JP2001139571A - クロモン誘導体、その製造法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】際立って優れた骨形成促進作用を有するクロモ
ン誘導体、その製造法および用途の提供。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素環基
を、Ｒ²は水素原子または炭化水素基を、Ｒ³は水素原
子、炭化水素基またはハロゲンを、ｎは０〜３の整数
を、それぞれ示す］で表される化合物またはその塩は、
際立って優れた骨形成促進作用を有するので、骨疾患、
軟骨疾患、骨折の予防・治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、骨形成促進作用を
有するクロモン誘導体、その製造法および用途に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】骨粗鬆症は、骨の量的減少がある程度以
上になって、そのために何らかの症状または危険を起こ
している病的状態あるいは疾患である。その主要症状は
脊椎の後彎、腰背骨ならびに椎体、大腿骨頸部、橈骨下
端、肋骨、上腕骨上端等の骨折である。骨組織では、常
に骨形成と骨吸収による骨破壊がバランスを保ちながら
繰り返されており、骨形成では骨芽細胞が、骨吸収では
破骨細胞が中心的な役割を担っている。その骨形成と骨
吸収による骨破壊のバランスがくずれ骨吸収が骨形成よ
りも強く起きるとき、骨の量的減少を伴い骨粗鬆症が起
きる。従来、骨粗鬆症の予防治療薬としては、エストロ
ゲン剤、カルシトニン、ビスホスホネ−ト等の骨吸収抑
制物質が主に使用されてきた。しかしながら、これらの
骨吸収抑制剤を投与する場合、投与対象が限定された
り、効果が不確実である場合もあり、十分な効果が得ら
れていない。従って、骨粗鬆症の予防治療薬として、減
少した骨量を積極的に増加させる骨形成促進剤が望まれ
ている。特開平７−２９１９８３号公報には、骨形成促
進作用を有するベンゾピラン誘導体が開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、際立って優
れた骨形成促進作用を有するクロモン誘導体、その製造
法、およびそれを有効成分として含有してなる骨形成促
進剤を提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、骨形成促
進作用を有する化合物の開発を目的として鋭意研究を行
ったところ、非芳香族複素環基が結合した基を有するク
ロモン誘導体が、際立って優れた骨形成促進作用を有す
ることを見い出し、この知見に基づいてさらに研究した
結果、本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、（１）式

【化７】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素環基
を、Ｒ²は水素原子または炭化水素基を、Ｒ³は水素原
子、炭化水素基またはハロゲンを、ｎは０〜３の整数
を、それぞれ示す］で表されるクロモン誘導体またはそ
の塩、（２）環Ａが、水酸基、アシルオキシ基、メルカ
プト基、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アル
コキシ基、Ｃ_1-10アルキルチオ基、式：−Ｏ−(ＣＨ₂)
ｍ−Ｏ−（式中、ｍは１〜４の整数を示す）で表される
アルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で
置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｒ²が水素原
子またはＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ³が水素原子である
上記（１）記載の化合物またはその塩、（３）環Ａを含
む部分構造が、式

【化８】 ［式中、Ｒ⁴は水素原子または水酸基を、Ｒ⁵〜Ｒ⁷は水
素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基またはＣ_1-10
アルコキシ基を示し、それぞれは同一または異なってい
てもよい］で表され、Ｒ²が水素原子またはＣ_1-6のアル
キル基であり、Ｒ³が水素原子である上記（１）記載の
化合物またはその塩、（４）Ｒ¹で表される置換基を有
していてもよい非芳香族複素環基における非芳香族複素
環基が、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
るヘテロ原子を１ないし４個含む５〜７員非芳香族複素
環基である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（５）置換基を有していてもよい５〜７員非芳香族複素
環基における５〜７員非芳香族複素環基が、少なくとも
１個の窒素原子を含む５〜７員非芳香族複素環基である
上記（４）記載の化合物またはその塩、（６）置換基を
有していてもよい５〜７員非芳香族複素環基における５
〜７員非芳香族複素環が、ピロリジン、イミダゾリジ
ン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、オキサゾリジ
ン、オキサジアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、チ
オモルホリンまたはモルホリンである上記（５）記載の
化合物またはその塩、（７）Ｒ¹で表される置換基を有
していてもよい非芳香族複素環基における置換基が、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ
_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アシル、アミノ、モノ−もしくは
ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、
カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルおよびホス
ホノ基から選ばれる１〜４個の置換基である上記（１）
記載の化合物またはその塩、（８）Ｒ²が水素原子であ
りＲ⁴が水酸基である上記（３）記載の化合物またはそ
の塩、（９）Ｒ²およびＲ⁴がそれぞれ水素原子である上
記（３）記載の化合物またはその塩、（１０）上記
（１）記載の化合物のプロドラッグ、（１１）Ｎ-［４-
［（２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イル）メチル］フ
ェニル］-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボ
キサミド、N-［４-［（２,４-ジオキソオキサゾリジン-
５-イル）メチル］フェニル］-４-オキソ-４Ｈ-１-ベン
ゾピラン-２-カルボキサミド、N-［４-［（４-モルホリ
ニル）メチル］フェニル］-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾ
ピラン-２-カルボキサミド、５,７-ジヒドロキシ-N-
［４-［（２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イル）メチ
ル］フェニル]-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カ
ルボキサミド、N-［４-［（２,４-ジオキソチアゾリジ
ン-５-イル）メチル］フェニル]-５-ヒドロキシ-７-メ
トキシ-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキ
サミド、５,７-ジヒドロキシ-N-［４-［（４-モルホリ
ニル）メチル］フェニル］-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾ
ピラン-２-カルボキサミド、５-ヒドロキシ-N-［４-
［（４-モルホリニル）メチル］フェニル］-４-オキソ-
４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサミド、N-［４-
［（２-オキサゾリドン-３-イル）メチル］フェニル]-
４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサミド、
N-［４-［（２，６-ジオキソ-１-ピペリジニル）メチ
ル］フェニル]-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カ
ルボキサミド、N-［４-［（２,４-ジオキソオキサゾリ
ジン-５-イル）メチル］フェニル]-５-ヒドロキシ-４-
オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサミド、５-
ヒドロキシ-N-メチル-N-［４-［（４-モルホリニル）メ
チル］フェニル］-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２
-カルボキサミド、もしくは４-オキソ-N-［４-［（４-
オキソ-１-ピペリジニル）メチル］フェニル]-４Ｈ-１-
ベンゾピラン-２-カルボキサミドまたはその塩、（１
２）式

【化９】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ³は水素原子、炭化水素基またはハロゲンをそれ
ぞれ示す。］で表わされる化合物もしくはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体またはそれらの塩と、式

【化１０】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素
環基を、Ｒ²は水素原子または炭化水素基を、ｎは０〜
３の整数を、それぞれ示す］で表わされる化合物もしく
はそのアミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩
とを反応させることを特徴とする式

【化１１】 ［式中の各記号は前記と同意義を有する］で表わされる
クロモン誘導体またはその塩の製造法、（１３）５,６-
メチレンジオキシ-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２
-カルボン酸、５,６-ジヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-１-
ベンゾピラン-２-カルボン酸もしくは５-ヒドロキシ-７
-メチル-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボン
酸またはその塩、（１４）式

【化１２】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素環基
を、Ｒ²は水素原子または炭化水素基を、Ｒ³は水素原
子、炭化水素基またはハロゲンを、ｎは０〜３の整数
を、それぞれ示す］で表されるクロモン誘導体またはそ
の塩を含有してなる医薬組成物、（１５）骨形成促進剤
である上記（１４）記載の医薬組成物、（１６）骨疾患
の予防・治療剤である上記（１４）記載の医薬組成物、
（１７）骨折の予防・治療剤である上記（１４）記載の
医薬組成物、（１８）軟骨疾患の予防・治療剤である上
記（１４）記載の医薬組成物、（１９）上記（１０）記
載のプロドラッグを含有する医薬組成物、（２０）上記
（１）記載の化合物またはその塩を投与することを特徴
とする骨形成促進方法、および（２１）骨形成促進剤の
製造のための上記（１）記載の化合物またはその塩の使
用である。

【０００６】

【発明の実施の形態】前記式において、環Ａで示される
置換基を有していてもよいベンゼン環における置換基と
しては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されて
いてもよいアルキル基、置換されていてもよい水酸基、
置換されていてもよいメルカプト基、置換されていても
よいアミノ基、アシル基、モノ-またはジ-アルコキシホ
スホリル基、ホスホノ基、置換されていてもよいアリー
ル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換さ
れていてもよい芳香族複素環基が用いられ、これらの置
換基は同一または異なって１ないし４個、好ましくは１
ないし３個、ベンゼン環上に置換していてもよい。

【０００７】該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる。該「置換され
ていてもよいアルキル基」におけるアルキル基として
は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基（例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニルまたはデシル等）及び炭素数３〜７のシクロ
アルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロヘキシルまたはシクロヘプチル等）等が用いられ、
これらは、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等)、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基
(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘ
キシルオキシ等)、モノ−またはジ−(炭素数１〜６のア
ルコキシ)ホスホリル基（例えば、メトキシホスホリ
ル、エトキシホスホリル、ジメトキシホスホリル、ジエ
トキシホスホリルなど）、ホスホノ基等で１〜３個置換
されていてもよい。置換されたアルキル基の具体例とし
ては、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチ
ル、トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、２-ヒドロ
キシエチル、１-メトキシエチル、２-メトキシエチル、
２，２-ジエトキシエチル、２-ジエトキシホスホリルエ
チル、ホスホノメチル等が挙げられる。

【０００８】該「置換されていてもよい水酸基」におけ
る置換された水酸基としては、例えばアルコキシ基、ア
ルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ
基、アリールオキシ基等が用いられる。該「アルコキシ
基」としては、好ましくは炭素数１〜１０のアルコキシ
基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、
tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘ
プチルオキシまたはノニルオキシ等）及び炭素数４〜６
のシクロアルコキシ基（例、シクロブトキシ、シクロペ
ントキシまたはシクロヘキシルオキシ等）が用いられ
る。該「アルケニルオキシ基」としては、好ましくは炭
素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリルオキ
シ、クロチルオキシ、２-ペンテニルオキシ、３-ヘキセ
ニルオキシ、２-シクロペンテニルメトキシまたは２-シ
クロヘキセニルメトキシ等が用いられる。該「アラルキ
ルオキシ基」としては、好ましくは炭素数７〜１９のア
ラルキルオキシ基、さらに好ましくは炭素数６〜１４の
アリール-炭素数１〜４のアルキルオキシ基（例、ベン
ジルオキシ、フェネチルオキシ等）が用いられる。該
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルカノイルオ
キシ基、カルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニル
オキシ基（好ましくは、Ｃ_1-10アルコキシカルボニルオ
キシ）等が用いられる。該「アシルオキシ基」として
は、好ましくはアルカノイルオキシ基、例えば炭素数２
〜１０のアルカノイルオキシ基（例、 アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、n-ブチリルオキシ、i-ブチリ
ルオキシ、ヘキサノイルオキシ等）が用いられる。前記
カルバモイルオキシ基としては、カルバモイルオキシ基
のみならず、置換されたカルバモイルオキシ基、例えば
１〜２個のアルキル基で置換されたカルバモイルオキシ
基等も含まれる。１〜２個のアルキル基で置換されたカ
ルバモイルオキシ基におけるアルキル基としては、炭素
数１〜１０のアルキル基（例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデ
シル等）または炭素数３〜７のシクロアルキル基（例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルまた
はシクロヘプチル等）等が用いられ、好ましくは炭素数
１〜６のアルキル基が用いられる。前記カルバモイルオ
キシ基としては、好ましくは、カルバモイルオキシ，メ
チルカルバモイルオキシ，ジメチルカルバモイルオキ
シ，エチルカルバモイルオキシ，ジエチルカルバモイル
オキシ等が挙げられる。該「アリールオキシ基」として
は、好ましくは炭素数６〜１４のアリールオキシ基
（例、フェノキシ、ビフェニルオキシ等）が用いられ
る。これらの基はさらに、例えば前記したハロゲン原
子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、モノ-また
はジ-(炭素数１〜６のアルコキシ)ホスホリル基、ホス
ホノ基等で１〜３個置換されていてもよい。置換された
水酸基の具体例としては、例えばトリフルオロメトキ
シ、２,２,２-トリフルオロエトキシ、ジフルオロメト
キシ、２-メトキシエトキシ、４-クロロベンジルオキ
シ、２-(３,４-ジメトキシフェニル)エトキシ、メトキ
シ、メチレンジオキシ、アセチルオキシ、n-ブチリルオ
キシ、i-ブチリルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ
等が挙げられる。

