WO2011075957A1

WO2011075957A1 - 四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途

Info

Publication number: WO2011075957A1
Application number: PCT/CN2010/002161
Authority: WO
Inventors: 许佑君; 魏秀岩; 从俊杰; 张青扬; 倪积智; 林禄清; 肖和平; 韩福庆; 王哲
Original assignee: 沈阳药科大学
Priority date: 2009-12-24
Filing date: 2010-12-24
Publication date: 2011-06-30
Also published as: CN102134245A; CN102134245B; CN101735229A

Description

四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及四氢异喹啉类化合物及其制备方法，以及此类化合物在抑制肿瘤细胞增殖方面的首次应用。背景技术

(-)-a-(3S, 5i?)-那可丁属阿片类生物碱，英文名（-) -α-(3 & 5i?)-Noscapine 或 Narcotine, 分子式 C₂2¾₃N0₇，化学名 (-)-(3 & 5i?)-6,7-二甲氧基 -3-(5,6,7,8-四氢 -4-甲氧基 _₆-甲基 U-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]-5-异喹啉基) -1(3H)-异

苯并呋喃酮，系经典镇咳药物，具有毒副作用低，耐受性好，

安全范围宽等特点。同时，那可丁可用于治疗脑卒中和水肿。

1998年 Joshi课题组 (Joshi et al, Proc Natl Acad Sci USA,

1998, 95, 1601)研究发现，那可丁具有良好抗肿瘤活性。那可

丁可将细胞有丝分裂阻止于 M期，诱导肿瘤细胞凋亡。体外

实验表明，对 T细胞淋巴瘤细胞 E.G7-OVA增殖抑制的 IC_5Q值为 10 Hmol/L(Ke et al, Cancer Immunol Immunother, 2000, 49, 217), 对人宫颈癌细胞 Hela增殖抑制的 IC₅₀值为 25 mol/L(Joshi et al, Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95, 1601)。植入人乳腺癌细胞 MAF-7的小鼠在接受那可丁 (120 mg/kg剂量)给药 3周后，与对照组相比，肿瘤抑制率为 80%，且病理切片检査未发现明显的组织毒性。 Jaren等 (Jaren et al" Clin Cancer Res, 2004, 10, 5187)以免疫缺陷小鼠型实验，发现那可丁对 B16LS9黑色素瘤的抑制率达 85%, 对 C6神经胶质肿瘤细胞的抑制率为 78%。 HPLC检测小鼠全脑匀浆离心的上清液中含有那可丁，表明那可丁不但口服吸收好，还可通过血脑屏障。

动物试验表明，那可丁以不同剂量、不同给药方式均对心、脾、肾、十二指肠、胸腺、血液和骨髓等组织或器官无任何明显毒性 (Ebrahimi et al, Acta Physiol Hung, 2003, 90, 147)。那可丁对小鼠的 LD₅o值为 (602±31) mg/kg，在 90 mg/kg时可检测到暂时神经毒性 (Landen et al, Cancer Res, 2002, 62, 4109)。对体液免疫和细胞免疫也没有明显的抑制作用，只对小肠粘膜有温和的刺激性，但不引起明显的上皮细胞缺失，大剂量时有微弱的肝细胞毒性 (Ebrahimi et al, Acta Physiol Hung, 2003, 90, 147)。

与紫杉醇和长春碱类药物的作用机制不同，那可丁虽作用于微管蛋白，却并不表现促进或抑制微管的聚合，也不改变微管蛋白的聚合体与单体的比例，而是以化学计量比 (那可丁分子：微管蛋白二聚体 =0.95±0.02)与微管蛋白结合，改变微管的 "力学不稳定性"，致使微管处于衰减状态 (此状态微管长度不变)的时间延长。微管处于衰减状态将直接导致姐妹染色体着丝点之间的张力消失，使姐妹染色体分离的时刻推迟，细胞被阻止于有丝分裂期的 M期。从而可以诱导多种肿瘤细胞凋亡，其中包括对紫杉醇产生耐药性的肿瘤细胞 (Zhou et al, J Biol Chem, 2002, 277, 39777)。

经典微管类药物通过促进或抑制微管聚合而影响细胞分裂的同时，也影响到了微管的其他功能，引起广泛的神经和血液等副作用。而那可丁仅干扰微管动态不稳定性，而不改变微管蛋白的聚合体与单体的比例，也不破坏微管 "聚合-解聚动态循环"机制，由此推测那可丁对于正常分裂的细胞无毒性或者毒性很小。

作为白血病、淋巴癌的治疗药物，那可丁己经进入一期临床研究阶段。

此外，那可丁还有肌松作用和抗焦虑作用，一定镇痛活性。

那可丁的结构修饰及其类似物的抗肿瘤活性研究也有报道，修饰的部位主要集中于异苯并呋喃酮的 C-1位、 C-7位和四氢异喹啉环的 C-9，位 (即本发明专利的 R₅位置)。

(1) C-9'位 (R₅位置)上的修饰： C-9，位 H原子以卤素如 F、 C1或 Br等替代，所得化合物的抗肿瘤活性增力口 (Verma et i?/., Bioorg Med Chem, 2006， 14, 6733)，其中氯代物对人脑神经胶质瘤 U87系列细胞的活性最强，溴代物显示出很强的抗卵巢癌细胞的肿瘤活性 (Zhou et al, Mol Pharmacol, 2003, 63, 799)，氟取代的环醚类化合物表现出比那可丁更强的抗乳腺癌活性 (Aneja et al, Bioorg Med Chem, 2006, 14, 8352)。这些卤代衍生物口服生物利用度高，未发现对心、脾、肾、十二指肠、胸腺、血液和骨髓等组织的毒性。而此位置的硝基化物对卵巢癌、 T-Cell淋巴瘤有很强的活性 (Aneja et al., Mol Pharmacol, 2006, 69, 1801)_ο 对紫杉醇耐药的肿瘤细胞，这些化合物均有效。

(2)对 C-1位的修饰：母核异苯并呋喃酮更换成异苯并呋喃结构，对应化合物具有比那可丁更牢固的微管蛋白结合能力和更强的抗肿瘤活性，且肿瘤细胞对其抗药性明显降低 (Zhou et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2005, 55, 461)。

(3) 对 C-7位的修饰：人们尝试将 MeO以 OH、 SH、 NH₂以及芳基等取代，所得化合物仍具有明显的抗肿瘤活性，但与那可丁的作用机制不尽相同，这类化合物阻断细胞有丝分裂于 S期，且阻断率可达 65%(Anderson et al, J Med Chem, 2005, 48, 2756)。

综上所述，那可丁及其类似物为新型微管类抗肿瘤药物，具有活性高、作用机制独特、毒副作用小、口服吸收好，可透过血脑屏障，并可与其他药物联合用药等特点，因此近年来引起了研究者们浓厚的兴趣。系统进行结构修饰、寻找作用更强的此类化合物，将会具有重大意义，也为寻找新型抗肿瘤药奠定基础。

发明内容

本发明所解决的技术问题是通过对天然 (-)-c l ?,95 那可丁进行结构改造，合成一系列四氢异喹啉类化合物 (I, II， III， IV和 V)。通过体外抗肿瘤活性筛选，发现了许多显著抑制肿瘤细胞增殖活性的化合物。针对这些化合物的肿瘤细胞增殖抑制活性的研究，为本发明首创，故此研究对开发新型抗肿瘤药物具有重要意义。

本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。本发明提供了一种如式 (I)的化合物或其药物可接受的盐:

其中：（a) 选自氢原子、 d.₆-烃基、四氢呋喃 -2-基、异苯并呋喃酮基、芳基或芳基 -C ^烃基中的一种，其中所述四氢呋喃 -2-基、异苯并呋喃酮基、芳基或芳基 -d.6- 烃基任选地被选自下组的取代基所取代：烃基、 d.₆-烃氧基、羟基、羟基 - .6-烃基、羟基 -C -烃氧基、 d.₆-烃酰氧基、卤素、卤代 d.₆-烃基、卤代 d.₆-烃氧基、芳基、芳基 -Q.6-烃氧基、硝基、氨基、 d.₆-烃基氨基或 d.₆-烃基酰胺基；

(b) R₂选自氢原子、 d.₆-烃基、芳基、芳基 -d.₆-烃基、 -COOR„、 -CH₂COOR_u、 -CH(CH₃)COOR_n或 -CH2CH2COORH中的一种，其中 Ru为 C_M-烃基；

(c) R₃选自氢原子、 C_1-6-烃基、芳基、芳基 -C_1-6-烃基、 -COOR_u或 -CH₂COOR_u 中的一种，其中为 C_M-烃基；

(d) R₅~ 各自独立地选自氢原子、 d.₆-烃基、 d.₆-烃氧基、羟基、羟基 -d.₆-烃基、羟基 -CL₆-'烃氧基、 C_1-6-烃酰氧基、卤素、卤代 d.₆-烃基、卤代 d.₆-烃氧基、芳基、芳基 -C^-烃氧基、硝基、氨基、 d.₆-烃基氨基或 .₆-烃基酰胺基中的一种，或相邻位置的 R₅与、与 R₇或 R₇与为 -OCH₂0-以形成 1，3-二氧五环形式。

本发明还涉及如下通式 (II)的结构受的盐：

其中： R₂、 R₃和 R₅~R₈如上所定义， R'₄~R，7各自独立地选自氢原子、 C_1-6-烃基、

Ci.₆-烃氧基、羟基、羟基 -d.₆-烃基、羟基 - .6-烃氧基、 d.₆-烃酰氧基、卤素、卤代

CL₆-烃基、卤代 d.₆-烃氧基、芳基、芳基 -d.₆-烃氧基、硝基、氨基、 d.₆-烃基氨基或

CL₆-烃基酰胺基中的一种，或相邻位置的 R'4与 R'₅、 R'5与 R'₆或 R'6与 R'7为 -OCH₂0- 以形成 1,3-二氧五环形式。

本发明还涉及如下通式 (III)的结构的化合物或其药物可接受的盐- 其中： n=0~6; R₂、和 ~ 如上所定义， R'₄~R，₈各自独立地选自氢原子、 Ci_-6- 烃基、 CL₆-烃氧基、羟基、羟基 -d.₆-烃基、羟基 - .6-烃氧基、 d.₆-烃酰氧基、卤素、卤代烃基、卤代 d.₆-烃氧基、芳基、芳基 -d.6-烃氧基、硝基、氨基、 C^-烃基氨基或 CL₆-烃基酰胺基中的一种，或相邻位置的 R'4与 R'₅、 R'5与 R，₆、 R'₆与 R'₇或 R'₇ 与 R'₈为 -OCH₂0-以形成 1,3-二氧五环形式。本发明还涉及如式 (IV)的化合 :

其中： R₃、 R₅~Rg和 R'4〜R'₈如上所定义， R₉选自氢原子、 d.₆烃基、羟基或 d.₆- 烃基酰氧基中的一种。

本发明还涉及如式 (V)的化：

其中： R₃、 R₅〜R₈和 R'₄~R'₈如上所定义， R_1Q选自氢原子、 d.₆-烃基、芳基或芳基 -CL₆-烃基中的一种。

本发明化合物的药物可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐，所述有机酸选自醋酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或可接受的氨基酸，'所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。

如本文所用，术语 "芳基"是指例如单环或二环的取代或未取代的碳环芳族基团、含有氮、硫或氧等杂原子的芳杂环。芳基的实例有苯基，萘基等。

术语 "d.₆-烃基"是指具有 1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃基，其中优选。^垸基。

本发明所述的式 I类型化合物的制备方法如 Scheme 1：将取代羧酸类化合物 VI 或其酰氯 VII与胺类化合物 VIII经缩合剂或常规形成酰胺键的方法缩合，得到酰胺类化合物 IX。 IX经三氯氧磷等处理发生 Bischler-Napieralski反应，生成相应的亚胺 (或烯胺)化合物 X。X经常规还原，尤其是硼氢化钠或硼氢化钾等还原即得目标化合物 Ia，或进一步将其与酸成盐。

la 或其盐以甲醛、乙醛、芳基甲醛等醛类化合物和 HCOOH、 NaBH₄、 KBH₄、 NaBH₃CN、 KBH₃CN或 DIBAL-H等还原剂处理进行烃基化后，得到目标物 Ib，或进一步将其与酸成盐；

la或其盐直接与卤代或拟卤代烃 R₂Y、 Y(CH₂)mCOORn、 [CH₃CH(Y)COOR_u]发生烃基化反应，得到目标物 Ib~Id，或进一步将其与酸成盐，其中 m=0~6尤其是 0〜2，为 CM烃基， Y为氯、溴、碘或 OS0₂R，， R，为 Me、 CF₃或 4-MeC₆H₄。

本发明所述的式 II类型化合物通过如 Scheme 2方法制备：将取代的 1(3H 异苯

骈呋喃酮 -3-甲酸 (XI)经氯化试剂处理成相应的酰氯化合物 XII。 XI或 XII与取代的胺类化合物 VIII经缩合剂或常规形成酰胺键的方法缩合得到酰胺类化合物 XIII。 XIII 经三氯氧磷等处理发生 Bischler-Napieralski 反应，生成相应的亚胺 (或烯胺)化合物 XVI。 XVI 经常规还原，尤其是硼氢化钠或硼氢化钾等还原即得目标化合物 IIa，或进一步将其与酸成盐。 '

