TW201904574A - ＳＥＲＤ與ＣＤＫ４／６抑制劑、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ通路抑制劑的用途 - Google Patents

ＳＥＲＤ與ＣＤＫ４／６抑制劑、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ通路抑制劑的用途

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Abstract

本發明涉及SERD與CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑的用途。具體而言，本發明涉及一種選擇性雌激素受體下調劑(SERD)與選自細胞週期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑(CDK4/6)、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/雷帕黴素靶蛋白(mTOR)通路抑制劑的一種或多種聯合在製備治療乳腺腫瘤的藥物中的用途。

Description

SERD與CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑的用途
本發明屬於醫藥領域，涉及一種SERD與選自CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑的一種或多種聯合在製備治療乳腺腫瘤的藥物中的用途。
乳腺癌是發生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，乳腺癌的分類較為複雜，按照病理分型可分為非浸潤性乳腺癌、早期浸潤性乳腺癌、浸潤性特殊乳腺癌、浸潤性非特殊乳腺癌、其他罕見和特殊類型乳腺癌。按照分子分型則可分為腔管A型(Luminal A)，腔管B型(Luminal B)，表皮生長因子受體2(HER2)過表達型，基底細胞樣型，正常乳腺樣型。根據流行病學統計，Luminal A型與Luminal B型乳腺癌占所有乳腺癌的71.6%，雖然Luminal A型與Luminal B型乳腺癌均表達激素受體(HR)、但兩種類型具有較大的差異。Luminal A型一般病理分化較好；Luminal B型一般病理分化較差。針對HR採取的內分泌治療是乳腺腫瘤治療的重要手段之一，公開的研究表明內分泌治療與乳腺癌預 後存在明顯的相關性。
雖然乳腺癌內分泌治療對於占比最高的HR陽性乳腺癌是一種非常有效的治療手段，但是在用藥過程中，部分患者逐漸發展為內分泌治療耐藥，更有部分轉移性患者將發展為徹底的內分泌治療耐藥，因此對於該類患者，必須尋找克服內分泌治療耐藥並提高其治療有效性的新醫療手段。目前已發現多種藥物不僅調控腫瘤細胞增殖信號通路，還可提高HR陽性乳腺癌內分泌治療的有效性。已有大量研究發現腫瘤與細胞週期反常相關，大部分腫瘤都存在有絲分裂信號蛋白的大量突變/抗有絲分裂信號蛋白缺陷，基因組不穩定性(GIN)和染色體組不穩定性(CIN)，這三種基本的細胞週期缺陷都直接或間接由細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)的失控引起。CDK藉由與其調節性亞單員細胞週期蛋白(Cyclin)結合發揮作用，而4大類cyclins(A-,B-,D-,E-型cyclins)在整個細胞週期的不同階段發揮其不同的作用。細胞週期蛋白Cyclin B/CDK1、Cyclin A/CDK2、Cyclin E/CDK2、Cyclin D/CDK4、Cyclin D/CDK6和其它雜二聚物(包括CDK3和CDK7)是細胞週期進展的重要調節劑，Cyclin/CDK雜二聚物的另外功能還包括對轉錄、DNA修復、分化和細胞程式性死亡的調節。當前研究發現Cyclin、CDK以及視網膜細胞瘤蛋白(Rb)構成重要的細胞增殖調控通路，病理研究顯示在乳腺癌樣本組織中Cyclin D1-CDK4/6/Rb的相互作用失控，經常表現為Cyclin D1的過表達或擴增。在雌激素受體陽性乳腺癌患者中，類固醇激素藉由 ER介導Cyclin D1-CDK4/6啟動並伴隨pRb的過度磷酸化和向G1/S期的過渡，而ER陽性乳腺癌細胞逐漸出現內分泌治療耐藥與Cyclin D1持續的表達和Rb的磷酸化相關，因此提高與雌激素受體的拮抗效果或阻斷Cyclin D1-CDK4/6/Rb信號通路都可更加高效的抑制乳腺腫瘤細胞的過度增殖。W02014183520提供了一種新的CDK4/6抑制劑，與上市的CDK抑制劑相比顯示了更好的抑瘤生物活性，結構如下所示：
而WO2016124067公開了上述新的CDK4/6抑制劑的羥乙基磺酸鹽。
另外已有研究表明PI3K/Akt/mTOR信號通路在乳腺癌的發生發展中也起到了重要作用，PI3K/Akt/mTOR信號通路的啟動可以抑制多種刺激誘發的細胞凋亡，促進細胞週期進展、存活和增殖，同時參與腫瘤的形成、侵襲、和轉移。活化的mTOR能夠啟動下游的眾多信號通路。例如40S核糖體蛋白S6激酶和真核啟始因子4EBP-1，這些蛋白在核糖體的合成和蛋白的翻譯方面起到重要作用，抑制mTOR的磷酸化就能阻斷這些蛋白質的啟動，從而使 mRNA的轉錄水準降低，而這些mRNA通常參與編輯腫瘤生長因子、癌蛋白和Cyclin，因而mTOR的過度磷酸化勢必會加劇Cyclin D1-CDK4/6/Rb通路的過度活躍，誘發下游細胞凋亡通路的失控，故同時阻斷或抑制PI3K/Akt/mTOR及Cyclin D1-CDK4/6/Rb信號通路將是抑制腫瘤增殖的選擇之一，上市的PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑有依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司等。
目前已經上市或在研、靶點為雌激素受體(Estrogen receptor，ER)的藥物主要分為SERM、SERD、芳香酶抑制劑等。研究發現目前已上市的SERM有嚴重的副作用，如他莫昔芬和托瑞米芬長期服用會引起子宮內膜增生、息肉和子宮內膜癌等，而雷洛昔芬常見的副作用包括潮熱、腿痛、乳房觸痛和靜脈栓塞等；此外伴隨著內分泌治療時間的延長，許多HR陽性患者逐漸對SERM、芳香酶抑制劑產生抵抗，而SERD因作用機制與SERM、芳香酶抑制劑不同，仍對該類患者有效，SERD正是基於SERM等抵抗的內分泌治療困境而研發。目前唯一上市的SERD藥物是氟維司群(Astrazeneca，阿斯利康)，但是也依然存在一些不良反應如乏力、潮熱、關節疼痛、皮疹及食欲減退等，在研的SERD有AZD-9496(Astrazeneca，阿斯利康)，RAD1901(Eisai，衛材)，ZB-716(Louisiana University，路易士安娜大學)。本發明提供了新的SERD，與AZD-9496化合物相比，在對E與ER的結合的抑制作用、ER降解和MCF7細胞增殖等方面都表現出良好的活性，特別在ER降 解的Emax值方面，具有更為突出的優勢，其結構如下所示：
專利申請WO2014183520、US2016090377A、US2016367526A、US2016184311A、WO2014203129、US2016175289A公開了CDK4/6抑制劑聯合SERD、PI3K/mTOR通路抑制劑用於治療乳腺癌，專利申請WO2016176666、WO2016146591、WO2015149045、WO2015135061公開了CDK4/6抑制劑聯合SERD用於治療乳腺癌，本發明提供了一種結構新穎的SERD與CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑的一種或多種聯合用於製備治療乳腺腫瘤的藥物的用途，並顯示了良好的抑瘤效果。
本發明要解決的技術問題是提供一種SERD與選自CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑的一種或多種聯合在製備治療乳腺腫瘤的藥物中的用途。