【０００９】該「置換されていてもよいメルカプト基」
における置換されたメルカプト基としては、前記した
「置換されていてもよい水酸基」における置換基と同様
な基で置換されたメルカプト基などが挙げられるが、例
えばアルキルチオ基、アラルキルチオ基、アシルチオ基
等が好ましく用いられる。該「アルキルチオ基」として
は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキルチオ基（例、
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、
ペンチルチオ、 ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニル
チオ等）及び炭素数４〜６のシクロアルキルチオ基
（例、 シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、 シク
ロヘキシルチオ等）が用いられる。該「アラルキルチオ
基」としては、好ましくは炭素数７〜１９のアラルキル
チオ基、さらに好ましくは炭素数６〜１４のアリール-
炭素数１〜４のアルキルチオ基、例えばベンジルチオま
たはフェネチルチオ等が用いられる。該「アシルチオ
基」としては、好ましくはアルカノイルチオ基、例えば
炭素数２〜１０のアルカノイルチオ基（例、 アセチル
チオ、プロピオニルチオ、n-ブチリルチオ、ヘキサノイ
ルチオ等）が用いられる。これらの基はさらに例えば、
前記したハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコ
キシ基、モノ-またはジ-(炭素数１〜６のアルコキシ)ホ
スホリル基、ホスホノ基等で１〜３個置換されていても
よい。置換されたチオール基の具体例としては、例えば
トリフルオロメチルチオ、２,２,２-トリフルオロエチ
ルチオ、２-メトキシエチルチオ、４-クロロベンジルチ
オ、３,４-ジクロロベンジルチオ、４-フルオロベンジ
ルチオ、２-(３,４-ジメトキシフェニル)エチルチオ等
が挙げられる。

【００１０】該「置換されていてもよいアミノ基」にお
ける置換されたアミノ基の置換基としては、前記した炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニ
ル基(例、アリル、ビニル、２-ペンテン-１-イル、３-
ペンテン-１-イル、２-ヘキセン-１-イル、３-ヘキセン
-１-イル、２-シクロヘキセニル、２-シクロペンテニ
ル、２-メチル-２-プロペン-１-イル、３-メチル-２-ブ
テン-１-イル等)、炭素数６〜１４のアリール基または
炭素数７〜１９のアラルキル基が１または２個同一また
は異なって用いられ、これらの置換基は前記したハロゲ
ン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、モノ-
またはジ-(炭素数１〜６のアルコキシ)ホスホリル基、
ホスホノ基等で置換されていてもよい。置換されたアミ
ノ基の具体例としては、例えばメチルアミノ、ジメチル
アミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニル
アミノまたはN-メチル-N-フェニルアミノ、N-メチル-N-
(４-クロロベンジル)アミノ、N，N-ジ-(２-メトキシエ
チル)アミノ等が挙げられる。

【００１１】該「アシル基」としては、有機カルボン酸
アシル基または炭素数１〜６の炭化水素基（例、メチ
ル、エチル、n-プロピル、ヘキシル、フェニル等）を有
するスルホン酸アシル基、カルバモイル基等が用いられ
る。該「有機カルボン酸アシル基」としては、例えばホ
ルミル、炭素数１〜１０のアルキル-カルボニル基
（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、
ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、シクロブタ
ンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプ
タンカルボニル等）、炭素数２〜１０のアルケニル-カ
ルボニル基（例、クロトニル、２-シクロヘキセンカル
ボニル等）、炭素数６〜１４のアリール-カルボニル基
（例、ベンゾイル等）、炭素数７〜１９のアラルキル-
カルボニル基（例、べンジルカルボニル、ベンズヒドリ
ルカルボニル等）、５または６員芳香族複素環カルボニ
ル基（例、ニコチノイル、４-チアゾリルカルボニル
等）、５または６員芳香族複素環アセチル基（例、３-
ピリジルアセチル、４-チアゾリルアセチル等）が用い
られる。該「炭素数１〜６の炭化水素基を有するスルホ
ン酸アシル基」としては、例えばメタンスルホニル、エ
タンスルホニル等のＣ_1-6アルカンスルホニルなどが用
いられる。これらの基はさらに置換基、例えば前記した
ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、
アミノ基等で１〜３個置換されていてもよい。アシル基
の具体例としては、例えばトリフルオロアセチル、トリ
クロロアセチル、４-メトキシブチリル、３-シクロヘキ
シルオキシプロピオニル、４-クロロベンゾイル、３,４
-ジメトキシベンゾイル等が挙げられる。該「カルバモ
イル基」としては、カルバモイル基のみならず、置換さ
れたカルバモイル基、例えば１〜２個のアルキル基で置
換されたカルバモイル基等も含まれる。１〜２個のアル
キル基で置換されたカルバモイル基におけるアルキル基
としては、炭素数１〜１０のアルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニルまたはデシル等）または炭素数３〜７のシクロア
ルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロヘキシルまたはシクロヘプチル等）等が用いられ、好
ましくは炭素数１〜６のアルキル基が用いられる。前記
カルバモイル基としては、好ましくは、カルバモイル，
メチルカルバモイル，ジメチルカルバモイル，エチルカ
ルバモイル，ジエチルカルバモイル、エチルメチルカル
バモイル等が挙げられる。

【００１２】該「モノ-またはジ-アルコキシホスホリル
基」としては、例えばメトキシホスホリル、エトキシホ
スホリル、プロポキシホスホリル、イソプロポキシホス
ホリル、ブトキシホスホリル、ペンチルオキシホスホリ
ル、ヘキシルオキシホスホリル等のモノ-Ｃ_1-6アルコキ
シホスホリル基、例えばジメトキシホスホリル、ジエト
キシホスホリル、ジプロポキシホスホリル、ジイソプロ
ポキシホスホリル、ジブトキシホスホリル、ジペンチル
オキシホスホリル、ジヘキシルオキシホスホリル等のジ
-Ｃ_1-6アルコキシホスホリル基等が用いられる。好まし
くはジ-Ｃ_1-6アルコキシ基、例えばジメトキシホスホリ
ル、ジエトキシホスホリル、ジプロポキシホスホリル、
ジイソプロポキシホスホリル、エチレンジオキシホスホ
リル、ジブトキシホスホリル等が用いられる。該「置換
されていてもよいアリール基」におけるアリール基とし
ては、好ましくは炭素数６〜１４のアリール基、例えば
フェニル、ナフチル、アントリル等が用いられ、これら
は前記した炭素数１〜１０のアルキル基、ハロゲン原
子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基等で１〜３個
置換されていてもよい。置換されたアリール基の具体例
としては、例えば４-クロロフェニル、３,４-ジメトキ
シフェニル、４-シクロヘキシルフェニル、５,６,７,８
-テトラヒドロ-２-ナフチル等が挙げられる。

【００１３】該「置換されていてもよいアラルキル基」
におけるアラルキル基としては、好ましくは炭素数７〜
１９のアラルキル基、例えばベンジル、ナフチルエチ
ル、トリチル等が用いられ、芳香環上に前記した炭素数
１〜１０のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数
１〜６のアルコキシ基等で１〜３個置換されていてもよ
い。置換されたアラルキル基の具体例としては、例えば
４-クロロベンジル、３,４-ジメトキシベンジル、４-シ
クロヘキシルベンジル、５,６,７,８-テトラヒドロ-２-
ナフチルエチル等が挙げられる。該「置換されていても
よい芳香族複素環基」における芳香族複素環基として
は、好ましくは窒素原子、酸素原子または／及び硫黄原
子を１〜４個有する５〜６員芳香族複素環基、例えばフ
リル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾ
リル、 チアジアゾリル等が用いられ、これらの基は前
記した炭素数１〜１０のアルキル基、ハロゲン原子、水
酸基、炭素数１〜６のアルコキシ等で１〜３個置換され
ていてもよい。

【００１４】２個のアルキル基がベンゼン環Ａ上で互い
に隣接して置換されている場合、互いに連結して式：−
(ＣＨ₂)_L−〔式中、Ｌは３〜５の整数を示す〕で表わさ
れるアルキレン基（例、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン等）を形成してもよく、２個のアル
コキシ基が互いに隣接して置換されている場合、式：−
Ｏ−(ＣＨ₂)ｍ−Ｏ−〔式中、ｍは１〜４の整数を示
す〕で表されるアルキレンジオキシ基（例、メチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ等）
を形成してもよい。このような場合は、ベンゼン環の炭
素原子とともに５〜８員環が形成される。

【００１５】環Ａの置換基の好ましいものとしては、例
えば、水酸基、Ｃ_2-10アルカノイルオキシ基、１〜２個
のＣ_1-10アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ
基、メルカプト基、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基、
Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキルチオ基、式：−Ｏ
−(ＣＨ₂)ｍ−Ｏ−（式中、ｍは１〜４の整数を示す）
で表わされるアルキレンジオキシ基等が挙げられ、置換
基の数は１〜３個が好ましい。

【００１６】環Ａとしては、式

【化１３】 ［式中、Ｒ⁴は水素原子または水酸基を、Ｒ⁵〜Ｒ⁷は水
素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基またはＣ_1-10
アルコキシ基を示し、それぞれは同一または異なってい
てもよい］で表される基が好ましい。上記Ｒ⁴として
は、水素原子または水酸基が好ましく、特に、水酸基が
好ましい。

【００１７】上記式中、Ｒ¹で示される置換基を有して
いてもよい非芳香族複素環基における非芳香族複素環と
しては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
たヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員（好ましくは
５〜７員）非芳香族複素環が挙げられる。好ましくはヘ
テロ原子が、窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選
ばれる非芳香族複素環が、さらに好ましくはヘテロ原子
が、窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ばれる３
〜８員非芳香族複素環挙げられる。その例としては、例
えば、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタ
ン、ピロリジン、テトラヒドロフリン、チオラン、ピペ
リジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホ
リン、ピペラジン、ホモピペリジン、ピロリン、イミダ
ゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリン、チアゾリジ
ン、イソチアゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリン、
オキサゾリジン、オキサジアゾリジン、オキサチアゾリ
ジン、ジチアゾリジン、チアジアゾリジン等が挙げられ
る。なかでも、少なくとも１個の窒素原子を含む５〜７
員非芳香族複素環が好ましく、ピロリジン、イミダゾリ
ジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、オキサゾリジ
ン、オキサジアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、チ
オモルホリン、モルホリンが特に好ましい。

【００１８】上記式中、置換基を有していてもよい非芳
香族複素環基における置換基としては、例えば(i)ハロ
ゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、(ii)
ヒドロキシもしくはオキソ、(iii)Ｃ_1-10アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニルまたはデシル等）、(iv)Ｃ_1〜6ア
ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ等）、(v)Ｃ_1〜6アシル（例、アセチル、プロピオニ
ル等）、(vi)Ｃ_1〜6アルキルで置換されていてもよいア
ミノ（アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、(vi
i)Ｃ_1〜6アルキルスルホニル、(viii)カルボキシ、(ix)
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等）、
(x)ホスホノ等が挙げられる。置換基の数としては、１
〜４個が挙げられる。

【００１９】該置換基を有していてもよい非芳香族複素
環基の具体例としては、例えば、オキシラニル、アゼチ
ジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テ
トラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒ
ドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペ
ラジニル、ホモピペリジル、４-オキソピペリジル、ピ
ロリニル、イミダゾリジニル、４-ホルミルピペラジニ
ル、４-メタンスルホニルピペラジニル、３-ヒドロキシ
ピロリジニル、２、４-ジオキソチアゾリジン-５-イ
ル、２、４-ジオキソチアゾリジン-３-イル、ヒダント
イン-３-イル、グルタルイミド-４-イル、１-メチルヒ
ダントイン-３-イル、スクシンイミド、２-オキサゾリ
ドン-３-イル、２、４-ジオキソオキサゾリジン-５-イ
ル、２、４-ジオキソオキサゾリジン-３-イル、１、１-
ジオキソテトラヒドロ-２Ｈ-１-イソチアゾール-２-イ
ル、３、５-ジオキソ-１，２，４-オキサジアゾリジン-
２-イル等の非芳香族複素環基があげられる。これら非
芳香族複素環基は、ベンゼン環、２個以下の窒素原子を
含む６員環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合し
ていてもよい。該縮合非芳香族複素環基の具体例として
は、例えば、クロマニル、イソクロマニル、インドリニ
ル、イソインドリニル、チオクロマニル、イソチオクロ
マニル等が挙げられる。

