BR112015022391B1 - Compostos inibidores do domínio bromo tetracíclico, composição farmacêutica que compreende os referidos compostos e usos terapêuticos dos mesmos - Google Patents

Compostos inibidores do domínio bromo tetracíclico, composição farmacêutica que compreende os referidos compostos e usos terapêuticos dos mesmos Download PDF

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Steven D. Fidanze
Dachun Liu
Robert A. Mantei
Keith F. Mcdaniel
John Pratt
George S. Sheppard
Le Wang
Andrew Bogdan
James H. Holms
Justin D. Dietrich
Jasmina Marjanovic
Lisa A. Hasvold
Yujia Dai
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Abstract

inibidores de domínio bromo tetracíclico a presente invenção provê compostos da formula (i): (i) em que r1, r2, r6, y1, y2, y3, a1, a2, a3, e a4 apresentam qualquer um dos valores definidos no relatório descritivo e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis como agentes no tratamento de doenças e condições, incluindo doenças inflamatórias, câncer e aids. também são providas composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da fórmula (i).

Description

ANTECEDENTES
[001] Domínios bromo se referem às dobras estruturais da proteína conservadas que se ligam aos resíduos de lisina N-acetilada que são encontrados em algumas proteínas. A família BET do domínio bromo contendo proteínas é composta de quatro membros (BRD2, BRD3, BRD4 e BRDt). Cada membro da família BET emprega dois domínios bromo para reconhecer resíduos de lisina N-acetilados encontrados principalmente, mas não exclusivamente, nas caudas amino-terminais das proteínas histona. Essas interações modulam a expressão do gene através do recrutamento de fatores de transcrição para locais de genoma específicos dentro da cromatina. Por exemplo, BRD4 ligado à histona recruta o fator de transcrição P-TEFb para promotores, o que resulta na expressão de um subconjunto de genes envolvidos na progressão do ciclo celular (Yang e outros, Mol Cell Biol 28: 967-976 (2008)). BRD2 e BRD3 também funcionam como reguladores de transcrição de genes de promoção de crescimento (LeRoy e outros, Mol Cell. 30: 51-60. (2008)). Membros da família BET foram recentemente reconhecidos como sendo importantes para a manutenção de vários tipos de câncer (Zuber e outros, Nature 478: 524-528 (2011); Mertz e outros; Proc. Nat'l. Acad. Sci. 108: 16669- 6674 (2011); Delmore e outros, Cell 146:.1-14, (2011); Dawson e outros, Nature 478: 529-533 (2011)). Membros da família BET também têm sido implicados na mediação de respostas inflamatórias agudas através da via NF-KB canônica (Huang e outros, Mol. Cell. Biol. 29:1375-1387 (2009)), resultando na regulação positiva dos genes associados com a produção de citocinas (Nicodeme e outros, Nature 468: 1119-1123, (2010)). A supressão da indução de citocinas pelos inibidores de domínio bromo BET tem se mostrado uma abordagem eficaz para tratar a doença renal mediada por inflamação em um modelo animal (Zhang, e outros, J. Biol Chem 287: 28840-28851 (2012)). A função de BRD2 vem sendo associada à predisposição para dislipidemia ou regulação imprópria da adipogênese, perfis inflamatórios elevados e aumento da suscetibilidade às doenças inflamatórias (Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010)). O vírus da imunodeficiência humana utiliza BRD4 para iniciar a transcrição de RNA viral a partir de DNA viral intergerado de forma estável (Jang e outros, Mol. Cell, 19:523-534 (2005)). Inibidores de domínio bromo BET também têm demonstrado a reativação da transcrição do HIV em modelos de infecção de células T latentes e infecção por monócitos latentes (Banerjee, e outros, J. Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0.312165). BRDt tem um papel importante na espermatogênese que é bloqueada por inibidores de domínio bromo BET (Matzuk, e outros, Cell 150:673-684. (2012)). Assim, compostos que inibem a ligação de domínios bromo da família BET às suas proteínas de lisina acetiladas cognatas estão sendo desenvolvidos para o tratamento do câncer, doenças inflamatórias, doenças renais, doenças relacionadas com o metabolismo ou acúmulo de gordura e algumas infecções virais, bem como para o fornecimento de um método para contracepção masculina. Por conseguinte, existe uma necessidade médica em curso para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento destas indicações.
SUMÁRIO
[002] Em um aspecto a presente invenção se refere aos compostos da fórmula (1) ou seu sal,
Figure img0001
(I) em que: Y 1 é N ou CH; R1 é CD3, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3; R2 é H ou alquila C1-C3; Y 3 é N ou CR3; R3 é H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1C6, -CN, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, -S(O)R3d, -S(O)2R3a, -S(O)2NR3bR3c ou G1; em que alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G1, -CN, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, -C(O)N(R3b)NR3bR3c, -S(O)R3d, -S(O)2R3a, -S(O)2NR3bR3c, -OR3a, -OC(O)R3d, -NR3bR3c, N(R3b)C(O)R3d, N(R3b)SO2R3d, N(R3b)C(O)OR3d, N(R3b)C(O)NR3bR3c, N(R3b)SO2NR3bR3c e N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c; Y 2 é C(O), S(O)2 ou CR4R5; R4 é H, deutério, alquila C1-C6, halogênio ou haloalquila C1-C6; R5 é H, deutério, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -S(O)R5d, -S(O)2R5a, - S(O)2NR5bR5c ou G1; em que alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G1, -CN, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -C(O)N(R5b)NR5bR5c, -S(O)R5d, -S(O)2R5a, -S(O)2NR5bR5c, -OR5a, -OC(O)R5d, -NR5bR5c, N(R5b)C(O)R5d, N(R5b)SO2R5d, N(R5b)C(O)OR5d, N(R5b)C(O)NR5bR5c, N(R5b)SO2NR5bR5c e N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c; R3a, R3b, R3c, R5a e R5b em cada ocorrência são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G1 ou -(alquilenil C1-C6)-G1; R5c em cada ocorrência é independentemente H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G1, -(alquilenil C1-C6)-G1, -(alquilenil C1-C6)-CN, - (alquilenil C1-C6)-ORa ou -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORa; R3d em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G1 ou -(alquilenil C1-C6)-G1; R5d em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G1, -(alquilenil C1-C6)-G1, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)O(Rb); G1 em cada ocorrência é independentemente arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila ou cicloalquenila; e cada G1 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R1g; R6 é H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1C6, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -S(O)2R6a, -S(O)2NR6bR6c ou G2; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G2, -CN, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -C(O)N(R6b)NR6bR6c, - S(O)R6d, -S(O)2R6a, -S(O)2NR6bR6c, -OR6a, -OC(O)R6d, -NR6bR6c, N(R6b)C(O)R6d, N(R6b)SO2R6d, N(R6b)C(O)OR6d, N(R6b)C(O)NR6bR6c, N(R6b)SO2NR6bR6c e N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c; R6a, R6b e R6c em cada ocorrência são cada um H, alquila, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila, G2, -(alquilenil C1-C6)-G2, -(alquilenil C1-C6)-ORa, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)O(Rb), - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; R6d em cada ocorrência é independentemente alquila, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila, G2, -(alquilenil C1-C6)-G2, -(alquilenil C1-C6)-ORa, -(alquilenil C1-C6)- S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, -(alquilenil C1- C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)O(Rb), - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; G2 em cada ocorrência é independentemente arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila ou cicloalquenila; e cada G2 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R2g; A1 é C(R7) ou N; A2 é C(R8) ou N; A3 é C(R9) ou N; e A4 é C(R10) ou N; em que zero, um ou dois de A1, A2, A3 e A4 são N; R7, R8 e R9, são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, NO2, -ORy1, -OC(O)Ry2, -OC(O)NRy3Ry4, -SRy1, - S(O)2Ry1, -S(O)2NRy3Ry4, -C(O)Ry1, -C(O)ORy1, -C(O)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, -N(Ry3)C(O)O(Ry2), -N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, G3, -(alquilenil C1-C6)-CN, -(alquilenil C1-C6)-ORy1, -(alquilenil C1- C6)-OC(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ry1, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORy1, - (alquilenil C1-C6)-C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2Ry2, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-CN ou -(alquilenil C1-C6)-G3; Ry1, Ry3 e Ry4 em cada ocorrência são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G3, -(alquilenil C1-C6)-G3, -(alquilenil C1-C6)-ORa, - (alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, - (alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)O(Rb), -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1- C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; Ry2 em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G3, -(alquilenil C1-C6)-G3, -(alquilenil C1-C6)-ORa, - (alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, - (alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)O(Rb), -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1- C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; G3 em cada ocorrência é independentemente arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclo; e cada grupo G3 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R4g; R10 é H, alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3 ou -CN; R1g, R2g e R4g em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, NO2, G2a, -ORa, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRd, -SRa, -S(O)2Ra, - S(O)2NRcRd, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)C(O)Rb, -N(Re)S(O)2Rb, -N(Re)C(O)O(Rb), -N(Re)C(O)NRcRd, -N(Re)S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-CN, - (alquilenil C1-C6)-G2a, -(alquilenil C1-C6)-ORa, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)Rb, -(alquilenil C1- C6)-OC(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)O(Rb), -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)S(O)2NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-CN; Ra, Rc, Rd e Re em cada ocorrência são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G2a, -(alquilenil C1-C6)-ORz1, -(alquilenil C1- C6)-NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRz3Rz4 ou -(alquilenil C1-C6)-G2a; Rb em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G2a ou -(alquilenil C1-C6)-G2a; G2a em cada ocorrência é arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila ou cicloalquenila; e cada grupo G2a é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R3g; R3g em cada ocorrência é independentemente oxo, alquila C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, NO2, -ORz1, -OC(O)Rz2, -OC(O)NRz3Rz4, -SRz1, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz3Rz4, -C(O)Rz1, -C(O)ORz1, -C(O)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(O)Rz2, -N(Rz3)S(O)2Rz2, -N(Rz3)C(O)O(Rz2), -N(Rz3)C(O)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-ORz1, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)Rz2, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Rz1, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRz3Rz4, - (alquilenil C1-C6)-C(O)Rz1, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORz1, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-N(Rz3)C(O)Rz2, -(alquilenil C1- C6)-N(Rz3)S(O)2Rz2, -(alquilenil C1-C6)-N(Rz3)C(O)O(Rz2), -(alquilenil C1- C6)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4 ou -(alquilenil C1-C6)-CN; Rz1, Rz3 e Rz4 em cada ocorrência são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6 ou haloalquila C1-C6; e Rz2 em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 ou haloalquila C1-C6.
[003] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de transtornos que são amenizados pela inibição de BET. Tais métodos compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), sozinho ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[004] Alguns métodos são direcionados ao tratamento ou prevenção de um transtorno inflamatório ou câncer ou AIDS.
[005] Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos métodos de tratamento do câncer em um indivíduo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que necessite. Em determinadas modalidades, o câncer é selecionado do grupo consistindo em: neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiossarcoma, astrocitoma, mielomonocítica e promielocítica), leucemia de células T aguda, carcinoma basocelular, carcinoma do duto biliar, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, carcinoma broncogênico, câncer cervical, condrossarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica (granulocítica), leucemia mieloide crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma difuso de células B grandes, alterações disproliferativas (displasias e metaplasias), carcinoma embrionário, câncer do endométrio, endoteliossarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, câncer de esôfago, câncer de mama positivo para receptores de estrogênio, trombocitemia essencial, tumor de Ewing, fibrossarcoma, linfoma folicular, câncer testicular de células germinativas, glioma, glioblastoma, gliossarcoma, doença de cadeias pesadas, hemangioblastoma, hepatoma, câncer hepatocelular, câncer de próstata insensível a hormônio, leiomiossarcoma, leucemia, lipossarcoma, câncer hepático, linfagioendoteliossarcoma, linfangiossarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin e não Hodgkin), malignidades e transtornos hiperproliferativos da bexiga, mama, cólon, pulmão, ovários, pâncreas, próstata, pele, e útero, malignidades linfoides de células T ou de origem da célula B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiplo, leucemia mieloide, mieloma, mixossarcoma, neuroblastoma, carcinoma de linha média NUT (NMC), câncer de pulmão de células não pequenas, oligodendroglioma, câncer oral, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, câncer da próstata, câncer retal, carcinoma das células renais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma, carcinoma da glândula sebácea, seminoma, câncer da pele, carcinoma de pulmão de células pequenas, tumores sólidos (carcinomas e sarcomas), câncer do pulmão de células pequenas, câncer de estômago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma da glândula sudorípara, câncer da tireoide, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, câncer uterino e tumor de Wilms. Em determinadas modalidades, os métodos compreendem, adicionalmente, administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional. Em determinadas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em citarabina, bortezomib e 5-azacitidina.
[006] Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos métodos para tratamento de uma doença ou condição em um indivíduo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que necessite, em que a dita doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em: doença de Addison, artrite gotosa aguda, espondilite ancilosante, asma, aterosclerose, doença de Behcet, doenças de pele bolhosas, miopatia cardíaca, hipertrofia cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença de Crohn, dermatite, eczema, arterite de células gigantes, glomerulonefrite, insuficiência cardíaca, hepatite, hipofisite, doença inflamatória do intestino, doença de Kawasaki, nefrite de lúpus, esclerose múltipla, miocardite, miosite, nefrite, rejeição de órgãos transplantados, osteoartrite, pancreatite, pericardite, poliarterite nodosa, pneumonite, cirrose biliar primária, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, esclerite, colangite esclerosante, lúpus eritematoso sistêmico por sépse, arterite de Takayasu, choque tóxico, tireoidite, diabetes do tipo I, colite ulcerativa, uveíte, vitiligo, vasculite e granulomatose de Wegener. Em determinadas modalidades, os métodos adicionais compreendem administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[007] Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos métodos para tratamento de uma doença renal crônica ou condição em um indivíduo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que necessite, em que a dita doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em: nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva, nefropatia associada ao HIV, glomerulonefrite, nefrite lúpica, nefropatia por IgA, glomeruloesclerose segmentar focal, glomerulonefrite membranosa, doença de alteração mínima, doença renal policística, e nefrite intersticial tubular. Em determinadas modalidades, os métodos compreendem, adicionalmente, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[008] Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos métodos para tratamento de uma lesão renal aguda, doença ou condição em um indivíduo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que necessite, em que dita lesão renal aguda, doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em: doença renal induzida por isquemia-reperfusão, doença renal induzida por cirurgia cardíaca e de grande porte, doença renal induzida por intervenção coronária percutânea, doença renal induzida por agente de radio- contraste, doença renal induzida por sépia, doença renal induzida por pneumonia e doença renal induzida por toxicidade com fármaco. Em determinadas modalidades, os métodos compreendem, adicionalmente, administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[009] Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos métodos para tratamento da AIDS em um indivíduo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que necessite. Em determinadas modalidades, os métodos compreendem, adicionalmente, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[010] Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos métodos para tratamento da obesidade, dislipidemia, hipercolesterolemia, mal de Alzheimer, síndrome metabólica, esteatose hepática, diabetes do tipo II, resistência à insulina, retinopatia diabética, e neuropatia diabética em um indivíduo compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável a um indivíduo que necessite. Em determinadas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[011] Em outro aspecto, a presente invenção provê contracepção em um indivíduo do sexo masculino compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que necessite. Em determinadas modalidades, os métodos compreendem, adicionalmente, administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[012] Um aspecto adicional da invenção provê o emprego de um composto da fórmula (I), sozinho ou em combinação com um segundo agente farmacêutico ativo, na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de condições e transtornos revelados no presente documento, com ou sem um veículo farmaceuticamente aceitável.
[013] Composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, sozinho ou em combinação com um segundo agente farmacêutico ativo também são providas. Em determinadas modalidades, composições farmacêuticas compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA
O presente documento revela os compostos da fórmula (I):
Figure img0002
em que R1, R2, R6, Y1, Y2, Y3, A1, A2, A3 e A4 são definidos acima no Sumário da invenção e abaixo na Descrição Detalhada. Além disso, composições compreendendo esses compostos e métodos para o tratamento de condições e transtornos utilizando estes compostos e composições são também revelados.
[014] Os compostos revelados no presente documento podem conter uma ou mais variáveis que ocorrem mais de uma vez em qualquer substituinte ou nas fórmulas do presente documento. A definição de uma variável em cada ocorrência é independente da sua definição em outra ocorrência. Além disso, as combinações de substituintes são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Os compostos estáveis são compostos que podem ser isolados a partir de uma mistura de reação. a) Definições
[015] Faz-se notar que, como utilizado neste relatório descritivo e nas reivindicações, a forma singular "um," "uma," e "o, a" incluem referências aos plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a um composto" inclui um único composto, bem como um ou mais dos mesmos ou de diferentes compostos, a referência a "opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a um único veículo farmaceuticamente opcional aceitável, bem como um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, e outros semelhantes.
[016] Tal como utilizado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que especificado em contrário, os termos que se seguem têm o significado indicado:
[017] O termo "alquenila" tal como empregado no presente documento, significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 átomos de halogênio. O termo "alquenila C2-C6" significa um grupo alquenila contendo 2-6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de alquenila incluem buta-1,3-dienila, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4- pentenila, 5-hexenila, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenila, e 3-decenila.
[018] O termo "alquenileno" significa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 2 a 4 átomos de carbono e contendo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquenileno incluem, mas não estão limitados a CH=CH- e -CH2CH=CH-.
[019] O termo "alquila" tal como empregado no presente documento, significa um radical hidrocarboneto de cadeia saturada, linear ou ramificada. Em alguns casos, o número de átomos de carbono em uma fração alquila é indicado pelo prefixo "Cx-Cy", em que x é o número mínimo e Y é o número máximo de átomos de carbono no substituinte. Assim, por exemplo, "alquila C1-C6" se refere a um substituinte alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono e "alquila C1-C3" se refere a um substituinte alquila contendo de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não estão limitados a metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec- butila, iso-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 1-metilbutila, 2- metilbutila, 3-metilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2- dimetilpropila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1-etilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 2-etilexila, 3-metilexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila e n-decila.
[020] O termo "alquileno" ou "alquilenila" significa um radical divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeia saturada linear ou ramificada, por exemplo, de 1 a 10 átomos de carbono ou de 1 a 6 átomos de carbono (alquenilenila C1-C6) ou de 1 a 4 átomos de carbono ou de 2 a 3 átomos de carbono (alquilenila C2-C3). Exemplos de alquileno e alquilenila incluem, mas não estão limitados a -CH2-, -CH2CH2, CH2CH2CH2- , CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH (CH3) CH2-.
[021] O termo "alquinila" tal como empregado no presente documento, significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo, pelo menos, ligação tripla carbono-carbono, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 átomos de halogênio. O termo "alquinila C2-C6" significa um grupo alquinila com 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquinila incluem, mas não estão limitados a, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2- pentinila, 1-butinila, e but-2-in-1-ila.
[022] O termo "arila" tal como empregado no presente documento, significa um grupo fenila ou um arila bicíclica. O arila bicíclica representa um grupo naftila, ou um grupo fenila fundido com um anel cicloalquila monocíclica, ou um grupo fenila fundido com um cicloalquenila monocíclica. Exemplos não limitativos de grupos arila incluem diidroindenila (indanila), indenila, naftila, diidronaftalenila, e tetraidronaftalenila. As arilas estão ligadas à fração molecular de origem através de qualquer átomo de carbono contido dentro dos sistemas de anel biocíclicos e podem ser não substituídas ou substituídas.
[023] O termo "cicloalquila", tal como empregado no presente documento, se refere a um radical que é uma alquila cíclica monocíclica, um anel cicloalquila bicíclica, ou um grupo espiro cicloalquila. Uma cicloalquila monocíclica é um sistema de anel carbocíclico contendo de três a oito átomos de carbono, zero heteroátomos e zero ligações duplas, isto é, um grupo cicloalquila C3-C8. Em certas modalidades, um grupo cicloalquila se refere a uma cicloalquila C3-C7 monocíclica. Exemplos de sistemas de anel monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e ciclooctila. Uma cicloalquila bicíclica é uma cicloalquila monocíclica fundida com um anel cicloalquila monocíclica. Grupos cicloalquila monocíclica e os grupos cicloalquila bicíclicos podem conter uma ou duas pontes alquileno, cada uma consistindo em um, dois, três, ou quatro átomos de carbono de comprimento, e cada ponte liga dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. Exemplos não limitativos de sistemas de anel biocíclicos incluem biciclo [3.1.1] heptano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, biciclo [3.2.2] nonano, biciclo [3.3.1] nonano, e biciclo [4.2.1] nonano, triciclo [3.3.1.03,7] nonano (octaidro-2,5-metanopentaleno ou noradamantano), e triciclo [3.3.1.13,7] decano (adamantano). Uma espiro cicloalquila é um grupo cicloalquila monocíclica em que dois substituintes no mesmo átomo de carbono do anel cicloalquila monocíclica juntamente com o referido átomo de carbono formam um segundo anel cicloalquila monocíclica. Os grupos cicloalquila monocíclica, bicíclica e espiro cicloalquila pode ser do tipo substituído ou não substituído, e estarem ligados à fração molecular de origem através de qualquer átomo substituível contido dentro do sistema de anel.
[024] O termo "cicloalquenila", tal como empregado no presente documento, se refere a um radical de anel hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico. Um cicloalquenila monocíclica apresentam quatro, cinco, seis, sete ou oito átomos de carbono e zero heteroátomos, ou seja, um cicloalquenila C4-C8. Os sistemas de anel de quatro elementos apresentam uma ligação dupla, os sistemas de cinco ou seis elementos de anel apresentam uma ou duas ligações duplas, e os sistemas de anel de sete ou oito elementos apresentam desde uma, duas, ou três ligações duplas. Exemplos representativos de grupos cicloalquenila monocíclicas incluem, mas não estão limitados a ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, e ciclooctenila. Uma cicloalquenila bicíclica é uma cicloalquenila monocíclica fundida com um grupo cicloalquila monoclica, um cicloalquenila monocíclica ou fundida com um grupo cicloalquenila monoclica. O anel cicloalquenila monocíclica ou bicíclica pode conter uma ou duas pontes alquileno, cada uma consistindo em um, dois, ou três átomos de carbono, e cada uma ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. Exemplos representativos dos grupos cicloalquenila biocíclica incluem, mas não estão limitados a, 4,5,6,7-tetraidro-3aH-indeno, octaidronaftalenila, e 1,6-diidro- pentaleno. Cicloalquenilas monocíclica e bicíclica podem ser ligada à fração molecular de origem através de qualquer átomo substituível contido no interior dos sistemas de anel, e pode ser do tipo substituído ou não substituído.
[025] O termo "halo" ou "halogênio", tal como empregado no presente documento, significa Cl, Br, I, e F.
[026] O termo "haloalquila" como empregado no presente documento, significa um grupo alquila, como definido no presente documento, em que um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo "haloalquila C1-C6" significa um grupo alquila C1-C6, tal como definido no presente documento, em que um, dois, três, quatro, cinco, seis, ou sete átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo "haloalquila C1-C3" significa um grupo alquila C1-C3, tal como definido no presente documento, em que um, dois, três, quatro, cinco, ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Exemplos representativos de haloalquila incluem, mas não estão limitados a clorometila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2,2,2- trifluoretila, trifluormetila, difluormetila, pentafluoretila, 4-clorobutila, 2-cloro-3- fluorpentila, trifluorbutila, trifluorpropila, 2,2,3,3,3-pentafluorpropila, e 2,2,3,3,4,4,4- heptafluorbutila.
[027] O termo "heterociclo" ou "heterocíclico", tal como empregado no presente documento, significa um radical de um heterociclo monocíclico, um heterociclo bicíclico e um espiro heterociclo. Um heterociclo monocíclico é um anel carbocíclico de três, quatro, cinco, seis, sete, ou oito elementos, também contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em O, N, e S. Um anel de três ou quatro elementos contém zero ou uma ligação dupla, e um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em O, N, e S. Quando dois átomos de O ou um átomo O e um átomo de S estão presentes em um anel heterocíclico, então, os dois átomos de O ou um átomo de O e um átomo de S não estão ligados diretamente um ao outro. Um anel de cinco elementos contém zero ou uma ligação dupla e um, dois, ou três heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S. Exemplos de anéis heterocíclicos com cinco elementos incluem os que contêm no anel: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; N 3; 1 S e 1 N; 1 S, e 2 N; 1 O e 1 N; ou 1 O e 2 N. Exemplos de grupos heterocíclicos com 5 elementos incluem tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, diidrotienila, imidazolidinila, oxazolidinila, imidazolinila, isoxazolidinila, pirrolidinila, 2-pirrolinila e 3-pirrolinila. Um anel de seis elementos contém zero, um, ou duas ligações duplas e um, dois, ou três heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S. Exemplos de anéis heterocíclicos de seis elementos incluem os que contêm no anel: : 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O, e 1 N; 1 S e 1 N; 1 S e 2 N; 1 S e 1 O; 1 S e 2 O; 1 Q e 1 N; e 1 O e 2 N. Exemplos de grupos heterocíclicos com 6 elementos incluem tetraidropiranila, diidropiranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,4-ditianila, hexaidropirimidina, morfolinila, piperazinila, piperidinila, 2H-piranila, 4H-piranila, pirazolidinila, pirazolinila, 1,2,3,6- tetraidropiridinila, tetraidrotiopiranila, 1,1-dioxo-hexaidro-1-tiopiranila, 1,1-dioxo-1À6- tiomorfolinila, tiomorfolinila, tioxanila e tritianila. Anéis de sete e oito elementos contêm zero, uma, duas, ou três ligações duplas e um, dois, ou três heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S. Exemplos representativos de heterociclos monocíclicos incluem, mas não estão limitados a azetidinila, azepanila, aziridinila, diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxetanila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiridinila, tetraidropiranila, tetraidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, tiopiranila, e tritianila. O heterociclo bicíclico é um heterociclo monocíclico fundido com um grupo fenila, ou um heterociclo monocíclico fundido com um anel cicloalquila monocíclica, ou um heterociclo monocíclico fundido com um cicloalquenila monocíclica, ou um heterociclo monocíclico fundido com um heterociclo monocíclico. Os exemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluem, mas não estão limitados a 1,3-benzodioxolila, benzopiranila, benzotiopiranila, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzotienila, 2,3-diidro-1H-indolila, diidroisoindol-2-il, isoindolinila, 3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-ila, 2,3,4,6-tetraidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ila, hexaidropirano [3,4-b][1,4]oxazin-1(5H)-il. O heterociclo monocíclico e o heterociclo bicíclico podem conter uma ou duas pontes alquileno ou uma ponte alquenileno, ou uma mistura das mesmas, cada uma consistindo em não mais de quatro átomos de carbono e cada uma ligando dois átomos não adjacentes do sistema de anel. Exemplos de tal heterociclo em ponte incluem, mas não estão limitados a azabiciclo [2.2.1] heptila (incluindo 2-azabiciclo [2.2.1] hept-2-il), 8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-ila, octaidro-2,5- epoxipentaleno, hexaidro-2H-2,5-metanociclopenta[b]furano, hexaidro-1H-1,4- metanociclopenta[c]furano, aza-admantano (1-azatriciclo [3.3.1.13,7] decano), e oxa- adamantano (2-oxatriciclo [3.3.1.13,7] decano). Um espiro heterociclo é um heterociclo monocíclico em que dois substituintes no mesmo átomo de carbono do anel heterociclo monocíclico juntamente com o referido átomo de carbono formam um segundo sistema de anel selecionado a partir de um grupo cicloalquila monocíclica, um anel cicloalquila bicíclica, um heterociclo monocíclico, ou um heterociclo bicíclico. Exemplos de espiro heterociclo incluem, mas não se limitam a 6-azaespiro [2,5] oct-6-il, 1'H, 4H-espiro [1,3- benzodioxina-2,4'-piperidin] -1-il, 1'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1-il, e 1,4- dioxa-8-azaspiro [4,5] dec-8-il. Os heterociclos monocíclico, bicíclico e espiro heterociclos podem ser substituídos ou não substituídos. Os heterociclos monocíclico, bicíclico e espiro heterociclos estão ligados à fração molecular de origem através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido no interior dos sistemas de anel. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre nos anéis heterociclo podem ser opcionalmente oxidados (por exemplo, 1,1-dioxidotetraidrotienila, 1,2- dióxido-1,2-tiazolidinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila) e os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados.
[028] O termo "heterociclo C4-C6" ou "heterocíclico C4-C6", tal como empregado no presente documento, significa um heterociclo monocíclico de 4, 5 ou 6 elementos, como definido anteriormente no presente documento. Exemplos não limitativos de heterociclo C4-C6 incluem azetidinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, piperazinila, piperidinila e morfolinila.
[029] O termo "heteroarila" tal como empregado no presente documento significa um heteroarila monocíclica e um heteroarila bicíclica. A heteroarila monocíclica é um anel monocíclico com cinco ou seis elementos. O anel de cinco elementos contém duas ligações duplas. O anel de cinco elementos pode conter um heteroátomo selecionado a partir de O ou S; ou um, dois, três, ou quatro átomos de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. O anel de seis elementos contém três ligações duplas e um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio. Exemplos representativos de heteroarila monocíclica incluem, mas não estão limitados a furanila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,3-oxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, 1,3-tiazolila, tienila, triazolila e triazinila. A heteroarila bicíclica é composta de uma heteroarila monocíclica fundido com um grupo fenila, ou uma heteroarila monocíclica fundida com um anel cicloalquila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundida com uma cicloalquenila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundida com uma heteroarila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundida com um heterociclo monocíclico. Exemplos representativos de grupos heteroarila biocíclicos incluem, mas não estão limitados a benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzoxadiazolila, ftalazinila, 2,6-diidropirrol[3,4-c] pirazol-5(4H)-il, 6,7-diidro-pirazol[1,5- a]pirazin-5 (4H)-ila, 6,7-diidro-1,3-benzotiazolila, imidazo[1,2-a] piridinila, indazolila, indolila, isoindolila, isoquinolinila, naftiridinila, piridoimidazolila, quinolinila, 2,4,6,7- tetraidro-5H-pirazol[4,3-c]piridin-5-ila, tiazol[5,4-b] piridin-2-ila, tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2- ila, e 5,6,7,8-tetraidroquinolin-5-il. Os grupos heteroarila monocíclico e bicíclico podem ser substituídos ou não substituídos e estão ligados à fração molecular de origem através de qualquer átomo de carbono substituível ou qualquer átomo de nitrogênio substituível contido dentro dos sistemas de anel. O átomo de nitrogênio nos anéis heteroarila pode ser opcionalmente oxidados e pode ser opcionalmente quaternizado.
[030] O termo "heteroátomo", tal como empregado no presente documento significa um átomo de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[031] O termo "oxo", tal como empregado no presente documento, significa um grupo =O.
[032] Se uma unidade é descrita como "substituída", um radical diferente de hidrogênio está no lugar de um radical de hidrogênio de qualquer átomo substituível da fração. Assim, por exemplo, uma fração heterociclo substituído é uma fração heterociclo em que pelo menos um radical diferente de hidrogênio está no lugar de um átomo de hidrogênio no heterociclo. Deve ser reconhecido que, se houver mais de uma substituição em uma fração, cada radical diferente de hidrogênio pode ser igual ou diferente (a menos que indicado de outra forma).
[033] Se uma fração é descrita como sendo "opcionalmente substituída", a fração pode ser tanto (1) não substituída ou (2) substituída. Se uma fração for descrita como sendo opcionalmente substituída com até um determinado número de radicais que não sejam hidrogênio, aquela fração pode ser tanto (1) não substituída; ou (2) substituída por até aquele número determinado de radicais que não sejam hidrogênio, ou por até o número máximo de posições substituíveis na fração, o que for menor. Assim, por exemplo, se uma unidade for descrita como uma heteroarila opcionalmente substituída com até 3 radicais que não sejam hidrogênio, então qualquer heteroarila com menos de 3 posições substituíveis seria opcionalmente substituída por até apenas tantos radicais diferentes de hidrogênio quantos a heteroarila apresentar de posições substituíveis. Para ilustrar, tetrazolila (que apresenta apenas uma posição substituível) seia opcionalmente substituída com até um radical diferente de hidrogênio. Para ilustrar ainda mais, se um átomo de amino nitrogênio for descrito como sendo opcionalmente substituído com até 2 radicais que não sejam hidrogênio, então, um amino nitrogênio primário será substituído opcionalmente com até 2 radicais que não sejam hidrogênio, enquanto que um amino nitrogênio secundário será opcionalmente substituído com até apenas 1 radical diferente de hidrogênio.
[034] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" se referem a um método para aliviar ou eliminar uma doença e/ou os seus sintomas concomitantes.
[035] Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" se referem a um método para prevenção do aparecimento de uma doença e/ou os seus sintomas concomitantes ou que impeçam que um indivíduo possa adquirir uma doença. Tal como empregado no presente documento, "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" incluem também retardar o aparecimento de uma doença e/ou dos seus sintomas concomitantes, reduzindo o risco de um indivíduo de adquirir uma doença.
[036] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, suficiente para prevenir o desenvolvimento ou para aliviar em certa medida um ou mais dos sintomas da condição ou transtorno a ser tratado, quando administrado sozinho ou em conjunto com outro agente farmacêutico ou tratamento de um indivíduo específico ou população. Por exemplo, em um humano ou outro mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada experimentalmente em laboratório ou clínica, ou pode ser a quantidade exigida pelas diretrizes da United States Food and Drug Administration, ou órgão estrangeiro equivalente, para a determinado doença e indivíduo a ser tratado.
[037] O termo "indivíduo" é definido no presente documento como se referindo aos animais, tais como mamíferos, incluindo, mas não se limitando aos primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e afins. Em modalidades preferidas, o indivíduo é um ser humano.
b. Compostos
[038] Os compostos da invenção apresentam a fórmula geral (I) conforme descrito acima.
[039] Valores específicos de grupos variáveis nos compostos da fórmula (I) são como se seguem. Tais valores podem ser empregados quando apropriado, com quaisquer outros valores, definições, reivindicações ou modalidades definidas anteriormente ou doravante no presente documento.
[040] Em determinadas modalidades da fórmula (I), Y1 é N ou CH.
[041] Em determinadas modalidades, Y1 é N.
[042] Em determinadas modalidades, Y1 é CH.
[043] Em determinadas modalidades da fórmula (I), R1 é CD3, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3.
[044] Em determinadas modalidades, R1 é alquila C1-C3. Em algumas de tais modalidades, R1 é metila.
[045] Em determinadas modalidades da fórmula (I), R2 é H ou alquila C1-C3.
[046] Em determinadas modalidades, R2 é H ou metila.
[047] Em determinadas modalidades, R2 é H.
[048] Em determinadas modalidades, R2 é alquila C1-C3. Em algumas de tais modalidades, R2 é metila.
[049] Em determinadas modalidades da fórmula (I), Y3 é N ou CR3.
[050] Em determinadas modalidades, Y3 é N.
[051] Em determinadas modalidades, Y3 é CR3.
[052] Em determinadas modalidades da fórmula (I), R3 é H, -CN, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, -S(O)R3d, -S(O)2R3a, -S(O)2NR3bR3c ou G1; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G1, -CN, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, -C(O)N(R3b)NR3bR3c, - S(O)R3d, -S(O)2R3a, -S(O)2NR3bR3c, -OR3a, -OC(O)R3d, -NR3bR3c, N(R3b)C(O)R3d, N(R3b)SO2R3d, N(R3b)C(O)OR3d, N(R3b)C(O)NR3bR3c, N(R3b)SO2NR3bR3c e N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c.
[053] Em determinadas modalidades, R3 é H, -CN, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c ou alquila C1-C6, em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em G1, -NR3bR3c, N(R3b)C(O)R3d, N(R3b)SO2R3d, N(R3b)C(O)OR3d, N(R3b)C(O)NR3bR3c e N(R3b)SO2NR3bR3c. Em algumas de tais modalidades, o grupo G1 é heterociclo opcionalmente substituído. Em algumas de tais modalidades, a alquila C1-C6 é substituída com um grupo G1, em que o grupo G1 é piperidinila, piperazinila ou morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 ou 2 alquila C1-C6. Em algumas de tais modalidades, a alquila C1-C6 é substituída com um grupo G1, em que o grupo G1 é piperazinila ou morfolinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1 ou 2 alquila C1-C6.
[054] Em determinadas modalidades, R3 é H, -C(O)NR3bR3c, -CN ou alquila C1C6 que é substituída com um grupo G1. Em algumas de tais modalidades, a alquila C1C6 é substituída com um grupo G1, em que o grupo G1 é um heterociclo C4-C6 opcionalmente substituído. Em algumas de tais modalidades, a alquila C1-C6 é substituída com um grupo G1, em que o grupo G1 é piperidinila, piperazinila ou morfolinila, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída com 1 ou 2 alquila C1C6.
[055] Em determinadas modalidades, R3 é H, -C(O)R3a ou -C(O)NR3bR3c. Em algumas de tais modalidades, R3a é G1. Em algumas de tais modalidades, R3a é G1 em que G1 é heterociclo opcionalmente substituído. Em algumas de tais modalidades, R3a é G1 em que G1 é piperidinila, piperazinila ou morfolinila, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída com 1 ou 2 alquila C1-C6. Em algumas de tais modalidades, R3a é G1 em que G1 é piperazinila, opcionalmente substituída com 1 ou 2 alquila C1-C6.
[056] Em determinadas modalidades, R3 é H ou -C(O)NR3bR3c. Em algumas de tais modalidades, R3b e R3c são cada um H ou alquila C1-C6.
[057] Em determinadas modalidades, R3 é H.
[058] Em determinadas modalidades, R3 é -C(O)NR3bR3c. Em algumas de tais modalidades, R3b e R3c são cada um H ou alquila C1-C3.
[059] Em determinadas modalidades, R3 é G1. Em algumas de tais modalidades, G1 é opcionalmente heteroarila monocíclica substituída. Em algumas de tais modalidades, G1 é opcionalmente pirazolila substituída. Em algumas de tais modalidades, G1 é pirazolila substituída com 1 ou 2 alquila C1-C6.
[060] Em determinadas modalidades da fórmula (I), Y2 é C(O), S(O)2 ou CR4R5.
[061] Em certas modalidades, Y2 é C(O).
[062] Em certas modalidades, Y2 é S(O)2.
[063] Em certas modalidades, Y2 é CR4R5.
[064] Em determinadas modalidades da fórmula (I), R4 é H, deutério, alquila C1C6, halogênio ou haloalquila C1-C6.
[065] Em certas modalidades, R4 é H ou deutério.
[066] Em certas modalidades, R4 é H.
[067] Em determinadas modalidades da fórmula (I), R5 é H, deutério, alquila C1C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -S(O)R5d, -S(O)2R5a, -S(O)2NR5bR5c ou G1; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G1, -CN, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -C(O)N(R5b)NR5bR5c, - S(O)R5d, -S(O)2R5a, -S(O)2NR5bR5c, -OR5a, -OC(O)R5d, -NR5bR5c, N(R5b)C(O)R5d, N(R5b)SO2R5d, N(R5b)C(O)OR5d, N(R5b)C(O)NR5bR5c, N(R5b)SO2NR5bR5c e N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c.
[068] Em determinadas modalidades, R5 é H, deutério, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, -C(O)R5a, -C(O)OR5a ou G1; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G1, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -C(O)N(R5b)NR5bR5c, -OR5a, -OC(O)R5d, -NR5bR5c, N(R5b)C(O)R5d, N(R5b)Sθ2R5d, N(R5b)C(O)OR5d, N(R5b)C(O)NR5bR5c e N(R5b)SO2NR5bR5c.
[069] Em determinadas modalidades, R5 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituída com um grupo G1 ou R5 é H, deutério, alquila C1-C6, -C(O)R5a, -C(O)OR5a ou G1; em que a alquila C1-C6 é substituída ou não substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em G1, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -C(O)N(R5b)NR5bR5c, -OR5a, -OC(O)R5d, -NR5bR5c e N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c
[070] Em determinadas modalidades, R5 é H, deutério ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -C(O)OR5a e OR5a. Em algumas de tais modalidades, R5a é alquila C1-C6.
[071] Em determinadas modalidades, R5 é H.
[072] Em determinadas modalidades da fórmula (I), R6 é H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -S(O)2R6a, -S(O)2NR6bR6c ou G2; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G2, -CN, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -C(O)N(R6b)NR6bR6c, -S(O)R6d, -S(O)2R6a, - S(O)2NR6bR6c, -OR6a, -OC(O)R6d, -NR6bR6c, N(R6b)C(O)R6d, N(R6b)Sθ2R6d, N(R6b)C(O)OR6d, N(R6b)C(O)NR6bR6c, N(R6b)SO2NR6bR6c e N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c.
[073] Em determinadas modalidades, R6 é H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -S(O)2R6a ou G2; em que a alquila C1-C6 e a aquenila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G2, -CN, -C(O)OR6a, -NR6bR6c, N(R6b)C(O)R6d, N(R6b)Sθ2R6d, N(R6b)C(O)OR6d, N(R6b)C(O)NR6bR6c e N(R6b)SO2NR6bR6c.
[074] Em determinadas modalidades, R6 é H, alquila C1-C6, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -S(O)2R6a ou G2; em que a alquila C1-C6 é substituída ou não substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em G2 e -C(O)OR6a.
[075] Em determinadas modalidades, R6 é -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, G2 ou alquila C1-C6 que é substituída ou não substituída com um grupo G2. Em determinadas modalidades, R6a é G2 é alquila C1-C6 não substituída.
[076] Em determinadas modalidades, R6 é -C(O)OR6a. Em algumas de tais modalidades, R6a é alquila C1-C6.
[077] Em determinadas modalidades, R6 é G2 ou alquila C1-C6 que é substituída ou não substituída com um grupo G2. Em algumas de tais modalidades, R6 é opcionalmente arila substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído ou cicloalquila opcionalmente substituída; ou R6 é alquila C1C6 que é substituída ou não substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em heteroarila, cicloalquila e heterociclo, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída. Em algumas de tais modalidades, R6 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou cicloalquila opcionalmente substituída; ou R6 é alquila C1-C6 que é substituída ou não substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em cicloalquila e heterociclo, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída. Em algumas de tais modalidades, R6 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indazolila, cicloexila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída; ou R6 é alquila C1-C6 que é substituída ou não substituída com um grupo G1 em que o grupo G1 é ciclopropila, cicloexila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, 1, 3 dioxolila ou pirazolila, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída. Em algumas de tais modalidades, R6 é fenila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída ou cicloexila opcionalmente substituída; ou R6 é alquila C1-C6 que é substituída ou não substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em ciclopropila e tetraidrofuranila, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída. Em algumas de tais modalidades, ditos substituintes opcionais são independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, -O(alquil C1-C3), -O(haloalquil C1-C3), -N(H)C(O)O(alquil C1-C6), alquila C1-C3 e haloalquila C1-C3. Em algumas de tais modalidades, ditos substituintes opcionais são halogênio. Em algumas de tais modalidades, dito halogênio é F ou Cl.
[078] Em determinadas modalidades da fórmula (I), A1 é C(R7) ou N; A2 é C(R8) ou N; A3 é C(R9) ou N; e A4 é C(R10) ou N; em que zero, um ou dois de A1, A2, A3 e A4 são N.
[079] Em determinadas modalidades, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[080] Em determinadas modalidades, um dentre A1, A2, A3 e A4 é N. Em algumas de tais modalidades, A1 é N; A2 é C(R8); A3 é C(R9); e A4 é C(R10).
[081] Em determinadas modalidades, dois dentre A1, A2, A3 e A4 são N. Em algumas de tais modalidades, A1 é N; A2 é C(R8); A3 é N; e A4 é C(R10).
[082] Em determinadas modalidades, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N; A2 é C(R8); A3 é C(R9); e A4 é C(R10); ou A1 é N; A2 é C(R8); A3 é N; e A4 é C(R10).
[083] Em determinadas modalidades da fórmula (I), R7, R8 e R9, são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, NO2, -ORy1, -OC(O)Ry2, -OC(O)NRy3Ry4, -SRy1, -S(O)2Ry1, -S(O)2NRy3Ry4, -C(O)Ry1, -C(O)ORy1, -C(O)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, -N(Ry3)C(O)O(Ry2), -N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, G3, -(alquilenil C1- C6)-CN, -(alquilenil C1-C6)-ORy1, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)Ry2, -(alquilenil C1- C6)-OC(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRy3Ry4, - (alquilenil C1-C6)-C(O)Ry1, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORy1, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)S(O)2Ry2, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-CN ou -(alquilenil C1-C6)-G3.
[084] Em determinadas modalidades, R7 é H, halogênio, -CN, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída.
[085] Em determinadas modalidades, R7 é H, halogênio, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída. Em algumas de tais modalidades, a ciclopropila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R4g, em que R4g é alquila C1-C3, halogênio ou haloalquila C1-C3.
[086] Em determinadas modalidades, R7 é H ou halogênio. Em algumas de tais modalidades, o halogênio é F ou Cl. Em algumas de tais modalidades, o halogênio é F.
[087] Em determinadas modalidades, R8 é H, alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, heterociclo opcionalmente substituído, -C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2Ry2, - (alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4 ou -(alquilenil C1-C6)-G3 em que G3 é heterociclo opcionalmente substituído.
[088] Em determinadas modalidades, R8 é H.
[089] Em determinadas modalidades, R9 é H, alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, -S(O)2Ry1, -S(O)2NRy3Ry4, -C(O)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, -N(Ry3)C(O)O(Ry2), -N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-CN, -(-(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-NRy3Ry4, - (alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2Ry2, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4 ou -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4.
[090] Em determinadas modalidades, R9 é H, alquila C1-C6, halogênio, - S(O)2Ry1, -S(O)2NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2Ry2, -(alquilenil C1-C6)-CN ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1.
[091] Em determinadas modalidades, R9 é H, alquila C1-C6, halogênio, - S(O)2Ry1, -S(O)2NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1. Em algumas de tais modalidades, Ry1, Ry3 e Ry4 em cada ocorrência são cada um H ou alquila C1-C6 e Ry2 é alquila C1-C6. Em algumas de tais modalidades, Ry1 e Ry2 são alquila C1-C3 e Ry3 e Ry4 são hidrogênio.
[092] Em determinadas modalidades, R9 é halogênio, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1.
[093] Em determinadas modalidades, R9 é halogênio, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou - (alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1. Em algumas de tais modalidades, Ry1 e Ry2 são alquila C1C6 e Ry3 é H. Em algumas de tais modalidades, o halogênio é F. Em algumas de tais modalidades, Ry1 e Ry2 são cada um metila ou etila e Ry3 é H.
[094] Em determinadas modalidades, R9 é -(CH2)-S(O)2Ry1. Em algumas de tais modalidades, Ry1 é alquila C1-C6. Em algumas de tais modalidades, Ry1 é metila.
[095] Em determinadas modalidades da fórmula (I), R10 é H, alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3 ou -CN.
[096] Em determinadas modalidades, R10 é H, alquila C1-C3 ou halogênio.
[097] Em determinadas modalidades, R10 é H.
[098] Várias modalidades de substituintes R1, R2, R6, Y1, Y2, Y3, A1, A2, A3 e A4 foram discutidas acima. Essas modalidades de substituintes podem ser combinadas para formar várias modalidades dos compostos da fórmula (I). Todas as modalidades dos compostos da fórmula (I), formadas por combinação das modalidades substituídas discutidas acima estão dentro do escopo da invenção do Depositante e algumas modalidades ilustrativas dos compostos da fórmula (I) são providas a seguir.
[099] Em determinadas modalidades, Y 1 é CH; Y 3 é CR3; e Y 2 é CR4R5.
[0100] Em determinadas modalidades, Y 1 é CH; Y 3 é CR3; Y 2 é CR4R5; e R3 é H, -CN, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c ou alquila C1-C6, em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em G1, -NR3bR3c, N(R3b)C(O)R3d, N(R3b)SO2R3d, N(R3b)C(O)OR3d, N(R3b)C(O)NR3bR3c e N(R3b)SO2NR3bR3c.
[0101] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0102] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0103] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0104] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0105] Em determinadas modalidades, Y 1 é CH; Y 3 é CR3; Y 2 é CR4R5; R4 é H ou deutério; e R5 é H, deutério, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1C6, -C(O)R5a, -C(O)OR5a ou G1; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G1, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -C(O)N(R5b)NR5bR5c, -OR5a, -OC(O)R5d, -NR5bR5c, N(R5b)C(O)R5d, N(R5b)SO2R5d, N(R5b)C(O)OR5d, N(R5b)C(O)NR5bR5c e N(R5b)SO2NR5bR5c.
[0106] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0107] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0108] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0109] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0110] Em determinadas modalidades, Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; e R6 é H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, - S(O)2R6a ou G2; em que a alquila C1-C6 e a aquenila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G2, -CN, -C(O)OR6a, -NR6bR6c, N(R6b)C(O)R6d, N(R6b)SO2R6d, N(R6b)C(O)OR6d, N(R6b)C(O)NR6bR6c e N(R6b)SO2NR6bR6c.
[0111] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0112] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0113] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0114] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0115] Em determinadas modalidades, Y 1 é CH; Y 3 é CR3; Y 2 é CR4R5; e R9 é H, alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, -S(O)2Ry1, - S(O)2NRy3Ry4, -C(O)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, -N(Ry3)C(O)O(Ry2), -N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)- S(O)2Ry1, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2Ry2, - (alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4 ou -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4.
[0116] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0117] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0118] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0119] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0120] Em determinadas modalidades, Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; e A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0121] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0122] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0123] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0124] Em determinadas modalidades, R1 é alquila C1-C3; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; e Y2 é CR4R5.
[0125] Em algumas modalidades adicionais, R1 é metila.
[0126] Em determinadas modalidades, R1 é alquila C1-C3; R2 é H; Y 1 é CH; Y 3 é CR3; Y 2 é CR4R5; R4 é H ou deutério; e R5 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituída com um grupo G1 ou R5 é H, deutério, alquila C1-C6, -C(O)R5a, -C(O)OR5a ou G1; em que a alquila C1-C6 é substituída ou não substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em G1, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -C(O)N(R5b)NR5bR5c, -OR5a, -OC(O)R5d, -NR5bR5c e N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c.
[0127] Em algumas modalidades adicionais, R1 é metila.
[0128] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0129] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0130] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0131] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0132] Em determinadas modalidades, R1 é alquila C1-C3; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; e R3 é H, -C(O)R3a ou -C(O)NR3bR3c.
[0133] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0134] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0135] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0136] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0137] Em algumas modalidades adicionais, R1 é metila.
[0138] Em algumas modalidades adicionais, R1 é metila e R3aé G1.
[0139] Ainda em algumas modalidades adicionais, R1 é metila, R3a é G1 em que G1 é heterociclo opcionalmente substituído.
[0140] Em determinadas modalidades, R1 é alquila C1-C3; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; e R6 é H, alquila C1-C6, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -S(O)2R6a ou G2; em que a alquila C1-C6 é substituída ou não substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em G2 e -C(O)OR6a.
[0141] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0142] Em algumas modalidades adicionais, R1 é metila.
[0143] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0144] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0145] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0146] Em determinadas modalidades, R1 é alquila C1-C3; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; e R9 é H, alquila C1-C6, halogênio, -S(O)2Ry1, -S(O)2NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1.
[0147] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0148] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0149] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0150] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0151] Em algumas modalidades adicionais, R1 é metila.
[0152] Em determinadas modalidades, R1 é alquila C1-C3; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; e A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0153] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0154] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0155] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0156] Ainda em algumas modalidades adicionais, R1 é metila.
[0157] Em determinadas modalidades, R1 é metila; R2 é H; Y 1 é CH; Y 3 é CR3; Y 2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H, alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, heterociclo opcionalmente substituído, -C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2Ry2, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4 ou -(alquilenil C1-C6)-G3 em que G3 é heterociclo opcionalmente substituído; e R10 é H, alquila C1-C3 ou halogênio.
[0158] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0159] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0160] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0161] Em uma modalidade, a invenção é direcionada aos compostos da fórmula (I), em que: R1 é metila; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H, alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, heterociclo opcionalmente substituído, -C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2Ry2, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4 ou -(alquilenil C1-C6)-G3 em que G3 é heterociclo opcionalmente substituído; R10 é H, alquila C1-C3 ou halogênio; e R3 é H ou -C(O)NR3bR3c
[0162] Em algumas modalidades adicionais, R3b e R3c são cada um H ou alquila C1-C6.
[0163] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0164] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0165] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0166] Em uma modalidade, a invenção é direcionada aos compostos da fórmula (I), em que: R1 é metila; R2 é H; Y 1 é CH; Y 3 é CR3; Y 2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H, alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, heterociclo opcionalmente substituído, -C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2Ry2, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4 ou -(alquilenil C1-C6)-G3 em que G3 é heterociclo opcionalmente substituído; R10 é H, alquila C1-C3 ou halogênio; e R5 é H, deutério ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -C(O)OR5a e OR5a.
[0167] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0168] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0169] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0170] Ainda em algumas modalidades adicionais, R5a é alquila C1-C6.
[0171] Em uma modalidade, a invenção é direcionada aos compostos da fórmula (I), em que: R1 é metila; R2 é H; Y 1 é CH; Y 3 é CR3; Y 2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H, alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, heterociclo opcionalmente substituído, -C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2Ry2, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4 ou -(alquilenil C1-C6)-G3 em que G3 é heterociclo opcionalmente substituído; R10 é H, alquila C1-C3 ou halogênio; e R6 é -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, G2 ou alquila C1-C6 que é substituída ou não substituída com um grupo G2.
[0172] Em algumas modalidades adicionais, R6a é G2 é alquila C1-C6 não substituída.
[0173] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0174] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0175] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0176] Em uma modalidade, a invenção é direcionada aos compostos da fórmula (I), em que: R1 é metila; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H, alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, heterociclo opcionalmente substituído, -C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2Ry2, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4 ou -(alquilenil C1-C6)-G3 em que G3 é heterociclo opcionalmente substituído; R10 é H, alquila C1-C3 ou halogênio; e R9 é halogênio, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)- S(O)2Ry1.
[0177] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10);
[0178] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0179] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0180] Em determinadas modalidades, R1 é metila; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R4 é H ou deutério; R7 é H ou halogênio; R8 é H; e R10 é H.
[0181] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0182] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0183] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0184] Em determinadas modalidades, R1 é metila; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); e R4 é H ou deutério; R7 é H ou halogênio; R8 é H; R10 é H; e R9 é halogênio, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1.
[0185] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0186] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0187] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0188] Em algumas modalidades adicionais, Ry1 e Ry2 são alquila C1-C6 e Ry3 é H.
[0189] Em determinadas modalidades, R1 é metila; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R4 é H ou deutério; R7 é H ou halogênio; R8 é H; R10 é H; R9 é halogênio, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1; e R6 é -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, G2 ou alquila C1-C6 que é substituída ou não substituída com um grupo G2.
[0190] Em algumas modalidades adicionais, R6a é G2 é alquila C1-C6 não substituída.
[0191] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0192] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0193] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0194] Em algumas modalidades adicionais, Ry1 e Ry2 são alquila C1-C6 e Ry3 é H.
[0195] Em determinadas modalidades, R1 é metila; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R4 é H ou deutério; R7 é H ou halogênio; R8 é H; R10 é H; R9 é halogênio, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1; R6 é -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, G2 ou alquila C1-C6 que é substituída ou não substituída com um grupo G2; e R5 é H, deutério ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -C(O)OR5a e OR5a.
[0196] Em algumas modalidades adicionais, R6a é G2 é alquila C1-C6 não substituída.
[0197] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0198] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0199] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0200] Em algumas modalidades adicionais, Ry1 e Ry2 são alquila C1-C6 e Ry3 é H.
[0201] Em determinadas modalidades, R1 é metila; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R4 é H ou deutério; R7 é H ou halogênio; R8 é H; R10 é H; R9 é halogênio, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1; R6 é -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, G2 ou alquila C1-C6 que é substituída ou não substituída com um grupo G2; R5 é H, deutério ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -C(O)OR5a e OR5a; e R3 é H ou -C(O)NR3bR3c.
[0202] Em algumas modalidades adicionais, R6a é G2 é alquila C1-C6 não substituída.
[0203] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0204] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0205] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0206] Em determinadas modalidades, R1 é metila; R2 é H; Y 1 é CH; Y 3 é CR3; Y 2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R4 é H ou deutério; R7 é H ou halogênio; R8 é H; R10 é H; R9 é halogênio, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1; R6 é -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, G2 ou alquila C1-C6 que é substituída ou não substituída com um grupo G2; R5 é H, deutério ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -C(O)OR5a e OR5a; R3 é H ou -C(O)NR3bR3c; R3b e R3c são cada um H ou alquila C1-C6; R5a é alquila C1-C6; Ry1 e Ry2 são alquila C1-C6; e Ry3 é H.
[0207] Em algumas modalidades adicionais, R6a é G2 é alquila C1-C6 não substituída.
[0208] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0209] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0210] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0211] Em determinadas modalidades, R1 é metila; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R4 é H ou deutério; R7 é H ou halogênio; R8 é H; R10 é H; R9 é halogênio, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1; R6 é G2 ou alquila C1-C6 que é substituída ou não substituída com um grupo G2; R5 é H, deutério ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -C(O)OR5a e OR5a; R3 é H ou -C(O)NR3bR3c; R3b e R3c são cada um H ou alquila C1-C6; R5a é alquila C1-C6; Ry1 e Ry2 são alquila C1-C6; e Ry3 é H.
[0212] Em algumas modalidades adicionais, R6 é opcionalmente arila substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou cicloalquila opcionalmente substituída; ou R6 é alquila C1-C6 que é substituída ou não substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em cicloalquila e heterociclo, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída.
[0213] Em algumas modalidades adicionais, R6 é fenila opcionalmente substituída, cicloexila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída ou alquila C1-C6 que é substituída ou não substituída com um grupo G2 em que G2 é ciclopropila ou tetraidrofuranila, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída.
[0214] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0215] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0216] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0217] Em determinadas modalidades, R1 é metila; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R3 é H, -C(O)NR3bR3c, -CN ou alquila C1-C6 que é substituída com um grupo G1; em que G1 é um heterociclo C4-C6 opcionalmente substituído; R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, -CN, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H; R9 é halogênio, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1; e R10 é H.
[0218] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0219] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0220] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0221] Em algumas modalidades adicionais, R3b é H ou alquila C1-C6; e R3c é H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, G1 ou -(alquilenil C1-C6)-G1.
[0222] Em algumas modalidades adicionais, R3b e R3c são cada um H ou alquila C1-C6.
[0223] Em algumas modalidades adicionais, Ry1 e Ry2 são alquila C1-C6; e Ry3 é H.
[0224] Em determinadas modalidades, R1 é metila; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R3 é H, -C(O)NR3bR3c, -CN ou alquila C1-C6 que é substituída com um grupo G1; em que G1 é um heterociclo C4-C6 opcionalmente substituído; R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, -CN, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H; R9 é halogênio, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1; R10 é H; e R5 é H.
[0225] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0226] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0227] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0228] Em algumas modalidades adicionais, R3b e R3c são cada um H ou alquila C1-C6.
