JP2009510043A - ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物及びそのPDE4阻害薬としての使用 - Google Patents
ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物及びそのPDE4阻害薬としての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009510043A JP2009510043A JP2008532873A JP2008532873A JP2009510043A JP 2009510043 A JP2009510043 A JP 2009510043A JP 2008532873 A JP2008532873 A JP 2008532873A JP 2008532873 A JP2008532873 A JP 2008532873A JP 2009510043 A JP2009510043 A JP 2009510043A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- ring
- alkyl
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C(*)(*=C)c(c(*)nc1c2cn[n]1*)c2N* Chemical compound *C(*)(*=C)c(c(*)nc1c2cn[n]1*)c2N* 0.000 description 7
- SRZXFVNXBMOIEU-VULFUBBASA-N CCC(CCc1nc(C)c2/C=N/C(c3cnc(C)nc3)=C)N=Cc1c2NC1CCOCC1 Chemical compound CCC(CCc1nc(C)c2/C=N/C(c3cnc(C)nc3)=C)N=Cc1c2NC1CCOCC1 SRZXFVNXBMOIEU-VULFUBBASA-N 0.000 description 1
- VQVARJGDFGEBAF-UHFFFAOYSA-N CCC(CCc1nc(C)c2CNC(c3cnc(C(C)(C)C)nc3)=O)N=Cc1c2NC1CCOCC1 Chemical compound CCC(CCc1nc(C)c2CNC(c3cnc(C(C)(C)C)nc3)=O)N=Cc1c2NC1CCOCC1 VQVARJGDFGEBAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPDHLDWSVIAPLD-UHFFFAOYSA-N CCC(CCc1nc(CC)c2CNC(NC3CCOCC3)=O)N=Cc1c2NC1CCOCC1 Chemical compound CCC(CCc1nc(CC)c2CNC(NC3CCOCC3)=O)N=Cc1c2NC1CCOCC1 FPDHLDWSVIAPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWFMXKCDXBEGP-UHFFFAOYSA-N CCC(CCc1nc(CC)c2CNC(c3cnc(C)cc3)=O)N=Cc1c2NC1CCOCC1 Chemical compound CCC(CCc1nc(CC)c2CNC(c3cnc(C)cc3)=O)N=Cc1c2NC1CCOCC1 AIWFMXKCDXBEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYQAWOBYJMVHBC-CYBMUJFWSA-N CC[C@H](CC1)N=Cc2c1ncc(CN)c2NC1CCOCC1 Chemical compound CC[C@H](CC1)N=Cc2c1ncc(CN)c2NC1CCOCC1 YYQAWOBYJMVHBC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ZXJVZVUHWGXPSA-UHFFFAOYSA-N CC[n](c1nc(C)c2CNC(c(cc3)cnc3C#N)=O)ncc1c2NC1CCOCC1 Chemical compound CC[n](c1nc(C)c2CNC(c(cc3)cnc3C#N)=O)ncc1c2NC1CCOCC1 ZXJVZVUHWGXPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXEGYAHZGRFWOF-UHFFFAOYSA-N CC[n](c1nc(C)c2CNC(c3cnc(C)[s]3)=O)ncc1c2NC1CCOCC1 Chemical compound CC[n](c1nc(C)c2CNC(c3cnc(C)[s]3)=O)ncc1c2NC1CCOCC1 XXEGYAHZGRFWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWDCRZHHRHDBY-UHFFFAOYSA-N CC[n](c1nc(C)c2CNC(c3cnc(C)cc3)=O)ncc1c2NC1CCOCC1 Chemical compound CC[n](c1nc(C)c2CNC(c3cnc(C)cc3)=O)ncc1c2NC1CCOCC1 RKWDCRZHHRHDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDXVPJTKVNSDS-UHFFFAOYSA-N CC[n]1ncc2c1ncc(CN(Cc1ccccc1)C(C(F)(F)F)=O)c2NC1CCOCC1 Chemical compound CC[n]1ncc2c1ncc(CN(Cc1ccccc1)C(C(F)(F)F)=O)c2NC1CCOCC1 OXDXVPJTKVNSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOSILXSOYPKCNJ-UHFFFAOYSA-N CCc1c(C(OCC)=O)c(NC2CCOCC2)c(cn[n]2CC)c2n1 Chemical compound CCc1c(C(OCC)=O)c(NC2CCOCC2)c(cn[n]2CC)c2n1 BOSILXSOYPKCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBTOFLWXEGFSDH-UHFFFAOYSA-N CCc1c(CN(Cc2c3[s]nn2)C3=O)c(NC2CCOCC2)c(cn[n]2CC)c2n1 Chemical compound CCc1c(CN(Cc2c3[s]nn2)C3=O)c(NC2CCOCC2)c(cn[n]2CC)c2n1 IBTOFLWXEGFSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNDGVZJHPBHEC-UHFFFAOYSA-N CCc1c(CNC(NCc2ccccc2)=O)c(NC2CCOCC2)c(cn[n]2CC)c2n1 Chemical compound CCc1c(CNC(NCc2ccccc2)=O)c(NC2CCOCC2)c(cn[n]2CC)c2n1 HBNDGVZJHPBHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFGYKOOSYNWTN-UHFFFAOYSA-N CCc1c(CNC(c2ccccc2)=O)c(NC2CCOCC2)c(cn[n]2CC)c2n1 Chemical compound CCc1c(CNC(c2ccccc2)=O)c(NC2CCOCC2)c(cn[n]2CC)c2n1 HDFGYKOOSYNWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCJQBDZNMYEQA-UHFFFAOYSA-N CCc1nc([n](CC)nc2)c2c(NC2CCOCC2)c1CN(Cc1c2cc[o]1)C2=O Chemical compound CCc1nc([n](CC)nc2)c2c(NC2CCOCC2)c1CN(Cc1c2cc[o]1)C2=O VVCJQBDZNMYEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFLVEZUUMKGJB-UHFFFAOYSA-N CCc1nc([n](CC)nc2)c2c(NC2CCOCC2)c1CNC(N1CCOCC1)=O Chemical compound CCc1nc([n](CC)nc2)c2c(NC2CCOCC2)c1CNC(N1CCOCC1)=O XZFLVEZUUMKGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
上記式中、
R1は、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル又は-CH2CH2OHであり;
R2は、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1-2フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、(シクロプロピル)メチル-、シアノ(-CN)又は-CH2OHであり;
R3は、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか、又は、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc);
で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基であり;
又は、R3は、部分式(ee):
ここで、R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3は、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O);OH;メトキシ;C1フルオロアルコキシ;NH2;C1-2アルキル;C1フルオロアルキル;-CH2OH;-CH(Me)OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-C(O)OH;-C(O)NHR24[ここで、R24はH又はメチルである];-C(O)R25[ここで、R25はメチルである];フルオロ;ヒドロキシイミノ(=N-OH);又は、(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26[ここで、R26はC1-2アルキルである])である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであり;その際、置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ又はNH2は、いずれも、R3の式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず;
ここで、R3が、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、R3は、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)、OH又はメチルである)で場合により置換されていてもよい部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基であり;その際、置換基OHは、いずれも、R3の式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず、また、R3のヘテロ環式基(aa)、(bb)又は(cc)のY基に結合しているいずれの環炭素にも置換せず;
ここで、R3が、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルである場合、該シクロアルケニルは、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、フルオロ又はメチルである)で場合により置換されていてもよく、また、R3の式(I)の-NH-基に結合している環炭素はシクロアルケニル二重結合に参加せず;
但し、
R3が部分式(aa)のヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はC(O)-メチルでもC(O)-C1フルオロアルキルでもなく;及び、
R3が部分式(bb)のヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はメチルではなく;及び、
R3が部分式(cc)のヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2又はNR10[ここで、R10はH又はメチルである]であり;
ここで、R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その環炭素上の置換基-C(O)NHR24又は-C(O)R25は、いずれも、R3シクロブチル環の3位にあるか、又は、R3シクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか、又は、R3シクロヘキシル環の4位にあるか、又は、R3シクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位にあり(ここで、本発明に関連して、式(I)中の-NH-への結合点、即ち、式(I)中の-NH-に結合している環原子を、R3シクロアルキル環の1位と見なす);
ここで、R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その環炭素上の置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2又は-C(O)OHは、いずれも、R3シクロブチル環の3位にあるか、又は、R3シクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか、又は、R3シクロヘキシル環の3位、4位若しくは5位にあるか、又は、R3シクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位にあり;及び、
ここで、R3が、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、その環炭素上の置換基OHは、いずれも、部分式(cc)[ここで、n2は1である]で表される6員のR3ヘテロ環式基の5位にあるか、又は、部分式(cc)[ここで、n2は2である]で表される7員のR3ヘテロ環式基の5位若しくは6位にあるか、又は、部分式(bb)[ここで、n1は2である]で表される7員のR3ヘテロ環式基の6位にあり(ここで、本発明に関連して、式(I)中の-NH-への結合点、即ち、式(I)中の-NH-に結合している環原子を、R3ヘテロ環式環の1位と見なし、その環の残りの位置は、当該環ヘテロ原子が最も小さな番号となり得るように番号を付ける);
上記式中、
Raは、水素原子(H)、メチル又はエチルであり;
Rbは、水素原子(H)又はメチルであり;
ここで、Rbがメチルである場合、Raはメチルであり且つR2は水素原子(H)であり;
R4は、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、-C(O)-Me又は-C(O)-C1フルオロアルキルであり;
但し、R4が-C(O)-Me又は-C(O)-C1フルオロアルキルである場合、R5は-CH2-Arであり;
R5は、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-CH2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-NR15b-(CH2)m 1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR15b-C1-6アルキル、-C(O)-NR5aR5b、-S(O)2-(CH2)m 2-Ar、-S(O)2-Het、-S(O)2-C1-6アルキル又は-CH2-Arであり;
ここで、
n及びm1及びm2は、独立して、0、1又は2であり;及び
Arは、他のArから独立して、部分式(x)又は(z):
で表され;
又は、
R4とR5は一緒になって、-(CH2)p 1-(これは、場合により置換されていてもよい)又は-(CH2)2-X5-(CH2)2-又は-C(O)-(CH2)p 2-又は-C(O)-N(R15)-(CH2)p 3-[ここで、X5は、NR17であり、p1は、4、5又は6であり、p2は、3、4又は5であり、p3は、2又は3である]であり;
又は、
NR4R5は、部分式(y)、(y1)、(y2)又は(y3):
で表され;
ここで、
R4とR5が一緒になって-(CH2)p 1-である場合、当該NR4R5環は、その3位の環炭素原子及び/又は4位の環炭素原子(ここで、その環窒素が1位である)において、1又は2の置換基[ここで、該置換基は、独立して、
フェニル;1又は2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニル(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシである);
フェニル-C(O)-;そのフェニル環が1又は2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニル-C(O)-(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はフルオロ又はクロロ又はメトキシである);
ベンジルオキシ;フェニルオキシ;そのフェニル環が1又は2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニルオキシ(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシである);
5員ヘテロ芳香族環(ここで、該5員ヘテロ芳香族環は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであって、該5員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニル又はピリジニルである)で場合により置換されていてもよく、及び/又は、その環窒素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニルである)で場合により置換されていてもよい);
-CH2-(ピロール-1-イル);
6員ヘテロ芳香族環(ここで、該6員ヘテロ芳香族環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであって、該6員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において、1のメチル置換基で場合により置換されていてもよいか又は1のOH置換基(これは、環窒素に結合している環炭素において置換)で場合により置換されていてもよい(これは、そのケト互変異性体を包含する));
C1-2アルキル(例えば、メチル);
シアノ(-CN);
又は、
(4-ヒドロキシフェニル)-C(O)-CH2-CH2-である]で、場合により置換されていてもよく
あるいは、
R4とR5が一緒になって-(CH2)p 1-であり且つp1が5である場合、当該NR4R5環は、その4位の環炭素原子において2の置換基で場合により置換されていてもよく(ここで、該2の置換基は、一緒になる場合は、-O-C(O)-N(ベンジル)-CH2-である);
あるいは、
R4とR5が一緒になって-(CH2)p 1-であり且つp1が4又は5である場合、当該NR4R5環は、その3位及び4位の環炭素原子において2の置換基で場合により置換されていてもよく(ここで、該2の置換基は、一緒になる場合は、=CH-CH=CH-CH=である);
ここで、部分式(x)において、及び、独立に、部分式(y)において、
Aは、C-R6A又は窒素(N)であり;
Bは、C-R6B又は窒素(N)であり;
Dは、C-R6D又は窒素(N)であり;
Eは、C-R6E又は窒素(N)であり;
Fは、C-R6F又は窒素(N)であり;
ここで、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fは、独立して、水素原子(H)、ハロゲン原子;C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル);C1-4フルオロアルキル(例えば、C1-2フルオロアルキル);C3-6シクロアルキル;C1-4アルコキシ(例えば、C1-2アルコキシ);C1-2フルオロアルコキシ;C3-6シクロアルキルオキシ;-C(O)R16;-C(O)OR30;-S(O)2-R16(例えば、C1-3アルキル-S(O)2-);R16-S(O)2-NR15-(例えば、C1-3アルキル-S(O)2-NH-);R12R13N-S(O)2-;C1-2アルキル-C(O)-R15N-S(O)2-;C1-4アルキル-S(O)-、Ph-S(O)-、R12R13N-C(O)-;-NR15-C(O)R16;R7R8N;ニトロ(-NO2);OH(これは、その任意の互変異性体を包含する);C1-4アルコキシメチル;C1-4アルコキシエチル;C1-2アルキル-S(O)2-CH2-;R12R13N-S(O)2-CH2-;C1-2アルキル-S(O)2-NR15-CH2-;-CH2-OH;-CH2CH2-OH;-CH2-NR7R8;-CH2-CH2-NR7R8;-CH2-C(O)OR30;-CH2-C(O)-NR12R13;-CH2-NR15-C(O)-C1-3アルキル;-(CH2)n 14-Het1(ここで、n14は0又は1である);シアノ(-CN);Ar6;1-ピロリル;又は、フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル(ここで、該フェニル、ピリジニル又はピリミジニルは、独立して、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり;
但し、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fは、環窒素に結合している環炭素において置換している場合、独立して、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることはできず(また、場合により、フッ素原子ではない);
及び/又は、
R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fから選択される2の隣接する基は一緒になって、-CH=CH-CH=CH-;-(CH2)n 14a-[ここで、n14aは、3、4又は5(例えば、3又は4)である];-O-(CH2)n 14b-O-[ここで、n14bは、1又は2である];-O-(CH2)n 14c-若しくは-S(O)2-(CH2)n 14c-[ここで、n14cは、2又は3(例えば、2)である];-CH=CH-NR15b-;-N=CH-NR15b-;-CH=N-NR15b-;-N=N-NR15b-;-NH-NH-C(O)-;-CH=CH-O-;-N=CH-O-;又は、-CH=CH-S-であり;
但し、A、B、D、E及びFのうちの2以上は、独立して、C-H(炭素-水素)、C-F(炭素-フッ素)又は窒素(N)であり;
且つ、A、B、D、E及びFのうちの2以下が、窒素(N)であり;
ここで、部分式(z)において、並びに、独立に、部分式(y1)、(y2)及び(y3)において、
Gは、O又はS又はNR9[ここで、R9は、水素原子(H)、C1-4アルキル又はC1-2フルオロアルキルである]であり;
Jは、C-R6J、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり;
Lは、C-R6L、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり;
Mは、C-R6M、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり;
Qは、C-R6Q、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり;
JYは、C-R6J又は窒素(N)であり;及び、
LYは、C-R6L又は窒素(N)であり;
ここで、R6J、R6L、R6M及びR6Qは、独立して、水素原子(H)、ハロゲン原子;C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル);C1-3フルオロアルキル(例えば、C1-2フルオロアルキル);C3-6シクロアルキル;C1-4アルコキシ(例えば、C1-2アルコキシ);C1-2フルオロアルコキシ;C3-6シクロアルキルオキシ;-CH2-OH;-CH2-OMe;OH(これは、その任意の互変異性体を包含する);2-ピリジニル;3-ピリジニル;4-ピリジニル;又は、フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり;
但し、
J、L、M及びQのうちの2以上は、独立して、C-H、C-F、C-C1-2アルキル(例えば、C-Me)、C-C1フルオロアルキル(例えば、C-CF3)、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり;
且つ、J、L、M及びQのうちの3以下が、窒素(N)であり;
且つ、JYとLYの一方又は両方は、独立して、C-H、C-F、C-C1-2アルキル(例えば、C-Me)、C-C1フルオロアルキル(例えば、C-CF3)又は窒素(N)であり;
ここで、
NR5aR5bは、1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基又はN-モルホリノ(4-モルホリニル)基であり;
R7及びR8は、独立して、水素原子(H);C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル、例えば、メチル);C3-6シクロアルキル;(C3-6シクロアルキル)メチル-;又は、フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり;
又は、
R7とR8は一緒になって、-(CH2)n 6-又は-C(O)-(CH2)n 7-又は-C(O)-(CH2)n 10-C(O)-又は-(CH2)2-X7-(CH2)2-又は-C(O)-X7-(CH2)n 10-[ここで、n6は、3、4、5、6又は7であり、n7は、3、4又は5であり、n10は、2又は3であり、X7は、O又はNR14である]であり;
R12及びR13は、独立して、H;C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル);C3-6シクロアルキル;(C3-6シクロアルキル)メチル-;又は、フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり;
又は、
R12とR13は一緒になって、-(CH2)n 6a-又は-(CH2)2-X12-(CH2)2-[ここで、n6aは、3、4、5、6又は7であり、X12は、O又はNR14である]であり;
R14は、他のR14から独立して、水素原子(H);C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル);C1-2フルオロアルキル(例えば、CF3);シクロプロピル;-C(O)-C1-4アルキル(例えば、-C(O)Me);-C(O)NR7aR8a(例えば、-C(O)NH2);又は、-S(O)2-C1-4アルキル(例えば、-S(O)2Me)であり;
R7aは、水素原子(H)又はC1-4アルキルであり;
R8aは、水素原子(H)又はメチルであり;
R15は、他のR15から独立して、水素原子(H)又はC1-4アルキルであり;
R15bは、他のR15bから独立して、H又はC1-2アルキルであり;
R16は、他のR16から独立して、
C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル);
C3-6シクロアルキル(例えば、C5-6シクロアルキル);
C3-6シクロアルキル-CH2-(例えば、C5-6シクロアルキル-CH2-);
ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル)(ここで、該ピリジニルは、その環炭素原子において、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシのうちの1で場合により置換されていてもよい);
Ar16;
フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい);
ベンジル(ここで、該ベンジルは、その環において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい);又は
4員、5員、6員若しくは7員の飽和ヘテロ環式環(ここで、該飽和ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、該飽和ヘテロ環式環は、O、S及びNから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでおり;ここで、存在している環窒素は、いずれも、NR27(ここで、R27は、H、C1-2アルキル又は-C(O)Meである)として存在しており;及び、ここで、該環は、その炭素において、1のC1-2アルキル置換基又はオキソ(=O)置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、オキソ(=O)置換基は、いずれも、環窒素に結合している環炭素原子において置換している)
であり;
R17は、他のR17から独立して、
C5-6シクロアルキル;-C(O)-C1-4アルキル(例えば、-C(O)-C3-4アルキル);-C(O)-C3-6シクロアルキル(例えば、-C(O)-シクロプロピル);-S(O)2-C1-4アルキル(例えば、-S(O)2Me又は-S(O)2Et);-C(O)-Ar176;-C(O)-Ar175;-C(O)-Het1;-CH2-C(O)-Het1;-CH2-C(O)-(ピロリジン-1-イル);-S(O)2-Ar176;-S(O)2-Ar175;Ar176;Ar175;
-C(O)-フェニル若しくは-S(O)2-フェニル(ここで、これらは、独立して、そのフェニル環が、置換されていないか、又は、1若しくは2(例えば、1)の置換基(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はエチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシ又はシアノ(-CN)又は-C(O)NH2又は-C(O)-Meである)で置換されている);
フェニル;1若しくは2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニル(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はエチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシ又はシアノ(-CN)又は-C(O)NR7aR8a(例えば、-C(O)NH2)又は-C(O)-Meである);
又は、
ベンジル若しくは-CH(Me)-フェニル(ここで、これらは、独立して、そのフェニル環が、置換されていないか、又は、1若しくは2(例えば、1)の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はフルオロ又はクロロ又はメトキシである)で置換されている)であり;
ここで、Ar175は、5員ヘテロ芳香族環(ここで、該5員ヘテロ芳香族環は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルである)であり、その際、該5員ヘテロ芳香族環Ar175は、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニル又はピリジニルである)で場合により置換されていてもよく、及び/又は、その環窒素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニルである)で場合により置換されていてもよく;又は、該5員ヘテロ芳香族環Ar175は、場合によりフェニル環と縮合していてもよく(ここで、当該分子の残りの部分への結合点はその5員環内にある);
及び、
ここで、Ar176は、6員ヘテロ芳香族環(ここで、該6員ヘテロ芳香族環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである)であり、その際、該6員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において、1のメチル置換基で場合により置換されていてもよいか又は1のOH置換基(これは、環窒素に結合している環炭素において置換)で場合により置換されていてもよく(これは、そのケト互変異性体を包含する);
R30は、他のR30から独立して、水素原子(H)、C1-4アルキル又はC3-6シクロアルキルであり;