以 Ila代替 la, 分别与醛类化合物还原胺化，或直接与卤代或拟卤代烃 R₂Y、

Y(CH₂)mCOOR_u、 [CH₃CH(Y)COOR_n]发生烃基化反应，采用制备目标物 Ib~Id的类似方法，类似可以得到 IIb〜IId，或进一步将其与酸成盐。

本发明所述的式 III 类型化合物通过如 Scheme 3 方法制备：将取代芳基烷酸 Ar(CH₂)nCOOH类 (XV)经氯化试剂处理成相应的酰氯化合物 XVI。 XV或 XVI与取代的胺类化合物 VIII经缩合剂或常规形成酰胺键的方法缩合，得到酰胺类化合物 XVII。

XVII经三氯氧憐等处理发生 Bischler-Napieralski反应，生成相应的亚胺 (或烯胺)化合物 XVHI。XVIII经常规还原，尤其是硼氢化钠或硼氢化钾等还原即得目标化合物 Ilia, 或进一步将其与酸成盐。

以 Ilia代替 la, 分别与醛类化合物还原胺化，或直接与卤代或拟卤代烃 R₂Y、 Y(CH₂)mCOOR_u、 [CH₃CH(Y)COOR_u]发生烃基化反应，釆用制备目标物 Ib~Id的类似方法，类似可以得到 IIIb~IIId，或进一步将其与酸成盐。

Scheme 3. The synthetic route of type III compounds

本发明所述的式 V类型化合物的制备方法如 Scheme 4：在酸性条件下将式 IVa 化合物或其盐与醛类反应，形成类似缩醛结构的化合物 V，或进一步将其与酸成盐。

Scheme 4. The synthetic route of type V compounds 本发明所合成的部分目标化合物如表 Table 1.。

Table 1. 本发明所合成的部分目标化合物

(3S)-1- (苯并 [ 1'，3'-二氧杂环戊烯 -5-基)甲基 -3-甲基 -6,7-二甲氧基 -1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐

(3S l-(2,3-二甲氧基苄基)甲基 -3-甲基 -6,7-二甲氧

基 -1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐

(3R)-1- (苯并 [ 1'，3'-二氧杂环戊烯 -5-基)甲基 -3- 甲基 -7-甲氧基 -1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐

(3R)- 1 -(4-甲氧基苄基) -3 -甲基 -7-甲氧基 - 1 ,2,3，4-四

氢异喹啉盐酸盐

(3 ?)小(3-溴 -4-甲氧基苄基)甲基 -3-甲基 -6,7-二甲

氧基 -1，2,3，4-四氢异喹啉盐酸盐

(3R)-1- (苯并 [ 1',3'-二氧杂环戊烯 -5-基)甲基 -3- 甲基 -6,7-二甲氧基 -1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐

('3 )-1-(2，3-二甲氧基苄基)甲基 -3-甲基 -6,7-二甲氧

基 -1,2,3,4-四氫异喹啉盐酸盐

(3 ,4-二甲氧基苯基)甲基 -3 -甲基 -6,7-二甲氧

基 -1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐

(5R)-5-(4-甲氧基苄基) -5,6,7，8-四氢 -Γ,3 '-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉盐酸盐

(55 5-(4-甲氧基苄基) -5，6，7，8-四氢 -1 '，3 '-二氧杂

环戊烯 [4',5'-g]异喹啉盐酸盐

(5R)-5- (苯并 [ 1 ',3 '-二氧杂环戊稀 -5 '-基)甲基

-5,6,7,8-四氢 -1 ',3 '-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉

盐酸盐

(5S)-5- (苯并 M 1 ',3 '-二氧杂环戊烯 -5 '-基)甲基

-5,6,7,8-四氢 -1 ',3 '-二氧杂环戊烯 [4'，5'-g]异喹啉

盐酸盐

(5/?)-5-(3,4-二甲氧基苄基 )-5,6,7,8-四氢 -Γ,3 '-二氧

杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉盐酸盐

(5S)-5-(3,4-二甲氧基苄基 )-5,6,7，8-四氢 -Γ,3 '-二氧

杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉盐酸盐

-(4-苄氧基苄基) -5,6,7,8-四氢 -1 ',3 '-二氧杂环戊

烯 [4',5'-g]异喹啉盐酸盐

-(4-羟基苄基) -5,6,7,8-四氢 -1 ',3'-二氧杂环戊烯

[4'，5'-g]异喹啉盐酸盐

1-(3,4-二亚甲氧基苯基)甲基 -4-甲氧基 -9-溴

-5,6,7,8-四氢 -Γ,3，-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]-5-异喹

啉盐酸盐

HCI

5- (苯并 [ Γ,3'-二氧杂环戊烯 -5-基) -6-正丁基

-5，6，7,8-四氢 -1 '，3'-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉

盐酸盐

」

-(

-5，

-(

5

-5，

5

-5,

-(

-

HCI

-(4-硝基基苯基) -6-正丁基 -5,6,7,8-四氢 -Γ，3'-二

91

氧杂环戊烯 [4',5'-g]-5-异喹啉盐酸盐

本发明的优选化合物包括 6、 20、 21、 22、 24、 26、 28、 29、 30、 39、 40、 41、

45、 47、 48、 52、 53、 56、 59、 64、 80、 85、 86、 87、 90和 91。

本发明还涉及一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药用赋形剂。

本发明还涉及本发明的上述化合物在制备用于抑制肿瘤细胞增殖的药物中的用途。

药物制剂的生产可以以任何本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述式 I的化合物和 /或它们的药用盐，任选地组合其它治疗上有价值的物质，与适当的非毒性惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质和常规药用辅药 (如果需要)一起形成盖仑给药形式。

适当的载体物质不仅有无机载体物质，而且有有机载体物质。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。对于软明胶胶囊的适当的载体物质，有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇 (取决于活性成分的性质，然而，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于生产溶液剂和糖浆的适当的载体物质有例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。对于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。

常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，风味改善剂，改变渗透压的盐，缓冲剂物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅药。

式 I的化合物的剂量可以在广泛范围内变化，这取决于控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约 0.1 mg~10 g，特别是约 0.1 mg~1.5 g的日剂量。取决于疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以 1个或几个日剂量单位、例如 1~3个剂量单位给药。

药物制剂便利地含有约 0.1 mg~0.5 g，优选 0.1 mg~0.3 g的式 I的化合物。下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。本发明合成了一系列新型的四氢异喹啉类化合物 (1， II, III, IV和 V), 其制备方法简单，重现性好，且具有较好的未见文献报道的抗肿瘤活性。

具体实施方式

实施例 1： 6,7-二甲氧基 -3-(5，6,7,8-四氢 -1 ',3'-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]-5-异喹啉基) -1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐 (1)的制备

(1) N-(4,5-亚甲二氧基)苯乙基 -4,5-二甲氧基 -3-氧代 -异苯并呋喃 -1-酰胺 (104)的制备氩气保护并搅拌下，将胡椒乙胺 1.65 g(10.0 mmol)与二氯甲垸 20.0 mL的混和液缓慢滴入 4,5-二甲氧基 -3-氧代异苯并呋喃 -1-羧酸 2.38 g(10.0 mmol)、 DCC 2.17 g(10.5 mmol)、 DMAP 0.12 g(l.O mmol)和二氯甲垸 40.0 mL的混和液中。滴毕，室温反应 12.0 h。滤除不溶物，向反应液中加水 50 mL，分取有机层，水层以二氯甲烷萃取 (30 mLx2)。合并有机层，依次以 1.0 mol/L盐酸 (50 mL>< l)、 1.0 mol/L碳酸氢钠溶液 (50 mL>< l)和饱和食盐水 (50 mLx l)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，硅胶柱层析 (流动相： PE:EA =3:1)分离，得白色固体 2.36 g，收率 61.4%。

(2) 6,7-二甲氧基 -3-(5，6,7,8-四氢 -Γ，3'-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]-5-异喹啉基) -1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐 (1)的制备

氩气保护并搅拌下，将化合物 104 0.77 g(2.0 mmol)与三氯氧磷 5.0 mL(10.0 mmol) 的混和液于 100 加热 1.5 减压蒸除过量三氯氧磷之后，向残余物中加入甲醇 20.0 mL破坏残留的三氯氧磷，减压浓缩至干。残留物以甲醇 8.0 mL加热溶解，冷却析出固体。抽滤，干燥得淡黄色固体。

在冰浴并搅拌下，将上述淡黄色固体溶于甲醇 10.0 mL, 然后分批加入硼氢化钠

0.23 g(6 mmol 加毕，缓慢升至室温并继续反应 12.0 h。以 1.0 mol/L盐酸调 pH==l，减压浓缩至干。加水 10.0 mL分散溶解，以乙酸乙酯 (5 mL><2)萃取除去有机杂质。水层调 pH=9，以乙酸乙酯 (10 mLx2)萃取。合并有机层，以饱和食盐水 (10 ml 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得残留物。将该残余物以 1.0 mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液 3.0 mL成盐，放冷，析出浅黄色固体。以乙醇重结晶，得白色固体 0.51 g，收率

60.8%。

MS(m/z): 370.1 [Μ+Η]⁺. Ή NMR(i ₆-DMSO) <52.80~2.90(m, 2H), 2.91〜3.27(m, 2H),

3.89(s, 3H), 3.92(s, 3H), 5.21(s, 1H), 6.04(d, 2H， J=3.0), 6.27(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.40(d, 1H, J=8.4), 7.58(d, 1H, J=8.4), 8.5 l(s, 1H)， 9.21(s, 1H)。

实施例 2: 5,6-二甲氧基 -3-(5,6，7,8-四氢 -Γ,3'-二氧杂环戊烯 [4'，5'-g]-5-异喹啉基 )-l(3H)- 异苯并呋喃酮盐酸盐 (2)的制备 *¥ί!#¾ -(/ε)ι- (耷雜 fl^-i-焉 ffl寸' 'ζ'ι-¾¾ώ三^ 9' )-ε-¾¾ώ二-乙 '9 :8 ί

's)£8'9 '(HI 's)gF9 '(HI 's)£ '(HI 's)8∑TS '(HI 's)86'£ '(Ht '^)Ρ '£~6ίτ '(HI's)£/£

^:(HI '^νς Xm ^)zz'£ %HZ ^)90'£~ 0-£9 (O¾)¾WM H_T -₊[n+n\z-9 -(^)sn

°%Γε9傘^ ^f I ^^m ^

S ¥ti#*^-to)i-(¾^ ti^-i-¾H寸 'ε'ζ'ι-¾¾ώ二 '9)-ε-¾¾ώ二！^靱^

⁰(νΖ=Γ'ϋ\ 'Ρ)50" , '(8'ΐ=Γ'Ηΐ 'Ρ) 8"9 '(HI 'S)18"9 '(HI 's)AT9 '(HI 's)36"S '(Ηΐ 's)98'S '(HI 's)8S'S '(HI 's)S0'S '(H£ 'S)96'£ '(H 's)g8- '(0·9=· 'HZ 'V)9YZ '(0·9=" 'Ηζ '1)£6'1 {OSna-⁹PWK Hj [U+n]V0L£ :(z/ui)sw 陴 (9)¾邈腿 ¾¥B#*

-(H£)I-(¾^¾ -S-[S- ^ 二- 'J-焉 0-8 '9'S)-£-¾¾ :-9 9|^ $

°(» 'HI 'Ρ)8Γ乙 '(0·6=Γ 'ΗΙ 'p)lO'Z. '(HI 's)89'9 '(HI ^)LV9 XZ' =f 'HI 'Ρ)9Γ9 '(HI 's)£8'S '(HI 's)6 'S '(8·Ι=Γ 'Ηΐ 'Ρ)0Γ5 '(Η£ ^)LL'£

°%/9t ^ ^

•§rp$^(S)¾¾¾腿

°(8 =T 'Ηΐ 'ν)ίτί '(HI 's)£8'9 '(HI ^)i 9 '(HI 's) 9Γ9 '(HI 's)W9 '(HI 's)8I'S Xm 's)f8'£ U£ 's)08 '(H£ ^)\ £ '(HI ^)Π'ί

Xm ^)6Vi-Zi'i ΉΖ '« 96·乙〜 (0 )¾WN H_t ·+[Η+ ]Γ98ε :(z/ui)s

01

'(HI 's)grg Xm 's)68- '(He

'(HI ¾ 89·ε~ς9·ε '(HI

m '^s)8r£ '(0'9=r ¾3 'P)00'£ (0¾)¾WN H_T ·+[Η+Μ]Γ98ε :(z/ui)SH

ς

°(Ηΐ '^ίί'ί '(Ηΐ 's) S8'9 '(H1 's)89'9 '(HI s)6r9 VZ=f 'HI 'Ρ)ΐΓ9 '(6ΌΙ=* 'UZ 'Ρ)96· VZ^f 'HI 'P) S XllZ ^) &£ '(H£ 's)88'£

19TZ00/010ZN3/X3d .S6S.0/T10Z OAV II

mm ο·ι ^m '^^ ^ n^ 'm 'ITR。翁士邈^氺 ge i^rw ο ΐ ^ ^m '士 s驟 ^ir^ °q z m ^iri^m τ I^OUI 0-9 ¾ '

