JP3510560B2 - ８−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセンの製造方法およびそれに有用な中間体 - Google Patents

８−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセンの製造方法およびそれに有用な中間体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明により製造される一群
の化合物を、本明細書において８−シクロペンチル−６
−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−
１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
と命名する。ただしこの化合物群は当技術分野では３環
式５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンと呼ば
れている。この化合物群がいかなる好みの方式で命名さ
れるとしても、本発明方法により製造される化合物は次
式（１．０．０）で表される：
【０００２】
【化３９】
【０００３】式中、Ｒ1は下記のものよりなる群から独
立して選択される員子であり：水素；（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ（Ｃ 1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル；
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよびその１′−メチル；
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｎ、ＮＲ3、ＯとＮまたはＮ
Ｒ3、ＳまたはＳ（＝Ｏ）2とＮまたはＮＲ3、およびＮ
またはＮＲ3とＮまたはＮＲ3よりなる群から独立して選
択される１または２個の異種原子を含む飽和または不飽
和（Ｃ4−Ｃ7）複素環−（ＣＨ2）m基（ｍは０、１およ
び２の整数である）、ここでＲ3は、水素または（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルである；ならびに式（１．１．０）の
基：
【０００４】
【化４０】
【０００５】ここでａは１〜５であり；ｂおよびｃは０
または１であり；Ｒ5は下記のものよりなる群から独立
して選択される員子であり：水素；ヒドロキシ；（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ
4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシ；ハロ
ゲン；トリフルオロメチル；ＣＯ2Ｒ3a；ＣＯＮＲ3aＲ
3b；ＮＲ3aＲ3b；ＮＯ2；またはＳＯ2ＮＲ3aＲ3b；ここ
で：Ｒ3aおよびＲ3bは独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルよりなる群から選択され；Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ
（＝Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、またはＮＲ3であり；Ｙは、−
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−または−（Ｃ2−Ｃ4）アルケ
ニレン−であり、これらはいずれもヒドロキシでモノ置
換されていてもよく；ここで前記のアルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル、アルコキシアルキルおよび複素環
式基はそれぞれ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、トリフルオロ
メチル、およびハロゲンから選択される０〜３個の置換
基で置換されている。
【０００６】
【従来の技術】前記のペンタアザ−ａｓ−インダセン類
は、ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ４）および腫
瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害薬としての生物学的活
性をもつ。その生物学的活性により、これらのペンタア
ザ−ａｓ−インダセン類は種々の炎症性、アレルギー性
および免疫性の疾患および状態の処置に有用である。こ
れには喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー
性鼻炎、乾癬、皮膚炎、およびリウマチ様関節炎が含ま
れる。たとえば前記に詳述した国際特許出願公開第ＷＯ
９６／３９４０８号に示されるように、ペンタアザ−ａ
ｓ−インダセン類がもつこれらの療法上の有用性は当技
術分野で十分に確立し、受け入れられている。炎症性、
アレルギー性および免疫性の疾患および状態の処置にＰ
ＤＥ４およびＴＮＦの阻害薬を使用することも当技術分
野で周知である。たとえば国際特許出願公開第ＷＯ９５
／０１９８０号、１９９５年１月１９日公開（ケース番
号ＰＣ８４４４Ａ）および国際特許出願公開第ＷＯ９６
／１２７２０号、１９９６年５月２日公開（ケース番号
ＰＣ８４４４Ｃ）参照。
【０００７】当技術分野で既知であり、前記の国際特許
出願公開第ＷＯ９６／３９４０８号に記載されている８
−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８
−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ
−ａｓ−インダセンの製造方法は、合成の最初の工程で
ｐ−メトキシフェニルＮ−保護基を用いる。Ｒ1が２−
チエニルである種についての全製造プロセスを下記の反
応経路１により示す。
【０００８】全合成の工程ａでは、２−ピロリジノンと
４−ヨードアニソールを粉末銅および炭酸カリウムの存
在下で加熱して、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピロリ
ジン−２−オンを得る。これを工程ｂにおいて臭化エチ
ルマグネシウムグリニャール試薬で処理し、ピロリジノ
ンを開環した後、脂肪族ケトンを得る。このケトンを単
離し、次いで工程ｃおよびｄにおいては、工程ｃでエチ
ルオキサリルクロリドおよび水酸化ナトリウム、工程ｄ
でナトリウムエトキシドおよびエタノールを用いて閉環
し、３−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジン−２−オン中間体を形成する。工程ｅにおいて３
−メチル−ｐ−トリルトリアジンで処理することにより
対応する３−メトキシ中間体を得た後、工程ｆで塩酸シ
クロペンチルヒドラジンを用いて閉環することにより
４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン中間体を得る。工程ｇに
おいて、硝酸アンモニウムセシウム（ＩＶ）で処理する
ことにより４−メトキシフェニルＮ−保護基を除去し
て、ラクタム中間体を得る。次いで工程ｈにおいて、ラ
クタム中間体を五硫化リンで処理することにより、対応
するチオラクタム中間体に変換する。３環式最終生成物
は、工程ｉ、ｊおよびｋにおいて、工程ｉで無水ヒドラ
ジンにより処理し、次いで工程ｊで２−チオフェンカル
ボニルクロリドにより処理し、そして工程ｋで還流する
ことにより製造される。
【０００９】
【化４１】
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】しかし上記の先行技術
方法は多数の欠点をもつ。たとえば工程ａは粉末銅およ
び炭酸カリウムの存在下に約１５０℃の温度で実施され
る生反応である。工程ａの反応は、試験的合成に用いる
より大きな規模で実施すると発熱性となり、反応混合物
を含む粗製溶融物に直ちに溶媒、たとえば酢酸エチルを
添加しなければ、冷却すると扱いにくい固体素材が生じ
る可能性がある。さらに工程ｅでは、トリアジン反応体
３−メチル−ｐ−トリルトリアジンの価格が高いため、
反応経路１のプロセスの全体的経済性に関して問題が起
きる。反応経路１の実質的にすべての工程において収率
が最良より低いという事実を考慮すると、これは特に問
題である。
【００１１】さらに工程ｂで、グリニャール試薬である
臭化エチルマグネシウムによる脂肪族ケトンの製造をエ
チルエーテル中で実施しても実質的には問題ない。しか
し、より問題の少ないテトラヒドロフラン中では、副反
応が起きて副生物が生成する傾向があり、かつ潜在的に
安定性の問題がある。工程ｂで製造されるｐ−メトキシ
フェニル保護されたアミノケトンは、保存できないほど
不安定である。シクロペンチルヒドラジン反応体の合成
および精製、ならびに硝酸アンモニウムセシウムによる
脱保護に関して、他の問題が生じる可能性がある。
【００１２】最終生成物の３環式核のトリアゾール成分
を導入するためにチオラクタム化学を用いる方法に関し
て、さらに他の問題が生じる可能性がある。これらに
は、塩化チエニルによりトリアゾール環を導入する際に
無水ヒドラジンを用いることが含まれる。無水ヒドラジ
ンは有害化学物質であり、空気中で発煙し、蒸留中に微
量の空気が存在すると爆発の可能性がある。したがっ
て、より問題が少なく、より実施しやすく、経済的実用
性がより大きい、８−シクロペンチル−６−エチル−３
−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，
７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセンの製造方法に対
する要望が、現在満たされていない。その要望に応え
て、本発明の製造方法を本明細書に詳述する。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、合成による８
−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８
−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ
−ａｓ−インダセンの製造方法の分野である。これらは
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型および腫瘍壊死
因子（ＴＮＦ）産生の選択的阻害薬としての生物学的活
性をもつ。したがって本発明方法は、哺乳動物、特にヒ
トにおいて喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾
患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、および他の炎症
性疾患、エイズ、敗血症その他の疾患の処置に有用であ
ることが知られている化合物を得るための改良方法を当
技術分野に提供するのに直接的有用性をもつ。
【００１４】サイクリックアデノシンリン酸（ＡＭＰ）
が細胞内二次メッセンジャーであることが認識されて以
来（たとえばＥ．Ｗ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ ａｎｄ
Ｔ．Ｗ．Ｒａｌｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１
２，２６５（１９６０））、ある領域の疾病プロセスに
おいてはホスホジエステラーゼの阻害がモジュレーショ
ンの目標であり、したがって療法介入の目標であった。
より最近、一群のＰＤＥが認められ（たとえばＪ．Ａ．
Ｂｅａｖｏ ｅｔ ａｌ．，ＴｉＰＳ，１１，１５０
（１９９０））、それらの選択的阻害により薬物療法が
改良された。たとえばＣ．Ｄ．Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，
Ｍ．Ｄ．Ｈａｈｉｄ，ＴｉＰＳ，１２，１９（１９９
１）参照。より具体的には、ＰＤＥ ＩＶ型の阻害によ
り、炎症仲介物質放出の阻害（たとえばＭ．Ｗ．Ｖｅｒ
ｇｈｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃ
ａｒｄｉｏｌ．，１２（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ），Ｓ６１
（１９８９））および気道平滑筋弛緩（たとえばＴ．
Ｊ．Ｔｏｒｐｈｙ，“Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ
Ｎｅｗ Ａｎｔｉ−Ａｓｔｈｍａ Ｄｒｕｇｓ”，編者
Ｓ．Ｒ．Ｏ‘Ｄｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ａ．Ｐ
ｅｒｓｓｏｎ，１９８８，３７，ビルクハウゼル出版
社）が得られることが認められた。
【００１５】したがって、ＰＤＥ ＩＶ型を阻害する
が、他の型のＰＤＥに対する活性は弱い前記８−シクロ
ペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−
インダセンのような化合物は、目的外の心筋作用や抗血
小板作用を生じることなく炎症仲介物質の放出を阻害
し、また気道平滑筋を弛緩させることができる。８−シ
クロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａ
ｓ−インダセンは、多くの感染性疾患および自己免疫疾
患に関与することが認められているＴＮＦ産生の阻害薬
としても有用である。たとえばＷ．Ｆｒｉｅｒｓ，ＦＥ
ＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８５，１９９（１９９１）参
照。さらに、ＴＮＦは敗血症および敗血症性ショックに
みられる炎症応答の主な仲介物質であることが示され
た。たとえばＣ．Ｅ．Ｓｐｏｏｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉ
ｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，６２，Ｓ１１（１９９
２）参照。
【００１６】本発明は、式（１．０．０）の８−シクロ
ペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−
インダセン化合物：
【００１７】
【化４２】
【００１８】およびその医薬的に許容しうる塩［式中−
Ｒ1は、下記のものよりなる群から独立して選択される