Ar6及びAr16は、独立して、5員芳香族ヘテロ環式環(ここで、該5員芳香族ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、その5員環内に1のO、S又はNR15を含んでおり、また、該5員環は、場合によりさらに1個又は2個のN原子を含んでいることも可能である)であり、その際、該ヘテロ環式環は、その環炭素原子において、フッ素原子、塩素原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、-CH2OH、-CH2-OMe又はOH(これは、その任意のケト互変異性体を包含する)のうちの1で場合により置換されていてもよく;
Hetは、他のHetから独立して、4員、5員、6員又は7員の飽和ヘテロ環式環(ここで、該飽和ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、また、O、S及びNから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでいる)であり、ここで、存在している環窒素は、いずれも、NR31(ここで、R31は、H、C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル又は-S(O)2-C1-4アルキルである)として存在しており;及び、ここで、該Het環は、その環炭素において、1のメチル置換基又はオキソ(=O)置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、オキソ(=O)置換基は、いずれも、環窒素に結合している環炭素原子において置換していおり(ここで、R31は、H又はC1-4アルキルである);
Het1は、他のHet1から独立して、4員、5員、6員又は7員の飽和ヘテロ環式環(ここで、該飽和ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、また、O、S及びNから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでいる)であり、ここで、存在している環窒素は、いずれも、NR31a(ここで、R31aは、H、C1-2アルキル、-C(O)Me又は-S(O)2Meである)として存在しており;及び、ここで、該Het1環は、その環炭素において、1のメチル置換基又はオキソ(=O)置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、オキソ(=O)置換基は、いずれも、環窒素に結合している環炭素原子において置換している(ここで、R31aは、H又はC1-2アルキルである)。
(a) R3シクロブチル環の3位にある;又は、
(b) R3シクロペンチル環若しくはR3シクロペンテニル環の3位及び/若しくは4位にある;又は、
(c) R3シクロヘキシル環若しくはR3シクロヘキセニル環の3位、4位及び/若しくは5位にある;又は、
(d) R3シクロヘプチル環若しくはR3シクロヘプテニル環の3位、4位、5位及び/若しくは6位にある;並びに/又は、
(f) アルキル置換基若しくはフルオロアルキル置換基に関して、R3シクロアルキル環若しくはR3シクロアルケニル環の1位、2位及び/若しくは最も大きな数字の位置にある;並びに/又は、
(g) NH2置換基若しくはフルオロ置換基に関して、R3シクロアルキル環若しくはR3シクロアルケニル環の2位及び/若しくは最も大きな数字の位置にある;
置換基を含み得る(例えば、1以上の置換基である)。
Yが、O、S、SO2若しくはNR10[ここで、R10は、Hである]であるか、
又は、
NHR3が、部分式(m4):
で表される。
で表され得る。
-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-CH2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-NR15b-(CH2)m 1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR15b-C1-6アルキル、-C(O)-NR5aR5b、-S(O)2-(CH2)m 2-Ar、-S(O)2-Het若しくは-S(O)2-C1-6アルキルであるか;
又は、R4とR5は一緒になって、-C(O)-(CH2)p 2-若しくは-C(O)-N(R15)-(CH2)p 3-[ここで、p2は、3、4又は5(例えば、3又は4)であり、p3は、2又は3(例えば、2)である]であるか;
又は、NR4R5は、本明細書に記載されている部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)[ここで、p4は、1又は2(例えば、1)である]で表される。
又は、R4とR5は一緒になって、-(CH2)p 1-(これは、場合により置換されていてもよい)若しくは-(CH2)2-X5-(CH2)2-[ここで、X5は、NR17であり、p1は、4、5又は6(例えば、4又は5)である]である。
-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-NR15b-(CH2)m 1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR5aR5b、-S(O)2-(CH2)m 2-Ar、-S(O)2-C1-6アルキル若しくは-CH2-Arであって;
場合により、R4は水素原子(H)であることができるか;
又は、R4とR5は一緒になって、-(CH2)p 1-(これは、場合により置換されていてもよい)若しくは-(CH2)2-X5-(CH2)2-若しくは-C(O)-(CH2)p 2-若しくは-C(O)-N(R15)-(CH2)p 3-であるか;
又は、NR4R5は、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される。
-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-NR15b-(CH2)m 1-Ar、-C(O)-NR5aR5b若しくは-S(O)2-(CH2)m 2-Arであって;
場合により、R4は水素原子(H)であることができるか;
又は、R4とR5は一緒になって、-(CH2)p 1-(これは、場合により置換されていてもよい)若しくは-(CH2)2-X5-(CH2)2-若しくは-C(O)-(CH2)p 2-若しくは-C(O)-N(R15)-(CH2)p 3-であるか;
又は、NR4R5は、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される。
-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-NR15b-(CH2)m 1-Ar若しくは-C(O)-NR5aR5bであるか;
(これの好ましい一実施形態では、R4は、水素原子(H)である);
又は、R4とR5は一緒になって、-C(O)-N(R15)-(CH2)p 3-であるか;
又は、NR4R5は、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される。
-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-NR15b-(CH2)m 1-Ar若しくは-C(O)-NR5aR5bであるか;
(これの好ましい一実施形態では、R4は、水素原子(H)である);
又は、R4とR5は一緒になって、-C(O)-N(R15)-(CH2)p 3-であるか;
又は、NR4R5は、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される。
フェニル;1又は2の置換基(例えば、1の置換基)で置換されているフェニル(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はフルオロ又はクロロ又はメトキシである);
フェニル-C(O)-;
ベンジルオキシ;フェニルオキシ;そのフェニル環が1又は2の置換基(例えば、1の置換基)で置換されているフェニルオキシ(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はフルオロ又はクロロ又はメトキシである);
5員ヘテロ芳香族環(ここで、該5員ヘテロ芳香族環は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであって、該5員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はフェニル又はピリジニルである)で場合により置換されていてもよく、及び/又は、その環窒素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はt-ブチルである)で場合により置換されていてもよい);
6員ヘテロ芳香族環(ここで、該6員ヘテロ芳香族環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであって、該6員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において置換されていない);
あるいは、R4とR5が一緒になって-(CH2)p 1-である場合、該NR4R5環は、その3位及び4位の環炭素原子において、2の置換基で場合により置換されていてもよい(ここで、該2の置換基は、一緒になる場合は、=CH-CH=CH-CH=である)。
-C(O)-シクロプロピル;-S(O)2-C1-4アルキル(例えば、-S(O)2Me又は-S(O)2Et);-C(O)-Ar176;-C(O)-Ar175;-S(O)2-Ar176;-S(O)2-Ar175;Ar176;Ar175;
-C(O)-フェニル若しくは-S(O)2-フェニル(ここで、これらは、独立して、そのフェニル環が、置換されていないか、又は、1若しくは2(例えば、1)の置換基(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はエチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシ又はシアノ(-CN)又は-C(O)NH2又は-C(O)-Meである)で置換されている);
フェニル;1若しくは2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニル(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はエチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシ又はシアノ(-CN)又は-C(O)NR7aR8a(例えば、-C(O)NH2)又は-C(O)-Meである);
又は、
ベンジルである。
但し、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fは、環窒素に結合している環炭素において置換している場合、独立して、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることはできず(また、場合により、フッ素原子ではない)。
但し、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fは、環窒素に結合している環炭素において置換している場合、独立して、塩素原子又は臭素原子であることはできず(また、場合により、フッ素原子ではない)。
但し、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fは、環窒素に結合している環炭素において置換している場合、独立して、塩素原子であることはできず(また、場合により、フッ素原子ではない)。
・ モノC1-4アルキル-フェニル-又はモノC1-3アルキル-フェニル-、例えば、4-C1-4アルキル-フェニル-(例えば、4-C1-3アルキル-フェニル-)又は2-C1-2アルキル-フェニル-;
・ モノC1フルオロアルキル-フェニル-、例えば、4-C1フルオロアルキル-フェニル-;
・ モノC1-3アルコキシ-フェニル-、例えば、4-C1-3アルコキシ-フェニル-又は3-C1-3アルコキシ-フェニル-;
・ モノ(C1フルオロアルコキシ)-フェニル-、例えば、4-C1フルオロアルコキシ-フェニル-;
・ ジC1-3アルキル-フェニル-又はジC1-2アルキル-フェニル-又はジメチル-フェニル-、例えば、3,4-ジメチル-フェニル-、2,4-ジメチル-フェニル-、3,5-ジメチル-フェニル-、2,3-ジメチル-フェニル-又は2,5-ジメチル-フェニル-;例えば、3,4-ジメチル-フェニル-、2,4-ジメチル-フェニル-、2,3-ジメチル-フェニル-又は3,5-ジメチル-フェニル-;
・ モノC1-3アルキル-モノハロ-フェニル-、例えば、モノC1-2アルキル-モノハロ-フェニル-及び/又はモノC1-3アルキル-モノクロロ-フェニル-又はモノC1-3アルキル-モノフルオロ-フェニル-、例えば、4-メチル-3-クロロ-フェニル-、3-メチル-4-クロロ-フェニル-又は2-メチル-4-クロロ-フェニル-;
・ ジハロ-フェニル-、例えば、2-クロロ-4-フルオロフェニル-又は2,4-ジフルオロ-フェニル-又は4-ブロモ-2-フルオロフェニル-又は、好ましくは、4-クロロ-2-フルオロフェニル-;例えば、ジクロロ-フェニル-、例えば、3,4-ジクロロ-フェニル-又は2,4-ジクロロ-フェニル-又は2,6-ジクロロ-フェニル-又は、好ましくは、2,3-ジクロロ-フェニル-;
又は、
・ ジハロ-モノC1-2アルキル-フェニル-、例えば、2,4-ジクロロ-6-メチル-フェニル-。
NMe2。
C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル);
C3-6シクロアルキル(例えば、C5-6シクロアルキル);
C3-6シクロアルキル-CH2-(例えば、C5-6シクロアルキル-CH2-);
ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル)(ここで、該ピリジニルは、その環炭素原子において、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシのうちの1で場合により置換されていてもよい);
Ar16;
フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい);
ベンジル(ここで、該ベンジルは、その環において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい);又は
5員若しくは6員の飽和ヘテロ環式環(ここで、該飽和ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、該飽和ヘテロ環式環は、O、S及びNから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでおり;ここで、存在している環窒素は、いずれも、NR27(ここで、R27は、H、C1-2アルキル又は-C(O)Me(好ましくは、H又はC1-2アルキル)である)として存在しており;及び、ここで、該環は、その炭素において置換されていない)である。
1-エチル-6-メチル-5-({4-[3-(3-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-フェニル-4-ピペリジンカルボニトリル;
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
5-[(3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(3-メチルフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(テトラヒドロ-2-フラニルカルボニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(2-ピリジニルカルボニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-{[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-{[4-(フェニルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-{[4-(エチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-6-メチル-5-({4-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-{[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-{[4-(3-メチルフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
5-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニルメチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-{[4-(2-ピリジニルカルボニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-({4-[3-(3-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
3-(1-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-ピペリジニル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロパノン;
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(フェニルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-[(4-{1-[3-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-1-ピペラジニル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-[4-(4-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピペラジニル)フェニル]エタノン;
1-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-フェニル-4-ピペリジンカルボニトリル;
1-エチル-5-{[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
5-[(3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(4-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-{[4-(テトラヒドロ-2-フラニルカルボニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
5-({4-[(3-クロロフェニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-({4-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
3-(1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-ピペリジニル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロパノン;
1-エチル-5-{[4-(エチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
5-({4-[2-(1,1-ジメチルエチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-1-ピペリジニル}メチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
4-(4-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピペラジニル)ベンゾニトリル;
1-エチル-5-{[4-(4-ピリダジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
4-(4-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピペラジニル)ベンズアミド;
5-{[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]メチル}-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
5-[(4-シクロペンチル-1-ピペラジニル)メチル]-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-[4-(4-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピペラジニル)フェニル]エタノン;
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
5-[(4-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピペラジニル)カルボニル]-2(1H)-ピリジノン;
5-{[4-(シクロプロピルカルボニル)-1-ピペラジニル]メチル}-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(4-ピリダジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
5-{[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]メチル}-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(2-メチルフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-{[メチル(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-{[4-(2-フラニルカルボニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
8-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-(フェニルメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-エチル-5-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
(1-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジニル)(フェニル)メタノン;
1-エチル-5-({4-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1-ピペラジニル}メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-{[3-(1H-ピロール-1-イルメチル)-1-ピペリジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-6-メチル-5-{[メチル(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-{[4-(2-フラニルカルボニル)-1-ピペラジニル]メチル}-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
8-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-(フェニルメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;
1-エチル-6-メチル-5-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-({[(5-メチル-3-フェニル-4-イソオキサゾリル)メチル]アミノ}メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
5-[({[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)メチル]-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
(1-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジニル)(フェニル)メタノン;
1,6-ジエチル-5-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
5-[({[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
5-[({[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)メチル]-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-5-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-6-メチル-5-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド;
4-(ジメチルアミノ)-N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンゼンスルホンアミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピリジンカルボキサミド;
4-(アセチルアミノ)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-{4-[({[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}エタンスルホンアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(4-フルオロフェニル)エタンスルホンアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-フェニルメタンスルホンアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ブタンスルホンアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-プロパンスルホンアミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-(4-ピリジニル)メタンスルホンアミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(4-フルオロフェニル)エタンスルホンアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-(4-ピリジニル)メタンスルホンアミド;
N-{4-[({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-フェニルメタンスルホンアミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}エタンスルホンアミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-チオフェンスルホンアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-チオフェンスルホンアミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-(2-ピリジニル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-ピリジンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド;
1-アセチル-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド;
N'-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N,N-ジメチルブタンジアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(1-ピペリジニル)ベンズアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}プロパンアミド;
4-(アセチルアミノ)-N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3-ジメチルブタンアミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド;
1-アセチル-N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド;
N'-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N,N-ジメチルブタンジアミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}プロパンアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-ピリジンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3-ジメチルブタンアミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,2,2-トリフルオロ-N-(フェニルメチル)アセトアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N-(フェニルメチル)アセトアミド;
1-エチル-5-{1-[(フェニルメチル)アミノ]プロピル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
5-[({[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)メチル]-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
1-エチル-6-メチル-5-{[({5-[(メチルオキシ)メチル]-2-フラニル}メチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
N-{4-[({[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)メチル]フェニル}アセトアミド;
N-{3-[({[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)メチル]フェニル}アセトアミド;
5-[({[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)メチル]-N-メチル-3-ピリジンカルボキサミド;
1-エチル-6-メチル-5-{[(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
5-({[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ}メチル)-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-エチル-N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ピラジンカルボキサミド;
3-(アセチルアミノ)-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-6-(1H-ピロール-1-イル)-3-ピリジンカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピリダジンカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-ピリミジンカルボキサミド;
1-アセチル-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-フランカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-フランカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}テトラヒドロ-2-フランカルボキサミド;