脚 [ 二-; £'J-¾i-9-¾0-8 '9'S)-£-¾¾i:_乙' 9 Zl M^

(S'8=T 'Ηΐ'Ρ)Ζ '(6·8=Γ 'HI

'Ρ)εθ·Ζ, X 9=r 'H 'Ρ)ΙΓ9 '(HI 's)¾)'9 '(HI 's)0£-S '(H£ 's)98'£ '(H£ 's)S8'£ '(H ^)09'i

Xtiz '冚) πτε '(HZ; ^sfz-ifz v (os a-⁹p)n K H_T °+[H+W]O'8/ -(^ s

°%9-LS * ' I ^^m ^m s

-g-[s-_ts'^]¾;¾i^¾¾~-₄£'j-¾Ba-8^< 9^£g-^-6-¾¾i-i7)-e-¾¾i-- 9 ^:ix m^

a(KZ 's)T6"6

'(HI ^)LVL '(HI 's)38-9 '(HI 's) £'9 ΚΖ 'P)I6'S '(HI ^)W5 '(HI )ζο·ς '(Η6 ^)06Ύ

02：

°%rs9索^ ' i

國駒 ¥ϋ#* -( ε)ι- (耷雜^ -s-[3-'s''W^¾r^¾¾：- ' 焉 Η-8'//9'ς)-ε-¾¾ώ三 -9's ^:οτ 画

°0·8=Γ'ΗΙ ^ςς '( 8=/*¾1 'V)OVL '(HI 'S)S/9 'CHI 's)or9 '(HI 'S)6

'(H ⁴S)60'S '(HI 'S)W) '(H£ 'S)98'£ '(H£ ^)0 i '(Hi 's)89'£ '(Η£ 'δ>6Γε '(HI 's)60 9\ '(HI

:01

°(V =f 'HI 'V L (V =f 'HI 'V^Z'L ('HI 's)lO'A '(HI 's)t78'9 '(H 's)e£-9 '(HI 's)6rS '(H£ 'S)68'£ '(H£ 's)乙 8·ε '(Η£ ^S i '(Η£ ⁽s)pf£ '(ΗΪ '冚) £ XliZ

'«ι)88·Ζ~ΐ78τ '(£"9=r ¾ 'Ρ)6Γΐ (0¾)ΉΗΝ H_T - H+ν ΖΌΟΡ :(Z/UI)S :6嗨 H

°%ε'ΐ8 ^^ Ότ^¾α^6^¾Μ '^ mm m ^ ^m ^ οι ^ '土^ ' m^ ^mn ^ m^ '^ i^^m ^

雜¾^十¾ ' m-¾^-£-¾¾ : -z9-csm))-£-¾¾ 二-/ /9- :6 m^

'Ηΐ 'Ρ)Ι '(H 's) T9 '(HI 's)o,-g '(HI 's)SrS '(H£ 's)86'£ '(He 's)88'£ '(HZ, '^)£8'£~S9

(HI ^)6S'i '(H 's)6£"e XUZ ^)90-£-10^ (0¾)¾W Η_Τ ·₊[Η+ ]Γ9Ιΐ7 :(z/ui)_S]^

l9lZ00/0l0ZN3/X3d .S6S.0/T10Z OAV 。（Γ8=/"'ΗΙ

'Ηΐ 's)rg-g 'Ηΐ 's)OI '(Η£ 's)88'£ '(Η£ 'S)W£ '(Η£ 'S)Z8'£ '(HE 's) "£ '(H

's)" '(Ηε '^ τ Xvs=r ¾e 'p rw (^£DCP)¾WN H_T [u+nr -(^)s

°%17·Ζ^ ^ '%8·617 ^ ' ει 陣

― ^ρ$^(8τ)Μ»¥ο ί* -(^ε)ΐ-(¾ 拗寸' ε'ε' ι-¾ώ:-ε' -¾¾ώ

oe

°(HI ^)6Ζ'ί VS=f 'HI 'P)0Z/9 '(HI 's)6S'9 '(HI 's)0S"9 XUZ '^ό'ξ '(9W 'HI 'P) S '(9W 'HI 'P)30 XH£ 'S)S8'£ '(HI

' °%8'6t ^ ' ti ^^m ^m

•gr「i$ (ii)國 ¾ a#¾^-(H£)I- (耷 9Z ^¾ -S-[^_tS^<^] i¾Iii^¾--_i£M-¾i-9-¾0-8'm)-£-¾¾i-9 :91 P4|?$

°(HI ^)ξ ί '(Ηΐ 's) 19'9 '(Ηΐ 's)W9 '(Hi's)乙 Γ9 '0·8=Γ'ΗΙ 'Ρ) 9S"S '( 8=" 'HI 'Ρ)60 '(Η£ 's)l6"£ '(H 's)98'£ '(Η ^)ίί '(Η£ ^)Η'£ '(Ηΐ ^)£6 '(HI 's)t76 ~16'∑: '(HS ^s i)79X~,ST HI

°%ί·ζ9 'm εχ ¾«r* z

a(vs=r

'HI 'Ρ)0

'HI

'P)90 '(H£ 's)l6'£ '(Η9 'Ρ)£8·£ '(Η£ ^ i '(HI ' ) 60 〜S0'£ '(Ηΐ '∞)9Ζ/ζ ~IL'Z '(Η£ ς\

's)59X '(HI

¾ -(^ε)ΐ-(¾#ι1ΰ -ΐ-¾Ε3-^εΤΐ-¾¾ώ--,'9-¾ώ- )-ε-¾¾ώ -/.'9 ^:n ρ^¾$

°(H1 'δ)ΐΓ. '(HI 's)乙 0·乙 '(HI 's)£//9 '(HI Οΐ 's) ZV9 '(HI 's)i8-S '(Ht 's) 'S '(HI 's)69'S '(HI ^)\0S '(H£ ^!s)l6'£ '(H£ ^es) 8- '(H 'm)0Z/£ '(HI 's)6e'£ '(HS '冚）

°%ro 輋^ '·^$^ εχ d^¾[k|¾^p$

陣^ 邈醒 ¾¥a#*

°( 8=Γ'ΗΙ 'Ρ) LO'L '(HI 's)8S'9 '(Γ8=Γ'Ηΐ 'Ρ)Κ·9 '(HI 's)8£'9 ΚΖ 's)I6'S Χ&£=Γ

'HI 'p)6i7-g '(Ηε 's)90 '(6·ε= 'HI 'ρ)66·ε '(Ηε 's)88 '(HI '«ι)88τ '(HZ; '^)99τ~ίςτ '(Ηε 's)gs-s '(HI

9 (^£Da )¾WN H_T -Ju+nlr ： (z/u sw

T9lZOO/OlOZN3/X3d .S6S.0/T10Z OAV 实施例 18: (S)-6,7-二甲氧基 -3-((li?,35 6,7-二甲氧基 -2，3-二甲基 -1,2,3,4-四氢 -1 -异喹啉基) -1(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐 (19)的制备

制备方法同化合物 13的制备，收率 52.1%。

MS(m/z): 414.2[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0) δ1.52(ά, 3Η, J=6.3), 2.72~2.96(m, 2H), 3.19(d， 6H), 3.56(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.80~3.85(m, 4H)， 4.99(s, IH), 5.56(s, IH), 6.21(s, IH), 6.76(s, H)， 7.5 l(d, 1H, J=8.4), 7.55(d, 1H，J=8.4)。

实施例 19 : 6，7-二甲氧基 -3-(4-甲氧基 -6-甲基 -9-溴 -5,6,7,8-四氢 -Γ,3'-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]-5-异喹啉基 )-l(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐 (20)的制备

制备方法同化合物 13的制备，收率 61.4%。

MS(m/z): 494.1 [M+H]⁺. 1H NMR( ₆-DMSO) ^2.73(s, 3H), 2.81~2.90(m, 2H), 3.27(s,

3H)， 3.42~3.50(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.31(s, IH), 6.07(s, 2H),6.18(s, IH) ,7.44(d, 1H, J=7.1)， 7.60(d, 1H, J=7.1), 11.59(s, 1H)。

实施例 20: 5-(2,3-二甲氧苄基) -5,6，7，8-四氢 -Γ,3，-二氧杂环戊烯 [4，,5'-g]-5-异喹啉盐酸盐 (21)的制备

(l) N-(2-(4，5-亚甲二氧基苯基)乙基) -2-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰胺 (105)的制备

在氩气保护并搅拌下，将胡椒乙胺 1.96 g(0.01 mol)与二氯亚砜 5.0 mL的混和液加热回流反应 4.0 h。减压浓缩，残留物以乙醚 20.0 mL溶解。冰浴并搅拌下，将该乙醚溶液缓慢滴至化合物 1 1.65 g(0.01 mol), 乙醚 20.0 mL和 6.0%碳酸钠溶液 20.0 mL的混和液中，逐渐析出白色固体。滴毕，继续搅拌 1.0 h。抽滤，干燥，得固体 2.7 g，收率 78.0%。

(2) 5-(2,3-二甲氧苄基) -5，6，7，8-四氢 -Γ,3'-二氧杂环戊烯 [4，，5'-g]-5-异喹啉盐酸盐 (21)的制备

氩气保护并搅拌下，将化合物 105 0.68 g(2.0 mmol)与三氯氧磷 5.0 mL(10.0 mmol) 的混和液 100 °。加热反应 1.5 ho 减压蒸除过量三氯氧磷之后，向残余物中加入甲醇 20.0 mL破坏残留的三氯氧憐，减压浓缩至干。残留物以甲醇 8.0 mL加热溶解，冷却析出固体。抽滤，干燥得淡黄色固体。

在冰浴并搅拌下，将上述淡黄色固体溶于甲醇 20 mL,然后分批加入硼氢化钠 0.23 g(6 mmol)。加毕，缓慢升至室温并继续反应 12.0 h。以 1.0 mol/L盐酸调 pH= 1.0，减压浓缩至干。加水 10.0 mL分散溶解，以乙酸乙酯 (5 mLx2)萃取除去有机杂质。水层调 pH=9，以乙酸乙酯 (10 mLx2)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得残留物。将该残余物以 1.0 mol/L HC1的乙酸乙酯液 3.0 mL加热分散溶解，放冷，析出浅黄色固体。以乙醇重结晶，得白色固体 0.60 g，收率 80.7%。

MS(m/z): 328.1 [M+H]⁺. 1H NMR(i ₆-DMSO) ^2.98~3.05(m, 2H), 3.11〜3.15(m, IH), 3.34- 3.38(m, IH), 3.40-3.43(m, IH), 3.56~3.59(s, IH), 3.72(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.68(t, IH, J=3.6), 5.91(d, 2H, J=6.8), 6.52(s, IH), 6.73(s, 1H)， 6.88(d, IH, J=7.8), 7.07(d, IH,

Y Z£ :(z/ui)sw ξί

°%i 8 » '^ \z ^m ^ 寸' m-¾¾i:-9's-¾ (耷：- ) -i -9z m^

°(HI 's)09'6 '(HI 's)0Z/8 XliZ '« 68·9~98·9 '(HI ⁽^)i 9^L9 '(»/*'Ηΐ 'Ρ)8ΐ7·9 \ -\=C 'HI 'P)W9 X 'S)00'9 '(HI 's)8S '(Η£ ^)L i '(Η£ ^ i '(HI ^)8 I 〜9Γ£ O

'(HI '«i)er ~90" '(HE

°%9τ8 ^ ιζΐ^^ Ψ^

°(Ηΐ ^£δ)εΓ6 '(HI 's)KT6 '(HI 's)98'9 '(HI 's)08'9 '(IK 's)8S-9 '(HI SZ

^)zv9 X9'£=r Ήζ 'ρ)66·ς Xm 's)e9 ^£(H9 's) -£ Xnz ' ） ζ£-£~ ζτ Xm ·ε -zvz Xnz

°%8'98 ' iz ^m ^ 脚寸' 乙' 9-¾ώ (耷 - I m^ oz

°(HI 's)£F6 '(HI 's)W6 '(HI 's)98'9 '(Ηΐ 's)08'9 '(Ηζ 's)8S"9 '(HI

^)ZV9 '(9W 'Ηζ 'P)66'S '(HI 's)£9 '(H9 ^)£ £ ΚΖ 3ε'£~8Γ '(HI ^)5V£ ~ZVZ '(HZ ^W£~96T '(HI ^LST- S'ZP (OSWa-^WM H_T '₊[H+W]l'83 ： (^ZA«)SW

傘^

^雜 iti -s- ₄s' ] (¾½¾¾?n¾ffl-8 '9's-(¾^¾¾i二 - - -£z m^

°(ζ·/«=Γ 'HI ^)Ζθ '(VS=i

HI 'Ρ)ΐ76·9 '(8' =f 'HI 'Ρ) ·9 '(HI ^)£ 9 '(HI 's)S0'9 '(8·乙 =f 'HI 09 '(Η£ ^)Z £

'

