TWI309647B - - Google Patents

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TWI309647B
TWI309647B TW091102988A TW91102988A TWI309647B TW I309647 B TWI309647 B TW I309647B TW 091102988 A TW091102988 A TW 091102988A TW 91102988 A TW91102988 A TW 91102988A TW I309647 B TWI309647 B TW I309647B
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hydrogen atom
alkyl
alkoxy
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TW091102988A
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Kawahara Eiji
Takeshi Suzuki
Abe Daisuke
Nakajou Masahiro
Naoko Ueda
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

A7 1309647 B7 — " ..— 五、發明說明（1 ) [技術領域] 本發明係有關新穎之喹唑啉衍生物。更詳言之，本發 明係有關對路胺酸特異性蛋白激酶（下文稱為酪胺酸激酶） 具有抑制活性之嗤°坐琳衍生物。 又，本發明係有關含該喹唾啉衍生物及藥學上容許之 載體而成之醫藥組成物、含該喹唾琳衍生物之路胺酸激酶 抑制劑以及抗癌劑、對起因於動脈硬化之疾病及乾癖等因 絡胺酸激酶活性亢進引起之疾病之治療及/或預防劑。 [技術背景] 癌症之化學療法大多使用抑制DNA合成之藥劑或直 接抑制細胞分裂之藥劑。此等藥劑具有細胞毒性，雖然有 時亦對急速分裂之癌細胞有效，但大多數情況下，由於其 細胞毒性並不只限於癌細胞’對正常細胞亦呈現強烈之毒 性，結果使目前使用此類藥劑之化學療法產生副作用之問 題》除上述機制作用以外之其他研究，已知有提高對癌細 胞增殖抑制選擇性之方法。 酪胺酸激酶為將蛋白質中之酪胺酸殘基磷酸化之酵 素，亦確知在細胞分化•增殖及細胞内信息傳達系中扮演 重要且中樞之機能。同時若酪胺酸激酶活性之控制發生差 錯’則導致細胞分化•增殖及細胞内信息傳達機構之異 常，咸認係與多數疾病之發病有直接關聯。例如，發現除 了動脈硬化[八111丄？1^81〇1_,1991，260(4-第1部分）， C721-C730 ; Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993， 192(3)，1319-1326 等]、乾癬[J.Invest. Deruatol.，l990’95， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 --------訂··--------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 2 1309647 A7 B7 五、發明說明（2 ) 75-95]之外，在腫瘤細胞亦檢測出酷·胺酸激酶活性較正常 細胞更為活躍[Cell ’ 1987 ’ 50，823.]。已知其中以hER2(下 文亦稱為ErbB2或Neu)、EGF受體等增殖因子受體酪胺 酸激酶（下文亦稱為受體路胺酸激酶）與癌之形成有莫大關 係’亦發現於人類癌中受體酪胺酸激酶之活性甚為宄進 [Cancer Res., 1991，51，4430-4435;Cancer Res·,1992,52， 3636-3641 > Cancer Chemother. Pharmacol., 1993 * 32 » 1-19 等]。此外，此等受體酪胺酸激酶在腦、肺、胃、腸、膜 臟、頭頸部、食道、膀胱、腎、前列腺、印巢、乳房、子 宮、甲狀腺等多數踵瘤中均呈現過度表現 [Med.Bull·,1991，47 ’ 87 ; Expert. Opin. Invest.Drugs， 1994 ’ 3(6) ’ 577-5 95 ;日本特開平 5-208911]。或與癌 轉移關係甚深之血管新生中EGF受體亦顯示相關性 [J.Biol.Chem·,1995，912，895-898; Cancer Res.,1995，55， 3 772-3 776]。因此抑制酪胺酸激酶之藥劑不僅可作為上述 疾病之預防及治療劑，而且具有新的作用機制，咸認可作 為適用於多種癌症且副作用少之抗癌劑。迄今對酪胺酸激 酶抑制劑有種種研究’雖揭示於特開平6-73025號公報、 特開平5-208911號公報、曰本專利第2994165號公報、 特表平12-508657號公報或者Diane H. Boschelli最近之 論文[Drugs of the Future，1999， 24(5) » 515-537 ； ] ♦ 但至今未曾實用化。 EGF受體' HER2、ErbB3及ErbB4四種受體均屬於 ErbB族，可發現到此等受體共同形成雜複合體，於細胞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 訂---------線， 1309647
五、發明說明（3 内相互作用而傳達信息[j Clin. Oncol. 2001 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 32s-40s] 〇例如，已知EGF受體與HER2之共同表現係較 僅EGF受體單獨時會更加快癌化速度[ceu丨987 55 292]。因此有報告指出於乳癌、口腔癌、肺癌等癌病若有 EGF受體與HER2之共同表現則有癒後不良的情況[CHn Cancer Res· 1999 5, 4164-4174]。亦有報告指出於乳癌之 情況，EGF受體與HER2之共同表現與内分泌療法阻抗性 有關[J. Steroid Biochem. 1989 34，。 本發明之目的係尋見能抑制EGF受體酪胺酸激酶之 藥劑，以及抑制EGF受體酪胺酸激酶及HER2酪胺酸激 酶二者之藥劑。EGF受體及HER2之雙重抑制劑與僅單獨 作用於單一激酶之藥劑相較不僅有適用疾病範圍更廣之優 點，而且由於雙重抑制之相乘作用尚有可獲得更強治療效 果之優點。 本發明化合物具有持績之酵素抑制作用，與以往報告 中指出之可逆性抑制劑相較可獲得更優越之治療效果。 [發明之揭示] 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 本發明人等為解決上述問題銳意進行研究，結果發現 特定構造之喹唑啉衍生物具有強力之酪胺酸激酶抑制活性 與癌細胞增殖抑制作用，於焉完成本發明。 亦即本發明主要係有關： (1)下列通式（I)所示之唼唑啉衍生物或其藥學上容許之 鹽、此等之水合物或溶劑合物、此等之光學活性體或消旋 體或此等之非對映立體異構物混合物 ϊ紙張尺度適时關家標準（CNS)A4規格⑵G x 297公爱） 3 313405
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 1309647 五、發明說明（4 [式t :不〇至3之整數，r1示氫原子鹵原子羥基、 虱基、硝基、Cl_C5烷基、CVC5烷氧基、-S(0)fR13(式中， f不0至2之整數，R13示Ci-q烷基）、_NRi4R”（式中，R“ 及Κ各自獨立表示氫原子、C^C5烷基、（^-(^烷醮基戈 CVC5烧續酿基）、c2_C5烯基或c2_c5炔基， R2、r3之任—者係表示 R S02NH-(式申，R27表示可經嗎啉基取代之Ci_C5 院基）、（R S〇2)2N-(式中，R28表示可經嗎啉基取代之Ci_ c5 烧基）、CVC5 燒氧基、MeC〇CH2C〇_、MeSCH2CH2CO-、 NCCH2CO-、 ^ v^° (式中’ X表示_c(0)-或s〇2-，R4、R5及R6各自獨立表示 氫原子、鹵原子、或可經鹵原子、嗎啉基、4_Ci_C5烷基 六氫吡畊-1-基或二（Ci_c5烷基）胺基取代之Ci_c5烷基）， 或者 R7- 《 HN—· (式中’ R7表示可經鹵原子、嗎啉基、4_Ci_c5烷基六氫吡 啡-1-基或二（cvc5烷基）胺基取代之Ci_c烷基）， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 I n J— I iav ϋ I ϋ— 一-»J ϋ ^請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
1309647 B7 五、發明說明（5 ) R、R3之另一者係表示
{式中’ R8、R9各自獨立表示幻氫原子、b)可經羥基或c · 1 ^ 烧氧基取代之CVC5烷基，C)R8與R9共同表示〇0,或d)R8 與R9共同形成環、亦可表示介入_〇_、_s-、-NR10-(式中 R10表示氫原子或CVC5烷基）之c3-C8環烷撐，m表示〇 至3之整數’R"及各自獨立表示氫原子或烷基， Y表示氫原子、羥基、（^-(^烷氧基、CVC5烷酿氧基、-l^RMHCOLjCRWR’wcOh-R、式中，R16 表示 a)氣原 子、或b)可經氱基或Ci_C5烷氧基取代之Cl-C5烷基，Rl7、 R18各自獨立表示氫原子或CrC5烧基，u及j表示〇或j， v表示1至5之整數，R>9表示氫原子、羥基、氰基、胺 基、C^C：5烷氧基、嗎啉基、4_Ci_C5烷基六氫吡明基 或二（Cr(：5烷基）胺基。但是，u及j同時表示0時，^表 示2至5之整數}，
{式中’p及q各自獨立表示2或3之整數，Z表示 s(〇)g-(式中’g表示0至2之整數）、羰基或-NR20-(式中 R20表示a)氫原子、l^CVCs烷磺醯基、（〇(：1-(：5烷醯基、 d)C「C5烧氧幾基、或e)可經氰基、幾基或q-C5燒氣爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 I n ef n I n n ϋ n i I f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 1309647 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 印 製 五、發明說明（6 取代之Ci-C〗烧基）}，或者 (CHi)r ·-»/ \~(CH2)k~W (CHa)t {式中’r及t各自獨立表示1至3之 w表示氫原子、羥基、Ci_C5烷氧基、Ci_C5烷醢氧基、 羧基、氰基、二（C^-C：5烷基）胺基、嗎啉基、吡咯啶·丨_基、 六氫吡啶-1-基、4-CrC5烷基六氫吡畊基或 C0NRnRn(式中，R21、R22各自獨立表示氫原子或 烷基）}]。 5 (2)下列通式（I)所示之上述（1)項記載之喹唑啉衍生物或其 藥學上容許之鹽、此等之水合物或溶劑合物、此等之光學 活性體或消旋體或此等之非對映立體異構物混合物： Μ ⑴ [式中，η示i或2之整數，…示豳原子、氰基、烷 基、〇^-〇:5烷氧基、·8(0)γΚ13(式中，^示〇至2之整數5， R13示CrC5烷基）、_NRi4Rl5(式中，Rl4及r15各自獨立表 示氫原子、cvc5燒基、Ci_C5燒睡基或CiC5燒項斑基） 或c2-c5炔基， R2、R3之任一者表示 R S02NH_(式中，R”表示可經嗎琳基取代之q q 丨烷基）、（R28S〇2)2N-(式中，RM表示可經嗎啉基取代之Cl· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公爱丁--~~ --- 整數，k表示〇或 ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 91 ΐ 6 313405 1309647 Α7 Β7 五、發明說明（7 ) c5 烧基）、CVCs 烷氧基、MeCOCH2CO-、MeSCH2CH2CO-、 NCCH,CO- (式中，X表示-c(0)-或S02-，R4、R5及R6各自獨立表示 氫原子、鹵原子、或可經鹵原子、嗎啉基、烷基 六氫吡畊-1·基或二（Ci-C5烷基）胺基取代之Ci_c5烷基）， 或者 R7- (式中’ R7表示Cl-C5烷基）， R2、R3之另一者表示
或
{式中’ R8、R9各自獨立表示a)氫原子 氧基取代之CrC5烷基’m表示〇至3之整數，R11及r 各自獨立表示氫原子或Ci_C5烷基，γ表示氫.原子、羥基、 (VQ 烷氧基、Ci_C5 烷醢氧基、_n(r16hc〇)u_(cr17r18)v· (C〇)rR19(式中，R!6表示氫原子、或可經氰基或 氧基取代之CrC5烷基，各自獨立表示氫原子或 CrC5烧基’ ！！及』表示〇或ι，ν表示1至$之整數，尺 表示II原子、趣基、氛基、胺基、CrCs烧氧基、嗎啉基 19 --------------------訂----------線 —^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q χ 297 ^ •τ ι Η 7 313405 1309647 A7 B7 五、發明說明（8 ) 4-CrC5烧基六氣[I比哄基或二（CiC5烷基）胺基而u及 j同時表示〇時，v表示2至5之整數}， (c4)q {式中，p及q各自獨立表示2或3之整數，z表示_〇·、 羰基或-NR -(式中，R2〇表示氫原子、C1_C5烷磺醯基、 烷醯基、C^-C：5烷氧羰基、或可經氰基或CrQ烷氧基取 代之CVC5炫*基）}，或者 {請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 {式中’！及t各自獨立表示1至3之整數，k表示ο或i W表示氫原子、羥基、（^-(：5烷氧基、Cl-C5烷醢氧基、 羧基、氰基、二（CVC5烧基）胺基、嗎啉基、或c〇NR21R22(： 中，R21、R22各自獨立表示氫原子或C _C5烷基）}]。 (3)下列通式⑴所示之上述（1)或（2)項記載之喹峻啉衍生逢 或其藥學上容許之鹽、此等之水合物或溶劑合物 '此等： 光學活性體或消旋體或此等之非對映立體異構物混合物： ⑴ [式中’η示0至3之整數，R1示氫原子、鹵原子、經基 氰基、硝基、〇VC5燒基、C「C5烷氧基、_s(0)fR13(式中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 •線 1^----------------------- A7 各自獨立表示 1309647 五、發明說明（9 , f不0至2之整數，Ri3* Ci_C5烷基）、_nr14r〗5(式中，r14 及R15各自獨立表示氫原子、.Ci_C5烷基、CrQ烷酿基、 <^-(：5烷磺醯基）、c2_c5烯基或C2_C5炔基， R2表示： 一成 vS。 (式中，X 表示-C(〇)_ 或 S〇2_，R4、r5 及 R< 氫原子、齒原子、或可經鹵原子、嗎啉基、4_c广q烷基 /、氫吡畊-1-基或二（Ci_C5烷基）胺基取代之Ci_C5烷基）， 或者 R7-~r HN—· (式中’ R7表示可經齒原子、嗎啉基、4Ά烧基六氯哦 畊_1_基或二（C〖-C5烷基）胺基取代之Cl-c5烷基）， R3表示
R各自獨立表示氫原子、可經經基或c _c 烧氧基取代之Cl_C5烧基、或R、R9共同表示㈣，; R中與二：同？成環、亦可表示介入-一一(式 一 Λ 不虱原子或Cl-C5烷基）之C3_C8環烷撐，m表 丨不’ R11及R12各自獨立表示氣原子或Ά 本紙張尺度適种ϋϋ^^·Α4規格⑽χ 297公餐） · 313405 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 A7 (CH2)q 1309647 五、發明說明（10 ) 烷基， Y表示氫原子、經基、C p N(R16^> (CO) (CR^R1^ 1 5 烷氧基、C1-C5 烷醯氧基、 -N(R )-(CO)u.(CR R MCC)rRl9(^t ,R16^^ 或可經氰基或CVQ氧基取代之W ’R17氣^子 各自獨立表示氮原子或cvc5貌基，表示 表示1至5之整數，RB表 ' v 衣不氣原子、羥基、氰基、 cvc5烷氧基、嗎啉基、4_c r > 妝泰 H 烷基六氫吡畊_丨_基 (cvq烷基）胺基}， 戌― ·Λ> {式中’ P及q各自獨立表示2或3之整數，z表示_〇·、 s(〇V(式中，g表示〇至2之整數）、叛基或捕2。_ · R2〇表示氣原+、或可經氱基或以5烧氧基取代之’ 烷基）} ’或者 1 {式中及1各自獨立表示1或3之整數，k表示 w表示氫原子、羥基、Ci_C5烷氧基、Ci_c5烷醯氧基、 羧基氰基、二（Ci-C：5烷基）胺基、嗎啉基、吡咯啶·〗_基 六氫吡啶-K基、4_Ci_C5烷基六氫吡啡基或 CONR R 2(式中’ R21、r22各自獨立表示氫原子或 烷基)}]。 ; 1 本纸張規格⑽χ 297公髮 313405 ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309647 五、發明說明（11 ) (4)下列通式（la)所示之上述（1)至（3)項中任一項記載之化 合物或其藥學上容許之鹽、此等之水合物或溶劑合物、此 等之光學活性體或消旋體或此等之非對映立體異構物混合 物： ΗΝ· Όι?(^Λ^ν (5) 上述（4)項記載之化合物，其藥學上容許之鹽為對甲笨 績酸鹽。 (6) 下列通式（la)所示化合物： 之對-甲苯磺酸鹽之結晶。 ⑺上述（6)項記載之結晶，其粉末\射線㈣圖形係^ 下列所示特徵性吸收波峰（20)中之任_去_ 、 三者、任四者、任五者、任六者，或全部波峰者任 特徵性吸收波峰（20，± 〇·2。） 3.3。、6·6。、7.5。、9.4。、13.9。、17.4。、191 W上述（4)項記載之化合物，其水合物為ι/2水合。 (9)下列通式（ia)所示化合物： ° ---------------------訂---------線-41^- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
11 313405 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 1309647 A7 -一 _ B7 五、發明說明（12 ) 之1/2水合物之結晶。 (10) 上述（9)項記載之結晶，其粉末X射線繞射圖形係具 有下列所不特徵性吸收波峰（2Θ)中之任一者、任二者、 任三者、任四者、任五者、任六者’或全部波峰者： 特徵性吸收波峰（2Θ，± 0.2° ) 7.Γ、10.6°、11.9。、12_2。、13.8°、17.3。、18.4。。 (11) 由含有上述（1)至（10)項中任一項記載之化合物及藥學 上容許之載體組成之醫藥組成物。 (12) 以上述（1)至（1〇)項中任一項記載之化合物作為有效成 分之路·胺酸特.異性蛋白激酶抑制劑。 (13) 上述（12)項記載之抑制劑，其中之酪胺酸特異性蛋白 激酶係EGF受體酪胺酸特異性蛋白激酶者。 (14) 上述（12)或（13)項記載之抑制劑，其中之絡胺酸特異 性蛋白激酶係EGF受想路胺酸特異性蛋白激酶以及HER2 酪胺酸特異性蛋白激酶者。 (15) 以上述（1)至（1〇)項中任一項記載之化合物作為有效成 分’對因酪胺酸特異性蛋白激酶活性亢進導致之疾病之治 療及/或預防劑。 (16) 上述（15)項記載之治療及/或預防劑，係用於作為抗癌 劑以及治療及/或預防動脈硬化導致之疾病及乾癖。 又，下文中簡稱此等為「酪胺睃激酶抑制劑」。 [圖式之簡單說明] 第1圖係示化合物la · 1/2H20 A型結晶體之xrd 圖形。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 313405 ---------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁)
五、發明說明（13 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 13 1309647 第2圖係示化合物ia· 2TsOH A型結晶體之XRd 圖形。 以下，詳細說明本發明。 本發明之化合物係上述通式（I)所示之喹峻啉衍生 物。 上述通式（I)之各取代基中所定義之鹵原子可例舉如 氟原子、氣原子、溴原子、块原子’ CrCs烧基可例舉如 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、正戍基、新戊基等，C丨_C5烷氧基可例舉 如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異 丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基新戊氧基 等’ C2_CS烯基可例舉如乙烯基、i•丙烯基、2•丙烯基、卜 丁烯基、2-甲基丙烯-1-基、2_丁烯基、戊烯基、2戊烯 基等，CrC5炔基可例舉如乙炔基、κ丙炔基、卜丁炔基、 1-戊炔基等，C^C5烷醢基可例舉如甲酿基、乙醯基、丙 醯基、丁醯基、異戊醯基、戊醯基等。 本發明之喹唑啉衍生物’可依據週知方法以適當之酸 或鹼轉換成為鹽。 鹽可例舉如鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、鱗酸鹽等無機 酸鹽，或甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、富 馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、苯 二甲酸鹽、甲績酸鹽、對甲苯料鹽、㈣乙磺酸鹽、 葡糖搭酸鹽、葡糖酸鹽等有機酸鹽。或納鹽、卸鹽等與驗 金属所成之鹽，鎮盥、勞鹽等與驗土金屬所成之鹽，或者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） 313405 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7 1309647 ______B7_ 五、發明說明（14 ) 錄鹽、藥學上容許之有機胺（四甲錢、三乙胺、苯甲胺、 苯乙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、參（羥乙胺）、離胺酸、精 胺酸等）所成之鹽。 本發明之喹唾啉衍生物可成為各種立體構造。例如以 不對稱碳原子為主要考量時’其絕對組態可為〇體、（R) 體之任一者’又亦可為消旋體。純粹型態之光學活性體或 非對映立體異構體，此等異構體之任意混合物，又，消旋 體等任一者均包括於本發明之範圍内。 又，通式（I)所示之嗤唑啉衍生物，可以例如水合物 般之溶劑合物及非溶劑合物之形式存在，本發明係包括具 有抗癌活性之所有此種溶劑合物形式。 以下’表1至9係示本發明化合物之較佳具體例。表 中。Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n n t^i n n ^OJ· I ϋ ϋ I ϋ n n I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 313405 1309647 A7 _ B7 五、發明說明（15 )
1 表 /二一ίί^.4 γ1!
