EA002274B1

EA002274B1 - Призводные замещенного индазола и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и фактора некроза опухоли (фно)

Info

Publication number: EA002274B1
Application number: EA199801047A
Authority: EA
Inventors: Энтони Марфэт
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-02
Publication date: 2002-02-28
Also published as: ID18579A; SK176598A3; JP3152940B2; HN1997000079A; IS4910A; GT199700075A; EP0912558A1; AR007456A1; PL330974A1; IL127036A; BG103056A; CA2258285A1; NO986103D0; CN1080260C; CZ423398A3; US6040329A; HUP9903009A3; EA199801047A1; MY116915A; YU60198A

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R, Rи Rявляются такими, как определено в этом документе. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их приемлемые соли, и способам применения соединений формулы (I) или их приемлемых солей для ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или выработки фактора некроза опухоли (ФНО) у млекопитающего.

Description

Изобретение относится к новым аналогам индазола. Соединения являются селективными ингибиторами фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV и выработки фактора некроза опухоли (ФНО) и, как таковые, полезны при лечении астмы, артрита, бронхита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, псориаза, аллергического ринита, дерматита и других воспалительных заболеваний, расстройств центральной нервной системы, таких как депрессия и мультиинфарктная деменция, СПИДа, септического шока и других заболеваний, заключающих в себе выработку ФНО. Изобретение также относится к способу применения таких соединений при лечении упомянутых выше заболеваний у млекопитающих, особенно людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

С тех пор, как стало известно, что циклический аденозинфосфат (АМФ) является вторичным внутриклеточным переносчиком [Е.Ш. 8иФег1апб, апб Т.Ш. Ка11, РБагтасо1. Кеу., 12, 265, (1960)], ингибирование фосфодиэстераз являлось целью модулирования и, соответственно, терапевтического вмешательства в ряде патологических процессов. Недавно были определены отдельные классы ФДЭ [ТА. Веауо е! а1., Тгепбз ΐη Рйагш. 8с1. (Т1Р8), 11, 150, (1990)], и их селективное ингибирование привело к усовершенствованию лекарственной терапии [С.И. МсЬокоп, М.8. НаЫб, Т1Р8. 12, 19, (1991)]. В частности, стало известно, что ингибирование ФДЭ типа IV может приводить к ингибированию высвобождения воспалительного медиатора [М.Ш. Vе^§йе8е е! а1., 1. Мо1. Се11 СагФо1., 12 (8ирр1. II), 8 61, (1989)] и релаксации гладких мышц дыхательных путей [Т.1. Тогрйу Ъ1гесИопз Юг №\ν АпИ-АзФша Игидз', ебз 8.К. О'Иоппе11 апб С.О.А. Регззоп, 1988, 37 В1гкйаизег^ег1ад]. Таким образом, соединения, которые ингибируют ФДЭ типа IV, но которые обладают низкой активностью по отношению к другим типам ФДЭ, будут ингибировать высвобождение воспалительных медиаторов и релаксировать гладкие мышцы дыхательных путей, не вызывая сердечно-сосудистых эффектов или антитромбоцитных эффектов. Было также обнаружено, что ингибиторы ФДЭ типа IV полезны при лечении несахарного диабета [К1бпеу Ы. 37:362, 1990; К1бпеу Ш. 35:494] и расстройств центральной нервной системы, таких как депрессия и мультиинфарктная деменция [РСТ Iη!е^ηа!^οηа1 АррБсаНоп ШО 92/19594 (опубликована 12 ноября, 1992)].

Установлено, что ФНО вовлекается во многие инфекционные и аутоиммунные заболевания [Ш. Елегз, Реб. о£ Еиго. Вю. 8ос. (ТЕВ8) Бейегз, 285, 199, (1991)]. Кроме того, показано, что ФНО является первичным медиатором воспалительной реакции, наблюдаемой при сепсисе и септическом шоке [С.Е. 8роопег е! а!., С11шса1 ^типокду апб ^типораФокду, 62, 811, (1992)].

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

или к его фармацевтически приемлемым солям, где

К представляет собой Н, С₁-С₆алкил, -(СН₂)_т(С₃-С₇циклоалкил), -(СН₂)_т(С₃-С₉гетероциклил), где т равно числу от 0 до 2, (С₁-С₆ алкокси)С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или -(Ζ^(Ζ₂^ (С₆-С₁₀арил), где Ь и с независимо равны 0 или 1, Ζ₁ представляет собой С₁-С₆алкилен или С₂С6алкенилен, а Ζ2 представляет собой О, 8, 8О2 или ΝΚ₁₀, и где указанные К группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогено, гидрокси, С₁-С₅алкила, С₂С₅алкенила, С₁-С₅алкокси, С₃-С₆циклоалкокси, трифторметила, нитро, -СО₂К₁₀, -С(О^К₁₀К_1Ь-ΝΚ10Κ11 и -8О2КК10К_п;

К₁ представляет собой Н, С₁-С₇алкил, С₂С₃алкенил, фенил, С₃-С₇циклоалкил или (С₃С₇циклоалкил)С₁-С₂алкил, где указанные алкил, алкенил и фенил группы К₁ возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, трифторметила и галогено;

К₂ представляет собой 2-оксо-4-пирролил, пиразолил, 2-оксо-3,4-дигидро-5-пиримидил, 2оксо-3,4-дигидро-4-пиримидил, 2-оксо-тетрагидро-4-пиримидил, 2-оксотетрагидро-5-пиримидил, 2-оксо-4-пиримидил или 2-оксо-5пиримидил, где каждая из указанных групп К₂возможно замещена группами Кб в количестве от 1 до 4;

или К₂ представляет собой

где, в указанных формулах (1а)-(И), ς равно 0 или 1 в формуле (1Ь), η равно числу от 0 до 2 в формуле (1с), а пунктирные линии в формулах (1Ь), (И), (1д), (Ш), (11), (Ц) и (1о) представляют собой двойную связь или простую связь;

Х₁ представляет собой О или 8;

Х₂, в формуле (1к) и когда пунктирная линия в формуле (Ц) представляет собой двойную связь, представляет собой СК₅, СК₆, СК₁₆ или СОС(О)ЫК₉К₁₂ или, когда пунктирная линия в формуле (Ц) представляет собой простую связь, Х₂ представляет собой СК₅К₉, СК₆К₉ или ^СК16^К9^;

Х₃ представляет собой ϋ(=Ζ₃), С(8) или ^СКбКю^;

Х₄ представляет собой -(СН₂)_т-, где т равно числу от 0 до 2;

Х₅ представляет собой связь или -СН₂-;

Х₆ представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

К₃ представляет собой Н, гидрокси, С₁-С₄алкокси, -СНК₇(О)_д(СН₂)_тЛ, где ς равно 0 или 1, а т равно числу от 0 до 2;

К₄ представляет собой Н, гидрокси, С₁-С₄алкил, С₁-С₂алкокси, -ОС(О)СН₃, С₂-С₃алкенил или (фенил)С₁-С₂алкил;

К₅ представляет собой Н, гидрокси, -(СН₂)_тА, где т равно числу от 0 до 2, С₁-С₆алкил или С2-С3алканоил, где указанная алкильная группа возможно замещена заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из галогено, нитро, -ΝΚ₁₀Κ₁₁, -СО₂К₁₀, -ОК₁₀, -ОС(О)Кю, -С(О)Кю, циано, -С(=УЖюК11, -ΝΚκΑ=Υ)ΝΚ₁₀Κ_η, -ΝΚ^(=Υ)Κ10, ^КюС(О)ОК10, -С^С^^юКц, -С^С^8Кю, -8(О)_тК₁₀, где т равно числу от 0 до 2, ^Кю8О2СЕ3, -ЖиОДОДЖЛь ^К₁₀С(О)С(О)ОК₁₀, имидазолил и 1-(ЫНК₁₀)-2имидазолил;

каждый К₆ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, циано, К₁₃, циклопропила, возможно замещенного К₉, -ОК₁₀, -СН2ОК10, -ΝΚ10Κ12, -СН2^юК12, -С(О)ОКю, -С(ОЖюК12, -СН=СК9К9, -С М'К и -С^)Н;

К₇ представляет собой Н, -С(О)К₈, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, оксазолидинил, тиазолидинил или имидазолидинил;

каждый К₈ независимо представляет собой -ОК10, -ΝΚ10Κ12 или К13;

каждый К₉ независимо представляет собой Н, галогено или С₁-С₄алкил, возможно замещенный атомами фтора в количестве от 1 до 3;

каждый из К₁₀ и К₁₁ независимо выбран из водорода и С₁-С₄алкила;

каждый К₁₂ независимо представляет собой -ОК₁₀ или К₁₀;

К₁₃ представляет собой С₁-С₄алкил;

каждый К₁₄ независимо выбран из группы, состоящей из галогено, нитро, циано, -ΝΚ₁₀Κ₁₆, -ΝΚ₁₆Κ₁₂, -С(=2₃)К₈, -8(О)_тК₁₃, где т равно числу от 0 до 2, -ОК₁₂, -ОС(О^К₁₀К₁₂, <(ΝΚ₁₂)ΝΚ₁₀Κ12, -С^Кю)8К13, -ОС(О)СН3, -С^С^КК10К12, <(8)ΝΚ₁₀Κ12, -КК12С(О)К17, -С(О)К₁₇, оксазолил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил;

каждый К₁₅ независимо представляет собой водород или С₁-С₄алкил, возможно замещенный атомами фтора в количестве от 1 до 3;

каждый К₁₆ независимо представляет собой Н, К13, -С(О)К13, -С(О)С(О)К8, -С(О^К₁₀К₁₂, -8(О)_тК₁₃, где т равно числу от 0 до 2, -С(\С\)8Н-_;. -СЩСЩК_П, -С^^Кв, -С(ИК12)8В1з или -СШЛМ К-<

каждый Р|- независимо представляет собой К.|₃. -С(О)Р_|3. оксазолидинил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, имидазолил, имидазолидинил, тиазолидинил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил или пирролил, где каждая из указанных К₁₇ гетероциклических групп возможно замещена одной или двумя С₁ -С₂алкильными группами;

К₁₈ представляет собой Н, С₁-С₅алкил, С₂С₅алкенил, бензил или фенетил;

К₁₉ представляет собой Н, С₁-С₅алкил, С₁С5алканоил или бензоил;

К; представляет собой Н, С₁-С₄алкил, карбокси, аминокарбонил, С₁-С₆алкил, возможно замещенный группой карбокси, -(СН₂)_тС(О)(С₁С₆алкокси) или -(СН₂)_т(С₆-С₁₀арил), где т равно числу от 0 до 2;

К₂₁ представляет собой Н, С₁-С₆алкил, -С^УЖз, -С( Υ)ΝΗΚ₃₃. -С(О)ОВ22 или -(СН₂)_пХ₇(пиридил), где η равно числу от 0 до 5, а Х₇ представляет собой связь или -СН=СН-, и где указанная пиридильная группировка возможно замещена галогеном;

К₂₂ представляет собой С₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, -(СН₂)_т(С₆-С₁₀арил) или -(СН₂)_пХ₇(пиридил), где η равно числу от 0 до 5, а Х₇представляет собой связь или -СН=СН-, и где указанная пиридильная группировка возможно замещена галогеном;

К₂₃ представляет собой Н, К₁₅, С₁-С₃алкил, замещенный группой гидрокси, или (С₁ -С₃ алкокси) С₁ -С₃алкил;

К₂₄ представляет собой Н, К₁₅, карбокси, (С₁-С₃алкокси)С₁-С₃алкил, С₃-С₇циклоалкил или С₁-С₅алкил, замещенный -ΝΚ₁₀Κ₁₁;

или К₂₃ и К₂₄ вместе образуют -СН2ОСН2ОСН2-;

К₂₅ представляет собой Н, гидрокси, С₁-С₄алкил, возможно замещенный гидрокси,

-С(О)Вю, -ΝΒ10Β11, -(ОД.^ЦОЖю, -(СН2)т Ν№(Ο)Β13, -(СН2)тСО2К10, -(СН2)тС(О^

К10К11, -(СН2)тС(ОМОН)В10, -(СН2)т8Ο2N

К10К11, -(СН2)тРО3Н2, -(С11₃)...8О₃\1 или -(СН₂)_т8О₂ИНС(О) (фенил), где т равно числу от 0 до 4;

К₂₆ представляет собой Н, С₁-С₄алкил, фенил, -ΝΚ.10Κ11 или NК₁₀(С₁-С₄алканоил);

К₂₇ представляет собой К₁₀, -СН₂СО₂К₁₃или -СН₂С(О)ХК₁₀К₁₁;

К₂₈ представляет собой -С(О)К₁₀, -С(О)(С₆С₁₀арил), -С(О)(С₃-С₉гетероарил), -СО₂К₁₀, -С(О)ХК₁₀К₁₁, циано, нитро, -СН₂ОН, -ХК₁₀8О₂К₁₀, -ИН8О₂(С₆-С₁₀арил), -ИНСО₂(С₁С₄алкил), ^К₁₀С(О)К₁₀ или -ИНСО₂(С₆С10арил);

К₂₉ представляет собой К₁₅, циано, карбокси, формил, -С(О)К₁₀ или С₁-С₄алканоил;

К₃₀ представляет собой циано, -ΝΚ₁₀Κ₁₁, -8О₂(С₁-С₄алкил), -8О₂(С₆-С₁₀арил), -С(О)К₁₀,

-С(О)(С6-С10арил), -С(О)(С3-С9гетероарил),

-С(О)МВ10В11 или -СО2К10;

К₃₁ и К₃₂ каждый независимо представляет собой Н, циано, нитро, -СО₂К₁₀, -С(О)ХК₁₀К₁₁, -СН2ОН, -С(О)В10, -\НСО₃К1 или ^8О2Кю;

А представляет собой пиридил, морфолинил, пиперидинил, имидазолил, тиенил, пиримидил, тиазолил, фенил или нафтил, где каждая из указанных А групп возможно замещена одной или двумя группами К₁₄ или одной группой ^К15^;

Ζ₃ представляет собой О, ΝΚ₁₂, NΟК_|ο. Ν(ΌΝ), С(СК|₂, СК^О₂, СК₁₀С(О)ОК₁₃, СКюССО^юКц, С(СК^О2, С(СЩС(О)ОК13 или С(СЩС(О^юК_п; и

Υ представляет собой О или 8.

Конкретные воплощения соединений формулы I включают в себя соединения, в которых К представляет собой циклопентил или циклогексил, К₁ представляет собой С₁-С₂алкил, предпочтительно этил, К₂ является заместителем формулы (1а), где Х₁ представляет собой О, а К₆и Р₃ оба представляют собой Н.

Другие конкретные воплощения соединений формулы I включают в себя соединения, в которых К представляет собой циклопентил или циклогексил, К₁ представляет собой С₁-С₂алкил, предпочтительно этил, К₂ является заместителем формулы (1Ь), где Х₁ представляет собой О, с.| равно 1, пунктирная линия указывает на простую связь, а К₄ и К₅ оба представляют собой Н.

Другие конкретные воплощения соединений формулы I включают в себя соединения, в которых К представляет собой циклопентил или циклогексил, К₁ представляет собой С₁-С₂алкил, предпочтительно этил, К₂ является заместителем формулы (И), где пунктирная линия указывает на простую связь, К₂₀ представляет собой метил и К₂₁ представляет собой Н или -С(О)ХВ10К11.

Другие конкретные воплощения соединений формулы I включают в себя соединения, в которых К представляет собой циклопентил или циклогексил, К₁ представляет собой С₁-С₂алкил, предпочтительно этил, К₂ является группировкой формулы (1о), где пунктирная линия представляет собой простую связь, Х₆ представляет собой -СН₂-, а К₁₀ и К₂₇ оба представляют собой Н.

Другие конкретные воплощения соединений формулы I включают в себя соединения, в которых К представляет собой циклопентил или циклогексил, К₁ представляет собой С₁-С₂алкил, предпочтительно этил, К₂ является группировкой формулы Др), где К₃₁ и К₃₂ оба представляют собой Н, К₂₈ представляет собой -С(О)К₁₀, -СО₂К₁₀, -С(О)(С₆-С₁₀арил), циано, нитро, -С(О^К₁₀К_п, ^К₁₀С(О)К₁₀ или ^К₁₀8О₂К₁₀, К₂₉ представляет собой К₁₀ или -С(О)К₁₀, Кб представляет собой Н и К₃₀ представляет собой циано, -СО₂К₁₀ или -С(О)К₁₀. Другие конкретные соединения в пределах этой группы вклю002274 чают в себя соединения, в которых Вз, В₃₁ и В₃₂представляют собой Н, В₃₀ представляет собой -СО₂СН₃, В₂₈ представляет собой -С(О)СН₃ и В₂₉представляет собой -СН₃.

Другие конкретные воплощения соединений формулы I включают в себя соединения, в которых В₂ является заместителем формулы (1с), (1е), (И), (1д), (Ш), (Ιί), (I)), (1к), (II), (1т), (Ιη), (к|). (1г), (Ι§) или (И).

Конкретные предпочтительные соединения следующие:

рацемический 4-( 1 -циклопентил-3 -этил1Н-индазол-6-ил)-пирролидин-2-он;

(+)-4-(1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол6-ил)-пирролидин-2-он;

(-)-4-( 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6ил)-пирролидин-2-он;

и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Другие конкретные предпочтительные соединения следующие:

рацемический 4-(1 -циклогексил-3-этил-1Ниндазол-6-ил)-пирролидин-2-он;

(+)-4-(1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6ил)-пирролидин-2-он;

(-)-4-( 1 -циклогексил-3 -этил- 1Н-индазол-6ил)-пирролидин-2-он;

Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или выработки фактора некроза опухоли (ФНО) у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

Далее, настоящее изобретение относится к способу ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или выработки фактора некроза опухоли (ФНО) у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 .

Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения или лечения астмы, воспаления суставов, ревматоидного артрита, подагрического артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита и других артритических состояний; сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, грамотрицательного сепсиса, токсического шока, острого респираторного дистресс-синдрома, церебральной малярии, хронического воспалительного заболевания легких, силикоза, легочного саркоидоза, заболеваний, сопровождающихся резорбцией костей, реперфузионного повреждения, реакции «трансплантат против хозяина», отторжения аллотрансплантата, лихорадки и миалгии вследствие инфекции, кахексии, вторичной по отношению к инфекции или злокачественности, кахексии, вторичной по отношению к синдрому приобретенного иммуно дефицита человека (СПИД), СПИДа, ВИЧ, предСПИДа (СПИД-ассоциированного комплекса), келоидного образования, образования рубцовой ткани, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, пиреза, рассеянного склероза, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного диабета, несахарного диабета, системной красной волчанки, бронхита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, псориаза, болезни Бехчета, анафилактоидного пурпурного нефрита, хронического гломерулонефрита, воспалительного заболевания кишечника, лейкоза, аллергического ринита, депрессии, мультиинфарктной деменции или дерматита у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

Далее, настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения вышеуказанных конкретных заболеваний и состояний, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

Термин «галогено» здесь, если не указано особо, означает фторо, хлоро, бромо или йодо. Предпочтительными галогеногруппами являются фторо, хлоро или бромо.

Термин «алкил» здесь, если не указано особо, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие нормальные, циклические или разветвленные цепи.

Термин «алкокси» здесь, если не указано особо, включает в себя -О-алкильные группы, где алкил такой, как определено выше.

Термин «алканоил» здесь, если не указано особо, включает в себя -С(О)-алкильные группы, где алкил такой, как определено выше.

Термин «циклоалкил» здесь, если не указано особо, включает в себя насыщенные одновалентные циклические углеводородные радикалы, включая циклобутил, циклопентил и циклогептил.

Термин «арил» здесь, если не указано особо, включает в себя органические радикалы, образованные удалением одного атома водорода из ароматического углеводорода, такие как фенил или нафтил.

Термин «гетероциклил» здесь, если не указано особо, включает в себя ароматические или неароматические гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, каждый из которых выбран из О, 8 и N. Гетероциклические группы включают в себя бензо-конденсированные кольцевые системы и кольцевые системы, замещенные по оксо группировке. Примером С₃ гетероциклической группы является тиазолил, а примером С₉ гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино и пиперазинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, озоксазолил и тиазолил. Гетероциклические группы, имеющие конденсированное бензольное кольцо включают в себя бензимидазолил.

Термин «гетероарил» здесь, если не указано особо, включает в себя ароматические гетероциклические группы, где гетероциклическая группа является такой, как определено выше.

Выражение «фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)» здесь, если не указано особо, включает в себя соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы I.

Некоторые соединения формулы I могут иметь асимметрические центры и, следовательно, могут существовать в различных энантиомерных формах. Это изобретение относится к применению всех оптических изомеров и стереоизомеров соединений формулы I и их смесей. Соединения формулы I также могут существовать в форме таутомеров. Это изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей.

Следующие реакционные схемы 1-3 иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Если не указано особо, К и К¹ на данных реакционных схемах являются такими, как определено выше.

Схема 1

Схема 2

Получение соединений формулы I может осуществить любой квалифицированный специалист в соответствии с одним или более чем одним способом синтеза, приведенным на вышеуказанных схемах 1-3, и примерами, приведенными ниже. На стадии 1 схемы 1 карбоновую кислоту формулы II, которая является доступной из известных коммерческих источников или может быть получена в соответствии со способами, известными квалифицированным специалистам, нитруют в стандартных для нитрования условиях (НЫО₃/Н₂8О₄, 0°С), и полученное нитропроизводное формулы III гидри руют на стадии 2 схемы 1, применяя стандартные способы гидрирования (Н₂-Рб/С, давление) при температуре окружающей среды (20-25°С) в течение нескольких часов (2-10 ч) с получением соединения формулы IV. На стадии 3 схемы 1, аминобензойную кислоту формулы IV подвергают взаимодействию с основанием, таким как карбонат натрия, в водных условиях и осторожно нагревают до тех пор, пока большая часть не растворится. Реакционную смесь охлаждают до более низкой температуры (около 0°С) и обрабатывают нитритом натрия в воде. Через приблизительно 15 мин, реакционную смесь медленно переносят в подходящий сосуд, в котором находятся куски льда и сильная кислота, такая как соляная кислота. Реакционную смесь перемешивают в течение 10-20 мин, а затем при температуре окружающей среды добавляют к раствору избытка трет-бутилтиола в протонном растворителе, таком как этанол. рН Реакционной смеси доводят до 4-5 добавлением неорганического основания, предпочтительно насыщенного водного Ыа₂СО₃, и реакционную смесь оставляют перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1-3 ч. Добавление к реакционной смеси рассола с последующей фильтрацией обеспечивает получение сульфида формулы V.

На стадии 4 схемы 1, сульфид формулы V превращают в соответствующую индазолкарбоновую кислоту формулы VI взаимодействием сульфида формулы V с сильным основанием, предпочтительно трет-бутилатом натрия, в диметилсульфоксиде (ДМСО) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение нескольких часов (1-4 ч) реакционную смесь подкисляют сильной кислотой, такой как соляная или серная кислота, а затем экстрагируют, применяя традиционные способы. На стадии 5 схемы 1 индазолкарбоновую кислоту формулы VI превращают в соответствующий сложный эфир формулы VII традиционными способами, известными квалифицированным специалистам. На стадии 6 схемы 1 соединение формулы VIII получают алкилированием сложного эфира формулы VII в стандартных условиях алкилирования (сильное основание/ различные алкилирующие реагенты и, возможно, медный катализатор, такой как СиВг₂) в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), Ν-метилпирролидон или диметилформамид (ДМФА), при температуре окружающей среды или повышенной температуре (25-200°С) в течение приблизительно 6-24 ч, предпочтительно приблизительно 12 ч. На стадии 7 схемы 1 соединение формулы VIII превращают в соответствующий спирт формулы IX следующими известными специалистам традиционными способами восстановления эфиров до спиртов. Предпочтительно восстановление проводят с использованием в качестве восстановителя гидрида металла, такого как литийалюми нийгидрид, в полярном апротонном растворителе при низкой температуре (около 0°С). На стадии 8 схемы 1 спирт формулы IX окисляют до соответствующего альдегида формулы Х в соответствии с традиционными способами, известными квалифицированным специалистам. Например, окисление можно осуществлять с использованием каталитического количества перрутената тетрапропиламмония и избытка Νметилморфолин^-оксида [I. Сйет. Зое.. Сйет. Соттип., 1625 (1987)] в безводном растворителе, предпочтительно метиленхлориде.

На схеме 2 предложен альтернативный способ получения альдегида формулы X. На стадии 1 схемы 2 соединение формулы XI нитруют в стандартных для нитрования условиях (азотная и серная кислоты) с получением соединения формулы XII. На стадии 2 схемы 2 нитропроизводное формулы XII восстанавливают до соответствующего амина формулы XIII в соответствии с традиционными способами, известными квалифицированным специалистам. Предпочтительно соединение формулы XII восстанавливают до амина формулы XIII с использованием безводного хлорида олова (II) в безводном апротонном растворителе, таком как этанол. На стадии 3 схемы 2 амин формулы XIII превращают в соответствующий индазол формулы XIV получением соответствующих тетрафторборатов диазония [А. Кое, Огдашс Кеасΐΐοηδ. Уо1. 5, ХУПеу, Ыете Уогк, 1949, рр.198-206], а затем циклизацией с использованием катализатора фазового переноса [К.А. Вайзсй апб IV. Уапд, I. Не!. Сйет. 21, 1063 (1084)]. На стадии 4 схемы 2 алкилирование соединения формулы XIV осуществляют стандартными способами, известными квалифицированным специалистам (например сильное основание/полярный апротонный растворитель и алкилгалогенид) с получением Ν-алкилированного соединения формулы XV. На стадии 5 схемы 2 соединение формулы XV подвергают металл-галогенному обмену с использованием алкиллития, такого как нбутиллитий, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре (от -50 до 100°С (предпочтительно -78°С)), затем гасят ДМФА при низкой температуре и нагревают до температуры окружающей среды с получением промежуточного альдегида формулы X.

Схема 3 иллюстрирует получение соединений формулы I, где К и К являются такими, как определено выше, а К₂ является заместителем формулы Да) и X! представляет собой О. На стадии 1 схемы 3 промежуточный альдегид формулы Х подвергают взаимодействию в полярном безводном растворителе, таком как толуол, с диэтилмалонатом в присутствии органического основания, такого как пиперидин. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, а воду, которая образуется во время реакции, собирают, используя ловушку Дина

Старка. Взаимодействие проводят в течение приблизительно 12-30 ч с получением промежуточного диэтилового эфира малоновой кислоты XVI.

На стадии 2 схемы 3 промежуточный диэтиловый эфир малоновой кислоты XVI обрабатывают одним эквивалентом цианида натрия при температуре окружающей среды (20-25°С) в безводном полярном растворителе, таком как этанол, с получением, после подкисления, цианопромежуточного соединения XVII. На стадии 3 схемы 3 цианопромежуточное соединение XVII подвергают циклизации до образования производного пирролидин-2-она XVIII, следуя четырехстадийной методике. На первой стадии цианопромежуточное соединение XVII гидрируют при высоком давлении 140-350 кПа (20-50 фунт/кв.дюйм) с использованием металлического катализатора, такого как платина, и кислотного растворителя, такого как уксусная кислота. На второй стадии промежуточное соединение с первой стадии нагревают с обратным холодильником в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в апротонном органическом растворителе, таком как толуол, в течение приблизительно 10-24 ч. На третьей стадии промежуточное соединение со второй стадии обрабатывают сильным основанием, таким как гидроксид натрия, в полярном протонном растворителе, таком как спирт, предпочтительно этанол, и нагревают с обратным холодильником в течение от приблизительно 30 мин до часа. На четвертой стадии промежуточное соединение с третьей стадии нагревают до высокой температуры, предпочтительно 150-200°С, в атмосфере инертного газа в течение 15-30 мин или до тех пор, пока полностью не прекратится выделение пузырьков. Неочищенный продукт может быть очищен с получением производного пирролидин-2-она XVIII с использованием стандартных хроматографических методов, известных квалифицированным специалистам.

Производное пирролидин-2-она XVIII является рацематом и его можно разделить (или расщепить) на соответствующие индивидуальные энантиомеры, применяя методы разделения, известные квалифицированным специалистам. Такие методы описаны [I. Магсй, Айгапссй Огдап1с Сйетщйу, 41й Εάίΐίοη, I. XVПсу & §опк, 1992, радек 118-125]. На стадии 4 схемы 3 такое разделение осуществляют, применяя хиральную ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) в качестве метода разделения, как описано в примере 2, приведенном ниже.

Соединения формулы I также могут быть получены следуя одному или более чем одному способам синтеза, которые описаны в опубликованных патентных заявках или выданных патентах. В частности, соединения формулы I могут быть получены квалифицированными специалистами с использованием промежуточных соединений, описанных на схемах 1-3, рассмот ренных выше, в частности, промежуточных соединений формул VIII, X, XV и XVIII, способами синтеза, аналогичными способам, которые были описаны для соединений, в которых фенильное кольцо заменено на индазольное кольцо в соединениях формулы I. Такие аналогичные способы синтеза описаны в патенте США 5270206 (выдан 14 декабря 1993) и следующих опубликованных патентных заявках: ЕР 428313 (опубликована 2 февраля 1994); ЕР 511865 (опубликована 4 ноября 1992); ЕР 671389 (опубликована 30 марта 1995); опубликованная заявка Японии № 7215952 (опубликована 15 августа 1995), опубликованная заявка Японии № 7017952 (опубликована 20 января 1995); νθ 87/06576 (опубликована 5 ноября 1987); νθ 91/07178 (опубликована 30 мая 1991); заявка РСТ 91/15451 (опубликована 17 октября, 1991); νθ 91/16303 (опубликована 31 октября 1991); νθ 92/07567 (опубликована 14 мая 1992); заявка РСТ 92/19594 (опубликована 12 ноября 1992); заявка РСТ 93/07111 (опубликована 15 апреля 1993); νθ 93/07141 (опубликована 15 мая 1993); заявка РСТ 94/12461 (опубликована 9 июня 1994); νθ 95/08534 (опубликована 30 марта 1995); νθ 95/14680 (опубликована 1 июня 1995) и νθ 95/14681 (опубликована 1 июня 1995). Упомянутые выше патент США и каждая из упомянутых выше опубликованных патентных заявок включены здесь ссылками во всей их полноте. В каждой из упомянутых выше опубликованных заявок РСТ указано ведомство США.

В частности, соединения формулы I, где К.₂представляет собой 2-оксо-4-пирролил, пиразолил, 2-оксо-3,4-дигидро-5-пиримидил, 2-оксо3,4-дигидро -4 -пиримидил, 2 -оксотетрагидро-4-пиримидил, 2-оксотетрагидро-5-пиримидил, 2-оксо-4-пиримидил или 2-оксо-5пиримидил, могут быть получены способами синтеза, аналогичными способам, описанным в νθ 87/06576, который рассмотрен выше. Соединения формулы I, где К.₂ является заместителем формулы (1а), могут быть получены способами синтеза, аналогичными способам, описанным в νθ 87/06576, νθ 91/16303, νθ 94/12461, νθ 92/19594 или νθ 93/07141, каждый из которых рассмотрен выше. Соединения формулы I, где К.₂ является заместителем формулы (1й), могут быть получены способами синтеза, аналогичными способам, описанными в νθ 87/06576, патенте США 5270206, νθ 94/12461, νθ 92/17567, νθ 91/07178 или ЕР 428313, каждый из которых рассмотрен выше. Соединения формулы I, где К.₂ является заместителем формулы (1с), могут быть получены способами синтеза, аналогичными способам, описанным в νθ 87/06576, рассмотренном выше. Соединения формулы I, где К.₂ является заместителем формулы (И), могут быть получены способами синтеза, аналогичными способам, описанным в ЕР 511865, рассмотренном выше.

Соединения формулы I, где К₂ является заместителем формулы (1е) или (И), могут быть получены способами синтеза, аналогичными способам, описанным в XVО 87/06576 или XVО 94/12461, каждый из которых рассмотрен выше. Соединения формулы I, где К₂ является заместителем формулы (1д) или (П1). могут быть получены способами синтеза, аналогичными способам, описанным в ΧνΟ 87/06576, который рассмотрен выше. Соединения формулы I, где К₂является заместителем формулы (11), могут быть получены способами синтеза, аналогичными способам, описанным в νΟ 91/15451 или νΟ 93/07141, каждый из которых рассмотрен выше. Соединения формулы I, где К₂ является заместителем формулы (I)) или Цк), могут быть получены способами синтеза, аналогичными способам, описанным в νΟ 93/07111, который рассмотрен выше. Соединения формулы I, где К₂является заместителем формулы (II), могут быть получены способами синтеза, аналогичными способам, описанным в νΟ 95/14680 или νΟ 95/14681, каждый из которых рассмотрен выше. Соединения формулы I, где К₂ является заместителем формулы (Ии) или Цп), могут быть получены способами синтеза, аналогичными способам, описанным в опубликованной заявке Японии № 7215952, которая рассмотрена выше. Соединения формулы I, где К₂ является заместителем формулы Цо), могут быть получены способами синтеза, аналогичными способам, описанным в опубликованной заявке Японии № 7017952, которая рассмотрена выше. Соединения формулы I, где К₂ является заместителем формулы Цр), могут быть получены способами синтеза, аналогичными способам, описанным в νΟ 95/08534 или ЕР 671389, каждый из которых рассмотрен выше. Соединения формулы I, где К₂ является заместителем формулы (!ц), Цт), Цк) или (Й), могут быть получены способами синтеза, аналогичными способам, описанным в νΟ 87/06576, который рассмотрен выше.

Соединения формулы I, которые имеют основный характер, способны образовывать широкий ряд различных солей со многими неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно первоначально выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, и затем просто превратить последнюю обратно в свободное основное соединение обработкой щелочным реагентом, а затем превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений этого изобретения легко получают обработкой основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в водной среде, как растворителе, или в подходящем ор ганическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя легко получают желаемую твердую соль. Желаемую соль присоединения кислоты также можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе добавлением раствора соответствующей неорганической или органической кислоты. Катионные соли соединений формулы I получают подобным образом, за исключением реакции через карбоксигруппу, такую как когда К₂₄ представляет собой карбокси, с соответствующим реагентом - катионной солью, такой как соль натрия, калия, кальция, магния, аммония, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, Ν-метилглюкамин (меглюмин), этаноламин, трометамин или диэтаноламин.

Для введения людям при лечении или профилактике воспалительных заболеваний пероральные дозировки соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли (активных соединений) обычно находятся в пределах от 0,1 до 1000 мг ежедневно для среднего взрослого пациента (70 кг), в виде однократной или разделенных доз. Активные соединения можно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенных доз. Отдельные таблетки или капсулы обычно должны содержать от 0,1 до 100 мг активного соединения в подходящем фармацевтически приемлемом наполнителе или носителе. Дозировки для внутривенного введения обычно находятся в пределах от 0,1 до 10 мг на однократную дозу, в зависимости от требования. Для ингаляционного введения или введения через нос дозу обычно приготавливают в виде от 0,1 до 1%-ного (мас./об.) раствора. На практике врач будет определять действительную дозу, которая будет наиболее подходящей для индивидуального пациента, и будет варьировать ее в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного пациента. Упомянутые выше дозировки являются типичными для среднего пациента, но, конечно, могут существовать отдельные случаи, когда заслуживают внимания более высокий или более низкий пределы дозировок, и все такие дозировки находятся в пределах объема этого изобретения.

Для введения людям для ингибирования ФНО можно использовать множество традиционных способов, в том числе пероральный, парентеральный, местный и ректальный (суппозитории). Обычно при лечении активное соединение будут вводить перорально или парентерально в дозировках между приблизительно 0,1 и 25 мг/кг веса тела субъекта, которого лечат, в день, предпочтительно от приблизительно 0,3 до 5 мг/кг, в виде однократной дозы или в виде разделенных доз. Однако в зависимости от состояния субъекта, которого лечат, обязательно будет происходить некоторое изменение дозировки. В любом случае, персона, ответственная за введение, будет определять соответствующую дозу для индивидуального субъекта.

Для применения у человека активные соединения по настоящему изобретению можно вводить сами по себе, однако, обычно их будут вводить в смеси с фармацевтическим разбавителем или носителем, выбранным с учетом назначенного способа введения и стандартной фармацевтической практики. Например, их можно вводить перорально в форме таблеток, содержащих такие эксципиенты, как крахмал или лактоза, или в капсулах либо сами по себе, либо в смеси с эксципиентами, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих корригенты или красители. Их можно инъецировать парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения лучше всего их применять в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточно солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим.

Кроме того, активные соединения можно вводить местно при лечении воспалительных состояний кожи, и это можно делать с помощью кремов, желе, гелей, паст или мазей, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Терапевтические соединения также можно вводить млекопитающим, иным чем человек. Дозировка для введения млекопитающему будет зависеть от вида животного и заболевания или расстройства, которые лечат. Терапевтические соединения можно вводить животным в форме капсулы, пилюли, таблетки или дозы жидкого лекарства. Терапевтические соединения также можно вводить животным инъецированием или в виде имплантата. Такие препараты получают традиционным способом в соответствии со стандартной ветеринарной практикой. В качестве альтернативного варианта терапевтические соединения можно вводить в корм животным и с этой целью можно готовить концентрированную пищевую добавку или премикс для смешивания с обычным кормом животных.

Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать ФДЭ IV можно определить при помощи следующего анализа.

От 30 до 40 г ткани легкого человека помещают в 50 мл буфера Трис/ фенилметилсульфонилфторид (ФМСФ)/сахароза, рН 7,4, и гомогенизируют с использованием Тектаг ТЕщιηίζοΓ® (Тектаг Со., 7143 Кетрег Воаб, Стсшиаб, ОЫо 45249) при максимальной скорости в течение 30 с. Гомогенат центрифугируют при 48000 х д в течение 70 мин при 4°С. Надосадочную жидкость дважды фильтруют через 0,22 мкм фильтр и вносят в колонку Мопо-Ц РРЬС (жидкостная экспресс-хроматография белков) (Р11агтае1а ЬКВ Вю1есйпо1о§у, 800 Сеп1епша1 Ауепие, Р18са1а^ау, №\ν 1егаеу 08854), предварительно уравновешенную Трис/ФМСФ буфером, рН 7,4. Чтобы внести образец в колонку, используют объемную скорость потока 1 мл/мин, после чего для последующих промывки и элюирования используют скорость потока 2мл/мин. Образец элюируют при постепенно возрастающей концентрации №1С1 в

Трис/ФМСФ буфере, рН 7,4 (градиентное элюирование). Собирают 8 мл фракций. Фракции анализируют на специфическую ФДЭ_П,- активность, определяемую [³Н]цАМФ гидролизом (цАМФ - циклический аденозинмонофосфат) и способностью известного ФДЭ^ ингибитора (например ролипрама) ингибировать этот гидролиз. Соответствующие фракции объединяют, разбавляют этиленгликолем (2 мл этиленгликоля/5 мл полученного фермента) и хранят при -20°С до использования.

Соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации 10 мМ и разбавляют в соотношении 1:25 водой (400 мкМ соединения, 4% ДМСО). Далее осуществляют серию разбавлений 4% ДМСО для достижения желаемых концентраций. Конечная концентрация ДМСО в пробирке для анализа составляет 1%. В стеклянную пробирку 12х75 мм, в двух экземплярах, по порядку добавляют следующее (все концентрации даны как конечные концентрации в пробирке для анализа):

1) 25 мкл соединения или ДМСО (1%, для контроля и холостого опыта);

2) 25 мкл Трис буфера, рН 7,5;

3) [³Н]цАМФ (1 мкМ);

4) 25 мкл фермента ФДЭ IV (для холостого опыта, фермент предварительно инкубируют в кипящей воде в течение 5 мин).

Реакционные пробирки встряхивают и помещают в водяную баню (37°С) на 20 мин, после чего реакцию останавливают, помещая пробирки в кипящую водяную баню на 4 мин. В каждую пробирку на ледяной бане добавляют промывочный буфер (0,5 мл, 0,1М 4-(2гидроксиэтил)-1 -пиперазинэтансульфоновая кислота (НЕРЕБ)/0,1М пас1, рН 8,5). Содержимым каждой пробирки наполняют колонку АРРСе1 601 (Вюгаб ЬаЬогаФпек, Р.О. Вох 1229, 85А Магсик Элуе. МеМ1е, №\ν Уогк 11747) (гель с аффинностью к боронату, объем слоя 1 мл), предварительно уравновешенную промывочным буфером. [³Н]цАМФ промывают промывочным буфером 2х6 мл, и [³Н]5'АМФ затем элюируют 4 мл 0,25М уксусной кислоты. После встряхивания 1мл элюата добавляют к 3 мл сцинтилляционной жидкости в подходящей ампуле, встряхивают и считают [³Н].

% ингибирования = 1 - [среднее срт (испытуемое соединение) - среднее срт (холостой опыт)] / [среднее срт (контрольный опыт) - среднее срт (холостой опыт) (срт - число импульсов в минуту)

ИК50 является такой концентрацией соединения, которая ингибирует 50% специфического гидролиза [³Н]цАМФ до [³Н]5'АМФ.

Способность соединений I или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать выработку ФНО и, следовательно, демонстрировать их эффективность для лечения заболевания, в которое вовлечена выработка ФНО, показана при помощи следующего анализа ίη νίΐτο:

Периферическую донорскую кровь человека (100 мл) собирают в этилендиаминтетрауксусную кислоту (ΕΌΤΑ). Одноядерные клетки выделяют с помощью Е1С0ГЕ/Нурас.|ис и промывают три раза в неполном НВ 88 (среде Хенка). Клетки повторно суспендируют до конечной концентрации 1х10⁶ клеток на 1 мл в предварительно нагретом ΚΡΜΙ (содержащем 5% ЕС8 (фетальной сыворотки теленка), глутамин, реп/§1ер и нистатин). Моноциты высевают в количестве 1х10⁶ клеток в 1,0 мл в 24-луночных планшетах. Клетки инкубируют при 37°С (5% диоксида углерода) и оставляют для адгезии с планшетами в течение 2 ч, после чего неадгезированные клетки удаляют осторожной промывкой. Затем к клеткам добавляют испытуемые соединения (10 мкл), каждое в 3-4 концентрациях, и инкубируют в течение 1 ч. В соответствующие лунки добавляют ЬР8 (липополисахариды) (10 мкл). Планшеты инкубируют в течение ночи (18 ч) при 37°С. По окончании инкубирования ФНО анализируют методом сэндвич-ЕЕ18А (иммуноферментный анализ, ИФА) (Κ.&Ό ОнапОктс Кй). ИК₅₀ определяют для каждого соединения на основе линейного регрессионного анализа.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Подготовительный пример 1. Метиловый эфир 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты.

А. 3-Нитро-4-пропилбензойная кислота.

9,44 г (57,5 ммоль, 1,0 экв.) 4-пропилбензойной кислоты частично растворяют в 50 мл концентрированной Н₂80₄ и охлаждают в ледяной бане. По каплям за 1-2 мин добавляют раствор 4,7 мл (74,7 ммоль, 1,3 экв.) концентрированной НЫО₃ в 10 мл концентрированной Н₂80₄. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционную смесь вливают в 1 -литровый химический стакан, наполовину заполненный льдом. После перемешивания в течение 10 мин образовавшееся белое твердое вещество фильтруют, промывают 1хН₂О и сушат с получением 12,01 г (100%) указанного в заглавии соединения. Т.пл. 106-109°С.

ИК (КВг) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921см^-1.

¹Н ЯМР (300 МГц, 1)\180-б.) δ 0.90 (ΐ, 3Н, 1=7.4 Гц), 1.59 (т, 2Н), 2.82 (т, 2Н), 7.63 (б, 1Н, 1=8.0 Гц), 8.12 (бб, 1Н, 1=1.7, 8.0 Гц), 8.33 (б, 1Н, 1=1.7 Гц);

¹³С ЯМР (75,5 МГц, ΌΜδΟ-бб) δ 14.2, 23.7, 34.2, 125.4, 130.5, 132.9, 133.6, 141.4, 149.5, 165.9.

Анализ: вычислено для С1₀НцМ0₄Т/4Н₂0: С 56.20; Н 5.42; N 6.55; найдено: С 56.12; Н 5.31; N 6.81.

Б. 3-Амино-4-пропилбензойная кислота.

Смесь 11,96 г (57,2 ммоль) 3-нитро-4пропил-бензойной кислоты и 1,5 г 10% Рб/С, 50%-ной влажности, в 250 мл СН₃ОН помещают в аппарат гидрирования Парра и встряхивают при 175 кПа (25 фунт/кв.дюйм) Н₂ при температуре окружающей среды (20-25°С). Через 1 ч реакционную смесь фильтруют через Се1йе®, и фильтрат концентрируют и сушат с получением 9,80 г (96%) бледно-желтого кристаллического твердого вещества.

Т.пл. 139,5-142,5°С.

ИК (КВг) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 1260, 916, 864 см^-1;

¹Н ЯМР (300 МГц, БМ80-б₆) δ 0.90 (ΐ, 3Н, 1=7.2 Гц), 1.52 (т, 2Н), 2.42 (т, 2Н), 5.08 (Ьг 8, 2Н), 6.96 (б, 1Н, 1=7.8 Гц), 7.05 (бб, 1Н, 1=1.7, 7.8 Гц), 7.20 (б, 1Н, 1=1.7 Гц).

МС (С1, ΝΉ₃) т/ζ 180 (М+Н'. основание).

Анализ: вычислено для СюН₁^О₂-1/3Н₂0: С 64.85; Н 7.89; N 7.56; найдено: С 64.69; Н 7.49; N 7.86.

В. 3 -Карбокси-6 -пропилбензолдиазо-третбутилсульфид. Смесь 8,80 г (49,1 ммоль, 1,0 экв.) 3-амино-4-пропилбензойной кислоты и 2,34 г (22,1 ммоль, 0,45 экв.) карбоната натрия в 55 мл Н₂О осторожно нагревают феном до тех пор, пока большая часть не растворится. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, и по каплям добавляют раствор 3,73 г (54,0 ммоль, 1,0 экв.) нитрита натрия в 27 мл Н₂О. Через 15 мин реакционную смесь переносят в капельную воронку и за 10 мин добавляют в химический стакан, содержащий 55 г измельченного льда и 10,6 мл концентрированной НС1. После перемешивания в течение 10 мин содержимое химического стакана переносят в капельную воронку и за 5 мин при комнатной температуре добавляют к раствору 5,31 мл (47,1 ммоль, 0,96 экв.) трет-бутилтиола в 130 мл этанола. Доводят рН до 4-5 добавлением насыщенного водного раствора №₂СО₃, и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 1 ч при температуре окружающей среды (20-25°С). Добавляют 200 мл рассола и реакционную смесь фильтруют. Твердое вещество промывают 1хН₂О и сушат в течение ночи с получением 12,25 г (89%) коричневого/цвета ржавчины порошка (осторожно - неприятный запах). Т.пл. 102°С (разл.).

ИК (КВг) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171см^-1.

¹Н ЯМР (300 МГц, БМ80-б₆) δ 0.84 (ΐ, 3Н, 1=7.3 Гц), 1.48 (т, 2Н), 1.55 (8, 9Н), 2.42 (т, 2Н), 7.29 (б, 1Н, 1=1.6 Гц), 7.50 (б, 1Н, 1=8.0 Гц), 7.86 (бб, 1Н, 1=1.7, 7.9 Гц), 13.18 (Ьг8, 1Н).

МС (терморазбрызгивание, МН₄0Ае) т/ζ 281 (М+Н+, основание).

Анализ: вычислено для Ο₁₄Η₂₀Ν₂Ο₂8: С 59.96; Н 7.19; N 9.99; найдено: С 59.71; Η 7.32; N 10.02.

Г. 3-Этил-1Н-индазол-6-карбоновая кислота. Раствор 12,0 г (42,8 ммоль, 1,0 экв.) 3карбокси-6-пропилбензолдиазо-трет-бутилсульфида в 150 мл ДМСО добавляют по каплям за 15 мин к раствору 44,6 г (398 ммоль, 9,3 экв.) трет-бутилата калия в 200 мл диметилсульфоксида (ДМСО) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь вливают в 1,5 л 1н. НС1 при 0°С, перемешивают в течение 5 мин, затем экстрагируют 2х350 мл этилацетата. Этилацетатные экстракты (осторожно - неприятный запах) объединяют, промывают 2х250 мл Н₂О и сушат над Мд8О₄. Фильтрация, концентрирование фильтрата и сушка приводят к получению желтоватокоричневого твердого вещества, которое перетирают с 1 л смеси Е1₂О/Гексаны (1:3) и сушат с получением 7,08 г (87%) желтовато-коричневого кристаллического порошка. Т.пл. 248251°С

ИК (КВг) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 см^-1;

Ή ЯМР (300 МГц, 1)М8О-с1.) δ 1.31 (ΐ, 3Н, 1=7.6 Гц), 2.94 (φ 2Н, 1=7.6 Гц), 7.63 (бб, 1Н, 1=1.1, 8.4 Гц), 7.81 (бб, 1Н, 1=8.4 Гц), 8.06 (б. 1Н, 1=1.1 Гц), 12.95 (Ьг8, 1Н).

МС (С1, ΝΉ₃) т/ζ 191 (М+Н+, основание).

Анализ: Вычислено для С₁₀Н₁₀№О₂: С 63.14; Н 5.30; N 14.73. Найдено: С 62.66; Н 5.42; N 14.80.

Д. Метиловый эфир 3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты. 8,78 г (45,8 ммоль, 1,1 экв.) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида добавляют одной порцией к раствору 7,92 г (41,6 ммоль, 1,0 экв.) 3-этил1Н-индазолкарбоновой кислоты, 16,9 мл (416 ммоль, 10 экв.) метанола и 5,59 г (45,8 ммоль,

1,1 экв.) диметиламинопиридина (ДМАП) в 250 мл СН2С12 при температуре окружающей среды. Через 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют до 150 мл, разбавляют 500 мл этилацетата, промывают 2х100 мл 1н. НС1, 1х100 мл Н₂О, 1х100 мл рассола и сушат над №₂8О₄. Фильтрация, концентрирование фильтрата и сушка приводят к получению 7,8 г коричневого твердого вещества, которое очищают на колонке с силикагелем (градиент - от 30% до 50% этилацетат/гексан) с получением 6,41 г (75%) желтовато-коричневого твердого вещества. Т.пл. 107-108°С.

ИК (КВг) 3100-2950, 1723, 1222см^-1.

¹Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8.19 (т, 1Н), 7.7-7.8 (т, 2Н), 3.96 (8, 3Н), 3.05 (ф 2Н, 1=7.7 Гц), 1.43 (ΐ, 3Н, 1=7.7 Гц).

МС (С1, N41) т/ζ 205 (М+Н⁺, основание).

Анализ: Вычислено для СцН1₂^О₂: С 64.70; Н 5.92; N 13.72. Найдено: С 64.88; Н 6.01; N 13.96

Е. Метиловый эфир 1-циклопентил-3-этил1Н-индазол-6-карбоновой кислоты. 1,17 г (29,4 ммоль, 1,05 экв.) гидрида натрия, 60%-ная дисперсия в масле, добавляют одной порцией к раствору 5,7 г (27,9 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты в 125 мл безводного ДМФА при температуре окружающей среды. Через 20 мин по каплям добавляют 3,89 мл (36,6 ммоль, 1,3 экв.) циклопентилбромида, и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь вливают в 1 л Н₂О и экстрагируют 3х450 мл этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают 3 х400 мл Н2О, 1х200 мл рассола и сушат над №-ь8О₄. Фильтрация, концентрирование фильтрата и сушка приводят к получению масла янтарного цвета, которое очищают на колонке с силикагелем (10% этилацетат/гексаны, самотеком) с получением 5,48 г (72%) прозрачного масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8.16 (б, 1Н, 1=1.0 Гц), 7.7 (т, 2Н), 5.00 (квинтет, 1Н, 1=7.5 Гц), 3.97 (8, 3Н), 3.01 (ф 2Н, 1=7.6 Гц), 2.2 (т, 4Н), 2.0 (т, 2Н), 1.8 (т, 2Н), 1.39 (ΐ, 3Н, 1=7.6 Гц).

Вычислено по масс-спектру высокого разрешения (НКМ8) для С1бН₂₀^О₂: 272,1526; найдено: 272,15078.

Ж. (1 -Циклопентил-3 -этил- 1Н -индазо л-6 ил)метанол. 7 мл (7,0 ммоль, 1,0 экв.) алюмогидрида лития, 1,0М раствор в ТГФ, добавляют к раствору 1,02 г (7,05 ммоль, 1,0 экв.) метилового эфира 1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6карбоновой кислоты в 50 мл безводного ТГФ при 0°С. Через 20 мин осторожно добавляют 1 мл метанола, затем реакционную смесь вливают в 500 мл 5% Н₂8О₄ и экстрагируют 3х50 мл этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают 2х40 мл Н2О, 1х40 мл рассола и сушат над №-ь8О₄. Фильтрация, концентрирование фильтрата и сушка приводят к получению 1,58 г прозрачного масла, которое очищают на колонке с силикагелем с получением 1,53 г (89%) прозрачного масла.

ИК (СИС1₃) 3606, 3411, 3009, 2972, 2875, 1621, 1490 см^-1.

¹Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7.65 (б, 1Н, 1=8.0 Гц), 7.42 (8, 1Н), 7.06 (бб, 1Н, 1=1.0, 8.2 Гц), 4.92 (квинтет, 1Н, 1=7.7 Гц), 4.84 (8, 2Н), 2.98 (ф 2Н, 1=7.6 Гц), 2.2 (т, 4Н), 2.0 (т, 2Н),

1.7 (т, 3Н), 1.38 (ΐ, 3Н, 1=7.6 Гц).

МС (терморазбрызгивание, NΗ₄ΟΑс) т/ζ 245 (М+Н⁺, основание).

Вычислено по масс-спектру высокого разрешения (НКМ8) для С₁₅Н₂₍^₂О + Н: 245,1654; найдено: 245,1675.

3. 1 -Циклопентил-3 -этил-1Н-индазол-6- карбальдегид. 106 мг (0,301 ммоль, 0,05 экв.) тетрапропиламмония перрутената (VII) добавляют к суспензии 1,47 г (6,02 ммоль, 1,0 экв.) (1циклопентил-3 -этил- 1Н -индазол-6 -ил)-метано ла, 1,06 г (9,03 ммоль, 1,5 экв.) Ν-оксида Νметилморфолина и 3,01 г молекулярных сит 4 А в 12 мл безводного СН₂С1₂ при комнатной температуре. Через 20 мин реакционную смесь фильтруют через небольшую колонку с силикагелем (элюируют СН₂С1₂). Фракции, содержащие продукт, концентрируют, и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (15% этилацетат/гексаны, флэш) с получением 924 мг (63%) бледно-желтого твердого вещества. Т.пл. 41°С.

ИК (КВг) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 см^-1Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 10.13 (8, 1Н), 7.93 (6, 1Н, .1 0.9 Гц), 7.77 (6, 1Н, ^=8.4 Гц), 7.60 (66, 1Н, 1=1.2, 8.4 Гц), 5.00 (квинтет, 1Н, ^=7.5 Гц), 3.01 ф, 2Н, .1 7.6 Гц), 2.2 (т, 4Н), 2.0 (т, 2Н),

1.7 (т, 2Н), 1.39 (I, 3Н, ^=7.5 Гц).

МС (С1, ΝΒ₃) т/ζ 243 (М+Н⁺, основание).

Анализ: вычислено для С₁₅Н₁₈^О: С 74.35; Н 7.49; N 11.56; найдено: С 74.17; Н 7.58; Ν 11.79.

Подготовительный пример 2. 1-Циклопентил-3 -этил-1Н-индазол-6-карбальдегид.

А. 4-Бром-2-нитро-1-пропилбензол. 125 г (628 ммоль, 1,0 экв.) 1-бром-4-пропилбензола добавляют одной порцией к раствору 600 мл конц. Н₂8О₄ и 200 мл Н₂О при 10°С. При энергичном механическом перемешивании при температуре окружающей среды за 30 мин добавляют по каплям смесь 43,2 мл (691 ммоль, 1,1 экв.) конц. НNОз (69-71%, 16М) в 150 мл конц. Н₂8О₄ и 50 мл Н₂О. Ледяную баню оставляют нагреваться до температуры окружающей среды, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 68 ч. Реакционную смесь вливают в 4-литровый химический стакан, неплотно заполненный измельченным льдом. После перемешивания в течение 1 ч смесь переносят в 4-литровую делительную воронку и экстрагируют 4х800 мл изопропилового эфира. Органические экстракты объединяют, промывают 3х800 мл Н₂О, 1х500 мл рассола и сушат над №₂8О₄. Фильтрация, концентрирование фильтрата и сушка приводят к получению 150 мл желтой жидкости, которую очищают хроматографией на силикагеле (2 колонки, 3 кг силикагеля в каждой, 2% этилацетат/гексан) с получением 63,9 г (42%) желтой жидкости. Целевой региоизомер менее полярен из двух, которые образуются в соотношении 1:1. Т. кип. 108°С, 2,0 мм.

ИК (СИС1₃) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352 см^-1;

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8.01 (6, 1Н, 1=2.1 Гц), 7.62 (66, 1Н, 1=2.1, 8.3 Гц), 7.23 (6,

1Н, .18.3 Гц), 2.81 (т, 2Н), 1.67 (т, 2Н), 0.98 (I, 3Н, .I⁷ 4 Гц);

¹³С ЯМР (75,5 МГц, СИС1₃) δ 13.94, 23.74, 34.43, 119.6, 127.4, 133.3, 135.7, 136.4, 149.8.

Хромато-масс-спектрометрический анализ (6СМ8) (Е1) т/ζ 245/243 (М+.), 147 (основание).

Вычислено по масс-спектру высокого разрешения (НКМ8) для С₉Н₁₍^О₂Вг + Н: 243,9973; найдено: 243,9954.

Б. 5-Бром-2-пропилфениламин.

121 г (639 ммоль, 3,0 экв.) хлорида олова (II) (безводного) добавляют одной порцией к раствору 51,9 г (213 ммоль, 1,0 экв.) 4-бром-2нитро-1 -пропилбензола в 1200 мл абсолютного этанола и 12 мл (6 экв.) Н₂О при комнатной температуре. Через 24 ч при комнатной температуре большую часть этанола удаляют на роторном испарителе. Остаток вливают в 4литровый химический стакан, заполненный на 3/4 измельченным льдом и Н2О. Порциями при перемешивании добавляют 150 г гранулированного №ЮН до тех пор, пока рН не станет равным 10 и не растворится большая часть гидроксида олова (II). Смесь делят на две равные части, и каждую половину экстрагируют 2х750 мл этилацетата. Все четыре этилацетатных экстракта объединяют, промывают 1х500 мл 1н. №ЮН. 1х500 мл Н₂О, 1х500 мл рассола, затем сушат над №₂8О₄. Фильтрация, концентрирование фильтрата и сушка приводят к получению желтой жидкости, которую очищают на колонке с

1,2 кг силикагеля (1:12 этилацетат/гексаны) с получением 41,83 г (92%) бледно-желтой жидкости.

ИК (СИС1₃) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 см^-1 ;

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 6.8-6.9 (т, 3Н), 3.90 (Ьг 8, 2Н), 2.42 (т, 2Н), 1.62 (т, 2Н), 0.99 (I, 3Н, .1 7.3 Гц).

Хромато-масс-спектрометрический анализ (6СМ8) (Е1) т/ζ 215/213 (М+.), 186/184 (основание).

Вычислено по масс-спектру высокого разрешения для С₉,Н|ЛВг: С 50.49; Н 5.65; N 6.54; найдено: С 50.77; Н 5.70; N 6.50.

В. 6-Бром-3-этил-1Н-индазол. 49,22 г (230 ммоль, 1,0 экв.) 5-бром-2-пропил-фениламина помещают в 3-литровую колбу и охлаждают на ледяной бане. Добавляют раствор 57,5 мл (690 ммоль, 3,0 экв.) конц. НС1 в 165 мл Н₂О при 0°С и полученную твердую массу измельчают до тех пор, пока не образуется тонко измельченная белая суспензия. Добавляют еще 100 мл Н2О, затем по каплям за 10 мин добавляют раствор 15,9 г (230 ммоль, 1,0 экв.) нитрита натрия в 75 мл Н₂О. Ледяную баню удаляют, и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтруют через воронку со стеклянным фильтром, предварительно охлажденную до 0°С. Фильтрат охлаждают на ле дяной бане, и при механическом перемешивании по каплям за 10 мин добавляют раствор/суспензию 32,8 г (313 ммоль, 1,36 экв.) тетрафторбората аммония в 110 мл Н₂О при 0°С. Образовавшуюся густую белую суспензию (тетрафторборат арилдиазония) оставляют перемешиваться в течение 1,5 ч при 0°С. Затем смесь фильтруют, и твердое вещество промывают 1х200 мл 5% водн. ΝΗ₄ΒΕ₄ (охлажденного при 0°С), 1х150 мл СН₃ОН (охлажденного до 0°С), затем 1х200 мл Е1₂О. Сушка при сильном разрежении и температуре окружающей среды в течение 1 ч приводит к получению 54,47 г (76%) соли диазония, не совсем белому твердому веществу.

1500 мл хлороформа, свободного от этанола, помещают в трехгорлую колбу, затем добавляют 34,16 г (348 ммоль, 2,0 экв.) ацетата калия (измельченного в порошок и высушенного) и

2,3 г (8,7 ммоль, 0,05 экв.) 18-краун-6. Через 10 мин одной порцией добавляют соль диазония, и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Затем смесь фильтруют, твердое вещество промывают 2 раза СНС1₃, и фильтрат концентрируют с получением 47 г неочищенного продукта (коричневых кристаллов). Хроматография на силикагеле (1,2 кг силикагеля, градиент 15%, 20%, 40% этилацетат/гексаны) приводит к получению 21,6 г (55% для второй стадии, общий выход 42%) желтовато-коричневатых кристаллов. Т.пл. 112-114°С.

ИК (КВг) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037 см^-1 ;

'Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 9.86 (Ьг 8, 1Η), 7.61 (б, 1Η, 1=1.3 Гц), 7.57 (б, 1Η, 1=8.4 Гц). 7.24 (бб, 1Η, 1=1.5, 8.6 Гц), 2.99 (φ 2Η, 1=7.6 Гц), 1.41 (1, 3Н, 1=7.6 Гц).

МС (С1, XII;) т/ζ 227/225 (Μ+Η⁺, основание).

Анализ: вычислено для С₉Н<Х₂Вг: С 48.02; Н 4.03; N 12.45; найдено: С 48.08; Н 3.87; N 12.45.

Г. 6-Бром-1 -циклопентил-3 -этил-1Н-индазол.

2,46 г (61,4 ммоль, 1,05 экв.) гидрида натрия, 60%-ная дисперсия в масле, добавляют порциями по 0,5 г к раствору 13,17 г (58,5 ммоль, 1,0 экв.) 6-бром-3-этил-1Н-индазола в 500 мл безводного ДМФА при 10°С. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин, затем по каплям добавляют раствор 8,8 мл (81,9 ммоль, 1,4 экв.) циклопентилбромида в 10 мл безводного ДМФА. Через 18 ч реакционную смесь вливают в 2 л Н₂О и экстрагируют 2х1 л этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают 2х750 мл Н₂О, 1х500 мл рассола и сушат над №₂8О₄. Фильтрация, концентрирование фильтрата и сушка приводят к получению 20,7 г неочищенного продукта, который очищают на колонке с силикагелем (1,1 кг силикагеля, 3% этилаце тат/гексаны) с получением 10,6 г (62%) жидкости янтарного цвета.

ИК (СОС1₃) 2972, 2875, 1606, 1501, 1048 _см ^-1 _; '|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 7.56 (б, 1Η, 1=1.3 Гц), 7.52 (б, 1Η, 1=8.7 Гц), 7.17 (бб, 1Н, 1=1.5, 8.5 Гц), 4.83 (квинтет, 1Η, 1=7.6 Гц), 2.96 (Я, 2Η, 1=7.6 Гц), 2.15 (т, 4Η), 2.0 (т, 2Η), 1.65 (т, 2Η), 1.36 (1, 3Η, 1=7.7 Гц);

МС (терморазбрызгивание, ΝΗ^Αο) т/ζ 295/293 (М+Н+, основание).

Анализ: вычислено для ^₄Η₁₇Ν₂Βτ: С 57.35; Н 5.84; N 9.55; найдено: С 57.48; Н 5.83; N 9.90.

Д. 1 -Циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6карбальдегид.

11,6 мл (28,4 ммоль, 1,0 экв.) н-ВиЫ, 2,45М в гексанах, добавляют к раствору 8,32 г (28,4 ммоль, 1,0 экв.) 6-бром-1-циклопетил-1Ниндазола в 200 мл безводного ТГФ при -78°С. Через 30 мин при -78°С по каплям добавляют

8,8 мл (114 ммоль, 4,0 экв.) безводного ДМФА, и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение дополнительных 30 мин при -78°С. Смесь за 1 ч нагревают до комнатной температуры, затем добавляют 125 мл 1н. НС1. После перемешивания в течение 10 мин большую часть ТГФ удаляют на роторном испарителе. Остаток разбавляют 500 мл Н2О и экстрагируют 2х250 мл этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают 1х100 мл Н₂О, 1х100 мл рассола и сушат над №ь8О₄. Фильтрация, концентрирование фильтрата и сушка приводят к получению желтого масла, которое очищают на колонке с силикагелем (15% этилацетат/гексаны, самотек) с получением 4,70 г (68%) желтого кристаллического твердого вещества.

'Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) спектр идентичен спектру указанного в заглавии соединения подготовительного примера 1 .

Пример 1. Рацемический 4-(1 -циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)-пирролидин-2-он.

А. Диэтиловый эфир 2-(1-циклопентил-3этил-1Н-индазол-6-илметил)малоновой кислоты.

Смесь 3,74 г (15,4 ммоль, 1,0 экв.) 1циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-карбальдегида, 2,33 мл (15,4 ммоль, 1,0 экв.) диэтилмалоната и 1,52 мл (15,4 ммоль, 1,0 экв.) пиперидина в 60 мл безводного толуола нагревают с обратным холодильником. Для завершения реакции применяют ловушку Дина-Старка. Через 24 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и на роторном испарителе удаляют ацетон. Остаток разбавляют 500 мл этилацетата и промывают 2х150 мл насыщенного водного ХИ₄С1, 1х150 мл Н₂О, 1х150 мл рассола и сушат над №ь8О₄. Фильтрация, концентрирование фильтрата и сушка приводят к получению 6,87 г неочищенного продукта, который очищают на колонке с силикагелем (10% этилацетат/ гекса ны, флэш) с получением 3,01 г (51%) желтого масла.

ИК (СБС1з) 2974, 2940, 2874, 1724, 1257 см^-1 ;

Ή ЯМР (300 МГц, С0С1_;) δ 7.87 (8, 1Н), 7.63 (б, 1Н, 1=8.4 Гц), 7.52 (8, 1Н), 7.15 (бб, 1Н, 1=1.4, 8.4 Гц), 4.88 (квинтет, 1Н, 1=7.6 Гц), 4.3 (т, 4Н), 2.96 (φ 2Н, 1=7.6 Гц), 2.15 (т, 4Н), 2.0 (т, 2Н), 1.7 (т, 2Н), 1.3 (т, 9Н).

МС (С1, ΝΉ₃) т/ζ 385 (М+Н⁺, основание).

Анализ: вычислено для С₂₂Н₂^₂О₄: С 68.74; Н 7.34; N 7.27; найдено: С 68.50; Н 7.15; N 7.23

Б. Диэтиловый эфир 2-[циано-(1циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-ил)-метил]малоновой кислоты. 375 мг (7,65 ммоль, 1,0 экв.) цианида натрия добавляют одной порцией к раствору 2,94 г (7,65 ммоль, 1,0 экв.) диэтилового эфира 2-(1-циклопентил-3-этил-1Ниндазол-6-илметилен)малоновой кислоты в 50 мл абсолютного этанола при комнатной температуре. Через 14 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе, и остаток разбавляют 500 мл этилацетата. Добавляют 200 мл Н₂О и смесь подкисляют 1н. НС1 до рН 3. Слои разделяют, и органический слой промывают 1х100 мл Н₂О, 1х100 мл рассола и сушат над №ь8О₄. Фильтрация, концентрирование фильтрата и сушка приводят к получению оранжевого масла, которое очищают на колонке с силикагелем (градиент 15-25% этилацетат/гексаны) с получением 2,84 г (90%) прозрачного масла.

ИК (СПС1₃) 3032, 2974, 2941, 2875, 2250, 1752, 1736, 1244 см^-1 ;

Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7.67 (б, 1Н, 1=8.4 Гц), 7.41 (8, 1Н), 7.04 (б, 1Н, 1=1.4, 8.4 Гц), 4.89 (квинтет, 1Н, 1=7.6 Гц), 4.66 (б, 1Н, 1=9.5 Гц), 4.3 (т, 2Н), 4.1 (т, 2Н), 3.96 (б, 1Н, 1=9.5 Гц), 2.97 (д, 2Н, 1=7.6 Гц), 2.15 (т, 4Н), 2.0 (т, 2Н), 1.36 (!, 3Н, 1=7.5 Гц), 1.30 (!, 3Н, 1=7.1 Гц), 1.06 (!, 3Н, 1=7.1 Гц).

МС (С1, ΝΉ₃) т/ζ 412 (М+Н⁺, основание).

Анализ: вычислено для С₂₃Н₂₉^О₄: С 67.13; Н 7.10; N 10.21; найдено: С 67.29; Н 6.97; Ν 10.06.

В. Рацемический 4-(1-циклопентил-3-этил1Н-индазол-6-ил)-пирролидин-2-он. 3,0 г оксида платины (IV) и 35 мл уксусной кислоты помещают в аппарат гидрирования Парра и встряхивают при 315 кПа (45 фунт/кв.дюйм) Н₂ при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют 2,79 г (6,78 ммоль, 1,0 экв.) диэтилового эфира 2 - [циано -(1 -циклопентил-3 -этил- 1Н индазол-6-ил)метил]малоновой кислоты, растворяют в 40 мл уксусной кислоты, затем смесь встряхивают при 315 кПа (45 фунт/кв.дюйм) Н₂при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через се1йе®, и фильтрат концентрируют на роторном испарителе и 3 раза отгоняют азеотроп с толуолом.

Сушка при сильном разрежении и комнатной температуре приводит к получеию 3,37 г желтого масла. Это масло растворяют в 100 мл толуола, добавляют 10 мл триэтиламина, и смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Через 17 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и на роторном испарителе удаляют толуол. Остаток растворяют в 250 мл этилацетата и промывают 3х50 мл 1н. НС1, 1х50 мл Н2О, 1х50 мл рассола и сушат над №ь8О₄. Фильтрация, концентрирование фильтрата и сушка приводят к получению 2,84 г масла янтарного цвета. Это второе масло растворяют в 60 мл этанола и добавляют 20 мл 1н. №1ОН. Через 30 мин нагревания с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют на роторном испарителе. Остаток разбавляют 200 мл Н₂О, подкисляют 1н. НС1 до рН 2 и экстрагируют 2х100 мл этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают 1х50 мл Н₂О, 1х50 мл рассола и сушат над №ь8О₄. Фильтрация, концентрирование фильтрата и сушка рассола, и сушат над №ь8О₄. Фильтрация, концентрирование фильтрата и сушка приводят к получению 2,45 г желтоватокоричневого аморфного твердого вещества. Это твердое вещество нагревают на масляной бане до 180°С (наружная температура) в атмосфере азота. Через 20 мин при 180°С прекращается выделение пузырьков газа, и полученную коричневую жидкость охлаждают до комнатной температуры. При охлаждении жидкость кристаллизуется до желтовато-коричневого твердого вещества. Хроматография на силикагеле (5% СН₃ОН/СН₂С1₂, флэш) приводит к получению 1,21 г (общий выход 60%) серебристо-белых хлопьев. Т.пл. 197-198°С.

ИК (СПС1₃) 3197, 3093, 2967, 2874, 2818, 1705, 1682 см^-1 ;

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 7.65 (б, 1Н, 1=8.2 Гц), 7.23 (8, 1Н), 6.99 (б, 1Н, 1=1.4, 8.3 Гц), 6.09 (Ьг 8, 1Н), 4.89 (квинтет, 1Н, 1=7.7 Гц), 3.85 (т, 2Н), 3.5 (т, 1Н), 2.97 (д, 2Н, 1=7.6 Гц), 2.85 (т, 1Н), 2.55 (т, 1Н), 2.14 (т, 4Н), 2.0 (т, 2Н), 1.7 (т, 2Н), 1.37 (!, 3Н, 1=7.5 Гц).

МС (С1, ΝΉ₃) т/ζ 298 (М+Н⁺, основание).

Анализ: вычислено для С1₈Н₂₃^О: С 72.69; Н 7.80; N 14.13; найдено: С 72.39; Н 7.84; N 14.33.

Пример 2. (+)-4-( 1-Циклопентил-3-этил1Н-индазол-6-ил)-пирролидин-2-он и (-)-4-(1 циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)пирролидин-2-он.

958 мг рацемического 4-(1-циклопентил-3этил-1Н-индазол-6-ил)-пирролидин-2-она разделяют хроматографическим методом на ΓΊιίгасе1 ОО колонке с внутренним диаметром 5 см и длиной 50 см. Подвижной фазой является смесь 88:12 гептан:изопропанол с 0,05% диэтиламина в качестве добавки. Загрузка для каждого цикла представляет собой 60 мг рацемата в 4 мл изопропанола. Объемная скорость потока составляет 70 мл/мин, и разделение наблюдают при 230 нм. На 50 и 55 мин элюированы два пика. Средние фракции 50 минутного пика объединяют и анализируют (96% ее). Эту фракцию (8 л) концентрируют, и остаток очищают на колонке с силикагелем (5% СН₃ОН/СН₂С1₂, флэш) с получением 371 мг белого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексаны с получением 295 мг серебристо-белых хлопьев.

Т.пл. 132-135°С; ИК (СЭС1₃) 3204, 3097, 2967, 2873, 1702 см'¹.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1э) δ 7.65 (б, 1Н, 1=8.4 Гц), 7.23 (8, 1Н), 6.99 (б, 1Н, 1=1.2, 8.3 Гц), 5.94 (Ьг 8, 1Н), 4.89 (квинтет, 1Н, 1=7.6 Гц), 3.85 (т, 2Н), 3.49 (т, 1Н), 2.98 (ц, 2Н, 1=7.7 Гц), 2.8 (т, 1Н), 2.6 (т, 1Н), 2.2 (т, 4Н), 2.0 (т, 2Н), 1.7 (т, 2Н), 1.37 (1, 3Н, 1=7.4 Гц).

МС (С1, ΝΠ₃) т/ζ 298 (М+Н⁺, основание).

Анализ: вычислено для С₁₈Н₂₃^О: С 72.69; Н 7.80; N 14.13; найдено: С 72.41; Н 7.87; N 14.17; [а]Э=-34,3°С (с=1.15, СНСЬ).

Средние фракции 55 минутного пика объединяют и анализируют (94% ее). Эту фракцию (13 л) концентрируют, и остаток очищают на колонке с силикагелем (5% СН3ОН/СН2С12, флэш) с получением 400 мг белого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексаны с получением 256 мг белых кристаллов. Т.пл. 132,5-135,5°С;

ИК (СЭС1₃) 3203, 3097, 2967, 2872, 1703 _см ^-1 _; ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7.65 (б, 1Н, 1=8.4 Гц), 7.23 (8, 1Н), 6.99 (б, 1Н, 1=1.2, 8.3 Гц), 5.94 (Ьг8, 1Н), 4.89 (квинтет, 1Н, 1=7.6 Гц), 3.85 (т, 2Н), 3.49 (т, 1Н), 2.98 (ц, 2Н, 1=7.7 Гц), 2.8 (т, 1Н), 2.6 (т, 1Н), 2.2 (т, 4Н), 2.0 (т, 2Н), 1.7 (т, 2Н), 1.37 (1, 3Н, 1=7.4 Гц).

МС (С1, Ν^) т/ζ 298 (М+Н⁺, основание).

Анализ: вычислено для С₁₈Н₂₃^О: С 72.69; Н 7.80; N 14.13; найдено: С 72.76; Н 7.94; N 14.20; [а]Э=+32,9°С (с=1.19, СНСу.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где В представляет собой циклопентил или циклогексил;

В₁ представляет собой С₁-С₂алкил; и

В₂ представляет собой группировку, выбранную из группы, состоящей из группировок формул с (1.1) по (1.12):

(1-9) (1-9) (1.10) (1.11} (1.12)
2. Соединение по п.1, в котором В₂ представляет собой группировку формулы (1.1).
3. Соединение по п.1, в котором В₂ представляет собой группировку формулы (1.10).
4. Соединение по п.1, в котором В₂ представляет собой группировку формулы (1.6).
5. Соединение по п.1, в котором В₂ представляет собой группировку формулы (1.5).
6. Соединение по п.1, в котором В₂ представляет собой группировку формулы (1.3).
7. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из рацемического 4-(1 -циклопентил-3-этил1Н-индазол-6-ил)пирролидин-2-она;

(+)-4-(1 -циклопентил-3-этил-1Н-индазол6-ил)пирролидин-2-она;

(-)-4-( 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6ил)пирролидин-2-она;

и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из рацемического 4-(1 -циклогексил-3-этил1Н-индазол-6-ил)пирролидин-2-она;

(+)-4-( 1 -циклогексил-3 -этил-1 Н-индазол-6ил)пирролидин-2-она;

(-)-4-( 1 -циклогексил-3 -этил- 1Н-индазол-6ил)пирролидин-2-она;

и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
9. Соединение по п.1, в котором В представляет собой циклопентил.
10. Соединение по п.1, в котором В представляет собой циклогексил.
11. Соединение по п.1, в котором В₁ представляет собой этил.
12. Фармацевтическая композиция для ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или выработки фактора некроза опухоли (ФНО) у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Способ ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или выработки фактора некроза опухоли (ФНО) у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по п. 1.