CN107235906A - 一组吡唑酰胺类衍生物及其应用 - Google Patents

一组吡唑酰胺类衍生物及其应用 Download PDF

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CN107235906A CN201710507473.4A CN201710507473A CN107235906A CN 107235906 A CN107235906 A CN 107235906A CN 201710507473 A CN201710507473 A CN 201710507473A CN 107235906 A CN107235906 A CN 107235906A
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Abstract

本发明涉及一组吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其结构如通式（I）所示：，式中：R1选自：‑H、‑C1‑C4的直链或支链烷基、‑C3‑ C6的环烷基、6‑10元芳基、C1‑ C4烷基取代的6‑10元芳基、5‑10元杂芳基、C1‑C4烷基取代的5‑10元杂芳基、5‑10元饱和或部分饱和的杂环基、或C1‑C4烷基取代的5‑10元饱和或部分饱和的杂环基；所述杂芳基、杂环基中含有1‑3个选自N、O和S的杂原子；R2选自：‑H、‑C1‑C4的直链或支链烷基、‑C3‑C6的环烷基，或与R1形成3‑6元饱和或部分饱和的杂环，R3选自：‑H、‑C1‑C4的直链或支链烷基、或‑C3‑C6的环烷基；R4选自：‑H、‑C1‑C4的直链或支链烷基、‑C3‑C6的环烷基、或‑COR41。该衍生物具有较强的抗肿瘤活性和CDK11蛋白激酶抑制活性，有望研发成为临床有效药物。

Description

一组吡唑酰胺类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一组吡唑酰胺类衍生物及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，预计2020年，全世界癌症发病率将增加50％，每年将增加1500万新病例。全国肿瘤登记中心发布的《2012年中国肿瘤登记年报》表明，中国近20年来，每年新发肿瘤病例约312万例，平均每天8550人。目前中国的肿瘤发病率以每年3％-5％的速度增长。
从病种看，全国恶性肿瘤发病第一位的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌等消化道肿瘤。消化道肿瘤是恶性肿瘤中常见的一组肿瘤。在河南省，具有明显地域特征的上消化道肿瘤(主要包括食管癌和胃癌)的发病率和死亡率目前仍居各类恶性肿瘤的首位，尽管临床上通过早期诊断和手术治疗已经取得了明显的疗效，但是晚期疾病的防治及如何更好地延长病人的存活率目前仍为困扰临床医生的一大难题。
CDK11是一种具有高度同源性且含有PITSLRE基因序列的CDKs，目前已发现有20余种亚型。CDK11作为CDKs的一个重要成员，其在食管癌、胃癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、结肠癌等恶性肿瘤中高表达且发挥重要的作用。抑制CDK11的活性可对上述肿瘤的发生和发展产生抑制作用，因此，CDK11可能是抗肿瘤的一个潜在靶点。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一组吡唑酰胺类衍生物及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一组吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其结构如通式(I)所示：
R1选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基、6-10元芳基、C1-C4烷基取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基、C1-C4烷基取代的5-10元杂芳基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基、或C1-C4烷基取代的5-10元饱和或部分饱和的杂环基；所述杂芳基、杂环基中含有1-3个选自N、O和S的杂原子；当R1为芳基、杂芳基或杂环基时，任选1-3个R11取代；
R11为1-3个相同或不同的氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、-C1-C4链烷基、-C1-C4烷硫基、或-C1-C4烷氧基甲基；
R2选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基，或与R1形成3-6元饱和或部分饱和的杂环，所述3-6元饱和或部分饱和的杂环任选1-3个R21取代；
R21为1-3个相同或不同的氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或巯基；
R3选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基、或-C3-C6的环烷基；
R4选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基、或-COR41，R41为-C1-C4的直链或支链烷基、或-C3-C6的环烷基。
具体的，本发明优选提供定义如下的通式(I)所述的吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，R1选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基、或
R11为1-3个相同或不同的氢、羟基、巯基、氨基、卤素、三氟甲基、或三氟甲氧基；
R2选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基，或与R1形成3-6元饱和或部分饱和杂环，所述3-6元饱和或部分饱和杂环任选1-3个R21取代；
R21为1-3个相同或不同的氢、卤素、羟基、氨基。
进一步的，本发明优选提供定义如下的通式(I)所述的吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，R1选自：-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基、或
R11为1-3个相同或不同的选自氨基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基；
R2选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基，或与R1形成3-6元饱和杂环，所述3-6元饱和杂环任选1-3个R21取代；
R21为1-3个相同或不同的选自卤素、羟基、氨基的取代基。
本发明上述的吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，可以优选为下述化合物中的一种或两种以上，但下述化合物并不意味着对本发明的任何限制；其中下述化合物分别与本申请说明书表一中的化合物1至52相对应，具体列举如下：
N-甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N,N-二甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丙基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环丙基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环戊基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环己基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丁基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺、