【００２０】上記式におけるＲ²およびＲ³で示される炭
化水素基としては、それぞれ、前記したと同様のアルキ
ル基（好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等）、アル
ケニル基（好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基、
例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルア
リル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、
１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチ
ル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メ
チル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３
−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−
ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等）、ア
ルキニル基（好ましくは炭素数２〜１０のアルキニル
基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−
ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等）、シクロ
アルキル基（好ましくは炭素数３〜９のシクロアルキル
基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニル等）、シクロアルケニル基（好ましく
は炭素数３〜６のシクロアルケニル基、例えば２−シク
ロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イ
ル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセ
ン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シク
ロペンテン−１−イル等）、アリール基（好ましくは炭
素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル、ア
セナフチレニル等）、アラルキル基（好ましくは炭素数
７〜１９のアラルキル基、例えばベンジル、フェネチル
等）等が用いられる。上記炭化水素基としては、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の直鎖もしくは分
枝状のＣ_1-6アルキル基等が好ましい。なかでも、Ｃ_1-4
アルキル基が好ましい。上記Ｒ²としては、水素原子ま
たはＣ_1-6アルキル基が好ましく、水素原子が特に好ま
しい。上記Ｒ³におけるハロゲンとしては、前記したハ
ロゲン原子と同様のものが挙げられる。上記Ｒ³として
は、水素原子が特に好ましい。上記式中、ｎは０〜３の
整数を示すが、なかでも１または２が好ましい。

【００２１】本化合物の特に好ましい例としては、次の
ものが挙げられる。N-［４-［（２,４-ジオキソチアゾ
リジン-５-イル）メチル］フェニル]-４-オキソ-４Ｈ-
１-ベンゾピラン-２-カルボキサミド、N-［４-［（２,
４-ジオキソオキサゾリジン-５-イル）メチル］フェニ
ル]-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサミ
ド、N-［４-［（４-モルホリニル）メチル］フェニル］
-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサミ
ド、５,７-ジヒドロキシ-N-［４-［（２,４-ジオキソチ
アゾリジン-５-イル）メチル］フェニル]-４-オキソ-４
Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサミド、N-［４-
［（２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イル）メチル］フ
ェニル]-５-ヒドロキシ-７-メトキシ-４-オキソ-４Ｈ-
１-ベンゾピラン-２-カルボキサミド、５,７-ジヒドロ
キシ-N-［４-［（４-モルホリニル）メチル］フェニ
ル］-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサ
ミド、５-ヒドロキシ-N-［４-［（４-モルホリニル）メ
チル］フェニル］-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２
-カルボキサミド、N-［４-［（２-オキサゾリドン-３-
イル）メチル］フェニル]-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピ
ラン-２-カルボキサミド、N-［４-［（２，６-ジオキソ
-１-ピペリジニル）メチル］フェニル]-４-オキソ-４Ｈ
-１-ベンゾピラン-２-カルボキサミド、５-ヒドロキシ-
N-［４-［（２,４-ジオキソオキサゾリジン-５-イル）
メチル］フェニル]-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-
２-カルボキサミド、５-ヒドロキシ-N-メチル-N-［４-
［（４-モルホリニル）メチル］フェニル］-４-オキソ-
４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサミド、もしくは４
-オキソ-N-［４-［（４-オキソ-１-ピペリジニル）メチ
ル］フェニル]-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサミ
ドまたはその塩。

【００２２】本化合物の塩としては、薬学的に許容され
る塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との
塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性ア
ミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適
な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などの
アルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などの
アルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモ
ニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例
としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシル
アミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩
が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が
挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエ
ンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸
との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸などとの塩が挙げられる。

【００２３】本発明は、さらに式（Ｉ）で表される化合
物またはその塩の製造法を提供する。式（Ｉ）で表され
る化合物またはその塩〔化合物（Ｉ）と称することがあ
る。〕は、例えば下記〔Ａ法〕の方法にしたがって製造
される。下記において、式（II）および（III）で表さ
れる化合物の塩は、式（Ｉ）で表される化合物における
塩と同様のものが挙げられる。 〔Ａ法〕

【化１４】 ［式中の各記号は、前記と同意義を有する］

【００２４】本法では化合物（II）〔式（II）で表され
る化合物またはその塩と同意義〕と化合物（III）〔式
（III）で表される化合物またはその塩と同意義〕とを
反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造する。化合
物（II）と化合物（III）との縮合反応は、通常のペプ
チド合成手段により行われる。該ペプチド合成手段は、
任意の公知の方法に従えばよく、例えばM.Bodanskyおよ
びM.A.Ondetti著、ペプチド・シンセシス（Peptide Syn
thesis)、インターサイエンス、ニュ−ヨーク、１９６
６年；F.M.Finn 及びK.Hofmann著ザ・プロテインズ(The
Proteins)、第２巻、H.Nenrath,R.L.Hill編集、アカデ
ミック・プレス・インク、ニュ−ヨ−ク、１９７６年；
泉屋信夫他著“ペプチド合成の基礎と実験”、丸善株式
会社、１９８５年などに記載された方法、例えば、アジ
ド法、クロライド法、酸無水物法、混酸無水物法、ＤＣ
Ｃ法、活性エステル法、ウッドワ−ド試薬Ｋを用いる方
法、カルボニルジイミダゾ−ル法、酸化還元法、ＤＣＣ
／ＨＯＮＢ法などの他、ジエチルシアノリン酸（ＤＥＰ
Ｃ）を用いる方法等があげられる。本縮合反応は溶媒中
で行うことができる。溶媒としては、例えば無水または
含水のジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、アセトニトリルあるいはこれら
の適宜の混合物があげられる。反応温度は、通常約−２
０℃〜約５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃である。
反応時間は約１〜１００時間、好ましくは約２〜４０時
間である。このようにして得られる化合物（Ｉ）から、
さらに自体公知の方法（例えば、酸化反応，還元反応，
アシル化反応，エステル化反応，アミド化反応等）によ
り、異なる化合物（Ｉ）を製造することができる。この
ようにして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手
段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。

【００２５】上記原料化合物（II）は、自体公知の方
法、例えば、プログレス イン メディシナル ケミス
トリー（Progress in Medicinal Chemistry）、第９
巻、６５頁（１９７３年）の総説に記載されている方
法、リービッヒス アナレン デルケミー（Liebigs An
nalen der Chemie）、１５５２頁（１９７３年）、ジャ
ーナル オブ ケミカル ソサィエティー パーキン
トランサクションズ１（Journal of Chemical Society
Parkin Transactions 1）、２５９７頁（１９８７年）
記載の方法等に従って製造できる。具体的には、例えば
次の〔Ｂ法〕、または〔Ｃ法〕により製造することがで
きる。 〔Ｂ法〕

【化１５】 ［式中、Ｒ⁸はＣ_1-10アルキル基を表し、他の記号は前
記と同意義を有する］Ｒ⁸で表されるＣ_1-10アルキル基
としては、上記Ｒ¹〜Ｒ³で例示したものと同様のものが
挙げられる。なお、式（II）で示される化合物またはそ
の塩として、例えば、５,６-メチレンジオキシ-４-オキ
ソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボン酸、５,６-ジヒ
ドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボ
ン酸および５-ヒドロキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-
１-ベンゾピラン-２-カルボン酸またはその塩等が挙げ
られる。５,６-メチレンジオキシ-４-オキソ-４Ｈ-１-
ベンゾピラン-２-カルボン酸、５,６-ジヒドロキシ-４-
オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボン酸および５-
ヒドロキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラ
ン-２-カルボン酸またはその塩は新規化合物である。

【００２６】Ｂ法では、まず式（IV）で表される化合物
またはその塩〔化合物（IV）と称することがある。〕を
シュウ酸エステルと反応させ（第１段階の反応）、つい
で酸で処理する（第２段階の反応）ことにより化合物
（II）を製造する。第１段階の反応は、溶媒中塩基の存
在下に行われる。該溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、
ジクロロメタン、１,２-ジクロロエタン、１,１,２,２-
テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、メタノール、エタノール、プロパノ−ル、２−メ
トキシエタノール等のアルコ−ル類、N,N-ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合
溶媒などが挙げられる。該塩基としては、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド等のナトリウムアルコ
キシド、カリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキ
シド等のカリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が
挙げられる。シュウ酸エステルの使用量は、化合物(I
Ｖ）に対して約１〜３モル等量、塩基の使用量は、化合
物（IＶ）に対して約１〜１０モル等量、好ましくは約
２〜５モル等量である。本反応は、約−２０℃〜１５０
℃、好ましくは約０℃〜１２０℃で約0.５〜１０時間で
行われる。

【００２７】第１段階の反応で得られた化合物は、つい
で第２段階の反応に付すことにより化合物（II）を製造
する。第２段階の反応は、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノ−ル、
エタノール、プロパノ−ル、２−メトキシエタノール等
のアルコ−ル類、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリル、２−ブタノン、
水あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、硫酸などの無機
酸と加熱することにより行われる。無機酸の使用量は、
通常大過剰量であり、約２０℃〜１８０℃で約０.５〜
３０時間で行われる。このようにして得られるベンゾピ
ラン誘導体（II）またはその塩は公知の分離精製手段、
例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより、単離精製すること
ができる。 〔Ｃ法〕

【化１６】 ［式中、Ｒ⁸は前記と同意義を有する。］

【００２８】Ｃ法では、まず式（V）で表される化合物
またはその塩〔化合物（V）と称することがある。〕を
アセチレンジカルボン酸エステルと反応させ（第１段階
の反応）、ついで酸で処理する（第２段階の反応）こと
により化合物（II'）〔式（II'）で表される化合物また
はその塩と同意義〕を製造する。第１段階の反応は、溶
媒中塩基の存在下に行われる。該溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、１,２-ジクロロエタン、
１,１,２,２-テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、メタノ−ル、エタノール、プロパノ
−ル、２−メトキシエタノール等のアルコ−ル類、N,N-
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいは
これらの混合溶媒などが挙げられる。該塩基としては、
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）等の
相関移動触媒、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド等のナトリウムアルコキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウム tert−ブトキシド等のカリウムアルコキ
シド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等が挙げられる。アセチレンジ
カルボン酸エステルの使用量は、化合物（V）に対して
約１〜３モル等量、塩基の使用量は、化合物（V）に対
して約０．１〜１０モル等量、好ましくは約０．４〜５
モル等量である。本反応は、約−２０℃〜１５０℃，好
ましくは約０℃〜１２０℃で約０．５〜１０時間で行わ
れる。

【００２９】第１段階の反応で得られた化合物は、つい
で第２段階の反応に付すことにより化合物（II'）を製
造する。第２段階の反応は、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノ−
ル、エタノール、プロパノ−ル、２−メトキシエタノー
ル等のアルコ−ル類、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、２−ブタ
ノン、水あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、硫酸など
の無機酸と加熱することにより行われる。無機酸の使用
量は、通常大過剰量であり、約２０℃〜１２０℃で約
０.５〜３０時間で行われる。このようにして得られる
ベンゾピラン誘導体（II'）またはその塩は公知の分離
精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、
再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより、単離精
製することができる。

【００３０】本発明化合物（Ｉ）のプロドラッグとして
は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる
反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵
素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物
（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解など
を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物が挙げられ
る。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物
（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化さ
れた化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノ
イル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、
（５-メチル-２-オキソ-１，３-ジオキソレン-４-イ
ル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、
ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert
-ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基
がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化
合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミ
トイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル
化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカ
ルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボ
キシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化
合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェ
ニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチ
ルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエ
ステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル
化、フタリジルエステル化、（５-メチル-２-オキソ-
１，３-ジオキソレン-４-イル）メチルエステル化、シ
クロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチ
ルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これ
らの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から
製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラ
ッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻
分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているよう
な、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであって
もよい。さらに、化合物（Ｉ）は、その水和物であって
もよい。

