JPH01233221A

JPH01233221A - 抗がん剤

Info

Publication number: JPH01233221A
Application number: JP5839488A
Authority: JP
Inventors: Michinori Akasu; 赤須　通範; Kazuya Kodama; 小玉　一哉; Junji Oki; 大木　淳司; Minoru Ono; 稔小野
Original assignee: KAKEN SHIYOUYAKU KK; Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: KAKEN SHIYOUYAKU KK; Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-03-14
Filing date: 1988-03-14
Publication date: 1989-09-19

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な抗がん剤に関する。

つづらふじ科その他の植物に含有されるビスベンジルイ
ソキノリン系アルカロイド、例えばテトランドリン、セ
ファランチン等が抗がん作用を有することは知られてい
る（ケミカル・アンド・ファーマシューテイカル・ブレ
チン第２４巻２４１３〜２４２０頁１９７６年参照）。

しかしこれらのアルカロイドはつづらふじ科植物から抽
出されるもので、原料植物の制約から大量生産が困難で
ある。テトランドリンの全合成法も知られているが、こ
の方法は工程が長く工業的実施には不適当である（ジャ
ーナル・オプ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ（Ｃ）　１
５４７〜１５５６頁１９６９年参照）。本発明者らは、
構造のより簡単な単一ペンジルイソキノリン誘導体の薬
理作用を検討し、下記化合物が優れた抗がん作用を有す
ることを見出した。

本発明はこの知見に基づくもので、一般式（式中Ｒ３及
びＲ２は水素原子又はメトキシ基、Ｒ８は水素原子、水
酸基、フェノキシ基、シクロヘキシルメトキシ基又はＣ
１〜Ｃ４゜−アルコキシ基、鳥は水素原子又はメチル基
、Ｒ５は水素原子又はＣ，％Ｃ，。−アルコキシ基、馬
はフェノキシ基、ベンジルオキシ基、シクロヘキシルオ
キシ基、シクロヘキシルメトキシ基又は０１〜Ｃｌ０−
アルコキシ基を示し、Ｒ１とＲ２又はＲ３と馬は一緒に
なってメチレンジオキシ基を形成してもよく、ただしＲ
３が水素原子、水酸基又はメトキシ基であり、かつＲ６
がベンジルオキシ基又はＲ６とＲ６がメチレンジオキシ
基である場合を除（）で表わされるベンジルイソキノリ
ン誘導体を有効成分とする抗がん剤である。

