CN103417988A - Cdk2基因在制备白血病诱导分化治疗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种CDK2基因，特别是CDK2siRNA以及CDK2抑制剂在制备白血病诱导分化治疗药物中的应用。所述的药物以CDK2基因为靶点。本发明提供的CDK2基因可抑制CDK2蛋白表达水平或者活性，进而明显的诱导人白血病细胞发生分化，具体表现为对细胞的增殖有抑制作用，细胞表面分化特异性抗原CD11b的表达明显升高以及增加分叶核的细胞数目。本发明为诱导分化治疗白血病提供了新的治疗靶点和有效新药。
Description
技术领域
本发明属医药生物技术领域，具体涉及一种CDK2基因在制备白血病诱导分化治疗药物中的应用。
背景技术
白血病是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病，其重要标志就是严重的分化障碍，即白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。故早在上世纪七十年代科学家Sachs便提出了诱导分化疗法，目前利用全反式维甲酸（all-trans retioind acid, ATRA）治疗急性早幼粒白血病是分化治疗策略用于临床实践的最成功范例。然而，目前诱导分化治疗的药物研发仍存在较大的局限性，包括临床可用的药物品种少、治疗靶点和机制单一、复发率高和治疗范围窄等。因此，寻找肿瘤细胞分化调控的新分子靶点与信号通路，并基于该靶点和信号通路研究分化治疗的新方法和新手段，是目前分化治疗药物研究的热点和难点问题。
人CDK2基因（Genebank No.NM_001798.3）属于CDK丝氨酸/苏氨酸激酶家族，最先被发现在推进细胞从G1期向S期的转变中起到关键作用。近年来CDK2在细胞自我更新和分化方面的作用也倍受关注。比如，研究表明CDK2活性下调是大鼠嗜铬细胞瘤细胞PC12和鼠神经母细胞瘤分化所必须的。另外，在鼠和人的胚胎干细胞中的研究表明，CDK2活性下降可诱导分化标记物表达，提示CDK2在决定细胞命运过程中的作用。最近的一项研究也发现CDK2缺失能够加速小鼠中枢神经系统祖细胞的分化。但是CDK2基因与白血病细胞分化之间的关系尚不清楚，有待进一步研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种CDK2基因在制备白血病诱导分化治疗药物中的应用，所述的CDK2基因核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示；以及靶向CDK2基因的多肽在制备白血病诱导分化治疗药物中的应用，所述的靶向CDK2基因的多肽序列如SEQ ID NO:15所示；以及靶向CDK2基因的小分子抑制剂在制备白血病诱导分化治疗药物中的应用；以及靶向CDK2基因的干扰siRNAs在制备白血病诱导分化剂中的应用，所述的干扰siRNAs的核苷酸序列分别为：
SEQ ID NO:2：5’ CCGAGAGATCTCTCTGCTTAA 3’ （﹟1）
SEQ ID NO:3：5’ CCTGTTCGTACTTACACCCAT 3’ （﹟2）
SEQ ID NO:4：5’ ACGGAGCTTGTTATCGCAAAT 3’ （﹟3）
SEQ ID NO:5：5’GCCTTCCTACACGTTAGATTT 3’ （﹟4）
SEQ ID NO:6：5’ TACTTCTATGCCTGATTACAA 3’ （﹟5）
SEQ ID NO:7：5’ GCCCTCTGAACTTGCCTTAAA 3’ （﹟6）
SEQ ID NO:8：5’ CATTCCAATCTATTGCTTCAC 3’ （﹟7）
SEQ ID NO:9：5’ GCCTGATTACAAGCCAAGTTT 3’ （﹟8）
SEQ ID NO:10：5’ GACAGGGATTGTGCTTCATTC 3’ （﹟9）
SEQ ID NO:11：5’ CCAATCAGTTTATACCCTAGT 3’ （﹟10）
SEQ ID NO:12：5’ CCTCAGAATCTGCTTATTAAC 3’ （﹟11）
SEQ ID NO:13：5’ CGTACGGAGTTGTGTACAAAG 3’ （﹟12）
SEQ ID NO:14：5’ GAGCTTAACCATCCTAATATT 3’ （﹟13）。
以上所述药物的制剂形式为液体制剂或固体制剂。
本发明通过应用针对CDK2基因的siRNA或者CDK2小分子抑制剂达到下调CDK2的作用，从而研究CDK2在诱导白血病细胞分化中的作用。13个针对CDK2基因的siRNA （SEQ ID NO:2- SEQ ID NO:14）均能抑制CDK2的表达，进而诱导白血病细胞发生分化，同时CDK2小分子抑制剂也可以明显诱导白血病细胞发生分化。具体表现为对白血病NB4细胞的增殖抑制作用，促进白血病细胞表面分化特异性抗原CD11b的表达以及增加分叶核的细胞数目。
本发明采用RNA干扰技术或小分子抑制剂降低CDK2后，白血病细胞增殖受到显著的抑制，并且发生非常明显的分化。因此，本发明不仅公开了CDK2基因的应用，而且为诱导分化治疗白血病提供了新的治疗靶点和有效新药。
本发明利用western blot发现CDK2蛋白在经由分化诱导剂（全反式维甲酸、佛波脂、二甲基亚砜、达沙替尼）作用后的白血病细胞（NB4、U937）中表达下降。进一步，我们发现利用siRNA干扰技术，通过降低CDK2的表达水平可以直接诱导不同类型的白血病细胞（NB4、U937、HL60）发生分化。因此首次提出CDK2基因是白血病诱导分化治疗的关键基因，CDK2的siRNAs分子可以作为白血病诱导分化剂，在白血病的治疗中发挥重要作用。
