JPS63174932A - 抗血小板凝集剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な抗血小板凝集剤に関する。

つづらふじ科その他の植物に含有されるビスベンジルイ
ソキノリン系アルカロイド、例えばセファランチン、ベ
ルバミン、テトランドリン等が血小板凝集阻止作用を有
することは知られている（セル・ストラフチャー・アン
ド・ファンクション第６巻２６３〜２６７頁１９８１年
参照）。特にセファランチンの血小板凝集作用について
は臨床的にも検討されており、その力価は１０余種の抗
血小板凝集剤の中でほぼ中間に位置すると報告されてい
る（基礎と臨床第１６巻２９１頁１９８２年参照）。し
かしセファランチンはつづらふじ科植物から抽出される
もので、原料植物の制約から大量生産が困難である。セ
ファランチンの合成法も知られているが、この方法は工
程が長く、工業的実施には不適当である。本発明者らは
、ある種の単一ベンジルイソキノリン誘導体が、優れた
血小板凝集抑制作用を有することを見出した（特願昭６
１−８４１６５号明細書参照）。その後さらにベンジル
インキノリン誘導体を合成し、その薬理作用について検
討した結果、本発明を完成した。

本発明は、一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は水素原子、メトキシ基又はベンジ
ルオキシ基、Ｒ１は水素原子、水酸基又はメトキシ基、
Ｒ４は水素原子又はメチル基、Ｒ５はベンジルオキシ基
又はフェニル基、馬は水素原子又はメトキシ基を示し、
式とＲ２又はＲ５とＲ６は一緒になってメチレンジオキ
シ基を形成してもよく、ただしＲ１及びＲ２がインキノ
リン環の６位及び７位に結合するメトキシ基又はメチレ
ンジオキシ基、Ｒ３が水素原子であり、かつＲ６がベン
ゼン環の４位に結合するベンジルオキシ基、鳥が水素原
子である場合を除く）で表わされるベンジルイソキノリ
ン誘導体又はその酸付加塩を有効成分とする抗血小板凝
集剤である。

式Ｉの化合物としては例えば下記のものがあげられる。

６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジ
ル）−イソキノリン（化合物ＩＡ）、６．７−メチレン
ジオキシ−１，２，５，４−テトラヒドロ−１−（２−
ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−２−メチル
イソキノリン（化合物ＩＢ）、６，７−メチレンジオキ
シ−１，２゜６．４−テトラヒドロ−１−（３−ベンジ
ルオキシ−４−メトキシベンジル）−イソキノリン（化
合物２Ａ）、６，７−メチレンジオキシ−１，２３，４
−テトラヒドロ−１−（５−ベンジルオキシ−４−メト
キシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物２Ｂ
）、５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）−イソキノリン（化合物６Ａ）、５−ベンジル
オキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）　−２−
メチルイソキノリン（化合物３Ｂ）、６．７．８−トリ
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（５−
ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−インキノリ
ン（化合物４Ａ）、６．７．８−トリメトキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−１−（６−ベンジルオキシ−
４−メトキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化
合物４Ｂ）、６．７．８−トリメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−ベンジル
オキシベンジル）−イソキノリン（化合物５Ａ）、６，
７．８−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシベンジル）
＝２−メチルインキノリン（化合物５Ｂ）、６−メドキ
シー７−ペンジルオキシー１．２，３．４−テトラヒド
ロ−１−（３−ベンジルオキシベンジル）〜イソキノリ
ン（化合物６Ａ）、６−メドキシー７−ペンジルオキシ
ー１．２，３．４−テトラヒドロ−１−（３−ベンジル
オキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物６
Ｂ）、６−メドキシー７−ペンジルオキシー１．２，３
．４−テトラヒドロ−１−（２−ベンジルオキシベンジ
ル）−イソキノリン（化合物７Ａ）、６−メドキシー７
−ペンジルオキシー１．２．３．４−テトラヒドロ−１
−（２−ベンジルオキシベンジル）＝２−メチルイソキ
ノリン（化合物７Ｂ）、５−ベンジルオキシ−６−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−ベン
ジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物８Ａ）、
５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−（２−ベンジルオキシベンジル）−
２−メチルイソキノリン（化合物８Ｂ）、６．７−シメ
トキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１−（２−ベ
ンジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物９Ａ）
、６，７−シメトキシー１，２，３．４−ｆ　）　ラヒ
ドロ−１−（２−ベンジルオキシベンジル）−２−メチ
ルイソキノリン（化合物９Ｂ）、５−ベンジルオキシ−
６−メトキシ−１゜２．３．４−テトラヒドロ−１−（
４−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物
１０　Ａ　）、５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１
，２，３，４−一テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオ
キシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物１０
Ｂ）、６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−（４−ベンジルオキシ）−イソキノリン（化
合物１１人）、６−ベンジルオキシ−１，２，５，４−
テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシ）−２−メチ
ルイソキノリン（化合物１１Ｂ）、１，２．５．４−テ
トラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−イ
ソキノリン（化合物１２Ａ）、１，２，３．４−テトラ
ヒドロ−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−メチル
インキノリン（化合物ｊ２Ｂ）、６，７−ジペンジルオ
キ／１，２，３＋４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジ
ルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物１３Ａ）、
６，７−ジペンジルオキシー１．２，５．４−テトラヒ
ドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−メチ
ルイソキノリン（化合物１６Ｂ）、６−メドキシー７−
ヒドロキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１−（４
−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物１
４Ａ）、６−メドキシー７−ヒドロキシー１．２，３．
４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル
）−２−メチルイソキノリン（化合物１４Ｂ）、６，７
−シメトキシー１，２，３．４−テトラヒドロ−１−（
３−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物
１５Ａ）、６．７−シメトキシー１．２．３．４〜テト
ラヒドロ−１−（３−ベンジルオキシベンジル）−２ニ
メチルイソキノリン（化合物１５Ｂ）、６．７−）メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−フェ
ニルベンジル）−イソキノリン（化合物１６Ａ）、６＋
７−）メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
（４−フェニルベンジル）−２−メチルイソキノリン（
化合物１６Ｂ）、６．７．８−トリメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシベン
ジル）−イソキノリン（化合物１７Ａ）、６．７．８−
トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（
４−ベンジルオキシベンジル）−２−メチルイノキノリ
ン（化合物１７Ｂ）など。

これらの化合物のうち、化合物２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、７Ａ
、１４Ｂ及び１７Ａは公知の化合物であるが、血小板凝
集抑制作用を有することは知られていない。またその他
の化合物は文献未載の新規化合物である。

置換基Ｒ４が水素原子である式■の化合物は、一般式 （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされる化
合物にオキシ塩化燐を作用させたのち、還元することに
より得られる。

式■の化合物は、一般式 Ｒ１ １ｌ（３ （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされるβ
−フェネチルアミンを一般式 （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされるフ
ェニル酢酸又はハロゲン化物と反応させることにより得
られる。

置換基Ｒ４がメチル基である式Ｉの化合物は、Ｒ４が水
素原子である式１の化合物にホルムアルデヒドを作用さ
せたのち、還元することにより得られる。

式Ｉの化合物は常法により酸付加塩に導くことができる
。酸としては生理的に無害な酸、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の無機酸、酢酸、フマル酸、りんご酸、くえ
ん酸、こはく酸等の有機酸が好ましい。

本発明の抗血小板凝集剤は、式Ｉの化合物又はその酸付
加塩をそのまま用いてもよいが、通常は賦形剤、結合剤
、滑沢剤、溶剤、安定化剤等を添加して、錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、注射剤等に製剤化して用いられる
。

賦形剤としては例えば殿粉、乳糖、メチルセルロース、
結晶セルロース、合成珪酸アルミニウム等、結合剤とし
ては例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドン等、滑沢剤としては例えばタルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が用いら
れる。

本発明の抗血小板凝集剤は、例えば血管拡張剤、池の抗
血小板凝集剤等を含有することができる。

本発明の抗血小板凝集剤は、脳血栓、心筋梗、塞等の治
療及び予防に有用である。

本発明の抗血小板凝集剤の投与量は、対象とする疾患の
種類、程度などによって異なるが、普通は経口投与の場
合は１日当り有効成分として１０〜１ｏｏＯＴｎ９好ま
しくは３０〜６００ｒｎ９である。

製造例１ ６．４−メチレンジオキシ−β−フェネチルアミン１ｇ
１ジクロルメタン５Ｑｍｌ及び１０％苛性ソーダ水溶液
２０ｍ１の混合物に、２−ベンジルオキシ−６−メトキ
シフェニル酢酸１ｇ及び塩化チオニルｌ　ｍｌより調製
した酸塩化物を水冷下で滴下する。次いで室温で３０分
間攪拌したのち、ジクロルメタン層を水洗し、乾燥する
と、Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）−２
−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）アセ
トアミド１．８１が得られる。得られたアミド１．８　
！！にベンゼン５Ｑｍｌ及びオキシ塩化燐３　ｍｌを加
え、２時間加熱しながら攪拌する。

室温に放冷後、減圧下にベンゼン及びオキ７塩化燐を留
去し、残留物をメタノール１ｏａｍｉに溶解したのち、
シアン水素化硼素ナトＩＪウム０゜５ｇを加え、室温で
３時間反応させて還元する。

次いでメタノールを留去し、５％アンモニア水５０　ｍ
ｌを加え、酢酸エチル１００ｍ／で２回抽出する。この
抽出液を水洗したのち乾燥すると、６．７−メテレンジ
オキシー１．２，５．４−テトラハイドロ−１−（２−
ベンジルオキシ−６−メトキ７ベンジル）−インキノリ
ン（化合物１人）０６５Ｉが得られる。この化合物１Ａ
の塩酸塩は無色結晶性粉末、融点１７６〜１７８℃であ
った。

同様にして下記の化合物を製造した。

化合物２Ａ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点２０４〜
２０７℃。

化合物３Ａ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点２３０℃
（分解）。

化合物４Ａ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１６９〜
１７１℃。

化合物５Ａ（塩酸塩）：無色板状晶、融点１６２〜１６
６℃。

化合物６Ａ：無晶形粉末、融点７５〜７７℃。

化合物７Ａ：無晶形粉末、融点７８〜８０℃。

化合物８Ａ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１９２〜
１９４℃。

化合物９Ａ：無品性粉末、融点７２〜７４°Ｃ０化合物
１０Ａ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１９０〜１９２°
Ｃ０ 化合物１１Ａ（塩酸塩）：無晶状粉末、融点１４９〜１
５１℃。

化合物１２Ａ（塩酸塩）：淡黄色板状晶、融点２０８〜
２１０°Ｃ０ 化合物１６Ａ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１５７〜１
５８℃。

化合物１５Ａ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点１１５〜１
１７°Ｃ０ 化合物１６　Ａ　：　ＤＩ−ＭＳ（ｍｌｚ　）５５９　
（Ｍ＋）、融点２３６〜２３７°Ｃ（塩酸塩）。

化合物１７Ａ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点１３３〜１
！１５°ｃ。

製造例２ ６−メドキシー４−ハイドロキシ−β−７エネテルアミ
ン０．８，９，４−ベンジルオキシフェニル酢酸０．９
ｇ及びデカリン１０ｍ１の混合物をアルゴン気流下２０
０°Ｃで６時間加熱する。室温に放冷後、ジエチルエー
テルｌＱｍｌを加える１、Ｎ−（３−メトキシ−４−ハ
イドロキシフェネチル）−２−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）アセトアミドの結晶１．３１が得られる。得ら
れたアミド１ｇ、オキシ塩化燐Ｑ、　４　ｒｎｌ及びベ
ンゼン２０ｍ１の混合物を加え、３０分間加熱攪拌する
。室温に放冷後、残留物をメタノールに溶解したのち、
水冷下シアン水素化硼素ナトリウム０．４Ｉを用いて還
元する。次いで減圧下にメタノールを留去し、２％アン
モニア水５）Ｏｍｌを加え、ジクロルメタン１ｏｏｍｚ
で２回抽出し、抽出液を水洗し、乾燥すると、６−メド
キシー７−ハイドロキシー１．２，３．４−テトラハイ
ドロ−１−（４−ヘンシルオキシベンジル）−イアキノ
リン（化合物１４Ａ）０．６．！ｉ＋が得られる。

ＤＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ　）３７５　（Ｍ”）、融点１９７
〜１９８℃（塩酸塩）。

製造例６ 製造例１で得られた化合物１人０．２ｇ、メタノール１
０ｍＡ！及び３７％ホルマリン水溶液１ゴの混合物を室
温で１６時間攪拌する。次いで水素化硼素ナトリウム１
ｇを徐々に加え、室温で６０分間攪拌したのち、２Ｎ塩
酸を添加して過剰の水素化硼素ナトリウムを分解し、減
圧下にメタノールを留去した。残留物に２Ｎ苛性ソ一ダ
水溶液５０ｍＡ’を加え、ジエチルエーテル５０ｍ１で
３回抽出し、抽出液を水洗したのち溶媒を除去すると、
６，７−メチレンシオキンー１．２，５．４−テトラハ
イドロ−１−（２−ヘンシルオキシ−３−メトキシベン
ジル）−２−メチルイソキノリン（化合物ＩＢ）０．１
７．ｊｉ＋が得られる。化合物ＩＢ（塩酸塩）は融点８
２〜８３℃の無晶形粉末である。

同様にして下記の化合物を製造した。

化合物２Ｂ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点８６〜８８°
Ｃ０ 化合物３Ｂ（塩酸塩）：無色板状晶、融点１５２〜１５
４℃。

化合物４Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１５４〜
１５７°Ｃ０ 化合物５Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１４２〜
１４４℃。

化合物６Ｂ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１０６〜１０
７℃。

化合物７Ｂ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１０２〜１０
６℃。

化合物８Ｂ（塩酸塩）：無色板状晶、融点１８５℃（分
解）。

化合物９Ｂ（塩酸塩）：無孔状粉末、融点７４〜７７℃
。

化合物１０Ｂ（塩酸塩）：無孔状粉末、融点７７〜７９
℃。

化合物１１Ｂ（塩酸塩）：淡黄色結晶性粉末、融点１９
５℃（分解）。

化合物１２Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１５９
〜１６０℃。

化合物１３Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１３８
〜１４０℃。

化合物１４Ｂ（塩酸塩）：無色板状晶、融点１５２〜１
５４℃。

化合物１５Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１５１
〜１５３℃。

化合物１６Ｂ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１９６〜１
９８℃。

化合物１７Ｂ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点８９〜９０
°ｃ。

製剤例１ 化合物６Ｂの塩酸塩５００ｍ９、乳糖６．０ｇ、とうも
ろこし殿粉１．２８　ｇ、ヒドロキシグロピルセルロー
ス２００　ｍ９及びステアリン酸マクネシウム２０〜を
よく混合し、造粒したのち打錠し、１錠当り１００■の
錠剤とする。

製剤例２ 化合物８Ａの塩酸塩５００〜、乳糖２．５ｇ、ばれいし
ょ殿粉１．７５，９．結晶セルロース２４０ｍ９及びス
テアリン酸カルシウム１０ｍ９をよく混合し、この混合
物をカプセルに充填し、１力プセル中有効成分を１０■
含有するカプセル剤とする。

製剤例３ 化合物１６Ｂの塩酸塩５００ｍ９及びＤ−マンニトール
１．０ｇを、注射用蒸留水に溶解して全量１００　ｍｌ
とする。この溶液を０．２μのメンブランフィルタ−で
濾過し、２　ｍｌのアンプルに分注し、溶封したのち加
熱滅菌して注射剤とする。

試験例 アードリーらの方法（プリティッシュ・ジャーナル・オ
ブ帝ヘマトロジー１９巻７頁１９７０年参照）により、
兎の新鮮血から洗浄血小板懸濁液（５Ｘ１０６個／ｍｌ
）を調製した。この血小板懸濁液に被験化合物を添加し
、次いで血小板凝集剤としてコラーゲン（４０μｇ／ｍ
ｌ）を加え、・凝集の程度をボーンの方法（ジャーナル
ーオプ・フイジオロジー１６２巻６７頁１９６２年参照
）によって測定した。

被験化合物としては、式Ｉの化合物及び比較のためセフ
ァランチンを用いた。コラーゲンによる血小板凝集を５
Ｑ％抑制する被験化合物の濃度（ＩＣ５Ｑ）を下記表に
示す。この成績から式Ｉの化合物は、セファランチンと
ほぼ同等の作用を示すことが知られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子、メトキシ基又はベ
   ンジルオキシ基、Ｒ＿３は水素原子、水酸基又はメトキ
   シ基、Ｒ＿４は水素原子又はメチル基、Ｒ＿５はベンジ
   ルオキシ基又はフエニル基、Ｒ＿６は水素原子又はメト
   キシ基を示し、Ｒ＿１とＲ＿２又はＲ＿５とＲ＿６は一
   緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよく、ただ
   しＲ＿１及びＲ＿２がイソキノリン環の６位及び７位に
   結合するメトキシ基又はメチレンジオキシ基、Ｒ＾３が
   水素原子であり、かつＲ＿５がベンゼン環の４位に結合
   するベンジルオキシ基、Ｒ＿６が水素原子である場合を
   除く）で表わされるベンジルイソキノリン誘導体又はそ
   の酸付加塩を有効成分とする抗血小板凝集剤。