員子であり：水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル；（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキルおよびその１′−メチル；（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｏ、Ｓ、
Ｓ（＝Ｏ）2、Ｎ、ＮＲ3、ＯとＮまたはＮＲ3、Ｓまた
はＳ（＝Ｏ）2とＮまたはＮＲ3、およびＮまたはＮＲ3
とＮまたはＮＲ3よりなる群から独立して選択される１
または２個の異種原子を含む飽和または不飽和（Ｃ4−
Ｃ7）複素環−（ＣＨ2）n基（ｎは０、１および２の整
数である）；ここで： −−Ｒ3は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
あるいは−Ｒ1は、式（１．１．０）の基であり：
【００１９】
【化４３】
【００２０】ここで： −−ａは、１〜５から選択される整数であり； −−ｂおよびｃは、それぞれ独立して０および１から選
択される整数であり； −−Ｒ5は、下記のものよりなる群から独立して選択さ
れる員子であり：水素；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシ；ハロゲン；トリフ
ルオロメチル；ＣＯ2Ｒ3a；ＣＯＮＲ3aＲ3b；ＮＲ3aＲ
3b；ＮＯ2；およびＳＯ2ＮＲ3aＲ3b；ここで： −−−Ｒ3aおよびＲ3bは、それぞれ独立して水素および
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルよりなる群から選択され； −−−Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、また
はＮＲ3であり；そして −−−Ｙは、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−または−（Ｃ
2−Ｃ4）アルケニレン−であり、これらはいずれもヒド
ロキシでモノ置換されていてもよく；ここで： −−前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
ルコキシアルキルおよび複素環式基はそれぞれ、（Ｃ1
−Ｃ2）アルキル、トリフルオロメチル、およびハロゲ
ンよりなる群から独立して選択される員子を含む０〜３
個の置換基で置換されている］を製造するための改良方
法であって、（ａ）ガンマ−カプロラクトンおよびｐ−
メトキシベンジルアミンの無溶媒反応混合物を加熱し、
これにより式（２．０．０）のｐ−メトキシベンジルで
Ｎ−保護されたアミド化合物が生成し：
【００２１】
【化４４】
【００２２】（ｂ）式（２．０．０）のアミド化合物を
還元し、これにより式（３．０．０）のｐ−メトキシベ
ンジルでＮ−保護されたアミノアルコール化合物が生成
し：
【００２３】
【化４５】
【００２４】（ｃ）式（３．０．０）のアミノアルコー
ル化合物をエチルオキサリルクロリドでアシル化し、こ
れにより式（４．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ
−保護されたオキサラミン酸エチルエステル化合物が生
成し：
【００２５】
【化４６】
【００２６】（ｄ）式（４．０．０）のオキサラミン酸
エチルエステル化合物を酸化し、これにより式（５．
０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護されたオキ
サラミドケトン化合物が生成し：
【００２７】
【化４７】
【００２８】（ｅ）式（５．０．０）のオキサラミドケ
トン化合物を閉環し、これにより式（６．０．０）のｐ
−メトキシベンジルでＮ−保護されたピリジノン化合物
が生成し：
【００２９】
【化４８】
【００３０】（ｆ）式（６．０．０）のピリジノン化合
物をＯ−メチル化し、これにより式（７．０．０）のｐ
−メトキシベンジルでＮ−保護された３−メトキシ−ピ
リジノン化合物が生成し：
【００３１】
【化４９】
【００３２】（ｇ）式（７．０．０）の３−メトキシ−
ピリジノン化合物をシクロペンチルヒドラジンで処理
し、これにより式（８．０．０）のｐ−メトキシベンジ
ルでＮ−保護されたピラゾロピリジノン化合物が生成
し：
【００３３】
【化５０】
【００３４】（ｈ）式（８．０．０）のピラゾロピリジ
ノン化合物を、それからｐ−メトキシベンジル基を除去
することにより脱保護し、これにより式（９．０．０）
のラクタム化合物が生成し：
【００３５】
【化５１】
【００３６】（ｉ）式（９．０．０）のラクタム化合物
をエステル化し、これにより式（１０．０．０）の対応
するイミノエステル（イミデート）化合物が生成し：
【００３７】
【化５２】
【００３８】（ｊ）式（１０．０．０）のイミノエステ
ル（イミデート）化合物を式（１１．０．０）のカルボ
ン酸ヒドラジド化合物：
【００３９】
【化５３】
【００４０】［式中、Ｒ1は前記に示したものと同じ意
味をもつ］で処理し；これにより式（１．０．０）の８
−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８
−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ
−ａｓ−インダセン化合物が生成することを含む方法に
関する。
【００４１】本発明はまた、式（１．０．０）の８−シ
クロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａ
ｓ−インダセン化合物を製造するための前記方法に有用
な、幾つかの異なる群の新規中間体に関する。そのよう
な新規中間体の１つの群は、式（８．１．０）および式
（８．１．１）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護され
たピラゾロピリジノン化合物のトシラート塩およびベシ
ラート塩を含む：
【００４２】
【化５４】
【００４３】本発明の他の群の新規中間体は、式（１
０．１．０）のイミノ（イミデート）化合物：
【００４４】
【化５５】
【００４５】およびその医薬的に許容しうる塩、特にそ
のトシラート塩およびベシラート塩を含む。
【００４６】本発明の改良方法は、療法用として有用な
式（１．０．０）の化合物：
【００４７】
【化５６】
【００４８】およびその医薬的に許容しうる塩の製造に
関する。式中、Ｒ1は特に下記のものよりなる群から独
立して選択される員子であり：水素；（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ 2−Ｃ8）アルケニル；
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよびその１′−メチル；
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｎ、ＮＲ3、ＯとＮまたはＮ
Ｒ3、ＳまたはＳ（＝Ｏ）2とＮまたはＮＲ3、およびＮ
またはＮＲ3とＮまたはＮＲ3よりなる群から独立して選
択される１または２個の異種原子を含む飽和または不飽
和（Ｃ4−Ｃ7）複素環−（ＣＨ2）n基（ｎは０、１およ
び２の整数である）；ここでＲ3は、水素または（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルである。
【００４９】前記式（１．０．０）の化合物を本明細書
では８−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−
５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペン
タアザ−ａｓ−インダセンと総称する。これらは前記の
ようにＰＤＥ４およびＴＮＦ産生の阻害薬としての生物
学的活性をもつ。改良された本発明の製造方法は、Ｒ 1
部分が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル；（Ｃ
3−Ｃ7）シクロアルキルおよびその１′−メチル；また
は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ2）アルキルの
意味をもつ化合物の製造に適している。Ｒ1の定義（Ｃ3
−Ｃ7）シクロアルキルに関して用いる“およびその
１′−メチル”という表現は、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアル
キル基が式（１．０．０）の化合物の３環式核に結合し
ているのと同じ炭素原子にメチル基が結合していてもよ
いことを意味する。自明のとおり、そのようなＲ1の定
義は“（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ2）アルキ
ル”と容易に区別できる。この場合は、アルキレン橋、
たとえばメチレンが（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基と３
環式核の間に挿入されている。したがって、（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキルがシクロヘキシルの意味をもち、
かつ１′−メチル基が存在する場合、Ｒ1は式（１．
２．０）の部分：
【００５０】
【化５７】
【００５１】として定義され、３−メチル−３−シクロ
ヘキシルと命名されるであろう。
【００５２】好ましい態様において、本発明方法はＲ1
がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｔ
−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−
メチル−３−シクロヘキシルの意味をもつ式（１．０．
０）の化合物の製造に特に適している。
【００５３】本発明の改良方法はさらに、Ｒ1部分が
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｎ、ＮＲ3、ＯとＮまたはＮ
Ｒ3、ＳまたはＳ（＝Ｏ）2とＮまたはＮＲ3、およびＮ
またはＮＲ3とＮまたはＮＲ3よりなる群から独立して選
択される１または２個の異種原子を含む飽和または不飽
和（Ｃ4−Ｃ7）複素環−（ＣＨ2）n基（ｎは０、１およ
び２の整数である）の意味をもち；ここでＲ3は水素ま
たは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式（１．０．０）の化
合物の製造に特に適している。
【００５４】好ましい態様において本発明方法は、Ｒ1
が下記の不飽和（Ｃ5−Ｃ6）複素環−（ＣＨ2）n基のい
ずれかを意味する式（１．０．０）の化合物の製造に特
に適している：
【００５５】
【化５８】
【００５６】本発明の改良方法はさらに、Ｒ1部分が式
（１．１．０）の基を意味する式（１．０．０）の化合
物の製造に特に適している：
【００５７】
【化５９】
【００５８】式中、ａは１〜５から選択される整数であ
り；ｂおよびｃはそれぞれ独立して０および１から選択
される整数であり；Ｒ5は、下記のものよりなる群から
独立して選択される員子であり：水素；ヒドロキシ；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ
1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシ；
ハロゲン；トリフルオロメチル；ＣＯ2Ｒ3a；ＣＯＮＲ
3aＲ3b；ＮＲ3aＲ3b；ＮＯ2；およびＳＯ2ＮＲ3aＲ3b；
ここでＲ3aおよびＲ3bはそれぞれ独立して水素および
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルよりなる群から選択され；Ｚは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、またはＮＲ3であ
り；そしてＹは−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−または−
（Ｃ2−Ｃ4）アルケニレン−であり、これらはいずれも
ヒドロキシでモノ置換されていてもよい。
【００５９】好ましい態様において本発明方法は、ａが
１または２であり；ｂが１であり；ｃが０であり；Ｙが
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−であり；Ｒ5がメチル、メ
トキシ、ヒドロキシ、クロロ、ヨードまたはトリフルオ
ロメチルである式（１．０．０）の化合物の製造に特に
適している。したがって、本発明方法により製造するの
に特に適した化合物の、より好ましい態様において、Ｒ
1は下記の基のいずれかを意味する：
【００６０】
【化６０】
【００６１】式（１．０．０）の化合物を製造するため
の本発明の改良方法は、Ｒ1が２−チエニルである式
（１．０．０）の化合物種の製造を示す下記の反応経路
２により示すことができる：
【００６２】
【化６１】
【００６３】上記反応経路２の第１工程、工程（ａ）に
おいては、ガンマ−カプロラクトンとｐ−メトキシベン
ジルアミンの反応混合物が生成する。これを、式（２．
０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護されたアミ
ノアルコール化合物を製造するために、加熱する。この
工程（ａ）の反応シーケンスは下記により示すことがで
きる：
【００６４】
【化６２】
【００６５】式（２．１．０）のガンマ−カプロラクト
ンを式（２．２．０）の４−メトキシベンジルアミンと
そのまま、すなわち溶媒なしで反応させ、７０〜９５
℃、好ましくは８０〜８５℃の温度に加熱し、この温度
に１２〜２４時間、好ましくは１６時間保持する。慣用
される分離法により式（２．０．０）のアミド生成物が
結晶質固体として得られる。この方法は、式（２．１．
０）のガンマ−カプロラクトンをたとえば塩化メチレン
中で水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤｉＢＡｌ
−Ｈ）により還元し、次いで得られたラクトールをｐ−
メトキシベンジルアミンおよびナトリウムトリアセトキ
シボロヒドリド［ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3］で還元アミノ
化する方法を、その場合に第１工程で必要であった還元
剤および溶媒を排除した点で改良したものである。
【００６６】第２工程でも、より安定な式（３．０．
０）のアミノアルコール中間体が生成する。式（２．
