CN109666022A - 三氮唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种PDE抑制剂，特别是涉及一种PDEδ抑制剂。具体地，涉及一种通式(I)所示的三氮唑衍生物及其制备方法和用途。该系列化合物具有较好PDEδ抑制活性，适宜用于制备治疗或预防KRas‑PDEδ介导的疾病的药物，特别适合应用于制备KRas‑PDEδ介导的抗肿瘤药物，其通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

Description

三氮唑衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及PDE抑制剂，特别是涉及三氮唑衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁着人类的健康和生命，是全球发病和死亡的主要原因。根据世界卫生组织公布的数据，2012年全球约有1400万新发癌症病例和820万癌症死亡病例，在未来20年中，预计每年癌症新增病例将由2012年的1400万上升到2400万。我国癌症的发病率与世界水平接近，但死亡率高于世界水平。最新癌症报告数据，2015年中国癌症发病人数为429.2万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为281.4万，约占当年全球癌症死亡人数的四分之一。
恶性肿瘤的发生发展与癌基因的突变与过度表达，抑癌基因的失活与丢失和信号通路功能紊乱等密切相关，是多因素作用、多基因参与、多阶段发展、多层次联系的癌基因依赖的分子网络疾病。研究发现，大约30％的肿瘤存在Ras基因的突变激活及Ras蛋白过表达的现象。Ras基因编码的Ras蛋白主要介导细胞的增殖、生长、分化和凋亡。当Ras信号传导变得十分活跃时，正常的组织细胞就会向癌细胞转化，导致肿瘤的发生。Ras蛋白参与细胞信号的传导，在其上游是活化的受体酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)，在其下游主要是级联放大反应。Ras-GTP活性形式通过蛋白-蛋白相互作用，与下游的效应分子如Raf、PI3K等效应因子形成复合物，激活下游的信号通路，完成信号的传导，发挥生物学功能。虽然以Ras为分子靶标进行抗肿瘤药物研发已经将近20年，但是还没有针对Ras的抗肿瘤药物上市。
PDEδ曾被认为是PDE6的一个没有催化活性的亚基。最近研究表明，在Ras蛋白完成法尼基化、外切酶切除三个氨基酸残基和甲基化后修饰后，正是法尼基结合蛋白PDEδ与K-Ras4B上的法尼基结合，然后将K-Ras4B转移至细胞膜定位。完成细胞膜定位的K-Ras4B在细胞外各种信号因子的刺激下，通过与下游效应器结合，进而完成信号传导，调节细胞的增殖分化。基于上述研究结果，Anchal Chandra等人认为将PDEδ抑制或降解阻止RAS蛋白向细胞膜的转移，可以阻止Ras蛋白发挥生物作用。目前已经报道了三类PDEδ抑制剂，这三类抑制分别是苯并咪唑类、哒嗪并吡唑类和磺酰胺类。第一个PDEδ抑制是2013年德国的马克斯普朗克分子生理学研究所的Gunther等报道Deltarasin。Deltarasin的分子活性为IC50＝38nM，细胞活性为IC50＝5-20μM。2016年德国的马克斯普朗克分子生理学研究所的Bjorn等报道了第二个PDEδ抑制剂Deltazinone。该化合物的分子活性为IC50＝8nM，但是细胞活性和Deltarasin相当为IC50＝5-20μM。2017年德国的马克斯普朗克分子生理学研究所的Pablo等通过Alfa筛选技术对化合物库(200 000)进行筛选，发现一类磺胺类化合物对PDEδ具有很好抑制作用，并通过结构优化发现并报道了第三类PDEδ抑制剂Deltasonamide。其中Deltasonamide1的IC50＝203pM，Deltasonamide2的IC50＝385pM，其细胞活性为0.75-1μM。这三类抑制剂的分子活性都非常好，但是细胞活性都比较差，而且分子骨架单一，成药性欠佳。因此需要研发结构新颖、活性更好的PDEδ抑制剂。
发明内容
基于此，提供一种在细胞水平具有较好PDEδ抑制活性的三氮唑衍生物及其制备方法和用途。
具有式(I)结构的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：
其中，X为H、S或CH2；
R1为取代或未取代苯基或取代或未取代苄基；
R2选自氢原子、取代或未取代C1-C6烷基或者
环A选自3-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；Y不存在，或者为NH或O；
当Y不存在时，R4选自氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-C4烷基、3-10元环烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2或C1-C4烷氧基；
当Y为NH或O时，R4选自：
环B选自3-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
R5或R6各自独立地选自氢原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基或羟基；
R7或R8独立地选自氢原子、C1-C4烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基或者所述C1-C4烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氰基、硝基、3-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-NR11R12、-CONR11R12、-NR11C(O)R12、-OR11、-C(O)R12、-OC(O)R12或-C(O)OR12的取代基取代；
所述R7和R8任选与相连的氮原子一起构成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环基或含1-3个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；
当X为H时，R3不存在，
当X为S或CH2时，R3为
环C选自5-10元芳基或5-10元杂芳基；
n为1-3的整数；
R13不存在或者选自氢原子、C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、3-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-NR11R12、-CONR11R12、-NR11C(O)R12、-OR11、-C(O)R12、-OC(O)R12或-C(O)OR12的取代基取代；
R11或R12各自独立地选自氢原子、C1-C4烷基、3-10元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；所述C1-C4烷基、3-10元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基各自独立地进一步任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-C4烷基、3-10元环烷基或C1-C4烷氧基、的取代基取代；
n为0-4的整数；
R9或R10各自独立的选自氢原子或C1-C4烷基；
所述R9和R10任选与相连的氮原子一起构成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环基或含1-3个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基。
在其中一实施例中，所述化合物为通式(II)所示的化合物：
X、R1、R2以及R13如上所定义。
在其中一实施例中，所述化合物为通式(III)所示的化合物
其中，R1、R5、R6、R7以及R8的定义如上所述。
在其中一实施例中，通式(III)所示的化合物中X为S或CH2；
R5或R6各自独立的选自氢原子、C1-C4烷基；
R7或R8独立地选自以下基团：
氢原子、
或者R7和R8与相连的氮原子一起构成以下基团：
R14或R15独立地选自：氢原子、卤素、苯基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、吡咯烷基、吗啉基或-NR16R17、-CONR16R17、-C(O)R16或-COOR17；
R16或R17各自独立地选自氢原子、C1-C4烷基或
其中，n为1-4的整数；R18或R19独立地选自氢原子或C1-C4烷基；
所述R16和R17与相连的氮原子一起构成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环基或含1-3个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基。
在其中一实施例中，所述化合物为通式(IV)所示的化合物
R1为苯基或苄基；
R14为-CONR16R17或-COOR17；
R16、R17上所定义。
在其中一实施例中，通式(IV)所示的化合物中，所述R16或R17各自独立地选自以下基团：