本发明提供CDK2基因在制备诱导分化治疗白血病药物中的用途，特别是CDK2 siRNA以及CDK2抑制剂在制备诱导分化治疗人白血病药物中的用途。下调CDK2可以有效诱导人白血病细胞的分化，为目前白血病的治疗药物的开发提供了新的方向，一定程度上解决临床上白血病诱导分化药物的可用药物少、机制单一等尴尬局面。总之，下调CDK2可以诱导白血病细胞分化为白血病治疗开辟了新的研究领域，为制备新的诱导分化白血病药物，提高白血病患者的疗效，改善耐药及相关预后情况提供了可能性，为诱导白血病分化治疗药物的设计和筛选提供了新的靶点。
附图说明
图1是13个针对 CDK2基因的 siRNA （SEQ ID NO:2- SEQ ID NO:14）均具有显著下调CDK2蛋白表达的作用。
图2是将针对 CDK2基因的siRNA（SEQ ID NO:2；SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:9）应用于白血病NB4细胞，白血病细胞的增殖受到明显的抑制。
图3是将CDK2小分子抑制剂（SU-9516；CVT-313）应用于白血病细胞NB4或者U937，白血病细胞的增殖受到明显的抑制。
图4是将针对 CDK2基因的siRNA（SEQ ID NO:2；SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:9）应用于白血病细胞NB4，白血病细胞的表面分化抗原CD11b的表达水平明显提高。
图5是将CDK2小分子抑制剂SU-9516应用于白血病细胞NB4或者U937，白血病细胞的表面分化抗原CD11b的表达水平明显提高。
图6是将针对 CDK2基因的siRNA（SEQ ID NO:2；SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:9）应用于白血病细胞NB4，白血病细胞的核形态发生明显的变化。
图7是将CDK2小分子抑制剂SU-9516应用于白血病细胞NB4，白血病细胞的核形态发生明显的变化。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆:实验室手册(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
本发明所述的CDK2基因的应用，可参考常规的药物配置方法和实际开发。药物剂型和生物制剂为医学上认可的任何一种剂型，例如为粉剂、注射液、胶囊、片剂或口服液。
实施例1：
将靶向不同序列的13个CDK2 siRNA （SEQ ID NO:2- SEQ ID NO:14）以及阴性对照nc，通过脂质体转染法将其导入COS7细胞中（购自中国科学院细胞库），72小时后收取细胞，并用细胞裂解液裂解细胞抽取蛋白质，然后用CDK2抗体（购自Santa Cruz公司）进行Western blot免疫印迹。结果发现，以上所有的CDK2 siRNA均能有效的抑制CDK2的蛋白表达。结果参见图1。
实施例2：
将3个靶向不同序列具有不同沉默效率的CDK2 siRNA （如SEQ ID NO:2； SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:9等）以及阴性对照nc，通过电转法导入白血病NB4细胞（美国南加州大学Lingtao Wu博士）中，在处理第1、2、3、5天后，采用血细胞计数板计数。结果显示，CDK2 siRNA均能显著地抑制白血病NB4细胞的增殖，参见图2。
实施例3：
用不同浓度（2.5′10-6-1′10-5 M）的CDK2抑制剂（SU-9516，CVT-313）分别处理白血病细胞株（NB4、U937），72小时后，加入5 mg/ml 的MTT溶液，再孵育4小时，然后吸弃液体加入DMSO将甲瓒完全溶解后用酶标仪测定其在570 nm处测定吸光度。结果发现，CDK2抑制剂（SU-9516，CVT-313）作用于白血病细胞（NB4、U937）（U937细胞购自中国科学院细胞库），能够显著抑制细胞增殖，且具有很好的浓度依赖关系，参见图3。
实施例4：
将3个靶向不同序列具有不同沉默效率的CDK2 siRNA （如SEQ ID NO:2； SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:9等）以及阴性对照nc，通过电转法导入白血病NB4细胞中，在处理后第3、5、7天收集细胞，检测细胞表面分化特异性抗原CD11b的表达。细胞用冰PBS漂洗3次后用3%BSA在室温下封闭45分钟，然后用CD11b-PE标记的单克隆抗体避光孵育30分钟，经PBS洗涤后用流式细胞仪进行检测，并用CellQuest Pro软件分析。结果发现CDK2 siRNA可以明显促进白血病细胞表面特异性抗原CD11b表达，分化的细胞百分率与CDK2 干扰效率呈正相关性，参见图4。
实施例5：
用不同浓度（5′10-7-4′10-6 M）的CDK2抑制剂（SU-9516）分别处理白血病细胞株（NB4、U937），72小时后，检测细胞表面分化特异性抗原CD11b的表达。结果发现，CDK2抑制剂（SU-9516）可明显促进细胞表面特异性抗原CD11b表达，分化的细胞随CDK2抑制剂浓度的增大而增多，参见图5。
实施例6：
将3个靶向不同序列具有不同沉默效率的CDK2 siRNA如（SEQ ID NO:2； SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:9）等以及阴性对照nc，通过电转法导入白血病NB4细胞中，在处理后第7天收集细胞，用瑞氏-吉姆萨染色法观察细胞核形态变化。CDK2 siRNA作用后，细胞核质比明显减小，并出现明显的分叶型核，参见图6。
实施例7：
