JP3107827B2 - トリサイクリック５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン類 - Google Patents

トリサイクリック５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン類

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV型あるい
は腫瘍壊死因子（TNF）の生成の選択的阻害剤であっ
て、それゆえ喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道
疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎及び他の炎症
性疾患、その他AIDS、敗血症、敗血性ショック及び悪液
質のようなTNFの生成を含む他の疾患の治療に有用なト
リサイクリック5,6−ジヒドロ−9H−ピラゾロ［3,4−
ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン類に関す
る。本発明の化合物はPDE IV及びTNF阻害活性を兼ね備
えていることがある。
さらに本発明は、哺乳動物、特にヒトの上記疾患の治
療における該化合物の使用方法及びこれらに有用な薬学
的組成物に関する。
サイクリックAMPが細胞内セカンドメッセンジャーで
あるという認識以来（E.W.Sutherland及びT.W.Rall,Pha
rmacol.Rev.,1960,12,265）、ホスホジエステラーゼの
阻害は、疾患プロセスの分野における調節及び、それに
伴う治療上の介在のための目標となっていた。ごく最
近、PDEの別の種類が認められ（J.A.Beavo及びD.H.Reif
snyder,TiPS,1990,11,150）、それらの選択的阻害が薬
剤治療の改良をもたらした（C.D.Nicholson,R.A.Challi
s及びM.Shahid,TiPS,1991,12,19）。さらに、特にPDE I
V型の阻害は炎症性媒介物質の放出の阻害（M.W.Verghes
eら.,J.Mol.Cell Caldiol.,1989,12（Suppl.II）,S 6
1）及び気道平滑筋の弛緩（T.J.Torphy in Direction f
or New Anti−Asthma Drugs,eds S.R.O'Donnel及びC.G.
A.Persson,1988,37,Birkhauser−Verlag）をもたらすこ
とができることが認識されている。従って、PDE IV型を
阻害するが、PDEの他の型に対しては活性が低い化合物
は、心臓血管への影響や抗血小板作用を引き起こすこと
なく炎症性媒介物質の放出を阻害し、気道平滑筋を弛緩
させる。
TNFは悪液質などの多くの伝染性及び自己免疫性疾患
に関与することが認識されている（W.Friers,FEBS Lett
ers,1991,285,199）。さらに、TNFは敗血症や敗血性シ
ョックにおいて見られる炎症性反応の第一の媒介物質で
あることが示されている（C.E.Spoonerら,Clinical Imm
unology and Immunopathology,1992,62,S11）。
発明の概要 本発明は以下の式： 〔式中、R1は水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）ア
ルコキシ、（C2−C4）アルケニル、フェニル、ジメチル
アミノ、（C3−C6）シクロアルキル、（C3−C6）シクロ
アルキル（C1−C3）アルキル又は（C1−C6）アシルであ
り、前記アルキル、フェニル又はアルケニル基は２まで
のヒドロキシ、（C1−C3）アルキル又はトリフルオロメ
チル基あるいは３までのハロゲンで置換されていてもよ
く； R2及びR3はそれぞれ独立に水素、（C1−C14）アルキ
ル、（C1−C7）アルコキシ（C1−C7）アルキル、（C2−
C14）アルケニル、（C3−C7）シクロアルキル、（C3−C
7）シクロアルキル（C1−C2）アルキル、複素原子とし
て酸素、硫黄、スルホニル、窒素からなる群のうち１又
は２の原子を含み、ｎが０、１又は２である飽和あるい
は不飽和の（C4−C7）複素環（CH2）ｎ基及びR4が水素
又は（C1−C4）アルキルであるNR4からなる群より選択
され；あるいは以下の式： （式中、ａは１から５の整数であり;b及びｃは０又は１
であり;R5は水素、ヒドロキシ、（C1−C5）アルキル、
（C2−C5）アルケニル、（C1−C5）アルコキシ、（C3−
C6）シクロアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2又はSO2NR6R7であり、
前記R6及びR7がそれぞれ独立に水素又は（C1−C4）アル
キルであり;Zは酸素、硫黄、SO2、CO又はR8が水素又は
（C1−C4）アルキルであるNR8であり；及びＹは任意
に、２までの（C1−C7）アルキル又は（C3−C7）シクロ
アルキル基により置換されていてもよい（C1−C5）アル
キレン又は（C2−C6）アルケニルであり；ここにおいて
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシア
ルキル又は複素環基はそれぞれ、（C1−C2）アルキル、
トリフルオロメチル又はハロゲンからなる群のうち１か
ら14、好ましくは１から５の基により置換されていても
よい。）で表される基であり；及び R9及びR10はそれぞれ独立に水素、（C1−C6）アルキ
ル、（C1−C6）アルコキシ、（C6−C10）アリール及び
（C6−C10）アリールオキシからなる群より選択され
る。〕 で表される化合物及びそれらの薬学的に受容できる塩に
関する。
ここにおいて用いられる「アルキル」の語は、特に示
さない限り、直鎖、分枝状あるいは環状部あるいはそれ
らの組み合わせである飽和の１価の炭化水素基を示す。
ここにおいて用いられる「アルコキシ」の語は、「ア
ルキル」は上で定義した通りであるＯ−アルキル基を含
む。
ここにおいて用いられる「テニル」の語は、特に示さ
ない限り、チオフェン−CH2−を示す。
ここにおいて用いられる「アリール」の語は、特に示
さない限り、フェニル又はナフチルなどの、１の水素を
除くことにより芳香族炭化水素から誘導される有機基を
包含し、それぞれ独立にフルオロ、クロロ、シアノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル、（C1−C6）アルコキシ、
（C6−C10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ及び（C1−C6）アルキルからなる群
より選択される１から３の置換基によって任意に置換さ
れていてもよい。
ここにおいて用いられる「アリールオキシ」の語は、
「アリール」は上で定義した通りであるＯ−アリール基
を示す。
ここにおいて用いられる「アシル」の語は、特に示さ
ない限り、Ｒがアルキル、アルコキシ、アリール、アリ
ールアルキル又はアリールアルキルオキシであり「アル
キル」又は「アリール」は上で定義した通りである一般
式RCOで表される基を包含する。
好ましい式Ｉの化合物は、R1がメチル、エチル又はイ
ソプロピルである化合物を包含する。
他の好ましい式Ｉの化合物は、R3が（C1−C6）アルキ
ル、（C2−C6）アルケニル、（C3−C7）シクロアルキ
ル、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C6）アルキル、又
は水素、ヒドロキシ、（C1−C5）アルキル、（C2−C5）
アルケニル、（C1−C5）アルコキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2又はSO2NR6
及びR7であり、前記R6及びR7はそれぞれ独立に水素又は
（C1−C4）アルキルである群のうち１又は２の基により
任意に置換されているフェニルである化合物を包含す
る。
特に好ましい式Ｉの化合物は、以下の化合物を包含す
る： ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−
３−フェニル−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4−トリ
アゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−
３−（フラン−２−イル）−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−
３−（２−ピリジル）−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,
2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−
３−（４−ピリジル）−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,
2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−
３−（３−テニル）−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ３−ベンジル−９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ
−７−エチル−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4−トリ
アゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−
３−プロピル−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4−トリ
アゾロ［4,3−ａ］ピリジン； 3,9−ジシクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル
−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,3
−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−
３−（１−メチルシクロヘクス−１−イル）−9H−ピラ
ゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリ
ジン； ３−（tert−ブチル）−９−シクロペンチル−5,6−
ジヒドロ−７−エチル−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,
2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−
３−（２−メチルフェニル）−9H−ピラゾロ［3,4−
ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−
３−（２−メトキシフェニル）−9H−ピラゾロ［3,4−
ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−
３−（チエン−２−イル）−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ３−（２−クロロフェニル）−９−シクロペンチル−
5,6−ジヒドロ−７−エチル−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−
３−（２−ヨードフェニル）−9H−ピラゾロ［3,4−
ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−
３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−9H−ピラゾ
ロ［3,4−ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジ
ン；及び 5,6−ジヒドロ−７−エチル−９−（４−フルオロフ
ェニル）−３−（１−メチルシクロヘクス−１−イル）
−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,3
−ａ］ピリジン。
さらに本発明は、式Ｉで表される化合物又はそれらの
薬学的に受容できる塩の有効量を患者に投与することを
含むホスホジエステラーゼ（PDE）IV型及びTNFの生成の
阻害方法に関する。
さらに本発明は、式Ｉで表される化合物又はそれらの
薬学的に受容できる塩の抗炎症量を該哺乳動物に投与す
ることを含む哺乳動物の炎症性の状態の治療方法に関す
る。
さらに本発明は、（ａ）喘息、関節炎、気管支炎、慢
性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎
及びホスホジエステラーゼ（PDE）IV型活性によって特
徴付けられる他の炎症性疾患、AIDS、敗血症、敗血症シ
ョック、及びTNFの生成を包含する悪液質のような他の
疾患の治療、又は（ｂ）薬学的に受容できる担体と一緒
になった、式Ｉで表される化合物又はそれらの薬学的に
受容できる塩の有効量を含むホスホジエステラーゼ（PD
E）IV型及びTNFの生成の阻害のための薬学的組成物に関
する。
さらに本発明は、式Ｉで表される化合物又はそれらの
薬学的に受容できる塩の有効量を患者に投与することを
包含する、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾
患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎及び他の炎症性
疾患、AIDS、敗血性ショック及びTNFの生成を包含する
悪液質などの他の疾患からなる群より選択される状態の
治療又は予防方法に関する。
発明の詳細な説明 以下の反応スキームは、本発明の化合物の調製法を説
明するが、これに限定するものではない。特に示さない
限り、反応スキーム及びそれに続く検討におけるR1、
R2、R3、R9及びR10は上で定義した通りである。
調製１の反応１において、銅粉及び炭酸カリウムの存
在下、希釈しないでIIIを４−ヨードアニソール又は４
−ブロモアニソールと反応させることによって、式III
の２−ピロリジノン化合物を対応する式IVのＮ−（４−
メトキシフェニル）−２−ピロリドン化合物に転化す
る。反応混合物を不活性反応条件下で、約110℃〜170℃
の間、好ましくは約150℃で、約14時間〜22時間、好ま
しくは約18時間加熱する。
調製１の反応２において、R1が（C1−C6）アルキルで
あるR1ハライドを無水非プロトン性溶媒中のマグネシウ
ム懸濁液に添加する。反応混合物を全てのマグネシウム
が消費されるまで加熱還流し、その後約−15℃〜15℃の
間、好ましくは約０℃まで冷却する。そして式IVのＮ−
（４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン化合物を添
加して、反応混合物を攪拌しながら約1.5時間〜2.5時
間、好ましくは約２時間温める。適切なアルキルハライ
ドは、ブロモメタン、ブロモエタンまたはブロモプロパ
ンを含む。好ましい非プロトン性溶媒は無水エーテルで
ある。
所望の中間体を単離し、沈殿を無極性非プロトン性溶
媒及び塩基の混合物に分散させて対応する式Ｖの1,2,5,
6−テトラヒドロピリジン化合物に転化する。塩化シュ
ウ酸エチルを添加して反応混合物を約1.5時間〜4.5時
間、好ましくは約3.0時間加熱還流する。好ましい無極
性非プロトン性溶媒はベンゼンであり、好ましい塩基は
水酸化ナトリウムである。溶媒を留去して得られる残渣
をナトリウムアルコキシドのエタノール溶液で処理す
る。還流下で約１時間〜３時間、好ましくは約1.5時間
加熱後、混合物を減圧濃縮して塩酸で約pH3まで酸性に
する。
調製１の反応３において、Ｖ及び３−メチル−１−ｐ
−トルイルトリアゼンの非プロトン性溶媒（好ましくは
1,2−ジクロロエタン）中の反応混合物を約30分〜２時
間、好ましくは約45分間加熱還流して、式Ｖの化合物を
対応する式VIの３−メトキシ−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジンに転化する。
調製２の反応１において、VIIを式R3HNH2（ここでR3
は上で定義した通りである）のヒドラジン化合物と反応
させることにより、R11が水素又はメチルである式VIIの
1,2,5,6−テトラヒドロピリジン化合物を、対応する式V
IIIの4,5,6,7,−テトラヒドロ−７−オキソ−1H−ピラ
ゾロ［3,4,−ｃ］ピリジン化合物に転化する。式VIIの
化合物の３−ヒドロキシ及び３−メトキシ両誘導体は、
３つの異なる反応条件の組のうちのひとつにおいて、出
発物質として用いてもよい。
一つの反応条件の組において、無水極性プロトン性溶
媒中でVIIを塩酸ヒドラジン及びナトリウムアルコキシ
ドと反応することによって、式VIIの1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン化合物を対応する式VIIIの化合物に転化す
る。好ましいナトリウムアルコキシドはナトリウムメト
キシドであり、好ましい無水極性プロトン性溶媒は無水
エタノールである。反応混合物を約９時間〜15時間、好
ましくは約12時間加熱還流する。
第２の反応条件の組において、無水極性プロトン性溶
媒（好ましくは無水エタノール）中でVIIをヒドラジン
と反応することによって、式VIIの1,2,5,6−テトラヒド
ロピリジン化合物を対応する式VIIIの化合物に転化す
る。反応混合物を約16時間〜24時間、好ましくは約20時
間加熱還流する。
第３の反応条件の組において、極性プロトン性溶媒
（好ましくはメタノール）中でVIIをヒドラジンか塩酸
ヒドラジンのいずれかと反応することによって、式VII
の1,2,5,6−テトラヒドロピリジン化合物を対応する式V
IIIの化合物に転化する。緩やかな窒素気流下で、溶媒
が全て留去されるまで反応混合物を約70℃〜110℃の
間、好ましくは約90℃に加熱する。そしてそのままの混
合物を約30分〜90分間、好ましくは約60分間、約120℃
〜180℃の間、好ましくは約150℃まで加熱する。
調製２の反応２において、約−15℃〜15℃の間、好ま
しくは約０℃で、約20分〜50分間、好ましくは約35分
間、VIIIの極性非プロトン性溶媒（好ましくはアセトニ
トリル）中溶液をセリウム（IV）硝酸アンモニウムの水
溶液と反応することによって、式VIIIの化合物を対応す
る式IXの６−Ｈ−4,5,6,7−テトラヒドロ−７−オキソ
−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピリジン化合物に転化す
る。反応完結時に、混合物を水で希釈して、酢酸エチル
で抽出する。そして、あわせた有機層を、飽和重曹水、
続いて亜硫酸ナトリウム水で洗浄する。
調製３の反応１において、約０℃〜62℃の間、好まし
くは約25℃で、約１時間〜６時間、好ましくは約１時
間、極性非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラ
ン）中でX IIを水素化ナトリウムと反応させることによ
って、米国特許第3,423,414号に開示される通り調製し
た式X IIの化合物をR1がジメチルアミノである対応する
式VIIIの化合物に転化する。そして室温下で反応混合物
に過剰量のヨードメチルを添加して、その反応混合物を
約１時間〜24時間、好ましくは約２時間攪拌放置する。
調製３の反応２において、上記の調製２の反応２で説
明した方法に従って、式VIIIの化合物をさらに反応させ
て、R1がジアルキルアミノである対応する式IXの６−Ｈ
−4,5,6,7−テトラヒドロ−７−オキソ−1H−ピラゾロ
［3,4−ｃ］ピリジン化合物を得る。
調製４の反応１において、約０℃〜25℃の間、好まし
くは25℃で、約６時間〜48時間、好ましくは24時間、非
プロトン性溶媒（例えば四塩化炭素）中でX IIをブロモ
トリメチルシラン及び亜硝酸ナトリウムと反応させるこ
とによって、式X IIの化合物を対応する式X IIIの化合
物に転化する。
調整４の反応２において、約80℃〜120℃の間、好ま
しくは約100℃で、約24時間〜72時間、好ましくは48時
間、無極性非プロトン性溶媒（例えばベンゼン）中でX
IIIをビニルトリブチルスズ及び触媒量のテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応さ
せることによって、式X IIIの化合物を、R1がビニルで
ある対応する式VIIIの化合物に転化する。
調製４の反応３において、上記の調製２の反応２で説
明した方法に従って、式VIIIの化合物をさらに反応させ
て、R1がアルケニルである対応する式IXの６−Ｈ−4,5,
6,7−テトラヒドロ−７−オキソ−1H−ピラゾロ［3,4−
ｃ］ピリジン化合物を得る。
スキーム１の反応１において、極性非プロトン性溶媒
（例えば1,4−ジオキサン又はピリジン）中でIXを五硫
化二リンと反応させることによって、式IXのラクタム化
合物を対応する式Ｘのチオラクタム化合物に転化する。
反応混合物を約12時間〜48時間、好ましくは約18時間加
熱還流する。
スキーム１の反応２において、無水非プロトン性溶媒
（例えばピリジン）の存在下、不活性反応条件下に、Ｘ
を無水ヒドラジンで処理することによって、チオラクタ
ムＸを対応する式Ｉのトリサイクリック、5,6−ジヒド
ロ−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,
3−ａ］ピリジン化合物に転化する。反応混合物を約50
℃〜100℃の間、好ましくは約70℃で、約５分〜30分
間、好ましくは約５分間加熱する。そして減圧下揮発性
物質を除去して新たに無水非プロトン性溶媒（好ましく
はピリジン）を添加して、続いてR2が上で定義した通り
である式R2COClの適当な酸クロライドを添加する。得ら
れる反応混合物を約１時間〜４時間、好ましくは約２時
間攪拌する。揮発性物質を再度減圧下で除去する。残査
を非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）に
溶解して、１時間〜４時間、好ましくは約２時間加熱還
流する。
スキーム２の反応１において、Ｘ及びシリカゲルの非
プロトン性溶媒（例えばエーテル）中の混合物をジアゾ
メタンのエーテル溶液で処理することによって、式Ｘの
チオラクタム化合物を対応するX Iのメチルチオ化合物
に転化する。反応時間約30分〜５時間、好ましくは約１
時間に対して、反応温度は一般に約−５℃〜10℃の範
囲、好ましくは約０℃となるだろう。
スキーム２の反応２において、不活性反応条件下、非
プロトン性溶媒（例えばピリジン）中でX Iを式R2CONHN
H2のヒドラジド化合物あるいは対応する塩酸塩種と反応
させることによって、式X Iのメチルチオール化合物を
対応する式Ｉのトリサイクリック5,6−ジヒドロ−9H−
ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
ピリジン化合物に転化する。反応混合物を約120℃〜150
℃の間、好ましくは約135℃で、約２時間〜６時間、好
ましくは４時間加熱する。そして揮発性物質を減圧下で
除去して、得られるオイルをさらに約135℃〜165℃の
間、好ましくは約150℃で、約２時間〜６時間、好まし
くは約４時間加熱する。
スキーム３の反応１において、Canadian Journal of
Chemistry,33,1714（1955）に説明される方法に従っ
て、式X IVの化合物を対応する式X Vの化合物に転化す
る。
スキーム３の反応２において、約−50℃〜−80℃の
間、好ましくは約−78℃で、約15分〜２時間、好ましく
は約30分間、極性非プロトン性溶媒（例えばエーテル）
中で、X Vをアルキルリチウムと反応させることによっ
て、式X Vの化合物をR12が（C1−C6）アルキルである対
応する式X VIの化合物に転化する。
スキーム３の反応３において、室温で、約６時間〜24
時間、好ましくは約12時間、無極性非プロトン性溶媒
（例えば塩化メチレン）中でX VIをピリジニウムクロロ
クロム酸塩で処理することによって、式X VIの化合物を
対応する式Ｉの5,6−ジヒドロ−9H−ピラゾロ［3,4−
ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,3,a］ピリジン化合物に転
化する。
化合物又はそれらの薬学的に受容される塩がホスホジ
エステラーゼIV（PDE4）を阻害し、及び、結果として炎
症性疾患の治療に対する有効性を示す活性は、以下のin
vitro実験により示す。
生物学的検定 ヒト好酸球PDE4 ヒト抹消血液をエチレンジアミンテトラ酢酸に採集し
て、ピペラジン−N,N′−ビス−２−エタンスルホン酸
（PIPES）緩衝液中で1:2に希釈した後パーコール溶液上
に積層する。４℃で30分間2000rpmで遠心分離して勾配
を形成する。分離方法の注意点は、Kitaら.,J.Immuno
l.,152,5457（1994）の方法を基本として、４℃で行う
点である。好中球／好酸球層をパーコール勾配から採集
し、赤血球を溶解する。残った細胞をPIPES（１％FCS）
で洗浄し、抗CD16マイクロビーズ（MACS）とともに１時
間インキュベートして、好中球を除去するために磁気カ
ラムに通す。溶出液中の好酸球を採集し、トリパンブル
ーで生存率を、及びディフ−クイック染色法（diff−qu
ick stain）で純度を分析する。この方法を用いると好
酸球の純度は通常は99％以上となる。
精製した好酸球を750μＬのPDE溶血緩衝液（20mM ト
リエチルアミン、1mM エチレンジアミンテトラ酢酸、1
00μg/ml バシトラシン、2mM ベンズアミジン、50μ
Ｍ ロイペプティン、50μＭ PMSF、100μg/ml 大豆
トリプシン阻害剤）に再懸濁して液体窒素中で急速に凍
結する。細胞を融解して超音波処理する。薄膜を渦状に
攪拌する（粉砕は、断片のトリパンブルー染色で確認す
る）。粉砕された細胞を４℃で、30分間45k rpmで遠心
分離して薄膜を分離する。サイトゾルをデカンテーショ
ンして、加水分解検定で3000〜5000カウントの枠を与え
るPDE源として用いるために、薄膜を200μg/mlとなるよ
うに再懸濁する。
化合物をジメチルスルホキシドに10-2Mとなるように
溶解し、そして1:25に水で希釈して４×10-4Mにする。
この懸濁液を４％ジメチルスルホキシドで連続的に1:10
に希釈し、検定中における最終的なジメチルスルホキシ
ド濃度が１％となるようにする。
ホスホジエステラーゼ阻害検定 12×25mmガラスチューブに以下のもの： 25μｌ PDE検定緩衝液（200mM トリス/40mM MgC
l2） 25μｌ 4nM/ml cAMPストック 25μｌ テスト化合物 25μｌ PDE源（薄膜） バックグラウンド対照＝10秒沸騰させた薄膜 正対照＝25μｌ 沸騰させていない薄膜 を添加して、37℃の水浴で25分間インキュベートする。
反応はサンプルを５分間沸騰させて停止する。サンプ
ルをあらかじめ0.25M酢酸で中性にして、アフィーゲル
カラム（1mlベッド体積）に充填し、引き続いて0.1mM
Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ′−２−
エタンスルホン酸（HEPES）/0.1mM NaCl洗浄緩衝液（p
H8.5）を充填する。cAMPはHEPES/NaClでカラムから洗い
出され、５′−AMPは0.25M酢酸によって体積4mlで溶離
される。溶離液の1mlを１分間3mlシンチレーション液で
カウントする（［3H］）。
基質転化率＝（cpm正対照×４）／総活性。実験が有
効であるためには転化率は３〜15％でなければならな
い。
阻害％＝１−（溶離されたcpm−バックグラウンドcpm
/対照cpm−バックグラウンドcpm）×100 IC50は阻害力価曲線（直線部分）の直線回帰法で求
め、μＭで表す。
TNF 化合物又はそれらの薬学的に受容される塩のTNFの生
成に対する阻害活性及びそれに伴うTNFの生成を包含す
る疾患の治療に対する有効性の論証は、以下のin vitr
o検定で示される。
有志のヒトから末梢血液（100ml）をエチレンジアミ
ンテトラ酢酸塩（EDTA）に採取する。単核細胞をフィコ
ール／ハイパークで分離して不完全なハンクの平衡塩類
溶液（HBSS）で３回洗浄する。細胞を最終濃度１×106
細胞/mlになるように、あらかじめ温めたRPMI（５％FC
S、グルタミン、ペン／ステップ（pen/step）及びナイ
スタチンを含む）に再懸濁する。単球を1ml中に１×106
細胞で、24穴プレートに広げる。細胞を37℃でインキュ
ベートし（５％二酸化炭素）、２時間プレートに接着さ
せ、その後緩やかな洗浄により非接着性細胞を除去す
る。そしてテスト化合物（10μｌ）を細胞にそれぞれ３
−４濃度（concentrations）添加して、１時間インキュ
ベートする。リポ多糖（LPS）（10μｌ）を適切なウェ
ルに添加する。プレートを37℃で１晩（18時間）インキ
ュベートする。インキュベートの時間の最後にTNFをサ
ンドイッチELISA（Ｒ＆Ｄ Quantikine Kit）で分析す
る。IC50の決定は、直線回帰分析に基づいて各化合物に
ついて行う。
本発明の化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は、こ
れに制限するものではないが、HCl、HBr、HNO3、H2S
O4、H3PO4、CH3SO3H、ｐ−CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、グル
コン酸、酒石酸、マレイン酸及びコハク酸によって形成
されるものを包含する。本発明におけるR5がCO2R6であ
り、R6が水素である式Ｉの化合物の薬学的に受容できる
カチオン性塩は、これに制限するものではないが、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモ
ニウム、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メ
チルグルカミン（メグルミン）、エタノールアミン及び
ジエタノールアミンの塩を包含する。
炎症性疾患の治療又は予防処置におけるヒトへの投与
のために、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に受容でき
る塩（これ以降も、本発明の活性化合物として参照す
る）の経口投与量は、一般的に、平均的な大人の患者一
人（70kg）につき１日に0.1−400mgである。こうして典
型的な大人の患者のためには、個々のタブレット又はカ
プセルは、適当な薬学的に受容できるビヒクル又は担体
に活性化合物を0.1−50mgの範囲で含む。静脈注射用の
適用量は要求される１回の投与につき典型的に0.1〜40m
gの範囲以内である。鼻腔又は吸入投与用には、適用量
は一般的に0.1〜１％（w/v）溶液として処方される。実
際には、施術者が、個々の患者に最も適当な実際の適用
量を決定するのであり、特定の患者の年齢、体重及び応
答によって異なるであろう。上記の適用量は平均的ケー
スの典型例であるが、もちろん、高い、あるいは低い適
用量の範囲に相応する個々の例であってもよく、これら
全ての適用量も本発明の視野の範囲内である。
TNF阻害のためにヒトに投与するためには、経口、非
経口及び局所的投与を含む従来の多くの方法が用いられ
る。一般的に、活性化合物は、１日につき対象の体重1k
gあたり約0.1〜25mg、好ましくは約0.3〜5mgの適用量を
経口又は非経口で投与されるだろう。また、式Ｉの化合
物は局所的に、約0.5％〜１％の濃度の軟膏又はクリー
ムの形で一般的に１日につき患部に２〜３回適用するこ
ともできる。しかし、治療される対象の状態によって、
何らかの適用量の変化は必要である。投与に責任を有す
る人物はいかなる時も、個々の対象に適切な適用量を決
定するであろう。
ヒトに用いる場合は、本発明の活性化合物は単独で投
与することができるが、一般的には意図する投与経路及
び標準の薬学的方法を考慮して選択される薬学的な希釈
剤又は担体との混和物として投与される。例えば、デン
プン又は乳糖のような賦形剤を含むタブレットの形、あ
るいは単独又は賦形剤との混合剤であるカプセル又はオ
ーバル（oval）の形、あるいは香料や着色料を含むエリ
キシル剤又は懸濁剤の形で経口で投与される。非経口
で、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下に注射されてもよ
い。非経口投与のためには、他の物質、例えば溶液を等
張にするために十分な塩又はグルコースを含んでもよい
滅菌水溶液の形で用いられるのが最もよい。
本発明は以下の実施例により説明されるが、それらの
詳細に限定されない。調製１−４で用いられる出発物質
はPCT出願公開WO95/01980号で説明される通りに調製さ
れる。
製造例１ １−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−３−エチル−７
−メチルチオ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピリジン 500mlエーレンマイヤーフラスコ中で磁気的に攪拌し
た１−シクロペンチル−３−エチル−７−チオ−4,5,6,
7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピリジン
（0.322g）、中性シリカゲル（10g）及びエーテル（100
ml）の混合物を、０℃で冷却した。この混合物にエーテ
ル中のジアゾメタン過剰溶液をゆっくりと添加した。ガ
スの発生が起こり、１時間後に酢酸（１滴）で反応を停
止し、濾過して減圧下で濃縮して黄色オイルを得た。オ
イルは1:4酢酸エチル／ヘキサンを展開液として用いた
シリカゲルカラムのクロマトグラフィで精製し、0.232g
の黄色オイルを得た。元素分析 理論値 C14H21N3S:
C、63.85;H、8.04;N、15.94。測定値:C、64.01;H、8.3
7;N、15.71。
製造例２ １−シクロペンチル−３−エチル−７−チオ−4,5,6,7
−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピリジン １−シクロペンチル−３−エチル−７−オキソ−4,5,
6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピリジン
（10.0g）の無水1,4−ジオキサン溶液を、五酸化二リン
（3.9g）で処理した。混合物を12時間還流下で攪拌後、
周囲温度まで冷却して減圧下濃縮した。得られた黄色オ
イルを塩化メチレンに溶解して水とブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下濃縮した。オレンジ
色の残査をヘキサンと塩化メチレンの勾配混合物を展開
液として用いたシリカゲルカラムのクロマトグラフィで
精製して9.3gの黄色固体を得た。融点 152−３℃；元
素分析 理論値 C13H19N3S:C、62.63;H、7.68;N、16.8
6。測定値:C、62.14;H、7.51;N、16.35。
製造例３ １−シクロペンチル−３−エチル−６−（４−メトキシ
フェニル）−７−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H
−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピリジン 無水エタノール中の３−メトキシ−１−（３−メトキ
シフェニル）−２−オキソ−４−プロピオニル−1,2,5,
6,−テトラヒドロ−ピリジン（0.49g、1.7mmol）、シク
ロペンチルヒドラジン塩酸塩（0.40g）及びナトリウム
メトキシド（46mg、0.85mmol）の攪拌混合物を、還流す
るまで加熱した。16時間後、混合物を減圧下濃縮して1:
4酢酸エチル／ヘキサンを展開液として用いたシリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィにより白色固体を得た。エ
ーテルから再結晶して白色針状物質を得た。融点 64−
65℃;MS m/z［Ｍ＋］340.2025;HRMS［Ｍ＋］340.2046 製造例４ １−シクロペンチル−３−エチル−７−オキソ−4,5,6,
7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピリジン ０℃のアセトニトリル（90ml）中の１−シクロペンチ
ル−３−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−７−
オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ［3,4−
ｃ］ピリジン（2.58g、7.60mmol）の攪拌溶液をセリウ
ム亜硝酸アンモニウム（12.5g、22.8mmol）の水（110m
l）溶液で処理した。35分間攪拌後、混合物を水（550m
l）で希釈し、酢酸エチル（100ml×４）で抽出した。あ
わせた有機層を、50％の飽和重曹水（250ml）、続いて1
0％硫酸ナトリウムで水層の洗浄液が薄い黄色になるま
で洗浄した。そして有機層をさらに飽和重曹水とブライ
ンで洗浄して脱色炭で処理した。30分間攪拌後、混合物
を硫酸ナトリウム上で乾燥してセライトで濾過し、減圧
下濃縮した。茶色残査をエーテルから再結晶して0.814g
の黄褐色固体を得た。融点 143−145℃;MS（M/Z）234; 1H NMR（250MHz,CDCl3）1.21（t,J＝7.6Hz,3H）,1.62
−2.13（m,8H）,2.62（q,J＝7.6Hz,2H）,2.73（t,J＝6.