4-(アセチルアミノ)-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(エチルオキシ)-3-ピリジンカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(エチルオキシ)ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(3-ピリジニル)アセトアミド;
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-[2-(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(2-フラニル)アセトアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(3-イソオキサゾリル)アセトアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}プロパンアミド;
N-{4-[({[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-フェニルメタンスルホンアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-(2-ピリジニル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ブタンスルホンアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,4-ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-プロパンスルホンアミド;
6-クロロ-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-(メチルオキシ)-2-キノキサリンカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(1-ピペリジニル)ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(2-オキソ-1-ピロリジニル)ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(メチルオキシ)-5-(フェニルスルホニル)ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(4-モルホリニル)ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-[(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-6-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N〜3〜-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N〜1〜-メチル-4-(メチルオキシ)-N〜1〜-フェニル-1,3-ベンゼンジカルボキサミド;
5-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]スルホニル}-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
4-シクロペンチル-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド;
5-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
5-[(シクロブチルアミノ)スルホニル]-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(ヘキサヒドロ-1(2H)-アゾシニル)ベンズアミド;
5-シアノ-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(1-メチルエチル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-カルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-(4-モルホリニル)ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ナフタレンカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ナフタレンカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(1-メチルエチル)ベンズアミド;
4-(アセチルアミノ)-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-3-フランカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-3-フランカルボキサミド;
5-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-フロ[2,3-c]ピロール-4-オン;
2-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-(フェニルメチル)尿素;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)尿素;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-(2-フェニルエチル)尿素;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-フェニル尿素;
4-({1,6-ジエチル-5-[({[4-(1-ピペリジニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-[(5-{[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イルカルボニル)アミノ]メチル}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-[(5-{[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({1,6-ジエチル-5-[({[4-(4-モルホリニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({1,6-ジエチル-5-[({[4-(1-メチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({1,6-ジエチル-5-[({[4-(2-オキソ-1-ピロリジニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-{[5-({[(4-シクロペンチルフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-{[1,6-ジエチル-5-({[(2-ヒドロキシフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({1,6-ジエチル-5-[(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-6-(1H-ピロール-1-イル)-3-ピリジンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)ベンズアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-フランカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-フランカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(エチルオキシ)ベンズアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ピラジンカルボキサミド;
4-(アセチルアミノ)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(エチルオキシ)-3-ピリジンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-フルオロ-4-ピリジンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-3-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-チオフェンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-フルオロ-4-ピリジンカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-フルオロベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-3-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-チオフェンカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド;
4-[(1,6-ジエチル-5-{[(2-フラニルカルボニル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({5-[({[4-(アセチルアミノ)-2-ヒドロキシフェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({5-[({[4-(アセチルアミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({5-[({[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({5-[({[3-(アセチルアミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-{[1,6-ジエチル-5-({[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-{[1,6-ジエチル-5-({[(2-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({1,6-ジエチル-5-[({[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
N-[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ヒドロキシベンズアミド;
4-(アセチルアミノ)-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ヒドロキシベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,4-ベンゼンジカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-メチル-1,4-ベンゼンジカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(1,1-ジメチルエチル)-2-ヒドロキシベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾチオピラン-6-カルボキサミド 1,1-ジオキシド;
4-({1-エチル-6-メチル-5-[({[4-(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-{[1-エチル-5-({[(2-ヒドロキシフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({5-[({[4-(アセチルアミノ)-2-ヒドロキシフェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({5-[({[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({1-エチル-6-メチル-5-[({[4-(1-メチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({5-[({[3-(アセチルアミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-{[1-エチル-5-({[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-{[1-エチル-5-({[(2-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({1-エチル-6-メチル-5-[({[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
N-[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-N'-メチル-1,4-ベンゼンジカルボキサミド;
4-({1-エチル-6-メチル-5-[({[4-(1-ピペリジニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-[(5-{[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イルカルボニル)アミノ]メチル}-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-[(5-{[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({5-[({[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-ヒドロキシフェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-{[5-({[(4-シクロペンチルフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-{[1-エチル-6-メチル-5-({[(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル]アミノ}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ヒドロキシベンズアミド;
4-(アセチルアミノ)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ヒドロキシベンズアミド;
4-(1,1-ジメチルエチル)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(1-メチルエチル)ベンズアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,4-ベンゼンジカルボキサミド;
3-(アセチルアミノ)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-フルオロベンズアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-メチル-1,4-ベンゼンジカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
4-(1,1-ジメチルエチル)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ヒドロキシベンズアミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾチオピラン-6-カルボキサミド 1,1-ジオキシド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(2-オキソ-1-ピロリジニル)ベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-モルホリンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-モルホリンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)尿素;
1-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-2-イミダゾリジノン;
1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-2-イミダゾリジノン;
1-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ピペリジノン;
1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ピロリジノン;
1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ピペリジノン;
2-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
5-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-フロ[2,3-c]ピロール-4-オン;
4-({5-[({[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-ヒドロキシフェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({1-エチル-6-メチル-5-[({[4-(4-モルホリニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({5-[({[4-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-({5-[({[4-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド;
4-(アセチルアミノ)-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-フルオロベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,4-ジフルオロベンズアミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
又は、
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
又は、それらの塩、例えば、それらの製薬上許容される塩。
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(1-メチルエチル)-5-ピリミジンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(1-メチルエチル)-5-ピリミジンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド;
又は、
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
又は、それらの塩、例えば、それらの製薬上許容される塩。
実施例77、88、93、108、120、124、125、138、146、150、151、154、155、156、158、169、173、177、187、189、191、192、195、196、198、200、202、203、206、214、216、218、219、225、226、227、228、229、231、234、237、238、239、249、259、266、279、282、283、284、286、287、289、290、300、301、307、308、309、310、312、313、314、318、319、322、324、325、326、331、334、335、336、337、341、343又は344。
実施例116、147、148、149、153、157、159、160、161、174、175、176、178、179、180、182、183、184、185、186、188、190、193、194、199、204、205、207、208、209、210、211、212、220、232、233、235、236、240、241、242、243、244、245、246、247、248、250、251、252、253、254、255、256、257、258、260、261、262、263、264、265、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、280、281、285、288、302、303、304、305、306、311、315、316、317、323又は339。
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド(例えば、実施例236を参照されたい)又はその塩(例えば、製薬上許容される塩);
又は、
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(例えば、実施例238を参照されたい)又はその塩(例えば、製薬上許容される塩)。
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド(例えば、実施例236を参照されたい);
又は、
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(例えば、実施例238を参照されたい);
(即ち、当該化合物として、即ち、「遊離塩基」形態として)。
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド
式(I)で表される化合物の塩は、医薬における潜在的な用途を有しているので、その製薬上許容される塩の形態で使用し得る。製薬上許容される塩には、酸付加塩又は塩基付加塩が包含され得る。
(1) キラル剤の存在下でNMR(例えば、1H NMR)分光法を使用する測定。種々の異性体中の所与の原子のNMRピークを様々なピーク位置に「分割する(split)」適切なキラル剤の存在下で、化合物/塩混合物の核磁気共鳴(NMR)スペクトル(好ましくは、1H NMRスペクトル、及び/又は、液相(solution-phase)NMRスペクトル、例えば、CDCl3溶媒又はD6-DMSO溶媒中での液相NMRスペクトル)を測定することができる。そのようなキラル剤は、以下のものであり得る:(i)当該化合物/塩と反応して、例えばジアステレオマーの混合物を形成する、光学的に純粋な試薬、(ii)キラル溶媒、(iii)当該化合物/塩と一緒に過渡種(例えば、ジアステレオマー種)を形成するキラル分子、又は、(iv)キラルシフト試薬。例えば、「J.March, "Advanced Organic Chemistry", 4th edn., 1992, pagrs 125-126」及びその中で引用されている参考文献138〜146を参照されたい。キラルシフト試薬は、キラルランタニドシフト試薬、例えば、トリス[3-トリフルオロアセチル-d-カンホラト]ユウロピウム-(III)又は別の試薬(「Morrill, "Lanthanide Shift Reagents in Stereochemical Analysis", VCH, New York, 1986」に記載されている)であり得る。使用するキラル剤がどのようなものであっても、通常、種々の異性体中の所与の原子又は基のNMRピークの相対積分値(強度)によって、存在している各異性体の相対量を測定することができる。
式(I)[式中、R4は、H又はアルキルであり、R5は、-C(O)-R'(ここで、R'は本発明に包含されている任意の基である)である(特に、R5は、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b又は-C(O)-CH2-C(O)-NR15bNR15bである)]で表される化合物を調製するために、式(II)で表されるアミン又はその塩を化合物R'-C(O)-X1[ここで、X1は、式(II)の化合物のNHR4アミン部分で置換可能な脱離基である]と反応させることができる。
(a) 該カルボン酸を、カルボジイミド、例えば、EDC(これは、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり、また、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドでもある)又はその塩(例えば、塩酸塩)と反応させ、通常、次に、得られた生成物を1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)と反応させることにより、形成させる;
[反応(a)は、通常、溶媒(例えば、無水溶媒、例えば、ジメチルホルミアミド(DMF)又はアセトニトリル)の存在下、及び/又は、通常、無水条件下、及び/又は、例えば、室温で、実施する];
又は、
(b) 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)又はO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)と反応させることにより、形成させる;
[反応(b)は、通常、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt=DIPEA)の存在下、及び/又は、通常、溶媒(例えば、ジメチルホルミアミド(DMF)又はアセトニトリル)の存在下、及び/又は、例えば、無水条件下、及び/又は、例えば、室温で、実施する]。
・ 式(V)で表される4-クロロ5-エステルピラゾロピリジン(例えば、中間体51)を、場合により、4-アルコキシ(例えば、C1-4アルコキシ、例えば、エトキシ)ピラゾロピリジンに変換する;
・ R1基を除去する(例えば、N-ブロモスクシンイミド(NBS)及び、好ましくは、塩基(例えば、Na2CO3)を使用して除去する)(それにより、例えば、中間体51Aが得られる - 下記「中間体51A」のところで記載されている別法による合成);
・ R3NH2と反応させることにより4-クロロ基又は4-アルコキシ基を置換して、4-アミノNHR3基を挿入する;
・ 及び、所望のR1基を再度挿入するために[即ち、式(IV)で表される4-アミノ5-エステル化合物を調製するために]、上記で得られたピラゾロピリジンを、N-1をR1-X41[ここで、X41は、ピラゾロピリジンのN-1窒素によって置換可能な基である]と反応させることにより、N-1でアルキル化する。X41は、例えば、ハロゲン(例えば、Cl、Br又はI)であり得るか;又は、X41は、-O-S(O)2-R41[ここで、R41は、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル又は場合によりC1-2アルキルで置換されていてもよいフェニルである]であり得る。R1-X41を用いたN-1のアルキル化反応は、好ましくは、塩基の存在下で実施する(適切な塩基の例に関しては、以下に示されている(IX)から(IV)への反応を参照されたい)。
式(IX)で表される化合物を式R1-X3[式中、X3は、式(IX)で表される化合物の1位のピラゾロピリジン窒素原子で置換可能な脱離基である]で表されるアルキル化剤と反応させることにより、調製することができる。
式(I)[式中、R4は、H又はアルキルであり、R5は、-S(O)2-R"(ここで、R"は、本発明に包含されている任意の基である)である(特に、R5は、-S(O)2-(CH2)m 2-Ar、-S(O)2-Het又は-S(O)2-C1-6アルキルである)]で表される化合物を調製するために、式(II)で表されるアミン又はその塩を、化合物R"-S(O)2-Xs[ここで、Xsは、式(II)で表される化合物のNHR4アミン部分で置換可能な脱離基である]と反応させることができる。
式(I)で表される化合物(例えば、式(I)[式中、R5は、-CH2-Arである]で表される化合物)を調製するためのプロセスCでは、以下のように、ここで記載されている式(II)で表されるアミン又はその塩をR'CHO(この場合、Ar-CHO)と反応させる。これは、例えば、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つRa及びRbがHである場合の例について下記に示されているように、実施することができる。
式(I)で表される化合物(例えば、式(I)[式中、R5は、-CH2-Arである]で表される化合物、又は、式(I)[式中、R4とR5は一緒になって、-(CH2)p 1-(これは、場合により置換されていてもよい)であるか、又は、おそらく、-(CH2)2-X5-(CH2)2-である]で表される化合物)を調製するためのプロセスDでは、ここで記載されている式(IIIb)で表される化合物又はその塩をHNR4R5と反応させる。脱離基X3bは、適切には、塩素原子(Cl)であるか、又は、場合によっては、有機スルホネート(例えば、トリフルオロメタンスルホネートCF3SO2-又はp-トルエンスルホネート)であってもよい。
プロセスEは、場合により、ここで記載されている式(II)で表されるアミン又はその塩(しかしながら、ここで、R5はHである)を該NR4窒素にCF3C(O)-又はMeC(O)-を付加するのに適した試薬(例えば、CF3C(O)OEt)と反応させること;及び、次に、該NR4窒素をR5でアルキル化すること(例えば、R5-[脱離基](例えば、R5-ヨウ化物)を用いてアルキル化すること);次に、場合により、該NR4窒素からCF3C(O)-基を除去すること(例えば、NaOHを用いて除去すること)を、含んでいる。プロセスEは、例えば、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つR2がHであり且つRa及びRbがHである場合で、さらに、該NR4窒素にCF3C(O)-を添加する場合の例について下記に示されているように、実施することができる。
式(I)[式中、Raは、メチル又はエチルである]で表される化合物を調製するために、式(I)[式中、Raは、Hである]で表される化合物の5-イミン誘導体を、当該イミンにRaを付加することが可能な試薬(例えば、グリニャール試薬、例えば、RaMgBr、例えば、EtMgBr又はMeMgBr)と、例えば、THF溶媒中で、例えば、0℃未満で(例えば、約-10℃〜約-5℃で)、反応させることにより、該Ra基を挿入することができる。
式(I)[式中、R2は、C1フルオロアルキル(例えば、CF3又はCHF2又はCH2F)、シアノ(-CN)又は-CH2OHである]で表される化合物を調製するための可能な代替的プロセスであるプロセスG1、プロセスG2、プロセスG3、プロセスG4及び/又はプロセスG5について、以下のとおり、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つRa及びRbがHである場合の非限定的な例に関し、概して例証する。
R4とR5が一緒になって-C(O)-(CH2)p 2-である場合、例えば、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つRa及びRbがHである場合の非限定的な例について例証してある以下のプロセスを使用する。
NR4R5が部分式(y)、(y1)、(y2)又は(y3)で表される場合、例えば、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つRa及びRbがHである場合の非限定的な例について例証してある以下のプロセスIを使用する。
式(I)[式中、R5は、-C(O)-NR"'R""(例えば、-C(O)-NR15b-(CH2)m 1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR15b-C1-6アルキル又は-C(O)-NR5aR5b)である]で表される化合物は、例えば、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つRa及びRbがHである場合の非限定的な例について例証してある以下のように調製する。
(a) 4-NO2-フェニル-O-C(O)-NR"'R""(例えば、4-NO2-フェニル-O-C(O)ClとHNR"'R""から得たもの)、
又は
(b)
式(I)[式中、R4とR5は一緒になって、-C(O)-N(R15)-(CH2)p 3-である]で表される化合物は、場合により、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つRa及びRbがHである場合の非限定的な例について例証してある以下のように調製することができる。
