ES2299825T3

ES2299825T3 - Derivados de tetrahidroisoquinoleino y de tetrahidrobenzazepina utilizados como inhibidores de igf-1r.

Info

Publication number: ES2299825T3
Application number: ES04719900T
Authority: ES
Inventors: Jan Gunzinger; Kurt Leander
Original assignee: Analytecon SA
Current assignee: Analytecon SA
Priority date: 2004-03-12
Filing date: 2004-03-12
Publication date: 2008-06-01
Anticipated expiration: 2024-03-12
Also published as: BRPI0418462A; ATE384700T1; DE602004011578D1; SI1732898T1; CA2555745C; TW200530213A; IL177307A; AU2004317166B2; AU2004317166A1; CN1922147A; WO2005087743A1; EP1732898B1; DK1732898T3; US20070129399A1; CN100590118C; ZA200607198B; EA200601687A1; PT1732898E; AR049323A1; JP2007528877A

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general (I) siguiente: (Ver fórmula) en la cual R2 designa hidrógeno, Me, Et, CHO, CN, OH, OMe, COR9, COOR9, CONHR9 o CSNHR9, donde R9 denota alquilo (C 1-C 4); R5 designa hidrógeno, alquilo (C1-C4), OH, alcoxi(C1-C4), OCF3, trifluormetilo o halógeno; R6 designa Me, alcoxi(C1,-C4), OCF3, SMe o SEt; n es 1 o 2; R3'' y R5'' designan cada uno independientemente OH, Me, Et, OMe, OCF3, trifluormetilo o halógeno; U designa N o CR 2'', donde R 2'' denota hidrógeno, alquilo (C 1-C 4), alcoxi(C 1-C 4), trifluormetilo o halógeno; V designa N o CR4'', donde R4'' denota hidrógeno, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), OH, trifluormetilo o halógeno; W designa N o CR6'', donde R6'' denota hidrógeno, alquilo (C 1-C 4), alcoxi(C 1-C 4), trifluormetilo o halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

Description

Derivados de tetrahidroisoquinoleino y de tetrahidrobenzazepina utilizados como inhibidores de IGF-1R.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos capaces de regulación por disminución o de inhibición de la expresión o función del receptor factor-1 de crecimiento de tipo insulínico (IGF-1R). La invención está también dirigida a métodos para la regulación por disminución o la inhibición de la expresión o función de IGF-1R con el fin de prevenir y/o tratar cáncer y otros desarrollos anormales de células, y desórdenes metabólicos, así como también de proliferación de vasos sanguíneos, en los cuales se observa una expresión descontrolada de este
receptor.

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Antecedentes de la invención

El receptor factor de crecimiento de tipo insulínico (IGF-1R) es uno de los 58 receptores tirosinasa de trans-membrana en los seres humanos (Revisión: Estructura y función del receptor factor de crecimiento de tipo insulinico de Tipo 1 T. E. Adams et al. Cell. Mol. Life Sci. 57 (2000) 1050-1093]. La evidencia genética y los estudios sobre células que carecen del receptor IGF-1 ha demostrado que éste, se requiere para un crecimiento óptimo, pero que no es una condición absoluta para el crecimiento [R. Baserga et al. Biochim. Biophys. Acta 1332 (1997) 105-126]. Una expresión del receptor IGF-1 protege a las células contra la apoptosis y parece ser un requisito para el establecimiento y mantenimiento del fenotipo transformado tanto in vitro como in vivo [R. Baserga et al. Biochim. Biophys. Acta 1332 (1997) 105-126]. Varios estudios in vitro e in vivo han demostrado que la inhibición de la expresión o función del receptor IGF-1 invierte el fenotipo transformado e inhibe el crecimiento de células tumorales. Las técnicas usadas en estos estudios incluyen neutralizar los anticuerpos [Kalebic et al. Cancer Res. 54(1994) 5531-5534], los oligonucleótidos antisentido [Resnicoff et al. Cancer Res. 54(1994) 2218-2222], los receptores negativos dominantes [D'Ambrosio et al. Cancer Res. 56(1996) 4013-4020], los oligonucleótidos que forman triple hélice [Rinninsland et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 94(1997) 5854-5859], ARNm antisentido [Nakamura et al. Cancer Res. 60(2000) 760-765] y la interferencia de ARN usando un ARN de doble filamento (V. M. Macaulay et al. WO-A-03/100059).

El uso de oligonucleótidos antisentido para inhibir la expresión del receptor IGF-1 en queratinocitos ha demostrado que invierte la hiperproliferación epidérmica en las lesiones de psoriasis [C. J. Wraight et al. Nat. Biotechnol. 18(2000) 521-526].

La regulación por disminución del receptor IGF-1 tendría también, posiblemente, un efecto beneficioso con respecto a las enfermedades tales como retinopatia diabética [L. K. Shawver et al. DDT 2(1997) 50-63] así como también en la ateroesclerosis y restenosis [A. Bayes-Genis et al. Circ. Res. 86(2000) 125-130].

El sistema receptor IGF-1 se considera un objetivo atractivo para la prevención y/o tratamiento de enfermedades que dependen de la expresión o hiperexpresión del receptor IGF-1 para su proliferación [L. Long et al. Cancer Research 55(1995) 1006-1009, R. Baserga TIBTECH 14(1996) 150-152; R. Baserga et al. Endocrine 7 (August 1997) 99-102; V. M. Macaulay et al. Annals of Oncogene 20 (2001) 4029-4040].

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Arte anterior

Se ha manifestado que una serie de sustancias, denominadas tirfostinas regulan por disminución o inhiben la expresión del receptor IGF-1 [M. Parrizas et al. Endocrinology 138 (1997) 1427-1433; G. Blum et al. Biochemistry 39(2000) 15705-15712; G. Blum et al. J. Biol. Chem. 278 (2003) 40442-40454]. El inconveniente de las tirfostinas es su baja actividad en los sistemas celulares y el hecho de que tienen una reacción cruzada con el receptor
insulínico.

Se ha demostrado [L. Kanter-Lewensohn et al. Mol. Cell. Endocrinology 165 (2000) 131-137] que el tamoxifen, en una concentración elevada, tiene la capacidad de regular la disminución o de inhibir la fosforilación de la tirosina de la subunidad \beta de IGF-1R, bloqueando de esta manera la señalización cadena abajo.

En la Patente Norteamericana 6337338 BI, se han descrito una variedad de sustancias de heteroaril-aril urea como antagonistas del receptor IGF-1. En los estudios de inhibición del crecimiento celular sobre líneas de células MCF-7 y MCF-10 las sustancias muestran actividades bajas.

En la publicación de patente WO 02/102804 se ha demostrado que la podofilotoxina, desoxipodofilotoxina, picropodofilina y desoxipicropodofilina son inhibidores selectivos y eficaces del receptor IGF-1. La desoxipicropodofilina ha demostrado previamente [A. Akahori et al. Chem. Pharm. Bull. 20(1972) 1150-1155] que es superior a la desoxipodofilotoxina para retardar la muerte de ratones inoculados con leucemia linfática L1210. Sin embargo no se ha propuesto ningún mecanismo de acción.

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En la publicación de patente WO 02/102805 se ha demostrado que también la acetilpodofilotoxina, epipodofilotoxina, podofilotoxona y 4'-desmetilpodofilotoxina son potentes inhibidores de la fosforilación de IGF-1R.

En la publicación de patente WO 03/048133 se han descrito una variedad de derivados pirimidina como moduladores del receptor IGF-1.

La presente invención apunta a proveer compuestos con mejor actividad de regulación por disminución del IGF-1R.