【００３１】本発明の化合物（Ｉ）は優れたアルカリフ
ォスファターゼ誘導活性を示すことから、強力な骨形成
促進作用、骨芽細胞分化誘導促進作用、軟骨形成促進作
用、軟骨細胞分化誘導促進作用を有し、しかも安定性、
吸収性（特に、経口吸収性）、体内利用性等の臨床上有
用な性質に優れている。しかも、毒性は低い。そのた
め、本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例、ヒト、ラ
ット、マウス、イヌ、ウサギ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ
等）に安全に投与することができる。

【００３２】このような作用を有する本発明の化合物
（Ｉ）を含有する骨形成促進剤、骨疾患予防治療剤、骨
折予防治療剤および軟骨疾患予防治療剤は、整形外科領
域における骨折、再骨折、骨欠損、骨軟化症、骨ペーチ
ェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性関
節炎（例えば、変形性膝関節炎）、軟骨が関与する変形
性関節症などの骨疾患や軟骨疾患の予防治療薬として、
多発性骨髄腫、肺癌、乳癌等の外科手術後の骨組織修復
剤として、用いることができる。さらに、歯科領域にお
いては、歯周病の治療、歯周疾患における歯周組織欠損
の修復、人工歯根の安定化、顎堤形成および口蓋裂の修
復などにも応用が期待できる。

【００３３】本発明の化合物（Ｉ）を、たとえば骨粗鬆
症、骨折、軟骨欠損症等の予防および治療剤として使用
する場合、その１日当たりの投与量は、患者の状態や体
重、投与の方法等により異なるが、経口投与の場合、成
人（体重５０ｋｇ）１人当たり活性成分［本発明の化合
物（Ｉ）］として、約１から５００ｍｇ、好ましくは約
１０から１００ｍｇであり、１から３回に分けて投与す
る。非経口投与の場合、成人（体重５０ｋｇ）１人当た
り活性成分［本発明の化合物（Ｉ）］として、約１から
３００ｍｇ、好ましくは約１０から１００ｍｇであり、
１から３回に分けて投与する。

【００３４】本発明の化合物（Ｉ）は、他の骨吸収抑制
剤または骨形成促進剤と併用することができる。該併用
剤としては、たとえば、ビタミンＤ₃類（例、１α-ヒド
ロキシビタミンＤ₃、１α，２５-ジヒドロキシビタミン
Ｄ₃、フロカルシトリオール、セカルシフェロール
等）、カルシトニン類（例、ウナギカルシトニン、サケ
カルシトニン、ブタカルシトニン、アビカトニン等）、
ビスホスホン酸類（例、エチドロネート、シマドロネー
ト、アレンドロネート、チルドロネート、リセドロネー
ト、クロドロネート等）、性ホルモン関連化合物（例、
チボロン、エストラジオール、オサテロン、ラロキシフ
ェン、ドロロキシフェン、オルメロキシフェン、タモキ
シフェン、ミフェブリストン等）、イプリフラボン、ビ
タミンＫ₂（例、メナテトレノン）、フッ化ナトリウ
ム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）類（例、ＰＴＨ（１−
３４）、ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３６）等）
が挙げられる。

【００３５】本発明の化合物（Ｉ）は、薬学的に許容さ
れる担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤な
どの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製
剤として経口または非経口的に投与することができる。
また、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤（クリーム剤も含
む）、硬膏剤、テープ剤、ローション剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、噴霧剤などの経皮投与製剤とすることもでき
る。薬学的に許容される担体としては、製剤素材として
慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形
製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製
剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩
衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じ
て、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、甘味剤など
の製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例
としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デン
プン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、α化でんぷん、白糖、Ｄ−
マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例と
しては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナト
リウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが
挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用
水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。

【００３６】溶解補助剤の好適な例としては、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルト
リエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ
ルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリ
ン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの親水性高分子物質などが挙げられ
る。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウ
ム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、
炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無
痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール
などが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えば
パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ
ンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢
酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例
としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げ
られる。また、必要により、味のマスキング、腸溶性あ
るいは持続性の目的のため、自体公知の方法でコーティ
ングすることにより、経口投与製剤とすることもでき
る。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、ブ
ルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイ
ドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・ア
クリル酸共重合体）などが用いられる。

【００３７】本発明の化合物（Ｉ）は、上述のような通
常の製剤化技術による製剤としてばかりではなく、徐放
化の技術によって徐放性製剤として用いることもでき
る。徐放性製剤の製造法としては、例えば特開平９−２
６３５４５号公報に記載されるように、乳酸−グリコー
ル酸共重合物等の脂肪族ポリエステルに水中乾燥法、相
分離法、噴霧乾燥法等の方法により分散させる方法が挙
げられる。これらの方法によって得られる徐放性製剤
は、例えばマイクロカプセル、またはマイクロスフェア
の懸濁液として、局所的に投与することができる。ま
た、本発明の化合物（Ｉ）は、特開平１０−３３８６４
６号公報に記載されるように、ポリエチレングリコール
と共に医薬組成物へ配合されることも好ましい。

【００３８】さらに、関節腔内へ局所投与剤として直接
投与するような場合には、注射用ヒアルロン酸製剤（例
えば、科研製薬製：アルツ注）を分散媒として、化合物
（Ｉ）を分散することにより調製することができる。分
散媒中に用いられるヒアルロン酸は、その非毒性塩を用
いてもよく、その例としてはナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのア
ルカリ土類金属塩があげられ、とりわけナトリウム塩が
好ましく用いられる。ヒアルロン酸およびその非毒性塩
としては分子量約２０万〜５００万（粘度法）、好まし
くは約５０万〜３００万、さらに好ましくは約７０万〜
２５０万のものが用いられる。本分散剤におけるヒアル
ロン酸またはヒアルロン酸ナトリウムの最終濃度は１％
（ｗ／ｖ）未満が粘度として適当であり各種操作、投与
の容易さなどの点で好ましく、とりわけ約０.０２〜１
％未満が好ましく、さらに好ましくは約０.１〜１％
（ｗ／ｖ）である。上記分散媒には、自体公知の方法に
より、ｐＨ調節剤、局所麻酔剤、抗生物質、溶解補助
剤、等張化剤、吸着防止剤、グリコサミノグリカン、多
糖類などを含有させてもよい。その好ましい例として
は、マンニトール、ソルビトール、食塩、グリシン、酢
酸アンモニウム、あるいは実質的に薬理活性を示さずに
体液内に注入しうる水溶性蛋白などが挙げられる。該グ
リコサミノグリカンとしては、ヒアルロン酸、コンドロ
イチン、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸
Ｃ、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタ
ン硫酸などが挙げられる。該多糖類としては、アルギニ
ン酸のような酸性多糖類が挙げられる。上記水溶性蛋白
としては、水、生理食塩水または緩衝液に溶解するもの
であればよく、例えばヒト血清アルブミン、ヒト血清グ
ロブリン、コラーゲン、ゼラチンなどが挙げられる。分
散媒中に水溶性蛋白を含有する場合の該水溶性蛋白の含
有量としては、一回投与の製剤あたり、好ましくは０.
０５〜５０ｍｇ、さらに０.５〜２０ｍｇが好ましく、
より好ましくは０.７５〜１０ｍｇである。上記ｐＨ調
節剤としては、たとえばグリシン、酢酸アンモニウム、
クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
上記局所麻酔剤としては、例えばクロロブタノール、塩
酸キシロカインなどが挙げられる。上記抗生物質として
は、たとえばゲンタマイシンなどが挙げられる。上記溶
解補助剤としては、前述したものの他、例えばグリセリ
ン、ポリエチレングリコール４００などが挙げられる。
上記等張化剤としては、前述したものの他、例えばソル
ビトールなどが挙げられる。上記吸着防止剤としては、
たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
などが挙げられる。また、該製剤は、リン酸またはその
塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）を
含有していてもよい。注射剤にリン酸またはその塩が含
まれる場合、その注射剤中のリン酸ナトリウムあるいは
リン酸カリウムの濃度は約０.１ｍＭないし５００ｍＭ
であり、約１ｍＭないし１００ｍＭのときが好ましい。

【００３９】

【実施例】以下に参考例、実施例および実験例を挙げ
て、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。 参考例 N-メトキシ-N-メチル-２-メトキシメトキシ-５，６-メ
チレンジオキシベンズアミドの製造：２-メトキシメト
キシ-５，６-メチレンジオキシ安息香酸（9.05ｇ）、N,
O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（5.13ｇ）、１-
エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（8.53ｇ）、トリエチルアミン（7.5ml）お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)（5.
95ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（100ml)
の混合溶液を室温で１２時間攪拌した後、酢酸エチル
（100ml）と水（100ml）の混合液に希釈し、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１Ｎ塩酸、水、飽和
食塩水の順に洗浄後乾燥(MgSO₄)、溶媒を留去した。残
留物はシリカゲルクロマトグラフィーで精製し無色油状
物の標記化合物（4.95ｇ、46％）を得た。¹H NMR (CDCl
₃) δ : 3.39(3H, s), 3.47(3H, s),3.58(3H, s), 5.11
(2H, s), 5.98(2H, s), 6.60(1H, d, J=8.6 Hz), 6.74
(1H, d, J=8.6 Hz).

【００４０】２'-メトキシメトキシ-５'，６'-メチレン
ジオキシアセトフェノンの製造：N-メトキシ-N-メチル-
２-メトキシメトキシ-５，６-メチレンジオキシベンズ
アミド（4.95ｇ）のエーテル溶液（100ml）を−３０℃
に冷却しメチルマグネシウムブロミド（3.0Ｍエーテル
溶液、6.25ml）を加え１時間撹拌した。再びメチルマグ
ネシウムブロミド（3.0Ｍエーテル溶液、3ml）を加え、
さらに１時間撹拌した後シュウ酸水溶液を加え酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄後乾燥(M
gSO₄)、溶媒を留去し、残留物はシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し無色油状物の標記化合物（2.1ｇ、51
％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ : 3.39(3H, s), 3.47
(3H, s),3.58(3H, s), 5.11(2H, s), 5.98(2H, s), 6.6
0(1H, d, J=8.6 Hz), 6.74(1H,d, J=8.6 Hz).

【００４１】５，６−メチレンジオキシ−４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸の製造：ナト
リウム（0.65ｇ）をエタノール（30ml）に溶かした溶液
に２'−メトキシメトキシ−５'，６'−メチレンジオキ
シアセトフェノン（1.4ｇ）、シュウ酸ジエチル（1.64
ｇ）を加え２時間加熱還流した。反応液を冷却した後析
出した塩を濾取し、これを２Ｎ塩酸に溶かし酢酸エチル
で抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄後乾燥(MgS
O₄)、溶媒を留去した。得られた油状物を酢酸（6ml）と
塩酸（6ml）に溶かし２時間加熱還流し、冷却後に析出
した結晶を濾取し標記化合物（1.36ｇ、72％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ : 6.26(2H, s), 6.73(1H, s), 7.16
(1H, d, J=8.8 Hz), 7.41(1H, d, J=8.8 Hz).

【００４２】５，６−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン-2-カルボン酸の製造：５，６-メチ
レンジオキシ-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-2-カル
ボン酸（0.475ｇ）のジクロロエタン溶液（20ml）の混
合液に塩化アルミニウム（0.48ｇ）を加え室温で２時間
撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸に注ぎクロロホルムで抽出
した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄後乾燥(MgSO₄)、
溶媒を留去し標記化合物（0.169ｇ、38％）を得た。¹H
NMR (DMSO-d₆) δ :6.85（１H，s），7.06(1H, d, J=9.
2 Hz), 7.33(1H, d, J=9.2 Hz), 9.58(1H, s), 12.09(1
H, s).

