JP5671236B2 - ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体 - Google Patents

ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４型阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）７型阻害剤及び二重ＰＤＥ４型／ＰＤＥ７型阻害剤に関する。
本明細書に開示される化合物は、特にヒトにおいて、ＣＮＳ疾患、例えば多発性硬化症；種々の病的状態、例えば免疫系に影響を及ぼす疾患、例えばＡＩＤＳ、移植片の拒絶、自己免疫疾患、例えばＴ−細胞関連疾患、例えば関節リウマチ；炎症性疾患、例えば呼吸器炎症性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）及びその他の炎症性疾患、例えば以下に限定されないが乾癬、ショック、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節炎；胃腸炎症性疾患、例えばクローン病、大腸炎、膵炎並びに様々な種類の癌、例えば白血病を治療、予防、阻止又は抑制するのに有用であり得る。
開示化合物の製造方法、開示化合物を含有する医薬組成物並びに開示化合物のＰＤＥ４型阻害剤、ＰＤＥ７型阻害剤及び二重ＰＤＥ４型／ＰＤＥ７型阻害剤としての使用が提供される。
サイクリックアデノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）が細胞内二次メッセンジャーとして働く重要な役割を果たすことが既知である（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，（１９６０），１２，２６５）。そのアデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）への細胞内加水分解は、ＣＯＰＤ、喘息、関節炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節炎又は大腸炎に限定されない多数の炎症性疾患を引き起こす。ＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４（この酵素は、神経ｃＡＭＰを分解する）の活性を阻害するように設計されている。種々の研究により、ＰＤＥ４阻害剤を投与すると動物モデル、例えばアルツハイマー病の動物モデルにおいて記憶喪失に対して回復効果を有し得ることが明らかにされている（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００５）９（６）：１２８３−１３０５；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｔｏｄａｙ，１０，Ｎｏ．２２，（２００５）１５０３−１５１９）。ｃＡＭＰ（及びｃＧＭＰ（サイクリックグアノシン一リン酸））量の調節における最も重要な役割は、酵素の生化学的及び機能的に多様なスーパーファミリーであるサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）が担っている。２５種を越える遺伝子産物を有するサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼの１１種類の別個のファミリーが、現在認められている。ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、及びＰＤＥ７は、全て基質としてｃＡＭＰを使用するが、ＰＤＥ４とＰＤＥ７だけは、ｃＡＭＰの加水分解に対して高選択性である。従って、ＰＤＥの阻害剤、特にＰＤＥ４阻害剤、例えばロリプラム又はＲｏ−１７２４は、ｃＡＭＰエンハンサーとして知られている。免疫細胞は４型及び３型ＰＤＥを含有し、ＰＤＥ４型はヒト単核細胞に多い。従って、ホスホジエステラーゼ４型の阻害は、調節の標的であり、従って一連の疾患過程における治療的介入の標的である。
キサンチン誘導体、テオフィリン及びカフェインがｃＡＭＰの加水分解を阻害するという最初の観察は、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素における必要な加水分解活性の発見をもたらした。異なる種類のＰＤＥが認められおり（ＴＩＰＳ，（１９９０），１１，１５０）、これらの選択的阻害は、薬物療法の改善をもたらしている（ＴＩＰＳ，（１９９１），１２，１９）。従って、ＰＤＥ４の阻害が炎症性メディエータ放出の抑制（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．（１９８９），１２（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ），Ｓ６１）及び気道平滑筋弛緩をもたらし得ることが認められた。
ＣＯＰＤに付随する慢性炎症を軽減するためのＰＤＥ４を標的とする現在のアプローチは、克服することが困難であると判明しつつある副作用を抑える用量によって解決される。理論的には、代替法は、ＰＤＥ４への一般的肺細胞分布を共有するｃＡＭＰ依存性ＰＤＥファミリーの他のメンバーを標的とするために小分子阻害剤を使用するであろう。このようなアプローチは改善された治療可能比を有する化合物を生じるであろうと仮定される。これまでに発見された新規のｃＡＭＰファミリーのタンパク質の中で、ＰＤＥ７Ａは、ほとんど全ての炎症促進性及び免疫強化性細胞におけるその細胞分布のために、有望な候補として生じる（Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．（２００６）；１２：１−１４）。さらに、それがヒトＴ細胞機能の最も重要なモジュレーターであることも明らかにされている（Ｓｃｉｅｎｃｅ．（１９９９）Ｆｅｂ ５；２８３（５４０３）：８４８−５１）。
従って、ＰＤＥ４とＰＤＥ７の両方を標的とする二重特異性阻害剤は、原則として、臨床において改善されたスペクトル及び広い治療窓を有するであろう。二重ＰＤＥ４及びＰＤＥ７阻害効果を有する化合物が、Ｔ細胞機能、例えばサイトカイン産生、増殖及び抗原刺激によって誘発されるＴ細胞上のＣＤ２５発現マーカーの活性化を阻害することが明らかにされている（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４１，１０６−１１４，（２００６））。二重ＰＤＥ４−ＰＤＥ７阻害剤の開発は、部分的にはＰＤＥ７阻害を介して疾患のＴ細胞成分をブロックする新規な種類の薬剤を生み出し且つ抗炎症活性を有するであろう（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５０，１６６−１７２，（２００６）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５９，２１９−２２６，（２００７））。さらに重要なことには、このようなファルマコフォアは、悪心及び嘔吐、すなわちＰＤＥ４阻害に付随する主な副作用によってあまり制限されないであろう。
国際公開ＷＯ２００３／０４７５２０には、置換アミノメチル化合物及びその誘導体が開示されており、これらが因子Ｘａの阻害剤として有用であることが記載されている。国際公開ＷＯ２０００／５９９０２には、アリールスルホニル類が開示されており、これらが因子Ｘａの阻害剤として有用であることが記載されている。国際公開ＷＯ９７／４８６９７には、置換アザビサイクリック化合物並びにそのＴＮＦ及びサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの産生の阻害剤としての使用が開示されている。国際公開ＷＯ９８／５７９５１及び米国特許第６，３３９，０９９号には、含窒素複素環式芳香族化合物及び誘導体が記載されており、これらは因子Ｘａの阻害剤であると言われている。国際公開ＷＯ２００５／０６３７６７及び同ＷＯ２００６／００１８９４には、インドール類、１Ｈ−インダゾール類、１，２−ベンゾイソオキサゾール類、及び１，２−ベンゾイソチアゾール類、これらの製造及び使用が開示されている。国際公開ＷＯ２００７／０３１９７７には、ホスホジエステラーゼ阻害剤として置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン類が開示されている。
国際公開ＷＯ２００３／０４７５２０ 国際公開ＷＯ２０００／５９９０２ 国際公開ＷＯ９７／４８６９７ 国際公開ＷＯ９８／５７９５１ 米国特許第６，３３９，０９９号 国際公開ＷＯ２００５／０６３７６７ 国際公開ＷＯ２００６／００１８９４ 国際公開ＷＯ２００７／０３１９７７
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，（１９６０），１２，２６５ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００５）９（６）：１２８３−１３０５ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｔｏｄａｙ，１０，Ｎｏ．２２，（２００５）１５０３−１５１９ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００５）９（６）：１２８３−１３０５ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｔｏｄａｙ，１０，Ｎｏ．２２，（２００５）１５０３−１５１９ ＴＩＰＳ，（１９９０），１１，１５０ ＴＩＰＳ，（１９９１），１２，１９ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．（１９８９），１２（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ），Ｓ６１ Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．（２００６）；１２：１−１４ Ｓｃｉｅｎｃｅ．（１９９９）Ｆｅｂ ５；２８３（５４０３）：８４８−５１ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４１，１０６−１１４，（２００６） Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５０，１６６−１７２，（２００６） ；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５９，２１９−２２６，（２００７）
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４型阻害剤、ＰＤＥ７型阻害剤及び二重ＰＤＥ４型/ＰＤＥ７型阻害剤を提供し、これらは、特にヒトにおいて、ＣＮＳ疾患、例えば多発性硬化症；種々の病的状態、例えば免疫系に影響を及ぼす疾患、例えばＡＩＤＳ、移植片の拒絶、自己免疫疾患、例えばＴ−細胞関連疾患、例えば関節リウマチ；炎症性疾患、例えば呼吸器炎症性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）及びその他の炎症性疾患、例えば以下に限定されないが乾癬、ショック、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節炎；胃腸炎症性疾患、例えばクローン病、大腸炎、膵炎並びに様々な種類の癌、例えば白血病を治療、予防、阻止又は抑制するのに使用できる。
同じ型の活性を有するこれらの化合物の製薬学的に許容し得る塩、製薬学的に許容し得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、ラセミ化合物、位置異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体又はＮ−オキシドも提供される。
前記化合物を含有する医薬組成物（これはまた、製薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含有していてもよい）は、特にヒトにおいて、ＣＮＳ疾患、例えば多発性硬化症；種々の病的状態、例えば免疫系に影響を及ぼす疾患、例えばＡＩＤＳ、移植片の拒絶、自己免疫疾患、例えばＴ−細胞関連疾患、例えば関節リウマチ；炎症性疾患、例えば呼吸器炎症性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）及びその他の炎症性疾患、例えば以下に限定されないが乾癬、ショック、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節炎；胃腸炎症性疾患、例えばクローン病、大腸炎、膵炎並びに様々な種類の癌、例えば白血病を治療、予防、阻止又は抑制するのに使用できる。
その他の態様は、以下の添付の記載において説明され、部分的にはその記載から明らかであるか又は発明の実施によってわかり得る。
一つの態様に従って、式Ｉ：
Figure 0005671236
｛式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４（式中、Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであることができ及びｍは０〜２の整数であることができる）、
Figure 0005671236
 又は
Figure 0005671236
 〔式中、Ｘは、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは、０〜２の整数であることができる）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝ＮＯＨ、ＣＲｆＲｑ（式中、Ｒｆ及びＲｑは、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はシアノであることができる）又はＮＲ５［式中、Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＣＯＯＲ４又は−ＣＯＮＲ４Ｒ’４であることができる（式中、Ｒ４及びＲ’４は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであることができ及びｍは０〜２の整数であることができる）］であることができる〕
であることができ；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールアルキルであることができ；
Ｍは、複数個の炭素原子を含有する３〜７員飽和、部分飽和又は不飽和環であることができ、この場合に１個又はそれ以上の炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数であることができる）又はＮＲ６〔式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＣＯＯＲ４又は−ＣＯＮＲ４Ｒ’４であることができる（式中、Ｒ４及びＲ’４は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであることができ及びｍは０〜２の整数であることができる）〕から選択される異種原子で置換されることができ、あるいは１個又はそれ以上の炭素原子は、場合により、オキソ、ハロゲン、スピロ結合ヘテロシクリル、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｍＲ４Ｒ’４、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ４Ｒ’４、−（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＯＲ４、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４（式中、ｍ、Ｒ４及びＲ’４は、前記で定義された意義と同じであることができ）で置換されることができる}
の構造を有する化合物あるいはその製薬学的に許容し得る塩、製薬学的に許容し得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、ラセミ化合物、位置異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体又はＮ−オキシドが提供される。
別の態様に従って、式Ｉａ
Figure 0005671236
 〔式中、
Ｒ’１ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アラルケニル、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであることができ；
Ｒ’２ａは、シクロプロピル、シクロペンチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アラルケニル、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルであることができ；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールアルキルであることができ；
Ｍａは、複数個の炭素原子を含有する３〜７員飽和、部分飽和又は不飽和環であることができ、この場合に１個又はそれ以上の炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数であることができる）又はＮＲ７（式中、Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであることができる）から選択される異種原子で置換されることができる〕
の構造を有する治療有効量のＰＤＥ７型阻害剤又は二重ＰＤＥ４型／ＰＤＥ７型阻害剤あるいはその製薬学的に許容し得る塩、製薬学的に許容し得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、ラセミ化合物、位置異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体又はＮ−オキシド
を投与することを含む、哺乳動物において炎症性疾患、ＣＮＳ疾患又は自己免疫疾患を治療、予防、阻止又は抑制する方法が提供される。
別の態様に従って、式Ｉａの構造を有する治療有効量のＰＤＥ７型阻害剤又は二重ＰＤＥ４型／ＰＤＥ７型阻害剤を投与することを含む、哺乳動物において多発性硬化症、ＡＩＤＳ、移植片の拒絶、関節リウマチ、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節炎、大腸炎、膵炎、及び癌を治療、予防、阻止又は抑制する方法が提供される。
別の態様に従って、式Ｉｂ：
Figure 0005671236
 ｛式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−ＣＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４（式中、Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであることができ及びｍは０〜２の整数であることができる）、
Figure 0005671236
 又は
Figure 0005671236
 〔式中、Ｘは、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数であることができる）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝ＮＯＨ、ＣＲｆＲｑ（式中、Ｒｆ及びＲｑは、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はシアノであることができる）又はＮＲ５［式中、Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＣＯＯＲ４又は−ＣＯＮＲ４Ｒ’４であることができる（式中、Ｒ４及びＲ’４は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであることができ及びｍは０〜２の整数であることができる）］であることができる〕
であることができ；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールアルキルであることができ；
Ｒ８は、
Figure 0005671236
 （式中、Ｒ１ａはアルキルであることができる）、−ＣＨＯ又は−ＣＨ＝ＮＯＲｘ（式中、Ｒｘは、水素、アルキル又はシクロアルキルであることができる）であることができる｝
の構造を有する中間体あるいはその製薬学的に許容し得る塩、製薬学的に許容し得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、ラセミ化合物、位置異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体又はＮ−オキシドが提供される。
以下の定義が、本明細書で使用される用語に適用される。
“アルキル”という用語は、特に明記しない限りは、１〜２０個の炭素原子を有する１価の分枝又は非分枝飽和炭化水素鎖を指す。アルキル基は、場合によって、酸素、硫黄、フェニレン基、スルフィニル基、スルホニル基又は−ＮＲα−〔式中、Ｒaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲλ、ＳＯｍＲψ（式中、ｍは０〜２の整数であり及びＲψは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ（式中、Ｒλ及びＲπは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はカルボキシから選択される）であることができる〕から独立して選択される原子（１個又は複数個）又は基（１個又は複数個）で中断されることができる。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基で例示することができる。アルキル基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルコキシ、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリールオキシ、ニトロ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒλ、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、ニトロ又は−ＳＯｍＲψから選択される１個又はそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい（式中、Ｒλ、Ｒπ、ｍ及びＲψは、先に定義した意義と同じである）。特に定義によって制約されない限りは、アルキル置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、及び−ＳＯｍＲψから選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。特に定義によって制約されない限りは、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ及び−ＳＯｍＲψから選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよく（式中、Ｒλ、Ｒπ、ｍ及びＲψは、先に定義した意義と同じである）；又はアルキル基は、前記で定義したような置換基を有し且つ前記で定義したような１〜５個の原子又は基で中断される。
“アルケニル”という用語は、特に明記しない限りは、２〜２０個の炭素原子を有し、シス配置、トランス配置又はジェム配置を有する１価の分岐又は非分岐不飽和炭化水素基を指す。アルケニル基は、場合によって、酸素、硫黄、フェニレン、スルフィニル、スルホニル及び−Ｎ（Ｒα）−（式中、Ｒαは、先に定義した意義と同じである）から独立して選択される原子（１個又は複数個）又は基（１個又は複数個）で中断されることができる。アルケニルが異種原子に結合される場合には、その二重結合は、異種原子に対してα位であることができない。アルケニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒλ、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ケト、カルボキシアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ又は−ＳＯｍＲψから選択される１個又はそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい（式中、Ｒλ、Ｒπ、ｍ及びＲψは、先に定義した意義と同じである）。特に定義によって制約されない限りは、アルケニル置換基は、場合によって、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ及び−ＳＯｍＲψから選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい（式中、Ｒλ、Ｒπ、ｍ及びＲψは、先に定義した意義と同じである）。エテニル又はビニル（ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン又はアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ｉｓｏ−プロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などの基が、この用語の例となる。
“アルキニル”という用語は、特に明記しない限りは、２〜２０個の炭素原子を有する１価の不飽和炭化水素を指す。アルキニル基は、場合によって、酸素、硫黄、フェニレン、スルフィニル、スルホニル及び−Ｎ（Ｒα）−（式中、Ｒαは、先に定義した意義と同じである）から独立して選択される原子（１個又は複数個）又は基（１個又は複数個）で中断されることができる。アルキニル基が異種原子に結合される場合には、その三重結合は、異種原子に対してα位にあることができない。アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒλ、−ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ又は−ＳＯｍＲψから選択される１個又はそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい（式中、Ｒλ、Ｒπ、ｍ及びＲψは、先に定義した意義と同じである）。特に定義によって制約されない限りは、アルキニル置換基は、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、シアノ又は−ＳＯｍＲψから選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい（式中、Ｒλ、Ｒπ、ｍ及びＲψは、先に定義した意義と同じである）。
“シクロアルキル”という用語は、特に明記しない限りは、単一の環を有するか又は多数の縮合した環を有する３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を指し、定義によって制約されない限りは、場合により１個又はそれ以上のオレフィン結合を含有していてもよい。このようなシクロアルキル基としては、例えば単環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロオクチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど又は多重環構造、例えばアダマンタニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はアリール基が縮合している環状アルキル基、例えばインダンなどを挙げることができる。スピロ及び縮合環構造も挙げることができる。シクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、＝ＮＯＲｘ（式中、Ｒｘは、ハロゲン、アルキル又はシクロアルキルである）、−ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒλ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、ニトロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又は−ＳＯｍＲψから選択される１個又はそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい（式中、Ｒλ、Ｒπ、ｍ及びＲψは、先に定義した意義と同じである）。カルボニル基及びスルフォニル基は、シクロアルキルの炭素原子（１個又は複数個）と置き換えることができる。特に定義によって制約されない限りは、シクロアルキル置換基は、場合によって、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、シアノ又は−ＳＯｍＲψから選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい（式中、Ｒλ、Ｒπ、ｍ及びＲψは、先に定義した意義と同じである）。
“シクロアルキルアルキル”という用語は、アルキル部分を介して結合されているアルキル−シクロアルキル基を指し、この場合のアルキル及びシクロアルキルは先に定義した通りである。
“アルコキシ”という用語は、基Ｏ−アルキル（式中、アルキルは前記で定義した意義と同じである）を表す。
“アリール”という用語は、特に明記しない限りは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族系を指し、この場合の環系は、単環式、二環式又は三環式及び炭素環式の芳香族基であることができる。例えば、アリール基としては、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、アントリル又はナフチル環などが挙げられ、場合によりハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アリールオキシ、ＣＦ３、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲψ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒλ、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＳＯｍＲψ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、メルカプト、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、チオアルキル、−ＣＯＮＨＲπ、−ＯＣＯＲπ、−ＣＯＲπ、−ＮＨＳＯ２Ｒπ又は−ＳＯ２ＮＨＲπから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（式中、Ｒλ、Ｒπ、ｍ及びＲψは先に定義した意義と同じである）。アリール基は、場合により、シクロアルキル基と縮合していてもよく、この場合のシクロアルキル基は、場合によりＯ、Ｎ又はＳから選択される異種原子を含有していてもよい。
“アラルキル”という用語は、特に明記しない限りは、アルキル部分を介して結合されているアルキル−アリール（この場合のアルキル及びアリールは、前記で定義した通りである）を指す。アラルキル基の例としては、ベンジル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
“アラルケニル”という用語は、特に明記しない限りは、アルケニル部分を介して結合されているアルケニル−アリール（この場合のアルケニル及びアリールは、前記で定義した通りである）を指す。
“アリールオキシ”という用語は、基Ｏ−アリール（式中、アリールは前記で定義した通りである）を表す。
“シクロアルコキシ”という用語は、基Ｏ−シクロアルキル（式中、シクロアルキルは前記で定義した通りである）を表す。
本明細書で定義される“カルボキシ”という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲψ（式中、Ｒψは上記で定義した意義と同じである）を指す。
“ヘテロアリール”という用語は、特に明記しない限りは、５個又は６個の環原子を含有する単環式芳香族環構造を指すかあるいは８〜１０個の環原子を有する二環式又は三環式芳香族基を指し、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される１個又はそれ以上の異種原子を有し且つ場合によりハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシル、カルボキシ、アリール、アルコキシ、アラルキル、シアノ、ニトロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＮＲλＲπ、ＣＨ＝ＮＯＨ、−（ＣＨ２）ｗＣ（＝Ｏ）Ｒη（式中、ｗは、０〜４の整数であり及びＲηは、水素、ヒドロキシ、ＯＲλ、ＮＲλＲπ、−ＮＨＯＲω又は−ＮＨＯＨである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＳＯｍＲψ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒλ、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲλ（式中、Ｒψ、Ｒλ及びＲπは、先に定義した通りであり並びにＲωは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。特に定義によって制約されない限りは、置換基は、環原子、すなわち環中の炭素原子又は異種原子に結合される。ヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、キナゾニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。
“ヘテロシクリル”という用語は、特に明記しない限りは、５〜１０個の原子を有する非芳香族シクロアルキル基を指し、この場合の環中の１〜４個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）又はＮから選択される異種原子で置換され、且つ場合によって、５〜６個の環メンバーを有するベンゾ縮合又は縮合ヘテロアリールであり及び／又は場合により置換されていてもよく、この場合の置換基は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシル、場合により置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルカリール、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒλ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲλ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、ＳＯｍＲψ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＲλＲπ、メルカプト、ハロアルキル、チオアルキル、−ＣＯＯＲψ、−ＣＯＯＮＨＲλ、−ＣＯＲλ、−ＮＨＳＯ２Ｒλ又はＳＯ２ＮＨＲλ（式中、Ｒψ、Ｒλ及びＲπは先に定義した通りである）又はグアニジンから選択される。このような環系は、単環式、二環式又は三環式であることができる。カルボニル基又はスルホニル基は、ヘテロシクリルの炭素原子（１個又は複数個）を置換することができる。特に定義によって制約されない限りは、置換基は、環原子、すなわち環中の炭素原子又は異種原子に結合される。また、特に定義によって制約されない限りは、ヘテロシクリル環は、場合によって１個又はそれ以上のオレフィン結合を含有していてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、カルバキソリル（carbaxolyl）、インドリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロベンゾフリル、アザビシクロヘキシル、チアゾリジニル、ジヒドロインドリル、イソインドール−１，３−ジオン、ピペリジニル、ピペラジニル、３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン、イソキノリニル、ジオキソラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン又はピペラジニルなどが挙げられる。
“スピロ結合ヘテロシクリル”という用語は、両方の環、すなわち環Ｍ及びヘテロシクリル環に共通の１個の炭素原子を介して式Ｉの環Ｍに結合されたヘテロシクリル基を指す。
“ヘテロアリールアルキル”という用語は、アルキル部分を介して結合されたアルキル−ヘテロアリール基を指し、アルキル及びヘテロアリールは、先に定義した通りである。
“ヘテロシクリルアルキル”という用語は、アルキル部分を介して結合されたアルキル−ヘテロシクリル基を指し、この場合のアルキル及びヘテロシクリルは、先に定義した通りである。
“アシル”とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ（式中、ＲＺは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）を指す。
“アミン”とは、特に明記しない限りは、−ＮＨ２を指す。“置換アミン”とは、特に明記しない限りは、基−Ｎ（Ｒｋ）２を指し、この場合にそれぞれのＲｋは、独立して水素から選択され、二つのＲｋ基が水素（“アミン”として定義される）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、Ｓ（Ｏ）ｍＲψ（式中、ｍ及びＲψは、前記で定義した意義と同じである）、−Ｃ（＝Ｒｖ）ＮＲλＲπ（式中、Ｒｖは、Ｏ又はＳであり並びにＲλ及びＲπは、先に定義した意義と同じである）又はＮＨＣ（＝Ｒｖ）ＮＲπＲλ（式中、Ｒｖ、Ｒπ及びＲλは、先に定義した意義と同じである）ではないことを条件とする。特に定義によって制約されない限りは、全てのアミン置換基は、場合により、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボキシ、−ＣＯＯＲψ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、−Ｃ（＝Ｒｖ）ＮＲλＲπ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＯＣ（＝Ｒｖ）ＮＲλＲｙ（式中、Ｒλ、Ｒπ及びＲｖは、先に定義した意義と同じである）、−Ｓ（Ｏ）ｍＲψ（式中、Ｒψ及びｍは、前記で定義した意義と同じである）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
“チオカルボニル”とは、−Ｃ（＝Ｓ）Ｈを指す。チオカルボニルは、置換されていてもよく及び“置換チオカルボニル”とは、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’’（式中、Ｒ’’’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミン又は置換アミンから選択される）を指す。特に定義によって制約されない限りは、全ての置換基は、場合により、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲψ（式中、Ｒλ、Ｒπ、ｍ及びＲψは、前記で定義した通りである）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
“オキソ”という用語は、“＝Ｏ”を意味する。オキソは、特に注記しない限りは、炭素原子で結合される。オキソは、それが結合されている炭素原子と一緒になって、カルボニル基（すなわち、Ｃ＝Ｏ）を形成する。
“ハロゲン”という用語は、弗素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
本発明の化合物は、特にヒトにおいて、ＣＮＳ疾患、例えば多発性硬化症；種々の病的状態、例えば免疫系に影響を及ぼす疾患、例えばＡＩＤＳ、移植片の拒絶、自己免疫疾患、例えばＴ−細胞関連疾患、例えば関節リウマチ；炎症性疾患、例えば呼吸器炎症性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）及びその他の炎症性疾患、例えば以下に限定されないが乾癬、ショック、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節炎；胃腸炎症性疾患、例えばクローン病、大腸炎、膵炎並びに様々な種類の癌、例えば白血病を治療、予防、阻止又は抑制するのに使用できる。
さらに別の態様に従って、本明細書に記載の化合物の製造方法が提供される。
本明細書に記載の化合物は、当該技術において周知の方法及び平均的な合成有機化学者によく知られている方法で製造し得る。また、本発明の化合物は、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩａ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶに示される反応順序で製造し得る。
Figure 0005671236
式Ｉの化合物は、スキームＩに従うことによって製造できる。従って、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶ（式中、Ｒ１ａはアルキルである）の化合物を得、これを加熱して式Ｖ（ａ）の化合物を得、これをオキシハロゲン化リンと反応させて式Ｖ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物を得るか又は式ＩＶの化合物をオキシハロゲン化リンと反応させて式Ｖ（式中、Ｘは先に定義した意義と同じである）の化合物を得、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させて式ＶＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は、先に定義した意義と同じである）の化合物を得、これをエステル加水分解して式ＶＩＩＩの化合物を得るか、又は式Ｖの化合物をエステル加水分解させて式ＶＩＩ（ａ）の化合物を得、これを式ＶＩの化合物と反応させて式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は、先に定義した意義と同じである）の化合物を得、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物と反応させて式Ｘ（式中、Ｒ１ａはアルキルである）の化合物を得、これを還元して式ＸＩの化合物を得、これをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式ＸＩＩの化合物を得、これを最後に式ＸＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉ（式中、Ｒ３及びＭは、先に定義した意義と同じである）の化合物を得る。
式ＩＶの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と加熱して反応させることによって製造できる。
式Ｖ（ａ）の化合物は、式ＩＶの化合物を、１種又はそれ以上の溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール中で、高沸点媒体、例えばジフェニルエーテル、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合物の存在下で加熱することによって製造できる。
式Ｖの化合物は、式Ｖａの化合物をオキシハロゲン化リン酸と加熱して反応させることによって製造できる。
式Ｖの化合物はまた、式ＩＶの化合物をオキシハロゲン化リン酸と加熱して反応させることによっても製造できる。
式ＶＩＩ（ａ）の化合物を得るための式Ｖの化合物のエステル加水分解は、１種又はそれ以上の溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エーテル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン中で；あるいはアルコールと水の混合物中で行うことができる。
式Ｖの化合物のエステル加水分解は、１種又はそれ以上の無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＶＩＩ（ａ）の化合物と式ＶＩの化合物の反応は、１種又はそれ以上の溶媒、例えばニトリル、例えばアセトニトリル；ケトン、例えばアセトン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；炭化水素、例えばヘキサン又はトルエン；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＶＩＩ（ａ）の化合物と式ＶＩの化合物の反応は、場合により１種又はそれ以上の塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＶＩＩの化合物を得るための式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の反応は、１種又はそれ以上の溶媒、例えばニトリル、例えばアセトニトリル；ケトン、例えばアセトン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；炭化水素、例えばヘキサン又はトルエン；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の反応は、場合により１種又はそれ以上の塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＶＩＩの化合物のエステル加水分解は、１種又はそれ以上の溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール中で；あるいはアルコールと水の混合物中で行うことができる。
式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＶＩＩの化合物のエステル加水分解は、１種又はそれ以上の無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式Ｘの化合物を得るための式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物の反応は、１種又はそれ以上の活性化試薬、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール、アセトンオキシム、２−ヒドロキシピリジン又はこれらの混合物、及び１種又はそれ以上のカップリング試薬、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物の反応は、１種又はそれ以上の塩基、例えばＮ−メチルモルホリン；Ｎ−エチルジイソプロピルアミン；４−ジアルキルアミノピリジン、例えば、４−ジメチルアミノピリジン；又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＸＩの化合物を得るための式Ｘの化合物の還元は、１種又はそれ以上の溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；炭化水素、例えばヘキサン又はトルエン；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＩの化合物を得るための式Ｘの化合物の還元は、１種又はそれ以上の還元剤、例えば水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（ｖｉｔｒｉｄｅ）、水素化アルミニウムリチウム又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＸＩＩの化合物を得るための式ＸＩの化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩の反応は、酢酸ナトリウムの存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式Ｉの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物と式ＸＩＩＩの化合物の反応は、１種又はそれ以上のハロゲン化剤、例えば次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えばニトリル、例えばアセトニトリル；ケトン、例えばアセトン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；炭化水素、例えばヘキサン又はトルエン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＩＩの化合物と式ＸＩＩＩの化合物の反応は、場合により１種又はそれ以上の塩基、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
Figure 0005671236
式ＸＶＩ（ａ）、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ及びＸＸの化合物は、スキームＩＩに従うことによって製造できる。従って、式ＸＩＩの化合物を、式ＸＩＶの化合物と反応させて式ＸＶ（式中、Ｒ１ａはアルキルである）の化合物を得、これを還元して式ＸＶＩの化合物を得るか又は式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＶ（ａ）の化合物と反応させて式ＸＶＩの化合物を得、式ＸＶＩの化合物を、
（ｉ）環化させて、式ＸＶＩ（ａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、先に定義した意義と同じであり及びｍは０〜２の整数である）の化合物を得る。
（ｉｉ）メシル化して、式ＸＶＩＩの化合物を得、これを環化して式ＸＶＩＩＩの化合物を得、これを酸化して式ＸＩＸ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は先に定義した意義と同じであり及びｍは０〜２の整数である）の化合物又は式ＸＸ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、先に定義した意義と同じであり及びｍは０〜２の整数である）の化合物を得る。
式ＸＶの化合物又は式ＸＶＩの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物と式ＸＩＶの化合物又は式ＸＩＶ（ａ）の化合物との反応は、例えば、１種又はそれ以上のハロゲン化剤、例えば次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えばニトリル、例えばアセトニトリル；ケトン、例えばアセトン；アルコール、メタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；炭化水素、例えばヘキサン又はトルエン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；あるいはこれらの混合物中で、１，３−双極環状付加反応によって行うことができる。
式ＸＶの化合物又は式ＸＶＩの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物と式ＸＩＶの化合物又は式ＸＩＶ（ａ）の化合物との反応は、場合により１種又はそれ以上の塩基、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン又はこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＶＩの化合物を得るための式ＸＶの化合物の還元は、１種又はそれ以上の還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボランジメチルスルフィドの存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；エステル類、例えば、酢酸エチル；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＶＩ（ａ）の化合物を得るための式ＸＶＩの化合物の環化は、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；あるいはこれらの混合物中で、トリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン；アゾジカルボン酸ジアルキル、例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル ；及びコハク酸イミドを用いて光延反応で行うことができる。
式ＸＶＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩの化合物のメシル化は、１種又はそれ以上のメシル化剤、例えばメタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；ニトリル、例えばアセトニトリル；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＶＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩの化合物のメシル化は、１種又はそれ以上の塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩＩの化合物の環化は、１種又はそれ以上の水和又は無水アルカリ金属スルフィド、例えば硫化ナトリウムの存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＩＸの化合物又は式ＸＸの化合物を得るための式ＸＶＩＩＩの化合物の酸化は、１種又はそれ以上の酸化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリウム、ｍ−クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；あるいは水又これらの混合物中で行うことができる。
Figure 0005671236
式ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物は、スキームＩＩＩに従うことによって製造できる。従って、式ＸＸＩの化合物を酸化して式ＸＸＩＩの化合物を得、これを最後にヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式ＸＸＩＩＩ（式中、Ｒ３及びＭは、先に定義した意義と同じである）の化合物を得る。
式ＸＸＩの化合物を、１種又はそれ以上の酸化剤、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリジニウム、デス・マーチン・ペリヨジナン又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド又はあるいはこれらの混合物の存在下で酸化して式ＸＸＩＩの化合物を得ることができる。
式ＸＸＩＩＩの化合物を得るための式ＸＸＩＩの化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩の反応は、１種又はそれ以上の塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム又はあるいはこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；ニトリル、例えばアセトニトリル；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
Figure 0005671236
式ＸＸＶＩＩの化合物は、スキームＩＶに従うことによって製造できる。従って、式ＸＩＩの化合物を、式ＸＸＩＶの化合物と反応させて式ＸＸＶ（式中、Ｒ１ａはアルキルであり及びＸはハロゲンである）の化合物を得、これを還元して式ＸＸＶＩの化合物を得、これを環化させて式ＸＸＶＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義した意義と同じである）の化合物を得る。
式ＸＸＶの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物と式ＸＸＩＶの化合物の反応は、例えば、１種又はそれ以上の試薬剤、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；あるいはこれらの混合物中で１，３−双極環状付加反応によって行うことができる。
式ＸＸＶの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物と式ＸＸＩＶの化合物の反応は、場合により１種又はそれ以上の塩基、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＸＸＶＩの化合物を得るための式ＸＸＶの化合物の還元は、１種又はそれ以上の還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボランジメチルスルフィド又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；エステル、例えば酢酸エチル；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＸＶＩＩの化合物を得るための式ＸＸＶＩの化合物の環化は、１種又はそれ以上のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムあるいはこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；水；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
Figure 0005671236
式ＸＸＩＸ及びＸＸＸＩの化合物は、スキームＶに従うことによって製造できる。従って、式ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ１ａはアルキルである）の化合物を脱保護して、式ＸＸＩＸの化合物を得、これを式ＸＸＸ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させて式ＸＸＸＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、先に定義した意義と同じであり、及びＲは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ４又は−ＳＯ２Ｒ４であり並びにＲ４は、先に定義した意義と同じである）の化合物を得る。
式ＸＸＩＸの化合物を得るための式ＸＸＶＩＩＩの化合物の脱保護は、１種又はそれ以上の酸、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＸＸＩの化合物を得るための式ＸＸＩＸの化合物と式ＸＸＸの化合物の反応は、１種又はそれ以上の無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属水酸化物、例えば水素化ナトリウム又はこれらの混合物、あるいは１種又はそれ以上の有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
Figure 0005671236
式ＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ（ａ）、及びＸＸＸＩＩＩ（ｃ）の化合物は、スキームＶＩに従うことによって製造できる。従って、式ＸＸＸＩＩの化合物を加水分解して式ＸＸＸＩＩＩの化合物を得、これを、
（ａ）還元して、式ＸＸＸＩＩＩ（ａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義した意義と同じであり並びにＡは、複数個の炭素原子を含有する３〜７員飽和、部分飽和又は不飽和環である）を得る。
（ｂ）クロロアセトニトリルと反応させてＸＸＸＩＩＩ（ｂ）の化合物を得、これを加水分解して式ＸＸＸＩＩＩ（ｃ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義した意義と同じであり及び並びにＡは、複数個の炭素原子を含有する３〜７員飽和、部分飽和又は不飽和環である）の化合物を得る。
式ＸＸＸＩＩＩの化合物を得るための式ＸＸＸＩＩの化合物の加水分解は、１種又はそれ以上の酸、例えばトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；水あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＸＸＩＩＩ（ａ）の化合物を得るための式ＸＸＸＩＩＩの化合物の還元は、還元剤、例えば１種又はそれ以上のルイス酸触媒、例えば塩化セリウムと組み合わせた水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム、あるいはこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＸＸＩＩＩ（ｂ）の化合物を得るための式ＸＸＸＩＩＩの化合物とクロロアセトニトリルの反応は、１種又はそれ以上の相間移動触媒、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムヨージド又は１８−クラウン−６の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；ニトリル、例えばアセトニトリル；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＸＸＩＩＩの化合物とクロロアセトニトリルの反応は、１種又はそれ以上の塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＸＸＸＩＩＩ（ｃ）の化合物を得るための式ＸＸＸＩＩＩ（ｂ）の化合物の加水分解は、ルイス酸試薬、例えば、臭化リチウム、臭化マグネシウム又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、水；ニトリル、例えばアセトニトリル；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
Figure 0005671236
式ＸＸＸＩＶ及びＸＸＸＶＩの化合物は、スキームＶＩＩに従うことによって製造できる。従って、式ＸＸＸＩＶ（ａ）（式中、Ｐｒは、保護基、例えばｐ−メトキシベンジル、ベンジル又は２−フラニルメチルである）の化合物を脱保護して式ＸＸＸＩＶの化合物を得、これを式ＸＸＸＶ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させて式ＸＸＸＶＩ（式中、Ｒ’は、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＭは、先に定義した意義と同じである）の化合物を得る。
式ＸＸＸＩＶの化合物を得るための式ＸＸＸＩＶ（ａ）の化合物の脱保護は、硝酸セリウムアンモニウム；あるいは１種又はそれ以上の酸化剤、例えば、二酸化セレン；あるいは１種又はそれ以上の有機酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で；あるいはパラジウム／炭素上で水素を使用する水素添加条件下で；場合により１種又はそれ以上の溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エステル、例えば酢酸エチル；あるいはこれらの存在下で行うことができる。
式ＸＸＸＶＩの化合物を得るための式ＸＸＸＩＶの化合物と式ＸＸＸＶの化合物の反応は、１種又はそれ以上の無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属水酸化物、例えば水素化ナトリウム又はこれらの混合物、あるいは１種又はそれ以上の有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
Figure 0005671236
式ＸＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＸＩＸの化合物は、スキームＶＩＩＩに従うことによって製造できる。従って、式ＸＸＸＶＩＩ（式中、Ｒ１ａはアルキルである）の化合物を、脱保護して式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得、これを式ＸＸＸ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させて式ＸＸＸＩＸ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ４又は−ＳＯ２Ｒ４であり及びＲ４は先に定義した意義と同じであり並びにＲ３及びＭは、先に定義した意義と同じである）の化合物を得る。
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＸＸＶＩＩの化合物の脱保護は、１種又はそれ以上の酸、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＸＸＩＸの化合物を得るための式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物と式ＸＸＸの化合物の反応は、１種又はそれ以上の無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又はこれらの混合物、あるいは１種又はそれ以上の有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、ニトリル、例えばアセトニトリル；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
Figure 0005671236
式ＸＬＩ、ＸＬＩＩ及びＸＬＩＩＩＩの化合物は、スキームＩＸに従うことによって製造できる。従って、式ＸＬ（式中、Ｐｒは、保護基、例えばｐ−メトキシベンジル、ベンジル又は２−フラニルメチルである）の化合物を脱保護して式ＸＬＩの化合物を得、これを式ＸＸＸＶ（式中、Ｘは先に定義した通りである）の化合物と反応させて式ＸＬＩＩの化合物を得、これを最後に脱ベンジル化して式ＸＬＩＩＩ（式中、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｍ及びｍは、先に定義した意義と同じである）の化合物を得る。
式ＸＬＩの化合物を得るための式ＸＬの化合物の脱保護は、硝酸セリウムアンモニウム；あるいは１種又はそれ以上の酸化剤、例えば、二酸化セレン；あるいは１種又はそれ以上の有機酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で；あるいはパラジウム／炭素上で水素を使用する水素添加条件下で；場合により１種又はそれ以上の溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エステル、例えば酢酸エチル；あるいはこれらの存在下で行うことができる。
式ＸＬＩＩの化合物を得るための式ＸＬＩの化合物と式ＸＸＸＶの化合物の反応は、１種又はそれ以上の無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又はこれらの混合物あるいは１種又はそれ以上の有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＬＩＩＩの化合物を得るための式ＸＬＩＩの化合物の脱ベンジル化は、１種又はそれ以上の脱ベンジル化剤、例えばパラジウム担持炭素／水素、パラジウム担持炭素とギ酸アンモニウム、水酸化パラジウム又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
Figure 0005671236
式Ｌの化合物は、スキームＸに従うことによって製造できる。従って、式Ｖ（式中、Ｘはハロゲンであり及びＲ１ａはアルキルである）の化合物を、式ＶＩ（ａ）の化合物と反応させて式ＸＬＩＶの化合物を得、これを酸化して式ＸＬＶの化合物を得、これをエステル加水分解して式ＸＬＶＩの化合物を得、これを式ＩＸ（式中、Ｒ１ａはアルキルである）の化合物と反応させて式ＸＬＶＩＩの化合物を得、これを還元して式ＸＬＶＩＩＩの化合物を得、これをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式ＸＬＩＸの化合物を得、これを式ＸＩＩＩの化合物と反応させて式Ｌ（式中、Ｒ３及びＭは、先に定義した意義と同じである）の化合物を得る。
式ＸＬＩＶの化合物を得るための式Ｖの化合物と式ＶＩ（ａ）の化合物の反応は、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、ニトリル、例えばアセトニトリル；ケトン、例えばアセトン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；炭化水素、例えばヘキサン又はトルエン；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式Ｖの化合物と式ＶＩ（ａ）の化合物の反応は、場合により１種又はそれ以上の塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＸＬＶの化合物を得るための式ＸＬＩＶの化合物の酸化は、１種又はそれ以上の酸化剤、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン又は過酸化水素の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＬＶＩの化合物を得るための式ＸＬＶの化合物のエステル加水分解は、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；あるいはアルコールと水の混合物中で行うことができる。
式ＸＬＶの化合物のエステル加水分解は、１種又はそれ以上の無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＸＬＶＩＩの化合物を得るための式ＸＬＶＩの化合物と式ＩＸの化合物の反応は、１種又はそれ以上の活性化剤、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール、アセトンオキシム、２−ヒドロキシピリジン又はこれらの混合物及び１種又はそれ以上のカップリング試薬、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えばエーテル、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＬＶＩの化合物と式ＩＸの化合物の反応は、１種又はそれ以上の塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリン；Ｎ−エチルジイソプロピルアミン；４−ジアルキルアミノピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジン；又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＸＬＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＬＶＩＩの化合物の還元は、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；炭化水素、例えばヘキサン又はトルエン；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＬＶＩＩの化合物の還元は、１種又はそれ以上の還元剤、例えば、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム（ｖｉｔｒｉｄｅ）、水素化アルミニウムリチウム又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＸＬＩＸの化合物を得るための式ＸＬＶＩＩＩの化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩の反応は、酢酸ナトリウムの存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はこれらの混合物中で行うことができる。
式Ｌの化合物を得るための式ＸＬＩＸの化合物と式ＸＩＩＩの化合物の反応は、１種又はそれ以上のハロゲン化剤、例えば次亜塩素酸ナトリウム塩、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、ニトリル、例えばアセトニトリル；ケトン、例えばアセトン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；炭化水素、例えばヘキサン又はトルエン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＸＬＩＸの化合物と式ＸＩＩＩの化合物の反応は、場合により、１種又はそれ以上の塩基、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
Figure 0005671236
Figure 0005671236
式ＬＸＶＩの化合物は、スキームＸＩに従うことによって製造できる。従って、式ＬＩ（式中、Ｒ１ａはアルキルであり及びＰｒは、保護基、例えばｐ−メトキシベンジル、ベンジル又は２−フラニルメチルである）の化合物を加熱して式ＬＩＩの化合物を得、これをオキシハロゲン化リン酸と反応させて式ＬＩＩＩ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物を得、これを式ＬＩＶの化合物と反応させ式ＬＶの化合物を得、これをエステル加水分解して式ＬＶＩの化合物を得、これを式ＩＸ（式中、Ｒ１は先に定義した意義と同じである）の化合物と反応させて式ＬＶＩＩの化合物を得、これを脱保護して式ＬＶＩＩＩの化合物を得、これを式ＬＩＸ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させて式ＬＸの化合物を得、これを還元して式ＬＸＩの化合物を得、これをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式ＬＸＩＩの化合物を得、これを式ＸＩＩＩの化合物と反応させて式ＬＸＩＩＩの化合物を得、これを脱保護して式ＬＸＩＶの化合物を得、これを最後に式ＬＸＶ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させて式ＬＸＶＩ（式中、Ｒ３ｂは、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ３ｃは、アリール又はヘテロアリールであり並びにＲ３及びＭは、先に定義した意義と同じである）の化合物を得る。
式ＬＸＩＩＩ（ａ）の化合物は、スキームＸＩａに従うことによって製造できる。従って、式ＬＩＩＩ（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１ａはアルキルであり及びＰｒは、保護基、例えばｐ−メトキシベンジル、ベンジル又は２−フラニルメチルである）の化合物を式ＶＩの化合物と反応させて式ＬＶ（ａ）の化合物を得、これをエステル加水分解して式ＬＶＩ（ａ）の化合物を得、これを式ＩＸ（式中、Ｒ１は、先に定義した意義と同じである）の化合物と反応させて式ＬＶＩＩ（ａ）の化合物を得、これを脱保護して式ＬＶＩＩＩ（ａ）の化合物を得、これを式ＬＩＸ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させて式ＬＸ（ａ）の化合物を得、これを還元して式ＬＸＩ（ａ）の化合物を得、これをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式ＬＸＩＩ（ａ）の化合物を得、これを最後に式ＸＩＩＩの化合物と反応させて式ＬＸＩＩＩ（ａ）（式中、Ｒ３ｂはアルキル又はシクロアルキルであり並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＭは、先に定義した意義と同じである）の化合物を得る。
式ＬＩＩの化合物は、式ＬＩの化合物を、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール中で、高沸点媒体、例えば、ジフェニルエーテル、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合物の存在下で加熱することによって製造できる。
式ＬＩＩＩの化合物は、ＬＩＩの化合物をオキシハロゲン化リンと加熱して反応させることによって製造できる。
式ＬＶの化合物又は式ＬＶ（ａ）の化合物それぞれを得るための式ＬＩＩＩの化合物と式ＬＩＶ化合物又は式ＶＩの化合物との反応は、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、ニトリル、例えばアセトニトリル；ケトン、例えばアセトン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；炭化水素、例えばヘキサン又はトルエン；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＬＩＩＩの化合物と式ＬＩＶの化合物又は式ＶＩの化合物との反応は、場合により１種又はそれ以上の塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＬＶＩの化合物又は式ＬＶＩ（ａ）の化合物それぞれを得るための式ＬＶの化合物又は式ＬＶ（ａ）の化合物のエステル加水分解は、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；又はアルコールと水の混合物中で行うことができる。
式ＬＶの化合物又は式ＬＶ（ａ）の化合物のエステル加水分解は、１種又はそれ以上の無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＬＶＩＩの化合物又は式ＬＶＩＩ（ａ）の化合物それぞれを得るための式ＬＶＩの化合物又は式ＬＶＩ（ａ）の化合物と式ＩＸの化合物の反応は、１種又はそれ以上の活性化試薬、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール、アセトンオキシム、２−ヒドロキシピリジン又はこれらの混合物、及び１種又はそれ以上のカップリング試薬、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＬＶＩの化合物又は式ＬＶＩ（ａ）の化合物と式ＩＸの化合物の反応は、１種又はそれ以上の塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリン；Ｎ−エチルジイソプロピルアミン；４−ジアルキルアミノピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジン；又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＬＶＩＩＩの化合物又は式ＬＶＩＩＩ（ａ）の化合物それぞれを得るための式ＬＶＩＩの化合物又は式ＬＶＩＩ（ａ）の化合物の脱保護は、１種又はそれ以上の酸、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＬＸの化合物又は式ＬＸ（ａ）の化合物それぞれを得るための式ＬＶＩＩＩの化合物又は式ＬＶＩＩＩ（ａ）の化合物と式ＬＩＸの化合物の反応は、１種又はそれ以上の無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又はこれらの混合物、あるいは１種又はそれ以上の有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、ニトリル、例えばアセトニトリル；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＬＸＩの化合物又は式ＬＸＩ（ａ）の化合物それぞれを得るための式ＬＸの化合物又は式ＬＸ（ａ）の化合物の還元は、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；炭化水素、例えばヘキサン又はトルエン；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＬＸの化合物又は式ＬＸ（ａ）の化合物の還元は、１種又はそれ以上の還元剤、例えばビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム（ｖｉｔｒｉｄｅ）、水素化アルミニウムリチウム又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＬＸＩＩの化合物又は式ＬＸＩＩａの化合物それぞれを得るための式ＬＸＩの化合物又は式ＬＸＩ（ａ）の化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩の反応は、酢酸ナトリウムの存在下で１種又はそれ以上の溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はこれらの混合物中で行うことができる。
式ＬＸＩＩＩの化合物又は式ＬＸＩＩＩ（ａ）の化合物それぞれを得るための式ＬＸＩＩの化合物又は式ＬＸＩＩ（ａ）の化合物と式ＸＩＩＩの化合物の反応は、１種又はそれ以上のハロゲン化剤、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、ニトリル、例えばアセトニトリル；ケトン、例えばアセトン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；炭化水素、例えばヘキサン又はトルエン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＬＸＩＩの化合物又は式ＬＸＩＩ（ａ）の化合物と式ＸＩＩＩの化合物の反応は、場合により１種又はそれ以上の塩基、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＬＸＩＶの化合物の化合物を得るための式ＬＸＩＩＩの化合物の脱保護は、パラジウム担持炭素／水素、水酸化パラジウム／炭素と水素、ギ酸アンモニウム／パラジウム担持炭素の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＬＸＶＩの化合物を得るための式ＬＸＩＶの化合物と式ＬＸＶの化合物の反応は、１種又はそれ以上の遷移金属触媒、例えば、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トランス−ジクロロビス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化第一銅、臭化第一銅、塩化第一銅又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＬＸＩＶの化合物と式ＬＸＶの化合物の反応は、１種又はそれ以上のホスフィンリガンド、例えば、キサントホス、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ジフェニルエーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリド、（Ｒ，Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル、（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル、（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＬＸＩＶの化合物と式ＬＸＶの化合物の反応は、１種又はそれ以上の塩基、例えば、アミン、例えばＮ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジメチルアミノピリジン、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド又はセシウムメトキシド、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化セシウム、アルカリ金属ハロゲン化物、例えば弗化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムあるいはこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＬＸＩＶの化合物と式ＬＸＶの化合物の反応は、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、エーテル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン、アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；炭化水素、例えばヘキサン又はトルエン；あるいはこれらの混合物の存在下で行うことができる。
Figure 0005671236
式ＬＸＶＩＩの化合物は、スキームＸＩＩに従うことによって製造できる。従って、式ＬＸＶＩＩ（ａ）（式中、Ｒ１ａはアルキルである）化合物をエステル加水分解して、式ＬＸＶＩＩ（式中、Ｒ３及びＭは、先に定義した意義と同じであり並びに環Ｄは、シクロブチル又はシクロヘキシル環である）の化合物を得る。
式ＬＸＶＩＩの化合物を得るための式ＬＸＶＩＩ（ａ）の化合物のエステル加水分解は、１種又はそれ以上の酸、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；あるいはこれらの混合物の存在下で行うことができる。
Figure 0005671236
式ＬＸＸ、ＬＸＸＩ、ＬＸＸＩＩ及びＬＸＸＩＶの化合物は、スキームＸＩＩＩに従うことによって製造できる。従って、式ＬＸＶＩＩＩの化合物を、
（ａ）保護して、式ＬＸＩＸ（式中、Ｐｒ１は、保護基、例えば、トシレート、メシレート又はトリフレートである）の化合物を得、これをシアン化ナトリウムと反応させて式ＬＸＸの化合物を得る、これを、
（ｉ）加水分解して、式ＬＸＸＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びＭは、先に定義した意義と同じである）の化合物を得る；
（ｉｉ）環化して、式ＬＸＸＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びＭは、先に定義した意義と同じである）の化合物を得る；
（ｂ）式ＬＸＸＩＩＩ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させて、式ＬＸＸＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びＭは、先に定義した意義と同じである）の化合物を得る。
式ＬＸＩＸの化合物を得るための式ＬＸＶＩＩＩの化合物の保護は、１種又はそれ以上の保護試薬、例えばｐ−トルエンスルホニルクロリド、メチルスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホニルクロリドを用いて１種又はそれ以上の溶媒、例えば、エーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＬＸＩＸの化合物を得るための式ＬＸＶＩＩＩの化合物の保護は、１種又はそれ以上の塩基、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＬＸＸの化合物を得るための式ＬＸＩＸの化合物とシアン化ナトリウムの反応は、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＬＸＸＩの化合物を得るための式ＬＸＸの化合物の加水分解は、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；又はアルコールと水の混合物中で行うことができる。
式ＬＸＸの化合物の加水分解は、１種又はそれ以上の無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムあるいはこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＬＸＸＩＩの化合物を得るための式ＬＸＸの化合物の環化は、アジ化ナトリウム及びトリエチルアミン塩酸塩の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；炭化水素、例えばヘキサン又はトルエン；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＬＸＸＩＶの化合物を得るための式ＬＸＶＩＩＩの化合物と式ＬＸＸＩＩＩの化合物の反応は、１種又はそれ以上のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムあるいはこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；水；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
Figure 0005671236
式ＬＸＸＩ、ＬＸＸＶ（ａ）及びＬＸＸＶ（ｂ）の化合物は、スキームＸＩＶに従うことによって製造できる。従って、式ＬＸＸＶＩ（式中、Ｒ１ａはアルキルである）の化合物をエステル加水分解して、式ＬＸＸＩの化合物を得、これを炭酸アンモニウム又は式ＬＸＸＶの化合物と反応させて、式ＬＸＸＶ（ａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びＭは、先に定義した意義と同じである）の化合物又は式ＬＸＸＶ（ｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’４、ｍ及びＭは、先に定義した意義と同じである）それぞれを得る。
式ＬＸＸＩの化合物を得るための式ＬＸＸＶＩの化合物のエステル加水分解は、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、水；エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＬＸＸＶＩの化合物のエステル加水分解は、１種又はそれ以上の無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＬＸＸＶ（ａ）の化合物又は式ＬＸＸＶ（ｂ）の化合物それぞれを得るための式ＬＸＸＩの化合物と炭酸アンモニウム又は式ＬＸＸＶの化合物との反応は、１種又はそれ以上の活性化試薬、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、アセトンオキシム、２−ヒドロキシピリジン又はこれらの混合物、及び１種又はそれ以上のカップリング試薬、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合物の存在下で行うことができる。
式ＬＸＸＩの化合物と炭酸アンモニウム又は式ＬＸＸＶの化合物との反応は、１種又はそれ以上の塩基、例えばＮ−メチルモルホリン；Ｎ−エチルジイソプロピルアミン；４−ジアルキルアミノピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジン；又はこれらの混合物の存在下で行うことができる。
Figure 0005671236
式ＬＸＸＶＩＩＩ、ＬＸＸＸ及びＬＸＸＸＩの化合物は、スキームＸＶに従うことによって製造できる。従って、式ＬＸＩＸ（式中、Ｐｒ１は、保護基、例えば、トシレート、メシレート又はトリフレートである）の化合物をアジ化ナトリウムと反応させて式ＬＸＸＶＩＩの化合物を得、これを還元して式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を得、これを、
（ａ）式ＬＸＸＩＸ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させて、式ＬＸＸＸ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びＭは、先に定義した意義と同じである）を得る；
（ｂ）式ＬＸＸＩＩＩ（式中、Ｘはハロゲンである）と反応させて、式ＬＸＸＸＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びＭは、先に定義した意義と同じである）を得る。
式ＬＸＸＶＩＩの化合物を得るための式ＬＸＩＸの化合物とアジ化ナトリウムの反応は、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＬＸＸＶＩＩの化合物の還元は、１種又はそれ以上の還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム又はパラジウム／炭素の存在下の水素の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式ＬＸＸＸの化合物又は式ＬＸＸＸＩの化合物それぞれを得るための式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物と式ＬＸＸＩＸ又は式ＬＸＸＩＩＩの化合物との反応は、１種又はそれ以上の無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムあるいはこれらの混合物、あるいは１種又はそれ以上の有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はこれらの混合物の存在下で、１種又はそれ以上の溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム；アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；あるいはこれらの混合物中で行うことができる。
式Ｉａの化合物は、国際公開ＷＯ２００７／０３１９７７に開示された方法に従うことによって製造できる。
上記のスキームにおいて、具体的な溶媒、塩基、酸、還元剤、酸化剤、活性化試薬、カップリング試薬、ハロゲン化剤、遷移金属触媒、ホスフィンリガンド、メシル化剤、ルイス酸触媒、脱ベンジル化剤、保護試薬などが挙げられている場合には、当業者に公知の他の溶媒、塩基、酸、還元剤、酸化剤、活性化試薬、カップリング試薬、ハロゲン化剤、遷移金属触媒、ホスフィンリガンド、メシル化剤、ルイス酸触媒、脱ベンジル化剤、保護試薬などを使用し得ることが理解されるべきである。同様に、反応温度及び時間は、必要に応じて調整し得る。
中間体の例示的リストは、以下に記載の中間体を含む：
− ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号１）、
− １−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号２）、
− １−エチル−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号３）、
− ４−（シクロプロピルアミノ）−１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号４）、
− ４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−１，３−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号５）、
− ４−（シクロペンチルアミノ）−１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号６）、
− ４−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−１，３−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号７）、
− ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号８）、
− １−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号９）、
− １−エチル−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号１０）、
− ４−シクロプロピルアミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号１１）、
− ４−シクロプロピルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号１２）、
− ４−（シクロペンチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号１３）、
− ４−（シクロペンチルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号１４）、
− ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号１５）、
− １−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号１６）、
− １−エチル−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号１７）、
− ４−シクロプロピルアミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号１８）、
− ４−（シクロプロピルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号１９）、
− ４−（シクロペンチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号２０）、
− ４−（シクロペンチルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号２１）、
− ４−（｛１−エチル−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（中間体番号２２）、
− １−エチル−Ｎ−メトキシ−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号２３）、
− ４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号２４）、
− ４−（ベンジルアミノ）−１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号２５）、
− １−エチル−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号２６）、
− ４−［（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体番号２７）、
− ４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号２８）、
− ４−（ベンジルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号２９）、
− １−エチル−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号３０）、
− ４−（ベンジルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号３１）、
− ４−［（１−エチル−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体番号３２）、
− ４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号３３）。
化合物の例示リストは、以下に記載の化合物を含む：
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（７−オキシド−１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９）、
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（化合物番号１０）、
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（化合物番号１１）、
− Ｎ−シクロヘキシル−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１２）、
− ４−｛［１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（化合物番号１３）、
− Ｎ−シクロヘキシル−５−（２，２−ジオキシド−５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１４）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１５）、
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノン（化合物番号１６）、
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノンオキシム（化合物番号１７）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（化合物番号１８）、
− ４−｛［１−エチル−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（化合物番号１９）、
− ４−｛［１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３，４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノン（化合物番号２０）、
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノン（化合物番号２１）、
− ３−｛１−エチル−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２２）、
− Ｎ−シクロヘキシル−５−［８−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−｛８−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［８−（エチルスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５）、
− Ｎ−シクロヘキシル−５−［８−（シクロプロピルメチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６）、
− ５−（８−アセチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２７）、
− Ｎ−シクロヘキシル−５−（２，５−ジオキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２８）、
− Ｎ−シクロプロピル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９）、
− Ｎ−シクロプロピル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０）、
− Ｎ−シクロプロピル−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３１）、
− Ｎ−シクロペンチル−１，３−ジメチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２）、
− Ｎ−シクロペンチル−１，３−ジメチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３３）、
− Ｎ−シクロペンチル−１，３−ジメチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３４）、
− Ｎ−シクロプロピル−１，３−ジメチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３５）、
− Ｎ−シクロプロピル−１，３−ジメチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３６）、
− Ｎ−シクロプロピル−１，３−ジメチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３７）、
− Ｎ−シクロペンチル−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３８）、
− Ｎ−シクロペンチル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３９）、
− Ｎ−シクロペンチル−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４０）、
− １−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４１）、
− （シス又はトランス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号４２）、
− （トランス又はシス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号４３）、
− ５−［２−（ベンジルオキシ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４４）、
− （シス又はトランス）３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号４５）、
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号４６）、
− ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号４７）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号４８）、
− ５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４９）、
− １−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５０）、
− ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５１）、
− １−エチル−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５２）、
− Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５３）、
− Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５４）、
− １−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５５）、
− ５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５６）、
− ７−［１−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号５７）、
− １−（シクロプロピルメチル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５８）、
− １−ブチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５９）、
− １−（１−メチルエチル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６０）、
− ５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６１）、
− ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６２）、
− Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６３）、
− Ｎ−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６４）、
− ２−（４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エタノール（化合物番号６５）、
− Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６６）、
− １−エチル−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６７）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６８）、
− Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６９）、
− １−エチル−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７０）、
− １−シクロペンチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７１）、
− １−（シクロプロピルメチル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７２）、
− １−（１−メチルエチル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７３）、
− ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７４）、
− １−シクロペンチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７５）、
− １−（シクロプロピルメチル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７６）、
− １−（１−メチルエチル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７７）、
− ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７８）、
− １−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７９）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８０）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号８１）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８２）、
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号８３）、
− １−エチル−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８４）、
− １−エチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８５）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８６）、
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号８７）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８８）、
− Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８９）、
− ２−（４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エタノール（化合物番号９０）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−メトキシベンジル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９１）、
− ３−［１−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号９２）、
− ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号９３）、
− １−エチル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９４）、
− （シス又はトランス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号９５）、
− （トランス又はシス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号９６）、
− ５−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９７）、
− （トランス又はシス）３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号９８）、
− ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号９９）、
− １−（４−メトキシベンジル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１００）、
− ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１０１）、
− １−（４−メトキシベンジル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１０２）、
− ５−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル｝−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１０３）、
− ｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メタノール（化合物番号１０４）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号１０５）、
− シス又はトランス７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１０６）、
− （トランス又はシス）７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１０７）、
− （シス又はトランス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１０８）、
− （トランス又はシス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１０９）、
− １−（４−メトキシベンジル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１１０）、
− ５−［２−（ベンジルオキシ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１１１）、
− （シス又はトランス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号１１２）、
− （トランス又はシス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号１１３）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（（化合物番号１１４）、
− ３−｛［１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１１５）、
− ３−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１１６）、
− ３−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１１７）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニトリル（化合物番号１１８）、
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１１９）、
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニトリル（化合物番号１２０）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号１２１）、
− ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号１２２）、
− ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２３）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２４）、
− ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２５）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−エチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２６）、
− Ｎ−エチル−７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２７）、
− ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１２８）、
− ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１２９）、
− Ｎ−｛７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝アセトアミド（化合物番号１３０）、
− Ｎ−｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝アセトアミド（化合物番号１３１）、
− ４−｛［１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１３２）、
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１３３）、
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１３４）、
− ４−｛［５−（２−シアノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１３５）、
− １−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１３６）、
− １−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１３７）、
− １−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１３８）、
− ７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号１３９）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１４０）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号１４１）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−アミン（化合物番号１４２）、
− ４−｛［５−（２−シアノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４３）、
− ４−｛［１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４４）、
− ４−｛［１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４５）、
− ４−｛［１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４６）、
− ４−｛［１−エチル−５−（８−ヒドロキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４７）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号１４８）、
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１４９）、
− ４−｛［５−（８−カルバモイル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１５０）、
− ３−｛［５−（８−カルバモイル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１５１）、
− ３−｛１−エチル−４−［（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５２）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５３）、
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５４）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５５）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５６）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１５７）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１５８）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１５９）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号１６０）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１６１）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１６２）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１６３）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１６４）、
− ３−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号１６５）、
− ３−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１６６）、
− ３−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニトリル（化合物番号１６７）、
− ７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号１６８）、
− ７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号１６９）、
− ７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１７０）、
− ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１７１）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号１７２）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニトリル（化合物番号１７３）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１７４）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号１７５）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号１７６）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１７７）、
− ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１７８）、
− ４−｛［１−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１７９）、
− ４−｛［１−エチル−５−（８−ヒドロキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１８０）、
− ３−｛［１−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８１）、
− ３−｛［１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８２）、
− ３−｛［１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８３）、
− ３−｛［５−（２−シアノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８４）、
− ３−｛［５−（２−シアノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８５）、
− ３−｛［１−エチル−５−（８−ヒドロキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８６）、
− ３−｛［１−エチル−５−（８−ヒドロキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８７）、
− ３−｛［１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８８）、
− ３−｛［１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８９）、
− ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１９０）、
− ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１９１）、
− Ｎ−（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）アセトアミド（化合物番号１９２）、
− Ｎ−（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）アセトアミド（化合物番号１９３）、
− Ｎ−（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）プロパンアミド（化合物番号１９４）、
− Ｎ−（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）プロパンアミド（化合物番号１９５）、
− ３−｛［５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１９６）、
− ３−｛［５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１９７）、
− ３−（｛５−［２−（アセチルアミノ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸（化合物番号１９８）、
− ３−（｛５−［２−（アセチルアミノ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸（化合物番号１９９）、
− ３−（｛１−エチル−５−［２−（プロパノイルアミノ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸（化合物番号２００）、
− ３−（｛１−エチル−３−メチル−５−［２−（プロパノイルアミノ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸（化合物番号２０１）、
− Ｎ−エチル−７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２０２）、
− Ｎ−（７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝プロパンアミド（化合物番号２０３）、
− Ｎ−｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝プロパンアミド（化合物番号２０４）、
− Ｎ−｛７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝プロパンアミド（化合物番号２０５）、
− ４−｛［５−（８−アミノ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２０６）、
− ４−｛［５−（８−アミノ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２０７）、
− ４−（｛５−［８−（アセチルアミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２０８）、
− ４−（｛５−［８−（アセチルアミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２０９）、
− ４−（｛１−エチル−３−メチル−５−［８−（プロパノイルアミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１０）、
− ４−（｛１−エチル−５−［８−（プロパノイルアミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１１）、
− ７−｛４−［（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号２１２）、
− ７−｛４−［（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号２１３）、
− ４−｛［５−（２−カルバモイル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１４）、
− ４−｛［５−（２−カルバモイル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１５）、
− ４−（｛１−エチル−３−メチル−５−［２−（メチルカルバモイル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１６）、
− ４−（｛１−エチル−５−［２−（メチルカルバモイル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１７）、
− ４−（｛１−エチル−５−［２−（エチルカルバモイル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１８）、
− ４−（｛１−エチル−５−［２−（エチルカルバモイル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１９）、
− ３−｛４−［（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号２２０）、
− ３−｛４−［（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号２２１）、
− ４−｛［５−（８−カルバモイル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２２）、
− ４−（｛１−エチル−５−［８−（メチルカルバモイル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２３）、
− ４−（｛１−エチル−３−メチル−５−［８−（メチルカルバモイル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２４）、
− ４−（｛１−エチル−５−［８−（エチルカルバモイル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２５）、
− ４−（｛１−エチル−５−［８−（エチルカルバモイル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２６）、
− ４−｛［１−エチル−５−（８−メトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２７）、
− ４−｛［５−（８−エトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２８）、
− ４−（｛１−エチル−５−［８−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２９）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３０）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３１）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３２）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３３）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３４）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３５）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３６）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３７）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３８）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３９）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４０）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４１）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４２）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４３）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４４）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４５）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４６）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４７）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４８）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４９）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５０）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５１）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５２）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５３）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５４）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５５）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５６）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５７）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５８）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５９）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６０）、
− １−エチル−Ｎ−フラン−３−イル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６１）、
− １−エチル−Ｎ−フラン−３−イル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６２）、
− １−エチル−Ｎ−フラン−３−イル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６３）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６４）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６５）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号２６６）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号２６７）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸メチル（化合物番号２６８）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸エチル（化合物番号２６９）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号２７０）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７１）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−エチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７２）、
− Ｎ−シクロプロピル−７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７３）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７４）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７５）、
− Ｎ−シクロプロピル−７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７６）、
− １−エチル−５−（８−メトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２７７）、
− ５−（８−エトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２７８）、
− Ｎ−シクロヘキシル−５−（８−エトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２７９）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（８−メトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２８０）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−エチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８１）、
− Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８２）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８３）、
− Ｎ−シクロプロピル−３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８４）、
− Ｎ−エチル−３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８５）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−エチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８６）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号２８７）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸メチル（化合物番号２８８）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号２８９）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（８−メトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９０）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（８−エトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９１）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９２）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９３）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９４）、
− １−エチル−５−（２−メトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９５）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（２−メトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９６）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（２−メトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９７）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−エトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９８）、
− Ｎ−シクロヘキシル−５−（２−エトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９９）、
− ５−（２−エトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３００）、
− ｛７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メタノール（化合物番号３０１）、
− （７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）メタノール（化合物番号３０２）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［２−（メトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０３）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［２−（エトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０４）、
− Ｎ−シクロヘキシル−５−［２−（エトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０５）、
− ５−［２−（エトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０６）、
− １−エチル−５−［２−（メトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０７）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［２−（メトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０８）、
− ５−［２−（アミノメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０９）、
− ５−［２−（アミノメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３１０）、
− ５−［２−（アミノメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３１１）、
− Ｎ−［（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）メチル］アセトアミド（化合物番号３１２）、
− Ｎ−［（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）メチル］プロパンアミド（化合物番号３１３）、
− Ｎ−（｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メチル）プロパンアミド（化合物番号３１４）、
− Ｎ−（｛７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メチル）プロパンアミド（化合物番号３１５）、
− Ｎ−（｛７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メチル）アセトアミド（化合物番号３１６）、
− Ｎ−（｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メチル）アセトアミド（化合物番号３１７）、
− １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３１８）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３１９）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２０）、
− １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２１）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２２）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２３）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２４）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２５）、
− １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２６）、
− １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２７）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２８）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２９）、
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号３３０）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号３３１）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸メチル（化合物番号３３２）、
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸メチル（化合物番号３３３）、
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３３４）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３３５）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３３６）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３３７）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−アミン（化合物番号３３８）、
あるいはこれらの製薬学的に許容し得る塩、製薬学的に許容し得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、ラセミ化合物、位置異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体又はＮ−オキシド。
“製薬学的に許容し得る”という用語は、米国連邦又は州政府の監督官庁によって認可されているか、あるいは哺乳動物、さらに詳しくはヒトにおいて使用するための米国薬局方及びその他の一般的に承認されている薬局方に記載されていることを意味する。
“製薬学的に許容し得る塩”という用語は、対応する酸又は塩基の塩を形成することによって修飾できる化合物の誘導体を指す。製薬学的に許容し得る塩の例としては、以下に限定されないが、塩基性残基（例えば、アミン）の無機又は有機酸塩、あるいは酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ又は有機塩などが挙げられる。
“製薬学的に許容し得る溶媒和物”という用語は、水との溶媒和物、例えば水和物、半水和物又はセスキ水和物、あるいは製薬学的に許容し得る溶媒和物、例えばエタノールなどのような一般的な有機溶媒との溶媒和物を指す。このような溶媒和物もまた、開示の範囲に含まれる。
本発明はまた、その範囲にこれらの薬剤のプロドラッグも包含する。一般的に、このようなプロドラッグは、これらの化合物の機能的誘導体であり、これらは生体内で必要な化合物に容易に変換できる。プロドラッグを選択及び製造するための従来の方法が知られている。
開示化合物は、生体内で代謝し得、これらの代謝産物もまた本発明の範囲に包含される。
“多形体”という用語は、本明細書に記載の化合物の全ての結晶体及び非晶体を包含し、それ自体本発明に含まれることが意図される。
本発明の化合物の全ての立体異性体が、混合物で、あるいは純粋な形又は実質的に純粋な形で意図される。本発明の化合物は、全ての置換基を含む炭素原子のいずれかにおいて不斉中心を有することができる。その結果として、本発明の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオマーの形で、あるいはこれらの混合物で存在することができる。製造方法は、ラセミ化合物、鏡像異性体、又はジアステレオマーを出発原料として利用できる。ジアステレオマー又は鏡像異性体生成物が製造される場合には、これらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフ法又は分別結晶法で分離することができる。
“互変異性体”という用語は、平衡状態で存在し且つ一方の異性体から他方の異性体に容易に変換される２つ又はそれ以上の構造異性体のうちの１つを包含する。一般式（Ｉ）のある種の化合物は、さらに互変異性体で存在し得る。
“幾何異性体”という用語は、複数の原子又は複数の原子の基が、二重結合又はその他の固定結合のいずれかの側に異なる空間配置で結合される場合のように、他方の化合物と同じ分子式を有するが異なる幾何学的配置を有する化合物を指す。
“位置異性体”という用語は、同じ分子式を有するが原子の結合性において異なる化合物を指す。
“ラセミ化合物”という用語は、キラル分子の等量の左旋性立体異性体と右旋性立体異性体の混合物を包含する。
置換基に対する結合が、環の２つの原子を連結する結合と交わることが示される場合には、このような置換基は、環上の任意の原子に結合されていてもよい。
別の態様において、本発明は、有効成分として、少なくとも１つの開示化合物あるいは製薬学的に許容し得る塩、製薬学的に許容し得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、ラセミ化合物、位置異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体又はＮ−オキシドを、製薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む医薬組成物を包含する。本明細書に開示の化合物は、治療するため、哺乳動物に、活性化合物を作用の適切な部位又は所定の部位に効果的に輸送する任意の経路、例えば経口、鼻内、肺内、経皮又は非経口（直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内）で投与し得る。本発明の医薬組成物は、１種又はそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に製剤された製薬学的に有効な量の本発明の化合物を含有する。医薬担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、投与の意図する経路及び標準的な薬務に関して行うことができる。
所望ならば、本発明の化合物及び／又はその製薬学的に許容し得る塩、製薬学的に許容し得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、ラセミ化合物、位置異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体又はＮ−オキシドは、１種又はそれ以上の別の化合物と組み合わせて都合よく使用し得る。本発明の化合物及び／又はその製薬学的に許容し得る塩、製薬学的に許容し得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、ラセミ化合物、位置異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体又はＮ−オキシドと組み合わせて使用し得る別の化合物の例としては、β２−作動薬、コルチコステロイド、ロイコトリエン拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ケモカイン阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、抗コリン作用薬、抗アレルギー薬、ＰＡＦ（血小板活性化因子）拮抗薬、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）キナーゼ阻害剤、ムスカリン受容体拮抗薬又これらの組み合わせが挙げられる。
本明細書に記載の１つ又はそれ以上のβ２−作動薬は、当該技術に記載のβ２−作動薬から選択し得る。β２−作動薬としては、米国特許第３，７０５，２３３号；同第３，６４４，３５３号；同第３，６４２，８９６号；同第３，７００，６８１号；同第４，５７９，９８５号；同第３，９９４，９７４号；同第３，９３７，８３８号；同第４，４１９，３６４号；同第５，１２６，３７５号；同第５，２４３，０７６号；同第４，９９２，４７４号；及び同第４，０１１，２５８号明細書に記載の１つ又はそれ以上の化合物を挙げ得る。
β２−作動薬としては、例えばアルブテロール、サルブタモール、ビルトルテロール、ピルブテロール、レボサルブタモール、ツロブテロール、テルブタリン、バンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、サルメテロール、カルモテロール、アルフォルモテロール、フォルモテロール、及びこれらの製薬学的に許容し得る塩又はこれらの溶媒和物の１つ又はそれ以上が挙げられる。
本明細書に記載のコルチコステロイドは、当該技術に記載のコルチコステロイドから選択し得る。コルチコステロイドとしては、米国特許第３，３１２，５９０号；同第３，９８３，２３３号；同第３，９２９，７６８号；同第３，７２１，６８７号；同第３，４３６，３８９号；同第３，５０６，６９４号；同第３，６３９，４３４号；同第３，９９２，５３４号；同第３，９２８，３２６号；同第３，９８０，７７８号；同第３，７８０，１７７号；同第３，６５２，５５４号；同第３，９４７，４７８号；同第４，０７６，７０８号；同第４，１２４，７０７号；同第４，１５８，０５５号；同第４，２９８，６０４号；同第４，３３５，１２１号；同第４，０８１，５４１号；同第４，２２６，８６２号；同第４，２９０，９６２号；同第４，５８７，２３６号；同第４，４７２，３９２号；同第４，４７２，３９３号；同第４，２４２，３３４号；同第４，０１４，９０９号；同第４，０９８，８０３号；同第４，６１９，９２１号；同第５，４８２，９３４号；同第５，８３７，６９９号；同第５，８８９，０１５号；同第５，２７８，１５６号；同第５，０１５，７４６号；同第５，９７６，５７３号；同第６，３３７，３２４号；同第６，０５７，３０７号；同第６，７２３，７１３号；同第６，１２７，３５３号；及び同第６，１８０，７８１号明細書に記載の１つ又はそれ以上の化合物を挙げ得る。
コルチコステロイドとしては、例えば、アルクロメタゾン、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデゾニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロチカゾン、シクロメタゾン、デフラザコート、デプロドン、デクスブデゾニド、ジフロラゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルニソリド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、ロフレポニド、ＧＷ２１５８６４、ＫＳＲ５９２、ＳＴ−１２６、デキサメタゾン及びこれらの製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物の１つ又はそれ以上が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、例えば、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデゾニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、及びデキサメタゾンが挙げられる。可能な塩又は誘導体の例としては、ナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩又はフロ酸塩が挙げられる。幾つかの場合には、コルチコステロイドは、その水和物の形で生じ得る。
ロイコトリエン拮抗薬は、例えば米国特許第５，５６５，４７３号、同第５，５８３，１５２号、同第４，８５９，６９２号又は同第４，７８０，４６９号明細書に記載の化合物から選択できる。
ロイコトリエン拮抗薬の例としては、以下に限定されないが、モンテルカスト、ザフィルルーカスト、プランルカスト及びこれらの製薬学的に許容し得る塩が挙げられる。
５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第４，８２６，８６８号又は同第４，８７３，２５９号明細書、あるいは欧州特許第ＥＰ４１９０４９号、同第ＥＰ５４２３５６号又は同第ＥＰ５４２３５５号明細書に記載の化合物から選択できる。例としては、以下に限定されないが、アトレロイトン、ジフロ（ジロートン）、ＡＢＴ−７６１、フェンレウトン又はテポキサリンが挙げられる。
ケモカイン阻害剤の例としては、以下に限定されないが、ケモカイン受容体の内在性リガンド又はその誘導体、及び非ペプチド性低分子化合物又はケモカイン受容体の抗体が挙げられる。
ケモカイン受容体の内在性リガンドの例としては、以下に限定されないが、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、Ｒａｎｔｅｓ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ４、エオタキシン、ＭＤＣが挙げられる。内在性リガンドの誘導体の例としては、以下に限定されないが、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−ｌα、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１βが挙げられる。
ケモカイン受容体の抗体の例としては、以下に限定されないが、Ｐｒｏ−１４０が挙げられる。
非ペプチド性低分子化合物の例としては、以下に限定されないが、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲｌ、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３及びＣＸＣＲ４受容体の拮抗薬及び作動薬が挙げられる。
ｐ３８キナーゼ阻害剤としては、国際公開ＷＯ０６０２１８４８、同ＷＯ０６０１６２３７、同ＷＯ０６０５６８６３、同ＷＯ０６１１７６５７及び同ＷＯ０６０８２４９２に記載の化合物が挙げられる。上記のｐ３８キナーゼ阻害剤に関する言及は、存在し得るその製薬学的に許容し得る塩も包含する。
抗コリン作用薬としては、例えば、チオトロピウム塩、イプラトロピウム塩、オキシトロピウム塩、国際公開ＷＯ０２／３２８９９から知られている化合物の塩：トロペノール・Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルプロピオン酸塩、スコピン・Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルプロピン酸塩、スコピン・Ｎ−メチル−２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸塩及びトロペノール・Ｎ−メチル−２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸塩；並びに国際公開ＷＯ０２／３２８９８から知られている化合物の塩：トロペノール・Ｎ−メチル−３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸塩、スコピン・Ｎ−メチル−３，３’，４，４’−テトラテトラフルオロベンジル酸塩、スコピン・Ｎ−メチル−４，４’−ジクロロベンジル酸塩、スコピン・Ｎ−メチル−４，４’−ジフルオロベンジル酸塩、トロペノール・Ｎ−メチル−３，３’−ジフルオロベンジル酸塩、スコピン・Ｎ−メチル−３，３’−ジフルオロベンジル酸塩、及びトロペノール・Ｎ−エチル−４，４’−ジフルオロベンジル酸塩、場合によってはこれらの水和物及び溶媒和物の形が挙げられる。塩とは、上述の陽イオンの他に、対イオンとして、塩素、臭素、及びメタンスルホン酸の中から選択される１個の負電荷を有する陰イオンを含有する化合物を意味する。
好ましい抗コリン作用薬としては、例えば、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、トロペノール・２，２−ジフェニルプロピオン酸メトブロミド、スコピン・２，２−ジフェニルプロピオン酸メトブロミド、スコピン・２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸メトブロミド、トロペノール・２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸メトブロミド、トロペノール・３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸メトブロミド、スコピン・３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸メトブロミド、スコピン・４，４’−ジクロロベンジル酸メトブロミド、スコピン・４，４’−ジフルオロベンジル酸メトブロミド、トロペノール・３，３’−ジフルオロベンジル酸メトブロミド、スコピン・３，３’−ジフルオロベンジル酸メトブロミド、及びトロペノール・４，４’−ジフルオロベンジル酸エチルブロミドが挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えば、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、ヘキサクロロフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラタジン、及びメクリジンが挙げられる。好ましい抗アレルギー薬としては、例えば、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラタジン、及びミゾラスチンが挙げられる。また、上述の抗アレルギー薬に関する言及は、存在し得るその製薬学的に許容し得る塩も包含する。
ＰＡＦ拮抗薬としては、例えば、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］［１，４］ジアゼピン及び６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［４．５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンが挙げられる。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤としては、例えば、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−アミノ｝−１−オキソ−２−ブタン−１イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシキナゾリン、及び４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリンが挙げられる。また、上述のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に関する言及は、存在し得るその製薬学的に許容し得る塩も包含する。
ムスカリン受容体拮抗薬としては、ムスカリン性コリン作動性受容体の活性化を直接的又は間接的に妨害する物質が挙げられる。例としては、以下に限定されないが、第四級アミン（例えば、メタンテリン、イプラトロピウム、プロパンテリン）、第三級アミン（例えば、ジサイクロミン、スコポラミン）及び三環式アミン（例えば、テレンゼピン）が挙げられる。その他のムスカリン受容体拮抗薬としては、ベンズトロピン、ヘキサヒドロ−シラ−ジフェニドール塩酸塩（ＨＨＳＩＤ塩酸塩）、（＋／−）−３−キヌクリジニルキサンテン−９−カルボン酸ヘミシュウ酸塩（ＱＮＸ−ヘミシュウ酸塩）、テレンゼピン二塩酸塩及びトルテロジン、オキシブチニン及びアトロピンが挙げられる。
以下に示す実施例は、本発明の典型的な化合物を製造するための合成法を実証する。実施例は、開示の具体的な態様を例証するために提供するものであり、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではない。
実験の詳細
[実施例１ａ]
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
この化合物は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ，１３，１１３３−１１３６（２００３）に報告された方法に従って合成した。
[実施例１ｂ]
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−5−アミンの製造
この化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．５２（９），１０９８−１１０４（２００４）に報告された方法に従って合成した。
[実施例１ｃ]
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩の製造
この化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ，４２，４２５７−４２５９，（２００１）に報告された方法に従って合成した。
[実施例１ｄ]
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミンの製造
工程ａ：テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（１５ｇ、０．１２９モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．２７ｇ、０．２１９モル）及び酢酸ナトリウム三水和物（３０ｇ、０．２１９モル）を、一緒に水（１５０ｍｌ）及びエタノール（６０ｍｌ）の混合物に入れた。この反応混合物を約４時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。分離した固形化合物を、濾過し、真空乾燥した。
収率：１５ｇ（９９％）
工程ｂ：水素化アルミニウムリチウム（６．９６ｇ、０．１８３モル）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に入れ、それに、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解したテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンオキシム（８ｇ、０．０６１０モル）（工程ａ）の溶液を０℃で滴加した。反応混合物を、約４時間還流し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた。酢酸エチルを使用して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
収率：８ｇ（粗製）（１００％）
[実施例２]
｛［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５イル）アミノ］メチリデン｝プロパン二酸ジエチルの製造
５−アミノ−１−エチルピラゾール（５ｇ、０．０４４８モル）とエトキシメチレンマロン酸ジエチル（１０．３５ｍｌ、０．０４４８モル）との混合物を、１２０℃で約１時間攪拌した。反応混合物を、水に注入し、酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粘稠性油状物を得た。
収率：１５ｇ（粗製）（１２４％）
次の化合物を、同様に製造した。
− ｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５イル）アミノ］メチリデン｝プロパン二酸ジエチル
− （｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝メチリデン）プロパン二酸ジエチル
次の化合物を、同様に製造できる。
− ｛［（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５イル）アミノ］メチリデン｝プロパン二酸ジエチル
[実施例２ａ]
４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの製造
ジフェニルエーテル（１８０ｍｌ）を、蒸留装置を取り付けた丸底フラスコ中で、不活性雰囲気下で、約２３０℃（内部温度２００〜２１０℃）で加熱し、無水エタノール（１３０ｍｌ）に溶解した（｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝メチリデン）プロパン二酸ジエチル（８５ｇ、０．２２７モル）（実施例２）の溶液を滴加した。反応混合物を、約２時間加熱した。揮発性溶解物を蒸留した。得られた混合物を４５℃まで冷却し、メタノール（１５０ｍｌ）を滴加した。沈殿した固体を濾過し、メタノール及びヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。
収率：３３ｇ（粗製）（４５％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３２８．１０
[実施例３]
４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの製造
｛［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］メチリデン｝プロパン二酸ジエチル（１５ｇ、０．０５３３モル）（実施例２）とオキシ塩化リン（７６．６４ｍｌ、０．７９９８モル）との混合物を、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら１１０〜１２０℃で約４時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで氷水に滴加して注いだ。分離した淡黄色固体を濾過した。得られた固体を、最初に氷冷水で２回洗浄し、最後にヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。
収率：１０ｇ（７０％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２５４．２
次の化合物を、同様に製造した。
− ４−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
次の化合物を、同様に製造できる。
− ４−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
[実施例３ａ]
４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの製造
表題化合物を、４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（実施例２ａ）を使用して実施例３の方法に従うことにより製造した。
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３４６．０９
[実施例４]
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの製造
シクロヘキシルアミン（９．０７ｍｌ、０．７９０５モル）を、アセトニトリル中の４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（１０ｇ、０．０３９５モル）（実施例３）の混合物に加えた。１１０℃で約２時間攪拌した後に、アセトニトリルを減圧下で除去した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して褐色固体を得た。
収率：９．６ｇ（７８％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３１７．２２
以下の化合物を、同様に製造した。
− １−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３１９．２６
− １−エチル−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３３３．０６
− ４−シクロプロピルアミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２７５．０
− ４−（シクロプロピルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
− ４−（シクロペンチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
− ４−（シクロペンチルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
− １−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４２７．１４
− ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４０９．２２
− ４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４１８．３９
− １−（４−メトキシベンジル）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４３３．６３
− １−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４１１．１４
− ４−（ベンジルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４１７．１４
− １−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
[実施例４ａ]
４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の製造
４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．０１３モル）（実施例３）のジオキサン溶液を、水酸化カリウム（水３０ｍｌ中に０．１３モル）溶液で処理した。反応混合物を、約３〜４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。それを、塩酸を用いて約３〜４のｐＨに酸性化し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、真空乾燥した。
[実施例４ｂ]
４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（０．００８８モル）（実施例４ａ）のアセトニトリル溶液を、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２６モル）で処理した。反応混合物を、約３〜４時間還流した。溶媒を蒸発させ、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
次の化合物を、同様に製造できる。
４−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロブチル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
[実施例４ｃ]
４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの製造
１−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、０．００１１７モル）（実施例４）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸（６００ｍｇ、０．００３５２モル）を加え、この混合物を一夜攪拌した。水を加え、ジクロロメタンを使用して抽出を行った。有機層を、飽和炭酸水素アンモニウムで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
収率：５００ｍｇ（９３％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４９５．１６
次の化合物を、同様に製造できる。
− ４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
[実施例５]
４−シクロヘキシルアミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の製造
水酸化ナトリウム溶液（水２０ｍｌに４．０９ｇ）を、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（９．３２ｇ、０．０２９４モル）（実施例４）のエタノール溶液に加えた。この反応混合物を、室温で約１４時間攪拌し、次いで６０℃で約１時間温めた。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した、水性層を、塩酸（２Ｎ）を使用することにより約４〜５のｐＨまで酸性化した。得られた白色固体を、濾過し、真空乾燥した。
収率：９ｇ粗製（１００％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２８９．２２
以下の化合物を、同様に製造した。
− １−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２９１．３６
− １−エチル−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３０５．１０
− ４−シクロプロピルアミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２７４．２
− ４−（シクロプロピルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
− ４−（シクロペンチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
− ４−（シクロペンチルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
− ４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
− ４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８３．２８
− ４−（ベンジルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８９．０８
− ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
− ４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３９０．４０
− １−（４−メトキシベンジル）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４０５．０５
− １−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８３．２８
[実施例６]
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号１）の製造
４−シクロヘキシルアミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（０．２００ｇ、０．０００６モル）（実施例５）とＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１０２ｇ、０．００１０モル）とを、ジメチルホルムアミドに溶解した。０℃で、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６２ｇ、０．００１２モル）とＮ−メチルモルホリン（０．３０ｍｌ、０．００２７モル）を加え、この反応混合物を、約１時間攪拌した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２６６ｇ、０．００１２モル）を加え、反応混合物を約１４時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた化合物を、分取薄層クロマトグラフィーで精製した。
収率：１３６ｍｇ（５９％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３３２．２６
以下の中間体を、同様に製造した。
− １−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号２）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３３４．１１
− １−エチル−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号３）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３４８．０５
− ４−（シクロプロピルアミノ）−１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号４）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２９０．２
− ４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−１，３−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号５）
− ４−（シクロペンチルアミノ）−１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号６）
− ４−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−１，３−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号７）
− ４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号２４）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８２．１０
− ４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４３２．１０
− ４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４７４．０６
− ４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３３２．２６
− １−エチル−Ｎ−メトキシ−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号２３）、
− ４−（｛１−エチル−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体番号２２）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４３３．３６
− Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４４８．１５
− Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４２６．３８
以下の化合物を、同様に製造できる。
− ３−（｛１−エチル−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
− ４−（｛１−エチル−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
[実施例６ａ]
４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの製造
トリフルオロ酢酸（５．３５ｍｌ、６９．６ミリモル）を、ジクロロエタン（２０ｍｌ）に溶解した４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（３ｇ、６．９６ミリモル）（実施例６）の溶液に加え、この反応混合物を不活性雰囲気下で約２時間還流した。これを冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
収率：２ｇ（９２％）
次の化合物を、同様に製造した。
− ４−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３０４．１２
[実施例６ｂ]
４−（ベンジルアミノ）−１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体番号２５）の製造
ヨウ化エチル（１．５２ｇ、９．６３ミリモル）と炭酸カリウム（２．２１４ｇ、１６．０５ミリモル）を、４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（１ｇ、３．２１ミリモル）（実施例６ａ）のジメチルホルムアミド溶液に加え、この反応混合物を６０℃で約５時間攪拌した。これを冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで精製した。
収率：０．８００ｇ（７３％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３４０．２２
[実施例７]
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号８）の製造
トルエンを−３０〜−３５℃に冷却し、ｖｉｔｒｉｄｅ（０．１２ｍｌ、０．０００６モル）を加えた。約１０分後に、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．０００３モル）（実施例６）を加え、反応混合物を約４時間攪拌した。クエン酸（１０％）溶液を滴加して反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、及び無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた化合物を分取薄層クロマトグラフィーで精製した。
収率：５４ｍｇ（６５％）
ｍ／ｚ：２７３．２３
以下の中間体を、同様に製造した。
− １−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号９）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２７５．０６
− １−エチル−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号１０）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２８９．０６
− ４−シクロプロピルアミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号１１）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２３１．１
− ４−シクロプロピルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号１２）
− ４−（シクロペンチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号１３）
− ４−（シクロペンチルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号１４）
− １−エチル−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号２６）、
− １−（４−メトキシベンジル）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８９．０８
− ４−［（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体番号２７）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３７４．３５
− ４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号２８）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３２３．１９
− ４−（ベンジルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（中間体番号２９）、
ｍ／ｚ：番号２８１．１１
− ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３６５．３１
− １−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３６７．１０
以下の化合物を、同様に製造できる。
− ４−［（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
− ３−［（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
[実施例８]
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号１５）の製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２５５ｇ、０．００３６モル）と酢酸ナトリウム（０．３０１ｇ、０．００３６モル）を、エタノールに溶解した４−（シクロヘキシルアミノ）−ｌ−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（０．２５０ｇ、０．０００９モル）（実施例７）の攪拌溶液に加えた。この反応混合物を室温で約２時間攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、残留物を水に注入した。次いで、表題化合物を濾過し、水で２回洗浄し、最後にヘキサンで洗浄した。
収率：０．２０２ｇ（７７％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２８８．３１
以下の中間体を、同様に製造した。
− １−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号１６）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２９０．１３
− １−エチル−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号１７）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３０４．１１
− ４−シクロプロピルアミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号１８）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２４６．１
− ４−（シクロプロピルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号１９）
− ４−（シクロペンチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号２０）
− ４−（シクロペンチルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号２１）
− １−エチル−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号３０）
− ４−［（１−エチル−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体番号３２）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８９．２２
− ４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号３３）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３３８．２２
− ４−（ベンジルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（中間体番号３１）
− ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム
− １−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム
ｍ／ｚ：番号３８２．２１
− １−（４−メトキシベンジル）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４０４．１１
以下の化合物を、同様に製造できる。
− ３−（｛１−エチル−５−［（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−
− ４−（｛１−エチル−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
[実施例８（ａ）]
８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの製造