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Compendio de la invención

El objeto que se indica se logra mediante los compuestos de la siguiente fórmula (I):

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en la cual

R_{2} designa hidrógeno, Me, Et, CHO, CN, OH, OMe, COR9, COOR_{9}, CONHR_{9} o CSNHR_{9}, donde R_{9} denota alquilo (C_{1}-C_{4});

R_{5} designa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), OH, alcoxi(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, trifluormetilo o halógeno;

R_{6} designa Me, alcoxi(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, SMe o SEt;

n es 1 o 2;

R_{3}' y R_{5}' designan cada uno independientemente OH, Me, Et, OMe, OCF_{3}, trifluormetilo o halógeno;

U designa N o CR_{2}', donde R_{2}' denota hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), trifluormetilo o halógeno;

V designa N o CR_{4}', donde R_{4}' denota hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, trifluormetilo o halógeno;

W designa N o CR_{6}', donde R_{6}' denota hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), trifluormetilo o halógeno;

y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, cuando es aplicable (ver a continuación).

Las realizaciones preferidas del compuesto (I) son derivables de las reivindicaciones dependientes. Los ejemplos más preferidos de los compuestos de fórmula (I) son los de la reivindicación 13.

Otros objetos de la invención son el uso de los compuestos (I) como medicamento, particularmente para la prevención o tratamiento de las enfermedades en las cuales la regulación por disminución o la inhibición de la expresión o función del receptor IGF-1 se considera beneficioso, y las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto (I).

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Descripción detallada de la invención

Los compuestos de fórmula (I) que contienen una porción tetrahidroisoquinolina (n = 1) o una porción tetrahidrobenzazepina (n = 2).

En la fórmula anterior (I) preferiblemente R_{2} es Me, OH, CN, CHO, COR_{9} o COOR_{9}, CONHR_{9} o CSNHR_{9}; Ejemplos particularmente preferidos de R_{2} son Me (metilo), CHO (formilo), COMe (acetilo) y CN (ciano).

Preferiblemente R_{5} es hidrógeno, Me, OMe o halógeno; y preferiblemente R_{6} es OMe o OEt. Particularmente, preferiblemente R_{5} es hidrógeno o OMe y R_{6} es OMe. El patrón sustituyente más preferido para R_{5} y R_{6} es R_{5} = hidrógeno y R_{6} = OMe.

En la fórmula (I) el sustituyente en la posición 1 de las porciones 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina puede ser un sustituyente fenilo (U = CR_{2}'; V = CR_{4}'; W = CR_{6}',), un sustituyente 4-piridilo (U = CR_{2}'; V = N; W = CR_{6}'), un sustituyente 2-piridilo (V = CR_{4}'; U = N, W = CR_{6}', o U = CR_{2}', W = N), un sustituyente 2-pirimidilo (U, W = N; V = CR_{4}'), un sustituyente 4-pirimidilo (V = N; U = CR_{2}', W = N, o U = N, W = CR_{6}'), o un sustituyente triazinilo (U, V, W = N).

Un patrón de sustitución preferido en dicho sustituyente en la posición 1 es R_{3}', R_{5}' = cada uno independientemente cloro, bromo, Me o OMe. En una realización más preferida, R_{3}' y R_{5}' son identicos. En otra realización preferida, ambos son cloro, ambos son bromo, ambos son Me o ambos son OMe; en otra realización preferida R_{3}' es cloro o bromo, y R_{5}' es OMe. Más preferiblemente, tanto R_{3}' y R_{5}' son cloro o bromo. Cuando el 1-substituyente es fenilo, entonces R_{2}' y R_{6}' son preferiblemente hidrógeno. R_{4}' es entonces preferiblemente hidrógeno, cloro, bromo, Me o OMe. Tres patrones de sustitución más preferidos en el fenilo como 1-sustituyentes son a) R_{3}', R_{4}', R_{5}' = OMe; b) R_{3}' = cloro, R_{4}', R_{5}' = OMe; y c) R_{4}' = hidrógeno y R_{3}' y R_{5}' = ambos cloro o ambos bromo. Debido a la libertad rotacional del fenilo, el b) las definiciones para R_{3}' y R_{5}' son intercambiables.

El residuo alquilo en el alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}), tal como se usan en las definiciones del sustituyente de fórmula (I), pueden ser ramificado, no ramificado o cíclico y puede contener dobles o triples enlaces. Es por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, sec-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, etenilo, prop-2-enilo o prop-3-enilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo o propargilo. Preferiblemente es metilo, etilo o isopropilo; el metilo es particularmente preferido.

El residuo alquilo en el alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}) puede ser no ramificado, no ramificado o cíclico y puede contener dobles o triples enlaces. Ejemplos de alquilos no ramificados son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Ejemplos de alquilo ramificados son isopropilo, sec-butilo, t-butilo, (1,1-detil)metilo, (1-propil-1-metil)metilo, (1-isopropil-1-metil)metilo, (1,1-dimetil-1-etil)metilo, (1-t-butil)metilo, (1-propil-1-etil)metilo, (1-isopropil-1-etil)metil, (1,1-dietil-1-metil)metilo y (1-t-butilo-1-metil)metilo. Ejemplos de alquilos cíclicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o (2- o 3-metil)ciclopentil. Ejemplos de alquilos insaturados son etenilo, prop-2-enilo, prop-3-enilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-1-enilo, pent-2-enilo, pent-3- enilo, pent-4-enilo, penta-1,3-dienilo, penta-1,4-dienilo, penta-2,4-dienilo o propargilo.

El término "halógeno" significa en el contexto de la presente solicitud, flúor cloro o bromo.

En el contexto de la presente solicitud, el término "receptor IGF-1" abarca el receptor IGF-1 humano, cuya secuencia de aminoácido conocida [ver por ejemplo, T. E. Adams et al. Cellular and Molecular Life Sciences 2000, 57, p. 1050-1093], pero abarca también otras IGF-1R, tales como IGF-1R de mamíferos en general.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) son sales de adición de ácido con ácidos farmacéuticamente aceptables que son posibles en el caso en el cual R_{2} es hidrógeno, Me o Et; y/o por lo menos de U, V y W es nitrógeno. Ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables son clorhídrico, bromhídrico, metansulfónico, acético, propionico, benzoico, cítrico, tartárico, málico, maleico, fumarico, láctico, nítrico, fosfórico o succínico.

Los compuestos (I) de la presente invención pueden prepararse usando los métodos descritos a continuación con referencia a los esquemas 1a y 1b. Preferiblemente, los compuestos (I) de la presente invención se sintetizan a través de la via de imina (II), la cual es una 3,4-dihidroisoquinolina (n=1) o una 4,5-dihidro-3H-2-benzazepina (n=2). La imina (II) puede convertirse luego por reducción, a un compuesto amino secundario (I) de la invención, donde R_{2} = hidrógeno. Con agente reductor pueden usarse borohidruro de sodio en metanol u otros agentes reductores tales como DIBAL, B_{2}H_{6}, LiAlH_{4}, o hidrogenación catalítica usando un catalizador, que puede ser quiral, apropiado para reducir imina, pero que no influenciará otras partes del compuesto (I, R_{2} = hidrógeno).

Los compuestos (I) en los cuales R_{2} = Me o Et y el 1-substituyente es fenilo, pueden prepararse por alquilación de (II) con un haluro de alquilo correspondiente R_{2}X, donde X es un grupo saliente, tal como bromo, yodo, mesilato, tosilato o triflato, para formar una sal de imina intermedia (III) (esquema 1a). Esta alquilación se lleva a cabo preferiblemente a temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, en un solvente aprótico tal como acetona, DMF, CH_{3}CN, DMSO o 1,2-dimetoxietano. La sal de iminio (III) se reduce luego bajo condiciones similares a las anteriores para la reducción de la imina (II) misma, para formar los compuestos (I) de la invención, en los cuales R_{2} = Me o Et.