[0229] Em algumas modalidades adicionais, Ry1 e Ry2 são alquila C1-C6; e Ry3 é H.
[0230] Em determinadas modalidades, R1 é metila; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R3 é H, -C(O)NR3bR3c, -CN ou alquila C1-C6 que é substituída com um grupo G1; em que G1 é um heterociclo C4-C6 opcionalmente substituído; R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, -CN, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H; R9 é halogênio, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1; R10 é H; R5 é H; e R6 é fenila, piridinila ou cicloexila; cada uma das quais sendo opcionalmente substituída; ou R6 é -C(O)O(alquil C1-C6); ou R6 é -CH2-(tetraidropiranila opcionalmente substituída).
[0231] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0232] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0233] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0234] Em algumas modalidades adicionais, R3b e R3c são cada um H ou alquila C1-C6.
[0235] Em algumas modalidades adicionais, Ry1 e Ry2 são alquila C1-C6; e Ry3 é H.
[0236] Em determinadas modalidades, R1 é metila; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R3 é G1; R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, -CN, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H; R9 é -S(O)2Ry1, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1; e R10 é H.
[0237] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0238] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0239] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0240] Em algumas modalidades adicionais, Ry1 e Ry2 são alquila C1-C6; e Ry3 é H. Em determinadas modalidades, R1 é metila; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R3 é G1; em que G1 é heteroarila opcionalmente substituída; R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, -CN, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H; R9 é -S(O)2Ry1, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1; R10 é H; e R5 é H.
[0241] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0242] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0243] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0244] Em algumas modalidades adicionais, Ry1 e Ry2 são alquila C1-C6; e Ry3 é H.
[0245] Em determinadas modalidades, R1 é metila; R2 é H; Y1 é CH; Y3 é CR3; Y2 é CR4R5; A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10); R3 é G1; em que G1 é opcionalmente pirazolila substituída; R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, -CN, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H; R9 é -S(O)2Ry1; R10 é H; R5 é H; e R6 é fenila, piridinila ou cicloexila; cada uma das quais sendo opcionalmente substituída; ou R6 é -C(O)O(alquil C1-C6); ou R6 é -CH2-(tetraidropiranila opcionalmente substituída).
[0246] Em algumas modalidades adicionais, A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0247] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10).
[0248] Em algumas modalidades adicionais, A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
[0249] Em algumas modalidades adicionais, Ry1 é alquila C1-C6.
[0250] Em determinadas modalidades, Y1 é N ou CH; R1 é CD3, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3; R2 é H ou alquila C1-C3; Y3 é N ou CR3; R3 é H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1C6, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, -S(O)R3d, -S(O)2R3a, -S(O)2NR3bR3c ou G1; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G1, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, -C(O)N(R3b)NR3bR3c, -S(O)R3d, -S(O)2R3a, -S(O)2NR3bR3c, -OR3a, -OC(O)R3d, -NR3bR3c, N(R3b)C(O)R3d, N(R3b)SO2R3d, N(R3b)C(O)OR3d, N(R3b)C(O)NR3bR3c, N(R3b)SO2NR3bR3c e N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c; Y2 é C(O), S(O)2 ou CR4R5; R4 é H, deutério, alquila C1-C6, halogênio ou haloalquila C1-C6; R5 é H, deutério, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -S(O)R5d, -S(O)2R5a, - S(O)2NR5bR5c ou G1; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G1, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -C(O)N(R5b)NR5bR5c, -S(O)R5d, -S(O)2R5a, -S(O)2NR5bR5c, -OR5a, -OC(O)R5d, -NR5bR5c, N(R5b)C(O)R5d, N(R5b)Sθ2R5d, N(R5b)C(O)OR5d, N(R5b)C(O)NR5bR5c, N(R5b)SO2NR5bR5c e N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c; R3a, R3b, R3c, R5a, R5b e R5c em cada ocorrência são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G1 ou -(alquilenil C1-C6)-G1; R3d e R5d em cada ocorrência são cada um alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G1 ou -(alquilenil C1-C6)-G1; G1 em cada ocorrência é independentemente arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila ou cicloalquenila; e cada G1 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R1g; R6 é H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1C6, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -S(O)2R6a, -S(O)2NR6bR6c ou G2; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G2, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -C(O)N(R6b)NR6bR6c, -S(O)R6d, -S(O)2R6a, -S(O)2NR6bR6c, -OR6a, -OC(O)R6d, -NR6bR6c, N(R6b)C(O)R6d, N(R6b)Sθ2R6d, N(R6b)C(O)OR6d, N(R6b)C(O)NR6bR6c, N(R6b)SO2NR6bR6c e N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c; R6a, R6b e R6c em cada ocorrência são cada um H, alquila, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila, G2, -(alquilenil C1-C6)-G2, -(alquilenil C1-C6)-ORa, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)O(Rb), - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; R6d em cada ocorrência é independentemente alquila, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila, G2, -(alquilenil C1-C6)-G2, -(alquilenil C1-C6)-ORa, -(alquilenil C1-C6)- S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, -(alquilenil C1- C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)O(Rb), - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; G2 em cada ocorrência é independentemente arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila ou cicloalquenila; e cada G2 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R2g; A1 é C(R7) ou N; A2 é C(R8) ou N; A3 é C(R9) ou N; e A4 é C(R10) ou N; em que zero, um ou dois de A1, A2, A3 e A4 são N; R7, R8 e R9, são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, NO2, -ORy1, -OC(O)Ry2, -OC(O)NRy3Ry4, -SRy1, - S(O)2Ry1, -S(O)2NRy3Ry4, -C(O)Ry1, -C(O)ORy1, -C(O)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, -N(Ry3)C(O)O(Ry2), -N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, G3, -(alquilenil C1-C6)-CN, -(alquilenil C1-C6)-ORy1, -(alquilenil C1- C6)-OC(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ry1, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORy1, - (alquilenil C1-C6)-C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2Ry2, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-CN ou -(alquilenil C1-C6)-G3; Ry1, Ry3 e Ry4 em cada ocorrência são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G3, -(alquilenil C1-C6)-G3, -(alquilenil C1-C6)-ORa, - (alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, - (alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)O(Rb), -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1- C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; Ry2 em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G3, -(alquilenil C1-C6)-G3, -(alquilenil C1-C6)-ORa, - (alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, - (alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)O(Rb), -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1- C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; G3 em cada ocorrência é independentemente arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclo; e cada grupo G3 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R4g; R10 é H, alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3 ou -CN; R1g, R2g e R4g em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, NO2, G2a, -ORa, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRd, -SRa, -S(O)2Ra, - S(O)2NRcRd, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)C(O)Rb, -N(Re)S(O)2Rb, -N(Re)C(O)O(Rb), -N(Re)C(O)NRcRd, -N(Re)S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-CN, - (alquilenil C1-C6)-G2a, -(alquilenil C1-C6)-ORa, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)Rb, -(alquilenil C1- C6)-OC(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)O(Rb), -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)S(O)2NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-CN; Ra, Rc, Rd e Re em cada ocorrência são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G2a ou -(alquilenil C1-C6)-G2a; Rb em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G2a ou -(alquilenil C1-C6)-G2a; G2a em cada ocorrência são cada um arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila ou cicloalquenila; e cada grupo G2a é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R3g; R3g em cada ocorrência é independentemente oxo, alquila C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, NO2, -ORz1, -OC(O)Rz2, -OC(O)NRz3Rz4, -SRz1, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz3Rz4, -C(O)Rz1, -C(O)ORz1, -C(O)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(O)Rz2, -N(Rz3)S(O)2Rz2, -N(Rz3)C(O)O(Rz2), -N(Rz3)C(O)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-ORz1, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)Rz2, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Rz1, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRz3Rz4, - (alquilenil C1-C6)-C(O)Rz1, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORz1, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-N(Rz3)C(O)Rz2, -(alquilenil C1- C6)-N(Rz3)S(O)2Rz2, -(alquilenil C1-C6)-N(Rz3)C(O)O(Rz2), -(alquilenil C1- C6)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4 ou -(alquilenil C1-C6)-CN; Rz1, Rz3 e Rz4 em cada ocorrência são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6 ou haloalquila C1-C6; e Rz2 em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 ou haloalquila C1-C6.
[0251] Em determinadas modalidades, Y1 é N ou CH; R1 é CD3, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3; R2 é H ou alquila C1-C3; Y3 é N ou CR3; R3 é H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1C6, -CN, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, -S(O)R3d, -S(O)2R3a, -S(O)2NR3bR3c ou G1; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G1, -CN, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, -C(O)N(R3b)NR3bR3c, -S(O)R3d, -S(O)2R3a, -S(O)2NR3bR3c, -OR3a, -OC(O)R3d, -NR3bR3c, N(R3b)C(O)R3d, N(R3b)SO2R3d, N(R3b)C(O)OR3d, N(R3b)C(O)NR3bR3c, N(R3b)SO2NR3bR3c e N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c; Y2 é C(O), S(O)2 ou CR4R5; R4 é H, deutério, alquila C1-C6, halogênio ou haloalquila C1-C6; R5 é H, deutério, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -S(O)R5d, -S(O)2R5a, - S(O)2NR5bR5c ou G1; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G1, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -C(O)N(R5b)NR5bR5c, -S(O)R5d, -S(O)2R5a, -S(O)2NR5bR5c, -OR5a, -OC(O)R5d, -NR5bR5c, N(R5b)C(O)R5d, N(R5b)Sθ2R5d, N(R5b)C(O)OR5d, N(R5b)C(O)NR5bR5c, N(R5b)SO2NR5bR5c e N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c; R3a, R3b, R3c, R5a e R5b em cada ocorrência são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G1 ou -(alquilenil C1-C6)-G1; R5c em cada ocorrência é independentemente H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G1, -(alquilenil C1-C6)-G1, -(alquilenil C1-C6)-CN, - (alquilenil C1-C6)-ORa ou -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORa; R3d em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G1 ou -(alquilenil C1-C6)-G1; R5d em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G1, -(alquilenil C1-C6)-G1, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)O(Rb); G1 em cada ocorrência é independentemente arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila ou cicloalquenila; e cada G1 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R1g; R6 é H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1C6, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -S(O)2R6a, -S(O)2NR6bR6c ou G2; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são independentemente substituídas ou não substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em G2, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -C(O)N(R6b)NR6bR6c, -S(O)R6d, -S(O)2R6a, -S(O)2NR6bR6c, -OR6a, -OC(O)R6d, -NR6bR6c, N(R6b)C(O)R6d, N(R6b)Sθ2R6d, N(R6b)C(O)OR6d, N(R6b)C(O)NR6bR6c, N(R6b)SO2NR6bR6c e N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c; R6a, R6b e R6c em cada ocorrência são cada um H, alquila, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila, G2, -(alquilenil C1-C6)-G2, -(alquilenil C1-C6)-ORa, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)O(Rb), - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; R6d em cada ocorrência é independentemente alquila, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila, G2, -(alquilenil C1-C6)-G2, -(alquilenil C1-C6)-ORa, -(alquilenil C1-C6)- S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, -(alquilenil C1- C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)O(Rb), - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; G2 em cada ocorrência é independentemente arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila ou cicloalquenila; e cada G2 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R2g; A1 é C(R7) ou N; A2 é C(R8) ou N; A3 é C(R9) ou N; e A4 é C(R10) ou N; em que zero, um ou dois de A1, A2, A3 e A4 são N; R7, R8 e R9, são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, NO2, -ORy1, -OC(O)Ry2, -OC(O)NRy3Ry4, -SRy1, - S(O)2Ry1, -S(O)2NRy3Ry4, -C(O)Ry1, -C(O)ORy1, -C(O)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, -N(Ry3)C(O)O(Ry2), -N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, G3, -(alquilenil C1-C6)-CN, -(alquilenil C1-C6)-ORy1, -(alquilenil C1- C6)-OC(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ry1, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORy1, - (alquilenil C1-C6)-C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2Ry2, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-CN ou -(alquilenil C1-C6)-G3; Ry1, Ry3 e Ry4 em cada ocorrência são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G3, -(alquilenil C1-C6)-G3, -(alquilenil C1-C6)-ORa, - (alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, - (alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)O(Rb), -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1- C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; Ry2 em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G3, -(alquilenil C1-C6)-G3, -(alquilenil C1-C6)-ORa, - (alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, - (alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)O(Rb), -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1- C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; G3 em cada ocorrência é independentemente arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclo; e cada grupo G3 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R4g; R10 é H, alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3 ou -CN; R1g, R2g e R4g em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, NO2, G2a, -ORa, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRd, -SRa, -S(O)2Ra, - S(O)2NRcRd, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)C(O)Rb, -N(Re)S(O)2Rb, -N(Re)C(O)O(Rb), -N(Re)C(O)NRcRd, -N(Re)S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-CN, - (alquilenil C1-C6)-G2a, -(alquilenil C1-C6)-ORa, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)Rb, -(alquilenil C1- C6)-OC(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, - (alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)O(Rb), -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)S(O)2NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-CN; Ra, Rc, Rd e Re em cada ocorrência são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G2a ou -(alquilenil C1-C6)-G2a; Rb em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G2a ou -(alquilenil C1-C6)-G2a; G2a em cada ocorrência são cada um arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila ou cicloalquenila; e cada grupo G2a é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R3g; R3g em cada ocorrência é independentemente oxo, alquila C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, NO2, -ORz1, -OC(O)Rz2, -OC(O)NRz3Rz4, -SRz1, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz3Rz4, -C(O)Rz1, -C(O)ORz1, -C(O)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(O)Rz2, -N(Rz3)S(O)2Rz2, -N(Rz3)C(O)O(Rz2), -N(Rz3)C(O)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-ORz1, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)Rz2, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Rz1, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRz3Rz4, - (alquilenil C1-C6)-C(O)Rz1, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORz1, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-N(Rz3)C(O)Rz2, -(alquilenil C1- C6)-N(Rz3)S(O)2Rz2, -(alquilenil C1-C6)-N(Rz3)C(O)O(Rz2), -(alquilenil C1- C6)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4 ou -(alquilenil C1-C6)-CN; Rz1, Rz3 e Rz4 em cada ocorrência são cada um H, alquila C1-C6, alquenila C2- C6, alquinila C2-C6 ou haloalquila C1-C6; e Rz2 em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 ou haloalquila C1-C6.
[0252] Os compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais átomos substituídos assimetricamente. Os compostos de fórmula (I) podem também existir na forma de estereoisômeros individuais (incluindo enantiômeros e diastereômeros) e as suas misturas. Os estereoisômeros individuais dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou quirais ou por preparação de misturas racêmicas seguido por decomposição do estereoisômero individual, utilizando métodos que são conhecidos dos versados na técnica comum. Exemplos de decomposição são, por exemplo, (i) ligação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por recristalização ou cromatografia, seguido de liberação do produto opticamente puro; ou (ii) separação da mistura de enantiômeros ou diastereômeros em colunas cromatográficas quirais.
[0253] Os compostos de fórmula (I) podem também incluir os vários isômeros geométricos e misturas destes resultando da disposição dos substituintes ao redor de uma ligação dupla carbono-carbono, uma ligação dupla carbono-nitrogênio, um grupo cicloalquila ou um grupo heterociclo. Os substituintes ao redor de uma ligação dupla carbono-carbono ou uma ligação dupla carbono-nitrogênio são designados como sendo de configuração Z ou E e os substituintes em torno de uma cicloalquila ou heterociclo são designados como sendo de configuração cis ou trans.
[0254] No âmbito da presente invenção deve ser entendido que os compostos revelados no presente documento podem apresentar o fenômeno de tautomerismo e todos os isômeros tautoméricos estão incluídos no âmbito da invenção.
[0255] Assim, os desenhos de fórmulas neste relatório descritivo podem representar apenas uma das possíveis formas tautomérica, geométrica, ou estereoisomérica. Deve ser compreendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica e suas misturas, e não deve ser limitada apenas a qualquer forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica utilizada nos desenhos das fórmulas.
[0256] Os compostos da invenção são designados usando ChemDraw Ultra Versão 12.0.
[0257] Exemplos dos compostos da fórmula (I) incluem, mas não estão limitados a: 4-(ciclopropilmetil)-7-(isopropilssulfonil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-7-(etilssulfonil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-3-etil-7-(etilssulfonil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila; 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azuleno-7-sulfonamida; 4-(4-fluorfenil)-7,10-dimetil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10-tetraazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona; 3-(4-(ciclopropilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de metila; 4-(ciclopropilmetil)-3-(2-metoxietil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-benzil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de metila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-fenetil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-isobutil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (E)-3-(4-fluorestiril)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 7-amino-4-(4-fluorfenil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-(4-(4-fluorfenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-7-il)etanossulfonamida; N-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-7-il)etanossulfonamida; 4-butil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-((10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de t-butila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-((tetraidrofuran-3-il)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((4,4-difluorcicloexil)metil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)metil)piperidina-1-carboxilato de t-butila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-((tetraidro-2H-piran-3-il)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4,4-difluorcicloexil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-(3,3-2H2)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 7-flúor-4-(4-fluorfenil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-7,10-dimetil-3-fenil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila; 4-(4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carbonil)piperazina-1-carboxilato de t-butila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(pirrolidin-3-ilmetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piperidin-4-ilmetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 7-flúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10-tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 7-flúor-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila; 4-(4-fluorfenil)-3-(4-metoxipiperidina-1-carbonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-10-metil-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 5,7-diflúor-10-metil-4-((tetraidrofuran-3-il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-7,10-dimetil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila; N-ciclopentil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-etil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; 4-butil-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona; 5,7-diflúor-10-metil-4-propil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(5,7-diflúor-10-metil-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 4(3H)-il)butanoato de metila; 5,7-diflúor-10-metil-4-(3-fenilpropil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-(o-tolil)-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 2-etilexila; 4-isobutiril-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 5,7-diflúor-10-metil-4-fenetil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona; 4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((1Z,3E)-2,4-difenilbuta-1,3-dien-1-il)-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 4-(4-clorofenil)-N-etil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-(2,6-dimetilfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(4-etilfenetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-propil-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(3-metoxibenzil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(2-cloroetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(cicloexilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(4-isopropilfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(2,6-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(4-flúor-3-(trifluormetil)fenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; 4-((10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4-carboxamido)metil)cicloexanocarboxilato de etila; N-(3-metoxipropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-tosil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-([1,1'-bifenil]-4-ilssulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((4-metoxifenil)sulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(fenilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((2-metoxifenil)sulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-((4-fenoxifenil)sulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((4-fluorfenil)sulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2-naftoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de metila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,7,10- pentaazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de (R)-etila ; 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de (S)-etila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 2-metoxietila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de etila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de pentila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 4-clorobutila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de naftalen-2-il; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de p-tolila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de neopentila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de fenila 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 4-fluorfenila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 2-metoxifenila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 2-fluoretila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 4-metoxifenila ; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de but-2-in-1-il; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanamida; 4-(4-fluorbenzoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(3-metoxipropanoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(3-ciclopentilpropanoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2-(3-metoxifenil)acetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-propionil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-4-(3-metilbutanoil)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(3,3-dimetilbutanoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(2-fenilacetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-benzoil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-metoxibenzoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)-4-oxobutanoato de metila; 4-(2,4-difluorbenzoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2-fluorbenzoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(1-naftoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropanocarbonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(3-fenilpropanoil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 2-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N-metilpropanamida; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N,N-dimetilpropanamida; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-morfolino-3-oxopropil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)propanamida; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N'-metil-N'-fenilpropanoidrazida; N-benzil-3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanamida; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N-(1,1-dioxidotetraidrotiofen-3-il)propanamida; 4-(3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoil)piperazina-1-carboxilato de t-butila; 4-(3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanamido)piperidina-1-carboxilato de t-butila ; 4-(4-clorofenil)-N-etil-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; Acetato de 6-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)hexila; 3-(aminometil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-((((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)amino)(dimetilamino)metileno)-N- metilmetanamínio; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-oxo-3-(piperazin-1- il)propil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N-(piperidin-4-il)propanamida; Diacetato de 4-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)butano-1,2-diila; 5-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)pentanoato de metila; (2-(((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)amino)-2-oxoetil)carbamato de t-butila; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(6-hidroxiexil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)benzamida; 1-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)-3-fenilureia; 2-amino-N-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)acetamida; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3,4-diidroxybutil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3-hydroxypropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-fenoxipropil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (S)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-fenoxipropil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (R)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-fenoxipropil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3-metoxipropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3-etoxipropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-isobutil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((1-etilpiperidin-3-il)metil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(tetraidro-2H-piran-4-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((2,2-dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)metil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-etoxibutan-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-(2-cianoetil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 2-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamido)acetato de metila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-fenetil-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; N-butil-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; N-cicloexil-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; N-benzil-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-(3-fenilpropil)- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-N-isobutil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-N-(2-hydroxyetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-N-(oxazol-4-ilmetil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11- oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-N-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)- 11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-N-(1-metilciclopropil)-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-(4-fenilbutil)- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(3,3-dimetilbutanoil)-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; ((trans)-4-(10-metil-7-(metilssulfonil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de t-butila; 4-((trans)-4-aminocicloexil)-10-metil-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropilssulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 5,7-diflúor-10-metil-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno- 4(3H)-carboxilato de etila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-3-(3-(metilamino)propil)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3-(dimetilamino)propil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 2-(4-(4-fluorfenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-7-il)acetonitrila; 4-(2,2-dimetil-3-(pirrolidin-1-il)propil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; Ácido 2-(3-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)pirrolidin-1-il)acético; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(2-metiltetraidrofuran-3-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(tetraidro-2H-piran-3-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(1-(2-oxotetraidrofuran-3-il)etil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(1-metoxipropan-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-metoxibutan-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-4-(1-metilpirrolidin-3-il)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-4-(1-metilazepan-4-il)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(1-etilpiperidin-3-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)benzonitrila; 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-2-(morfolinometil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-etil-4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 5-ciclopropil-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de t-butila; ((trans)-4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de t-butila; 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carbonitrila; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-clorofenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carbonitrila; 4-(2,4-difluorfenil)-N-etil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 4-(4-cianofenil)-N-etil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; (S)-2-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona; (R)-2-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carbonitrila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-2-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxilato de etila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carbonitrila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-aminocicloexil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(3,5-difluorpiridin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-fenil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (R)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-fenil-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (S)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-fenil-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(naftalen-1-il)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-(3,3-2H2)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-neopentil-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(3,5-di-t-butilfenil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de metila; ((trans)-4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de metila; ((cis)-4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de metila; 2-(2-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)etil)isoindolina-1,3-diona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(tetraidro-2H-piran-4-il)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (2-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)etil)carbamato de benzila; 3-([1,1'-bifenil]-2-il)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(quinolin-8-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(piridin-2-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)benzonitrila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-(piridin-2-il)fenil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)benzonitrila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-((2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-2-(etilcarbamoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-N,10-dimetil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-N,N,10-trimetil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carboxamida; N-(4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)acetamida; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-3-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(5-cloropiridin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(1H-indazol-5-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-benzil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(pirimidin-5-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridazin-3-ilmetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (S)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-((2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (R)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-((2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2-fluorpiridin-4-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(6-metoxipiridin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,2-dimetil-3-morfolinopropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(5-fluorpirimidin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(pirimidin-4-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2-(3-(dimetilamino)propóxi)benzil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 2-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)-2-fenilacetonitrila; 2-(2-((10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)metil)fenoxi)acetamida; Ácido 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxílico; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(2-(piridin-2-ilmetóxi)benzil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (R)-7-(etilssulfonil)-10-metil-4-(1-feniletil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-4-(piridin-2-il)-7-(pirrolidin-1-ilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (S)-7-(etilssulfonil)-10-metil-4-(1-feniletil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de (R)-metila; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de (S)-metila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (R)-N-etil-7-(etilssulfonil)-10-metil-11-oxo-4-(1-fenilpropil)-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-2-il)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-4-fenil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-4-(piridin-2-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; e 4-(4-fluorfenil)-10-metil-2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0258] Os compostos da fórmula I podem ser utilizados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. A frase "sal farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que são dentro do âmbito do julgamento médico, adequados para utilização em contato com os tecidos de humanos e de animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares indevidos e são comensuráveis com uma relação de risco/benefício razoável.
[0259] Os sais farmaceuticamente aceitáveis têm sido descritos em SM Berge e outros, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
[0260] Os compostos da fórmula (I) podem conter tanto uma funcionalidade de base ou ácida, ou ambas e podem ser convertidos em um seu sal farmaceuticamente aceitável, quando desejado, por meio de um ácido ou base adequado. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e a purificação finais dos compostos da invenção.
[0261] Exemplos de sais de adição de ácido incluem, mas não estão limitados ao acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforssulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2- hidroxietanossulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, perssulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, sucinato, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenossulfonato e undecanoato. Além disso, os grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes, tais como, halogenetos de alquila inferior, tais como, mas não limitados a metila, etila, propila, butila e cloretos, brometos e iodetos; sulfatos de dialquila, tais como dimetila, dietila, dibutila e diamila; halogenetos de cadeia longa, tais como, mas não limitado a decila, laurila, miristila e estearila, brometos e iodetos; halogenetos de arilalquila, tais como brometos de benzila e fenetila e outros. Produtos dispersáveis ou solúveis em água ou óleo são assim obtidos. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4- metilbenzenossulfônico, ácido sucínico e ácido cítrico.
[0262] Os sais de adição de base podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos desta invenção por reação de uma fração contendo ácido carboxílico com uma base adequada tal como, mas não limitada ao hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados aos cátions com base nos metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como, mas não se limitando ao lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e sais de alumínio e semelhantes e cátions de amônia quaternária não tóxica e cátions de amina incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e semelhantes. Outros exemplos de aminas orgânicas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e semelhantes.
[0263] O termo "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" ou "pró-fármaco", tal como empregado no presente documento, representa aqueles pró-fármacos dos compostos da presente invenção que são, dentro do âmbito do julgamento médico, adequados para utilização em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas e semelhantes, comensurável com uma relação risco/benefício razoável, e eficazes para a sua utilização pretendida.
[0264] A presente invenção contempla compostos da fórmula (I) formados por meios sintéticos ou por biotransformação in vivo de um pró-fármaco.
[0265] Os compostos descritos no presente documento podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas, tais como hemiidratos. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água e etanol entre outros são equivalentes às formas não solvatadas para os fins da presente invenção.
Síntese Geral
[0266] Os compostos descritos no presente documento incluindo os compostos da fórmula geral (I) e os exemplos específicos podem ser preparados, por exemplo, através das vias reacionais representadas nos esquemas 1-6. As variáveis A1, A2, A3, A4, Y1, Y2, Y3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R3b, R3c, R6a, R6b e R6c utilizadas nos esquemas seguintes apresentam os significados conforme definido nas seções Sumário e
Descrição Detalhada salvo indicação em contrário.
[0267] As abreviaturas utilizadas nas descrições dos esquemas e nos exemplos específicos apresentam os seguintes significados: DMF para dimetilformamida, DMSO para dimetilssulfóxido, mCPBA para o ácido 3-cloroperbenzóico, Pd(OAc)2 por acetato de paládio (II), SFC por cromatografia de fluidos supercríticos, THF para tetraidrofurano, TFA para ácido trifluoracético, e HPLC para cromatografia líquida de alta eficiência. Esquema 1
Figure img0003
[0268] Os compostos da fórmula geral (I) em que Y2 é CR4R5 podem ser preparados por tratamento dos compostos da fórmula geral (1) com um aldeído ou cetona (2) em condições ácidas, tal como ilustrado no Esquema 1. Geralmente, esta reação de ciclização pode ser efetuada na presença de um reagente, tal como, tetracloreto de titânio, em um solvente, tal como, mas não se limitando ao tetraidrofurano ou diclorometano, a uma temperatura variando de 0°C a 50°C. Alternativamente, esta reação de ciclização também pode ser efetuada na presença de um ácido, tal como ácido acético ou ácido clorídrico, na ausência ou presença de um solvente tal como, mas não limitados a, metanol ou etanol, a uma temperatura variando de 50°C a 150°C. Esquema 2
Figure img0004
[0269] Os compostos da fórmula (1) em que Y1 e Y3 são CH e R2 é H podem ser preparados pelos métodos sintéticos gerais conforme mostrado no 2. O tratamento dos compostos da fórmula (4) em que X é Br, Cl ou I, com 1,1-dimetóxi-N,N- dimetilmetanamina em temperatura elevada (por exemplo, cerca de 60oC a cerca de 100oC), na ausência ou presença de uma base e em um solvente, tal como, porém não limitado ao DMF, fornece compostos da fórmula (5). Exemplos de bases apropriadas incluem, porém não estão limitados ao metanolato de sódio ou de lítio. A hidrogenação catalítica de (5) na presença de um catalisador, tal como, mas não se limitando ao níquel Raney e em atmosfera de hidrogênio (cerca de 206,8 kPa) e em um solvente tal como, mas não limitado ao acetato de etila, em temperatura em torno da ambiente geralmente proporciona compostos da fórmula (6). Proteção do átomo de nitrogênio com um grupo protetor, tal como, mas não limitado a benzila, tosila, ou (trimetilsilil) etóxi) metila pode ser derivada a partir da reação com um halogeneto apropriado na presença de uma base forte, tal como, mas não se limitando ao hidreto de sódio, para proporcionar os compostos da fórmula (7).
[0270] O tratamento de (7) com um ácido, tal como, mas não limitado ao ácido clorídrico ou ácido bromídrico e em um solvente tal como, mas não limitado ao dioxano ou água, a cerca de 40°C até cerca de 100°C, tipicamente proporciona compostos da fórmula (8).
[0271] A alquilação de (8) com um halogeneto ou mesilato, na presença de uma base tal como, mas não se limitando ao hidreto de sódio, carbonato de césio ou carbonato de potássio, e em um solvente tal como, mas não limitado à dimetilformamida ou dimetilssulfóxido a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 50°C proporciona compostos da fórmula (9).
[0272] Tratamento dos compostos da fórmula (9) com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil- 2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) proporciona compostos da fórmula (10). Em geral, a conversão pode ser facilitada por um catalisador de paládio, tal como, mas não se limitando ao tetracis (trifenilfosfina) paládio (0), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), ou acetato de paládio (II), um ligante opcional, tal como, mas não se limitando ao 2- dicicloexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil (X-phos) ou 1,1'-bis (difenilfosfanil) ferroceno e uma base tal como, mas não limitada aos carbonatos, acetatos, ou fosfatos de sódio, potássio, césio e; e fluoreto de césio. Exemplos não limitativos de solventes apropriados incluem metanol, dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, tetraidrofurano e água, ou uma mistura dos mesmos. Os compostos da fórmula (13) podem ser preparados por (a) tratamento dos compostos da fórmula (10) com compostos da fórmula (11) em que X101 é halogeneto, mesilato ou triflato, sob condições de acoplamento de Suzuki (N. Miyama e A. Suzuki, Chem Rev. 1995, 95:. 2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148), para proporcionar compostos da fórmula (12), e (b) remoção do grupo protetor (PG), conforme ilustrado no Esquema 2. A remoção do grupo protetor também pode ocorrer in situ de acordo com as condições de reação de Suzuki. Geralmente, a reação de acoplamento é efetuada na presença de um catalisador de paládio e uma base, e opcionalmente na presença de um ligando, e em um solvente adequado em temperatura elevada (por exemplo, a cerca de 80°C até cerca de 150°C). A reação pode ser facilitada por irradiação por micro-ondas. Os exemplos do catalisador de paládio incluem, mas não estão limitados ao tetracis (trifenilfosfina) paládio (0), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), e acetato de paládio (II). Exemplos de bases adequadas que podem ser utilizadas incluem, mas não se limitam aos carbonatos ou fosfatos de sódio, potássio e césio; e fluoreto de césio. Exemplos de ligandos apropriados incluem, mas não se limitam ao 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamanto, 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'tri-(X-phos), e 1,1'- bis (difenilfosfanil) ferroceno. Exemplos não limitativos de solventes apropriados incluem metanol, dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, dimetilssulfóxido, dioxano, tetraidrofurano,e água, ou uma mistura dos mesmos.
[0273] Alternativamente, o tratamento dos compostos da fórmula (9) em que X é I, Br, Cl, ou triflato com o ácido borônico ou seus derivados (por exemplo, ésteres borônicos) da fórmula geral (14), de acordo com as condições de acoplamento de Suzuki tal como descrito acima, também pode proporcionar compostos da fórmula (12). A remoção do grupo protetor pode realizar-se sob as condições de reação de Suzuki para fornecer compostos da fórmula (13). Esquema 3
Figure img0005
[0274] Os compostos da fórmula (11) em que X101 é I, Br, ou Cl e a fórmula (14) pode ser preparada de acordo com a síntese delineada no Esquema 3. A aminação redutora de aminas (15), em que X101 é I, Br ou Cl com um aldeído ou cetona adequados na presença de um agente redutor tal como, por exemplo, triacetoxiidroborato de sódio, boroiidreto de sódio, ou cianoboroidreto de sódio, e um ácido (por exemplo, ácido acético), proporciona compostos (11) em que R6 é alquila C1C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída, ou R6 representa um grupo halogenoalquila C1-C6. A reação é geralmente conduzida em um solvente tal como, por exemplo, diclorometano, metanol, ou etanol, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 100°C. Os compostos da fórmula (14) podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula (11) de acordo com as condições de acoplamento de Suzuki tal como descrito no Esquema 2.
[0275] Alternativamente, os compostos da fórmula (11) podem ser preparados usando as condições de reação de Buchwald. Halogenetos (16) podem ser tratados com uma amina adequada (17) na presença de um catalisador, um ligando, uma base, e em um solvente, para proporcionar compostos da fórmula (18). Exemplos de catalisadores que podem ser empregados incluem, mas não estão limitados ao tetracis (trifenilfosfina) paládio (0), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), dicloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) dicloreto, e acetato de paládio (II). Exemplos de bases adequadas que podem ser empregadas incluem, mas não se limitando aos carbonatos ou fosfatos de sódio, potássio e césio, e fluoreto de césio. Exemplos de ligandos apropriados incluem, mas não estão limitados a, 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6- fosfaadamanto, 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil (X-phos), e 1,1'-bis (difenilfosfanil) ferroceno. Exemplos não limitantes de solventes apropriados incluem tolueno, t-butanol, metanol, etanol, dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, tetraidrofurano, e água, ou uma mistura dos mesmos. A halogenação dos compostos da fórmula (18) por reação com um reagente tal como, mas não se limitando a N-bromossucinimida ou N-iodossucinimida, em um solvente tal como, mas não limitado ao ácido acético, em temperaturas entre cerca de 0°C a cerca de 50°C, proporciona compostos da fórmula (11) em que X101
Figure img0006
[0276] Os compostos da fórmula geral (3) em que R2 é H podem ser preparados de acordo com a síntese delineada no Esquema 4. Os compostos da fórmula (20) podem ser preparados por tratamento dos compostos da fórmula (18) com (15) em que é X101 halogeneto, mesilato, ou triflato, de acordo com as condições de acoplamento de Suzuki tal como descrito no Esquema 2. Os compostos da fórmula (20) podem também ser preparados por tratamento dos compostos da fórmula (21), em que X103 halogeneto, mesilato ou triflato, com um ácido borônico (ou um derivado de ácido borônico) (22) de acordo com as condições de acoplamento de Suzuki. A desproteção do composto (20) de acordo com as condições adequadas, proporciona compostos da fórmula (23). Os compostos da fórmula (24) podem ser preparados por tratamento dos compostos da fórmula (23) com um aldeído ou cetona (2) utilizando as condições descritas no Esquema 1. Os compostos da fórmula (25) em que R6 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquenila C2-C6, ou alquinila C2-C6, ou R6 representa um grupo halogenoalquila C1-C6, podendo ser preparado pela reação de aminação redutora dos compostos da fórmula (24) com aldeídos ou cetonas adequadas, utilizando condições de reação descritas no Esquema 3. De modo semelhante, a aminação redutora dos compostos da fórmula (20) com aldeídos ou cetonas adequadas, proporciona compostos da fórmula (26). Os compostos da fórmula geral (25) em que R6 é C(O)OR6a, C(O)R6a, -S(O)2R6a, e C(O)NR6bR6c, podem ser preparados pela reação dos compostos da fórmula (24) com cloroformatos, cloretos de ácido, cloretos de sulfonila ou isocianatos, na presença de uma base tal como, mas não limitados a di-isopropiletilamina, trietilamina, ou carbonato de césio, em um solvente, tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,2-dicloroetano, ou diclorometano, em temperaturas que variam desde a temperatura ambiente até cerca de 100°C, durante cerca de 2 a cerca de 72 horas. Esquema 5
Figure img0007
[0277] Os compostos da fórmula (21) em que X103 é Cl, Y1 é N e Y3 é CH podem ser preparados de acordo com a síntese descrita no Esquema 5. O tratamento de (27) com hidróxido de amônio a cerca de 100°C até cerca de 150°C proporciona aminas da fórmula (28).
[0278] A iodação de (28) com N-iodossucinimida em um solvente tal como, mas não limitado a acetonitrila ou acetona, a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 85°C,produz compostos da fórmula (29). Acoplamento subsequente com (E)-2-(2-etoxivinil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, utilizando condições de reação de acoplamento de Suzuki tal como descrito acima, proporciona compostos da fórmula (30). A ciclização de (30), seguida de proteção do átomo de nitrogênio proporciona compostos da fórmula (31).
[0279] A ciclização de (30) pode ser realizada na presença de um ácido, tal como, mas não limitado ao ácido acético ou ácido clorídrico e a uma temperatura elevada (por exemplo cerca de 50°C até cerca de 100°C). Esquema 6
Figure img0008
[0280] Os compostos da fórmula (38) podem ser preparados de acordo com o Esquema 6. Os ésteres da fórmula (33) podem ser obtidos a partir de (a) o tratamento da fórmula (4) com oxalato de dietila, na presença de uma base tal como, mas não limitado ao etóxido de potássio ou etóxido de sódio, em um solvente tal como, mas não se limitando ao etanol, dioxano, e éter dietílico, e a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 80°C; e (b) ciclização do intermediário resultante (32) na presença de ferro e em etanol e ácido acético, a uma temperatura de cerca de 80°C a cerca de 100°C. A conversão de (33) em (36) pode ser conseguida através do emprego das condições de reação acima discutidas.
[0281] Com a utilização das condições de reação descritas nos Esquemas 1-5, os intermediários (36) podem ser transformados em compostos (37). A hidrólise da função éster de (37), seguido por acoplamento dos ácidos resultantes com aminas adequadas da fórmula NHR3bR3c proporciona compostos da fórmula (38).
[0282] Pode ser apreciado que os esquemas de síntese e exemplos específicos, tal como ilustrado na seção de exemplos sintéticos são ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando o âmbito da invenção, uma vez que o mesmo é definido nas reivindicações anexas. Todas as alternativas, modificações e equivalentes dos métodos de síntese e dos exemplos específicos estão incluídos dentro do âmbito das reivindicações.
[0283] As condições reacionais ótimas e os tempos de reação para cada etapa individual podem variar dependendo dos reagentes específicos utilizados e dos substituintes presentes nos reagentes empregados. Salvo indicação em contrário, os solventes, temperaturas e outras condições de reação podem ser prontamente selecionados por um versado na técnica comum. Procedimentos específicos são fornecidos na seção dos Exemplos sintéticos. As reações podem ser trabalhadas de um modo convencional, por exemplo, por eliminação do solvente a partir do resíduo e purificação adicional de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica, tais como, mas não limitadas a cristalização, destilação, extração, trituração e cromatografia. Salvo indicação em contrário, os materiais de partida e reagentes estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por um versado na técnica a partir de materiais disponíveis comercialmente utilizando métodos descritos na literatura química.
[0284] Experimentações de rotina, incluindo a manipulação adequada das condições de reação, reagentes e a sequência do percurso sintético, proteção de qualquer funcionalidade química que não pode ser compatível com as condições de reação, e a desproteção em um ponto apropriado da sequência de reação do método estão incluídas na o âmbito da invenção. Os grupos protetores adequados e os métodos para a proteção e desproteção de diferentes substituintes utilizando estes grupos protetores adequados são bem conhecidos dos versados na técnica; exemplos dos quais podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que é incorporado ao presente documento como referência na sua totalidade. A síntese dos compostos da invenção pode ser realizada por métodos análogos aos descritos nos esquemas de síntese descritos acima no presente documento e nos exemplos específicos.
[0285] Os materiais de partida, quando não comercialmente disponíveis, podem ser preparados através de procedimentos selecionados entre as técnicas de química orgânica padrão, técnicas que são análogas à síntese dos compostos conhecidos, estruturalmente semelhantes, ou técnicas que são análogas aos esquemas acima descritos ou aos procedimentos descritos na seção de exemplos de síntese.
[0286] Quando é necessária uma forma opticamente ativa de um composto, a mesma pode ser obtida através da realização de um dos procedimentos descritos no presente documento, usando um material de partida opticamente ativo (preparado, por exemplo, por indução assimétrica de uma etapa de reação adequada), ou por decomposição de uma mistura dos estereoisômeros do composto ou intermediários utilizando um procedimento padrão (tais como separação cromatográfica, recristalização ou decomposição enzimática).
[0287] Do mesmo modo, quando um isômero geométrico puro de um composto é necessário, ele pode ser preparado através da realização de um dos procedimentos acima referidos utilizando um isômero geométrico puro como um material de partida, ou por decomposição de uma mistura de isômeros geométricos do composto ou intermediários utilizando um procedimento normalizado, tal como a separação cromatográfica.
Composições Farmacêuticas
[0288] Esta invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente. A frase "composição farmacêutica" se refere a uma composição apropriada para administração na prática médica ou veterinária.
[0289] As composições farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula (I), por si só ou em combinação com um segundo agente farmacêutico ativo, podem ser administradas aos indivíduos por via oral, por via retal, parentericamente, intracisternamente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, pomadas ou gotas), bucal ou como uma pulverização oral ou nasal. O termo "parentérica", tal como empregado no presente documento, se refere aos modos de administração que incluem injeção intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra- esternal, injeção subcutânea e intra-articular e infusão.
[0290] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" tal como empregado no presente documento, significa uma carga atóxica, sólida inerte, semissólidas ou líquida, diluente, material encapsulante ou formulação auxiliar de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares, tais como, mas não limitados a lactose, glicose e sacarose; amidos tais como, mas não limitados ao amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como, mas não limitados a carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como, mas não limitados a manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos, tais como, mas não limitados ao óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cárdamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como propilenoglicol; ésteres tais como, mas não limitados ao oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes tais como, mas não limitado ao hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções de tampão fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, tais como, mas não limitado ao sulfato de laurila e sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com o critério do formulador.
[0291] As composições farmacêuticas para injeção parentérica compreendem soluções estéreis farmaceuticamente aceitáveis aquosas ou não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões assim como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes da utilização. Exemplos de transportadores aquosos e não aquosos, diluentes, solventes ou veículos incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares), óleos vegetais (tais como azeite), ésteres orgânicos injetáveis (tal como oleato de etila) e suas misturas adequadas. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões e pela utilização de agentes tensoativos.
[0292] Estas composições também podem conter adjuvantes, tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol e semelhantes. Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos tais como açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[0293] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito do fármaco é desejável retardar a absorção do fármaco a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser obtido pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua razão de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco administrada parentericamente pode ser obtida por dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo oleoso.
[0294] As formas de depósito injetáveis são obtidas pela formação de matrizes de microencapsulamento do fármaco em polímeros biodegradáveis, tais como, polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão do fármaco para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli (anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadas por aprisionamento do fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.
[0295] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril imediatamente antes da utilização.
[0296] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em certas modalidades, formas de dosagem sólidas podem conter de 1% a 95% (peso/peso) de um composto da fórmula I. Em certas modalidades, o composto da fórmula I pode estar presente na forma de dosagem sólida em um intervalo de 5% a 70% (peso/peso). Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) cargas ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; b) ligantes tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; c) umectantes tais como glicerol; d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio de desintegração; e) agentes de retardamento de solução tais como parafina; f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário; g) agentes umectantes, tais como álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes tais como caulim e argila bentonita e i) lubrificantes, tais como, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes de tamponamento.
[0297] A composição farmacêutica pode ser uma forma de dosagem unitária. Em tal forma a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades separadas da preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, pílula ou pastilha propriamente, ou pode ser o número apropriado de qualquer destes em forma embalada. A quantidade de componente ativo em uma preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada desde 0,1 mg a 1.000 mg, de 1 mg a 100 mg, ou de 1% a 95% (peso/peso) de uma dose unitária, de acordo com a aplicação específica e com a potência do componente ativo. A composição pode, se desejado, conter também outros agentes terapêuticos compatíveis.
[0298] A dose a ser administrada a um indivíduo pode ser determinada pela eficácia do composto particular utilizado e da condição do indivíduo, assim como o peso corporal ou área de superfície do indivíduo a ser tratado. O tamanho da dose será também determinado pela existência, natureza, e extensão de quaisquer efeitos secundários adversos que acompanharem a administração de um composto particular em um indivíduo específico. Na determinação da quantidade eficaz do composto a ser administrado no tratamento ou profilaxia da doença a ser tratada, o médico pode avaliar fatores, tais como, os níveis circulantes do composto no plasma, as toxicidades dos compostos, e/ou a progressão da doença, etc. . Em geral, o equivalente da dose de um composto é de cerca de 1 μg/kg e 100 mg/kg para um indivíduo normal.
[0299] Para administração, os compostos da fórmula I podem ser administrados a uma taxa determinada por fatores que podem incluir, mas não estão limitados a LD50 do composto, o perfil farmacocinético do composto, fármacos contraindicados, e os efeitos colaterais do composto a várias concentrações, como aplicado à massa e saúde geral do indivíduo. A administração pode ser obtida através de administração de doses únicas ou divididas.
[0300] Os compostos utilizados no método farmacêutico da presente invenção podem ser administrados na dosagem inicial de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg por dia. Em certas modalidades, a faixa de dosagem diária é desde cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. As dosagens, contudo, podem variar dependendo dos requisitos do paciente, a gravidade da condição a ser tratada e do composto a ser empregado. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular está dentro da perícia do médico. O tratamento pode ser iniciado com dosagens menores que são inferiores à dose ótima do composto. Daí em diante, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito ótimo nessas circunstâncias seja alcançado. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, se desejado.
[0301] As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregadas como agentes de carga em cápsulas de gelatina mole e dura utilizando veículos, tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e semelhantes.
[0302] As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como, revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. As mesmas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também apresentar uma composição tal que libere o ingrediente (s) ativo (s) apenas ou preferencialmente, em determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[0303] Os compostos ativos podem também estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos veículos acima mencionados.
[0304] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além aos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente utilizados na arte tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsionantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, de semente de algodão, amendoim, milho, germe, azeite, óleo de rícino e de sésamo), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e suas misturas.
[0305] Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspensão, edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.
[0306] As suspensões, em adição aos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, alcoóis isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto e suas misturas.
[0307] As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos desta invenção com veículos não irritantes adequados ou veículos tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente, porém líquidos à temperatura corporal e, portanto, podem fundir no reto ou na cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[0308] Os compostos da fórmula I podem também ser administrados na forma de lipossomas. Os lipossomas podem ser geralmente derivados de fosfolipídeos ou de outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multilamelares que estão dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo atóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomas pode ser utilizado. As presentes composições na forma de lipossomas podem conter, além de um composto da fórmula (I), estabilizantes, conservantes, excipientes e semelhantes. Exemplos de lipídeos incluem, mas não estão limitados aos fosfolipídeos naturais e sintéticos e fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados em separado ou em conjunto.
[0309] Os métodos para formar lipossomas têm sido descritos, vide, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, N.Y., NY (l976), página 33 e sequências.
[0310] As formas de dosagem para administração tópica de um composto descrito no presente documento incluem pós, pulverizações, unguentos e inalantes. O composto ativo pode ser misturado de acordo com as condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que possam ser requeridos. As formulações oftálmicas, pomadas para os olhos, pós e soluções são também contempladas como estando dentro do âmbito desta invenção.
Métodos de Utilização
[0311] Os compostos da fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser administrados a um indivíduo que sofre de uma condição ou transtorno mediado por domínio bromo. O termo "administração" se refere ao método de contato de um composto com um indivíduo. Assim, os compostos da fórmula I podem ser administrados por injeção, isto é, intravenosa, intramuscular, intracutânea, subcutânea, intraduodenal, parentérica ou intraperitonealmente. Além disso, os compostos descritos no presente documento podem ser administrados por inalação, por exemplo, intranasalmente. Além disso, os compostos da fórmula I podem ser administrados transdérmica e topicamente, via implante, transdermicamente, topicamente, e através de implantação. Em certas modalidades, os compostos da fórmula I podem ser administrados por via oral. Os compostos também podem ser liberados por via retal, bucal, por via intravaginal, ocularmente, forma andial ou por insuflação. Transtornos e condições mediados por domínio podem ser tratados profilaticamente, na forma aguda e crônica utilizando os compostos da fórmula I, dependendo da natureza do transtorno ou condição. Normalmente, o hospedeiro ou indivíduo em cada um destes métodos é humano, apesar de outros mamíferos também se beneficiarem da administração de um composto da fórmula I.
[0312] Uma "condição ou transtorno mediado por domínio bromo" se caracteriza pela participação de um ou mais domínios bromo (por exemplo, BRD4) no início, na manifestação de um ou mais sintomas ou marcadores de doença, gravidade ou a progressão de um transtorno ou condição. Por conseguinte, os compostos da fórmula I podem ser utilizados para tratar o câncer, incluindo, mas não se limitando ao neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiossarcoma, astrocitoma, mielomonocítica e promielocítica), leucemia aguda de célula t, carcinoma basocelular, carcinoma do duto biliar, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, carcinoma broncogênico, câncer cervical, condrossarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica (granulocítica), leucemia mieloide crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma difuso de células B grandes, alterações disproliferativas (displasias e metaplasias), carcinoma embrionário, câncer endometrial, endoteliossarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, câncer de esôfago, câncer de mama positivo para receptor de estrogênio, trombocitemia essencial, tumor de Ewing, fibrossarcoma, linfoma folicular, o câncer testicular de células germinativas, glioma, glioblastoma, gliosarcoma, doença de cadeia pesada, hemangioblastoma, hepatoma, câncer hepatocelular, câncer da próstata insensível a hormônio, leiomiossarcoma, leucemia, lipossarcoma, câncer de pulmão, linfagioendoteliosarcoma, linfagiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin e não Hodgkin), neoplasias e doenças hiperproliferativas da bexiga, mama, cólon, pulmão, ovários, pâncreas, próstata, pele e útero, malignidades linfoides de células T ou de origem da célula B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiplo, leucemia mieloide, mieloma, mixossarcoma, neuroblastoma, carcinoma de linha média NUT (NMC), câncer de pulmão de células não pequenas, oligodendroglioma, câncer oral, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, câncer de próstata, câncer retal, carcinoma de células renais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma, carcinoma da glândula sebácea, seminoma, câncer de pele, carcinoma de pulmão de pequenas células, tumores sólidos (carcinomas e sarcomas), pequenas câncer de células de pulmão, câncer de estômago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma da glândula sudorípara, câncer da tireoide, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, câncer uterino e tumor de Wilms.
[0313] Além disso, os compostos da fórmula I podem ser utilizados para tratar doenças inflamatórias, condições inflamatórias e doenças autoimunes, incluindo, mas não se limitando a: doença de Addison, artrite gotosa aguda, espondilite anquilosante, asma, aterosclerose, doença de Behcet, doenças de pele bolhosas, miopatia cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença de Crohn, dermatite, eczema, artrite de células gigantes, glomerulonefrite, insuficiência cardíaca, hepatite, hipofisite, doença inflamatória do intestino, doença de Kawasaki nefrite do lúpus, a esclerose múltipla, miocardite, miosite, nefrite, rejeição de transplante de órgão, osteoartrite, pancreatite, pericardite, poliarterite nodosa, pneumonite, cirrose biliar primária, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, esclerite, colangite esclerosante, sépse, lúpus eritematoso sistêmico, artrite de Takayasu, choque tóxico, tireoidite, diabetes do tipo I, colite ulcerativa, uveíte, vitiligo, vasculite, e granulomatose de Wegener.
[0314] Os compostos da fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados para tratar a AIDS.
[0315] Os compostos da fórmula I podem ser coadministrados a um indivíduo. O termo "coadministrado" significa a administração de dois ou mais diferentes agentes farmacêuticos ou tratamentos (por exemplo, tratamento com radiação) que são administrados a um indivíduo por combinação na mesma composição farmacêutica ou composições farmacêuticas separadas. Assim a coadministração envolve a administração ao mesmo tempo de uma composição farmacêutica única compreendendo dois ou vários agentes farmacêuticos ou a administração de duas ou mais composições diferentes ao mesmo indivíduo ao mesmo tempo ou em tempos diferentes.
[0316] Os compostos da invenção podem ser coadministrados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes para o tratamento de um câncer, em que os exemplos dos agentes incluem, tal como radiação, agentes ancilantes, inibidores de angiogênese, anticorpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirais, inibidores de aurora cinase, inibidores de promotores de apoptose (por exemplo, Bcl-xL Bcl-w e Bfl-1), ativadores da via de receptor de morte, inibidores de Bcr-Abl cinase, anticorpos BiTE (Engager de célula T biespecífico), conjugados de fármacos para anticorpo, modificadores da resposta biológica, inibidores de cinase dependente de ciclina, inibidores do ciclo celular, iniciadores de ciclooxigenase-2, inibidores DVDs (anticorpos de domínio variável duplo), inibidores de receptores homólogos de leucemia viral oncogene (ErbB2), inibidores do fator de crescimento, inibidores de proteína de choque térmico (HSP) 90, inibidores da histona desacetilase (HDAC), terapias hormonais, imunológicas, inibidores de proteínas de apoptose (IAPs), antibióticos de intercalação, inibidores da cinase, inibidores da cinesina, inibidores de JAK2, inibidores de alvo da rapamicina em mamíferos, microRNA's, inibidores da cinase regulada por sinal extracelular ativado por mitogênio, proteínas de ligação multivalentes, fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs), inibidores da polimerase de poli ADP (difosfato de adenosina)-ribose (PARP), agentes quimioterapêuticos de platina, inibidores de cinase polo semelhante (Plk), inibidores de fosfatidilinositol-3-cinase (inibidores de domínio bromo), inibidores de proteossoma, análogos a purina, análogos a pirimidina, inibidores do receptor tirosina- cinase, alcaloides de plantas etinoides/deltoides, inibidores de pequenos ácidos ribonucleicos (siRNAs), inibidores da topoisomerase, inibidores de ubiquitina ligase e semelhantes, e em combinação com um ou mais de destes agentes.
[0317] Anticorpos BiTE são anticorpos biespecíficos que dirigem as células T para ataque das células cancerígenas, ao mesmo tempo em que se ligam às duas células. A célula T então ataca a célula cancerígena alvo. Exemplos de anticorpos BiTE incluem adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) e semelhantes. Sem nos limitarmos pela teoria, um dos mecanismos pelos quais as células T induzem a apoptose de células cancerígenas alvo é por exocitose de componentes granulares citolíticos, que incluem perforina e granzima B. A este respeito, Bcl-2 demonstrou atenuar a indução da apoptose por ambas perforina e granzima B. Estes dados sugerem que a inibição da proteína Bcl-2 pode intensificar os efeitos citotóxicos induzidos por células-T quando direcionadas às células cancerígenas (V.R. Sutton, D.L. Vaux e J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
[0318] SiRNAs são moléculas que possuem bases de RNA endógenas ou nucleotídeos modificados quimicamente. As modificações não anulam a atividade celular, porém ao invés disso conferem maior estabilidade e/ou aumento da potência celular. Exemplos de modificações químicas incluem grupos fosforotioato, 2'- desoxinucleotídeo, ribonucleotídeos contendo 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleotídeos, 2'- metoxietil ribonucleotídeos, suas combinações e semelhantes. A siRNA pode ter comprimentos diferentes (por exemplo, 10-200 bps) e estruturas (por exemplo, grampos de cabelo, fitas duplas/simples, protuberâncias, incisões/lacunas, inadequações) e são transformadas nas células para fornecer o silenciamento do gene ativo. A siRNA de fita dupla (dsRNA) pode ter o mesmo número de nucleotídeos em cada fita (extremidades cegas) ou extremidades assimétricas (saliências). A saliência de 1-2 nucleotídeos pode estar presentes na fita de sentido e/ou antissentido, bem como presente na extremidade 5 'e/ou 3' de uma dada fita.
[0319] Proteínas de ligação multivalentes são proteínas que compreendem dois ou mais sítios de ligação de antígeno de ligação. Proteínas de ligação multivalentes são concebidas para ter três ou mais sítios de ligação de antígeno e são geralmente anticorpos que não ocorrem naturalmente. O termo "proteína de ligação multiespecífica" significa uma proteína de ligação capaz de ligar dois alvos ou mais coligados ou independentes. Proteínas de ligação de domínio variável duplo (DVD) são proteínas de ligação tetravalentes ou multivalentes que compreendem dois ou mais sítios de ligação de antígeno. Tais DVDs podem ser monoespecíficos (isto é, capazes de se ligarem a um antígeno) ou multiespecíficos (isto é, capazes de se ligarem a dois ou mais antígenos). Proteínas de ligação de DVD que compreendem dois polipeptídeos de DVD de cadeia pesada e dois polipeptídeos DVD de cadeia leve são referidas como DVD Ig's. Cada metade de uma DVD Ig compreende um polipeptídeo de DVD da cadeia pesada, um polipeptídeo de DVD de cadeia leve e dois sítios de ligação ao antígeno. Cada sítio de ligação compreende um domínio variável de cadeia pesada e um domínio variável de cadeia leve, com um total de 6 CDRs envolvidas na ligação ao antígeno por sítio de ligação ao antígeno. DVDs multiespecíficos incluem proteínas de ligação de DVD que ligam DLL4 e VEGF ou C-met e EGFR ou ErbB3 e EGFR.
[0320] Agentes alquilantes incluem altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucila, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalano, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostarda de nitrogênio, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfano, rofosfamida e semelhantes.
[0321] Inibidores da angiogênese incluem tirosina-cinase receptor específico endotelial (Tie-2), inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), inibidores do receptor tipo 2 de fator de crescimento da insulina (IGFR-2), inibidores de metaloproteinase-2 de matriz (MMP-2), inibidores de metaloproteinase-9 de matriz (MMP-9), inibidores do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inibidores do receptor de tirosina cinase do fator de crescimento endotelial vascular do receptor de tirosina cinase (VEGFR) e outros semelhantes.
[0322] Antimetabólitos incluem ALIMTA® (pemetrexed dissódio, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, citarabina ocfosfato, citosina arabinoside, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-ethynil-1-β - D-ribofuranosilimidazol-4- carboxamida), enocitabina, etnilcitidina, fludarabina, 5-fluoruracilo sozinho ou em combinação com leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiureia, ALKERAN® (melfalano), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosídeo, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT e semelhantes.
[0323] Antivirais incluem ritonavir, hidroxicloroquina e semelhantes.
[0324] Inibidores de aurora cinase incluem ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX680, inibidores específicos de aurora cinase, inibidores de cinase específicos de aurora- A, inibidores de cinase específicos de aurora-B e inibidores de pan-aurosa cinase e semelhantes.
[0325] Inibidores da proteína Bcl-2 incluem AT--101 (() gossipol), GENASENSE® (G3139 ou oblimersen (oligonucleotídeo de antissentido alvejando Bcl- 2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilssulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-cicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilssulfanil)metil)propil)amino)-3- ((trifluormetil)sulfonil)benzenosulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax), ABT-199 e assim por diante.
[0326] Inibidores de Bcr-Abl cinase incluem DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) e semelhantes.
[0327] Inibidores de CDK incluem AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT 2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 e semelhantes.
[0328] Inibidores COX-2 incluem ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4 -metil-2- (3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H- pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT- 2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) e semelhantes.
[0329] Inibidores de EGFR incluem anticorpos EGFR, ABX-EGF, imunolipossomas anti-EGFR, EGF-vacina, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticorpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib ou OSI-774), TP-38, proteína de fusão de EGFR, TYKERB® (lapatinib) e semelhantes.
[0330] Os inibidores do receptor ErbB2 incluem CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK 165, GW 572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(vacina HER2), APC-8024 (HER-2 vacina), anticorpo biespecífico anti- HER/2neu, B7.her2IgG3, anticorpos bispecíficos trifuncionais AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 e semelhantes.
[0331] Inibidores de histona desacetilase incluem depsipeptídeo LAQ-824, EM- 275, trapoxina, ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA), TSA, ácido valpróico e semelhantes.
[0332] Inibidores de HSP-90 incluem 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF- 1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticorpo recombinante humano para HSP-90), NCS-683,664, PU24FCl, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 e semelhantes.
[0333] Os inibidores de proteínas de apoptose incluem HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 e semelhantes.
[0334] Conjugados de anticorpo fármaco incluem anti-CD22-MC-MMAF, anti- CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN -75 e similares.
[0335] Ativadores da via de receptor de morte incluem TRAIL, anticorpos ou outros agentes que têm como alvo TRAIL ou receptores de morte (por exemplo, DR4 e DR5), tais como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS- 1029, LBY-135, PRO -1762 e trastuzumab.
[0336] Inibidores da cinesina incluem inibidores Eg5 tais como o AZD4877, ARRY-520; Inibidores CENPE tais como GSK923295A e semelhantes.
[0337] Inibidores de JAK-2 incluem CEP-701 (lesaurtinib), XL019 e INCB018424 e semelhantes.
[0338] Inibidores de MEK incluem ARRY 142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 e semelhantes.
[0339] inibidores de mTOR incluem AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolímus, inibidores ATP-competitivo TORC1/TORC2, incluindo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 e semelhantes.
[0340] Fármacos não esteroides anti-inflamatórios incluem AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (cetoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), creme ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) e NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenac), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolac), TORADOL® (cetorolac), DAYPRO® (oxaprozina) e similares.
[0341] Inibidores de PDGFR C-451, CP-673, CP-868596 e semelhantes.
[0342] Quimioterapêuticos de platina incluem cisplatina, ELOXATIN® (oxaliplatina) eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, PARAPLATINA® (carboplatina), satraplatina, picoplatina e semelhantes.
[0343] Inibidores de cinase semelhante a polo incluem BI-2536 e semelhantes.
[0344] Inibidores de Fosfoinositídeo-3 cinase (PI3K) incluem wortmannina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 e semelhantes.
[0345] Análogos de trombospondina incluem ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 e semelhantes.
[0346] Inibidores de VEGFR incluem AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE- 788, ANGIOZYME™ (uma ribozima que inibe a angiogênese (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) e Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF Trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticorpos específicos para ErbB3, anticorpos específicos para BSG2, anticorpos específicos para DLL4 e anticorpos específicos para C-met e semelhantes.
[0347] Os antibióticos incluem antibióticos de intercalamento aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorubicina, CAELYX® or MYOCET® (doxorubicina lipossômica), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicin), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, stimalamer, streptozocina, VALSTAR® (valrubician), zinostatina e semelhantes.
[0348] Inibidores de topoisomerase incluem aclarubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecano, BN-80915, CAMPTOSAR® (cloridrato de irinotecano), camptotecina, CARDIOXANO® (dexrazoxina), diflomotecano, edotecarina, ELLENCE® ou PHARMORUBICIN® (epirubicina), etoposide, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrone, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxana, SN-38, tafluposide, topotecan e semelhantes.
[0349] Anticorpos incluem AVASTIN® (bevacizumab), anticorpos específicos para CD40, chTNT-1/B, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticorpos específicos para IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticorpos para CD20 tipos I e II e semelhantes.
[0350] Terapias de reposição hormonal incluem ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glicocorticóides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolido, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormônio de liberação de hormônio luteinizante (LHRH)), VANTAS® (Histrelina implante), VETORYL® (trilostano or modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) e semelhantes.
[0351] Deltóides e retinóides incluem seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoina), ATRAGEN® (tretinoína lipossômica), TARGRETIN® (bexarotena), LGD-1550 e semelhantes.
[0352] Inibidores PARP incluem ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD- 2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 e semelhantes.
[0353] Alcalóides de plantas, porém não limitado a vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina e semelhantes.
[0354] Inibidores de proteassoma incluem VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 e semelhantes.
[0355] Exemplos de imunológicos incluem interfernons e outros agentes de melhora immune. Interferons incluem interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa- 2b, interferon beta, interferon gama-1a, ACTIMMUNE® (interferon gama-1b) ou interferon gama-n1, combinações dos mesmos e semelhantes. Outros agentes incluem ALFAFERONE®,(IFN-α), BAM-002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 linfócito citotóxico), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferon alfa leucócito, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacina para melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleucina, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (imunoterapêuticos, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Substância Específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaoxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiuxetan) e semelhantes.
[0356] Modificadores de resposta biológica são agentes que modificam os mecanismos de defesa dos organismos vivos ou respostas biológicas, tais como, sobrevivência, crescimento ou diferenciação de células de tecidos para direcionar as mesmas a terem atividade antitumor e incluem crestina, lentinan, sizofiran, picibanil PF- 3512676 (CpG-8954), ubenimex e semelhantes.
[0357] Análogos de pirimidina incluem citarabina (ara C ou Arabinoside C), arabinoside citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluoruracil), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) e semelhantes.
[0358] Análogos de purina incluem LANVIS® (tioguanina) e PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
[0359] Agentes antimitóticos incluem batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2- ((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibenzenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) e semelhantes.
[0360] Inibidores de ubiquitina ligase incluem inibidores de MDM2, tais como, nutlinas, inibidores de NEDD8 tais como MLN4924 e semelhantes.
[0361] Compostos desta invenção podem também ser empregados como radiosensibilizadores que melhoram a eficácia da radioterapia. Exemplos de radioterapia incluem radioterapia de feixe externo, teleterapia, braquiterapia e radioterapia de fonte vedada e não vedada e semelhantes.
[0362] Adicionalmente, os compostos apresentando a fórmula (I) podem ser combinados com outros agentes quimioterapêuticos, tais como, ABRAXANE™ (ABI- 007), ABT-100 (inibidor de farnesil transferase), ADVEXIN® (Ad5CMV-p53 vacina), ALTOCOR® ou MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, um RNA sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrônico), arglabina, L- asparaginase, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina) BEC2 (mitumomab), catequina ou caquexina (fator de necrose tumoral), canvaxina (vacina), CEAVAC® (vacina para o câncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (dicloridrato de histamina), CERVARIX® (vacina para papilomavírus humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclophosphamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (domínios catalíticos e de translocação da toxina da difteria fundida através de um ligante His-Ala ao fator de crescimento epidermal humano) ou TransMID-107R™ (toxinas da difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracila, EVIZON™ (lactato de esqualamina), DIMERICINE® (loção de lipossoma T4N5), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecano), enzastaurina, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacina recombinante para papiloma humano quadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacina de conjugado de ganglioside), GVAX® (vacina contra câncer de prostata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrônico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredecina besudotox), exotoxinas de IL-13-pseudomonas, interferon-α, interferon-Y, JUNOVAN™ ou MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilenotetraidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN® (glicuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (uma enzima de ribonuclease), ONCOPHAGE® (tratamento com vacina contra melanoma), ONCOVAX® (Vacina IL-2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® (fármaco celular à base de anticorpo), OVAREX® MAb (anticorpo monoclonal de murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saporinas aglicona de ginseng compreendendo 20(S)protopanaxadiol (aPPD) e 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacina investigatória contra câncer), pegaspargase, PEG Interferon A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotide), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq diidrocloridrato de (2-amino- 3,4-diidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: DNA veículo contendo gene do fator-α de necrose tumoral), TRACLEER® ou ZAVESCA® (bosentan), tretinoina (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido arsênico), VIRULIZIN®, ukrain (derivado de alcaloides da planta celandrine maior), vitaxina (anticorpo anti-alfa vbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinio), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxana), ZOMETA® (ácido zolendrônico), zorubicina e semelhantes.
[0363] Os compostos da invenção podem ser coadministados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes para tratar uma doença ou condição inflamatória ou uma doença autoimune, onde exemplos de agentes incluem metotrexato, 6-mercaptopurina, azatioprina sulfasalazina, mesalazina, olsalazina cloroquinina/hidroxicloroquina, pencillamina, aurotiomalato (intramuscular e oral), azatioprina, cochicina, corticosteróides (oral, inalados e injeção local), agonistas beta-2 adrenoreceptor (salbutamol, terbutalina, salmeteral), xantinas (teofillina, aminofillina), cromoglicato, nedocromil, cetotifeno, ipratropio e oxitropio, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetil, leflunomida, NSAIDs, por exemplo, ibuprofeno, corticosteróides, tais como, prednisolona, inibidores de fosfodiesterase, agonistas de adensosina, agentes antitrombótico, inibidores complementares, agentes adrenérgicos, agentes de interferem com a sinalização por citocinas proinflamatórias, tais como, TNF- α ou IL-1 (por exemplo, inibidores de MAP cinase ou NIK, IKK ou p38), inibidores de enzima de conversão IL-1β, inibidores de sinalização de células T, tais como inibidores de cinase, inibidores de metaloproteinase, sulfasalazina, 6-mercaptopurinas, inibidores de enzima de conversão de angiotensina, receptores de citocina solúvel e derivados da mesma (por exemplo, receptores de TNF p55 or p75 solúveis e os derivados p75TNFRIgG (etanercept) e p55TNFRIgG (Lenercept), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), citocinas antiinflamatórias (por exemplo, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 e TGFβ), celecoxib, ácido fólico, sulfato de hidroxicloroquina, rofecoxib, etanercept, infliximab, naproxen, valdecoxib, sulfasalazina, metilprednisolona, meloxicam, acetato de metilprednisolona, tiomalato sódico de ouro, aspirina, triamcinolona acetonida, propoxifeno napsilato/apap, folato, nabumetona, diclofenac, piroxicam, etodolac, diclofenac sódio, oxaprozina, oxicodona HCl, bitartrato de hidrocona/apap, diclofenac sódico/misoprostol, fentanila, anacinra, tramadol HCl, salsalato, sulindac, cianocobalamina/fa/piridoxina, acetaminofeno, alendronato sódico, prednisolona, sulfato de morfina, cloridrato de lidocaina, indometacina, glucosamina sulf/condroitina, amitriptilina HCl, sulfadiazina, oxicodona HCl/acetaminofeno, olopatadina HCl misoprostol, naproxen sódica, omeprazol, ciclofosfamida, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, Anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC801, S1P1 agonistas (tais como, FTY720), inibidores da família PKC (tais como, Ruboxistaurina ou AEB-071) e Mesopram. Em determinadas modalidades, as combinações incluem metotrexato ou leflunomida e em casos de artrite reumatoide severa ou moderada, ciclosporina e anticorpos anti-TNF, conforme citados acima.
[0364] Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos para doença dos intestines inflamados com os quais um composto da fórmula (I) da invenção pode ser coadministrado incluem os seguintes: budenoside; fator do crescimento epidermal; corticosteróides; ciclosporina, sulfasalazina; aminossalicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazol; inibidores de lipoxigenase; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inibidores de tromboxano; antagonistas do receptor IL-1; anticorpos monoclonais anti-IL-1β; anticorpos monoclonais anti-IL-6; fatores de crescimento; inibidores de elastase, compostos de piridinil-imidazol, anticorpos para ou agonistas de outras citocinas humanas ou fatores de crescimento, por exemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF, e PDGF, molécula de superfície celular, tais como, CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 ou seus ligantes, metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetil, leflunomida, NSAIDs, ibuprofeno, corticosteróides, prednisolona, inibidores de fosfodiesterase, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inibidores complementares, agentes adrenérgicos; agentes que interferem com a sinalização pelas citocinas pró-inflamatórias, tais como, TNF-α ou IL-1 (por exemplo, NIK, IKK, ou inibidores de MAP cinase); inibidores da enzima de conversão de IL-1β, inibidores da enzima de conversão TNF-α, inibidores de sinalização de célula T, inibidores de metaloprotase, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inibidores de enzima de conversão de angiotensina, receptores de citocina solúvel e seus derivados, (por exemplo, receptor de TNF p55, p75 solúvel, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL- 6R) e citocinas antiinflamatórias (por exemplo, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 e TGFβ). Exemplos preferidos de agentes terapêuticos para doença de Crohn com os quais um composto da fórmula (I) pode ser combinado incluem os seguintes: antagonistas de TNF, por exemplo, antagonistas anti-TNF, D2E7 (adalimumab), CA2 (infliximab), CDP 571, construções TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (etanercept) e inibidores de p55TNFRIgG (LENERCEPTTM) e inibidores de PDE4. Um composto da fórmula (I) pode ser combinado com corticosteróides, por exemplo, budenoside e dexametasona; sulfasalazina, ácido 5-aminossalicílico; olsalazina; e agentes que interferem com a síntese ou ação das citocinas pró-inflamatórias, tais como, IL-1, por exemplo, inibidores da enzima de conversão de IL-1β e IL-1ra; inibidores de sinalização de célula T, por exemplo, por exemplo, inibidores de tirosina cinase; 6-mercaptopurina; IL-11; mesalamina, prednisona, azatioprina, mercaptopurina, infliximab, succinato sódico de metilprednisolona; difenoxilato/sulfato atrop; cloridrato de loperamida; metotrexato; omeprazol; folato; ciprofloxacina/dextrose em água; bitartarato do hidrocodona/apap; cloridrato de tetraciclina; fluocinonida; metronidazol; timerosal/ácido bórico; colestiramina/sacarose; cloridrato de ciprofloxacina; sulfato de hiosciamina; cloridrato de meperidina; cloridrato de midazolam; oxicodona HCl/acetaminofeno; cloridrato de prometazina; fosfato de sódio; sulfametoxazol/trimetoprim; celecoxib; policarbofila; napsilato de propoxifeno; hidrocortisona; multivitaminas; balsalazida dissódica; fosfato de codeína/apap; colesevelam HCl; cianocobalamina; ácido fólico; levofloxacina; metilprednisolona; natalizumab e interferon-gama.
[0365] Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos para esclerose múltipla com os quais um composto da Fórmula (I) pode ser coadministrado incluem os seguintes: corticosteróides; prednisolina; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-aminopiridina; tizanida; interferon β1a (ANOVEX®; Biogen); interferon-β1b (BETASERON®; Chiron/Berlex); interferon α-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto), interferon-α (Alfa Wassermann/J&J), interferon β1A-IF (Serono/Inhale Therapeutics), Peginterferon α2b (Enzon/Schering-Plough), Copolímero 1 (Cop-1; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); oxigênio hiperbárico; imunoglobulina intravenosa; clabribina; anticorpos para os antagonistas de outras citocinas humanas ou fatores de crescimento e seus receptores, por exemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF e PDGF. Um composto da Fórmula (I) pode ser combinado com anticorpos para moléculas de superfície celular, tais como, CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 ou seus ligantes. Um composto da fórmula (I) também pode ser combinado com agentes, tais como, metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetila, leflunomida, um agonista de S1P1, NSAIDs, por exemplo, ibuprofeno, corticosteróides, tais como, prednisolona, inibidores de fosfodiesterase, agonistas de adensosina, agentes antitrombóticos, inibidores complementares, agentes adrenérgicos, agentes que interferem com a sinalização por citocinas pró-inflamatórias, tais como, TNFα ou IL-1 (por exemplo, NIK, IKK, inibidores de p38 ou MAP cinase), inibidores de enzima de conversão IL-1β, inibidores de TACE, inibidores de sinalização de célula T, tais como, inibidores de cinase, inibidores de metaloproteinase, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inibidores de enzima de conversão de angiotensina, receptores de cicocina solúvel e seus derivados (por exemplo, receptores de p55 ou p75 TNF solúveis, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), citocinas antiinflamatórias (por exemplo, IL-4, IL-10, IL-13 e TGFβ).
[0366] Um composto da fórmula (I) também pode ser coadministrado com agentes, tais como, alemtuzumab, dronabinol, daclizumab, mioxantrona, cloridrato de xaliprodeno, fampridina, acetato de glatiramer, natalizumab, sinabidol, alfa- imunocitocina NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, os antagonistas dos receptores de quimiocinas, BBR-2778, calagualina, CPI-1189, LEM (mitoxantrona encapsulada em lipossomas), THC.CBD (agonista canabinóide), MBP-8298, mesopram (inibidor da PDE- 4), MNA-715, anticorpo de receptor anti-IL-6, neurovax, pirfenidona alotrap 1258 (RDP- 1258), sTNF-R1, talampanel, teriflunomida, TGF-beta2, tiplimotido, antagonistas de VLA-4 (por exemplo, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), antagonistas de interferon gama, agonistas de IL-4.
[0367] Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos para espondilite ancilosante com os quais um composto da fórmula (I) pode ser coadministrado incluem os seguintes: ibuprofeno, diclofenac, misoprostol, naproxeno, meloxicam, indometacina, diclofenac, celecoxib, rofecoxib, sulfasalazina, metotrexato, azatioprina, minociclina, prednisona e anticorpos anti-TNF, D2E7 (HUMIRA®), CA2 (infliximab), CDP 571, construções TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (ENBREL®) e p55TNFRIgG (LENERCEPT®).
[0368] Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos para a asma com os quais um composto da fórmula (I) pode ser coadministrado incluem os seguintes: albuterol, salmeterol/fluticasona, montelucaste de sódio, propionato de fluticasona, budesonida, prednisona, xinafoato de salmeterol, HCl levalbuterol, sulfato de albuterol/ipratropio, fosfato de prednisolona sódica, acetonita triamcinolona, diproprionato de beclometasona, brometo de ipratrópio, azitromicina, acetato de pirbuterol, prednisolona, teofilina anidra, succinato de metilprednisolona sódica, claritromicina, zafirlukast, fumarato de formoterol, vacina contra vírus influenza, triidrato de amoxicilina, flunisolida, injeção para alergia, cromolisina sódica, cloridrato de fexofenadina, flunisolida/mentol, amoxicilina/cavulanato, levofloxacina, dispositivo para auxiliar inalação, guaifenesina, fosfato sódico de dexametasona, HCl moxifloxacina, hiclato de doxiciclina, guaifenesina/d-metorfano, p-efedrina/cod/clorfenira, gatifloxacina, cloridrato de cetrizina, furoato de mometasona, xinafoato de salmeterol, benzonatato, cefalexina, pe/hidrocodona/clorfenir, HCl cetirizina/pseudoefed, fenilefrina/cod/prometazina, codeína/prometazina, cefprozila, dexametasona, guaifenesina/pseudoefedrina, clorfeniramida/hidrocodona, nedocromil sódico, sulfato de terbutalina, epinefrina, metilprednisolona, anticorpo anti-IL-13 e sulfato de metaproterenol.
[0369] Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos para COPD com os quais o composto da Fórmula (I) podem ser coadministrados incluem os que se seguem: sulfato de albuterol/ipratrópio, brometo de ipratrópio, salmeterol/fluticasona, albuterol, xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona, prednisona, teofilina anidra, succinato de metilprednisolona sódio, montelucast sódico, budesonida, fumarato de formoterol, triamcinolona acetonida, levofloxacina, guaifenesina, azitromicina, dipropionato de beclometasona, HCl levalbuterol, flunisolida, ceftriaxona sódica, triidrato de amoxicilina, gatifloxacina, zafirlucast, amoxicilina/clavulanato, flunisolida/mentol, clorfeniramina/hidrocodona, sulfato de metaproterenol, metilprednisolina, furoato de mometasona, p-efedrina/cod/clorfenir, acetato de pirbuterol, p-efedrina/loratadina, sulfato de terbutalina, brometo de tiotrópio, (R,R)-formoterol, TgAAT, cilomilast e roflumilast.
[0370] Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos para psoíase com os quais um composto da Fórmula (I) pode ser coadministrado incluem os seguintes: calcipotrieno, propionato de cobetasol, triamcinolona acetonida, propionato de halobetasol, tazaroteno, metotrexato, fluocinonida, betametanosa diprop aumentada, fluocinolona acetonida, acitretina, solução de alcatrão, valerato de betametasona, furoato de mometasona, cetoconazol, pramoxina/fluocinolona, valerato de hidrocortisona, flurandrenolida, uréia, betametasona, propionato de clobetasol/emoll, propionato de fluticasona, azitromicina, hidrocortisona, fórmula umectante, ácido fólico, desonida, pimecrolimos, alcatrão de carvão, diacetato de diflorasona, folato de etanercept, ácido lático, metoxsaleno, hc/bismuto subgal/znox/resor, acetato de metilprednisolona, prednisona, filtro solar, halcinonida, ácido salicíclico, antralina, pivalato de clocortolona, extrato de carvão, alcatrão de carvão/ácido salicílico, alcatrão de carvão/ácido salicílico/enxofre, desoximetasona, diazepam, emoliente, fluocinonida/emoliente, óleo mineral/óleo de rícino/na lacto, óleo mineral/óleo de amendoim, petróleo/miristato de isopropila, psoralen, ácido salicílico, sabão/tribromsalano, timerosal/ácido bórico, celecoxib, infliximab, ciclosporina, alefacept, efalizumab, tacrolimos, pimecrolimos, PUVA, UVB, sulfasalazina, ABT-874 e ustecinamab.
[0371] Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos para artrite psoriática com os quais um composto da Formula (I) pode ser coadministrado incluem os que se seguem: metotrexato, etanercept, rofecoxib, celecoxib, ácido fólico, sulfasalazina, naproxen, leflunomida, acetato de metilprednisolona, indometacina, sulfato de hidroxicloroquina, prednisona, sulindac, betametasona diprop melhorada, infliximab, metotrexato, folato, triamcinolona acetonida, diclofenac, dimetilssulfóxido, piroxicam, diclofenac sódio, cetoprofen, meloxicam, metilprednisolona, nabumetona, tolmetin sódico, calcipotrieno, ciclosporina, diclofenac sódio/misoprostol, fluocinonida, sulfato de glicosamina, tiomalato de sódio ouro, bitartrato de hidrocodona/apap, ibuprofeno, risedronato sódico, sulfadiazina, tioguanina, valdecoxib, alefacept, D2E7 (adalimumab) e efalizumab.
[0372] Os exemplos preferidos de agentes terapêuticos para SLE (Lúpus) com os quais um composto da Fórmula (I) pode ser coadministrado incluem os seguintes: NSAIDs, por exemplo, diclofenac, naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, indometacina; Inibidores de COX2, por exemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib; anti-maláricos, por exemplo, hidroxicloroquina; esteróides, por exemplo, prednisona, prednisolona, budenoside, dexametasona; agentes citotóxicos, por exemplo, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato de mofetil, metotrexato; inibidores de PDE4 ou um inibidor da síntese da purina, por exemplo, Cellcept®. Um composto de Fórmula (I) pode também ser combinado com agentes, tais como sulfassalazina, ácido 5- aminossalicílico, olsalazina, Imuran® e agentes que interferem com a síntese, a produção ou a ação de citoquinas pró-inflamatórias, tais como IL-1, por exemplo, inibidores de caspase como inibidores de enzima conversora de Il-1β e IL-1ra. Um composto de Fórmula (I) também pode ser usado com inibidores de sinalização de células T, por exemplo, inibidores da tirosina quinase; ou moléculas que têm como alvo moléculas de ativação de células T, por exemplo, CTLA-4-IgG ou anti-anticorpos da família anti-B7, anticorpos da família anti-DP-1. Um composto de Fórmula (I) pode ser combinado com IL-11 ou anticorpos anti-citocina, por exemplo, fonotolizumab (anticorpo anti-IFNg), ou anticorpos do receptor anti-receptor, por exemplo, anticorpos e anticorpos anti-receptor da IL-6 para moléculas de superfície de células B. Um composto da Fórmula (I) também pode ser usado com LJP 394 (Abetimus), agentes que destroem ou inativam as células B, por exemplo, Rituximab (anticorpo anti-CD20), lymphoStat-B (anticorpo anti-BlyS), antagonistas do TNF, por exemplo, anticorpos anti-TNF, D2E7 (adalimumab), CA2 (infliximabe), CDP 571, construções de TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (etanercept) e p55TNFRIgG (LENERCEPTTM).
[0373] Os compostos da invenção também podem ser coadministrados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes utilizados na prevenção ou tratamento da AIDS, onde exemplos dos agentes incluem, inibidores da transcriptase reversa de HIV, inibidores da protease do VIH, imunomoduladores e outros fármacos retrovirais. Exemplos de inibidores da transcriptase reversa incluem, mas não estão limitados ao abacavir, adefovir, didanosina, adefovir delavirdina, efavirenz, lamivudina, nevirapina, estavudina zalcitabina e zidovudina. Exemplos de inibidores de protease incluem, mas não estão limitados ao amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir.
[0374] Um composto de Fórmula (I) também pode ser coadministrado com insulina para o tratamento de diabetes de tipo I.
[0375] Os compostos da invenção também podem ser coadministrados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes utilizados na prevenção ou tratamento da AIDS, onde exemplos dos agentes incluem, inibidores da transcriptase reversa HIV, inibidores da protease de HIC, imunomoduladores e outros fármacos retrovirais. Exemplos de inibidores da transcriptase reversa incluem, mas não estão limitados ao abacavir, adefovir, didanosina, dipivoxil delavirdina, efavirenz, emtricitabina, lamivudina, nevirapina, rilpivirina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, e zidovudina. Exemplos de inibidores de protease incluem, mas não estão limitados ao amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, fosamprenavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e tipranavir. Exemplos de outros fármacos retrovirais incluem, mas não estão limitados ao elvitegravir, enfuvirtida, maraviroc e raltegravir.
[0376] Os compostos da invenção também podem ser coadministrados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes utilizados no tratamento da obesidade, onde exemplos dos agentes incluem o orlistat.
[0377] Os compostos da invenção também podem ser coadministrados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes utilizados no tratamento da diabetes do tipo II, em que exemplos dos agentes incluem, inibidores de alfa glicosidase, insulina, metformina, sulfonilureias (por exemplo, carbutamida, aceto- hexamida, clorpropamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, gliclopiramida, tolbutamida e tolazamida), nonsulfonilureias (por exemplo, nateglinida e repaglinida), e tiazolidinodionas (por exemplo, pioglitazona).
[0378] Os compostos da invenção podem ser coadministrados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes para prevenir ou tratar diabetes do tipo II, esteatose hepática, resistência à insulina, síndrome metabólica e transtornos relacionados, em que exemplos dos agentes incluem, mas não estão limitados a insulina e insulinas que tenham sido modificadas para melhorar a duração de ação no corpo; agentes que estimulam a secreção de insulina, tais como aceto, clorpropamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida, glicazida, glicopiramida, gliquidona, rapaglinida, nataglinida, tolazamida e tolbutamida; agentes que são agonistas peptídicos semelhantes ao glucagon, tais como exanatida, liraglutida e taspoglutida; agentes que inibem a enzima dipeptidil peptidase-IV, tais como vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina e septagliptina; os agentes que se ligam ao gama PPAR, tal como rosiglitazona e pioglitazona; agentes que diminuem a resistência à insulina, tais como metformina; agentes que reduzem a absorvância de glicose no intestino delgado, tais como acarbose, miglitol e voglibose.
[0379] Os compostos da invenção podem ser coadministrados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes para prevenir ou tratar transtornos renais agudos e doenças renais crônicas, onde exemplos dos agentes incluem, mas não estão limitadas a dopamina, diuréticos, tais como furosemida, bumetanida, tiazida e semelhantes, manitol, gliconato de cálcio, bicarbonato de sódio, albuterol, paricalcitol, doxercalciferol, e cinacalcet.
[0380] Os Exemplos que se seguem podem ser empregados para fins ilustrativos e não devem ser considerados como limitando o âmbito da invenção. Exemplos Exemplo 1 4-(Ciclopropilmetil)-7-(isopropilssulfonil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 1a (E)-2-(5-bromo-2-metóxi-3-nitropiridin-4-il)-N,N-dimetiletenamina
[0381] 5-Bromo-2-metóxi-4-metil-3-nitropiridina (15,0 g, 60,7 mmol) foi dissolvida em dimetilformamida (300 mL) e metanolato de lítio (6,07 mL, 6,07 mmol, 1 M) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100°C. Essa mistura recebeu adição de 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (64,5 mL, 486 mmol) por mais de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a 95°C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e água foi adicionada cuidadosamente (300 mL, exotérmica). O precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água e seco para prover o composto título (13,9 g, 45,9 mmol, 76% de rendimento). Exemplo 1b 4-bromo-7-metóxi-1H-pirrol[2,3-c]piridina
[0382] Exemplo 1a (13,9 g, 45,8 mmol) e acetato de etila (150 mL) foram adicionados ao Ra-Ni 2800 (pré-lavado com etanol), pasta de água (6,9 g, 118 mmol) em uma garrafa pressurizada de aço inoxidável e agitados por 30 minutos a 206,8 kPa e temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com diclorometano e o sólido filtrado para prover o composto título (5,82 g). O líquido mãe foi concentrado e o resíduo triturado novamente com diclorometano e filtrado para prover um adicional de 1,63 g do composto título. Total rendimento de = 7,45 g, 72% de rendimento Exemplo 1c 4-bromo-7-metóxi-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridina
[0383] Uma solução do Exemplo 1b (7,42 g, 32,7 mmol) em dimetilformamida (235 mL) foi agitada a temperatura ambiente. Essa solução recebeu adição de hidreto de sódio (1,18 g, 1,96 g de 60% dispersão em óleo, 49,0 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos. Cloreto de p-toluenossulfonila (9,35 g, 49,0 mmol) foi então adicionado em porções e a mistura foi agitada a temperatura ambiente sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi saturada cuidadosamente com água e o sólido bege resultante coletado por filtração a vácuo em um funil Buchner e lavado com água. O sólido foi coletado e seco em um forno a vácuo a 50°C para prover 12,4 g (100%) do composto título. Exemplo 1d 4-bromo-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0384] Uma solução do Exemplo 1c (12,4 g, 32,6 mmol) em dioxano (140 mL) foi agitada a temperatura ambiente. Essa solução recebeu adição de 4M HCl em dioxano (140 mL). A mistura de reação foi agitada a 40°C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi triturado com dietil éter, filtrado e enxaguado com dietil éter adicional e seco para prover o composto título (11,23 g, 30,6 mmol, 94% de rendimento) como um sólido bege. Exemplo 1e 4-bromo-6-metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0385] Hidreto de sódio (0,875 g, 36,5 mmol, 1,46 g de uma dispersão em óleo a 60%) foi adicionado a uma solução de agitação do Exemplo 1d (11,2 g, 30,4 mmol) em dimetilformamida (217 mL) sob nitrogênio. Após 30 minutos, iodometano (2,27 mL, 36,5 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Quando da adição de água (250 mL) um precipitado se formou. O precipitado foi coletado por filtração a vácuo, enxaguado com água (50 mL) e seco em um forno a vácuo a 55°C por toda noite para prover 11,2 g do composto título (96%). Exemplo 1f 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 7(6H)-ona
[0386] O Exemplo 1e (6,55 g, 17,2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (8,73 g, 34,4 mmol), acetato de potássio (3,71 g, 37,8 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,393 g, 0,430 mmol) e 2-dicicloexilfosfino- 2’,4’,6’-triisopropilbifenila (X-PHOS, 0,819 g, 1,72 mmol) foram combinados e aspergidoo com argônio por 1 hora com agitação. Dioxano (86 mL) foi aspergido com nitrogênio por 1 hora, transferido via cannula sob nitrogênio para os componentes sólidos e a mistura foi aquecida em argônio a 80°C por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, dividida entre acetato de etila e água e filtrada através de Celite. A camada de acetato de etila foi lavada duas vezes com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca (sulfato de sódio anidro), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (gel de sílica, 25-80% de acetato de etila em hexano). O material resultante da cromatografia foi triturado com uma quantidade mínima de hexanos (30 mL) e o sólido particulado foi coletado por filtração, enxaguado com uma quantidade mínima de hexanos e seco para peso constante de modo a fornecer o composto título (5,4 g, 73%). Exemplo 1g (3-bromo-4-fluorfenil)(isopropil)sulfano
[0387] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 3-bromo-4- fluorbenzenotiol (3,89 g, 18,79 mmol), hidróxido de sódio (3,95 mL, 19,73 mmol) e metanol. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 10 minutos. Essa solução recebeu adição de 2-iodopropano (3,83 g, 22,54 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas para prover o composto título. Exemplo 1h 2-bromo-1-flúor-4-(isopropilssulfonil)benzeno
[0388] Um balão de fundo redondo de 500 mL foi carregado com o Exemplo 1g (4,0 g, 16,06 mmol) e diclorometano (200 mL). mCPBA (8,71 g, 35,3 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi filtrada e os sólidos foram lavados empregando diclorometano adicional. O filtrado foi lavado com 10% NaOH (50 mL, duas vezes), então com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (15% de acetato de etila em heptanos) para prover o composto título. Exemplo 1i 2-bromo-N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilssulfonil)anilina
[0389] Uma mistura do Exemplo 1h (0,562 g, 2 mmol) e ciclopropilmetanamina (0,427 g, 6,00 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 100°C por toda noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (50% de acetato de etila em heptanos) para prover o composto título. Exemplo 1j 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)-5-(isopropilssulfonil)fenil)-6-metil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona
[0390] Uma mistura do Exemplo 1f (0,086 g, 0,2 mmol), Exemplo 1i (0,066 g, 0,2 mmol), fluoreto de césio (0,091 g, 0,600 mmol) e tetracistrifenilfosfina paládio (0,012 g, 10,00 μmol) em dimetoxietano (2 mL) e metanol (1 mL) foi aquecida em condições de micro-ondas (120°C, 40 min.). A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) para prover o composto título. Exemplo 1k 4-(ciclopropilmetil)-7-(isopropilssulfonil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0391] Um frasco de 4 mL foi carregado com o Exemplo 1j (0,0106 g, 0,027 mmol), aldeído parafórmico (3,98 mg, 0,133 mmol) e metanol (0,265 mL) de modo a fornecer uma suspensão branca. Ácido clorídrico (4N em dioxano, 0,133 mL, 0,531 mmol) foi adicionado. O frasco foi fechado e a mistura de reação foi aquecida a 90°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com éter. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi enxaguado com éter, coletado e seco em um forno a vácuo a 60°C por toda noite para prover um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,03 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,78 Hz, 6H), 0,90 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,09 (q, J = 4,63 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 412,1 (M+H)+. Exemplo 2 4-(ciclopropilmetil)-7-(etilssulfonil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 2a (3-bromo-4-fluorfenil)(etil)sulfano
[0392] Uma mistura de 3-bromo-4-fluorbenzenotiol (3,89 g, 18,79 mmol) e hidróxido de sódio (3,95 mL, 19,73 mmol) em metanol foi agitada a 0°C por 10 minutos. Essa solução recebeu adição de iodoetano (1,803 mL, 22,54 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com adição de acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas de modo a fornecer o composto título (4,35 g, 18,50 mmol, 98% de rendimento). Exemplo 2b 2-bromo-4-(etilssulfonil)-1-fluorbenzeno
[0393] O Exemplo 2a (4,4 g, 18,71 mmol) em diclorometano (250 mL) foi resfriado para 0°C. Essa solução foi tratada com mCPBA (10,15 g, 41,2 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 horas. O sólido da mistura de reação foi removido por filtração. O filtrado foi lavado várias vezes com bicarbonato de sódio aquoso e saturado. A camada aquosa foi então extraída três vezes com diclorometano adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com 15% de acetato de etila/hexanos de modo a fornecer o composto título (4,4 g, 16,47 mmol, 88% de rendimento). Exemplo 2c 2-bromo-N-(ciclopropilmetil)-4-(etilssulfonil)anilina
[0394] O Exemplo 2c foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 1i, substituindo o Exemplo 2b pelo Exemplo 1h, para prover o composto título. Exemplo 2d 4-{2-[(ciclopropilmetil)amino]-5-(etilssulfonil)fenil}-6-metil-1,6-diidro-7H-pirrol[2,3- c]piridin-7-ona
[0395] O Exemplo 2d foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 1j, substituindo o Exemplo 2c pelo Exemplo 1i, para prover o composto título. Exemplo 2e 4-(ciclopropilmetil)-7-(etilssulfonil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0396] Uma mistura do Exemplo 2d (0,03 g, 0,078 mmol) e aldeído parafórmico (0,012 g, 0,389 mmol) em metanol (0,778 mL) foi tratada com 4M cloreto de hidrogênio (0,389 mL, 1,557 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C por 1 hora, resfriada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 1-5% metanol em diclorometano) forneceu o composto título (0,022 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) δ 11,51 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,54, 2,14 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,28 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 0,83 - 0,98 (m, 1H), 0,33 - 0,43 (m, 2H), 0,04 - 0,11 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+. Exemplo 3 4-(ciclopropilmetil)-3-etil-7-(etilssulfonil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0397] Uma mistura do Exemplo 2d (0,045 g, 0,117 mmol) e propionaldeído (0,136 g, 2,335 mmol) em metanol (1,167 mL) foi tratada com 4M cloreto de hidrogênio (0,584 mL, 2,34 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C por 3 horas, resfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com bicarbonato de sódio aquoso a 5%, cloreto de sódio aquoso, saturado, seco (Na2SO4 anidro), filtrado e concentrado. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 0-5% metanol em diclorometano) forneceu um sólido que foi triturado em uma quantidade mínima de 30% de acetato de etila em heptanos de modo a fornecer o composto título (0,017 g, 34%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,37 (q, J = 7,29 Hz, 2H), 3,13 (s, 1H), 2,93 (s, 1H), 1,41 - 1,59 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,29 Hz, 3H), 1,03 - 1,09 (m, 1H), 0,86 (t, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,77 - 0,88 (m, 1H), 0,36 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 0,03 - 0,10 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+. Exemplo 4 10-metil-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona Exemplo 4a 4-(2-amino-5-(metilssulfonil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0398] 2-bromo-4-(metilssulfonil)anilina (1,0 g, 4,00 mmol), Exemplo 1f (1,712 g, 4,00 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,110 g, 0,120 mmol), 1,3,5,7- tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0,117 g, 0,400 mmol) e carbonato de sódio (1,483 g, 13,99 mmol) foram combinados e aspergida com argônio por 15 minutos. Nesse meio tempo uma solução de 4:1 dioxano/água (26 mL) foi aspergida com nitrogênio por 15 minutos e transferida por seringa para o interior de um recipiente de reação em argônio. A mistura foi agitada por 3 horas a 60°C, resfriada, diluída em 100 mL de água e o sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para peso constante de modo a fornecer o composto título (2,05 g, 100%). Exemplo 4b 4-(2-amino-5-(metilssulfonil)fenil)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0399] Exemplo 4b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 5e, substituindo o Exemplo 4a pelo Exemplo 5d. Purificação por trituração em diclorometano forneceu o composto título (0,55 g, 82%). Exemplo 4c 10-metil-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona
[0400] O Exemplo 4c foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 1k, substituindo o Exemplo 4b pelo Exemplo 1j, de modo a fornecer o composto título como o sal de HCl (0,046 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,39, 2,29 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,17 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 330 (M+H)+. Exemplo 5 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona Exemplo 5a 1-((metilssulfonil)metil)-4-nitrobenzeno
[0401] A uma solução de brometo de 4-nitrobenzila (10,02 g, 46,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 mL) foi adicionado metanossulfinato de sódio (7,10 g, 69,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 65°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água. A suspensão resultante foi agitada 10 minutos e filtrado através de uma frita média para prover o composto título. Exemplo 5b 4-((metilssulfonil)metil)anilina
[0402] O Exemplo 5a (8,2 g, 38,1 mmol) e tetraidrofurano (200 mL) foram adicionados a 5% Pd/C, umedecidos (1,6 g, 0,376 mmol) em uma garrafa pressurizada de 50 mL e agitados por 2 horas a 206,8 kPa e 50°C. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e lavada com uma pequena quantidade de tetraidrofurano e metanol. O solvente foi removido para prover o composto título. Exemplo 5c 2-iodo-4-((metilssulfonil)metil)anilina
[0403] A uma solução do Exemplo 5b (3,80 g, 20,51 mmol) em N,N- dimetilformamida (103 mL) foi adicionada N-iodosuccinimida (5,08 g, 22,56 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi saturada com 150 mL 10% tiossulfato de sódio e 100 mL bicarbonato de sódio saturado. A mistura de reação foi extraída 3x com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso e saturado e concentradas. Água foi adicionada e a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. A suspensão foi filtrada e seca por toda noite para prover o composto título. Exemplo 5d 4-(2-amino-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 7(6H)-ona
[0404] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com o Exemplo 5c (0,160 g, 0,514 mmol), Exemplo 1f (0,200 g, 0,467 mmol), fosfato de potássio (0,446 g, 2,101 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (II) (0,021 g, 0,023 mmol) e 1,3,5,7- tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0,023 g, 0,079 mmol). Os sólidos foram purgados em fluxo com nitrogênio por 30 minutos. Dioxano desgaseificado (3,74 mL) e água (0,934 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido marrom foi coletado. Exemplo 5e 4-(2-amino-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0405] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 5d (0,230 g, 0,474 mmol), hidróxido de potássio (0,691 g, 12,32 mmol), brometo de N,N,N- trimetilexadecan-1-amínio (8,63 mg, 0,024 mmol), dioxano (3,55 mL) e água (1,18 mL) de modo a fornecer uma solução amarelo claro. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por toda noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e tratada com 1N ácido clorídrico de modo a obter a pH de 1. A mistura de reação foi extraída com duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0%- 10% metanol em diclorometano) para prover o composto título. Exemplo 5f 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona
[0406] Um tubo de micro-ondas de 20 mL foi carregado com o Exemplo 5e (0,0397 g, 0,120 mmol), aldeído parafórmico (0,018 g, 0,599 mmol) e metanol (1,198 mL) de modo a fornecer uma suspensão branca. Ácido clorídrico (4N em dioxano 0,599 mL, 2,396 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com éter e acetato de etila. A mistura de reação foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0%-10% metanol em diclorometano) para prover o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,07 - 7,15 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,11 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,90 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 344,4 (M+H)+. Exemplo 6 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 6a N-(ciclopropilmetil)-2-iodo-4-((metilssulfonil)metil)anilina
[0407] O Exemplo 5c (0,200 g, 0,643 mmol) e ciclopropanocarbaldeído (0,062 mL, 0,836 mmol) foram suspensos em diclorometano (3,21 mL) e metanol (3,21 mL). Ácido acético (0,368 mL, 6,43 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 30 minutos, então resfriada para temperatura ambiente. Cianoboroidreto suportado em polímero (0,817 g, 1,928 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. Ciclopropanocarbaldeído (0,062 mL, 0,836 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada, completamente enxaguada com diclorometano e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (20-100% de acetato de etila/heptano) para prover o composto título. Exemplo 6b 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0408] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 6a (0,1546 g, 0,423 mmol), Exemplo 1f (0,404 g, 1,905 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (II) (0,019 g, 0,021 mmol) e 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil- 2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0,021 g, 0,072 mmol). Os sólidos foram aspergida com nitrogênio por 30 minutos. Dioxano desgaseificado (3,40 mL) e água (0,850 mL) foram adicionados. A reação foi aquecida a 60°C por 3 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-5% metanol/diclorometano) para prover o composto título (0,211 g, 92% de rendimento). Exemplo 6c 4-{2-[(ciclopropilmetil)amino]-5-[(metilssulfonil)metil]fenil}-6-metil-1,6-diidro-7H- pirrol[2,3-c]piridin-7-ona
[0409] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 6b (0,211 g, 0,391 mmol), hidróxido de potássio (0,570 g, 10,17 mmol) e brometo de N,N,N-trimetilexadecan-1-amínio (7,12 mg, 0,020 mmol), dioxano (2,93 mL) e água (0,977 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 2 horas e meia. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e tratada com 1N HCl para obter um pH de 7. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados para prover o composto título (0,0886 g, 59% de rendimento). Exemplo 6d 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0410] Um tubo de micro-ondas de 5 mL foi carregado com o Exemplo 6c (0,027 g, 0,070 mmol), aldeído parafórmico (0,032 g, 0,350 mmol) e metanol (0,700 mL) de modo a fornecer uma suspensão branca. 4N HCl em dioxano (0,350 mL, 1,401 mmol) foi adicionado. O tubo foi fechado e a reação foi aquecida a 90°C por 1 hora. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com éter. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi enxaguado com éter, coletado e seco em um forno a vácuo a 60°C por toda noite para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 90oC) δ 11,64 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 - 7,52 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,55 (s, 1H), 2,84 - 2,92 (m, 5H), 0,85 (s, 1H), 0,35 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 2H), -0,02 - 0,04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 398,0 (M+H)+. Exemplo 7 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila
[0411] Um tubo de micro-ondas de 5 mL foi carregado com o Exemplo 6c (0,027 g, 0,070 mmol), glioxalato de etila (0,069 mL, 0,350 mmol) e etanol (0,700 mL) de modo a fornecer uma suspensão branca. Ácido clorídrico (4N em dioxano, 0,350 mL, 1,401 mmol) foi adicionado. A suspensão se tornou uma solução incolor. O frasco foi fechado e a mistura de reação foi aquecida a 90°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com éter. Um precipitado branco se formou. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi enxaguado com éter, coletado e seco em um forno a vácuo a 60°C por toda noite. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) de modo a fornecer o composto título (0,0090 g, 27%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 13,0, 5,3 Hz, 4H), 5,39 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,83 (m, 1H), 0,290,46 (m, 2H), 0,07 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 470,0 (M+H)+. Exemplo 8 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 8a 4-(2-amino-5-(metilssulfonil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0412] O Exemplo 1f (1,71 g, 4,00 mmol), 2-bromo-4-(metilssulfonil)anilina (1,00 g, 4,00 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,110 g, 0,120 mmol), 1,3,5,7- tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamante (0,117 g, 0,400 mmol) e carbonato de sódio (1,48 g, 14,0 mmol) foram combinados e purgados com argônio por 15 minutos. Uma mistura de dioxano (21,3 mL) e água (5,3 mL) foi purgada com nitrogênio por 15 minutos e transferida para um recipiente de reação. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 3 horas, resfriada para temperatura ambiente e diluída com água. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco de modo a fornecer o composto título (2,06 g, rendimento quantitativo). Exemplo 8b 4-(2-((4-fluorfenil)amino)-5-(metilssulfonil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona
[0413] O Exemplo 8a (47,2 mg, 0,100 mmol), 1-bromo-4-fluorbenzeno (17,5 mg, 0,100 mmol), diacetóxi paládio (0,9 mg, 4 μmol), dicicloexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'- bifenil]-2-il)fosfina (3,8 mg, 8,0 μmol) e carbonato de césio (45,6 mg, 0,140 mmol) foram combinados em uma mistura de tolueno (1,6 mL) e t-butanol (0,4 mL). A mistura de reação foi aquecida em um reator de micro-ondas a 150°C por 15 minutos. A mistura de reação foi dividida com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seco com sulfato de sódio anidro, tratada com gel de sílica funcionalizado 3-mercaptopropila, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 2-4% metanol em diclorometano) para prover o composto título (30 mg, 53%). Exemplo 8c 4-{2-[(4-fluorfenil)amino]-5-(metilssulfonil)fenil}-6-metil-1,6-diidro-7H-pirrol[2,3- c]piridin-7-ona
[0414] O Exemplo 8b (28 mg, 0,050 mmol), hidróxido de potássio (41,7 mg, 0,743 mmol) e brometo de cetiltrimetil amônio (0,90 mg, 2,5 μmol) foram combinados em uma mistura de tetraidrofurano (2 mL) e água (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 20 horas e então resfriada para temperatura ambiente. Essa mistura recebeu adição de água e o pH foi ajustado para pH 7 por adição de 1M HCl. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada duas vezes com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 2-4% metanol em diclorometano) para prover o composto título (13 mg, 64%). Exemplo 8d 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0415] Um frasco de 2 mL foi carregado com o Exemplo 8c (8,0 mg, 0,019 mmol), aldeído parafórmico (5,8 mg, 0,19 mmol) e metanol (0,5 mL). A essa suspensão foi adicionado 4M HCl em dioxano (0,097 mL, 0,39 mmol). O frasco foi fechado e agitado a 90°C por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. A esse resíduo foi adicionada água e o pH foi ajustado para pH 7 por adição de bicarbonato de sódio aquoso, saturado. O resíduo foi sonicado por 5 minutos e filtrado de modo a fornecer o composto título (7,0 mg, 85%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 8,37 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J=8,14, 2,37 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 7,53 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=2,37 Hz, 1 H) 6,75 - 6,91 (m, 2 H) 6,43 - 6,51 (m, 2 H) 4,80 (s, 2 H) 3,59 (s, 3 H) 3,36 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+. Exemplo 9 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 9a 1-bromo-4-((metilssulfonil)metil)benzeno
[0416] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com brometo de 4- bromobenzila (5,000 g, 20,01 mmol) e N,N-dimetilformamida (10,81 mL) de modo a fornecer uma solução incolor. Metanossulfinato de sódio (3,06 g, 30,0 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 65°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água. A suspensão resultante foi agitada por 10 minutos e filtrada. O sólido foi enxaguado com água e seco a vácuo doméstico durante o fim de semana para prover o composto título (4,75 g, 95% de rendimento). Exemplo 9b 4-flúor-N-(4-((metilssulfonil)metil)fenil)anilina
[0417] Um tubo de micro-ondas de 100 mL foi carregado com 4-fluoranilina (0,388 mL, 4,04 mmol), Exemplo 9a (1,0065 g, 4,04 mmol), diacetóxi paládio (0,036 g, 0,162 mmol), dicicloexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,154 g, 0,323 mmol), carbonato de césio (1,843 g, 5,66 mmol), tolueno (20,20 mL) e t-butanol (4,04 mL) de modo a fornecer uma suspensão amarela. O tubo foi vedado e a mistura de reação foi aquecida em um reator de micro-ondas Milestone Ethos a 150°C por 15 minutos de tempo fixo. A mistura de reação foi filtrada através de uma coluna SPE Celite de 10 g e enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com cloreto de sódio aquoso, saturado, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado sobre gel de sílica. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (20-100% de acetato de etila em heptanos) para prover o composto título como um sólido esbranquiçado. Exemplo 9c 2-bromo-N-(4-fluorfenil)-4-((metilssulfonil)metil)anilina
[0418] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 9b (1,32 g, 4,73 mmol) e ácido acético (47,3 mL) de modo a fornecer uma suspensão branca. A mistura de reação foi resfriada em um banho de água. N-bromosuccinimida (0,807 g, 4,54 mmol) foi adicionada em duas porções separadas por 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e meia. A mistura de reação foi saturada com 10% tiossulfato de sódio (40 mL) e diluída com 2N hidróxido de sódio e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sobre gel de sílica. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (20-70% de acetato de etila em heptanos) para prover o composto título como um sólido branco. Exemplo 9d 4-(2-((4-fluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0419] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 9c (1,9175 g, 5,35 mmol), Exemplo 1f (2,084 g, 4,87 mmol), carbonato de sódio (1,805 g, 17,03 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (II) (0,223 g, 0,243 mmol) e 1,3,5,7- tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0,242 g, 0,827 mmol). Os sólidos foram aspergida com nitrogênio por 30 minutos. Dioxano desgaseificado (38,9 mL) e água (9,73 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e gel de sílica mercaptopropil, filtrada e concentrada. O resíduo foi removido para diclorometano, triturado com éter e filtrado para prover o composto título (2,13 g, 75% de rendimento). Exemplo 9e 4-(2-((4-fluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona
[0420] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 9d (2,1251 g, 3,67 mmol), hidróxido de potássio (5,35 g, 95 mmol) e brometo de N,N,N- trimetilexadecan-1-amínio (0,067 g, 0,183 mmol), dioxano (55,0 mL) e água (18,33 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 2 horas e meia. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída para 500 mL (volume total) com água. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi enxaguado com água e deixado secar sobre a frita por 1 hora e meia. O sólido foi coletado e seco em um forno a vácuo a 60°C por toda noite para prover o composto título (1,24 g, 80% de rendimento). Exemplo 9f 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0421] Um tubo de micro-ondas de 20 mL foi carregado com o Exemplo 9e (0,5195 g, 1,221 mmol), aldeído parafórmico (0,550 g, 6,10 mmol) e metanol (12,21 mL) de modo a fornecer uma suspensão branca. Ácido clorídrico (4N em dioxano, 6,10 mL, 24,42 mmol) foi adicionado. O frasco foi fechado e a mistura de reação foi aquecida a 90°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraída 3x com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi removido para diclorometano e triturado com éter. A pasta resultante foi agitada por 10 minutos e filtrada. O sólido branco foi enxaguado com éter, coletado e seco em um forno a vácuo a 60°C por toda noite para prover o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 - 11,84 (m, 1H), 7,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,35-6,46 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,00 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 438,2 (M+H)+. Exemplo 10 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azuleno-7-sulfonamida Exemplo 10a 5-bromo-6-((ciclopropilmetil)amino)piridina-3-sulfonamida
[0422] Uma mistura de 5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonamida (0,272 g, 1 mmol) e ciclopropilmetanamina (0,213 g, 3,00 mmol) em dioxano (5 mL) foi aquecida a 100°C por toda noite. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica, eluindo com 60% de acetato de etila em hexanos de modo a fornecer 0,298 g (97%) do composto título. Exemplo 10b 6-[(ciclopropilmetil)amino]-5-(6-metil-7-oxo-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4- il)piridina-3-sulfonamida
[0423] O Exemplo 10b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 1j, substituindo o Exemplo 10a pelo Exemplo 1i, para prover o composto título. Exemplo 10c 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azuleno-7-sulfonamida
[0424] O Exemplo 10c foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 1k, substituindo o Exemplo 10b pelo Exemplo 1j, para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,22 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,48 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 0,45 (dd, J = 8,09, 1,68 Hz, 2H), 0,25 (dd, J = 4,88 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 386,1 (M+H)+. Exemplo 11 4-(4-fluorfenil)-7,10-dimetil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10-tetraazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona Exemplo 11a 3-bromo-N-(4-fluorfenil)-5-metilpiridin-2-amina
[0425] 2-Amino-3-bromo-5-metilpiridina (0,468 g, 2,5 mmol), 4-fluoriodobenzeno (0,555 g, 2,500 mmol), diacetóxi paládio (0,017 g, 0,075 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno- 4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,043 g, 0,075 mmol) e 2-metilpropan-2-olato de sódio (0,336 g, 3,50 mmol) foram combinados em t-butanol (10,00 mL) e aspergida com argônio por 10 minutos. A mistura foi aquecida por 60 minutos a 85°C, resfriada, diluída com 50 mL de etanol e filtrada através de Celite de modo a remover os sólidos. O filtrado foi concentrado e diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, cloreto de sódio aquoso, saturado, seca (sulfato de sódio anidro), tratada com sílica funcionalizada com 3-mercaptopropil, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 0-25% de acetato de etila em heptanos) forneceu o composto título (0,317 g, 45%). Exemplo 11b 4-(2-((4-fluorfenil)amino)-5-metilpiridin-3-il)-6-metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 7(6H)-ona
[0426] O Exemplo 11a (0,3 g, 1,067 mmol), Exemplo 1f (0,457 g, 1,067 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,029 g, 0,032 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil- 2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0,031 g, 0,107 mmol) e carbonato de sódio (0,396 g, 3,74 mmol) foram combinados e aspergida com argônio por 15 minutos. Uma solução de 4:1 dioxano/água (12 mL) foi aspergida com nitrogênio por 15 minutos e transferida por seringa para o interior de um recipiente de reação em argônio. A mistura foi agitada por 1 hora a 60°C, resfriada e divida em 100 mL de água e 120 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, cloreto de sódio aquoso, saturado, seca (sulfato de sódio anidro), tratada com sílica funcionalizada com 3-mercaptopropil, filtrada e concentrada. Purificação por trituração em 9:1 heptano/acetato de etila forneceu o composto título (0,46 g, 86%). Exemplo 11c 4-(2-((4-fluorfenil)amino)-5-metilpiridin-3-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)- ona
[0427] O Exemplo 11c foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 5e, substituindo o Exemplo 11b pelo Exemplo 5d. Purificação por trituração em diclorometano forneceu o composto título (0,20 g, 63%). Exemplo 11d 4-(4-fluorfenil)-7,10-dimetil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10-tetraazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona
[0428] Uma mistura do Exemplo 11c (0,05 g, 0,144 mmol), aldeído parafórmico (0,043 g, 1,435 mmol) e 4M cloreto de hidrogênio (1,076 mL, 4,31 mmol) em metanol (1,435 mL) em um tubo de micro-ondas vedado foi aquecida em micro-ondas a 130°C por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso a 5%. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca (sulfato de sódio anidro), filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 1-4% metanol em diclorometano) forneceu o composto título (0,008 g, 14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,78 (t, J = 9,00 Hz, 2H), 6,49 - 6,55 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 361 (M+H)+. Exemplo 12 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 12a 2,4-diflúor-N-(4-((metilssulfonil)metil)fenil)anilina
[0429] Um tubo de micro-ondas de 100 mL foi carregado com 2,4-difluoranilina (1,235 mL, 12,26 mmol), Exemplo 9a (3,0539 g, 12,26 mmol), diacetóxi paládio (0,055 g, 0,245 mmol), dicicloexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,234 g, 0,490 mmol), carbonato de césio (5,59 g, 17,16 mmol), tolueno (40,9 mL) e t-butanol (8,17 mL). O tubo foi vedado e a mistura de reação foi aquecida em micro-ondas Milestone Ethos, 5 minutos de elevação para 150°C, então 10 minutos de tempo fixo. A mistura de reação foi filtrada através de uma coluna SPE Celite de 10 g e enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (20100% de acetato de etila/heptanos) para prover o composto título (3,44 g, 94% de rendimento). Exemplo 12b 2-bromo-N-(2,4-difluorfenil)-4-((metilssulfonil)metil)anilina
[0430] Um frasco de fundo redondo de 500 mL foi carregado com o Exemplo 12a (3,4409 g, 11,57 mmol) e ácido acético (116 mL). A mistura de reação foi colocada em um banho de água. N-bromosuccinimida (2,060 g, 11,57 mmol) foi adicionada em 2 porções, com 10 minutos de intervalo. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e meia. A mistura de reação foi saturada com 200 mL de 10% tiossulfato de sódio e diluída com água. A mistura de reação foi extraída 2x com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 2x com 2N NaOH (até o pH aquoso ser >7) e 1x com solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi removido para acetato de etila, então tratado com heptanos. A pasta resultante foi agitada por 30 minutos e filtrada de modo a fornecer o composto título 3,82 g, 88% de rendimento). Exemplo 12c 4-(2-((2,4-difluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0431] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 12b (1,9813 g, 5,27 mmol), Exemplo 1f (2,051 g, 4,79 mmol), carbonato de sódio (1,776 g, 16,76 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (II) (0,219 g, 0,239 mmol) e 1,3,5,7- tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0,238 g, 0,814 mmol). Os sólidos foram aspergida com nitrogênio por 30 minutos. Dioxano desgaseificado (38,3 mL) e água (9,58 mL) foram adicionados. A reação foi aquecida a 60°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi removido para diclorometano, triturado com éter e filtrado para prover o composto título (2,30 g, 80% de rendimento). Exemplo 12d 4-(2-((2,4-difluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona
[0432] Um tubo de micro-ondas de 20 mL foi carregado com o Exemplo 12c (1,9830 g, 3,32 mmol), monoidrato de hidróxido de lítio (1,392 g, 33,2 mmol), dioxano (16 mL) e água (5,33 mL) de modo a fornecer uma suspensão branca. A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 72 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi enxaguado com água e seco a vácuo por toda noite (1,25 g, 85% de rendimento). Exemplo 12e 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0433] Um tubo de micro-ondas de 5 mL foi carregado com o Exemplo 12d (0,0504 g, 0,114 mmol), aldeído parafórmico (0,051 g, 0,568 mmol) e metanol (1,137 mL). 4N HCl em dioxano (0,568 mL, 2,273 mmol) foi adicionado. O tubo foi fechado e a mistura de reação foi aquecida a 90°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com éter. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi enxaguado com éter e coletado. O sólido e o filtrado foram combinados e purificados por cromatografia flash (0-5% metanol/diclorometano) para prover o composto título (0,0234g, 45% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,26 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,99 - 7,19 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 4,72 - 4,78 (m, 2H), 4,49 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 4,01 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 456,3 (M+H)+. Exemplo 13 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona Exemplo 13a 2-bromo-N-(ciclopropilmetil)anilina
[0434] Um balão de 100 mL foi carregado com 2-bromoanilina (1,72 g, 10,0 mmol), ciclopropanocarbaldeído (0,374 mL, 5,00 mmol), ácido acético (2,86 mL, 50,0 mmol) e diclorometano (50 mL). A solução resultante foi aquecida a 50°C por 1 hora. A solução foi resfriada em um banho de gelo e o triacetoxiboroidreto de sódio (2,119 g, 10,0 mmol) foi adicionado em porções por alguns minutos. Após 15 minutos, o banho de gelo foi removido e a solução foi agitada por 2 horas enquanto agitando para temperatura ambiente. A mistura de reação foi saturada com 2,5 M hidróxido de sódio (cerca de 15 mL) e dividida entre solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e acetato de etila (100 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0-10% de acetato de etila em heptanos) para prover o composto título (1,05 g, 93%). Exemplo 13b 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)- ona
[0435] Um frasco de 25 mL foi carregado com o Exemplo 1f (244 mg, 0,570 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (15,66 mg, 0,017 mmol), Exemplo 13a (132,1 mg, 0,584 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8-fosfadamantano (18,33 mg, 0,063 mmol) e fosfato de potássio (363 mg, 1,710 mmol). Essa mistura foi aspergida com argônio por 30 minutos. A essa mistura foi adicionada uma combinação de dioxano (4 mL) e água (1 mL) [que havia sido desgaseificada com argônio por 30 minutos]. A mistura foi aquecida a 75°C por 2 horas e meia. Quando do resfriamento a mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (75 mL) e 50% cloreto de sódio aquoso e saturado (100 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi tratada com gel de sílica funcionalizado com 3-mercaptopropil (Aldrich), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0 - 3% metanol em diclorometano) para prover o composto título (266 mg, 100%). Exemplo 13c 4-(2-((ciclopropilmetil)amino)fenil)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0436] Um balão de 25 mL foi carregado com o Exemplo 13b (255 mg, 0,570 mmol), brometo de cetiltrimetil amônio (10,38 mg, 0,028 mmol), hidróxido de potássio (615 mg, 10,96 mmol), dioxano (9 mL) e água (3 mL). A mistura foi aquecida a 90°C por 2 horas e meia. Quando do resfriamento, a mistura foi neutralizada com 1M solução aquosa de cloreto de hidrogênio e dividida entre acetato de etila (80 mL) e 50% cloreto de sódio aquoso e saturado (75 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0 - 5% metanol em diclorometano) para prover o composto título (120 mg, 72%). Exemplo 13d 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona
[0437] Um frasco de micro-ondas de 5 mL foi carregado com o Exemplo 13c (60 mg, 0,205 mmol), aldeído parafórmico (92 mg, 1,023 mmol), metanol (2 mL) e cloreto de hidrogênio (4M em dioxano, 1,023 mL, 4,09 mmol). O frasco foi vedado e a mistura de reação foi aquecida a 90°C por 1 hora. Quando do resfriamento, a mistura de reação foi dividida entre 50% solução saturada de bicarbonato (100 mL) e acetato de etila (75 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0 - 5% metanol em diclorometano) para prover o composto título (52 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,10-7,25 (m, 4H), 4,19 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,68 (d, J=6,41 Hz, 2H), 0,74-0,87 (m, 1H), 0,45-0,36 (m, 2H), -0,07 (q, J=4,78 Hz, 2H). ). MS (ESI+) m/z 306,0 (M+H) +. Exemplo 14 3-(4-(ciclopropilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de metila
[0438] Uma solução mestra do Exemplo 6c (0,086 M em metanol, 455 μL, 0,040 mmol, 1,0 equivalente), HCl (4,0 M em dioxano, 195μL, 0,78 mmol, 20 eq) e 4- oxobutanoato de metila (0,40 M em metanol, 243 μL, 0,19 mmol, 5 equivalentes) foram combinados e aquecidos em condições de micro-ondas a 90°C por 99 minutos. A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa (coluna C8, CH3CN/água (0,1% de acetato de amônio), 5-100% gradiente) de modo a fornecer o composto título (5,1 mg, 27% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,70 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,22 - 7,33 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 4,43 (bs, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 1,71 (m, 2H), 0,74 (s, 1H), 0,02 - 0,37 (m, 2H), -0,13 (s, 2H). MS (APCI) m/z 484,1 (M+H)+. Exemplo 15 4-(ciclopropilmetil)-3-(2-metoxietil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0439] Uma solução mestra do Exemplo 6c (0,086 M em metanol, 455 μL, 0,040 mmol, 1,0 equivalente), HCl (4,0 M em dioxano, 195μL, 0,78 mmol, 20 eq) e 3- metoxipropanal (0,40 M em metanol, 243 μL, 0,19 mmol, 5 equivalentes) foram combinados e aquecidos em condições de micro-ondas a 90°C por 99 minutos. A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa (coluna C8, CH3CN/água (0,1% de acetato de amônio), 5-100% gradiente) de modo a fornecer o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,69 (bs, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,19 - 7,32 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 4,42 (bs, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,74 - 2,93 (m, 5H), 1,77 (s, 2H), 1,08 - 1,43 (m, 1H), 0,70 - 0,83 (m, 1H), 0,02 - 0,40 (m, 2H), -0,11 (s, 2H). MS (APCI) m/z 456,1 (M+H)+. Exemplo 16 3-benzil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0440] Uma solução mestra do Exemplo 5e (0,11 M em metanol, 417 μL, 0,045 mmol, 1,0 equivalente), HCl (4,0 M em dioxano, 226 μL, 0,90 mmol, 20 equivalentes) e 2-fenilacetaldeído (0,40 M em metanol, 189 μL, 0,225 mmol, 5 equivalentes) foram aspirados de seus respectivos frascos, misturados através de um tubo de mistura de perfluoralcoxi (0,2 mm diâmetro interno) e carregados em um loop de injeção. Um segmento de reação foi injetado em um reator de fluxo (bobina Hastelloy 0,75 mm diâmetro interno, 1,8 mL volume interno) ajustado a 100°C e passado através do reator a 180 μL por minuto (tempo de residência de 10 minutos). Após deixar o reator, a mistura de reação foi carregada diretamente ao interior do circuito de injeção e purificada por HPLC de fase reversa (C8, CH3CN/água (0,1% de acetato de amônio), 5100% gradiente) de modo a fornecer o composto título. (3,4 mg, 17% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 10,1, 4,3 Hz, 3H), 6,78 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,36 (bs, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,91 - 3,01 (m, 2H), 2,88 (s, 3H). MS (APCI) m/z 434,0 (M+H)+. Exemplo 17 3-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de metila
[0441] O Exemplo 17 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 16, substituindo 4-oxobutanoato de metila por 2- fenilacetaldeído para prover o composto título (8,7 mg, 45% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,36 (bs, 2H), 4,27 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,26 - 2,46 (m, 2H), 1,75 - 1,97 (m, 2H). MS (APCI) m/z 430,0 (M+H)+. Exemplo 18 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-fenetil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0442] Exemplo 18 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 16, substituindo 3-fenilpropanal por 2-fenilacetaldeído para prover o composto título (5,1 mg, 25% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6-D2O) δ 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,01 - 7,19 (m, 6H), 4,36 (bs, 2H), 4,23 - 4,30 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,72 - 2,84 (m, 1H), 2,58 - 2,71 (m, 1H), 1,65 - 1,98 (m, 2H). MS (APCI) m/z 448,1 (M+H)+. Exemplo 19 3-isobutil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0443] O Exemplo 19 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 16, substituindo 3-metilbutanal por 2-fenilacetaldeído para prover o composto título (4,4 mg, 24% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6- D2O) δ 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,35 (bs, 2H), 4,27 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,63 - 1,79 (m, 1H), 1,54 (ddd, J = 13,6, 7,7, 6,0 Hz, 1H), 1,33 - 1,48 (m, 1H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 6H). MS (APCI) m/z 400,0 (M+H)+. Exemplo 20 (E)-3-(4-fluorestiril)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0444] O Exemplo 20 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 16, substituindo (E)-3-(4-fluorfenil)acrilaldeído por 2- fenilacetaldeído para prover o composto título (4,8 mg, 23% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO_D2O) δ 7,67 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 2H), 7,11 - 7,17 (m, 1H), 7,01 - 7,11 (m, 4H), 6,45 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 15,9, 6,9 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (s, 3H). MS (APCI) m/z 464,0 (M+H)+. Exemplo 21 7-amino-4-(4-fluorfenil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 21a
[0445] 3-Bromo-2-cloro-5-nitropiridina (3,936 g, 16,58 mmol), 4-fluoranilina (5,53 g, 49,7 mmol) e sulfóxido de dimetila (DMSO) (33,2 mL) foram combinados e agitados a 120°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, produzindo um sólido. Precipitação foi introduzida adicionalmente por adição de 150 mL de água. O sólido foi coletado por filtração e enxaguado com 600 mL de água. O sólido foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0 a 20% de acetato de etila em heptanos) e então triturado com 15% de acetato de etila em heptanos para prover 4,2 g (81%) do composto título. Exemplo 21b 4-(2-((4-fluorfenil)amino)-5-nitropiridin-3-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)- ona
[0446] O Exemplo 21b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 1j, substituindo o Exemplo 21a pelo Exemplo 1i, para prover o composto título. Exemplo 21c 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-nitro-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0447] O Exemplo 21c foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 1k, substituindo o Exemplo 21b pelo Exemplo 1j, para prover o composto título. Exemplo 21d 7-amino-4-(4-fluorfenil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0448] Uma mistura do Exemplo 21c (0,06 g, 0,153 mmol) e Pd/C (0,033 g, 0,031 mmol) em acetato de etila (10 mL) foi tratada com um balão de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada por toda noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0100%) de modo a fornecer o composto título (0,0351 g, 63%) como o sal de bis TFA. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,85 Hz, 1H), 6,44-6,47 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,56 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 362,1 (M+H)+. Exemplo 22 N-(4-(4-fluorfenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-7-il)etanossulfonamida
[0449] Uma mistura do Exemplo 21d (0,025 g, 0,069 mmol), cloreto de etanossulfonila (0,027 g, 0,208 mmol) e trietilamina (0,042 g, 0,415 mmol) em diclorometano (2 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi tratado com dioxano (2 mL) e 2,0 N NaOH (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 85°C por 2 horas. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi neutralizada para pH = 7 e extraída duas vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) de modo a fornecer o composto título (0,022 g, 0,049 mmol, 70,1% de rendimento) como mono sal de TFA. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,83 (t, J = 8,39 Hz, 1H), 6,49-6,50 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,27 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,17 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 451,1 (M+H)+. Exemplo 23 N-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-7-il)etanossulfonamida Exemplo 23a 3-bromo-N-(2,4-difluorfenil)-5-nitropiridin-2-amina
[0450] Uma mistura de 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (2,374 g, 10 mmol) e 2,4- difluoranilina (2,58 g, 20 mmol) em DMSO (20 mL) foi aquecida a 100°C por 2 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, eluindo com 1:20 acetato de etila/ heptanos de modo a fornecer o composto título (1,75 g, 5,30 mmol, 53,0% de rendimento) como cristais amarelos. Exemplo 23b 4-(2-((2,4-difluorfenil)amino)-5-nitropiridin-3-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 7(6H)-ona Uma mistura do Exemplo 23a (0,330 g, 1 mmol), Exemplo 1f (0,471 g, 1,100 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8-fosfadamantano (0,034 g, 0,117 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,027 g, 0,030 mmol) e fosfato de potássio (0,531 g, 2,500 mmol) em dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada e retrocarregada com nitrogênio várias vezes. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por toda noite. A essa mistura de reação foram adicionados dioxano (5 mL) e 2,0 N NaOH (5 mL). A reação foi aquecida a 90°C por 2 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi dividida entre 0,1 N HCl e acetato de etila. O pH aquoso surgiu em torno de 5. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi triturado com 3:7 acetato de etila/heptanos de modo a fornecer o composto título (0,365 g, 0,919 mmol, 92% de rendimento). Exemplo 23c 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-nitro-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0451] Uma mistura do Exemplo 23b (0,17 g, 0,428 mmol), 4 N cloreto de hidrogênio em dioxano (3,21 mL, 12,84 mmol) e aldeído fórmico (0,128 g, 4,28 mmol) em metanol (2) foi aquecida a 130°C em condições de micro-ondas por 2 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi empregado para a próxima reação sem purificação adicional. Exemplo 23d 7-amino-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0452] Uma mistura de 23c (0,18 g, 0,440 mmol), ferro (0,123 g, 2,199 mmol) e cloridrato de amônio (0,047 g, 0,879 mmol) em tetraidrofurano (5 mL), água (1 mL) e etanol (5 mL) foi aquecida a 90°C por 2 horas. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etila várias vezes. O mesmo foi então derramado em água. Camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0100%) de modo a fornecer 0,05 g (23,1%) do composto título como um sal bis TFA. Exemplo 23e N-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-7-il)etanossulfonamida
[0453] Uma mistura do Exemplo 23d (0,05 g, 0,132 mmol), cloreto de etanossulfonila (0,017 g, 0,132 mmol) e trietilamina (0,013 g, 0,132 mmol) em diclorometano (5 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi tratado com dioxano (2 mL) e 2,0 N NaOH (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 85°C por 2 horas. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi neutralizada para pH = 7 e extraída duas vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) de modo a fornecer o composto título (0,048 g, 0,77 mmol, 58,3% de rendimento) como mono sal de TFA. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,91-7,93 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,00-7,06 (m, 1H), , 4,76 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,14 (q, J = 7,32 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 472,2 (M+H)+. Exemplo 24 4-butil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0454] Um frasco de 5 mL foi carregado com o Exemplo 5f (75 mg, 0,218 mmol), butiraldeído (0,039 mL, 0,437 mmol), ácido acético (0,125 mL, 2,184 mmol) e diclorometano (2,5 mL). O frasco foi vedado e a mistura foi aquecida a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e triacetoxiboroidreto de sódio (93 mg, 0,437 mmol) foi adicionado em porções por alguns minutos. A agitação continuou por toda noite enquanto agitando para temperatura ambiente. A mistura de reação foi saturada com 1 M hidróxido de sódio (2 mL) e dividida entre solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e acetato de etila (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0 - 10% metanol em diclorometano) para prover o composto título (74 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 7,68 (d, J=1,83 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,14 (d, J=2,14 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,90-2,98 (m, 5H), 1,32-1,43 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 0,77 (t, J=7,32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 400,1 (M+H)+. Exemplo 25 3-((10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de t-butila
[0455] O Exemplo 25 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 24, substituindo 3-formilpirrolidina-1-carboxilato de t-butila por butiraldeído para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (d, J=2,14 Hz, 1H), 7,70 (d, J=1,83 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,14 (d, J=2,44 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,13-3,24 (m, 2H), 3,03-3,12 (m, 1H), 2,75-2,97 (m, 6H), 2,18-2,30 (m, 1H), 1,73 (d, J=6,71 Hz, 1H), 1,26-1,49 (m, 10H). MS (ESI+) m/z 526,9 (M+H)+. Exemplo 26 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-((tetraidrofuran-3-il)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0456] Um frasco de 5 mL foi carregado com o Exemplo 5f (75 mg, 0,218 mmol), tetraidrofuran-3-carbaldeído (50% peso em água, 131 mg, 0,655 mmol), ácido acético (0,125 mL, 2,184 mmol) e diclorometano (2,5 mL). O frasco foi vedado e a mistura foi aquecida a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e triacetoxiboroidreto de sódio (93 mg, 0,437 mmol) foi adicionado em porções por vários minutos. A agitação continuou por toda noite enquanto agitando para temperatura ambiente. A mistura de reação foi saturada com 1 M hidróxido de sódio (2 mL) e dividida entre solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e acetato de etila (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0 - 10% metanol em diclorometano) para prover o composto título (79,6 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 7,70 (d, J=1,83 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,15 (d, J=2,44 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,45-3,66 (m, H), 3,25-3,30 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,842,92 (m, 1H), 2,77 (dd, J=12,36, 8,70 Hz, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 1,65-1,85 (m, 1H), 1,33-1,46 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 428,1 (M+H)+. Exemplo 27 4-((4,4-difluorcicloexil)metil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0457] O Exemplo 27 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 24, substituindo 4,4-difluorcicloexanocarbaldeído for butiraldeído, para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (d, J=1,83 Hz, 1H), 7,69 (d, J=1,83 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,13 (d, J=2,44 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,82 (d, J=7,02 Hz, 2H), 1,82-1,96 (m, 2H), 1,48-1,76 (m, 5H), 0,94-1,10 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 428,1 (M+H)+. Exemplo 28 4-((10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)metil)piperidina-1-carboxilato de t-butila
[0458] Exemplo 28 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 24, substituindo 4-formilpiperidina-1-carboxilato de t-butila por butiraldeído, para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (d, J=2,44 Hz, 1H), 7,68 (d, J=1,83 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,13 (d, J=2,44 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,81 (d, J=11,90 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (d, J=6,10 Hz, 2H), 2,51 (s, 2H), 1,56 (d, J=10,68 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H), 0,76-0,92 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 540,9 (M+H)+. Exemplo 29 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-((tetraidro-2H-piran-3-il)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0459] O Exemplo 29 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 24, substituindo tetraidro-2H-piran-3-carbaldeído por butiraldeído, para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (d, J=1,83 Hz, 1H), 7,68 (d, J=2,14 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,15 (d, J=2,75 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,00-4,13 (m, 2H), 3,56-3,70 (m, 5H), 3,163,25 (m, 1H), 2,91-3,00 (m, 4H), 2,83-2,91 (m, 1H), 2,73-2,81 (m, 1H), 1,57-1,72 (m, 2H), 1,28-1,50 (m, 2H), 1,07 (t, J=9,61 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 540,9 (M+H)+. Exemplo 30 4-(4,4-difluorcicloexil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0460] O Exemplo 30 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 24, substituindo 4,4-difluorcicloexanona por butiraldeído, para prover o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (d, J=1,70 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,19 (d, J=2,71 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,08 (s, 2H ), 3,62 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,88 (s, 1H), 1,96 (d, J=12,55 Hz, 2H), 1,19-1,86 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 462,1 (M+H)+. Exemplo 31 4-(4-fluorfenil)-(3,3-2H2)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0461] Um tubo de micro-ondas de 20 mL foi carregado com o Exemplo 9e (0,0506 g, 0,119 mmol), aldeído fórmico-d2 (0,095 mL, 0,595 mmol) e metanol (1,189 mL). 4N HCl em dioxano (0,595 mL, 2,379 mmol) foi adicionado. O tubo foi fechado e a reação foi aquecida para 90°C por 2 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente. A reação foi dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso, saturado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi removido para diclorometano e triturado com éter. A pasta resultante foi agitada por 10 minutos e filtrada. O sólido branco foi enxaguado com éter, coletado e seco em um forno a vácuo a 60°C para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 - 11,85 (m, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,40 - 7,51 (m, 1H), 7,33 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 6,72 - 6,85 (m, 2H), 6,36 - 6,46 (m, 2H), 4,53 - 4,59 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,00 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 440,1 (M+H)+. Exemplo 32 7-flúor-4-(4-fluorfenil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 32a 4-(2-amino-5-fluorpiridin-3-il)-6-metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0462] 3-Bromo-5-fluorpiridin-2-amina (0,3 g, 1,571 mmol), Exemplo 1f (0,673 g, 1,571 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,043 g, 0,047 mmol), 1,3,5,7- tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0,046 g, 0,157 mmol) e fosfato de potássio (1,167 g, 5,50 mmol) foram combinados e aspergidos com argônio por 15 minutos. Nesse meio tempo uma solução de 4:1 dioxano/água (8 mL) foi aspergida com nitrogênio por 15 minutos e então transferida por seringa para o interior de um recipiente de reação em argônio. A mistura foi agitada por 2 horas a 60°C, resfriada, diluída com 50 mL de água e o sólido bruto foi coletado por filtração, lavado com mais água e seco de modo a fornecer o composto título (0,648 g, 100%). Exemplo 32b 4-(5-flúor-2-((4-fluorfenil)amino)piridin-3-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)- ona
[0463] 1-Bromo-4-fluorbenzeno (0,424 g, 2,425 mmol), Exemplo 32a (0,5 g, 1,212 mmol), diacetóxi paládio (10,89 mg, 0,048 mmol), dicicloexil(2',4',6'-triisopropil- [1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,046 g, 0,097 mmol) e carbonato de césio (0,790 g, 2,425 mmol) foram combinados em uma mistura de t-butanol (2,021 mL) e tolueno (10,10 mL) e aquecidos em micro-ondas a 150°C por 2 horas. A mistura foi resfriada e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca (sulfato de sódio anidro), tratada com sílica funcionalizada com 3-mercaptopropil, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 15% metanol em diclorometano) forneceu o composto título (0,065 g, 15%). Exemplo 32c 7-flúor-4-(4-fluorfenil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0464] O Exemplo 32b (0,055 g, 0,156 mmol), aldeído parafórmico (0,141 g, 4,68 mmol) e cloreto de hidrogênio (4M em 1,4-dioxano, 1 mL, 4,00 mmol) foram combinados em metanol (1 mL) em um tubo vedado e aquecidos em micro-ondas a 130°C por 2 horas, resfriados e concentrados. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) forneceu o composto título como o sal de TFA (0,009 g, 12%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 9,92, 2,90 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 6,78 - 6,92 (m, 2H), 6,43 - 6,53 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,56 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+. Exemplo 33 4-(4-fluorfenil)-7,10-dimetil-3-fenil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0465] Uma mistura do Exemplo 11c e benzaldeído (0,116 mL, 1,148 mmol) em ácido acético (1 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 110°C por 15 horas, resfriada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) forneceu o composto título (0,016 g, 25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,38 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 6,98 - 7,12 (m, 5H), 6,81 - 6,88 (m, 2H), 6,71 - 6,78 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+. Exemplo 34 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila
[0466] O Exemplo 34 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 7, substituindo o Exemplo 9e pelo Exemplo 6c para prover o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,95- 12,00 (m, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,46 - 6,61 (m, 2H), 6,18 - 6,29 (m, 1H), 4,44 - 4,62 (m, 2H), 3,70 - 4,03 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 0,87 - 1,03 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 510,1 (M+H)+. Exemplo 35 4-(4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carbonil)piperazina-1-carboxilato de t-butila Exemplo 35a Ácido 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxílico
[0467] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com o Exemplo 34 (0,453 g, 0,888 mmol), dioxano (6,66 mL) e água (2,22 mL) de modo a fornecer uma solução amarela. Hidrato hidróxido de lítio (0,186 g, 4,44 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi saturada com 1N ácido clorídrico. A pasta resultante foi agitada por 10 minutos e filtrada. O sólido foi enxaguado com água, seco sobre a frita por toda noite e coletado para prover o composto título (0,3664g, 86% de rendimento). Exemplo 35b 4-(4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carbonil)piperazina-1-carboxilato de t-butila
[0468] Um tubo de micro-ondas de 2 mL foi carregado com o Exemplo 35a (0,0498 g, 0,103 mmol), piperazina-1-carboxilato de t-butila (0,019 g, 0,103 mmol), carbodiimida suportada com polímero (0,248 g, 0,310 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 1-ol (0,014 g, 0,103 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,036 mL, 0,207 mmol) e dimetilacetamida (1,034 mL). O tubo foi vedado e a mistura de reação foi aquecida em um Biotage Creator a 110°C por 10 minutos de tempo fixo. A mistura de reação foi filtrada e a resina foi enxaguado completamente com acetato de etila. O filtrado foi lavado duas vezes com cloreto de sódio aquoso e saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0-10% metanol em diclorometano) para prover o composto título (0,0133g, 20% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 - 11,89 (m, 1H), 7,77 - 7,89 (m, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 1H), 7,20 - 7,34 (m, 2H), 6,76 - 6,90 (m, 2H), 6,43 - 6,57 (m, 2H), 6,33 - 6,43 (m, 1H), 4,42 - 4,66 (m, 2H), 3,66 - 3,81 (m, 2H), 3,40 - 3,61 (m, 5H), 2,98 - 3,22 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,66 - 2,85 (m, 2H), 1,47 - 1,29 (m, 9H). MS (ESI+) m/z 549,8 (M+H)+. Exemplo 36 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(pirrolidin-3-ilmetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0469] Um frasco de 4 mL foi carregado com o Exemplo 25 (98 mg, 0,186 mmol) e diclorometano (2 mL). A mistura foi resfriada em um banho de gelo e ácido 2,2,2-trifluoracético (1 mL, 12,98 mmol) foi adicionado. A agitação continuou por 2 horas conforme a mistura de reação aqueceu para temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente aquecida de nitrogênio e o resíduo foi dividido entre solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e acetato de etila (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com 10% metanol em diclorometano (16 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram também seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) de modo a fornecer o composto título (56,6 mg, 56%) como o sal do ácido trifluoracético. 1H NMR (400 MHz, PIRIDINA-d5) δ 13,48 (s, 1H), 11,08-11,34 (m, 1H), 8,06 (d, J=1,83 Hz, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,36 (d, J=8,24 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,25-4,40 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,58 (dd, J=11,29, 7,63 Hz, 1H), 3,42-3,52 (m, 1H), 3,30-3,42 (m, 2H), 3,14-3,21 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,02 (dd, J=12,51, 9,16 Hz, 1H), 2,59-2,72 (m, 1H), 1,90-2,04 (m, 1H), 1,59-1,73 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 427,1 (M+H)+. Exemplo 37 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piperidin-4-ilmetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0470] Um frasco de 4 mL foi carregado com o Exemplo 28 (81,5 mg, 0,151 mmol) e diclorometano (2 mL). A mistura foi resfriada em um banho de gelo e ácido 2,2,2-trifluoracético (1 mL, 13 mmol) foi adicionado. A agitação continuou por 2 horas enquanto agitando para temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente aquecida de nitrogênio e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) de modo a fornecer o composto título (76,9 mg, 92%) como o sal do ácido trifluoracético. 1H NMR (400 MHz, PIRIDINA-d5) δ 13,45 (d, J=1,53 Hz, 1H), 10,89 (d, 1H), 8,08 (d, J=2,14 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 2H), 7,41 (d, J=2,44 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,93 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,52 (d, J=12,51 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,00 (d, J=6,41 Hz, 2H), 2,88-2,98 (m, 2H), 1,80-1,99 (m, 3H), 1,55 (d, J=12,82 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 441,1 (M+H)+. Exemplo 38 7-flúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10-tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 38a 4-(2-amino-5-fluorpiridin-3-il)-6-metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona Exemplo 38a foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 8a, substituindo 3-bromo-5-fluorpiridin-2-amina por 2-bromo-4- (metilssulfonil)anilina e o tempo de reação foi de 4 horas ao invés de 3 horas, para prover o composto título em rendimento quantitativo. Exemplo 38b 4-(2-amino-5-fluorpiridin-3-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0471] O Exemplo 38a (825 mg, 2,00 mmol), hidróxido de potássio (1,68 g, 30,0 mmol) e brometo de cetiltrimetil amônio (36,4 mg, 0,100 mmol) foram combinados em uma mistura de dioxano (20 mL) e água (10 mL). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 3 horas e então resfriada para temperatura ambiente. Essa mistura recebeu adição de água e o pH foi ajustado para pH 7 por adição de 1M HCl. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada duas vezes com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca com sulfato de sódio anidro, tratada com gel de sílica funcionalizado com 3-mercaptopropil, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com diclorometano de modo a fornecer o composto título (460 mg, 89%). Exemplo 38c 7-flúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10-tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0472] Um frasco de 5 mL foi carregado com o Exemplo 38b (25,8 mg, 0,100 mmol), aldeído parafórmico (30 mg, 1,0 mmol) e metanol (2 mL). A essa suspensão foi adicionado 4M HCl em dioxano (0,50 mL, 2,0 mmol). O frasco foi fechado e aquecido em um reator de micro-ondas a 120°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. A esse resíduo foi adicionada água e o pH foi ajustado para pH 7 por adição de bicarbonato de sódio aquoso, saturado. O resíduo foi sonicado por 5 minutos e filtrado de modo a fornecer o composto título (23 mg, 85%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1 H) 7,96 - 8,06 (m, 2 H) 7,79 (s, 1 H) 7,18 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 6,16 (t, J=3,05 Hz, 1 H) 4,15 (d, J=3,05 Hz, 2 H) 3,61 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+. Exemplo 39 7-flúor-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila
[0473] Um frasco de 5 mL foi carregado com o Exemplo 38b (25,8 mg, 0,100 mmol), 50% de 2-oxoacetato de etila em tolueno (0,198 mL, 1,00 mmol) e etanol (2 mL). A essa suspensão foi adicionado 4M HCl em dioxano (0,50 mL, 2,0 mmol). O frasco foi fechado e aquecido em um reator de micro-ondas a 120°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 2-4% metanol em diclorometano) de modo a fornecer o composto título (17 mg, 50%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1 H) 7,96 - 8,06 (m, 2 H) 7,87 (s, 1 H) 7,34 (d, J=2,71 Hz, 1 H) 6,50 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 5,11 (d, J=5,43 Hz, 1 H) 3,91 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 3,61 (s, 3 H) 0,98 (t, J=7,12 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 343 (M+H)+. Exemplo 40 4-(4-fluorfenil)-3-(4-metoxipiperidina-1-carbonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0474] O Exemplo 40 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 35b, substituindo 4-metoxipiperidina por piperazina-1- carboxilato de t-butila para prover o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 - 11,83 (m, 1H), 7,81 - 7,86 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33 - 7,43 (m, 1H), 7,24 - 7,33 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79 - 6,89 (m, 2H), 6,43 - 6,53 (m, 2H), 6,28 - 6,40 (m, 1H), 4,46 - 4,61 (m, 2H), 4,01 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,53-3,41 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,41-3,53 (m, 1H), 3,25-3,29 (m, 5H), 2,92 (s, 3H), 1,89 - 2,14 (m, 1H), 1,69 - 1,89 (m, 1H), 1,32 - 1,69 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 579,0 (M+H)+ Exemplo 41 4-(4-fluorfenil)-10-metil-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0475] Exemplo 41 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 35b, substituindo 1-metilpiperazina por piperazina-1- carboxilato de t-butila para prover o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 - 11,85 (m, 1H), 7,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,18 - 7,32 (m, 2H), 6,78 - 6,89 (m, 2H), 6,45 - 6,54 (m, 2H), 6,32 - 6,40 (m, 1H), 4,47 - 4,61 (m, 2H), 3,44 - 3,61 (m, 5H), 2,74 - 3,04 (m, 5H), 2,15 - 2,38 (m, 5H). MS (ESI+) m/z 564,1 (M+H)+. Exemplo 42 5,7-diflúor-10-metil-4-((tetraidrofuran-3-il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 42a 4-(2-amino-3,5-difluorfenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0476] 2-Bromo-4,6-difluoranilina (1,0 g, 4,81 mmol), Exemplo 1f (2,059 g, 4,81 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6- fosfadamantano (0,141 g, 0,481 mmol) e fosfato de potássio (3,57 g, 16,83 mmol) foram combinados e aspergidos com argônio por 15 minutos. Nesse meio tempo uma solução de 4:1 dioxano/água (8 mL) foi aspergida com nitrogênio por 15 minutos e transferida por seringa para o interior de um recipiente de reação em argônio. A mistura foi agitada por 2 horas a 60°C, resfriada para temperatura ambiente e diluída com 100 mL de água. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água adicional e seco de modo a fornecer o composto título (1,6 g, 77%). Exemplo 42b 4-(2-amino-3,5-difluorfenil)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0477] O Exemplo 42a (1,6 g, 3,73 mmol), hidróxido de potássio (6,27 g, 112 mmol) e brometo de N,N,N-trimetilexadecan-1-amínio (0,068 g, 0,186 mmol) foram combinados em dioxano (33,1 mL)/água (16,6 mL) e aquecidos a 100°C por 3 horas, resfriados, diluídos com acetato de etila e água e o pH foi ajustado para pH 8 por adição cuidadosa de 12 M HCl. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca (sulfato de sódio anidro), filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 0,5-4% metanol em diclorometano) forneceu o composto título (0,80 g, 78%). Exemplo 42c 5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0478] Uma mistura do Exemplo 42b (0,25 g, 0,908 mmol) e aldeído parafórmico (0,273 g, 9,08 mmol) em metanol (9,08 mL) foi tratada com cloreto de hidrogênio (4M em 1,4-dioxano, 6,81 mL, 27,2 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C por 3 horas em um tubo vedado, resfriada e filtrada para coletar um sólido que foi enxaguado repetidamente com dietil éter. O sólido foi sonicado em 2 mL de metanol e 20 mL de bicarbonato de sódio aquoso a 5% por 5 minutos e coletado por filtração de modo a fornecer o composto título (0,2 g, 77%). Exemplo 42d 5,7-diflúor-10-metil-4-((tetraidrofuran-3-il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0479] Uma mistura de tetraidrofuran-3-carboxaldeído (0,131 g, 0,654 mmol) e Exemplo 42c (0,063 g, 0,218 mmol) em diclorometano (2,5 mL) em um tubo vedado foi tratada com ácido acético (0,125 mL, 2,180 mmol) e aquecida por 1 hora a 60°C, resfriada para 0°C e tratada em porções com triacetóxi boroidreto de sódio (0,092 g, 0,436 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 horas permitindo que a mistura aquecesse para temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso a 5%. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca (sulfato de sódio anidro) filtrada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) forneceu o composto título como um sal de TFA (0,04 g, 38%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,41 - 7,46 (m, 1H), 7,06 - 7,22 (m, 2H), 4,19 - 4,30 (m, 1H), 4,00 - 4,10 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,25 - 3,63 (m, 5H), 1,66 - 2,70 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 372 (M+H)+. Exemplo 43 4-(4-fluorfenil)-7,10-dimetil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila
[0480] Uma mistura de glioxalato de etila (0,586 g, 2,87 mmol) e Exemplo 11c (0,1 g, 0,287 mmol) em etanol (2 mL) foi tratada com cloreto de hidrogênio (4M em 1,4- dioxano, 2,153 mL, 8,61 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C por 18 horas em um tubo vedado, resfriada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) forneceu o composto título como um sal de TFA (0,01 g, 6%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 6,92 - 7,00 (m, 2H), 6,74 - 6,81 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 3,91 (d, J = 7,12 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 0,92 (t, J = 7,12 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+. Exemplo 44 N-ciclopentil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0481] Um frasco de 5 mL foi carregado com o Exemplo 5f (72,5 mg, 0,211 mmol), isocianatociclopentano (0,036 mL, 0,317 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (0,110 mL, 0,633 mmol), diclorometano (2 mL) e N,N-dimetilformamida (2 mL). A mistura de reação foi agitada por 18 horas a temperatura ambiente e então aquecida a 90°C por 72 horas. Quando do resfriamento, a mistura de reação foi dividida entre 50% cloreto de sódio aquoso e saturado (60 mL) e diclorometano (60 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 X 50 mL). Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0 - 10% metanol em diclorometano) para prover o composto título (59,1 mg, 62%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (d, J=2,37 Hz, 1H), 7,83 (d, J=2,03 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,337,40 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,20 (d, J=2,03 Hz, 1H), 5,36 (d, J=15,94 Hz, 1H), 5,24 (d, J=6,78 Hz, 1H), 4,52-4,62 (m, 1H), 4,40-4,51 (m, 1H), 3,96 (d, J=15,60 Hz, 1H), 3,69-3,83 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,54-1,72 (m, 2H), 1,31-1,52 (m, 4H), 1,091,27 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 455,1 (M+H)+. Exemplo 45 N-etil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0482] O Exemplo 45 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 44, substituindo isocianatoetano por isocianatociclopentano para prover o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (d, J=1,36 Hz, 1H), 7,83 (d, J=1,70 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,267,32 (m, 1H), 7,19 (d, J=2,37 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,35 (d, J=15,94 Hz, 1H), 4,42-4,62 (m, 2H), 3,94 (d, J=15,60 Hz, 1H), 3,59-3,66 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,75-2,96 (m, 2H), 0,85 (t, J=7,12 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 415,1 (M+H)+. Exemplo 46 N-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0483] O Exemplo 46 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 44, substituindo 1-flúor-4-isocianatobenzeno por isocianatociclopentano para prover o composto título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (d, J=2,37 Hz, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,25 (d, J=2,37 Hz, 1H), 6,95-7,02 (m, 2H), 5,52 (d, J=15,60 Hz, 1H), 4,45-4,63 (m, 2H), 4,07 (d, J=16,62 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,98 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 481,1 (M+H)+. Exemplo 47 4-butil-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona
[0484] Uma mistura de butiraldeído (0,079 g, 1,097 mmol) e Exemplo 42c (0,063 g, 0,219 mmol) em dicloroetano (1,0 mL) em um tubo vedado foi tratada com ácido acético (0,126 mL, 2,193 mmol) e aquecida por 2 horas a 60°C, resfriada para 0°C e tratada em porções com triacetóxi boroidreto de sódio (0,139 g, 0,658 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 horas permitindo que a mistura aquecesse para temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso a 5%. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca (sulfato de sódio anidro) filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 0,5-3% metanol em diclorometano) forneceu um sólido que foi então triturado em 9:1 hexano/acetato de etila de modo a fornecer o composto título (0,057 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,05 - 7,14 (m, 1H), 4,19 - 4,24 (m, 2H), 4,01 - 4,06 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 1,13 - 1,33 (m, 4H), 0,76 (t, J = 7,02 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 344 (M+H)+. Exemplo 48 5,7-diflúor-10-metil-4-propil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona
[0485] Uma mistura de propionaldeído (0,064 g, 1,097 mmol) e Exemplo 42c (0,063 g, 0,219 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,0 mL) em um tubo vedado foi tratada com ácido acético (0,126 mL, 2,193 mmol) e agitada por 2 horas a 60°C, resfriada para 0°C e tratada em porções com triacetóxi boroidreto de sódio (0,139 g, 0,658 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 horas permitindo que a mistura aquecesse para temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso a 5%. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, seca (Na2SO4 anidro) filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia flash (gel de sílica, 0,5-3% metanol em diclorometano) forneceu um sólido que foi triturado em 9:1 hexano/acetato de etila de modo a fornecer o composto título (0,044 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (d, J = 10,68 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 1H), 4,17 - 4,25 (m, 1H), 3,99 - 4,08 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,39 - 2,64 (m, 2H), 1,07 - 1,43 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 330 (M+H)+. Exemplo 49 4-(ciclopropilmetil)-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0486] O Exemplo 49 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 47, substituindo ciclopropanocarboxaldeído por butiraldeído, de modo a fornecer o composto título (0,054 g, 72%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 1H), 7,18 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,08 - 7,13 (m, 1H), 4,35 (d, J = 15,87 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 15,87 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,61 (dd, J = 12,51, 6,41 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 12,51, 7,02 Hz, 1H), 0,73 - 0,82 (m, 1H), 0,23 - 0,36 (m, 1H), 0,10 - 0,20 (m, 1H), -0,18 - -0,08 (m, 1H), -0,42 - -0,30 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 342 (M+H)+. Exemplo 50 4-(5,7-diflúor-10-metil-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 4(3H)-il)butanoato de metila
[0487] O Exemplo 50 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 47, substituindo éster metílico do ácido 4-oxobutanóico por butiraldeído, de modo a fornecer o composto título (0,064 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9,77 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,07 - 7,14 (m, 1H), 4,17 - 4,23 (m, 1H), 4,01 - 4,07 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,59 - 2,68 (m, 2H), 2,30 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 1,46 - 1,56 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 388 (M+H)+. Exemplo 51 5,7-diflúor-10-metil-4-(3-fenilpropil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0488] O Exemplo 51 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 47, substituindo 3-fenilpropionaldeído por butiraldeído, de modo a fornecer o composto título (0,062 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 10,83, 1,37 Hz, 1H), 7,01 - 7,24 (m, 7H), 4,22 - 4,27 (m, 1H), 4,04 - 4,10 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,49 - 2,69 (m, 4H), 1,44 - 1,67 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+. Exemplo 52 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-(o-tolil)-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0489] Um frasco de 4 mL foi carregado com o Exemplo 5f (25 mg, 0,073 mmol), 1-isocianato-2-metilbenzeno (13,39 mg, 0,091 mmol), diisopropiletilamina (38,4 μL, 0,220 mmol) e N,N-dimetilformamida (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) de modo a fornecer o composto título (5,6 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,86-6,94 (m, 1H), 5,40-5,48 (m, 1H), 4,51-4,56 (m, 2H), 4,10-4,19 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,76 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 477,1 (M+H)+. Exemplo 53 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 2-etilexila
[0490] Um frasco de 4 mL foi carregado com o Exemplo 5f (15 mg, 0,044 mmol), cloridrato de 2-etilexil carbono (10,10 mg, 0,05 mmol), diisopropiletilamina (50 μL, 0,287 mmol) e N,N-dimetilacetamida (2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 18 horas. Essa mistura recebeu adição de hexafluorfosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (19,93 mg, 0,05 mmol) e aquecimento continuou por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) de modo a fornecer o composto título (4,4 mg, 20,2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,78-7,81 (m, 1H), 7,59-7,60 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,20-7,22 (m, 1H), 5,17-5,23 (m, 1H), 4,44-4,54 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 1H), 3,77 (bs, 2H), 3,613,64 (m, 3H), 2,90-2,94 (m, 3H), 1,21-1,35 (m, 1H), 0,95-1,18 (m, 9H), 0,65-0,79 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 500,1 (M+H)+. Exemplo 54 4-isobutiril-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0491] Um frasco de 4 mL foi carregado com o Exemplo 5f (15 mg, 0,044 mmol), cloreto de isobutirila (4,65 mg, 0,044 mmol), diisopropiletilamina (50 μL, 0,287 mmol) e N,N-dimetilacetamida (2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 18 horas. Essa mistura recebeu adição de hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (19,93 mg, 0,05 mmol) e o aquecimento continuou por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) de modo a fornecer o composto título (1,3 mg, 7,2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,83-7,87 (m, 1H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,33-7,41 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 5,45-5,60 (m, 1H), 4,47-4,58 (m, 2H), 3,89-4,01 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,95 (s, 4H), 1,96 (s, 1H), 0,91-1,01 (m, 3H), 0,44-0,55 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 414,1 (M+H)+. Exemplo 55 5,7-diflúor-10-metil-4-fenetil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona
[0492] O Exemplo 55 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 47, substituindo 2-fenilacetaldeído por butiraldeído. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0100%) forneceu o composto título (0,034 g, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 10,38, 2,14 Hz, 1H), 7,08 - 7,21 (m, 5H), 7,02 (d, J = 6,71 Hz, 2H), 4,28 - 4,33 (m, 1H), 4,05 - 4,10 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,67 - 2,78 (m, 2H), 2,45 - 2,53 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 392 (M+H)+. Exemplo 56 4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0493] Exemplo 56 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 47, substituindo 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetaldeído por butiraldeído. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) forneceu um produto impuro que foi purificado mais uma vez (gel de sílica, 0,5-3% metanol em diclorometano) de modo a fornecer o composto título (0,033 g, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,70, 2,59 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,08 - 7,16 (m, 1H), 6,68 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,39 - 6,49 (m, 1H), 5,89 (s, 2H), 4,28 (d, J = 15,87 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 15,87 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,33 - 2,88 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+. Exemplo 57 4-((1Z,3E)-2,4-difenilbuta-1,3-dien-1-il)-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0494] O Exemplo 57 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 47, substituindo 2-fenilacetaldeído por butiraldeído. O material bruto foi triturado em 1 mL de 50/50 DMSO/metanol e filtrado para coletar um sólido amarelo (0,013 g, 12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,95 - 7,16 (m, 10H), 6,87 (d, J = 15,87 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 6,56, 2,59 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,50 - 6,56 (m, 1H), 5,42 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+. Exemplo 58 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida Exemplo 58a (Z)-etila 3-(5-bromo-2-metóxi-3-nitropiridin-4-il)-2-hidroxiacrilato
[0495] A uma solução de etanol (15 mL) e éter (150 mL) foi adicionada 5- bromo-2-metóxi-4-metil-3-nitropiridina (14,82 g, 60 mmol), oxalato de dietila (13,15 g, 90 mmol) e etóxido de potássio (6,06 g, 72 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 45°C por 24 horas. Durante a reação, o balão foi agitado manualmente várias vezes. Após resfriamento, a mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com 10-20% de acetato de etila em hexanos para 9,5 g do composto título (rendimento de 46%). Exemplo 58b 4-bromo-7-metóxi-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0496] Uma mistura do Exemplo 58a (9,5 g, 27,4 mmol) e ferro em pó (7,64 g, 137 mmol) em etanol (60 mL) e ácido acético (60 mL) foi aquecida a 100°C por 1 hora. O sólido foi filtrado e então lavado com mais acetato de etila. Os solventes foram removidos em pressão reduzida para 20% do volume original e a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com 20-40% de acetato de etila em hexanos de modo a fornecer 6,05 g do composto título. Exemplo 58c 1-benzil-4-bromo-7-metóxi-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0497] O Exemplo 58b (0,88 g, 2,94 mmol) em dimetilformamida (15 mL) foi tratado com 60% hidreto de sódio (0,106 g, 4,41 mmol, 0,117 g de uma dispersão em óleo a 60%). A solução foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. Essa solução recebeu adição de brometo de benzila (0,59 g, 3,45 mmol). A mistura de reação foi agitada por mais 2 horas e foi então dividida entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com 20-40% de acetato de etila em hexanos de modo a fornecer 1,07 g do composto título. Exemplo 58d 1-benzil-4-bromo-7-oxo-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0498] A mistura do Exemplo 58c (2, 5,14 mmol) em dioxano (20 mL) foi tratada com 4,0 M HCl em dioxano (20 mL, 80 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 18 horas. A mistura foi concentrada para remover dioxano. O resíduo foi transformado em pasta em éter petróleo de modo a obter o composto título (1,8 g, 4,80 mmol, 93% de rendimento) como sólido cinza. Exemplo 58e 1-benzil-4-bromo-6-metil-7-oxo-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0499] A uma suspensão do Exemplo 58d (5,16 g, 13,75 mmol) em dimetilformamida (100 mL) a temperatura ambiente foi adicionado NaH (0,660 g, 16,50 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Iodometano (1,032 mL, 16,50 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e foi então dividida entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 20-40% de acetato de etila em hexanos de modo a fornecer o composto título (4,23 g, 8,91 mmol, 64,8% de rendimento). Exemplo 58f 1-benzil-6-metil-7-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-diidro- 1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0500] Uma mistura do Exemplo 58e (2 g, 5,14 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,61 g, 10,3 mmol), acetato de potássio (1,11 g, 11,3 mmol tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,235 g, 0,257 mmol) e 2-dicicloexilfosfino- 2’,4’,6’-triisopropilbifenila (0,245 g, 0,514 mmol) em dioxano (50 mL) foi agitada a 90°C por 16 hora em atmosfera de argônio. A mistura foi filtrada através de Celite, lavada com acetato de etila várias vezes e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 50-75% de acetato de etila /éter petróleo gradiente) de modo a fornecer o composto título (1,15 g, 40% de rendimento). Exemplo 58g 2-bromo-4-((metilssulfonil)metil)anilina
[0501] A uma solução do Exemplo 5b (2g, 10,80 mmol) em DMF (60 mL) foi adicionada 1-bromopirrolidina-2,5-diona (1,922 g, 10,80 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 15°C por 1 hora. A mistura de reação foi saturada com 150 mL 10% tiossulfato de sódio e 100 mL de bicarbonato de sódio saturado. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso e saturado e concentradas a um semissólido. Água foi adicionada e a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. O sólido foi coletado por filtração e seco sobre a frita por toda noite de modo a fornecer o composto título (2,1 g, 7,85 mmol, 72,7% de rendimento) como um sólido castanho. Exemplo 58h 2-bromo-N-(4-clorofenil)-4-((metilssulfonil)metil)anilina
[0502] A um balão de 500 mL foram adicionados Exemplo 58g (10 g, 37,9 mmol), 1-cloro-4-iodobenzeno (18,06 g, 76 mmol), PdOAc2 (0,425 g, 1,893 mmol), Xantphos (1,75 g, 3,03 mmol), Cs2CO3 (24,67 g, 76 mmol) e dioxano anidro (350 mL) em argônio a temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 110°C por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e lavada com acetato de etila (100 mL). O filtrado foi concentrado para remover o solvente e o resíduo foi tratado com acetato de etila (50 mL) e éter petróleo (20 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 min. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com um pouco de éter petróleo e seco em pressão reduzida de modo a fornecer o composto título (9,6 g, 24,85 mmol, 65,6% de rendimento) como um sólido amarelo. Exemplo 58i 1-benzil-4-(2-((4-clorofenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-7-oxo- 6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0503] O Exemplo 58i foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 5d, substituindo o Exemplo 58h pelo Exemplo 5c e Exemplo 58f pelo Exemplo 1f, respectivamente, para prover o composto título. Exemplo 58j 4-(2-((4-clorofenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-7-oxo-6,7-diidro- 1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0504] Uma mistura do Exemplo 58i (0,5 g, 0,828 mmol), anisol (0,181 mL, 1,655 mmol) e H2SO4 (0,5 mL, 9,38 mmol) em TFA (20 mL, 260 mmol) foi aquecida a 90°C por 10 horas. Excesso de TFA foi removido em pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água (10 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila adicional (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso, saturado (10 mL), e em seguida com cloreto de sódio aquoso e saturado (10 mL) , secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas de modo a fornecer o composto título (0,38 g, 0,355 mmol, 42,9% de rendimento) como um sólido pálido. Exemplo 58k 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxilato de etila
[0505] Uma mistura do Exemplo 58j (0,200 g, 0,389 mmol), HCl (4 M em dioxano) (4 mL, 16,00 mmol) e aldeído parafórmico (0,234 g, 7,78 mmol) em metanol (2 mL) foi aquecida a 130°C por 1 hora e meia em micro-ondas. O solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas de modo a fornecer o composto título (0,14 g, 0,130 mmol, 33,5% de rendimento). Exemplo 58l Ácido 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxílico
[0506] Uma mistura do Exemplo 58k e LiOH (0,646 mL, 1,293 mmol) em dioxano (3 mL) foi aquecida a 65°C por 18 horas. O solvente foi removido e água (20 mL) foi adicionada. A camada aquosa foi ajustada para pH 3 com 1N HCl. O sólido foi filtrado e seco de modo a fornecer o composto título (0,25 g, 0,487 mmol, 75% de rendimento) como um sólido pálido. Exemplo 58m 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida
[0507] A uma solução do Exemplo 58l (0,1 g, 0,201 mmol) em diclorometano anidro (5 mL) foram adicionados cloreto de oxalila (0,035 mL, 0,402 mmol) e DMF (0,777 μL, 10,04 μmol) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a secura. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (5 mL) e foi tratado com hidróxido de amônio (25% peso/peso em água) (2 mL, 92 mmol) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. O sólido resultante foi filtrado e tratado com metanol duas vezes e filtrado novamente para prover o composto título (30 mg, 0,057 mmol, 28,3% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,89 (m, 1H), 4,68 - 4,35 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 497,1 (M+H)+ Exemplo 59 4-(4-clorofenil)-N-etil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida
[0508] O Exemplo 59 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 58m, substituindo etilamina por hidróxido de amônio (25% peso/peso em água), para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6- MeOD): δ 8,33 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,36 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,13 - 5,82 (m, 2H), 4,50 (dd, J = 56,8, 24,0 Hz, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,25 - 1,14 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 525,0 (M+H)+ Exemplo 60 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0509] O Exemplo 60 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 58m, substituindo 1-metilpiperazina por hidróxido de amônio (25% peso/peso em água), para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,34 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,10 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,68 - 4,40 (m, 3H), 3,69 - 3,40 (m, 7H), 3,00 (s, 3H), 2,36 (s, 4H), 2,21 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 580,2 (M+H)+ Exemplo 61 N-(2,6-dimetilfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0510] O Exemplo 61 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 52, substituindo 2-isocianato-1,3-dimetilbenzeno por 1- isocianato-2-metilbenzeno para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6//D2O) δ 7,85 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,86-6,96 (m, 3H), 5,315,40 (m, 1H), 4,48-4,53 (m, 2H), 4,11-4,21 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,82 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 491,1 (M+H)+. Exemplo 62 N-(4-metoxifenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0511] O Exemplo 62 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 52, substituindo 1-isocianato-4-metoxibenzeno por 1- isocianato-2-metilbenzeno para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6//D2O) δ 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 6,70-6,76 (m, 1H), 5,43-5,54 (m, 1H), 4,52 (bs, 2H), 4,02-4,16 (m, 1H), 3,65 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 493,0 (M+H)+. Exemplo 63 N-(4-etilfenetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0512] O Exemplo 63 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 52, substituindo 1-etil-4-(2-isocianatoetil)benzeno por 1- isocianato-2-metilbenzeno para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6//D2O) δ 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,27-5,41 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,93-4,01 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,02-3,20 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,53-2,58 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 519,1 (M+H)+. Exemplo 64 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-propil-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0513] O Exemplo 64 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 52, substituindo 1-isocianatopropano por 1-isocianato-2- metilbenzeno para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O) δ 7,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,94-4,05 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,71-2,92 (m, 2H), 1,25 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 0,66 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 429,1 (M+H)+. Exemplo 65 N-(3-metoxibenzil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0514] O Exemplo 65 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 52, substituindo 1-(isocianatomoetil)-3-metoxibenzeno por 1-isocianato-2-metilbenzeno para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6//D2O) δ 7,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,94 - 4,05 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,71 - 2,92 (m, 2H), 1,25 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 0,66 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 507,0 (M+H)+. Exemplo 66 N-(2-cloroetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0515] O Exemplo 66 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 52, substituindo 1-cloro-2-isocianatoetano por 1- isocianato-2-metilbenzeno para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6//D2O) δ 7,95 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,79 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,69 (dt, J = 6,4, 3,5 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 449,2 (M+H)+. Exemplo 67 N-(cicloexilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0516] O Exemplo 67 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 52, substituindo (isocianatomoetil)cicloexano por 1- isocianato-2-metilbenzeno para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6//D2O) δ 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,24 - 5,37 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,96 - 4,08 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,65 - 2,83 (m, 1H), 1,45 - 1,58 (m, 3H), 1,34 (dd, J = 13,7, 1,1 Hz, 1H), 1,09 - 1,27 (m, 1H), 0,95 - 1,10 (m, 3H), 0,56 - 0,70 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 483,1 (M+H)+. Exemplo 68 N-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0517] Exemplo 68 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 52, substituindo 2,4-diflúor-1-isocianatobenzeno por 1- isocianato-2-metilbenzeno para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,90-11,98 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,33-7,52 (m, 4H), 7,26 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,11-7,21 (m, 1H), 6,88-6,97 (m, 1H), 5,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,98 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 499,1 (M+H)+. Exemplo 69 N-(4-isopropilfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0518] Exemplo 69 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 52, substituindo 1-isocianato-4-isopropilbenzeno por 1- isocianato-2-metilbenzeno para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6//D2O) δ 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,43-5,57 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,04-4,14 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,77 (dt, J = 14,1, 7,0 Hz, 1H), 1,17-1,20 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 505,2 (M+H)+. Exemplo 70 N-(2,6-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0519] O Exemplo 70 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 52, substituindo 1,3-diflúor-2-isocianatobenzeno por 1- isocianato-2-metilbenzeno para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6//D2O) δ 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,45 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,08-4,16 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 499,1 (M+H)+. Exemplo 71 N-(4-flúor-3-(trifluormetil)fenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0520] O Exemplo 71 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 52, substituindo 1-flúor-4-isocianato-2- (trifluormetil)benzeno por 1-isocianato-2-metilbenzeno para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O) δ 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,9, 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,49 - 5,56 (m, 1H), 4,53 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,08 - 4,14 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 549,0 (M+H)+. Exemplo 72 4-((10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4-carboxamido)metil)cicloexano carboxilato de etila
[0521] O Exemplo 72 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 52, substituindo 4-(isocianatomoetil)cicloexano carboxilato de etila por 1-isocianato-2-metilbenzeno para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O) δ 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,26-5,36 (m, 1H), 4,50 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 3,95-4,08 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,68-2,83 (m, 2H), 2,03 (tt, J = 12,2, 3,7 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 12,8, 2,2 Hz, 2H), 1,36-1,46 (m, 2H), 1,06-1,19 (m, 6H), 0,60-0,71 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 555,1 (M+H)+. Exemplo 73 N-(3-metoxipropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida
[0522] O Exemplo 73 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 52, substituindo 1-isocianato-3-metoxipropano por 1- isocianato-2-metilbenzeno para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6//D2O) δ 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,29 - 5,38 (m, 1H), 4,50 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,94 - 4,04 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,15 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,98 - 3,04 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,86 - 2,93 (m, 1H), 1,47 (p, J = 6,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 555,1 (M+H)+ Exemplo 74 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-tosil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0523] Um frasco de 4 mL foi carregado com o Exemplo 5f (15 mg, 0,04 mmol), cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (19 mg, 0,1mmol), diisopropiletilamina (15 μL, 0,08 mmol) e N,N-dimetilacetamida (0,75 mL). A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0-100%) de modo a fornecer o composto título (1,4 mg, 6%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,66 (d, J=1,83 Hz, 1H), 7,47-7,49 (m, 1H), 7,41 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,77-6,80 (m, 2H), 6,72-6,75 (m, 2H), 5,21 (d, J=16,48 Hz, 1H), 4,58-4,62 (m, 1H), 4,52 (d, J=4,88 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 498 (M+H)+. Exemplo 75 4-([1,1'-bifenil]-4-ilssulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0524] O Exemplo 75 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 74, substituindo cloreto de bifenil-4-sulfonila por cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6/D2O) δ 7,66 (d, J=2,14 Hz, 1H) 7,52-7,55 (m, 3H) 7,48 (t, J=7,32 Hz, 2H) 7,42-7,45 (m, 2H) 7,29 (s, 1H) 7,20-7,23 (m, 3H) 6,93 (d, J=8,54 Hz, 2H) 5,29 (d, J=16,48 Hz, 1H) 4,48-4,63 (m, 3H) 3,18 (s, 3H) 2,98 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 560 (M+H)+. Exemplo 76 4-((4-metoxifenil)sulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0525] O Exemplo 76 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 74, substituindo cloreto de 4-metoxibenzeno-1-sulfonila por cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,65 (d, J=2,14 Hz, 1H) 7,47-7,50 (m, 1H) 7,39-7,43 (m, 1H) 7,24 (s, 2H) 6,78 (d, J=9,16 Hz, 2H) 6,44 (d, J=8,85 Hz, 2H) 5,21 (d, J=16,48 Hz, 1H) 4,57-4,62 (m, 1H) 4,50 (s, 1H) 4,46-4,48 (m, J=2,75 Hz, 1H) 3,69 (s, 3H) 3,49 (s, 3H) 2,97 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 514 (M+H)+. Exemplo 77 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(fenilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0526] Exemplo 77 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 74, substituindo cloreto de benzenossulfonila por cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6/D2O) δ 7,65 (d, J=1,83 Hz, 1H) 7,47-7,51 (m, 1H) 7,41 (dd, J=8,09, 1,98 Hz, 1H) 7,22-7,26 (m, 2H) 7,21 (s, 1H) 6,93-6,98 (m, 2H) 6,88-6,91 (m, 2H) 5,24 (d, J=16,48 Hz, 1H) 4,58-4,62 (m, 1H) 4,48-4,54 (m, 2H) 3,47 (s, 3H) 2,97 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 484 (M+H)+. Exemplo 78 4-((2-metoxifenil)sulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0527] O Exemplo 78 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 74, substituindo cloreto de 2-metoxibenzeno-1-sulfonila por cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,74 (d, J=1,83 Hz, 1H) 7,50 (s, 1H) 7,33-7,39 (m, 1H) 7,26-7,30 (m, 2H) 7,12-7,16 (m, 2H) 6,81 (d, J=8,24 Hz, 1H) 6,72 (t, J=7,48 Hz, 1H) 5,25 (d, J=16,48 Hz, 1H) 4,54-4,59 (m, 1H) 4,41-4,52 (m, 2H) 3,58 (s, 3H) 3,44 (s, 3H) 2,99 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 514 (M+H)+. Exemplo 79 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-((4-fenoxifenil)sulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0528] Exemplo 79 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 74, substituindo cloreto de 4-fenoxibenzeno-1-sulfonila por cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,70 (d, J=1,83 Hz, 1H) 7,47-7,52 (m, 3H) 7,41 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1H) 7,38 (s, 1H) 7,28 (t, J=7,48 Hz, 1H) 7,21 (s, 1H) 7,08 (d, J=7,63 Hz, 2H) 6,91-6,94 (m, 2H) 6,39-6,44 (m, 2H) 5,22 (d, J=16,48 Hz, 1H) 4,58-4,63 (m, 1H) 4,47-4,56 (m, 2H) 3,57 (s, 3H) 2,98 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 576 (M+H)+. Exemplo 80 4-((4-fluorfenil)sulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0529] O Exemplo 80 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 74, substituindo cloreto de 4-fluorbenzeno-1-sulfonila por cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,67 (d, J=1,83 Hz, 1H) 7,48-7,51 (m, 1H) 7,42 (dd, J=8,09, 1,68 Hz, 1H) 7,29 (s, 1H) 7,25 (s, 1H) 6,96 (dd, J=8,85, 5,19 Hz, 2H) 6,76 (t, J=8,85 Hz, 2H) 5,23 (d, J=16,48 Hz, 1H) 4,57-4,63 (m, 1H) 4,47-4,56 (m, 2H) 3,51 (s, 3H) 2,98 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 502 (M+H)+. Exemplo 81 4-(2-naftoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0530] O Exemplo 81 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de 2-naftoila por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,96-7,99 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,02 Hz, 1H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 2H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,08 (dd, J=8,39, 1,37 Hz, 1H), 5,93 (d, J=14,95 Hz, 1H), 4,39-4,45 (m, 1H), 4,31-4,38 (m, 1H), 4,20 (d, J=14,65 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 498,1 (M+H)+. Exemplo 82 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de metila
[0531] O Exemplo 12d (44,3 mg, 0,100 mmol) e 4-oxobutanoato de metila (58,1 mg, 0,500 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1 mL). A essa suspensão foi adicionado 1M cloreto de titânio (IV) em diclorometano (0,200 mL, 0,200 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 20 horas e dividida com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seco com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 2-4% metanol em diclorometano) de modo a fornecer o composto título (38 mg, 70%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,24 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H) 7,04 - 7,13 (m, 2 H) 6,81 - 7,02 (m, 3 H) 5,03 (t, J=7,63 Hz, 1 H) 4,38 - 4,63 (m, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 3,55 (s, 3 H) 2,93 (s, 3 H) 2,35 - 2,46 (m, 2 H) 1,82 - 2,03 (m, 1 H) 1,34 - 1,61 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 542 (M+H)+. Exemplo 83 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,7,10- pentaazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 83a 5-cloro-N-(2,4-difluorfenil)pirimidin-4-amina Uma mistura de 2,4-difluoranilina (0,433 g, 3,36 mmol), 4,5-dicloropirimidina (0,5 g, 3,36 mmol), carbonato de césio (2,187 g, 6,71 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno- 4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,097 g, 0,168 mmol) e diacetóxi paládio (0,038 g, 0,168 mmol) foi combinada em tolueno (4 mL), vedada, aspergida por 15 minutos com argônio e aquecida a 110°C por 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca (sulfato de sódio anidro), tratada com sílica funcionalizada com 3-mercaptopropil, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 10-50% de acetato de etila em heptanos) forneceu o composto título (0,66 g, 81%). Exemplo 83b 4-(4-((2,4-difluorfenil)amino)pirimidin-5-il)-6-metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 7(6H)-ona
[0532] O Exemplo 83a (0,2 g, 0,828 mmol), Exemplo 1f (0,355 g, 0,828 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,038 g, 0,041 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil- 2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0,041 g, 0,141 mmol) e carbonato de sódio (0,307 g, 2,90 mmol) foram combinados e aspergidos com argônio por 15 minutos. Nesse meio tempo uma solução de 4:1 dioxano/água (4 mL) foi aspergida com nitrogênio por 15 minutos e transferida por seringa para o interior de um recipiente de reação em argônio. A mistura foi agitada por 18 horas a 80°C, resfriada, diluída com 100 mL acetato de etila e 20 mL de água e filtrada através de Celite para remover paládio elementar. As camadas de filtrado foram separadas. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca (sulfato de sódio anidro), tratada com gel de sílica funcionalizado com 3-mercaptopropil, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 0,5-4% metanol em diclorometano) forneceu o composto título (0,272 g, 65%). Exemplo 83c 4-(4-((2,4-difluorfenil)amino)pirimidin-5-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)- ona
[0533] O Exemplo 83b (0,26 g, 0,512 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (0,215 g, 5,12 mmol) foram combinados em dioxano (4 mL) e água (1,333 mL) e aquecidos a 50°C por 18 horas. A mistura foi resfriada, diluída com água e o pH foi ajustado para pH 9 com 1 M HCl. O sólido resultante foi coletado por filtração, enxaguado com água e seco para massa constante fornecendo o composto título (0,171 g, 94%). Exemplo 83d 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,7,10- pentaazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0534] O Exemplo 83c (0,03 g, 0,085 mmol) e aldeído parafórmico (0,025 g, 0,849 mmol) foram combinados em metanol (1,0 mL) e tratados com cloreto de hidrogênio (4M em 1,4-dioxano, 1,0 mL, 4,00 mmol). A mistura foi vedada e aquecida a 130°C por 2 horas em micro-ondas. A mistura foi resfriada, diluída com éter e filtrada para coletar o sal de HCl do composto título (0,0025 g, 7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) δ 12,75 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,40 - 7,52 (m, 3H), 7,17 (t, J = 8,39 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 15,26 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 366 (M+H)+. Exemplo 84 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de (R)-etila
[0535] O Exemplo 34 (13,4 mg, 0,026 mmol) foi submetido à purificação SFC empregando um sistema Berger Instruments PrepSFCTM modificado. Uma versão do manual do sistema Berger foi integrada ao autoamostrador Gilson 232 para injeção de amostra e um pipetador Cavro MiniPrepTM personalizado para coleta de fração em pressão atmosférica (Olson, J.; Pan, J.; Hochlowski, J.; Searle, P.; Blanchard, D. JALA 2002, 7, 69-74). Sapatas de coleta projetadas para o consumidor permitiram a coleta em tubos de 18 x 150 mm e um sistema de lavagem com metanol permite a lavagem das sapatas entre as frações para maximizar a recuperação e evitar contaminação cruzada das frações. O sistema foi controlando usando software SFC ProNToTM (versão 1.5.305.15) e uma aplicação Visual Basic desenvolvida pela Abbott para o autoamostrador e controle do coletor de fração. A pressão foi de 100 bar, temperatura do forno a 35°C e vazão da fase móvel em 40 mL/min. em uma coluna ChiralPak OD-H (21 x 250 mm, 5 mícron). As amostras foram injetadas como soluções em 1,5mL metanol. O sistema SFC de preparação foi controlando usando um software SFC ProNToTM (versão 1.5.305.15) e software personalizado para autoamostrador e controle do coletor de fração. As frações foram coletadas com base no limite de sinal UV e espectrometria de massa on-line Thermo MSQ foi usada para confirmação da massa molecular usando ionização ESI no modo positivo. Os espectros de massa foram adquiridos usando um software Navigator4.0 software e uma interface Visual Basic desenvolvida pela Abbott para comunicar com o software de controle de SFC de modo a prover sólidos brancos (Exemplo 84, 6,5 mg, 48% de rendimento e Exemplo 85 (6,0 mg, 44% de rendimento). O primeiro enantiômero de eluição foi cedido arbitrariamente como o isômero-R (Exemplo 84) e o segundo enantiômero eluindo como o isômero-S (Exemplo 85). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,95- 12,00 (m, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,46 - 6,61 (m, 2H), 6,18 - 6,29 (m, 1H), 4,44 - 4,62 (m, 2H), 3,70 - 4,03 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 0,87 - 1,03 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 510,1 (M+H)+. Exemplo 85 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de (S)-etila 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,95- 12,00 (m, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,46 - 6,61 (m, 2H), 6,18 - 6,29 (m, 1H), 4,44 - 4,62 (m, 2H), 3,70 - 4,03 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 0,87 - 1,03 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 510,1 (M+H)+. Exemplo 86 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 2-metoxietila
[0536] O Exemplo 86 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 53, substituindo carbono cloridrato de 2-metoxietila por carbono cloridrato de 2-etilexila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,78-7,80 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,20-5,30 (m, 1H), 4,49 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,88-4,20 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,33-3,39 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 2,94 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 446,0 (M+H)+. Exemplo 87 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de etila
[0537] O Exemplo 87 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 53, substituindo carbono cloridrato de etila por carbono cloridrato de 2-etilexila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6/D2O) δ 7,78-7,80 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,21-5,27 (m, 1H), 4,49 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,12-4,17 (m, 1H), 3,85-3,99 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,00-1,08 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 416,1 (M+H)+. Exemplo 88 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de pentila
[0538] O Exemplo 88 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 53, substituindo carbono cloridrato de pentila por carbono cloridrato de 2-etilexila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6/D2O) δ 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,22 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,44-4,54 (m, 2H), 4,14 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 11,9, 5,4 Hz, 1H), 3,80-3,87 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,33-1,41 (m, 2H), 1,03-1,18 (m, 4H), 0,75 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 458,1 (M+H)+. Exemplo 89 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 4-clorobutila
[0539] O Exemplo 89 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 53, substituindo carbono cloridrato de 4-clorobutila por carbono cloridrato de 2-etilexila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,23 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,45-4,54 (m, 2H), 4,15 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,93-3,99 (m, 1H), 3,83-3,92 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,47-1,58 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 478,0 (M+H)+. Exemplo 90 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de naftalen-2-il
[0540] O Exemplo 90 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 53, substituindo carbono cloridrato de naftalen-2-il por carbono cloridrato de 2-etilexila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,76-7,88 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 7,55-7,63 (m, 1H), 7,39-7,50 (m, 4H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,33-5,46 (m, 1H), 4,46-4,57 (m, 2H), 4,274,38 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 513,9 (M+H)+. Exemplo 91 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de p-tolila
[0541] O Exemplo 91 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 53, substituindo carbono cloridrato de p-tolila por carbono cloridrato de 2-etilexila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6/D2O) δ 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47-7,54 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,30-5,37 (m, 1H), 4,46-4,56 (m, 2H), 4,22-4,32 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 478,2 (M+H)+. Exemplo 92 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de neopentila
[0542] O Exemplo 92 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 53, substituindo carbono cloridrato de neopentila por carbono cloridrato de 2-etilexila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,23 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,44-4,54 (m, 2H), 4,18 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,27-3,29 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 0,62-0,79 (m, 9H). MS (ESI+) m/z 458,1 (M+H)+. Exemplo 93 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de fenila Exemplo 93 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 53, substituindo carbono cloridrato de fenila por carbono cloridrato de 2-etilexila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6/D2O) δ 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 7,14 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 2H), 5,30-5,39 (m, 1H), 4,46-4,57 (m, 2H), 4,26-4,34 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 464,1 (M+H)+. Exemplo 94 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 4-fluorfenila
[0543] O Exemplo 94 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 53, substituindo carbono cloridrato de4-fluorfenila por carbono cloridrato de 2-etilexila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91-6,96 (m, 2H), 5,31-5,38 (m, 1H), 4,46-4,56 (m, 2H), 4,25-4,34 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 482,0 (M+H)+. Exemplo 95 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 2-metoxifenila
[0544] O Exemplo 95 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 53, substituindo carbono cloridrato de 2-metoxifenila por carbono cloridrato de 2-etilexila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83-6,86 (m, 2H), 5,29-5,36 (m, 1H), 4,45-4,56 (m, 2H), 4,23-4,33 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 494,1 (M+H)+. Exemplo 96 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 2-fluoretila
[0545] O Exemplo 96 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 53, substituindo carbono cloridrato de 2-fluoretila por carbono cloridrato de 2-etilexila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,45-4,55 (m, 3H), 4,34-4,39 (m, 1H), 3,99-4,28 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,94 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 434,0 (M+H)+. Exemplo 97 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 4-metoxifenila
[0546] Exemplo 97 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 53, substituindo carbono cloridrato de 4-metoxifenila por carbono cloridrato de 2-etilexila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46-7,56 (m, 1H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 6,82 (s, 4H), 5,30-5,39 (m, 1H), 4,45-4,56 (m, 2H), 4,21-4,34 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 494,0 (M+H)+. Exemplo 98 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de but-2-in-1-il
[0547] O Exemplo 98 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 53, substituindo carbono cloridrato de but-2-in-1-il por carbono cloridrato de 2-etilexila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,21-5,27 (m, 1H), 4,44-4,55 (m, 4H), 4,13-4,19 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,72 (t, J = 2,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 440,1 (M+H)+. Exemplo 99 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanamida Exemplo 99a Ácido 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanóico
[0548] O Exemplo 82 (375 mg, 0,692 mmol) e hidróxido de lítio (83 mg, 3,5 mmol) foram combinados em uma mistura de dioxano (6 mL) e água (2 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi diluída com água, o pH ajustado para 4 por adição de 1M HCl e extraída por acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seco com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada de modo a fornecer o composto título (365 mg, 100%). Exemplo 99b 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanamida
[0549] O Exemplo 99a (31,7 mg, 0,060 mmol), 2-(6-cloro-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio hexafluorfosfato (V) (49,6 mg, 0,120 mmol) e diisopropiletilamina (0,042 mL, 0,240 mmol) foram combinados em dimetilformamida (1 mL). Essa solução recebeu adição de 0,5M amônia em dioxano (0,240 mL, 0,120 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi dividida com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (10 mM acetato de amônio), 10-100%) de modo a fornecer o composto título (18 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1 H) 7,82 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,22 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H) 7,01 - 7,17 (m, 3 H) 6,86 - 6,99 (m, 2 H) 6,77 (s, 1 H) 5,01 (dd, J=9,00, 5,95 Hz, 1 H) 4,38 - 4,55 (m, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 2,93 (s, 3 H) 2,10 - 2,20 (m, 2 H) 1,87 - 1,98 (m, 1 H) 1,31 - 1,45 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 549 (M+Na)+. Exemplo 100 4-(4-fluorbenzoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0550] O Exemplo 100 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de 4-fluorbenzoila por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,25-7,33 (m, 1H), 7,10 (ddd, J = 13,0, 8,5, 5,9 Hz, 3H), 6,90-7,03 (m, 3H), 5,66-5,88 (m, 1H), 4,33-4,50 (m, 2H), 4,16 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,84 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 466,1 (M+H)+. Exemplo 101 4-(3-metoxipropanoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0551] O Exemplo 101 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de 3-metoxipropanoila por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,86 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, 1H), 5,48-5,61 (m, 1H), 4,52 (q, J = 14,0 Hz, 2H), 3,93-4,01 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,29-3,43 (m, 3H), 3,00 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,33-2,43 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 430,2 (M+H)+. Exemplo 102 4-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0552] O Exemplo 102 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de [1,1'-bifenil]-4-carbonila por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39-7,46 (m, 4H), 7,297,37 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 6,99-7,06 (m, 1H), 5,70-5,94 (m, 1H), 4,42 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,14-4,22 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 424,0 (M+H)+. Exemplo 103 4-(3-ciclopentilpropanoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0553] O Exemplo 103 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de 3-ciclopentilpropanoila cloreto de isobutirila, para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,86 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 22,9, 9,0 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 5,51-5,59 (m, 1H), 4,52 (q, J = 13,6 Hz, 2H), 3,89-3,99 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,83-2,10 (m, 2H), 1,19-1,40 (m, 9H), 0,66-0,80 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 468,2 (M+H)+. Exemplo 104 4-(2-(3-metoxifenil)acetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0554] O Exemplo 104 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de 2-(3-metoxifenil)acetila cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,657,74 (m, 1H), 7,39-7,49 (m, 2H), 7,16-7,30 (m, 2H), 6,52-6,94 (m, 2H), 6,04-6,18 (m, 1H), 5,49-5,61 (m, 1H), 4,45-4,56 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,95 (s, 4H). MS (ESI+) m/z 492,1 (M+H)+. Exemplo 105 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-propionil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0555] Exemplo 105 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de propionila por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,81-7,88 (m, 1H), 7,63-7,69 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 5,51-5,61 (m, 1H), 4,52 (q, J = 13,8 Hz, 2H), 3,91-3,99 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,13 (dq, J = 14,8, 7,3 Hz, 1H), 1,64-1,81 (m, 1H), 0,72-0,87 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 400,1 (M+H)+. Exemplo 106 10-metil-4-(3-metilbutanoil)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0556] O Exemplo 106 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de 3-metilbutanoila por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,81-7,88 (m, 1H), 7,63-7,69 (m, 1H), 7,32-7,47 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, 1H), 5,49-5,62 (m, 1H), 4,47-4,59 (m, 2H), 3,91-3,99 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,90-2,01 (m, 1H), 1,661,81 (m, 1H), 0,63-0,69 (m, 3H), 0,43-0,51 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 428,1 (M+H)+. Exemplo 107 4-(3,3-dimetilbutanoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0557] O Exemplo 107 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de 3,3-dimetilbutanoila por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,85 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,57-5,64 (m, 1H), 3,87-3,97 (m, 1H), 4,52 (q, J = 13,7 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,84-2,01 (m, 2H), 0,69 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 442,2 (M+H)+. Exemplo 108 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(2-fenilacetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0558] O Exemplo 108 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de 2-fenilacetilal por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,69-7,74 (m, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H), 6,93-7,01 (m, 2H), 6,54-6,62 (m, 1H), 5,49-5,57 (m, 1H), 4,46-4,57 (m, 2H), 3,95-4,01 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,96 (s, 5H). MS (ESI+) m/z 462,1 (M+H)+. Exemplo 109 4-benzoil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0559] O Exemplo 109 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de benzoila por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,90-7,96 (m, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,20-7,34 (m, 2H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,92-7,01 (m, 1H), 5,65-5,87 (m, 1H), 4,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,11-4,21 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,82 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 448,0 (M+H)+. Exemplo 110 4-(4-metoxibenzoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0560] O Exemplo 110 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de 4-metoxibenzoila por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,72-5,92 (m, 1H), 4,36-4,49 (m, 2H), 4,12 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 5,3 Hz, 6H), 2,85 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 478,1 (M+H)+. Exemplo 111 4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)-4-oxobutanoato de metila
[0561] O Exemplo 111 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo 4-cloro-4-oxobutanoato de metila por cloreto de isobutirila, para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,85-7,89 (m, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 5,49-5,58 (m, 1H), 4,47-4,58 (m, 2H), 3,93-4,01 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,40-3,44 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,28-2,49 (m, 2H), 1,84-2,00 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 458,1 (M+H)+. Exemplo 112 4-(2,4-difluorbenzoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0562] O Exemplo 112 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de 2,4-difluorbenzoila por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,79 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,29-7,38 (m, 1H), 7,00-7,17 (m, 3H), 6,78-6,95 (m, 2H), 5,74-5,85 (m, 1H), 4,33-4,47 (m, 2H), 4,14-4,24 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 484,1 (M+H)+. Exemplo 113 4-(2-fluorbenzoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0563] O Exemplo 113 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de 2-fluorbenzoila por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,80-7,86 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,17-7,28 (m, 1H), 6,99-7,14 (m, 2H), 6,83-6,99 (m, 2H), 5,72-5,88 (m, 1H), 4,26-4,49 (m, 2H), 4,12-4,25 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 466,0 (M+H)+. Exemplo 114 4-(1-naftoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0564] O Exemplo 114 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de 1-naftoila por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,74-7,81 (m, 1H), 7,66-7,73 (m, 1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,16-7,32 (m, 2H), 6,94-7,07 (m, 2H), 6,84-6,92 (m, 1H), 5,89-6,00 (m, 1H), 4,33-4,61 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,59-2,76 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 498,1 (M+H)+. Exemplo 115 4-(ciclopropanocarbonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0565] Exemplo 115 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de ciclopropanocarbonila por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,83-7,91 (m, 1H), 7,63-7,71 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 1H), 5,53-5,66 (m, 1H), 4,44-4,61 (m, 2H), 3,89-4,05 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,91-1,98 (m, 1H), 1,18-1,32 (m, 1H), 1,04-1,15 (m, 2H), 0,55-0,66 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 412,1 (M+H)+. Exemplo 116 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(3-fenilpropanoil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0566] Exemplo 116 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 54, substituindo cloreto de 3-fenilpropanoila por cloreto de isobutirila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,83 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,97-7,06 (m, 3H), 6,76-6,84 (m, 2H), 5,51-5,63 (m, 1H), 4,51 (q, J = 13,9 Hz, 2H), 3,89-4,01 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,33-2,43 (m, 1H), 2,02-2,14 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 476,2 (M+H)+. Exemplo 117 2-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona
[0567] O Exemplo 12d (0,4 g, 0,902 mmol) e 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) acetaldeído (0,683 g, 3,61 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (9,02 mL) sob nitrogênio , resfriados para 0°C e tratados gota a gota com 1M cloreto de titânio (IV) em diclorometano (3,61 mL, 3,61 mmol) de modo a fornecer uma solução vermelha opaca. A solução foi agitada por 72 horas a temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 0,5-5% metanol em diclorometano) forneceu o composto título como um pó amarelo (0,45 g, 81%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,81 - 7,86 (m, 4H), 7,76 (s, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1H), 7,09 - 7,15 (m, 1H) 6,99 - 7,05 (m, 1H), 6,96 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 9,92, 5,34 Hz, 1H), 4,51 - 4,56 (m, 1H), 4,44 - 4,48 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 13,28, 5,34 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,52 (dd, J = 13,28, 10,22 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+. Exemplo 118 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N-metilpropanamida
[0568] O Exemplo 118 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 99b, substituindo metanamina por amônia. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (10 mM acetato de amônio), 20-100%) forneceu o composto título (22 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (d, J=1,22 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,77 (q, J=4,48 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,22 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H) 7,02 - 7,12 (m, 3 H) 6,87 - 7,00 (m, 2 H) 5,00 (dd, J=9,00, 5,95 Hz, 1 H) 4,33 - 4,58 (m, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 2,93 (s, 3 H) 2,55 (d, J=4,58 Hz, 3 H) 2,07 - 2,22 (m, 2 H) 1,83 - 2,00 (m, 1 H) 1,31 - 1,48 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 563 (M+Na)+. Exemplo 119 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N,N-dimetilpropanamida
[0569] O Exemplo 119 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 99b, substituindo dimetilamina por amônia. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (10 mM acetato de amônio), 20-100%) forneceu o composto título (24 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1 H) 7,83 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,22 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H) 7,13 - 7,20 (m, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 7,02 - 7,10 (m, 1 H) 6,97 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 6,88 - 6,96 (m, 1 H) 5,03 - 5,12 (m, 1 H) 4,37 - 4,57 (m, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 2,94 (s, 3 H) 2,87 (s, 3 H) 2,80 (s, 3 H) 2,28 - 2,46 (m, 2 H) 1,85 - 1,95 (m, 1 H) 1,37 - 1,52 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 577 (M+Na)+. Exemplo 120 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-morfolino-3-oxopropil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0570] O Exemplo 120 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 99b, substituindo morfolina por amônia. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (10 mM acetato de amônio), 20-100%) forneceu o composto título (28 mg, 78%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1 H) 7,83 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,22 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H) 7,03 - 7,16 (m, 3 H) 6,99 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 6,88 - 6,94 (m, 1 H) 5,08 (t, J=7,63 Hz, 1 H) 4,39 - 4,57 (m, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 3,37 - 3,55 (m, 8 H) 2,94 (s, 3 H) 2,40 - 2,48 (m, 1 H) 2,29 - 2,39 (m, 1 H) 1,84 - 1,94 (m, 1 H) 1,38 - 1,55 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 619 (M+Na)+. Exemplo 121 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)propanamida
[0571] O Exemplo 121 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 99b, substituindo tetraidro-2H-piran-4-amina for amônia. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (10 mM acetato de amônio), 20-100%) forneceu o composto título (28 mg, 76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1 H) 7,86 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,22 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H) 7,02 - 7,13 (m, 3 H) 6,87 - 6,98 (m, 2 H) 5,00 (dd, J=9,16, 5,80 Hz, 1 H) 4,36 - 4,57 (m, 2 H) 3,70 - 3,85 (m, 3 H) 3,64 (s, 3 H) 2,93 (s, 3 H) 2,16 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 1,89 - 2,00 (m, 1 H) 1,58 - 1,73 (m, 2 H) 1,27 - 1,45 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z 633 (M+Na)+. Exemplo 122 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N'-metil-N'-fenilpropanoidrazida
[0572] O Exemplo 122 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 99b, substituindo 1-metil-1-fenilidrazina por amônia. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (10 mM acetato de amônio), 30-100%) forneceu o composto título (20 mg, 53%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 9,95 (s, 1 H) 7,85 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,25 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H) 7,13 - 7,19 (m, 3 H) 6,97 - 7,12 (m, 3 H) 6,83 - 6,92 (m, 1 H) 6,64 - 6,75 (m, 3 H) 5,05 (dd, J=8,85, 6,10 Hz, 1 H) 4,39 - 4,56 (m, 2 H) 3,65 (s, 3 H) 3,05 (s, 3 H) 2,93 (s, 3 H) 2,22 - 2,32 (m, 2 H) 1,92 - 2,01 (m, 1 H) 1,43 - 1,54 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 654 (M+Na)+. Exemplo 123 N-benzil-3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanamida
[0573] O Exemplo 123 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 99b, substituindo fenilmetanamina por amônia. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (10 mM acetato de amônio), 30-100%) forneceu o composto título (26 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 8,39 (t, J=5,95 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,27 - 7,33 (m, 2 H) 7,19 - 7,25 (m, 4 H) 7,02 - 7,11 (m, 3 H) 6,97 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 6,81 - 6,92 (m, 1 H) 5,02 (dd, J=9,00, 5,95 Hz, 1 H) 4,38 - 4,57 (m, 2 H) 4,25 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 2,93 (s, 3 H) 2,25 (t, J=7,48 Hz, 2 H) 1,91 - 2,02 (m, 1 H) 1,35 - 1,56 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 639 (M+Na)+. Exemplo 124 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N-(1,1-dioxidotetraidrotiofen-3-il)propanamida
[0574] O Exemplo 124 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 99b, substituindo 3-aminotetraidrotiofeno 1,1-dióxido por amônia. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (10 mM acetato de amônio), 20-100%) forneceu o composto título (27 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1 H) 8,31 (dd, J=6,71, 3,66 Hz, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,22 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H) 7,01 - 7,13 (m, 3 H) 6,88 - 6,98 (m, 2 H) 4,95 - 5,05 (m, 1 H) 4,38 - 4,55 (m, 3 H) 3,64 (s, 3 H) 3,36 - 3,44 (m, 1 H) 3,23 - 3,29 (m, 1 H) 3,06 - 3,18 (m, 1 H) 2,93 (s, 3 H) 2,78 - 2,92 (m, 1 H) 2,27 - 2,40 (m, 1 H) 2,14 - 2,24 (m, 2 H) 1,87 - 2,05 (m, 2 H) 1,37 - 1,51 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 667 (M+Na)+. Exemplo 125 4-(3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoil)piperazina-1-carboxilato de t- butila
[0575] O Exemplo 125 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 99b, substituindo piperazina-1-carboxilato de t-butila por amônia. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (10 mM acetato de amônio), 30-100%) forneceu o composto título (46 mg, 74%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,23 (dd, J=8,24, 1,53 Hz, 1 H) 7,11 - 7,19 (m, 2 H) 7,03 - 7,11 (m, 1 H) 6,98 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 6,87 - 6,95 (m, 1 H) 5,08 (t, J=7,63 Hz, 1 H) 4,39 - 4,56 (m, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 3,38 - 3,44 (m, 2 H) 3,24 - 3,30 (m, 6 H) 2,93 (s, 3 H) 2,32 - 2,46 (m, 2 H) 1,84 - 1,98 (m, 1 H) 1,43 - 1,52 (m, 1 H) 1,40 (s, 9 H). MS (ESI+) m/z 696 (M+H)+. Exemplo 126 4-(3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanamido)piperidina-1-carboxilato de t-butila
[0576] O Exemplo 126 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 99b, substituindo 4-aminopiperidina-1-carboxilato de t- butila por amônia. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (10 mM acetato de amônio), 30-100%) forneceu o composto título (48 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 7,80 - 7,85 (m, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 7,22 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H) 7,02 - 7,13 (m, 3 H) 6,88 - 6,98 (m, 2 H) 5,00 (dd, J=9,16, 6,10 Hz, 1 H) 4,34 - 4,55 (m, 2 H) 3,76 - 3,86 (m, 2 H) 3,68 - 3,75 (m, 1 H) 3,64 (s, 3 H) 2,93 (s, 3 H) 2,73 - 2,88 (m, 2 H) 2,15 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 1,88 - 1,99 (m, 1 H) 1,61 - 1,73 (m, 2 H) 1,34 - 1,48 (m, 10 H) 1,11 - 1,27 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 732 (M+Na)+. Exemplo 127 4-(4-clorofenil)-N-etil-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida Exemplo 127a 2-bromo-N-(4-clorofenil)anilina
[0577] O Exemplo 127a foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 58h, substituindo 2-bromoanilina pelo Exemplo 58g, para prover o composto título. Exemplo 127b 1-benzil-4-(2-((4-clorofenil)amino)fenil)-6-metil-7-oxo-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3- c]piridina-2-carboxilato de etila
[0578] O Exemplo 127b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 5d, substituindo o Exemplo 127a pelo Exemplo 5c e Exemplo 58f pelo Exemplo 1f, respectivamente, para prover o composto título. Exemplo 127c 4-(2-((4-clorofenil)amino)fenil)-6-metil-7-oxo-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2- carboxilato de etila
[0579] O Exemplo 127c foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 58j, substituindo o Exemplo 127b pelo Exemplo 58i, para prover o composto título. Exemplo 127d 4-(4-clorofenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxilato de etila
[0580] O Exemplo 127d foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 58k, substituindo o Exemplo 127c pelo Exemplo 58j, para prover o composto título. Exemplo 127e 4-(4-clorofenil)-N-etil-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida
[0581] Uma mistura do Exemplo 127d (150 mg, 0,346 mmol) e etanamina (25% em etanol peso/peso) (5 mL, 0,832 mmol) foi vedada e aquecida a 78°C por 2 dias. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), gradiente de 0100%) de modo a fornecer o composto título (18 mg, 0,042 mmol, 12,03% de rendimento) como um sólido pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12,37 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,69 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 1,32 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 433,0 (M+H)+ Exemplo 128 Acetato de 6-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)hexila
[0582] Acetato de 7-oxo-heptila (0,155 g, 0,902 mmol) e Exemplo 12d (0,1 g, 0,225 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (2,255 mL) sob nitrogênio a 5°C e tratados gota a gota com 1 M cloreto de titânio (IV) em diclorometano (0,676 mL, 0,676 mmol) de modo a fornecer uma mistura de reação vermelho forte. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 0,5-4% metanol em diclorometano) forneceu o composto título (0,108 g, 80%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,04 - 7,10 (m, 1H), 6,98 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 5,00 (t, J = 6,56 Hz, 1H), 4,40 - 4,56 (m, 2H), 3,92 (t, J = 6,56 Hz, 2H) 3,64 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,09 - 1,67 (m, 10H). MS (ESI+) m/z 598 (M+H)+. Exemplo 129 3-(aminometil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0583] O Exemplo 117 (0,45 g, 0,732 mmol) e hidrato de hidrazina (0,733 g, 14,64 mmol) foram combinados em etanol (14,64 mL) e agitados ao refluxo por 2 horas. A solução foi deixada resfriar para temperatura ambiente e o solido branco resultante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado ao resíduo. Purificação do resíduo por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/10mM acetato de amônio em água, 1 gradiente de 0-100%) forneceu o composto título (0,280 mg, 80%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 7,82 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 8,09, 1,98 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,00 - 7,06 (m, 2H), 6,89 - 6,95 (m, 1H), 5,02 (dd, J = 8,24, 6,41 Hz, 1H), 4,41 - 4,55 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,69 (dd, J = 12,97, 8,70 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 12,97, 6,26 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 485 (M+H)+. Exemplo 130 N-((((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)amino)(dimetilamino)metileno)-N- metilmetanamínio
[0584] O Exemplo 129 (0,03 g, 0,062 mmol), N-((((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7- ((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3- il)metil)amino)(dimetilamino)metileno)-N-metilmetanamínio (HCTU, 0,033 g, 0,080 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,032 mL, 0,186 mmol) foram combinados em DMF (0,619 mL). A mistura recebeu adição de ácido acético (10,63 μL, 0,186 mmol) e a mistura foi agitada por 1 hora e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/0,1% TFA em água, 1 gradiente de 0-100%) forneceu o composto título como um sal de trifluoracetato (0,03 g, 78%). 1H NMR (500 MHz, PIRIDINA-d6) δ 13,11 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 6,82 - 6,89 (m, 1H), 6,74 - 6,79 (m, 1H), 5,95 - 6,00 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,73 (dd, J = 13,48, 8,71 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 13,48, 6,33 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,77 (s, 12H). MS (ESI+) m/z 583 (M)+. Exemplo 131 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-oxo-3-(piperazin-1- il)propil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0585] A uma mistura do Exemplo 125 (40 mg, 0,057 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (0,50 mL, 6,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e concentrada. Ao resíduo foi adicionada água, o pH foi ajustado para 7 por adição de bicarbonato de sódio aquoso, saturado e a mistura foi sonicada por 5 minutos, filtrada, lavada com água e seca para prover o composto título (18 mg, 53%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1 H) 7,83 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,22 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H) 7,03 - 7,18 (m, 3 H) 6,97 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 6,87 - 6,94 (m, 1 H) 5,08 (t, J=7,63 Hz, 1 H) 4,39 - 4,60 (m, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 3,18 - 3,25 (m, 2 H) 2,94 (s, 3 H) 2,55 - 2,61 (m, 4 H) 2,27 - 2,46 (m, 3 H) 1,83 - 1,94 (m, 1 H) 1,38 - 1,57 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 596 (M+H)+. Exemplo 132 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N-(piperidin-4-il)propanamida
[0586] A uma mistura do Exemplo 126 (42 mg, 0,059 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (0,50 mL, 6,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (10 mM acetato de amônio), 2 gradiente de 0-100%) para prover o composto título (15 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 - 7,86 (m, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 7,22 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H) 7,01 - 7,13 (m, 3 H) 6,85 - 6,99 (m, 2 H) 5,00 (dd, J=9,16, 6,10 Hz, 1 H) 4,38 - 4,56 (m, 2 H) 3,57 - 3,67 (m, 4 H) 3,39 - 3,52 (m, 1 H) 2,90 - 2,99 (m, 5 H) 2,51 - 2,58 (m, 2 H) 2,15 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 1,89 - 1,97 (m, 1 H) 1,62 - 1,72 (m, 2 H) 1,36 - 1,46 (m, 1 H) 1,20 - 1,35 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+. Exemplo 133 Diacetato de 4-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)butano-1,2-diila Diacetato de 5-Oxopentano-1,2-diila (0,182 g, 0,902 mmol) e o Exemplo 12d (0,1 g, 0,225 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (2,2 mL) sob nitrogênio a 5°C e tratados em gotas com 1 M cloreto de titânio (IV) em tolueno (0,676 mL, 0,676 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/0,1% TFA em água, 10-100% gradiente) forneceu o composto título (0,038 g, 26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 7,83 - 7,87 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 6,96 - 7,18 (m, 3H), 6,69 - 6,87 (m, 2H), 5,01 (t, J = 6,71 Hz, 1H), 4,78 - 4,92 (m, 1H), 4,40 - 4,56 (m, 2H), 3,85 - 4,08 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,30 - 1,79 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 628 (M+H)+. Exemplo 134 5-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)pentanoato de metila
[0587] 6-Oxohexanoato de metila (0,130 g, 0,902 mmol) e Exemplo 12d (0,1 g, 0,225 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (2,3 mL) sob nitrogênio a 5°C e tratados em gotas com 1 M cloreto de titânio (IV) (0,676 mL, 0,676 mmol) em diclorometano. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/0,1% TFA em água, 10-100% gradiente) forneceu o composto título (0,069 g, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,03 - 7,11 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 6,76 - 6,88 (m, 2H), 4,99 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 4,42 - 4,55 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,19 (t, J = 6,71 Hz, 2H), 1,21 - 1,66 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 570 (M+H)+. Exemplo 135 (2-(((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)amino)-2-oxoetil)carbamato de t- butila
[0588] Ácido 2-((t-butoxicarbonil)amino) acético (0,022 g, 0,124 mmol), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,032 mL, 0,186 mmol) e 2-(6-cloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio hexafluorfosfato (V) (HCTU, 0,028 g, 0,068 mmol) foram combinados em N,N-dimetilformamida (0,619 mL) e agitados a temperatura ambiente por 15 minutos. Essa solução recebeu adição em gotas de uma solução do Exemplo 129 (0,03 g, 0,062 mmol) dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,619 mL). A mistura de reação foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/10mM acetato de amônio em água, 10-100% gradiente) forneceu o composto título (0,02 g, 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,81 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,33 - 7,46 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 - 7,09 (m, 4H), 5,20 (dd, J = 8,39, 6,26 Hz, 1H), 4,39 - 4,53 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,53 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,82 - 2,91 (m, 2H), 2,48 - 2,51 (m, 9H). MS (ESI+) m/z 640 (M+H)+. Exemplo 136 4-(2,4-difluorfenil)-3-(6-hidroxiexil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0589] O produto do Exemplo 128 (0,08 g, 0,134 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (0,056 g, 1,339 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1,785 mL)/água (0,892 mL) e a mistura de reação foi agitada por 2 horas a 50°C. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água e o pH foi ajustado para 7 por adição cuidadosa de 1 M HCl aquoso. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/0,1% TFA em água, 10-100% gradiente) forneceu o composto título (0,05 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 7,84 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,09, 1,98 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 6,78 - 6,89 (m, 2H), 5,00 (t, J = 7,17 Hz, 1H), 4,41 - 4,54 (m, 2H), 4,32 (t, J = 6,56 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,31 (t, J = 6,56 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,20 - 1,67 (m, 10H). MS (ESI+) m/z 556 (M+H)+. Exemplo 137 N-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)benzamida
[0590] O produto do Exemplo 129 (0,03 g, 0,062 mmol), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,216 mL, 1,238 mmol) e cloreto de benzoila (0,036 mL, 0,310 mmol) foram combinados em N,N-dimetilformamida (1,238 mL) com aquecimento a 50°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/0,1% TFA em água, 10-100% gradiente) forneceu o composto título (0,023g, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,55 (t, J = 5,49 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,44 - 7,56 (m, 4H), 7,21 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 6,99 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 9,61, 5,34 Hz, 1H), 4,40 - 4,55 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,96 - 3,06 (m, 2H), 2,94 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 589 (M+H)+. Exemplo 138 1-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)-3-fenilureia
[0591] O produto do Exemplo 129 (0,03 g, 0,062 mmol), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,054 mL, 0,310 mmol) e isocianato de fenila (6,77 μL, 0,062 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1,238 mL) e agitados por 30 minutos a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/0,1% TFA em água, 10-100% gradiente) de modo a fornecer o composto título (0,021 g, 56%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,17 - 7,28 (m, 4H), 7,15 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,03 - 7,11 (m, 2H), 6,88 - 6,98 (m, 2H), 6,12 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 5,25 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 4,42 - 4,56 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,22 - 3,31 (m, 1H), 3,00 - 3,08 (m, 1H), 2,94 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 602 (M+H)+. Exemplo 139 2-amino-N-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)acetamida
[0592] O produto do Exemplo 135 (0,01 g, 0,016 mmol) em uma mistura de diclorometano (2 mL)/TFA (1,0 mL) foi agitado a temperatura ambiente por 1 hora, concentrado e azeotropado três vezes com tolueno de modo a fornecer o composto título como o sal de TFA (0,01 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 5,80 Hz, 1H), 8,00 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,92 - 7,40 (m, 5H) 5,18 (dd, J = 9,16, 5,49 Hz, 1H), 4,40 - 4,55 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,43 - 3,67 (m, 4H), 2,94 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 542 (M+H)+. Exemplo 140 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3,4-diidroxybutil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona O produto do Exemplo 133 (0,038 g, 0,061 mmol) e hidróxido de lítio (0,029 g, 1,211 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1,614 mL)/água (0,807 mL) e agitados por 2 horas a 50°C. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água e o pH foi ajustado para 7 por adição cuidadosa de 1 M HCl aquoso. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada de modo a fornecer o composto título (0,028 g, 85%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 5,04, 2,59 Hz, 1H), 7,03 - 7,09 (m, 1H), 6,84 - 6,99 (m, 3H), 4,97 - 5,04 (m, 1H), 4,43 - 4,53 (m, 2H), 4,34 - 4,41 (m, J = 13,28, 1,98 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,10 - 3,30 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,19 - 1,86 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+. Exemplo 141 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida Exemplo 141a 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila
[0593] O Exemplo 141a foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 82, substituindo glioxalato de etila por 4- oxobutanoato de metila, para prover o composto título como um sólido branco. Exemplo 141b Ácido 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxílico
[0594] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 141a (0,6446 g, 1,222 mmol), dioxano (9,16 mL) e água (3,05 mL) de modo a fornecer uma solução amarela. Hidrato hidróxido de lítio (0,256 g, 6,11 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente for 72 horas. A mistura de reação foi saturada com 1N HCl. A suspensão resultante foi agitada por 15 minutos e filtrada. O sólido foi enxaguado com água, seco por toda noite a temperatura ambiente e então seco em um forno a vácuo a 60°C por 72 horas para prover o composto títulos como um sólido amarelo (0,5521 g, 90% de rendimento). Exemplo 141c 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0595] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 141b (0,0473 g, 0,095 mmol) e diclorometano (1,894 mL) de modo a fornecer uma solução castanha. Dicloreto de oxalila (0,021 mL, 0,237 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,733 μL, 9,47 μmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e então resfriada para 0°C. Hidróxido de amônio (0,186 mL, 4,73 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 15 minutos e agitada a temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. A mistura de reação foi purificada por HPLC (Phenomenex Luna C8(2) 5 μm 100Â coluna AXIA (30 mm x 75 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% ácido trifluoracético em água (B) foi empregado, a uma vazão de 50mL/min. (0-0,5 min. 10% A, 0,5-7,0 min. gradiente linear 10-95% A, 7,0-10,0 min. 95% A, 10,0-12,0 min. gradiente linear 95-10% A). As amostras foram injetadas em 1,5 mL DMSO:metanol (1:1).)) para prover o composto título como um sólido branco (7,0 mg, 15% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) δ 11,96 - 12,01 (m, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 - 7,59 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,10 - 7,16 (m, 2H), 6,93 - 7,11 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (bs, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,36 - 4,50 (m, 2H), 2,91 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 499,1 (M+H)+. Exemplo 142 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3-hydroxypropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0596] A uma solução do Exemplo 82 (542 mg, 1,00 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado 1,0 M hidreto de lítio alumínio em tetraidrofurano (1,00 mL, 1,00 mmol) em gotas a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e saturada por adição de água (0,04 mL), 15% hidróxido de sódio aquoso (0,04 mL) e água (0,12 mL). A mistura resultante foi agitada por 20 minutos, diluída com acetato de etila, filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo foi triturado com diclorometano para prover o composto título (413 mg, 80%). 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11,86 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 5,05 - 4,98 (m, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 2H), 4,36 (s, br, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 1,61 - 1,54 (m, 1H), 1,50 - 1,42 (m, 1H), 1,34 - 1,25 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+. Exemplo 143 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-fenoxipropil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0597] O Exemplo 142 (31 mg, 0,060 mmol), fenol (8,5 mg, 0,090 mmol) e trifenilfosfina (23,6 mg, 0,0900 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (0,1 mL) e sonicados por 5 minutos. A essa mistura de reação foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (0,017 mL, 0,090 mmol) e a mistura foi sonicada por 6 horas. A mistura de reação foi dividida com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 2-4% metanol em diclorometano). O material resultante da cromatografia flash foi triturado com 10% diclorometano em heptanos para prover o composto título (18 mg, 51%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 4H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 - 6,77 (m, 5H), 5,13 - 5,05 (m, 1H), 4,54 — 4,42 (m, 2H), 3,89 (s, br, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 2H), 1,49 - 1,40 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 590 (M+H)+. Exemplo 144 (S)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-fenoxipropil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0598] O produto do Exemplo 143 foi purificado por cromatografia quiral sobre uma coluna Chiralpak IB, eluindo com a 4:6 mistura de metanol/dióxido de carbono. As frações contendo o primeiro enantiômero eluído foram coletadas e concentradas. O composto foi designado aleatoriamente como o enantiômero (S). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 5H), 5,09 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,55 - 4,42 (m, 2H), 3,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,83 - 1,72 (m, 2H), 1,49 - 1,38 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 590 (M+H)+. Exemplo 145 (R)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-fenoxipropil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0599] O produto do Exemplo 143 foi purificado por cromatografia quiral sobre uma coluna Chiralpak IB eluindo com a 4:6 mistura de metanol/dióxido de carbono. As frações contendo o segundo enantiômero eluído foram coletadas e concentradas. O composto foi designado aleatoriamente como o enantiômero (R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 - 6,80 (m, 5H), 5,09 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,55 - 4,42 (m, 2H), 3,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,95 - 1,84 (m, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 2H), 1,49 - 1,39 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 590 (M+H)+. Exemplo 146 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 146a Ácido 4-(4-clorofenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxílico
[0600] O Exemplo 146a foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 58l, substituindo o Exemplo 127d pelo Exemplo 58k para prover o composto título. Exemplo 146b 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0601] À solução do Exemplo 146a (0,12 g, 0,296 mmol) em diclorometano anidro (5 mL) foram adicionados cloreto de oxalila (0,052 mL, 0,591 mmol) e dimetilformamida (1,1 μL, 0,015 mmol) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a secura e então seca a vácuo por 2 horas. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (5 mL) e foi tratado com 1-metilpiperazina (0,118 g, 1,183 mmol) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação foi concentrada de modo a fornecer o composto título bruto, que foi empregado na próxima reação sem purificação adicional. Exemplo 146c 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0602] A uma solução do Exemplo 146b (100 mg, 0,133 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 mL) foram adicionados BH3.tetraidrofurano (1,332 mL, 1,332 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 65°C por 3 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi saturada com etanol (1 mL) e então concentrada. 3N HCl (2 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 78°C por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e 5 N NaOH (2 mL) foi adicionado. A mistura foi então extraída com diclorometano (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,01N carbonato de amônio), 25-55% gradiente) de modo a fornecer o composto título (22 mg, 0,044 mmol, 33% de rendimento) como sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,37 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,69 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 1,32 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 433,0 (M+H)+. Exemplo 147 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3-metoxipropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 147a Metanossulfonato de 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11- oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propila
[0603] O Exemplo 142 (103 mg, 0,200 mmol), cloreto de etanossulfonila (0,023 mL, 0,30 mmol) e trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol) foram combinados em N,N- dimetilformamida (2 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 20 horas. A essa mistura de reação foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,023 mL, 0,30 mmol) e trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por mais 20 horas. A mistura de reação foi dividida com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para prover o composto título em rendimento quantitativo. Exemplo 147b 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3-metoxipropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0604] O Exemplo 147a (35,5 mg, 0,0600 mmol) e 25% metóxido de sódio em metanol (0,027 mL, 0,12 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 2 horas, resfriada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 2-4% metanol em diclorometano) para prover o composto título (10 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 5,07 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,59 - 4,48 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,29 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,82 - 1,67 (m, 2H), 1,65 - 1,54 (m, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 528 (M+H)+. Exemplo 148 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3-etoxipropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0605] O Exemplo 148 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 147b, substituindo 21% etóxido de sódio em etanol por 25% metóxido de sódio em metanol, para prover o composto título (16 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 2H), 5,08 - 4,97 (m, 1H), 4,55 - 4,43 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,34 - 3,25 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 1,72 - 1,60 (m, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 1H), 1,38 - 1,25 (m, 1H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 542 (M+H)+. Exemplo 149 4-isobutil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0606] Um frasco de 4 mL foi carregado com o Exemplo 5f (20 mg, 0,058 mmol), isobutiraldeído (8,36 mg, 0,116 mmol), ácido acético (0,100 mL, 1,747 mmol) e dicloroetano (2,0 mL). O frasco foi vedado e a mistura foi aquecida a 80°C por 1 hora. Essa mistura recebeu adição de cianoboroidreto de sódio suportado em sílica (200 mg, 0,89 mmol/g, 0,178 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C por 4 horas. Quando do resfriamento, a mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), 0-100% gradiente) de modo a fornecer o composto título (16,4 mg, 71%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25 (p, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,76 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,62 (dt, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 0,69 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 400,1 (M+H)+. Exemplo 150 4-((1-etilpiperidin-3-il)metil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0607] O Exemplo 150 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 1-etilpiperidina-3-carbaldeído por isobutilaldeído para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,24 (dt, J = 17,1, 5,0 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,08 (t, J = 15,9 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,19 (d, J = 54,0 Hz, 2H), 3,06-2,66 (m, 7H), 2,63 (s, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,95-1,35 (m, 4H), 0,93 (s, 4H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H)+. Exemplo 151 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(tetraidro-2H-piran-4-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0608] Exemplo 151 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo diidro-2H-piran-4(3H)-ona por isobutilaldeído para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,27-7,17 (m, 3H), 4,48-4,39 (s, 2H), 3,754,3 (m, 2H) 3,73-3,64 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,00 (dd, J = 11,7, 2,3 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,85-2,77 (m, 1H), 1,80-1,55 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H)+. MS (ESI+) m/z 428,1 (M+H)+. Exemplo 152 4-((2,2-dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)metil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0609] Exemplo 152 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 2,2-dimetiltetraidro-2H-piran-4- carbaldeído por isobutilaldeído para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,28-7,13 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,57 (d, J = 16,4 Hz, 3H), 3,45 (dd, J = 11,3, 4,4 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,83-2,66 (m, 2H), 1,78 (s, 1H), 1,39 (dd, J = 26,2, 11,8 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,91-0,47 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 470,1 (M+H)+. Exemplo 153 4-(4-etoxibutan-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0610] Exemplo 153 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 4-etoxibutan-2-ona por isobutilaldeído para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,20 (d, J = 18,5 Hz, 3H), 4,41 (s, 2H), 4,37-4,14 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,54-2,95 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 1,63 (dd, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H), 1,51-1,41 (m, 1H), 1,06 (s, 3H), 0,84 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 444,1 (M+H)+. Exemplo 154 N-(2-cianoetil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0611] Uma solução mestra do Exemplo 141b e diiospropiletila amina (0,13 M e 0,38 M em N,N-dimetilacetamida, respectivamente, 224 μL, 0,03 mmol 3- aminopropanonitrila (1,0 equivalente) e 0,09 mmol diiospropiletila amina (3,0 equivalentes)), HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridinio 3-óxi hexafluorfosfato), (0,2 M em N,N-dimetilacetamida, 224 μL, 0,045 mmol, 1,5 equivalentes) e 3-aminopropanonitrila (0,40 M em N,N-dimetilacetamida, 113 μL, 0,045 mmol, 1,5 equivalentes) foram aspirados de seus respectivos frascos, misturados através de um tubo de mistura de perfluoralcoxi (0,2 mm diâmetro interno) e carregados em um circuito de injeção. Um segmento de reação foi injetado no interior do reator de fluxo (bobina Hastelloy, 0,75 mm diâmetro interno, 1,8 mL volume interno) ajustado a 100°C e passado através do reator a 180 μL min-1 (tempo de residência de 10 minutos). Após deixar o reator, a mistura de reação foi carregada diretamente ao interior do circuito de injeção e purificada HPLC de preparação (Phenomenex Luna C8(2) 5 μm 100Â coluna AXIA (30 mm x 75 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% ácido trifluoracético em água (B) foi empregado, a uma vazão de 50 mL/min. (0-0,5 min. 10% A, 0,5-7,0 min. gradiente linear 10-95% A, 7,0-10,0 min. 95% A, 10,0-12,0 min. gradiente linear 95-10% A). As amostras foram injetadas em 1,5 mL DMSO:metanol (1:1)) para prover o composto título (12,6 mg, 76% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51 - 7,67 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,98 - 7,08 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,38 - 4,51 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,14 (ddd, J = 13,3, 7,3, 6,0 Hz, 1H), 2,94 - 3,05 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,96 - 2,16 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 551,7 (M+H)+. Exemplo 155 2-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamido)acetato de metila
[0612] O Exemplo 155 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 154, substituindo 2-aminoacetato de metila por 3- aminopropanonitrila, para prover o composto título (12,7 mg, 74% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51 - 7,61 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,99 - 7,09 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,38 - 4,49 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,90 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 571,0 (M+H)+. Exemplo 156 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-fenetil-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0613] O Exemplo 156 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 154, substituindo 2-feniletanamina por 3- aminopropanonitrila, para prover o composto título (15,4 mg, 85% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,09 - 7,22 (m, 4H), 6,98 - 7,10 (m, 2H), 6,97 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 6,93 - 6,97 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,47 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,12 (ddd, J = 12,8, 8,8, 5,8 Hz, 1H), 2,87 - 2,99 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,32 (ddd, J = 13,6, 8,2, 5,6 Hz, 1H), 2,15 - 2,26 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 603,0 (M+H)+. Exemplo 157 N-butil-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0614] O Exemplo 157 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 154, substituindo butan-1-amina por 3- aminopropanonitrila, para prover o composto título (13,8 mg, 83% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 - 7,68 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 6,98 - 7,08 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,36 - 4,50 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,72 (dd, J = 11,6, 4,9 Hz, 1H), 0,81 - 1,02 (m, 4H), 0,66 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 555,1 (M+H)+. Exemplo 158 N-cicloexil-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0615] O Exemplo 158 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 154, substituindo cicloexanamina por 3- aminopropanonitrila, para prover o composto título (13,1 mg, 75% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,48 - 7,58 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,97 -7,09 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 25,9, 8,2 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,36 - 4,51 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,24 - 3,36 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 1,85 (s, 1H), 1,34 - 1,55 (m, 4H), 0,86 - 1,19 (m, 5H), 0,70 - 0,85 (m, 1H). ). MS (ESI+) m/z 581,0 (M+H)+. Exemplo 159 N-benzil-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0616] O Exemplo 159 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 154, substituindo fenilmetanamina por 3- aminopropanonitrila, para prover o composto título (13,2 mg, 75% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,66 - 7,80 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,09 - 6,99 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 - 6,73 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 4,44 - 4,57 (m, 2H), 4,27 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,94 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 589,0 (M+H)+. Exemplo 160 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-(3-fenilpropil)- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0617] O Exemplo 160 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 154, substituindo 3-fenilpropan-1-amina por 3- aminopropanonitrila, para prover o composto título (10,77 mg, 58% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,61 - 7,73 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,17 - 7,26 (m, 3H), 7,09 - 7,17 (m, 2H), 6,97 - 7,07 (m, 4H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,32 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,18 - 4,26 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,85 - 3,03 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,65 - 2,76 (m, 1H), 2,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,20 - 1,34 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 617,0 (M+H)+. Exemplo 161 4-(2,4-difluorfenil)-N-isobutil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0618] O Exemplo 161 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 154, substituindo 2-metilpropan-1-amina por 3- aminopropanonitrila, para prover o composto título (12,7 mg, 76% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,72 - 7,76 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 15,1, 9,1 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 2H), 6,98 - 7,09 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,34 - 4,42 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,83 (dd, J = 12,8, 7,7 Hz, 1H), 1,84 (s, 2H), 1,27 (dt, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 0,47 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 555,1 (M+H)+. Exemplo 162 4-(2,4-difluorfenil)-N-(2-hydroxyetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0619] O Exemplo 162 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 154, substituindo 2-aminoetanol por 3- aminopropanonitrila, para prover o composto título (11,7 mg, 72% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 - 7,65 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,98 - 7,08 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,37 - 4,52 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,86 - 3,08 (m, 7H). MS (ESI+) m/z 543,0 (M+H)+. Exemplo 163 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-N-(oxazol-4-ilmetil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0620] O Exemplo 163 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 154, substituindo oxazol-4-ilmetanamina por 3- aminopropanonitrila, para prover o composto título (7,2 mg, 41% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 8,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,96 - 7,10 (m, 3H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,38 - 4,52 (m, 2H), 3,84 - 4,07 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,92 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 580,0 (M+H)+. Exemplo 164 N-(ciclopropilmetil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0621] O Exemplo 164 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 154, substituindo ciclopropilmetanamina por 3- aminopropanonitrila, para prover o composto título (13,8 mg, 83% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,97 - 7,08 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,37 - 4,50 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,78 - 2,87 (m, 1H), 2,60 - 2,73 (m, 1H), 0,42 - 0,52 (m, 1H), 0,05 - 0,18 (m, 2H), -0,21 - -0,14 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 553,0 (M+H)+. Exemplo 165 4-(2,4-difluorfenil)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11- oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0622] O Exemplo 165 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 154, substituindo 1-amino-2-metilpropan-2-ol por 3- aminopropanonitrila, para prover o composto título (12,2 mg, 71% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,73 - 7,77 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 12,7, 6,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,98 - 7,10 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,35 - 4,48 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,96 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,74 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 0,79 (s, 3H), 0,60 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 571,0 (M+H)+. Exemplo 166 4-(2,4-difluorfenil)-N-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)- 11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0623] O Exemplo 166 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 154, substituindo (1-aminociclopropil)metanol por 3- aminopropanonitrila, para prover o composto título (11,5 mg, 68% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,43 - 7,53 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,94 - 7,08 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,36 - 4,53 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,26 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 0,40 - 0,53 (m, 2H), -0,03 - 0,13 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 569,0 (M+H)+. Exemplo 167 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-N-(1-metilciclopropil)-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0624] O Exemplo 167 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 154, substituindo 1-metilciclopropanamina por 3- aminopropanonitrila, para prover o composto título (10,8 mg, 65% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,94 - 7,08 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,36 - 4,52 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,23 - 0,34 (m, 2H), 0,13 - 0,18 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 553,0 (M+H)+. Exemplo 168 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-(4-fenilbutil)- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida
[0625] O Exemplo 168 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 154, substituindo 4-fenilbutan-1-amina por 3- aminopropanonitrila, para prover o composto título (14,7 mg, 77% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7,70 - 7,72 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 2H), 6,98 - 7,19 (m, 6H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,32 - 4,44 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,97 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,68 - 2,81 (m, 1H), 2,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,11 - 1,25 (m, 2H), 0,96 - 1,11 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 630,9 (M+H)+. Exemplo 169 4-(3,3-dimetilbutanoil)-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0626] O produto do Exemplo 42c (0,05 g, 0,174 mmol), cloreto de t-butilacetila (0,028 g, 0,209 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (2,126 mg, 0,017 mmol) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,152 mL, 0,870 mmol) foram combinados em dimeitilacetamida (0,870 mL) e agitados a 50°C por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/0,1% TFA em água, 10-100% gradiente) forneceu o composto título (0,012 g, 18%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,53 (d, J = 10,38 Hz, 1H), 7,18 - 7,26 (m, 2H), 5,59 (d, J = 14,65 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,79 - 1,92 (m, 2H), 0,70 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+. Exemplo 170 ((Trans)-4-(10-metil-7-(metilssulfonil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de t-butila Exemplo 170a (Trans-4-((2-bromo-4-(metilssulfonil)fenil)amino)cicloexil)carbamato de t-butila
[0627] Uma mistura de 2-bromo-1-flúor-4-(metilssulfonil)benzeno (0,403 g, 1,592 mmol) e (trans-4-aminocicloexil)carbamato de t-butila (0,352 g, 1,592 mmol) em dimeitilssulfoxido (12 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,32 mL, 1,831 mmol) foi aquecida a 100°C por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre solução aquosa de cloreto de amônio e éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica, eluindo com 25% de acetato de etila em hexanos de modo a fornecer o composto título (0,390 g, 0,872 mmol, 55% de rendimento). Exemplo 170b ((Trans)-4-((2-(6-metil-7-oxo-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-4- (metilssulfonil)fenil)amino)cicloexil)carbamato de t-butila
[0628] Uma mistura do Exemplo 170a (0,380 g, 0,849 mmol), Exemplo 1f (0,382 g, 0,892 mmol), fluoreto de césio (0,387 g, 2,550 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,098 g, 0,085 mmol) em dimetoxietano (20 mL) e metanol (10 mL) foi agitada em atmosfera de argônio a 80°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e solução de 5N hidróxido de sódio em excesso (8 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e então dividida entre solução aquosa de cloreto de amônio e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica, eluindo com 2% metanol em diclorometano de modo a fornecer o composto título (0,279 g, 0,543 mmol, 64% de rendimento). Exemplo 170c ((Trans)-4-(10-metil-7-(metilssulfonil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de t-butila
[0629] A uma mistura de agitação do Exemplo 170b (0,048 g, 0,093 mmol) e aldeído parafórmico (0,048 g, 1,599 mmol) em tetraidrofurano (1,0 mL) a temperatura ambiente foi adicionada solução 1M de tetracloreto de titânio em tolueno (0,187 mL, 0,187 mmol). A suspensão da mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e então dividida entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), 0-100% gradiente) de modo a fornecer o composto título (0,0043 g, 9% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,22 - 3,14 (m, 1H), 3,02 - 2,93 (m, 1H), 1,83 - 1,55 (m, 4H), 1,52 - 1,25 (m, 11H), 1,16 - 0,95 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 527,1 (M+H)+. Exemplo 171 4-((trans)-4-aminocicloexil)-10-metil-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0630] OO Exemplo 170c (0,0114 g, 0,022 mmol) em diclorometano (1 mL) foi tratado com ácido trifluoracético (0,20 mL) e agitado a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e seca a vácuo de modo a fornecer o composto título como o sal do ácido trifluoracético (0,0113 g, 97% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 4H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,12 (bs, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,09 - 2,90 (m, 2H), 1,87 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,47 (dd, J = 23,8, 11,1 Hz, 2H), 1,29 - 1,18 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 427,1 (M+H)+. Exemplo 172 4-(ciclopropilssulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0631] O Exemplo 172 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 74, substituindo cloreto de ciclopropanossulfonila por cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D20) δ 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,12 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,54 (dt, J = 30,5, 15,1 Hz, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,76 - 1,64 (m, 1H), 0,49 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 0,35 - 0,24 (m, 1H). MS (APCI+) m/z 448,0 (M+H)+. Exemplo 173 5,7-diflúor-10-metil-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno- 4(3H)-carboxilato de etila Exemplo 173a 5,7-diflúor-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-1-carboxilato de t-butila
[0632] O produto do Exemplo 42c (0,86 g, 2,99 mmol), dicarbonato de di-t- butila (0,98 g, 4,49 mmol) , N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,018 g, 0,150 mmol) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (1,569 mL, 8,98 mmol) foram combinados em dimeitilacetamida (11,98 mL) e agitados a 50°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada de modo a fornecer o composto título (1,0 g, 86%). Exemplo 173b 5,7-diflúor-10-metil-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno- 1,4(3H)-dicarboxilato de 1-t-butil 4-etila
[0633] O produto do Exemplo 173a (0,7 g, 1,807 mmol), carbono cloridrato de etila (0,7 g, 6,45 mmol), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio hexafluorfosfato (V) (1,0 g, 2,63 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,6 mL, 9,16 mmol) foram combinados em dimeitilacetamida (9 mL) e agitados a 50°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 0-60% de acetato de etila em heptanos) forneceu o composto título (0,57 g, 69%). Exemplo 173c 5,7-diflúor-10-metil-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno- 4(3H)-carboxilato de etila
[0634] O produto do Exemplo 173b (0,57 g, 1,241 mmol) em diclorometano (5 mL) / TFA (5 mL) foi agitado a temperatura ambiente por 1 hora, concentrado e azeotropado 3x com diclorometano. Purificação por trituração em um volume mínimo de 9:1 diclorometano/metanol forneceu o composto título (0,427 g. 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 10,68, 1,53 Hz, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 2H), 5,25 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 3,99 - 4,06 (m, 1H), 3,74 - 3,84 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,17 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 360 (M+H)+. Exemplo 174 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-3-(3-(metilamino)propil)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0255] O Exemplo 147a (35,5 mg, 0,0600 mmol), 2,0 M metanamina em tetraidrofurano (0,150 mL, 0,300 mmol) e carbonato de potássio (24,9 mg, 0,180 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 2 horas, resfriada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (10 mM acetato de amônio), 20-100% gradiente) para prover o composto título (19 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 - 6,82 (m, 2H), 5,05 - 4,97 (m, 1H), 4,56 - 4,42 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,72 - 1,58 (m, 2H), 1,54 - 1,42 (m, 1H), 1,36 - 1,24 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 527 (M+H)+. Exemplo 175 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3-(dimetilamino)propil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0256] O Exemplo 175 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 174, substituindo 2,0 M dimetilamina em tetraidrofurano por 2,0 M metanamina em tetraidrofurano, para prover o composto título (20 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 - 6,83 (m, 2H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,21 - 2,03 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,72 - 1,60 (m, 1H), 1,59 - 1,53 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 1H), 1,32 - 1,22 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 541 (M+H)+. Exemplo 176 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0257] À solução do Exemplo 60 (110 mg, 0,190 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 mL) foi adicionado BH3.THF (1,896 mL, 1,896 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 65°C por 18 horas. A mistura de reação foi saturada com etanol (1 mL), seguida por adição de HCl (3 M, 2 mL). A mistura foi agitada a 70°C por um adicional de 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com 5 N NaOH (2 mL) e a mistura foi extraída com diclorormetano (20 mL x3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por HPLC (C18, 30%-40% acetonitrila em 0,1% hidróxido de amônio aquoso) para prover o composto título (15 mg, 0,026 mmol, 14% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,22-5,18 (m, 1H), 4,66-4,34 (m, 3H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,47-2,27 (m, 8H), 2,17 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 566,2 (M+H)+. Exemplo 177 2-(4-(4-fluorfenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-7-il)acetonitrila Exemplo 177a 2-(4-amino-3-bromofenil)acetonitrila
[0258] A uma solução de 2-(4-aminofenil)acetonitrila (3,0 g, 22,70 mmol) em 40 mL dimetilformamida resfriada com banho de gelo foi adicionado N-bromosuccinimida (4,04 g, 22,70 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0oC por 30 minutos e então a temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco em um forno a vácuo a 40oC de modo a fornecer o composto título (3,56g, 16,9 mmol, 74,4% de rendimento). Exemplo 177b 2-(4-amino-3-(6-metil-7-oxo-1-tosil-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4- il)fenil)acetonitrila
[0259] Uma mistura do Exemplo 177a (0,739 g, 3,50 mmol), Exemplo 1f (1,5g, 3,50 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,080 g, 0,088 mmol), 1,3,5,7- tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8-fosfadamantano (0,051 g, 0,175 mmol) e fosfato de potássio (2,230 g, 10,51 mmol) em 30 mL dioxano e 10 mL de água foi aquecida a 80°C sob nitrogênio por 2 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3X), lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 0-40% de acetato de etila/heptanos gradiente) de modo a fornecer o composto título (0,933 g, 2,157 mmol, 61,6% de rendimento). Exemplo 177c {4-[(4-fluorfenil)amino]-3-(6-metil-7-oxo-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4- il)fenil}acetonitrila
[0260] Uma mistura do Exemplo 177b (120 mg, 0,277 mmol), 1-bromo-4- fluorbenzeno (48,6 mg, 0,277 mmol), carbonato de césio (226 mg, 0,694 mmol) e dicicloexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (X-phos) (13,23 mg, 0,028 mmol) em 4 mL de tolueno e 1 mL de t-butanol foi aquecida em um forno de micro-ondas Biotage initiator a 150oC por 40 minutos. A mistura de reação foi então concentrada. O resíduo foi tratado com 1 mL de 4N solução aquosa de NaOH e 3 mL de dioxano. A mistura resultante foi aquecida a 80oC no forno de micro-ondas por 20 minutos. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3X), lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 0-10% metanol/diclorometano gradiente) de modo a fornecer o composto título (43 mg, 0,115 mmol, 41,6% de rendimento). Exemplo 177d 2-(4-(4-fluorfenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-7-il)acetonitrila
[0261] A uma mistura do Exemplo 177c (36mg, 0,097 mmol) e aldeído parafórmico (43,5 mg, 1,450 mmol) em 2 mL de tetraidrofurano foi adicionado cloreto de titânio (IV) (193 μL, 0,193 mmol, 1,0 M solução de tolueno). A mistura vermelha escura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi resfriada com um banho de gelo e saturada com água, extraída com acetato de etila (2X), lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 0-10% metanol/diclorometano gradiente) de modo a fornecer o composto título (12 mg, 0,031 mmol, 32% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,62 - 11,28 (m, 1H), 7,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 6,79 - 6,71 (m, 2H), 6,47 - 6,34 (m, 2H), 4,85 - 4,62 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,56 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 385,2 (M+H)+. Exemplo 178 4-(2,2-dimetil-3-(pirrolidin-1-il)propil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0262] O Exemplo 178 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 2,2-dimetil-3-(pirrolidin-1-il)propanal por isobutilaldeído para prover o composto título como o sal do ácido trifluoracético. 1H NMR (400 MHz, piridina- d5) δ 13,69-12,65 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,42-7,31 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,34(s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,20-2,85 (m, 4H) 1,83-1,68 (m, 4H), 0,99 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 483,1 (M+H)+. Exemplo 179 Ácido 2-(3-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)pirrolidin-1-il) acético
[0263] O Exemplo 179 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 2-(3-oxopirrolidin-1-il)ácido acético por isobutilaldeído para prover o composto título como o sal do ácido trifluoracético. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) δ 13,47-13,38 (m, 1H), 8,10-8,01 (m, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,47-7,29 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,39-3,77 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,58-3,16 (m, 4H), 3,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,50 (s, 1H), 2,22-2,03 (m, 2H), 1,37-1,22 (m, 1H). MS (APCI+) m/z 471,1 (M+H)+. Exemplo 180 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(2-metiltetraidrofuran-3-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0264] O Exemplo 180 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 2-metildiidrofuran-3(2H)-ona por isobutilaldeído para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) δ 13,4913,40 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45-7,27 (m, 2H), 4,82-4,68 (m, 2H), 4,68-3,92 (m, 5H), 3,86-3,40 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 2,25-1,85 (m, 2H), 1,36-1,14 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 428,1 (M+H)+. Exemplo 181 10-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0265] Exemplo 181 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 1-metilpiperidin-4-ona por isobutilaldeído para prover o composto título como o sal do ácido trifluoracético. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) δ 14,00-13,44 (m, 1H), 8,17-7,99 (m, 1H), 7,58-7,42 (m, 2H), 7,42-7,28 (m, 2H), 4,89-4,71 (m, 2H), 4,67-4,11 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,53-3,30 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 3H), 2,90-2,6 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,27-1,52 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 441,1 (M+H)+. Exemplo 182 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(tetraidro-2H-piran-3-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0266] O Exemplo 182 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo diidro-2H-piran-3(4H)-ona por isobutilaldeído para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) δ 13,5213,29 (m, 1H), 8,09-8,01 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,52-7,28 (m, 2H), 4,84-4,69 (m, 2H), 4,60-3,66 (m, 4H), 3,65-3,56 (m, 3H), 3,53-3,16 (m, 2H), 3,16-3,03 (m, 2H), 2,72-2,56 (m, 1H), 2,21-1,19 (m, 5H). MS (APCI+) m/z 428,1 (M+H)+. Exemplo 183 4-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0267] O Exemplo 183 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 1-isopropilpiperidina-4-carbaldeído por isobutilaldeído para prover o composto título como o sal do ácido trifluoracético. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) δ 13,69-12,65 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,42-7,31 (m, 2H), 4,81-4,71 (m, 2H), 4,30-4,19 (m, 2H), 3,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,54-3,19 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,06-2,88 (m, 2H), 2,78-2,53 (m, 2H), 1,97 (dddd, J = 9,6, 8,6, 5,4, 2,1 Hz, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,18-1,02 (m, 6H). MS (APCI+) m/z 483,1 (M+H)+. Exemplo 184 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(1-(2-oxotetraidrofuran-3-il)etil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0268] Exemplo 184 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 3-acetildiidrofuran-2(3H)-ona por isobutilaldeído para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) δ 13,4813,34 (m, 1H), 8,10-8,01 (m, J = 2,1 Hz, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,50-7,31 (m, 2H), 4,80-4,67 (m, 2H), 4,40-3,98 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,80-2,60 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,18-1,77 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 456,1 (M+H)+. Exemplo 185 4-(1-metoxipropan-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0269] O Exemplo 185 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 1-metoxipropan-2-ona por isobutilaldeído para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) δ 13,8912,95 (m, 1H), 8,05 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,44-7,34 (m, 1H), 4,71 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,63-4,06 (m, 2H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,64-3,56 (m, 3H), 3,56-3,42 (m, 1H), 3,40-3,27 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,09 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 1,27-1,12 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 416,0 (M+H)+. Exemplo 186 4-(4-metoxibutan-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0270] Exemplo 186 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 4-metoxibutan-2-ona por isobutilaldeído para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) δ 13,63-13,11 (m, 1H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57-7,36 (m, 4H), 4,88-4,51 (m, 2H), 4,51-3,96 (m, 2H), 3,863,72 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,47-3,34 (m, 1H), 3,33-3,20 (m, 1H), 3,17-2,99 (m, 6H), 2,06-1,87 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 1H), 1,31-1,05 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 430,0 (M+H)+. Exemplo 187 10-metil-4-(1-metilpirrolidin-3-il)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0271] Exemplo 187 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 1-metilpirrolidin-3-ona por isobutilaldeído para prover o composto título como o sal do ácido trifluoracético. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) δ 13,57-13,33 (m, 1H), 8,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,51-7,29 (m, 2H), 4,81-4,69 (m, 2H), 4,69-4,06 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,62-3,16 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 2,92-2,74 (m, 3H), 2,35-1,91 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 427,1 (M+H)+. Exemplo 188 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0272] O Exemplo 188 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 1-(tetraidro-2H-piran-4-il)etanona por isobutilaldeído para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) δ 13,4813,34 (m, 1H), 8,11-8,02 (m, 1H), 7,67-7,59 (m, 1H), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 1H), 4,90-4,63 (m, 2H), 4,54-3,64 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,51-3,15 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,83-1,44 (m, 4H), 1,38-1,01 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 456,1 (M+H)+. Exemplo 189 10-metil-4-(1-metilazepan-4-il)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0273] Exemplo 189 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 1-metilazepan-4-ona por isobutilaldeído para prover o composto título como o sal do ácido trifluoracético. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) δ 13,83-13,26 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 18,6, 1,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,50-7,27 (m, 3H), 4,82-4,73 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,54-4,45 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,59-3,20 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,39-1,46 (m, 6H). MS (APCI+) m/z 455,2 (M+H)+. Exemplo 190 4-(1-etilpiperidin-3-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0274] Exemplo 190 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 1-etilpiperidin-3-ona por isobutilaldeído para prover o composto título como o sal do ácido trifluoracético. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) δ 13,83-12,95 (m, 1H), 8,08-8,00 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49-7,35 (m, 2H), 4,84-4,58 (m, 2H), 4,65-3,76 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47-3,19 (s, 2H), 3,20-3,14 (m, 3H), 3,11-2,55 (m, 4H), 2,40-1,58 (m, 4H), 1,16-1,02 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 455,0 (M+H)+. Exemplo 191 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0275] Exemplo 191 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 149, substituindo 2-(tetraidro-2H-piran-4-il)acetaldeído por isobutilaldeído para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) δ 13,4513,38 (m, 1H), 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50-7,37 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,91-3,78 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,29-3,13 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 1,56-1,28 (m, 5H), 1,26-1,07 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 456,1 (M+H)+. Exemplo 192 4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)benzonitrila Exemplo 192a 4-((4-((metilssulfonil)metil)fenil)amino)benzonitrila
[0276] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com 4- aminobenzonitrila (0,121 g, 1,023 mmol), Exemplo 9a (0,2549 g, 1,023 mmol), diaceóoxi paládio (9,19 mg, 0,041 mmol), dicicloexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,039 g, 0,082 mmol), carbonato de césio (0,467 g, 1,432 mmol), tolueno (8,5 mL) e t- butanol (1,7 mL) de modo a fornecer uma suspensão amarela. O tubo foi vedado e a mistura de reação foi aquecida em um Biotage Creator a 150°C por 15 minutos de tempo fixo. A mistura de reação foi filtrada através de uma coluna SPE Celite de 2 g e enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com cloreto de sódio aquoso, saturado, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (20-100% de acetato de etila/heptanos) para prover o composto título (0,100 g, 34% de rendimento). Exemplo 192b 4-((2-bromo-4-((metilssulfonil)metil)fenil)amino)benzonitrila
[0277] Em um balão de fundo redondo de 250 mL foi colocado o Exemplo 192a (0,100 g, 0,349 mmol) em ácido acético (3,49 mL), de modo a fornecer uma suspensão branca. N-bromosuccinimida (0,062 g, 0,349 mmol) foi adicionada em 2 porções com 10 minutos de intervalo. Após a primeira porção de N-bromosucinimida ter sido adicionada, 3 mL de dimetilformamida foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi saturada com 30 mL de 10% tiossulfato de sódio e diluída com água. A mistura de reação foi extraída 2x com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 2x com 2N NaOH (até o pH aquoso ser >7) e 1x com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (50-100% de acetato de etila/heptanos) para prover o composto título como um sólido branco (0,1007 g, 79% de rendimento). Exemplo 192c 4-((2-(6-metil-7-oxo-1-tosil-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-4- ((metilssulfonil)metil)fenil)amino)benzonitrila
[0278] O Exemplo 192c foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 6b, substituindo o Exemplo 192b pelo Exemplo 6a, para prover o composto título como um sólido branco (0,115 g, 78% de rendimento). Exemplo 192d 4-((2-(6-metil-7-oxo-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-4- ((metilssulfonil)metil)fenil)amino)benzonitrila
[0279] O Exemplo 192d foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 12d, substituindo o Exemplo 192c pelo Exemplo 12c, para prover o composto título (0,0575 g, 68% de rendimento). Exemplo 192e 4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)benzonitrila
[0280] O Exemplo 192e foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 82, substituindo o Exemplo 192d pelo Exemplo 12d e aldeído parafórmico por 4-oxobutanoato de metila para prover o composto título (0,0277 g, 47% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 - 11,93 (m, 1H), 7,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,46 (m, 4H), 6,48 - 6,58 (m, 2H), 5,28 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,71 - 4,42 (m, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 445,2 (M+H)+. Exemplo 193 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-2-(morfolinometil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 193a 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-2-(morfolina-4-carbonil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0281] Exemplo 193a foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 58m, substituindo morfolina por hidróxido de amônio (25% peso/peso em água), para prover o composto título. Exemplo 193b 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-2-(morfolinometil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0282] Exemplo 193b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 146c, substituindo o Exemplo 193a pelo Exemplo 146b, para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,24-5,20 (m, 1H), 4,61-4,38 (m, 3H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 3,693,57 (m, 5H), 3,54 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,46-2,36 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 553,2 (M+H)+. Exemplo 194 N-etil-4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida Exemplo 194a 2-bromo-N-(4-fluorfenil)-4-((metilssulfonil)metil)anilina
[0283] Um balão de 100 mL foi carregado com o Exemplo 58g (2 g, 7,57 mmol), 1-flúor-4-iodobenzeno (3,36 g, 15,14 mmol), acetato de paládio (II) (0,085 g, 0,379 mmol), Xantphos (0,219 g, 0,379 mmol), Cs2CO3 (2,52 g, 7,72 mmol) e dioxano anidro ( 40 mL) em argônio a temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 110°C por 18 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavadas com acetato de etila. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica, eluindo com um gradiente de 10/1 a 2/1 éter petróleo/acetato de etila para prover o composto título (1,1 g, 2,9 mmol, 39% de rendimento) como um sólido amarelo. Exemplo 194b 1-benzil-4-(2-((4-fluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-7-oxo-6,7- diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0284] Uma mistura do Exemplo 58f (0,8 g, 1,192 mmol), Exemplo 194a (0,498 g, 1,251 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0,035 g, 0,119 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,055 g, 0,060 mmol) e K3PO4 (0,632 g, 2,98 mmol) foram combinados e aspergidos com argônio por 30 minutos. Uma solução de 1,4-dioxano (10 mL) e água ( 2,500 mL) foi aspergida com nitrogênio por 30 minutos e transferida por seringa para o interior de um recipiente de reação com argônio. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 4 horas. A mistura foi tratada com acetato de etila (150 mL) e água (50 mL) e o sólido não dissolvido foi filtrado e lavado com acetato de etila várias vezes. O sólido resultante foi seco a vácuo de modo a fornecer o composto título (0,58 g, 0,711 mmol, 59,6% de rendimento). Exemplo 194c 4-(2-((4-fluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-7-oxo-6,7-diidro- 1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0285] Uma mistura do Exemplo 194b (0,58 g, 0,987 mmol), anisol (0,216 mL, 1,974 mmol) e H2SO4 concentrado (0,5 mL, 9,38 mmol) em TFA (10 mL, 130 mmol) foi aquecida a 90°C por 6 horas. Excesso de TFA foi removido em pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água (10 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila adicional (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso, saturado (10 mL), e em seguida com cloreto de sódio aquoso, saturado, (10 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas de modo a fornecer o composto título (0,24 g, 0,241 mmol, 24,4% de rendimento). Exemplo 194d 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxilato de etila
[0286] Uma mistura do Exemplo 194c (0,31 g, 0,623 mmol), HCl (4 M em dioxano) (4 mL, 16,00 mmol) e aldeído parafórmico (0,374 g, 12,46 mmol) em metanol (2,5 mL) foi aquecida a 130°C por 1 hora e meia em micro-ondas. O solvente foi removido em pressão reduzida para prover o composto título. Exemplo 194e N-etil-4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida
[0287] Uma mistura do Exemplo 194f (150 mg, 0,294 mmol) e etilamina (25% em etanol peso/peso) (5 mL, 0,832 mmol) foi vedada e aquecida a 78°C por 2 dias. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória de fase reversa (C18, 30-60% acetonitrila em 0,01 N NH4CO3/água) de modo a fornecer o composto título (25 mg, 0,049 mmol, 16,7% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (brs, 1H), 8,30 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 8,2Hz, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88-6,77(m, 2H), 6,39-6,29 (m, 2H), 6,33-5,88 (m, 1H), 4,81-4,14 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,34-3,32 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,24-1,15 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 509,2 (M+H)+. Exemplo 195 5-ciclopropil-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 195a 2-ciclopropil-N-(2,4-difluorfenil)-4-((metilssulfonil)metil)anilina
[0288] Um frasco de micro-ondas de 5 mL foi carregado com o Exemplo 12b (0,2287 g, 0,608 mmol), ácido ciclopropilborônico (0,209 g, 2,432 mmol), carbonato de césio (0,990 g, 3,04 mmol) e dicloropaládio (II)bistrifenilfosfina (0,021 g, 0,030 mmol). O tubo foi vedado e a mistura foi aspergida com nitrogênio por 30 minutos. Dioxano desgaseificado (2,53 mL) e água (0,507 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por toda noite. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash (10-70% de acetato de etila/heptanos) para prover o composto título (0,143 g, 70% de rendimento). Exemplo 195b 2-bromo-6-ciclopropil-N-(2,4-difluorfenil)-4-((metilssulfonil)metil)anilina
[0289] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 195a e ácido acético (1,41 mL) de modo a fornecer uma solução castanha. N- bromosuccinimida (0,079 g, 0,445 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e meia. A reação foi saturada com tiossulfato de sódio (10 mL 10%) e neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso, saturado. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 10-70% de acetato de etila/heptanos) para prover o composto título (0,111 g, 63% de rendimento). Exemplo 195c 4-(3-ciclopropil-2-((2,4-difluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1- tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0290] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 195b (0,111 g, 0,268 mmol), Exemplo 1f (0,104 g, 0,243 mmol), carbonato de sódio (0,090 g, 0,851 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,011 g, 0,012 mmol) e 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0,012 g, 0,041 mmol). Os sólidos foram aspergidos com nitrogênio por 30 minutos. Dioxano desgaseificado (1,946 mL) e água (0,487 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0-5% metanol/diclorometano) para prover o composto título. (0,155 g, 100% de rendimento). Exemplo 195d 4-(3-ciclopropil-2-((2,4-difluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0291] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com o Exemplo 195c (0,1553 g, 0,244 mmol), hidrato hidróxido de lítio (0,102 g, 2,435 mmol), dioxano (1,826 mL) e água (0,609 mL). A mistura de reação foi aquecida a 50°C por toda noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0-5% metanol/diclorometano) para prover o composto título. (0,0792 g, 67% de rendimento). Exemplo 195e 5-ciclopropil-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0292] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 195d (0,0792 g, 0,164 mmol), aldeído parafórmico (0,074 g, 0,819 mmol) e tetraidrofurano (1,638 mL). Cloreto de titânio (IV) (0,328 mL, 0,328 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado e seca sobre sulfato de magnésio anidro e gel de sílica mercaptopropil por 1 hora. A pasta foi filtrada através de uma coluna SPE Celite de 10 g e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0-5% metanol/diclorometano) para prover o composto título. (0,0609 g, 75% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 - 11,84 (m, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,96 - 7,05 (m, 1H), 6,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,59 - 6,68 (m, 1H), 6,24 - 6,34 (m, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,19 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,35 - 4,56 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,07 - 2,18 (m, 1H), 0,83 - 0,94 (m, 1H), 0,62 - 0,72 (m, 2H), 0,28 - 0,37 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 496,1 (M+H)+. Exemplo 196 (4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de t-butila
[0293] Uma mistura do Exemplo 5f (0,262 g, 0,763 mmol) e (4- oxocicloexil)carbamato de t-butila (0,332 g, 1,526 mmol) em diclorometano (17 mL) foi tratada com ácido acético (0,437 mL, 7,630 mmol). A mistura de reação foi agitada 60°C por 1 hora e meia e então resfriada para 0°C e tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (0,340 g, 1,526 mmol). A mistura de reação foi removida do banho de gelo a 0°C e agitada a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi saturada por adição lenta da solução saturada de bicarbonato de sódio e então extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica, eluindo com 1% metanol em diclorometano de modo a fornecer o composto título como uma mistura de isômeros cis e trans (0,304 g, 0,543 mmol, 74% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 - 11,77 (m, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,31 - 7,12 (m, 6H), 6,81 - 6,70 (m, 1H), 6,53 - 6,48 (m, 1H), 4,54 - 4,30 (m, 6H), 4,10 - 3,90 (m, 2H), 3,67 - 3,57 (m, 6H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 3,16 - 3,06 (m, 1H), 2,94 (s, 6H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 1,96 - 1,47 (m, 8H), 1,39 - 1,32 (m, 18H), 1,26 - 1,13 (m, 6H), 0,95 - 0,85 (m, 2H). ). MS (ESI+) m/z 541,2 (M+H)+. Exemplo 197 ((Trans)-4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de t-butila
[0294] O Exemplo 196 (0,025 mg, 0,046 mmol), uma mistura de isômeros cis e trans foi purificada por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), 5-70% gradiente). Frações do primeiro isômero eluído foram coletadas, concentradas e mantidas a vácuo para remover ácido trifluoracético residual de modo a fornecer o composto título (0,008 g, 0,015 mmol). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,45 (bs, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,58 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,81 - 1,55 (m, 4H), 1,33 (s, 9H), 1,20 - 1,16 (m, 2H), 0,94 - 0,87 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 541,0 (M+H)+. Exemplo 198 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 198a 4-cloro-N-(4-((metilssulfonil)metil)fenil)anilina
[0295] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com 4-cloroanilina (0,129 g, 1,012 mmol), Exemplo 9a (0,2522 g, 1,012 mmol), diacetóxi paládio (9,09 mg, 0,040 mmol), dicicloexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,039 g, 0,081 mmol), carbonato de césio (0,462 g, 1,417 mmol), tolueno (8,44 mL) e t-butanol (1,687 mL). O tubo foi vedado e a mistura de reação foi aquecida em um micro-ondas Biotage Creator a 150°C por 15 minutos de tempo fixo. A mistura de reação foi filtrada através de uma coluna SPE Celite (2 g) e enxaguado com acetato de etila. A mistura de reação foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 20100% de acetato de etila/heptanos) para prover o composto título. (0,255 g, 85% de rendimento). Exemplo 198b 2-bromo-N-(4-clorofenil)-4-((metilssulfonil)metil)anilina
[0296] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 198a (0,2553 g, 0,863 mmol) e ácido acético (8,63 mL). N-bromosuccinimida (0,154 g, 0,863 mmol) foi adicionada em 2 porções com 10 minutos de intervalo. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi saturada com tiossulfato de sódio (30 mL, 10%) e diluída com água. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2N hidróxido de sódio até o pH aquoso ser >7, e em seguida lavando com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 50-100% de acetato de etila/heptanos) para prover o composto título. (0,198 g, 61% de rendimento). Exemplo 198c 4-(2-((4-clorofenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0297] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 198b (0,1981 g, 0,529 mmol), Exemplo 1f (0,206 g, 0,481 mmol), carbonato de sódio (0,178 g, 1,682 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,022 g, 0,024 mmol) e 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0,024 g, 0,082 mmol). Os sólidos foram purgados em fluxo com nitrogênio por 1 hora. Dioxano desgaseificado (4,0 mL) e água (1,0 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-5% metanol/diclorometano) para prover um sólido castanho. O sólido foi triturado com diclorometano e heptanos e filtrado para prover o composto título. (0,167 g, 58% de rendimento). Exemplo 198d 4-(2-((4-clorofenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona
[0298] Um frasco de 4 mL foi carregado com o Exemplo 198c (0,1673 g, 0,281 mmol), hidrato hidróxido de lítio (0,118 g, 2,81 mmol), dioxano (1,40 mL) e água (0,47 mL). A mistura de reação foi aquecida a 50°C por toda noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0-5% metanol/diclorometano) para prover o composto título. (0,0795 g, 64% de rendimento). Exemplo 198e 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0299] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 198d (0,0794 g, 0,180 mmol). aldeído parafórmico (0,081 g, 0,898 mmol) e tetraidrofurano (1,797 mL). Cloreto de titânio (IV) (0,359 mL, 0,359 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 05% metanol/diclorometano) para prover o composto título (0,0596 g, 73% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (bs, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,37 - 4,66 (m, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,00 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 454,1 (M+H)+. Exemplo 199 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carbonitrila
[0300] A uma suspensão do Exemplo 58m (50 mg, 0,101 mmol) e trietilamina (0,028 mL, 0,201 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) a 0°C foi adicionado anidrido trifluoracético (0,043 mL, 0,302 mmol) em gotas e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por mais 60 minutos.O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna C8, CH3CN/água (0,01 N carbonato de amônio, 25%-55%) de modo a fornecer o composto título (5 mg, 10,44 μmol, 10% de rendimento) como um sólido cinza. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,23-5,13 (m, 1H), 4,70-4,47 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 479,0 (M+H)+. Exemplo 200 4-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 200a 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila
[0301] O Exemplo 12d (89 mg, 0,20 mmol) e 2-oxoacetato de etila (0,119 mL, 0,600 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (2 mL). A essa suspensão foi adicionado 1M cloreto de titânio (IV) em diclorometano (0,400 mL, 0,400 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 20 horas e dividida com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 2-4% metanol em diclorometano) para prover o composto título (78 mg, 74%). Exemplo 200b 4-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0302] A uma solução do Exemplo 200a (76,0 mg, 0,144 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado 1,0 M hidreto de lítio alumínio em tetraidrofurano (0,144 mL, 0,144 mmol) em gotas a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e dividida com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 25% metanol em diclorometano) para prover o composto título (45 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 7,06 - 6,96 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 9,2, 5,4 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,39 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,48 - 3,34 (m, 2H), 2,93 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+. Exemplo 201 4-(4-clorofenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carbonitrila Exemplo 201a Ácido 4-(4-clorofenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxílico
[0303] Exemplo 201a foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 58l, substituindo o Exemplo 127d pelo Exemplo 58k, para prover o composto título. Exemplo 201b 4-(4-clorofenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida
[0304] O Exemplo 201b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 58m, substituindo o Exemplo 201a pelo Exemplo 58l, para prover o composto título. Exemplo 201c 4-(4-clorofenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carbonitrila
[0305] O Exemplo 201c foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 199, substituindo o Exemplo 201b pelo Exemplo 58m, para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,20-5,15 (m, 1H), 4,66-4,63 (m, 1H), 3,57 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 387,1 (M+H)+. Exemplo 202 4-(2,4-difluorfenil)-N-etil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida
[0306] Uma mistura do Exemplo 208i (250 mg, 0,289 mmol) e etilamina (25% em etanol peso/peso) (5 mL, 1,386 mmol) foi vedada e aquecida a 78°C por 2 dias. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com metanol várias vezes. O sólido foi então purificado por HPLC preparatória de fase reversa (C18, 30-60% acetonitrila/0,01 N NH4CO3 em água) de modo a fornecer o composto título (30 mg, 0,057 mmol, 19,71% de rendimento) como sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 8,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,21-7,07 (m, 1H), 7,02-6,89 (m, 3H), 5,15 (brs, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,29-3,26 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 527,2 (M+H)+. Exemplo 203 4-(4-cianofenil)-N-etil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida
[0307] Uma mistura do Exemplo 59 (100 mg, 0,190 mmol), tri-hidrato hexacianoferrato (II) de potássio (17,70 mg, 0,042 mmol), Pd2(dba)3 (8,72 mg, 9,52 μmol), dicicloexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (X-Phos) (9,08 mg, 0,019 mmol), acetato de paládio(II) (4,28 mg, 0,019 mmol) e Cs2CO3 (93 mg, 0,286 mmol) em dioxano (6 mL) e água (1,5 mL) foi vedada e aquecida a 130°C em micro-ondas por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e lavada com acetato de etila e então concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,01N carbonato de amônio), 25-55% gradiente) de modo a fornecer o composto título (8,4 mg, 0,016 mmol, 8,55% de rendimento) como um sólido pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H), 8,35 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 3H), 6,47 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,98 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,67-4,63 (m, 1H), 4,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,51-4,50 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 516,2 (M+H)+. Exemplo 204 (S)-2-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona
[0308] Separação por SFC quiral preparatória do produto do Exemplo 117 (0,019 g) em uma coluna (S,S) WHELK-O 1 (21mm X 250 mm, 5 mícron) eluindo com uma mistura 4:6 de 0,1% dietilamina em metanol/dióxido de carbono forneceu o composto título. A estereoquímica foi atribuída aleatoriamente para esse primeiro pico eluído (5,004 minutos, 98% ee, 5,1 mg, 64% de recuperação).%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,81 - 7,86 (m, 4H), 7,76 (s, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1H), 7,09 - 7,15 (m, 1H) 6,99 - 7,05 (m, 1H), 6,96 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 9,92, 5,34 Hz, 1H), 4,51 - 4,56 (m, 1H), 4,44 - 4,48 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 13,28, 5,34 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,52 (dd, J = 13,28, 10,22 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+. Exemplo 205 (R)-2-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona
[0309] Separação por SFC quiral preparatória do produto do Exemplo 117 (0,019 g) em uma coluna (S,S) WHELK-O 1 (21mm X 250 mm, 5 mícron) eluindo com uma mistura 4:6 de 0,1% dietilamina em metanol/dióxido de carbono forneceu o composto título. A estereoquímica foi atribuída aleatoriamente para esse segundo pico eluído (5,732 minutos, >99% ee, 5,6 mg, 70% de recuperação). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,81 - 7,86 (m, 4H), 7,76 (s, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1H), 7,09 - 7,15 (m, 1H) 6,99 - 7,05 (m, 1H), 6,96 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 9,92, 5,34 Hz, 1H), 4,51 - 4,56 (m, 1H), 4,44 - 4,48 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 13,28, 5,34 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,52 (dd, J = 13,28, 10,22 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+. Exemplo 206 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carbonitrila Exemplo 206a 2,6-dibromo-N-(2,4-difluorfenil)-4-((metilssulfonil)metil)anilina
[0310] Um frasco de fundo redondo de 500 mL foi carregado com o Exemplo 12a (3,000 g, 7,97 mmol) e ácido trifluoracético (80 mL) de modo a fornecer uma solução incolor. A mistura de reação foi resfriada para 0°C. N-bromosuccinimida (1,419 g, 7,97 mmol) foi adicionada em duas porções com 10 minutos de intervalo. O banho frio foi removido e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido e 200 mL de 2N hidróxido de sódio, 50 mL de 10% tiossulfato de sódio e 200 mL de acetato de etila foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sobre gel de sílica. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash (20-100% de acetato de etila:heptanos) para prover um sólido branco (2,48 g, 68%). Exemplo 206b 4-(3-bromo-2-((2,4-difluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1- tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0311] O Exemplo 206b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 6b, substituindo o Exemplo 206a pelo Exemplo 6a, para prover o composto título como um sólido amarelo (0,0872 g, 50% de rendimento). Exemplo 206c 4-(3-bromo-2-((2,4-difluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0312] O Exemplo 206c foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 12d, substituindo o Exemplo 206b pelo Exemplo 12c, para prover o composto título como um óleo vermelho (0,0552 g, 44% de rendimento). Exemplo 206d 5-bromo-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0313] O Exemplo 206d foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 82, substituindo o Exemplo 206c pelo Exemplo 12d, para prover o composto título como um sólido amarelo (0,0352 g, 62% de rendimento). Exemplo 206e 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carbonitrila
[0314] Um tubo de micro-ondas de 2 mL foi carregado com cianeto de zinco (II) (0,012 g, 0,099 mmol) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (4,62 mg, 6,59 μmol). O Exemplo 206d (0,0352 g, 0,066 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,659 mL) foram adicionados. O tubo foi vedado e a mistura de reação foi aquecida em um Biotage Creator a 200°C por 30 minutos de tempo fixo. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro e gel de sílica mercaptopropil, filtrada e concentrada. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash (0-5% metanol:diclorometano) para prover um sólido branco (0,0209 g, 66% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (bs, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,99 - 7,20 (m, 1H), 6,73 (td, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,45 (td, J = 9,5, 5,8 Hz, 1H), 5,05 - 5,14 (m, 1H), 4,43 - 4,80 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,02 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 481,0 (M+H)+. Exemplo 207 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-2-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 207a 4-(2-amino-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 7(6H)-ona
[0315] O Exemplo 1f (2,0 g, 4,67 mmol), Exemplo 5c (1,6 g, 5,14 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (0,128 g, 0,14 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-8-fenil- 2,4,6-trioxa-8-fosfadamantano (0,136 g, 0,467 mmol) e carbonato de sódio (2,13 g, 20,1 mmol) foram combinados e aspergidos com nitrogênio por 30 minutos. A essa mistura foram adicionados 1,4-dioxano aspergido em nitrogênio (24 mL) e água (6 mL) através de seringa. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 5 horas, resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, tratada com gel de sílica funcionalizado em 3-mercaptopropila por 20 minutos, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada através de um tampão de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0-100% de acetato de etila em diclorometano). O produto foi adicionalmente purificado por trituração com éter dietílico e então seco em um forno a vácuo a 70°C de modo a fornecer 2,06 g (91%) do composto título. Exemplo 207b 6-metil-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-(piridin-2-ilamino)fenil)-1-tosil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona
[0316] O Exemplo 207a (0,4 g, 0,824 mmol), 2-bromopiridina (0,325 g, 2,06 mmol), diacetóxi paládio (0,046 g, 0,206 mmol), dicicloexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'- bifenil]-2-il)fosfina (0,196 g, 0,412 mmol) e carbonato de césio (0,537 g, 1,65 mmol) foram combinados em um frasco de micro-ondas de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética. Tolueno (6,6 mL) e t-butanol (1,65 mL) foram adicionados e a mistura foi reagida em um reator de micro-ondas Biotage a 160°C por 1 hora. A sequência de reação foi repetida e então as duas misturas de reação foram combinadas e filtradas através de um funil fritado para remover os sólidos Pd. O filtrado foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, tratada com gel de sílica funcionalizado com 3-mercaptopropila por 20 minutos, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada através de um tampão de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0-50% de acetato de etila em diclorometano e então 5-7% metanol em diclorometano) de modo a fornecer 0,211 g (23%) do composto título. Exemplo 207c 6-metil-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-(piridin-2-ilamino)fenil)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona
[0317] Uma mistura do Exemplo 207b (0,21 g, 0,373 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1,7 mL) foi tratada com hidróxido de lítio^O (0,157 g, 3,73 mmol) e brometo de N,N,N-trimetilexadecan-1-amínio (0,0041 g, 0,011 mmol) e aquecida a 63°C por 3 horas e meia, agitada a temperatura ambiente por toda noite e então aquecida a 75°C por mais 1 hora e meia. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e neutralizada com solução de ácido clorídrico (2 N aquosa). A mistura resultante foi então dividida entre acetato de etila e água, lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0-25% metanol em diclorometano) de modo a fornecer 0,15 g (99%) do composto título. Exemplo 207d 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-2-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0318] A um frasco de micro-ondas de 5 mL equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados o Exemplo 207c (0,15 g, 0,367 mmol), aldeído parafórmico (0,033 g, 1,1 mmol) e ácido acético (7,3 mL). O frasco foi tampado e aquecido a 75°C por 55 minutos. Uma segunda mistura de reação foi operada como se segue. A um frasco de micro-ondas de 5 mL equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados o Exemplo 207c (0,082 g, 0,2 mmol), aldeído parafórmico (0,018 g, 0,6 mmol) e ácido acético (4 mL). O frasco foi tampado e aquecido a 75°C por 45 minutos. As misturas de reação foram combinadas e concentradas. Ao resíduo foi adicionado 1,4-dioxano (5,7 mL) e solução de hidróxido de sódio (4 N aquosa) (1,4 mL, 5,67 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 1 hora, resfriada para temperatura ambiente e neutralizada com solução de ácido clorídrico (2 N aquosa). A mistura resultante foi então dividida entre acetato de etila e água e lavada com cloreto de sódio aquoso e saturada. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila até nenhum produto ser detectado. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, acetonitrila/água (0,1% TFA), 1060%) para prover 0,271 g (89%) do composto título como o sal de TFA. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J=4,88, 1,22 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,36 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 6,51 (ddd, J=7,02, 4,88, 0,61 Hz, 1 H), 6,16 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 5,79 (d, J=15,56 Hz, 1 H), 4,62 (d, 1 H), 4,52 (d, 1 H), 4,24 (d, J=15,56 Hz, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 421,1 (M+H)+. Exemplo 208 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxilato de etila Exemplo 208a 4-bromo-7-metóxi-1H-pirrol[2,3-c]piridina
[0319] A uma solução de 5-bromo-2-metóxi-3-nitropiridina (50 g, 215 mmol) em tetraidrofurano (2000 mL) foi adicionado brometo de vinil-magnésio (800 mL, 644 mmol) em gotas a -70oC e a mistura foi agitada entre -70oC e -60oC por 2 horas. A mistura de reação foi saturada com 20% NH4Cl aquoso, extraída com acetato de etila, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em pressão reduzida para obter um resíduo marrom. Esse material foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluído com éter petróleo: acetato de etila = 10:1) de modo a fornecer um produto bruto, que foi triturado com diclorometano e seco a vácuo, de modo a fornecer o composto título (20 g, 41,1% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Exemplo 208b 4-bromo-7-metóxi-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridina
[0320] A uma solução do Exemplo 208a (44 g, 194 mmol) em tetraidrofurano (600 mL) foi adicionado hidreto de sódio (6,98 g, 290 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada por 1 hora. Então cloreto de 4-metilbenzeno -1-sulfonila (55,4 g, 290 mmol) foi adicionado a uma mistura em porções a 0°C. Após agitação a temperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi saturada com 20% cloreto de amônio aquoso. A mistura foi extraída com acetato de etila três vezes e dividida. As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio anidro) e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo, de modo a fornecer um resíduo que foi recristalizado a partir de acetato de etila e éter petróleo de modo a fornecer o composto título (52 g, 70,4% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Exemplo 208c 4-bromo-7-metóxi-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0321] A uma solução do Exemplo 208b (10,5 g, 27,5 mmol) em tetraidrofurano (170 mL) foi adicionada gota a gota diisopropilamida de lítio (20,7mL, 41,40 mmol) a - 70°C e a mistura de reação foi agitada entre -70°C e - 50°C por 45 minutos. À mistura resultante agitada a -70°C foi adicionado carbono cloridrato de etila (4,48 g, 41,3 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada a -70°C por 1 hora e meia, saturada com cloreto de amônio aquoso a 20% e extraída com acetato de etila (150 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo de modo a fornecer o produto bruto, que foi lavado com diclorometano de modo a fornecer o composto título (10 g, 80%) como um sólido branco. Exemplo 208d 4-bromo-7-oxo-1-tosil-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0322] A uma mistura do Exemplo 208c (32,5 g, 71,7 mmol) e iodeto de sódio (16,12 g, 108 mmol) em acetonitrila (554 mL) foi adicionado clorotrimetilssilano (11,68 g, 108 mmol) em gotas a temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. água (0,685 g, 38,0 mmol) foi adicionada em gotas à mistura de reação e a mistura foi agitada a 65°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O precipitado foi dissolvido em diclorometano. A mistura foi filtrada novamente e o filtrado combinado foi concentrado em pressão reduzida de modo a fornecer um sólido marrom que foi lavado com petróleo e diclorometano de modo a fornecer o composto título (23 g, 52,4 mmol, 73,0% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Exemplo 208e 4-bromo-6-metil-7-oxo-1-tosil-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0323] A uma solução do Exemplo 208d (7,5 g, 17,07 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,520 g, 21,68 mmol) em porções a 0°C e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. Iodometano (3,64 g, 25,6 mmol) foi adicionado em gotas à mistura acima a 0°C. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas e outra porção de iodometano (3,64 g, 25,6 mmol) foi adicionada a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas, saturada com 20% cloreto de amônio aquoso e extraída com acetato de etila três vezes. As misturas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com 1:1 acetato de etila/hexanos para prover um produto bruto amarelo que foi lavado com metanol de modo a fornecer o composto título (15,3 g, 80% de rendimento). Exemplo 208f 6-metil-7-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-6,7-diidro-1H- pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0324] O Exemplo 208f foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 1f, substituindo o Exemplo 208e pelo Exemplo 1e, para prover o composto título. Exemplo 208g 4-(2-((2,4-difluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-7-oxo-1-tosil- 6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0325] Exemplo 208g foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 5d, substituindo o Exemplo 12b pelo Exemplo 5c e Exemplo 208f pelo Exemplo 1f, respectivamente, para prover o composto título. Exemplo 208h 4-(2-((2,4-difluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-7-oxo-6,7- diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
[0326] Uma mistura de etila do Exemplo 208g (0,2 g, 0,299 mmol) em dioxano (2 mL) e etanol (0,5 mL) foi tratada com hidróxido de sódio (0,747 mL, 1,493 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 2 minutos. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre 1,0 N HCl e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas de modo a fornecer o composto título (0,15 g, 0,291 mmol, 97% de rendimento). Exemplo 208i 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxilato de etila
[0327] O Exemplo 208i foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 58k, substituindo o Exemplo 208h pelo Exemplo 58j, para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1H), 7,84 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,84-6,89 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7,02 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,02 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 528,1 (M+H)+. Exemplo 209 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida Exemplo 209a Ácido 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxílico
[0328] O Exemplo 209a foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 58l, substituindo o Exemplo 208i pelo Exemplo 58k, para prover o composto título. Exemplo 209b 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida
[0329] O Exemplo 209b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 58m, substituindo o Exemplo 209a pelo Exemplo 58l, para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,09, 1,98 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 6,98 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,90-6,93 (m, 2H), 6,75-6,81 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 499,1 (M+H)+. Exemplo 210 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carbonitrila
[0330] O Exemplo 210 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 199, substituindo o Exemplo 209b pelo Exemplo 58m, para prover o composto título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,32 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H), 6,71-6,77 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 481,1 (M+H)+. Exemplo 211 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 211a 6-metil-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)fenil)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0331] Uma mistura do Exemplo 5d (0,075 g, 0,154 mmol), 5-bromo-1,2,3- trimetoxibenzeno (0,114 g, 0,463 mmol), carbonato de césio (0,101 g, 0,309 mmol), dicicloexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (XPhos)(0,0368 g, 0,077 mmol) e acetato de paládio (II) (0,0087 g, 0,039 mmol) em tolueno (3 mL) e t-butanol (0,75 mL) em argônio foi aquecida em um tubo vedado em um reator de micro-ondas a 160°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de filtro de papel. O filtrado resultante foi concentrado para próximo à secura e misturado com etanol (2 mL), tetraidrofurano (4 mL) e solução de 5N hidróxido de sódio em excesso (2 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora então concentrada para 5 mL e dividida entre solução aquosa de cloreto de amônio e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica eluindo com 3% metanol em diclorometano de modo a fornecer o composto título (0,020 g, 0,040 mmol, 26% de rendimento). Exemplo 211b 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0332] Uma mistura do Exemplo 211a (0,020 g, 0,040 mmol) e aldeído parafórmico (0,006 g, 0,201 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) a temperatura ambiente em argônio foi tratada com uma solução 1M de tetracloreto de titânio (0,080 mL, 0,080 mmol). A suspensão da mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e então dividida entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi triturado com metanol de modo a fornecer o composto título (0,0026 g, 13% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 - 7,29 (m, 3H), 5,71 (s, 2H), 5,49 - 4,66 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,51 (s, 6H), 3,45 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 510,3 (M+H)+. Exemplo 212 4-(4-aminocicloexil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0333] Uma mistura do Exemplo 196 (0,240 g, 0,444 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com ácido trifluoracético em excesso (1 mL) e agitada a temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada e seca a vácuo de modo a fornecer um resíduo sólido que foi dividido entre solução de carbonato de sódio saturada e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila e duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio e concentrados. O resíduo foi triturado com acetato de etila e filtrado de modo a fornecer o composto título (0,0066 g, 0,015 mmol, 45% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (bs, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,27 - 7,09 (m, 3H), 4,44 - 4,39 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,10 (bs, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,82 - 2,42 (m, 2H), 1,68 - 1,45 (m, 4H), 1,36 - 1,17 (m, 3H), 0,88 - 0,81 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 440,8 (M+H)+. Exemplo 213 4-(3,5-difluorpiridin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 213a 4-(2-((3,5-difluorpiridin-2-il)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1-tosil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0334] Exemplo 207a, 2-bromo-3,5-difluorpiridina (0,245 g, 1,263 mmol), diacetóxi paládio (0,032 g, 0,143 mmol), dicicloexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2- il)fosfina (0,137 g, 0,287 mmol) e carbonato de césio (0,374 g, 1,148 mmol) foram combinados em um frasco de micro-ondas de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética. Tolueno (4,4 mL) e t-butanol (1,1 mL) foram adicionados e a mistura de reação foi reagida em um reator de micro-ondas Biotage a 160°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e água e filtrada através de a funil fritado de plástico para remover os sólidos de Pd. O filtrado foi derramado em um funil separador e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0-70% de acetato de etila em diclorometano) de modo a fornecer 0,229 g (71%) do composto título. Exemplo 213b 4-(2-((3,5-difluorpiridin-2-il)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0335] Ao Exemplo 213a (0,2129 g, 0,356 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutil amônio (0,28 g, 1,07 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 45 minutos, resfriada para temperatura ambiente, dividida entre acetato de etila e água, lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0-8% metanol em diclorometano) de modo a fornecer o composto título como uma mistura. A mesma foi purificada adicionalmente por cromatografia flash (gel de sílica, 40-75% de acetato de etila em diclorometano com 24% metanol como um aditivo) de modo a fornecer 0,116 g (73%) do composto título. Exemplo 213c 4-(3,5-difluorpiridin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0336] A um frasco de micro-ondas de 5 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi adicionado o Exemplo 213b (0,116 g, 0,261 mmol), aldeído parafórmico (0,024 g, 0,783 mmol) e ácido acético (4,5 mL). O frasco foi tampado e aquecido a 75°C por 50 minutos. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada a vácuo, diluída com 1,4-dioxano (6 mL), tratada com solução de hidróxido de sódio (4 M aquosa, 1,3 mL, 5,22 mmol) e aquecida a 75°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada a vácuo, transformada em pasta em água e neutralizada com solução de ácido clorídrico (2 N aquosa). O sólido foi coletado por filtração e enxaguado com mais água (20 mL). O sólido foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, acetonitrila/água (0,1% TFA), 1070%) para prover 0,09 g (61%) do composto título como o sal de TFA. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1 H), 8,06 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,29 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 4,20 (s, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 457,1 (M+H)+. Exemplo 214 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-fenil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0337] O Exemplo 12d (66,5 mg, 0,150 mmol) e benzaldeído (0,076 mL, 0,75 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (2 mL). A essa suspensão foi adicionado 1M cloreto de titânio (IV) em tolueno (0,300 mL, 0,300 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 72 horas e dividida com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 2-4% metanol em diclorometano) para prover o composto título (65 mg, 82%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,00 (m, 7H), 6,89 - 6,79 (m, 3H), 6,47 (s, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 532 (M+H)+. Exemplo 215 (R)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-fenil-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0338] O produto do Exemplo 214 foi purificado por cromatografia quiral sobre uma coluna (S,S) WHELK-O 1 (21 x 250 mm, 5 mícron), eluindo com uma mistura 4:6 de 0,1% dietilamina em metanol/dióxido de carbono. Frações do primeiro enantiômero eluído foram coletadas e concentradas. O composto isolado foi atribuído aleatoriamente como enantiômero (R). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,00 (m, 7H), 6,89 - 6,79 (m, 3H), 6,47 (s, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 532 (M+H)+. Exemplo 216 (S)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-fenil-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0339] O produto do Exemplo 214 foi purificado por cromatografia quiral sobre uma coluna (S,S) WHELK-O 1 (21 x 250 mm, 5 mícron), eluindo com uma mistura 4:6 de 0,1% dietilamina em metanol/dióxido de carbono. Frações do segundo enantiômero eluído foram coletadas e concentradas. O composto isolado foi atribuído aleatoriamente como enantiômero (S). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,00 (m, 7H), 6,89 - 6,79 (m, 3H), 6,47 (s, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 532 (M+H)+. Exemplo 217 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(naftalen-1-il)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0340] O Exemplo 12d (0,06 g, 0,135 mmol) e 1-naftaldeído (0,148 mL, 1,082 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1,353 mL) sob nitrogênio e tratados com 1M cloreto de titânio (IV) em tolueno (1,082 mL, 1,082 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 24 horas, resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 1-5% metanol em diclorometano) forneceu o composto título (0,015 g, 19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,69 - 7,75 (m, 3H), 7,61 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,11 - 7,19 (m, 1H), 6,98 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 6,65 - 6,73 (m, 2H), 6,60 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 6,37 - 6,45 (m, 1H), 6,30 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 4,20 - 4,34 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 582 (M+H)+. Exemplo 218 4-(2,4-difluorfenil)-(3,3-2H2)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0341] O Exemplo 218 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 82, substituindo aldeído fórmico-d2 por 4-oxobutanoato de metila, para prover o composto título como um sólido amarelo (0,0352 g, 62% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 12,4, 9,0, 3,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,88 (m, 1H), 6,76 (td, J = 9,4, 5,9 Hz, 1H), 4,50 (bs, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 458,1 (M+H)+. Exemplo 219 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-neopentil-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0342] O Exemplo 12d (0,06 g, 0,135 mmol) e 3,3-dimetilbutiraldeído (0,081 g, 0,812 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1,353 mL) sob nitrogênio e tratados gota a gota com 1M cloreto de titânio (IV) em tolueno (0,812 mL, 0,812 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 60°C, resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 30-60% de acetato de etila/etanol 3:1 em heptanos) forneceu o composto título (0,010 g, 14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,09, 1,68 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,06 - 7,13 (m, 1H), 6,98 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,73 - 6,80 (m, 1H), 6,53 - 6,60 (m, 1H), 5,19 (dd, J = 7,32, 4,88 Hz, 1H), 4,45 - 4,56 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,67 (dd, J = 13,73, 4,88 Hz, 1H), 1,20 (dd, J = 13,73, 7,63 Hz, 1H), 0,89 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+. Exemplo 220 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 220a 2-(2,2-dimetoxietil)isoindolin-1-ona
[0343] Um tubo de micro-ondas de 5 mL foi carregado com isoindolin-1-ona (0,2544 g, 1,911 mmol), carbonato de césio (1,245 g, 3,82 mmol) e N-metil-2- pirrolidinona (9,55 mL) de modo a fornecer uma solução incolor. Bromoacetaldeído dimetilacetal (1,125 mL, 9,55 mmol) foi adicionado. O tubo foi vedado e a mistura de reação foi aquecida em um Biotage Creator a 160°C por 60 minutos de tempo fixo. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash (2070% de acetato de etila:heptano) para prover um óleo marrom (0,179 g, 42% de rendimento). Exemplo 220b 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0344] O Exemplo 220b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 82, substituindo o Exemplo 220a por 4- oxobutanoato de metila, para prover o composto título como um sólido branco (0,0169 g, 29% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (m, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 - 7,66 (m, 3H), 7,47 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,18 - 7,28 (m, 2H), 7,12 (ddd, J = 11,9, 8,9, 3,0 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 17,9, 11,7, 5,4 Hz, 3H), 5,46 (dd, J = 9,5, 5,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,17 - 4,26 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 13,4, 5,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,34 - 3,44 (m, 1H), 2,97 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 599,2 (M-H)+. Exemplo 221 4-(2,4-difluorfenil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0345] O Exemplo 12d (53,2 mg, 0,120 mmol) e 2,6-dimetoxibenzaldeído (100 mg, 0,600 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1 mL). A essa suspensão foi adicionado 1M cloreto de titânio (IV) em tolueno (0,240 mL, 0,240 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 24 horas, resfriada para temperatura ambiente e dividida com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 2-4% metanol em diclorometano) para prover o composto título (8 mg, 11% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,16 - 6,73 (m, 7H), 6,60 - 6,34 (m, 3H), 4,52 - 4,30 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,32 (s, 6H), 2,85 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 592 (M+H)+. Exemplo 222 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0346] O Exemplo 222 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 221, substituindo 3,5-dimetoxibenzaldeído por 2,6- dimetoxibenzaldeído, para prover o composto título (39 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 7,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,04 (m, 2H), 6,96 - 6,81 (m, 3H), 6,34 (s, 1H), 6,27 - 6,18 (m, 3H), 4,46 - 4,31 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,56 (s, 6H), 2,75 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 592 (M+H)+. Exemplo 223 3-(3,5-di-t-butilfenil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0347] Exemplo 223 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 221, substituindo 3,5-di-t-butilbenzaldeído por 2,6- dimetoxibenzaldeído, para prover o composto título (60 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,92 - 6,82 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,41 - 4,22 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,08 (s, 18H). MS (ESI+) m/z 644 (M+H)+. Exemplo 224 (4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de metila
[0348] Uma mistura do Exemplo 212 (0,065 g, 0,148 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,103 mL, 0,590 mmol) em dimeitilformamida (5 mL) em argônio a temperatura ambiente foi tratada com adição de cloroformato de metila em gotas (0,012 mL, 0,148 mmol). A mistura de reação foi agitada 2 horas a temperatura ambiente e então dividida entre solução aquosa de cloreto de amônio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada de modo a fornecer o composto título (0,050 g, 0,100 mmol, 68% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,43 (s, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,60 (s, 0,5H), 6,37 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H), 4,43 - 4,37 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,54 - 3,44 (m, 3H), 3,42 - 3,10 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,85 - 2,66 (m, 1H), 1,74 - 1,45 (m, 4H), 1,39 - 1,18 (m, 3H), 1,04 - 0,94 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 499,1 (M+H)+. Exemplo 225 ((Trans)-4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de metila
