MXPA01000150A - Compuestos de tetrahidroisoquinolina como agonistas/antagonistas de estrogeno. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos utiles para tratar o prevenir obesidad, cancer de mama, osteoporosis, endometriosis, enfermedad cardiovascular, enfermedad prostatica y similares, y a composiciones farmaceuticas, metodos y estuches que comprenden a tales compuestos.

Description

COMPUESTOS DE TETRAHIDROISOQUINOLINA COMO AGONISTAS/ANTAGONISTAS DE ESTROGENO La invención se refiere a compuestos de tetrahidroisoquinolina novedosos que son útiles como agonistas y antagonistas de estrógeno, y a los usos farmacéuticos de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El valor de los estrógenos que se presentan en forma natural y de las composiciones sintéticas típicamente ha estado en sus usos médicos y terapéuticos. Un listado tradicional de las aplicaciones terapéuticas para los estrógenos solos o en combinación con otros agentes activos incluye, pero no se limita a, anticoncepción por vía oral, alivio de los síntomas de la menopausia, prevención de amenaza de aborto o de aborto habitual, alivio de la dismenorrea, alivio del sangrado uterino disfuncional y como auxiliares en el desarrollo ovárico, tratamiento del acné, reducción del crecimiento excesivo de vello corporal en mujeres (hirsutismo), la prevención de enfermedad cardiovascular, el tratamiento de osteoporosis, el tratamiento de carcinoma prostático y la supresión de lactancia post-parto (Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (7a Edición), Macmillan Publishing Company, 1985, páginas 1421-1423). Por consiguiente, ha existido un interés cada vez mayor en encontrar compuestos sintetizados novedosos y nuevos usos para los compuestos previamente conocidos que puedan demostrar actividad estrogénica, es decir, que puedan imitar la acción de estrógenos en tejido que responda a estrógenos. Desde el punto de vista de los farmacólogos interesados en desarrollar nuevos fármacos útiles para el tratamiento de enfermedades humanas y condiciones patológicas específicas, es deseable procurar compuestos que tengan función tipo estrógeno demostrable, pero que carezcan de efectos secundarios no deseados. Para ejemplificar este último punto de vista, la osteoporosis, una enfermedad en la cual los huesos se vuelven cada vez más frágiles, evoluciona en forma bastante favorable mediante el uso de estrógenos completamente activos. Sin embargo, debido al alto riesgo reconocido de cáncer uterino en pacientes sometidos a tratamiento crónico con estrógenos activos, no es clínicamente aconsejable tratar la osteoporosis con estrógenos completamente activos en mujeres intactas durante periodos prolongados. La osteoporosis es una enfermedad sistémica del tejido esquelético, caracterizada por una masa ósea baja y por la deterioración del tejido óseo, con un incremento consecuente de la fragilidad ósea y susceptibilidad a la fractura. En los Estados Unidos de Norteamérica, la condición afecta a más de 25 millones de personas y ocasiona más de 1.3 millones de fracturas cada año, incluyendo 500,000 fracturas de columna, 250,000 fracturas de cadera y 240,000 fracturas de muñeca anualmente. Estas lesiones le cuestan al país alrededor de $ 10 billones por año. Las fracturas de cadera son las más serias con un 5-20% de decesos en un año y quedando incapacitados alrededor del 50% de los pacientes que sobreviven. Las personas de edad madura tienen el mayor riesgo de osteoporosis, y por lo tanto se pronostica que el problema se incrementa significativamente con el envejecimiento de la población. Se pronostica que la incidencia de fracturas a nivel mundial se incrementará en tres veces durante los siguientes 60 años, y un estudio estima que habrá 4.5 millones de fracturas de cadera a nivel mundial para el año 2050. Las mujeres tienen un riesgo mayor de padecer osteoporosis que los hombres. Las mujeres experimentan una aceleración aguda de pérdida de tejido óseo durante los 5 años posteriores a la menopausia. Otros factores que incrementan el riesgo incluyen fumar, abuso de alcohol, un estilo de vida sedentario y un consumo bajo de calcio. El estrógeno es el agente de elección para prevenir la osteoporosis o la pérdida de tejido óseo después de la menopausia en mujeres; es el único tratamiento que en forma inequívoca reduce las fracturas. Sin embargo, el estrógeno estimula el útero y está asociado con un riesgo aumentado de cáncer del endometrio. Aunque se cree que el riesgo de cáncer del endometrio se reduce con el uso concurrente de un progestágeno, sigue existiendo preocupación acerca del posible riesgo incrementado de cáncer de mama con el uso de estrógeno. Black et al., en el documento EP 0605193 A1 , reportan que el estrógeno, particularmente cuando se toma por vía oral, reduce los niveles "\ plasmáticos de LDL y aumenta los niveles plasmáticos de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) benéficas. Por lo tanto, el estrógeno puede ser una terapia efectiva para la hipercolesterolemia. Sin embargo, como se discutió anteriormente, la terapia con estrógenos a largo plazo ha sido implicada en una variedad de trastornos, incluyendo un aumento en el riesgo de cáncer de útero y de mama, lo que ocasiona que muchas mujeres eviten este tratamiento. Los regímenes terapéuticos recién sugeridos, los cuales buscan reducir el riesgo de cáncer, tales como la administración de combinaciones de progestágeno y estrógeno, ocasionan que la paciente experimente sangrado inaceptable. Además, parece ser que el combinar progestágeno con estrógeno, reduce los efectos deseados del estrógeno sobre el colesterol sérico. Los efectos indeseables significativos asociados con la terapia con estrógeno apoyan la necesidad de desarrollar terapias alternativas para la hipercolesterolemia que tengan el efecto deseado sobre las LDL séricas pero que no ocasionen efectos indeseables. Existe la necesidad de agonistas de estrógeno mejorados que ejerzan efectos selectivos sobre tejidos diferentes en el cuerpo. El tamoxifeno, o 1-(4-ß-d¡metilaminoetoxifenil)-1 ,2-difenil-but-1-eno, es un antiestrógeno que tiene un efecto paliativo sobre cáncer de mama, pero se reporta que tiene actividad estrogénica en el útero. Gill-Sharma et al., J. Repr. Fert., 99:395 (1993), describen que el tamoxifeno a dosis de 200 y 400 mg/kg/día reduce el peso de los testículos y de los órganos sexuales secundarios en ratas macho. Se ha reportado recientemente (Osteoporosis Conf. Scrip No. 1818/13, pág. 29 (16-20 de abril de 1993) que el raloxifeno, ó 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-p¡peridinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, imita la acción favorable del estrógeno sobre huesos y lípidos, pero a diferencia del estrógeno, tiene efectos mínimos de estimulación al útero. (Jordán et al., Breast Cáncer Res. Treat., 10(1 ):31-36 (1987)). Neubauer et al., The Prostate, 23:245 (1993), enseñan que el tratamiento de ratas macho con raloxifeno produce regresión de la próstata ventral. El raloxifeno y los compuestos relacionados son descritos como materiales antiestrogénicos y antiandrogénicos que son efectivos en el tratamiento de ciertos cánceres de glándula mamaria y de próstata. Véase la patente E.U.A. No. 4,418,068 y Jones et al., J. Med. Chem., 27:1057-66 (1984). Jones et al., en la patente E.U.A. No. 4,133,814 describen derivados de 2-fenil-3-aroil-benzotiofeno y de 2-fenil-3-aroilbenzotiofen-1-óxidos que son útiles como agentes anticonceptivos y que también suprimen el crecimiento de tumores de glándula mamaria. Lednicer et al., J. Med. Chem., 12:881 (1969), describen antagonistas de estró en la cual Fc j2 e _s_ í fe,-,,n-.;i!lo,-. . y. D R3J es H, -CH2CHOHCH2OH, ó Bencze et al., J. Med. Chem., 10:138 (1967), prepararon una serie de tetrahidronaftalenos con el propósito de separar las actividades estrogénica, anticonceptiva e hipocolesterolémica, aunque estos únicamente tuvieron un éxito parcial para lograr lo anterior. Estas estructuras tienen la fórmula general: en la cual R1 es H ó OCH3, R2 es H, OH, OCH3, OPO(OC2H5)2, OCH2CH2N(C2H5)2, OCH2COOH, ó OCH(CH3)COOH, y R3 es H o Cl. La patente E.U.A. No. 3,234,090 describe compuestos que tienen propiedades estrogénicas y antifúngicas, así como los procedimientos para la preparación de estos compuestos. Los compuestos descritos tienen la fórmula: en la cual Ph es un radical 1 ,2-fenileno, Ar, es un grupo arilo carbocíclico monocíclico sustituido con amino terciario-alquil-oxi inferior, en el cual el amino terciario está separado del oxi por lo menos por dos átomos de carbono, R es hidrógeno, un radical alifático, un radical arilo carbocíclico, un radical aril-alifático carbocíclico, un radical arilo heterocíclico o un radical alifático de arilo carbocíclíco, el grupo de la fórmula -(CNH2N-2)- significa un radical alquileno no ramificado que tenga desde tres hasta cinco átomos de carbono y que lleva los grupos Ar y R, sales, N-óxidos, sales de N-óxidos o compuestos cuaternarios de los mismos. La patente E.U.A. No. 3,277,106 se refiere a éteres básicos que tienen efectos estrogénicos, hipocolesterolémicos y anticonceptivos, teniendo esos éteres la fórmula: en la cual Ph es un radical 1 ,2-fenileno, Ar, es un grupo arilo monocíclico sustituido con por lo menos un grupo amino-alquil-oxi inferior, en el cual el átomo de nitrógeno está separado del átomo de oxígeno en por lo menos dos átomos de carbono, R es un radical arilo y la porción -(CnH2n-2)- significa un alquileno inferior que forme con Ph un anillo de seis o siete eslabones , dos de los átomos de carbono de dicho anillo llevan los grupos Ar y R, sales, N-óxidos, sales de N-óxidos y compuestos de amonio cuaternario de los mismos.

Lednicer et al., en J. Med. Chem., 10:78 (1967), y en la patente E.U.A. No. 3,274,213, se refieren a compuestos de la fórmula: en la cual R. y R2 se seleccionan de la clase que consiste de alquilo inferior y de alquilo inferior unidos juntos para formar un radical saturado heterocíclico de 5 a 7 elementos de anillo. La publicación del PCT no. WO 96/09040 A1 describe un compuesto de tipo benzofurano útil para el tratamiento de indicaciones médicas asociadas con el síndrome post-menopáusico, por ejemplo enfermedad fibroide uterina, endometriosis y proliferación de células de músculo liso de la aorta. La solicitud de patente europea EP 0,826,670 A1 describe compuestos de tipo naftaleno y métodos para inhibir patologías por deficiencia de estrógeno tales como carencia de control de la natalidad, síndrome post-menopáusico incluyendo osteoporosis, enfermedad cardiovascular, restenosis e hiperlipidemia, cáncer de próstata, acné, hirsutismo, sangrado uterino disfuncional, dismenorrea y vaginitis atrófica. La solicitud de patente europea EP 0,659,424 A1 describe compuestos de tipo benzotiofeno útiles para el tratamiento de esterilidad masculina. La patente E.U.A. No. 5,462,950 describe el uso de compuestos de tipo benzotiofeno para tratar los síntomas físicos de la menstruación. La publicación del PCT no. WO 96/40134 describe métodos para antagonizar o bloquear los canales de calcio en tejido vascular que comprenden administrar un compuesto de tipo benzotiofeno. La patente E.U.A. No. 5,521 ,214 describe métodos para inhibir los estrógenos ambientales que comprenden administrar un compuesto de tipo benzotiofeno. La patente E.U.A. No. 5,554,628 describe métodos para reducir al mínimo el efecto uterotrófico del tamoxifeno y sus análogos administrando compuestos de tipo naftaleno. La publicación del PCT no. WO 97/13764 describe compuestos de tipo benzotiofeno útiles para inhibir la enfermedad cardiovascular incluyendo restenosis y aterosclerosis. La publicación del PCT no. WO 97/13511 describe compuestos de tipo benzotiofeno útiles para inhibir condiciones relacionadas con el inhibidor 1 del activador de plasminógeno tales como daño severo a tejidos y trauma o síndrome de disfunción múltiple de órganos. La solicitud de patente europea EP 0,729,754 A2 describe compuestos de tipo benzotiofeno útiles para inhibir tumores positivos a estrógeno del cerebro o del SNC. La patente E.U.A. No. 5,670,523 describe compuestos de tipo benzotiofeno útiles para inhibir las fibromatosis musculoaponeuróticas previamente clasificadas como tumores desmoides. La patente E.U.A. No. 5,496,828 describe métodos para inhibir la mucositis ulcerante administrando un compuesto de tipo benzotiofeno. La publicación del PCT no. WO 97/26876 describe métodos para incrementar la competencia de los esfínteres administrando un compuesto de tipo benzotiofeno. La solicitud de patente europea 0,826,679 A2 describe una composición farmacéutica útil para aliviar los síntomas de los síndromes post-menopáusicos, comprendiendo la composición un compuesto de tipo naftaleno y un agente terapéutico adicional tal como estrógeno o progestina, un compuesto de tipo benzotiofeno tal como raloxifeno, un compuesto de tipo naftilo que tenga actividad antiestrogénica, un compuesto de tipo bisfosfonato tal como alendronato o tiludronato, hormona paratiroide (PTH), incluyendo formas truncadas y/o recombinantes de la PTH tales como PTH (1-34), calcitonina, proteínas morfogénicas del tejido óseo (BMP) o combinaciones de los mismos. La solicitud de patente europea 0,702,962 A2 describe un agente farmacéutico para tratar cáncer de mama, comprendiendo el agente tamoxifeno y un compuesto de tipo naftilo útiles para inhibir cáncer de mama dependiente de hormona. La patente E.U.A. No.5, 599, 822 describe una composición farmacéutica para reducir al mínimo el efecto de pérdida de tejido óseo del danazol, comprendiendo la composición danazol y un compuesto de tipo benzotiofeno que tenga actividad antiestrógeno.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos novedosos de tetrahidroisoquinolina que son útiles como agonistas y antagonistas de estrógeno, y a los usos farmacéuticos de los mismos. En un primer aspecto, esta invención provee compuestos de la fórmula: (I) (ll) en la cual: A1 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C4, o alcanoiloxi de C.-C4) estando dicho alcoxi de C.-C4 o dicho alcanoiloxi de C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno o un anillo de cinco a doce eslabones parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que opcionalmente tenga hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno, o A1 es R3-alcoxi de C .-C7 en el cual R3 es pirrolidino, piperidino, morfolino o dimetilamino; A2, A3 y A4 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C.-C4, y halógeno; R1 es fenilo; piridilo; piperidinilo; alquilo de C?-C7; adamantilo; un anillo de tres a doce eslabones parcialmente saturado, completamente saturado o completamente ¡nsaturado que opcionalmente tenga hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; un anillo bicíclico que consista de dos anillos fusionados de cinco a seis eslabones, en forma independiente parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, en el cual dicho anillo bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; o un sistema de anillos bicíclicos que consista de dos anillos enlazados mediante un enlace covalente, siendo dichos anillos en forma independiente, anillos de tres a ocho eslabones parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, en donde dicho sistema anular bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos que se seleccionan en forma independiente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, en el cual cada uno de los grupos R1 está opcionalmente sustituido hasta con siete átomos de flúor, o hasta con tres sustituyentes que se seleccionan a partir del Grupo A, en donde el Grupo A consiste de hidroxi, halógeno, alquilo de C.-C4, alcoxi de C1-C4, cicloalquilo de C3-Cs, R3-alcoxi de C1-C4, alquenil(C2-C4)-COOR7, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C1-C4, alquil(C0-C4)-COOR7, alcanoiloxi(CrC4)-alquenilo de C2-C4, alquenil(C2-C4)-CONR4R5 en donde R4 y R5 son en forma independiente hidrógeno, alquilo de CrC4, hidroxialquilo de C1-C4, alcoxi(C1-C4)-alquileno de C?-C , o cicloalquilo de C3-C8, o R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman pirrolidino, piperidino, morfolino o hexametilenimino, alquil(C0-C4)-CONR4R5, alquil(C0-C4)- NR4R5, OCH2CH2NR8R9 en donde R8 y R9 son en forma independiente metilo o etilo, o R8 y R9 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman pirrolidino, piperidino, morfolino o hexametilenimino, propil-R8R9, y SO2-R6 en donde R6 es imidazolilo, tienilo, benzatienilo o isoxazilo, opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de alquilo de C .-C4; X es un enlace covalente, (CH2)n en donde n 1 , 2 o 3, alquilen(Co-C?)-fenilen-alquileno de C0-C1, CO2, alquilen(C0-C3)-CO-alquileno de C0-C3, o alquilen(Co-C4)-SO2-alquileno de C0-C4; R2 es alquilo de C1-C9; alquenilo de C2-C4; benzhidrilo; un anillo de tres a ocho eslabones parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que opcionalmente tenga hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; un anillo bicíclico que consista de dos anillos fusionados de cinco a seis eslabones, en forma independiente parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, en el cual dicho anillo bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; o un sistema de anillos bicíclicos que consista de dos anillos enlazados mediante un enlace covalente, siendo dichos anillos en forma independiente, anillos de tres a ocho eslabones parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, en donde dicho sistema anular bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos que se seleccionan en forma independiente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno; en donde dicho alquilo de C1-C9 está opcionalmente sustituido con uno hasta siete sustituyentes fluoro, o hasta con tres sustituyentes que se seleccionan a partir del Grupo B, en donde el Grupo B consiste de cloro, alcoxi de C1-C4, amino, y alquilcarbonilo de C1-C4, en donde dicho alquenilo de C2-C4 está opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes que se seleccionan del Grupo C, en donde el Grupo C consiste de halógeno, alcoxi de C.-C4, amino, y alquilcarbonilo de C ,-C4; y en donde dicho benzhidrilo, dicho anillo de 5 a 8 eslabones, dicho anillo bicíclico y dicho sistema de anillo bicíclico están opcionalmente sustituidos hasta con tres sustituyentes que se seleccionan en forma independiente del Grupo D, en donde el Grupo D consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, imidazolilo, amino, alquil(CrC4)carbonilamino; alquil(C?-C )carbonilo; y p 0, 1 , 6 2; con la condición que cuando X sea (CH2)2 o (CH2)3, p sea O y R1 sea fenilo o fenilo sustituido con un solo sustituyente cloro, fluoro, bromo, hidroxi, metoxi, pirrolidinoetoxi, piperidinoetoxi, o morfolinoetoxi, entonces R2 no es fenilo, metoxifenilo, ter-butilo o ciclopentilo; cuando X sea CH2, (CH2,2, COCH2, o CH2CO, A1 sea hidrógeno y R1 sea fenilo, entonces R2 no es fenilo; y cuando X sea un enlace covalente, p sea 0, A1 sea hidrógeno o metoxi, y R1 sea fenilo o fenilo sustituido con un solo sustituyente cloro, fluoro, bromo, metoxi, pirrolidinoetoxi o piperidinoetoxi, entonces R2 no es fenilo o m-fluorofenilo. En una modalidad preferida del primer aspecto, A1 es hidroxi; A2, A3 y A4 son hidrógeno; y p es 0. En otra modalidad preferida del primer aspecto, R1 es fenilo, piridilo, alquilo de CrC4, adamantilo, naftilo o un anillo de cinco a seis eslabones parcialmente saturado, completamente saturado o completamente saturado que opcionalmente tiene hasta dos heteroátomos que se seleccionan en forma independiente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno; en la cual cada uno de dichos grupos R1 está opcionalmente sustituido hasta con siete átomos de flúor, o hasta con tres sustituyentes que se seleccionan del Grupo A. En otra modalidad preferida del primer aspecto, R1 es fenilo, ciciohexilo, piridilo, tienilo, isopropilo, o adamantilo; en la cual cada uno de dichos grupos R1 está opcionalmente sustituido hasta con siete átomos de flúor, o hasta con tres sustituyentes que se seleccionan del Grupo A. En otra modalidad preferida del primer aspecto, R1 es fenilo, o ciciohexilo; en la cual cada uno de dichos grupos R1 está opcionalmente sustituido hasta con siete átomos de flúor, o hasta con tres sustituyentes que se seleccionan del Grupo A. En otra modalidad preferida del primer aspecto cada uno de dichos grupos R1 está opcionalmente sustituido hasta con tres átomos de halógeno, o con un sustituyente que se selecciona a partir de hidroxi, alcoxi de C?-C2, pirrolidino-alcoxi de C .-C4, dimetilamino, alquenil(C2-C4)-COOR7, COOR7, alquenil(C2-C4)-CONR4R5 en donde R4 y R5 son en forma independiente hidrógeno, alquilo de C1-C4, hidroxialquilo de C .-C4, -(CH2CH2-O-CH3), o cicloalquilo de C5-C6, o R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman piperidino o morfolino, o SO2-R6 en donde R6 es imidazolilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de alquilo de C?-C4. En otra modalidad preferida del primer aspecto, cada uno de dichos grupos R1 está opcionalmente sustituido hasta con tres átomos de flúor, o con un sustituyente que se selecciona a partir de yodo, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, pirrolidino-etoxi, dimetilamino, COOR7, en donde R7 es hidrógeno o metilo, o etenil-CONR4R5 en donde R4 y R5 son ambos metilo, o R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman piperidino o morfolino. En otra modalidad preferida del primer aspecto, cada uno de dichos grupos R1 está sustituido con un hidroxi o pirrolidino-etoxi. En otra modalidad preferida del primer aspecto, X es un enlace covalente, CH2, CH2-fenileno, CO2, CO-alquileno de C0-C2 ó SO2-alquileno de Co-C2. En otra modalidad preferida dei primer aspecto, X es un enlace covalente, CO ó SO2. En otra modalidad preferida del primer aspecto, R2 es alquilo de C?-C ; propenilo; un anillo de cinco a siete eslabones parcialmente saturado, completamente saturado o completamente ¡nsaturado que opcionalmente tiene hasta dos heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; un anillo bicíclico que consiste de dos anillos fusionados de cinco a seis eslabones, en forma independiente parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, en el cual dicho anillo bicíclico incluye hasta dos átomos de oxígeno; o bifenilo; en donde dicho alquilo de C?-C7 está opcionalmente sustituido con uno hasta siete sustituyentes fluoro, o hasta con tres sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir del Grupo B; en donde dicho propenilo está opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes que se seleccionan en forma independiente del Grupo C; y en donde cada uno de dicho anillo de 5-7 eslabones, dicho anillo bicíclico y dicho bifenilo están opcionalmente sustituidos hasta con tres sustituyentes que se seleccionan en forma independiente del Grupo D. En una modalidad incluso más preferida, cada uno de dicho alquilo de C.-C7 y dicho propenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes fluoro, o hasta con dos sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de amino y metilcarbonilo; y en donde cada uno de dicho anillo de 5-7 eslabones, dicho anillo bicíclico y dicho bifenilo están opcionalmente sustituidos hasta con tres sustituyentes fluoro, o hasta con dos sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de hidroxi, alquilo de C1-C3, amino y metilcarbonilo. En otra modalidad preferida del primer aspecto, R2 es metilo, t-butilo, fenilo, ciciohexilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, naftilo o benzodioxolilo; en la cual cada uno de dicho metilo o t-butilo está opcionalmente sustituido con uno hasta siete sustituyentes fluoro, o hasta con tres sustituyentes que se seleccionen en forma independiente a partir del Grupo B; y en la cual cada uno de dicho fenilo, ciciohexilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, naftilo o benzodioxolilo está sustituido con hasta tres sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir del Grupo D. En otra modalidad preferida del primer aspecto, R2 es trifluorometilo o fenilo; en la cual dicho fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir del Grupo D. En otra modalidad preferida del primer aspecto, A1 es hidroxi; A2, A3 y A4 son hidrógeno; p es 0; R1 es fenilo, ciciohexilo, piridilo, tienilo, isopropilo o adamantilo; en el cual cada uno de dichos grupos R1 está opcionalmente sustituidos hasta con tres átomos de flúor, o con un sustituyente que se selecciona a partir de yodo, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, pirrolidino-etoxi, dimetilamino, COOR7, en donde R7 es hidrógeno o metilo, o etenil-CONR4R5 en donde R4 y R5 son ambos metilo, o R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman piperidino o morfolino; X es un enlace covalente, CH2, CH2-fenileno, CO2, CO-alquileno de Co-C2 ó S?2-alquileno de C0-C2; y R2 es metilo, t-butilo, fenilo, ciciohexilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, naftilo o benzodioxolilo; en la cual cada uno de dicho metilo o t-butilo está opcionalmente sustituido con uno hasta tres sustituyentes fluoro, o hasta con dos sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de amino y metilcarbonilo; y en donde cada uno de dicho fenilo, cíclohexilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, naftilo o benzodioxolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro, o hasta con dos sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de hidroxi, alquilo de C?-C3, amino, y metilcarbonilo. Algunos de los compuestos más preferidos del primer aspecto de la presente invención incluyen 1 -(4-hidroxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisiquinolin-6-ol; 3-[4-(6-hidroxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 -il)-fenil]-1 -piperidin-1 -il-propenona; 3-[4-(6-hidroxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 -il)-fenil]-1 -morfolin-1 -il-propenona; 3-[4-(6-hidroxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinol¡n-1-il)-fenil]-N,N-dimetil-acrilamida; 2-bencil-1 -[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolin-6-ol; 2,2,2-trifluoro-1-[6-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-etanona; 2- bencensulfonil-1 -[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n-6-ol; y 2-(4-isopropilbencensulfonil)-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol. En otra modalidad del primer aspecto, dicho compuesto es de la fórmula (I); A1 es hidroxi, alcoxi de C1-C4, alcanoiloxi de C.-C4, o pirrolidino-etoxi; A2, A3 y A4 son hidrógeno; p es 0 ó 1 ; R1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C4-C , adamantiio, fenilo, piridilo, o tienilo, en donde cada uno de dichos grupos fenilo, piridilo, o tienilo está opcionalmente sustituido hasta con tres átomos de flúor, o con un sustituyente que se selecciona a partir de yodo, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, dimetilamino, OCH2CH2NR8R9, COOR7, etenil-COOR7o etenil-CONR R5 en donde R4 y R5 son ambos metilo, o R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman pirrolidino, piperidino, hexametilenimino o morfolino; X es un enlace covalente, CH2, CH2-fenileno, CO2, CO-alquileno de Co-C2 ó SO2-alquileno de C0-C2; y R2 es alquilo de C-?-C , fenilo, bencilo, tienilo, cicloalquilo de C5-C7, ¡soxazolilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, naftilo o benzodioxolilo; en la cual dicho alquilo de C1-C7 está opcionalmente sustituido con uno hasta tres sustituyentes fluoro, o hasta con dos sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de amino y metilcarbonilo; y en donde cada uno de dicho fenilo, tienilo, cicloalquilo de C5-C7, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, naftilo y benzodioxolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro, o hasta con dos sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de hidroxi, metoxi, alquilo de CrC3, amino, y metilcarbonilo. En otra modalidad preferida del primer aspecto, dicho compuesto es de la fórmula (II). En otra modalidad preferida del primer aspecto, dicho compuesto es de la fórmula (II); A1 es hidroxi, alcoxi de CrC4 o alcanoiloxi de C1-C4; A2, A3 y A4 son hidrógeno; p es 0 ó 1 ; R1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C -C7, adamantilo, fenilo, piridilo, o tienilo, en donde cada uno de dichos grupos fenilo, piridilo, tienilo, o cicloalquilo de C5-C está opcionalmente sustituido hasta con tres átomos de flúor, o con un sustituyente que se selecciona a partir de yodo, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, dimetilamino, OCH2CH2NR8R9, COOR7, o etenil-CONR4R5 en donde R4 y R5 son ambos metilo, o R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman pirrolidino, piperidino, hexametilenimino o morfolino; X es un enlace covalente, CH2, CH2-fenileno, CO2, CO-alquileno de C0-C2 ó SO2-alquileno de C0-C2; y R es alquilo de C?-C7, fenilo, bencilo, tienilo, cicloalquilo de C5-C , isoxazolilo, tetrahidropiranilo, naftilo o benzodioxolilo; en la cual dicho alquilo de C.-C7 está opcionalmente sustituido con uno a tres átomos fluoro, o hasta con dos sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de amino y metilcarbonilo; y en donde cada uno de dicho fenilo, tienilo, ciciohexilo, ¡soxazolilo, tetrahidropiranilo, naftilo y benzodioxolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos fluoro, o hasta con dos sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de hidroxi, metoxi y alquilo de C1-C3. Uno de los compuestos más preferidos del primer aspecto de la presente invención, en el cual el compuesto es de la fórmula (II) es 2,2,2-trifluoro-1-[7-hidrox¡-4-(4-hidroxi-fenil)-3,4-d¡hidro-1 H-isoquinolin-2-il]-etanona. En un segundo aspecto, esta invención provee compuestos de la fórmula: (0 (ll) en la cual: A1 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C4, o alcanoiloxi de C.-C4, estando dicho alcoxi de C1-C4 o dicho alcanoiloxi de C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno o un anillo de cinco a doce eslabones parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que opcionalmente tenga hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno, o A1 es R3-alcoxi de C.-C7 en el cual R3 es pirrolidino, piperidino, morfolino o dimetilamino; A2, A3 y A4 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C.-C4, y halógeno; R1 es fenilo; piridilo; piperidinilo; alquilo de C1-C7; adamantilo; un anillo de tres a doce eslabones parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que opcionalmente tenga hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; un anillo bicíclico que consista de dos anillos fusionados de cinco a seis eslabones, en forma independiente parcialmente saturados, completamente saturados o completamente ¡nsaturados, en el cual dicho anillo bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; o un sistema de anillos bicíclicos que consista de dos anillos enlazados mediante un enlace covalente, siendo dichos anillos en forma independiente, anillos de tres a ocho eslabones parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, en donde dicho sistema anular bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos que se seleccionan en forma independiente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, en el cual cada uno de los grupos R1 está opcionalmente sustituido hasta con siete átomos de flúor, o hasta con tres sustituyentes que se seleccionan a partir del Grupo A, en donde el Grupo A consiste de hidroxi, halógeno, alquilo de C.-C4, alcoxi de C?-C4, cicloalquilo de C3-C8, R3-alcoxi de C?-C , alquenil(C2-C4)-COOR7, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C1-C4, alquil(Co-C4)-COOR7, alcanoiloxi(C?-C4)-alquenilo de C2-C4, alquenil(C2-C4)-CONR4R5 en donde R4 y R5 son en forma independiente hidrógeno, alquilo de C1-C4, hidroxialquilo de CrC4, alcoxi(C?-C4)-alquileno de C1-C4, o cicloalquilo de C3-C8, o R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman pirrolidino, piperidino, morfolino o hexametilenimino, alquil(C0-C )-CONR4R5, alquil(C0-C4)-NR4R5, OCH2CH2NR8R9 en donde R8 y R9 son en forma independiente metilo o etilo, o R8 y R9 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman pirrolidino, piperidino, morfolino o hexametilenimino, propil-R8R9, y SO2-R6 en donde R6 es ¡midazolilo, tienilo, benzatienilo o ¡soxazilo, opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de alquilo de C1-C4; X es alquilen(Co-C?)-fenilen-alquileno de C0-C-?, CO2, CO, alquílen(C?-C3)-CO-alquileno de C C3, alquilen(Co-C3)-CO-alquileno de C0-C3, alquilen(C2-C3)-CO-alquileno de C0-C3, o alquilen(C0-C4)-SO2-alquileno de Co-C4; R2 es alquilo de C1-C9; alquenilo de C2-C4; benzhidrilo; un anillo de tres a ocho eslabones parcialmente saturado, completamente saturado o completamente ¡nsaturado que opcionalmente tenga hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; un anillo bicíclico que consista de dos anillos fusionados de cinco a seis eslabones, en forma independiente parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, en el cual dicho anillo bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; o un sistema de anillos bicíclicos que consista de dos anillos enlazados mediante un enlace covalente, siendo dichos anillos en forma independiente, anillos de tres a ocho eslabones parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, en donde dicho sistema anular bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos que se seleccionan en forma independiente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno; en donde dicho alquilo de C.-C9 está opcionalmente sustituido con uno hasta siete sustituyentes fluoro, o hasta con tres sustituyentes que se seleccionan a partir del Grupo B, en donde el Grupo B consiste de cloro, alcoxi de C1-C4, amino, y alquilcarbonilo de C1-C4, en donde dicho alquenilo de C2-C está opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes que se seleccionan del Grupo C, en donde el Grupo C consiste de halógeno, alcoxi de C1-C4, amino, y alquilcarbonilo de C1-C4; y en donde dicho benzhidrilo, dicho anillo de 5 a 8 eslabones, dicho anillo bicíclico y dicho sistema de anillo bicíclico están opcionalmente sustituidos hasta con tres sustituyentes que se seleccionan en forma independiente del Grupo D, en donde el Grupo D consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4, alcoxi de C-1-C4, imidazolilo, amino, alqu¡l(C,-C )carbon¡lamino; alquil(C-?-C4)carbon¡lo; y p O, 1 , 6 2; En un tercer aspecto, esta invención provee métodos para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno, condición o síntoma mediado por un receptor de estrógeno y/o causada por un nivel reducido de estrógeno en un mamífero, comprendiendo dicho método administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. En las modalidades preferidas del tercer aspecto, se combina una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anabólico, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente anabólico o de dicho profármaco; una hormona del crecimiento o un secretagogo de hormona del crecimiento, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho secretagogo de hormona del crecimiento o de dicho profármaco; un agonista/antagonista de prostaglandina, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista/antagonista de prostaglandina o de dicho profármaco; o una hormona paratiroide o fluoruro de sodio. En otra modalidad preferida del tercer aspecto, dicha enfermedad, trastorno, condición o síntoma es el síndrome perimenopáusico o postmenopáusico, osteoporosis, atrofia de la piel o de la vagina, niveles elevados de colesterol sérico, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, una reducción o la prevención de una reducción en la función cognitiva, un cáncer dependiente de estrógeno, cáncer de mama o de útero, enfermedad prostática, hiperplasia prostática benigna o cáncer de próstata. En otra modalidad preferida del tercer aspecto, dicha enfermedad, trastorno, condición o síntoma es obesidad, endometriosis, pérdida de tejido óseo, fibrosis uterina, proliferación celular de músculo liso de la aorta, carencia de control natal, acné, hirsutismo, sangrado uterino disfuncional, dismenorrea, esterilidad masculina, impotencia, síntomas psicológicos y de conducta durante la menstruación, mucositis ulcerante, enfermedad fibroide uterina, restenosis, ateroesclerosis, fibromatosis musculoaponeurótica, alopecia, curación de heridas, cicatrización, enfermedades autoinmunes, degeneración del cartílago, retraso en la pubertad, enfermedad de desmielinización, enfermedad de dismielinización, hipoglicemia, lupus eritematoso, infarto al miocardio, isquemia, trastorno tromboembólico, trastorno obsesivo compulsivo, disgenesia ovárica, trastornos del SNC post-menopáusicos, hipertensión pulmonar, daño por reperfusión, neoplasma resistente, artritis reumatoide, seborrea, precocidad sexual, tiroiditis, síndrome de Turner o hiperlipidemia. En otra modalidad preferida del tercer aspecto, dicho método es útil para bloquear un canal de calcio, inhibir un estrógeno ambiental, reducir al mínimo el efecto uterotrófico del tamoxifeno o de un análogo del mismo, eliminar la fibrina inhibiendo los activadores de plasminógeno, inhibir los tumores primarios positivos a estrógeno del cerebro y del SNC, incrementar la competencia de los esfínteres, aumentar la libido, inhibir la fertilidad, oxidar las lipoproteínas de baja densidad, incrementar la función de los macrófagos, expresar la trombomodulina o para incrementar los niveles de hormona del crecimiento endógena. En un cuarto aspecto, esta invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un quinto aspecto, esta invención provee estuches útiles para tratar o prevenir una enfermedad, un trastorno, condición o síntoma mediado por un receptor de estrógeno y/o causado por niveles reducidos de estrógeno, comprendiendo dicho estuche un compuesto de la presente invención y un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una forma de dosificación, y un contenedor para contener a dicha forma de dosificación. En una modalidad preferida del quinto aspecto de la invención, dicho estuche comprende un agente anabólico, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente anabólico o de dicho profármaco; una hormona del crecimiento o un secretagogo de la hormona de crecimiento, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho secretagogo de la hormona del crecimiento o de dicho profármaco; un agonista/antagonista de prostaglandina, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista/antagonista de prostaglandina o de dicho profármaco; o una hormona paratiroidea o fluoruro de sodio.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Halo ó halógeno se refiere a cloro, bromo, yodo y fluoro. Agonistas de estrógeno se definen en la presente invención como compuestos químicos que pueden unirse a los sitios de receptor de estrógeno en tejido de mamífero e imitar la acción o acciones del estrógeno en uno o más tejidos. Antagonistas de estrógeno se definen en la presente invención como compuestos químicos que pueden unirse a los sitios de receptor de estrógeno en tejido de mamífero y bloquear la acción o acciones del estrógeno o de los agonistas de estrógeno en uno o más tejidos. Tal como se utiliza en esta solicitud, enfermedad de la próstata significa hiperplasia prostática benigna o carcinoma de próstata. Un "compuesto", cuando se utiliza para referirse a compuestos de la presente invención, incluye dentro de su alcance no solo al compuesto o compuestos específicos listados o descritos, sino también a formas alternativas del compuesto, tales como profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables del profármaco, solvatos, hidratos y similares. Un profármaco es un compuesto químico que, en su forma presente, tiene poca actividad o actividad farmacéutica reducida, pero el cual, después de introducirlo en su ambiente biológico, se convierte fácilmente en una forma activa del fármaco. Un ejemplo de profármaco es un éster de un fármaco, en el cual después de introducirlo a un paciente, el éster se corta para producir ei fármaco activo. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad que es suficiente para curar, prevenir o aliviar una enfermedad, trastorno, condición o síntoma. Un "agente anabólico" es cualquier compuesto que sea capaz de promover las reacciones metabólicas de síntesis en un paciente. En una modalidad preferida, los agentes anabólicos son útiles para promover la curación de heridas. Una "hormona del crecimiento o secretagogo de la hormona del crecimiento" es una hormona que se presenta en forma natural como queda entendido por los expertos en la técnica, un compuesto que imita una o más de las acciones de una hormona del crecimiento presente en la Naturaleza, o un compuesto que estimule la liberación de la hormona del crecimiento que se presenta en forma natural en un paciente. Un "agonista o un antagonista de prostaglandina" es cualquier compuesto que sea capaz de promover o de antagonizar la actividad de una prostaglandina en un paciente. Los expertos en la técnica reconocerán que ciertos sustituyentes listados en esta invención serán químicamente incompatibles uno con otro o con los heteroátomos en los compuestos, y evitarán estas incompatibilidades seleccionando compuestos de esta invención. De ¡gual manera, ciertos grupos funcionales podrían requerir de grupos protectores durante los procedimientos de síntesis como será reconocido por los expertos en la técnica. Los expertos en la técnica también reconocerán que ciertos compuestos de esta invención consistirán de múltiples configuraciones geométricas posibles, o isómeros. Todos de tales isómeros quedan incluidos en esta invención. Las composiciones farmacéuticas y los métodos de esta invención comprenden, como un ingrediente activo, un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) son sales de del tipo no tóxicas comúnmente utilizadas, tales como las sales de ácidos orgánicos ( por ejemplo de los ácidos fórmico, acético, trifluoroacético, cítrico, maleico, tartárico, metansulfónico, bencensulfónico y toluensulfónico y similares), de ácidos inorgánicos (por ejemplo de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y similares), de aminoácidos (por ejemplo ácido aspártico, ácido glutámico y similares), de metales alcalinos (por ejemplo de sodio, potasio y similares), y de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio, magnesio y similares). Estas sales se pueden prepara mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de esta invención se pueden administrar a animales (incluyendo los humanos) por vía oral, por vía parenteral, por vía tópica o de alguna otra manera, en cualquier forma de preparación convencional, tal como cápsulas, microcápsulas, tabletas, granulos, polvo, trociscos, pildoras, supositorios, inyecciones, suspensiones, jarabes y similares. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar mediante métodos comúnmente utilizados empleando aditivos, tales como excipientes (por ejemplo sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio, carbonato de calcio y similares), aglutinantes (por ejemplo celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa, almidón y similares), desintegrantes (por ejemplo almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, citrato de calcio y similares), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco, lauriisulfato de sodio y similares), agentes saborizantes (por ejemplo ácido cítrico, mentol, glicina, polvo de naranja y similares), conservadores (por ejemplo benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno, propilparabeno y similares), estabilizantes (por ejemplo ácido cítrico, citrato de sodio, ácido acético y similares), agentes suspensores (por ejemplo metilcelulosa, polivinilpirrolidona, estearato de aluminio y similares), agentes dispersantes (por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y similares), diluyentes (por ejemplo agua, alcohol, glicerina y similares) y ceras de base (por ejemplo manteca de cacao, petrolato blanco, polietilenglicol y similares). Los compuestos de esta invención se pueden administrar una vez por día o en dosis múltiples diarias, con una dosificación diaria preferida de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 100 mg en pacientes humanos adultos. Esta dosificación se puede variar apropiadamente dependiendo de la edad, peso corporal, y condición médica del paciente, así como del modo de administración. Una dosis diaria más preferida es de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 10 mg en pacientes humanos. Se prefiere una dosis por día. Se pueden utilizar composiciones orales o parenterales de liberación controlada, de liberación sostenida y/o de liberación retardada.