-------------Φ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 U。？
U ¥·/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 313405 1309647 A7 _ B7 五、發明說明（10 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 313405 1309647 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I n n I I n n n n .1· n n · n I n K n 1 n 一OJI I n ! n n il- n I (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 313405 1309647 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 313405 A7 B7 1309647 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19 313405 1309647 A7 _ B7 五、發明說明（20 ) 6 表
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R2 ff R2 K 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i o K 4¾¾¾¾¾¾¾^0、 id
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t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 313405
I 509647 A7 B7 五、發明說明（21 ) Λ
R2 R2 表7 R2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
----------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 21 313405 1309647 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22 313405 1309647 A7 B7 五、發明說明（23 )
表9
Ar
Af 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I I ----— III----------^ ·11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 23 313405 1309647 A7 r— ____ B7 五、發明說明（24 ) 有醯胺鍵之化合物’例如可依據如下述之途徑製造（流程圖1)。
(I) (流程圓1) [式中，R 表示
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (式中，各符號係與上述者同義）’或rh係鍵結於 環之6-位或7-位之任一位置，而_NH2及-N02係鍵結於餘 留之另一位置’其他符號係與上述者同義 欲製造化合物（I) ’係使化合物（Γ)例如於四氫咲脅（下 文稱為THF)、乙醚等鲢系溶劑，甲苯、庚烷等烴系溶劑， 二甲基曱醯胺（下文稱為DMF)、二甲基亞碉（下文稱為 DMSO)、乙腈等非質子性極性溶劑中，甲醇、第三丁醇、 水等質子性極性溶劑或此等之混合溶劑中，於〇至1〇倍 量之三乙胺、二乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲胺）tI比咬（下文 稱為DMAP)等含氮驗或破酸鈉、碳酸氫鉀等無機驗之存 在或不存在下，與對應之績酸氣、續酸軒、酿基氣或酸肝 於-20°C至+200°C下反應5分鐘至48小時之方法，或與對 應之磺酸或羧酸，例如於二環己基碳化二亞胺等唉化_亞 胺類’羰基二咪唑、二苯基磷醯疊氮化物等活化劑之存在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 喹唑啉 313405 --------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 24
五、發明說明（25 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 1309647 下藉由縮合反應即可製得。又，使2-鹵乙基磺醯齒與化 合物（Γ) ’於過量三乙胺等鹼之存在下’或藉由鹼處理即 可製造乙烯磺醯胺體，或使化合物（I，）與雙嗣於甲苯、乙 腈等溶劑中反應即可製造乙酸乙酸胺體。 欲製造化合物（Γ)，係使對應之硝基化合物於 THF、乙醚等醚系溶劑，甲苯、庚烷等烴系溶劑，、 乙腈等非質子性極性溶劑中’甲醇、乙醇、水等質子性極 性溶劑或此等之混合溶劑中’於0 1至i 〇倍量之鹽酸、 硫酸等無機酸’乙酸等有機酸之存在或不存在下，以1至 50倍量之還原鐵、鋅粉或氣化錫等於下反 應5分鐘至48小時即可製得，或於〇」至1〇倍量FeCl3 等鐵鹽存在下，與肼反應5分鐘至48小時之方法，或例 如以 LiAlH4、NaBH4、NaAlH2(〇CH2CH2OMe)2 等金屬絡 合物、NaH等金屬氫化物還原之方法即可製得。 上述通式（Γ)、（I")及（I)之化合物，亦可依據如下述 之方法製造。 (流程圖2) (r) (B) (b* )
{式中，p|表示胺基、硝基、烷氧基或磺醮胺基、丙烯醯 胺基等酿胺基’ Q表不_原子、三氟甲烷磺醯基（〇Tf)等 脫離基’ P'及Q係鍵結於喹唑啉環之6_位 位上；M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）— 313405 ---------------------^--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1309647 五、發明說明（26 ) 表示氫原子、Li、MgBr、SnR3、B(OR)2; M'表示 Li、MgBr、 SnR3、A1R2、B(OR)2、ZrCp2Cl(式中，R表示氫原子或低 級烷基，Cp表示環戊二烯基）等金屬原子（團）或ΒΓ、；[等 鹵原子；其餘係與前述定義相同}。 化合物（Γ)、（I")或（I)之製造，係使化合物（11，）與化合 物（III)或化合物（ΙΙΓ)於例如THF、乙醚等醚系溶劑，甲 苯等烴系溶劑，DMF、二甲基亞楓、乙腈等非質子性極 性溶劑中，於甲醇、第三丁醇、水等質子性極性溶劑或此 等之混合溶劑中，於0至10倍量之三乙胺、二乙胺、吼 啶等含氮鹼或碳酸鈉、碳酸氫鉀、氟化铯等無機驗，〇 〇〇1 至 0.5 倍量 Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2 等鈀錯體， 0.001至0.5倍量Cul等銅化合物之存在或不存在下，於+2〇 。(：至+200°C下反應5分鐘至48小時即可製得。此時，亦 可使用將化合物於THF、乙鍵等喊系溶劑，苯、 甲苯等烴系溶劑中，例如與丁基鋰等烷基鋰，演化乙基鎮 等格利雅反應劑作用而調製之乙炔化物、
MgX(X表示鹵原子）]，此外，亦可使用將此與氣化三烧 基錫化合物、氣化鋅或三烧氧基领化合物作用而調製之 (III)[M=SnR3、ZnCl、B(OR’）2](式中，R 表示低級烷基、 R*表示氫原子或低級烧基）。又，若為（III，）（M，=Br、I)之 情況’使該（Iir)(M，=Br、I)與（ΙΓ)例如於THF、乙醚等越 系溶劑’曱苯等烴系溶劑，DMF、DMSO、乙腈等非質子 性極性溶劑中，甲醇、第三丁醇、水等質子性極性溶劑或 此等之混合溶劑中，於0至10倍量之三乙胺、二乙胺、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' 一 一 26 313405 --------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309647 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 27 五、發明說明（27 ) 吡啶等含氮鹼或碳酸鈉、碳酸氫鉀、氟化鉋等無機鹼，0.001 至 0.5 倍量 Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2 或 Pd/C 等把錯體之存在下’與〇·5至5倍量六甲基二錫、雙（環 丙烧二羧酸）二硼烷作用即可製造上述通式（1·)、（1，，）或（I) 所示之化合物》此外，例如使該（nr)(M，=Br、I)於THF、 乙醚等醚系溶劑’甲苯等烴系溶劑，以正丁基鋰、第三丁 基链等鐘化’作成（III’）（M，=Li)後，於0.001至〇.5倍量 Pd(PPh3)4、Pd(OA(?)2、PdCl2(PPh3)2 等鈀錯體共存下，與（II，） 反應亦可製造。 自化合物（ΙΙ·)(ρι=Ν02)轉換成為化合物（πγρ^ΝΗο 之方法，可使用上述將化合物（I")還原成為化合物（Γ)之還 原方法’自化合物（ΙΓ)(Ρ’=ΝΗ2)轉換成為化合物（π，）（ρ，表 示磺醢胺、丙烯醢胺等醮胺基）之方法，可使用上述使化 合物（I )進行縮合反應成為化合物（I)之方法。 又’上述通式（I)所示之化合物中，R2、R3之任—者 均表示烷氧基之化合物，亦可使化合物（π，）（ρ,表示 烧氧基）與化合物（III)或化合物（ΠΙ，）反應而製造（流程圖 2)。 又，上述通式（Γ)或（I")所示之化合物中.，R3為下述 之化合物：
(式中，丫、1^、1^、|^、1112及111如同前述定義），亦可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公楚） 313405 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309647 A7 Γ ________ B7 五、發明說明（28 ) 使上述通式（Γ)或（Γ，）所示之化合物中，R3為下述之化合 物：
(式中’ Y、R8、R9、R"、尺”及m如同前述定義），例如 於THF、乙醚等醚系溶劑，曱苯等烴系溶劑，二氣甲烷 等鹵化烴，DMF、乙腈等非質子性極性溶劑中，甲醇、 第三丁醇、水等質子性極性溶劑或此等之混合溶劑中，以 0.0001至0.5倍量Pd/BaS04、Pt02、Pd/C等作為觸媒進 行接觸加氫還原之方法，或例如使用〇·1至5倍量之 LiAlH4、（i-Bu)2AlH、二硼烷進行加氫金屬化反應，繼之 加水分解即可製造。 下文’詳細敘述化合物（III)及（III，）之製造方法。 化合物（ΙΙΓ)例如係使對應之乙炔化合物（ΙΠ)(Μ=Η)於 THF、乙醚等喊系溶劑，甲苯等烴系溶劑，DMF、乙腈等 非質子性極性溶劑或此等之混合溶劑中，或無溶劑之情況 下’於-30至+150°C溫度下，例如使用LiAlH4、（i-Bu)2AlH、 R3SnH、Cp2Zr(H)C卜 Cp2TiCl2-RMgX(Cp 表示環戊二烯基， R表示低級烷基’ X表示由原子）進行加氫金屬化反應即 可製造’又將此等化合物以例如碘、N-埃化琥珀醯亞胺、 N-溴化琥珀醯亞胺等鹵化劑補滿即可轉換成為化合物 (ΙΙΙ，）（Μ，=Βγ、I)。 (流程圖3) ϋ -1·« · n n n ϋ ϋ n n 1 ，· I aw· I ·· · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϊ 28 313405 1309647
五、發明說明（29 R於·111111 {式中R23表下式之基： ♦ (’中，各符號之定義如同前述），χ1、X2係同時，或有一 方為溴原子或氣原子）}。 化合物（III)(M=H)例如可依據流程圖3所述之方法製 造。亦即，使由對應醇氧化而製得之醛於二氣甲烷、四氣 化碳等適當溶劑中’例如分別與〇」至1 〇倍量四溴化碳 及二苯膦’於-20°C至+5〇t下反應5分鐘至48小時之方 法，或於THF、乙醚等溶劑或此等之混合溶劑中，例如 與（EtO)2P(〇)CCl3及正丁基鋰等有機鋰化合物，於_1〇〇至 + l〇〇°C下反應5分鐘至48小時之方法，即可製得鹵化烯， 再將此等i化烯例如於THF、乙醚等溶劑或此等之混合 溶劑中’與正丁基鐘等有機裡化合物，於_1〇〇至 下處理5分鐘至48小時後，再加水分解之方法，即可製 得化合物III。必要時’亦可將化合物中之官能基加以保 護後再進行此種轉換。 (流程圖4) λ — R2S>r— I纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 29 1309647 A7 五、發明說明（30 ) (式中R表示氩原子或三烷基矽烷基％表示[i、或CeCl2等金屬原子（團），R27表示氮原子、ere，燒基或 cvc5烷醯氧基，R25、R26各自獨立表示r16 (cr17ri8)v_(CO)j-R (式中，各符號之定義如同前述），或R25及r26 共同形成環， (式中，各符號之定義如同前述）或者 V(Cf 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中’各符號之定義如同前述））。 又，特別是製造化合物（III)(m=〇，Μ=Η，Υ之定義同 前述’但是Υ不為Η)時（流程圖4)，係使對應之酮或醛與 乙炔扇化鎂、三甲基矽烷基乙炔化鋰、或使此等與例如 CeCl3反應而調製之乙快绝化合物等乙块化劑，於thf、 乙謎、甲苯等適當溶劑中，於_1 〇〇至+ 1001下反應5分 鐘至48小時即可製造醇體（In)(m=0，M=H ’ Y=OH) »使 該醇體與乙酸酐等酸酐、乙醢氣等醢基氣等醢化劑或烷基 鹵、烷基甲磺酸酯等烷化劑，於二氣甲烷、甲苯、乙腈等 適當溶劑中，吡啶、三乙胺等鹼之存在下，或以此等鹼類 兼為溶劑使用，於0°C至150°c下反應5分鐘至48小時， 即可製造醯化體或醚體（III)(m=0 ’ M=H，YsCVq烷氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 30 313405 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1309647 五、發明說明（31 ) 或C〗-C5烷醯基）。此處’使酮與乙炔化劑反應後，亦可 採用不將醇體分離，而以酸酐、醯基氣等醯化劑或烷化劑 直接補捉反應系中所產生之烷醇鹽之方法。又亦可使醇體 於乙腈、甲苯、THF等適當溶劑中，於_3(Tc至12(TC， 使用0.0001至0.5倍量之適當路易氏酸，例如Sc(〇Tf)3、 BF3 · OEL之存在下，與酸酐、醯基氯反應之方法亦可製 造醯化體。使用三甲基乙炔化鋰時，視需要可依據常法進 行脫三甲基矽烷基化處理，可在醯基化步驟或醚化步驟之 前或之後進行。 使醯化體例如於THF、二氣甲烷、曱苯、乙腈等適 當溶劑中’於0.001至0.5倍量CuC1、CuI或銅粉等銅化 合物之存在下，與對應之胺於〇它至+丨⑽芄下反應5分鐘 至48小時，即可製造（m){m=〇，m=H，Y=NR25R26(式中， R25、r26與前述同義）}。對於該方法可製造之（III){m=0， M=H ’ Y=NHR16(式中’ R“與前述同義）}，例如係於THF、 乙醚專醚系溶劑，曱苯、庚烷等烴系溶劑，DMF、二甲 基亞楓、乙腈等非質子性極性溶劑中，曱醇、第三丁醇、 水等質子性極性溶劑或此等之混合溶劑中，以〇至1〇倍 量之三乙胺、二乙胺、吡啶、DMAP等含氮鹼或碳酸鈉、 碳酸氫鉀等無機驗之存在或不存在下，與對應之醯基氣或 酸肝於-20 C至+20〇t：下反應5分鐘至48小時之方法，或 使對應之羧酸，與例如二環己基碳化二亞胺等碳化二亞胺 類羰基一咪唑、二苯基鱗醯疊氮化物等縮合劑之共存下 藉由縮合反應即可製得（III){m = 〇，M=H， 令紙狀_中國_準（c^規格⑽x 297公复 313405 ----I-------------丨丨訂 ----I--•線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 31 A7 1309647 五、發明說明（32 ) (CO)u-(CR17Ri8)v_(c〇)j ; ·κ19(式中，Rl6 至 r19、』及 v 係 與前述同義）}。 製造化合物（in)(m=q 至 3，m=H，Y = -NR25R26 ; R25、 R與則述同義，但是γ不為氫）時，係使化合物（丨⑴中， Υ表不氣、溴等齒原子，或甲苯磺酸基、甲磺酸基等脫離 基之化合物，例如於乙腈、THF、DMF等適當溶劑中， 與0·5至100倍量對應之胺，於碳酸鉀、二異丙基乙胺、 氫化鈉等鹼之存在或不存在下，於_2〇。(：至+15〇。(：下反應 5分鐘至72小時，即可製造（In){m=1至3，Μ=Η， Y=NR25R26(式中，R25、r26與前述同義 此外’對於該方法可製造之至3，M=H， Y=NHR16(式中，rb與前述同義）}，係藉由於上述 (III){m=0，M=H，Y=NHR16(式中，Rb與前述同義）}之情 況下所用之同樣縮合反應，即可製造化合物（In){m==1至 3，M=H，式中，Ri6 至R19、j及v係與前述同義）}。 本發明之喹唑啉衍生物可使用作為由於酪胺酸激酶活 性亢進導致之疾病的治療及/或預防劑’亦即可作為抗癌 劑、動脈硬化導致之疾病（例如缺血性心疾病或急性冠狀 動脈症候群等）或乾癖之治療及/或預防劑。 上述通式（I)所示之本發明化合物欲使用於上述目的 時，一般可為全身性或局部性，以經口或非經口之方式給 藥。投藥量係視年齡、體重、症狀、治療效果、投藥方法、 處理期間等而異。一般成人可每回投與lmg至5g之範圍， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 313405 --------------------訂---------線^^^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 32 A7 1309647 五、發明說明（33 ) 每曰1回至數回經口投藥，或者對成人可每回投與 至5g之範圍，每日！回至數回非經口投藥或者每曰} 小時至24小時之範圍内持續由靜脈投藥。雖一般係如上 述仁投藥量係隨種種條件而變動，因此亦有較上述投藥 量為少即已足夠之情況，亦有必須超過上述投藥量之情 況。 投與本發明化合物之際，可使用經口投藥用之固體組 成物、液體組成物及其他组成物，非經口投藥用之注射劑、 外用劑、貼附劑、栓劑等。化合物可單獨投藥，或者亦可 作為含有醫藥上容許之賦形劑之醫藥組成物之一部份而投 藥。上述通式（I)所示之化合物可一種以上同時或依次投 藥。 經口投藥用之固體组成物包括鍵劑、丸劑、穋囊劑、 粉劑、顆粒劑等。膠囊劑包括硬膠囊及軟膠囊。此類固體 組成物中，係以一種或一種以上之活性物質與至少一種惰 性稀釋劑例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基織維素、 微晶性纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、矽酸鋁酸鎂混合。 組成物亦可依據常法含有惰性稀釋劑以外之添加物，例如 滑石、硬脂酸鎂、固形聚乙二醇、月桂基硫酸鈉等潤滑劑， 纖維素乙二醇酸鈣等崩壞劑，乳糖等安定劑，麩胺酸、天 門冬酸等助落劑。鍵劑或丸劑必要時亦可使用白糖、明 踩、經丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯等胃溶 性或腸溶性物質之膜包覆，亦可包覆2層以上之膜。此外 亦包含明膠類可吸收物質之移囊。 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮） 313405 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 33
五、發明說明（ 1309647 經口投藥用之液體組成物係含有藥學上容許之溶液 劑、乳竭劑、懸濁劑、糖漿劑、酏劑等，亦可含有一般常 用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，溶解劑及乳化劑， 例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲 酸笨甲酯、丙二醇、1，3_丁二酵、二甲基甲醯胺、棉子 油、美國核德油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油， 甘油、四氩糖醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐之脂肪酸酯或此 等物質之混合物等。除此類惰性稀釋劑外，其组成物亦可 含有濕潤劑、懸濁劑類之補助劑、甘味劑、風咮劑、芳香 劑及防腐劑。 懸濁液除了活性化合物之外，亦可另含有懸濁劑例如 乙氧基異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及山梨糖醇酐酯、 微晶性纖維素、甲基氫氧化鋁、膨潤土、洋菜及黃耆膠， 或此等物質之混合物等。 經口投藥用之其他組成物係包括含有一種或一種以上 之活性物質，依據習知方法處方之噴霧劑。該組成物除了 惰性稀釋劑以外亦可含有亞硫酸氫鈉類安定劑及賦予等張 性之緩衝劑’例如氣化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸。噴霧劑之 製造方法例如記載於美國專利第2868691號及同專利第 3095355號公報。 依據本發明之非經口投藥用之注射用組成物包括生理 學上容許之經滅菌之水性或非水性溶液劑、懸濁劑、乳濁 劑。水性之溶液劑、懸濁劑包括例如注射用蒸镏水及生理 食鹽水。非水性之溶液劑、懸濁劑包括例如丙二醇、聚乙 ^本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） 313405 ------ --訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 34 A7 B7 1309647 五、發明說明（35 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二醇、橄欖油、乙醇及聚山梨糖醇酐酯8〇等。此類組成 物亦可含有防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑 (例如乳糖）、助溶劑（麩胺酸、天門冬胺酸）類補助劑。此 等可通過濾菌臈過濾、配合殺菌劑或採用照射法使無菌 化。或亦可製造此等之無菌固體組成物，例如凍結乾燥品， 而在使用前溶解於無菌之注射用溶劑中使用。 非經口投藥用之組成物係包括含有一種或一種以上之 活性物質，依據常法配方而得之外用液劑、軟膏劑塗佈 劑、栓劑及陰道内投藥用栓劑等。 [實施例] 下文例舉本發明之合成例及實施例詳細說明本發明， 但只要不逾越其要點者即可並不受限於下列者。下文中若 無特別記載者，其操作均如下述。 1) 反應操作係於室溫，亦即18至25°c下，於惰性氣體 例如氮氣籠罩下進行。 2) 濃縮係於減壓下以迴轉式蒸餾器進行，乾燥係例如以 無水硫酸鈉進行’再過濾去除乾燥劑。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 3) 精製係使用例如再結晶、懸濁狀態下攪拌懸洗昇華 或管柱層析法（快速法）。管柱層析法係使用適當展開液、 例如氣仿、甲醇等實施之。 4) 上述通式⑴之目的生成物之構造係以質子（lH或ih)核 磁共振（NMR)法（3〇〇MHz或270MHz，未特別記載者為 300MHz)及/或質譜（MS)法確認；lHNMR)若未特別指定 係於二甲基亞楓（DMSO-d6、DMSO-d6)或重氣仿（CDCl3、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 35 313405 A7 1309647 ___ B7 _ 五、發明說明（36 ) CDC13)中測定，化學位移值係以四甲基矽烷（TMS)為基準 以delta值（<5 ppm)表示，波峰多重度係示如下：s:單峰、d: 雙岭、t:三峰、q:四峰、m:多峰、br·:寬峰。 5) 使用以下簡號：n-己烷（Hex或己烷）；Ac乙醢基；Ms甲 烷磺醯基；Tf三氟甲烷磺醯基；EDC 1-[3-(二乙胺）丙基]_ 3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。 6) 粉末X射線繞射圖形係以下列條件測定。 繞射儀：PHILIPS PW1700 標把：Cu 單光源：石墨 光管電壓：40kV 光管電流：30mA 發射缝：1 ° 接收縫：0.2mm 散射缝：1° 範圍：3-40° 2 Θ <合成例1> 1_(丨，丨-二甲基-2-丙炔基）_4_甲基六氫π比哄 (4a) 使乙酸1，1-二甲基-2-丙炔酯（2_甲基_3。丁炔基乙 酸醋）（5l.5g，4〇8.2mmol)、氣化銅⑴（2 〇2g，2〇 4_〇1)、
三乙胺（56.6mL，408.2mmol)& κ甲基六氫吡畊（54 3mL， 489_9mmol)之THF(480mL)溶液於回流下反應2小時。濃 縮反應液，於殘留物中添加第三丁基甲醚（2〇〇mL)，以稀 鹽酸萃取生成物。萃取液於冰冷下一邊攪拌，一邊添加6N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐了 313405 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 36 1309647 A7 B7 五、發明說明（37 , 氮氧化納水溶液至水層呈現鹼性，以二氣甲烷（500mLxl， 150mLx3)萃取。萃取液先以14%氨水再以飽和食鹽水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 洗淨後’乾燥、濃縮之。使生成之茶褐色固體藉由昇華而 精製（60 C /5至6 Torr)，獲得無色結晶之標題化合物 (49.07g，72%)。 4a： Έ NMR (CDCl^ g ppm： 1.40 (s, 6H), 2.28 (s, 1H), 2.28 (s, 3H). 2.4 9 (br s, tf), 2.69 (br s, 4H). <合成例2> N4-(3-氣-4-氟苯基）-7-[3-甲基-3-(4-甲基-1- 六氫吡畊基）-1-丁炔基]_4，6·喹唑啉二胺（2a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1)添加7-氣·6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮與7-氣-8-硝基-3Η-喹峻啉-4-嗣之混合物（約3:1，52 0g ;記載於Leonard 等人 ’ J.Org.Chem.1975，40，356-363)與 DMF(0.7mL)於 亞硫醯氣（200mL)中’回流加熱4小時。濃縮反應液至乾 固後添加甲苯（150mL)並再度濃缩之。反覆此操作2次後， 於殘留物中添加二氣甲烷（28 OmL)，於室溫下攪拌之。於 該懸濁液中滴入3-氣-4-氟苯胺（36.9g，253.6mmol)之異丙 醇溶液（760mL)。再度添加二氣甲烷（3〇〇mL)，於2(TC下 擾拌20分鐘《於冰冷下添加己烷（600niL)，於20°C下繼 續攪拌。濾取沉澱物，以己烷（200mLx2)洗淨，於減壓下 乾燥。將所得之固體加至甲醇（1L)-水（120mL)中，於冰冷 下攪拌同時添加三乙胺（30mL)。於室溫下攪拌1小時， 濾取沉澱物，以水（700mLx2)洗淨。粗精製物（65g)以乙腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 37 313405 1309647 A7 _________B7 五、發明說明（38 ) (1.2L)加熱懸洗之，過濾而獲得目的物（7_氣_6_硝基-4-喹 唑琳基）-(3-氣-4-氟苯基)胺（54.6g，67%) 〇 2)將（7-氣-6-硝基-4-喹唑啉基）_(3_氣_4_氟苯基）胺 (14.2g，40_lmm〇l)、l_(i，二甲基_2_丙炔基）·4-甲基六 氫耻哄（4a)(l 〇.〇g，60. lmmol)、蛾化銅（i)(380mg)、及肆（三 苯膦）鈀（1.39g)之DMF溶液（7〇mL)於5(TC下通入氮氣U 分鐘後’添加二乙胺（1.3 9mL，1 0 〇 _ Ommol)，於油浴溫度 140°C下攪拌50分鐘。反應液放冷後濃縮，添加碳酸氫納 水溶液（300mL)。生成物以乙酸乙酯（2〇〇mLx2)萃取，乾 燥後濃縮之。殘留物通過矽膠管柱層析（氣仿-甲醇；乙酸 乙酯甲醇）’獲得目的之硝基體（3-氣-4-氟苯基）-{7-[3-甲 基-3-(4-曱基-1-六氫吡畊基卜丨—丁炔基]_6_硝基·4_喹唑啉 基}胺（3&)(7.25吕，37%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »·
3a： *H NMR (CDCI3) δ ppm： 1.δ4 (s, 6Η), 2.28 (s, 3H), 2.53 (s, 4H), 2.82 (s, 4H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (η, 1H), 7.99 (m, 1H>, 8.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.81 (s, 1H). ，線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 38 將確基體3a(3.69g，7.64mmol)、乙駿（5mL)及鐵粉 (1.71g，30.6mmol)之乙酵（100mL)-水之懸濁液回流20分 鐘。於冰冷下將碳酸鈉水溶液（90mL)添加至反應液中， 於室溫下攪拌1小時後以矽藻土過濾。殘留物以乙醇 本紙張反度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309647 B7 五、發明說明（39 ) (150mLx3)洗淨，將濾液濃縮後加水（lOOmL)並濾取析出 物，生成物以水洗淨。減壓下乾燥，獲得目的之胺體N4-(3-氣-4-氟苯基）-7-[3-甲基-3-(4-甲基-1-六氫吡畊基）-1-丁 炔基]-4，6-喹唑啉二胺（2a)(3.02g，87%)。
2a： lH MIR (CDC1,) 6ppm： 1.55 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.53 (br s, 4H), 2.
80 (br s, 4H), 4.63 (br s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.17 ( t, J =8.8 Hz, 1H), 7.63 («, 1H), 7.88 (s, i®, 7.93 (dd, J = 2.S, 6.6 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1H). <合成例3> (7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基）-(3-氣-4-氟苯基）胺 1)將 2，5-二溴-1_硝基苯（4.32g，15.4mmol)之 THF 溶液（250mL)冷卻至-105°C，於其中緩緩滴加0.88M之苯 基鐘/THF溶液（19.8mL，1 7.4mmol)。30分鐘後再緩緩滴 加DMF(5.4mL，69.6mmol)並昇溫至-20°C。反應液中添 加稀硫酸水溶液（lOOmL)並濃縮後，以乙酸乙酯（80mLx2) 萃取生成物。有機層經乾燥、濃縮後，將乾燥後所得之茶 色固體（5.66g)溶於丙酮（50mL)。於冰冷下將瓊尼斯（J〇nes) 試劑（20mL)緩緩滴至該溶液中，昇溫至室溫。於反應液 中添加異丙醇，漢縮之。添加2mol/L氫氧化納水溶液 (lOOmL)並過濾之，於濾液中添加濃鹽酸至呈酸性。濾取 析出物，殘留物以水洗淨，乾燥後獲得4-溴-2-硝基笨甲 酸（1.95g，52%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .· 訂---------線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 39 313405 1309647 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4G ) ^^co2h if] (DMSO-d,) δρρ·· 7.80 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 14.1 (br s, 1H). 2)於4-溴-2-硝基苯曱酸（1.80g，7.83mmol)中添加 0.88N氫氧化鈉水溶液（lOmL)、三氣化鐵（133mg)、異丙 醇（0.7mL)，加熱至75°C。於攪拌下，緩緩添加（l.lmL)並 於75°C下反應2小時。將反應液過濾，濾液加以濃縮。 析出之固體以水洗淨而獲得4-溴·鄰-胺基苯甲酸（1.73g， 96%)
Br nh2 *1! NMR (DMSO-d,) 6 ppm： 6.62 (dd, J = 1.5, 8.5 Η*, 1H), 6.96 (d, 6 Hz, 1H), 7.56 (d, J - 8.5 Hz, 1H). 1. 3)於4-溴-鄰-胺基苯甲酸（1.63g，7.55mmol)中添加乙 竣甲脒（1.96g，18.9mmol)及2-甲氧乙醇（25mL)，加熱回 流7小時。添加乙酸甲 （1.45g)再回流6小時。添加稀 氨水溶液（30mL)，短暫攪拌後，濾取生成物，乾燥而得 目的之7-溴-3H-喹唑啉·4-酮（1.67g，98%)。 Ή NMR (DHSO-d*) iwai: 7.69 (dd, J = 1.9，8.4 Hz, 1Η)，7.的（d，J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, lH), 8.14 (br s, 1H). 於濃硫酸（3mL)與發煙硝酸（3mL)之混合溶液中， 添 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐) ^4? 40 313405 1309647 A7 B7 五、發明說明（41 ) 加7-漠-3H-喹嗤啉-4-酮（1.67g ’ 7.42mmol)，於油浴溫度 95°C至l〇〇°C下加熱1小時。將反應液注入水（5〇mL)中並 濾取生成物。以水洗淨後，減壓下乾燥而獲得目的之7-溴-6-硝基-3H-喹哇啉-4-酮及7-溴-8-硝基-3H-嗤唑啉-4-網 約 5.6:1 之混合物（1.3g，65%)。 。:χό NMR (DMSO-dj) δ ppm： 8.15 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.61 (s, 1H). 以與合成例2-1)之相同方法將該混合物（l.26g)轉換 成為（7_溴-6-硝基-4-喹唑啉基H3-氣-4-氟苯基）胺 (1.38g，74%) 〇ι Br HN, (7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基）-(3-氣-4-氟苯基）胺。 41 NMK (DMS0~d*) δ PP·»· 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.13 (b, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H), 8.25 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.33 (s, lH)t 10.37 (br s, 1H). <合成例4>(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基）-(3-氣-4-氟苯基）胺 鹽酸鹽 1)於2，5-二漠確基苯（80g，285mmol)之DMF溶液 (500mL)中添加氰化銅（I)(38g，427mmol)，於 l〇〇t 下授 拌1.5小時。使反應液回復至室溫後，添加甲苯(750mL). 水（1250mL)。然後添加矽藻土（5〇g)並充分攪拌後，濾除 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 313405 41 ..» .» Z·· 7 ·4 Ο 1309647 at Β7 五、發明說明（42 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 不溶物。濾液加以分配，有機層依序以水（500 mL)、1% 氨水（250mLx2)、水（250mL)、飽和食鹽水（500 mL)洗淨， 並以無水硫酸鈉脫水後’減壓下餾除溶劑。獲得以2_氰 基-5-溴硝基苯為主成分之黃色固形物（614g)。將該生成 物溶解於乙酸乙酯（270mL)中’添加氧化鉑_水合物 (330mg，1.35mmol)’反應容器内以氫置換後，於氫氣籠 罩下授拌41.5小時。濾除不溶物，殘留物先以乙酸乙酯 (200mL) ’再以乙醇（l〇〇mL)洗淨。濾液於減壓下餾除乾 燥後’於乙醚（250mL)中懸濁加熱回流下加以攪拌。使回 復至室溫後’遽除不溶物而獲得4-演-鄰_胺基苯甲睡胺 (40g，186mmol ，65%) °
CH
Br^^NOa 2 -氰基-5-演墙基苯 lH NMR (DMSO'd·) δρρβί 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 (dif J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 jP^conh2 Br 人4nh2 4-溴-鄰-胺基苯甲醯胺 lH NMR (MISO-dj) δρρβ: 6.61 (dd, J = 1.8，8.4 Hz, 1H), 6.81 (br s, 2H), 6.89 (d, J -1.8 Hz), 7.17 (br s, 1H), 7.46 (dt J a 8 4 jjjj 7.79 (br s, 1H). 2)將1)所得之4-溴-鄰-胺基苯甲醯胺（4〇g，186 mmc 溶於乙醇（400mL)中，於冰冷卻及攬拌下，添加甲醇鈉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 42 313405 1309647 A7 _ B7 五、發明說明（43 ) (54.2g，93mmol)，繼之滴加甲酸乙酯（60 lmL，744mm〇1)， 加熱回流1.5小時。反應液回復至室溫後，添加水（5〇〇niL) 後再添加乙酸（40mL)。減壓濃縮後再度加水（2〇〇nlL)，濾 取析出物。乾燥之而獲得7-溴-3H-喹唑啉_4_嗣（35g， 156mmol，84%) ° 7-溴-3H-喹哇啉-4-酮 'H NMR (DMSO-d*) δ ppm： 7.68 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.7 He, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (s. 1H). 3)將 2)所付之 7->臭-311-嗤唾琳-4-_(35g，i56mmol) 溶於硫酸（56mL)中並於90°C之油浴上加熱攪拌。於維持 該反應液溫於12 0 °C以下之同時每次少量滴加發煙確酸 (5 6mL)。滴加完畢後，再於90°C下加熱攪拌1小時。使 反應液回復至室溫後’倒至冰水中，濾取析出之固體， 以水（500mL)洗淨。乾燥而獲得7-溴-6-墙基-3H-喹唾啉-4-酮及7-溴-8-頌基-3H-喹唾啉-4-酮之混合物（約3:1， 37g)〇 於其中添加亞硫醯氯（205mL)及DMF(2.5mL)並回流 加熱2小時。減壓下濃縮反應液至乾固。於其中添加二氣 曱烷（3 70mL)並於室溫下邊攪拌邊滴加3-氣-4-氟苯胺 (21.9g，15 lmmol)之異丙醇（1.1L)溶液，再繼續攪拌4小 時。於反應液中添加己烷（1.1L)並濾取沉澱物。乾燥而獲 得（7-氯-6-硝基-4-喹唑啉基）-(3-氣-4-氟苯基）胺鹽酸鹽 (42_7g，98.4mmol，72%) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ·---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一oJI n i ϋ n n ϋ I — 1 I I I n n n n 1 ϋ I n n n - - n n 1 I n 1 43 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44 1309647 A7 B7 五、發明說明（44 )
(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基）-(3-氣-4-氟苯基）胺鹽酸鹽 *H NMR (ΜβΟ-d*) δ ppm： 7.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (a, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.86 (s, 1H>, 9.54 (s, 1H>, 11.16 (br s, 1H)0 4)將溶有（7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基H3-氣-4-氟苯基） 胺鹽酸鹽（42.0g，96.8mmol)、1-(1，1-二甲基-2-丙炔基）-4-甲基六氫吡畊（4a)(19.3g，116 mmol)、三乙胺（47.2mL， 339mmol)之DMSO (400mL)溶液於減壓下脫氣後，進行3 次以氣氣置換之操作，添加峨化銅（I)(460.8mg，2.4mmol)、 三苯膦（2.53g，9.6 mmol)、乙酸lfi(II)(543mg，2.4mmol)， 於80°C下加熱攪拌9小時。使反應液回復至室溫後，注 入乙酸乙酯（750mL)、1%氨水溶液（1.5L)添加矽藻土（50g) 並攪拌之。濾除不溶物後，有機層以飽和食鹽水（500mLx2) 洗淨，以無水硫酸鈉脫水後，減壓下镏除溶劑。於殘留物 中添加乙酸乙酯-曱醇混合溶劑（10:1，130mL)攪拌之，並 濾取析出物。過濾物以乙腈（100mL)懸洗之，經乾燥而獲 得梢基體 3a(23.3mg，48.3mmol，50%)。 <實施例1 > 將合成例2方法所得之胺基體2a(6.08g，13.4 mmol)、 丙稀酸（1.38mL，20.1mmol)、三乙胺（2.8mL，20.1mmol) 及 EDG(3.86g，20.1mmol)之 DMF (lOOmL)溶液於室溫下 攪拌一夜。於反應液中添加丙烯酸（0.46mL，6.71mmol)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐〉 313405 -nv i·— ^^1 ^^1 n ^^9 f n Bs n an n fli n n an a^i T ^ I n B^i n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309647 Α7 _ Β7 五、發明說明（45 ) 三乙胺（〇.93mL，6.71 mmol)及 EDC(1.29g，6.71mmol)再 攪拌一夜。將反應液倒至碳酸氫鈉水溶液（3〇〇mL)中，將 混合物過濾。殘留物以水及水-乙醇洗淨後，乾燥之。所 得粗精製物與水-乙醇加熱攪拌後，冷卻至室溫。濾取沉 澱物’乾燥之而獲得目的化合物la(3.41g，5 0%)。
la： *H NMR (DMSO-dg) δ ppm： 1.44 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (br s, «), 2.64 (br s, 4H), 5.85 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 10.3, 16.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84 (br s, 2H), 8.20 (br d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.88 (s, 1 H), 10.01 (s, 1H). <實施例2> 使用合成例3方法所得之（7_溴_6_硝基喹唑啉基）_ un2·丙块基）嗎琳（=)， 以與合成例2-2)3)同樣之方法，獲得化合物胺基體 化合物2b以與實施例1同樣之方法獲得化合物 又，反應中所使用之4b係以盎人忐你丨 〇 σ成例3)同樣之方法， 使用嗎啉替代1-甲基六氫D比哄即可製得。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 313405 --------------------訂---------線 IAW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 1309647 A7 B7 五、發明說明（46 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) lb (収串 87X) : lHNMR (DMSthd») δ ppn:1.43 (s, 6H>, 2.61 0»，础，4.18 (Bf 4H), 5.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80-8.00 (», 2H), 7. 95 (b, 1H), 8.60-8.70 (a, 2H), 9.85-9.90 (a. 2H). o
2b (収串 79X):泔職(s, 6H), 2.64 (b, 4H), 3.65 (a, 4H), 5.55 (», 2H), 7.43 (t, J = 9.2 Hz), 7.S2 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7. 82 (ffl, 1H), 8.20 (m 1H), 8.39 (d 1H), 9.64 (s, 1H). Ο〆 4b (収丰 NHR OHiSfHg δ ppb: 1.39 (s· 6H), 2.31 (s, 1H>，2.64 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.7B (t, J = 4.7 Hz, 4H). <合成例5> 7-溴-Ν4·(3-氣-4-氟苯基）-4 ’ 6-喹唑啉二胺（5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於乙醇中（2.5L)添加還原鐵（84.2g，1.51 mol)與 1.5mol/L鹽酸（605mL)，於攪拌下昇溫至9(TC。於該混合 液中每30分鐘每次添加30g(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基H3-氟-4-氟苯基）胺’共計4次。加熱回流5小時後，使内溫 回至50°C並以2N氫氧化鈉水溶液（AsornL)與1N氫氧化 納水溶液使pH成為7至8’短暫攪拌。添加乙酸乙酯（11〇 與矽藻土（300g)短暫攪拌後，以矽藻土進行過濾。殘留物 以THF-乙酸乙醋（1:1，1L)洗淨，將遽液減塵濃缩〇於濃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----- 46 313405 1309647 A7 B7 五、發明說明（47 ) 縮液中添加水（1L)並濾取生成物，減壓下於60°c乾燥一 夜，獲得標題化合物（l〇8.76g，98%)。 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 5: *ΗΜΚ (DMSiHie) δρρβ: 5.77 (s, 2H), 7·43 J = 9.3 Hz, 1H)，7·60 (s. 1H), 7.80 (b, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.18 (dd, J =6.9, 2.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.72 (s, 1H). <合成例6>[4-(l，1-二甲基-2-丙炔基）-1-六氫吡畊基]乙 腈（4c)之合成 於1-(1，1-二甲基-2-丙炔基）六氫吡畊（350mg， 2.3mmol)、破酸鉀（480mg ’ 3.45mmol)之甲基乙基酮（MEK) 懸濁液（10mL)中添加溴乙腈（0.176mL，2.53mmol)，於室 溫下授拌30分鐘。反應液以MEK稀釋後過濾之。濾液 加以濃縮，獲得標題化合物（0.439g，定量）之白色固體。 NC* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4c 4c: ^ NMR (300MHz, CDCl3)6ppB： 1.40 (s, 6H), 2.31 (s, 1H), 2.68 <br s, 8H), 3.52 (s, 2H)； <實施例 1)於化合物 5(1.0g，2_72mmol)、[4-(1，l-二甲基_2_ 丙炔基）-1-六氫ti比哄基]乙膳（4c)(624mg’ 3.26 mmol)中添 加三乙胺（15mL)與DMF(3.5mL)。將該混合溶液於減壓下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 47 313405 1309647
脫氣，並進行3次以氮氣置換之操作，添加三苯膦（35mg， 〇.16mm〇1)及乙酸鈀（II)(18mg，〇 〇8_〇ι)，於 8代加熱 授拌4小時。使反應液回復至室溫後’於減壓下餾除溶劑。 於殘留物中添加碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。有機層依 序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉脫水後，減壓下 餾除溶劑。殘留物通過矽膠管柱層析（乙酸乙酯_甲醇）而 獲得目的之偶合化合物2c(1.07g，82%)。 五、發明說明（48
NC
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 48 2c： *H NMR (270 MHz, DMSO-d,) δ ppm： 1.48 (s, 6H), 2.56 (br s, 4H)f 2.70 (br s, 4H), 3.73 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.81 (m. 1H), 8.20 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 8. 39 (s, 1H), 9.64 (s, 1H). 2)將化合物 2c(500mg ’ 1.04mmol)與丙烯酸（〇.36mL， 5.2mmol)、三乙胺（〇.22mL ’ 1.56mmol)及 EDC(297mg， 1.56mmol)之DMF (7mL)溶液於室溫下搜拌一夜。反應液 減壓蒸顧後倒至碳酸氫鈉水溶液（70mL)中，將混合物過 濾。殘留物以水及水-乙醇洗淨。粗精製物通過梦膠管柱 層析（氣仿-甲醇），所得之固形物於水-乙醇中再結晶，獲 得目的化合物lc(338mg，61%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 A7 B7
1309647 五、發明說明（49 )
NC lc： *H NMR (DMSO-dg) δ ppm： 1.44 (s, 6H), 2. SO (br s, 4H), 2.67 (br s, 4 H), 3.71 (s, 2H), 5.84 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J =16.9, 10.1 Hz, 1H) ,7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (br s, 2 H), 8.18 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.89 (s, 1 H), 9.99 (s, 1H). <實施例4至25> 使用7-漠-N4-(3-氣-4-氣苯基）-4，6-嗤峻琳二胺（5)與 對應之乙炔化合物4作為起始物質，以與實施例3相同之 方法製造如下所示之胺基體2及化合物1 (流程圖5)。其 圖譜分別示於表10。 流程圖5 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥
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V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ hinr* y
2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 49 313405 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309647 A7 ____ B7
五、發明說明（5G Φ ΟΙ 碲 k 苓31 KillPip Ipllhii __ Ιΐβΐηί __ isi^*ss? ss?^srs%s imhm nnmn^ itpir |Sp〇|l| 議_ c. w ^ f? ϋρη^ΐι mp mmm I|pi|il| ipiil hm 5 r» i 2 ϊ?δβ| iln 8' IP tar jr8 --------訂——線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 50 313405 1309647 A7 B7 五、發明說明（51 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <〇 00 重 \ li (53» : 1Η NfcHR (ίΙΟΝΜζ. DMSO-Μ)δρρικ 1.42 (*,6Η),Ζ29(·, 314). 2.64 (t J » 6Ji Hz. 2H). 3JZ4 (s. 3H). 3.40 (t, J« 6.2 ^2Η〇. S^(dd.J = 10.0.1.» Hz. 1H). &33 (dd. J = 17.0.1.» Hz, 1H). &5β (<M. J =17.a 10.0 Hz. 1H) .7.48 (t J ~ &Θ Hz. 1H). 7.84 <br a. 2H). a!9 Q>r d. J s 7.0 Hz, 1H>. 8.63 (s. 1H). 8.67 (s. 1H). 9.89 (s. 1H). 9.99 !h (50X): tH NMR (270MHz, DMSO< d6) 6 ppm:α9β(t. 7.3Hz.3H}. 1.43 (β. 6H). 2.28 (q. J = 7.3 Hz. 2H). 2.38 (br β, 4H), 2.64 (br β. 4H). 5.83 (dd. J = 10.ai.9 Hz. 1H). &33 (dd J = 17A1.9 Hz. 1H). β.58 (dd, ϋ =17.α t0.3 Hz. 1H) .7.46 (t J » fi.0 Hz. 1H). 7J4 (br ·. 2H). &1B (br d J » β.6 Hz. IH). &«3 (*. tH), &99 (s. 1H). 9.87 (s· 1H). iaoi (e, 1HX 化合物1(収率） 1c (4«ΰ : tH NMR (27(ΜΗζ. DMSO-d6) d ρρηκ U1 (t J = 7.0 Hz. βΗ). 2.11 (β, 3H), 2J11 Qr β, 4HX 2.67 (br·. 4H), 3.51 (q. J = 7.0 Hz, 4H), 3.87 (·. 4H). 5.8S (dd, J s 10.(11.9 Hz. IH). | 6.32 (dd. J = 17.0.1.9 Hz. tH). 6.S4 (dd. J =17.0,10.0 Hz, 1H) .7.44 (t J = 8.9 Hz. IH). 7.81 (br β. 2H). 8.15 〇>r d. J s β.β Hz. 1H). &61 (s, IH). 8.73 (·, IH). 9.74(β.1Ηλΐα〇0(β. IH). 2i (71«} :tHNMR (270MHz. DMSO-tn)dppm: 1.46 2.32(s.3HX2.68(t Js6JHz. 2H). 3.26 («, 3Ηλ 3.44 (t. J = (L2 Hz. 2H). S.S7 (s. 2H). 7.43 (t J -8.9 Hz. 1HX 7J1 (t. fH). 7.64 (s. 1H). 7.82 On. 1H). 8^1 (dd. J NUUHAlHXe.SSb. 1H>. 9.65(^ 1H). 2h (89K): 1H NMR (270MHz, 1 OMSCHie) δ ppm: 1.00 (t. J -7.0 Hz. 3H), 1.47 C$, 6H). 2.33 (q. J = 7.0Hz.2H).2.44〇>re.4H}. Ζβ7 (br ». 4H). 5.53 (·. 2H). 7.42 (t, J = WHi, 1Η).7.53(». IH), 7.65 (s,fHX 7.83 (m.lH). 8^1 (dd. J «6.8.2.4 Hz. 1H). 8.40 (·. 1H). 9.63 (s. 1H). 化合物K収率） 2g as» : IH NMR (DMS0-d6) d pimut.15(t. J = 7J〇Hz.6H}, 2.16 («. 3H), 2.38 (br ». 4H). 2.7t Qirs.4H>.3.53(q. J = 7.0Hz. 4Ηλ 3.β7 (μ. 4H). 5.71 (·. 2H). 7.43{t. J = e.2Hz.tM).7.50(·. IH). 7.62 (s, tH). 7.81 On. IH). &20 (dd. ϋ »7.0, 2.7 Hz. IH), &38(·. 1Η).Θ.65(·, IH). 4i*HCi (5β%):1Η NMR (300 MHz, DMSO-de)dppm; 1.W(s. 1H).Z79(S.3H). 3.00-a20〇n.1H).3.3t (s, 3HX3.6Q-3.70(m. 1H). 3.70-^95 (m. 2H). 4.00 (s. 1H>, 11.11 (br*. 1H). ! 4h(94«}:tHNMR(300 ΜΊζ； CDCI3)divm: t.07 (t· Js7^Hz.3H),2.2e(s. 1H),2.40(q. Js7.2Hz. 2H). 3L51 (br ». 4H), SLS9 (br e.4H). 111 ---------------------訂---------^ ΙΛΧ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 51 313405 1309647 Λ7 一…— B7 52 /V 明說 明發 、五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
?〇 O 蛑 ( ( i'S H III! 舌細舌& miHIH irnmi lii®! 奪趨ρ 结τ ? A给負填8 W多好舍裏<? CT 薄 ι»Α u 贵 Illlp {Siill mm __ ικρρ I|1 Hf4iH cr 蠡 I 儸 Km^ I'im ㈣1賽 ?Ι5§1 Hit C- V 〇 ii r* 5 m%n _ii my piist i_ r|i|? 〇.^ cr X 癉1 0薅 .n -「.I n -:- n. - - - n n 1 n n · n ϋ n n n n ϋ )-OJI n n n n n n - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 52 313405 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309647 A7 __ B7 五、發明說明（53 ) CJ1 碕 < \ Hii§uu HlPflii ί〇Νίί·^ε„Νβ»σ SSx：0flS^w p泽-n^r* ? iiifi -%她1 ffip趨i 55δ?δ;2-^ί®1 CO CD O f C- ^ 〇9 Ol <oa>?N«oti«S&| s^s?rs| ι^ϋΓίΐ s-* Η T- II — * -* r* 11^δ!ίΠ Fr* -- „ S 9 D> 1 s -ffsjsSrii Φζάηι -L 一 " 1 S s " 隨I_ 獨® SA^i?2ir ;r* Si$«主在一 Iplil •852«^2 t.® C- S' CT D> 豸 § 讲 mm rrfsli liilfl sisgr-8 111¾ 牆雲 « c·» 〇»家含 '^illi ^11 aiii SQS ? 5Γ % m •私 k —^w--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 53 313405 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309647 A7 ___ B7 五、發明說明（54 ) 00 I實施例.1 ! 1r (38X) : 1M NMR (270MHz. DMSO-d6) 6 ppm: 1.42 (s. 6H). 2.43 (br t J = 6.0 Hz· βΗ). 2J2 (br s, 4H), 3·22 (s. 3H). 3.41 (t. J = 6.0 Hz, 2H). 5.84 (d, J =10.3 Hz. 1H), 6.33 (d, J = 16.7 Hz, 1H). 6.57 (dd. J =16.7.10.3 Hz. 1H), 7.46 (t. J = 9.2 Hz. 1H), 7.84 (br s, 2H). 8.t9 (br d. J = 6.6 Hz, 1H). 8.63 (s, 1H), 8.68 (s. 1H). 9.87 (a, 1H). 10.00 (e. IH). i 1q (64X) : tH NMR (270MHz, DMSO-d8) dppm: 1.02 (t J = 7.2 Hz. 3H). 1.43 (β. 8H). 150(br β. 2H). 2.69 (a J = 7.2 Hz. 2H). 192 (t, J = 7.2 Hz. 2H). 3.59 (a. 3H), 5.84 (d, J = 10.0 Hz. IH). 6.32 (d. J = 17.0 Hz. IH). 6.55 (dd, J =17.0.10.0 IH) · 7·4β (t J = 9.2 Hz. IH), 7.83 (br β, 2H). 8.19 (br d. J = 6.8 Hz, IH). 8.63 (s. 1H). 8.67 (s. IH), 9.90 (a. IH). 9.99 (β, IH). Ip (38X): IH NMR (270MHz. DMSO-d6) A ppm: 1.44 (β, βΗ). 1.97 (β. 3H). 2.55 (br β. 2H). 2.61 Cbr s, 2H), 3.42 (br s, 4H). 5.82 (d4 J = 10.0.1.9 Hz, IH). 6.30 (dd, J = 17.0.1.8 Hz, IH). 6.51 (dd, J =17.0,10.0 Hz, IH), 7.44 (t, J = 9.2 Hz, IH). 7.83 (br s. 2H). 8.16 (br d. J = 6.8 Hz, IH), 8.61 (e, tH), 8.63 (β. IH). 9.91 (s. IH). 9.9B (s. IH). 化合物1(収率） 2r (53X) : IH NMR (270MHz. DMS0-*d6) tfppm: f.45 (s, 6H). 2.43 (t J = 6.0 Hz. 2H). 2.49 (br s. 4H), 2.63 (br e. 4H). 3.21 (e. 3H). 3.41 (t, J = 6.0 Hz. 2H). 5.53 (s.2H).7.41 (t. J = 9.2 Hz. tH). 7.50 (s, IH). 7.62 (s, IH), 7.的 (m. IH). 8.10 (dd. J =7.0, 2.7 Hz. IH). 8.37 (β. IH). 9.63 (s. IH). 2q (43%) : IH NMR (270MHz, DMSO-d6) dppm: 1.05 (t. J s 7.0 Hz. 3H), 1.46 (β, 6H). 2.49(br β. 2H). 2.71(11. J * 7.0 Hz. 2H). 2.84 (t, J = 7.3 Hz, 2H). 3.68 (s, 3H). 5.53 (β, 2H). 7.41 (t. J = 9.2 Hz, IH). 7.48 (β, IH). 7.61 (*. IH).7.80(m. IH), 8.19 (dd, J =6.8. 2.4 Hz, IH). 8.37 (e. tH), 9.62 (s. tH). 2p (66«) : IH NMR (270MHz. DMSO-d6)dppm: 1.49 (β. 6H). 1.98 (s. 3H), 2.58 (t>r s, 2H). 2.64 (brs. 2H). 3.46 (br s. 4H), 5.53 Ce. 2H). 7.41 (t J = 9.2 Hz, IH), 7.48 (β. IH), 7.03 (s. tH). 7.80 (m. IH), 8.19 (dd, J =6.8, 2.7 Hz, 1H). 8.37 (s. IH). 9.63 (β. 1HX 化合物2(収率） 4r. IH NMR (300MHz, CDCI3) 5 ppm: 1.40 (s, 6H), 2.27 (s, IH), 2.59 (m, 6H), 2.72 (br s, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.53 (m, 2H). 4q(50X):1HNMR (300MHz, CDCI3) δ ppm: 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 6H), 2.23 (s, IH), 2.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.67 (q, J =7.2 Hz. 2H), 2.94 (t. J = 7.7 Hz, 2H). 3.67 (s, 3H). 4p (4m IH NMR (300MHz. DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (s, βΗ), 1.的（*. 3H>, (m, 4H). 3.18 (s. IH). 3.43 (brt J=4-4 Hz.4H). CT k 士 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) Φ 訂---------線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 54 313405 1309647 Λ7 ____ B7 5 5 /V 明說 明發 、五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g <D 1實施例1 ――Ί I 1u (33%): 'Η NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.45 (s. 6H). 2.30 (s. 3H). 2.65 (t .J = 5.B Hz. 2H). 2.74 (t, J = 5.B Hz. 2H). 5.85 (4 J = 10.0 Hz, 1H). 8.33 (d, J = 17.0 Hz. 1H). β.5β (dd. J =17.0. 10.0 Hz, 1H), 7.46 (t. J = 9.2 Hz. 1H), 7.87 (br 8, 2H). 8.1Θ (br d. J = 6.8 Hz, 1H). 8.63 (s. 1H), 8.66 (s, tH). 9.93 (*, 1H). 10.00 (s, 1H). It (4€X): 1H NMR (270MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.44 ($, 0H), 1.68 (br s, 4H). 2.68 Q>r s. 4H), 5.85 (dd. J = 10.0.1.9 Hz. 1H), 6.32 (dd, J - 17.0,1.9 Hi, 1H). 6.54 (dd, J =17.0. ta〇 Hz. 1H) .7.46 (t J = 9.2 Hz. 1H), 7.84 (br s. 2H), 8.19 (br d. J = 6.8 Hz, tH). B.63 (8.1H), 8.65 (8. 1H), 9.91 (s. 1H). 9.99 (s, 1H). Is (48%): 1H NMR (270MHz, DMSO-d6) B ppm: 1.43 Ce, 6H), 2.40-2.57 Cm, 6H). 2.62-2.68 (m. 6H). 5.86 (dd. J ~ fO.O.1.8 Hz, 1H). 6.33 (dd. J = 16.7,ί.9 Hz, 1H). 6.57 (dd. J =16.7,10.0 Hz. 1H) ,7.4β (t. J = 9.2 Hr, 1H), 7.84 (br s, 2H). 8.19 (br d, ϋ = 7.0 Hz. 1H). 8.63 (β. 1H), 8.67 (s. tH). 9.88 (β. 1H). IftOO (β. 1H). 化合物1(収率） 2u (quant) : 1H NMR (270MHz. DMSO-de) δ ppm: 1.49 (s. 6H). 2.34 (β. 3H). 2.65-2.80 (m . 4H). 5.5β(β.2Η), 7.43 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (β,ίΗ), 7.6β(β, 1H). 7.81 (m. 1H). 8.20 (dd, J =7.0, 2.4 Hz.1H), 8.39(s. tH). 9.64(8, 1H). 2t (75X) : tH NMR (270MHz. DMSO~d6) d ppm: 1.47 (s, 6H), 1.72(brs.4H).Z7l (bre,4H). 5.51 (8. 2H). 7.41 (t J = 9.2 Hz, 1H). 7.49 (s. tH). 7.62 (s. 1H), 7.81 (m, 1H). 8.19 (dd, J =7.0. 2.7 Ht tH). 8.37 (s. 1H). 9.62 (e. 1H). 2s (72X): 1H NMR (270MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1.46 (s. ΘΗ). 2.40-2.58 (m. 8H). 2.60-2.75 (m. 6H). 5.53 (s. 2H). 7.41 (t. J = 9.2 Hz, 1H). 7.49 (β. 1H), 7.62 (s. 1H), 7.80 (m, JH), 8.10 (d4 J =7.0, 2.7 Hz. 1H), 8.37 (β, 1H). 9.63 (β. 1H). 化合物2(収率） 4u-HCI(81%): 1HNMR (300MHz. DMSO) 6 ppm: 1.64 (s. 6H), 2.75 (·, 3H). 3.t7Cbrt. J = 6.8Hr.2H), 3.30-3.70 (m, 2H), 3.明（e, ΙΗλ 4u: 1H NMR (300MHz. CDCI3)dppm: 1.38 (s. 6H). 2.27 (s,1H), 2.30 (s.3H). 2.48 (t. J = 6.9Hz, 2H). 2.78 (t J = 6.9Hz, 2H). 4t (52X): 1H NMR (300MHz. CDCI3) δ ppm: 1.42 (s, 8H), t.80 (m. 4H). 2.24 (s. 1H). 2.72 (m. 4H). 4r 1H NMR (300MHz. COCI3) dppm: 1.40 (β. 6H). 2.30 (β. 1H). 2.52 (t. 2H). 2.45-2.65 (m. 4H). 2.65-2.B5 (m. 6H). 1化合物4.R3-H 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 55 313405 1309647 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IO |實施例| 1 Q 1y (39K): 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 6 ppm: 2.16 (s. 3H). 2.34 (br β. 4H). 2.56 (br s. 4H). 3.60 (s. 2H). 5.84 (d, J =10.1 Hz. 1H). 6.33 (d. J = Hz, 1H), 6.61 (dd J = 16.9 Hz. 10.1 Hz. 1H), 7.46 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76-7.90 (m, 1H), 7.87 (s. 1H), 8.17 (m. 1H). 8.62, (β. 1H). 8.73 (s, 1H), 9.98 (β, 1H). 10.01 (8,1H). 1x (59X): 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) <5 ppm: 2.45-i65 (m, 4H), 3.50-3.70 (m. 6H). 5.84 (dd, J = 1.4.10.3 Hz. 1H). 6.33 ( dd, J = 1.4, 17.0 Hz, 1H). 6.60 ( dd, J = 10.3,17.0 Hz, 1H). 7.48 (t. J = 9.1 Hz, 1H). 7.82 (m. 1H), 7.89 (s. 1H). B.18 (dd. J 2,3. 6.7 Hz. 1H). 8.62 (s. 1H). 8.72 (s. 1H). 10.01 (β. 1H). f0.02 (β. 1H). 1v (72X): 'H NMR (300MHz. DMSO-dfi) 5 ppm: 2.20-2.50 (m, 4H). 2.50-2.64 (m, 2H). 2.64-2.75 (m, 2H). 3.40-3.60 (m. 4H). 5.83 (dd. J = 1.3, 10.2 Hz. 1H). 6.32 (dd. J = 1.3,10.2 Hz, 1H), β.β2 (d4 J = 10.2,17.1 Hz. 1H), 7.42 (t. J = 9.t Hz, 1H), 7.70-7.82 (m. 1H). 7.80 (s. 1H). 8.11 (dd, J = 2.3. 6.8 Hz. 1H). &56 (s, 1H). 8.74 (s. 1H). 9.89 (s. 1H). 9.98 (β. 1H). 化合物1(収率） 2y (93%): 1H NMR (300 MHz. DMSCHie)dppm: 2.17 (s. 3H). 2.10-Z40 On. 4H). 2.40-2.75 (m, 4H). 3.65 (s. 2H), 5.68 (br β. 2H). 7.42 (t, J = 9.1 Hz). 7.48 (β, 1H), 7.6β (β, 1H), 7.73-7.85 (m. 1H). 8.18 (dd. J = 1.9. 6.6 Hz. 1H). 8.37 (s. 1H). 9.64 (β. 1H). 2x (59%): 1H NMR (300MHz. OMSO-d6) 8 ppm: 2.50-2.70 (m, 4H), 3.45-3.75 (m. 6H), 5.68 {br s, 2H). 7.43 (t. J = 9.1 Hz, 1H). 7.49 (β. 1H). 7.67 (s. 1H). 7.76-7.86 (m, 1H). 8.20 (dd, J = 2.2. 6.7 Hz. 1H). 8.38 (s. tH), 9.64 (s. 1H). 2v (58X): tH NMR (300MHz. DMSCHJ6) ^ ppm: 2.15-2.50 (m. 4H). 2.50-2.65 (m, 2H), 2.65-2·的 Cm, 2H). 3.5&·3.75 (m. 4H), 5.Θ1 (s. 2H). 7.42 (t. J = 8.9 Hz, 1H). 7.44 (β. 1H), 7.59 ($, 1H). 7.80 (m. 1H). 8.18 (dd, J = 2.4. fi.7 Hz. tH). B.36 (e. tH), 9.61 (s, 1H). 化合物2(収率） 4y (63X); 1H NMR (300MHz, CDCIs)改 ppm: 2.25 (t J = 2.3 Hz, 1H). 2.30 (β. 3H). 2.30-2.85 (m. 8H). 3.30 (d. J * 2.3 Hz, 2H). 4x (9BK); 1H NMR (300MHz. CDCIa) dppm: 2.28 (t J = 2.2 Hz, 1H). 2.57 (t, J = 4.6 Hz. 4H), 3.30 (d, J = 2.2 Hz. 2H). 3.75 (t. J - 4.6 Hz. 4H). 4vHCI (74*): 1H NMR (300MHz, DMSO-d) δ ppm: 2.78 (dt. J = 2.4. 7.7 Hz, 2H). 3.00-3.20 (m. 2H), 3.10 (t J = 2.4 Hz. 1H). 3.20-3.35 (m. 2H). 3.35-3.50 On. 2H). 170-3.明 On. 2H). 3.90 -4.00 Cm, 2H). 11.47 ibre. 1H). 签 士 --------tx---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 56 313405 1309647 A7 ___ Β7 五、發明說明（57 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1實施例| 1z (58%): 1H NMR (270MHz. DMSO-d6) δ ppm: 1.38 (s, ΘΗ). 1.43 (β, 6H), 2.40 (br 8, 4H). 2.56 (br β. 4H). 5.82 (dd, J = 10.0.1.9 Hz, 1H), 6.31 (dd. J = Ιβ.7,1.9 Hz. 1H)_ β·52 (d<t J =1β.7, 10.0 tH) ·7·44 (t J = 9.2 1H). 7.83 (br β, 2H). 8.17 (br d, J = 7.0 Hz. 1H). 8.61 ($, 1H). 8.63 (β. 1H). 9.92 (e, 1H).9.98(s. 1H). 化合物1(収率） 2z (79%): 1H NMR (270MHz, DMS0-d6)^ppm: 1.3Θ (s. OH). 1.49 (s. 6H). 2.51 (br s. 4H). 2.60 (br s. 4H), 5.53 (β. 2H). 7.42 (t. J =9.2 Hz. 1H). 7.50 (s. 1H). 7.64 (s, tH),7.81 (m. 1Η).8·20(«1<1· J =6.6, 2.4 Hz. 1H). 8.3Θ (s. 1H). 9.63(8.1H). 化合物2(収率） 4z (49K): 1H NMR (300MHz. CDCI,) dppm:1.39(8.6H). 1.48 (β, 9H). 2.29 (s. 1H). 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.45 (t J = 5.1 Hz. 4H). 1 k 士 »10* --------訂---------^ IAWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 57 313405 A7 1309647 五、發明說明（58 ) ' 〈合成例7至12>乙炔4之合成 於上述實施例3至25巾，估田从*。， 甲使用作為起始物質之乙快 化合物4，除了下述合成例 及〜# 、 J所不匱況外，係依據合成例j 之方法合成。視情況亦可使用經轉換成為對應之鹽酸鹽 (4N鹽酸-乙酸乙醋）者。收率及邮腿圖譜示於表中。 <合成例7> 4g:將氣化乙炔鎂之〇 5MTHF溶液（36〇mLi8〇mm〇i) 於冰冷下攪拌，滴加1，3-二乙氧丙酮（21 93g，15〇mm〇1)。 於冰冷下攪拌30分鐘後，滴加乙酸酐（184mL，195mm〇i)， 室溫下擾拌1小時。反應終了冑，添加氯化錢水溶液以 乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂脫水後濃縮之，獲得〗，卜雙_ 乙氧基甲基-2-丙炔基乙酸酯（3 136g，97%)。 將1，1-雙（乙氧基甲基）_2·丙炔基乙酸酯（15 00g， 70mmol)與1-曱基六氫吡畊（8 41g，84mm〇1)、氯化銅 (I)(350mg)、三乙胺（9.7mL ’ 70mmol)溶解於 THF(150mL) 中’加熱回流2小時。反應終了後，於反應液中添加 WuOMe，以3N鹽酸萃取。萃取液以6N氫氧化鈉水溶液 中和後’以乙酸乙酯萃取，有機層以7%氯化銨水溶液及 水洗淨後，於無水硫酸鎂上脫水後濃縮而獲得標題化合物 4g(15.30g，86%)。 <合成例8 > 4〇:將1-(1，1-二甲基-2-丙炔基）六氳吡畊-4-醇4k[使 用4-羥基六氫吡畊為起始物質，依據合成例1之方法合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
