SI9600186A - Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines - Google Patents
Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines Download PDFInfo
- Publication number
- SI9600186A SI9600186A SI9600186A SI9600186A SI9600186A SI 9600186 A SI9600186 A SI 9600186A SI 9600186 A SI9600186 A SI 9600186A SI 9600186 A SI9600186 A SI 9600186A SI 9600186 A SI9600186 A SI 9600186A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- alkyl
- pyridine
- ethyl
- dihydro
- pyrazolo
- Prior art date
Links
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- -1 1-methylcyclohex-1-yl Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N Tofimilast Chemical compound C1CN2C(C=3SC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWACGCLWAODPJN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-7-methylsulfanyl-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1CN=C(SC)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 SWACGCLWAODPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJLZPHIDOKBEGS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-5,6-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CNC(=O)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 QJLZPHIDOKBEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHPGOLYFSHALS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CN(C=2C=C(OC)C=CC=2)C(=O)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 AUHPGOLYFSHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IBGCVRBLTWWXLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-(3-methoxyphenyl)-4-propanoyl-2,3-dihydropyridin-6-one Chemical compound C1CC(C(=O)CC)=C(OC)C(=O)N1C1=CC=CC(OC)=C1 IBGCVRBLTWWXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2C=NN=C21 AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-BJUDXGSMSA-N bromomethane Chemical group Br[11CH3] GZUXJHMPEANEGY-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-UHFFFAOYSA-J chembl1640 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(N=NC3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)N=NC=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N cyclopentylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1CCCC1 GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000003226 decolorizating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Ta izum se nanaša na triciklične 5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]1,2,4-triazolo[4, 3-ot]piridine, ki so selektivni zaviralci fosfodiesteraze (PDE) tipa IV ali zaviralci produkcije tumor nekroznega faktorja (TNF) in so kot taki uporabni pri zdravljenju astme, artritisa, bronhitisa, kronične obstruktivne bolezni dihalnih poti, psoriaze, alergijskega rinitisa, dermatitisa in drugih vnetnih bolezni, prav tako tudi AIDS-a, sepse, septičnih šokov in drugih bolezni, kot je kaheksia, za katere je značilno izločanje TNF. Spojine tega izuma imajo lahko kombiniran zaviralni učinek na PDE IV in TNF.
Ta izum se prav tako nanaša na metode uporabe teh spojin in farmacevtskih zmesi, pri zdravljenju zgoraj naštetih bolezni pri sesalcih, predvsem pri ljudeh.
Glede na spoznanje, da je ciklični AMP drugovrstni intracelularni prenašalec (E.V.Sutherland in T.W.Rall,
Pharmacol.Rev.,1960,12,265), je bila inhibicija fosforodiesteraze cilj prilagoditve in zato terapevtski vpliv na območje poteka bolezni. Nedavno so odkrili razločne razrede PDE (J.A.Bravo in D.H.Reifsnyder, TiPS, 1990,11,150) in njihova selektivna inhibicija nas vodi do izboljšane farmakološke terapije (C.D.Nicholson, R.A.Challis in M.Shadid, TiPS, 1991,12,19). Natančneje, odkrili so, da inhibicija PDE tipa IV lahko vodi do inhibicije sprostitve posrednika vnetja (M.W.Verghese et.al.,
J.Mol.Celi Cardiol., 1989,12(Suppl.II), S 61) in sprostitve gladkih mišic dihalnih poti (T.J.Torphy, Directions for Nav/ AntiAsthma Drugs, eds S.R.OOonnell in C.G.Persson, 1988,37, Birkhauser-Verlag). Tako spojine, ki zavirajo PDE tipa IV, toda imajo šibko delovanje proti ostalim tipom PDE, zavirajo sproščanje posrednikov vnetij in sproščajo gladke mišice dihalnih poti, brez učinka na kardiovaskularni sistem ali antiplatelarnih učinkov.
Odkrili so, da je TNF vključen v mnogo infekcijskih in avtoimunih bolezni, tudi pri kaheksii (Vi.Friers, FEBS Letters,1991,285,199). Dokazali so tudi, da je TNF glavni posrednik odzivov na vnetje, kakršni se pojavljajo pri sepsi in septičnih šokih (C.E.Spooner et al., Clinical Immunology in Immunopathology, 1992,62,Sil).
POVZETEK IZUMA
Ta izum se nanaša na spojine s formulo I
in njene farmacevtsko sprejemljive soli; za katere je značilno R1 je hidrogen, (Ci~C6) alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci~C6)-alkenil, fenil, dimetilamino, (C3-C6) cikloalkil, (C3-C6) -cikloalkil (C33
C3) alkil ali (Ci-C6)acil, za katere je značilno, da je alkilna, fenilna ali alkenilna skupina lahko substituirana z do dvema hidroksi, (Cx-C3)alkil ali trifluorometilnima skupinama ali pa z do tremi halogeni;
R2 in R3 so vsak neodvisno izbrani med hidrogen, (Ci-Cu) alkil, (C1-C7) alkoksi (C1-C7) alkil, (C2-Cx4) alkenil, (C3-C7) cikloalkil, (C3C7)-cikloalkil (Cx-C2) alkil, nasičeno ali nenasičeno (C4C7)heterociklično (CH2)n skupino, kjer je n 0, 1 ali 2, in vsebuje heteroatom v eni ali dveh skupinah, ki jih sestavljajo kisik, žveplo, sulfonil, dušik in NR4, kjer je R4 hidrogen ali (CxC4) alkil; ali skupino s formulo,
kjer je a celo število med 1 in 5; b in c sta 0 ali 1; R5 je hidrogen, hidroksi, (Ci~C5) alkil, (C2-C5) alkenil, (Ci-Cs)-alkoksi, (C3-C6) cikloalkoksi, halogen, trifluorometil, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, N02 ali SO2NR6R7, kjer sta R6 in R7 vsak neodvisno izbrana med hidrogen ali (Cx-C4) alkil; kjer je Z kisik, žveplo, SO2, CO ali NR8 pri čemer je R8 hidrogen ali (Ci~C4) alkil; in Y je (C1-C5) alkilen ali (C2-C6) alkenil lahko substituiran z do dvema (C1-C7) alkil ali (C3-C7)-cikloalkilnima skupinama; kjer je vsaka alkilna, alkenilna, cikloalkilna, alkoksialkilna ali heterociklična skupina lahko substituirana z eno do štirinajstimi, najbolje z od eno do petimi od skupin, ki jih sestavljajo (Cx-C2)alkil, trifluorometil ali halogen; in
R9 in R10 so vsak neodvisno izbrani iz skupin, ki jih sestavljajo hidrogen, (Ci-C6) alkil, (Ci-C6) alkoksi, (C6-Ci0)aril in (C6Cio) ariloksi.
Izraz alkil, uporabljan tu, pomeni, če ni drugače označeno, nasičene monovalentne hidrokarbonatne radikale z ravnimi, razvejanimi ali cikličnimi deli ali kombinacijami le-teh.
Izraz alkoksi, kot je uporabljan tu, vključuje O-alkil skupine, pri čemer je alkil definiran zgoraj.
Izraz tenil, kot je uporabljan tu, je definiran z tiofen-CH2~, razen če je označeno drugače.