所述SERD為式(I)所示化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中通式(I)所示的化合 物結構如下： 其中：環A選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；環B為芳基或雜芳基；R1各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、胺基、環烷基、鹵素、氰基、羧基、醛基、羥基、硝基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、胺基、環烷基、鹵素、氰基、羧基、醛基、羥基、硝基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、胺基、環烷基、鹵素、氰基、 羧基、醛基、羥基、硝基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R4各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、胺基、環烷基、鹵素、氰基、羧基、醛基、羥基、硝基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R6選自氫原子、烷基、羥基、鹵素、氰基、胺基、硝基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；x為0、1、2或3；且 y為0、1、2、3、4或5。
較佳地，該SERD為通式(I-A)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：環B、R1至R6、m、n和y如通式(I)中所定義。
進一步較佳地，該SERD為通式(I-B)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：R1至R6、m、n和y如通式(I)中所定義。
進一步較佳地，該SERD為通式(I-C)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：R1至R6、m、n和y如通式(I)中所定義。
進一步較佳地，該SERD選自以下化合物或其可藥用鹽：
，更佳為。
上述方案中，所述SERD的可藥用鹽選自賴胺酸鹽、2-胺基乙醇鹽、二乙醇胺鹽、鈉鹽、鹽酸鹽或N-甲基-D-葡糖胺鹽，較佳為賴胺酸鹽。
上述方案中，該第二組分選自CDK4/6抑制劑，所述CDK4/6抑制劑選自如通式(Ⅱ)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽： 其中，為單鍵或雙鍵；A1或A2各自獨立地選自-CR’或N；R’選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基或烷氧基；Y選自S或O；R1選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基或環烷基；R2選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-OC(O)R7，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R3選自氫原子、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R4選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7或-C(O)OR7，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R5或R6各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、側氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7或-OC(O)R7，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R7選自氫原子、烷基、羥基、鹵素、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、 雜環烷基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代。
較佳地，所述CDK4/6抑制劑或其可藥用鹽選自： 或，更佳為。
上述方案中，該CDK4/6抑制劑的可藥用鹽選自羥乙基磺酸鹽。
在本發明中，提供了一種治療乳腺腫瘤的辦法，包括向患者聯合施用上述SERD與選自CDK4/6抑制劑、 PI3K/mTOR通路抑制劑的一種或多種。
在本發明另一個較佳的方案中，所述CDK4/6抑制劑選自玻瑪西林(abemaciclib)、瑞柏西林(ribociclib)、帕柏西林(palbociclib)、阿伏西地(alvocidib)、曲拉西林(trilaciclib)、烏魯西林(voruciclib)、AT-7519、G1T-38、FLX-925、INOC-005、G1T28-1、BPI-1178、棉花皮苷(gossypin)、G1T30-1、GZ-38-1、P-276-00、星形孢菌素(staurosporine)、R-547、PAN-1215、PD-0183812、AG-024322、NSC-625987、CGP-82996、PD-171851，較佳為玻瑪西林、瑞柏西林、帕柏西林、阿伏西地。
上述方案中，該聯合包含第三組分，該第三組分選自PI3K/mTOR通路抑制劑，所述的PI3K/mTOR通路抑制劑選自依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、佐他莫司、(二甲基亞膦醯基)雷帕黴素(Ridaforolimus)、來那替尼、艾代拉利斯(idelalisib)、達特利斯(dactolisib)、艾帕利斯(alpelisib)、他昔利斯(taselisib)、布帕利斯(buparlisib)、索諾利斯(sonolisib)、捷達特利斯(gedatolisib)、依帕他昔替(ipatasertib)、阿匹托利斯(apitolisib)、匹替利斯(pictilisib)、INK128、INK1117、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502. PQR-6XX、PQR-530、PQR-514、ME-344、SRX-2523、CC-115、LY-3023414、IM-156、BN-107、IBL-301、FP-208、TAM-01、VS-5584、OB-318、HNC-VP-L、CIJ-906、FIM-X13、KD-06、peptide H3、Y-31、X-480、PBI-05204、CT-365、SKLB-JR02、BGT226、EC-0371、 WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、CiJDC-907。
較佳地，該PI3K/mTOR通路抑制劑選自依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、(二甲基亞膦醯基)雷帕黴素。
上述方案中，該聯合選自SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑的聯合，較佳為化合物14與化合物59與依維莫司的聯合。
上述方案中，該聯合選自SERD與CDK4/6抑制劑的聯合，較佳為化合物14與化合物59的聯合。
上述方案中，所述的SERD與CDK抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑的一個或多個藥物的聯合具有藥效協同作用；較佳地，該SERD與CDK4/6抑制具有藥效協同作用，該SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑具有藥效協同作用；更佳的，該式14所示化合物或其可藥用的鹽與式59所示化合物或其可藥用的鹽具有藥效協同作用，該式14所示化合物或其可藥用的鹽與式59所示化合物或其可藥用的鹽與依維莫司具有藥效協同作用。
本發明所述的用途，該乳腺腫瘤選自雌激素受體陽性乳腺腫瘤，該雌激素受體陽性乳腺腫瘤選自乳頭腫瘤、男性乳腺腫瘤、乳腺惡性淋巴瘤、纖維上皮性腫瘤、上皮-肌上皮性腫瘤、導管內癌、小葉原位癌、乳頭濕疹樣乳腺癌、早期浸潤性導管癌、早期浸潤性小葉癌、乳頭狀癌、髓樣癌、小管癌、腺樣囊性癌、黏液腺癌、大汗腺樣癌、 鱗狀細胞癌、浸潤性小葉癌、浸潤性導管癌、硬癌。
本發明所述的用途，該乳腺腫瘤選自腔管A型乳腺癌、腔管B型乳腺癌。
本發明所述的用途，較佳地，該雌激素受體陽性乳腺腫瘤為絕經後雌激素受體陽性乳腺腫瘤。
