JP2001294575A - エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストとしてのテトラヒドロイソキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】肥満症、胸部癌、骨粗鬆症、子宮内膜炎、心臓
血管病、前立腺の病気の治療又は予防に有効なエストロ
ゲンアゴニスト／アンタゴニストとしてのテトラヒドロ
イソキノリン系化合物の提供。 【解決手段】一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合
物。 具体例としては、２，２，２−トリフルオロ−１−［７
−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−
エタノン，２，２，２−トリフルオロ−１−［６−ヒド
ロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
等が挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、エストロゲンアゴニス
トおよびアンタゴニストとして有用な新規テトラヒドロ
イソキノリン化合物；および、その薬学的な使用に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】天然産のエストロゲン；および、“エス
トロゲン性（ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ）”活性を示す合成
による組成物の価値は、典型的には、それらの医学およ
び治療学的使用における。エストロゲン単独についてま
たはその他の活性剤との組合せにおける治療学用途を慣
用的に列挙すると、経口避妊、閉経症状の緩和、切迫習
慣性流産の予防、月経困難症の緩和、機能不全性不正子
宮出血の緩和、卵巣発達における補助、アクネの処置、
女性の体毛の過剰発育（多毛症）（ｈｉｒｓｕｔｉｓ
ｍ）の軽減、心臓血管病の予防、骨粗しょう症の処置、
前立腺癌腫の処置および産後の乳汁分泌の抑制が挙げら
れる（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈ
ｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ Ｏ
ｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（７ｔｈ Ｅｄ．），
Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐ
ａｎｙ， １９８５， ｐａｇｅｓ １４２１−１４２
３）が、これらに限定されるものではない。したがっ
て、新しく合成される化合物；および、エストロゲン性
であることが立証されている、すなわち、エストロゲン
応答性組織におけるエストロゲンの作用を模倣しうる既
に公知の化合物の新しい使用の発見に関心が高まりつつ
ある。

【０００３】ヒトの病気および特異的な病理学的状態の
処置に有用な新規薬剤を開発するのに関心のある薬理学
者の観点から、エストロゲン様の作用を示しうるが、不
所望な副作用のない化合物を提供することが望ましい。
こうした不所望な副作用のないという観点の例からし
て、骨粗しょう症は、骨が漸次脆くなるという病気であ
るが、十分に活性なエストロゲンの使用によって非常に
良好となる。しかし、活性なエストロゲンで臨床的に処
置された患者における子宮癌の危険性が増大することが
認識されていることにより、健全な女性における骨粗し
ょう症を十分に活性なエストロゲンで長期間処置するこ
とは、臨床的に望ましくない。

【０００４】骨粗しょう症は、骨塊が弱くなり、骨組織
が劣化し、したがって、骨が次第に脆くなり骨折しやす
くなることを特徴とする全身的な骨格病である。米国に
おいては、その症状は、２５，０００，０００人を上回
るヒトに及び、毎年、１，３００，０００人を上回るヒ
トが骨折を生じ、例えば、１年に、５００，０００の脊
椎、２５０，０００の股関節部および２４０，０００の
手根関節骨折が挙げられる。これらの損傷は、１年当た
り、＄１０，０００，０００，０００を上回る費用が国
家でかかる。股関節部骨折が最も重症であり、患者の５
−２０％が、１年以内に死亡し、生存者の５０％以上が
行動能力を奪われる。

【０００５】中高年者が最も多く骨粗しょう症の危険性
があり、したがって、この問題は、人口の老齢化に伴
い、有意に増大することが予測される。世界における骨
折の発生は、これから６０年の間に３倍に増大すること
が予測され、調査によると、２０５０年には、世界中で
４，５００，０００人の股関節部骨折者が存在すること
となろうことが推定される。

【０００６】女性は、男性よりも骨粗しょう症の危険性
が多い。女性は、閉経に続く５年の間に骨損傷が急速に
加速するのを覚える。危険性を増大するその他の因子と
しては、喫煙、アルコール中毒、座りがちなライフスタ
イルおよびカルシウムの摂取の少ないことが挙げられ
る。

【０００７】エストロゲンは、骨粗しょう症または女性
における閉経後の骨損傷を予防する際の選択剤であり；
骨折をはっきりと少なくする唯一の処置である。しか
し、エストロゲンは、子宮を刺激し、子宮内膜の癌の危
険性の増大を伴う。子宮内膜の癌の危険性は、プロゲス
トゲンの同時使用によって少なくなると考えられるが、
エストロゲンの使用に伴う胸部癌の潜在的な危険性の増
大についての関心が残る。

【０００８】Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．は、ＥＰ ０６
０５１９３Ａ１において、エストロゲンが、特に経口的
に摂取される時、ＬＤＬの血漿レベルを低下させ、有益
な高密度リポ蛋白質（ＨＤＬｓ）の血漿レベルを増大さ
せることを報告している。かくして、エストロゲンは、
高コレストール血症についての有効な療法となりうる。
しかし、上記考察したように、長期間のエストロゲン療
法は、種々の疾患、例えば、子宮内膜および胸部におけ
る癌の危険性の増大にかかわるとされており、多くの女
性においては、この処置は行われなくなりつつある。最
近提案された治療処方は、例えば、プロゲストゲンおよ
びエストロゲンの投与組合せのような癌の危険性を低下
させることを探求するものであるが、患者は許容不能な
瀉血を覚える。さらに、プロゲストゲンをエストロゲン
と組合せると、エストロゲンの所望される血清コレステ
ロール効果を弱めるようである。エストロゲン療法に伴
う著しく望ましくない効果により、血清ＬＤＬに望まし
い効果を有するが、望ましくない効果を生ずることのな
い高コレステロール血症のための代わりの療法を開発す
る必要性がある。

【０００９】体内の種々の組織に選択的な効果を発揮す
る改良エストロゲンアゴニストについての必要性が存在
する。タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）または１
−（４−β−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１，
２−ジフェニル−ブテ−１−エンは、胸部癌に一時的緩
和効果を有する抗エストロゲンであるが、子宮において
エストロゲン性活性を有することが報告されている。Ｇ
ｉｌｌ−Ｓｈａｒｍａｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｒｅｐ
ｒ． Ｆｅｒｔ．９９：３９５（１９９３）は、２００
および４００ｍｇ／ｋｇ／日でのタモキシフェンが雄ラ
ットにおける試験体および副次的な性器（ｓｅｘ ｏｒ
ｇａｎｓ）の重量を低下させることを開示している。

【００１０】最近、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅ
ｎｅ）または６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−〔４−（２−ピペリジノエトキシ）ベン
ゾイル〕ベンゾ［ｂ］チオフェンが、骨および脂質につ
いてエストロゲンの好ましい作用に似ているが、エスト
ロゲンとは異なり、子宮の刺激効果が極小であることが
報告されている（Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｃｏｎ
ｆ． Ｓｃｒｉｐ Ｎｏ．１８１２／１３， ｐ．２９
（Ａｐｒｉｌ １６−２０， １９９３））。（Ｊｏｒ
ｄａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ． Ｔｒｅａｔ．， １０（１）：３１−３６
（１９８７））。

【００１１】Ｎｅｕｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈ
ｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ， ２３：２４５（１９９３）
は、雄ラットのラロキシフェン処置が腹部前立腺の後退
を生じたことを教示している。

【００１２】ラロキシフェンおよび関連の化合物は、あ
る種の乳癌および前立腺癌の処置に有効な抗エストロゲ
ン性および抗アンドロゲン性物質と記載されている。米
国特許４，４１８，０６８およびＪｏｎｅｓ ｅｔ ａ
ｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２７：１０５
７−６６（１９８４）参照。

【００１３】Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．は、米国特許
４，１３３，８１４において、避妊薬として有用であ
り、また、乳腫瘍の成長を抑制する、２−フェニル−３
−アロイル−ベンゾチオフェンおよび２−フェニル−３
−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体を
記載している。

【００１４】Ｌｅｄｎｉｃｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １２：８８１（１９６９）
は、構造式：

【００１５】

【化３】

【００１６】〔式中、Ｒ²は、フェニルまたはシクロペ
ンチルであり、Ｒ³は、Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂Ｏ
Ｈ、または、

【００１７】

【化４】

【００１８】である。〕で表されるエストロゲンアンタ
ゴニストを記載している。Ｂｅｎｃｚｅ ｅｔ ａ
ｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １０：１３８
（１９６７）は、エストロゲン性、避妊性および低コレ
ステロール血症活性の分離を達成することを意図して一
連のテトラヒドロナフタレン類を製造したが、彼らは、
そうすることにおいて部分的にのみ成功したに過ぎな
い。これらの構造体は、一般式：

【００１９】

【化５】

【００２０】〔式中、Ｒ¹は、ＨまたはＯＣＨ₃であり、
Ｒ²は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＰＯ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂、Ｏ
ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₂、ＯＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＯＣ
Ｈ（ＣＨ₃）ＣＯＯＨであり、Ｒ³は、ＨまたはＣｌであ
る。〕を有する。

【００２１】米国特許３，２３４，０９０は、エストロ
ゲン性および抗真菌性を有する化合物；および、これら
化合物を製造するための方法を開示している。記載され
ている化合物は、式：

【００２２】

【化６】

【００２３】〔式中、Ｐｈは、１，２−フェニレン基で
あり、Ａｒは、第３級アミノ−低級アルキル−オキシに
よって置換されている単環式炭素環式アリール基であ
り、ここで、第３級アミノは、少なくとも２個の炭素原
子によってオキシから分離され、Ｒは、水素、脂肪族
基、炭素環式アリール基、炭素環式アリール−脂肪族
基、ヘテロ環式アリール基またはヘテロ環式アリール脂
肪族基であり、式：−（Ｃ_nＨ_2n-2）−で表される基
は、３−５個の炭素原子を有し、基ＡｒおよびＲ、塩、
Ｎ−オキシド、Ｎ−オキシドの塩またはこれらの第４級
アンモニウム化合物を有する未分岐アルキレン基を表
す。〕を有する。

【００２４】米国特許３，２７７，１０６は、エストロ
ゲン性、低コレステロール血症および避妊効果をを有す
る基本的エーテルに関し、これらエーテル類は、式：

【００２５】

【化７】

【００２６】〔式中、Ｐｈは、１，２−フェニレン基で
あり、Ａｒは、少なくとも１個のアミノ−低級アルキル
−オキシ基によって置換された単環式アリール基であ
り、ここで、窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子に
よって酸素原子から分離されており、Ｒは、アリール基
であり、−（Ｃ_nＨ_2n-2）部分は、Ｐｈとともに、６−
または７−員環を形成する低級アルキレンを表し、その
環炭素原子の２個は、基ＡｒおよびＲ、塩、Ｎ−オキシ
ド、Ｎ−オキシドの塩またはこれらの第４級アンモニウ
ム化合物を有する。〕を有する。

【００２７】Ｌｅｄｎｉｃｅｒ ｅｔ ａｌ．，は、
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １０：７８（１９６７）
において、および、米国特許３，２７４，２１３におい
て、式：

【００２８】

【化８】

【００２９】〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は、低級アルキル；
および、互いに結合して５−７員環の飽和ヘテロ環式基
を形成する低級アルキルからなる類から選択される。〕
で表される化合物に関する。

【００３０】ＰＣＴ公開公報Ｎｏ．ＷＯ ９６／０９０
４０ Ａ１は、閉経後の症候群、例えば、子宮フィブロ
イド病、子宮内膜症、および、大動脈平滑筋細胞増殖に
伴う医学的徴候を処置するのに有用なベンゾフラン化合
物を開示している。

【００３１】ヨーロッパ特許出願ＥＰ ０，８２６，６
７０ Ａ１は、エストロゲン欠乏症例えば、バースコン
トロールの欠陥；閉経後症候群、例えば、骨粗しょう
症、心臓血管病、再狭窄および高脂血症；前立腺癌；ア
クネ；ヒルスチズム；機能不全性不正子宮出血；月経困
難症；および、萎縮性膣炎を抑制するためのナフタレン
化合物および方法を開示している。

【００３２】ヨーロッパ特許出願ＥＰ ０，６５９，４
２４ Ａ１は、雄の不育症を処置するのに有用なベンゾ
チオフェン化合物を開示している。米国特許５，４６
２，９５０は、生理学的月経症を処置するためのベンゾ
チオフェン化合物の使用を開示している。

【００３３】ＰＣＴ公開公報ＷＯ ９６／４０１３４
は、血管組織のカルシウムチャネルを拮抗またはブロッ
クする方法であって、ベンゾチオフェン化合物を投与す
ることを含む方法を開示している。

【００３４】米国特許５，５２１，２１４は、環境的な
エストロゲンを抑制する方法であって、ベンゾチオフェ
ン化合物を投与することを含む方法を開示している。米
国特許５，５５４，６２８は、ナフタレン化合物を投与
することにより、タモキシフェンおよびその類縁体の子
宮に及ぼす効果を極小とするための方法を開示してい
る。

【００３５】ＰＣＴ公開公報ＷＯ ９７／１３７６４
は、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を含め、心臓
血管病を抑制するのに有用なベンゾチオフェン化合物を
開示している。

【００３６】ＰＣＴ公開公報ＷＯ ９７／１３５１１
は、プラスミノゲン活性剤阻害剤１関連の状態、例え
ば、主要組織損傷および障害、または、多重器官機能不
全症候群を抑制するのに有用なベンゾチオフェン化合物
を開示している。

【００３７】ヨーロッパ特許出願 ０，７２９，７５４
Ａ２は、脳またはＣＮＳのエストロゲン陽性腫瘍を抑
制するのに有用なベンゾチオフェン化合物を開示してい
る。米国特許５，６７０，５２３は、従来、デスモイド
腫瘍として類別されていた筋腱膜繊維腫症を抑制するの
に有用なベンゾチオフェン化合物を開示している。

【００３８】米国特許５，４９６，８２８は、ベンゾチ
オフェン化合物を投与することによる潰瘍性粘膜炎（ｕ
ｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）を抑制する
ための方法を開示している。

【００３９】ＰＣＴ公開公報ＷＯ ９７／２６８７６
は、ベンゾチオフェン化合物を投与することによる括約
筋の受容能力を増大するための方法を開示している。ヨ
ーロッパ特許出願 ０，８２６，６７９ Ａ２は、閉経
後の症候群の症状を軽減するのに有用な医薬組成物を開
示しており、この組成物は、ナフタレン化合物；およ
び、さらなる治療剤、例えば、エストロゲンまたはプロ
ゲスチン；ベンゾチオフェン化合物、例えば、ラロキシ
フェン；抗エストロゲン活性を有するナフチル化合物；
ビスホスホネート化合物、例えば、アレンドロネートま
たはチルドロネート；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、例
えば、ＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨの切断および
／または再結合形；カルシトニン骨形態形成蛋白質（Ｂ
ＭＰｓ）；または、これらの組合せを含む。

【００４０】ヨーロッパ特許出願 ０，７０２，９６２
Ａ２は、胸部癌を処置するのに有用な医薬品を開示し
ており、この医薬品は、タモキシフェン；および、ホル
モン依存性胸部癌を抑制するのに有用なナフチル化合物
を含む。

【００４１】米国特許５，５９９，８２２は、ダナゾー
ルの骨損傷効果を最小とするための医薬組成物を開示し
ており、この組成物は、ダナゾール；および、抗エスト
ロゲン活性を有するベンゾチオフェン化合物を含む。

【００４２】

【課題を解決するための手段】本発明は、エストロゲン
アゴニストおよびアンタゴニストとして有用な新規テト
ラヒドロイソキノリン化合物；および、それらの薬学的
使用に関する。

【００４３】第１の態様において、本発明は、式：

【００４４】

【化９】

【００４５】〔式中、Ａ¹は、水素；ヒドロキシ；（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ ₄）アルカノイルオ
キシであり；前記（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたは前記
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルオキシは、所望により、ヒド
ロキシ；ハロ；または、所望により、酸素、硫黄および
窒素から独立に選択される４個以下のヘテロ原子を有す
る、一部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な５員環
−１２員環によって置換されているか；または、Ａ
¹は、Ｒ³−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ[ここで、Ｒ³は、ピ
ロリジノ；ピペリジノ；モルホリノまたはジメチルアミ
ノである。]であり；Ａ²、Ａ³およびＡ⁴は、独立に、水
素；ヒドロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシおよびハロか
ら選択され；Ｒ¹は、フェニル；ピリジル；ピペリジニ
ル；（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル；アダマンチル；所望によ
り、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される４個以
下のヘテロ原子を有する、一部飽和、完全に飽和または
完全に不飽和な３員環−１２員環；２つの縮合した独立
に一部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な５−６員
環からなり、酸素、硫黄および窒素から独立に選択され
る４個以下のヘテロ原子を含む２環式環；または、共有
結合によって結合された２つの環からなり、独立に、一
部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な３−８員環で
ある２環式環システムであり、前記２環式環システム
は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される４個以
下のヘテロ原子を含み；上記Ｒ¹基の各々は、所望によ
り、７個以下のフッ素原子で；または、群Ａから独立に
選択される３個以下の置換基で置換されており；群Ａ
は、ヒドロキシ；ハロ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；Ｒ³
−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル−
ＣＯＯＲ⁷[式中、Ｒ⁷は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルである。]；（Ｃ₀−Ｃ₄）アルキル−ＣＯＯＲ⁷；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケ
ニル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵[式中、
Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立に、水素；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル；ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）
シクロアルキルであるか；または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、そ
れらが結合する窒素原子と合さって、ピロリジノ；ピペ
リジノ；モルホリノまたはヘキサメチレンイミノを形成
する。]；（Ｃ₀−Ｃ₄）アルキル−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵；（Ｃ₀
−Ｃ₄）アルキル−ＮＲ⁴Ｒ⁵；ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹[こ
こで、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立に、メチルまたはエチルで
あるか、または、Ｒ⁸およびＲ⁹は、それらが結合する窒
素原子と合さって、ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリ
ノまたはヘキサメチレンイミノを形成する。]；プロピ
ル−Ｒ⁸Ｒ⁹およびＳＯ₂−Ｒ⁶[ここで、Ｒ⁶は、所望によ
り、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから独立に選択される３個以
下の置換基で置換されていてもよい、イミダゾリル；チ
エニル；ベンザチエニルまたはイソオキサジルであ
る。]からなり；Ｘは、共有結合；（ＣＨ₂）_n[式中、ｎ
は、１，２または３である。]；（Ｃ₀−Ｃ₁）アルキレ
ン−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₁）アルキレン；ＣＯ₂；
（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキレ
ンまたは（Ｃ₀−Ｃ₄）アルキレン−ＳＯ₂−（Ｃ₀−
Ｃ₄）アルキレンであり；Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₉）アルキ
ル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；ベンズヒドリル；所望に
より、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される４個
以下のヘテロ原子を有する、一部飽和、完全に飽和また
は完全に不飽和な３−８員環；２つの縮合した独立に一
部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な５−６員環か
らなり、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される４
個以下のヘテロ原子を含む２環式環；または、共有結合
によって結合された２つの環からなり、前記環が、独立
に、一部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な３−８
員環である２環式環システムからなり、前記２環式環シ
ステムは、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される
４個以下のヘテロ原子を含み；前記（Ｃ₁−Ｃ₉）アルキ
ルは、所望により、１−７個のフッ素置換基で；また
は、群Ｂから独立に選択される３個以下の置換基で置換
されており；群Ｂが、塩素；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；
アミノおよび（Ｃ ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルからな
り、前記（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニルは、所望により、群Ｃ
から独立に選択される３個以下の置換基で置換され、群
Ｃは、ハロ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；アミノおよび
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルからなり；前記ベンズ
ヒドリル；前記５−８員環；前記２環式環および前記２
環式環システムは、所望により、群Ｄから独立に選択さ
れる３個以下の置換基で置換され；群Ｄは、ハロ；ヒド
ロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ；イミダゾリル；アミノ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカル
ボニルアミノおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルか
らなり；ｐは、０、１または２であるが；ただし、Ｘ
が、（ＣＨ₂）₂または（ＣＨ₂）₃であり、ｐが０であ
り、Ｒ¹が、フェニル；または、１個の塩素、フッ素、
臭素、ヒドロキシ、メトキシ、ピロリジノエトキシ、ピ
ペリジノエトキシまたはモルホリノエトキシ置換基で置
換されたフェニルである時、Ｒ²は、フェニル、メトキ
シフェニル、ｔ−ブチルまたはシクロペンチルではな
く；Ｘが、ＣＨ₂、（ＣＨ₂）₂、ＣＯＣＨ₂またはＣＨ₂
ＣＯであり、Ａ¹が、水素であり、Ｒ¹がフェニルである
時、Ｒ²は、フェニルではなく；Ｘが、共有結合であ
り、ｐが０であり、Ａ¹が、水素またはメトキシであ
り、Ｒ¹が、フェニル；または、１個の塩素、フッ素、
臭素、メトキシ、ピロリジノエトキシまたはピペリジノ
エトキシ置換基で置換されたフェニルである時、Ｒ
²は、フェニルまたはｍ−フルオロフェニルではな
い。〕で表される化合物を提供する。

【００４６】第１の態様の好ましい実施態様において、
Ａ¹は、ヒドロキシであり； Ａ²、Ａ³およびＡ⁴は、水
素であり； ｐは、０である。第１の態様のもう１つの
好ましい実施態様において、Ｒ¹は、フェニル；ピリジ
ル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；アダマンチル；ナフチル；
または、所望により、酸素、硫黄および窒素から独立に
選択される２個以下のヘテロ原子を有する、一部飽和、
完全に飽和または完全に不飽和な５−６員環であり；前
記Ｒ¹基の各々は、所望により、７個以下のフッ素原子
で；または、群Ａから独立に選択される３個以下の置換
基で置換されている。

【００４７】第１の態様のもう１つの好ましい実施態様
において、Ｒ¹は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジ
ル、チエニル、イソプロピルまたはアダマンチルであ
り；Ｒ ¹基の各々は、所望により、７個以下のフッ素原
子で；または、群Ａから独立に選択される３個以下の置
換基で置換されている。

【００４８】第１の態様のもう１つの好ましい実施態様
において、Ｒ¹は、フェニルまたはシクロヘキシルであ
り；前記Ｒ¹基の各々は、所望により、７個以下のフッ
素原子で；または、群Ａから独立に選択される３個以下
の置換基で置換されている。

【００４９】第１の態様のもう１つの好ましい実施態様
において、前記Ｒ¹基の各々は、３個以下のハロ原子
で；または、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ；ピ
ロリジノ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；ジメチルアミノ；
（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル−ＣＯＯＲ⁷、ＣＯＯＲ⁷；（Ｃ
₂−Ｃ₄）アルケニル−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵[ここで、Ｒ⁴および
Ｒ⁵は、独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロ
キシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−（ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ
₃）または（Ｃ₅−Ｃ₆）シクロアルキルであるか、また
は、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合する窒素原子と合さ
って、ピペリジノまたはモルホリノを形成する。]；ま
たは、ＳＯ₂−Ｒ⁶[ここで、Ｒ⁶は、所望により、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキルから独立に選択される３個以下の置換
基で置換されたイミダゾリルである。]から選択される
１個の置換基で置換されている。

【００５０】第１の態様のもう１つの好ましい実施態様
において、前記Ｒ¹基の各々は、３個以下のフッ素原子
で；または、ヨウ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メトキ
シ、ピロリジノ−エトキシ、ジメチルアミノ、ＣＯＯＲ
⁷[ここで、Ｒ⁷は、水素またはメチルである。]；また
は、エテニル−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵[ここで、Ｒ⁴およびＲ
⁵は、両方とも、メチルであるか、または、Ｒ⁴およびＲ
⁵は、それらが結合する窒素原子と合さって、ピペリジ
ノまたはモルホリノを形成する。]から選択される１個
の置換基で置換されている。

【００５１】第１の態様のもう１つの好ましい実施態様
において、前記Ｒ¹基の各々は、１個のヒドロキシまた
はピロリジノ−エトキシで置換されている。第１の態様
のもう１つの好ましい実施態様において、Ｘは、共有結
合、ＣＨ₂、ＣＨ₂−フェニレン、ＣＯ₂、ＣＯ−（Ｃ₀−
Ｃ₂）アルキレンまたはＳＯ₂−（Ｃ₀−Ｃ₂）アルキレン
である。

【００５２】第１の態様のもう１つの好ましい実施態様
において、Ｘは、共有結合、ＣＯまたはＳＯ₂である。
第１の態様のもう１つの好ましい実施態様において、Ｒ
²は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル；プロペニル；所望によ
り、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される２個以
下のヘテロ原子を有する、一部飽和、完全に飽和または
完全に不飽和な５−７員環、２個以下の酸素原子を含
み、２つの縮合した独立に一部飽和、完全に飽和または
完全に不飽和な５−６員環からなる２環式環；または、
ビフェニルであり；前記（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルが、所望
により、１−７個のフッ素置換基で；または、群Ｂから
独立に選択される３個以下の置換基で置換されており；
前記プロペニルが、所望により、群Ｃから独立に選択さ
れる３個以下の置換基で置換されており；前記５−７員
環、前記２環式環および前記ビフェニルの各々が、所望
により、群Ｄから独立に選択される３個以下の置換基で
置換されている。なおさらに好ましい実施態様におい
て、前記（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルおよび前記プロペニルの
各々は、１−３個のフッ素置換基で；または、アミノお
よびメチルカルボニルから独立に選択される２個以下の
置換基で置換されており；前記５−７員環、前記２環式
環および前記ビフェニルは、３個以下のフッ素置換基
で；または、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、アミ
ノおよびメチルカルボニルから独立に選択される２個以
下の置換基で置換されている。

【００５３】第１の態様のもう１つの好ましい実施態様
において、Ｒ²は、メチル、ｔ−ブチル、フェニル、シ
クロヘキシル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニ
ル、ナフチルまたはベンズジオキソリルであり；前記メ
チルまたはｔ−ブチルの各々は、所望により、１−７個
のフッ素置換基で；または、群Ｂから独立に選択される
３個以下の置換基で置換されており；前記フェニル、シ
クロヘキシル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニ
ル、ナフチルまたはベンゾジオキソリルの各々は、所望
により、群Ｄから独立に選択される３個以下の置換基で
置換されている。

【００５４】第１の態様のもう１つの好ましい実施態様
において、Ｒ²は、トリフルオロメチルまたはフェニル
であり；前記フェニルは、所望により、群Ｄから独立に
選択される３個以下の置換基で置換されている。

【００５５】第１の態様のもう１つの好ましい実施態様
において、Ａ¹は、ヒドロキシであり；Ａ²、Ａ³および
Ａ⁴は、水素であり；ｐは、０であり；Ｒ¹は、フェニ
ル；シクロヘキシル；ピリジル；チエニル；イソプロピ
ルまたはアダマンチルであり；前記Ｒ¹基の各々は、所
望により、３個以下のフッ素原子で；または、ヨウ素；
塩素；臭素；ヒドロキシ；メトキシ；ピロリジノ−エト
キシ；ジメチルアミノ；ＣＯＯＲ⁷（式中、Ｒ⁷は、水素
またはメチルである。）；または、エテニル−ＣＯＮＲ
⁴Ｒ⁵[ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は、両方とも、メチルであ
るか；または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合する窒素
原子と合さって、ピペリジノまたはモルホリノを形成す
る。]から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｘは、共有結合；ＣＨ₂；ＣＨ₂−フェニレン；ＣＯ₂；
ＣＯ−（Ｃ₀−Ｃ₂）アルキレンまたはＳＯ₂−（Ｃ₀−Ｃ
₂）アルキレンであり；Ｒ²は、メチル；ｔ−ブチル；フ
ェニル；シクロヘキシル；イソオキサゾリル；テトラヒ
ドロピラニル；ナフチルまたはベンゾジオキソリルであ
り；前記メチルまたはｔ−ブチルの各々は、所望によ
り、１−３個のフッ素置換基で；または、アミノおよび
メチルカルボニルから独立に選択される２個以下の置換
基で置換されており；前記フェニル；シクロヘキシル；
イソオキサゾリル；テトラヒドロピラニル；ナフチルま
たはベンゾジオキソリルの各々が、所望により、３個以
下のフッ素置換基で；または、ヒドロキシ；（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルキル；アミノおよびメチルカルボニルから独
立に選択される２個以下の置換基で置換されている。

【００５６】本発明の第１の態様のさらに好ましい化合
物のいくつかとしては、１−（４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−６−オール；３−〔４−（６−ヒドロキシ
−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−１−イル）−フェニル〕−１−ピペリジン−１
−イル−プロペノン；３−〔４−（６−ヒドロキシ−２
−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−１−イル）−フェニル〕−１−モルホリン−４−イ
ル−プロペノン；３−〔４−（６−ヒドロキシ−２−フ
ェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−イル）−フェニル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリル
アミド；２−ベンジル−１−〔４−（２−ピロリジン−
１−イル−エトキシ）フェニル〕−１，２，３，４−ト
トラヒドロイソキノリン−６−オール；２，２，２−ト
リフルオロ−１−〔６−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ
ン−２−イル〕−エタノン；２−ベンゼンスルホニル−
１−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フ
ェニル〕−１，２，３，４−トトラヒドロイソキノリン
−６−オール；および、２−（４−イソプロピルベンゼ
ンスルホニル）−１−〔４−（２−ピロリジン−１−イ
ル−エトキシ）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−６−オールが挙げられる。

【００５７】第１の態様のもう１つの好ましい実施態様
において、前記化合物は、式（Ｉ）で表され；Ａ¹は、
ヒドロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルカノイルオキシまたはピロリジノ−エトキシであり；
Ａ²、Ａ³およびＡ⁴は、水素であり；ｐは、０または１
であり；Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₄−Ｃ₇）
シクロアルキル；アダマンチル；フェニル；ピリジルま
たはチエニルであり；前記フェニル、ピリジルまたはチ
エニル基の各々は、所望により、３個以下のフッ素原子
で；または、ヨウ素；塩素；臭素；ヒドロキシ；メトキ
シ；ジメチルアミノ；ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＯＯＲ
⁷、エテニル−ＣＯＯＲ⁷またはエテニル−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵
[式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、両方とも、メチルであるか；
または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合する窒素原子と
合さって、ピロリジノ；ピペリジノ；ヘキサメチレンイ
ミノまたはモルホリノを形成する。]から選択される１
個の置換基で置換されており；Ｘは、共有結合；Ｃ
Ｈ₂；ＣＨ₂−フェニレン；ＣＯ₂；ＣＯ−（Ｃ₀−Ｃ₂）
アルキレンまたはＳＯ₂−（Ｃ₀−Ｃ₂）アルキレンであ
り；Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル；フェニル；ベンジ
ル；チエニル、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキル；イソオキ
サゾリル；イミダゾリル；テトラヒドロピラニル；ナフ
チルまたはベンゾジオキソリルであり；前記（Ｃ₁−
Ｃ₇）アルキルは、所望により、１−３個のフッ素置換
基で；または、アミノおよびメチルカルボニルから独立
に選択される２個以下の置換基で置換されており；前記
フェニル、チエニル、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキル、イ
ソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、ナフチルおよ
びベンゾジオキソリルの各々は、所望により、３個以下
のフッ素置換基で；または、ヒドロキシ；メトキシ；
（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、アミノおよびメチルカルボニル
から独立に選択される２個以下の置換基で置換されてい
る。

【００５８】第１の態様のもう１つの好ましい実施態様
において、前記化合物は、式（ＩＩ）で表される。第１
の態様のもう１つの好ましい実施態様において、前記化
合物は、式（ＩＩ）で表され；Ａ¹は、ヒドロキシ；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイ
ルオキシであり；Ａ²、Ａ³およびＡ⁴は、水素であり；
ｐは、０または１であり；Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル；（Ｃ₄−Ｃ₇）シクロアルキル；アダマンチル；フェ
ニル；ピリジルまたはチエニルであり；前記フェニル、
ピリジル、チエニルまたは（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキル
基の各々は、所望により、３個以下のフッ素原子で；ま
たは、ヨウ素；塩素；臭素；ヒドロキシ；メトキシ；ジ
メチルアミノ；ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹；ＣＯＯＲ⁷；ま
たは、エテニル−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵[ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵
は、両方とも、メチルであるか；または、Ｒ⁴およびＲ⁵
は、それらが結合する窒素原子と合さって、ピロリジ
ノ；ピペリジノ；ヘキサメチレンイミノまたはモルホリ
ノを形成する。]から選択される１個の置換基で置換さ
れており；Ｘは、共有結合；ＣＨ₂；ＣＨ₂−フェニレ
ン、ＣＯ₂、ＣＯ−（Ｃ₀−Ｃ₂）アルキレンまたはＳＯ₂
−（Ｃ₀−Ｃ₂）アルキレンであり；Ｒ²は、（Ｃ₁−
Ｃ₇）アルキル；フェニル；ベンジル；チエニル；（Ｃ₅
−Ｃ₇）シクロアルキル；イソオキサゾリル；テトラヒ
ドロピラニル；ナフチルまたはベンゾジオキソリルであ
り；前記（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルは、所望により、１−３
個のフッ素原子で；または、アミノおよびメチルカルボ
ニルから独立に選択される２個以下の置換基で置換さ
れ；前記フェニル、チエニル、シクロヘキシル、イソオ
キサゾリル、テトラヒドロピラニル、ナフチルおよびベ
ンゾジオキソリルは、所望により、３個以下のフッ素原
子で；または、ヒドロキシ；メトキシおよび（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルキルから独立に選択される２個以下の置換基
で置換されている。

【００５９】化合物が式（ＩＩ）で表される本発明の第
１の態様のさらに好ましい化合物の１つは、２，２，２
−トリフルオロ−１−〔７−ヒドロキシ−４−（４−ヒ
ドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル〕−エタノンである。

【００６０】第２の態様において、本発明は、式：

【００６１】

【化１０】

【００６２】〔式中、Ａ¹は、水素；ヒドロキシ；（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ ₄）アルノイルオキ
シであり；前記（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたは前記（Ｃ
₁−Ｃ ₄）アルカノイルオキシが、所望により、ヒドロキ
シ；ハロ；または、所望により、酸素、硫黄および窒素
から独立に選択される４個以下のヘテロ原子を有する、
一部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な５−１２員
環によって置換されているか；または、Ａ¹は、Ｒ³−
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ[式中、Ｒ³は、ピロリジノ；ピ
ペリジノ；モルホリノまたはジメチルアミノである。]
であり；Ａ²、Ａ³およびＡ⁴は、独立に、水素、ヒドロ
キシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシおよびハロから選択さ
れ；Ｒ¹は、フェニル；ピリジル；ピペリジニル；（Ｃ₁
−Ｃ₇）アルキル；アダマンチル；所望により、酸素、
硫黄および窒素から独立に選択される４個以下のヘテロ
原子を有する、一部飽和、完全に飽和または完全に不飽
和な３−１２員環；２つの縮合した独立に、一部飽和、
完全に飽和または完全に不飽和な５−６員環からなり、
酸素、硫黄および窒素から独立に選択される４個以下の
ヘテロ原子を含む２環式環；または、共有結合によって
結合された２つの環からなり、独立に、一部飽和、完全
に飽和または完全に不飽和な３−８員環である２環式環
であり、、前記２環式システムは、酸素、硫黄および窒
素から独立に選択される４個以下のヘテロ原子を含み；
上記Ｒ¹基の各々は、所望により、７個以下のフッ素原
子で；または、群Ａから独立に選択される３個以下の置
換基で置換されており；群Ａは、ヒドロキシ；ハロ；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；（Ｃ
₃−Ｃ₈）シクロアルキル；Ｒ³−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル−ＣＯＯＲ⁷[式中、Ｒ
⁷は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。]；（Ｃ
₀−Ｃ₄）アルキル−ＣＯＯＲ⁷；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノ
イルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ₂−Ｃ₄）ア
ルケニル−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵[式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立
に、水素；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ−（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキレンまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルで
あるか；または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合する窒
素原子と合さって、ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリ
ノまたはヘキサメチレンイミノを形成する。]；（Ｃ₀−
Ｃ₄）アルキル−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵；（Ｃ₀−Ｃ₄）アルキル
−ＮＲ⁴Ｒ⁵；ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹[ここで、Ｒ⁸および
Ｒ⁹は、独立に、メチルまたはエチルであるか、また
は、Ｒ⁸およびＲ⁹は、それらが結合する窒素原子と合さ
って、ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリノまたはヘキ
サメチレンイミノを形成する。]；プロピル−Ｒ⁸Ｒ⁹お
よびＳＯ₂−Ｒ⁶[ここで、Ｒ⁶は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
から独立に選択される３個以下の置換基で置換されてい
てもよい、イミダゾリル；チエニル；ベンザチエニルま
たはイソオキサジルである。]）からなり；Ｘは、（Ｃ₀
−Ｃ₁）アルキレン−フェニレン−（Ｃ₀−Ｃ₁）アルキ
レン；ＣＯ ₂；ＣＯ；（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−ＣＯ−
（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン；（Ｃ₀−Ｃ ₃）アルキレン−Ｃ
Ｏ−（Ｃ₂−Ｃ₃）アルキレン；（Ｃ₂−Ｃ₃）アルキレン
−ＣＯ−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキレンまたは（Ｃ₀−Ｃ₄）ア
ルキレン−ＳＯ₂−（Ｃ₀−Ｃ ₄）アルキレンであり；Ｒ²
は、（Ｃ₁−Ｃ₉）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；
ベンズヒドリル；所望により、酸素、硫黄および窒素か
ら独立に選択される４個以下のヘテロ原子を有する、一
部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な３−８員環；
２つの縮合した独立に一部飽和、完全に飽和または完全
に不飽和な５−６員環からなり、酸素、硫黄および窒素
から独立に選択される４個以下のヘテロ原子を含む２環
式環；または、共有結合によって結合された２つの環か
らなり、独立に、一部飽和、完全に飽和または完全に不
飽和な３−８員環である２環式環システムであり、前記
２環式システムは、酸素、硫黄および窒素から独立に選
択される４個以下のヘテロ原子を含み；前記（Ｃ₁−
Ｃ₉）アルキルが、所望により、１−７個のフッ素置換
基で；または、群Ｂから独立に選択される３個以下の置
換基で置換されており；群Ｂが、塩素；（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシ；アミノおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニ
ルからなり；前記（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニルは、所望によ
り、群Ｃから独立に選択される３個以下の置換基で置換
され、群Ｃは、ハロ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；アミノ
および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルからなり；前記
ベンズヒドリル；前記５−８員環；前記２環式環および
前記２環式環システムは、所望により、群Ｄから独立に
選択される３個以下の置換基で置換され；群Ｄが、ハ
ロ；ヒドロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルコキシ；イミダゾリル；アミノ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルカルボニルアミノおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカル
ボニルからなり；ｐは、０、１または２である。〕で表
される化合物を提供する。

【００６３】第３の態様において、本発明は、哺乳動物
におけるエストロゲンレセプターによって媒介され、お
よび／または、エストロゲンレベルの低下によって生ず
る病気、疾患、状態または症状を治療または予防するた
めの方法であって、前記方法が、前記哺乳動物に、本発
明の化合物の治療学的に有効な量を投与することを含む
方法を提供する。

【００６４】第３の態様の好ましい実施態様において、
本発明の化合物の治療学的に有効な量は、同化剤、その
プロドラッグまたは前記同化剤または前記プロドラッグ
の薬学的に許容可能な塩；成長ホルモンまたは成長ホル
モン分泌剤、そのプロドラッグまたは前記成長ホルモン
分泌剤または前記プロドラッグの薬学的に許容可能な
塩；プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト；
そのプロドラッグまたは前記プロスタグランジンアゴニ
スト／アンタゴニストまたは前記プロドラッグの薬学的
に許容可能な塩；または、副甲状腺ホルモンまたはナト
リウムフルオライドの治療学的に有効な量と組合せられ
る。

【００６５】第３の態様のもう１つの好ましい実施態様
において、前記病気、疾患、状態または症状は、閉経期
近隣または閉経後の症候群、骨粗しょう症、皮膚または
膣の萎縮症、高血清コレステロールレベル、心臓血管
病、アルツハイマー病、認識機能の低下の軽減または予
防、エストロゲン依存性癌、胸部または子宮癌、前立腺
の病気、良性の前立腺増殖または前立腺癌である。

【００６６】第３の態様のもう１つの好ましい実施態様
において、前記病気、疾患、状態または症状は、肥満
症、エンドメトリオーシス、骨損傷、子宮線維症、大動
脈平滑筋細胞増殖、バースコントロールの欠如、アク
ネ、ヒルスチズム、機能不全性不正子宮出血、月経困難
症、雄不育症、不能症、月経期間中の精神的かつ挙動的
症状、子宮粘膜炎、子宮フィブロイド病、再狭窄、筋腱
膜の線維腫症、脱毛症、創傷治癒、傷跡、自己免疫病、
軟骨退化、発育遅延、髄鞘発育不全病、低血糖症、ルー
パスエリテマトーデス、心筋梗塞、虚血、血栓梗塞疾
患、肥満性強迫疾患、卵巣発育不全、閉経後のＣＮＳ疾
患、肺動脈高血圧症、再灌流損傷、抵抗性新生物、慢性
関節リウマチ、脂漏症、性的早熟、甲状腺炎、ターナー
症候群または高脂血症である。

【００６７】第３の態様のもう１つの好ましい実施態様
において、前記方法は、カルシウムチャネルをブロック
し、環境的なエストロゲンを抑制し、タモキシフェンま
たはその類縁体の子宮内効果を最小とし、プラスミノゲ
ン活性剤を阻害することによってフィブリンを除き、脳
およびＣＮＳのエストロゲン陽性原発腫瘍を抑制し、括
約筋受容能力を増大させ、リビドーを増大させ、受胎能
を抑制し、低密度リポ蛋白質を酸化させ、マクロファー
ジ機能を増大させ、トロンボモデュリンを発現させ、内
因性の成長ホルモンのレベルを高めるのに有用である。
第４の態様において、本発明は、本発明の化合物；およ
び、薬学的に許容可能なビヒクル；担体または希釈剤を
含む医薬組成物を提供する。

【００６８】第５の態様において、本発明は、エストロ
ゲンレセプターによって媒介され、および／または、エ
ストロゲンレベルの低下によって生ずる病気、疾患、状
態または症状を治療または予防するために有用なキット
であって、前記キットが、１つの剤形の本発明の化合物
および薬学的に許容可能なビヒクル、担体または希釈剤
と、前記剤形を収容するための容器とを含むキットを提
供する。

【００６９】第５の態様の好ましい実施態様において、
前記キットは、また、同化剤、そのプロドラッグ、また
は、前記同化剤または前記プロドラッグの薬学的に許容
可能な塩；成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌剤、そ
のプロドラッグ、または、前記成長ホルモン分泌物ホル
モンまたは前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩；
プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、その
プロドラッグ、または、前記プロスタグランジンアゴニ
スト／アンタゴニストまたは前記プロドラッグの薬学的
に許容可能な塩；あるいは、副甲状腺ホルモンまたはナ
トリウムフルオライドを含む。

【００７０】ハロまたはハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ
素およびフッ素を称す。エストロゲンアゴニストは、本
明細書において、哺乳動物組織のエストロゲンレセプタ
ー部位と結合し、１つ以上の組織でエストロゲンの作用
をまねることのできる薬品化合物として定義される。

【００７１】エストロゲンアンタゴニストは、本明細書
において、哺乳動物組織のエストロゲンレセプター部位
と結合し、１つ以上の組織でエストロゲンまたはエスト
ロゲンアゴニストの作用をブロックすることのできる薬
品化合物として定義される。

【００７２】本出願で使用する場合、前立腺病は、良性
の前立腺増殖または前立腺癌腫を意味する。本発明の化
合物を指すために使用する時、“化合物（ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄ）”としては、正確にではないが、列挙または記載
される個々の化合物をその範囲内に含むが、また、化合
物の別の形態、例えば、プロドラッグ、薬学的に許容可
能な塩類、プロドラッグ、溶媒和物、水和物等の薬学的
に許容可能な塩類をも含む。

【００７３】プロドラッグは、そのままの形において、
低いかまたは軽い薬学的活性を有するが、その生物学的
環境に導入する際に、活性な薬剤形態へと容易に転化さ
れる薬品化合物である。プロドラッグの例としては、薬
剤のエステルが挙げられ、このエステルは、患者に導入
されると、開裂されて、活性な薬剤を生ずる。

【００７４】化合物の“治療学的に有効な量”は、病
気、疾患、状態または症状を治癒、予防または軽減する
のに十分な量である。“同化剤（ａｎａｂｏｌｉｃ ａ
ｇｅｎｔ）”は、患者の合成物質代謝反応を促進するこ
とのできるいずれかの化合物である。好ましい実施態様
において、同化剤は、傷の治癒を促進するのに有用であ
る。

【００７５】“成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌
剤”は、当業者によって理解されている天然産の成長ホ
ルモン；天然産の成長ホルモンの１つ以上の作用をまね
る化合物；または、患者において天然産の成長ホルモン
の放出を刺激する化合物である。

【００７６】“プロスタグランジンアゴニストまたはア
ンタゴニスト”は、患者においてプロスタグランジンの
活性を作働または拮抗させることのできるいずれかの化
合物である。

【００７７】当業者であれば、本発明で列挙したある種
の置換基が相互にまたは化合物中のヘテロ原子と化学的
に不相容性であり、本発明の化合物を選択するのにこれ
ら不相容性が回避されるであろうことが理解されるであ
ろう。同様に、ある種の官能基は、当業者であれば理解
されるように、合成処理の間に保護基を必要とするかも
知れない。

【００７８】当業者であれば、また、本発明のある種の
化合物が、多数の可能な幾何学的配置または異性体から
なるであろうことを理解されるであろう。このような異
性体は、全て、本発明に包含される。

【００７９】本発明の医薬組成物および方法は、活性成
分として、式ＩまたはＩＩで表される化合物を含む。式
ＩおよびＩＩで表される化合物の薬学的に許容可能な塩
類は、一般に使用される非毒性タイプの塩類、例えば、
有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエ
ン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）；無機酸（例え
ば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸等）；アミノ酸（例え
ば、アスパラギン酸、グルタミン酸等）；アルカリ金属
（例えば、ナトリウム、カリウム等）；および、アルカ
リ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）と
の塩類である。これら塩類は、当業者公知の方法によっ
て製造することができる。

【００８０】本発明の化合物は、（ヒトを含め）動物
に、経口的、非経口的、局所的またはその他で、製剤の
いずれかの慣用的な形、例えば、カプセル、マイクロカ
プセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、ピル、座剤、注
射、懸濁液、シロップ等で投与することができる。

【００８１】本発明の医薬組成物は、慣用的な添加剤、
例えば、賦形剤（例えば、シュクロース、澱粉、マンニ
トール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セル
ロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム
等）；結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリ
ドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガ
ム、ポリエチレングリコール、シュクロース、澱粉
等）；崩壊剤（例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換ヒドロキシ
プロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カル
シウム、クエン酸カルシウム等）；滑剤（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、タルク、ラウリ
ル硫酸ナトリウム等）；香味剤（例えば、クエン酸、メ
ントール、グリシン、オレンジ粉末等）；防腐剤（例え
ば、安息香酸ナトリウム、ナトリウムビサルファイト、
メチルパラベン、プロピルパラベン等）；安定剤（例え
ば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等）；懸濁剤
（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ステアリン酸アルミニウム等）；分散剤（例えば、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース等）；希釈剤（例え
ば、水、アルコール、グリセリン等）；および、基材ワ
ックス（例えば、ココアバター、ホワイトペトロレイタ
ム、ポリエチレングリコール等）を使用し、一般的に使
用される方法によって調製することができる。

【００８２】本発明の化合物は、１日１回または毎日多
数回投与で投与することができ、成人ヒト患者におい
て、好ましい日用量は、約０．００１−約１００ｍｇで
ある。この投薬量は、患者の年齢、体重および医学的状
態；および、投与法に応じて適当に変化させることがで
きる。ヒト患者におけるさらに好ましい日用量は、約
１．０−約１０ｍｇである。１日当たり１回の投与が好
ましい。制御放出、持続性放出および／または遅延放出
経口または非経口組成物を使用することができる。

【００８３】一般的な反応スキーム：本発明の化合物
は、以下のスキームに示す反応によって容易に製造され
る。以下のプロセスで必要である場合には、活性基は、
適当な保護基、例えば、ベンジル、ｐ−トルエンスルホ
ニル、メチル、ｐ−メトキシベンジル等で保護すること
ができ、保護基は、続いて、合成の後の段階において除
去することができる。保護基の保護および除去は、当業
者公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ｂｙ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ
ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ（１９９
１）に開示されている方法）に従い行うことができる。

【００８４】一般的な反応スキームＡ 式（Ｉａ）で表される化合物（すなわち、ＸがＣＯ−
（ＣＨ₂）_yであり；ｙが０−３である式（Ｉ）で表され
る化合物）は、スキームＡに示す処理法に従い製造する
ことができる。

【００８５】

【化１１】

【００８６】スキームＡに示したように、式（ＩＩ）で
表されるフェネチルアミンは、式（ＩＩＩ）で表される
カルボン酸とカップリングされて、式（Ｖ）で表される
ベンズアミドを与える。化合物（Ｖ）は、環状脱水（ｃ
ｙｃｌｏｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ）に賦されて、式（Ｖ
Ｉ）で表されるジヒドロイソキノリンを与える。ジヒド
ロイソキノリン（ＶＩ）は、式（ＶＩＩ）で表されるテ
トラヒドロイソキノリンへと還元される。ついで、化合
物（ＶＩＩ）は、所望される酸無水物、酸クロライドま
たはその他のカップリング剤と反応させて、化合物（Ｉ
ａ）を与えることができる。あるいは、化合物（ＶＩ
Ｉ）は、ジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）中、１−プロパ
ンホスホン酸環状無水物、Ｅｔ₃ＮおよびＤＭＡＰの存
在で所望される酸と反応させることができ、化合物（Ｉ
ａ）を生成する。

【００８７】化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のカップ
リングは、好ましくは、添加剤とともに、ペプチド合成
用のカップリング剤の存在で行うことができる。適した
カップリング剤としては、水溶性のジイミド、例えば、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）−カルボジイミドおよび１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）が挙げられ、適した添加剤としては、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および３−ヒドロキ
シ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベン
ゾトリアジンが挙げられる。この反応混合物は、好まし
くは、窒素下、反応不活性溶剤、例えば、ＣＨ₂Ｃｌ
₂中、約０℃−室温（すなわち、約２５℃）の間の温度
で、好ましくは、約１２−６０時間攪拌する。

【００８８】中間体化合物（Ｖ）の環状脱水は、窒素
下、１，２−ジクロロエタンのような反応不活性溶剤
中、五塩化リンの存在で行われるか、または、窒素下、
オキシ塩化リンを使用してニートで行われる。五塩化リ
ンを約０℃で化合物（Ｖ）の溶液に加え、ついで、反応
混合物を約１−２４時間還流させる。化合物（Ｖ）とオ
キシ塩化リンとの反応は、反応混合物のほぼ還流温度で
約１−４８時間行われる。

【００８９】化合物（ＶＩ）の化合物（ＶＩＩ）への還
元は、典型的には、好ましくは、窒素下、反応不活性溶
剤、例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラン中、
ナトリウムボロハイドライドの存在で、約０℃−約室温
で、約１−１２時間行われる。反応は、水でクエンチす
る。

【００９０】かくして得られる中間体化合物（ＶＩＩ）
は、所望される酸無水物または酸クロライドと反応させ
ると、当業者公知のアミド形成処理法に従い化合物（Ｉ
ａ）を生成する。反応は、反応不活性溶剤、例えば、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂中、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）の
ような塩基の存在で、約１−７２時間、約０℃−約室温
で行われる。この反応は、好ましくは、窒素下で行われ
る。

【００９１】あるいは、化合物（Ｖ）は、反応不活性溶
剤中、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在
で、化合物（ＩＩ）を式（ＩＶ）で表されるアシルクロ
ライドと反応させることによって製造することができ
る。適した溶剤としては、ジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、ＣＨＣｌ₃、１，２−ジクロロエ
タン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン等が挙げられる
が、ＴＨＦが最も好ましい。この反応は、好ましくは、
窒素下、約０℃−３０℃の温度、最も好ましくは、約２
５℃で、約１−２４時間、好ましくは、約１２時間行わ
れる。必要とされる場合には、触媒、例えば、４−（ジ
メチルアミノ）ピリジン、スカンジウムトリフレート、
トリブチルホスフィン等を反応混合物に添加してもよ
い。

【００９２】中間体化合物（ＶＩ）は、Ｒ¹について所
望される置換基で置換し、続いて、スキームＡに示した
残るプロセスに賦すことができる。この置換反応は、当
業者公知の処理法に従い行われる。例えば、Ｒ¹がピペ
リジン−４−イルである化合物（ＶＩ）は、例えば、ジ
クロロエタンのような反応不活性溶剤中、例えば、トリ
エチルアミンのような塩基の存在で、ヘテロアリールス
ルホニルクロライドと反応させることができ、スルホン
アミドを生成する。この反応は、好ましくは、窒素下、
約室温で、約１−２４時間、好ましくは、約２−２０時
間行われる。

【００９３】Ｘが−（ＣＨ₂）₂−ＳＯ₂−である本発明
の式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法に従い、化
合物（ＶＩＩ）を式Ｒ²−（ＣＨ₂）₂−ＳＯ₂−Ｃｌと反
応させることによって製造することができる。例えば、
この反応は、窒素下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の
ような反応不活性溶剤中、トリエチルアミンの存在で、
約室温で、約１−２４時間行うのがよい。

【００９４】Ｘが共有結合、（ＣＨ₂）_nまたは（Ｃ
Ｈ₂）_x−フェニル（ここで、ｘは、０または１であ
る。）である本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、ま
た、公知の方法に従い、化合物（ＶＩＩ）を式Ｒ²−Ｘ
−ＣＨＯで表されるアルデヒドと反応させることによっ
て製造することができる。この反応は、典型的には、適
当な溶剤、例えば、メタノール中、還元剤、例えば、ナ
トリウムシアノボロハイドライドの存在で行われる。

【００９５】ＸがＣＯ₂である本発明の式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、好ましくは、窒素下、適当な溶剤、例え
ば、ＴＨＦ中、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在
で、化合物（ＶＩＩ）を式（Ｒ²ＯＣＯ）₂Ｏで表される
ジカーボネートまたは式Ｒ²ＯＣＯＣｌで表されるクロ
ロホルメートと、約室温で、約１−２４時間反応させる
ことによって製造することができる。

【００９６】一般的な反応スキームＢ 式（Ｉｂ）で表される化合物（すなわち、Ｘが共有結合
であり、Ｒ²が、所望により、置換された環部分である
式（Ｉ）で表される化合物）は、スキームＢに示す処理
法に従い製造することができる。

【００９７】

【化１２】

【００９８】式（ＶＩＩＩ）で表されるベンジル酸は、
式（ＩＸ）で表されるアミンと反応させると、アミドを
与え、このアミドは、ついで、公知方法（例えば、Ｎａ
ｇａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｄ． Ｊ． Ｃ
ｈｅｍ． ２４Ｂ：８３−９７（１９８５）参照）に従
い還元する（この工程は示さず）と、式（Ｘ）で表され
るフェネチルアミンを与える。かくして得られる化合物
（Ｘ）は、式（ＸＩ）で表されるカルボン酸と反応させ
ると、式（ＸＩＩ）で表されるベンズアミドを与える。
式（ＸＩＩ）で表される化合物は、環状脱水に賦され、
続いて、メタノール中、好ましくは、ＮａＢＨ₄で還元
すると、テトラヒドロイソキノリン（Ｉｂ）を与える。

【００９９】化合物（Ｘ）の化合物（ＸＩ）との反応
は、反応不活性溶剤、例えば、ジクロロメタン、ＴＨ
Ｆ、ＣＨＣｌ₃またはジオキサン中、例えば、トリエチ
ルアミンのような塩基の存在；好ましくは、カップリン
グ剤、例えば、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｐ
ＰＡＡ）、ＥＤＣまたはこれらの混合物；および、触媒
量の添加剤、例えば、ＨＯＢｔまたは４−ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在で、約０℃−室温で、約
１−３６時間行われる。

【０１００】化合物（ＸＩＩ）の環状脱水は、スキーム
Ａにおいて記載したのと類似した処理法に従い行うこと
ができる。あるいは、化合物（Ｘ）は、式（ＩＶ）で表
されるアシルクロライドと反応させると、アミド（ＸＩ
Ｉ）を与える。この反応は、スキームＡに記載したそれ
らと類似の方法に従い行うことができる。

【０１０１】化合物（ＸＩ）は、所望される置換基でそ
のＲ¹部分を置換することができる。例えば、Ｒ¹がアリ
ールアルデヒドである時、化合物（ＸＩ）は、反応不活
性溶剤、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、塩
基、例えば、水酸化ナトリウムの存在で、カルボアルコ
キシトリフェニルホスホランとカップリングされる。こ
の反応は、約室温で、約１−１２時間行われる。

【０１０２】一般的な反応スキームＣ スキームＣは、式（Ｉａ）で表される化合物から出発し
て、式（Ｉｃ）で表される化合物、すなわち、Ａ₁がヒ
ドロキシであり、Ｘが共有結合、（ＣＨ₂）ｎまたは
（ＣＨ₂）ｘ−フェニル（ここで、ｘは、０または１で
ある。）である式（ＩＩ）で表される化合物を製造する
ための方法を示す。このスキームにおいて、“Ｐｒｏ”
は、ヒドロキシ保護基である。

【０１０３】

【化１３】

【０１０４】例えば、Ａ₁がヒドロキシであり、ＸがＣ
Ｏであり、Ｒ²がＣＦ₃である化合物（Ｉａ）は、最初
に、適当なヒドロキシ保護基で保護すると、式（ＸＩＩ
Ｉ）で表される化合物を与え、式（ＸＩＩＩ）で表され
る化合物は、式（ＸＩＶ）で表される化合物へと転化さ
れ、式（ＸＩＶ）で表される化合物は、式Ｒ²ＣＯＣｌ
で表される適当なアシルクロライドとカップリングされ
ると、式（ＸＶ）で表される化合物を与え、式（ＸＶ）
で表される化合物は、最終的に脱保護されると、所望さ
れる化合物（Ｉｃ）を生成する。

【０１０５】当業者公知のいずれのヒドロキシ保護基
も、また、化合物（Ｉａ)を保護するために使用するこ
とができるが、好ましくは、ベンジルまたはメチル基が
使用される。保護は、典型的には、窒素下、反応不活性
溶剤、例えば、ＤＭＦ中、ナトリウムハイドライドの存
在で、Ａ¹がヒドロキシである化合物（Ｉａ）をベンジ
ルブロマイドと、約０℃−１００℃で、約１−１２時
間、好ましくは、約４時間反応させることによって行わ
れる。

【０１０６】化合物（ＸＩＩＩ）の転化は、公知の方法
に従い行われる。この転化は、Ｎ₂下、反応不活性溶
剤、例えば、メタノールまたはエタノール中、Ｋ₂ＣＯ₃
のような無機塩基の存在で、約１−２４時間、好ましく
は、１２−２４時間行うのが便利である。

【０１０７】化合物（ＸＩＶ）の式Ｒ²ＣＯＣｌで表さ
れる所望される酸クロライドとのカップリング反応は、
好ましくは、窒素下、ＴＨＦ中、チリエチルアミンの存
在で、約室温で、約１−２４時間行われる。

【０１０８】化合物（ＸＶ）で表されるヒドロキシ保護
基は、公知の方法によって除かれる。例えば、この反応
は、窒素下、反応不活性溶剤、例えば、メタノール中、
Ｈ₂源と触媒、例えば、２０％のＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃとの
存在で、反応混合物の約還流温度で、約１−４時間行う
ことができる。

【０１０９】Ｒ¹がアルケニルアミド基によってアリー
ル置換されている化合物（Ｉ）は、Ｒ¹がヨードフェニ
ルである化合物（Ｉ）を適当なアルケニルアミドと反応
させることによって得ることができる。この反応は、反
応不活性溶剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中、触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄；およ
び、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在で、
約６０℃−約１００℃で、約１−１２時間行うのがよ
い。アルケニルアミドは、公知の方法によって、例え
ば、第２級アミンをアシルハライド、例えば、アクリロ
イルクロライドと反応させることによって製造すること
ができる。この反応は、反応不活性溶剤、例えば、ジク
ロロエタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在
で、約室温で、約１−１２時間行われる。Ａ₁がヒドロ
キシである化合物（Ｉ）は、Ａ₁がメトキシである化合
物（Ｉａ）を転化することによって得ることができる。
この転化は、窒素下、適当な溶剤、例えば、ジクロロメ
タン中、ボロントリブロマイドの存在で、約−７８℃−
室温で、約１−１２時間行われる。必要とされる場合、
この転化は、適当な溶剤、例えば、メタノールを加える
ことによってクエンチすることができる。

【０１１０】化合物（Ｉ）のテトラヒドロイソキノリン
環の６−位のヒドロキシ基は、所望により、置換された
（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−ＣＯへと転化させることができ
る。例えば、ヒドロキシは、反応不活性溶剤、例えば、
ＤＭＦ中、縮合剤、例えば、ナトリウムハイドライドの
存在で、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩と
カップリングさせることができる。この反応は、好まし
くは、窒素下、約室温−反応混合物の還流温度、さらに
好ましくは、１００℃で、約１−８時間、好ましくは、
約４−５時間で行われる。

【０１１１】化合物（Ｉ）のＲ¹の環部分に結合した置
換基は、もう１つの置換基へと転化させることができ
る。例えば、Ｒ¹環部分のヒドロキシ置換基は、化合物
（Ｉ）のテトラヒドロイソキノリン環の６−位のヒドロ
キシの１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩との
カップリング反応についてのそれと類似した方法に従
い、２−ピロリジン−１−イル−エトキシへと転化する
ことができる。

【０１１２】化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、
（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）は、公知化合物
であり、当業者周知の方法に従い容易に製造される。一般的な反応スキームＤ 式（ＸＸＩ）で表される化合物（すなわち、Ｒ²基を欠
く式（ＩＩ）で表される化合物）は、スキームＤに示し
た処理法に従い製造することができる。

【０１１３】

【化１４】

【０１１４】式（ＸＸＩ）で表される化合物は、当分野
周知の反応条件（例えば、Ｇｒｅｔｈｅ ｅｔ ａ
ｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ３３（２）：
４９１（１９６８））に類似した標準反応条件下で製造
することができる。例えば、適当に保護された式（ＸＸ
ＩＩ）で表されるジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−
オンは、式（ＸＸＩＩＩ）で表される求核剤、例えば、
置換されたフェニルリチウムで処理することができ、式
（ＸＸＩＶ）で表されるアルコールを与える。反応は、
不活性溶剤、例えば、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタ
ンまたはジエチルエーテル中で行われ、−７８℃−室温
の温度範囲が好ましい。

【０１１５】アルコール（ＸＸＩＶ）は、適当な条件下
（例えば、パラジウムのような金属触媒上での水素化）
で、式（ＸＸＶ）で表されるテトラヒドロイソキノリン
へと還元することができる。反応についてのもう１つの
選択の自由は、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸の存在
において、トリアルキルシランで還元を行うことであ
る。反応は、典型的には、不活性溶剤中、０℃−６０℃
の温度範囲で行われる。

【０１１６】

【化１５】

【０１１７】式（ＸＸＩ）で表される化合物は、第３級
アミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＤＭＡＰ
の存在において、式（ＸＸＶＩ）で表される酸クロライ
ドまたは式（ＸＸＶＩＩ）で表される酸無水物で処理す
ると、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるアミドを与える。
式（ＸＸＶＩ）で表される酸クロライドおよび式（ＸＸ
ＶＩＩ）で表される酸無水物は、市販入手可能である
か、または、当業者公知の方法によってカルボン酸から
製造することができる。

【０１１８】式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製
造するためのもう１つの合成ルートは、溶剤、例えば、
ジクロロメタン、クロロホルムまたはジメチルホルムア
ミド中、カップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３’−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）また
は１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＰＰＡＡ））お
よび適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ
またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＯ））の存在で、好
ましくは、室温で、式（ＸＸＩ）で表される化合物を式
（ＸＸＩＸ）で表されるカルボン酸で処理することを含
む。所望により、ＨＯＢｔのような薬剤を反応物に加え
てもよい。

【０１１９】

【化１６】

【０１２０】式（ＸＸＸ）で表される化合物は、適当な
溶剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジ
メチルホルムアミド中、塩基、例えば、トリエチルアミ
ン、ＤＭＡＰまたはＮＭＯの存在で、式（ＸＸＩ）で表
されるアミンを式（ＸＸＸＩ）で表されるスルホニルク
ロライドと反応させることによって製造することができ
る。反応は、２０℃−６０℃の温度範囲で行うことがで
きるが、室温が好ましい。

【０１２１】

【化１７】

【０１２２】式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物は、適
当な溶剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、水
性または無水テトラヒドロフラン、または、ジメチルホ
ルムアミド中、塩基、例えば、トリエチルアミン、ＤＭ
ＡＰ、ＮＭＯまたは炭酸水素ナトリウムの存在で、式
（ＸＸＩ）で表されるアミンを式（ＸＸＸＩＩＩ）で表
されるクロロホルメートと反応させることによって製造
することができる。反応は、０℃−６０℃の温度範囲で
行うことができるが、室温が好ましい。

【０１２３】一般的な反応スキームＥ 式（ＸＸＩ）で表される化合物（すなわち、Ｒ²基を欠
く式（ＩＩ）であらわされる化合物）は、また、スキー
ムＥに示す方法に従い製造することができる。

【０１２４】

【化１８】

【０１２５】式（ＸＸＩ）で表される化合物の別途かつ
さらに好ましい合成は、式（ＸＸＸＩＶ）で表されるα
−ハロゲン化されたケトンを適当に保護されたアンモニ
ア等価体、好ましくは、ベンジルアミンと反応させて、
式（ＸＸＸＶ）で表されるアミノケトン与えることを含
む。若干の次工程の順序が逆となってもよいことは、当
業者であれば、自明であろう。式（ＸＸＸＶ）で表され
る化合物は、適当な溶剤中、適当な還元剤、好ましく
は、ナトリウムボロハイドライド、ジ−イソブチルアル
ミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）またはリチウ
ムアルミニウムハイドライドで還元することができる。
典型的には、ナトリウムボロハイドライド反応は、プロ
トン溶剤、例えば、メタノールまたはエタノール中、−
１０℃−４０℃の温度範囲（しかし、好ましくは、約０
℃で）行われ、ＤＩＢＡＬ−Ｈまたはリチウムアルミニ
ウムハイドライド反応は、好ましくは、ジクロロメタン
またはＴＨＦ中、−７８℃−３０℃の温度範囲（好まし
くは、約０℃で）で行われ、式（ＸＸＸＶＩ）で表され
るアミノアルコールを与える。次ぎの工程で、式（ＸＸ
ＸＶＩ）で表されるアミノアルコールは、式（ＸＸＸＶ
ＩＩ）で表されるアルデヒドと縮合させ、最初に、式
（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表されるイミニウム塩を与える。
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表されるイミニウム塩は、ｉｎ
ｓｉｔｕで、溶剤、例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン、メタノールまたはエ
タノール中、還元剤、例えば、ナトリウムボロハイドラ
イド、ナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリ
ウムトリアセトキシボロハイドライドで還元され、式
（ＸＸＸＩＸ）で表されるアミノアルコールを与える。
この後者の反応については、−１０℃−５０℃の温度範
囲を使用することができるが、約０℃の温度が好まし
い。

【０１２６】式（ＸＸＸＩＸ）で表されるアミノアルコ
ールは、溶剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム
または１，２−ジクロロエタン中、強酸、例えば、硫酸
またはトリフルオロ酢酸の存在で、０℃−６０℃の温度
範囲で環状脱水して、（適当な脱保護後）式（ＸＸＩ）
で表されるテトラヒドロイソキノリンを与える。

【０１２７】一般的な反応スキームＦ 式（ＸＸＩＸ）で表される化合物（すなわち、スキーム
Ｅに示した中間のアミノアルコール）は、スキームＦに
示した別途の方法に従い製造することができる。

【０１２８】

【化１９】

【０１２９】式（ＸＸＸＩＸ）で表されるアミノアルコ
ールの合成のためのもう１つの選択の自由は、アミノア
ルコール（ＸＸＸＶＩ）から当業者公知の方法によって
製造することのできる式（ＸＬ）で表されるアミドを介
してである。このような方法は、式（ＸＸＸＶＩ）で表
されるアミノアルコールを採取し、第３級アミン塩基、
例えば、トリエチルアミンまたはＤＭＡＰの存在で、式
（ＸＬＩ）で表される酸クロライドでこれを処理するこ
とを含む。式（ＸＬＩ）で表される酸クロライドは、市
販入手可能であるか、または、当業者公知の方法によっ
てカルボン酸から製造することができる。式（ＸＬ）で
表されるアミドを製造するもう１つの方法は、溶剤、例
えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジメチルホ
ルムアミド中、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ、ＥＤ
ＣまたはＰＰＡＡ）および適した塩基（例えば、トリエ
チルアミン、ＤＭＡＰまたはＮＭＯ）の存在で、式（Ｘ
ＸＸＶＩ）で表されるアミノアルコールを式（ＸＬＩ
Ｉ）で表されるカルボン酸で処理することを含む。所望
により、ＨＯＢｔのような薬剤を反応物に添加してもよ
い。典型的には、反応は、０℃−５０℃の温度範囲で行
われるが、室温が好ましい。

【０１３０】式（ＸＬ）で表されるアミドは、ついで、
適当な溶剤、例えば、テトラヒドロフランまたは１，２
−ジメトキシエタン中、還元剤、例えば、リチウムアル
ミニウムハイドライドまたはボランと、−１０℃−１０
０℃（０℃が好ましい）で反応させることによって、式
（ＸＸＸＩＸ）で表されるアミノアルコールへと還元す
ることができる。

【０１３１】上記プロセスに関与しない反応基は、反応
の間、標準保護基によって保護することができ、当業者
公知の標準法（Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ
Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ． Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２
ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）によって
除くことができる。目下のところ、好ましい保護基とし
ては、ヒドロキシル部分についてのメチルおよびベンジ
ル、アミノ部分についてのトリフルオロアセトアミドお
よびベンジルが挙げられる。

【０１３２】上記考察または示した一般的な反応スキー
ムの各々において、圧力は、特に断らない限り、重要で
はない。圧力（約０．５大気圧（〜５０，０００Ｐａ）
−約５気圧（〜５００，０００Ｐａ）が概して許容可能
であり、周囲圧力、すなわち、約１気圧（〜１００，０
００Ｐａ）が便宜上好ましい。

【０１３３】本発明の化合物は、ラセミ形で製造され、
標準技術、例えば、分別結晶または分取用クロマトグラ
フィーによってそれらの成分エナンチオマーに分割され
る。あるいは、本発明の化合物のエナンチオマーは、適
当な光学的に活性な中間体または出発物質から、本明細
書に記載する概略的プロセスのいずれかを使用して合成
することができる。

【０１３４】さらに、本発明の光学的に活性な化合物
は、エナンチオ選択的反応を使用するか、または、ラセ
ミの物質を光学的に活性な試薬と反応させることによっ
てジアステレオマーを製造するような分割技術により製
造することができる。

【０１３５】本発明の化合物は、貴重なエストロゲンア
ゴニストまたはアンタゴニストであり、かくして、貴重
な医薬品である。エストロゲンアゴニストであるもの
は、経口避妊、閉経症状の緩和、切迫習慣性流産の予
防、月経困難症の緩和、機能不全性不正子宮出血の緩
和、子宮内膜炎の緩和、卵巣発育の補助、アクネの処
置、女性の体毛の過剰発育（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）の軽
減、心臓血管病の予防および／または治療、アテローム
性動脈硬化症の予防および治療、骨粗しょう症の予防お
よび治療、良性の前立腺増殖および前立腺癌腫の処置、
肥満症の処置、出産後の乳の分泌の抑制に有用である。
これらの薬剤は、また、血漿脂質レベルに有益な効果を
有し、そのようなものとして、高コレステロール血症を
治療および／または予防するのに有用である。

【０１３６】本発明の化合物は、典型的には、骨におけ
るエストロゲンアゴニストであるものの、予想だにしえ
なかったことに、それらは、また、胸部組織において抗
エストロゲンであり、そのようなものとして、胸部癌の
治療および予防に有益である。

【０１３７】本発明の化合物は、別個に投与する場合、
十分に活性であると期待されるが、多くの例において、
病気または状態をなおさらに有効に処置するために、他
の化合物とこれらの化合物とを組合せることが有益であ
ろう。本発明の化合物と組合せて有益となるであろう化
合物のカテゴリーの例としては、同化剤、そのプロドラ
ッグまたは前記同化剤または前記プロドラッグの薬学的
に許容可能な塩；成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌
剤、そのプロドラッグまたは前記成長ホルモン分泌剤ま
たは前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩；プロス
タグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、そのプロド
ラッグまたは前記プロスタグランジンアゴニスト／アン
タゴニストまたは前記プロドラッグの薬学的に許容可能
な塩；または、副甲状腺ホルモンあるいはナトリウムフ
ルオライドが挙げられる。

【０１３８】エストロゲンレセプターによって媒介さ
れ、および／または、エストロゲンレベルの低下によっ
て生ずる病気、疾患、状態または症状を治療または予防
するために有用なキットであって、前記キットが、１つ
の剤形の本発明の化合物および薬学的に許容可能なビヒ
クル、担体または希釈剤と、前記剤形を収容するための
容器とを含むキットの形で本発明の化合物を提供するこ
ともまた有益であろう。

【０１３９】多くの例において、キットは、本発明の化
合物以外に、同化剤、そのプロドラッグまたは前記同化
剤または前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩；成
長ホルモンまたは成長ホルモン分泌剤、そのプロドラッ
グまたは前記成長ホルモン分泌剤または前記プロドラッ
グの薬学的に許容可能な塩；プロスタグランジンアゴニ
スト／アンタゴニスト、そのプロドラッグまたは前記プ
ロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストまたは前
記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩；または、副甲
状腺ホルモンあるいはナトリウムフルオライドを含むこ
とが望ましい。

【０１４０】本発明の化合物の活性を試験するための方
法 検定１：子宮内膜症のコントロールおよび予防 手術によって誘発される子宮内膜症のための好ましいプ
ロトコールは、Ｊｏｎｅｓ， Ａｃｔａ Ｅｎｄｏｅｒ
ｉｎｏｌ（Ｃｏｐｅｎｈ）， １０６：２８２−８８
（１９８４）に記載されている。登録商標Ａｄｕｌｔ
ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙ ＣＤ雌ラット（２００−２４０ｇ）を使用する。
体壁の皮膚および筋系を介して斜めの腹部切開を行う。
右の子宮角セグメントを切除し、子宮筋層を子宮内膜か
ら分離し、そのセグメントを長軸に沿って前後方向に切
断する。子宮内膜の５×５ｍｍ部分を、上皮が体壁にく
っつくように置き、ポリエステルブレード（登録商標Ｅ
ｔｉｈｆｌｅｘ， ７−０）を使用して、その４つの角
で筋肉に縫合する。生育できる移植片の判定基準は、エ
ストロゲン刺激の結果として子宮内で生ずるそれと同様
の体液の蓄積である。

【０１４１】子宮内膜の移植後３週間（＋３週間）、動
物は開腹手術され、外植片の（長さ×幅×高さ）（ｍｍ
での）体積をカリパスで測定し、治療を開始する。動物
には、本発明に従う試験化合物を１０−１０００ｍｇ／
ｋｇ／日で３週間皮下注射する。子宮内膜外植片を有す
るコントロール動物に、コーン油０．１ｍｌ／日を３週
間皮下注射する。３週間の治療の最後（＋６週間）に、
動物を開腹手術し、外植片の体積を測定する。治療を中
断した後８週間（＋１４週間）、動物を殺し、外植片を
再度測定する。外植片体積の統計学的解析は、分散の解
析による。

【０１４２】検定２：前立腺の重量に及ぼす効果 ３ヶ月齢の雄スプレーグ−ドーリーラットに、皮下注射
により、コントロールビヒクル（１０％エタノール水溶
液）、エストラジオール（３０μｇ／ｋｇ）、テストス
テロン（１ｍｇ／ｋｇ）、または、本発明に従う試験化
合物を、毎日、１４日間投与する。１４日後、動物を殺
し、前立腺を取りだし、湿潤前立腺重量を測定する。平
均重量を決定し、統計学的な有意性（ｐ＜０．０５）を
決定し、スチュウデントのｔ−試験を使用して、ビヒク
ル処置群と比較する。

【０１４３】活性化合物は、コントロールと比較して、
有意に（Ｐ＜０．０５）、前立腺重量を低下させる。テ
ストステロンは、効果がないと予想されるが、３０μｇ
／ｋｇでのエストロゲンは、前立腺重量を有意に低下さ
せることが予想される。

【０１４４】検定３：インビトロでのエストロゲンレセ
プター結合 酵母、細菌または哺乳動物の細胞における組換法によっ
て得られるヒトエストロゲンレセプターからの［³Ｈ］
−エストラジオールを置換する本発明の化合物の能力を
測定するインビトロエストロゲンレセプター結合検定
は、本発明の化合物のエストロゲンレセプター結合親和
性を決定するために使用される。この検定に使用される
物質は：（１）（１０ｍＭのＴｒｉｓ，ｐＨ７．６，
０．３Ｍカリウムクロライドおよび５ｍＭのＤＴＴを含
有する）ＴＤ−０．３検定緩衝液；（２）使用されるリ
ガンドは、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ
（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から入手される［³Ｈ］−エス
トラジオールであり；（３）使用される放射性でない
（ｃｏｌｄ）リガンドは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉ
ｓ，ＭＯ）から入手されるエストラジオールであり；
（４）組換ヒトエストロゲンレセプター、ｈＥＲであ
る。

【０１４５】試験される化合物の溶液は、４％ＤＭＳＯ
および１６％のエタノールを含むＴＤ−０．３で調製さ
れる。トリチエート化したエストラジオールは、検定に
おける最終濃度が５ｎＭになるようにＴＤ−０．３に溶
解させる。ｈＥＲも、また、０．２ｎＭのｈＥＲが各検
定において十分となるように、ＴＤ−０．３で希釈され
る。微量滴定板（ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ ｐｌａｔｅ
ｓ）を使用して、各培養標本に、５０μｌの放射性でな
いエストラジオール（非特異的結合）または試験化合物
溶液、２０μｌのトリチエート化したエストラジオー
ル、および、３０μｌのｈＥＲ溶液を入れる。各滴定板
に化合物および合計結合コントロールの濃度を変えて入
れ３組ずつとする。滴定板を４℃で一晩インキュベート
する。ついで、１００ｍｌの３％ヒドロキシラパタイト
１０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．６を加え、混合し、続い
て、４℃で１５分間インキュベートすることによって、
結合反応を終了する。混合物を遠心分離し、ペレットを
１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００１０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ
７．６で４回洗浄する。ヒドロキシラパタイトペレット
をＥｃｏｌｉｔｅ（＋）（ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ
ｌｓ，Ｉｎｃ．， Ａｕｒｏｒａ，ＯＨ）に懸濁させ、
ベータシンチグラフィーを使用して、放射活性を決定す
る。３組全てのデータ点の平均（１分間当たりのカウン
ト数、ｃｐｍ’ｓ）を決定する。特異的な結合は、非特
異的ｃｐｍ（組換レセプター、放射性リガンドおよび過
剰な非標識リガンドを含有する反応混合物の分離後に残
るカウント数として定義される。）を合計の結合したｃ
ｐｍ（組換レセプター、放射性リガンドのみを含有する
反応混合物の分離後に残るカウント数として定義され
る。）から差し引くことによって計算される。試験化合
物の効力は、ＩＣ₅₀測定値（結合した合計の特異的トリ
チエート化したエストラジオールの５０％を阻害するの
に必要とされる試験化合物の濃度）の平均によって決定
される。種々の濃度の試験化合物の存在における特異的
結合が決定され、結合した合計の特異的放射性リガンド
のパーセント特異性結合として計算される。データを試
験化合物によるパーセント阻害率（線形スケール）対試
験化合物の濃度（ｌｏｇスケール）としてプロットす
る。

【０１４６】検定４：合計コレステロールレベルに及ぼ
す効果 本発明の化合物が合計コレステロールの血漿レベルに及
ぼす効果は、以下のようにして測定される。左右の卵巣
を摘出し、（１０−１０００μｇ／ｋｇ／日で、例え
ば、皮下注射または経口的に２８日間またはコントロー
ルビヒクルで同期間）試験化合物で処置されるか、また
は、偽装手術される４−６ヶ月齢の麻酔した雌（スプレ
ーグ−ドーリー）ラットから心臓穿刺により血液試料を
採取する。３０μｌの５％ＥＤＴＡを入れるチューブ内
に血液を置く（血液１ｍｌ当たり１０μｌ ＥＤＴ
Ａ）。２０℃における２５００ｒｐｍで１０分間の遠心
分離後、血漿を取りだし、−２０℃で貯蔵する。合計コ
レステロールは、Ｓｉｇｍａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ
からの標準酵素使用測定キットを使用して決定される
（Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ Ｎｏ．３５２）。

【０１４７】検定５：肥満症に及ぼす効果 ほぼ４５０グラムの１０ヶ月齢の雌スプレーグドーリー
ラットを偽装手術または卵巣摘出し、経口的に、ビヒク
ル；１７α−エチニル−エストラジオールを、３０ｍｇ
／ｋｇ／日で；または、本発明に従う化合物を、１０−
１０００ｍｇ／ｋｇ／日で、８週間処置する。各サブグ
ループは、６−７匹のラットである。研究の最後の日
に、太った体塊（ｂｏｄｙ ｍａｓｓ）とやせた体塊と
の比率を示す全身スキャンソフトウエアーを備えたＨｏ
ｌｏｇｉｃ ＱＤＲ−１０００／Ｗ（Ｈｏｌｇｉｃ，
Ｂｅｄｆｏｒｄ， ＭＡ）を使用して、デュアルエネル
ギーＸ−線吸収測定により、全てのラットの体構造（ｂ
ｏｄｙ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を測定する。

【０１４８】太った体塊の減少は、試験化合物が肥満症
を予防および治療するのに有用であることを示す。

【０１４９】

【実施例】略号 以下の実施例および製造例で使用する略号としては、以
下の表１に記載するものが挙げられる：

【０１５０】

【表１】

【０１５１】実施例および製造例 以下の実施例は、本発明を例示するものであるが、本発
明を限定するものではなく、本発明は、特許請求の範囲
の請求項によって定義されるものである。

【０１５２】製造例 １ ４−ベンジルオキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕ベンズアミド ３−メトキシフェネチルアミン（１６．５５７ｇ，１０
９．５ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ安息香酸（２
５．０００ｇ，１０９．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（２２．２０２ｇ，１６４．
３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．０４７
ｇ，１１５．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍ
ｌ）混合物を、Ｎ₂下、０℃で、１時間攪拌し、つい
で、室温まで暖め、室温で１９時間攪拌した。反応混合
物を１ＭのＮａＯＨ（１５０ｍｌ）、１ＭのＨＣｌ（１
５０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（１５０ｍｌ）で逐次洗浄し、
ついで、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧で濃縮すると、３
９．００ｇ（９９％収率）の黄色固体を与える。

【０１５３】

【化２０】

【０１５４】製造例 ２ １−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−メトキシ−
３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 五塩化リンを、小分けして、Ｎ₂下、０℃で、４−ベン
ジルオキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕ベンズアミド(５９．７７５ｇ，１６５．４ｍｍｏ
ｌ）の１，２−ジクロロエタン（５００ｍｌ）溶液に加
えた。生ずる反応物を、０℃で、３０分間攪拌し、つい
で、１８時間還流した。トールト（ｔｏｒｔ）を冷却し
た後、ヘキサン（１２００ｍｌ）を加え、生ずる懸濁液
を０℃まで冷却した。分離したオイルから溶剤をデカン
テーションし、残るオイルを減圧乾燥すると、５４，５
６ｇ（８７％収率）の橙色残渣を与えた。ＭＳｍ／ｅ３
４４（Ｍ⁺＋１−ＨＣｌ）。

【０１５５】製造例 ３ １−（４−ベンジルオキシオキシフェニル）−６−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ナトリウムボロハイドライド（１０．８７４ｇ，２８
７．３ｍｍｏｌ）を、少量ずつ小分けして、１−（４−
ベンジルオキシフェニル）−６−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロイソキノリン（５４．５６ｇ，１４３．６ｍｍｏ
ｌ）の０℃のＭｅＯＨ（６００ｍｌ）溶液に加えた。反
応混合物を０℃で１時間攪拌し、ついで、Ｈ₂Ｏ（２０
ｍｌ）の滴下によりクエンチした。生ずる混合物を減圧
で濃縮し、約１００ｍｌの体積とした。分離する固体を
収集すると、３５．９２６ｇ（７２％収率）の白色固体
を与えた。

【０１５６】

【化２１】

【０１５７】残る残渣を減圧で蒸発させると、さらなる
２３．８５ｇの粗製の物質を与えた。製造例 ４ １−〔１−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−メト
キシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ
ル〕−２，２，２−トリフルオロエタノン 無水トリフルオロ酢酸（２２．６２０ｇ，１０７．７ｍ
ｍｏｌ）を１−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（２８．５３０ｇ，８２．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ
（１５．０ｍｌ，１０７．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（５００ｍｌ）溶液に、Ｎ₂下、０℃で加えた。生ず
る黄色溶液を０℃で３時間攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０
ｍｌ）で希釈し、最初に、１ＭのＨＣｌ（２×１００ｍ
ｌ）で、ついで、１ＭのＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、３
２．０９ｇの黄色オイルを与えた。フラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：
１）で溶離すると、２６．９７ｇ（７４％収率）の黄色
オイルを与えた。

【０１５８】

【化２２】

【０１５９】製造例 ５ １−[６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジ
ン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−２，２，２−ト
リフルオロエタノン ２，２，２−トリフルオロ−１−[６−ヒドロキシ−１
−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェ
ニル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イル]エタノン（１．８８６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の無
水ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液をＮａＨ（０．１０４ｇ，
４．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）懸濁液
に、Ｎ₂下、室温で加えた。室温で１時間攪拌後、ベン
ジルブロマイド（０．７８２ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の無
水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を１００
℃まで４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、
Ｈ₂Ｏ（２５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０
０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ₂Ｏ（２×１
００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で
濃縮すると、２．７１ｇの橙色オイルを与えた。フラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ：Ｍ
ｅＯＨ（７：３）で溶離すると、０．７４５ｇ（３３％
収率）の黄色オイルを与えた。

【０１６０】

【化２３】

【０１６１】製造例 ６ ６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−１
−イル−エトキシ）フェニル〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン １−[６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジ
ン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−２，２，２−ト
リフルオロエタノン（１．０８８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）
と無水Ｋ₂ＣＯ₃（２．８６１ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）と
のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）混合物を、Ｎ ₂下、１８時間
還流し、ついで、減圧蒸発させて、黄色残渣を得た。こ
れをＨ₂Ｏ（２５ｍｌ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×
５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄上
で乾燥させ、減圧で濃縮すると、０．８８１ｇの粗製の
黄色生成物を与えた。フラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、最初に、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（８：２）
で、ついで、ＥｔＯＡＣ：ＭｅＯＨ（１：１）で溶離す
ると、０．８４２ｇ（９５％収率）の黄色オイルを与え
た。

【０１６２】

【化２４】

【０１６３】製造例 ７ [６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−
１−イル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニルメタノン ベンゾイルクロライド（０．０１３ｇ，０．０９ｍｍｏ
ｌ）を６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジ
ン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン（０．０４０ｇ，０．０９
ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０．０２６ｍｌ，０．１９
ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ₂下、
室温で加えた。生ずる懸濁液を室温で２０時間攪拌し、
ついで、減圧で蒸発させると、０．０９１ｇの白色固体
を与えた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（６：４）で溶離すると、
０．０４９ｇ（９８％収率）の白色固体を与えた。

【０１６４】

【化２５】

【０１６５】製造例 ８ １−[６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジ
ン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−２，２−ジメチ
ルプロパン−１−オン ６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−１
−イル−エトキシ）フェニル〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン（０．０１５ｇ，０．０４ｍｍｏ
ｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０．０１ｍｌ，０．０７ｍｍｏ
ｌ）の無水ＴＨＦ（０．３５ｍｌ）溶液をトリメチルア
セチルクロライド（０．０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ
（０．４ｍｌ）溶液に、シールした反応容器中、室温で
加えた。生ずる懸濁液を室温で２０時間攪拌し、つい
で、蒸発乾固させた。生成物をＨ₂Ｏ（０．４ｍｌ）と
ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（０．４ｍｌ）との混合物に懸濁
させ、ついで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×０．７５ｍｌ）で抽出
した。合わせた抽出物を蒸発乾固させると、粗製の生成
物を与えた。逆相ＨＰＬＣにより精製し、最初に、勾配
で溶離した。Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ（Ｐｈｅｎｏｍｅ
ｎｅｘ ２３２０ Ｗｅｓｔ ２０５^thＳｔ． Ｔｏｒ
ｒａｎｃｅ， ＣＡ ９０５０１）Ｃ−１８ＨＣ（５
０．０ｍｍ×１０．０ｍｍカラム５□Ｍ粒子寸法）カラ
ム上逆相ＨＰＬＣにより精製し、時間０分のＨ₂Ｏ：Ｃ
Ｈ₃ＣＮ：１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ（８５：１０：５）から始
めて、線形勾配をＨ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ：１％ＴＦＡ／Ｈ₂
Ｏ（５：９０：５）まで８分で増大させて溶離し、Ｍｉ
ｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ２ｍａｓｓ ｓｐ
ｅｃｔｏｒｏｍｅｔｅｒ（ＤＡＤ１９０−６００ｎＭ）
上で検出すると、物質を与え、これを、蒸発乾固後、Ｐ
ｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８ＨＣ（３．０ｍｍ×
２．０ｍｍカラム、５□ｍ粒子寸法）上逆相ＨＰＬＣに
より精製し、時間０分のＨ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ：ＴＦＡ（９
９．９：０：０．１）から始めて、線形勾配を、Ｈ
₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ：ＴＦＡ（０：９９．９：０．１）まで
４分で増大させて溶離させ、ＵＶ検出器（３００ｎＭ＋
／−９０ｎＭおよび２５４ｎＭ＋／−２５ｎＭ）で検出
すると、溶離液を与え、これを蒸発乾固させると、０．
０１２ｇ（５６％収率）の純粋な生成物を与えた。ＭＳ
５１３ｍ／ｅ（Ｍ ⁺＋１）。

【０１６６】製造例 ９ ４−ベンジルオキシ−Ｎ−フェネチルベンズアミド フェネチルアミン（５．０００ｇ，４１．３ｍｍｏ
ｌ）、４−ベンジルオキシ安息香酸（９．４２７ｇ，４
１．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（８．３７８ｇ，６２．０ｍｍｏｌ）および１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（８．３２０ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）の無
水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）混合物を、Ｎ₂下、０℃で
１時間攪拌し、ついで、室温まで暖め、室温で２２時間
攪拌した。反応混合物を、１ＭのＮａＯＨ（５０ｍ
ｌ）、１ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（５０ｍ
ｌ）で逐次洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、
減圧で濃縮すると、１３．６１ｇの淡褐色固体を与え
た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最初
に、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で、ついで、Ｅｔ
ＯＡｃで溶離すると、１２．２０ｇ（８９％収率）の白
色固体を与えた。

【０１６７】

【化２６】

【０１６８】製造例 １０ １−（４−ベンジルオキシフェニル）−３，４−ジヒド
ロイソキノリン ４−ベンジルオキシ−Ｎ−フェネチルベンズアミド
（１．０００ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ₃（１０
ｍｌ，１０７．３ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ₂下、１８時間
還流し、ついで、冷却した反応混合物を、攪拌しつつ、
氷−水（５０ｍｌ）に緩やかに加えた。生ずる混合物を
ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出し、ついで、残る水
層を濃アンモニア（８０ｍｌ）でｐＨ１０の塩基性とし
た。これをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、つい
で、合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で
濃縮すると、０．２７０ｇの黄色固体を与えた。フラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ（６：４）で溶離すると、０．１５１ｇ（１０％
収率）の黄色固体を与えた。

【０１６９】

【化２７】

【０１７０】製造例 １１ １−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン ナトリウムボロハイドライド（０．３４ｇ，０．８９ｍ
ｍｏｌ）を１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３，
４−ジヒドロイソキノリン（０．１３９ｇ，０．４４ｍ
ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、少量
ずつ小分けして加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪
拌し、室温で１時間攪拌し、ついで、Ｈ ₂Ｏ（１．０ｍ
ｌ）の滴下によってクエンチした。生ずる混合物を減圧
で濃縮してメタノールを除き、残る水槽をＣＨＣｌ
₃（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇ
ＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、０．１３８ｇ
（９９％収率）の無色オイルを与えた。

【０１７１】

【化２８】

【０１７２】製造例 １２ １−〔１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−２，２，
２−トリフルオロエタノン 無水トリフルオロ酢酸（０．０８８ｇ，０．４２ｍｍｏ
ｌ）を１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１３２ｇ，
０．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１７ｍｌ，
０．８４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）の溶液
に、Ｎ₂下、０℃で加えた。生ずる黄色溶液を室温で５
時間攪拌し、最初に、１ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）、つい
で、１ＭのＮａＯＨ（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上
で乾燥させ、減圧で濃縮すると、０．１８６ｇの黄色オ
イルを与えた。フラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶離すると、
０．１４７ｇ（８５％収率）の黄色オイルを与えた。

【０１７３】

【化２９】

【０１７４】製造例 １３ トルエン−４−スルホン酸４−（６−メトキシ−２−ト
リフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−１−イル）フェニルエステル ２，２，２−トリフルオロ−１−〔１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソキノリン−２−イル〕エタノン（３．３８７ｇ，
９．６４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（２．２０６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ
（１．６ｍｌ，１１．６ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍ
ｌ）溶液を、Ｎ₂下、５時間還流し、ついで、減圧濃縮
した。残る残渣をＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）に懸濁させ、Ｃ
ＨＣｌ₃（４×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物
をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧濃縮すると、５．６２
２ｇの橙色オイルを与えた。フラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）で
溶離すると、４．３８３ｇ（９０％収率）の白色固体を
与えた。

【０１７５】

【化３０】

【０１７６】製造例 １４ トルエン−４−スルホン酸４−（６−ヒドロキシ−２−
トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−１−イル）フェニルエステル ＢＢｒ₃のＣＨ₂Ｃｌ₂１Ｍ溶液（１６．２ｍｌ，１６．
２ｍｍｏｌ）をトルエン−４−スルホン酸４−（６−メ
トキシ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−１−イル）フェニルエステ
ル（７．４５９ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（５００ｍｌ）溶液に、Ｎ₂下、０℃で、緩やかに加
えた。０℃で１時間攪拌後、反応混合物を室温まで暖
め、室温で１８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）
を、攪拌しつつ、緩やかに加え、生ずる溶液を減圧で濃
縮すると、９．７９３ｇの褐色残渣を与えた。フラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ（７：３）で溶離すると、２．７６４ｇ（３８％収
率）の白色固体を与えた。

【０１７７】

【化３１】

【０１７８】製造例 １５ トルエン−４−スルホン酸４−〔６−（２−ピロリジン
−１−イル−エトキシ）−２−トリフルオロアセチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イ
ル〕フェニルエステル トルエン−４−スルホン酸４−（６−ヒドロキシ−２−
トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−１−イル）フェニルエステル（１．７９
０ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶
液を、ＮａＨ（０．１７５ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）の無
水ＤＭＦ（３０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ₂下、室温で加え
た。室温で１時間攪拌後、１−（２−クロロエチル）ピ
ロリジン塩酸塩（０．６１９ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）の
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を１０
０℃まで５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却
し、Ｈ ₂Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×
５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ₂Ｏ（２×
５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で
濃縮すると、２．１９３ｇの褐色オイルを与えた。フラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、最初に、Ｅｔ
ＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）で、ついで、ＥｔＯＡＣ：
ＭｅＯＨ（７：３）で溶離すると、０．４８２ｇ（２２
％収率）の黄色オイルを与えた。

【０１７９】

【化３２】

【０１８０】製造例 １６ ４−ヨード−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）−エ
チル〕ベンズアミド ３−メトキシフェネチルアミン（１１．７ｇ，７７．４
ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンゾイルクロライド（２０．
６ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（８．２ｇ，
８１．２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）混
合物を、Ｎ₂下、０℃で１時間攪拌し、ついで、室温ま
で暖め、室温で１９時間攪拌した。反応混合物を、１Ｍ
のＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）、１ＭのＮａＯＨ（２×１
５０ｍｌ）およびＮａＣｌ飽和溶液（１５０ｍｌ）で逐
次洗浄し、ついで、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で濃
縮すると、２１ｇ（７２％収率）の白色固体を与えた。

【０１８１】

【化３３】

【０１８２】製造例 １７ １−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−３，４−
ジヒドロイソキノリン塩酸塩 五塩化リン（１１ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ₂下、
０℃で、４−ヨード−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニ
ル）−エチル〕ベンズアミド（１０．１ｇ，２６ｍｍｏ
ｌ）のＣＨＣｌ₃（６０ｍｌ）溶液に、小分けして加え
た。生ずる反応物を０℃で１０分間攪拌し、ついで、室
温まで暖め、室温で１８時間攪拌した。０℃まで冷却
後、ヘキサン（５００ｍｌ）を加え、生ずる懸濁液を沈
降させた。溶剤を分離したオイルからデカンテーション
し、残るオイルをＥｔＯＨ（２０ｍｌ）ですり潰すと、
白色固体を与えた。Ｅｔ₂Ｏ（２００ｍｌ）を加え、生
ずる懸濁液を１時間攪拌し、固体を収集し、減圧で乾燥
させると、７．５ｇ（７２％収率）の白色固体を与え
た。

【０１８３】製造例 １８ １−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン ナトリウムボロハイドライド（２ｇ，５２．９ｍｍｏ
ｌ）を、０℃で、少量ずつ小分けして、１−（４−ヨー
ドフェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキ
ノリン塩酸塩（７．５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯ
Ｈ（１００ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で１
時間攪拌し、ついで、Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ）を滴下するこ
とによってクエンチした。生ずる混合物を減圧で濃縮し
て、ＭｅＯＨの大部分を除き、ついで、ＥｔＯＡｃを加
えた。生ずる混合物を１ＭのＮａＯＨ（２×２５ｍ
ｌ）、ついで、ＮａＣｌ飽和溶液（２５ｍｌ）で抽出
し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で蒸発させると、
６．２ｇ（６５％収率）の白色固体を与えた。

【０１８４】

【化３４】

【０１８５】製造例 １９ シクロヘキサンカルボン酸〔２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕アミド ３−メトキシフェネチルアミン（１．０００ｇ，６．６
１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（０．８４７
ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（１．３４０ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）およ
び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（１．３３０ｇ，６．９４ｍｍｏ
ｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）混合物を、Ｎ₂下、
０℃で、１時間攪拌し、ついで、室温まで暖め、室温で
１８時間攪拌した。反応混合物を、１ＭのＮａＯＨ（１
０ｍｌ）、１ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（１
０ｍｌ）で、逐次、洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ₄上で乾
燥させ、減圧で濃縮すると、１．３０１ｇのオフホワイ
ト固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）で溶離する
と、１．１０７ｇ（６４％）の白色固体を与えた。

【０１８６】

【化３５】

【０１８７】製造例 ２０ １−シクロヘキシル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ
イソキノリン シクロヘキサンカルボン酸〔２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕アミド（１．０００ｇ，３．８ｍｍｏｌ）
のＰＯＣｌ₃（７．０ｍｌ，７５．１ｍｍｏｌ）溶液
を、Ｎ₂下で、２４時間還流し、ついで、冷却した反応
混合物を、攪拌しつつ、氷−水（３０ｍｌ）に、緩やか
に加えた。生ずる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍ
ｌ）で抽出し、ついで、残る水層を、濃アンモニア（４
０ｍｌ）でｐＨ１０まで塩基性とした。これをＣＨＣｌ
₃（４×２０ｍｌ）で抽出し、ついで、合わせた抽出物
をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、０．２
７０ｇ（９３％収率）の黄色オイルを与えた。

【０１８８】

【化３６】

【０１８９】製造例 ２１ １−シクロヘキシル−６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン ナトリウムボロハイドライド（０．５１２ｇ，１３．５
ｍｍｏｌ）を、少量ずつ小分けしつつ、０℃で、１−シ
クロヘキシル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキ
ノリン（０．８２２ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ
（４０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で３０分
間攪拌し、室温まで暖め、室温で１５時間攪拌し、つい
で、Ｈ₂Ｏ（５．０ｍｌ）を滴下することによってクエ
ンチした。生ずる混合物を減圧濃縮して、ＭｅＯＨを除
き、残る水溶液をＣＨＣｌ₃（４×１０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で
濃縮すると、０．７７５ｇ（９３％収率）の黄色オイル
を与えた。

【０１９０】

【化３７】

【０１９１】製造例 ２２ Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕ベンズア
ミド ベンゾイルクロライド（０．９２２ｇ，６．６１ｍｍｏ
ｌ）を、３−メトキシフェネチルアミン（１．０００
ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（２．８ｍｌ，
１９．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、
Ｎ₂下、室温で、加えた。生ずる懸濁液を、Ｎ₂下、室温
で、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減
圧で濃縮すると、１．８１１ｇの白色固体を与えた。フ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶離すると、１．６８９ｇ（１
００％収率）の白色固体を与えた。

【０１９２】

【化３８】

【０１９３】製造例２３ ６−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキ
ノリン Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕ベンズア
ミド（１．５３０ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化
リン（１０ｍｌ，１０７．３ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ₂下
で、２４時間還流させた。冷却した反応混合物を、攪拌
しつつ、氷−水（５０ｍｌ）に緩やかに加え、濃アンモ
ニア（６０ｍｌ）で、ｐＨ１０の塩基性とした。これを
ＣＨＣｌ₃（４×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽
出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ついで、減圧で濃縮す
ると、１．５４８ｇ（１００％収率）の黄色オイルを与
えた。

【０１９４】

【化３９】

【０１９５】製造例 ２４ ６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン ナトリウムボロハイドライド（０．９４５ｇ，２４．９
６ｍｍｏｌ）を、０℃で、少量ずつ小分けして、６−メ
トキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン
（１．４８０ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０
ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、室
温まで暖め、室温で１９時間攪拌し、ついで、Ｈ₂Ｏ
（１０ｍｌ）を滴下することによりクエンチした。蒸発
により、過剰のＭｅＯＨを除き、生ずる水溶液をＣＨＣ
ｌ₃（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物
をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、１．３
０８ｇ（８８％収率）の白色固体を与えた。

【０１９６】

【化４０】

【０１９７】製造例 ２５ チオフェン−２−カルボン酸〔２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル〕アミド ３−メトキシフェネチルアミン（１．０００ｇ６，６１
ｍｍｏｌ）、２−チオフェンカルボン酸（０．８４７
ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（１．３４０ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）およ
び１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（１．３３０ｇ，６．９４ｍｍｏ
ｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）混合物を、Ｎ₂下、
０℃で、１時間攪拌し、ついで、室温まで暖め、室温で
１８時間攪拌した。反応混合物を、１ＭのＮａＯＨ（１
０ｍｌ）、続いて、１ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、１．
８５９ｇの黄色オイルを与えた。フラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：
３）で溶離すると、１．６３７ｇ（９５％収率）の黄色
オイルを与えた。

【０１９８】

【化４１】

【０１９９】製造例 ２６ ６−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−３，４−ジ
ヒドロイソキノリン チオフェン−２−カルボン酸〔２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル〕アミド（１．４８０ｇ，５．６６ｍｍｏ
ｌ）のオキシ塩化リン（１０ｍｌ，１０７．３ｍｍｏ
ｌ）溶液を、Ｎ₂下、２４時間還流させた。冷却した反
応混合物を、ついで、攪拌しつつ、氷−水（５０ｍｌ）
に緩やかに加え、濃アンモニア（６０ｍｌ）でｐＨ１０
の塩基性とした。これをＣＨＣｌ₃（４×２５ｍｌ）で
抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、つ
いで、減圧で濃縮すると、１．５１７ｇ（９６％収率）
の黄色オイルを与えた。

【０２００】

【化４２】

【０２０１】製造例 ２７ ６−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン ナトリウムボロハイドライド（０．９１６ｇ，２４．２
ｍｍｏｌ）を、０℃で、少量ずつ小分けして、６−メト
キシ−１−チオフェン−２−イル−３，４−ジヒドロイ
ソキノリン（１．４７０ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）のＭｅ
ＯＨ（５０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を３０分間
攪拌し、室温まで暖め、室温で２１時間攪拌し、つい
で、Ｈ₂Ｏ（１０ｍｌ）を滴下することによりクエンチ
した。蒸発により過剰のＭｅＯＨを除き、生ずる水溶液
をＣＨＣｌ₃（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽
出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、
１．３１６ｇ（８９％収率）の黄色固体を与えた。

【０２０２】

【化４３】

【０２０３】製造例 ２８ ４−ブロモ−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕ベンズアミド ３−メトキシフェネチルアミン（２５．０ｇ，１６５ｍ
ｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（３０．０ｍｌ，２１４．５０
ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）の０℃攪拌溶液
に、４−ブロモベンゾイルクロライド（２５ｇ，１８１
ｍｍｏｌ）を小分けして加え、混合物を３０分間攪拌し
た。２ＮのＨＣｌを加え、５分間攪拌し、水層を分離さ
せた。有機相を、１ＮのＨＣｌ（１×２００ｍｌ）、Ｈ
₂Ｏ（２×１００ｍｌ）およびＮａＨＣＯ₃飽和溶液（１
００ｍｌ）で、逐次、洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥さ
せ、減圧で濃縮すると、２８．４２ｇ（５２％収率）の
オフホワイト固体を与えた。

【０２０４】

【化４４】

【０２０５】製造例 ２９ １−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−３，４−
ジヒドロイソキノリン塩酸塩 ４−ブロモ−Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕ベンズアミド（５．００ｇ,１５．０ｍｍｏｌ）の
ＣＨＣｌ₃（３０ｍｌ）溶液に、五塩化リン（５．３０
ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ₂下、室
温で１８時間攪拌した。ヘキサンを混合物に加え、つい
で、液体をデカンテーションした。ＥｔＯＨ（１５ｍ
ｌ）を残渣に加え、ジエチルエーテルで混合物をすり潰
すと、３．６５ｇ（６９％収率）のオフホワイト固体を
与えた。

【０２０６】

【化４５】

【０２０７】製造例 ３０ １−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン ナトリウムボロハイドライド（０．７２０ｇ，１９．０
ｍｍｏｌ）を、０℃で、少量ずつ小分けして、１−（４
−ブロモフェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ
イソキノリン塩酸塩（３．６２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）
のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を３
０分間攪拌し、室温まで暖め、室温で１時間攪拌し、つ
いで、Ｈ₂Ｏ（１０ｍｌ）を滴下することによってクエ
ンチした。酢酸（１０滴）を、攪拌しつつ、加え、生ず
る混合物を１ＮのＮａＯＨでｐＨ１０の塩基性とし、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物
を１ＮのＮａＯＨで、続いて、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、３．
２４ｇ（１００％収率）の白色固体を与えた。

【０２０８】

【化４６】

【０２０９】製造例 ３１ ２−ベンゼンスルホニル−６−ベンジルオキシ−１−
〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ベンゼンスルホニルクロライド（０．０１６ｇ，０．０
９ｍｍｏｌ）を、Ｎ₂下、室温で、６−ベンジルオキシ
−１−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）
フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン（０．０４０ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ
（０．０２６ｍｌ，０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ
（１０ｍｌ）溶液に加えた。生ずる懸濁液を室温で１８
時間攪拌し、ついで、減圧で蒸発させると、０．０８６
ｇの黄色残渣を与えた。フラッシュクロマトグラフィー
により精製し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（６：４）で溶離
すると、０．０４５ｇ（８５％収率）の白色固体を与え
た。

【０２１０】

【化４７】

【０２１１】製造例 ３２ ６−ベンジルオキシ−２−（ナフタレン−１−スルホニ
ル）−１−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキ
シ）−フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン ６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−１
−イル−エトキシ）フェニル〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン（０．０１５ｇ，０．０４ｍｍｏ
ｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０．０１ｍｌ，０．０７ｍｍｏ
ｌ）の無水ＴＨＦ（０．３５ｍｌ）溶液を、シールした
反応容器中、室温で、１−ナフタレンスルホニルクロラ
イド（０．０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．４ｍｌ）
溶液に加えた。生ずる懸濁液を室温で２０時間攪拌し、
ついで、蒸発乾固させた。生成物をＨ₂Ｏ（０．４ｍ
ｌ）およびＮａＨＣＯ₃飽和溶液（０．４ｍｌ）の混合
物に懸濁させ、ついで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×０．７５ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を蒸発乾固させると、
粗製の生成物を与えた。Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−
１８ＨＣ（５０．０ｍｍ×１０．０ｍｍカラム５□Ｍ粒
子寸法）カラム上逆相ＨＰＬＣにより精製し、時間０分
のＨ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ：１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ（８５：１
０：５）から始めて、線形勾配をＨ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ：１
％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ（５：９０：５）まで８分で増大させ
て溶離し、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ２
ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｏｒｏｍｅｔｅｒ（ＤＡＤ１９
０−６００ｎＭ）上で検出すると、物質を与え、これ
を、蒸発乾固後、ＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅＣ−１８ＨＣ
（３．０ｍｍ×２．０ｍｍカラム、５□ｍ粒子寸法）上
逆相ＨＰＬＣにより精製し、時間０分のＨ₂Ｏ：ＣＨ₃Ｃ
Ｎ：ＴＦＡ（９９．９：０：０．１）から始めて、線形
勾配を、Ｈ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ：ＴＦＡ（０：９９．９：
０．１）まで４分で増大させて溶離させ、ＵＶ検出器
（３００ｎＭ＋／−９０ｎＭおよび２５４ｎＭ＋／−２
５ｎＭ）で検出すると、溶離液を与え、これを蒸発乾固
させると、上記命名した生成物を与えた。ＭＳｍ／ｅ５
８３（Ｍ⁺＋１）。

【０２１２】製造例 ３３ ６−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジメチルイソオキ
サゾール−４−スルホニル）−１−〔４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン ３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルク
ロライド（０．０３４ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ₂
下、室温で、６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピ
ロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０７５ｇ，
０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０．０３７ｍｌ，
０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加
えた。生ずる懸濁液を室温で２１時間攪拌し、ついで、
減圧で蒸発させると、残渣を与え、この残渣をＮａＨＣ
Ｏ₃飽和溶液（４ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（４ｍｌ）の混合物
に懸濁させた。これをＣＨＣｌ₃（４×５ｍｌ）で抽出
し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、つい
で、減圧で濃縮すると、０．１１０ｇの黄色オイルを与
えた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ
ｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１）で溶離すると、０．０７
８ｇ（７６％収率）の白色固体を与えた。

【０２１３】

【化４８】

【０２１４】製造例 ３４ １−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−
フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−６−オール ６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−１
−イル−エトキシ）−フェニル〕−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン（０．３００ｇ，０．７０ｍｍ
ｏｌ）、アンモニウムホルメート（０．８８３ｇ，１
４．０ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ
（０．０５０ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）混合物を、Ｎ
₂下、１時間還流し、ついで、登録商標Ｃｅｌｉｔｅを
介して濾過した。濾液を減圧で蒸発させると、黄色残渣
を与え、これをＨ₂Ｏ（５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ₃飽和
溶液（５ｍｌ）の混合物に懸濁させ、ついで、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物
をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、０．１
３３ｇの黄色オイルを与えた。水層を、再度、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（４×５０ｍｌ）で抽出すると、さらに、０．０８
３ｇの黄色オイルを与え、合計で、０．２１６ｇ（９１
％収率）の生成物を与えた。

【０２１５】

【化４９】

【０２１６】製造例 ３５ ６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−１
−イル−エトキシ）−フェニル〕−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステ
ル ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．０３５ｇ，０．１
６ｍｍｏｌ）、６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−
ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０６９
ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０．０２８ｍ
ｌ，０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液
を、Ｎ₂下、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を減
圧で濃縮すると、０．０８１ｇの黄色オイルを与えた。
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡ
ｃ：ＭｅＯＨ（６：４）で溶離すると、０．０４１ｇ
（４８％収率）の白色固体を与えた。

【０２１７】

【化５０】

【０２１８】製造例 ３６ ６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−１
−イル−エトキシ）−フェニル〕−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル エチルクロロホルメート（０．０１７ｇ，０．１６ｍｍ
ｏｌ）、６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０６９ｇ，
０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０．０２８ｍｌ，
０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、
Ｎ₂下、室温で、２０時間攪拌した。反応混合物を減圧
で濃縮すると、０．１１５ｇの淡褐色固体を与えた。フ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡ
ｃ：ＭｅＯＨ（８：２）で溶離すると、０．０２３ｇ
（２８％収率）の白色固体を与えた。

【０２１９】

【化５１】

【０２２０】製造例 ３７ ２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−フェニル−アセ
トアミド 標題化合物は、Ｎａｇａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｉｎｄ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ２４Ｂ：８３−９７（１
９８５）の方法に従い製造した。

【０２２１】製造例 ３８ 〔２−（３−メトキシフェニル）−エチル〕−フェニル
−アミン 標題化合物は、Ｎａｇａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｉｎｄ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ２４Ｂ：８３−９７（１
９８５）の方法に従い製造した。

【０２２２】製造例 ３９ ４−メトキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）
−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミド 〔２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−フェニ
ル−アミン（０．８００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．０
当量）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍｌ）攪拌溶液に、Ｅｔ₃Ｎ
（２．９７ｍｌ，２１．１ｍｍｏｌ，６．０当量）、Ｐ
ＰＡＡ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液，７．０５ｍｍｏｌ，
２．０当量）、ｐ−メトキシ安息香酸（０．８０３ｇ，
５．２９ｍｍｏｌ，１．５当量）および触媒量のＤＭＡ
Ｐを加えた。反応物を室温で３６時間攪拌した。反応混
合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ
（１×２０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ₃飽和溶液（１×２
０ｍｌ）で、順次、洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で
乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
７：１〜３：１）にかけることにより、所望される化合
物を無色のオイル（１．１３ｇ，３．１３ｍｍｏｌ，８
９％収率）として与えた。

【０２２３】

【化５２】

【０２２４】製造例 ４０ シクロヘキサンカルボン酸〔２−（３−メトキシ−フェ
ニル）−エチル〕−フェニル−アミド ｐ−メトキシ安息香酸の代わりに、シクロヘキサンカル
ボン酸を使用し、フラッシュクロマトグラフィー精製の
ための溶離液として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：１）
を使用した以外は、製造例３９と同様にして、標題化合
物を製造した。

【０２２５】

【化５３】

【０２２６】製造例 ４１ Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−Ｎ
−フェニル−イソブチルアミド ｐ−メトキシ安息香酸の代わりに、２−メチルプロパン
酸を使用し、フラッシュクロマトグラフィー精製のため
の溶離液として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：１）を使
用した以外は、製造例３９と同様にして、標題化合物を
製造した。

【０２２７】

【化５４】

【０２２８】製造例 ４２ Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−Ｎ
−フェニル−ベンズアミド Ｎ₂雰囲気下の２−（３−メトキシ−フェニル）−エチ
ル〕−フェニル−アミン（１．３８ｇ，６．０８ｍｍｏ
ｌ，１．０当量）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）攪拌溶液
に、ＥＤＣ（１．０５ｇ，６．６９ｍｍｏｌ，１．１当
量）およびＨＯＢｔ（１．２３ｇ，９１．２ｍｍｏｌ，
１．５当量）を加えた。安息香酸（１．１１ｇ，９．１
２ｍｍｏｌ，１．５当量）をこの混合物に加え、室温
で、攪拌を２４時間続けた。さらなるＥＤＣ（１．１
ｇ，７．０１ｍｍｏｌ，１．１５当量）および触媒量の
ＤＭＡＰを加え、室温で、攪拌をさらに２４時間続け
た。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）で希釈し、Ｎ
ａＨＣＯ₃飽和溶液（１×３０ｍｌ）および１ＮのＨＣ
ｌ（１×３０ｍｌ）で、逐次、洗浄した。塩基性の水層
をＣＨ₂Ｃｌ₂（１×２０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた
有機物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ ₂，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８：１）に賦すと、所望さ
れる生成物（１．４１ｇ，４．２４ｍｍｏｌ，７０％収
率）を与えた。

【０２２９】

【化５５】

【０２３０】製造例 ４３ ４−（２Ｅ−エトキシカルボニル−ビニル）−安息香酸 ４−ホルミル−安息香酸（１０．０ｇ，６６．７ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１４０ｍｌ）攪拌溶液に、カルボエトキ
シトリフェニルホスホラン（２５．０ｇ，７１．８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この溶液に、ＮａＯＨ（２．５０ｇ，
６６．７ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）溶液として加え
た。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５
０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出
した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過
し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ₂，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精
製すると、所望される化合物を白色固体（１１．６８
ｇ，５３．１ｍｍｏｌ，８０％収率）として与えた。

【０２３１】

【化５６】

【０２３２】製造例 ４４ ３−（４−[〔２Ｅ−（３−メトキシ−フェニル）−エ
チル〕−フェニル−カルバモイル]−フェニル）−アク
リル酸エチルエステル ｐ−メトキシ安息香酸の代わりに、４−（２Ｅ−エトキ
シカルボニル−ビニル）−安息香酸を使用し、粗製の物
質を、フラッシュクロマトグラフィーにかけることな
く、次ぎの工程に使用した以外は、製造例３９と同様に
して、標題化合物を製造した。 ＭＳ４３０（Ｍ＋１）製造例 ４５ Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−
２，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド ｐ−メトキシ安息香酸の代わりに、フェニル酢酸を使用
し、粗製の物質を、フラッシュクロマトグラフィーにか
けることなく、次ぎの工程に使用した以外は、製造例３
９と同様にして、標題化合物を製造した。 ＭＳ３４６（Ｍ＋１）製造例 ４６ チオフェン−２−カルボン酸〔２−（３−メトキシ−フ
ェニル）−エチル〕−フェニル−アミド ｐ−メトキシ安息香酸の代わりに、チオフェン−２−カ
ルボン酸を使用し、フラッシュクロマトグラフィー精製
のための溶離液として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：
１）を使用した以外は、製造例３９と同様にして、標題
化合物を製造した。

【０２３３】

【化５７】

【０２３４】製造例 ４７ ナフタレン−２−カルボン酸〔２−（３−メトキシ−フ
ェニル）−エチル〕−フェニル−アミド ｐ−メトキシ安息香酸の代わりに、ナフタレン−２−カ
ルボン酸を使用し、粗製の物質を、フラッシュクロマト
グラフィーにかけることなく、次ぎの工程に使用した以
外は、製造例３９と同様にして、標題化合物を製造し
た。 ＭＳ３８２（Ｍ＋１）製造例 ４８ ３，４，５−トリフルオローＮ−〔２−（３−メトキシ
−フェニル）−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミド ｐ−メトキシ安息香酸の代わりに、３，４，５−トリフ
ルオロ安息香酸を使用し、粗製の物質を、フラッシュク
ロマトグラフィーにかけることなく、次ぎの工程に使用
した以外は、製造例３９と同様にして、標題化合物を製
造した。 ＭＳ３８６（Ｍ＋１）製造例 ４９ ４−クロロ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−
エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミド ｐ−メトキシ安息香酸の代わりに、４−クロロ安息香酸
を使用し、粗製の物質を、フラッシュクロマトグラフィ
ーにかけることなく、次ぎの工程に使用した以外は、製
造例３９と同様にして、標題化合物を製造した。 ＭＳ３６５（Ｍ＋１）製造例 ５０ チアゾール−２−カルボン酸〔２−（３−メトキシ−フ
ェニル）−エチル〕−フェニル−アミド ｐ−メトキシ安息香酸の代わりに、チアゾール−２−カ
ルボン酸（Ｍｅｔｚｇｅｒ， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ．
Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．，ｐ．７０８（１９５３））を使用
し、粗製の物質を、フラッシュクロマトグラフィーにか
けることなく、次ぎの工程に使用した以外は、製造例３
９と同様にして、標題化合物を製造した。 ＭＳ３３８（Ｍ＋１）製造例 ５１ アダマンタン−１−カルボン酸〔２−（３−メトキシ−
フェニル）−エチル〕−フェニル−アミド ｐ−メトキシ安息香酸の代わりに、アダマンタン−１−
カルボン酸を使用し、粗製の物質を、フラッシュクロマ
トグラフィーにかけることなく、次ぎの工程に使用した
以外は、製造例３９と同様にして、標題化合物を製造し
た。 ＭＳ３８９（Ｍ）製造例 ５２ Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−Ｎ
−フェニル−イソニコチンアミド ｐ−メトキシ安息香酸の代わりに、イソニコチン酸を使
用し、フラッシュクロマトグラフィー精製のための溶離
液として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用した
以外は、製造例３９と同様にして、標題化合物を製造し
た。

【０２３５】

【化５８】

【０２３６】製造例 ５３ ４−ヨード−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−
エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミド Ｎ₂雰囲気下の４−ヨード安息香酸（８．５ｇ，３４．
４ｍｍｏｌ，１．３当量）のトルエン（２１ｍｌ）攪拌
懸濁液に、チオニルクロライド（１７ｍｌ）を加えた。
懸濁液を２時間還流して濁った溶液を形成させた。反応
物を室温まで冷却し、揮発物を減圧で除いた。Ｎ₂雰囲
気下、残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に取り、０℃まで冷
却した。氷冷溶液に、順次、Ｅｔ₃Ｎ（１４．７ｍｌ，
１０６．０ｍｍｏｌ，４．０当量）、触媒量のＤＭＡＰ
および２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−フ
ェニル−アミン（６．０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ，１．０
当量）を加えた。０℃で１時間後、氷浴を除き、攪拌を
室温で一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍ
ｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、水
（２×１００ｍｌ）および１０％のＫ₂ＣＯ₃飽和溶液
（２×１００ｍｌ）で、逐次、洗浄した。有機層をＭｇ
ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ８：１〜４：１勾配）に賦すと、所望される
生成物（１１．０ｇ，２４．１ｍｍｏｌ，９１％収率）
を与えた。

【０２３７】

【化５９】

【０２３８】製造例 ５４ １−トリフルオロアセチル−ピペリジン−４−カルボニ
ルクロライド 標題化合物は、Ｈｉｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｍ
ｅｄ． Ｃｈｅｍ．３３：１５９４（１９９０）の方法
に従い製造した。〔これは、記載されたように、正確に
行ったか、否か？正確に行った。〕製造例 ５５ １−トリフルオロアセチル−ピペリジン−４−カルボン
酸〔２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−アミ
ド Ｎ₂雰囲気下、０℃の３−メトキシフェニルエチルアミ
ン（９．３ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（８．１ｇ，１１．２ｍｌ，８０．１ｍｍｏｌ）の
ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）攪拌溶液に、１−トリフルオロ
アセチル−ピペリジン−４−カルボニルクロライド（１
５．０ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍ
ｌ）の溶液として滴下した。反応物を室温まで一晩暖め
た。反応物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、層を分離
し、有機層を水（１×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた
水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（１×７５ｍｌ）で逆抽出した。合わ
せた有機層をブライン（１×７５ｍｌ）で洗浄した。有
機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し
た。生ずる固体をＥｔ₂Ｏですり潰し、濾過すると、所
望される生成物（１８．８ｇ，５２．３ｍｍｏｌ，８５
％収率）を与えた。

【０２３９】

【化６０】

【０２４０】製造例 ５６ ２，２，２−トリフルオロ−１−〔４−（６−メトキシ
−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ピペ
リジン−１−イル〕−エタノン Ｎ₂雰囲気下、１−トリフルオロアセチル−ピペリジン
−４−カルボン酸〔２−（３−メトキシ−フェニル）−
エチル〕−アミド（１．０４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＰ
ＯＣｌ₃攪拌溶液を２．５時間加熱還流した。反応物を
室温まで冷却し、ＰＯＣｌ₃を減圧で除去した。残留オ
イルをトルエン（２０ｍｌ）に懸濁させ、減圧で濃縮す
ると（このプロセスをさらに２回繰り返す。）、所望さ
れる生成物を淡褐色に着色した固体（０．８７２ｇ，
２．５６ｍｍｏｌ，８８％収率）として残した。 ＭＳ３４１（Ｍ＋１）製造例 ５７ ６−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジ
ヒドロ−イソキノリン ２，２，２−トリフルオロ−１−〔４−（６−メトキシ
−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）−ピペリ
ジン−１−イル〕−エタノン（０．１６０ｇ，０．４７
０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％のＫ₂ＣＯ₃溶液（２
ｍｌ）を加えた。曇った混合物を室温で一晩攪拌した。
反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出し、合わ
せた有機抽出物をブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、所
望される化合物を黄色オイル（０．１０１ｇ，０．４１
３ｍｍｏｌ，８８％収率）として与えた。

【０２４１】

【化６１】

【０２４２】製造例 ５８ ６−メトキシ−１−〔１−（１−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−
３，４−ジヒドロ−イソキノリン ６−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジ
ヒドロ−イソキノリン（０．０９４ｇ，０．３８５ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７８ｇ，０．７
７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）攪拌溶液に、１−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライ
ド（０．０７０ｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物をＮ₂雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応混合
物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）で希釈し、水（２×５ｍ
ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾
過し、減圧で濃縮した。残渣をラディアルクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ₂，１ｍｍ，ＣＨ₂Ｃｌ₂−５％ＭｅＯＨ
／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製すると、生成物をオイル
（０．０８４ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ，５６％収率）と
して与えた。 ＭＳ３８９（Ｍ＋１）製造例 ５９ ６−メトキシ−１−〔１−（１−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ０℃に冷却した６−メトキシ−１−〔１−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン
−４−イル〕−３，４−ジヒドロ−イソキノリン（０．
０７７ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）
攪拌溶液に、ＮａＢＨ₄を加えた。ついで、反応混合物
を室温で２時間攪拌し、水（５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ
₃飽和溶液（５ｍｌ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ
（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライ
ン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をラディアルクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ₂，１ｍｍ，ＣＨ₂Ｃｌ₂−５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製すると、生成物をオイ
ル（０．０５５ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，７１％収率）
として与えた。 ＭＳ３９１（Ｍ＋１）製造例 ６０ ２−ベンジルアミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）
−エタノン Ｅｔ₃Ｎ（１３．５５ｇ，１３３．９ｍｍｏｌ）および
ベンジルアミン（１１．９６ｇ，１１１．６ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、２−ブロモ−１−（４−
メトキシ−フェニル）−エタノン（２５．５６ｇ，１１
１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６０分間攪
拌し、ついで、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，勾配カラム３
５％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製する
と、標題生成物（１７．１２ｇ，６７．０ｍｍｏｌ，６
０％収率）を与えた。

【０２４３】

【化６２】

【０２４４】製造例 ６１ ２−ベンジルアミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）
−エタノール ２−ベンジルアミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）
−エタノン（１．６１ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、製造例６
０参照）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ
₄（０．４８ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を等量づつ３回に
小分けして加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、つい
で、水およびＮａＨＣＯ₃飽和溶液（３０ｍｌ）の１：
１混合物（３０ｍｌ）でそれをクエンチした。混合物を
ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×４０ｍｌ）で抽出し、有機物を合わ
せ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し
た。バイオテージフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
O₂，ニートのＥｔＯＡｃ）により残渣を精製すると、標
題生成物（１．２１６ｇ，４．７２ｍｍｏｌ，７５％収
率）を与えた。

【０２４５】

【化６３】

【０２４６】製造例 ６２ ２−〔ベンジル−（３−メトキシ−ベンジル）−アミ
ノ〕−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン ２−ベンジルアミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）
−エタノン（１２．０ｇ，４７．０ｍｍｏｌ，製造例６
０参照）および３−メトキシベンズアルデヒド（６．０
９ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（２５０ｍ
ｌ）溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）₃Ｈを加えた。反応混合
物を室温で一晩攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ₃飽和溶
液（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１００ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ₄上で乾燥
させ、濾過し、減圧で濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ₂，勾配溶離２０％−５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）により、標題生成物（１３．８５ｇ，３
６．９ｍｍｏｌ，８３％収率）を与えた。

【０２４７】

【化６４】

【０２４８】製造例 ６３ ２−〔ベンジル−（３−メトキシ−ベンジル）−アミ
ノ〕−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール ０℃に冷却した２−〔ベンジル−（３−メトキシ−ベン
ジル）−アミノ〕−１−（４−メトキシ−フェニル）−
エタノン（１３．８ｇ，３６．７５ｍｍｏｌ，製造例６
２参照）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）溶液に、等量ずつ五
回にわけて、３０分かけてＮａＢＨ₄を加えた。反応物
を、緩やかに室温まで暖めつつ、一晩攪拌した。水（１
００ｍｌ）を反応混合物に加え、減圧で、体積を半分ま
で小さくし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１００ｍｌ）で混合物を
抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、
濾過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ₂，勾配溶離２０％−５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）にかけると、標題生成物（１２．８７
ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、９３％収率）を与えた。

【０２４９】これとは別に、２−ベンジルアミノ−１−
（４−メトキシ−フェニル）−エタノール（１．２０
ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、製造例６１参照）および３−メ
トキシベンズアルデヒド（０．７００ｇ，５．１３ｍｍ
ｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（２５ｍｌ）溶液にＮａＢ（Ｏ
Ａｃ）₃Ｈを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反
応混合物をＮａＨＣＯ₃飽和溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、
ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテー
ジ１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標
題生成物（１．７２ｇ，４．５６ｍｍｏｌ，９８％収
率）を与えた。

【０２５０】

【化６５】

【０２５１】製造例 ６４ ７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン １０％Ｐｄ／Ｃ（３．８０ｇ）および２−ベンジル−７
−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．８７ｇ，
１０．８ｍｍｏｌ，実施例８０参照）のＥｔＯＨ（１６
０ｍｌ）懸濁液を５０ｐ．ｓ．ｉ．で１２時間水素化し
た。珪藻土を介する濾過により触媒を除去し、濾液を減
圧で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（バイオ
テージ，ＳｉＯ₂，９：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、つい
で、１：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製すると、
標題生成物（２．１９ｇ，８．１３ｍｍｏｌ，７６％収
率）を与えた。

【０２５２】

【化６６】

【０２５３】製造例 ６５ ６−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン Ｎ₂雰囲気下の４−メトキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキ
シ−フェニル）−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミ
ドのＰＯＣｌ₃攪拌溶液を１４時間加熱還流した。溶液
を室温まで冷却し、減圧で濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂
（３０ｍｌ）に取り、ＣＯ₂発生が止むまで、ＮａＨＣ
Ｏ₃飽和溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍ
ｌ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ₄（０．１
０５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。反応
物を０℃で２時間攪拌し、ついで、さらなるＮａＢＨ₄
（０．１０５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物
を室温で一晩攪拌し、ＣＨ ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）で希釈
し、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄し
た。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧で
濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ₂，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１０：１）に賦すと、所望
される化合物を無色のオイル（０．５５０ｇ，１．５９
ｍｍｏｌ，５８％収率）として与えた。

【０２５４】

【化６７】

【０２５５】Ｎａｇａｒａｊａｎ ｅｔａｌ．， Ｉｎ
ｄ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．，２４Ｂ：８３−９７（１９８
５）もまた参照。製造例 ６６ ６−メトキシ−１，２−ジフェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン ４−メトキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）
−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの代わりに、
Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−Ｎ
−フェニル−ベンズアミドを使用し、ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ１０：１を使用し、最終残渣をフラッシュクロマト
グラフィーに賦した以外は、製造例６５と同様にして標
題化合物を製造した。

【０２５６】

【化６８】

【０２５７】Ｎａｇａｒａｊａｎ ｅｔａｌ．， Ｉｎ
ｄ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．，２４Ｂ：８３−９７（１９８
５）もまた参照。製造例 ６７ １−（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−２−フ
ェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ４−メトキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）
−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの代わりに、
４−クロロ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−
エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミドを使用し、最終
残渣をフラッシュクロマトグラフィーに賦さなかった以
外は、製造例６５と同様にして標題化合物を製造した。 ＭＳ３４９（Ｍ＋１） Ｎａｇａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｄ． Ｊ．
Ｃｈｅｍ．， ２４Ｂ８３−９７（１９８５）もまた
参照。

【０２５８】実施例 １ ２，２，２−トリフルオロ−１−〔１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソキノリン−２−イル〕エタノン １０％Ｐｄ／Ｃ（１．０００ｇ）のＥｔＯＨ（３００ｍ
ｌ）液を初期圧４４ｐｓｉ（〜３００，０００Ｐａ）室
温で６時間使用し、１−〔１−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソキノリン−２−イル〕−２，２，２−トリフルオロエ
タノン（２６．９７ｇ，６１．１ｍｍｏｌ）を水素化し
た。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して反応混合物を濾過し
て、触媒を除去し、濾液を減圧で蒸発させると、１８．
９８ｇ（８８％収率）の白色固体を与えた。

【０２５９】

【化６９】

【０２６０】実施例 ２ ２，２，２−トリフルオロ−１−[６−メトキシ−１−
〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニ
ル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ
ル]−エタノン ２，２，２−トリフルオロ−１−〔１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソキノリン−２−イル〕エタノン（１８．９８ｇ，
５４．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液
を、ＮａＨ（２．５９２ｇ，１０８．０ｍｍｏｌ）の無
水ＤＭＦ（４００ｍｌ）の懸濁液に、Ｎ₂下、室温で加
えた。室温で１時間攪拌後、１−（２−クロロエチル）
ピロリジン塩酸塩（９．１８４ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）
の無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を
１００℃まで４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷
却し、Ｈ₂Ｏ（２０００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ
（４×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ₂
Ｏ（３×２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥さ
せ、減圧で濃縮すると、２１．１５ｇの黄色オイルを与
えた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ
ｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（８：２）で溶離すると、１０．５
０３ｇ（４３％収率）の黄色オイルを与えた。

【０２６１】

【化７０】

【０２６２】実施例 ３ ２，２，２−トリフルオロ−１−[６−ヒドロキシ−１
−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェ
ニル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イル]エタノン １ＭのＢＢｒ₃のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（３５．０ｍｌ，３
５．０ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロ−１−
[６−メトキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−１−イ
ル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−イル]−エタノン（６．２６ｇ，１
４．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍｌ）溶液
にＮ₂下０℃で緩やかに加えた。反応混合物を室温まで
暖め、室温で２１時間攪拌した。攪拌しつつ、ＭｅＯＨ
（１００ｍｌ）を緩やかに加え、生ずる溶液を減圧で濃
縮すると、赤色オイルを与えた。フラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（８：
２）で溶離すると、１．８８６ｇ（３１％収率）の黄色
固体を与えた。

【０２６３】

【化７１】

【０２６４】実施例 ４ [６−ヒドロキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−１−
イル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソキノリン−２−イル]−フェニルメタノン [６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−
１−イル−エトキシ）−フェニル〕−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]フェニルメタノン
（０．０４３ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、アンモニウムホ
ルメート（０．１２７ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）および２
０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（０．０２５ｇ）のＭｅＯＨ
（１０ｍｌ）混合物を、Ｎ₂下、１時間還流し、つい
で、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過した。濾液を減圧で蒸発
すると、白色の残渣を与え、これをＣＨ ₂Ｃｌ₂（１０ｍ
ｌ）に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ（５ｍｌ）で洗浄し
た。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わ
せた有機溶液の全部をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で
濃縮すると、０．０２８ｇ（７８％収率）の無色の残渣
を与えた。

【０２６５】

【化７２】

【０２６６】実施例 ５ １−[６−ヒドロキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−
１−イル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−２，２−ジメチルプ
ロパン−１−オン １−[６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジ
ン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−２，２−ジメチ
ルプロパン−１−オン、アンモニウムホルメート（０．
０３３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（Ｏ
Ｈ）₂／Ｃ（０．００２ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）混
合物を、Ｎ₂下、１．５時間還流し、ついで、濾過して
触媒を除いた。濾液を減圧で蒸発させて、残渣を生成さ
せ、これをＨ₂Ｏ（０．４ｍｌ）およびＮａＨＣＯ₃飽和
溶液（０．４ｍｌ）に懸濁させた。水性混合物をＣＨ₂
Ｃｌ ₂（３×０．８ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液
の全部を蒸発させると、粗製の生成物を与えた。Ｐｒｉ
ｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８ＨＣ（５０．０ｍｍ×１
０．０ｍｍカラム５□ｍ粒子寸法）カラム上逆相ＨＰＬ
Ｃにより精製し、時間０分のＨ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ：１％Ｔ
ＦＡ／Ｈ₂Ｏ（８５：１０：５）から始めて、線形勾配
をＨ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ：１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ（５：９０：
５）まで８分で増大させて溶離し、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ
Ｐｌａｔｆｏｒｍ ２ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｏｒｏ
ｍｅｔｅｒ（ＤＡＤ１９０−６００ｎＭ）上で検出する
と、物質を与え、これを、蒸発乾固後、Ｐｒｉｍｅｓｐ
ｈｅｒｅ Ｃ−１８ＨＣ（３．０ｍｍ×２．０ｍｍカラ
ム、５□ｍ粒子寸法）上逆相ＨＰＬＣにより精製し、時
間０分のＨ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ：ＴＦＡ（９９．９：０：
０．１）から始めて、線形勾配を、Ｈ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ：
ＴＦＡ（０：９９．９：０．１）まで４分で増大させて
溶離させ、ＵＶ検出器（３００ｎＭ＋／−９０ｎＭおよ
び２５４ｎＭ＋／−２５ｎＭ）で検出すると、溶離液を
与え、これを蒸発乾固させると、純粋な生成物を与え
た。 ＭＳｍ／ｅ４２３（Ｍ⁺＋１）。

【０２６７】実施例 ６ シクロヘキシル−[６−ヒドロキシ−１−〔４−（２−
ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−メタノ
ン 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、トリ
メチルアセチルクロライドをシクロヘキサンカルボニル
クロライドで置き換えた以外は、製造例８と同様に行っ
た。 ＭＳｍ／ｅ５３９（Ｍ⁺＋１）。

【０２６８】第２工程は、実施例５と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ４４９（Ｍ⁺＋１）。実施例 ７ １−[６−ヒドロキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−
１−イル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−３−フェニル−プロ
パン−１−オン 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、トリ
メチルアセチルクロライドをシンナモイルクロライドで
置き換えた以外は、製造例８と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ５５９（Ｍ⁺＋１）。

【０２６９】第２工程は、実施例５と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ４７１（Ｍ⁺＋１）。実施例 ８ １−[６−ヒドロキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−
１−イル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−オクタン−１−オン 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、トリ
メチルアセチルクロライドをオクタノイルクロライドで
置き換えた以外は、製造例８と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ５５５（Ｍ⁺＋１）。

【０２７０】第２工程は、実施例５と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ４６５（Ｍ⁺＋１）。実施例 ９ [６−ヒドロキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−１−
イル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソキノリン−２−イル]−ナフタレン−１−イル−
メタノン 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、トリ
メチルアセチルクロライドを１−ナフトイルクロライド
で置き換えた以外は、製造例８と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ５８３（Ｍ⁺＋１）。

【０２７１】第２工程は、実施例５と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ４９３（Ｍ⁺＋１）。実施例 １０ [６−ヒドロキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−１−
イル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソキノリン−２−イル]−（３−メトキシフェニ
ル）メタノン 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、トリ
メチルアセチルクロライドを３−メトキシベンゾイルク
ロライドで置き換えた以外は、製造例８と同様に行っ
た。 ＭＳｍ／ｅ５６３（Ｍ⁺＋１）。

【０２７２】第２工程は、実施例５と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ４７３（Ｍ⁺＋１）。実施例 １１ ３−シクロペンチル−１−[６−ヒドロキシ−１−〔４
−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル〕
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]
−プロパン−１−オン 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、トリ
メチルアセチルクロライドを３−シクロペンチルクロラ
イドで置き換えた以外は、製造例８と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ５５３（Ｍ⁺＋１）。

【０２７３】第２工程は、実施例５と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ４６３（Ｍ⁺＋１）。実施例 １２ １−[６−ヒドロキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−
１−イル−エトキシ）−フェニル〕−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−２，２−ジフェニ
ル−エタノン 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、トリ
メチルアセチルクロライドをジフェニルアセチルクロラ
イドで置き換えた以外は、製造例８と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ６３３（Ｍ⁺＋１）。

【０２７４】第２工程は、実施例５と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ５３３（Ｍ⁺＋１）。実施例 １３ ２，２，２−トリフルオロ−１−〔６−ヒドロキシ−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−イソキノリン−２−イル〕エタノン １ＭのＢＢｒ₃のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（６．０mｌ，６．０ｍ
ｍｏｌ）を１−〔１−（４−ベンジルオキシフェニル）
−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ
ン−２−イル〕−２，２，２−トリフルオロエタノン
（１．０５４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ
₂（１００ｍｌ）溶液に、Ｎ₂下、０℃で緩やかに加え
た。反応混合物を室温まで暖め、室温で１７時間攪拌し
た。攪拌しつつ、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を緩やかに加
え、生ずる溶液を減圧で濃縮すると、赤色オイルを与え
た。これをＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および１ＭのＨＣｌ
（２０ｍｌ）に溶解させ、生ずる溶液を室温で４時間攪
拌し、ついで、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（６０ｍｌ）で中
和した。生ずる懸濁液を減圧で濃縮し、残る物質をＥｔ
ＯＡｃ（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を
ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、０．７７
５ｇの粗製の褐色固体を与えた。フラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：
１）で溶離すると、０．０８０ｇ（１０％収率）の白色
固体を与えた。

【０２７５】

【化７３】

【０２７６】実施例 １４ ２，２，２−トリフルオロ−１−〔６−ヒドロキシ−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−エタノン 実施例１３で得られたラセミの物質（０．７２ｇ）を、
登録商標Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤカラム（Ｃｈｉｒ
ａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｅｘ
ｔｏｎ，ＰＡ）上で分離し、ヘキサン：イソプロパノー
ル（９：１）で溶離すると、２つの別個のエナントマー
を与えた。保持時間１４．１分を有するエナンチオマー
を収集し、減圧で蒸発させると、０．０１８ｇ（２５％
回収）の白色固体を与えた。

【０２７７】

【化７４】

【０２７８】実施例 １５ ２，２，２−トリフルオロ−１−〔１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
−２−イル〕エタノン １−〔１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕２，２，２
−トリフルオロエタノン（０．１４４ｇ，０．３５ｍｍ
ｏｌ）、アンモニウムホルメート（０．４４１ｇ，７．
００ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（０．
１００ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）混合物を、Ｎ₂下、
１．５時間還流し、ついで、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過
した。濾液を減圧で蒸発すると、黄色残渣を与え、これ
をＨ₂Ｏ（１５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ₃飽和溶液（１５
ｍｌ）に懸濁させ、ついで、ＣＨＣｌ₃（４×１５ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で
乾燥させ、減圧で濃縮すると、０．１１５ｇの無色オイ
ルを与えた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８:２）で溶離すると、
０．１００ｇ（８９％収率）の無色オイルを与えた。

【０２７９】

【化７５】

【０２８０】実施例 １６ ２，２，２−トリフルオロ−１−〔１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
−２−イル〕エタノン 実施例１５で得られたラセミの物質（０．８０ｇ）を、
ＣｈｉｒａｌｐａｃｋＡＤカラムで分離し、ヘキサン：
イソプロパノール（９：１）で溶離すると、２つの別個
のエナントマーを与えた。保持時間９．７分を有するエ
ナンチオマーを収集し、減圧で蒸発させると、０．０３
０ｇ（３８％回収）の白色固体を与えた。

【０２８１】

【化７６】

【０２８２】実施例 １７ ２，２，２−トリフルオロ−１−〔１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エト
キシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イル〕エタノン １ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２．８ｍｌ，２．８２ｍ
ｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸４−〔６−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２−トリフ
ルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−１−イル〕フェニルエステル（０．４１５ｇ，
０．７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、
Ｎ₂下、１８時間還流させ、ついで、減圧で濃縮する
と、緑色オイルを与えた。これをＮａＨＣＯ₃飽和溶液
（２５ｍｌ）に懸濁させ、ついで、ＥｔＯＡｃ（３×４
０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄上で
乾燥させ、減圧で濃縮すると、０．５６６ｇの緑色オイ
ルを与えた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（８：２）で溶離すると、
０．２４１ｇ（７９％収率）の黄色オイルを与えた。

【０２８３】

【化７７】

【０２８４】実施例 １８ ２，２，２−トリフルオロ−１−〔１−（４−ヨードフ
ェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソキノリン−２−イル〕エタノン 無水トリフルオロ酢酸（１．７６ｇ，８．３６ｍｍｏ
ｌ）を１−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．３５
ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（１．０ｍｌ，
７．１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）溶液
に、Ｎ₂下、０℃で加えた。生ずる黄色溶液を０℃で２
時間攪拌し、ついで、最初に、１ＭのＨＣｌ（２×２５
ｍｌ）で、続いて、ＮａＨＣＯ₃の５０％飽和溶液（２
×２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、減圧
で濃縮すると、黄色オイルを与えた。フラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
（６：１）で溶離すると、１．８７ｇ（６３％収率）の
黄色オイルを与えた。

【０２８５】

【化７８】

【０２８６】実施例 １９ ２，２，２−トリフルオロ−１−〔６−ヒドロキシ−１
−（４−ヨードフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−イル〕エタノン ＢＢｒ₃のＣＨ₂Ｃｌ₂１Ｍ溶液（０．４９ｍｌ，０．４
９ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−１−〔１
−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕エタノンの無
水ＣH₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ₂下、０℃で緩やか
に加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ついで、
室温まで暖め、室温で１９時間攪拌した。攪拌しつつ、
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を緩やかに加え、生ずる溶液を減
圧で濃縮すると、黄色オイルを与えた。フラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
（８：２）で溶離すると、０．１２１ｇ（８３％収率）
の黄色固体を与えた。

【０２８７】

【化７９】

【０２８８】実施例 ２０ １−（１−シクロヘキシル−６−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２
−トリフルオロエタノン 無水トリフルオロ酢酸（０．１２８ｇ，０．６１ｍｍｏ
ｌ）を１−シクロヘキシル−６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１５０ｇ，
０．６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０．１７ｍｌ，
０．１２２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）溶
液に、Ｎ₂下、０℃で加えた。生ずる黄色溶液を室温で
２２時間攪拌し、最初に、１ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）で、
ついで、１ＭのＮａＨＣＯ₃溶液（５ｍｌ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、０．２４
８ｇの黄色オイルを与えた。フラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１９：１）
で溶離すると、０．１９８ｇ（９５％収率）の黄色オイ
ルを与えた。

【０２８９】

【化８０】

【０２９０】実施例 ２１ １−（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，
２−トリフルオロエタノン ＢＢｒ₃のＣＨ₂Ｃｌ₂１Ｍ溶液（０．７７ｍｌ，０．７
７ｍｍｏｌ）を１−（１−シクロヘキシル−６−メトキ
シ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ
ル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．１７６
ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）
溶液に、Ｎ₂下、０℃で緩やかに加えた。反応混合物を
０℃で３０分間攪拌し、ついで、室温まで暖め、室温で
２１時間攪拌した。攪拌しつつ、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）
を緩やかに加え、生ずる溶液を減圧で濃縮すると、橙色
オイルを与えた。フラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）で溶離する
と、０．１９３ｇ（１００％収率）の白色固体を与え
た。

【０２９１】

【化８１】

【０２９２】実施例 ２２ ２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−１−
フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル）エタノン 無水トリフルオロ酢酸（０．０８９ｍｌ，０．６２７ｍ
ｍｏｌ）を６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン（０．１５０ｇ，０．６
２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０．１７４ｍｌ，１．
２５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）溶液に、
Ｎ₂下、０℃で加えた。生ずる溶液を室温まで暖め、室
温で６８時間攪拌し、１ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）で、つい
で、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、０．２１６ｇの
無色オイルを与えた。フラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１９：１）で溶離
すると、０．１８８ｇ（８９％収率）の無色オイルを与
えた。

【０２９３】

【化８２】

【０２９４】実施例 ２３ ２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドロキシ−１
−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イル）エタノン ＢＢｒ₃のＣＨ₂Ｃｌ₂１Ｍ溶液（０．７７ｍｌ，０．７
７ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロ−１−（６−
メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソキノリン−２−イル）エタノン（０．１７２ｇ，０．
５１３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）溶液
に、Ｎ₂下、０℃で緩やかに加えた。生ずる黄色溶液を
０℃で３０分間攪拌し、ついで、室温まで暖め、室温で
２２時間攪拌した。攪拌しつつ、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を
反応混合物に緩やかに加え、生ずる溶液を減圧で濃縮す
ると、０．２４２ｇの黄色オイルを与えた。フラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ（８：２）で溶離すると、０．１４３ｇ（８７％収
率）の白色固体を与えた。

【０２９５】

【化８３】

【０２９６】実施例 ２４ ２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−１−
チオフェン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル）エタノン 無水トリフルオロ酢酸（０．７０ｍｌ，４．９７ｍｍｏ
ｌ）を６−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．２２０
ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（１．３９ｍ
ｌ，９．９４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）
溶液に、Ｎ₂下、０℃で加えた。生ずる溶液を室温まで
暖め、室温で６８時間攪拌し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍ
ｌ）で、続いて、１ＭのＮａＨＣＯ₃飽和溶液（２０ｍ
ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で濃縮す
ると、１．８６３ｇの赤色オイルを与えた。フラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ（１９：１）で溶離すると、１．３４０ｇ（７９％収
率）の黄色オイルを与えた。

【０２９７】

【化８４】

【０２９８】実施例 ２５ ２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドロキシ−１
−チオフェン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソキノリン−２−イル）エタノン ＢＢｒ₃のＣＨ₂Ｃｌ₂１Ｍ溶液（０．６６ｍｌ，０．６
６ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロ−１−（６−
メトキシ−１−チオフェン−２−イル−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エタノン（０．１
５０ｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０
ｍｌ）溶液に、Ｎ₂下、０℃で緩やかに加えた。生ずる
赤色溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで、室温まで暖
め、室温で２０時間攪拌した。攪拌しつつ、ＭｅＯＨ
（５ｍｌ）を反応混合物に緩やかに加え、生ずる溶液を
減圧で濃縮すると、０．１３８ｇの黒色残渣を与えた。
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ（８：２）で溶離すると、０．００６ｇ
（４％収率）の白色固体を与えた。

【０２９９】

【化８５】

【０３００】実施例 ２６ １−〔１−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−
２，２，２−トリフルオロエタノン 無水トリフルオロ酢酸（０．０６７ｍｌ，０．４７１ｍ
ｍｏｌ）を１−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１
５０ｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０．１
３ｍｌ，０．９４２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０
ｍｌ）溶液に、Ｎ₂下、０℃で加えた。生ずる溶液を室
温まで暖め、室温で６８時間攪拌し、１ＭのＨＣｌ（５
ｍｌ）、および、ついで、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（５ｍ
ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で濃縮す
ると、０．２２０ｇの黄色オイルを与えた。フラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ（１９：１）で溶離すると、０．１８１ｇ（９３％収
率）の白色固体を与えた。

【０３０１】

【化８６】

【０３０２】実施例 ２７ １−〔１−（４−ブロモフェニル）−６−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−
２，２，２−トリフルオロエタノン ＢＢｒ₃のＣＨ₂Ｃｌ₂１Ｍ溶液（０．６１ｍｌ，０．６
１ｍｍｏｌ）を１−〔１−（４−ブロモフェニル）−６
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イル〕−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．
１６８ｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１
０ｍｌ）溶液に、Ｎ₂下、０℃で緩やかに加えた。生ず
る橙色溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで、室温まで
暖め、室温で２１時間攪拌した。攪拌しつつ、ＭｅＯＨ
（５ｍｌ）を反応混合物に緩やかに加え、生ずる溶液を
減圧で濃縮すると、０．２０１ｇの黄色残渣を与えた。
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ（８：２）で溶離すると、０．１４９ｇ
（９２％収率）の白色固体を与えた。

【０３０３】

【化８７】

【０３０４】実施例 ２８ ２−ベンゼンスルホニル−１−〔４−（２−ピロリジン
−１−イル−エトキシ）フェニル〕−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−６−オール ２−ベンゼンスルホニル−６−ベンジルオキシ−１−
〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（０．０４３ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、アンモニウムホ
ルメート（０．０９６ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）および２
０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（０．０２５ｇ）のＭｅＯＨ
（１０ｍｌ）混合物を、Ｎ₂下で、１時間還流させ、つ
いで、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過した。濾液を減圧で蒸
発させると、白色残渣を与え、これをＣＨ ₂Ｃｌ₂（１０
ｍｌ）に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ（５ｍｌ）で洗浄し
た。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わ
せた有機溶液の全部をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で
濃縮すると、０．０２６ｇ（７２％収率）の無色残渣を
与えた。

【０３０５】

【化８８】

【０３０６】実施例 ２９ ２−（ナフタレン−１−スルホニル）−１−〔４−（２
−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール ６−ベンジルオキシ−２−（ナフタレン−１−スルホニ
ル）−１−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキ
シ）−フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キンリン（０．０１２ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、アン
モニウムホルメート（０．０３３ｇ，０．５２ｍｍｏ
ｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（０．００２ｇ）
のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）混合物を、Ｎ₂下、１．５時間
還流し、ついで、濾過して触媒を除いた。濾液を減圧で
蒸発させて、残渣を生成させ、これをＨ₂Ｏ（０．４ｍ
ｌ）およびＮａＨＣＯ₃飽和溶液（０．４ｍｌ）に懸濁
させた。水性混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×０．８ｍｌ）で
抽出し、合わせた有機溶液の全部を蒸発させると、粗製
の生成物を与えた。逆相ＨＰＬＣにより精製し、勾配Ｐ
ｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８ＨＣ（３．０ｍｍ×
２．０ｍｍカラム５□ｍ粒子寸法）カラムで溶離させ、
時間０分のＨ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ：ＴＦＡ（９９．９：０：
０．１）から始めて、線形勾配をＨ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ：Ｔ
ＦＡ／（０：９９．９：０．１）まで４分で増大させて
溶離させ、ＵＶ検出器（３００ｎＭ＋／−９０ｎＭおよ
び２５４ｎＭ＋／−２５ｎＭ）で検出すると、溶離液を
与え、これを蒸発乾固させると、上記命名した生成物を
与えた。ＭＳｍ／ｅ４９３（Ｍ⁺＋１）。

【０３０７】実施例 ３０ ２−フェニルメタンスルホニル−１−〔４−（２−ピロ
リジン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、１−
ナフタレンスルホニルクロライドをα−トルエンスルホ
ニルクロライドで置き換えた以外は、製造例３２と同様
に行った。 ＭＳｍ／ｅ５８３（Ｍ⁺＋１）。

【０３０８】第２工程は、実施例２９と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ４９３（Ｍ⁺＋１）。実施例 ３１ ２−（ブタン−１−スルホニル）−１−〔４−（２−ピ
ロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、１−
ナフタレンスルホニルクロライドを１−ブタンスルホニ
ルクロライドで置き換えた以外は、製造例３２と同様に
行った。 ＭＳｍ／ｅ５４９（Ｍ⁺＋１）。

【０３０９】第２工程は、実施例２９と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ４５９（Ｍ⁺＋１）。実施例 ３２ ２−メタンスルホニル−１−〔４−（２−ピロリジン−
１−イル−エトキシ）フェニル〕−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−６−オール 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、１−
ナフタレンスルホニルクロライドをメタンスルホニルク
ロライドで置き換えた以外は、製造例３２と同様に行っ
た。 ＭＳｍ／ｅ５０７（Ｍ⁺＋１）。

【０３１０】第２工程は、実施例２９と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ４１７（Ｍ⁺＋１）。実施例 ３３ ２−（４−プロピルベンゼンスルホニル）−１−〔４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オー
ル 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、１−
ナフタレンスルホニルクロライドをｐ−ｎ−プロピルベ
ンゼンスルホニルクロライドで置き換えた以外は、製造
例３２と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ６１１（Ｍ⁺＋１）。

【０３１１】第２工程は、実施例２９と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ５２１（Ｍ⁺＋１）。実施例 ３４ ２−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−１−
〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６
−オール 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、１−
ナフタレンスルホニルクロライドを４−イソプロピルベ
ンゼンスルホニルクロライドで置き換えた以外は、製造
例３２と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ６１１（Ｍ⁺＋１）。