用不同浓度（5′10-7-4′10-6 M）的CDK2抑制剂（SU-9516）处理白血病细胞株（NB4），在处理后72小时收集细胞，用瑞氏-吉姆萨染色法观察细胞核形态变化。CDK2抑制剂可引起细胞核质比明显减小，并出现明显的分叶型核，并且分叶核数目随着浓度的增加而增多，参见图7。
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<160> 15
<210> 1
<211> 2325
<212> RNA
<213> 人（Home Sapiens）
<400> 1
1 gcgggaagca ggggcggggc ctctggtggc ggtcgggaac tcggtgggag gcggcaacat
61 tgtttcaagt tggccaaatt gacaagagcg agaggtatac tgcgttccat cccgacccgg
121 ggccacggta ctgggccctg tttccccctc ctcggccccc gagagccagg gtccgccttc
181 tgcagggttc ccaggccccc gctccagggc cgggctgacc cgactcgctg gcgcttcatg
241 gagaacttcc aaaaggtgga aaagatcgga gagggcacgt acggagttgt gtacaaagcc
301 agaaacaagt tgacgggaga ggtggtggcg cttaagaaaa tccgcctgga cactgagact
361 gagggtgtgc ccagtactgc catccgagag atctctctgc ttaaggagct taaccatcct
421 aatattgtca agctgctgga tgtcattcac acagaaaata aactctacct ggtttttgaa
481 tttctgcacc aagatctcaa gaaattcatg gatgcctctg ctctcactgg cattcctctt
541 cccctcatca agagctatct gttccagctg ctccagggcc tagctttctg ccattctcat
601 cgggtcctcc accgagacct taaacctcag aatctgctta ttaacacaga gggggccatc
661 aagctagcag actttggact agccagagct tttggagtcc ctgttcgtac ttacacccat
721 gaggtggtga ccctgtggta ccgagctcct gaaatcctcc tgggctgcaa atattattcc
781 acagctgtgg acatctggag cctgggctgc atctttgctg agatggtgac tcgccgggcc
841 ctattccctg gagattctga gattgaccag ctcttccgga tctttcggac tctggggacc
901 ccagatgagg tggtgtggcc aggagttact tctatgcctg attacaagcc aagtttcccc
961 aagtgggccc ggcaagattt tagtaaagtt gtacctcccc tggatgaaga tggacggagc
1021 ttgttatcgc aaatgctgca ctacgaccct aacaagcgga tttcggccaa ggcagccctg
1081 gctcaccctt tcttccagga tgtgaccaag ccagtacccc atcttcgact ctgatagcct
1141 tcttgaagcc cccagcccta atctcaccct ctcctccagt gtgggcttga ccaggcttgg
1201 ccttgggcta tttggactca ggtgggccct ctgaacttgc cttaaacact caccttctag
1261 tcttggccag ccaactctgg gaatacaggg gtgaaagggg ggaaccagtg aaaatgaaag
1321 gaagtttcag tattagatgc acttaagtta gcctccacca ccctttcccc cttctcttag
1381 ttattgctga agagggttgg tataaaaata attttaaaaa agccttccta cacgttagat
1441 ttgccgtacc aatctctgaa tgccccataa ttattatttc cagtgtttgg gatgaccagg
1501 atcccaagcc tcctgctgcc acaatgttta taaaggccaa atgatagcgg gggctaagtt
1561 ggtgcttttg agaaccaagt aaaacaaaac cactgggagg agtctatttt aaagaattcg
1621 gttgaaaaaa tagatccaat cagtttatac cctagttagt gttttgcctc acctaatagg
1681 ctgggagact gaagactcag cccgggtggg gctgcagaaa aatgattggc cccagtcccc
1741 ttgtttgtcc cttctacagg catgaggaat ctgggaggcc ctgagacagg gattgtgctt
1801 cattccaatc tattgcttca ccatggcctt atgaggcagg tgagagatgt ttgaattttt
