JPH01143833A - 抗がん剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な抗がん剤に関する。

つづらふじ科その他の植物に含有されるビスベンジルイ
ソキノリン系アルカロイド、例えばテトランドリン、セ
ファランチン等が抗がん作用を有することは知られてい
る（ケミカル・アンド・ファーマシューテイカル・プレ
チン第２４巻２４１３〜２４２０頁１９７６年参照）。

しかしこれらのアルカロイドはつづらふじ科植物から抽
出されるもので、原料植物の制約から大量生産が困難で
ある。テトランドリンの全合成法も知られているが、こ
の方法は工程が長（、工業的実施には不適当である（ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ（Ｃ）　
１５４７〜１５５６頁１９６９年参照）。本発明者らは
、構造のより簡単な単一ペンジルイソキノリン誘導体の
薬理作用を検討し、ある種の化合物に優れた抗がん作用
のあることを見出した。

本発明はこの知見に基づくもので、一般式馬 （式中Ｒ１及びＲ２は水素原子、メトキシ基又はベンジ
ルオキシ基、Ｒ１は水素原子、水酸基又はメトキシ基、
瓜は水素原子又はメチル基、Ｒ６はベンジルオキシ基又
はフェニル基、馬は水素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ
１とＲ２又はＲ５とＲ６は一緒になってメチレンジオキ
シ基を形成してもよい）で表わされるベンジルイソキノ
リン誘導体を有効成分とする抗がん剤である。

式■の化合物としては例えば下記のものがあげられる。

６，７−メチレンジオキシ−１，２，５，４−ｆト５ヒ
ドロ−１−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジ
ル）−イソキノリン（化合物ＩＡ）、６．７−メチレン
ジオキシ−１，２，５，４−テトラヒドロ−１−（２−
ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−２−メチル
イソキノリン（化合物ＩＢ）、６．７−メチレンジオキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−ベンジ
ルオキシ−４−メトキシベンジル）−イソキノリン（化
合物２Ａ　）　、６．７−メチレンジオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−（３−ベンジルオキシ−４
−メトキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合
物２Ｂ）、５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−１（６，４−メチン／ジオキ
シベンジル）−イソキノリン（化合物３Ａ）、５−ベン
ジルオキシ−６−メトキシ−１，２，５，４−テトラヒ
ドロ−１−（３，４−，７’チレンジオキシペンジル）
−２−メチルイソキノリン（化合物５Ｂ　）　、６，７
．８−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−（６−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−
イソキノリン（化合物４Ａ）、６，７．８−トリメトキ
シ−１，２，５，４−テトラヒドロ−１−（６−ベンジ
ルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−メチルイソキ
ノリン（化合物４Ｂ　）　、　６，７．８−トリメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキ
シ−４−ベンジルオキシベンジル）−インキノリン（化
合物５Ａ）、６，７．８−トリットキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１〒（３−メトキシ−４−ベンジル
オキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物５
Ｂ）、６−メドキシー７−ペンジルオキシー１．２，３
．４−テトラヒドロ−１−（３−ベンジルオキシベンジ
ル）−イソキノリン（化合物６Ａ）、６−メドキシー７
−ペンジルオキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１
−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−メチルイソキ
ノリ／（化合物６Ｂ）、６−メドキシー７−ペンジルオ
キシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１−（２−ベン
ジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物７Ａ）、
６−メトキシ−７−ベ／ジルオキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１’−（２−ベンジルオキシベンジル）
−２−メチルイノキノリン（化合物７Ｂ）、５−ベンジ
ルオキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−（２−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリ
ン（化合物８Ａ）、５−ベンジルオキシ−６−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−ベンジル
オキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物８
Ｂ）、６．７−シメトキシー１，２，５．４−テトラヒ
ドロ−１−（２−ベンジルオキシベンジル）−イソキノ
リン（化合物９Ａ）、６，７−シメトキシー１．２，３
．４−テトラヒドロ−１−（２−ベンジルオキシベンジ
ル）−２−メチルイソキノリン（化合物９Ｂ）、５−ベ
ンジルオキシ−６−メトキシ−１゜２．３．４−テトラ
ヒドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−イソキ
ノリン（化合物１０Ａ）、５−ベンジルオキシ−６−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−２−メチルインキノリン（化
合物１０Ｂ）、６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシ）−４ツキノ
リ／（化合物１１Ａ）、６−ペンジルオキシー１，２，
３．４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシ）−
２−メチルイソキノリン（化合物１１Ｂ）、１，２，３
．４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジ
ル）−イソキノリン（化合物１２Ａ）、１，２．３．４
−テトラヒドロ−（４−ベンジルオキシベンジル）−２
−メチルイソキノリン（化合物１２Ｂ）、６，７−ジベ
ンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（
４−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物
１３Ａ）、６１，７−ジベンジルオキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシヘンシル
）−２−メチルイソキノリン（化合物１３Ｂ）、６−メ
ドキシー７−ヒドロキシー１．２，３．４−テトラヒド
ロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリ
ン（化合物１４Ａ）、６−メドキシー７−ヒドロキシー
１゜２．３．４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオ
キシヘンシル）−２−メチルイソキノリン（化合物１４
Ｂ）、６，７−シメトキシー１，２，３．４−テトラヒ
ドロ−１−（３−ベンジルオキシベンジル）−イソキノ
リン（化合物１５Ａ）、６，７−シメトキシー１，２，
３．４−テトラヒドロ−１−（３−ベンジルオキシベン
ジル）−２−メチルインキノリン（化合物１５Ｂ）、６
．７−シメトキシー１．２，５．４−テトラヒドロ−１
−（４−フェニルベンジル）−イソキノリン（化合物１
６Ａ）、６，７−シメトキシー１，２，３．４−テトラ
ヒドロ−１−（４−フェニルベンジル）−２−メチルイ
ソキノリン（化合物１６Ｂ）、６，７．８−トリメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジ
ルオキシベンジル）−インキノリン（化合物１７Ａ）、
６，７．８−）リメトキシー１．２，３．４−テトラヒ
ドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−メチ
ルイソキノリン（化合物１７Ｂ）、６，７−メチレンジ
オキシ−１゜２．３．４−テトラヒドロ−１−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物１８　
Ａ）、６．７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２
−メチルイソキノリン（化合物１８Ｂ）、６．７−シメ
トキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物１９Ａ
）、６，７−シメトキシー１，２゜３．４−テトラヒド
ロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−メチル
イソキノリン（化合物１９Ｂ）など。

