JPS62283960A - ジ−およびテトラヒドロイソキノリン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

ジ−およびテトラヒドロイソキノリン誘導体およびその製造方法

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JPS62283960A
JPS62283960A JP62119169A JP11916987A JPS62283960A JP S62283960 A JPS62283960 A JP S62283960A JP 62119169 A JP62119169 A JP 62119169A JP 11916987 A JP11916987 A JP 11916987A JP S62283960 A JPS62283960 A JP S62283960A
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ヨハン・セオ・アンドレ・ファン・デル・エイケン
イネケ・ファン・ウィエインハールデン
ロエロフ・ファン・ヘス
アントニウス・ハルケンベルク
クリストホルス・マリア・ヨセフ・フランシスカス・ケート
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なイソキノリン誘導体、その製造方法、お
よび少なくとも１種のかかる化合物を有効成分として含
む薬剤組成物に関する。
本発明においては次の一般式（Ｉ）で示されるイソキノ
リン誘導体が極めて優れた細胞増殖制御特性（ｃｙｔｏ
ｓｔａｔｉｃ　ｐｙｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有することを
見出したニ 一般式（■）： （式中、Ｉ？、Ｒ，およびＲ２はそれぞれ水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル、またはアルコキシを示し、またはＲ＋Ｒ，ま
たはＲＩ＋Ｒ２またはＲ２＋Ｒ１１は５〜７個の環原子
を有する飽和または不飽和炭素環または複素環を構成し
、この複素環はＮ、ＯまたはＳの１〜３個のへテロ原子
からなり、かつ１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
ハロゲンまたは二重結合酸素原子または硫黄原子で置換
でき；Ｒ３は水素、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を
有するアルコキシまたはアルカノイルオキシを示し；Ｒ
４は水素または基−Ｃ−ＣＯＲ１１を示し、ここにＲ１
１は１〜４個の炭素原子を有するアルキルを示し、また
はＲ４は基−ＣＯＮ　（ＲＩｚ）　ｚを示し、ここにＲ
１□は水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
を示し、またはＲ４は基−ＣＨ２ＯＲＩＳを示し、ここ
にＲｅ５は水素または１〜４個の炭素原子を有するアル
キル、テトラヒドロピラニル、１〜４個の炭素原子を有
するアルカノイル、または１〜４個の炭素原子を有する
１または２個のアルキル基で必要に応じて置換したカル
バモイルを示し； Ｒ２は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル
またはアルキルを示し、またはＲ４＋　Ｒ５は共に基−
ＣＨｚ−Ｘ−Ｚ−を示し、ここにｘは０．ＮＨまたはＮ
−フルキルを示し、および２は基： Ｒ６は水素を示し、またはＲｓ＋Ｒｈは共に二重結合を
構成し； Ｒ１およびＲ９はそれぞれ水素または１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシを示し； Ｒｅは水素、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシま
たはアルカノイルオキシ、ヒドロキンまたはハロゲンを
示し、またはＲ？＋Ｒ１１またはＲ１１＋Ｒ９は共にメ
チレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を示し； Ｒ５゜は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルま
たはアルコキシを示し；および Ｒ１４は水素またはメチルを示す。
上記式（Ｉ）において、１または２個以上の光学活性炭