1861 ctcttccttt tagtattctt agttgttcag ttgccaagga tccctgatcc cattttcctc
1921 tgacgtccac ctcctacccc ataggagtta gaagttaggg tttaggcatc attttgagaa
1981 tgctgacact ttttcagggc tgtgattgag tgagggcatg ggtaaaaata tttctttaaa
2041 agaaggatga acaattatat ttatatttca ggttatatcc aatagtagag ttggcttttt
2101 tttttttttt ttggtcatag tgggtggatt tgttgccatg tgcaccttgg ggttttgtaa
2161 tgacagtgct aaaaaaaaaa agcatttttt ttttatgatt tgtctctgtc acccttgtcc
2221 ttgagtgctc ttgctattaa cgttatttgt aatttagttt gtagctcatt aaaaaaatgt
2281 gcctagtttt ataaaaaaaa aaaaaaaaaa caaaaaaaaa aaaaa
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<213> 人工序列
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CGTACGGAGTTGTGTACAAAG
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GAGCTTAACCATCCTAATATT
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<212> 氨基酸
<213> 人（Home Sapiens）
<400> 15
1 menfqkveki gegtygvvyk arnkltgevv alkkirldte tegvpstair eisllkelnh
61 pnivklldvi htenklylvf eflhqdlkkf mdasaltgip lpliksylfq llqglafchs
121 hrvlhrdlkp qnllintega ikladfglar afgvpvrtyt hevvtlwyra peillgckyy
181 stavdiwslg cifaemvtrr alfpgdseid qlfrifrtlg tpdevvwpgv tsmpdykpsf
241 pkwarqdfsk vvppldedgr sllsqmlhyd pnkrisakaa lahpffqdvt kpvphlrl
Claims (5)
1.一种CDK2基因在制备白血病诱导分化治疗药物中的应用，其特征在于，所述CDK2基因核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
2.一种靶向CDK2基因的多肽在制备白血病诱导分化治疗药物中的应用，其特征在于，所述的靶向CDK2基因的多肽序列如SEQ ID NO:15所示。
3.一种靶向CDK2基因的小分子抑制剂在制备白血病诱导分化治疗药物中的应用。
4.一种靶向CDK2基因的干扰siRNAs在制备白血病诱导分化剂中的应用，其特征在于，所述的干扰siRNAs的核苷酸序列分别为：
SEQ ID NO:2：5’ CCGAGAGATCTCTCTGCTTAA 3’
SEQ ID NO:3：5’ CCTGTTCGTACTTACACCCAT 3’
SEQ ID NO:4：5’ ACGGAGCTTGTTATCGCAAAT 3’
SEQ ID NO:5：5’GCCTTCCTACACGTTAGATTT 3’
SEQ ID NO:6：5’ TACTTCTATGCCTGATTACAA 3’
SEQ ID NO:7：5’ GCCCTCTGAACTTGCCTTAAA 3’
SEQ ID NO:8：5’ CATTCCAATCTATTGCTTCAC 3’
SEQ ID NO:9：5’ GCCTGATTACAAGCCAAGTTT 3’
SEQ ID NO:10：5’ GACAGGGATTGTGCTTCATTC 3’
SEQ ID NO:11：5’ CCAATCAGTTTATACCCTAGT 3’
SEQ ID NO:12：5’ CCTCAGAATCTGCTTATTAAC 3’
SEQ ID NO:13：5’ CGTACGGAGTTGTGTACAAAG 3’
SEQ ID NO:14：5’ GAGCTTAACCATCCTAATATT 3’。
5.根据权利要求1-4任一所述的应用，其特征在于，所述药物的制剂形式为液体制剂或固体制剂。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111388675A (zh) * | 2020-04-15 | 2020-07-10 | 浙江大学 | Yod1基因在制备白血病诱导分化治疗药物中的应用 |
| CN114712381A (zh) * | 2022-03-30 | 2022-07-08 | 浙江大学 | Ak2基因在制备白血病诱导分化治疗药物中的应用 |
| CN114712381B (zh) * | 2022-03-30 | 2024-04-26 | 浙江大学 | Ak2基因在制备白血病诱导分化治疗药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103417988B (zh) | 2016-04-20 |
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