JP2009529045A - 7−アルキニル−4−アミノキナゾリンを合成する方法及び関連した中間体 - Google Patents
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Abstract
7−ハロキナゾリンから7−アルキニル−4−アミノキナゾリンを合成する方法が開示されている。1の具体的な合成としては、7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オンから、4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−インエチルアクリルアミド]キナゾリンを調製する。7−アルキニル−4−アミノキナゾリンを合成する際に有用な中間体及び中間体を製造する方法もまた開示されている。本発明の方法により調製される7−アルキニル−4−アミノキナゾリンは、薬学的に活性な化合物として有用である。
Description
発明の分野は、合成有機化学、より詳細には、製薬化学及びキナゾリン誘導体である。
本出願は、2006年3月3日に出願された同一タイトルの仮出願第US60/778805号の優先権による利益を主張する。
HER2、ErbB3及びErbB4は、ErbBファミリーに属し、細胞内のシグナル変換において相互作用するヘテロ複合体を生成する。EGF受容体及びHER2の同時発現は、腫瘍発生を促進し、これは、乳癌、口腔癌及び肺ガンにおける予後の悪さと関連し、乳癌における内分泌療法に対する耐性と関連している。
ある種の4−アミノキナゾリンは、EGF受容体チロシンキナーゼ及びHER2チロシンキナーゼを阻害し、幅広い様々な癌の治療において有用であることが証明されている。米国特許出願公開第2004/0116422号(その開示全体が参照により援用される)は、EGF受容体チロシンキナーゼ及びHER2チロシンキナーゼの有用な阻害剤である7−アルキニル−4−アミノキナゾリンの合成を開示している。PCT国際公開第2005/051924号もまた、7−アルキニル−4−アミノキナゾリンの合成を記載している。
米国特許出願公開第2004/0116422号に開示されている有用な抗癌剤には、4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリンが含まれ、これは、次の構造を有する。
米国特許出願公開第2004/0116422号に記載されている合成は、4−アミノキナゾリンの7位をアセチレン部分で置換している。これらの合成は、アセチレン部分を4−アミノキナゾリンのファーマコア(pharmacore)の生成前に採り入れることができれば、単純化され生産効率が高められて、必要な工程ステップの数が低減されるであろう。
したがって、7−アルキニル−4−アミノキナゾリン抗癌剤を製造するための新規で改善された製法に対する必要性が存在する。
本発明は、高い生産性で7−アルキニル−4−アミノキナゾリンを合成するための、改善され、容易に大規模化可能な製造方法を提供する。本発明の方法は、7−アルキニル−4−アミノキナゾリンを製造するために必要な工程ステップの数を最小化し、精製される生成物の高生産性を達成する。
1つの実施形態として、本発明は、式(I)を有する7−アルキニル−4−アミノキナゾリン化合物を合成する方法を提供する。
ここで、R1は、
であり、(i)R8及びR9はそれぞれ独立して、水素原子であるか、(ii)R8及びR9はそれぞれ独立して、C1〜C5アルコキシ基によって置換され得るC1〜C5アルキル基であって、mは0〜3の整数であり、R11及びR12はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C5アルキル基であり、Yは水素原子、ヒドロキシル基、C1〜C5アルコキシ基、C1〜C5アルカノイルオキシ基、4−(C1〜C5アルキル)ピペラジン−1−イル、ジ(C1〜C5アルキル)アミノ又は−N(R16)−(CO)u−(CR17R18)v−(CO)j−R19(ここで、R16は水素原子、又はシアノ基若しくはC1〜C5アルコキシ基により置換され得るC1〜C5アルキル基であり、R17及びR18はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C5アルキル基であり、u及びjはそれぞれ0又は1であり、vは1〜5の整数であり、R19は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、C1〜C5アルコキシ基、モルホリノ基、4−(C1〜C5アルキル)ピペラジン−1−イル又はジ(C1〜C5アルキル)アミノである。)である。
R3は、
R3は、
であり、R4、R5及びR6はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子(F、Cl、Br、I)、又はハロゲン原子、モルホリノ基、4−(C1〜C5アルキル)ピペラジン−1−イル若しくはジ(C1〜C5アルキル)アミノにより置換され得るC1〜C5アルキル基である。そして、R2は、
であり、nは0〜3の整数であり、Rkは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、C1〜C5アルキル基、C1〜C5アルコキシ基、−S(O)fR13(ここで、fは0〜2の整数であり、R13はC1〜C5アルキル基である。)、又は−NR14R15(ここで、R14及びR15はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜C5アルキル基、C1〜C5アルカノイル基、C1〜C5アルキルスルホニル基、C1〜C5アルケニル基、C1〜C5アルキニル基、又はC1〜C5アルカノイル基である。)である。
合成する方法は、
(a)薗頭カップリング(例えば、薗頭ほか、Tetrahedron Lett.、1975年、4467参照)、又は7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オンの7位の塩素をアセチレン部分で置換するために有利な他の反応条件若しくは構造(例えば、本明細書の実施例1及び2に明記されている条件)によって、ほぼ等モル量の7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン及び式(IA)の化合物を約20℃から約100℃の温度で反応させることにより、式(IA)
(a)薗頭カップリング(例えば、薗頭ほか、Tetrahedron Lett.、1975年、4467参照)、又は7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オンの7位の塩素をアセチレン部分で置換するために有利な他の反応条件若しくは構造(例えば、本明細書の実施例1及び2に明記されている条件)によって、ほぼ等モル量の7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン及び式(IA)の化合物を約20℃から約100℃の温度で反応させることにより、式(IA)
(ここで、R8、R9、R11、R12、Y及びmは、前記と同様に定義される)の部分を用いて7位の所で7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オンを誘導体化して第1反応生成物を生成するステップと、
(b)ハロゲン化剤(例えばSOCl2)を含む反応媒体中において、約0℃から約100℃の温度で、前記第1反応生成物をほぼ等モル量の化学式(NH2)−R2の化合物と反応させて、誘導体化7−アルキニル−4−アミノキナゾリンを第2反応生成物として生成するステップと(ここで、R2は前記と同様に定義される)、
(c)例えば、ヒドラジンなどの還元剤及びFeCl3などのルイス酸を用い、約20℃から約100℃の温度かつ約2:1のヒドラジン:第2反応生成物のモル比で、例えば第2反応生成物を還元条件下で反応させることにより、前記第2反応生成物のニトロ基を還元して第3反応生成物を生成することを、第2及び第3反応生成物中のアセチレン及びハロ芳香族官能基と相容性な反応条件下において行うステップと、
(d)約0℃から約50℃の温度で、前記第3反応生成物を、ほぼ等モル量のアクリル酸、例えばアクリル酸及び塩化アクリロイル(ACC)の組合せにより生じるアシル化剤と反応させるステップとを含む。前記のようにニトロ基をアミン基に還元するために使用することができる他の還元条件には、Zn/水、Zn/HCl、Zn/NaOH、Zn/NH3、Fe、Fe/HOAC、Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl、Na2S、Na2S2、Na2S2O4、(NH4)2S、NaBH4/CuCl、Al2Te3/H2、PhNHNH2(フェニルヒドラジン)、NaO2CH/KH2PO4、CO/H2O/Se/Et3N、Fe(CO)5、Fe3(CO)12/Al2O3の中の1種又は複数が含まれる。当業者であれば、分子中の他の官能基とのあらゆる好ましくない反応を最小化しつつ高収率のアミン還元生成物(ニトロ基還元から)が生じるように、還元条件が類似文献の調製から適用又は選択され得ることが分かるであろう。
(b)ハロゲン化剤(例えばSOCl2)を含む反応媒体中において、約0℃から約100℃の温度で、前記第1反応生成物をほぼ等モル量の化学式(NH2)−R2の化合物と反応させて、誘導体化7−アルキニル−4−アミノキナゾリンを第2反応生成物として生成するステップと(ここで、R2は前記と同様に定義される)、
(c)例えば、ヒドラジンなどの還元剤及びFeCl3などのルイス酸を用い、約20℃から約100℃の温度かつ約2:1のヒドラジン:第2反応生成物のモル比で、例えば第2反応生成物を還元条件下で反応させることにより、前記第2反応生成物のニトロ基を還元して第3反応生成物を生成することを、第2及び第3反応生成物中のアセチレン及びハロ芳香族官能基と相容性な反応条件下において行うステップと、
(d)約0℃から約50℃の温度で、前記第3反応生成物を、ほぼ等モル量のアクリル酸、例えばアクリル酸及び塩化アクリロイル(ACC)の組合せにより生じるアシル化剤と反応させるステップとを含む。前記のようにニトロ基をアミン基に還元するために使用することができる他の還元条件には、Zn/水、Zn/HCl、Zn/NaOH、Zn/NH3、Fe、Fe/HOAC、Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl、Na2S、Na2S2、Na2S2O4、(NH4)2S、NaBH4/CuCl、Al2Te3/H2、PhNHNH2(フェニルヒドラジン)、NaO2CH/KH2PO4、CO/H2O/Se/Et3N、Fe(CO)5、Fe3(CO)12/Al2O3の中の1種又は複数が含まれる。当業者であれば、分子中の他の官能基とのあらゆる好ましくない反応を最小化しつつ高収率のアミン還元生成物(ニトロ基還元から)が生じるように、還元条件が類似文献の調製から適用又は選択され得ることが分かるであろう。
本発明の方法は、ほぼ大気圧で実施され、本明細書に記載されている又は当業者が決定できる反応成分量及び反応媒体を使用して、ワンポット又は複数ステップで実施することができる。
1つの実施形態としては、本発明は、4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリンを合成する方法を提供するが、これは、
(a)7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オール(A)をほぼ等モル量の3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミン(CFA)と、約0℃から約100℃の温度で、ハロゲン化剤(例えば、ハロゲン化チオニル若しくはオキシ塩化リン又は本明細書で定義される他のハロゲン化剤)を含む反応媒体中で反応させて、4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリン(B)を生成するステップと、
(b)例えば、ルイス酸(例えばFeCl3)を含む反応媒体中において、約20℃から約100℃の温度で、約2:1のヒドラジン:4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンのモル比であるヒドラジンと、還元条件で4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリン(B)を反応させて、4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン(C)を生成するするステップと、
(c)4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン(C)をほぼ等モル量のアクリル酸及び塩化アクリロイル(ACC)と、約0℃から約50℃の温度で、トリエチルアミン又は他のアミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップ(アミン脱酸剤は、反応の間に生じる酸と錯体を作ってアミン酸塩を生成し酸を不活性にするが、それ以外では反応に関係しないアミン化合物である。)による。アミン脱酸剤としては、例えばトリエチルアミン及びピリジンである。
(a)7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オール(A)をほぼ等モル量の3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミン(CFA)と、約0℃から約100℃の温度で、ハロゲン化剤(例えば、ハロゲン化チオニル若しくはオキシ塩化リン又は本明細書で定義される他のハロゲン化剤)を含む反応媒体中で反応させて、4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリン(B)を生成するステップと、
(b)例えば、ルイス酸(例えばFeCl3)を含む反応媒体中において、約20℃から約100℃の温度で、約2:1のヒドラジン:4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンのモル比であるヒドラジンと、還元条件で4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリン(B)を反応させて、4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン(C)を生成するするステップと、
(c)4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン(C)をほぼ等モル量のアクリル酸及び塩化アクリロイル(ACC)と、約0℃から約50℃の温度で、トリエチルアミン又は他のアミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップ(アミン脱酸剤は、反応の間に生じる酸と錯体を作ってアミン酸塩を生成し酸を不活性にするが、それ以外では反応に関係しないアミン化合物である。)による。アミン脱酸剤としては、例えばトリエチルアミン及びピリジンである。
好ましい実施形態では、本発明は、4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリンの薬剤として許容できる塩(例えばトシル酸塩)を合成する方法を提供し、これは、
(a)7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オール(A)をほぼ等モル量のN−保護−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミン誘導体、例えば、Boc−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミン誘導体(Boc−CFA)と、約0℃から約100℃の温度で、ハロゲン化剤(例えば、ハロゲン化チオニル若しくはオキシ塩化リン又は本明細書に定義される他のハロゲン化剤)及び塩基、好ましくはNaHなどの強塩基(水素化ナトリウム。他の強塩基としては、NaOH、K2CO3、Na2CO3などの数多くの他の塩基の中で、例えば、ブチルリチウム又はフェニルリチウムなどのアルキルリチウム、リチウムジアルキルアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムアミド、第3級カリウムブチラート、ナトリウムアミド、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド、LiN(SiMe3)2である。)を含む反応媒体中で反応させて、4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリン、例えば4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリン(B1)を生成するステップと、
(b)4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリン、例えば4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリン(B1)を、約2:1のヒドラジン:4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンのモル比であるヒドラジンと、約20℃から約100℃の温度で、ルイス酸(例えばFeCl3)を含む反応媒体中で反応させて、4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン、例えば4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン(C1)を生成するステップと、
(c)4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン、例えば4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン(C1)をほぼ等モル量のアクリル酸及び塩化アクリロイル(ACC)と、約0℃から約50℃の温度で、トリエチルアミンなどのアミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させて、4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリン、例えば4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリン(D1)を生成するステップと、
(d)4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリン、例えば4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリン(D1)を、保護基を除去する条件下、例えば(Boc基の場合などでは)アルコールからなる酸性反応媒体、例えばTsOH及びメタノールからなる酸性反応媒体中で脱保護するステップによる。
(a)7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オール(A)をほぼ等モル量のN−保護−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミン誘導体、例えば、Boc−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミン誘導体(Boc−CFA)と、約0℃から約100℃の温度で、ハロゲン化剤(例えば、ハロゲン化チオニル若しくはオキシ塩化リン又は本明細書に定義される他のハロゲン化剤)及び塩基、好ましくはNaHなどの強塩基(水素化ナトリウム。他の強塩基としては、NaOH、K2CO3、Na2CO3などの数多くの他の塩基の中で、例えば、ブチルリチウム又はフェニルリチウムなどのアルキルリチウム、リチウムジアルキルアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムアミド、第3級カリウムブチラート、ナトリウムアミド、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド、LiN(SiMe3)2である。)を含む反応媒体中で反応させて、4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリン、例えば4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリン(B1)を生成するステップと、
(b)4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリン、例えば4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリン(B1)を、約2:1のヒドラジン:4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンのモル比であるヒドラジンと、約20℃から約100℃の温度で、ルイス酸(例えばFeCl3)を含む反応媒体中で反応させて、4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン、例えば4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン(C1)を生成するステップと、
(c)4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン、例えば4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン(C1)をほぼ等モル量のアクリル酸及び塩化アクリロイル(ACC)と、約0℃から約50℃の温度で、トリエチルアミンなどのアミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させて、4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリン、例えば4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリン(D1)を生成するステップと、
(d)4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリン、例えば4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリン(D1)を、保護基を除去する条件下、例えば(Boc基の場合などでは)アルコールからなる酸性反応媒体、例えばTsOH及びメタノールからなる酸性反応媒体中で脱保護するステップによる。
前記の好ましい実施形態の例を、次の反応スキームにより図示する。
前記の好ましい実施形態のステップ(a)は、CFA誘導体を使用することができ、ここで、その中のCFAアミン基は、特にt−ブチルオキシカルボニル基、n−ブチルオキシカルボニル基、他の置換オキシカルボニル(例えばN−アルファフルオレニルオキシカルボニル、ヘキサジエニルオキシカルボニル)基などの酸除去可能な(酸に不安定な)保護基、メチル若しくはエチルカルバメート(様々な条件下で脱保護)、2,2,2−トリクロロエチルカルバメート(trichloroethylcarbamate)若しくはトリクロロエトキシカルボニル(Troc)基(水中、約4.2のpHで、Znなどの還元剤で脱保護)などの様々なカルバメート基、又はメチルトリチル基若しくはメトキシトリチル基などのトリチル基を含む様々な保護基により保護されている。本発明で使用することができる別の保護基を網羅する列挙は、文献のPhilip J.Kocienskiによる「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition」又はPeter G.M.Wuts及びTheodora W.Greeneによる「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4th Edition」に見ることができる。どの保護基が使用されるかに関わらず、前記の好ましい実施形態のステップ(b)〜(d)は同様に進行し、違いは、分子内の他の基にそれほどの衝撃を与えずに保護基を効果的に除去するように、保護基を除去する間の条件の変更のみである。
下記の反応スキームに図示されているように、3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル(PBN)を用いて、7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン(3)を7位の所で誘導体化することにより、7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オール(A)を生成することができる。反応例では、これは約20℃から約100℃の温度で、ほぼ等モル量の1−(1,1−ジメチル−プロプ−2−イニル)−4−メチル−ピペラジン及び7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オンを用い、トリエチルアミンなどのアミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒(例えばジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド、最も好ましくはジメチルスルホキシド)及びパラジウム触媒(最も好ましくは塩化パラジウム触媒)を含む反応媒体中で行われる。
あるいは、次の反応に示すように、溶媒、好ましくはDMA、DMF、DMSO、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒を含む反応媒体中において、約20℃から約100℃以上の温度で、ほぼ等モル量の1−(1,1−ジメチル−プロプ−2−イニル)−4−メチル−ピペラジン及び7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オンを反応させることで、3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル(PBN)を用いて7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン(3)を7位の所で誘導体化することにより、7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オール(A)を生成することができる。
他の実施形態では、本発明は、化合物7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オール(A)
を提供し、これは前記のように、7−アルキニル−4−アミノキナゾリンを合成する際の中間体として有用である。
さらに他の実施形態では、本発明は、薗頭カップリング又は7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オンの7位の塩素をアセチレン部分で置換することに有利に働く他の反応作用によって、ほぼ等モル量の7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン及び式(IA)の化合物を約20℃から約100℃の温度で反応させることにより、式(IA)の部分を用いて7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン(3)
を7位の所で誘導体化するステップを含む方法を提供する。
さらに他の実施形態では、本発明は、7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オンの7位の塩素の置換に有利な反応条件で、7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン(3)及び1−(1,1−ジメチル−プロプ−2−イニル)−4−メチル−ピペラジン(PBN)を反応させることにより、7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オール(A)を合成する方法を提供する。例えば、7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン(3)及び1−(1,1−ジメチル−プロプ−2−イニル)−4−メチル−ピペラジン(PBN)を、トリエチルアミン又は他のアミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒(例えばジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド、最も好ましくはジメチルスルホキシド)及びパラジウム触媒(好ましくは塩化パラジウム触媒)を含む反応媒体中で、次の反応スキームに従い反応させる。
本発明のこれらの形態及び他の形態を、次の詳細な説明でさらに記載する。
他に示されていない限り、次の定義が適用される。
本明細書で使用される「化合物」の用語は、文脈内で他に示されていない限り、本明細書に開示されているいずれかの特定の化学化合物を指す。本発明の化合物には、本発明の化合物の全ての立体異性体(即ちシス及びトランス異性体)、互変異性体及び全ての光学異性体並びに文脈内における関連類似体(例えばR及びS鏡像異性体)、さらに、このような異性体のラセミ、ジアステレオ異性体及び他の混合物、さらに、化合物の全ての多形体及び塩が状況に応じて含まれる。
「保護基」の用語は、アミン基などの分子中の官能基をさらなる反応条件に対して不活性にし、分子の残りにそれほどの衝撃を及ぼさない様態で容易に除去することができる基を指している。「酸除去可能な保護基」は、酸性状態で除去される前記で定義された保護基である。
本明細書で使用される「アルキル」の用語には、他に示されていない限り、直鎖、分枝鎖若しくは環式部分又はそれらの組合せを有する、飽和及び一価C1からC7炭化水素基が含まれる。好ましくは、C1からC5アルキルである。
「アルケニル」は、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブテニル及びイソブテニルなどの、2から約7個の炭素原子及び少なくとも1個の二重結合を含む分枝鎖又は非分枝鎖炭化水素基を意味する。好ましくは、C1からC5アルケニルである。
「アルキニル」は、エチニル、n−プロピニル、イソプロピニル、n−ブチニル及びイソブチニルなどの、2から約7個の炭素原子及び少なくとも1個の三重結合を含む分枝鎖又は非分枝鎖炭化水素基を意味する。好ましくは、C1からC5アルキニルである。
「アルコキシ基」は、これらに限定されないが、エーテル結合を介して結合しているアルキル基が含まれる。即ち、「アルコキシ」基は、−O−アルキルとして表すことができる。ここで、アルキルは前述のとおり定義される。好ましくは、C1からC5アルコキシ基である。
「アルカノイル基」は、特にアセチル、プロピオニル及びブチリルなどのアルカンカルボン酸に由来するアシル基を意味する。
「4−C1〜C5アルキルピペラジン−1−イル」は、4位の所が前記で定義されたアルキルにより置換されているピペラジン−1−イル基を意味する。好ましくは、4−メチル−ピペラジン−1−イルである。
「ハロゲン化剤」は、ハロゲン原子を化合物に導入する薬剤であり、これらに限定されないが、これにはハロゲン化チオニル(好ましくは塩化チオニル)又はオキシ塩化リン、さらにハロゲン化リン(例えば三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン)及び塩酸が含まれる。
「還元剤」及び「塩基」には、これらに限定されないが、ヒドラジン、さらに水素ガス(通常、Pt又はPdなどの金属触媒を伴う)、フェニルヒドラジン、Sn/HCl、SnCl2/HCl、Zn/H2O、NaBH4/CuCl、NaBH4/TiCl4、Fe、Na2S、NaH、LiH及びKH、さらに本明細書に別に述べられている他の例が含まれる。
「ルイス酸」には、これらに限定されないが、FeCl3、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、五塩化ニオブ及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)が含まれる。
特に「強塩基」を含む「塩基」は、上述のとおりである。これらは通常、弱酸からプロトンを取り出して、反応に関係しうる強求核種を生じさせることにより、反応を促進する。
「N−保護」の用語は、「4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリン」などの化学名称で使用する場合、例えばキナゾリン4位の所に位置するその窒素原子置換基が、本明細書で定義された除去可能な、好ましくは酸除去可能な保護基により保護されていることを意味する。
「第2反応生成物を還元剤及びルイス酸と反応させる」とは、第2及び第3反応生成物中のアセチレン及びハロ芳香族官能基と相容性な反応条件で、第2反応生成物のニトロ基を還元させて、第3反応生成物を生成すること、即ち、芳香族ニトロ化合物を選択的に還元して芳香族アミンにするために有利に働く反応条件で、第2反応生成物を還元剤及びルイス酸(例えばFeCl3、BF3)又は適切な不均一系若しくは均一系触媒(例えばPd、Ni、Pt、Ru又はRhベースの触媒)と反応させることを伴う。好ましくは、ヒドラジンが還元剤であり、FeCl3がルイス酸である。分子中の他の官能基に影響を及ぼすことなく、芳香族ニトロ基を還元する他の多くの方法も、使用することが可能である。
「アシル化剤」には、アクリル酸又はより一般的にはカルボン酸と、塩化アクリロイル(ACC)、カルボジイミド試薬(例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド)、EDC、HOBt、HATU、BOP、pyBOPなどの活性化剤又は任意の他の知られている活性化剤との組合せに由来するアシル化剤が含まれる。あるいは、酸ハロゲン化物(特に酸塩化物)、チオエステル、無水物又はエステルなどのカルボン酸誘導体をアシル化剤として、第3級若しくは芳香族アミン(例えばジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及びルチジン)などの活性化剤の不在下又は存在下に(即ち、任意で組み合わせられて)使用することができる。
「パラジウム触媒」には、これらに限定されないが、特にPd(OAc)2、Pd(dba)2(パラジウムジベンジリデンアセトン)、PdCl2、(CH3CN)2PdCl2が含まれる。
「極性非プロトン性溶媒」には、これらに限定されないが、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド(DMSO)、好ましくはジメチルスルホキシドが含まれる。
「ほぼ等モル量」は、反応の状況において、本発明の様々な反応ステップにおける反応成分の量を記載するために使用されており、ここで反応成分の比は、ほぼ1対1である。状況においてこのような量は、約2:1から約1:2、約1.5:1から約1:1.5若しくは約1.25:1から約1:1.25又は約1:1で変動し得る。
本明細書で特定された化合物は、CS ChemDrawUltra 6.0(登録商標)構造=名称アルゴリズムを使用することにより、又は当業者に認められている規則(例えばCAS、IUPAC)により名称及び数が付けられ得る。あらゆる化合物の特定に関し、ここで明記された前記構造が優先する。
本発明を、次の実施例でさらに詳述するが、本発明はこれらに限定されない。
PBN(199.5g、1.2モル、1.2当量)(1−(1,1−ジメチル−プロプ−2−イニル)−4−メチル−ピペラジン)を酢酸イソプロピルに1Lの体積になるまで溶かす。化合物3(226g、1モル)(7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン)及びPdCl2(5.32g、0.03モル、3モル%)に続いて、Et3N(2.024g、20モル、20当量)及びジメチルスルホキシド(DMSO、156.3g、2モル)を溶液に加える。生じた溶液を85℃に6時間加熱し、次いで大気温度に冷却する。水(5L)を加え、混合物を攪拌して相に分離する。有機相を水(3L)で2回抽出し、混合した水相を酢酸イソプロピル(2L)で2回抽出する。活性炭(25g)を混合した有機相に加え、混合物を30分攪拌して濾過する。生じた溶液を回転蒸発により乾燥するまで濃縮し、残留物をメタノール/酢酸エチルで再結晶化させると、生成物A(249〜284g、収率70〜80%)(7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オール)が99%より高い純度で得られる。
PBN(199.5g、1.2モル、1.2当量)を酢酸イソプロピルに1Lの体積まで溶かす。化合物3(226g、1モル)、Pd(OAc)2(3.37g、0.015モル、1.5モル%)及びPPh3(7.87g、0.03モル、3モル%)に続いて、Et3N(2.024g、3モル、3当量)及びジメチルスルホキシド(DMSO、2L)を溶液に加える。生じた溶液を25℃で4時間攪拌し、次いで、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA、5%v/v)の水溶液に注ぐ。混合物を酢酸イソプロピル(2L)で2回抽出し、混合した有機相を水性TMEDAの別の部分と共に取り除く。有機相を分離し、活性炭(25g)を加える。その混合物を30分間攪拌して濾過し、生じた溶液を回転蒸発により乾燥するまで濃縮し、残留物をメタノール/酢酸エチルで再結晶化させると、生成物A(302〜320g、収率85〜90%)が99%より高い純度で得られる。
化合物A(355g、1モル)をトルエン(2L)に溶かす。塩化チオニル(SOCl2、595g、5モル、5当量)及びDMF(3.65g、0.05モル、0.05当量)を加え、混合物を4時間加熱して還流する。生じた溶液を0℃に冷却し、3−クロロ−4−フルオロアニリン(CFA、174.7g、1.2モル、1.2当量)を、2−メトキシエタノールの1M溶液として加える。生じた混合物を0℃で2時間攪拌し、次いで生成物Bを水(2L)で抽出し、炭(20g)で有機相を処理し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮することにより精製する。残留物をメタノール/酢酸エチルで再結晶化させると、生成物B(386〜410g、収率80〜85%)(4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリン)が99%より高い純度で得られる。
化合物A(355g、1モル)をトルエン(2L)に溶かす。塩化ホスホリル(POCl3、230g、1.5モル、1.5当量)及びジイソプロピルエチルアミン(258.5g、2モル、2当量)を加え、混合物を70℃にして8時間加熱する。生じた溶液を0℃に冷却し、3−クロロ−4−フルオロアニリン(CFA、174.7g、1.2モル、1.2当量)を、イソプロパノールの1M溶液として加える。生じた混合物を0℃で2時間攪拌し、次いで生成物Bを水(2L)で抽出し、炭(20g)で有機相を処理し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮することにより精製する。残留物をメタノール/酢酸エチルで再結晶化させると、生成物B(362〜381g、収率75〜79%)が99%より高い純度で得られる。
化合物B(482.2g、1モル)をメタノール(3L)に溶かす。ヒドラジン(80%、64.1g、2モル、2当量)、FeCl3(1.62g、0.01モル、1モル%)及び活性炭(40g)を加え、混合物を4時間加熱して還流する。混合物を大気温度に冷却し、ジクロロメタン(1L)を加え、混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮する。残留物を、メタノールで再スラリー化し、濾過により単離することで精製する。こうして、生成物C(394〜417g、収率87〜92%)(4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル])−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン)が、99%より高い純度で単離される。
化合物C(453g、1モル)をTHF(2L)に溶かし、溶液を0℃に冷却する。アクリル酸(93.7g、1.3モル、1.3当量)、塩化アクリロイル(108.6g、1.2モル、1.2当量)及びトリエチルアミン(253g、2.5モル、2.5当量)を加え、生じた溶液を0℃で6時間攪拌し、次いで大気温度にする。溶媒を除去し、イソプロパノール/水を用いて粉末にして、アセトニトリルで再スラリー化することにより、単離及び精製を実施する。こうして、化合物D(324〜350g、収率64〜69%)(4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル])−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリンが99%より高い純度で単離される。
化合物A(355g、1モル)をトルエン(2L)に溶かす。塩化チオニル(SOCl2、230g、1.5モル、1.5当量)及びジイソプロピルエチルアミン(258.5g、2モル、2当量)を加え、混合物を70℃にして8時間加熱する。生じた溶液を0℃に冷却し、Boc−3−クロロ−4−フルオロアニリン(Boc−CFA、174.7g、1.2モル、1.2当量)を、水酸化ナトリウムの1M溶液として加える。生じた混合物を0℃で2時間攪拌し、次いで生成物B1を水(2L)で抽出し、炭(20g)で有機相を処理し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮することにより精製する。残留物をメタノール/酢酸エチルで再結晶化させると、生成物B1(362〜381g、収率75〜79%)が99%より高い純度で得られる。
化合物B1(482.2g、1モル)をメタノール(3L)に溶かす。ヒドラジン(80%、64.1g、2モル、2当量)、FeCl3(1.62g、0.01モル、1モル%)及び活性炭(40g)を加え、混合物を4時間加熱して還流する。混合物を大気温度に冷却し、ジクロロメタン(1L)を加え、混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮する。残留物を、メタノールで再スラリー化し、濾過により単離することで精製する。こうして、生成物C1(394〜417g、収率87〜92%)(4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン)を99%より高い純度で単離する。
化合物C1(453g、1モル)をTHF(2L)に溶かし、溶液を0℃に冷却する。アクリル酸(93.7g、1.3モル、1.3当量)、塩化アクリロイル(108.6g、1.2モル、1.2当量)及びトリエチルアミン(253g、2.5モル、2.5当量)を加え、生じた溶液を0℃で6時間攪拌し、次いで大気温度にする。溶媒を除去し、イソプロパノール/水で粉末にし、アセトニトリルで再スラリー化することにより、単離及び精製を実施する。こうして、化合物D1(324〜350g、収率64〜69%)(4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル])−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリンを99%より高い純度で単離する。トルエンスルホン酸(TsOH)又はメタンスルホン酸などの有機酸をメタノール中で用い、酸不安定性保護基BOCをほぼ定量収率で除去すると、化合物D(実施例6参照)が得られる。
Claims (35)
- 式(I)
式中、R1は、
R3は、
R2は、
(a)極性非プロトン性溶媒、パラジウム触媒、及び任意でアミン脱酸剤を含む反応媒体中で、ほぼ等モル量の7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン及び式(IA)の化合物を反応させることにより、式(IA)
(b)ハロゲン化剤を含む反応媒体中で、ほぼ等モル量の前記第1反応生成物及び式(NH2)−R2の化合物を反応させて、誘導体化7−アルキニル−4−アミノキナゾリンを第2反応生成物として生成するステップと、
(c)前記第2反応生成物を、還元条件下で還元剤と反応させて、第3反応生成物を生成するステップと、
(d)前記第3反応生成物をほぼ等モル量のアシル化剤と反応させるステップとを含む方法。 - 等モル量の前記7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン及び前記式(IA)の化合物が薗頭カップリング反応することによって、前記式(IA)の部分を用いて7位の所で前記7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オンを誘導体化し、前記薗頭カップリング反応を、約20℃から約100℃の温度で、アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で行い、前記還元条件を、約2:1の還元剤:前記第2反応生成物のモル比で還元剤及びルイス酸を使用して行う請求項1に記載の方法。
- (a)前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
(b)前記還元剤を、ヒドラジン、水素ガス、フェニルヒドラジン、Sn/HCl、SnCl2/HCl、Zn/H2O、NaBH4/CuCl、NaBH4/TiCl4、Fe及びNa2Sからなる群から選択し、
(c)前記アシル化剤を、(i)カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに(ii)カルボン酸誘導体からなる群から選択し、
(d)前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド(DMSO)であり、
(e)前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項1又は2に記載の方法。 - (a)前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
(b)前記還元剤が、ヒドラジンであり、
(c)前記ルイス酸が、FeCl3であり、
(d)前記アシル化剤が、アクリル酸及び塩化アクリロイル(ACC)の組合せに由来する請求項3に記載の方法。 - 4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリンを合成する方法であって、
(a)ほぼ等モル量の7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オール及び3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミンを
(i)約0℃から約90℃の温度で、
(ii)ハロゲン化剤を含む反応媒体中で
反応させて、4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンを生成するステップと、
(b)前記4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンを還元剤と、
(i)約2:1の還元剤:4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンのモル比で、
(ii)約20℃から約90℃の温度で、
(iii)ルイス酸を含む反応媒体中で
反応させて、4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリンを生成するステップと、
(c)ほぼ等モル量の前記4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン及びアシル化剤を、約0℃から約40℃の温度で、アミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップとを含む方法。 - (a)前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
(b)前記還元剤を、ヒドラジン、水素ガス、フェニルヒドラジン、Sn/HCl、SnCl2/HCl、Zn/H2O、NaBH4/CuCl、NaBH4/TiCl4、Fe及びNa2Sからなる群から選択し、
(c)前記アシル化剤を、(i)カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに(ii)カルボン酸誘導体からなる群から選択し、
(d)前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項5に記載の方法。 - (a)前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
(b)前記還元剤が、ヒドラジンであり、
(c)前記ルイス酸が、FeCl3であり、
(d)前記アシル化剤は、アクリル酸及び塩化アクリロイル(ACC)の組合せから得られ、
(e)前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項5に記載の方法。 - 前記7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オールを、7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン及び1−(1,1−ジメチル−プロプ−2−イニル)−4−メチル−ピペラジンの薗頭カップリング反応により合成する請求項5に記載の方法。
- 前記薗頭カップリング反応を、アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で行う請求項8に記載の方法。
- 4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリンを合成する方法であって、
(a)ほぼ等モル量の7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン及び1−(1,1−ジメチル−プロプ−2−イニル)−4−メチル−ピペラジンを
(i)約10℃から約90℃の温度で、
(ii)アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で
反応させて、7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オールを生成するステップと、
(b)ほぼ等モル量の前記7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オール及び3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミンを
(i)約0℃から約90℃の温度で、
(ii)ハロゲン化剤を含む反応媒体中で
反応させて、4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンを生成するステップと、
(c)前記4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンを還元剤と、
(i)約2:1の還元剤:4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンのモル比で、
(ii)約20℃から約90℃の温度で、
(iii)ルイス酸を含む反応媒体中で
反応させて、4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリンを生成するステップと、
(d)ほぼ等モル量の前記4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン及びアシル化剤を、約0℃から約40℃の温度で、アミン脱酸剤を含み得る反応媒体中で反応させるステップとを含む方法。 - (a)前記極性非プロトン性溶媒を、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド(DMSO)からなる群から選択し、
(b)前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
(c)前記還元剤を、ヒドラジン、Zn/水、Zn/HCl、Zn/NaOH、Zn/NH3、Fe、Fe/HOAC、Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl、Na2S、Na2S2、Na2S2O4、(NH4)2S、NaBH4/CuCl、Al2Te3/H2、PhNHNH2(フェニルヒドラジン)、NaO2CH/KH2PO4、CO/H2O/Se/Et3N、Fe(CO)5、Fe3(CO)12/Al2O3、水素ガス及びNaBH4/TiCl4からなる群から選択し、
(d)前記アシル化剤を、(i)カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに(ii)カルボン酸誘導体からなる群から選択する請求項10に記載の方法。 - (a)前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)であり、
(b)前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
(c)前記還元剤が、ヒドラジンであり、
(d)前記ルイス酸が、FeCl3であり、
(e)前記アシル化剤が、アクリル酸及び塩化アクリロイル(ACC)の組合せに由来する請求項10に記載の方法。 - 式(IA)
式中、(i)R8及びR9はそれぞれ独立して、水素原子であるか、(ii)R8及びR9はそれぞれ独立して、C1〜C5アルコキシ基により置換され得るC1〜C5アルキル基であり、mは0〜3の整数であり、R11及びR12はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C5アルキル基であり、Yは、水素原子、ヒドロキシル基、C1〜C5アルコキシ基、C1〜C5アルカノイルオキシ基、4−(C1〜C5アルキル)ピペラジン−1−イル、ジ(C1〜C5アルキル)アミノ又は−N(R16)−(CO)u−(CR17R18)v−(CO)j−R19(ここで、R16は、水素原子、又はシアノ基若しくはC1〜C5アルコキシ基により置換され得るC1〜C5アルキル基であり、R17及びR18はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C5アルキル基であり、u及びjはそれぞれ0又は1であり、vは1〜5の整数であり、R19は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、C1〜C5アルコキシ基、モルホリノ基、4−(C1〜C5アルキル)ピペラジン−1−イル又はジ(C1〜C5アルキル)アミノである。)であり、ほぼ等モル量の7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン及び式(IA)の化合物を約20℃から約100℃の温度で、アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で反応させるステップを含む方法。 - 前記7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン及び前記式(IA)の化合物の薗頭カップリング反応により、前記式(IA)の部分を用いて7位の所で前記7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オンを誘導体化する請求項13に記載の方法。
- 前記薗頭カップリング反応を、トリエチルアミン、ジメチルスルホキシド及び塩化パラジウム触媒を含む反応媒体中で行う請求項14に記載の方法。
- 式
(a)アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中でほぼ等モル量の式(I)
(b)ほぼ等モル量の前記式(III)の化合物及び3−クロロ−4−フルオロアニリンを、ハロゲン化剤を含む反応媒体中で反応させて、式(IV)
(c)約2:1の還元剤:前記式(IV)の化合物のモル比で、ルイス酸を含み得る反応媒体中において前記式(IV)の化合物を還元剤と反応させて、式(V)
(d)ほぼ等モル量の前記式(V)の化合物及びアシル化剤を、アミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップとを含む方法。 - (a)前記極性非プロトン性溶媒を、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド(DMSO)からなる群から選択し、
(b)前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
(c)前記還元剤を、ヒドラジン、Zn/水、Zn/HCl、Zn/NaOH、Zn/NH3、Fe、Fe/HOAC、Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl、Na2S、Na2S2、Na2S2O4、(NH4)2S、NaBH4/CuCl、Al2Te3/H2、PhNHNH2(フェニルヒドラジン)、NaO2CH/KH2PO4、CO/H2O/Se/Et3N、Fe(CO)5、Fe3(CO)12/Al2O3、水素ガス、NaH、KH、LiH及びNaBH4/TiCl4からなる群から選択し、
(d)前記アシル化剤を、(i)カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに(ii)カルボン酸誘導体からなる群から選択し、
(e)前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項16に記載の方法。 - (a)前記極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド(DMSO)であり、
(b)前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
(c)前記還元剤が、ヒドラジンであり、
(d)前記ルイス酸が、FeCl3であり、
(e)前記アシル化剤が、アクリル酸及び塩化アクリロイル(ACC)の組合せに由来する請求項16に記載の方法。 - (a)前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
(b)前記還元剤を、ヒドラジン、Zn/水、Zn/HCl、Zn/NaOH、Zn/NH3、Fe、Fe/HOAC、Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl、Na2S、Na2S2、Na2S2O4、(NH4)2S、NaBH4/CuCl、Al2Te3/H2、PhNHNH2(フェニルヒドラジン)、NaO2CH/KH2PO4、CO/H2O/Se/Et3N、Fe(CO)5、Fe3(CO)12/Al2O3、水素ガス、NaH、KH、LiH及びNaBH4/TiCl4からなる群から選択し、
(c)前記アシル化剤を、(i)カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに(ii)カルボン酸誘導体からなる群から選択し、
(d)前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項19に記載の方法。 - (a)前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
(b)前記還元剤が、ヒドラジンであり、
(c)前記ルイス酸が、FeCl3であり、
(d)前記アシル化剤が、アクリル酸及び塩化アクリロイル(ACC)の組合せに由来する請求項19に記載の方法。 - 4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリンを合成する方法であって、
(a)ほぼ等モル量の7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オール及びN−保護−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミンを、
(i)約0℃から約90℃の温度で、
(ii)ハロゲン化剤及び塩基を含む反応媒体中で
反応させて、4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンを生成するステップと、
(b)前記4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンを還元剤と
(i)約2:1の還元剤:4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンのモル比で、
(ii)約20℃から約90℃の温度で、ルイス酸を含み得る反応媒体中において
反応させて、4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリンを生成するステップと、
(c)ほぼ等モル量の前記4−[N−保護−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン及びアシル化剤を、約0℃から約40℃の温度で、アミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップとを含む方法。 - (a)前記N−保護−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミンが、N−Boc−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミンであり、
(b)前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
(c)前記還元剤を、ヒドラジン、Zn/水、Zn/HCl、Zn/NaOH、Zn/NH3、Fe、Fe/HOAC、Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl、Na2S、Na2S2、Na2S2O4、(NH4)2S、NaBH4/CuCl、Al2Te3/H2、PhNHNH2(フェニルヒドラジン)、NaO2CH/KH2PO4、CO/H2O/Se/Et3N、Fe(CO)5、Fe3(CO)12/Al2O3、水素ガス及びNaBH4/TiCl4、NaH、LiH及びKHからなる群から選択し、
(d)前記アシル化剤を、(i)カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに(ii)カルボン酸誘導体からなる群から選択し、
(e)前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項24に記載の方法。 - (a)前記N−保護−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミンが、N−Boc−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミンであり、
(b)前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
(c)前記還元剤が、ヒドラジンであり、
(d)前記ルイス酸が、FeCl3であり、
(e)前記アシル化剤が、アクリル酸及び塩化アクリロイル(ACC)の組合せに由来し、
(f)前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項24に記載の方法。 - 前記7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オールを、7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン及び1−(1,1−ジメチル−プロプ−2−イニル)−4−メチル−ピペラジンの薗頭カップリング反応により合成する請求項24に記載の方法。
- 前記薗頭カップリング反応を、アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で行う請求項27に記載の方法。
- 4−[N−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[N−メチルアクリルアミド]キナゾリンを合成する方法であって、
(a)ほぼ等モル量の7−クロロ−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン及び1−(1,1−ジメチル−プロプ−2−イニル)−4−メチル−ピペラジンを
(i)約10℃から約90℃の温度で、
(ii)アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で
反応させて、7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オールを生成するステップと、
(b)ほぼ等モル量の前記7−[3−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−6−ニトロ−キナゾリン−4−オール及びBoc−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミンを、
(i)約0℃から約90℃の温度で、
(ii)ハロゲン化剤を含む反応媒体中で
反応させて、4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンを生成するステップと、
(c)前記4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル]]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンを還元剤と、
(i)約2:1の還元剤:4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[ニトロ]キナゾリンのモル比で、
(ii)約20℃から約90℃の温度で、
(iii)ルイス酸を含み得る反応媒体中で
反応させて、4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリンを生成するステップと、
(d)ほぼ等モル量の前記4−[N−Boc−3−クロロ−4−フルオロフェニル)]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−[アミノ]キナゾリン及びアシル化剤を、約0℃から約40℃の温度で、アミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップとを含む方法。 - 式
(a)アミン脱酸剤、極性非プロトン性溶媒及びパラジウム触媒を含む反応媒体中で、ほぼ等モル量の式(I)
(b)ほぼ等モル量の前記式(III)の化合物及びBoc−3−クロロ−4−フルオロアニリンを、ハロゲン化剤を含む反応媒体中で反応させて、式(IV)
(c)約2:1のヒドラジン:前記式(IV)の化合物のモル比で、ルイス酸を含む反応媒体中において前記式(IV)の化合物を還元剤と反応させて、式(V)
(d)ほぼ等モル量の前記式(V)の化合物及びアシル化剤を、アミン脱酸剤を含む反応媒体中で反応させるステップとを含む方法。 - (a)前記極性非プロトン性溶媒を、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル及びジメチルスルホキシド(DMSO)からなる群から選択し、
(b)前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
(c)前記還元剤を、ヒドラジン、Zn/水、Zn/HCl、Zn/NaOH、Zn/NH3、Fe、Fe/HOAC、Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl、Na2S、Na2S2、Na2S2O4、(NH4)2S、NaBH4/CuCl、Al2Te3/H2、PhNHNH2(フェニルヒドラジン)、NaO2CH/KH2PO4、CO/H2O/Se/Et3N、Fe(CO)5、Fe3(CO)12/Al2O3、水素ガス、NaH、KH、LiH及びNaBH4/TiCl4からなる群から選択し、
(d)前記アシル化剤を、(i)カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに(ii)カルボン酸誘導体からなる群から選択し、
(e)前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項30に記載の方法。 - (a)前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)であり、
(b)前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
(c)前記還元剤が、ヒドラジンであり、
(d)前記ルイス酸が、FeCl3であり、
(e)前記アシル化剤が、アクリル酸及び塩化アクリロイル(ACC)の組合せに由来し、
(f)前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項31に記載の方法。 - (a)前記ハロゲン化剤を、ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン及びハロゲン化リンからなる群から選択し、
(b)前記還元剤を、ヒドラジン、Zn/水、Zn/HCl、Zn/NaOH、Zn/NH3、Fe、Fe/HOAC、Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl、Na2S、Na2S2、Na2S2O4、(NH4)2S、NaBH4/CuCl、Al2Te3/H2、PhNHNH2(フェニルヒドラジン)、NaO2CH/KH2PO4、CO/H2O/Se/Et3N、Fe(CO)5、Fe3(CO)12/Al2O3、水素ガス、NaH、KH、LiH及びNaBH4/TiCl4からなる群から選択し、
(c)前記アシル化剤を、(i)カルボン酸及び活性化剤の組合せに由来するアシル化剤並びに(ii)カルボン酸誘導体からなる群から選択し、
(d)前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項33に記載の方法。 - (a)前記ハロゲン化剤が、塩化チオニルであり、
(b)前記還元剤が、ヒドラジンであり、
(c)前記ルイス酸が、FeCl3であり、
(d)前記アシル化剤が、アクリル酸及び塩化アクリロイル(ACC)の組合せに由来し、
(e)前記アミン脱酸剤が、トリエチルアミンである請求項33に記載の方法。
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