素原子が存在する場合には、分離鏡像体（ｓｅｐａｒａ
ｔｅ　ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）およびその混合物は本
発明に属する。
また、個々のシス−およびトランス−鏡像体およびその
混合物は本発明に属する。
また、本発明は式（Ｉ）の化合物の酸付加塩およびプロ
ドルグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）に関する。プロドルグとは
それ自体不活性であるが、投与掻体内において式（Ｉ）
の活性化合物に転化する化合物を意味する。
この目的のために考慮される式（＋）の化合物を薬学的
に許容しうる酸付加塩に形成できる適当な酸としては、
例えば塩酸、硫酸、りん酸、硝酸、および有機酸、例え
ばくえん酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安
息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸お
よびナフタレンスルホン酸を列挙できる。
本発明の化合物、その酸付加塩およびブロドルグは、標
準技術によりこの目的のために適当な補助物質、例えば
固体および液体担体材料を用いて九剤、錠剤、被覆錠剤
（ｃｏａｔｅｄ　ｔａｂｌｅｔｓ）　、カプセル剤、粉
剤、注射液などに加工することができる。
本発明の新規な化合物は次の方法Ａおよび／またはＢお
よび／またはＣによって得ることができる： 本発明の新規な化合物は次の方法Ａおよび／またはＢお
よび／またはＣによって得ることができる： 出発化合物（ＩＩ）は１部分既知の化合物（例えば、化
合物（Ｉｆ）の式においてＲ＝Ｈ，ＲＩ＋　Ｒｚ＝−０
−ＣＨ２−０〜、　　Ｒｚ＝Ｈ、Ｒｔ＝ｔ？ｅ＝Ｒｑ＝
ＯＣＨｓおよびＲ＋　ｏ　＝　ＲＩ　３　＝　Ｒ＋　ａ
　＝　Ｈ）であり、かかる化合物（ＩＩ）が新規である
場合には、その化合物は既知の化合物と同様にして作る
ことができる。
反応工程（Ｉ）〜（４）はこのタイプの反応について通
常の環境で行うことができる。
本発明による最終生成物（■）、すなわち、式（Ｉ）の
化合物（式中、Ｒ５＋Ｒ（、が二重結合を形成する）は
それ自体既知の手段によって弐Ｎ）の化合物（式中、Ｒ
２およびＲ６が上述する残留する意味を有する）に、二
重結合を、例えばＡｌｃｌ。
およびＬｉＡｌＨ４で水素化することによって（または
式■の塩を触媒的に還元することによって）転化でき、
次いで必要に応じて置換基Ｒ３を導入することができる
。
方韮Ｊ− また、弐（Ｉ）の化合物（式中Ｒ，およびＲ２がヒドロ
キシ、アルコキシ、または酸素含有複素環基を示す）を
次のようにして得ることができる：（■）Ｒ８ （ＩＸ） 化合物（■）は知られており、また既知の化合物（例え
ば、Ｒ＝Ｒ，＝　Ｒ，、＝Ｈがし−またはＤ−ドーパ（
ｄｏｐａ）のメチルエステル 手段で得ることができる。化合物（ＩＸ）を本発明によ
る化合物（式中Ｒ１および／またはＲ２がアルコキシ基
を示し、Ｒ＋　＋　Ｒｚが複素環を示す）に転化する場
合には、先づ化合物（ＩＸ）における窒素原子を、化合
物（ＩＸ）を例えばベンジルオキシカルボニル塩化物に
よって転化することにより第三ブトキシカルボニル基で
保護する。最後の反応工程におけるように、所望の置換
基Ｒ，および／またはＲ２を導入した後、保護ベンジル
オキシカルボニル基を除去でき、エステル部分（ｅｓｔ
ｅｒｍｏｉｅｔｙ）を方法Ａの反応工程（Ｉ）における
ようにＣ）１、ＯＨ基に転化し、しかる後このアルコー
ル基を、必要に応じて、更に転化することができる。
立法旦 式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ，が水素以外の意味を有す
る）は方法Ａの変形手段で得ることができる： 化合物ＸＩの２．２−ジメトキシプロパンによる転化は
ヒドロキシ基を保護する作用をする。
ピリジン中、ｐ、ｏ、による化合物Ｘ■の閉環について
はｒＴｅｒａｈｅｄｒｏｎ」６．　Ｐ、１６　（Ｉ９５
９）および川。
ｐ、　６３　（Ｉ９６１）に記載されている。かように
して得られた化合物Ｘ■のＮ−原子における二重結合は
、必要に応じて、方法Ａに記載すると同様にして水素化
して化合物ＸＩＶを与えることができる。
合成の最終反応工程において、保護基をテトラヒドロフ
ラン中で塩酸により除去する。方法Ａにおけるように、