Esquemas generales de reacción Los compuestos de esta invención se preparan fácilmente mediante las reacciones ilustradas en los siguientes esquemas. Si se requiere en los siguientes procedimientos, los grupos activos se pueden proteger con un grupo protector apropiado tal como bencilo, p-toluensulfonilo, metilo, p-metoxibencilo y similares, y el grupo protector puede ser eliminado después en una etapa posterior en la síntesis. La protección y eliminación de los grupos protectores se puede efectuar de conformidad con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo los procedimientos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry de T. W. Greene, publicado por John Wiley & Sons (1991 )) Esquema general de reacción A Se puede preparar un compuesto de la fórmula (la) (es decir, un compuesto de la fórmula (I) en la cual X es CO-(CH2)y, y "y" es 0-3) de conformidad con los procedimientos ¡lustrados en el Esquema A.

ESQUEMA A (VI) (Vil) (la) Como se ¡lustra en el Esquema A, una fenetilamina de la fórmula (II) se copula con un ácido carboxílico de la fórmula (lll) para dar la benzamida de la fórmula (V). El compuesto (V) se somete a ciclodeshidratación para dar la dihidroisoquinoiina de la fórmula (VI). La dihidroisoquinolina (VI) se reduce a la tetrahidroisoquínolina de la fórmula (Vil). Después, el compuesto (Vil) se puede hacer reaccionar con un anhídrido de ácido, un cloruro de acilo u otro agente de copulación deseado para dar el compuesto (la). En forma alternativa, el compuesto (Vil) se puede hacer reaccionar con un ácido deseado en presencia del anhídrido cíclico del ácido 1 -propanfosfónico, Et3N y DMAP en diclorometano (CH2CI2) para dar el compuesto (la). La copulación de los compuestos (II) y (lll) se realiza en presencia de un agente de copulación para la síntesis de péptidos, de preferencia con un aditivo. Los agentes de copulación apropiados incluyen di-imidas solubles en agua tales como N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminocicllohexil)-carbodi-imida y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC), y los aditivos apropiados incluyen 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) y 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1 ,2,3-benzotriazina. Esta mezcla de reacción de preferencia se agita a una temperatura entre aproximadamente 0°C y la temperatura ambiente (es decir, aproximadamente 25°C), durante aproximadamente 12 hasta 60 horas en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, de preferencia bajo nitrógeno. La ciclodeshidratación del compuesto intermediario (V) se realiza en un solvente inerte a la reacción tal como 1 ,2-dicloroetano en presencia de pentacloruro de fósforo bajo nitrógeno, o sin diluir utilizando oxicloruro de fósforo bajo nitrógeno. El pentacloruro de fósforo se agrega a la solución del compuesto (V) aproximadamente a 0°C, después la mezcla de reacción se refluja durante aproximadamente 1 a 24 horas. La reacción del compuesto (V) y el oxicloruro de fósforo se realiza aproximadamente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción durante aproximadamente 1 a 48 horas. La reducción del compuesto (VI) hasta el compuesto (Vil) típicamente se realiza en presencia de borohidruro de sodio en un solvente inerte a la reacción tal como metanol o tetrahidrofurano, a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 a 12 horas, de preferencia bajo nitrógeno. La reacción se extingue con agua. El compuesto intermediario (Vil) obtenido de esta manera se hace reaccionar con un anhídrido de ácido o con un cloruro de ácido deseado para dar el compuesto (la) de conformidad con los procedimientos de amida conocidos por los expertos en la técnica. Esta reacción se realiza en presencia de una base tal como trietilamina (Et3N), en un solvente inerte a la reacción tal como CH2CI2, durante aproximadamente 1 a 72 horas, aproximadamente a 0°C hasta aproximadamente la temperatura ambiente. Esta reacción de preferencia se realiza bajo nitrógeno. En forma alternativa, el compuesto (V) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (II) con un cloruro de acilo de la fórmula (IV) en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente inerte a la reacción. Los solventes apropiados incluyen diclorometano, tetrahidrofurano (THF), CHCI3, 1 ,2-dicloroetano, dioxano, tolueno, benceno y similares, siendo el más preferido el THF. Esta reacción de preferencia se realiza a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta 30°C, más preferido aproximadamente 25°C, bajo nitrógeno, durante aproximadamente 1 a 24 horas, de preferencia aproximadamente 12 horas. Si se requiere, se puede agregar a la mezcla de reacción un catalizador tal como 4-(dimetilamino)piridina, triflato de escandio, tributilfosfina o similares. El compuesto intermediario (VI) puede estar sustituido con un sustituyente deseado sobre R1 y ser sometido posteriormente a los procedimientos remanentes ilustrados en el Esquema A. Esta reacción de sustitución se realiza de conformidad con los procedimientos conocidos por los por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto (VI) en el cual R1 es piperidin-4-ilo se puede hacer reaccionar con un cloruro de heteroarilsulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente inerte a la reacción tal como dicloroetano para dar una sulfonamida. Esta reacción de preferencia se realiza aproximadamente a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, durante aproximadamentel a 24 horas, de preferencia aproximadamente 2 a 20 horas. Se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) de esta invención en la cual X es -(CH2)z-SO2- haciendo reaccionar el compuesto (Vil) con un cloruro de sulfonilo de la fórmula R2-(CH2)z-SO2-CI de conformidad con procedimientos conocidos. Por ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de trietilamina en un solvente inerte a la reacción tal como tetrahidrofurano (THF) aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 24 horas bajo nitrógeno. También se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) de esta invención en el cual X es un enlace covalente, (CH2)m o (CH2)x-fenilo (en donde x es 0 ó 1 ), haciendo reaccionar el compuesto (Vil) con un aldehido de la fórmula R2-X-CHO de conformidad con procedimientos conocidos. Esta reacción típicamente se realiza en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un solvente apropiado tal como metanol. Se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) de la invención en el cual X es CO2 haciendo reaccionar el compuesto (Vil) ya sea con un dicarbonato de la fórmula (R2OCO)2O o con un cloroformiato de la fórmula R2OCOCI en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente apropiado tal como THF aproximadamente a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas, de preferencia bajo nitrógeno.

Esquema general de reacción B Se puede preparar un compuesto de la fórmula (Ib) (es decir, un compuesto de la fórmula (I) en la cual X es un enlace covalente y R2 es una porción anular opcionalmente sustituida) de conformidad con los procedimientos ilustrados en el Esquema B.

ESQUEMA B Un ácido de bencilo de la fórmula (VIII) se hace reaccionar con una amina de la fórmula (IX) para dar una amida, la cual se reduce después (este paso no se muestra) para dar la fenetilamina de la fórmula (X) de conformidad con procedimientos conocidos (véase por ejemplo, Nagajaran et al., Ind. J. Chem., 24B:83-97 (1985)). El compuesto (X) obtenido de esta manera se hace reaccionar con un ácido carboxílico de la fórmula (XI) para dar la benzamida de la fórmula (XII). El compuesto de la fórmula (XII) se somete a ciclodeshidratación seguido por reducción, de preferencia con NaBH4 en metanol, para dar la tetrahidroisoquinolina (Ib). La reacción del compuesto (X) con el compuesto (Xi) se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina, en un solvente inerte a la reacción tal como diclorometano, THF, CHCI3, o dioxano, de preferencia en presencia de un agente de copulación tal como anhídrido cíclico del ácido 1 -propanfosfónico (PPAA), EDC, o una mezcla de los mismos, y una cantidad catalítica de un aditivo tal como HOBt o 4-dimetilaminopiridina (DMAP), aproximadamente a 0°C hasta temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 36 horas. La ciclodeshidratación del compuesto (XII) se puede llevar a cabo de conformidad con procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Esquema A. En forma alternativa, el compuesto (X) se puede hacer reaccionar con un cloruro de acilo de la fórmula (IV) para dar una amida (XII). Esta reacción se puede llevar a cabo de conformidad con procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Esquema A. El compuesto (XI) puede estar sustituido en su porción R1 con un sustituyente deseado. Por ejemplo, cuando R1 es arilaldehído, el compuesto (XI) se copula con un carboalcoxitrifenilfosforano en presencia de una base tal como hidróxido de sodio en un solvente inerte a la reacción tal como tetrahidrofurano (THF). Esta reacción se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 12 horas.

Esquema general de reacción C El Esquema C ¡lustra métodos para producir un compuesto de la fórmula (le), es decir un compuesto de la fórmula (I) en la cual -i es hidroxi y X es un enlace covalente, (CH2.n, o (CH2)x-fen¡lo (en la cual x es 0 ó 1 ), partiendo de un compuesto de la fórmula (la). En este esquema, "Pro" es un grupo protector de hidroxi.

ESQUEMA C Por ejemplo, el compuesto (la) en el cual Ai es hidroxi, X es CO, y R2 es CF3 se protege primero con un grupo protector de hidroxi para obtener el compuesto de la fórmula (XIII), el cual se convierte al compuesto de la fórmula (XIV), el cual se copula con un cloruro de acilo de la fórmula R2COCI para obtener el compuesto de la fórmula (XV), el cual finalmente se desprotege para dar el compuesto deseado (le). Aunque se puede utilizar cualquiera de los grupos protectores de hidroxi conocidos por los expertos en la técnica para proteger al compuesto (la), de preferencia se utiliza un grupo bencilo o metilo. La protección típicamente se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (la) en el cual A-i es hidroxi, con bromuro de bencilo en presencia de hidruro de sodio en un solvente inerte a la reacción tal como DMF aproximadamente a 0°C hasta 100°C bajo nitrógeno durante aproximadamente 1 a 12 horas, de preferencia aproximadamente 4 horas. La conversión del compuesto (XIII) se lleva a cabo de conformidad con procedimientos conocidos. Esta conversión se realiza en forma conveniente en presencia de una base inorgánica tal como K2CO3, en un solvente inerte a la reacción tal como metanol o etanol bajo nitrógeno durante aproximadamente 1 a 24 horas, de preferencia aproximadamente 12 a 24 horas. La reacción de copulación dei compuesto (XIV) con un cloruro de acilo deseado de la fórmula R2COCI de preferencia se lleva a cabo en presencia de trietilamina en THF aproximadamente a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante aproximadamente 1 a 24 horas. El grupo protector de hidroxi del compuesto (XV) puede ser removido mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una fuente de H2 y un catalizador tal como 20% de Pd(OH)2/C, en un solvente inerte a la reacción tal como metanol, bajo nitrógeno, aproximadamente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción durante aproximadamente 1 a 4 horas.