式(I)で表される化合物は、式(VII)で表される化合物を式R3NH2のアミンと反応させることによっても調製することが可能であり得る。式(VII)の化合物において、RLBは、式R3NH2のアミンで置換可能な脱離基である。RLBは、例えば、臭素原子(Br)、若しくは、より特定的には、塩素原子(Cl)であることができるか、又は、RLBは、アルコキシ基OR35(例えば、OC1-4アルキル(特に、OEt))若しくは基-O-S(O)2-R37であることができる。ここで、R37は、C1-8アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル、例えば、メチル)、C1-6フルオロアルキル(例えば、C1-4フルオロアルキル又はC1-2フルオロアルキル、例えば、CF3又はC4F9)、又は、フェニル(ここで、該フェニルは、C1-2アルキル、ハロゲン又はC1-2アルコキシから独立して選択される1又は2で場合により置換されていてもよい)(例えば、フェニル又は4-メチル-フェニル)である。(VII)の(I)への反応は、場合により、塩基(例えば、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、及び/又は、有機溶媒(例えば、エタノール、THF、ジオキサン又はアセトニトリル)中で、実施することができる。その反応では、例えば、約60〜100℃に、又は、約80〜90℃に、例えば、8〜48時間、又は、12〜24時間、加熱することが必要であり得る。
場合により実施するプロセスMにおいて、式(I)で表される化合物は、例えば、式(IXa)で表される化合物を式R1-X3[式中、X3は、式(IXa)で表される化合物の1位のピラゾロピリジン窒素原子で置換可能な脱離基である]で表されるアルキル化剤と反応させることにより、調製する。
場合により実施するプロセスNにおいて、式(I)で表される1化合物又はその塩(又は、その保護されているもの、例えば、Nが保護されているもの、例えば、NがBOCで保護されているもの)を、場合により、式(I)で表される別の化合物又はその塩に変換することができる。この変換は、場合により、以下のプロセスN1〜プロセスN10のうちの1つ以上を含んでいるか、又は、以下のプロセスN1〜プロセスN10のうちの1つ以上である。
N10. 式(I)で表される1化合物の式(I)で表される別の化合物へのベックマン転位、例えば、ホルミアミド(例えば、DMF)と一緒に塩化シアヌル(2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン)を例えば室温で用いるベックマン転位(「L.D. Luca, J. Org. Chem., 2002, 67, 6272-6274」を参照されたい)。該ベックマン転位には、例えば、式(I)[式中、NHR3は、部分式(o2)
本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)において治療用活性物質として使用するための、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩も提供する。当該化合物又は塩は、本明細書中に記載されている疾患/状態のいずれかの治療及び/又は予防において使用するためのものであることができ[例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における炎症性及び/又はアレルギー性の疾患の治療及び/又は予防において使用するためのものであることができ;又は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における認知障害(例えば、アルツハイマー病などの神経障害における認知障害)若しくは鬱病の治療及び/又は予防において使用するためのものであることができ]、並びに/又は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害薬として使用するためのものであることができる。「治療(therapy)」には、治療(treatment)及び/又は予防(prophylaxis)が包含され得る。
・ 「J.M. Hanifin et al., "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis", J. Invest. Dermatol., 1996, 107(1), 51-56」(これは、PDE4阻害薬「CP80,633」(0.5%軟膏、1日に2回の局所投与)で治療されたアトピー性皮膚炎患者における炎症パラメータの低下について報告している);
・ 「C.E.M. Griffiths et al., "Randomized comparison of the type 4 phosphodiesterase inhibitor cipamfylline cream, cream vehicle and hydrocortisone 17-butyrate cream for the treatment of atopic dermatitis", Br. J. Dermatol., 2002, 147(2), 299-307」(これは、アトピー性皮膚炎患者の治療において、シパムフィリン(cipamfylline)(0.15%)クリーム剤は、ビヒクルよりも有意に効果が高いが、ヒドロコルチゾン17-ブチレート(0.1%)クリーム剤と比較して有意に効果が低いということを報告している);
・ 「T.C. Roos et al., "Recent advances in treatment strategies for atopic dermatitis", Drugs, 2004, 64(23), 2639-2666」(例えば、第2657頁及びその中の参考文献201-209を参照されたい);
・ 「A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473」(例えば、第470頁を参照されたい);
及び、
・ 「H.J.Dyke et al., Expert Opinion Invest. Drugs, 2002, 11(1), 1-13」(例えば、第7頁及びその中で引用されている参考文献74、75及び76を参照されたい);
並びに、上記文献中で引用されている参考文献。
医療で使用する場合、本発明の化合物又は塩は、通常、医薬組成物として投与する。
(a) 経口投与するための(例えば、ヒトに対して経口投与するための)錠剤又はカプセル剤;
(b) 吸入可能な乾燥粉末医薬組成物を含んでいる、破裂させることが可能であるか又は剥がして開けることが可能な密封された用量容器(例えば、通常、そのような容器複数個を適切な吸入装置内に配置する);
(c) 非経口投与するためのバイアル、アンプル又は充填済みシリンジ(例えば、これらは、適切な担体(例えば、水性担体)中の当該化合物又は製薬上許容される塩の溶液又は懸濁液を含んでいるか;又は、例えば、凍結乾燥させた非経口投与用医薬組成物を含んでいる)(バイアル又はアンプルは、場合により、ブローフィルシールプロセスを用いて製造することができる)。
本発明の医薬組成物は、例えば、外部局所投与(例えば、皮膚局所投与、即ち、皮膚への局所投与)、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)に対する外部局所投与(例えば、皮膚局所投与、即ち、皮膚への局所投与)に適した(例えば、適合させた)ものであることができる。外部局所投与に適した該医薬組成物は、適切には、例えば外部局所投与によって、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるアトピー性皮膚炎を治療及び/又は予防するためのものであることができる。
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド(例えば、実施例236を参照されたい)若しくはその製薬上許容される塩;
又は、
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(例えば、実施例238を参照されたい)若しくはその製薬上許容される塩;
特に、化合物として(即ち、「遊離塩基」形態として)。
外部局所用医薬組成物は、例えば、軟膏剤又は水中油型クリーム剤又は油中水型クリーム剤であることができる。軟膏剤が特に興味深い。軟膏剤又はクリーム剤は、典型的には、油相(油性軟膏基剤)を含んでいる。該油相(油性軟膏基剤)は、典型的には、例えば皮膚における展延性(skin-spreadability)に適する稠度の、油及び/又は脂を含んでいる。
外部局所用医薬組成物の1つの特定例は、以下のものを含んでいる(例えば、以下のものから本質的になる)軟膏剤である:
・ 式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩(存在量:0.5%〜10%w/w(特に、1%〜10%w/w、又は、1%〜5%w/w、又は、1%〜3%w/w、例えば、約2%w/w));
・ 白色ワセリン(存在量:5%〜99.9%w/w、特に、45%〜99.5%w/w、又は、50%〜99.5%w/w、又は、45%〜99%w/w、又は、50%〜99%w/w、又は、45%〜85%w/w、又は、45%〜75%w/w(例えば、約60〜85%w/w、例えば、約73〜75%w/w))(即ち、該組成物の重量基準);及び、
・ シリコーン油(存在量:5%〜60%w/w、例えば、5%〜50%w/w、特に、10%〜50%w/w、例えば、15%〜40%w/w、適切には、20%〜35%w/w、例えば、約25%w/w(該組成物の重量基準で、シリコーン油の総量として測定したもの)。
・ 式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩(存在量:0.5%〜10%w/w(特に、1%〜10%w/w、又は、1%〜5%w/w、又は、1%〜3%w/w、例えば、約2%w/w));
・ 白色ワセリン(存在量:25%〜99.9%w/w、特に、45%〜99.5%w/w、又は、50%〜99.5%w/w、又は、45%〜99%w/w、又は、50%〜99%w/w、又は、45%〜85%w/w、又は、45%〜75%w/w(例えば、約60〜85%w/w、例えば、約73〜75%w/w)(即ち、該組成物の重量基準);及び、
・ デカメチル-シクロペンタシロキサン(例えば(例えば、ST-Cyclomethicone 5-NFTM)存在量:5%〜60%w/w、例えば、5%〜50%w/w、特に、10%〜50%w/w、例えば、15%〜40%w/w、適切には、20%〜35%w/w、例えば、約25%w/w(即ち、該組成物の重量基準))。
・ 式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩(存在量:0.2%〜5%w/w(例えば、0.5%〜5%w/w、又は、1%〜3%w/w、例えば、約2%w/w));
・ 油相(油性軟膏基剤)(存在量:25%〜99%w/w、又は、50%〜99%w/w、又は、25%〜85%w/w、又は、50%〜80%w/w)(例えば、該油相には、25〜75%w/w又は45〜75%w/wの量で存在する白色ワセリンを含ませることができ、さらに、場合により、2.5%〜15%w/w(例えば、4%〜12%w/w)の量で存在する鉱油(例えば、可溶化剤及び皮膚軟化薬として)も含ませることができる);
・ 1種類以上の界面活性剤(例えば、ポリオキシルステアリルエーテル)(存在量:総量で、0.5%〜10%w/w、又は、3%〜10%w/w);及び
・ 皮膚浸透性増強剤として作用する1種類以上の薬剤(特に、可溶化剤と皮膚浸透性増強剤の両方として作用する、及び/又は、特に、親水性皮膚浸透性増強剤として作用する1種類以上の薬剤、例えば、プロピレングリコール)(存在量:総量で、0.5%〜50%w/w、例えば、5%〜50%w/w、又は、7%〜30%w/w)(例えば、約20%w/wの、例えば、プロピレングリコール);及び、
・ 場合により、1種類以上の抗酸化剤(例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール)(存在量:総量で、例えば、0.001〜2%w/w、例えば、0.02〜2%w/w);及び、
・ 場合により、1種類以上の防腐剤(存在量:総量で、例えば、0.01〜4%w/w、例えば、0.05〜1%w/w)(例えば、0.05〜2%w/wの量で存在するメチルパラベン、及び/又は、0.01〜2%w/wの量で存在するプロピルパラベン)。
・ 式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩(存在量:0.2%〜10%w/w、又は、0.2%〜5%w/w(特に、0.5%〜10%w/w、又は、1%〜10%w/w、例えば、0.5%〜5%w/w、又は、1%〜5%w/w、又は、1%〜3%w/w、例えば、約2%w/w));
・ 油相(油性軟膏基剤)(存在量:25%〜85%w/w、又は、35%〜70%w/w(例えば、該油相には、25%〜75%w/w又は30%〜65%w/w(例えば、約40%w/w)の量で存在する白色ワセリンを含ませることができ、さらに、場合により、2.5%〜15%w/w又は4%〜12%w/w(例えば、約10%w/w)の量で存在する鉱油(例えば、可溶化剤及び皮膚軟化薬として)も含ませることができる;
・ 水(存在量:2%〜30%w/w、例えば、5%〜25%、又は、10%〜22%w/w(例えば、約20%w/w));
・ 1種類以上の界面活性剤(例えば、ポリオキシルステアリルエーテル、例えば、ポリオキシル2ステアリルエーテル)(存在量:総量で、0.5%〜12%w/w、例えば、3%〜10%w/w(例えば、約8%w/w);及び、
・ 皮膚浸透性増強剤として作用する1種類以上の薬剤(特に、可溶化剤と皮膚浸透性増強剤の両方として作用する、及び/又は、特に、親水性皮膚浸透性増強剤として作用する1種類以上の薬剤、例えば、プロピレングリコール)(存在量:総量で、0.5%〜50%w/w、例えば、5%〜50%w/w、又は、7%〜30%w/w)(例えば、約20%w/wのプロピレングリコール)。
・ 1種類以上の抗酸化剤(例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール)(存在量:総量で、例えば、0.001〜2%w/w、例えば、0.02〜2%w/w);及び/又は、
・ 1種類以上の防腐剤(存在量:総量で、例えば、0.01〜4%w/w、例えば、0.05〜1%w/w)(例えば、0.05〜2%w/wの量で存在するメチルパラベン、及び/又は、0.01〜2%w/wの量で存在するプロピルパラベン)。
・ 式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩(存在量:0.2%〜10%w/w、又は、0.2%〜5%w/w(特に、0.5%〜10%w/w、又は、1%〜10%w/w、例えば、0.5%〜5%w/w、又は、1%〜5%w/w、又は、1%〜3%w/w、例えば、約2%w/w));
・ 皮膚軟化薬として作用し得る1種類以上の成分を含んでいる油相(油性軟膏基剤)(ここで、該油相は、5%〜60%w/w、又は、特に、20%〜60%w/w、又は、30%〜60%w/w、例えば、30%〜55%w/wの量で存在している);
・ 水(存在量:12%〜75%w/w、又は、15%〜75%w/w、又は、15%〜60%w/w、特に、15%〜50%w/w、又は、20%〜40%w/w);
・ 1種類以上の界面活性剤(例えば、ポリオキシルステアリルエーテル、例えば、ポリオキシル2ステアリルエーテル)(存在量:総量で、0.5%〜12%w/w、例えば、3%〜10%w/w);及び、
・ 皮膚浸透性増強剤として作用する1種類以上の薬剤(特に、可溶化剤と皮膚浸透性増強剤の両方として作用する、及び/又は、特に、親水性皮膚浸透性増強剤として作用する1種類以上の薬剤、例えば、プロピレングリコール)(存在量:総量で、0.5%〜50%w/w、特に、5%〜50%w/w、又は、7%〜25%w/w)(例えば、約20%w/wのプロピレングリコール)。
・ 1種類以上の可溶化剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)(存在量:例えば、0.5%〜20%w/w、例えば、3〜12%w/w);及び/又は、
・ 1種類以上のバッファー(例えば、クエン酸及び/又は二塩基性リン酸ナトリウム)(存在量:総量で、例えば、0.05〜5%w/w)。
経口投与に適した医薬組成物は、液体又は固体であることができる。例えば、それは、シロップ剤、懸濁液剤又はエマルション剤、錠剤、カプセル剤又はロゼンジ剤であることができる。
経鼻投与又は吸入投与に適した(例えば、適合させた)組成物は、好都合には、エーロゾル剤、滴剤、ゲル剤又は乾燥粉末剤として製剤することができる。
例えば、吸入投与に適した(例えば、適合させた)医薬組成物において、式(I)で表される化合物又は塩は、粒径が縮小された形態にあることができる。その粒径が縮小された形態は、例えば、微粉化によって得ることができる。微粉化では、通常、多くの場合サイクロン成分を含んでいる円形又は渦巻き形状の高速空気流中における衝突力及び/又は研磨力に、当該化合物/塩をさらす。粒径が縮小された(例えば、微粉化された)化合物又は塩の粒径は、約0.5〜約10ミクロン、例えば、約1〜約7ミクロン又は約1〜約5ミクロン(例えば、レーザ回折を用いて測定したもの)のD50値によって定義される。例えば、式(I)で表される化合物又は塩は、例えばレーザ回折を用いた測定で、約0.3〜約3ミクロン(例えば、約0.5〜約2ミクロン又は約1ミクロン)のD10、及び/又は、約0.5〜約10ミクロン又は約1〜約7ミクロン又は(例えば、約1〜約5ミクロン又は約2〜約5ミクロン又は約2〜約4ミクロン)のD50、及び/又は、約1〜約30ミクロン又は約2〜約20ミクロン又は約2〜約15ミクロン又は約3〜約15ミクロン(例えば、約5〜約15ミクロン又は約5〜約10ミクロン又は約2〜約10ミクロン)のD90によって定義される粒径を有することができる。
・ 目的:ジェットファーマ(Jetpharma)MC1マイクロナイザーを用いて、「実施例」のうちの1つの実施例(後述する)の化合物又は塩(例えば、約600〜1000mgの量)を微粉化すること。
マイクロナイザーを組み立てる。ベンチュリ投入口の狭いヘッドを、材料物質投入口部の下で僅かに前方に配置し、マイクロカリパスで測定して、それが正しく挿入されていることを確認する。マイクロナイザー上の圧力ゲージ上のバルブを調節することにより、実験計画(下記の実験の部分を参照されたい)に記載されている値に従って、リング(R)圧及びベンチュリ(V)圧を調節する。圧力ゲージの読みに変動があるか否かを観察することにより、設備の漏れを調べる。
手順1:オプション実験パラメータ
本実験(手順1)は、上記で概説した手順及び装置又は上記と同様の手順及び装置を概して使用し、概して以下の実験パラメータを用いて、場合により実施することができる。
吸入投与に適した(例えば、適合させた)医薬組成物の場合、該医薬組成物は、例えば、乾燥粉末吸入可能組成物であり得る。そのような組成物には、粉末基剤(例えば、乳糖又はデンプン)、式(I)で表される化合物又はその塩(適切には、粒径が縮小された形態にあるもの、例えば、微粉化形態にあるもの)を含ませることが可能であり、また、場合により、第三の作用物質、例えば、L-ロイシン、マニトール、トレハロース、ステアリン酸マグネシウム及び/又はセロビオースオクタアセテート(例えば、セロビオースオクタアセテートのα-D-異性体、例えば、Aldrichから入手可能)なども含ませることができる。セロビオースオクタアセテート及び貯蔵安定性については、WO 03/088943を参照されたい。
粒径が縮小化された形態(例えば、微粉化形態)の式(I)で表される化合物又はその塩(例えば、本明細書中の「微粉化例」で調製したもの)を使用し、必要量の当該化合物/塩(例えば、10mg、1重量%)と10%微粉を含んでいる吸入グレードの乳糖(例えば、990mg、99重量%)を、ミクロディスメンブレータ(Mikro-dismembrator)ボールミル(但し、ボールベアリングは有していない)内のTeflonTM(ポリテトラフルオロエテン)ポット中で、各混合濃度で約4時間にわたり3/4速度(約2000〜2500rpm)で混合することにより、例えば、乾燥粉末混合物を調製する。該ミクロディスメンブレータ(以下から入手可能:B. Braun Biotech International, Schwarzenberger Weg 73-79, D-34212 Melsungen, Germany; www.bbraunbiotech.com)は、TeflonTMポットに取り付けられた上方向に突出し、側面方向に振動可能なアームを有する底部を含んでいる。アームの振動によって混合が行われる。
場合により、特に乾燥粉末吸入可能組成物の場合、吸入投与用医薬組成物を、適切な吸入装置内部の帯片又はリボンに長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器(例えば、乾燥粉末組成物を含有している密閉用量容器)に組み込むことができる。その容器は、必要に応じて、破壊することができるか又は剥がして開けることができ、当該用量(例えば、乾燥粉末組成物の用量)を、DISKUSTM装置(販売元:GlaxoSmithKline)などの装置により吸入投与することができる。DISKUSTM吸入装置は、例えば、GB 2,242,134Aに記載されているものと実質的に同じものであることができる。そのような装置では、粉末形態にある医薬組成物用の少なくとも1個の容器(その少なくとも1個の容器は、特に、帯片又はリボンに長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器である)は、互いに剥離可能に固定された2つの部材間で画定される。その装置は、前記少なくとも1個の容器用の開口ステーションを画定する手段;それらの部材を前記開口ステーションで剥離除去して容器を開ける手段;及び、開けられた容器から粉末形態にある医薬組成物を使用者が吸入することができる、開放容器に連通する出口を有する。
外部局所投与に適した(例えば、適合させた)医薬組成物(例えば、軟膏剤又は水中油型若しくは油中水型組成物)において、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、該組成物の重量の0.1重量%〜10重量%、例えば、0.2重量%〜10重量%、又は、0.2重量%〜5重量%、又は、0.5重量%〜10重量%、又は、0.5重量%〜5重量%、又は、1重量%〜10重量%、又は、1重量%〜5重量%、又は、0.5重量%〜3重量%、又は、1重量%〜3重量%(例えば、約0.5重量%、又は、特に、約2重量%)の量で存在させることができる。典型的には、外部局所用医薬組成物は、身体の外側部分に、例えば、皮膚に、例えば、病気に冒されている皮膚の部位に、1日に1回、1日に2回又は1日に3回以上投与することができる。その投与量は、通常、病気に冒されている皮膚の部位を実質的に覆うような量である。
本発明による化合物、塩及び/又は医薬組成物は、別の治療活性薬、例えば、β2-アドレナリン受容体作働薬、抗コリン作動性化合物(例えば、ムスカリン(M)受容体拮抗薬)、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗感染薬又は免疫抑制薬などと組み合わせて用いることも可能である。
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;及び
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド。
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール。
(a) 当該組み合わせ剤の個々の化合物を順次又は同時に投与するための別個の医薬組成物を調製すること、又は
(b) 当該組み合わせ剤の個々の化合物を同時に投与するための組合せ医薬組成物を調製すること;
のいずれかを含み、ここで、該医薬組成物は、1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤と一緒に前記組み合わせ剤を含むんでいる。
PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5、PDE6 一次アッセイ法
本発明の化合物又は塩の生物学的活性について、以下に示されているアッセイ法で測定することができる。
ヒト組換えPDE4B、特に、その2Bスプライス変異体(HSPDE4B2B)は、WO 94/20079に開示されており、また、「M.M. McLaughlin et al., "A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476」にも開示されている。例えば、WO 94/20079の実施例1においては、ヒト組換えPDE4Bを、PDE欠乏酵母サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)株GL62中で、例えば、150uM CuSO4を添加して誘導した後、発現させたことが記載されており、また、酵母細胞ライゼートの100,000×g上清画分をPDE4B酵素の回収に用いることについて記載されている。
化合物がPDE4B若しくは4D(ヒト組換え)、PDE3(ウシ大動脈由来)、PDE5(ヒト組換え)又はPDE6(ウシ網膜由来)での触媒活性を阻害する能力は、場合により、96ウェルフォーマットにおいてシンチレーション近接アッセイ(SPA)によって測定することができる。
化合物がPDE4B(ヒト組換え)又はPDE4D(ヒト組換え)での触媒活性を阻害する能力は、場合により、384ウェルフォーマットにおける蛍光偏光(FP)アッセイ(IMAP Explorer キット;「Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA」から入手可能; Molecular Devices code: R8062)によって求めることができる。
ヒトPBMC(末梢血単核細胞)アッセイ(MSD法)におけるTNF-α(TNF-アルファ)産生の抑制
これは、任意選択的な補助的試験である。
これは、任意選択的な補助的試験である。
これは、例えば潜在的に経口投与可能なPDE4阻害薬についての、任意選択的な補助的試験である。さらに、このアッセイは、タンパク質が結合することによって減少したあとのPDE4阻害薬の効果を測定し得るので、皮膚を通って輸送される間に化合物がタンパク質と結合して減少する可能性がある外部局所投与可能なPDE4阻害薬にも関連していると思われる。
Biomek FXを使用して、25μL(25uL)のMSDヒト血清サイトカインアッセイ希釈液(Meso Scale Discovery, 9238 Gaither Road, Gaithersburg, Maryland 20877)を、抗-hTNFアルファキャプチャー抗体(MA6000)でプレコートしてある96-ウェル High-Bind MSDプレートに添加し、次に、4℃で24時間インキュベートして、非特異的結合を防止する。次に、Biomek FXを用いて、PBMCプレートからの約20μL(uL)の上清又は全血(WB)プレートからの約40μL(uL)の上清を、カラム1〜11からMSDプレートのカラム1〜11に移す。約20μL(uL)のTNF-α標準(Cat No. 210-TA;R&D Systems Inc., 614 McKinley Place NE, Minneapolis, MN 55413, USA)をMSDプレートのカラム12に添加して、標準較正曲線(約0〜30000pg/mL 最終)を得る。
データ解析は、ActivityBase/XC50モジュール(ID Business Solutions Ltd., 2 Occam Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey, GU2 7QB UK)を用いて実施する。データは、標準化し、式 100*((U-C1)/(C2-C1))[ここで、Uは未知の値であり、C1は高シグナル(0%)対照ウェル(カラム10)の平均であり、C2は低シグナル(100%)対照ウェル(カラム11)の平均である]を用いて、阻害(%)として表す。曲線の当てはめは、以下の式を用いて行う:y = A+((B-A)/(1+(10^x/10^C)^D))[ここで、Aは最小応答であり、Bは最大応答であり、Cはlog10(IC50)であり、Dはヒル勾配(Hill slope)である]。各化合物についての結果は、pIC50値(上記式における-C)として記録する。
全血又はPMBCアッセイプレートのいずれかから得た約50μLの上清を、96ウエルポリプロピレンプレートに移す。各プレートは、TNF-α標準曲線(約0〜30000pg/mL:R+D Systems, 210-TA)をさらに含んでいる。約50μL(uL)のストレプトアビジン/ビオチニル化抗TNF-α抗体混合物、約25μLのルテニウム標識抗TNF-αモノクローナル及び約100μLのPBS(0.1%ウシ血清アルブミン含有)を各ウエルに添加し、プレートを密封して、約2時間振とうした後、IGEN装置で読み取る。
ヒトTNF-αは、市販のアッセイキット(AMS Biotechnology, 211-90-164-40)を製造業者の指示に従って用いてアッセイすることができるが、TNF-α較正曲線は、Pharmingen TNF-α(Cat No. 555212)を用いて調製した。
上記インビトロ酵素PDE4B阻害アッセイ又は概して類似したアッセイは、生物学的活性の一次試験とみなすべきである。しかしながら、いくつかの付加的なインビボ生物学的試験について以下に記載するが、そのインビボ生物学的試験は、任意選択的であり、活性又は効力又は副作用についての本質的な判断基準ではなく、これまでも必ずしも実施されているわけではない。
アトピー性皮膚炎のブタモデルにおける局所適用された化合物の活性:ブタにおけるジニトロフルオロベンゼン(DNFB)誘発遅延型過敏(DTH)反応に対する皮膚局所投与された化合物の効果
一般的な試験設計:
接触過敏症のブタDTH(遅延型過敏)モデルは、ヒトにおけるアトピー性皮膚炎の病理を模倣するために、ブタにおけるTh2-媒介炎症性応答を利用する。該モデルでは、皮膚に局所投与された化合物の去勢された雄ヨークシャーブタの急性DTH(遅延型過敏)応答に対する潜在的な抗炎症性効果を測定する。
各ブタの背中上に8行×3列の格子模様を描く。背中のさまざまな場所で皮膚の厚みは潜在的に異なっているので、処理及びその対照は、体系的な方法で、各行/列に割り当てた。具体的にいえば、各行に、処理とその対照を含ませた(3列内のそれぞれについて、n=1又は2)。行の割り当ては、ブタ全体にわたって無作為化して、処理がいつもブタの背中の同じ領域とはならないようにした。列の割り当ても無作為化した。1列当たりの処理の数(1又は2のいずれか)を無作為に選択し、処理と対照の割り当ても3つの列にわたって無作為化した。
適切な統計的解析には、実験設計の特徴が組み入れられる。それは、包括的に、乱塊法(randomized block design)として知られている(ここで、ブロックは、格子模様上の行である)。各行について、処理区の反応の平均と対照区の反応の平均を計算する。処理と対照の間の差(d)を求める。これが、応答変数である。各処理及びブタについての一連の差を、2要因分散分析(ANOVA)を用いて解析する(ここで、ブタと処理が要因である)。各処理群の平均差を、2要因ANOVAを用いて0に対して検定する;p値が0.05未満であれば、有意であると見なされる。(しかしながら、試験の数が与えられれば、正しくないポジティブな結果が得られる可能性から保護するために、有意なp値のカットオフとして「<0.01」を場合により用いてもよい(しかし、必然ではない))。
単独の特定の軟膏剤組成物(これは、以下に開示されている組成物実施例1又は組成物実施例3(軟膏剤D又は軟膏剤D2)であり、2%w/wの本発明化合物(実施例237)と白色ワセリンとST-Cyclomethicone 5-NFTMを含んでいる)は、48時間の時点においては、有意に(p<0.05)、炎症の点数を抑制したが、24時間の時点では、抑制しなかった(プラセボ/対照=参照組成物実施例2又は4=プラセボ軟膏剤AP又はAP2、これらは、以下に開示されている)。ラベル「改質白色ワセリン軟膏剤(Modified White Petrolatum Ointment)」が付けられている下記表中の結果を参照されたい。
単独の特定の軟膏剤組成物(これは、以下に開示されている組成物実施例3又は組成物実施例1(軟膏剤D2又は軟膏剤D)であり、2%w/wの本発明化合物(実施例237)と白色ワセリンとST-Cyclomethicone 5-NFTMを含んでいる)は、24時間及び48時間の時点において、有意に(p<0.05)、炎症の点数を抑制した(プラセボ/対照=参照組成物実施例4又は2=プラセボ軟膏剤AP2又はAP、これらは、以下に開示されている)。ラベル「改質白色ワセリン軟膏剤(Modified White Petrolatum Ointment)」が付けられている下記表中の結果を参照されたい。
肺好中球流入は、慢性気管支炎及び/又は肺気腫が関与し得る慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの肺疾患の群に対する重要な要素であると考えられる(G.F. Filley, Chest. 2000; 117(5); 251s-260s)。この好中球増加症モデルの目的は、エーロゾル化リポ多糖類(LPS)の吸入によって誘発された好中球増加症に対する経口投与PDE4阻害薬のインビボでの潜在的な抗炎症効果を調べることにあり、これは、COPDの好中球炎症成分をモデル化している。科学的背景については、下記の文献の項を参照されたい。
Filley G.F. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Chest. 2000; 117(5) 251s-260s.