【００４３】５-メトキシ-７-メチル−４−オキソ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン-２-カルボン酸の製造：ナトリウ
ム（0.41ｇ）をエタノール（30ml）に溶かした溶液に
２'-ヒドロキシ-６'-メトキシ-４'-メチルアセトフェノ
ン（1.08ｇ）、シュウ酸ジエチル（0.96ｇ）を加え２時
間加熱還流した。反応液を冷却した後析出した塩を濾取
し、これを２Ｎ塩酸に溶かし酢酸エチルで抽出した。抽
出液は水、飽和食塩水で洗浄後乾燥(MgSO₄)、溶媒を留
去した。得られた油状物を酢酸（3ml）と塩酸（3ml）に
溶かし２時間加熱還流し、冷却後に析出した結晶を濾取
し標記化合物（0.78ｇ、55％）を得た。¹H NMR (DMSO-d
₆) δ : 2.69(3H, s), 3.89(3H, s), 6.72（１H，s），
6.86(1H, d, J=2.2 Hz), 7.01(1H, d, J=2.2 Hz).

【００４４】５-ヒドロキシ-７-メチル−４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン-２-カルボン酸の製造：５-メ
トキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２
-カルボン酸（0.555ｇ）のジクロロエタン溶液（20ml）
の混合液に塩化アルミニウム（0.63ｇ）を加え室温で２
時間撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸に注ぎクロロホルムで
抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄後乾燥(MgS
O₄)、溶媒を留去し標記化合物（0.405ｇ、78％）を得
た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ :2.66（3H，s），6.68(1H,
s), 6.69(1H, d, J=2.2 Hz), 6.738(1H, d, J=2.2 Hz).

【００４５】5-ブチリルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾ
ピラン-2-カルボン酸の製造： a) 5-ブチリルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-
カルボン酸 ベンジルエステル:5-ヒドロキシ-4-オキソ
-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 ベンジルエステル
(1.00g)と4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.042g)の
ピリジン溶液(10ml)にブチリルクロリド(1.1ml)を室温
で加え,14時間攪拌した後、反応液を水に注ぎ酢酸エチル
で抽出した。有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶
液、塩化アンモニウム水溶液の順で洗浄し乾燥(MgSO₄)、
溶媒を減圧下で留去した。残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し酢酸エチル - n-ヘキサン(1:4)で
得られる画分より標記化合物を無色結晶として1.10g(89
％)得た。ｍp 103-105℃ b) 5-ブチリルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-
カルボン酸:5-ブチリルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピ
ラン-2-カルボン酸 ベンジルエステル(1.00g)とパラジ
ウム炭素(5％,0.20g)の酢酸エチル溶液(100ml)を水素雰
囲気下30分間攪拌した。不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮
し標記化合物を無色結晶として0.72g(95％)得た。ｍp 2
18-220℃

【００４６】5-イソブチリルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベ
ンゾピラン-2-カルボン酸の製造： a) 5-イソブチリルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン
-2-カルボン酸 ベンジルエステル:5-ヒドロキシ-4-オ
キソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 ベンジルエス
テル(1.00g)と4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.042
g)のピリジン溶液(10ml)にイソブチリルクロリド(1.1m
l)を室温で加え,14時間攪拌した後、反応液を水に注ぎ酢
酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液の順で洗浄し乾燥
(MgSO₄)、溶媒を減圧下で留去した。残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル - n-ヘキ
サン(1:4)で得られる画分より標記化合物を無色結晶と
して1.20g(97％)得た。ｍp 90-92℃ b) 5-イソブチリルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン
-2-カルボン酸:5-イソブチリルオキシ-4-オキソ-4H-1-
ベンゾピラン-2-カルボン酸 ベンジルエステル(1.00g)
とパラジウム炭素(5％,0.20g)の酢酸エチル溶液(100ml)
を水素雰囲気下30分間攪拌した。不溶物を濾別し濾液を
減圧濃縮し標記化合物を無色結晶として0.64g(85％)得
た。ｍp 206-208℃

【００４７】5-ジエチルカルバモイルオキシ-4-オキソ-
4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸の製造： a) 5-ジエチルカルバモイルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベン
ゾピラン-2-カルボン酸ベンジルエステル:5-ヒドロキシ
-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸 ベンジル
エステル(1.00g)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.
082g)およびトリエチルアミン(0.94ml)のTHF溶液(30ml)
にジエチルカルバモイルクロリド(0.86ml)を氷冷下加
え、45℃で24時間攪拌した後、反応液を水に注ぎ酢酸エ
チルで抽出した。有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム
水溶液、塩化アンモニウム水溶液の順で洗浄し乾燥(MgSO
₄)、溶媒を減圧下で留去し標記化合物を無色結晶として
1.25g(94％)得た。ｍp104-106℃ b) 5-ジエチルカルバモイルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベン
ゾピラン-2-カルボン酸:5-ジエチルカルバモイルオキシ
-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸ベンジルエ
ステル(1.13g)とパラジウム炭素(5％,0.20g)の酢酸エチ
ル溶液(100ml)を水素雰囲気下30分間攪拌した。不溶物
を濾別し濾液を減圧濃縮し標記化合物を無色結晶として
0.82g(94％)得た。ｍp 189-191℃

【００４８】実施例１ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル]-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボ
キサミドの製造：4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カル
ボン酸（0.191ｇ）、５-（４-アミノベンジル）-２，４
-ジオキソチアゾリジン（0.223ｇ）、１-エチル-３-
（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（0.288ｇ）のＤＭＦ（１０ml）溶液に１-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（0.162ｇ）を加え室温
で１４時間撹拌し、反応液を水に注ぎクロロホルムで抽
出した。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アン
モニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し
溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄、標
記化合物を0.117ｇ（30％）得た。mp284−287℃

【００４９】実施例２ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボ
キサミドの製造：4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カル
ボン酸（0.270ｇ），５-（４-アミノベンジル）-2,4-ジ
オキソオキサゾリジン（0.295ｇ）、１-エチル-３-（３
-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.5
50ｇ）のＤＭＦ（20ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾト
リアゾ−ル（ＨＯＢｔ）（0.290ｇ）を加え室温で１４
時間撹拌し、反応液を酢酸エチル−水の混合液に注い
だ。酢酸エチル層は希塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留
去した。得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄、
標記化合物を0.372ｇ（70％）得た。mp265−267℃

【００５０】実施例３ 4-オキソ-N-[4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イ
ル)メチル]フェニル］-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボキ
サミドの製造：4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボ
ン酸（0.371ｇ）、3-（４-アミノベンジル）-2-オキサ
ゾリドン（0.375ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.411ｇ）のＤ
ＭＦ（6ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
（ＨＯＢｔ）（0.288ｇ）を加え室温で１４時間撹拌
し、反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽
出した。抽出液は水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)、溶媒を留去した。得ら
れた結晶をＴＨＦ−酢酸エチルから再結晶し、標記化合
物を0.591ｇ（83％）得た。mp237−238℃

【００５１】実施例４ N-[4-[(2,6-ジオキソ-1-ピペリジニル)メチル]フェニ
ル］-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボキサミド
の製造：4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸
（0.23ｇ）、１-（４-アミノベンジル）グルタルイミド
塩酸塩（0.300ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.464ｇ）のＤＭ
Ｆ（20ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
（ＨＯＢｔ）（0.245ｇ）を加え室温で１４時間撹拌
し、反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽
出した。抽出液は希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)、溶媒を留去した。
得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し標記化合
物を0.4ｇ（87％）得た。mp190-192℃

【００５２】実施例５ N-[4-［(4-モルホリニル)メチル］フェニル]-4-オキソ-
4H-１-ベンゾピラン-2-カルボキサミドの製造：4-オキ
ソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.4ｇ）、４-
（４-アミノベンジル）モルホリン（0.385ｇ）、１-エ
チル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（0.805ｇ）のＤＭＦ（15ml）溶液に１-ヒドロ
キシベンゾトリアゾ-ル（ＨＯＢｔ）（0.426ｇ）を加え
室温で１４時間撹拌し、反応液を水と酢酸エチルの混合
液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液は炭酸水素ナト
リウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後に乾燥(MgSO₄)、溶媒を留去した。得られた結晶
をイソプロピルエーテル−ヘキサンで洗浄し標記化合物
を0.65ｇ（89％）得た。mp201−203℃

【００５３】実施例６ 4-オキソ-N-[4-［(4-チオモルホリニル)メチル］フェニ
ル]-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボキサミドの製造：４-
オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.296
ｇ）、１-（４-アミノベンジル）チオモルホリン（0.36
1ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（0.366ｇ）のＤＭＦ（10ml）溶
液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル（ＨＯＢｔ）（0.
262ｇ）を加え室温で１４時間撹拌し、反応液を水に注
ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。抽出液は炭
酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得
られた結晶を酢酸エチルで洗浄し標記化合物を0.447ｇ
（76％）得た。mp212−213℃

【００５４】実施例７ 4-オキソ-N-[4-[(4-オキソ-1-ピペリジニル)メチル]フ
ェニル］-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボキサミドの製
造：4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.29
8ｇ）、１-（４-アミノベンジル）-４-オキソピペリジ
ン（0.348ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.372ｇ）のＤＭＦ（6
ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル（ＨＯＢ
ｔ）（0.262ｇ）を加え室温で１４時間撹拌し、反応液
を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。抽
出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去
した。得られた結晶を酢酸エチルより再結晶を行い標記
化合物を0.113ｇ（19％）得た。mp183-185℃

【００５５】実施例８ 4-オキソ-N-[4-［(1,3-チアゾリジン-3-イル)メチル］
フェニル]-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボキサミドの製
造：4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.28
ｇ）、１-（４-アミノベンジル）-1,3-チアゾリジン
（0.25ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（0.293ｇ）のＤＭＦ（6ml）
溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）
（0.2ｇ）を加え室温で１４時間撹拌し、反応液を水に
注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。抽出液は
炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。
得られた結晶を酢酸エチルより再結晶を行い標記化合物
を0.347ｇ（64％）得た。mp203−204℃

【００５６】実施例９ N-[4-［(1-ピペラジニル)メチル］フェニル]-4-オキソ-
4H-１-ベンゾピラン-2-カルボキサミドの製造：４-［４
-[（４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボニル）
アミノ]ベンジル］ピペリジン-１-カルボン酸 tert-ブ
チルエステル（0.2ｇ）にジクロロメタン溶液に４Ｎ塩
酸酢酸エチル溶液（3ml）を滴下し室温で３日間撹拌し
た。反応液を濃縮した後残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液に溶かし、酢酸エチル−ＴＨＦの混合液で抽出し
た。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後に乾燥(MgSO₄)、溶媒を留去した。析出した結晶
を濾取、イソプロピルエーテルで洗浄、標記化合物を0.
09ｇ（59％）得た。mp138−140℃

【００５７】実施例１０ ４-[４-[（４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボ
ニル）アミノ]ベンジル］ピペラジン-１-カルボン酸 t
ert-ブチルエステルの製造：4-オキソ-4H-１-ベンゾピ
ラン-2-カルボン酸（0.46ｇ）とＤＭＦ３滴のＴＨＦ溶
液（30ml）に氷冷下オギザリルクロリド（0.32ml）を加
え０℃で１時間撹拌した．反応液を減圧下濃縮し、残渣
をＴＨＦ（20ml）に溶解し、４-（４-アミノベンジル）
ピペラジン-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル（0.7
ｇ）、トリエチルアミン（0.84ml）を順次加え室温で１
４時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモ
ニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)、溶
媒を留去した。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化
させ標記化合物を0.64ｇ（58％）得た。mp197-199℃

【００５８】実施例１１ N-[4-[(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)メチル]フェ
ニル］-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボキサミ
ドの製造：4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸
（0.4ｇ），4-（2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル）メ
チルアニリン（0.561ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.805ｇ）
のＤＭＦ（15ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ
−ル（ＨＯＢｔ）（0.426ｇ）を加え室温で１４時間撹
拌し、反応液を水と酢酸エチルの混合液に注ぎ結晶を濾
取した。得られた結晶をＤＭＦ−エタノールより再結晶
を行い標記化合物を0.530ｇ（67％）得た。mp258−261
℃

【００５９】実施例１２ N-[4-[(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)メ
チル]フェニル］-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カル
ボキサミドの製造：4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カ
ルボン酸（0.28ｇ）、３-（４-アミノベンジル）-１-メ
チルヒダントイン（0.323ｇ）、１-エチル-３-（３-ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.294
ｇ）のＤＭＦ（10ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリ
アゾ-ル（ＨＯＢｔ）（0.2ｇ）を加え室温で１４時間撹
拌し、反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で
抽出した。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)、溶媒を留去した。得られ
た結晶をＴＨＦ−酢酸エチルより再結晶を行い標記化合
物を0．369ｇ（64％）得た。mp195−196℃

【００６０】実施例１３ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチ
ル]フェニル］-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボ
キサミドの製造：4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カル
ボン酸（0.28ｇ）、１-（４-アミノベンジル）-２，４-
ジオキソオキサゾリジン（0.304ｇ）、１-エチル-３-
（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（0.293ｇ）のＤＭＦ（10ml）溶液に１-ヒドロキシベン
ゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）（0.202ｇ）を加え室温で
１４時間撹拌し、反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦ
の混合液で抽出した。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶
液、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後に乾
燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エチ
ルより再結晶を行い標記化合物を0.451ｇ（64％）得
た。mp261−262℃

【００６１】実施例１４ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル)メチ
ル]フェニル］-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボ
キサミドの製造：4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カル
ボン酸（0.4ｇ）、３-（４-アミノベンジル）-２，４-
ジオキソ-1,3-チアゾリジン（0.47ｇ）、１-エチル-３-
（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（0.805ｇ）のＤＭＦ（20ml）溶液に１-ヒドロキシベン
ゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）（0.426ｇ）を加え室温で
１４時間撹拌し、反応液を水と酢酸エチルの混合液に注
ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液は1Ｎ塩酸水溶液、炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後に乾燥(M
gSO₄)し溶媒を留去した。得られた結晶をイソプロピル
エーテル−ヘキサンで洗浄し標記化合物を0.725ｇ（88
％）得た。mp 206−208℃

【００６２】実施例１５ N-[4-[(3-メチル-2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イ
ル)メチル]フェニル］-４オキソ−4H-１-ベンゾピラン-
2-カルボキサミドの製造：N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チ
アゾリジン-5-イル)メチル]フェニル］-4-オキソ-4H-１
-ベンゾピラン-2-カルボキサミド(0.394ｇ)のＴＨＦ（3
0ml）懸濁液に別途調製したジアゾメタン−エーテル溶
液を0℃で過剰量加えた後室温で３時間攪拌した。反応
液を濃縮し、ＴＨＦ−酢酸エチル混合液で希釈した後、
塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS
O₄)後、溶媒を留去し標題化合物を0.36ｇ(88％)得た。m
p214-216℃

【００６３】実施例１６ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-５-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-１-ベンゾ
ピラン-2-カルボキサミドの製造：５-ヒドロキシ-4-オ
キソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.23ｇ），５
-（４-アミノベンジル）-２，４-ジオキソ-1,3-チアゾ
リジン（0.647ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.932ｇ）のＤＭ
Ｆ（20ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
（ＨＯＢｔ）（0.492ｇ）を加え室温で１４時間撹拌
し、反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽
出した。抽出液は希塩酸、飽和食塩水で洗浄後に乾燥(M
gSO₄)し溶媒を留去した。得られた結晶をＴＨＦ−アセ
トンから再結晶し、標記化合物を0.636ｇ（64％）得
た。mp284−286℃

【００６４】実施例１７ 5,6-ジヒドロキシ-N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリ
ジン-5-イル)メチル]フェニル］-4-オキソ-4H-１-ベン
ゾピラン-2-カルボキサミドの製造：５，６-ジヒドロキ
シ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.325
ｇ），５-（４-アミノベンジル）-２，４-ジオキソ-1,3
-チアゾリジン（0.321ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.311ｇ）
のＤＭＦ（8ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−
ル（ＨＯＢｔ）（0.22ｇ）を加え室温で１6時間撹拌
し、反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽
出した。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アン
モニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し
溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エチルより再結晶
を行い標記化合物を0.178ｇ（29％）得た。mp280℃（分
解）

【００６５】実施例１８ 5,7-ジヒドロキシ-N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリ
ジン-5-イル)メチル]フェニル］-4-オキソ-4H-１-ベン
ゾピラン-2-カルボキサミドの製造：５，７-ジヒドロキ
シ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.069
ｇ）、５-（４-アミノベンジル）-２，４-ジオキソ-1,3
-チアゾリジン（0.069ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.066ｇ）
のＤＭＦ（8ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−
ル（ＨＯＢｔ）（0.053ｇ）を加え室温で１５時間撹拌
し、反応液を水に注ぎ析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶をＴＨＦ−メタノ−ルから再結晶し標記化合物を
0.11ｇ（83％）得た。mp＞300℃

【００６６】実施例１９ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-5-ヒドロキシ-７-メトキシ-4-オキソ-4H
-１-ベンゾピラン-2-カルボキサミドの製造：５-ヒドロ
キシ-７-メトキシ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カ
ルボン酸（0.15ｇ）、５-（４-アミノベンジル）-２，
４-ジオキソ-1,3-チアゾリジン（0.141ｇ）、１-エチル
-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（0.134ｇ）のＤＭＦ（15ml）溶液に１-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）（0.107ｇ）を加え室
温で１５時間撹拌し、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽
出した。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得られた
結晶をＴＨＦ−酢酸エチルから再結晶し標記化合物を0.
22ｇ（79％）得た。mp255-256℃

【００６７】実施例２０ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-5-ヒドロキシ-７-メチル-4-オキソ-4H-
１-ベンゾピラン-2-カルボキサミドの製造：５-ヒドロ
キシ-７-メチル-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カル
ボン酸（0.204ｇ）、５-（４-アミノベンジル）-２，４
-ジオキソ-1,3-チアゾリジン（0.206ｇ）、１-エチル-
３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（0.198ｇ）のＤＭＦ（6ml）溶液に１-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）（0.139ｇ）を加え室温
で１４時間撹拌し、反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨ
Ｆの混合液で抽出した。抽出液は炭酸水素ナトリウム水
溶液、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後に
乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得られた結晶をＴＨＦ
より再結晶を行い標記化合物を0.269ｇ（68％）得た。m
p290℃(分解)

【００６８】実施例２１ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-5-メトキシ-７-メチル-4-オキソ-4H-１-
ベンゾピラン-2-カルボキサミドの製造：５-メトキシ-
７-メチル-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸
（0.205ｇ）、５-（４-アミノベンジル）-２，４-ジオ
キソ-1,3-チアゾリジン（0.195ｇ）、１-エチル-３-
（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（0.186ｇ）のＤＭＦ（6ml）溶液に１-ヒドロキシベン
ゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）（0.13ｇ）を加え室温で１
6時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦ
の混合液で抽出した。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶
液、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後に乾
燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得られた結晶をＴＨＦよ
り再結晶を行い標記化合物を0.269ｇ（70％）得た。mp2
67−269℃

【００６９】実施例２２ 6,7-ジヒドロキシ-N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリ
ジン-5-イル)メチル]フェニル］-4-オキソ-4H-１-ベン
ゾピラン-2-カルボキサミドの製造：６，７-ジヒドロキ
シ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.15
ｇ）、５-（４-アミノベンジル）-２，４-ジオキソ-1,3
-チアゾリジン（0.15ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.145ｇ）
のＤＭＦ（15ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ
−ル（ＨＯＢｔ）（0.115ｇ）を加え室温で１５時間撹
拌した。反応液を酢酸エチルとＴＨＦの混合液で希釈
し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後に
乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エ
チル−n−ヘキサンより再結晶を行い標記化合物を0.097
ｇ（34％）得た。mp＞300℃

【００７０】実施例２３ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-5,7-ジメトキシ-4-オキソ-4H-１-ベンゾ
ピラン-2-カルボキサミドの製造：５，７-ジメトキシ-4
-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.099
ｇ）、５-（４-アミノベンジル）-２，４-ジオキソ-1,3
-チアゾリジン（0.088ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.084ｇ）
のＤＭＦ（10ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ
−ル（ＨＯＢｔ）（0.067ｇ）を加え室温で１５時間撹
拌した。反応液を酢酸エチルとＴＨＦの混合液で希釈
し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後に
乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得られた結晶をＤＭＦ
−水より再結晶を行い標記化合物を0.129ｇ（72％）得
た。mp＞300℃

【００７１】実施例２４ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-5-メトキシ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラ
ン-2-カルボキサミドの製造：５-メトキシ-4-オキソ-4H
-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.101ｇ）、５-（４-
アミノベンジル）-２，４-ジオキソ-1,3-チアゾリジン
（0.11ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（0.097ｇ）のＤＭＦ（10m
l）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢ
ｔ）（0.078ｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出し
た。抽出液は、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得られた結
晶をＴＨＦ−酢酸エチルより再結晶を行い標記化合物を
0.108ｇ（56％）得た。mp293-294℃

【００７２】実施例２５ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-5-ヒドロキシ-4-オキソ-10-プロピル-6,
7,8,9-テトラヒドロ-4H-ナフト［2,3-b］ピラン-2-カル
ボキサミドの製造：5-ヒドロキシ-4-オキソ-10-プロピ
ル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ナフト［2,3-b］ピラン-2
-カルボン酸（0.2ｇ），５-（４-アミノベンジル）-
２，４-ジオキソ-1,3-チアゾリジン（0.154ｇ）、１-エ
チル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（0.14ｇ）のＤＭＦ（12ml）溶液に１-ヒドロ
キシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）（0.112ｇ）を加
え室温で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルとＴＨ
Ｆの混合液で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得ら
れた結晶を酢酸エチル−n-ヘキサンより再結晶を行い標
記化合物を0.281ｇ（84％）得た。mp224−225℃

【００７３】実施例２６ 6,8-ジブロモ-N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-
5-イル)メチル]フェニル］-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-
１-ベンゾピラン-2-カルボキサミドの製造：6,8-ジブロ
モ-５-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カ
ルボン酸（0.364ｇ）、５-（４-アミノベンジル）-２，
４-ジオキソ-1,3-チアゾリジン（0.23ｇ）、１-エチル-
３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（0.383ｇ）のＤＭＦ（15ml）溶液に１-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾ-ル（ＨＯＢｔ）（0.203ｇ）を加え室温で
１４時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨ
Ｆの混合液で抽出した。抽出液は希塩酸、炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、標記化合物を0.07ｇ（11％）
得た。mp283−285℃

【００７４】実施例２７ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-5,6-メチレンジオキシ-4-オキソ-4H-１-
ベンゾピラン-2-カルボキサミドの製造：5,6-メチレン
ジオキシ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸
（0.33ｇ）、５-（４-アミノベンジル）-２，４-ジオキ
ソ-1,3-チアゾリジン（0.306ｇ）、１-エチル-３-（３-
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.31
ｇ）のＤＭＦ（10ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリ
アゾ−ル（ＨＯＢｔ）（0.19ｇ）を加え室温で１４時間
撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合
液で抽出した。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、塩
化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後に乾燥(MgS
O₄)し溶媒を留去した。得られた結晶をＴＨＦより再結
晶を行い標記化合物を0.309ｇ（50％）得た。mp>300℃

【００７５】実施例２８ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-6-メチル-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン
-2-カルボキサミドの製造：６-メチル-4-オキソ-4H-１-
ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.205ｇ）、５-（４-アミ
ノベンジル）-２，４-ジオキソ-1,3-チアゾリジン（0.2
3ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（0.383ｇ）のＤＭＦ（10ml）溶
液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル（ＨＯＢｔ）（0.
203ｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液を水に
注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。抽出液は
希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得られた結晶をＴ
ＨＦ−エタノールより再結晶を行い標記化合物を0.28ｇ
（69％）得た。mp260℃（分解）

【００７６】実施例２９ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-8-メチル-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン
-2-カルボキサミドの製造：８-メチル-4-オキソ-4H-１-
ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.207ｇ）、５-（４-アミ
ノベンジル）-２，４-ジオキソ-1,3-チアゾリジン（0.2
22ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（0.383ｇ）のＤＭＦ（10ml）溶
液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）
（0.203ｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液を
水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。抽出
液は希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後に乾燥(MgSO₄)し、溶媒を留去し標記化合物を0.1
93ｇ（47％）得た。mp305−307℃

【００７７】実施例３０ 6-ブロモ-N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イ
ル)メチル]フェニル］-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2
-カルボキサミドの製造：６-ブロモ-4-オキソ-4H-１-ベ
ンゾピラン-2-カルボン酸（0.269ｇ）、５-（４-アミノ
ベンジル）-２，４-ジオキソチアゾリジン（0.23ｇ）、
１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（0.383ｇ）のＤＭＦ（10ml）溶液に１-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）（0.203ｇ）
を加え室温で１４時間撹拌し、反応液を水に注ぎ酢酸エ
チルとＴＨＦの混合液で抽出した。抽出液は希塩酸、炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後に乾燥(M
gSO₄)、溶媒を留去した。得られた結晶をＴＨＦ−エタ
ノールより再結晶を行い標記化合物を0.266ｇ（56％）
得た。mp281−283℃

【００７８】実施例３１ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-6-フルオロ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラ
ン-2-カルボキサミドの製造：６-フルオロ-4-オキソ-4H
-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.214ｇ）、５-（４-
アミノベンジル）-２，４-ジオキソ-1,3-チアゾリジン
（0.226ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（0.224ｇ）のＤＭＦ（4m
l）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢ
ｔ）（0.154ｇ）を加え室温で60時間撹拌した。反応液
を水に注ぎ析出した結晶を水、エタノール、イソプロピ
ルエーテルで洗浄し標記化合物を0.39ｇ（93％）得た。
mp285−287℃

【００７９】実施例３２ 8-ブロモ-N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イ
ル)メチル]フェニル］-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2
-カルボキサミドの製造： ８-ブロモ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸
（0.269ｇ）とＤＭＦ（３滴）のＴＨＦ溶液に氷冷下オ
ギザリルクロリド（0.14ml）を加え０℃で１時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０ml）に
溶解し、これに５-（４-アミノベンジル）-２，４-ジオ
キソ-1,3-チアゾリジン（0.333ｇ）、トリエチルアミン
（0.42ml）を順次加え室温で１４時間撹拌した。反応液
を水に注ぎ、酢酸エチル-ＴＨＦの混合液で抽出した。
抽出液は希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去し、標記化合物
を0.216ｇ（46％）得た。mp293−295℃

【００８０】実施例３３ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-7-フルオロ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラ
ン-2-カルボキサミドの製造：７-フルオロ-4-オキソ-4H
-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.207ｇ）、５-（４-
アミノベンジル）-２，４-ジオキソ-1,3-チアゾリジン
（0.223ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（0.321ｇ）のＤＭＦ（5m
l）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢ
ｔ）（0.149ｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応
液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。
抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得られた結晶を酢
酸エチルより再結晶を行い標記化合物を0.369ｇ（90
％）得た。mp247−249℃

【００８１】実施例３４ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-5-フルオロ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラ
ン-2-カルボキサミドの製造：５-フルオロ-4-オキソ-4H
-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.213ｇ）、５-（４-
アミノベンジル）-２，４-ジオキソ-1,3-チアゾリジン
（0.228ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（0.218ｇ）のＤＭＦ（5m
l）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢ
ｔ）（0.155ｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応
液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。
抽出液は希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得られた
結晶をエタノール−イソプロピルエーテルの混合溶媒で
洗浄し標記化合物を0．418ｇ（99％）得た。mp282−283
℃

【００８２】実施例３５ 5,7-ジフルオロ-N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジ
ン-5-イル)メチル]フェニル］-4-オキソ-4H-１-ベンゾ
ピラン-2-カルボキサミドの製造：5,7-ジフルオロ-4-オ
キソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.246ｇ），
５-（４-アミノベンジル）-２，４-ジオキソ-1,3-チア
ゾリジン（0.244ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.2313ｇ）のＤ
ＭＦ（5ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
（ＨＯＢｔ）（0.161ｇ）を加え室温で１６時間撹拌し
た。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽
出した。抽出液は希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。
得られた結晶をＴＨＦより再結晶を行い標記化合物を0.
44ｇ（89％）得た。mp280−282℃

【００８３】実施例３６ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-8-フェニル-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラ
ン-2-カルボキサミドの製造：８-フェニル-4-オキソ-4H
-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.27ｇ），５-（４-
アミノベンジル）-２，４-ジオキソ-1,3-チアゾリジン
（0.23ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（0.38ｇ）のＤＭＦ（10ml）
溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）
（0.2ｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液を水
に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。抽出液
は希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去し、標記化合物をアモ
ルファス粉末として0.28ｇ（60％）得た。

【００８４】実施例３７ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-7-フェニル-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラ
ン-2-カルボキサミドの製造：７-フェニル-4-オキソ-4H
-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.268ｇ）、５-（４-
アミノベンジル）-２，４-ジオキソ-1,3-チアゾリジン
（0.223ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（0.218ｇ）のＤＭＦ（10m
l）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢ
ｔ）（0.149ｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応
液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。
抽出液は希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得られた
結晶をＴＨＦ−エタノールより再結晶を行い標記化合物
を0．39ｇ（82％）得た。mp235−237℃

【００８５】実施例３８ N-[4-[(2,4-ジオキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチ
ル]フェニル］-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピ
ラン-2-カルボキサミドの製造：5-ヒドロキシ-4-オキソ
-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.206ｇ）５-（４
-アミノベンジル）２，４-ジオキソ-1,3-オキサゾリジ
ン（0.21ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（0.383ｇ）のＤＭＦ（15m
l）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢ
ｔ）（0.203ｇ）を加え室温で１4時間撹拌した。反応液
を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。抽
出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後
に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化
合物を0.216ｇ（55％）得た。mp298−300℃

【００８６】実施例３９ 5-ヒドロキシ-N-[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]-
4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボキサミドの製
造：５-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カ
ルボン酸（0.3ｇ）、４-（４-アミノベンジル）モルホ
リン（0.308ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.56ｇ）のＤＭＦ
（20ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（Ｈ
ＯＢｔ）（0.296ｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。
反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出し
た。抽出液を水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄後に乾燥(MgSO₄)し、溶媒を留去して得られた油状物
をイソプロピルエーテルから結晶化させ、標記化合物を
0.4ｇ（72％）得た。mp200−202℃

【００８７】実施例４０ 5,6-ジヒドロキシ-N-[4-［(4-モルホリニル)メチル］フ
ェニル]-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボキサミ
ドの製造：5,6-ジヒドロキシ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピ
ラン-2-カルボン酸（0.169ｇ）、４-（４-アミノベンジ
ル）モルホリン（0.146ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.16ｇ）
のＤＭＦ（6ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−
ル（ＨＯＢｔ）（0.12ｇ）を加え室温で１6時間撹拌し
た。反応液を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽
出した。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アン
モニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し
溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エチルより再結晶
を行い標記化合物を0.05ｇ（16％）得た。mp235−237℃

【００８８】実施例４１ 5,7-ジヒドロキシ-N-[4-［(4-モルホリニル)メチル］フ
ェニル]-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボキサミ
ドの製造：5,7-ジヒドロキシ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピ
ラン-2-カルボン酸（0.225ｇ）、４-（４-アミノベンジ
ル）モルホリン（0.198ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.227
ｇ）のＤＭＦ（6ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリア
ゾ−ル（ＨＯＢｔ）（0.154ｇ）を加え室温で１4時間撹
拌した。反応液を水に注ぎ析出した結晶を濾取した後、
エタノール、水で洗浄し標記化合物を0.240ｇ（60％）
得た。mp207−209℃

【００８９】実施例４２ N-メチル-N-[4-［(4-モルホリニル)メチル］フェニル]-
4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボキサミド塩酸塩
の製造：4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸
（0.19ｇ）とＤＭＦ（３滴）のＴＨＦ溶液に氷冷下オギ
ザリルクロリド（0.13ml）を加え０℃で１時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、残渣をＴＨＦ（10ml）に溶
解し、これに４-（４-メチルアミノベンジル）モルホリ
ン（0.203ｇ）、トリエチルアミン（0.28ml）を順次加
え室温で１４時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チル−ＴＨＦの混合液で抽出した。抽出液は炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後に乾燥(MgSO₄)し
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。得られた油状物（0.4ｇ）を酢酸エ
チル（2ml）に溶かした溶液に４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液
（0.5ml）を滴下し析出した結晶を濾取、標記化合物を
0.315ｇ（76％）得た。mp230℃（分解）

【００９０】実施例４３ 5-ヒドロキシ-N-メチル-N-[4-(4-モルホリニルメチル)
フェニル]-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボキサ
ミド塩酸塩の製造：5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-１-ベン
ゾピラン-2-カルボン酸（0.206ｇ）とＤＭＦ（３滴）の
ＴＨＦ溶液に氷冷下オギザリルクロリド（0.22ml）を加
え０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣
をＴＨＦ（10ml）に溶解し、これに４-（４-メチルアミ
ノベンジル）モルホリン（0.203ｇ）、トリエチルアミ
ン（0.28ml）を順次加え室温で１４時間撹拌した。反応
液を水に注ぎ、酢酸エチル−ＴＨＦの混合液で抽出し
た。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油
状物（0.15ｇ）を酢酸エチル（2ml）に溶かした溶液に
４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（0.5ml）を滴下し析出した結
晶を濾取、標記化合物を0.154ｇ（36％）得た。mp216℃
（分解）

【００９１】実施例４４ 5-ヒドロキシ-4-オキソ-N-[4-(1-ピペリジニルメチル)
フェニル]-4H-１-ベンゾピラン-2-カルボキサミドの製
造：5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カ
ルボン酸（0.206ｇ）１-（４-アミノベンジル）ピペリ
ジン（0.19ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.383ｇ）のＤＭＦ（1
5ml）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢ
ｔ）（0.203ｇ）を加え室温で１4時間撹拌した。反応液
を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。抽
出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後
に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得られた結晶をイソ
プロピルエーテルで洗浄、標記化合物を0.261ｇ（69
％）得た。mp175−176℃

【００９２】実施例４５ 5-ヒドロキシ-4-オキソ-N-［4-[[4-(メチルスルホニル)
-1-ピペラジニル]メチル］フェニル]-4H-１-ベンゾピラ
ン-2-カルボキサミドの製造：5-ヒドロキシ-4-オキソ-4
H-１-ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.206ｇ）、4-[[4-
(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル］アニリン
（0.19ｇ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（0.383ｇ）のＤＭＦ（15m
l）溶液に１-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢ
ｔ）（0.203ｇ）を加え室温で１4時間撹拌した。反応液
を水に注ぎ酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。抽
出液は炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後
に乾燥(MgSO₄)し溶媒を留去した。得られた結晶をイソ
プロピリエーテルで洗浄、標記化合物を0.261ｇ（69
％）得た。mp175−176℃

【００９３】実施例４６ N-[4-［[(4-ホルミル)-1-ピペラジニル]メチル］フェニ
ル]-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-１-ベンゾピラン-2-カ
ルボキサミドの製造：５-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-１-
ベンゾピラン-2-カルボン酸（0.113ｇ）、4-(4-アミノ
ベンジル)-1-ピペラジンカルバルデヒド（0.223ｇ）、
１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（0.125ｇ）のＤＭＦ（5ml）溶液に１-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）（0.112ｇ）
を加え室温で2日間撹拌した。反応液を水に注ぎＴＨＦ
−酢酸エチルの混合液で抽出した。抽出液は炭酸水素ナ
トリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄後に乾燥(MgSO₄)、溶媒を留去し、標記化合物を
0.053ｇ（23％）得た。mp240℃（分解）

【００９４】実施例４７ N-(4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェニ
ル)-5-アセトキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カル
ボキサミドの製造：N-(4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5
-イルメチル)フェニル)-5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-1-
ベンゾピラン-2-カルボキサミド(0.329g)と無水酢酸(0.
23ml)の酢酸エチル溶液(30ml)にトリフルオロメタンス
ルホン酸トリメチルシリル（TMSOTf）(0.43ml)を室温で
加え14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチル−TH
F混合溶液で抽出した。抽出液は水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後乾燥(MgSO₄)、溶媒を留去
し標記化合物を0.35g(95％)を得た。mp257-260℃

【００９５】実施例４８ N-(4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェニ
ル)-5-ブチリルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-
カルボキサミドの製造：5-ブチリルオキシ-4-オキソ-4H
-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸(0.28g)とDMF(3滴)のTHF
溶液(10ml)に氷冷下オギザリルクロリド(0.14ml)を加え
1時間攪拌した。反応液を一度濃縮乾固しTHF(10ml)を加
えた溶液に、5‐(4‐アミノベンジル)-2,4-ジオキソチ
アゾリジン(0.24g)、トリエチルアミン(0.42ml)のTHF溶
液(5ml)を室温で加え室温で14時間攪拌した。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチル−THF混合溶液で抽出した。抽出
液は希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後乾燥(MgSO₄)、溶媒を留去した。得られた結
晶をTHF-イソプロピルエーテルより再結晶を行い標記化
合物を0.32g (67％)を得た。mp249-250℃

【００９６】実施例４９ N-(4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェニ
ル)-5-イソブチリルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラ
ン-2-カルボキサミドの製造：5-イソブチリルオキシ-4-
オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸(0.28g)とDMF
(3滴)のTHF溶液(10ml)に氷冷下オギザリルクロリド(0.1
4ml)を加え1時間攪拌した。反応液を一度濃縮乾固しTHF
(10ml)を加えた溶液に、5‐(4‐アミノベンジル)-2,4-
ジオキソチアゾリジン(0.24g)、トリエチルアミン(0.42
ml)のTHF溶液(5ml)を室温で加え室温で14時間攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル−THF混合溶液で抽
出した。抽出液は希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後乾燥(MgSO₄)、溶媒を留去した。
得られた結晶をTHF-イソプロピルエーテルより再結晶を
行い標記化合物を0.18g (38％)を得た。mp273-275℃

【００９７】実施例５０ ジエチルカルバミン酸2‐[4‐(2,4‐ジオキソチアゾリ
ジン−5−イルメチル)フェニル]カルバモイル]-4-オキ
ソ-4H-1-ベンゾピラン-5-イルエステルの製造：カルボ
ン酸(0.15g)、5‐(4‐アミノベンジル)-2,4-ジオキソチ
アゾリジン(0.22g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.29g)のDMF(10ml)溶液
に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.10g)を加え室温
で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル-THF
混合溶液で抽出した。抽出液は希塩酸、水、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後乾燥(MgSO₄)、溶媒
を留去し標記化合物を0.15g (57％)を得た。mp228-230
℃

【００９８】製剤例１ 実施例１で得られた化合物１０ｍｇ、ラクトース９０ｍ
ｇ、微結晶セルロース７０ｍｇおよびステアリン酸マグ
ネシウム５ｍｇを混和した後、顆粒化する。これに、ス
テアリン酸マグネシウム５ｍｇを加えて混合し、全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 製剤例２ 実施例１６で得られた化合物１０ｍｇ、ラクトース３５
ｍｇ、コーンスターチ１５０ｍｇ、微結晶セルロース２
０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２.５ｍｇを混
和した後、顆粒化する。これに、微結晶セルロース１０
ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２.５ｍｇをこの
顆粒に加えて混合し、錠剤に加圧成形する。 製剤例３ 実施例１６で得られた化合物１０ｍｇ、イノシット１０
０ｍｇ、ベンジルアルコール２０ｍｇを全量２ｍｌにな
るように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに注入す
る。全工程は無菌状態で行なう。 製剤例４ 実施例１６で得られた化合物１０ｍｇ、ラクトース３５
ｍｇ、コーンスターチ１５０ｍｇ、微結晶セルロース２
０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２.５ｍｇを混
和した後、顆粒化する。これに、微結晶セルロース１０
ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２.５ｍｇをこの
顆粒に加えて混合し、錠剤に加圧成形する。

【００９９】試験例１ 骨形成促進作用：正常ラットの大腿骨骨髄より調製した
間質細胞を用い、アルカリフォスファターゼ活性を骨形
成の指標として測定した。すなわち、Maniatopoulosら
の方法［セル ティシュ リサーチ（Cell Tissue Rese
arch）、２５４巻、３１７貢（１９８８年）］に従っ
て、７週齢雄性スプラーグ ドウリー（Sprague-Dawle
y）ラットの大腿骨骨髄より間質細胞を調製し、石灰化
した骨様組織を形成させるためデキサメタゾン（１０^-7
Ｍ）およびβ−グリセロリン酸（１０^-2Ｍ）を含むα−
ＭＥＭ（minimum essential medium）液中において培養
した。１週間後、confluentに達した初代細胞を、０.２
５％トリプシン−０.２％ＥＤＴＡ液で処理、回収し、
培養皿に１.６×１０^-4cells／ｃｍ²の細胞密度で継代
した（培養０日目）。培養２日目から上述の培養液に試
験化合物（１０^-5Ｍ）を添加し、さらに５日間培養し
た。細胞をリン酸緩衝液で洗浄後、０.２％Nonidet Ｐ
−４０を加えホモゲナイズし、３０００ｒｐｍで１０分
間遠心後の上清を用い、Lowryらの方法［ジャーナル
オブ バイオロジカルケミストリー（Journal of Biolo
gicalChemistry）、２０７巻、１９貢（１９５４年）］
に従い、アルカリフォスファターゼ活性を測定した。測
定値は、［表１］および［表２］に平均値±標準偏差
（mean±ＳＥ）で表示した。統計処理は、Student's t-
testにより行った。

【０１００】

【表１】

【表２】 表１および表２の結果から、本発明の化合物は優れた骨
形成促進作用を有することが分かる。

【０１０１】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）は、強力な骨形成
促進作用、軟骨形成促進作用、軟骨破壊抑制作用、軟骨
細胞分化誘導促進作用を有し、しかも安定性、吸収性
（特に、経口吸収性）、体内利用性等の臨床上有用な性
質に優れているので、骨疾患や軟骨疾患、たとえば、骨
粗鬆症、骨折、軟骨欠損症、軟骨が関与する慢性関節リ
ウマチ、軟骨が関与する変形性関節症の予防ならびに治
療に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 417/12 417/12 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC79 DD10 DD52 DD54 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 BC69 BC73 BC82 GA02 GA06 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA96

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
   を、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素環基
   を、Ｒ²は水素原子または炭化水素基を、Ｒ³は水素原
   子、炭化水素基またはハロゲンを、ｎは０〜３の整数
   を、それぞれ示す］で表されるクロモン誘導体またはそ
   の塩。
2. 【請求項２】環Ａが、水酸基、アシルオキシ基、メルカ
   プト基、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アル
   コキシ基、Ｃ_1-10アルキルチオ基、式：−Ｏ−(ＣＨ₂)
   ｍ−Ｏ−（式中、ｍは１〜４の整数を示す）で表される
   アルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で
   置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｒ²が水素原
   子またはＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ³が水素原子である
   請求項１記載の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】環Ａを含む部分構造が、式 【化２】 ［式中、Ｒ⁴は水素原子または水酸基を、Ｒ⁵〜Ｒ⁷は水
   素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基またはＣ_1-10
   アルコキシ基を示し、それぞれは同一または異なってい
   てもよい］で表され、Ｒ²が水素原子またはＣ_1-6のアル
   キル基であり、Ｒ³が水素原子である請求項１記載の化
   合物またはその塩。
4. 【請求項４】Ｒ¹で表される置換基を有していてもよい
   非芳香族複素環基における非芳香族複素環基が、窒素原
   子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を
   １ないし４個含む５〜７員非芳香族複素環基である請求
   項１記載の化合物またはその塩。
5. 【請求項５】置換基を有していてもよい５〜７員非芳香
   族複素環基における５〜７員非芳香族複素環基が、少な
   くとも１個の窒素原子を含む５〜７員非芳香族複素環基
   である請求項４記載の化合物またはその塩。
6. 【請求項６】置換基を有していてもよい５〜７員非芳香
   族複素環基における５〜７員非芳香族複素環が、ピロリ
   ジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジ
   ン、オキサゾリジン、オキサジアゾリジン、ピペリジ
   ン、ピペラジン、チオモルホリンまたはモルホリンであ
   る請求項５記載の化合物またはその塩。
7. 【請求項７】Ｒ¹で表される置換基を有していてもよい
   非芳香族複素環基における置換基が、ハロゲン原子、ヒ
   ドロキシ、オキソ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-6アルコキ
   シ、Ｃ_1-6アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、カルボキ
   シ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルおよびホスホノ基か
   ら選ばれる１〜４個の置換基である請求項１記載の化合
   物またはその塩。
8. 【請求項８】Ｒ²が水素原子でありＲ⁴が水酸基である請
   求項３記載の化合物またはその塩。
9. 【請求項９】Ｒ²およびＲ⁴がそれぞれ水素原子である請
   求項３記載の化合物またはその塩。
10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物のプロドラッグま
    たはその塩。
11. 【請求項１１】N-［４-［（２,４-ジオキソチアゾリジ
    ン-５-イル）メチル］フェニル］-４-オキソ-４Ｈ-１-
    ベンゾピラン-２-カルボキサミド、N-［４-［（２,４-
    ジオキソオキサゾリジン-５-イル）メチル］フェニル］
    -４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサミ
    ド、N-［４-［（４-モルホリニル）メチル］フェニル］
    -４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサミ
    ド、５,７-ジヒドロキシ-N-［４-［（２,４-ジオキソチ
    アゾリジン-５-イル）メチル］フェニル]-４-オキソ-４
    Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサミド、N-［４-
    ［（２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イル）メチル］フ
    ェニル]-５-ヒドロキシ-７-メトキシ-４-オキソ-４Ｈ-
    １-ベンゾピラン-２-カルボキサミド、５,７-ジヒドロ
    キシ-N-［４-［（４-モルホリニル）メチル］フェニ
    ル］-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサ
    ミド、５-ヒドロキシ-N-［４-［（４-モルホリニル）メ
    チル］フェニル］-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２
    -カルボキサミド、N-［４-［（２-オキサゾリドン-３-
    イル）メチル］フェニル]-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピ
    ラン-２-カルボキサミド、N-［４-［（２，６-ジオキソ
    -１-ピペリジニル）メチル］フェニル]-４-オキソ-４Ｈ
    -１-ベンゾピラン-２-カルボキサミド、N-［４-［（２,
    ４-ジオキソオキサゾリジン-５-イル）メチル］フェニ
    ル]-５-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-
    ２-カルボキサミド、５-ヒドロキシ-N-メチル-N-［４-
    ［（４-モルホリニル）メチル］フェニル］-４-オキソ-
    ４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサミド、もしくは４
    -オキソ-N-［４-［（４-オキソ-１-ピペリジニル）メチ
    ル］フェニル]-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボキサミ
    ドまたはその塩。
12. 【請求項１２】式 【化３】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
    を、Ｒ³は水素原子、炭化水素基またはハロゲンをそれ
    ぞれ示す。］で表わされる化合物もしくはそのカルボキ
    シ基における反応性誘導体またはそれらの塩と、式 【化４】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素
    環基を、Ｒ²は水素原子または炭化水素基を、ｎは０〜
    ３の整数を、それぞれ示す］で表わされる化合物もしく
    はそのアミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩
    とを反応させることを特徴とする式 【化５】 ［式中の各記号は前記と同意義を有する］で表わされる
    クロモン誘導体またはその塩の製造法。
13. 【請求項１３】５,６-メチレンジオキシ-４-オキソ-４
    Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボン酸、５,６-ジヒドロキ
    シ-４-オキソ-４Ｈ-１-ベンゾピラン-２-カルボン酸も
    しくは５-ヒドロキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-１-ベ
    ンゾピラン-２-カルボン酸またはその塩。
14. 【請求項１４】式 【化６】 ［式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
    を、Ｒ¹は置換基を有していてもよい非芳香族複素環基
    を、Ｒ²は水素原子または炭化水素基を、Ｒ³は水素原
    子、炭化水素基またはハロゲンを、ｎは０〜３の整数
    を、それぞれ示す］で表されるクロモン誘導体またはそ
    の塩を含有してなる医薬組成物。
15. 【請求項１５】骨形成促進剤である請求項１４記載の医
    薬組成物。
16. 【請求項１６】骨疾患の予防・治療剤である請求項１４
    記載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】骨折の予防・治療剤である請求項１４記
    載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】軟骨疾患の予防・治療剤である請求項１
    ４記載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】請求項１０記載のプロドラッグを含有す
    る医薬組成物。
20. 【請求項２０】請求項１記載の化合物またはその塩を投
    与することを特徴とする骨形成促進方法。
21. 【請求項２１】骨形成促進剤の製造のための請求項１記
    載の化合物またはその塩の使用。