' Οΐ

a(S'L=f 'HI "OZO'L %Vi=r 'HI

'P)76'9 '(8·乙 = 'HI 'Ρ) ·9 '(HI ^)Z 9 '(HI 's)S0'9 '(S'L=f 'HI '1)09 '(HE ^)Z Z Ηί

's)s9" ς

'(HI

睇邈 ^坳乙 'ι-¾¾ώ二 -9's- (耷^ ¾¾ 二 ·\ζ i ^

。 (87-=/· 'HI ^)L^L \ 'L=r l9lZ00/0T0ZN3/13d .S6S.0/T10Z ΟΛ\ 9Z

'冚 )9t7'£~S£'£ XUZ ^L&Z-L Z '(H£ '^Z^lff (0 ) 醒 H, [U+n]Z'm :(zui)siAI ς£

(Γ8="Η1 ¾,0'A '(ΓΖ,=/"Ηΐ 'Ρ)66·9 '(Γ乙 =*'ΗΙ 'Ρ)ΐ8·9 '(Ηΐ ^)Z 9

'(HI 'δ)ες·9 '(Ηε 's)08-e '(Η9 'δ)οζ.·ε '(Ηε ) ·ε '(Ηε

'(ΗΪ '«ι)8θ·ε~ΐθ·ε oe

°%S'Z8 ^ U嗨 ( Ι¾ 陣二-乙 '9-¾ώ-ε-¾ώ (愛二- ε¾-ι-(5Έ) ^:u M^

°(HS 's)l78'9~W/9 XUZ 's)68"S '(HI ^) 9' '(H£ 's) /£ '(HC ^)ί9Ύ BZ ^Υί-ζΖΎ 9Z

-i/'m-¾¾i:-乙' 9-¾ώ-ε-¾ώ (耷 ¾)十 (s ) ^:οε mm^

(HI ^)0VL '(Z/8=T 'HI 'ν)Ζ ί L =f 'HI 'Ρ)86·9 '(HI 's) '9 OZ '(HI '^s)"'9 '(9·9=Γ 'HI '1)19 '(HE ^ fZ '(H£ ^)Z i '(H£ '^s)" '(Ηζ ^Wi^ i

'(He ^)οο -ςίτ '(ε·9=τ ¾ε 'ρ^ε-ι^ (O¾)¾WN H_T [K+nrm -(^)s

°%s'8乙 ^ ' u^^m ^ 雜 id ^霄 ø ' ε'ζ'ι-¾¾ώ:-/9-¾ώ-ε-¾ώ(¾^¾¾ώ ,-ε)-ι-( ε) -βζ m^ Si

°(Ηΐ 's)H7'6 '(Ηΐ 's)69'8 '(HI ^)S L ⁱ(VS=f 'HI 'Ρ)^·/. '0·8= 'HI 'Ρ) 80'乙 '(HI 's) 9 '(HI ^)ZY9 '(HI ^)Z9^ '(H£ ^iST '(Η 's)S/. '(H£ ^Z i '(H9 ^)L£-Z~WZ (OSnQ-⁹P)WN. H_t [H+n VZ6£ :(Z/UI)SH

%ε·£8傘^ ' ιζ ^^mw^

^ oi

(6ΐ)¾¾¾#ι¾ ¾53-ΐ7'ε'Π-¾¾ώ"-8^ί9-¾ώ(¾^¾¾ώ-^-ε)-ϊ s ' z m^

°(HZ 's) '6 '(81=-¾1

'Ρ)99 ' 8= 'HI ^Li'L VS=r 'Ηΐ 'Ρ)0ΓΖ, '(HI 's)98'9 '(HI 's)6Z/9 '(6·ε=/" 'H ^)86'5 '(HI '^S)6S '(Η9 ^ii'i-lS'Z (OSI^a-^ N H_T R+n0'9LZ :(Z/UI)S M

°%9's8傘^ ' ιζ^^Μψ^ s 二焉 -8 9' ( 富 ώ t湊 -ε

°(ΗΙ 's)60-6

'(He '«i)00'〜£6'9 '(Ι·8= 'HI 'Ρ)06·9 '(1'8=" 'HI 'Ρ)08·9 '(HZ 's)l0"9 '(HI 's)S9 %Ηί

T9 00/0T0ZN3/X3d .S6S.0/ll0i OAV 2H), 3.74(s, 3H), 4.64(s, IH), 5.89(s, 2H)， 6.74~6.84(s,6H)

实施例 33: (3i?)-l-(4-甲氧基苄基) -3-甲基 -7-甲氧基 -1,2,3，4-四氢异喹啉盐酸盐 (34)的制备

制备方法同化合物 21的制备，收率 26 %。

MS(m/z): 342.2[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0) 1.32(s, 3H), 2.77~2.97(m, 2H), 3.23(s, IH),

3.35〜 3.46(m， 2H), 3.74(s, 3H),3.78(s,3H), 4.64(s, 1H)， 6.74~6.84(m,7H)。

实施例 34: (3i?)-l-(3-溴 -4-甲氧基苄基)甲基 -3-甲基 -6,7-二甲氧基 -1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐 (35)的制备

制备方法同化合物 21的制备，收率 78.5%。

MS(m/z): 406.2[Μ+Η]⁺. Ή NMR(D₂0) ^ 1.34(d, 3H, J=6.3), 2.75-3.00(m, 3H),

3.24~3.44(m, 2H), 3.57(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4. 62(t, IH, J=6.6), 6.57(s, IH), 6.75(s, IH), 6.98(d, IH, J=8.7)， 7.23(d, IH, J=8.7), 7.40(s， 1H)。

实施例 35: (3i?)-l- (苯并 [ Γ,3，-二氧杂环戊烯 -5-基)甲基 -3-甲基 -6,7-二甲氧基 -1,2,3,4- 四氢异喹啉盐酸盐 (36)的制备

制备方法同化合物 21的制备，收率 84.7%。

MS(m/z): 342.2[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0) δ \ .32(ά, 3Η, J=6.6), 2.77~2.97(m, 3H), 3.35~3.46(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.64(s， IH), 5.89(s, 2H)， 6.74~6.84(s, 5H)。实施例 36: (3i?)-l-(2,3-二甲氧基苄基)甲基 -3-甲基 -6,7-二甲氧基 -1，2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐 (37)的制备

制备方法同化合物 21的制备，收率 82.5%。

MS(m/z): 358.2[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0) δ \ .35(ά, 3Η, J=6.3), 2.78~2.82(m, 2H), 3.01~3.08(m, IH), 3.33~3.47(m, 3H), 3.57(s, 3H), 3.70(s, 6H)， 3.80(s, 3H), 4.72(t, IH, J=6.6), 6.53(s, IH), 6.72(s, 1H)， 6.81(d, 1H, J=7.2), 6.99 (d, 1H，J=7.2), 7.07(t, 1, J=8.1)。实施例 37: (3/?)-l-(3,4-二甲氧基苯基)甲基 -3-甲基 -6,7-二甲氧基 -1 ,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐 (38)的制备

制备方法同化合物 21的制备，收率 84.7%。

MS(m/z): 342.2[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0) <H .34(s, 3H), 2.77~2.97(m, 2H)， 3.23(s, 1H)， 3.35 ~3.46(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.87(s, 6H), 4.64(s, IH), 6.74~6.84(m，5H)。实施例 38: (i?)-5-(4-甲氧基苄基) -5，6,7,8-四氢 -Γ,3'-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉盐酸盐 (39)和（5>5-(4-甲氧基苄基) -5,6,7,8-四氢 -1',3'-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉盐酸盐 (40) 的制备

制备方法同化合物 21 的制备，经柱层析分离得到化合物的游离碱，在冰浴下，分别用氯化氢乙酸乙酯溶液成盐得化合物 39和化合物 40，总收率 78.0%。

化合物 39和化合物 40: MS(m/z): 300.1 [M+H]⁺. 1H NMR(DMSO-^₆), ^2.83~2.96(m, 2H), 3.00- 3.12(m, IH), 3.18(m, IH), 3.26~3.28(m, IH), 3.3 0(m, IH), 3.75(s, 3H), 4.58(m IH), 5.99(s, 2H), 6.73(s, IH), 6.80(s, IH), 6.93(d, 2H, J= 8.4), 7.28(d, 2H, J= 8.4), 9.12(s, 实施例 39: (5i?)-5- (苯并 ΜΓ,3'-二氧杂环戊烯 -5-基)甲基 -5,6,7,8-四氢 -Γ,3，-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉盐酸盐 (41)和 (5S 5- (苯并 [ 1 ',3'-二氧杂环戊烯 -5-基)甲基 -5,6,7,8- 四氢 -Γ，3'-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉盐酸盐 (42) 的制备

制备方法同化合物 21 的制备，经柱层析分离得到化合物的游离碱，在冰浴下，分别用氯化氢乙酸乙酯溶液成盐得化合物 41和化合物 42，总收率 73 %。

化合物 41和化合物 42: MS(m/z):354.1[M+H]⁺¹. 1H NMR(CDC1₃), δ 2.69~2.82(m, 2H), 2.84〜2.86(m, 1H)， 2.86〜2.90(m, IH), 3.06-3.19(m, 2H), 4.04(t, IH, J=6.3), 5.92(d, 4H, J=12), 6.56(s, IH), 6.69(d, 2H, J=6.6), 6.74~6.78(m, 2H)。

实施例 40: (5i?)-5-(3，4-二甲氧基苄基 )-5,6,7,8-四氢 -Γ，3'-二氧杂环戊烯 [4，,5'-g]异喹啉盐酸盐 (43)和 (5S)-5-(3,4-二甲氧基苄基 )-5,6,7,8-四氢 -Γ，3，-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉盐酸盐 (44) 的制备

制备方法同化合物 21 的制备，经柱层析分离得到化合物的游离碱，在冰浴下，分别用氯化氢乙酸乙酯溶液成盐得化合物 43和化合物 44，总收率 71.0%。

化合物 43和化合物 44: MS(m/z): 346.1[M+H]⁺. 1H NMR(DMSO-i/₆), ^2.82-3.15(m, 4H), 3.28-3.45 (m, 2H), 3.74(s, 6H), 4.60(s, IH), 6.00(s, 2H)， 6.8 l(d, 2H, J=1.5),6.88(d, 1H, J=1.5), 6.92~6.95(m, IH), 9.20(s, 2H)。

实施例 41: 5-(4-苄氧基苄基) -5,6,7,8-四氢 -Γ,3'-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉盐酸盐 (45) 的制备

制备方法同化合物 21的制备，收率 79.0 %。

MS(m/z): 299.1[M+H]⁺. 1H NMR(DMSO-i/₆) ^ 1.95(s,lH), 2.46~2.75(m, 2H), 2.84~3.05(m, 2H), 3.25~3.35(m, 2H), 4.29(s,lH), 5.16(s,lH), 6.07(s, 2H), 6,91(s, 2H), 6.94(s, 2H), 7.18(s, 2H), 7.38〜7.47(m, 5H), 9.20 (s, 2H, NH， HC1)。

实施例 42: 5-(4-羟基苄基) -5,6,7,8-四氢 -Γ,3，-二氧杂环戊烯 [4',5，-g]异喹啉盐酸盐 (46) 的制备

向化合物 45 2.0 g (5.0 mmol)、 10%钯炭 0.2 g与乙醇 40.0 mL的混和液切入 3 atm 的氢气，室温剧烈搅拌催化氢化反应 48 h。滤除钯炭，减压浓縮，残余物经乙酸乙酯重结晶，得白色固体 1.08 g，收率 68.0%。

MS(m/z): 299.1[Μ+Η]⁺. Ή NMR(DMSO-i/₆) 1.95(s,lH), 2.46~2.75(m, 2H),

2.84-3.05(m, 2H), 3.25~3.35(m, 2H), 4.29(s, IH), 5.16(s, IH), 6.07(s, 2H), 6.91(s, 2H), 6.94(s, 2H), 7.18(s, 2H), 9.20 (s, IH, HC1)。

实施例 43: l-(3，4-二亚甲氧基苯基)甲基 -4-甲氧基 -9-溴 -5,6,7,8-四氢 -Γ,3，-二氧杂环戊烯 [4,5-g] -5-异喹啉盐酸盐 (47)的制备

制备方法同化合物 21的制备，收率 67.9%。 61

°%Γ6^牽^ os {^^ ^

(HI ^Ss)t7t7-U '(H3

'HI 'Ρ)0 '(9·9=Γ 'ΗΪ 'ν)ίΥΡ '(Η£ 's)8 %U£ 's)0//£ '(Η )ΐ9·ε〜0ς·ε '(Η£ ^)9Γ£ 0£

^!s)T8-S i'L=f 'HI '1)0S'17 '(Ht^ 's)8Z/£ '(H£ 's)W£ '(HI ^)Zi'£ ~SZ'£

'(HZ 'ω)0Γε~8ΐ·ε '(Η£ 's)w)'£ '(HZ:

u ' m^m ^^ ' ' 。翁士邈^氺 'm ^

绸由 a (louiui Ο' Ύ^ ς·0 M MMLZ 、(Iouiui ς-ο 8ΐΌ ΙΖ '丄

-s-[ s' ]¾¾iii^¾：- 'J-焉乙' 9's-¾ -9- (耷^ ¾¾i二 -ε'3 '9Ρ M^

°(Ηΐ 's) 6 '(HI

'(HI 's)96'9 '(HI 's)38-9 1 '(HZ 'Ρ)ΐΟ·9 '(HI 's)g9 '(H ^) S'£ '(H£ 'S) '£ '(HI ^)£¥£~££-£ '(HI

uz

:(^Z/∞)S

°%8' ^ iz ^^m ^n

¾¾/^¾¾二- ' -¾0-8'//9' -^-6-¾^-9-¾由（¾¾¾¾^二 17)-1 S mm^ 01

°(Ηΐ 's)66'8 '(HI ^)ZS'L '(t 'HI 'V l'L '0·8=Γ'ΗΙ 'P)\VL XVL=f 'Ρ)Π·9 '(HI UZ 's)68'£ ί· L=f 'H£ 'P)38'£ UZ ^WI^Zi '(SW