Howell RE, Jenkins LP, Fielding LE, and Grimes D. Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats. Pulmonary Pharmacology. 1995; 8: 83-89.
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (Ariflo?), in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2001; 14: 157-164.
Underwood DC, Osborn RR, Bochnowicz S, Webb EF, Rieman DJ, Lee JC, Romanic AM, Adams JL, Hay DWP, and Griswold DE. SB 239063, a p38 MAPK inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9, and fibrosis in lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 279: L895-L902.
インビボアッセイ2:嘔吐のラット異食モデル
背景:選択的PDE4阻害薬は、多くの免疫細胞(例えば、リンパ球、単核球)のcAMPの細胞内レベルを高めることで、種々のインビトロ及びインビボモデルで炎症を阻害すると考えられている。しかしながら、数種の動物での一部のPDE4阻害薬の副作用は嘔吐である。炎症の多くのラットモデルが十分に特性決定されていることから、それらを各種手順で用いて(例えば、上記インビボアッセイ1を参照されたい)、PDE4阻害薬の有益な抗炎症効果を示すことができる。しかしながら、ラットには嘔吐応答は生じないことから(ラットには嘔吐反射がない)、PDE4阻害薬の有益な抗炎症効果と嘔吐との間の関係をラットで直接調べることは困難である。
Beavo JA, Contini, M., Heaslip, R.J. Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol Pharmacol. 1994; 46:399-405.
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (ArifloTM), in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeudtics. 2001; 14:157-164.
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, and Matsunaga T. Pica in rats is analogous to emesis: an animal model in emesis research. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 1991; 45:817-821.
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A and Matsunaga T. Neuropharmacological mechanisms of emesis. I . Effects of antiemetic drugs on motion- and apomorphine-induced pica in rats. Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1995; 17(9) 589-596.
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A and Matsunaga T. Neuropharmacological mechanisms of emesis. II . Effects of antiemetic drugs on cisplatin-induced pica in rats. Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1995; 17(9) 647-652.
インビボアッセイ3:ラットでのLPS誘発肺好中球増加症:気管内投与PDE4阻害薬の効果
このアッセイは、肺での炎症(特定的には、リポ多糖類(LPS)誘発好中球増加症)の動物モデルであり、それによって、気管内(i.t.)投与PDE4阻害薬による推定好中球増加症阻害(抗炎症効果)の試験ができる。PDE4阻害薬は、好ましくは、乾燥粉末又は湿懸濁液の形態である。i.t.投与は、肺への局所投与を可能とする吸入投与の一つのモデルである。
1.1:材料
この試験では、以下の材料を用いることができる。
雄フェレット(Mustela Pulorius Furo、体重1〜2kg)を輸送し、7日間以上馴致させる。飼料はSDS飼料Cペレット化飼料を含み、それを自由に摂取させ、WhiskersTMキャットフードを週に3回与える。該動物には、低温殺菌した動物用飲料水を与え、毎日取り換える。
1.3.1:PDE4阻害薬の投与
PDE4 阻害薬は、投与容量約1mL/kgを用いて経口(p.o.)投与する。フェレットを終夜絶食させる。ただし飲料水は自由に摂取させる。該動物には、喉の奥に食道まで送り込んだ約15cmの投与針を用いてビヒクル又はPDE4阻害薬を経口投与する。投与後、該動物を、パーススペックスドアを取り付けた保持ケージに戻して観察できるようにし、飲料水は自由に摂取させる。該動物を絶えず観察し、嘔吐事象(吐き気及び嘔吐)又は行動変化を記録する。該動物は、経口投与から約60〜90分間、飼料を摂取できるようにしておく。
化合物又はビヒクル対照を経口投与してから約30分後、フェレットを密閉パースペックス容器に入れ、LPSのエーロゾル(約30μg/mL=約30ug/mL)に約10分間曝露する。LPSのエーロゾルは、ネブライザー(DeVilbiss, USA)によって発生させ、それをパースペックス曝露チャンバに導入する。10分間の曝露期間後、該動物を保持ケージに戻し、飲料を自由に摂取させ、また、後の段階で、飼料を自由に摂取させる。動物の全般的観察を、経口投与から少なくとも2.5時間続ける。全ての嘔吐事象及び行動変化を記録する。
LPS曝露から約6時間後、ナトリウムペントバルビトンを腹腔内に過剰投与することで動物を屠殺する。次に、気管にポリプロピレン管を用いてカニューレを挿入し、肺をヘパリン処理(10単位/mL)リン酸緩衝生理食塩水(PBS)約20mLで2回洗浄する。気管支肺胞洗浄(BAL)サンプルを、約1300rpmで約7分間遠心する。上清を除去し、得られた細胞ペレットを、約1mLのPBSに再懸濁させる。再懸濁液の細胞スメアを準備し、リーシュマン染色で染色して、分別細胞カウントができるようにする。残りの再懸濁サンプルを用いて、総細胞カウントを行う。これから、BALサンプル中の好中球総数を求める。
以下のパラメータを記録する:
(a) LPS誘発肺好中球増加症の阻害(%)、これによって、50%阻害をもたらすPDE4阻害薬の用量(D50)を求める;
(b) 嘔吐の発症 - 嘔吐及び吐き気の回数をカウントして、嘔吐の20%発生率をもたらすPDE4阻害薬の用量(D20)を求める;
(c) 治療指数(TI)、これは、本アッセイを使用し、下記式を用いて各PDE4阻害薬について算出する。
本明細書中で使用した機械による方法:
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
ポジティブイオンエレクトロスプレーモードで操作するWaters ZQ質量分析計
質量範囲: 100-1000 amu
UV波長: 215-330 nm
カラム: 3.3 cm×4.6 mm ID(内径)、3 μm(3マイクロメーター) ABZ+PLUS
流速: 3 ml/分
注入容量: 5 μl(5マイクロリッター)
溶媒A : [95% アセトニトリルと5% 水]の混合物中のギ酸の0.05% v/v溶液
溶媒B: [0.1% v/v ギ酸と10mMolar 酢酸アンモニウム]の水溶液
勾配: 溶媒Aと溶媒Bの混合物を以下の勾配プロフィール(混合物中の溶媒Aの%として表示)に従って使用する:0% A/0.7分、0-100% A/3.5分、100% A/1.1分、100-0% A/0.2分。
通常使用されている分取HPLCカラムは、例えばギ酸を含有する溶離液に対してはSupelcosil ABZplus(10cm×2.12cm 内径; 粒度 5μm = 5マイクロメーター)であり、例えばトリフルオロ酢酸を含有する溶離液に対してはC18カラム(10cm×2.12cm 内径; 粒度 5μm = 5マイクロメーター)である。カラムの末端に取り付けた質量分析計により、溶離した化合物から生ずるピークが検出され得る。
流速: 20ml/分
注入容量: 0.5〜1ml
勾配系: 溶媒Aと溶媒Bの混合物を5つの一般的な勾配プロフィール(混合物中の溶媒Bの%として表示)の選択に従って使用する。最初は0〜50% 溶媒Bで、完全に溶離させるためにいずれも最後は100% 溶媒Bとする。通常、2つの代替溶媒系、すなわち方法1及び方法2を使用する。
溶媒A : 0.1% v/vギ酸水溶液
溶媒B : [95% アセトニトリルと5% 水]の混合物中のギ酸の0.05% v/v溶液
この方法により単離される化合物はギ酸塩として単離される場合があると考えられる。
溶媒A: 0.1% v/vトリフルオロ酢酸水溶液
溶媒B: アセトニトリル中0.1% v/vトリフルオロ酢酸の溶液
この方法により単離される化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離される場合があると考えられる。
以下の本文中に詳記されていない試薬は化学薬品供給会社、例えばSigma-Aldrichのような設立されている供給会社から市販されている。下記の中間体及び実施例、または上記アッセイに挙げられている出発物質の幾つかについての供給会社、または化学薬品の供給会社の住所及び/またはコンタクト方法の詳細は大体以下の通りである:
- AB Chem, Inc., 547 Davignon, Dollard-des-Ormeaux, Quebec, H9B 1Y4, Canada
- ABCR GmbH & CO. KG, P.O. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe, Germany
- Albemarle Corporation, 451 Florida Street, Baton Rouge, LA 70801, USA;または Albemarle Europe SPRL, Parc Scientific de LLN, Rue du Bosquet 9, B-1348 Louvain-la-Neuve, Belgium
- ACB Blocks Ltd; Kolokolnikov Per, 9/10 Building 2, Moscow, 103045, Russia
- Aceto Color 中間体(カタログ名), Aceto Corporation, One Hollow Lane, Lake Success, NY, 11042-1215, USA
- Acros Organics, A Division of Fisher Scientific Company, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, USA
- Apin Chemicals Ltd., 82 C Milton Park, Abingdon, Oxon OX14 4RY, United Kingdom
- Apollo Scientific Ltd., Unit 1A, Bingswood Industrial Estate, Whaley Bridge,
Derbyshire SK23 7LY, United Kingdom
- Aldrich(カタログ名), Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, United Kingdom, telephone: +44 1202 733114; Fax: +44 1202 715460; ;または、
- Aldrich(カタログ名), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, USA; telephone: +1-314-771-5765; fax: +1-314-771-5757; ;または
- Aldrich(カタログ名), Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Munich, Germany; telephone: +49 89 6513 0; Fax: +49 89 6513 1169; .
- Alfa Aesar, A Johnson Matthey Company, 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-8099, USA
- Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, United Kingdom
- Arch Corporation, 100 Jersey Avenue, Building D, New Brunswick, NJ08901, USA
- Array Biopharma Inc., 1885 33rd Street, Boulder, CO 80301, USA
- Art-Chem GmbH:(a) Lininsky prospect 47, Moscow 119991, Russia,または(b) Campus Berlin-Buch, Haus B55, Robert-Roessle Strasse 10, 13125 Berlin, Germany
- AstaTech, Inc., 8301 Torresdale Ave., 19C, Philadelphia, PA 19136, USA
- Austin Chemical Company, Inc., 1565 Barclay Blvd., Buffalo Grove, IL 60089, USA
- Avocado Research, Shore Road, Port of Heysham Industrial Park, Heysham,
Lancashire LA3 2XY, United Kingdom
- Bayer AG, Business Group Basic and Fine Chemicals, D-51368 Leverkusen, Germany
- Berk Univar plc, Berk House, P.O.Box 56, Basing View, Basingstoke, Hants RG21 2E6, United Kingdom
- Bionet Research Ltd; Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ UK
- Butt Park Ltd., Braysdown Works, Peasedown St. John, Bath BA2 8LL, United Kingdom
- Chemical Building Blocks(カタログ名), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France
- ChemBridge Europe, 4 Clark's Hill Rise, Hampton Wood, Evesham, Worcestershire WR11 6FW, United Kingdom
- ChemService Inc., P.O.Box 3108, West Chester, PA 19381, USA
- CiventiChem, PO Box 12041, Research Triangle Park, NC 27709, USA
Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA
Dynamit Nobel GmbH, Germany; Saville Whittle Ltd(UK agents of Dynamit Nobel), Vickers Street, Manchester M40 8EF, United Kingdomからも入手可能:
- E. Merck, Germany;またはE. Merck(Merck Ltd), Hunter Boulevard,
- Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN, United Kingdom
- Enアミン, 23 A. Motrosova Street, Kiev 01103, Ukraine
- Esprit Chemical Company, Esprit Plaza, 7680 Matoaka Road, Sarasota, FL 34243, USA
- Exploratory Library(カタログ名), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France
- Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25, P.O. Box 260, CH-9471 Buchs, Switzerland
- Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, United Kingdom
- Heterocyclic Compounds Catalog(Florida Center for Heterocyclic Compounds, University of Florida, PO Box 117200, Gainsville, FL 32611-7200 USA
- ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Avenue, Costa Mesa, CA 92626, USA
- Interchim 中間体(カタログ名), Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex, 03103, France
- Key Organics Ltd., 3, Highfield Indusrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, United Kingdom
- Lancaster Synthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire LA3 3DY, United Kingdom
- Manchester Organics Ltd., Unit 2, Ashville Industrial Estate, Sutton Weaver, Runcorn,
Cheshire WA7 3PF, United Kingdom
- Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, USA
- Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- Maybridge Combichem(カタログ名), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- Maybridge Reactive 中間体(カタログ名), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- MicroChemistry Building Blocks(カタログ名), MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscow, 111123, Russia
- Miteni S.p.A., Via Mecenate 90, Milano, 20138, Italy
- Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA
- N.D. Zelinsky Institute, Organic Chemistry, Leninsky prospect 47, 117913 Moscow B-334, Russia
- Oakwood Products Inc., 1741, Old Dunbar Road, West Columbia, SC, 29172, USA
- OmegaChem Inc., 8800, Boulevard de la Rive Sud, Levis, PQ, G6V 9H1, Canada
- Optimer Building Block (カタログ名), Array BioPharma, 3200 Walnut Street, Boulder, CO 80301, USA
- Peakdale Molecular Ltd., Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak
SK23 0PG, United Kingdom
- Pfaltz & Bauer, Inc., 172 East Aurora Street, Waterbury, CT 06708, USA
- Rare Chemicals(カタログ名), Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6, 24214 Gettorf, Germany
- SALOR(カタログ名)(Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals), Aldrich Chemical Company Inc, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA
- Sigma(カタログ名), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, USA; "Aldrich" above for other non-US addresses and other contact details参照
- SIGMA-RBI, One Strathmore Road, Natick, MA 01760-1312, USA
- Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40, Kassel, D-34132, Germany
- Syngene International Pvt Ltd, Hebbagodi, Hosur Road, Bangalore, India.
- TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA
- TimTec Corporation(例えば、“TimTec Overseas Stock”), 100 Interchange Boulevard, Newark, DE 19711, USA
- “TimTec Building Blocks A or B”または“TimTec Stock Library”, TimTec, Inc., P O Box 8941, Newark, DE 19714-8941, USA
- Trans World Chemicals, Inc., 14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, USA
- Ubichem PLC, Mayflower Close, Chandlers Ford Industrial Estate, Eastleigh, Hampshire SO53 4AR, United Kingdom
- Ultrafine(UFC Ltd.), Synergy House, Guildhall Close, Manchester Science Park, Manchester M15 6SY, United Kingdom
中間体
中間体1 4-クロロ-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
2つの反応を実施した。第1の反応は以下の通りであった: 窒素下0℃のジクロロメタン(75ml)中の1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル(7.5g)(例えば、中間体2におけるように製造され得る)に温度を0℃に維持しながら、水素化ジイソブチルアルミニウムをトルエン中に含む溶液(1.5M, 43ml)を添加した。添加には9.5分かかった。0℃で撹拌を30分間続けた後、反応物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(30ml)でクエンチした。激しく発泡した。混合物はゲル化し、後処理は困難となった。酢酸エチル及び水を添加し、相を分離した。水相を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させると、白色固体(6.13g)が生じた。第2の再現反応は通常同一(添加に9.5分かける)であり、6.59gの生成物が生じた。各反応からの生成物の2つのバッチをそれぞれクロロホルム中に溶解し、濾過した。各再現反応からの溶液を合わせた後、蒸発させて、標記化合物を白色固体(12.57g)として得た。LCMSはMH+ = 305; TRET = 1.84分を示した。
注:この方法のすべてまたは殆どは窒素雰囲気下で実施する。重量、容量及び当量はすべて1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルに比例している。
注:この方法のすべてまたは殆どは窒素雰囲気下で実施する。重量、容量及び当量はすべて1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルに比例している。
[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール(0.120g)(例えば、中間体5におけるように製造され得る)を塩化チオニル(1.5ml)で処理し、溶液を80℃で1.5時間加熱した後、放冷する。反応混合物を濃縮乾固した後、トルエン(5ml)と共沸させると、標記化合物が残る。
[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール(12.57g)(例えば、中間体5におけるように製造され得る)に塩化チオニル(51ml, 83.6g)を添加し、混合物を80℃に加熱した。添加中発泡があり、反応混合物は黄色に変わったが、加熱すると赤色になった。5時間後、過剰の塩化チオニルを蒸発装置を用いて除去し、ワインレッド色の残渣をトルエン(75ml)と共沸させると、5-(クロロメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミンを含有する残渣が残った。
水素化フラスコ中の炭素担持10重量% パラジウム(0.4g))にエタノール(10ml)を添加し、次いでエタノール(90ml)中の5-(アジドメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン(4g)(例えば、中間体13におけるように製造され得る)を添加した。次いで、混合物を室温及び大気圧下で撹拌しながら一晩水素化した。次いで、炭素担持パラジウム触媒を2回濾別すると、溶液が生じた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を灰色固体(2.59g)として得た。LCMSはMH+ = 304; TRET = 1.63分を示した。
注:この方法のすべてまたは殆どは窒素雰囲気下で実施する。
注:この方法のすべてまたは殆どは窒素雰囲気下で実施する。
Peakdale及び/またはCombi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA(CAS 38041-19-9)から市販されている。
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(16.4g, 例えばAldrichから市販されている)をジクロロメタン(260ml)中に含む溶液を0〜5℃で撹拌し、ここにジベンジルアミン(34.5g)及び酢酸(6.7ml)を添加する。0〜5℃で2.5時間後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(38.9g)を少しずつ添加し、混合物を室温まで加温する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を2M-水酸化ナトリウム(200ml及び50ml)、水(2×50ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させる。残渣(油状物であり得る)を4℃でメタノール(50ml)と30分間撹拌すると、生成物が(例えば、白色固体として)生ずる。
N,N-ジベンジルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(20.5g)をエタノール(210ml)中に溶解し、炭素担持10%パラジウム触媒(4g)を用いて室温で100psiで72時間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテル中2M-塩化水素を用いてpH 1に調節する。溶媒を蒸発させると、残渣(固体であり得る)が生ずる。これをジエチルエーテルと摩砕すると、生成物(固体であり得る)が得られる。
この任意の中間体の節では、“中間体”は通常、(幾つかの場合では)理論的には式(I)を有する化合物またはその塩の合成において使用可能であろうが、式(I)を有する具体的な化合物またはその塩を製造するために必ずしも使用されていない(殆どまたはすべての場合でそのように使用されていない)中間体化合物の合成を表す。
中間体6または7(0.1ミリモル)及びDIPEA(0.02ml)をDMF(0.5ml)中に含む混合物にアミンまたはアミン塩酸塩HNR4R5(0.15ミリモル)をDMF(0.5ml)中に含む溶液を添加した(アミン塩酸塩を使用した場合には、追加分のDIPEA(0.02ml)を添加した)。70-80℃で18時間加熱した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール(0.5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(0.5g; SCX2)に充填した。このカートリッジをメタノール(1.5ml)及びメタノール中2M-アンモニア(1.5ml)で順次溶離させた。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、所要により残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。
スルホニルクロリドR’SO2Cl(0.12ミリモル)をアセトニトリル(0.5ml)中に溶解した[化合物が完全に溶解しなかった場合には、DIPEA(0.12ミリモル)を添加した]。溶液を中間体14または15(0.1ミリモル)を[溶解を助けるために数滴のDMFを含有する]アセトニトリル(0.5ml)及びDIPEA(0.15ミリモル)中に含む溶液で処理した。溶液を室温で18時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム(0.5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(0.5g; NH2をフラッシュ)に充填した。このカートリッジをクロロホルム(1.5ml)、酢酸エチル(1.5ml)及び酢酸エチル中20% メタノール(1.5ml)で順次溶離させた。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、所要により残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。
カルボン酸R’COOH(0.1ミリモル)をDMF(0.5ml)中に含む溶液をHATU(0.12ミリモル)及びDIPEA(0.3ミリモル)で処理した。生じた溶液を室温で中間体14または15(0.1ミリモル)をDMF(0.5ml)中に含む溶液で18時間処理した後、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム(0.5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(0.5g; NH2をフラッシュ)に充填した。このカートリッジをクロロホルム(1.5ml)、酢酸エチル(1.5ml)及び酢酸エチル中20% メタノール(1.5ml)で順次溶離させた。所望の生成物を含む画分を真空中で濃縮し、所要により残渣を質量分析autoprep HPLCより精製した。
中間体15(0.1ミリモル)をTHF(0.5ml)中に含む溶液を窒素下室温でアルデヒドR’CHO(0.1ミリモル)及び触媒量の酢酸の溶液で0.5時間処理した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.3ミリモル)をTHF(0.5ml)中に含む溶液を添加し、溶液を窒素下室温で18時間撹拌した。反応物をメタノール(0.5ml)で処理した後、クロロホルム(0.5ml)で処理し、水(0.5ml)で洗浄した。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、真空中で濃縮し、残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。
カルボン酸R’COOH(0.1ミリモル)をHATU(0.1ミリモル)をDMF(0.2ml)及びDIPEA(0.03ml)中に含む溶液で処理した。溶液を5分間撹拌し、室温で中間体16(0.1ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液で16時間処理した後、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム(0.5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(0.5g, NH2をフラッシュ)に充填した。このカートリッジをクロロホルム(1.5ml)、酢酸エチル(1.5ml)及び酢酸エチル中20% メタノール(1.5ml)で順次溶離させた。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、所要により残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。所要により、化合物を更にメタノールで溶離させるアミノプロピルSPEカートリッジ(0.5g, NH2をフラッシュ)により精製した。
中間体16(0.1ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液を室温でスルホニルクロリドR’SO2Cl(0.1ミリモル)及びDIPEA(0.03ml)で16時間処理した後、真空中で濃縮した。残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。所要により、化合物を更にメタノールで溶離させるSPEカートリッジ(NH2をフラッシュ)より精製した。
カルボン酸R’COOH(0.1ミリモル)をHATU(0.1ミリモル)を DMF(0.2ml)及びDIPEA(0.03ml)中に含む溶液で処理した。溶液を5分間撹拌し、室温で中間体16(0.1ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液で16時間処理した後、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム(0.5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(0.5g, NH2をフラッシュ)に充填した。このカートリッジをクロロホルム(1.5ml)、酢酸エチル(1.5ml)及び酢酸エチル中20% メタノール(1.5ml)で順次溶離させた。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、所要により残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。所要により、化合物を更にメタノールで溶離させるSPEカートリッジ(0.5g, NH2をフラッシュ)により精製した。
カルボン酸R’COOH(0.07ミリモル)、HATU(0.07ミリモル)及びDIPEA(0.18ミリモル)をアセトニトリル(1ml)中に含む溶液を室温で10分間撹拌した後、DMF(1ml)中の中間体26(0.06ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で18時間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルム(0.5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(0.5g; NH2をフラッシュ)に充填した。このカートリッジをクロロホルム(1.5ml)、酢酸エチル(1.5ml)及び酢酸エチル中20% メタノール(1.5ml)で順次溶離させた。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、質量分析autoprep HPLCにより精製した。
カルボン酸R’COOH(0.12ミリモル)をHATU(0.12ミリモル)をDMF(0.25ml)中に含む溶液で処理し、DIPEA(0.052ml,約0.3ミリモル)を添加する。溶液を10分間振とうし、中間体15または16(0.1ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液で処理する。生じた溶液を10分間振とうし、(例えば、室温で)18時間放置した後、DMFをGenevac真空カートリッジにおいて除去する。残渣をクロロホルム(0.3ml)中に溶解し、予めクロロホルム(6ml)で洗浄したSPEカートリッジ(1g, アミノプロピル)に充填し、クロロホルム(3ml)及び酢酸エチル中10% メタノール(3ml)で順次溶離させる。所望生成物を含有する画分を真空中でGenevac真空カートリッジにおいて濃縮し、所要により残渣を質量分析autoprep HPLC(例えば、アセトニトリル/水)により精製する。所要により、化合物をクロロホルム中に溶解し、更に予めクロロホルムで洗浄したSPEカートリッジ(0.5g, アミノプロピル)に充填し、酢酸エチル中10% メタノールで溶離させて精製する。
5-メチル-2-ピラジンカルボン酸(0.4ミリモル)をDMF(0.5ml)中に溶解し、HATU(152mg)をDMF(0.5ml)中に含む溶液を添加した。DIPEA(0.172ml)を添加し、溶液を10分間放置した。5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン(例えば、中間体16におけるように製造され得る)(100mg)をDMF(0.5ml)中に含む溶液を添加し、溶液を18時間放置した。DMFをGenevac真空カートリッジにおいて除去し、残渣をクロロホルム(1ml)中に溶解し、予めクロロホルム(10ml)で洗浄したSPEカートリッジ(2g, アミノプロピル)に充填した。カートリッジをクロロホルム(2×10ml)及び酢酸エチル中10% メタノールで溶離させ、生成物を含有する画分を集め、乾固までブローダウンした。残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製して、標記化合物のN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミドを固体(81.8mg)として得た。LCMSはMH+ = 424; TRET = 2.18分を示した。
粗物質を勾配シリカ(500g)カラムクロマトグラフィー(DCM中2-5% MeOH)を用いて精製した。蒸発させた後、生じた固体をDCM(300mL)中に溶解し、DMFを除去するために水(2×200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空中で減量した。EtOAc/ヘキサン(100ml, 1:1)から再結晶化し、真空オーブン中40℃で乾燥して、標記化合物を固体(10.578g)として得た。
3-メチル-5-イソオキサゾールカルボン酸(92mg)を乾燥ジクロロメタン(2ml)中に懸濁し、20℃で塩化オキサリル(0.064ml)及びジエチルホルムアミド(1滴)で処理した。約10分間にわたり発泡が生じ、室温で40分間撹拌した後、溶液を5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン(198mg)(例えば、中間体16におけるように製造され得る)を無水アセトニトリル(4ml)中に含む溶液に滴下した。混合物をDIPEA(0.128ml)で処理し、窒素下室温で15時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン(50ml)を添加し、溶液を希塩化ナトリウム水溶液(2×50ml)で洗浄した。有機相を疎水性フリット(70ml)を用いて分離し、予めメタノールで洗浄したSPEカートリッジ(10g, アミノプロピル)に直接充填した。このカートリッジをメタノール(×2)で溶離させ、画分を集め、乾固までブローダウン/蒸発させた。残留ガムをジクロロメタン中に溶解し、40分間でのシクロヘキサン中0-100% 酢酸エチルの勾配で溶離させるFlashmaster 2のSPEカートリッジ(10g, シリカ)により精製した。(2つのクロマトグラフピークからの)2つの画分を別々に集め、蒸発させ、各々を質量分析autoprep HPLCにより精製した。それぞれからの適切な画分を蒸発乾固した。2つの残留ガム(それぞれ、125mg及び48mg)を合わせ、予めメタノールで洗浄したSPEカートリッジ(2g, アミノプロピル)により精製した。メタノール(×2)で溶離させ、メタノールを収集し、蒸発乾固させて、標記化合物のN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミドを白色泡状物(173mg)として得た。LCMSはMH+ = 413; TRET = 2.20分を示した。
HATU(1.095g)をDMF(6ml)中に溶解し、この溶液のアリコート(0.25ml)を1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(0.12ミリモル)に添加した。DIPEA(0.052ml)を添加し、溶液を10分間振とうした。一方、中間体16(364mg)をDMF(2.4ml)中に溶解し、この溶液のアリコート(0.2ml)を添加した。溶液を10分間振とうし、18時間放置した。DMFをGenevac真空遠心装置において除去し、残渣をクロロホルム(0.3ml)中に溶解し、予めクロロホルム(6ml)で洗浄したSPEカートリッジ(1g, アミノプロピル)に充填した。このカートリッジをクロロホルム(3ml)で溶離させ、溶媒をGenevacにおいて除去した。残渣をメタノール中50% DMSO(0.5ml)中に溶解し、質量分析autoprep HPLCにより精製した後、酢酸エチル中10% メタノールで溶離させるSPEカートリッジ(0.5g, NH2をフラッシュ)により精製して、実施例238(20.7mg)を得た。LCMSはMH+ = 462; TRET = 1.87分を示した。
粗物質を勾配シリカ(500g)カラムクロマトグラフィー(DCM中2-5% MeOH)を用いて精製した。蒸発させた後、生じた固体をDCM(300mL)中に溶解し、DMFを除去するために水(2×200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空中で減量した。EtOAc/ヘキサン(100ml, 1: 1)から再結晶化し、真空オーブンにおいて40℃で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体(15.17g)として得た。
カルボン酸R’COOH(0.125ミリモル)をDMF(0.1ml)中に含む溶液を中間体15、16、26または27(0.069ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液で処理した。DIPEA(0.21ミリモル)を添加した後、PyBOP(0.104ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液を添加した。混合物を短時間振とうし、室温で18時間放置した後、真空中で濃縮した。残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。所要により、化合物を更に酢酸エチル中10% メタノール及びメタノール中アンモニアで溶離させるSPEカートリッジ(NH2をフラッシュ; 0.5g)並びにメタノール中アンモニアで溶離させるSPEカートリッジ(SCX2; 0.5g)により精製した。
中間体28(0.06ミリモル)、DIPEA(0.18ミリモル)及びHATU(0.06ミリモル)をDMF(0.5ml)中に含む溶液を下記の適切なアミン中間体(0.06ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液で処理した。混合物を室温で16時間撹拌した後、乾固までブローダウンし、残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。
以下は、外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)に適した医薬組成物(製剤)の例である。
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)に適した軟膏剤であり、2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例237におけるように製造され得る)を含む。
ほぼ以下の手順を使用して、軟膏剤Dを製造する:
白色ワセリン(室温で固体であり、例えば場合によりPenreco Ultima White(商標)グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)及びデカメチル-シクロペンタシロキサン(室温で液体)を一緒にビーカーにおいて熱水浴を用いて約60-65℃の温度に加熱して、白色ワセリンを溶融する。
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)に適した軟膏剤であるが、本発明の化合物を含んでいない。よって、これは、組成物例1(軟膏剤D)のような対応する本発明の化合物を含有する軟膏剤を試験(例えば、本明細書中の“インビボアッセイA”において)するとき、比較用プラセボ軟膏剤として使用され得る。
ほぼ以下の手順を使用して、プラセボ軟膏剤APを製造する:
白色ワセリン(場合によりPenreco Ultima White(商標)グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)及びデカメチル-シクロペンタシロキサンを一緒に小ビーカーにおいて熱水浴を用いて約60-65℃の温度に加熱する。
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)に適した軟膏剤であり、2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例237におけるように製造され得る)を含む。
組成物例1(軟膏剤D)におけると実質的に同一の製造手順を用いて、軟膏剤D2を製造する。
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)に適した軟膏剤であるが、本発明の化合物を含んでいない。よって、これは、組成物例3(軟膏剤D2)のような対応する本発明の化合物を含有する軟膏剤を試験(例えば、本明細書中の“インビボアッセイA”において)するとき、比較用プラセボ軟膏剤として使用され得る。
参照組成物例2(プラセボ軟膏剤AP)におけると実質的に同一の製造手順を用いて、プラセボ軟膏剤AP2を製造する。
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)用油中水型クリーム剤エマルジョンであると考えられ、プロピレングリコール及び2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例237におけるように製造され得る)を含む。
ほぼ以下の手順を使用して、油中水型クリーム剤Cr-Dを製造する:
白色ワセリン(場合によりPenreco Ultima White(商標)グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)、鉱油及びステアレス-2(Volpo s-2(商標))を一緒に熱水浴を用いて約60-65℃に加熱して、油相を形成する。
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与用油中水型クリーム剤エマルジョンであると考えられるが、本発明の化合物を含んでいない。よって、これは、組成物例5(油中水型クリーム剤Cr-D)のような対応する本発明の化合物を含有するクリーム剤を試験(例えば、本明細書中の“インビボアッセイA”において)するとき、比較用プラセボクリーム剤として使用され得る。
ほぼ以下の手順を使用して、プラセボ油中水型クリーム剤Cr-APを製造する:
白色ワセリン(場合によりPenreco Ultima White(商標)グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)、鉱油及びステアレス-2(Volpo s-2(商標))を一緒に熱水浴を用いて約60-65℃の温度に加熱して、油相を形成する。別のビーカーで、水相(プロピレングリコール及び水)を約60-65℃の温度に加熱する。
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)用油中水型クリーム剤エマルジョンであると考えられ、プロピレングリコール及び2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例237におけるように製造され得る)を含む。
クリーム剤を30mL容量の透明容器中に充填した以外は、組成物例5(油中水型クリーム剤Cr-D)と実質的に同一の製造手順を使用して、油中水型クリーム剤Cr-D2を製造する。
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与用油中水型クリーム剤エマルジョンであると考えられるが、本発明の化合物を含んでいない。よって、これは、組成物例7(油中水型クリーム剤Cr-D2)のような対応する本発明の化合物を含有するクリーム剤を試験(例えば、本明細書中の“インビボアッセイA”において)するとき、比較用プラセボクリーム剤として使用され得る。
参照組成物例6(プラセボ油中水型クリーム剤Cr-AP)と実質的に同一の製造手順を使用して、プラセボ油中水型クリーム剤Cr-AP2を製造する。
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)に適した軟膏剤であり、2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例236におけるように製造され得る)を含む。
ほぼ以下の手順を使用して、軟膏剤Cを製造する:
白色ワセリン(室温で固体であり、例えば場合によりPenreco Ultima White(商標)グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)及びデカメチル-シクロペンタシロキサン(室温で液体)を一緒にビーカーにおいて熱水浴を用いて約60-65℃の温度に加熱して、白色ワセリンを溶融させる。
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)に適した軟膏剤であり、2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例238におけるように製造され得る)を含む。
ほぼ以下の手順を使用して、軟膏剤Eを製造する:
白色ワセリン(室温で固体であり、例えば場合によりPenreco Ultima White(商標)グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)及びデカメチル-シクロペンタシロキサン(室温で液体)を一緒にビーカーにおいて熱水浴を用いて約60-65℃の温度に加熱して、白色ワセリンを溶融させる。
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)用油中水型クリーム剤エマルジョンであると考えられ、プロピレングリコール及び2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例236におけるように製造され得る)を含む。
ほぼ以下の手順を使用して、油中水型クリーム剤Cr-Cを製造する:
白色ワセリン(場合によりPenreco Ultima White(商標)グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)、鉱油及びステアレス-2(Volpo s-2(商標))を一緒に熱水浴を用いて約60-65℃の温度に加熱して、油相を形成する。
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与用(例えば、皮膚に対する局所投与)油中水型クリーム剤エマルジョンであると考えられ、プロピレングリコール及び2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例238におけるように製造され得る)を含む。
ほぼ以下の手順を使用して、油中水型クリーム剤Cr-Eを製造する:
白色ワセリン(場合によりPenreco Ultima White(商標)グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)、鉱油及びステアレス-2(Volpo s-2(商標))を一緒に熱水浴を用いて約60-65℃の温度に加熱して、油相を形成する。
Claims (55)
- 式(I)で表される化合物又はその塩(特に、その製薬上許容される塩):
R1は、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル又は-CH2CH2OHであり;
R2は、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1-2フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、(シクロプロピル)メチル-、シアノ(-CN)又は-CH2OHであり;
R3は、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか、又は、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc);
で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基であり;
又は、R3は、部分式(ee):
ここで、R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3は、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O);OH;メトキシ;C1フルオロアルコキシ;NH2;C1-2アルキル;C1フルオロアルキル;-CH2OH;-CH(Me)OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-C(O)OH;-C(O)NHR24[ここで、R24はH又はメチルである];-C(O)R25[ここで、R25はメチルである];フルオロ;ヒドロキシイミノ(=N-OH);又は、(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26[ここで、R26はC1-2アルキルである])である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであり;その際、置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ又はNH2は、いずれも、R3の式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず;
