KR20220098156A - Gpr52 조절제 화합물 - Google Patents

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KR20220098156A
KR20220098156A KR1020227017975A KR20227017975A KR20220098156A KR 20220098156 A KR20220098156 A KR 20220098156A KR 1020227017975 A KR1020227017975 A KR 1020227017975A KR 20227017975 A KR20227017975 A KR 20227017975A KR 20220098156 A KR20220098156 A KR 20220098156A
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tetrahydro
pyrazolo
trifluoromethyl
fluoro
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사라 존 베크넬
스테펜 폴 왓슨
마이클 알리스테어 오브리엔
그라프 크리스 드
니겔 알란 스웨인
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헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드
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Abstract

본 개시물은 신규 화학식 (1)의 화합물:
Figure pct00328
(1)
및 이의 염, 여기서 R1, Q, X, Y 및 Z는 여기서 정의됨, 및 GPR52 수용체와 관련된 장애의 치료, 예방, 개선, 조절 또는 위험 감소에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

GPR52 조절제 화합물
본 출원은 신규 화합물 및 G-단백질 결합 수용체 52 (GPR52) 조절제로서의 용도에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 GPR52 수용체가 관련된 또는 GPR52 수용체 조절이 유용할 수 있는 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 출원은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 GPR52 수용체가 관련된 또는 GPR52 수용체 조절이 유용할 수 있는 이러한 질병의 예방 또는 치료에 있어서 이들 화합물 및 조성물의 제조 및 용도에 관한 것이다.
G-단백질 결합 수용체 52(GPR52)는 선조체 및 피질에서 고도로 발현되는 구성적으로 활성인 Gs 결합 고아 수용체이다. 선조체에서 GPR52는 도파민 D2 중간 가시 뉴런에서만 독점적으로 발현되고 피질에서는 도파민 D1 수용체를 발현하는 피질 피라미드 뉴런에서 발견된다(Komatsu et al, 2014, PLoS One 9:e90134). 국소화 및 기능적 커플링을 기초로 하여, GPR52는 전두선조체 및 변연계 도파민의 조절에 역할을 하는 것으로 제안되어 신경정신병적 장애의 치료에 유용할 수 있다. GPR52 작용제는 정신분열증 치료와 특히 관련이 있는 것으로 생각되는데, 정신분열증 치료에서 GPR52 작용제는 D1 신호전달을 강화함으로써 간접적으로 인지 및 음성 증상을 개선하지만 선조체에서 D2 매개 신호전달의 억제를 통해 양성 증상을 완화시키는 것으로 가정된다.
GPR52 작용제는 중변연계 및 중피질 경로의 기능장애와 관련된 정신 장애를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 예는 정신분열증, 우울증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 불안 장애(범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애), 양극성 장애, 중독/충동 조절 장애 및 자폐 스펙트럼 장애의 양성, 음성 및 인지 증상 치료를 포함한다. 신경퇴행성 질환(예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 등)의 신경정신병적 증상(예를 들어 정신병, 무쾌감증, 초조 등)도 GPR52 작용제로 치료할 수 있다. 뇌하수체 및 시상하부에서의 GPR52 발현은 뇌하수체 및 시상하부 장애에서 GPR52 조절제의 유용성을 시사하고, GPR52 작용제가 고프로락틴혈증의 치료에 유용할 수 있음을 시사하는 전임상 증거(Xiong et al, 2016, WO2016/176571)가 있다.
본발명은 G 단백질-결합 수용체 52 (GPR52) 조절제로서 활성을 갖는 화합물을 제공한다.
제공된 것은 화학식 (1)의 화합물:
Figure pct00001
(1)
또는 이의 염이고, 여기서;
X는 N 또는 CR2;
Y는 N, NR3 또는 CR2;
Z는 N 또는 NR3;
여기서 Y 및 Z의 둘 다는 아니고 단지 하나만이 NR3;
Q은 -CR4R5-, -CR4R5CR6R7-, -CR4R5CR6R7CR8R9-, -CR4R5CR6R7O-, -OCR4R5-, -OCR4R5CR6R7- 및 -CR4R5O-로부터 선택되고;
R1는 H, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 기 -C(R14)2C(R18)2OR17 또는 기 -C(R14)2C(R19)2OH, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, R17는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 각각의 R18는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고 각각의 R19는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고, 그리고 여기서 R17 및 하나의 R14는 결합되어 옥솔란 또는 옥세탄 고리를 형성할 수 있고;
R2는 H, 할로, CN, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고;
R3은 기 -V-L-W이고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 V은 고리 분자의 나머지에의 R3의 부착 위치에 대해 메타-위치에서 L로 치환된, 6-원 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L은 CH2, CHD, CD2, CHF, CF2, C=O, CHOH, O 및 NH로부터 선택되고;
그리고 W는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템이다.
본발명의 화합물은 GPR52 조절제로서 사용될 수 있다. 본발명의 화합물은 GPR52 작용제로서 사용될 수 있다. 본발명의 화합물은 약제의 제조에서 사용될 수 있다. 본 화합물 또는 약제는 GPR52 수용체가 관련된 질병 또는 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키기 위해 사용할 수 있다. 본 화합물 또는 약제는 GPR52 수용체 조절이 유용할 수 있는 질병 또는 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키기 위해 사용할 수 있다. 본발명의 화합물은 정신 장애; 신경정신 장애; 신경퇴행성 장애; 정신병 장애; 인지 장애; 신경인지 장애; 추체외로 장애; 운동 장애; 운동 장애; 과운동성 운동 장애; 긴장증; 기분 장애; 우울 장애; 불안 장애; 강박 장애(OCD); 자폐 스펙트럼 장애; 우울 장애; 시상하부 장애; 뇌하수체 장애; 프로락틴 관련 장애; 외상 또는 스트레스 관련 장애; 파괴적, 충동 조절 또는 품행 장애; 수면 장애; 물질 관련 장애; 중독성 장애; 행동 장애; 전두엽 활동량 감소; 결절 누두, 중간변연, 중뇌피질, 또는 흑질 선조체 경로의 이상; 신경인지 기능장애 또는 병태 또는 이와 관련된 증상의 치료에서 유용할 수 있다.
본발명의 화합물은 정신분열증, 우울증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 범불안 장애, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 양극성 장애, 중독/충동 조절 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신병, 무쾌감증, 초조, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 혈관성 치매, 루이소체병, 전두측두엽 치매, 투렛 증후군, 프로락틴혈증, 뇌하수체 선종, 프로락틴종, 두개인두종, 쿠싱병, 요붕증, 비-기능성 종양, 비만, 트라우마후 스트레스 장애 (PTSD), 정좌불능증 및 관련 운동, 아테토시스, 운동실조, 발리스무스, 헤미발리스무스, 무도증, 무도무정위운동, 운동 이상증, 지연 운동 이상증, 신경이완제 유발 운동이상증, 간대성 근경련, 거울운동장애, 발작성 운동원성 운동이상증, 하지불안증후군, 경련, 정형적 운동 장애, 정형적 틱 장애, 떨림, 윌슨 병, 분열형 인격 장애, 망상 장애, 단기 정신병 장애, 정신 분열형 장애, 분열 정동 장애, 물질 또는 약물 유발 정신병 장애, 망상, 환각, 혼란형 사고, 심한 혼란형 또는 비정상적 운동 행동, 긴장증, 주요 우울 장애, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애, 물질 또는 약물 유발성 양극성 장애 및 관련 장애, 다른 의학적 상태로 인한 양극성 장애 및 관련 장애, 분리 불안 장애, 선택적 함구증, 특정공포증, 사회불안장애, 공황장애, 광장공포증, 범불안장애, 물질 또는 약물 유발 불안 장애, 다른 의학적 상태로 인한 불안 장애, 섬망, 주요신경인지장애, 경미한 신경인지장애, 기억상실, 치매, 발달협조장애, 정형적 운동 장애, 뇌졸중 후 효과, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 감정 표현 감소, 무욕증, 무언어증 및 무사회성의 치료에서 유용할 수 있다.
도 1: D-암페타민-유도된 과운동 활성에 대한 실시예 1(1, 3 및 10 mg/kg, PO) 및 리스페리돈(0.6 mg/kg, SC)을 사용한 급성 치료의 효과. D-암페타민에 대한 유의한 차이는 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001로 표시된다.
도 2: 반전 학습 작업에 대한 아만성 PCP(scPCP) 처리된 래트 (2 mg/kg, 7일 동안 매일 2회 IP, 이후 최소 7일의 휴약 기간)에서 실시예 1(3, 10 및 30 mg/kg, PO, 시험 2시간 전) 및 SKF38393(6 mg/kg, IP, 시험 전 60분)을 사용한 급성 치료의 효과. 데이터는 평균 ± sem% 응답 정확도(n=8-10)로 표시되고 ANOVA 및 사후 스튜던트 t-검정에 의해 분석되었다. 비히클 그룹 **P<0.01, ***P<0.001과 비교하여 반전 단계에서 응답 정확도의 상당한 감소. 반전 단계에서 scPCP 단독에 비해 반응 개선; #P<0.05- # # # P<0.001.
도 3: 반전 학습 작업에 대한 아만성 PCP(scPCP) 처리된 래트 (2 mg/kg, 7일 동안 매일 2회 IP, 이후 최소 7일의 휴약 기간)에서 실시예 1(3, 10 및 30 mg/kg, PO, 시험 2시간 전) 및 SKF38393(6 mg/kg, IP, 시험 전 60분)을 사용한 급성 치료의 효과. 데이터는 평균 총 레버 누름 횟수로 표시되고 정답은 투명 막대로 표시되고 오답은 음영 막대로 표시된다(n=8-10).
본발명은 신규 화합물에 관한 것이다. 본발명은 또한 GPR52 수용체의 조절제로서의 신규 화합물의 용도에 관한 것이다. 본발명은 추가로 GPR52 수용체로서의 사용을 위한 약제의 제조에서의 신규 화합물의 용도에 관한 것이다. 본발명의 화합물은 GPR52 작용제로서 사용될 수 있다. 본 화합물 또는 약제는 GPR52 수용체가 관련된 질병 또는 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키기 위해 사용할 수 있다. 본 화합물 또는 약제는 GPR52 수용체 조절이 유용할 수 있는 질병 또는 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키기 위해 사용할 수 있다.
본발명은 추가로 정신 장애; 신경정신 장애; 신경퇴행성 장애; 정신병 장애; 인지 장애; 신경인지 장애; 추체외로 장애; 운동 장애; 운동 장애; 과운동성 운동 장애; 긴장증; 기분 장애; 우울 장애; 불안 장애; 강박 장애(OCD); 자폐 스펙트럼 장애; 우울 장애; 시상하부 장애; 뇌하수체 장애; 프로락틴 관련 장애; 외상 또는 스트레스 관련 장애; 파괴적, 충동 조절 또는 품행 장애; 수면 장애; 물질 관련 장애; 중독성 장애; 행동 장애; 전두엽 활동량 감소; 결절 누두, 중간변연, 중뇌피질, 또는 흑질 선조체 경로의 이상; 신경인지 기능장애 또는 병태 또는 이와 관련된 증상의 치료에서 유용할 수 있는 화합물, 조성물 및 약제에 관한 것이다.
제공된 것은 화학식 (1)의 화합물:
Figure pct00002
(1)
또는 이의 염이고, 여기서;
X는 N 또는 CR2;
Y는 N, NR3 또는 CR2;
Z는 N 또는 NR3;
여기서 Y 및 Z의 둘 다는 아니고 단지 하나만이 NR3;
Q은 -CR4R5-, -CR4R5CR6R7-, -CR4R5CR6R7CR8R9-, -CR4R5CR6R7O-, -OCR4R5-, -OCR4R5CR6R7- 및 -CR4R5O-로부터 선택되고;
R1는 H, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 기 -C(R14)2C(R18)2OR17 또는 기 -C(R14)2C(R19)2OH, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, R17는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 각각의 R18는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고 각각의 R19는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고, 그리고 여기서 R17 및 하나의 R14는 결합되어 옥솔란 또는 옥세탄 고리를 형성할 수 있고;
R2는 H, 할로, CN, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 또는 OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고;
R3은 기 -V-L-W이고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 V은 고리 분자의 나머지에의 R3의 부착 위치에 대해 메타-위치에서 L로 치환된, 6-원 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L은 CH2, CHD, CD2, CHF, CF2, C=O, CHOH, O 및 NH로부터 선택되고;
그리고 W는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템이다.
또한 제공된 것은 화학식 (1)의 화합물:
Figure pct00003
(1)
또는 이의 염이고, 여기서;
X는 N 또는 CR2;
Y는 N, NR3 또는 CR2;
Z는 N 또는 NR3;
여기서 Y 및 Z의 둘 다는 아니고 단지 하나만이 NR3;
Q은 -CR4R5-, -CR4R5CR6R7-, -CR4R5CR6R7CR8R9-, -CR4R5CR6R7O-, OCR4R5- 및 -OCR4R5CR6R7-로부터 선택되고;
R1는 H, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 기 -C(R14)2C(R18)2OR17 또는 기 -C(R14)2C(R19)2OH, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, R17는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 각각의 R18는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고 각각의 R19는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고, 그리고 여기서 R17 및 하나의 R14는 결합되어 옥솔란 또는 옥세탄 고리를 형성할 수 있고;
R2는 H, 할로, CN, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 또는 OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고;
R3은 기 -V-L-W이고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 V은 고리 분자의 나머지에의 R3의 부착 위치에 대해 메타-위치에서 L로 치환된, 6-원 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L은 CH2, CHD, CD2, CHF, CF2, C=O, CHOH, O 및 NH로부터 선택되고;
그리고 W는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템이다.
또한 제공된 것은 화학식 (1a)의 화합물:
Figure pct00004
(1a)
또는 이의 염이고, 여기서;
X는 N 또는 CR2;
Y는 N, NR3 또는 CR2;
Z는 N 또는 NR3;
여기서 Y 및 Z의 둘 다는 아니고 단지 하나만이 NR3;
Q은 -CR4R5-, -CR4R5CR6R7-, -CR4R5CR6R7CR8R9-, -CR4R5CR6R7O-, -OCR4R5-, -OCR4R5CR6R7- 및 -CR4R5O-로부터 선택되고;
R1는 H, C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬;
R2는 H, 할로, C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬;
R3은 기 -V-L-W이고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 V은 메타-위치에서 L로 치환된, 6-원 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
L은 CH2, CHD, CD2, CHF, CF2, C=O, CHOH, O 및 NH로부터 선택되고;
그리고 W는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템이다.
또한 제공된 것은 화학식 (1b)의 화합물:
Figure pct00005
(1b)
또는 이의 염이고, 여기서 Q, R1, R2 및 R3는 여기서 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (1b)의 화합물:
Figure pct00006
(1b)
또는 이의 염이고, 여기서;
Q은 -CR4R5-, -CR4R5CR6R7-, -CR4R5CR6R7CR8R9-, -CR4R5CR6R7O-, -OCR4R5- 및 -OCR4R5CR6R7-로부터 선택된다
R1는 H, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 기 -C(R14)2C(R18)2OR17 또는 기 -C(R14)2C(R19)2OH, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, R17는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 각각의 R18는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고 각각의 R19는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고, 그리고 여기서 R17 및 하나의 R14는 결합되어 옥솔란 또는 옥세탄 고리를 형성할 수 있고;
R2는 H, 할로, CN, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 또는 OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 다음 화학식의 기이고:
Figure pct00007
여기서, 각각의 A는 독립적으로 N 또는 CR10;
L은 CH2, CHD, CD2, CHF, CF2, C=O, CHOH, O 및 NH로부터 선택되고;
각각의 B는 독립적으로 N, CR11, CR12, CR13, CR15 또는 CR16;
R10은 H, 할로 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R11, R12, R13, R15 및 R16는 H, CN, SF5, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기로부터 독립적으로 선택되고 여기서 C1-6 포화 탄화수소 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체됨, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 또는 CF3로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬.
또한 제공된 것은 화학식 (1b)의 화합물:
Figure pct00008
(1b)
또는 이의 염이고, 여기서;
Q은 C1-3 알킬 고리커;
R1는 H 또는 C1-3 알킬;
R2은 CN, 할로, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고;
R3은 다음 화학식의 기이고:
Figure pct00009
여기서, A는 N 또는 CR10;
L은 CH2, CHD, CD2, CHF, CF2, C=O, CHOH, O 및 NH로부터 선택되고;
B는 N, CR11, CR12 또는 CR13;
R10은 H, 할로 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R11, R12 및 R13는 H, CN, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있다.
본 화합물에서, X은 N 또는 CR2일 수 있다. X은 N일 수 있다. X은 CR2일 수 있다.
본 화합물에서, Y은 N, NR3 또는 CR2일 수 있다. Y은 N일 수 있다. Y은 NR3일 수 있다. Y은 CR2일 수 있다. Y는 NR3일 때, Z는 N이다.
본 화합물에서, Z은 N 또는 NR3일 수 있다. Z은 N일 수 있다. Z은 NR3일 수 있다. Z는 NR3일 때, Y는 N 또는 CR2이다.
본 화합물에서, Y 및 Z의 둘 다는 아니고 단지 하나만이 NR3이다. Y은 NR3일 수 있고 Z은 N일 수 있다. Z은 NR3일 수 있고 Y은 N일 수 있다. Z은 NR3일 수 있고 Y은 CR2일 수 있다.
본 화합물에서, R1은 H, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 기 -C(R14)2C(R18)2OR17 또는 기 -C(R14)2C(R19)2OH일 수 있고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, R17는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 각각의 R18는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고 각각의 R19는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고, 그리고 여기서 R17 및 하나의 R14는 결합되어 옥솔란 또는 옥세탄 고리를 형성할 수 있다. R1은 H, C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. R1은 H 또는 C1-3 알킬 기일 수 있다. R1은 H일 수 있다. R1은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기일 수 있다. R1은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬 기일 수 있다. R1은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R1은 C1-6 알킬 기일 수 있다. R1은 C1-3 알킬 기일 수 있다. R1은 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R1은 -C(R14)2C(R18)2OR17 또는 -C(R14)2C(R19)2OH일 수 있고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, R17는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 각각의 R18는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고 각각의 R19는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고, 그리고 여기서 R17 및 하나의 R14는 결합되어 옥솔란 또는 옥세탄 고리를 형성할 수 있다. R1은 H, 메틸, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OCH3, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH(CH3)OCH3 또는 -CH2CH(CH3)OH일 수 있다. R1은 H, 메틸, -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있다. R1은 H 또는 메틸일 수 있다. R1은 메틸일 수 있다. R1은 옥솔란 고리일 수 있다. R1은 테트라히드로푸란 고리일 수 있다. R1은 옥세탄 고리일 수 있다.
R1은
Figure pct00010
일 수 있다. R1은
Figure pct00011
일 수 있다. R1은
Figure pct00012
일 수 있다. R1은
Figure pct00013
일 수 있다. R1은
Figure pct00014
일 수 있다. R1은
Figure pct00015
일 수 있다. R1은
Figure pct00016
일 수 있다. R1은
Figure pct00017
일 수 있다.
본 화합물에서, R2은 H, 할로, CN, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 또는 OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있다.
R2은 H, 할로, CN, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 일 수 있다.
R2은 H, 할로, C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. R2은 H 또는 C1-3 알킬 기일 수 있다. R2은 H일 수 있다. R2은 할로일 수 있다. R2은 C1-3 알킬 기일 수 있다. R2은 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R2은 H 또는 메틸일 수 있다. R2은 메틸일 수 있다. R2은 F일 수 있다. R2은 Cl일 수 있다. R2은 Br일 수 있다. R2은 CN, 할로, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시이고로부터 선택될 수 있고, 여기서 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있다. R2은 메틸, F, Cl, CN, CF3 및 CH2OH로부터 선택될 수 있다. R2은 OH로 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. R2은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. R2은 OH로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R2은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다.
본 화합물에서, R3은 기 -V-L-W일 수 있다.
본 화합물에서, V은 분자의 나머지에의 R3의 부착 위치에 대해 메타-위치에서 L로 치환된, 6-원 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수 있다. V은 6-원메타-위치에서 L로 치환된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수 있다. V은 메타-위치에서 L로 치환된, 6-원 임의로 치환된 아릴 고리일 수 있다. V은 메타-위치에서 L로 치환된, 6-원 임의로 치환된 헤테로아릴 고리일 수 있다. V은 메타-위치에서 L로 치환된 페닐 고리일 수 있다. V은 메타-위치에서 L로 치환된 피리딘 고리일 수 있다. V은 메타-위치에서 L로 치환된 피리미딘 고리일 수 있다. V은 메타-위치에서 L로 치환된 피리다진 고리일 수 있다. L과 관련하여 본원에 사용된 용어 "메타-위치"는 치환기 -L-W가 Z 또는 Y에의 고리 V의 부착점에 대해, 분자의 나머지에의 R3의 부착 위치에 대해 고리 V의 메타-위치(또는 3-위치)에 위치한다는 것을 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
본 화합물에서, L은 CH2, CHD, CD2, CHF, CF2, C=O, CHOH, O 또는 NH로부터 선택될 수 있다. L은 CH2일 수 있다. L은 CHD일 수 있다. L은 CD2일 수 있다. L은 CHF일 수 있다. L은 CF2일 수 있다. L은 C=O일 수 있다. L은 CHOH일 수 있다. L은 O일 수 있다. L은 NH일 수 있다.
본 화합물에서, W은 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. W은 임의로 치환된 모노사이클릭 고리 시스템일 수 있다. W은 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. W은 6-원 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수 있다. W은 6-원 임의로 치환된 아릴 고리일 수 있다. W은 6-원 임의로 치환된 헤테로아릴 고리일 수 있다. W은 임의로 치환된 페닐 고리일 수 있다. W은 임의로 치환된 피리딘 고리일 수 있다. W은 9-10-원 임의로 치환된 헤테로바이사이클릭 고리 시스템일 수 있다. W은 9-10-원 헤테로바이사이클릭 고리 시스템일 수 있다. W은 9-10-원 임의로 치환된 헤테로바이사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 여기서 고리 중 하나 이상은 방향족이다. W은 9-원 임의로 치환된 헤테로바이사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 여기서 고리 중 하나 이상은 방향족이다. W은 10-원 임의로 치환된 헤테로바이사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 여기서 고리 중 하나 이상은 방향족이다.
W은 다음으로부터 선택된 9-10-원 임의로 치환된 헤테로바이사이클릭 고리 시스템일 수 있다:
Figure pct00018
;
Figure pct00019
;
Figure pct00020
;
Figure pct00021
.
W은 다음으로부터 선택된 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리일 수 있다:
Figure pct00022
;
Figure pct00023
;
Figure pct00024
.
W은 다음으로부터 선택된 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다: 퀴놀린, 3,4-디히드로-2H-1-벤조피란, 1-벤조티오펜, 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 쿠반 및 바이사이클로[2.2.2]옥탄.
본 화합물에서, R3은 다음 화학식의 기일 수 있고:
Figure pct00025
여기서, A는 N 또는 CR10;
L은 CH2, CHD, CD2, CHF, CF2, C=O, CHOH, O 및 NH로부터 선택되고;
R10은 H, 할로 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
그리고 W는 다음 중 하나이다:
(i) 6-원 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리;
(ii) 9-10-원 임의로 치환된 헤테로바이사이클릭 고리 시스템, 여기서 고리 중 하나 이상은 방향족임;
또는
(iii) 다음으로부터 선택된 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리 시스템:
Figure pct00026
;
Figure pct00027
;
Figure pct00028
.
본 화합물에서 R3은 다음 화학식의 기일 수 있고:
Figure pct00029
여기서, A는 N 또는 CR10;
L은 CH2, CHD, CD2, CHF, CF2, C=O, CHOH, O 및 NH로부터 선택되고;
B는 N, CR11, CR12 또는 CR13;
R10은 H, 할로 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R11, R12 및 R13는 H, CN, SF5, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기 여기서 C1-6 포화 탄화수소 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체됨, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 또는 CF3로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 화합물에서 R3은 다음 화학식의 기일 수 있고:
Figure pct00030
여기서, 각각의 A는 독립적으로 N 또는 CR10;
L은 CH2, CHD, CD2, CHF, CF2, C=O, CHOH, O 및 NH로부터 선택되고;
각각의 B는 독립적으로 N, CR11, CR12, CR13, CR15 또는 CR16;
R10은 H, 할로 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R11, R12, R13, R15 및 R16는 H, CN, SF5, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기 여기서 C1-6 포화 탄화수소 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체됨, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 또는 CF3로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 화합물에서, A는 N 또는 CR10일 수 있다. A은 N일 수 있다. A은 CR10일 수 있다. 각각의 A는 독립적으로 N 또는 CR10일 수 있다.
본 화합물에서, R10은 H, 할로 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R10은 H일 수 있다. R10은 할로일 수 있다. R10은 F일 수 있다. R10은 Cl일 수 있다. R10은 Br일 수 있다. R10은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬 기일 수 있다. R10은 C1-3 알킬 기일 수 있다. R10은 메틸일 수 있다. R10은 CF3일 수 있다.
본 화합물에서, B은 N, CR11, CR12 또는 CR13로부터 선택될 수 있다. B은 N일 수 있다. B은 CR11일 수 있다. B은 CR12일 수 있다. B은 CR13일 수 있다. 각각의 B는 독립적으로 N, CR11, CR12 또는 CR13일 수 있다. B은 N, CR11, CR12, CR13, CR15 또는 CR16로부터 선택될 수 있다. B은 N일 수 있다. B은 CR11일 수 있다. B은 CR12일 수 있다. B은 CR13일 수 있다. B은 CR15일 수 있다. B은 CR16일 수 있다. 각각의 B는 독립적으로 N, CR11, CR12, CR13, CR15 또는 CR16일 수 있다.
본 화합물에서, R3는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00031
;
Figure pct00032
;
Figure pct00033
;
Figure pct00034
;
Figure pct00035
;
Figure pct00036
;
Figure pct00037
.
본 화합물에서, 기:
Figure pct00038
은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00039
;
Figure pct00040
;
Figure pct00041
.
본 화합물에서, 기:
Figure pct00042
은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00043
;
Figure pct00044
;
Figure pct00045
.
본 화합물에서, W은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00046
;
Figure pct00047
;
Figure pct00048
.
본 화합물에서, W은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00049
;
Figure pct00050
;
Figure pct00051
.
본 화합물에서, R11, R12 및 R13는 H, CN, SF5, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기, 여기서 C1-6 포화 탄화수소 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체됨, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 또는 CF3로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R11, R12 및 R13는 독립적으로 H, CN, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 여기서 C1-6 알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있음, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. R11, R12 및 R13은 H, CN, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있다. R11, R12 및 R13는 독립적으로 H, CN, SF5, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬로부터 선택될 수 있다.
본 화합물에서, R11, R12, R13, R15 및 R16는 H, CN, SF5, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기 여기서 C1-6 포화 탄화수소 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체됨, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 또는 CF3로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R11, R12, R13, R15 및 R16는 독립적으로 H, CN, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 여기서 C1-6 알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있음, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. R11, R12, R13, R15 및 R16은 H, CN, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있다. R11, R12, R13, R15 및 R16는 H, CN, SF5, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 화합물에서, R11, R12 및 R13는 독립적으로 H, CN, SF5, F, Cl, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, CF3, CF2H, OCF2H, OMe 및 SO2Me일 수 있다. R11, R12 및 R13은 H, F 및 CF3로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 화합물에서, R11, R12, R13, R15 및 R16는 독립적으로 H, CN, SF5, F, Cl, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, CF3, CF2H, OCF2H, OMe 및 SO2Me일 수 있다. R11, R12, R13, R15 및 R16은 H, F 및 CF3로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 화합물에서, R11은 H일 수 있다. R11은 CN일 수 있다. R11은 할로일 수 있다. R11은 F 또는 Cl일 수 있다. R11은 F일 수 있다. R11은 SF5일 수 있다. R11은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 수 있고 여기서 C1-6 포화 탄화수소 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체된다. R11은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기일 수 있고 여기서 C1-6 알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있다. R11은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기일 수 있다. R11은 C1-6 알킬 기일 수 있다. R11은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬 기일 수 있다. R11은 OC1-6 알킬 기일 수 있다. R11은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기일 수 있고, R11은 C1-6 알콕시 기일 수 있다. R11은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 기일 수 있다. R11은 SO2C1-6 알킬 기일 수 있다. R11은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 또는 CF3로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R11은 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R11은 H일 수 있다. R11은 CN일 수 있다. R11은 F일 수 있다. R11은 Cl일 수 있다. R11은 메틸일 수 있다. R11은 에틸일 수 있다. R11은 이소프로필일 수 있다. R11은 사이클로프로필일 수 있다. R11은 CF3일 수 있다. R11은 OCF2H일 수 있다. R11은 SO2Me일 수 있다. R11은 CF2H일 수 있다. R11은 OMe일 수 있다. R11은
Figure pct00052
일 수 있다.
본 화합물에서, R12은 H일 수 있다. R12은 CN일 수 있다. R12은 할로일 수 있다. R12은 F 또는 Cl일 수 있다. R12은 F일 수 있다. R12은 SF5일 수 있다. R12은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 수 있고 여기서 C1-6 포화 탄화수소 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체된다. R12은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기일 수 있고 여기서 C1-6 알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있다. R12은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기일 수 있다. R12은 C1-6 알킬 기일 수 있다. R12은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬 기일 수 있다. R12은 OC1-6 알킬 기일 수 있다. R12은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기일 수 있고, R12은 C1-6 알콕시 기일 수 있다. R12은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 기일 수 있다. R12은 SO2C1-6 알킬 기일 수 있다. R12은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 또는 CF3로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R12은 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R12은 H일 수 있다. R12은 CN일 수 있다. R12은 F일 수 있다. R12은 Cl일 수 있다. R12은 메틸일 수 있다. R12은 에틸일 수 있다. R12은 이소프로필일 수 있다. R12은 사이클로프로필일 수 있다. R12은 CF3일 수 있다. R12은 OCF2H일 수 있다. R12은 SO2Me일 수 있다. R12은 CF2H일 수 있다. R12은 OMe일 수 있다. R12은
Figure pct00053
일 수 있다.
본 화합물에서, R13은 H일 수 있다. R13은 CN일 수 있다. R13은 할로일 수 있다. R13은 F 또는 Cl일 수 있다. R13은 F일 수 있다. R13은 SF5일 수 있다. R13은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 수 있고 여기서 C1-6 포화 탄화수소 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체된다. R13은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기일 수 있고 여기서 C1-6 알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있다. R13은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기일 수 있다. R13은 C1-6 알킬 기일 수 있다. R13은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬 기일 수 있다. R13은 OC1-6 알킬 기일 수 있다. R13은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기일 수 있고, R13은 C1-6 알콕시 기일 수 있다. R13은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 기일 수 있다. R13은 SO2C1-6 알킬 기일 수 있다. R13은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 또는 CF3로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R13은 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R13은 H일 수 있다. R13은 CN일 수 있다. R13은 F일 수 있다. R13은 Cl일 수 있다. R13은 메틸일 수 있다. R13은 에틸일 수 있다. R13은 이소프로필일 수 있다. R13은 사이클로프로필일 수 있다. R13은 CF3일 수 있다. R13은 OCF2H일 수 있다. R13은 SO2Me일 수 있다. R13은 CF2H일 수 있다. R13은 OMe일 수 있다. R13은
Figure pct00054
일 수 있다.
본 화합물에서, R15은 H일 수 있다. R15은 CN일 수 있다. R15은 할로일 수 있다. R15은 F 또는 Cl일 수 있다. R15은 F일 수 있다. R15은 SF5일 수 있다. R15은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 수 있고 여기서 C1-6 포화 탄화수소 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체된다. R15은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기일 수 있고 여기서 C1-6 알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있다. R15은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기일 수 있다. R15은 C1-6 알킬 기일 수 있다. R15은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬 기일 수 있다. R15은 OC1-6 알킬 기일 수 있다. R15은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기일 수 있고, R15은 C1-6 알콕시 기일 수 있다. R15은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 기일 수 있다. R15은 SO2C1-6 알킬 기일 수 있다. R15은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 또는 CF3로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R15은 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R15은 H일 수 있다. R15은 CN일 수 있다. R15은 F일 수 있다. R15은 Cl일 수 있다. R15은 메틸일 수 있다. R15은 에틸일 수 있다. R15은 이소프로필일 수 있다. R15은 사이클로프로필일 수 있다. R15은 CF3일 수 있다. R15은 OCF2H일 수 있다. R15은 SO2Me일 수 있다. R15은 CF2H일 수 있다. R15은 OMe일 수 있다. R15은
Figure pct00055
일 수 있다.
본 화합물에서, R16은 H일 수 있다. R16은 CN일 수 있다. R16은 할로일 수 있다. R16은 F 또는 Cl일 수 있다. R16은 F일 수 있다. R16은 SF5일 수 있다. R16은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 수 있고 여기서 C1-6 포화 탄화수소 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체된다. R16은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기일 수 있고 여기서 C1-6 알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있다. R16은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기일 수 있다. R16은 C1-6 알킬 기일 수 있다. R16은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬 기일 수 있다. R16은 OC1-6 알킬 기일 수 있다. R16은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기일 수 있고, R16은 C1-6 알콕시 기일 수 있다. R16은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 기일 수 있다. R16은 SO2C1-6 알킬 기일 수 있다. R16은 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 또는 CF3로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R16은 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R16은 H일 수 있다. R16은 CN일 수 있다. R16은 F일 수 있다. R16은 Cl일 수 있다. R16은 메틸일 수 있다. R16은 에틸일 수 있다. R16은 이소프로필일 수 있다. R16은 사이클로프로필일 수 있다. R16은 CF3일 수 있다. R16은 OCF2H일 수 있다. R16은 SO2Me일 수 있다. R16은 CF2H일 수 있다. R16은 OMe일 수 있다. R16은
Figure pct00056
일 수 있다.
본 화합물에서, 각각의 R14는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R14은 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R14은 H일 수 있다. R14은 F일 수 있다. R14은 메틸일 수 있다. 한 R14은 R17에 결합되어 옥솔란 또는 옥세탄 고리를 형성할 수 있다. R14은 R17에 결합되어 옥솔란 또는 옥세탄 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물에서, R17은 일 수 있다 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬. R17은 메틸일 수 있다. R17은 한 R14에 결합되어 옥솔란 또는 옥세탄 고리를 형성할 수 있다. R17은 R14에 결합되어 옥솔란 또는 옥세탄 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물에서, 각각의 R18는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R18은 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R18은 H일 수 있다. R18은 F일 수 있다. R18은 메틸일 수 있다.
본 화합물에서, 각각의 R19는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R19은 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R19은 H일 수 있다. R19은 메틸일 수 있다.
본 화합물에서, R3은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
본 화합물에서, Q은 -CR4R5-, -CR4R5CR6R7-, -CR4R5CR6R7CR8R9-, -CR4R5CR6R7O-, -OCR4R5-, -OCR4R5CR6R7- 및 -CR4R5O-로부터 선택될 수 있다. Q은 -CR4R5-, -CR4R5CR6R7-, -CR4R5CR6R7CR8R9-, -CR4R5CR6R7O-, -OCR4R5- 및 -OCR4R5CR6R7-로부터 선택될 수 있다. Q은 -CR4R5-일 수 있다. Q은 -CR4R5CR6R7-일 수 있다. Q은 -CR4R5CR6R7CR8R9-일 수 있다. Q은 -CR4R5CR6R7O-일 수 있다. Q은 -OCR4R5-일 수 있다. Q은 -OCR4R5CR6R7-일 수 있다. Q은 -CR4R5O-일 수 있다.
본 화합물에서, Q은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH(CH3)CH2- 및 -CH2CH(CH3)-로부터 선택될 수 있다. Q은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-, -OCH2-, -CH2CH2O-, -CH(CH3)CH2- 및 -CH2CH(CH3)-로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. Q은 -CH2CH2-일 수 있다. Q은 -CH2CH2CH2-일 수 있다. Q은 -CH2-일 수 있다. Q은 -OCH2-일 수 있다. Q은 -CH2O-일 수 있다. Q은 -CH2CH2O-일 수 있다. Q은 -CH2CH(CH3)-일 수 있다. Q은 -OCH2CH2-일 수 있다. Q은 -CH(CH3)CH2-일 수 있다. Q은 C1-3 알킬 고리커일 수 있다. Q은 -CH2-, -CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2-로부터 선택될 수 있다. Q은 -CH2-일 수 있다. Q은 -CH2CH2-일 수 있다. Q은 -CH2CH2CH2-일 수 있다.
본 화합물에서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬 기일 수 있다. R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸일 수 있다.
본 화합물에서, R4은 H일 수 있다. R4은 C1-3 알킬 기일 수 있다. R4은 메틸일 수 있다.
본 화합물에서, R5은 H일 수 있다. R5은 C1-3 알킬 기일 수 있다. R5은 메틸일 수 있다.
본 화합물에서, R6은 H일 수 있다. R6은 C1-3 알킬 기일 수 있다. R6은 메틸일 수 있다.
본 화합물에서, R7은 H일 수 있다. R7은 C1-3 알킬 기일 수 있다. R7은 메틸일 수 있다.
본 화합물에서, R8은 H일 수 있다. R8은 C1-3 알킬 기일 수 있다. R8은 메틸일 수 있다.
본 화합물에서, R9은 H일 수 있다. R9은 C1-3 알킬 기일 수 있다. R9은 메틸일 수 있다.
특정 화합물은 화학식 (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (2f) 및 (2g)의 화합물:
Figure pct00060
(2a);
Figure pct00061
(2b);
Figure pct00062
(2c);
Figure pct00063
(2d);
Figure pct00064
(2e);
Figure pct00065
(2f);
Figure pct00066
(2g);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 R1, R3 및 Q는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 화학식 (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f) 및 (3g)의 화합물:
Figure pct00067
(3a);
Figure pct00068
(3b);
Figure pct00069
(3c);
Figure pct00070
(3d);
Figure pct00071
(3e);
Figure pct00072
(3f);
Figure pct00073
(3g);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 R1 및 R3는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 화학식 (4a), (4b), (4c), (4d), (4e), (4f), (4g), (4h), (4i) 또는 (4j)의 화합물:
Figure pct00074
(4a);
Figure pct00075
(4b);
Figure pct00076
(4c);
Figure pct00077
(4d);
Figure pct00078
(4e);
Figure pct00079
(4f);
Figure pct00080
(4g);
Figure pct00081
(4h);
Figure pct00082
(4i);
Figure pct00083
(4j);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 R11, R12 및 R13는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 화학식 (5a)의 화합물:
Figure pct00084
(5a);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 R2 및 R3는 위에서 정의된 바와 같다.
본 화합물은 화학식 (6a), (6b), (6c), (6d), (6e), (6f), (6g), (6h), (6i) 또는 (6j)의 화합물:
Figure pct00085
(6a);
Figure pct00086
(6b);
Figure pct00087
(6c);
Figure pct00088
(6d);
Figure pct00089
(6e);
Figure pct00090
(6f);
Figure pct00091
(6g);
Figure pct00092
(6h);
Figure pct00093
(6i);
Figure pct00094
(6j);
또는 이의 염일 수 있고, 여기서 R2, R11, R12 및 R13는 위에서 정의된 바와 같다.
본 화합물은 화학식 (6a)의 화합물:
Figure pct00095
(6a);
또는 이의 염일 수 있고, 여기서 R2, R11, R12 및 R13는 위에서 정의된 바와 같다.
본 화합물은 화학식 (8a), (8b) 또는 (8c)의 화합물:
Figure pct00096
(8a);
Figure pct00097
(8b);
Figure pct00098
(8c);
또는 이의 염일 수 있고, 여기서 R3는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 화학식 (9a), (9b), (9c), (9d), (9e), (9f), (9g), (9h), (9i) 또는 (9j)의 화합물:
Figure pct00099
(9a);
Figure pct00100
(9b);
Figure pct00101
(9c);
Figure pct00102
(9d);
Figure pct00103
(9e);
Figure pct00104
(9f);
Figure pct00105
(9g);
Figure pct00106
(9h);
Figure pct00107
(9i);
Figure pct00108
(9j);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 R11, R12, R13, R15 및 R16는 위에서 정의된 바와 같다.
본 화합물은 화학식 (10a), (10b), (10c), (10d), (10e), (10f), (10g), (10h), (10i) 또는 (10j)의 화합물:
Figure pct00109
(10a);
Figure pct00110
(10b);
Figure pct00111
(10c);
Figure pct00112
(10d);
Figure pct00113
(10e);
Figure pct00114
(10f);
Figure pct00115
(10g);
Figure pct00116
(10h);
Figure pct00117
(10i);
Figure pct00118
(10j);
또는 이의 염일 수 있고, 여기서 R2, R11, R12, R13, R15 및 R16는 위에서 정의된 바와 같다.
본 화합물은 화학식 (10a)의 화합물:
Figure pct00119
(10a);
또는 이의 염일 수 있고, 여기서 R2, R11, R12, R13, R15 및 R16는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 화학식 (11a), (11b) 및 (11c)의 화합물:
Figure pct00120
(11a);
Figure pct00121
(11b);
Figure pct00122
(11c);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 R1, R2, R3 및 Q는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 화학식 (12a), (12b) 및 (12c)의 화합물:
Figure pct00123
(12a);
Figure pct00124
(12b);
Figure pct00125
(12c);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 R1, R2 및 R3는 위에서 정의된 바와 같다.
본 화합물은 화학식 (13a), (13b), (13c), (13d), (13e), (13f), (13g), (13h), (13i) 또는 (13j)의 화합물:
Figure pct00126
(13a);
Figure pct00127
(13b);
Figure pct00128
(13c);
Figure pct00129
(13d);
Figure pct00130
(13e);
Figure pct00131
(13f);
Figure pct00132
(13g);
Figure pct00133
(13h);
Figure pct00134
(13i);
Figure pct00135
(13j);
또는 이의 염일 수 있고, 여기서 R1, R2, R11, R12, R13, R15 및 R16는 위에서 정의된 바와 같다.
본 화합물은 화학식 (14a), (14b), (14c), (14d), (14e), (14f), (14g), (14h), (14i) 또는 (14j)의 화합물:
Figure pct00136
(14a);
Figure pct00137
(14b);
Figure pct00138
(14c);
Figure pct00139
(14d);
Figure pct00140
(14e);
Figure pct00141
(14f);
Figure pct00142
(14g);
Figure pct00143
(14h);
Figure pct00144
(14i);
Figure pct00145
(14j);
또는 이의 염일 수 있고, 여기서 R2, R11, R12, R13, R15 및 R16는 위에서 정의된 바와 같다.
본 화합물은, 표 1에 나타낸 실시예 1 내지 118 중 어느 것, 또는 이의 염으로부터 선택될 수 있다.
본 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-메틸-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(4-((6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(4-((6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
2-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-c]아제핀-4(1H)-온;
1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-c]아제핀-4(1H)-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-c]아제핀-4(1H)-온;
1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-온;
1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-온;
1-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리다진-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(6-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리다진-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-{4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-2-일}-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(4-클로로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
22 테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-메틸벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3,5-디클로로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
3-((4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
1-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(플루오로(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(디플루오로(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-d2)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-6-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]아제핀-4(1H)-온;
1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온;
2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온;
5-메틸-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온;
2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]아제핀-4(2H)-온;
1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]아제핀-4(1H)-온;
1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,7-디히드로피라졸로[4,3-d][1,2]옥사진-4(5H)-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(1H)-온;
1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-d)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-7-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-사이클로프로필-5-플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(6-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(4-클로로-3,5-디플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(벤조[b]티오펜-5-일메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(펜타플루오로-6-설파닐)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(퀴놀린-3-일메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(4-클로로-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-이소프로필벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-클로로-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-((6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
3-메틸-1-(2-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
3-메틸-1-(2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-3-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(4-((6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
3-플루오로-5-((4-(3-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)벤조니트릴;
1-(2-(3,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(4-클로로-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-클로로-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(4-클로로-3,5-디플루오로벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
3-플루오로-5-((4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)벤조니트릴;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]아제핀-4(1H)-온;
2-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온;
1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온;
2-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온;
1-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5-(2-메톡시에틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5-(2-히드록시에틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5-(2-메톡시에틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5-(2-히드록시에틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-메틸피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-((6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-((6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
2-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-6,7-디히드로-2H-피라졸로[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-온;
1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-3-(히드록시메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-(히드록시메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카보니트릴;
1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-(4-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
또는 이의 염.
본발명의 추가 구체예는 GPR52 수용체 조절제 또는 GPR52 수용체 작용제로서의 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염 또는 화학식 (1)의 화합물를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 포함한다. 본발명의 화합물은 GPR52 조절제로서 사용될 수 있다. 본발명의 화합물은 GPR52 작용제로서 사용될 수 있다.
본발명의 화합물은 정신 장애; 신경정신 장애; 신경퇴행성 장애; 정신병 장애; 인지 장애; 신경인지 장애; 추체외로 장애; 운동 장애; 운동 장애; 과운동성 운동 장애; 긴장증; 기분 장애; 우울 장애; 불안 장애; 강박 장애(OCD); 자폐 스펙트럼 장애; 우울 장애; 시상하부 장애; 뇌하수체 장애; 프로락틴 관련 장애; 외상 또는 스트레스 관련 장애; 파괴적, 충동 조절 또는 품행 장애; 수면 장애; 물질 관련 장애; 중독성 장애; 행동 장애; 전두엽 활동량 감소; 결절 누두, 중간변연, 중뇌피질, 또는 흑질 선조체 경로의 이상; 신경인지 기능장애 또는 병태 또는 이와 관련된 증상의 치료에서 사용될 수 있다.