氢原子、
在其中一实施例中，所述化合物为通式(V)所示的化合物
R2为C1-C6烷基；
R1、R11和R12如上所定义。
在其中一实施例中，通式(V)所示的化合物中，R1为苯基或苄基；
R2为甲基、乙基、丙基或2-甲基丙基；
R11或R12各自独立的选自：
氢原子、
或者R11和R12与相连的氮原子一起构成以下基团：
R14或R15如上所定义。
在其中一实施例中，所述化合物为通式(VI)所示的化合物
R1为苯基或苄基；
R14选自卤素、苯基、环己基或二甲胺基。
在其中一实施例中，所述化合物选自：
一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的上述任一实施例所述的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，及药学上可接受的赋形剂。
上述任一实施例所述的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，或者上述的药物组合物在制备抑制PDEδ的药物中的用途。
上述任一实施例所述的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，或者上述的药物组合物在制备治疗或预防KRas-PDEδ介导的疾病的药物中的用途。
在其中一实施例中，上述KRas-PDE介导的疾病为肿瘤。
在其中一实施例中，上述肿瘤为鳞状细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌、卡波西肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴癌、甲状腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫癌、食道癌、黑素癌、膀胱癌、生殖泌尿癌、胃肠癌、神经胶质癌、结肠直肠癌或卵巢癌。
该系列化合物具有全新的结构，与传统PDEδ抑制剂结构具有较大的差异。且上述系列化合物具有较好PDEδ抑制活性，作为PDEδ抑制剂能够抑制PDEδ介导的KRAS在细胞膜上的定位，从而抑制下游信号通路的激活并产生生物活性。适宜用于制备治疗或预防KRas-PDEδ介导的疾病的药物，特别适合应用于制备KRas-PDEδ介导的抗肿瘤药物。
具体实施方式
定义和通用术语
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
本发明中术语“任选地被一个或多个取代基取代”是指被一个或多个取代基取代，或者未取代。具体地，“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“烷基”是指饱和脂肪族烃基，包括直链和支链基团。C1-C6烷基烷基是指含有1至6个碳原子的烷基。非限定性实施例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基。C1-C4烷基烷基是指含有1至4个碳原子的烷基。在一实施例中，C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基取代基。3-10元环烷基是指包括3至10个碳原子。在一实施例中，3-10元单环环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选被一个或一个以上的取代基取代。
“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元、5元/6元或6元/6元双环烷基。
“桥环烷基”任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。
上述“环烷基”、“螺环烷基”、“稠环烷基”或“桥环烷基”的环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，在一实施例中，环烷基为茚满基、四氢萘基等。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，优选氮或氧杂原子；但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。4-10元杂环基是指环包含4至10个环原子，其中1～3个是杂原子；优选杂环基环包含5至6个环原子，其中1～2个是杂原子。在一实施例中，单环杂环基为二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳原子。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳原子。
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳原子。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，在一实施例中为：
等。
杂环基可以是任选被一个或一个以上的取代基取代。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，芳基可以是取代的或未取代的。
5-10元“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至10个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，在一实施例中为：
等。
杂芳基可以任选取代或未取代。
-NH(C1-C3烷基)是指含有1至3个碳原子的烷基取代胺基上的一个氢。在一实施例中，-NH(C1-C3烷基)为：
-N(C1-C3烷基)2是指含有1至3个碳原子的烷基取代胺基上的两个氢。在一实施例中，-N(C1-C3烷基)2为：
C1-C4烷氧基是指-O-(C1-C4烷基)和-O-(未取代的C1-C4环烷基)。其中烷基、环烷基的定义如上所述。在一实施例中，C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基或环丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或未取代。
“羟基”指-OH基团。
“氧代”指＝O，其中氧基通常但不总是附于碳原子(例如，它也可以附于硫原子)。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“三氟甲基”指-CF3。
本发明的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，即包括溶剂化和非溶剂化形式。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分。例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
组合物中所含有的赋形剂，可以为一种或多种缓冲剂、稳定剂、抗粘剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、吸附剂、涂料(肠的或缓释的)防腐剂、抗氧化剂，不透明的剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其它已知的添加剂。
“可药用的盐”即“医药上可接受的盐”，是指医药上可接受的化合物的有机或无机盐。
当化合物是酸性或包括足够酸性生物电子等排体时，适当的“可药用的盐”指从医药上可接受的包括无机碱和有机碱的无毒碱中制备的盐。该盐衍生自含有铝、铵、钙、铜、铁、铁、锂、镁、锰盐、锰、钾、钠、辛等的无机碱。特定的实施方式包括铵、钙、镁、钾和钠盐。盐衍生自医药上可接受的有机无毒碱，该有机无毒碱包括一级、二级和三级胺的盐、包括自然存在的取代胺的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N.sup.1-二苄基乙二胺、乙二胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基六氢吡啶、还原葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等。
当化合物是碱性的或包括足够碱性生物电子等排体时，盐可以从医药上可接受的无毒酸中制备，包括无机和有机酸。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸，甲基磺酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、硫酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸等等。特定的实施方式包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、磷酸、硫酸、马来酸、酒石酸。其它示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐，硫酸盐，磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸、乳酸、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐，葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(例如，1，1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