Izraz aril, kot je uporabljan tu, razen če ni drugače označeno, vključuje organske radikalske derivate dobljene iz aromatskega hidrokarbonata z odstranitvijo enega hidrogena, kot sta fenil ali naftil, lahko substituirana z enim do tremi substituenti, neodvisno izbranimi med fluoro, kloro, ciano, nitro, trifluorometll, (Ci-C6)alkoksi, (C6-Ci0)-ariloksi, trifluorometoksi, diflourometoksi in (Ci~C6)alkil.
Izraz alkoksi, kot je uporabljan tu, vključuje O-aril skupine, pri čemer je aril definiran zgoraj.
Izraz acil, kot je uporabljan tu, razen če ni drugače označeno, vključuje radikale s splošno formulo RCO, kjer je R alkil, alkoksi, aril, arilalkil ali arilalkiloksi in izraza alkil ali aril, kot sta definirana zgoraj.
Prednostne so spojine formule I, pri katerih je R1 metil, etil ali izopropil.
Ostale prednostne spojine formule I vključujejo tiste, pri katerih je R3 (Ci-C6) alkil, (C2-C6) alkenil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3C7)-cikloalkil (Ci~C6) alkil ali fenil, opcionalno substituiran z eno do dvema skupinama, ki jih sestavljajo hidrogen, hidroksi, (Ci~
C5) alkil, (C2-C5)-alkenil, (C1-C5) alkoksi, halogen, trifluorometll,
CO2R6, CONR6R7, kjer sta R6 in R7 vsak neodvisna hidrogen ali (C2C4) alkil.
Specifične prednostne spojine formule I, vključujejo naslednje spojine:
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-fenil-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4 triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-furan-2-il)-9H-pirazolo[3,4 c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-piridil)-9H-pirazolo[3,4-c]
1.2.4- triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(4-piridil)-9H-pirazolo[3,4-c]
1.2.4- triazolo[4,3-a]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(3-tenil)-9H-pirazolo[3,4-c]1.2.4- triazolo[4,3-a]piridin;
3-benzil-9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo[3,4-c]1.2.4- triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-propil-9H-pirazolo[3,4-c]1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
3,9-diciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2, 4triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(1-metilcikloheks-l-il)-9Hpirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
3-(t-butil)-9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo-[3,4-c]1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-metilfenil)-9H-pirazolo[3,4 c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-metoksifenil)-9Hpirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(tien-2-il)-9H-pirazolo-[3,4c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
3-(2-klorofenil)-9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo[3,4c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(jodofenil)-9H-pirazolo[3,4-c]1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-trifluorometilfenil)-9Hpirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin in
5,6-dihidro-7-etil-9-(4-fluorofenil)-3-(1-metilcikloheks-l-il)-9Hpirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin.
Ta izum se prav tako nanaša na metode inhibicije fosfodiesteraz (PDE) tipa IV in produkcije TNF-a, spojin formule I ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, ki so v učinkoviti količini dani pacientu.
Ta izum se prav tako nanaša na metode zdravljenja vnetnih stanj pri sesalcih, z administracijo antiinflamatorne količine spojine s formulo I ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli.
Ta izum se nanaša tudi na farmacevtske zmesi za (a) zdravljenje astme, artritisa, bronhitisa, kronične obstruktivne bolezni dihalnih poti, psoriaze, alergijskega rinitisa, dermatitisa in ostalih vnetnih bolezni, ki jih karakterizira aktivnost fosforodiesteraze (PDE) tipa IV, AIDS-a, sepse, septičnega šoka in ostalih bolezni, kot je npr. kaheksia, ki vključujejo produkcijo TNF-a; ali (b) inhibicijo fosfodiesteraze tipa IV in produkcijo TNF-a z učinkovito količino spojine formule I ali njenih fermacevtsko sprejemljivih soli skupaj z farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
Ta izum se prav tako navezuje na zdravljenje ali preprečevanje stanj in bolezni kot so astma, artritis, bronhitis, kronična obstruktivna bolezen dihalnih poti, psoriaza, alergijski rinitis, dermatitis in ostale vnetne bolezni, AIDS-a, septičnega šoka in ostalih bolezni, kot je npr. kaheksia, ki vključujejo produkcijo TNF-a, z učinkovito količino spojine formule I ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.
PODROBEN OPIS IZUMA
Sledeča reakcijska shema prikazuje pripravo spojin tega izuma, vendar se ne omejuje nanjo. Če ni v sami reakcijski shemi in diskusiji, ki sledi, drugače označeno, potem so R1, R2, R3, R9 in R10 definirani zgoraj.
δ
PRIPRAVA 1
V
VI
PRIPRAVA 2
IX
PRIPRAVA 3
PRIPRAVA 4
XM
SHEMA 1
SHEMA 2
XI
V reakciji 1 priprave 1, 2-pirolidinon spojino formule III spremenimo v ustrezno N-(4-metoksifenil)-2-pirolidon spojino formule IV po reakciji III z 4-jodoanizolom ali očiščenim 4bromoanizolom v prisotnosti bakra in kalijevega karbonata. Reakcijsko zmes segrejemo na temperaturo med 110 in 170°C, najbolje okrog 150°C, za 14 do 22 ur, najbolje okrog 18 ur, pod inertnimi reakcijskimi pogoji.
V reakciji 2 priprave 2, R1 halid, kjer je R1 (Cx—C6) alkil, dodamo k suspenziji magnezija v brezvodnem aprotičnem topilu. Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi refluksa dokler se ves magnezij ne porabi ter ohladimo do temperature med -15°C in 15°C, najbolje okrog 0°C. Nato dodamo N-(4-metoksifenil)-2-pirolidon spojino formule IV in reakcijsko zmes segrejemo na sobno temperaturo ter mešamo vsaj 1.5 do 2.5 uri, najbolje 2 uri. Primeren alkil halid je bromometan, bromoetan ali bromopropan. Prednostno brezvodno aprotično topilo je brezvodni eter.
Željeno vmesno spojino izoliramo in pretvorimo v ustrezno 1,2,5,6-tetrahidropiridin spojino formule V, z dispergiranjem oborine v zmesi nepolarnega aprotičnega topila in baze. Dodamo etil oksalil klorid in reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi refluksa 1.5 do 4.5 ure, najbolje 3.0 ure. Najbolje je, da kot nepolarno aprotično topilo uporabimo benzen in kot bazo natrijev hidroksid. Topila odstranimo in dobljen ostanek obdelamo z raztopino natrijevega alkoksida v etanolu. Po eno- do tri-urnem, najbolje 1.5 urnem segrevanju pri refluksu, zmes koncentriramo pri znižanem tlaku in okisamo s HC1 do pH okrog 3.
V reakciji 3 priprave 1, snov s formulo V pretvorimo v odgovarjajoč 3-metoksi-l,2,5,6-tetrahidropiridin spojine formule VI, z reakcijsko zmesjo spojine formule V in 3-metil-lptoliltriazena v aprotičnem topilu, najbolje v 1,2-dikloroetanu, s segrevanjem do temperature refluksa, v časovni periodi med pol ure in dvema urama, najbolje okrog 45 minut.
V reakciji 1 priprave 2, 1,2,5,6-tetrahidropiridin spojino formule VII, kjer je R11 hidrogen ali metil, pretvorimo v odgovarjajočo 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin spojino formule VII, z reagiranjem te spojine z hidrazin-spojino formule R3HNNH2, kjer je R3 definiran zgoraj. Oboje derivate spojin formule VII, 3-hidroksi in 3- metoksi, lahko uporabimo kot začetne spojine pri enem od treh različnih serij reakcijskih pogojev.
Pod prvim izmed treh reakcijskih pogojev 1,2,5,6tetrahidropiridin spojino formule VII pretvorimo v odgovarjajočo spojino formule VII, z reagiranjem te spojine s hidrazin hidrokloridom in natrijevim alkoksidom v brezvodnem polarnem protičnem topilu. Prednostni natrijev alkoksid je natrijev metoksid in brezvodno polarno protično topilo je brezvodni etanol. Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi refluksa med 9 in 15 ur, najbolje okrog 12 ur.
Pod drugim setom reakcijskih pogojev 1,2,5,6-tetrahidro-piridin spojino VII pretvorimo v odgovarjajočo spojino formule VIII, z reakcijo spojine VII s hidrazinom v brezvodnem polarnem protičnem topilu, najbolje v etanolu. Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi refluksa med 16 in 24 ur, najbolje okrog 20 ur.
Pod tretjo serijo reakcijskih pogojev 1,2, 5, 6-tetrahidro-piridin spojino VII pretvorimo v odgovarjajočo spojino formule VIII, z reakcijo spojine VII s hidrazinom ali hidrazinkloridom v polarnem protičnem topilu, najbolje v metanolu. Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi med 70 in 110°C, najbolje okrog 90°C, pod rahlim tokom dušika, dokler se ne odstrani topilo.Očiščeno zmes nato segrevamo pri temperaturi od 120 do 180°C, najbolje pri 150°C, pol ure do 90 minut, najbolje okrog ene ure.
V reakciji 2 priprave 2, spojino formule VIII pretvorimo v ustrezen 6-H-4,5,6,7-tetrahidro-7-okso-lH-pirazolo[3,4-c]-piridin spojino formule IX, z reagiranjem raztopine VIII v polarnem aprotičnem topilu, najbolje acetonitrilu, z raztopino cerijevega(IV)amonij nitrata v vodi, pri temperaturi med -15 do 15°C, najbolje okrog 0°C, za 20 do 50 minut, najbolje za 35 minut. Po koncu reakcije zmes razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske ekstrakte speremo z nasičenim natrijevim bikarbonatom ter nato še z natrijevim sulfitom.
V reakciji 1 priprave 3, spojino formule XII, pripravimo jo kot je opisano v United States Patent 3,423,414, pretvorimo v ustrezno spojino formule VIII, kjer je R1 dimetilamino, z obdelovanjem spojine XII z natrijevim hidridom v polarnem aprotičnem topilu, kot je tetrahidrofuran, pri temperaturi med 0 in 62 °C, najbolje okrog 25°C, za 1 do 6 ur, najbolje za eno uro. Pri sobni temperaturi dodamo reakcijski zmesi presežek metiljodida in pustimo mešati od ene do 24 ur, najbolje 2 uri.
Pri reakciji 2 priprave 3, spojino formule VIII nadalje reagiramo, da dobimo odgovarjajočo 6-H-4,5,6,7-tetrahidro-7-oksolH-pirazolo[3,4-c]piridin spojino formule IX, kjer je R1 dialkilamino, po postopku opisanem zgoraj, v reakciji 2 priprave 2.
V reakciji 1 priprave 4, spojino formule XII pretvorimo v odgovarjajočo spojino formule XIII z reagiranjem spojine XII z bromotrimetilsilanom in natrijevim nitritom v aprotičnem topilu, kot je tetraklorid, pri temperaturi med 0 in 25°C, najbolje pri 25°C in časovnem obdobju med 6 in 48 urami, najbolje 24 ur.
V reakciji 2 priprave 4, spojino formule XIII pretvorimo v odgovarjajočo spojino formule VIII, kjer je R1 vinil, z reagiranjem spojine XIII z viniltributiltinom in katalitsko količino tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) v nepolarnem aprotičnem topilu, kot je benzen, pri temperaturi med 80 in 120°C, najbolje pri 100°C in časovnem obdobju med 24 in 72 urami, najbolje 48 ur.
V reakciji 3 priprave 3, spojino formule VIII nadalje reagiramo, da dobimo odgovarjajočo 6-H-4,5,6,7-tetrahidro-7-okso-lHpirazolo[3,4-c]piridin spojino formule IX, kjer je R1 alkenil, po postopku opisanem zgoraj, v reakciji 2 priprave 2.
V reakciji 1 sheme 1, laktamsko spojino formule IX pretvorimo v odgovarjajočo tiolaktamsko spojino formule X, z reagiranjem spojine IX z fosforjevim pentasulfidom v polarnem aprotičnem topilu, kot sta 1,4-dioksan ali piridin. Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi refluksa med 12 in 48 urami, najbolje 18 ur.
V reakciji 2 sheme 1, tiolaktam X pretvorimo v ustrezen tricikličen 5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo-[4,3α]piridin spojino formule I, tako, da X tretiramo z brezvodnim hidrazinom v prisotnosti brezvodnega aprotičnega topila, kot je piridin, pod inertnimi reakcijskimi pogoji. Reakcijsko zmes segrejemo do temperature med 50 in 100°C, najbolje 70°C, za 5 do 30 minut, najbolje za 5 minut. Hlapne snovi odstranimo pri znižanem tlaku in dodamo sveže brezvodno aprotično topilo, najbolje piridin. Temu sledi dodatek primernega kislega klorida s formulo R2COC1, kjer je R2 definiran zgoraj. Dobljeno reakcijsko zmes mešamo od ene do štirih ur, najbolje okrog dve uri. Hlapne snovi še enkrat odstranimo pri znižanem tlaku. Ostanek raztopimo v aprotičnem topilu, kot je dimetilformamid in segrevamo pri temperaturi refluksa med eno in štirimi urami, najbolje dve uri.
V reakciji 1 sheme 2, tiolaktam spojine formule X pretvorimo v ustrezno metiltio spojino formule XI, tako, da zmes X-a in silikagela v aprotičnem topilu, kot je eter, tretiramo z raztopino diazometana v etru. Temperatura reakcijske zmesi naj bo med -5 in 10°C, najbolje okrog 0°C, od pol ure do pet ur, najbolje eno uro.
V reakciji 2 sheme 2, metiltio spojino formule XI pretvorimo v ustrezno triciklično 5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4triazolo-[4,3-α]piridin spojino formule I, tako, da XI reagiramo z hidrazidno spojino formule R2CONHNH2 ali z primerno hidrokloridno soljo v aprotičnem topilu, kot je piridin, pod inertnimi reakcijskimi pogoji. Reakcijsko zmes segrejemo do temperature med 120 in 150°C, najbolje okrog 135°C, za 2 do 6 ur, najbolje za 4 ure. Hlapne snovi nato odstranimo pri znižanem tlaku in dobljeno olje še naprej segrevamo pri temperaturi med 135 in 165°C, najbolje okrog 150°C, dve do šest, najbolje štiri ure.
V reakciji 1 sheme 3, spojino formule XIV pretvorimo v ustrezno spojino formule XV, po postopku opisanem v Canadian Journal of Chemistry, 33,1714(1955).
V reakciji 2 sheme 3, spojino formule XV pretvorimo v ustrezno spojino formule XVI, kjer je R12 (Cj-Cg) alkil z reagiranjem spojine XV z alkil litijem, v polarnem aprotičnem topilu, kot je eter, pri temperaturi med -50 do -80°C, najbolje pri -78°C, v časovnem obdobju 15 minut do dveh ur, najbolje pol ure.
V reakciji 3 sheme 3, spojino formule XVI pretvorimo v ustrezno 5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo-[4,3-α]piridin spojino formule I, kjer je R1 (Ci-Cg)acil, tako, da XVI reagiramo z piridinij klorokromatom v nepolarnem aprotičnem topilu, kot je metilenklorid, pri sobni temperaturi, za 6 do 24 ur, najbolje za 12 ur.
Sposobnost spojin ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli inhibicije fosfodisteraze IV (PDE4) in njihova učinkovitost pri zdravljenju vnetnih bolezni je prikazana v sledečih in vitro preiskusih.
BIOLOŠKI PREISKUSI
Človeški eozinofil PDE«
Človeško periferno kri zberemo v etilendiamintetraocetni kislini in razredčimo na 1:2 v piperazin-N,N'-bi-2-etan-sulfonsko kislinskem (PIPES) pufru in nato nanesemo na perkolirano raztopino. Gradiente tvorimo s 30 minutnim centrifugiranjem pri 2000 obratih na minuto in 4°C. Ostanek izolacijskega postopka, ki bazira na postopku Kita et al., Immunol., 152,5457(1994), se izvrši pri 4°C. Iz perkoliranega gradienta zberemo neutrofilno/eozinofilni nosilec in rdeče krvničke se lizirajo. Preostale celice speremo v PIPES (1% FCS), inkubiramo 1 uro z anti-CD16 mikro kapljami (MASC) in prek magnetne kolone odstranimo nevtrofile. Eozinofile zberemo v eluentu in z modrim tripanom analiziramo na viabilnost (sposobnost preživetja) in čistoto z analizo diff-quick stain. Čistota eozinofilov je z uporabo te metode ponavadi večja od 99%.
Očiščene eozinofile resuspendiramo v 750 pL PDE lizirnega pufra (20mM trietilamina, lmM etilendiamintetraocetne kisline, 100 pg/mL bacitracina, 2mM benzamidina, 50 pM leupeptina, 50 pM PMSF, 100 pg/mL sojinega tripsin inhibitorja) in na hitro zamrznemo v tekočem dušiku. Celice počasi odtajamo in soniciramo. Membrane vrtinčimo (pretrganje potrdimo s Tripan modrimi madeži delcev). Pretrgane celice centrifugiramo pri 45000 obratih na minuto pri 4°C, da izoliramo membrane. Citozol oddekantiramo in membrane resuspendiramo ter jih uporabimo kot izvor PDE v preiskusu hidrolize.
Spojine raztopimo v 10-2M dimetil sulfoksidu, nato razredčimo na 1:25 v vodi do 4X10~4 M. To suspenzijo razredčimo na 1:10 v 4% dimetil sulfoksidu, da bo končna koncentracija dimetilsulfoksida v preiskusu 1%.
PREISKUS INHIBICIJE FOSFODIESTERAZE
V 12 X 75 mm stekleno epruveto damo:
pL PDE preiskusnega pufra 25 μϊ, 4 nM/mL cAMP gL testne spojine fxL izvora PDE (membrane)
Kontrola ozadja = membrana vreta 10 minut Pozitivna kontrola = 25 gL neprevrete membrane Inkubirano 25 minut pri 37°C v vodni kopeli.
Reakcijo ustavimo s 5 minutnim vretjem vzorcev. Vzorce nanesemo na Affigel kolono (1 mL volumna), prej umerjeno z 0.25 M ocetno kislino ter 0.1 mM N-[2-hidroksietil]-piperazin-N'-2-etansulfonsko kislino (HEPES)/0.1 mM NaCl pufru (pH 8.5). cAMP speremo iz kolone z HEPES/NaCl, 5'-AMP razredčimo z 4 mL 0.25 M ocetne kisline. 1 mL eluenta štejemo v 3 mL scintilacijske tekočine 1 minuto [3Η].
Zamenjava substrata=(cpm pozitivne kontrole X 4)/skupna aktivnost. Razmerje zamenjave mora biti med 3 in 15%, da bo eksperiment veljaven.
% inhibicije=l-(eluiran cpm-ozadni cpm/kontrolni cpm-ozadni cpm) x 100.
IC50 dobimo z linearno regresijo inhibicije titracijske krivulje (linearni del) in ga izrazimo v μΜ.
TNF
Sposobnost spojin ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli zaviranja produkcije TNF-a in njihova učinkovitost pri zdravljenju bolezni, ki vključujejo produkcijo TNF-a, je prikazana v naslednjih in vitro preiskusih:
Periferno kri (100 mls) človeških prostovoljcev zberemo v etilendiamintetraocetni kislini (EDTA). Mononuklearne celice izoliramo z Ficoll/Hypaque in trikrat speremo v nepopolni Hankovi uravnoteženi raztopini soli (HBSS). Celice resuspendiramo v končni koncentraciji 1 X 106 celic na mL v prej segretem RPMI (vsebuje 5% FCS, glutamin, pen/step in nistatin). Monociste damo v plošče z 1 X 106 celicami v 1.0 mL v plošče s 24 viri. Celice inkubiramo pri 37°C (5% ogljikovega dioksida) in pustimo 2 uri, da se sprimejo v plošče. Po tem času nesprijete celice odstranimo z rahlim spiranjem. Testno snov (10 pL) dodamo k celicam pri 3-4 koncentracije vsake in inkubiramo 1 uro. V primernih odmerkih vbrizgamo lipopolisaharide (LPS) (10 pL) . Plošče inkubiramo čez noč (18 ur) pri 37°C. Na koncu inkubacije analiziramo periodo TNF-a z ELISA testom (R&D Quantikine test). Za vsako spojino naredimo IC50 determinacijo, ki temelji na linearno regresijski analizi.
Farmacevtsko sprejemljive soli, po dodatku kisline, spojin tega izuma vključujejo, vendar niso omejene na le-te, so tiste, ki nastanejo s HC1, Hbr, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, p-CH3C6H4SO3H, CH3CO2H, glukonska kislina, vinska kislina, jabolčna kislina in jantarna kislina. Farmacevtsko sprejemljive kationske soli spojin formule I tega izuma, kjer je R5CO2R6 in R6 je hidrogen, vključujejo, vendar se ne omejujejo na njih, natrij, kalij, kalcij, magnezij, amonij, Ν,Ν'-dibenziletilendiamin, Nmetilglukamin (meglumin), etanolamin in dietanolamin.
Za kurativno administracijo ljudem ali pri profilaktičnem zdravljenju vnetnih bolezni, je oralna doza spojin formule I in njihovih farmacevtsko sprejemljivih snovi (kasneje imenovanih aktivne substance tega izuma) ponavadi v mejah med 0.1 in 400 mg dnevno za povprečnega odraslega pacienta (70 kg). Tako za tipičnega odraslega pacienta posamezne tablete ali kapsule vsebujejo od 0.1 do 50 mg aktivne snovi, na primernem, farmacevtsko sprejemljivem nosilcu. Doze za intravenozno administracijo se gibljejo v mejah od 0.1 do 40 mg na eno dozo. Za administracijo v nos ali inhaliranje, so doze formulirane kot 0.1 do 1% raztopina. V praksi bodo zdravniki določili dejansko dozo, ki bo za posameznega pacienta najprimernejša in bo varirala glede na starost, težo in reakcijo posameznega pacienta. Zgoraj navedene doze so povprečja posameznih primerov in so lahko seveda posamezne doze večje ali manjše od navedenih ter so kot take tudi pomembne pri tem izumu.
Za uporabo teh spojin na ljudeh, v namen inhibicije TNF-a, lahko uporabimo različne, dobro znane metode, vključujoč z oralno, parenteralno in topikalno uporabo. Na splošno se doza snovi,ki so uporabljene oralno, giblje med 0.1 in 25 mg/kg telesne teže zdravljene osebe na dan, najbolje od 0.3 do 5 mg/kg. Spojine formule I lahko uporabimo tudi topikalno, v obliki kreme ali mazila, v koncentracijah med 0.5 do 1%, največkrat nanešeni dvakrat ali trikrat na dan na prizadeta mesta. Kakorkoli že, vedno se bodo pojavile variacije v dozah, ki so odvisne od stanja zdravljene osebe. Oseba, ki je odgovorna za zdravljenje, bo v vsakem primeru določila primerno dozo za posameznega pacienta.
Za uporabo pri ljudeh, lahko aktivne substance tega izuma apliciramo same, vendar so ponavadi v zmesi oziroma v kombinaciji s farmacevtskim topilom ali nosilcem, izbranim glede na vrsto uporabe in običajne farmacevtske prakse. Na primer, lahko so administrirane oralno v obliki tablet, ki vsebujejo ekscipient, kot sta škrob in laktoza, ali pa v obliki kapsul ali ovalov, lahko sami ali z dodatkom ekscipienta, ali pa kot eliksirji in suspenzije, katerim so dodane arome in barvila. Lahko so injicirani parenteralno; npr. intravenozno, intramoiekularno ali subkutano. Za parenteralno administracijo, je najbolje, da jih uporabljamo kot sterilne vodne raztopine, ki lahko vsebujejo druge snovi; npr. dovolj soli ali glukoze, da je raztopina izotonična.
Ta izum je ponazorjen v sledečih primerih, vendar ni omejen na njihove podrobnosti. Izhodne snovi uporabljane v pripravah 1-4 pripravimo, kot je opisano v PCT objavi W0 95/01980.
PRIPRAVA 1 l-ciklopentil-4,5-dihidro-3-etil-7-metiltio-lH-pirazolo-[3, 4c]piridin
Na magnetnem mešalu mešamo zmešamo v 500 mL erlenmajerici 1ciklopentil-3-etil-7-tio-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3, 4c]piridin (0.322 g), nevtralen silikagel (10 g) in eter (100 mL) ter nato ohladimo na 0°C. Tej zmesi počasi dodamo presežek raztopine diazometana v etru. Ko se po eni uri pojavi sproščanje plina, reakcijo zadušimo z 1 kapljico ocetne kisline, filtriramo in koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo rumeno olje. Olje očistimo s kromatografijo na silikagelu, z uporabo 1:4 etilacetata: heksanu kot eluenta. Tako dobimo 0,232 g rumenega olja. Izračunani analizni razultati za C14H21N3S: C, 63.85; H, 8.04;
N,15.94. Dobljeni rezultati: C,64.01; H,8.37; N,15.71.
PRIPRAVA 2 l-ciklopentil-3-etil-7-tio-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo-[3,4— c]piridin
Raztopini l-ciklopentil-3-etil-7-okso-4,5,6,7-tetrahidro-lHpirazolo[3,4-c]piridina (10.0 g) v brezvodnem 1,4-dioksanu dodamo fosforjev pentasulfid (3.9 g). Po 12-urnem mešanju zmes ohladimo na sobno temperaturo in koncentriramo pri znižanem tlaku. Dobljeno rumeno olje raztopimo v metilen kloridu in speremo z vodo in slano vodo, osušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo pri znižanem tlaku. Oranžni ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu, z uporabo gradientne zmesi heksana v metilen kloridu kot eluenta. Tako dobimo 9.3 g rumene trdne snovi. Ttai152-153°C; izračunani analizni razultati za Ci3Hi9N3S: C, 62.63;
H,7.68; N,16.86. Dobljeni rezultati: C,62.14; H,7.51; N,16.35.
PRIPRAVA 3 l-ciklopentil-3-etil-6-(4-metoksifenil)-7-okso-4, 5, 6,7-tetrahidrolH-pirazolo[3,4-c]piridin
Zmes 3-metoksi-l-(3-metoksifenil)-2-okso-4-propionil-l,2,5,6tetrahidro-piridina (0.49 g, 1.7 mmol), ciklopentilhidrazin hidroklorida (0.40 g) in natrijevega metoksida (46 mg, 0.85 mmol) med mešanjem segrejemo do refluksa. Po 16 urah zmes koncentriramo pri znižanem tlaku in kromatografiramo na koloni silikagela z uporabo 1:4 etilacetat:heksana kot eluenta. Tako dobimo belo trdno snov. Po rekristalizaciji iz etra dobimo bel igličast produkt.
Ttai= 64-65°C; MS m/z [Μ+] 340.2025;
HRMS [Μ+] 340.2046.
PRIPRAVA 4 l-ciklopentil-3-etil-7-okso-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4c]piridin
Zmesi l-ciklopentil-3-etil-6-(3-metoksifenil)-7-okso-4,5,6,7tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina (2.58 g, 7.60 mmol) in acetonitrila (90 mL) med mešanjem pri 0°C dodamo raztopino cerijamonijevega nitrata (12.5 g, 22.8 mmola) v vodi (110 mL). Po 35 minutah zmes razredčimo z vodo (550 mL) in ekstrahiramo z etil acetatom (100 mL X 4). Združene organske ekstrakte speremo z 50% nasičenim natrijevim bikarbonatom (250 mL) ter nato še z 10% natrijevim sulfitom, dokler spran del ne postane bledo rumen. Organsko plast še naprej spiramo z nasičenim bikarbonatom in slano vodo ter obdelamo z razbarvalnim ogljem. Po 30 minutnem mešanju zmes ohladimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo skozi Celite in koncentriramo pod znižanim pritiskom. Rjav ostanek rekristaliziramo iz etra in dobimo 0.814 g rumeno-rjavega trdnega produkta. Ttal= 143-145°C; MS [Μ/Ζ] 2340; XH NMR (250 Mhz, CDC13) 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.62-2.13 (m, 8H), 2.62 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.51 (dt, J=2.7 in 6.8 Hz, 2H), 5.47 (s, IH), 5.61 (pentet, J-7.7 Hz, IH).
PRIMER 1
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(3-piridil)-9H-pirazolo-[3,4c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin l-ciklopentil-4,5-dihidro-3-etil-7-metiltio-lH-pirazolo-[3,4-c]piridin (0.036 g, 0.14 mmol)in hidrazid nikotinske kisline (0.021 g, 0.15 mmolov) raztopimo v brezvodnem piridinu (5 mL), v epruveti osušeni nad plamenom. Dodamo v peči osušen kondenzator, ki je septa zapečaten in ima še zunanje vodilo. Z dolgo iglo iz nerjavečega jekla prodremo skozi septo in sredino kondenzatorja v raztopino, ki jo mešamo na magnetnem mešalu. Skozi to iglo v raztopino uvajamo dušik. Epruveto segrevamo 4 ure pri 135°C. Nato odstranimo piridin z dušikom in dobljeno olje segrevamo 4 ure pri 150°C. Epruveto ohladimo na sobno temperaturo in tako dobimo 0.045 g surovega produkta v obliki bele trdne snovi. Surov produkt ni vseboval nikakršnih nečistoč merljivih s tenkoplastno kromatografijo. Produkt lahko očistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu, z uporabo gradientne zmesi etilacetata in heksana kot eluenta, ali pa z rekristalizacijo iz zmesi etilacetata in heksana.
Ttai= 140-145°C (surov) ;
NMR (300 MHz,CDC13) δ 1.24 (t,J=7.6 Hz,3H), 1.72 (m,2H), 1.94(m,2H), 2.16(m,4H), 2.66(q,J=7.6 Hz,2H), 2.98(t,J=7.0 Hz,2H), 4.25(t,J=7.0 Hz,2H), 5.60(kvintet,J=7.7 Hz,IH), 7.48(dd,J=4.9 in
7.8 Hz,IH), 8.05(d,J=8.0 Hz,IH), 8.75(dd,J=1.4 in 4.9 Hz,IH), 8.9(d,J=1.7 Hz,IH);
Izračunani analizni razultati za C19H22N6: C, 68.23; H, 6.63;
N,25.13.
Dobljeni rezultati: C,67.39; H,6.87; N,24.00.
PRIMERI 2-18
Reakcija primernega hidrazida z l-ciklopentil-4,5-dihidro-3etil-7-metiltio-lH-pirazolo[3,4-c]piridinom, analogno postopku primera 1, da naslednje spojine formule I, kjer je R1 etil in R3 ciklopentil.
| Primer | Rz | Ttel(°C) | MW | HMRS ali analiza %C, %H, %N (izr.) | HMRS ali analiza %C, %H, %N (dob.) |
| 2 | fenil | 333.42 | [Μ+Η] 334.2032 | [Μ+Η] 334.2032 | |
| 3 | 2-furanil | 95-97 | 323.43 | 66.85, 6.55, 21.67 | 67.29, 7.13, 19.56 |
| 4 | 3-metoksi-feniI | 130-2 | 363.45 | 69.39, 6.93, 19.27 | 69.42, 7.30, 18.13 |
| 5 | 3-tenil | 134-5 | 353.5 | 64.55, 6.56, 19.81 | 64.62, 6.67, 18.57 |
| 6 | 2-metil-fenil | 109-12 | 347.45 | 72.59, 7.25, 20.16 | 71.40, 7.38, 19.49 |
| 7 | 2-metoksi-fenil | 132-7 | 363.47 | 69.39, 6.93, 19.27 | 68.61, 6.82, 18.82 |
| 8 | 4-hidroksi-fenil | 251-3 | 349.44 | 68.74, 6.63, 20.04 | 66.86, 6.69, 19.47 |
| 9 | 3-kloro-4- metiltien-2-il | 136-8 | 387.94 | 58.82, 5.72, 18.05 | 58.54, 5.93, 17.88 |
| 10 | 5-(3-metil pirazol) | 305-6 | 337.43 | [ΜΗ+] 338.2093 | [ΜΗ+] 338.2093 |
| 11 | benzil | 116-7 | 347.47 | [ΜΗ+] 347.2110 | [ΜΗ+] 347.2109 |
| 12 | 3-hidroksi-fenil | 240-3 | 349.45 | [ΜΗ+] 350.1981 | [ΜΗ+] 350.1981 |
| 13 | 2-hidroksi-3- metilfenil | 147-9 | 363.47 | [ΜΗ+] 364.2137 | [ΜΗ+] 364.2137 |
| 14 | 2-hidroksi fenil | 209 | 349.45 | 68.33, 6.66, 20.11 | 68.68, 6.63, 20.04 |
| 15 | 2-piridil | 153-5 | 334.43 | MS (m/z) 335 | |
| 16 | a-hidroksi benzil | olje | 363.50 | MS (m/z) 364 | |
| 17 | 3,4-dimetoksi- benzil | 110-7 | 407.52 | [ΜΗ+] 408.2400 | [ΜΗ+] 408.2399 |
| 18 | 4-piridil | 198-200 | 334.39 | [ΜΗ+] 335.1984 | [ΜΗ+] 335.1984 |
PRIMER 19
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(tien-2-il)-9H-pirazolo-[3,4c] -1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin l-ciklopentil-3-etil-7-tio-lH-pirazolo-[3,4-c]-piridin (0.35 g, 1.4 mmol) raztopimo v brezvodnem piridinu (4 mL), v epruveti osušeni nad plamenom, v dušikovi atmosferi. Epruveto segrejemo na 70°C in dodamo 1.5 mL hidrazina. Rumena raztopina postane roza barve. Mešamo 5 minut, nato pa pri znižanem tlaku odstranimo piridin in presežek hidrazina, ter tako dobimo roza obarvano trdno snov. Ta se v vakuumu (približno 0.1 mm) po pol ure obarva rahlo zeleno. Nato damo v epruveto brezvoden piridin (4 mL) ter 2-tiofen karbonil klorid (0.69 g, 4.7 mmol) in mešamo 2 uri. Piridin odstranimo pri znižanem tlaku in ostanek raztopimo v dimetilformamidu (4 mL) in segrevamo 2 uri pri temperaturi refluksa. Zmes ohladimo na sobno temperaturo, speremo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Vodni plasti uravnamo pH na 12 z IN NaOH in trikrat ekstrahiramo z etilacetatom. Združene organske ekstrakte speremo z
IN NaOH, vodo in slano vodo, osušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo pri znižanem tlaku. Dobljeno olje očistimo s kromatografijo na koloni silikagela z uporabo gradientne zmesi etilacetata in heksana kot eiuenta. Tako dobimo 304 mg glavnega produkta v obliki bele trdne snovi. Ttai= 125-126°C (surov);
XH NMR (300 MHz,CDC13) δ 1.25 (t,J=7.5 Hz,3H), 1.60-1.74 (m, 2H),
1.9-2.0 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 4H), 2.67(q,J=7.6 Hz,2H), 3.00(t,J=7.1 Hz,2H), 4.30(t,J=7.1 Hz,2H), 5.60(kvintet,J=7.7 Hz,IH),
7.20(dd,J=3.9 in 5.1 Hz,IH), 7.49-7.54(m,2H); izračunani analizni razultati za Ci8H2iN5S: C, 63.68; H, 6.42; N, 20.63. Dobljeni rezultati: C,63.66; H,6.19; N,21.00.
Primeri 20-30
Reakcija primernega kislinskega klorida s hidrazinom in 1ciklopentil-3-etil-7-tio-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3, Ίο] piridin, analogno postopku 19, da naslednje spojine formule I, kjer je R1 etil in R3 ciklopentil.
| Pri-mer | Rz | Ttal(°C) | molska masa | HRMS ali analiza %C, %H, %N (izr.) | HRMS ali analiza %C, %H, %N (dob.) |
| 20 | n-propil | 88-92 | 299.41 | [Μ+Η] 300.2188 | [Μ+Η] 300.2188 |
| 21 | metil | 174-5 | 271.37 | 66.39, 7.80, 25.81 | 66.39, 7.80, 25.81 |
| 22 | 2-klorofenil | 132-4 | 367.89 | 65.29, 6.03, 19.05 | 65.29, 6.03, 19.05 |
| 23 | 3-klorofenil | 158 | 367.89 | 65.29, 6.03, 19.04 | 65.29, 6.03, 19.04 |
| 24 | ciklopentil | oljnat | 325.48 | [Μ+Η] 326.2345 | [Μ+Η] 326.2345 |
| 25 | izopropil | oljnat | 299.44 | MS (m/z) 300 | |
| 26 | 1-metil- sikloheks-l-il | oljnat | 353.4 | [Μ+Η] 354.2658 | [Μ+Η] 354.2658 |
| 27 | 2- kloro-pirid- 3- il | 161-3 | 368.87 | 61.86, 5.74, 22.79 | 61.90, 5.94, 23.05 |
| 28 | 2-jodofenil | 145-7 | 459.34 | 52.29, 4.83, 15.25 | 51.64, 5.00, 14.89 |
| 29 | 2-trifluoro- netil fenil | 154-5 | 401.44 | 62.83, 5.53, 17.45 | 61.43, 5.53, 16.74 |
| 30 | t-butil | 144-5 | 313.45 | 68.97, 8.68, 22.34 | 68.60, 8.88, 22.51 |
PRIMER 31
5,6-dihidro-7-etil-9-(4-trifluorofenil)-3-(1-metilcikloheks-l-il)9H-pirazolo[3, 4-c] -1,2,4-triazolo[4, 3-ot] piridin
3-etil-l(4-fluorofenil)-7-tio-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c]-piridin (0.092 g) raztopimo v brezvodnem piridinu (5 mL) in raztopino segrejemo na 70°C. Dodamo 2 mL brezvodnega hidrazina in rumena raztopina postane sivkasto-rjave barve. Po 5 minutah lahko hlapne snovi odstranimo pri znižanem tlaku, ter tako dobimo rumeno obarvano trdno snov. Nato dodamo brezvoden piridin (5 mL) ter 1-metil cikloheksan karbonil klorid (0.2 g). Po 2 urah mešanja piridin odstranimo pri znižanem tlaku in ostanek raztopimo v dimetilformamidu (5 mL) ter segrevamo 12 ur pri temperaturi refluksa. Zmes ohladimo na sobno temperaturo, speremo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske ekstrakte speremo z vodo in slano vodo, osušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo pri znižanem tlaku. Dobljeno rahlo rjavo olje očistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu z uporabo 1:2 etilacetat:heksanu kot eluent. Tako dobimo 0.09 g glavnega produkta v obliki bledo rumene trdne snovi. Ttai= 60-61°C (surov); MS (m/z) 380.
Claims (5)
1. Spojina s formulo in njene farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da:
R1 je hidrogen, (C!-C6) alkil, (Ci-C6) alkoksi, (Ci~C6)-alkenil, fenil, dimetilamino, (C3-C6) cikloalkil, (C3-C6)-cikloalkil, (Ci~C3) alkil ali (C1-C6)acil, kjer je alkilna, fenilna ali alkenilna skupina lahko substituirana z do dvema hidroksi, (Ci-C3)alkil ali trifluorometilnima skupinama ali pa z do tremi halogeni;
R2 in R3 so vsak neodvisno izbrani med hidrogen, (Cj-Ch)alkil, (C1-C7) alkoksi (C1-C7) alkil, (C2-Ci4) alkenil, (C3-C7) cikloalkil, (C3Ct)-cikloalkil (Ci-C2) alkil, nasičena ali nenasičena (C4-C7) heterociklična (CH2)n skupina, kjer je n 0, 1 ali 2, in vsebuje heteroatom v eni ali dveh skupinah, ki jih sestavljajo kisik, žveplo, sulfonil, dušik in NR4, kjer je R4 hidrogen ali (Cx— C4)alkil; ali skupino s formulo,
H kjer je a celo število med 1 in 5; b in c sta 0 ali 1; R5 je hidrogen, hidroksi, (Ci-C5) alkil, (C2-C5) alkenil, (Ci~C5)-alkoksi, (C3-C6) cikloalkoksi, halogen, trif luorometil, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, N02 ali SO2NR6R7, kjer sta R6 in R7 vsak neodvisno izbrana med hidrogen ali (C3-C4) alki; kjer je Z kisik, Žveplo, S02, CO ali NR8 pri čemer je R8 hidrogen ali (Ci~C4) alkil; in Y je (Ci~C5)alkilen ali (C2-C6) alkenil lahko substituiran z do dvema (Ci-C7) alkil ali (C3-C7)-cikloalkilnima skupinama; kjer je vsaka alkilna, alkenilna, cikloalkilna, alkoksialkilna ali heterociklična skupina lahko substituirana z eno do štirinajstimi, najbolje z od eno do petimi od skupin, ki jih sestavljajo (Ci-C2)alkil, trifluorometil ali halogen; in
R9 in R10 so vsak neodvisno izbrani iz skupin, ki jih sestavljajo hidrogen, (Ci-C6) alkil, (Ci-C6) alkoksi, (C6-Ci0)aril in (C6Cio) ariloksi.
2. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je R1 metil, etil ali izopropil.
3-(2-klorofenil)-9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo[3,4c]-1,2, 4-triazolo[4,3-a]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-jodofenil)-9H-pirazolo[3, 4c]-1,2, 4-triazolo[4,3-a]piridin;
5,6-dihidro-7-etil-9-(4-fluorofenil)-3-(1-metilcikloheks-l-il)-9Hpirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin.
3-(t,-butil)-9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo-[3, 4-c]1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(tien-2-il)-9H-pirazolo-[3,4c]-1,2, 4-triazolo[4,3-α]piridin;
3,9-diciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4triazolo[4, 3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(1-metilcikloheks-l-il)-9Hpirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin;
3. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je R3 (Ci-C6) alkil, (C2-C6) alkenil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-Ce)alkil ali fenil, neobvezno substituiran z eno do dvema skupinama, ki jih sestavljajo hidrogen, hidroksi, (Ci-C5) alkil, (C2~C5)-alkenil, (C1-C5) alkoksi, halogen, trifluorometil, CO2R6, CONR6R7, kjer je vsak izmed R6 in R7 neodvisno hidrogen ali (Ci~C4)alkil.
4. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:
9-ciklopentii-5,6-dihidro-7-etil-3-fenil-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(4-piridil)-9H-pirazolo[3,4-c]1,2, 4-triazolo[4,3-α]piridin;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(3-tenil)-9H-pirazolo[3, 4-c]1,2, 4-triazolo[4,3-α]piridin;
5. Farmacevtske zmesi za(a) zdravljenje astme, artritisa, bronhitisa, kronične obstruktivne bolezni dihalnih poti, psoriaze, alergijskega rinitisa, dermatitisa in ostalih vnetnih bolezni, ki jih karakterizira aktivnost fosforodiesteraze (PDE) tipa IV, AIDS-a, sepse, septičnega šoka in ostalih bolezni, kot je npr. kaheksia, ki vključujejo produkcijo TNF-a; ali (b) inhibicijo fosfodiesteraze tipa IV in produkcijo TNF-a, značilne po tem, da vsebujejo učinkovito količino spojine po zahtevku 1 ali njenih fermacevtsko sprejemljivih soli skupaj s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
za
Pfizer Inc, 235
New YorkA NY
Zastopnik:
IZVLEČEK
Spojina s formulo, kjer so R1, R2, R3, R9 in R10 definirani zgoraj. Spojina s formulo 1 in njene farmacevtsko sprejemljive soli delujejo kot inhibitorji fosfodiesteraze (PDE) tipa IV in pri produkciji tumor nekroznega faktorja (TNF) ter pri zdravljenju astme, artritisa, bronhitisa, kronične obstruktivne bolezni dihalnih poti, psoriaze, alergijskega rinitisa, dermatitisain ostalih vnetnih bolezni, ki jih karakterizira aktivnost fosfodiesteraze (PDE) tipa IV, kot tudi AIDS-a, sepse, septičnega šoka in ostalih bolezni, kot je kaheksia, ki vključujejo produkcijo TNF-a.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB1995/000429 WO1996039408A1 (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | TRICYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO[3,4-c]-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-α]PYRIDINES |
| CA002223624A CA2223624C (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-.alpha.]pyridines |
| HU9601541A HUP9601541A3 (en) | 1995-06-06 | 1996-06-05 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolol[4,3-a]-pyridines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9600186A true SI9600186A (en) | 1997-04-30 |
Family
ID=89994031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9600186A SI9600186A (en) | 1995-06-06 | 1996-06-06 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines |
Country Status (43)
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792938B1 (fr) | 1999-04-28 | 2001-07-06 | Warner Lambert Co | NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV |
| EP1380585B1 (en) * | 1999-04-30 | 2004-11-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrazolopyridinone as intermediate |
| US6326495B2 (en) * | 1999-04-30 | 2001-12-04 | Pfizer Inc. | Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituted]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein |
| PT1212089E (pt) | 1999-08-21 | 2006-08-31 | Altana Pharma Ag | Combinacao sinergica de roflumilast e salmeterol |
| EP1265861A2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-18 | Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
| NZ529335A (en) * | 2001-05-25 | 2005-09-30 | Pfizer | A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases |
| EP1397135B1 (en) * | 2001-05-25 | 2006-12-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways |
| GB0122031D0 (en) * | 2001-09-12 | 2001-10-31 | Pfizer Ltd | Use of pde4 inhibitors in a dry powder inhaler |
| GB0129395D0 (en) * | 2001-12-07 | 2002-01-30 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
| US20050107420A1 (en) * | 2002-05-23 | 2005-05-19 | Boehringe Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a PDE4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| WO2006075748A1 (ja) * | 2005-01-17 | 2006-07-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | アレルギー性結膜疾患治療剤 |
| WO2007045979A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| RS53461B (en) | 2006-07-05 | 2014-12-31 | Takeda Gmbh | COMBINATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR SIMVASTATIN WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR AS A ROFLUMILAST FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PULMONARY DISEASES |
| JP5579724B2 (ja) * | 2008-10-17 | 2014-08-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ｐｉ−３キナーゼ）阻害剤としてのテトラ−アザ−複素環 |
| EP2507244B1 (en) | 2009-12-04 | 2014-11-05 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Tricyclopyrazole derivatives |
| WO2013084182A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3697532A (en) * | 1970-08-12 | 1972-10-10 | Squibb & Sons Inc | 5-methyldipyrazolo {8 3,4-b;3{40 ,4{40 -d{9 {0 pyridin-3(2h)-ones |
| RU2131876C1 (ru) * | 1993-07-06 | 1999-06-20 | Пфайзер Инк. | Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения |
| CA2143143A1 (en) * | 1994-03-08 | 1995-09-09 | Toshihiko Tanaka | 3-phenylpyrrolidine derivatives |
-
1995
- 1995-06-06 WO PCT/IB1995/000429 patent/WO1996039408A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-06 SK SK718-96A patent/SK282167B6/sk unknown
- 1995-06-06 DK DK95918707T patent/DK0837860T3/da active
- 1995-06-06 AT AT95918707T patent/ATE214700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 ES ES95918707T patent/ES2172583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 PT PT95918707T patent/PT837860E/pt unknown
- 1995-06-06 MX MX9709897A patent/MX9709897A/es unknown
- 1995-06-06 US US08/973,590 patent/US6004974A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 EP EP95918707A patent/EP0837860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 CA CA002223624A patent/CA2223624C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 DE DE69525978T patent/DE69525978T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 JP JP08511176A patent/JP3107827B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-02 TW TW085105271A patent/TW460469B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 AP APAP/P/1996/000806A patent/AP609A/en active
- 1996-05-20 AR ARP960102626A patent/AR002745A1/es unknown
- 1996-05-27 PL PL96314459A patent/PL184195B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 IL IL11848596A patent/IL118485A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 IS IS4350A patent/IS1913B/is unknown
- 1996-06-04 BR BR9602627A patent/BR9602627A/pt active Search and Examination
- 1996-06-04 LV LVP-96-174A patent/LV11620B/en unknown
- 1996-06-04 SA SA96170065A patent/SA96170065B1/ar unknown
- 1996-06-05 NZ NZ286734A patent/NZ286734A/en unknown
- 1996-06-05 SG SG1996009983A patent/SG54341A1/en unknown
- 1996-06-05 RU RU96111027/04A patent/RU2161158C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 DZ DZ960088A patent/DZ2044A1/fr active
- 1996-06-05 KR KR1019960020169A patent/KR100191972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 MA MA24263A patent/MA23893A1/fr unknown
- 1996-06-05 TN TNTNSN96083A patent/TNSN96083A1/fr unknown
- 1996-06-05 AU AU54773/96A patent/AU694871B2/en not_active Ceased
- 1996-06-05 BG BG100640A patent/BG62568B1/bg unknown
- 1996-06-05 CZ CZ19961626A patent/CZ287251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 HU HU9601541A patent/HUP9601541A3/hu unknown
- 1996-06-05 MY MYPI96002201A patent/MY116527A/en unknown
- 1996-06-05 YU YU34696A patent/YU49346B/sh unknown
- 1996-06-05 NO NO962320A patent/NO306256B1/no unknown
- 1996-06-06 CN CN96107630A patent/CN1061044C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-06 SI SI9600186A patent/SI9600186A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 RO RO96-01157A patent/RO115881B1/ro unknown
- 1996-06-06 CO CO96029521A patent/CO4700460A1/es unknown
- 1996-06-06 OA OA60834A patent/OA10458A/en unknown
- 1996-06-06 TR TR96/00482A patent/TR199600482A1/xx unknown
- 1996-06-06 HR HR960268A patent/HRP960268B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 FI FI974434A patent/FI114097B/fi active
-
1998
- 1998-10-24 KR KR1019980044720A patent/KR100225719B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9600186A (en) | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines | |
| ES2380395T3 (es) | Triazolopiridinas como inhibidores de fosfodiesterasa para el tratamiento de enfermedades dérmicas | |
| AU2007275816A1 (en) | 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-HIV agents | |
| CA2172421A1 (en) | Cyclic compounds, their production and use | |
| MX2011009314A (es) | Compuesto de quinoxalina. | |
| US6303613B1 (en) | Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
| KR20220098156A (ko) | Gpr52 조절제 화합물 | |
| WO2024002376A1 (zh) | 一类prmt5抑制剂及其用途 | |
| KR20010041991A (ko) | 복소환식 화합물, 그의 제조법 및 타키키닌 수용체길항약으로서의 용도 | |
| AU724956B2 (en) | New 2,3-benzodiazepine derivatives, their production and use as pharmaceutical agents | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| US6100246A (en) | Spiro-piperidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| AP932A (en) | Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4c)-1,2,4,-triazolo (4,3-a) pyridines. | |
| UA45961C2 (uk) | ТРИЦИКЛІЧНІ 5,6-ДИГІДРО-9Н-ПІРАЗОЛО[3,4-с]-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИНИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ (PDE) ТИПУ IV, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ | |
| CN116375728A (zh) | 噻吩吡咯并三嗪酮类化合物及其用途 | |
| MXPA98004050A (en) | Derivatives of pirido (2,3-d) pyrimidine and pharmaceutical compositions of mis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| OU01 | Decison according to article 73(1) ipa 1992, publication of decision on fulfilment of conditions on patentability |
Effective date: 20050628 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20090305 |