본발명의 화합물은 정신분열증, 우울증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 범불안 장애, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 양극성 장애, 중독/충동 조절 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신병, 무쾌감증, 초조, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 혈관성 치매, 루이소체병, 전두측두엽 치매, 투렛 증후군, 프로락틴혈증, 뇌하수체 선종, 프로락틴종, 두개인두종, 쿠싱병, 요붕증, 비-기능성 종양, 비만, 트라우마후 스트레스 장애 (PTSD), 정좌불능증 및 관련 운동, 아테토시스, 운동실조, 발리스무스, 헤미발리스무스, 무도증, 무도무정위운동, 운동 이상증, 지연 운동 이상증, 신경이완제 유발 운동이상증, 간대성 근경련, 거울운동장애, 발작성 운동원성 운동이상증, 하지불안증후군, 경련, 정형적 운동 장애, 정형적 틱 장애, 떨림, 윌슨 병, 분열형 인격 장애, 망상 장애, 단기 정신병 장애, 정신 분열형 장애, 분열 정동 장애, 물질 또는 약물 유발 정신병 장애, 망상, 환각, 혼란형 사고, 심한 혼란형 또는 비정상적 운동 행동, 긴장증, 주요 우울 장애, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애, 물질 또는 약물 유발성 양극성 장애 및 관련 장애, 다른 의학적 상태로 인한 양극성 장애 및 관련 장애, 분리 불안 장애, 선택적 함구증, 특정공포증, 사회불안장애, 공황장애, 광장공포증, 범불안장애, 물질 또는 약물 유발 불안 장애, 다른 의학적 상태로 인한 불안 장애, 섬망, 주요신경인지장애, 경미한 신경인지장애, 기억상실, 치매, 발달협조장애, 정형적 운동 장애, 뇌졸중 후 효과, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 감정 표현 감소, 무욕증, 무언어증 및 무사회성의 치료에서 사용될 수 있다.
본발명의 화합물은 정신분열증, 우울증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 범불안 장애, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 양극성 장애, 중독/충동 조절 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신병, 신경인지 장애, 섬망, 무쾌감증, 초조, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, 투렛 증후군, 과프로락틴혈증, 비만, 및 트라우마후 스트레스 장애 (PTSD)의 치료에서 사용될 수 있다. 본발명의 화합물은 조현병의 치료에서 사용될 수 있다.
정의
본 출원에서는 달리 명시되지 않는 한 다음 정의가 적용된다.
본원에 사용된 용어 "GPR52 조절제"는 GPR52 수용체에 결합하고 그 기능을 조절하는 임의의 화합물을 지칭한다. "조절제"라는 용어는 작용제, 부분 작용제 및 역 작용제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 양식에 의한 조절을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
화학식 (1)의 화합물을 포함하여 본원에 기재된 화합물 중 어느 것의 용도와 관련하여 용어 "치료"는 화합물이 문제의 질병이나 장애를 앓거나 앓을 위험이 있거나, 또는 잠재적으로 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여되는 임의의 형태의 개입을 설명하기 위해 사용된다. 따라서 "치료"라는 용어는 예방(예방) 치료와 질병 또는 장애의 측정 가능하거나 감지 가능한 증상이 나타나는 치료를 모두 포함한다.
용어 "유효 치료량"(예를 들어, 질병 또는 상태의 치료 방법과 관련하여)은 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 효과적인 화합물의 양을 지칭한다. 예를 들어, 병태가 통증인 경우 유효 치료량은 원하는 수준의 통증 완화를 제공하기에 충분한 양이다. 원하는 수준의 통증 완화는 예를 들어 통증의 완전한 제거 또는 통증의 중증도 감소일 수 있다.
"알킬", "탄화수소", "알콕시", "할로", "아릴", "헤테로아릴", "모노사이클릭", "폴리사이클릭" 및 "사이클로알킬"과 같은 용어는 모두 통상적인 의미(예를 들어 달리 명시되지 않는 한 IUPAC Gold Book에 정의된 바와 같이)로 사용된다. 임의의 기에 적용되는 "임의로 치환된"은 상기 기가 원하는 경우 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다.
탄소 원자에 대한 헤테로원자 대체의 예시는 -CH2-CH2-CH2- 사슬 내 탄소 원자를 산소 또는 황으로 대체하여 에테르 -CH2-O-CH2- 또는 티오에테르 -CH2-S-CH2-를 얻는 것, 기 CH2-C≡C-H 내 탄소 원자를 질소로 대체하여 니트릴 (시아노) 기 CH2-C≡N를 얻는 것, 기 -CH2-CH2-CH2- 내 탄소 원자를 C=O로 대체하여 케톤 -CH2-C(O)-CH2-를 얻는 것, 기 -CH2-CH=CH2 내 탄소 원자를 C=O로 대체하여 알데히드 -CH2-C(O)H를 얻는 것, 기 -CH2-CH2-CH3 내 탄소 원자를 O로 대체하여 알콜 -CH2-CH2-CH2OH를 얻는 것, 기 -CH2-CH2-CH3 내 탄소 원자를 O로 대체하여 에테르 -CH2-O-CH3를 얻는 것, 기 -CH2-CH2-CH3 내 탄소 원자를 S로 대체하여 티올 -CH2-CH2-CH2SH를 얻는 것, 기 -CH2-CH2-CH2- 내 탄소 원자를 S=O 또는 SO2로 대체하여 설폭사이드 -CH2-S(O)-CH2- 또는 설폰 -CH2-S(O)2-CH2-를 얻는 것, -CH2-CH2-CH2- 사슬내 탄소 원자를 C(O)NH로 대체하여 아미드 -CH2-CH2-C(O)-NH-를 얻는 것, -CH2-CH2-CH2- 사슬 내 탄소 원자를 질소로 대체하여 아민 -CH2-NH-CH2-를 얻는 것, 및 -CH2-CH2-CH2- 사슬내 탄소 원자를 C(O)O로 대체하여 에스테르 (또는 카복시산) -CH2-CH2-C(O)-O-를 얻는 것를 포함한다. 이러한 각각의 대체에서, 알킬 기의 적어도 하나의 탄소 원자는 남아 있어야 한다.
기술된 화합물 중 임의의 것이 키랄 중심을 갖는 정도까지, 본 발명은 라세미체 형태이든 분해된 거울상이성질체든 이러한 화합물의 모든 광학 이성질체로 확장된다. 본원에 기술된 본 발명은 그러나 그렇게 제조된 임의의 개시된 화합물의 모든 결정 형태, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것이 카르복실레이트 또는 아미노 기와 같은 산 또는 염기 중심을 갖는 정도로, 상기 화합물의 모든 염 형태가 본원에 포함된다. 약제학적 용도의 경우 염은 약제학적으로 허용가능한 염으로 간주되어야 한다.
언급될 수 있는 염 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 임의로 용매 중에서, 또는 염이 불용성인 매질 중에서 유리 산 또는 유리 염기 형태의 화합물을 적절한 산 또는 염기의 하나 이상의 당량과 반응시키고, 이후 표준 기술(예를 들어 진공, 동결 건조 또는 여과)을 사용하여 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하여 형성될 수 있다. 염은 또한 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 염 형태의 화합물의 반대 이온을 다른 반대 이온과 교환함으로써 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예는 무기산 및 유기산으로부터 유도된 산 부가염, 및 나트륨, 마그네슘, 칼륨 및 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다.
산 부가 염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아릴 설폰산(예를 들어 벤젠설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 및 p-톨루엔설폰산), 아스코르브산 (예를 들어 L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캠퍼산, 캠퍼-술폰산, (+)-(1S)-캠퍼-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘(예를 들어 D-글루콘산), 글루쿠론산 (예를 들어 D-글루쿠론산), 글루탐산(예를 들어 L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 하이드로요오드산, 이세티온산, 젖산(예를 들어 (+)-L-젖산 및 (±)-DL-젖산), 락토비오닉산, 말레산, 말산(예를 들어 (-) -L-말산), 말론산, (±)-DL-만델산, 메타인산, 메탄설폰산, 1-히드록시-2-나프트산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, 프로피온산, L- 피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노 살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, 타르타르산(예를 들어(+)-L-타르타르산), 티오시안산, 운데실렌산 및 발레르산과 형성된 산 부가 염을 포함한다.
또한, 화합물 및 이의 염의 임의의 용매화물이 포함된다. 바람직한 용매화물은 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조(예를 들어 결정 구조)에 비독성 약제학적으로 허용가능한 용매 분자(이하에서 용매화 용매로 지칭됨)의 함입에 의해 형성된 용매화물이다. 그러한 용매의 예시는 물, 알코올(예를 들어 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸술폭시드를 포함한다. 용매화물은 용매화 용매를 함유하는 용매 또는 용매 혼합물로 본 발명의 화합물을 재결정화함으로써 제조될 수 있다. 주어진 경우에 용매화물이 형성되었는지 여부는 열중량 분석(TGA), 시차 주사 열량계(DSC) 및 X선 결정학과 같은 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 화합물의 결정을 분석하여 결정할 수 있다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 용매화물일 수 있다. 특정 용매화물은 수화물일 수 있고, 수화물의 예는 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 포함한다. 용매화물과 용매화물을 제조하고 특성화하기 위해 사용되는 방법에 대한 자세한 내용은 Bryn et al, Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, 발행, SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3 참조.
본 발명의 맥락에서 용어 "약제학적 조성물"은 활성제를 포함하고 추가로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 의미한다. 조성물은 예를 들어 투여 방식 및 제제의 특성에 따라 희석제, 보조제, 부형제, 비히클, 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제로부터 선택된 성분을 추가로 함유할 수 있다. 조성물은 예를 들어 정제, 당의정, 분말, 엘릭시르, 시럽, 현탁액을 비롯한 액체 제제, 스프레이, 흡입제, 정제, 로젠지, 에멀젼, 용액, 카셰, 과립, 캡슐 및 좌제, 뿐만 아니라 리포솜 제제를 포함한 주사 제제용 액체의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위원소 치환을 함유할 수 있고, 특정 원소에 대한 언급은 그 범위 내에서 원소의 모든 동위원소를 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그 범위 내에 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O를 그들의 범위 내에 포함한다. 유사한 방식으로, 특정 작용기에 대한 언급은 문맥에서 달리 나타내지 않는 한 그 범위 내에 동위원소 변형을 포함한다. 예를 들어, 에틸 기 같은 알킬 기 또는 메톡시 기와 같은 알콕시 기에 대한 언급은 5개의 수소 원자가 모두 중수소 동위원소 형태인 에틸 기(과중수소에틸 기) 또는 3개의 수소 원자가 모두 중수소 동위원소 형태인 메톡시기(삼중수소메톡시 기)에서와 같이, 기의 수소 원자 중 하나 이상이 중수소 또는 삼중수소 동위원소 형태인 변형도 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다.
치료 용량은 환자의 요구 사항, 치료되는 상태의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 더 적은 투여량으로 시작된다. 그 후 상황에서 최적의 효과에 도달할 때까지 용량을 조금씩 증량한다. 편의상 필요에 따라 1일 총 투여량을 나누어 하루에 나누어 투여할 수 있다.
물론, 화합물의 유효 용량의 크기는 치료될 상태의 중증도의 성질과 특정 화합물 및 그의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량의 선택은 과도한 부담 없이 당업자의 능력 범위 내이다. 일반적으로, 1일 용량 범위는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 10㎍ 내지 약 30mg, 바람직하게는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 50㎍ 내지 약 30mg, 예를 들어 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 50 ㎍ 내지 약 10 mg, 예를 들어 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 100 ㎍ 내지 약 30 mg, 예를 들어 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 100㎍ 내지 약 10mg, 가장 바람직하게는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 100㎍ 내지 약 1mg일 수 있다.
약제학적 제제
활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 약제학적 조성물(예를 들어 제제)로 제공하는 것이 바람직한다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 제약상 허용되는 부형제와 함께 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
조성물은 정제 조성물일 수 있다. 조성물은 캡슐 조성물일 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 부형제(들)는 예를 들어 담체(예를 들어 고체, 액체 또는 반고체 담체), 보조제, 희석제(예를 들어 충전제 또는 증량제와 같은 고체 희석제, 및 용매 및 공용매), 과립화제, 결합제, 유동 보조제, 코팅제, 방출 조절제(예를 들어 방출 지연 또는 지연 중합체 또는 왁스), 결합제, 붕해제, 완충제, 윤활제, 방부제, 항진균제 및 항균제, 항산화제, 완충제, 등장성 조절제, 증점제, 향미제, 감미료, 안료, 가소제, 맛 차폐제, 안정제 또는 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 기타 부형제로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이점/위험 비율에 상응하면서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 대상(예를 들어 인간 대상)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다. 각 부형제는 또한 제제의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
화학식 (1)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA 참조. 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 기관지내, 설하, 안과, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 투여 형태는 정제(코팅 또는 비코팅), 캡슐(경질 또는 연질 쉘), 캐플릿, 환제, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁액, 설하 정제, 웨이퍼 또는 구강 패치와 같은 패치를 포함한다.
정제 조성물은 불활성 희석제 또는 담체, 예를 들어 당 또는 당 알코올, 예를 들어 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘과 같은 비당 유래 희석제, 또는 미세결정질 셀룰로오스(MCC), 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 또는 이들의 유도체, 및 옥수수 전분과 같은 전분과 함께 활성 화합물의 단위 투여량을 함유할 수 있다. 정제는 또한 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 및 과립제, 붕해제(예를 들어 가교 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 팽윤성 가교 중합체), 윤활제(예를 들어 스테아레이트), 보존제(예를 들어 파라벤), 산화 방지제(예를 들어 BHT), 완충제(예를 들어 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 및 시트레이트/바이카보네이트 혼합물과 같은 발포제와 같은 표준 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 잘 알려져 있으므로 여기에서 자세히 논의할 필요가 없다.
정제는 위액과 접촉 시 약물을 방출(즉시 방출 정제)하거나 장기간에 걸쳐 또는 GI 관의 특정 영역과 함께 제어된 방식으로 방출(제어 방출 정제)하도록 설계될 수 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 약 1%(w/w) 내지 약 95%, 바람직하게는 %(w/w) 활성 성분 및 99%(w/w) 내지 5%(w/w)의 약제학적으로 허용되는 부형제(예를 들어 위에 정의된 바와 같이) 또는 그러한 부형제의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 약 20%(w/w) 내지 약 90%(w/w) 활성 성분 및 80%(w/w) 내지 10%의 약학적 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 약제학적 조성물은 약 1% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들어 앰플, 바이알, 좌약, 미리 충전된 주사기, 당의정, 분말, 정제 또는 캡슐과 같은 단위 용량 형태일 수 있다.
정제 및 캡슐은 예를 들어 0-20% 붕해제, 0-5% 윤활제, 0-5% 유동 보조제 및/또는 0-99%(w/w) 충전제/또는 증량제(약물 용량에 따라 다름)를 함유할 수 있다. 정제 및 캡슐은 그들은 또한 0-10%(w/w) 폴리머 결합제, 0-5%(w/w) 산화 방지제, 0-5%(w/w) 안료를 포함할 수 있다. 서방성 정제는 또한 일반적으로 0-99%(w/w) 방출 제어(예를 들어 지연) 중합체(용량에 따라 다름)를 포함한다. 정제 또는 캡슐의 필름 코팅은 일반적으로 0-10%(w/w) 중합체, 0-3%(w/w) 안료 및/또는 0-2%(w/w) 가소제를 함유한다.
비경구 제제는 일반적으로 0-20%(w/w) 완충제, 0-50%(w/w) 공용매 및/또는 0-99%(w/w) 주사용수(WFI)(용량 및 동결 건조 여부에 따라 다름)를 포함한다. 근육 내 저장소용 제제는 또한 0-99%(w/w) 오일을 함유할 수 있다.
약제학적 제제는 단일 패키지, 일반적으로 블리스터 팩에 전체 치료 과정을 포함하는 "환자 팩"으로 환자에게 제공될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제공될 것이며, 그 자체로 일반적으로 원하는 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제제는 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들어, 1나노그램에서 2밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 범위 내에서, 화합물의 특정 하위 범위는 0.1밀리그램 내지 2그램의 활성 성분(더 일반적으로 10밀리그램 내지 1그램, 예를 들어 50밀리그램 내지 500밀리그램), 또는 1마이크로그램 내지 20밀리그램(예를 들어, 1마이크로그램 내지 10밀리그램, 예를 들어 0.1밀리그램에서 2밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물의 경우, 단위 투여 형태는 1 밀리그램 내지 2 그램, 보다 전형적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 100 밀리그램 ~ 1 그램 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양(유효량)으로 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 투여될 것이다. 투여되는 화합물의 정확한 양은 표준 절차에 따라 감독하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
실시예
이제 본 발명이 표 1에 나타낸 하기 실시예를 참조하여 예시될 것이지만, 이에 제한되지는 않는다. NMR 및 LCMS 특성을 표 3에 나타낸다. 사용된 중간체는 표 2에 열거되어 있다.
표 1 - 실시예
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
화학식 (1)의 화합물의 제조 방법
화학식 (1)의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 화학식 (1)에 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법이 제공된다. 화학식 (1)의 화합물 및 관련 중간체는 본원에 기재된 절차 및 반응식에 따라 제조될 수 있다. 개시된 중간체는 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물의 합성에 적용될 수 있다. 본원에 기재된 절차는 화학식 (1)의 하나 이상의 중간체 또는 화합물의 합성에 적용될 수 있다. 화학식 (1)의 화합물은 다른 화학식 (1)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 중간체는 그 자체로 분리 또는 완전한 특성화 없이 후속 합성 단계에서 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 하기 일반 반응식에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00154
본 발명의 특정 화합물은 하기 일반 반응식에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00155
Figure pct00156
중간체를 상업적으로 사용할 수 있는 경우 표 3의 CAS(Chemical Abstracts Service) 참조 번호로 식별되며, 상업적으로 사용할 수 없는 경우 표준 변환을 사용한 중간체의 합성이 여기에 자세히 설명되어 있다. 상용 시약은 추가 정제 없이 사용되었다.
일반 절차
실온(RT)은 약 20-27 oC를 나타낸다. 1H NMR 스펙트럼은 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 주위 온도에서 400MHz에서 기록되었다. 화학적 이동 값은 백만분율(ppm), 즉 (δ) 값으로 표시된다. 표준 약어 또는 그 조합은 NMR 신호의 다중성에 사용된다. 예를 들어 s=단일선, br=광대역, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, 퀸=오중선 또는 p=오중선, h= 7중선, dd=이중선의 이중선, dt=삼중선의 이중선, m=다중선. 커플링 상수는 Hz로 측정된 J 값으로 나열된다. NMR 및 질량 분광법 결과는 배경 피크를 설명하도록 수정되었다. 크로마토그래피는 실리카 또는 C18 실리카를 이용하여 정압조건에서 수행되는 컬럼 크로마토그래피(flash chromatography)를 말한다.
LCMS 방법
LCMS 실험은 아래 조건에서 전기분무 조건을 사용하여 수행되었다(용매: A1 = H2O:MeCN (95:5) 내 0.1% TFA; A2 = H2O 내 5 mM 암모늄 아세테이트; A3 = 2.5 L H2O + 2.5 mL 28% H2O 내 암모니아 용액; A4 = H2O:MeCN (95:5) 내 0.1% HCO2H; A5 = H2O 내 10 mM NH4HCO3; A6 = 0.2%의 28% H2O 내 암모니아 용액; A7 = 0.1% H2O 내 TFA; A8 = 5 mM H2O 내 NH4HCO3; A9 = 10 mM H2O 내 암모늄 아세테이트; B1 = MeCN 내 0.1% TFA; B2 = MeCN; B3 = 2.5 L MeCN + 135 mL H2O + 2.5 mL 28% H2O 내 암모니아 용액.) LCMS 데이터가 다음 형식으로 제공된다: 질량 이온, 전자 분무 모드(양 또는 음), 체류 시간(실험 텍스트 및 표 2); 질량 이온, 전자분무 모드(양 또는 음), 체류 시간, 대략적인 순도(표 3).
방법 1. 장비: G1315A DAD를 갖는 Hewlett Packard 1100, Micromass ZQ; 칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18, 3 미크론, 2.0 x 30 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A3 내 B3 (%)]: 0.00/2, 0.10/2, 8.40/95, 10.00/95; 주입 부피 1 μL; 자외선 검출 230 내지 400 nM; 칼럼 온도 45 °C; 유속 1.5 mL/min.
방법 2. 장비: Agilent Technologies 1290 Infinity II 시리즈 LC, 6125 Quadrupole MSD SL; 칼럼: Waters XBridgeC8 3.5 미크론, 4.6 x 50 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A1 내 B1 (%)]: 0.0/5, 2.5/95,4.0/95,4.5/5,6.0/5; 주입 부피 1 μL; 자외선 검출 210 내지 400 nM; 칼럼 온도 25 °C; 1.5 mL/min.
방법 3. 장비: Agilent Technologies 1290 Infinity II 시리즈 LC, 6125 Quadrupole MSD SL; 칼럼: Zorbax XDB C18, 5 미크론; 구배 [시간 (min)/용매 A4 내 B2 (%)]: 0.00/5, 2.50/95, 4.00/95, 4.50/5, 6.00/5; 주입 부피 1 μL; 자외선 검출 210-400 nm; 칼럼 온도 25 °C; 유속 1.5 mL/min.
방법 4. 장비: Chemstation 소프트웨어, 다이오드 어레이 검출기를 갖는 Agilent Technologies 1260 LC, APCI 및 ES 소스를 갖는 Agilent 6120 Quadrupole MS; 칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18, 3 미크론, 2 x 30 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A3 내 B3 (%)]: 0.00/5, 2.00/95, 2.50/95, 2.60/5, 3.00/5; 주입 부피 0.5 μL; 자외선 검출 190-400 nm; 칼럼 온도 40 °C; 유속 1.5 mL/min.
방법 5. 장비: Waters Acquity UPLC, Waters 3100 PDA 검출기, SQD; 칼럼: Acquity BEH C-18, 1.7 미크론, 2.1 x 100 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A2 내 B2 (%)]: 0.00/2, 2.00/2, 7.00/50, 8.50/80, 9.50/2, 10.0/2; 주입 부피 1μL; 검출 파장 214 nm; 칼럼 온도 30 °C; 유속 분 당 0.3 mL.
방법 6. 장비: Agilent Technologies 1290 Infinity II 시리즈 LC, 6125 Quadrupole MSD SL; 칼럼: Waters XBridgeC8 3.5 미크론, 4.6 x 50 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A5 내 B2 (%)]: 0.0/10, 4.0/95, 5.0/95, 5.5/10, 7.0/10.; 주입 부피 1 μL; 자외선 검출 210 내지 400 nM; 칼럼 온도 25 °C; 유속 1.2 mL/min.
방법 7. 장비: Agilent Technologies 1290 Infinity II 시리즈 LC, 6125 Quadrupole MSD SL; 칼럼: Zorbax 이클립스 플러스 C18, 1.8 미크론, 2.1 x 50mm; 구배 [시간 (min)/용매 A4 내 B2 (%)]: 0.0/5, 0.25/5, 2.5/100, 3.0/100, 3.1/5, 4.0/5; 주입 부피 1 μL; 자외선 검출 210-400 nm; 칼럼 온도 25 °C; 유속 0.8 mL/min.
방법 8. 장비: Waters Acquity UPLC, Waters 3100 PDA 검출기, SQD; 칼럼: Acquity HSS-T3, 1.8 미크론, 2.1 x 100 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A7 내 B2 (%)]: 0.0/10, 1.00/10, 2.00/15, 4.50/55, 6.00/90, 8.00/90, 9.00/10, 10.00/10; 주입 부피 1μL; 검출 파장 214 nm; 칼럼 온도 30 °C; 유속 분 당 0.3 mL.
방법 9. 장비: Waters Acquity UPLC, Waters 3100 PDA 검출기, SQD; 칼럼: Acquity BEH C-18, 1.7 미크론, 2.1 x 100 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A2 내 B2 (%)]: 0.00/5, 0.25/5, 1.50/35, 2.50/95, 3.20/95 3.60/5, 4.00/5; 주입 부피 1 μL; 검출 파장 214 nm; 칼럼 온도 35 °C; 유속 분 당 0.6 mL 내지 3.20 min 이후 분 당 0.8 mL.
방법 10. 장비: Agilent Technologies 1290 Infinity II 시리즈 LC, 6125 Quadrupole MSD SL; 칼럼: Zorbax extend C18, 5 미크론, 4.6 x 50 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A9 내 B2 (%)]: 0.0/10, 4.0/95, 5.0/95, 5.5/5, 6.0/5; 주입 부피 1 μL; 자외선 검출 210-400 nm; 칼럼 온도 25 °C; 유속 1.2 mL/min.
방법 11. 장비: Agilent Technologies 1290 Infinity II 시리즈 LC, 6125 Quadrupole MSD SL; 칼럼: Acquity BEH C18, 1.7 미크론, 2.1 x 50 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A9 내 B2 (%)]: 0.0/5, 0.25/5, 2.5/100, 3.0/100, 3.1/5, 4.0/5; 주입 부피 1 μL; 자외선 검출 210-400 nm; 칼럼 온도 25 °C; 유속 0.8 mL/min.
방법 12. 장비: Agilent Technologies 1290 Infinity II 시리즈 LC, 6125 Quadrupole MSD SL; 칼럼: Atlantis dC18, 5 미크론, 4.6 x 50 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A4 내 B2 (%)]: 0.0/5, 2.5/95, 4.0/95, 4.5/5, 6.0/5; 주입 부피 1 μL; 자외선 검출 210-400 nm; 칼럼 온도 25 °C; 유속 1.5 mL/min.
GCMS 방법
GCMS 데이터가 다음 형식으로 제공된다: 질량 이온, 전자분무 모드(양 또는 음), 체류 시간.
방법 1. 장비: Agilent GCMS 7890B; 칼럼: HP-5ms UI (30m x 250μm x 0.25μm); 입구 온도: 250 °C; 분할 비율: 75:1; 오븐 온도: 50 °C, 시간 3 min 유지; 램프 1: 40 °C/min 내지 300 °C, 시간 2 min 유지; 검출기 온도: 310 °C; 칼럼 유속: 2 mL/min; 공기 유속: 300 mL/min; H2 유속: 40 mL/min; 메이크업 유속 (He): 25 mL/min; 소스 온도: 230 °C.
방법 2. 장비: Agilent GCMS 7890B; 칼럼: HP-5ms UI (30m x 250μm x 0.25μm); 입구 온도: 250 °C; 분할 비율: 75:1; 오븐 온도: 120 °C, 시간 1 min 유지; 램프 1: 40 °C/min 내지 300 °C, 시간 4 min 유지; 검출기 온도: 310 °C; 칼럼 유속: 2 mL/min; 공기 유속: 300 mL/min; H2 유속: 40 mL/min; 메이크업 유속 (He): 25 mL/min; 소스 온도: 230 °C.
MS 방법
방법 1. 버퍼를 사용하여 UPLC 컬럼을 통해 4~6분 실행한 후 Waters QDA 또는 Waters SQD 기기에서 수집한 데이터.
Prep HPLC 방법
용매 조건은 LCMS 방법 섹션을 참조.
방법 1. 장비: Agilent Technologies 1260 Infinity II 시리즈 LC / 6125 Quadrupole MSD; 칼럼: Waters XBridge C8 5 미크론 19 x 150 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A5 내 B2 (%)]: 0.0/10, 15/95, 18/95, 19/10, 21/10.
방법 2. 장비: Gilson Semi Preparative HPLC 시스템 - 321 Pump/171 다이오드 어레이 검출기/GX-271 액체 Handler; 칼럼: 용매 A6 내 B2(%)는 개별 실행 기준에 따라 다르다(자세한 내용은 예시된 절차 참조).
방법 3. 장비: Waters 2767 자동 정제; 칼럼: Reprosil Gold C18 5 미크론 19 x 250 mm; 구배 15 min, 용매 A2 내 B2(%)는 개별 실행 기준에 따라 다르다(자세한 내용은 예시된 절차 참조).
방법 4. 장비: Agilent Technologies 1260 Infinity II 시리즈 LC / 6125 Quadrupole MSD; 칼럼: Waters XBridge C8 5 미크론 19 x 150 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A7 내 B2 (%)]: 0.0/10, 15/95, 18/95, 19/10, 21/10.
방법 5. 장비: Waters 2767 자동 정제; 칼럼: Xtimate 헥실 페닐 10 미크론 19 x 250 mm; 구배 18 min, 용매 A8 내 B2(%)는 개별 실행 기준에 따라 다르다(자세한 내용은 예시된 절차 참조).
방법 6. 장비: Waters 2767 자동 정제; 칼럼: X Select C18 10 미크론 19 x 250 mm; 구배 20 min, 용매 A8 내 B2(%)는 개별 실행 기준에 따라 다르다(자세한 내용은 예시된 절차 참조).
키랄 SFC 방법
방법 1. 장비: PIC Solution PIC-100, PIC-150, PIC-175 및 PIC-400; 칼럼: Lux A1 5 미크론, 21.2 x 250 mm; 공-용매 0.5% MeOH 내 이소-프로필 아민; 칼럼 온도 35 °C; 20 mL/min.
방법 2. 장비: Prep SFC 100 제어 소프트웨어 및 자외선/Vis 검출기를 갖는 Sepiatec Prep SFC 100; 칼럼: Lux C1 5 미크론, 21.2 x 250 mm; 공-용매 0.2% IPA 내 NH3; 칼럼 온도 40 °C; 50 mL/min.
방법 3. 장비: PIC Solution PIC 10-20 및 PIC-10; 칼럼: Lux A1 3 미크론, 2 x 50 mm; 공-용매 0.5% MeOH 내 이소-프로필 아민; 칼럼 온도 35 °C; 3 mL/min.
방법 4. 장비: Masslynx 소프트웨어, PDA 검출기 및 QDa 질량 검출기를 갖는 Waters Acquity UPC2; 칼럼: Lux C1 3 미크론, 2 x 50 mm; 공-용매 IPA; 칼럼 온도 45 °C; 1.5 mL/min.
방법 5. 장비: PIC Solution PIC-100, PIC-150, PIC-175 및 PIC-400; 칼럼: Lux A1 5 미크론, 21.2 x 250 mm; 공-용매 MeOH/MeCN (1:1); 칼럼 온도 35 °C; 30 mL/min.
방법 6. 장비: PIC Solution PIC 10-20 및 PIC-10; 칼럼: Lux A1 3 미크론, 2 x 50 mm; 공-용매 MeOH/MeCN (1:1); 칼럼 온도 35 °C; 3 mL/min.
방법 7. 장비: PIC Solution PIC-100, PIC-150, PIC-175 및 PIC-400; 칼럼: Chiralpak AS-H, 30 x 250 mm; 공-용매 0.5% MeOH 내 이소-프로필 아민; 칼럼 온도 35 °C; 30 mL/min.
약어
aq = 수성
Boc = tert-부톡시카보닐
DAST = (디에틸아미노)설퍼 트리플루오리드
데이비스 시약 = 2-(페닐설포닐)-3-페닐-옥사지리딘
dba = 디벤질리덴아세톤
DCM = 디클로로메탄
Dess-Martin = 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMA = N,N-디메틸아세트아미드
DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMF-DMA = N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
DMS = 디메틸 설파이드
DMSO = 디메틸설폭사이드
dppf = 1,1′-페로센디일-비스(디페닐포스핀)
EDCI = N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카보디이미드 히드로클로라이드
ES = 전자분무
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
h = 시간(s)
HATU = N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메타나미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드
HMDS = 헥사메틸디실라잔
IPA = i-프로필 알콜
L = 리터
LC = 액체 크로마토그래피
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광계
LiAlH4 = 리튬 알루미늄 하이드리드
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
min = 분(s)
MS = 질량 분광계
NMP = 1-메틸-2-피롤리디논
MR = 핵자기 공명
MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르
NIS = N-아이오도숙신이미드
Pet-에테르 = 석유 에테르
pin = 피나콜
RT = 실온
RuPhos = 2-디사이클로헥실포스피노-2′,6′-디이소프로폭시비페닐
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
SPhos = 2-디사이클로헥실포스피노-2′,6′-디메톡시비페닐
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TMSI = 아이오도트리메틸실란
TrixiePhos = rac-2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1′-비나프틸
Ts = para-톨루엔설포닐
XPhos = 2-디사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐
접두사 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 일반적인 의미: 노멀, 2차, 이소 및 3차를 갖는다.
중간체의 합성
치환된 (디메틸아미노)메틸렌 중간체의 제조
중간체 1, ( E )-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 1
Figure pct00157
DMF-DMA (100 mL) 내 피페리딘-2,4-디온 (10 g, 88.5 mmol)의 용액을 100 °C에서 3 h 동안 및 이후 RT에서 15 h 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과하고, Et2O (2x30 mL)로 헹구고 진공에서 건조시키고 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온을 갈색 고체로서 얻었다 (5 g, 33%). 표 2에서의 데이터.
중간체 2, 2-((디메틸아미노)메틸렌)사이클로헥산-1,3-디온
Figure pct00158
표제 화합물 (1.3 g, 88%)을 중간체 1의 방법을 사용하여 100 °C에서 3 h 동안 가열시킨 DMF-DMA (10 mL) 내 사이클로헥산-1,3-디온 (1 g, 8.8 mmol)로부터 제조했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 17, ( E )-3-((디메틸아미노)메틸렌)-6-메틸피페리딘-2,4-디온
Figure pct00159
표제 화합물 (390 mg, 91%)을 중간체 1의 방법을 사용하여 RT에서 2 h 동안 교반한 DMF-DMA (0.5 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 내 6-메틸피페리딘-2,4-디온 (300 mg, 2.36 mmol)로부터 제조했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 20, ( E )-3-((디메틸아미노)메틸렌)-5-메틸피페리딘-2,4-디온
Figure pct00160
표제 화합물 (257 mg, 90%)을 중간체 1의 방법을 사용하여 RT에서 2 h 동안 교반한 DMF-DMA (0.3 mL) 및 톨루엔 (2 mL) 내 5-메틸피페리딘-2,4-디온 (200 mg, 1.56 mmol)로부터 제조했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 19, 에틸 ( Z )-4-( tert -부톡시)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 2
Figure pct00161
단계 1. 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (2.00 g, 12.2 mmol) 및 t-BuOH (1.80 g, 24.3 mmol)을 DMF (5 mL) 내 소듐 하이드리드 (미네랄 오일 내 60%, 1.46 g, 36.5 mmol)의 현탁액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N HCl (20 mL)로 급냉하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (3x50 mL). 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 에틸 4-(tert-부톡시)-3-옥소부타노에이트를 황색 액체로서 얻었다 (1.60 g, 65%).
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.26-1.20 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
단계 2. DMF-DMA (1.27 mL)을 한방울씩 1,4-디옥산 (10 mL) 내 에틸 4-(tert-부톡시)-3-옥소부타노에이트 (1.60 g, 7.91 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 50 °C에서 2 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 에틸 (Z)-4-(tert-부톡시)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트를 갈색 액체로서 얻었다 (1.60 g, 79%). 표 2에서의 데이터.
치환된 디히드로피리딘온 및 동등 중간체의 제조
중간체 35, 3-아세틸-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-히드록시-5,6-디히드로피리딘-2(1 H )-온의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 3
Figure pct00162
단계 1. 4 Å 분자체 (10 g)을 DCM (100 mL) 내 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (5 g, 30.1 mmol) 및 메틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (5.38 g, 38.7 mmol)의 현탁액에 RT에서 부가하고 이후 트리에틸 아민 (15 mL, 107 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 15 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM (100 mL)로 세척했다. 여액을 10% NaHCO3 용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 MeOH (50 mL) 용해시키고, -40 °C까지 냉각시키고 NaBH4 (1.71 g, 45.2 mmol)을 조금씩 부가하고 반응 혼합물을 -40 °C에서 1 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 얻어진 잔사를 EtOAc (200 mL) 내에 용해시키고 H2O (200 mL)로 세척했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 메틸 3-((2,4-디메톡시벤질)아미노)프로파노에이트를 옅은 황색 검으로서 얻었다 (6.8 g, 89%).
LCMS (방법 3): m/z 254.1 (ES+), 1.02 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48-6.44 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H). 1 교환가능한 양성자 관찰되지 않음.
단계 2. o-자일렌 (100 mL) 내 메틸 3-((2,4-디메톡시벤질)아미노)프로파노에이트 (6.8 g, 26.8 mmol) 및 2,2,6-트리메틸-4H-1,3-디옥신-4-온 (7.6 g, 53.7 mmol)의 용액을 130 °C에서 4 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 pet-에테르 내 0-50% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(N-(2,4-디메톡시벤질)-3-옥소부탄아미도)프로파노에이트를 황색 검으로서 얻었다 (6.0 g, 66%).
LCMS (방법 7): m/z 338.2 (ES+), 1.82 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.59-6.47 (m, 2H), 4.42-4.34 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 9H), 3.64 (s, 2H), 3.58-3.56 (m, 4H), 2.12 (s, 3H).
단계 3. 소듐 메톡사이드 (0.6 g, 11.3 mmol)을 MeOH (50 mL) 내 메틸 3-(N-(2,4-디메톡시벤질)-3-옥소부탄아미도)프로파노에이트 (2.5 g, 7.42 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 50 °C에서 4 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 EtOAc (50 mL) 내에 용해시키고 물 (50 mL)로 세척했다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-40 % EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-아세틸-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-히드록시-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온을 회백색 고체로서 얻었다 (450 mg, 20%). 표 2에서의 데이터.
중간체 44, tert -부틸 3-(2-메톡시아세틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카복실레이트의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 4
Figure pct00163
N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (0.180 g, 0.94 mmol) 및 DMAP (0.126 g, 1.03 mmol)을 DCM (10 mL) 내 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카복실레이트 (0.2 g, 0.94 mmol) 및 2-메톡시아세트산 (0.084 g, 0.94 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 및 DCM (2x30 mL) 사이에서 분배시켰다. 조합시킨 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-20% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-메톡시아세틸)-2,4-디옥소피페리딘-1-카복실레이트를 황색 액체로서 얻었다 (0.2 g, 75%). 표 2에서의 데이터.
치환된 플루오로피리딘 중간체의 제조
중간체 3, 4-플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 5
Figure pct00164
단계 1. 1,4-디옥산 (60 mL) 내 2-브로모-4-플루오로피리딘 (4.0 g, 22.7 mmol)의 용액을 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고 비스(트리부틸주석) (17.3 mL, 34.0 mmol), LiCl (2.88 g, 68.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.31 g, 1.13 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 120 °C에서 16 h 동안 가열했다. 반응을 물 (100 mL)로 급냉하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (2x100 mL). 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 4-플루오로-2-(트리부틸스타닐)피리딘를 황색 액체로서 얻었다 (14.3 g 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
MS (방법 1): m/z 388 (ES+)
단계 2. 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.33 g, 5.18 mmol)을 1,4-디옥산 (30 mL) 내 4-플루오로-2-(트리부틸스타닐)피리딘 (14.3 g, 5.18 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고 CuI (98 mg, 0.51 mmol), Pd(PPh3)4 (299 mg, 0.26 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 120 °C에서 16 h 동안 가열했다. 반응을 물 (30 mL)로 급냉하고 수성 층을 EtOAc 추출했다 (2x100 mL). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 헥산 내 5-10% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘을 옅은 황색 액체로서 얻었다 (400 mg, 2 단계에 걸쳐 6.4%). 표 2에서의 데이터.
중간체 4, 2-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 6
Figure pct00165
1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.14 mL, 0.88 mmol)을 1,4-디옥산 (4 mL)/물 (0.4 mL) 내 2-플루오로피리딘-4-보론산 (150 mg, 1.06 mmol), K2CO3 (146 mg, 1.06 mmol) 및 PdCl2(dppf).DCM (129 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (6 mL) 및 EtOAc (6 mL) 사이에서 분배시키고 유기 층을 제거했다. 수성 층을 EtOAc (2x6 mL)로 추출하고, 조합 유기 층을 건조시키고 (상 분리기) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 i-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘을 황색 액체로서 얻었다 (167 mg, 74%). 표 2에서의 데이터.
중간체 5, 2-플루오로-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘
Figure pct00166
표제 화합물 (1.8 g, 86%)을 중간체 4의 방법을 사용하여 90 °C에서 1 h 동안 가열한 1,4-디옥산 (20 mL)/물 (5 mL) 내 (2-플루오로피리딘-4-일)보론산 (1.3 g, 7.77 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.3 g, 9.30 mmol), PdCl2(dppf).DCM (284 mg, 0.38 mmol) 및 K2CO3 (3.2 g, 22.3 mmol)로부터 제조했다. 표제 화합물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (70 mL) 사이에서 분배시켜 갈색 오일로서 분리했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 (50 mL), 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-30% pet-에테르 내 EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 18, 2-클로로-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘
Figure pct00167
표제 화합물 (3.00 g, 88%)을 중간체 4의 방법을 사용하여 90 °C에서 2 h 동안 가열한 1,4-디옥산 (33.7 mL)/물 (11.3 mL) 내 (2-클로로피리딘-4-일)보론산 (1.84 g, 11.7 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.00 g, 11.7 mmol), PdCl2(dppf).DCM (476 mg, 0.58 mmol) 및 K2CO3 (4.84 g, 35.0 mmol)로부터 제조했다. 표제 화합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에서 분배시켜 무색 오일로서 분리했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (2x50 mL). 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 10-12% 헥산 내 EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 표 2에서의 데이터.
치환된 히드라지닐 중간체의 제조
중간체 6, 2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-4-히드라지닐피리딘의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 7
Figure pct00168
단계 1. 한 꼬집의 요오드를 DMF (300 mL) 내 활성 아연 (35 g, 583 mmol)의 교반 용액에 부가하고 용액을 50 °C에서 5 min 동안 가열하고 이후 DMF (50 mL) 내 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (32 g, 124 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 50 °C에서 1 h 동안 가열하고 이후 RT까지 냉각하도록 방치했다. 잔류 아연을 침강하도록 방치하고 상청의 옅은 녹색 DMF 층을 캐뉼라를 통해 DMF (50 mL) 내 2-브로모-4-클로로피리딘 (16 g, 83.3 mmol) 및 RuPhos (2.3 g, 4.99 mmol)의 탈기 현탁액으로 옮기고 이후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (3.8 g, 4.16 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 70 °C에서 16 h 동안 가열하고 이후 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc (600 mL)로 세척했다. 여액을 염수 (3x300 mL)로 세척했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-5% pet-에테르 내 EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘을 황색 반고체로서 얻었다 (8 g, 33%).
LCMS (방법 3): m/z 290.1 (ES+), 2.65 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.61-7.41 (m, 4H), 4.23 (s, 2H).
단계 2. 히드라진 수화물 (20 g, 415 mmol)을 밀봉된 튜브 내에서 IPA (100 mL) 내 4-클로로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘 (8 g, 27.68 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 110 °C에서 72 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 물 (200 mL) 및 EtOAc (200 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 (200 mL), 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-4-히드라지닐피리딘을 황색 검으로서 얻었다 (5 g, 63%). 표 2에서의 데이터.
중간체 7, 2-히드라지닐-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘
Figure pct00169
표제 화합물 (486 mg, 80%)을 중간체 4 및 중간체 6, 단계 2의 방법을 사용하여 1,4-디옥산 (40 mL) 내 (2-클로로피리딘-4-일)보론산 (3.6 g, 23.2 mmol), 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (5 g, 21.09 mmol), PdCl2(dppf).DCM (3.4 g, 4.21 mmol, 20 mol%) 및 K2CO3 (3.4 g, 25.3 mmol)을 100 °C에서 1 h 동안 가열하고; 그리고 EtOH (4 mL) 내 단계 1 생성물 (500 mg, 1.84 mmol), 히드라진 수화물 (0.45 mL, 9.20 mmol)을 150 °C에서 12 h 동안 가열하여 2 단계로 제조했다. 단계 2의 완료 후, EtOAc (6 mL) 및 물 (6 mL) 사이에서 분배시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 분리했다. 수성 층을 EtOAc (2x6 mL)로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기) 용매를 진공에서 제거했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 39, 4-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤질)-2-히드라지닐피리딘
Figure pct00170
표제 화합물 (110 mg, 미정제)을 중간체 4 및 중간체 6, 단계 2의 방법을 사용하여 1,4-디옥산 (8 mL)/물 (2 mL) 내 (2-플루오로피리딘-4-일)보론산 (145 mg, 1.03 mmol), 1-(클로로메틸)-3-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤젠 (중간체 26, 200 mg, 1.03 mmol), PdCl2(dppf).DCM (84 mg, 0.103 mmol) 및 K2CO3 (426 mg, 3.09 mmol) 110 °C에서 16 h 동안 가열하고; 그리고 IPA (10 mL) 내 히드라진 수화물 (0.5 mL, 9.77 mmol)을 100 °C에서 48 h 동안 가열하여 2 단계로 제조했다. 단계 2의 완료 후, EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에서 분배시켜 표제 화합물을 황색 검으로서 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (10 mL). 조합시킨 유기 층을 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 8, 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-히드라지닐피리딘
Figure pct00171
표제 화합물 (350 mg, 100%)을 중간체 6, 단계 2의 방법을 사용하여 EtOH (10 mL) 내 2-플루오로-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘 (중간체 5, 300 mg, 1.17 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.17 mL, 3.52 mmol)을 60 °C에서 16 h 동안 가열하여 제조했다. 표제 화합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에서 분배시켜 갈색 오일로서 분리했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 (50 mL), 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 9, 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-3-히드라지닐피리다진의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 8
Figure pct00172
단계 1. 한 꼬집의 요오드를 건조 DMF (30 mL) 내 활성 아연 (1.49 g, 23.0 mmol)의 교반 용액에 부가하고 50 °C까지 5 min 동안 가열하고 이후 DMF (10 mL) 내 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.19 g, 4.61 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 50 °C에서 1 h 동안 가열하고 이후 RT까지 냉각하도록 방치했다. 잔류 아연을 침강하도록 방치하고 상청의 옅은 녹색 DMF 층을 캐뉼라를 통해 DMF (10 mL) 내 5-클로로피리다진-3(2H)-온 (200 mg, 1.53 mmol), RuPhos (70 mg, 0.15 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (140 mg, 0.15 mmol)의 탈기 현탁액으로 옮기고 반응 혼합물을 100 °C까지 16 h 동안 가열하고 이후 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc (2x50 mL)로 세척했다. 여액을 물 (2x70 mL)로 세척했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-20% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리다진-3(2H)-온을 옅은 황색 액체로서 얻었다 (95 mg, 21%).
LCMS (방법 3): m/z 273.1 (ES+), 1.77 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 3.96 (s, 2H).
단계 2. POCl3 (2 mL) 내 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리다진-3(2H)-온 (90 mg)의 현탁액을 80 °C에서 1 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 얼음-물 (30 mL)로 급냉하고 EtOAc (30 mL)로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 (20 mL), 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 3-클로로-5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리다진을 갈색 액체로서 얻었다 (120 mg, 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS (방법 3): m/z 291.0 (ES+), 2.26 min에서.
단계 3. 히드라진 수화물 (0.2 ml, 0.68 mmol)을 에탄올 (20 mL) 내 3-클로로-5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리다진 (100 mg)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 16 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 (20 mL), 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-3-히드라지닐피리다진을 옅은 황색 액체로서 얻었다 (90 mg, 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 42, tert -부틸 2-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)히드라진-1-카복실레이트의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 9
Figure pct00173
단계 1. (3-클로로페닐)보론산 (188 mg, 1.2 mmol), 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질 브로미드 (0.16 mL, 1.00 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (223 mg, 2.1 mmol)을 DME/물 (2 mL:1 mL) 내에 용해시키고 반응 혼합물을 N2로 5 min 동안 탈기했다. 반응 혼합물을 이후 100 °C에서 마이크로파 내에서 3 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고 DCM로 추출했다 (3x3 mL). 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (상 분리기) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-100% i-헥산 내 Et2O로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[(3-클로로페닐)메틸]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠을 맑은 오일로서 얻었다 (303 mg, quant.).
LCMS (방법 1): m/z 이온화 관찰안됨 (ES+), 6.15 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.28-7.26 (m, 2H), 7.23 (tq, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.20 (ddq, J = 2.2, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 2.3, 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.10 -7.03 (m, 2H), 4.02 (d, J = 0.8 Hz, 2H).
단계 2. tert-부틸 카바제이트 (166 mg, 1.26 mmol), Pd(dba)2 (19 mg, 0.03 mmol), rac-2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1′-비나프틸 (13 mg, 0.03 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (514 mg, 1.57 mmol)을 마이크로파 바이알 내에 배치하고 이를 탈기하고 N2로 3회 재충전했다. 1,4-디옥산 (3 mL) 내에 용해시킨 1-[(3-클로로페닐)메틸]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (303 mg, 1.05 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 100 °C에서 마이크로파 내에서 8 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 mL) 및 물 (3 mL) 사이에서 분배시키고 유기 층을 제거했다. 수성 층을 EtOAc (2x3 mL)로 추출하고, 조합 유기 층을 건조시키고 (상 분리기) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-20% i-헥산 내 Et2O로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)히드라진-1-카복실레이트을 맑은 오일로서 얻었다 (181 mg, 45%). 표 2에서의 데이터.
1-치환된 1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온 및 1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피롤로[3,2- c ]피리딘-4-온 중간체의 제조
중간체 10, 1-(6-클로로피리다진-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 10
Figure pct00174
단계 1. Et3N (2 mL)을 POCl3 (50 mL) 내 5-클로로피리다진-3(2H)-온 (5 g, 38.3 mmol)의 현탁액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 100 °C에서 12 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 0-20 % pet-에테르 내 EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,5-디클로로피리다진을 회백색 고체로서 얻었다 (2 g, 35%).
LCMS (방법 3): m/z 149.0 (ES+), 1.24 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 2. 히드라진 수화물 (0.5 mL)을 EtOH (20 mL) 내 3,5-디클로로피리다진 (2 g, 13.4 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 12 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 3-클로로-5-히드라지닐피리다진 (미정제)를 얻었다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS: 기록되지 않음.
1 H NMR: 기록되지 않음.
단계 3. AcOH (0.1 mL)을 EtOH (20 mL) 내 3-클로로-5-히드라지닐피리다진 (200 mg, 1.39 mmol) 및 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌) 피페리딘-2,4-디온 (중간체 1, 278 mg, 1.66 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 12 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 prep HPLC에 의해 정제하여 (방법 1) 1-(6-클로로피리다진-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 얻었다 (60 mg, 17%). 표 2에서의 데이터.
중간체 11, 1-(5-브로모피리딘-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00175
표제 화합물 (200 mg, 98%)을 중간체 10, 단계 2 및 3의 방법을 사용하여 EtOH (10 mL) 내 3-브로모-5-플루오로피리딘 (700 mg, 4.0 mmol) 및 히드라진 수화물 (1.92 g, 60 mmol)을 90 °C에서 12 h 동안 가열하고; 그리고 EtOH (20 mL) 내 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (중간체 1, 402 mg, 2.39 mmol) 및 아세트산 (0.01 mL)을 80 °C에서 15 h 동안 가열하여 2 단계로 제조했다. 단계 2의 완료 후, 표제 화합물을 침전된 고체를 여과하고 이를 EtOH (2x10 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 황색 고체로서 분리했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 40, 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00176
표제 화합물 (370 mg, 37%)을 중간체 10, 단계 2 및 3의 방법을 사용하여 IPA (50 mL) 내 3,5-디플루오로피리딘 (500 mg, 4.34 mmol 및 히드라진 수화물 (3.29 g, 65.17 mmol)을 100 °C에서 12 h 동안 가열하고; 그리고 EtOH (50 mL) 내 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (중간체 1, 1.37 g, 8.18 mmol) 및 아세트산 (0.05 mL)을 80 °C에서 16 h 동안 가열하여 2 단계로 제조했다. 단계 2의 완료 후, 표제 화합물을 용매를 진공에서 제거하여 황색 고체로서 분리했다. 잔사를 EtOAc (200 mL) 및 sat. NaHCO3 용액 (150 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액 (2x100 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH로 용리하면서 구배 플래시 크로마토그래피에 의해 정제했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 12, 1-(4-브로모피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00177
표제 화합물 (410 mg, 78%)을 중간체 10, 단계 3의 방법을 사용하여 EtOH (5 mL) 및 AcOH (0.01 mL) 내 4-브로모-2-히드라지닐피리딘 (300 mg, 1.78 mmol) 및 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌) 피페리딘-2,4-디온 (중간체 1, 332 mg, 1.78 mmol) 100 °C에서 10 h 동안 가열하여 제조했다. 표제 화합물을 Et2O로 분쇄로 황색 고체로서 분리했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 13, 1-(2-브로모피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 11
Figure pct00178