式■の化合物としては例えば下記のものがあげられる。

６−　ｎ−ペンチルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−（３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシ
ベンジル）−イソキノリン（化合物ＩＡ）、６−ｎ−ペ
ンチルオキシ−１，２゜３．４−テトラヒドロ−１−（
３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシベンジル）−
２−メチルインキノリン（化合物ＩＢ）、６．７−メチ
レンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（
４−ｎ−デカニルオキシベンジル）−イソキノリン（化
合物２Ａ）、６，７−メチレンジオキシ−１，２゜３．
４−テトラヒドロ−１−（４−ｎ−デカニルオキシベン
ジル）−２−メチルイソキノリン（化合物２Ｂ）、６−
ヒトロキシー７−メトキシー１，２゜３．４−テトラヒ
ドロ−１−（２−ｎ−ペンチルオキシ−３−メトキシベ
ンジル）−イソキノリン（化合物３Ａ）、６−ヒトロキ
シー７−メトキシー１．２，３，４−テトラヒドロ−１
−（２−ｎ−ペンチルオキシ−３−メトキシベンジル）
−２−メチルインキノリン（化合物３Ｂ）、６−メドキ
シー７−ヒドロキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−
１−（３，４−ジ−ｎ−オクチルオキシベンジル）−イ
ソキノリン（化合物４Ａ）、６−メドキシー７−ヒドロ
キシー１．２，６．４−テトラヒドロ−１−（３，４−
ジ−ｎ−オクチルオキシベンジル）−２−メチルイソキ
ノリン（化合物４Ｂ）、６−　ｎ−ペンチルオキシ−７
−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１−（２
−ｎ−ペンチルオキシ−３−メトキシベンジル）−イソ
キノリン（化合物５Ａ）、６−ｎ−ペンチルオキシ−７
−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１，−（
２−ｎ−ペンチルオキシ−６−メトキシベンジル）−２
−メチルインキノリン（化合物５Ｂ）、６−メドキシー
７−フエノキシー　１，２，３．４−テトラヒドロ−１
−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−イソキノリ
ン（化合物６Ａ）、６−メドキシー７−フエノキシー１
゜２　、３、．４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチ
レンジオキシベンジル）−２−メチルインキノリン（化
合物６Ｂ）、６−シクロへキシルメトキシ−７−メトキ
シ−１，２，Ｓ、４−テトラヒドロ−１−（２−ｎ−ペ
ンチルオキシ−３−メトキシベンジル）−イソキノリン
（化合物７Ａ）、６−シクロへキシルメトキシ−７−メ
トキシ−１，２゜３．４−テトラヒドロ−１−（２−ｎ
−ペンチルオキシ−３−メトキシベンジル）−２−メチ
ルイソキノリン（化合物７Ｂ）、５−ｎ−オクチルオキ
シ−６−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１
−（６−メドキシー４−　ｎ−ペンチルオキシベンジル
）−イソキノリン（化合物８Ａ）、５−ｎ−オクチルオ
キシ−６−メドキシー１，２゜６．４−テトラヒドロ−
１−（３−メトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシベンジル
）−２−＃チルイソキノリン（化合物８Ｂ）、５−　ｎ
−オクチルオキシ−６−メドキシー１．２．？）、４−
テトラヒドロ−１−（？ｌ−メトキシー４−フェノキシ
ベンジル）−インキノリン（化合物９Ａ）、５−ｎ−オ
クチルオキシ−６−メドキシー１．２，３．４−テトラ
ヒドロ−１−（３−メトキシ−４−フェノキシベンジル
）−２−メチルインキノリン（化合物９Ｂ）、５−ｎ−
オクチルオキシ−６−メドキシー１，２，３．４−テト
ラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシベ
ンジル）−イソキノリン（化合物１０Ａ）、５−　ｎ−
オクチルオキシ−６−メドキシー１．２，５．４−テト
ラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシベ
ンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物１０Ｂ）、
５−　ｎ−オクチルオキシ−６−メドキシー１．２，３
，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−シクロ
ヘキシルメトキシベンジル）−イソキノリン（化合物１
１Ａ）、５−ｎ−オクチルオキシ−６−メドキシー１．
２，３゜４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−
シクロへキシルメトキシベンジル）−２−メチルインキ
ノリン（化合物１１Ｂ）、５−ｎ−オクチルオキシ−６
−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１−（３
−メトキシ−４−ｎ−デカニルオキシベンジル）−イン
キノリン（化合物１２Ａ）、５−　ｎ−オクチルオキシ
−６−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１−
（３−メトキシ−４−ｎ　−７”カニルオキシペンジル
）−２−メチルイソキノリン（化合物１２Ｂ）、６−ｎ
−オクチルオキシ−７−メドキシー１．２，３，４−テ
トラヒドロ−１−（２−ｎ−ペンチルオキシ−３−メト
キシベンジル）−イソキノリン（化合物１３Ａ）、６−
　ｎ−オクチルオキシ−７−メドキシー１．２，３．４
−テトラヒドロ−１−（２−Ｈ−ヘンチルオキシ−３−
メトキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物
１６Ｂ）、６−メドキシー７−　ｎ−デカニルオキシ−
１，２゜３．４−テトラヒドロ−１−（６−シクロヘキ
ジルオキシー４−メトキシベンジル）−イソキノリン（
化合物１４Ａ）、６−メドキシー７−　ｎ−デカニルオ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−シク
ロヘキシルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−メチ
ルイソキノリン（化合物１４Ｂ）、６−メドキシー７−
　ｎ−デカニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−（６−シクロヘキジルメトキシー４−メトキシベ
ンジル）−イソキノリン（化合物１５Ａ）、６−メドキ
シー７−ｎ−デカニルオキシ−１，２，！１．４−テト
ラヒドロー１−（３−シクロヘキシルメトキシ−４−メ
トキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物１
５Ｂ）、６−　ｎ−デカニルオキシ−７−メドキシー１
．２，３．４−テトラヒドロ−１（２−ｎ−ペンチルオ
キシ−３−メトキシベンジル）−イソキノリン（化合物
１６Ａ）、６−ｎ−デカニルオキシ−７−メドキシー１
．２，３．４−テトラヒドロ−１−（２−ｎ−ペンチル
オキシ−３−メトキシベンジル）−２−メチルインキノ
リン（化合物１６Ｂ）、６，７．８−）ジメトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−ｎ−デカニル
オキシベンジル）−イソキノリン（化合物１７Ａ）、６
，７．８−）リメトキシー１，２゜３．４−テトラヒド
ロ−１−（４−ｎ−デカニルオキシベンジル）−２−メ
チルイソキノリン（化合物１７Ｂ）など。