一-δ， ϋ ϋ n I ·1 I n n ϋ I n n n I I n n I n n n n I 58
1309647 五、發明說明（59 成；收率 54%](6_0g，36.0mmol)溶解於 THF 溶液（lOOmL) 中，添加NaH(1.73g)及碘化甲烷（7.7g)於室溫下攪拌一 日。濃縮反應液，添加水並以二氯甲烷萃取，有機層於無 水硫酸鎂上脫水。有機層濃縮後，將殘留物溶於乙酸乙酯 中’冰冷下滴加4N鹽酸-乙酸乙酯（9mL)，濾取生成之沉 澱物’乾燥之而獲得4o-HCl(4.0g，51%)。 <合成例9> 4m:將4-(1 ’ 1-二曱基_2_丙炔基）六氫吡畊[使用過剩 量（2.5倍量）之六氫卩比哄為起始物質，依據合成例1之方 法合成；收率 42%](6.0g，40.0mmol)、吼啶（3.50mL·)之二 氣甲烧溶液（60mL) ’於冰冷下攪拌並添加甲烷磺醯氣 (5.6g)。緩緩昇溫至室溫後添加水並以二氯甲烧萃取。萃 取液依序以硫酸銅水溶液、水及餘和食鹽水洗淨，並於無 水硫酸鎂上脫水。將有機層濃縮而獲得化合物4m(7 8〇g， 85%)之淡黃色固體。 <合成例10> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4r:將1-(1 ’ 1·二甲基_2_丙炔基）六氫吡畊（5.0g， 33mmol)、2-氯乙基甲基醚（4.7g，50mmol)、蛾化納（35.0g， 233mmol)、竣酸钟（9.2g，66mmol)懸濁於甲基乙基酮 (15OmL) t ’將反應液加熱回流3日。減壓下餾除溶劑， 於殘留物中添加乙酸乙酯並以3N鹽酸萃取。萃取液以6N 氫氧化鈉水溶液中和後，以二氯甲烷萃取，有機層以水洗 淨後於無水硫酸鎂上脫水。減壓下餾除溶劑後，將殘留物 溶於乙酸乙酯中’添加4N鹽酸-乙酸乙酯（17. OmL)。濾取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 59 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 313405 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印制衣 60 1309647 Λ7 Α7 |-*--------Β7 五、發明說明（6〇 ) 析出之結晶，減壓乾燥而獲得化合物4r(7 44g，79%)之淡 黃色結晶。 <合成例11 > 4s.將1-(1 ’ ι_二甲基_2_丙炔基）六氫哦哄（5〇g， 33mmol)、丙烯睛（2 6g，49mm〇1)溶解於甲醇（5〇mL)中， 於室溫下攪拌3小時，55〇c下攪拌4小時。將反應液濃縮， 減壓乾燥而獲得化合物4s(6_5 lg，96%)之黃白色結晶。 <合成例12> 4v_ 將甲本-4-續酸 3-丁炔醋（4.〇g，17.8 mmol)、嗎 啉（2.94mL ’ 26.7mmol)、碳酸鉀（2.96g，21.4mmol)之乙 腈懸濁液（40mL)加熱回流2.5小時。放冷後，過濾反應混 合物’殘留物以tBuOMeUOmL)洗淨。濃縮濾液並添加 tBuOMeGOmL)，生成物以 3N 鹽酸（3〇mLxl，lOmLxl)萃 取。於萃取液中添加6N氫氧化鈉水溶液至呈鹼性，以二 氣曱烷（40mLxl，20mLxl)萃取。有機層經乾燥、濃縮而 獲得化合物4v(2.44g，98%)之油狀物質。將該油狀物 4v(3.94g，28.2mmol)溶解於乙醚（20mL)中，於冰浴上邊 攪拌邊滴加4N鹽酸-乙酸乙酯（7.8mL，31.2mmol)。室溫 下攪拌30分鐘後，濾取析出物，殘留物以乙醚洗淨後， 減壓乾燥而獲得化合物4v · HCl(3.78g，76%)之白色固 體。 <實施例26> 1)於室溫下將二甲基胺鹽酸鹽（3·26§，40 mmo1)、四 異丙醇鈦（11.8mL，40mmol)及1-(1，卜二甲基-2-丙炔基）- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 313405 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 61 1309647 A7 B7 五、發明說明（61 ) 六氫吼哄-4-酮（41)(3.3邑，2〇111111〇1)加至三乙胺（5.51111^， 40mmol)之乙醇溶液（30mL)中。授拌7小時後，添加 NaBH4(1.13g，30mmol)並於室溫下攪拌一夜。將反應液 倒至5%氨水（80mL)中，添加二氣曱烷（lOOmL)。混合物 以矽藻土過濾，濾取物以二氯甲烷（30mLx3)洗淨。有機 層經分液後乾燥之，以矽膠管柱（20g)過濾。濃縮濾液， 所得固體於減壓下昇華（油浴溫度約l〇〇°C /〇. ImmHg)獲得 [1-(1，1-二曱基-2-丙炔基）-4-六氫吡畊基]二甲胺（4aa)之 無色結晶。 2) 將溶有7-溴-N4-(3-氯-4-氟苯基）-4，6-喹唑啉二胺 (5)(557mg，1.52mmol)、化合物 4aa(383mg，1.97 mmol) ' 三乙胺（12mL)之DMF(2.4mL)溶液於減壓下脫氣並進行3 次以氮氣置換之操作，添加三苯膦（24mg，0.09mmol)、 乙酸鈀（11)(10111§，0.05111111〇1)，於80°(：下攪拌3小時。使 反應液回復至室溫後，於減壓下餾除溶劑。於殘留物中添 加碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水 (x3)、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉上脫水後，減壓下 餾除溶劑而獲得胺基體2aa。 3) 將胺基體 2aa(690mg，1.43mmol)與丙烯酸（0.49mL， 7.2mmol)、三乙胺（0.30mL，2.15mmol)及 EDC(410mg， 2.15 mmol)之DMF( 8 mL)溶液於室溫下擾拌一夜。減壓下 蒸餾反應液，於殘留物中添加碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙 酯萃取。有機層依序以水（x3)、飽和食鹽水洗淨，於無水 硫酸鈉上脫水後，減壓下餾除溶劑。粗精製物通過矽膠管 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 n n n n n n n el · n n n n 1 I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1309647 A7
五、發明說明（62 ) 柱層析（氯仿-甲醇-三乙胺），所得之粗精製物於水_乙醇中 再結晶而獲得目的化合物laa(127mg，16%)。
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laa： *H NMR (270MHz, DMSO-dj) 5 ppm： 1.32 (br d, 2H), 1.44 (s, 6H), 1. 76 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.99 (B, m), 2.15 (br s, 8H), 3.10 (br d, J =11.3 Hz, 2H), 5.84 (d, J = 10. l Hz, iH), 6.33 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6. 56 (dd, J =17.0, 10.1 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (br s, 2 H), 8.19 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.91 (s, 1 H), 9.99 (s, 1H). <實施例2 7 > 1)將依據合成例4方法製得之（7_溴_6_硝基_4_喹唑琳 基）-(3-氯-4-氟苯基）胺鹽酸鹽於水-甲醇中，以三乙胺處理 而得之（7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基）-(3-氣-4-氟苯基）胺 (3.0g，7.55mmol)與依據合成例丨方法合成之乙炔 4ab(l_76g，9_06mmol)以及三乙胺（6〇mL)之 DMF(9mL)溶 液於減壓下脫氣並進行3次以氮氣置換之操作後，添加二 苯膦（11 8mg，〇.46mmol)、乙酸鈀（11)(51 mg，0 23mm〇1) 於80 C下攪拌3小時。使反應液回復至室溫後，於減壓 下餾除溶劑。殘留物中添加碳酸氫鈉水溶液並以乙駿己卞 萃取。有機層依序以水（x3)、飽和食鹽水洗淨，以無水碎 酸鈉脫水後，減壓下餾除溶劑而獲得硝基體3ab。 U 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 62 313405 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 訂---------線. A7 B7 1309647 五、發明說明（63
3ab： 'H NMR (270MHz, DMSO-d,) S ppm： 1.48 (s, 6H), 1.66 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.79 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.97 (m, 1H), 7.48 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.16 (br d, J = 7.0Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 10-45-10.55 (br s, 1H). XT〆 4«b 4ab [依據合成例1之方法合成；.收率69%]^¾ NMR(3 00MHz，DMSO-d6) 6 ppm: 1.31 (s’ 6H)，1.45-1 ·72(ιη， 4H) ’ 1.77-1.93(m ’ 2H)，2.11(s ’ 3H)，2.21(s，3H)， 2.70-2.95(m，3H)，3_10(s，1H)。 2)將硝基體 3ab、IN 鹽酸（22.5mL，22_5 mmol)及鐵 粉（2.09g ’ 37.5mmol)之乙醇（70mL)混合液加熱回流1.5小 時。使反應液成為5(TC後，添加IN氫氧化鈉水溶液 (22.5mL，22.5mmol) ’於50°C下攪拌30分鐘，使反應液 回復至室溫後’以碎藻土過濾。殘留物以乙酸乙酯洗淨， 渡液浪縮後，於殘留物中添加碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙 酯萃取。有機層依序以水（χ3)、飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸納脫水後，減壓下餾除溶劑。將殘留物懸濁於乙膾中 並於加熱回流下攪拌。使回復至室溫後濾取之，獲得目的 之胺基體 2ab(2.78g，76%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公复）- ^^ 313405 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 63
五、發明說明（64 ) Ϊ309647
2ab: lH NMR (270MHz, DMS0-d6) δ 卯m: 1.50 (s '1.66 (m, 4H), 1.92 (m,
2H), 2.13 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.79 (br d T ’ J = 10.8 Hz, 2H), 2.99 (b, 1H), 5. 53 (s, 2H), 7.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), ” ，7.S〇 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.21 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1H) β ’ 8·39 (s, 1H), 9.63 (s, 1H). 3)依據與實施例26-3)相同之+ <方法將胺基體2ab轉換 成為目的化合物lab(收率33%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 64 lab: $ 腿（27(廳，δ_: L46 (s，6H)，i 63 (叫 4H), i 昍（〇, 2H)，2.10 (s·紙 2.30 (s’ 紙 2.74 (br d, j = i〇 8 Hz 细，2 敗（b 1H)，5.85 (d，J = 1〇.〇 Hz，U〇, 6.33 (d，j = 17 〇 Hz, ih), 6 56 (dd,; 叩·0, 10.0 Hz，1H)，7.46 (W = 9.2 Hz, 1H)，7.78 (s, 1H), 7 81 (n, i H), 8.18 (br d, J = 6.6 Hz, Π0, 8.62 (s, 1H), 8 66 & iH), 9 88 & i H), 9.99 (s, 1H). <實施例28> 使用依據合成例12之相同方法自丨_甲基六氫吡畊及 曱苯-4-磺酸3-丁炔酯而合成之4ac(收率8〇%)及（7溴-6_ 硝基-4-喹唑啉基H3-氣-4-氟苯基）胺作為起始物質，依據 與上述實施例27相同之方法轉換成為3扣、2扣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公髮） 313405
1309647 A7 _B7 _ 五、發明說明（65 )
MeN^1 4ac 4ac： *H NMR (300 MHz, CDC1S) S ppm： 1.97 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.38 (dt, J = 2.6, 7.7 Hz, 2H), 2.46 (br s, 4H), 2.53 (br s, 4H), 2. 61 (t, J = 7.7 Hz, 2H).
MeN 3ac： 'H NMR (270MHz, DMSO-dg) δ ppm： 2.13 (s, 3H), 2.33 (br s, 4H), 2.47 (br s, 4H), 2.59-2.73 〇n, 4H), 7.48 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (a, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 6.8,2.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.42 (br s, 1H). (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁)
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65 2ac 2ac： JH NMR (270MHz, DMS〇-d*) δ ppm： 2.16 (s, 3H), 2.36 (br s, 4H), 2.47 (br s, 4H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.20 (dd, J=6.8, 2.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).
MeN 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 1309647 A7 ____ B7 五、發明說明（66 ) lac： JH NMR (270MHz, DMSO-d,) δρρία： 2.15 (s, 3H), 2.32 (br s, 4H), 2.46 (br s, 4H), 2.60-2.69 (m, 4H), 5.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1 7.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J =17.0, 10.0 Hz, 1H) , 7.45 (t. J = 9-2 Hz, 1H), 7.81 (br s, 2H), 8.16 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1«), 8.78 (s, 1 H), 9.86 (s, 1H), 10.00 (s, 1H). 〈實施例29> 將化合物 2a(2.40g，5.3mmol)、10% 鈀碳（17〇mg)之 THF(15mL)-乙醇（15mL)混合液於氫氣氛及室溫下攪拌12 小時。反應液以矽藻土過濾，濾液濃縮後，殘留物通過碎 膠管柱層析（氣仿-曱醇），獲得胺基體 [m/z=455(M+l)](1.69g，70%)。將該胺基體（330mg， 0.73mmol)與 EDC(278mg，1.45mmol)、丙烯酸（99"L)及 三乙胺（200 // L)之DMF溶液（2mL)於室溫下攪拌一夜。於 反應液中添加碳酸氫納水溶液（40mL)並以乙酸乙醋 (40mLxl，20mLxl)萃取。萃取液經乾燥、濃縮，所得之 粗精製物通過矽膠管柱層析（氯仿-甲醇-三乙胺）並以乙腈 懸洗而獲得目的化合物lad(200mg，54%)。 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度過用甲國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 66 313405 1309647 A7 B7 五、發明說明（67 ) lad： *H NMR <300 MHz, DMSO-d*) δ ppm： 0.96 (s, 6H), 1.99 (s, 3H), 2.00-2. 25 (m, 4H), 2.25-2.60 (m, 4H), 5.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J = l 0.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 10.4, 16.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80-7.92 (n, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 2.2, 6.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.80 (s, 1 H), 9.92 (s, 1H). 〈實施例30> 將化合物4ac(333mg，2.1 8mmol)、三丁基錫氫化物 (764mg，2.62mmol)及 2，2'-偶氮雙異丁腈（4mg，〇.〇2mm〇l；) 之混合物’於80°C下攪拌2小時。於該溶液中添加化合 物 5(670mg，1.80mmol)、乙酸把（II)(10mg)、三苯膦 (24mg)、DMF(1.3mL)及三乙胺（7mL)，於 80°C 下授拌 4 小時。於反應混合物中添加Pd2(dba)3(dba=二笨曱叉丙 酮）（15mg) ’回流下攪拌4小時。放冷後，添加氟化鉀水 溶液（5 0mL)，於室溫下短暫攪拌。生成物以乙酸乙醋 (5 0mLxl，20mLx2)萃取。有機層經乾燥、濃縮。殘留物 通過矽膠管柱層析（氣仿·甲醇-三乙胺）而獲得含有目的物 之油狀物質（1.02g)。使用該油狀物質（500mg)與 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 EDC(345mg，1.8mmol)、丙烯酸（0.123mL，1.8mmol)、三 乙胺（0_25mL，1.8mmol)及DMF(4.0mL)以與實施例j相 同之方法進行反應。使粗精製物通過矽膠管柱層析（氯仿_ 甲醇-三乙胺）’於所得之油狀物質（180mg)中添加少量乙 腈使結晶化。再度添加乙腈（4mL)，回流下授拌之，冷卻 至室溫並濾取析出物，而獲得目的化合物lae(95mg，理 論收率21%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 67 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 313405 1309647 at ___ B7 五、發明說明（68 ) IU> hn lae (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) lae： *H NMR (300 MHz, DMS〇-d*) δ ppm： 2.14 (s, 3H), 2.10-2.50 (a, 12H) 5.82 (dd, J = 1.5, 10.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H), 6.52 (dt, J = 6.0, 15.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = l〇· 2, 17.1 Hz, 1H), 6.67 (d. j =15.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (b, 1H), 7.90 (s, iH)t 8 15 (dd, J = 2.6, 6.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.88 (s, 1H) 10.03 (s, 1H). 〈實施例31> la · 2對-甲苯磺酸鹽（la · 2TsOH) 於乙醇-乙酸乙酯溶液（1:7，140mL)中加入化合物 la(10.00g)並攪拌之，將其過濾[以乙醇·乙酸乙酯溶液 (1:7 ’ 10mL)洗淨]後，室溫下於所得溶液中添加將對甲 苯磺酸（TsOH) · 1水合物（7_37g)溶於乙醇-乙酸乙酿溶液 (1:7，20mL)並過濾[以乙醇-乙酸乙酯溶液（1:7，1〇1111^洗 淨]而得之溶液。室溫下攪拌3小時後，濾取生成之固體， 於減壓下於70°C乾燥5小時，獲得標題化合物之淡黃色 結晶（15.96g)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 la*2TsOH： ^ NMR (DMSO-d,) δρρο： 1.49 (s, 6H), 2.27 (s, 6H), 2.59 (a 2 H)» 2.81 (s, 3H), 3.06 (η, 2H)( 3.28 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 5 91 (d j = 10.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = l〇.2Hz, 16.9Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (t J = 9 0Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 2.5Hz, 6.8Hz, 1H), 8. 88 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)，9.39 (br s, 1H), 10.10 (s, ijj), 11,32 (br s i H). < 實施例32> la · 3鹽酸鹽（la · 3HC1) i紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 68 313405 1309647 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 B7 ' ---------- 五、發明說明（69 ) 於THF(40mL)中加入化合物ia(1 549g)並授拌之，將其過濾[以THF(6.5mL)洗淨]所得之溶液以冰冷卻，於其 中滴加4N鹽酸·乙酸乙酯溶液（2.37mL)。於冰冷下授掉5 小時後’濾取之’減壓下乾燥而獲得標題化合物之黃色固 體（1.89g)。 la*3HCl： ΧΗ NMR (DIKO-dg) δ ρρ· ： 1.75 (s, 6Η), 2.86 (s, 3H), 3.25 - 3 9〇 (m, 8H), 5.90 (dd, J = 1.9, 10.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 1.9, 17. 〇 Hz> L H), 6.86 (dd, J = 10.3, 17.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (,^ 1H), 8.04 (dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.22 (s> 1H), 8.97 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.47 (s, 1H). 〈實施例33> la · 2鹽酸鹽（la · 2HC1) 於THF(38mL)中加入化合物la(1.27g)並溶解之，於 攪拌下滴加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（l.28mL)。室溫下授掉 一夜後’慮取之’經乾燥而獲得標題化合物之白色固體(1.17g)。將該粗結晶（〇.16g)懸濁於異丙醇（IPA)-THF(；1:1， 10mL)中並於油浴溫度70°C下攪拌。放冷後，濾取生成物， 減壓下乾燥而獲得標題化合物之結晶性粉末（78mg)。 la*2HCl： *H NMR (DMS0-de) 0 ppm： 1.55 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.90-3.80 (m, 8H), 5.90 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.70 (dd,, 1H), 7.SS (t, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 10.30 (s, 1H). 元素分析：（計算値）（0„!1„(：13呵0 · 0.1IPA . O.SHjO t L"C) C, 55.11; Η, 5. 39； Cl, 17.88； N, 14.13； (分析値）C, 55.26； H, 5.19； Cl, 17.72； N, 14.12.〈實施例34> la·鹽酸鹽（la· HC1) 於THF(3mL)中加入化合物la(150mg)，所得溶液以 冰冷卻，於攪拌下滴加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（81# L)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 69 313405 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Φ ή1τ n 1 1· I n n n n n I —M n n
五、發明說明（7〇 ) 1309647 室溫下攪拌一夜後’濾取之’減壓下乾燥而獲得標題化合 物之白色固體（140mg)。 la.HCl^HNMR (DMSCHg 5ppm: 1.45 (s，6H)，2·78 (s，3H), 2.61 (a, 2H), 3.02 〇n, 2H), 3.10-3.75 (b, 4H), 5.85 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.65 (s, 1 H), 8.70(s, 1H), 10.10 (br. 3H). <實施例35> 1&，2甲磺酸鹽（1&*2^!8〇11) 於THF(30mL)中加入化合物ia(i_5〇g)並溶解之，於 室溫下邊攪拌邊滴加3N曱磺酸（MsOH)-THF溶液 (1.99mL)。室溫下攪拌一夜後，添加THF(15mL)並濾取之， 減壓下乾燥而獲得標題化合物之白色固體（1.98g)。 la-2Ms0H： *H NMR (DMSO-d,) 6 ppm： 1.48 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.81 (s, 3 H), 2.40-2.70 (b, 2H), 2.90-3.80 (m, 6H), 5.90 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.55 (b, 1H), 7.S4 (t, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.95 (s. 1H), 8.10 (m, 1H), 8. 84 (s, 1H), 8.87 (br, 1H) 10.04 (s, 1H>. <實施例36> la ·對-曱苯磺酸鹽（la · TsOH) 於乙酸乙酯（70mL)中加入化合物la(1.00g)並溶解 之’於室溫下邊攪拌邊滴加0.25N對-曱苯磺酸-乙酸乙酿 溶液（8_27mL)。室溫下攪拌2小時後，濾取之，減壓下乾 燥而獲得標題化合物之白色固體（1.23 g)。 la-Ts0H： »Η NMR (DMSO-de) 5 ppm： 1.46 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.20-3.70 (m, 4H), 5.90 (d, 1H), 6.38 (d, 1 H), 6.60 (dd, , 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40-7.60 (b, 3H), 7.80 〇b, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.35 (b r, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.20 (br, 1H). 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 313405 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 70 1309647 μ B7 五、發明說明（71 ) < 實施例 37> la·乙烷二磺酸鹽[la· -(-CH2S03H)2] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於丙酮（4mL)中加入化合物la(lOOmg)並溶解之，於 室溫下邊攪拌邊滴加〇·5Ν乙烷二磺酸-丙酮溶液（〇.4mL)。 室溫下攪拌一夜後，濾取之’減壓下乾燥而獲得標題化合 物之白色固體（89mg)。 la-^CHjSOaH)*： lH Nlffi (DllSO-d,) δ ppm： 1.46 (s, 6H), 2.60 (η, 2H), 2.70-2. 90 (m, 7H), 2.90-3.80 (m, 6H), 5.90 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.80 On, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.76 (s, 2H), 9. 40 (br, 1H), 10.03 (s, 1H), 10.50 (br, 1H). < 實施例 38> la · 2 乙烷二磺酸鹽[ia · 2-(-CH2S03H)2] 於丙酮（2mL)中加入化合物la(100mg)並溶解之，於 室溫下邊攪拌邊滴加0.5N乙烷二磺酸·丙酮溶液（〇 8niL)。 室溫下攪拌一夜後’濾取之’減壓下乾燥而獲得標題化合 物之白色固體（122mg)。 la · 2^(CH*S03H) a: *H NMR ⑽S〇-dj) δ ppm: 1.60 (d, J = 2.6，6H), 2.70-3.00 (m, 13H), 3.20 (m. 2H), 3.60 (m, 4H), 5.40 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.10( d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.80 (br, 1H), 10.20 (s, 1H). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <實施例39> 1 a · 2苯績酸鹽（la · 2PhS03H) 於丙酮（3mL)中加入化合物ia(100mg)並溶解之，於 室溫下邊授拌邊滴加0.5N苯續酸-丙酮溶液（〇 8mL)。室 溫下攪拌一夜後，濾取之，減壓下乾燥而獲得標題化合物 之白色固體（60mg)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 71 313405 A7
1309647 la-2PhS0aH： Ή NMR (DMSO-d,) δ ppm： 1.49 (s, 6H), 2.60 (m, 2H), 2.81 (s> 3H), 3.10 (¾ 2H), 3.30 (d, 2H) 3.50 (d, 2H), 5.90 (d, 1H), 6.39 (d, 1H)> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 6.60 (dd, 1H) 7.32 (η, 6H), 7.60 (η, 5H), 7.75 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8 07 (m,, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.40 (br, 1H), 10.10 (s, 1H).
<實施例40> la · 1/2水合物（la · i/2H2〇)a帮蛀B 土、、、〇晶體 之調製（1) 於化合物la(9.00g)中添加丙酮（i26mL)，加熱至内、田 為53°C並攪拌之。固體完全溶解後，於攪拌下以7,丨^ 將溶液内溫冷卻至24°C。濾取析出物，濾取物以内網先 淨，減壓下於80°C乾燥4小時，獲得標題化合物之淡黃 色結晶（7_32g ’ 81%)。該結晶之XRD圖形示於第 、布i圖， 本結晶為A型結晶體。又，第1圖中所示之特徵、皮峰如 下。 特徵波峰（20，± 0_2° ) 7.1。、10.6。、11.9°、12.2。、13.8。、17.3°、18.4° I R (KBr) v cm*1 ： 3376, 2809, 1676, 1628, 1562, 1535, 1497, 1421, 1213, 1177. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
融點：131〜133*C 元素分析：（計算值）（c»H«ClFNe0.1/2Ha0 ) C，62.85;H, S.66;N, 16.29 ;(分析値）C, 62.68; Η, 5.58; N, 16.14· 〈實施例41>la · 1/2H20 A型結晶體之調製 於化合物la(150mg)中添加甲苯（3.〇mL)，以懸濁液 型態直接攪拌69小時。將懸濁液過濾，濾取物以曱苯洗 淨’減壓下於60°C乾燥6小時，獲得標題化合物之淡普 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 72 313405 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 73 1309647 五、發明說明（73 白色結晶（13 lmg ’ 87%)。該結晶之xrd圖形顯示為A型 結晶體。 〈實施例42> la · 1/2H20 A型結晶體之調製（3) 於化合物la(150mg)中添加THF(l_〇mL)，將内溫加 熱至約70°C。固體完全溶解後，攪拌下於溶液中緩緩滴 加庚烷（3_0mL)然後冷卻至室溫。濾取析出物，濾取物以 THF-庚烷（1:2)洗淨’減壓下於60°C乾燥6小時，獲得標 題化合物之淡黃白色結晶（90·5mg，59%)。該結晶之XRD 圖形顯示為A型結晶體。 元素分析：（計算值）(CAClFN^-l^O) C, 62.85； Η, 5.66； Ν, 16.29 ; (分析値）C, 62.68; Η, 5.58; Ν, 16.14. <實施例43> la · 1/2Η2〇 Α型結晶體之調製（4) 於化合物la(200mg)中添加乙酸乙酯（2.〇mL)，將内 溫加熱至約70°C。固體完全溶解後，攪拌下於溶液中緩 緩滴加庚烷（1.3mL)然後冷卻至室溫。濾取析出物，濾取 物以乙酸乙酯-庚烷（1:2)洗淨，減壓下於6(TC乾燥6小時， 獲得標題化合物之淡黃白色結晶（119mg，79%)。該結晶 之XRD圖形顯示為a型結晶體。 〈實施例44> la*2TsOH A型結晶體之調製（1) 於實施例31之方法所製得之粗結晶（568 23g)中添加 乙醇（3.41 L) ’於攪拌下將内溫加溫至約7〇°c。固體完全 溶解後’於攪拌下（攪拌速度約9〇rpm)以16小時將溶液 内溫冷卻至26°C。濾取析出物，濾取物以乙醇洗淨，減 壓下於60°C乾燥20小時，75°C乾燥12小時，獲得標題 本我張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 313405 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明說明（74 1309647 化合物之淡黃色結晶（488 57g，85〇/〇)。該結晶之XRD圖 形示於第2圖，本結晶為A型結晶體。又，第2圖中所 示之特徵波峰如下。 特徵波峰（20，± 〇·2。） 3.3。、6.60、7.5。、9.4。、13.9°、17.4。、19.1° 融點：208.5至210*〇 兀索分析：（計算値〉[CJ^CIFIV^S, .1/21^0 (la.2Ts0H.l/2H20) iLT：] C，57.23; Η» 5.27; N，9· 77; S, 7.45 (分析值）C, 57.05; Η, 5· 09; N, 9.7 4. ；S,7.45 〈實施例45> la · 2TsOH A型結晶體之調製（2) 於實施例31之方法所製得之粗結晶（iMmg)中添加異 丙醇（5.0mL) ’於攪拌下將内溫加溫至約8〇〇c。固體完全 溶解後’於攪拌下將溶液冷卻至室溫。濾取析出物，濾取 物以異丙醇洗淨，減壓下於6(TC乾燥6小時，獲得標題 化合物之淡黃色結晶（133mg，90%)。該結晶之XRD圖形 顯不為A型結晶體。 <實施例46> la*2TsOH A型結晶體之調製（3) 於實施例31之方法所製得之粗結晶（1〇7mg)中添加 THF(8_0mL)，將懸濁液於室溫下攪拌65小時。懸濁液過 濾後，濾取物以THF洗淨’減壓下於6〇〇c乾燥3小時， 獲得標題化合物之淡黃色結晶（97mg，90%)。該結晶之xRD 圖形顯示為A型結晶體。 <實施例47> la*2TsOH A型結晶體之調製（4) 於實施例31之方法所製得之粗結晶（14711^)中添加乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 313405 n ·ϋ · n —a· .^1 a-1 te n n n I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 74 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 75 1309647 A7 --- B7 五、發明說明（75 ) ，腈（6.5mL)，於攪拌下將内溫加溫至約7(rc。固體完全溶 解後’於攪拌下將溶液冷卻至室溫。濾取析出物，濾取物 以乙腈洗淨，減壓下於6(TC乾燥6小時，獲得標題化合 物之淡黃色結晶（113mg，77%)。該結晶之xrd圖形顯示 為A型結晶體。 〈實施例48> la.2TsOH A型結晶體之調製（5) 於實施例31之方法所製得之粗結晶（158mg)中添加乙 醇（2_5mL)，於攪拌下將内溫加溫至約8〇^。固體完全溶 解後’攪拌下於溶液中緩緩滴加乙酸乙酯（8 〇rnL)，然後 冷卻至室溫。濾取析出物，濾取物以乙醇：乙酸乙酯（〗：5) 洗淨，減壓下於60°C乾燥6小時，獲得標題化合物之淡 黃色結晶（125mg，79%)。該結晶之XRD圖形顯示為A型 結晶體。 〈實施例49> la· 3HC1· 4比0 A型結晶體之調製⑴ 於實施例32之方法所製得之粗結晶（12 73g)中添加 甲醇（310mL)，於攪拌下於油浴溫度7(rc下加熱。固體完 全溶解後，於同溫度下攪拌並於溶液中緩緩滴加乙酸乙1 (120mL)。然後於攪拌下將溶液緩緩冷 出物，減壓下於_乾燥4小時。所得之結晶以料^ 碎，並於75%溼度條件下，於室溫調濕3天，獲得標題 化合物之無色結晶（lO.OOg)。 測疋該結晶之XRD圖形’顯示為a型結晶體。 元素分析：（計算値）[CACl^NA (la-SHCl.^O) ] c> 47 1〇. H 5.71； N, 12.21； Cl, 20.60 ；(分析値）C，47.29; H，4.67; N, 12.31; Cl, 本紙張反0^·«中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 313405 --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1309647 五、發明說明（76 ) 〈實施例50> la · 3HC1 · 4H20 A型結晶體之調製（2) 於實施例32之方法所製得之粗結晶（0.400g)中添加 曱醇（17mL)，於攪拌下於油浴溫度70°C下加熱。固體完 全溶解後，於攪拌下將溶液緩緩冷卻至室溫。濾取析出物’ 減壓下於80°C乾燥7小時，獲得標題化合物之無色結晶 (0.242g)。該結晶之XRD圖形，顯示為A型結晶體。 〈實施例51> la · 3HC1 · 4H20 A型結晶體之調製（3) 於實施例32之方法所製得之粗結晶（0.400g)中添加 水（8.OmL)，室溫下攪拌之。固體完全溶解後，於攪拌及 室溫下添加丙酮（50mL)。濾取析出物，減壓下於80°C乾 燥7小時，獲得標題化合物之無色結晶（0.143 g)。該結晶 之XRD圖形，顯示為A型結晶體。 〈實施例52> la · 3HC1 · 4H20 A型結晶體之調製（4) 於實施例32之方法所製得之粗結晶（0_400g)中添加 乙腈（6mL)，室溫下攪拌2小時。將懸濁液過濾，所得之 結晶於減壓，80°C下乾燥7小時，獲得標題化合物之無色 結晶（0.300g)。該結晶之XRD圖形，顯示為A型結晶體。 〈實施例53> la · 3HC1 · 4H20 A型結晶體之調製（5) 於實施例32之方法所製得之粗結晶（0.400g)中添加 水（2.OmL)，於攪拌下於油浴溫度70°C下加熱。固體完全 溶解後，於該溶液中緩緩滴加丙酮（3OmL)。濾取析出物， 減壓下於80°C乾燥7小時，獲得標題化合物之無色結晶 (0_313g)。該結晶之XRD圖形，顯示為A型結晶體。 <實施例 54> la · H2S04 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 313405 ------------^___w--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 76 1309647 五、發明說明（77 ) 於化合物13(1.09§，2_15111111〇1)中禾^，故
^ τ添加乙酸乙酯（8〇mL) 使溶解’並添加含有濃硫酸（0 68mL Α2·5Γηιηο1)且全量為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酸^溶液’室溫下㈣15小時。遽取析出 之結晶，以乙酸乙醋洗淨結晶，於6〇t下減壓乾燥4小 時，獲得淡黃色之粗結晶（1.27g，97.8«/β)。 ιΗ (270 MHz，DMSO-d») δ _:1.45 (s，册)，2 79 (s 9〇 3 5〇 (», 8H), 5.86 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 7 46'(t 1H) 7 8 0-，ee(, 1B, ,92(s, 1H), e,8(d,1H). ,63 (s, 1H)>：69；s； 1Hh 9.95 (s, 1H), 10.01 (br s, 1H). <實施例 55> la· i.5H2S〇4· h2〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於化合物la(l.〇8g’ 2.14mmol)中添加乙酸乙酯（8〇mL) 使溶解，並添加含有濃硫酸（〇 68mL，12 5mm〇1)且全量成 為25mL之乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌18小時。濾取析 出之結晶，以乙酸乙酯洗淨結晶，於7(rc下減壓乾燥3 小時，獲得兴色之粗結晶（丨34g，95 9%)。於該粗結晶 (889mg，1.36mm〇l)中添加曱醇（44 4mL)，加熱回流溶解 之’室溫下授拌3小時後’放冷至室溫。濾取析出之結晶， 所得結晶以甲醇洗淨，於7(rc下減壓乾燥2小時，獲得 黃色結晶（604mg，68.0%)。 H MIR (270 MHz, DMSO-d,) g ppm;i.42 (s, 6H), 2.46-2.64 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.95 3.11 (m, 2H), 3.16_3 34 (n，⑽ 3 4〇 3 54 & 2H), 5 的（dd, ),6.36 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.73-7.79 (a, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.80 (s, 2H), 10.04 (s, 1H), 10.75 (br s, 1H>. 77 313405 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 78 1309647 A7 _______ B7 五、發明說明（78 ) 元索分析：（計算値〉（la.l· 5H2S(VH20 ) C, 48.25； Η, 4.95； Ν, 12.50； S, 7.16;(分析值〉C, 48.47； Η, 4.95； N, 12.56； S, 7.11. <合成例13> 三氟甲磺酸4-(3-乙醯苯胺基）-7-曱氧基-6-噇嗤啉醋（6a)之合成 1) 將乙酸4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉酯[記載於美國專 利第5，770，599號及同專利第5，770，603號](3.74g， 14.8mmol)及3-胺基乙醯苯（2.0g，14.8mmol)之異丙醇溶 液（200mL)加熱回流10小時。放冷後，濾取沉殿物，獲 得乙酸4-(3-乙醯苯胺基）-7-甲氧基-6-喹唑啉酯鹽酸鹽 (4.78g，為1鹽酸鹽，收率83%)。於該化合物（3.0g，7.74mmol) 之曱醇溶液（1 OOmL)中添加28%氨水（2mL)，室溫下授拌4 小時後’回流之。濾取生成之沉澱物，減壓乾燥而獲得 1-[3-(6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基胺基）苯基]乙酮 (2.07g，87%)。 2) 將1-[3-(6-經基-7-甲氧基-4-喹唑啉基胺基）苯基]乙 酮（870mg ’ 2.8mmol)、吡啶（〇_34mL，4.2mmol)之乙睛溶 液（20mL)於冰浴上攪拌並滴加三氟曱磺酸酐（〇 57mL， 3.4mmol)。使反應液緩緩回復至室溫，並於室溫下攪掉2 小時後’濃縮之。於殘留物中添加碳酸氫鈉水溶液，室溫 下攪拌30分鐘。濾取生成物於減壓下乾燥而獲得標題化 合物 6a(1.20g，98%) 〇
313405 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明說明（79
TfO. ΜβΟ* 1309647 也删（3〇齡，CDClj) 2.65 (s, 3H), 4 〇6 (s, 3h)，7 ,53 (t J = ,9„, 1H),，76(brd,J=7,H2> 1H),,72；,83；n> H) 7.91 (br s, IH), 8.16 (br d, J = 〇 9 1H, 0 …, 8.75 (s, !H). ·9ΗΖ，1H)> 8*24("J — H^H), <合成例14>三氟甲磺酸4-(3-氯-4_氟苯胺基）_7_甲氧基 6-喹唑啉酯（6b)之合成 土 使用4-(3-氣-4-氟苯胺基）_7_甲氧基_唾啉·6_醇以與 合成例13-2)相同之方法獲得目的化合物6三氟甲磺酸酯 體6b。 6b 6b: NMR (300MHz, DMStHij〉δρρΒ: 4.07 (s, 3H>, 7.45 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 2.5. 6.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.94 (s, 1H). 〈合成例15> 三氟甲磺酸4-(3 -甲氧苯胺基）-7 -甲氧基-6-喹唑啉酯（6c)之合成 使用4-(3-甲乳苯胺基）_7_曱氧喹唑啉-6-醇以與合成 例13-2)相同之方法獲得目的化合物6_三氟甲磺酸酯體 6c(定量）。
6c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 79 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 80 1309647 A7 I_________ B7 五、發明說明（80 ) 6c:切 NMR (300MHz，DMSO-dJ δρρη: 3 79 (s 3H〉，4 〇6 (s，邶，6 邛（取 1H), 7.34 (m, 2H), 7.44 〇», 1H), 7.51 (m, ιΗ), 8.61 (s, 1H), 8.74 (s, 1 H), 9.84 (br s, 1H). ’ <合成例16> 三氟曱磺酸4-(3-氣-4-氟苯胺基）_6_甲氧 基_7_喹唑啉酯（6d)之合成 1)使用7-笨甲氧基_4-氯_6 -甲氧基喹唾啉鹽酸 鹽[Hennequin 等人 ’ j Med Chem. 1999，42(26)， 5369-5389中記載者]及3-氣_仁氟苯胺，依據上述
Hennequin等人記载之方法或合成例13之方法轉換成 為（7-苯甲氧基-6-甲氧基_4_喹唑啉基）_(3_氯_4_氟苯基）胺 鹽酸鹽（收率83%)。於該化合物（412 mg)中添加三氟乙酸 (7 mL)，回流加熱90分鐘，放冷後將反應液注入冰水中。 濾取析出物，將濾取物溶於甲醇中並添加稀氨水至成鹼 性。濾取沉澱物，以水、乙醚洗淨後，減壓乾燥而獲得4_(3_ 氣-4-氟笨胺基）-6-甲氧基喹唑啉_7_醇（定量）。該化合物以 與合成例13-2)相同之方法進行反應。反應終了後，將反 應液注入1N鹽酸水溶液中，以乙酸乙酯萃取，有機層依 序以水、碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，於無水硫 酸鎂上脫水，再於減壓下餾除溶劑。殘留物通過矽膠管柱 層析（己烷-乙酸乙酯）精製，獲得目的之7_三氟甲磺酸酯 體 6d(66%) 〇
本紙伥尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐 313405 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1309647
6d: Έ 臓（300MHZ, DMSCHd·) δ 卿：4.09 (s，3i〇, 7 49 (t, j = 9 1 批 1H). 7.78 („, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.10 (dd. J = 2.5. 6.8 H； 1H)/8> J*(s> 1H), 8.61 (s, 1H), 9.92 (s, 1H). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 81 五、發明說明（81 ) <合成例17>三氟甲磺酸4·(3_氣_4_氟苯胺基）_7_乙氧 基-6-喹唑啉酯（6e)之合成 1) 於甲磺酸（723mL)中添加6 ’ 7-二乙氧基_3H_喹唑 琳-4-酮（120_9g，516mmol) ’於緩緩加熱下攪拌之，並同 於内皿59至71C下以10分鐘添加L -蛋胺酸（88.53g， 593mm〇l)。於80至104°C下攪拌U小時後，放冷之。添 加水（3L)，繼之添加48%氫氧化納水溶液（93〇g)，濾取析 出物，以水（200mLx2)洗淨，獲得7_乙氧基_6_羥基_311_喹 嗤啉 _4-酮（97.45g，473mmol，92%)。 2) 於乙酸酐（825mL)中添加7-乙氧基-6-羥基-3H-喹 唾啉-4-酮（106.4g ’ 516mmol)，於内溫88°C下攪拌。以1〇 分鐘添加D比啶（107mL) ’然後於内溫98。(：至103°C下授拌 1.5小時。放冷後添加冰水（3L)並濾取生成物，以水（50mLx4: 洗淨。於結晶中添加曱醇（400mL)及IN氫氧化鈉（1 〇〇mL) 並攪拌5分鐘。濾取生成之結晶，將其與自最初濾液所得 之結晶合併，獲得目的之乙酸7-乙氧基-4-氧代-3，4-二 氫喹唑啉-6-基酯（49.3g，39%)。 3) 於内溫16°C至21°C下將亞硫醯氣（810mL)及 DMF(16.8mL)滴加至上述醋體（60.14g，242mmol)中，於 内溫63°C至65°C下攪拌2小時。放冷後濃縮反應液，添 加甲苯（500mL)並濃縮之。反覆該操作2次後，溶於氣仿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 *机--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1309647
五、發明說明（82 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (300mL)，以飽和碳酸氫鈉水溶液（25〇nlLxl，300mLxl，） 洗淨’乾燥之。減壓下餾除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析 精製，獲得乙酸4_氣-7 -乙氧基-6-嗤唾啉酯（29.2g，45%)。 4) 於乙酸4-氯-7-乙氧基唑啉酯（i〇g，40.3 mmol) 令添加異丙醇（250mL)及3-氯-4-氟苯胺（5.86g， 40.3mmol)，於油浴溫度90°C下攪拌2小時。放冷後，濾 取生成物’乾燥後，添加至甲醇（12〇mL)中。添加28%氨 水（12mL) ’室溫下攪拌後添加水（2〇〇mL)。濾取析出之生 成物’以水（100mL)洗淨’減壓下乾燥而獲得4_(3_氯_4_ 氟苯胺基）-7 -乙氧基嗟唾啉醇（10.65g，79%)。 泔 NMR (3〇〇 廳，DMSiH*) δρριη: 1.44 (t，J = 6.9 Hz, 3H), 4.34 (q, J - 6.9 Hz, 2H), 7.19 (S| 1H), 7.41 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1 H), 7.83 (a, 1H), 8.22 (dd, J = 2.5, 6.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.4 8 (s, 1H), 9.60 (br s, 1H). 5) 將4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-乙氧基喹唑啉_6_醇 (1 0_5g，3 1.5mmol)之乙腈溶液（350mL·)於冰浴上授拌之， 添加吡啶（4.131111^，51.1111111〇1)及三氟甲磺酸酐（7.95111[， 47.3mmol) ’室溫下攪拌15小時。減壓下濃縮至約半量， 添加水（700mL)及曱醇（2〇〇mL)。濾取生成之固體，減壓 下乾燥而獲得標題化合物6e之白色固體（9.8g，67%)。
6e 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 82 313405 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 参 I 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 83 1309647 A7 _____ B7 五、發明說明（83 ) 6θ： *Η NMR (300 MHz, DMSO-d„) δ ppm： 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.35 (q J = 6.9 Hz, 2H>, 7.48 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.76 (n, iH), 8. 11 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.98 (s, m). <實施例56> 於6-三氟曱磺酸體6b(5.63g，i2.46mmol)及化合物 4a(2.49g，14.95mmol)之 DMF 溶液（2〇mL)中冒泡通入氮 氣10分鐘後，添加三乙胺（4.3 0mL，3 1.15mm〇i)、肆（三 苯膦）把（283mg)及碘化銅（i)(95mg)，於50。(：攪拌1小時 減壓下濃縮’殘留物以碎穋管柱（氣仿-甲醇）精製後，自 乙膳-水再結晶’獲得目的之偶合體Iba之白色结晶 (2.71g，46%)。
lba:屮臓（300MHz, CDC1S) Sppm: 1.52 (s,册)，2·32 (s，⑽，2 耵加 s, 4H), 2.85 (br s, 4H), 3.98 (s, 3H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7. i8 (s 1H), 7.61 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 2.6, 6.6 Hz. 1H), 8.〇6 (br s> 1H)> g / 8 (s, 1H), 8.65 (s> 1H). ’ ’ · <實施例57> 使用6-三氟曱磺酸體补及化合物4c以與實施例56 相同之方法獲得化合物Ibb之白〜微桃紅色結晶性粉末（收 率 66%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 -------- ----· I ----I I -----! !線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1309647 A7 B7 五、發明說明（84
lbb： lH NIIR (300MHz, CDCI3) 5ppm： 1.52 (s, 6H), 1.87 (s, 3H), 2.60-2,8〇 (η, 8H), 3.54 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (s 1H), 7.54 (a, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.6, 6.5 Hz, 1H), 8 〇 0 (s, 1H), 8.67 (s, 1H). <實施例58> 使用6-三氟甲磺酸體6b及4-(1 ’ 1-二甲基_2_内块基) 六氫吡畊（參照合成例9)以與實施例56相同之方法 *項行反 應。將反應液於減壓下濃縮後，於氯仿-碳酸氫鈉水溶液 中分配之’將有機層於減壓下濃縮。粗精製物懸濁於乙睛 並攪拌後，將所濾取之固體以矽膠管柱精製，獲得目的化 合物lbc(收率73%)。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
lbc： XH NIIR (30011Hz, DMSO - d.) 5 ppm： 1.45 (s, 6H), 2.83 (br s, 4H), 3.1 1 (br s, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7*42 (t, J =9.1 Hz, 1H), 7.81 (a, 1), 8.16 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.83 (s, 1H). 使用4-(1 ’ 1-二甲基-2-丙炔基）六氫吡畊（使用過剩量 (2.5倍當量）之六氫吼哄作為起始物質，依據合成例1之 相同方法合成，收率 ，DMSO-d6) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 84 313405 1309647 A7 -------- ―一 B7 五、發明說明（85 ) ppm:1.39(s，6H)，2_30(s，1H)，2_61(br s，4H)，2.93(m， 4H)。 <實施例59> 將化合物 lbc(200mg，〇.44mmol)、溴丙院（40 /z L， 〇.44mmol)、破酸鉀（183mg，1.32mmol)之 DMF 溶液（5mL) 於60至7(TC下加熱攪拌。依次添加溴丙烷（16" Lx2)， 加熱攪拌3小時後’添加乙酸乙酯及氯化銨水溶液。將有 機層乾燥，並於減壓下餾除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析 (氣仿-甲醇）精製。將含生成物之區分濃縮，懸濁於乙腈_ 水中並攪拌後’過濾即獲得目的化合物lbd(173mg，79%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
lbd:屮 NMR (300MHz, DMSO-d^ δ ppa: 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.30-1.5 〇 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 2.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.41 (br s, 4H), 2.69 (br s, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.44 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.8 6 (br s, 1H). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <實施例60> 使用化合物lbc、碘化異丁烷以與實施例59相同之 方法轉換成為目的化合物lbe(收率48%)。
本紙浪尺！過用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公餐) 85 313405 1309647
五、發明說明（86 ) lbe： !H NMR (300MHz, DliSO - ¢^) δ ppm： 0.85 (d, J = 6.3 Hz 6H) 1 43 (s 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6H), 1.76 On, 1H), 2.04 (», 2H), 2.39 (br s, 4H), 2.70 (br s, 4H), 2.70 (br s, 4H). 4.02 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.44 (t, J = 9. 〇 Hz> iH), 7.84 (η, 1H), 8.19 (a, 1H), 8.57 (s, 2H), 9.86 (Sf 1H). <實施例61> 將化合物4a (0.44 g，2.65 mmol)之二氣甲烷溶液（5 mL)於冰冷下攪拌’並於其中添加4, 4, 5, 5_四甲基^， 3,2-二噁硼烷（ριη-ΒΗ )之 1M THF 溶液（2.7 mL，2.7 mmol) 及RhCl(PPh3)3(25 mg)。於室溫下攪拌7小時後，添加 pin-BH 之 1M THF 溶液（2.7 mL，2.7 mmol)，再攪拌—夜 後’再度添加 pin-BH 之 1M THF 溶液（2.7mL，2.7mmol)， 授拌9小時後，冷卻至-1 〇 °C，添加碳酸氫鈉水溶液。混 合物以乙醚（40mLxl ’ 10mLx2)萃取，並乾燥、濃縮。於 所得之油狀物（1.08g)中加入化合物6d(452mg，l.Ommol)、 PdCl2(dppf) · CH2Cl2[dppf=l，l’-雙（二苯基膦基）二茂 鐵](27mg，0.03mmol)、2M 壤酸鈉水溶液（4.5mL)、 DMF(6mL)。對該混合液反覆脫氣、氮氣置換之操作數次 後’於80°C下攪拌1小時。使反應液回復至室溫後，添 加水（30mL)，生成物以乙酸乙酯（30mLx3)萃取。有機層 以飽和食鹽水（2OmL)洗淨後，乾燥、濃縮之。於殘留物 中添加乙醚，濾除不溶物。濃縮濾液而獲得目的物之油狀 物質lbf(115mg，25%)。將該油狀物溶於乙醚（4mL)中， 於冰冷下添加4N鹽酸-乙酸乙酯（61//L)，於室溫下短暫 攪拌。濾取沉澱物，即獲得1 bf ·鹽酸鹽之淡黃色粉末物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -n n n n I n ϋ n n n I f 矣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 86 313405 1309647 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（87 )質（68mg，以1·鹽酸鹽計收率為5 5%) 1bf lbf*HCl： *1! NMR (3001filz, CDC13+D,0) Sppa： 1.50 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 2. 80-3.60 (m, 8H), 3.97 (s, 3H), 6.67 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1 6.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 6.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.70 (br s, 1H).〈實施例62>使用化合物6 a、化合物4 a以與實施例5 6相同之方 法反應而獲得目的化合物lbg(收率59%)。 ΜβΝ
lH NMR (300MHz, CDC1,) ippa： 1.53 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.55 (br s, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.84 (br s, 4H), 3.99 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.52 <t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 8.05 1H), 8.16 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H).<實施例63>使用化合物6c及化合物4a以與實施例56相同之方 法進行反應而獲得目的化合物lbh(收率68%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) S7 313405 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1309647 A7 B7 五、發明說明（88 )
lbh： *H NMR (300MHz, DMSO - de) δ ppm： 1.43 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 2.69 (br s, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.70 (dd, 3 = 2. 2, 8.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 2 H), 8.54 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.72 (br s, 1H). <實施例64、65> 使用化合物6d、化合物4a及化合物4c 56相同之方法分別將其轉換成為1 bi、1 bj。 〈實施例64> 以與實施例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1bi lbi:収率 7砵；屮腿（300MHz, DMSO-«g δ ppm: 1.43 (s, 6H), 2.18 (s, 3 H), 2.40 (br s, 4H), 2.68 (br s, 4H), 4.00 (s, 3H), 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.7, 6.6 H z, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.77 (s, 1H). 〈實施例6 5 >
NC
HN
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88 313405 1309647
五、發明說明（89
Ibi :収丰7m舰（3_hz，雕〇· ^ δ卿：1从（s，册)，2防如& 4H), 2.73 (br s, 4H), 3.73 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H)，7.76 (s,⑽，7.81 (a, 1H), 7 88 (s, 1H), 813 (ω,】=2 4 6 9 Hz, 1H), 8.54 (s, IH), 9.77 (s, 1H). <實施例66> 將實施例3之方法所得胺基體2c(7〇〇ing，i .46mmol) 之D比咬（7mL)溶液’冷卻至〇至5它後，緩緩滴加甲烷磺 醯氣（125 β L ’ 1.61 mmol)。反應器置於冰浴中使自然昇溫 後’將反應液倒至碳酸氫鈉水溶液中。濾取析出之固體， 以冷水洗淨。使所得粗精製物通過矽膠管柱層析（氣仿-甲 醇）’所得之化合物於乙腈中懸洗之。濾取生成物，減壓 下乾燥’獲得目的化合物lca(552mg，68%)。
4H), 2.74 (br s, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 7.47 (t J = 9.2 Hz,] H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (s, 1H)，8·13 (dd，J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.09 (s, ih). --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <實施例67至77> 依據實施例60相同之方法合成對應之胺基體2 <實施例67> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 χ 297公爱） 89 313405 1309647 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 90
lcb:収率 24X; ΐ NMR (300MHz, DMSO-de) 5 ppm: 2.20 (s, 3H)，2.40 (br s， 4H), 2.60 (br s, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 7.47 (t J = 9.1 Hz, 1 H), 7.79 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.07 (s, 1H). 〈實施例68>
lcc:収率 45V, *H NMR (300MHz, DMS0-de) 8 ppm： 2.59 (m, 4H), 3.13 (s, 3 H), 3.63 (m, 6H), 7.47 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.10 (s, 1 H). 〈實施例69>
led:収率 32X; WNMR (300MHz，DMSO~de) 5ppm: 1.55 (s, 6H>, 2.40 (m, 4 H), 3.00 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (b, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.12 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 1 0.10 (s, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 90 313405 ------------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1309647 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（91 )〈實施例70> 〇
Ice:収率 49%; ^NMR (300MHz, DMS〇-de) δ ppm: 2.25-2.80 (m, 8H)，3.11 (s, 3H), 3.58 (br s, 4H), 7.44 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 8.11 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.06 (s, 1H). 〈實施例71> Μ· 2 hn ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ·Ν 1cf lcf：収串 54% ;屮 NMR (300ϋΗζ, DMS〇-de) Sppm: 1.02 (s, 6H), 2.05 (s，3 H), 2.18 (br s, 4H), 2.51 (br s, 4H). 3.06 (s, 3H), 5.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 9.0Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.14 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9. 99 (s, 1H).〈實施例72> Μ·Ν
1 eg 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 91 313405
1309647 A7 B7 五、發明說明（92 ) leg:収率 62X;屮 NMR (270MHz，DUSO-de) δ ppm： 1.46 (s, 6H), 2.20 (s, 3 H),2.43 (br s, 4H), 2.71 (br s, 4H), 3.10 (s, 3H), 7.46 (t J = 9.2 Hz, 1 H), 7.79 (π, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.06 (s, 1H). 〈實施例73>
EtN. lch:収率 29% ; *H NMR (270MHz, DMS〇-de) δ ppm： 1.01 (t J = 7.3 Hz, 3H), 1.46 (s, 6H), 2.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.50 (br s, 4H), 2.72 (br s, 4 H), 3.09 (s, 3H), 7.46 (t J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (br s, 2H), 8.12 (dd, J =2.4, 6.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.04 (s, 1H). 〈實施例74> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1ci 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 92 lei:収率 56%;屯脈（270MHz, DMSO-dg) δρρω: 1.45 (s, 6H), 1.82 (m, 2 H) , 2.36 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.91 (b, 4H), 3.06 (s, 3H), 7.45 (t J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (br s, 2H), 8.11 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). 〈實施例75> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 313405 A7 B7 1309647 五、發明說明（93 )
1cj lcj:収率46X;喵賺（270MHz, DMSO-de) δρριη: 1.49 (s, 6H), 1.71 (m，4 Η) , 2.03 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.85 (br d J = 11.3 Hz, 2H), 3.00 (a, 1H), 3.07 (s, 3H), 7.46 (t J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.12 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 1 0.02 (s, LH). 〈實施例76> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ck 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 lck:収串 24X;屯腿（270MHz, DMSO-de) δ ppn: 2.17 (s, 3H), 2.36 (br s 4H) , 2.50 (br s, 4H) , 2.69 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 7.46 (t J = 9.2 Hz 1H), 7.80 (br s, 2H), 8.13 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8. 9 (s, 1H), 10.06 (s, 1H). 〈實施例77>
MeO
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 93 313405 A7 B7 1309647 五、發明說明（94 ) lcl :収率 31X; $ 臓（270MHz，DMSO-cU δρρπ: 1.47 (s, 6H), 2.87 (t j =6.6 Hz, 4H), 3.11 (s, 3H) , 3.26 (s, 6H) , 3,25-3.51 (a, 4H), 7.47 (t J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H) , 7.84(s, 1H〉，8.13 (dd, J = 2.7, 7.0 hz 1H), 8.45 (s, 1H), 8_62 (s, 1H), 9.40-9.60 (br s，1H), 10.09 (s，in) <實施例78> 1)於5-溴-4-硝基-鄰-胺基苯甲酸（記載於日本特開 2000-169451)(5.65g，21_7mmol)中添加乙酸甲（4.51e， 〇 43.3mmol)及甲氧乙醇（60mL)，加熱回流4小時。加水使 反應液成為約200mL，渡取析出物並以水洗淨。減壓下 乾燥而獲付6->臭-7-石肖基-3H -嘆0坐琳_4_剩（5.21g，64%)。 於6-溴-7-石肖基- 3H-喹嗤啉-4-酮（1.34g，5.0mmol)之甲苯 溶液（20mL)中添加磷醯氣（〇.70mL，7.5mmol)及二異丙基 乙胺（1.29mL，7.5mmol)，於80°C下攪拌5小時。於室溫 下’添加3-氯-4-氟苯胺（1.09g，7.5mmol)之異丙醇溶液 (5mL) ’攪拌一夜。將反應液注入己烷（3〇mL)中，於室溫 下攪拌30分鐘後，濾取生成物，乾燥之。於該化合物中 添加還原鐵（1.10g ’ 20.0mmol)、1N鹽酸（i〇mL)及乙醇 (30mL)，加熱回流1小時。於5(rc下添加1N氫氧化鈉水 溶液（10mL)並攪拌30分鐘後，添加飽和食鹽水並以乙酸 乙醋萃取。有機層經濃縮，殘留物以乙腈（丨〇rnL)懸洗， 獲得6-溴-N4-(3-氯-4-氟苯基）-4，7-喹嗅啉二胺 (5')(987mg，54%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 94 1309647 A7 B7 五、發明說明（95 5· 5’ ：切 NMR (300MHz，MfSO-dg) 6ppm: 6.24 (br s，2H)，7.00 (s, in), 7 4 2 (br t, 1H), 7.79 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.43 (s> 1H), 8.68 (s 1H), 9.64 (s, 1H). 2)使用該化合物5’及化合物4a ’以與實施例3相同 之方法進行反應，獲得N4-(3-氯-4-氟苯基）-6·[3-甲基_3<4 甲基-1-六氫吡畊基）-1-丁炔基]-4，7-喹唑啉二胺（2a，）（收 率 68%) 〇
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 0 a — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 95 2a* ： >H NMR (300MHz, DMS〇-d6) δ ppm： 1.47 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.38 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 2.6, 6.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.44 (s, 1H). 9.65 (br s, 1H). 3)於2a’（200g ’ 0.44mmol)之D比啶溶液（4mL)中添加 甲烧績酿氣（80/zL，1 _0mmol)，室溫下搜拌4.5小時後， 再度添加甲炫績醯氯（80yL，1· Ommol)。授拌一夜後，再 添加甲烷磺醯氯（80#L ’ 1 .Ommol)並於6小時後濃縮之。 加水’以乙酸乙酯（30mLx2)萃取後，乾燥、濃縮之。所 得固體以乙腈懸洗之，過濾而獲得化合物lcg，（145m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 1309647 A7 B7 五、發明說明（％ )55%) °
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 leg* ： TOF Mass： o/z = 609 [M+l]; *H NMR (300MHz, DMS0-<g δ ppa： 1.41 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.33 (br s, 4H), 2.66 (br s, 4H), 3.61 (s, 6H), 7.46 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78 (m, 1 H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H).<實施例79> 將合成例2之方法所得之胺基體2a(453mg， l.OOmmol)、3-甲基硫代丙醯氣（i52mg，1·20 mmol)、三 乙胺（167 // L，1.20mmol)之DMF溶液（4.5mL)於室溫下授 拌19小時，再於40°C下攪拌6小時。將反應液倒至碳酸 氫鈉水溶液（100mL)中，以乙酸乙酯（l〇〇mLx2)萃取。所 得之有機層以飽和食鹽水（100mLx2)洗淨並以無水硫酸納 脫水後，減壓下餾除溶劑。殘留物通過梦穆管柱層析（二 氯甲烷-甲醇）’於乙酸乙酯中再結晶而獲得目的之偶合化 合物 laf(120mg，22%)。
本紙張尺度過用T國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 96 313405 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 97 1309647 五、發明說明（97 ) laf: JH 臓（300MHz，DMS(H16) δ ρρη: 1·46 (s, 6H), 2·12 (s, 3H)，2·1 7 (s, 3H), 2.38 (br s, 4H), 2.67 (br s, 4H), 2.74-2.83 (η, 4H), 7.46 (t, / = 9.0 Hz, 1H), 7.80-7.85 (n, 2H), 8.17 (dd, / = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 8.6 2 (br s, 2H), 9.66 (s, 1H), 10.03 (s, 1H). <實施例80> 將合成例2之方法所得之胺基體2a(452nig， l.OOmmol)、季酮酸（126mg，1.5〇mmol)、碳酸氫鈉（423mg， 5.00mmol)、HATU(701mg，1.84mmol)之 DMF 溶液（l.OmL) 於室溫攪拌20小時。將反應液倒至碳酸氫鈉水溶液（1〇〇h1l) 中，以乙酸乙酯（50mLx2)萃取。所得之有機層以飽和食 鹽水（50mLx2)洗淨並以無水硫酸鈉脫水後，減壓下餾除 溶劑。殘留物通過矽膠管柱層析（二氣甲烷-甲醇），再以 乙酸乙酯懸洗而獲得目的之偶合化合物lag(71mg，14%)。