在上述較佳的方案中，該雌激素受體陽性乳腺腫瘤對內分泌治療藥物表現為耐藥，該內分泌治療藥物選自選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、芳香酶抑制劑、氟維司群。
更較佳地，所述的SERM選自他莫昔芬、雷諾昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、巴多昔芬、屈洛昔芬、左美洛昔芬、艾多昔芬、奧培米芬、米普昔芬、恩氯米芬、阿可玻利芬(acolbolifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、哌多昔芬(pipindoxifene)、非培米芬(Fispemifene)、可洛米芬(Clomiphene)、珠可洛米芬(Zuclomiphene)、西威芬(Sivifene)、LY335563、GW-5638、SR16234、GW 7603、BL3040、SRI 16158、SR 16157、SRI 16137、SR 16137、EM-652、EM-800、LY2066948、LY2120310，所述的芳香酶抑制劑選自胺魯米特、洛太米特、蘭他隆、來曲唑、利阿唑、伏氯唑、法曲唑、阿那曲唑、芬羅唑、依西美坦、阿他美坦、米那美坦、歐昔羅佐斯坦(osilodrostat)、潘佐唑(pentrozole)、BGS-649、TMD-322、SEF-19、NKS-01、FCE-28718、MR-20492、TZA-2237、YM-511、MEN-11623、TAN-931、MPV-1837-AVB、FCE-27993、CGP-45688、D-3967、SNA-60-367、GW-114、YM-553、RU-56152、Org-33201、 RU-54115、MFT-279。
本發明所述的用途，該SERD與CDK4/6抑制劑的重量比例選自0.1-150，較佳1：0.1、1：0.125、1：0.14、1：0.15、1：0.175、1：0.1875、1：0.2、1：0.25、1：0.28、1：0.3、1：0.35、1：0.4、1：0.5、1：0.7、1：0.75、1：1、1：1.25、1：1.75、1：2、1：2.5、1：3.5、1：4、1：5、1：8、1：10、1：15、2：15、1：20、1：25、3：1、3：2、6：1、6：5、6：7、8：5、8：7、12：1、15：7、16：3、16：5、16：7、16：15、16：25、16：35、24：5、24：7、60：7，更佳1：4、1：5、1：8、1：10、1：15、2：15、1：20、1：25、16：25、16：35；該SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑的重量比例選自0.1-200：1-500：0.1-100，較佳3：30：5、2：15：3、8：10：1、16：20：1、10：5：1、20：10：1、10：7：1、20：14：1、10：10：1、20：20：1、20：25：2、20：25：1、15：5：1、30：10：1、30：15：2、30：15：1、15：10：1、30：20：1、30：25：2、30：25：1、25：5：1、50：10：1、25：10：1、50：20：1、40：5：1、80：50：1、40：10：1、80：20：1，更佳3：30：5、2：15：3、8：10：1、16：20：1、20：25：2、20：25：1。
本發明所述的用途，其中，該SERD劑量範圍選自1-1000mg，較佳選自5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg。
本發明所述的用途，其中，較佳地，該SERD選自式 14所示化合物或其可藥用的鹽，劑量範圍選自20-600mg，較佳選自20mg、25mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg。
本發明所述的用途，其中，該CDK4/6抑制劑劑量範圍選自1-1000mg，較佳選自5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg，600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg。
本發明所述的用途，其中，較佳地，該CDK4/6抑制劑選自式59所示化合物或其可藥用的鹽，劑量範圍選自20-600mg，較佳選自20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg。
本發明所述的用途，其中，該PI3K/mTOR通路抑制劑劑量範圍選自1-500mg，較佳選自0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、12mg、12.5mg、14mg、15mg、16mg、17.5mg、18mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、160mg、 175mg、180mg、200mg、250mg、500mg。
本發明所述的用途，其中，較佳地，該PI3K/mTOR通路抑制劑選自依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、Ridaforolimus，劑量範圍選自1-100mg，較佳選自0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、12mg、12.5mg、14mg、15mg、16mg、17.5mg、18mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg。
本發明提供一種醫藥組成物，含有上述的SERD與選自CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑的一種或多種，以及一種或多種可藥用的賦型劑、稀釋劑或載體。
本發明提供上述SERD與選自CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑的一種或多種聯合作為治療乳腺腫瘤的藥物。
本發明所述聯合的給藥方式選自：同時給藥、獨立地配製並共給藥或獨立地配製並相繼給藥。
本發明進一步涉及一種SERD與CDK4/6抑制劑聯合在製備治療乳腺腫瘤藥物中的用途，其中，SERD的給藥頻次為一日一次、一日二次、一週一次、二週一次、三週一次、一月一次，CDK4/6抑制劑的給藥頻次為一日一次、一日二次。
本發明進一步涉及一種SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑治療乳腺腫瘤藥物中的用途，其中，SERD抑制劑的給藥頻次為一日一次、一日二次、一週一 次、二週一次、三週一次、一月一次，CDK4/6的給藥頻次為一日一次、一日二次，PI3K/mTOR通路抑制劑的給藥頻次為一日一次、一日二次。
顯著的，本發明的SERD與CDK4/6抑制劑聯合應用具有協同藥效作用，本發明的SERD抑制劑與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑聯合應用具有協同藥效作用。
本發明還涉及一種SERD與CDK4/6抑制劑的醫藥組成物、一種SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑的醫藥組成物，包含視需要的一種或多種藥用載體、賦形劑和/或稀釋劑。該醫藥組成物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，包含活性成分為SERD、CDK4/6抑制劑的藥物製劑，包含活性成分為SERD、CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑的藥物製劑，可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
此外，本發明所述的醫藥組成物還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，該醫藥組成物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，該藥物製劑還可包含適宜的填充劑、黏合劑、崩解劑、 潤滑劑等。
本發明所述的SERD與CDK4/6抑制劑醫藥組成物，SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑的醫藥組成物、可以單獨給藥，或者與一種或多種治療劑聯合使用。