２．０）の４−メトキシベンジルアミン反応体を（対応
するｐ−メトキシフェニルアミンではなく）使用したこ
とに注目すべきである。式（３．０．０）のアミノアル
コール中間体の窒素原子に結合したｐ−メトキシベンジ
ル基の代わりに、そのようなｐ−メトキシフェニル基を
用いた場合、得られる化合物は紫外（ＵＶ）線暴露され
た際に不安定であることが見出された。この反応に伴う
工程、すなわち反応経路２の工程（ｂ）について、以下
の節に記載する。
【００６７】本発明方法の前記第１工程で製造した式
（２．０．０）のアミド中間体を次いで還元して、前記
のようにｐ−メトキシベンジルでＮ−保護された対応す
る式（３．０．０）のアミノアルコールを製造する。
【００６８】
【化６３】
【００６９】工程（ｂ）で実施する前記の還元は、Ｎ−
置換アミドから対応するアミンへの還元であり、アミド
に対する還元剤を用いて行われる。そのような還元剤は
当業者に既知であり、通常は水素化物タイプのもの、た
とえばボラン−アンモニア複合体ＢＨ3・ＮＨ3；ボラン
−ｔ−ブチルアミン複合体（ＣＨ3）3ＣＮＨ2・ＢＨ3；
ボラン−トリメチルアミン複合体（ＣＨ3）3Ｎ・Ｂ
Ｈ3；水素化アルミニウムＡｌＨ3；水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウム［（ＣＨ3Ｏ
ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2ＡｌＨ2］Ｎａ；または水素化ホウ素ナ
トリウムＮａＢＨ4からなる。
【００７０】好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ4である。他の還元剤、たとえば水素化ホウ素
リチウムＬｉＢＨ4は激しすぎる反応を生じるので、こ
れよりは好ましくない。還元剤は、続いて添加されるプ
ロトン源、好ましくは弱酸またはそのような酸（たとえ
ば酢酸）のＴＨＦ溶液と共に用いられる。還元剤および
プロトン源を適切な溶媒、たとえばメタノール、エタノ
ール、ジエチルエーテル、ギ酸、酢酸、ホルムアミドお
よびテトラヒドロフランＴＨＦに添加する。好ましい溶
媒はＴＨＦである。
【００７１】工程（ｂ）の好ましい実施態様において
は、還元剤水素化ホウ素ナトリウムをＴＨＦ溶媒に添加
し、次いで工程（ａ）で製造した式（２．２．０）の４
−ヒドロキシヘキサン酸４−メトキシベンジルアミドを
固体として添加する。次いで反応混合物を冷却し、ＴＨ
Ｆ中の酢酸を添加し、反応混合物を６０〜７０℃の緩和
な還流温度に１４〜１８時間、好ましくは１６時間加熱
する。反応中に水素ガスを分離し、過剰の試薬を分解す
るために１Ｎ ＨＣｌを添加した後、未反応アミドを酢
酸エチル抽出により分離する。次いで式（３．０．０）
のアミノアルコール中間体を酢酸エチル中へ抽出しうる
ように反応混合物のｐＨを１１に高め、そして次の工程
（ｃ）に使用するために保持する。
【００７２】本発明方法の工程（ｃ）は下記の反応経路
で示すことができる：
【００７３】
【化６４】
【００７４】工程（ｃ）で行われる上記のアシル化は、
周知のショッテン−バウマン反応条件に従ってアルカリ
水溶液中の酸塩化物でアミンをアシル化するものであ
る。Ｓｃｈｏｔｔｅｎ，Ｂｅｒ．１７，２５４４（１８
８４）；およびＧｅｏｒｇ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，４，３３５（１９９４）参
照。反応中に遊離するＨＣｌと結合させるために、水性
アルカリを添加する。工程（ｃ）のアシル化反応を実施
するための好ましい態様においては、この目的に炭酸水
素ナトリウム水溶液を用いる。さらに溶媒、好ましくは
酢酸エチルを用いて、式（３．１．０）のエチルオキサ
リルクロリドの溶液を調製する。反応混合物が最初は工
程（ｂ）で製造した式（３．０．０）のアミノアルコー
ル中間体の酢酸エチル溶液だからである。
【００７５】工程（ｃ）で用いる酸塩化物反応体は、式
（３．１．０）のエチルオキサリルクロリドである。こ
の反応は発熱性であり、したがってエチルオキサリルク
ロリドを、好ましくは２０〜３０分間の時間をかけて添
加し、同時に反応温度を好ましくは０〜５℃に維持す
る。この反応は１〜２時間の短時間で終了するが、未反
応の残留エチルオキサリルクロリドが分解により分離さ
れるように、反応混合物を２０〜２５℃でさらに１４〜
１８時間、好ましくは１６時間撹拌してもよい。式
（４．０．０）の生成物は油であり、慣用される分離法
で得られ、構造的にはｐ−メトキシベンジル基でＮ−保
護されたオキサラミン酸（ｏｘａｌａｍｉｃａｃｉｄ）
エチルエステルである。この中間体を本質的にさらに精
製せずに、次の２工程の出発物質として用いる。
【００７６】本発明方法の工程（ｄ）は下記の反応経路
で示すことができる：
【００７７】
【化６５】
【００７８】工程（ｄ）で実施する上記の酸化は、第二
級アルコール部分をケト部分に酸化するものであり、当
業者に周知の方法に従って適切な酸化条件下で強い酸化
剤を用いて実施できる。たとえばクロム酸、水性硫酸お
よびアセトンの存在下で実施する“ジョーンズ酸化反
応”が適している。たとえばＢｏｗｄｅｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３９（１９４６）；ま
たはＬｅｙ ａｎｄ Ｍａｄｉｎ，Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．
Ｓｙｎ．，７，２５３−２５６（１９９１）参照。この
方法は高収率で速やかに進行し、存在する他の二重結合
を妨害しないので、特に好ましい。またこの方法は式
（４．０．０）の第二級アルコールをアセトンに溶解
し、次いで水中におけるクロム酸および硫酸の溶液を含
む“ジョーンズ試薬”を滴加するだけでよいので、きわ
めて直接的である。
【００７９】本発明の工程（ｄ）に用いるのに適した他
のタイプの酸化法は、ジクロム酸Ｈ 2ＣｒＯ4；およびク
ロムを含む他の種々の酸化触媒組成物、たとえば酸化ク
ロムＣｒ2Ｏ3；水酸化クロムＣｒ（ＯＨ）3・ｎＨ2Ｏ；
酢酸クロムＣｒ（ＣＨ3ＣＯＯ）3を用いるものである。
クロム系酸化触媒およびそれらの使用に関する詳細につ
いては、Ｃａｉｎｅｌｌｉ；Ｃａｒｄｉｌｌｏ Ｃｈｒ
ｏｍｉｕｍ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，スプリンガー、ニューヨー
ク，１９８４を参照。工程（ｄ）を実施するのに適し
た、第二級アルコールをケトンに酸化するための他の周
知の方法は、“サレット（Ｓａｒｅｔｔ）酸化反応”で
ある。この方法は、酸化触媒としてＣｒ（ＯＨ）3−ピ
リジン複合体を用いる。たとえばＰｏｏｓ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５，４２２
（１９５３）；またはＨａａｓ ａｎｄ Ｒｏｃｅｋ，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９７，１４４４，３７
６２（１９７５）参照。
【００８０】他のタイプの強い酸化触媒、およびそれら
を用いてたとえば式（４．０．０）の第二級アルコール
をたとえば式（５．０．０）のケトンに酸化するための
方法には、過マンガン酸カリウムＫＭｎＯ4；臭素Ｂ
ｒ2；および四酸化ルテニウムＲｕＯ4が含まれるが、こ
れらに限定されない。
【００８１】さらに他の適切な酸化触媒、およびそれら
を用いて式（４．０．０）の第二級アルコールを式
（５．０．０）のケトンに変換するためのさらに他の好
ましい方、および本発明の工程（ｄ）に用いるのに好ま
しい方法には、触媒２，２，６，６−テトラメチル−１
−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）の
存在下での酸化剤次亜塩素酸ナトリウムの使用が含まれ
るが、これに限定されない。ＴＥＭＰＯ触媒の構造は次
式（４．０．０）で表すことができる：
【００８２】
【化６６】
【００８３】式（５．０．０）のケトンに変換するため
に式（４．０．０）の第二級アルコールの酸化を実施す
るためのこの好ましい態様においては、工程（ｄ）を実
施するとき次亜塩素酸ナトリウム溶液を新たに調製する
ことも好ましい。これは、次亜塩素酸カルシウムおよび
炭酸ナトリウムを水に溶解し、得られた溶液のｐＨを炭
酸水素ナトリウムで９．０〜１０．０、好ましくは９．
５に調整し、次いでこの溶液を濾過して溶液中に残留す
る炭酸カルシウム副生物を分離することによる。
【００８４】さらに、工程（ｄ）を実施するのに好まし
いこの方法において、反応混合物は塩化メチレンＣＨ2
Ｃｌ2に溶解した式（４．０．０）の第二級アルコー
ル；および水に溶解した臭化カリウムＫＢｒを含む。Ｔ
ＥＭＰＯ触媒を反応混合物に添加し、反応混合物を０〜
１０℃、好ましくは０〜５℃の温度に冷却し；次いで反
応混合物を１０〜２０℃、好ましくは１０〜１５℃の温
度に保持しながら、酸化剤次亜塩素酸ナトリウムを反応
混合物に徐々に添加する。生成物は油であり、慣用され
る分離法で得られ、これをさらに精製せずに次の工程に
用いる。
【００８５】前記工程（ｄ）を実施するのにさらに好ま
しい方法は、酸化剤、活性イオンＯＣｌ-としての次亜
塩素酸ナトリウム、および／またはＴＥＭＰＯ触媒を支
持するためのポリマーを用いるものである。ＭｃＫｉｌ
ｌｏｐ，Ｙｏｕｎｇ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４０１−４
２２（１９７９）参照。工程（ｄ）を実施するさらに好
ましいこの方法には、相間移動触媒も用いる。起きる反
応が求核置換であって、基質は水および他の極性溶媒に
比較的不溶であり、一方、求核体は水に可溶であるが基
質または他の有機溶媒には不溶なアニオンだからであ
る。Ｄｅｈｍｌｏｗ；Ｄｅｈｍｌｏｗ Ｐｈａｓｅ Ｔ
ｒａｎｆｅｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，第２版；フェルラ
ーク・ヘミー；フロリダ州ディーアフィールド・ビーチ
（１９８３）。
【００８６】本発明方法の工程（ｅ）は下記の反応経路
で示すことができる：
【００８７】
【化６７】
【００８８】工程（ｅ）で行われる上記の閉環は、ジカ
ルボン酸エステルを塩基触媒により環化してβ−ケトエ
ステルを形成することを含む。式（５．０．０）ジカル
ボン酸において星印（“*”）は、エステルのうち一方
が分離して、上記反応経路には示していないエタノール
副生物が形成される位置を示す。この閉環は、“ディッ
クマン（Ｄｉｅｃｋｍａｎ）縮合反応”と呼ばれる固有
名の反応である。Ｄｉｅｃｋｍａｎ，Ｂｅｒ．２７，１
０２，９６５（１８９４）；またはＤａｖｉｓａｎｄ
Ｇａｒｅｔｔ，Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，２，８０
６−８２９（１９９１）参照。
【００８９】この反応は、ナトリウムエトキシドまたは
カリウムｔ−ブトキシドなどの比較的強い塩基の存在下
で、適切な溶媒、たとえば乾燥テトラヒドロフラン、ジ
−イソ−プロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル
およびトルエン中において実施される。反応混合物の温
度を３０〜４０℃より低く、好ましくは３５℃より低く
維持しながら、塩基を１５〜４５分間、好ましくは３０
分間かけて徐々に添加する。次いで反応が進行して０．
５〜１．５時間、通常は１．０時間で終了し、反応混合
物は室温、すなわち２０〜２５℃である。生成物は固体
であり、濾過により単離される。
【００９０】本発明方法の工程（ｆ）は下記の反応経路
で示すことができる：
【００９１】
【化６８】
【００９２】上記の反応は、式（６．０．０）のピリジ
ノン化合物をＯ−メチル化し、これにより式（７．０．
０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護された３−メト
キシ−ピリジノン化合物を製造することを伴う。対応す
るＣ−メチル化を行わずに選択的にアルコール基をＯ−
メチル化するのが望ましい。したがって、ある種の反
応、たとえば炭酸カリウムを含むアセトン中でのヨウ化
メチルによる処理は不適切であることが分かった。
【００９３】本発明の好ましい態様である有効な１方法
は、無機エステルによるアルコール基のアルキル化、具
体的にはジメチル硫酸によるメチル化である。好ましい
態様においては、溶媒としてのジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中で、炭酸セシウムＣｓ2ＣＯ3の存在下に、
反応混合物の温度を１５〜３０℃、好ましくは２０〜２
５℃に維持しながら、１５〜４５分間、好ましくは３０
分間かけて徐々にジメチル硫酸を添加することにより、
この反応を実施する。次いで反応混合物をこの温度に保
持し、１２〜２０時間、通常は１６時間撹拌する。生成
物は油であり、慣用される分離法で得られる。
【００９４】本発明方法の工程（ｇ）は下記の反応経路
で示すことができる：
【００９５】
【化６９】
【００９６】上記の反応は、式（７．０．０）の３−メ
トキシ−ピリジノン化合物を式（７．１．０）の二塩酸
シクロペンチルヒドラジンで処理することにより、式
（８．０．０）のピラゾール含有化合物を製造すること
を伴う。好ましい態様においては、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）溶媒中で、反応混合物を７５〜９５℃、好ま
しくは８８℃に、８〜１６時間、好ましくは１２時間加
熱することにより反応を実施する。その際、メタノー
ル、ＴＨＦおよびＨＣｌを除去するために反応混合物を
窒素で掃引する。生成物は粘稠な濃色の油であり、これ
をさらに処理せずに本発明の次のプロセス工程に使用し
てもよく、または慣用される分離法でｐ−トルエンスル
ホン酸塩もしくはベンゼンスルホン酸塩として精製して
もよい。
【００９７】式（８．０．０）の化合物をｐ−トルエン
スルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩として精製す
る場合、好ましい態様においてはこれを酢酸エチルに溶
解した後、酢酸エチルに溶解した無水ｐ−トルエンスル
ホン酸またはベンゼンスルホン酸で処理する。各塩は反
応混合物から結晶化し、これを次いで冷却および濾過し
て純粋なトシラートまたはベンゼンスルホン酸塩を得
る。
【００９８】上記工程（ｇ）の重要な反応体は、式
（７．１．０）の二塩酸シクロペンチルヒドラジンであ
る。これは文献から既知の幾つかの方法で製造できる。
好ましい態様においては、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１１，
４３（１９８１）に記載の方法を用いる。この方法で
は、シクロペンタノールを下記に示す反応経路に従って
アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルおよびトリフェニルホ
スフィンで処理する：
【００９９】
【化７０】
【０１００】上記の反応は“ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏ
ｂｕ）反応”と呼ばれる固有名反応に基づく。これはア
ルコール類と酸性成分がアゾジカルボン酸ジアルキルお
よびトリアルキル−またはトリアリールホスフィンで処
理すると縮合することを伴い、主に中間体オキシホスホ
ニウム塩を経る立体配置の反転を伴って起きる。Ｍｉｔ
ｓｕｎｏｂｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｊａｐａｎ，４０，９３５（１９６７）；Ｂｒｏ
ｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０，
５４６９（１９９４）；Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａ
ｌ．，前掲，５５７９；およびＨｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇ．
Ｒｅａｃｔ．，４２，３３５−６５６（１９９２）参
照。
【０１０１】式（７．１．０）の二塩酸シクロペンチル
ヒドラジンを製造するための好ましい態様においては、
式（７．１．１）のシクロペンタノールおよびトリフェ
ニルホスフィンを一緒に適切な溶媒、たとえばテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、次いで反応混合物を２
〜８℃、好ましくは５℃の温度に冷却する。次いで反応
混合物の温度を６℃より低く維持しながら、ＴＨＦに溶
解したアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを１〜３時間、
好ましくは２時間かけて、反応混合物に添加する。反応
混合物を室温、すなわち２０〜２５℃にまで高め、４〜
６時間、好ましくは５時間撹拌した後、生成物からＢＯ
Ｃ基を除去するために６Ｎ ＨＣｌを反応混合物に添加
する。次いで反応混合物を１８〜３０時間、好ましくは
２４時間撹拌する。次いで慣用される分離法により固体
生成物を二塩酸塩として単離する。添加する６Ｎ ＨＣ
ｌの化学量論的量に応じて、主生成物が二塩酸塩または
一塩酸塩のいずれかであることを留意すべきである。い
ずれの塩でも上記工程（ｇ）の反応は十分に行われる。
【０１０２】本発明方法の工程（ｈ）は下記の反応経路
で示すことができる：
【０１０３】
【化７１】
【０１０４】上記の反応は、式（８．０．０）のピラゾ
ロピリジノン化合物を、それからｐ−メトキシベンジル
基を除去することにより脱保護することを伴い、これに
より式（９．０．０）のラクタム化合物が生成する。ｐ
−メトキシベンジル基の除去は、保護基がｐ−メトキシ
ベンジル基であるアミンの脱保護のための周知の方法で
行われる。前記に詳述した工程（ｇ）の反応および工程
（ｈ）の脱保護は工程（ｇ）の生成物を単離せずに実施
できること、すなわち両反応を同一反応器内で相前後し
て実施できることを、さらに留意すべきである。
【０１０５】本発明の好ましい態様においては、工程
（ｈ）を５０〜６０℃、好ましくは５５℃の温度で実施
する。これには通常は工程（ｇ）の終了後に反応混合物
を冷却する必要がある。次いで温度を５０〜６０℃に維
持しながら、反応混合物にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
を徐々に添加する。ＴＦＡの最初の添加により発熱反応
条件が生じ、このため外部冷却が必要となる。次いでメ
タンスルホン酸ＣＨ3ＳＯ3Ｈを反応混合物に添加し、次
いでその温度を６５〜７５℃、好ましくは７０℃に高
め、この温度に反応混合物を１．５〜２．５時間、好ま
しくは２時間保持する。次いで反応混合物を１５〜３０
℃、好ましくは２０〜２５℃の温度に冷却した後、慣用
される分離法により式（９．０．０）の固体生成物ラク
タムを得る。
【０１０６】本発明方法の工程（ｉ）は下記の反応経路
で示すことができる：
【０１０７】
【化７２】
【０１０８】上記の反応は、式（９．０．０）のラクタ
ム化合物を対応するイミノエステル、すなわち式（１
０．０．０）のイミデート化合物にエステル化すること
を伴う。このエステル化は、トリエチルオキソニウムテ
トラフルオロボレート（ＣＨ3ＣＨ2）3ＯＢＦ4、すなわ
ラクタムからω−アミノエステルを製造するのに用いる
試薬により行われる。Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１
８，１６２５（１９８８）参照。
【０１０９】工程（ｉ）を実施するための本発明方法の
好ましい態様においては、塩化メチレン中におけるトリ
エチルオキソニウムテトラフルオロボレート（ＣＨ3Ｃ
Ｈ2） 3ＯＢＦ4の溶液を塩化メチレン中における式
（９．０．０）のラクタム化合物の懸濁液に、３０〜５
０分間、好ましくは４０分間かけて徐々に添加する。次
いで反応混合物を１５〜２５℃、好ましくは１８〜２２
℃の温度に１８〜２４時間、好ましくは２１時間保持す
る。生成物は油であり、慣用される分離法で得られる。
【０１１０】本発明方法の工程（ｊ）は下記の反応経路
で示すことができる：
【０１１１】
【化７３】
【０１１２】工程（ｊ）を実施するための本発明方法の
好ましい態様においては、１−ブタノール中における式
（１０．０．０）の化合物、および２−チオフェンカル
ボン酸ヒドラジドまたは２，２−ジメチルプロピオンカ
ルボン酸ヒドラジドの溶液を、８５〜９５℃、好ましく
は９０℃の温度に３６〜６０時間、好ましくは４８時間
加熱する。生成物はそれぞれ灰白色固体であり、慣用さ
れる分離法により得られる。
【０１１３】式（１．０．０）の目的化合物を製造する
ために用いる、式（１０．０．０）の化合物および個々
のカルボン酸ヒドラジドを溶解するのに使用する溶媒の
選択は、候補溶媒が上記反応体を溶解する能力をもつこ
と、および反応体または最終生成物が分解する恐れなし
に反応混合物を長期間還流できるように望ましい程度に
低い沸点をもつことに、大幅に依存する。溶媒は高純度
かつ妥当な価格で入手できなければならない。６３％ア
ルコールおよび３７％水の溶液としての１−ブタノール
が特に適切である。これは９２℃で沸騰する定沸点混合
物を形成する。他の適切な溶媒には、ｎ−アミルエーテ
ル、酢酸イソアミル、イソ−ペンチルアルコールおよび
イソ−プロピルアルコールよりなる群から選択されるも
のが含まれる。
【０１１４】以上に詳述した本発明方法の工程（ｉ）〜
工程（ｉ）のすべておよびそれぞれは前記工程に示した
各反応により変換される特定の化合物に関するものであ
ることが分かるであろう。したがってこれらの工程は全
般的なものではない。これに対し、次に示した前記の最
終工程（ｊ）は、式（１．０．０）で定義される最終生
成物の構造にＲ1基を定める種々の置換基を本発明方法
において導入した時点である。したがって本発明方法の
最終工程の中間体、よって重要な中間体は、式（１０．
１．０）のイミノエステル（イミデート）化合物：
【０１１５】
【化７４】
【０１１６】およびその医薬的に許容しうる塩、特にそ
のトシラートおよびベシラート塩を含む。
【０１１７】式（１０．０．０）の重要な最終中間体を
適切な構造のヒドラジンと反応させて、式（１．０．
０）の最終生成物に目的とするＲ1の意味を付与する。
この反応は式（１０．０．０）の化合物に目的置換基Ｒ
1を挿入するためだけでなく、さらに閉環して式（１．
０．０）の３環式最終生成物の“トリアゾリル”成分を
形成するためのものでもある。前記に既に述べたよう
に、式（１．０．０）の最終生成物は従来は５，６−ジ
ヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンと呼ばれていたが、
本明細書においては式（１．０．０）の化合物を８−シ
クロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａ
ｓ−インダセンと呼ぶ。
【０１１８】目的とする意味のＲ1を付与するのに適す
る前記のヒドラジンは、式（１１．０．０）のカルボン
酸ヒドラジド化合物である：
【０１１９】
【化７５】
【０１２０】式中のＲ1は前記に詳述したものと同じ意
味をもつ。本発明の好ましい態様においては、式（１
１．０．０）のカルボン酸ヒドラジド化合物は下記に示
したものよりなる群から選択される員子である：
【０１２１】
【表１】
【０１２２】
【表２】
【０１２３】
【表３】
【０１２４】式（１１．０．０）の上記カルボン酸ヒド
ラジド反応体の多くは市販されている。たとえば２−チ
オフェンカルボン酸ヒドラジドは、アルドリッチ・ケミ
カル・カンパニー（セントルイス、ＭＯ ６３１７８−
９９１６）からカタログＮｏ．Ｔ３，２６１−１で入手
できる。カルボン酸ヒドラジドが市販されていない場合
（たとえばｔ−ブチルカルボン酸ヒドラジド）、それは
技術文献に発表された、そのような有機化合物合成の分
野の専門家に既知の方法で製造できる。ｔ−ブチルカル
ボン酸ヒドラジド（より適切には２，２−ジメチルプロ
ピオンカルボン酸ヒドラジドと命名される）を製造する
ためにそのような方法が開発された。この方法を以下に
記載する。
【０１２５】２，２−ジメチルプロピオンカルボン酸ヒ
ドラジドを製造するために開発された方法は、公開され
た欧州国際特許出願第６５３ ４１９号（１９９５）
（シェル社に譲渡）に記載されている方法の変法である
［Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．１２３：３２６７８ｂ（１９９
５）］。この方法はピバリン酸、水和ヒドラジンおよび
触媒用ＴｉＯ2を用いる。この反応は、溶媒としてのｎ
−プロパノールを用い、１モル％Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）4
により行われた。これは反応混合物に添加すると直ちに
加水分解して、無定形ＴｉＯ2活性触媒を生じる。反応
混合物を２４時間還流した後、ｎ−プロパノール溶媒を
反応器から蒸留し、反応混合物から水を共沸除去する。
反応混合物を新たなｎ−プロパノールで希釈した後、固
体ＴｉＯ2活性触媒を反応混合物から濾過することがで
きる。残留物をストリッピングし、石油エーテル中で再
粉砕して、目的の２，２−ジメチルプロピオンカルボン
酸ヒドラジドを高純度および収率８８％で得ることがで
きる。
【０１２６】本発明はまた、式（１．０．０）の８−シ
クロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａ
ｓ−インダセン化合物を製造するための前記プロセス工
程に用いる新規な中間体に関する。そのような新規中間
体の１群は、それぞれ式（８．１．０）および式（８．
１．１）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護されたピラ
ゾロピリジノン化合物のトシラート塩およびベシラート
塩よりなる群から選択される員子を含む：
【０１２７】
【化７６】
【０１２８】上記式（８．１．０）および式（８．１．
１）の中間体は、前記に詳述した工程（ｈ）で用いられ
る。
【０１２９】本発明の他の群の新規中間体は、式（１
０．０．０）のイミノエステル（イミデート）化合物：
【０１３０】
【化７７】
【０１３１】およびその医薬的に許容しうる塩、特にそ
のトシラート塩およびベシラート塩を含む。トシラート
塩およびベシラート塩は下記の式（１０．１．０）およ
び式（１０．２．０）で表すことができる：
【０１３２】
【化７８】
【０１３３】本発明の他の好ましい態様は、２工程のみ
からなる式（１．０．０）の化合物の製造方法に関す
る。これは前記に詳述した反応経路１に記載したように
既知の式（９．０．０）の出発化合物から開始する。こ
の２工程プロセスは下記の反応経路３により表すことが
できる：
【０１３４】
【化７９】
【０１３５】したがって本発明はさらに、式（１．０．
０）の８−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］
−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペ
ンタアザ−ａｓ−インダセン化合物：
【０１３６】
【化８０】
【０１３７】およびその医薬的に許容しうる塩［式中、
Ｒ1は前記に定めたものである］を製造するための改良
方法であって、（ａ）式（９．０．０）のラクタム化合
物：
【０１３８】
【化８１】
【０１３９】をエステル化し、これにより式（１０．
０．０）の対応するイミノエステル（イミデート）化合
物が生成し：
【０１４０】
【化８２】
【０１４１】（ｂ）式（１０．０．０）のイミノエステ
ル（イミデート）化合物を式（１１．０．０）のカルボ
ン酸ヒドラジド化合物：
【０１４２】
【化８３】
【０１４３】［式中、Ｒ1は前記示したものと同じ意味
をもつ］で処理し；これにより式（１．０．０）の８−
シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−
ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−
ａｓ−インダセン化合物が生成することを含む方法に関
する。
【０１４４】本発明のさらに他の好ましい態様は、１工
程からなる式（１．０．０）の化合物の製造方法に関す
る。これは前記に詳述した工程および方法で製造できる
式（１０．０．０）の新規中間体から開始する。この１
工程プロセスは下記の反応経路４により表すことができ
る：
【０１４５】
【化８４】
【０１４６】したがって本発明はさらに、式（１．０．
０）の８−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］
−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペ
ンタアザ−ａｓ−インダセン化合物：
【０１４７】
【化８５】
【０１４８】およびその医薬的に許容しうる塩［式中、
Ｒ1は前記に定めたものである］を製造するための改良