Los compuestos (I) en los cuales R_{2} = Me o Et, respectivamente, y el 1-sustituyente son distintos de fenilo, (es decir, por lo menos uno de U, V o W es nitrógeno) pueden prepararse por acilación de (I), donde R_{2} = hidrógeno, con XCOOEt o XCOMe, respectivamente, donde X es un grupo saliente tal como cloro (en XCOMe X puede ser también acetoxi), para formar un compuesto (I) en el cual R_{2} es COOEt o COMe, respectivamente, que luego se reduce por ejemplo, con LiAlH_{4} o B_{2}H_{6}, al compuesto (I) con R_{2} = Me o Et, respectivamente (esquema 1b).

Para todos los compuestos (I), en los cuales R_{2} = metilo, puede usarse también la reacción convencional Eschweiler-Clarke, para formar directamente sus derivados a partir del correspondiente compuesto amino secundario (I) donde R_{2} = hidrógeno (esquema 1a o 1b).

Todos los compuestos (I) en los cuales R_{2} = COR_{9}, COOR_{9} o ciano pueden prepararse a partir del compuesto amino secundario anterior (I) en el cual R_{2} = hidrógeno por acilación con un haluro de alquilo apropiado R_{9}COX, (en particular para R_{9} = Me también puede usarse anhidrico acético), éster de ácido halofórmico R_{9}OCOX, o haluro de cianógeno XCN (X = cloro o bromo); mediante el uso de una base auxiliar apropiada tal como NEt_{3} o piridina y, opcionalmente, un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina (esquemas 1a o 1b). La temperatura de reacción puede ser desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del solvente, donde dicho solvente puede ser un éter tal como THF o 1,2-dimetoxietano; CH_{3}CN; N-metilpirrolidona o CH_{2}Cl_{2}. En el caso en el cual se usa un haluro de cianogeno, puede usarse carbonato de potasio anhidro para neutralizar el haluro de hidrógeno formado. Las acetilaciones (R_{2} = COMe) se llevan a cabo preferiblemente en anhídrido acético neto, es decir, sin solventes catalizadores, para facilitar la isolación del derivado N-acetilo.

Todos los compuestos (I) donde R_{2} = formilo, pueden prepararse a partir del compuesto amino secundario anterior (I), en el cual R_{2} = hidrógeno, mediante el uso de ácido fórmico en tolueno a reflujo (esquemas 1a y 1b).

Todos los compuestos (I) en los cuales R_{2} = CONHR_{9} o CSNHR_{9} pueden prepararse a partir del compuesto amino secundario (I) en el cual: R_{2} = hidrógeno, bajo condiciones convencionales de reacción de esto con un isocianato OCNR_{9} o un isotiocianato SCNHR_{9} a temperatura ambiente en un solvente inerte tal como un éter, DMF o acetonitrilo (esquemas 1a y 1b).

La imina (II) misma puede prepararse a partir de una fenetilamina apropiadamente sustituida (VIII) o una 3-fenilpropilamina (IX) (esquema 2), mediante acilación de cualquiera de estos con un cloruro de acilo apropiadamente sustituido (X), por ejemplo, bajo condiciones convencionales de Schotten-Baumann, lo cual proporciona una amida (IV). Esta amida (IV) puede ciclarse luego a la imina (II) bajo condiciones de deshidratación con agente deshidratante tal como cloruro de zinc o POCl_{3} (de tipo Bischler-Napieralski) o P_{2}O_{5} (de tipo Pictet-Gams).

Puede prepararse cualquiera de las aminas (VIII) o (IX) mediante técnicas conocidas en el arte a partir de benzaldehídos apropiadamente sustituidos (V). Para la secuencia (V) a (VI) a (VIII) se hace referencia por ejemplo a Kohno et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1990, 63(4), 1252-1254. En algunos casos la fenetilamina (VIII) es aún comercialmente obtenible tal como sucede en el caso de

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Esquema 1a

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Esquema 1b

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para 3-metoxifeniletilamina, que inter alia se usó en los ejemplos 31-38 (ver a continuación). La secuencia (V) a (VII) se logra fácilmente de acuerdo con el procedimiento diseñado para el correspondiente derivado 4-metoxi (DiBiase, S.A. et al J.Org.Chem. 44(1979) 4640-4649). El compuesto (VII) se reduce a continuación a la amina (IX) por hidrogenación catalítica. El benzaldehído apropiadamente sustituido (V) del esquema II a su vez, es o bien comercialmente obtenible o desconocido en la literatura.

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Algunos ejemplos de benzaldehídos conocidos (V) que pueden usarse para sintetizar algunos compuestos preferidos (I) son los siguientes:

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2-alquilo (C_{1}-C_{4})-3-alcoxibenzaldehído (C_{1}-C_{4}) (es decir, con R_{5} = alquilo C_{1}-C_{4}), R_{6} = alcoxi (C_{1}-C_{4})) y 2-alquilo (C_{1}-C_{4})-3-triflúormetoxi-benzaldehídos (es decir con R_{5} = alquilo (C_{1}-C_{4}), R_{6} = OCF_{3}), respectivamente, pueden sintetizarse a partir de 2-alquilo (C_{1}-C_{4})-3-hidroxi-benzaldehídos por eterificación de Williamson con un correspondiente bromuro de alquilo (C_{1}-C_{4}) y yoduro de trifluormetilo respectivamente.

2-alcoxi (C_{1}-C_{4})-3-(C_{1}-C_{4})alcoxibenzaldehídos (es decir, con R_{5} = alcoxi (C_{1}-C_{4}), R_{6} = alcoxi (C_{1}-C_{4})) y 2-alcoxi (C_{1}-C_{4})-3-triflúormetoxi-benzaldehídos (es decir, con R_{5} = alcoxi (C_{1}-C_{4}), R_{6} = OCF_{3}), respectivamente, pueden sintetizarse a partir de 2-alcoxi (C_{1}-C_{4})-3-hidroxi-benzaldehídos mediante eterificación de Williamson con un correspondiente bromuro de alquilo (C_{1}-C_{4}) y yoduro de trifluormetilo respectivamente. Alternativamente, todos estos compuestos están disponibles a partir de 3-benciloxi-2-hidroxibenzaldehído por eterificación, seguido de desbencilación y eterificación del grupo 3-hidroxi.

2-alquilo (C_{1}-C_{4})-3-metiltio-benzaldehídos (es decir, con R_{5} = alquilo (C_{1}-C_{4}), R_{6} = SMe) y 2-alquil (C_{1}-C_{4})-3-etiltio-benzaldehídos (es decir, con R_{5} = alquilo (C_{1}-C_{4}), R_{6} = SEt), respectivamente, pueden sintetizarse a partir de 2-alquilo (C_{1}-C_{4})-3-bromo-benzaldehídos dietil acetales mediante reacción de su reactivo de Grignard con sulfúro de dimetilo o sulfúro de dietilo, respectivamente (para una reacción similar ver M. Euerby et al., Synthetic Communications 11 (1981), 849-851).

2-alcoxi (C_{1}-C_{4})-3-metiltio-benzaldehídos (es decir, con R_{5} = alcoxi (C_{1}-C_{4}), R_{6} = SMe) y 2-alcoxi (C_{1}-C_{4})-3-etiltio-benzaldehídos (es decir, con R_{5} = alcoxi (C_{1}-C_{4}), R_{6} = SEt), respectivamente, pueden sintetizarse a partir de 2-alcoxi (C_{1}-C_{4})-3-bromo-benzaldehídos mediante reacción de su reactivo de Grignard con sulfúro de dimetilo o sulfúro de dietilo, respectivamente (para una reacción similar ver, M. Euerby et al., Synthetic Communications 11 (1981), 849-851). Otra vía para estos materiales de partida es por eterificación de 2-hidroxi-3-(metiltio)benzaldehído o 2-hidroxi-3-(etiltio)benzaldehído (A. Makoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 51 (1978) 2435-2436).

