DE3105850A1 - Mittel zum behandeln von tumoren - Google Patents

Description

Π H-

j; Priv.Doz. Dr. H.J. Horst

!· Tannenallee 59 b

2057 Reinbek 5

Mittel zum Behandeln -von Tumoren

Adenomatöse und adenocarcinx>matöse Tumoren der Prostata bzw .
der perlurethralen Drüsen einschließlich von ihnen abzuleitender Tumoren haben '.eine Häufigkeit von etwa 50 /6 der männlichen Bevölkerung über 65 Jahre und führen im Falle der adenomatösen Form zu Schmerzen, Entzündungen und Miktionsbeschwerden
', (Beschwerden beim Vasserlassen), im Falle der adenocarcinomatösen Form zur lebensbedrohenden malignen (bösartigen) Entartung des
Gewebes der Prostata und/oder der periurethralen Drüsen. Die
chirurgische Behebung dieser Erkrankungen ist nur mit erheblichem ;· Risiko für den Patienten, insbesondere bei der carcinomatösen Form, .möglich. Die medikamentöse Behandlung dieser Erkrankungen hat bisher nur wenig Erfolg gezeigt weil entweder systemisch wirkende Medikamente nicht verfügbar, oder weil die verwendeten Mittel mehr
|". oder weniger gesundheitsschädlich sind. Einige auf der antiandro- ; genen Wirkung von Steroidderiyaten aufbauende Medikamente greifen /· als Nebenwirkung auch nachteilig in die sexuelle und generative

3" Potenz des Mannes ein.

Umgehende Untersuchungen bei Versucnstieren in vivo und in vitro j sowie beim Menschen in vitro ergaben, daß N-Acetyl-5-methoxytryp- I tamine bei den aufgezeigten Erkrankungen günstig wirken, ohne die f. geschilderten Nebenwirkungen zu zeigen,
f '

j. Erfindungsgegenstand sind somit Stoffe der allgemeinen Formel

wobei X = Wasserstoff- oder Halogenatom; R = Methyl oder Ethylgruppe; R-j und R£ = Wasserstoff oder Acylrest einer Cq-C-jc-Karbonsaure'und Ro = Wasserstoffatom oder Methylrest bedeuten.

"Weiterhin sind Gegenstand dieser Erfindung Mittel zur Verwendung bei der propyhlaktischen und therapeutischen Behandlung von Tumoren und anderen Wachstumsanomalien sexualhormonabhängiger Organ Gewebe, und/oder Zellen.

Diese Mittel sind dadurch gekennzeichnet, daß sie Stoffe dieser allgemeinen Formel enthalten.

Insbesondere sind diese Mittel dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder mehrere der in der Formel gekennzeichneten Stoffe alle oder zusammen mit einem oder mehreren der beim Behandeln von Tumoren oder anderer Wachstumsanomalien sexualhormonabhängiger Organe, Gewebe und/oder Zellen üblichen Stoffe enthalten. Diese üblichen Stoffe können z.B. Zytostatika, Antiandrogene, Androgene, Oestrogene, Antioestrogene, Gestagene, Iraipramid-, Chlorpromazin und/oder Vitamin A und ähnliche sein.

Bevorzugt werden Mittel, die Stoffe der allgemeinen Formel enthalten in denen X = Halogenatom und R-| und/oder Rp einen gesättif ten aliphatischen Karbonsäurerest mit 9 - 15 Kohlenstoffatomen bt deuten.

Insbesondere ist Erfindungsgegenstand die Verwendung dieser Verbindungen allein oder zusammen mit anderen üblichen Stoffen beim prophylaktischen und therapeutischen Behandeln von Tumoren oder anderen Wachstumsanomalien sexualhormonabhängiger Organge, Geweb und/oder Zellen. Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen η der Formel wobei X = Cl-, Br-, J- oder F-Atom bedeuten, ggfs. zu sammen mit anderen zum Behandeln von Wachstumsanomalien sexualho monabhängiger Organe, Gewebe und/oder Zellen üblichen Stoffen.

