JP2010510324A - がん療法のための治療用テトラヒドロイソキノリン系組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年11月21日に出願された米国特許仮出願第60/866,606号の優先権の恩典を主張するものである。
本発明は、がん療法のための組成物およびそれらの組成物の使用方法に関する。より具体的には、本発明は、がん治療のための合成テトラヒドロイソキノリン系組成物に関する。
米国癌学会(American Cancer Society)によると、2005年には、約1,372,910の新たながん症例があり、同時期にさらに100万症例の基底細胞および扁平上皮細胞の皮膚がんがあった。1995〜2000年に診断されたがんについての5年生存率は、64%であり、主として治療法の改善および早期発見によるものであった。依然として、3分の1を超えるがん患者が5年間生存するとは期待できず、5年間生存したがん患者のうち、著しい割合の患者が、がんを再発すると考えられ、10年およびそれ以上での生存率の減少につながった。
式中、R1は、H、H2Cl、CH3、または-COOC(CH3)3であり;
R2は、
であり;かつ
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、-OCH3、-CF3、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-SO2CH3、-N(CH3)2、-CN、-NO2、-NH2、-CO2CH3、-OCF3、-CH3、F、Cl、Br、またはIである。
本発明者らは、がん細胞に対する選択的細胞毒性をもつ組成物を合成した。本発明によって記載される組成物は、下記式 (I) に記載の置換テトラヒドロキソキノリン化合物を含む。
式中、R1は、H、H2Cl、CH3、または-COOC(CH3)3であり;
R2は、
であり;かつ
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、-OCH3、-CF3、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-SO2CH3、-N(CH3)2、-CN、-NO2、-NH2、-CO2CH3、-OCF3、-CH3、-F、-Cl、-Br、または-Iである。
式中、R1は、H、H2Cl、CH3、または-COOC(CH3)3であり;
R2は、
であり;かつ
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、-OCH3、-CF3、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-SO2CH3、-N(CH3)2、-CN、-NO2、-NH2、-CO2CH3、-OCF3、-CH3、F、Cl、Br、またはIである。
無水イソプロパノール中で、1-(4-ブロモベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸=tert-ブチル=エステル 1(1当量)、酢酸パラジウム (II)(4 mol%)、およびトリフェニルホスフィン(8 mol%)の混合物を、乾燥条件下、室温で30分間攪拌した。この混合物に、置換ピリジン/ピリミジン/フェニルボロン酸(2当量)およびNa2CO3(4当量)を連続的に添加し、該混合物を16時間還流させた。減圧下で溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液間で分配させた。二層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を、水で、次いで食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、未精製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
2M HClのジエチルエーテル溶液(20当量)を、6,7-ジメトキシ-1-[4-置換ベンジル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸=tert-ブチル=エステル(1当量)のジエチルエーテル溶液に添加し、反応混合物を終夜攪拌した。混合物を濾過して、残渣をエーテルで洗浄し、風乾した。未精製の残渣をメタノール-エーテルから結晶化し、6,7-ジメトキシ-1-[4-置換ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩を得た。
メタノール中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)および塩化亜鉛(1当量)を、メタノール中で攪拌した6,7-ジメトキシ-1-[4-置換ピリジンベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩(1当量)とホルムアルデヒド(10当量、37%水溶液)の混合物に、室温で添加した。反応混合物を同じ温度で終夜攪拌し、減圧下で濃縮し、残渣を1N HCl水溶液で処理して、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、CHCl3を添加して、減圧下で再び蒸発させ、6,7-ジメトキシ-1-[4-置換ピリジンベンジル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをオイル状の塊として得、これをいずれの精製もすることなくさらなる工程に用いた。
2M HClのジエチルエーテル溶液(20当量)を、6,7-ジメトキシ-1-[4-置換ピリジンベンジル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1当量)のジエチルエーテル溶液に0℃で添加し、反応混合物を室温まで温め、終夜攪拌した。反応混合物を濾過して、残渣をエーテルで洗浄し、風乾した。未精製の残渣をメタノール-エーテルから結晶化し、6,7-ジメトキシ-1-[4-置換ピリジンベンジル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩を得た。
酢酸エチル-ヘキサン(20:80〜90:10 v/v)をフラッシュカラムクロマトグラフィーのための溶離液として用いた(50%)。MS (ES+) m/z 483 (M+Na)+。
クロロホルム-メタノール(100:0〜98.2:0.2 v/v)をフラッシュカラムクロマトグラフィーのための溶離液として用いた(67%)。NMRスペクトルにおいて、2組のピークが1:0.3の比率で現れた。
酢酸エチル-ヘキサン(20:80〜90:10 v/v)をフラッシュカラムクロマトグラフィーのための溶離液として用いた(58%)。NMRスペクトルにおいて、2組のピークが1:0.3の比率で現れた。
酢酸エチル-ヘキサン(20:80〜60:40 v/v)をフラッシュカラムクロマトグラフィーのための溶離液として用いた(58%)。NMRスペクトルにおいて、2組のピークが1:0.5の比率で現れた。MS (ES+) m/z 575 (M+Na)+。
生成物を黄色着色粉末として52%の収率で得た。
酢酸エチル-ヘキサン(20:80〜60:40 v/v)をフラッシュカラムクロマトグラフィーのための溶離液として用いた(67%)。MS (ES+) m/z 539 (M+Na)+。
生成物を淡黄色粉末として86%の収率で得た。
生成物を淡黄色粉末として80%の収率で得た。
生成物を淡黄色粉末として86%の収率で得た。
生成物を淡黄色粉末として94%の収率で得た。
無水DMF(25 mL)中で攪拌した4-ブロモフェニル酢酸 34(2.000 g, 9.300 mmol)および2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチルアミン・塩酸塩 33(2.063 g, 10.230 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.823 g, 27.900 mmol)、次いでシアノホスホン酸ジエチル(1.669 g, 10.230 mmol)を0℃で添加し、反応混合物を、室温で終夜攪拌し、氷水中に注いだ。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、風乾した。未精製の生成物をCHCl3-ヘキサンを用いて再結晶化して、化合物 35 を白色固体(3.133 g, 93%)として得た。
無水アセトニトリル(225 mL)中で攪拌したN-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-2-(4-ブロモフェニル)アセトアミド 35(9.400 g, 25.951 mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(119.372 g, 778.83 mmol)を添加し、6時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、それにメタノールを添加し、溶媒を減圧下で再び濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(17.700 g, 467.118 mmol)を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCHCl3に溶解し、1N NaOH溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させ、オイル状の塊をCHCl3に溶解した。シュウ酸二水和物(6.543 g, 51.902 mmol)のメタノール溶液を、室温で攪拌しながら前記溶液に添加した後、エーテルを添加した。混合物を、同じ温度で2時間攪拌し、冷蔵庫内に終夜で保存した。固体を濾取し、エーテルで洗浄し、風乾して、37 を白色個体(9.5 g, 84%)として得た。
5-(4-ブロモベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン・シュウ酸塩 37(9.400 g, 21.547 mmol)のジクロロメタン(300 mL)溶液に1N NaOH(430 mL)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。2層を分離し、水層をジクロロメタン(2×100 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、遊離アミンを黄色オイルとして得、これをテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解した。この溶液に、1N NaOH水溶液(85 mL)、次いでテトラヒドロフラン(70 mL)中の二炭酸ジ-t-ブチル(7.054 g, 32.320 mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製の残渣を、EtOAc-ヘキサン(30:70〜40:60 v/v)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形粉末 38(7.405 g, 77 %)を得た。NMRスペクトルにおいて、2組のピークが1:2の比率で現れた。
無水DMF(20 mL)中、4-クロロピリジン-3-ボロン酸=ピナコール=エステル 39(0.515 g, 2.150 mmol)、5-(4-ブロモベンジル)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-6-カルボン酸=tert-ブチル=エステル 38(0.800 g, 1.792 mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.016 g, 0.072 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.038 g, 0.143 mmol)およびNa2CO3(0.760 g, 7.169 mmol)の混合物を、16時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、シリカを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を水で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製の生成物を、EtOAc-ヘキサン(20:80〜40:60 v/v)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、薄黄色オイル状の塊 38(0.250 g, 29%)を得た。MS (ES+) m/z 501 (M+Na)+。
5-[4-(4-クロロピリジン-3-イル)ベンジル]-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-6-カルボン酸=tert-ブチル=エステル 40(0.220 g, 0.459 mmol)の無水ジクロロメタン(10 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(4.190 g, 36.744 mmol)を、0℃で添加し、反応混合物を室温まで温め、同じ温度で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを用いて繰り返し蒸発させた。残渣を水性HClで処理し、濾過した。濾液を、1N NaOHを用いて塩基性にし、CHCl3で抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。オイル状の塊をMeOH(15 mL)に溶解し、次いでジエチルエーテル(60 mL)に溶解した。2 M HClのジエチルエーテル(30 mL)溶液を前記溶液に0℃で添加し、混合物を室温まで温め、終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、残渣をエーテルで洗浄し、メタノール-エーテルから結晶化して、42 を灰白色固体(0.103 g, 50%)として得た。
無水2-プロパノール(20 mL)中、4-メトキシピリジン-3-ボロン酸水和物 19(0.716 g, 4.684 mmol)、5-(4-ブロモベンジル)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-6-カルボン酸=tert-ブチル=エステル 38(1.043 g, 2.342 mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.021 g, 0.094 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.049 g, 0.187 mmol)およびNa2CO3(0.993 g, 9.368 mmol)の混合物を、16時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、シリカを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮した。未精製の残渣をアセトン-ヘキサン(20:80〜50:60 v/v)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、43(0.389 g, 35%)を得た。MS (ES+) m/z 497 (M+Na)+。
42の手法に従って、化合物 45 を合成した。生成物を灰白色粉末として80%の収率で得た。
スクリーニングおよび用量反応アッセイ法
テネシー大学医療科学センターのDr. Duane D. Millerの研究室で、本明細書に記載のように、6,7-ジメトキシ-1-[4-(4-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩(EDL-291)を合成した。手短に言えば、スクリーニングアッセイ法のための処置濃度および細胞操作に関して、初代培養の星状細胞およびC6神経膠腫細胞株の培養を同じように処理した。細胞を、トリプシン処理し、ウェル中103 細胞/mm2の細胞密度で96-ウェルプレートに移した。細胞を、100μLの10%FCS BME中、湿気のある5%CO2大気を含む37℃のインキュベータ内で、終夜増殖させた。
各化合物の細胞毒性の特性は、パーセント生存率として報告し、未処置(100%対照)細胞のA560で割った処置細胞に対する平均A560として算出し、百分率として表した。100%未満の値は、細胞増殖抑制効果または細胞毒性効果を示す。用量反応曲線およびEC50値は、濃度に対するパーセント生存率のグラフにより得られる。
C6神経膠腫を脳内に移植する研究のために、β-ガラクトシダーゼ・マーカーを保持する、本発明者らの研究室で産生させたC6細胞株を用いた。該細胞株を、pCMVβ発現ベクター(Clontech、パロアルト、カリフォルニア州)で形質移入し、G418(GibcoBRL)を用いて安定な形質移入体を選択した。神経膠腫細胞を、T-75培養フラスコ内で、5×103 細胞/cm2 の密度で培養した。10%ウシ胎仔血清を含むBME中で、細胞を、コンフルエンスまで成長させた。移植の前日に、培養物を、10%ラット血清(Equitech-Bio Inc.、カーヴィル、テキサス州)を含むBME中に置いたハンクス液ですすいだ。
外科手術のために、合計18匹の雄性Sprague-Dawleyラット(250〜350g)に、(13 mg/kgのロムポム(Rompom) および87 mg/kgのケタラールで)深く麻酔をかけた。ラットが確実に、深く麻酔にかかったままであり、かつ痛みに無反応であるように、外科手術の間、該ラットをモニターした。頭蓋を外科的に露出させ、穿頭孔(bur hole)を頭蓋に設置し、注入カニューレを大脳皮質より5 mm下の尾状核内に入れた。約5×105の神経膠腫細胞を20分間かけて脳内に送達させた。注入カニューレを取り外し、切開部を外科用ステープルで閉じた。動物を回復させて、動物飼育施設(animal care facility)に戻した。
それぞれの動物における腫瘍の大きさを測った。解剖顕微鏡に搭載のデジタルカメラを用いて、それぞれの病状(case)からの連続切片を写真に撮った。同じ倍率でスケールも写真に撮った。デジタル画像をコード化し、1人の研究員が該コードを管理した。NIH画像プログラム用いてデジタル画像を分析して、腫瘍の体積を決定した。この作業は、盲検法(XW)で行われた。コードを解除し、データを編集してStudent t検定を用いて分析した。
EDL-291のインビトロ試験
神経膠腫を選択的に死滅させるEDL-291の有効性の初期試験として、本発明者らは、培養したラット脳星状細胞を死滅させるEDL-291の能力と比較した。これらの正常な脳星状細胞およびC6神経膠腫に対するEDL-291の効果を試験した場合に、反応における明白な違いがあった。正常な脳星状細胞よりもC6神経膠腫細胞は、EDL-291の効果に対する感受性であった。正常な星状細胞は22.8μMのEC50を有し、C6神経膠腫は0.6μMのEC50を示した。従って、正常な脳星状細胞を死滅させるために必要とされるEDL-291の用量と比べて、C6神経膠腫を死滅させるEDL-291の有効濃度に36倍の違いがあった。これらのデータは、EDL-291が、正常な星状細胞と比べて、培養した神経膠腫に対して高選択性であることを明示している。
担体溶液(HBSS)で処置した対照動物において、比較的大きな腫瘍が脳内で観察された。C6神経膠腫を、局部の血管に付着した周囲の組織に浸潤している細胞を伴う大きな塊として認めることができた。浸潤は、腫瘍の大部分からかなり離れている細胞標識した血管を含めたかなり広範囲なものであった。腫瘍の大きさにおける有意差(p=0.02)が、EDL-291処置動物で認められた。処置の7日後、EDL-291で処置した腫瘍は、対照動物における腫瘍よりも小さいことは明らかであった。2群における腫瘍の大きさの指標を与えるために、本発明者らは、連続切片から腫瘍を再構成して、それぞれの病状の総腫瘍体積を決定した。切片の写真を撮って、NIH画像プログラムを用いて腫瘍部分を測定した。全ての動物に関するデータを図3に示す。担体溶液のみで処置したラット(対照動物)に関して、腫瘍の大きさは、5.8〜14.4 mm3の範囲であった。EDL-291処置動物は、他方の群で観察された腫瘍よりも小さい腫瘍を有した。EDL-291処置群における他の動物の全てが腫瘍を有したが、これらの腫瘍は、対照処置群において観察された腫瘍よりも平均して小さかった。EDL-291処置動物における腫瘍の大きさは、1.3〜9.1 mm3の範囲であった。EDL-155処置群と対照群との間のこの違いは、p=0.02のレベル(student t検定)で有意である。対照群の1匹の動物における腫瘍が生着せず、この動物はデータ分析から除外した。
Claims (16)
- R3が-OCH3である、請求項2記載の化合物。
- R3がClである、請求項4記載の化合物。
- 式 (I) の化合物のR3が-OCH3である、請求項7記載の方法。
- 式 (I) の化合物のR3がClである、請求項9記載の化合物。
- がんが、神経膠腫、網膜芽細胞腫、肺がん、膵臓がん、肝臓がん、大腸がん、皮膚がん、乳がん、および前立腺がんからなる群より選択される、請求項6記載の方法。
- がんが、神経膠腫または網膜芽細胞腫である、請求項11記載の方法。
- 請求項13記載の化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含む、がんを治療する方法。
- がんが、神経膠腫、網膜芽細胞腫、肺がん、膵臓がん、肝臓がん、大腸がん、皮膚がん、乳がん、および前立腺がんからなる群より選択される、請求項14記載の方法。
- がんが、神経膠腫または網膜芽細胞腫である、請求項14記載の方法。
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