另外，包含化合物的药物制剂可以为片剂、胶囊剂、口服液体剂、丸剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、贴剂、栓剂、口含片、滴眼剂、眼膏剂、眼膏剂、滴耳剂、喷剂、气雾剂、吸入剂、注射剂等。
术语“治疗有效量”是指有效化合物或药物试剂的用量，改善、治愈或治疗疾病或病症的一种或多种症状的必要的最小量。
另外，本发明所述的化合物和药物组合物可单独给药，也可以与其他药剂联合施用。对于与一种以上的活性剂的联合治疗，当该活性剂在分开的剂量制剂中时，该活性剂可以分开施用或联合施用。另外，一种药剂的施用可在另一种药剂施用之前、同时或之后进行。当与其他药剂联合施用时，第二药剂的“有效量”将视所用药物的类型而定。
本发明的化合物或药物组合物也可以包含在试剂盒中。
需要说明的是，本发明未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
缩写解释:
EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DMF 二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亚砜
CDCl3 氘代氯仿
HATU 2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
DIEA N,N-二异丙基乙胺
SEMCl 2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
本发明化合物的合成方法
(1)路线一
R1、R2、R3如权利要求1所定义；
具体步骤为：原料(I-a)与水合肼回流得到化合物(I-b)，化合物(I-b)与异硫氰酸苯酯缩合关环得到化合物(I-c)；
化合物(I-c)进行亲核取代反应得到通式(I)的化合物；化合物(I-c)经双氧水脱巯基得到R3不存在、X为氢原子时的通式(I)的化合物。
(2)路线二
具体步骤为：化合物(I-d)与溴乙酸甲酯反应得到化合物(I-e)，化合物(I-e)经碱性水溶液水解为酸(I-f)，酸(I-f)再与胺发生缩合反应即可得到化合物(I-g)；
其中R1、R3、R5、R6、R7或R8如权利要求1所定义；
(3)路线三
具体步骤为：化合物(I-h)与对硝基苯酰肼(I-i)环化得化合物(I-j)；化合物(I-j)的硝基经铁粉还原后得化合物(I-k)；化合物(I-k)分别与酸、异氰酸酯、或磺酰氯等反应生成化合物(I-l)。
(4)路线四
具体步骤为：化合物(III-a)与SEM保护的对羟基苯酰肼(III-b)环化得化合物(III-c)，化合物(III-c)脱除SEM后得化合物(III-d)，化合物(III-d)与α取代溴乙酸甲酯缩合得到化合物(III-e)，化合物(III-e)经碱性水溶液水解为化合物(III-f)，化合物(III-f)再与各种胺发生缩合反应即可得到化合物(III-g)；
其中，R1、R5、R6、R7或R8如权利要求3所定义。
(5)路线五
具体步骤为：化合物(V-a)与4-(溴甲基)苯甲酸乙酯发生亲核取代反应得化合物(V-b)，再将化合物(V-b)用碱性水溶液水解为化合物(V-c)，化合物(V-c)再与各种胺进行缩合反应，得到通式(V)的化合物；
其中R1、R2、R11或R12如权利要求6所定义；
(6)路线六
具体步骤为：将化合物(V-c)与5-氨基吡啶-3-羧酸甲酯缩合得到化合物(V-d)，化合物(V-d)经碱性水溶液水解生成化合物(V-e)，再与各种胺发生缩合反应得到化合物(V-f)；
其中R1、R2、R15或R16如权利要求7所定义。
下面列举具体化合物对本发明进行说明。
4-苄基-3-苄巯基-5-异丁基-4H-1,2,4-三唑(化合物1)的合成
步骤1：3-甲基丁酰肼(1-2)的合成
异戊酸甲酯1-1(11.4ml，0.08mmol)分批加入到一水合肼(10.7ml，0.34mmol)的乙醇(50ml)溶液中，氩气保护，加热回流过夜。减压蒸干溶剂，并用甲苯带三次。氩气保护下保存。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),4.21(s,2H),1.97(m,1H),1.91–1.86(m,2H),0.86(d,J＝6.5Hz,6H).+ESI:117[M+H]+
步骤2：4-苄基-5-异丁基-4H-1,2,4-三唑-3-巯基(1-3)的合成
取中间体1-2(0.58g，0.5mmol)和异硫氰酸苯甲酯(0.745g，0.5mmol)溶于乙醇(8ml)中，加热回流2小时，大量白色固体生成，继续加热后，生成的白色固体又溶解，加入碳酸钾(0.69g，0.5mmol)，继续回流1小时。反应完后，用1N的盐酸溶液中和，过滤，水洗涤，然后用二氯甲烷洗涤，干燥得白色固体1-3(850mg，收率69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.14(s,1H),7.44–7.23(m,5H),5.30(s,2H),2.38(d,J＝7.2Hz,2H),1.97(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H).+ESI:248[M+H]+
步骤3：4-苄基-3-苄巯基-5-异丁基-4H-1,2,4-三唑(化合物1)的合成
取中间体1-3(50mg，0.2mmol)、溴苄(24ul，0.2mmol)和碳酸铯(73mg，0.22mmol)溶于乙腈(2ml)，室温搅拌过夜。反应完后，加入水，然后加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:4)得粘稠状化合物1(57mg，收率86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.21(m,8H),6.89(dd,J＝6.7,2.8Hz,2H),4.80(s,2H),4.34(s,2H),2.46(d,J＝7.3Hz,2H),2.03(m,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H).+ESI:338[M+H]+
化合物2-7采用与化合物1相同的合成步骤。
4-苄基-3-异丁基-4H-1，2，4-三唑(化合物8)的合成
取中间体1-3(400mg，1.6mmol)溶于二氯甲烷(2.5ml)，加入醋酸(0.12ml)，加热至35摄氏度，滴加H2O2溶液，滴加完毕后降至室温搅拌0.5小时。反应完后，用10％氢氧化钠调节反应液至PH大于10，再用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱分离纯化，洗脱液二氯甲烷：甲醇(15：1)，得化合物8(248mg，收率71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.44–7.33(m,3H),7.19–6.98(m,2H),5.10(s,2H),2.58(d,J＝7.3Hz,2H),2.13(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.97(dd,J＝6.6,0.6Hz,6H).+ESI:216[M+H]+
4-(((4-苄基-5-异丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基)巯基)甲基)-N-苯基苯甲酰胺(化合物9)的合成
步骤1：4-(((4-苄基-5-异丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基)巯基)甲基)苯甲酸乙酯(化合物9-1)的合成
取中间体1-3(0.12g，0.48mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(0.118g，0.48mmol)和碳酸铯(0.174g，0.53mmol)溶于乙腈(3ml)，室温搅拌48小时。加入水，然后加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，得无色油状化合物9-1(200mg，收率82％)。
步骤2：4-(((4-苄基-5-异丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基)巯基)甲基)苯甲酸(化合物9-2)的合成
将中间体9-1(0.2g，0.49mmol)溶于甲醇和水(0.7ml，3:1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.15g，0.36mmol)，加热至60摄氏度反应5小时，再室温搅拌过夜。加水稀释，然后用乙酸乙酯萃取2遍，水相用1NHCl调节pH至5-6，萃取，蒸干得到浅黄色固体状化合物9-2(0.16g，收率89％)。
步骤3：4-(((4-苄基-5-异丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基)巯基)甲基)-N-苯基苯甲酰胺(化合物9)的合成