Insbesondere ist Erfindungsgegenstand die Verwendung dieser Verbindungen beim Behandeln von Prostataadenomen.

j ''■'■

ij

t .j

Organe, Gewebe und Zellen im Sinne dieser Erfindung sind im

Ii -I

Il männlichen Geschlecht insbesondere der tubuläre Apparat des '[ Hodens, die Prostata, die periurethralen Drüsen, die Samenbläschen sowie sexualhormonabhängige Muskeln im Genitalbereich oder Teile der genannten Organe, Gewebe und Zellen, im weiblichen Geschlecht insbesondere die Eierstöcke ausschließlich der Geschlechts zellen (Eizellen und deren HilfsStrukturen), das Infundibulum (Trichter des Eileiters) die Tuben (Eileiter), der Uterus (Gebärmutter) die Cervix (Muttermund) die Vagina (Scheide) einschließlich Klitoris (Kitzler) und Labiae (Schamlippen). Zu diesen Organen zählen weiterhin im männlichen und im weiblichen Geschlecht die Mammae (Brustdrüsen). Bei Hermaphroditen (Zwittern) sind die Organe beider Geschlechter eingeschlossen.

Ähnliche Verbindungen sowie deren Herstellung und Verwendung als oral wirksame ovulationshemmende Stoffe beschreibt die DE-OS 2 645 865, die der US-PS 4 087 444 entspricht. In diesen Druckschriften werden aber die hier genannten Verbindungen nicht beschrieben. Andererseits handelt es sich dort um oral wirkende ovulationshemmer für Vögel und Säuger.

Die Verbindungen nach der Vorveröffentlichung dienen deshalb hauptsächlich dazu, die ungehemmte Vermehrung von Füchsen, Wölfen u.a. Säugern einzuschränken. Insbesondere aber die Vermehrung von Vögeln wie Staren, Möven, Sumpfhordenvögeln und Tauben soll eingeschränkt werden. Dadurch sollen Unfälle insbesondere auf Flugplätzen verhindert, sowie das Übertragen-von Krankheiten und das Beschädigen von ¥irtschaftsgütern in Stadt und Land eingedämmt werden.

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung unterscheidet sich ganz wesentlich von der DE-OS 2 645 865. Die dort beschriebene Hemmung der'Ovulation durch 6-halogeniertes Melatonin ist vom Funktionsmechanisrnus her etwas völlig anderes, als die Verwendung eines chemisch nur verwandten Stoffes zur Behandlung von Tumoren der Sexualorgane. Im beschriebenen Fall ist der Angriffspunkt zentral d.h.3 im Hypothalamus oder in der Hypophyse zu suchen, weil die Ovulation durch eine Unterdrückung des ovulationsauslösenden Luteinisierenden

Hormons (LH) gehemmt wird. Im Falle der Erfindung handelt es sich - dies ist durch Tierversuche in vivo und in vitro sowie durch Versuche an menschlichem Gewebe in vitro belegt - um einer, peripheren Effekt, d.h.: die Wirkung erfolgt direkt auf das Sext: organ ohne Beteiligung übergeordneter Zentren.

Fortschritt und Erfindungshöhe der Erfindung liegen im eindeutig Nachweis der direkten Wirkung über das hormonmetabolisierende Sj tem in den Sexualorganen. Da dieses System nur in den Sexualorgf nen in quantitativ bedeutendem Maße vorkommt, ergibt sich ein hc her Grad an Selektivität und Spezifität.

Zahlreiche Versuche bei Versuchstieren haben dies bestätigt. So ergaben Versuche bei.Tieren in vivo und in vitro und auch bei Vc suchspersonen in vitro, daß die gekennzeichneten Verbindungen dt Erfindungsgegenstandes in der Weise auf die Prostata sowie die ι deren Organe einwirken, daß die normale Wirksamkeit der Steroidl mone und anderer Wachstums- und sekretionsstimulierender endogei und exogener Faktoren innerhalb der Organe selbst vermindert wia Der Wirkungsmechanismus schließt u.a. insbesondere eine erhöhte inaktivierende Umwandlung und Hemmung der wachstumsstimulierend· Wirkungen der Sexualhormone, eine erhöhte Ausschleusung von Sexi hormonen sowie ihren Vorstufen und Abbauprodukten ein, beeinflu: den Steroidrezeptor im Sinne einer Hemmung und behindert den Syi gismus zwischen Sexualsteroiden und anderen wachstumsstimulierei Faktoren. Des weiteren zeigt sich durch die Behandlung mit N-Ac· 5-methoxytryptaminen oder seinen Derivaten nach der Formel eine minderte oder normalisierte Konzentration von wachstumsstimulie: den Sexualhormonen in den erkrankten Geweben, wodurch es zu einRückbildung (Remission) des ,Tumors und zur Normalisierung der O: Gewebs- oder Zellfunktionen kommt.

Steroidbiochemische Veränderungen im Sinne einer verminderten W kung, einer erhöhten Inaktivierung, einer erhöhten Ausschleusun aus den betroffenen Organen sowie eine verminderte oder normali sierte Konzentration von wachstumsstimulierenden Sexualhormonen wurden sowohl am lebenden Tier als auch in isolierten Geweben ο Gewebshomogenaten beim Menschen und beim Tier erreicht.. ■ -—

BAD ORIGINAL C"

-'■ '■■'— '-' ··"■ 31G585Q S

Die Versuche in vitro zeigen, daß die Wirkung unabhängig von einer evtl. möglichen Veränderung in der Funktion der steroidhormonproduzierenden Zellen der Keimdrüsen und der Nebennieren, ist. Eine Beeinflussung der normalen Funktion dieser steroidhormonproduzierenden Drüsen durch N-Acetyl-5-methxytryptamin oder seine aus der Formel abzuleitenden Verbindungen kann nicht ausgeschlossen werden, sie würde jedoch nach den vorliegenden Erkenntnissen die Wirkung keinesfalls behindern sondern eher unterstützen. Negative Auswirkungen auf die sexuelle Potenz des Mannes und auf den Ovulationszyklus der Frau sind nicht beobachtet worden. Im Tierversuch war bei hoher Dosierung zwar eine Abnahme der Hodengewichte zu beobachten, die jedoch nach Absetzen des Präparates wieder zur Norm zurückkehrten.

Das Wirkungsprinzip der hier beschriebenen Substanzen beruht wahrscheinlich darauf, daß die N-Acyl( -Cg-C -, ^)- derivate des 5-Methoxy-N-acetyl(oder -propionyl-)-tryptamins bzw. der 6-halogenierten Derivate nach oraler Gabe im Organismus hydrolysiert werden und nach ihrer Resorption als freie 5-Methoxy-N-acetyltryptarnine bzw. als ihre halogenierten Derivate im Körper zirkulieren. Ein Teil der verabreichten Subtanz zirkuliert nach seiner Resorption als 5-Methoxy-N-acetyl(oder -propionyl)-tryptamin bzw. als sein halogeniertes Derivat in seiner nichthydrolysierten Form und fungiert so als Reser voir, da er der Hydrolyse zugänglich bleibt.

Die N-Acylierung des 5-Methoxy-N-acetyl(oder - propionyl)-tryptamine am ring- oder seitenkettens tändigen Stickstoffatom mit einer Karbonsäure mir 9-15 Kohlenstoffatomen bringt eine Verbesserung der Resorp tion durch die Lymphe und einen weniger raschen Abbau durch katabolische Enzyme mit sich. Hierdurch wird die Wirksamkeit gegenüber der freien Verbindung wesentlich gesteigert da 1. die erreichten Plasmakonzentrationen der wirksamen hydrolysierten Subtanz auf höhere Werte ansteigen und 2. diese erhöhten Konzentrationen länger andauern.

Im Blut von Tieren in vivo wird z.B. das 5-Methoxy-N-acetyl-N»-lauryltryptamin zu 25 $ hydrolysiert vorgefunden, der Rest zirkuliert

-6-

unverändert. Durch die Verabreichung von 6 ug /kg Körpergewicht •werden Plasmaspiegel voiv etwa 80 pg/tnl erreicht, was etwa einem erhöhten nächtlichen Normalwert entspricht. Durch Erhöhung der Dosis lassen sich die Plasmaspiegel in etwa linear steigern. Der höchste Plasmaspiegel wird 2-k Stunden ( Hamster, Ratte ) nach der Verabreichung erreicht. Meßbar erhöhte Werte sind noch .nach 8 Stun den vorhanden. Danach fallen sie auf Vorwerte ab.

Bei der Prüfung der N'-Laurylverbindung ergab sich gegenüber freiem 5-Methoxy-N-acetyltryptamin eine signifikant stärkere Hemmwirkung auf das Wachstum der Prostata von Hamstern (p<0,05) wobei die Mittelwerte wie folgt ausfielen:

Kontrolle 59,5mg - 11,2 (n=10) 5-Methoxy-N-acetyl
tryptamin 36,6mg + 7,5 (n=9) N-Lauryl-5-Methoxy-N-acetyltryptamin 29,2mg ί 7,3 (η=1θ)

Entsprechende Daten wurden auch bei der Messung der 3<^-Hydroxyste- '. roid-oxidoreduktase erhalten. Dieses Enzym ist durch 5-Methoxy-N-acetyltryptamin und seine hier beschriebenen Derivate beeinflußbai Unter dem Einfluß der hier beschriebenen Stoffe erhöht es seine At tivität. Hierdurch kommt es, -evtl. in Verbindung mit der Veränderung anderer Enzymaktivitäten,, zu einem verstärkten Androgenabbau, wodurch die androgenabhängigen Teile der Prostata zur Rückbildung gebracht werden.

N-Acetyl-5-methoxytryptamine und ihre aus der Formel abzuleitenden, in den Ansprüchen gekennzeichneten Verbindungen, können oral, parenteral, rektal, intranasal oder als Inhalationsspray angewendet werden. Je nach Art der Anwendung ist es wirksam in täglichen Dosen von 0,5 bis 15 mg/kg Körpergewicht.

-7-

Die orale Verträglichkeit ist bis ca 100 mg/kg Körpergewicht ausgezeichnet. Außer Schläfrigkeit und leichter Benommenheit wurden keine verhaltensmäßigen , klinischen oder klinisch-chemischen Veränderungen beobachtet.

Die Wirksamkeit von N-Acetyl-5-Hiethoxytryptamin läßt sich auf verschiedene Art und Weise erhöhen: Obwohl N-Acetyl-5-tnethoxytryptamin oral wirksam ist, hat sich die Halogenierung in X der allgemeinen Formel (=Ringatom Nr. 6) als sehr vorteilhaft im Sinne einer erhöhten oralen Wirksamkeit erwiesen. Es wurde deshalb ein Weg beächritten, der die Verbesserung der oralen Wirksamkeit sowohl des N-Acetyl-5-methoxytryptamins als auch seiner Derivate einschließlich der an X halogenierten Verbindungen mit sich bringt«. Es wurde weiter gefunden, daß dieiKopplung des ringständigen Stickstoffatoms (R-j der allgemeinen Formel) mit einer mittelkettigen Karbonsäure (mit 9-15 Kohlenstoffatomen) zu leicht fettlöslichen Substanzen mit verstärkter oraler Wirkung führt. Diese Substanzen werden vorwiegend durch den Lymphstrom resorbiert und umgehen weitestgehend den Leber-portalkreislauf, was zu einem verminderten Abbau der Therapeutika führt. Nach der Resorption werden sie wieder in Substanzen der allgemeien Formel zurückverwandelt.

Außer der Halogenierung, der Kopplung mit einer Cp-C₁ !--Karbonsäure oder der Kopplung einer halogenierten Verbindung mit einer solchen Karbonsäure gibt es die Möglichkeit, die Wirkung des N-Acetyl-5-methoxytryptamins durch andere übliche Substanzen zu steigern. Solche Substanzen sind insbesondere Androgene, Antiandrogene, Oestrogene, Antioestrogene, Gestagene, Zytostatika, Imipramid, Chlorpromazin und Vitamin A und/oder ähnliche.

Die Anwendung des N-Acetyl-5-methoxytryptamins kann auf unterschiedliche Art und Weise geschehen und richtet sich z.T. nach der Art des verwendeten Derivats. Die Verbindungen der Erfindung kann man in Tabletten, Dragees odor Kapseln oral verabreichen. Sie enthalten zweckmäßigerweisen 50 - 500 mg der wirksamen Verbindung evtl. in Kombination mit anderen wirksamen oder die Wirksamkeit steigernden Substanzen. Die Verabreichung kann auch parenteral in sterilen

-8-

ΛΑ

Suspensionen oder Lösungen geschehen. Sie eignen sich darüberhinaus auch sehr gut zur rektalen Anwendung:Suppositoren von 0,5-5 S Gewicht aus einer der bekannten Suppositorienmassen (Kakaobutter, Glyzeringelatine), die 50 - 500 mg der wirksamen Verbindungen der Erfindung enthalten, werden rektal eingeführt.

Eine gute Wirksamkeit entfalten auch die nasal in Form von Pulver oder Sprays verabreichten Verbindungen. Sehr vorteilhaft is auch die Kombination der oralen, parenteralen oder rektalen An- j wendung mit der nasalen Einnahme. i

Beispiele dor Herstellung der eri'indurigagemässan Verbindungen

I.Herstellung von N-acyl( -C^-C, ^) und N,N»-Diacyl(-C^-C-j r )-derivaten der 5-Methoxy-N-acetyl(oder -propionyl)tryptamine Ausgangssubstanz ist das 3-Methyl-4-nitrophenol. 1 Mol dieser Verbindung ( 1 5^ s) werden in einer Lösung von 1 , 1 -mol-arem Kaliumkarbonat ( 155 g) und 1 , 1-molarem Dimethylsulfat (i4o g) in 4 1 reinem Methanol gelöst und für 2 1/2 Stunden unter Rück- -£XujQ-l3.ei Siedetemperatur gehalten. Dann werden nochmals 1,1 Mol

Sulfat
Kaliumkarbonat und 0,35 Mol Dimethyl·- ( 45 g) dazugegeben und wieder für 3 Stunden auf Siedetemperatur unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt das Gefäß mit kaltem Wasser ab und gießt den Inhalt dann in 8-10 1 eiskaltes Wasser. Das hierdurch erhaltene 2-Nitri 5-methoxytoluol wird mit Chloroform/Methanol ( 2:1, v/v) dreima. extrahiert und dann in vacuo eingeengt. Die Ausbeute beträgt etwa 90 - 95 # ( 175-185 g) . Hiervon wird 1 Mol (167 g) in eine·· Lösung von 1,2 Mol N,N-Diraethylformamid-dimethylacetal und 13 m Triäthylendiamin in 1,3 1 Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst und für 12 bis 24 Stunden auf 120° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird dann unter Überdruck (ca. 75 bar) bei einer Temperatur von 40 - 50⁰C katalytisch (z.B. über Raney-Nickel) hydriert. Das Produkt wird filtriert und in 5 1 Eiswasser eingegossen, das mit Essigsäure angesäuert wurde. Das so erhaltene 5-Methoxyindc wird mehrmals mit dem gleichen Volumen ( 5 l) Dichloräthylen extrahiert und die organische Phase mit 10biger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird in vacuo eingedampft. Durch Kristallisation in Aceton/Wasser wird das 5-Methoxyindol gereini, und in einer Ausbeute von ca. 50 $ ( ca. 61 g) erhalten-0,5 Mol (etwa 91 g) 5-Methoxyindol werden in 200 ml reinem Äthai gelöst und auf 5⁰C heruntergekühlt. 45 g Diäthylamin, 50 ml Wasser und 80 ml Essigsäure werden unter Kühlung gemischt und nach 10 min. Rühren mit 50 ml Formalin unter fortwährender Kühlung versetzt. In diese Lösung wird die äthanolische 5-Methoxyindollösung eingegossen und für 60 min. gerührt. Die gesamte Lösung wird dann in 1 1 0,1 molare NaOH-Lösung gegossen und mit Äther extrahiert. Sie wird dann mit !Obiger NaCl-Lösung gewaschen und in vacuo eingedampft. Der getrocknete Rückstand wird dann in 2 1 Methanol, welches 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamia

100 ml Vasser und·· 120 g Natriumcyanid enthält gelöst und ^: tropfenweise mit Methyljodid versetzt. Durch Extraktion mit
Methylenchlorid und Umkristallisation in Methanol/Wasser er- ; hält man das S-Cyanomethyl-^-methoxyindol. Dieses wird mit 1 Tetraborhydrid, Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid
hydriert wodurch man 5-Methoxytryptamin erhält. Dieses wird ^; dann mit einem der üblichen Verfahren mit Essigs^ureanhydrid
oder Propionsäureanhydrid bzw. den Chloriden der beiden Säuren am seitenkettenständigen N-Atom acyliert. Als Beispiel sei hie. die Acetylierung genannt: 0,5 Mol 5-Methoxytryptamin (80 g)
werden in 1 1 Pyridin gelöst und mit 1 1 Essigsäureanhydrid
versetzt. Die Mischung bleibt bei Raumtemperatur über Nacht
stehen. Durch anschließendes Verdampfen in vacuo erhält man
das 5-Methoxy-N-acetyltryptamin.