El compuesto (I) en el cual R1 es arilo sustituido con un grupo alquenilamida se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (I) en el cual R1 es yodofenilo con una alquenilamida. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3) y una base tal como trietilamina en un solvente inerte a la reacción tal como N,N-dimetilformamida (DMF) aproximadamente a 60°C hasta 100°C durante aproximadamente 1 a 12 horas. La alquenilamida se puede prepara mediante métodos conocidos, por ejemplo, haciendo reaccionar una amina secundaria con un halogenuro de acilo tal como cloruro de acriioilo. Esta reacción se realiza en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente inerte a la reacción tal como dicloroetano aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 12 horas. El compuesto (I) en el cual Ai es hidroxi se puede obtener convirtiendo el compuesto (la) en el cual Ai es metoxi. Esta conversión se realiza en presencia de tribromuro de boro en un solvente apropiado tal como diclorometano aproximadamente a -78°C hasta temperatura ambiente bajo nitrógeno durante aproximadamente 1 a 112 horas. Si se necesita, esta conversión se puede extinguir agregando un solvente apropiado tal como metanol. El grupo hidroxi en la posición 6 del anillo de tetrahidroisoquinolina del compuesto (I) se puede convertir en un alquil(CrC4)-CO opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el hidroxi se puede copular con clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina en presencia de un agente de condensación tal como hidruro de sodio en un solvente inerte a la reacción tal como DMF. La reacción de preferencia se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, más preferido aproximadamente a 100°C, bajo nitrógeno, durante aproximadamente 1 a 8 horas, de preferencia aproximadamente 4 a 5 horas. Un sustituyente unido a una porción de anillo de R1 del compuesto (I) se puede convertir en otro sustituyente. Por ejemplo, el sustituyente hidroxi sobre la porción de anillo R1 se puede convertir a 2-pirroIidin-1-il-etoxi de conformidad con procedimientos análogos a aquéllos descritos para la reacción de copulación de hidroxi en la posición 6 del anillo de tetrahidroisoquinolina del compuesto (I) con clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina. Los compuestos (II), (lll), (IV), (VIII), (IX) y (XI) son compuestos conocidos y se preparan fácilmente de conformidad con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.

Esquema general de reacción D Un compuesto de la fórmula (XXI) (es decir, un compuesto de la fórmula (II) que carece del grupo R2) se puede preparar de conformidad con los procedimientos ilustrados en el Esquema D.

ESQUEMA D Los compuestos de la fórmula (XXI) se pueden preparar bajo condiciones de reacción estándar análogas a aquéllas bien conocidas en la técnica (por ejemplo, Grethe et al., J. Org. Chem., 33(2):491 (1968)). Por ejemplo, se puede tratar una dihidro-1 H-isoquinolin-4-ona protegida en forma apropiada de la fórmula (XXII) con un nucleófiio de la fórmula (XXIII) tal como fenil-litio sustituido para dar el alcohol de la fórmula (XXIV). La reacción se efectúa típicamente en un solvente inerte a la reacción tal como THF, 1 ,2- dimetoxietano, o éter dietílico y se prefiere un ¡ntervalo de temperaturas de - 78°C hasta temperatura ambiente. El alcohol (XXIV) se puede reducir a la tetrahidroisoquinolina de la fórmula (XXV) bajo condiciones apropiadas (por ejemplo, hidrogenación sobre un catalizador metálico tal como paladio). Otra opción para la reacción es realizar la reducción con un trialquilsilano en presencia de un ácido fuerte tal como el ácido trifluoroacético. La reacción típicamente se efectúa en un solvente inerte en un ¡ntervalo de temperaturas de 0°C hasta 60°C.

Los compuestos de la fórmula (XXI) se pueden tratar con un cloruro de ácido de la fórmula (XXVI) o un anhídrido de ácido de la fórmula (XXVII) en una presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina o DMAP para dar una amida de la fórmula (XXVIll). Los cloruros de ácido de la fórmula (XXVI) y el anhídrido de ácido de la fórmula (XXVII) se pueden conseguir comercialmente o se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Otra ruta de síntesis para preparar los compuestos de la fórmula (XXVIll) implica tratar un compuesto de la fórmula (XXI), de preferencia a temperatura ambiente, con un ácido carboxílico de la fórmula (XXIX) en presencia de un agente de copulación (por ejemplo, diciclohexilcarbodi-imida (DCC), 1-(3'-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) o anhídrido cíclico del ácido 1-propanfosfónico (PPAA)) y una base apropiada (por ejemplo, trietilamina, DMAP o N-metilmorfolina (NMO)) en un solvente tal como diclorometano, cloroformo o dimetilformamida. En forma opcional, se pueden agregar agentes tales como HOBt a la reacción.

(XXX) Los compuestos de la fórmula (XXX) se pueden preparar haciendo reaccionar las aminas de la fórmula (XXI) con un cloruro de sulfonilo de la fórmula (XXXI) en presencia de una base tal como trietilamina, DMAP o NMO en un solvente apropiado tal como diclorometano, cloroformo o dimetilformamida. La reacción se puede efectuar en un intervalo de temperaturas de -20°C hasta 60°C, aunque se prefiere la temperatura ambiente.

Los compuestos de la fórmula (XXXII) se pueden preparar haciendo reaccionar las aminas de la fórmula (XXI) con un cloroformiato de la fórmula (XXXIII) en presencia de una base tal como trietilamina, DMAP, NMO ó bicarbonato de sodio en un solvente apropiado tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano acuoso o anhidro, o dimetilformamida. La reacción se puede efectuar a temperaturas entre 0°C hasta 60°C, aunque se prefiere la temperatura ambiente.

Esguema general de reacción E Un compuesto de la fórmula (XXI) (es decir, un compuesto de la fórmula (II) que carece del grupo R2) también se puede preparar de conformidad con los procedimientos ilustrados en el Esquema E.

ESQUEMA E o o HO H P2-NH. Br R1- ~^D2 ?1/ -P2 (xxxrv) (XXXV) (XXXVI) (XXXVIII) (XXV) (XXI) Una síntesis alternativa y más preferida de los compuestos de la fórmula (XXI) implica hacer reaccionar una cetona alfa-halogenada de la fórmula (XXXIV) con un equivalente de amoniaco apropiadamente protegido, de preferencia bencilamina, para dar una amino-cetona de la fórmula (XXXV). Será evidente para cualquier experto en la técnica que se puede invertir el orden de algunos de los siguientes pasos. Los compuestos de la fórmula (XXXV) se pueden reducir con un agente reductor apropiado, de preferencia borohidruro de sodio, hidruro de di-isobutilaluminio (DIBAL-H) o hidruro de litio y aluminio en solvente apropiado. Típicamente las reacciones con borohidruro de sodio se efectúan en solventes próticos tales como metanol o etanol, en un ¡ntervalo de temperaturas de -10°C hasta 40°C ( pero de preferencia aproximadamente a 40°C) para dar el amino alcohol de la fórmula (XXXVI). En el siguiente paso, el amino alcohol de la fórmula (XXXVI) se condensa con un aldehido de la fórmula (XXXVII) para dar inicialmente una sal ¡minio de la fórmula (XXXVIII). La sal ¡minio de la fórmula (XXXVIII) se reduce in situ con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente tai como diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, metanol o etanol para dar el amino alcohol de la fórmula (XXXIX). Para esta última reacción de reducción, se puede utilizar un intervalo de temperaturas de -10°C hasta 50°C pero se prefiere una temperatura de aproximadamente 0°C. El amino alcohol de la fórmula (XXXVI) se puede ciclodeshidratar en presencia de un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético en un solvente tal como diclorometano, cloroformo o 1 ,2-dicloroetano en un intervalo de temperaturas de 0°C hasta 60°C para dar (después de la eliminación apropiada de los grupos protectores) la tetrahidroisoquinolina de la fórmula (XXI).

Esguema general de reacción F Se puede preparar un compuesto de la fórmula (XXIX) (es decir, el intermediario de amino alcohol mostrado en el esquema E) de conformidad con los procedimientos alternativos mostrados en el esquema F.

ESQUEMA F (XXX IX) Otra opción para la síntesis del amino alcohol de la fórmula (XXXIX) es mediante la amida de la fórmula (XL), la cual se puede preparar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica a partir del amino alcohol (XXXVI). Tales métodos podrían incluir tomar el amino alcohol de la fórmula (XXXVI) y tratarlo con un cloruro de ácido de la fórmula (XLI) en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina o DMAP. Los cloruros de ácido de la fórmula (XLI) se pueden conseguir comercialmente o se pueden prepara a partir de ácidos carboxílicos mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Otro método para preparar las amidas de la fórmula (XL) implica tratar un amino alcohol de la fórmula (XXXVI) con un ácido carboxílico de la fórmula (XLII) en presencia de un agente de copulación (por ejemplo, DCC, EDC, o PPAA) y una base apropiada (por ejemplo, trietilamina, DMAP o NMO) en un solvente tal como diclorometano, cloroformo o dimetilformamida. En forma opcional, se pueden agregar agentes tales como HOBt a la reacción. Típicamente, la reacción se efectúa en un ¡ntervalo de temperaturas de 0°C hasta 50°C, prefiriéndose la a temperatura ambiente. Las amidas de la fórmula (XL) se pueden reducir después hasta un amino alcohol de la fórmula (XXXIX) mediante reacción con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio o borano en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano o 1 ,2-dimetoxietano a temperatura entre -10°C y 10OX (siendo 0°C la temperatura preferida). Los grupos reactivos no implicados en los procedimientos anteriores se pueden proteger con grupos protectores estándar durante las reacciones y estos se eliminan mediante procedimientos estándar (Greene & Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Interscience, 2a edición, Nueva York) conocidos por los expertos en la técnica. Los grupos protectores actualmente preferidos incluyen metilo y bencilo para la porción hidroxilo, y trifluoroacetamida y bencilo para la porción amino. En cada uno de los esquemas generales de reacción discutidos o ilustrados anteriormente, la presión no es crítica a menos que se indique lo contrario. Las presiones desde aproximadamente 0.5 atmósferas (~50,000 Pa) hasta aproximadamente 5 atmósferas (-500,000 Pa) son generalmente aceptables, y se prefiere la presión ambiental (es decir, aproximadamente 1 atmósfera (-100,000 Pa), como una cuestión de conveniencia. Los compuestos de esta invención se pueden preparar en forma racémica y se pueden resolver en sus componentes enantioméricos mediante técnicas estándar tales como cristalización fraccionada o cromatografía preparativa. En forma alternativa, los enantiómeros de los compuestos de la invención puede ser sintetizados a partir de intermediarios o de materiales de partida ópticamente activos apropiados utilizando cualquiera de los procedimientos generales descritos en la presente invención. Además, los compuestos ópticamente activos de esta invención se pueden preparar utilizando reacciones enantioselectivas o mediante técnicas de resolución tales como la preparación de diastereómeros haciendo reaccionar el material racémico con un reactivo ópticamente activo. Los compuestos de esta invención son valiosos agonistas o antagonistas de estrógeno, y por lo tanto son agentes farmacéuticos valiosos.

Aquéllos que son agonistas de estrógeno son útiles para la contracepción por vía oral, para aliviar los síntomas de la menopausia, en la prevención de amenaza de aborto o de aborto habitual, para aliviar la dismenorrea, para aliviar el sangrado uterino disfuncional, para aliviar la endometriosis, como auxiliares en el desarrollo ovárico, en el tratamiento del acné, en la reducción del crecimiento excesivo de vello corporal en mujeres (hirsutismo), en la prevención y/o tratamiento de enfermedad cardiovascular, en la prevención y/o tratamiento de ateroesclerosis, en la prevención y/o tratamiento de osteoporosis, en el tratamiento de hiperplasia prostática benigna y de carcinoma prostático, en la obesidad y en la supresión de lactancia post-parto. Estos agentes también tienen un efecto benéfico sobre los niveles plasmáticos de lípidos y como tales son útiles en la prevención y/o tratamiento de hipercolesterolemia. Aunque los compuestos de esta invención típicamente son agonistas de estrógeno en tejido óseo, estos también, en forma inesperada, frecuentemente son antiestrógenos en tejido mamario. Aunque se espera que los compuestos de esta invención tengan suficiente actividad si se administran por separado, en muchos casos sería benéfico combinar estos compuestos con otros compuestos con el fin de tratar en forma todavía más efectiva una enfermedad o condición. Las categorías de compuestos ejemplares que serian benéficos en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen un agente anabólico, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente anabólico o de dicho profármaco; una hormona del crecimiento o un secretagogo de hormona del crecimiento, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho secretagogo de hormona del crecimiento o de dicho profármaco; un agonista/antagonista de prostaglandina, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista/antagonista de prostaglandina o de dicho profármaco; o una hormona paratiroide o fluoruro de sodio. También sería útil presentar los compuestos de la presente invención en forma de estuches útiles para tratar o prevenir un enfermedad, trastorno condición o síntoma mediado por un receptor de estrógeno y/o causado por niveles reducidos de estrógeno, comprendiendo dicho estuche un compuesto de la presente invención y un vehículo, portador o díluyente farmacéuticamente aceptable en una forma de dosificación, y un contenedor para contener a dicha forma de dosificación. En muchos casos será preferible que dicho estuche incluya además de un compuesto de la presente invención, un agente anabólico, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente anabólico o de dicho profármaco; una hormona del crecimiento o un secretagogo de hormona del crecimiento, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho secretagogo de hormona del crecimiento o de dicho profármaco; un agonista/antagonista de prostaglandina, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista/antagonista de prostaglandina o de dicho profármaco; o una hormona paratiroide o fluoruro de sodio.

MÉTODOS PARA EVALUAR LA ACTIVIDAD DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Prueba 1 : Control y prevención de endometriosis Un protocolo preferido para inducir quirúrgicamente la endometriosis es el que describe Jones, Acta Endoerinol (Copenh), 106-:282-88 (1984). Se utilizaron ratas adultas Sprague-Dawley CD® hembras (200-400 g) de Charles River. Se hizo una incisión oblicua ventral a través de la piel y músculo de la pared corporal. Se extirpó un segmento de la trompa derecha del útero, el miometrio se separó del endometrio y el segmento se cortó en forma longitudinal. Se suturó una sección de 5x5 mm del endometrio, con el forro epitelial opuesto a la pared del cuerpo, en sus cuatro al músculo utilizando filamento de poliéster (Ethiflex, 7-0®). El criterio para un injerto viable es la acumulación de fluido similar a la que se presenta en el útero como resultado de la estimulación con estrógeno Tres semanas después de transplantar el tejido de endometrio(+3 semanas) los animales se sometieron a laparotomía, se midió el volumen del explante (longitud x anchura x altura) con un calibrador y se inició el tratamiento. Los animales se inyectaron por vía subcutánea durante tres semanas con 10 a 1000 mg/kg/día de un compuesto de prueba de conformidad con la presente invención. A los animales que tienen los explantes de endometrio se les inyectó, por vía subcutánea, 0.1 ml/día de aceite de maíz durante tres semanas. Al final de la tercer semana del periodo de tratamiento (+6 semanas), los animales se sometieron a laparotomía y se determinó el volumen del explante. Los animales fueron sacrificados ocho semanas después de haber suspendido el tratamiento (+14 semanas) y se midieron los explantes nuevamente. El análisis estadístico del volumen del explante se realiza mediante un análisis de la varianza.

Prueba 2: Efecto sobre el peso de la próstata Se administró diariamente durante 14 días (n = 6/grupo) a ratas Sprague-Dowley de tres meses de edad, mediante inyección subcutánea, vehículo como control (etanol al 10% en agua), estradiol (30 µg/kg), testosterona (1 mg/kg), o un compuesto de prueba de conformidad con la presente invención. Los animales se sacrificaron después de 14 días, se extifó la próstata y se determinó el peso en húmedo de la próstata. Se determinó el peso promedio y se determinó la significancia estadística (p<0.05) en comparación con el grupo tratado con vehículo utilizando la prueba t de Student. Los compuestos activos reducen significativamente (p<0.05) el peso de la próstata en comparación a los controles. Se espera que la testosterona no tenga efecto mientras que, por otro lado, se espera que el estrógeno a 30 µg/kg reduzca significativamente el peso de la próstata.

Prueba 3: Unión a receptor de estróqeno in vitro Se utiliza una prueba de unión a receptor de estrógeno in vitro que mide la capacidad de los compuestos de la presente invención para desplazar a [3H]-estradiol de los receptores de estrógeno humanos obtenidos mediante métodos recombinantes en células de levadura, bacteria o de mamífero, para determinar la afinidad de unión a receptor de estrógeno de los compuestos de ésta invención. Los materiales utilizados en esta prueba son: (1) solución reguladora TD-0.3 de prueba ( que contiene 10 mM de Tris, pH 7.6, 0.3 M de cloruro de potasio y 5 mM de DTT); (2) el radioligando utilizado es [3H]-estradiol obtenido de New England Nuclear (Boston, MA); (3) el ligando frío utilizado es estradiol obtenido de Sigma (St. Louis, MO); y (4) receptor recombinante de estrógeno humano, hER. Se preparó una solución del compuesto que está siendo probado en TD-0.3 con 4% de DMSO y 16% de etanol. El estradiol tritiado se disuelve en TD-0.3 de tal forma que la concentración final en la prueba sea de 5nM. El hER también se diluye con TD-0.3 de tal modo que queden 0.2 nM de hER en cada cavidad para prueba. Utilizando placas de microtitulación, cada incubado recibe 50 µl de la solución de estradiol fría, y 30 µl de la solución de hER. Cada placa contiene concentraciones variables del compuesto y de los controles de unión total por triplicado. Las placas se incuban durante toda la noche a 4°C. Después la reacción de unión se detiene agregando y mezclando 100 ml de hidroxilapatita al 3% en Tris 10 mM, pH 7.6, seguido por incubación durante 15 minutos a 4°C. La mezcla se centrifuga y la pastilla se lava cuatro veces con Triton-X100 al 1 % en Tris 10 mM, pH 7.6. Las pastillas de hidroxiiapatita se suspenden en Ecolite (+) (ICN Biomedicals, Inc, Aurora, OH) y se evalúa la radioactividad utilizando betaescintigrafía. Se determina la media de todos los puntos de datos en triplicado (conteos por minuto, cpm). La unión específica se calcula restando los cpm no específicos ( definidos como los conteos que permanecen después de la separación de la mezcla de reacción que contiene al receptor recombinante, el radioligando y el exceso de ligando no marcado), de los cpm de unión total (definidos como los conteos que permanecen después de separar la mezcla de reacción que contiene únicamente al receptor recombinante y al radioligando). La potencia de los compuestos de prueba se determina mediante las determinaciones de Cl50 (la concentración de un compuesto de prueba que se necesita para inhibir el 50% de unión específica total del estradiol tritiado). La unión específica en presencia de concentraciones variables del compuesto de prueba se determinó y se calculó como por ciento de unión específica de la unión específica total de radioligando. Los datos se grafican como por ciento de inhibición por el compuesto de prueba (escala lineal) contra la concentración del compuesto de prueba (escala logarítmica).

Prueba 4: Efecto sobre los niveles de colesterol total El efecto de los compuestos de la presente invención sobre los niveles plasmáticos de colesterol total se mide como sigue. Se colectan muestras de sangre mediante perforación cardiaca a partir de ratas hembra (Sprague-Dawley) anestesiadas de 4-6 meses de edad que fueron ooforectomizadas en ambos lados y tratadas con el compuesto de prueba (10-1000 µg/kg/día, por ejemplo, por vía subcutánea u oral durante 28 días o con vehículo como control durante el mismos tiempo), o en las que se simuló la operación. La sangre se coloca en un tubo que contiene 30 µl de EDTA al 5% (10 µl de EDTA/1 ml de sangre). Después de centrifugar a 2500 rpm durante 10 minutos a 20°C se retira el plasma y se almacena a -20°C. El colesterol total se evalúa utilizando un estuche de determinación enzimática estándar de Sigma Diagnostics (Procedimiento No. 532).

Prueba 5: Efecto sobre la obesidad Se ooforectomizan, o se simula la operación, ratas Sprague-Dawley de diez meses de edad, que pesan aproximadamente 450 gramos y se tratan por vía oral con el vehículo, 17a-etinil-estradiol a 30 mg/kg/día, o un compuesto de conformidad con la presente invención a 10-1000 mg/kg/día durante 8 semanas. Hay de 6 a 7 ratas en cada subgrupo. En el último día del estudio se determina la composición corporal de todas las ratas mediante absorciometría con rayos X de energía dual utilizando un aparato QDR-1000/W de Hologic (Hologic, Bedford, MA) equipado con software para barrido de cuerpo completo que muestra las proporciones de masa corporal adiposa y de masa corporal magra. Una reducción en la masa corporal adiposa indica que el compuesto de prueba es útil para prevenir y tratar la obesidad.

ABREVIACIONES Las abreviaciones utilizadas en los siguientes ejemplos y preparaciones incluyen: 1,2 DCE 1 ,2-diclorometano d Doblete dd Doble doblete DMAP 4-dimetilamino piridina EDC Clorhidrato de 11 --((33--ddiimmeettiillaammiinnoopprropil)-3- etildicarbodi-imida EtOAc Acetato de etilo EtOH Alcohol etílico o etanol Et2O Éter etílico Et3N Trietilamina HOBt 1 -h id roxibenzotriazol HPLC Cromatografía Líquida de Alta Presión hr Hora(s) m Multipiete MeOH Alcohol metílico o metanol min Minuto(s) MS Espectrometría de Masas RMN Resonancia Magnética Nuclear PPAA Anhídrido cíclico del ácido 1-propanfosfónico q Cuarteto RT (o rt) Temperatura ambiente (aproximadamente 20-25°C) s Singulete sat. Saturado(a) t Triplete TBAF Fluoruro de tetrabutil amonio TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano EJEMPLOS Y PREPARACIONES Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar, pero no para limitar, la invención definida por las reivindicaciones.

PREPARACIÓN 1 4-bencilox¡-N-r2-(3-metoxifenil)et¡nbenzamida Una mezcla de 3-metoxifenetilamina (16.557 g, 109.5 mmoles), ácido 4-benciloxibenzoico (25.000 g, 109.5 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol hidratado (22.202 g, 164.3 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (22.047 g, 115.0 mmoles) en CH2CI2 anhidro (300 ml) se agitó a 0°C bajo N2 durante 1 hora, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se lavó en forma secuencial con NaOH 1M (150 ml), HCl 1 M (150 ml) y H2O (150 ml), después se secó con MgSO4 y se concentró al vacío para dar 39.00 g (99% de rendimiento) de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.30 (), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82-6.78 (), 6.76 (), 6.02 (), 5.08 (), 3.77 (), 3.68 (dd, J = 13.07 Hz, J = 6.64 Hz, 2H), 2.90-2.86 (). MS m/e 362 (M+ + 1 ).

PREPARACIÓN 2 Clorhidrato de 1 -(4-bencilox¡fenil)-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina Se agregó pentacloruro de fósforo (58.557 g, 281.2 mmoles) en porciones a una solución de 4-benciloxi-N-[2-(3-metoxifenil)etil]benzamida (59.775 g, 165.4 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (500 ml) a 0°C bajo N2. La reacción resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se reflujo durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó hexano y la suspensión resultante se enfrió a 0°C. El solvente se decantó del aceite que se separó y el aceite remanente se secó al vacío para dar 54.56 g (87% de rendimiento) de un residuo de color anaranjado MS m/e 344 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 3 1-(4-benciloxifenip-6-metoxi-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolina Se agregó borohidruro de sodio (10.874 g, 287.3 mmoles) en porciones pequeñas a una solución de 1-(4-bena?oxifen¡l)-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina (54.56 g, 143.6 mmoles) en MeOH (600 ml) a 0°C. LA mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, después se extinguió agregando gota a gota H2O (20 ml). La mezcla resultante se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 100 ml. Se recogió el sólido que se separó para dar 35.926 g (72% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.42-7.28 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.67-6.58 (m, 2H), 6.64 (s, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.98 (s, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 1 H), 3.08-2.95 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 1H). MS m/e 346 (M+ + 1). El material filtrado remanente se evaporó al vacío para dar 23.85 g adicionales de material crudo.

PREPARACIÓN 4 1 -f 1 -(4-benciloxifenil)-6-metoxi-3.4-dih»dro-1 H-isoquinolín-2 -¡11-2,2,2- trifluoroetanona Se agregó anhídrido trifluoroacético (22.620 g, 107.7 mmoles) a una solución de 1-(4-benciloxifenil)-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (28.530 g, 82.6 mmoles) y Et3N (15.0 ml, 107.7 mmoles) en CH2CI2 anhidro (500 ml) a 0°C bajo N2. La solución de color amarillo resultante se agitó a 0°C durante 3 horas, se diluyó con CH2CI2 (150 ml) y se lavó primero con HCl 1M (2 x 100 ml), después con NaOH 1M (100 ml), se secó con MgSO4 y se concentró al vacío para dar 32.09 g de aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (9:1) dio 26.97 g (74% de rendimiento) de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.40-7.29 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.77-6.69 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 3.91-3.80 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 1 H), 3.10-3.02 (m, 1 H), 2.85-2.80 (m, 1 H). MS m/e 442 (M+ + 1 ).