단계 1. NaNO2 (4.7 g, 69.4 mmol) 내 물 (30 mL)을 20% 수성 H2SO4 용액 (300 mL) 내 2-브로모피리딘-4-아민 (10 g, 57.8 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 부가하고 1h 동안 교반하고, 이후 20% 수성 H2SO4 용액 (100 mL) 내 SnCl2 (21.8 g, 116 mmol)를 0 °C에서 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 암모늄 히드록사이드 용액 (200 mL)로 최대 pH~8로 염기화시키고 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 물 (200 mL) 및 10% DCM 내 MeOH (400 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 (50 mL), 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 2-브로모-4-히드라지닐피리딘을 갈색 고체로서 얻었다 (7.0 g, 64%).
LCMS (방법 3): m/z 188.0 (ES+), 0.37 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.95 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H).
단계 2. 촉매적 양의 아세트산 (0.2 mL)을 EtOH (150 mL) 내 2-브로모-4-히드라지닐피리딘 (7.0 g, 37.2 mmol) 및 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (중간체 1, 4.3 g, 26.1 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 15 h 동안 가열했다. 침전된 고체를 여과하고, EtOH (2x50 mL) 및 pet-에테르 (2x50 mL)로 세척하고 1-(2-브로모피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 황색 고체로서 얻었다 (3.5 g, 32%). 표 2에서의 데이터.
중간체 37, 1-(5-브로모피리딘-3-일)-5-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00179
표제 화합물 (400 mg, 38%)을 중간체 13의 방법을 사용하여 6N HCl (10 mL) 내 5-브로모피리딘-3-아민 (1 g, 5.78 mmol) 및 물 (20 mL) 내 NaNO2 (590 mg, 8.67 mmol)를 15 min 동안 0 °C에서 교반하고, 이후 6N HCl (20 mL) 내 SnCl2 (2.1 g, 11.56 mmol)를 부가하고 RT에서 3 h 동안 교반했다; 그리고 EtOH (20 mL) 내 3-아세틸-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-히드록시-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온 (중간체 35, 700 mg, 2.29 mmol) 및 아세트산 (14 mg, 0.229 mmol)을 90 °C에서 15 h 동안 가열하여 2 단계로 제조했다. 단계 2의 완료 후, 표제 화합물을 용매를 진공에서 제거하여 황색 고체로서 분리했다. 잔사를 0-100% pet-에테르 내 EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 14, tert -부틸 1-(2-브로모피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-5-카복실레이트의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 12
Figure pct00180
NaH (368 mg, 15.3 mmol) 및 Boc 무수물 (3.34 g, 15.3 mmol)을 DMF (20 mL) 내 1-(2-브로모피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (중간체 13, 3 g, 10.2 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 12h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음-냉수 (500 mL) 및 EtOAc (250 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-80% 헥산 내 EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(2-브로모피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (2.6 g. 64%). 표 2에서의 데이터.
중간체 21, tert -부틸 1-(2-브로모피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5 H -피롤로[3,2- c ]피리딘-5-카복실레이트의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 13
Figure pct00181
단계 1. 분자체 (3 g)을 톨루엔 (50 mL) 내 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카복실레이트 (3 g, 14.1 mmol)의 교반 용액에 부가하고 이후 2,2-디메톡시에탄-1-아민 (1.53 mL, 14.1 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 70 °C에서 1 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (3x50 mL). 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 DCM (30 mL) 내에 용해시키고 0 °C까지 냉각시켰다. TFA (30 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-4% DCM 내 MeOH로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온을 회백색 고체로서 얻었다.
LCMS (방법 7): m/z 137.2 (ES+), 0.53 min에서.
단계 2. NEt3 (11.2 mL, 79.3 mmol) 및 DMAP (0.242 g, 1.98 mmol)을 MeCN (50 mL) 내 1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2.4 g, 13.23 mmol)의 교반 용액에 부가하고 이후 Boc 무수물 (15.9 mL, 69.4 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (3x50 mL). 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-25% pet-에테르 내 EtOAc로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디-tert-부틸 4-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (2.91 g, 65%).
LCMS (방법 7): m/z 281.2 (ES+), 2.56 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 26.8 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
단계 3. 암모늄 히드록사이드 용액 (20 mL)을 MeOH (30 mL) 내 디-tert-부틸 4-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트 (2.9 g, 8.63 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 70 °C에서 8 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-40% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (0.8 g, 39%).
LCMS (방법 7): m/z 235.2 (ES+), 1.66 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.36 (s, 1H), 6.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 4. Cs2CO3 (1.1 g, 3.409 mmol)을 DMF (10 mL) 내 2-브로모-4-플루오로피리딘 (0.2 g, 1.13 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트 (0.268 g, 1.13 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 100 °C에서 2 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2x50 mL). 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-40% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(2-브로모피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (0.38 g, 89%). 표 2에서의 데이터.
중간체 23, tert -부틸 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-5-카복실레이트의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 14
Figure pct00182
단계 1. 히드라진 수화물 (3 g, 60.39 mmol)을 IPA (50 mL) 내 4,6-디클로로피리미딘 (3 g, 20.1 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 16 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 톨루엔과 함께 공비증류시켜 4-클로로-6-히드라지닐피리미딘을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (2.5 g, 86%).
LCMS (방법 10): m/z 145.1 (ES+), 0.86 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.83 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.49 (s, 2H).
단계 2. 촉매적 양의 아세트산 (1 mL)을 에탄올 (30 mL) 내 4-클로로-6-히드라지닐피리미딘 (1 g, 6.94 mmol) 및 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (중간체 1, 1.2 g, 6.94 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 16 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 sat. NaHCO3 용액 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 잔사를 pet-에테르 내 0-100% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 회백색 고체로서 얻었다 (300 mg, 17%).
LCMS (방법 3): m/z 250.0 (ES+), 1.41 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.50 (d, J = 2.0 Hz, 4H).
단계 3. LiHMDS (THF 내 1M, 0.6 mL, 0.60 mmol)을 THF (5 mL) 내 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c] 피리딘-4-온 (100 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 부가하고 이후 RT에서 30 min 동안 교반했다. Boc 무수물 (130 mg, 0.60 mmol)을 이후 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 물 (50 mL)로 급냉하고 EtOAc로 추출했다 (50 mL). 유기 층을 분리하고, 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-50 % pet-에테르 내 EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (60 mg, 42%). 표 2에서의 데이터.
중간체 36, 1-(2-브로모피리딘-4-일)-5-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 15
Figure pct00183
단계 1. 히드라진 수화물 (26 g, 521 mmol)을 IPA (100 mL) 내 2-브로모-4-클로로피리딘 (20 g, 104 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 110 °C에서 16 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 EtOAc (500 mL) 내에 용해시키고 물 (500 mL)로 세척했다. 유기 층을 분리하고, 염수용액 (500 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 2-브로모-4-히드라지닐피리딘을 백색 고체로서 얻었다 (15 g, 77%).
LCMS (방법 10): m/z 188.2 (ES+), 1.06 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.95-7.93 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.32 (s, 2H).
단계 2. 4 Å 분자체를 EtOH (100 mL) 내 2-브로모-4-히드라지닐피리딘 (5 g, 26.6 mmol) 및 3-아세틸-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-히드록시-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온 (중간체 35, 9.7 g, 31.9 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 10 h 동안 교반했다. 아세트산 (1.6 mL, 26.6 mmol)을 이후 부가하고 반응 혼합물을 100 °C에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (2x50 mL)로 세척하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 EtOAc (300 mL) 내에 용해시키고 10% NaHCO3 용액 (100 mL)로 세척했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-50 % pet-에테르 내 EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-브로모피리딘-4-일)-5-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (4.1 g, 28%). 표 2에서의 데이터.
중간체 38, 1-(4-브로모피리딘-2-일)-5-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00184
표제 화합물 (700 mg, 25%)을 중간체 36의 방법을 사용하여 IPA (20 mL) 내 4-브로모-2-플루오로피리딘 (2 g, 11.4 mmol) 및 히드라진 수화물 (5.6 g, 114 mmol)을 85 °C에서 12 h 동안 가열하고; 그리고 EtOH (20 mL) 내 4 Å 분자체 (1 g) 및 3-아세틸-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-히드록시-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온 (중간체 35, 1.6 g, 5.31 mmol)을 RT에서 12 h 동안 교반하고, 이후 아세트산 (0.1 mL)를 부가하고 90 °C에서 12 h 동안 가열하여 2 단계로 제조했다. 단계 2의 완료 후, 표제 화합물을 여과 및 EtOAc (2x50 mL)로 헹굼 및 용매를 진공에서 제거하여 황색 고체로서 분리했다. 잔사를 EtOAc (50 mL) 내에 용해시키고 10% NaHCO3 용액 (50 mL)로 세척했다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-70 % pet-에테르 내 EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 41, tert -부틸 1-(2-브로모-5-메틸피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-5-카복실레이트의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 16
Figure pct00185
단계 1. 히드라진 수화물 (0.16 mL, 3.16 mmol)을 IPA (10 mL) 내 2-브로모-4-플루오로-5-메틸피리딘 (200 mg, 1.05 mmol)의 교반 용액에 RT에서 부가하고 반응 혼합물을 100 °C에서 16 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 10% NaHCO3 용액 (5 mL)로 분쇄하고 고체 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고 진공에서 건조시키고 2-브로모-4-히드라지닐-5-메틸피리딘을 회백색 고체로서 얻었다 (130 mg, 61%).
LCMS (방법 2): m/z 201.7 (ES+), 1.07 min에서.
1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 1.92 (s, 3H).
단계 2. (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (중간체 1, 162 mg, 0.97 mmol) 및 아세트산 (19 mg, 0.32 mmol)을 EtOH (10 mL) 내 2-브로모-4-히드라지닐-5-메틸피리딘 (130 mg, 0.64 mmol)의 용액에 RT에서 부가했다. 반응 혼합물을 80 °C에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 용액 (15 mL) 및 EtOAc (15 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 1-(2-브로모-5-메틸피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 황색 검으로서 얻었다 (100 mg, 51%).
LCMS (방법 10): m/z 307.0 (ES+), 1.12 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.52 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.42-3.41 (m, 2H), 2.89 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H).
단계 3. DMAP (7.96 mg, 0.07 mmol) 및 Boc 무수물 (0.09 mL, 0.39 mmol)을 THF (10 mL) 내 1-(2-브로모-5-메틸피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 RT에서 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 15 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-60% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(2-브로모-5-메틸피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (100 mg, 75%). 표 2에서의 데이터.
중간체 45, 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-아이오도-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 17
Figure pct00186
단계 1. 히드라진 수화물 (297 mg, 5.95 mmol)을 2-메톡시에탄올 (10 mL) 내 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (중간체 1, 500 mg, 2.97 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 130 °C에서 12 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 DCM 내 0-15% MeOH로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 갈색 고체로서 얻었다 (300 mg, 73%).
LCMS (방법 6): m/z 138.2 (ES+), 0.63 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.92 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H). 1 교환가능한 양성자 관찰되지 않음.
단계 2. NIS (980 mg, 4.37 mmol)을 DMF (10 mL) 내 (1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (300 mg, 2.18 mmol)의 교반 용액에 RT에서 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 12 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 DCM 내 0-15% MeOH로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-아이오도-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 회백색 고체로서 얻었다 (290 mg, 51%).
LCMS (방법 3): m/z 263.9 (ES+), 0.61 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.41 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 2.84-2.63 (m, 4H).
단계 3. KOt-Bu (246 mg, 2.20 mmol)을 NMP (10 mL) 내 3-아이오도-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (290 mg, 1.10 mmol)의 교반 용액에 부가하고 이후 4-플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘 (중간체 3, 362 mg, 1.32 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 140 °C에서 1 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2x50 mL). 조합시킨 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 DCM 내 0-15% MeOH로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-아이오도-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (150 mg, 26%). 표 2에서의 데이터.
치환된 트리아졸 및 피라졸 중간체의 제조
중간체 15, 1,5,6,7-테트라히드로-4 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-4-온의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 18
Figure pct00187
단계 1. 요오드 (0.26 g, 1 mmol)을 DMSO (12 mL) 내 사이클로헥사논 (2 g, 20 mmol) 및 1,2-디페닐디설판 (1.7 g, 80 mmol)의 교반 혼합물에 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 12 h 동안 가열했다. 반응을 물 (100 mL) 부가로 급냉하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (3x100 mL). 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 2-(페닐티오) 사이클로헥스-2-엔-1-온을 황색 액체로서 얻었다 (4.5 g 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
MS (방법 1): m/z 205 (ES+).
단계 2. 소듐 퍼아이오데이트 (9.39 g, 40 mmol)을 MeOH (1.2 mL) 및 H2O (12 mL) 내 2-(페닐티오) 사이클로헥스-2-엔-1-온 (4.5 g, 22 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. 반응을 물 (100 mL) 부가로 급냉하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (3x100 mL). 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 헥산 내 30-35% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(페닐설피닐) 사이클로헥스-2-엔-1-온을 오렌지색 검으로서 얻었다 (2.1 g, 43%).
MS (방법 1): m/z 221 (ES+).
단계 3. 소듐 아지드 (324 mg, 4 mmol)을 H2O (17 mL) 내 2-(페닐설피닐) 사이클로헥스-2-엔-1-온 (1 g, 4 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1 N HCl (19 mL)를 사용하여 pH 2로 산성화시키고 물 (100 mL)을 부가했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (3x100 mL). 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 1,5,6,7-테트라히드로-4H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-온을 회색 고체로서 얻었다 (220 mg, 35%). 표 2에서의 데이터.
중간체 16, 1,5,6,7-테트라히드로-4 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]피리딘-4-온의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 19
Figure pct00188
단계 1. 이소-아밀 니트라이트 (1.41 mL, 10.48 mmol)을 EtOH(5 mL) 내 2-클로로피리딘-3,4-디아민 (300 mg, 2.09 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 85 °C에서 16 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 1,5-디히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온을 갈색 고체로서 얻었다 (310 mg 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
MS (방법 1): m/z 134.9 (ES-)
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.46 (bs, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H). 1 교환가능한 양성자 관찰되지 않음.
단계 2. 10% Pd/C (50% w/w, 400 mg)을 천천히 MeOH (35 mL) 내 1,5-디히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온 (300 mg, 2.20 mmol)의 혼합물에 부가하고 반응 혼합물을 135 °C에서 H2 분위기 내에서 (150 psi) 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 이를 MeOH (25 mL)로 세척했다. 용매를 진공에서 제거하고 1,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온을 회색 고체로서 얻었다 (200 mg, 미정제). 표 2에서의 데이터.
중간체 43, 에틸 5-(2-(( tert -부톡시카보닐)아미노)에톡시)-1 H -피라졸-4-카복실레이트의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 20
Figure pct00189
단계 1. 히드라진 수화물 (2.5 g, 48 mmol)을 25% 수성 암모늄 히드록사이드 용액 (11 mL, 320 mmol) 내 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (8.5 g, 40 mmol)의 현탁액에 RT에서 부가하고 반응 혼합물을 60 °C에서 4 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 1.5 N HCl (30 mL)로 pH~7로 조정하고 EtOAc로 추출했다 (500 mL). 유기 층을 분리하고, 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 에틸 5-히드록시-1H-피라졸-4-카복실레이트를 회백색 고체로서 얻었다 (3 g, 48%).
LCMS (방법 7): m/z 157.2 (ES+), 0.43 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.22 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2. NEt3 (1 g, 10.25 mmol)을 DCM (30 mL) 내 에틸 5-히드록시-1H-피라졸-4-카복실레이트 (1.6 g, 10.3 mmol)의 교반 용액에 부가하고 이후 Boc 무수물 (2.23 g, 10.25 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 4 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 Et2O (2x30 mL)로 분쇄하고, 진공에서 건조시키고 1-(tert-부틸) 4-에틸 5-히드록시-1H-피라졸-1,4-디카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (1.9 g, 73%).
LCMS (방법 7): m/z 201.0 (ES+), 1.85 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.69 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3. Cs2CO3 (127 mg, 0.39 mmol)을 MeCN (2 mL) 내 1-(tert-부틸) 4-에틸 5-히드록시-1H-피라졸-1,4-디카복실레이트 (100 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 부가하고 이후 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트 (87 mg, 0.39 mmol)를 RT에서 부가하고 반응 혼합물을 85 °C에서 4 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (40 mL). 유기 층을 분리하고, 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-40% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(tert-부틸) 4-에틸 5-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-1H-피라졸-1,4-디카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (50 mg, 32%).
LCMS (방법 7): m/z 300.1 (ES+), 2.33 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.45 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.36-4.31 (m, 2H), 3.59 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4. NH4OH 용액 (2 mL)을 MeOH (2 mL) 내 1-(tert-부틸) 4-에틸 5-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-1H-피라졸-1,4-디카복실레이트 (50 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 70 °C에서 3 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (40 mL). 유기 층을 분리하고, 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 에틸 5-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (35 mg, 93%). 표 2에서의 데이터.
치환된 벤질 할라이드 중간체의 제조
중간체 22, 1-(클로로메틸)-3-사이클로프로필-5-플루오로벤젠의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 21
Figure pct00190
단계 1. K2CO3 (1.0 g, 12.87 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 내 메틸 3-브로모-5-플루오로벤조에이트 (1.0 g, 4.29 mmol) 및 사이클로프로필보론산 (401 mg, 4.72 mmol)의 교반 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 N2로 20 min 동안 탈기하고 이후 Pd(dppf)2Cl2.DCM 복합체 (350 mg, 0.429 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100 °C에서 12 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (200 mL) 및 EtOAc (80 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-50% 헥산 내 EtOAc로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트를 황색 액체로서 얻었다 (750 mg, 90%).
GCMS (방법 2): m/z 194.0 (ES+), 3.43 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.11-2.09 (m, 1H), 1.05-1.04 (m, 2H), 0.79-0.78 (m, 2H).
단계 2. LiAlH4 (THF 내 1.0 M, 7.72 mL, 7.72 mmol)을 THF (10 mL) 내 메틸 3-사이클로프로필-5-플루오로벤조에이트 (1 g, 5.15 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1.5 N HCl (25 mL)로 pH~7로 중화시켰다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 (3-사이클로프로필-5-플루오로페닐) 메탄올을 무색 액체로서 얻었다 (810 mg, 94%).
에서 GCMS (방법 1): m/z 166.1 (ES+), 7.15 min.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 6.88-6.87 (m, 2H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46-4.45 (m, 2H), 1.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 0.98-0.97 (m, 2H), 0.71-0.70 (m, 2H).
단계 3. 티오닐 클로라이드 (1.3 mL, 18.07 mmol)을 클로로포름 (10 mL) 내 (3-사이클로프로필-5-플루오로페닐)메탄올 (300 mg, 1.80 mmol)의 교반 용액에 RT에서 부가하고 반응 혼합물을 65 °C에서 12 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 용액 (20 mL)로 pH~7로 염기화시키고 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 1-(클로로메틸)-3-사이클로프로필-5-플루오로벤젠을 갈색 액체로서 얻었다 (300 mg, 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 31, 1-클로로-5-(클로로메틸)-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00191
표제 화합물 (70 mg, 미정제)을 중간체 22, 단계 2 및 3의 방법을 사용하여 THF (10 mL) 내 3-클로로-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.5 g, 2.06 mmol) 및 LiAlH4 (THF 내 2 M, 1.5 mL, 3.1 mmol)을 RT에서 1 h 동안 교반했다; 그리고 클로로포름 (5 mL) 내 티오닐 클로라이드 (0.03 mL, 0.43 mmol)를 RT에서 1 h 동안 교반하여 2 단계로 제조했다. 단계 2의 완료 후, 표제 화합물을 10% NaHCO3 용액 (50 mL)로 급냉하고 이후 DCM (50 mL)로 추출하여 회백색 고체로서 분리했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 24, 4-(클로로메틸)-1-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤젠의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 22
Figure pct00192
단계 1. K2CO3 (2.95 g, 21.42 mmol)을 MeCN:H2O (15 mL:2 mL) 내 3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (1 g, 7.14 mmol)의 교반 용액에 RT에서 부가했다, 이후 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (1.2 g, 8.57 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 60 °C에서 12h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 물 (20 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-100% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈알데히드를 무색 액체로서 얻었다 (400 mg, 30%).
GCMS (방법 2): m/z 190.0 (ES+), 2.19 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.45-7.26 (m, 1H).
단계 2. NaBH4 (160 mg, 4.21 mmol)을 천천히 MeOH (10 mL) 내 4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈알데히드 (400 mg, 2.10 mmol)의 현탁액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 물 (10 mL)로 급냉하고, 유기 층을 분리하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 물 (30 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-100% EtOAc 구배로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)메탄올을 무색 액체로서 얻었다 (260 mg, 64%).
GCMS (방법 2): m/z 192.0 (ES+), 2.63 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.34-7.29 (m, 2H), 7.21-7.03 (m, 2H), 5.37-5.34 (m, 1H), 4.50 (d, J = 4.4 Hz, 2H).
단계 3. SOCl2 (798 mg, 6.77 mmol)을 CHCl3 (15 mL) 내 (4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)메탄올 (260 mg, 1.35 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 65 °C에서 12 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3 용액 (50 mL) 및 DCM (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM로 추출했다 (50 mL). 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 4-(클로로메틸)-1-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤젠을 무색 액체로서 얻었다 (210 mg, 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 25, 5-(브로모메틸)-1,2-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 23
Figure pct00193
단계 1. LiAlH4 (THF 내 2 M, 1.6 mL, 3.32 mmol)을 한방울씩 THF (20 mL) 내 3,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (250 mg, 1.11 mmol)의 현탁액에 -40 °C에서 천천히 부가하고 반응 혼합물을 -40 °C에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 sat. NH4Cl 용액 (50 mL)로 급냉하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (2x100 mL). 유기 층을 분리하고, 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-60% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올을 무색 액체로서 얻었다 (130 mg, 56%).
GCMS (방법 1): m/z 212.0 (ES+), 2.19 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.75-7.71 (m, 1H), 7.56-7.41 (m, 1H), 5.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
단계 2. POBr3 (526 mg, 1.81 mmol)을 한방울씩DCM (15 mL) 내 (3,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (130 mg, 0.613 mmol)의 현탁액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 냉수 (50 mL)로 희석하고 sat. NaHCO3 용액 (40 mL)로 pH~7로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층 DCM로 추출했다 (2x50 mL). 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 5-(브로모메틸)-1,2-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 갈색 검으로서 얻었다 (140 mg, 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 26, 1-(클로로메틸)-3-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤젠의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 24
Figure pct00194
단계 1. LiAlH4 (THF 내 1.0 M, 7.0 mL, 7.0 mmol)을 THF (10 mL) 내 디메틸 5-플루오로이소프탈레이트 (3 g, 14.1 mmol)의 교반 용액에, 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1.5 N HCl (50 mL)로 pH~7로 중화시키고, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 메틸 3-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조에이트를 무색 액체로서 얻었다 (1.12 g. 43%).
GCMS (방법 1): m/z 184.0 (ES+), 7.34 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
단계 2. Dess-Martin 퍼아이오디난 (2.3 g, 5.54 mmol)을 DCM (10 mL) 내 메틸 3-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조에이트 (510 mg, 2.77 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 잔사를 0-30% 헥산 내 EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-플루오로-5-포르밀벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다 (410 mg, 81%).
GCMS (방법 1): m/z 182.0 (ES+), 6.76 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
단계 3. DAST (0.44 mL, 3.37 mmol)을 메틸 3-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (410 mg, 2.25 mmol)의 용액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 (20 mL)로 pH~7로 중화시키고, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 DCM (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-30% 헥산 내 EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤조에이트를 무색 액체로서 얻었다 (400 mg, 87%).
GCMS (방법 2): m/z 204.0 (ES+), 2.36 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.35-6.98 (m, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계 4. LiAlH4 (2.0 M THF 내, 0.45 mL, 0.90 mmol)을 THF (10 mL) 내 메틸 3-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤조에이트 (390 mg, 1.81 mmol)의 용액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1.5 N HCl (50 mL)로 pH~7로 중화시키고 이후 물 (100 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 (3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)메탄올을 무색 액체로서 얻었다 (230 mg, 72%).
GCMS (방법 2): m/z 176.0 (ES+), 6.36 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.39 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 5.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 5. 티오닐 클로라이드 (3 mL, 43.2 mmol)을 클로로포름 (10 mL) 내 (3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)메탄올 (170 mg, 0.96 mmol)의 용액에 RT에서 부가하고 반응 혼합물을 65 °C에서 12h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 (20 mL)로 pH~7로 중화시키고, 이후 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 1-(클로로메틸)-3-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤젠을 무색 액체로서 얻었다 (170 mg, 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 27, 1-클로로-5-(클로로메틸)-2,3-디플루오로벤젠의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 25
Figure pct00195
단계 1. 보란 디메틸 설파이드 복합체 (0.58 mL, 6.25 mmol)을 THF (6 mL) 내 3-클로로-4,5-디플루오로벤조산 (400 mg, 2.08 mmol)의 용액에 50 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 70 °C에서 2 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 0 °C까지 냉각시키고, 메탄올로 급냉하고 RT에서 12 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-30% 헥산 내 EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3-클로로-4,5-디플루오로페닐)메탄올을 분홍색 액체로서 얻었다 (237 mg, 63%).
단계 2. 티오닐 클로라이드 (1.8 mL, 25.2 mmol)을 클로로포름 (5 mL) 내 (3-클로로-4,5-디플루오로페닐)메탄올 (100 mg, 0.56 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 65 °C에서 12 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 용액 (20 mL)로 pH~7로 중화시키고, 이후 물 (50 mL) 및 DCM (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 1-클로로-5-(클로로메틸)-2,3-디플루오로벤젠을 무색 액체로서 얻었다 (90 mg, 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 28, 5-(클로로메틸)-1,3-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00196
표제 화합물 (128 mg, 25%)을 THF (50 mL) 내 3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (500 mg, 2.21 mmol) 및 보란 디메틸 설파이드 복합체 (THF 내 1 M, 11.1 mL, 11.1 mmol)을 RT에서 12 h 동안 교반했다; 그리고 클로로포름 (10 mL) 내 티오닐 클로라이드 (130 μL, 1.76 mmol)를 70 °C에서 12 h 동안 가열하여 중간체 27의 방법을 사용하여 2 단계로 제조했다. 단계 2의 완료 후, 표제 화합물을 10% NaHCO3 용액 (20 mL)로 pH~7로 중화, 및 이후 물 (50 mL) 및 DCM (50 mL) 사이에서 분배로 갈색 오일로서 분리했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 34, 5-(클로로메틸)-2-(디플루오로메톡시)피리딘
Figure pct00197
표제 화합물 (140 mg, 54%)을 중간체 27의 방법을 사용하여 THF (2 mL) 내 6-(디플루오로메톡시)니코틴산 산 (250 mg, 1.32 mmol) 및 보란 디메틸 설파이드 복합체 (THF 내 2 M, 3.3 mL, 6.6 mmol)를 85 °C에서 16 h 동안 가열하고; 그리고 클로로포름 (2 mL) 내 티오닐 클로라이드 (0.2 mL, 2.4 mmol)를 RT에서 3 h 동안 교반하여 2 단계로 제조했다. 단계 2의 완료 후, 표제 화합물을 얼음 냉수 (50 mL)로 급냉 및 DCM (2x50 mL)로 추출하여 무색 액체로서 분리했다. 조합시킨 유기 층을 염수용액 (100 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 29, 1-(클로로메틸)-3-플루오로-5-이소프로필벤젠의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 26
Figure pct00198
단계 1. 밀봉된 튜브 내에서, Cs2CO3 (1.39 g, 4.29 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (175 mg, 0.214 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디디옥사보롤란 (541 mg, 3.21 mmol)을 1,4-디옥산:H2O (10 mL:1 mL) 내 메틸 3-브로모-5-플루오로벤조에이트 (500 mg, 2.145 mmol)의 탈기 현탁액에 부가하고 반응 혼합물을 100 °C에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (100 mL). 조합시킨 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-20% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)벤조에이트를 무색 액체로서 얻었다 (380 mg, 91%).
GCMS (방법 1): m/z 194.0 (ES+), 6.89 min에서.
1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.88 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
단계 2. LiAlH4 (THF 내 1 M, 2.93 mL, 2.93 mmol)을 한방울씩 THF (20 mL) 내 메틸 3-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)벤조에이트 (380 mg, 1.95 mmol)의 현탁액에 -40 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 -40 °C에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 sat. NH4Cl 용액 (100 mL)로 급냉하고 EtOAc로 추출했다 (2x150 mL). 조합시킨 유기 층을 염수용액 (100mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-60% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐) 메탄올을 무색 액체로서 얻었다 (250 mg, 77%).
GCMS (방법 1): m/z 166.0 (ES+), 6.94 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.29 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H).
단계 3. Pd/C (100 mg)을 MeOH (25 mL) 내 (3-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)메탄올 (250 mg, 1.50 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 RT에서 4 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH (2x20 mL)로 세척하고 여액을 진공에서 농축하여 (3-플루오로-5-이소프로필페닐)메탄올을 무색 액체로서 얻었다 (230 mg, 91%).
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.03 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 5.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91-2.88 (m, 1H), 1.20-1.18 (m, 6H).
단계 4. 티오닐 클로라이드 (500 μL, 6.84 mmol)을 클로로포름 (10 mL) 내 (3-플루오로-5-이소프로필페닐)메탄올 (230 mg, 1.36 mmol)의 현탁액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 용액 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (100 mL). 조합시킨 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 1-(클로로메틸)-3-플루오로-5-이소프로필벤젠을 황색 액체로서 얻었다 (204 mg, 80%). 표 2에서의 데이터.
중간체 30, 1-(클로로메틸)-3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필)벤젠의 제조에 의해 예시된 대표적 절차 27
Figure pct00199
단계 1. K2CO3 (2.36 g, 17.14 mmol)을 1,4-디옥산:물 (18 mL:2 mL) 내 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔e (1.5 g, 8.57 mmol) 및 (3-플루오로-5-(메톡시카보닐)페닐)보론산 (1.86 g, 9.43 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기하고, 이후 Pd(dppf)2Cl2.DCM 복합체 (351 mg, 0.43 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 100 °C에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트패드를 통해 여과하고, DCM (100 mL)로 세척하고 여액을 진공에서 농축했다. 잔사를 0-15% pet-에테르 내 EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)벤조에이트를 무색 액체로서 얻었다 (1.2 g, 57%).
GCMS (방법 2): m/z 248.0 (ES+), 2.67 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 6.10-6.09 (m, 1H), 5.91-5.90 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 2. 디페닐(메틸)설포늄 테트라플루오로보레이트 (1.39 g, 4.84 mmol) 및 리튬 비스(헥사메틸디실라지드) 용액 (THF 내 1 M, 9.67 mL, 9.67 mmol)을 순차적으로 THF (50 mL) 내 메틸 3-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)벤조에이트 (0.8 g, 3.22 mmol)의 용액에 -78 °C에서 부가했다. 반응 혼합물을 -78 °C에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 sat. NH4Cl 용액 (100 mL)로 급냉하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (2x100 mL). 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-10 % pet-에테르 내 EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필)벤조에이트를 갈색 액체로서 얻었다 (180 mg, 7%).
GCMS (방법 2): m/z 262.0 (ES+), 3.07 min에서.
단계 3. NaBH4 (0.121 g, 3.2 mmol)을 조금씩 부가하고, 이후 EtOH (5mL) 내 CaCl2 (0.711 g, 6.41 mmol)의 용액을 한방울씩 메틸 EtOH (5 mL) 내 3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필)벤조에이트 (0.28 g, 1.06 mmol)의 용액에 0 °C에서 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 20 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 냉수 (50 mL)로 급냉하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (2x100 mL). 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 (3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필)페닐)메탄올을 무색 액체로서 얻었다 (130 mg, 52%).
LCMS (방법 3): m/z 이온화 관찰안됨 (ES+), 2.13 min에서.
1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.28 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 5.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.24-1.15 (m, 2H).
단계 4. 티오닐 클로라이드 (1.2 mL, 16.6 mmol)을 한방울씩 CHCl3 (20 mL) 내 (3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필)페닐)메탄올 (0.13 g, 0.55 mmol)의 용액에, 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 75 °C에서 48 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 1-(클로로메틸)-3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필)벤젠을 갈색 액체로서 얻었다 (150 mg, 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 32, 5-(클로로메틸)-3-플루오로-2-메톡시피리딘
Figure pct00200
표제 화합물 (294 mg, 62%)을 중간체 30, 단계 3 및 4의 방법을 사용하여 EtOH (5 mL) 내 메틸 5-플루오로-6-메톡시니코티네이트 (0.5 g, 2.6 mmol) 및 NaBH4 (0.15 g, 4.04 mmol) 및 EtOH (5 mL) 내 CaCl2 (0.44 g, 4.04 mmol)을 RT에서 1 h 동안 교반했다; 그리고 클로로포름 (10 mL) 내 티오닐 클로라이드 (1.13 g, 9.54 mmol)를 RT에서 1 h 동안 교반하여 2 단계로 제조했다. 단계 2의 완료 후, 무색 검으로서 반응 혼합물을 10 % NaHCO3 용액 (50 mL)으로 급냉하고 DCM (50고mL)로 추출하여 표제 화합물을 분리했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 0-10% pet-에테르 내 EtOAc 구배로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 표 2에서의 데이터.
중간체 33, 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘
Figure pct00201
표제 화합물 (180 mg, 75%)을 중간체 30, 단계 3 및 4의 방법을 사용하여 EtOH (30 mL) 내 메틸 6-메톡시니코티네이트 (0.5 g, 2.99 mmol), NaBH4 (0.37 g, 8.97 mmol) 및 CaCl2 (0.49 g 4.48 mmol)을 RT에서 16 h 동안 교반했다; 그리고 클로로포름 (20 mL) 내 티오닐 클로라이드 (0.52 mL, 7.18 mmol)를 RT에서 2 h 동안 교반하여 2 단계로 제조했다. 단계 2의 완료 후, 무색 액체로서 반응 혼합물을 10% NaHCO3 용액 (50 mL) 으로 급냉하고 DCM (2x50 mL)로 추출하여 표제 화합물을 분리했다. 조합시킨 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 표 2에서의 데이터.
실시예의 합성
절차 1 - 27에서 아래의 실시예의 제조에 의해 예시된 실시예의 제조를 위한 대표적 절차.
절차 1:
실시예 1, 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00202
촉매적 양의 아세트산 (1 mL)을 EtOH (250 mL) 내 2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-4-히드라지닐피리딘 (중간체 6, 5 g, 17.5 mmol)의 용액에 RT에서 부가하고, 이후 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (중간체 1, 3.5 g, 21.1 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 16 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 EtOAc (100 mL) 및 sat. NaHCO3 용액 (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH로 용리하면서 구배 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 회백색 고체로서 얻었다 (2.0 g, 30%). 표 3에서의 데이터.
절차 2:
실시예 3, 5-메틸-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00203
NaH (미네랄 오일 내 60%, 21 mg, 0.53 mmol)을 THF (4 mL) 내 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (실시예 2, 100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 0 °C에서 부가했다. 30 min 동안 교반 후, THF (1 mL) 내 MeI (0.03 mL, 0.53 mmol)을 천천히 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 급냉하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (3x15 mL). 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 헥산 내 27-29% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-메틸-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 무색 겔로서 얻었다 (43 mg, 43%). 표 3에서의 데이터.
절차 3:
실시예 6, 1-(4-((6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00204
단계 1. 비스(피나콜레이토)디보론 (260 mg, 1.02 mmol)을 1,4-디옥산 (8 mL) 내 1-(4-브로모피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (중간체 12, 200 mg, 0.68 mmol)의 용액에 부가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 25 min 동안 탈기하고 이후 KOAc (201 mg, 2.05 mmol) 및 PdCl2(dppf).DCM (28 mg, 0.03 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100 °C에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM 내 5% MeOH (100mL)로 세척했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 MTBE (20 mL)로 분쇄하고 (2-(4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-4-일)보론산를 갈색 고체로서 얻었다 (415 mg, 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
MS (방법 1): m/z 259.0 (ES+).
단계 2. 5-(브로모메틸)-2-플루오로-3-메틸피리딘 (200 mg, 0.98 mmol) 및 K2CO3 (407 mg, 2.95 mmol)을 1,4-디옥산:H2O (4:1) 내 (2-(4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-4-일)보론산 (432 mg, 1.67 mmol)의 용액에 부가했다. 아르곤으로 25 min 동안 탈기 후, PdCl2(dppf).DCM (40 mg, 0.04 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 90 °C에서 1 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 부가로 급냉하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (3x50 mL). 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 Et2O로 분쇄하고, 여과하고 DCM 내 2% MeOH로 세척하고 1-(4-((6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 회색 고체로서 얻었다 (180 mg, 54%). 표 3에서의 데이터.
절차 4:
실시예 8, 2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00205
THF (1 mL) 내 2-히드라지닐-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘 (중간체 7, 54 mg, 0.2 mmol)을 THF (1 mL) 내 피페리딘-2,4-디온 (22 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. DMF-DMA (0.08 mL, 0.6 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 70 °C에서 16 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH로 용리하면서 구배 플래시 크로마토그래피에 의해 정제했다. 잔사를 추가로 prep HPLC에 의해 정제하여 (방법 2 - 40-70% 구배) 2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (13 mg, 18%). 표 3에서의 데이터.
절차 5:
실시예 10, 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3- c ]아제핀-4(1 H )-온
Figure pct00206
단계 1. 2-((디메틸아미노)메틸렌) 사이클로헥산-1,3-디온 (중간체 2, 3.37 g, 20.2 mmol) 및 아세트산 (2.7 mL)을 EtOH (70 mL) 내 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-히드라지닐피리딘 (중간체 8, 5.82 g, 20.4 mmol)의 현탁액에 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 3 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 i-헥산 내 12-100 % EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 용매를 진공에서 제거하고 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인다졸-4-온을 짙은 오렌지색 고체로서 얻었다 (5.55 g, 71% 수율).
LCMS (방법 4): m/z 390.4 (ES+), 1.63 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.46 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.08 (p, J = 6.2 Hz, 2H).
단계 2. 히드록실아민 히드로클로라이드 (444 mg, 6.39 mmol) 및 소듐 아세테이트 (524 mg, 6.39 mmol)을 EtOH (30 mL) 내 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인다졸-4-온 (500 mg, 1.28 mmol)의 현탁액에 부가하고 반응 혼합물을 60 °C에서 3 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배시키고 유기 층을 제거했다. 수성 층을 EtOAc (2x20 mL)로 추출하고, 조합 유기 층을 건조시키고 (상 분리기) 용매를 진공에서 제거하고 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인다졸-4-온 옥심을 베이지색 반-고체로서 얻었다 (497 mg, 96%, 옥심 이성질체의 혼합물).
LCMS (방법 4): m/z 405.4 (ES+), 1.59 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.74 (s, 0.8H), 10.68 (s, 0.2H), 8.45-8.36 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 0.9H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 0.1H), 7.65 (s, 1H), 7.63-7.52 (m, 1.8H), 7.51-7.43 (m, 0.2H), 7.34 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 0.7H), 7.31 (d, J = 5.3 Hz, 0.3H), 4.22 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H).
단계 3. DMAP (10.0 mg, 0.08 mmol)을 DCM (20 mL) 내 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인다졸-4-온 옥심 (487 mg, 1.20 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.5 mL, 3.55 mmol)의 현탁액에 부가하고, 반응 혼합물 0 °C까지 냉각시켰다. 여기에 para-톨루엔설포닐 클로라이드 (273 mg, 1.43 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 0 °C에서 교반했다. 잔사를 DCM (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에서 분배시키고 수성 층을 제거했다. 유기 층을 물로 세척하고 (2x10 mL), 건조시키고 (상 분리기) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 i-헥산 내 10-60% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인다졸-4-온 O-토실 옥심을 베이지색 반-고체로서 얻었다 (428 mg, 64%).
LCMS (방법 4): m/z 599.3 (ES+), 1.99 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.44 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 0.9H), 8.41 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 0.1H), 8.18 (s, 1H), 7.93-7.82 (m, 3H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 0.9H), 7.35 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 0.1H), 4.25 (s, 1.8H), 4.22 (s, 0.2H), 3.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.96-1.81 (m, 2H).
단계 4. TFA (20 mL) 내 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인다졸-4-온 O-토실 옥심 (428 mg, 0.77 mmol)의 현탁액을 RT에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 70 °C에서 16 h 동안 가열했다. 잔사를 얼음 및 DCM (10 mL) 사이에서 분배시키고 유기 층을 분리했다. 수성 층을 DCM (2x10 mL)로 세척하고, 조합 유기 층을 건조시키고 (상 분리기) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 DCM 내 2-7% MeOH로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-c]아제핀-4(1H)-온을 백색 고체로서 얻었다 (218 mg, 70%). 표 3에서의 데이터.
절차 6:
실시예 13, 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-1 H -피라졸로[4,3- f ][1,4]옥사제핀-4(5 H )-온
Figure pct00207
단계 1. K2CO3 (5.16 g, 37.45 mmol)을 EtOH:H2O (85 mL:15 mL) 내 2-히드라지닐-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘 (중간체 7, 4 g, 14.98 mmol) 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (8.08 g, 37.45 mmol) 용액에 부가하고 반응 혼합물을 60 °C에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 DCM 내 0-5% MeOH로 용리하면서 구배 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-히드록시-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (1.5 g, 25%).
LCMS (방법 3): m/z 392.0 (ES+), 2.55 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.20 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.63-7.57 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 6.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1 교환가능한 양성자 관찰되지 않음.
단계 2. K2CO3 (0.79 g, 5.75 mmol)을 MeCN (30 mL) 내 에틸 5-히드록시-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (1.5 g, 3.83 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트 (1.02 g, 4.59 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 에틸 5-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 무색 액체로서 얻었다 (500 mg, 미정제).
LCMS (방법 3): m/z 535.0 (ES+), 3.03 min에서.
단계 3. HCl 용액 (1,4-디옥산 내 4 M, 0.4 mL)을 1,4-디옥산 (2 mL) 내 에틸 5-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (200 mg, 0.374 mmol의 용액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 에틸 5-(2-아미노에톡시)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 히드로클로라이드를 백색 고체로서 얻었다 (250 mg, 미정제).
LCMS (방법 3): m/z 435.3 (ES+), 1.85 min에서.
단계 4. Cs2CO3 (169 mg, 0.518 mmol)을 MeCN (1.5 mL) 내 에틸 5-(2-아미노에톡시)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 히드로클로라이드 (150 mg)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 prep HPLC에 의해 정제하여 (방법 1) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-온을 회백색 고체로서 얻었다 (39 mg, 29%). 표 3에서의 데이터.
절차 7:
실시예 16, 1-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00208
한 꼬집의 요오드를 DMF (10 mL) 내 활성 아연 (665 mg, 10.2 mmol)의 용액에 부가하고 50 °C까지 5 min 동안 가열하고 이후 DMF (5 mL) 내 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (526 mg, 2.04 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 50 °C에서 1 h 동안 가열하고 이후 RT까지 냉각하도록 방치했다. 상청 DMF 층을 DMF (10 mL) 내 1-(5-브로모피리딘-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (중간체 11, 200 mg, 0.68 mmol) 및 RuPhos (63 mg, 0.13 mmol)의 탈기 현탁액으로 옮기고 이후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (63 mg, 0.06 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 70 °C까지 16 h 동안 가열하고 이후 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc (2x50 mL)로 세척했다. 여액을 물 (2x50 mL)로 세척했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-100% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 회백색 고체로서 얻었다 (170 mg, 64%). 표 3에서의 데이터.
절차 8:
실시예 18, 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00209
Cs2CO3 (1.08 g, 3.33 mmol)을 NMP (5 mL) 내 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페놀 (200 mg, 1.11 mmol)의 용액에 부가하고, 반응 혼합물을 RT에서 10 min 동안 교반하고 이후 1-(4-브로모피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (중간체 12, 259 mg, 0.88 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 120 °C에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 내로 붓고 형성된 침전물을 여과하고, 물 (3x20 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 잔사를 prep HPLC에 의해 정제하여 (방법 3 - 100% 등용매 구배) 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (12 mg, 12%). 표 3에서의 데이터.
절차 9:
실시예 19, 1-(2-(4-클로로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00210
단계 1. 헥사메틸디틴 (1.24 g, 3.81 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL) 내 tert-부틸 1-(2-브로모피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (중간체 14, 1 g, 2.54 mmol)의 용액에 부가하고 이후 Pd(PPh3)4 (293 mg, 0.25 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 100 °C에서 2 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 tert-부틸 4-옥소-1-(2-(트리메틸스타닐)피리딘-4-일)-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트을 황색 검으로서 얻었다 (1.5 g, 미정제).
LCMS (방법 3): m/z 479.1 (ES+), 1.47 min에서.
단계 2. 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (36 mg, 0.18 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 내 tert-부틸 4-옥소-1-(2-(트리메틸스타닐)피리딘-4-일)-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (60 mg)의 용액에 부가하고 이후 Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.01 mmol)를 아르곤 하에서 부가하고, 이후 반응 혼합물을 100 °C에서 12 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 pet-에테르 내 0-50% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(2-(4-클로로벤질)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트를 무색 액체로서 얻었다 (40 mg, 72%).
LCMS (방법 3): m/z 439.2 (ES+), 2.40 min에서.
단계 3. HCl 용액 (1,4-디옥산 내 4 M, 5 mL)을 1,4-디옥산 (5 mL) 내 tert-부틸 1-(2-(4-클로로벤질)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (40 mg, 0.09 mmol)의 용액에 RT에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 prep HPLC에 의해 정제했다 (방법 4). 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 10% NaHCO3 용액 (5 mL) 및 EtOAc (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 1-(2-(4-클로로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (6 mg, 20%). 표 3에서의 데이터.
절차 10:
실시예 33, 3-((4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00211
단계 1 및 2. tert-부틸 1-(2-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (150 mg, 54%)을 절차 9, 단계 1 및 2의 방법을 사용하여 tert-부틸 1-(2-브로모피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (중간체 14, 200 mg, 0.50 mmol) 및 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (322 mg, 1.01 mmol)로부터 제조했다.
LCMS (방법 2): m/z 450.9 (ES+), 2.63 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74-7.61 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 3. H2O 내 1 M KOAc (8.8 mg, 0.09 mmol)을 밀봉된 튜브 내에서 1,4-디옥산 (5 mL) 내 tert-부틸 1-(2-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol) 및 K4FeCN6.3H2O (114 mg, 0.27 mmol)의 용액에 부가하고, 아르곤으로 15 분 동안 탈기했다. t-부틸XPhos (7.6 mg, 0.018 mmol) 및 t-부틸XPhos Pd G1 (12.3 mg, 0.018 mmol)을 이후 부가하고 반응 혼합물을 아르곤으로 다시 5 분 동안 탈기했다. 반응 혼합물을 100 °C에서 3 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL) 및 EtOAc (15 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-100% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(2-(3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (80 mg, 88%).
LCMS (방법 2): m/z 498.0 (ES+), 2.47 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 4. 25% DCM 내 TFA (1.5 mL)을 DCM (1.5 mL) 내 tert-부틸 1-(2-(3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (80 mg, 0.16 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 prep HPLC에 의해 정제했다 (방법 4). 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 10% NaHCO3 용액 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 3-((4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 백색 고체로서 얻었다 (12 mg, 15%). 표 3에서의 데이터.
절차 11:
실시예 35, 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
실시예 36, 1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
실시예 37, 1-(2-(플루오로(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00212
단계 1. 셀레늄 디옥사이드 (113 mg, 1.02 mmol)을 1,4-디옥산 (15 mL) 내 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (실시예 1, 600 mg, 1.53 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 100 °C에서 3 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 pet-에테르 내 0-100% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 회백색 고체로서 얻었다 (실시예 35, 400 mg, 64%). 표 3에서의 데이터.
단계 2. 소듐 보로하이드리드 (28 mg, 0.742 mmol)을 EtOH:THF (1 mL:10 mL) 내 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.495 mmol)의 용액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-100% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (실시예 36, 135 mg, 68%). 표 3에서의 데이터.
단계 3. DAST (22 mg, 0.13 mmol)을 DCM (10 mL) 내 1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액 (10 mL) 및 DCM (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-100% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-(플루오로(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (실시예 37, 13 mg, 26%). 표 3에서의 데이터.
절차 12:
실시예 38, 1-(2-(디플루오로(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00213
단계 1. NEt3 (0.2 ml, 1.48 mmol), DMAP (12 mg, 0.09 mmol) 및 Boc 무수물 (128 mg, 0.15 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 내 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (실시예 35, 200 mg, 0.49 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 60 °C에서 16 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 pet-에테르 내 0-80% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트를 회백색 고체로서 얻었다 (100 mg, 40%).
LCMS (방법 2): m/z 505.0 (ES+), 2.89 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.94-8.93 (m, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.21-8.21 (m, 2H), 8.10-8.00 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 1.49 (d, J = 8.0 Hz, 9H).
단계 2. DAST (70 mg, 0.42 mmol)을 DCM (10 mL) 내 tert-부틸 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 용액 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 tert-부틸 1-(2-(디플루오로(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트를 황색 검으로서 얻었다 (70 mg, 미정제).
LCMS (방법 7): m/z 527.0 (ES+), 2.56 min에서.
단계 3. tert-부틸 1-(2-(디플루오로(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (70 mg)을 HCl 용액 (1,4-디옥산 내 4 M, 5 mL) 내에 용해시키고 반응 혼합물을 RT에서 4 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 용액 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 prep HPLC에 의해 정제하고 (방법 4), 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 10% NaHCO3 용액 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 1-(2-(디플루오로(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (6 mg, 10%). 표 3에서의 데이터.
절차 13:
실시예 39, 1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸- d 2 )피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00214
단계 1. NEt3 (0.155 mg, 1.53 mmol), DMAP (12 mg, 0.102 mmol) 및 Boc 무수물 (134 mg, 0.615 mmol)을 CHCl3 (10 mL) 내 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (실시예 1, 200 mg, 0.512 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 16 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 pet-에테르 내 0-50% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트를 회백색 고체로서 얻었다 (120 mg, 47%).
LCMS (방법 7): m/z 491.0 (ES+), 2.46 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 3.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2. D2O (5 mL)을 1,4-디옥산 (5 mL) 내 tert-부틸 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 100 °C에서 24 h 동안 가열했다. 24 h 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 D2O (10 mL) 내에 용해시키고 반응 혼합물을 100 °C에서 24 h 동안 가열했다. 이 공정을 다시 3회 반복했다. (5 일 동안 반응 수행). 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-d 2)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (20 mg, 24%). 표 3에서의 데이터.
절차 14:
실시예 41, 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]아제핀-4(1 H )-온
실시예 45, 2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]아제핀-4(2 H )-온
Figure pct00215
단계 1. 2-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘 (중간체 4, 465 mg, 1.82 mmol)을 1,5,6,7-테트라히드로-4H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-온 (중간체 15, 250 mg, 1.82 mmol)에 부가하고 반응 혼합물을 135 °C에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 5% MeOH/DCM (10 mL) 내에 용해시키고 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 헥산 내 35-40% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-온을 백색 고체로서 (피크 1, 24 mg, 4%) 및 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (피크 2, 30 mg, 4%).
피크 1:
MS (방법 1): m/z 373 (ES+).
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H).
피크 2:
MS (방법 1): m/z 373 (ES+).
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.32 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H).
단계 2 (피크 2). NaN3 (62 mg, 0.96 mmol)을 천천히 DCM:MeSO3H (6 mL, 2:1) 내 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-온 (단계 1, 피크 2, 120 mg, 0.32 mmol)의 용액에, 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 2 N aq NaOH 용액으로 급냉하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (3x30 mL). 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 MTBE로 분쇄하고 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]아제핀-4(1H)-온)을 백색 고체로서 얻었다 (실시예 41, 90 mg, 72%). 표 3에서의 데이터.
단계 2 (피크 1). NaN3 (104 mg, 1.61 mmol)을 천천히 DCM:MeSO3H (9 mL, 2:1) 내 2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-온 (단계 1, 피크 1, 200 mg, 0.53 mmol)의 용액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 2 N aq NaOH 용액으로 급냉하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (3x30 mL). 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 MTBE로 분쇄하고 2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]아제핀-4(2H)-온을 백색 고체로서 얻었다 (실시예 45, 75 mg, 36%). 표 3에서의 데이터.
절차 15:
실시예 42, 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]피리딘-4-온
실시예 43, 2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]피리딘-4-온
Figure pct00216
2-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘 (중간체 4, 350 mg, 1.36 mmol)을 1,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온 (중간체 16, 190 mg, 1.36 mmol)에 부가하고 반응 혼합물을 150 °C에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 헥산 (10 mL)으로 분쇄했다. 잔사를 prep-HPLC에 의해 정제하여 (방법 5 - 35-50% 구배) 1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 (실시예 42, 피크 2, 14 mg, 3%) 및 2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (실시예 43, 피크 1, 42 mg, 8%). 표 3에서의 데이터.
절차 16:
실시예 46, 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]아제핀-4(1 H )-온
Figure pct00217
단계 1. 2-클로로-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘 (중간체 18, 2.61 g, 9.00 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 내 3-아미노사이클로헥스-2-엔-1-온 (1.00 g, 9.00 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고 PdCl2(dppf).DCM (367 mg, 0.45 mmol), SPhos (369 mg, 0.90 mmol) 및 K3PO4 (5.73 g, 27.0 mmol)을 순차적으로 반응 혼합물에부가했다. 반응 혼합물을 120 °C에서 16 h 동안 가열하고 이후 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc (300 mL)로 세척했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 DCM 내 3-5% MeOH로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-((4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)아미노) 사이클로헥스-2-엔-1-온을 갈색 고체로서 얻었다 (1.50 g, 43%).
LCMS (방법 9): m/z 365.0 (ES+), 2.33 min에서.
단계 2. MeCN (45 mL) 내 3-((4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)아미노) 사이클로헥스-2-엔-1-온 (1.5 g, 4.11 mmol)의 용액을 한방울씩 MeCN (45 mL) 내 소듐 tert-부톡사이드 (600 mg, 6.20 mmol)의 현탁액에 부가했다. RT에서 30 min 교반후, MeCN (10 mL) 내 토실 아지드 (1.05 g, 6.50 mmol)의 용액을 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 2 min 동안 RT에서 교반하고 물 (60 mL)을 부가했다. 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고 조합 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 Et2O (30 mL)로 분쇄하고 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-온을 회색 고체로서 얻었다 (1.0 g, 63%).
LCMS (방법 9): m/z 391.0 (ES+), 2.33 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.60-2.51 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 2H).
단계 3. 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]아제핀-4(1H)-온 (35 mg, 32%)을 절차 14, 단계 2의 방법을 사용하여 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-온 (100 mg, 0.26 mmol) 및 NaN3 (50 mg, 0.78 mmol)로부터 제조했다. 잔사를 헥산 내 20-30% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 표 3에서의 데이터.
절차 17:
실시예 47, 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,7-디히드로피라졸로[4,3- d ][1,2]옥사진-4(5 H )-온
Figure pct00218
단계 1. EtOH (10 mL) 및 아세트산 (0.5 mL) 내 에틸 (Z)-4-(tert-부톡시)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (중간체 19, 500 mg, 1.94 mmol) 및 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-히드라지닐피리딘 (중간체 8, 554 mg, 1.94 mmol)의 용액을 80 °C에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 헥산 내 15-16% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-(tert-부톡시메틸)-1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 옅은 황색 고체로서 얻었다 (1.30 g, 71%).
LCMS (방법 9): m/z 478.4 (ES+), 2.54 min에서.
단계 2. TFA (10 mL)을 DCM (10 mL) 내 에틸 5-(tert-부톡시메틸)-1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (500 mg, 1.04 mmol)의 용액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 24 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 에틸 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 갈색 반-고체로서 얻었다 (400 mg, 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS (방법 9): m/z 424.0 (ES+), 2.39 min에서.
단계 3. 트리브로모포스판 (0.27 mL, 2.83 mmol)을 THF (15 mL) 내 에틸 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (400 mg, 0.945 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 0 °C에서 3 h 동안 교반했다. 반응을 sat. NaHCO3 용액 (5 mL)로 급냉하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (3x50 mL). 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 에틸 5-(브로모메틸)-1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 액체로서 얻었다 (450 mg, 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
단계 4. 에틸 5-(브로모메틸)-1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (450 mg, 0.93 mmol)을 DMF (10 mL) 내 2-히드록시-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (302 mg, 1.85 mmol) 및 K2CO3 (389 mg, 2.78 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. 반응을 물 (10 mL)로 급냉하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (3x30 mL). 조합시킨 유기 층을 진공에서 농축했다. 잔사를 헥산 내 30-35% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-(((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)메틸)-1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 고체로서 얻었다 (180 mg, 34%).
LCMS (방법 9): m/z 569.0 (ES+), 2.44 min에서.
단계 5. 히드라진 수화물 (220 mg, 4.40 mmol)을 DCM (10 mL) 내 에틸 5-(((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)메틸)-1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (500 mg, 0.88 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반했다. 반응을 여과하고 여액을 진공에서 농축하고 에틸 5-((아미노옥시)메틸)-1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 반-고체로서 얻었다 (280 mg, 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS (방법 9): m/z 437.4 (ES+), 2.27 min에서.
단계 6. LiOH.H2O (77 mg, 1.83 mmol) 및 물 (0.2 mL)을 MeOH (5 mL) 내 에틸 5-((아미노옥시)메틸)-1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (250 mg, 0.61 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 EtOAc (10 mL) 내에 용해시켰다. 이 용액을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 헥산 내 30-35% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,7-디히드로피라졸로[4,3-d][1,2]옥사진-4(5H)-온을 백색 고체로서 얻었다 (25 mg, 10%). 표 3에서의 데이터.
절차 18:
실시예 48, 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸-4(1 H )-온
Figure pct00219
단계 1, 2 및 3. 에틸 5-(브로모메틸)-1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (165 mg, 미정제)을 절차 17, 단계 1, 2 및 3의 방법을 사용하여 에틸 (Z)-4-(tert-부톡시)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (중간체 19, 433 mg, 0.56 mmol) 및 2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-4-히드라지닐피리딘 (중간체 6, 160 mg, 0.56 mmol)로부터 제조했다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS (방법 9): m/z 486.2 (ES+), 2.46 min에서.
단계 4. 포타슘 1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-이드 (63 mg, 0.34 mmol)을 MeCN (4 mL) 내 에틸 5-(브로모메틸)-1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (160 mg, 0.34 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. 반응을 물 (10 mL)로 급냉하고 EtOAc로 추출했다 (3x30 mL). 조합시킨 유기 층을 진공에서 농축하고 에틸 5-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 백색 반-고체로서 얻었다 (241 mg, 미정제). 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS (방법 9): m/z 552.9 (ES+), 2.46 min에서.
단계 5. 에틸 5-(아미노메틸)-1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (110 mg, 미정제)을 절차 17, 단계 5의 방법에 따라서 에틸 5-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (241 mg, 0.44 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.06 mL, 1.31 mmol)로부터 제조했다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS (방법 9): m/z 423.0 (ES+), 2.24 min에서.
단계 6. 트리메틸알루미늄 (0.18 mL, 0.36 mmol)을 톨루엔 (4 mL) 내 에틸 5-(아미노메틸)-1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 2 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 급냉하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 DCM (2x20 mL)로 세척했다. 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 Et2O (10 mL)로 세척하고 진공에서 건조시키고 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(1H)-온을 백색 고체로서 얻었다 (38 mg, 43%). 표 3에서의 데이터.
절차 19:
실시예 49, 1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸- d )피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00220
단계 1. NaBD4 (16 mg, 0.37 mmol)을 CD3OD (10 mL) 내 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (실시예 35, 100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 sat. NH4Cl 용액 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 (5 mL)로 분쇄하고 진공에서 건조시키고 1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸-d)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 황색 고체로서 얻었다 (80 mg, 79%).
LCMS (방법 7): m/z 408.2 (ES+), 1.80 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63-7.51 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H).
단계 2. PBr3 (322 mg, 1.19 mmol)을 한방울씩 THF (10 mL) 내 1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸-d)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 4 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 용액 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 prep HPLC에 의해 정제했다 (방법 4). 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 10% NaHCO3 용액 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-d)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (8 mg, 10%). 표 3에서의 데이터.
절차 20:
실시예 105, 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5-(2-히드록시에틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00221
아이오도트리메틸실란 (223 mg, 1.12 mmol)을 클로로포름 (10 mL) 내 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5-(2-메톡시에틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (실시예 104, 100 mg, 0.223 mmol)의 용액에 RT에서 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 4 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 DCM (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 DCM (20 mL)로 추출하고 조합 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5-(2-히드록시에틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 검으로서 얻었다 (24 mg, 24%). 표 3에서의 데이터.
절차 21:
실시예 107, 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5-(2-히드록시에틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00222
BBr3의 용액 (DCM 내 1.0 M, 0.75 mL, 0.75 mmol)을 한방울씩 DCM (2 mL) 내 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5-(2-메톡시에틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (실시예 106, 65 mg, 0.15 mmol)의 용액에 0 °C에서 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 4h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 수성 층을 DCM로 추출했다 (2x20 mL). 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 prep HPLC에 의해 정제하여 (방법 6 - 구배 40-75%) 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5-(2-히드록시에틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (6 mg, 8%).
절차 22:
실시예 109, 1-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00223
tert-부틸 2-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)히드라진-1-카복실레이트 (181 mg, 0.47 mmol) 및 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)피페리딘-2,4-디온 (중간체 1, 95 mg, 0.57 mmol)을 에탄올 (5 mL) 내에 용해시키고 아세트산 (0.03 mL, 0.57 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 80 °C에서 3 시간 동안 가열했다. TFA (0.06 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 2 시간 동안 가열했다. 추가로 TFA (0.74 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 밤새 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 sat. NaHCO3 용액 (5 mL) 및 EtOAc (5 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 EtOAc로 추출하고 (2x5 mL), 조합 유기 층을 건조시키고 (상 분리기) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 DCM 내 2-7% MeOH로 용리하면서 구배 플래시 크로마토그래피에 의해 정제했다. 잔사를 prep HPLC를 통해 추가로 정제하여 (방법 2 - 40-70% 구배) 1-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (35 mg, 19%). 표 3에서의 데이터.
절차 23:
실시예 111, 1-(2-((6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00224
단계 1. 1-(2-((5-플루오로-6-히드록시피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (100 mg, 55%)을 절차 20의 방법을 사용하여 1-(2-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (실시예 93, 0.19 g, 0.52 mmol)로부터 제조했다.
LCMS (방법 11): m/z 354.1 (ES+), 1.27 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.85 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 2. Cs2CO3 (138 mg, 0.42 mmol)을 DMF (10 mL) 내 1-(2-((5-플루오로-6-히드록시피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 부가하고, 이후 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (44 mg, 0.282 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 100 °C에서 3 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 DCM 내 10% MeOH (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 prep HPLC에 의해 정제했다 (방법 4). 잔사를 10% NaHCO3 용액 (25 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 1-(2-((6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (10 mg, 9%). 표 3에서의 데이터.
절차 24:
실시예 112, 2-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-6,7-디히드로-2 H -피라졸로[4,3- f ][1,4]옥사제핀-4(5 H )-온
Figure pct00225
단계 1. 포타슘 t-부톡사이드 (150 mg, 1.336 mmol)을 NMP (10 mL) 내 에틸 5-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (중간체 43, 200 mg, 0.67 mmol) 및 4-플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘 (중간체 3, 183 mg, 0.67 mmol)의 용액에 RT에서 부가하고 반응 혼합물을 110 °C에서 16 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-40% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 회백색 고체로서 얻었다 (200 mg, 54%).
LCMS (방법 3): m/z 553.1 (ES+), 2.69 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.11 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 6.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32-4.21 (m, 6H), 3.38-3.36 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2. LiOH.H2O (27 mg, 0.63 mmol)을 MeOH:THF:H2O (2 mL:2 mL:0.5 mL) 내 에틸 3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (120 mg, 0.217 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 6 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 용액 (10 mL)로 pH~7로 중화시키고 EtOAc로 추출했다 (2x30 mL). 조합시킨 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산를 황색 고체로서 얻었다 (110 mg, 95%).
LCMS (방법 3): m/z 525.1 (ES+), 2.15 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.38 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.93-7.71 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.00 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.29-4.26 (m, 4H), 2.44-2.39 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 3. HCl 용액 (1,4-디옥산 내 4 M, 2.2 mL)을 1,4-디옥산 (2 mL) 내 3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산 (110 mg, 0.21 mmol)의 현탁액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 3-(2-아미노에톡시)-1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산 히드로클로라이드를 황색 고체로서 얻었다 (80 mg, 83%).
LCMS (방법 3): m/z 425.1 (ES+), 1.16 min에서.
단계 4. DIPEA (48 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (143 mg, 0.38 mmol)을 DMF (1.6 mL) 내 3-(2-아미노에톡시)-1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산 히드로클로라이드 (80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 8 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2x30 mL). 조합시킨 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 prep HPLC에 의해 정제했다 (방법 4). 잔사를 10% NaHCO3 용액 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 2-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-6,7-디히드로-2H-피라졸로[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-온을 백색 고체로서 얻었다 (30 mg, 42%). 표 3에서의 데이터.
절차 25:
실시예 116, 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00226
CuBr (8.3 mg, 0.058 mmol)을 DMA (8 mL) 내 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-아이오도-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.290 mmol)의 용액에 부가하고 이후 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 (334 mg, 1.74 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 100 °C에서 1 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 prep HPLC에 의해 정제했다 (방법 4). 잔사를 10% NaHCO3 용액 (5 mL) 및 EtOAc (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 얻었다 (14 mg, 10%). 표 3에서의 데이터.
절차 26:
실시예 117, 1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00227
단계 1 및 2. 1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (300 mg, 58%)을 절차 11, 단계 1 및 2의 방법을 사용하여 1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (실시예 75, 500 mg, 1.23 mmol)로부터 제조했다.
LCMS (방법 3): m/z 421.1 (ES+), 1.80 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
단계 3. NEt3 (217 mg, 2.14 mmol) 및 DMAP (17.4 mg, 0.143 mmol)을 DCM (10 mL) 내 1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (300 mg, 0.714 mmol)의 용액에 부가하고 이후 벤조일 클로라이드 (110 mg, 0.785 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 15 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-60% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 잔사를 키랄 SFC으로 치료하고 (방법 1 - 등용매 실행 20% 공-용매) (3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-(3-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸 벤조에이트 회백색 고체로서 (피크 1, 100 mg, 26%) 및 (3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-(3-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸 벤조에이트를 회백색 고체로서 얻었다 (피크 2, 110 mg, 29%).
피크 1:
LCMS (방법 3): m/z 525.1 (ES+), 2.33 min에서.
키랄 SFC 순도 분석 (방법 3 - 등용매 실행 20% 공-용매): 4.25 min, 100%.
피크 2:
LCMS (방법 3): m/z 525.1 (ES+), 2.32 min에서.
키랄 SFC 순도 분석 (방법 3 - 등용매 실행 20% 공-용매): 4.76 min, 89%.
단계 4 (피크 1). K2CO3 (79 mg, 0.572 mmol)을 MeOH (1 mL) 내 (3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-(3-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸 벤조에이트 (피크 1, 100 mg, 0.191 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL) 및 H2O (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 키랄 SFC에 의해 정제하여 (방법 5 - 등용매 실행 20% 공-용매) 1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (이성질체 1)를 회백색 고체로서 얻었다 (28 mg, 35%). 표 3에서의 데이터.
단계 4 (피크 2). K2CO3 (87 mg, 0.629 mmol)을 MeOH (1 mL) 내 (3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-(3-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸 벤조에이트 (피크 2, 110 mg, 0.210 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL) 및 H2O (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 키랄 SFC에 의해 정제하여 (방법 5 - 등용매 실행 20% 공-용매) 1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (이성질체 2)를 회백색 고체로서 얻었다 (41 mg, 46%). 표 3에서의 데이터.
절차 27:
실시예 118, 1-(4-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-4-온
Figure pct00228
단계 1. LiHMDS 용액 (THF 내 1 M, 3.71 mL, 3.71 mmol)을 THF (5 mL) 내 1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (95, 500 mg, 1.23 mmol)의 용액에 -78 °C에서 부가하고 10 분 동안 교반하고, 이후 데이비스 시약 (1 g, 3.71 mmol)를 -20 °C에서 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 sat. NH4Cl 용액 (40 mL)로 급냉하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (2x50 mL). 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-100% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 진공에서 용매 제거 후 잔사를 MeOH (5 mL) 용해시키고 소듐 보로하이드리드 (52 mg, 0.69 mmol)을 0 °C에서 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 pet-에테르 내 0-80% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 회백색 고체로서 얻었다 (250 mg, 48%).
LCMS (방법 6): m/z 421.1 (ES+), 2.12 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.86-6.70 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 4H), 2.54 (s, 3H). 2 교환가능한 양성자 관찰되지 않음.
단계 2. 4-니트로벤조일 클로라이드 (105 mg, 0.571 mmol) 및 NEt3 (0.2 mL, 1.71 mmol) 을DCM (5 mL) 내 1-(4-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (240 mg, 0.57 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 prep HPLC에 의해 정제했다 (방법 1). 얻어진 잔사를 EtOAC (50 mL) 내에 용해시키고 물 (50 mL)로 세척했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 키랄 SFC으로 치료했다 (방법 7 - 등용매 실행 20% 공-용매). 키랄 SFC 분획 증발 동안, 4-니트로 벤조일 에스테르를 가수분해시키고 따라서 용리액 둘 다를 추가로 pet-에테르 내 0-80% EtOAc로 용리하면서 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (이성질체 1)를 회백색 고체로서 (25 mg, 11%) 및 1-(4-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (이성질체 2)를 회백색 고체로서 얻었다 (27 mg, 11%). 표 3에서의 데이터.
상기 절차에 의해 제조된 추가 실시예가 표 3에 설명되어 있다.
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
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생물학적 활성
GPR52 작용제 기능성 cAMP 분석
HEKf 현탁 세포를 포유동물 유전자 발현용으로 설계된 변형된 배큘로바이러스인 BacMam 바이러스를 발현하는 0.1% v/v 인간 GPR52로 24시간 동안 감염시켰다. BacMam 감염 후, 세포를 원심분리(335g, 5분)에 의해 펠릿화하고, 세포 동결 배지(Sigma)에 재현탁하고, 필요할 때까지 -150°C에서 동결시켰다. 실험 당일, DMSO에서 제조된 25nL GPR52 화합물 희석액을 LabCyte ECHO 음향 디스펜서로 프록시플레이트(PerkinElmer)에 스탬프 처리했다. 동결된 세포를 해동하고 0.5mM 3-이소-부틸-1-메틸크산틴(IBMX, Sigma)을 함유하는 분석 자극 완충액(Cisbio)에 재현탁하여 웰당 2000개 세포의 밀도를 달성했다. 10 μl 세포를 원심분리(335g, 1분) 전에 Multidrop Combi Reagent Dispenser(ThermoFisher)를 사용하여 분석 플레이트에 첨가했다. 세포는 제조업체의 지침에 따라 제조된 cAMP 검출 시약(HiRange cAMP 키트, Cisbio)을 추가하기 전에 37°C에서 30분 동안 화합물과 함께 배양되었다. 표준 HTRF 설정을 사용하여 PHERAstar FS 플레이트 판독기(BMG Labtech)에서 판독하기 전에 플레이트를 실온에서 1시간 동안 흔들었다. HTRF 비율은 억셉터 방출(665 nm)을 도너 방출(620 nm)로 나누고 10,000을 곱하여 얻었다. 데이터를 DMSO(0%) 및 최대 3-(2-(3-클로로-5-플루오로벤질)벤조[b]티오펜-7-일)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(J. Med. Chem., 2014, 57, 5226에서 화합물 7m) 응답(100%)로 정규화하고 4-매개변수 로지스틱 핏에 대해 피팅하여 아래 표 4에 제시되어 있는 작용제 pEC50 및 최대 반응을 생성했다.
표 4 - GPR52 pEC 50 데이터
Figure pct00288
Figure pct00289
약동학 프로파일링
실시예 1의 약동학 프로파일을 정맥내(IV) 및 경구(os, PO) 전달 경로를 통해 수컷 Sprague-Dawley 래트에서 평가했다. 본 발명의 실시예 1에 대한 약동학적 데이터(평균값 ± 표준편차)는 표 5에 상세히 설명되어 있다.
방법: 약동학 분석을 위해, 체중 200~230g 범위의 수컷 Sprague-Dawley 랫트 3마리 그룹에 표 5에 명시된 용량, 용량 부피 및 비히클을 사용하여 IV 또는 PO 경로를 통해 실시예 1의 단일 용량을 투여했다. 투여 후, 여러 시점에서 혈액 샘플을 직렬 꼬리 정맥 출혈을 통해 채취하고 (IV 투여에 대해 사전 투여, 2 min, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 3 h, 6 h, 12 h 및 24 h, 및 PO 투여에 대해 사전 투여, 5 min, 15 min, 30 min, 1 hr, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h 및 24 h), LC-MS/MS에 의한 분석을 위해 원심분리하여 혈장을 분리했다. WinNonlin v8.2 통계 소프트웨어(Pharsight Corporation, California, USA)를 사용하여 비구획 분석을 사용하여 약동학적 매개변수를 생성했다.
뇌 투과
IV 투여 후 실시예 1의 뇌 침투를 평가하기 위해 혈장 및 뇌 노출을 평가했다. 결합되지 않은 뇌-대-혈장 비율(Kp,uu)은 랫트 혈장 및 뇌 균질액에서의 결합에 대한 실험적 결정에 따라, 표 5에 자세히 설명된 대로 계산되었다.
방법: 뇌 침투 평가를 위해 수컷 Sprague-Dawley 래트(n=3)에게 IV 경로를 통해 단일 1 mg/kg 용량(10% DMAC + 10% Solutol HS15 + 80% 염수로 제제화됨)을 투여했다. 투여 10분 후, 동물을 희생시키고 뇌를 추출하고 2부피(w/v)의 50mM 소듐 포스페이트 완충액(pH 7.4)으로 균질화하고 LC-MS/MS로 분석했다. 혈액 샘플을 꼬리 정맥 채혈을 통해 동일한 시점에 제거하고, 원심분리하고, LC-MS/MS에 의해 혈장을 분석했다.
결합되지 않은 뇌 대 혈장 비율(Kp,uu)의 계산을 허용하기 위해 Rapid Equilibrium Dialysis(RED)를 사용하여 래트 혈장 및 뇌 균질액에서 테스트 화합물 결합을 수행했다. DMSO(최종 1μM, 0.2% DMSO)에서 제조된 테스트 화합물을 (i) 희석되지 않은 수컷 Sprague Dawley 래트 혈장 및 (ii) 2부피(w/v)의 소듐 포스페이트 완충액(pH 7.4)으로 균질화된 래트 뇌 조직에 첨가하고, 37 oC에서 5시간 동안 포스페이트 완충액에 대해 투석했다. 인큐베이션 후, 각 혈장/뇌 및 완충액 구획의 내용물을 제거하고 분석을 위한 매트릭스 유사성을 유지하기 위해 동일한 부피의 대조군 투석 완충액 또는 혈장/뇌와 혼합했다. 그런 다음 분석 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 침전시키고(테스트 화합물 대 내부 표준의 비율이 유도되도록 함), 원심분리하고 LC-MS/MS에 의한 분석을 위해 상청액을 제거했다. 혈장 및 뇌에서 결합되지 않은 분율(Fu)은 다음 공식을 사용하여 계산한 다음, Kp,uu를 유도하기 위해 총 혈장 및 뇌 농도를 수정하기 위해 사용되었다:
결합된 분율 = (총 혈장 또는 뇌 비율) - (총 완충 비율) / 총 혈장 또는 뇌 비율
결합되지 않은 분율(Fu, 뇌 또는 혈장) = 1 - 결합된 분율
뇌 결합 분석에서 희석액 보정:
비희석된 Fu,뇌 = (1 / 희석 인자) / ((1 / Fu 희석)) - 1) + (1 / 희석 인자)
여기서 희석 인자 = 4
표 5 - 실시예 1의 약동학 프로파일 및 뇌 투과
Figure pct00290
래트에서의 암페타민-유도 운동 활성
래트의 암페타민으로-유도된 운동 과잉 행동 테스트는 인간의 정신병에 기여하는 것으로 생각되는 강화된 중변연계 도파민 활성을 모델링하기 위해 사용된다. 실시예 1 및 FTBMT (J. Pharmacol. Exp. Ther., 2017, 363, 253)의 효과를 리스페리돈을 양성 대조군으로 사용하여 래트의 암페타민 유발 과운동에서 평가했다.
수컷 Sprague-Dawley 래트(200-250g)를 12시간 명암 주기(07:00에 조명 켜기), 21±2°C의 주변 온도 및 표준 펠릿 식이와 물 무제한으로 그룹으로 수용했다. 테스트는 조명 단계에서 수행되었다. 실험 당일, 동물을 60분 동안 운동 우리에 적응시켰다. 이어서, 비히클, 실시예 1(1, 3 및 10 mg/kg) 또는 FTBMT(10 mg/kg)를 경구 경로로 또는 리스페리돈을 피하 경로로 투여하고 적절한 운동 케이지로 복귀시켰다. 실시예 1은 10% DMAC, 10% 솔루톨(Kolliphor HS15) 및 80% 물(v/v/v)의 비히클에서 제제화시키고, FTBMT는 탈이온수 중 0.5% HPMC/0.1% Tween 80으로 제제화시키고 리스페리돈을 산성화된 식염수에 녹였다. 60분 후, 동물에게 피하 경로를 통해 비히클(식염수) 또는 D-암페타민을 투여했다. D-암페타민 치료 후 2시간 동안 운동 활동을 평가했다. 데이터는 역변환된 평균이며, 테스트 화합물 또는 비히클(n=10-12)로 처리하기 전 30분 동안 활성에서 처리군 사이의 차이에 대해 조정되었다. 분석은 치료, 코호트 및 랙을 팩터로 하는 일반 선형 모델에 의해 이루어졌다. SEM은 통계 모델의 잔차로부터 계산되었다. 실시예 1은 Williams 테스트에 의해 D-암페타민과 비교되었다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1을 사용한 치료는 10 mg/kg에서 D-암페타민-유도된 과운동 반응의 감소를 야기하여 통계적 유의성에 도달했지만 1 또는 3 mg/kg에서는 도달하지 않았다. FTBMT는 감소된 D-암페타민-유도된 과운동 반응에 대한 경향을 나타내었지만 통계적 유의성은 도달하지 못했다.
래트의 아만성 PCP 유발 반전 학습 결핍
래트에서 PCP를 사용한 아만성 치료는 신경 정신 장애와 관련된 행동 범위에서 장기간 지속되는 신경 생물학적 변화와 기능 장애를 초래한다. 아만성 PCP 치료 후 인지 유연성의 결핍은 반전 학습 패러다임을 사용하여 입증되었다(Neuropharmacology, 2017, 142, 41). 아만성 PCP 유도된 인지 결핍을 약화시키는 실시예 1의 능력을 D1 수용체 작용제 SKF-38393과 유사한 방식으로 암컷 Lister Hooded 래트에서 평가했다.
성체 암컷 Lister Hooded 래트를 표준 실험실 조건에서 12시간 조명(어두운 주기, 07:00에 조명 켜기 및 자유 급여 체중의 90%로 제한)에서 5마리 그룹으로 수용했다. 테스트는 조명 단계에서 수행되었다. 래트는 시각적 신호의 유무에 관계없이 음식 보상을 위해 왼쪽/오른쪽 레버를 먼저 누르고 반대의 우발 상황에 대응하는 조작 훈련을 받았다. 반전 학습 과제는 다음과 같이 도입되었다. 각 반전 작업 세션 전날에는 안정적인 응답을 보장하기 위해 전체 30분 조작 교육 세션을 수행했다. 초기 작업에서 동물은 먼저 우발 상황(활성 레버에 대한 큐 위치)이 조작 훈련 세션과 동일한 5분 동안 노출되었다. 그 후 2분의 타임아웃 시간이 있었고 이는 하우스- 조명을 끔에 의해 신호전달되었다. 이후 5분(반전 작업)에서 우발 상황이 반전되었다. 정확한 및 비정확한 레버에 대한 응답이 기록되었다. 동물은 약물 연구를 시작하기 전에 두 단계의 작업에서 안정적인 수준의 성능을 달성했는지 확인하기 위해 이러한 반전 학습 작업 세션 중 몇 가지를 수행했다. 일반적으로 이것이 달성되기 전에 총 4-6 세션이 필요했으며 동물이 이 지점에 도달하려면 약 6주의 훈련이 필요했다. 이 단계에서 훈련을 중단하고 래트를 7일 동안 PCP(2 mg/kg, IP 또는 비히클 0.9% 식염수, IP)로 처리한 후 최소 7일의 휴약 기간을 가졌다.
시험 당일 래트를 무작위로 6개의 처리군(군당 n=8-10)에 배정하여 실시예 1(3, 10 및 30 mg/kg, PO), SKF-38393(6 mg)으로 급성 치료를 받았다. /kg, IP) 또는 차량. 실시예 1을 10% DMAC, 10% Solutol(kolliphor H515) 및 80% 물에 용해시키고 시험 2시간 전에 경구 경로를 통해 5ml/kg의 부피로 투여했다. SKF-38393을 0.9% NaCl에 용해시키고 시험 60분 전에 1 ml/kg의 부피로 IP 투여했다. 초기 단계에서는 보상 조건이 전날과 같았고 반전 단계에서는 보상 조건이 반전되었다. 동물은 첫 번째 단계(초기 단계) 이후 1개의 반전 세션을 받았다: 즉, 초기 단계 5분, 2분 타임아웃, 5분 반전 단계 1, 실험 종료. 래트는 Microsoft Excel 2010 난수 생성기를 사용하여 교차 설계로 무작위화되어 케이지 내의 각 래트가 실험 내 및 실험 사이에서 서로 다른 처리를 받았다.
데이터는 평균 총 레버 누름 횟수(+ SEM) 및 응답 정확도(+ SEM)로 표시된다. 응답 정확도에 대한 약물의 유의미한 영향이 있는지 여부를 결정하기 위해 응답 정확도 데이터가 사용되었다; 이 데이터는 분석 전에 Arc-Sin 변환되었다. P<0.05일 때 통계적 유의성을 가정하고 다음과 같이 결정했다: 초기 및 반전 작업에서 약물 치료의 주요 효과를 탐지하기 위해 일원 ANOVA (IBM SPSS Statistics 22)을 수행했다. 유의미한 효과가 감지된 경우, 시험의 반전 단계에서 처리군과 적절한 대조군을 비교하기 위해 사후 LSD t-검정을 수행했다.
아만성 PCP 치료는 반전 학습에서 상당한(P<0.001) 결함을 생성했으며, 이는 초기 단계 성능에 영향을 미치지 않은 테스트의 반전 단계에서 응답 정확도의 유의하고 선택적인 감소로 측정되었다. 10 및 30 mg/kg(3 mg/kg 아님) 및 양성 대조군 화합물 SKF-38393에서의 실시예 1 처리는 비히클 처리된 아만성 PCP 그룹과 비교하여 결핍을 유의하게(P<0.05-P<0.001) 반전시켰다 (도 2). 실시예 1 또는 SKF-38393의 총 레버 누름 횟수에 대한 유의미한 효과는 없었으며(도 3), 동기 또는 운동 제어의 감소 없이 모든 전인지 효과가 생성되었음을 나타낸다.

