SI9600186A - Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines - Google Patents

Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines Download PDF

Info

Publication number
SI9600186A
SI9600186A SI9600186A SI9600186A SI9600186A SI 9600186 A SI9600186 A SI 9600186A SI 9600186 A SI9600186 A SI 9600186A SI 9600186 A SI9600186 A SI 9600186A SI 9600186 A SI9600186 A SI 9600186A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alkyl
pyridine
ethyl
dihydro
pyrazolo
Prior art date
Application number
SI9600186A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Allen Duplantier
Kelvin Cooper
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SI9600186A publication Critical patent/SI9600186A/sl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16Otologicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Ta izum se nanaša na triciklične 5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]1,2,4-triazolo[4, 3-ot]piridine, ki so selektivni zaviralci fosfodiesteraze (PDE) tipa IV ali zaviralci produkcije tumor nekroznega faktorja (TNF) in so kot taki uporabni pri zdravljenju astme, artritisa, bronhitisa, kronične obstruktivne bolezni dihalnih poti, psoriaze, alergijskega rinitisa, dermatitisa in drugih vnetnih bolezni, prav tako tudi AIDS-a, sepse, septičnih šokov in drugih bolezni, kot je kaheksia, za katere je značilno izločanje TNF. Spojine tega izuma imajo lahko kombiniran zaviralni učinek na PDE IV in TNF.
Ta izum se prav tako nanaša na metode uporabe teh spojin in farmacevtskih zmesi, pri zdravljenju zgoraj naštetih bolezni pri sesalcih, predvsem pri ljudeh.
Glede na spoznanje, da je ciklični AMP drugovrstni intracelularni prenašalec (E.V.Sutherland in T.W.Rall,
Pharmacol.Rev.,1960,12,265), je bila inhibicija fosforodiesteraze cilj prilagoditve in zato terapevtski vpliv na območje poteka bolezni. Nedavno so odkrili razločne razrede PDE (J.A.Bravo in D.H.Reifsnyder, TiPS, 1990,11,150) in njihova selektivna inhibicija nas vodi do izboljšane farmakološke terapije (C.D.Nicholson, R.A.Challis in M.Shadid, TiPS, 1991,12,19). Natančneje, odkrili so, da inhibicija PDE tipa IV lahko vodi do inhibicije sprostitve posrednika vnetja (M.W.Verghese et.al.,
J.Mol.Celi Cardiol., 1989,12(Suppl.II), S 61) in sprostitve gladkih mišic dihalnih poti (T.J.Torphy, Directions for Nav/ AntiAsthma Drugs, eds S.R.OOonnell in C.G.Persson, 1988,37, Birkhauser-Verlag). Tako spojine, ki zavirajo PDE tipa IV, toda imajo šibko delovanje proti ostalim tipom PDE, zavirajo sproščanje posrednikov vnetij in sproščajo gladke mišice dihalnih poti, brez učinka na kardiovaskularni sistem ali antiplatelarnih učinkov.
Odkrili so, da je TNF vključen v mnogo infekcijskih in avtoimunih bolezni, tudi pri kaheksii (Vi.Friers, FEBS Letters,1991,285,199). Dokazali so tudi, da je TNF glavni posrednik odzivov na vnetje, kakršni se pojavljajo pri sepsi in septičnih šokih (C.E.Spooner et al., Clinical Immunology in Immunopathology, 1992,62,Sil).
POVZETEK IZUMA
Ta izum se nanaša na spojine s formulo I
in njene farmacevtsko sprejemljive soli; za katere je značilno R1 je hidrogen, (Ci~C6) alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci~C6)-alkenil, fenil, dimetilamino, (C3-C6) cikloalkil, (C3-C6) -cikloalkil (C33
C3) alkil ali (Ci-C6)acil, za katere je značilno, da je alkilna, fenilna ali alkenilna skupina lahko substituirana z do dvema hidroksi, (Cx-C3)alkil ali trifluorometilnima skupinama ali pa z do tremi halogeni;
R2 in R3 so vsak neodvisno izbrani med hidrogen, (Ci-Cu) alkil, (C1-C7) alkoksi (C1-C7) alkil, (C2-Cx4) alkenil, (C3-C7) cikloalkil, (C3C7)-cikloalkil (Cx-C2) alkil, nasičeno ali nenasičeno (C4C7)heterociklično (CH2)n skupino, kjer je n 0, 1 ali 2, in vsebuje heteroatom v eni ali dveh skupinah, ki jih sestavljajo kisik, žveplo, sulfonil, dušik in NR4, kjer je R4 hidrogen ali (CxC4) alkil; ali skupino s formulo,
kjer je a celo število med 1 in 5; b in c sta 0 ali 1; R5 je hidrogen, hidroksi, (Ci~C5) alkil, (C2-C5) alkenil, (Ci-Cs)-alkoksi, (C3-C6) cikloalkoksi, halogen, trifluorometil, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, N02 ali SO2NR6R7, kjer sta R6 in R7 vsak neodvisno izbrana med hidrogen ali (Cx-C4) alkil; kjer je Z kisik, žveplo, SO2, CO ali NR8 pri čemer je R8 hidrogen ali (Ci~C4) alkil; in Y je (C1-C5) alkilen ali (C2-C6) alkenil lahko substituiran z do dvema (C1-C7) alkil ali (C3-C7)-cikloalkilnima skupinama; kjer je vsaka alkilna, alkenilna, cikloalkilna, alkoksialkilna ali heterociklična skupina lahko substituirana z eno do štirinajstimi, najbolje z od eno do petimi od skupin, ki jih sestavljajo (Cx-C2)alkil, trifluorometil ali halogen; in
R9 in R10 so vsak neodvisno izbrani iz skupin, ki jih sestavljajo hidrogen, (Ci-C6) alkil, (Ci-C6) alkoksi, (C6-Ci0)aril in (C6Cio) ariloksi.
Izraz alkil, uporabljan tu, pomeni, če ni drugače označeno, nasičene monovalentne hidrokarbonatne radikale z ravnimi, razvejanimi ali cikličnimi deli ali kombinacijami le-teh.
Izraz alkoksi, kot je uporabljan tu, vključuje O-alkil skupine, pri čemer je alkil definiran zgoraj.
Izraz tenil, kot je uporabljan tu, je definiran z tiofen-CH2~, razen če je označeno drugače.
Izraz aril, kot je uporabljan tu, razen če ni drugače označeno, vključuje organske radikalske derivate dobljene iz aromatskega hidrokarbonata z odstranitvijo enega hidrogena, kot sta fenil ali naftil, lahko substituirana z enim do tremi substituenti, neodvisno izbranimi med fluoro, kloro, ciano, nitro, trifluorometll, (Ci-C6)alkoksi, (C6-Ci0)-ariloksi, trifluorometoksi, diflourometoksi in (Ci~C6)alkil.
Izraz alkoksi, kot je uporabljan tu, vključuje O-aril skupine, pri čemer je aril definiran zgoraj.
Izraz acil, kot je uporabljan tu, razen če ni drugače označeno, vključuje radikale s splošno formulo RCO, kjer je R alkil, alkoksi, aril, arilalkil ali arilalkiloksi in izraza alkil ali aril, kot sta definirana zgoraj.
Prednostne so spojine formule I, pri katerih je R1 metil, etil ali izopropil.