方法であって、式（１０．０．０）のイミノエステル
（イミデート）化合物：
【０１４９】
【化８６】
【０１５０】を式（１１．０．０）のカルボン酸ヒドラ
ジド化合物：
【０１５１】
【化８７】
【０１５２】［式中、Ｒ1は前記に詳述したものと同じ
意味をもつ］で処理し；これにより式（１．０．０）の
８−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，
８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタア
ザ−ａｓ−インダセン化合物が生成することを含む方法
に関する。
【０１５３】本発明方法の各工程を実施するための好ま
しい態様を本明細書に記載した。したがって本発明の全
プロセスを実施するための好ましい態様がある。そのよ
うなより好ましい態様の１つを以下に記載する。
【０１５４】式（１．０．０）の８−シクロペンチル−
６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−
１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
化合物：
【０１５５】
【化８８】
【０１５６】およびその医薬的に許容しうる塩［式中、
Ｒ1は前記に定めたものである］を製造するための、下
記を含む改良方法： （ａ）ガンマ−カプロラクトンおよびｐ−メトキシベン
ジルアミンの無溶媒反応混合物を７０〜９５℃、好まし
くは８０〜８５℃の温度に加熱し、この温度に１２〜２
４時間、好ましくは１６時間保持し、これにより式
（２．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護され
たアミド化合物が生成し：
【０１５７】
【化８９】
【０１５８】（ｂ）式（２．０．０）のアミド化合物
を、ボラン−アンモニア複合体ＢＨ3・ＮＨ3；ボラン−
ｔ−ブチルアミン複合体（ＣＨ3）3ＣＮＨ2・ＢＨ3；ボ
ラン−トリメチルアミン複合体（ＣＨ3）3Ｎ・ＢＨ3；
水素化アルミニウムＡｌＨ3；水素化ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム［（ＣＨ3ＯＣＨ2
ＣＨ2Ｏ）2ＡｌＨ2］Ｎａ；および水素化ホウ素ナトリ
ウムＮａＢＨ4よりなる群から選択される還元剤、好ま
しくは水素化ホウ素ナトリウムで還元し；還元剤をプロ
トン源、好ましくは弱酸またはそのような酸（たとえば
酢酸）のＴＨＦ溶液と共に用い；還元剤およびプロトン
源を、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ギ
酸、酢酸、ホルムアミドおよびテトラヒドロフランＴＨ
Ｆよりなる群から選択される溶媒、好ましくはＴＨＦに
添加し；還元剤を溶媒に添加した後、式（２．２．０）
のアミドを固体として反応混合物に添加し、次いでこれ
を冷却し；溶媒中のプロトン源を反応混合物に添加し、
次いでこれを６０〜７０℃の緩和な還流温度に１４〜１
８時間、好ましくは１６時間加熱し；副生物としての水
素ガスを分離し、過剰の試薬を分解するために１Ｎ Ｈ
Ｃｌを添加した後、未反応アミドを酢酸エチル抽出によ
り分離し；次いで式（３．０．０）の生成物を酢酸エチ
ル中へ抽出しうるように反応混合物のｐＨを１０〜１
２、好ましくは１１に高め、そして次の工程に使用する
ために保持し；これにより式（３．０．０）のｐ−メト
キシベンジルでＮ−保護されたアミノアルコール化合物
が生成し：
【０１５９】
【化９０】
【０１６０】（ｃ）式（３．０．０）のアミノアルコー
ル化合物を、アルカリ水溶液、好ましくは炭酸水素ナト
リウム水溶液中において酸塩化物でアミンを処理するシ
ョッテン−バウマン反応条件に従ってアシル化し；その
際、好ましくは酸塩化物は溶媒（好ましくは酢酸エチ
ル）中の溶液として添加されるエチルオキサリルクロリ
ドであり；この反応は発熱的に行われ、したがって酸塩
化物、好ましくはエチルオキサリルクロリドを、好まし
くは２０〜３０分間の時間をかけて添加し、反応が１〜
２時間で終了するまで反応温度を好ましくは０〜５℃に
維持し；次いで未反応の酸塩化物、好ましくはエチルオ
キサリルクロリドが分解により分離されるように、反応
混合物を２０〜２５℃でさらに１４〜１８時間、好まし
くは１６時間撹拌してもよく；これにより式（４．０．
０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護されたオキサラ
ミン酸エチルエステル化合物が生成し：
【０１６１】
【化９１】
【０１６２】（ｄ）式（４．０．０）のオキサラミン酸
エチルエステル化合物を適切な酸化条件下で強い酸化剤
を用いて酸化し；その際、酸化を（ｉ）クロム酸、水性
硫酸およびアセトンの存在下で実施するジョーンズ酸化
反応条件下で実施するか；または（ｉｉ）酸化剤次亜塩
素酸ナトリウムを触媒２，２，６，６−テトラメチル−
１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）
の存在下で使用し、その際、次亜塩素酸ナトリウム溶液
は、酸化を行うとき、次亜塩素酸カルシウムおよび炭酸
ナトリウムを水に溶解し、得られた溶液のｐＨを炭酸水
素ナトリウムで９．０〜１０．０、好ましくは９．５に
調整し、次いでこの溶液を濾過して溶液中に残留する炭
酸カルシウム副生物を分離することにより新たに調製さ
れ；さらに反応混合物を塩化メチレンＣＨ2Ｃｌ2中にお
ける式（４．０．０）の化合物の溶液として調製し；水
に溶解した臭化カリウムＫＢｒを添加し；これにＴＥＭ
ＰＯ触媒を添加し、反応混合物を０〜１０℃、好ましく
は０〜５℃の温度に冷却し；次いで反応混合物を１０〜
２０℃、好ましくは１０〜１５℃の温度に保持しなが
ら、酸化剤次亜塩素酸ナトリウムを徐々に添加し；これ
により式（５．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−
保護されたオキサラミドケトン化合物が生成し：
【０１６３】
【化９２】
【０１６４】（ｅ）式（５．０．０）のオキサラミドケ
トン化合物をディックマン縮合反応条件下で閉環し、そ
の際、反応は、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ
−ブトキシドよりなる群から選択される比較的強い塩基
の存在下で、乾燥テトラヒドロフラン、ジ−イソ−プロ
ピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルまたはトルエ
ンを含む適切な溶媒中において実施され；反応混合物の
温度を３０〜４０℃より低く、好ましくは３５℃より低
く維持しながら、塩基を１５〜４５分間、好ましくは３
０分間かけて徐々に添加し、反応は０．５〜１．５時
間、通常は１．０時間で終了し、反応混合物は２０〜２
５℃であり；これにより式（６．０．０）のｐ−メトキ
シベンジルでＮ−保護されたピリジノン化合物が生成
し：
【０１６５】
【化９３】
【０１６６】（ｆ）式（６．０．０）のピリジノン化合
物をジメチル硫酸によるメチル化によりＯ−メチル化
し；その際、反応混合物を炭酸セシウムＣｓ2ＣＯ3の存
在下にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒で調製し、
反応混合物の温度を１５〜３０℃、好ましくは２０〜２
５℃に維持しながら、１５〜４５分間、好ましくは３０
分間かけて徐々にジメチル硫酸を添加し；次いで反応混
合物をこの温度に保持し、１２〜２０時間、通常は１６
時間撹拌し；これにより式（７．０．０）のｐ−メトキ
シベンジルでＮ−保護された３−メトキシ−ピリジノン
化合物が生成し：
【０１６７】
【化９４】
【０１６８】（ｇ）式（７．０．０）の３−メトキシ−
ピリジノン化合物を二塩酸シクロペンチルヒドラジンで
処理し；その際、反応混合物をテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）溶媒で調製し、反応混合物を７５〜９５℃、好ま
しくは８８℃に、８〜１６時間、好ましくは１２時間加
熱し、その間メタノール、ＴＨＦおよびＨＣｌを除去す
るために反応混合物を窒素で掃引し；これにより式
（８．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護され
たピラゾロピリジノン化合物が生成し：
【０１６９】
【化９５】
【０１７０】その際、式（８．０．０）の化合物をさら
に処理せずに次のプロセス工程に使用してもよく、また
は式（８．０．０）の化合物を酢酸エチルに溶解した
後、酢酸エチルに溶解した無水ｐ−トルエンスルホン酸
もしくは酢酸エチルに溶解したベンゼンスルホン酸で処
理することによりｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはベ
ンゼンスルホン酸塩として精製してもよく；その際、各
塩はこうして生じた反応混合物から結晶化し；これを次
いで冷却および濾過して純粋なトシラートまたはベンゼ
ンスルホン酸塩が得られ； （ｈ）式（８．０．０）のピラゾロピリジノン化合物
を、それからｐ−メトキシベンジル基を除去することに
より脱保護し；その際、反応混合物を５０〜６０℃、好
ましくは５５℃の温度で調製し；次いでトリフルオロ酢
酸（ＴＦＡ）を徐々に添加すると、ＴＦＡの最初の添加
により発熱反応条件が生じ、このため外部冷却が必要と
なり；次いでメタンスルホン酸ＣＨ3ＳＯ3Ｈを反応混合
物に添加し、その温度を６５〜７５℃、好ましくは７０
℃に高め、この温度に反応混合物を１．５〜２．５時
間、好ましくは２時間保持し；次いで反応混合物を１５
〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度に冷却し；こ
れにより式（９．０．０）のラクタム化合物が生成し：
【０１７１】
【化９６】
【０１７２】（ｉ）式（９．０．０）のラクタム化合物
をトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（Ｃ
Ｈ3ＣＨ2）3ＯＢＦ4でエステル化し；その際、塩化メチ
レン中におけるトリエチルオキソニウムテトラフルオロ
ボレート（ＣＨ3ＣＨ2）3ＯＢＦ4の溶液を塩化メチレン
中における式（９．０．０）のラクタム化合物の懸濁液
に、３０〜５０分間、好ましくは４０分間かけて徐々に
添加することにより反応混合物を調製し；次いで反応混
合物を１５〜２５℃、好ましくは１８〜２２℃の温度に
１８〜２４時間、好ましくは２１時間保持し；これによ
り式（１０．０．０）の対応するイミノエステル（イミ
デート）化合物が生成し：
【０１７３】
【化９７】
【０１７４】（ｊ）式（１０．０．０）のイミノエステ
ル（イミデート）化合物を式（１１．０．０）のカルボ
ン酸ヒドラジド化合物：
【０１７５】
【化９８】
【０１７６】［式中、Ｒ1は２−チオフェンまたはｔ−
ブチルである］で処理し；その際、１−ブタノール中に
おける式（１０．０．０）の化合物、および２−チオフ
ェンカルボン酸ヒドラジドまたは２，２−ジメチルプロ
ピオンカルボン酸ヒドラジドの溶液を調製し；反応混合
物を８５〜９５℃、好ましくは９０℃の温度に３６〜６
０時間、好ましくは４８時間加熱し；これにより式
（１．０．１）の８−シクロペンチル−６−エチル−３
−チオフェン−２−イル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−
１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
および式（１．０．２）の８−シクロペンチル−６−エ
チル−３−ｔ−ブチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，
２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
【０１７７】
【化９９】
【０１７８】が生成することを含む方法。
【０１７９】
【実施例】本発明の製造方法を説明し、その実施態様を
当業者にさらに明瞭にするために、以下に本発明の好ま
しい製造例および実施例を示す。ただしこれらの例は本
発明を当業者に示すためのものにすぎず、請求の範囲が
指示する本発明の範囲および内容を限定するためのもの
ではない。 実施例１ ４−ヒドロキシヘキサン酸４−メトキシベンジルアミド
（２．０．０）
【０１８０】
【化１００】
【０１８１】ガンマ−カプロラクトン（２８．７４５Ｋ
ｇ，２５１．８ｍｏｌ）および４−メトキシベンジルア
ミン（３８．０Ｋｇ，２７７ｍｏｌ）を、１００ガロン
のガラス内張りタンクに装入した。この溶液を８０〜８
５℃に加熱し、この温度に１６時間保持した。シリカゲ
ルプレート上でのＴＬＣは反応完了を示した。ＴＬＣ系
は酢酸エチルからなり、２５４ｎｍで検出した。６０℃
に冷却した後、反応ポットに酢酸エチル（１８ｇａｌ，
６８Ｌ）を徐々に装入した。ヘキサン（合計１８ｇａ
ｌ，６８Ｌ）を濁りが生じるまで添加した。１／２時間
後、結晶化を開始させるために、残りのヘキサンを添加
した。スラリーを２５℃に冷却し、３時間顆粒化した。
固体を濾過により採集し、酢酸エチルとヘキサンの１：
１混合物で洗浄した。湿潤ケークをそれ以上加熱せずに
真空乾燥して、目的アミド４６．０５Ｋｇ（７２．８
％）を得た；融点８１〜８２℃。
【０１８２】
【化１０１】
【０１８３】分析：計算値Ｃ14Ｈ21ＮＯ3：Ｃ，６６．
９１；Ｈ，８．４２；Ｎ，５．５７．実測値：Ｃ，６
７．２６；Ｈ，８．７１；Ｎ，５．５５． 実施例２ ６−（４−メトキシベンジルアミノ）ヘキサン−３−オ
ール（３．０．０）
【０１８４】
【化１０２】
【０１８５】テトラヒドロフラン（１２１ｇａｌ，４５
８Ｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（２２．１５４Ｋ
ｇ，５８５．６ｍｏｌ）を、清浄な乾燥および窒素パー
ジした５００ガロンのガラス内張りタンクに装入した。
この懸濁液を２０〜２５℃で３０分間撹拌し、次いで４
−ヒドロキシヘキサン酸４−メトキシベンジルアミド
（４５．７５Ｋｇ，１８２ｍｏｌ）を固体として添加し
た。３０分後、反応物を５〜１０℃に冷却し、温度を０
〜１０℃に維持しながら４〜８時間かけて、テトラヒド
ロフラン（１２ｇａｌ，４５．４Ｌ）中における酢酸
（９．１ｇａｌ，３４．４Ｌ）の溶液を添加した。水素
の除去を助けるために、タンクにわずかな窒素吹込みを
続けた。添加が終了した時点で反応物を２０〜２５℃に
高め、１時間撹拌した。反応温度を徐々に緩和な還流
（約６６℃）にまで高め、この温度に１６時間保持し