これらの化合物は文献未載の新規化合物である。

置換基馬が水素原子である式Ｉの化合物は、一般式（式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされる化
合物にオキシ塩化燐を作用させたのち、還元することに
より得られる。

式■の化合物は、一般式Ｒ。

（式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされるβ
−フェネチルアミンを、一般式＆（式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされるフ
ェニル酢酸と反応させることにより得られる。

置換基Ｒ４がメチル基である式Ｉの化合物は、馬が水素
原子である式Ｉの化合物にホルムアルデヒドを作用させ
たのち還元することにより得られる。

式Ｉの化合物は常法により酸付加塩に導くことができる
。酸としては生理的に無害な酸、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の無機酸、酢酸、フマル酸、りんご酸、（え
ん酸、こはく酸等の有機酸が好ましい。

本発明の抗がん剤は、式Ｉの化合物又はその酸付加塩を
そのまま用いてもよいが、通常は賦形剤、結合剤、滑沢
剤、溶剤、安定化剤等を添加して、錠剤、散剤、顆粒剤
、カプセル剤、注射剤等に製剤化して用いられる。

賦形剤としては例えば殿粉、乳糖、メチルセルロース、
結晶セルロース、合成珪酸アルミニウム等、結合剤とし
ては例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドン等、滑沢剤としては例えばタルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が用いら
れる。

本発明の抗がん剤の投与量は対象とする疾患の種類、程
度などによって異なるが、普通は経口投与の場合は１日
当り有効成分として１０〜１０１００Ｏ；ｌ好ましくは
６０〜３００　ｍ９である。

製造例１２−　ｎ−オクチルオキシ−３−メトキシフェネチルア
ミンｏ、　７　ｇ　、ジクロルメタン５Ｑｍｌ及び１０
％苛性ソーダ水溶液２Ｑｍｌの混合物に、３−メトキシ
−４−ベンジルオキシフェニル酢酸１ｇ及び塩化チオニ
ル０．８　ｍｌより調製した酸塩化物を水冷下滴下する
。室温で６０分攪拌したのち、ジクロルメタン層を水洗
、乾燥すると、Ｎ　−（２−ｎ−オクチルオキシ−３−
メトキシフェネチル）−２−（３−メトキシ−４−ベン
ジルオキシフェニル）−アセトアミド１．５１７が得ら
れる。得られたアミド１．５ｇにベンゼン５０　ｍｌ及
びオキシ塩化燐２ｍｌを加え、２時間加熱しながら攪拌
する。室温に放冷後減圧下にベンゼン及びオキシ塩化燐
を留去し、残留物をメタノールｉｏｏｍｌに溶解する。

この溶液にシアン水素化硼素ナトリウム０．５ｇを加え
、室温で３時間反応させて還元する。メタノールを留去
し、５％アンモニア水を用いてアルカリ性とし、酢酸エ
チル１００ｍ１で２回抽出する。この抽出液を水洗、乾
燥したのち溶媒を留去すると、５−ｎ−オクチルオキシ
−６−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１−
（３−メトキシ−４−ベンジルオキシベンジル）−イソ
キノリン（化合物１０　Ａ　）　０．７　ｆｌが得られ
る。この化合物１゜Ａの塩酸塩は無色板状晶、融点１９
４〜１９６℃であった。