8Hz,2H）,3.51（dt,J＝2.7and6.8Hz,2H）,5.47（s,1
H）,5.61（pentet,J＝7.7Hz,1H）． 実施例１ ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−３
−（３−ピリジル）−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］1,2,4−
トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン 炎で乾燥したフラスコで、１−シクロペンチル−4,5
−ジヒドロ−３−エチル−７−メチルチオ−1H−ピラゾ
ロ［3,4−ｃ］ピリジン（0.036g、0.14mmol）及びニコ
チン酸ヒドラジド（0.021g、0.15mmol）を無水ピリジン
（5ml）に溶解した。セプタムでシールしてバブラーに
つながる出口を有する、オーブン乾燥したコンデンサー
を付け加えた。長いステンレススチールの針をセ プタムとコンデンサーの中心を通して、磁気攪拌する溶
液まで刺した。針を通じて窒素をバブリングした。フラ
スコを135℃まで４時間加熱した。そしてピリジンを窒
素パージ下で留去した。得られたオイルを150℃で４時
間加熱した。フラスコを周囲温度まで冷却すると、0.04
5gの標題の化合物の粗生成物を白色固体として含んでい
た。粗生成物は薄層クロマトグラフィでは不純物は検出
できなかった。生成物は酢酸エチル／ヘキサンの勾配混
合物を展開液として用いたシリカゲルカラムのクロマト
グラフィにより精製するか、あるいは、ヘキサン中の酢
酸エチルの混合物から再結晶した。融点 140−５℃
（粗生成物）； 1H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.24（t,J＝7.6Hz,3H）,1.
72（m,2H）,1.94（m,2H）,2.16（m,4H）,2.66（q,J＝7.
6Hz,2H）,2.98（t,J＝7.0Hz,2H）,4.25（t,J＝7.0Hz,2
H）,5.60（quintet,J＝7.7Hz,1H）,7.48（dd,J＝4.9and
7.8Hz,1H）,8.05（d,J＝8.0Hz,1H）,8.75（dd,J＝1.4an
d4.9Hz,1H）,8.9（d,J＝1.7Hz,1H）； 元素分析 理論値 C19H22N6:C、68.23;H、6.63;N、2
5.13。測定値:C、67.39;H、6.87;N、24.00。
実施例２−18 実施例１の方法と類似する、適当なヒドラジドと１−
シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−３−エチル−７−メ
チルチオ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピリジンの反応
は、R1がエチルでありR3がシクロペンチルである以下の
式Ｉの化合物をもたらす。
実施例19 ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−３
−（チエン−２−イル）−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］1,
2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン 炎で乾燥したフラスコで窒素雰囲気下、１−シクロペ
ンチル−３−エチル−７−チオ−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピリジン（0.35g、1.4mmo
l）を4mlの無水ピリジンに溶解した。フラスコを70℃に
温めて1.5mlの無水ヒドラジンを添加した。黄色溶液が
桃色に変わり、５分間攪拌した。そしてピリジンと過剰
のヒドラジンを減圧下留去して桃色の固体を得て、真空
下（だいたい0.1mm）に30分間置いておくと明るい緑色
に変わった。次に、フラスコに無水ピリジン（4ml）、
続いて２−チオフェンカルボニルクロリド（0.69g、4.7
mmol）を添加して混合物を２時間攪拌した。ピリジンを
減圧下留去して残査をジメチルホルムアミド（4ml）に
溶解し、２時間加熱還流した。そして混合物を周囲温度
に冷却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。水層を
1N水酸化ナトリウムでpH＝12の塩基性にして、酢酸エチ
ルで３回抽出した。あわせた有機層を1N水酸化ナトリウ
ム、水及びブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥
して減圧下濃縮した。得られたオイルを酢酸エチルとヘ
キサンの勾配混合物を展開液とするシリカゲルカラムの
クロマトグラフィで精製して304mgの標題の化合物を白
色固体として得た。融点 125−６℃； 1H NMR（300MHz,CDCl3）δ1.25（t,J＝7.5Hz,3H）,1.
60−1.74（m,2H）,1.9−2.0（m,2H）,2.11−2.21（m,4
H）,2.67（q,J＝7.6Hz,2H）,3.00（t,J＝7.1Hz,2H）,4.
30（t,J＝7.1Hz,2H）,5.60（quintet,J＝7.7Hz,1H）,7.