た。温度を＜２５℃に維持しながら、１Ｎ ＨＣｌの添
加により反応停止した。過剰のテトラヒドロフランを大
気蒸留により除去した。得られた水溶液に酢酸エチルを
添加して、未反応アミドを抽出した。次いでこの酸性水
溶液をｐＨ１１にして生成物アミンを酢酸エチル中へ抽
出し、次の工程に用いるために保存した。生成物の酢酸
エチル溶液の一部を仕上げ処理して、最終収率および濃
度を算出した。この大規模試験での収率は５５．０％で
あり、これは小規模での製造で得たもの（７８．８％）
より低かった。大規模製造では反応停止後に未還元アミ
ド出発物質が１２．８％あり、これが一部は収率低下の
原因であった。
【０１８６】
【化１０３】
【０１８７】ＧＣ質量分析：ｍ／ｅ，２３７（Ｍ+）． 実施例３ Ｎ−（４−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ−（４−メトキシ
ベンジル）オキサラミン酸エチルエステル（４．０．
０）
【０１８８】
【化１０４】
【０１８９】酢酸エチル（１５８ｇａｌ，５９８Ｌ）中
の６−（４−メトキシベンジルアミノ）ヘキサン−３−
オール（２４Ｋｇ，１０１．１ｍｏｌ）を、清浄な乾燥
および窒素パージした５００ガロンのガラス内張りタン
クに装入した。この溶液を０〜５℃に冷却し、次いで温
度を０〜５℃に維持しながら炭酸水素ナトリウム溶液
（１６．９８８Ｋｇ，２０２．２ｍｏｌ、水５１ｇａｌ
（１９３Ｌ）中）を添加した。温度を０〜５℃に維持し
ながら約２５分間かけて、酢酸エチル（２０ｇａｌ，７
５．７Ｌ）中におけるエチルオキサリルクロリド（１
６．５６６Ｋｇ，１２１．４ｍｏｌ）の溶液を添加し
た。反応物を２０〜２５℃に高め、この時点でＨＰＬＣ
によれば反応は完了した。反応物をさらに１６時間撹拌
して、残留エチルオキサリルクロリドを分解させた。下
側の水層を廃棄し、酢酸エチルを４９ｇａｌ（１８５．
５Ｌ）の水で洗浄した。層を分離した。残留酢酸エチル
を２ＮＨＣｌ溶液（５．６ｇａｌ（２１．２Ｌ）の濃Ｈ
Ｃｌプラス２８．４ｇａｌ（１０７．５Ｌ）の水）で洗
浄した。残留酢酸エチルを真空ストリッピングして、粗
生成物アミドを油として得た。２９．２９６Ｋｇ（理論
値の８５．９％）。
【０１９０】
【化１０５】
【０１９１】ＧＣ質量分析：ｍ／ｅ，３３７（Ｍ+）． 実施例４ Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（４−オキソ−ヘ
キシル）オキサラミン酸エチルエステル（５．０．０）
【０１９２】
【化１０６】
【０１９３】１００ガロンのタンク内で、臭化カリウム
（５９３ｇ，５ｍｏｌ）を水（５ｇａｌ，１８．９Ｌ）
に溶解した。塩化メチレン（３４ｇａｌ，１２８．７
Ｌ）中におけるオキサラミドアルコール（３３．６２Ｋ
ｇ，９９．６ｍｏｌ）の溶液を添加した。２，２，６，
６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰ
Ｏ）フリーラジカル触媒（１５０ｇ）を添加し、反応物
を０〜５℃に冷却した。温度を１０〜１５℃に維持しな
がら、新鮮な次亜塩素酸ナトリウム（次亜塩素酸カルシ
ウム（１２．１１Ｋｇ）および炭酸ナトリウム（１７．
９６Ｋｇ）から水（１００ｇａｌ，３７８．５Ｌ）中で
調製し、炭酸水素ナトリウム（１．７Ｋｇ）でｐＨ９．
５に調整し、濾過して炭酸カルシウムを除去）を徐々に
添加した。反応終了後、層を分離し、水層を８ガロンの
塩化メチレンでさらに抽出した。有機層を合わせて、水
（３．８４ｇａｌ，１４．５Ｌ）中の濃ＨＣｌ（５．４
Ｌ）およびヨウ化カリウム（３３１ｇ）からなる溶液で
洗浄した。次いで有機層を水（５．３ｇａｌ，２０Ｌ）
中におけるチオ硫酸ナトリウム（１１９７ｇ）の溶液で
洗浄した。塩化メチレンを１０ｇａｌ（３７．８５Ｌ）
の水で洗浄し、次いで真空を付与せずにストリッピング
して油を得た。この油を５０Ｌの反応器に移した後、さ
らにストリッピングした。収量３３．４０７Ｋｇの生成
物が得られたが、この物質は１５重量％の塩化メチレン
を含有していた（ＮＭＲによる）。補正した収量は２
８．３９６Ｋｇ（理論値の８５．０％）であった。
【０１９４】
【化１０７】
【０１９５】ＧＣ質量分析：ｍ／ｅ，３３５（Ｍ+）． 実施例５ ３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−４−
プロピオニル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２
−オン（６．０．０）
【０１９６】
【化１０８】
【０１９７】清浄な乾燥した１００ガロンのタンク内
で、オキサラミドケトン（２８．２９６Ｋｇ，８４．４
ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２８ｇａｌ，１０
６Ｌ）に溶解した。この溶液を３００ガロンのタンク内
で、温度を＜３５℃に維持しながら３０分間かけて、テ
トラヒドロフラン（４２ｇａｌ，１５９Ｌ）中における
カリウムｔ−ブトキシド（１０．３９２Ｋｇ）の溶液に
添加した。ＨＰＬＣによれば、２０〜２５℃で１時間
後、反応は完了した。反応物に水（９８ｇａｌ，３７１
Ｌ）、次いでイソ−プロピルエーテル（２４ｇａｌ，９
０．８Ｌ）を添加した。層を分離し、生成物をそのカリ
ウム塩として含有する水層を再度イソ−プロピルエーテ
ルで洗浄した。水層を真空中で一部蒸発させて残留ＴＨ
Ｆを除去し、６Ｎ ＨＣｌ（４ｇａｌ，１５．１Ｌ）の
添加によりｐＨ２．１に酸性化した。得られたスラリー
を濾過し、固体を水で洗浄した。生成物を５０℃で風乾
して、生成物１７．９Ｋｇ（７３％）を得た。融点１０
２〜１０３℃。
【０１９８】
【化１０９】
【０１９９】実施例６ ３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−４−プ
ロピオニル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−
オン（７．０．０）
【０２００】
【化１１０】
【０２０１】３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベン
ジル）−４−プロピオニル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−
ピリジン−２−オン（１７．３５Ｋｇ，６０ｍｏｌ）お
よび炭酸セシウム（２２．１２６Ｋｇ，６７．９ｍｏ
ｌ）を、清浄な乾燥した１００ガロンのタンク内で乾燥
ジメチルホルムアミド（２４ｇａｌ，９０．８Ｌ）に添
加した。確実に分散させるために、この懸濁液を半時間
撹拌した。温度を２０〜２５℃に維持しながら３０分間
かけて、ジメチル硫酸（８．５５２Ｋｇ，６７．８ｍｏ
ｌ）をそのまま添加した。添加終了後、さらにＤＭＦ
（５００ｍｌ）で滴下漏斗をタンクへすすぎ込んだ。反
応物を２０〜２５℃で１６時間撹拌した。反応物を酢酸
エチル（１０８ｇａｌ，４０８．８Ｌ）で希釈し、水
（２２ｇａｌ（８３．３Ｌ）で４回）で洗浄した。酢酸
エチル溶液を水２２ｇａｌ（８３．３Ｌ）中５０％水酸
化ナトリウム６．９４Ｌからなる溶液で洗浄し、次いで
水２２ｇａｌ（８３．３Ｌ）中６．９４Ｌの濃ＨＣｌか
らなる溶液で洗浄した。有機溶液をブライン（１４ｇａ
ｌ，５３Ｌ）で洗浄することにより乾燥させた。酢酸エ
チルを真空ストリッピングすると油が得られ、これは次
の工程に用いるのに適していた。残留溶媒のＮＭＲ分析
に基づく推定収率は８９％であった。少量の試料を分析
用に取り分けた。
【０２０２】
【化１１１】
【０２０３】ＧＣ質量分析：ｍ／ｅ，３０３（Ｍ+）． 実施例７ 二塩酸シクロペンチルヒドラジン
【０２０４】
【化１１２】
【０２０５】清浄な乾燥および窒素パージした１００ガ
ロンのタンク内で、シクロペンタノール（６．１２７Ｋ
ｇ，７１．１ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン
（１８．６６７Ｋｇ，７１．２５ｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン（４０ｇａｌ）に溶解し、反応混合物を５℃に
冷却した。温度を＜６℃に維持しながら約２時間かけ
て、テトラヒドロフラン（３６Ｌ）中におけるアゾジカ
ルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１４．９Ｋｇ，６４．７ｍｏ
ｌ）の溶液を添加した。反応物を５時間撹拌すると、温
度は徐々に２０〜２５℃に高まった。２０℃の反応物に
６Ｎ ＨＣｌ（２６．５Ｌ）を添加した。反応物を２０
〜２５℃で２４時間撹拌し、この時点で出発物質は反応
し終えた。水（１０ｇａｌ，３７．８５Ｌ）を添加し、
テトラヒドロフランを真空蒸留により除去した。濃縮中
にトリフェニルホスフィンオキシドが沈殿し、さらに２
０ｇａｌ（７５．７Ｌ）の水を添加した。反応物を冷却
し、塩化メチレン（３０ｇａｌ，１１３．６Ｌ）を添加
した。層を分離し、水層を塩化メチレン（１０ｇａｌ，
３７．８５Ｌ）でさらに２回抽出した。水層を蒸留して
水を除去した。容量の減少に伴い、イソプロパノール
（２０ｇａｌ（７５．７Ｌ）、３回）を添加して残留水
を共沸除去した。得られたスラリーを濾過し、固体を真
空オーブン乾燥して、多数回の採集により７．６８２Ｋ
ｇ（理論値の６８．６％）を得た。この物質は二塩酸塩
であることが解明された。融点１８９〜１９４℃。
【０２０６】
【化１１３】
【０２０７】実施例８ １−シクロペンチル−３−エチル−６−（４−メトキシ
ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ
［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン（８．０．０）
【０２０８】
【化１１４】
【０２０９】清浄な乾燥した１００ガロンのタンク内
で、３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−４
−プロピオニル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−
２−オン（１４．７１Ｋｇ，４７．７６ｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン（１０．５ｇａｌ，３９．７Ｌ）に溶解
した。二塩酸シクロペンチルヒドラジン（７．６６４Ｋ
ｇ，４４．３ｍｏｌ）を添加し、メタノール、ＴＨＦお
よびＨＣｌを除去するために反応物を窒素で掃引しなが
ら、反応混合物を徐々に約８８℃に加温した。変換が完
了するまでＨＰＬＣにより反応を監視した。大部分の場
合、一夜加熱する必要があった。ポットの反応生成物は
粘稠な暗色の油であった。分析のために１−シクロペン
チル−３−エチル−６−（４−メトキシベンジル）−
１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］
ピリジン−７−オンの試料を取り分けた。
【０２１０】
【化１１５】
【０２１１】ＧＣ質量分析：ｍ／ｅ，３５３（Ｍ+）． この工程の生成物は直接に次の工程に使用でき、または
前記のようにｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはベンゼ
ンスルホン酸塩として精製できる。 実施例９ １−シクロペンチル−３−エチル−６−（４−メトキシ
ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ
［３，４−ｃ］ピリジン−７−オンのｐ−トルエンスル
ホン酸塩もしくはベンゼンスルホン酸塩の分離 粗製ラクタム（１ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル
（５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２ｍｌ）中における
無水ｐ−トルエンスルホン酸（０．４８７ｇ，２．８３
ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。塩が混合物から結晶化
し、次いでこれを冷却および濾過して、１．２１ｇの純
トシラート塩を白色固体として８１％の収率で得た。融
点１１０〜１１３．８℃。
【０２１２】分析：計算値Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ：Ｃ，６
３．９８；Ｈ，６．７１；Ｎ，７．９９；Ｓ，６．１
０．実測値：Ｃ，６３．８３；Ｈ，６．６９；Ｎ，８．
０２；Ｓ，６．１４． ベンゼンスルホン酸塩を同じ方法で形成した。 融点１２６．６〜１３１．４℃。
【０２１３】分析：計算値Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓ：Ｃ，６
３．３８；Ｈ，６．５０；Ｎ，８．２１．実測値：Ｃ，
６３．０９；Ｈ，６．４８；Ｎ，８．２１． これらの結晶質塩をいずれも次の例においてトリフルオ
ロ酢酸およびメタンスルホン酸による脱保護反応に使用
できる。 実施例１０ １−シクロペンチル−３−エチル−１，４，５，６−テ
トラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
（９．０．０）
【０２１４】
【化１１６】
【０２１５】上記の製造例で得た反応混合物を５５℃に
冷却し、５０〜６０℃の温度を維持しながらこれにトリ
フルオロ酢酸（８７．３Ｋｇ，７６４ｍｏｌ）を徐々に
添加した。最初の１／３の装入は発熱性であり、外部冷
却が必要であった。メタンスルホン酸（６３４２ｍｌ，
９７．７ｍｏｌ）を添加し、反応物を約７０℃に２時間
加温した。反応物を２０〜２５℃に冷却し、塩化メチレ
ン（１７ｇａｌ，６４Ｌ）を添加し、次いで水（１７ｇ
ａｌ，６４Ｌ）を徐々に添加した。層を分離し、水層を
さらに水（６ｇａｌ，２２．７Ｌ）で希釈し、次いで塩
化メチレン（６ｇａｌ，２２．７Ｌ）で再抽出した。塩
化メチレン層を合わせて水（２９ｇａｌ，１１０Ｌ）と
混合し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（約４５ｇａ
ｌ，１７０Ｌ）の添加によりｐＨを約７．０にした。層
を分離し、塩化メチレンを大気蒸留して、約９ｇａｌ
（３５Ｌ）にした。酢酸エチル（１３ｇａｌ，４９Ｌ）
を添加し、反応混合物を蒸留して、約９ｇａｌ（３５
Ｌ）にした。得られたスラリーを冷却し、顆粒化した。
固体を濾過により採集し、酢酸エチルで洗浄し、４０℃
で完全真空下で真空乾燥した。収量は７．９１Ｋｇ、７
１．２％であった。融点１５２〜１５３℃。
【０２１６】
【化１１７】
【０２１７】実施例１１ １−シクロペンチル−７−エトキシ−３−エチル−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
（１０．０．０）
【０２１８】
【化１１８】
【０２１９】塩化メチレン（１０．８Ｌ）中におけるテ
トラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（３．３７
１Ｋｇ，１７．７４ｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン
（７．２Ｌ）中における１−シクロペンチル−３−エチ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−
ｃ］ピリジン−７−オン（３．６Ｋｇ，１５．４３ｍｏ
ｌ）の懸濁液に、約４０分間かけて徐々に添加した。次
いでこの溶液を１８〜２２℃で約２１時間反応させた。
反応終了後、有機溶液を１０％炭酸ナトリウム水溶液
（３６Ｌ）で洗浄し、蒸発させて油を得た。これを直接
に次の工程に用いた。この工程についての収率は９２．
９％であった。
【０２２０】
【化１１９】
【０２２１】ＧＣ質量分析：ｍ／ｅ，２６１（Ｍ+）． 実施例１２ ８−シクロペンチル−６−エチル−３−チオフェン−２
−イル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，
８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
【０２２２】
【化１２０】
【０２２３】５０ガロンのタンク内で、１−シクロペン
チル−７−エトキシ−３−エチル−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３．７３９Ｋ
ｇ，１４．３ｍｏｌ）および２−チオフェンカルボン酸
ヒドラジド（２．２３７Ｋｇ，１５．８ｍｏｌ）を、１
−ブタノール（３７Ｌ）中の溶液として約９０℃に４８
時間加熱した。この時点で若干の１−ブタノールが留出
し、水が共沸除去された。反応物を低容量に濃縮し、４
ガロンの塩化メチレン（４ｇａｌ，１５Ｌ）を添加し
た。有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ（８ｇａｌ，３０．３Ｌ）
で２回洗浄し、蒸留により濃縮して低容量にした。濃縮
物にイソプロパノール（１６Ｌ）を添加し、得られたス
ラリーを冷却および顆粒化した。生成物を濾過により採
集し、４０℃で真空オーブン乾燥した。収量は白色固体
３．２５Ｋｇ（６７％）であった。融点１２６℃。
【０２２４】
【化１２１】
【０２２５】分析：計算値Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｓ：Ｃ，６３．
６９；Ｈ，６．２４；Ｎ，２０．６３．実測値：Ｃ，６
３．８２；Ｈ，６．３０；Ｎ，２０．７７． 実施例１３ ３−ｔ−ブチル−８−シクロペンチル−６−エチル−
５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペン
タアザ−ａｓ−インダセン
【０２２６】
【化１２２】
【０２２７】１−シクロペンチル−７−エトキシ−３−
エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｃ］ピリジン（５ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）および２，２
−ジメチルプロピオンカルボン酸ヒドラジド（２．４８
Ｋｇ，２１．４ｍｏｌ）を、１−ブタノール（３０ｍ
ｌ）中の溶液として４８時間加熱還流した。溶媒を減圧
下で蒸発させ、残留油を塩化メチレンに溶解した。有機
溶液を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、塩化カルシ
ウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で蒸発さ
せ、粗生成物をイソプロパノールから結晶化した。収量
は灰白色固体２．７６ｇ（４５％）であった。融点１５
０〜１５１℃。
【０２２８】
【化１２３】
【０２２９】分析：計算値Ｃ18Ｈ27Ｎ5：Ｃ，６８．９
７；Ｈ，８．６８；Ｎ，２２．３４．実測値：Ｃ，６
９．０５；Ｈ，８．８９；Ｎ，２２．４６．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/14 102 C07D 471/04 106 C07B 61/00 300 C07D 211/86 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１．０．０）の８−シクロペンチル
    −６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ
    −１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセ
    ン化合物： 【化１】 およびその医薬的に許容しうる塩［式中−Ｒ1は、下記
    のものよりなる群から独立して選択される員子であり：
    水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
    シ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
    （Ｃ2−Ｃ8）アルケニル；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
    およびその１′−メチル；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
    （Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｎ、Ｎ
    Ｒ3、ＯとＮまたはＮＲ3、ＳまたはＳ（＝Ｏ）2とＮま
    たはＮＲ3、およびＮまたはＮＲ3とＮまたはＮＲ3より
    なる群から独立して選択される１または２個の異種原子
    を含む飽和または不飽和（Ｃ4−Ｃ7）複素環−（Ｃ
    Ｈ2）n基（ｎは０、１および２の整数である）；ここ
    で： −−Ｒ3は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
    あるいは−Ｒ1は、式（１．１．０）の基であり： 【化２】 ここで： −−ａは、１〜５から選択される整数であり； −−ｂおよびｃは、それぞれ独立して０および１から選
    択される整数であり； −−Ｒ5は、下記のものよりなる群から独立して選択さ
    れる員子であり：水素；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
    シ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシ；ハロゲン；トリフ
    ルオロメチル；ＣＯ2Ｒ3a；ＣＯＮＲ3aＲ3b；ＮＲ3aＲ
    3b；ＮＯ2；およびＳＯ2ＮＲ3aＲ3b；ここで： −−−Ｒ3aおよびＲ3bは、それぞれ独立して水素および
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキルよりなる群から選択され； −−−Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｃ（＝Ｏ）、また
    はＮＲ3であり；そして −−−Ｙは、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−または−（Ｃ
    2−Ｃ4）アルケニレン−であり、これらはいずれもヒド
    ロキシでモノ置換されていてもよく；ここで： −−前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
    ルコキシアルキルおよび複素環式基はそれぞれ、（Ｃ1
    −Ｃ2）アルキル、トリフルオロメチル、およびハロゲ
    ンよりなる群から独立して選択される員子を含む０〜３
    個の置換基で置換されている］の製造方法であって、
    （ａ）ガンマ−カプロラクトンおよびｐ−メトキシベン
    ジルアミンの無溶媒反応混合物を加熱し、これにより式
    （２．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護され
    たアミド化合物が生成し： 【化３】 （ｂ）式（２．０．０）のアミド化合物を還元し、これ
    により式（３．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−
    保護されたアミノアルコール化合物が生成し： 【化４】 （ｃ）式（３．０．０）のアミノアルコール化合物をエ
    チルオキサリルクロリドでアシル化し、これにより式
    （４．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護され
    たオキサラミン酸エチルエステル化合物が生成し： 【化５】 （ｄ）式（４．０．０）のオキサラミン酸エチルエステ
    ル化合物を酸化し、これにより式（５．０．０）のｐ−
    メトキシベンジルでＮ−保護されたオキサラミドケトン
    化合物が生成し： 【化６】 （ｅ）式（５．０．０）のオキサラミドケトン化合物を
    閉環し、これにより式（６．０．０）のｐ−メトキシベ
    ンジルでＮ−保護されたピリジノン化合物が生成し： 【化７】 （ｆ）式（６．０．０）のピリジノン化合物をＯ−メチ
    ル化し、これにより式（７．０．０）のｐ−メトキシベ
    ンジルでＮ−保護された３−メトキシ−ピリジノン化合
    物が生成し： 【化８】 （ｇ）式（７．０．０）の３−メトキシ−ピリジノン化
    合物をシクロペンチルヒドラジンで処理し、これにより
    式（８．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護さ
    れたピラゾロピリジノン化合物が生成し： 【化９】 （ｈ）式（８．０．０）のピラゾロピリジノン化合物
    を、それからｐ−メトキシベンジル基を除去することに
    より脱保護し、これにより式（９．０．０）のラクタム
    化合物が生成し： 【化１０】 （ｉ）式（９．０．０）のラクタム化合物をエステル化
    し、これにより式（１０．０．０）の対応するイミノエ
    ステル（イミデート）化合物が生成し： 【化１１】 （ｊ）式（１０．０．０）のイミノエステル（イミデー
    ト）化合物を式（１１．０．０）のカルボン酸ヒドラジ
    ド化合物： 【化１２】 ［式中、Ｒ1は前記に示したものと同じ意味をもつ］で
    処理し；これにより式（１．０．０）の８−シクロペン
    チル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−
    ４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−イン
    ダセン化合物が生成することを含む方法。
  2. 【請求項２】 工程（ｊ）において、式（１１．０．
    ０）のカルボン酸ヒドラジド化合物： 【化１】 ［式中、Ｒ１は２−チオフェンまたはｔ−ブチルであ
    る］について、１−ブタノール中における式（１０．
    ０．０）の化合物、および２−チオフェンカルボン酸ヒ
    ドラジドまたは２，２−ジメチルプロピオンカルボン酸
    ヒドラジドの溶液を反応混合物として調製し；この反応
    混合物を８５〜９５℃の温度で、３６〜６０時間加熱す
    る、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 反応混合物を９０℃の温度で４８時間加
    熱する、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 式（１．０．１）の８−シクロペンチル
    −６−エチル−３−チオフェン−２−イル−５，８−ジ
    ヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａ
    ｓ−インダセンおよび式（１．０．２）の８−シクロペ
    ンチル−６−エチル−３−ｔ−ブチル−５，８−ジヒド
    ロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−
    インダセン： 【化１４】 が生成する、請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】 式（１．０．０）の８−シクロペンチル
    −６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ
    −１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセ
    ン化合物： 【化２】 およびその医薬的に許容しうる塩［式中−Ｒ１は、下記
    のものよりなる群から独立して選択される員子であり：
    水素；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコ
    キシ；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
    ル；（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロ
    アルキルおよびその１′−メチル；（Ｃ３−Ｃ７）シク
    ロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝
    Ｏ）２、Ｎ、ＮＲ３、ＯとＮまたはＮＲ３、ＳまたはＳ
    （＝Ｏ）２とＮまたはＮＲ３、およびＮまたはＮＲ３と
    ＮまたはＮＲ３よりなる群から独立して選択される１ま
    たは２個の異種原子を含む飽和または不飽和（Ｃ４−Ｃ
    ７）複素環−（ＣＨ２）ｎ基（ｎは０、１および２の整
    数である）；ここで：−−Ｒ３は、水素または（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキルである；あるいは−Ｒ１は、式（１．
    １．０）の基であり： 【化３】 ここで： −−ａは、１〜５から選択される整数であり； −−ｂおよびｃは、それぞれ独立して０および１から選