Ostale prednostne spojine formule I vključujejo tiste, pri katerih je R3 (Ci-C6) alkil, (C2-C6) alkenil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3C7)-cikloalkil (Ci~C6) alkil ali fenil, opcionalno substituiran z eno do dvema skupinama, ki jih sestavljajo hidrogen, hidroksi, (Ci~
C5) alkil, (C2-C5)-alkenil, (C1-C5) alkoksi, halogen, trifluorometll,
CO2R6, CONR6R7, kjer sta R6 in R7 vsak neodvisna hidrogen ali (C2C4) alkil.
Specifične prednostne spojine formule I, vključujejo naslednje spojine:
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-fenil-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4 triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-furan-2-il)-9H-pirazolo[3,4 c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-piridil)-9H-pirazolo[3,4-c]
1.2.4- triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(4-piridil)-9H-pirazolo[3,4-c]
1.2.4- triazolo[4,3-a]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(3-tenil)-9H-pirazolo[3,4-c]1.2.4- triazolo[4,3-a]piridin;
3-benzil-9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo[3,4-c]1.2.4- triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-propil-9H-pirazolo[3,4-c]1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
3,9-diciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2, 4triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(1-metilcikloheks-l-il)-9Hpirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
3-(t-butil)-9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo-[3,4-c]1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-metilfenil)-9H-pirazolo[3,4 c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-metoksifenil)-9Hpirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(tien-2-il)-9H-pirazolo-[3,4c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
3-(2-klorofenil)-9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo[3,4c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(jodofenil)-9H-pirazolo[3,4-c]1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-trifluorometilfenil)-9Hpirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin in
5,6-dihidro-7-etil-9-(4-fluorofenil)-3-(1-metilcikloheks-l-il)-9Hpirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin.
Ta izum se prav tako nanaša na metode inhibicije fosfodiesteraz (PDE) tipa IV in produkcije TNF-a, spojin formule I ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, ki so v učinkoviti količini dani pacientu.
Ta izum se prav tako nanaša na metode zdravljenja vnetnih stanj pri sesalcih, z administracijo antiinflamatorne količine spojine s formulo I ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli.
Ta izum se nanaša tudi na farmacevtske zmesi za (a) zdravljenje astme, artritisa, bronhitisa, kronične obstruktivne bolezni dihalnih poti, psoriaze, alergijskega rinitisa, dermatitisa in ostalih vnetnih bolezni, ki jih karakterizira aktivnost fosforodiesteraze (PDE) tipa IV, AIDS-a, sepse, septičnega šoka in ostalih bolezni, kot je npr. kaheksia, ki vključujejo produkcijo TNF-a; ali (b) inhibicijo fosfodiesteraze tipa IV in produkcijo TNF-a z učinkovito količino spojine formule I ali njenih fermacevtsko sprejemljivih soli skupaj z farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
Ta izum se prav tako navezuje na zdravljenje ali preprečevanje stanj in bolezni kot so astma, artritis, bronhitis, kronična obstruktivna bolezen dihalnih poti, psoriaza, alergijski rinitis, dermatitis in ostale vnetne bolezni, AIDS-a, septičnega šoka in ostalih bolezni, kot je npr. kaheksia, ki vključujejo produkcijo TNF-a, z učinkovito količino spojine formule I ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.
PODROBEN OPIS IZUMA
Sledeča reakcijska shema prikazuje pripravo spojin tega izuma, vendar se ne omejuje nanjo. Če ni v sami reakcijski shemi in diskusiji, ki sledi, drugače označeno, potem so R1, R2, R3, R9 in R10 definirani zgoraj.
δ
PRIPRAVA 1
V
VI
PRIPRAVA 2
IX
PRIPRAVA 3
PRIPRAVA 4
XM
SHEMA 1
SHEMA 2
XI
V reakciji 1 priprave 1, 2-pirolidinon spojino formule III spremenimo v ustrezno N-(4-metoksifenil)-2-pirolidon spojino formule IV po reakciji III z 4-jodoanizolom ali očiščenim 4bromoanizolom v prisotnosti bakra in kalijevega karbonata. Reakcijsko zmes segrejemo na temperaturo med 110 in 170°C, najbolje okrog 150°C, za 14 do 22 ur, najbolje okrog 18 ur, pod inertnimi reakcijskimi pogoji.
V reakciji 2 priprave 2, R1 halid, kjer je R1 (Cx—C6) alkil, dodamo k suspenziji magnezija v brezvodnem aprotičnem topilu. Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi refluksa dokler se ves magnezij ne porabi ter ohladimo do temperature med -15°C in 15°C, najbolje okrog 0°C. Nato dodamo N-(4-metoksifenil)-2-pirolidon spojino formule IV in reakcijsko zmes segrejemo na sobno temperaturo ter mešamo vsaj 1.5 do 2.5 uri, najbolje 2 uri. Primeren alkil halid je bromometan, bromoetan ali bromopropan. Prednostno brezvodno aprotično topilo je brezvodni eter.
Željeno vmesno spojino izoliramo in pretvorimo v ustrezno 1,2,5,6-tetrahidropiridin spojino formule V, z dispergiranjem oborine v zmesi nepolarnega aprotičnega topila in baze. Dodamo etil oksalil klorid in reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi refluksa 1.5 do 4.5 ure, najbolje 3.0 ure. Najbolje je, da kot nepolarno aprotično topilo uporabimo benzen in kot bazo natrijev hidroksid. Topila odstranimo in dobljen ostanek obdelamo z raztopino natrijevega alkoksida v etanolu. Po eno- do tri-urnem, najbolje 1.5 urnem segrevanju pri refluksu, zmes koncentriramo pri znižanem tlaku in okisamo s HC1 do pH okrog 3.
V reakciji 3 priprave 1, snov s formulo V pretvorimo v odgovarjajoč 3-metoksi-l,2,5,6-tetrahidropiridin spojine formule VI, z reakcijsko zmesjo spojine formule V in 3-metil-lptoliltriazena v aprotičnem topilu, najbolje v 1,2-dikloroetanu, s segrevanjem do temperature refluksa, v časovni periodi med pol ure in dvema urama, najbolje okrog 45 minut.
V reakciji 1 priprave 2, 1,2,5,6-tetrahidropiridin spojino formule VII, kjer je R11 hidrogen ali metil, pretvorimo v odgovarjajočo 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin spojino formule VII, z reagiranjem te spojine z hidrazin-spojino formule R3HNNH2, kjer je R3 definiran zgoraj. Oboje derivate spojin formule VII, 3-hidroksi in 3- metoksi, lahko uporabimo kot začetne spojine pri enem od treh različnih serij reakcijskih pogojev.
Pod prvim izmed treh reakcijskih pogojev 1,2,5,6tetrahidropiridin spojino formule VII pretvorimo v odgovarjajočo spojino formule VII, z reagiranjem te spojine s hidrazin hidrokloridom in natrijevim alkoksidom v brezvodnem polarnem protičnem topilu. Prednostni natrijev alkoksid je natrijev metoksid in brezvodno polarno protično topilo je brezvodni etanol. Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi refluksa med 9 in 15 ur, najbolje okrog 12 ur.
Pod drugim setom reakcijskih pogojev 1,2,5,6-tetrahidro-piridin spojino VII pretvorimo v odgovarjajočo spojino formule VIII, z reakcijo spojine VII s hidrazinom v brezvodnem polarnem protičnem topilu, najbolje v etanolu. Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi refluksa med 16 in 24 ur, najbolje okrog 20 ur.
Pod tretjo serijo reakcijskih pogojev 1,2, 5, 6-tetrahidro-piridin spojino VII pretvorimo v odgovarjajočo spojino formule VIII, z reakcijo spojine VII s hidrazinom ali hidrazinkloridom v polarnem protičnem topilu, najbolje v metanolu. Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi med 70 in 110°C, najbolje okrog 90°C, pod rahlim tokom dušika, dokler se ne odstrani topilo.Očiščeno zmes nato segrevamo pri temperaturi od 120 do 180°C, najbolje pri 150°C, pol ure do 90 minut, najbolje okrog ene ure.
V reakciji 2 priprave 2, spojino formule VIII pretvorimo v ustrezen 6-H-4,5,6,7-tetrahidro-7-okso-lH-pirazolo[3,4-c]-piridin spojino formule IX, z reagiranjem raztopine VIII v polarnem aprotičnem topilu, najbolje acetonitrilu, z raztopino cerijevega(IV)amonij nitrata v vodi, pri temperaturi med -15 do 15°C, najbolje okrog 0°C, za 20 do 50 minut, najbolje za 35 minut. Po koncu reakcije zmes razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske ekstrakte speremo z nasičenim natrijevim bikarbonatom ter nato še z natrijevim sulfitom.
V reakciji 1 priprave 3, spojino formule XII, pripravimo jo kot je opisano v United States Patent 3,423,414, pretvorimo v ustrezno spojino formule VIII, kjer je R1 dimetilamino, z obdelovanjem spojine XII z natrijevim hidridom v polarnem aprotičnem topilu, kot je tetrahidrofuran, pri temperaturi med 0 in 62 °C, najbolje okrog 25°C, za 1 do 6 ur, najbolje za eno uro. Pri sobni temperaturi dodamo reakcijski zmesi presežek metiljodida in pustimo mešati od ene do 24 ur, najbolje 2 uri.
Pri reakciji 2 priprave 3, spojino formule VIII nadalje reagiramo, da dobimo odgovarjajočo 6-H-4,5,6,7-tetrahidro-7-oksolH-pirazolo[3,4-c]piridin spojino formule IX, kjer je R1 dialkilamino, po postopku opisanem zgoraj, v reakciji 2 priprave 2.
V reakciji 1 priprave 4, spojino formule XII pretvorimo v odgovarjajočo spojino formule XIII z reagiranjem spojine XII z bromotrimetilsilanom in natrijevim nitritom v aprotičnem topilu, kot je tetraklorid, pri temperaturi med 0 in 25°C, najbolje pri 25°C in časovnem obdobju med 6 in 48 urami, najbolje 24 ur.
V reakciji 2 priprave 4, spojino formule XIII pretvorimo v odgovarjajočo spojino formule VIII, kjer je R1 vinil, z reagiranjem spojine XIII z viniltributiltinom in katalitsko količino tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) v nepolarnem aprotičnem topilu, kot je benzen, pri temperaturi med 80 in 120°C, najbolje pri 100°C in časovnem obdobju med 24 in 72 urami, najbolje 48 ur.
V reakciji 3 priprave 3, spojino formule VIII nadalje reagiramo, da dobimo odgovarjajočo 6-H-4,5,6,7-tetrahidro-7-okso-lHpirazolo[3,4-c]piridin spojino formule IX, kjer je R1 alkenil, po postopku opisanem zgoraj, v reakciji 2 priprave 2.
V reakciji 1 sheme 1, laktamsko spojino formule IX pretvorimo v odgovarjajočo tiolaktamsko spojino formule X, z reagiranjem spojine IX z fosforjevim pentasulfidom v polarnem aprotičnem topilu, kot sta 1,4-dioksan ali piridin. Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi refluksa med 12 in 48 urami, najbolje 18 ur.
V reakciji 2 sheme 1, tiolaktam X pretvorimo v ustrezen tricikličen 5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo-[4,3α]piridin spojino formule I, tako, da X tretiramo z brezvodnim hidrazinom v prisotnosti brezvodnega aprotičnega topila, kot je piridin, pod inertnimi reakcijskimi pogoji. Reakcijsko zmes segrejemo do temperature med 50 in 100°C, najbolje 70°C, za 5 do 30 minut, najbolje za 5 minut. Hlapne snovi odstranimo pri znižanem tlaku in dodamo sveže brezvodno aprotično topilo, najbolje piridin. Temu sledi dodatek primernega kislega klorida s formulo R2COC1, kjer je R2 definiran zgoraj. Dobljeno reakcijsko zmes mešamo od ene do štirih ur, najbolje okrog dve uri. Hlapne snovi še enkrat odstranimo pri znižanem tlaku. Ostanek raztopimo v aprotičnem topilu, kot je dimetilformamid in segrevamo pri temperaturi refluksa med eno in štirimi urami, najbolje dve uri.
V reakciji 1 sheme 2, tiolaktam spojine formule X pretvorimo v ustrezno metiltio spojino formule XI, tako, da zmes X-a in silikagela v aprotičnem topilu, kot je eter, tretiramo z raztopino diazometana v etru. Temperatura reakcijske zmesi naj bo med -5 in 10°C, najbolje okrog 0°C, od pol ure do pet ur, najbolje eno uro.
V reakciji 2 sheme 2, metiltio spojino formule XI pretvorimo v ustrezno triciklično 5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4triazolo-[4,3-α]piridin spojino formule I, tako, da XI reagiramo z hidrazidno spojino formule R2CONHNH2 ali z primerno hidrokloridno soljo v aprotičnem topilu, kot je piridin, pod inertnimi reakcijskimi pogoji. Reakcijsko zmes segrejemo do temperature med 120 in 150°C, najbolje okrog 135°C, za 2 do 6 ur, najbolje za 4 ure. Hlapne snovi nato odstranimo pri znižanem tlaku in dobljeno olje še naprej segrevamo pri temperaturi med 135 in 165°C, najbolje okrog 150°C, dve do šest, najbolje štiri ure.
V reakciji 1 sheme 3, spojino formule XIV pretvorimo v ustrezno spojino formule XV, po postopku opisanem v Canadian Journal of Chemistry, 33,1714(1955).
V reakciji 2 sheme 3, spojino formule XV pretvorimo v ustrezno spojino formule XVI, kjer je R12 (Cj-Cg) alkil z reagiranjem spojine XV z alkil litijem, v polarnem aprotičnem topilu, kot je eter, pri temperaturi med -50 do -80°C, najbolje pri -78°C, v časovnem obdobju 15 minut do dveh ur, najbolje pol ure.
V reakciji 3 sheme 3, spojino formule XVI pretvorimo v ustrezno 5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo-[4,3-α]piridin spojino formule I, kjer je R1 (Ci-Cg)acil, tako, da XVI reagiramo z piridinij klorokromatom v nepolarnem aprotičnem topilu, kot je metilenklorid, pri sobni temperaturi, za 6 do 24 ur, najbolje za 12 ur.
Sposobnost spojin ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli inhibicije fosfodisteraze IV (PDE4) in njihova učinkovitost pri zdravljenju vnetnih bolezni je prikazana v sledečih in vitro preiskusih.
BIOLOŠKI PREISKUSI
Človeški eozinofil PDE«
Človeško periferno kri zberemo v etilendiamintetraocetni kislini in razredčimo na 1:2 v piperazin-N,N'-bi-2-etan-sulfonsko kislinskem (PIPES) pufru in nato nanesemo na perkolirano raztopino. Gradiente tvorimo s 30 minutnim centrifugiranjem pri 2000 obratih na minuto in 4°C. Ostanek izolacijskega postopka, ki bazira na postopku Kita et al., Immunol., 152,5457(1994), se izvrši pri 4°C. Iz perkoliranega gradienta zberemo neutrofilno/eozinofilni nosilec in rdeče krvničke se lizirajo. Preostale celice speremo v PIPES (1% FCS), inkubiramo 1 uro z anti-CD16 mikro kapljami (MASC) in prek magnetne kolone odstranimo nevtrofile. Eozinofile zberemo v eluentu in z modrim tripanom analiziramo na viabilnost (sposobnost preživetja) in čistoto z analizo diff-quick stain. Čistota eozinofilov je z uporabo te metode ponavadi večja od 99%.
Očiščene eozinofile resuspendiramo v 750 pL PDE lizirnega pufra (20mM trietilamina, lmM etilendiamintetraocetne kisline, 100 pg/mL bacitracina, 2mM benzamidina, 50 pM leupeptina, 50 pM PMSF, 100 pg/mL sojinega tripsin inhibitorja) in na hitro zamrznemo v tekočem dušiku. Celice počasi odtajamo in soniciramo. Membrane vrtinčimo (pretrganje potrdimo s Tripan modrimi madeži delcev). Pretrgane celice centrifugiramo pri 45000 obratih na minuto pri 4°C, da izoliramo membrane. Citozol oddekantiramo in membrane resuspendiramo ter jih uporabimo kot izvor PDE v preiskusu hidrolize.
Spojine raztopimo v 10-2M dimetil sulfoksidu, nato razredčimo na 1:25 v vodi do 4X10~4 M. To suspenzijo razredčimo na 1:10 v 4% dimetil sulfoksidu, da bo končna koncentracija dimetilsulfoksida v preiskusu 1%.
PREISKUS INHIBICIJE FOSFODIESTERAZE
V 12 X 75 mm stekleno epruveto damo:
pL PDE preiskusnega pufra 25 μϊ, 4 nM/mL cAMP gL testne spojine fxL izvora PDE (membrane)
Kontrola ozadja = membrana vreta 10 minut Pozitivna kontrola = 25 gL neprevrete membrane Inkubirano 25 minut pri 37°C v vodni kopeli.
Reakcijo ustavimo s 5 minutnim vretjem vzorcev. Vzorce nanesemo na Affigel kolono (1 mL volumna), prej umerjeno z 0.25 M ocetno kislino ter 0.1 mM N-[2-hidroksietil]-piperazin-N'-2-etansulfonsko kislino (HEPES)/0.1 mM NaCl pufru (pH 8.5). cAMP speremo iz kolone z HEPES/NaCl, 5'-AMP razredčimo z 4 mL 0.25 M ocetne kisline. 1 mL eluenta štejemo v 3 mL scintilacijske tekočine 1 minuto [3Η].
Zamenjava substrata=(cpm pozitivne kontrole X 4)/skupna aktivnost. Razmerje zamenjave mora biti med 3 in 15%, da bo eksperiment veljaven.
% inhibicije=l-(eluiran cpm-ozadni cpm/kontrolni cpm-ozadni cpm) x 100.
IC50 dobimo z linearno regresijo inhibicije titracijske krivulje (linearni del) in ga izrazimo v μΜ.
TNF
Sposobnost spojin ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli zaviranja produkcije TNF-a in njihova učinkovitost pri zdravljenju bolezni, ki vključujejo produkcijo TNF-a, je prikazana v naslednjih in vitro preiskusih:
Periferno kri (100 mls) človeških prostovoljcev zberemo v etilendiamintetraocetni kislini (EDTA). Mononuklearne celice izoliramo z Ficoll/Hypaque in trikrat speremo v nepopolni Hankovi uravnoteženi raztopini soli (HBSS). Celice resuspendiramo v končni koncentraciji 1 X 106 celic na mL v prej segretem RPMI (vsebuje 5% FCS, glutamin, pen/step in nistatin). Monociste damo v plošče z 1 X 106 celicami v 1.0 mL v plošče s 24 viri. Celice inkubiramo pri 37°C (5% ogljikovega dioksida) in pustimo 2 uri, da se sprimejo v plošče. Po tem času nesprijete celice odstranimo z rahlim spiranjem. Testno snov (10 pL) dodamo k celicam pri 3-4 koncentracije vsake in inkubiramo 1 uro. V primernih odmerkih vbrizgamo lipopolisaharide (LPS) (10 pL) . Plošče inkubiramo čez noč (18 ur) pri 37°C. Na koncu inkubacije analiziramo periodo TNF-a z ELISA testom (R&D Quantikine test). Za vsako spojino naredimo IC50 determinacijo, ki temelji na linearno regresijski analizi.
Farmacevtsko sprejemljive soli, po dodatku kisline, spojin tega izuma vključujejo, vendar niso omejene na le-te, so tiste, ki nastanejo s HC1, Hbr, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, p-CH3C6H4SO3H, CH3CO2H, glukonska kislina, vinska kislina, jabolčna kislina in jantarna kislina. Farmacevtsko sprejemljive kationske soli spojin formule I tega izuma, kjer je R5CO2R6 in R6 je hidrogen, vključujejo, vendar se ne omejujejo na njih, natrij, kalij, kalcij, magnezij, amonij, Ν,Ν'-dibenziletilendiamin, Nmetilglukamin (meglumin), etanolamin in dietanolamin.
Za kurativno administracijo ljudem ali pri profilaktičnem zdravljenju vnetnih bolezni, je oralna doza spojin formule I in njihovih farmacevtsko sprejemljivih snovi (kasneje imenovanih aktivne substance tega izuma) ponavadi v mejah med 0.1 in 400 mg dnevno za povprečnega odraslega pacienta (70 kg). Tako za tipičnega odraslega pacienta posamezne tablete ali kapsule vsebujejo od 0.1 do 50 mg aktivne snovi, na primernem, farmacevtsko sprejemljivem nosilcu. Doze za intravenozno administracijo se gibljejo v mejah od 0.1 do 40 mg na eno dozo. Za administracijo v nos ali inhaliranje, so doze formulirane kot 0.1 do 1% raztopina. V praksi bodo zdravniki določili dejansko dozo, ki bo za posameznega pacienta najprimernejša in bo varirala glede na starost, težo in reakcijo posameznega pacienta. Zgoraj navedene doze so povprečja posameznih primerov in so lahko seveda posamezne doze večje ali manjše od navedenih ter so kot take tudi pomembne pri tem izumu.
Za uporabo teh spojin na ljudeh, v namen inhibicije TNF-a, lahko uporabimo različne, dobro znane metode, vključujoč z oralno, parenteralno in topikalno uporabo. Na splošno se doza snovi,ki so uporabljene oralno, giblje med 0.1 in 25 mg/kg telesne teže zdravljene osebe na dan, najbolje od 0.3 do 5 mg/kg. Spojine formule I lahko uporabimo tudi topikalno, v obliki kreme ali mazila, v koncentracijah med 0.5 do 1%, največkrat nanešeni dvakrat ali trikrat na dan na prizadeta mesta. Kakorkoli že, vedno se bodo pojavile variacije v dozah, ki so odvisne od stanja zdravljene osebe. Oseba, ki je odgovorna za zdravljenje, bo v vsakem primeru določila primerno dozo za posameznega pacienta.
Za uporabo pri ljudeh, lahko aktivne substance tega izuma apliciramo same, vendar so ponavadi v zmesi oziroma v kombinaciji s farmacevtskim topilom ali nosilcem, izbranim glede na vrsto uporabe in običajne farmacevtske prakse. Na primer, lahko so administrirane oralno v obliki tablet, ki vsebujejo ekscipient, kot sta škrob in laktoza, ali pa v obliki kapsul ali ovalov, lahko sami ali z dodatkom ekscipienta, ali pa kot eliksirji in suspenzije, katerim so dodane arome in barvila. Lahko so injicirani parenteralno; npr. intravenozno, intramoiekularno ali subkutano. Za parenteralno administracijo, je najbolje, da jih uporabljamo kot sterilne vodne raztopine, ki lahko vsebujejo druge snovi; npr. dovolj soli ali glukoze, da je raztopina izotonična.
Ta izum je ponazorjen v sledečih primerih, vendar ni omejen na njihove podrobnosti. Izhodne snovi uporabljane v pripravah 1-4 pripravimo, kot je opisano v PCT objavi W0 95/01980.
PRIPRAVA 1 l-ciklopentil-4,5-dihidro-3-etil-7-metiltio-lH-pirazolo-[3, 4c]piridin
Na magnetnem mešalu mešamo zmešamo v 500 mL erlenmajerici 1ciklopentil-3-etil-7-tio-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3, 4c]piridin (0.322 g), nevtralen silikagel (10 g) in eter (100 mL) ter nato ohladimo na 0°C. Tej zmesi počasi dodamo presežek raztopine diazometana v etru. Ko se po eni uri pojavi sproščanje plina, reakcijo zadušimo z 1 kapljico ocetne kisline, filtriramo in koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo rumeno olje. Olje očistimo s kromatografijo na silikagelu, z uporabo 1:4 etilacetata: heksanu kot eluenta. Tako dobimo 0,232 g rumenega olja. Izračunani analizni razultati za C14H21N3S: C, 63.85; H, 8.04;
N,15.94. Dobljeni rezultati: C,64.01; H,8.37; N,15.71.
PRIPRAVA 2 l-ciklopentil-3-etil-7-tio-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo-[3,4— c]piridin
Raztopini l-ciklopentil-3-etil-7-okso-4,5,6,7-tetrahidro-lHpirazolo[3,4-c]piridina (10.0 g) v brezvodnem 1,4-dioksanu dodamo fosforjev pentasulfid (3.9 g). Po 12-urnem mešanju zmes ohladimo na sobno temperaturo in koncentriramo pri znižanem tlaku. Dobljeno rumeno olje raztopimo v metilen kloridu in speremo z vodo in slano vodo, osušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo pri znižanem tlaku. Oranžni ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu, z uporabo gradientne zmesi heksana v metilen kloridu kot eluenta. Tako dobimo 9.3 g rumene trdne snovi. Ttai152-153°C; izračunani analizni razultati za Ci3Hi9N3S: C, 62.63;
H,7.68; N,16.86. Dobljeni rezultati: C,62.14; H,7.51; N,16.35.
PRIPRAVA 3 l-ciklopentil-3-etil-6-(4-metoksifenil)-7-okso-4, 5, 6,7-tetrahidrolH-pirazolo[3,4-c]piridin
Zmes 3-metoksi-l-(3-metoksifenil)-2-okso-4-propionil-l,2,5,6tetrahidro-piridina (0.49 g, 1.7 mmol), ciklopentilhidrazin hidroklorida (0.40 g) in natrijevega metoksida (46 mg, 0.85 mmol) med mešanjem segrejemo do refluksa. Po 16 urah zmes koncentriramo pri znižanem tlaku in kromatografiramo na koloni silikagela z uporabo 1:4 etilacetat:heksana kot eluenta. Tako dobimo belo trdno snov. Po rekristalizaciji iz etra dobimo bel igličast produkt.
Ttai= 64-65°C; MS m/z [Μ+] 340.2025;
HRMS [Μ+] 340.2046.
PRIPRAVA 4 l-ciklopentil-3-etil-7-okso-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4c]piridin
Zmesi l-ciklopentil-3-etil-6-(3-metoksifenil)-7-okso-4,5,6,7tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina (2.58 g, 7.60 mmol) in acetonitrila (90 mL) med mešanjem pri 0°C dodamo raztopino cerijamonijevega nitrata (12.5 g, 22.8 mmola) v vodi (110 mL). Po 35 minutah zmes razredčimo z vodo (550 mL) in ekstrahiramo z etil acetatom (100 mL X 4). Združene organske ekstrakte speremo z 50% nasičenim natrijevim bikarbonatom (250 mL) ter nato še z 10% natrijevim sulfitom, dokler spran del ne postane bledo rumen. Organsko plast še naprej spiramo z nasičenim bikarbonatom in slano vodo ter obdelamo z razbarvalnim ogljem. Po 30 minutnem mešanju zmes ohladimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo skozi Celite in koncentriramo pod znižanim pritiskom. Rjav ostanek rekristaliziramo iz etra in dobimo 0.814 g rumeno-rjavega trdnega produkta. Ttal= 143-145°C; MS [Μ/Ζ] 2340; XH NMR (250 Mhz, CDC13) 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.62-2.13 (m, 8H), 2.62 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.51 (dt, J=2.7 in 6.8 Hz, 2H), 5.47 (s, IH), 5.61 (pentet, J-7.7 Hz, IH).
PRIMER 1
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(3-piridil)-9H-pirazolo-[3,4c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin l-ciklopentil-4,5-dihidro-3-etil-7-metiltio-lH-pirazolo-[3,4-c]piridin (0.036 g, 0.14 mmol)in hidrazid nikotinske kisline (0.021 g, 0.15 mmolov) raztopimo v brezvodnem piridinu (5 mL), v epruveti osušeni nad plamenom. Dodamo v peči osušen kondenzator, ki je septa zapečaten in ima še zunanje vodilo. Z dolgo iglo iz nerjavečega jekla prodremo skozi septo in sredino kondenzatorja v raztopino, ki jo mešamo na magnetnem mešalu. Skozi to iglo v raztopino uvajamo dušik. Epruveto segrevamo 4 ure pri 135°C. Nato odstranimo piridin z dušikom in dobljeno olje segrevamo 4 ure pri 150°C. Epruveto ohladimo na sobno temperaturo in tako dobimo 0.045 g surovega produkta v obliki bele trdne snovi. Surov produkt ni vseboval nikakršnih nečistoč merljivih s tenkoplastno kromatografijo. Produkt lahko očistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu, z uporabo gradientne zmesi etilacetata in heksana kot eluenta, ali pa z rekristalizacijo iz zmesi etilacetata in heksana.
Ttai= 140-145°C (surov) ;
NMR (300 MHz,CDC13) δ 1.24 (t,J=7.6 Hz,3H), 1.72 (m,2H), 1.94(m,2H), 2.16(m,4H), 2.66(q,J=7.6 Hz,2H), 2.98(t,J=7.0 Hz,2H), 4.25(t,J=7.0 Hz,2H), 5.60(kvintet,J=7.7 Hz,IH), 7.48(dd,J=4.9 in
7.8 Hz,IH), 8.05(d,J=8.0 Hz,IH), 8.75(dd,J=1.4 in 4.9 Hz,IH), 8.9(d,J=1.7 Hz,IH);
Izračunani analizni razultati za C19H22N6: C, 68.23; H, 6.63;
N,25.13.
Dobljeni rezultati: C,67.39; H,6.87; N,24.00.
PRIMERI 2-18
Reakcija primernega hidrazida z l-ciklopentil-4,5-dihidro-3etil-7-metiltio-lH-pirazolo[3,4-c]piridinom, analogno postopku primera 1, da naslednje spojine formule I, kjer je R1 etil in R3 ciklopentil.
Primer Rz Ttel(°C) MW HMRS ali analiza %C, %H, %N (izr.) HMRS ali analiza %C, %H, %N (dob.)
2 fenil 333.42 [Μ+Η] 334.2032 [Μ+Η] 334.2032
3 2-furanil 95-97 323.43 66.85, 6.55, 21.67 67.29, 7.13, 19.56
4 3-metoksi-feniI 130-2 363.45 69.39, 6.93, 19.27 69.42, 7.30, 18.13
5 3-tenil 134-5 353.5 64.55, 6.56, 19.81 64.62, 6.67, 18.57
6 2-metil-fenil 109-12 347.45 72.59, 7.25, 20.16 71.40, 7.38, 19.49
7 2-metoksi-fenil 132-7 363.47 69.39, 6.93, 19.27 68.61, 6.82, 18.82
8 4-hidroksi-fenil 251-3 349.44 68.74, 6.63, 20.04 66.86, 6.69, 19.47
9 3-kloro-4- metiltien-2-il 136-8 387.94 58.82, 5.72, 18.05 58.54, 5.93, 17.88
10 5-(3-metil pirazol) 305-6 337.43 [ΜΗ+] 338.2093 [ΜΗ+] 338.2093
11 benzil 116-7 347.47 [ΜΗ+] 347.2110 [ΜΗ+] 347.2109
12 3-hidroksi-fenil 240-3 349.45 [ΜΗ+] 350.1981 [ΜΗ+] 350.1981
13 2-hidroksi-3- metilfenil 147-9 363.47 [ΜΗ+] 364.2137 [ΜΗ+] 364.2137
14 2-hidroksi fenil 209 349.45 68.33, 6.66, 20.11 68.68, 6.63, 20.04
15 2-piridil 153-5 334.43 MS (m/z) 335
16 a-hidroksi benzil olje 363.50 MS (m/z) 364
17 3,4-dimetoksi- benzil 110-7 407.52 [ΜΗ+] 408.2400 [ΜΗ+] 408.2399
18 4-piridil 198-200 334.39 [ΜΗ+] 335.1984 [ΜΗ+] 335.1984
PRIMER 19
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(tien-2-il)-9H-pirazolo-[3,4c] -1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin l-ciklopentil-3-etil-7-tio-lH-pirazolo-[3,4-c]-piridin (0.35 g, 1.4 mmol) raztopimo v brezvodnem piridinu (4 mL), v epruveti osušeni nad plamenom, v dušikovi atmosferi. Epruveto segrejemo na 70°C in dodamo 1.5 mL hidrazina. Rumena raztopina postane roza barve. Mešamo 5 minut, nato pa pri znižanem tlaku odstranimo piridin in presežek hidrazina, ter tako dobimo roza obarvano trdno snov. Ta se v vakuumu (približno 0.1 mm) po pol ure obarva rahlo zeleno. Nato damo v epruveto brezvoden piridin (4 mL) ter 2-tiofen karbonil klorid (0.69 g, 4.7 mmol) in mešamo 2 uri. Piridin odstranimo pri znižanem tlaku in ostanek raztopimo v dimetilformamidu (4 mL) in segrevamo 2 uri pri temperaturi refluksa. Zmes ohladimo na sobno temperaturo, speremo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Vodni plasti uravnamo pH na 12 z IN NaOH in trikrat ekstrahiramo z etilacetatom. Združene organske ekstrakte speremo z
IN NaOH, vodo in slano vodo, osušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo pri znižanem tlaku. Dobljeno olje očistimo s kromatografijo na koloni silikagela z uporabo gradientne zmesi etilacetata in heksana kot eiuenta. Tako dobimo 304 mg glavnega produkta v obliki bele trdne snovi. Ttai= 125-126°C (surov);
XH NMR (300 MHz,CDC13) δ 1.25 (t,J=7.5 Hz,3H), 1.60-1.74 (m, 2H),
1.9-2.0 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 4H), 2.67(q,J=7.6 Hz,2H), 3.00(t,J=7.1 Hz,2H), 4.30(t,J=7.1 Hz,2H), 5.60(kvintet,J=7.7 Hz,IH),
7.20(dd,J=3.9 in 5.1 Hz,IH), 7.49-7.54(m,2H); izračunani analizni razultati za Ci8H2iN5S: C, 63.68; H, 6.42; N, 20.63. Dobljeni rezultati: C,63.66; H,6.19; N,21.00.
Primeri 20-30
Reakcija primernega kislinskega klorida s hidrazinom in 1ciklopentil-3-etil-7-tio-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3, Ίο] piridin, analogno postopku 19, da naslednje spojine formule I, kjer je R1 etil in R3 ciklopentil.
Pri-mer Rz Ttal(°C) molska masa HRMS ali analiza %C, %H, %N (izr.) HRMS ali analiza %C, %H, %N (dob.)
20 n-propil 88-92 299.41 [Μ+Η] 300.2188 [Μ+Η] 300.2188
21 metil 174-5 271.37 66.39, 7.80, 25.81 66.39, 7.80, 25.81
22 2-klorofenil 132-4 367.89 65.29, 6.03, 19.05 65.29, 6.03, 19.05
23 3-klorofenil 158 367.89 65.29, 6.03, 19.04 65.29, 6.03, 19.04
24 ciklopentil oljnat 325.48 [Μ+Η] 326.2345 [Μ+Η] 326.2345
25 izopropil oljnat 299.44 MS (m/z) 300
26 1-metil- sikloheks-l-il oljnat 353.4 [Μ+Η] 354.2658 [Μ+Η] 354.2658
27 2- kloro-pirid- 3- il 161-3 368.87 61.86, 5.74, 22.79 61.90, 5.94, 23.05
28 2-jodofenil 145-7 459.34 52.29, 4.83, 15.25 51.64, 5.00, 14.89
29 2-trifluoro- netil fenil 154-5 401.44 62.83, 5.53, 17.45 61.43, 5.53, 16.74
30 t-butil 144-5 313.45 68.97, 8.68, 22.34 68.60, 8.88, 22.51
PRIMER 31
5,6-dihidro-7-etil-9-(4-trifluorofenil)-3-(1-metilcikloheks-l-il)9H-pirazolo[3, 4-c] -1,2,4-triazolo[4, 3-ot] piridin
3-etil-l(4-fluorofenil)-7-tio-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c]-piridin (0.092 g) raztopimo v brezvodnem piridinu (5 mL) in raztopino segrejemo na 70°C. Dodamo 2 mL brezvodnega hidrazina in rumena raztopina postane sivkasto-rjave barve. Po 5 minutah lahko hlapne snovi odstranimo pri znižanem tlaku, ter tako dobimo rumeno obarvano trdno snov. Nato dodamo brezvoden piridin (5 mL) ter 1-metil cikloheksan karbonil klorid (0.2 g). Po 2 urah mešanja piridin odstranimo pri znižanem tlaku in ostanek raztopimo v dimetilformamidu (5 mL) ter segrevamo 12 ur pri temperaturi refluksa. Zmes ohladimo na sobno temperaturo, speremo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske ekstrakte speremo z vodo in slano vodo, osušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo pri znižanem tlaku. Dobljeno rahlo rjavo olje očistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu z uporabo 1:2 etilacetat:heksanu kot eluent. Tako dobimo 0.09 g glavnega produkta v obliki bledo rumene trdne snovi. Ttai= 60-61°C (surov); MS (m/z) 380.

Claims (5)

1. Spojina s formulo in njene farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da:
R1 je hidrogen, (C!-C6) alkil, (Ci-C6) alkoksi, (Ci~C6)-alkenil, fenil, dimetilamino, (C3-C6) cikloalkil, (C3-C6)-cikloalkil, (Ci~C3) alkil ali (C1-C6)acil, kjer je alkilna, fenilna ali alkenilna skupina lahko substituirana z do dvema hidroksi, (Ci-C3)alkil ali trifluorometilnima skupinama ali pa z do tremi halogeni;
R2 in R3 so vsak neodvisno izbrani med hidrogen, (Cj-Ch)alkil, (C1-C7) alkoksi (C1-C7) alkil, (C2-Ci4) alkenil, (C3-C7) cikloalkil, (C3Ct)-cikloalkil (Ci-C2) alkil, nasičena ali nenasičena (C4-C7) heterociklična (CH2)n skupina, kjer je n 0, 1 ali 2, in vsebuje heteroatom v eni ali dveh skupinah, ki jih sestavljajo kisik, žveplo, sulfonil, dušik in NR4, kjer je R4 hidrogen ali (Cx— C4)alkil; ali skupino s formulo,
H kjer je a celo število med 1 in 5; b in c sta 0 ali 1; R5 je hidrogen, hidroksi, (Ci-C5) alkil, (C2-C5) alkenil, (Ci~C5)-alkoksi, (C3-C6) cikloalkoksi, halogen, trif luorometil, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, N02 ali SO2NR6R7, kjer sta R6 in R7 vsak neodvisno izbrana med hidrogen ali (C3-C4) alki; kjer je Z kisik, Žveplo, S02, CO ali NR8 pri čemer je R8 hidrogen ali (Ci~C4) alkil; in Y je (Ci~C5)alkilen ali (C2-C6) alkenil lahko substituiran z do dvema (Ci-C7) alkil ali (C3-C7)-cikloalkilnima skupinama; kjer je vsaka alkilna, alkenilna, cikloalkilna, alkoksialkilna ali heterociklična skupina lahko substituirana z eno do štirinajstimi, najbolje z od eno do petimi od skupin, ki jih sestavljajo (Ci-C2)alkil, trifluorometil ali halogen; in
R9 in R10 so vsak neodvisno izbrani iz skupin, ki jih sestavljajo hidrogen, (Ci-C6) alkil, (Ci-C6) alkoksi, (C6-Ci0)aril in (C6Cio) ariloksi.
2. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je R1 metil, etil ali izopropil.
3-(2-klorofenil)-9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo[3,4c]-1,2, 4-triazolo[4,3-a]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-jodofenil)-9H-pirazolo[3, 4c]-1,2, 4-triazolo[4,3-a]piridin;
5,6-dihidro-7-etil-9-(4-fluorofenil)-3-(1-metilcikloheks-l-il)-9Hpirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin.
3-(t,-butil)-9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo-[3, 4-c]1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(tien-2-il)-9H-pirazolo-[3,4c]-1,2, 4-triazolo[4,3-α]piridin;
3,9-diciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4triazolo[4, 3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(1-metilcikloheks-l-il)-9Hpirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
3. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je R3 (Ci-C6) alkil, (C2-C6) alkenil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-Ce)alkil ali fenil, neobvezno substituiran z eno do dvema skupinama, ki jih sestavljajo hidrogen, hidroksi, (Ci-C5) alkil, (C2~C5)-alkenil, (C1-C5) alkoksi, halogen, trifluorometil, CO2R6, CONR6R7, kjer je vsak izmed R6 in R7 neodvisno hidrogen ali (Ci~C4)alkil.
4. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:
9-ciklopentii-5,6-dihidro-7-etil-3-fenil-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(4-piridil)-9H-pirazolo[3,4-c]1,2, 4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(3-tenil)-9H-pirazolo[3, 4-c]1,2, 4-triazolo[4,3-α]piridin;
5. Farmacevtske zmesi za(a) zdravljenje astme, artritisa, bronhitisa, kronične obstruktivne bolezni dihalnih poti, psoriaze, alergijskega rinitisa, dermatitisa in ostalih vnetnih bolezni, ki jih karakterizira aktivnost fosforodiesteraze (PDE) tipa IV, AIDS-a, sepse, septičnega šoka in ostalih bolezni, kot je npr. kaheksia, ki vključujejo produkcijo TNF-a; ali (b) inhibicijo fosfodiesteraze tipa IV in produkcijo TNF-a, značilne po tem, da vsebujejo učinkovito količino spojine po zahtevku 1 ali njenih fermacevtsko sprejemljivih soli skupaj s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
za
Pfizer Inc, 235
New YorkA NY
Zastopnik:
IZVLEČEK
Spojina s formulo, kjer so R1, R2, R3, R9 in R10 definirani zgoraj. Spojina s formulo 1 in njene farmacevtsko sprejemljive soli delujejo kot inhibitorji fosfodiesteraze (PDE) tipa IV in pri produkciji tumor nekroznega faktorja (TNF) ter pri zdravljenju astme, artritisa, bronhitisa, kronične obstruktivne bolezni dihalnih poti, psoriaze, alergijskega rinitisa, dermatitisain ostalih vnetnih bolezni, ki jih karakterizira aktivnost fosfodiesteraze (PDE) tipa IV, kot tudi AIDS-a, sepse, septičnega šoka in ostalih bolezni, kot je kaheksia, ki vključujejo produkcijo TNF-a.
SI9600186A 1995-06-06 1996-06-06 Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines SI9600186A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000429 WO1996039408A1 (en) 1995-06-06 1995-06-06 TRICYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO[3,4-c]-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-α]PYRIDINES
CA002223624A CA2223624C (en) 1995-06-06 1995-06-06 Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-.alpha.]pyridines
HU9601541A HUP9601541A3 (en) 1995-06-06 1996-06-05 Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolol[4,3-a]-pyridines and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9600186A true SI9600186A (en) 1997-04-30

Family

ID=89994031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9600186A SI9600186A (en) 1995-06-06 1996-06-06 Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6004974A (sl)
EP (1) EP0837860B1 (sl)
JP (1) JP3107827B2 (sl)
KR (2) KR100191972B1 (sl)
CN (1) CN1061044C (sl)
AP (1) AP609A (sl)
AR (1) AR002745A1 (sl)
AT (1) ATE214700T1 (sl)
AU (1) AU694871B2 (sl)
BG (1) BG62568B1 (sl)
BR (1) BR9602627A (sl)
CA (1) CA2223624C (sl)
CO (1) CO4700460A1 (sl)
CZ (1) CZ287251B6 (sl)
DE (1) DE69525978T2 (sl)
DK (1) DK0837860T3 (sl)
DZ (1) DZ2044A1 (sl)
ES (1) ES2172583T3 (sl)
FI (1) FI114097B (sl)
HR (1) HRP960268B1 (sl)
HU (1) HUP9601541A3 (sl)
IL (1) IL118485A (sl)
IS (1) IS1913B (sl)
LV (1) LV11620B (sl)
MA (1) MA23893A1 (sl)
MX (1) MX9709897A (sl)
MY (1) MY116527A (sl)
NO (1) NO306256B1 (sl)
NZ (1) NZ286734A (sl)
OA (1) OA10458A (sl)
PL (1) PL184195B1 (sl)
PT (1) PT837860E (sl)
RO (1) RO115881B1 (sl)
RU (1) RU2161158C2 (sl)
SA (1) SA96170065B1 (sl)
SG (1) SG54341A1 (sl)
SI (1) SI9600186A (sl)
SK (1) SK282167B6 (sl)
TN (1) TNSN96083A1 (sl)
TR (1) TR199600482A1 (sl)
TW (1) TW460469B (sl)
WO (1) WO1996039408A1 (sl)
YU (1) YU49346B (sl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792938B1 (fr) 1999-04-28 2001-07-06 Warner Lambert Co NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV
EP1380585B1 (en) * 1999-04-30 2004-11-10 Pfizer Products Inc. Pyrazolopyridinone as intermediate
US6326495B2 (en) * 1999-04-30 2001-12-04 Pfizer Inc. Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituted]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein
PT1212089E (pt) 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Combinacao sinergica de roflumilast e salmeterol
EP1265861A2 (en) 2000-03-16 2002-12-18 Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. Benzylated pde4 inhibitors
NZ529335A (en) * 2001-05-25 2005-09-30 Pfizer A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
EP1397135B1 (en) * 2001-05-25 2006-12-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways
GB0122031D0 (en) * 2001-09-12 2001-10-31 Pfizer Ltd Use of pde4 inhibitors in a dry powder inhaler
GB0129395D0 (en) * 2001-12-07 2002-01-30 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
US20050107420A1 (en) * 2002-05-23 2005-05-19 Boehringe Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a PDE4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
WO2006075748A1 (ja) * 2005-01-17 2006-07-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. アレルギー性結膜疾患治療剤
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
RS53461B (en) 2006-07-05 2014-12-31 Takeda Gmbh COMBINATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR SIMVASTATIN WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR AS A ROFLUMILAST FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PULMONARY DISEASES
JP5579724B2 (ja) * 2008-10-17 2014-08-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(pi−3キナーゼ)阻害剤としてのテトラ−アザ−複素環
EP2507244B1 (en) 2009-12-04 2014-11-05 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Tricyclopyrazole derivatives
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3697532A (en) * 1970-08-12 1972-10-10 Squibb & Sons Inc 5-methyldipyrazolo {8 3,4-b;3{40 ,4{40 -d{9 {0 pyridin-3(2h)-ones
RU2131876C1 (ru) * 1993-07-06 1999-06-20 Пфайзер Инк. Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения
CA2143143A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO962320D0 (no) 1996-06-05
KR100225719B1 (en) 1999-10-15
DE69525978D1 (de) 2002-04-25
AU5477396A (en) 1996-12-19
NZ286734A (en) 1998-02-26
RO115881B1 (ro) 2000-07-28
JP3107827B2 (ja) 2000-11-13
EP0837860A1 (en) 1998-04-29
DK0837860T3 (da) 2002-05-27
ES2172583T3 (es) 2002-10-01
WO1996039408A1 (en) 1996-12-12
TW460469B (en) 2001-10-21
MX9709897A (es) 1998-03-31
CZ287251B6 (en) 2000-10-11
RU2161158C2 (ru) 2000-12-27
MA23893A1 (fr) 1996-12-31
HU9601541D0 (en) 1996-07-29
PT837860E (pt) 2002-07-31
SA96170065B1 (ar) 2005-12-21
CZ162696A3 (en) 1997-01-15
HUP9601541A3 (en) 1997-05-28
US6004974A (en) 1999-12-21
DZ2044A1 (fr) 2002-07-21
PL314459A1 (en) 1996-12-09
YU34696A (sh) 1999-07-28
EP0837860B1 (en) 2002-03-20
ATE214700T1 (de) 2002-04-15
CO4700460A1 (es) 1998-12-29
CN1061044C (zh) 2001-01-24
DE69525978T2 (de) 2002-12-19
BG100640A (bg) 1997-03-31
NO962320L (no) 1996-12-09
IS1913B (is) 2004-02-03
AU694871B2 (en) 1998-07-30
YU49346B (sh) 2005-07-19
FI974434A (fi) 1997-12-05
CA2223624A1 (en) 1996-12-12
LV11620B (en) 1997-04-20
TR199600482A1 (tr) 1997-03-21
LV11620A (lv) 1996-12-20
BG62568B1 (bg) 2000-02-29
JPH10510242A (ja) 1998-10-06
AP9600806A0 (en) 1996-07-31
HRP960268A2 (en) 1997-08-31
MY116527A (en) 2004-02-28
TNSN96083A1 (fr) 2005-03-15
SK282167B6 (sk) 2001-11-06
FI114097B (fi) 2004-08-13
AP609A (en) 1997-09-03
CA2223624C (en) 2001-02-20
IL118485A0 (en) 1996-09-12
OA10458A (en) 2002-03-27
SG54341A1 (en) 1998-11-16
KR970003440A (ko) 1997-01-28
BR9602627A (pt) 1998-09-01
AR002745A1 (es) 1998-04-29
PL184195B1 (pl) 2002-09-30
FI974434A0 (fi) 1997-12-05
HUP9601541A2 (en) 1997-02-28
IS4350A (is) 1996-12-07
SK71896A3 (en) 1997-05-07
IL118485A (en) 2000-02-17
NO306256B1 (no) 1999-10-11
HRP960268B1 (en) 2002-12-31
CN1142499A (zh) 1997-02-12
KR100191972B1 (ko) 1999-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9600186A (en) Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines
ES2380395T3 (es) Triazolopiridinas como inhibidores de fosfodiesterasa para el tratamiento de enfermedades dérmicas
AU2007275816A1 (en) 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-HIV agents
CA2172421A1 (en) Cyclic compounds, their production and use
MX2011009314A (es) Compuesto de quinoxalina.
US6303613B1 (en) Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as pharmaceuticals
KR20220098156A (ko) Gpr52 조절제 화합물
WO2024002376A1 (zh) 一类prmt5抑制剂及其用途
KR20010041991A (ko) 복소환식 화합물, 그의 제조법 및 타키키닌 수용체길항약으로서의 용도
AU724956B2 (en) New 2,3-benzodiazepine derivatives, their production and use as pharmaceutical agents
SK197A3 (en) Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
US6100246A (en) Spiro-piperidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
AP932A (en) Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4c)-1,2,4,-triazolo (4,3-a) pyridines.
UA45961C2 (uk) ТРИЦИКЛІЧНІ 5,6-ДИГІДРО-9Н-ПІРАЗОЛО[3,4-с]-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИНИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ (PDE) ТИПУ IV, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ
CN116375728A (zh) 噻吩吡咯并三嗪酮类化合物及其用途
MXPA98004050A (en) Derivatives of pirido (2,3-d) pyrimidine and pharmaceutical compositions of mis

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU01 Decison according to article 73(1) ipa 1992, publication of decision on fulfilment of conditions on patentability

Effective date: 20050628

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20090305