Claims (27)

  1. 화학식 (1)의 화합물:
    Figure pct00291
    (1)
    또는 이의 염, 여기서;
    X는 N 또는 CR2;
    Y는 N, NR3 또는 CR2;
    Z는 N 또는 NR3;
    여기서 Y 및 Z의 둘 다는 아니고 단지 하나만이 NR3;
    Q은 -CR4R5-, -CR4R5CR6R7-, -CR4R5CR6R7CR8R9-, -CR4R5CR6R7O-, OCR4R5- 및 -OCR4R5CR6R7-로부터 선택되고;
    R1는 H, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 기 -C(R14)2C(R18)2OR17 또는 기 -C(R14)2C(R19)2OH, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, R17는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 각각의 R18는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고 각각의 R19는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고, 그리고 여기서 R17 및 하나의 R14는 결합되어 옥솔란 또는 옥세탄 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 할로, CN, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 또는 OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고;
    R3은 기 -V-L-W이고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 V은 고리 분자의 나머지에의 R3의 부착 위치에 대해 메타-위치에서 L로 치환된, 6-원 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    L은 CH2, CHD, CD2, CHF, CF2, C=O, CHOH, O 및 NH로부터 선택되고;
    그리고 W는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템임.
  2. 제1항에 있어서 R3은 다음 화학식의 기이고:
    Figure pct00292

    여기서, 각각의 A는 독립적으로 N 또는 CR10;
    L은 CH2, CHD, CD2, CHF, CF2, C=O, CHOH, O 및 NH로부터 선택되고;
    R10은 H, 할로 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    그리고 W는 다음 중 하나이고:
    (i) 6-원 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리;
    또는
    (ii) 9-10-원 임의로 치환된 헤테로바이사이클릭 고리 시스템, 여기서 고리 중 하나 이상은 방향족인 화합물.
  3. 제1항 또는 제 2항에 있어서, W은 6-원 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서 화학식 (1b):
    Figure pct00293
    (1b)
    의 화합물 또는 이의 염, 여기서;
    Q은 -CR4R5-, -CR4R5CR6R7-, -CR4R5CR6R7CR8R9-, -CR4R5CR6R7O-, -OCR4R5- 및 -OCR4R5CR6R7-로부터 선택되고;
    R1는 H, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 기 -C(R14)2C(R18)2OR17 또는 기 -C(R14)2C(R19)2OH, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, R17는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 각각의 R18는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고 각각의 R19는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고, 그리고 여기서 R17 및 하나의 R14는 결합되어 옥솔란 또는 옥세탄 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 할로, CN, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 또는 OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 다음 화학식의 기이고:
    Figure pct00294

    여기서, 각각의 A는 독립적으로 N 또는 CR10;
    L은 CH2, CHD, CD2, CHF, CF2, C=O, CHOH, O 및 NH로부터 선택되고;
    각각의 B는 독립적으로 N, CR11, CR12, CR13, CR15 또는 CR16;
    R10은 H, 할로 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    R11, R12, R13, R15 및 R16는 H, CN, SF5, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기 여기서 C1-6 포화 탄화수소 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체됨, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 또는 CF3로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택됨.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (2f) 또는 (2g)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00295
    (2a);
    Figure pct00296
    (2b);
    Figure pct00297
    (2c);
    Figure pct00298
    (2d);
    Figure pct00299
    (2e);
    Figure pct00300
    (2f);
    Figure pct00301
    (2g);
    또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (11a)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00302
    (11a)
    또는 이의 염.
  7. 제1 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 다음 화학식의 기이고:
    Figure pct00303

    여기서, 각각의 A는 독립적으로 N 또는 CR10;
    L은 CH2, CHD, CD2, CHF, CF2, C=O, CHOH, O 및 NH로부터 선택되고;
    각각의 B는 독립적으로 N, CR11, CR12, CR13, CR15 또는 CR16;
    R10은 H, 할로 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    R11, R12, R13, R15 및 R16는 H, CN, SF5, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기 여기서 C1-6 포화 탄화수소 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체됨, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 또는 CF3로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R3은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00304
    ;
    Figure pct00305
    ;
    Figure pct00306
    ;
    Figure pct00307
    ;
    Figure pct00308
    ;
    Figure pct00309
    ;
    Figure pct00310
    ;
    Figure pct00311
    .
  9. 제1 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, L는 CH2인 화합물.
  10. 제7 내지 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 기:
    Figure pct00312