    択される整数であり； −−Ｒ５は、下記のものよりなる群から独立して選択さ
    れる員子であり：水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ４）ア
    ルキル；（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ４）ア
    ルコキシ；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ；ハロゲ
    ン；トリフルオロメチル；ＣＯ２Ｒ３ａ；ＣＯＮＲ３ａ
    Ｒ３ｂ；ＮＲ３ａＲ３ｂ；ＮＯ２；およびＳＯ２ＮＲ
    ３ａＲ３ｂ；ここで：−−−Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、そ
    れぞれ独立して水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより
    なる群から選択され； −−−Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、また
    はＮＲ３であり；そして −−−Ｙは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−または−
    （Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−であり、これらはいずれ
    もヒドロキシでモノ置換されていてもよく；ここで： −−前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
    ルコキシアルキルおよび複素環式基はそれぞれ、（Ｃ１
    −Ｃ２）アルキル、トリフルオロメチル、およびハロゲ
    ンよりなる群から独立して選択される員子を含む０〜３
    個の置換基で置換されている］の製造方法であって、 （ａ）ガンマ−カプロラクトンおよびｐ−メトキシベン
    ジルアミンの無溶媒反応混合物を８５〜８５℃の温度に
    １６時間加熱し、これにより式（２．０．０）のｐ−メ
    トキシベンジルでＮ−保護されたアミド化合物が生成
    し： 【化４】 （ｂ）還元剤として水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ４
    を、酢酸または酢酸のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶
    液を含むプロトン源と共に用い、両方をテトラヒドロフ
    ランＴＨＦよりなる溶媒中で一緒にして、式（２．０．
    ０）のアミド化合物を還元し；その際、水素化ホウ素ナ
    トリウムをＴＨＦに添加した後、式（２．０．０）のア
    ミド化合物を固体として反応混合物に添加し、次いでこ
    れを冷却し；この反応混合物にＴＨＦ中の酢酸を添加
    し、次いでこれを６０〜７０℃の緩和な還流温度に１６
    時間加熱し；副生物として水素ガスを分離し、過剰の試
    薬を分解するために１Ｎ ＨＣｌを添加した後、未反応
    アミドを酢酸エチル抽出により分離し；次いで式（３．
    ０．０）の生成物を酢酸エチル中へ抽出しうるように反
    応混合物のｐＨを１１に高め、そして次の工程に使用す
    るために保持し；これにより式（３．０．０）のｐ−メ
    トキシベンジルでＮ−保護されたアミノアルコール化合
    物が生成し： 【化５】 （ｃ）炭酸水素ナトリウム水溶液を処理するためのショ
    ッテン−バウマン反応条件に従って、式（３．０．０）
    のアミノアルコール化合物を酢酸エチル中の溶液として
    のエチルオキサリルクロリドでアシル化し；その際、起
    きる反応は発熱発熱であるので、エチルオキサリルクロ
    リドを２０〜３０分間かけて添加し、反応が１〜２時間
    で終了するまで反応温度を０〜５℃に維持し；次いで、
    未反応エチルオキサリルクロリドが分解により分離され
    るように、反応混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌
    し；これにより式（４．０．０）のｐ−メトキシベンジ
    ルでＮ−保護されたオキサラミン酸エチルエステル化合
    物が生成し： 【化６】 （ｄ）式（４．０．０）のオキサラミン酸エチルエステ
    ル化合物を、触媒２，２，６，６−テトラメチル−１−
    ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）の存
    在下で次亜塩素酸ナトリウムにより酸化し、その際、次
    亜塩素酸ナトリウム溶液は、酸化を実施するとき、次亜
    塩素酸カルシウムおよび炭酸ナトリウムを水に溶解し、
    得られた溶液のｐＨを炭酸水素ナトリウムで９．５に調
    整し、次いでこの溶液を濾過して溶液中に残留する炭酸
    カルシウム副生物を分離することを含む方法で新たに調
    製され；さらに反応混合物を塩化メチレンＣＨ２Ｃｌ２
    中における式（４．０．０）の化合物の溶液として調製
    し；水に溶解した臭化カリウムＫＢｒを添加し；これに
    ＴＥＭＰＯ触媒を添加し、反応混合物を０〜５℃の温度
    に冷却し；次いで反応混合物を１０〜１５℃の温度に保
    持しながら、酸化剤次亜塩素酸ナトリウムを徐々に添加
    し；これにより式（５．０．０）のｐ−メトキシベンジ
    ルでＮ−保護されたオキサラミドケトン化合物が生成
    し： 【化７】 （ｅ）式（５．０．０）のオキサラミドケトン化合物を
    ディックマン縮合反応条件下で閉環し、その際、テトラ
    ヒドロフラン、ジ−イソ−プロピルエーテル、メチルｔ
    −ブチルエーテルまたはトルエン中のカリウムｔ−ブト
    キシドからなる比較的強い塩基の存在下で反応を実施
    し；その際、反応混合物の温度を３５℃より低く維持し
    ながら塩基を３０分間かけて徐々に添加し、反応は１．
    ０時間で終了し、反応混合物は２０〜２５℃であり；こ
    れにより式（６．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ
    −保護されたピリジノン化合物が生成し： 【化８】 （ｆ）式（６．０．０）のピリジノン化合物をジメチル
    硫酸でＯ−メチル化し；その際、反応混合物をジメチル
    ホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒により炭酸セシウムＣｓ２
    ＣＯ３の存在下で調製し、反応混合物の温度を２０〜２
    ５℃に維持しながらジメチル硫酸を３０分間かけて徐々
    に添加し；次いで反応混合物をその温度に１６時間保持
    し；これにより式（７．０．０）のｐ−メトキシベンジ
    ルでＮ−保護された３−メトキシ−ピリジノン化合物が
    生成し： 【化９】 （ｇ）式（７．０．０）の３−メトキシ−ピリジノン化
    合物を二塩酸シクロペンチルヒドラジンで処理し；その
    際、反応混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒で
    調製し、反応混合物を８８℃に１２時間加熱し、メタノ
    ール、ＴＨＦおよびＨＣｌを除去するために反応混合物
    を窒素で掃引し；これにより式（８．０．０）のｐ−メ
    トキシベンジルでＮ−保護されたピラゾロピリジノン化
    合物が生成し： 【化１０】 その際、式（８．０．０）の化合物をさらに精製せずに
    次のプロセス工程に使用してもよく、または式（８．
    ０．０）の化合物を酢酸エチルに溶解した後、酢酸エチ
    ルに溶解した無水ｐ−トルエンスルホン酸もしくは酢酸
    エチルに溶解したベンゼンスルホン酸で処理することに
    よりｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはベンゼンスルホ
    ン酸塩として精製してもよく；その際、各塩はこうして
    形成された反応混合物から結晶化し、これを次いで冷却
    および濾過して純粋なトシラートまたはベンゼンスルホ
    ン酸塩が得られ； （ｈ）式（８．０．０）のピラゾロピリジノン化合物
    を、それからｐ−メトキシベンジル基を除去することに
    より脱保護し；その際、反応混合物を５５℃の温度で調
    製し；次いでトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を徐々に添加
    し、ＴＦＡの最初の添加により発熱反応条件が生じ、こ
    れを外部冷却する必要があり；次いでメタンスルホン酸
    ＣＨ３ＳＯ３Ｈを反応混合物に添加し、その温度を７０
    ℃に高め、この温度に反応混合物を２時間保持し；次い
    で反応混合物を２０〜２５℃の温度に冷却し；これによ
    り式（９．０．０）のラクタム化合物が生成し： 【化１１】 （ｉ）式（９．０．０）のラクタム化合物をトリエチル
    オキソニウムテトラフルオロボレート（ＣＨ３ＣＨ２）
    ３ＯＢＦ４によりエステル化し；その際、塩化メチレン
    中におけるトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレ
    ート（ＣＨ３ＣＨ２）３ＯＢＦ４の溶液を塩化メチレン
    中における式（９．０．０）のラクタム化合物の懸濁液
    に４０分間かけて徐々に添加することにより、反応混合
    物を調製し；次いで反応混合物を１８〜２２℃の温度に
    ２１時間維持し；これにより式（１０．０．０）の対応
    するイミノエステル（イミデート）化合物が生成し： 【化１２】 （ｊ）式（１０．０．０）のイミノエステル（イミデー
    ト）化合物を式（１１．０．０）のカルボン酸ヒドラジ
    ド化合物： 【化１３】 ［式中、Ｒ１は２−チオフェンまたはｔ−ブチルであ
    る］で処理し；その際、１−ブタノール中における式
    （１０．０．０）の化合物、および２−チオフェンカル
    ボン酸ヒドラジドまたは２，２−ジメチルプロピオンカ
    ルボン酸ヒドラジドの溶液を反応混合物として調製し；
    この反応混合物を９０℃の温度に４８時間加熱し；これ
    により式（１．０．１）の８−シクロペンチル−６−エ
    チル−３−チオフェン−２−イル−５，８−ジヒドロ−
    ４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−イン
    ダセンおよび式（１．０．２）の８−シクロペンチル−
    ６−エチル−３−ｔ−ブチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ
    −１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセ
    ン： 【化１４】 が生成することを含む方法。
  6. 【請求項６】 式（１．０．０）の８−シクロペンチル
    −６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ
    −１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセ
    ン化合物： 【化２８】 およびその医薬的に許容しうる塩［式中、Ｒ1は請求項
    １に定めたものである］を製造するための改良方法であ
    って、（ａ）式（９．０．０）のラクタム化合物： 【化２９】 をエステル化し、これにより式（１０．０．０）の対応
    するイミノエステル（イミデート）化合物が生成し： 【化３０】 （ｂ）式（１０．０．０）のイミノエステル（イミデー
    ト）化合物を式（１１．０．０）のカルボン酸ヒドラジ
    ド化合物： 【化３１】 ［式中、Ｒ1は請求項１に定めたものである］で処理
    し；これにより式（１．０．０）の８−シクロペンチル
    −６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ
    −１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセ
    ン化合物が生成することを含む方法。
  7. 【請求項７】 式（１．０．０）の８−シクロペンチル
    −６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ
    −１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセ
    ン化合物： 【化３２】 およびその医薬的に許容しうる塩［式中、Ｒ1は請求項
    １に定めたものである］を製造するための改良方法であ
    って、式（１０．０．０）のイミノエステル（イミデー
    ト）化合物： 【化３３】 を式（１１．０．０）のカルボン酸ヒドラジド化合物： 【化３４】 ［式中、Ｒ1は請求項１に定めたものである］で処理
    し；これにより式（１．０．０）の８−シクロペンチル
    −６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ
    −１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセ
    ン化合物が生成することを含む方法。
  8. 【請求項８】 それぞれ下記の式（８．１．０）および
    式（８．１．１）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護さ
    れたピラゾロピリジノン化合物のトシラート塩およびベ
    シラート塩よりなる群から選択される員子を含む化合
    物： 【化３５】 【化３６】
  9. 【請求項９】 式（１０．０．０）のイミノエステル
    （イミデート）化合物： 【化３７】 およびその医薬的に許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】 下記の式（１０．１．０）および式
    （１０．２．０）のトシラート塩およびベシラート塩か
    ら選択される、請求項９記載の化合物： 【化３８】
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