アルコール基−ＣＨ，−ＯＨを、必要に応じて、他の基
−ＣＨｚ−Ｘ−Ｒ＋ｚに、例えばホスゲンと反応して化
合物Ｘ■に転化することができる。
また、中間化合物ＸＩＶは僅かに酸性のアルコール媒質
において化合物Ｘ■およびＸ■を反応つせて得ることが
できる； 化合物Ｘ■はｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ　Ｊ　２５＋　ｐ。
５７２３　（Ｉ９８４）に記載されている既知の方法に
より作ることができる。
本発明の化合物の制癌活性（ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｃ
ｔｔｖｉｔｙ）を２つの生体内試験において調べた。
１、　　日の　　二 本発明におけるグループの多数の化合物を、少な、くと
も５つの次の人間の腫瘍細胞系（ｔｕｍｏｕｒ　ｃｅｌ
ｌ　　１ｉｎｅｓ）：膀胱Ｔ２４．黒色腫ＩＧＲ３７，
むねＭＣＦ７、　骨肉１ｔ！１Ａ２０４．結腸器ＯＲ，
Ｉ（Ｔ２９および５Ｗ１１６に、おける細胞毒性（ｃｙ
　ｔｏ　ｔｏｘ　ｉ　ｃ　ｉ　ｔｙ）について試験した
（ｐ、Ｐ、ＤｅｎｄｙおよびＢ、Ｔ、Ｈｉ１１氏「人間
の腫瘍薬、試験管内での怒受性試験」アカデミツク　プ
レス（Ｉ９８３）　；Ｈ，Ｂ、Ｌａｍｂｅｒｔｓ氏らｒ
ｏｎｃｏｌｏｇｙＪ４０．　Ｐ、３０１〜３０４　（Ｉ
９８３）：およびＡ、Ａ、ｖｅｎ　ｄｅｒ　Ｈｕｉｚｅ
ｎ氏論文「アジリジニル　シクロホスファゼン合成、構
造および細胞増殖抑制活性Ｊ　（Ｉ９８４）グロニンゲ
ン）。
玉−皿 １０’細胞／ｄの量の媒質における細胞を２４−ウエル
　クラスター　プレート（ｗｅｌｌ　ｃｌｕｓｔｅｒ　
ｐｌａｔ−ｅｓ）上に設ける。５％ＣＯ２を含む空気の
雰囲気中、３７°Ｃで２４時間にわたって温置した後、
試験すべき化合物を０．５％ＣＭＣ／生理的食塩水に懸
濁させた懸濁物を、１５％ｇ／Ｉｎ１の最終濃度まで添
加した。
アトリアマシンを陽性制御化合物（ｐｏｓｉｔｉｖ　ｃ
。
ｎｔｒｏｌ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として使用する。試験
すべき化合物の存在で７２時間にわたって温置した後、
細胞層をりん酸塩・緩衝生理的食塩水で洗浄し、細胞を
クリスタル紫で着色する。細胞生長抑制を着色細胞につ
いて評価し、次のように指示する：４　約１００％細胞
生長抑制 ３　　　約　　７５％　　　　ノ！ ２約５０％　〃 １約２５％　〃 Ｏ細胞生長抑制しない。
２、Ｂの、　　、によるクローン　　ア・ンセイ本発明
の多数の化合物を、いわゆる、クローン原性試験（ｃｌ
ｏｎｏｇｅｎｉｃ　ｔｅｓｔ）において調べた（Ｒ。
Ｌｕｄｖｉｇ氏ほかｒＣａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｊ１２、　Ｐ、１３５〜
１４１　（Ｉ９８４）；Ｗ、１Ｓｃｈａｅｆｅｒおよび
Ｋ。
Ｆｒｌｅｎｄ氏ｒｃａｎｃｅｒ　ＬｅｔｔｅｒｓＪ上、
　Ｐ、２５９〜２６２（Ｉ９７６）　：およびＰ、Ｐ、
ＤｅｎｄｙおよびＰ、Ｐ、　ＤｅｎｄｙおよびＢ、Ｔ、
１Ｉｉ１１氏「人間の腫瘍薬、試験管内での感受性試験
」アカデミツク　プレス　（Ｉ９８３））。次の人間細
胞系：むねＭＣＦおよびＩ（ＴＢ　２６．結腸旧ＤＲお
よびＨＴＢ３８．肺ＨＴＢ５３．黒色腫ＨＴＢ６６およ
び子宮ＨＴＢ１１４を使用する。
シス白金（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）　、５−フルオロ
ウラシル、ダウノマイシン、プレオマイシン（ｂ　ｌｅ
ｏｍｙｃ　ｉ　ｎｅ）およびアドリアマイシンを比較物
質として使用する。
王−皿 各細胞系（ｃｅｌｌ　１ｉｎｅ）を約１０ｔ〜１０Ｓ細
胞／皿の量にし、５％ＣＯ２を含む空気の雰囲気中３７
°Ｃで温置する。細胞を得る間、または−夜の予備温室
後、試験すべき化合物を０．５％ＣＭＣ／生理的食塩水
の溶液または懸濁物として１５％ｇ／Ｉｎ１の最大濃度
の投与範囲で添加する。
処理時間を細胞サイクルの約３倍にする。次いで、細胞
を固定し、着色し、コロニーの存在を評４価する。コロ
ニーの形成を、処理皿に存在するコロニー数を対称皿に
存在するコロニー数の百分率として示す。
次の表Ａ−Ｄには、本発明の式■の多数の化合物につい
て試験方法１で測定した活性度を記録する。
化合物Ｎα１７．２０．２Ｂ、　４３．５２〜５５およ
び６４の化合物は、試験ｌの方法により測定するように
極めて細胞毒性であり、かつクローン原性アッセイ（試
験２）においてｌｕｇ／Ｉｄ以下の１０７５値を与える
ことから、これらの化合物は、特に興味深い化合物であ
る。
次に、本発明の化合物の製造例について説明する。
ａ、方法Ｌ」論り薊孔環 ２ｇのアミド（４，６４ミリモル）を４０ｍ１のジクロ
ロメタンに溶解し、室温において２．８ｇのｐＣｌｓ（
Ｉ３゜４ミリモル）で処理した。３０分間にわたり撹拌
した後、１．２ｇのへ１ｃｈ（９ミリモル）をアルゴン
雰囲気下で添加した。混合物を一夜２０°Ｃで撹拌した
。
混合物をＮ　ａ　ＯＩｔ溶液で塩基性にした後、酢酸エ
チルで１回抽出した。有機相をＮａＣ１で中性になるま
だ洗浄し、Ｍｇ５Ｑ４で乾燥した。蒸発後、１．６４ｇ
のジヒドロイソキノリンを黄色油状物として得た。最初
の水相および生成沈澱物を一夜にわたり酢酸エチルで抽
出し、同様にして１３０ｍｇのジヒドロイソキノリンを
得た。収率１．７７ｇ（９２％）。
ｂ、アセトキシ　のヒドロキシ　への−ヒ６．５ｇ（Ｉ
５，７４ミルモル）の上記ａ、において得たアセテート
を２４０戚のメタノールに溶解し、６．５ｇの乾燥に２
Ｃ０３で処理した。約２時間後、メタノールを蒸発し、
残留物をＣＨ２Ｃｌ、に吸収させた。ＫｚＣＯｉの大部
分を濾別し、濾液を水洗した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で数
回にわたり抽出し、全抽出物をＮａ２ＳＯ２上で乾燥し
た。　１００＋＋ｊ！のＣＩｌ、ＣＩ、に対して０　、
５　ｍａｌのトリエチルアミンを添加して不溶性）ＩＣ
＋塩の生成するのを防止した。濾別および蒸発した後！
黄色い油状物（６ｇ）を得た。エーテル／ＣＨＩＣＩ、
から結晶化した後、４．８５ｇ（８３％）の結晶生成物
（融点１５３°Ｃ）を得た。
Ｃ，テトラヒドロイソキノリンの１゛告４６７　ｍｇ　
（３，５ミリモル）のＡＩＣｈを１０ｄのＴ）ＩＰに溶
解した溶液を、４００■（Ｉ０，５ミリモル）のＬｉＡ
ｌｌ１ｎを２０ｍ１のテトラヒドロフラン（Ｔ）ＩＦ）
に懸濁した懸濁物に室温で満々添加して＾１＋１３を形
成した。
１５分後、溶液を一３０°Ｃに冷却し、上記」、により
得た２、５ｇ　（６，７４ミリモル）のジヒドロイソキ
ノリンを１００Ｉｎ１のＴＨＦに溶解した溶液を１５分
間のうちに満々添加した。次いで、反応混合物を室温に
徐々に加熱した。１．５時間後、完全に溶解するまでＮ
ａＯＨ水溶液を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸
エチル／エーテルで１回およびエーテルで４回洗浄した
。合わせた有機相を生理的食塩水で洗浄し、Ｎａ２ｓＯ
ｎで乾燥した。謂発後、テトラヒドロイソキノリン（融
点１６０°Ｃ）を淡黄色粉末として得た（２．４ｇ、　
９７％）。
Ｄ、ホスゲンによる 上記Ｇ工において得たアミノ化合物１００■（０，２６
８ミリモル）を、０．３　ｄのトリエチルアミンを含有
するジクロロメタン３　ｍｌに溶解し、ホスゲンで処理
した。通常の手段で処理した後、９５ｍｇ　（８，９％
）の淡黄色カルバマート　（化合物Ｎα２７　（表Ｃ）
）を淡黄色粉末（融点２２９’Ｃ）として得た。
類似手段によって、ＸがＣ＝ＳまたはＳｉ２の化合物を
、相当するアミノ化合物をチオホスゲンまたは塩化チオ
ニルで処理して得た。
２．６ｇ　（Ｉ，１当量）の重炭酸ナトリウムを、７．
１４ｇのし一ドーパ　メ′チル　エステル塩酸塩を２５
ｍ１の酢酸に懸濁した懸濁物に添加し、全体を５分間に
わたり撹拌した。次いで、この混合物に５．６ｇの３゜
４．５−トリメトキシベンズアルデヒドを添加し、この
混合物を室温で一夜にわたって撹拌した。次いで、反応
混合物を１００ｄの５％重炭酸ナトリウムに注ぎ、固体
重炭酸ナトリウムを添加して中性にした。この中性混合
物を２００ｄのジクロロメタンで４回抽出した。有機相
を１５０ｍの水で３回中性に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、蒸発させた。１０．５ｇの化合物Ｉ　Ｘ　
（Ｒ−Ｒ３−ＲＩ＝　ＲＩ４＝　Ｈ：　Ｒ７＝Ｒｓ＝Ｒ
ｑ＝ＯＣＨｉ）を得た。
ｂ０人ｒｘのＮ−Ｈのｉ 上記虹において得た化合物ｌＸ７８０■を１０ｄのジク
ロロメタンに溶解し、これに０．２８ｍｆｆ１のトリエ
チルアミンを添加した。混合物に０．２９ｄのベンジル
オキシカルボニル塩化物を５ｄのジクロロメタンに溶解
した溶液を０　’Ｃで清々添加し、この混合物を一夜に
わたり室温で撹拌し、次いでＨｚＯ／ＣＨｚＣｔｔに注
いだ。相を分離し、水相を５０ｄ　ＣｎｔＣｔｚで２回
洗浄し、回収した有機部分を５０−の水で２回洗浄し、
？１ｇ５Ｏｓで乾燥し、濾過し、蒸発させた。
窒素における水素原子がベンジルオキシカルボニル基で
置換した化合物Ｉ　Ｘａ　１．０８ｇを得た。
Ｃ，ジブロモメタンによる 上記りで得た化合物Ｉ　Ｘａ　１．０８ｇ　、炭酸カリ
ウム０．８２ｇ　、ジブロモメタン０．３３戚およびア
セトンｌ　Ｑ　ｍｌの混合物を２４時間にわたって沸騰
させた。更に、０．５ｇの炭酸カリウムおよびＱ、５ｍ
ｌのジブロモメタンを添加し、混合物を２４時間にわた
って再び沸騰させた。アセトンを蒸発させ、残留物を５
０ｍ１の水および１００ｄのジクロロメタンに添加した
。
相を分離し、水相を５０ｍ１のＣ１，ＣＩ□で２回抽出
した。
回収した有機相を７５ＩＩ１１の水で２回洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。１．１ｇの黄色
い油状物を得た。この油状物を湿シリカゲルカラムによ
り溶離剤として、エーテルを用いて精製した。
２個のヒドロキシ基がメチレン　ジオキシ基に転化した
化合物ＩＸａの白色粉末７００■を得た。
ｄ、Ｎ−かＵへの、去 上記虹において得た生成物（７００ｍｇ）を１５　ｍｆ
ｔのメタノールに溶解し、１０％の分量のＰｄ／Ｃを添
加した。
混合物を室温で４時間にわたり１気圧の１１□下で還元
した。反応混合物をハイツロ（ｈｙ　ｆ　ｔｏ）上で濾
過し、濾液を蒸発し、５１０　ｍｇの黄色い固体を得た
。
この生成物を湿シリカゲルカラム上で溶離剤として酢酸
エチルを用いて精製し、４１０■の白色固体を得た（上
記Ｓ工により化合物からベンジルオキシカルボニル基を
除去した）。
この化合物におけるメトキシカルボニル基をそれ自体既
知の手段でＬｉＢＩＩ４でヒドロキシメチル基に転化し
た。
［ ８，１５０ｍｇの化合物ＸＩＶ　（Ｒ１＋　Ｒ１−０−
Ｃ１＋２−０−；　Ｒ−Ｒ＋ｏ＝　Ｒ＋ｆｆ＝ＩＩ　；
　Ｒｔ＝Ｒｓ＝Ｒｗ−ＯＣＩＩｓ）を８　ｍｌのＴＩＩ
Ｆおよび６　ｄ　ｌＮ　ＩＩｃＩに溶解した。室温で２
０時間にわたって撹拌した後、混合物を蒸発乾固し、イ
ソプロパツールに吸収させた。結晶化後、１３５　ｆｆ
１ｇの化合物ＸＶのｌｌＣｌ塩（融点１９４°Ｃ１分解
を伴う）を得た（化合物１２（表Ｂ）　）。
この化合物を例１ｄに記載すると同様にホスゲンで処理
した。これにより、４０ｍｇの化合物ＸＶＩ（淡黄色物
質、融点２２６°Ｃ分解を伴う）を得た（化合物３６（
表Ｃ））。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素、ハロ
    ゲン、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキルまたはアルコキシを示し、またはＲ＋Ｒ＿１
    またはＲ＿１＋Ｒ＿２またはＲ＿２＋Ｒ＿１＿３は５〜
    ７個の環原子を有する飽和または不飽和炭素環または複
    素環を構成し、この複素環はＮ、ＯまたはＳの１〜３個
    のヘテロ原子からなり、かつ１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキル、ハロゲンまたは二重結合酸素原子または硫
    黄原子で置換でき； Ｒ＿３は水素、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有す
    るアルコキシまたはアルカノイルオキシを示し； Ｒ＿４は水素または基−Ｃ−ＣＯＲ＿１＿１を示し、こ
    こにＲ＿１＿１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    を示し、またはＲ＿４は基−ＣＯＮ（Ｒ＿１＿２）＿２
    を示し、ここにＲ＿１＿２は水素または１〜４個の炭素
    原子を有するアルキルを示し、またはＲ＿４は基−ＣＨ
    ＿２ＯＲ＿１＿５を示し、ここにＲ＿１＿５は水素また
    は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、テトラヒドロ
    ピラニル、１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル、
    または１〜４個の炭素原子を有する１または２個のアル
    キル基で必要に応じて置換したカルバモイルを示し； Ｒ＿５は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルカノイ
    ルまたはアルキルを示し、またはＲ＿４＋Ｒ＿５は共に
    基−ＣＨ＿２−Ｘ−Ｚ−を示し、ここにＸはＯ、ＮＨま
    たはＮ−アルキルを示し、およびＺは基：▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ
    ＿２を示し；Ｒ＿６は水素を示し、またはＲ＿５＋Ｒ＿
    ６は共に二重結合を構成し； Ｒ＿７およびＲ＿９はそれぞれ水素または１〜４個の炭
    素原子を有するアルコキシを示し； Ｒ＿８は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
    またはアルカノイルオキシ、ヒドロキシまたはハロゲン
    を示し、またはＲ＿７＋Ｒ＿８またはＲ＿８＋Ｒ＿９は
    共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を示
    し； Ｒ＿１＿０は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ルまたはアルコキシを示し；および Ｒ＿１＿４は水素またはメチルを示す）で表わされるジ
    −およびテトラヒドロイソキノリン誘導体およびその酸
    付加塩並びにプロドルグ。 ２、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素、ハロ
    ゲン、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキルまたはアルコキシを示し、またはＲ＋Ｒ＿１
    またはＲ＿１＋Ｒ＿２またはＲ＿２＋Ｒ＿１＿３は５〜
    ７個の環原子を有する飽和または不飽和炭素環または複
    素環を構成し、この複素環はＮ、ＯまたはＳの１〜３個
    のヘテロ原子からなり、かつ１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキル、ハロゲンまたは二重結合酸素原子または硫
    黄原子で置換でき； Ｒ＿３は水素、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有す
    るアルコキシまたはアルカノイルを示し； Ｒ＿７およびＲ＿９はそれぞれ水素または１〜４個の炭
    素原子を有するアルコキシを示し； Ｒ＿８は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
    またはアルカノイルオキシ、ヒドロキシまたはハロゲン
    を示し、またはＲ＿７＋Ｒ＿８またはＲ＿８＋Ｒ＿９は
    共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を示
    し； Ｒ＿１＿０は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ルまたはアルコキシを示し；および Ｒ＿１＿４は水素またはメチルを示す）で表わされる化
    合物を、ビシラー・ナピエラルスキー反応により式（Ｖ
    ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７、Ｒ＿８
    、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４は
    上記と同様の意味を有する）で表わされる化合物に転化
    し、およびアセトキシ基をそれ自体既知の手段で転化し
    て上記式Ｖの化合物を式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７、Ｒ＿６
    、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４は
    上記と同様の意味を有し、Ｒ＿１＿４は水素または基−
    Ｃ−ＯＲ＿１＿１を示し、ここにＲ＿１＿１は１〜４個
    の炭素原子を有するアルキルを示し、またはＲ＿４は基
    −ＣＯＮ（Ｒ＿１＿２）＿２を示し、ここにＲ＿１＿２
    は水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルを示
    し、またはＲ＿４は基−ＣＨ＿２ＯＲ＿１＿５を示し、
    ここにＲ＿１＿５は水素または１〜４個の炭素原子を有
    するアルキル、テトラヒドロピラニル、１〜４個の炭素
    原子を有するアルカノイル、または１〜４個の炭素原子
    を有する１または２個のアルキル基で必要に応じて置換
    したカルバモイルを示し； Ｒ＿５は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルカノイ
    ルまたはアルキルを示し、またはＲ＿４＋Ｒ＿５は共に
    基−ＣＨ＿２−Ｘ−Ｚ−を示し、ここにＸはＯ、ＮＨま
    たはＮ−アルキルを示し、およびＺは基：▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ
    ＿２を示し；Ｒ＿６は水素を示し、またはＲ＿５＋Ｒ＿
    ６は共に二重結合を構成し；および基−Ｃ（Ｒ＿１＿１
    ）＿２−Ｘ−Ｒ＿４は基−ＣＨ＿２ＯＨを示す）で表わ
    される化合物に転化し、および必要に応じてこの化合物
    （ I ）をそれ自体既知の手段で式（ I ）の他の化合物
    に転化することを特徴とするジ−およびテトラヒドロイ
    ソキノリン誘導体の製造方法。 ３、式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７、Ｒ＿８
    、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４は
    上記と同様の意味を有する）で表わされる化合物を、水
    素化して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７、Ｒ＿８
    、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４は
    上記と同様の意味を有する）で表わされる化合物に転化
    し、および必要に応じて置換基Ｒ＿５をぞれ自体既知の
    手段で導入する特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、Ｒ＿４＋Ｒ＿５が共に基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    または−ＣＨ＿２−を構成する式（ I ）の化合物を、
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７、Ｒ＿８
    、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４は
    上記と同様の意味を有する）で表わされる化合物をホス
    ゲン、チオホスゲン、塩化チオニルまたはホルムアルデ
    ヒドで転化することによって生成する特許請求の範囲第
    ２または３項記載の方法。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７、Ｒ＿８
    、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４は
    上記と同様の意味を有する）で表わされる化合物をＬｉ
    ＢＨ＿４と反応させて式：▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７、Ｒ＿８
    、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４は
    上記と同様の意味を有する）で表わされる化合物に転化
    してＲ＿１およびＲ＿２がヒドロキシまたはアルコキシ
    を示し、またはＲ＿１およびＲ＿２が酵素含有複素環基
    を構成する式（ I ）の化合物を生成する特許請求の範
    囲第２項記載の方法。 ６、特許請求の範囲第５項に記載する方法により得た化
    合物を、特許請求の範囲第４項に記載する方法によって
    転化する特許請求の範囲第２項記載の方法。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７、Ｒ＿８
    、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿３は上記と同様の意味
    を有する）で表わされる化合物をそれ自体既知の手段に
    よって式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７、Ｒ＿８
    、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿３は上記と同様の意味
    を有する）で表わされる化合物に転化してＲ＿３が水素
    以外の意味を有する式（ I ）の化合物を生成する特許
    請求の範囲第２項記載の方法。 ８、特許請求の範囲第７項に記載する方法より得た化合
    物を、特許請求の範囲第４項に記載する方法によって転
    化する特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素、ハロ
    ゲン、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキルまたはアルコキシを示し、またはＲ＋Ｒ＿１
    またはＲ＿１＋Ｒ＿２またはＲ＿２＋Ｒ＿１＿３は５〜
    ７個の環原子を有する飽和または不飽和炭素環または複
    素環を構成し、この複素環はＮ、ＯまたはＳの１〜３個
    のヘテロ原子からなり、かつ１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキル、ハロゲンまたは二重結合酸素原子または硫
    黄原子で置換でき； Ｒ＿３は水素、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有す
    るアルコキシまたはアルカノイルオキシを示し； Ｒ＿４は水素または基−Ｃ−ＣＯＲ＿１＿１を示し、こ
    こにＲ＿１＿１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    を示し、またはＲ＿４は基−ＣＯＮ（Ｒ＿１＿２）＿２
    を示し、ここにＲ＿１＿２は水素または１〜４個の炭素
    原子を有するアルキルを示し、またはＲ＿４は基−ＣＨ
    ＿２ＯＲ＿１＿５を示し、ここにＲ＿１＿５は水素また
    は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、テトラヒドロ
    ピラニル、１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル、
    または１〜４個の炭素原子を有する１または２個のアル
    キル基で必要に応じて置換したカルバモイルを示し； Ｒ＿５は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルカノイ
    ルまたはアルキルを示し、またはＲ＿４＋Ｒ＿５は共に
    基−ＣＨ＿２−Ｘ−Ｚ−を示し、ここにＸはＯ、ＮＨま
    たはＮ−アルキルを示し、およびＺは基：▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ
    ＿２を示し；Ｒ＿６は水素を示し、またはＲ＿５＋Ｒ＿
    ６は共に二重結合を構成し； Ｒ＿７およびＲ＿９はそれぞれ水素または１〜４個の炭
    素原子を有するアルコキシを示し； Ｒ＿８は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
    またはアルカノイルオキシ、ヒドロキシまたはハロゲン
    を示し、またはＲ＿７＋Ｒ＿８またはＲ＿８＋Ｒ＿９は
    共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を示
    し； Ｒ＿１＿０は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ルまたはアルコキシを示し；および Ｒ＿１＿４は水素またはメチルを示す）で表わされる少
    なくとも１種の細胞増殖制御活性の化合物を有効成分と
    して含む細胞増殖制御活性を有する薬剤組成物。 １０、少なくとも１種の細胞増殖制御活性を有する式（
    I ）の化合物を薬学的に許容しうる担体に吸収させる
    ことを特徴とする細胞増殖制御活性を有する薬剤組成物
    の製造方法。
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