Das 5-Methoxy-N-acyl(-acetyl oder- propionyl)-tryptamin wird
in 1 1 Dirnethylsulfoxid gelöst, mit 50 g Äthanolamin oder eine geeigneten festen Anionenaustauscher versetzt und bei kontrollierter Temperatur (20-40°C) mit einem 10bigen molaren Überschuß eines Cn-C-j c-Halogenids einer Karbonsäure (z.B. mit 80 g Laurylchlorid) zum N-Acyl(-Cg-C^e-Karbonsäure)-5-methox-N-acyl (-acetyl oder- propionyl)-tryptamin umgesetzt. Dieses wird durc Verdampfen des DMSO in vacuo sowie durch anschließende Fällung für 2k Stunden bei 0⁰C im Eisbad und daran anschließend für
2h h bei-28°C gefällt. Das Produkt ist ein weißes oder leicht gelbliches Pulver von leicht fettiger Beschaffenheit. Die Ausbeute beträgt etwa 95 $· Die N,N¹-Diacyl- und am Seitenkettenstickstoff Cq-C-j c-acylierten Verbindungen können als Nebenprodukte entstehen und durch Chromatographie abgetrennt werden.
Auf die Abtrennung kann jedoch verzichtet werden, da diese
Verbindungen ebenfalls biologisch wirksam werden können, wenn die Cq-C -Acylreste abgespalten werden, z.B. bei oraler Veral reichung.

2. Herstellung von 6-halogenierten N-acyl(-Cn-C₁^)-und N₁N¹ -Diacyl(-Co-C·] 5)-derivaten der 5-Methoxy-N-acetyl-(oderpropionyl)-tryptamine.

Als Ausgangssubstanzen dienen die 2-Halogen-4-nitro-5-nieth.oxyphenole.

Die Synthese erfolgt analog der für die nichthalogenierten Verbindungen beschriebenen Einzelschritte. Das höhere Molekulargewicht der Ausgangs- Zwischen- und Endprodukte ist jeweils zu berücksichtigen.

Anstelle von 2-Nitro-5-methoxytoluol erhält man hierdurch 2-Nitro-4-halogen-5-methoxytoluol. Anstelle des 5-Methoxyindols erhält man das 5~Methoxy-6-halogenindol. Anstelle des 3~Cyanomethyl-5-methoxyindols erhält man das 3-Cyanomethyl-5-methoxy-6-halogenindol* Anstelle des 5-Methoxytryptamins erhält man das 5-Methoxy-6-halogentryptamin. Durch N-acetylierung erhält man das S-Methoxy-o-halogen-N-acetyltryptamin. Durch N-propionylierung erhält man das S-Methoxy-o-halogen-N-propionyl-tryptamin. Durch Umsetzung der halogenierten 5-Methoxy-N-acyl-tryptamine mit den Säurechloriden von Co-C-| c-Karbonsäuren, z.B. mit Laurylsäurechlorid, erhält man 6-Halogen-N-acyl(-Co-Cj c) oder N,N'-diacyli-Co-C·] c)-derivate des 5-Methoxy-N-acetyl-( oder- propionyl) - tryptamine , z.B. S-Methoxy-o-halogen-N-acyl-(acetyl- oder propionyl-)-N-lauryltryptamin.

-12-

Identitätsprüfung der N-Acyli-Cp-C^e) oder Ν,Ν·-Diacyl(C9~C₁=)-derivate des 5-Methoxy-N-acetyl-(oder- propionyl)-tryptamins bzi ihrer 6-halogenierten Abkömmlinge, am Beispiel des 5-Methoxy-N-acetyl-N"-lauryltryptamins:

Stöchiometrisch ergab sich eine Mol zu Mol-Reaktion des 5-Metho· xy-N-acetyltryptamins mit Laurylchiorid. Die erwartete spezifis Radioaktivität beim Einsatz von ImCi -Ή-5-Methoxytryptamin und einem leichten Überschuß an Laurylchlorid betrug 27,8 Ci/mmol, während rechnerisch 29,1 Ci/mmol erwartet wurden. Dies entspricl einer nahezu quantitativen Umsetzung. Die Identität geht außerdif

aus dem Spektrogramm einer hochauflösenden Massenspektrometrie Y vor.

