CN102060772A - N-(4-取代苯基)-1h-3-吡唑甲酰胺类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及N-(4-取代苯基)-1H-3-吡唑甲酰胺类化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及N-(4-取代苯基)-1H-3-吡唑甲酰胺类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的用途。
背景技术
肿瘤是一类以细胞生长和增殖失控为主要特征的疾病，细胞在增殖、分化和凋亡方面的异常都参与了肿瘤的发生和发展，其中细胞周期紊乱是肿瘤要的发生机制。在细胞周期的整个调控网络中，各类分子的异常都有可能引起肿瘤的发生。细胞周期蛋白依赖激酶(cyclindependent kinases，CDKs)是调控细胞周期的一个蛋白家族，其成员有CDK1～CDK13，共13种，周期蛋白(cyclins)和细胞依赖性激酶抑制因子(CKIs)通过竞争性结合CDKs来调节细胞周期的进程，其中有CDK1～CDK7与其相应的调节亚基即细胞周期蛋白(cyclins)组成的复合物可推动细胞跨越细胞周期各时相转换的限制点，使细胞完成由G1→S→G2→M各期的转换过程，对细胞分裂增殖的调控处于核心地位。其中CDKs是细胞周期调控的中心环节，cyclins和CKIs通过竞争性结合CDKs来调节细胞周期的进程。其过度激活或表达与肿瘤的发生发展具有密切的关系，抑制CDKs的活性，可抑制肿瘤的生长。普遍认为CDKs中的CDK2、CDK4和CDK6与肿瘤发生有密切关系，在肿瘤细胞中常有过度表达，如乳腺癌、食管癌和原发性肝癌等。
普遍认为CDKs中的CDK2、CDK4和CDK6与肿瘤发生有密切关系，在肿瘤细胞中常有过度表达，如乳腺癌、食管癌和原发性肝癌等。虽然在整个细胞周期进程中所有的CDKs都有着不可替代的作用，但由于CDK2是细胞周期越过G1/S期checkpoint，是启动S期DNA复制的关键调控因子，也是G2期运行的必要条件，因此选择性的CDK2抑制剂是当今CDKs抑制剂研究的主要方向。
目前的研究主要集中在选择性CDK2小分子抑制剂的研究与开发，已有很多种类的抑制剂正处于临床前或临床试验阶段。
发明内容
本发明在研究了大量具有选择性的CDK2小分子抑制剂的基础上，根据CDK2的晶体结构模型，利用计算机辅助药物设计手段搭建了CDK2抑制剂的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，在此基础上设计并合成了一系列以N-(4-取代苯基)-1H-3-吡唑甲酰胺为母核的全新结构的化合物，药理试验显示，本发明的化合物均具有不同程度的CDK2抑制活性。
本发明的化合物通式I如下：
其中R1表示C1-C6烷基，(取代芳基)甲基，(取代杂环基)甲基，(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基；
R1还表示-COR6，其中R6各自独立地表示C1-C6烷基，C1-C6环烷基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啡啉基，取代芳基，苯甲基，取代杂环基；
R1还表示-CONR7R8，其中R7或R8各自独立地表示氢、C1-C6烷基，C1-C6环烷基，-(CH2)nOCH3、-(CH2)nN(CH3)2、-(CH2)nN(CH2CH3)2、-(CH2)nSO2CH3、取代芳基，取代杂环基，取代苄基，取代苯乙基；n＝1～4；
以上取代基选自：氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、甲氧基或乙氧基；杂环基选自：噻吩、呋喃、吡啶、噻唑或咪唑；
R2、R3、R4或R5各自独立地表示氢，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基；
X表示4-吗啡啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-咪唑基或1-哌嗪基。
R1优选表示苄基，(4-吡啶基)甲基，(3-吡啶基)甲基，(2-吡啶基)甲基，(2-呋喃基)甲基，(2-噻吩基)甲基，(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基。
R6优选表示甲基，乙基，丙基，环丙基，环己基，4-吗啡啉基，苯基，苯甲基，2，6-二氯苯基，2，6-二氟苯基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基。
R7或R8优选各自独立地表示氢，乙基，丙基，环丙基，环戊基，环己基，3-甲氧基丙基，3-二甲氨基丙基，3-二乙氨基丙基，2-甲磺酰基乙基，苯基，苄基，2-吡啶基，2-吡嗪基。
R2、R3、R4或R5优选各自独立地表示氢。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
通式I的化合物优选以下结构化合物：
N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-硝基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-3)
N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-4)
4-(3-环丙基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-5)
4-(3-正丙基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-51)
4-(3-苯基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-52)
4-(3-苄基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-53)
4-(3-(2-氯苯乙基)脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-54)
4-(3-(3-甲氧基丙基)脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-55)
4-(3-苯乙基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-56)
4-(3-环戊基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-57)
4-(3-(2-吡啶基)脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-58)
4-(3-(2-吡嗪基)脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-59)
4-(3-二甲基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-60)
4-(2-呋喃基甲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-61)
4-(2-噻吩基甲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-62)
4-苄基-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-63)
4-(4-吡啶基甲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-64)
4-丙基-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-65)
4-((5-叔丁基-2-噁唑基)甲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-66)
4-(环丙甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-67)
4-(苯甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-68)
4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-69)
4-(2，6-二氟苯甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-70)
4-((2-噻唑基)甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H--3-吡唑甲酰胺(I-71)
4-(乙酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-72)
N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-硝基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-3)
N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-4)
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4-(3-苯乙基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-56)
4-(3-环戊基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-57)
4-(3-(2-吡啶基)脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-58)
4-(3-(2-吡嗪基)脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-59)
4-(3-二甲基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-60)
4-(2-呋喃基甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-61)
4-(2-噻吩基甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-62)
4-(苯甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-63)
4-(4-吡啶基甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-64)
4-丙基-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-65)
4-((5-叔丁基-2-噁唑基)甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-66)
4-(环丙基甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-67)
4-(苯甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-68)
4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-69)
4-(2，6-二氟苯甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-70)
4-((2-噻唑基)甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-71)
4-(乙酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-72)。
本发明的部分化合物制备方法如下：
方法一
方法二
方法三
方法五
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对体外细胞周期蛋白依赖性激酶2均有不同程度的抑制作用，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的临床病症。所述与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
下面是部分药理学试验及结果：
[材料]
仪器 TECAN Safire2测读仪(瑞士 帝肯公司)
黑壁黑底384孔板(美国corning公司)
平板摇床(江苏省光明实验仪器厂)
试剂 CDK-2/clyclin A(美国Invitrogen)
Z’-LYTE kit 12 peptide(美国Invitrogen)
DMSO(美国Sigma)
[方法]
1.取133μl 5×缓冲液加入到367μl水中得到500μl 1.33×激酶缓冲液。
2.取0.2μl CDK-2/clyclin A和0.8μl底物加入到199μl 1.33×激酶缓冲液中得到200μl激酶/底物混合物。
3.取6μl 10mM ATP加入144μl 1.33×激酶缓冲液中得到150μl 4×ATP液。
4.取0.2μl磷酸化肽加入到49.8μl的1.33×激酶缓冲液中得到50μl磷酸化肽液。
5.取2μl 10-2M母液加入到498μl水中得到500μl 4×测试化合物液。
6.按下表加样：
7.用平板振荡器将样品混匀，室温放置1h。
8.取0.1μl显影液加入到100μl水中，得显影液。每孔加5μl，平板振荡器将样品混匀，室温放置1h。
9.每孔加入5μl终止液，平板振荡器将样品混匀。
10.用TECAN Safire2测读仪，设定激发波长为400nm，分别检测发射波长445nm和520nm荧光值，并通过下面公式计算抑制率。
抑制百分率＝100×(1-测试组磷酸化率/对照组磷酸化率)
[结果]
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)
药理测试结果表明，本发明化合物具有细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制活性，可用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的临床疾病，这些疾病可以是：黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤等。
具体实施方式
熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；IR谱用Nicolet Impact 410型红外光谱仪测定，KBr压片；1HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKERACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。
实施例1
4-甲基-1-(4-硝基苄基)哌嗪(I-1)
在500mL单颈瓶中加入对硝基溴苄10g(46.3mmol)和二氯甲烷(100mL)，在冰水浴下(0-5℃)缓慢滴加N-甲基哌嗪(4.9mL，44.2mmol)和三乙胺(12mL，86.3mmol)的二氯甲烷混合液(20mL)，加毕加热回流1hr，TLC检测原料消失(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)。将氯仿(150mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)加入反应液中，于室温剧烈搅拌30min。反应液用氯仿萃取(100mL×3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(100mL×1)。无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得淡黄色固体(I-1)8.5g，收率85％，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.15(3H，s，-CH3)，2.3-2.5(8H，m，-CH2-×4)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.5(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.1(2H，d，J＝8.7Hz，ArH).
实施例2
4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯胺(I-2)
在500mL单颈瓶中加入粗品I-1(8.5g)、FeO(O H)/C催化剂(2.0g)和95％乙醇(100mL)，加热回流，缓慢滴加水合肼(25mL)和95％乙醇(20mL)的混合液，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶15)。趁热抽滤，滤饼用热的乙醇洗两次(30mL×2)，减压蒸除溶剂得白色固体6.7g，收率90％。将I-2置于真空干燥箱40℃干燥24hr，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(3H，s，-CH3)，2.3-2.5(8H，m，-CH2-×4)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.0(2H，s，-NH2)，7.5(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.1(2H，d，J＝8.7Hz，ArH).
实施例3
N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-硝基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-3)
在250mL圆底烧瓶中加入I-2 7.5g(37.3mmol)、4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸6.3g(40mmol)、EDC8.4g(43.8mmol)、HOBt 6.0g(44.4mmol)和无水DMF(100mL)，室温搅拌24hr。TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)。将反应液到了冰水(200mL)中，析出大量淡黄色固体，静置，抽虑得黄色固体，所得粗品用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂重结晶得到纯品11.1g，收率88％。mp：194-196℃，MS[M+H]+ 345.30。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(3H，s，-CH3)，2.3-2.5(8H，m，-CH2-×4)，3.3(2H，s，-CH2-)，7.1-7.2(3H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.7(2H，d，J＝10.5Hz，ArH)，9.7(1H，s，-NHCO-)，12.7(1H，s，-NH-，Pyrazole).
实施例4
N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-4)
在250mL单颈瓶中加入I-36.0g(17.6mmol)、FeO(OH)/C催化剂2g和95％乙醇(100mL)，加热回流，缓慢滴加水合肼(25mL)和95％乙醇(20mL)的混合液，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)。趁热抽滤，滤饼用热的乙醇洗两次(30mL×2)，减压蒸除溶剂得淡白色固体，所得粗品用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂重结晶得到纯品I-43.5g，产率63.9％。mp：199-201℃，MS[M+H]+ 315.82。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(3H，s，-CH3)，2.3-2.5(8H，m，-CH2-×4)，3.3(2H，s，-CH2-)，4.7(1H，s，-NH2)，7.1-7.2(3H，m，ArH)，7.7(2H，d，J＝10.5Hz，ArH)，9.7(1H，s，-NHCO-)，12.7(1H，s，Pyrazole).
实施例5
4-(3-环丙基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-5)
在100mL单颈瓶中加入I-4 314mg(1.000mmol)、CDI 210.6g(1.300mol)和无水DMF(20mL)，加热回流，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)，即得关键中间体(异氰酸酯)，将反应液冷却到室温，加入过量的环丙胺(0.5mL)，于室温搅拌，TLC检测异氰酸酯消失(甲醇∶氯仿＝1∶5)。减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂：甲醇∶氯仿＝1∶30)得样品223.0mg，收率56.1％。mp：156-158℃，MS[M-H]-396.94。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ0.4-0.6(4H，m，-CH2-×2)，2.1(3H，s，-CH3)，2.3-2.7(9H，m，-CH2-×4，-CHN-)，3.3(2H，s，-CH2-)，7.2(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.3(1H，s，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.0(1H，s，-NHCONH-)，8.78(1H，s，-NHCONH-)，10.0(1H，s，-NHCO-)，13.1(1H，s，Pyrazole).
实施例6
4-(3-正丙基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-51)
制备方法类似于(I-5)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品213.7mg，收率53.5％。mp：135-137℃，MS[M+H]+ 400.12。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ0.9-1.5(5H，m，-CH2-，-CH3)，2.1(3H，s，-CH3)，2.3-2.7(8H，m，-CH2-×4)，3.2(2H，m，-CH2-)，3.3(2H，s，-CH2-)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.3(1H，s，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.9(1H，s，-NHCONH-)，8.8(1H，s，-NHCONH-)，9.9(1H，s，-NHCO-)，13.0(1H，s，Pyrazole).
实施例7
4-(3-苯基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-52)
制备方法类似于(I-5)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品222.4mg，收率51.3％。mp：198-200℃，MS[M+H]+434.45。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.4-2.5(11H，m，-CH2-×4，-CH3)，3.3(2H，s，-CH2-)，6.9(1H，t，ArH)，7.3(4H，m，ArH)，7.5(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.8(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.1(1H，s，ArH)，9.0(1H，s，-NHCONH-)，9.7(1H，s，-NHCONH-)，10.1(1H，s，-NHCO-)，13.3(1H，s，Pyrazole).
实施例8
4-(3-苄基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-53)
制备方法类似于(I-5)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品210.8mg，收率47.1％。mp：210-212℃，MS[M+H]+ 448.00。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.7(3H，s，-CH3)，3.0(8H，m，-CH2-×4)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.3(2H，s，-CH2-)，7.2-7.4(7H，m，ArH)，7.8(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.1(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，-NHCONH-)，9.7(1H，s，-NHCONH-)，10.0(1H，s，-NHCO-)，13.2(1H，s，Pyrazole).
实施例9
4-(3-(2-氯苯乙基)脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-54)
制备方法类似于(I-5)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品288.2mg，收率58.1％。mp：263-265℃，MS[M+H]+ 497.10。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.6(3H，s，-CH3)，3.1(10H，m，-CH2-×5)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.3(2H，s，-CH2-)，7.1-7.4(6H，m，ArH)，7.8(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，-NHCONH-)，9.6(1H，s，-NHCONH-)，10.1(1H，s，-NHCO-)，13.1(1H，s，Pyrazole).
实施例10
4-(3-(3-甲氧基丙基)脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-55)
制备方法类似于(I-5)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品236.2mg，收率55.0％。mp：172-174℃，MS[M+H]+430.0。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.5(2H，m，-CH2-)，2.1(3H，s，-CH3)，2.3-2.7(8H，m，-CH2-×4)，3.2-3.5(9H，m，-CH2-×3，-CH3)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.4(1H，s，ArH)，7.68(2H，d，J＝9.0Hz，ArH)，8.0(1H，s，-NHCONH-)，9.4(1H，s，-NHCONH-)，10.0(1H，s，-NHCO-)，13.2(1H，s，Pyrazole).
实施例11
4-(3-苯乙基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-56)
制备方法类似于(I-5)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品190.6mg，收率41.3％。mp：222-224℃，MS[M+H]+ 463.35。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.5(3H，s，-CH3)，3.0-3.2(10H，m，-CH2-×5)，3.5(2H，m，-CH2-)，4.3(2H，s，-CH2-)，7.0-7.5(7H，m，ArH)，7.8(2H，d，J＝9.0Hz，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，-NHCONH-)，9.7(1H，s，-NHCONH-)，10.1(1H，s，-NHCO-)，13.2(1H，s，Pyrazole).
实施例12
4-(3-环戊基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-57)
制备方法类似于(I-5)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品246.8mg，收率58.0％。mp：172-174℃，MS[M+H]+426.00。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.0-1.5(8H，m，-CH2-×2)，2.1(3H，s，-CH3)，2.3-2.7(9H，m，-CH2-×4，-CHN-)，3.3(2H，s，-CH2-)，7.2(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.3(1H，s，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.2(1H，s，-NHCONH-)，8.9(1H，s，-NHCONH-)，10.0(1H，s，-NHCO-)，13.2(1H，s，Pyrazole).
实施例13
4-(3-(2-吡啶基)脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-58)
制备方法类似于(I-5)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品178.1mg，收率41.0％。mp：316-318℃，MS[M+H]+435.45。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(3H，s，-CH3)，δ2.4-2.5(8H，m，-CH2-×4)，3.3(2H，s，-CH2-)，6.9-7.3(4H，m，ArH)，7.5(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.8(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，9.0(1H，s，-NHCONH-)，9.6(1H，s，-NHCONH-)，10.1(1H，s，-NHCO-)，13.0(1H，s，Pyrazole).
实施例14
4-(3-(2-吡嗪基)脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-59)
制备方法类似于(I-5)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品153.7mg，收率35.3％。mp：258-260℃，MS[M+H]+ 436.10。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(3H，s，-CH3)，δ2.4-2.5(8H，m，-CH2-×4)，3.2(2H，s，-CH2-)，7.1-7.3(3H，m，ArH)，7.5(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.8(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.1(1H，s，ArH)，9.0(1H，s，-NHCONH-)，9.7(1H，s，-NHCONH-)，10.0(1H，s，-NHCO-)，13.1(1H，s，Pyrazole).
实施例15
4-(3-二甲基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-60)
制备方法类似于(I-5)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品180.6mg，收率45.2％。mp：123-125℃，MS[M+H]+ 386.24。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(3H，s，-CH3)，2.3-2.5(8H，m，-CH2-×4)，3.2-3.3(8H，m，-CH2-，-CH3×2)，7.1(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.3(1H，s，ArH)，7.65(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.8(1H，s，-NHCONH-)，10.0(1H，s，-NHCO-)，13.2(1H，s，Pyrazole).
实施例16
4-(2-呋喃基甲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-61)
在100mL单颈瓶中加入I-4 314mg(1.0mmol)、糠醛(0.5ml)和甲醇(30mL)，加热回流，NLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)，即得关键中间体(西佛碱)，将反应液冷却到室温，加入过量的硼氢化钠(0.5g)，再次加热回流，TLC检测西佛碱消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)。减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂：甲醇∶氯仿＝1∶20)得样品256.4mg，收率65.0％。mp：208-210℃，MS[M+H]+ 395.00。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.3-2.5(8H，m，-CH2×4)，3.3(2H，s，-CH2-)，4.2(2H，s，-CH2-)，5.4(1H，m，-NH-)，6.3(2H，m，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.3(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.6(1H，m，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，9.8(1H，s，-NHCO-)，12.8(1H，s，Pyrazole).
实施例17
4-(2-噻吩基甲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-62)
制备方法类似于(I-61)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品280.8mg，收率68.4％。mp：266-268℃，MS[M+H]+ 410.90。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(3H，s，-CH3)，2.3-2.5(8H，m，-CH2-×4)，3.3(2H，s，-CH2-)，4.3(2H，s，-CH2-)，5.5(1H，m，-NH-)，6.4(2H，m，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.3(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.45(1H，m，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，13.0(1H，s，Pyrazole).
实施例18
4-苄基-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-63)
制备方法类似于(I-61)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品173.1mg，收率42.8％。mp：200-202℃，MS[M+H]+ 405.40。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.3-2.5(8H，m，-CH2-×4)，3.3(2H，s，-CH2-)，4.3(2H，s，-CH2-)，5.4(1H，m，-NH-)，6.9-7.1(5H，m，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.45(1H，m，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，13.0(1H，s，Pyrazole).
实施例19
4-(4-吡啶基甲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-64)
制备方法类似于(I-61)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品197.1mg，收率48.6％。mp：262-264℃，MS[M+H]+ 406.00。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.3-2.5(8H，m，-CH2-×4)，3.4(2H，s，-CH2-)，4.4(2H，s，-CH2-)，5.6(1H，m，-NH-)，6.9(2H，m，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.3(1H，s，ArH)，7.4(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，9.7(1H，s，-NHCO-)，12.8(1H，s，Pyrazole).
实施例20
4-丙基-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-65)
制备方法类似于(I-61)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品169.7mg，收率47.6％。mp：130-132℃，MS[M+H]+ 357.00。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.0(3H，s，-CH3)，1.6(2H，s，-CH2-)，2.1(3H，s，-CH3)，2.3-2.5(8H，m，-CH2-×4)，3.3(2H，s，-CH2-)，4.4(2H，m，-CH2-)，5.4(1H，m，-NH-)，7.2(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.3(1H，s，ArH)，7.4(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，9.7(1H，s，-NHCO-)，12.8(1H，s，Pyrazole).
实施例21
4-((5-叔丁基-2-噁唑基)甲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-66)
在100mL单颈瓶中加入I-4 200mg(0.645mmol)、2-氯甲基-5-叔丁基噁唑(0.5ml)、碳酸氢钠(500mg)和DMF(30ml)，于80℃反应2hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶20)，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂：甲醇∶氯仿＝1∶50)得样品206.8mg，收率45.6％，mp：313-315℃，MS[M+H]+452.10。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.2(9H，s，-CH3×3)，2.1(3H，s，-CH3)，2.4-2.6(8H，m，-NCH2-×4)，3.4(2H，s，-CH2-)，4.8(2H，s，-CH2-)，5.5(1H，m，-NH-)，6.9(1H，m，ArH)，7.1(1H，m，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，9.6(1H，s，-NHCO-)，12.9(1H，s，Pyrazole).
实施例22
4-(环丙甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-67)
在100mL单颈瓶中加入I-4314mg(1.000mmol)、环丙基甲酸112mg(1.3mmol)、EDC249.2mg(1.3mmol)、HOBt 175.7mg(1.3mmol)和无水DMF 30mL，室温搅拌24hr。TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶20)。减压蒸除溶剂得到淡白色油状物，粗品经柱层析(展开剂：甲醇∶氯仿＝1∶50)得样品214.6mg，收率56.1％。mp：193-195℃，MS[M+H]+ 383.00。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.0(4H，t，-CH2-×2)，1.5(1H，m，-CH-)，2.1(3H，s，-CH3)，2.4-2.7(8H，m，-NCH2-×4)，4.0(2H，s，-CH2-)，7.0(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.2(1H，s，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.7(1H，s，-NHCO-)，9.6(1H，s，-NHCO-)，13.6(1H，s，Pyrazole).
实施例23
4-(苯甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-68)
制备方法类似于(I-67)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品203.8mg，收率48.7％。mp：236-238℃，MS[M+H]+ 419.30。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(3H，s，-CH3)，2.4-2.6(8H，m，-NCH2-×4)，4.1(2H，s，-CH2-)，6.9-7.0(3H，m，ArH)，7.1(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.2(1H，m，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，8.2(1H，m，ArH)，8.9(1H，s，-NHCO-)，10.0(1H，s，-NHCO-)，13.2(1H，s，Pyrazole).
实施例24
4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-69)
制备方法类似于(I-67)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品219.8mg，收率45.1％。mp：322-324℃，MS[M+H]+488.4。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.0(3H，s，-CH3)，2.4-2.7(8H，m，-NCH2-×4)，4.0(2H，s，-CH2-)，7.1(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，8.2(1H，s，ArH)，8.8(1H，s，-NHCO-)，10.1(1H，s，-NHCO-)，13.6(1H，s，Pyrazole).
实施例25
4-(2，6-二氟苯甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-70)
制备方法类似于(I-67)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品225.4mg，收率49.6％。mp：263-265℃，MS[M+H]+ 455.05。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(3H，s，-CH3)，2.4-2.6(8H，m，-NCH2-×4)，4.1(2H，s，-CH2-)，7.2(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.3(2H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.78(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，8.2(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，-NHCO-)，10.0(1H，s，-NHCO-)，13.2(1H，s，Pyrazole).
实施例26
4-((2-噻唑基)甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H--3-吡唑甲酰胺(I-71)
制备方法类似于(I-67)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品192.3mg，收率45.2％。mp：358-360℃，MS[M+H]+426.90。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(3H，s，-CH3)，2.4-2.7(8H，m，-NCH2-×4)，4.0(2H，s，-CH2-)，7.1(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.3(1H，m，ArH)，7.6-7.7(3H，m，ArH)，8.0(1H，m，ArH)，8.8(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NHCO-)，13.4(1H，s，Pyrazole).
实施例27
4-(乙酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-72)
制备方法类似于(I-67)，以N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品223.2mg，收率48.9％。mp：153-155℃，MS[M+H]+357.22。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(3H，s，-CH3)，2.4-2.7(11H，m，-NCH2-×4，-COCH3)，4.1(2H，s，-CH2-)，7.1(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.3(1H，s，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.7(1H，s，-NHCO-)，10.0(1H，s，-NHCO-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例28
4-(4-硝基苄基)吗啡啉(I-O-1)
在500mL单颈瓶中加入对硝基溴苄10g(46.3mmol)和二氯甲烷(100mL)，在冰水浴下(0-5℃)缓慢滴加吗啉3.8mL(43.6mmol)和三乙胺12mL(86.3mmol)的二氯甲烷(20mL)混合液，加毕加热回流1hr，TLC检测原料消失(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)。将氯仿(150mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)加入反应液中，于室温剧烈搅拌30min。反应液用氯仿萃取(100mL×3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(100mL×1)。无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得淡黄色固体I-O-18.7g，收率85％，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3(4H，m，-NCH2-×2)，3.3-3.5(6H，m，-OCH2-×2，-CH2-)，7.6(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.9(2H，d，J＝8.7Hz，ArH).
实施例29
4-((4-吗啡啉基)甲基)苯胺(I-O-2)
在500mL单颈瓶中加入粗品I-O-18.5g(38.3mmol)、FeO(O H)/C催化剂(2.0g)和95％乙醇(100mL)，加热回流，缓慢滴加水合肼(25mL)和95％乙醇(20mL)的混合液，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶20)。趁热抽滤，滤饼用热的乙醇洗两次(30mL×2)，减压蒸除溶剂得白色固体6.6g，收率90％。将I-O-2置于真空干燥箱40℃干燥24hr，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3(4H，m，-NCH2-×2)，3.2(4H，m，-OCH2-×2)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.9(2H，s，-NH2)，6.5(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.9(2H，d，J＝8.4Hz，ArH).
实施例30
N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-硝基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-3)
在250mL圆底烧瓶中加入I-0-27.5g(39.9mmol)、4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸6.3g(40mmol)、EDC 8.4g(43.8mmol)、HOBt 6.0g(44.4mmol)和无水DMF(100mL)，室温搅拌24hr。TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶20)。将反应液到了冰水(200mL)中，析出大量淡黄色固体，静置，抽虑得黄色固体，所得粗品用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂重结晶得到纯品I-O-311.6g，收率88％。mp：208-210℃，MS[M+H]+332.4。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.3(2H，s，-CH2-)，3.5(4H，m，-OCH2-×2)，7.3(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.6(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.8(1H，s，ArH)，10.6(1H，s，-NHCO-)，14.2(1H，s，Pyrazole).
实施例31
N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-4)
在250mL单颈瓶中加入I-O-3 6.0g(18.3mmol)、FeO(OH)/C催化剂2g和95％乙醇(100mL)，加热回流，缓慢滴加水合肼(25mL)和95％乙醇(20mL)的混合液，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)。趁热抽滤，滤饼用热的乙醇洗两次(30mL×2)，减压蒸除溶剂得淡白色固体，所得粗品用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂重结晶得到纯品I-O-43.5g，产率63.9％。mp：216-218℃，MS[M+H]+302.00。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.3(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，4.7(2H，s，-NH2)，7.2(3H，m，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，9.7(1H，s，-NHCO-)，12.7(1H，s，Pyrazole)。
实施例32
4-(3-环丙基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-5)
在100mL单颈瓶中加入I-O-4 314.3mg(1.000mmol)、CDI 194.4mg(1.2mmol)和无水DMF(20mL)，加热回流，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)，即得关键中间体(异氰酸酯)，将反应液冷却到室温，加入过量的环丙胺(0.5mL)，于室温搅拌，TLC检测异氰酸酯消失(甲醇∶氯仿＝1∶5)。减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂：甲醇∶氯仿＝1∶30)得样品I-O-5 215.5mg，收率56.1％。mp：121-123℃，MS[M-H]-383.90。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ0.7-1.0(4H，m，-CH2-×2)，2.5(4H，m，-NCH2-×2)，2.7(1H，m，-CH-)，3.3(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，7.0(1H，m，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，10.0(1H，s，-NHCO-)，11.3(1H，s，-NHCONH-)，12.0(1H，s，-NHCONH-)，14.0(1H，s，Pyrazole).
实施例33
4-(3-正丙基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-51)
制备方法类似于(I-O-5)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品233.7mg，收率60.5％。mp：116-118℃，MS[M+H]+386.20。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ0.9-1.5(5H，m，-CH2-，-CH3)，2.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.2(2H，m，-CH2-)，3.3(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，7.1(1H，s，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，9.1(1H，s，-NHCONH-)，10.1(1H，s，-NHCO-)，11.5(1H，s，-NHCONH-)，13.8(1H，s，Pyrazole).
实施例34
4-(3-苯基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-52)
制备方法类似于(I-O-5)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品238.7mg，收率56.8％。mp：141-143℃，MS[M+H]+421.00。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3-2.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.4(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，6.9(1H，t，ArH)，7.2-7.3(4H，m，ArH)，7.5(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.8(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.1(1H，s，ArH)，9.0(1H，s，-NHCONH-)，9.7(1H，s，-NHCO-)，10.1(1H，s，-NHCONH-)，13.3(1H，s，Pyrazole).
实施例35
4-(3-苄基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-53)
制备方法类似于(I-O-5)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品267.0mg，收率61.5％。mp：152-154℃，MS[M+H]+ 435.10。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3-2.5(4H，m，-NCH2-×2)，4.3(2H，s，-NCH2-)，3.5-3.8(4H，m，-OCH2-×2)，4.3(2H，s，-CH2-)，7.2-7.3(7H，m，ArH)，7.8(3H，m，ArH)，8.0(1H，s，-NHCONH-)，8.7(1H，s，-NHCONH-)，10.0(1H，s，-CONH-)，13.1(1H，s，Pyrazole).
实施例36
4-(3-(2-氯苯乙基)脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-54)
制备方法类似于(I-O-5)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品268.1mg，收率55.6％。mp：206-208℃，MS[M+H]+484.00。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.4-2.6(6H，m，-NCH2-×2，-CH2-)，3.4(2H，s，-CH2-)，3.6-3.7(6H，m，-OCH2-×2，-CH2-)，6.9-7.1(3H，m，ArH)，7.1(1H，m，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.8(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，9.0(1H，s，-NHCONH-)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NHCONH-)，13.7(1H，s，Pyrazole).
实施例37
4-(3-(3-甲氧基丙基)脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-55)
制备方法类似于(I-O-5)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品240.1mg，收率57.7％。mp：115-117℃，MS[M+H]+417.10。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.5(2H，m，-CH2-)，2.3-2.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.2(3H，t，-OCH3)，3.4(2H，s，-CH2-)，3.5-3.6(6H，m，-OCH2-×3)，3.7(2H，m，-CH2-)，7.1(1H，s，ArH)，7.2-7.3(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.8(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，9.0(1H，s，-NHCONH-)，10.2(1H，s，-NHCO-)，11.0(1H，s，-NHCONH-)，13.2(1H，s，Pyrazole).
实施例38
4-(3-苯乙基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-56)
制备方法类似于(I-O-5)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品269.8mg，收率60.2％。mp：163-165℃，MS[M+H]+ 448.90。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3-2.5(6H，m，-NCH2-×2，-CH2-)，3.4(2H，s，-CH2-)，3.6-3.7(6H，m，-OCH2-×2，-CH2-)，6.9-7.1(6H，m，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.8(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，9.1(1H，s，-NHCONH-)，10.0(1H，s，-NHCO-)，10.6(1H，s，-NHCONH-)，13.9(1H，s，Pyrazole).
实施例39
4-(3-环戊基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-57)
制备方法类似于(I-O-5)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品217.6mg，收率52.8％。mp：114-116℃，MS[M+H]+413.30。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.0-1.5(8H，m，-CH2-×2)，2.3-2.5(4H，m，-NCH2-×2，-CHN-)，2.7(1H，m，-CH-)，3.3(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，7.0(1H，m，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，9.1(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NHCONH-)，11.0(1H，s，-NHCONH-)，13.1(1H，s，Pyrazole).
实施例40
4-(3-(2-吡啶基)脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-58)
制备方法类似于(I-O-5)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品248.0mg，收率58.9％。mp：201-203℃，MS[M+H]+ 422.00。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3-2.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.4(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，6.9-7.1(4H，m，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.6(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，8.9(1H，s，-NHCONH-)，9.6(1H，s，-NHCO-)，10.0(1H，s，-NHCONH-)，13.9(1H，s，Pyrazole).
实施例41
4-(3-(2-吡嗪基)脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-59)
制备方法类似于(I-O-5)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品210.7mg，收率49.9％。mp：262-264℃，MS[M+H]+ 423.10。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.4(4H，m，-NCH2-×2)，3.4(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，6.9-7.2(3H，m，ArH)，7.3(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.1(1H，s，ArH)，9.1(1H，s，-NHCONH-)，9.7(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NHCONH-)，14.0(1H，s，Pyrazole).
实施例42
4-(3-二甲基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-60)
制备方法类似于(I-O-5)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品226.7mg，收率58.7％。mp：111-113℃，MS[M+H]+ 373.10。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.4(4H，m，-NCH2-×2)，3.1(6H，s，-CH3×2)，3.4(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，7.0(1H，s，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.5(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，9.7(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NHCONH-)，14.0(1H，s，Pyrazole).
实施例43
4-(2-呋喃基甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-61)
制备方法类似于(I-61)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品211.2mg，收率55.4％。mp：172-174℃，MS[M+H]+382.20。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3-2.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.2(2H，s，-CH2-)，3.6(2H，s，-CH2-)，4.4(4H，m，-OCH2-×2)，5.4(1H，s，-NH-)，7.1(1H，s，ArH)，7.2(2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.3(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.7(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，8.5(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，10.0(1H，s，-NHCO-)，13.2(1H，s，Pyrazole).
实施例44
4-(2-噻吩基甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-62)
制备方法类似于(I-61)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品224.4mg，收率56.5％。mp：229-231℃，MS[M+H]+398.10。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3-2.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.3(2H，s，-CH2-)，3.6(2H，s，-CH2-)，4.3(4H，m，-OCH2-×2)，5.8(1H，t，-NH-)，7.1(1H，s，ArH)，7.2(2H，m，ArH)，7.3(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.7(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.5(2H，d，J＝9.0Hz，ArH)，9.7(1H，s，-NHCO-)，12.8(1H，s，Pyrazole).
实施例45
4-(苯甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-63)
制备方法类似于(I-61)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品187.0mg，收率47.8％。mp：165-167℃，MS[M+H]+ 392.30。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3-2.4(4H，m，-NCH2-×2)，3.3(2H，s，-CH2-)，3.6(2H，s，-CH2-)，4.3(4H，m，-OCH2-×2)，5.4(1H，t，-NH-)，6.9-7.1(6H，s，ArH)，7.2(2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.5(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，10.1(1H，s，-NHCO-)，13.2(1H，s，Pyrazole).
实施例46
4-(4-吡啶基甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-64)
制备方法类似于(I-61)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品194.8mg，收率49.7％。mp：225-227℃，MS[M+H]+393.90。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3-2.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.4(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，4.3(2H，s，-CH2-)，5.8(1H，t，-NH-)，7.1(1H，s，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.3(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.7(2H，d，J＝10.5Hz，ArH)，8.5(2H，d，J＝9.0Hz，ArH)，9.7(1H，s，-NHCO-)，12.8(1H，s，Pyrazole).
实施例47
4-丙基-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-65)
制备方法类似于(I-61)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品166.5mg，收率48.5％。mp：116-118℃，MS[M+H]+ 344.10。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.0(3H，s，-CH3)，1.6(2H，s，-CH2-)，2.3-2.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.4(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，4.4(2H，s，-CH2-)，5.5(1H，t，-NH-)，7.0(1H，s，ArH)，7.1(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.4(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，12.9(1H，s，Pyrazole).
实施例48
4-((5-叔丁基-2-噁唑基)甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-66)
制备方法类似于(I-66)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品191.5mg，收率43.5％。mp：275-277℃，MS[M-H]-439.05。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.2(9H，s，-CH3×3)，2.3(4H，m，-NCH2-×2)，3.4(2H，s，-CH2-)，3.5(4H，m，-OCH2-×2)，4.8(2H，s，-CH2-)，5.4(1H，s，-NH-)，6.8(1H，m，ArH)，7.19-7.23(3H，m，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，9.6(1H，s，-NHCO-)，12.9(1H，s，Pyrazole).
实施例49
4-(环丙基甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-67)
制备方法类似于(I-66)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品186.4mg，收率50.5％。mp：120-122℃，MS[M+H]+370.00。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ0.7-0.8(4H，t，-CH2-×2)，1.9(1H，m，-CH-)，2.3-2.4(4H，m，-NCH2-×2)，3.4(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，7.0(1H，s，ArH)，7.1(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.4(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.7(1H，s，-NHCO-)，10.0(1H，s，-NHCO-)，13.1(1H，s，Pyrazole).
实施例50
4-(苯甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-68)
制备方法类似于(I-66)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品227.3mg，收率56.1％。mp：136-138℃，MS[M+H]+406.20。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.4(4H，m，-NCH2-×2)，3.4(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，6.9-7.0(3H，m，ArH)，7.1(1H，s，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，8.2(1H，m，ArH)，8.8(1H，s，-NHCO-)，10.1(1H，s，-NHCO-)，13.6(1H，s，Pyrazole).
实施例51
4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-69)
制备方法类似于(I-66)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品237.5mg，收率50.2％。mp：224-226℃，MS[M+H]+ 474.00。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3(4H，m，-NCH2-×2)，3.2(2H，s，-CH2-)，3.5(4H，m，-OCH2-×2)，7.1(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.2(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.7(2H，d，J＝9.0Hz，ArH)，8.1(1H，s，ArH)，8.2(1H，s，ArH)，8.8(1H，s，-NHCO-)，10.0(1H，s，-NHCO-)，14.0(1H，s，Pyrazole).
实施例52
4-(2，6-二氟苯甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-70)
制备方法类似于(I-66)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品250.2mg，收率56.7％。mp：164-166℃，MS[M-H]-440.20。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3-2.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.3(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.3(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.8(2H，m，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，8.2(1H，s，ArH)，9.0(1H，s，-NHCO-)，10.1(1H，s，-NHCO-)，13.2(1H，s，Pyrazole).
实施例53
4-((2-噻唑基)甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-71)
制备方法类似于(I-66)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品228.7mg，收率55.5％。mp：162-164℃，MS[M+H]+ 413.30。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3-2.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.3(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，7.1(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.2(1H，m，ArH)，7.6-7.7(3H，m，ArH)，8.0(1H，m，ArH)，8.9(1H，s，-NHCO-)，10.2(1H，s，-NHCO-)，13.2(1H，s，Pyrazole).
实施例54
4-(乙酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-72)
制备方法类似于(I-66)，以N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺为原料，得样品169.9mg，收率49.5％。mp：62-64℃，MS[M+H]+344.00。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(3H，s，-CH3)，2.3-2.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.3(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，7.1(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.3(1H，s，ArH)，7.7(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.9(1H，s，-NHCO-)，10.0(1H，s，-NHCO-)，13.6(1H，s，Pyrazole).
Claims (10)
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1表示C1-C6烷基，(取代芳基)甲基，(取代杂环基)甲基，(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基；
R1还表示-COR6，其中R6各自独立地表示C1-C6烷基，C1-C6环烷基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啡啉基，取代芳基，苯甲基，取代杂环基；
R1还表示-CONR7R8，其中R7或R8各自独立地表示氢、C1-C6烷基，C1-C6环烷基，-(CH2)nOCH3、-(CH2)nN(CH3)2、-(CH2)nN(CH2CH3)2、-(CH2)nSO2CH3、取代芳基，取代杂环基，取代苄基，取代苯乙基；n＝1～4；
以上取代基选自：氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、甲氧基或乙氧基；杂环基选自：噻吩、呋喃、吡啶、噻唑或咪唑；
R2、R3、R4或R5各自独立地表示氢，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基；
X表示4-吗啡啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-咪唑基或1-哌嗪基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示苄基，(4-吡啶基)甲基，(3-吡啶基)甲基，(2-吡啶基)甲基，(2-呋喃基)甲基，(2-噻吩基)甲基，(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6表示甲基，乙基，丙基，环丙基，环己基，4-吗啡啉基，苯基，苯甲基，2，6-二氯苯基，2，6-二氟苯基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7或R8各自独立地表示氢、乙基，丙基，环丙基，环戊基，环己基，3-甲氧基丙基，3-二甲氨基丙基，3-二乙氨基丙基，2-甲磺酰基乙基，苯基，苄基，2-吡啶基，2-吡嗪基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4或R5优选各自独立地表示氢。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为下列任一化合物或其药学上可接受的盐：
N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-硝基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-3)
N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-4)
4-(3-环丙基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-5)
4-(3-正丙基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-51)
4-(3-苯基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-52)
4-(3-苄基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-53)
4-(3-(2-氯苯乙基)脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-54)
4-(3-(3-甲氧基丙基)脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-55)
4-(3-苯乙基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-56)
4-(3-环戊基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-57)
4-(3-(2-吡啶基)脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-58)
4-(3-(2-吡嗪基)脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-59)
4-(3-二甲基脲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-60)
4-(2-呋喃基甲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-61)
4-(2-噻吩基甲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-62)
4-苄基-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-63)
4-(4-吡啶基甲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-64)
4-丙基-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-65)
4-((5-叔丁基-2-恶唑基)甲基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-66)
4-(环丙甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-67)
4-(苯甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-68)
4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-69)
4-(2，6-二氟苯甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-70)
4-((2-噻唑基)甲酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H--3-吡唑甲酰胺(I-71)
4-(乙酰氨基)-N-(4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-72)
N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-硝基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-3)
N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)-4-氨基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-4)
4-(3-环丙基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-5)
4-(3-正丙基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-51)
4-(3-苯基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-52)
4-(3-苄基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-53)
4-(3-(2-氯苯乙基)脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-54)
4-(3-(3-甲氧基丙基)脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-55)
4-(3-苯乙基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-56)
4-(3-环戊基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-57)
4-(3-(2-吡啶基)脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-58)
4-(3-(2-吡嗪基)脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-59)
4-(3-二甲基脲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-60)
4-(2-呋喃基甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-61)
4-(2-噻吩基甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-62)
4-(苯甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-63)
4-(4-吡啶基甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-64)
4-丙基-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-65)
4-((5-叔丁基-2-恶唑基)甲基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-66)
4-(环丙基甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-67)
4-(苯甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-68)
4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-69)
4-(2，6-二氟苯甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-70)
4-((2-噻唑基)甲酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-71)
4-(乙酰氨基)-N-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基-1H-3-吡唑甲酰胺(I-O-72)。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
8.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
9.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
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