PREPARACIÓN 5 1 -{6-benciloxi-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fen¡n-3,4-di idro-1 H-isoquinolin- 2-il -2,2,2-trifluoroetanona Se agregó una solución de 2,2,2-trifluoro-1-{6-hidroxi-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-3,4-d¡hidro-1 H-isoquinolin-2-il}etanona (1.886 g, 4.3 mmoles) en DMF anhidro (50 ml) a una suspensión de NaH (0.104 g, 4.3 mmoles) en DMF anhidro (100 ml) a temperatura ambiente bajo N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó una solución de bromuro de bencilo (0.782 g, 4.6 mmoles) en DMF anhidro (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con H2O (250 ml), y se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con H2O (2 x 100 ml), se secó con MgSÜ4 y se concentró al vacío para dar 2.71 g de aceite de color naranja. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con EtOAc:MeOH (7:3) dio 0.745 g (33% de rendimiento de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.42-7.39 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 1 H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 1 H), 6.85-6.79 (m, 4H), 6.72 (s ancho, 1 H), 5.05 (s, 2H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1 H), 3.47-3.40 (m, 1 H), 3.30-2.70 (m, 8H), 1.94 (s ancho, 4H). MS m/e 525 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 6 6-benciloxi-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenil.-1 ,2,3,4-tetrahídroisoquinolina Una mezcla de 1-{6-benciloxi-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinol¡n-2-il}-2,2,2-trifluoroetanona (1.088 g, 2.1 mmoles) y K2CO3 (2.861 g, 20.7 mmoles) en MeOH (150 ml) se reflujo bajo N2 durante 18 horas, después se evaporó al vacío hasta un residuo amarillo. Este se disolvió en H2O (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron con MgSO4 y se concentró al vacío para dar 0.881 g de producto crudo de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo primero con EtOAc:MeOH (8:2), después con EtOAc:MeOH (1 :1 ) dio 0.842 g (95% de rendimiento) de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.41-7.29 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.86-6.52 (m, 5H), 5.07-5.05 (m, 1 H), 5.02-4.98 (m, 2H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1 H), 2.91-2.90 (m, 3H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.65 (s ancho, 4H), 1.81-1.80 (m, 4H). MS m/e 429 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 7 {6-benciloxi-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fen?ll-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin- 2*¡l}fenilmetanona Se agregó cloruro de bencilo (0.013 g, 0.09 mmoles) a una solución de 6-benciloxi-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.040 g, 0.09 mmoles) y Et3N (0.026 ml, 0.19 mmoles) en THF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se evaporó al vacío para dar 0.091 g de sólido de color blanco. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con EtOAc:MeOH (6:4) dio 0.049 g (98% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.44-7.32 (m, 10H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 6H), 5.05 (m, 2H), 4.22-4.20 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 1H), 1.92 (s ancho, 4H). MS m/e 533 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 8 1 -(6-benciloxi-1 -f4-(2-pirrolidin-1 -H-etoxQ-fenil .-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il>-2,2-dimetilpropan-1-ona Se agregó una solución de 6-benciloxi-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.015 g, 0.04 mmoles) y Et^N (0.01 ml, 0.07 mmoles) en THF anhidro (0.35 ml) a una solución de cloruro de trimetilacetilo (0.04 mmoles) en THF anhidro (0.4 ml) a temperatura ambiente en un recipiente de reacción sellado. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se evaporó hasta sequedad. El producto se suspendió en una mezcla de H2O (0.4 ml) y solución saturada de NaHCO3 (0.4 ml), después se extrajo con CH2CI2 (3 x 0.75 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad para dar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de fase inversa, eluyendo primero con gradiente. La purificación mediante HPLC de fase inversa en una columna C-18HC (columna de 50.0 mm x 10.0 mm con tamaño de partícula de 5µm) Primesphere (Phenomenex, 2320 West 205th street, Torrance, CA 90501), eluyendo con un gradiente lineal, iniciando al tiempo 0 minutos, de H2O:CH3CN:TFA al 1 %/H2O (85:10:5), incrementando a H2O:CH3CN:TFA al 1%/H2O (5:90:5) a los 8 minutos, detectado en un espectrómetro de masas Micromass Platform 2 (DAD 190-600 nM) dio material el cual, después de la evaporación hasta sequedad, se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Primesphere C-18HC (columna de 3.0 mm x 2.0 mm con tamaño de partícula de 5 µm), eluyendo con un gradiente lineal, iniciando al tiempo 0 minutos, de H2O:CH3CN:TFA (99.9: 0:0.1), incrementando a H2O:CH3CN:TFA (0:99.9:0.1) a los 4 minutos, detectado con un detector de UV (300 nM +/- 90 nM y 254 nM +/- 25 nM), dio un eluyente que se evaporó hasta sequedad para dar 0.012 g (56% de rendimiento) del producto crudo. MS 513 m/e (M+ + 1).

PREPARACIÓN 9 4-benciloxi-N-fenetilbenzamida Una mezcla de fenetilamina (5.000 g, 41.3 mmoles), ácido 4-benciloxibenzoico (9.427 g, 41.3 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol hidratado (8.378 g, 62.0 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (8.320 g, 43.4 mmoles) en CH2CI2 anhidro (100 ml) se agitó a 0°C bajo N2 durante 1 hora, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se lavó en forma secuencial con NaOH 1 M (50 ml), HCl 1 M (50 ml) y H2O (50 ml), después se secó con MgSO y se concentró al vacío para dar 13.61 g de un sólido de color canela. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo primero con hexano:EtOAc (1 :1) y después con EtOAc dio 12.20 g (89% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.63 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 6.00 (s ancho, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H). MS m/e 332 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 10 1-.4-bencilox¡fenil)-3,4-dihidroisoquinolina Se reflujo una solución de 4-benciloxi-N-fenetilbenzamida (1.000 g, 3.0 mmoles) en POCI3 (10 ml, 107.3 mmoles) bajo N2 durante 18 horas, después la mezcla de reacción ya fría se agregó lentamente a una mezcla de hielo-agua (50 ml) con agitación. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml), después la capa acuosa remanente se basificó hasta pH 10 con amoniaco concentrado (80 ml). Esta se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), después los extractos combinados se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío para dar 0.270 g de sólido de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (6:4) dio 0.151 g (16% de rendimiento) de sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.55 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 7.45-7.43 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 6H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H). MS m/e 314 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 11 1 -(4-benciloxifenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se agregó borohidruro de sodio (0.34 g, 0.89 mmoles) en porciones pequeñas a una solución de 1-(4-benciloxifenil)-3,4-dihidroisoquinolina (0.139 g, 0.44 mmoles) en MeOH (10 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se extinguió mediante la adición gota a gota de H2O (1.0 ml). La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar el metanol, y la capa acuosa remanente se extrajo con CHCI3 (4 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron con MgS04 y se concentraron al vacío para dar 0.138 g (99% de rendimiento) de aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.43-7.29 (m, 5H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.13-7.12 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.68 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.28-3.23 (m, 1 H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 1 H). MS m/e 316 (M+ + 1 ).

PREPARACIÓN 12 1-ri-(4-benciloxifenil)-3.4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ip-2.2.2- trifluoroetanona Se agregó anhídrido trifluoroacético (0.088 g, 0.42 mmoles) a una solución de 1-(4-benciloxifenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.132 g, 0.42 mmoles) y Et3N (0.117 ml, 0.84 mmoles) en CH2CI2 anhidro (5 ml) a 0°C bajo N2. La solución de color amarillo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se lavó primero con HCl 1M (5 ml), después con NaOH 1 M (5 ml), se secó con MgSO4 y se concentró al vacío para dar 0.186 g de aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (9:1 ) dio 0.147 g (85% de rendimiento) de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.41-7.26 (m, 6H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.26 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.78 (s, 1 H), 5.02 (s, 2H), 3.95-3.91 (m, 1 H), 3.52-3.44 (m, 1 H), 3.14-3.05 (m, 1 H), 2.90-2.86 (m, H). MS m/e 410 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 13 Ester 4-(6-metoxi-2-trifluoroacetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 • ¡Ofen ílico del ácido toluen-4-suifónico Se reflujo una solución de 2,2,2-trifluoro-1-[1-(4-hidroxifenil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona (3.387 g, 9.64 mmoles), cloruro de p-toluensulfonilo (2.206 g, 11.6 mmoles) y Et3N (1.6 ml, 11.6 mmoles) en acetona (50 ml) bajo N2 durante 5 horas, después se concentró al vacío. El residuo remanente se suspendió en H2O (100 ml) y se extrajo con CHCI3 (4 x 75 ml). Los extractos combinados se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío para dar 5.622 g de aceite de color naranja. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (8:2) dio 4.383 g (90% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.71-7.66 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.72 Hz, 1 H), 7.12-7.03 (m, 1 H), 6.98-6.88 (m, 3H), 6.78-6.68 (m, 2H), 6.70 (s, 1 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 1 H), 2.95-2.91 (m. 1 H), 2.84-2.80 (m, 1 H), 2.43 (d, J = 9.13 Hz, 3H). MS m/e 506 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 14 Ester 4-(ß-hidroxi-2-tr¡fluoroacet¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 • ¡Dfenílico del ácido toluen-4-sulfónico Se agregó lentamente una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (16.2 ml, 16.2 mmoles) a una solución de éster 4-(6-hidroxi-2-trifluoroacetil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)fenílico del ácido toluen-4-sulfónico (7.459 g, 14.8 mmoles) en CH2CI2 anhidro (500 ml) a 0°C bajo N2. Después de agitar a 0°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 18 horas. Lentamente y con agitación se agregó MeOH (250 ml) y la solución resultante se concentró al vacío para dar 9.793 g de residuo de color café. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (7:3) dio 2.764 g (38% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.72-7.69 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 6.95-6.85 (m, 3H), 6.72-6.67 (m, 3H), 3.93-3.89 (m, 1 H), 3.40-3.32 (m, 1 H), 3.07-2.94 (m, 1 H), 2.81-2.77 (m, 1 H), 2.44 (s, 3H). MS m/e 492 (M+ + 1 ).

PREPARACIÓN 15 Ester 4-f6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-2-trifluoroacetil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-1-il)fenílico del ácido toluen-4-sulfónico Se agregó una solución de éster 4-(6-hidroxi-2-trifIuoroacetil- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)fenílico del ácido toluen-4-sulfónico (1.790 g, 3.64 mmoles) en DMF anhidro (30 ml) a una suspensión de NaH (0.175 g, 7.28 mmoles) en DMF anhidro (30 ml) a temperatura ambiente bajo N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó una solución de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (0.619 g, 3.64 mmoles) en DMF anhidro (20 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con H2O (200 ml), y se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con H2O (2 x 50 ml), se secaron con MgSO4, y se concentraron al vacío para dar 2.193 g de aceite de color café. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo primero con EtOAc:MeOH (9:1) y después con EtOAc:MeOH (7:3), dio 0.482 g (22% de rendimiento) de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.70 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 6.92-6.89 (m, 3H), 6.76-6.71 (m, 3H), 4.56-4.51 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 3H), 3.47 (s ancho, 2H), 3.39-3.33 (m, 1 H), 3.08-2.97 (m, 3H), 2.84-2.80 (m, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 2H).

MS m/e 589 (M+ + 1 ).

PREPARACIÓN 16 4-yodo-N-r2-(3-metoxifenil)-et?nbenzamida Se agitó una mezcla de 3-metoxifenetilamina (11.7 g, 77.4 mmoles), cloruro de 4-yodobenzoilo (20.6 g, 77.4 mmoies) y Et3N (8.2 g, 81.2 mmoles) en CH2CI2 anhidro (250 ml) a 0°C bajo N2 durante 1 hora, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se lavó en forma secuencial con HCl 1 M (2 x 150 ml), NaOH 1 M (2 x 150 ml) y solución saturada de NaCI (150 ml), después se secó con Na2S04 y se concentró al vacío para dar 21 g (72% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.74 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 3H), 6.06 (s ancho, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.67 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H). MS m/e 382 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 17 Clorhidrato de 1-(4-yodofenil)-6-metoxí-3,4-dihidroisoquinolina Se agregó pentacloruro de fósforo (11 g, 52.8 mmoles) en porciones a una solución de 4-yodo-N-[2-(3-metoxifenil)-etil]benzamida (10.1 g, 26 mmoles) en CHCI3 (60 ml) a 0°C bajo N2. La reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de enfriar a 0°C, se agregó hexano (500 ml) y la suspensión resultante se dejó sedimentar. El solvente se decantó del aceite que se separó y el aceite remanente se trituró con EtOH (20 ml) para dar un sólido de color blanco. Se agregó Et2O (200 ml), la suspensión resultante se agitó durante 1 hora, el sólido se recogió y se secó al vacío para dar 7.5 g (72 % de rendimiento) de sólido de color blanco.

PREPARACIÓN 18 1 -,4-yodofenil)-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se agregó borohidruro de sodio (2 g, 52.9 mmoles) en porciones pequeñas a una solución de clorhidrato de 1-(4-yodofenil)-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina (7.5 g, 18.7 mmoles) en MeOH (100 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, después se extinguió agregando H2O (20 ml) gota a gota. La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar la mayoría de MeOH, después se agregó EtOAc. La mezcla resultante se extrajo con NaOH 1 M (2 x 25 ml), después con solución de NaCl saturada (25 ml), se secó con MgSO4, y se evaporó al vacío para dar 6.2 g (65% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.63 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.61 (d, J = 1.45 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H). MS m/e 366 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 19 f2-(3-metoxifenil)et¡llam¡da del ácido ciclohexancarboxílico Se agitó una mezcla de 3-metoxifenetilamina (1.000 g, 6.61 mmoles), ácido ciclohexancarboxílico (0.847 g, 6.61 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (1.340 g, 9.92 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.330 g, 6.94 mmoles) en CH2CI2 anhidro (20 ml) a 0°C bajo N2 durante 1 hora, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó en forma secuencial con NaOH 1 M (10 ml), HCl 1 M (10 ml) y H2O (10 ml), después se secó con MgSO4 y se concentró al vacío para dar 1.301 g de un sólido blanquecino. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (6:4) dio 1.107 g (64% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.23-7.19 (m, 1 H), 6.78-6.71 (m, 3H), 5.44 (s ancho, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 1.81 -1.73 (m, 4H), 1.64 (s ancho, 1 H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.26-1.18 (m, 4H). MS m/e 262 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 20 1-ciclohexil-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina Se reflujo una solución de [2-(3-metoxifenil)etiljamida del ácido ciclohexancarboxílico (1.000 g, 3.8 mmoles) en POCI3 (7.0 ml, 75.1 mmoles) bajo N2 durante 24 horas, después la mezcla de reacción ya fría se agregó lentamente a una mezcla de hielo-agua (30 ml) con agitación. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), después la capa acuosa remanente se basificó hasta pH 10 con amoniaco concentrado (40 ml). Esta se extrajo con CHCI3 (4 x 20 ml), después los extractos combinados se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío para dar 0.270 g (93% de rendimiento) de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.47 (d, J = 8.72 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.51 Hz, J = 2.49 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 2.28 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 4H), 1.46-1.23 (m, 6H). MS m/e 244 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 21 1 -ciclohexil-6-metoxi-1 ,2.3.4-tetrahidroisoqu?nolina Se agregó borohidruro de sodio (0.512 g, 13.5 mmoles) en porciones pequeñas a una solución de 1-ciclohexil-6-metoxi-3,4- dihidroisoquinolina (0.822 g, 3.38 mmoles) en MeOH (40 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, después se extinguió mediante la adición de H2O (5.0 ml) gota a gota. La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar el MeOH y la capa acuosa remanente se extrajo con CHCI3 (4 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío para dar 0.775 g (93% de rendimiento) de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.05 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 6.73-6.70 (dd, J = 8.72 Hz, J = 2.91 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 2.70 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 3.94 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 1 H), 2.95-2.88 (m, 1 H), 2.86-2.79 (m, 1 H), 2.67-2.61 (m, 1 H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 4H), 1.40-1.23 (m, 4H), 1.17-1.05 (m, 4H). MS m/e 246 (M+ + 1 ).

PREPARACIÓN 22 N-r2-(3-metoxifenil)et¡pbenzamida Se agregó cloruro de benzoilo (0.992 g, 6.61 mmoles) a una solución de 3-metoxifenetilamina (1.000 g, 6.61 mmoles) y Et3N (2.8 ml, 19.8 mmoles) en THF anhidro (30 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró al vacío para dar 1.811 g de sólido de color blanco. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (7:3) dio 1.689 g (100% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.68-7.66 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 1 H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1 H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.77 (s, 1 H), 6.11 (s ancho, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H). MS m/e 256 (M+ + 1 ).

PREPARACIÓN 23 6-metoxi-1-fen¡l-3,4-dihidro¡soquinolina Se reflujo una solución de N-[2-(3-metoxifenil)etil]benzamida (1.530 g, 5.99 mmoles) en oxicloruro de fósforo (10 ml, 107.3 mmoles) bajo N2 durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción ya fría se agregó lentamente a una mezcla de hielo-agua (50 ml) con agitación y se basificó hasta pH 10 con amoniaco concentrado (60 ml). Esta se extrajo con CHCI3 (4 x 25 ml), y los extractos combinados se secaron con MgS04 y después se concentraron al vacío para dar 1.548 g (100% de rendimiento) de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.60-7.58 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.70 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 8.51 Hz, J = 2.49 Hz, 1 H ), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H). MS m/e 238 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 24 6-metoxi-1 -fenil-1 ,2,3,4-tetrahidrolsoquinolina Se agregó borohidruro de sodio (0.945 g, 24.96 mmoles) en porciones pequeñas a una solución de 6-metoxi-1-fenil-3,4-dihidroisoqu¡nolina (1.480 g, 6.24 mmoles) en MeOH (50 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas, después se extinguió mediante la adición de H2O (10 ml) gota a gota. El exceso de MeOH se eliminó mediante evaporación y la solución acuosa resultante se extrajo con CHCI3 (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío para dar 1.308 g (88% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.33-7.26 (m, 5H), 6.66-6.59 (m, 3H), 5.05 (s, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 1 H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H). MS m/e 240 (M+ + 1 ).

PREPARACIÓN 25 r2-(3-metoxifenil)etinamida del ácido tiofen-2-carboxílico Se agitó una mezcla de 3-metoxifenetilamina (1.000 g, 6.61 mmoles), ácido 2-tiofenncarboxílico (0.847 g, 6.61 mmoles), 1- hidroxibenzotriazol hidratado (1.340 g, 9.92 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.330 g, 6.94 mmoles) en CH2CI2 anhidro (20 ml) a 0°C bajo N2 durante 1 hora, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó en forma secuencial con NaOH 1 M (10 ml) seguido por HCl 1M (10 ml), se secó con MgSO4 y se concentró al vacío para dar 1.859 g de aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (7:3) dio 1.637 g (95% de rendimiento) de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.43 (dd, J = 4.98 Hz, J = 1.04 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 3.74 Hz, J = 1.25 Hz, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 4.98 Hz, J = 3.74 Hz, 1 H), 6.82-6.76 (m, 3H), 5.97 (s ancho, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H). MS m/e 262 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 26 6-metoxi-1-tiofen-2-il-3,4-dihidroisoquinolina Se reflujo una solución de [2-(3-metoxifenil)etil]amida del ácido tiofen-2-carboxílico (1.480 g, 5.66 mmoles) en oxicloruro de fósforo (10 ml, 107.3 mmoles) bajo N2 durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción ya fría se agregó lentamente a una mezcla de hielo-agua (50 ml) con agitación y se basificó hasta pH 10 con amoniaco concentrado (60 ml). Esta se extrajo con CHCI3 (4 x 25 ml), y los extractos combinados se secaron con MgSO4 y después se concentraron al vacío para dar 1.517 g (96% de rendimiento) de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.66 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1 H), 6.88-6.81 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H). MS m/e 244 (M+ + 1 ).

PREPARACIÓN 27 6-metoxi-1 -tiofen-2-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoHna Se agregó borohidruro de sodio (0.916 g, 24.2 mmoles) en porciones pequeñas a una solución de 6-metoxi-1-tiofen-2-il-3,4-dihidroisoquinolina (1.470 g, 6.04 mmoles) en MeOH (50 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas, después se extinguió mediante la adición de H2O (10 ml) gota a gota. El exceso de MeOH se eliminó mediante evaporación y la solución acuosa resultante se extrajo con CHCI3 (4 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron con MgS04 y se concentraron al vacío para dar 1.316 g (89% de rendimiento) de sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.23 (d, J = 2.91 Hz, 1 H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.68-6.65 (m, 2H), 5.39 (s, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 1 H), 3.11- 3.05 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1 H), 2.87-2.82 (m, 1 H). MS m/e 246 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 28 4-bromo-N-f2-(3-metoxifenil)etinbenzamida Se agregó cloruro de 4-bromobenzoilo (25 g, 181 mmoles) en porciones a una solución agitada de 3-metoxifenetilamina (25.0 g, 165 mmoles) y Et3N (30 ml, 214.50 mmoles) en CH2CI2 (500 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó HCl 2N y se agitó durante 5 minutos, y la capa acuosa se separó. La fase orgánica se lavó en forma secuencial con HCl 1 N (1 x 200 ml), H2O (2 x 100 ml) y solución saturada de NaHCO3 (100 mi), se secó con MgSO4 y se concentró al vacío para dar 28.42 g (52% de rendimiento) de sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.53 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 6.82-6.73 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 2.89 (t, 2H). MS m/e 334, patrón de isótopo de bromo 336 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 29 Clorhidrato de 1 -.4-bromofen¡l)-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina Se agregó pentacloruro de fósforo (5.30 g, 25.0 mmoles) a una solución de 4-bromo-N-[2-(3-metoxifenil)etil]benzamida (5.00 g, 15.0 mmoles) en CHCI3 (30 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente bajo N2. Se agregó hexano a la mezcla y después se decantó el líquido. Se agregó EtOH (15 ml) al residuo y la mezcla se trituró con éter dietílico para dar 3.65 g (69% de rendimiento) de sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.86 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.92 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 2.49 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.92 Hz, J = 2.70 Hz, 1 H), 3.98-3.94 (m, 5H), 3.29-3.23 (m, 2H).

PREPARACIÓN 30 1 -(4-bromofenil)-ß-metox¡-1 ,2.3.4-tetrahidroisoquinolina Se agregó borohidruro de sodio (0.720 g, 19.0 mmoles) en porciones pequeñas a una solución de clorhidrato de 1 -(4-bromofenil)-6-metoxi-3,4-dihidro¡soquinolina (3.62 g, 10.2 mmoles) en MeOH (30 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se extinguió mediante la adición de H2O (10 ml) gota a gota. Se agregó ácido acético (10 gotas) con agitación, y la mezcla resultante basificó hasta pH 10 con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con NaOH 1 N seguido por solución saturada de NaCI, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar 3.24 g (100% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.43 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 6.66-6.60 (m, 3H), 5.02 (s, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 1 H).

PREPARACIÓN 31 2-bencensulfonil-6-bencilox¡-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenin-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina Se agregó cloruro de benzoilo (0.016 g, 0.09 mmoles) a una solución de 6-benciloxi-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.040 g, 0.09 mmoles) y Et3N (0.026 ml, 0.19 mmoles) en THF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se evaporó al vacío para dar 0.086 g de residuo de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con EtOAc:MeOH (6:4) dio 0.045 g (85% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.65 (d, J = 7.26 Hz, 3H), 7.38 (s, 5H), 7.34-7.32 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 7.06 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 7.47 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 7.47 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 6.64 Hz, 4H), 6.54 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.98 (s, 2H), 4.28-4.24 (m, 1 H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 4H), 2.55-2.45 (m, 2H), 1.96 (s ancho, 4H). MS m/e 569 (M+ + 1 ).

PREPARACIÓN 32 6-bencilox¡-2-(naftalen-1 -sulfonil)-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fem'H- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se agregó una solución de 6-benciloxi-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.015 g, 0.04 mmoles) y Et3N (0.01 ml, 0.07 mmoles) en THF anhidro (0.35 ml) a una solución de cloruro de 1-naftalensulfonilo (0.04 mmoles) en THF anhidro (0.4 ml) a temperatura ambiente en un recipiente de reacción sellado. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se evaporó hasta sequedad. El producto se suspendió en una mezcla de H2O (0.4 ml) y solución saturada de NaHCO3 (0.4 ml), después se extrajo con CH2CI2 (3 x 0.75 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad para dar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de fase inversa en una columna Primesphere C-18HC (columna de 50.0 mm x 10.0 mm con tamaño de partícula de 5µm), eluyendo con un gradiente lineal, iniciando al tiempo 0 minutos, de H2O:CH3CN:TFA al 1 %/H20 (85:10:5), incrementando a H2O:CH3CN:TFA al 1%/H20 (5:90:5) a los 8 minutos, detectado en un espectrómetro de masas Micromass Platform 2 (DAD 190-600 nM) dio material el cual, después de la evaporación hasta sequedad, se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Primesphere C-18HC (columna de 3.0 mm x 2.0 mm con tamaño de partícula de 5 µm), eluyendo con un gradiente lineal, iniciando al tiempo 0 minutos, de H2O:CH3CN:TFA (99.9: 0:0.1 ), incrementando a H2O:CH3CN:TFA (0:99.9:0.1 ) a los 4 minutos, detectado con un detector de UV (300 nM +/- 90 nM y 254 nM +/- 25 nM), dio un eluyente que se evaporó hasta sequedad para dar el producto nombrado. MS m/e 583 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 33 6-benciloxi-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonil)-1-r4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)- fen¡p-1.2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se agregó cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonilo (0.034 g, 0.18 mmoles) a una solución de 6-benciloxi-1-[4-(2-p¡rrol¡din-1-il-etox¡)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.075 g, 0.18 mmoles) y Et3N (0.037 ml, 0.26 mmoles) en THF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas, después se evaporó al vacío hasta un residuo que se suspendió en una mezcla de solución saturada de NaHCO3 (4 ml) y H2O (4 mi). Esta se extrajo con CHCI3 (4 x 5 ml) y los extractos combinados se secaron con MgS04, después se concentraron al vacío para dar 0.110 g de aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con EtOAc:MeOH (1 :1 ) dio 0.078 g (76% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.42-7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.81-6.79 (m, 3H), 6.69 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.01 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 1 H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.59 (s, 4H), 2.55 (s, 1 H), 2.52 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.17 (s, 1 H), 1.78 (s ancho, 4H). MS m/e 588 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 34 1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenip-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-6-ol Se reflujo una mezcla de 6-benciloxi-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.300 g, 0.70 mmoles), formiato de amonio (0.883 g, 14.0 mmoles) y 20% de Pd(OH)2/C (0.050 g) en MeOH (50 ml) bajo N2 durante 1 hora, después se filtró a través de Celite®. El material filtrado se evaporó al vacío hasta un residuo de color amarillo que se suspendió en una mezcla de H2O (5 ml) y solución saturada de NaHCO3 (5 ml), después se extrajo con CH2CI2 (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgS?4 y se concentraron al vacío para dar 0.133 g de aceite de color amarillo. La capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2 (4 x 50 ml) para dar 0.083 g adicionales de aceite de color amarillo, para un total de 0.216 g (91 % de rendimiento) de producto. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.72 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 6.57-6.47 (m, 3H), 4.97 (s, 1 H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 1 H), 3.01-2.88 (m, 4H), 2.80-2.79 (m, 1H), 2.69 (s ancho, 4H), 2.16-2.15 (m, 1 H), 1.83 (s ancho, 4H). MS m/e 339 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 35 Ester ter-butílico del ácido 6-benc?loxi-1-r4-.2-p¡rrolidin-1-il-etoxi)-fenH.- 3,4-dihidro-1H-isoquinol8n-2-carboxílico Se agitó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (0.035 g, 0.16 mmoles), 6-benciloxi-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.069 g, 0.16 mmoles) y Et3N (0.028 ml, 0.20 mmoles) en THF anhidro (10 mi) a temperatura ambiente bajo N2 durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 0.081 g de aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con EtOAc:MeOH (6:4), dio 0.041 g (48% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.43-7.27 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.90 (s ancho, 1 H), 6.80-6.77 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.18 (s ancho, 2H), 3.13-2.65 (m, 10H), 1.89 (s ancho, 4H), 1.47 (s, 9H). MS m/e 529 (M+ + 1 ).

PREPARACIÓN 36 Ester etílico del ácido 6-benciloxi-1-r4-,2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenip-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2 -carboxílico Se agitó una solución de cloroformiato de etilo (0.017 g, 0.16 mmoles), 6-benciloxi-1 -[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)feniI]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.069 g, 0.16 mmoles) y Et3N (0.028 ml, 0.20 mmoles) en THF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente bajo N2 durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 0.115 g de sólido de color canela. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con EtOAc:MeOH (8:2), dio 0.023 g (28% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.43-7.29 (m, 6H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.68 Hz, 1 H), 6.80-6.77 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.29-3.98 (m, 7H), 3.25-2.67 (m, 7H), 1.97 (s ancho, 4H), 1.30-1.23 (s, 3H). MS m/e 501 (M+ + 1 ).

PREPARACIÓN 37 2-(3-metoxi-fenil)-N-fenilacetamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento de Nagajaran et al., ¡nd. J. Chem., 24B:83-97 (1985).

PREPARACIÓN 38 r2-.3-metoxi-fenil)-etip-fenilamina El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento de Nagajaran et al., Ind. J. Chem., 24B:83-97 (1985).

PREPARACIÓN 39 4-metoxi-N-r2-(3-metoxi-fenil)-et¡n-N-fenil-benzamida A una solución agitada de [2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenilamina (0.800 g, 3.52 mmoles, 1.0 equivalentes) en CH2CI2 (4 ml) se agregó Et3N (2.97 ml, 21.1 mmoles, 6.0 equivalentes), PPAA (solución al 50% en EtOAc, 7.05 mmoles, 2.0 equivalentes), ácido para-metoxibenzoico (0.803 g, 5.29 mmoles, 1.5 equivalentes) y una cantidad catalítica de DMAP. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mi) y se lavó en forma sucesiva con HCl 1 N (1 x 20 ml) y NaHCO3 saturado (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, hexanos:EtOAc 7:1 a 3:1 ) del residuo permitió obtener el compuesto deseado como un aceite incoloro (1.13 g, 3.13 mmoles, 89% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.95 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.68 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.60-7.24 (13H, m traslapantes).

PREPARACIÓN 40 r2-(3-metoxifenil,etip-fenil-amida del ácido ciciohexancarboxílico El compuesto del título se preparó en forma análoga a la Preparación 39 excepto que se utilizó ácido ciciohexancarboxílico en lugar de ácido para-metoxibenzoico, y se utilizó hexanos 7:1 EtOAc como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 0.84-0.94 (2H, m traslapantes), 1.09-1.23 (2H, m traslapantes), 1.44-1.77 (6H, m traslapantes), 2.05 (1 H, m), 2.81 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.85 (2H, m), 6.68-6.73 (3H, m traslapantes), 7.00-7.02 (2H, m traslapantes), 7.13 (1 H, m) y 7.31-7.38 (3H, m traslapantes). MS 338 (M+ + 1 ).

PREPARACIÓN 41 N-r2-(3-metoxifenil)etin-N-fenil-isobutiramida El compuesto del título se preparó en forma análoga a la Preparación 39 excepto que se utilizó ácido 2-metilpropanoico en lugar de ácido para-metoxibenzoico, y se utilizó hexanos 7:1 EtOAc como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 1.00 (6H, d, J 6.5 Hz), 2.40 (1 H, septeto, J 6.5 Hz), 2.85 (2H, t, J 7.5 Hz), 3.75 (3H, s), 3.88 (2H, t, J 7.5 Hz), 6.72-6.73 (3H, m traslapantes), y 7.31-7.41 (9H, m traslapantes).

MS 298 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 42 N-r2-(3-metoxifenil)etip-N-feníl-benzamida A una solución agitada de [2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenilamina (1.38 g, 6.08 mmoles, 1.0 equivalentes) en CH2CI2 (30 ml) bajo una atmósfera de N2 se agregó EDC (1.05 g, 6.69 mmoles, 1.1 equivalentes) y HOBt (1.23 g, 91.2 mmoles, 1.5 equivalentes). A esta mezcla se agregó ácido benzoico (1.11 g, 9.12 mmoles, 1.5 equivalentes) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregaron EDC (1.1 g, 7.01 mmoles, 1.15 equivalentes) y una cantidad catalítica de DMAP, y se continuó agitando a temperatura ambiente durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (30 ml) y se lavó en forma sucesiva con solución saturada de NaHCO3 (1 x 30 ml) y con HCl 1 N (1 x 30 ml). La capa acuosa básica se volvió a extraer con CH2CI2 (1 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, hexanos: EtOAc (8:1) para dar el producto deseado (1.41 g, 4.24 mmoles, 70% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.96 (2H, t, J 8.0 Hz), 3.74 (3H, s), 4.08 (2H, t, J 8.0 Hz) y 6.73-7.26 (14H, m traslapantes). MS 332 (M+ + 1).

PREPARACIÓN 43 Acido 4-(2E-etox8carbonil-vinil)-benzoico A una solución agitada de ácido 4-formilbenzoico (10.0 g, 66.7 mmoles) en THF (140 ml) se agregó carboetoxitrifenilfosforano (25.0 g, 71.8 mmoles). A esta solución se agregó NaOH (2.50 g, 66.7 mmoles) como una solución en agua (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron con MgSO , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, MeOH/CH2CI2) para obtener el compuesto deseado como un sólido de color blanco (11.68 g, 53.1 mmoles, 80% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, d6-acetona) dH 1.28 (3H, t, J 7.0 Hz), 4.20 (2H, q, J 7.0 Hz), 6.65 (1 H, d, J 16.0 Hz) y 7.67-8.13 (5H, m traslapantes).

PREPARACIÓN 44 Ester etílico del ácido 3-,4-{F2E-(3-metox¡fenil)-etM1-fenil-carbamoil}-fenil)- acrílico El compuesto del título se preparó en forma análoga a la Preparación 39 excepto que se utilizó ácido 4-(2E-etoxicarbonil-vinil)-benzoico en lugar de ácido para-metoxibenzoico, y el material crudo se llevó al siguiente paso sin someterlo a cromatografía de vaporización instantánea. MS 430 (M + 1 ).

PREPARACIÓN 45 N-r2-(3-metox¡-fenil)-etin-2,N-difenil-acetamida El compuesto del título se preparó en forma análoga a la Preparación 39 excepto que se utilizó ácido fenilacético en lugar de ácido para-metoxibenzoico, y el material crudo se llevó al siguiente paso sin someterlo a cromatografía de vaporización instantánea. MS 346 (M + 1).

PREPARACIÓN 46 r2-(3-metoxi-fenil)-etill-fenil-amida del ácido tíofen-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en forma análoga a la Preparación 39 excepto que se utilizó ácido tiofen-2-carboxílico en lugar de ácido para-metoxibenzoico, y se utilizó hexanos 10:1 EtOAc como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.98 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.05 (2H, m), 6.65-6.80 (5H, m traslapantes) y 7.11-7.39 (7H, m traslapantes). MS 337 (M).

PREPARACIÓN 47 r2-(3-metox¡-fenil)-etil.-fenil-amida del ácido naftalen-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en forma análoga a la Preparación 39 excepto que se utilizó ácido naftalen-2-carboxílico en lugar de ácido para-metoxibenzoico, y el material crudo se llevó al siguiente paso sin someterlo a cromatografía de vaporización instantánea. MS 382 (M + 1).

PREPARACIÓN 48 3,4,5-trifluoro-N-r2-(3-metoxi-fenil -etin-N-fenil-benzamida El compuesto del título se preparó en forma análoga a la Preparación 39 excepto que se utilizó ácido 3,4,5-trifIuorobenzoico en lugar de ácido para-metoxibenzoico, y el material crudo se llevó al siguiente paso sin someterlo a cromatografía de vaporización instantánea. MS 386 (M + 1).

PREPARACIÓN 49 4-cloro-N-r2-(3-metoxi-fenil)-etil1-N-fenil-benzamida El compuesto del título se preparó en forma análoga a la Preparación 39 excepto que se utilizó ácido 4-clorobenzoico en lugar de ácido para-metoxibenzoico, y el material crudo se llevó al siguiente paso sin someterlo a cromatografía de vaporización instantánea. MS 365 (M + 1).

PREPARACIÓN 50 r2-(3-metoxi-fenil)-et¡p-fenil-amida del ácido tíazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en forma análoga a la Preparación 39 excepto que se utilizó ácido tiazol-2-carboxílico (véase Metzger, Bull. Soc. Chim. Fr., p 708 (1953)) en lugar de ácido para-metoxibenzoico, y el material crudo se llevó al siguiente paso sin someterlo a cromatografía de vaporización instantánea. MS 338 (M + 1).

PREPARACIÓN 51 r2-,3-metoxi-fenil)-etill-fenil-arnida del ácido adamantan-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en forma análoga a la Preparación 39 excepto que se utilizó ácido adamantan-2-carboxílico en lugar de ácido para-metoxibenzoico, y el material crudo se llevó al siguiente paso sin someterlo a cromatografía de vaporización instantánea. MS 389 (M).

PREPARACIÓN 52 N-r2-(3-meto?[-fenil)-et¡p-N-fenil-isonícotinamida El compuesto del título se preparó en forma análoga a la Preparación 39 excepto que se utilizó ácido isonicotínico en lugar de ácido para-metoxibenzoico, y se utilizo hexanos:EtOAc 4:1 como eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.95 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.10 (2H, m), 6.74-6.85 (3H, m traslapantes), 7.08-7.23 (8H, m traslapantes) y 8.41 (2H, m). MS 333 (M + 1).

PREPARACIÓN 53 4-yodo-N-r2-(3-metoxi-fenil)-et¡n-N-fenil-benzamida Se agregó cloruro de tionilo (17 ml) a una suspensión agitada de ácido 4-yodobenzoico (8.5 g, 34.4 mmoles, 1.3 equivalentes) en tolueno (21 mi) bajo una atmósfera de N2. La suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas con lo cual se forma una solución turbia. Se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se llevó a THF (100 ml) bajo una atmósfera de N2 y se enfrió hasta 0°C. A la solución helada se agregó en forma sucesiva Et3N (14.7 ml, 106.0 mmoles, 4.0 equivalentes), una cantidad catalítica de DMAP y [2-(3- metoxi-fenil)-etil]-fenil-amina (6.0 g, 26.4 mmoles, 1.0 equivalentes). Después de 1 hora a 0°C se retiró el baño con hielo y se continuó agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó en forma sucesiva con HCl 1N (2 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y K2CO3 al 10% (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea (S¡O2, hexanos.?tOAc en gradiente desde 8:1 hasta 4:1) para dar el producto deseado (11.0 g, 24.1 mmoles, 91 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.96 (2H, t, J 8.0 Hz), 3.77 (3H, s), 4.10 (2H, t, J 8.0 Hz), 6.75-6.87 (5H, m traslapantes), 6.99 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.15-7.24 (4H, m traslapantes) y 7.49 (2H, d, J 8.5 Hz). MS 458 (M + 1).

PREPARACIÓN 54 Cloruro de 1-trifluoroacet«l-piperidin-4-carbonilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento de Hibert et al., J. Med. Chem., 33:1594 (1990). ff?Se hizo exactamente como se describe, o se hizo en forma análoga? Se hizo exactamente,] .

PREPARACIÓN 55 r2-(3-metoxi-fenil)-etin-amida del ácido 1-trifluoroacetil-piper¡din-4- carboxílico A una solución agitada de 3-metoxi-feniletilamina (9.3 g, 61.6 mmoles) y trietilamina (8.1 g, 11.2 ml, 80.1 mmoles) en CH2CI2 (50 ml) a 0°C bajo una atmósfera de N2 se agregó cloruro de 1-trifluoroacetil-piperidin-4-carbonilo (15.0 g, 61.6 mmoles) como una solución en CH2CI2 (50 ml) mediante goteo. Se dejó que la solución se calentara hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extinguió con agua (50 ml), las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (1 x 50 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con CH2CI2 (1 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 75 ml). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El sólido resultante se trituró con Et2O y se filtró para dar el producto deseado (18.8 g, 52.3 mmoles, 85% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 1.58-1.97 (5H, m traslapantes), 2.30 (1 H, m), 2.79 (2H, t, J 6.5 Hz), 2.91 (1 H, m), 3.17 (1 H, m), 3.52 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.99 (1 H, m), 4.41 (1 H, m), 5.45 (1 H, s ancho), 6.71-6.79 (3H, m traslapantes) y 7.23 (1 H, t, J 8.0 Hz). MS 359 (M + 1).

PREPARACIÓN 56 2,2,2-trifluoro-1 -r4-,6-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolin-1 -il)-piperidin-1 -ill- etanona Se calentó a reflujo una solución agitada de [2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 1-trifluoroacetil-piper¡d¡n-4-carboxílico (1.04g, 2.9 mmoles) en POCI3 bajo una atmósfera de N2 durante 2.5 horas. Se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y el POCI3 se eliminó al vacío. El aceite residual se suspendió en tolueno (20 ml) y se concentró al vacío (este procedimiento se repitió dos veces más), dejando el producto deseado como un sólido de color canela (0.872 g, 2.56 mmoles, 88% de rendimiento). MS 341 (M + 1 ).

PREPARACIÓN 57 6-metoxi-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-isoquinolina A una solución agitada de 2,2,2-trifluoro-1-[4-(6-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolin-1 -il)-piperid¡n-1 -il]-etanona (0.160 g, 0.470 mmoles) se agregó una solución de K2CO3 al 10% (2 ml). La mezcla turbia se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 5 ml), se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto deseado como un aceite de color amarillo (0.101 g, 0.413 mmoles, 88% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 1.67-1.81 (2H, m traslapantes), 1.83-2.02 (2H, m traslapantes), 2.60 (2H, t, J 7.5 Hz), 2.86 (2H, m), 3.08 (1 H, m), 3.28 (2H, m), 3.61 (2H, t, J 7.5 Hz), 3.81 (3H, s), 5.24 (1H, s ancho), 6.70 (1H, d, J 3.0 Hz), 6.78 (1 H, dd, J 8.0 y 3.0 Hz) y 7.38 (1 H, d, J 8.0 Hz). MS 245 (M + 1).

PREPARACIÓN 58 6-metoxi-1 -f1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-in-3,4-dih¡dro- iso uinolina A una solución agitada de 6-metoxi-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-isoquinolina (0.094 g, 0.385 mmoles) y trietilamina (0.078 g, 0.77 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) se agregó cloruro de 1 -metil-1 Himidazol-4-sulfonilo (0.070 g, 0.385 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2 durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (10 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó con MgSO4? se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía radial (S¡O2, 1 mm, CH2CI hasta 5% de MeOH/ CH2CI2) para dar el producto como un aceite (0.084 g, 0.216 mmoles, 56% de rendimiento). MS 389 (M + 1).

PREPARACIÓN 59 6-metoxi-1 -H -(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-in-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina A una solución agitada de 6-metoxi-1-[1-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfoniI)-p¡peridin-4-il]-3,4-dihidro-isoquinolina (0.077 g, 0.197 mmoles) en MeOH (3 ml) enfriada a 0°C se agregó NaBH4. La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con agua (5 ml) y solución saturada de NaHCO3 (5 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 10 ml), se secaron con MgSO4> se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía radial (SiO2, 1 mm, CH2CI2 hasta 5% de MeOH/ CH2CI2) para dar el producto como un aceite (0.055 g, 0.141 mmoles, 71% de rendimiento). MS 391 (M + 1 ).

PREPARACIÓN 60 2-bencilamino-1 -(4-metoxifenil)-etanona A una solución de Et3N (13.55 g, 133.9 mmoles) y bencilamina (1 1.96 g, 1 1 1.6 mmoles) en THF (25 ml) se agregó 2-bromo-1 -(4-metoxi-fenil)-etanona (25.56 g, 1 1 1.6 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, columna en gradiente de 35% hasta 80% de EtOAc/hexanos) para dar el producto del título (17.12 g, 67.0 mmoles, 60% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 3.85 (3H, s), 3.94 (s, 2H), 4.1 1 (s, 2H), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.41 (m, 5H) y 7.87 (2H, d, J 9.0 Hz). MS 256 (M + 1 ).

PREPARACIÓN 61 2-bencilamino-1-(4-metoxifenil)-etanol A una solución de 2-bencilamino-1-(4-metoxifenil)-etanona (1.61 g, 6.30 mmoles, véase Preparación 60) en MeOH (60 ml) se agregó NaBH4 (0.48 g, 12.6 mmoles) en tres porciones iguales. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, después se extinguió con una mezcla 1 :1 de agua y solución saturada de NaHCO3 (30 ml). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 40 ml), los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgSO , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea Biotage (SiO2, EtOAc puro) para dar el producto del título (1.216 g, 4.72 mmoles, 75% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.68 (2H, s ancho), 2.71 (1 H, dd, J 12.5 y 9.0 Hz), 2.87 (1 H, dd, J 12.5 y 3.5 Hz), 3.77 (3H, s), 3.81 (2H, m), 4.67 (1 H, dd, J 9.0 Hz y 3.5 Hz), 6.85 (2H, d, J 8.5 Hz) y 7.19-7.38 (7H, m).

MS 258 (M + 1 ).

PREPARACIÓN 62 2-rbencil-(3-metoxi-bencil)-amino1-1 -(4-metoxi-fen¡l)-etanona A una solución de 2-bencilamino-1-(4-metoxifenil)-etanol (12.0 g, 47.0 mmoles, véase la Preparación 60) y 3-metox¡ benzaldehído (6.09 g, 44.8 mmoles) en 1 ,2-DCE (250 ml) se agregó NaB(OAc)3H. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se vertió en solución saturada de NaHCO3 (150 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía de vaporización instantánea (S¡O2,elución en gradiente de 20% hasta 50% de EtOAc/hexanos) dio el producto del título (13.85 g, 36.9 mmoles, 83% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 3.76 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.78 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.84 (3H, s), 6.83-6.93 (5H, m), 7.19-7.36 (6H, m) y 7.83 (2H, d, J 7.5 Hz). MS 376 (M + 1 ).

PREPARACIÓN 63 2-fbencil-(3-metoxi-bencil)-amino1-1-(4-metoxi-fenil)-etanol A una solución de 2-[bencil-(3-metoxi-bencil)-amino]-1-(4-metox¡-fenil)-etanona (13.8 g, 36.75 mmoles, véase la Preparación 62) en MeOH (150 ml) enfriada a 0°C se agregó NaBH4 en cinco porciones ¡guales en el transcurso de 30 minutos. La reacción se agitó durante toda la noche mientras que lentamente se calentaba hasta temperatura ambiente. Después se agregó agua (100 ml) a la mezcla de reacción, el volumen se redujo hasta la mitad mediante vacío, y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía de vaporización instantánea del residuo (S¡O2, elución en gradiente de 20%-50% de EtOAc/hexanos) dio el producto del título (12.87 g, 34.1 mmoles, 93% de rendimiento). En forma alternativa, a una solución de 2-bencilamino-1-(4-metoxi-fenil)-etanol (1.20 g, 4.66 mmoles, véase la Preparación 60) y 3-metoxi benzaldehído (0.700 g, 5.13 mmoles) en 1 ,2-DCE (25 ml) se agregó NaB(OAc)3H. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Biotage 15% de EtOAc/hexanos) para dar el producto del título (1.72 g, 4.56 mmoles, 98% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.58 (1 H, m), 3.44 (1 H, m), 3.72 (1 H, m), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.88 (1 H, m), 4.65 (1 H, m), 6.79-6.90 (5H, m) y 7.12-7.32 (8H, m). MS 378 (M + 1 ).

PREPARACIÓN 64 7-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se hidrogenó una suspensión de 10% de Pd/C (3.80 g) y 2-bencil-7-metox¡-4-(4-metoxi-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (3.87 g, 10.8 mmoles, véase el ejemplo 80) en EtOH (160 ml) a 3.5 kg/cm2 durante 12 horas. El catalizador se retiró mediante filtración a través de tierra de diatomáceas y el material filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Biotage, SiO2, EtOAc:MeOH 9:1 después EtOAc:MeOH 1 :1 ) dio el producto del título (2.19 g, 8.13 mmoles, 76% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.88 (1 H, dd, J 12.5 y 8.5 Hz), 3.21-3.31 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.91-4.06 (2H, m), 6.61 (2H, m), 6.68 (1 H, m), 6.81 (2H, d, J 8.5 Hz) y 6.98 (2H, d, J 8.5 Hz). MS 270 (M + 1 ).

PREPARACIÓN 65 6-metoxi-1-,4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina A una solución agitada de 4-metoxi-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-benzamida en POCI3 bajo una atmósfera de N2 se calentó a reflujo durante 14 horas. Se dejó que la solución se enfriara hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se llevó a CH2CI2 (30 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 hasta que cesó el desprendimiento de CO2. La capa orgánica se secó con MgS?4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml), se enfrió hasta 0°C, y se agregó NaBH4 (0.105 g, 2.77 mmoles) en porciones. La reacción se agitó durante 2 horas a 0°C, después se agregó NaBH4 adicional (0.105 g, 2.77 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con CH CI2 (50 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (1 x 50 ml). La capa orgánica se secó con MgSO4? se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, hexanos:EtOAc 10:1) para dar el compuesto deseado como un aceite incoloro (0.550 g, 1.59 mmoles, 58% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.89 (2H, m), 3.46 (1H, m), 3.63 (1 H, m), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.73 (1 H, s), 6.69-7.22 (12H, m traslapantes). Véase también Nagajaran et al., ind. J. Chem., 24B:83-97 (1985).

PREPARACIÓN 66 6-metoxi-1 ,2-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se preparó el compuesto del título mediante analogía a la Preparación 65 excepto que se utilizó N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-benzamida en lugar de 4-metoxi-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-benzamida y el residuo final se sometió a cromatografía de vaporización instantánea utilizando hexanos: EtOAc 10:1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.88 (2H, m), 3.47 (1 H, m), 3.69 (1 H, m), 3.77 (3H, s), 5.77 (1 H, s), 6.70-7.24 (13H, m traslapantes). MS 316 (M + 1 ). Véase también Nagajaran et al., ind. J. Chem., 24B:83-97 (1985).

PREPARACIÓN 67 1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se preparó el compuesto del título mediante analogía a la Preparación 65 excepto que se utilizó 4-cloro-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-benzamida en lugar de 4-metoxi-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fen¡l-benzamida, y el residuo final no se sometió a cromatografía de vaporización instantánea. MS 349 (M + 1). Véase también Nagajaran et al., ind. J. Chem., 24B:83-97 (1985).

EJEMPLO 1 2,2,2-trifluoro-1 -M -(4-hidroxifenil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- illetanona Se hidrogenó 1-[1-(4-benciloxifenil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2,2,2-tr¡fluoroetanona (26.97 g, 61.1 mmoles) utilizando 10% de Pd/C (1.000 g) en EtOH (300 ml) a una presión inicial de 3.1 kg/cm2 (~ 300,000 Pa) a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite para retirar el catalizador y el material filtrado se evaporó al vacío para dar 18.98 g (88% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.08-7.06 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 1 H), 6.79-6.69 (m, 5H), 4.81 (s ancho, 1 H), 3.92-3.88 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1 H). MS m/e 352 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 2 2,2,2-trifluoro-1 -(6-metoxM -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenin-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-¡l}etanona Se agregó una solución de 2,2,2-trifluoro-1-[1 -(4-hidroxifenil)-6-metoxi-3,4-d¡h¡dro-1 H-isoquinolin-2-¡l]-etanona (18.98 g, 54.0 mmoles) en DMF anhidro (200 ml) a una suspensión de NaH (2.592 g, 108.0 mmoles) en DMF anhidro (400 ml) a temperatura ambiente bajo N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó una solución de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (9.184 g, 54.0 mmoles) en DMF anhidro (200 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con H2O (2,000 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (3 x 250 ml), se secaron con MgSO4t y se concentraron al vacío para dar 21.15 g de aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con EtOAc:MeOH (8:2) dio 10.503 g (43% de rendimiento) de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.1 1 -7.09 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 6.81 -6.79 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 1 H), 6.71 -6.69 (m, 2H), 4.16 (s ancho, 2H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 1 H), 3.10-2.94 (m, 3H), 2.86-2.77 (m, 5H), 1.86 (s, 4H). MS m/e 449 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 3 2,2,2-trifluoro-1 -{6-hidroxi-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenin-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il}etanona Se agregó lentamente una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (35.0 ml, 35.0 mmoles) a una solución de 2,2,2-trifIuoro-1-{6-metoxi-1-[4-(2-pirroI¡din-1-il-etoxi)fenil]-3,4-d¡hidro-1 H-isoquinol¡n-2-¡l}etanona (6.26 g, 14.0 mmoles) en CH2CI2 anhidro (400 ml) a 0°C bajo N2. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Se agregó lentamente MeOH (100 ml) con agitación y la solución resultante se concentró al vacío hasta un aceite de color rojo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con EtOAcrMeOH (8:2) dio 1.886 g (31 % de rendimiento) de sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.07 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 6.71-6.63 (m, 5H), 4.24 (s ancho, 2H), 3.85-3.81 (m, 1 H), 3.37-3.31 (m, 1 H), 3.20-2.95 (m, 7H), 2.71-2.66 (m, 1 H), 1.98 (s, 4H). MS m/e 435 (M+ + 1).

EJEMPLO 4 •fß-hidroxi-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fen¡n-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-fenilmetanona Se reflujo una mezcla de {6-benciloxi-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il}-fenilmetanona (0.043 g, 0.08 mmoles), formiato de amonio (0.127 g, 2.01 mmoles) y 20% de Pd(OH)2/C (0.025 g) en MeOH (10 ml) bajo N2 durante 1 hora, después se filtró a través de Celíte. El material filtrado se evaporó al vacío hasta un residuo de color blanco que se disolvió en CH2CI2 (10 ml) y se lavó con NaOH 1M (5 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2CI (3 x 10 ml) y todas las soluciones orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío para dar 0.028 g (78% de rendimiento) de residuo incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.38-7.34 (m, 6H), 7.18 (d, J = 7.48 Hz), 6.91-6-62 (m, 6H), 4.24-4.22 (m, 2H), 3.72-3.52 (m, 1 H), 3.26-2.89 (m, 8H), 2.56-2.52 (m, 1 H), 1.95 (s ancho, 4H). MS m/e 443 (M+ + 1).

EJEMPLO 5 1 -(6-hidroxi-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenil .-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- ilj-2,2-dimetilpropan-1 -ona Se reflujo una mezcla de 1-{6-benciloxi-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il}-2,2-dimetilpropan-1 -ona, formiato de amonio (0.033 g, 0.52 mmoles) y 20% de Pd(OH)2/C (0.002 g) en MeOH (10 ml) bajo N2 durante 1.5 horas, después se filtró para eliminar el catalizador. El material filtrado se evaporó al vacío hasta un residuo que se suspendió en H2O (0.4 ml) y solución saturada de NaHCO3 (0.4 ml)., La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 0.8 ml) y todas las soluciones orgánicas combinadas se evaporaron para dar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de fase inversa en una columna Primesphere C-18HC (columna de 50.0 mm x 10.0 mm con tamaño de partícula de 5µ?m), eluyendo con un gradiente lineal, iniciando al tiempo 0 minutos, de H2O:CH3CN:TFA al 1 %/H2O (85:10:5), incrementando a H2O:CH3CN:TFA al 1 %/H2O (5:90:5) a los 8 minutos, detectado en un espectrómetro de masas Micromass Platform 2 (DAD 190-600 nM) dio material el cual, después de la evaporación hasta sequedad, se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Primesphere C-18HC (columna de 3.0 mm x 2.0 mm con tamaño de partícula de 5 µm), eluyendo con un gradiente lineal, iniciando al tiempo 0 minutos, de H2O:CH3CN:TFA (99.9: 0:0.1), incrementando a H2O:CH3CN:TFA (0:99.9:0.1 ) a los 4 minutos, detectado con un detector de UV (300 nM +/- 90 nM y 254 nM +/- 25 nM), dio un eluyente que se evaporó hasta sequedad para dar el producto crudo. MS m/e 423 (M+ + 1).

EJEMPLO 6 C¡clohexil~f6-hidroxi-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenin-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il}-metanona El compuesto del título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 8, excepto porque el cloruro de trimetilacetilo se remplazó con cloruro de ciclohexancarbonilo. MS m/e 539 (M+ + 1 ). El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 5. MS m/e 449 (M+ + 1).

EJEMPLO 7 1 - 6-hidroxM -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fen¡n-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il}-3-fenilpropan-1 -ona El compuesto del título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 8, excepto porque el cloruro de trimetilacetilo se remplazó con cloruro de cinamoilo.

MSm/e559(M+ + 1). El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 5. MS m/e 471 (M+ + 1).

EJEMPLO 8 1 -f6-hidroxi-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenin-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-octan-1-ona El compuesto del título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 8, excepto porque el cloruro de trimetilacetilo se remplazó con cloruro de octanoilo. MSm/e555(M++1). El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 5. MSm/e465(M++ 1).

EJEMPLO 9 {6-hidroxi-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi.fenip-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-naftalen-1 -il-metanona El compuesto del título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 8, excepto porque el cloruro de trimetilacetilo se remplazó con cloruro de 1-naftoilo. MSm/e583(M+ + 1).

El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 5. MS m/e 493 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 10 6-hidroxM -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi,fenip-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- HH3-metoxifenil)metanona El compuesto del título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 8, excepto porque el cloruro de trimetilacetilo se remplazó con cloruro de 3-metoxibenzoilo. MS m/e 563 (M+ + 1 ). El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 5. MS m/e 473 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 11 3-ciclopentil-1 -f6-hidroxi-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenill-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il}-propan-1 -ona El compuesto del título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 8, excepto porque el cloruro de trimetilacetilo se remplazó con cloruro de 3-ciclopentilpropionilo.

MS m/e 553 (M+ + 1 ). El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 5. MS m/e 463 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 12 1 -fß-hidroxi-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenin-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-2,2-difenil-etanona El compuesto del título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 8, excepto porque el cloruro de trimetilacetilo se remplazó con cloruro de difenilacetilo. MS m/e 633 (M+ + 1 ). El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 5. MS m/e 533 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 13 2,2,2-trifluoro-1 -r6-hidroxi-1 -(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- illetanona Se agregó lentamente una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (6.0 ml, 6.0 mmoles) a una solución de 1-[1-(4-benciloxifenil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2,2,2-trifluoroetanona (1.054 g, 2.4 mmoles) en CH2CI2 anhidro (100 ml) a 0°C bajo N2. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se agregó lentamente MeOH (50 ml) con agitación y la solución resultante se concentró al vacío hasta un aceite de color rojo. Este se disolvió en MeOH (20 ml) y HCl 1 M (20 ml), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 (60 ml). La suspensión resultante se concentró al vacío y el material remanente se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron con MgS04 y se evaporaron al vacío para dar 0.775 g de sólido crudo de color café. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (1 :1 ) dio 0.080 g (10% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.06 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 6.74-6.66 (m, 5H), 3.84-3.81 (m, 1 H), 3.45-340 (m, 1 H), 3.02-2.94 (m, 1 H), 2.77-2.73 (m, 1 H). MS m/e 336 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 14 2,2,2-trifluoro-1 -r6-hidroxi-1 -(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- ill-etanona El material racémico obtenido en el Ejemplo 13 (0.72 g) se separó en una columna Chiralpak AD® (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA), eluyendo con hexano:isopropanol (9:1 ) para dar dos enantiómeros separados.

Se recogió el enantiómero con un tiempo de retención de 14.1 minutos y se evaporó al vacío para dar 0.018 g (25% de recuperación) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.06 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 6.74-6.66 (m, 5H), 3.84-3.81 (m, 1 H), 3.45-340 (m, 1 H), 3.02-2.94 (m, 1 H), 2.77-2.73 (m, 1 H). MS m/e 336 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 15 2,2,2-trifluoro-1 -[ -(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2 -illetanona Se reflujo una mezcla de 1-[1-(4-benciloxifenil)-3,4-d¡h¡dro-1 H-isoquinolin-2-il]-2,2,2-trifIuoroetanona (0.144 g 0.35 mmoles), formiato de amonio (0.441 g, 7.00 mmoles) y 20% de Pd(OH)2/C (0.100 g) en MeOH (50 ml) bajo N2 durante 1.5 horas, después se filtró a través de Celite. El material filtrado se evaporó al vacío hasta un residuo de color amarillo que se suspendió en una mezcla de H2O (15 ml) y solución saturada de NaHCO3 (15 ml) después se extrajo con CHCI3 (4 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío para dar 0.115 g de aceite incoloro. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (8:2) dio 0.100 g (89% de rendimiento) de aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.29-7.16 (m, 4H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.77-6.72 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 1 H), 3.52-3.44 (m, 1 H), 3.14-3.05 (m, 1 H), 2.90-2.86 (m, 1 H). MS m/e 320 (M+ - 1 ).

EJEMPLO 16 2,2,2-trifluoro-1 -fi -(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-inetanona El material racémico obtenido en el Ejemplo 15 (0.80 g) se separó en una columna Chiralpak AD eluyendo con hexano:isopropanol (9:1 ) para dar los dos enantiómeros separados. Se recogió el enantiómero con un tiempo de retención de 9.7 minutos y se evaporó al vacío para dar 0.030 g (38% de recuperación) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.29-7.16 (m, 4H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.77-6.72 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1 H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1 H), 2.90-2.85 (m, 1 H). MS m/e 320 (M+ - 1).

EJEMPLO 17 2.2,2-trifluoro-1 -M -(4-hidroxifenil)-6-,2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-illetanona Se reflujo una solución 1 M de TBAF en THF (2.8 ml, 2.82 mmoles) y éster 4-[6-(2-p¡rrolidin-1-il-etoxi)-2-tr¡fluoroacetil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-1-il)fenílico del ácido toluen-4-sulfónico (0.415 g, 0.71 mmoles) en THF anhidro (50 ml) bajo N2 durante 18 horas, después se concentró al vacío hasta un aceite de color verde. Este se suspendió en solución saturada de NaHCO3 (25 ml), después se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron con MgS?4 y se concentraron al vacío para dar 0.566 de aceite de color verde. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo EtOAc:MeOH (8:2) dio 0.241 g (79% de rendimiento) de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7-06-6.99 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = '8.51 Hz, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 6.64-6.57 (m, 2H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 1 H), 3.46-3.35 (m, 1 H), 3.13 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 5H), 2.79-2.74 (m, 1 H), 1.95 (s, 4H). MS m/e 435 (M+ + 1 ).

EJEMPL0 18 2,2,2-trifluoro-1 -M -(4-yodofenil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- illetanona Se agregó anhídrido trifluoroacético (1.76 g, 8.36 mmoles) a una solución de 1-(4-yodofenil)-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2.35 g, 6.44 mmoles) y Et3N (1.0 ml, 7.1 mmoles) en CH2CI2 (50 ml) a 0°C bajo N2. La solución de color amarillo resultante se agitó a 0°C durante 2 horas, después se lavó primero con HCl 1 M (2 x 25 ml) seguido por solución saturada de NaHCO3 al 50% (2 x 25 ml), se secó con Na2SO4, y se concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (6:1 ) dio 1.87 g (63% de rendimiento) de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.62 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.97-6.91 (m, 3H), 6.79-6.76 (m, 1 H), 6.71-6.69 (m, 2H), 3.95-3-91 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 1 H), 3.07-3.02 (m, 1 H ), 2.87-2.81 (m, 1 H). MS m/e 460 (M+ -1 ).

EJEMPLO 19 2,2,2-trifluoro-1 -r6-hidroxi-1 -(4-yodofeniQ-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il , etanona Se agregó lentamente una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (0.49 ml, 0.49 mmoles) a una solución de 2,2,2-trifluoro-1-[1 -(4-yodofenil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona (0.150 g, 0.33 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 ml) a 0°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Se agregó lentamente MeOH (10 ml) con agitación y la solución resultante se concentró al vacío hasta un aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc(8:2) dio 0.121 g (83% de rendimiento) de sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.62 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 6.71 -6-68 (m, 3H), 3.94-3.89 (m, 1 H), 3.44-3.36 (m, 1 H), 3.08-2.99 (m, 1 H), 2.83-2.78 (m, 1 H). MS m/e 446 (M-1 ).

EJEMPLO 20 1-(1-ciclohexil-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,2,2- trifluoroetanona Se agregó anhídrido trifluoroacético (0.128 g, 0.61 mmoles) a una solución de 1 -ciclohexil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.150 g, 0.61 mmoles) y Et3N (0.17 ml, 0.122 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) a 0°C bajo N2. La solución de color amarillo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, se lavó primero con HCl 1 M (5 ml) seguido con solución 1 M de NaHCO3 (5 ml), se secó con MgSO4, y se concentró al vacío para dar 0.248 g de aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (19:1 ) dio 0.198 g (95% de rendimiento) de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.02 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 8.51 Hz, J = 2.70 Hz 1 H), 6.65 (d, J = 2.49 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 9.13 Hz, 1 H), 3.97-3.94 (m, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 1 H), 3.09-2.88 (m, 2H), 1.75 (s ancho, 4H), 1.11-1.02 (m, 5H). MS m/e 342 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 21 1 -(1 -ciclohexil-6-hidroxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,2,2- trif I uoroetanon a Se agregó lentamente una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (0.77 ml, 0.77 mmoles) a una solución de 1-(1-ciclohexil-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (0.176 g, 0.52 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 ml) a 0°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Se agregó lentamente MeOH (10 ml) con agitación y la solución resultante se concentró al vacío hasta un aceite de color anaranjado. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (8:2) dio 0.193 g (100% de rendimiento) de sólido de color blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.97 (d, J = 8.52 Hz, 1 H), 6.66-6.60 (m, 3H), 5.15 (d, J = 8.93 Hz, 1 H), 4.69 (s ancho, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1 H), 3.04-2.87 (m, 3H), 1.75 (s ancho, 4H), 1.12-1.10 (m, 5H). MS m/e 326 (M-1 ).

EJEMPLO 22 2,2,2-trifluoro-1 -(6-metoxi-1 -fenil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)etanona Se agregó anhídrido trifluoroacético (0.089 g, 0.627 mmoles) a una solución de 6-metoxi-1 -fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.150 g, 0.627 mmoles) y Et3N (0.174 ml, 1.25 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) a 0°C bajo N2. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 68 horas, se lavó con HCl 1 M (5 ml), después con solución saturada de NaHCO3 (5 ml), se secó con MgSO4, y se concentró al vacío para dar 0.216 g de aceite incoloro. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (19:1) dio 0.188 g (89% de rendimiento) de aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.30-7.28 (m, 3H), 7.21 -7.18 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.72 Hz, 1 H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.72 (s, 1 H), 3.93-3.90 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 1 H), 3.08-3.03 (m, 1 H), 2.86-2.82 (m, 1 H) MS m/e 334 (M-1 ).

EJEMPLO 23 2,2,2-trifluoro-1 -(6-hidroxi-1 -fenil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)etanona Se agregó lentamente una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (0.77 mi, 0.77 mmoles) a una solución de 2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)etanona (0.172 g, 0.513 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 ml) a 0°C bajo N2. La solución de color amarillo resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se agregó lentamente MeOH (5 ml) con agitación a la mezcla de reacción y la solución resultante se concentró al vacío para dar 0.242 g de aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (8:2) dio 0.143 g (87% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.30-7.27 (m, 3H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.09 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.70-6.74 (m, 2H), 4.76 (s ancho, 1 H), 3.92-3.88 (m, 1 H), 3.49-3.41 (m, 1 H), 3.09-2.97 (m, 1 H), 2.83-2.79 (m, 1 H). MS m/e 320 (M-1 ).

EJEMPLO 24 2,2,2-trifluoro-1 -(6-metoxi-1 -tiofen-2-il-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- ¡Detanona Se agregó anhídrido trifluoroacético (0.70 g, 4.97 mmoles) a una solución de 6-metox¡-1-tiofen-2-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1.220 g, 4.97 mmoles) y Et3N (1.39 ml, 9.94 mmoles) en CH2CI2 anhidro (40 ml) a 0°C bajo N2. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 68 horas, se lavó con HCl 1 M (20 ml), seguido por solución saturada de NaHCO3 (20 ml), se secó con MgSO , después se concentró al vacío para dar 1.863 g de aceite de color rojo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (19:1 ) dio 1.340 g (79% de rendimiento) de aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.24-7.23 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.72 Hz, 1 H), 6.92-6.90 (m, 1 H), 6.84-6.83 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 3.98-3.95 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 1 H), 3.11-3.02 (m, 1 H), 2.88-2.84 (m, 1 H). MS m/e 340 (M+ - 1 ).

EJEMPLO 25 2,2.2-trifluoro-1 -(6-hidroxi-1 -tiofen-2-il-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- ¡Qetanona Se agregó lentamente una solución 1M de BBr3 en CH2CI2 (0.66 ml, 0.66 mmoies) a una solución de 2,2,2-trifIuoro-1-(6-metoxi-1-tiofen-2-il-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)etanona (0.150 g, 0.439 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 ml) a 0°C bajo N2. La solución de color rojo resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó lentamente MeOH (5 ml) con agitación a la mezcla de reacción y la solución resultante se concentró al vacío para dar 0.138 g de un residuo de color negro. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (8:2) dio 0.006 g (4% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.24 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 8.72 Hz, 1 H), 6.90-6.89 (m, 1 H), 6.82 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.92 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.96-3.93 (m, 1 H), 3.60-3.54 (m, 1 H), 3.03-3.00 (m, 1 H), 2.84-2.80 (m, 1 H). MS m/e 326 (M+ -1 ).

EJEMPLO 26 1 -p -(4-bromofenil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinol¡n-2-ill-2,2,2- trifluoroetanona Se agregó anhídrido trifluoroacético (0.067 ml, 0.471 mmoles) a una solución de 1-(4-bromofenil)-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.150 g, 0.471 mmoles) y Et3N (0.13 ml, 0.942 mmoles) en CH2CI2 anhidro (20 ml) a 0°C bajo N2. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 68 horas, se lavó con HCl 1M (5 ml) y después con solución saturada de NaHCO3 (5 ml), se secó con MgSO , y se concentró al vacío para dar 0.220 g de aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (19:1) dio 0.181 g (93% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.41 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 8.30 Hz, 1 H), 6.70 (s, 2H), 3.93-3.81 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.44-3.67 (m, 1 H), 3.11-3.02 (m, 1 H), 2.85-2.82 (m, 1 H). MS m/e 412, patrón de isótopo de bromo 414 (M+ -1 ) EJEMPLO 27 1 -H -.4-bromofenil)-6-hidroxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2 -¡11-2,2,2- trifluoro-etanona Se agregó lentamente una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (0.61 ml, 0.61 mmoles) a una solución de 1-[1-(4-bromofenil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2,2,2-trifluoroetanona (0.168 g, 0.406 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 ml) a 0°C bajo N2. La solución de color anaranjado resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Se agregó lentamente MeOH (5 ml) con agitación a la mezcla de reacción y la solución resultante se concentró al vacío para dar 0.201 g de residuo de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con hexano:EtOAc (8:2) dio 0.149 g (92% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.44-7.41 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.10 Hz, 1 H), 6.71-6.68 (m, 3H), 3.94-3.90 (m, 1 H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1 H), 2.83-2.79 (m, 1 H).

MS m/e 400, patrón de isótopo de bromo 398 (M+ -1 ).

EJEMPLO 28 2-bencensulfonil-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenin-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ol Se reflujo una mezcla de 2-bencensulfonil-6-benciloxi-1-[4-(2-pirrolidin-1-¡l-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolina (0.043 g, 0.08 mmoles), formiato de amonio (0.096 g, 1.52 mmoles) y 20% de Pd(OH)2/C (0.025 g) en MeOH (10 ml) bajo N2 durante 1 hora, después se filtró a través de Celite. El material filtrado se evaporó al vacío hasta un residuo de color blanco que se disolvió en CH2CI2 (10 ml) y se lavó con NaOH 1 M (5 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml) y todas las soluciones orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío para dar 0.026 g (72% de rendimiento) de residuo incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.65 (d, J = 8.09 Hz, 4H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.47 Hz, 4H), 6.73 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.13 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.21 (s ancho, 2H), 3.69-3.65 (m, 1 H), 3.17-3.13 (m, 4H), 2.48-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.29 (m, 1H), 1.96 (s ancho, 4H). MS m/e 479 (M+ + 1).

EJEMPLO 29 2-(naftalen-1 -sulfoniQ-1 -T4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ol Se reflujo una mezcla de 6-benciloxi-2-(naftalen-1 -sulfonil)-1-[4- (2-pirrolid¡n-1-¡l-etox¡)fen¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.012 g, 0.019 mmoles), formiato de amonio (0.033 g, 0.52 mmoles) y 20% de Pd(OH)2/C (0.002 g) en MeOH (10 ml) bajo N2 durante 1.5 horas, después se filtró para eliminar el catalizador. El material filtrado se evaporó al vacío hasta un residuo que se suspendió en una mezcla de H20 (0.4 ml) y solución saturada de NaHCO3 (0.4 ml). La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 0.8 ml) y todas las soluciones orgánicas combinadas se evaporaron para dar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de fase inversa en una columna Primesphere C-18HC de gradiente (columna de 3.0 mm x 2.0 mm con tamaño de partícula de 5 µm), eluyendo con un gradiente lineal, iniciando al tiempo 0 minutos, de H2O:CH3CN:TFA (99.9:0:0.1 ), incrementando a H2O:CH3CN:TFA (0:99.9:0.1 ) a los 4 minutos, detectado con un detector de UV (300 nM +/- 90 nM y 254 nM +/- 25 nM), dio un eluyente que se evaporó hasta sequedad para dar el producto nombrado. MS m/e 493 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 30 2-fenilmetansulfon¡l-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi,fenil ,-1.2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 32, excepto porque el cloruro de 1-naftelensulfonilo se remplazó con cloruro de a-toluensulfonilo. MS m/e 583 (M+ + 1). El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 29. MS m/e 493 (M+ + 1).

EJEMPLO 31 2-(butan-1 -sulfonil-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenil1-1.2,3,4- tetrahidroisoquínolin-6-ol El compuesto el título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 32, excepto porque el cloruro de 1-naftelensulfonilo se remplazó con cloruro de 1-butansulfonilo. MS m/e 549 (M+ + 1 ). El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 29. MS m/e 459 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 32 2-metansulfonil-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -i I -etoxi )fen i 11-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 32, excepto porque el cloruro de 1-naftelensulfonilo se remplazó con cloruro de metansulfonilo. MS m/e 507 (M+ + 1 ). El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 29. MS m/e 417 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 33 2-(4-propilbencensulfonil-1 -[4-,2-pirrolidin-l -il-etoxi.fenill-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 32, excepto porque el cloruro de 1 -naftelensulfonilo se remplazó con cloruro de p- n-propilbencensulfonilo. MS m/e 611 (M+ + 1 ). El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 29. MS m/e 521 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 34 2-,4-isopropilbencensulfonil)-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi.fenill-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 32, excepto porque el cloruro de 1-naftelensulfonilo se remplazó con cloruro de 4-isopropilbencensulfonilo. MS m/e 611 (M+ + 1 ). El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 29. MS m/e 521 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 35 1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenill-2-(toluen-4-sulfonil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 32, excepto porque el cloruro de 1-naftelensulfonilo se remplazó con cloruro de 4-metilbencensulfonilo. MS m/e 583 (M+ + 1 ). El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 29. MS m/e 493 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 36 2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonil)-1 -r4-,2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenill-1 ,2,3.4- tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 32, excepto porque el cloruro de 1 -naftelensulfonilo se remplazó con cloruro de 1-metilimidazolsulfonilo. MS m/e 573 (M+ + 1 ). El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 29. MS m/e 483 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 37 N-(4-í6-hidroxi-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenin-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-sulfonil}fenil)acetamida El compuesto del título se preparó en una secuencia de dos pasos. El primer paso se realizó en forma análoga a la Preparación 32, excepto porque el cloruro de 1 -naftelensulfonilo se remplazó con cloruro de p-acetamidobencensulfonilo. MS m/e 626 (M+ + 1 ). El segundo paso se realizó en forma análoga a la del Ejemplo 29. MS m/e 536 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 38 4-amino-3-í6-hidroxi-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenill-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-sulfonil}-pent-3-en-2-ona Se reflujo una mezcla de 6-benciloxi-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonil)-1 -[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.036 g, 0.061 mmoles), formiato de amonio (0.077 g, 1 .22 mmoles) y 20% de Pd(OH)2/C (0.020 g) en MeOH (20 ml) bajo N2 durante 1.5 horas, después se filtró a través de Celite. El material filtrado se evaporó al vacío hasta un residuo de color amarillo que se suspendió en una mezcla de H2O (3 ml) y solución saturada de NaHCO3 (3 ml), después se extrajo con CH2CI2 (3 x 3 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO y se concentraron al vacío para dar 0.023 g (76% de rendimiento) de aceite de color amarillo. La purificación adicional mediante CCF preparativa, eluyendo con SiO2, EtOAsMeOH (1 :1 ) dio 0.019 g (63% de rendimiento) de aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 11.73-11.65 (m, 1 H), 6.95-6.88 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.52 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.10 Hz, 1 H), 6.67-6.52 (m, 3H), 6.08 (s ancho, 1 H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 1 H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 1 H), 2.79-2.63 (m, 4H), 2.50 (s, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H),1.84-1.79 (m, 4H). MS m/e 500 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 39 2-(3,5-dímetilisoxazol-4-sulfonil)-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenill-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ol Se agregó lentamente una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (0.095 ml, 0.095 mmoles) a una solución de 6-benciloxi-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonil)-1 -[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.037 g, 0.063 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 ml) a 0°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó lentamente MeOH (5 ml) con agitación y la solución resultante se concentró al vacío hasta un residuo de color anaranjado. La purificación mediante CCF preparativa, eluyendo con EtOAc:MeOH (1 :1), y después a purificación nuevamente mediante CCF preparativa, eluyendo con EtOAc:MeOH (8:2) dio 0.011 g (35% de rendimiento) de sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.99 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 8.30 Hz, J = 2.49 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 2.28 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 4.25 (s ancho, 2H), 3.62-3.57 (m, 1 H), 3.24-3.16 (m, 3H), 3.05 (s ancho, 4H), 2.66-2.57 (m, 1 H), 2.52 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (s ancho, 4H). MS m/e 498 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 40 2-,4-imidazol-1 -il-bencil)-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fen¡n-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ol Se agitó una solución de 1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol (0.023 g, 0.067 mmoles), 4-imidazol-1-il-benzaldehído (0.011 g, 0.063 mmoles), NaOAc (0.011 g, 0.14 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0.004 g, 0.063 mmoles) en MeOH (2.0 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta un residuo de color amarillo que se disolvió en EtOAc (5 ml) y lavó primero con solución saturada de NaHCO3 (5 ml). La solución orgánica se secó con MgSO4, y se evaporó para dar 0.035 g de residuo de color amarillo. La purificación mediante CCF preparativa, eluyendo con EtOAc:MeOH (7:3) dio 0.007 g (23% de rendimiento) de sólido de color blanco. MS m/e 495 (M+ + 1).

EJEMPLO 41 2-benzoH ,3.dioxo-5-ilmetil-1 -f4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi.fenip-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 40, excepto que se utilizó 3,4-(metilendioxi)benzaldehído en lugar de 4-imidazol-1 -il-benzaldehído. MS m/e 473 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 42 1 -r4-.2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenin-2-(tetrahidropiran-4-il)-1.2,3.4- tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 40, excepto que se utilizó tetrahidro-4H-piran-4-ona en lugar de 4- imidazol-1-il-benzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.14 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 6.81-6.79 (m, 1 H), 6.75 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 6.57 (s, 1 H), 6.53-6.47 (m, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 4.28 (s ancho, 2H), 4.00-3.97 (m, 1 H), 3.91-3.89 (m, 1 H), 3.26-3.18 (m, 5H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.80-1.77 (m, 3H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.43-1.20 (m, 1 H). MS m/e 423 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 43 2-.4,4-dimetilciclohexil)-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fen¡n-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 40, excepto que se utilizó 4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona en lugar de 4-imidazol-1 -il-benzaldehído. MS m/e 449 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 44 2-ciclohexil-1 -.T4-(2-p8rrolidin-1 -H-etoxOfenill-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 40, excepto que se utilizó ciclohexanona en lugar de 4-imidazol-1-il- benzaldehído. MS m/e 421 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 45 2-bencil-1 -r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenill-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 40, excepto que se utilizó benzaldehído en lugar de 4-imidazol-1-ii-benzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.33-4.21 (m, 9H), 6.76 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 6.55-6.47 (m, 2H), 4.45 (s, 1 H), 4.19 (s ancho, 2H), 3.76 (d, J = 13.70 Hz, 1 H), 3.04-2.87 (m, 9H), 2.66 (d, J = 16.39 Hz, 1 H), 2.47-2.43 (m, 1 H), 1.91 (s ancho, 4H). MS m/e 429 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 46 Ester ter-butílico del ácido ß-hidroxi-1-r4-,2-pirrolidin-1-il-etoxi.fen¡ll-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2 -carboxílico El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 4, excepto que se utilizó el éster ter-butílico del ácido 6-benciloxi-1-[4-(2-pirrolídin-1-il-etoxi)fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico en lugar de {6-bencilox¡-1 -[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il}fenílmetanona. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.22-7.06 (m, 3H), 6.81-6.77 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 8.72 Hz, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 6.30-6.08 (m, 2H), 4.26 (s ancho, 2H), 3.97-3.93 (m, 1 H), 3.17-2.84 (m, 8H), 2.60-2.56 (m, 1 H), 1.98 (s ancho, 4H), 1.47 (s, 9H). MS m/e 439 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 47 Ester etílico del ácido 6-hidroxi-1-r4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fen¡ll-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2 -carboxílico El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 4, excepto que se utilizó el éster etílico del ácido 6-benciloxi-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenill-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico en lugar de {6-benciloxi-1 -[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il}fenilmetanona. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.16-7.14 (m, 1 H), 7.03 (s ancho, 2H), 6.77 (d, J = 8.51 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.59-6.57 (m, 2H), 4-14 (s ancho, 4H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 3H), 2.84 (s ancho, 5H), 2.50 (d, J = 16.19 Hz, 1 H), 1.89 (s ancho, 4H), 1.26 (s ancho, 3H). MS m/e 411 (M+ + 1 ).

EJEMPLO 48 1-(4-hidroxi-fenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol A una solución agitada de 6-metoxi-1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroísoquinolina (0.075 g, 0.217 mmoles, 1.0 equivalentes) en CH2CI2 (3 ml) enfriada a -78°C bajo una atmósfera de N2 se agregó BBr3 como una solución 1.0 M en CH2CI2 (0.65 ml, 0.65 mmoles, 3.0 equivalentes). La reacción se agitó durante toda la noche, dejando que la reacción lentamente se calentara hasta temperatura ambiente. La reacción se extinguió con MeOH (2 ml) y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc (2° ml), agua (2 ml)y solución saturada de NaHCO3 ( 2 ml, hasta que el pH de la capa acuosa fue de aproximadamente 8). Las capas se separaron y la capa acuosa se diluyó con agua (10 ml), después se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y CH2CI2 (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea SiO2, hexanos:EtOAc 3:2) para dar el compuesto deseado (0.053 g, 0.167 mmoles, 77% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.85 (2H, m), 3.41 (1 H, m)„ 3.62 (1 H, m)„ 5.74 (1H, s), 6.62-7.14 (12H, m traslapantes).

EJEMPLO 49 1 -ciclohexil-6-metoxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se calentó a reflujo una solución agitada de [2-(3-metoxi-fenil)-etil]-feníl-amida de ácido ciciohexancarboxílico en POCI3 bajo una atmósfera de N2 durante 14 horas. Se dejó que la solución se enfriara hasta temperatura ambiente y se concentró al vació. El residuo se llevó a CH2CI2 (30 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 hasta que cesó el desprendimiento de CO2. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml) se enfrió hasta 0°C y se agregó NaBH (0.105 g, 2.77 mmoles) en porciones. La reacción se agitó durante 2 horas a 0°C, después se agregó NaBH (0.105 g, 2.77 mmoles) adicional. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (1 x 50 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró al vacío, para dar el compuesto deseado como un aceite de color amarillo (0.234 g, 0.729 mmoles, 73% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 0.84-1.18 (6H, m traslapantes), 1.58-1.76 (4H, m traslapantes), 1.95 (1 H, m), 2.95 (2H, m), 3.43 (1 H, m), 3.69 (1 H, m), 3.76 (3H, s), 4.35 (1 H, d, J 8.0 Hz), 6.64-7.23 (8H, m traslapantes). MS 322 (M + 1 ).

EJEMPLO 50 1 -ciclohexil-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 48, excepto que se utilizó 1-ciclohexil-6-metoxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 6-metoxi-1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y se utilizó hexanos:EtOAc 6:1 como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 0.90-1-15 (6H, m traslapantes), 1.60-1.70 (4H, m traslapantes), 1.93 (1 H, m), 2.90 (2H, m), 3.41 (1 H, m), 3.66 (1H, m), 4.11 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.98 (1 H, s ancho), 6.55-6.59 (2H, m traslapantes), 6.65 (1 H, t, J 7.0 Hz), 6.82 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.90 (1 H, d, J 8.0 Hz) y 7.17-7.23 (2H, m traslapantes). MS 308 (M + 1).

EJEMPLO 51 El compuesto del título se preparó en forma análoga a la de la Preparación 65, excepto que se utilizó N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-isobutiramida en lugar de. 4-metoxi-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-benzamida, y el residuo final no se sometió a cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 0.92 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.05 (3H, d, J 7.0 Hz), 2.11 (1 H, m), 2.95 (2H, m), 3.42 (1 H, m), 3.70 (1 H, m), 3.76 (3H, s), 4.32 (1 H, d, J 8.0 Hz) y 6.73-7.23 (8H, m traslapantes). MS 282 (M + 1 ).

EJEMPLO 52 1 -isopropil-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 48, excepto que se utilizó 1 -isopropil-6-metoxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 6-metoxi-1 -(4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y se utilizó hexanos:EtOAc 6:1 como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 0.90 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.02 (3H, d, J 7.0 Hz), 2.06 (1 H, m), 2.90 (2H, m), 3.42 (1 H, m), 3.66 (1 H, m), 4.29 (1 H, d, J 8.0 Hz), 4.77 (1 H, s) y 6.56-7.23 (8H, m traslapantes). MS 268 (M + 1 ).

EJEMPLO 53 1 ,2-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 48, excepto que se utilizó 6-metoxi-1 ,2-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 6-metoxi-1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, y se utilizó hexanos:EtOAc 6:1 como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.84 (2H, m), 3.45 (1 H,m), 3.65 (1 H, m), 4.98 (1 H, s ancho), 5.74 (2H, s), 6.56-7.24 (13H, m traslapantes). MS 302 (M + 1 ).

EJEMPLO 54 Ester metílico/etílico del ácido 3-r4-(6-metoxi-2-fenil-1 ,2,3,4- tetrah¡droisoquinolin-1-il)-fenin-E-acríHco El compuesto del título se preparó en forma análoga a la de la Preparación 65, excepto que se utilizó el éster etílico del ácido 3-(4-{[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil-carbamoil}-fenil)-E-acrílico en lugar de 4-metoxi-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fen¡l-benzamida. Este compuesto se obtuvo como una mezcla de aproximadamente 1 :1 de los esteres metílico y etílico (según se determinó mediante cromatografía en capa fina y mediante espectrometría de masas) debido a transesterificación. MS 400 (R = Me, M+1 ) y 414 (R = Et, M+1 ).

EJEMPLO 55 Esteres metílico/etílico del ácido 3-r4-(6-hidroxi-2-fenil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-1-il)-fenip-E-acrílico El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 48, excepto que se utilizaron los esteres metílico/etílico del ácido E-3-[4-(6-metoxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-fenil]-acrílico en lugar de 6-metoxi-1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y se utilizó hexanos:EtOAc 3:1 como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea.

EJEMPLO 56 Ester metílico del ácido 3-r4-.6-hidroxi-2-fenil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinol¡n-1-ií)-feniH-E-acrílico A 5 ml de la mezcla cruda de los esteres metílico/etílico del ácido E-3-[4-(6-hidroxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-fenil]-acríl¡co (0.045 g) en MeOH (véase el ejemplo 55) se agregó una cantidad catalítica de NaOMe (que se prepara disolviendo Na en MeOH) como una solución en MeOH (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. El pH de la solución se ajustó entre aproximadamente 7 y 8 con HCl 1 N y el producto se extrajo con CH2CI2:EtOAc (4:1 , 3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, hexanos:EtOAc 3:1) para dar el producto deseado (0.12 g, 27% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.84 (2H, m), 3.44 (1 H, m), 3.64 (1H, m), 3.76 (3H, s), 5.71 (1 H, s), 6.34 (1 H, d, J 16.0 Hz), 6.63-6.80 (5H, m traslapantes), 7.08-7.35 (5H, m traslapantes), 7.36 (2H, d, J 8.5.Hz), y 7.60 (1H, d, J 16.0Hz). MS 386 (M + 1).

EJEMPLO 57 Acido 3-r4-(6-hidroxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 -il)-fenH1-E- acrílico A una solución de los esteres metílico/etílico del ácido 3-[4-(6-hidroxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-fenil]-E-acrílico (0.045 g, 0.115 mmoles, 1.0 equivalentes) en THF (2 ml) se agregó NaOH (0.009 g, 0.230 mmoles, 2.0 equivalentes) como una solución en agua (0.2 ml). Se agregó agua (1.0 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se acidificó hasta un pH de aproximadamente 5. La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2:EtOAc (4:1 , 4 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, CH2CI2:MeOH 10:1) para dar el compuesto deseado (0.035 g, 0.0945 mmoles, 82% de rendimiento) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.87 (2H, m), 3.47 (1 H, m), 3.68 (1H, m), 5.47 (1 H, s), 6.37 (1 H, d, J 16.0 Hz), 6.65-6.83 (5H, m traslapantes), 7.13 (1 H, d, J 8.0 Hz), 7.21-7.28 (4H, m traslapantes), 7.42 (2H, d, J 8.5 Hz), y 7.72 (1 H, d, J 16.0 Hz). MS 372 ÍM + 1).

EJEMPLO 58 1 -bencil-6-metoxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del título se preparó en forma análoga a la de la Preparación 65, excepto que se utilizó N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-2,N-difenil-acetamida en lugar de 4-metoxi-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-benzamida, y el residuo final no se sometió a cromatografía de vaporización instantánea. MS 330 (M+1).

EJEMPLO 59 1-bencil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 48, excepto que se utilizó 1-bencil-6-metoxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 6-metoxi-1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y se utilizó hexanos:EtOAc 6:1 como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.68 (1 H, m), 2.67 (1 H, m), 2.94 (1H, dd, 13.5 y 7.5 Hz), 3.21 (1 H, dd, J 13.5 y 5.5 Hz), 3.49 (1 H, m), 3.58 (1H, m), 4.83 (1 H, dd, J 7.5 y 5.5 Hz), 5.18 (1H, s ancho), 6.47-6.58 (3H, m traslapantes), 6.74 (1H, t, J 7.5 Hz), 6.84 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.00 (2H, dd, 7.0 y 1.5 Hz), y 7.17-7.26 (5H, m traslapantes). MS 314 (M + 1).

EJEMPLO 60 6-metoxi-2-fenil-1-tiofen-2-il-1,2,3,4-tetrah¡droisoquinolina El compuesto del título se preparó en forma análoga a la de la Preparación 65, excepto que se utilizó [2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil-amida del ácido tiofen-2-carboxílico en lugar de 4-metoxi-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-benzamida, y el residuo final no se sometió a cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.90 (1 H, m), 2.98 (1 H, m), 3.54 (1 H, m), 3.60 (1 H, m), 3.80 (3H, s), 5.99 (1 H, s) y 6.67-7-27 (11 H m traslapantes). MS 321 (M + 1).

EJEMPLO 61 2-fenil-1 -tiofen-2-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 48, excepto que se utilizó 6-metoxi-2-fenil-1-tiofen-2-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 6-metoxi-1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y se utilizó hexanos:EtOAc desde 4:1 hasta 1 :1 como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.84 (1 H, m), 2.91 (1 H, m) 3.50 (1H, m), 3.56 (1 H, m), 5.96 (1 H, s), 6.61-6.67 (3H m traslapantes), 6.76-6.84 (2H m traslapantes), 6.91 (2H, d, J 7.5 Hz), 7.09 (2H, m) y 7.23, (2H, m). MS 308 (M + H).

EJEMPLO 62 6-metoxi-1-naftalen-2-M-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del título se preparó en forma análoga a la de la Preparación 65, excepto que se utilizó [2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil-amida del ácido naftalen-2-carboxíIico en lugar de 4-metoxi-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-benzamida, y el residuo final no se sometió a cromatografía de vaporización instantánea. MS (M) 365.

EJEMPLO 63 1 -naftalen-2-il-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 48, excepto que se utilizó 6-metoxi-1-naftalen-2-il-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 6-metoxi-1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y se utilizó CH2CI2 puro hasta 10% de MeOH/CH2CI2 como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) dH 2.86 (2H, m), 3.44 (1H, m), 3.65 (1H, m), 5.87 (1H, s), 6.60-6.68 (3H, m traslapantes), 6.87 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.12 (3H, m), 7.37 (3H, m), 7.51 (1 H, s) y 3H, m). MS 352 (M + 1).

EJEMPLO 64 6-metoxí-2-fenil-1-(3,4,5-trifluoro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del título se preparó en forma análoga a la de la Preparación 65, excepto que se utilizó 3,4,5-trifluoro-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-benzamida en lugar de 4-metoxi-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-benzamida, y el residuo final no se sometió a cromatografía de vaporización instantánea. MS 369 (M + 1).

EJEMPLO 65 2-fenil-1-(3,4,5-trifluoro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 48, excepto que se utilizó 6-metoxi-2-fenil-1-(3,4,5-trifluoro-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquínolina en lugar de 6-metoxi-1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y se utilizó CH2CI2 puro hasta 10% de MeOH/CH2CI2 como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) dH 2.83 (2H, m), 3.38 (1 H, m), 3.59 (1 H, m), 5.70 (1H, s) y 6.61-7.18 (10H, m traslapantes). MS 356 (M + 1 ).

EJEMPLO 66 1-,4-cloro-fenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 48, excepto que se utilizó 1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 6-metoxi-1-(4-metoxi-fenil)-2-feniI-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y se utilizó CH2CI2 puro hasta 10% de MeOH/CH2CI2 como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) dH 2.83 (2H, m), 3.37 (1 H, m), 3.58 (1H, m), 5.71 (1 H, s) y 6.62-7.18 (12H, m traslapantes). MS 336/338 (M + 1).

EJEMPLO 67 6-metoxi-2-fenil-1 -tiazol-2-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del título se preparó en forma análoga a la de la Preparación 65, excepto que se utilizó [2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fen¡l-amida del ácido tiazol-2-carboxílico en lugar de 4-metoxi-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-benzamida, y el residuo final no se sometió a cromatografía de vaporización instantánea. MS 322 (M + 1).

EJEMPLO 68 2-fenil-1 -tiazol-2-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 48, excepto que se utilizó 6-metoxi-2-fenil-1-tiazol-2-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 6-metoxi-1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y se utilizó CH2CI2 puro hasta 10% de MeOH/CH2CI2 como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.93 (1 H, m), 3.01 (1 H, m), 3.40 (1H, m), 3.77 (1 H, m), 5.94 (1 H, s), 6.59-6.86 (5H, m traslapantes), 7.12 (1 H, d, J 3.0 Hz), 7.16-7.27 (3H, m traslapantes) y 7.64, (1 H, d, J 3.0 Hz). MS 309 (M + 1 ).

EJEMPLO 69 1 -adamantan-1 -il-6-metox¡-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del título se preparó en forma análoga a la de la Preparación 65, excepto que se utilizó [2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-amida del ácido adamantan-1 -carboxílico en lugar de 4-metoxi-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]- N-fenil-benzamida, y el residuo final se sometió a cromatografía de vaporización instantánea utilizando hexanos:EtOAc desde 20:1 hasta 10:1. MS (M) 373 EJEMPLO 70 1 -adamantan-1 -il-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 48, excepto que se utilizó 1-adamantan-1-il-6-metoxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 6-metoxi-1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y se utilizó CH2CI2 puro hasta 10% de MeOH/CH2CI2 como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 1.54-2.10 (15H, m traslapantes), 2.86 (1 H, m), 3.06 (1 H, m), 33.38 (1 H, m), 3.84 (1 H, m), 4.45 (1 H, s) y 6.50-7.19 (8H, m traslapantes). MS 360 (M + 1).

EJEMPLO 71 6-metoxi-2-fenil-1 -piridin-4-il-1 ,2.3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del título se preparó en forma análoga a la de la Preparación 65, excepto que se utilizó N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-isonicotinamida en lugar de 4-metoxi-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-benzamida, y el residuo final se sometió a cromatografía de vaporización instantánea utilizando hexanos:EtOAc desde 4:1 hasta 2:1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.82 (1H, m), 2.90 (1 H, m), 3.47 (1 H, m), 3.66 (1 H, m), 3.79 (3H, s), 5.70 (1 H, s), 6.71-6.80 (5H, m traslapantes), 7.18-7.25 (5H, m traslapantes) y 8.46 (2H, m). MS 317 (M + 1).

EJEMPLO 72 2-fenH-1 -piridin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 48, excepto que se utilizó 6-metoxi-2-fenil-1-piridin-4-il-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina en lugar de 6-metoxi-1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y se utilizó hexanos:EtOAc desde 4:1 hasta 1 :1 como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) dH 2.84 (2H, m traslapantes), 3.38 (1 H, m), 3.65 (1 H, m), 5.77 (1 H, s), 6.60-6.71 (4H, m traslapantes), 6.79 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.15 (4H, m), 7.28 (2H, m) y 8.34 (1 H, s ancho). MS 303 (M + 1).

EJEMPLO 73 1-(4-vodo-fenil)-6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del título se preparó en forma análoga a la de la Preparación 65, excepto que se utilizó 4-yodo-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-benzamida en lugar de 4-metoxi-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-fenil-benzamida, y el residuo final se sometió a cromatografía de vaporización instantánea utilizando un gradiente desde CH2CI2 puro hasta CH2CI2:MeOH 60:1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.83 (2H, m), 3.42 (1 H, m), 3.62 (1 H, m), 3.75 (3H, s), 5.65 (1 H, s), 6.67-6.80 (5H, m traslapantes), 6.94 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.08-7.11 (3H, m traslapantes) y 7.50 (2H, d, J 8.5 Hz). MS 442 (M + 1).

EJEMPLO 74 1 -,4-yodo-fenil)-2-fen?l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 48, excepto que se utilizó 1-(4-yodo-fenil)-6-metoxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 6-metoxi-1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y se utilizó CH2CI2:MeOH en un gradiente desde 20:1 hasta 9:1 como el eluyente para la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.80 (2H, m), 3.43 (1 H, m), 3.61 (1H, m), 5.65 (1 H, s), 6.62-6.65 (2H, m traslapantes), 6.74-6.81 (3H, m traslapantes), 6.94 (2H, .d, J 8.5 Hz), 7.05 (1 H, m), 7.18-7.22 (2H, m traslapantes) y 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz). MS 428 (M + 1).

EJEMPLO 75 E-3-r4-.6-hidroxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 -il)-fen¡n-1 - piperidin-1 -il-propenona A una solución agitada de piperidina (0.61 ml, 6.19 mmoles, 1.0 equivalentes) y Et3N (2.58 ml, 18.6 mmoles, 3.0 equivalentes) en tolueno (10 ml) se agregó cloruro de acriloilo (1.14 g, 12.4 mmoles, 2.0 equivalentes) mediante goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (20 ml) y se lavó en forma secuencial con HCl 1N (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El material resultante (1-piper¡din-1-¡l-propenona) se utilizó sin purificarlo. A una solución agitada de 1-(4-yodo-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol (0.100 g, 0.234 mmoles, 1.0 equivalentes), 1-piperidin-1-il-propenona (0.043 g, 0.351 mmoles, 1.5 equivalentes) y Et3N (0.163 ml, 1.17 mmoles, 5.0 equivalentes) en DMF seco (2 ml) bajo una atmósfera de N2 se agregó Pd(PPh3)4 (0.013 g, 11.3 µmoles, 0.05 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, CH2CI2 hasta en CH2CI2:MeOH 19:1 ) para dar el compuesto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 1.53-1.64 (6H, m traslapantes), 2.77 (2H, m), 3.44-3.62 (6H, m traslapantes), 5.68 (1 H, s), 6.19-7.64 (14H, m traslapantes). MS 439 (M + 1).

EJEMPLO 76 E-3-r4-(6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-fen¡n-acrilamida A una solución agitada de 1-(4-yodo-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol (0.100 g, 0.234 mmoles), trietilamina (0.163 ml, 1.17 mmoles) y acrilamida (0.082 g, 0.351 mmoles) en DMF (2 ml), bajo una atmósfera de N2 se agregó Pd(PPh3)4 (0.014 g, 0.012 mmoles). La solución se calentó a 100°C durante toda la noche, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, 5% de MeOH/CH2CI2) para dar el producto deseado (0.030 g, 0.089 mmoles, 35% de rendimiento) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.80 (2H, m), 3.19 (1 H, m), 3.42 (1 H, m), 5.67 (1 H, s), 5.88 (1 H, s ancho), 6.17 (1 H, s ancho), 6.38 (1 H, d, J 15.5 Hz), 6.67-6.78 (5H, m traslapantes), 7.04-7.32 (7H, m traslapantes) y 7.52 (1 H, d, J 15.5 Hz). MS 371 (M + 1).

EJEMPLO 77 E-3-r4-(6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-fenin-1- morfolin-4-il-propenona El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 75 excepto que se utilizó morfolina en lugar de piperidina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 3.10 (2H, m), 3.56-3.74 (10H, m traslapantes), 5.71 (1 H, s), 6.49-7.67 (14H, m traslapantes). MS 441 (M + 1).

EJEMPLO 78 E-3-r4-(6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-¡l)-fenin-N,N- dimetil-acrilamida El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 75 excepto que se utilizó dimetilamina en lugar de piperidina. MS 399 (M + 1).

EJEMPLO 79 2,2,2-trifluoro-1 -f6-metoxi-1 -li -(1 -metil-1 H-imídazol-4-sulfonil)-p?peridin- 4-¡n-3,4-dihidro-1H-¡soquinolin-2-il>-etanona A una solución agitada de 6-metoxi-1-[1-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfoniI)-piperidin-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.049 g, 0.126 mmoles) y trietilamina (0.135 g, 0.132 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) enfriada a 0°C bajo una atmósfera de N2 se agregó anhídrido de ácido trifluoroacético (0.028 g, 0.132 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, y lentamente se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se extinguió agregando agua (1 ml) y se diluyó con CH2CI2 (5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se diluyó adicionalmente con CH2CI2 (15 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (2 x 3 ml) y con salmuera (1 x 3 ml), se secó con MgSO4? se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía radial (Si02, 1 mm, CH2CI2 hasta 2% de MeOH/ CH2CI2) para dar el producto deseado como un aceite (0.043 g, 0.088 mmoles, 71% de rendimiento). ? RMN (400 MHz, CDCI3) dH 1.41-1.80 (5H, m traslapantes), 2.53 (2H, m), 2.92 (2H, m), 3.68 (1 H, m), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.90 (3H, m), 5.23 (1 H, d, J 8.0 Hz), 6.65-7.00 (3H, m), 7.39 (1 H, d, J 1.5 Hz), y 7.45 (1 H, d, J 1.5 Hz).

EJEMPLO 80 2,2,2-trifluoro-1 -fß-hidroxi-1 -|i -(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfon¡l)-piperidin- 4-ill-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il>-etanona A una solución agitada de 2,2,2-trifluoro-1-{6-metoxi-1-[1-(1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-3,4-dihidro-1 H-¡soquinolin-2-il}-etanona (0.036 g, 0.074 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) enfriada a -78°C bajo una atmósfera de N2 se agregó tribromuro de boro como una solución 1.0 M en CH2CI2 (0.3 ml, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó lentamente durante toda la noche, dejando que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Se agregó MeOH (1 ml) a la mezcla de reacción y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó solución saturada de NaHCO3 a la mezcla de reacción hasta que el pH de la capa acuosa fue de aproximadamente 7. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (0.028 g, 0.059 mmoles, 80% de rendimiento). MS 473 (M + 1) EJEMPLO 81 2-bencil-7-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-1.2,3.4-tetrahidroisoqu8nolina A una solución de 2-[bencil-(3-metoxi-bencil)-amino]-1-(4-metoxi-fenil)-etanol (16.23 g, 43.0 mmoles, véase la Preparación 63) en CH2CI2 (280 ml) se agregó TFA (40.0 g, 27.0 ml, 350 mmoles). La mezcla se reflujo durante toda la noche. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo-agua que contiene solución saturada de NaHCO3 (250 ml). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 150 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron con MgS0 , se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, elución con gradiente de 10-40% de EtOAc/hexanos) del residuo permitió obtener el producto del título (7.67 g, 21.3 mmoles, 50% de rendimiento) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 2.60 (1 H, m), 3.03 (1H, m), 3.67 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.13 (1H, m), 6.54 (1H, d, J 2.5 Hz), 6.62 (1H, dd, J 8.5 y 2.5Hz), 6.78 (3H, m), 7.08 (2H, d, J 8.5 Hz) y 7.73-7.28 (5H, m). MS 360 (M + 1) EJEMPLO 82 2,2,2-trifluoro-1-r7-metoxi-4-(4-metox¡-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- ill-etanona A una solución de 7-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1.43 g, 5.31 mmoles, véase la Preparación 64) y Et3N (1.08 g, 10.6 mmoles) en CH2CI2 (50 ml) enfriada a 0°C se agregó anhídrido trifluoroacético (1.89 g, 1.27 ml, 9.03 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 4 horas, después la mezcla de reacción se vertió en solución saturada de NaHCO3 (50 ml). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía de vaporización instantánea (Biotage, SiO2, 10% e EtOAc/hexanos) dio el producto del título (1.74 g, 4.76 mmoles, 90% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) dH 3.69-3.75 (1 H, m), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.00-4.18 (2H, m), 4.72-4.99 (2H, m), 6.65-6.75 (2H, m) 6.81-6.87 (3H, m) y 6.98-7.02 (2H, m). MS 366 (M + 1).

EJEMPLO 83 2.2,2-trifluoro-1-r7-hidroxi-4- 4-hidrox8-fen¡p-3.4-dihidro-1H-ísoquinolin-2- ill-etanona A una solución de 2,2,2-trifluoro-1-[7-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)- 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-etanona (1.74 g, 4.76 mmoles, véase el Ejemplo 82) en CH2CI2 (100 ml) enfriada a 0°C se agregó BBr3 como una solución 1.0 M en CH2CI2 (14.28 ml, 14.28 mmoles) mediante goteo. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 60 minutos, se retiró el baño de hielo, y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se agregó MeOH (10 ml) a la reacción y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Biotage, SiO2, 25-40% de EtOAc/hexanos) para dar el producto del título (1.36 g, 4.03 mmoles, 85% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) dH 3.77-4.13 (3H, m), 4.72-4.86 (2H, m), 6.59-6.76 (5H, m) y, 6.86-6.90 (2H, m). MS 338 (M + 1).

EJEMPLO 84 Ciclohexil-f7-h¡droxi-4-(4-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-in- metanona Una solución de 7-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.103 g, 0.382 mmoles, 1.0 equivalentes, véase la Preparación 64) y trietilamina (0.107 ml, 0.764 mmoles, 2.0 equivalentes) en CH2CI2 (2 ml) se agregó a un frasco de vidrio que contiene cloruro de ciclohexancarbonilo (0.084 ml, 0.573 mmoles, 1.5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó BBr3 como una solución 1.0 M en CH2CI2 (1.15 ml, 1.15 mmoles, 3.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, después se enfrió hasta -78°C y se extinguió con MeOH (1.5 ml). La mezcla de reacción se evaporó bajo una corriente de nitrógeno y se purificó mediante HPLC de fase inversa (elución en gradiente H2O:0.1% de TFA 98:2, después MeCN:H2O 2:98). No se determinó el rendimiento exacto. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) dH 1.12-1.94 (10H, m traslapantes), 2.67 (1H, m), 3.77 (1 H, m), 3.94 (1 H, m), 4.09 (1 H, m), 4.35 (1 H, d, J 17.5 Hz), 5.06 (1 H, d, J 17.5 Hz) y 6.58-6.88 (7H, m traslapantes). MS 352 (M + 1).

EJEMPLO 85 r7-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-in-fenii- metanona El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 84 excepto que se utilizó cloruro de benzoilo en lugar de cloruro de ciclohexancarbonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) dH 3.68 (2H, m), 3.84-4.18 (3H, m traslapantes), 4.52 (1 H, d, J 17.5 Hz), 5.22 (1 H, d, J 17.5 Hz), 6.57-6.96 (8H, m traslapantes) y, 7.19-7.46 (4H, m). MS 346 (M + 1) EJEMPLO 86 2-bencensulfon}|-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol Una solución de 7-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.103 g, 0.382 mmoles, 1.0 equivalentes, véase la Preparación 64) y trietilamina (0.107 ml, 0.764 mmoles, 2.0 equivalentes) en CH2CI2 (2 ml) se agregó a un frasco de vidrio que contiene cloruro de bencensulfonilo (0.101 g, 0.573 mmoles, 1.5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó BBr3 como una solución 1.0 M en CH2CI2 (1.15 ml, 1.15 mmoles, 3.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó nuevamente durante toda la noche a temperatura ambiente, después se enfrió hasta -78°C y se extinguió con MeOH (1.5 ml). La mezcla de reacción se evaporó bajo una corriente de nitrógeno y se purificó mediante HPLC de fase inversa (elución en gradiente H2O:0.1% de TFA 98:2, después MeCN:H2O 2:98). No se determinó el rendimiento exacto. H RMN (400 MHz, CD3OD) dH 3.04 (1 H, dd, J 12.0 y 7.5 Hz), 3.55 (1 H, dd, J 12.0 y 5.0 Hz), 4.02 (1 H, dd, J 6.5 y 6.0 Hz), 4.12 (1 H, d, J 15.0 Hz), 4.27 (1 H, d, J 15.0 Hz), 6.52 (2H, m), 6.65 (3H, m), 6.87 (1 H, d, J 8.5 Hz), 7.55 (2H, m), 7.56 (1 H, m) y 7.75 (1 H, d, J 8.0 Hz). MS 382 (M + 1 ).

EJEMPLO 87 4-(4-h¡droxi-fenil)-2-(naftalen-1-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 86 excepto que se utilizó cloruro de naftalen-1 -sulfonilo en lugar de cloruro de bencensulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) dH 3.34 (1 H, dd, J 12.0 y 7.0 Hz), 3.64 (1 H, dd, J 12.0 y 4.5 Hz), 3.93 (1 H, t, J 6.0 Hz), 4.36 (1 H, d, 15.5 Hz), 4.42 (1H, d, J 15.5 Hz), 6.45-6.68 (7H, m traslapantes), 7.93 (1 H, m), 8.10-8.18 (2H, m traslapantes) y 8.54 (1H, m). MS 432 (M + 1) EJEMPLO 88 2-(bifenil-4-sulfonil)-4-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 86 excepto que se utilizó cloruro de bifenil-4-sulfonilo en lugar de cloruro de bencensulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) dH 3.09 (1 H, dd, J 12.0 y 7.5 Hz), 3.59 (1H, dd, J 12.0 y 5.0 Hz), 4.05 (1H, dd, J 7.5 y 5.0 Hz), 4.17 (1 H, d, J 15.0 Hz), 4.32 (1 H, J 15.0 Hz), 6.54 (3H, m), 6.64 (3H, m), 6.88 (2H, m), 7.36-7.47 (3H, m traslapantes), 7.66 (2H, m) y, 7.80 (2H, m). MS 458 (M + 1).

EJEMPLO 89 4-(4-hidroxi-fenil)-2-fenilmetansulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol El compuesto del título se preparó en forma análoga a la del Ejemplo 86 excepto que se utilizó cloruro de fenilmetansulfonilo en lugar de cloruro de bencensulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) dH 3.19 (1H, m), 3.56 (1H, dd, J 12.5 y 5.0 Hz), 3.88 (1H, J 7.5 y 6.0 Hz), 4.20-4-39 (4H, m traslapantes), 6.48-6.58 (2H, m traslapantes), 6.52-6.71 (3H, m traslapantes), 6.85 (2H, m) y 7.22-7.38 (5H, m traslapantes). MS 396 (M + 1 )

Claims (3)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula: (O (ll) en la cual: A1 es hidrógeno, hidroxí, alcoxi de C1-C4, o alcanoiloxi de C1-C4, estando dicho alcoxi de C1-C4 o dicho alcanoiloxí de C.-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno o un anillo de cinco a doce eslabones parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que opcionalmente tenga hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno, o A1 es R3-alcoxi de d-C7 en el cual R3 es pirrolidino, piperidino, morfolino o dimetilamino; A2, A3 y A4 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C4, y halógeno; R1 es fenilo; piridilo; piperidinilo; alquilo de C?-C7; adamantilo; un anillo de tres a doce eslabones parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que opcionalmente tenga hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; un anillo bicíclico que consista de dos anillos fusionados de cinco a seis eslabones, en forma independiente parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, en el cual dicho anillo bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; o un sistema de anillos bicíclicos que consista de dos anillos enlazados mediante un enlace covalente, siendo dichos anillos en forma independiente, anillos de tres a ocho eslabones parcialmente saturados, completamente saturados o completamente ¡nsaturados, en donde dicho sistema anular bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos que se seleccionan en forma independiente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, en el cual cada uno de los grupos R1 está opcionalmente sustituidos hasta con siete átomos de flúor, o hasta con tres sustituyentes que se seleccionan a partir del Grupo A, en donde el Grupo A consiste de hidroxí, halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C.-C4, cicloalquilo de C3-C8, R3-alcoxi de C?-C4, alquenil(C2-C )-COOR7, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C1-C4, alquil(C0-C4)-COOR7, alcanoilox¡(C?-C4)-alquenilo de C2-C4, alquenil(C2-C )-CONR4R5 en donde R4 y R5 son en forma independiente hidrógeno, alquilo de C1-C4, hidroxíalquilo de C.-C4, alcoxi(C.-C4)-alqu¡leno de C1-C4, o cicloalquilo de C3-C8, o R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman pirrolidino, piperidino, morfolino o hexametilenimino, alquil(C0-C4)-CONR4R5, alquil(C0-C4)-NR R5, OCH2CH2NR8R9 en donde R8 y R9 son en forma independiente metilo o etilo, o R8 y R9 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman pirrolidino, piperidino, morfolino o hexametilenimino, propil-R8R9, y SO2-R6 en donde R6 es imidazolilo, tienilo, benzatienilo o isoxazilo, opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de alquilo de C C4; X es un enlace covalente, (CH2)n en donde n 1 , 2 o 3, alquilen(Co-C-?)-fenilen-alquileno de C0-C., C02, alquilen(C0-C3)-CO-alquileno de Co-C3, o alquilen(Co-C4)-SO2-alquileno de C0-C4. R2 es alquilo de C1-C9; alquenilo de C2-C4; benzhidrilo; un anillo de tres a ocho eslabones parcialmente saturado, completamente saturado o completamente ¡nsaturado que opcionalmente tenga hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; un anillo bicíclico que consista de dos anillos fusionados de cinco a seis eslabones, en forma independiente parcialmente saturados, completamente saturados o completamente ¡nsaturados, en el cual dicho anillo bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; o un sistema de anillos bicíclicos que consista de dos anillos enlazados mediante un enlace covalente, siendo dichos anillos en forma independiente, anillos de tres a ocho eslabones parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, en donde dicho sistema anular bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos que se seleccionan en forma independiente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno; en donde dicho alquilo de C1-C9 está opcionalmente sustituido con uno hasta siete sustituyentes fluoro, o hasta con tres sustituyentes que se seleccionan a partir del Grupo B, en donde el Grupo B consiste de cloro, alcoxi de C1-C4, amino, y alquilcarbonilo de C C4, en donde dicho alquenilo de C2-C4 está opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes que se seleccionan del Grupo C, en donde el Grupo C consiste de halógeno, alcoxi de C1-C4, amino, y alquilcarbonilo de C1-C4. y en donde dicho benzhidrilo, dicho anillo de 5 a 8 eslabones, dicho anillo bicíclico y dicho sistema de anillo bicíclico están opcionalmente sustituidos hasta con tres sustituyentes que se seleccionan en forma independiente del Grupo D, en donde el Grupo D consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, imidazolilo, amino, alquil(Cr C4)carbonilamino; alquil(C.-C4)carbonilo; y p 0, 1 , ó 2; con la condición que cuando X sea (CH2)2 o (CH2)3, p sea 0 y R1 sea fenilo o fenilo sustituido con un solo sustituyente cloro, fluoro, bromo, hidroxi, metoxi, pirrolidinoetoxi, piperidinoetoxi, o morfolinoetoxi, entonces R2 no es fenilo, metoxifenilo, terbutilo o ciclopentilo; cuando X sea CH2, (CH2)2, COCH2 ó CH2CO, A1 sea hidrógeno, y R1 sea fenilo, entonces R2 no es fenilo; y cuando X sea un enlace covalente, p sea 0, A1 sea hidrógeno o metoxi, y R1 sea fenilo o fenilo sustituido con un solo sustituyente cloro, fluoro, bromo, metoxi, pirrolidinoetoxi o piperidinoetoxi, entonces R2 no es fenilo o m-fluorofenilo. 2 - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: A1 es hidroxi; A2, A3 y A4 son hidrógeno; y p es 0. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: A1 es hidroxi; A2, A3 y A4 son hidrógeno; p es 0; R1 es fenilo, ciciohexilo, piridilo, tienilo, isopropilo o adamantilo; en el cual cada uno de dichos grupos R1 está opcionalmente sustituido hasta con tres átomos de flúor, o con un sustituyente que se selecciona a partir de yodo, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, pirrolidino-etoxi, dimetilamino, COOR7, en donde R7 es hidrógeno o metilo, o etenil-CONR4R5 en donde R4 y R5 son ambos metilo, o R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman piperidino o morfolino; X es un enlace covalente, CH2, CH2-fenileno, C02, CO-alquileno de Co-C2 ó SO2-alquileno de C0-C

2. y R2 es metilo, t-butilo, fenilo, ciciohexilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, naftilo o benzodioxolilo; en la cual cada uno de dicho metilo o t-butilo está opcionalmente sustituido con uno hasta tres sustituyentes fluoro, o hasta con dos sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de amino y metilcarbonilo; y en donde cada uno de dicho fenilo, ciciohexilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, naftilo o benzodioxolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro, o hasta con dos sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de hidroxi, alquilo de C1-C , amino, y metilcarbonilo. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: A1 es hidroxi, alcoxi de C1-C4, alcanoiloxi de C C4, o pirrolidino-etoxi; A2, A3 y A4 son hidrógeno; p es 0 ó 1 ; R1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C4-C7, adamantilo, fenilo, piridilo, o tienilo, en donde cada uno de dichos grupos fenilo, piridilo, o tienílo está opcionalmente sustituido hasta con tres átomos de flúor, o con un sustituyente que se selecciona a partir de yodo, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, dimetilamino, OCH2CH2NR8R9, COOR7, etenil-COOR7o etenil-CONR4R5 en donde R4 y R5 son ambos metilo, o R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman pirrolidino, piperidino, hexametilenimino o morfolino; X es un enlace covalente, CH2) CH2-fenileno, CO2, CO-alquileno de C0-C2 ó SO2-alquileno de Co-C2; y R2 es alquilo de C-?-C7, fenilo, bencilo, tienilo, cicloalquilo de Cs-C7, isoxazolilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, naftilo o benzodioxolilo; en la cual cada uno de dicho alquilo de C?-C está opcionalmente sustituido con uno hasta tres sustituyentes fluoro, o hasta con dos sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de amino y metilcarbonilo; y en donde cada uno de dicho fenilo, tienilo, cicloalquiio de C5-C7, ¡soxazolilo, tetrahidropiranilo, naftilo y benzodioxolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro, o hasta con dos sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de hidroxi, metoxi, alquilo de C.-C3, amino, y metilcarbonilo. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: dicho compuesto es de la fórmula (l I); A1 es hidroxi, alcoxi de C1-C4 o alcanoiloxí de C C4; A2, A3 y A4 son hidrógeno; p es 0 ó 1 ; R1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C -C7, adamantilo, fenilo, piridilo, o tienilo, en donde cada uno de dichos grupos fenilo, piridilo, tienilo, o cicloalquilo de C5-C está opcionalmente sustituido hasta con tres átomos de flúor, o con un sustituyente que se selecciona a partir de yodo, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, dimetilamino, OCH2CH2NR8R9, COOR7, o etenil-CONR4R5 en donde R y R son ambos metilo, o R y R tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman pirrolidino, piperidino, hexametilenimino o morfolino; X es un enlace covalente, CH2, CH2-fenileno, CO2, CO-alquileno de C0-C2 ó S?2-alquileno de C0-C2; y R2 es alquilo de C-i-C7, fenilo, bencilo, tienilo, cicloalquilo de C5-C7, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, naftilo o benzodioxolilo; en la cual dicho alquilo de C1-C7 está opcionalmente sustituido con uno hasta tres átomos fluoro, o hasta con dos sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de amino y metilcarbonilo; y en donde cada uno de dicho fenilo, tienilo, ciciohexilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, naftilo y benzodioxolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos fluoro, o hasta con dos sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de hidroxi, metoxi y alquilo de C-?-C

3. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , el cual es: 2,2,2-trifluoro-1 -[7-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-etanona; 2,2,2-trifluoro-1-[6-hidroxi-1-(4-hidroxifen¡l)-3,4-dihidro-1H-isoquinoIin-2-il]-etanona; 2,2,2-trifluoro-1 -[6-hidroxi-1 (R)-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-etanona; 2-bencil-1 -[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol; 2-bencensulfonil-1 -[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-6-ol; 2-(4-isopropilbencensulfonil)-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-1 .S^-tetrahidroisoquinolin-ß-ol; 1-(4-hidroxi-fenil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisiquinolin-6-ol; 3-[4-(6-hidroxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-1-il)-fenil]-1-piperidin-1 -il-propenona; 3-[4-(6-hidroxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 -il)-fenil]-1 -morfolin-1 -il-propenona; 3-[4-(6- hidroxi-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-fenil]-N,N-dimetil-acrilamida. 7.- Un compuesto de la fórmula: (i) (ll) en la cual: A1 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C4, o alcanoiloxi de C1-C4, estando dicho alcoxi de C1-C4 o dicho alcanoiloxi de C.-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno o un anillo de cinco a doce eslabones parcialmente saturado, completamente saturado o completamente ¡nsaturado que opcionalmente tenga hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno, o A1 es R3-alcoxi de C-r C7 en el cual R3 es pirrolidino, piperidino, morfolino o dimetilamino; A2, A3 y A4 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C.-C4, y halógeno; R1 es fenilo; piridilo; piperidinilo; alquilo de C1-C7; adamantilo; un anillo de tres a doce eslabones parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que opcionalmente tenga hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; un anillo bicíclico que consista de dos anillos fusionados de cinco a seis eslabones, en forma independiente parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, en el cual dicho anillo bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; o un sistema de anillos bicíclicos que consista de dos anillos enlazados mediante un enlace covalente, siendo dichos anillos en forma independiente, anillos de tres a ocho eslabones parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, en donde dicho sistema anular bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos que se seleccionan en forma independiente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, en el cual cada uno de los grupos R1 está opcionalmente sustituidos hasta con siete átomos de flúor, o hasta con tres sustituyentes que se seleccionan a partir del Grupo A, en donde el Grupo A consiste de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C.-C4, cicloalquilo de C3-C8, R3-alcoxi de C1-C4, alquenil(C2-C4)-COOR7, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C C4, alquil(C0-C4)-COOR7, aIcanoiloxi(C?-C4)-alquenilo de C2-C , alquen¡l(C2-C4)-CONR4R5 en donde R4 y R5 son en forma independiente hidrógeno, alquilo de C1-C4, hidroxialquilo de C1-C4, alcoxi(C?-C )-alquileno de C.-C4, o cicloalquilo de C3-C8, o R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman pirrolidino, piperidino, morfolino o hexametilenimino, alquil(Co-C )-CONR4R5, alquil(C0-C4)-NR4R5, OCH2CH2NR8R9 en donde R8 y R9 son en forma independiente metilo o etilo, o R8 y R9 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman pirrolidino, piperidino, morfolino o hexametilenimino, propil-R8R9, y SO2-R6 en donde R6 es imidazolilo, tienilo, benzatienilo o isoxazilo, opcionalmente sustituidos hasta con tres sustituyentes que se seleccionan en forma independiente a partir de alquilo de C.-C4; X es alquilen(C0-C?)-fenilen-alquileno de C0-C1, CO2, CO, alquilen(C-?-C3)-CO-alquileno de C?-C3, alquilen(C0-C3)-CO-alquileno de C0-C3, alquilen(C2-C3)-CO-alquileno de C0-C3, o alquilen(Co-C4)-S?2-alquileno de Co-C4; R2 es alquilo de C1-C9; alquenilo de C2-C4; benzhidrilo; un anillo de tres a ocho eslabones parcialmente saturado, completamente saturado o completamente ¡nsaturado que opcionalmente tenga hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; un anillo bicíclico que consista de dos anillos fusionados de cinco a seis eslabones, en forma independiente parcialmente saturados, completamente saturados o completamente ¡nsaturados, en el cual dicho anillo bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos seleccionados en forma independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno; o un sistema de anillos bicíclicos que consista de dos anillos enlazados mediante un enlace covalente, siendo dichos anillos en forma independiente, anillos de tres a ocho eslabones parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, en donde dicho sistema anular bicíclico incluye hasta cuatro heteroátomos que se seleccionan en forma independiente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno; en donde dicho alquilo de C1-C9 está opcionalmente sustituido con uno hasta siete sustituyentes fluoro, o hasta con tres sustituyentes que se seleccionan a partir del Grupo B, en donde el Grupo B consiste de cloro, alcoxi de C1-C4, amino, y alquilcarbonilo de C1-C4, en donde dicho alquenilo de C2-C4 está opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes que se seleccionan del Grupo C, en donde el Grupo C consiste de halógeno, alcoxi de C1-C4, amino, y alquilcarbonilo de C.-C4; y en donde dicho benzhidrilo, dicho anillo de 5 a 8 eslabones, dicho anillo bicíclico y dicho sistema de anillo bicíclico están opcionalmente sustituidos hasta con tres sustituyentes que se seleccionan en forma independiente del Grupo D, en donde el Grupo D consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, imidazolilo, amino, alquii(C?-C4)carbonilamino; alquil(C?-C )carbonílo; y p es O, 1, ó 2; 8.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno, condición o síntoma mediado por un receptor de estrógeno y/o causado por un nivel reducido de estrógeno en un mamífero. 9.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un segundo ingrediente, siendo seleccionado dicho segundo ingrediente del grupo que consiste de agentes anabólicos, hormonas del crecimiento, secretagogos de hormona del crecimiento, agonistas de prostaglandina, antagonistas de prostaglandina, hormonas paratiroideas, fluoruro de sodio, profármacos de cualquiera de los anteriores y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno, condición o síntoma mediado por un receptor de estrógeno y/o causado por un nivel reducido de estrógeno en un mamífero. 10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 11.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 y un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 12.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un segundo ingrediente que se selecciona del grupo que consiste de agentes anabólicos, hormonas del crecimiento, secretagogos de hormona del crecimiento, agonistas de prostaglandina, antagonistas de prostaglandina, hormonas paratiroideas, fluoruro de sodio, profármacos de cualquiera de los anteriores y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores; y un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.