JP2007528877A - Igf−1r阻害剤としてのテトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロベンゾアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R5は水素原子、(C1−C4)アルキル、OH、(C1−C4)アルコキシ、OCF3、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示し、
R6はMe、(C1−C4)アルコキシ、OCF3、SMe、またはSEtを示し、nは1または2であり、
R3’およびR5’はそれぞれ独立して、OH、Me、Et、OMe、OCF3、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示し、
UはNまたはCR2’(R2’は水素原子、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。)を示し、
VはNまたはCR4’(R4’は水素原子、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、OH、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。)を示し、
WはNまたはCR6’(R6’は水素原子、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。)を示す。
実施例1−30では、以下の一般的な合成方法を使用した。
適当なアミン(VIIIまたはIX、0.1モル)を水酸化ナトリウム(200ml、2M)およびジクロロメタン(200ml)の水溶液に添加した。ジクロロメタン(200ml)に溶解させた適当な塩化アシル(X、0.1モル)を、激しく撹拌したアミンを含む混合物に室温で30分間かけて添加した。添加後、混合物をさらに60分間撹拌した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸(200ml、2M)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固した。得られたアミド(IV)は、さらに精製することなく、イミンを製造するための出発物質として好適に使用することができる。結晶状態で得られたアミドはメタノールで再結晶することができた。
適当なアミド(IV、0.05−0.1モル)、トルエン(200ml)、およびオキシ塩化リン(80ml)の混合物を1.5−24時間還流した。反応が進行した後、薄相クロマトグラフィー(TLC)(シリカゲル/酢酸エチルまたはメタノール)を行った。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル(500ml)および水酸化ナトリウム水溶液(400ml、2M)で分離した。生成したイミン(II)を、塩酸(3×200ml、2M)を用いた有機相の抽出によって水相に移し、アルカリ性(pH11−12)にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固してイミンを得た。必要に応じて、ジエチルエーテルまたはエタノールからの結晶化、あるいは、エタノールからの対応する塩酸塩の結晶化によって、イミン(II)の大部分を精製することができた。
適当なイミン(II、0.01−0.05モル)のメタノール溶液(200ml)を、出発物質が残らなくなるまで、過剰の水素化ホウ素ナトリウムによって室温で乾燥させ、た。混合物を濃縮乾固し、水酸化ナトリウム水溶液(300ml、2M)およびジクロロメタン(400ml)で分離した。有機相を分離・乾燥させ、濃縮乾固して純粋な二級アミンを得た。アミノ化合物(I、R2=水素原子)をジエチルエーテルまたはエタノールから結晶化し、あるいは、対応する塩酸塩をエタノールまたはエタノール/ジエチルエーテルから結晶化した。
適当なイミン(II、0.005−0.01モル)をアセトン(25−50ml)に溶解させ、選択されたハロゲン化アルキルMeXまたはEtX(1.2当量)を添加した。この混合物を、ハロゲン化アルキルの性質に応じて室温または還流温度で1−24時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られたイミニウム塩(III)を濾過・乾燥させ、た。得られたイミニウム塩を、イミンを還元するために上記3で説明したように処理した。化合物(I)(R2=MeまたはEt)をジエチルエーテルまたはエタノールから結晶化し、あるいは、対応する塩酸塩をエタノールまたはエタノール/ジエチルエーテルから結晶化した。
適当な二級アミノ化合物(I、0.005−0.01モル)を室温で24時間無水酢酸(150ml)で処理した。混合物を濃縮乾固し、N−アセチル化合物(I)をメタノールから結晶化させた(実施例6,8,51の生成物はゴム状物として得、実施例43,44,47の生成物は非晶質固体として単離した)。
適当な二級アミノ化合物(I、0.005−0.01モル)、ギ酸(10当量)、およびトルエン(100ml)の混合物をディーン−スタークトラップを使用して18時間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を2M塩酸で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固してN−ホルミル化合物(I)を得た。
適当な二級アミノ化合物(I、0.005−0.01モル)、ピリジン(25ml)、および塩化アシルR9COCl(1.2当量)の混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルおよび2M水酸化ナトリウムで分離した。有機相を2M塩酸で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固して、N−アシル化合物(I)を得た。
適当な二級アミノ化合物(I、0.005−0.01モル)、無水炭酸カリウム(5当量)、アセトン(100ml)、およびクロロホルメートR9OCOCl(2当量)の混合物を24時間還流した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を塩酸(100ml、2M)およびジクロロメタン(300ml)で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固して、N−カルボン酸エステル化合物(I)を得た。
適当な二級アミノ化合物(I、0.005−0.01モル)をアセトニトリル(25ml)に溶解させ、イソシアネートOCNR9またはイソチオシアネートSCNR9(2当量)によって室温で24時間処理した。混合物を濃縮乾固し、残渣をメタノールで結晶化して、標記化合物(I)を得た。