lag^HNMR (300MHz，DMSO-dg) δ ppm: 1.45 (s，6H)，2.06 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 2.67 (br s, 4H), 7.46 (t, / = 9.0 Hz, 1H), 7 81-7.85 (b, 2H), 8.19 (dd, / = 6.3, 1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.26 (s, 1H). <實施例81> 將合成例2之方法所得之胺基體2a(452mg， 1.00〇1111〇1)、稀酮二聚物（22〇111邑，2.61111111〇1)之甲苯溶液 (1 5mL)於室溫下回流1 ·5小時。將反應液濃縮後通過碎勝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;·
·1 _ I___1— — — — — — — - — II--II — — — —--II 1309647
五、發明說明（98 ) 管柱層析（二氯甲烷-甲醇），獲得目的之偶合化合物 !ah(l l〇mg , 20%) 〇 ΜβΝ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 lah- H NMR (30011Hz, DMSO-dJ ppil： L46 (s> 6H), 2.21 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.44 (br s, 4H), 2.67 (br s, 4H), 3.17 (s, 2H), 7.45 (t, / = 9.3 Hz, 1H), 7.78-7.83 (b, 2H), 8.14 (dd, / = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1 H)> 8.71 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 10. 〇i (s> 1H). <實施例82> 將合成例2之方法所得之胺基體2a(452mg， l.OOmmol)、氰乙酸（425mg，5_00mmol)、三乙胺（209μ L， 1.50mmol)、EDC(288mg，1.5mmol)之 DMF(5.0mL)溶液於 室溫下攪拌14小時。將反應液倒至碳酸氫鈉水溶液（i 〇0rnL) 中’以乙酸乙酯（5 0mLx2)萃取。所得之有機層以飽和食 鹽水（50mLx2)洗淨並以無水硫酸鈉脫水後，減壓下餾除 溶劑。殘留物通過矽膠管柱層析（二氣曱烷-曱醇），於曱 醇中再結晶而獲得目的之偶合化合物1 ai( 189mg，3 7%)。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 98 313405 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1309647 五、發明說明（99 ) lai： lH NMR (300MHz, DMSO-d,) $ ppm： 1.46 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.64 (br s, 4H), 2.74 (br s, 4H), 4.14 (s, 2H), 7.46 (t, / = 9.0 Hz, 1H), 7. 80-7.86 (ft, 2H), 8.19 (dd, / = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.64 (s, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H), 10.10 (s, 1H), 10.31 (s, 1H). <實施例83> 將合成例2之方法所得之胺基體2a(905mg， 2.00mmol)、2-氣乙烷磺醯氯（84〇e L，8.00mmol)之吡咬 (5 · OmL)溶液於室溫下攪拌1小時。將反應液倒至飽和食 鹽水（200mL)中，以乙酸乙酯（2〇〇mLx2)萃取。所得之有 機層以飽和食鹽水（300mLx3)洗淨並以無水硫酸鈉脫水 後，減壓下镏除溶劑。殘留物通過矽膠管柱層析（二氯甲 烷-甲醇），再於pTLC(二氣甲烷-甲醇），獲得目的之偶合 化合物 laj(9mg，0.8%)。
Mel 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 laj： lH NHR (300MHz, DllSO-d,) 5 ppm： 1.46 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.55 (br s, 4H), 2.77 (br s, 4H), 5.75 (s, 1H), 5.91 (d, / = 9.9 Hz, IH), 6. 01 (d, / = 16.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, / = 16.4, 9.9 Hz), 7.45 (t, / = 9.1
Hz, 1H), 7.74-7.83 (m, 2H), 8.13 (dd, / = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H) 8.57 (s, 1H), 10.00 (s> 1H). 〈實施例84至87> 使用7-溴-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮及7-溴-8-硝基-3Η· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 99 313405 1309647 A7 B7 五、發明說明（1GG ) 喹唑啉-4-酮之混合物（約3:1)以及各種苯胺為起始物質， 依據合成例2-1)之方法、實施例3-1)之方法（亦同時使用 化合物4a)、合成例5之方法以及實施例3-2)之方法，合 成化合物lak至lan(流程圖6)。 流程圖6 合成供2
實施例3 ·2>
(式中，R1 示 m-OMe、m-CN、P-nNMe2、m-Me 等取代基。） 〈實施例84> 使用3-甲氧苯胺作為起始苯胺，將其轉換成為目的 化合物lak(收率40%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
lak： *H NMR (300MHz, DMSO-d,) δ ppm： 1.42 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (br s, 4H), 2.63 (br s, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.83 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.83 (s, LH). 〈實施例85> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 100 313405 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1309647
五、發明說明（101 ) 使用3-胺基苯甲腈作為起始苯胺’將其轉換成為目 的化合物lal(收率11%)。
lal: lH NMR (300MHz, DMS0-d6> δ PPM: 1.43 (s，6H), 2.14 (s，3H), 2 34 (br s, 4H), 2.63 (br s, 5.84 (dd, / = 10. 3，1.5 Hz, 1®· 6.33 (dd J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 17.0, l〇-1 Hz, 1H), 7.57-7.64 2H), 7.85 (s, 1H), 8.16 (d, / = 7.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.67 (s, 1H)* 8.71 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.12 (s, 1H). <實施例86> 使用N，Ν'-二甲基苯-1 ’ 4-二胺基苯作為起始苯胺 將其轉換成為目的化合物lam(收率72%)。
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 lam: *H _ (270MHz，DMS0-d6) δ ppm: 1.42 (s, 6HK 2.14 (s, 3Η>· 2 35 (br s, 4H), 2.63 (br s, 4H), 2.90 (s, 6H), 5.82 (br d, / = i〇.〇 ^ lfl) 6.31 (br d, / = 17.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.76 (d / = 9.2 Hz, 2H), 7.56 (d, / = 9.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) 8.63 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.82 (s, 1H). <實施例87> 使用m-甲苯胺作為起始苯胺，將其轉換成為目的化 合物lan(收率63%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
313405 101 1309647 A7 B7 五、發明說明（1〇2 A Ian lan： *H NMR (270MHz, DHS(Kd6) δ ppm： 1.42 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.34 s, 7H>，2.62 (br s, 4H), 5.83 (dd, J = lo.o, 1.9 Hz, 1H), 6.31 (dd, J ~ 17.3, 1.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = Π.3, 10.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (a, 1H), 7.63 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8-70 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.84 (s, 1H). 〈實施例88> 添加合成例17所調製之三氟甲磺酸酯體6e(1.00g， 2.15〇1111〇1)及化合物 41)(39511^，2.5 8 111111〇1)、三乙胺 (16mL)、DMF(4mL) ’並反覆進行脫氣、以氮氣置換之操 作後，添加乙酸鈀（II)(48.2mg)及三苯膦（67.9mg)，於80 °C攪拌5小時。減壓濃縮後，於殘留物中添加5%碳酸氫 鈉水溶液及飽和食鹽水溶液並以乙酸乙酯萃取。乾燥、濃 縮後將殘留物精製[矽膠管柱層析，以乙醇_水懸洗之，於 THF-水再結晶]而獲得獲得目的之偶合體lbk(434mg，43%) 之無色結晶。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1bk lbk* 1H NMR (270 MHz» CDC13) δ ppm* 1.51 (s, 6H), 153(t J = 70Hz 3H), 2.80 4H), 3.80 (, 4H), 4.18 (q, J = 7.〇 n2, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.54 (B, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.6, 6.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H). 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 102 313405 1309647 A7 B7 五、發明說明（103 )<實施例89至111>使用三氟甲磺酸酯體6e以及各種化合物4，以與實 施例97相同之方法合成化合物lbl至1 bah。化合物之構 造與收率及圖譜資料如下。〈實施例89>
lbl (収率 70X): 1H NMR (270 MHz, CDC13) δ ppm： 1.51 (s, 6H), 1.51 (t, J =7.0 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.56 (a, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H).<實施例90>
-----------I --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lbm (収率 53X): 1H NMR (270 MHz, CDC13) fipPa: 1.51 (s, 6H), 1.53 (t, J =6.9 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2. 59 ( t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.56 (a, 1H), 8.00 (dd, J = 2.6, 6.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).<實施例91> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 103 313405 A7 B7 1309647 五、發明說明（1G4 )
1bn lbn (収率55»):1!1臓（27〇11^，（3)(：13)5?0^:1.4〇-1.6〇(111,111〇,1.6〇-1.75 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H). <實施例92>
lbo · nHCl[使lbo於甲醇-乙酸乙酯（1:2)中，以鹽酸 /乙酸乙酯（3倍當量）鹽酸鹽化](以η=3計，收率為 41%):lHNMR(270MHz，CDC13)5 ppm： 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.82 (br s, 6H>, 2.89 (s, 6H), 2.92 (br s, 3H), 3.70 (br s), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.55 (t, J =9.0 Hz, 1H), 7.83 (η, 1H), 8.11 (dd, J = 2.6, 2.7 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ <實施例93>
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 104 313405 1309647 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1G5) lbp (収率 48W: 1HNMR (270 MHz, DMS0-d6) δ ppn: 1.43-1.47 (η, 3H), 1.43 (s, 6Η), 2.15 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 2.71 (br s, 4H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.84 (s, 1H).〈實施例94>
lbq (収率 23X>: 1H NMR (270 MHz, CDC13) 5ppm: 1·52 (t, J = 7.0 Hz, 3H>, 1.55 (s, 6H), 1.79(n, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.01(m, 1H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.53 〇», 1H), 7.86 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H).〈實施例95>
lbr (収率 55X): 1H NMR (270 MHz, CDC13) δ ppm： 1.00-1.20 (m, 6H), 1.40-1.60 (a, 9H), 2.80 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.38 (br s, 1H),7.51 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H). 〈實施例96> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 105 313405 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 訂---------線 1309647 a7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（1G6) etar^H9 lbs lbs (収率 31X): 1H _ (270 MHz, CDC13) δρρη: 1.53 (s, 6H), 1.53 (t, J =7.0 Hz, 3H), 2.73(jn, 4H), 2.88 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.93 <s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H).〈實施例97>
lbt (収率 14X): 1H NMR (270 MHz, CDC13) 5 ppn： 1.26 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.77(m, 5H), 2.17 (b, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.57(br s, 4H), 2.88(br s, 4H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8. 65 (s, 1H).〈實施例98>
lbu (収率 48X>: 1H NMR (270 MHz, CDC13> 5ppm: 1.52 (s, 6H), 1.52 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.37(s, 6H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7. 44 (br s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 106 313405 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線_ 1309647 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1(37 〈實施例99>
lbv (収率 23幻：1HNMR (270 MHz, DMS0-d6> δρρη: 1.44 (m，11H), 1.77 (m， 2H), 2.35 Ob, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 4.3 Hz, 1H),7.17 (s, 1H), 7.43 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 8. 20 (dd, J = 2. 7, 6. 8 Hz, 1H), 8. 54 (s, 1H), 8. 56 (s, 1H), 9.83 (s, 1H). <實施例l〇〇>
lbw (収率 5〇W: 1H NMR (270 MHz，CDC13) δρριη: 1.50 <s, 6H),1.52 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.65(m, 4H), 2.97 (m, 4H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.96 <dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.65 (s, 1H). <實施例l〇l>
11« (収率 59X): 1H NMR (270 MHz, CDC13) 5ppm: 1.51 (s, 6H), 1.53 (t, J =7.0 Hz, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.68 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 107 313405 --------------------訂—-----線 i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1309647 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（〈實施例1〇2>
lby (収率 76W: 1H NMR (270 MHz, CDC13) δρριπ: 1.23 (t，J = 7.0 Hz, 6H>， 1. 50 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.50-2.60 (br s，4H), 2.89 (br s, 4H), 3.57-3.82 (m, 8H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.15(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (a, 1H), 7.99 (dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).<實施例l〇3>
lbz (収率 64X): 1H NMR (270 MHz, CDC13) δρριη: 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50-2.60 (br s, 4H), 2.88 (br s, 4H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.16(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).<實施例l〇4>
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 108 313405 --------------------訂-----—線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1309647 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ 五、發明說明（_ ) lbaa (収率 76W: 1H NMR (270 MHz, CDC13) δρριη: 1.49 (t，J = 7.0 Hz, 3H)， 1.51 (s, 6H), 2.10 (s, 3H),2.74 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.16(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 6.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).〈實施例l〇5>
lbab (収率 47¾) : 1H NMR (270 MHz, CDC13) 6 ppm： 1. 14 (t, J = 7. 0 Hz, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.52 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.68 (b, 2H), 2.75 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.16(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.98 (dd, J =2.7, 6.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).〈實施例l〇6> 1bac lbac (収率 8X): 1H NMR (270 MHz, CDC13〉δρρΒ: 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H>, 2.30 (s, 3H), 2.49 (br s, 4H), 2.64 (br s, 4H), 2.73 (m, 4H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.17(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.65 (s, 1H). 〈實施例l〇7> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 109 313405 ------------費--------tr--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1309647 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（11G)
lbad (収串 65¾): 1H NMR (270 MHz, DMS0-d6> 6 ppm： l. 44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H), 2.83 (br s, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.17 (br s, 4H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 9.83 (s, 1H). <實施例l〇8>
lbae (収率 39%〉： 1H NMR (270 MHz, DMS0-d6> δ ppm： 1.44 (s, 6H),l-46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.54 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 (br s, 4H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.44 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82 (π, 1H), 8.20 (dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 9.84 (s, 1H). <實施例l〇9>
lbaf (収率 49¾) : 1H NMR <270 MHz, DMS0-d6> 5 ppm： 1.45 (m, 11H),1.89 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 4.22 (q, J =7.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).<實施例ll〇> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 110 313405 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
1309647 五、發明說明（111
Me 1bag lbag (収串 64X): 1H NMR (270 MHz, DliSCHi6) δρρΒ·· 0.97 (t，J = 7.0 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.71 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (br s> 4H), 2.69 (br s, 4H),4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.44 (t, J =9.2 Hz, 1H), 7.81 (b, 1H), 8.17 (dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.87 (s, 1H). <實施例111>
U 1bah lbah (収率 29X): 1H NMR (270 fflfe, DMS0-d6) δρρηι: L43 (s, 6H〉，1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.42 -2.52 (m, 4H), 2.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 (br s, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H),4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.84 (s, 1H). <合成例18>三氟甲磺酸7-乙氧基-4-[3-(3-羥基-3-曱基-1· 丁炔基）苯胺基]-6-喹唑琳酯（6f)之合成 於乙酸4 -氣-7-乙氧基-6-喹°坐琳醋（400mg，1.50mmol) 中添加異丙醇（10mL)-二氯甲烷（2mL)，並於攪拌下添加 4-(3-胺基苯基）-2甲基-3-丁炔-1-醇（290mg，1.65mmol)。 1 ·5小時後添加己烷（5OmL)並濃縮之。於殘留物中添加異 丙醇（10mL)·二氣甲烷（2mL)後，緩緩滴加己烷（30mL)，於 冰之下攪拌15分鐘。濾取生成物，減壓下乾燥而獲得乙 本紙張中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ----- 111 313405 — — II - — —— — — ---I 1 I I I ·11111111 (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 112 1309647 Α7 _ Β7 五、發明說明（112) 酸{7-乙氧基-4-[3·(3-羥基-3 -曱基_ι_丁炔基）苯胺基]_6_喹 唑琳酯（547mg，83%)之黃色固體。 將該酯體（513mg’ 1.16mm〇l)溶於甲醇（5mL)中，添 加28%氨水（lmL)，室溫下攪拌之。加水（1〇mL)並攪拌30 分鐘後’濾取生成物’減壓下乾燥而獲得7_乙氧基_4-[3-(3- 經基-3 -甲基-1-丁块基）苯胺基]喹唾啉_6_醇之無色固體 (392mg，93%) ° 1H NMR (270 MHz, DMS(Hi6) δρρΒ: 1.44 (t，J = 7·〇 Hz, 3H)，i 48 (s，册) 4-24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 7.08 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.34 (t, J = a.O Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.56 (br s, 1H). 該化合物以與合成例13_2)相同之方法將其轉換成為 標題化合物（6f)(定量）。
6H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 11.19 (br s, 1H). <實施例112> 使用化合物6f與化合物4c並採用實施例88之相同 方法’獲得偶合體（收率76%)。將該偶合體（565mg， 奉Am尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2ι〇 χ四7公釐 313405 I ------------------訂·--------線~^^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1309647
五、發明說明（113 ) 1.05mmol)及氫氧化鉀（299mg，5 33mm „ τ本懸濁液 (2lmL)於80 C下攪拌1小時，回流下攪拌15小時反 應液濃縮後，於殘留物中加水並以乙酸乙醋萃取。‘萃=液 經乾燥濃縮後，通過矽膠管柱層析（乙酸乙酯），所得之固< 體於乙醇中再結晶’獲得化合物lbai(162mg，32%)。 1bai ibai : 1H NMR (270 啦，DMS〇_d6) s ppn:丄則 5〇 化册)2 56 加 & 4H), 2.77 (br s,紙 3·72 (s, 2H), 4 2〇 (s, ih), * 2i (q,】=7 〇 此 2Η), 7.17 (s, 1H), 7.22 (d T = 7 h u, in、- , Λ να, j - 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H) R iu、。m , . • 8.07 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H). 〈實施例113至117> 使用三氟甲磺酸酯體6f以及各種化合物4，以與實 施例112相同之方法合成化合物丨baj·至丨ban。化合物之 構造與圖譜資料如下。 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <實施例113> Et〇A^j^ 1叫 本紙張尺度過用甲囷國豕準（CNS)A4規格（210x297公釐 113 313405 1309647 Az B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（114) lbaj ： 1H NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ ppm： 1.44 (s, 6H), 1.45 (t, J =7. 1 Hz, 3H), 2.71 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 4.21 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H)( 7.18 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.79 (s, 1H).<實施例114 >
1bak lbak ： 1H NMR (270 MHz, DMS0-d6) δ 卯m: 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 2.81 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 4.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21 (s, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.91 (br s, 1H).〈實施例115> 1bal lbal ： 1H NMR (270 MHz, DMS〇-d6) δ ppa： 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.52-1.90 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.77 (br d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.95 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.22 (q, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.56 (s, 2H), 9.78 (br s, 1H).<實施例116> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 114 313405 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1309647 五、發明說明（115
1bam lbam ： 1H NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ ppm： 1.52 (s, 6H), 1.52 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.55 (br s, 4H), 2.87 (br s, 4H), 3.09 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H). 〈實施例117>
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lban ： 1H NMR (270 MHz, DMS〇-d6) δ ppm： 1.44 (m, 9H), 2.15 (s, 6H), 2.25-2.40 (m, 5H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.22 (q, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H).〈實施例118至130>以與實施例66相同之方法合成對應之胺基體2 ‘ <實施例118> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 115 313405 A7 B7 1309647 五、發明說明（116 )
lcm:収率 57% ; 1H NMR (270MHz, DMS〇-d6) δ ppm： 1.33 (m, 1H), 1.63 (m, 7H), 2.00 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.44 (br s, 4H), 2.71 (br s, 4H), 3.10 (s, 3H), 7.46 (t J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H) , 7.83(s, 1H), 8.12 (dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.06 (s, 1H). <實施例119> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
lcn:収率 62¾ ; 1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.44 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.61(t J = 6.3 Hz, 2H), 2.83 (t J = 6. 3 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 7.45 (t J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H) , 7.79(m, 1H), 8.11 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.97 (s, 1H). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <實施例120>
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 116 313405 1309647 a7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（117) lco:収率 41%; 1H NMR (270MHz，DMS0-d6) δρριη: 1.13 (t J = 7.0 Hz, 6H), 2.17 (s, 3H), 2. 39 (br s, 4H), 2.75 (br s, 4H), .3.08 (s, 3H), 3.52 (q J =7.0 Hz, 4H), 3.67 (m, 4H), 7.45 (t J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.07 (s, 1H).〈實施例1 2 1 >
lcp:収率 56% ; 1H NMR (270MHz, DMS〇-d6) 5 ppm： 1.45 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.71(t J = 6.3 Hz, 2H), 3, 12(s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.43 (t J = 6.3 Hz, 2H), 7.47 (t J = 9. 1 Hz, 1H), 7. 81 (m, 1H) , 7.84(s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.6, 6.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).〈實施例122>
IteOjSI o
lcq:収率 6394; 1H NMR (270MHz, DMS〇-d6) δ ppm： 1.48 (s, 6H), 2.78 (br s, 4H), 2.87 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.15 (br s, 4H), 7.46 (t J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H) , 7.87(s, 1H), 8.12 (dd, J = 2.4, 7.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 10.09 (s, 1H).〈實施例123> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 117 313405 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1309647 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（118
lcr:収率 55%; 1H NMR (270MHz, DMS〇-d6) 6 ppm： 0.93 (t J = 7.3 Hz, 6H), 1.74 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.41 (br s, 4H), 2.68(br s, 4H), 3.08 (s, 3H), 7.45 (t J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H) , 7.81(s, 1H), 8.10 (dd, J = 2.4, 7.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.04 (s, 1H).〈實施例124>
lcs:収率 49%; 1H NMR (270MHz, DMS0-d6) δ ppm: 1.42 (m, 2H>, 1.46 (s, 6H), 1.89 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.97(m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.22(s, 3H), 3. 00-4.00 (m, 1H), 7.46 (t J = 9. 2 Hz, 1H), 7. 79 (m, 1H) , 7.83 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).〈實施例125>
1el let:収率 3铋；1H NMR (270MHz, DMS〇-d6) 6 ppm： 1.47 (s, 6H>, 1.99 (s, 3H), 2.61 (br s, 2H), 2.68 (br s, 2H), 3.09(s, 3H), 3.44 (br s, 4H), 7.45 (t J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H) , 7.84(s, 1H), 8.11 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).〈實施例126> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 118 313405 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1309647 A7 B7 五、發明說明（119)
leu:収率 69%; 1H NMR (270MHz，DMS0-d6) δρριη: 1.06 (t J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H), 2.50 (m, 2H), 2.75 (q J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 (t J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.59(s, 3H), 7.47 (t J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.83(s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 10.09 (s, 1H). 〈實施例127> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 119 lev:収率 53%; 1H NMR (270MHz, DMS0~d6) δ ppm： 1.46 (s, 6H), 2.50 (br s, 6H), 2.69 (br s, 4H), 3.11 (s, 3H)t 3.23 (s, 3H), 3.43(m, 2H), 7.47 (t J =9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H) , 7.84(s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4； 6.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.62 (s, IH), 10.08 (s, 1H). 〈實施例128> e
lew:収率 489i ; 1H NMR (270MHz, DMS0-d6) δ ppm： 1.47 (s, 6H), 2.50-2.58 (m, 6H), 2.65-2.70 (m, 6H), 3.12 {s, 3H), 7.47 (t J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H) , 7.84(s, 1H), 8.14 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9,59 (br s, 1H), 10.10 (s, 1H). 〈實施例129> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 313405
lex:収串 45X; 1HNMR (270MHz，DKS0-d6> δρρΒ: [48 (s，册〉i 74 4H), 2.76 (br s, 4H〉，3.12(s, 3H), 7.47 (t J = 9.2 Hz, ih) 7 79 Γ ^ 1H) , 7.84(s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 7.0 Hz, 1H), 8.45 (s im
1309647 * lfl/1 8.62 (s 1H), 10.09 (s, 1H). * 〈實施例130> ley:収串 42X; 1H NMR (270MHz, DMSO-d6> δ_: i 48 h RU、 队 6H), 2.36 (s 3H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3 i2 ( 7.47 (t J = 9.0 Hz. IH), 7.81 (m, IH) , 7.88(s, IH), 8.13 (dd 7.0 Hz, IH), 8.46 (s, IH), 8.62 (s, IH), 9.57 (s, IH), l〇.〇9 ^ ^ <實施例131> ’ · 使用實施例78合成之n4_(3_氯_4_氟苯基）_6_[3_甲邊 3_(4-甲基-1·六氫吡畊基）丁炔基]_4，7_喹唑啉二胺（2 以與實施例1相同之方法轉換成為化合物1 a，。將粗生居 物放置3天’獲付化合物（約含〇9倍量之DMF)之對 狀結晶（收率20%)。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 313405 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 120 1309647 A7 B7 五、發明說明（121 ) la，： 1H NMR (300MHz, DMS(Hi6) 5 PP®· L (s,邮 (br s, 4H), 2·68 (br s, 4H), 5.88 (土 J =10.4 Hjs，邱 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=10.4, 17.1 Hz* 1H)* 7· 46 (t> jOn, 1H>，8.20 (dd· J = 2.5, 6.8 肜，说>,8.32 (s·又抝 8.67 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.99 (s> 1H)* (s, 3H), 2.15 * 6· 36 (d, J = 17.1 a 9-l Hz, 1H), 7.84 8.61 (s, 1H), 〈實施例132> 使用與合成例7相同之方4法以4-氣代四氫吡喃所合 成之4ao(收率60%)及7-溴-N4-(3-氣_4_氟笨基）4，6喹咕 啉二胺，以與實施例3相同之方法轉換成為2a〇及la〇。 4ao 4ao:収率 60%; ^NMR (270MHz，CD〇U 5 ppm: 1.604 71 (m，2H), 187193 (B, 2H), 2.29 (S, 3H>, 2.40 (s, 1H)，2·49 (br s, 4H), 2 67 加 s，钿 3.64-3.74 (m, 2H), 3.90-3.96 (m, 2H).
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· n n n ϋ n TJ I n I n n 言 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2ao:収率定量的；1H NMR (270MHz，DMSO-d^ 5 ppm: 1.53-1.65 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.37(br s, 4H), 2.64 (br s, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.81 («, 1®, 8.20 (dd, J =6.8, 2.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.64 (s, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 121 313405 1309647 A7 ---- B7 五、發明說明（122 )
lao:収串 3以；NMR (270MHz, DMSO~de〉δ PPB·· 1.55 0»，2H), 2.01 〇»，2H), 2.15 (s, 3Η), 2.36 (br s, 4H), 2.63 (br s, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 5.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.00 (s, 1H). 〈實施例133> 將實施例25之方法所得之丙烯醯胺體lz(3〇〇mg， 1.46mmol)之二氣甲烷（4.5mL)冷卻至0°C至5°C後，添加 三氟乙酸（TFA)(4_5mL)。就此攪拌1.5小時後，減壓下餾 除溶劑。殘留物以乙醚懸洗之，過濾取得目的化合物1 ap • nTFA(50mg)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
T F A lap · nTFA ： NMR (270MHz, DMSO-d,) δ ppm： 1.46 (s> ggj 2 86 (br s 4H), 3.14 (br s, 4H), 5.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 17 〇 Hz 1H), 6.58 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 9.2 Hz, 1H) 7 77 (a, 1H), 7.92(s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.57 (br s, 2H), 8.75 (s jjj) g 77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H). 〈實施例134> 將4-(4 -曱基-1-六氫吼D并基）_4_氡代丁 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 酸（0.69g 122 313405 ΜβΝ »q 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 123 1309647 A7 ____B7 五、發明說明（123 ) lO.Ommol)、N-甲基丙炔胺（2.〇〇g，lO.Ommol)、EDC(2.88g， 15.0mmol)、三乙胺（2.1mL，15_Ommol)之 DMF 溶液（30mL) 於室溫下攪拌一夜。於反應液中加水（4〇mL)並以二氣甲 烷（40mLx3)萃取生成物。萃取液以碳酸氫鈉水溶液、飽 和食鹽水溶液洗淨，並於減壓下濃縮，而獲得N_甲基_4_(4_ 曱基-1-六氫吡畊基）_4_氧代-Ν-(2·丙炔基）-丁醯胺（4aq)之 DMF 溶液（l〇.〇〇g)。 使用該4aq之DMF溶液與7-溴-Ν4·(3·氯_4_氟苯基）-4, 6-喹嗤啉二胺，以與實施例3相同之方法轉換成為Uq。 〇 Mr laq:収串 71¾ NMR (300MHz，354K, DMSO-d*) S ppm: 2.18 (s, 3H), 2.27 & 4H), 2.60(m, 4H), 3.02 (s, 3H), 3.44 (π, 4H), 4.48 (s, 2H), 5.80 (dd, J -10· 1， 1.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.5 Hz, 1H), 6.60 (b, 1H) 7.38 (t, J — 9.2 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.12 (a, 1H), 8 57 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H)； LC-MS： m/z = 592 〇t +1). <實施例135> 使用與合成例7相同之方法但以4_氧代_丨_六氫[I比咬 羧酸第三丁基酯替代1，3-二乙氧基丙鲖，且以二乙胺替 代1-六氫吡啶而合成之4ar(收率97%)及7-演-N4-(3-氯4 氟苯基）-4，6-嗤唑啉二胺，以與實施例3_1}相同之方法 進行反應而獲得2ar(R=H)。使其於冰冷下，於二氯甲岭 本紙張k度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1309647 A7 ---- B7 五、發明說明（124) 中與相等量之二羧酸二-第三丁基酯（B〇C2〇)反應30分鐘， 所得粗生成物通過矽膠管柱層析而獲得精製化合物 2ar(R=B〇c，總計收率85%)。以與實施例3-2)相同之方法 使該化合物2ar(R=B〇C)成為iar，，再依據實施例ι42記載 之方法轉換成為1 ar。
4ar:収串 97%;屮 NMR (300MHz, CDClj) δρρη>: 1.06 (t，J = 7.2 Hz, 6H〉， 1.44 (s, 9H), 1.44-1.69 (m, 2H), 1.80-2.00 (a, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.67 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.96-3.19 (m, 2H), 3.77-4.09 (m, 2H).
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2ar (R = Boc>:収率 85%;屮 NMR (300MHz, CDC13> δρριη: 1.12 (t, J= 7.1 Hz, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.91-2.11 (m, 2H), 2.78 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.07-3.27 (m, 2H), 3.83-4.09 (m, 2H), 4.47 (br s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.5, 6.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H).
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 124 313405 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309647 λ； ---- B7 五、發明說明（125 ) lar’：収率 63X; ΐ NMR (300MHz, CDCU δ ρρ·: 1.04 <br t，6H), 1.41 (s, 9H), 1.52 (b, 2H), 2.02 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.71 (br q, 4H), 3.12 (m, 2H), 3.82 (br d, J = 10. 〇 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, 10.2, 16.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 2.6, 6.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.98 (br s, 2H).
lar · nTFA:収率 76X (n = 3 士 LX);屮 NMR (300MHz, DMSO-d*〉δρρηι: 1.29 (br s, 6H), 2.03-2.24 (u, 2H), 3.05-3.65 (m, l〇H), 5.90 (d, J = 10. 0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = l〇.〇, 17.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 2.3, 7.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.66-9.02 (ο, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.34 (s, 2H). <實施例136> 使用於乙腈中，使丙炔胺與六氫吡啶酸乙酯於碳酸卸 存在下’於冰冷至室溫下反應而得之化合物4CZ與 '漠_ N4-(3-氣-4-氟苯基）_4 ’ 6_喹唑啉二胺，以與實施例3相同 之方法，獲得1-{3-[6-胺基-4-(3-氣-4-氟苯胺基）_7_喹唑 啉基]-2-丙炔基}_4_六氫吡啶羧酸乙酯（2cz从收率73%卜 使化合物2CZ依據實施例66之相同方法進行反應，使粗 生成物通過矽膠管柱層析而得之固體於乙醇中，以約3倍 量之2N氫氧化鈉水溶液於室溫處理2小時後，經中和而 生成沉澱。濾取生成物，以乙腈懸洗，獲得化合物uz之 淡黃色固體（收率57%)。 --------訂---------線 i^w. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
125 313405 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309647 A7 B7 五、發明說明（126) 4cz 4cz:収率 78%; *H NMR (300MHz，CDC13〉5ppm: 1.25 (t，J = 7. 1 Hz，3H)， 1.65-1· 87 (m，2H), 1.87-2.06 (m，2H)，2.02-2.37 (m，4H), 2.86 (m，2H)， 3. 30 (d, J = 2. 3 Hz, 2H), 4. 13 (q, J = 7. 1 Hz, 2H).
2cz ：收率 73%
Ue'S〇 H〇2Co^w^ 1cz lcz： NMR (300MHz, DMS〇-d6) δ ppm： 1.46-1.67 (m, 2H), 1.76-1.91 (m, 2H), 2.16-2.39 (m, 3H), 2.80-2.94 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 7.46 (t, J = 9. 1 Hz, 1H), 7.72-7.83 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.11 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.02 (br s, 1H). 〈實施例137> 使用3-甲氧丙炔與7-溴-N4-(3-氯-4-氟苯基）-4，6-喹 唑啉二胺，以與實施例3相同之方法，轉換成為N4-(3-氯 -4-氟苯基）-7-(3-甲氧基-1-丙炔基）喹唑啉-4, 6-二胺後， 將其依據實施例75記載之方法[使用2-(4-嗎啉基）乙烷磺 醯氣替代曱烷磺醯氣]而合成化合物lcaa。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210^ 297公釐） « 126 313405 -----------— --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
1309647 五、發明說明（127 ppm： 2.38-2.41 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.61-3.68 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 7.20 (t, / = 9.0 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.92-7.95 On, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.73 (s, 1H). 〈實施例138> 依據實施例1記載之方法[使用4-(4-嗎琳基）-2-丁炔 酸替代丙烯酸]將化合物2t(實施例20)轉換成為las。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
las:収率 17X; *H NMR (300MHz, DMSO-dg) δ ppm: 1.47 (br s, 8H), 1.72 (br s, 6H), 2.11 (br s, 4H), 2.72 (br s, 6H), 7.45 (t, / = 9.0 Hz, 1H), 7.^-7.85(^210,8.18((1,/ = 5.1112,111),8.58(3,110,8.61(3,110, 9.62 (s, 1H), 9.96 (s, 1H). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〈試驗例1 本發明之酿·胺酸激酶抑制劑之評估〉 (l)EGFR赂胺酸激酶抑制作用 (方法） 使用由源自人類扁平上皮癌之A43 1細胞株（東北大 學加齡醫學研究所醫用細胞資源中心提供）部分精製之 EGF受體’將琳達（Linda J. Pike)等人之絡胺酸激酶活性 測定方法（Proceeding of the National Academy of Scienci of the U.S.A. ，1982，79，143 3)加以改良後進行測定。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 127 313405
五、發明說明（I28 ) 1309647 詳細方法如下述。 將A431細胞株於含1〇%牛胎兒血清（Fbs)之達柏格 修飾依格（Dalberg modified Eagle)培養基（DMEM)中，於 37C及5¾ 一氧化碳下進行培養，將該細胞於含1 〇mM N-2-羥乙基六氫吡畊基-N'-2-乙烷磺酸（Hepes)緩衝液 (pH7_4)、0.25M蔗糖、O.lmM EDTA之溶液中均質化後， 以3000G離心分離5分鐘，再將所得上清液以i〇〇,〇〇〇g 離心分離30分鐘而獲得A431細胞膜區分，以此作為酵 素源之部分精製EGF受體提供測定用。 於含有上述A431細胞膜區分（10至15/zg)、3 0mM Hepes 緩衝液（pH7_7)、2mMMnCl2、100 " M Na3V04 及溶 有二甲基亞楓（DMSO)之被驗物質之反應混合液（終濃度 l%DMSO)中’添加i〇〇ngEGF後，添加合成基質高血壓 蛋白寧 IKAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PhepO# g，腺脊 三磷酸（含T -32P-標記體37KBq)最終濃度l〇y Μ並開始 反應。此時之體積為60yL。 反應於冰冷下進行30分鐘，添加6"L之10mg/mL 牛血清白蛋白及25 "L之20%三氯乙酸以停止反應，並 保持原樣於冰冷下放置30分鐘。 然後’以5000G離心2分鐘後，取樣40 " L上清液 並使吸附於P81磷纖維素濾紙上。將其浸潰於0.75%磷酸 水溶液中5分鐘洗淨，反覆該操作4次後取出濾紙，以液 體閃爍計數器測定32P之計數，以該值為A。 同時亦測定未添加被驗物質之反應、未添加被驗物質 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 --------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 128 1309647
亦未添加EGF之反應的計數，分別作為B、c。 由上述值可依據下式求得酪胺酸激酶抑制率。 抑制率（％)=100_{(A-C)/(B_C)}>< 1〇〇 由改變被驗物質添加濃度所得之抑制率可 值（50%抑制濃度）。 ’、 -------------t--------tr---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適 度 尺 張 ¾ 釐 公 97 2 X ο 21 /V 格 規 A4 S)A N (c 準 標 家 國 國 313405 129 1309647 A7 B7 五、發明說明（130) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 1 化合物編號 ICs〇 nM 化合物編號 ICM nM la 1.8 lbs 1.1 lb 1.3 lbt 5.0 lc 3.9 lbu 3.2 Id 3.5 lbv 1.5 le 2.4 Ibw 2.8 If 2.4 lbx 3.4 ig 4.4 lby >10 lh 3.3 lbz 2.2 li 3.7 Ibaa 2.8 lj 3.2 lbab 5.6 lk 1.9 Ibac 1.2 11 1.8 lbad 4.0 lm 1.9 lbae 2.5 In 2.1 lbaf 3.3 lo 4.6 lbag 5.1 lp <1 lbah 2.6 lq 2.6 lbai 1.8 lr 1.5 lbaj 3.3 Is 2.9 lbak >10 It 2.6 lbal 3.2 lv <1 lbam 3.3 lx <1 lban 2.6 ly <1 lea 7.7 laa 1.7 leb <1 lab 2.1 led 2.1 lac <1 Ice <1 lae <1 leg 2.1 lba 1.1 Ich 2.6 lbb 1.3 lei 1.9 lbc 1.6 Icj 2.7 lbd 3.0 lek <1 lbe 8.0 lei 6.7 lbf 0.82 1cm 5.2 lbg >10 len 2.9 lbh 4.4 lco 10.3 lbi 1.0 lep 3.1 lbj 2.9 Icq 2.1 lbk 2.1 ler 3.4 lbl 2.2 les 5.3 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) Φ 訂---------線， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 130 313405 A7 B7 1309647 五、發明說明（⑶） 表1 1 (續） lbm 2.8 let 2.1 lbn 3.5 leu 5.5 lbo 2.2 lev 1.8 lbp 2.1 lew 2.5 Ibq 3.8 lex 2.8 lbr 5.7 lap 2.4 2)HER2酪胺酸激酶抑制作用 (方法） 使用藉由將細胞第659號之纈胺酸以麩胺酸置換而恆 定活化之變異c-erbB2轉形之NIH3T3鼠纖維芽細胞株（東 北大學加齡醫學研究所醫用細胞資源中心提供）。記錄為 下述A4細胞。 該細胞株於添加10%FBS之DMEM/F12混合培養基 (下文，完全培養基）中，於37t及5%C02，95%空氣中於 塑膝JDL中培養。 將懸濁於完全培養基中之A4細胞接種於12穴平板 中’每穴為3x105個，待融合後將細胞與化合物共同於37 C培養2小時。細胞以PBS洗淨一次後再懸濁於細胞溶 解用緩衝液（60111\1丁1^(?116_8)，2%8〇8，10%甘油，5%万 騎基乙醇’ 0.001 %演紛藍）中’將以超音波處理之物作為 全細胞溶解液供西方浸潰法使用。 將蛋白量為25 e g量之全細胞溶解液經過7.5%SDS 聚丙烯醯胺電泳後轉印於PVDF膜上。將膜阻斷後，於添 加0.1%Tween20之Tris緩衝液中與抗磷酪胺酸鼠單株抗 體共同培養，然後以HRP標記抗鼠2次抗體處理。膜以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 313405 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 杜 印 製 131
五、發明說明（132 ) 化合物 〇 · 1 /z Μ時之對照百
(3)體外癌細胞增殖抑制作用 (方法） 1309647 =發光試劑處理’化學發光以發光CCD照相機攝影並 H電子媒體上。所得之碟酸化信號以光密度儀定量 化’以未添加化合物時之信號作為對照100%，以背抑 號為0%，化合物對嶙酸化之抑制以對照之％評估之。“ 表12 以ΧΤΤ法對各種人類癌細胞株進行增殖抑制試驗。 詳細方法說明如下。將懸濁於添加1〇%FBS之RPMI 164丨 培養基之細胞，接種於96穴平板中，為5〇〇〇/1〇〇yL/穴。 同時以3倍公比將藥劑稀釋成1〇〇//M至〇 〇4_8種濃 度之培養基每穴注入100//L。將低濃度即發現具有抑制 活性之化合物再以更低用量進行試驗。然後每穴添加 //1含有25"M吩哄甲替硫酸酯之img/mliXTT試藥 (Sigma公司製），再於3rc下約培養4小時，使生細胞呈 色並以吸光光度計測定〇D490nm以比色定量之。 由用量抑制曲線計算ΙΟ：”值（抑制細胞增殖5〇%之抑 制濃度）作為抑制活性之指標。 (4)活體内治癌效果 _ (方法） _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313405 --------1·--------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 132
五、發明說明（出） 1309647 將懸濁於PBS之人類表皮癌細胞a431，濃度為5xi〇6/i〇〇 〆L移植於Ralb/C雌裸鼠（Ralb/cAJcl nii鼠，曰本庫雷爾 (Clare)公司，購入時為5週齡）之背部皮下部位内，經過 7天左右移植腫瘤之平均體積約成為i〇〇inm3時，進行分 群每群4隻使各群之平均腫瘤體積值成為一定。腫瘤體積 值係以測徑器測定其長徑與短徑，[短徑2χ長徑/2卜腫瘤 體積[mm3]。自進行分群日起14曰間連續強制經口投藥 每日1回’對照之鼠群則不投與藥物。以投藥開始日之腫 瘤體積值為1 ’計算對照群與藥物處理群之相對腫瘤增殖 率。治癌效果以對照之百分率（％)表示=(藥物處理群之最 終曰之相對腫瘤增殖率-1)/(對照群之最終曰之相對腫瘤增 殖率-1)χ100 (結果） 化合物la、化合物if及化合物ia· 2TsOH顯示用量 依存性之抗癌效果。由此等結果可明瞭本發明化合物係有 用之抗癌劑。 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氏 *41··' 本 表13 對A431腫瘤之抗癌效果 藥劑 投藥量 [mg/kg] 相對腫瘤增殖率 對照之百分 率（％) «Τι 9.40 100~~^ 化合物1 a 0.3 6.47 65.1 ^ 化合物1 a 1 4.93 46.8 化合物1 a 3 2.70 2〇7Γ~~^~~ 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) 133 313405
五、發明說明（l34 表14對A431腫瘤之抗癌效果 1309647 藥_劑 投藥量 __ [mg/kg] 對照之百分率（y0) __到1照 5 76 _化合物If 1 5 63 ............. — 1〇〇 化合物1 f 10 1 〇9 ~~~~~—— 97.2 化合物1 a __^_2TsOH 1 2.95 1.8 ---- 41.0 (4)變異原性試驗 (評估方法） 為檢討化合物la及1A(日太牲主。 、尽特表2000-508657號公 報實施例24記載之化合物*)之突鑤 视）乙大變誘發性，使用鼠斑疹 傷寒菌TA100、TA98、TA2637及大腸结Λ畚 人人腸_ WP2uvrA實施 逆向突變試驗（預培養法）。將各彳卜人札 ^ )肘合化合物以每平板50(化合 物以為了…至·…之用量範圍，於源自老鼠肝之 S9mlx之存在或不存在下’於抓進行⑼分鐘前處理後， 使於與洋菜及最低葡萄糖洋菜培養基上成為雙層。於37 °C培養約48小時後，計算平板上出現之逆向變異菌落數。 處理平板上之逆向變異菌落數為用量依存性增加，且為淳 劑對照組之2倍以上之情況判定為陽性。 (結果） 化合物1 a不管對任何菌株均未誘發超過溶劑對照值 2倍之逆向變異菌落之增加。另一方面，化合物1八對TA9 及TA2637與有無代謝活化無關，均誘發超過溶劑對照值 2倍之逆向變異菌落數之顯著增加。 由上述結果可得化合物la為變異原陰性，化合物 .為變異原陽性之結論。_ 本紙張尺度適用中國國家標i (CNS)A4規格⑵〇 χ 297公髮-------- 313405 --------tT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 134 A7 B7 1309647 五、發明說明（135 )
幸
1A
[產業上之利用可能性] 本發明之化合物⑴具有強力之酪胺酸激酶抑制活性 (癌細胞增殖抑制作用），因此可作為抗癌劑以及起因於動 脈硬化之疾病以及乾癖之治療及/或預防劑。 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) • ；- -：： 135 313405

Claims (1)

  1. 009647 ]^ (96 年 12 月 14 日） 種通式⑴所示正本 鹽、此等之水合^生物或容許之 旋體或此等之非或令劑合物、此等之光學活性體或消 映立體異構物混合物： 申請專利範圍 [式中，η示ο至3 基、氰基、硝基、d $ (式中，f 〇甲基、Cl_C5烧基、Ci_c⑽基 视丨Γ至2之整數，R%Ci_C5院基） ，R及Rl5各自獨立表示氫原子、CVC 規*基'、Ci-C5院酿基r 土 A CrCs烷石頁酏基）、c2-C5烯基、 C2-C5炔基或（^匕烷醯基， R2、R3之任一者表示 R s〇2Nh-(式中’ R27表示可經嗎啉基取代之Ci_c 烷基）、（r28s〇2)2N_(式中，R28表示可經嗎啉基取代之 Ci-c5 烧基）、Cl_c5 烷氧基、CH3C〇CH2C〇nh、 CH3SCH2CH2CONH- ' NCCH2CONH- ' 鹵原子、經 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr---------^^-· 經濟部智慧財產局員工湞費合作社印製 (式中’ X表示-C(0)-或S02-，R4、R5及R6各自獨立表 示氫原子、鹵原子、或可經鹵原子、嗎啉基、4-Ci-C5 炫基六風哦哄-1-基或二（C1-C5炫基）胺基取代之C1-C5 炫基），或者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 136 (修正本）313405 1309647 A8 B8 C8 D8 第91102988號專利申請案 (96年12月14曰） 六、申請專利範圍 HN- (式中，R表示氫原子，可經_原子、嗎啉基、4_Ci_c5 烧基六氫吼口井小基或二（Ci_C5烧基）胺基取代之LG 烷基）， R、R之另一者表示