待組合的各成分(例如，SERD與CDK4/6抑制劑，SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑)可同時給藥或依次順序地分開用藥。此外，待組合的各成分還可以以同一製劑形式或以分開的不同製劑的形式聯合給藥。
本發明中，所謂“聯合或聯用”是一種給藥方式，其包括兩種或兩種以上藥物先後，或同時給藥的各種情況，此處所謂“同時”是指在同一給藥週期給予SERD與CDK4/6抑制劑，或SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑，例如在1天內，或2天內、或3天內、或14天內、或21天內、或28天內給予兩種或兩種以上藥物。所謂“先後或相繼”給藥，則包括在不同給藥週期內分別給予SERD與CDK4/6抑制劑，或SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑的情況。這些給藥方式，均屬於本發明所述的聯合給藥。
本發明所述的“有效量”包含足以改善或預防醫字病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免 顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
[發明詳述]
在本申請的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為准。
本發明所述“鹵素或鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本發明所述“氰基”是指-CN等基團。
本發明所述“羥基”是指-OH等基團。
本發明所述“胺基”是指-NH等基團。
本發明所述“羧基”是指-COOH等基團。
本發明所述“羰基”是指-CO-等基團。
本發明所述“硝基”是指-NO2等基團。
本發明所述“烷基”是指直鏈或支鏈的含有1-20個碳原子的烷基，包括例如“C1-6烷基”、“C1-4烷基”等，具體實例包括，但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本發明所述“炔基”是指含有至少一個三鍵且碳原子數為2-20的直鏈或支鏈的炔基，包括例如“C2-6炔基、C2-4炔基”等。其實例包括，但不限於：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本發明所述的“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至14個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更佳環烷基環包含3至8個碳原子，最佳環烷基環包含5至6個碳原子，最佳為環丙基。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳環丙基、環己烯基。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
本發明所述的“稠環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有4-15個碳原子的環狀結構，包括例如“6-11員稠環基”、“5-9員稠環基”、“7-10員稠環基”、“9-10員稠環基”等，視需要地，環狀結構中的碳原子可以被氧化。其實例包括，但不限於：、 等。
本發明所述的“螺環基”是指由兩個或兩個以上環狀結 構彼此共用一個碳原子所形成的、含有5-15個環碳原子的環狀結構。視需要地，環狀結構中的碳原子可以被氧化。包括例“6-11員螺環基”、“5-10員螺環基”、“7-8員螺環基”、“9-10員螺環基”等。具體實例包括，但不僅限於：、 、、、、等。
本發明所述的“橋環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰碳原子所形成的、含有5-15個環碳原子的環狀結構。視需要地，環狀結構中的碳原子可以被氧化。包括例如“6-11員橋環基”、“7-10員橋環基”、“9-10員橋環基”等。具體實例包括，但不僅限於：、、 、、、等。
本發明所述的“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至14個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1-4個是雜原子，更佳雜環基環包含3至8個環原子，更佳雜環基環包含5至6個環原子。單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氫呋喃基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
本發明所述的“稠雜環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有4-15個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的環狀結構。視需要地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。包括例如“4-12員稠雜環基”、“5-9員稠雜環基”、“6-11員稠雜環基”、“7-9員稠雜環基”、“9-10員稠雜環基”等。具體實例包括，但不僅限於：吡咯烷基並環丙基、環戊基並氮雜環丙基、吡咯烷基並環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並哌啶基、吡咯烷基並哌嗪基、吡咯烷基並嗎啉基、哌啶基並嗎啉基、苯並吡咯烷基、四氫咪唑並[4,5-c]吡啶基、3,4-二氫喹唑啉基、1,2-二氫喹喔啉基、苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯基、1,3-二氫異苯並呋喃基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色滿基、4H-1,3-苯並噁嗪 基、4,6-二氫-1H-呋喃並[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氫-1H-呋喃並[3,4-d]咪唑基、4,6-二氫-1H-噻吩並[3,4-d]咪唑基、4,6-二氫-1H-吡咯並[3,4-d]咪唑基、苯並咪唑烷基、八氫-苯並[d]咪唑基、十氫喹啉基、六氫噻吩並咪唑基、六氫呋喃並咪唑基、4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑基、八氫環戊烯並[c]吡咯基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、苯並噁唑烷基、苯並噻唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、4H-1,3-苯並噁嗪基等。
本發明所述的“螺雜環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一個環原子所形成的、含有5-15個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的環狀結構，視需要地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。包括例如“5-11員螺雜環基”、“6-11員螺雜環基”、“6-9員螺雜環基”、“9-10員螺雜環基”等。具體實例包括，但不僅限於：、 、、等。
本發明所述的“橋雜環基”是指由兩個或兩個以上環狀 結構彼此共用兩個非相鄰的環原子所形成的、含有5-15個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的環狀結構，視需要地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。包括例如“5-10員橋雜環基”、“6-11員橋雜環基”、“6-9員橋雜環基”、“7-9員橋雜環基”等。具體實例包括，但不僅限於：、 、、等。
本發明所述的“鹵烷基”指一個或多個“鹵素原子”取代“烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“鹵素原子”和“烷基”如前文所定義。