[0349] Os isômeros geométricos do Exemplo 224 foram separados em HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), 5-40% gradiente). Frações do primeiro isômero eluído foram coletadas e concentradas para prover o composto título (0,008 g, 0,016 mmol, 11% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,49 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,79 - 2,71 (m, 1H), 1,75 - 1,58 (m, 4H), 1,39 - 1,25 (m, 3H), 1,02 - 0,94 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 499,1 (M+H)+. Exemplo 226 ((Cis)-4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de metila
[0350] Os isômeros geométricos do Exemplo 224 foram separados em HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), 5-40% gradiente). Frações do segundo isômero eluído foram coletadas e concentradas para prover o composto título (0,0046 g, 0,009 mmol, 6% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 1,72 - 1,26 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 499,1 (M+H)+. Exemplo 227 2-(2-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)etil)isoindolina-1,3-diona
[0351] O Exemplo 12d (0,06 g, 0,135 mmol) e 3-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)propanal (0,082 g, 0,406 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1,353 mL) sob nitrogênio e tratados gota a gota com 1M cloreto de titânio (IV) em tolueno (0,406 mL, 0,406 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 horas a 60°C, resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), 0-100% gradiente) proveu o composto título. (0,018 g, 21%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,80 - 7,86 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,31 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,09, 1,98 Hz, 1H), 7,02 - 7,10 (m, 2H), 6,77 - 6,83 (m, 1H), 6,65 - 6,72 (m, 1H), 5,06 - 5,11 (m, 1H), 4,40 - 4,57 (m, 2H), 3,70 - 3,79 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,54 - 3,63 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,97 - 2,07 (m, 1H), 1,62 (dd, J = 13,12, 5,19 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 629 (M+H)+. Exemplo 228 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(tetraidro-2H-piran-4-il)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0352] O Exemplo 12d (0,05 g, 0,113 mmol) e tetraidropiran-4-carbaldeído (0,064 g, 0,564 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1,127 mL) sob nitrogênio e tratados gota a gota com 1M cloreto de titânio (IV) em tolueno (0,248 mL, 0,248 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas a 60°C, resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 30-60% DE 3:1 acetato de etila/etanol em heptanos) forneceu o composto título (0,028 g, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1H), 7,02 - 7,12 (m, 3H), 6,72 - 6,85 (m, 2H), 4,68 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 13,73 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 11,60 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 9,77 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,81 - 2,98 (m, 2H), 1,97 - 2,02 (m, 1H), 1,48 - 1,60 (m, 1H), 1,32 (t, J = 8,70 Hz, 2H), 1,03 (d, J = 9,16 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 540 (M+H)+. Exemplo 229 (2-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)etil)carbamato de benzila
[0353] O Exemplo 12d (0,05 g, 0,113 mmol) e 3-[(benziloxicarbonil)amino]-1- propanal (0,070 g, 0,338 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1,127 mL) sob nitrogênio e tratados gota a gota com 1M cloreto de titânio (IV) em tolueno (0,248 mL, 0,248 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas a 60°C, resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia (gel de sílica, 30-60% de acetato de etila/etanol 3:1 em heptanos) forneceu o composto título (0,012 g, 17%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 6H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 12,66, 9,61 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,02 Hz, 2H), 5,06 (dd, J = 9,16, 5,49 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H) 4,40 - 4,54 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,03 - 3,09 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,80 - 1,92 (m, 1H), 1,30 - 1,39 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 633 (M+H)+. Exemplo 230 3-([1,1'-bifenil]-2-il)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0354] O Exemplo 230 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 221, substituindo [1,1'-bifenil]-2-carbaldeído por 2,6- dimetoxibenzaldeído e por um tempo de reação de 48 horas ao invés de 24 horas, para prover o composto título (11 mg, 15%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,15 - 7,04 (m, 3H), 6,81 - 6,58 (m, 5H), 6,53 - 6,45 (m, 1H), 6,00 - 5,85 (m, 1H), 4,48 - 4,34 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 608 (M+H)+. Exemplo 231 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(quinolin-8-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0355] O Exemplo 12d (53,2 mg, 0,120 mmol) e quinolina-8-carbaldeído (94,0 mg, 0,600 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1 mL). A essa suspensão foi adicionado 1M cloreto de titânio (IV) em tolueno (0,240 mL, 0,240 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 48 horas, resfriada, diluída com água, o pH ajustado para 7 por adição de bicarbonato de sódio aquoso, saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seco com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 2-4% metanol em diclorometano) para prover o composto título (14 mg, 20%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 9,14 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,21 (td, J = 9,6, 6,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 4H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (td, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,37 - 4,23 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 583 (M+H)+. Exemplo 232 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(piridin-2-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0356] O Exemplo 12d (53,2 mg, 0,12 mmol) e picolinaldeído (0,057 mL, 0,60 mmol) foram combinados em tetraidrofurano (1 mL). A essa suspensão foi adicionado 1M cloreto de titânio (IV) em tolueno (0,240 mL, 0,240 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C por 66 horas, resfriada, diluída com água, o pH ajustado para 7 por adição de bicarbonato de sódio aquoso, saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 2-4% metanol em diclorometano) para prover o composto título (14 mg, 22%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 - 8,49 (m, 1H), 8,13 (td, J = 9,4, 6,1 Hz, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,40 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 - 6,99 (m, 3H), 6,91 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,41 - 4,23 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 533 (M+H)+. Exemplo 233 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(1-((2-(trimetilssilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5- il)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 233a 5-iodo-1-((2-(trimetilssilil)etóxi)metil)-1H-indazol
[0357] Uma mistura de 5-iodo-1H-indazol (1,02 g, 4,18 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) a 0°C em argônio foi tratada com hidreto de sódio (60% dispersão oleosa, 0,192 g, 4,81 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 15 minutos. (2-(clorometoxi)etil)trimetilssilano (0,767 g, 4,60 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 10% de acetato de etila em heptano de modo a fornecer o composto título (0,933 g, 2,49 mmol, 60% de rendimento). Exemplo 233b N-(2-bromo-4-((metilssulfonil)metil)fenil)-1-((2-(trimetilssilil)etoxi)metil)-1H- indazol-5-amina
[0358] Uma mistura do Exemplo 233a (0,520 g, 1,389 mmol), Exemplo 58 g (0,367 g, 1,389 mmol), carbonato de césio (0,905 g, 2,780 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (0,161 g, 0,278 mmol) e acetato de paládio (II) (0,031 g, 0,139 mmol) em dioxano (20 mL) em argônio foi aquecida em um tubo vedado em um reator de micro-ondas a 130°C por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre solução de cloreto de sódio saturado e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 33% de acetato de etila em heptano de modo a fornecer o composto título (0,170 g, 0,333 mmol, 24% de rendimento). Exemplo 233c 6-metil-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-((1-((2-(trimetilssilil)etoxi)metil)-1H-indazol- 5-il)amino)fenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0359] Uma mistura do Exemplo 233b (0,320 g, 0,627 mmol) e Exemplo 1f (0,282 g, 0,658 mmol) em dimetoxietano (20 mL) e metanol (10 mL) em argônio foi tratada com fluoreto de césio (0,286 g, 1,880 mmol) e paládio tetracis(trifenilfosfina) (0,72 g, 0,063 mmol). A mistura de reação foi agitada a 75°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e excesso de solução 5N hidróxido de sódio (8 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e então dividida entre solução aquosa de cloreto de amônio e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica eluindo com 1% metanol em diclorometano de modo a fornecer o composto título (0,221 g, 0,381 mmol, 61% de rendimento). Exemplo 233d 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(1-((2-(trimetilssilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5- il)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0360] Uma mistura do Exemplo 233c (0,221 g, 0,383 mmol) e aldeído parafórmico (0,057 g, 1,913 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) em argônio foi tratada com uma solução 1M de tolueno de tetracloreto de titânio (0,765 mL, 0,765 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi saturada por adição lenta de solução saturada em excesso de bicarbonato de sódio e dividida entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila e em seguida com extração com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica eluindo com 2% metanol em diclorometano de modo a fornecer o composto título (0,120 g, 0,203 mmol, 53% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 3H), 6,79 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,67 (bs, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 0,74 - 0,68 (m, 2H), -0,15 - -0,21 (m, 9H). MS (ESI-) m/z 588,2 (M-H)-. Exemplo 234 3-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0361] O Exemplo 234 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 232, substituindo 4-(1H-imidazol-1-il)benzaldeído por picolinaldeído e tempo de reação de 48 horas ao invés de 66 horas, para prover o composto título (8 mg, 11%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 8,11 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 3H), 7,07 - 7,02 (m, 2H), 6,91 - 6,80 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 4,44 - 4,27 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 598 (M+H)+. Exemplo 235 4-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)benzonitrila
[0362] O Exemplo 235 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 232, substituindo 4-formilbenzonitrila por picolinaldeído e 48 horas para o tempo de reação ao invés de 66 horas, para prover o composto título (27 mg, 40%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 - 7,26 (m, 3H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,78 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 4,45 - 4,26 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+. Exemplo 236 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-(piridin-2-il)fenil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0363] O Exemplo 236 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 232, substituindo 3-(piridin-2-il)benzaldeído por picolinaldeído e 48 horas para o tempo de reação ao invés de 66 horas, para prover o composto título (32 mg, 44%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,61 - 8,56 (m, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,76 - 7,64 (m, 4H), 7,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,24 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,94 - 6,81 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 4,42 - 4,25 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 609 (M+H)+. Exemplo 237 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)benzonitrila
[0364] O Exemplo 237 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 232, substituindo 3-formilbenzonitrila por picolinaldeído e 48 horas para o tempo de reação ao invés de 66 horas, para prover o composto título (20 mg, 30%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,93 - 6,80 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 4,46 - 4,27 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+. Exemplo 238 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-((2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 238a 1-(2,2-dimetoxietil)piridin-2(1H)-ona
[0365] Um tubo de micro-ondas de 20 mL foi carregado com 2-hidroxipiridina (0,220 g, 2,313 mmol), carbonato de césio (1,507 g, 4,63 mmol) e acetonitrila (11,57 mL) de modo a fornecer uma suspensão branca. Bromoacetaldeído dimetilacetal (1,362 mL, 11,57 mmol) foi adicionado. O tubo foi vedado e a mistura de reação foi aquecida em um Biotage Creator a 120°C por 30 minutos de tempo fixo. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. A mistura de reação foi purificado por cromatografia flash (0-5% metanol:diclorometano) para prover o composto título (0,210 g, 50% de rendimento). Exemplo 238b 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-((2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0366] O Exemplo 238b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 82, substituindo o Exemplo 238a por 4- oxobutanoato de metila, para prover o composto título como um sólido branco (0,0884 g, 55% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 - 11,93 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,9, 6,7, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,00 - 7,11 (m, 2H), 6,82 - 6,89 (m, 2H), 6,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,00 (td, J = 6,6, 1,4 Hz, 1H), 5,50 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 4,54 - 4,36 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,54 - 3,44 (m, 1H), 2,95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 563,0 (M+H)+. Exemplo 239 4-(2,4-difluorfenil)-2-(etilcarbamoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila Exemplo 239a Ácido 4-(2-((2,4-difluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-7-oxo- 6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxílico
[0367] Uma suspensão do Exemplo 208g (450 mg, 0,672 mmol) em 6 mL de tetraidrofurano foi tratada com 2N hidróxido de sódio aquoso (2016 μL, 4,03 mmol) e aquecida a 70°C por 2 horas. Mais 2N hidróxido de sódio (2016 μL, 4,03 mmol) e 3 mL de etanol foram adicionados. A mistura foi aquecida a 70°C por mais 4 horas. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi tomado em água (10 mL), ajustado para pH 2 e o precipitado foi coletado via filtração de modo a fornecer o composto título, que foi usado sem purificação adicional. Exemplo 239b 4-(2-((2,4-difluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-N-etil-6-metil-7-oxo- 6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida
[0368] Uma solução do Exemplo 239a (270 mg, 0,554 mmol) em 4 mL de diclorometano foi tratada a 0°C com 2 gotas de dimetilformamida e dicloreto de oxalila (242 μL, 2,77 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas e então concentrada. O resíduo foi tomado em 2 mL de tetraidrofurano e tratado com etilamina (2769 μL, 5,54 mmol, 2,0 M solução em tetraidrofurano) a 0°C. A mistura foi então agitada por toda noite. Água foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila (3X) e dividida. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2X) e cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 0-8% metanol/diclorometano gradiente) de modo a fornecer o composto título (86 mg, 0,167 mmol, 30% de rendimento) Exemplo 239c 4-(2,4-difluorfenil)-2-(etilcarbamoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila
[0369] A uma suspensão do Exemplo 239b (77 mg, 0,150 mmol) e 2-oxoacetato de etila (148 μL, 0,748 mmol, 50% solução em tolueno) em tetraidrofurano (2 mL) a temperatura ambiente foi adicionado cloreto de titânio (IV) (1048 μL, 1,048 mmol, 1,0 M solução em tolueno) A mistura foi agitada a temperatura ambiente sob nitrogênio por 40 horas. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso, saturado e cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 0-8% gradiente de metanol/diclorometano) de modo a fornecer o composto título (46 mg, 0,077 mmol, 51% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (s, 1H), 8,41 - 8,21 (m, 1H), 7,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (td, J = 9,4, 5,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,17 - 7,04 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,49 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,94 (ddd, J = 14,3, 9,0, 5,4 Hz, 1H), 3,85 (dq, J = 10,9, 7,1 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (td, J = 7,2, 3,7 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 599,0 (M+H)+. Exemplo 240 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carboxamida Exemplo 240a 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carboxilato de metila
[0370] O Exemplo 206d (20 mg, 0,037 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado ao [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II) (1,369 mg, 1,871 μmol) e trietilamina (10,43 μL, 0,075 mmol) em uma garrafa pressurizada de 50 mL. A mistura foi pressurizada com monóxido de carbono (413,6 kPa) e agitada 32 horas a 100°C. O solvente foi removido. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash (0-5% metanol:diclorometano) para prover um sólido branco. Exemplo 240b Ácido 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carboxílico
[0371] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o Exemplo 240a (0,108 g, 0,210 mmol), hidróxido de lítio (0,050 g, 2,103 mmol), tetraidrofurano (3,00 mL), metanol (1,00 mL) e água (1,00 mL) de modo a fornecer uma solução incolor. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 120 horas. A mistura de reação foi saturada com 1N HCl. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi enxaguado com água e seco em um forno a vácuo a 60°C por toda noite para prover o composto título como um sólido castanho (0,0695 g, 66% de rendimento). Exemplo 240c Cloreto de 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carbonila
[0372] Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregado com o Exemplo 204b (0,0695 g, 0,139 mmol) e diclorometano (1,391 mL) de modo a fornecer uma suspensão castanha. Dicloreto de oxalila (0,018 mL, 0,209 mmol) e N,N- dimetilformamida (1,077 μL, 0,014 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 45 minutos. O solvente foi removido, diclorometano e tolueno foram adicionados e o solvente foi evaporado. Isso foi repetido 3x para prover um sólido castanho. Exemplo 240d 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carboxamida Um balão de fundo redondo de 25 mL foi carregado com o Exemplo 240c (0,024 g, 0,046 mmol) e diclorometano (0,463 mL) de modo a fornecer uma solução castanha. Hidróxido de amônio (0,027 mL, 0,695 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi dividida entre diclorometano e cloreto de sódio aquoso e saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Phenomenex Luna C8(2) 5 μm 100Â coluna AXIA (30mm x 75mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% ácido trifluoracético em água (B) foi usado, a uma vazão de 50 mL/min. (0-0,5 min. 10% A, 0,5-7,0 min. gradiente linear 10-95% A, 7,0-10,0 min. 95% A, 10,0-12,0 min. gradiente linear 95-10% A). As amostras foram injetadas em 1,5mL DMSO:metanol (1:1)) para prover um sólido branco (0,0010 g, 4% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,61 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 15,9, 9,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,56 (m, 3H), 3,60 (s, 6H), 3,01 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 499,1 (M+H)+. Exemplo 241 4-(2,4-difluorfenil)-N,10-dimetil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carboxamida
[0373] O Exemplo 241 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 240d, substituindo metilamina por hidróxido de amônio, para prover o composto título como um sólido branco (0,0091 g, 38% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (m, 1H), 7,96 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,64 (td, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 6,38 (td, J = 9,6, 5,8 Hz, 1H), 5,01(m, 1H), 4,55 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,62 (d, J = 4,6 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 513,1 (M+H)+. Exemplo 242 4-(2,4-difluorfenil)-N,N,10-trimetil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carboxamida
[0374] O Exemplo 242 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 240d, substituindo N,N-dimetilamina por hidróxido de amônio, para prover o composto título como um sólido branco (0,0076 g, 31% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 7,93 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,11 (m, 2H), 7,11 - 6,92 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,93 (dd, J = 16,1, 10,8 Hz, 1H), 4,66 - 4,42 (m, 2H), 4,34 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,63 (s, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,72 (s, 2H), 2,22 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 527,0 (M+H)+. Exemplo 243 N-(4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)acetamida
[0375] Uma mistura do Exemplo 212 (0,062 g, 0,079 mmol) em dimeitilformamida (5 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,062 mL, 0,356 mmol) e cloreto de acetila (0,0062 g, 0,079 mmol) a temperatura ambiente em argônio. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e então dividida entre solução aquosa de cloreto de amônio e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída 4 vezes com mais acetato de etila e então extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas de modo a fornecer o composto título (0,017 g, 0,035 mmol, 45% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,40 - 7,15 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,68 - 3,54 (m, 3,5H), 3,44 - 3,35 (m, 0,5H), 3,17 - 3,09 (m, 0,5H), 2,90 - 2,88 (m, 3H), 2,83 - 2,79 (m, 0,5H), 1,81 - 1,44 (m, 5H), 1,30 (m, 4H), 1,06 - 0,86 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 483,1 (M+H)+. Exemplo 244 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-3-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 244a 6-metil-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-(piridin-3-ilamino)fenil)-1-tosil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona
[0376] Uma suspensão do Exemplo 5d (200 mg, 0,412 mmol), 3-bromopiridina (65,1 mg, 0,412 mmol), carbonato de césio (335 mg, 1,030 mmol) e dicicloexil(2',4',6'- triisopropilbifenil-2-il)fosfina (X-phos) (39,3 mg, 0,082 mmol) em tolueno (4 mL) e t- butanol (1 mL) foi purgada com nitrogênio e então aquecida no forno de micro-ondas Biotage Initiator a 150°C por 45 minutos. Água foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 0-8% gradiente de metanol/diclorometano) de modo a fornecer o composto título (74 mg, 0,132 mmol, 31,9% de rendimento). Exemplo 244b 6-metil-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-(piridin-3-ilamino)fenil)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona
[0377] O Exemplo 244a (55 mg, 0,098 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (20,51 mg, 0,489 mmol) em dioxano (1,5 mL) e água (0,5 mL) foram agitados a 60°C por 6 horas. A mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, gradiente de 0-8% metanol/diclorometano) de modo a fornecer o composto título (33 mg, 0,081 mmol, 83% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Exemplo 244c 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-3-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0378] Uma suspensão do Exemplo 244b (27mg, 0,066 mmol) e aldeído parafórmico (19,85 mg, 0,661 mmol) em ácido acético (1 mL) foi agitada a 75°C por 1 hora e meia. Ácido acético foi evaporado em pressão reduzida e o resíduo foi tomado em diclorometano e lavado com solução 1N NaOH. A fase aquosa foi retro-extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, gradiente de 0-8% metanol/diclorometano) de modo a fornecer o composto título (15 mg, 0,036 mmol, 54,0% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 4,5, 1,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 6,82 - 6,76 (m, 1H), 5,24 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 60,4, 26,1 Hz, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). MS ESI (+) 421,1 (M+H)+. Exemplo 245 4-(5-cloropiridin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 245a 4-(2-((5-cloropiridin-2-il)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0379] O Exemplo 245a foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 244a, substituindo 2-bromo-5-cloropiridina por 3-bromopiridina para prover o composto título. Exemplo 245b 4-(2-((5-cloropiridin-2-il)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona
[0380] O Exemplo 245b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 244b, substituindo o Exemplo 245a pelo exemplo 244a para prover o composto título. Exemplo 245c 4-(5-cloropiridin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0381] O Exemplo 245c foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 244c, substituindo o Exemplo 245b pelo exemplo 244b para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 16,38 - 16,29 (m, 1H), 11,86 (s, 1H), 7,95 (d, J = 25,9 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,49 - 7,27 (m, 4H), 6,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 455,1. Exemplo 246 4-(1H-indazol-5-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0382] Uma mistura do Exemplo 233d (0,058 g, 0,098 mmol) em dioxano (2 mL) a temperatura ambiente em argônio foi tratada com 4N HCl em excesso em dioxano (7 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas e então saturada com adição lenta de solução saturada de bicarbonato de sódio até pH = 8. A mistura foi dividida entre solução de bicarbonato de sódio aquoso e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), 0-100% gradiente) de modo a fornecer o composto título como o sal trifluoracetato (0,024 g, 0,042 mmol, 43% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 40,3, 7,9 Hz, 3H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,50 (bs, 1H), 3,01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 460,1 (M+H)+. Exemplo 247 4-benzil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0383] Uma mistura do Exemplo 5f (0,0515 g, 0,150 mmol) e benzaldeído (0,0318 g, 0,300 mmol) em diclorometano (6 mL) foi tratada com ácido acético (0,086 mL, 1,500 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora então resfriada para 0°C (banho de gelo) e tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (0,0669 g, 0,300 mmol). A mistura de reação foi removida de um banho de gelo a 0°C e agitada a temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi saturada por adição lenta da solução saturada de bicarbonato de sódio e então extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por recristalização a partir de metanol e dimetil sulfóxido de modo a fornecer o composto título (0,0145 g, 0,033 mmol, 22% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 7H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,93 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 434,1 (M+H)+. Exemplo 248 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(pirimidin-5-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 248a 6-metil-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-(pirimidin-5-ilamino)fenil)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona
[0384] Uma mistura do Exemplo 5d (0,300 g, 0,618 mmol), 5-iodopirimidina (0,382 g, 1,853 mmol), carbonato de césio (0,403 g, 1,236 mmol), dicicloexil(2',4',6'- triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (XPhos)(0,147 g, 0,309 mmol) e acetato de paládio (II) (0,035 g, 0,154 mmol) em tolueno (12 mL) e t-butanol (3 mL) em argônio foi aquecida em um tubo vedado em um reator de micro-ondas a 160°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através do filtro de papel. O filtrado resultante foi concentrado próximo à secura e misturado com etanol (10 mL), dioxano (20 mL) e excesso de solução de 5N hidróxido de sódio (10 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e então concentrada a 5 mL e dividida entre solução aquosa, saturada de cloreto de amônio e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída uma vez mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica eluindo com 5% metanol em diclorometano de modo a fornecer o composto título (0,066 g, 0,161 mmol, 26% de rendimento). Exemplo 248b 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(pirimidin-5-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0385] Uma mistura do Exemplo 248a (0,040 g, 0,098 mmol) e aldeído parafórmico (0,015 g, 0,488 mmol) em ácido acético (10 mL) em argônio foi agitada a 75°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a um semissólido e purificada por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% TFA), 0-100% gradiente) e seca a vácuo de modo a fornecer o composto título (0,0065 g, 0,015 mmol, 15% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,95 (s, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 422,1 (M+H)+. Exemplo 249 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0386] Uma mistura do Exemplo 5f (208 mg, 0,606 mmol), picolinaldeído (0,116 mL, 1,211 mmol) e ácido acético (0,347 mL, 6,06 mmol) em diclorometano (12 mL) foi aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura de água gelada por 15 minutos e então boroidreto de triacetóxi (297 mg, 1,333 mmol) foi adicionado a uma mistura de reação em argônio. A mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos, deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente por 2 horas e então agitada a temperatura ambiente por 16 horas. O pH da mistura foi ajustado para pH = 67 por adição de solução aquosa, saturada de bicarbonato e a mistura foi então extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi triturado com metanol e dimetil sulfóxido e o sólido resultante foi coletado e seco para prover o composto título (108 mg, 41% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (bs, 1H), 8,46 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,29 - 7,15 (m, 4H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,45 - 4,39 (m, 4H), 4,13 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,92 (s, 3H). (ESI+) m/z 435,1 (M+H)+. Exemplo 250 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridazin-3-ilmetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0387] O Exemplo 250 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 249, substituindo piridazina-3-carbaldeído por picolinaldeído para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (bs, 1H), 9,08 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 3H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,92 (s, 3H). (ESI+) m/z 436,4 (M+H)+. Exemplo 251 (S)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-((2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0388] Separação de SFC quiral preparatória do produto do Exemplo 238 (0,0204 g) em uma coluna WHELK-O S.S. (21 x 250 mm, coluna de 5 mícron, eluindo com 30% de metanol em CO2 supercrítico a 70 mL/min. por 20 minutos) forneceu o composto título como o primeiro pico eluído. A estereoquímica foi atribuída aleatoriamente a esse primeiro pico eluído (8,6 mg, 84% de recuperação). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (bs, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 - 7,72 (m, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,9, 6,7, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,00 - 7,11 (m, 2H), 6,82 - 6,89 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 9,1, 1,3 Hz, 1H), 6,00 (td, J = 6,6, 1,4 Hz, 1H), 5,50 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 4,37 - 4,55 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,44 - 3,54 (m, 1H), 2,95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 563,1 (M+H)+. Exemplo 252 (R)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-((2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0389] Separação SFC quiral preparatória do produto do Exemplo 238 (0,0204 g) em uma coluna WHELK-O S.S. (21 x 250 mm, coluna de 5 mícron, eluindo com 30% metanol em CO2 supercrítico a 70 mL/min. por 20 minutos) forneceu o composto título como o segundo pico eluído. A estereoquímica foi atribuída aleatoriamente a esse segundo pico eluído (7,9 mg, 77% recuperação). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (bs, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,9, 6,7, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,00 - 7,11 (m, 2H), 6,82 - 6,89 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,46 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,00 (td, J = 6,6, 1,3 Hz, 1H), 5,50 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 4,36 - 4,55 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,44 - 3,51 (m, 1H), 2,95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 563,1 (M+H)+. Exemplo 253 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 253a 6-metil-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)amino)fenil)-1- tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0390] O Exemplo 207a (0,16 g, 0,33 mmol), 2-bromo-5-(trifluormetil)piridina (0,112 g, 0,495 mmol), diacetóxi paládio (0,019 g, 0,083 mmol), dicicloexil(2',4',6'- triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,079 g, 0,165 mmol) e carbonato de césio (0,215 g, 0,66 mmol) foram combinados em um frasco de micro-ondas de 20 mL e aspergidos com nitrogênio por 30 minutos. A estes foram adicionados tolueno anidro aspergido em nitrogênio (2,4 mL) e t-butanol (0,6 mL). A mistura de reação foi aquecida a 105°C por toda noite, então resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, tratada com gel de sílica funcionalizado com 3-mercaptopropila por 20 minutos, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada através de um tampão de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 25-100% de acetato de etila em diclorometano, então 5-15% metanol em diclorometano) de modo a fornecer 0,077 g (37%) do composto título e 0,0245 g (16%) do Exemplo 253b. Exemplo 253b 6-metil-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)amino)fenil)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0391] Uma mistura do Exemplo 253a (0,077 g, 0,122 mmol) em tetraidrofurano (1,5 mL) foi tratada com fluoreto de tetrabutil amônio (0,028 g, 0,107 mmol), aquecida a 50°C por 50 minutos e então a 60°C por uma hora. A mesma foi então agitada a temperatura ambiente por toda noite. Mais fluoreto de tetrabutil amônio (0,028 g, 0,107 mmol) foi adicionado e o aquecimento continuou a 60°C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada a secura, triturada com acetato de etila e então seca em um forno a vácuo a 70°C de modo a fornecer 0,054 g (93%) do composto título. Exemplo 253c 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0392] A um frasco de micro-ondas de 5 mL equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados Exemplo 253b (0,025 g, 0,052 mmol), aldeído parafórmico (0,006 g, 0,207 mmol) e ácido acético (1,2 mL). O frasco foi tampado e aquecido a 75°C por 45 minutos. Aldeído parafórmico adicional (0,006 g, 0,207 mmol) foi acrescentado e o aquecimento continuou por 1 hora a 75°C. A mistura de reação foi então concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (3 mL) e água (0,75 mL), tratado com acetato de sódio (0,043 g, 0,518 mmol) e aquecido a 50°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, dividida entre acetato de etila e água, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0-8% metanol em diclorometano) de modo a fornecer 0,026 g (103%) do composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,62 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 4,35 (d, J=14,95 Hz, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 489,1 (M+H)+. Exemplo 254 4-(2-fluorpiridin-4-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 254a
[0393] Uma mistura do Exemplo 207a (0,146 g, 0,3 mmol), 4-bromo-2- fluorpiridina (0,069 g, 0,390 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenila (0,072 g, 0,150 mmol), acetato de paládio (II) (0,017 g, 0,075 mmol) e carbonato de césio (0,244 g, 0,750 mmol) em tolueno (3 mL) e t-butanol (0,750 mL) foi aquecida a 160°C por 1 hora. Mais duas operações idênticas foram conduzidas e as misturas de reação combinadas foram divididas entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso, saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com 100:10:1 acetato de etila/metanol/NH4OH de modo a fornecer 0,14 g (36%) do composto título. Exemplo 254b 4-(2-fluorpiridin-4-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0394] Uma mistura do Exemplo 254a (0,13 g, 0,305 mmol) e aldeído parafórmico (0,027 g, 0,914 mmol) em ácido acético (6 mL) foi aquecida a 75°C por 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% ácido trifluoracético), gradiente de 0-100%) de modo a fornecer o composto título como sal do ácido trifluoracético (0,085g, 0,154 mmol, 50,5% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (s, 1H), 7,96 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 17,7 Hz, 2H), 7,55 - 7,34 (m, 4H), 5,27 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,60 - 4,46 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 438,9 [M + H]+. Exemplo 255 10-metil-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0395] O Exemplo 255 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 249, substituindo 1-metil-1H-pirazol-3-carbaldeído for picolinaldeído e o resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano, para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (bs, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,15 - 6,97 (m, 1H), 5,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,43 (bs, 2H), 4,23 - 4,04 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,92 (s, 3H). (ESI+) m/z 438,1 (M+H)+. Exemplo 256 4-(6-metoxipiridin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 256a 4-(2-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0396] O Exemplo 207a (0,243 g, 0,5 mmol), 2-bromo-6-metoxipiridina (0,188 g, 1 mmol), diacetóxi paládio (0,028 g, 0,125 mmol), dicicloexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'- bifenil]-2-il)fosfina (0,12 g, 0,25 mmol) e carbonato de césio (0,326 g, 1 mmol) foram combinados em um frasco de micro-ondas de 5 mL. Tolueno anidro (4 mL) e t-butanol (1 mL) foram adicionados. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida a 160°C por 1 hora em um reator de micro-ondas Biotage. A mistura de reação foi filtrada através de um funil fritado para remover os sólidos de paládio. O filtrado foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, tratada com gel de sílica funcionalizado em 3-mercaptopropil por 20 minutos, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada através de um tampão de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0-100% de acetato de etila em diclorometano, então 5-10% metanol em acetato de etila) de modo a fornecer 0,15 g (51%) do composto título e 0,08 g (37%) do Exemplo 256b. Exemplo 256b 4-(2-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0397] Uma mistura do Exemplo 256a (0,122 g, 0,206 mmol) e fluoreto de tetrabutil amônio (0,108 g, 0,412 mmol) em tetraidrofurano (3,5 mL) foi aquecida a 60°C por 50 minutos e então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0-20% metanol em diclorometano) e trituração em diclorometano de modo a fornecer 0,077 g (71%) do composto título. Uma porção desse material foi então combinada com uma porção do material desprotegido obtida no Exemplo 256a (0,133 g total) e purificada por HPLC de fase reversa (C18, acetonitrila/água (0,1% ácido trifluoracético), 5-70%) para prover 0,071 g (recuperação de 43%) do composto título como o sal do ácido trifluoracético. Exemplo 256c 4-(6-metoxipiridin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0398] Uma mistura do Exemplo 256b (0,043 g, 0,077 mmol) e aldeído parafórmico (0,005 g, 0,155 mmol) foi combinada em um frasco de micro-ondas de 5 mL. O frasco foi tampado e a mistura foi aspergida com nitrogênio por 30 minutos. A mesma foi adicionado ácido acético aspergido em nitrogênio (3 mL). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi então saturada com metanol e concentrada a secura mantendo a temperatura do banho abaixo de 30°C. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, acetonitrila/água (0,1% ácido trifluoracético), 5-75%) para prover 0,019 g (43%) do composto título como o sal do ácido trifluoracético. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,31 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 7,17 (t, J=7,93 Hz, 1 H), 5,90 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 5,78 (d, J=15,56 Hz, 1 H), 5,58 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 4,22 (d, J=15,26 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 2,99 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z 451,1 (M+H)+. Exemplo 257 4-(2,2-dimetil-3-morfolinopropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 257a 4-(2-((2,2-dimetil-3-morfolinopropil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0399] Uma mistura do Exemplo 5d (77 mg, 0,159 mmol) e 2,2-dimetil-3- morfolinopropanal (0,056 mL, 0,317 mmol) foi agitada em diclorometano (5 mL). Essa mistura recebeu adição de ácido acético (0,045 mL, 0,793 mmol). A suspensão parcial resultante foi aquecida em refluxo por uma hora e meia. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo/água por 15 minutos e então triacetoxiboroidreto de sódio (106 mg, 0,476 mmol) foi adicionado à mistura em argônio. A mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos e então deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi então agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada seguida por adição de cloreto de amônio aquoso, saturado e água. A mistura foi extraída com diclorometano e as camadas separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para prover o composto título. Exemplo 257b 4-(2-((2,2-dimetil-3-morfolinopropil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0400] O Exemplo 257a (130 mg, 0,203 mmol) foi dissolvido em dioxano (8 mL) e etanol (4 mL). Essa mistura recebeu adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (5 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi concentrada para aproximadamente 1/3 do volume e então dividida entre cloreto de amônio aquoso, saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com uma mistura de etila éter e acetato de etila, filtrado e seco, para prover o composto título. Exemplo 257c 4-(2,2-dimetil-3-morfolinopropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0401] Uma mistura do Exemplo 257b (38 mg, 0,077 mmol) e aldeído parafórmico (12,5 mg, 0,411 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi agitada a temperatura ambiente. A suspensão resultante foi adicionada 1M solução de tetracloreto de titânio (0,82 mL). A mistura de reação foi agitada por 24 horas a temperatura ambiente e então adicionada a uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso, saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 2% metanol/diclorometano) para prover o composto título (10,8 mg, 28% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (bs, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,37 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,13 (bs, 4H), 1,88 (bs, 2H), 0,63 (s, 6H). (ESI+) m/z 499,2 (M+H)+. Exemplo 258 4-(5-fluorpirimidin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 258a 4-(2-((5-fluorpirimidin-2-il)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1-tosil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0402] O Exemplo 207a (0,243 g, 0,5 mmol), 2-bromo-5-fluorpirimidina (0,177 g, 1 mmol), diacetóxi paládio (0,028 g, 0,125 mmol), dicicloexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'- bifenil]-2-il)fosfina (0,12 g, 0,25 mmol) e carbonato de césio (0,326 g, 1 mmol) foram combinados em um frasco de micro-ondas de 5 mL e aspergidos com nitrogênio por 30 minutos. Uma solução aspergida com nitrogênio de tolueno anidro (3,2 mL) e t-butanol (0,8 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 110°C por 3 horas, resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de um funil fritado para remover os sólidos de paládio. O filtrado foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, tratada com gel de sílica funcionalizado com 3-mercaptopropila por 20 minutos, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada através de um tampão de Celite e concentrada. O resíduo foi triturado com metanol, filtrado e seco em um forno a vácuo a 70°C de modo a fornecer 0,215 (74%) do composto título. Exemplo 258b 4-(2-((5-fluorpirimidin-2-il)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0403] Uma mistura do Exemplo 258a (0,215 g, 0,37 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) foi tratada com fluoreto de tetrabutil amônio (0,145 g, 0,554 mmol) e agitada a 60°C por 1 hora e 40 minutos. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O concentrado foi transformado em pasta em diclorometano e o sólido foi coletado por filtração e seco em um forno a vácuo a 70°C de modo a fornecer 0,068 g (43%) do composto título. Exemplo 258c 4-(5-fluorpirimidin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0404] Uma mistura do Exemplo 258b (0,059 g, 0,137 mmol) e aldeído parafórmico (0,016 g, 0,548 mmol) foram combinados em um frasco de micro-ondas de 5 mL. O frasco foi tampado e aspergido com nitrogênio por 30 minutos. Ácido acético aspergido em nitrogênio (5 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 75°C por 3 horas e 40 minutos. A mistura de reação foi concentrada a secura, transformada em pasta em água e tratada com acetato de sódio até se tornar básica. A mistura resultante foi aquecida a 50°C por 2 horas e então resfriada para temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração, enxaguado com 300 mL de água e seco em um forno a vácuo a 70°C por toda noite. O sólido foi então transformado em pasta em acetato de etila, agitado por 1 hora e filtrado. A esse sólido (0,04 g, 0,091 mmol) em metanol (0,25 mL) foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano) (0,3 mL, 1 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido foi coletado por filtração e seco em um forno a vácuo a 70°C de modo a fornecer 0,0354 (54%) do composto título como o sal de HCl. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 7,83 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 7,30 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 5,70 (d, J=15,56 Hz, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 4,49 (m, 1 H), 4,34 (d, J=15,56 Hz, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 440,1 (M+H)+. Exemplo 259 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(pirimidin-4-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 259a 6-metil-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-(pirimidin-4-ilamino)fenil)-1-tosil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0405] O Exemplo 207a (0,243 g, 0,5 mmol), 4-bromopirimidina (0,159 g, 1 mmol), diacetóxi paládio (0,028 g, 0,125 mmol), dicicloexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'- bifenil]-2-il)fosfina (0,12 g, 0,25 mmol) e carbonato de césio (0,326 g, 1 mmol) foram combinados em um frasco de micro-ondas de 5 mL e aspergidos com nitrogênio por 30 minutos. Uma solução aspergida com nitrogênio de tolueno anidro (3,2 mL) e t-butanol (0,8 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 110°C por 16 horas e meia, resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de um funil fritado para remover os sólidos de paládio. O filtrado foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, tratada com gel de sílica funcionalizado com 3-mercaptopropila por 20 minutos, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada através de um tampão de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 20 a 100% de uma mistura 3:1 de acetato de etila/etanol em heptanos) para prover um material impuro. O material foi submetido a uma segunda cromatografia flash (gel de sílica, 45 a 50% de uma mistura 3:1 de acetato de etila/etanol em heptanos) para prover 0,042 g (15%) do composto título. Exemplo 259b 6-metil-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-(pirimidin-4-ilamino)fenil)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona
[0406] Uma mistura do Exemplo 259a (0,042 g, 0,075 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) foi tratada com fluoreto de tetrabutil amônio (0,02 g, 0,075 mmol) e aquecida a 60°C por 45 minutos. Fluoreto de tetrabutil amônio adicional (0,02 g, 0,075 mmol) foi acrescentado e o aquecimento continuou por mais 1 hora e 25 minutos. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada e transformada em pasta em acetato de etila. O sólido foi coletado por filtração e então purificado por HPLC de fase reversa (C18, acetonitrila/água (0,1% ácido trifluoracético), 5-70%) para prover 0,039 g (99%) do composto título. Exemplo 259c 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(pirimidin-4-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0407] A um frasco de micro-ondas de 5 mL equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados o Exemplo 259b (0,039 g, 0,075 mmol), aldeído parafórmico (0,011 g, 0,375 mmol) e ácido acético (1,3 mL). O frasco foi tampado e aquecido a 75°C por 40 minutos. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (3 mL) e água (0,75 mL) e tratado com acetato de sódio até se tornar básico. A mistura resultante foi aquecida a 50°C por uma hora e então resfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água, lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, acetonitrila/água (0,1% ácido trifluoracético), 10-60%) para prover 0,004 g (9%) do composto título como o sal do ácido trifluoracético. 1H NMR (500 MHz, DMSO- de) □ 11,87 (d, J=0,61 Hz, 1 H), 8,24 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 6,60 (t, J=4,73 Hz, 1 H), 5,79 (d, J=15,56 Hz, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 4,49 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 4,30 (d, J=15,26 Hz, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 422,1 (M+H)+. Exemplo 260 4-(2-(3-(dimetilamino)propóxi)benzil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 260a 4-(2-((2-(3-(dimetilamino)propóxi)benzil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6- metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0408] Uma mistura do Exemplo 5d (106 mg, 0,218 mmol) e 2-(3- (dimetilamino)propóxi)benzaldeído (0,067 mL, 0,314 mmol) foi agitada em dicloroetano (5 mL). Essa mistura recebeu adição de ácido acético (0,062 mL, 1,091 mmol). A suspensão parcial resultante foi aquecida em refluxo por uma hora e meia. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo/água por 15 minutos e então triacetoxiboroidreto de sódio (146 mg, 0,655 mmol) foi adicionado à mistura em argônio. A mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos e então deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi então agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada seguido por carbonato de sódio aquoso, saturado e água. A mistura foi extraída com diclorometano e as camadas separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 4 - 10% metanol em diclorometano) para prover o composto título. Exemplo 260b 4-(2-((2-(3-(dimetilamino)propóxi)benzil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6- metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0409] O Exemplo 260a (101 mg, 0,149 mmol) foi dissolvido em dioxano (5 mL). Essa mistura recebeu adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (5 mL) e a mistura foi agitada a 80°C por 4 horas. A mistura foi dividida entre cloreto de amônio aquoso, saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 10% metanol em diclorometano) para prover o composto título. Exemplo 260c 4-(2-(3-(dimetilamino)propóxi)benzil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0410] Uma mistura do Exemplo 260b (43 mg, 0,082 mmol) e aldeído parafórmico (10 mg, 0,329 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi agitada a temperatura ambiente. À suspensão resultante foi adicionada1M solução de tetracloreto de titânio (0,66 mL). A mistura de reação foi agitada por 24 horas a temperatura ambiente e então adicionada a uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso, saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% ácido trifluoracético), 0-100% gradiente) de modo a fornecer o composto título (16,5 mg, 38%) como o sal do ácido trifluoracético. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 3H), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,16 (dt, J = 9,7, 5,3 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,77 (d, J = 4,5 Hz, 6H), 2,05 (dq, J = 11,6, 5,9 Hz, 2H). (ESI+) m/z 535,1 (M+H)+. Exemplo 261 2-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)-2-fenilacetonitrila
[0411] Uma mistura do Exemplo 5f (57,7 mg, 0,168 mmol), benzaldeído (19,6 mg, 0,185 mmol) e cianeto de sódio (9,3 mg, 0,185 mmol) em metanol (8 mL) foi aquecida a 60°C por mais de 30 minutos. Ácido acético (0,481 mL, 8,40 mmol) foi adicionado e a suspensão parcial foi aquecida a 60°C por 18 horas. À mistura de reação resfriada foi adicionada água (10 mL) e o precipitado resultante coletado por filtração. O precipitado foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% ácido trifluoracético), 0-100% gradiente) de modo a fornecer o composto título (20 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, 90°C, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (d, J = 12,7 Hz, 7H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,43 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,88 (s, 3H). (ESI+) m/z 459,1 (M+H)+. Exemplo 262 2-(2-((10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)metil)fenoxi)acetamida Exemplo 262a 2-(2-(((2-(6-metil-7-oxo-1-tosil-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-4- ((metilssulfonil)metil)fenil)amino)metil)fenoxi)acetamida
[0412] Uma mistura do Exemplo 5d (260 mg, 0,536 mmol) e 2-(2- formilfenoxi)acetamida (80 mg, 0,446 mmol) foi agitada em dicloroetano (7 mL). Essa mistura recebeu adição de ácido acético (0,128 mL, 2,232 mmol). A suspensão parcial resultante foi aquecida a 80°C por 2 horas e meia. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo/água por 15 minutos e então triacetoxiboroidreto de sódio (299 mg, 1,34 mmol) foi adicionado à mistura em argônio. A mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos e então deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi então agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada seguida por adição de água. A mistura foi extraída com diclorometano e as camadas separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 1 - 3% metanol em diclorometano) para prover o composto título. Exemplo 262b 2-(2-(((2-(6-metil-7-oxo-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-4- ((metilssulfonil)metil)fenil)amino)metil)fenoxi)acetamida
[0413] O Exemplo 262a (170 mg, 0,262 mmol) foi dissolvido em dioxano (10 mL). Essa mistura recebeu adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (3 mL) e a mistura foi agitada a 80°C por 6 horas. A mistura foi dividida entre cloreto de amônio aquoso, saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para prover o composto título. Exemplo 262c 2-(2-((10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)metil)fenoxi)acetamida
[0414] Uma mistura do Exemplo 262b (49 mg, 0,099 mmol) e aldeído parafórmico (12 mg, 0,396 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi agitada a temperatura ambiente. À suspensão resultante foi adicionada 1M solução de tetracloreto de titânio (0,79 mL). A mistura de reação foi agitada por 16 horas a temperatura ambiente e então adicionada a uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso, saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% ácido trifluoracético), gradiente 0-70%) de modo a fornecer o composto título (3,4 mg, 7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,51 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,16 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 - 6,96 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 4,28 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,89 (s, 3H). (ESI+) m/z 507,2 (M+H)+. Exemplo 263 Ácido 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxílico
[0415] A preparação do Exemplo 263 foi descrita no Exemplo 209a. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,21 (s, 1 H), 12,44 (s, 1 H), 7,83 (d, J=1,22 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,28 (dd, J=8,24, 1,53 Hz, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 7,01 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 6,88 (td, J=8,54, 2,44 Hz, 1 H), 6,82 (td, J=9,23, 5,95 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 500,1 (M+H)+. Exemplo 264 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(2-(piridin-2-ilmetóxi)benzil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 264a 6-metil-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-((2-(piridin-2-ilmetóxi)benzil)amino)fenil)-1- tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0416] Uma mistura do Exemplo 5d (72,4 mg, 0,149 mmol) e 2-(piridin-2- ilmetóxi)benzaldeído (0,027 mL, 0,124 mmol) foi agitada em dicloroetano (5 mL). Essa mistura recebeu adição de ácido acético (0,036 mL, 0,621 mmol). A suspensão parcial resultante foi aquecida a 80°C por 2 horas e meia. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo/água por 15 minutos e então triacetoxiboroidreto de sódio (83 mg, 0,373 mmol) foi adicionado à mistura em argônio. A mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos e então deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi então agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada seguida por adição de água. A mistura foi extraída com diclorometano e as camadas separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 1 - 2% metanol em diclorometano) para prover o composto título. Exemplo 264b 6-metil-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-((2-(piridin-2-ilmetóxi)benzil)amino)fenil)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0417] O Exemplo 264a (90 mg, 0,132 mmol) foi dissolvido em dioxano (8 mL). Essa mistura recebeu adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (2 mL) e a mistura foi agitada a 85°C por 4 horas. A mistura foi dividida entre cloreto de amônio aquoso, saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para prover o composto título. Exemplo 264c 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(2-(piridin-2-ilmetóxi)benzil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0418] Uma mistura do Exemplo 264b (44 mg, 0,083 mmol) e aldeído parafórmico (10 mg, 0,333 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi agitada a temperatura ambiente. À suspensão resultante foi adicionada uma 1M solução de tetracloreto de titânio (0,67 mL). A mistura de reação foi agitada por 7 horas a temperatura ambiente e então adicionada a uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso, saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% ácido trifluoracético), 0-100% gradiente) de modo a fornecer o composto título (19,7 mg, 44%) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 - 7,37 (m, 2H), 7,28 - 7,12 (m, 5H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,94 (s, 3H). (ESI+) m/z 541,1 (M+H)+. Exemplo 265 (R)-7-(etilssulfonil)-10-metil-4-(1-feniletil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 265a (R)-2-bromo-4-(etilssulfonil)-N-(1-feniletil)anilina
[0419] Uma mistura do Exemplo 2b (661 mg, 2,476 mmol), (R)-1-feniletanamina (526 mg, 4,340 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,12 mL, 6,420 mmol) em dimeitilssulfoxido (12 mL) foi aquecida a 100°C por 16 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre cloreto de amônio aquoso, saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 2% etanol e 6% de acetato de etila em heptano) para prover o composto título. Exemplo 265b (R)-4-(5-(etilssulfonil)-2-((1-feniletil)amino)fenil)-6-metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona
[0420] Uma mistura do Exemplo 265a (320 mg, 0,869 mmol), Exemplo 1f (558 mg, 1,30 mmol), fluoreto de césio (528 mg, 3,480 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (100 mg, 0,087 mmol) foi aspergida com argônio por 15 minutos seguida por adição de uma mistura de dimetoxietano desgaseificada ( 20 mL) e metanol (10 mL). A mistura de reação foi aquecida a 85°C por 2 horas e meia. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre cloreto de sódio aquoso e saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para prover o composto título. Exemplo 265c (R)-4-(5-(etilssulfonil)-2-((1-feniletil)amino)fenil)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 7(6H)-ona
[0421] O Exemplo 265b (170 mg, 0,262 mmol) foi dissolvido em dioxano (20 mL). Essa mistura recebeu adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (5 mL) e a mistura foi agitada a 85°C por 4 horas. A mistura foi dividida entre cloreto de amônio aquoso, saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 1 - 2% metanol em diclorometano) para prover o composto título. Exemplo 265d (R)-7-(etilssulfonil)-10-metil-4-(1-feniletil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0422] Uma mistura do Exemplo 265c (140 mg, 0,321 mmol) e aldeído parafórmico (39 mg, 1,286 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi agitada a temperatura ambiente. À suspensão resultante foi adicionada 1M solução de tetracloreto de titânio (2,57 mL). A mistura de reação foi agitada por 4 horas a temperatura ambiente e então adicionada a uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso, saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por recristalização a partir de metanol e dimetilssulfóxido para prover o composto título (109 mg, 76%) 1H NMR (400 MHz, 90°C, DMSO-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,12 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 4,38 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,23 - 4,01 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,28 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H). (ESI+) m/z 448,0 (M+H)+. Exemplo 266 10-metil-4-(piridin-2-il)-7-(pirrolidin-1-ilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 266a 3-bromo-2-cloro-5-(pirrolidin-1-ilssulfonil)piridina
[0423] Cloreto de 5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonila (4,7 g, 16,2 mmol) em diclorometano (60 mL) a 0°C foi tratado gota a gota com pirrolidina (2,7 mL, 32,3 mmol) e agitado por 20 minutos a 0°C. O banho de gelo foi removido e a agitação continuou a temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura de reação foi concentrada, transformada em pasta em água e filtrada. O sólido foi então transformado em pasta em éter dietílico e filtrado de modo a fornecer 4,66 g (88%) do composto título. Exemplo 266b
[0424] A uma mistura do Exemplo 266a (1 g, 3,1 mmol) e piridin-2-amina (0,36 g, 3,8 mmol) em dimetil sulfóxido (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,25 g, 6,2 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e meia e então a 50°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e água foi adicionada de modo a induzir precipitação. O sólido foi coletado por filtração, enxaguado com mais água e seco por passagem de ar através do mesmo. O sólido foi então transformado em pasta em éter dietílico, agitado por 1 hora e filtrado. O filtrado de éter dietílico foi concentrado. Ambos o sólido bem como o resíduo da concentração foram purificados individualmente por cromatografia flash (gel de sílica, 5 a 60% de acetato de etila em heptanos) e então combinados de modo a fornecer 0,785 g (67%) do composto título. Exemplo 266c 6-metil-4-(2-(piridin-2-ilamino)-5-(pirrolidin-1-ilssulfonil)piridin-3-il)-1-tosil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0425] O Exemplo 266b (0,066 g, 0,173 mmol), Exemplo 1f (0,064 g, 0,15 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,004 g, 4,5 μmol), 1,3,5,7-tetrametil-8- fenil-2,4,6-trioxa-8-fosfadamantano (0,004 g, 0,015 mmol) e carbonato de sódio (0,068 g, 0,645 mmol) foram combinados e aspergidos com nitrogênio por 30 minutos. Aos mesmos foram adicionados 1,4-dioxano aspergido em nitrogênio (0,8 mL) e água (0,2 mL). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 4 horas e então dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, tratada com gel de sílica funcionalizado com 3-mercaptopropila por 20 minutos, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada através de um tampão de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 0 a 100% de acetato de etila em heptanos) para prover 0,049 g (54%) do composto título. Exemplo 266d 6-metil-4-(2-(piridin-2-ilamino)-5-(pirrolidin-1-ilssulfonil)piridin-3-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona
[0426] Uma mistura do Exemplo 266c (0,047 g, 0,078 mmol) em 1,4-dioxano (0,75 mL) e etanol (0,25 mL) foi tratada com solução de hidróxido de sódio (4 M aquosa, 0,1 mL, 0,4 mmol) e aquecida a 60°C por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e neutralizada com solução de ácido clorídrico (2 M aquosa). A mistura resultante foi dividida entre acetato de etila e água, lavada com cloreto de sódio aquoso, saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, acetonitrila/água (0,1% ácido trifluoracético), 20-90%) para prover 0,04 g (92%) do composto título como o sal do ácido trifluoracético. Exemplo 266e 10-metil-4-(piridin-2-il)-7-(pirrolidin-1-ilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0427] A um frasco de micro-ondas de 5 mL equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados Exemplo 266d (0,031 g, 0,055 mmol), aldeído parafórmico (0,008 g, 0,275 mmol) e ácido acético (1 mL). O frasco foi tampado e aquecido a 70°C por 45 minutos. Aldeído parafórmico adicional (0,008 g, 0,275 mmol) foi acrescentado e o aquecimento continuou a 80°C por 90 minutos. Mais aldeído parafórmico (0,016 g, 0,55 mmol) foi novamente adicionado e o aquecimento continuou por toda noite a 80°C. A mistura de reação foi concentrada e então absorvida acetonitrila (3 mL). Solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada de modo a obter pH = 10. Água (0,5 mL) foi adicionada para prover uma solução homogênea. A mistura foi aquecida a 50°C por toda noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água (5 mL) e neutralizada com solução de ácido clorídrico (2 M aquosa). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, acetonitrila/água (0,1% ácido trifluoracético), 15-90%) para prover 0,007 g (21%) do composto título como o sal do ácido trifluoracético. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,97 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 8,75 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J=5,04, 1,07 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,34 (d, J=2,75 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J=6,71, 5,49 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,31 (m, 4 H), 1,74 (m, 4 H). LCMS m/z 463,21. Exemplo 267 (S)-7-(etilssulfonil)-10-metil-4-(1-feniletil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0428] O Exemplo 267 foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 265, substituindo (S)-1-feniletanamina por (R)-1- feniletanamina para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, 90°C, DMSO-d6) δ 11,52 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,12 (m, 5H), 6,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,01 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,29 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,19 (s, 2H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H). (ESI+) m/z 448,0 (M+H)+. Exemplo 268 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de (R)-metila
[0429] O produto do Exemplo 82 foi purificado por cromatografia quiral sobre uma coluna Chiralpak OJ-H (21 x 250 mm, 5 mícron) eluindo com uma mistura 7:13 de metanol/dióxido de carbono. Frações do primeiro enantiômero eluído foram coletadas e concentradas. O composto isolado foi atribuído aleatoriamente como o enantiômero (R). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,85 (m, 2H), 5,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,57 - 4,42 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,46 - 2,36 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,59 - 1,48 (m, 1H). (ESI+) m/z 542 (M+H)+. Exemplo 269 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de (S)-metila
[0635] O produto do Exemplo 82 foi purificado por cromatografia quiral sobre uma coluna Chiralpak OJ-H (21 x 250 mm, 5 mícron) eluindo com uma mistura 7:13 de metanol/dióxido de carbono. Frações do segundo enantiômero eluído foram coletadas e concentradas. O composto isolado foi atribuído aleatoriamente como o enantiômero (S). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,84 (m, 2H), 5,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,57 - 4,40 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,46 - 2,37 (m, 2H), 1,97 - 1,84 (m, 1H), 1,60 - 1,47 (m, 1H). (ESI+) m/z 542 (M+H)+. Exemplo 270 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 270a 4-bromo-2-iodo-7-metóxi-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridina
[0636] A uma solução de n-butil lítio (2,5 M, 36 mL, 90 mmol em tetraidrofurano) em tetraidrofurano anidro (200 mL) foi adicionado diisopropilamina (7,33 g, 72,4 mmol) em gotas a -70°C e então a mistura de reação foi agitada a -70°C a -50°C por 45 minutos. À solução do Exemplo 1c (23,0 g, 60,3 mmol) em tetraidrofurano anidro (400 mL) foi adicionada a solução de diisopropilamida de lítio acima em gotas a -70°C e então agitada por 1 hora e meia. Então a solução de iodo (35,2 g, 139 mmol) em tetraidrofurano anidro (300 mL) foi adicionado em gotas à mistura acima a -70°C. A mistura de reação foi agitada a -70°C por mais 3 horas e derramada em solução aquosa de Na2S2O3. A suspensão foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com diclorometano e então seco de modo a fornecer o composto título (20 g, 39,4 mmol, 65,4% de rendimento) como sólido branco. Exemplo 270b 4-bromo-2-iodo-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0637] À mistura de reação do Exemplo 270a (15 g, 29,6 mmol) e iodeto de sódio (7,09 g, 47,3 mmol) em acetonitrila (300 mL) foi adicionado clorotrimetilssilano (5,88 mL, 46,0 mmol) em gotas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Água (0,266 mL, 14,79 mmol) foi adicionada em gotas à mistura de reação e a mistura de reação foi agitada a 65°C por 4 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada de modo a fornecer o produto bruto que foi então redissolvido em diclorometano. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida de modo a fornecer o composto título (11 g, 22,31 mmol, 75% de rendimento) como sólido branco. Exemplo 270c 4-bromo-2-iodo-6-metil-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0430] A uma solução do Exemplo 270b em dimetilformamida (51,7 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,538 g, 13,45 mmol) em porções a 0°C e a mistura foi agitada por 30 minutos, e em seguida com a adição em gotas de iodometano (0,839 mL, 13,45 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação foi saturada com solução de cloreto de amônio aquoso, saturado. A suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtro foi dissolvido em diclorometano, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila e então seco de modo a fornecer o composto título (5 g, 9,86 mmol, 95% de rendimento). Exemplo 270d 4-bromo-6-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)- ona
