CN113200997B - 2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法 - Google Patents

2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种2,5‑二氧杂‑8‑氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，化合物1在惰性氛围和第一反应溶剂中，在第一碱作用下与氯碘甲烷反应，得到化合物2；第二步，化合物2在惰性氛围和第二反应溶剂中，经还原剂还原，得到化合物3；第三步，化合物3在第二碱的作用下发生分子内环合，得到化合物4；第四步，化合物4经催化氢化脱去Cbz保护基，得到化合物5，即2,5‑二氧杂‑8‑氮杂螺[3.5]壬烷。本发明的方法具有原料易得，操作方便，反应安全，易于控制，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。

Description

2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成方法领域，特别是涉及一种2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法。
背景技术
化合物2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷(CAS:1184185-17-8)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前，2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法鲜有文献报道。
因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种合成2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的方法，其具有原料易得，操作方便，反应安全，易于控制，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。
为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
一种2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法，包括以下步骤：
第一步，化合物1在惰性氛围和第一反应溶剂中，在第一碱作用下与氯碘甲烷反应，得到化合物2；
第二步，化合物2在惰性氛围和第二反应溶剂中，经还原剂还原，得到化合物3；
第三步，化合物3在第二碱的作用下发生分子内环合，得到化合物4；
第四步，化合物4经催化氢化脱去Cbz保护基，得到化合物5，即2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷；
反应式如下：
其中，
所述第一反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；
所述第一碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、叔丁醇钾或氢化钠；
所述第二反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或甲苯中的任意一种或多种；
所述还原剂选自硼氢化锂；
所述第二碱选自叔丁醇钾。
具体的，所述合成方法还包括：
第五步，将所述第四步得到的化合物5与酸在有机溶剂中混合，搅拌反应，析出得到化合物5的盐。
具体地，所述第一步中，控制温度-80℃～0℃，化合物1与氯碘甲烷、第一反应溶剂混合，再加入第一碱，搅拌反应。
优选地，所述碱为六甲基二硅基氨基钾。
具体地，所述第一步中，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；优选地，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1.05～3)：(1.05～3)；更优选地，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1.1～2.0)：(1.1～2.0)。
具体地，所述第一步中，还加入相转移催化剂。优选地，所述相转移催化剂为冠醚。优选地，所述冠醚为18-冠-6。优选地，所述相转移催化剂的投料摩尔比为化合物1的0.5～5倍，更优选为1～3倍。
优选地，所述第一步中，控制反应温度为-80℃～-20℃；更优选地，反应温度为-70℃～-60℃。
具体地，所述第一步中，加入氯碘甲烷后，反应时间为1～24h；优选地，反应时间为2～12h；更优选地，反应时间为3～8h。可以通过TLC监测反应时间。
优选地，所述第一反应溶剂选自无水甲苯。
具体地，所述第二步中，控制反应温度-5～20℃下将还原剂加入至化合物2的第二反应溶剂的溶液中，加入完毕后，升温至25℃～60℃，搅拌反应。
具体地，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1～5)；优选地，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～4)；更优选地，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.5～3)。
具体地，所述第二步中，还原剂加入时控制反应温度为0℃～20℃；更优选地，控制反应温度为0℃～10℃。
具体地，所述第二步中，还原剂加入完毕后，升温至35℃～60℃反应；更优选地，温至50℃～60℃反应。
具体地，所述第二步中，反应时间为1～12h；优选地，反应时间为2～8h；更优选地，反应时间为2～4h。可以通过TLC监测反应时间。
优选地，所述第二反应溶剂为无水四氢呋喃。
具体地，所述第三步中，将第二碱加入至化合物3的溶液中，在30℃至回流温度下搅拌反应。
具体地，所述第三步中，化合物3与第二碱的投料摩尔比为1：(1～5)；优选地，化合物3与第二碱的投料摩尔比为1：(1.1～3)；更优选地，化合物3与第二碱的投料摩尔比为1：(1.2～2)。
具体地，所述第三步的反应溶剂选自叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种。
优选地，所述第三步中，反应温度为50℃～80℃。更优选的，所述第三步中，反应温度为溶液的回流温度。
具体地，所述第三步中，反应时间为1～12h；优选地，反应时间为2～6h。可以通过TLC监测反应时间。
优选地，所述第三反应溶剂为叔丁醇。
具体地，所述第四步中，将化合物4在20～100psi氢气压力和20℃～50℃下催化氢化反应。
具体地，所述钯催化剂为2％～10％钯碳；优选地，所述钯催化剂为5％钯碳。
优选地，所述钯催化剂的用量为化合物4质量的5％～20％；更优选地，钯催化剂的用量为化合物4质量的5％～10％。
具体地，所述第四步中，反应时间为1～24h；优选地，反应时间为1～12h。可以通过TLC监测反应时间。
优选地，所述第四步的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、或甲苯中的任意一种或多种。
具体的，所述第五步中，所述酸选自氯化氢、溴化氢、醋酸、草酸、马来酸、柠檬酸、枸橼酸、或富马酸；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、或四氢呋喃。
本申请中，所述惰性氛围是指反应在氮气或惰性气体(如氦气、氩气等)的保护下进行。
本申请中部分缩写的中文释义：TLC:薄层色谱法；KHMDS:六甲基二硅基氨基钾。
本发明的有益效果包括：
1)本申请采用了商业廉价易得的原料4-苄基-2-甲基吗啉-2,4-二甲酸酯和氯碘甲烷来制备得到目标产物，节约了原料成本。
2)本发明反应工艺设计合理，通过四步反应合成得到了2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷，合成路线短，收率较高。
3)本申请在第三步中，通过碱性条件下的分子内环合反应，构建了含氧四元环，反应设计巧妙。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
第一步：将化合物1(65.00g,232.73mmol,1.00eq)和氯碘甲烷(82.10g,465.46mmol,33.79mL,2.00eq)，18-冠-6(123.03g,465.46mmol,2.00eq)加入到无水甲苯中(1.30L)中，控制温度-70℃～-60℃，滴加KHDMS(1M,465.46mL,2.00eq)，控制温度在-70℃～-60℃反应3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示少量原料剩余，搅拌下将反应液倾倒入饱和氯化铵溶液(1.5L)，分离有机相，水相用甲苯萃取(600mL×2)，合并有机相用饱和食盐水(600mL)，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后粗品经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 1/1)纯化得到化合物2(19g，24.9％)。
第二步：20℃下，将硼氢化锂(4.52g,207.48mmol,4.00eq)的无水四氢呋喃(20mL)溶液滴加入化合物2(17.00g,51.87mmol,1.00eq)的无水四氢呋喃(150mL)中，升温至60℃，搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全，将反应液搅拌下倒入饱和氯化铵溶液中(100mL)中淬灭，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，分离有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品化合物3(15g)的无色油状物。
第三步：将化合物3(15g,50.04mmol,1.00eq)和t-BuOK(8.42g,75.06mmol,1.50eq)加入t-BuOH(300.00mL)中，升温至80℃反应2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全，将反应液浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(100mL)稀释后用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1-3/1)得到化合物4(10g,37.98mmol,75.90％yield)的无色油状物。
第四步：N2保护下将化合物4(10g,37.98mmol,1.00eq)和Pd/C(2g,37.98mmol,1.00eq)加入乙酸乙酯(200mL)中，置换H2，保持20℃，在H2(30psi)条件下搅拌下1小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示原料反应完全，得到化合物5。后处理中采用经硅藻土过滤，将草酸(2.87g,22.79mmol,0.60eq)加入滤液中，浓缩得到的固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤，干燥后得到2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷的草酸盐(6g,27.4mmol,60.0％yield,草酸盐)的白色固体，即化合物5的草酸盐。
综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。

Claims (16)

1.一种2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，化合物1在惰性氛围和第一反应溶剂中，在第一碱和相转移催化剂的作用下与氯碘甲烷反应，得到化合物2，所述相转移催化剂为冠醚；
第二步，化合物2在惰性氛围和第二反应溶剂中，经还原剂还原，得到化合物3；
第三步，化合物3在第二碱的作用下发生分子内环合，得到化合物4；
第四步，化合物4经催化氢化脱去Cbz保护基，得到化合物5；
反应式如下：
其中，
所述第一反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；
所述第一碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、叔丁醇钾或氢化钠；
所述第二反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或甲苯中的任意一种或多种；
所述还原剂选自硼氢化锂；
所述第二碱选自叔丁醇钾。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括：
第五步，将所述第四步得到的化合物5与酸在有机溶剂中混合，搅拌反应，得到化合物5的盐。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第一步中，控制温度-80℃~0℃，化合物1与氯碘甲烷、第一反应溶剂混合，再加入第一碱，搅拌反应。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1~5)：(1~5)。
5.如权利要求4所述的方法，所述第一步中，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1.05~3)：(1.05~3)。
6.如权利要求5所述的方法，所述第一步中，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1.1~2.0)：(1.1~2.0)。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第二步中，控制反应温度-5~20℃将还原剂加入至化合物2的第二反应溶剂的溶液中，加入完毕后，升温至25℃~60℃，搅拌反应。
8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔比为 1：(1~5)。
9.如权利要求8所述的方法，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1~4)。
10.如权利要求9所述的方法，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.5~3)。
11.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第三步中，将第二碱加入至化合物3的溶液中，在30℃至回流温度下搅拌反应；所述第三步的反应溶剂选自叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种。
12. 如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述第三步中，化合物3与第二碱的投料摩尔比为 1：(1~5)。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述第三步中，化合物3与第二碱的投料摩尔比为1：(1.1~3)。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述第三步中，化合物3与第二碱的投料摩尔比为1：(1.2~2)。
15.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第四步中，将化合物4在20~100psi氢气压力和20℃~50℃下催化氢化反应。
16.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第五步中，所述酸选自氯化氢、溴化氢、醋酸、草酸、马来酸、柠檬酸、枸橼酸、或富马酸；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、或四氢呋喃。
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