Los cloruro de acilo apropiadamente sustituidos (X) para la síntesis de la ammida (IV) son cloruros de benzoilo, en los cuales U = CR_{2}', V = CR_{4}' y W = CR_{6}'; y son conocidos o pueden sintetizarse bajo condiciones convencionales a partir de los ácidos benzoicos correspondientes con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Algunos ejemplos de cloruros de benzoilo conocidos (X) y ácidos benzoicos que pueden sintetizar algunos compuestos (I) preferidos, son los siguientes:

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Los ácidos benzoicos apropiadamente sustituidos son conocidos o pueden ser fácilmente sintetizados mediante el uso de procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Los expertos en la materia apreciarán que en los procedimientos de la presente invención es necesario proteger ciertos grupos funcionales mediante grupos protectores, tales como grupos hidroxilo, en los reactivos de partida o en los compuestos intermediarios. Por lo tanto, la preparación de los compuestos (I), puede involucrar la adición y remoción de uno o más grupos protectores. Por lo tanto, la preparación de los compuestos (I) puede involucrar la adición y remoción de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de los grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and "Protective Groups in Organic Synthesis", 2^{nd} edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Grupos protectores apropiados para grupos hidroxilo aromáticos en la presente invención son por ejemplo grupos bencilo o isopropilo. La remoción del grupo bencilo y del grupo isopropilo se efectúa fácilmente por hidrogenación catalítica (catalizador Pd/carbono) y por tratamiento con BCl_{3}, respectivamente.

Los cloruros de acilo apropiadamente sustituidos (X), en los cuales U = CR_{2}', V= N y W = CR_{6}', pueden sintetizarse bajo condiciones convencionales a partir de ácidos isonicotinicos apropiadamente sustituidos con cloruro de tionilo. Los cloruros de acilo apropiadamente sustituidos (X), en los cuales U = N, V = CR_{4}' y W = CR_{6}' pueden sintetizarse bajo condiciones convencionales a partir de piridina ácido 2-carboxílico sustituidas. Los cloruros de acilo apropiadamente sustituidos (X), en los cuales U = N, V = CR_{4}' y W = CR_{6}', o en los cuales U = CR_{2}', V = CR_{4}' y W = N; pueden sintetizarse bajo condiciones convencionales a partir de piridinas ácido 2-carboxílico sustituidas apropiadas. Los cloruros de acilo apropiadamente sustituidos (X) en los cuales U = CR_{2}' y V, W = N, pueden sintetizarse bajo condiciones convencionales a partir de pirimidinas ácido 4-carboxílico sustituidas apropiadas. Los cloruros de acilo (X) apropiadamente sustituidos, en los cuales U, W = N y V = CR_{4}' pueden sintetizarse bajo condiciones convencionales a partir de pirimidinas ácido 2-carboxilico sustituidas apropiadas. Los cloruros de acilo apropiadamente sustituidos (X), en los cuales U, V, W = N, pueden sustituirse bajo condiciones convencionales a partir de triazinas ácido 2-carboxílico sustituidas.

Algunos ejemplos de materiales de partida apropiados para la producción de cloruros ácidos que contienen nitrógeno (X) son los siguientes compuestos conocidos:

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La transformación de amidas, ésteres etílicos y aldehídos a sus correspondientes derivados ácido carboxílico son reacciones bien conocidas para los expertos en la materia.

Los compuestos de la presente invención contienen un centro quiral y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantioméricas. Aunque los compuestos particularmente preferidos (I) son enantioméricamente puros, el alcance de la presente invención cubre tanto los enantiómeros per se como las mezclas de los mismos en cualquier relación, tal como en mezclas racémicas.

Los compuestos (I) de la presente invención pueden obtenerse en sus formas enantioméricamente puras por cristalización de sus sales de adición con ácido quirales [ver por ejemplo, D.L. Minor et al. J. Med. Chem. 37 (1994) 4317-4328; Patente Norteamericana 4349472], o alternativamente, pueden aislarse mediante HPLC preparativa usando fases quirales comercialmente obtenibles. Otras vías para la obtención de enantiómeros puros de los productos de la presente invención son el uso de síntesis asimétrica [M.J. Munchhof et al. J. Org. Chem. 60(1995) 7086-7087; R.P. Polniaszek et al. Tetrahedron Letters 28 (1987) 4511-4514], mediante hidrogenación por transferencia asimétrica de las iminas intermedias (II) o de las sales de iminio (III) [N. Uematsu et al. J. Am. Chem. Soc. 118 (1996) 4916-4917; G. Meuzelaar et al. Eur. J. Org. Chem. 1999, 2315-2321], o por resolución de los derivados diaestereoméricos quirales de los mismos tal como es conocido por los expertos en la materia.

Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables cuando son aplicables, pueden administrarse en forma de una composición farmacéutica en la cual están asociados con un aditivo, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para prevenir o tratar cualquier enfermedad en la que los expertos en la materia consideran que la inhibición del receptor IGF-1 se consideraría beneficiosa. La presente invención provee también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se definió anteriormente, en asociación con un aditivo, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En cuanto a los excipientes, diluyentes y aditivos apropiados, se puede hacer referencia a la literatura convencional que los describe, por ejemplo, al capítulo 25.2 del Vol. 5 de "Comprehensive Medicinal Chemistry", Pergamon Press 1990, and to "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", by H.P. Fiedler, Editio Cantor, 2002 (en Alemania).

Los compuestos (I) de los ejemplos de la presente invención tienen actividades de CI_{50} en los sistemas de células intactas que están comprendidas entre desde 8 microgramos/ml hasta 150 picogramos/ml. Debido a la gran diferencia de actividades, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden preferiblemente desde 0,001 hasta 50% en peso del compuesto (I).

La dosis diaria de compuestos (I) variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la vía particular de administración y de la gravedad de la clase de enfermedad tratada. Por consiguiente, las dosis óptimas pueden ser determinadas por el profesional que está tratando cualquier paciente en particular.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse en forma de cremas, geles, soluciones, ungüentos, suspensiones o yesos, etc, cuando están destinados a la administración tópica; para administración por inhalación, pro ejemplo, aerosoles o polvos secos; para la administración oral, por ejemplo, en forma de tabletas, cápsulas, geles, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos o gránulos; para la administración rectal o vaginal, por ejemplo, como supositorios; o para inyección parenteral (incluyendo vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril.

Se halló que los compuestos de la presente invención regulaban por disminución o inhibían la expresión o función del receptor IGF-1 humano, sin inhibir el receptor insulinico estructuralmente íntimamente relacionado. Se halló que promovían la apoptosis de las células malignas y que interferían con la división celular mediante el bloqueo de las células en la pro-fase del ciclo mitótico. Los compuestos (I) son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades de expresión de IGF-IR reguladas por disminución, incluyendo enfermedades de proliferación de células tales como cáncer, ateroesclerosis, restenosis, enfermedades inflamatorias, por ejemplo, psoriasis, enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoidea, y rechazo a los transplantes. Algunos ejemplos de cánceres en los cuales el IGF-1R está regulado por disminución o está hiperexpresado, y que pueden prevenirse y/o tratarse mediante los compuestos (I) de la invención, incluyen, pero no están limitados a cáncer de mama, próstata, colon, pulmón, cerebro, páncreas y melanoma, mieloma múltiple, linfoma y leucemia. Bajo el párrafo "Datos Biológicos", se describen algunas técnicas para evaluar la sensibilidad de las células cancerosas con respecto a los compuestos (I) de la invención, y la presencia del receptor IGF-1.

Opcionalmente los compuestos (I) pueden usarse contra enfermedades de proliferación de células en combinación con tratamientos convencionales tales como irradiación y/o uno o más agentes quimioterapéuticos tales como por ejemplo, Actinomicina, Altretamina, Bleomicina, Busulfan, Capecitabina, Carboplatina, Carmustina, Clorambucilo, Cisplatina, Cladribina, Crisantaspasa, Ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Etoposida, Fludarabina, Fluoruracilo, Gemcitabina, Idarubicina, Ifosfamida, Irinotecan, Lomustina, Melfalan, Mercaptopurina, Metotrexato, Mitomicina, Mitoxantrona, Oxaliplati, Pentostatina, Procarbazina, Estreptozocina, Taxol, Temozolomida, Tiotepa, Tioguanina/Tioguanina, Topotecan, Treosulfan, Vinblastina, Vincristina, Vindesina o Vinorelbina.

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Cuando se usa un agente quimioterapéutico en combinación con el compuesto de fórmula (I), este puede ser usado en forma de un medicamento que contiene una combinación de sus dos agentes, para la administración simultánea o pueden usarse en forma de formas de dosificación separadas, conteniendo cada una de ellos uno de los agentes, y en este último caso, pueden usarse formas de dosificación individuales, por ejemplo, consecutivamente, es decir una forma de dosis con el compuesto (I), seguido de una forma de dosificación que contiene el agente quimioterapéutico (o viceversa). Esta realización de las dos formas de dosificación separadas puede concebirse y proveerse en forma de un equipo.

Además de su uso en medicina terapéutica, los compuesto (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles como herramientas farmacológicas para el desarrollo y estandardización de los sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación para descubrir nuevos agentes terapéuticos.

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Ejemplos

Los productos descritos en los Ejemplos tienen datos de espectros de resonancia magnética nuclear y/o de espectro de masa. Los puntos de fusión no están corregidos. Las sustancias descritas en los ejemplos son racematos, a menos que se marquen con (-), lo cual denota el enantiómero levogiratorio.

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Ejemplos 1 a 30

Síntesis de compuestos racémicos (I)

En los ejemplos 1 a 30 se usaron los siguientes procedimientos de síntesis generales:

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1. Producción de amidas (Esquema 2, IV)

Se agregó la amina apropiada (VIII o IX, 0,1 moles) a una solución acuosa de hidróxido de sodio (200 ml, 2M) y diclorometano (200 ml). A la mezcla agitada vigorosamente que contiene la amina, se le agregó el cloruro de acilo apropiado (X, 0,1 mol) disuelto en diclorometano (200 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 60 minutos más. Se separó la fase de diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico (200 ml, 2M), se secó (sulfato de sodio) y se concentró hasta sequedad. La amida residual (IV) es apropiada sin purificación adicional como material de partida para la producción de iminas. Todas las amidas producidas que se obtuvieron en estado cristalino pudieron ser recristalizadas a partir de metanol.

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2. Producción de iminas (Esquema 2, II)

Una mezcla de la amida apropiada (IV, 0,05-0.1 mol), tolueno (200 ml) y oxicloruro de fósforo (80 ml) se reflujó durante 1,5-24 horas. El progreso de la reacción se siguió mediante TLC (gel de sílice/acetato de etilo o metanol). La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se dividió entre acetato de etilo (500 ml) e hidróxido de sodio acuoso (400 ml, 2 M). La imina formada (II) fue transferida a una fase acuosa por extracción de la fase orgánica con ácido clorhídrido (3 x 200 ml, 2 M), la cual se alcalinizó (pH 11-12) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y concentró hasta sequedad para proporcionar la imina. El caso necesario, podrían purificarse la mayor parte de la iminas (II) por cristalización a partir de éter dietílico o etanol, o por cristalización de los clorhidratos correspondientes a partir de etanol.

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3. Producción de compuestos amino secundarios (I) por reducción de iminas (Esquemas 1a y 1b)

Se trató una solución de la imina apropiada (II, 0.0 1-0,05 mol) en metanol (200 ml) con un exceso de borohidruro de sodio (300 ml, 2M) a temperatura ambiente hasta que no quedó material de partida. La mezcla se concentró hasta sequedad y se dividió entre hidróxido de sodio acuoso (300 ml, 2M) y diclorometano (400 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró hasta sequedad para dejar la amina secundaria pura. El compuesto amino (I, R_{2} = hidrógeno) pudo cristalizar a partir de éter dietílico o etanol, o por cristalización del clorhidrato correspondiente a partir de etanol o etanol/éter dietílico.

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4. Producción de compuestos N-alquilo (Esquema 1a, III y I; R_{2} = Me o Et)

La imina apropiada (II, 0,005-0,01 mol) se disolvió en acetona (25-50 ml) y se agregó el haluro de alquilo seleccionado MeX o EtX (1,2 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente o a temperatura ambiente o a temperatura de reflujo durante 1-24 horas, dependiendo de la naturaleza del haluro de alquilo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la sal de iminio formada (III) se separó por filtración y se secó. La sal de iminio así obtenida se trató de la manera descrita para la reducción de imina en el párrafo 3 anterior. Los compuestos (I), donde R_{2} = Me o Et, cristalizaron a partir de éter dietílico o etanol, o por cristalización de los clorhidratos correspondientes a partir de etanol o etanol/éter dietílico.

También pudieron producirse compuestos N-metilo (I) mediante la reacción de Eschweiler-Clarke. Una mezcla del compuesto amino secundario apropiado (I, R_{2} = hidrógeno, 0,005-0,01 mol), 1,2-dimetoxietano (10 ml), formaldehído (37% en agua, 5 ml) y ácido fórmico (5 ml) se calentaron a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y luego se aisló el compuesto N-metilo (I) tal como se describió para los compuestos amino secundarios (I) en el párrafo 3.

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5. Producción de los compuestos N-acetilo (Esquema 1b, I; R_{2} = COMe)

Se trató el compuesto amino secundario apropiado (I, 0,005-0,01 mol) con anhídrido acético (150 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad quedando el compuesto N-acetilo (I) que cristalizó a partir de metanol (excepto los productos de los ejemplos 6, 8, y 51 que se obtuvieron en forma de gomas, y a partir de los ejemplos 43, 44 y 47, que se aislaron en forma de sólidos amorfos).

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6. Producción de compuestos N-formilo (I, Esquemas 1a y 1b)

Una mezcla del compuesto amino secundario apropiado (I, 0,005-0,01 mol), ácido fórmico (10 equivalentes) y tolueno (100 ml) se calentó bajo reflujo durante 18 horas usando una trampa de Dean-Stark. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2N, se secó y se concentró hasta sequedad dejando el compuesto N-formilo (I).

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7. Producción de compuestos N-acilo (I, Esquemas 1a y 1b)

Una mezcla del compuesto amino secundario apropiado (I, 0,005-0,01 mol), piridina (25 ml) y el cloruro de acilo seleccionado R_{9}COCl (1,2 equivalentes) se calentó a 80°C durante dos horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se dividió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio 2M. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2M, se secó y se concentró hasta sequedad, dejando el compuesto N-acilo (I).

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8. Producción de compuestos de éster de ácido N-carboxílico (I, Esquemas 1a y 1b)

Una mezcla del compuesto amino secundario apropiado (I, 0,005-0,01 mol), carbonato de potasio anhidro (5 equivalentes), acetona (100 ml) y el cloroformiato seleccionado R_{9}OCOCl (2 equivalentes) se reflujó durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico (100 ml, 2 M) y diclorometano (300 ml). La fase orgánica se secó y se concentró hasta sequedad, proporcionando el compuesto de éster de ácido N-carboxílico (I).

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9. Producción de los compuestos de amida de ácido N-carboxílico (I) y compuestos de amida de ácido N-carbotioico (I) (I, Esquemas 1a y 1b)

Se disolvió el compuesto amino secundario apropiado (I, 0,005-0,01 mol) en acetonitrilo (25 ml) y se trató con el isocianato seleccionado OCNR_{9} o el isotiocianato SCNR_{9} (2 equivalentes) a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo cristalizó a partir de metanol, para proporcionar el compuesto del título (I).

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10. Producción de compuestos N-ciano (I) (I, Esquemas 1a y 1b)

Una mezcla del compuesto amino secundario apropiado (I, 0,005-0,01 mol), 1,2- dimetoxietano (10 ml), carbonato de sodio seco (5 equivalentes) y haluro de cianogeno tal como bromuro de cianogeno (2 equivalentes) se calentó a 50°C durante tres horas. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano (200 ml) y ácido clorhídrico 2M (100 mL). La fase orgánica se secó y concentró hasta sequedad, lo cual proporcionó el compuesto N-ciano (I), que cristalizó a partir de metanol.

Mediante el uso apropiado de las etapas de síntesis general 1-10 señaladas anteriormente, se prepararon los compuestos racémicos (I) de acuerdo con la tabla 1 siguiente. Los puntos de fusión que se dan en la tabla no están corregidos.

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Ejemplo 33-40

Síntesis de compuestos enantioméricamente puros (I)

Ejemplo 33

(-)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-ciano-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

1. Se agregó 3-Metoxifeniletilamina (25,0 g) a una solución acuosa de hidróxido de sodio (200 ml, 2M) y diclorometano (200 ml). A la mezcla que contiene amina, agitada vigorosamente, se le agregó cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo (38,1 g) disuelto en diclorometano (200 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 60 minutos más. La fase de diclorometano se separó, se lavó con ácido clorhídrico (200 ml, 2M), se secó (sulfato de sodio) y se concentró hasta sequedad. La amida residual (57,2 g) es apropiada como material de partida sin purificación adicional para la producción de la imina correspondiente. Se obtuvo una mezcla analítica por cristalización a partir de metanol, lo cual proporcionó un sólido blanco, p.f. 115-117°C.

2. Una mezcla de la amida de la etapa 1 (52,0 g), tolueno (350 ml) y oxicloruro de fósforo (140 ml) se calentó bajo reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se dividió entre acetato de etilo (500 ml) e hidróxido de sodio acuoso (400 ml, 2 M). La imina formada se transfirió a una fase acuosa por extracción de la fase orgánica con ácido clorhídrico (3 x 300 ml, 2 M), la cual se alcalinizó (pH 11-12) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y concentró hasta sequedad para proporcionar la imina (48,2 g). Se obtuvo una muestra analítica por cristalización a partir de metanol, lo cual proporcionó un sólido blanco p.f. 141-143°C.

3. La imina producida en la etapa 2 (69,3 g) se disolvió en una mezcla de metanol (500 ml) y 1,2-dimetoxietano (300 ml) y se trató con borohidruro de sodio a temperatura ambiente hasta que no quedó material de partida (TLC: gel de sílice/metanol). La mezcla se concentró hasta sequedad y se dividió entre hidróxido de sodio acuoso (500 ml, 2M) y diclorometano (500 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró hasta sequedad, lo cual proporcionó la amina secundaria (67,8 g). Se obtuvo una muestra analítica por cristalización a partir de acetato de etilo lo cual proporcionó un sólido blanco, p.f. 118-120°C.

4. La amina secundaria (48,3 g) producida de acuerdo con la etapa 3 se disolvió en etanol caliente (600 ml) y la solución se agregó a acetil -D-leucina (25,0 g) disuelta en etanol caliente, (200 ml). La mezcla se dejó llevar hasta temperatura ambiente durante 24 horas, después de lo cual se filtró. Los cristales retenidos se lavaron con etanol (200 ml) y se secaron lo cual proporcionó un sólido blanco (60,0 g, 10,9% ee). Una segunda cristalización (59,7 g) a partir de etanol (1400 ml) proporcionó un sólido blanco (39,2 g, 37,9% ee). Una tercera cristalización (39,0 g) a partir de etanol (1150 ml) proporcionó un sólido blanco (26,0 g, 77,2% ee). Una cuarta cristalización (25,7 g) a partir de etanol (900 ml) proporcionó un sólido blanco (21,6 g, 99,9% ee). El producto de la última cristalización se dividió entre diclorometano (400 ml) e hidróxido de sodio acuoso (400 ml, 2M). La fase orgánica se secó y concentró hasta sequedad, lo cual dejó el enantiómero (-) (13,9 g). La cristalización a partir de etanol proporcionó el enantiómero puro (-) (12,4 g, 100.0% ee). El clorhidrato correspondiente, cristalizado a partir de metanol, se usó con propósitos de caracterización, p.f. 270-275°C (dec.), [\alpha]_{D}^{20} -46.8° (c = 0.051, DMF).

5. Una mezcla del enantiómero puro (0,50 g) a partir de la etapa 4, 1,2-dimetoxietano (20 ml), carbonato de sodio (0,30 g) y bromuro de cianogeno (0,35 g) se calentó a 50EC durante tres horas. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano (200 ml) y ácido clorhídrico (100 ml, 2M). La fase orgánica se secó y concentró hasta sequedad. El residuo cristalizó a partir de metanol, lo cual proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,36 g), p.f.132-134°C, [\alpha]_{D}^{20} -93.2° (c = 1,0, CHCl_{3}).

Ejemplo 34

(-)-1-(3,5-diclorofenil)-2-acetil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

1. Se agregó 3-Metoxifeniletilamina (18,1 g) a una solución acuosa de hidróxido de sodio (200 ml, 2M) y diclorometano (200 ml). A la mezcla vigorosamente agitada que contenía la amina se le agregó cloruro de 3,5-diclorobenzoilo (25,0 g) disuelto en diclorometano (200 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición la mezcla se agitó durante 60 minutos más. Se separó la fase de diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico (200 ml, 2M), se secó (sulfato de sodio), y se concentró hasta sequedad. La amida residual (40,6 g) es apropiada sin purificación adicional como material de partida para la producción de la imina correspondiente. Se obtuvo una muestra analítica por cristalización a partir de metanol, lo cual proporcionó un sólido blanco, p.f. 111-113°C.

2. Una mezcla de la amida de la etapa 1 (35,8 g), tolueno (200 ml) y oxicloruro de fósforo (80 ml) se calentó bajo reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se dividió entre acetato de etilo (500 ml) e hidróxido de sodio acuoso (400 ml, 2 M). La fase de acetato de etilo se secó y concentró hasta sequedad. El residuo cristalizó a partir de metanol lo cual proporcionó la imina (24,0 g), m.p. 110-113°C.

3. La imina de la etapa 2 (18,2 g) se disolvió en metanol (300 ml) que contenía 1,05 equivalentes de ácido acético y se trató con un exceso de cianoborohidruro de sodio a temperatura ambiente hasta que no quedó material de partida (TLC: gel de sílice-acetato de etilo). La mezcla se concentró hasta sequedad y se dividió entre hidróxido de sodio acuoso (300 ml, 2M) y diclorometano (400 ml). La fase orgánica se separó, se secó, y se concentró hasta sequedad, lo cual proporcionó una amina secundaria (17,7 g). Se obtuvo una muestra analítica por cristalización a partir de etanol p.f.. 122-124°C.

4. La amina secundaria (46,0 g) producida de acuerdo con la etapa 3 se disolvió en etanol caliente (800 ml) y la solución se agregó a N-acetil-D-leucina (25,84 g) disuelta en etanol caliente (650 ml). La mezcla se dejó llegar hasta temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se filtró. Los cristales retenidos se lavaron con etanol (150 ml) y a continuación se dividieron entre diclorometano (500 ml) e hidróxido de sodio acuoso (400 ml, 2M). La fase orgánica se secó y concentró hasta sequedad, lo cual proporcionó el enantiómero levogiratorio (6,9 g, 99,3 % ee). La cristalización a partir de etanol proporcionó

\hbox{el (-)-enantiómero
puro (5,2 g), p.f. 94-95°C, 
[ \alpha ] _{D}  ^{20}  -24.8° (c = 1.5,
CHCl _{3} ).}

5. El enantiómero (-) de la etapa 4 (1,6 g) se trató con anhídrico acético (100 ml) a 100 ml a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego la mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano (200 ml) y ácido clorhídrico (2M, 100 ml). La fase orgánica se secó y se concentró hasta sequedad, lo cual proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanco, [\alpha]_{D}^{20} -154,9° (c=1,52, CHCl_{3}).