Durch Dünnschichtchromatographie und Gaschromatographie wurde ei Reinheit von 95±Ο,4 # festgestellt. Es waren nur noch 0,3 $ des' nicht acylierten 5-Methoxy-N-acetyltryptamins feststellbar.

Das N-lauryl-5-Methoxy-N-acetyltryptamin ist beständig gegen die meisten der 8 geprüften Enzyme und gegen 0,1N HCl. Eine lOO^ige; j Hydrolyse wurde in 0,1N NaOH erreicht wobei freies 5-Methoxy-N-acetyltryptamin und Laurylsäure entstehen.

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Stoffe der allgemeinen Formel

   TU

   wobei X = H-oder Halogenatom; R= Methyl- oder Ethylgruppej R,land R = Acylrest einer Cq-C₁--Karbonsäure und Ro= Η-Atom oder Methylrest bedeuten.

   Mittel zur Verwendung bei der prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Tumoren und anderen Wachstumsanomalien sexualhormonabhängiger Organe, Gewebe und/oder Zellen,

   dadurch gekennzeichnet, daß sie Stoffe der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 enthalten.

   Mittel zur Verwendung bei der Behandlung von Tumoren oder anderer Wachstumsanomalien sexualhormonabhängiger Organe, Gewebe und/oder Zellen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder mehrere der im Anspruch 1 gekennzeichne Stoffe allein oder zusammen mit einem oder mehreren der be Behandeln von Tumoren oder anderer Wachstumsanomalien sexu. hormonabhängiger Organe, Gewebe und/oder Zellen üblichen Stoffen enthalten.

   — 2 —

   310585Q

   ! 4. Mittel nach. Anspruch 2 und 3>

   j dadurch gekennzeichnet»

   :j daß die anderen zur Behandlung von Tumoren oder anderer

   M Wachstumsnanomalien sexualhortnonabhängiger Organe, Gewebe

   • und/oder Zellen üblichen Stoffe Androgene, Antiandrogene,

   j Oestrogene, Antioestrogene, Gestagene, Zytostatika,

   ;;J Imipramid Chlorpromazin und/oder Vitamin A, sind

   Mittel nach Anspruch 2 - h,

   dadurch gekennzeichnet» daß in der Formel X= Cl-, F-,J-oder Br-Atom bedeuten.

   6. Verwendung von Stoffen der allgemeinen Formel nach den vorstehenden Ansprüchen beim prophylaktischen und therapeutischen Behandeln von Tumoren und anderen Wachstumsanotnalien sexualhormonabhängiger Organe, Gewebe und/oder Zellen.

   7» Verwendung von Stoffen der allgemeinen Formel nach den vorstehenden Ansprüchen beim prophylaktischen und therapeutischen Behandeln von Tumoren und anderen Wachstumanomalien sexualhormonabhängiger Organe, Gewebe und/oder Zellen

   wobei X = Wasserstoff- oder Halogenatom; R=Methyl- oder Ethylgruppe; Riund Rp= Wasserstoff- oder Acylrest einer Cq-C₁ ^-!Carbonsäure und R~=Wasserstoffatom- oder Methylreat bedeuten.

   -3-

   8. Verwendlang der Verbindungen nach Anspruch 1-7 allein oder in Kombination mit anderen bekannten Stoffen beim prophylaktischen und therapeutischen Behandeln von Tumoren oder anderer Wachstumsanomalien sexualhormonabhängiger Organe , Gewebe und/oder Zellen„

   9c Verwendung von Verbindungen nach den Ansprüchen 1-8 wobei X=Cl-, Br-, J-oder F-Atom bedeuten ggfs. zusammen mit anderen zum Behandeln von Wachstumsanomalien sexualhormonabhängiger Organe, Gewebe und/oder Zellen üblichen Stoffen.

   10. Verwendung von Verbindungen nach den Ansprüchen 1-9 beim Behandeln von Prostataadenomen„