'ρ) )·ε %ς-ς=Γ 'HZ: 'ρ)ε8· (oswa-⁹/^匪 H_T [u+n v99 -(^)sn

°%ε'ΐ9 ^ u^^m ^ 二- 'J-霄乙' 9' ,-6-¾¾ώ^¾ώ( ¾¾¾ώ卞湊 -ε)-ι · mm^

°(Ηΐ 's) ZV6 '(Ηΐ 's) XHZ Ι6·9~68·9 &L =Γ 'HI 'Ρ) ·9 Χνξ =Γ' Ζ 'Ρ) ίΥ9 '(Η ^£s) ΐ0"9 '(Ηΐ ' ） 69 '(H 's) 6·£ '(HI ~6ίτ

l9lZ00/0l0ZN3/X3d .S6S.0/T10Z OAV 3.65(s, 3H), 3.74(s, 3H), 5.89(s, 2H), 6.54(s, 2H), 6.66~6.80(m, 5H)。

实施例 49: 5-(3-溴 -4-甲氧基苄基) -5,6，7,8-四氢 -6-甲基 -Γ,3，-二氧杂环戊烯 [4，,5，-g]-5- 异喹啉盐酸盐 (53)的制备

制备方法同化合物 50的制备，收率 87.5%。

MS(m/z): 389.1 [M+H]⁺. 1H NMR(i ₆-DMSO) ^2.73(d, 3H, J=6.0), 2.87-3.08(m, 4H),

3.37- 3.59(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.60(s, IH), 5.94(s, IH), 5.96(s, IH), 6.16(s, IH), 6.83(d, 1H, J=6.0), 7.07(d, 1H, J=9.0), 7.17(d, 1H, J=9.0), 7.51(s, IH), 10.41(s, 1H)。

实施例 50: 1- (苯并 [ 1，,3，-二氧杂环戊烯 -5-基)甲基 -2-甲基 -5,6-二甲氧基 -1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐 (54)的制备

制备方法同化合物 50的制备，收率 87.5%。

MS(m/z): 342.2[M+H]⁺. 1H NMR(i ₆-DMSO) ^2.80(d, 2H, J=3.0), 2.94-3.10(m, 4H), 3.40- 3.60(m, 3H), 3.82(s, 6H), 4.65(s， IH), 6.07(s, 2H), 6.34(d, IH, J=8.4), 6.66(d, IH, J=8.4), 6.90(d, 1H, J=8.1), 6.92~7.00(m, 3H), 11.16(s, 1H)。

实施例 51 : l-(3-溴 -4-甲氧基苯基)甲基 -4-甲氧基 -6-甲基 -9-溴 -5,6,7,8-四氢 -Γ,3，-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]-5-异喹啉盐酸盐 (55)的制备

制备方法同化合物 50的制备，收率 84.7%。

MS(m/z): 400.2[M+H]⁺. 1H NMR( ₆-DMSO) ^2.87(s, 2H), 2.98-3.17(m, 2H), 3.32-3.44(d, IH), 3.57(s, 3H), 3.73~3.84(m, 3H), 4.81(s, 2H), 6,10(d, 2H), 7.09(d, IH), 7.22(d, IH), 7.51(s, IH), 9.92(s, 1H)。

实施例 52: l-(3,4-二亚甲氧基苯基)甲基 -4-甲氧基 -6-甲基 -9-溴 -5,6,7,8-四氢 -Γ,3，-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]-5-异喹啉盐酸盐 (56)的制备

制备方法同化合物 50的制备，收率 84.7%。

MS(m/z): 480.2[M+H]⁺. 1H NMR(i ₆-DMSO) ^2.68(d, 3H), 2.86(s, 4H), 3.04~3.11(m, 2H), 3.65(s, IH), 3.80(s, 3H), 4.77(m, IH), 6.00(d, 2H), 6.12(s, 2H), 6.70(m, 1H)， 6.82~6.90(m, 2H)。

实施例 53： (5R) -5-(4-甲氧基苄基) -6-甲基 -5，6，7，8-四氢 -Γ,3'-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉盐酸盐 (57) 的制备

制备方法同化合物 50的制备，收率 90.0%。

MS(m/z): 312.1 [M+H]⁺. 1H NMR(DMSO-^₆), δ 2.50(s, 3Η), 2.74(m, 2H), 2.89, 3.04(m, 2H)， 3.47~3.57(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.54(m, IH), 5.99(s, 2H), 5.92(s, IH), 6.83(s, IH), 6.90(d, 2H, J=8.1Hz), 7.13( d, 2H, J= 8.1 Hz), 10.86(s, 1H)。

实施例 54: (55) -5-(4-甲氧基苄基) -6-乙基 -5，6，7，8-四氢 -Γ,3，-二氧杂环戊烯 [4，,5，-g]异喹啉 (58) 的制备

冰水浴激烈搅拌下，将乙酰氯 2.3 mmol的乙醚溶液 4 mL缓慢滴至化合物 39 0.5 g (1.5 mmol), 乙醚 4.0 mL与 5%碳酸钠水溶液 4.8 mL (2.3 mmol)的混合液中，滴毕，室温下反应 10 h。抽滤，乙醚洗涤，得白色固体 0.48 g，收率 95.0%。

将上步所得白色固体 0.48 g (1.4 mmol), 硼氢化钠 0.18 g (4.2 mmol)加入四氢呋喃

5.0 mL中，升温至 50 °C，氩气保护下向反应液中缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液 0.57 mL

(4.2 mmol), 滴毕，回流反应 3h。瓶中产生大量固体盐，降至室温，加入少量硅藻土，搅拌 15 min，抽滤，四氢呋喃洗涤，将滤液倒入冰水中，用 2 mol/L盐酸调至 Ph<2.0，回流反应 1.0 h，用 10 %氢氧化钠调反应液至 pH>9.0，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，得浅黄色油状物，制备薄层分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)，得白色固体 0.36 g，收率 79.6 %。

MS(m/z): 312.1 [M+H]⁺. 1H NMR(CDC1₃), δ 1.04(t, 3Η, J= 6.9), 2.64(q, 2H, J= 6.9), 2.48,2.71-3.17(m, 6H), 3.78(t, 4H, J= 4.5), 5.84(d, 2H, J= 8.7), 6.15(s, IH), 6.53(s, IH),

7.03(d, 2H, J= 8.4), 7.26( d, 2H, J= 8.4)。

实施例 55: 5-(4-甲氧基苄基) -6-异丙基 -5,6,7,8-四氢 -Γ,3'-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉盐酸盐 (59)的制备

将 N-异丙基 -N-[2- (苯并 [ 1',3，-二氧杂环戊烯 -5-基)乙基] -2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺 1.8 g (5.0 mmol)溶于甲苯 14.0 mL中，室温搅拌下加入三氯氧磷 7.0 mL (50.0 mmol), 缓慢升温至 80 °C，反应 1.0 h，减压浓缩，用无水乙醇 22.0 mL溶解残余物， - 78 °C 下分批缓慢加入硼氢化钠 1.0 g (25 mmol), 反应 3.0 h后，将反应液倒入稀氨水中，乙酸乙酯萃取 (20.0 mLx2)，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得黄色油状物，用无水乙醇溶解，冰浴搅拌下滴加盐酸乙醇溶液，搅拌 2.0 h，浓縮，得粗品 1.92 g，重结晶 (四氢呋喃:乙醇 =2:1)得白色固体 1.29 g，两步收率 70.0%。

MS(m/z): 312.1[M+H]⁺. 1H NMR(DMSO-i/₆), δ 1.04(d， 6Η， J= 6.9), 2.96(m, 5H), 3.56(m, 2H), 3.72(s, 3H), 4.62(s, IH), 5.93(t, 2H, J= 6.6), 6.07(s, IH), 6.84(s, IH), 6.92(d, 2H, J= 8.), 7.28( d, 2H, J= 8.7), 10.54(s, 1H)。

实施例 56: (5i?)-5-(4-甲氧基苄基) -6-[(i?)-l-苯乙基 ]-5，6,7,8-四氢 -Γ，3，-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉 (60)的制备

(1) N- )小苯乙基] -N-[2- (苯并 [ 1，,3，-二氧杂环戊烯 -5-基)乙基] -2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺 ( 06) 的制备

冰水浴下，将 4-甲氧基苯乙酰氯 (20.0 mmol)的乙醚溶液 23 mL 缓慢滴加至 N-P)-l-苯乙基 ]-2- (苯并 [ 1，,3，-二氧杂环戊烯 -5-基)乙胺 4.6 g (17 mmol), 乙醚 23.0 mL与 5%碳酸钠水溶液 43 mL (20.0 mmol)的混合液中，滴毕，室温下继续反应 10.0 h。分出有机层，水层用乙醚提取 (50 mLx2)，合并乙醚层，酸洗，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得淡黄色油状物，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯= 20:1), 得浅黄色油状物 6.3 g，收率 88.7%。

(2) (i?)-5-(4-甲氧基苄基) -6- )-1-苯乙基 ]-5，6,7，8-四氢 -Γ,3'-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉 (60)的制备 - °(Ht 's)er6 '(HI 's)W6 '(HI 's)98'9 '(HI 's)08"9 '(HI 's)8$'9 '(HI 's)3l7'9 '(9'£=T'H 'P)66"S ' (HI 's)£9 X ^)£L-£ XUZ '^Ζίτ^ ί '(HI '^VZ-ZVZ '(IK ^Wi ~96'Z

'(HI '∞) 8·Ζ~Ι8τ '(HE ^)ίΟ ~ξ6-09 (OSVia-⁹P^n Η_τ ·₊[Η+Μ]ΙΓε8ε： (z/ui)sw

°%o8 ^ z9 ^M ^ $ oe

- -[ 1₇]¾¾½¾¾二-₄£ 1-¾0-8' 9' ¾丄王-9- (耷^ ¾¾ 二寸 '£ ^:6S

°(HS 'χιι)ζ0Ή8·9 X 'ui)e6-S~88"S '(HI 'ra)9g ~eg-t7 '(He 's)08 X lZ '^ i-lfi '(Η£ ^)6ξ'Ζ UZ ^)66'Z XUZ ^)68X UZ ^)Ρί % '^)6Γΐ~Ζ,Γΐ '(Η£ '^) '0 (θ¾)¾ΝΝ H, ·₊[Η+ ]ΙΓ£8ε :(z/m)si^

°%8Ό9 ^ ^ΐς-θ Μ^η^^ΜΜΎ^ °^園 ^微 ffi o-e^i^^^^^Wi/i⁰¹¹¹ ο·ΐ ynmu ^m ^ '稱： Pf 。薪士 '^(z^ -oz^ mm 。^谬 ^裟 a¾ '^萆丟 ^O-P S

'(lomui

do画 0Όΐ)§90·ΐ^εΟ3¾ figdidomui ₀·ζ)§ _ZfO U '^ ^ M 03 二- 'j-焉 H-8'乙' 9's-耷丄 3Γ-9- (耷^ ¾¾ώ:-ε¾ ^:8s m^.

°(H£ 〜 60·Α %ς =Γ

'ΗΖ 'PP)S6'9 ΚΖ '∞)8Ζ/9~ ·9 '(9·9=Γ 'Ηΐ 'Ρ)69·9 '(HI 'S)69'9 '(Ηΐ 's)9S"9 ΧΚΖ 's)98'S

'(He

'(HI

°%0'08 ^ 09 (^^ΜΨ^

陣 ^(19)坳華 -^ ]¾¾^¾¾ ζ-'ε'

¾Ea-8^£ 9'g-[g^¾-i-(Y)]-9-¾i(¾-g- ^^¾--₄£'ji ]#¾)-s-(^) :LS mm^

°(Ηε '«ι)εΓζ<~60· '(SK οΐ

'ΗΖ 'ΡΡ)56'9 VS=f 'ΙΪΖ 'Ρ )98·9 '(^ΖΗ VS=f 'ΚΖ 'Ρ) 9乙 ·9'(ΗΙ 's) '9 '(Ηΐ 's)01'9 '(Η3 ^!s)98'S '(Η£ 'δ)ζ8·£ ΉΖ ' ) 0/；£~09'£ '(HZ '^)Ζ£' Ζ-ΖΓ ί ΚΖ ' )00'£〜乙 '(9·9=Γ 'HI 'b)99 '(HI ^)IVZ Υ =Γ ¾ 'P)3£ '(^ε13α3)¾ΝΝ Hj ·₊[Η+ ]ΓΠε ^:(^Z/∞)SW

' wm ^ ' m ^,ι ΟΌΙ Μ^ ^ , 'm m^^ ^ ^ ζ ' rn 'ιτκ。翁士掛 '^氺

'ψ氺篱躲 γ

^^ '^ί^ε^ 'doui 3·₀) s s-L m m w^- 3° L- ' ^

00^i| ^¾i '^ ^ ^ΟΊ WS '3o08 W M '(louixuos) l^YW 鎩 ¾¾ Υΰϊ丄 'ψΤ" S'£8¾i (low" § Λ·9ΐ(90Χ)ί#^^ l9lZ00/0l0ZN3/X3d .S6S.0/T10Z OAV '(¾ -ε 'ΗΣ;