    {式中R、R各自獨立表示a)氯原子、b)可經經基或 Cl-C5烷氧基取代之C】_C5烷基，C)R8與R9共同表示 c=〇i，〇或邮與V共同形成環、亦可表示介入如各、 -NR10-(式中，Ri〇表示氫原子或Ci_C5烷基）之環 烷撐’ m表示〇至3之整數，Rll及Rl2各自獨立表示 氫原子或CVC5烷基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y表示氫原子、羥基、Cl_C5烷氧基' Ci_c5烷醯氧 基、-N(R16)_(CO)u_(CRi7Rl8)v_(c〇)厂r19(式中，Ri6 表示 a)氫原子、或b)可經氰基或Cl_C5烷氧基取代之 烷基，R17、R丨8各自獨立表示氫原子或Ci_C5烷基，u 及j表示0或l，v表示丨至5之整數，Ri9表示氫原子、 羥基、氰基、胺基、Cl_C5烷氧基、嗎啉基、4_Ci_c5烷 基六氫吼哄-1-基或二（(：1·(：5烷基）胺基’但是，①u及 j同時表示0時，¥為2至5之整數，0Ri9表示氛基時 j 為 0}， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 137 (修正本）313405 A8B8C8D8 第91102988號專利申請案 (96年12月14日') 1309647 ----—一 六、申請專利範圍 乂y (CH2)q {’中P及q各自獨立表示2或3之整數，z表示_〇_、 2〇 ? g表示〇至2之整數）、羰基或_NR2〇_(式 表示a)氫原子、炫績酿基、ε)〇ν(：5院 )ci C5院氧羰基、或e)可經氰基或烷氧 基取代之CVC5烷基）}，或者
    {式中，r及t各自獨立表示丨至3之整數，让表示〇或 1 ’ w表示氫原子、減、Ci_C5院氧基、Ci_C5烧酿氧 基羧基.、氰基、二（CVC5烷基）胺基、嗎啉基、吡咯 啶小基、六氫吡啶_丨_基、4_C「C5烷基六氫吡畊_丨·基或 C〇NR、22(式中’r21、r22各自獨立表示氫原子或C1_C5 烧基）}]。 2.如申請專利範圍帛i項之通式⑴所#之嗤唾琳衍生物 或其藥學上容許之鹽、此等之水合物或溶劑合物 '此等 之光學活性體或消旋體或此等之非對映立體異構物混 合物： 2 HN分(哗 :功 ⑴ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------- 138 (修正本)313405 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -n im· ϋ >n ϋ n ϋ n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309647 A8 B8 C8 D8 第91102988號專利申請案 (96年12月14日') 六、申請專利範圍 [式中，η示1或2之整數，鹵原子、氰基、Ci_c5 烷基、C!-C5烷氧基、_s(〇)fRl3(式中，f示〇至2之整 數，R13示CVC5院基）、·ΝΙιΐ4κ15(式中，R"及r15各自 獨立表示氫原子、Cl_C5烷基、Ci_C5烷醯基或Ci_c5烷 境酿基）或C2-C5块基， r2、r3之任一者表示 R S〇2NH-(式中，r27表示可經嗎啉基取代之Ci-q 烷基）、（R28S〇2)2N-(式中，r28表示可經嗎啉基取代之 CVC5 烧基）、CVC5 貌氧基、CH3COCH2CONH-、 CH3SCH2CH2CONH- ' NCCH2CONH- ' (式中，X表示-C(O)-或s〇2-，R4、R5及R6各自獨立表 示氫原子、鹵原子、或可經鹵原子、嗎啉基、4_c广Q 烷基六氫吡哄-1-基或二（C^-Cs烷基）胺基取代之Ci_c5 烧基）’或者 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7- HN— (式中’ R7表示Ci-C5烷基) R2、R3之另一者表示 ,8
    本紙^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 139 (修正本）313405 1309647 Α8 Β8 C8 D8 第91102988號專利申請案 (96年12月14曰） 六、申請專利範圍 {式中’ R8、R9各自獨立表示幻氫原子、b)可經Cl_c5 统氧基取代之Ci-Cs烷基，m表示0至3之整數，R11 及R12各自獨立表示氫原子或Cl_c5烷基， Y表示氫原子、羥基、Cl-C5烷氧基、CrCs烷醯氧 基、-N(Rl6HCO)u-(CR17R18)v_(c〇)rR19(式中，R16 表示 氯原子、或可經氰基或Cl-c5烷氧基取代之CrCs烷基， R 、R18各自獨立表示氫原子或€1_(：5烷基，u及j表 不0或ι，ν表示丨至5之整數，y9表示氫原子、羥基、 氰基、胺基' CrC：5烷氧基、嗎啉基、4_Cl_c5烷基六氫 吡畊-1-基或二（Cl_C5烷基）胺基，但是，①U及j同時 表示〇時，v為2至5之整數，表示氰基時」為 0}， ο (CH2)q \式中，P及q各自獨立表示2或3之整數，z表示_〇_、 幾基或—_NR (式中，R2〇表示氫原子、ere〗烧確酿基、 =1 cs烷醯基、Ci_C5烷氧羰基、或可經氰基或Ci_C5烷 氧基取代之C1-C5烷基）},或者 (CH2>t {弋中· r及t各自獨立表示之整數，k表示〇或 、W t示氫原子、羥基' G-C5烷氧基、Cl-C5烷醯氧 本紙張尺度適用中Ϊ57辟（CNS)A4規格咖x 297公釐） 140 (修正本）31340ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -II ^1 ϋ 1 n n alaa ϋ n n _1 I I · 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 號月專π
    1309647 六、申請專利範圍 基、缓基、氰基、二（c c;院美、吐 21 2, 5況丞）胺基、嗎啉基、痞 C〇NR21R22(式中，r21、r22 -土 次 分曰领立表不虱原子或 烷基）}者。 L r卞及q-c 3.如申請專利範圍第1項 彳 卜 通式⑴所示之喹哇啉衍生物 或其樂子上谷許之鹽、此等之水合物或溶劑合物、此等 ^學活性體或毅體或此等之非對映立體異構物混 合物：
    叫"j、 V 方王签、 氰基、硝基、Cl-C5烷基、Cl_C5烷氧基、_s(0)fRl3(式 中，f示0至2之整數，R13示Ci_c5烷基）、_nr14r15(式 中，R及R15各自獨立表示氫原子、Ci_C5烷基、Ci_C5 烷醯基、K5烷磺醯基）、C2_Cs烯基、C2_C5炔基或 Cj-Cs烷醯基， R2表示： 必vS: (式中，X表示-c(0)-或S02-，R4、R5及R6各自獨立表 示氫原子、鹵原子、或可經鹵原子、嗎啉基、4_Ci_c5 炫基六氫吡明：_；!_基或二（Ci_c5烷基）胺基取代之Cl_c5 院基）’或者 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ------訂-------1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 141 (修正本）313405 ^09647
    ’中’ R7表示可、經画原子 D比啡-1-義劣啉基、4_Cl_C5烷基六 R3表示土或—（Cl_C5烷基）胺基取代之CrC5烷基）， HN--·
    龄㈣" 或 、5i2’m (式中，R8、r9 烷氧基Η 虱原子、可經羥基或 氧基取代之Cl-C5烷基、或r8^ :二與以同形成環、亦可表示二::表xc=。， 燒/式：’Rl°表示氫原子或c-c5烷基)之c3_c8if 疋保’ m表示〇至3之啓數，12 ft后工々 及R各自獨立表示 風原子或CVC5烷基， 二=氫原子m、cl_c遺氧基、C1_C5烧酿氧 基盾娜 hc〇)u.(cr17r18)v_(⑺)」_R19(式中，R16 表示 風原子或可經氰基或Cl_C5院氧基取代之Ci_c5烧基， R17、R18各自獨立表示氫原子或c”c5烷基，U及广表 =〇或w表* m之整數，Rl9表示氫原子、經基、 氰基、胺基、CVC5烷氧基、嗎啉基、4 . # 吡啡-1-基或二（CVC5烷基）胺基}，但是，①u及』同時 表示0時’v為2至5之整數’②Rl9表示氰基時』為 0}， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 142 (修正本）313405 1309647
    、申請專利範圍 \ / (CH2)q 中二及q各自獨立表*2或3之整數，z表示办、 ^2〇、中g表示0至2之整數）、羰基或-NR20-(式 ，R表不氫原子、或可經氰基或Ci_C5^氧基取代 之Ci-C5烷基）} ’或者 -(CHa)k- (CH2)t {式中’r及t各自獨立表示！或3之整數，让表示。或 二表线原子、經基、Ci_C5览氧基、Ci_c5燒醯氧 土、叛基、鼠基、二(Ci_c5院基)胺基、嗎琳基、吼嘻 咬-1-基、六氫吼咬-i-基、4_Ci_C5院基六 _CONR21r22(式中，r21、 土 4 V八T K R各自獨立表示氫原子 Ci-C5燒基）}者。 4·如申請專利範圍第m項中任—項之通式⑴所示― 峻啉衍生物或其藥學上容許之鹽、此等之水合物或溶劑 合物、此等之光學活性體或消旋體或此等之非對映立體 異構物混合物，其中， η示1或2 , R1示處原子、氰基、Cl-c5烷基、Ci_C5^氧基、 NRl4Rl5(式中，R"及Rl5各自獨立表示氫原子、Ci_C5 烧基、Cl-C5炫醯基或Cl_c5烧石黃醯基）、C2_Cs块基或5 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 143 (修正本）31340i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n n n f ^JeJa t— n 1· n ϋ I » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309647 A8 C8 第91102988號專利申請案 ^__(96 ^ 月 141) 六、申請專利範圍 ' C1-C5烧酿基者。 5. 如申請專利範圍第4 3項中任—項之通式⑴所示之嗤 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :啉衍生物或其藥學上容許之鹽、此等之水合物或溶劑 口物、此等之光學活性體或消旋體或此等之非對映立體 異構物混合物，其中， η示1或2， R1示鹵原子、氰基、Ci_C5烷基、4_〇5烷氧基、 视1V5(式中，R"及Rl5表示Ci_C5院基)、C2_C5块基 或烷醯基者。 6. 如申請專利範圍第U 3項中任一項之通式⑴所示之嗤 唑啉衍生物上或其藥學上容許之鹽、此等之水合物或溶 劑合物、此等之光學活性體或消旋體或此等之非對映立 體異構物混合物，其中， η為2， Rl示鹵原子者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. 如申请專利範圍第J至3項中任一項之通式⑴所示之喹 唑啉衍生物上或其藥學上容許之鹽、此等之水合物或溶 劑合物、此等之光學活性體或消旋體或此等之非對映立 體異構物混合物，其中， η為1， R1示Ci-Cs烷氧基、c2-c5炔基或Ci-Cs烷醯基者。 8·如申請專利範圍第1至3項中任一項之通式⑴所示之喹 唾啉衍生物上或其藥學上容許之鹽、此等之水合物或溶 劑合物、此等之光學活性體或消旋體或此等之非對映立 144 (修正本）313405 本紙張度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1309647 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S 六、申請專利範圍 體異構物混合物，其中， R2、R3之任一者表示 R S〇2NH-(式中，R27表示可經嗎啉基取代之 烷基）、（R28S〇2)2N_(式中，R28 表示 Ci_c5 烷基）' c=c 烷氧基、CH3COCH2CONH-、CH3SCH2CH2CC)Nh、 ncch2conh-、 (式中’ X表示-c(0)-或S02-，、r5及r6各自獨立表 示氫原子或CrC：5烷基），或者 R7- = HN—· (式中，R7表示可經嗎琳基取代之Ci_C5烷基）， R2、R3之另一者為申請專利範圍第！至3項中任一項所 述之取代基者。 9.如申明專利範圍第1至3項中任一項之通式⑴所示之嗤 唑啉衍生物上或其藥學上容許之鹽、此等之水合物或溶 劑合物、此等之光學活性體或消旋體或此等之非對映立 體異構物混合物，其中， R2、R3之任一者表示 r27s〇2Nh-(式中，R” 示 Cl_C5 烷基）、Ci_C5 烷氧 基或 請案
    ί請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------^^91. 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規袼（210 X 297公楚） 145 (修正本）313405 1309647
    (式中 ’ X 表示·“〇)_，R4、R t W者為申請專利 ：=:)’ 述之作為R2、R、 $ 1至3項中任-項 1 0 Φ ^ ^ 4!- 者的取代基者。 10.如申明專利棘圍第8項之 或其藥學上容許之鹽、此等：丄)：不之嗤哇啉衍生物 ^ ^ Μ ^ ^ 〇物或溶劑合物、此筹 之尤子活性體或消旋體或此 号 合物，其中， 寻之非對映立體異構物混 R:R3之任-者表示申請專利範圍 所㈣為R'R3之任-者的取代基， 項 所 R R3之另一者表示
    H«CH—· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 [式：’ R8、R9各自獨立表示a)氫原子、b)可經Μ 烧氧基取代之Cl_C^基，< d)R> r9共同形成環 亦可表示介入-〇-、H(式+，R1G表示氫原子）之 C3-C8環烷撐’ m表示〇或！ ’ Ru及Rl2表示氫原子 Y 表示 CrCs 烷氧基、-N(R16)_(；c〇) 18 (C〇)j-Ri9{式中，表示a)氫原子、或Ub)可經c〗·二 院氧基取代之（VCs烧基’ R17、Ru表示氫原子，以及 表示0或l’v表示2，R19表示氫原子、氰基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 146 (修正本）313405 --------訂---------^^9 Γ请先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 第91102988號專利申請案 (96年12月1 4日3 1309647 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 烷氧基、嗎啉基、4_c C1_C5烷基六虱吡哄·i•基或二（Ci_ 烧基）胺基’但是，① n.n 士 5 f表示氰基時示Q時，^2,② (CH2)q {式中’ P及q各自獨立表示2或3之整數， Z表示-0-或-NR20-(式中R2〇矣一 (式中，R表不a)氫原子、b)Ci_ 烷確酿基、c)Cl-C5燒酿基、抓^烧氧叛基、或^可 經氣基或Cl_C5燒氧基取代之CVC5燒基）}，或者 y—(CHrfk-w (CH2)t {式中，r及t各自獨立表示丨或2之整數， k表示〇， W表示氣原子、經某、 土 Ll_C5烷乳基、CrC5烷醯氧基' 羧基}者。 11.如申請專利範圍第9項之通式⑴所示之喹唑啉衍生物 或其藥學上容許之鹽、此等之水合物或溶劑合物、此等 之光學活性體或消旋體或此等之非對映立體異構物混 合物，其中， r2、R之任一者表示申請專利範圍第丨至3項中任一項 所述之作為R2、R3之任一者的取代基， R2、R3之另一者表示 --------訂---------%. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 147 (修正本）313405 1309647 - 六、申請專利範圍 第911〇2988號專利申4宏 (96 年 12 月 l4f
    CH-CH—· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 [式中，R8' R9各自獨立矣_燒氧基取代之Λ )氫原子、b)可經CA 亦可八 1 5说基，.或d)R8與R9共同形成環、 J表不介入-〇_、_NR1G r n ro (式中’ R10表示氫原子）之 C3_C8%院撐，m矣一 Λ少 表不0或1，R1丨及R12表示氫原子， fco、Cl-C5 烷氧基、_N(Rl6HC0)u-(CR17R18)v-(CO)j-R1 {式中，R 16 _ 燒氧R表不a)氫原子、或b)可經Cl_C5 :乳基取代之Cl_C5院基，R17、R18表示氫原子 表示〇或l，v表示2，r19 ， J R表不虱原子、氰基、Ci-q 院氧基、嗎啉基、4Γ p ^ 土 4-C丨-C5烷基六氫吡哄_丨·基或二 院基）胺基，但是，①月. _ ^^及^同時表示❹時^為]，^ R表示氰基時j為0}， \ / (CH2)q {式中，p及q各自獨立表示2或3之整數， Z表示_〇_或-NR2°_(式中，R2G表示a)氫原子、b)Ci_C5 貌績醯基、c)CVC5院醯基、肌<5燒氧幾基、或^可 經氰基或CrC5烷氧基取代之Ci_C5烷基）}，或者 ~(CH2)k-
    (CH2)t ^紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 148 (修正本）313405 -n n 1 n B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %, § (96年12月14曰） ^09647 申請專利範圍 {式中，r及t各自獨立表 k表示。， “ 1或2之整數’ W表示氫原子、羥基、 羧基}者。 1 C5烷虱基、CVC5烷醯氧基、 12·如申請專利範圍第8項 m,、之通式⑴所示之化合物或其藥 谷許之鹽、此等之水合物或溶劑合物、此等之光學 '舌性體或消旋體或此等之 .2 ^ 寻之非對映立體異構物混合物，其 ’R、R之任一者表示申請專利範圍第… 一項所述之R2、R3之任—者的取代基， R2、R3之另一者表示
    [式中，R、R各自獨立表示a)氫原子、b)可經Cl_C5 烷氧基取代之q-C5烷基，或d)R8與R9共同形成環、 亦可表示介入-0-、-NR1G-(式中，表示氫原子）之 C3-Cp^ 烷撐， m表示〇或1 ’ R11及R12表示氫原子， Y 表示 CVC5烧氧基、_N(R]6)-(c〇)u-(cr〗7r18) (co)rR19{式中’ r16表示a)氫原子、或b)可經 院乳基取代之C1-C5燒基’R17、R18表示氫原子，芬. u及J 表示0或l，v表示2，R19表示氫原子、氰基、 11 - L 5 烷氧基、嗎啉基、4-CVC5烷基六氫吡啡-1-基或二（c < 烧基）胺基，但是，①u及j同時表示〇時，▽為2，② 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨丨丨--丨丨- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (修正本）313405 1309647 A8 B8 C8 D8 第91102988號專利申請案 (96年12月14曰） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 R19表示氰基時j為0}, (CH2)q {式：，…各自獨立表示2或 z表示-〇-或-NR20-(式中，r2〇表 歎烧確醯基、⑽-Q醢基、d)c示/)氯原子、b)Cl-C5 經氰基或CrCj氧基取代1 氧減、或6)可 陶r c”c5貌基)}，或者 (CH2)k—w (CH2>t (式中，"及t各自獨立表示1或2之整數， k表示〇， w表示氫原子、羥基、Ci_C5烷其 ρ 羧基）]者。 基、G-C5烷醯氧基、13·如申請專利範圍第9項之通式⑴ 叭⑴所示之化合物或其藥 學上谷許之鹽、此等之水合物或溶劑合物、此等之光學 活性體或f旋體或此等之非對映立體異構物混合物，其 中’ R2、R3之任-者表示申請專利範圍帛i至3項中任 一項所述之R2、R3之任一者的取代基，R2、R3之另一者表示
    私紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 150 (修正本）313405 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂----
    1309647 申請專利範圍 [式中，R8、R9各自猸古I _ 〆 不a)^原子、b)可經c】_c 烷氧基取代之CVCs燒基，咬⑴r8 9 5 A d)R與R共同形成環、 亦可表不介入-0-、_nr1〇_(4 c3-c8環炫撐， R 一原子)之 m表示〇或1,1111及汉12表示氫原子， Y 表不（^-0：5烷氧基、_n(r16)_(c〇)u_(cr17r _ (⑶)j_RO ’ Rl6表示a)氫原子、或b)可經Cl_i5 烧氧基取代之院基，Rl7、示氫原+ n彳 表示〇或！，v表示2，Rl9表示氫原子、氛基、c 烷氧基、嗎琳基、4-(:,-1焓其^ M h烷基，、虱吡哄小基或二 烷基）胺基，但是，①u月；P1拉主- . 山""及·5同時表不〇時，v為2,（2) R19表示氰基時j為〇}， —Ο (CH2)q {式中，p及q各自獨立表示2或3之整數， Z表示·〇_或-皿2〇·(式中，R20表示a)氫原子、b)Cl_C5 烷磺醯基、OCVC：5烷醯基、d)Ci_C5烷氧羰基、或匀可 經氰基或Ci-C5烷氧基取代之Ci_C5烷基）}，或者 (CH2)r (CH2)k—w (CH2)t (式中’r及t各自獨立表示i或2之整數， k表示〇， 1--------訂 -------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 151 (修正本）313405 b)可經 C1 - C: 合 作 杜 印 製 «09647 A8 C8 第91102988號專利申請案 ------ 338 (96 年 12 月 14 曰） 六、申請專利範圍 表示氫原子、海其、ρ广 私甘^ 土匕-^烷氧基、c丨_c5烷醯氧基、 绫基）]者。 U.如申請專利範圍第8 — _ 々通式（1)所示之化合物或其藥 學上容許之鹽、此箄之士人此+ 寺之水合物或溶劑合物、此等之光學 活性體或消旋體痞，t卜笙+ # ^ 2 3 次此等之非對映立體異構物混合物，其 中’ R、R之任一者表示申請專利範圍f 1至3項中任 一項所述之作為R2、R、任—者的取代基， R2、R3之另一者表示 [式中，R8、R9各自獨立表示a)氫原子 烷氧基取代之CrCs烷基， m表示1，R11及表示氫原子， Y表示 (CH2)q {式中’P及q表示2， Z表示-NR20-(式中，表示可經氰基或Cl_c5烷氧基 取代之CVC5烷基）}]者。 15.如申請專利範圍第9項之通式（I)所示之化合物或其藥 學上容許之鹽、此等之水合物或溶劑合物、此等之光學 活性體或消旋體或此等之非對映立體異構物混合物，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 152 (修 本）313405 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------- Ϊ309647 第91102988號專利申請案 (96年12月14曰）
    六、申請專利範圍 中，R、R之任一者表示申請專利範圍第^3項中任 一項所述之作為R2、R3之任一者的取代基，、 R2、R3之另一者表示 RB ,,R11 v^CHeCH- [式中，R8、R9各自獨立表示氫原子 烷氧基取代之C^-Cs烷基， m表示1，R11及Ri2表示氫原子， Y表示 -N (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 \ / (CH2)q {式中，P及q表示2， Z表示-NR -(式中，R20表示可經氰基或烧氧基 取代之CVC5烷基）}]者。 16.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥學 上谷許之鹽、此專之水合物或溶劑合物、此等之光學活 性體或消旋體或此等之非對映立體異構物混合物，其 中’η為2, R1示鹵原子，R2表示： (式中，X表示-C(O)- ’ R4 ' R5及R6表示氫原子）， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） 153 (修正本）313405 1309647 A8 B8 C8 D8 第91102988號專利申請案 (96年12月14日') C5烧氧基取代 之 六、申請專利範圍 R3表示
    [式中，r8、r9表示可經C1-C5烷氧基取代之Cl-C5烷基， m為0， Y 表示-n(r“hco)u_(cr17r1 v(c〇VRl9{式中， R表示可經Ci-Cs烷氧基取代之CpCs烷基，R17、Ru 表示氫原子，U及j表示〇，v表示2，R〗9表示二（Ci_C5 烷基）胺基，但是，①u&j同時表示〇時，丫為2，② R19表示氰基時j為〇}，或者 IP (CH2)q {式中，p及q表示2， Z表示-NR20-(式中，r2〇表示可經匚 Ci-Cs烷基）}]者。 Π.如申請專利範圍第丨至3項中任—項之通式⑴所示之化 合物或其藥學上容許之鹽、此等之水合物或溶劑合物、 此等之光學活性體或消旋體或此等之非對映立體異構 物混合物，其中，係下列通式〇a)所示化合物者：、 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    (修正本；>313405 1309647 A8 B8 C8 D8 第91102988號專利申嗜牵 (96 年 12 月 14 = 曰曰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中’藥學上容許 之鹽係對-甲苯磺酸鹽者。 19. 一種下列通式（la)所示化合物之對-曱苯磺酸鹽之結晶： Ο 20. 如申請專利範圍第19項之結晶，其中，粉末X射線繞 射圖形係具有下列所'示特徵性吸收波峰（2 Θ )中之任一 者、任二者、任三者、任四者、任五者、任六者，或全 部波峰者： 特徵性吸收波峰（2Θ，± 0.2°) 3.3°、6.6°、7.5°、9.4°、13.9°、17.4°、19.1。。 21·如申請專利範圍第17項之化合物，其中，水合物為1/2 水合物者。 22.—種下列通式（ia)所示化合物之1/2水合物之結 ΗΝ·^^!Ι 2 3.如申請專利範圍第2 2項之結晶，其中，粉末χ射線声 射圖形係具有下列所示特徵性吸收波峰θ )中之任一 者、任二者、任三者、任四者、任五者、任六者，或全 部波峰者： 特徵性吸收波峰（2 0，± 0.2°) 7.1。、10.6。、11.9。、12.2。、13.8。、17.3。、18.4。。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 155 (修正本）313405 1309647 第91102988號專利申請案 (96年12月14曰） 六、申請專利範圍 24,如申請專利範圍第1至3頂中住 主^項〒任一項之化合物或其藥學 上容許之鹽、此等之水合物或溶劑合物、此等之光學活 性體或消旋體或此等之非對映立體異構物混合物，其 中’係下列通式（1 f)所示之化合物者： ΜβχΝ
    25. —種用於治療因酪胺酸特異性蛋白激酶活性亢進所引 起之疾病之醫藥組成物，係含有申請專利範圍第i至 24項中任一項之化合物及其藥學上容許之載體作為活 性成分。 26. —種酪胺酸特異性蛋白激酶抑制劑，係含有申請專利範 圍第1至24項中任一項之化合物作為有效成分。 27. 如申請專利範圍第26項之抑制劑，其中，酪胺酸特異 性蛋白激酶係EGF受體酪胺酸特異性蛋白激酶者。 28. 如申請專利範圍第26項之抑制劑，其中，酪胺酸特異 性蛋白激酶係EGF受體酪胺酸特異性蛋白激酶以及 HER2酪胺酸特異性蛋白激酶者。 29. —種酪胺酸特異性蛋白激酶活性亢進導致之疾病之治 療及/或預防劑’係含有申請專利範圍第1至24項中任 一項之化合物作為有效成分。 3 0.如申請專利範圍第29項之治療及/或預防劑，係用於作 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） I I I I---I I I I ·1111!11 ^«— — — — — —1— . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1309647 A8 B8 第91102988號專利申請案 §| (96 年 12 月 14 日） 六、申請專利範圍 為抗癌劑以及治療及/或預防動脈硬化導致之疾病及乾 癬者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) In I I -I-i-r--OJ> I 1 n n n ϋ In I · 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 157 (修正本）313405
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