SK482001A3 - Cyclic compounds useful in the treatment of dyslipidaemia, atherosclerosis and diabetes, pharmaceutical compositions and preparation process - Google Patents

Description

·· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · · · • ·· · · · · · • 1 . t I · · » t · t · t * ········· ···· ·· ·· ·· ·· η>ϋ Lj$ -ιοο j

Cyklické zlúčeniny vhodné na liečenie dyslipidémie, atero-sklerózy a diabetes, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Oblast techniky

Vynález sa týka cyklických zlúčenín vhodných na liečenie dyslipidémie, aterosklerózy a diabetes, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Vynález sa týka tiež použitia týchto zlúčenín na výrobu liečiv určených na liečenie dyslipidémie, aterosklerózy a diabetes.

Doterajší stav techniky

Vo väčšine krajín zostávajú kardiovaskulárne choroby jednou z hlavných príčin úmrtnosti. Pri približne tretine mužov sa vyvíja hlavné kardiovaskulárne ochorenie pred dosiahnutím veku 60 rokov, u žien to je menšie nebezpečenstvo (pomer l k 10). Toto ochorenie pribýva ešte viac s vekom (po 65 rokoch veku, ženy sa stávajú rovnako zraniteíné kardiovaskulárnymi chorobami ako muži). Cievne ochorenia ako koronárna choroba, cerebrovaskulárne príhody, restenóza a peri-ferálne cievne ochorenie zostávajú hlavnou príčinou úmrtnosti a chorôb v celom svete.

Hoci stravovanie a životný štýl môžu urýchlovat vývoj kardiovaskulárnych ochorení, je genetická predispozícia vedúca k dyslipidémii postačujúcim činitelom pre kardiovaskulárne obtaže a smrt.

Zdá sa, že vývoj aterosklerózy sa viaže hlavne k dyslipidémii, ktorou je abnormálna hladinu lipoproteínov v krvnej plazme. Táto dysfunkcia sa prejavuje hlavne koronárnym ochorením, diabetes a obesitou. 2 2 ·· ·· • • · • ·· • • · • • · • M ·· ·· ···· ·· • · • • · • · • • · • · • · • · • · • · • e ·· ·· ·· Úsilie na vysvetlenie vývoja aterosklerózy bolo zamerané hlavne na metabolizmus cholesterolu a na metabolizmus trigly-ceridov.

Avšak na základe výskumných štúdií Randla a kol. (Lancet, str. 785 až 789, 1963) bola navrhnutá originálna koncepcia: cyklus glukóza-mastná kyselina čiže Randlov cyklus, ktorý opisuje reguláciu rovnováhy medzi metabolizmom lipidov na základe triglyceridov a cholesterolu a oxidácie glukózy. Na základe tohto konceptu bol teraz vyvinutý originálny program, ktorého zámerom je nájsť nové zlúčeniny, ktoré pôsobia súčasne na metabolizmus lipidov a glukózy.

Fibráty sú dobre známe terapeutické činidlá s mechanizmom pôsobenia cestou peroxizomových proliferátorových aktivovaných receptorov ("Peroxisome Proliferator Activated Receptors"). Tieto receptory sú hlavnými regulátormi metabolizmu lipidov v pečeni (PPARa izoform). V posledných 10 rokoch boli opísané tiazolidíndiony ako silné hypoglykemické činidlá pre zvieratá aj ludí. Uvádza sa, že tiazolidíndiony sú silné selektívne aktivátory inej formy PPAR: PPARgama (Lehmann a kol., J. Biol. Chem. 270, str. 12953 až 12956, 1995).

Teraz bola objavená nová trieda zlúčenín, ktoré sú silnými aktivátormi izoforiem PPARa a PPARgama. Vdaka tejto aktivite majú tieto nové zlúčeniny podstatný hypolipidemický a hypoglykemický účinok.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

(I) - 3 • · ·· ·· ···· Μ · * · · · t · · ···· ··· *?· ··· • · ··· » ··· · · • ·· ···* ·· · ···· ·· ·· ·· Μ ··! kde znamená X a Y od seba nezávisle meťylénovú skupinu, atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu -NRa-, kde znamená Ra atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, alebo trojčlennú až desaťčlennú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, pričom arylová a heterocyklická skupina sú prípadne substituované jednou alebo niekoľkými skupinami Z, R atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ftalamidoalkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v al-kylovom podiele, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, skupinu -(CH,)_-C00Rb, kde znamená p celé číslo u ^ 0 až 6 a R° atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami my uhlíka, alebo R znamená arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, alebo trojčlennú až desaťčlennú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, aryl-alkylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podielu a s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom arylová a heterocyklická skupina vo význame R sú prípadne substituované jednou alebo niekoľkými skupinami Z a alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, R1 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami W, dfalej znamená skupinu -P (O)(OR®)(OR8), kde znamená R8 a R8 od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, skupinu -(CH2)^-COORc, kde znamená t celé číslo 0 až 6 a Rc atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R1 znamená skupinu , kde znamená R^-0 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, alky- - 4 ·· ♦· ·· ···· ·· • · · · ·· · m · • ·· · f · « « ♦ · ··· R · · · · ···· ·· ·· ·· ·· lovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, skupinu RdO-CO-alky-lovú s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, kdé znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R10 a R11 spolu vytvárajú reťazec -(CH2)r_, kde znamená r celé číslo 4, 5 alebo 6, R2 a R3 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s

1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, trojčlennú až desaťčlennú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo fluórenylovú skupinu, pričom arylový podiel v R2 a R3 a heterocyklická skupina a fluórenylová skupina sú prípadne substituované jednou alebo niekoľkými skupinami Z alebo R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú reťazec -(CH2)rj“, kde znamená rl celé číslo 2, 3,4 alebo 5, alebo R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú skupinu (a)

kde znamená A1 a A2 od seba nezávisle arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päťčlennú až desaťčlennú aromatickou heterocyklickú skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, pričom arylová a heterocyklická skupina sú prípadne substituované okrem substituentov R12 a R13 jednou alebo niekoľkými skupinami Z a R12 a R13 prípadne vytvárajú reťazec • · ·· ·· ♦··· • · ·· ·· ♦··· • · • · · · ·· · · • ·· · · · · f • · · · · e ··· · - «s • · · 9 9 9 9 · · ······ ·· ·· ·· « -(CH2)m“E“(CH2)n” alebo -CHR14=CHR15- kde znamená m a n od seba nezávisle celé číslo 0 až 6, E väzbu, atóm kyslíka, síry, skupinu -NRe-, kde znamená Re atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo E znamená alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo arylénovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo trojčlennú až desaťčlennú dvojväznú hetero-cyklickú skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a R14 a R15 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, R4, R5, R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekolkými skupinami Z alebo trojčlennú až desaťčlennú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jednou alebo niekoíkými skupinami Z, Z atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, skupinu fenylovú, fenylalkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo niekolkými atómami halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, acyltioskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, N--alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkyl-aminoskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, dialkylaminosku- - 6 «· ·· ·· • · · · · · • ·· · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· «··· ·· • · · · • · · · · • · · · · Μ ·· ··· pinu s 1 až 7 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, skupinu -A-COOR^, kde znamená atóm vodíka alebo alky-lovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a A skupinu alky-lénovou s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylénovú sa 2 až 7 atómami uhlíka, oxyalkylénovú s 1 až 7 atómami uhlíka, pričom alkylénový retazec je viazaný na skupinu -COORf, alebo A chýba alebo Z znamená skupinu -B-P-(o)(ORx)(ORy), kde má B niektorý význam uvedený pre symbol A a Rx a R^ má od seba nezávisle niektorý význam uvedený pre symbol Rf, W skupinu -G-COORg, kde znamená G skupinu alkylénovú s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylénovú s 2 až 7 atómami uhlíka, oxyalkylénovú s 1 až 7 atómami uhlíka, pričom alkylénový retazec je viazaný na skupinu -COORg, alebo G chýba a Rg znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo W znamená skupinu -D-P-(O)(ORz)(ORt), kde má D niektorý význam uvedený pre symbol G a R a R ma od seba nezávisle niektorý význam uvedený pre symbol Rg, a ich farmaceutický prijatelné soli, pričom i) kedf znamená R2, R3, R^ a R7 atóm vodíka, X a Y atóm kyslíka, R4 metylovú skupinu a R6 atóm vodíka alebo metylovú skupinu, potom R1 a R spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, ne~ vytvára žiadnu z nasledujúcich dvojväzných skupín vzorca >c*"CH3 V"”3 ^ /C‘Hs N /CeHs ^ COOCHj / CHj-OH / COOCH3 ' / ^ΟΗ^ΟΗ a ii) kedf znamená R4, R5, R6 a R7 atóm vodíka, X a Y atóm kyslíka, a R skupinu pyridylovú, piperidylovú alebo substituovanú piperidylovú skupinu, potom R3· neznamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu. 7 ·· ·· ·· ···· ·· • · · * ·· · ··· • ·· · f · · · • · ··· · ··· · • •ti ·· ·· ·· ·· #··

Všeobecný vzorec I zahŕňa všetky typy geometrických izomérov a stereoizomérov zlúčenín všeobecného vzorca I

Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú soli vytvárané s kovmi, najmä s alkalickými kovmi, s kovmi alkalických zemín a prechodných kovov (napríklad soli sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité) alebo soli so zásadami, ako sú vodný amoniak alebo sekundárne alebo terci-árne amíny (ako sú napríklad dietylamín, trietylamín, piperi-dín, piperazín alebo morfolín) alebo so zásaditými aminokyselinami (ako sú napríklad lyzín alebo arginín) alebo s osamínmi (ako je napríklad meglumín) alebo s aminoalkoholmi (ako sú napríklad 3-aminobutanol a 2-aminoetanol). Výrazom "alkyl" sa vždy rozumie alkylová skupina s rozvetveným alebo s nerozvetveným reťazcom, ako je skupina mety-lová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, terc.-buty-lová, izobutylová, pentylová, hexylová alebo heptylová. Pokiaľ je alkylová skupina substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, je to s výhodou skupina perfluóralkylová a predovšetkým pentafluóralkylová skupina. Výrazom "alkoxy" sa vždy rozumie alkylová skupina hore definovaná, viazaná prostredníctvom atómu kyslíka. Príkladne sa uvádza metoxyskupina, etoxyskupina, izopropyloxyskupina, butoxyskupina a hexyloxyskupina. Výrazom "cykloalkyl" sa vždy rozumejú nasýtené uhľovodíkové skupiny monocyklické alebo polycyklické s 3 až 12 atómami ·· 09 9 9 9999 99 i 0 0 0 0 9 9 0 9 0 9 99 9 9 9 0 • 9 9 0 9 9 0 • 9 9 • 9 0 0 0 9 • 0 0 9 0009 90 09 00 99 9 uhlíka, s výhodou s 3 až 8 atómami uhlíka. Osobitne výhodné sú monocyklické cykloalkylové skupiny ako je napríklad skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová, cyklodecylová, cykloundecylová a cyklododecylová skupina. Výrazom "halogén" sa vždy rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Výrazom "aryl" sa vždy rozumie monocyklické alebo bi-cyklická aromatická uhíovodíková skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, ako je skupina fenylová alebo naftylová. Výrazom "heterocyklus" sa vždy rozumie monocyklické alebo bicyklická aromatická alebo nearomatická cyklická skupina s 3 až 10 členmi v kruhu, pričom jeden až štyri členy sú rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, ako je napríklad skupina aziridinylová, oxira-nylová, oxazolylová, furylová, tetrahydrofurylová, benzotia-2olylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, piperidinylová, chinolylová, tetrahydrochinolylová, tetrazolylová, ftalazi-nylová, pyrinylová, indolylová, chromenylová, chromanylová, izochromanylová a pyrolylová skupina. Výrazom "heterocyklus" sa s výhodou rozumie skupina tie-nylová, furylová alebo pyrolylová. Výrazom "ftalamidoalkyl s 1 až 7 atómami uhlíka v alky-lovom podiele" sa s výhodou rozumie skupina vzorca

O ·· «· ·· ···· • · · · · · · • ·· · · » ···*·· · c t··· ·· «· ··

Keď znamená R arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo heterocyklickú skupinu, je arylová a heterocyklická skupina prípadne substituovaná alkylénovým retazcom s 1 až 7 atómami uhlíka. V takom prípade dve voľné väzby alkyIónového reťazca sú viazané na dva členy arylovej alebo heterocyklickej skupiny. Pokiaľ sa arylová alebo heterocyklická skupina označí ako C, zodpovedá vytvorená štruktúra vzorcu

Keď znamená R1 skupinu -CONR^R11, kde R10 a R11 spolu vytvárajú reťazec -(CH2)r-, R10# R11 a atóm dusíka, na ktorý sú viazané vytvárajú spolu dohromady päťčlenný alebo sedemčlenný dusíkatý kruh obsahujúci endocyklický atóm dusíka.

Keď znamená R1 alebo R3 fluórenylovú skupinu, je to s výhodou 9-fluórenylová skupina.

Keď znamená R2 a R3 spolu dohromady reťazec -(CH2)r^-, R2 a R3 a atóm uhlíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú s výhodou cyklopropylovú skupinu.

Benzylová skupina sa môže uvádzať ako výhodná arylalky-lová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele.

Keď R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú skupinu (a)

(a) 10 ·· ·· • · · · • Μ ·· ···· • · · ·· » · · Ο·· ·· Μ ·· ·· ··· kde A1, A2, R12 a R13 majú hore uvedený význam, A1 a A2 znamenajú uhľovodíkovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu obsahujúcu aspoň jednu etylénicky nenasýtenú skupinu >C=C< a majúcu aspoň jednu skupinu R12 alebo R13 ako substituent, majú však prípadne iné substituenty Z, hore definované.

Je výhodné, aby A1 a A2 znamenali fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným až štyrmi substituentmi Z.

Pripomína sa, že schematické znázornenie A1 a A2 hore uvedené znamená, že skupiny A1 a A2 sú viazané na rovnaký atóm uhlíka (uhlík 1) jednoduchými väzbami uhlík-uhlík (väzby 1-2, alebo 1-2'), atóm uhlíka kruhu A1 alebo kruhu A2, podieľajúce sa na tejto väzbe (2 alebo 2'), sú typu sp2, to znamená, že vytvárajú dvojnú väzbu so susedným atómom uhlíka, umiestneným v polohe a (uhlík 3 alebo 3').

Substituent R12 je umiestnený v akejkolvek polohe kruhu A1 a podobne substituent R13 je viazaný na kruh A2 prostredníctvom akéhokoľvek členu kruhu A2. Je však výhodné, aby R*·2 a R13 boli substituenty sp2 uhlíkov v polohe a, to je uhlíkov typu (3 alebo 3') podľa hore uvedenej schémy.

Podľa vynálezu sú výhodné skupiny (a)

Výrazom "acyl" sa rozumie alkylkarbonylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele a výrazom "acyltio" alkyltiokarbonylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele 11 ·· ···· ·· % · · · · I Μ I • · · · · • · ι t · · • · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· m

S •I C — alkyl Výrazom "alkenylén” sa navyše rozumie dvojväzná uhíovo-díková skupina s jednou alebo s niekolkými etylénicky nenasýtenými dvojnými väzbami, napríklad skupina -CH=CH- alebo

H alebo

Výrazom "karbamoyl" sa rozumie monoväzná skupina vzorca -co-nh2. Výrazom "alkylkarbamoyl s 1 až 7 atómami uhlíka v alky-lovom podiele” sa rozumie karbamoylová skupina substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka na atómu dusíka a výrazom "dialkylkarbamoyl s 1 až 7 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele” sa rozumie karbamoylová skupina substituovaná dvoma alkylovými skupinami s 1 až 7 atómami uhlíka na atómu dusíka. Výrazom "alkylamino s 1 až 7 atómami uhlíka" sa rozumie aminoskupina substituovaná alkylovou skupinou s l až 7 atómami uhlíka na atómu dusíka a výrazom "dialkylamino s 1 až 7 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele" sa rozumie aminoskupina substituovaná dvoma alkylovými skupinami s l až 7 atómami uhlíka na atómu dusíka.

Americký patentový spis číslo 4 056540 opisuje napríklad zlúčeniny ako 4-fenyl-l,3-benzodioxán majúce karboxylovú skupinu v polohe 2 benzodioxánového kruhu, ktoré majú protitaŕčové a antiarytmické pôsobenie.

Neskoršie boli opísané (Eur. J. Med. Chem. Ther. 67, 1983) [4H]-l,3-benzodioxín-2-karboxylové kyseliny a estery s hypoli-pemiantnou aktivitou. - 12 - • * • e ·· MM ·· • · • • • · Φ • • • ·· • • • • é • • • · • · • • · • • • • • • • · • • ···· • · ·· ·· ··

Avšak benzodioxánová štruktúra týchto zlúčenín sa naprosto líši od štruktúry zlúčenín podlá vynálezu. V publikácii Tetrahedron Asymmetry (zväzok 3, číslo 8, str. 1075 až 1086, 1992) sa opisuje asymetrická syntéza chi-rálnych ketalov a najmä syntéza určitých zlúčenín všeobecného vzorca

kde znamená R° skupinu -COOCH3 alebo -CH20H. V hore uvedených publikáciách nie je však ani zmienka o farmakologickej hodnote týchto zlúčenín. Okrem toho sa v J. Med. Chem. (51, 1969) opisujú protizápalové zlúčeniny 2--aryl-2-a-piperidyl-l,3-dioxánového typu. Z týchto zlúčenín sú velmi príbuzné zlúčeninám podlá vynálezu zlúčeniny zodpovedajúce nasledujúcim všeobecným vzorcom

kde znamená R' atóm vodíka, chlóru alebo metoxyskupinu, R°1 a R°2 atóm vodíka, skupinu alkylovú alebo arylovú a R°3 metylovú alebo metoxyskupinu.

Avšak protizápalová účinnosť týchto zlúčenín je naprosto neporovnatelná s hypolipidemickou a hypoglykemickou účinnosťou zlúčenín podlá vynálezu. ·· ·· ·· ··· 9 ·· • · · · • · 9 • · • ·· • · 9 • · • · · · • · • · • · • · · • · • · • · ···· ·· ·· ·· ··

Zo zlúčenín podlá vynálezu sú niektoré zlúčeniny výhodné.

Prvá skupina výhodných zlúčenín zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, hore definované, v ktorých znamená X a Y atóm kyslíka.

Druhá skupina výhodných zlúčenín zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých znamená R4, R5, R6 a R7 atóm vodíka.

Tretia skupina výhodných zlúčenín zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde znamená R atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ftalamidoalkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, heterocyklickú skupinu hore charakterizovanú, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryl-alkylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom arylová a heterocyklická skupina vo význame R sú prípadne substituované jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho alkylénový reťazec s 1 až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo niekolkými atómami halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka a skupinou A-COOR , kde A a R^ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, R1 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, skupinu -(CH2)t“COORc, kde t a Rc majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, R2 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom arylový podiel v R2 a R3 je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, alkylovou skupinou s l až 7 atómami 14 ·· Μ ·· ···· ·· * · · · ·· · ··· • ·· · · · é · ·· ··· · · · · · é··· ·· ·· ·· ·· ··· uhlíka, prípadne substituovanou jedným alebo niekolkými atómami halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylaminoskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, nitroskupinou, kyanoskupinou a skupinou -A-COORf, kde A a Rf majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, alebo R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú skupinu (a), definovanú pri všeobecnom vzorci I, kde znamená A^ a A2 fenylovú skupinu a R12 a R13 prípadne vytvárajú reťazec "(ch2)m-E“(CH2)n“ kde m, n a E majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, alebo reťazec -CHR14=CHR15- kde R14 a R15 majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, alebo R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú reťazec -(CH2)ri“/ kde znamená rl celé číslo 2, 3, 4 alebo 5. Štvrtá skupina výhodných zlúčenín zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, skupinu -(CH2)p-C00Rb, kde p a Rb majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, alebo heterocyklickú skupinu definovanú pri všeobecnom vzorci I, pričom arylová a heterocyklická skupina vo význame R sú prípadne substituované jednou alebo niekoí-kými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a skupinu A-COORf, kde A a Rf majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, R1 alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, skupinu -(ch2)t-C00Rc, kde t a Rc majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, skupinu -CONR10R11, kde R10 a R11 majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, 15 ·· ·· ·· ···· É · • • • · · · • • Φ • · · · • • • · • · · · t ···· ·· ·· ·· R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú skupinu (a) definovanú pri všeobecnom vzorci I, kde znamená A1 a A2 fenylovú skupinu a R12 a R13 prípadne vytvárajú reťazec “ ( ch2 ) m“E'’ ( ch2 ) n“ kde znamená m, n nulu a E väzbu. Z týchto zlúčenín sú predovšetkým výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu “(CH2)p-COORb, kde znamená p 1, 2 alebo 3 a Rb atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, alebo R znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxy-skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a skupinu A-COORf, kde znamená A alkylénovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka alebo väzbu, a R^ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R znamená furylovú, tie-nylovú alebo pyrolylovú skupinu, R1 alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -(CH2)t-COORc, kde znamená t 0, 1, 2, 3 alebo 4 a Rc atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú skupinu (a) definovanou pri všeobecnom vzorci I, kde znamená A1 a A2 fenylovú skupinu a R12 a R13 spolu dohromady väzbu alebo alkylénový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka.

Piata skupina výhodných zlúčenín zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom halogénu, R1 skupinu -COORc, kde Rc má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú skupinu (a) definovanú pri všeobecnom vzorci I, kde znamená A1 a A2 fenylovú skupinu a R12 a R13 prípadne vytvárajú reťazec kde znamená m a n znamená nulu a E väzbu alebo atóm kyslíka alebo síry. Šiesta skupina výhodných zlúčenín zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom halogénu, R1 skupinu -COORc, kde Rc má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú skupinu (a) definovanú pri všeobecnom vzorci I, kde znamená A·*· a A2 fenylovú skupinu a R12 a R13 vytvárajú reťazec -CHR14=CHR15- kde R14 a R15 majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam

Siedma skupina výhodných zlúčenín zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde aspoň jedna zo skupín R alebo R1 má karboxylovú skupinu prípadne v esterifikovanej forme alebo vo forme amidu. Z týchto zlúčenín sú výhodné tie zlúčeniny, kde znamená R skupinu -(CH2)p-COORb a Rb má pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, alebo R znamená arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 7 atómami uhlíka v alky-lovom podiele, pričom arylová skupina vo význame R je prípadne substituovaná skupinou A-COOR^, kde A a R^ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, alebo R^ znamená skupinu -(CH2)^-C00Rc kde t a Rc majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, alebo R^ znamená arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka substituovanú skupinou -G-C00Rg, kde G a R^ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, alebo R1 znamená skupinu -CONR10Ri:l, kde R10 a R11 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I. ·· ·· ·· ···· ·· • · • · • · • • · · • • • · · • · • · • · • • · • t • · • · ···· • · ·· ·· ·· · V tejto siedmej skupine sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zlúčeniny, ktoré splňujú aspoň jednu z nasledujúcich podmienok: - X a Y znamenajú atóm kyslíka, - R4 až R7 znamenajú atóm vodíka, - iba jedna zo skupín R a R1 má karboxylovú skupinu, ktorá je prípadne estérifikovaná alebo je vo forme amidu a druhá má význam uvedený pre tretiu skupinu výhodných zlúčenín a R2 a R3 majú význam uvedený pre tretiu skupinu výhodných zlúčenín, - iba jedna zo skupín R a R3- má karboxylovú skupinu, ktorá je prípadne esterifikovaná alebo je vo forme amidu a druhá má význam uvedený pre štvrtú skupinu výhodných zlúčenín a R2 a R3 majú význam uvedený pre štvrtú skupinu výhodných zlúčenín.

Kedf R má karboxylovú skupinu, ktorá je prípadne esteri-fikovaná, je to s výhodou fenylová skupina substituovaná sku- ψ pinou -COOH; so skupinou -A-COOR^, kde znamená Ά alkylénovú ψ skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a R atóm vodíka alebo alky-lovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo s alkoxykarbony-lovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele.

Ked! R1 má karboxylovú skupinu, ktorá je prípadne esterif ikovaná alebo vo forme amidu, je to s výhodou skupina -(CH2)t--COORc, kde znamená t 0, 1, 2, 3 alebo 4 a Rc atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -CONR10R13-, kde má R10 a R11 význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však R10 a R11 spolu nevytvárajú reťazec -(CH2)r-.

Ako príklady zlúčenín podlá vynálezu sa uvádzajú: metyl-2-metyl-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylát, 2-metyl-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, etyl-2- (4-chlórf enyl) -5,5-difenyl [1,3 ]dioxán-2-karboxylát, 18 ·· ·# ·· ···· ·· · • · · · • · · • IM ···· ♦· ·· ·· ·· ·· 2-(4-chlórfenyl)-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, etyl-2- (4-metoxyf enyl) -5,5-dif enyl [1,3 ]dioxán-2-karboxylát, 2- (4-metoxyf enyl) -5,5-dif enyl [1,3 ]dioxán-2-karboxylová kyselina, etyl-2- (4-metylf enyl) -5,5-dif enyl [1,3] dioxán-2-karboxylát, 2- (4-metylf enyl) - 5,5-dif enyl [1,3 ]dioxán-2-karboxylová kyselina, etyl-5,5-difenyl-2-tiofen-2-yl[1,3]dioxán-2-karboxylát, 5.5- difenyl-2-tiofen-2-yl[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, etyl-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylát, 5.5- difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, etyl-2,5,5-trifenyl[1,3]dioxán-2-karboxylát, 2.5.5- trifenyl[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, etyl-2-(4-fluórfenyl)-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylát, 2-(4-fluórfenyl)-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, etyl-5,5-difenyl-2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2--naftyl)[1,3]dioxán-2-karboxylát, etyl-2-furan-2-yl-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylát, etyl-2-(3-chlórfenyl)-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylát, 2- (3-chlórfenyl)-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, etyl-2-izopropyl-5,5-dif enyl [ 1,3 ]dioxán-2-karboxylát, etyl-2-f enetyl-5,5-dif enyl [1,3 ]dioxán-2-karboxylát, 2-f enetyl-5,5-dif enyl [1,3 ]dioxán-2-karboxylová kyselina, etyl-2-bif enyl-4-yl-5,5-dif enyl [1,3 ]dioxán-2-karboxylát, etyl-2- (3,4-dichlórf enyl) -5,5-dif enyl [1,3 ]dioxán-2-karboxylát, 2- (3,4-dichlórf enyl) -5,5-dif enyl [1,3 ]dioxán-2-karboxylová kyselina, 2-bif enyl-4-yl-5,5-dif enyl [1,3 ]dioxán-2-karboxylová kyselina, etyl-2- [ 2- (4-chlórf enyl) -5,5-dif enyl [1,3 ]dioxan-2-yl Jacetát, 2- [ 2- (4-chlórf enyl)-5,5-dif enyl [1,3 ]dioxan-2-yl ] octová kyselina, etyl-2-cyklohexyl-5,5-dif enyl [1,3 ]dioxán-2-karboxylát, etyl-2-(5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-yl)benzoát, 2-(5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-yl)benzoová kyselina, 5.5- difenyl-2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2--naftyl)[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, 19 ·· • · • • ·· • · ·· • · · ·· • · • · • · ···· • • • · • e • · · • · • · ···· ·· ·· ·· ·· · 2-furan-2-yl-5,5-difenyl[ 1,3 ]dioxán-2-karboxylová kyselina, 2-(1-naftyl)-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, 2-(1-naftyl)-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, 2-izopropyl-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, [ 2- (4-chlórf enyl) -5,5-dif enyl [ 1,3 ]dioxan-2-yl ]metanol, 2-cyklohexyl-5,5-dif enyl [ 1,3 ]dioxán-2-karboxylová kyselina, [ 2- (4-chlórf enyl) -5,5-dif enyl [1,3 ]dioxan-2-yl ] -1-piperidyl-ketón, 2- [ (2-metyl-5,5-dif enyl [1,3 ] dioxan-2-y 1) mety 1 ] izoindol-1,3--dion, etyl-5- [ 4- (5,5-dif enyl [1,3 ]dioxan-2-yl) f enyl ]-3-metylpenta--2,4-dienoát, 5-[4-(5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-yl)fenyl]-3-metylpenta-2,4--dienová kyselina, 2- (etoxykarbonylmetylaminokarbonyl) -2- (4-chlórf enyl )-5,5--difenyl[1,3]dioxán, 2-karboxymetylaminokarbonyl-2- (4-chlórf enyl )-5,5--difenyl[1,3]dioxán, etyl-(5,5-difenyl-2- (4-trif luórmetylfenyl) [ 1,3 ]dioxán-2--karboxylát, 2- [ 4- (5,5-dif enyl [1,3 ]dioxan-2-yl) f enoxy ] -2-metylpropiónová kyselina, 2- (4-trif luórmetylf enyl) - (5,5-dif enyl [1,3 ]dioxan-2-ylkarbo-xylová kyselina, etyl-2,5,5-tris(4-chlórfenyl)[1,3]dioxán-2-karboxylát, 2,5,5-tris(4-chlórfenyl)[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, etyl-2-(4-chlórfenyl)-5,5-bis-(4-fluórfenyl)[1,3]dioxán-2-karboxylát, 2- (4-chlórf enyl) -5,5-bis- (4-f luórf enyl) [ 1,3 ]dioxán-2-karboxy-lová kyselina, etyl-2-(4-chlórfenyl)-5,5-bis-(3-trifluórmetyl)fenyl)[1,3]--dioxán-2-karboxylát, 2-(4-chlórfenyl)-5,5-bis-(3-trifluórmetyl)fenyl)[1,3]dioxán--2-karboxylová kyselina, etyl-2- (4-chlórf enyl) spiro[ [1,3 ]dioxán-5,5' -5' H-dibenzo[a ,d] --cykloheptén]-2-karboxylát, - 20 ·· • · ·« • · ·· • · • ••1 • • • ·· • · • • • • • · • · • · • • • • • · • · • ···· ·· ·· ·· 2-(4-chlórfenyl)spiro[11,3]dioxán-5, 5'-5'H-dibenzo[a, d ] --cykloheptén]-2-karboxylová kyselina, 2-(4-chlórfenyl)spiro[[1,3]dioxán-5,9'-xantén]-2-karboxylová kyselina, 2-(4-chlórfenyl)spiro[[1,3]dioxán-5,9'-xantén]-2-karboxylová kyselina, etyl-2-(4-chlórfenyl)-5-(9H-fluoren-9-yl)[1,3]dioxán-2-karbo-xylát, etyl-2'-(4-chlórfenyl)spiro[cyklobután-1,5'[1,3]dioxán-2'--karboxylát, 2'-(4-chlórfenyl)spiro[cyklobután-1,5'[1,3]dioxán-2'-karboxylová kyselina, 5,5-dibenzyl-2-(4-chlórfenyl)[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, mety1-2-(metylspiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-karboxylát, 2-metylspiro[[1,3]dioxán-5,9’-fluorén]-2-karboxylová kyselina, etyl-2-(2-metylspiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-y1)acetát, 2-(2-metylspiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-yl)octová kyselina, metyl-2-(2-metoxykarbonyletylspiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-yl)acetát, 2-(2-karboxyetylspiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-yl)octová kyselina, metyl-4-(2-metylspiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-yl)benzoát, butylspiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-karboxylát, spiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-karboxylová kyselina, metyl-2-fenylspiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-karboxylát, 2-fenylspiro[[l,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-karboxylová kyselina, etyl-2-[4-metylfenyl]spiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-karboxylát , etyl-2-[4-netoxyfenyl]spiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-karboxylát , 2-[4-netoxyfenyl]spiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-karboxylová kyselina, - 21 • C ·· • · • · • ·· • • · • • · ···» ·· Μ ···§ • · • ♦ ♦ • · • · · ·· ·♦ Μ · • ·· »·« etyl-2-[4-chlórfenyl]spiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-kar-boxylát, 2-[4-chlórfenyl]spiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-karboxylová kyselina, etyl-2-[2-tienyl]spiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-karboxylát, 2-[2-tienyl]spiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-karboxylová kyselina, 2-(4-chlórfenyl)-5,5-difenyl[1,3]oxazinán. Z týchto zlúčenín sú predovšetkým výhodné tieto zlúčeniny: etyl-2-(4-chlórfenyl)-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylát, 2-(4-chlórfenyl)-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, etyl-2,5,5-tris(4-chlórfenyl)[1,3]dioxán-2-karboxylát, 2,5,5-tris(4-chlórfenyl)[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina, etyl-2-(4-chlórfenyl)spiro[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-karboxylát, etyl-2-(4-chlórfenyl)spiro[[1,3]dioxán-5,91-fluorén]-2-karboxylát, 2-(4-chlórfenyl)spiro[[1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-karboxylová kyselina.

Zlúčeniny podlá vynálezu a definované v odseku i) a ii) sa môžu pripravovať nasledujúcimi spôsobmi: Všeobecne sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu pripra-vowat reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

kde X, Y a R2 až R7 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom X alebo Y môžu znamenať tiež atóm dusíka substituo- - 22 ·· ·· • · • Φ • ΦΦ • • · • • · ···· ·· ·· ···· φφ φφ • · φ φ φ φ φ

vaný skupinou, ktorá je prekurzorom skupiny R1, s ketónom všeobecného vzorca III RCO-R1 (III) kde R a R1 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I.

Kečf vo všeobecnom vzorci I znamená X a Y atóm kyslíka, môžu sa na prípravu použiť spôsoby A, B, c alebo D.

Spôsob A

Diol všeobecného vzorca II

(II)

kde R2 až R7 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, sa nechá reagovať s derivátom karbonylu všeobecného vzorca III RCO-R1 (III) kde R a R1 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená X a Y atóm kyslíka.

Použitou reakciou je cyklizačná reakcia. Reakcia sa uskutočňuje pri známych podmienkach bud v prítomnosti špecifických katalyzátorov opísaných v literatúre (S. Fukusawa a kol., Syn-lett, str. 1077, 1995; G.C.G. Pals, J. Chem. Research, str. 426, 1996; P.B. Bandgar, Synth. Commun. 27 (4), str. 627, 1997; K. Ishihara, Synlett, str. 839, 1987; s.B. Lee, Synthesis, str. 368, 1991) alebo v neprítomnosti katalyzátoru (F.A.J. Meskens, Synthesis, str. 501, 1981; H. Suemune a kol., Chem. Pharm.

Bull., 38(11), str. 3155, 1990). 23 ·· ·· ·· ····

• · t • · ··

Reakcia sa spravidla vykonáva v aprotickom rozpúšťadle, ktoré vytvára s vodou azeotropickú zmes, ako je toluén, pri teplote 50 až 150eC, s výhodou 90 až 12QeC, v prítomnosti nadbytku zlúčeniny všeobecného vzorca III. Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca III k diolu všeobecného vzorca II je s výhodou 1,1 až 2, napríklad 1,3 až 1,7.

Na zvýšenie výťažku sa odporúča nechať reagovať diol s karbonylovou zlúčeninou v prítomnosti kyslého katalyzátoru, ako je para-toluénsulfónová kyselina, za odstraňovania vody z reakčného prostredia.

Napríklad sa diol všeobecného vzorca II môže nechávať reagovať s derivátom karbonylu všeobecného vzorca III v prítomnosti 0,2 ekvivalentov para-toluénsulfónovej kyseliny, pri teplote spätného toku toluénu v aparatúre s Dean-Starkovým odlučovačom počas 6 až 8 hodín.

Alebo sa reakcia môže vykonávať v halogénovanom alifatickom uhlovodíku pri teplote 15 až 30eC v prítomnosti Lewi-sovej kyseliny. V takom prípade je výhodné, aby bol molárny pomer diolu všeobecného vzorca II k derivátu karbonylu všeobecného vzorca III 1,5 až 3, s výhodou 1,8 až 2,2.

Napríklad sa diol všeobecného vzorca II môže nechávať reagovať s dvoma ekvivalentmi derivátu karbonylu všeobecného vzorca III v metylénchloride v prítomnosti jedného ekvivalentu éterátu fluoridu boritého pri teplote miestnosti počas 12 až 48 hodín.

Spôsob B

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená X a Y atóm kyslíka, sa môže pripravovať reakciou soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy diolu všeobecného vzorca II ·· ···· ·· ·· »··· • · · · · ♦ ··· * · ♦ · · Μ· · * • · · · · · ··· ·

(II)

kde R* až R' majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, s dihalogenidovou zlúčeninou všeobecného vzorca IV R R1 \ / C (IV) / \ X x kde R a R1 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I a X znamená atóm halogénu.

Kovovou solou diolu všeobecného vzorca II, použitou ako reakčné činidlo, je soli, v ktorej dve hydroxylové skupiny sú premenené na soí bud rovnaký kovovým katiónom M2+ kovu alkalickej zeminy alebo dvoma katiónmi M+ alkalického kovu. Pri tejto reakcii je výhodné použiť ako východiskovú látku soi alkalického kovu a najmä sodnú sol.

Podía výhodného rozpracovania vynálezu sa kovová sol vytvára in situ v reakčnom prostredí pôsobením kovového hy-dridu (napríklad hydridu sodného) na diol všeobecného vzorca II.

Reakcia soli diolu všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca IV sa s výhodou vykonáva v polárnom apro-tickom rozpúšťadle, napríklad v étere, pri teplote 15 až 30*C, s výhodou v miernom nadbytku kovovej soli diolu všeobecného vzorca II.

Na zvýšenie výťažku sa spôsob vykonáva napríklad v prítomnosti korunového ("crown") éteru (Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., str. 67, 1983). ·· ·· ·· MM ·· # • · • · • • • • · ·· • • • · · • • • · • · · • • · • • • · • · · ··· · • · • e ·· ·· ··

Napríklad sa nechá reagovať 1,1 až 1,5 ekvivalentu diolu všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca IV, kde znamená X atóm chlóru, v bezvodom dioxáne ako rozpúšťadle, v prítomnosti hydridu sodného a 18-crown-6 pri teplote miestnosti (20 *C).

Spôsob C

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená X a Y atóm kyslíka, sa môže tiež pripravovať transacetalizačnou reakciou a najmä reakciou diolu všeobecného vzorca II (II)

kde R2 až R7 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, s ketalom všeobecného vzorca V R R 'C'o d" .4 (V) kde R a R1 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I a kde znamená R16 a R17 od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo spolu dohromady alkylénový reťazec -(CH2)ri, kde znamená r' celé číslo 4, 5 alebo 6.

Reakcia sa s výhodou vykonáva v aprotickom rozpúšťadle, ktoré vytvára azeotropickú zmes s vodou, ako je napríklad toluén, pri teplote 80 až 150"C, napríklad pri teplote 90 až 120*0. Na zvýšenie výťažku je žiadúce vykonávať spôsob v prítomnosti nadbytku diolu všeobecného vzorca II (1,5 až 3 ekvivalenty, s výhodou 1,8 až 2,2 ekvivalenty) a kyslého katalyzátoru, ako je para-toluénsulfónová kyselina. Na uskutočnenie tejto reakcie sa odporúča J. Am. chem. Soc. 80, str. 6613, 1958. 26 ·· ·· ·· ···· ·· « • · · · ·· · · · «· ··· · t # ··« • t ··· · ··· · · • · · ···· ·· · ···· ·· ·· ·· M ···

Napríklad sa dva ekvivalenty diolu všeobecného vzorca II nechajú reagovať s jedným ekvivalentom zlúčeniny všeobecného vzorca IV v prítomnosti 0,2 ekvivalentov para-toluénsulfónovej kyseliny v toluéne za teploty spätného toku v aparatúre s Dean-Starkovým odlučovačom počas 1 až 4 hodín.

Spôsob D

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená X a Y atóm kyslíka, sa môže tiež pripravovať z diolu všeobecného vzorca II za vytvárania silylových derivátov ako medziproduktov podía reakčnej schémy 3.

Schéma 3

III

kde R a R1 až R7 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I a T1 až T3 znamená od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka. 27 Μ ·· ·· Μ·· «· ···· ·· · ··· • · · · · · ··· · ···· ·· ·· *» ·· ···

Pri tomto spôsobu sa disilylový derivát všeobecného vzorca XI pripravuje známym spôsobom pre pracovníkov v odbore (napríklad Tetrahedron 50, 42, str. 12143, 1994; Chem. Lett. str. 263, 1994). Disilylový derivát všeobecného vzorca XI sa s výhodou vytvára in situ v prítomnosti ketónu všeobecného vzorca III, s ktorým reaguje za svojho vytvárania. Tieto dve reakcie sa v tomto prípade s výhodou vykonávajú v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad halogénovaný alifatický uhľovodík. Molárny pomer ketónu všeobecného vzorca III k diolu všeobecného vzorca II je s výhodou 1,1 až 2, výhodnejšie 1,3 až 1,7. Silylácia sa vykonáva napríklad pôsobením derivátu alkoxytrialkylsilánu (kde alkylový podiel má 1 až 6 atómov uhlíka). S výhodou sa necháva reagovať veľký nadbytok alkoxytrialkylsilánu s diolom všeobecného vzorca II v prítomnosti trifluórmetánsulfonátu ako katalyzátoru. Molárny pomer alkoxytrialkylsilánu k diolu je napríklad 2 až 6, výhodne 3 až 5. Reakčné prostredie sa udržuje na teplote -40 až -loeC.

Napríklad sa jeden ekvivalent ketónu [sic] všeobecného vzorca III nechá reagovať s 1,3 ekvivalentmi diolu všeobecného vzorca II v bezvodom metylénchloride v prítomnosti 4 ekvivalentov izopropoxytrimetylsilánu za teploty približne -20*C a v prítomnosti 0,01 ekvivalentu trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu počas spravidla približne troch hodín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, IV a V sú obchodne dostupné alebo sa ľahko pripravujú z aktívnych zlúčenín známymi spôsobmi organickej chémie.

Príprava acetalov všeobecného vzorca V je opísaná v literatúre (napríklad Synthesis, str. 203, 1983). V literatúre sú rovnako opísané určité dioly všeobecného vzorca II.

Dioly všeobecného vzorca II sa môžu pripravovať ďalej spôsobmi opísanými v odsekoch a), b) alebo c). 28 ·· • · · • · ·· • · · • · • · ···· ·· ···

Spôsob a)

Postupuje sa podlá reakčnej schémy 4.

Schéma 4

VII

stupeň 3 -4- stupeň 2

kde A1, A2, R12 a R13 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I a Alk znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.

Spôsob prípravy epoxidu všeobecného vzorca VII z ketónu všeobecného vzorca VIII je opísaný v literatúre (napríklad J. Am. Chem. Soc. 80, str. 6389, 1958 alebo J. Am. Chem. Soc. 53, str. 205, 1931).

Ketón všeobecného vzorca VIII sa napríklad môže nechať; reagovať: so zlúčeninou všeobecného vzorca IX % ♦· ···· ·· • · • · • • · · • ·· • • · · • • · · • • · · · • • · • • · · · ···· ·· ·· ·· ο

•I

Grp - CH2 - C - O - Alk (IX) kde znamená Grp uvoľňovanú skupinu (napríklad atóm chlóru) a Alk alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v prítomnosti zásady, ako je napríklad hydrid alkalického kovu alebo alkoxid alkalického kovu. Reakcia sa s výhodou vykonáva v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad éter, pri teplote najvyšej 45*C. Pretože je reakcia v určitých prípadoch exo-termická, má sa reakčné prostredie počas reakcie chladiť. S výhodou sa používa nadbytok zlúčeniny všeobecného vzorca IX s ohľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca VIII. Vhodný je molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca IX k zlúčenine všeobecného vzorca VIII 1,2 až 2.

Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII nechá reagovať s 1,5 ekvivalentmi etylchlóracetátu v prítomnosti hydridu alebo etoxidu sodného v tetrahydrofuráne, pričom sa udržuje teplota reakčného prostredia pod 45eC.

Aldehyd všeobecného vzorca VI sa získa z epoxidu všeobecného vzorca VII známym spôsobom (napríklad J. Med. Chem. 11, Str. 380, 1968).

Epoxid všeobecného vzorca VII sa spracováva v stupni 2 zásadou, ako je napríklad hydroxid draselný, pri teplote 15 až 120eC. Ked napríklad znamená Alk etylovú skupinu, varí sa pod spätným chladičom epoxid všeobecného vzorca VII v prítomnosti hydroxidu draselného počas ôsmich hodín. Získaný aldehyd všeobecného vzorca VII sa môže meniť na diol všeobecného vzorca II spôsobmi opísanými v literatúre (napríklad J. Med. 12, str. 462, 1969, J. Am. Chem. Soc. str. 2031, 1949). ·· ·· ·· ···· ·· • · • · • · • • e • ·· t · • • · e • e • · · • · • e • • · • · • · • · ···· • · ·· • · • ·

Napríklad sa diol všeobecného vzorca II získa spracovaním aldehydu všeobecného vzorca VI formaldehydom vo vodnom roztoku (z 1,2 až 2 ekvivalentov formaldehydu) v prítomnosti zásady napríklad uhličitanu draselného (1 až 2 ekvivalenty) za teploty reakčného prostredia s výhodou 15 až 130*C, najmä 80 až 120°C.