'ΗΪ '&)99τ '( HD-IHI ςζ

-s-[^s' ]¾¾iii¾¾二 - 'J-^H-S' 'S-耷丄 -9- (耷^ ¾¾ώ:-ε¾ ^:S9 m^

°(HI 's)^0"6 '(HS 'ui)i6'9~ -9 '(HZ Οί 'm)乙 ο·9 '(HI 's)62 '(Η9 's)£8'£ XUZ 'w)90'£~18 %ΉΖ ^)ίί'Ζ~£ί'Ζ ΗΖ ^) ίτ~ WZ

°(9 =Γ 'HI 'Ρ)98·9 '(HI 's)08"9 XUZ '^s)SZ/9 9 =Γ 'HI 'Ρ)89·9 '(iDH 'HI 's)乙 Γ9 \YZ=f 'Hl7 'P)96'S 'HI '1)69 '(HI ^)Z i '(HI ^)6VZ %HZ ^L i

'^)6ΐ·ε~80·ε'(6-9=Γ ¾ε 'ι)ίί 9 (osrva)¾匪 H, ·+[Η+ ΓΟ :(Z/^)SW

°%乙'68傘^ '^m z9 (^^m ^m

imvs=r ^!H3 'p )9Z'i X v =r

'Ηζ 'Ρ)£0·乙 '(FPV-8'HI 's)W9

'(¾DO ¾ 's)8Z/£ '(¾3 '¾D-£ '¾ 'H9 ^)LYi~\LZ SVZ VUD'Z 6'9=T 'H3 ^)WZ '(¾D 'ZH 6·9=Γ'Η£ ^WI HOQJ) ¾[^NH_T ·+[Η+ ]8Γ ε :(z/ui)s]AI ς\

•(^•8="Hl 'P)88"9

' (H∑; 'S)18'9 Vi=f 'HI 'Ρ)ε//9 '(HI 's)66"S Xm 'P)乙 6'S %Z' =f 'HI '1)99 '(Ηΐ ' 8Ζ/ε Οΐ

^;(ΗΪ ' )ΐ9·ε '(HZ ^)ον£ ^Γ 'κζ 'ρ)εΓε Xuz '^S I '(HI ' IS'I ΧΗΖ '∞)ιε·

'(HI '^) 6Ό '(εθ'Ζ,= 'Η£ ¾乙 8·0 (0¾)Ή Ν Η_Έ ·+[Η+ ]8Γ89ε ^:(^Z/∞)S

°%//6乙 ^ ζ9 ^m ^m 二- 'J-¾ffl-8'乙' 9'S-耷丄 ϊ-9- (耷 ^:I9 ζ °(HI 's) 6"9 '(HI 's) 8'9 '(Ηΐ 's)W9 '(HI '^V9 '(9'£=* 'H3 ^L '(HI 's)

'(Η£ 's) £ '(HZ; '^ι) Γε〜8ΐ·ε '(HI ' )π·ε~80·ε '(Η3 '« ιο·ε~ τ '(m '∞)ΐ8τ~ \uz

'(Η£ 's)^i~^n '(Η£ 's)gri~801^ (OSWa-⁹/') H, ·₊[Η+ΡΜ]ΙΓε8£ :(z/ui)SW

T9lZOO/OlOZN3/X3d .S6S.0/T10Z OAV 3.60~3.70(m, 2H, CH₂), 3.82(s, 3H, OCH₃), 5.86(s， 2H, OCH₂0), 6.56(s, IH, 5-ArH), 6.69(s, IH, 8-ArH), 6.69(d, IH, J=6.6 Hz, X-ArH), 6.74~6.78(m, 2H, A-ArH, B-ArH), 6.95(dd, 2H, J=7.5, 1.8 Hz), 7.09-7.13(m, 3H， 3ArH).

实施例 66: 5- (苯并 [ί ]Γ,3'-二氧杂环戊烯 -5-基) -6-异丁基 -5,6,7,8-四氢 -Γ，3'-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]异喹啉盐酸盐 (70)的制备

制备方法同化合物 62的制备，收率 87.4%。

MS(m/z): 367·18[Μ+Η]+. 1H NMR(D₂0) Ή NMR( ₆-DMSO) ^2.80(d, 2H, J=3.0), 2.94-3.10 (m, 4H), 3.40- 3.60(m, 3H)， 3.82(s, 6H)， 4.65(s, IH), 6.34(d, IH, J-8.4), 6.66(d, 1H, J=8.4), 6.90(d, 1H, J=8.1), 6.92〜7.00(m, 3H)， 11.16(s, 1H)。

实施例 67: 5- (苯并 [ 1，,3，-二氧杂环戊烯 -5-基) -6-异丁基 -5，6,7,8-四氢 -Γ，3，-二氧杂环戊烯 [4，，5'-_g]-5-异喹啉盐酸盐 (71)的制备

制备方法同化合物 62的制备，收率 80.2%。

MS(m/z): 383.21 [M+H]⁺. 1H NMR (CDC1₃) , ^0.80-1.04 (m, 6H), 1.05(t, 3H, J=6.9), 2.64(q, 2H, J=6.9), 3.78(m, IH), 5.84(s, 2H), 5.88(s, 2H), 6.15(s, IH), 6.53(s, IH), 7.03(d, 2H), 7.26(d, 2H) 。

实施例 68： 5-(2,3-二甲氧基苄基 )-6-乙酸甲酯基 -5,6,7,8-四氢 -Γ,3，-二氧杂环戊烯 [4',5，-g]-5-异喹啉盐酸盐 (72)的制备

制备方法同化合物 62的制备，收率 78.5%。

MS(m/z): 355.18[M+H]+ 1H NMR(CDC1₃) δ 2.64~2.74(m, 2Η), 2.73~2.77(m, 2H), 2.81 ~3.06(m, 2H), 3.32(s， 2H), 3.68 (s, 3H), 3.82(s, 6H), 4.56(m, IH), 6.07(m, 2H), 6.74~6.98(m, 5 H), 9.03(s, 1H)。

实施例 69: 5-(3,4-二甲氧基苄基 )-6-乙酸甲酯基 -5,6,7,8-四氢 -1,3-二氧杂环戊烯 [4,5-g] 异喹啉盐酸盐 (73)的制备

制备方法同化合物 62的制备，收率 79.4%。

MS(m/z): 339.18[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0) 0.99~1.32(3H), 2.83〜2.96(m, 2H, 4-CH₂),

3.00- 3.12(m, IH, 3-CH₂), 3.18(m, 1H， CH₂), 3.26〜3.28(m, IH, 3-CH₂), 3.3 0(m, IH, CH₂), 3.75(s, 3H, CH₃), 4.58(m, 1H)， 5.99(s, 2H, 0₂CH₂), 6.73(s, IH, 5-ArH), 6.80(s, IH, 8-ArH), 6.93(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.28(d, 2H， J=8.4 Hz), 9.12(s, 2H, NH, HC1).

实施例 70: 5- (苯并 [ Γ，3，-二氧杂环戊烯 -5-基) -6-乙酸甲酯基 -5,6,7,8-四氢 -Γ,3，-二氧杂环戊烯 [4',5'-g]-5-异喹啉盐酸盐 (74)的制备

制备方法同化合物 62的制备，收率 80.6%。

MS(m/z): 355.18[M+H]⁺ 1H NMR(CDC1₃) δ 2.64〜2.74(m, 2Η)， 2.73~2.77(m, 2Η), 2.81 ~3.06(m, 2H), 3.32(s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.55(m, IH), 6.07(m, 2H), 6.10(m, 2H), 6.74~6.98(m, 5H), 9.03(s， 1H)。

实施例 71: (5,6,7，8-四氢 -Γ，3，-二氧杂环戊烯 [4，,5，-g]异喹啉 -5-基)苯甲基乙酸酯盐酸 °(Ηΐ 's) 'OI '(Η£ '«ι)3ε·乙

'H3 'Ρ)ΙΓΑ '(HI 's)98"9 '(HI 's)6£'9 '(HI 's)86-S '(HI 's)I6'S '(HI 's)£S'S (HI '(HI 'ui)0 '(HI ^) V£

'to

9 :(os -⁹P)¾應 H_t ·+[Η+ Γ6εε ： )

' °%ε··ε乙傘^ ^wo^ ^n。^ ^谬^ 2邈 ' 、翳士 οε

(ϋε' ε 乙〜乙 ςζ

'(6·ε=Γ ¾3 'Ρ)6ε·乙 '(HI 's)£8'9 '(Ηΐ 's)9S'9 ilZ 's)S0'9 '(8 =Γ 'HI 'P)£S'S '(8'

'HI 'P)66 '(IK

°%ε'88傘^ 'S o m^n。^ ¾谬離 7邈

麟 ' 、翳士

°^¾¾/¾^0'9# 。$9 ^ir ο·ρ m

°(H£

'(H 's)l8'9 '(HI 's)0Z/9 '(8 =Γ 'HI 'P)0e-9 '(9'9= 'Ηζ 'Ρ)00·9 '(8' 'Ηΐ 'P)00'S '(Ηΐ ^)ZZ£ '(HI '^)9Γε '(HI '« 乙 8 '(HI '^)ZL'Z '(Η£ 's)6TX :(θ¾)ΉΗΝ H, K+n]£VSZZ： (Z/UI)S ς\

°% ε '§8Γΐ

^m ^= ΨΜ。^？ ^ 级 ¾2邈鶩 γ^ψϋ¾¾ [^丄 ^ ° m、翁士

^a/^tiii '(3 Ί)¾8ΒΝΥ^¾^Ψ¾¾Ι丄 )。0 °藉 ώί¾τ«ο·οε γί¾ψ¾ί¾] ¾

'MOT « 3ο 08丄 4褂 ^骘鎩¾驚三 (Ιουπ«₀·₀ς)_Ίχυ ₀ΐ o's 、¾i ο' ζ 、(ιο丽 ο·ς)

GLOI)嗨 γω ^¾ψ¾ίϋ亩！ ¾ q i 001 ¾ι

^D^m^mm^ ¾由*(¾-^拗¾ [ ] 二- ' ¾0-8 '9' ) (z) mm ° @ sfR½ 'W£ wm w。由驟 'W ^ o-oz)m i°^m ^Ο m s ¾¾- -¾¾¾@ -31¾鞅 ,篛口亩 ¾i丄。 o °(IOUI zo zo^ ^ ^m^m

、飆 7 T« OZ 、( ui 170 ) ira ^ε03¾Ν %0l γΰ^^φϊ^ d" ¾ l^m Oil ¾J

(s ) ¾

19TZ00/010ZN3/X3d .S6S.0/T10Z OAV

'Ηζ 'Ρ)017·乙 '(HI 's)969 '(HI 's)9£'9 '(OW 'HI 'p)6S'S Χθτ=Γ 'HI 'P)90'S '(H£ 's)36 XU£ 's)£9'£ %HZ ^)IV£ UZ ^)ZO'£ 9 :(0 )¾醒 Η_τ ·₊[Η+Η]£ΐ'$εε： (z/m)sw

°%6·9乙 ^ ^ovo M^n ⁽m 9L (^^m ^ ^陣 ¾(£8)^邈^? ϋώ¾¾(¾-ΐ-雜寸' ε'ε'ι-¾¾ώ二-乙 '9) - -6L m^

°(HI ^ζΥί '(HZ '^)LO'L '(HI 's).8"9 0£ '(HI 's)t78'9 '(HI 's)9S"9 Z 'S)90'9 Ζ^= 'HI 'P)S ΧΖ^Γ 'HI 'Ρ)乙 6 '(Η£ 's)S8'e

Xnz 'ui)oi7-£ '(HI 'ui)£o- '(HI ^)ς^ζ -(O^WK^ [R+ \iV6Zi -(^)

ώ(¾¾¾¾ώ-ε)十 (¾- 雜¾ [ 17]¾¾½^¾： -₄£'J-¾ -8'//9'S) --SL m^ Z

°(Hl 's)9C"6 '(HI 's)9l7'8 '(Ht

'P)S6'9 XVL=i 'HZ 'Ρ)08·9 Χϋί ' )86'S~06'S '(HI 'Ρ)89 '(HI '冚) '(Η9 'Ρ) '(Η

^:(OSWa-9P)¾lA[N Η, ·+[Η+ Π

(耷 'ε)- ¾- ,¾ [§-'ς' ]¾¾½¾¾二- ' 焉 0-8Ά'ς)- -LL im^

°(8·乙 =Γ 'Η3 'Ρ) ·Α '(8·Α=Γ ¾∑； 'Ρ)½ '(HI 'S)96'9 '(Ηΐ 's)S8'9

'(HI 'ρ)6ε·9 Xuz 'ρ)π'9 '(HI

'(HI '«i)S8'3 '(Η£ ^)ZVZ '(Η£ ^)Ζί 9 :(θ¾)¾ΝΝ Η, '+[H+W]6l'6 ： (z/m)sw

¾ώ (愛 ¾ώ寸)十( - 物¾ [ ] ¾¾ :- 1- -8 9^ -9L i ^

°( S=T'HI、、Li'L

'(ε·9=Γ 'Ηΐ 'P)£0'乙 ¾ΐ 'Ρ)乙 6·9 '(HI 's)S8'9 '(HI ^)LL9 '(HI 's)69'9 '(8' 'Ηΐ 'P)3£"9 XliZ 's)30'9 '(8X 'HI 'P)SO'S XU£ ^)i Z '(Ηΐ '«)8Γε '(HI ^)LYi '(HI ^L Z Οΐ

'(HI

： (Z/∞)S

°%s'8i7 ^ '3 wo 3^固¹^曰 LL^^ rn^

°(Γ8=Γ ς

¾1 'i)Li'L Χ\τ=Γ 'HI 'Ρ) UL=r 'HI 'Ρ)26·9 '(HI 's)S8'9 '(HI ^)LL9 '(HI 's)69'9 '(9 = 'Ηΐ 'P)W9 '(Η3 's) 0'9 '(9Χ 'Ηΐ 'P)SO'S '(Hi ^)if£ '(HI '∞)8Γε '(Ηΐ ^)ίΙ£ '(Ηΐ ^)L Z '(Ηΐ ^)\ Z '(He ^)i Z 9 :(θ^ζα)¾^Μ Η_{ ·₊[Η+Ν]^Γς$ ： (z/ui)SW

°% ·6ε ^ '§£ 'ο^固 i s ι^^ΜΨ^ l9lZOO/OlOZN3/X3d .S6S.0/T10Z OAV 实施例 80: (5,6,7-三甲氧基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -1-基) -1- (苯并 [ ，,3，-二氧杂环戊烯 -5- 基)甲醇盐酸盐 (84)的制备

制备方法同化合物 76的制备，得白色固体 0.12 g，收率 82.5%。

MS(m/z): 409.12[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0): S 3.U(m, 2H), 3.60(m, 4H)， 3.75(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.72(d, 1H, J=8.4), 5.12(d, 1H， J=8.4), 6.02(s, 1H), 6.11(d, 2H,

J-7.4), 6,92(d， 1H, J=7.8), 7.02(d, 2H, J=7.8).