取中间体9-2(40mg，0.1mmol)、苯胺(19ul，0.2mmol)和EDC(19.1mg，0.1mmol)溶于DMF(1ml)中，搅拌下加入DMAP(1.2mg，0.01mmol)，室温搅拌过夜。反应完后，蒸干溶剂，厚制备板分离纯化，得固体状化合物9(38mg，收率84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),δ7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.40–7.24(m,5H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝7.1Hz,2H),5.06(s,2H),4.39(s,2H),2.48(d,J＝7.0Hz,2H),1.87(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),0.84(d,J＝6.6Hz,6H).+ESI:457[M+H]+
化合物10-25采用与化合物9相同的合成步骤
5-(((4-苄基-5-异丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基)巯基)甲基)苯甲酰胺基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)烟酰胺(化合物26)的合成
步骤1：5-(((4-苄基-5-异丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基)巯基)甲基)苯甲酰胺基)烟酸甲酯(化合物26-1)的合成
将中间体9-2(200mg，0.5mmol)和5-氨基吡啶-3-羧酸甲酯(80mg，0.5mmol)和EDC(100mg，0.5mmol)溶于DMF(4.5ml)中，搅拌下加入DMAP(6.4mg，0.05mmol)，室温搅拌过夜。加入水，然后乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离纯化，得油状化合物26-1，直接投下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.05(s,1H),8.78(s,1H),8.64(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.37–7.24(m,3H),7.03–6.86(m,2H),5.05(s,2H),4.39(s,2H),4.30(s,3H),2.48(d,J＝7.2Hz,2H),1.96–1.82(m,1H),0.83(d,J＝6.6Hz,6H).+ESI:516[M+H]+。
步骤2：5-(((4-苄基-5-异丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基)巯基)甲基)苯甲酰胺基)烟酸(化合物26-2)的合成
将中间体26-1溶于混合溶剂(4ml，MeOH：H2O＝3:1)中，加入氢氧化锂(0.8g)，加热至60摄氏度反应5小时，再室温搅拌过夜。用1NHCl调节pH至5-6，萃取，蒸干柱色谱分离纯化得黄色固体状化合物26-2(0.16g，收率85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),9.05(s,1H),8.78(s,1H),8.64(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.37–7.24(m,3H),7.03–6.86(m,2H),5.05(s,2H),4.39(s,2H),2.48(d,J＝7.2Hz,2H),1.96–1.82(m,1H),0.83(d,J＝6.6Hz,6H).+ESI:502[M+H]+。
5-(((4-苄基-5-异丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基)巯基)甲基)苯甲酰胺基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)烟酰胺(化合物26)
取化合物26-2(40mg，0.08mmol)和N,N-二甲基乙二胺(7mg，0.08mmol)和HATU(32mg，0.08mmol)溶于DMF(1ml)中，搅拌下加入DIEA(60ul，0.4mmol)，室温搅拌过夜。加入水，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离纯化，得油状化合物26(24mg，收率53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),9.07(d,J＝2.4Hz,1H),8.97(d,J＝5.5Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(t,J＝2.2Hz,1H),8.02–7.87(m,2H),7.52–7.42(m,2H),7.39–7.23(m,3H),7.01–6.90(m,2H),5.07(s,2H),4.40(s,2H),3.19–2.98(m,4H),2.72(s,6H),2.48(d,J＝7.2Hz,2H),1.94–1.82(m,1H),0.84(d,J＝6.6Hz,6H).+ESI:572[M+H]+。
化合物27-30采用与化合物9相同的路线与合成方法。
N-环已基-4-(((5-异丁基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)巯基)甲基)苯甲酰胺(化合物31)的合成
步骤1：5-异丁基-4-苯基-3-巯基-4H-1，2，4-三唑(化合物31-1)的合成
取中间体1-2(0.58g，5.0mmol)和异硫氰酸苯酯(0.596g，5.0mmol)溶于乙醇(10ml)中，加热回流2小时，冷却，过滤，固体干燥，再将干燥后的固体加入1NNaOH中回流2小时。反应完后用1N的盐酸溶液中和，过滤，水洗涤，干燥得白色固体状化合物31-1(0.83g，收率71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.60–11.50(m,1H),7.63–7.54(m,3H),7.38–7.30(m,2H),2.39(d,J＝7.2Hz,2H),1.90(m,1H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H).+ESI:234[M+H]+。
步骤2：4-(((5-异丁基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)巯基)甲基)苯甲酸乙酯(化合物31-2)的合成
取中间体31-1(0.4g，1.8mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(0.444g，1.8mmol)和碳酸铯(0.596g，1.98mmol)溶于乙腈(5ml)，室温搅拌12小时。加入水，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，直接投下一步反应。
步骤3：4-(((5-异丁基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)巯基)甲基)苯甲酸(化合物31-3)的合成
将中间体31-2溶于甲醇和水(5ml，3:1)混合溶剂中，加入氢氧化锂(1.0g)加热至60度反应5小时，再室温搅拌过夜。加水稀释，然后用乙酸乙酯萃取2遍，水相用1N HCl调节pH至3，萃取，蒸干得到浅黄色固体31-3。
步骤4：N-环已基-4-(((5-异丁基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)巯基)甲基)苯甲酰胺(化合物31)的合成
由中间体31-3(46mg，0.13mmol)和环己胺(24mg，0.13mmol)和EDC(25mg，0.5mmol)溶于DMF(1ml)中，搅拌下加入DMAP(1.6mg，0.013mmol)，室温搅拌过夜。加入水，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:4)，得固体状化合物31(46mg，收率79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.79–7.71(m,2H),7.58-7,54(m,3H),7.39–7.31(m,2H),7.31–7.23(m,2H),4.33(s,2H),2.41(d,J＝7.2Hz,2H),1.87–1.69(m,4H),1.61(d,J＝13.1Hz,1H),1.44–1.20(m,6H),1.18–1.06(m,1H)0.79(d,J＝6.6Hz,6H).+ESI:449[M+H]+
3-异丁基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑(化合物32)的合成
取中间体31-1(100mg，0.43mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，加入醋酸(0.7ml)，加热至35摄氏度，滴加H2O2(0.12ml)溶液，滴加完毕后降至室温搅拌0.5小时。反应用1N氢氧化钠洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，厚制备板分离纯化，得固体状化合物32(40mg，收率47％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(s,1H),7.62–7.52(m,3H),7.33–7.25(m,2H),2.63(d,J＝7.3Hz,2H),2.06(m,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H).+ESI:202[M+H]+
2-(4-(4-苄基-5-((4-甲氧基苄基)巯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物33)的合成
步骤1：4-((2-(三甲基硅)乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲酯(化合物33-2)的合成
将对羟基苯甲酸甲酯33-1(2.28g，15mmol)、SEMCl(3.89ml，22mmol)和碳酸铯(7.16g，22mmol)混于乙腈(45ml)中，室温搅拌过夜。蒸去乙腈，残留物溶于乙酸乙酯，水洗三遍，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩并柱色谱(石油醚：乙酸乙酯(95:5))分离纯化，得无色油状化合物33-2(3.258g，收率77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05–7.94(m,2H),7.11–7.03(m,2H),5.29(s,2H),3.90(s,3H),3.86–3.66(m,2H),1.07–0.74(m,2H).0.01(s,9H).+ESI:283[M+H]+
步骤2：4-((2-(三甲基硅)乙氧基)甲氧基)苯甲酰肼(化合物33-3)的合成
将化合物33-2(3.258g，12mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入一水合肼(2.89g，90mmol)，回流过夜，反应完成后，减压蒸馏并用甲苯带干得油状化合物33-3(1.94g)，静放置后固化。未做纯化，直接投下一步反应。
步骤3：4-苄基-5-(4-((2-(三甲氧基硅)乙氧基)甲氧基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-巯基(化合物33-4)的合成
将化合物33-3(1.94g，7mmol)和苄基异硫氰酸酯(0.9ml，7mmol)溶于无水乙醇(15ml)中，加入21％乙醇钠的乙醇溶液5.13ml，回流过夜。反应完成后，蒸去大部分溶剂，加水冰浴，用1N HCI中和，固体析出。过滤，固体水洗，干燥，得浅黄色固体状化合物33-4(1.484g，收率51％)。
步骤4：4-苄基-3-((4-甲氧基苄基)巯基)-5-(4-((2-(三甲氧基硅)乙氧基)甲氧基)苯基)-4H-1，2，4-三唑(化合物33-5)的合成
将化合物33-4(1.484g，4.4mmol)、对甲氧基苄溴(0.885g，4.4mmol)和碳酸铯(1.579g，4.85mmol)混于30ml乙腈中，室温搅拌过夜，蒸去乙腈，残留物溶于乙酸乙酯，水洗，干燥，浓缩柱色谱分离纯化，得米色固体状化合物33-5(1.15g，收率49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.38(m,2H),7.33–7.27(m,3H),7.27–7.22(m,2H),7.13–7.04(m,2H),6.96–6.88(m,2H),6.88–6.77(m,2H),5.25(s,2H),5.00(s,2H),4.40(s,2H),3.86–3.67(m,5H),1.07–0.87(m,2H),0.03-0.01(m,9H).+ESI:534[M+H]+
步骤5：4-(4-苄基5-((4-甲氧基苄基)巯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯酚(化合物33-6)的合成
将化合物33-5(900mg，1.69mmol)溶于120ml二氯甲烷：乙醇(1：3)的混合溶剂中，加入4mL HCI的二氧六环溶液，过夜，未完全，补加4ml HCI的二氧六环溶液再过夜，仍有少量原料，再补加4ml HCI的二氧六环溶液，反应完全，蒸干反应液，乙酸乙酯和水萃取，过柱纯化得固体状化合物33-6(650mg，收率96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.38(m,2H),7.33–7.27(m,3H),7.27–7.22(m,2H),7.13–7.04(m,2H),6.96–6.88(m,2H),6.88–6.77(m,2H),5.25(s,2H),5.00(s,2H),3.89(s,3H).+ESI:404[M+H]+
步骤6：2-(4-(4-苄基5-((4-甲氧基苄基)巯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物33-7)的合成
将化合物33-6(285mg，0.707mmol)、溴乙酸甲酯(98ul，0.707mmol)和碳酸钾(147mg，1.065mmol)，混于(4ml)DMF中，50度加热过夜。乙酸乙酯/水萃取，过柱纯化。得黄色粘稠状化合物33-7(318mg，收率95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.35(m,2H),7.31–7.25(m,3H),7.23–7.19(m,2H),7.11–7.02(m,2H),6.86–6.84(m,2H),6.82–6.75(m,2H),5.10(s,2H),4.86(s,2H),4.57(s,2H),3.89(s,3H),3.79(s,3H).+ESI:476[M+H]+
步骤7：2-(4-(4-苄基5-((4-甲氧基苄基)巯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基)乙酸(化合物33-8)的合成
将化合物33-7(318mg，0.669mmol)溶于7ml乙醇，加入1N NaOH，室温搅拌过夜，加水稀释，1N HCl调反应液的pH至4，乙酸乙酯萃取，蒸干，过柱纯化，二氯甲烷：甲醇(15：1)，得白色固体状化合物33-8(120mg，收率39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.38(m,2H),7.33–7.27(m,3H),7.27–7.22(m,2H),7.13–7.04(m,2H),6.96–6.88(m,2H),6.88–6.77(m,2H),5.10(s,2H),4.86(s,2H),4.57(s,2H),3.89(s,3H).+ESI:462[M+H]+
步骤8：2-(4-(4-苄基-5-((4-甲氧基苄基)巯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物33)的合成
将化合物33-8(50mg，0.108mmol)、4-氟苯胺(11.99mg，0.108mmol)EDC(33mg，0.172mmol)和HOBT(23mg,0.172mmol)溶于DMF(1ml)，搅拌下加入DIPEA(72μMl，0.384mmol)，室温反应过夜。乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，薄层色谱分离纯化，淡黄色固体状化合物33(30mg，收率50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),7.77–7.54(m,2H),7.49(d,J＝9.2Hz,2H),7.31–7.21(m,5H),7.21–7.14(m,2H),7.13–7.06(m,2H),6.89-6.85(m,4H),5.14(s,2H),4.76(s,2H),4.33(s,2H),3.73(s,3H).+ESI:555[M+H]+
化合物34-60采用与化合物33相同的路线与合成方法。
2-(4-(4-苄基-5-((4-甲氧苄基)巯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基)-N-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)乙酰胺(化合物61)的合成
步骤1：5-(2-(4-(4-苄基-5-((4-甲氧苄基)巯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基)乙酰胺)烟酸(化合物61-1)的合成
将化合物39(10mg)溶于1mL乙醇中，加入1N氢氧化钠1mL，室温反应30min。加5mL水，用1N HCl调节pH至5-6，抽滤得黄色固体状化合物61-1(8mg，收率82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(d,J＝1.7Hz,1H),8.76(t,J＝2.1Hz,1H),7.53(dd,J＝12.9,8.7Hz,2H),7.32–7.20(m,5H),7.19–7.10(m,2H),6.91(dd,J＝7.1,2.4Hz,2H),6.88–6.79(m,2H),5.18(s,2H),4.90(s,2H),4.37(s,2H),3.71(s,3H).
步骤2：2-(4-(4-苄基-5-((4-甲氧苄基)巯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基)-N-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)乙酰胺(化合物61)的合成
将化合物61-1(35mg)、吗啉(7.8mg)、HOBt(13.2mg)和EDC(18.5mg)溶于1mL DMF中，加入DIEA 30μL，室温搅拌过夜。将反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用制备板纯化(二氯甲烷：甲醇15：1)，得棕色固体状化合物61(10mg，产率25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.43(d,J＝1.9Hz,1H),8.34(t,J＝2.1Hz,1H),7.45–7.36(m,2H),7.28(dd,J＝3.1,1.5Hz,2H),7.26–7.17(m,2H),7.01–6.92(m,2H),6.93–6.84(m,2H),6.85–6.76(m,2H),4.99(s,2H),4.66(s,2H),4.37(s,2H),3.78(brs,4H),3.66(brs,2H),3.52–3.45(m,2H).
化合物62-65采用与化合物61相同的路线与合成方法。
5-(2-(4-(4-苄基-5-(4-甲氧基苯乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基)乙酰胺基)烟酸甲酯(化合物66)的合成
步骤1：N-苄基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(化合物66-2)的合成
将3-(4-甲氧基苯基)丙酸66-1(500mg，2.78mmol)、苄胺(300mg，2.78mmol)、EDC(848mg，4.44mmol)和HOBT(594mg,4.44mmol)溶于DMF(10ml)，搅拌下加入DIPEA(3ml，7.84mmol)，室温反应过夜。乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗，无水硫酸钠干燥，薄层色谱分离纯化，白色固体状化合物66-2(650mg，收率83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.25(m,3H),7.23–7.06(m,4H),6.98–6.69(m,2H),4.42(d,J＝5.7Hz,2H),3.81(s,3H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H).+ESI:270[M+H]+
步骤2：N-苄基-3-(4-甲氧基苯基)丙硫酰胺(化合物66-3)的合成
取化合物66-2(1.425g，5.3mmol)和劳森试剂(1.26g，2.7mmol)溶于甲苯(10ml)，加热至110摄氏度搅拌过夜。反应完成后，在通风厨蒸干溶剂，再加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，薄层色谱分离纯化，得淡黄色固体状化合物66-3(700mg，收率47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.06(m,7H),6.94–6.59(m,2H),4.73(d,J＝5.1Hz,2H),3.80(s,3H),3.10(t,J＝7.2Hz,2H),2.95(t,J＝7.2Hz,2H).+ESI:286[M+H]+
步骤3：4-苄基-3-(4-甲氧基苯乙基)-5-(4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)4H-1，2，4-三唑(化合物66-4)的合成
将化合物33-3(791.61mg，2.8mmol)和化合物66-3(1.09g，3.5mmol)溶于干燥四氢呋喃(8ml)，搅拌下加入醋酸(2.40ml)，冰浴下搅拌十分钟，加入醋酸汞(800mg，3.07mmol)，冰浴反应两小时，室温过夜。硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离纯化，得淡黄色固体状化合物66-4(578mg，收率55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.39(m,2H),7.38–7.31(m,3H),7.10–7.05(m,2H),7.01(dd,J＝8.7,2.4Hz,2H),6.91(dd,J＝7.3,2.1Hz,2H),6.84–6.78(m,2H),5.25(s,2H),4.93(s,2H),3.80(d,J＝0.5Hz,3H),3.78–3.73(m,2H),3.03(dd,J＝9.3,6.4Hz,2H),2.86(dd,J＝9.0,6.6Hz,2H),0.98–0.92(m,2H),0.02–0.00(s,9H).+ESI:516[M+H]+
步骤4：4-(4-苄基-5-(4-甲氧基苯乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯酚(化合物66-5)的合成
将化合物66-4(378mg，0.73mmol)溶于12ml二氯甲烷：乙醇(1：3)的混合溶剂中，加入3mlHCl的二氧六环溶液，过夜，反应完全。蒸干反应液，乙酸乙酯和水萃取，过柱纯化，固体状化合物66-5(271mg，收率96％)。
步骤5：2-(4-(4-苄基-5-(4-甲氧基苯乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物66-6)的合成
将化合物66-5(271mg，0.7mmol)、溴乙酸甲酯(66ul，0.7mmol)和碳酸钾(193mg，2.5mmol)，混于(8ml)DMF中，50摄氏度下加热过夜。用乙酸乙酯/水萃取，过柱纯化。得黄色粘稠状化合物66-6(304mg，收率95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61–7.54(m,2H),7.33-7.30(m,3H),7.11–7.06(m,2H),7.03–6.98(m,2H),6.92(d,J＝7.3Hz,2H),6.85–6.80(m,2H),5.23(s,2H),4.72(s,2H),3.82(s,3H),3.71(s,3H),2.88(d,J＝6.4Hz,2H),2.86–2.81(m,2H).+ESI:458[M+H]+
步骤6：2-(4-(4-苄基-5-(4-甲氧基苯乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物66-7)的合成
将化合物66-6(304mg，0.66mmol)溶于7ml乙醇，加入1NNaOH，室温过夜。加水稀释，1NHCl调反应液的pH至4，有白色絮状物析出，过滤，干燥得白色固体状化合物66-7(256mg，收率87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.44(m,2H),7.30(dq,J＝14.0,6.9Hz,3H),7.11–7.06(m,2H),7.03–6.98(m,2H),6.92(d,J＝7.3Hz,2H),6.85–6.80(m,2H),5.23(s,2H),4.72(s,2H),3.71(s,3H),2.88(d,J＝6.4Hz,2H),2.86–2.81(m,2H).+ESI:444[M+H]+
步骤7：5-(2-(4-(4-苄基-5-(4-甲氧基苯乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基)乙酰胺基)烟酸甲酯(化合物66)的合成
将化合物66-7(50mg，0.113mmol)、5-氨基吡啶-3-羧酸甲酯(11.99mg，0.113mmol)EDC(33mg，0.172mmol)和HOBT(23mg,0.172mmol)溶于DMF(1ml)，搅拌下加入DIPEA(72μM，0.384mmol)，室温反应过夜。用乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗，无水硫酸钠干燥，薄层色谱分离纯化，淡黄色固体状化合物66(30mg，收率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04–9.01(m,1H),8.93(s,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.58–7.41(m,2H),7.40–7.30(m,3H),7.09–6.95(m,4H),6.90(s,2H),6.86–6.74(m,2H),4.95(s,2H),4.76–4.59(m,2H),4.02–3.93(m,3H),3.84–3.71(m,3H),3.06(t,J＝7.8Hz,2H),2.95–2.81(m,2H).HPLC tR＝3.13min purity:100％LCMS:578[M+H]+
化合物67-76采用与化合物66相同的路线与合成方法。
N-(4-(-苄基-5-(4-甲氧基苯乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶-3-磺酰胺(化合物78)的合成
步骤1：4-硝基苯酰肼(化合物78-2)的合成
将对硝基苯甲酸乙酯78-1(2g，10mmol)溶于甲醇(12ml)中，加入一水合肼(2.4g，75mmol)，回流过夜，减压蒸馏并甲苯带干，残留物用乙酸乙酯：乙醇(2：1)混合溶剂搅拌洗涤，过滤，得浅黄色固体状化合物78-2(1.53g，产率83％)。未做纯化，直接投下一步反应。
步骤2：4-苄基-3-(4-甲氧基苯乙基)-5-(4-硝基苯基)-4H-1，2，4-三唑(化合物78-3)的合成
将78-2(1.53g，8.5mmol)和66-3(4.82g，17mmol)溶于干燥四氢呋喃(25ml)，搅拌下加入醋酸(7.4ml)，冰浴下搅拌十分钟，加入醋酸汞(3g，9.4mmol)，冰浴反应两小时后，室温搅拌过夜。硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离纯化，得粗产物78-3(1.9g，产率57％)。+ESI:415[M+H]+
步骤3：4(-4-苄基-5-(4-甲氧基苯乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯胺(化合物78-4)的合成
将化合物78-3(1.86g，4.5mmol)和铁粉(2.5g，4.5mmol)混悬于71mL乙醇中，加入2.5M NH4Cl溶液18.6mL。80℃下反应1小时。反应液过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，残留物用乙酸乙酯/水萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。用二氯甲烷：甲醇(20：1)过柱纯化，得米白色固体状化合物78-4(700mg，收率41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37–7.22(m,3H),7.21–7.13(m,2H),7.11–7.02(m,2H),6.92(dt,J＝6.7,1.4Hz,2H),6.85–6.77(m,2H),6.63–6.54(m,2H),5.49(s,2H),5.18(s,2H),3.70(s,3H),2.91–2.74(m,4H).+ESI:385[M+H]+
步骤4：N-(4-(4-苄基-5-(4-甲氧基苯乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶-3-磺酰胺(化合物78)的合成
将化合物78-4(40mg，0.1mmol)溶于0.5mL吡啶中，加入3-吡啶磺酰氯(13μL，0.1mmol)，60℃加热过夜。反应液加乙酸乙酯稀释，用水洗涤，有机层用饱和氯化钠洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。残留物过柱纯化，二氯甲烷：甲醇(15：1)，得白色固体状化合物78(47mg，产率88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.93(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.80(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.15(ddd,J＝8.1,2.4,1.6Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.1,4.8,0.8Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),7.32–7.15(m,5H),7.13–7.04(m,2H),6.88–6.77(m,4H),5.20(s,2H),3.71(s,3H),2.87(q,J＝3.4Hz,4H).+ESI:526[M+H]+
1-(4-(4-苄基-5-(4-甲氧基苯乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲(化合物79)的合成
将化合物78-4(40mg，0.1mmol)加热溶解于1mL无水四氢呋喃中，加入间甲氧基苯基异氰酸酯(14μL，0.1mmol)，室温搅拌过夜。反应完成后，过滤，固体用四氢呋喃洗涤，干燥，得白色固体状化合物79(38mg，产率72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.77(s,1H),7.60–7.51(m,2H),7.50–7.43(m,2H),7.37–7.22(m,3H),7.23–7.14(m,2H),7.13–7.04(m,2H),6.93(dt,J＝7.8,1.6Hz,3H),6.86–6.78(m,2H),6.56(ddd,J＝8.2,2.6,0.9Hz,1H),5.26(s,2H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),2.94–2.79(m,4H).+ESI:534[M+H]+
生物学评价
以下结合酶活测试实施例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
本发明酶活测试实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
采用荧光各异向性测试方法(Fluorescence Anisotropy)来测试化合物与PDE蛋白结构域的结合活性。该荧光各异向性测试方法的原理是：通过检测荧光素标记的小分子与其它分子相互作用前后分子量的变化，计算水平方向及垂直方向的荧光偏振值作相关分析。如果被荧光标记小分子与大分子之间的结合平衡建立后，它受激发时运动慢，测得的荧光偏振光值会增高。如果荧光标记小分子与大分子之间的结合被其它配基取代，它在游离状态下的旋转或翻转速度会变快，发射光相对于激发光平面将去偏振化，测得的偏振光值降低，从而计算出样品的荧光各异向性。
荧光底物为连接荧光分子的阿伐他丁(Atorvastatin)，工作浓度为25nM。PDE蛋白工作浓度为20nM，总反应体系为40μl，缓冲液为PBS(包含0.05％CHAPS)，化合物初筛浓度为1μM，该条件下抑制率大于50％的化合物测定其IC50。考虑到化合物的溶解性及DMSO对测定的影响，选定DMSO终浓度为千分之二。所有测定均在该条件下进行。所有成分混合后室温下避光反应6h或在4摄氏度下反应过夜后测定Anisotropy值。
测试采用康宁(corning)的全黑，低结合处理的384孔板(货号为CLS3575)，测试仪器为BioTek synergy2检测仪，激发波长(Excitation)为485nm，发射波长(emission)为530nm。以只加缓冲液的孔为系统读数空白值。
数值处理：抑制率＝(C-F)/(C-B)×100％
其中：C：荧光底物与蛋白完全结合的Anisotropy值
B：荧光底物Anisotropy本底值
F：化合物相应浓度下的Anisotropy值
以化合物浓度和相应的抑制率作S曲线。得到相应化合物的IC50。
酶活测试实施例表明，上述系列化合物在细胞水平具有较好PDEδ抑制活性。适宜用于制备治疗或预防KRas-PDEδ介导的疾病的药物，特别适合应用于制备KRas-PDEδ介导的抗肿瘤药物。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (15)

1.具有式(I)结构的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：
其中，X为H、S或CH2；
R1为取代或未取代苯基或取代或未取代苄基；
R2选自氢原子、取代或未取代C1-C6烷基或者
环A选自3-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
Y不存在，或者为NH或O；
当Y不存在时，R4选自氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-C4烷基、3-10元环烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2或C1-C4烷氧基；
当Y为NH或O时，R4选自：
环B选自3-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
R5或R6各自独立地选自氢原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基或羟基；
R7或R8独立地选自氢原子、C1-C4烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基或者所述C1-C4烷基、3-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氰基、硝基、3-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-NR11R12、-CONR11R12、-NR11C(O)R12、-OR11、-C(O)R12、-OC(O)R12或-C(O)OR12的取代基取代；
所述R7和R8任选与相连的氮原子一起构成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环基或含1-3个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；
当X为H时，R3不存在，
当X为S或CH2时，R3为
环C选自5-10元芳基或5-10元杂芳基；
n为1-3的整数；
R13不存在或者选自氢原子、C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、3-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、-NR11R12、-CONR11R12、-NR11C(O)R12、-OR11、-C(O)R12、-OC(O)R12或-C(O)OR12的取代基取代；
R11或R12各自独立地选自氢原子、C1-C4烷基、3-10元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；所述C1-C4烷基、3-10元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基各自独立地进一步任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-C4烷基、3-10元环烷基或C1-C4烷氧基、的取代基取代；
n为0-4的整数；
R9或R10各自独立的选自氢原子或C1-C4烷基；
所述R9和R10任选与相连的氮原子一起构成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环基或含1-3个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，具有式(II)结构：
X、R1、R2以及R13如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2所述的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述化合物为通式(III)所示的化合物
其中，X、R1、R5、R6、R7以及R8如权利要求1所定义。
4.根据权利要求3所述的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，
X为S或CH2；
R5或R6各自独立的选自氢原子、C1-C4烷基；
R7或R8各自独立地选自以下基团：
氢原子、
或者R7和R8与相连的氮原子一起构成以下基团：
R14或R15各自独立地选自：氢原子、卤素、苯基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、吡咯烷基、吗啉基或-NR16R17、-CONR16R17、-C(O)R16或-COOR17；
R16或R17各自独立地选自氢原子、C1-C4烷基或
其中，n为1-4的整数；R18或R19各自独立地选自氢原子或C1-C4烷基；
所述R16和R17与相连的氮原子一起构成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环基或含1-3个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基。
5.根据权利要求4所述的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述化合物为通式(IV)所示的化合物
R1为苯基或苄基；
R14为-CONR16R17或-COOR17；
R16、R17如权利要求4所定义。
6.根据权利要求4或5所述的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，
所述R16或R17各自独立地选自以下基团：
氢原子、
7.根据权利要求2所述的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述化合物为通式(V)所示的化合物
R2为C1-C6烷基；
R1、R11和R12如权利要求2所定义。
8.根据权利要求7所述的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，
R1为苯基或苄基；
R2为甲基、乙基、丙基或2-甲基丙基；
R11或R12各自独立的选自：
氢原子、
或者R11和R12与相连的氮原子一起构成以下基团：
R14或R15如权利要求4所定义。
9.根据权利要求7或8所述的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述化合物为通式(VI)所示的化合物
R1为苯基或苄基；
R14选自卤素、苯基、环己基或二甲胺基。
10.根据权利要求1所述通式三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述化合物选自：
11.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-10任一项所述的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，及药学上可接受的赋形剂。
12.权利要求1-10任一项所述的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，或者权利要求11所述的药物组合物在制备抑制PDEδ的药物中的用途。
13.权利要求1-10任一项所述的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，或者权利要求11所述的药物组合物在制备治疗或预防KRas-PDEδ介导的疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述KRas-PDEδ介导的疾病为肿瘤。
15.根据权利要求14所述的用途，所述肿瘤为鳞状细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌、卡波西肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴癌、甲状腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫癌、食道癌、黑素癌、膀胱癌、生殖泌尿癌、胃肠癌、神经胶质癌、结肠直肠癌或卵巢癌。
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