    은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00313
    ;
    Figure pct00314
    ;
    Figure pct00315
    .
  11. 제 1 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q은 -CH2CH2-; -CH2CH2CH2-; -CH2-; -OCH2-; -CH2CH2O-, -CH(CH3)CH2- 및 -CH2CH(CH3)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Q는 -CH2CH2-인 화합물.
  13. 제1항에 있어서 화학식 (13a), (13b), (13c), (13d), (13e), (13f), (13g), (13h), (13i) 또는 (13j)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00316
    (13a);
    Figure pct00317
    (13b);
    Figure pct00318
    (13c);
    Figure pct00319
    (13d);
    Figure pct00320
    (13e);
    Figure pct00321
    (13f);
    Figure pct00322
    (13g);
    Figure pct00323
    (13h);
    Figure pct00324
    (13i);
    Figure pct00325
    (13j);
    또는 이의 염, 여기서;
    R1는 H, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 기 -C(R14)2C(R18)2OR17 또는 기 -C(R14)2C(R19)2OH, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, R17는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 각각의 R18는 독립적으로 H, F 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고 각각의 R19는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고, 그리고 여기서 R17 및 하나의 R14는 결합되어 옥솔란 또는 옥세탄 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 할로, CN, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 또는 OH 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고;
    R11, R12, R13, R15 및 R16는 H, CN, SF5, 할로, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기 여기서 C1-6 포화 탄화수소 기의 하나의 원자는 O, N, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체됨, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 OC1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 SO2C1-6 알킬 및 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 또는 CF3로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택됨.
  14. 제16항에 있어서 화학식 (6a)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00326
    (6a)
    또는 이의 염.
  15. 제1 내지 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 H, 메틸, -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH인 화합물.
  16. 제1 내지 4 또는 13 내지 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 H, 메틸, F, Cl, CN, CF3 및 CH2OH로부터 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서 R2는 H 또는 메틸인 화합물.
  18. 제4 내지 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, R13, R15 및 R16는 H, CN, F, Cl, 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, CF3, CF2H, OCF2H, OMe 및
    Figure pct00327
    로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R11, R12, R13, R15 및 R16는 H, F 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  20. 제1항에 있어서 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    5-메틸-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(4-((6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(4-((6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    2-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-c]아제핀-4(1H)-온;

    1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-c]아제핀-4(1H)-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-c]아제핀-4(1H)-온;

    1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-온;

    1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-온;

    1-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리다진-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(6-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리다진-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-{4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-2-일}-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(4-클로로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-메틸벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3,5-디클로로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    3-((4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;

    1-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(플루오로(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(디플루오로(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-d2)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-6-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]아제핀-4(1H)-온;

    1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온;

    2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온;

    5-메틸-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온;

    2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]아제핀-4(2H)-온;

    1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]아제핀-4(1H)-온;

    1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,7-디히드로피라졸로[4,3-d][1,2]옥사진-4(5H)-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-4(1H)-온;

    1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-d)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-7-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-사이클로프로필-5-플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(6-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(4-클로로-3,5-디플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(벤조[b]티오펜-5-일메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(펜타플루오로-6-설파닐)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(퀴놀린-3-일메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(4-클로로-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-이소프로필벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-클로로-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-((6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    3-메틸-1-(2-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    3-메틸-1-(2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-3-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(4-((6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-클로로-4,5-디플루오로벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    3-플루오로-5-((4-(3-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)벤조니트릴;

    1-(2-(3,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(4-클로로-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-클로로-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(4-클로로-3,5-디플루오로벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤질)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    3-플루오로-5-((4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)벤조니트릴;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]아제핀-4(1H)-온;

    2-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온;

    1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온;

    2-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-온;

    1-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5-(2-메톡시에틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-5-(2-히드록시에틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5-(2-메톡시에틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-5-(2-히드록시에틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-메틸피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-((6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-((6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    2-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-6,7-디히드로-2H-피라졸로[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-온;

    1-(4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-3-(히드록시메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-(히드록시메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카보니트릴;

    1-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-4-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    1-(4-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;

    또는 이의 염.
  21. 제 1 내지 20항 중 어느 한 항에 있어서 GPR52 수용체 조절제 활성을 갖는 화합물.
  22. 제 1 내지 20항 중 어느 한 항에 있어서 GPR52 수용체 작용제로서 사용을 위한 화합물.
  23. 제 1 내지 22항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 의약에서의 사용을 위한 제 1 내지 22항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제23 항에 따르는 조성물.
  25. 정신 장애; 신경정신 장애; 신경퇴행성 장애; 정신병 장애; 인지 장애; 신경인지 장애; 추체외로 장애; 운동 장애; 운동 장애; 과운동성 운동 장애; 긴장증; 기분 장애; 우울 장애; 불안 장애; 강박 장애(OCD); 자폐 스펙트럼 장애; 우울 장애; 시상하부 장애; 뇌하수체 장애; 프로락틴 관련 장애; 외상 또는 스트레스 관련 장애; 파괴적, 충동 조절 또는 품행 장애; 수면 장애; 물질 관련 장애; 중독성 장애; 행동 장애; 전두엽 활동량 감소; 결절 누두, 중간변연, 중피질, 또는 흑질 선상체 경로의 이상; 선조체 활성 저하; 피의 기능장애; 신경인지 기능장애 또는 병태 또는 이와 관련된 증상의 치료에서의 사용을 위한 제 1 내지 22항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제23 항에 따르는 조성물.
  26. 제 25항에 있어서, 장애 또는 증상은 정신분열증, 우울증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 범불안 장애, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 양극성 장애, 중독/충동 조절 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신병, 무쾌감증, 초조, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 혈관성 치매, 루이소체병, 전두측두엽 치매, 투렛 증후군, 프로락틴혈증, 뇌하수체 선종, 프로락틴종, 두개인두종, 쿠싱병, 요붕증, 비-기능성 종양, 비만, 트라우마후 스트레스 장애 (PTSD), 정좌불능증 및 관련 운동, 아테토시스, 운동실조, 발리스무스, 헤미발리스무스, 무도증, 무도무정위운동, 운동 이상증, 지연 운동 이상증, 신경이완제 유발 운동이상증, 간대성 근경련, 거울운동장애, 발작성 운동원성 운동이상증, 하지불안증후군, 경련, 정형적 운동 장애, 정형적 틱 장애, 떨림, 윌슨 병, 분열형 인격 장애, 망상 장애, 단기 정신병 장애, 정신 분열형 장애, 분열 정동 장애, 물질 또는 약물 유발 정신병 장애, 망상, 환각, 혼란형 사고, 심한 혼란형 또는 비정상적 운동 행동, 긴장증, 주요 우울 장애, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애, 물질 또는 약물 유발성 양극성 장애 및 관련 장애, 다른 의학적 상태로 인한 양극성 장애 및 관련 장애, 분리 불안 장애, 선택적 함구증, 특정공포증, 사회불안장애, 공황장애, 광장공포증, 범불안장애, 물질 또는 약물 유발 불안 장애, 다른 의학적 상태로 인한 불안 장애, 섬망, 주요신경인지장애, 경미한 신경인지장애, 기억상실, 치매, 발달협조장애, 정형적 운동 장애, 뇌졸중 후 효과, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 감정 표현 감소, 무욕증, 무언어증 및 무사회성으로부터 선택되는, 사용을 위한 화합물 또는 조성물.
  27. 제 25항에 있어서 장애 또는 증상은 정신분열증, 우울증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 범불안 장애, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 양극성 장애, 중독/충동 조절 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신병, 신경인지 장애, 섬망, 무쾌감증, 초조, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 혈관성 치매, 루이소체병, 전두측두엽 치매, 투렛 증후군, 과프로락틴혈증, 비만, 및 트라우마후 스트레스 장애 (PTSD)로부터 선택되는, 사용을 위한 화합물 또는 조성물.
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KR20100097077A (ko) * 2009-02-25 2010-09-02 주식회사 중외제약 Ｈｓｐ90에 대한 억제 효능을 갖는 피리디논 유도체
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WO2018098561A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-07 Aptose Biosciences Inc. Fused pyrimidine compounds as brd4 and jak2 dual inhibitors and methods for use thereof
US20200317642A1 (en) * 2017-10-17 2020-10-08 Epizyme, Inc. Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and derivatives thereof

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