实施例 81: (5,6,7,8-四氢 -6-甲基 -Γ，3'-二氧杂环戊烯 [4，,5，-g]异喹啉 -5-基)小(4-甲基苯基)苯甲基乙酸酯盐酸盐 (85)的制备 ·

制备方法同化合物 76的制备，得白色固体 0.10 g，收率 76.5%。

MS(m/z): 339.15[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0): δ 2.27(s, 3Η), 2.43(s, 3H), 2.97(m, 1H),

3.10(m, 4H), 3.29(m, 1H), 3.49(m, 1H), 4.99(d, 1H, J=1.8), 6.08(d, 2H), 6.3 l(d, 1H, J=1.8), 6.66(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.22(d, 2H, J=8.1), 7.36(d, 2H, J=8.1).

实施例 82: 5-苯基 -3,5,6,116-四氢 -1/ -[Γ,3']二氧杂环戊烯 [4',5'-g] 噁唑 [4,3-α]异喹啉盐酸盐 (86)的制备

向 50mL的单口瓶中依次加入化合物 76 0.15 g、多聚甲醛 0.2 g、对甲苯磺酸 0.05 g、

15.0 mL甲醇，室温搅拌 6.0 h，反应完全。将反应液倾入碱水中，乙酸乙酯 (15.0 mLx3) 萃取、干燥、浓缩，加入氯化氢乙酸乙酯溶液成盐。得白色固体 0.06 g，收率 45.1%。

MS(m/z): 295.12[Μ+Η]⁺. Ή NMR(CDC1₃): ^2.63(m, 1H), 2.82(m, 1H), 3.26(m, 1H), 4.58(m, 1H), 4.71(d， 1H, J=6.3), 4.89(d, 1H, J=6.3), 5.15(d, 1H, J=8.4), 5.79(s, 2H), 6.26(s, 1H), 6.44(s, 1H), 7.10(m, 5H)。

实施例 83: 1-(3'-甲氧基苯基) -3,5,6,116-四氢 -1 -[1,3]二氧杂环戊烯 [4，5-g] 噁唑 [4,3-α] 异喹啉盐酸盐 (87)的制备

制备方法同化合物 82的制备，得白色固体 0.08 g，收率 80.5%。

MS(m/z): 325.13[M+H]+. 1H NMR(D₂0): 52.77(m, 1H), 2.88(m, 1H), 3.33(m, 2H), 3.76(s, 3H), 4.71(s, 2H), 4.8 l(d, 1H， J=6.9), 5.42(d, 1H, J=6.9), 5.97(s, 2H), 6.76(d, 2H, J=8.3), 6.97(m, 2H), 7.37(m, 1H)。

实施例 84: 5-(4-甲氧基苯基)乙基 -5,6,7,8-四氢 -Γ,3，-二氧杂环戊烯 [4，,5，-g]-5-异喹啉盐酸盐（88)的制备

制备方法同化合物 76的制备，收率 73.4%。

MS(m/z): 311.15[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0) 2.12~2.23(m, 2H),2.64~2.90(m, 2H),

2.92〜2.97(m, 2H), 3.27-3.52 (m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.39~4.43(m, 1H), 5.87(s, 2H), 6.66(d, 2H, J=9.9), 6.88(d, 2H, J=8.6), 7.15(d, 2H, J=8.6)。

实施例 85: 5-(4-硝基苯基) -5,6,7,8-四氢 -Γ,3'-二氧杂环戊烯 [4，,5，-g]-5-异喹啉盐酸盐 (89) 的制备

制备方法同化合物 21的制备，收率 78.4%。 'UZ 'Ρ)99· '(HI ^ss)96'9 '(HI 's)93"9 '(HI 's)88'S '(HI '冚 '(Η£ 's)88'£ '(Η£

ί '(Η

:(z/ui)_SPM

°% 99 '^m Ζ9 ^ ^i^

(S6)¾邈 ^柳寸 'ε'ζ'ι- ¾ώ:- '9-¾ώ-ε-(¾¾¾¾¾-ΐ7)-ι- ( ） ^:T6 m^

°(vs= 'ηζ 'p ε·8 vs=r 'ηζ 'ν)£9τ '(HI ^£S)O6-9 '(HI 's)oi'9 oe '(HI ^!s)/,6"s nz 'ν)ζ ρ m

(O¾)¾WN ·+[Η+Υ]ΠΌ ： (ZA«)SH

°% 99 ^ ' Z9 ^^ ^ ^

m (t^6)

¾邈¾雜 ] 二- ' ¾H-8 '9'S- (愛 ¾¾¾敏寸：06

°(H 'Ρ)ΐΟ'8 '(HZ: 'Ρ)66·乙 BZ 'V)9^L '(ΙΚ 'Ρ)乙 8'S '(Hi ^)£Υ^βί^ ζΐ ΧϊΙΖ ^l i-Wi UZ ^)WZ9 (0¾)"HWM H_T '+[H+W]irO ： (z/ i)sw

°%ΐ7'^ ^ ⁽^ Z9 ^^ ^

(ε6)

V6=f 'H3 'Ρ)6 '(HI 's)1/8'9 '(HI )8Γ9 ^L=f 'H3 'P)S6'S '(HI ^ i '(H£ 's)69-£ XUZ ^)\Li~Wi \BZ ^)6S ^Z (0¾)¾WM H_T [H+n 0V99i ： (z/ui)SW

°%t^8傘^ ' 陴呦 ^陣

^邈？ ' j-¾0-8 9'S_ (愛 ¾¾¾融寸 :88 1

°(Γ8=" ¾∑： 'Ρ)^"8 '(Γ8=Γ 'H3 'Ρ) ·乙 '(HI 's)08'9 '(HI 's)l73'9 'ΚΖ 'Ρ)乙 8'S '(HI ^)Lfi '(Hfr '∞)8 ~9Γε '(HZ ^)6Ζ/Ι〜99·Ι

'(Η3 '冚) εε·ι〜ζ8·ο

： (Z∞)SN

°% t^牽^ u^^m ^ ifl -S-[3- l7]^¾½^¾二- ' J-¾ -8' 9 ¾丄王-9- (耷 ¾¾¾ϋ4 :iL8 fi^ :$

'HZ 'P '(HI ^)L 9 '(HI 's)9l'9 v^f 'HZ 'P)58'S '(HI ^) 9'S XUZ '冚) W£~6£ '(HZ: '冚)61'£~£1'£ '(Η£

m (06)¾邈

¾^¾ -ς-[§-^ ]¾¾Τ^¾¾:τ-η¾Ε3-8 9'δ-¾ώ-9- (愛寸 :98 Ιϊ^ΐϊ^

'H 'P)WS '(HI ^)L 9 Ht ^)ΖΥί~β6'Ζ9 (θ¾)ΉΝΝΗ, [K+n\iV9Zi :(z/ i)sw

19TZ00/010ZN3/X3d .S6S.0/T10Z OAV J=8.1), 8.34(d, 2H, J=8.1)。

实施例 92: 5-乙基 -5,6,7,8-四氢 -Γ,3，-二氧杂环戊烯 [4，,5，-g]异喹啉盐酸盐 (96)的制备制备方法同化合物 21的制备，收率 56.4%。

MS(m/z): 205.11[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0): δ 0.9Ί{\, 3Η, J=7.5), 1.85(m, 2H), 2.92(m, 2H), 3.32(m, 2H), 4.32(t, 1H, J=5.0), 5.88(d, 2H, J=3.1), 6.68(s, 1H)， 6.73(s, 1H)。

实施例 93： 5-乙基 -6-甲基 -5，6,7,8-四氢 -1,3-二氧杂环戊烯 [4,5-g]异喹啉盐酸盐 (97)的制备

制备方法同化合物 50的制备，收率 73.3 %。

MS(m/z): 219.12[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0): δ 0.99(t, 3Η， J=7.4), 2.02(m, 2H), 2.91(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.34(m, 1H),3.53~3.70 (m, 2H), 4.25(t, 1H, J=6.5), 5.95(d, 2H, J=4.3), 6.74~6.77(d, 2H, J=11.5)。

实施例 94: 5-甲基 -5,6,7,8-四氢 -Γ,3'-二氧杂环戊烯 [4'，5'-g]-5-异喹啉盐酸盐 (98)的制备制备方法同化合物 21的制备，收率 66.1%。 '

MS(m/z): 191.09[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0) <51.53(δ, 3Η, J=6.3), 2.89~2.95(m, 2H), 3.30(m, H), 3.45(m, H), 4.45(m, H), 5.87(s, 2H), 6.67(s, H), 6.72(s, H)。

实施例 95: 5,6-二甲基 -5,6,7,8-四氢 -Γ，3，-二氧杂环戊烯 [4，,5，-g]-5-异喹啉盐酸盐 (99)的制备

制备方法同化合物 50的制备，收率 82.1%。

MS(m/z): 205.11 [M+H]⁺. 1H NMR(D₂0) ^ 1.53(d, 3H)， 2.89~2.95(m, 2H), 3.26~3.49(m, 2H), 4,42~4.49(m, 1H), 5.87(s, 2H)， 6.67(s, 1H), 6.72(s, 1H)。

实施例 96： (3i?)-l,3-二甲基 -6，7-二甲氧基 -1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐 (100)的制备

制备方法同化合物 21的制备，收率 77.8%。

MS(m/z): 205.11[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0) ^ 1.53(5, 3H, J=6.3), 1.57(δ, 3H, J=6.3), 2.89-2.95 (m, 2H)， 3.30(m, H), 3.45(m, H)， 4.45(m, H), 5.87(s, 2H), 6.67(s， H), 6.72(s, H)。实施例 97: 5- (四氢呋喃 -2-基) - 5,6,7,8-四氢 -Γ,3，-二氧杂环戊烯 [4',5，-g]异喹啉盐酸盐 (101)的制备

(1) N-(2- (苯并 [ί ]Γ,3，-二氧杂环戊烯 -5-基)乙基) -1- (四氢呋喃 -2-基)甲酰胺 (108)的制备向 250mL的单口瓶中依次加入 10.0 % Na₂C0₃溶液 0.04 mol、 30.0 mL乙醚、胡椒乙胺盐酸盐 4.02 g (0.02 mol)o 0 °C下向单口瓶中缓慢滴加四氢呋喃 -2-基甲酰氯 0.02 mol的乙醚 (lO.OmL)溶液，滴毕，继续搅拌 3.0 h，析出白色固体。抽滤、干燥，得白色固体 4.60 g，收率 87.5%。

(2) 5- (四氢呋喃 -2-基) - 5,6,7,8-四氢 -1 ',3'-二氧杂环戊烯 [4'，5'-g]异喹啉盐酸盐 (101)的制备

向 lOOmL的单口瓶中依次加入化合物 108 0.78 g (3.0 mmol)、甲苯 15.0 mL、三氯氧磷 0.84 mL(9.0 mmol)。氩气保护下 80 °C搅拌 2.0 h，减压蒸干甲苯和多余的三氯氧磷，向瓶中加入甲醇 30.0 mL。 0 °C下向其中分批加入 NaBH₄ 0.34 g，加毕后室温搅拌 2.0 h。反应完后将反应液倾入含有冰的碱水中，乙酸乙酯 (30.0 mLx3)萃取、干燥、浓缩。向浓缩物中加入氯化氢乙酸乙酯溶液成盐。抽滤、干燥得白色固体 0.53 g，收率 66.8 %。

MS(m/z): 247.12[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0): δ 1.52(m, 1Η), 1.83(m, 2H)， 1.95(m, 1H),