Ejemplo 35

(-)-1-(2,6-dicloro-4-piridil)-2-formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

1. Una mezcla de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (26,1 g), cloruro de tionilo (140 ml) y 1,2-dimetoxietano (70 ml) se reflujó durante 6 horas. Se evaporaron el exceso de cloruro de tionilo y el solvente y quedó un cloruro ácido. Se agregó 3-Metoxifeniletilamina (20,6 g) a una solución acuosa de hidróxido de sodio (300 ml, 2M) y diclorometano (400 ml). A la mezcla vigorosamente agitada que contenía la amina, se agregó el cloruro ácido anterior, disuelto en 1,2-dimetoxietano (50 ml), durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 60 minutos más. La fase de diclorometano se separó, se secó y se concentró hasta sequedad. La amida residual cristalizó a partir de metanol, lo cual proporcionó un sólido blanco, (31,6 g), p.f. 105-108°C.

2. Una mezcla de la amida producida de acuerdo con la etapa 1 (38,0 g), tolueno (300 ml) y oxicloruro de fósforo (80 ml) se calentó bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se dividió entre acetato de etilo (500 ml) e hidróxido de sodio acuoso (400 ml, 2 M). La imina formada se transfirió a una fase acuosa por extracción de la fase orgánica con ácido clorhídrico (5 x 300 ml, 2 M), la cual se alcalinizó (pH 11-12) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y concentró hasta sequedad, lo cual proporcionó la imina cruda (27,3 g). La cristalización a partir de metanol proporcionó la imina (22,8 g). Se obtuvo una muestra analítica por recristalización a partir de acetona, lo cual proporcionó un sólido blanco p.f. 130-133°C.

3. Una mezcla de un dímero de cloruro de bencenrutenio(ll) (19 mg), (-)-(1S,2S)-N-(naftalen-1-sulfonil)-1,2-difeniletilendiamina (31 mg) [G.J. Meuzelaar et al. Eur. J. Org. Chem.(1999) 2315-2321], trietilamina (0,5 ml) y acetonitrilo se calentó con agitación bajo nitrógeno a 80°C durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la imina de la etapa II (4,0 g) disuelta en acetonitrilo (10 ml) y una mezcla azeotropica de ácido fórmico y trietilamina (10 ml, 5:2) se agregaron a la mezcla que contenía el catalizador. Después de 20 horas de reacción, se agregaron la misma cantidad de catalizador y la mezcla azeotrópica a la mezcla de reacción. Después de un tiempo de reacción total de 47 horas, la mezcla de reacción se dividió entre hidróxido de sodio acuoso (250 ml, 1M) y acetato de etilo. La fase orgánica se secó y concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (40-63 \muM, 6x21 cm) usando acetato de etilo como eluyente. La fracción que contenía la amina secundaria se concentró hasta sequedad. La amina residual se transfirió a su sal clorhídrica por tratamiento con cloruro de hidrógeno en metanol (1,25 M, 15 ml). la cristalización a partir de metanol proporcionó el clorhidrato de amina (0,72 g, 99,8% ee), p.f. 221-260°C (dec.), [\alpha]_{D}^{20} -28,9° (c=0.72, DMF).

4. Una mezcla de la amina libre de la etapa 3 (0,60 g), ácido fórmico (2 l) y tolueno (100 ml) se calentó bajo reflujo durante 18 horas usando una trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml), el cual se lavó con hidróxido de sodio acuoso (100 ml, 2M), se secó y se concentró hasta sequedad lo cual proporcionó el derivado formilo en forma de un sólido. La cristalización a partir de metanol proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,52 g, 100,0% ee), p.f. 156-158°C, [\alpha]_{D}^{20} -213.1° (c= 1.05, CHCl_{3}).

Ejemplos 36-40

Síntesis de adicionalmente cinco compuestos enantioméricamente puros (I)

Los compuestos 34, 36 y 37 enantioméricamente puros se sintetizaron a partir de la amina secundaria enantioméricamente pura descrita en el ejemplo 32, etapa 4, mediante el uso de las etapas descritas y generales señaladas anteriormente, 4-10. El compuesto 38 se sintetizó a partir de la amina secundaria enantioméricamente pura descrita en el Ejemplo 31, etapa 4, mediante el uso de la etapa de la síntesis general. El compuesto 35 se sintetizó por reducción de 1-(3,5-dimetoxifenil)-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina por hidrogenación de transferencia asimétrica de acuerdo con el Ejemplo 33, etapa 3, seguido de cristalización del clorhidrato de la amina secundaria formada a partir de etanol. La amina secundaria enantioméricamente pura se transfirió a su derivado formilo mediante aplicación de la etapa 6 de la descripción de síntesis general. Las propiedades de los compuestos 34 - 38 se describen en la Tabla 2 siguiente:

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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}

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Datos biológicos Estudio de la inhibición del crecimiento celular en líneas de células de cáncer de mama Jurkat, MCF-7 and SK-MEL 28

Se transfirieron 28 células MCF-7 y SK-MEL 28 (\sim5000 células/100 \mul) placas de 96 receptáculos, y se cultivaron, con o sin compuestos de ensayo, durante 48 horas en 37°C en un medio RPMI (Gibco) suplementado con 10% de suero de ternero fetal que contenía penicilina y estreptomicina (Gibco). Se siguió el mismo procedimiento para las células Jurkat, excepto por la densidad de células (\sim50000 células/100 \mul) y el tiempo de incubación se limitó a 24 horas. Al finalizar los tiempos de incubación, se determinó la inhibición del crecimiento celular de las líneas de células Jurkat y SK-MEL 28 mediante el uso de CellTiter 96 (Promega) y MCF-7 con un ensayo de azul de metileno. Se halló que los compuestos de los ejemplos tenía en los ensayos anteriores una CI_{50} de desde 8 microgramos 8/ml hasta 150 picogramo/ml en por lo menos una línea celular.

Muerte de las células por apoptósis

Se incubaron células Jurkat y SK-MEL 28 con el compuesto (I) del ejemplo, 3 durante 6, 24 y 48 horas, después de lo cual se determinó el porcentaje de células apoptóticas mediante tinción con Annexina V. Los resultados se describen en la Tabla 3 siguiente.

TABLA 3

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Los números que se describen en la Tabla representan el porcentaje de células positivas a Annexina-V.

A partir de los resultados de la Tabla 3 anterior resulta obvio que el compuesto del ejemplo 3 induce apoptosis en las líneas celulares ensayadas, pero con una cinética más lenta que la de SuperFasL.

Interacción con división celular

Se determinó el índice mitótico después de incubación de células SK-Mel-28 con vehículo, el compuesto (I) del ejemplo 3 y nocodazol durante 4 horas (esencialmente tal como ha sido descrito por C.L. Rieder et al.: Current Biology 10(2000) 1067-1070]. Los resultados se dan en la Tabla 4 siguiente.

TABLA 4

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Las sustancias ensayadas bloquearon las células en la etapa profase de mitosis.

Inhibición de la fosforilación de IGF-1R y receptor de insulina (IR) en SK-MEL-28

IGF-1R: Ensayo sin tratamiento con compuestos (I). (Esencialmente tal como ha sido descrito por M. Rubini et al. Exp. Cell Res. 230(1997) 284-292).