[0431] Uma mistura do Exemplo 270c (0,431 g, 0,85mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,177 g, 0,850 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,019 g, 0,021 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-8-fenil- 2,4,6-trioxa-8-fosfadamantano (0,025 g, 0,085 mmol) e carbonato de sódio (0,135 g, 1,275 mmol) em dioxano (5 mL) e água (1,25 mL) foi agitada a 50°C por 3 horas. A mistura foi concentrada a secura e extraída com acetato de etila (20 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia flash de gel de sílica (éter petróleo/ acetato de etila 1:1-0:1) de modo a fornecer o composto título (0,353 g, 0,697 mmol, 82% de rendimento). Exemplo 270e 6-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1- tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0432] Uma mistura do Exemplo 270d (0,5 g, 1,084 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,330 g, 1,301 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,079 g, 0,108 mmol) e acetato de potássio (0,160 g, 1,626 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada a 100°C por 16 horas. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (éter petróleo/ acetato de etila 1:1-0:1) de modo a fornecer o composto título (0,3 g, 0,395 mmol, 36,5% de rendimento). Exemplo 270f 2-bromo-N-(2,4-difluorfenil)-4-(metilssulfonil)anilina
[0433] Uma mistura de 2-bromo-4-(metilssulfonil) anilina (0,8 g, 3,20 mmol), 2,4- diflúor-1-iodobenzeno (0,768 g, 3,20 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,146 g, 0,160 mmol), X-phos (2,78 g, 4,80 mmol) e carbonato de césio (0,104 g, 0,320 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada a 100°C por 16 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a secura. O resíduo foi lavado com éter petróleo/ acetato de etila 1:1 a o composto título (0,9 g, 2,485 mmol, 78% de rendimento). Exemplo 270g 4-(2-((2,4-difluorfenil)amino)-5-(metilssulfonil)fenil)-6-metil-2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0434] Uma mistura do Exemplo 270e (150mg, 0,295 mmol), Exemplo 270f (107 mg, 0,295 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (6,75 mg, 7,38 μmol), fosfato de potássio dibásico (77 mg, 0,443 mmol) e 1,3,5,7-tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8- fosfadamantano (8,62 mg, 0,030 mmol) em 1,4-dioxano (12 mL) e água (3,00 mL) foi agitada a 60°C por 3 horas. A mistura foi concentrada a secura e extraída com acetato de etila (20 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, éter petróleo/ acetato de etila 1:1-0:1) para prover o composto título (150 mg, 0,158 mmol, 53,6% de rendimento). Exemplo 270h 4-(2-((2,4-difluorfenil)amino)-5-(metilssulfonil)fenil)-6-metil-2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0435] A uma solução do Exemplo 270g (50 mg, 0,075 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (50 mg, 1,250 mmol) e água (2 mL). A mistura foi agitada a 80°C por 5 horas. A mistura foi ajustada para pH 5 por 1N HCl e então extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro saturado, filtrada e concentrada de modo a fornecer o produto bruto (50 mg, 0,041 mmol, 54,7% de rendimento) como um sólido amarelo, que foi empregado na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 270i 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0436] A uma solução do Exemplo 270h (100mg, 0,196 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado aldeído parafórmico (5,89 mg, 0,196 mmol) e TiCl4 (0,022 mL, 0,196 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi diluída com água (10 mL) e acetato de etila (10 mL). A mesma foi então extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e então concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória de fase reversa (C18, CH3CN/água (0,1% ácido trifluoracético), 0-100% gradiente) de modo a fornecer o composto título (25 mg, 0,047 mmol, 23,94% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 - 6,91 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,31 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 522,0 [M + H]+. Exemplo 271 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 271a 2-bromo-N-(4-clorofenil)-4-(metilssulfonil)anilina
[0437] Uma mistura de 2-bromo-4-(metilssulfonil)anilina (0,8 g, 3,20 mmol),1- cloro-4-iodobenzeno (0,763 g, 3,20 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,293 g, 0,320 mmol), carbonato de césio (0,052 g, 0,160 mmol) e Xantphos (2,78 g, 4,80 mmol) foi agitada a 90°C por 16 horas em nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi lavado com éter petróleo/acetato de etila (3:1) para prover o composto título (0,8g, 1,996 mmol, 62,4% de rendimento). Exemplo 271b 4-(2-((4-clorofenil)amino)-5-(metilssulfonil)fenil)-6-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0438] Uma mistura do Exemplo 270e (150 mg, 0,295 mmol), Exemplo 271a (106 mg, 0,295 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (6,75 mg, 7,38 μmol), fosfato de potássio, dibásico (77 mg, 0,443 mmol) e 1,3,5,7-tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8- fosfadamantano (8,62 mg, 0,030 mmol) em dioxano (12 mL) e água (3 mL) foi agitada a 50°C por 3 horas. A mistura foi concentrada e extraída com acetato de etila (20 mL). O filtrado foi concentrado e o sólido foi lavado com éter petróleo/acetato de etila (1:1) de modo a fornecer o composto título (0,15 g, 0,161 mmol, 54,5% de rendimento). Exemplo 271c 4-(2-((4-clorofenil)amino)-5-(metilssulfonil)fenil)-6-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0439] A uma solução do Exemplo 271b (150 mg, 0,227 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (80 mg, 2,000 mmol) e água (2 mL). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 3 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o pH foi ajustado para pH = 5 por adição de 1N HCl. A mistura foi então extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentradas de modo a fornecer o composto título (80 mg, 0,079 mmol, 34,8% de rendimento). Exemplo 271d 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0440] A um frasco de micro-ondas de 5 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi adicionado o Exemplo 271c (70 mg, 0,134 mmol), aldeído parafórmico (12,08 mg, 0,402 mmol) e ácido acético (2 mL). O frasco foi tampado e aquecido a 75°C por 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi suspenso em metanol (10 mL) e ácido acético (1 mL) e aquecido a 85°C por 20 minutos e então deixado resfriar para temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com metanol de modo a fornecer o composto título como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 - 7,82 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,12 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,34 - 3,09 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 518,0 [M + H]+. Exemplo 272 (R)-N-etil-7-(etilssulfonil)-10-metil-11-oxo-4-(1-fenilpropil)-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida Exemplo 272a Ácido 4-bromo-6-metil-7-oxo-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxílico
[0441] O Exemplo 208e (7,25 g, 24,2 mmol) em tetraidrofurano/etanol (1:2, 210 mL) foi aquecido a 75°C para dissolver o sólido. A mistura foi então resfriada para 35°C. Essa solução recebeu adição de 1M hidróxido de lítio aquoso (97 mL). A mistura foi aquecida a 75°C por 2 horas e então resfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi então misturada com 1N HCl (100 mL) e água (300 mL) e deixada agitar a temperatura ambiente por toda noite. O precipitado resultante foi coletado por filtração, enxaguado com água e então seco para prover o composto título (6,41 g, 98%). Exemplo 272b 4-bromo-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida
[0442] Uma mistura do Exemplo 272a (5,4 g, 19,9 mmol) em dimetil sulfóxido (100 mL) foi tratada com 2-(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio hexafluorfosfato (V) (8,33 g, 21,91 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (10,5 mL, 60,1 mmol) e agitada por 5 minutos. Solução de etilamina (2 M em tetraidrofurano) (11 mL, 22,00 mmol) foi adicionada e a agitação continuou a temperatura ambiente por 7 horas. A mistura de reação foi então diluída com 600 mL de água e agitada por toda noite a temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado por filtração e enxaguado com 1 L de água. O sólido foi seco para prover o composto título (5,54 g, 93%). Exemplo 272c N-etil-6-metil-7-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-diidro-1H- pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida
[0443] Uma mistura do Exemplo 272b (5,4 g, 18,11 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (13,80 g, 54,3 mmol), X-Phos (0,363 g, 0,761 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,166 g, 0,181 mmol) e acetato de potássio seco ao forno (5,33 g, 54,3 mmol) foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio soprando em um balão e sobre os sólidos para purgar o balão por cerca de 1 hora. A essa mistura foi então adicionado via cânula desgaseificada, dioxano anidro (60 mL) e a mistura foi aquecida a 75°C por toda noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e então diluída com água e acetato de etila e agitada por 30 minutos. A mistura foi diluída adicionalmente com acetato de etila e metanol foi adicionado para ajudar na dissolução dos sólidos. A mistura foi dividida. A camada orgânica resultante foi lavada com cloreto de sódio aquoso e saturado e as lavagens aquosas combinadas foram retro extraídas com 10% metanol/acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram agitados com 10 g de limpador de tiol paládio SiliaMetS® (Siliciclo) por uma hora. Sulfato de sódio anidro foi adicionado diretamente a essa mistura e a agitação continuou por mais 30 minutos. Toda a mistura foi então filtrada através de um funil Buchner, enxaguada com acetato de etila e o filtrado resultante concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi misturado com 200 mL de 10% éter dietílico/heptano e sonicado por 30 minutos. O sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo, lavado com 100 mL de 10%% éter dietílico/heptano e em seguida com 200 mL de heptano e seco para prover o composto título (5,1 g, 82% de rendimento). Exemplo 272d (R)-2-bromo-4-(etilssulfonil)-N-(1-fenilpropil)anilina
[0444] Uma mistura do Exemplo 2b (522 mg, 1,954 mmol), (R)-1-fenilpropan-1- amina (801 mg, 5,860 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,683 mL, 3,910 mmol) em dimetilssulfoxido (10 mL) foi aquecida a 120°C por 18 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre cloreto de amônio aquoso, saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 2% etanol e 6% de acetato de etila em heptano) para prover o composto título. Exemplo 272e (R)-N-etil-4-(5-(etilssulfonil)-2-((1-fenilpropil)amino)fenil)-6-metil-7-oxo-6,7- diidro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-2-carboxamida
[0445] Uma mistura do Exemplo 272d (288 mg, 0,753 mmol), Exemplo 272c (200 mg, 0,579 mmol), fosfato de potássio (369 mg, 1,738 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-6- fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (20,3 mg, 0,070 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (21,2 mg, 0,023 mmol) foi aspergida com argônio por 15 minutos seguida por adição de mistura de tetraidrofurano desgaseificado (6 mL) e água (1,5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 3 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre cloreto de sódio aquoso e saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 8% etanol e 25% de acetato de etila em heptano) para prover o composto título. Exemplo 272f (R)-N-etil-7-(etilssulfonil)-10-metil-11-oxo-4-(1-fenilpropil)-3,4,10,11-tetraidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida
[0446] Uma mistura do Exemplo 272e (100 mg, 0,192 mmol) e aldeído parafórmico (23 mg, 0,768 mmol) em tetraidrofurano (6 mL) foi agitada a temperatura ambiente. À suspensão resultante foi adicionada 1M solução de tetracloreto de titânio (0,39 mL). A mistura de reação foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e então a 60°C por 2 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre cloreto de sódio aquoso e saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por recristalização a partir de metanol para prover o composto título (87 mg, 85%) 1H NMR (400 MHz, 90°C, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,12 (m, 5H), 4,76 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,21-3,32 (m, 4H), 1,76 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,15 (dt, J = 16,7, 7,3 Hz, 6H), 0,52 (t, J = 7,2 Hz, 3H). (ESI+) m/z 532,9 (M+H)+. Exemplo 273 10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-2-il)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 273a N-(2-bromo-4-((metilssulfonil)metil)fenil)piridin-2-amina
[0447] O Exemplo 273a foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 58h, substituindo 2-iodopiridina por 1-cloro-4- iodobenzeno, de modo a fornecer o composto título. Exemplo 273b 6-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-(piridin-2- ilamino)fenil)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0448] O Exemplo 273b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 270g, substituindo o Exemplo 273a pelo Exemplo 270f, de modo a fornecer o composto título. Exemplo 273c 6-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-((metilssulfonil)metil)-2-(piridin-2- ilamino)fenil)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0449] O Exemplo 273c foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 270h, substituindo o Exemplo 273b pelo Exemplo 270g, de modo a fornecer o composto título. Exemplo 273d 10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-2-il)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0450] Exemplo 273d foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 270i, substituindo o Exemplo 273c pelo Exemplo 270h, de modo a fornecer o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,99 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 6,47 (dd, J = 6,7, 5,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,63(d, J = 13,6Hz, 1H), 4,52(d, J = 13,6Hz, 1H), 4,33 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 501,0 [M + H]+. Exemplo 274 10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-4-fenil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 274a 2-bromo-4-(metilssulfonil)-N-fenilanilina
[0451] Exemplo 274a foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 270f, substituindo iodobenzeno por 2,4-diflúor-1- iodobenzeno, de modo a fornecer o composto título. Exemplo 274b 6-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(metilssulfonil)-2-(fenilamino)fenil)-1-tosil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0452] Exemplo 274b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 270g, substituindo o Exemplo 274a pelo Exemplo 270f, de modo a fornecer o composto título. Exemplo 274c 6-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(metilssulfonil)-2-(fenilamino)fenil)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0453] O Exemplo 274c foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 270h, substituindo o Exemplo 274b pelo Exemplo 270g, de modo a fornecer o composto título. Exemplo 274d 10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-4-fenil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0454] O Exemplo 274d foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 270i, substituindo o Exemplo 274c pelo Exemplo 270h, de modo a fornecer o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,1 Hz,1H), 8,31 (s, 1H), 8,06 (s, 1H),7,92 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H),7,85 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz,1H), 6,98 - 6,90 (m, 2H), 6,51 (s,1H), 6,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,95(s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,38 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 486,0 [M + H]+. Exemplo 275 10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-4-(piridin-2-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 275a N-(2-bromo-4-(metilssulfonil)fenil)piridin-2-amina
[0455] O Exemplo 274a foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 270f, substituindo 2-iodopiridina por 2,4- diflúor-1-iodobenzeno, de modo a fornecer o composto título. Exemplo 275b 6-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(metilssulfonil)-2-(piridin-2-ilamino)fenil)-1- tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0456] O Exemplo 275b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 270g, substituindo o Exemplo 275a pelo Exemplo 270f, de modo a fornecer o composto título. Exemplo 275c 6-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(metilssulfonil)-2-(piridin-2-ilamino)fenil)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0457] O Exemplo 275c foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 270h, substituindo o Exemplo 275b pelo Exemplo 270g, de modo a fornecer o composto título. Exemplo 275d 10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-4-(piridin-2-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0458] O Exemplo 275d foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 270i, substituindo o Exemplo 275c pelo Exemplo 270h, de modo a fornecer o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 8,37(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,97- 7,85 (m, 3H),7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (s,1H), 6,56 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 8,5 Hz,1H), 5,88 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,95(s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).MS (ESI+) m/z 487,0 [M + H]+. Exemplo 276 4-(4-fluorfenil)-10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona Exemplo 276a 2-bromo-N-(4-fluorfenil)-4-((metilssulfonil)metil)anilina
[0459] O Exemplo 276a foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 58h, substituindo 1-flúor-4-iodobenzeno por 1- cloro-4-iodobenzeno, de modo a fornecer o composto título. Exemplo 276b 4-(2-((4-fluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0460] O Exemplo 276b foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 270g, substituindo o Exemplo 276a pelo Exemplo 270f, de modo a fornecer o composto título. Exemplo 276c 4-(2-((4-fluorfenil)amino)-5-((metilssulfonil)metil)fenil)-6-metil-2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona
[0461] O Exemplo 276c foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 270h, substituindo o Exemplo 276b pelo Exemplo 270g, de modo a fornecer o composto título. Exemplo 276d 4-(4-fluorfenil)-10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona
[0462] O Exemplo 276d foi preparado de acordo com o procedimento empregado para preparação do Exemplo 270i, substituindo o Exemplo 276c pelo Exemplo 270h, de modo a fornecer o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,02(s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,60 (s,1H), 7,47 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,75(t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,13 (dd, J = 9,2,4,4 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,94 (s, 3H),3,57 (s, 3H), 3,00 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 518,0 [M + H]+. Exemplos Biológicos Ensaio de ligação de domínio bromo
[0463] Um ensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência de tempo definido (TR-FRET) foi utilizado para determinar as afinidades dos compostos dos Exemplos listados na Tabela 1 para cada domínio bromo de BRD4. Domínios bromo marcados como primeiro His (BD1: aminoácidos K57-E168) e marcados como segundo (BD2: aminoácidos E352- E168) de BRD4 foram expressos e purificados. Um inibidor BET marcado Alexa647 foi empregado como sonda fluorescente no ensaio. Síntese do composto inibidor de domínio bromo marcado Alexa647
[0464] Ácido 2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3- a][1,4]diazepin-6-il)ácido. 2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2- f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de metila (WO 2006129623)(100,95 mg, 0,243 mmol foi suspenso em 1 mL de metanol ao qual foi adicionada uma solução preparada recentemente de monoidrato hidróxido de lítio (0,973 mL, 0,5 M, 0,487 mmol) e agitada a temperatura ambiente por 3 horas. O metanol foi evaporado e o pH ajustado com ácido clorídrico aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e extraído quatro vezes com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para fornecer ácido 2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2- f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)ácido (85,3 mg, 87,0%); ESI-MS m/z = 401,1 [(M+H)+] que foi empregado diretamente na próxima reação.
[0465] N-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil- 6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamida bis(2,2,2-trifluoracetato). Ácido 2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3- a][1,4]diazepin-6-il) acético (85,3 mg, 0,213 mmol) foi combinado com 2,2'-(etano-1,2- diilbis(oxi))dietanamina (Sigma-Aldrich, 0,315 mg, 2,13 mmol) em 5 mL de dimetilformamida anidra. (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-iloxi)tripirrolidin-1-ilfosfônio hexafluorfosfato (V) (PyBOB, CSBio, Menlo Park CA; 332 mg, 0,638 mmol) foi adicionado e a reação agitada a temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi diluída para 6 mL com dimetilssulfoxido:água (9:1, v:v) e purificada em duas injeções com coluna de coleta de tempo Waters Deltapak C18 200 x 25 mm eluída com um gradiente de 0,1% ácido trifluoracético (v/v) em água e acetonitrila. As frações contendo os dois produtos purificados foi liofilizada para fornecer N-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)- 2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepin-6- il)acetamida bis(2,2,2-trifluoracetato) (134,4 mg, 82,3%); ESI-MS m/z = 531,1 [(M+H)+]; 529,1 [(M-H)-] e (S,Z)-N,N'-(2,2'-(etano-1,2-diilbis(oxi))bis(etano-2,1-diil))bis(2-((6S,Z)-4- (4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamida) bis(2,2,2-trifluoracetato) (3,0 mg, 1,5%); ESI-MS m/z = 913,2 [(M+H)+]; 911,0 [(M-H)-].
[0466] N-(2-(2-(2-amido-(Alexa647)-etóxi)etoxi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9- trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamida(2,2,2-trifluoracetato). N-(2-(2-(2-aminoetoxi)etóxi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2- f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamida bis(2,2,2-trifluoracetato) (5,4 mg, 0,0071 mmol) foi combinado com ácido carboxílico Alexa Fluor® 647, éter succinimidila (Life Technologies, Grand Island, NY; 3 mg, 0,0024 mmol) foram combinados em 1 mL de dimetil suflóxido anidro contendo diisopropiletilamina (1% v/v) e agitados a temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi diluída para 3 mL com dimetilssulfoxido:água (9:1, v:v) e purificada em uma injeção com coluna Waters Deltapak C18 200 x 25 mm em tempo de coleta eluída com um gradiente de 0,1% ácido trifluoracético (v/v) em água e acetonitrila. As frações contendo o produto purificado foram liofilizadas de modo a fornecer N-(2-(2-(2- amido-(Alexa647)-etóxi)etóxi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2- f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamida(2,2,2-trifluoracetato) (1,8 mg); MALDI-MS m/z = 1371,1, 1373,1 [(M+H)+] como um pó azul escuro. Ensaio
[0467] Diluições em série do composto foram preparadas em DMSO através de uma diluição em série de 3 vezes aproximadamente de um dos seguintes: Método de ensaio C: 1250 μM-21 nM Método de ensaio D: 500 μM-8,5 nM Método de ensaio E: 0,47 mM to 7,8 nM Método de ensaio F: 250 μM-4,2 nM Método de ensaio G: 0,047 mM a 0,78 nM ou diluição em série de cinco vezes de um dos seguintes: Método de ensaio A: 2,5 mM-800 nM Método de ensaio B: 2,5 mM-797 nM
[0468] Para os Métodos de ensaio A, C, D e F: os compostos foram então diluídos 6:100 em tampão de ensaio (20 mM fosfato de sódio, pH 6,0, 50 mM NaCl, 1 mM ácido etileno diamina tetra-acético, 0,01% Triton X-100, 1 mM DL-Ditiotreitol) para render 3 x soluções de trabalho. Seis microlitros (μL) da solução de trabalho foram então transferidos para as placas de ensaio de volume baixo, brancas (Costar #3673). Uma mistura de ensaio 1,5X contendo domínio bromo marcado His, anticorpo anti-His conjugado com európio (Invitrogen PV5596) e a molécula de sonda conjugada Alexa- 647 foram também preparadas. Doze microlitros dessa solução foram adicionados à placa de ensaio para alcançar um volume final de 18 μL.
[0469] Para os Métodos de ensaios B, E G: As diluições do composto foram adicionadas diretamente às placas de ensaio de volume baixo, brancas (Perkin Elmer Proxiplate 384 Plus# 6008280) empregando Labcyte Echo em conjunto com Labcyte Access e Thermo Multidrop CombinL robotics. Os compostos foram então suspensos em oito microlitres de (μL) de tampão de ensaio (20 mM fosfato de sódio, pH 6,0, 50 mM NaCl, 1 mM diidrato do sal dissódico do ácido etileno diamina tetracético, 0,01% Triton X-100, 1 mM DL-Ditiotreitol) contendo domínio bromo marcado His, anticoro anti- His conjugado com Európio (Invitrogen PV5596) e sonda conjugada Alexa-647.
[0470] A concentração final da mistura de ensaio IX para os métodos de ensaio A, B, C, D, E, F e G contém 2% DMSO, 8 nM de domínio bromo marcado com His, 1 nM de anticorpo marcado anti-His conjugado com Európio e 100 nM de sonda 30 nM (para BDI ou BDII, respectivamente) e concentração de composto na faixa de 50 μM- 16 nM para método A, 49,02 μM-15,63 nM para método B, 25 μM-423 pM para método C, 10 μM-169 pM para método D, 9,19 μM - 150 pM para método E, 5 μM- 85 pM para método F e 0,92 μM - 15 pM para método G.
[0471] Após equilíbrio por uma hora temperatura ambiente, as taxas de TR- FRET foram determinadas usando uma leitora de placa multimarcada Envision (Ex 340, Em 495/520).
[0472] Os dados TR-FRET foram normalizados para os significados de 24 controles sem composto ("alto") e 8 controles contendo 1 μM de sonda não rotulada ("baixo"). A inibição percentual foi colocada em gráfico como uma função da concentração de composto e os dados foram ajustados com a equação logística de 4 parâmetros para obter IC50s. As constantes de inibição (Ki) foram calculadas a partir de IC50s, sonda Kd e concentração de sonda. Valores Z’ típicos estavam entre 0,65 e 0,75. A razão mínima significativa foi determinada para avaliar a reprodutibilidade do ensaio (Eastwood e outros, (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261). A MSR foi determinada como sendo de 2,03 para BDI e 1,93 para BDII e uma MSR em movimento (últimas seis MSR operacionais em tempo excedente) para ambos BDI e BDII foi tipicamente inferior a 3. Os valores de Ki são reportados na Tabela 1.
Ensaio de proliferação de linhagem de célula MX-1
[0473] O impacto dos compostos dos Exemplos na proliferação de células cancerígenas foi determinado usando a linhagem de células cancerígenas de mama MX-1 (ATCC) em um ensaio de proliferação de 3 dias e os dados são reportados na Tabela 1. Células MX-1 foram mantidas em meio RPMI 1640 (Sigma) suplementado com FBS a 10% a 37°C e uma atmosfera de 5% de CO2. Para os testes de compostos, células MX-1 foram plaqueadas em placas de 96 poços de fundo preto a uma densidade de 5.000 células/poço em 90 mL de meios de cultura e incubadas a 37°C por toda noite para permitir a adesão e espalhamento celular. Diluições em série do composto foram preparadas em DMSO através de uma diluição em série de 3 vezes a partir de 3 mm a 0,1 μM. As diluições em série de DMSO foram então diluídas 1:100 em solução salina tamponada com fosfato e 10 μL da solução resultante foram adicionados aos poços adicionados da placa de células MX-1. As concentrações do composto final nos poços foram de 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001, 0,0003 e 0,0001 μM ou 1, 0,3, 0, 1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001, 0,0003, 0,0001 e 0,00003 μM. Após a adição dos compostos, as células foram incubadas durante mais 72 horas e a quantidade de células viáveis foi determinada utilizando o kit de ensaio Cell Titer Glo (Promega) de acordo com o protocolo sugerido pelo fabricante.
[0474] Leituras de luminescência do ensaio Cell Titer Glo foram normalizadas para células tratadas com DMSO e analisadas usando o software GraphPad Prism com ajuste de curva sigmoide para obter EC50s. A razão mínima significativa (MSR) foi determinada para avaliar reprodutibilidade de ensaio (Eastwood e outros, (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261). A MSR global foi determinada como sendo 2,1 e a MSR em movimento (últimas seis MSR operacionais em tempo excedente) foi de < 2. Tabela 1
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ND = não determinado. Ensaio em camundongos para produção de IL-6 induzida por LPS (lipopolissacarídeo)
[0475] Os compostos dos Exemplos listados na Tabela 2 foram ensaiados quanto a sua capacidade de inibir a produção de IL-6 (interceulina-6) induzida por LPS (lipopolissacarídeo) em camundongos. Camundongos fêmea Fox Chase SCID® (Charles Rivers Labs, 5 por grupo) ou camundongos fêmea CD1 (5 por grupo) foram desafiados intraperitoneamente com lipopolissacarídeo (2,5 mg/kg, L2630 E.coli 0111:B4) uma hora após administração oral dos compostos. Os camundongos foram sacrificados 2 horas após injeção de lipopolissacarídeo, o sangue foi retirado por punção cardíaca, e, em seguida, o soro colhido a partir das amostras de sangue foi congelado a -80°C. No dia do ensaio as amostras de soro foram colocadas à temperatura ambiente e depois diluídas a 1:20 em solução salina tamponada com fosfato contendo 2% de albumina de soro bovino. Medições da interleucina-6 foram realizadas utilizando um ensaio de citocina da Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Maryland) para análise de soro de camundongo de acordo com o protocolo do fabricante e lidas em um instrumento SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery Gaithersburg, Maryland). A análise estatística foi realizada utilizando software Prism (versão 5.0), que incorpora ANOVA de uma via da Dunnett. A média de IL-6 e desvio padrão do grupo de animais tratados com veículo foram comparados com a média de IL-6 e desvio padrão do grupo tratado com o fármaco. Um valor de p <0,05 significa que há menos que 5% de probabilidade de que os valores médios dos dois grupos sejam iguais. Os valores de porcentagem de inibição da Tabela 2, todos exibiram um valor de p inferior a 0,05. Tabela 2
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Ensaio de inibição de crescimento de tumor em xenoenxerto
[0476] O efeito dos compostos dos exemplos na inibição do crescimento de tumores de xenoenxerto OPM-2 implantados em camundongos foi avaliado. Uma suspensão de células cancerígenas (5 x 106 por 0,1 mL), preparada em meio de cultura RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) foi diluída 1: 1 com uma solução de Matrigel ™ (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ) e inoculada subcutaneamente no flanco direito posterior de camundongos fêmea SCID-beige (Charles River Labs). A randomização em grupos de tratamento e de controle de veículo (8-10/grupo) ocorreu quando o volume médio do tumor atingiu aproximadamente 250 mm3. Os compostos foram formulados em DMS a 2,5%, etanol a 10%, PEG 400 a 27,5%, Phosol 53 MCT a 60%. A administração do composto ou veículo foi iniciada no dia seguinte ao da randomização e continuou durante 21 dias. Os tumores foram medidos duas vezes por semana durante todo o período de tratamento usando um par de pinças e os volumes tumorais foram calculados de acordo com a fórmula V = L x W2/ 2 (V: volume, mm 3; L:. comprimento, mm W: largura, mm). A inibição do crescimento do tumor foi calculada com base no volume médio do tumor medido no primeiro dia em que o volume médio do grupo de veículo ultrapassou 2.000 mm3 de acordo com a fórmula: % TGI = 100 - (100 x (volume medo de tumor do grupo de tratamento/volume médio de tumor do grupo de controle))
[0477] Os resultados são mostrados na Tabela 3. Tabela 3
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a. Os valores de p (como indicado por asteriscos) são derivados da comparação do teste t de Student do grupo de tratamento vs. grupo de controle. *** p <0,001, ** p <0,01, * p <0,05. b. Porcentagem de grupo de tratamento que foi removida do estudo devido à morbidade ou perda de peso superior a 20%. c. Não determinado.
[0478] Entende-se que a descrição detalhada precedente e os exemplos que a acompanham são meramente ilustrativos e não devem ser tomados como limitações ao âmbito da Invenção, o qual ê definido unicamente pelas reivindicações anexas e seus equivalentes. Várias alterações e modificações às modalidades reveladas serão evidentes aos versados na técnica. Tais alterações e modificações, incluindo, sem limitação, as relacionadas com as estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações e/ou métodos de utilização da Invenção, podem ser feitas sem se afastar do espírito e âmbito da mesma. Todas as publicações, Patentes e Pedidos de Patente citados no presente documento incorporados como referência em sua totalidade para todos os fins.

Claims (37)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
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(I) em que: Y 1 é CH; R1 é CD3, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3; R2 é H ou alquila C1-C3; Y 3 é CR3; R3 é H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, -S(O)R3d, -S(O)2R3a, -S(O)2NR3bR3c ou G1; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são, cada uma, independentemente não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em G1, -CN, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, -C(O)N(R3b)NR3bR3c, -S(O)R3d, -S(O)2R3a, -S(O)2NR3bR3c, -OR3a, -OC(O)R3d, -NR3bR3c, N(R3b)C(O)R3d, N(R3b)SO2R3d, N(R3b)C(O)OR3d, N(R3b)C(O)NR3bR3c, N(R3b)SO2NR3bR3c e N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c; Y 2 é CR4R5; R4 é H, deutério, alquila C1-C6, halogênio ou haloalquila C1-C6; R5 é H, deutério, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -S(O)R5d, -S(O)2R5a, - S(O)2NR5bR5c ou G1; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são, cada uma, independentemente não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituin- tes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em G1, -CN, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -C(O)N(R5b)NR5bR5c, -S(O)R5d, -S(O)2R5a, - S(O)2NR5bR5c, -OR5a, -OC(O)R5d, -NR5bR5c, N(R5b)C(O)R5d, N(R5b)SO2R5d, N(R5b)C(O)OR5d, N(R5b)C(O)NR5bR5c, N(R5b)SO2NR5bR5c e N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c; R3a, R3b, R3c, R5a e R5b em cada ocorrência são, cada um, independentemente H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G1 ou - (alquilenil C1-C6)-G1; R5c em cada ocorrência é independentemente H, alquila C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G1, -(alquilenil C1-C6)-G1, -(alquilenil C1- C6)-CN, -(alquilenil C1-C6)-ORa ou -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORa; R3d em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G1 ou -(alquilenil C1-C6)-G1; R5d em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G1, -(alquilenil C1-C6)-G1, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)O(Rb); G1 em cada ocorrência é independentemente arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila ou cicloalquenila; e cada G1 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R1g; R6 é H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -S(O)2R6a, -S(O)2NR6bR6c ou G2; em que a alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6 são, cada um, independentemente não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em G2, -CN, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -C(O)N(R6b)NR6bR6c, -S(O)R6d, -S(O)2R6a, -S(O)2NR6bR6c, -OR6a, -OC(O)R6d, -NR6bR6c, N(R6b)C(O)R6d, N(R6b)SO2R6d, N(R6b)C(O)OR6d, N(R6b)C(O)NR6bR6c, N(R6b)SO2NR6bR6c e N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c; R6a, R6b e R6c em cada ocorrência são, cada um, independentemente H, alquila, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila, G2, -(alquilenil C1-C6)-G2, - (alquilenil C1-C6)-ORa, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, - (alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)O(Rb), -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; R6d em cada ocorrência é independentemente alquila, alquenila C2-C6, al- quinila C2-C6, haloalquila, G2, -(alquilenil C1-C6)-G2, -(alquilenil C1-C6)-ORa, - (alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)O(Rb), -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1- C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; G2 em cada ocorrência é independentemente arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila ou cicloalquenila; e cada G2 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R2g; A1 é C(R7) ou N; A2 é C(R8) ou N; A3 é C(R9) ou N; e A4 é C(R10) ou N; em que zero, um ou dois de A1, A2, A3 e A4 são N; R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente H, alquila C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, NO2, -ORy1, -OC(O)Ry2, -OC(O)NRy3Ry4, -SRy1, -S(O)2Ry1, -S(O)2NRy3Ry4, -C(O)Ry1, -C(O)ORy1, -C(O)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, -N(Ry3)C(O)O(Ry2), -N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, G3, -(alquilenil C1-C6)-CN, -(alquilenil C1- C6)-ORy1, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ry1, - (alquilenil C1-C6)-C(O)ORy1, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2Ry2, - (alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-CN ou -(alquilenil C1-C6)-G3; Ry1, Ry3 e Ry4 em cada ocorrência são, cada um, independentemente H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G3, -(alquilenil C1- C6)-G3, -(alquilenil C1-C6)-ORa, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)- S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1- C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)O(Rb), -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; Ry2 em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G3, -(alquilenil C1-C6)-G3, -(alquilenil C1-C6)-ORa, - (alquilenil C1-C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)O(Rb), -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd ou -(alquilenil C1- C6)-N(Re)S(O)2NRcRd; G3 em cada ocorrência é independentemente arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclo; e cada grupo G3 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R4g; R10 é H, alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3 ou -CN; R1g, R2g e R4g em cada ocorrência são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, NO2, G2a, -ORa, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRd, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRcRd, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)C(O)Rb, -N(Re)S(O)2Rb, -N(Re)C(O)O(Rb), -N(Re)C(O)NRcRd, -N(Re)S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-CN, -(alquilenil C1-C6)-G2a, -(alquilenil C1- C6)-ORa, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)NRcRd, -(alquilenil C1- C6)-S(O)2Ra, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Ra, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORa, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-NRcRd, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)Rb, -(alquilenil C1-C6)-N(Re)S(O)2Rb, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)C(O)O(Rb), -(alquilenil C1-C6)-N(Re)C(O)NRcRd, -(alquilenil C1- C6)-N(Re)S(O)2NRcRd ou -(alquilenil C1-C6)-CN; Ra, Rc, Rd e Re em cada ocorrência são, cada um, independentemente H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G2a, -(alquilenil C1- C6)-ORz1, -(alquilenil C1-C6)-NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRz3Rz4 ou -(alquilenil C1-C6)-G2a; Rb em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, G2a ou -(alquilenil C1-C6)-G2a; G2a em cada ocorrência é independentemente arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila ou cicloalquenila; e cada grupo G2a é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R3g; R3g em cada ocorrência é independentemente oxo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, NO2, -ORz1, -OC(O)Rz2, -OC(O)NRz3Rz4, -SRz1, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz3Rz4, -C(O)Rz1, -C(O)ORz1, -C(O)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(O)Rz2, -N(Rz3)S(O)2Rz2, -N(Rz3)C(O)O(Rz2), -N(Rz3)C(O)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-ORz1, -(alquilenil C1- C6)-OC(O)Rz2, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Rz1, - (alquilenil C1-C6)-S(O)2NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-C(O)Rz1, -(alquilenil C1- C6)-C(O)ORz1, -(alquilenil C1-C6)-C(O)NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-NRz3Rz4, -(alquilenil C1-C6)-N(Rz3)C(O)Rz2, -(alquilenil C1-C6)-N(Rz3)S(O)2Rz2, -(alquilenil C1- C6)-N(Rz3)C(O)O(Rz2), -(alquilenil C1-C6)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4, -(alquilenil C1- C6)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4 ou -(alquilenil C1-C6)-CN; Rz1, Rz3 e Rz4 em cada ocorrência são, cada um, independentemente H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 ou haloalquila C1-C6; e Rz2 em cada ocorrência é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 ou haloalquila C1-C6.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila C1-C3 e R2 é H.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é H ou deutério; e R5 é alquenila C2-C6, opcionalmente substituída com um grupo G1 ou R5 é H, deutério, alquila C1-C6, -C(O)R5a, -C(O)OR5a ou G1; em que a alquila C1-C6 é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em G1, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -C(O)N(R5b)NR5bR5c, -OR5a, -OC(O)R5d, -NR5bR5c e N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H, -C(O)R3a ou -C(O)NR3bR3c.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é H, alquila C1-C6, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -S(O)2R6a ou G2; em que a alquila C1-C6 é não substituída ou substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em G2 e -C(O)OR6a.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é H, alquila C1-C6, halogênio, -S(O)2Ry1, -S(O)2NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1- C6)-S(O)2Ry1.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: A1 é C(R7), A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é C(R9) e A4 é C(R10); ou A1 é N, A2 é C(R8), A3 é N e A4 é C(R10).
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é metila; R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H, alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, heterociclo opcionalmente substituído, -C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1-C6)-NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)S(O)2Ry2, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), -(alquilenil C1-C6)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(alquilenil C1- C6)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4 ou -(alquilenil C1-C6)-G3, em que G3 é heterociclo opcionalmente substituído; e R10 é H, alquila C1-C3 ou halogênio.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H ou -C(O)NR3bR3c.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é H, deutério ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -C(O)OR5a e OR5a.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, G2 ou alquila C1-C6 que é não substituída ou substituída com um grupo G2.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é halogênio, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R7 é H ou halogênio; R8 é H; e R10 é H.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é halogênio, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, G2 ou alquila C1-C6 que é não substituída ou é substituída com um grupo G2.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é H, deutério ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -C(O)OR5a e OR5a.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H ou -C(O)NR3bR3c.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3b e R3c são, cada um, independentemente H ou alquila C1-C6; R5a é alquila C1-C6; Ry1 e Ry2 são alquila C1-C6; e Ry3 é H.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é metila; R3 é H, -C(O)NR3bR3c, -CN ou alquila C1-C6 que é substituída com um grupo G1; em que: G1 é um heterociclo C4-C6 opcionalmente substituído; R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, -CN, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H; R9 é halogênio, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Ry1; e R10 é H.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é H; e R6 é fenila, piridinila ou ciclohexila; cada uma das quais é opcionalmente substituída; ou R6 é -C(O)O(alquil C1-C6); ou R6 é -CH2-(tetraidropiranila opcionalmente substituída).
21. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é metila; R3 é G1; R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, -CN, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H; R9 é -S(O)2Ry1, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil Ci-C6)-S(O)2Ry1; e R10 é H.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é metila; R3 é G1; em que G1 é heteroarila opcionalmente substituída; R4 é H ou deutério; R7 é H, halogênio, -CN, alquila C1-C3 ou ciclopropila opcionalmente substituída; R8 é H; R9 é -S(O)2Ry1, -N(Ry3)S(O)2Ry2 ou -(alquilenil Ci-C6)-S(O)2Ry1; R10 é H; e R5 é H.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em: 4-(ciclopropilmetil)-7-(isopropilssulfonil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-7-(etilssulfonil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-3-etil-7-(etilssulfonil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila; 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azuleno-7-sulfonamida; 4-(4-fluorfenil)-7,10-dimetil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona; 3-(4-(ciclopropilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de metila; 4-(ciclopropilmetil)-3-(2-metoxietil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-benzil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de metila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-fenetil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-isobutil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (E)-3-(4-fluorestiril)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 7-amino-4-(4-fluorfenil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-(4-(4-fluorfenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-7-il)etanossulfonamida; N-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-7-il)etanossulfonamida; 4-butil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-((10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de t-butila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-((tetraidrofuran-3-il)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((4,4-difluorcicloexil)metil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)metil)piperidina-1-carboxilato de t-butla; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-((tetraidro-2H-piran-3-il)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4,4-difluorcicloexil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-(3,3-2H2)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 7-flúor-4-(4-fluorfenil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-7,10-dimetil-3-fenil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila; 4-(4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carbonil)piperazina-1-carboxilato de t-butila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(pirrolidin-3-ilmetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piperidin-4-ilmetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 7-flúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10-tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)- ona; 7-flúor-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila; 4-(4-fluorfenil)-3-(4-metoxipiperidina-1-carbonil)-10-metil-7- ((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-10-metil-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-7- ((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 5,7-diflúor-10-metil-4-((tetraidrofuran-3-il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-7,10-dimetil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila; N-ciclopentil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-etil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; 4-butil-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona; 5,7-diflúor-10-metil-4-propil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(5,7-diflúor-10-metil-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)butanoato de metila; 5,7-diflúor-10-metil-4-(3-fenilpropil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-(o-tolil)-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 2-etilexila; 4-isobutiril-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 5,7-diflúor-10-metil-4-fenetil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona; 4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((1Z,3E)-2,4-difenilbuta-1,3-dien-1-il)-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 4-(4-clorofenil)-N-etil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-7- ((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-(2,6-dimetilfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(4-metoxifenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(4-etilfenetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-propil-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(3-metoxibenzil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(2-cloroetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(cicloexilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(4-isopropilfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(2,6-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; N-(4-flúor-3-(trifluormetil)fenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; 4-((10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4-carboxamido)metil)ciclohexanecarboxilato de etila; N-(3-metoxipropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-tosil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-([1,1'-bifenil]-4-ilssulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((4-metoxifenil)sulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(fenilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((2-metoxifenil)sulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-((4-fenoxifenil)sulfonil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((4-fluorfenil)sulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2-naftoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de metila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,7,10- pentaazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de (R)-etila; 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de (S)-etila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 2-metoxietila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de etila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de pentila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 4-clorobutila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de naftalen-2-il; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de p-tolila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de neopentila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de fenila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 4-fluorfenila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 2-metoxifenila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 2-fluoretila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 4-metoxifenila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de but-2-in-1-il; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanamida; 4-(4-fluorbenzoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(3-metoxipropanoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(3-ciclopentilpropanoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2-(3-metoxifenil)acetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-propionil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-4-(3-metilbutanoil)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(3,3-dimetilbutanoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(2-fenilacetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-benzoil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-metoxibenzoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)-4-oxobutanoato de metila; 4-(2,4-difluorbenzoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2-fluorbenzoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(1-naftoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropanocarbonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(3-fenilpropanoil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 2-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N-metilpropanamida; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N,N-dimetilpropanamida; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-morfolino-3- oxopropil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N-(tetraidro-2H-piran-4- il)propanamida; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N'-metil-N'-fenilpropanoidrazida; N-benzil-3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanamida; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N-(1,1-dioxidotetraidrotiofen-3- il)propanamida; 4-(3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoil)piperazina-1-carboxilato de t-butila; 4-(3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanamido)piperidina-1- carboxilato de t-butila; 4-(4-clorofenil)-N-etil-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; Acetato de 6-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)hexila; 3-(aminometil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-((((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3- il)metil)amino)(dimetilamino)metileno)-N-metilmetanamínio; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-oxo-3-(piperazin-1- il)propil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)-N-(piperidin-4-il)propanamida; Diacetato de 4-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)butano-1,2-diila; 5-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)pentanoato de metila; (2-(((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)amino)-2-oxoetil)carbamato de t-butila; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(6-hidroxiexil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)benzamida; 1-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)-3-fenilureia; 2-amino-N-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)acetamida; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3,4-diidroxybutil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3-hydroxypropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-fenoxipropil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (S)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-fenoxipropil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (R)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-fenoxipropil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3-metoxipropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3-etoxipropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-isobutil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((1-etilpiperidin-3-il)metil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(tetraidro-2H-piran-4-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((2,2-dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)metil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-etoxibutan-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-(2-cianoetil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 2-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamido)acetato de metila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-fenetil- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; N-butil-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; N-cicloexil-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; N-benzil-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-(3-fenilpropil)- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-N-isobutil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-N-(2-hydroxyetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-N-(oxazol-4-ilmetil)-11- oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11- oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-N-(2-hydroxy-2-metilpropil)-10-metil-7- ((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-N-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-10-metil-7- ((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-N-(1-metilciclopropil)-7-((metilssulfonil)metil)-11- oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-(4-fenilbutil)- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxamida; 4-(3,3-dimetilbutanoil)-5,7-diflúor-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; ((trans)-4-(10-metil-7-(metilssulfonil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de t-butila; 4-((trans)-4-aminocicloexil)-10-metil-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(ciclopropilssulfonil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 5,7-diflúor-10-metil-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de etila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-3-(3-(metilamino)propil)-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3-(dimetilamino)propil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7- ((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 2-(4-(4-fluorfenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-7-il)acetonitrila; 4-(2,2-dimetil-3-(pirrolidin-1-il)propil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; Ácido 2-(3-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)pirrolidin-1-il)acético; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(2-metiltetraidrofuran-3-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(tetraidro-2H-piran-3-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(1-(2-oxotetraidrofuran-3-il)etil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(1-metoxipropan-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-metoxibutan-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-4-(1-metilpirrolidin-3-il)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-4-(1-metilazepan-4-il)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(1-etilpiperidin-3-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)benzonitrila; 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-2-(morfolinometil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-etil-4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 5-ciclopropil-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de t-butila; ((trans)-4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de t-butila; 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carbonitrila; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-clorofenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carbonitrila; 4-(2,4-difluorfenil)-N-etil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 4-(4-cianofenil)-N-etil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; (S)-2-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona; (R)-2-((4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carbonitrila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-2-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxilato de etila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carbonitrila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-aminocicloexil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(3,5-difluorpiridin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-fenil-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (R)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-fenil-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (S)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-fenil-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(naftalen-1-il)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-(3,3-2H2)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-neopentil-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-((1-oxoisoindolin-2- il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(3,5-di-t-butilfenil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de metila; ((trans)-4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de metila; ((cis)-4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de metila; 2-(2-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)etil)isoindolina-1,3-diona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (2-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)etil)carbamato de benzila; 3-([1,1'-bifenil]-2-il)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(quinolin-8-il)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(piridin-2-il)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7- ((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)benzonitrila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-(3-(piridin-2-il)fenil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)benzonitrila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-((2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-2-(etilcarbamoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo- 3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-3-carboxilato de etila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-N,10-dimetil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-N,N,10-trimetil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carboxamida; N-(4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)acetamida; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-3-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(5-cloropiridin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(1H-indazol-5-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-benzil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(pirimidin-5-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridazin-3-ilmetil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (S)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-((2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (R)-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3-((2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2-fluorpiridin-4-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(6-metoxipiridin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,2-dimetil-3-morfolinopropil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(5-fluorpirimidin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(pirimidin-4-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2-(3-(dimetilamino)propoxy)benzil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 2-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)-2-fenilacetonitrila; 2-(2-((10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)metil)fenoxi)acetamida; Ácido 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxílico; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(2-(piridin-2-ilmetoxi)benzil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (R)-7-(etilssulfonil)-10-metil-4-(1-feniletil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-4-(piridin-2-il)-7-(pirrolidin-1-ilssulfonil)-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (S)-7-(etilssulfonil)-10-metil-4-(1-feniletil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de (R)-metila; 3-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de (S)-metila; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (R)-N-etil-7-(etilssulfonil)-10-metil-11-oxo-4-(1-fenilpropil)-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-2-il)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-4-fenil-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-4-(piridin-2-il)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; e 4-(4-fluorfenil)-10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-((metilssulfonil)metil)-3,4- diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em: 4-(ciclopropilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 3-(4-(ciclopropilmetil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-3-il)propanoato de metila; 4-(ciclopropilmetil)-3-(2-metoxietil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-(4-(4-fluorfenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-7-il)etanossulfonamida; N-(4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-7-il)etanossulfonamida; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-((tetraidrofuran-3-il)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4,4-difluorcicloexil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-fluorfenil)-(3,3-2H2)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 7-flúor-4-(4-fluorfenil)-10-metil-3,4-diidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 5,7-diflúor-10-metil-4-((tetraidrofuran-3-il)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 5,7-diflúor-10-metil-4-propil-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen- 11(10H)-ona; 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 4-(4-clorofenil)-N-etil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-N-propil-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxamida; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de etila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de p-tolila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de 4-fluorfenila; e 4-(3,3-dimetilbutanoil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em: 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-(4-(4-fluorfenil)-10-metil-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro-1H-1,4,5,10- tetraazadibenzo[cd,f]azulen-7-il)etanossulfonamida; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-((tetraidrofuran-3-il)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 5,7-diflúor-10-metil-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azuleno-4(3H)-carboxilato de etila; 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7- ((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; N-etil-4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 5-ciclopropil-4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; (4-(10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-10,11-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-4(3H)-il)cicloexil)carbamato de t-butila; 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(4-clorofenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11-tetraidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carbonitrila; 4-(2,4-difluorfenil)-N-etil-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-2-carboxamida; 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-11-oxo-3,4,10,11- tetraidro-1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azuleno-5-carbonitrila; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(piridin-2-il)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(3,5-difluorpiridin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-4-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)-3,4-diidro-1H- 1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; 4-(6-metoxipiridin-2-il)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; e 4-(4-clorofenil)-10-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(metilssulfonil)-3,4-diidro- 1H-1,4,10-triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em: 4-(4-fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona; e 4-(2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 4-(4- fluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 4- (2,4-difluorfenil)-10-metil-7-((metilssulfonil)metil)-3,4-diidro-1H-1,4,10- triazadibenzo[cd,f]azulen-11(10H)-ona.
29. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
30. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em: neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielóide aguda (monocítica, mi- eloblástica, adenocarcinoma, angiossarcoma, astrocitoma, mielomonocítica e promi- elocítica), leucemia de células T aguda, carcinoma basocelular, carcinoma do duto biliar, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, carcinoma broncogênico, câncer cervical, condrossarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica (granulocítica), leucemia mielói- de crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma difuso de células B grandes, alterações disproliferativas (displasias e metaplasias), carcinoma embrionário, câncer do endométrio, endoteliossarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, câncer de esôfago, câncer de mama positivo para receptores de estrogênio, trombocitemia essencial, tumor de Ewing, fibrossarcoma, linfoma folicular, câncer testicular de células germinativas, glioma, glioblastoma, gliossarcoma, doença de cadeias pesadas, hemangioblastoma, hepatoma, câncer hepatocelular, câncer de próstata insensível a hormônio, leiomiossar- coma, leucemia, lipossarcoma, câncer de pulmão, linfagioendoteliossarcoma, linfan- giossarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin e não Hodgkin), malignidades e transtornos hiperproliferativos da bexiga, mama, cólon, pulmão, ovários, pâncreas, próstata, pele e útero, malignidades linfóides de origem de células T ou de células B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiplo, leucemia mielóide, mieloma, mixossarco- ma, neuroblastoma, carcinoma de linha média NUT (NMC), câncer de pulmão de células não pequenas, oligodendroglioma, câncer oral, sarcoma osteogênico, câncer de ovário, câncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinea- loma, policitemia vera, câncer da próstata, câncer retal, carcinoma das células renais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma, carcinoma da glândula sebácea, seminoma, câncer de pele, carcinoma de pulmão de células pequenas, tumores sólidos (carcinomas e sarcomas), câncer do pulmão de células pequenas, câncer de estômago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma da glândula sudorípara, câncer da tireoide, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testicula- res, câncer uterino e tumor de Wilms.
32. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que a referida doença ou condição é selecionada a partir do grupo consistindo em doença de Addison, gota aguda, espondilite anquilosante, asma, aterosclerose, doença de Behcet, doenças de pele bolhosas, miopatia cardíaca, hipertrofia cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença de Crohn, dermatite, eczema, arterite de células gigantes, glomerulonefrite, insuficiência cardíaca, hepatite, hipofisite, doença inflamatória do intestino, doença de Kawasaki, nefrite de lúpus, esclerose múltipla, miocardite, miosite, nefrite, rejeição de órgãos transplantados, osteoartrite, pancreatite, pericardite, Poliarterite nodosa, pneumonite, cirrose biliar primária, pso- ríase, artrite psoriática, artrite reumatóide, esclerite, colangite esclerosante, lúpus eritematoso sistêmico por sepse, arterite de Takayasu, choque tóxico, tireoidite, diabetes do tipo I, colite ulcerosa, uveíte, vitiligo, vasculite e granulomatose de Wegener.
33. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição renal crônica em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que a referida doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em: nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva, nefropatia associada ao HIV, glomerulonefrite, nefrite lúpica, nefropatia por IgA, glomeruloesclerose segmental focal, glomerulonefrite membranosa, doença de alteração mínima, doença renal policística e nefrite intersticial tubular.
34. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição renal aguda em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que a referida doença ou condição renal aguda é selecionada a partir do grupo consistindo em: doença renal induzida por isquemia-reperfusão, doença renal induzida por cirurgia cardíaca e de grande porte, doença renal induzida por intervenção coronária percutânea, doença renal induzida por agente de radio-contraste, doença renal induzida por sepse, doença renal induzida por pneumonia e doença renal induzida por toxicidade com fármaco.
35. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) em um indivíduo em necessidade do mesmo.
36. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que a referida doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em: obesidade, dislipidemia, hipercolesterolemia, doença de Alzheimer, síndrome metabólica, esteatose hepática, diabetes do tipo II, resistência à insulina, retinopatia diabética e neuropatia diabética.
37. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para contracepção em um indivíduo do sexo masculino.
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