2.98(m, 2H), 3.29(m, 1H)， 3.52(m, 1H), 3.78(m, 2H), 4.5 l(m, 1H), 4.67(d, 1H, J=5.0), 5.89(d, 2H, J=6.1), 6.71(s, 1H), 6.74(s, 1H)。

实施例 98: 5- (四氢呋喃 -2-基) -6-甲基 -5,6,7,8-四氢 -Γ,3'-二氧杂环戊烯 [4，,5'-g]异喹啉盐酸盐 (102)的制备

向 50mL的单口瓶中依次加入化合物 101 0.23 g、 37%甲醛溶液 2.0mL、甲醇 15.0 mL，室温搅拌 6.0 h， 0°C下分批加入 NaBH₄0.60 g。乙酸乙酯 (15.0 mLx3)萃取、干燥、浓缩，加氯化氢乙酸乙酯溶液成盐。得白色固体 0.19 g，收率 81.6%。

MS(m/z): 261.13[M+H]⁺. 1H NMR(D₂0): 51.93(m, 2H), 2.22(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.15(m, 2H), 3.46(s, 1H), 3.68(s, 1H), 3.89(m, 2H), 4. 48(s, 1H)， 4.63(s, 1H), 6.06(d, 2H, J=7.8),

实施例 99: 体外抗肿瘤活性筛选

1) 细胞株及细胞培养

细胞培养于含有 10%(v/v)经加热灭活的胎牛血清、 100 U/mL青霉素、 100 g/mL 链霉素及 1 mmol/L谷氨酰胺的 RPMI 1640培养液中，于 37 °C、 5%C0₂饱和湿度培养箱中培养。

2) 台盼蓝排斥法考察化合物对细胞的生长抑制作用

取对数生长期的受试细胞，以 3xl0⁴/mL 的密度接种于 24孔板内，每孔内 1.0 mL。接种完毕后给药组加入相应浓度的待测药物 (1000倍稀释)，对照组加入 0.1% DMSO。药物处理 72 h后，从每孔的细胞悬液中吸取 50 μL细胞悬液加入 50 的 0.4%台盼蓝溶液中混匀，取少量混匀液体加入血球计数板，置于光学显微镜下观察，分别计数每孔的细胞数，根据给药组与对照组细胞数计算增殖抑制率并计算 IC₅₀。

增殖抑制率％=[1- (给药组细胞数 /对照组细胞数 )]χΐοο

3) MTT法考察化合物对细胞的生长抑制作用

取对数生长期的贴壁肿瘤细胞配制成 5χ10⁴个 /mL浓度，每孔 100 接种于 96 孔板中培养 24 h待细胞充分贴壁后，除去原有的培养液，加入含不同浓度药物的培养液，每孔 100 μί, 另设对照组，加入含 0.1% DMSO的培养液， 37 °C培养 72 h; 完毕，每孔加入 5 mg/mL MTT 10 37 °C继续培养 4 h后小心弃去上清液，加 DMSO 150 μΙ7孔，振荡 10分钟以充分溶解结晶物，用酶标仪在 570 nm波长处测定 OD值，按公式计算药物对肿瘤细胞体外增殖的抑制率 (Inhibition Rate, IR)，再用 SPSS软件计算半数抑制浓度 (IC₅o)。细胞增殖抑制率(％) = (1-加药组 OD值 /对照组 OD值) xlOO 测试结果如 Table 2.

Table 2. 化合物对 HL60人白细胞生长抑制作用的 IC_5Q值 (μΜ，台盼蓝排斥法)

Compound Ι€₅ο(μΜ) Compound ΙΟ₅₀(μΜ) Compound ΙΟ₅₀(μΜ)

1 >100 2 82.3 3 >100

4 >100 5 >画 6 25.0

11 >100 12 11.4 13 >100

14 >100 15 >100 16 >100

20 3.00 21 68.6 22 75.4

23 >100 24 20.7 25 >100

26 32.2 27 >画 28 20.9

29 7.87 30 14.2 31 20.2

32 >100 33 29.5 39 3.28

40 24.2 41 16.8 42 25.8

45 2.98 46 >100 47 1.57

48 1.39 53 13.0 54 15.6

56 2.78 59 11.4 62 8.70

63 11.1 64 10.4 78 9.07

79 11.9 80 6.15 85 15.7

86 7.37 87 13.0 90 16.1

91 12.4 94 >100 96 >100

97 >100 98 >100 99 >100

101 >100 102 >100

Table 3. 化合物对 HeLa人宫颈癌细胞生长抑制作用的 IC_5Q值 (μΜ, ΜΤΤ法）

Compound Ι<:₅₀(μΜ) Compound IC_S0^M) Compound Ι<:₅₀(μΜ)

1 >100 2 >100 3 >100

4 >100 5 >100 6 35.4

11 >100 12 >100 13 >100

14 >100 15 >100 16 >100

20 17.7 21 78.6 22 95.4

23 >100 24 73.2 25 >100

26 4.90 27 >100 28 37.5

29 26.1 30 80.9 31 >100

32 >100 33 >100 39 6.70

40 53.5 41 52.0 42 46.8

45 5.40 46 >100 47 29.4

48 16.2 53 85.9 54 >100 55 >100 56 24.9 59 34.7

90 16.9 94 >100 96 >100

97 >100 98 >100 99 >100

101 >100 102 >100

Table 4. 化合物对 BEL7402人肝癌细胞生长抑制 f 用的 IC₅c值 (μΜ, MTT法)

Compound ΙΟ₅₀(μΜ) Compound ΙΟ₅₀(μΜ) Compound ΙΟ₅₀(μΜ)

1 >100 2 >100 3 >100

4 >100 5 >100 6 69.4

21 >100 22 >100 23 >100

24 >100 25 >100 39 16.5

40 >100 41 93,2 45 24.5

46 >100 59 >100

Table 5. 化合物对 MCF-7人乳腺癌细胞生长抑制作用的 IC₅₀值 (μΜ, MTT法)

Compound ΙΟ₅₀(μΜ) Compound IC₅₀,) Compound Ι€₅₀(μΜ)

1 >100 2 >100 3 >100

4 >100 5 >100 6 >100

11 >100 12 >100 20 43.7

21 >100 22 >100 23 >100

24 36.8 25 >100 26 22.7

27 >100 28 41.7 29 9.10

30 94.6 31 >100 32 >100

39 19.7 47 22.3 48 16.5

53 68.4 54 >100 55 >100

56 23.2 62 >100 63 >100

64 75.5 78 >100 79 >100

80 48.5 85 44.4 86 37.2

87 33.3 90 >100 91 73.4

94 >100 96 >100 97 >100

98 >100 99 >100 101 >100

102 >100

结果表明，本发明所述的化合物对于不同瘤株表现出显著的增殖抑制活性。

Claims

权利要求

1.一种如式 (I)的化合物或其药物可接受的盐:

其中：（a) 选自氢原子、 d.₆-烃基、四氢呋喃 -2-基、异苯并呋喃酮基、芳基或芳基 -d.₆-烃基中的一种，其中所述四氢呋喃 -2-基、异苯并呋喃酮基、芳基或芳基烃基任选地被选自下组的取代基所取代： C^-烃基、 d.₆-烃氧基、羟基、羟基 - .6-烃基、羟基 -C_1-6-烃氧基、 C_1-6-烃酰氧基、卤素、卤代 C_1-6-烃基、卤代 C_1-6 -烃氧基、芳基、芳基 -C_1-6-烃氧基、硝基、氨基、 d.₆-烃基氨基或 d.₆-烃基酰胺基；

(b) R₂选自氢原子、 C_1-6-烃基、芳基、芳基 -d.₆-烃基、 -COORU -CH₂COORu^ -CH(CH₃)COOR_n或 -CH₂CH₂COOR„中的一种，其中 R_u为 C_M-烃基；

(c) R₃选自氢原子、 C_1-6-烃基、芳基、芳基 -C_1-6-烃基、 -COOR„或 -CH₂COOR„ 中的一种，其中为 C_M-烃基；

(d) R₅~ 各自独立地选自氢原子、 ₆-烃基、 d.₆-烃氧基、羟基、羟基 -d.₆-烃基、羟基 -CL₆-烃氧基、 d.₆-烃酰氧基、卤素、卤代 d.₆-烃基、卤代 d.₆-烃氧基、芳基、芳基 -d.₆-烃氧基、硝基、氨基、 d.₆-烃基氨基或 d.₆-烃基酰胺基中的一种，或相邻位置的 R₅与、与1 ₇或 R₇与 R₈为 -OCH₂0-以形成 1,3-二氧五环形式。

2. 如权利要求 1中所述的化合其为如下通式 (II)的结构：

其中： R₂、 R₃和 R₅~ 如权利要求 1中所定义， R'4~R'₇各自独立地选自氢原子、 6-烃基、 d.₆-烃氧基、羟基、羟基 -d.₆-烃基、羟基 - .6-经氧基、 d.₆-烃酰氧基、卤素、卤代 d.₆-烃基、卤代 d.₆-烃氧基、芳基、芳基 - ₆-烃氧基、硝基、氨基、 ₆- 烃基氨基或 d.₆-烃基酰胺基中的一种，或相邻位置的 R'4与 R'5、R'5与 R'6或 R'6与 R'7 为 -OCH₂0-以形成 1，3-二氧五环形式。

3. 如权利要求 1中所述的化合物，其为如下通式 (III)的结构:

其中： _n=₀~_{6 ;} R₂、和 ~ 如权利要求 1中所定义， R'4〜R'₈各自独立地选自氢原子、 C_1-6-烃基、 d.₆-烃氧基、羟基、羟基 -d.₆-烃基、羟基 -d.₆-烃氧基、 d.₆-烃酰氧基、卤素、卤代 .₆-烃基、卤代 d.₆-烃氧基、芳基、芳基 -d.₆-烃氧基、硝基、氨基、 CL₆-烃基氨基或 d.₆-烃基酰胺基中的一种，或相邻位置的 R，₄与 R'₅、 R'₅与 R'₆、

R'₆与 R'₇或 R，₇与 R'₈为 -OC¾0-以形成 1，3-二氧五环形式。

4. 如权利要求 1中所述的化合物，结构：

其中： R₃、 R₅~R₈和 R'₄~R'₈如权利要求 1中所定义， R₉选自氢原子、 C 羟基或 C^烃基酰氧基中的一种。

5. 如权利要求 1中所述的化合物，其为如下通式 (V)的结构：

其中： R₃、 R₅〜R₈和 R，₄~R，₈如权利要求 1中所定义， R_1Q选自氢原子、 C_1-6-烃基、芳基或芳基 -C -烃基中的一种。

6. 如权利要求 1中所述的化合物，其特征在于药物可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐，所述有机酸选自醋酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或可接受的氨基酸，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。

7. 如权利要求 1中任一项所述的化合物，其选自:

8. 一种制备化合物 la的方法，其特征在于将取代羧酸类 RiCOOH与胺类成酰胺，经 Bischler-Napieralski反应生成相应的亚胺或烯胺，再经还原即得目标化合物 Ia，或进一步将其与酸成盐，

其中 R、 R₃和 R₅~ 如权利要求 1〜权利要求 5中任一项所定义。

9. 一种制备化合物 lb的方法，其特征在于以 la或其盐与醛类进行还原胺化反应后得到目标物 Ib，或进一步将其与酸成盐，

其中、、和 R₅~R₈如权利要求 1~权利要求 5中任一项所定义。

10. 一种制备化合物 Ib~Id的方法，其特征在于以 la或其盐直接与卤代或拟卤代烃 R₂Y、 Y(CH₂)mCOOR_u、 [CH₃CH(Y)COOR_u]发生烃基化反应，得到目标物 Ib~Id，或进一步将其与酸成盐，

其中、 R₃、 R₅〜和 Ru如权利要求 1〜权利要求 5中任一项所定义， m=0~6尤其是 0~2， Y为氯、溴、碘或 OS0₂R，， R，为 Me、 CF₃或 4-MeC₆H₄。

11. 一种制备化合物 IIa〜IId的方法，采用如权利要求 8〜权利要求 10中任一项所述的方法，其特征在于所述 R OOH以取代 1(3H>异苯骈呋喃酮 -3-甲酸类代替，得到化合物 IIa〜Hd，

其中 R₂、 R₃、 R₅~Rg、 R'4~R'₇和 Ru如权利要求 1〜权利要求 5中任一项所定义， m如权利要求 10中任一项所定义。

12. 一种制备化合物 nia~IIId的方法，如权利要求 8〜权利要求 10中任一项所述的方法，其特征在于所述 R OOH以取代芳基垸酸 Ar(CH₂)nCOOH类代替，得到化合物 I ~IIId，

其中 R₂、 R₃、 R₅~R₈、 R'4〜R'₈、 n和 R_u如权利要求 1〜权利要求 5中任一项所定义， m如权利要求 10中任一项所定义。

13. 一种制备化合物 V的方法，其特征在于在酸性条件下将式 IVa化合物或其盐与醛类反应，形成类似缩醛结构的化合物 V，或进一步将其与酸成盐，

其中 R₃、 R₅〜R₈、 R'₄~R'₈和 R₁₍₎如权利要求 1〜权利要求 5中任一项所定义。

14. 一种药物组合物，其包含权利要求 1〜权利要求 7中任一项的化合物和药用赋形剂。

15. 权利要求 1〜权利要求 7中任一项的化合物在制备用于抑制肿瘤细胞增殖的药物中的用途。