本發明所述的“羥基烷基”指一個或多個“羥基”取代“烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“烷基”如前文所定義。
本發明所述的“烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰 基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基胺基羧基、鹵烷基羰基、環烷基烷基、環烷基羰基、雜環基羰基、烷基胺基、烷基胺基烷基或二烷基胺基”是指以烷基-O-、鹵烷基-O-、烷基-C(O)-、烷基-O-C(O)-、烷基-C(O)-NH-、烷基-NH-C(O)-、(烷基)2-NH-C(O)-、烷基-C(O)-O-、鹵烷基-C(O)-、環烷基-烷基-、環烷基-C(O)-、雜環基-C(O)-、烷基-NH-、烷基-NH-烷基-、(烷基)2-N-方式連接的基團，其中“烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基”如前文所定義。
本發明所述的“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至8員的芳基，更較佳苯基、蒽基、菲基，最較佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
本發明所述的“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的5至15員全碳單環或稠合多環基團，進一步包含1至4個雜原子的，其中雜原子選自一個或多個氧、硫或氮。較佳為 5至8員的雜芳基，更較佳為5員至6員的雜芳基，具體實例包括，但不僅限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮雜環庚三烯基、1,3-二氮雜環庚三烯基、氮雜環辛四烯基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
本發明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧化”是指形成C=O、N=O、S=O或SO2的結構。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更較佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
術語“協同藥效作用”包括，但不限於藥效相加作用、藥效增強作用、藥效增敏作用，本發明的“協同藥效作用”包括，但不限於減少單獨使用SERD、CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑時的耐受現象，減少單獨使用SERD、CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑時的劑量，減少SERD、CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑單獨使用時的不良反應，與單獨使用相同劑量的SERD、CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑相比，該聯合用藥增強治療乳腺腫瘤的效果。
術語“腔管A型乳腺癌”指基因類型選自ER和/或PR(孕激素受體)陽性，HER2陰性，Ki67(細胞核增殖指數)低表達的乳腺癌；“腔管B型乳腺癌”指基因類型選自ER和/或PR陽性，HER2陰性，Ki67高表達的乳腺癌或ER和/或PR陽性，HER2過表達或增值，Ki67任何水準的乳腺癌。
[發明的有益效果]
與現有技術相比，本發明的技術方案具有以下優點：本發明SERD與CDK4/6抑制劑聯合用藥對表達雌激素受體的人乳腺癌MCF7/TamR1裸小鼠皮下移植瘤的抑制作用顯著、並且具備協同作用；本發明SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑聯合用藥對表達雌激素受體的人乳腺癌MCF7/TamR1裸小鼠皮下移植瘤的抑制作用顯著、並且具備協同作用。
本發明SERD與CDK4/6抑制劑聯合用藥對表達雌激 素受體、內分泌治療藥物耐藥的人乳腺癌MCF7/TamR1裸小鼠皮下移植瘤的抑制作用顯著、並且具備協同作用；本發明SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑聯合用藥對表達雌激素受體、內分泌治療藥物耐藥的人乳腺癌MCF7/TamR1裸小鼠皮下移植瘤的抑制作用顯著、並且具備協同作用。
第1圖為本發明的SERD(化合物14)與CDK4/6抑制劑(化合物59)聯合、以及SERD(化合物14)與CDK4/6抑制劑(化合物59)與依維莫司聯合與各單一組分(化合物14、化合物59、依維莫司)對雌激素受體表達陽性、他莫昔芬耐藥的的人乳腺癌MCF-7/TamR1裸小鼠皮下移植瘤的治療效果的比較；第2圖為本發明的SERD(化合物14)與CDK4/6抑制劑(化合物59)聯合、以及SERD(化合物14)與CDK4/6抑制劑(化合物59)與依維莫司聯合與各單一組分(化合物14、化合物59、依維莫司)對雌激素受體表達陽性、他莫昔芬耐藥的的人乳腺癌MCF-7/TamR1裸小鼠體重影響的比較。
以下提供本發明的組合物在抗乳腺腫瘤用途中的示例性試驗方案，以顯示本發明組合物的有利活性或有益技術效果。但是應當理解，下述試驗方案僅僅是對本發明內容的示例，而不是對本發明範圍的限制。本領域技術人員在本說明書的教導下，能夠對本發明的技術方案進行適當 的修改或改變，而不背離本發明的精神和範圍。
實施例1、式14所示化合物的製備
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
手性HPLC分析測定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者SFC-analytical(Berger Instruments Inc.)；手性製備管柱層析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍 QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
第一步
3-(2-硝基丙基-1-烯-1-基)苯酚4b
將間羥基苯甲醛4a(10g，81.9mmol)、硝基乙烷(60g，819mmol)和乙酸銨(1.54g，20mmol)加入到反應瓶中，加熱至80℃，加入甲胺(1g，32.2mmol)，加畢，攪拌反應2小時。向反應液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為沖提劑純化所得殘餘物，得到標題產物4b(9.5g，黃色固體)，產率：64.6%。
第二步
1-(3-羥基苯基)丙烷-2-酮4c
將4b(9.5g，53mmol)加入到甲醇和水的混合溶液中(V：V=10：1，110mL)，加入蘭尼鎳(10%，9.5g)和乙酸(3.2g，53mmol)，加畢，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。過濾，濾液蒸除大部分溶劑，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為沖提劑純化所得殘餘物，得到標題產物4c(3.7g，黃色油狀物)，產率：46.8%。
第三步
3-(2-((4-環丙基苯基)胺基)丙基)苯酚4e
將4-環丙基苯胺鹽酸鹽4d(390mg，2.30mmol，畢得醫藥)溶解於二氯乙烷(10mL)中，加入三乙胺(233mg，2.30mmol)，攪拌5分鐘，加入4c(345mg，2.30mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(730mg，3.45mmol)，攪拌反應12小時。反應液加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為沖提劑純化所得殘餘物，得到標題產物4e(540mg，褐色黏稠物)，產率：87.8%。
第四步
(E)-3-(4-(2-(4-環丙基苯基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯10a