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２３０ｇ、２８．８１２ミリモル）とトリフェニルホスフィンメチルヨージド（１０．２８６ｇ、２８．８１２ミリモル）とを、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を、−７８℃に冷却し、上記と同じ温度で約１５分間攪拌した。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（３．０ｇ、１９．２０８ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液を滴加し、得られた混合物を、上記と同じ温度で約３０分間攪拌し、次いで室温まで温め、一夜攪拌し、酢酸エチルと水を用いて抽出を行った。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。精製をカラムクロマトグラフィーで行った。
収率：２．０ｇ（６７％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）１５５
ＮＭＲ：（δ，ＣＤＣｌ３）：４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），２．２９−２．２６（ｔ，４Ｈ），１．７１−１．６７（ｔ，４Ｈ）．
次の化合物を、同様に製造した。
− ｛［（３−メチリデンシクロブチル）メトキシ］メチル｝ベンゼン
[実施例８（ｂ）]
２−メチリデン−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタンの製造
工程ａ：３−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，２−ジクロロシクロブタノンの製造
表題化合物は、国際公開ＷＯ２００６／０９２６９１に開示された方法に従って合成した。
工程ｂ：３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノンの製造
表題化合物は、国際公開ＷＯ２００６／０９２６９１に開示された方法に従って合成した。
工程ｃ：２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタンの製造
ｐ−トルエンスルホン酸（２．０ｇｍ）を、３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノン（２５．０ｇ、１３１．６ミリモル）（工程ｂ）と１，２−エタンジオール（８．９８ｇ、１４４．７ミリモル）とをベンゼンに溶解した溶液に加え、この反応混合物を、ディーン・スターク装置により水を除去しながら還流した。約６時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水及び食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：２２．０ｇ（７１％）
工程ｄ：５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イルメタノールの製造
パラジウム／炭素（１０％）を、２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン（２２．０ｇ、９４．０ミリモル）（工程ｃ）のメタノール溶液に加え、この混合物を水素バルーン下で、室温で約４時間攪拌した。これをセライト充填層に通して濾過し、残留物をメタノールで洗浄した。一緒にした濾液を減圧下で濃縮した。
収率：１４．０ｇ（９７％）
工程ｅ：２−（ブロモメチル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタンの製造
トリフェニルホスフィン（６．２８ｇ、２４ミリモル）のジクロロメタン溶液を、５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イルメタノール（２．３ｇ、１６ミリモル）（工程ｄ）とテトラブロモメタン（６．６２ｇ、２０ミリモル）とのジクロロメタン溶液に滴加した。この反応混合物を、室温で約６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：１．３ｇｍ（３９．４％）
工程ｆ：２−メチリデン−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタンの製造
２−（ブロモメチル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン（１．３ｇ、６．２８ミリモル）（工程ｅ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−６００）（０．５ｇ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）及びベンゼンの混合物を、約１２時間還流した。得られた反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：０．２６ｇ（３３％）
[実施例９]
Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１）の製造
メチレンシクロペンタン（０．０７３ｍｌ、０．０００６モル）を、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（０．１ｇ、０．０００３モル）（実施例８）のテトラヒドロフラン溶液に加えた。反応混合物を、室温で約５分間攪拌した。反応混合物に次亜塩素酸ナトリウム（５ｍｌ）を約５分間にわたって徐々に加え、得られた混合物を室温で約５時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた表題化合物を分取薄層クロマトグラフィーで精製した。
収率：４０％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３６８．３６
ＮＭＲ：（δ，ＣＤＣｌ３）：８．９３−８．９１（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｑ，２Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．２０−１．６６（ｍ，１４Ｈ），１．５１−１．４８（ｔ，３Ｈ）
以下の化合物を、同様に製造した。
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２）、
収率：３０％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３５４．３８
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３）、
収率：２８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８２．４１
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７）、
収率：２８．５％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３５６．１０
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８）、
収率：２５．６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３７０．１０
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９）、
収率：２６．１％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８４．１２
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（化合物番号１０）、
収率：３２．６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８４．０８
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（化合物番号１１）、
収率：３３．４％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３９８．０９
− ４−｛［１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（化合物番号１３）、
収率：３５．３％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３７０．０８
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１５）、
収率：５６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋−ＯＣ（ＣＨ３）３）４１０
− ４−｛［１−エチル−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（化合物番号１９）、
収率：６．０％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４５６．０５
− Ｎ−シクロプロピル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９）、
収率：２１．６８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３４０．２
− Ｎ−シクロプロピル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０）、
収率：２８．６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３２６．２
− Ｎ−シクロプロピル−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３１）、
収率：１５．８７％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３１２．２
− Ｎ−シクロペンチル−１、３−ジメチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２）、
収率：２８．６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３４０．１
− Ｎ−シクロペンチル−１、３−ジメチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３３）、
収率：２２％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３５４．２
− Ｎ−シクロペンチル−１、３−ジメチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３４）、
収率：２３．２９％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３６８．１
− Ｎ−シクロプロピル−１、３−ジメチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３５）、
収率：２３．４４％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３２６．１
− Ｎ−シクロプロピル−１，３−ジメチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３６）、
収率：１５．７４％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３１２．１
− Ｎ−シクロプロピル−１，３−ジメチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３７）、
収率：１８．１１％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３４０．１
− Ｎ−シクロペンチル−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３８）、
収率：３２．３％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３４０．１
− Ｎ−シクロペンチル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３９）、
収率：３１％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３５４．２
− １−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４１）、
収率：２１％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４８４．０６
− ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号４７）、
収率：１９％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８１．１６
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号４８）、
収率：６５％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３７９．２３
− １−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５５）、
収率：５９％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）５３４．１９
− ７−［１−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号５７）、
収率：４８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４７３．２２
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８０）、
収率：６５％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４２０．２１
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号８３）、
収率：３７％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４６９．４２
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号８７）、
収率：２６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４８３．３９
− Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−メトキシベンジル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９１）、
収率：７２％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４６０．３５
− １−エチル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９４）、
収率：１６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３９２．１７
− ５−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９７）、
収率：４７％
ｍ／ｚ：５６８．１９（Ｍ＋＋１）
− １−（４−メトキシベンジル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１００）、
収率：３７％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４７６．３４
− １−（４−メトキシベンジル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１０２）、
収率：４２％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４６２．１７
− １−（４−メトキシベンジル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１１０）、
収率：３８％
− （シス又はトランス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号１１２）、
収率：２０％
ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）４５４．２
− （トランス又はシス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号１１３）
収率：１９％
ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）４５４．２
以下の化合物を、同様に製造できる。
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１，８，１１−トリオキサ−２−アザスピロ［４．１．４．１］ドデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン、
− Ｎ−ベンジル−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン、
− ３−｛［１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（（化合物番号１１４）、
− １−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１３６）、
− １−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１３７）、
− １−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１３８）、
− ７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号１３９）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１４０）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号１４１）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１５７）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１５８）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１５９）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号２６６）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸メチル（化合物番号２６８）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸エチル（化合物番号２６９）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号２７０）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号２８７）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸メチル（化合物番号２８８）、− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号２８９），
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号３３０）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号３３１）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ｌ−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸メチル（化合物番号３３２）、
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸メチル（化合物番号３３３）、
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３３４）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３３５）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３３６）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３３７）。
[実施例１０]
３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸メチルの製造
表題化合物を、実施例９の方法に従って製造した。
収率：５４％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４４４．４５
次の化合物を、同様に製造した。
− ３−［４−（シクロペンチルイルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸メチル
− ｛３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５，５−ジイル｝ジメタノール
[実施例１１]
２−｛３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝エタノールの製造
水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．０００３６モル）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．０００１８モル）（実施例１０）に加えた。メタノール（２滴）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。これを、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応を停止させ、酢酸エチルで希釈し、食塩水で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：７０ｍｇ（９８％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８８．２８
ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：８．７７−８．７５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．４４（ｑ，２Ｈ），３．９５−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．３６（ｍ，１５Ｈ）
次の化合物を同様に製造した。
− ２−｛３−［４−（シクロペンチルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝エタノール
[実施例１２]
（３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチルメタンスルホネートの製造
２−｛３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝エタノール（１５０ｍｇ、０．０００３８モル）（実施例１１）を、ジクロロメタンとクロロホルム（１０ｍｌ：１０ｍｌ）との混合物に溶解した。０℃で、トリエチルアミン（０．１５３ｇ、０．００１５１３モル）とメタンスルホニルクロリド（０．１７３ｇ、０．００１５１３モル）を加えた。反応混合物を、０℃で約２時間攪拌した。得られた混合物を、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収率：２８０ｍｇ（粗製）
次の化合物を同様に製造した。
− ｛３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５，５−ジイル｝ビス（メチル）ジメタンスルホネート
[実施例１３]
Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４）の製造
（３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（２８０ｍｇ、０．０００５１モル）（実施例１２）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。硫化ナトリウム９水和物（３７２ｍｇ、０．００１５モル）を加えた。反応混合物を、９０〜１００℃で一夜還流した。水を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行い、有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。精製を、分取薄層クロマトグラフィーでヘキサン溶媒溶解酢酸エチル（４０％）を使用することにより行った。
収率：１００ｍｇ（６５％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８６．３２
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：８．８４−８．８３（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．４４（ｑ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５６−２．９７（ｍ，６Ｈ），２．４２−１．２５（ｍ，１４Ｈ）
次の化合物を同様に製造した。
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６）
収率：１４．６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３７２．１６
[実施例１４]
Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（７−オキシド−１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５）の製造
Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．０００１８モル）（実施例１３）をメタノールに溶解し、攪拌を約５分間行った。水（１ｍｌ）を加えた。過ヨウ素酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．０００１８モル）を加えた。反応混合物を、室温で約５時間攪拌した。濾過を行い、残留物をジクロロメタンで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。精製を、分取薄層クロマトグラフィーでヘキサン溶解酢酸エチル（６０％）を使用することにより行った。
収率：６８．５％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４０２．２６
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）８．６９−８．６７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．４５（ｑ，２Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．４６（ｍ，１３Ｈ）
[実施例１５]
Ｎ−シクロヘキシル−５−（２，２−ジオキシド−５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１４）の製造
Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．０００１８モル）（実施例１３）を、ジクロロメタンに溶解した。ｍ−クロロ過安息香酸（４８ｍｇ、０．０００２８モル）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で一夜攪拌した。水を用いて抽出を行った。有機層を水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１０ｍｌ）及び食塩水で洗浄した。これを真空中で濃縮した。得られた表題化合物を、分取薄層クロマトグラフィーで精製した。
収率：２８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４０３．９８
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６４（ｄ，２Ｈ），４．６０−４．５５（ｑ，２Ｈ），４．４５−４．４２（ｄ，２Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，３Ｈ），２．１５−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．４２−１．０８（ｍ，３Ｈ）
[実施例１６]
Ｎ−シクロヘキシル−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１２）の製造
２−｛３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝エタノール（１５０ｍｇ、０．０００３８モル）（実施例１１）、トリフェニルホスフィン（１３２ｍｇ、０．０００５０モル）及びコハク酸イミド（４２ｍｇ、０．０００４２モル）を、乾燥テトラヒドロフランに溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１１５ｍｌ、０．０００５８モル）を滴加した。反応混合物を、室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：４２％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３７０．０６
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０３（ｄ，２Ｈ），４．８３−４．１３（ｑ，２Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８０（ｄ，１Ｈ），３．５５−３．５３（ｄ，２Ｈ），２．６６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７−１．２５（ｍ，１０Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，３Ｈ）
次の化合物を同様に製造した。
− Ｎ−シクロペンチル−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４０）、
収率：２６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３５６．１
[実施例１７]
４−｛１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ｝シクロヘキサノン（化合物番号１６）の製造
４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．２５１ミリモル）（実施例９）をジクロロメタンに溶解し、この反応混合物を５℃まで冷却した。クロロクロム酸ピリジニウム（１０８ｍｇ、０．５０２ミリモル）を加え、反応混合物を上記と同じ温度で約５分間攪拌した。これを、室温まで温め、室温で約１６時間攪拌した。ジクロロメタンを用いて希釈を行い、セライトを使用して濾過を行った。有機層を一緒にし、濃縮し、薄層クロマトグラフィーで酢酸エチルを使用することにより精製した。
収率：５０ｍｇ（５０％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３９６．００
ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５７（ｑ，２Ｈ），４．４６−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．６４−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．４２（ｍ，５Ｈ）
次の化合物を、同様に製造した。
− ４−｛［１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノン（化合物番号２０）、
収率：５．０％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１））３６７．９７
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノン（化合物番号２１）、
収率：９．６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８１．９５
[実施例１８]
４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノンオキシム（化合物番号１７）の製造
４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノン（０．０２５ｇ、０．０６３ミリモル）（実施例１７）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．００８ｇ、０．１２６ミリモル）及び炭酸カリウム（０．０４３ｇ、０．３１５ミリモル）を、アセトニトリルに溶解し、この反応混合物を室温で約６時間攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、分離した固体を、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した。
収率：６０％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４１１．１５
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．３２（ｑ，２Ｈ），４．３１−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．３９（ｍ，１５Ｈ）
[実施例１９]
５−（ブロモメチル）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸エチルの製造
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（２００ｍｇ、０．０００６モル）（実施例８）を、ジクロロメタン：クロロホルムの混合物（１０ｍｌ：５ｍｌ）に溶解した。２−（ブロモメチル）アクリル酸エチル（０．２ｍｌ、０．００１０３モル）を加えた。次亜塩素酸ナトリウム（２．５ｍｌ）を滴加した。反応混合物を、一夜攪拌した。水を加え、得られた混合物をクロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：６６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４７９．９７
[実施例２０]
｛５−（ブロモメチル）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノールの製造
５−（ブロモメチル）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．０００４モル）（実施例１９）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．０００８モル）を少しずつ加えた。反応混合物を一夜攪拌した。これを、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応を停止させた。有機溶媒を除去し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：６５．７％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４３７．９４
[実施例２１]
Ｎ−シクロヘキシル−５−（２，５−ジオキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２８）の製造
{５−（ブロモメチル）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メタノール（１１０ｍｇ、０．０００２５モル）（実施例２０）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解した。水（２ｍｌ）を加え、次いで水酸化カリウム（２０ｍｇ、０．０００５０モル）を加えた。反応混合物を、還流温度で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：２８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３５６．０７
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），５．０６−５．０４（ｄ，２Ｈ），４．８０−４．７８（ｄ，２Ｈ），４．５５−４．４９（ｑ，２Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．１５−１．２６（ｍ，１３Ｈ）
[実施例２２]
Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（化合物番号１８）の製造
エタノール性塩酸（２５ｍｌ）を、３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、０．００１４８モル）（実施例９）に加えた。この反応混合物を、室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。沈殿した白色固体を真空乾燥した。
収率：９６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８３．０２
ＮＭＲ（δ、Ｄ２Ｏ）：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２７（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．４１−（ｍ，１４Ｈ），１．３６−１．３２（ｍ，３Ｈ）
[実施例２３]
Ｎ−シクロヘキシル−５−［８−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３）の製造
Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．０００１６モル）（実施例２２）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．０００５０モル）とピバロイルクロリド（０．０３０ｍｌ、０．０００２５モル）を、０℃で加えた。反応混合物を、室温で一夜攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、食塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィーで精製した。
収率：６６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４６７．１５
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：９．１（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．５０（ｑ，２Ｈ），４．１１−４．０８（ｄ，２Ｈ），３．９（ｓ，１Ｈ），３．５３−３．４（ｍ，２Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），２．１４−１．７（ｍ，４Ｈ）１．６−１．５（ｍ，１３Ｈ），１．５１−１．２（ｍ，９Ｈ）
以下の化合物を、同様に製造した。
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−｛８−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４）、
収率：２９％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）５１５．０２
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［８−（エチルスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５）、
収率：５０％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４７５．１２
− ５−（８−アセチル−１−オキサ−２、８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２７）、
収率：７０％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４２５．１１
[実施例２４]
Ｎ−シクロヘキシル−５−［８−（シクロプロピルメチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６）の製造
Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．０００１６モル）（実施例２２）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．０００５０モル）とシクロプロパンメチルクロリド（０．２０ｍｌ、０．００００２１モル）を加えた。この反応混合物を、７０〜８０℃で一夜攪拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィーで精製した。
収率：２７％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４３７．１６
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４４（ｑ，２Ｈ），３．９（ｓ，１Ｈ），３．３４−３．３１（ｄ，２Ｈ），３．０（ｂｓ，２Ｈ），２．７（ｂｓ，２Ｈ），２．２５−１．２５（ｍ，２０Ｈ），０．７２（ｓ，２Ｈ），０．３４（ｓ，２Ｈ）
[実施例２５]
３−｛１−エチル−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２２）の製造
４−｛［１−エチル−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（０．０４０ｇ、０．０８７モル）（実施例９）をジクロロメタンに溶解し、この混合物を５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．０５０ｇ、０．４３９ミリモル）を約１時間内に滴加した。水（０．１ｍｌ）を加え、混合物を室温で約６時間激しく攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：５７．５％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４１１．９８
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：９．４７（ｂｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．５２（ｍ，２Ｈ）４．００（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．８３（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４０（ｄ，２Ｈ），２．３３−２．２９（ｄ，４Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，５Ｈ），１６８−１．５３（ｍ，６Ｈ）
以下の化合物を、同様に製造した。
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号４６）、
収率：２８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３９８．１４
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号８１）、
収率：６９％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３９６．２４
− ３−［１−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号９２）、
収率：４８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１））４９０．１０
[実施例２６]
（シス又はトランス））３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号４２）及び（トランス又はシス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号４３）の製造
メタノール中の３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（１００ｍｇ、０．０００２５３モル）（実施例２５）を、−７８℃に冷却し、塩化セリウム（１８７ｍｇ、０．０００７５モル）と水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．０００７５モル）を連続的に加えた。この反応混合物を、−７８℃で約２〜３時間攪拌した。これを、５％塩酸及び食塩水を用いて反応停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。表題化合物を、分取薄層クロマトグラフィーで分離した。
化合物番号４２、収率：１５％、ＨＰＬＣ純度−９７．８１％
化合物番号４３、収率：１０％、ＨＰＬＣ純度−９３．８６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３９８．２１
化合物番号４２、ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）８．９０−８．８８（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．２６−１．４２（ｍ，２１Ｈ）
化合物番号４３、ＮＭＲ（（δ，ＣＤＣｌ３）８．９１−８．９０（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，ｌＨ）３．８９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．１６−１．２５（ｍ，２１Ｈ）
以下の化合物を、同様に製造した。
− （シス又はトランス）３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号４５）
収率：２８％
ＨＰＬＣ純度：９９．５９％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４００．２２
− （トランス又はシス）３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号９８）
収率：３５％
ＨＰＬＣ純度：９６．９４
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４００．２２
以下の化合物を、同様に製造できる。
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号１４８）
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号１６０）
− ３−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号１６５）
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号１７２）
[実施例２７]
９−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１，７−ジオキサ−８−アザスピロ［２．２．４．２］ドデカ−８−エン−２−カルボニトリルの製造
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２３ｍｇ、０．００００１モル）を、５０％水酸化カリウム溶液とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）との混合物に加え、得られた混合物を０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のクロロアセトニトリル（０．０２０ｍｌ、０．０００２６モル）及び３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（１００ｍｇ、０．０００２５モル）（実施例２５）を反応混合物に加えた。これを室温で約４時間攪拌し、水を加えた。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィーで精製した。
収率：８０ｍｇ（７２％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４３５．１２
[実施例２８]
（シス又はトランス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号９５）及び（トランス又はシス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号９６）の製造
臭化リチウム（２３ｍｇ、０．０００２モル）を、ジメチルホルムアミド（０．１７ｍｌ）、アセトニトリル（０．１７ｍｌ）及び水（１．２ｍｌ）の混合物に加えた。９−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１，７−ジオキサ−８−アザスピロ［２．２．４．２］ドデカ−８−エン−２−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．０００１８モル）（実施例２７）を１５分後に加え、反応混合物を９０℃で約１０〜１２時間加熱した。アセトニトリルを蒸発させ、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。表題化合物を、分取薄層クロマトグラフィーで分離した。
化合物番号９５ 収率：１０．２５％ キラル純度９９．６９％
化合物番号９６ 収率：１３％ キラル純度９９．８１％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４２６．２０
化合物番号９５（δ，ＣＤＣｌ３）ＮＭＲ８．９５−８．９４（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｑ，２Ｈ），３．９３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．４８（ｔ，３Ｈ）
化合物番号９６（δ，ＣＤＣｌ３）ＮＭＲ８．９１−８．８９（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４３９（ｑ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．６６（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．４１（ｔ，３Ｈ）
[実施例２９]
５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４９）の製造
１−（４−メトキシベンジル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（１．８ｇ、４ミリモル）（実施例９）を、トリフルオロ酢酸（４．５６ｇ、４０ミリモル）に溶解し、この反応混合物を窒素雰囲気下で、室温で約４時間攪拌した。得られた反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液を滴加した。これを酢酸エチル抽出し、有機層を、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：１．５ｇ（８７％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３２８．５６
ＮＭＲ：（δ，ＣＤＣｌ３）９．１４（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ．１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．６５（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８９（ｄ，１Ｈ），１．６５−１１５（ｍ，８Ｈ）
次の化合物を、同様に製造した。
− ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１０１）
収率：３２％
ｍ／ｚ：３５６．１４（Ｍ＋＋１）
[実施例３０]
５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５６）の製造
１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（０．０７ｇ、０．３３ミリモル）と炭酸カリウム（０．１２５ｇ、０．９ミリモル）を、５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．１ｇ、０．３ミリモル）（実施例２９）のジメチルホルムアミド溶液に加え、この反応混合物を８０℃で約３時間加熱した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：０．０４６ｇ（３７％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４１０．１８
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），５．０７−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｄ，２Ｈ），３．６６−３．６３（ｄ，２Ｈ），３．６１−３．５８（ｄ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．２５（ｍ，６Ｈ）
以下の化合物を、同様に製造した。
− １−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５０）、
収率：２１％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３４２．１８
− ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５１）、
収率：２６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４２４．５６
− １−（シクロプロピルメチル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５８）、
収率：２２％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８２．１８
− １−ブチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５９）、
収率：２０％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８４．２０
− １−（１−メチルエチル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６０）、
収率：２４％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３７０．１７
− ５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６１）、
収率：２０％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３７０．１７
− ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６２）、
収率：３８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４３８．１７
− １−シクロペンチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７１）、
収率：１７％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４２４．２３
− １−（シクロプロピルメチル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７２）、
収率：１８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４１０．２０
− １−（１−メチルエチル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７３）、
収率：２０％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３９８．２５
− ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７４）、
収率：２０％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３９８．１８
− １−シクロペンチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７５）、
収率：２８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４１０．２０
− １−（シクロプロピルメチル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７６）、
収率：３２％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３９６．１７
− １−（１−メチルエチル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７７）、
収率：２５％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８４．２２
− ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７８）、
収率：２８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１））３８４．２２
− １−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７９）、
収率：１７％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３５６．１６
− ５−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル｝−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１０３）、
収率：５２％
ｍ／ｚ：４７６．１４（Ｍ＋＋１）
[実施例３１]
１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８２）の製造
４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５０ｍｇ、０．００１９６モル）（実施例９）を、ジクロロメタンに溶解した。０℃で、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で約２時間攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にした。有機層を、分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
収率：５５０ｍｇ（７４％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３６９．１８
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）９．０３−９．０１５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ、１Ｈ），７．９６６（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｑ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２４−３．２１（２Ｈ，ｄ），２．９３−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．５２−１．４８（ｔ，３Ｈ）
次の化合物を同様に製造した。
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８６）
収率：６５％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８３．３５
[実施例３２]
Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６３）
１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．００１８モル）（実施例３１）を、アセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム（１２６ｍｇ、０．０００９モル）と臭化シクロペンチル（０．０２０ｍｌ、０．０００２モル）を加えた。反応混合物を、還流温度で一夜攪拌した。アセトニトリルを除去し、残留物に水を加えた。酢酸エチルを用いて抽出を行い、食塩水で洗浄を行った。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーで精製した。
収率：２５ｍｇ（３２％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４３７．２３
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）９．０６（ｄ，１Ｈ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．９５（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｑ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．２５（ｍ，２７Ｈ），１．５１−１．４８（ｔ，３Ｈ）
以下の化合物を、同様に製造した。
− １−エチル−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５２）
収率：２４％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４４７．１７
− Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５３）
収率：２８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４２５．２１
− Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５４）
収率：２８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４１１．１８
− Ｎ−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６４）
収率：３２％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４２５．２８
− ２−（４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エタノール（化合物番号６５）
収率：２２％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４１３．２０
− Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６６）
収率：３８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４２３．２０
− １−エチル−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６７）
収率：３４％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４１１．２５
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６８）
収率：３４％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４１１．２５
− Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６９）
収率：３０％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４５１．２７
− １−エチル−Ｎ−［１−（Ｉ−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７０）
収率：３２％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４２５．２１
− １−エチル−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８４）
収率：９％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４１１．４１
− １−エチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８５）
収率：７％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３９７．２４
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８８）
収率：３２％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４２５．２４
− Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８９）
収率：３７％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４３７．２６
− ２−（４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エタノール（化合物番号９０）
収率：３８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４２７．２５
[実施例３３]
ベンジル３−メチリデンシクロブチルエーテルの製造
工程ａ：［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］メタノールの製造
３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸（２．５ｇ、１１．３６ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液を、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素ナトリウム溶液（０．５２ｇ、１３．６３ミリモル）に加えた。１５分後に、得られた溶液に、ヨウ素（１．４４ｇ、５．６８ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液を０℃で加え、この混合物を室温で約２時間攪拌した。これを希塩酸で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、希水酸化ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
収率：１．１ｇ（５０％）
工程ｂ：［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］メチルメタンスルホネートの製造
メタンスルホニルクロリド（０．１６ｇ、１．１ミリモル）とトリエチルアミン（０．２６ｇ、２．６ミリモル）を、［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］メタノール（０．２５ｇ、１．３ミリモル）（工程ａ）のジクロロメタン溶液に０℃で加え、この反応混合物を室温で約２時間攪拌した。これを、ジクロロメタンで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
収率：０．２７ｇ（１４％）
工程ｃ：ベンジル３−メチリデンシクロブチルエーテルの製造
ヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ、３ミリモル）と１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（０．３０４ｇ、２ミリモル）を、［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］メチルメタンスルホネート（０．２７ｇ、１ミリモル）（工程ｂ）の攪拌ジメトキシエタン溶液に加え、この反応混合物を約２時間還流した。これを室温に戻し、次いでジエチルエーテル及び水と共に約１０分間攪拌した。エーテル層を分離し、水性層をエーテルで洗浄した。一緒にした有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物を、シリカゲルを用いて精製した。
収率：０．０５０ｇ（３９．６％）
[実施例３４]
５−［２−（ベンジルオキシ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４４）の製造
工程ａ：５−［２−（ベンジルオキシ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１１１）の製造
表題化合物を、実施例９の方法に従うことによって製造した。
収率：０．４０ｇ（７５％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）５５４．０
工程ｂ：５−［２−（ベンジルオキシ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンの製造
トリフルオロ酢酸（０．４１ｇ、３．６１ミリモル）を、ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解した５−［２−（ベンジルオキシ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．４ｇ、０．７２ミリモル）（工程ａ）の溶液に加え、この反応混合物を不活性雰囲気下で約２時間還流した。これを冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
収率：０．２１ｇ（４５％）
工程ｃ：５−［２−（ベンジルオキシ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４４）の製造
ヨウ化エチル（０．２２７ｇ、１．４５ミリモル）と炭酸カリウム（０．２ｇ、１．４５ミリモル）を、５−［２−（ベンジルオキシ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．２１ｇ、０．４８ミリモル）（工程ｂ）のジメチルホルムアミド溶液に加え、この反応混合物を６０℃で約５時間攪拌した。これを、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製した。
収率：０．０５５ｇ（２５％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４６２．１８
ＮＭＲ：（δ，ＣＤＣｌ３）８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．５２−４．４８（ｍ，４Ｈ），４．３−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．２８（ｍ，１１Ｈ）
[実施例３５]
７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号９３）の製造
パラジウム／炭素（１０％、０．０１０ｇ）を、５−［２−（ベンジルオキシ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．０５５ｇ、０．１２ミリモル）（実施例３４）のメタノール溶液に加え、この反応混合物を水素バルーン下で約１２時間攪拌した。これを、セイライトの充填層に通して濾過し、残留物をメタノールで洗浄した。一緒にした濾液を、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
収率：０．０２１ｇ（４７％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３７２．１０
ＮＭＲ：（δ，ＣＤＣｌ３）８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，ｌＨ），４．６３−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．０３−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．６ｌ（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．２８（ｍ，７Ｈ）
次の化合物を同様に製造した。
− ｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メタノール（化合物番号１０４）
収率：３９％
ｍ／ｚ：３８７．１３（Ｍ＋＋１）
以下の化合物を、同様に製造できる。
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号１２１）、
− ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号１２２）、
− ７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号１６９）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号１７６）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メタノール（化合物番号３０１）、
− （７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）メタノール（化合物番号３０２）
[実施例３６]
１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンの製造
水酸化パラジウム／炭素（１ｇ）を、Ｎ−ベンジル−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（１ｇ、０．００２２モル）（実施例９）のメタノール溶液に加え、この反応混合物を水素バルーン下で約１２時間攪拌した。これを、セイライトの充填層に通して濾過し、残留物をメタノールで洗浄した。一緒にした濾液を、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
[実施例３７]
１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３０）の製造
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３当量）、酢酸パラジウム（０．０９当量）及び炭酸セシウム（１．５当量）を、４−ブロモピリジン（１当量）の無水ジオキサン溶液に不活性雰囲気下で加えた。１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（１．３当量）（実施例３６）を加え、この反応混合物を還流温度で約１０〜１２時間攪拌した。これを室温まで冷却し、セライトに通して濾過した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。
以下の化合物を、同様に製造できる。
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３１）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３２）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３３）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３４）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３５）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３６）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３７）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３８）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３９）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４０）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４１）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４２）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４３）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４４）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４５）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４６）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４７）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４８）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４９）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５０）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５１）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５２）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５３）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５４）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５５）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５６）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５７）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５８）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５９）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６０）、
− １−エチル−Ｎ−フラン−３−イル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６１）、
− １−エチル−Ｎ−フラン−３−イル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６２）、
− １−エチル−Ｎ−フラン−３−イル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６３）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６４）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６５）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９２）、
− １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９３）、
− １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９４）
[実施例３８]
３−｛［１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１１５）の製造
トリフルオロ酢酸（４当量）を、３−｛［１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）（実施例９）のジクロロエタン溶液に加え、この反応混合物を、不活性雰囲気下で、室温で約２時間攪拌した。これを冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し表題化合物を得た。
以下の化合物を、同様に製造できる。
− ３−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１１６）、
− ３−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１１７）、
− ４−｛［１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１３２）、
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１３３）、
− ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１３４）、
− ４−｛［５−（２−シアノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１３５）、
− ４−｛［５−（２−シアノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４３）、
− ４−｛［１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４４）、
− ４−｛［１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４５）、
− ４−｛［１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４６）、
− ４−｛［１−エチル−５−（８−ヒドロキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４７）、
− ４−｛［５−（８−カルバモイル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１５０）、
− ３−｛［５−（８−カルバモイル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１５１）、
− ４−｛［１−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１７９）、
− ４−｛［１−エチル−５−（８−ヒドロキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１８０）、
− ３−｛［１−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８１）、
− ３−｛［１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８２）、
− ３−｛［１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８３）、
− ３−｛［５−（２−シアノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８４）、
− ３−｛［５−（２−シアノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８５）、
− ３−｛［１−エチル−５−（８−ヒドロキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８６）、
− ３−｛［１−エチル−５−（８−ヒドロキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８７）、
− ３−｛［１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８８）、
− ３−｛［１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８９）、
− ３−｛［５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１９６）、
− ３−｛［５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１９７）、
− ３−（｛５−［２−（アセチルアミノ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸（化合物番号１９８）、
− ３−（｛５−［２−（アセチルアミノ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸（化合物番号１９９）、
− ３−（｛１−エチル−５−［２−（プロパノイルアミノ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸（化合物番号２００）、
− ３−（｛１−エチル−３−メチル−５−［２−（プロパノイルアミノ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸（化合物番号２０１）、
− ４−｛［５−（８−アミノ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２０６）、
− ４−｛［５−（８−アミノ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２０７）、
− ４−（｛５−［８−（アセチルアミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２０８）、
− ４−（｛５−［８−（アセチルアミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２０９）、
− ４−（｛１−エチル−３−メチル−５−［８−（プロパノイルアミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１０）、
− ４−（｛１−エチル−５−［８−（プロパノイルアミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１１）、
− ７−｛４−［（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号２１２）、
− ７−｛４−［（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号２１３）、
− ４−｛［５−（２−カルバモイル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１４）、
− ４−｛［５−（２−カルバモイル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１５）、
− ４−（｛１−エチル−３−メチル−５−［２−（メチルカルバモイル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１６）、
− ４−（｛１−エチル−５−［２−（メチルカルバモイル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１７）、
− ４−（｛１−エチル−５−［２−（エチルカルバモイル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１８）、
− ４−（｛１−エチル−５−［２−（エチルカルバモイル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１９）、
− ３−｛４−［（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号２２０）、
− ３−｛４−［（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号２２１）、
− ４−｛［５−（８−カルバモイル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２２）、
− ４−（｛１−エチル−５−［８−（メチルカルバモイル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２３）、
− ４−（｛１−エチル−３−メチル−５−［８−（メチルカルバモイル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２４）、
− ４−（｛１−エチル−５−［８−（エチルカルバモイル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２５）、
− ４−（｛１−エチル−５−［８−（エチルカルバモイル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２６）、
− ４−｛［１−エチル−５−（８−メトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２７）、
− ４−｛［５−（８−エトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２８）、
− ４−（｛１−エチル−５−［８−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２９）．
[実施例３９]
３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル＝４−メチルベンゼンスルホネートの製造
３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（０．００２５モル）（実施例２６）を、ジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（０．００５０モル）を０℃で加え、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．００５０モル）を加えた。反応混合物を、約５時間攪拌した。水を加え、ジクロロメタンを用いて抽出を行った。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
次の化合物を、同様に製造できる。
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル＝４−メチルベンゼンスルホネート
[実施例４０]
３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５１デカ−２−エン−８−カルボニトリル（化合物番号１７３）の製造
３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル＝４−メチルベンゼンスルホネート（０．００１８モル）（実施例３９）を、ジメチルホルムアミドに溶解した。シアン化ナトリウム（０．００３６モル）を加え、この反応混合物を、６０〜６５℃で一夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
以下の化合物を、同様に製造できる。
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニトリル（化合物番号１１８）、
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニトリル（化合物番号１２０）、
− ３−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニトリル（化合物番号１６７）
[実施例４１]
Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２２）の製造
３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニトリル（０．０００９８モル）（実施例４０）、アジ化ナトリウム（０．００１４７モル）及びトリエチルアミン塩酸塩（０．００１４７モル）を、トルエンに溶解した。この反応混合物を、一夜還流した。トルエンを除去し、水を加えた。酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
以下の化合物を、同様に製造できる。
− １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３１８）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３１９）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２０）、
− １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２１）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２３）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２４）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２５）、
− １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２６）、
− １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２７）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２８）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２９）
[実施例４２]
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（８−メトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９０）の製造
３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（０．０００２５モル）（実施例２６）及び炭酸カリウム（０．０００５０モル）を、ジメチルホルムアミドに溶解し、ヨウ化メチル（０．００１０モル）を加えた。この反応混合物を、室温で一夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
以下の化合物を、同様に製造できる。
− １−エチル−５−（８−メトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２７７）、
− ５−（８−エトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２７８）
− Ｎ−シクロヘキシル−５−（８−エトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２７９）
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（８−メトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２８０）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（８−エトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９１）、
− １−エチル−５−（２−メトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９５）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（２−メトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９６）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（２−メトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９７）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−エトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９８）、
− Ｎ−シクロヘキシル−５−（２−エトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９９）、
− ５−（２−エトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３００）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［２−（メトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０３）、
− Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［２−（エトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０４）、
− Ｎ−シクロヘキシル−５−［２−（エトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０５）、
− ５−［２−（エトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０６）、
− １−エチル−５−［２−（メトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０７）、
− Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［２−（メトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０８）
[実施例４３]
７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号１０５）の製造
７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、０．０００７９モル）（実施例９）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解した。水性水酸化カリウム（１７８ｍｇ、０．００３１モル）を加え、反応混合物を約３〜４時間還流した。エタノールを蒸発させ、反応混合物を、水で希釈し、希塩酸で約６のｐＨまで酸性化した。これを酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。得られた表題化合物を、分取薄層クロマトグラフィーで精製した。
収率：２％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３９８．１４
ＮＭＲ：ＮＭＲ：（δ，ＣＤＣｌ３）９．０５−９．０３（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．３５（ｍ，３Ｈ）
次の化合物を同様に製造した。
− ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号９９）
収率：５０％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４００．０９
以下の化合物を、同様に製造できる。
− ７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号１６８）
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号１７５）
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号２６７）
[実施例４４]
（シス又はトランス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号９５）の製造
（シス又はトランス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、０．０００２８６モル）（実施例９）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した。それに、２ｍｌの水に溶解した水性水酸化リチウム（４８ｍｇ、０．００１４７モル）を加えた。この反応混合物を、室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物を、３Ｎ塩酸で約６のｐＨに酸性化した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。得られた表題化合物を、分取薄層クロマトグラフィーで精製した。
収率：５３％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）４２６．２０
次の化合物を同様に製造した。
− （トランス又はシス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号９６）
収率６２％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４２６．２０
以下の化合物を、同様に製造できる。
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１１９）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１６１）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１６２）、
− ３−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１６６）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１７４）．
[実施例４５]
シス又はトランス３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１０８）の製造
（シス又はトランス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（７０ｍｇ、０．０００１６モル）（実施例４４）、炭酸アンモニウム（４７ｍｇ、０．０００４９ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４ｍｇ、０．０００１８モル）を、ジメチルホルムアミドに溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（０．０３ｍｌ、０．０００３２モル）を０℃で加えた。反応混合物を、この温度で約１時間攪拌した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４ｍｇ、０．０００１８モル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率２８．９％
ｍ／ｚ：Ｍ＋１ ４２５．１５
ＮＭＲ：（δ，ＣＤＣｌ３）８．８２−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．２０−１．５９（ｍ１８Ｈ）
キラル純度：９９．７３％
− （トランス又はシス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１０９）
収率４３．４％
ｍ／ｚ：Ｍ＋１ ４２５．１５
ＮＭＲ：（δ，ＣＤＣｌ３）８．７９−８．７７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．４０（ｍ，１８Ｈ）
キラル純度９７．８１％
以下化合物を、同様に製造した。
− （シス又はトランス）７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１０６）
収率：２％
ｍ／ｚ：Ｍ＋１ ３９７．１３
− （トランス又はシス）７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１０７）
収率：２％
ｍ／ｚ：Ｍ＋１ ３９７．１３
以下の化合物を、同様に製造できる。
− ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２３）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２４）、
− ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２５）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−エチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２６）、
− Ｎ−エチル−７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２７）、
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１４９）、
− ３−｛１−エチル−４−［（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５２）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５３）、
− ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５４）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５５）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５６）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１６３）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１６４）、
− ７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１７０）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１７７）、
− Ｎ−エチル−７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２０２）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７１）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−エチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７２）、
− Ｎ−シクロプロピル−７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７３）、
− ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７４）、
− ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７５）、
− Ｎ−シクロプロピル−７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７６）、
− ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−エチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８１）、
− Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８２）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８３）、
− Ｎ−シクロプロピル−３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８４）、
− Ｎ−エチル−３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８５）、
− ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−エチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８６）
[実施例４６]
５−（８−アジド−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンの製造
３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル＝４−メチルベンゼンスルホネート（０．０００９０モル）（実施例３９）を、ジメチルホルムアミドに溶解した。アジ化ナトリウム（０．００２７モル）を加えた。この反応混合物を、６０〜７０℃で一夜攪拌した。これを冷却し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
[実施例４７]
３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−アミン（化合物番号３３８）の製造
水素化アルミニウムリチウム（０．００１８モル）を、テトラヒドロフランに溶解した。５−（８−アジド−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．０００４７モル）（実施例４６）を加えた。この反応混合物を、室温で一夜攪拌した。これを、硫酸ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルで反応を停止させた。セライト充填物に通して濾過を行い、酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
以下の化合物を、同様に製造できる。
− ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１２８）、
− ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１２９）、
− ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１７１）、
− ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１７８）、
− ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１９０）、
− ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１９１）、
− ５−［２−（アミノメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０９）、
− ５−［２−（アミノメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３１０）、
− ５−［２−（アミノメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３１１）
[実施例４８]
３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−アミン（化合物番号１４２）の製造
表題化合物を、実施例２４の方法に従うことによって製造した。
[実施例４９]
Ｎ−{７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル}アセトアミド（化合物番号１３０）の製造
表題化合物を、実施例２３の方法に従うことによって製造した。
以下の化合物を、同様に製造できる。
− Ｎ−｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝アセトアミド（化合物番号１３１）、
− Ｎ−（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）アセトアミド（化合物番号１９２）、
− Ｎ−（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）アセトアミド（化合物番号１９３）、
− Ｎ−（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−ｌ−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）プロパンアミド（化合物番号１９４）、
− Ｎ−（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）プロパンアミド（化合物番号１９５）、
− Ｎ−｛７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝プロパンアミド（化合物番号２０３）、
− Ｎ−｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝プロパンアミド（化合物番号２０４）、
− Ｎ−｛７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝プロパンアミド（化合物番号２０５）、
− Ｎ−［（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）メチル］アセトアミド（化合物番号３１２）、
− Ｎ−［（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）メチル］プロパンアミド（化合物番号３１３）、
− Ｎ−（｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メチル）プロパンアミド（化合物番号３１４）、
− Ｎ−（{７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル}メチル）プロパンアミド（化合物番号３１５）、
− Ｎ−（{７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メチル）アセトアミド（化合物番号３１６）、
− Ｎ−（｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メチル）アセトアミド（化合物番号３１７）
[実施例５０]
化合物の効果
（ａ）（ｉ）ＰＤＥ４Ｂ酵素アッセイ
化合物のＰＤＥ４阻害剤としての効果を、ＰＤＥ４Ｂ供給源としてＰＤＥ４Ｂ２プラスミドを移入したＨＥＫ２９３細胞の細胞溶解液を使用する酵素アッセイによって調べた。酵素反応は、試験化合物の存在下又は不存在下で、ｃＡＭＰ（１μＭ）の存在下、３０℃で４５〜６０分間行った。この反応混合物のアリコートを、さらにＥＬＩＳＡアッセイ用に採取し、キットのプロトコールに従って試料中のｃＡＭＰの量を測定した。試料中のｃＡＭＰの濃度は、ＰＤＥ４酵素阻害の程度と直接に相関していた。結果を、パーセントコントロールとして表し、試験化合物のＩＣ５０値を記録した。試験化合物のＩＣ５０値は、３ｎＭ〜１０μＭの濃度の範囲にあることが認められた。
（ａ）（ｉｉ）ＰＤＥ７酵素アッセイ
化合物のＰＤＥ７阻害剤としての効果を、組換えヒトＰＤＥ７Ａ酵素を使用する酵素アッセイ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００）４３，６８３−６８９）によって調べた。酵素反応は、酵素反応は、試験化合物の存在下又は不存在下で、ｃＡＭＰ（１μＭ）の存在下、３７℃で６０分間行った。この反応混合物のアリコートを、さらにＥＬＩＳＡアッセイ用に採取し、キットのプロトコールに従って試料中のｃＡＭＰの量を測定した。試料中のｃＡＭＰの濃度は、ＰＤＥ７酵素阻害の程度と直接に相関していた。結果を、パーセントコントロールとして表し、グラフパッドプリズムを使用して算出した試験化合物のＩＣ５０値は、３ｎＭ〜１０μＭの濃度の範囲にあることが認められた。
（ｂ）ＴＮＦ−αの放出についてのセルベースアッセイ
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）の単離の方法
ヒト全血を、抗凝固剤としてヘパリン又はＥＤＴＡを入れた真空採血管に採取した。血液を、滅菌リン酸緩衝生理食塩水に希釈し（１：１）、１０ｍｌを１５ｍｌコニカル遠心分離管中で５ｍｌフィコール・ハイパック（Ｆｉｃｏｌｌ Ｈｙｐａｑｕｅ）勾配（密度１．０７７ｇ／ｍｌ）上に注意深く重層した。試料を、スウイングアウトローター中で、室温で、３０００ｒｐｍで２５分間遠心分離した。遠心分離後に、細胞の界面を採取し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で少なくとも１：５で希釈し、室温で、２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離により３回洗浄した。得られた細胞を、血清を含有していないＲＰＭＩ １６４０培地に、細胞２００万個／ｍｌの濃度で再懸濁した。
ヒトＰＢＭＮＣのＬＰＳ（リポ多糖）刺激
ＰＢＭＮ細胞（０．１ｍｌ；２００万個／ｍｌ）を、平底９６ウエルマイクロタイタープレートにおいて２０μｌの化合物（最終ＤＭＳＯ濃度０．２％）と共に１０分間同時インキュベートした。化合物を、最初にＤＭＳＯに溶解し、培地に０．２％ＤＭＳＯの最終濃度で希釈した。次いで、ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ、最終濃度）を、ウエル当り１０μｌの容量で加えた。３０分後に、２０μｌのウシ胎児血清（最終濃度１０％）を各ウエルに加えた。培養物を、５％ＣＯ２及び９５％空気の雰囲気で、３７℃で一夜インキュベートした。次いで、上清を取り出し、市販キット（例えば、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してＴＮＦ−αの放出についてＥＬＩＳＡ法で試験した。全血については、血漿試料を、ＥＬＩＳＡ用に１：２０希釈した。処理ウエル中のＴＮＦ−αの量を、ビヒクル（ＲＰＭＩ媒体中０．２％ＤＭＳＯ）処理対照と比較し、化合物の阻害能力を、グラフパッドプリズムを使用することによって算出したＩＣ５０値として表した。試験化合物のＩＣ５０値は、５ｎＭ〜２．５μＭの濃度範囲内にあることが認められた。
阻害％＝１００−｛（薬剤処理のＴＮＦ−αの％）／（ビヒクル処理のＴＮＦ−αの％）｝×１００
（ｃ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤と組み合わせた化合物の効果を評価するための生体外アッセイ
上記（ｂ）に記載のアッセイを行い、個々の化合物及びその組み合わせを最適量以下の用量で試験した。
（ｄ）β２−作動薬と組み合わせた化合物の効果を評価するための生体外アッセイ
Ｕ９３７細胞における細胞内ｃＡＭＰ上昇の測定
Ｕ９３７細胞（ヒト前単球細胞系）を、内毒素を含有していないＲＰＭＩ １６４０＋１０％（ｖ／ｖ）加熱不活性化ウシ胎児血清と１％（ｖ／ｖ）の抗生物質溶液（５０００ＩＵ／ｍｌペニシリン、５０００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）とを含有するＨＥＰＥＳ培地の中で増殖させる。細胞（０．２５×１０６個／２００μｌ）を、クレブス緩衝液に再懸濁し、試験化合物又はビヒクル（ＲＰＭＩ培地中０．２％ＤＭＳＯ）の存在下で、３７℃で１５分間インキュベートする。５０μｌの１０μＭプロスタグランジン（ＰＧＥ２）を加えることによってｃＡＭＰの生成を開始させる。１５分後に１Ｎ ＨＣｌ（５０μｌ）を加えることによって反応を停止させ、氷の上に３０分間置く。試料（４５０ｇ、３分）を遠心分離し、ｃＡＭＰ酵素結合免疫吸着アッセイキット（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ）を使用して上清中のｃＡＭＰの量を測定する。次式により阻害％を算出し、グラフパッドプリズムを使用してＩＣ５０を算出する。
阻害％＝１００−（薬剤処理の変換率／ビヒクル処理の変換率）×１００

Claims (18)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005671236
    ｛式中、
    Ｒ１及びＲ２は、一方が水素原子であり、他方がアルコキシ基で置換されていてもよいアリール、環構成原子として１から４個のＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択されるヘテロ原子を含む５員又は６員のヘテロアリール、
    Figure 0005671236
    又は
    Figure 0005671236
    〔式中、Ｘは、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝ＮＯＨ、ＣＲｆＲｑ（式中、Ｒｆ及びＲｑは、独立して、水素、ヒドロキシ、又はカルボキシである）又はＮＲ５［式中、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ’’’ ４、−Ｓ（Ｏ）ｍ Ｒ’’’ ４、−ＣＯＯＲ’’’ ４又は−ＣＯＮＲ’’’ ４Ｒ’４である（式中、Ｒ’’’ ４及びＲ’４は、独立して、水素、又はアルキルであり及びｍは０〜２の整数である）］である〕
    であり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシで置換されていてもよいフェニルアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
    Ｍは、複数個の炭素原子を含有する３〜７員飽和環であり、この場合の１個の炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）又はＮＲ６〔式中、Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ’’ ４、−Ｓ（Ｏ）ｍ Ｒ’’ ４、又は−ＣＯＯＲ’’ ４である（式中、Ｒ’’ ４は、独立して、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルであり及びｍは０〜２の整数である）〕から選択される異種原子で置換されていてもよい、あるいは１個又はそれ以上の炭素原子は、場合により、オキソ、ハロゲン、５〜１０個の原子を有し、環中の１〜４個の炭素原子が、Ｏ、ＳＯ ｍ （式中、ｍは０〜２の整数である）及びＮから選択されるヘテロ原子で置換されているスピロ結合ヘテロシクリル、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、テトラゾリル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ’４、−（ＣＨ２）ｍＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ４Ｒ’４、−（ＣＨ２）ｍＮＲ４ＣＯＲ４、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４（式中、Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル、又はアラルキルであり、ｍは、前記で定義された意義と同じであり、Ｒ’４は独立して水素原子又はアルキルである。）で置換されていてもよい}
    の構造を有する化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
  2. − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（７−オキシド−１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６）、
    − １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（化合物番号１０）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（化合物番号１１）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１２）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（化合物番号１３）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−５−（２，２−ジオキシド−５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１４）、
    − ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１５）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノン（化合物番号１６）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノンオキシム（化合物番号１７）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（化合物番号１８）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（化合物番号１９）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３，４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノン（化合物番号２０）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノン（化合物番号２１）、
    − ３−｛１−エチル−４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２２）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−５−［８−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−｛８−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［８−（エチルスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−５−［８−（シクロプロピルメチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６）、
    − ５−（８−アセチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２７）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−５−（２，５−ジオキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２８）、
    − １−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４１）、
    − （シス又はトランス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号４２）、
    − （トランス又はシス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号４３）、
    − ５−［２−（ベンジルオキシ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４４）、
    − （シス又はトランス）３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号４５）、
    − ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号４６）、
    − ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号４７）、
    − ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号４８）、
    − ５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号４９）、
    − １−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５０）、
    − ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５１）、
    − １−エチル−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５２）、
    − Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５３）、
    − Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５４）、
    − １−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５５）、
    − ５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５６）、
    − ７−［１−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号５７）、
    − １−（シクロプロピルメチル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５８）、
    − １−ブチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号５９）、
    − １−（１−メチルエチル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６０）、
    − ５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６１）、
    − ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６２）、
    − Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６３）、
    − Ｎ−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６４）、
    − ２−（４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エタノール（化合物番号６５）、
    − Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６６）、
    − １−エチル−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６７）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６８）、
    − Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号６９）、
    − １−エチル−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７０）、
    − １−シクロペンチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７１）、
    − １−（シクロプロピルメチル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７２）、
    − １−（１−メチルエチル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７３）、
    − ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７４）、
    − １−シクロペンチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７５）、
    − １−（シクロプロピルメチル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７６）、
    − １−（１−メチルエチル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７７）、
    − ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７８）、
    − １−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７９）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８０）、
    − ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号８１）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８２）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号８３）、
    − １−エチル−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８４）、
    − １−エチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８５）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８６）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号８７）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８８）、
    − Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８９）、
    − ２−（４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エタノール（化合物番号９０）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−メトキシベンジル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９１）、
    − ３−［１−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号９２）、
    − ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号９３）、
    − １−エチル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９４）、
    − （シス又はトランス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号９５）、
    − （トランス又はシス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号９６）、
    − ５−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９７）、
    − （トランス又はシス）３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号９８）、
    − ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号９９）、
    − １−（４−メトキシベンジル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１００）、
    − ５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１０１）、
    − １−（４−メトキシベンジル）−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１０２）、
    − ５−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル｝−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１０３）、
    − ｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メタノール（化合物番号１０４）、
    − ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号１０５）、
    − シス又はトランス７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１０６）、
    − （トランス又はシス）７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１０７）、
    − （シス又はトランス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１０８）、
    − （トランス又はシス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１０９）、
    − １−（４−メトキシベンジル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１１０）、
    − ５−［２−（ベンジルオキシ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１１１）、
    − （シス又はトランス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号１１２）、
    − （トランス又はシス）３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号１１３）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（（化合物番号１１４）、
    − ３−｛［１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１１５）、
    − ３−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１１６）、
    − ３−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１１７）、
    − ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニトリル（化合物番号１１８）、
    − ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１１９）、
    − ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニトリル（化合物番号１２０）、
    − ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号１２１）、
    − ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号１２２）、
    − ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２３）、
    − ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２４）、
    − ７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２５）、
    − ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−エチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２６）、
    − Ｎ−エチル−７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１２７）、
    − ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１２８）、
    − ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１２９）、
    − Ｎ−｛７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝アセトアミド（化合物番号１３０）、
    −Ｎ −｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝アセトアミド（化合物番号１３１）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１３２）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１３３）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１３４）、
    − ４−｛［５−（２−シアノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１３５）、
    − １−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１３６）、
    − １−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１３７）、
    − １−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１３８）、
    − ７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号１３９）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１４０）、
    − ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号１４１）、
    − ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−アミン（化合物番号１４２）、
    − ４−｛［５−（２−シアノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４３）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４４）、
    − ４−｛［１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４５）、
    − ４−｛［１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４６）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（８−ヒドロキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１４７）、
    − ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号１４８）、
    − ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１４９）、
    − ４−｛［５−（８−カルバモイル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１５０）、
    − ３−｛［５−（８−カルバモイル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１５１）、
    − ３−｛１−エチル−４−［（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５２）、
    − ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５３）、
    − ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５４）、
    − ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５５）、
    − ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１５６）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１５７）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１５８）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１５９）、
    − ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号１６０）、
    − ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１６１）、
    − ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１６２）、
    − ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１６３）、
    − ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号１６４）、
    − ３−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号１６５）、
    − ３−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１６６）、
    − ３−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニトリル（化合物番号１６７）、
    − ７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号１６８）、
    − ７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号１６９）、
    − ７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１７０）、
    − ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１７１）、
    − ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オール（化合物番号１７２）、
    − ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニトリル（化合物番号１７３）、
    − ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号１７４）、
    − ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号１７５）、
    − ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−オール（化合物番号１７６）、
    − ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号１７７）、
    − ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１７８）、
    − ４−｛［１−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１７９）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（８−ヒドロキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１８０）、
    − ３−｛［１−エチル−３−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８１）、
    − ３−｛［１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８２）、
    − ３−｛［１−エチル−３−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８３）、
    − ３−｛［５−（２−シアノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８４）、
    − ３−｛［５−（２−シアノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８５）、
    − ３−｛［１−エチル−５−（８−ヒドロキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８６）、
    − ３−｛［１−エチル−５−（８−ヒドロキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８７）、
    − ３−｛［１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８８）、
    − ３−｛［１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１８９）、
    − ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１９０）、
    − ５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１９１）、
    − Ｎ−（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）アセトアミド（化合物番号１９２）、
    − Ｎ−（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）アセトアミド（化合物番号１９３）、
    − Ｎ−（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）プロパンアミド（化合物番号１９４）、
    − Ｎ−（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）プロパンアミド（化合物番号１９５）、
    − ３−｛［５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１９６）、
    − ３−｛［５−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸（化合物番号１９７）、
    − ３−（｛５−［２−（アセチルアミノ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸（化合物番号１９８）、
    − ３−（｛５−［２−（アセチルアミノ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸（化合物番号１９９）、
    − ３−（｛１−エチル−５−［２−（プロパノイルアミノ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸（化合物番号２００）、
    − ３−（｛１−エチル−３−メチル−５−［２−（プロパノイルアミノ）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸（化合物番号２０１）、
    − Ｎ−エチル−７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２０２）、
    − Ｎ−（７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝プロパンアミド（化合物番号２０３）、
    − Ｎ−｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝プロパンアミド（化合物番号２０４）、
    − Ｎ−｛７−［１−エチル−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝プロパンアミド（化合物番号２０５）、
    − ４−｛［５−（８−アミノ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２０６）、
    − ４−｛［５−（８−アミノ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２０７）、
    − ４−（｛５−［８−（アセチルアミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２０８）、
    − ４−（｛５−［８−（アセチルアミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２０９）、
    − ４−（｛１−エチル−３−メチル−５−［８−（プロパノイルアミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１０）、
    − ４−（｛１−エチル−５−［８−（プロパノイルアミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１１）、
    − ７−｛４−［（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号２１２）、
    − ７−｛４−［（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号２１３）、
    − ４−｛［５−（２−カルバモイル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１４）、
    − ４−｛［５−（２−カルバモイル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１５）、
    − ４−（｛１−エチル−３−メチル−５−［２−（メチルカルバモイル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１６）、
    − ４−（｛１−エチル−５−［２−（メチルカルバモイル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１７）、
    − ４−（｛１−エチル−５−［２−（エチルカルバモイル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１８）、
    − ４−（｛１−エチル−５−［２−（エチルカルバモイル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２１９）、
    − ３−｛４−［（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号２２０）、
    − ３−｛４−［（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号２２１）、
    − ４−｛［５−（８−カルバモイル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２２）、
    − ４−（｛１−エチル−５−［８−（メチルカルバモイル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２３）、
    − ４−（｛１−エチル−３−メチル−５−［８−（メチルカルバモイル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２４）、
    − ４−（｛１−エチル−５−［８−（エチルカルバモイル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２５）、
    − ４−（｛１−エチル−５−［８−（エチルカルバモイル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２６）、
    − ４−｛［１−エチル−５−（８−メトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２７）、
    − ４−｛［５−（８−エトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２８）、
    − ４−（｛１−エチル−５−［８−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号２２９）、
    − １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３０）、
    − １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３１）、
    − １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３２）、
    − １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３３）、
    − １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３４）、
    − １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３５）、
    − １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３６）、
    − １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３７）、
    − １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３８）、
    − １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３９）、
    − １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４０）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４１）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４２）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４３）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４４）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４５）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４６）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４７）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４８）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２４９）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５０）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５１）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５２）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５３）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５４）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５５）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５６）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５７）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５８）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２５９）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６０）、
    − １−エチル−Ｎ−フラン−３−イル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６１）、
    − １−エチル−Ｎ−フラン−３−イル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６２）、
    − １−エチル−Ｎ−フラン−３−イル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６３）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６４）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６５）、
    − ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号２６６）、
    − ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸（化合物番号２６７）、
    − ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸メチル（化合物番号２６８）、
    − ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸エチル（化合物番号２６９）、
    − ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号２７０）、
    − ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７１）、
    − ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−エチル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７２）、
    − Ｎ−シクロプロピル−７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７３）、
    − ７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７４）、
    − ７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７５）、
    − Ｎ−シクロプロピル−７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−カルボキサミド（化合物番号２７６）、
    − １−エチル−５−（８−メトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２７７）、
    − ５−（８−エトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２７８）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−５−（８−エトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２７９）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（８−メトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２８０）、
    − ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−エチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８１）、
    − Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８２）、
    − ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８３）、
    − Ｎ−シクロプロピル−３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８４）、
    − Ｎ−エチル−３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８５）、
    − ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−エチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキサミド（化合物番号２８６）、
    − ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号２８７）、
    − ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸メチル（化合物番号２８８）、
    − ３−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号２８９）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（８−メトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９０）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（８−エトキシ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９１）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９２）、
    − １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９３）、
    − １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−１，２，４−トリアジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９４）、
    − １−エチル−５−（２−メトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９５）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（２−メトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９６）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（２−メトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９７）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−エトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９８）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−５−（２−エトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９９）、
    − ５−（２−エトキシ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３００）、
    − ｛７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メタノール（化合物番号３０１）、
    − （７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）メタノール（化合物番号３０２）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［２−（メトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０３）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［２−（エトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０４）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−５−［２−（エトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０５）、
    − ５−［２−（エトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０６）、
    − １−エチル−５−［２−（メトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０７）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［２−（メトキシメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０８）、
    − ５−［２−（アミノメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０９）、
    − ５−［２−（アミノメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３１０）、
    − ５−［２−（アミノメチル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３１１）、
    − Ｎ−［（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）メチル］アセトアミド（化合物番号３１２）、
    − Ｎ−［（７−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル）メチル］プロパンアミド（化合物番号３１３）、
    − Ｎ−（｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メチル）プロパンアミド（化合物番号３１４）、
    − Ｎ−（｛７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メチル）プロパンアミド（化合物番号３１５）、
    − Ｎ−（｛７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メチル）アセトアミド（化合物番号３１６）、
    − Ｎ−（｛７−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−２−イル｝メチル）アセトアミド（化合物番号３１７）、
    − １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３１８）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３１９）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２０）、
    − １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２１）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２２）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２３）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２４）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２５）、
    − １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２６）、
    − １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２７）、
    − Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２８）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３２９）、
    − ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号３３０）、
    − ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号３３１）、
    − ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸メチル（化合物番号３３２）、
    − ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸メチル（化合物番号３３３）、
    − ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３３４）、
    − ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３３５）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３３６）、
    − Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３３７）、
    − ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−アミン（化合物番号３３８）
    から選択される化合物あるいはその製薬学的に許容し得る塩、製薬学的に許容し得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、ラセミ化合物、位置異性体、多形体又はＮ−オキシド。
  3. 式Ｉ：
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｂ）式ＩＶの化合物を加熱して式Ｖ（ａ）の化合物を得、式Ｖ（ａ）の化合物をオキシハロゲン化リンと反応させて式Ｖの化合物を得ること、
    又は式ＩＶの化合物をオキシハロゲン化リンと反応させて式Ｖの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｃ）式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させて式ＶＩＩの化合物を得、式ＶＩＩの化合物を加水分解して式ＶＩＩＩの化合物を得ること、又は式Ｖの化合物を加水分解して式ＶＩＩ（ａ）の化合物を得、式ＶＩＩ（ａ）の化合物を式ＶＩの化合物と反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｄ）式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物と反応させて式Ｘの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｅ）式Ｘの化合物を還元して式ＸＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｆ）式ＸＩの化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式ＸＩＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｇ）式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＩＩ
    Figure 0005671236
    の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得ることと
    （式中、Ｒ１ａはアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＭは請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  4. 式ＸＶＩ（ａ）、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ及びＸＸ
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＶの化合物と反応させて式ＸＶの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｂ）式ＸＶの化合物を還元して式ＸＶＩの化合物を得ること又は式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＶ（ａ）の化合物と反応させて式ＸＶＩの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｃ）（ｉ）式ＸＶＩの化合物を環化させて式ＸＶＩ（ａ）の化合物を得ることと、
    （ｉｉ）式ＸＶＩの化合物をメシル化して式ＸＶＩＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を得、式ＸＶＩＩの化合物を環化させて式ＸＶＩＩＩの化合物を得、
    式ＸＶＩＩＩの化合物を酸化して式ＸＩＸの化合物又は式ＸＸの化合物を得ることと、
    （式中、Ｒ１ａはアルキルであり、ｍは０〜２の整数であり、並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３は請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  5. 式ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩ、
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式ＸＸＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を酸化して式ＸＸＩＩの化合物を得ることと、
    （ｂ）式ＸＸＩＩの化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式ＸＸＩＩＩの化合物を得ることと、
    （式中、Ｒ３及びＭは、請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  6. 式ＸＸＶＩＩ
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式ＸＩＩの化合物を式ＸＸＩＶの化合物と反応させて式ＸＸＶの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｂ）式ＸＸＶの化合物を還元して式ＸＸＶＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｃ）式ＸＸＶＩの化合物を環化して式ＸＸＶＩＩの化合物を得ることと、
    （式中、Ｒ１ａはアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  7. 式ＸＸＩＸ及びＸＸＸＩ
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式ＸＸＶＩＩＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を脱保護して式ＸＸＩＸの化合物を得ることと、
    （ｂ）式ＸＸＩＸの化合物を式ＸＸＸ
    Ｒ−Ｘ
    式ＸＸＸ
    の化合物と反応させて式ＸＸＸＩの化合物を得ることと、
    （式中、Ｒ１ａはアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ４又は−ＳＯ２Ｒ４であり並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  8. 式ＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ（ａ）、及びＸＸＸＩＩＩ（ｃ）
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式ＸＸＸＩＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を加水分解して式ＸＸＸＩＩＩの化合物を得ることと、
    （ｂ）（ｉ）式ＸＸＸＩＩＩの化合物を還元して式ＸＸＸＩＩＩ（ａ）の化合物を得ることと、
    （ｉｉ）式ＸＸＸＩＩＩの化合物をクロロアセトニトリルと反応させてＸＸＸＩＩＩ（ｂ）
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、及びＸＸＸＩＩＩ（ｂ）の化合物を加水分解して式ＸＸＸＩＩＩ（ｃ）の化合物を得ることと、
    （式中、Ａは、複数個の炭素原子を含有する３〜７員飽和、部分飽和又は不飽和環であり並びにＲ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  9. 式ＸＸＸＩＶ及びＸＸＸＶＩ
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式ＸＸＸＩＶ（ａ）
    Figure 0005671236
    の化合物を脱保護して式ＸＸＸＩＶの化合物を得ることと、
    （ｂ）式ＸＸＸＩＶの化合物を式ＸＸＸＶ
    Ｒ’−Ｘ
    式ＸＸＸＶ
    の化合物と反応させて式ＸＸＸＶＩの化合物を得ることと、
    （式中、Ｐｒは保護基であり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＭは請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  10. 式ＸＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＸＩＸ
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式ＸＸＸＶＩＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を脱保護して式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることと、
    （ｂ）式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を式ＸＸＸ
    Ｒ−Ｘ
    式ＸＸＸ
    の化合物と反応させて式ＸＸＸＩＸの化合物を得ることと、
    （式中、Ｒ１ａはアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ４又は−ＳＯ２Ｒ４であり並びにＲ３、Ｒ４及びＭは請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  11. 式ＸＬＩ、ＸＬＩＩ及びＸＬＩＩＩ
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式ＸＬ
    Figure 0005671236
    の化合物を脱保護して式ＸＬＩの化合物を得ることと、
    （ｂ）ＸＬＩの化合物を式ＸＸＸＶ
    Ｒ’−Ｘ
    式ＸＸＸＶ
    の化合物と反応させて式ＸＬＩＩの化合物を得ることと、
    （ｃ）式ＸＬＩＩの化合物を脱ベンジル化して式ＸＬＩＩＩの化合物を得ることと、
    （式中、Ｐｒは保護基であり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＭは請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  12. 式Ｌ
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式Ｖの化合物を式ＶＩ（ａ）の化合物と反応させて式ＸＬＩＶの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｂ）式ＸＬＩＶの化合物を酸化して式ＸＬＶ
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｃ）式ＸＬＶの化合物を加水分解して式ＸＬＶＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｄ）式ＸＬＶＩの化合物を式ＩＸの化合物と反応させて式ＸＬＶＩＩの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｅ）式ＸＬＶＩＩの化合物を還元して式ＸＬＶＩＩＩ
    Figure 0005671236
    化合物を得ることと
    （ｆ）式ＸＬＶＩＩＩの化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式ＸＬＩＸ
    Figure 0005671236
    化合物を得ることと、
    （ｇ）式ＸＬＩＸの化合物を式ＸＩＩＩ
    Figure 0005671236
    化合物と反応させて式Ｌの化合物を得ることと、
    （式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１ａはアルキルであり並びにＲ３及びＭは請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  13. 式ＬＸＶＩ
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式ＬＩの化合物を加熱して式ＬＩＩの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｂ）式ＬＩＩの化合物をオキシハロゲン化リンと反応させて式ＬＩＩＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｃ）式ＬＩＩＩの化合物を式ＬＩＶの化合物と反応させて式ＬＶの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｄ）式ＬＶの化合物を加水分解して式ＬＶＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｅ）式ＬＶＩの化合物を式ＩＸの化合物と反応させて式ＬＶＩＩの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｆ）式ＬＶＩＩの化合物を脱保護して式ＬＶＩＩＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｇ）式ＬＶＩＩＩの化合物を式ＬＩＸの化合物と反応させて式ＬＸの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｈ）式ＬＸの化合物を還元して式ＬＸＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｉ）式ＬＸＩの化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式ＬＸＩＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｊ）式ＬＸＩＩの化合物を式ＸＩＩＩの化合物と反応させて式ＬＸＩＩＩの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｋ）式ＬＸＩＩＩの化合物を脱保護して式ＬＸＩＶ
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｌ）式ＬＸＩＶの化合物を式ＬＸＶ
    Ｒ３ｃ−Ｘ
    式ＬＸＶ
    の化合物と反応させて式ＬＸＶＩの化合物を得ることと、
    （式中、Ｒ１ａはアルキル、Ｐｒは保護基であり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ３ｂはアルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ３ｃはアリール又はヘテロアリールであり並びにＲ３及びＭは請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  14. 式ＬＸＩＩＩ（ａ）
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式ＬＩＩＩの化合物を式ＶＩの化合物と反応させて式ＬＶ（ａ）の化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｂ）式ＬＶ（ａ）の化合物を加水分解して式ＬＶＩ（ａ）
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｃ）式ＬＶＩ（ａ）の化合物を式ＩＸの化合物と反応させて式ＬＶＩＩ（ａ）の化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｄ）式ＬＶＩＩ（ａ）の化合物を脱保護して式ＬＶＩＩＩ（ａ）
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｅ）式ＬＶＩＩＩ（ａ）の化合物を式ＬＩＸの化合物と反応させて式ＬＸ（ａ）の化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｆ）式ＬＸ（ａ）の化合物を還元して式ＬＸＩ（ａ）
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｇ）式ＬＸＩ（ａ）の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式ＬＸＩＩ（ａ）
    Figure 0005671236
    の化合物を得ることと、
    （ｈ）式ＬＸＩＩ（ａ）の化合物を式ＸＩＩＩ
    Figure 0005671236
    の化合物と反応させて式ＬＸＩＩＩ（ａ）の化合物を得ることと、
    （式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１ａはアルキルであり、Ｐｒは保護基であり、Ｒ３ｂはアルキル又はシクロアルキルであり並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＭは請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  15. 式ＬＸＶＩＩ
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、式ＬＸＶＩＩ（ａ）
    Figure 0005671236
    の化合物を加水分解して式ＬＸＶＩＩの化合物を得ること
    （式中、Ｒ１ａはアルキルであり、環Ｄはシクロブチル環又はシクロヘキシル環であり並びにＲ３及びＭは請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  16. 式ＬＸＸ、ＬＸＸＩ、ＬＸＸＩＩ及びＬＸＸＩＶ
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）（ｉ）式ＬＸＶＩＩＩの化合物を保護して式ＬＸＩＸの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｉｉ）ＬＸＩＸの化合物をシアン化ナトリウムと反応させて式ＬＸＸの化合物を得ることと、
    （ｉｉｉ）式ＬＸＸの化合物を加水分解して式ＬＸＸＩの化合物を得ることと、
    （ｉｖ）式ＬＸＸの化合物を環化して式ＬＸＸＩＩの化合物を得ることと、
    （ｂ）式ＬＸＶＩＩＩの化合物を式ＬＸＸＩＩＩ
    Ｒ４Ｘ
    式ＬＸＸＩＩＩ
    と反応させて式ＬＸＸＩＶの化合物を得ることと、
    （式中、Ｘはハロゲンであり、Ｐｒ１は保護基であり並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びＭは請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  17. 式ＬＸＸＩ、ＬＸＸＶ（ａ）及びＬＸＸＶ（ｂ）
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式ＬＸＸＶＩ
    Figure 0005671236
    の化合物を加水分解して式ＬＸＸＩの化合物を得ることと、
    （ｂ）式ＬＸＸＩの化合物を炭酸アンモニウム又は式ＬＸＸＶ
    Ｒ４ＮＨＲ’４
    式ＬＸＸＶ
    の化合物と反応させて式ＬＸＸＶ（ａ）の化合物又はＬＸＸＶ（ｂ）の化合物それぞれを得ることと、
    （式中、Ｒ１ａはアルキルであり、並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’４、ｍ及びＭは請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
  18. 式ＬＸＸＶＩＩＩ、ＬＸＸＸ及びＬＸＸＸＩ
    Figure 0005671236
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式ＬＸＩＸの化合物をアジ化ナトリウムと反応させて式ＬＸＸＶＩＩの化合物を得ることと、
    Figure 0005671236
    （ｂ）式ＬＸＸＶＩＩの化合物を還元して式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることと、
    （ｉ）式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を式ＬＸＸＩＸ
    Ｒ４ＣＯＸ
    式ＬＸＸＩＸ
    と反応させて式ＬＸＸＸの化合物を得ることと、
    （ｉｉ）式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を式ＬＸＸＩＩＩ
    Ｒ４Ｘ
    式ＬＸＸＩＩＩ
    を反応させて式ＬＸＸＸＩの化合物を得ることと、
    （式中、Ｐｒ１は保護基であり、Ｘはハロゲンであり並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びＭは請求項１で定義した意義と同じである）
    を含む、方法。
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