Células SK-MEL-28 (densidad 60000/cm^{2}; disco de un diámetro de 100 mm que contenía 10 ml de RPMI 1640) se dejaron en estado de inanición durante 24 horas a 37°C y a continuación se trataron durante 5 minutos a 37°C con IGF-1 (200 ng, Sigma). Las células no tratadas sirvieron como control. Las células fueron lisadas y sometidas a inmunoprecipitación usando un anticuerpo específico contra IGF-1R (alfa-IR3, Oncogene Science). Los inmunoprecipitados se separaron por electroforesis con gel de poliacrilamida y se transfirieron a membrana de nitrocelulosa (Amersham Bioscience). El receptor IGF-1 inmunoprecipitado se situó sobre la membrana de nitrocelulosa usando un anticuerpo contra la subunidad alfa del IGF-1R (N-20:sc-712, Santa Cruz Biotech.). La detección de la fosforilación tirosina del receptor IGF-1 se efectuó por incubación de las membranas de nitrocelulosa con un anticuerpo anti-fosfotirosina (4G10, Upstate Biotechnology Ltd., UK). Para revelar el anticuerpo policlonal de conejo anti-IGF-1R y el anticuerpo monoclonal de ratón anti-fosfotirosina, las membranas fueron incubadas con anticuerpo IgG anti-ratón y IgG anti-ratón acoplados a HRP, respectivamente, y se visualizaron mediante el uso de un sistema de detección por quimioluminicencia incrementada (ECL) (Pierce).

IGF-1 R: Ensayo con tratamiento con compuestos (I)

Las células Starved SK-MEL-28 (60000 células/cm^{2}; placa de disco de 100 mm de diámetro, que contenía 10 ml RPMI 1640) se trataron durante dos horas con 10 microgramos del compuesto 31. Después de dos horas de tratamiento las células fueron estimuladas durante 5 minutos a 37°C con 200 mg de IGF-1, y a continuación se trataron tal como se describió anteriormente.

TABLA X Porcentaje de fosforilación de IGF-1R en células SK-MEL-28

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IR: Ensayo con y sin tratamiento con los compuestos (I)

Células SK-MEL-28 (densidad 60000/cm^{2}) se cultivaron en placas de 100 mm de diámetro que contenían 10 ml RPMI 1640 suplementado con 10% de suero bovino fetal (FBS) durante 24 horas. Después de 24 horas se agregó medio fresco suplementado con 10% de FBS conjuntamente con o sin 1 microgramo/ml de compuesto 33. Las placas se incubaron a 37°C durante 2 horas, después de lo cual las células se lisaron y sometieron a inmunoprecipitación usando 2 microlitos y un anticuerpo monoclonal anti-IR (18-44, ABCAM) y 20 microlitros de proteína G conjugada con agarosa. Los complejos de anticuerpo - antígeno se dejaron formar durante 4 horas a 4°C y a continuación se recogieron por centrifugación a 4°C durante 1 minutos a 5000 rpm. Los complejos inmunoprecipitados se separaron por electrofóresis en un gel de poliacrilamida al 8% por electroinmunotransferencia sobre una membrana de nitrocelulosa (Amersham Bioscience). La eficiencia de la inmunoprecipitación se determinó mediante el uso de un anticuerpo policlonal contra la beta-subunidad del receptor de insulina (C-19, Santa Cruz Biotech.). La detección de la fosforilación de tirosina del receptor insulina se llevó a cabo por incubación de las membranas de nitrocelulosa con un anticuerpo anti-fosfotirosina (4G10, Upstate Biotechnology Ltd., UK). Para revelar el anticuerpo policlonal de conejo anti-IR y el anticuerpo monoclonal de ratón anti-fosfotirosina, las membranas se incubaron con anticuerpos anti IgG antiratón y IgG antiratón con HRP, respectivamente, y se visualizaron mediante el uso de un sistema de detección por quimioluminiscencia incrementada (ECL) (Pierce).

No se detectó ninguna diferencia en la fosforilación del receptor insulina entre las células no tratadas y las células tratados con 1 microgramo/ml del compuesto 33.

Claims

1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I) siguiente:

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en la cual

R_{2} designa hidrógeno, Me, Et, CHO, CN, OH, OMe, COR_{9}, COOR_{9}, CONHR_{9} o CSNHR_{9}, donde R_{9} denota alquilo (C_{1}-C_{4});

R_{6} designa Me, alcoxi(C_{1},-C_{4}), OCF_{3}, SMe o SEt;

n es 1 o 2;

y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R_{2} designa Me, OH, CN, CHO, COR_{9}, COOR_{9}, CONHR_{9} o CSNHR_{9}.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R_{2} designa Me, CN, CHO o COMe.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R_{5} designa hidrógeno, Me, OMe o halógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R_{6} designa OMe o OEt.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R_{5} designa hidrógeno o OMe, preferiblemente hidrógeno; y R_{6} designa OMe.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R_{3}' y R_{5}' cada uno independientemente designan cloro, bromo, Me u OMe.

8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, donde R_{3}' y R_{5}' son idénticos; o R_{3}' designa cloro o bromo, y R_{5}' designa OMe.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, donde R_{3}' y R_{5}' designan ambos cloro o ambos bromo.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde U y W designan CH y V designa CR_{4}'.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde R_{4}' designa hidrógeno, cloro, bromo Me o OMe.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde R_{3}', R_{4}' y R_{5}' designan OMe; o R_{3}' designa cloro y R_{4}' y R_{5}' designan OMe; o R_{4}' designa hidrógeno y R_{3}' y R_{5}' designan ambos cloro o ambos bromo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que consiste en: 1-(3,5-diclorofenil)-2-formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-diclorofenil)-2-acetil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-diclorofenil)-2-ciano-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dibromofenil)-2-formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dibromofenil)-2-acetil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dibromofenil)-2-ciano-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dimetoxifenil)-2-formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dimetoxifenil)-2-acetil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dimetoxifenil)-2-ciano-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-acetil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-ciano-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoqui-
nolina, 1-(3-chloro-4,5-dimetoxifenil)-2-formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3-chloro-4,5-dimetoxifenil)-2-acetil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3-chloro-4,5-dimetoxifenil)-2-ciano-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-diclorofenil)-2-formil-6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-diclorofenil)-2-acetil-6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-diclorofenil)-2-ciano-6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dibromofenil)-2-formil-6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dibromofenil)-2-acetil-6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dibromofenil)-2-ciano-6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dimetoxifenil)-2-formil-6-
etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dimetoxifenil)-2-acetil-6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dimetoxifenil)-2-ciano-6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-formil-6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-acetil-6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-
ciano-6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3-cloro-4,5-dimetoxifenil)-2-formil-6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3-cloro-4,5-dimetoxifenil)-2-acetil-6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o 1-(3-cloro-4,5-dimetoxifenil)-2-ciano-6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-diclorofenil)-2-formil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-diclorofenil)-2-acetil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-diclorofenil)-2-ciano-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dibromofenil)-2-formil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,
5-dibromofenil)-2-acetil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dibromofenil)-2-ciano-5,6-dimetoxi-1,
2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dimetoxifenil)-2-formil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dimetoxifenil)-2-acetil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,5-dimetoxifenil)-2-ciano-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-formil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-acetil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-ciano-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 1-(3-cloro-4,5-dimetoxifenil)-2-formil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(3-cloro-4,5-dimetoxifenil)-2-acetil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o 1-(3-cloro-4,5-dimetoxifenil)-2-ciano-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que consiste en el enantiómero (R)- o (S)-.

15. Un compuesto tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para ser usado como medicamento.

16. Uso de un compuesto tal como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad en la cual la regulación por disminución o la inhibición de la expresión o función del receptor IGF-1 es beneficiosa.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde la enfermedad está seleccionada entre enfermedades de proliferación de células tales como cáncer, ateroesclerosis, restenosis, enfermedades inflamatorias tales como psoriasis, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoidea y rechazo a los transplantes.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y un aditivo, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

19. Artículos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y un agente quimioterapéutico, en forma de una combinación para la administración simultánea, separada o sucesiva en la terapia de una enfermedad en la cual es beneficiosa la regulación por disminución o la inhibición de la expresión o función del receptor IGF-1.

20. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, como herramienta farmacológica en el desarrollo y estandardización de los sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio.