JP3152940B2 - ホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）ｉｖ型および腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）阻害物質としての置換インダゾール誘導体及びその使用法 - Google Patents

ホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）ｉｖ型および腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）阻害物質としての置換インダゾール誘導体及びその使用法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なイミダゾール類似体に関する。本化
合物は、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV型および腫瘍
壊死因子（TNF）産生の選択的阻害物質であり、それだ
けで、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、
乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、および他の炎症性疾
患、うつ病および多発梗塞性痴呆のような中枢神経疾
患、エイズ、敗血症ショックならびにTNFの産生が関与
する他の疾患の治療に有用である。また、本発明は、哺
乳類、特にヒトにおける前述の疾患の治療におけるこの
ような化合物の使用法、及びこのような化合物を含む医
薬組成物に関する。
環式アデノシン燐酸（AMP）が、細胞内第二メッセン
ジャーであるという認識（E.W.スザーランド（E.W.Suth
erland）およびT.W.ラール（T.W.Rall）,Pharmacol.Re
v.,12,265,（1969））以来、ホスホジエステラーゼ類の
阻害が、疾患過程の或る範囲における調節、よって治療
的介入の標的であった。更に最近では、異なるクラスの
PDEが認識され（J.A.ビーボ（J.A.Beavo）等,Trends in
Pharm.Sci.（TIPS）,11,150,（1990））、その選択阻
害は、改善された薬物治療（C.D.ニコルソン（C.D.Nich
olson）,M.S.ハヒッド（M.S.Hahid）,TIPS,12,19,（199
1））をもたらしてきた。更に詳しくは、PDE IV型の阻
害は、炎症性メディエーター放出阻害（M.W.バーギース
（M.W.Verghese）等,J.Mol.Cell Cardiol.,12（Suppl.I
I）,S61,（1989））および気道平滑筋弛緩（T.J.トーフ
ィー（T.J.Torphy），“Directions for New Anti−Ast
hma Druge",eds S.R.O′Donnell and C.G.A.Persson,19
88,37 Birkhauser−Verlag）をもたらし得ることが認め
られた。従って、PED IV型を阻害するが他の型のPDEに
対する活性が低い化合物は、心血管作用または抗血小板
作用を起こすことなく、炎症性メディエーターの放出を
阻害し気道平滑筋を弛緩させるであろう。また、PED I
V型阻害物質は、尿崩症（Kidney Int.37:362,1990;Kidn
ey Int.35:494）ならびにうつ病および多発梗塞性痴呆
のような中枢神経系疾患（PCT国際出願WO 92/19594（19
92年11月12日に公開された））の治療に有用であること
も開示されている。
TNFは、多数の感染性および自己免疫疾患に関与する
ことが認められている（W.フリーヤーズ（W.Friers）,F
ed.Of Euro.Bio.Soc.（FEBS）Letters,285,199,（199
1））。更には、TNFが、敗血症および敗血症ショックに
見られる炎症性応答の主要なメディエーターであること
が示されてきた（C.E.スプーナー（C.E.Spooner）等,Cl
inical Immunology and Immunopathology,62,S11,（199
2））。
本発明は、一般式Ｉの化合物および薬学的に許容する
ことのできるその塩に関する： ［ここで、 Ｒは、Ｈ、C1−C6アルキル、−（CH2）ｍ（C3−C7シ
クロアルキル）、−（CH2）ｍ（C3−C9複素環イル）
｛ここで、ｍは、０から２である｝、（C1−C6アルコキ
シ）C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、または−
（Z1）ｂ（Z2）ｃ（C6−C10アリール）｛ここで、ｂお
よびｃは、独立に０または１であり、Z1は、C1−C6アル
キレンまたはC2−C6アルケニレンであり、Z2は、Ｏ、
Ｓ、SO2またはNR10である｝であり｛ここで、このＲ基
は、ハロ、ヒドロキシ、C1−C5アルキル、C2−C5アルケ
ニル、C1−C5アルコキシ、C3−C6シクロアルコキシ、ト
リフルオロメチル、ニトロ、−CO2R10、−Ｃ（Ｏ）NR10
R11、−NR10R11および−SO2NR10R11から成る群から独立
に選ばれる１つ以上の置換基により任意に置換され
る｝； R1は、Ｈ、C1−C7アルキル、C2−C3アルケニル、フェ
ニル、C3−C7シクロアルキル、または（C3−C7シクロア
ルキル）C1−C2アルキルであり｛ここで、このアルキ
ル、アルケニルおよびフェニルR1基は、メチル、エチ
ル、トリフルオロメチル、およびハロから成る群から独
立に選ばれる１個から３個の置換基により任意に置換さ
れる｝； R2は、２−オキソ−４−ピロリル、ピラゾリル、２−
オキソ−3,4−ジヒドロ−５−ピリミジル、２−オキソ
−3,4−ジヒドロ−４−ピリミジル、２−オキソ−テト
ラヒドロ−４−ピリミジル、２−オキソ−テトラヒドロ
−５−ピリミジル、２−オキソ−４−ピリミジル、また
は２−オキソ−５−ピリミジル｛ここで、このR2基のそ
れぞれは、１個から４個のR6基により任意に置換され
る｝であるか； またはR2は、 ｛ここで、これら一般式（I a）−（I t）において、ｑ
は、一般式（I b）中で０または１であり、ｎは、一般
式（I c）中で０から２であり、一般式（I b）、（I
d）、（I g）、（I h）、（I i）、（I j）および（I
o）にある破線部分は、二重結合もしくは単結合を表
し； X1は、ＯまたはＳであり； X2は、一般式（I k）中および一般式（I j）の破線部
分が二重結合を表す場合、CR5、CR6、CR16、もしくはCO
C（Ｏ）NR9R12であり、または一般式（I j）の破線部分
が単結合を表す場合、X2は、CR5R9、CR6R9、もしくはCR
16R9であり； X3は、Ｃ（＝Z3）、Ｃ（Ｓ）もしくはCR6R10であり； X4は、（CH2）ｍ−（ここで、ｍは、０から２であ
る）であり； X5は、結合または−CH2−であり； X6は、−CH2−または−Ｃ（Ｏ）−であり； R3は、Ｈ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、−COR
7（Ｏ）ｑ（CH2）mA（ここで、ｑは０もしくは１であ
り、ｍは０から２である）であり； R4は、Ｈ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C2アル
コキシ、−OC（Ｏ）CH3、C2−C3アルケニルもしくは
（フェニル）C1−C2アルキルであり； R5は、Ｈ、ヒドロキシ、ｍが０から２である−（C
H2）mA、C1−C6アルキルもしくはC2−C3アルカノイルで
あり（ここで、このアルキル基は、ハロ、ニトロ、−NR
10R11、−CO2R10、−OR10、−OC（Ｏ）R10、−Ｃ（Ｏ）
R10、シアノ、−Ｃ（＝Ｙ）NR10R11、−NR10C（＝Ｙ）N
R10R11、−NR10C（＝Ｙ）R10、−NR10C（Ｏ）OR10、−
Ｃ（NR10）NR10R11、−Ｃ（NCN）NR10R11、−Ｃ（NCN）
SR10、−NR10SO2R10、ｍが０から２である−Ｓ（Ｏ）mR
10、−NR10SO2CF3、−NR10C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR10R11、−
NR10C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）OR10、イミダゾリルおよび１−（N
HR10）−２−イミダゾリルから独立に選ばれる１個から
３個の置換基により任意に置換される）； それぞれのR6は、Ｈ、ハロ、シアノ、R13、R9により
任意に置換されたシクロプロピル、−OR10、−CH2O
R10、−NR10R12、−CH2NR10R12、−Ｃ（Ｏ）OR10、−Ｃ
（Ｏ）NR10R12、−CH＝CR9R9、−Ｃ≡CR9および−Ｃ
（＝Z3）Ｈから成る群から独立に選ばれ； R7は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）R8、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チ
アゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはイ
ミダゾリジニルであり； それぞれのR8は、独立に、−OR10、−NR10R12またはR
13であり； それぞれのR9は、独立に、Ｈ、ハロ、または１個から
３個のフッ素により任意に置換されたC1−C4アルキルで
あり； それぞれのR10およびR11は、水素およびC1−C4アルキ
ルから独立に選ばれ； それぞれのR12は、独立に、−OR10またはR10であり； R13は、C1−C4アルキルであり； それぞれのR14は、ハロ、ニトロ、シアノ、−NR
10R16、−NR16R12、−Ｃ（＝Z3）R8、ｍが０から２であ
る−Ｓ（Ｏ）mR13、−OR12、−OC（Ｏ）NR10R12、−Ｃ
（NR12）NR10R12、−Ｃ（NR10）SR13、−OC（Ｏ）CH3、
−Ｃ（NCN）NR10R12、−Ｃ（Ｓ）NR10R12、−NR12C
（Ｏ）R17、−Ｃ（Ｏ）R17、オキサゾリル、イミダゾリ
ル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテト
ラゾリルから成る群から独立に選ばれ； それぞれのR15は、独立に、水素、または１個から３
個のフッ素により任意に置換されたC1−C4アルキルであ
り； それぞれのR16は、独立に、Ｈ、R13、−Ｃ（Ｏ）
R13、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）R8、−Ｃ（Ｏ）NR10R12、ｍが
０から２である−Ｓ（Ｏ）mR13、−Ｃ（NCN）SR13、−
Ｃ（NCN）R13、−Ｃ（NR12）R13、−Ｃ（NR12）SR13、
または−Ｃ（NCN）NR10R12であり； それぞれのR17は、独立に、R13、−Ｃ（Ｏ）R13、オ
キサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミ
ダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペ
リジニル、ピペラジニルまたはピロリルであり（ここ
で、これらのR17複素環式基のそれぞれは、１個または
２個のC1−C2アルキル基により任意に置換される）； R18は、Ｈ、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、ベ
ンジル、またはフェネチルであり； R19は、Ｈ、C1−C5アルカノイル、またはベンゾイル
であり； R20は、Ｈ、C1−C4アルキル、カルボキシ、アミノカ
ルボニル、カルボキシにより任意に置換されたC1−C6ア
ルキル、−（CH2）mC（Ｏ）（C1−C6アルコキシ）、ま
たはｍが０から２である−（CH2）ｍ（C6−C10アリー
ル）であり； R21は、Ｈ、C1−C6アルキル、−Ｃ（＝Ｙ）R22、−Ｃ
（＝Ｙ）NHR22、−Ｃ（Ｏ）OR22、または−（CH2）nX7
（ピリジル）（ここで、ｎは、０から５であり、X7は、
結合または−CH＝CH−であり、ここで、このピリジル部
分は、ハロにより任意に置換される）であり； R22は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、−
（CH2）ｍ（C6−C10アリール）または−（CH2）nX7（ピ
リジル）（ここで、ｎは、０から５であり、X7は、結合
または−CH＝CH−であり、ここで、このピリジル部分
は、ハロにより任意に置換される）であり； R23は、Ｈ、R15、ヒドロキシにより置換されたC1−C3
アルキル、または（C1−C3アルキオキシ）C1−C3アルキ
ルであり； R24は、Ｈ、R15、カルボキシ、（C1−C3アルキオキ
シ）C1−C3アルキル、C3−C7シクロアルキル、または−
NR10R11により置換されたC1−C5アルキルであるか； またはR23およびR24は、共に−CH2OCH2OCH2−を形成
し； R25は、Ｈ、ヒドロキシ、ヒドロキシにより任意に置
換されたC1−C4アルキル、−Ｃ（Ｏ）R10、−NR10R11、
−（CH2）mNHC（Ｏ）R10、−（CH2）mNHC（Ｏ）R13、−
（CH2）mCO2R10、−CH2）mC（Ｏ）NR10R11、−（CH2）m
C（Ｏ）Ｎ（OH）R10、−（CH2）mSO2NR10R11、−（C
H2）mPO3H2、−（CH2）mSO2NHC（Ｏ）R13または−（C
H2）mSO2NHC（Ｏ）（フェニル）（ここで、ｍは、０か
ら４である）であり； R26は、Ｈ、C1−C4アルキル、フェニル、−NR10R11、
または−NR10（C1−C4アルカノイル）であり； R27は、R10、−CH2CO2R13または−CH2C（Ｏ）NR10R11
であり； R28は、−Ｃ（Ｏ）R10、−Ｃ（Ｏ）（C6−C10アリー
ル）、−Ｃ（Ｏ）（C3−C9ヘテロアリール）、−CO
2R10、−Ｃ（Ｏ）NR10R11、シアノ、ニトロ、−CH2OH、
−NR10SO2R10、−NHSO2（C6−C10アリール）−NHCO2（C
1−C4アルキル）、−NR10C（Ｏ）R10または−NHCO2（C6
−C10アリール）であり； R29は、R15、シアノ、カルボキシ、ホルミル、−Ｃ
（Ｏ）R10、またはC1−C4アルカノイルであり； R30は、シアノ、−NR10R11、−SO2（C1−C4アルキ
ル）、−SO2（C6−C10アリール）、−Ｃ（Ｏ）R10、−
Ｃ（Ｏ）（C6−C10アリール）、−Ｃ（Ｏ）（C3−C9ヘ
テロアリール）、−Ｃ（Ｏ）NR10R11、または−CO2R10
であり； R31およびR32は、それぞれ独立に、Ｈ、シアノ、ニト
ロ、−CO2R10、−Ｃ（Ｏ）NR10R11、−CH2OH、−Ｃ
（Ｏ）R10、−NHCO2R10、または−NHSO2R10であり； Ａは、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、イミ
ダゾリル、チエニル、ピリミジル、チアゾリル、フェニ
ルまたはナフチルであり、ここで、これらＡ基のそれぞ
れは、１個もしくは２個のR14基により、または１個のR
15基により任意に置換され； Z3は、Ｏ、NR12、NOR10、Ｎ（CN）、Ｃ（CN）２、CR
10NO2、CR10C（Ｏ）OR13、CR10C（Ｏ）NR10R11、Ｃ（C
N）NO2、Ｃ（CN）Ｃ（Ｏ）OR13またはＣ（CN）Ｃ（Ｏ）
NR10R11であり；そして、 Ｙは、ＯまたはＳである｝］。
一般式Ｉの化合物の特定の具体例としては、Ｒが、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシルであり、R1が、C1−
C2アルキル、好ましくはエチルであり、R2が、一般式
（I a）の置換基（ここで、X1はＯであり、R6およびR3
は、両方ともＨである）であるものが挙げられる。
一般式Ｉの化合物の他の特定の具体例としては、Ｒ
が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、R
1が、C1−C2アルキル、好ましくはエチルであり、R
2が、一般式（I b）の置換基（ここで、X1はＯであり、
ｑは１であり、破線部分は、単結合を表し、そしてR4お
よびR5は、両方ともＨである）であるものが挙げられ
る。
一般式Ｉの化合物の他の特定の具体例としては、Ｒ
が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、R
1が、C1−C2アルキル、好ましくはエチルであり、R
2が、一般式（I d）の置換基（ここで、破線部分は、単
結合を表し、R20はメチルであり、R21は、Ｈまたは−Ｃ
（Ｏ）NR10R11である）であるものが挙げられる。
一般式Ｉの他の特定の具体例としては、Ｒが、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルであり、R1が、C1−C2ア
ルキル、好ましくはエチルであり、R2が、一般式（I
o）の一部分（ここで、破線部分は、単結合を表し、X6
は、−CH2−であり、そしてR10およびR27は、両方とも
Ｈである）であるものが挙げられる。
一般式Ｉの他の特定の具体例としては、Ｒが、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルであり、R1が、C1−C2ア
ルキル、好ましくはエチルであり、R2が、一般式（I
p）の一部分（ここで、R31およびR32は、両方ともＨで
あり、R28は、−Ｃ（Ｏ）R10、−CO2R10、−Ｃ（Ｏ）
（C6−C10アリール）、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）NR
10R11、−NR10C（Ｏ）R10、または−NR10SO2R10であ
り、R29は、R10または−Ｃ（Ｏ）R10であり、R6はＨで
あり、そしてR30は、−CO2R10、シアノまたは−Ｃ
（Ｏ）R10である）である化合物が挙げられる。この群
に入る他の特定の化合物としては、R6、R31、およびR32
が、Ｈであり、R30が、−CO2CH3であり、R28が、−Ｃ
（Ｏ）CH3であり、そしてR29が、−CH3であるものが挙
げられる。
一般式Ｉの化合物の他の特定の具体例としては、R
2が、一般式（I c）、（I e）、（I f）、（I g）、（I
h）、（I i）、（I j）、（I k）、（I l）、（I
m）、（I n）、（I q）、（I r）、（I s）または（I
t）の置換基であるものが挙げられる。
特定の好ましい化合物としては、以下のものが挙げら
れる： ラセミ４−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−
イミダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン； （＋）４−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−
イミダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン； （−）４−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−
イミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン； 及びこれらの化合物の薬学的に許容することのできる
塩。
他の特定の好ましい化合物としては、以下のものが挙
げられる： ラセミ４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−1H−
イミダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン； （＋）４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−1H−
イミダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン； （−）４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−1H−
イミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン； 及びこれらの化合物の薬学的に許容することのできる
塩。
本発明は、更に、薬学的に効果的な量の上記で定義し
た通りの一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容する
ことのできるその塩、および薬学的に許容することので
きる担体を含む、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV型ま
たは腫瘍壊死因子（TNF）の産生を阻害するための医薬
組成物に関する。
本発明は、更に、効果的な量の上記で定義した通りの
一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容することので
きるその塩を患者に投与することにより、ホスホジエス
テラーゼ（PDE）IV型または腫瘍壊死因子（TNF）の産生
を阻害する方法に関する。
本発明は、更に、薬学的に許容することのできる担体
と共に、薬学的に効果的な量の上記で定義した通りの一
般式Ｉによる化合物または薬学的に許容することのでき
るその塩を含む、喘息、関節炎、慢性関節リウマチ、痛
風性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、および
他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、エンドト
キシックショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックシ
ョック症候群、急性呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢
性肺炎疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、
再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、
インフルエンザのような感染症による発熱および筋肉
痛、感染症に次ぐ悪液質またはヒト後天性免疫不全症候
群（エイズ）に次ぐ悪性悪液質、エイズ、HIV、ARC（エ
イズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎、発熱、多発性硬化症、１型糖尿
病、尿崩症、自己免疫糖尿病、全身性エリテマトーデ
ス、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、ベーチェッ
ト病、紫斑病性腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、
白血病、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、うつ病または多発
梗塞性痴呆の予防または治療用医薬組成物に関する。
本発明は、更に、効果的な量の上記で定義した通りの
一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容することので
きるその塩を患者に投与することにより、前述の特定の
疾患および症状を治療または予防する方法に関する。
本明細書で用いる“ハロ”とは、特に断らない限り、
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好
ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモ４ 本明細書で用いる“アルキル”としては、特に断らな
い限り、直鎖、環状または分枝鎖部分を有する飽和した
一価の炭化水素基が挙げられる。
本明細書で用いる“アルコキシ”としては、特に断ら
ない限り、アルキルが上記で定義した通りである−Ｏ−
アルキル基が挙げられる。
本明細書で用いる“アルカノイル”としては、特に断
らない限り、アルキルが上記で定義した通りである−Ｃ
（Ｏ）−アルキル基が挙げられる。
本明細書で用いる“シクロアルキル”としては、特に
断らない限り、シクロブチル、シクロペンチルおよびシ
クロヘプチルを含む、飽和した一価のシクロ炭化水素基
が挙げられる。
本明細書で用いる“アリール”としては、特に断らな
い限り、フェニルまたはナフチルのような、１個の水素
の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機基が挙
げられる。
本明細書で用いる“複素環イル”としては、特に断ら
ない限り、それぞれＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個以
上のヘテロ原子を有する芳香族および非芳香族複素環基
が挙げられる。複素環基としては、ベンゾ縮合した環系
およびオキソ部分で置換された環系が挙げられる。C3複
素環基の一例は、チアゾリルであり、C9複素環基の一例
は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロ
リジニル、ピペリジノ、モノホリノ、チオモルホリノお
よびピペラジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリ
ジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエ
ニル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルである。縮合
ベンゼン環を有する複素環基としては、ベンズイミダゾ
リルが挙げられる。
本明細書で用いる“ヘテロアリール”としては、特に
断らない限り、複素環が、上記で定義した通りである芳
香族複素環基が挙げられる。
本明細書で用いる用語“薬学的に許容することのでき
る塩”としては、特に断らない限り、一般式Ｉの化合物
中に存在することのできる酸性または塩基性基の塩が挙
げられる。
一般式Ｉの特定の化合物は、不斉中心を有することが
でき、従って、異なる鏡造異性形で存在する。本発明
は、一般式Ｉの化合物の全光学異性体および立体異性体
並びにその混合物の使用法に関する。一般式Ｉの化合物
は、互変異性体として存在することもできる。本発明
は、全てのこのような互変異性体及びその混合物の使用
法に関する。
以下の反応模式図１−３は、本発明の化合物の調製法
を具体的に説明する。特に断らない限り、反応模式図中
のＲおよびR1は、上記の通りに定義される。
一般式Ｉの化合物の調製は、上記模式図１−３および
下記に述べる実施例で概説した１つ以上の合成方法に従
い当業者により実施することができる。模式図１の工程
１において、公知の市販源から入手可能であるか又は当
業者等に公知の方法により調製することのできる一般式
IIのカルボン酸を、ニトロ化の標準条件下（HNO3/H2S
O4、０℃）でニトロ化し、その結果できた一般式IIIの
ニトロ誘導体を、模式図１の工程２で、標準水素化法
（加圧下でH2−Pd/C）を用いて室温（20−25℃）で数時
間（２−10時間）水素化して一般式IVの化合物を得る。
模式図１の工程３において、一般式IVのアミノ安息香酸
を、水性条件下で炭酸ナトリウムのような塩基と反応さ
せ、大部分が溶解するまで穏やかに加熱する。反応混合
物を、より低温（約０℃）に冷却し、水中の硝酸ナトリ
ウムで処理する。約15分後、反応混合物を、砕いた氷お
よび塩酸のような強酸を入れた適切な容器に徐々に移
す。反応混合物を10−20分間攪拌し、次いで、室温で、
エタノールのような非プロトン性溶媒中の過剰のｔ−ブ
チルチオールの溶液に加える。反応混合物を、無機塩
基、好ましくは飽和水性Na2CO3の添加を通じて４−５の
pHへと酸性にし、反応混合物を、室温で１−３時間攪拌
する。反応混合物への食塩水の添加、続いて濾過によ
り、一般式Ｖの硫化物を得る。
模式図１の工程４において、一般式Ｖの硫化物と強塩
基、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドとをジメチルス
ルホキシド（DMSO）中で室温で反応させることにより、
一般式Ｖの硫化物を一般式VIの相当するインダゾールカ
ルボン酸に変換する。数時間（１−４時間）攪拌後、反
応混合物を、塩酸または硫酸のような強酸で酸性にし、
次いで、従来法を用いて抽出する。模式図１の工程５に
おいて、一般式VIのインダゾールカルボン酸を、当業者
等に公知の従来法により、一般式VIIの相当するエステ
ルに変換する。模式図１の工程６において、室温または
高温（25−200℃）で約６−24時間、好ましくは約12時
間、テトラヒドロフラン（THF）、Ｎ−メチルピロリジ
ノンまたはジメチルホルムアミド（DMF）のような極性
非プロトン性溶媒中で、従来のアルキル化条件（強塩基
／種々のアルキル化剤および任意にCuBr2のような銅触
媒）に一般式VIIのエステルを供することにより、この
エステルのアルキル化を介して一般式VIIIの化合物を得
る。模式図１の工程７において、エステルをアルコール
に還元する当業者等に公知の従来法に従うことにより、
一般式VIIIの化合物を、一般式IXの相当するアルコール
に変換する。好ましくは、還元は、低温（約０℃）で極
性非プロトン性溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム
のような水素化金属還元剤の使用を介して達成する。模
式図１の工程８において、一般式IXのアルコールを、当
業者に公知の従来法により一般式Ｘの相当するアルデヒ
ドに酸化する。例えば、酸化は、無水溶媒、好ましくは
塩化メチレン中で、J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1625（1
987）に記載のように触媒量の過ルテニウム酸テトラプ
ロピルアンモニウムおよび過剰のＮ−メチルモルホリン
−Ｎ−オキサイドの使用を介して達成することができ
る。
模式図２は、一般式Ｘのアルデヒドを調製する代替法
を提供する。模式図２の工程１において、一般式XIの化
合物を、従来のニトロ化条件（硝酸および硫酸）を用い
てニトロ化して一般式XIIの化合物を得る。模式図２の
工程２において、一般式XIIのニトロ誘導体を、当業者
等に公知の従来法により、一般式XIIIに相当するアミン
に還元する。好ましくは、一般式XIIの化合物を、エタ
ノールのような無水非プロトン性溶媒中で無水塩化第一
錫を用い一般式XIIIのアミンに還元する。模式図２の工
程３において、A.ロー（A.Roe）,Organic Reactions,5
巻,Wiley,New York,1949,198−206頁に記載のように相
当するテトラフルオロ硼酸ジアゾニウムを調製し、続い
てR.A.バルシュ（R.A.Bartsch）およびI.W.ヤング（I.
W.Yang）,J.Het.Chem.21,1063（1984）に記載のような
相間移動触媒環化により、一般式XIIIのアミンを、一般
式XIVの相当するインダゾールに変換する、模式図２の
工程４において、一般式XIVの化合物のアルキル化を、
当業者等に公知の標準法（即ち、強塩基、極性非プロト
ン性溶媒およびハロゲン化アルキル）を用いて実施して
一般式XVのＮ−アルキル化化合物を得る。模式図２の工
程５において、一般式XVの化合物を、低温（−50℃から
100℃（−78℃が好ましい））でTHFのような極性非プロ
トン性溶媒中でｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリ
チウムを用いる金属ハロゲン交換に供し、続いて低温で
DMFで反応停止し、室温に温めて一般式Ｘのアルデヒド
中間体を得る。
模式図３は、一般式Ｉの化合物（ここで、ＲおよびR1
は、上記で定義した通りであり、R2は、一般式（I a）
の置換基であり、そしてX1はＯである）の調製法を具体
的に説明する。模式図３の工程１において、アルデヒド
中間体Ｘを、ピペリジンのような有機塩基の存在下、ト
ルエンのような極性無水溶媒中でジエチルマロン酸塩と
反応させる。反応混合物を加熱還流し、反応中に生成す
る水を、ジーン−スターク（Dean−Stark）トラップを
用いて集める。反応を約12−30時間行ってマロン酸ジエ
チルエステル中間体XVIを得る。
模式図３の工程２において、マロン酸ジエチルエステ
ル中間体XVIを、エタノールのような無水極性溶媒中で
室温（20−25℃）で一当量のシアン化ナトリウムで処理
し、酸性仕上げ後、シアノ中間体XVIIを得る。模式図３
の工程３において、シアノ中間体XVIIを、四工程手法に
従うことにより、ピロリジン−２−オン誘導体に環化す
る。一番目、シアノ中間体XVIIを、白金のような金属触
媒および酢酸のような酸性溶媒を用い高圧（20−50ps
i）で水素化する。二番目、一番目の工程から得た中間
体を、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ト
ルエンのような非プロトン性溶媒中で、約10−24時間加
熱還流する。三番目、二番目の工程から得た中間体を、
アルコール、好ましくはエタノールのような極性プロト
ン性溶媒中で水酸化ナトリウムのような強塩基で処理
し、約30分から１時間加熱還流する。四番目、三番目の
工程から得た中間体を、不活性雰囲気下で15−30分間ま
たは全ての泡立ちが収まるまで、高温、好ましくは150
−200℃に加熱する。粗生成物は、当業者等に公知の標
準クロマトグラフィー法を用いて精製してピロリジン−
２−オン誘導体XVIIIを得ることができる。
ピロリジン−２−オン誘導体XVIIIは、ラセミ体であ
り、当業者等に公知の分離技法を用いてその相当する個
々のエナンチオマーに分離（または分割）することがで
きる。このような方法は、J.マーチ（J.March）,Advanc
ed Organic Chemistry,（４版,J.Wiley ＆ Sons）,199
2,118−125頁に述べられている。模式図３の工程４にお
いて、このような分割は、下記で述べる実施例２に記載
のようなキラルHPLC分割を用いて達成する。
一般式Ｉの化合物も、公開された特許出願物または発
行された特許に開示されている１つ以上の合成法に従っ
て調製することができる。特に、上述の模式図１−３で
述べた中間体、特に一般式VIII、Ｘ、XVおよびXVIIIの
中間体を用い、当業者等は、一般式Ｉの化合物中のイン
ダゾール環がフェニル環に置換されている化合物のため
に述べられた類似の合成法を用いて一般式Ｉの化合物を
調製することができる。このような類似の合成法は、米
国特許5,270,206（1993年12月14日発行）および以下の
公開特許出願物:EP428313（1994年２月２日公開）;EP51
1865（1992年11月４日公開）;EP671389（1995年３月30
日公開）；特開平７−215952（1995年８月15日公開）；
特公平７−017952（1995年１月20日公開）;PCT出願WO 8
7/06576（1987年11月５日公開）;PCT出願WO 91/07178
（1991年５月30日公開）;PCT出願91/15451（1991年10月
17日公開）;PCT出願WO 91/16303（1991年10月31日公
開）;PCT出願WO 92/07567（1992年５月14日公開）;PCT
出願92/19594（1992年11月12日公開）;PCT出願93/07111
（1993年４月15日公開）;PCT出願WO 93/07141（1993年
５月15日公開）;PCT出願94/12461（1994年６月９日公
開）;PCT出願WO 95/08534（1995年３月30日公開）;PCT
出願WO 95/14680（1995年６月１日公開）；およびPCT出
願WO 95/14681（1995年６月１日）に開示されている。
前述の米国特許および前述の公開された特許出願物のそ
れぞれは、参照によりそれらの全体を本明細書に含める
ものとする。前述の公開されたPCT出願物のそれぞれ
は、米国を指定している。
特に、R2が、２−オキソ−４−ピロリル、ピラゾリ
ル、２−オキソ−3,4−ジヒドロ−５−ピリミジル、２
−オキソ−3,4−ジヒドロ−４−ピリミジル、２−オキ
ソ−テトラヒドロ−４−ピリミジル、２−オキソ−テト
ラヒドロ−５−ピリミジル、２−オキソ−４−ピリミジ
ル、または２−オキソ−５−ピリミジルである一般式Ｉ
の化合物は、上記で言及されているWO 87/06576に開示
されている類似の合成法に従うことにより調製すること
ができる。R2が、一般式（I a）の置換基である一般式
Ｉの化合物は、それぞれが上記で言及されているWO 87/
06576、WO 91/16303、WO 94/12461、WO 92/19594、また
はWO 93/07141に開示されている類似の合成法に従うこ
とにより調製することができる。R2が、一般式（I b）
の置換基である一般式Ｉの化合物は、それぞれが上記で
言及されているWO 87/06576、米国特許5,270,206、WO 9
4/12461、WO 92/17567、WO 91/07178、またはEP 428313
に開示されている類似の合成法に従うことにより調製す
ることができる。R2が、一般式（I c）の置換基である
一般式Ｉの化合物は、上記で言及されたWO 87/06576に
開示されている類似の合成法に従うことにより調製する
ことができる。R2が、一般式（I d）の置換基である一
般式Ｉの化合物は、上記で言及されたEP511865に開示さ
れている類似の合成法に従うことにより調製することが
できる。R2が、一般式（I e）または（I f）の置換基で
ある一般式Ｉの化合物は、それぞれが上記で言及されて
いるWO 87/06576またはWO 94/12461に開示されている類
似の合成法に従うことにより調製することができる。R2
が、一般式（I g）または（I h）の置換である一般式Ｉ
の化合物は、上記で言及されているWO 87/06576に開示
されている類似の合成法に従うことにより調製すること
ができる。R2が、一般式（Ii）の置換基である一般式Ｉ
の化合物は、それぞれが上記で言及されているWO 91/15
451またはWO 07111に開示されている類似の合成法に従
うことにより調製することができる。R2が、一般式（I
j）または（I k）の置換基である一般式Ｉの化合物は、
上記で言及されているWO 93/07111に開示されている類
似の合成法に従うことにより調製することができる。R2
が、一般式（I l）の置換基である一般式Ｉの化合物
は、それぞれが上記で言及されているWO 95/14680また
はWO 95/14681に開示されている類似の合成法に従うこ
とにより調製することができる。R2が、一般式（I m）
または（I n）の置換基である一般式Ｉの化合物は、上
記で言及されている特公平７−215952に開示されている
類似の合成法に従うことにより調製することができる。
R2が、一般式（I o）の置換基である一般式Ｉの化合物
は、上記で言及されている特公平７−017952に開示され
ている類似の合成法に従うことにより調製することがで
きる。R2が一般式（I p）の置換基である一般式Ｉの化
合物は、それぞれが上記で言及されているWO 95/08534
またはEP 671389に開示されている類似の合成法に従う
ことにより調製することができる。R2が、一般式（I
q）、（I r）、（I s）または（I t）の置換基である一
般式Ｉの化合物は、上記で言及されているWO 87/06576
に開示されている類似の合成法に従うことにより調製す
ることができる。
事実上塩基性である一般式Ｉの化合物は、種々の無機
および有機酸と種々の異なる塩を形成することができ
る。このような塩は、動物に投与するのに薬学的に許容
することができねばならないが、実際には、初めに反応
混合物から一般式Ｉの化合物を薬学的に許容することの
できない塩として単離し、次いで単純に後者をアルカリ
試薬での処理により遊離の塩基化合物に戻し、次いで、
後者の遊離塩基を薬学的に許容することのできる酸付加
塩に変換することが、しばしば望ましい。本発明の塩基
化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中で又はメタノール
もしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で塩基化
合物を実質的に同量の選択した鉱酸または有機酸で処理
することにより容易に調製される。溶媒の蒸発により、
所望の固形塩が、容易に得られる。所望の酸付加塩は、
有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、溶液に適切な鉱酸ま
たは有機酸を加えることにより沈殿させることもでき
る。一般式Ｉの化合物のカチオン性塩は、R24がカルボ
キシである場合のようなカルボキシ基とナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、N,
N′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカ
ミン（メグルミン）、エタノールアミン、トロメタミ
ン、またはジエタノールアミンのような適切なカチオン
性塩試薬との反応を介することを除いては同様に調製さ
れる。
炎症性疾患の治療的または予防的処置でのヒトへの投
与では、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容すること
のできるその塩（活性化合物）の経口用量は、通常、１
回または分割量で平均成人患者（70kg）に対し１日0.1
から1000mgの範囲である。活性化合物は、１回または分
割量で投与することができる。個々の錠剤またはカプセ
ル剤は、通常、適切な薬学的に許容することのできる賦
形剤または担体中に0.1から100mgの活性化合物を含有す
べきである。静脈投与のための容量は、代表的には、必
要に応じて１回量当たり0.1から10mgの範囲内である。
鼻腔内または吸入投与には、通常、0.1から１％（w/v）
溶液としての量で処方される。実際には、医師が、個々
の患者にとって最も適切である実際の用量を決定し、そ
れは、年齢体重および特定の患者の応答と共に変化す
る。上記の用量は、平均の場合の例であるが、当然のこ
とながら、より高い又は低い用量範囲が優れている個々
の場合があってもよく、このような用量の全てが、本発
明の範囲内に入る。
TNFの阻害のためのヒトへの投与には、経口、非経
口、局所、および経直腸（坐剤）を含む種々の従来経路
を用いることができる。通常、活性化合物は、１回また
は分割量で、１日当たり約0.1から25mg/kg治療しようと
する患者の体重、好ましくは約0.3から5mg/kgの用量で
経口的に又は非経口的に投与する。しかしながら、治療
しようとする患者の症状に依存して用量のいくらかの変
動は、必然的に生じる。いずれにしろ、投与に任意のあ
る人が、個々の患者の適切な用量を決定する。
ヒトへの使用には、本発明の活性化合物は、単独で投
与することができるが、通常、意図する投与経路および
標準製薬慣習に関して選ばれた製薬希釈剤または担体と
混合して投与する。例えば、デンプンもしくは乳糖のよ
うな医薬品添加物を含有する錠剤の形態で、または単独
もしくは医薬品添加物と混合してのいずれかでカプセル
剤で、または着香剤もしくは着色剤を含有するエリキシ
ル剤もしくは懸濁剤の形態で、経口的に投与することが
できる。非経口的に、例えば、静脈、筋肉内または皮下
により注射することができる。非経口投与には、他の物
質、例えば、溶液を等張にするのに十分な塩またはブド
ウ糖を含有することのできる滅菌水溶液の形態で最善に
用いられる。
更に、活性化合物は、皮膚の炎症症状を治療する場
合、局所的に投与することができる。これは、標準製薬
習慣により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ
剤、および軟膏剤により行うことができる。
また、本治療化合物は、ヒト以外の哺乳類に投与する
こともできる。哺乳類に投与する用量は、動物種および
治療しようとする疾患または障害に依存する。本治療化
合物は、カプセル剤、大形丸剤、錠剤または液剤水薬の
形態で動物に投与することができる。本治療化合物は、
注射により、または移植片として動物に投与することも
できる。このような処方物は、標準獣医学的習慣により
従来法で調製される。別の選択として、本治療化合物
は、動物飼料と共に投与することができ、この目的に
は、普通の動物飼料と混合するための濃縮飼料添加物ま
たはプレミックスを調製することができる。
PDE IVを阻害する一般式Ｉの化合物または薬学的に
許容することのできるその塩の能力は、以下の測定法に
より測定することができる。
30から40のグラムのヒト肺組織を、50mlのpH7.4のト
リス／フッ化フェニルメチルスルホニル（PMSF）／ショ
糖バッファーに入れ、テクマルチスマイザー（Takmar T
issumizer）（Tekmar Co.,7143 Kemper Road,Cincinn
ati,オハイオ4549）を用い全速で30秒間均質にする。こ
のホモジネートを、４℃で48,000xgで70分間遠心分離す
る。上澄を、0.22μｍのフィルターを介して２回濾過
し、pH7.4トリス/PMSFバッファーで予め平衡にしたモノ
−Ｑ（Mono−Ｑ）FPLCカラム（ファルマシアLKBバイオ
テクノロジー（Pharmacia LKB Biotechnology）,800 Ce
ntennial Avenue,Piskataway,ニュージャージー08854）
に供する。1ml/分の流速を用いて試料をカラムに供し、
続いて引き続く洗浄および溶出には2ml/分の流速を用い
る。pH7.4トリス/PMSFバッファー中の段階的に増加する
NaCl勾配を用いて試料を溶出する。8mlずつ画分を集め
る。［3H］cAMP加水分解により測定される特異的PDEIV
活性及びその加水分解を阻害する公知のPDEIV阻害物質
（例えば、ロリプラム（rolipram））の能力に関して画
分を測定する。適切な画分をプールし、エチレングリコ
ールで希釈し（2mlのエチレングリコール/5mlの酵素プ
レップ）、使用するまで−20℃で貯蔵する。
化合物を、ジメチルスルホキシド（DMSO）に10mMの濃
度で溶解し、水中に1:25で希釈する（400μＭの化合
物、４％のDMOS）。所望の濃度に達するよう更なる連続
希釈を４％DMSOで行う。測定チューブ中の最終DMSO濃度
は、１％である。重複して、12x75mmのガラスのチュー
ブに、順次以下のものを加える（全ての濃度は、測定チ
ューブ中の最終濃度として示す）。
ｉ）25μｌの化合物またはDMSO（１％、対照およびブラ
ンク用） ii）25μｌのpH7.5のトリスバッファー iii）［3H］cAMP（１μＭ） iv）25μｌのPDE IV酵素（ブランク用、酵素は、沸騰
水中で５分間予めインキュベートする）。
反応液のチューブを震盪し、20分間水浴（37℃）に入
れ、その時点で、チューブを沸騰水浴に４分間入れるこ
とにより反応を停止させる。洗浄バッファー（0.5ml、
0.1Mの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン
−エタンスルホン酸（HEPES）/0.1MのNaCl、pH8.5）
を、氷浴上の各チューブに加える。各チューブの内容物
を、洗浄バッファーで予め平衡にしたAFF−ゲル601カラ
ム（バイオラッドラボラストリーズ（Biorad Laborator
ies）,P.O.Box 1229,85A Marcus Drive,Melvile,ニュー
ヨーク11747）（ボロナート親和性ゲル、1mlの床容量）
に供する［3H］cAMPを、2x6mlの洗浄バッファーで洗浄
し、次いで、［3H］c5′AMPを、4mlの0.25M酢酸で溶出
する。攪拌後、1mlの溶出液を、適切なバイアルに入れ
た3mlのシンチレーション液に加え、攪拌し、［3H］を
カウントする。
IC50は、［3H］cAMPの［3H］c5′AMPへの特異的加水
分解の50％を阻害する化合物濃度と定義される。
TNF産生を阻害し、その結果、TNFの産生が関与する疾
患を治療する有効性を示す化合物Ｉまたは薬学的に許容
することのできるその塩の能力は、以下のインビトロ測
定により示される： ヒト志願者から得た末梢血（100ml）を、エチレンジ
アミン四酢酸（EDTA）中に集める。単核細胞を、フィコ
ール／ハイパック（FICOLL/Hypaque）により分離し、不
完全HBSS中で３回洗浄する。細胞を、予め温めたRPMI
（５％FCS、グルタミン、ペン／ステップおよびナイス
タチンを含有する）中にml当たり1x106細胞の最終濃度
で再懸濁する。単球を、24−ウェルのプレートに1.0ml
中に1x106細胞としてプレーティングする。細胞を37℃
で（５％二酸化炭素）インキュベートし、２時間プレー
トに付着させた後、付着していない細胞を、穏やかに洗
浄することにより除去する。次いで、試験化合物（10μ
ｌ）を、それぞれ３−４の濃度で細胞に加え、１時間イ
ンキュベートする。LPS（10μｌ）を、適切なウェルに
加える。プレートを、37℃で一晩（18時間）インキュベ
ートする。インキュベーションの最後に、サンドイッチ
ELISA（Ｒ＆Ｄクォンチキンキット（Quantikine Ki
t））によりTNFを分析する。線形回帰分析に基づいて各
化合物のIC50決定を行う。
以下の実施例は、本発明を具体的に説明する。
調製例１ １−シクロペンチル−３−エチル−1H−イミダゾール−
６−カルボン酸メチルエステル A. ３−ニトロ−４−プロピル−安息香酸， 9.44g（5
7.5ミリモル、1.0当量）の４−プロピル安息香酸を、50
mLの濃H2SO4に部分的に溶解し、氷浴中で冷却した。10m
Lの濃H2SO4中の4.7mL（74.7ミリモル、1.3当量）の濃HN
O3の溶液を、１−２分にわたって滴下した。０℃で１時
間攪拌後、反応混合液を、半分氷を入れた1Lのビーカー
に注ぎ入れた。10分攪拌後。形成した白色固形物を濾過
し、1xH2Oで洗浄し、乾燥して12.01g（100％）の標記化
合物を得た：融点106−109℃;IR（KBr）3200−3400,296
6,2875,2667,2554,1706,1618,1537,1299,921cm-1;1H NM
R（300MHz,DMSO−d6）δ0.90（t,3H,J＝7.4Hz）,1.59
（m,2H）,2.82（m,2H）,7.63（d,1H,J＝8.0Hz）,8.12
（dd,1H,J＝1.7,8.0Hz）,8.33（d,1H,J＝1.7Hz）;13C N
MR（75.5MHz,DMSO−d6）δ14.2,23.7,34.2,125.4,130.
5,132.9,133.6,141.4,149.5,165.9;C10H11NO4・1/4H2O
から算定した理論値:C,56.20;H,5.42;N,6.55. 測定値:
C,56.12;H,5.31;N,6.81. B. ３−アミノ−４−プロピル−安息香酸． 250mLのC
H3OH中の11.96g（57.2ミリモル）の３−ニトロ−４−プ
ロピル−安息香酸および1.5gの50％水分含有10％Pd/Cの
混合物を、パーの水素化装置に入れ、室温（20−25℃）
で25psiのH2下で震盪した。１時間後、反応混合物をセ
ライトを介して濾過し、濾液を濃縮し、乾燥して9.80
g（96％）の淡黄色結晶固形物を得た：融点139.5−142.
5℃;IR（KBr）3200−2400,3369,3298,2969,2874,2588,1
690,1426,1260,916,864cm-1;1H NMR（300MHz,DMSO−
d6）δ0.90（t,3H,J＝7.2Hz）,1.52（m,2H）,2.42（m,2
H）,5.08（br s,2H）,6.96（d,1H,J＝7.8Hz）,7.05（d
d,1H,J＝1.7,7.8Hz）,7.20（d,1H,J＝1.7Hz）;MS（Cl,N
H3）m/z 180（Ｍ＋H+,塩基）;C10H13NO2・1/3H2Oから算
定した理論値:C,64.85;N,7.89;N,7.56. 測定値:C,64.6
9;H,7.49;N,7.86. C. ３−カルボキシ−６−プロピル−ベンゼンジアゾ−
ｔ−ブチル スルフィド． 55mLのH2O中の8.80g（49.1
ミリモル、1.0当量）の３アミノ−４−プロピル−安息
香酸および2.34g（22.1ミリモル、0.45当量）の炭酸ナ
トリウムの混合物を、大部分が溶解するまでヒートガン
で穏やかに加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、27
mLのH2の中の3.73g（54.0ミリモル、1.0当量）の亜硝酸
ナトリウムを滴下した。15分後、反応混合物を滴下漏斗
に移し、55gの砕いた氷および10.6mLの濃HClを入れたビ
ーカーに10分にわたって加えた。10分攪拌後、ビーカー
の内容物を、滴下漏斗に移し、130mLのエタノール中の
5.31mL（47.1ミリモル、0.96当量）のｔ−ブチルチオー
ルの室温溶液に５分にわたって加えた。飽和Na2CO3水溶
液の添加によりpHを４−５に調整し、反応混合液を室温
（20−25℃）で１時間攪拌した。200mLの食塩水を加
え、混合液を濾過した。固形物を1xH2Oで洗浄し、一晩
乾燥して12.25g（89％）の褐色／赤褐色粉末（注意−悪
臭）を得た：融点102℃（分解）;IR（KBr）3200−2400,
2962,2872,2550,1678,1484,1428,1428,1298,1171cm-1;1
H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ0.84（t,3H,J＝7.3Hz）,1.
48（m,2H）,1.55（s,9H）,2.42（m,2H）,7.29（d,1H,J
＝1.6Hz）,7.50（d,1H,J＝8.0Hz）,7.50（d,1H,J＝8.0H
z）,7.86（dd,1H,J＝1.7,7.9Hz）,13.18（br s,1H）;MS
（サーモスプレー,NH4OAc）m/z 281（Ｍ＋H+,塩基）;C
14H20N2O2Sから算定した理論値:C,59.96;H,7.19;N,9.9
9. 測定値:C,59.71;H,7.32;N,10.02. D. ３−エチル−1H−インダゾール−６−カルボン酸．
150mLのDMSO中の12.0g（42.8ミリモル、1.0当量）の
３−カルボキシ−６−プロピル−ベンゼンジアゾｔ−ブ
チル スルフィドの溶液を、200mLのジメチルスルホキ
シド（DMSO）中の44.6g（398ミリモル、9.3当量）のカ
リウムｔ−ブトキシドの室温溶液に15分にわたって滴下
した。室温で２時間攪拌後、反応混合液を1.5Lの０℃の
1NのHClに注ぎ入れ、５分攪拌し、次いで、2x350mLの酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液（注意−悪臭）
を合わせ、2x250mLのH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥し
た。濾過、濾液の濃縮および乾燥により、黄褐色の固形
物を得、これを1Lの1:3のEt2O/ヘキサン類でこね、乾燥
して7.08g（87％）の黄褐色の結晶粉末を得た：融点248
−251℃;IR（KBr）3301,3300−2400,2973,2504,1702,14
55,1401,1219cm-1;1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ1.31
（t,3H,J＝7.6Hz）,2.94（q,2H,J＝7.6Hz）,57.63（dd,
1H,J＝1.1,8.4Hz）,7.81（d,1H,J＝8.4Hz）,8.06（d,1
H,J＝1.1.Hz）,12.95（br s,1H）;MS（Cl,NH3）m/z 191
（Ｍ＋H+,塩基）;C10H10N2O2から算定した理論値:C,63.
14;H,5.30;N,14.73. 測定値:C,62.66;H,5.42;N,14.80. E. ３−エチル−1H−インダゾール−６−カルボン酸メ
チルエステル.8.78g（45.8ミリモル、1.1当量）の１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩を、250mLのCH2Cl2中の7.92g（41.6ミリモ
ル、1.0当量）の３−エチル−1H−インダゾール−６−
カルボン酸、16.9mL（416ミリモル、10当量）のメタノ
ールおよび5.59g（45.8ミリモル、1.1当量）のジメチル
アミノピリジン（DMAP）の室温溶液に一度に加えた。室
温で18時間後、反応混合液を150mLに濃縮し、500mLの酢
酸エチルで希釈し、2x100mLの1NのHCl、1x100mLのH2O、
1x100mLの食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾
過、濾液の濃縮および乾燥による7.8gの褐色固形物を
得、シリカゲルカラム（30％から50％の酢酸エチル／ヘ
キサン勾配）により精製して6.41g（75％）の黄褐色固
形物を得た：融点107−108℃;IR（KBr）3100−2950,172
3、122cm-1;1H NMR（300MHz,CDCl3）δ8.19（m,1H）,7.
7−7.8（m,2H）,3.96（s,3H）,3.05（q,2H,J＝7.7Hz）,
1.43（t,3H,7.7Hz）;MS（Cl,NH3）m/z 205（Ｍ＋H+,塩
基）;C11H12N2O2から算定した理論値:C,64,70;H,5.92;
N,13.72. 測定値:C,64,64.88;H,6.01;13.96. F. １−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾー
ル−６−カルボン酸メチルエステル． 1.17g（29.4ミ
リモル、1.05当量）の水素化ナトリウム60％油分散液
を、125mLの無水DMF中の5.7g（27.9ミリモル、1.0当
量）の３−エチル−1H−インダゾール−６−カルボン酸
メチルエステルの室温溶液に一度に加えた。20分後、3.
89mL（36.6ミリモル、1.3当量）の臭化シクロペンチル
を滴下し、反応混合液を室温で一晩攪拌した。混合液
を、次いで、1LのH2Oに注ぎ入れ、3x450mLの酢酸エチル
で抽出した。有機抽出物を合わせ、3x400mLのH2O、1x20
0mLの食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過、濾
液の濃縮および乾燥により琥珀色の油状物質を得、シリ
カゲルカラム（10％の酢酸エチル／ヘキサン類、重力）
により精製して5.48g（72％）の透明な油状物質を得た:
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ8.16（d,1H,J＝1.0Hz）,7.7
（m,2H）,5.00（五重線,1H,J＝7.5Hz）,3.97（s,3H）,
3.01（q,2H,J＝7.6Hz）,2.2（m,4H）,2.0（m,2H）,1.8
（m,2H）,1.39（t,3H,J＝7.6Hz）;C16H20N2O2から定し
たHRMS理論値:272.1526. 測定値272.15078. G. （１−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾ
ール−６−イル）−メタノール． THF中の水素化アル
ミニウムリチウムの1.0M溶液7mL（7.0ミリモル、1.0当
量）を、50mLの無水THF中の1.02g（7.05ミリモル、1.0
当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダ
ゾール−６−カルボン酸メチルエステルの０℃溶液に加
えた。20分後、1mLのメタノールを慎重に加え、次い
で、反応混合液を500mLの５％H2SO4に注ぎ入れ、3x50mL
の酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、2x40mL
のH2O、1x40mLの食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し
た。濾過、濾液の濃縮および乾燥により1.58gの透明な
油状物質を得、シリカゲルカラムにより精製して1.53g
（89％）の透明な油状物質を得た:IR（CHCl3）3606,341
1,3009,2972,2875,1621,1490cm-1;1H NMR（300MHz,CDCl
3）δ7.65（d,1H,J＝8.0Hz）,7.42（s,1H）,7.06（dd,1
H,J＝1.0,8.2Hz）,4.92（五重線,1H,J＝7.7Hz）,4.84
（s,2H）,2.98（q,2H,J＝7.6Hz）,2.2（m,4H）,2.0（m,
2H）,1.7（m,3H）,1.38（t,3H,J＝7.6Hz）;MS（サーモ
スプレー,NH4OAc）m/z 245（Ｍ＋H+.塩基）;C15H20N2O
＋Ｈから算定したHRMS理論値:245.1654. 測定値:245.1
675. H. １−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾー
ル−６−カルボアルデヒド． 106mg（0.301ミリモル、
0.05当量）の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウ
ム（VII）を、12mLの無水CH2Cl2中の1.47g（6.02ミリモ
ル、1.0当量）の（１−シクロペンチル−３−エチル−1
H−インダゾール−６−イル）−メタノール、1.06g（9.
03ミリモル、1.5当量）のＮ−メチルモルホリンＮ−オ
キサイドおよび3.01gの4A分子ふるいの室温懸濁液に加
えた。20分後、反応混合液を、シリカゲルの短いカラム
を介して濾過した（CH2Cl2で溶出した）。生成物を含有
する画分を濃縮し、残分をシリカゲルカラム（15％酢酸
エチル／ヘキサン類、フラッシュ）に上でクロマトグラ
フィーにかけて924mg（63％）の淡黄色固形物を得た：
融点41℃;IR（KBr）3053,2966,2872,2819,1695cm-1;1H
NMR（300MHz,CDCl3）δ10.13（s,1H）,7.93（d,1H,J＝
0.9Hz）,7.77（d,1H,J＝8.4Hz）,7.60（dd,1H,J＝1.2,
8.4Hz）,5.00（五重線,1H,J＝7.5Hz）,3.01（q,2H,J＝
7.6Hz）,2.2（m,4H）,2.0（m,2H）,1.7（m,2H）,1.39
（t,3H,7.5Hz）;MS（Cl,NH3）m/z 243（Ｍ＋H+,塩基）;
C15H18N2Oから算定した理論値:C,74.35;H,7.49;N,11.5
6. 測定値:C,74.17;H,7.58;N,11.79. 調製例２ １−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾール−
６−カルボアルデヒド A. ４−ブロモ−２−ニトロ−１−プロピル−ベンゼ
ン． 125g（628ミリモル、1.0当量）の１−ブロモ−４
−プロピル−ベンゼンを、600mLの濃H2SO4および200mL
のH2Oの10℃溶液に一度に加えた。激しく機械的に攪拌
しながら、150mLの濃H2SO4および50mLのH2O中の43.2mL
（691ミリモル、1.1当量）の濃HNO3（69−71％、16M）
の室温混合液を30分にわたって滴下した。氷浴を室温に
温め、反応液を室温で68時間攪拌した。反応混合液を4L
のビーカーに注ぎ入れ、ほとんどいっぱいになるまで砕
いた氷を入れた。１時間攪拌後、混合液を4Lの分液漏斗
に移し、4x800mLのイソプロピルエーテルで抽出した。
有機抽出液を合わせ、3x800mLのH2O、1x500mLの食塩水
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮およ
び乾燥により、150mLの黄色液体を得、シリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製（２個のカラム、各3kgのシ
リカゲル、２％酢酸エチル／ヘキサン類）して63.9g（4
2％）の黄色液体を得た。所望の位置異性体は、1:1の比
率で形成される２つの内の極性がより小さい方である。
沸点108℃、2.0mm;IR（CHCl3）3031,2966,2935,2875,15
31,1352cm-1;1H NMR（300MHz,CDCl3）δ8.01（d,1H,J＝
2.1Hz）,7.62（dd,1H,J＝2.1,8.3Hz）,7.23（d,1H,J＝
8.3Hz）,2.81（m,2H）,1.67（m,2H）,0.98（t,3H,7.4H
z）;13C NMR（75.5MHz,CDCl3）δ13.94,23.74,34.43,11
9.6,127.4,133.3,135.7,136.4,149.8;GCMS（EI）m/z245
/243（Ｍ＋．）,147（塩基）;C9H10NO2Br＋Ｈから算定
したHRMS理論値:243.9973.測定値:243.9954. B. ５−ブロモ−２−プロピル−フェニルアミン． 12
1g（639ミリモル、3.0当量）の塩化第一錫（無水）を、
1200mLの無水エタノールおよび12mL（６当量）のH2O中
の51.9g（213ミリモル、1.0当量）の４−ブロモ−２−
ニトロ−１−プロピル−ベンゼンの室温溶液に一度に加
えた。室温で24時間後、ロータリーエバボレーターによ
りほとんどのエタノールを除去した。残分を、3/4のと
ころまで砕いた氷およびH2Oを入れた4Lのビーカーに注
ぎ入れた、150gのNaOHのペレットを、PH＝10になり大半
の水酸化錫が溶解するまで、攪拌しながら少しづつ加え
た。混合物を半分に分け、それぞれの半分を2x750mLの
酢酸エチルで抽出した。４つ全ての酢酸エチル抽出液を
合わせ、それぞれ1x500mLの1NのNaOH、H2O、および食塩
水で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥した。濾過、濾液
の濃縮および乾燥により黄色液体を得、1.2kgのシリカ
ゲルカラム（1:12酢酸エチル／ヘキサン類）により精製
にて41.83g（92％）の淡黄色液体を得た:IR（CHCl3）34
90,3404,3008,2962,2933,2873,1620,1491cm-1;1H NMR
（300MHz,CDCl3）δ6.8−6.9（m,3H）,3.90（br,s,2
H）,2.42（m,2H）,1.62（m,2H）,0.99（t,3H,J＝7.3H
z）;GCMS（EI）m/z 215/213（Ｍ＋．）,186/184（塩
基）;C9H12NBrから算定した理論値:C,50.49;H,5.65;N,
6.54. 測定値;C,50.77;H,5.70;N,6.50. C. ６−ブロモ−３−エチル−1H−インダゾール． 9.
22g（230ミリモル、1.0当量）の５−ブロモ−２−プロ
ピル−フェニルアミンを、3Lのフラスコに入れ、氷浴中
で冷却した。165mLのH2O中の57.5mL（690ミリモル、3.0
当量）の濃HClの０℃溶液を加え、その結果形成した固
形物の塊を、細かい白色懸濁液になるまで摩砕した。更
に100mLのH2Oを加え、次いで、75mLのH2O中の15.9g（23
0ミリモル、1.0当量）の亜硝酸ナトリウムの溶液を、10
分にわたって滴下した。氷浴を取り除き、反応液を室温
で30分間攪拌した。反応混合液を、次いで、焼結ガラス
漏斗を介して濾過し、０℃に予め冷却した。濾液を氷浴
中で冷却し、機械的に攪拌しながら、110mLのH2O中の3
2.8g（313ミリモル、1.36当量）のテトラフルオロ硼酸
アンモニウムの０℃溶液／懸濁液を、10分にわたって滴
下した。形成した濃厚な白色懸濁液（テトラフルオロ硼
酸アリールジアゾニウム塩）を、０℃で1.5時間攪拌し
た。次いで、混合物を濾過し、固形物を1x200mLの５％
水溶液NH4BF4（０℃で冷却した）、1x150mLのCH3OH（０
℃で冷却した）、次いで1x200mLのEt2Oで洗浄した。高
真空で室温で１時間乾燥することにより、54.47g（76
％）のオフホワイトの固形物のジアゾニウム塩を得た。
1500mLのエタノール非含有クロロホルムを、三つ首フ
ラスコに入れ、次いで、34.16g（348ミリモル、2.0当
量）の酢酸カリウム（粉末にして乾燥した）および2.3g
（8.7ミリモル、0.05当量）の18−クラウン−６を加え
た。10分後、ジアゾニウム塩を一度に加え、反応混合物
を、窒素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。混合物を、
次いで、濾過し、固形物をCHCl3で２回洗浄し、濾液を
濃縮して47gの粗生成物（褐色結晶）を得た。シリカゲ
ルクロマトグラフィー（1.2kgのシリカゲル、酢酸エチ
ル／ヘキサン類勾配15％、20％、40％により、21.6g
（第二工程としては55％、全体では42％）の黄褐色結晶
を得た：融点112−114℃;IR（KBr）3205,3008,2969,292
5,1616,1340,1037cm-1;1H NMR（300MHz,CDCl3）δ9.86
（br s,1H）,7.61（d,1H,J＝1.3Hz）,7.57（d,1H,J＝8.
4Hz）,7.24（dd,1H,J＝1.5,8.6Hz）,2.99（q,2H,J＝7.6
Hz）,1.41（t,3H,J＝7.6Hz）;MS（Cl,NH3）m/z227/225
（Ｍ＋H+,塩基）;C9H9N2Brから算定した理論値:C,48.0
2;H,4.03;N,12.45. 測定値;C,48.08;H,3.87;N,12.45. D. ６−ブロモ−１−シクロペンチル−３−エチル−1H
−イミダゾール． 500mLの無水DMF中の13.17g（58.5ミ
リモル、1.0当量）の６−ブロモ−３−エチル−1H−イ
ンダゾールの10℃溶液に、2.46g（61.4ミリモル、1.05
当量）の水酸化ナトリウム60％油分散液を0.5gずつ加え
た。混合液を室温で20分間攪拌し、次いで、10mLの無水
DMF中の8.8mL（81.9ミリモル、1.4当量）の臭化シクロ
ペンチルの溶液を滴下した。18時間後、反応混合液を2L
のH2Oに注ぎ入れ、2x1Lの酢酸エチルで抽出した。有機
抽出液を合わせ、2x750mLのH2O、1x500mLの食塩水で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮および乾
燥により、20.7gの粗生成物を得、シリカゲルカラム
（1.1kgのシリカゲル、３％の酢酸エチル／ヘキサン
類）により精製して10.6g（62％）の琥珀色の液体を得
た:IR（CHCl3）2972,2875,1606,1501,1048cm-1;1H NMR
（300MHz,CDCl3）δ7.56（d,1H,J＝1.3Hz）,7.52（d,1
H,J＝8.7Hz）,7.17（dd,1H,J＝1.5,8.5Hz）,4.83（五重
線,1H,J＝7.6Hz）,2.96（q,2H,J＝7.6Hz）,2.15（m,4
H）2.0（m,2H）,1.65（m,2H）,1.36（t,3H,J＝7.7Hz）;
MS（サーモスプレー,NH4OAc）m/z 295/293（Ｍ＋Ｈ＋，
塩基）;C19H17N2Brから算定した理論値:C,57.35;H,5.8
4;N,9.55. 測定値:C,57.48;H,5.83;N,9.90 E. １−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾー
ル−６−カルボアルデヒド． ヘキサン類中の11.6mL
（28.4ミリモル、1.0当量）のｎ−BuLi 2.45Mを、200m
Lの無水THFの8.32g（28.4ミリモル、1.0当量）の６−ブ
ロモ−１−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾ
ールの−78℃溶液に加えた。−78℃で30分後、8.8mL（1
14ミリモル、4.0当量）の無水DMFを滴下し、反応混合液
を、−78℃で更に30分攪拌した。混合液を１時間にわた
って室温に温め、次いで、125mLの1NのHClを加えた。10
分間攪拌後、大部分のTHFをトータリーエバポレーター
により除去した。残分を500mLのH2Oで希釈し、2x250mL
の酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、1x100m
LのH2O、1x100mLの食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し
た。濾過、濾液の濃縮および乾燥により、黄色油状物質
を得、シリカゲルカラム（15％の酢酸エチル／ヘキサン
類、重力）により精製して4.70g（68％）の黄色結晶固
形物を得た：調製例１の標記化合物のスペクトルと同一
である1H NMR（300MHz,CDCl3）。
実施例１ ラセミ４−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−イ
ンダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン A. ２−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−イン
ダゾール−６−イルメチレン）−マロン酸ジエチルエス
テル 60mLの無水トルエン中の3.74g（15.4ミリモル、1.0当
量）の１−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾ
ール−６−カルボアルデヒド、2.33mL（15.4ミリモル、
1.0当量）のマロン酸ジエチル、および1.52mL（15.4ミ
リモル、1.0当量）のピペリジンの混合物を加熱還流し
た。ジーン−スタークトラップを用いて反応を完了させ
た。24時間後、反応混合液を室温に冷まし、トルエンを
ロータリーエバポレーターにより除去した。残分を、50
0mLの酢酸エチルで希釈し、2x150mLの飽和水性NH4Cl、1
x150mLのH2O、1x150mLの食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾
燥した。濾過、濾液の濃縮および乾燥により、6.87gの
粗生成物を得、シリカゲルカラム（10％の酢酸エチル／
ヘキサン類、フラッシュ）により精製して3.01g（51
％）の黄色油状物質を得た:IR（CHCl3）2974、2940,287
4,1724,1257cm-1;1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.87（s,1
H）,7.63（d,1H,J＝8.4Hz）,7.52（s,1H）,7.15（dd,1
H,J＝1.4,8.4Hz）,4.88（五重線,1H,J＝7.6Hz）,4.4
（m,4H）,2.96（q,2H,J＝7.6Hz）,2.15（m,4H）,2.0
（m,2H）,1.7（m,2H）,1.3（m,9H）;MS（Cl,NH3）m/z 3
85（Ｍ＋H+,塩基）;C22H28N2O4から算定した理論値:C,6
8.74;H,7.34;N.7.27. 測定値:C,68.50;H,7.15;N,7.23. B. ２−［シアノ−（１−シクロペンチル−３−エチル
−1H−インダゾール−６−イル）−メチル］−マロン酸
ジエチルエステル 375mg（7.65ミリモル、1.0当量）の
シアン化ナトリウムを、50mLの無水エタノール中の2.94
g（7.65ミリモル、1.0当量）の２−（１−シクロペンチ
ル−３−エチル−1H−インダゾール−６−イルメチレ
ン）−マロン酸ジエチルエステルの室温溶液に一度に加
えた。室温で14時間後、反応混合液をロータリーエバポ
レーターにより濃縮し、残分を、500mLの酢酸エチルで
希釈した。200mLのH2Oを加え、混合液を1NのHClでpH3に
酸性にした。層を分離し、有機層を1x100mLのH2O、1x10
0mLの食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過、濾
液および乾燥により、オレンジ色の油状物質を得、シリ
カゲルカラム（15％−25％の酢酸エチル／ヘキサン類勾
配）により精製して2.84g（90％）の透明な油状物質を
得た:IR（CHCl3）3032,2974,2941,2875,2250,1752,173
6,1244cm-1;1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.67（d,1H,J＝
8.4Hz）,7.41（s,1H）,7.04（dd,1H,J＝1.4,8.4Hz）,4.