將4e(540mg，2.02mmol)，1e(576mg，3.03mmol)和三異丙基氯矽烷(1.95g，10.10mmol)加入到N,N-二甲基 甲醯胺(10mL)中，加畢，加熱至120℃，攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，向所得殘餘物中加入水(20mL)，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為沖提劑純化所得殘餘物，得到標題產物10a(490mg，褐色固體)，產率：55.2%。
第五步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯10b
將10a(490mg，1.11mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中，冰浴下依次加入2,6-二甲基吡啶(180mg，1.67mmol)，三氟甲磺酸酐(409mg，1.45mmol)，加畢撤去冰浴，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入水(10mL)淬滅反應，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為沖提劑純化所得殘餘物，得到標題產物10b(230mg，黃色固體)，產率：36.3%。
第六步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯13a
將10b(485mg，0.85mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(283mg，1.275mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(63mg，0.085 mmol)溶解於1,4-二氧六環和水(V：V=7：1，8mL)的混合溶液中，加入2M碳酸鈉溶液(0.85mL，1.7mmol)，加畢，120℃微波反應1小時。冷卻至室溫，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯為沖提劑純化所得殘餘物，得到標題產物13a(352mg，黃色固體)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：518.5[M+1]
第七步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸13
13a(350mg，0.676mmol)溶解於甲醇和四氫呋喃的混合溶劑中(V：V=1：1，28mL)，加入2M氫氧化鈉溶液(1.7mL，3.38mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入水(10mL)，攪拌均勻，滴加2N鹽酸至反應液pH至2至3，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以二氯甲烷和甲醇為沖提劑純化所得殘餘物，得到標題產物13(260mg，黃色固體)，產率：76%。
MS m/z(ESI)：504.5[M+1]
第八步
(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸14
將13(250mg,0.497mmol)進行手性製備(分離條件：手性管柱Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm,5μm，流動相：二氧化碳：乙醇=60：40，流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物14(105mg，黃色固體)
手性HPLC分析：保留時間9.317分鐘，手性純度：100%。(色譜管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.*15cm,5μm；流動相：二氧化碳：乙醇=60：40)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)鯋δ 7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.54-7.58(d,1H),7.32-7.42(m,7H),6.86-6.88(d,2H),6.75-6.77(d,2H),6.34-6.38(d,1H),5.72(s,1H),4.72(m,1H),4.16-4.22(m,2H),3.36-3.41(m,1H),2.75-2.79(d,1H),1.73-1.77(m,1H),1.45-1.49(m,3H),1.00-1.02(d,3H),0.78-0.80(m,2H),0.50-0.51(m,2H).
實施例2、本發明SERD與CDK4/6抑制劑聯用或SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑聯用對表達雌激素受體陽性、他莫昔芬耐藥的人乳腺癌MCF-7/TamR1裸小鼠皮下移植瘤的治療效果
供試品：式14所示化合物(使用化合物14的賴胺酸鹽，按照實施例1所述方法製備所得化合物與賴胺酸成鹽)、式59所示化合物(使用化合物59的羥乙基磺酸鹽，可按照專利申請WO2016124067中的方法製備)、依維莫司和他莫昔芬(由江蘇恒瑞醫藥股份有限公司提供)、雌激素緩釋片(0.72mg/片，60天釋放，購買自Innovative Research of America)。
試驗動物：BALB/cA-nude裸小鼠，6-7週，雌性，購自上海斯萊克實驗動物有限責任公司。飼養環境：SPF級。
細胞株：他莫昔芬耐藥、ER陽性人乳腺癌MCF7/TamR1細胞由中國科學院昆明動物研究所提供；MCF7/TamR1細胞為他莫昔芬敏感的MCF7細胞用他莫昔芬長期誘導而形成，體外對他莫昔芬明顯耐藥，耐藥倍數達到50倍以上；細胞用10cm培養皿貼壁培養，培養條件為Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)培養基中加10%胎牛血清以及青、鏈黴素，同時含有10μM他莫昔芬，於37℃、含5% CO2空氣的培養箱中培養。一週二次繼代；當細胞呈指數生長期時，胰酶消化、收集細胞，計數，接種。
供試品溶液配製：化合物14和他莫昔芬用0.5% CMC-Na溶液配製並稀釋成相應濃度；化合物59用含0.1% Tween-80蒸餾水配製；依維莫司用無水乙醇助溶後生理鹽水稀釋成相應濃度。
實驗方法：裸小鼠皮下埋植雌激素緩釋片，第二天接種1×107人乳腺癌MCF7/TamR1細胞，待腫瘤生長至100-150mm3後，將動物隨機分為溶劑組、治療組(化合物14組、化合物59組、依維莫司組、化合物14+化合物59組、化合物14+化 合物59+依維莫司組、他莫昔芬組)。實驗開始時小鼠數目分別為溶劑組n=10，治療各組n=6。給藥時間21天，每週測2-3次瘤體積，稱鼠重，記錄資料，在第21天測試最終抑瘤率。
資料分析：以下為腫瘤體積(V)計算公式：V=1/2×a×b2
其中a、b分別表示長、寬。
T/C(%)=(T-T0)/(C-C0)×100
D21抑瘤率(%)=[(T-T0)-(C-C0)]/(T-T0)×100
其中T為溶劑組、C為治療各組實驗結束時的腫瘤體積；T0為溶劑組、C0為治療各組實驗開始時的腫瘤體積，T/C值(百分比)、D21抑瘤率(百分比)作為抗腫瘤效力的指示。
實驗結果： D0：第一次給藥時間；P值指與溶劑相比；PO：灌胃給藥；QD：每天1次；*** P<0.001,v.s溶劑對照；## P<0.01,### P<0.001,v.s化合物14(1mg/kg)；$P<0.05,v.s化合物14(1mg/kg)+化合物59(7.5mg/kg)；聯用組各化合物的給藥劑量和單藥組劑量相同。
實驗結論： 由表1和第1圖的資料顯示，他莫昔芬(30mg/kg)對MCF7/TamR1裸小鼠皮下移植瘤的生長無明顯抑制作用，抑瘤率為19.3%，說明該模型為他莫昔芬耐藥人乳腺癌裸小鼠皮下移植瘤模型；化合物14(1mg/kg)、化合物59(7.5mg/kg)和依維莫司(1.5mg/kg)單獨用藥對MCF7/TamR1裸小鼠皮下移植瘤的有一定的抑制作用，抑瘤率分別為39.4%、21.7%和55.0%；化合物14(1mg/kg)和化合物59(7.5mg/kg)合用可顯著抑制MCF7/TamR1裸小鼠皮下移植瘤的生長，抑瘤率為70.7%，療效明顯強於化合物14或化合物59單獨用藥的藥效(P<0.01)；化合物14(1mg/kg)與化合物59(7.5mg/kg)及依維莫司(1.5mg/kg)三藥合用同樣顯著抑制MCF7/TamR1裸小鼠皮下移植瘤的生長，抑瘤率為80.6%，藥效顯著強於化合物14(1mg/kg)和化合物59(7.5mg/kg)兩藥聯用組(P<0.05)。包括溶媒對照組在內的所有荷瘤小鼠體重在實驗過程中出現一定程度下降，推測與小鼠皮下埋植雌激素緩釋片有關(第2圖)。綜上所述，SERD與CDK4/6聯合具有明顯藥效協調作用；SERD與CDK4/6與依維莫司聯合具有明顯藥效協調作用。

Claims (29)

  1. 一種選擇性雌激素受體下調劑(SERD)與選自細胞週期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/雷帕黴素靶蛋白(mTOR)通路抑制劑的一種或多種聯合在製備治療乳腺腫瘤的藥物中的用途，其特徵在於，該SERD如通式(I)所示化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中：環A選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；環B為芳基或雜芳基；R 1各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、胺基、環烷基、鹵素、氰基、羧基、醛基、羥基、硝基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R 2各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、胺基、環烷基、鹵素、氰基、羧基、醛基、羥基、硝基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R 3各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、胺基、環烷基、鹵素、氰基、羧基、醛基、羥基、硝基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R 4各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、胺基、環烷基、鹵素、氰基、羧基、醛基、羥基、硝基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R 5選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、 烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R 6選自氫原子、烷基、羥基、鹵素、氰基、胺基、硝基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；x為0、1、2或3；且y為0、1、2、3、4或5。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該SERD為通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中：環B、R 1至R 6、m、n和y如申請專利範圍第1項 中所定義。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的用途，其中，該SERD為通式(I-B)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中：R 1至R 6、m、n和y如申請專利範圍第1項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的用途，其中，該SERD為通式(I-C)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中：R 1至R 6、m、n和y如申請專利範圍第1項中所定義。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的用途，其中，該SERD或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽選自：
  6. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該SERD或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽為
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的用途，其中，該SERD的可藥用鹽選自賴胺酸鹽、2-胺基乙醇鹽、二乙醇胺鹽、鈉鹽、鹽酸鹽或N-甲基-D-葡糖胺鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的用途，其中，該SERD的可藥用鹽為賴胺酸鹽。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的用途，其中，該CDK4/6抑制劑選自如通式(Ⅱ)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽： 其中， 為單鍵或雙鍵；A 1或A 2各自獨立地選自-CR’或N；R’選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基或烷氧基；Y選自S或O；R 1選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基或環烷基； R 2選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-OR 7、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、或-OC(O)R 7，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R 3選自氫原子、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R 4選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-OR 7、-C(O)R 7或-C(O)OR 7，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R 5或R 6各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、側氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-OR 7、-C(O)R 7、-C(O)OR 7或-OC(O)R 7， 其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R 7選自氫原子、烷基、羥基、鹵素、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，該CDK4/6抑制劑或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽選自： 或 ，優選
  11. 如申請專利範圍第9至10項中任一項所述的用途，其中，該CDK4/6抑制劑的可藥用鹽選自羥乙基磺酸鹽。
  12. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的用途，其中，該CDK4/6抑制劑選自玻瑪西林(abemaciclib)、瑞柏西林(ribociclib)、帕柏西林(palbociclib)、阿伏西地(alvocidib)、曲拉西林(trilaciclib)、烏魯西林(voruciclib)、AT-7519、G1T-38、FLX-925、INOC-005、G1T28-1、BPI-1178、棉花皮苷(gossypin)、G1T30-1、GZ-38-1、P-276-00、星形孢菌素、R-547、PAN-1215、PD-0183812、 AG-024322、NSC-625987、CGP-82996、PD-171851。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中，該CDK4/6抑制劑選自玻瑪西林、瑞柏西林、帕柏西林、阿伏西地。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的用途，其中，該PI3K/mTOR通路抑制劑選自依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、佐他莫司、(二甲基亞膦醯基)雷帕黴素(Ridaforolimus)、來那替尼、艾代拉利斯(idelalisib)、達特利斯(dactolisib)、艾帕利斯(alpelisib)、他昔利斯(taselisib)、布帕利斯(buparlisib)、索諾利斯(sonolisib)、捷達特利斯(gedatolisib)、依帕他昔替(ipatasertib)、阿匹托利斯(apitolisib)、匹替利斯(pictilisib)、INK128、INK1117、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、PQR-6XX、PQR-530、PQR-514、ME-344、SRX-2523、CC-115、LY-3023414、IM-156、BN-107、IBL-301、FP-208、TAM-01、VS-5584、OB-318、HNC-VP-L、CIJ-906、FIM-X13、KD-06、peptide H3、Y-31、X-480、PBI-05204、CT-365、SKLB-JR02、BGT226、EC-0371、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、CiJDC-907。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中，該PI3K/mTOR通路抑制劑選自自依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司、(二甲基亞膦醯基)雷帕黴素。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的用途，其 中，該聯合選自SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑的聯合，為化合物14與化合物59與依維莫司的聯合，
  17. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的用途，其中，該聯合選自SERD與CDK4/6抑制劑的聯合，為化合物14與化合物59的聯合，
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述的用途，其中，該SERD與CDK4/6抑制劑的重量比例選自0.1-150；該SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑的重量比例選自0.1-200：1-500：0.1-100。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的用途，其中，該SERD與CDK4/6抑制劑的重量比例選自1：0.1、1：0.125、1：0.14、1：0.15、1：0.175、1：0.1875、1：0.2、1：0.25、1：0.28、1：0.3、1：0.35、1：0.4、1：0.5、1：0.7、1：0.75、1：1、1：1.25、 1：1.75、1：2、1：2.5、1：3.5、1：4、1：5、1：8、1：10、1：15、2：15、1：20、1：25、3：1、3：2、6：1、6：5、6：7、8：5、8：7、12：1、15：7、16：3、16：5、16：7、16：15、16：25、16：35、24：5、24：7、60：7。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中，該SERD與CDK4/6抑制劑的重量比例選自1：4、1：5、1：8、1：10、1：15、2：15、1：20、1：25、16：25、16：35。
  21. 如申請專利範圍第18項所述的用途，其中，該SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑的重量比例選自3：30：5、2：15：3、8：10：1、16：20：1、10：5：1、20：10：1、10：7：1、20：14：1、10：10：1、20：20：1、20：25：2、20：25：1、15：5：1、30：10：1、30：15：2、30：15：1、15：10：1、30：20：1、30：25：2、30：25：1、25：5：1、50：10：1、25：10：1、50：20：1、40：5：1、80：50：1、40：10：1、80：20：1。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的用途，其中，該SERD與CDK4/6抑制劑與PI3K/mTOR通路抑制劑的重量比例選自3：30：5、2：15：3、8：10：1、16：20：1、20：25：2、20：25：1。
  23. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該乳腺腫瘤選自雌激素受體陽性乳腺腫瘤。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中，該雌激素受體陽性乳腺腫瘤為絕經後雌激素受體陽性乳腺腫瘤。
  25. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該乳腺腫瘤 選自腔管A型乳腺癌、腔管B型乳腺癌。
  26. 如申請專利範圍第23至25項中任一項所述的用途，其中，該乳腺腫瘤對內分泌治療藥物表現為耐藥，該內分泌治療藥物選自選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、芳香酶抑制劑、氟維司群。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的用途，其中，該SERM選自他莫昔芬、雷諾昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、巴多昔芬、屈洛昔芬、左美洛昔芬、艾多昔芬、奧培米芬、米普昔芬、恩氯米芬、阿可玻利芬(acolbolifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、哌多昔芬(pipindoxifene)、非培米芬(Fispemifene)、可洛米芬(Clomiphene)、珠可洛米芬(Zuclomiphene)、西威芬(Sivifene)、LY335563、GW-5638、SR16234、GW 7603、BL3040、SRI 16158、SR 16157、SRI 16137、SR 16137、EM-652、EM-800、LY2066948、LY2120310，該芳香酶抑制劑選自胺魯米特、洛太米特、蘭他隆、來曲唑、利阿唑、伏氯唑、法曲唑、阿那曲唑、芬羅唑、依西美坦、阿他美坦、米那美坦、歐昔羅佐斯坦(osilodrostat)、潘佐唑(pentrozole)、BGS-649、TMD-322、SEF-19、NKS-01、FCE-28718、MR-20492、TZA-2237、YM-511、MEN-11623、TAN-931、MPV-1837-AVB、FCE-27993、CGP-45688、D-3967、SNA-60-367、GW-114、YM-553、RU-56152、Org-33201、RU-54115、MFT-279。
  28. 如申請專利範圍第1至27項中任一項所述的用途，其 中該選擇性雌激素受體下調劑(SERD)與選自細胞週期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/雷帕黴素靶蛋白(mTOR)通路抑制劑的一種或多種在同一給藥週期內給藥，優選在1天內、或2天內、或3天內給藥。
  29. 一種醫藥組成物，含有申請專利範圍第1至22項任一項所述的SERD與選自CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑的一種或多種，以及一種或多種可藥用的賦型劑、稀釋劑或載體。
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