20（dd,J＝3.9and5.1Hz,1H）,7.49−7.54（m,2H）； 元素分析 理論値 C18H21N5S:C、63.68;H、6.24;N、
20.63。測定値:C、63.66;H、6.19;N、21.00。
実施例20−30 実施例19の方法と類似する、適当な酸クロリドと１−
シクロペンチル−３−エチル−７−チオ−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピリジンの反応
は、R1がエチルでありR3がシクロペンチルである以下の
式Ｉの化合物をもたらす。
実施例31 5,6−ジヒドロ−７−エチル−９−（４−フルオロフェ
ニル）−３−（１−メチルシクロヘクス−１−イル）−
9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−
ａ］ピリジン ３−エチル−１（４−フルオロフェニル）−７−チオ
−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｃ］ピ
リジン（0.092g）を無水ピリジン（5ml）に溶解して、
溶液を70℃に温めた。無水ヒドラジン（2ml）を添加す
ると得られた黄色溶液がゆっくりとベージュ色に変わっ
た。５分後揮発性の物質を減圧下除去して黄色固体を得
た。次に、無水ピリジン（5ml）、続いて１−メチルシ
クロヘキサンカルボニルクロリド（0.2g）を添加した。
周囲温度で２時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去して残
査をジメチルホルムアミド（5ml）に溶解した。12時間
還流下で攪拌して溶液を周囲温度に冷却し、水で希釈し
て酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を水及びブラ
インで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。減
圧下での濃縮によって明るい茶色オイルを得た。オイル
を1:2酢酸エチル／ヘキサンを展開液とするシリカゲル
カラムのクロマトグラフィで精製して0.09gの薄い黄色
固体を得た。融点 60−61℃;MS（m/z）380
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 27/16 Ａ６１Ｐ 27/16 29/00 29/00 31/04 31/04 31/18 31/18 37/04 37/04 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (56)参考文献 国際公開95／1980（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/00 - 471/22 A61K 31/437 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の式： 〔式中、R1は水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）ア
    ルコキシ、（C2−C4）アルケニル、フェニル、ジメチル
    アミノ、（C3−C6）シクロアルキル、（C3−C6）シクロ
    アルキル（C1−C3）アルキル又は（C1−C6）アシルであ
    り、前記アルキル、フェニル又はアルケニル基は２まで
    のヒドロキシ、（C1−C3）アルキル又はトリフルオロメ
    チル基あるいは３までのハロゲンで置換されていてもよ
    く； R2及びR3はそれぞれ独立に水素、（C1−C14）アルキ
    ル、（C1−C7）アルコキシ（C1−C7）アルキル、（C2−
    C14）アルケニル、（C3−C7）シクロアルキル、（C3−C
    7）シクロアルキル（C1−C2）アルキル、複素原子とし
    て酸素、硫黄、スルホニル、窒素からなる群のうち１又
    は２の原子を含み、ｎが０、１又は２である飽和あるい
    は不飽和の（C4−C7）複素環（CH2）ｎ基及びR4が水素
    又は（C1−C4）アルキルであるNR4からなる群より選択
    され；あるいは以下の式： （式中、ａは１から５の整数であり;b及びｃは０又は１
    であり;R5は水素、ヒドロキシ、（C1−C5）アルキル、
    （C2−C5）アルケニル、（C1−C5）アルコキシ、（C3−
    C6）シクロアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2又はSO2NR6R7であり、
    前記R6及びR7がそれぞれ独立に水素又は（C1−C4）アル
    キルであり;Zは酸素、硫黄、SO2、CO又はR8が水素又は
    （C1−C4）アルキルであるNR8であり；及びＹは任意
    に、２までの（C1−C7）アルキル又は（C3−C7）シクロ
    アルキル基により置換されていてもよい（C1−C5）アル
    キレン又は（C2−C6）アルケニルであり；ここにおいて
    アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシア
    ルキル又は複素環基はそれぞれ、（C1−C2）アルキル、
    トリフルオロメチル又はハロゲンからなる群のうち１か
    ら14の基により置換されていてもよい。）で表される基
    であり；及び R9及びR10はそれぞれ独立に水素、（C1−C6）アルキ
    ル、（C1−C6）アルコキシ、（C6−C10）アリール及び
    （C6−C10）アリールオキシからなる群より選択され
    る。〕 で表される化合物及びそれらの薬学的に受容できる塩。
  2. 【請求項２】R2及びR3においてアルキル、アルケニル、
    シクロアルキル、アルコキシアルキル又は複素環基はそ
    れぞれ、（C1−C2）アルキル、トリフルオロメチル又は
    ハロゲンからなる群のうち１から５の基により置換され
    ていてもよい請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がメチル、エチル又はイソプロピルであ
    る請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3が（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アル
    ケニル、（C3−C7）シクロアルキル、（C3−C7）シクロ
    アルキル（C1−C2）アルキル、又は水素、ヒドロキシ、
    （C1−C5）アルキル、（C2−C5）アルケニル、（C1−
    C5）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、CO2R
    6、CONR6R7、NR6R7、NO2又はR6及びR7がそれぞれ独立に
    水素又は（C1−C4）アルキルであるSO2NR6R7からなる群
    のうち１又は２の基により任意に置換されているフェニ
    ルである、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７
    −エチル−３−フェニル−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−
    1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−３
    −（４−ピリジル）−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4
    −トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−３
    −（３−テニル）−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4−
    トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； 3,9−ジシクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−
    9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−
    ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−３
    −（１−メチルシクロヘクス−１−イル）−9H−ピラゾ
    ロ［3,4−ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジ
    ン； ３−（tert−ブチル）−９−シクロペンチル−5,6−ジ
    ヒドロ−７−エチル−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4
    −トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−３
    −（チエン−２−イル）−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−
    1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ３−（２−クロロフェニル）−９−シクロペンチル−5,
    6−ジヒドロ−７−エチル−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−
    1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン； ９−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−７−エチル−３
    −（２−ヨードフェニル）−9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］
    −1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン；及び 5,6−ジヒドロ−７−エチル−９−（４−フルオロフェ
    ニル）−３−（１−メチルシクロヘクス−１−イル）−
    9H−ピラゾロ［3,4−ｃ］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−
    ａ］ピリジン からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
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