89（五重線,1H,J＝7.6Hz）,4.66（d,1H,J＝9.5Hz）,4.3
（m,2H）,4.1（m,2H）,3.96（d,1H,J＝9.5Hz）,2.97
（q,2H,J＝7.6Hz）,2.15（m,4H）,2.0（m,2H）,1.36
（t,3H,J＝7.5Hz）,1.30（t,3H,J＝7.1Hz）,1.06（t,3
H,J＝7.1Hz）;MS（Cl,NH3）m/z 412（Ｍ＋H+,塩基）;C
23H29N3O4から算定した理論値:C,67.13;H,7.10;N.10.2
1. 測定値:C,67.29;H,6.97;N,10.06. C. ラセミ４−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H
−インダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン．
3.0gの酸化白金（IV）および35mLの酢酸を、パーの
水素化装置に入れ、45psiのH2下、室温で１時間震盪し
た。2.79g（6.78ミリモル、1.0当量）の２−［シアノ−
（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾール
−６−イル）−メチル］−マロン酸ジエチルエステルを
加え、40mLの酢酸に溶解し、次いで、混合液を、45psi
のH2下、室温で３時間震盪した。反応混合液をセライト
を介して濾過し、濾液をロータリーエバポレーターに
より濃縮し、トルエンで３回共沸した。高真空、室温で
の乾燥により、3.37gの黄色油状物質を得た。この油状
物質を100mLのトルエンに溶解し、10mLのトリエチルア
ミンを加え、混合液を、窒素雰囲気下で加熱還流した。
17時間後、反応混合液を室温に冷まし、トルエンを、ロ
ータリーエバポレータにより除去した。残分を250mLの
酢酸エチルに溶解し、3x50mLの1NのHCl、1x50mLのH2O、
1x50mLの食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過、
濾液の濃縮および乾燥により、2.84gの琥珀色の油状物
質を得た。
この二回目の油状物を60mLのエタノールに溶解し、20
mLの1NのNaOHを加えた。30分の還流後、反応混合液を室
温に冷まし、ロータリーエバポレーターにより濃縮し
た。残分を、200mLのH2Oで希釈し、1NのHClでpH＝２に
酸性にし、2x100mLの酢酸エチルで抽出した。有機抽出
液を合わせ、1x50mLのH2O、1x50mLの食塩水で洗浄し、N
a2SO4上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮および乾燥によ
り、2.45gの黄褐色無定形固形物を得た。この固形物
を、窒素雰囲気下、油浴中で180℃（外部）に加熱し
た。180℃で20分後、全ての泡立ちが収まり、形成した
褐色の液体を室温に冷ました。冷めた時点で、黄褐色固
形物として結晶化した。シリカゲルクロマトグラフィー
（５％CH3OH/CH2Cl2、フラッシュ）により1.41gの白色
固形物を得、酢酸エチル／ヘキサン類から再結晶化して
1.21g（全体で60％）の白色銀色のフレーク状物質を得
た：融点197−198℃;IR（KBr）3197,3093,2967,2874,28
18,1705,1705,1682cm-1;1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.65
（d,1H,J＝8.2Hz）,7.23（s,1H）,6.99（dd,1H,J＝1.4,
8.3Hz）,6.09（br s,1H）,4.89（五重線,1H,J＝7.7H
z）,3.85（m,2H）,3.5（m,1H）,2.97（q,2H,J＝7.6H
z）,2.85（m,1H）,2.55（m,1H）,2.14（m,4H）,2.0（m,
2H）,1.7（m,2H）,1.37（t,3H,J＝7.5Hz）;MS（Cl,N
H3）m/z 289（Ｍ＋H+,塩基）;C18H23N3Oから算定した理
論値:C,72.69;H,7.80;N,14.13.測定値:C,72.39;H,7.84;
N,14.33. 実施例２ （＋）−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−
インダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オンおよ
び（−）−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H
−インダゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン 958mgのラセミ４−（１−シクペンチル−３−エチル
−1H−インダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オ
ンを、5cm内径x50cm長さのキラセル（Chiracel）ODカラ
ム上でクロマトグラフィーを用いて分割した。移動相
は、添加物として0.05％ジエチルアミンを加えた88:12
のヘプタン：イソプロパノールであった。各サイクルの
供給物は、4mLのイソプロパノール中の60mgのラセミ化
合物であった。流速は、70mL/分であり、分離は、230nm
で監視した。２つのピークが、50および55分で溶出し
た。50および55分の核心部分。50分のピークの核心部分
をプールし、96％エナンチオマー過剰率で測定した。こ
の画分（8L）を濃縮し、残分をシリカゲルカラム（５％
CH3OH/CH2Cl2、フラッシュ）により精製して371mgの白
色固形物を得、酢酸エチル／ヘキサン類から再結晶化し
て295mgの銀色がかった白色のフレーク状物質を得た：
融点132−135℃;IR（KBr）3204、3097、2967、2873、17
02cm-1;1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.65（d,1H,J＝8.4H
z）,7.23（s,1H）,6.99（dd,1H,J＝1.2,8.3Hz）,5.94
（br s,1H）,4.89（五重線,1H,J＝7.6Hz）,3.85（m,2
H）,3.49（m,1H）,2.98（q,2H,J＝7.7Hz）,2.8（m,1
H）,2.6（m,1H）,2.2（m,4H）,2.0（m,2H）,1.7（m,2
H）,1.37（t,3H,J＝7.4Hz）;MS（Cl,NH3）m/z 298（Ｍ
＋H+,塩基）;C18H23N3Oから算定した理論値:C,72.69;H,
7.80;N,14.13. 測定値:C,72.41;H,7.87;N,14.17;
［ａ］Ｄ＝−34.3℃（ｃ＝1.15,CHCl3）.55分のピーク
の核心部分をプールし、94％エナンチオマー過剰率で測
定した。この画分（13L）を濃縮し、残分をシリカゲル
カラム（５％CH3OH/CH2Cl2、フラッシュ）により精製し
て400mgの白色固形物を得、酢酸エチル／ヘキサン類か
ら再結晶化して256mgの白色結晶を得た：融点132.5−13
5.5℃;IR（KBr）3203、3097、2967、2872、1703cm-1;1H
NMR（300MHz,CDCl3）δ7.65（d,1H,J＝8.4Hz）,7.23
（s,1H）,6.99（dd,1H,J＝1.2,8.3Hz）,5.94（br s,1
H）,4.89（五重線,1H,J＝7.6Hz）,3.85（m,2H）,3.49
（m,1H）,2.98（q,2H,J＝7.7Hz）,2.8（m,1H）,2.6（m,
1H）,2.2（m,4H）,2.0（m,2H）,1.7（m,2H）,1.37（t,3
H,J＝7.4Hz）;MS（Cl,NH3）m/z 298（Ｍ＋H+,塩基）;C
18H23N3Oから算定した理論値:C,72.69;H,7.80;N,14.13.
測定値:C,72.76;H,7.94;N,14.20;［ａ］Ｄ＝＋32.9゜
（ｃ＝1.19,CHCl3）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 403/06 Ｃ０７Ｃ 403/06 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 403/04 C07C 403/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉの化合物または薬学的に許容でき
    ることのできるその塩： ［ここで、 Ｒはシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり； R1はC1−C2アルキルであり；および R2は、 ２−オキソ−４−ピロリル； ピラゾリル； ２−オキソ−3,4−ジヒドロ−５−ピリミジル； ２−オキソ−3,4−ジヒドロ−４ッピリミジル； ２−オキソ−テトラヒドロ−４−ピリミジル； ２−オキソ−テトラヒドロ−５−ピリミジル； ２−オキソ−４−ピリミジル； ２−オキソ−５−ピリミジル； ここでX1はO;R3およびR6は共にＨであり； ここで破線部分は単結合;R20はメチル；およびR21はＨ
    または−Ｃ（Ｏ）NR10R11であり、ここでR10とR11は、
    各々独立にＨおよび（C1−C4）アルキルから独立に選ば
    れ； ここで破線部分は単結合;X6は−CH2−；およびR10とR27
    は共にＨであり；および ここで、R31およびR32は共にH;R28は−Ｃ（Ｏ）R10、−
    CO2R10、−Ｃ（Ｏ）（C6−C10）アリール（ここで、ア
    リールはフェニルまたはナフチルである）、シアノ、ニ
    トロ、−Ｃ（Ｏ）NR10R11、−NR10C（Ｏ）R10または−N
    R10SO2R10;R29はR10または−Ｃ（Ｏ）R10,R6はＨであ
    り；およびR30はシアノ、−CO2R10または−Ｃ（Ｏ）R10
    であり、ここでそれぞれのR10とR11は独立にＨおよび
    （C1−C4）アルキルから選ばれる］。
  2. 【請求項２】R2が一般式（I p）の置換基（ここで、R30
    は−CO2CH3;R28は−Ｃ（Ｏ）CH3;およびR29は−CH3）で
    ある、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】以下の群から選ばれる請求項１の化合物； ラセミ４−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−イ
    ミダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン； （＋）４−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−イ
    ンダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン； （−）４−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−イ
    ンダゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン； および当該化合物の薬学的に許容することのできる塩。
  4. 【請求項４】以下群から選ばれる請求項１の化合物： ラセミ４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−1H−イ
    ミダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン； （＋）４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−1H−イ
    ミダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン； （−）４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−1H−イ
    ミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン； および当該化合物の薬学的に許容することのできる塩。
  5. 【請求項５】R2が、一般式（I a）の置換基；およびＲ
    がシクロヘキシルまたはシクロペンチルである、請求項
    １の化合物。
  6. 【請求項６】R1がエチルである、請求項５の化合物。
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