【０３１２】第２工程は、実施例２９と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ５２１（Ｍ⁺＋１）。実施例 ３５ １−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フ
ェニル〕−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、１−
ナフタレンスルホニルクロライドを４−メチルベンゼン
スルホニルクロライドで置き換えた以外は、製造例３２
と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ５８３（Ｍ⁺＋１）。

【０３１３】第２工程は、実施例２９と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ４９３（Ｍ⁺＋１）。実施例 ３６ ２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニ
ル）−１−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキ
シ）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−６−オール 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、１−
ナフタレンスルホニルクロライドを１−メチルイミダゾ
ールスルホニルクロライドで置き換えた以外は、製造例
３２と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ５７３（Ｍ⁺＋１）。

【０３１４】第２工程は、実施例２９と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ４８３（Ｍ⁺＋１）。実施例 ３７ Ｎ−（４−[６−ヒドロキシ−１−〔４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル]フェニ
ル）アセトアミド 標題化合物を逐次２工程で製造した。第１工程は、１−
ナフタレンスルホニルクロライドをｐ−アセトアミドベ
ンゼンスルホニルクロライドで置き換えた以外は、製造
例３２と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ６２６（Ｍ⁺＋１）。

【０３１５】第２工程は、実施例２９と同様に行った。 ＭＳｍ／ｅ５３６（Ｍ⁺＋１）。実施例 ３８ ４−アミノ−[６−ヒドロキシ−１−〔４−（２−ピロ
リジン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル]ペント
−３−エン−２−オン ６−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジメチルイソオキ
サゾール−４−スルホニル）−１−〔４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキンリン（０．０３６ｇ，０．０
６１ｍｍｏｌ）、アンモニウムホルメート（０．０７７
ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／
Ｃ（０．０２０ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）混合物を、
Ｎ₂下、１．５時間還流させ、ついで、Ｃｅｌｉｔｅを
介して濾過した。濾液を減圧で蒸発させると、黄色残渣
を与え、これをＨ₂Ｏ（３ｍｌ）およびＮａＨＣＯ₃飽和
溶液（３ｍｌ）の混合物に懸濁させ、ついで、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（３×３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、０．０２
３ｇ（７６％収率）の黄色オイルを与えた。分取用ＴＬ
Ｃによりさらに精製し、ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯ
Ｈ（１：１）で溶離すると、０．０１９ｇ（６３％収
率）の無色オイルを与えた。

【０３１６】

【化８９】

【０３１７】実施例 ３９ ２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホ
ニル）−１−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エト
キシ）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−６−オール ＢＢｒ₃のＣＨ₂Ｃｌ₂の１Ｍ溶液（０．９５ｍｌ，０．
０９５ｍｍｏｌ）を６−ベンジルオキシ−２−（３，５
−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル）−１−
〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（０．０３７ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ₂下、０℃で緩やかに加え
た。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、ついで、室温
まで暖め、室温で４時間攪拌した。攪拌しつつ、ＭｅＯ
Ｈ（５ｍｌ）を緩やかに加え、生ずる溶液を減圧で濃縮
すると、橙色残渣を与えた。分取用ＴＬＣにより精製
し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１）で溶離し、つい
で、再度、分取用ＴＬＣで精製し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯ
Ｈ（８：２）で溶離すると、０．０１１ｇ（３５％収
率）の白色固体を与えた。

【０３１８】

【化９０】

【０３１９】実施例 ４０ ２−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−１−
〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６
−オール １−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フ
ェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−６−オール（０．０２３ｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）、
４−イミダゾール−１−イルベンズアルデヒド（０．０
１１ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（０．０１
１ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロ
ハイドライド（０．００４ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の
ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）溶液を室温で１８時間攪拌し
た。反応混合物を減圧で蒸発させると、黄色残渣を与
え、この黄色残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解させ、
最初に、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（５ｍｌ）で、ついで、
Ｈ₂Ｏ（５ｍｌ）で、洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ₄上
で乾燥させ、蒸発させると、０．０３５ｇの黄色残渣を
与えた。分取用ＴＬＣにより精製し、ＥｔＯＡｃ：Ｍｅ
ＯＨ（７：３）で溶離すると、０．００７ｇ（２３％収
率）の白色固体を与えた。 ＭＳｍ／ｅ４９５（Ｍ⁺＋１）実施例 ４１ ２−ベンゾ［１，３］ジオキソロ−５−イルメチル−１
−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェ
ニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
６−オール ４−イミダゾール−１−イルベンズアルデヒドの代わり
に、３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒドを
使用した以外は、実施例４０と同様にして、標題化合物
を製造した。 ＭＳｍ／ｅ４７３（Ｍ⁺＋１）実施例 ４２ １−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フ
ェニル〕−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オー
ル ４−イミダゾール−１−イルベンズアルデヒドの代わり
に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを使用した
以外は、実施例４０と同様にして、標題化合物を製造し
た。

【０３２０】

【化９１】

【０３２１】実施例 ４３ ２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１−〔４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル〕−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オー
ル ４−イミダゾール−１−イルベンズアルデヒドの代わり
に、４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン
を使用した以外は、実施例４０と同様にして、標題化合
物を製造した。 ＭＳｍ／ｅ４４９（Ｍ⁺＋１）実施例 ４４ ２−シクロヘキシル−１−〔４−（２−ピロリジン−１
−イル−エトキシ）フェニル〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−６−オール ４−イミダゾール−１−イルベンズアルデヒドの代わり
に、シクロヘキサノンを使用した以外は、実施例４０と
同様にして、標題化合物を製造した。 ＭＳｍ／ｅ４２１（Ｍ⁺＋１）実施例 ４５ ２−ベンジル−１−〔４−（２−ピロリジン−１−イル
−エトキシ）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−６−オール ４−イミダゾール−１−イルベンズアルデヒドの代わり
に、ベンズアルデヒドを使用した以外は、実施例４０と
同様にして、標題化合物を製造した。

【０３２２】

【化９２】

【０３２３】実施例 ４６ ６−ヒドロキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−１−イ
ル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル [６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−
１−イル−エトキシ）−フェニル〕−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]フェニルメタノンの
代わりに、６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロ
リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステルを使用した以外は、実施例４と同様にし
て、標題化合物を製造した。

【０３２４】

【化９３】

【０３２５】実施例 ４７ ６−ヒドロキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−１−イ
ル−エトキシ）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル [６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロリジン−
１−イル−エトキシ）−フェニル〕−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]フェニルメタノンの
代わりに、６−ベンジルオキシ−１−〔４−（２−ピロ
リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチル
エステルを使用した以外は、実施例４と同様にして、標
題化合物を製造した。

【０３２６】

【化９４】

【０３２７】実施例 ４８ １−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オー
ル Ｎ₂の雰囲気下、−７８℃に冷却した６−メトキシ−１
−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０７５
ｇ，０．２１７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ₂Ｃｌ
₂（３ｍｌ）攪拌溶液に、ＢＢｒ₃を１ＭのＣＨ₂Ｃｌ₂溶
液（０．６５ｍｌ，０．６５ｍｍｏｌ，３．０当量）と
して加えた。反応物を一晩攪拌し、反応混合物を緩やか
に室温まで暖めた。反応物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）でクエ
ンチし、攪拌を１時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（２
０ｍｌ）、水（２ｍｌ）およびＮａＨＣＯ₃飽和溶液で
（２ｍｌ，水層のｐＨがほぼ８となるまで）希釈した。
層を分離させ、水層を水（１０ｍｌ）で希釈し、つい
で、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２
×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ₄
上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ３：２）に賦すと、所望される化合物（０．０５３
ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，７７％収率）を与えた。

【０３２８】

【化９５】

【０３２９】実施例 ４９ １−シクロヘキシル−６−メトキシ−２−フェニル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン Ｎ₂雰囲気下、シクロヘキサンカルボン酸〔２−（３−
メトキシ−フェニル）−エチル〕−フェニル−アミドの
ＰＯＣｌ₃攪拌溶液を１４時間加熱還流した。溶液を室
温まで冷却し、減圧で濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（３
０ｍｌ）に取り、ＣＯ₂発生が止むまで、ＮａＨＣＯ₃飽
和溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、
濾過し、減圧で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）
に溶解させ、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ₄（０．１０５
ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。反応物を
０℃で２時間攪拌し、ついで、さらなるＮａＢＨ
₄（０．１０５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応
物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）で希釈
し、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄し
た。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧で
濃縮すると、所望される化合物を黄色オイル（０．２３
４ｇ，０．７２９ｍｍｏｌ，７３％収率）として与え
た。

【０３３０】

【化９６】

【０３３１】実施例 ５０ １−シクロヘキシル−２−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−６オール ６−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の代わりに、１−シクロヘキシル−６−メトキシ−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
を使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の
ための溶離液として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６：１を使
用した以外は、実施例４８と同様にして、標題化合物を
製造した。

【０３３２】

【化９７】

【０３３３】実施例 ５１ １−イソプロピル−６−メトキシ−２−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ４−メトキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）
−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの代わりに、
Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−Ｎ
−フェニル−イソブチルアミドを使用し、最終残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーに賦さなかった以外は、製
造例６５と同様にして、標題化合物を製造した。

【０３３４】

【化９８】

【０３３５】実施例 ５２ １−イソプロピル−２−フェニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−６−オール ６−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の代わりに、１−イソプロピル−６−メトキシ−２−フ
ェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを
使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製のた
めの溶離液として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６：１を使用
した以外は、実施例４８と同様にして、標題化合物を製
造した。

【０３３６】

【化９９】

【０３３７】実施例 ５３ １，２−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−６−オール ６−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の代わりに、６−メトキシ−１，２−ジフェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用し、フラ
ッシュクロマトグラフィーによる精製のための溶離液と
して、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６：１を使用した以外は、
実施例４８と同様にして、標題化合物を製造した。

【０３３８】

【化１００】

【０３３９】実施例 ５４ ３−〔４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキリン−１−イル）−フェニ
ル〕−Ｅ−アクリル酸メチル／エチルエステル ４−メトキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）
−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの代わりに、
３−（４−[〔２−（３−メトキシ−フェニル）−エチ
ル〕−フェニル−カルバモイル]−フェニル）−Ｅ−ア
クリル酸エチルエステルを使用した以外は、製造例６５
と同様にして、標題化合物を製造した。この化合物は、
エステル交換により、メチルおよびエチルエステルのほ
ぼ１：１混合物として得られた（薄層クロマトグラフィ
ーおよび質量スペクトルにより決定された）。 ＭＳ４００（Ｒ＝Ｍｅ，Ｍ＋１）および４１４（Ｒ＝Ｅ
ｔ，Ｍ＋１）。

【０３４０】実施例 ５５ −３−〔４−（６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）
−フェニル〕−Ｅ−アクリル酸メチル／エチルエステル ６−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の代わりに、Ｅ−３−〔４−（６−メトキシ−２−フェ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−
１−イル）−フェニル〕アクリル酸メチル／エチルエス
テルを使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる精
製のための溶離液として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：１
を使用した以外は、実施例４８と同様にして、標題化合
物を製造した。

【０３４１】実施例 ５６ ３−〔４−（６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−フェ
ニル〕−Ｅ−アクリル酸メチルエステル Ｅ−３−〔４−（６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）
−フェニル〕−アクリル酸メチル／エチルエステル
（０．０４５ｇ）（実施例５５参照）のＭｅＯＨ粗製混
合物５ｇに、触媒量のＮａＯＭＥ（ＭｅＯＨにＮａを溶
解させることによって調製される）をＭｅＯＨ（１ｍ
ｌ）溶液として加えた。反応物を室温で３６時間攪拌し
た。１ＮのＨＣｌで、溶液のｐＨを約７−８に調整し、
生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ（４：１，３×１５ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ₄上で乾燥
させ、濾過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：
１）に賦すと、所望される生成物（０．０１２ｇ，２７
％収率）を与えた。

【０３４２】

【化１０１】

【０３４３】実施例 ５７ ３−〔４−（６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−フェ
ニル〕−Ｅ−アクリル酸 ３−〔４−（６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−フェ
ニル〕−Ｅ−アクリル酸メチル／エチルエステル（０．
０４５ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ
（０．２ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（０．００９ｇ，０．
２３０ｍｍｏｌ，２．０当量）を水（２ｍｌ）溶液とし
て加えた。水（１．０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温
で１２時間攪拌した。混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、
ｐＨ約５の酸性とした。水性混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｅｔ
ＯＡｃ（４：１，４×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた
有機物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ₂，ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ１０：１）に賦すと、所望
される化合物（０．０３５ｇ，０．０９４５ｍｍｏｌ，
８２％収率）を与えた。

【０３４４】

【化１０２】

【０３４５】実施例 ５８ １−ベンジル−６−メトキシ−２−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン ４−メトキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）
−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの代わりに、
Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−
２，Ｎ−ジフェニル−アセトアミドを使用し、最終残渣
をフラッシュクロマトグラフィーに賦さなかった以外
は、製造例６５と同様にして、標題化合物を製造した。 ＭＳ３３０（Ｍ＋１）実施例 ５９ １−ベンジル−２−フェニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−６−オール ６−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の代わりに、１−ベンジル−６−メトキシ−２−フェニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用
し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製のための
溶離液として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ６：１を使用した
以外は、実施例４８と同様にして、標題化合物を製造し
た。

【０３４６】

【化１０３】

【０３４７】実施例 ６０ ６−メトキシ−２−フェニル−１−チオフェン−２−イ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ４−メトキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）
−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの代わりに、
チオフェン−２−カルボン酸〔２−（３−メトキシ−フ
ェニル）−エチル〕−フェニル−アミドを使用し、最終
残渣をフラッシュクロマトグラフィーに賦さなかった以
外は、製造例６５と同様にして、標題化合物を製造し
た。

【０３４８】

【化１０４】

【０３４９】実施例 ６１ ２−フェニル−１−チオフェン−２−イル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール ６−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の代わりに、６−メトキシ−２−フェニル−１−チオフ
ェン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリンを使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる
精製のための溶離液として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：
１〜１：１を使用した以外は、実施例４８と同様にし
て、標題化合物を製造した。

【０３５０】

【化１０５】

【０３５１】実施例 ６２ ６−メトキシ−１−ナフタレン−２−イル−２−フェニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ４−メトキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）
−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの代わりに、
ナフタレン−２−カルボン酸〔２−（３−メトキシ−フ
ェニル）−エチル〕−フェニル−アミドを使用し、最終
残渣をフラッシュクロマトグラフィーに賦さなかった以
外は、製造例６５と同様にして、標題化合物を製造し
た。 ＭＳ（Ｍ）３６５実施例 ６３ １−ナフタレン−２−イル−２−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール ６−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の代わりに、６−メトキシ−１−ナフタレン−２−イル
−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリンを使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる
精製のための溶離液として、ニートＣＨ ₂Ｃｌ₂〜１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用した以外は、実施例４８と
同様にして、標題化合物を製造した。

【０３５２】

【化１０６】

【０３５３】実施例 ６４ ６−メトキシ−２−フェニル−１−（３，４，５−トリ
フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン ４−メトキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）
−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの代わりに、
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ
−フェニル）−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
を使用し、最終残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
賦さなかった以外は、製造例６５と同様にして、標題化
合物を製造した。 ＭＳ３６９（Ｍ＋１）実施例 ６５ ２−フェニル−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
６−オール ６−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の代わりに、６−メトキシ−２−フェニル−１−（３，
４，５−トリフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリンを使用し、フラッシュクロマ
トグラフィーによる精製のための溶離液として、ニート
ＣＨ₂Ｃｌ₂〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用した以
外は、実施例４８と同様にして、標題化合物を製造し
た。

【０３５４】

【化１０７】

【０３５５】実施例 ６６ １−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール ６−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の代わりに、１−（４−クロロ−フェニル）−６−メト
キシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリンを使用し、フラッシュクロマトグラフィーに
よる精製のための溶離液として、ニートＣＨ₂Ｃｌ₂〜１
０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用した以外は、実施例４
８と同様にして、標題化合物を製造した。

【０３５６】

【化１０８】

【０３５７】実施例 ６７ ６−メトキシ−２−フェニル−１−チアゾール−２−イ
ル−，１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ４−メトキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）
−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの代わりに、
チアゾール−２−カルボン酸〔２−（３−メトキシ−フ
ェニル）−エチル〕−フェニル−アミドを使用し、最終
残渣をフラッシュクロマトグラフィーに賦さなかった以
外は、製造例６５と同様にして、標題化合物を製造し
た。 ＭＳ３２２（Ｍ＋１）実施例 ６８ ２−フェニル−１−チアゾール−２−イル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール ６−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の代わりに、６−メトキシ−２−フェニル−１−チアゾ
ール−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリンを使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる
精製のための溶離液として、ニートＣＨ ₂Ｃｌ₂〜１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用した以外は、実施例４８と
同様にして、標題化合物を製造した。

【０３５８】

【化１０９】

【０３５９】実施例 ６９ １−アダマンタン−１−イル−６-メトキシ−２−フェ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ４−メトキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）
−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの代わりに、
アダマンタン−１−カルボン酸〔２−（３−メトキシ−
フェニル）−エチル〕−フェニル−アミドを使用し、ヘ
キサン：ＥｔＯＡｃ２０：１〜１０：１を使用するフラ
ッシュクロマトグラフィーに最終残渣を賦した以外は、
製造例６５と同様にして、標題化合物を製造した。 ＭＳ（Ｍ）３７３実施例 ７０ １−アダマンタン−１−イル−２−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール ６−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の代わりに、１−アダマンタン−１−イル−６−メトキ
シ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリンを使用し、フラッシュクロマトグラフィーによ
る精製のための溶離液として、ニートＣＨ₂Ｃｌ₂〜１０
％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用した以外は、実施例４８
と同様にして、標題化合物を製造した。

【０３６０】

【化１１０】

【０３６１】実施例 ７１ ６−メトキシ−２−フェニル−１−ピリジン−４−イル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ４−メトキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）
−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの代わりに、
Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−Ｎ
−フェニル−イソニコチンアミドを使用し、ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ４：１〜２：１を使用するフラッシュクロマ
トグラフィーに最終残渣を賦した以外は、製造例６５と
同様にして、標題化合物を製造した。

【０３６２】

【化１１１】

【０３６３】実施例 ７２ ２−フェニル−１−ピリジン−４−イル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール ６−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の代わりに、６−メトキシ−２−フェニル−１−ピリジ
ン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リンを使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる精
製のための溶離液として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１
〜１：１を使用した以外は、実施例４８と同様にして、
標題化合物を製造した。

【０３６４】

【化１１２】

【０３６５】実施例 ７３ １−（４−ヨード−フェニル）−６−メトキシ−２−フ
ェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ４−メトキシ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）
−エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの代わりに、
４−ヨード−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−
エチル〕−Ｎ−フェニル−ベンズアミドを使用し、ニー
トＣＨ₂Ｃｌ₂〜ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ６０：１の勾配を
使用するフラッシュクロマトグラフィーに最終残渣を賦
した以外は、製造例６５と同様にして、標題化合物を製
造した。

【０３６６】

【化１１３】

【０３６７】実施例 ７４ １−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール ６−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−
フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の代わりに、１−（４−ヨード−フェニル）−６−メト
キシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリンを使用し、フラッシュクロマトグラフィーに
よる精製のための溶離液として、勾配２０：１〜９：１
のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨを使用した以外は、実施例４８
と同様にして、標題化合物を製造した。

【０３６８】

【化１１４】

【０３６９】実施例 ７５ Ｅ−３−〔４（６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−
フェニル〕−１−ピペリジン−１−イル−プロペノン ピペリジン（０．６１ｍｌ，６．１９ｍｍｏｌ，１．０
当量）およびＥｔ₃Ｎ（２．５８ｍｌ，１８．６ｍｍｏ
ｌ，３．０当量）のトルエン（１０ｍｌ）攪拌溶液に、
アクリロイルクロライド（１．１４ｇ，１２．４ｍｍｏ
ｌ，２．０当量）を滴下した。反応物を室温で一晩攪拌
した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）で希釈し、
１ＮのＨＣｌ（１×２０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ₃飽和
溶液（１×２０ｍｌ）で、逐次、洗浄した。有機層をＭ
ｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。生ず
る物質（１−ピペリジン−１−イルプロペノン）を精製
することなく使用した。

【０３７０】Ｎ₂雰囲気下の１−（４−ヨード−フェニ
ル）−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−６−オール（０．１００ｇ，０．２３４ｍ
ｍｏｌ，１．０当量）、１−ピペリジン−１−イル−プ
ロペノン（０．０４３ｇ，０．３５１ｍｍｏｌ，１．５
当量）およびＥｔ₃Ｎ（０．１６３ｍｌ，１．１７ｍｍ
ｏｌ，５．０当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）攪拌溶液
に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０１３ｇ，１１．３μｍｏ
ｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物を１００℃ま
で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１
０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過
し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ₂，ＣＨ₂Ｃｌ₂〜ＣＨ₂Ｃ１₂：ＭｅＯＨ１
９：１）に賦すと、所望される化合物を与えた。

【０３７１】

【化１１５】

【０３７２】実施例 ７６ Ｅ−３−〔４（６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−
フェニル〕−アクリルアミド Ｎ₂雰囲気下の１−（４−ヨード−フェニル）−２−フ
ェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
６−オール（０．１００ｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（０．１６３ｍｌ，１．１７ｍｍｏｌ）
およびアクリルアミド（０．０８２ｇ，０．３５１ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）攪拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ₃）₄（０．０１４ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加え
た。溶液を１００℃まで一晩加熱し、ついで、室温まで
冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈した。水性混合物をＥｔ
ＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を
ＭｇＳＯ ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）に賦すと、所望される生成物
（０．０３０ｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，３５％収率）を
与えた。

【０３７３】

【化１１６】

【０３７４】実施例 ７７ Ｅ−３−〔４−（６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−
フェニル〕−１−モルホリン−４−イル−プロペノン ピペリジンの代わりに、モルホリンを使用した以外は、
実施例７５と同様にして、標題化合物を製造した。

【０３７５】

【化１１７】

【０３７６】実施例 ７８ Ｅ−３−〔４−（６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−
フェニル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド ピペリジンの代わりに、ジメチルアミンを使用した以外
は、実施例７５と同様にして、標題化合物を製造した。 ＭＳ３９９（Ｍ＋１）実施例 ７９ ２，２，２−トリフルオロ−１−[６−メトキシ−１−
〔１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホ
ニル）−ピペリジン−４−イル〕−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エタノン Ｎ₂雰囲気下の０℃に冷却した６−メトキシ−１−〔１
−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニ
ル）−ピペリジン−４−イル〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン（０．０４９ｇ，０．１２６ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３５ｇ，０．１
３２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）攪拌溶液に、無
水トリフルオロ酢酸（０．０２８ｇ，０．１３２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、室温まで緩や
かに暖めた。水（１ｍｌ）を加えることによって、反応
をクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）で希釈した。層を
分離し、有機層をさらにＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）で希釈
し、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（２×３ｍｌ）およびブライ
ン（１×３ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、
濾過し、減圧で濃縮した。残渣をラジアルクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ₂，１ｍｍ ＣＨ₂Ｃｌ₂〜２％ＭｅＯＨ
／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製すると、所望される生成物を
オイル（０．０４３ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ，７１％収
率）として与えた。

【０３７７】

【化１１８】

【０３７８】実施例 ８０ ２，２，２−トリフルオロ−１−[６−ヒドロキシ−１
−〔１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スル
ホニル）−ピペリジン−４−イル〕−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エタノン Ｎ₂雰囲気下の−７８℃に冷却した２，２，２−トリフ
ルオロ−１−[６−メトキシ−１−〔１−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン
−４−イル〕−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
−２−イル]−エタノン（０．０３６ｇ，０．０７４ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）攪拌溶液に、ボロント
リブロマイドをＣＨ₂Ｃｌ₂１．０Ｍ溶液として（０．３
ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液として加えた。
反応混合物を、室温まで暖めつつ、一晩緩やかに攪拌し
た。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を反応混合物に加え、室温で１
０分間攪拌を続け、水層のｐＨが７となるまで、ＮａＨ
ＣＯ₃飽和溶液を反応混合物に加えた。ついで、混合物
をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機
物をブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上
で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、所望される生
成物をオフホワイトの固体（０．０２８ｇ，０．０５９
ｍｍｏｌ，８０％収率）として与えた。 ＭＳ４７３（Ｍ＋１）実施例 ８１ ２−ベンジル−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フ
ェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ２−〔ベンジル−（３−メトキシ−ベンジル）−アミ
ノ〕−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール
(１６．２３ｇ，４３．０ｍｍｏｌ，製造例６３参照）
のＣＨ₂Ｃｌ₂（２８０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（４０．０
ｇ，２７．０ｍｌ，３５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨ
ＣＯ₃飽和含有氷−水（２５０ｍｌ）に注いだ。混合物
をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有
機物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，
１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離）にかけ
ると、標題生成物（７．６７ｇ，２１．３ｍｍｏｌ，５
０％収率）を与えた。

【０３７９】

【化１１９】

【０３８０】実施例 ８２ ２，２，２−トリフルオロ−１−〔７−メトキシ−４−
（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソキノリン−２−イル〕−エタノン ０℃に冷却した７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フ
ェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
(１．４３ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，製造例６４参照）お
よびＥｔ₃Ｎ（１．０８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂
Ｃｌ₂（５０ｍｌ溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．
８９ｇ，１．２７ｍｌ，９．０３ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を０℃で４時間攪拌し、ついで、反応混合物をＮ
ａＨＣＯ ₃飽和溶液（５０ｍｌ）に注いだ。混合物をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わ
せ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ、Ｓ
ｉＯ₂，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題生
成物（１．７４ｇ，４．７６ｍｍｏｌ，９０％収率）を
与えた。

【０３８１】

【化１２０】

【０３８２】実施例 ８３ ２，２，２−トリフルオロ−１−〔７−ヒドロキシ−４
−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−エタノン ０℃に冷却した２，２，２−トリフルオロ−１−〔７−
メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−エタノン
（１．７４ｇ，４．７６ｍｍｏｌ，実施例８２参照）の
ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）溶液に、ＢＢｒ₃をＣＨ₂Ｃｌ
₂の１Ｍ溶液（１４．２８ｍｌ，１４．２８ｍｍｏｌ）
として滴下した。反応混合物を０℃で６０分間攪拌し、
氷浴を除き、攪拌を室温で９０分間続けた。ＭｅＯＨ
（１０ｍｌ）を反応物に加え、攪拌を室温で１０分間続
けた。反応混合物を減圧で濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィー（バイオテージ，ＳｉＯ₂，２５−４０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標題生成物
（１．３６ｇ，４．０３ｍｍｏｌ，８５％収率）を与え
た。

【０３８３】

【化１２１】

【０３８４】実施例 ８４ シクロヘキシル−〔７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロ
キシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ
リン−２−イル〕−メタノン ７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１０３
ｇ，０．３８２ｍｍｏｌ，１．０当量，製造例６４参
照）およびトリエチルアミン（０．１０７ｍｌ，０．７
６４ｍｍｏｌ，２．０当量）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）溶
液を、シクロヘキサンカルボニルクロライド（０．０８
４ｇ，０．５７３ｍｍｏｌ，１．５当量）を入れたバイ
アルに加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。この
混合物に、ＢＢｒ₃をＣＨ₂Ｃｌ₂の１Ｍ溶液（１．１５
ｍｌ，１．１５ｍｍｏｌ，３．０当量）として加えた。
反応混合物を室温で一晩攪拌し、−７８℃まで冷却し、
ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を
窒素流下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（９８：２Ｈ₂Ｏ：
０．１％ＴＦＡ、ついで、２：９８ＭｅＣＮ：Ｈ₂Ｏ勾
配溶離）により精製した。正確な収率は測定しなかっ
た。

【０３８５】

【化１２２】

【０３８６】実施例 ８５ 〔７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕
−フェニル−メタノン シクロヘキサンカルボニルクロライドの代わりに、ベン
ゾイルクロライドを使用した以外は、実施例８４と同様
にして、標題化合物を製造した。

【０３８７】

【化１２３】

【０３８８】実施例 ８６ ２−ベンゼンスルホニル−４−（４−ヒドロキシ−フェ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−オール ７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン(０．１０３
ｇ，０．３８２ｍｍｏｌ，１．０当量，製造例６４参
照）およびトリエチルアミン（０．１０７ｍｌ，０．７
６４ｍｍｏｌ，２．０当量）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）溶
液をベンゼンスルホニルクロライド（０．１０１ｇ，
０．５７３ｍｍｏｌ，１．５当量）を入れたバイアルに
加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物
に、ＢＢｒ₃をＣＨ₂Ｃｌ₂の１Ｍ溶液（１．１５ｍｌ，
１．１５ｍｍｏｌ，３．０当量）として加えた。反応混
合物を再度室温で一晩攪拌し、ついで、−７８℃まで冷
却し、ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）によりクエンチした。反
応混合物を窒素流下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（９８：
２Ｈ₂Ｏ：０．１％ＴＦＡ、ついで、２：９８ＭｅＣ
Ｎ：Ｈ₂Ｏ勾配溶離）により精製した。正確な収率は測
定しなかった。

【０３８９】

【化１２４】

【０３９０】実施例 ８７ ４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（ナフタレン
−１−スルホニル）−１．２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−オール ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに、ナフタレン
−１−スルホニルクロライドを使用した以外は、実施例
８６と同様にして、標題化合物を製造した。

【０３９１】

【化１２５】

【０３９２】実施例 ８８ ２−（ビフェニル−４−スルホニル）−４−（４−ヒド
ロキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−オール ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに、ビフェニル
−４−スルホニルクロライドを使用した以外は、実施例
８６と同様にして、標題化合物を製造した。

【０３９３】

【化１２６】

【０３９４】実施例 ８９ ４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニルメタ
ンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−７−オール ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに、フェニル−
メタンスルホニルクロライドを使用した以外は、実施例
８６と同様にして、標題化合物を製造した。

【０３９５】

【化１２７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/23 Ａ６１Ｐ 3/04 38/27 9/00 38/04 13/08 Ａ６１Ｐ 3/04 15/00 9/00 19/10 13/08 29/00 15/00 35/00 19/10 43/00 １１１ 29/00 Ｃ０７Ｄ 217/06 35/00 217/14 43/00 １１１ 401/04 Ｃ０７Ｄ 217/06 401/12 217/14 401/14 401/04 403/06 401/12 405/04 401/14 405/06 403/06 409/04 405/04 413/12 405/06 417/04 409/04 Ａ６１Ｋ 37/30 413/12 37/36 417/04 37/43 (72)発明者 キンバリー・オキーフェ・キャメロン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ポール・アンドリュー・ダシルヴァ−ジャ ーディン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ロバート・フランシス・デイ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ブルース・アレン・レフカー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 マイケル・ポール・ザウィストスキ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C034 AA10 AG10 AH03 4C063 AA01 AA03 BB01 BB02 BB03 BB06 BB08 CC25 CC51 CC62 CC78 CC81 CC92 DD10 DD12 DD15 EE01 4C084 AA02 AA03 BA44 DB22 DB32 NA05 ZA362 ZA702 ZA812 ZA972 ZB112 ZB262 ZC032 ZC062 ZC752 4C086 AA01 AA02 AA03 BC30 BC38 BC67 BC73 BC82 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA70 ZA81 ZA97 ZB26 ZC11

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、Ａ¹は、水素；ヒドロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
   コキシまたは（Ｃ₁−Ｃ ₄）アルカノイルオキシであり；
   前記（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたは前記（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
   ルカノイルオキシは、所望により、ヒドロキシ；ハロ；
   または、所望により、酸素、硫黄および窒素から独立に
   選択される４個以下のヘテロ原子を有する、一部飽和、
   完全に飽和または完全に不飽和な５員環−１２員環によ
   って置換されているか；または、Ａ¹は、Ｒ³−（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルコキシ[ここで、Ｒ³は、ピロリジノ；ピペリ
   ジノ；モルホリノまたはジメチルアミノである。]であ
   り；Ａ²、Ａ³およびＡ⁴は、独立に、水素；ヒドロキ
   シ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシおよびハロから選択され；
   Ｒ¹は、フェニル；ピリジル；ピペリジニル；（Ｃ₁−Ｃ
   ₇）アルキル；アダマンチル；所望により、酸素、硫黄
   および窒素から独立に選択される４個以下のヘテロ原子
   を有する、一部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な
   ３員環−１２員環；２つの縮合した独立に一部飽和、完
   全に飽和または完全に不飽和な５−６員環からなり、酸
   素、硫黄および窒素から独立に選択される４個以下のヘ
   テロ原子を含む２環式環；または、共有結合によって結
   合された２つの環からなり、独立に、一部飽和、完全に
   飽和または完全に不飽和な３−８員環である２環式環シ
   ステムであり、前記２環式環システムは、酸素、硫黄お
   よび窒素から独立に選択される４個以下のヘテロ原子を
   含み；上記Ｒ¹基の各々は、所望により、７個以下のフ
   ッ素原子で；または、群Ａから独立に選択される３個以
   下の置換基で置換されており；群Ａは、ヒドロキシ；ハ
   ロ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；
   （Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；Ｒ³−（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
   コキシ；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル−ＣＯＯＲ⁷[式中、Ｒ
   ⁷は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。]；（Ｃ
   ₀−Ｃ₄）アルキル−ＣＯＯＲ⁷；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノ
   イルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ₂−Ｃ₄）ア
   ルケニル−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵[式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立
   に、水素；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ−（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキレンまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルか
   らなるか；または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合する
   窒素原子と合さって、ピロリジノ；ピペリジノ；モルホ
   リノまたはヘキサメチレンイミノを形成する。]；（Ｃ₀
   −Ｃ₄）アルキル−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵；（Ｃ₀−Ｃ₄）アルキ
   ル−ＮＲ⁴Ｒ⁵；ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹[ここで、Ｒ⁸およ
   びＲ⁹は、独立に、メチルまたはエチルであるか、また
   は、Ｒ⁸およびＲ⁹は、それらが結合する窒素原子と合さ
   って、ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリノまたはヘキ
   サメチレンイミノを形成する。]；プロピル−Ｒ⁸Ｒ⁹お
   よびＳＯ₂−Ｒ⁶[ここで、Ｒ⁶は、所望により、（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキルから独立に選択される３個以下の置換基
   で置換されていてもよい、イミダゾリル；チエニル；ベ
   ンザチエニルまたはイソオキサジルである。]からな
   り；Ｘは、共有結合；（ＣＨ₂）_n[式中、ｎは、１，２
   または３である。]；（Ｃ₀−Ｃ₁）アルキレン−フェニ
   レン−（Ｃ₀−Ｃ₁）アルキレン；ＣＯ₂；（Ｃ₀−Ｃ₃）
   アルキレン−ＣＯ−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキレンまたは（Ｃ
   ₀−Ｃ₄）アルキレン−ＳＯ₂−（Ｃ₀−Ｃ₄）アルキレン
   であり；Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₉）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₄）
   アルケニル；ベンズヒドリル；所望により、酸素、硫黄
   および窒素から独立に選択される４個以下のヘテロ原子
   を有する、一部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な
   ３−８員環；２つの縮合した独立に一部飽和、完全に飽
   和または完全に不飽和な５−６員環からなり、酸素、硫
   黄および窒素から独立に選択される４個以下のヘテロ原
   子を含む２環式環；または、共有結合によって結合され
   た２つの環からなり、独立に、一部飽和、完全に飽和ま
   たは完全に不飽和な３−８員環である２環式環システム
   であり、前記２環式環システムは、酸素、硫黄および窒
   素から独立に選択される４個以下のヘテロ原子を含み；
   前記（Ｃ₁−Ｃ₉）アルキルが、所望により、１−７個の
   フッ素置換基で；または、群Ｂから独立に選択される３
   個以下の置換基で置換されており；群Ｂが、塩素；（Ｃ
   ₁−Ｃ₄）アルコキシ；アミノおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
   ルカルボニルからなり、前記（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル
   は、所望により、群Ｃから独立に選択される３個以下の
   置換基で置換され、群Ｃは、ハロ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ
   キシ；アミノおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルか
   らなり；前記ベンズヒドリル；前記５−８員環；前記２
   環式環および前記２環式環システムは、所望により、群
   Ｄから独立に選択される３個以下の置換基で置換され；
   群Ｄは、ハロ；ヒドロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；
   （Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；イミダゾリル；アミノ；（Ｃ
   ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルアミノおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）
   アルキルカルボニルからなり；ｐは、０、１または２で
   あるが；ただし、Ｘが、（ＣＨ₂）₂または（ＣＨ₂）₃で
   あり、ｐが０であり、Ｒ¹が、フェニル；または、１個
   の塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、メトキシ、ピロリ
   ジノエトキシ、ピペリジノエトキシまたはモルホリノエ
   トキシ置換基で置換されたフェニルである時、Ｒ²は、
   フェニル、メトキシフェニル、ｔ−ブチルまたはシクロ
   ペンチルではなく；Ｘが、ＣＨ₂、（ＣＨ₂）₂、ＣＯＣ
   Ｈ₂またはＣＨ₂ＣＯであり、Ａ¹が、水素であり、Ｒ¹が
   フェニルである時、Ｒ²は、フェニルではなく；Ｘが、
   共有結合であり、ｐが０であり、Ａ¹が、水素またはメ
   トキシであり、Ｒ¹が、フェニル；または、１個の塩
   素、フッ素、臭素、メトキシ、ピロリジノエトキシまた
   はピペリジノエトキシ置換基で置換されたフェニルであ
   る時、Ｒ²は、フェニルまたはｍ−フルオロフェニルで
   はない。〕で表される化合物。
2. 【請求項２】 Ａ¹がヒドロキシであり；Ａ²、Ａ³およ
   びＡ⁴が水素であり；ｐが０である、請求項１に記載の
   化合物。
3. 【請求項３】 Ａ¹がヒドロキシであり；Ａ²、Ａ³およ
   びＡ⁴が水素であり；ｐが０であり；Ｒ¹が、フェニル；
   シクロヘキシル；ピリジル；チエニル；イソプロピルま
   たはアダマンチルであり；前記Ｒ¹基の各々は、所望に
   より、３個以下のフッ素原子で；または、ヨウ素；塩
   素；臭素；ヒドロキシ；メトキシ；ピロリジノ−エトキ
   シ；ジメチルアミノ；ＣＯＯＲ⁷（式中、Ｒ⁷は、水素ま
   たはメチルである。）；または、エテニル−ＣＯＮＲ⁴
   Ｒ⁵[Ｒ⁴およびＲ⁵は、両方とも、メチルであるか；また
   は、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合する窒素原子と合さ
   って、ピペリジノまたはモルホリノを形成する。]であ
   り；Ｘが、共有結合；ＣＨ₂；ＣＨ₂−フェニレン；ＣＯ
   ₂；ＣＯ−（Ｃ₀−Ｃ₂）アルキレンまたはＳＯ₂−（Ｃ₀
   −Ｃ₂）アルキレンであり；Ｒ²が、メチル；ｔ−ブチ
   ル；フェニル；シクロヘキシル；イソオキサゾリル；テ
   トラヒドロピラニル；ナフチルまたはベンゾジオキソリ
   ルであり；前記メチルまたはｔ−ブチルの各々が、所望
   により、１−３個のフッ素置換基で；または、アミノお
   よびメチルカルボニルから独立に選択される２個以下の
   置換基で置換されており；前記フェニル；シクロヘキシ
   ル；イソオキサゾリル；テトラヒドロピラニル；ナフチ
   ルまたはベンゾジオキソリルの各々が、所望により、３
   個以下のフッ素置換基で；または、ヒドロキシ；（Ｃ₁
   −Ｃ₃）アルキル；アミノおよびメチルカルボニルから
   独立に選択される２個以下の置換基で置換されている、
   請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 前記化合物が式（Ｉ）で表され；Ａ
   ¹が、ヒドロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；（Ｃ₁−Ｃ
   ₄）アルカノイルオキシまたはピロリジノ−エトキシで
   あり；Ａ²、Ａ³およびＡ⁴が水素であり；ｐが０または
   １であり；Ｒ¹が、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₄−
   Ｃ₇）シクロアルキル；アダマンチル；フェニル；ピリ
   ジルまたはチエニルであり；前記フェニル、ピリジルま
   たはチエニル基の各々が、所望により、３個以下のフッ
   素原子で；または、ヨウ素；塩素；臭素；ヒドロキシ；
   メトキシ；ジメチルアミノ；ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ
   ＯＯＲ⁷、エテニル−ＣＯＯＲ⁷またはエテニル−ＣＯＮ
   Ｒ⁴Ｒ⁵[式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、両方とも、メチルであ
   るか；または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合する窒素
   原子と合さって、ピロリジノ；ピペリジノ；ヘキサメチ
   レンイミノまたはモルホリノを形成する。]から選択さ
   れる１個の置換基で置換されており；Ｘが、共有結合；
   ＣＨ₂；ＣＨ₂−フェニレン；ＣＯ₂；ＣＯ−（Ｃ₀−
   Ｃ₂）アルキレンまたはＳＯ₂−（Ｃ₀−Ｃ₂）アルキレン
   であり；Ｒ²が、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル；フェニル；ベ
   ンジル；チエニル、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキル；イソ
   オキサゾリル；イミダゾリル；テトラヒドロピラニル；
   ナフチルまたはベンゾジオキソリルであり；前記（Ｃ₁
   −Ｃ₇）アルキルが、所望により、１−３個のフッ素置
   換基で；または、アミノおよびメチルカルボニルから独
   立に選択される２個以下の置換基で置換されており；前
   記フェニル、チエニル、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキル、
   イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、ナフチルお
   よびベンゾジオキソリルの各々が、所望により、３個以
   下のフッ素置換基で；または、ヒドロキシ；メトキシ；
   （Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、アミノおよびメチルカルボニル
   から独立に選択される２個以下の置換基で置換されてい
   る、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 前記化合物が式（ＩＩ）で表され；Ａ¹
   がヒドロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたは（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルカノイルオキシであり；Ａ²、Ａ³およびＡ⁴が
   水素であり；ｐが０または１であり；Ｒ¹が、（Ｃ₁−Ｃ
   ₄）アルキル；（Ｃ₄−Ｃ₇）シクロアルキル；アダマン
   チル；フェニル；ピリジルまたはチエニルであり；前記
   フェニル、ピリジル、チエニルまたは（Ｃ₅−Ｃ₇）シク
   ロアルキル基の各々が、所望により、３個以下のフッ素
   原子で、または、ヨウ素、塩素、臭素、ヒドロキシ；メ
   トキシ；ジメチルアミノ；ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹；ＣＯ
   ＯＲ⁷；または、エテニル−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵[ここで、Ｒ⁴
   およびＲ⁵は、両方とも、メチルであるか；または、Ｒ⁴
   およびＲ⁵は、それらが結合する窒素原子と合さって、
   ピロリジノ；ピペリジノ；ヘキサメチレンイミノまたは
   モルホリノを形成する。]から選択される１個の置換基
   で置換されており；Ｘが、共有結合；ＣＨ₂；ＣＨ₂−フ
   ェニレン、ＣＯ₂、ＣＯ−（Ｃ₀−Ｃ₂）アルキレンまた
   はＳＯ₂−（Ｃ₀−Ｃ₂）アルキレンであり；Ｒ²が、（Ｃ
   ₁−Ｃ₇）アルキル；フェニル；ベンジル；チエニル；
   （Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキル；イソオキサゾリル；テト
   ラヒドロピラニル；ナフチルおよびベンゾジオキソリル
   であり；前記（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルは、所望により、１
   −３個のフッ素原子で；または、アミノおよびメチルカ
   ルボニルから独立に選択される２個以下の置換基で置換
   され；前記フェニル、チエニル、シクロヘキシル、イソ
   オキサゾリル、テトラヒドロピラニル、ナフチルおよび
   ベンゾジオキソリルの各々が、所望により、３個以下の
   フッ素原子で；または、ヒドロキシ；メトキシおよび
   （Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立に選択される２個以下の
   置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 ２，２，２−トリフルオロ−１−〔７−
   ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３，
   ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−エタ
   ノン；２，２，２−トリフルオロ−１−〔６−ヒドロキ
   シ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒド
   ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−エタノン；２，
   ２，２−トリフルオロ−１−〔６−ヒドロキシ−１
   （Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒド
   ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−エタノン；２−
   ベンジル−１−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エ
   トキシ）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−６−オール；２−ベンゼンスルホニル−１
   −〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェ
   ニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
   ６−オール；２−（４−イソプロピルベンゼンスルホニ
   ル）−１−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキ
   シ）フェニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
   ノリン−６−オール；１−（４−ヒドロキシ−フェニ
   ル）−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−６−オール；３−〔４−（６−ヒドロキシ
   −２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
   ノリン−１−イル）−フェニル〕−１−ピペリジン−１
   −イルプロペノン；３−〔４−（６−ヒドロキシ−２−
   フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
   −１−イル）−フェニル〕−１−モルホリン−４−イル
   −プロペノン；または、３−〔４−（６−ヒドロキシ−
   ２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
   リン−１−イル）−フェニル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ア
   クリルアミド；である、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 式： 【化２】 〔式中、Ａ¹は、水素；ヒドロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
   コキシまたは（Ｃ₁−Ｃ ₄）アルノイルオキシであり；前
   記（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたは前記（Ｃ₁−Ｃ ₄）アル
   カノイルオキシが、所望により、ヒドロキシ；ハロ；ま
   たは、所望により、酸素、硫黄および窒素から独立に選
   択される４個以下のヘテロ原子を有する、一部飽和、完
   全に飽和または完全に不飽和な５−１２員環によって置
   換されているか；または、Ａ¹は、Ｒ³−（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
   ルコキシ[式中、Ｒ³は、ピロリジノ；ピペリジノ；モル
   ホリノまたはジメチルアミノである。]であり；Ａ²、Ａ
   ³およびＡ⁴は、独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルコキシおよびハロから選択され；Ｒ¹は、フェ
   ニル；ピリジル；ピペリジニル；（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキ
   ル；アダマンチル；所望により、酸素、硫黄および窒素
   から独立に選択される４個以下のヘテロ原子を有する、
   一部飽和、完全に飽和または完全に不飽和な３−１２員
   環；２つの縮合した独立に、一部飽和、完全に飽和また
   は完全に不飽和な５−６員環からなり、酸素、硫黄およ
   び窒素から独立に選択される４個以下のヘテロ原子を含
   む２環式環；または、共有結合によって結合された２つ
   の環からなり、独立に、一部飽和、完全に飽和または完
   全に不飽和な３−８員環である２環式環システムであ
   り、前記２環式環システムは、酸素、硫黄および窒素か
   ら独立に選択される４個以下のヘテロ原子を含み；上記
   Ｒ¹基の各々は、所望により、７個以下のフッ素原子
   で；または、群Ａから独立に選択される３個以下の置換
   基で置換されており；群Ａは、ヒドロキシ；ハロ；（Ｃ
   ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；（Ｃ₃−
   Ｃ₈）シクロアルキル；Ｒ³−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；
   （Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル−ＣＯＯＲ⁷[式中、Ｒ⁷は、水
   素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。]；（Ｃ₀−
   Ｃ₄）アルキル−ＣＯＯＲ⁷；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル
   オキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケ
   ニル−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵[式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立に、
   水素；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）
   アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
   キレンまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであるか；ま
   たは、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合する窒素原子と合
   さって、ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリノまたはヘ
   キサメチレンイミノを形成する。]；（Ｃ₀−Ｃ₄）アル
   キル−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵；（Ｃ₀−Ｃ₄）アルキル−ＮＲ
   ⁴Ｒ⁵；ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹[ここで、Ｒ⁸およびＲ
   ⁹は、独立に、メチルまたはエチルであるか、または、
   Ｒ⁸およびＲ⁹は、それらが結合する窒素原子と合さっ
   て、ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリノまたはヘキサ
   メチレンイミノを形成する。]；プロピル−Ｒ⁸Ｒ⁹；お
   よび、ＳＯ₂−Ｒ⁶[ここで、Ｒ⁶は、所望により、（Ｃ₁
   −Ｃ₄）アルキルから独立に選択される３個以下の置換
   基で置換されていてもよい、イミダゾリル；チエニル；
   ベンザチエニルまたはイソオキサジルである。]からな
   り；Ｘは、（Ｃ₀−Ｃ₁）アルキレン−フェニレン−（Ｃ
   ₀−Ｃ₁）アルキレン；ＣＯ ₂；ＣＯ；（Ｃ₁−Ｃ₃）アル
   キレン−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン；（Ｃ₀−Ｃ ₃）
   アルキレン−ＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₃）アルキレン；（Ｃ₂−
   Ｃ₃）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキレンまた
   は（Ｃ₀−Ｃ₄）アルキレン−ＳＯ₂−（Ｃ₀−Ｃ ₄）アル
   キレンであり；Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₉）アルキル；（Ｃ₂−
   Ｃ₄）アルケニル；ベンズヒドリル；所望により、酸
   素、硫黄および窒素から独立に選択される４個以下のヘ
   テロ原子を有する、一部飽和、完全に飽和または完全に
   不飽和な３−８員環；２つの縮合した独立に一部飽和、
   完全に飽和または完全に不飽和な５−６員環からなり、
   酸素、硫黄および窒素から独立に選択される４個以下の
   ヘテロ原子を含む２環式環；または、共有結合によって
   結合された２つの環からなり、独立に、一部飽和、完全
   に飽和または完全に不飽和な３−８員環である２環式環
   システムであり、前記２環式システムは、酸素、硫黄お
   よび窒素から独立に選択される４個以下のヘテロ原子を
   含み；前記（Ｃ₁−Ｃ₉）アルキルが、所望により、１−
   ７個のフッ素置換基で；または、群Ｂから独立に選択さ
   れる３個以下の置換基で置換されており；群Ｂが、塩
   素；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；アミノおよび（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキルカルボニルからなり；前記（Ｃ₂−Ｃ₄）
   アルケニルが、所望により、群Ｃから独立に選択される
   ３個以下の置換基で置換され、群Ｃは、ハロ；（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルコキシ；アミノおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
   カルボニルからなり；前記ベンズヒドリル；前記５−８
   員環；前記２環式環および前記２環式環システムが、所
   望により、群Ｄから独立に選択される３個以下の置換基
   で置換され；群Ｄが、ハロ；ヒドロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）
   アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；イミダゾリル；ア
   ミノ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルアミノおよび
   （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルからなり；ｐは、０、
   １または２である。〕で表される化合物。
8. 【請求項８】 哺乳動物におけるエストロゲンレセプタ
   ーによって媒介され、および／または、エストロゲンレ
   ベルの低下によって生ずる病気、疾患、状態または症状
   を治療または予防するための方法であって、前記方法
   が、前記哺乳動物に、請求項１で表される化合物の治療
   学的に有効な量を投与することを含む方法。
9. 【請求項９】 哺乳動物におけるエストロゲンレセプタ
   ーによって媒介され、および／または、エストロゲンレ
   ベルの低下によって生ずる病気、疾患、状態または症状
   を治療または予防するための方法であって、前記方法
   が、前記哺乳動物に、請求項１で表される化合物の治療
   学的に有効な量；および、同化剤、成長ホルモン、成長
   ホルモン分泌促進剤、プロスタグランジンアゴニスト、
   プロスタグランジンアンタゴニスト、副甲状腺ホルモ
   ン、ナトリウムフルオライド；先のいずれかのプロドラ
   ッグ；および、先のいずれかの薬学的に許容可能な塩類
   からなる群より選択される第２の成分の量を投与するこ
   とを含む方法。
10. 【請求項１０】 請求項１で表される化合物；および、
    薬学的に許容可能なビヒクル；担体または希釈剤を含む
    医薬組成物。
11. 【請求項１１】 請求項７で表される化合物；および、
    薬学的に許容可能なビヒクル；担体または希釈剤を含む
    医薬組成物。
12. 【請求項１２】 請求項１で表される化合物；同化剤、
    成長ホルモン、成長ホルモン分泌促進剤、プロスタグラ
    ンジンアゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニス
    ト、副甲状腺ホルモン、ナトリウムフルオライド；先の
    いずれかのプロドラッグ；および、先のいずれかの薬学
    的に許容可能な塩類からなる群より選択される第２の成
    分；および、薬学的に許容可能なビヒクル；担体または
    希釈剤；を含む医薬組成物。