適当な二級アミノ化合物(I、0.005−0.01モル)、1,2−ジメトキシエタン(10ml)、乾燥炭酸ナトリウム(5当量)、ブロモシアンなどのハロゲン化シアン(2当量)の混合物を50℃で3時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(200ml)および2M塩酸(100ml)で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固してN−シアノ酸化合物(I)を得た。N−シアノ酸化合物(I)はメタノールで結晶化させた。
実施例33:(−)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−シアノ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
1.3−メトキシフェニルエチルアミン(25.0g)を水酸化ナトリウム(200ml、2M)およびジクロロメタン(200ml)の水溶液に添加した。ジクロロメタン(200ml)に溶解させた塩化3,4,5−トリメトキシべンゾイル(38.1g)を、激しく撹拌したアミンを含む混合物に室温で30分間かけて添加した。添加後、混合物をさらに60分間撹拌した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸(200ml、2M)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固した。得られたアミド(57.2g)は、さらに精製することなく、対応するイミンを製造するための出発物質として好適に使用することができる。メタノールからの結晶化によって分析サンプルを得、115−117℃の融点(m.p.)を有する白色固体を得た。
1.3−メトキシフェニルエチルアミン(18.1g)を水酸化ナトリウム(200ml、2M)およびジクロロメタン(200ml、2M)の水溶液に添加した。ジクロロメタン(200ml)に溶解させた塩化3,5−ジクロロベンゾイル(25.0g)を、激しく撹拌したアミンを含む混合物に室温で30分間かけて添加した。添加後、混合物をさらに60分間撹拌した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸(200ml、2M)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固した。得られたアミド(40.6g)は、さらに精製することなく、対応するイミンを製造するための出発物質として好適に使用することができる。メタノールからの結晶化によって分析サンプルを得、111−113℃の融点(m.p.)を有する白色固体を得た。
1.2,6−ジクロロイソニコチン酸(26.1g)、塩化チオニル(140ml)、および1,2−ジメトキシエタン(70ml)の混合物を6時間還流した。過剰の塩化チオニルおよび溶媒を蒸発させ、酸塩化物を得た。
鏡像異性的に純粋な化合物34,36,37は、上述した通常の合成工程4−10を使用して、実施例32の工程4に記載された鏡像異性的に純粋な二級アミンから合成した。化合物38は、通常の合成工程6を使用して、実施例31の工程4に記載された鏡像異性的に純粋な二級アミンから合成した。化合物35は、実施例33の工程3による非対称遷移型水素化によって1−(3,5−ジメトキシフェニル)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリンを還元し、得られた二級アミンの塩酸塩をエタノールから結晶化することによって合成された。鏡像異性的に純粋な二級アミンは、一般的な合成手順である工程6を適用することによってホルミル誘導体に変換された。化合物34−38の特性を表2に示す。
(ヒト癌細胞系Jurkat MCF−7およびSK−MEL28に対する細胞増殖阻害研究)
MCF−7およびSK−MEL28細胞(−5000細胞/100μl)を96ウェルプレートに移し、37℃で48時間、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含む10%胎児ウシ血清(Gibco)を補充したRPMI培地(Gibco)内で試験化合物を使用または使用せずに成長させた。細胞密度(−50000細胞/100μl)を変更し、培養時間を24時間に制限したことを除き、同一の手順をJurkat細胞に対して行った。培養時間の最後に、JurkatおよびSK−MEL28細胞系の細胞増殖阻害を、メチレンブルー試験により、CellTiter96(Promega)およびMCF−7を使用して測定した。実施例の化合物は、上記試験において、少なくとも1つの細胞系で8μg/mlから150ピコg/mlの範囲のIC50活性を有することが分かった。
JurkatおよびSK−MEL28細胞を、実施例3で得られた化合物(I)を使用して3,6,24,48時間培養し、アポトーシス細胞の割合をAnnexin V 染色によって測定した。結果を以下の表3に示す。
SK−Mel−28細胞を賦形剤(vehicle)、実施例3の化合物(I)、およびノコダゾールを使用して4時間培養し、分裂指数を測定した(CL.Riederら,Current Biology 10(2000)1067−1070頁の記載に実質的にしたがった。)。結果を以下の表4に示す。
IGF−1R:化合物(I)による処理を行わない場合のアッセイ(M.Rubiniら,Exp.Cell Res.230(1997)284−292頁に実質的にしたがう)
SK−MEL−28細胞(密度:60000/cm2;10mlのRPMI 1640を含む直径100mmの皿)を37℃で24時間飢餓処理(starved)し、37℃で5分間IGF−1(200ng、Sigma)で処理した。未処理の細胞をコントロールとして使用した。IGF−1R特異抗体(alfa−IR3、Oncogene Science)を使用して細胞の溶解・免疫沈降反応を行った。免疫沈着物はポリアクリルアミドゲル電気泳動法で分離し、ニトロセルロース膜(Amersham Bioscience)に移した。免疫沈着IGF−1受容体は、IGF−1Rのα−サブユニットに対する抗体(N−20:sc−712、Santa Cruz Biotech)を使用してニトロセルロース膜上に配置させた。IGF−1受容体のチロシンリン酸化は、抗ホスホチロシン抗体(4G10,英国Upstate Biotechnology Ltd.)を使用したニトロセルロース膜のインキュベーションによって検出された。ウサギ抗IGF−1Rポリクローナル抗体およびマウス抗ホスホチロシンモノクローナル抗体を検出するために、HRPに結合させた抗ウサギIgG抗体および抗マウスIgG抗体とともに膜をインキュベートし、増幅化学発光(enhanced chemiluminescence;ECL)検出装置(Pierce)を使用して視覚化させた。
飢餓処理したSK−MEL−28細胞(密度:60000/cm2;10mlのRPMI 1640を含む直径100mmの皿)を10μgの化合物31で2時間処理した。2時間の処理後、37℃で5分間にわたって細胞を200ngのIGF−1で刺激し、上述したように処理した。
SK−MEL−28細胞(密度:60000/cm2)を10%ウシ胎児血清(FBS)を補充した10mlのRPMI 1640を含む直径100mmの皿内で24時間処理した。24時間後、新鮮な10%FBSを補充した培地を1μg/mlの化合物33とともに、または化合物33を使用せずに添加した。該皿を37℃で2時間培養した後、2μlの抗IRモノクローナル抗体(18−44、ABCAM)および20μlのアガロース複合タンパク質Gを使用して細胞の溶解・免疫沈降反応を行った。40℃で4時間にわたって抗体−抗原複合体を形成させ、4℃で1分間5000rpmで遠心分離を行うことにより該複合体を回収した。免疫沈着複合体を8%ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動法によって分離し、ニトロセルロース膜(Amersham Bioscience)上にエレクトロブロッテイングした。免疫沈降反応の効率は、インシュリン受容体のβサブユニットに対するポリクローナル抗体(C−19、Santa Cruz Biotech)を使用して決定された。インシュリン受容体のチロシンリン酸化は、抗ホスホチロシン抗体(4G10,英国Upstate Biotechnology Ltd.)を用いたニトロセルロース膜の培養によって検出された。ウサギ抗IRポリクローナル抗体およびマウス抗ホスホチロシンモノクローナル抗体を検出するために、HRPと結合させたウサギ抗IgG抗体およびマウス抗IgG抗体を使用して膜をインキュベートし、増幅化学発光(enhanced chemiluminescence;ECL)検出装置(Pierce)を使用して視覚化した。
Claims (22)
- 下記一般式(I)で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩。
R5は水素原子、(C1−C4)アルキル、OH、(C1−C4)アルコキシ、OCF3、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示し、
R6はMe、(C1−C4)アルコキシ、OCF3、SMe、またはSEtを示し、nは1または2であり、
R3’およびR5’はそれぞれ独立してOH、Me、Et、OMe、OCF3、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示し、
UはNまたはCR2’(R2’は水素原子、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。)を示し、
VはNまたはCR4’(R4’は水素原子、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、OH、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。)を示し、
WはNまたはCR6’(R6’は水素原子、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを示す。)を示す。 - 請求項1において、
R2がMe、OH、CN、CHO、COR9、またはCOOR9を示す化合物。 - 請求項1において、
R2がMe、CN、CHO、またはCOMeを示す化合物。 - 請求項1ないし3のいずれかにおいて、
R5が水素原子、Me、OMe、またはハロゲンを示す化合物。 - 請求項1ないし4のいずれかにおいて、
R6がOMeまたはOEtを示す化合物。 - 請求項1ないし3のいずれかにおいて、
R5が水素原子またはOMe(好ましくは水素原子)を示し、R6がOMeを示す化合物。 - 請求項1ないし6のいずれかにおいて、
R3’およびR5’がそれぞれ独立してクロロ、ブロモ、MeまたはOMeを示す化合物。 - 請求項1ないし7のいずれかにおいて、
R3’およびR5’が同一であるか、または、R3’がクロロまたはブロモを示し、R5’がOMeを示す化合物。 - 請求項7において、
R3’およびR5’がともに、クロロまたはブロモを示す化合物。 - 請求項1ないし9のいずれかにおいて、
UおよびVがCHを示し、VがCR4’を示す化合物。 - 請求項10において、
R4’が水素原子、クロロ、ブロモ、Me、またはOMeを示す化合物。 - 請求項10において、
R3’、R4’、R5’がOMeを示すか、または、
R3’がクロロを示し、R4’およびR5’がOMeを示すか、あるいは、
R4’が水素原子を示し、R3’およびR5’がともにクロロまたはブロモを示す化合物。 - 請求項1において、
1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−ホルミル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−アセチル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−シアノ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジブロモフェニル)−2−ホルミル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジブロモフェニル)−2−アセチル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジブロモフェニル)−2−シアノ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−ホルミル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−アセチル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−シアノ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−ホルミル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−アセチル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−シアノ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−ホルミル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−アセチル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−シアノ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−ホルミル−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−アセチル−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−シアノ−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジブロモフェニル)−2−ホルミル−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジブロモフェニル)−2−アセチル−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジブロモフェニル)−2−シアノ−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−ホルミル−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−アセチル−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−シアノ−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−ホルミル−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−アセチル−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−シアノ−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−ホルミル−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−アセチル−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−シアノ−6−エトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−ホルミル−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−アセチル−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−シアノ−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジブロモフェニル)−2−ホルミル−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジブロモフェニル)−2−アセチル−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジブロモフェニル)−2−シアノ−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−ホルミル−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−アセチル−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−シアノ−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−ホルミル−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−アセチル−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−シアノ−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−ホルミル−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−アセチル−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−シアノ−5,6−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、またはそれらの製剤学的に許容されうる塩である化合物。 - 請求項1ないし13のいずれかにおいて、
(R)−または(S)−鏡像異性体である化合物。 - 請求項1ないし14のいずれかにおいて、
薬剤として使用される化合物。 - IGF−1受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の予防または治療のための薬剤の製造のための、請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項16において、
前記疾患が、癌などの細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬などの炎症性疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される使用。 - IGF−1受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患を、それらの治療または予防を必要とする患者について予防または治療するための方法であって、前記IGF−1受容体の発現または作用を抑制または阻害するために有効な量の請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物(I)を前記患者に投与することを含む方法。
- 請求項18において、
前記疾患が、癌などの細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬などの炎症性疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される方法。 - 請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物(I)またはその製剤学的に許容されうる塩と、製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
- IGF−1受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の治療において同時、別々または連続して投与するための組み合わせとして、請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物(I)またはその製剤学的に許容されうる塩と、化学療法薬とを含む、物品。
- 実験動物における細胞周期活性阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学ツールとしての、請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物(I)またはその製剤学的に許容されうる塩の使用。
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