これらの化合物のうち、化合物２Ｂ、３Ａ、！ＩＢ、７
Ａ、１４Ｂ、１７Ａ、１８Ａ、１８Ｂ。

１９Ａ及び１９Ｂは公知の化合物であるが、抗がん作用
を有することは知られていない。また他の化合物は文献
未載の新規化合物である。

置換基−が水素原子である式■の化合物は、一般式 （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされる化
合物にオキシ塩化燐を作用させたのち、還元することに
より得られる。

式■の化合物は、一般式 Ｒ。

（式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされるβ
−フェネチルアミンを一般式 （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされるフ
ェニル酢酸又はハロゲン化物と反応させることにより得
られる。

置換基馬がメチル基である式Ｉの化合物は、Ｒ４が水素
原子である式■の化合物にホルムアルデヒドを作用させ
たのち、還元することにより得られる。

式Ｉの化合物は常法により酸付加塩に導くことができる
。酸としては生理的に無害な酸、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の無機液、酢酸、フマル酸、リンゴ酸、くえ
ん酸、こはく酸等の有機酸が好ましい。

本発明の抗がん剤は、式Ｉの化合物又はその酸付加塩を
そのまま用いてもよいが、通常は賦形剤、結合剤、滑沢
剤、溶剤、安定化剤等を添加して、錠剤、散剤、顆粒剤
、カプセル剤、注射剤等に製剤化して用いられる。

賦形剤としては例えば殿粉、乳糖、メチルセルロース、
結晶セルロース、合成珪酸アルミニウム等、結合剤とし
ては例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドン等、滑沢剤としては例えばタルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が用いら
れる。

本発明の抗がん剤の投与量は、対象とする疾患の種類、
程度などによって異なるが、普通は経口投与の場合は１
日当たり有効成分として１０〜１０００Ｔｎ９好ましく
は３０〜３００ｍ１？である。

製造例１ ３．４−　メチレンジオキシ−β−フェネチルアミン１
ｇ、ジクロルメタン５ＱｍＪ及び１０％苛性ソーダ水溶
液２Ｑｍｌの混合物に、２−ベンジルオキシ−６−メト
キシフェニル酢酸１ｇ及び塩化チオニル１　ｍｌより調
製した酸塩化物を水冷下で滴下する。次いで室温で３０
分間攪拌したのち、ジクロルメタン層を水洗し、乾燥す
ると、Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）−
２−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）ア
セトアミド１．８ｇが得られる。得られたアミド１．８
ｇにベンゼン５０ｄ及びオキシ塩化燐３　ｒｕｌを加え
、２時間加熱しながら攪拌する。

室温に放冷後、減圧下にベンゼン及びオキシ塩化燐を留
去し、残留物をメタノール１００ｒｎｌに溶解したのち
、シアン水素化硼素ナトリウム０゜５ｇを加え、室温で
３時間反応させて還元する。

次いでメタノールを留去し、５％アンモニア水５０１ｎ
ｌを加え、酢酸エチル１ｏｏｍＡ！で２回抽出する。こ
の抽出液を水洗したのち乾燥すると、６．７−メチレン
ジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−
ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−イソキノリ
ン（化合物Ｉ　Ａ　）　０゜５ｇが得られる。この化合
物１人の塩酸塩は無色結晶性粉末、融点１７６〜１７８
℃であった。

同様にして下記の化合物を製造した。

化合物２Ａ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点２０４〜
２０７℃。

化合物５Ａ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点２６０℃
（分解）。

化合物４Ａ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１６９〜
１７１℃。

化合物５Ａ（塩酸塩）二無色板状晶、融点１６２〜１６
３℃。

化合物６Ａ：無晶形粉末、融点７５〜７７°Ｃ０化合物
７Ａ：無晶形粉末、融点７８〜８０℃。

化合物８Ａ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１９２〜
１９４°Ｃ０ 化合物９Ａ：無品性粉末、融点７２〜７４℃。

化合物１０Ａ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１９０〜１
９２℃。

化合物１１Ａ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点１４９〜１
５１℃。

化合物１２Ａ（塩酸塩）：淡黄色板状晶、融点２０８〜
２１０℃。

化合物１３Ａ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１５７〜１
５８℃。

化合物１５Ａ（塩酸塩）二無晶形粉末、融点１１５〜１
１７℃。

化合物１６　Ａ　：　Ｄｒ−ＭＳ（ｍ／ｚ）　５５９　
（Ｍ　）、融点２３６〜２３７°Ｃ（塩酸塩）。

化合物１７Ａ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点１３３〜１
３５℃。

製造例２ ３−メトキシ−４−ヒドロキシ−β−フェネチルアミン
０．８ｇ、４−ベンジルオキシフェニル酢酸０．９ｇ及
びデカリン１０ｍ１の混合物をアルゴン気流下２００℃
で３時間加熱する。室温に放冷後、ジエチルエーテル１
ｒ３ｍｌを加えると、Ｎ−Ｃ５−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェネチル）−２−（４−ベンジルオキシフェニル
）アセトアミドの結晶１．３ｇが得られる。得られたア
ミド１ｇ、オキシ塩化燐Ｑ、　４　ｍＡ！及びベンゼン
２Ｑｒｎｌの混合物を加え、３０分間加熱攪拌する。

室温に放冷後、残留物をメタノールに溶解したのち、水
冷下シアノ水素化硼素ナトリウム０．４ｇを用いて還元
する。次いで減圧下にメタノールを留去し、２％アンモ
ニア水５０ｍｚを加え、ジクロルメタン１００ｒＩＬｌ
で２回抽出し、抽出液を水洗し、乾燥すると、６−メド
キシー７−ヒドロキシー１．２，３．４−テトラヒドロ
−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリン
（化合物１４Ａ）０．６．９が得られる。ＤＩ−ＭＳ（
ｍ　／　ｚ　）　３７５　（Ｍ　）　、融点１９７〜１
９８℃（塩酸塩）。

製造例３ 製造例１で得られた化合物ＩＡ０．２．ｌｉ＋、メタノ
ール１０７ｄ及び３７％ホルマリン水溶液１１１１１の
混合物を室温で１６時間攪拌する。次いで水素化硼素す
）　ＩＪウム１ｇを徐々に加え、室温で３０分間攪拌し
たのち、２Ｎ塩酸を添加して過剰の水素化硼素ナトリウ
ムを分解し、減圧下にメタノールを留去した。残留物に
２Ｎ苛性ソ一ダ水溶液５Ｑｍｌを加え、ジエチルエーテ
ル５０ｍ１で３回抽出し、抽出液を水洗したのち溶媒を
除去すると、６．７−メチレンジオキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−（２−ベンジルオキシ−３−メ
トキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物１
Ｂ）０．１７９が得られる。化合物ＩＢ（塩酸塩）は融
点８２〜８３℃の無晶形粉末である。

同様にして下記の化合物を製造した。

化合物２Ｂ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点８６〜８８℃
。

化合物５Ｂ（塩酸塩）：無色板状晶、融点１５２〜１５
４℃。

化合物４Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１５４〜
１５７℃。

化合物５Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１４２〜
１４４℃。

化合物６Ｂ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１０６〜１０
７℃。

化合物７Ｂ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１０２〜１０
３℃。

化合物８Ｂ（塩酸塩）：無色板状晶、融点１８５℃（分
解）。

化合物９Ｂ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点７４〜７７℃
。

化合物１０Ｂ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点７７〜７９
℃。

化合物１１Ｂ（塩酸塩）：淡黄色結晶性粉末、融点１９
５℃（分解）。

化合物１２Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１５９
〜１６０℃。

化合物１３Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１３８
〜１４０℃。

化合物１４Ｂ（塩酸塩）：無色板状晶、融点１５２〜１
５４℃。

化合物１５Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１５１
〜１５３℃。

化合物１６Ｂ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１９６〜１
９８℃。

化合物１７Ｂ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点８９〜９０
℃。

製剤例１ 化合物６Ｂの塩酸塩５００■、乳糖３．０．９　。

とうもろこし殿粉１．２８　ｇ、ヒドロキシグロピルセ
ルロース２００ｒＩ＃９及びステアリン酸マグネシウム
２０ｒｎ９をよく混合し、造粒したのち打錠し、１錠当
たり１００ｒＩＴ９の錠剤とする。

製剤例２ 化合物８Ａの塩酸塩５００■、乳糖２．５ｇ、ばれいし
ょ殿粉１．７５　ｇ、結晶セルロース２４０ｒｎ９及び
ステアリン酸カルシウム１０ｒｎ９をよく混合し、この
混合物をカプセルに充填し、１力プセル中有効成分を１
０１ｎ９含有するカプセル剤とする。

製剤例３ 化合物１６Ｂの塩酸塩５００ｍ９及びＤ−マンニトール
１．ＯＩを、注射用蒸留水に溶解して全量１００ｍＡ’
とする。この溶液を０．２μのメンブランフィルタ−で
濾過し、２ｍｌのアンプルに分注し、溶封したのち加熱
滅菌して注射剤とする。

試験例 加藤らの方法（アンチキャンサー・リサーチ第７巻３２
９〜３３４頁１９８７年参照）によりＬｌ　２１０白血
病細胞を培養した。被験化合物を５μ９７ｍ１含有する
培養液に、この細胞をＩ　Ｘ　１０’個／ｄの濃度に接
種し、４日間培養した。４口径トリバンプルーに染まら
ない生細胞数を数えて増殖抑制率を算出した。

被験化合物として式Ｉの化合物を用い、得られた増殖抑
制率を下記表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子、メトキシ基又はベ
   ンジルオキシ基、Ｒ＿３は水素原子、水酸基又はメトキ
   シ基、Ｒ＿４は水素原子又はメチル基、Ｒ＿５はベンジ
   ルオキシ基又はフェニル基、Ｒ＿６は水素原子又はメト
   キシ基を示し、Ｒ＿１とＲ＿２又はＲ＿５とＲ＿６は一
   緒になつてメチレンジオキシ基を形成してもよい）で表
   わされるベンジルイソキノリン誘導体を有効成分とする
   抗がん剤。