同様にして下記の化合物を製造した。

化合物２Ａ（塩酸塩）：無色板状晶、融点１４８〜１５
０℃。

化合物４Ａ（塩酸塩）：無色板状晶、融点１９１〜１９
２℃。

化合物７Ａ（塩酸塩）：無色板状晶、融点１７４〜１７
６℃。

化合物９Ａ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１８５〜
１８６°Ｃ０化合物１５Ａ（塩酸塩）：無色板状晶、融点１６４〜１
６７℃。

製造例２製造例１で得られた化合物１０Ａ０．２ｇ、メタノール
１０ｍ１及び３７％ホルマリン水溶液１ｍｌの混合物を
室温で１６時間攪拌する。次いで水素化硼素す）　ＩＪ
ウム１ｇを徐々に加え、室温で３０分間攪拌したのち、
２Ｎ塩酸を加えて過剰の試薬を分解し、減圧下にメタノ
ールを留去する。残留物に２Ｎ苛性ソ一ダ水溶液５０ｍ
１を加え、ジエチルエーテル５０ｍ１で６回抽出し、抽
出液を水洗したのち溶媒を留去すると、５−ｎ−オクチ
ルオキシ−６−メドキシー１．２．３．４−テトラヒド
ロ−１−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシベンジル
）−２−メチルイソキノリン（化合物１０　Ｂ　）　０
．１７　ｇが得られる。化合物１０Ｂの塩酸塩は融点５
５〜５７℃の無晶状粉末である。

同様にして下記の化合物を製造した。

化合物ＩＢ（塩酸塩）：無晶状粉末、融点１０１〜１０
３℃。

化合物５Ｂ（塩酸塩）：無晶状粉末、融点５５〜６０℃
。

化合物５Ｂ（塩酸塩）：無晶状粉末、融点４５〜４８℃
。

化合物６Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１６４〜
１６５℃。

化合物８Ｂ（塩酸塩）：無晶状粉末、融点４７〜５０℃
。

化合物１１Ｂ（塩酸塩）：無晶状粉末、融点４１〜４５
℃。

化合物１２Ｂ（塩酸塩）二無晶状粉末、融点４０〜４５
℃。

化合物１３Ｂ（塩酸塩）：無晶状粉末、融点４０〜４３
℃。

化合物１４Ｂ（塩酸塩）：無晶状粉末、融点７９〜８２
℃。

化合物１６Ｂ（塩酸塩）：無晶状粉末、融点４０〜４４
°ｃ。

化合物１７Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点９０〜
９１°ｃ。

試験例ヒト大腸がん由来の培養細胞株ＲＰＭＩ　４７８８細胞
を用い、山崎らのダイアブティク法（Ｊｐｎ。

Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｓｃｉ、　Ｂｉｏｌ、　３９巻１０５
〜１１８頁１９８６年参照）によって、被験物質のかん
細胞増殖抑制の程度を測定した。がん細胞の増殖を５０
％抑制する被験化合物の濃度（ＩＣ，。）を下記表に示
す。

Claims

【特許請求の範囲】　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子又はメトキシ基、Ｒ
＿３は水素原子、水酸基、フェノキシ基、シクロヘキシ
ルメトキシ基又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０−アルコキシ基、
Ｒ＿４は水素原子又はメチル基、Ｒ＿５は水素原子又は
Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０−アルコキシ基、Ｒ＿６はフェノキ
シ基、ベンジルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シ
クロヘキシルメトキシ基又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０−アル
コキシ基を示し、Ｒ＿１とＲ＿２又はＲ＿５とＲ＿６は
一緒になつてメチレンジオキシ基を形成してもよく、た
だしＲ＿３が水素原子、水酸基又はメトキシ基であり、
かつＲ＿６がベンジルオキシ基又はＲ＿５とＲ＿６がメ
チレンジオキシ基である場合を除く）で表わされるベン
ジルイソキノリン誘導体を有効成分とする抗がん剤。