ここで、R3が、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、R3は、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)、OH又はメチルである)で場合により置換されていてもよい部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基であり;その際、置換基OHは、いずれも、R3の式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず、また、R3のヘテロ環式基(aa)、(bb)又は(cc)のY基に結合しているいずれの環炭素にも置換せず;
ここで、R3が、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルである場合、該シクロアルケニルは、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、フルオロ又はメチルである)で場合により置換されていてもよく、また、R3の式(I)の-NH-基に結合している環炭素はシクロアルケニル二重結合に参加せず;
但し、
R3が部分式(aa)のヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はC(O)-メチルでもC(O)-C1フルオロアルキルでもなく;及び、
R3が部分式(bb)のヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はメチルではなく;及び、
R3が部分式(cc)のヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2又はNR10[ここで、R10はH又はメチルである]であり;
ここで、R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その環炭素上の置換基-C(O)NHR24又は-C(O)R25は、いずれも、R3シクロブチル環の3位にあるか、又は、R3シクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか、又は、R3シクロヘキシル環の4位にあるか、又は、R3シクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位にあり(ここで、本発明に関連して、式(I)中の-NH-への結合点、即ち、式(I)中の-NH-に結合している環原子を、R3シクロアルキル環の1位と見なす);
ここで、R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その環炭素上の置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2又は-C(O)OHは、いずれも、R3シクロブチル環の3位にあるか、又は、R3シクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか、又は、R3シクロヘキシル環の3位、4位若しくは5位にあるか、又は、R3シクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位にあり;及び、
ここで、R3が、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、その環炭素上の置換基OHは、いずれも、部分式(cc)[ここで、n2は1である]で表される6員のR3ヘテロ環式基の5位にあるか、又は、部分式(cc)[ここで、n2は2である]で表される7員のR3ヘテロ環式基の5位若しくは6位にあるか、又は、部分式(bb)[ここで、n1は2である]で表される7員のR3ヘテロ環式基の6位にあり(ここで、本発明に関連して、式(I)中の-NH-への結合点、即ち、式(I)中の-NH-に結合している環原子を、R3ヘテロ環式環の1位と見なし、その環の残りの位置は、当該環ヘテロ原子が最も小さな番号となり得るように番号を付ける);
上記式中、
Raは、水素原子(H)、メチル又はエチルであり;
Rbは、水素原子(H)又はメチルであり;
ここで、Rbがメチルである場合、Raはメチルであり且つR2は水素原子(H)であり;
R4は、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、-C(O)-Me又は-C(O)-C1フルオロアルキルであり;
但し、R4が-C(O)-Me又は-C(O)-C1フルオロアルキルである場合、R5は-CH2-Arであり;
R5は、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-CH2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-NR15b-(CH2)m 1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR15b-C1-6アルキル、-C(O)-NR5aR5b、-S(O)2-(CH2)m 2-Ar、-S(O)2-Het、-S(O)2-C1-6アルキル又は-CH2-Arであり;
ここで、
n及びm1及びm2は、独立して、0、1又は2であり;及び
Arは、他のArから独立して、部分式(x)又は(z):
で表され;
又は、
R4とR5は一緒になって、-(CH2)p 1-(これは、場合により置換されていてもよい)又は-(CH2)2-X5-(CH2)2-又は-C(O)-(CH2)p 2-又は-C(O)-N(R15)-(CH2)p 3-[ここで、X5は、NR17であり、p1は、4、5又は6であり、p2は、3、4又は5であり、p3は、2又は3である]であり;
又は、
NR4R5は、部分式(y)、(y1)、(y2)又は(y3):
で表され;
ここで、
R4とR5が一緒になって-(CH2)p 1-である場合、当該NR4R5環は、その3位の環炭素原子及び/又は4位の環炭素原子(ここで、その環窒素が1位である)において、1又は2の置換基[ここで、該置換基は、独立して、
フェニル;1又は2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニル(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシである);
フェニル-C(O)-;そのフェニル環が1又は2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニル-C(O)-(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はフルオロ又はクロロ又はメトキシである);
ベンジルオキシ;フェニルオキシ;そのフェニル環が1又は2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニルオキシ(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシである);
5員ヘテロ芳香族環(ここで、該5員ヘテロ芳香族環は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであって、該5員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニル又はピリジニルである)で場合により置換されていてもよく、及び/又は、その環窒素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニルである)で場合により置換されていてもよい);
-CH2-(ピロール-1-イル);
6員ヘテロ芳香族環(ここで、該6員ヘテロ芳香族環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであって、該6員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において、1のメチル置換基で場合により置換されていてもよいか又は1のOH置換基(これは、環窒素に結合している環炭素において置換する)で場合により置換されていてもよい(これは、そのケト互変異性体を包含する));
C1-2アルキル(例えば、メチル);
シアノ(-CN);
又は、
(4-ヒドロキシフェニル)-C(O)-CH2-CH2-である]で、場合により置換されていてもよく
あるいは、
R4とR5が一緒になって-(CH2)p 1-であり且つp1が5である場合、当該NR4R5環は、その4位の環炭素原子において2の置換基で場合により置換されていてもよく(ここで、該2の置換基は、一緒になる場合は、-O-C(O)-N(ベンジル)-CH2-である);
あるいは、
R4とR5が一緒になって-(CH2)p 1-であり且つp1が4又は5である場合、当該NR4R5環は、その3位及び4位の環炭素原子において2の置換基で場合により置換されていてもよく(ここで、該2の置換基は、一緒になる場合は、=CH-CH=CH-CH=である);
ここで、部分式(x)において、及び、独立に、部分式(y)において、
Aは、C-R6A又は窒素(N)であり;
Bは、C-R6B又は窒素(N)であり;
Dは、C-R6D又は窒素(N)であり;
Eは、C-R6E又は窒素(N)であり;
Fは、C-R6F又は窒素(N)であり;
ここで、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fは、独立して、水素原子(H)、ハロゲン原子;C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル);C1-4フルオロアルキル(例えば、C1-2フルオロアルキル);C3-6シクロアルキル;C1-4アルコキシ(例えば、C1-2アルコキシ);C1-2フルオロアルコキシ;C3-6シクロアルキルオキシ;-C(O)R16;-C(O)OR30;-S(O)2-R16(例えば、C1-3アルキル-S(O)2-);R16-S(O)2-NR15-(例えば、C1-3アルキル-S(O)2-NH-);R12R13N-S(O)2-;C1-2アルキル-C(O)-R15N-S(O)2-;C1-4アルキル-S(O)-、Ph-S(O)-、R12R13N-C(O)-;-NR15-C(O)R16;R7R8N;ニトロ(-NO2);OH(これは、その任意の互変異性体を包含する);C1-4アルコキシメチル;C1-4アルコキシエチル;C1-2アルキル-S(O)2-CH2-;R12R13N-S(O)2-CH2-;C1-2アルキル-S(O)2-NR15-CH2-;-CH2-OH;-CH2CH2-OH;-CH2-NR7R8;-CH2-CH2-NR7R8;-CH2-C(O)OR30;-CH2-C(O)-NR12R13;-CH2-NR15-C(O)-C1-3アルキル;-(CH2)n 14-Het1(ここで、n14は0又は1である);シアノ(-CN);Ar6;1-ピロリル;又は、フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル(ここで、該フェニル、ピリジニル又はピリミジニルは、独立して、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり;
但し、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fは、環窒素に結合している環炭素において置換している場合、独立して、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることはできず(また、場合により、フッ素原子ではない);
及び/又は、
R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fから選択される2の隣接する基は一緒になって、-CH=CH-CH=CH-;-(CH2)n 14a-[ここで、n14aは、3、4又は5(例えば、3又は4)である];-O-(CH2)n 14b-O-[ここで、n14bは、1又は2である];-O-(CH2)n 14c-若しくは-S(O)2-(CH2)n 14c-[ここで、n14cは、2又は3(例えば、2)である];-CH=CH-NR15b-;-N=CH-NR15b-;-CH=N-NR15b-;-N=N-NR15b-;-NH-NH-C(O)-;-CH=CH-O-;-N=CH-O-;又は、-CH=CH-S-であり;
但し、A、B、D、E及びFのうちの2以上は、独立して、C-H(炭素-水素)、C-F(炭素-フッ素)又は窒素(N)であり;
且つ、A、B、D、E及びFのうちの2以下が、窒素(N)であり;
ここで、部分式(z)において、並びに、独立に、部分式(y1)、(y2)及び(y3)において、
Gは、O又はS又はNR9[ここで、R9は、水素原子(H)、C1-4アルキル又はC1-2フルオロアルキルである]であり;
Jは、C-R6J、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり;
Lは、C-R6L、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり;
Mは、C-R6M、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり;
Qは、C-R6Q、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり;
JYは、C-R6J又は窒素(N)であり;及び、
LYは、C-R6L又は窒素(N)であり;
ここで、R6J、R6L、R6M及びR6Qは、独立して、水素原子(H)、ハロゲン原子;C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル);C1-3フルオロアルキル(例えば、C1-2フルオロアルキル);C3-6シクロアルキル;C1-4アルコキシ(例えば、C1-2アルコキシ);C1-2フルオロアルコキシ;C3-6シクロアルキルオキシ;-CH2-OH;-CH2-OMe;OH(これは、その任意の互変異性体を包含する);2-ピリジニル;3-ピリジニル;4-ピリジニル;又は、フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり;
但し、
J、L、M及びQのうちの2以上は、独立して、C-H、C-F、C-C1-2アルキル(例えば、C-Me)、C-C1フルオロアルキル(例えば、C-CF3)、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり;
且つ、J、L、M及びQのうちの3以下が、窒素(N)であり;
且つ、JYとLYの一方又は両方は、独立して、C-H、C-F、C-C1-2アルキル(例えば、C-Me)、C-C1フルオロアルキル(例えば、C-CF3)又は窒素(N)であり;
ここで、
NR5aR5bは、1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基又はN-モルホリノ(4-モルホリニル)基であり;
R7及びR8は、独立して、水素原子(H);C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル、例えば、メチル);C3-6シクロアルキル;(C3-6シクロアルキル)メチル-;又は、フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり;
又は、
R7とR8は一緒になって、-(CH2)n 6-又は-C(O)-(CH2)n 7-又は-C(O)-(CH2)n 10-C(O)-又は-(CH2)2-X7-(CH2)2-又は-C(O)-X7-(CH2)n 10-[ここで、n6は、3、4、5、6又は7であり、n7は、3、4又は5であり、n10は、2又は3であり、X7は、O又はNR14である]であり;
R12及びR13は、独立して、H;C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル);C3-6シクロアルキル;(C3-6シクロアルキル)メチル-;又は、フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり;
又は、
R12とR13は一緒になって、-(CH2)n 6a-又は-(CH2)2-X12-(CH2)2-[ここで、n6aは、3、4、5、6又は7であり、X12は、O又はNR14である]であり;
R14は、他のR14から独立して、水素原子(H);C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル);C1-2フルオロアルキル(例えば、CF3);シクロプロピル;-C(O)-C1-4アルキル(例えば、-C(O)Me);-C(O)NR7aR8a(例えば、-C(O)NH2);又は、-S(O)2-C1-4アルキル(例えば、-S(O)2Me)であり;
R7aは、水素原子(H)又はC1-4アルキルであり;
R8aは、水素原子(H)又はメチルであり;
R15は、他のR15から独立して、水素原子(H)又はC1-4アルキルであり;
R15bは、他のR15bから独立して、H又はC1-2アルキルであり;
R16は、他のR16から独立して、
C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル);
C3-6シクロアルキル(例えば、C5-6シクロアルキル);
C3-6シクロアルキル-CH2-(例えば、C5-6シクロアルキル-CH2-);
ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル)(ここで、該ピリジニルは、その環炭素原子において、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシのうちの1で場合により置換されていてもよい);
Ar16;
フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい);
ベンジル(ここで、該ベンジルは、その環において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい);又は
4員、5員、6員若しくは7員の飽和ヘテロ環式環(ここで、該飽和ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、該飽和ヘテロ環式環は、O、S及びNから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでおり;ここで、存在している環窒素は、いずれも、NR27(ここで、R27は、H、C1-2アルキル又は-C(O)Meである)として存在しており;及び、ここで、該環は、その炭素において、1のC1-2アルキル置換基又はオキソ(=O)置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、オキソ(=O)置換基は、いずれも、環窒素に結合している環炭素原子において置換している)
であり;
R17は、他のR17から独立して、
C5-6シクロアルキル;-C(O)-C1-4アルキル(例えば、-C(O)-C3-4アルキル);-C(O)-C3-6シクロアルキル(例えば、-C(O)-シクロプロピル);-S(O)2-C1-4アルキル(例えば、-S(O)2Me又は-S(O)2Et);-C(O)-Ar176;-C(O)-Ar175;-C(O)-Het1;-CH2-C(O)-Het1;-CH2-C(O)-(ピロリジン-1-イル);-S(O)2-Ar176;-S(O)2-Ar175;Ar176;Ar175;
-C(O)-フェニル若しくは-S(O)2-フェニル(ここで、これらは、独立して、そのフェニル環が、置換されていないか、又は、1若しくは2(例えば、1)の置換基(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はエチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシ又はシアノ(-CN)又は-C(O)NH2又は-C(O)-Meである)で置換されている);
フェニル;1若しくは2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニル(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はエチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシ又はシアノ(-CN)又は-C(O)NR7aR8a(例えば、-C(O)NH2)又は-C(O)-Meである);
又は、
ベンジル若しくは-CH(Me)-フェニル(ここで、これらは、独立して、そのフェニル環が、置換されていないか、又は、1若しくは2(例えば、1)の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はフルオロ又はクロロ又はメトキシである)で置換されている)であり;
ここで、Ar175は、5員ヘテロ芳香族環(ここで、該5員ヘテロ芳香族環は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルである)であり、その際、該5員ヘテロ芳香族環Ar175は、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニル又はピリジニルである)で場合により置換されていてもよく、及び/又は、その環窒素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニルである)で場合により置換されていてもよく;又は、該5員ヘテロ芳香族環Ar175は、場合によりフェニル環と縮合していてもよく(ここで、当該分子の残りの部分への結合点はその5員環内にある);
及び、
ここで、Ar176は、6員ヘテロ芳香族環(ここで、該6員ヘテロ芳香族環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである)であり、その際、該6員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において、1のメチル置換基で場合により置換されていてもよいか又は1のOH置換基(これは、環窒素に結合している環炭素において置換)で場合により置換されていてもよく(これは、そのケト互変異性体を包含する);
R30は、他のR30から独立して、水素原子(H)、C1-4アルキル又はC3-6シクロアルキルであり;
Ar6及びAr16は、独立して、5員芳香族ヘテロ環式環(ここで、該5員芳香族ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、その5員環内に1のO、S又はNR15を含んでおり、また、該5員環は、場合によりさらに1個又は2個のN原子を含んでいることも可能である)であり、その際、該ヘテロ環式環は、その環炭素原子において、フッ素原子、塩素原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、-CH2OH、-CH2-OMe又はOH(これは、その任意のケト互変異性体を包含する)のうちの1で場合により置換されていてもよく;
Hetは、他のHetから独立して、4員、5員、6員又は7員の飽和ヘテロ環式環(ここで、該飽和ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、また、O、S及びNから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでいる)であり、ここで、存在している環窒素は、いずれも、NR31(ここで、R31は、H、C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル又は-S(O)2-C1-4アルキルである)として存在しており;及び、ここで、該Het環は、その環炭素において、1のメチル置換基又はオキソ(=O)置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、オキソ(=O)置換基は、いずれも、環窒素に結合している環炭素原子において置換していおり(ここで、R31は、H又はC1-4アルキルである);
Het1は、他のHet1から独立して、4員、5員、6員又は7員の飽和ヘテロ環式環(ここで、該飽和ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、また、O、S及びNから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでいる)であり、ここで、存在している環窒素は、いずれも、NR31a(ここで、R31aは、H、C1-2アルキル、-C(O)Me又は-S(O)2Meである)として存在しており;及び、ここで、該Het1環は、その環炭素において、1のメチル置換基又はオキソ(=O)置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、オキソ(=O)置換基は、いずれも、環窒素に結合している環炭素原子において置換している(ここで、R31aは、H又はC1-2アルキルである)。 - R1が、エチル、n-プロピル又は-CH2CH2OHである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- R1が、エチルである、請求項2に記載の化合物又は塩。
- R2が、水素原子(H)、メチル又はエチルである、請求項1、2又は3に記載の化合物又は塩。
- R2が、メチル又はエチルである、請求項4に記載の化合物又は塩。
- R2が、エチルである、請求項5に記載の化合物又は塩。
- R3内の環炭素上に、1の置換基が存在しているか又は置換基が存在していない、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物又は塩。
- R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物又は塩。
- R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルが、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又は塩。
- R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3が、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O);OH;メチル;-CH2F;-CHF2;-CH2OH;-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである];フルオロ;ヒドロキシイミノ(=N-OH);又は、メトキシイミノ(=N-OR26[ここで、R26は、メチルである])である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物又は塩。
- R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3が、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O);OH;メチル;-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである];フルオロ;又は、ヒドロキシイミノ(=N-OH)である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである、請求項10に記載の化合物又は塩。
- R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3が、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O);OH;-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである];又は、ヒドロキシイミノ(=N-OH)である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである、請求項11に記載の化合物又は塩。
- R3に関し、R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニルである場合、R3の環炭素上に場合による1又は2の置換基が存在している場合、その置換基が、
(a) R3シクロブチル環の3位にある;又は、
(b) R3シクロペンチル環若しくはR3シクロペンテニル環の3位及び/若しくは4位にある;又は、
(c) R3シクロヘキシル環若しくはR3シクロヘキセニル環の3位、4位及び/若しくは5位にある;又は、
(d) R3シクロヘプチル環若しくはR3シクロヘプテニル環の3位、4位、5位及び/若しくは6位にある;並びに/又は、
(f) アルキル置換基若しくはフルオロアルキル置換基に関して、R3シクロアルキル環若しくはR3シクロアルケニル環の1位、2位及び/若しくは最も大きな数字の位置にある;並びに/又は、
(g) NH2置換基若しくはフルオロ置換基に関して、R3シクロアルキル環若しくはR3シクロアルケニル環の2位及び/若しくは最も大きな数字の位置にある;
置換基である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又は塩。 - R3が部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、Yが、O又はNR10である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物又は塩。
- R10が、H、C(O)NH2又はC(O)-メチルである、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物又は塩。
- R10が、C(O)NH2である、請求項15に記載の化合物又は塩。
- R3が部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、R3が、部分式(bb)で表されるヘテロ環式基であり、且つ、n1が1である、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物又は塩。
- 部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3ヘテロ環式基が、その環炭素において、1の置換基(ここで、該置換基は、オキソ(=O)である)で場合により置換されていてもよい、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物又は塩。
- R3において、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基がその環炭素において置換されていない、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物又は塩。
- NHR3が、部分式(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g2)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(k2)、(k3)、(L)、(m)、(m1)、(m3)、(m4)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(p)、(p1)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p12)、(p13)、(p14)、(p15)又は(q):
で表される、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物又は塩。 - NHR3が、部分式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(k)、(k2)、(k3)、(m1)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p13)又は(p15)で表される、請求項20に記載の化合物又は塩。
- NHR3が、部分式(c)、(h)、(k2)、(k3)、(n)、(o)、(o2)、(p9)又は(p13)で表される、請求項20に記載の化合物又は塩。
- R3が、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル又は1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニルである(即ち、NHR3が、部分式(h)又は(k2)で表される)、請求項20に記載の化合物又は塩。
- Raが水素原子(H)であり、Rbが水素原子(H)である、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- R4が水素原子(H)である、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- R5が、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-CH2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-NR15b-(CH2)m 1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR15b-C1-6アルキル、-C(O)-NR5aR5b、-S(O)2-(CH2)m 2-Ar、-S(O)2-Het若しくは-S(O)2-C1-6アルキルであるか;
又は、R4とR5が一緒になって、-C(O)-(CH2)p 2-又は-C(O)-N(R15)-(CH2)p 3-[ここで、p2は、3、4又は5であり、p3は、2又は3である]であるか;
又は、NR4R5が、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)[ここで、p4は、1又は2である]で表される;
請求項1〜25のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - R5が、-CH2-Arであるか;
又は、R4とR5が一緒になって、-(CH2)p 1-(これは、場合により置換されていてもよい)若しくは-(CH2)2-X5-(CH2)2-[ここで、X5はNR17であり、p1は、4、5又は6である]である;
請求項1〜25のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - R5が、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-NR15b-(CH2)m 1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR5aR5b、-S(O)2-(CH2)m 2-Ar、-S(O)2-C1-6アルキル若しくは-CH2-Arであるか;
又は、R4とR5が一緒になって、-(CH2)p 1-(これは、場合により置換されていてもよい)若しくは-(CH2)2-X5-(CH2)2-若しくは-C(O)-(CH2)p 2-若しくは-C(O)-N(R15)-(CH2)p 3-であるか;
又は、NR4R5が、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される;
請求項1〜27のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - R5が、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-NR15b-(CH2)m 1-Ar、-C(O)-NR5aR5b若しくは-S(O)2-(CH2)m 2-Arであるか;
又は、R4とR5が一緒になって、-(CH2)p 1-(これは、場合により置換されていてもよい)若しくは-(CH2)2-X5-(CH2)2-若しくは-C(O)-(CH2)p 2-若しくは-C(O)-N(R15)-(CH2)p 3-であるか;
又は、NR4R5が、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される;
請求項1〜28のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - R5が、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-NR15b-(CH2)m 1-Ar若しくは-C(O)-NR5aR5bであり;且つ、R4が水素原子(H)であるか;
又は、R4とR5が一緒になって、-C(O)-N(R15)-(CH2)p 3-であるか;
又は、NR4R5が、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される;
請求項1〜29のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - R5が、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-NR15b-(CH2)m 1-Ar若しくは-C(O)-NR5aR5bであり;且つ、R4が水素原子(H)であるか;
又は、R4とR5が一緒になって、-C(O)-N(R15)-(CH2)p 3-であるか;
又は、NR4R5が、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される;
請求項1〜30のいずれかに記載の化合物又はその塩。 - R5が、-C(O)-(CH2)n-Arであり、且つ、R4が水素原子(H)であるか;又は、NR4R5が、部分式(y)、(y1)若しくは(y2)で表される、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- nが0であり、m1が0であり、及び、m2が0である、請求項1〜32のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- Arが、部分式(x)で表され、そして、それが部分式(x1)、(x3)、(x3a)、(x5)、(x6)、(x7)、(x12b)又は(x12c)である、請求項34に記載の化合物又はその塩。
- Arが、部分式(x)で表され、そして、それが部分式(x1)、(x3)、(x5)又は(x7)である、請求項34に記載の化合物又はその塩。
- Arが、部分式(x)で表され、並びに、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fが、互いに独立して、水素原子(H)、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C4アルキル、例えば、t-ブチル、C1フルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、-CH2OH、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、C1フルオロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ)、シクロヘキシルオキシ;シクロペンチルオキシ;ニトロ(-NO2)、OH、C1-3アルキルS(O)2-、例えば、MeS(O)2-、PhS(O)2-、C1-3アルキルS(O)2-NH-、例えば、Me-S(O)2-NH-、((シクロプロピル)メチル)NH-S(O)2-、Et2N-S(O)2-、Me2N-S(O)2-、H2N-S(O)2-、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NHEt、-C(O)Me2、-C(O)NEt2、-NHC(O)C1-3アルキル(例えば、-NHC(O)Me、-NHC(O)Et又は-NHC(O)-iPr)、-NHC(O)CF3、-C(O)OH、シアノ(-CN)、NMe2、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、N-モルホリノ(4-モルホリニル)又はC1-2アルキル-S(O)2-CH2-、例えば、Me-S(O)2-CH2-である、請求項1〜36のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- Arが、部分式(x)で表され、並びに、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fが、互いに独立して、水素原子(H)、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、ジフルオロメトキシ、OH、MeS(O)2-、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-NHC(O)Me、シアノ(-CN)、NMe2、1-ピペリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル又はN-モルホリノ(4-モルホリニル)である、請求項1〜37のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- R6J、R6L、R6M及びR6Qが、独立して、OH(これは、その任意のケト互変異性体を包含する)、水素原子(H)、C1-2アルキル(例えば、メチル)又はC1フルオロアルキル(例えば、CF3)である、請求項1〜38のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- 化合物又はその塩として、本明細書中に開示されている実施例のうちの1つである、請求項1〜41のいずれかに記載の式(I)で表される化合物又はその塩。
- 化合物又はその製薬上許容される塩として、以下の実施例:
実施例77、実施例88、実施例93、実施例108、実施例120、実施例124、実施例125、実施例138、実施例146、実施例150、実施例151、実施例154、実施例155、実施例156、実施例158、実施例169、実施例173、実施例177、実施例187、実施例189、実施例191、実施例192、実施例195、実施例196、実施例198、実施例200、実施例202、実施例203、実施例206、実施例214、実施例216、実施例218、実施例219、実施例225、実施例226、実施例227、実施例228、実施例229、実施例231、実施例234、実施例237、実施例238、実施例239、実施例249、実施例259、実施例266、実施例279、実施例282、実施例283、実施例284、実施例286、実施例287、実施例289、実施例290、実施例300、実施例301、実施例307、実施例308、実施例309、実施例310、実施例312、実施例313、実施例314、実施例318、実施例319、実施例322、実施例324、実施例325、実施例326、実施例331、実施例334、実施例335、実施例336、実施例337、実施例341、実施例343又は実施例344;
のうちの1つである、請求項42に記載の式(I)で表される化合物又はその塩。 - 化合物又はその製薬上許容される塩として、以下の実施例:
実施例116、実施例147、実施例148、実施例149、実施例153、実施例157、実施例159、実施例160、実施例161、実施例174、実施例175、実施例176、実施例178、実施例179、実施例180、実施例182、実施例183、実施例184、実施例185、実施例186、実施例188、実施例190、実施例193、実施例194、実施例199、実施例204、実施例205、実施例207、実施例208、実施例209、実施例210、実施例211、実施例212、実施例220、実施例232、実施例233、実施例235、実施例236、実施例240、実施例241、実施例242、実施例243、実施例244、実施例245、実施例246、実施例247、実施例248、実施例250、実施例251、実施例252、実施例253、実施例254、実施例255、実施例256、実施例257、実施例258、実施例260、実施例261、実施例262、実施例263、実施例264、実施例265、実施例267、実施例268、実施例269、実施例270、実施例271、実施例272、実施例273、実施例274、実施例275、実施例276、実施例277、実施例278、実施例280、実施例281、実施例285、実施例288、実施例302、実施例303、実施例304、実施例305、実施例306、実施例311、実施例315、実施例316、実施例317、実施例323又は実施例339;
のうちの1つである、請求項42に記載の式(I)で表される化合物又はその塩。 - 哺乳動物における治療用活性物質として使用するための、請求項1〜47のいずれかに記載の化合物又は塩。
- 請求項1〜47のいずれかで定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩、並びに、1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤を含んでいる、医薬組成物。
- 哺乳動物における炎症性及び/若しくはアレルギー性の疾患、認知障害又は鬱病の治療及び/又は予防において使用するための、請求項49に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における炎症性及び/又はアレルギー性の疾患を治療及び/又は予防するための医薬の製造における、請求項1〜47のいずれかで定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
- 前記炎症性及び/又はアレルギー性の疾患が、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節リューマチ、アレルギー性鼻炎、乾癬又はアトピー性皮膚炎である、請求項51に記載の使用。
- 哺乳動物における喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リューマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、認知障害、鬱病又は炎症性疼痛を治療及び/又は予防するための医薬の製造における、請求項1〜47のいずれかで定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
- 炎症性及び/若しくはアレルギー性の疾患、認知障害又は鬱病の治療及び/又は予防を必要とする哺乳動物における炎症性及び/若しくはアレルギー性の疾患、認知障害又は鬱病を治療及び/又は予防する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の請求項1〜47のいずれかで定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- 前記方法が、炎症性及び/又はアレルギー性の疾患の治療及び/又は予防を必要とする哺乳動物における炎症性及び/又はアレルギー性の疾患を治療及び/又は予防する方法であり、当該炎症性及び/又はアレルギー性の疾患が、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節リューマチ、アレルギー性鼻炎、乾癬又はアトピー性皮膚炎である、請求項54に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72159705P | 2005-09-29 | 2005-09-29 | |
US60/721,597 | 2005-09-29 | ||
PCT/GB2006/003626 WO2007036733A1 (en) | 2005-09-29 | 2006-09-29 | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009510043A true JP2009510043A (ja) | 2009-03-12 |
JP2009510043A5 JP2009510043A5 (ja) | 2009-11-12 |
JP5323484B2 JP5323484B2 (ja) | 2013-10-23 |
Family
ID=37685723
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008532873A Expired - Fee Related JP5323484B2 (ja) | 2005-09-29 | 2006-09-29 | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物及びそのPDE4阻害薬としての使用 |
JP2008532874A Pending JP2009510044A (ja) | 2005-09-29 | 2006-09-29 | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物及びそのPDE4阻害薬としての使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008532874A Pending JP2009510044A (ja) | 2005-09-29 | 2006-09-29 | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物及びそのPDE4阻害薬としての使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20090131431A1 (ja) |
EP (2) | EP1940836A1 (ja) |
JP (2) | JP5323484B2 (ja) |
AT (1) | ATE503756T1 (ja) |
DE (1) | DE602006021044D1 (ja) |
ES (1) | ES2363795T3 (ja) |
WO (2) | WO2007036734A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009510044A (ja) * | 2005-09-29 | 2009-03-12 | グラクソ グループ リミテッド | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物及びそのPDE4阻害薬としての使用 |
JP2013522249A (ja) * | 2010-03-16 | 2013-06-13 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | モルホリニルキナゾリン |
JP2013530131A (ja) * | 2010-04-20 | 2013-07-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピラゾロピリジン誘導体 |
JP2014525467A (ja) * | 2011-09-06 | 2014-09-29 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Pde10モジュレーター |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0614570D0 (en) * | 2006-07-21 | 2006-08-30 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US20090325952A1 (en) | 2006-08-01 | 2009-12-31 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors |
CN103497185A (zh) * | 2007-03-14 | 2014-01-08 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 用作磷酸二酯酶抑制剂的吡唑并(3,4-b)吡啶衍生物 |
CA2684703A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Bicyclic compound and pharmaceutical use thereof |
EP2249646A4 (en) * | 2008-02-06 | 2013-09-25 | Glaxo Group Ltd | PDE4 muscarinic Antagonist-DOPPELPHARMACOPHOREN |
WO2009100170A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Glaxo Group Limited | Dual pharmacophores - pde4-muscarinic antagonistics |
WO2010046791A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-04-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiestarase inhibitors |
EP2376481B1 (en) | 2009-01-13 | 2013-08-07 | Glaxo Group Limited | Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of syk kinase |
US20140113898A1 (en) * | 2010-11-08 | 2014-04-24 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Bisarylsulfone and dialkylarylsulfone compounds as calcium channel blockers |
US20160031907A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-02-04 | Epizyme, Inc. | Substituted Benzene Compounds |
US9243001B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-26 | Epizyme, Inc. | Substituted benzene compounds |
US9011934B2 (en) | 2013-06-14 | 2015-04-21 | SatisPharma, LLC | Multi-purpose anti-itch treatment |
CA2938311C (en) | 2014-02-03 | 2023-03-07 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma |
DE102014009164A1 (de) * | 2014-06-03 | 2015-12-03 | Herbalist & Doc Gesundheitsgesellschaft Mbh | Silikonölhaltige nasal anzuwendende Formulierungen |
CN107074852B (zh) | 2014-10-14 | 2019-08-16 | 生命医药有限责任公司 | ROR-γ的二氢吡咯并吡啶抑制剂 |
US9452178B1 (en) | 2014-10-22 | 2016-09-27 | SatisPharma, LLC | Acne formulations, treatments, and pressure sensitive patches for delivery of acne formulations |
US9845308B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-12-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Isoindoline inhibitors of ROR-gamma |
US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
ES2856931T3 (es) | 2015-08-05 | 2021-09-28 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Moduladores de ROR-gamma |
EP3377482B1 (en) | 2015-11-20 | 2021-05-12 | Vitae Pharmaceuticals, LLC | Modulators of ror-gamma |
TW202220968A (zh) | 2016-01-29 | 2022-06-01 | 美商維它藥物有限責任公司 | ROR-γ調節劑 |
US9481674B1 (en) | 2016-06-10 | 2016-11-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
WO2018114657A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Syngenta Participations Ag | N-cyclobutyl-thiazol-5-carboxamides with nematicidal activity |
SG11201908569QA (en) * | 2017-03-21 | 2019-10-30 | Arbutus Biopharma Corp | Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same |
WO2019018975A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF ROR GAMMA |
KR20200053481A (ko) | 2017-07-24 | 2020-05-18 | 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨 | RORγ의 억제제 |
TW201920188A (zh) * | 2017-08-10 | 2019-06-01 | 美商美國禮來大藥廠 | [1,2,4]三唑衍生物 |
WO2019147824A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor |
EP3883635A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Progenity, Inc. | Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics |
US11707610B2 (en) | 2019-12-13 | 2023-07-25 | Biora Therapeutics, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004024728A2 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
WO2004056823A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Glaxo Group Limited | PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE COMPOUNDS, AND THEIR USE AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090131431A1 (en) * | 2005-09-29 | 2009-05-21 | Christopher David Edlin | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as a PDE4 inhibitors |
-
2006
- 2006-09-29 US US12/067,990 patent/US20090131431A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-29 JP JP2008532873A patent/JP5323484B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-29 ES ES06779578T patent/ES2363795T3/es active Active
- 2006-09-29 EP EP06779579A patent/EP1940836A1/en not_active Withdrawn
- 2006-09-29 EP EP06779578A patent/EP1940835B1/en active Active
- 2006-09-29 WO PCT/GB2006/003627 patent/WO2007036734A1/en active Application Filing
- 2006-09-29 DE DE602006021044T patent/DE602006021044D1/de active Active
- 2006-09-29 WO PCT/GB2006/003626 patent/WO2007036733A1/en active Application Filing
- 2006-09-29 JP JP2008532874A patent/JP2009510044A/ja active Pending
- 2006-09-29 US US12/067,994 patent/US20080255186A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-29 AT AT06779578T patent/ATE503756T1/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004024728A2 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
JP2006503108A (ja) * | 2002-09-16 | 2006-01-26 | グラクソ グループ リミテッド | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物およびそれのホスホジエステラーゼ阻害薬としての使用 |
WO2004056823A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Glaxo Group Limited | PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE COMPOUNDS, AND THEIR USE AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
JP2006513258A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-04-20 | グラクソ グループ リミテッド | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009510044A (ja) * | 2005-09-29 | 2009-03-12 | グラクソ グループ リミテッド | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物及びそのPDE4阻害薬としての使用 |
JP2013522249A (ja) * | 2010-03-16 | 2013-06-13 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | モルホリニルキナゾリン |
JP2013530131A (ja) * | 2010-04-20 | 2013-07-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピラゾロピリジン誘導体 |
JP2014525467A (ja) * | 2011-09-06 | 2014-09-29 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Pde10モジュレーター |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2009510044A (ja) | 2009-03-12 |
EP1940836A1 (en) | 2008-07-09 |
ES2363795T3 (es) | 2011-08-16 |
JP5323484B2 (ja) | 2013-10-23 |
DE602006021044D1 (de) | 2011-05-12 |
ATE503756T1 (de) | 2011-04-15 |
EP1940835A1 (en) | 2008-07-09 |
EP1940835B1 (en) | 2011-03-30 |
US20080255186A1 (en) | 2008-10-16 |
WO2007036733A1 (en) | 2007-04-05 |
US20090131431A1 (en) | 2009-05-21 |
WO2007036734A1 (en) | 2007-04-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5323484B2 (ja) | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物及びそのPDE4阻害薬としての使用 | |
JP4872068B2 (ja) | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用 | |
US7709497B2 (en) | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compound, and its use as a PDE4 inhibitor | |
JP2007514704A (ja) | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用 | |
JP2006503108A (ja) | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物およびそれのホスホジエステラーゼ阻害薬としての使用 | |
JP2007529485A (ja) | ピラゾロ’3,4−b!ピリジン化合物、および4型ホスホジエステラーゼ(pde4)阻害剤としてのその使用 | |
US20070167485A1 (en) | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors | |
US20090318494A1 (en) | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors | |
JP2009544598A (ja) | PDE4阻害剤としてのピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体 | |
RU2357967C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-b]ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) | |
RU2348633C2 (ru) | ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗ | |
MXPA06010486A (en) | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compound, and its use as a pde4 inhibitor | |
EP1737857A1 (en) | Pyrazolo[3,4-b] pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090918 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090918 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120626 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120822 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120829 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121210 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130618 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130717 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |