JPWO2019054386A1 - 複素環化合物又はその塩、ｇｐｒ３５作動薬及び医薬組成物 - Google Patents

複素環化合物又はその塩、ｇｐｒ３５作動薬及び医薬組成物 Download PDF

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Abstract

下記一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。一般式（Ｉ）において、ＸはＯ又はＮＨを表し、Ｒ１は置換もしくは非置換アリール基又は置換もしくは非置換芳香族複素環基を表し、Ｒ２は置換もしくは非置換アルキル基等を表し、Ｒ３はＣＯＯＲ（Ｒは水素原子、アルキル基等）を表し、Ｒ２に付されたｎはＲ２の個数を表し、０〜３の整数である。

Description

本発明は、複素環化合物又はその塩、ＧＰＲ３５作動薬及び医薬組成物に関する。
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のうち、ロドプシン様クラスＡＧＰＣＲに属するＧＰＲ３５は、免疫系、消化器系その他の内臓組織などに発現がみられるオーファン受容体である。ＧＰＲ３５の作用は多くは解明されていないものの、血圧、痛覚、免疫反応、炎症性腸疾患、糖尿病、動脈硬化等との関連性が報告されている。このため、ＧＰＲ３５の作動薬は種々の疾患の治療薬として期待され、候補化合物の模索がなされている。
ＧＰＲ３５作動薬としては、ザプリナスト、ジクマロール、クロモグリク酸二ナトリウム（ＤＳＣＧ）、パモ酸、ケルセチンといった化合物がこれまでに報告されている。また、非特許文献１には下記式又はこれに類似の構造を有する化合物がＧＰＲ３５作動薬としての活性を有すると報告されている。
J. Med. Chem. 2013, 56, 7084-7099
これまで報告されていないＧＰＲ３５作動薬の候補化合物を新たに見出すことは、ＧＰＲ３５の作用の解明、ＧＰＲ３５が関与する疾患の治療方法の発展等に資すると考えられる。
さらに、ＧＰＲ３５は他のＧＰＣＲと比較してリガンド応答性に種差が大きいことが特徴である。たとえば、非特許文献１に記載の化合物は、ヒトＧＰＲ３５に対する活性が確認されているがラットＧＰＲ３５に対する活性は極めて弱く種差が存在する。
医薬品開発の過程では動物試験を経ることが必須であることを考慮すると、ヒト以外の動物においても活性を示すＧＰＲ３５作動薬としての候補化合物を見出すことは、医薬品としての実用化を視野に入れると大きな利点であると考えられる。
本発明は上記事情を鑑みてなされたものであり、本発明のある実施形態の目的は、複素環化合物又はその塩、ＧＰＲ３５作動薬及び医薬組成物を提供することである。
上記課題を解決するための手段には、以下の実施形態が含まれる。
＜１＞ 下記一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
［一般式（Ｉ）において、ＸはＯ又はＮＨを表し、Ｒ１は置換もしくは非置換アリール基又は置換もしくは非置換芳香族複素環基を表し、Ｒ２は置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ４（Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、又は置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基である）、ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＲ４と同義であり、一緒になって環を形成してもよい）、ＮＲ７ＣＯＲ８（Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１（ｎは０、１もしくは２であり、Ｒ１１はＲ４と同義である）、ＣＯＲ１２（Ｒ１２はＲ４と同義である）、ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３はＲ４と同義である）、ＯＣＯＲ１４（Ｒ１４はＲ４と同義である）、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、ＯＣＨ２ＣＯＯＲ１９（Ｒ１９はＲ４と同義である）、ＯＳＯ２Ｒ２０（Ｒ２０はＲ４と同義である）、ＳＲ２１（Ｒ２１はＲ４と同義である）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ３はＣＯＯＲ２２（Ｒ２２はＲ４と同義である）を表す。Ｒ２に付されたｎはＲ２の個数を表し、０〜３の整数である。］
＜２＞ 前記一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物は下記一般式（Ｉ−１）で表される、＜１＞に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
［一般式（Ｉ−１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎと同義である。］
＜３＞ 前記一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物は下記一般式（Ｉ−２）で表される、＜１＞に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
［一般式（Ｉ−２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎと同義である。］
＜４＞ ＸがＯである、＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
＜５＞ Ｒ２がＮＲ５Ｒ６又はＮＲ７ＣＯＲ８である、＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
＜６＞ Ｒ１が置換基を有していないか、置換もしくは非置換アルキル基、ＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＯＣＨ２ＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＯＲ（Ｒは水素原子、置換もしくは非置換アルキル基）、ＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＣＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＣＯＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＯ２Ｒ（Ｒは置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＯ２ＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を置換基として有する、＜１＞〜＜５＞のいずれか１項に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
＜７＞ Ｒ３がＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）である、＜１＞〜＜６＞のいずれか１項に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
＜８＞ Ｒ２がＮＨ２又はＮＨＣＯＲ８である、＜１＞〜＜７＞のいずれか１項に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
＜９＞ Ｒ２がＮＨＣＯＡｒ（Ａｒは置換もしくは非置換アリール基）である、＜１＞〜＜８＞のいずれか１項に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
＜１０＞ ＧＰＲ３５作動薬としての活性を有する、＜１＞〜＜９＞のいずれか１項に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
＜１１＞ ヒトのＧＰＲ３５と、ヒト以外の動物のＧＰＲ３５の少なくとも一方に対する活性を有する、＜１０＞に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
＜１２＞ ヒトのＧＰＲ３５と、ヒト以外の動物のＧＰＲ３５の両方に対する活性を有する、＜１０＞又は＜１１＞に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
＜１３＞ 前記ヒト以外の動物がげっ歯類である、＜１１＞又は＜１２＞に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
＜１４＞ 下記一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩である、ＧＰＲ３５作動薬。
［一般式（Ｉ）において、ＸはＯ又はＮＨを表し、Ｒ１は置換もしくは非置換アリール基又は置換もしくは非置換芳香族複素環基を表し、Ｒ２は置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ４（Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、又は置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基である）、ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＲ４と同義であり、一緒になって環を形成してもよい）、ＮＲ７ＣＯＲ８（Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１（ｎは０、１もしくは２であり、Ｒ１１はＲ４と同義である）、ＣＯＲ１２（Ｒ１２はＲ４と同義である）、ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３はＲ４と同義である）、ＯＣＯＲ１４（Ｒ１４はＲ４と同義である）、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、ＯＣＨ２ＣＯＯＲ１９（Ｒ１９はＲ４と同義である）、ＯＳＯ２Ｒ２０（Ｒ２０はＲ４と同義である）、ＳＲ２１（Ｒ２１はＲ４と同義である）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ３はＣＯＯＲ２２（Ｒ２２はＲ４と同義である）を表す。Ｒ２に付されたｎはＲ２の個数を表し、０〜３の整数である。］
＜１５＞ 前記一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物は下記一般式（Ｉ−１）で表される、＜１４＞に記載のＧＰＲ３５作動薬。

［一般式（Ｉ−１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎと同義である。］
＜１６＞ 前記一般式（Ｉ−１）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物は下記一般式（Ｉ−２）で表される、＜１４＞に記載のＧＰＲ３５作動薬。
［一般式（Ｉ−２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎと同義である。］
＜１７＞ ＸがＯである、＜１４＞〜＜１６＞のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
＜１８＞ Ｒ２がＮＲ５Ｒ６又はＮＲ７ＣＯＲ８である、＜１４＞〜＜１７＞のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
＜１９＞ Ｒ１が置換基を有していないか、置換もしくは非置換アルキル基、ＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＯＣＨ２ＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＯＲ（Ｒは水素原子、置換もしくは非置換アルキル基）、ＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＣＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＣＯＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＯ２Ｒ（Ｒは置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＯ２ＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を置換基として有する、＜１４＞〜＜１８＞のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
＜２０＞ Ｒ３がＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）である、＜１４＞〜＜１９＞のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
＜２１＞ Ｒ２がＮＨ２又はＮＨＣＯＲ８である、＜１４＞〜＜２０＞のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
＜２２＞ Ｒ２がＮＨＣＯＡｒ（Ａｒは置換もしくは非置換アリール基）である、＜１４＞〜＜２１＞のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
＜２３＞ ヒトのＧＰＲ３５と、ヒト以外の動物のＧＰＲ３５の少なくとも一方に対する活性を有する、＜１４＞〜＜２２＞のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
＜２４＞ ヒトのＧＰＲ３５と、ヒト以外の動物のＧＰＲ３５の両方に対する活性を有する、＜１４＞〜＜２３＞のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
＜２５＞ 前記ヒト以外の動物がげっ歯類である、＜２３＞又は＜２４＞に記載のＧＰＲ３５作動薬。
＜２６＞ ＧＰＲ３５が関与する症状又は疾患の治療に用いるための、＜１４＞〜＜２５＞のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
＜２７＞ ＜１＞〜＜１３＞のいずれか１項に記載の複素環化合物もしくは前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩、又は＜１４＞〜＜２６＞のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬を有効成分として含む、医薬組成物。
本発明によれば、複素環化合物又はその塩、ＧＰＲ３５作動薬及び医薬組成物が提供される。
ラットＧＰＲ３５のｍＲＮＡの発現を定量ＲＴ−ＰＣＲにより測定した結果である。 ラットＧＰＲ３５を発現しているＲＢＬ−２Ｈ３細胞とラットＧＰＲ３５を発現していないＲＢＬ−２Ｈ３細胞の脱顆粒応答を比較するデータである。
＜第１実施形態＞
本開示の第１実施形態は、上述した一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１で表されるアリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。Ｒ１で表される芳香族複素環基としては窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む芳香族複素環基が挙げられ、好ましくはピリジル基、フラニル基、チエニル基又はピロリル基である。
Ｒ１で表されるアリール基又は芳香族複素環基が置換基を有する場合、その置換基の種類は特に制限されない。例えば、一般式（Ｉ）においてＲ２で表される置換基から選択することができる。
一般式（Ｉ）において、Ｒ２又はＲ４で表されるアルキル基としては、炭素数（置換基を除く）が１〜１０のアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数（置換基を除く）が１〜５のアルキル基であり、より好ましくは炭素数（置換基を除く）が１〜４のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基である。アルキル基は直鎖状であっても分岐していてもよい。アルキル基が置換基を有する場合の置換基としてはニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メチルエステル基、アミノ基等が挙げられる。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、以下も同様である。
一般式（Ｉ）において、Ｒ２又はＲ４で表されるシクロアルキル基としては、炭素数（置換基を除く）が３〜１０のシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数（置換基を除く）が３〜６のシクロアルキル基である。シクロアルキル基が置換基を有する場合の置換基としてはニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メチルエステル基、アミノ基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｒ２又はＲ４で表されるアルケニル基としては、炭素数（置換基を除く）が１〜１０のアルケニル基が挙げられ、好ましくは炭素数（置換基を除く）が１〜５のアルケニル基であり、より好ましくは炭素数（置換基を除く）が１〜３のアルケニル基である。アルケニル基が置換基を有する場合の置換基としてはニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メチルエステル基、アミノ基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｒ２又はＲ４で表されるアルキニル基としては、炭素数（置換基を除く）が１〜１０のアルキニル基が挙げられ、好ましくは炭素数（置換基を除く）が１〜５のアルキニル基であり、より好ましくは炭素数（置換基を除く）が１〜３のアルキニル基である。アルキニル基が置換基を有する場合の置換基としてはトリアルキルシリル基（アルキル基は前記アルキル基と同義である）等が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｒ２又はＲ４で表される脂環式複素環基としては、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む脂環式複素環基が挙げられ、好ましくは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む炭素数（置換基を除く）が２〜６の脂環式複素環基である。脂環式複素環基が置換基を有する場合の置換基としては、アルキル基（アルキル基は前記アルキル基と同義である）、アルコキシ基（アルコキシ基中のアルキル基は前記アルキル基と同義である）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メチルエステル基、アミノ基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｒ２又はＲ４で表されるアリール基としてはフェニル基及びナフチル基が挙げられ、好ましくはフェニル基である。アリール基が置換基を有する場合の置換基としては、アルキル基（アルキル基は前記アルキル基と同義である）、アルコキシ基（アルコキシ基中のアルキル基は前記アルキル基と同義である）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メチルエステル基、アミノ基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｒ２又はＲ４で表されるアラルキル基としては、炭素数（置換基を除く）が１〜６のアルキル基の炭素原子のひとつが上述したアリール基で置換したアラルキル基が挙げられる。アラルキル基が置換基を有する場合の置換基としては、アルキル基（アルキル基は前記アルキル基と同義である）、アルコキシ基（アルコキシ基中のアルキル基は前記アルキル基と同義である）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メチルエステル基、アミノ基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｒ２又はＲ４で表される芳香族複素環基としては、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む芳香族複素環基が挙げられ、好ましくは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む炭素数（置換基を除く）が２〜９の芳香族複素環基である。芳香族複素環基が置換基を有する場合の置換基としては、アルキル基（アルキル基は前記アルキル基と同義である）、アルコキシ基（アルコキシ基中のアルキル基は前記アルキル基と同義である）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メチルエステル基、アミノ基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｒ２又はＲ４で表される芳香族複素環アルキル基としては、炭素数（置換基を除く）が１〜６のアルキル基の炭素原子のひとつが上述した芳香族複素環で置換した芳香族複素環アルキル基が挙げられる。芳香族複素環アルキル基が置換基を有する場合の置換基としては、アルキル基（アルキル基は前記アルキル基と同義である）、アルコキシ基（アルコキシ基中のアルキル基は前記アルキル基と同義である）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メチルエステル基、アミノ基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が置換基を有するアリール基又は芳香族複素環基である場合、その置換基の数は特に制限されないが、１個〜３個であってもよく、１個又は２個であってもよく、１個であってもよい。
Ｒ１が置換基を有するアリール基又は芳香族複素環基である場合、Ｒ１は置換基として置換もしくは非置換アルキル基、ＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＯＣＨ２ＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＯＲ（Ｒは水素原子、置換もしくは非置換アルキル基）、ＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＣＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＣＯＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＯ２Ｒ（Ｒは置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＯ２ＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を有することが好ましい。さらに、Ｒ１は置換基として置換もしくは非置換アルキル基、ＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＯＣＨ２ＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＯＲ（Ｒは水素原子、置換もしくは非置換アルキル基）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を有することがより好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ２の数は１個又は２個であることが好ましく、１個であることがさらに好ましい。
Ｒ２はＮＲ５Ｒ６又はＮＲ７ＣＯＲ８であることが好ましく、ＮＨ２又はＮＨＣＯＲ８であることがより好ましく、ＮＨ２又はＮＨＣＯＡｒ（Ａｒは置換もしくは非置換アリール基）であることがさらに好ましい。
Ａｒとしてはフェニル基及びナフチル基が挙げられ、好ましくはフェニル基である。アリール基が置換基を有する場合の置換基としては、アルキル基（アルキル基は前記アルキル基と同義である）、アルコキシ基（アルコキシ基中のアルキル基は前記アルキル基と同義である）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アミノ基等が挙げられる。中でもアルコキシ基およびハロゲン原子が好ましく、メトキシ基およびクロロ基がより好ましい。
Ｒ２がＮＨＣＯＡｒであり、Ａｒが置換基を有するアリール基である場合、Ａｒはパラ位に置換基を有することが好ましい。
Ｒ３はＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）であることが好ましく、ＣＯＯＨであることがより好ましい。
ある実施形態では、一般式（Ｉ）で表される複素環化合物は、ＸがＯであり、Ｒ１が置換又は非置換アリール基であり、Ｒ２がＮＲ５Ｒ６又はＮＲ７ＣＯＲ８である複素環化合物であってもよい。
上記複素環化合物は、さらにＲ１が置換基を有しないか、置換もしくは非置換アルキル基、ＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＯＣＨ２ＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＯＲ（Ｒは水素原子、置換もしくは非置換アルキル基）、ＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＣＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＣＯＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＯ２Ｒ（Ｒは置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＯ２ＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を置換基として有するアリール基又は芳香族複素環基であり、Ｒ２がＮＨＣＯＡｒ（Ａｒは置換もしくは非置換アリール基）であり、Ｒ３がＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）であり、ｎが１である複素環化合物であってもよい。
ある実施形態では、一般式（Ｉ）で表される複素環化合物は、下記一般式（Ｉ−１）で表される複素環化合物であってもよい。一般式（Ｉ−１）におけるＸ、Ｒ１〜Ｒ３及びｎの定義は一般式（Ｉ）と同様であり、好ましい例も同様である。
ある実施形態では、一般式（Ｉ）で表される複素環化合物は、下記一般式（ＩＩ）で表される複素環化合物であってもよい。一般式（Ｉ−２）におけるＸ及びＲ１〜Ｒ３の定義は一般式（Ｉ）と同様であり、好ましい例も同様である。
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物に位置異性体、幾何異性体、光学異性体又は互変異性体が存在する場合、これらのいずれも又はこれらの混合物も一般式（Ｉ）で表される複素環化合物に包含される。
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物の薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩などが挙げられる。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられる。有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられる。アミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物の塩を取得したいとき、当該複素環化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、遊離の形で得られる場合には、当該複素環化合物を適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物は、ＧＰＲ３５の作動薬としての活性を示すものであってもよい。ある実施形態では、一般式（Ｉ）で表される複素環化合物は、ヒトのＧＰＲ３５と、ヒト以外の動物のＧＰＲ３５の少なくとも一方に対する活性を有するものであってもよく、ヒトのＧＰＲ３５と、ヒト以外の動物のＧＰＲ３５の両方に対する活性を有するものであってもよい。ヒト以外の動物としてはマウス、ラット等のげっ歯類が挙げられるが、これらに限定されない。
以下に一般式（Ｉ）で表される複素環化合物であってＸがＯである化合物の具体例（ＣＩ−１〜ＣＩ−１２７）の構造を示すが、一般式（Ｉ）で表される複素環化合物はこれらに制限されるものではない。

以下に一般式（Ｉ）で表される複素環化合物であってＸがＮＨである化合物の具体例（ＣＩＩ−１〜ＣＩＩ−２２）の構造を示すが、一般式（Ｉ）で表される複素環化合物はこれらに制限されるものではない。


＜第２実施形態＞
本開示の第２実施形態は、上述した一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩である、ＧＰＲ３５作動薬である。
ＧＰＲ３５作動薬を医薬品のように実用化にあたって動物試験を行う必要のある目的に用いる場合は、ＧＰＲ３５作動薬はヒトのＧＰＲ３５とヒト以外の動物（例えば、マウス、ラット等のげっ歯類）のＧＰＲ３５の両方に対して活性を示すことが好ましい。
ＧＰＲ３５作動薬の用途は特に制限されず、ＧＰＲ３５が関与するあらゆる症状及び疾患の治療が対象となる。
ＧＰＲ３５が関与する症状及び疾患としては、アレルギー疾患、炎症性腸疾患、糖尿病、動脈硬化等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ＧＰＲ３５作動薬は、抗アレルギー剤として用いられるものであってもよい。
ＧＰＲ３５は、活性化によりｉＮＫＴ細胞からのＩＬ−４の分泌を抑制することが知られている。このため、ＧＰＲ３５作動薬をＧＰＲ３５に適用すると、Ｔｈ０細胞からＴｈ２細胞への分化誘導が抑制されると考えられる。その結果、Ｔｈ２細胞から放出されるケミカルメディエーターが受容体に結合して引き起こされるアレルギー反応を抑制する効果が期待できる。ＧＰＲ３５作動薬を用いた抗アレルギー剤は、Ｔｈ２細胞から放出されるケミカルメディエーターと受容体との結合を標的とする既存の抗アレルギー剤に比べてより根本的な症状の緩和や解消を実現する手段として有用であると考えられる。
ＧＰＲ３５作動薬は、医薬品に限らずサプリメント、食品、飲料等の形態で用いるものであってもよく、研究等の医療行為以外の目的に用いるものであってもよい。
ＧＰＲ３５作動薬は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物及び人に使用されるものである。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口、又は例えば腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤等がある。
ＧＰＲ３５作動薬の有効用量及び投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治療すべき症状の性質、重篤度等により異なるが、通常、投与量は、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ／人、好ましくは５〜５００ｍｇ／人であり、投与回数は、１日１回又は分割して投与するのが好ましい。
＜第３実施形態＞
本開示の第３実施形態は、第１実施形態の複素環化合物もしくは前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩、又は第２実施形態のＧＰＲ３５作動薬を有効成分として含む医薬組成物である。
医薬組成物が上記有効成分以外の成分を含む場合、当該成分としては、薬剤の調製に一般に用いられる媒質及び製剤用添加物が挙げられる。媒質としては、固体媒質（例えば、ゼラチン、乳糖）及び液体媒質（例えば、アルコール、水、生理食塩水）が挙げられる。製剤用添加物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、緩衝剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤などが挙げられる。これらの成分の配合量は、第１実施形態の複素環化合物もしくは前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩、又は第２実施形態のＧＰＲ３５作動薬が有効成分として作用しうるのであれば特に制限されない。
医薬組成物の形態は特に制限されず、用途に応じて選択できる。例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、シロップ、乳剤、リモナーデ剤等の経口投与に適した形態、座剤、注射剤等の非経口投与に適した形態などが挙げられる。
経口投与に適した形態の製剤、例えば乳剤、シロップ剤等の液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントフレーバー等のフレーバー類等を使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適した形態の製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液又は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
局所製剤は、活性化合物を、１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコール等又は局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解又は懸濁させて調製する。
腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸等を用いて調製し、座剤として提供される。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
＜第４実施形態＞
本開示の第４実施形態は、第１実施形態の複素環化合物もしくは前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩、又は第２実施形態のＧＰＲ３５作動薬をＧＰＲ３５に接触させる工程を含む、ＧＰＲ３５活性化方法、又はＧＰＲ３５が関与する疾患の治療方法である。
第１実施形態の複素環化合物もしくは前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩、又は第２実施形態のＧＰＲ３５作動薬をＧＰＲ３５に接触させる方法は特に制限されず、経口投与、静脈内投与、留置等の外科的処置等を挙げることができる。また、上述した第３実施形態の医薬組成物の状態でＧＰＲ３５に接触させてもよい。
第１実施形態の複素環化合物もしくは前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩、又は第２実施形態のＧＰＲ３５作動薬を接触させる対象のＧＰＲ３５は、ヒトのＧＰＲ３５であってもヒト以外の動物（実験動物、家畜動物、愛玩動物等）のＧＰＲ３５であってもよい。また、生体内のＧＰＲ３５であっても生体外のＧＰＲ３５であってもよい。
ＧＰＲ３５活性化方法は、ＧＰＲ３５が関与する疾患の治療を目的とするものであっても、治療以外の試験研究、検査等を目的とするものであってもよい。
ＧＰＲ３５活性化方法が、ＧＰＲ３５が関与する疾患の治療を目的とするものである場合、治療対象となるＧＰＲ３５が関与する疾患としては、アレルギー疾患、炎症性腸疾患、糖尿病、動脈硬化等が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
以下、本開示の実施形態を複素環化合物の合成例及び同定データ、ＧＰＲ３５作動薬としての活性の評価、並びに製剤例に基づいて具体的に説明するが、本開示はこれらの制限されるものではない。
本開示の複素環化合物であって上述した複素環化合物の具体例に含まれていない化合物、又は上述した具体例のうち下記に合成例の記載がない化合物は、後述する合成例を参照して当業者の通常の技術知識の範囲内で合成することができる。
Methyl 8-amino-6-phenyl-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−１）の合成
（１）市販の3-bromo-6-hydroxy-5-nitroacetophenone (2.50 g, 9.61 mmol)のジメチルホルムアミド (60 mL)溶液に (COOEt)2 (3.21 mL, 23.6 mmol)を加えた後、氷冷下でtBuOK (4.32 g, 38.5 mmol)をゆっくり加え、終夜攪拌した。反応液に0.4 M 塩酸をゆっくり加え、析出した結晶を濾取、水洗、減圧乾燥した。次いでメタノール(100 mL)に溶解させ、氷冷下で濃硫酸(7.00 mL)をゆっくり加え、終夜加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にゆっくり滴下した。析出した結晶を、濾取、水洗、減圧乾燥し、methyl 6-bromo-8-nitro-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate (2.90 g, 8.85 mmol)を得た（収率９２％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.20 (1H, s), 4.03 (3H, s).
（２）上記（１）で得られたmethyl 6-bromo-8-nitro-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate (2.60 g, 7.93 mmol)のメタノール (21.8 mL)溶液にSnCl2(6.01 g, 31.7 mmol)及び4 M 塩酸(21.8 mL)を加え、65℃で4時間加熱攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にゆっくり滴下し、クロロホルムを加え室温で終夜攪拌した。反応液にセライトを加え、不溶物を濾別し、クロロホルム層を単離、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去することでmethyl 8-amino-6-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate (1.67 g, 5.61 mmol)を得た（収率７１％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.09 (1H, s), 4.41 (2H, br), 4.02 (3H, s). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92 (1H, s), 5.92 (2H, brs), 3.94 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 177.30, 160.76, 151.13, 143.50, 138.18, 125.73, 120.63, 119.82, 116.00, 114.73, 53.60.
（３）上記（２）で得られたmethyl 8-amino-6-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate (200 mg, 0.671 mmol)の1,4-dioxane (5.0 mL)及びジメチルホルムアミド (2.0 mL)の混合溶液にアルゴン雰囲気下でPdCl2(dppf) (49 mg, 0.0671 mmol)、K3PO4(284 mg, 1.34 mmol)、phenylboronic acid (123 mg, 1.01 mmol)を加え、終夜加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に飽和食塩水溶液及びクロロホルムを加え、析出した不溶物を濾別した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＩ−１(137 mg, 0.464 mmol)を得た（収率６９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.64 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.42-7.39 (3H, m), 6.92 (1H, s), 5.70 (2H, brs), 3.96 (3H, s).
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-6-phenyl-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−２）の合成
（１）ＣＩ−１の合成の際に合成したmethyl 8-amino-6-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate (100 mg, 0.335 mmol)のCH2Cl2 (1.68 mL)及びテトラヒドロフラン (0.56 mL)の混合溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.080 mL, 0.446 mmol)及び4-methoxybenzoyl chloride (0.060 mL, 0.446 mmol)のCH2Cl2(1.12 mL)溶液を氷冷下でゆっくり加え、室温で4日間攪拌した。さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.080 mL, 0.446 mmol)及び4-methoxybenzoyl chloride (0.060 mL, 0.446 mmol)のCH2Cl2(1.12 mL)溶液を氷冷下でゆっくり加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、methyl 6-bromo-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate (144 mg, 0.332 mmol)を得た（収率９９％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.76 (1H, brs), 8.03 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.16 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 9.1 Hz), 4.08 (3H, s), 3.93 (3H, s).
（２）上記（１）で得られたmethyl 6-bromo-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate (200 mg, 0.463 mmol)の1,4-dioxane (13 mL)及びジメチルホルムアミド (7 mL)の混合溶液に、アルゴン雰囲気下でPdCl2(dppf) (13 mg, 0.0174 mmol)、K3PO4 (74 mg, 0.347 mmol)、phenylboronic acid (85 mg, 0.694 mmol)を加え、85 ℃で終夜加熱攪拌した。さらにphenylboronic acid (85 mg, 0.694 mmol)を加え、85 ℃で終夜加熱攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和食塩水溶液及びクロロホルムを加え、析出した不溶物を濾別した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＩ−２(143 mg, 0.333 mmol)を得た（収率７２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (1H, brs), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s).
8-(4-Methoxybenzamido)-4-oxo-6-phenyl-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−３）の合成
ＣＩ−２(50 mg, 0.116 mmol)の1,4-dioxane (5 mL)溶液に、4 M NaOH 水溶液(0.146 mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に1 M塩酸をゆっくり滴下し、析出した結晶を濾取、水洗、減圧乾燥し、ＣＩ−３(44 mg, 0.106 mmol)を得た（収率９１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.19 (1H, brs), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz ), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 416 [M]+.
Methyl 8-amino-6-methoxycarbonylphenyl-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−４）の合成
ＣＩ−１の合成（２）で合成したmethyl 8-amino-6-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate (200 mg, 0.671 mmol)の1,4-dioxane (8.0 mL)にアルゴン雰囲気下でPdCl2(dppf) (49 mg, 0.0671 mmol)、K3PO4(284 mg, 1.34 mmol)、4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acid (181 mg, 1.01 mmol)を加え、80 ℃で終夜加熱攪拌した。さらにPdCl2(dppf) (49 mg, 0.0671 mmol)及び4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acid (181 mg, 1.01 mmol)を加え、80℃で終夜加熱攪拌した。さらにジメチルホルムアミド (2.0 mL)を加え7時間加熱還流した後、濃縮し、反応液を濃縮し、残渣に飽和食塩水溶液及びクロロホルムを加え、析出した不溶物を濾別した。その後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＩ−４(193 mg, 0.546 mmol)を得た（収率８１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94 (1H, s), 5.76 (2H, brs), 3.96 (3H, s), 3.88 (3H, s).
Methyl 8-amino-6-(3-methoxycarbonylphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−５）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに3-(methoxycarbonyl)phenylboronic acid を用い、ＣＩ−４の合成と同様の方法でＣＩ−５を得た（収率６４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.18 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.00-7.94 (2H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, s), 5.76 (2H, brs), 3.96 (3H, s), 3.91 (3H, s).
Methyl 8-amino-6-(2-methoxycarbonylphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−６）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに2-(methoxycarbonyl)phenylboronic acid を用い、ＣＩ−４の合成と同様の方法でＣＩ−５を得た（収率３８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz), 7.64 (1H, dt, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 0.8 Hz), 7.06-7.04 (2H, m), 6.92 (1H, s), 5.69 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.96 (3H, s), 3.60 (3H, s).
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-methoxycarbonylphenyl-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−７）の合成
ＣＩ−２の合成（１）で合成したmethyl 6-bromo-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate (75 mg, 0.174 mmol)の1,4-dioxane (5 mL)及びジメチルホルムアミド (3 mL)の混合溶液に、アルゴン雰囲気下でPdCl2(dppf) (13 mg, 0.0174 mmol)、K3PO4 (74 mg, 0.347 mmol)、4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acid (47 mg, 0.260 mmol)を加え、85 ℃で2日間加熱攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和食塩水溶液及びクロロホルムを加え、析出した不溶物を濾別した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＩ−７(16 mg, 0.0373 mmol)を得た（収率２１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (1H, brs), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz ), 8.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.88 (3H, s). EI-MS (m/z): 487 [M]+.
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(3-methoxycarbonylphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−８）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに3-(methoxycarbonyl)phenylboronic acid を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−８を得た（収率４６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (1H, brs), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.11-8.03 (4H, m), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.06 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s). EI-MS (m/z): 487[M]+.
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(2-methoxycarbonylphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−９）の合成
ＣＩ−６ (87 mg, 0.246 mmol)のCH2Cl2 (2.0 mL)及びテトラヒドロフラン (1.0 mL)の混合溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.057 mL, 0.327 mmol)及び4-methoxybenzoyl chloride (0.044 mL, 0.327 mmol)のCH2Cl2 (0.5 mL)溶液を氷冷下でゆっくり加え、室温で4日間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＩ−９(100 mg, 0.233 mmol)を得た（収率９５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (1H, brs), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 7.5 Hz, J =1.2 Hz), 7.60-7.55 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.05 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.64 (3H, s). EI-MS (m/z): 487 [M]+.
Methyl 8-amino-6-carboxyphenyl-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−１０）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに4-carboxyphenylboronic acidを用い、ＣＩ−４の合成と同様の方法でＣＩ−１０を得た（収率３２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05 (2H, J = 7.9 Hz), 7.77 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, J = 1.6 Hz), 6.93 (1H, s), 5.74 (2H, brs), 3.96 (3H, s). EI-MS (m/z): 339 [M]+.
4-[8-(4-Methoxybenzamide)-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-chromen-6-yl]benzoic acid（ＣＩ−１１）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに4-carboxyphenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−１１を得た（収率７４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (1H, brs), 8.49 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s). EI-MS (m/z): 473 [M]+.
4-[2-Ethoxycarbonyl-8-(4-methoxybenzamide)-4-oxo-4H-chromen-6-yl]benzoic acid（ＣＩ−１２）の合成
Methyl 8-(4-Methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylateのかわりにJ. Med. Chem. 2013, 56, 5182-5197に記載の方法で合成できるethyl 8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylateを用い、ＣＩ−１１の合成と同様の方法でＣＩ−１２を得た（収率５９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.05 (1H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.87 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz).
3-[8-(4-Methoxybenzamido)-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-chromen-6-yl]benzoic acid（ＣＩ−１３）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに3-carboxyphenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−１３を得た（収率４８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.24 (1H, brs), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.05 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.80 (3H, s). EI-MS (m/z): 473 [M]+.
2-[8-(4-Methoxybenzamido)-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-chromen-6-yl]benzoic acid（ＣＩ−１４）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに2-carboxyphenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−１４を得た（収率４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, m), 7.58-7.46 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 473 [M]+.
6-(4-Methoxycarbonylphenyl)-8-(4-methoxybenzamide)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−１５）の合成
ＣＩ−７ (50 mg, 0.103 mmol)のテトラヒドロフラン (3.0 mL)溶液にLiI (41 mg, 0.308 mmol)を加え、7時間加熱還流した。さらにLiI (41 mg, 0.308 mmol)を加え、終夜加熱還流した後、反応液を濃縮し、残渣に1 M塩酸をゆっくり滴下し、析出した結晶を濾取、水洗、減圧乾燥し、ＣＩ−１５ (35 mg, 0.0739 mmol)を得た（収率７２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 473[M]+.
6-(3-Methoxycarbonylphenyl)-8-(4-methoxybenzamide)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−１６）の合成
ＣＩ−８(50 mg, 0.116 mmol)の1,4-dioxane (2.5 mL)溶液に、4 M NaOH水溶液(0.058 mL, 0.233 mmol)を加え、室温で4.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に1 M塩酸をゆっくり滴下し、析出した結晶を濾取、水洗、減圧乾燥し、ＣＩ−１６(51 mg, 0.108 mmol)を得た（収率９３％）。なお加水分解されたカルボン酸の位置は、HMBC相関により決定した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.21 (1H, brs), 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10-8.02 (4H, m), 7.70 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.96 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 177.52, 166.00, 164.95, 162.29, 161.17, 154.18, 148.81, 138.75, 136.05, 131.69, 130.57, 129.87, 129.72, 129.31, 128.81, 128.37, 127.21, 125.93, 124.56, 118.40, 113.83, 112.95, 55.49, 52.36. EI-MS (m/z): 473 [M]+.
6-Carboxyphenyl-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−１７）の合成
ＣＩ−１１ (52 mg, 0.110 mmol)のテトラヒドロフラン (4.0 mL)溶液にLiI (44 mg, 0.329 mmol)を加え、終夜加熱還流した。LiI (44 mg, 0.329 mmol)を加え2日間加熱還流した後、さらにLiI (44 mg, 0.329 mmol)を加え、終夜加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に1 M塩酸をゆっくり滴下し、析出した結晶を濾取、水洗、減圧乾燥した後、メタノールから再結晶して、ＣＩ−１７(28 mg, 0.0610 mmol)を得た（収率５６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.26 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 459 [M]+.
6-(3-Carboxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−１８）の合成
ＣＩ−１３(71 mg, 0.164 mmol)のテトラヒドロフラン (3.5 mL)溶液に、LiI (66 mg, 0.493 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下100 ℃で10時間攪拌した。LiI (66 mg, 0.493 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下100 ℃で10時間攪拌した後、さらにLiI (66 mg, 0.493 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下100 ℃で6時間攪拌し、さらにLiI (44 mg, 0.329 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下100 ℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に1 M塩酸をゆっくり滴下し、析出した結晶を濾取、水洗、減圧乾燥し、メタノールから再結晶して、ＣＩ−１８(41 mg, 0.0950 mmol)を得た（収率５８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (1H, brs), 9.65 (1H, brs), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.97 (1H, s), 6.84 (1H, m), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 459 [M]+.
6-(2-Carboxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−１９）の合成
ＣＩ−１４(80 mg, 0.167 mmol)のテトラヒドロフラン(3.5 mL)溶液に、LiI (67 mg, 0.502 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下100 ℃で6時間攪拌した。さらにLiI (67 mg, 0.502 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下100 ℃で13時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に1 M塩酸をゆっくり滴下し、析出した結晶を濾取、水洗、減圧乾燥して得られた固体をメタノールから再結晶して、ＣＩ−１９(42 mg, 0.0914 mmol)を得た（収率５５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.04 (1H, brs), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz), 7.52 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.69 (1H, s), 3.86 (3H, s). EI-MS (m/z): 459 [M]+.
6-(2-Carboxyphenyl)-8-(4-hydroxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−２０）の合成
ＣＩ−１４(19 mg, 0.0390 mmol)のテトラヒドロフラン (2.0 mL)溶液に、LiI (31 mg, 0.234 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下200 ℃で2時間攪拌した。LiI (31 mg, 0.234 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下200 ℃で2.5時間攪拌した後、さらにLiI (31 mg, 0.234 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下200 ℃で6時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に1 M塩酸をゆっくり滴下し、析出した結晶を濾取、水洗、減圧乾燥し、ＣＩ−２０(4 mg, 0.00898 mmol)を得た（収率２３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.27 (1H, br), 10.01 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz), 7.54 (1H, dt, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.98 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz).
Methyl 6-(4-hydroxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−２１）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに4-hydroxyphenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−２１を得た（収率７２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (1H, brs), 9.73 (1H, brs), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 445 [M]+.
Ethyl 6-hydroxyphenyl-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−２２）の合成
Methyl 8-(4-Methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylateのかわりにJ. Med. Chem. 2013, 56, 5182-5197に記載の方法で合成できるethyl 8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylateを用い、ＣＩ−２１の合成と同様の方法でＣＩ−２２を得た（収率２５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (1H, brs), 9.73 (1H, brs), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.87 (3H, s), 1.26 (3H, m).
Methyl 6-(3-hydroxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−２３）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに3-hydroxyphenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−２３を得た（収率５１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (1H, brs), 9.67 (1H, brs), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.13 (1H, s), 7.03 (1H, s), 6.84 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.88 (3H, s). EI-MS (m/z): 445 [M]+.
Methyl 6-(2-hydroxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−２４）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに2-hydroxyphenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−２４を得た（収率６４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (1H, brs), 9.85 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz), 7.32 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.02 (1H, s), 7.01 (1H, m), 6.95 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 445 [M]+.
6-(4-Hydroxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−２５）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−２１を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法でＣＩ−２５を得た（収率５１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.19 (1H, brs), 9.74 (1H, brs), 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.97 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 431 [M]+.
6-(3-Hydroxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−２６）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−２３を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法でＣＩ−２６を得た（収率５８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (1H, brs), 9.65 (1H, brs), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.97 (1H, s), 6.84 (1H, m), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 431 [M]+.
6-(2-Hydroxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−２７）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−２４を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法でＣＩ−２７を得た（収率８６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.51 (1H, brs), 9.82 (1H, brs), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.11 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.97 (1H, s), 6.94 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 431 [M]+.
Methyl 6-(4-tert-butoxycarbonylmethoxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−２８）の合成
ＣＩ−２１(233 mg, 0.523 mmol)のジメチルホルムアミド(3.5 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下でK2CO3(94 mg, 0.680 mmol)及びtert-butyl 2-bromoacetate (0.092 mL, 0.628 mmol)を加え、2日間室温で攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＩ−２８(211 mg, 0.377 mmol)を得た（収率７２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (1H, brs), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.05 (1H, s), 4.73 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s), 1.45 (9H, s). EI-MS (m/z): 559 [M]+.
Methyl 6-(3-tert-butoxycarbonylmethoxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−２９）の合成
ＣＩ−２１のかわりにＣＩ−２３を用い、ＣＩ−２８の合成と同様の方法でＣＩ−２９を得た（収率４８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.23 (1H, brs), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.0 Hz), 4.79 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s), 1.46 (9H, s).
Methyl 6-(2-tert-butoxycarbonylmethoxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate （ＣＩ−３０）の合成
ＣＩ−２１のかわりにＣＩ−２４を用い、ＣＩ−２８の合成と同様の方法でＣＩ−３０を得た（収率６３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (1H, brs), 8.28 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, J = 9.1 Hz), 7.14-7.02 (2H, m), 7.02 (1H, s), 4.74 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s), 1.38 (9H, s). EI-MS (m/z): 559 [M]+.
4-[8-(4-Methoxybenzamido)-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-chromen-6-yl]phenoxyacetic acid（ＣＩ−３１）の合成
ＣＩ−２８(191 mg, 0.341 mmol)に、4 M HClを含むdioxane (6.4 mL, 25.6 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、ＣＩ−３１(165 mg, 0.328 mmol)を得た （収率９６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (1H, brs), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, s), 4.76 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s). EI-MS (m/z): 503 [M]+.
3-[8-(4-Methoxybenzamido)-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-chromen-6-yl]phenoxyacetic acid（ＣＩ−３２）の合成
ＣＩ−２８のかわりにＣＩ−２９を用い、ＣＩ−３１の合成と同様の方法でＣＩ−３２を得た（定量的収率）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.23 (1H, brs), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 4.82 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s). EI-MS (m/z): 503 [M]+.
2-[8-(4-Methoxybenzamido)-2-methoxycarbonyl-4-oxo-4H-chromen-6-yl]phenoxyacetic acid（ＣＩ−３３）の合成
ＣＩ−２８のかわりにＣＩ−３０を用い、ＣＩ−３１の合成と同様の方法でＣＩ−３３を得た（定量的収率）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.17 (1H, brs), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.42 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.13 (2H, J = 9.1 Hz), 7.14-7.04 (2H, m), 7.02 (1H, s), 4.77 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 503 [M]+.
6-(4-Carboxylmethoxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−３４）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−３１を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法でＣＩ−３４を得た（収率６４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (1H, brs), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.71 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.98 (1H, s), 4.76 (2H, s), 3.87 (3H, s).
6-(3-Carboxylmethoxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−３５）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−３２を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法でＣＩ−３５を得た(収率７３%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (1H, brs), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, m), 6.99 (1H, s), 4.82 (2H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 489 [M]+.
6-(2-Carboxylmethoxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−３６）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−３３を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法でＣＩ−３６を得た（収率８４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.15 (1H, brs), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.0 Hz), 7.38 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, s), 4.77 (2H, s), 3.86 (3H, s). EI-MS (m/z): 489 [M]+.
Methyl 6-[4-(methoxycarbonylmethyl)phenyl]-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−３７） の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに4-(methoxycarbonylmethyl)phenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−３７を得た（収率２０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.23 (1H, brs), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.64 (3H, s).
Methyl 6-[3-(methoxycarbonylmethyl)phenyl]-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−３８）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに3-(methoxycarbonylmethyl)phenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−３８を得た（収率４４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.24 (1H, brs), 8.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (1H, s), 7.68 (1H, m), 7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.05 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.38 (3H, s).
6-[4-(Carboxymethyl)phenyl]-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−３９）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−３７を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法で得た（収率７５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.24 (1H, brs), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.06 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.77 (2H, s).
6-[3-(Carboxymethyl)phenyl]-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−４０）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−３８を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法でＣＩ−４０を得た（収率７４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.22 (1H, brs), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.69 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.98 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.71 (2H, s).
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−４１）の合成
4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法で得た（収率５２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (1H, brs), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.03 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s). EI-MS (m/z): 459 [M]+.
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−４２）の合成
4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法で得た（収率３２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (1H, brs), 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, m), 7.72 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.02 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.83 (3H, s).
Methyl 6-(3-cyanophenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−４３）の合成
4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法で得た（収率４６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.27 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.14 (1H, m), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.05 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s). EI-MS (m/z): 454 [M]+.
Methyl 6-(4-cyanophenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−４４）の合成
4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法で得た（収率５４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.27 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.00 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.06 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s).
Methyl 6-(3-formylphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−４５）の合成
4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法で得た（収率５９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.26 (1H, brs), 10.14 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s). EI-MS (m/z): 457 [M]+.
Methyl 6-(4-formylphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−４６）の合成
4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法で得た（収率１６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.30 (1H, brs), 10.09 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.07-8.05 (4H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s).
Methyl 6-(3-fluorophenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−４７）の合成
4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法で得た（収率２８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.23 (1H, brs), 8.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66-7.63 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s). EI-MS (m/z): 447 [M]+.
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(3-trifluoromethoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−４８）の合成
4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法で得た（収率６６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, s), 7.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 513 [M]+.
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(3-nitrophenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−４９）の合成
4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法で得た（収率３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.30 (1H, brs), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33-8.28 (3H, m), 8.22 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.06 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.07 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s).
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(4-nitrophenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−５０）の合成
4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法で得た（収率５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.30 (1H, brs), 8.54 (1H, s), 8.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (1H, s), 8.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s).
Methyl 6-(3-acetylphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate （ＣＩ−５１）の合成
4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法で得た（収率１４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.27 (1H, brs), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, m), 8.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.69 (3H, s).
Methyl 6-(3-dimethylaminophenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−５２）の合成
4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法で得た（収率２６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (1H, brs), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.99 (6H, s).
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(3-pyridyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−５３）の合成
4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法で得た（収率６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.30 (1H, brs), 8.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.6 Hz), 8.46 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 5.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.06 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s).
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(4-pyridyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−５４）の合成
4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法で得た（収率１５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.29 (1H, brs), 8.73 (2H, d, J = 4.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s).
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(3-methylphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate （ＣＩ−５５）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに3-methylphenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−５５を得た（収率３４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.23 (1H, brs), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.42 (3H, s).
Methyl 6-(3-tert-butylphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−５７）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに3-tert-butylphenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−５７を得た（収率５９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.21 (1H, brs), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.46 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s), 1.36 (9H, s). EI-MS (m/z): 485 [M]+.
Methyl 6-(3-carbamoylphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−５８）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに3-carbamoylphenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−５８を得た（収率１８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.04 (1H, brs), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, br), 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.03 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s).
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(3-methylthiophenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−５９）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに3-methylthiophenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−５９を得た（収率５２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (1H, brs), 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.56 (3H, s).
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(3-methylsulfonylphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−６０）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに3-methylsulfonylphenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−６０を得た（収率２３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.29 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.07 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s).
8-(4-Methoxybenzamido)-6-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−６１）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−４１を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法で得た（収率９１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.18 (1H, brs), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.12 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 1.6 Hz), 6.99 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.86 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 177.47, 164.96, 162.28, 161.21, 159.92, 152.94, 148.87, 139.76, 137.33, 130.35, 129.72, 129.21, 129.05, 125.96, 124.50, 119.23, 118.52, 114.06, 113.83, 113.38, 112.18, 55.50, 55.27. EI-MS (m/z): 445 [M]+.
8-(4-Methoxybenzamido)-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−６２）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−４２を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法で得た（収率７５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.16 (1H, brs), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.97 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s). EI-MS (m/z): 445 [M]+.
6-(3-Cyanophenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−６３）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−４３を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法で得た（収率８９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.26 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.14 (1H, m), 8.06 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 440 [M]+.
6-(4-Cyanophenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−６４）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−４４を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法で得た（収率８７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.26 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (1H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 440 [M]+.
6-(3-Formylphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−６５）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−４５を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法で得た（収率７３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.26 (1H, brs), 10.14 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.06 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (1H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 443 [M]+.
6-(3-Fluorophenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−６７）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−４７を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法で得た（収率７２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.23 (1H, brs), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66-7.55 (3H, m), 7.28 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 433 [M]+.
8-(4-Methoxybenzamido)-6-(3-trifluoromethoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−６８）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−４８を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法で得た（収率７０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.24 (1H, brs), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, s), 7.67 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 499 [M]+.
8-(4-Methoxybenzamido)-6-(4-nitrophenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−７０）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−５０を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法で得た（収率５１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.27 (1H, brs), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (1H, m), 8.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, s), 3.87 (3H, s).
6-(3-Acetylphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−７１）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−５１を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法で得た（収率７６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.07 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.78 (1H, s), 3.87 (3H, s), 2.68 (3H, s).
8-(4-Methoxybenzamido)-6-(4-pyridyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−７４）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−５４を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法で得た（収率３９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.30 (1H, brs), 9.07 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.54 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (1H, s), 3.88 (3H, s).
6-(3-tert-Butylphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−７７）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−５７を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法でＣＩ−７７を得た（収率８１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (1H, brs), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.47 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.46 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.73 (1H, s), 3.87 (3H, s), 1.37 (9H, s).
8-(4-Methoxybenzamido)-6-(3-methylsulfonylphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−８０）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−６０を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法でＣＩ−８０を得た（収率８９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.29 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.00 (1H, s), 3.87 (3H, s).
Methyl 6-(3-furyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−８２）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに3-furylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−８２を得た（収率２４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.21 (1H, brs), 8.41 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (2H, dd, J = 9.1 Hz, 2.4 Hz), 7.81 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, d, J = 2.0 Hz).
Methyl 6-(5-acetyl-2-thienyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−８３）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに5-acetyl-2-thienylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−８３を得た（収率３６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.02 (1H, brs), 8.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.13 (2H, m), 7.02 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.56 (3H, s).
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(2-methoxy-4-pyridyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−８５）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに2-methoxy-4-pyridylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−８５を得た（収率３４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (1H, brs), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 1.6 Hz), 7.14 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s).
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(2-methylthio-5-pyridyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−８７）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに2-methylthio-5-pyridylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−８７を得た（収率３０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.26 (1H, brs), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.58 (3H, s).
Methyl 6-(2-amino-5-pyridyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−８８）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに2-amino-5-pyridylboronic acid pinacol esterを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−８８を得た（収率７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.24 (1H, brs), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.85-7.75 (2H, m), 7.71-7.50 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.05 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s).
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(3-trifluoromethylphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−８９）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに3-trifluoromethylphenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−８９を得た（収率４８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (1H, s), 7.81 (1H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s). EI-MS (m/z): 497 [M]+.
Methyl 6-(3-hydroxymethylphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−９１）の合成
4-(Methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに3-hydroxymethylphenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−９１を得た（収率３７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (1H, brs), 8.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.73 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, s), 5.31 (1H, brm), 4.61 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s).
Methyl 8-(4-chlorobenzamido)-6-(3-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−９６）の合成
（１）4-Methoxybenzoyl chlorideのかわりに4-chlorobenzoyl chlorideを用い、ＣＩ−２の合成（１）と同様の方法でmethyl 6-bromo-8-(4-chlorobenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylateを得た（定量的収率）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.53 (1H, brs), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05 (1H, s), 3.91 (3H, s).
（２）Methyl 6-bromo-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylateのかわりにmethyl 6-bromo-8-(4-chlorobenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylateを用い、4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに3-hydroxyphenylboronic acidを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩ−９６を得た（収率１７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.52 (1H, brs), 9.68 (1H, brs), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.07 (1H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 3.94 (3H, s).
Methyl 8-(4-chlorobenzamido)-6-(3-cyanophenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−９８）の合成
3-Hydroxyphenylboronic acidのかわりに3-cyanophenylboronic acidを用い、ＣＩ−９６の合成と同様の方法でＣＩ−９８を得た（収率３０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.58 (1H, brs), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, dt, J = 8.7 Hz, 1.2 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, dt, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz), 7.73 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (1H, s), 3.92 (3H, s).
6-(3-Furyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate（ＣＩ−１０５）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−８２を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法でＣＩ−１０５を得た（収率９４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.19 (1H, brs), 8.40 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, m), 8.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, m), 6.96 (1H, s), 3.87 (3H, s).
8-(4-Methoxybenzamido)-6-(3-trifluoromethylphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−１１２）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−８９を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法でＣＩ−１１２を得た（収率９１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.09 (1H, s), 8.06 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 483 [M]+.
6-(3-Hydroxymethylphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−１１４）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−９１を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法でＣＩ−１１４を得た（収率８９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (1H, brs), 8.42 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, s), 5.29 (1H, br), 4.61 (2H, s), 3.87 (3H, s).
8-(4-Chlorobenzamido)-6-(3-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid（ＣＩ−１１９）の合成
ＣＩ−１３のかわりにＣＩ−９６を用い、ＣＩ−１８の合成と同様の方法でＣＩ−１１９を得た（収率７５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.48 (1H, brs), 9.65 (1H, brs), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (1H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.98 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.6 Hz).
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(4-methoxycarbonylphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylate（ＣＩＩ−１）の合成
（１）市販の5-bromo-2-nitroaniline（4.84 g, 22.3 mmol）のpyridine（30.0 mL）溶液に、4-methoxybenzoylchloride（3.62 mL, 26.8 mmol）をゆっくり滴下し、室温で40時間攪拌した。析出した結晶を濾取、メタノール洗浄、減圧乾燥し、N-(4-bromo-2-nitrophenyl)-4-methoxybenzamideを得た。また濾液を濃縮し、クロロホルム / メタノール = 1 / 1の混合溶媒で洗浄、減圧乾燥し、合わせてN-(4-bromo-2-nitrophenyl)-4-methoxybenzamide（7.65 g, 21.8 mmol）を得た（収率９８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, brs), 9.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.96 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 2.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.90 (3H, s).
（２）上記で得られたN-(4-bromo-2-nitrophenyl)-4-methoxybenzamide（3.70 g, 10.5 mmol）のEtOH（50 mL）、THF（50 mL）およびH2O（5.0 mL）の混合溶液に、Na2S2O4（11.0 g, 105 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下で22時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に飽和食塩水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン / 酢酸エチル = 1 / 1 画分よりN-(2-amino-4-bromophenyl)-4-methoxybenzamide（2.70 g, 8.40 mmol）を得た（収率８０％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.85 (2H, br).
（３）上記で得られたN-(2-amino-4-bromophenyl)-4-methoxybenzamide（106 mg, 0.330 mmol）の1,4-dioxane（5.0 mL）溶液に、DMAD（0.0809 mL, 0.495 mmol）を加え、microwave照射下、140 ℃で90分間加熱攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン / 酢酸エチル = 4 / 1画分よりdimethyl 2-[4-bromo-2-(4-methoxybenzamido)anilino]-2-butenedioate（114 mg, 0.244 mmol）を得た（収率74%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (1H, brs), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, br), 7.86 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.69 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.66 (3H, s) .
（４）上記で得られたdimethyl 2-[4-bromo-2-(4-methoxybenzamido)anilino]-2-butenedioate（121 mg, 0.261 mmol）のxylene（5.0 mL）溶液を、microwave照射下、200 ℃で24時間加熱攪拌した。析出した結晶を濾取、xyleneによる洗浄、減圧乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン/ 酢酸エチル = 1 / 1 画分よりmethyl 6-bromo-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylate（64 mg, 0.148 mmol）を得た（収率５７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.67 (1H, brs), 8.82 (1H, brs), 7.99 (1H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.99 (3H, s), 3.89 (3H, s). EI-MS (m/z): 432 [81BrM]+, 430 [79BrM]+.
（５）Methyl 6-bromo-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylateのかわりに上記で得られたmethyl 6-bromo-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylateを用い、ＣＩ−７の合成と同様の方法でＣＩＩ−１を得た（収率４６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.68 (1H, brs), 9.09 (1H, brs), 8.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (1H, m), 8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, brs), 7.19 (2H, d, J = 9.1 Hz), 4.00 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s).
以下の化合物ＣＩＩ−２からＣＩＩ−５の合成においては、methyl 6-bromo-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylateのかわりに上記で得られたmethyl 6-bromo-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylateを用い、4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acidのかわりに対応するボロン酸を用い、ＣＩＩ−１の合成と同様の方法で得た。
Methyl 8-(4-methoxybenzamido)-6-(3-methoxycarbonylphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylate（ＣＩＩ−２）の合成（収率１８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.67 (1H, brs), 9.05 (1H, brs), 8.29 (1H, s), 8.06 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, m), 8.00 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, brs), 7.18 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s).
Methyl 6-(4-hydroxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylate（ＣＩＩ−３）の合成（収率４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, br), 10.70 (1H, brs), 9.75 (1H, brs), 8.99 (1H, brs), 8.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, brs), 7.21 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.99 (3H, s), 3.89 (3H, s).
Methyl 6-(3-hydroxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylate（ＣＩＩ−４）の合成（収率５４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.71 (1H, brs), 9.69 (1H, brs), 9.07 (1H, brs), 8.02 (1H, brs), 8.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, brs), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.23-7.20 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.86 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.89 (3H, s). EI-MS (m/z): 444 [M]+.
Methyl 6-(2-hydroxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylate（ＣＩＩ−５）の合成（収率２３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.17 (1H, br), 10.70 (1H, brs), 9.74 (1H, brs), 9.01 (1H, brs), 8.00 (1H, m), 8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, brs), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.00 (3H, s), 3.89 (3H, s). EI-MS (m/z): 444 [M]+.
6-(4-Carboxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acid（ＣＩＩ−６）の合成
ＣＩＩ−１（20 mg, 0.0411 mmol）の1,4-dioxane（2.0 mL）溶液に、4 M NaOH水溶液（0.153 mL, 0.603 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した後、50 ℃で3日間加熱攪拌した。反応液を濃縮し、結晶が析出するまで1 M 塩酸をゆっくり滴下し、析出した結晶を濾取、水洗、減圧乾燥し、ＣIII−６（14 mg, 0.0305 mmol）を得た（収率７４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.70 (1H, brs), 10.23 (1H, brs), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (2H, m), 6.55 (1H, s), 3.88 (3H, s).
6-(3-Carboxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acid（ＣＩＩ−７）の合成
ＣＩＩ−１のかわりにＣＩＩ−２を用い、ＣＩＩ−６の合成と同様の方法でＣＩＩ−７を得た（収率９１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.77 (1H, brs), 10.28 (1H, brs), 8.31 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.03 (1H, brs), 7.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.54 (1H, s), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 458 [M]+.
6-(4-Hydroxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acid（ＣＩＩ−８）の合成
ＣＩＩ−１のかわりにＣＩＩ−３を用い、ＣＩＩ−６の合成と同様の方法でＣＩＩ−８を得た（収率４４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (1H, br), 10.75 (1H, br), 9.72 (1H, brs), 9.12 (1H, br), 8.01 (1H, brs), 8.01 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, brs), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.88 (3H, s).
6-(3-Hydroxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acid（ＣＩＩ−９）の合成
ＣＩＩ−１のかわりにＣＩＩ−４を用い、ＣＩＩ−６の合成と同様の方法でＣＩＩ−９を得た（収率７１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.68 (1H, brs), 9.63 (1H, brs), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1H, brs), 7.30 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.17 (1H, brs), 7.13 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.79 (1H, m), 6.58 (1H, brs), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 430 [M]+.
6-(2-Hydroxyphenyl)-8-(4-methoxybenzamido)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acid（ＣＩＩ−１０）の合成
ＣＩＩ−１のかわりにＣＩＩ−５を用い、ＣＩＩ−６の合成と同様の方法でＣＩＩ−１０を得た（収率９４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.71 (1H, brs), 9.80 (1H, brs), 8.70 (1H, br), 8.09 (1H, brs), 8.02 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, m), 3.87 (3H, s). EI-MS (m/z): 430 [M]+.
＜ＧＰＲ３５作動薬としての活性の評価＞
下記の試験を行い、ＧＰＲ３５作動薬としての活性を評価した。試験は、表１及び表２に示す番号の化合物と、ポジティブコントロールとしてラットＧＰＲ３５に対する活性を有することが知られているザプリナスト及びＤＳＣＧに対して行った。
（１）発現ベクターであるｐＣＡＧＧＳに、アルカリホスファターゼ融合ＴＧＦ−α遺伝子（詳細はＪ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５１，２０９−２２０，２０００．を参照）と、三量体型Ｇタンパク質Ｇｉ１、Ｇｉ３、Ｇｏ、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇｚ、Ｇｓ、Ｇ１６のαサブユニットのそれぞれとＧαｑとの融合遺伝子（詳細はＮａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，９，１０２１−１０２９，２０１２．を参照）と、ヒトＧＰＲ３５又はラットＧＰＲ３５の遺伝子を組み込み、ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ“Ｍａｘ”試薬（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）を用いてＨＥＫ２９３細胞に遺伝子導入した。
（２）遺伝子導入したＨＥＫ２９３細胞に対し、Ｈａｎｋ’ｓ緩衝液（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ，ｐＨ７．４，１３７ｍＭ ＮａＣｌ，５．３ｍＭ ＫＣｌ，１．２６ｍＭ ＣａＣｌ２，０．４４ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．３４ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４， ０．４１ｍＭ ＭｇＳＯ４，５．６ｍＭ ｇｌｕｃｏｓｅ）中で化合物又はポジティブコントロールを１０００ｎＭ、１００００ｎＭの濃度で添加し、３０分間３７℃でインキュベートした。
（３）インキュベート後、緩衝液及び細胞表面のアルカリホスファターゼ活性を、パラニトロフェニルリン酸溶液（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ９．５，４０ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ）を用いて、遊離するｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌの濃度から算出した（詳細はＮａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，９，１０２１−１０２９，２０１２．を参照）。具体的には、両画分のアルカリホスファターゼ活性の和を総活性とし、ｓｈｅｄｄｉｎｇ率（％）は（緩衝液中の活性／総活性）×１００で示した。結果を表１（ヒトＧＰＲ３５）及び表２（ラットＧＰＲ３５）に示す（ｎ＝３）。


＜ラットＧＰＲ３５発現ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を用いた評価＞
ラットマスト細胞株ＲＢＬ−２Ｈ３を用いて、Ｎ−末端側にヘマグルチニン（ＨＡ）エピトープタグ配列を付加したラットＧＰＲ３５をコードする遺伝子を構成的に発現した細胞を樹立し、下記の評価に使用した。
図１は、ラットＧＰＲ３５のｍＲＮＡの発現を定量ＲＴ−ＰＣＲにより測定した結果である。ＲＢＬ−２Ｈ３細胞（ＲＢＬ）はラット腹腔マスト細胞（ｐＭＣ）と比較して実質的にラットＧＰＲ３５の発現が認められないことがわかる。あわせて、蛍光標識した抗ＨＡ抗体を用いたフローサイトメトリーの結果から、安定的なラットＧＰＲ３５の発現が検出されることを確認した。
図２は、ラットＧＰＲ３５を発現しているＲＢＬ−２Ｈ３細胞とラットＧＰＲ３５を発現していないＲＢＬ−２Ｈ３細胞による脱顆粒（Ｄｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）の度合いの比較実験データである。
ＨＡタグを付加したラットＧＰＲ３５を安定的に発現しているＲＢＬ−２Ｈ３細胞を、５０ｎｇ／ｍｌの抗ＤＮＰＩｇＥ抗体（ｃｌｏｎｅ ＳＰＥ−７）で２４時間感作した。その後、２回洗浄操作を行って遊離ＩｇＥ抗体を除いた。次いで、ポジティブコントロールとしてのザプリナスト（１μＭ）、又は図２に示す濃度の化合物ＣＩ−１８又は化合物ＣＩ−２６の存在下で、細胞をジニトロフェノール−ヒト血清アルブミン（ＤＮＰ−ＨＳＡ）（３０ｎｇ／ｍｌ）で刺激をして、細胞による脱顆粒の度合いの指標としてβ−ヘキソサミニダーゼ活性（％）を調べた。結果を図２に示す。比較のため、上記と同様の処理をラットＧＰＲ３５を発現していないＲＢＬ−２Ｈ３細胞（ｍｏｃｋ）に対して行った結果を図２に示す。
図２において、エラーバーは標準誤差（ｎ＝３）を示し、＊ｐ ＜ ０．０５ 及び ＊＊ｐ ＜ ０．０１ のときは有意差ありと判断する。統計的処理は一元配置分散分析及びダネット検定により行った。
図２に示すように、ラットＧＰＲ３５を発現しているＲＢＬ−２Ｈ３細胞では、ＣＩ−１８又はＣＩ−２６の存在下でβ−ヘキソサミニダーゼ活性が用量依存的に有意に低下した。この結果は、ＣＩ−１８又はＣＩ−２６はＩｇＥを介する抗原刺激による脱顆粒応答を抑制し、抗アレルギー作用を示すことを示唆している。
＜ラット腹腔マスト細胞を用いた評価＞
ラット腹腔マスト細胞を用いてＩｇＥを介する抗原刺激による脱顆粒応答に対する化合物の影響を検討した。
Ｗｉｓｔａｒラット（雄、７週齢）から採取したラット腹腔細胞を、密度勾配遠心法により分画し、９０〜９５％の純度の精製マスト細胞を得た。得られた細胞を、抗ＤＮＰ ＩｇＥ抗体（ｃｌｏｎｅ ＳＰＥ−７）（１０μｇ／ｍｌ）で３７℃３時間感作した。その後、２回洗浄操作を行って遊離ＩｇＥ抗体を除いた。次いで、リゾホスファチジルセリン（２μＭ）およびジニトロフェノール結合ヒト血清アルブミン（ＤＮＰ−ＨＳＡ）（１００ｎｇ／ｍｌ）で刺激をして、脱顆粒応答を誘導した。
あわせて、上記と同様の操作において、ザプリナスト（１μＭ）あるいは表３に示す濃度の化合物ＣＩ−１６、１８、２６又は６３を、ＤＮＰ−ＨＡＳと同時に添加した。脱顆粒応答の程度は、β−ヘキソサミニダーゼ活性（％）を指標に測定した。結果を表３に示す。表３において、ＳＤは標準偏差（ｎ＝３）を示す。
表３に示すように、ＣＩ−１６、１８、２６、６３の存在下ではβ−ヘキソサミニダーゼ活性が用量依存的に有意に低下した。この結果は、ＣＩ−１６、１８、２６、６３はＩｇＥを介する抗原刺激による脱顆粒応答を抑制し、抗アレルギー作用を示すことを示唆している。
＜製剤例１＞
合成したＣＩ−１６を用いて、常法により次の組成からなる錠剤を調製した。
ＣＩ−１６ １００ｍｇ
乳糖 ６０ｍｇ
馬鈴薯でんぷん ３０ｍｇ
ポリビニルアルコール ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
タール色素 微量
＜製剤例２＞
合成したＣＩ−１６を用いて、常法により次の組成からなる散剤を調製した。
ＣＩ−１６ １５０ｍｇ
乳糖 ２８０ｍｇ
＜製剤例３＞
合成したＣＩ−１６を用いて、常法により次の組成からなるシロップ剤を調製した。
ＣＩ−１６ １００ｍｇ
精製白糖 ４０ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル ４０ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル １０ｍｇ
ストロベリーフレーバー ０．１ｃｃ
以上の材料に水を加えて全量１００ｃｃとする。
日本国特許出願第２０１７−１７４７９９号及び第２０１８−１４６９６１号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、および技術規格は、個々の文献、特許出願、および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に援用されて取り込まれる。

Claims (27)

  1. 下記一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。

    ［一般式（Ｉ）において、ＸはＯ又はＮＨを表し、Ｒ１は置換もしくは非置換アリール基又は置換もしくは非置換芳香族複素環基を表し、Ｒ２は置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ４（Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、又は置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基である）、ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＲ４と同義であり、一緒になって環を形成してもよい）、ＮＲ７ＣＯＲ８（Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１（ｎは０、１もしくは２であり、Ｒ１１はＲ４と同義である）、ＣＯＲ１２（Ｒ１２はＲ４と同義である）、ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３はＲ４と同義である）、ＯＣＯＲ１４（Ｒ１４はＲ４と同義である）、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、ＯＣＨ２ＣＯＯＲ１９（Ｒ１９はＲ４と同義である）、ＯＳＯ２Ｒ２０（Ｒ２０はＲ４と同義である）、ＳＲ２１（Ｒ２１はＲ４と同義である）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ３はＣＯＯＲ２２（Ｒ２２はＲ４と同義である）を表す。Ｒ２に付されたｎはＲ２の個数を表し、０〜３の整数である。］
  2. 前記一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物は下記一般式（Ｉ−１）で表される、請求項１に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。

    ［一般式（Ｉ−１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎと同義である。］
  3. 前記一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物は下記一般式（Ｉ−２）で表される、請求項１に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。

    ［一般式（Ｉ−２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎと同義である。］
  4. ＸがＯである、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
  5. Ｒ２がＮＲ５Ｒ６又はＮＲ７ＣＯＲ８である、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が置換基を有していないか、置換もしくは非置換アルキル基、ＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＯＣＨ２ＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＯＲ（Ｒは水素原子、置換もしくは非置換アルキル基）、ＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＣＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＣＯＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＯ２Ｒ（Ｒは置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＯ２ＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を置換基として有する、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
  7. Ｒ３がＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）である、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
  8. Ｒ２がＮＨ２又はＮＨＣＯＲ８である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
  9. Ｒ２がＮＨＣＯＡｒ（Ａｒは置換もしくは非置換アリール基）である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
  10. ＧＰＲ３５作動薬としての活性を有する、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
  11. ヒトのＧＰＲ３５と、ヒト以外の動物のＧＰＲ３５の少なくとも一方に対する活性を有する、請求項１０に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
  12. ヒトのＧＰＲ３５と、ヒト以外の動物のＧＰＲ３５の両方に対する活性を有する、請求項１０又は請求項１１に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
  13. 前記ヒト以外の動物がげっ歯類である、請求項１１又は請求項１２に記載の複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩。
  14. 下記一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩である、ＧＰＲ３５作動薬。

    ［一般式（Ｉ）において、ＸはＯ又はＮＨを表し、Ｒ１は置換もしくは非置換アリール基又は置換もしくは非置換芳香族複素環基を表し、Ｒ２は置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ４（Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、又は置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基である）、ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＲ４と同義であり、一緒になって環を形成してもよい）、ＮＲ７ＣＯＲ８（Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１（ｎは０、１もしくは２であり、Ｒ１１はＲ４と同義である）、ＣＯＲ１２（Ｒ１２はＲ４と同義である）、ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３はＲ４と同義である）、ＯＣＯＲ１４（Ｒ１４はＲ４と同義である）、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立にＲ４と同義である）、ＯＣＨ２ＣＯＯＲ１９（Ｒ１９はＲ４と同義である）、ＯＳＯ２Ｒ２０（Ｒ２０はＲ４と同義である）、ＳＲ２１（Ｒ２１はＲ４と同義である）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ３はＣＯＯＲ２２（Ｒ２２はＲ４と同義である）を表す。Ｒ２に付されたｎはＲ２の個数を表し、０〜３の整数である。］
  15. 前記一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物は下記一般式（Ｉ−１）で表される、請求項１４に記載のＧＰＲ３５作動薬。

    ［一般式（Ｉ−１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎと同義である。］
  16. 前記一般式（Ｉ−１）で表される複素環化合物又は前記複素環化合物は下記一般式（Ｉ−２）で表される、請求項１４に記載のＧＰＲ３５作動薬。

    ［一般式（Ｉ−２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎと同義である。］
  17. ＸがＯである、請求項１４〜請求項１６のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
  18. Ｒ２がＮＲ５Ｒ６又はＮＲ７ＣＯＲ８である、請求項１４〜請求項１７のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
  19. Ｒ１が置換基を有していないか、置換もしくは非置換アルキル基、ＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＯＣＨ２ＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＯＲ（Ｒは水素原子、置換もしくは非置換アルキル基）、ＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＣＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＣＯＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＯ２Ｒ（Ｒは置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＯ２ＮＲＲ（Ｒはそれぞれ独立に水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ＳＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を置換基として有する、請求項１４〜請求項１８のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
  20. Ｒ３がＣＯＯＲ（Ｒは水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基）である、請求項１４〜請求項１９のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
  21. Ｒ２がＮＨ２又はＮＨＣＯＲ８である、請求項１４〜請求項２０のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
  22. Ｒ２がＮＨＣＯＡｒ（Ａｒは置換もしくは非置換アリール基）である、請求項１４〜請求項２１のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
  23. ヒトのＧＰＲ３５と、ヒト以外の動物のＧＰＲ３５の少なくとも一方に対する活性を有する、請求項１４〜請求項２２のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
  24. ヒトのＧＰＲ３５と、ヒト以外の動物のＧＰＲ３５の両方に対する活性を有する、請求項１４〜請求項２３のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
  25. 前記ヒト以外の動物がげっ歯類である、請求項２３又は請求項２４に記載のＧＰＲ３５作動薬。
  26. ＧＰＲ３５が関与する症状又は疾患の治療に用いるための、請求項１４〜請求項２５のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬。
  27. 請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の複素環化合物もしくは前記複素環化合物の薬理学的に許容される塩、又は請求項１４〜請求項２６のいずれか１項に記載のＧＰＲ３５作動薬を有効成分として含む、医薬組成物。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3673218A (en) * 1968-10-30 1972-06-27 Fisons Pharmaceuticals Ltd Bichromonyl compounds
US3786071A (en) * 1970-08-25 1974-01-15 Fisons Ltd Chemical compounds chromone-2-carboxylic acids
JP2010529996A (ja) * 2007-06-13 2010-09-02 グラクソスミスクライン エルエルシー ファルネソイドｘ受容体アゴニスト
WO2015162538A1 (en) * 2014-04-21 2015-10-29 Lupin Limited Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001139571A (ja) * 1999-09-01 2001-05-22 Takeda Chem Ind Ltd クロモン誘導体、その製造法及び用途
CN1155590C (zh) * 2002-04-12 2004-06-30 中国药科大学 具有抗肿瘤活性的色酮类化合物及其开环产物与制备方法
EP1468999A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-20 MyoContract Ltd. Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
DK2446033T3 (da) * 2009-06-22 2014-01-27 Univ Strasbourg Fremgangsmåde til fremstilling af et addukt
WO2011011235A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Treatment of disorders associated with g protein-coupled receptor 35 (gpr35)
CN105769846A (zh) * 2014-12-25 2016-07-20 中国科学院大连化学物理研究所 一种gpr35激动剂及其应用
EP3325462A4 (en) * 2015-07-23 2019-06-19 Pharmakea, Inc. INHIBITORS OF LYSYL OXIDASE-LIKE 2 AND USES OF SAID INHIBITORS
JP2019508400A (ja) * 2016-02-09 2019-03-28 ファーマケア，インク． キノリノンリシルオキシダーゼ様２阻害剤とその使用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3673218A (en) * 1968-10-30 1972-06-27 Fisons Pharmaceuticals Ltd Bichromonyl compounds
US3786071A (en) * 1970-08-25 1974-01-15 Fisons Ltd Chemical compounds chromone-2-carboxylic acids
JP2010529996A (ja) * 2007-06-13 2010-09-02 グラクソスミスクライン エルエルシー ファルネソイドｘ受容体アゴニスト
WO2015162538A1 (en) * 2014-04-21 2015-10-29 Lupin Limited Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAIRNS, H. ET AL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 15, no. 6, JPN6018048623, 1972, pages 583 - 589, ISSN: 0004834171 *
HALL, C. M. ET AL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 17, no. 7, JPN6018048626, 1974, pages 685 - 690, ISSN: 0004834173 *
MACKENZIE, A. E. ET AL., FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY, vol. Vol. 2, Article 68, JPN7018004167, 2011, pages 1 - 10, ISSN: 0004834174 *
YANG, Y. ET AL., PHARMACOLOGY, vol. 86, JPN6018048629, 2010, pages 1 - 5, ISSN: 0004834175 *
ZEWGE, D. ET AL., THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 72, JPN6018048624, 2007, pages 4276 - 4279, ISSN: 0004834172 *

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