N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-(2,3-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-(2,6-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-(2,4-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-(2,5-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N,1-二甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N,N,1-三甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丙基-1-甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环丙基-1-甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环戊基-1-甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环己基-1-甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丁基-1-甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((4-甲基哌啶-1-羰基)甲基)-苯甲酰胺、
1-甲基-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,3-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,6-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,4-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,5-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N,1-二甲基-4-(3-((4-乙酰基基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N,N,1-三甲基-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丙基-1-甲基-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环丙基-1-甲基-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环戊基-1-甲基-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环己基-1-甲基-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丁基-1-甲基-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-(1-甲基-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((4-甲基哌啶-1-羰基)甲基)-苯甲酰胺、
1-甲基-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,3-二氯苯基)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,6-二氯苯基)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,4-二氯苯基)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,5-二氯苯基)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N,1-二甲基-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N,N,1-三甲基-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丙基-1-甲基-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环丙基-1-甲基-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环戊基-1-甲基-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环己基-1-甲基-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丁基-1-甲基-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-(1-甲基-3-(4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((4-甲基哌啶-1-羰基)甲基)-苯甲酰胺、
1-甲基-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,3-二氯苯基)-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,6-二氯苯基)-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,4-二氯苯基)-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,5-二氯苯基)-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式(I)所示的吡唑酰胺类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐特别优选的是：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前体物(前药)。本发明衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的单环或多环的环状芳香体系；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系。
本发明还提供了上述的吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物在制备抗肿瘤药物中的应用，其还可以用作CDK11蛋白激酶抑制剂。本发明提供了上述吡唑类衍生物的药理活性实验，检测了其对CDK11酶的抑制活性，试验结果表明，部分化合物对CDK11激酶有较好的抑制活性，具有重要的进一步研究价值。
进一步的，本发明提供了以上述的吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物为有效成份，与药学上可接受的一种或多种载体组成的药物组合物。
本发明还提供了上述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，该药物组合物还可以用作CDK11蛋白激酶抑制剂。
目前，临床上还没有上市的CDK11抑制剂，本发明在参考与CDK11蛋白晶体结构相接近的CDK4/6蛋白酶的结构特点的基础上，设计并合成了一系列新的吡唑酰胺类衍生物，经初步药理活性测试发现，该类化合物对CDK11酶具有良好的抑制作用。迄今为止，尚未见有关本发明衍生物在抑制CDK11酶活性、以及制备抗肿瘤(如食管癌、胃癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、结肠癌等恶性肿瘤)药物中应用的相关报道。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
本发明通式(I)所示衍生物可参照下述合成路线进行制备。制备过程中所用原料可通过下述合成路线中描述的方式、或采用本领域普通技术人员熟知的方法制备、或直接商购获得。
本发明通式(I)所示衍生物，可按照上述路线合成。该路线采用汇聚式合成方式，先分别合成片段A和片段B，再经缩合、水解、缩合等常规反应后得到目标化合物。
以下实施例在合成方法上具有代表性，本发明通式(I)所示衍生物(尤其是表一中的化合物1至52)均可参照合成路线以及实施例的制备方法合成得到。
实施例1化合物1的制备：N-甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺
步骤A：4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(3.0g，19.10mmol)加入含有15mL甲醇的50mL茄型瓶中，冰浴下缓慢滴加SOCl2(1.8mL，24.83mmol)，加毕后转移至室温反应过夜，次日TLC检测反应完毕。将反应液减压浓缩除去未反应完全的甲醇和SOCl2，粗品用30mL石油醚匀浆、抽滤得目标产物粗品(2.93g，89.6％)，粗品不经纯化直接投下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.45(s,1H),8.96(s,1H),3.90(s,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z172.13。
步骤B：4-胺基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.0g，5.40mmol)加入含有20mL甲醇的氢化反应瓶中，加入Pd/C催化剂(10％，0.1g)，40psi氢气压力下反应0.5h，TLC检测显示反应完毕，抽滤，滤除Pd/C，减压浓缩得到目标物粗品(0.79g，96.3％)，粗品不经纯化直接投下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),7.11(s,1H),4.88(s,2H),3.79(s,3H)；LC-MS(ESI,M+Na+)m/z 164.21。
步骤C：3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
将3-醛基苯甲酸甲酯(2.0g，12.18mmol)、N-甲基哌嗪(1.22g，12.18mmol)加入50mL茄型瓶中，加入CH2Cl2 15mL，冰浴下分批加入NaBH(OAc)3(5.16g，24.36mmol)，加毕后将反应体系转移至室温，过夜反应，次日TLC检测反应完毕，反应液加入20mL饱和碳酸氢钠，CH2Cl2萃取(3×30mL)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得目标产物粗品(2.53g，83.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(s,1H),7.86–7.84(m,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.51(s,2H),2.50–2.16(m,8H),2.15(s,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 249.31。
步骤D：4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
将3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(3.5g，14.09mmol)加入50mL茄型瓶中，加入MeOH 10mL，H2O 20mL，冰浴下加入NaOH(1.41g，35.24mmol)，加毕将反应体系转移至室温，反应2.5h，TLC检测反应完毕，将反应体系用6N盐酸调pH至3-4，减压浓缩除去溶剂，得3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸和NaCl的混合物，加入DMF 20mL，4-胺基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.99g，14.09mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCHCl(3.22g，16.91mmol)，1-羟基苯并三唑HOBt(2.28g，16.91mmol)，加毕室温反应10h，TLC检测反应完毕，将DMF蒸干后，加饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，CH2Cl2:MeOH＝15:1柱层析，得目标产物(3.01g，59.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.66(s,1H),9.86(s,1H),8.31(s,1H),7.86(s,1H),7.80–7.78(m,1H),7.55–7.50(m,2H),3.55(s,2H),2.45–2.28(m,8H),2.20–2.17(m,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 358.41。
步骤E：化合物1的制备
将4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.4g，1.12mmol)加入10mL茄型瓶中，加入MeOH 1mL，H2O 3mL，NaOH(0.13g，3.36mmol)，反应液室温反应2.5h后TLC检测反应完毕，减压浓缩除去溶剂，乙醚(3×2mL)萃取，水相用6NHCl调pH＝3-4，水相用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酸粗品，粗品不经纯化，直接加入DMF8mL，甲胺醇溶液(2.0M于甲醇中)(1.68mL，3.36mmol)，EDC HCl(0.32g，1.68mmol)，HOBt(0.23g，1.68mmol)，加毕室温反应过夜，次日TLC检测显示反应完全，减压浓缩除去DMF，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，CH2Cl2:MeOH＝15:1柱层析得化合物1(0.15g，26.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.83–7.80(m,1H),7.70–7.69(m,1H),7.58–7.55(m,1H),7.51(s,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(s,1H),3.52(s,1H),3.14(s,3H),2.50–2.47(m,4H),2.35–2.33(m,4H),2.24(s,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 357.32。
实施例2化合物2的制备：N,N-二甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺
制备方法参照实施例1，其中，步骤E中将甲胺醇溶液替换为二甲胺醇溶液。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.81–7.79(m,1H),7.72–7.70(m,1H),7.57–7.54(m,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),6.86(s,1H),3.53(s,1H),3.21(s,6H),2.53(t,J＝5.2Hz,4H),2.32(t,J＝5.2Hz,4H),2.24(s,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 393.35。
实施例3化合物3的制备：N-异丙基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺
制备方法参照实施例1，其中，步骤E中将甲胺醇溶液替换为异丙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),10.82(s,1H),8.32(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.86–7.85(m,1H),7.77–7.74(m,1H),7.54–7.52(m,2H),4.24–4.14(m,1H),3.57(s,2H),2.51–2.20(m,8H),2.20(s,3H),1.20(d,J＝6.6Hz,6H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z385.30。实施例4化合物4的制备：N-环丙基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺
制备方法参照实施例1，其中，步骤E中将甲胺醇溶液替换为环丙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H),10.77(s,1H),8.58(d,J＝4.5Hz,1H),8.31(s,1H),7.84(s,1H),7.77–7.75(m,1H),7.55–7.52(m,2H),3.57(s,2H),2.92–2.85(m,1H),2.49–2.28(m,8H),2.21(s,3H),0.70–0.66(m,4H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 383.19。
实施例5化合物9的制备：N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺
制备方法参照实施例1，其中，步骤E中将甲胺醇溶液替换为4-甲基-3-三氟甲基苯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),10.65(s,1H),10.45(s,1H),8.42(s,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.88–7.87(m,1H),7.80–7.77(m,1H),7.55–7.53(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),3.57(s,2H),2.52–2.15(m,11H),2.15(s,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 501.19。
实施例6化合物18的制备：N-环戊基-1-甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺
步骤A：中间体1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(22.10g，129.16mmol)加入500mL茄型瓶中，加入200mL四氢呋喃，冰浴下分批加入60％NaH(6.72g，167.90mmol)，加毕后冰浴搅拌30min，冰浴下滴加MeI(12.1mL，193.73mmol)，加毕后室温反应6.0h，TLC检测反应完毕，将反应液缓慢到入冰水中，抽滤得目标产品(20.1g，84.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 186.16。
步骤B：中间体1-甲基-4-胺基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
将1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(5.0g，27.01mmol)加入含有50mL甲醇的氢化反应瓶中，加入Pd/C(10％，0.5g)，40psi氢气压力下反应1.0h，TLC检测显示反应完毕，抽滤，滤除Pd/C，减压浓缩得到目标物粗品(3.72g，88.7％)，粗品不经纯化直接投下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.42(s,1H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.50(s,2H)；LC-MS(ESI,M+Na+)m/z 178.19。
步骤C：中间体1-甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
制备方法参照实施例1，其中，步骤D中将4-胺基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯替换为1-甲基-4-胺基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.82–7.80(m,1H),7.69–7.68(m,1H),7.58–7.55(m,1H),7.54(s,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.52(s,1H),2.45(t,J＝5.2Hz,4H),2.31(t,J＝5.2Hz,4H),2.24(s,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z372.31。
步骤D：化合物18的制备
制备方法参照实施例1，其中，步骤E中将4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯、甲胺醇溶液替换为1-甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯、环戊胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.83–7.80(m,1H),7.70–7.68(m,1H),7.58–7.55(m,1H),7.30–7.27(m,2H),6.40(s,1H),4.08–4.02(m,1H),3.87(s,3H),3.54(s,1H),2.49–2.47(m,4H),2.35–2.33(m,4H),2.24–2.13(m,5H),1.76–1.56(m,5H)；LC-MS(ESI,M+Na+)m/z 447.30。
实施例7化合物23的制备：1-甲基-N-(2,3-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺
制备方法参照实施例6，其中，步骤D中，将环戊胺替换为2,3-二氯苯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.58(s,1H),7.76–7.74(m,2H),7.57(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.55–7.46(m,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.29–7.22(m,2H),7.05(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.52(s,1H),2.49(t,J＝5.2Hz,4H),2.38(t,J＝5.2Hz,4H),2.24(s,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 501.21。
实施例8化合物30的制备：N-环丙基-1-甲基-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺
步骤A：中间体3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯的制备
参照实施例1中步骤C的合成方法，其中，将N-甲基哌嗪替换为N-乙酰基哌嗪。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90–7.88(m,1H),7.83–7.81(m,1H),7.55–7.51(m,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.60(t,J＝5.2Hz,4H),3.50(s,1H),2.67(t,J＝5.2Hz,4H),1.99(s,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 277.19。
步骤B：中间体1-甲基-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
参照实施例1中步骤D的制备方法，将4-胺基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯替换为1-甲基-4-胺基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.84–7.82(m,1H),7.72–7.69(m,1H),7.59–7.55(m,1H),7.54(s,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.61–3.59(m,4H),3.54(s,1H),2.67–2.65(m,4H),2.01(s,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 400.32。
步骤C：化合物30的制备
参照实施例1中步骤E的制备方法，将4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯、甲胺醇溶液替换为1-甲基-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯、环丙胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),7.85–7.83(m,1H),7.71–7.70(m,1H),7.59–7.56(m,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(s,1H),6.25(s,1H),3.42(s,3H),3.61(t,J＝5.2Hz,4H),3.50(s,1H),2.68(t,J＝5.2Hz,4H),2.53–2.46(m,1H),1.99(s,3H),0.81–0.73(m,2H),0.79–0.65(m,2H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 425.19。
实施例9化合物34的制备：N-(1-甲基-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((4-甲基哌啶-1-羰基)甲基)-苯甲酰胺、
参照实施例8中的制备方法，其中，步骤C中将环丙胺替换为4-甲基哌啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.85–7.83(m,1H),7.72–7.70(m,1H),7.58–7.55(m,1H),7.38–7.33(m,1H),7.27(s,1H),4.21–4.15(m,2H),3.92(s,3H),3.65–3.62(m,4H),3.55(s,1H),3.01–2.95(m,2H),2.67(t,J＝5.2Hz,4H),2.01(s,3H),1.83–1.74(m,2H),1.58–1.45(m,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+Na+)m/z 489.25。
实施例10化合物45的制备：N-环己基-1-甲基-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺
步骤A：中间体(3-((4-环丙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
参照实施例1中步骤C的合成方法，其中，将N-甲基哌嗪替换为N-环丙酰基哌嗪。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91–7.88(m,1H),7.81–7.78(m,1H),7.55–7.53(m,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.61(t,J＝5.2Hz,4H),3.50(s,1H),2.63(t,J＝5.2Hz,4H),1.85–1.80(m,1H),1.10–1.04(m,2H),0.96–0.90(m,2H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z303.20。
步骤B：中间体1-甲基-4-(3-((4-环丙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
参照实施例1中步骤D的制备方法，其中，将(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯、4-胺基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯替换为(3-((4-环丙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯、1-甲基-4-胺基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.85–7.82(m,1H),7.71–7.69(m,1H),7.61–7.55(m,1H),7.54(s,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.82(s,3H),3.60(t,J＝5.2Hz,4H),3.54(s,1H),2.63(t,J＝5.2Hz,4H),1.84–1.78(m,1H),1.11–1.07(m,2H),0.93–0.89(m,2H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 426.18。
步骤C：化合物45的制备
参照实施例1中步骤E的制备方法，将4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯、甲醇胺溶液替换为1-甲基-4-(3-((4-环丙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯、环己胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),6.43(s,1H),3.92–3.89(m,4H),3.60(s,4H),3.56–3.52(m,2H),2.68(s,4H),2.30–2.24(m,2H),1.85–1.74(m,6H),1.67–1.58(m,1H),1.49–1.42(m,2H),1.09–1.07(m,2H),0.92–0.90(m,2H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 493.25。
实施例11化合物51的制备：1-甲基-N-(2,4-二氯苯基)-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺
参照实施例10中的制备方法，其中，步骤C中，将环己胺替换为2,3-二氯苯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.61(s,1H),7.86–7.82(m,2H),7.73–7.69(m,2H),7.59–7.56(m,1H),7.49–7.47(m,1H),7.35–7.29(m,2H),3.95(s,3H),3.62(t,J＝5.2Hz,4H),3.55(s,1H),2.63(t,J＝5.2Hz,4H),1.83–1.78(m,1H),1.11–1.06(m,2H),0.93–0.89(m,2H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 555.23。
除以上实施例所列化合物外，参照合成路线以及与上述实施例类似的方法，还制备得到其它一系列相关化合物(见表一)，本发明对该系列衍生物进行了药理活性实验研究。
应用试验：本发明通式I所示衍生物的药理活性测试
本发明所述化合物采用Thermofisher公司的LanthaScreen技术测定。该检测体系包含有带有GST标签的CDK11蛋白激酶、Eu标记的anti-GST的抗体、及荧光标记的ATP类似物Tracer，其中荧光标记的ATP类似物Tracer能够和蛋白激酶的ATP结合位点相结合，Eu标记的anti-GST的抗体能和带有GST标签的CDK11蛋白激酶结合。如果检测体系中没有任何激酶抑制剂，则能够产生FRET(Fluorescence Resonance Energy Transfer)信号；如果检测体系中包含有蛋白激酶的竞争性抑制剂，则抑制剂会取代荧光标记的ATP类似物Tracer，从而使FRET信号降低；依据此，就可以判断出测试化合物是否是某一个激酶的抑制剂，并测定出化合物的抑制活性。具体试验步骤为：取4μL空白对照液、及4μL 0.1μM的待测化合物分别于384孔板中，每组设置三个复孔，每孔中加入8μL的酶/抗体溶液，然后每孔加入4μL Tracer，室温孵育60min后，多功能酶标仪检测665nm和615nm的荧光值，根据酶标仪信号强度计算化合物对激酶的抑制活性。
表一中的初步药理活性结果显示：0.1μM浓度下化合物具有良好CDK11蛋白激酶抑制活性，其中化合物3，6，8，9，13，14，15，16，23，25，30，31，32，50的抑制活性均在90％以上。鉴于尚未发现有关CDK11酶抑制剂的研究报道，因此通式I的化合物具有良好的研发前景。
表一：化合物1-52对CDK11蛋白激酶抑制活性测试结果

Claims (9)

1.一组吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其结构如通式（I）所示：
，式中：
R1选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3- C6的环烷基、6-10元芳基、C1- C4烷基取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基、C1-C4烷基取代的5-10元杂芳基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基、或C1-C4烷基取代的5-10元饱和或部分饱和的杂环基；所述杂芳基、杂环基中含有1-3个选自N、O和S的杂原子；当R1为芳基、杂芳基或杂环基时，任选1-3个R11取代；
R11为1-3个相同或不同的氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、-C1-C4链烷基、-C1-C4烷硫基、或-C1-C4烷氧基甲基；
R2选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基，或与R1形成3-6元饱和或部分饱和的杂环，所述3-6元饱和或部分饱和的杂环任选1-3个R21取代；
R21为1-3个相同或不同的氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或巯基；
R3选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基、或-C3-C6的环烷基；
R4选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基、或-COR41，R41为-C1-C4的直链或支链烷基、或-C3-C6的环烷基。
2.如权利要求1所述的吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其特征在于，
R1选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3- C6的环烷基、或；
R11为1-3个相同或不同的氢、羟基、巯基、氨基、卤素、三氟甲基、或三氟甲氧基；
R2选自：-H、-C1- C4的直链或支链烷基，或与R1形成3-6元饱和或部分饱和杂环，所述3-6元饱和或部分饱和杂环任选1-3个R21取代；
R21为1-3个相同或不同的氢、卤素、羟基、氨基。
3.如权利要求1所述的吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其特征在于，
R1选自：-C1- C4的直链或支链烷基、-C3- C6的环烷基、或；
R11为1-3个相同或不同的选自氨基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基；
R2选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基，或与R1形成3-6元饱和杂环，所述3-6元饱和杂环任选1-3个R21取代；
R21为1-3个相同或不同的选自卤素、羟基、氨基的取代基。
4.如权利要求1所述的吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其特征在于，为下述化合物中的一种或两种以上，
N-甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N,N-二甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丙基- 4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环丙基- 4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环戊基- 4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环己基- 4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丁基- 4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺、
N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-(2,3-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-(2,6-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-(2,4-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-(2,5-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N,1-二甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N,N,1-三甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丙基-1-甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环丙基-1-甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环戊基-1-甲基-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环己基-1-甲基- 4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丁基-1-甲基- 4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((4-甲基哌啶-1-羰基)甲基)-苯甲酰胺、
1-甲基-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,3-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,6-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,4-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,5-二氯苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N,1-二甲基-4-(3-((4-乙酰基基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N,N,1-三甲基-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丙基-1-甲基-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环丙基-1-甲基-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环戊基-1-甲基-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环己基-1-甲基- 4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丁基-1-甲基- 4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-(1-甲基-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((4-甲基哌啶-1-羰基)甲基)-苯甲酰胺、
1-甲基-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,3-二氯苯基)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,6-二氯苯基)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,4-二氯苯基)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,5-二氯苯基)-4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N,1-二甲基-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N,N,1-三甲基-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丙基-1-甲基-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环丙基-1-甲基-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环戊基-1-甲基-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-环己基-1-甲基- 4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-异丁基-1-甲基- 4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
N-(1-甲基-3-(4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((4-甲基哌啶-1-羰基)甲基)-苯甲酰胺、
1-甲基-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,3-二氯苯基)-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,6-二氯苯基)-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,4-二氯苯基)-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺、
1-甲基-N-(2,5-二氯苯基)-4-(3-((4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-酰胺。
5.权利要求1-4中任一所述的吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1-4中任一所述的吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物用作CDK11蛋白激酶抑制剂。
7.以权利要求1-4中任一所述的吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物为有效成份，与药学上可接受的载体组成的药物组合物。
8.权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求7所述的药物组合物用作CDK11蛋白激酶抑制剂。
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