Ketóny všeobecného vzorca VIII sú obchodne dostupné alebo sa môžu lahko pripravovať: z obchodne dostupných zlúčenín.

Spôsob b)

Iný spôsob prípravy znázorňuje schéma 5.

Schéma 5

stupeň 2

VI

II t ·· ·♦ ·· ···· ·· • · · • ♦ · • • · • ·· · · • • · • · • · · · • • · · • s • · · • · • · ···· ·· ·♦ ·· ·· Z ketónu všeobecného vzorca VIII sa pripravuje aldehyd všeobecného vzorca VI cez epoxid všeobecného vzorca X ako me-dziprodukt podobným spôsobom, aký je opísaný v J. Org. Chem. 35, 25, str. 4075, 1972. Pri premene aldehydu všeobecného vzorca VI na diol všeobecného vzorca II sa postupuje podlá spôsobu á). Spravidla sa aldehyd všeobecného vzorca VI necháva reagoval v etanole napríklad s 0,2 mol vodného 37% roztoku formaldehydu v prítomnosti zásady, ktorou môže byt uhličitan draselný (0,05 mol) pri teplote spätného toku počas 20 hodín. S výhodou sa do reakčného prostredia pridáva voda v množstve zodpovedajúcom 1/5 množstva etanolu.

Spôsob c)

Podlá tretieho variantu sa diol všeobecného vzorca II môže získať podlá reakčnej schémy 6, pričom znamená Alk alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a A1, A2, R12 a R13 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I.

Schéma 6

1) metalácia 2) HCH0 -> stupeň 1

II - 32 ·· Μ ·· #··· ·· ···· · · · · · · • ·· · · · · · • « · · · · ··· · ···· ·· ·· ·· ·· ♦··

Ester všeobecného vzorca XI sa môže metalizovať pôsobením butyllítia v tetryhydrofuráne pri teplote -70 až -30*C. Reakčná zmes sa potom spracováva plynným formaldehydom pri teplote 0 až 25*C za získania α-hydroxymetylového derivátu. Táto zlúčenina sa redukuje vhodným redukčným činidlom známym spôsobom. Ako redukčné činidlo sa môže použiť litiumalumínium-hydrid. V takom prípade je redukcia ukončená za dve hodiny, pričom sa reakčné prostredie udržuje na teplote pod 10*C.

Určité zlúčeniny všeobecného vzorca II sú nové. Preto sa vynález tiež týka nových diolov všeobecného vzorca II zo súboru zahŕňaj úceho: 2.2- bis(4-fluórfenyl)propán-l,3-diol, 2.2- bis(3-trifluórmetylfenyl)propán-l,3-diol, 5-hydroxymetyl-5H-dibenzo [ a, d ] cykloheptén-5-ylmetanol a (9-hydroxymetyl-9H-xanten-9-yl)metanol.

Estery všeobecného vzorca XI sú obchodne dostupné alebo sa môžu lahko pripravovať z obchodne dostupných zlúčenín.

Spôsob E umožňuje získať zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm kyslíka a Y atóm síry.

Spôsob E

Pri tomto spôsobe sa zlúčenina všeobecného vzorca XII

(XII)

kde R2 až R7 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, nechá reagovať s ketónom všeobecného vzorca III (III) RCO-R1 - 33 - 33 ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· kde R a R1 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I. Táto reakcia sa môže realizovať podobnými spôsobmi, aké sú opísané v nasledujúcej literatúre, ktorá tiež objasňuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca XII (E.L. Eliel a kol., J. Am. Chem. Soc. 84, str. 2377, 1962; A.J. Liepa a kol., Aust. J. Chem. 39, str. 1747, 1986; R. Caputo a kol., Synthesis, str. 386, 1987; B. Burczyk a kol., Synthesis, str. 831, 1982; a F.E. Ziegler a kol., Tetrahedron Lett. 31, str. 2767, 1978).

Spôsob, ktorý opísal R. Caputo a kol. (Synthesis, str. 386, 1987) je založený na reakcii ketónu všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca XII v prítomnosti poly-styryldifenyljódfosfóniumjodidu v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je acetonitril, pri teplote 10 až 40°C, s výhodou pri teplote miestnosti (20eC). Pri použití bezvodého aceto-nitrilu je pri teplote 20eC reakcia ukončená za 30 minút až za 2 hodiny.

Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená X a Y skupinu -NRa-, sa môže použiť spôsob F.

Spôsob F

Pri tomto spôsobe sa zlúčenina všeobecného vzorca XIII

(XIII) kde R2 až R7 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I a R^·8 a R19 od seba nezávisle má význam uvedený pre Ra pri všeobecnom vzorci I, alebo znamená prekurzorovú skupinu vedúcu • e ·· ·· ···· ·· • · • · • · • • · · • ·· • · • é · • • • • · · • · • · • • • • · • · • · ···· ·· ·· ·· M ·

k skupine tohto významu, nechá reagovať s ketónom všeobecného vzorca III RCO-R1 (III) kde R a R1 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I.

Podmienky na realizáciu tejto reakcie pracovník v odbore lahko zistí na základe známej literatúry (P.M. Hardy a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, str. 1954, 1977; T. Araki a kol., Macromolecules 21(7), str. 1988, 1995; Carpentier a kol., Tetrahedron 41(18), str. 3803, 1985; S. Gosmini a kol., Syn-lett, str. 111, 1991; A. Alexakis a kol., Synlett, str. 625, 1991; M. Gray a kol., Synlett, str. 729, 1991; a T. Okawara a kol., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 20, str.1385, 1990).

Spravidla sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XIII so zlúčeninou všeobecného vzorca III vykonáva v aprotickom rozpúšťadle, ako je aromatický uhíovodík, pri teplote 80 až 150eC, s výhodou 90 až 120eC.

Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca III k zlúčenine všeobecného vzorca XIII môže byt 1 až 5, výhodnejšie 1 až 3. Na zvýšenie reakčnej kinetiky a výťažku sa reakcia s výhodou vykonáva v prítomnosti kyslého katalyzátoru, ako je napríklad para-toluénsulfónová kyselina.

Napríklad sa 1 ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca XIII nechá reagovať s 1 až 3 ekvivalentmi ketónu všeobecného vzorca III za varu v toluéne pod spätným chladičom v prítomnosti 0,2 až 2,2 ekvivalentov para-toluénsulfónovej kyseliny počas 6 až 24 hodín v aparatúre s Dean-Starkovým odlučovačom.

Red znamená R18 a R19 skupinu, ktorá je prekurzorom skupiny Ra, mení sa po reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca XIII so zlúčeninou všeobecného vzorca III získaná zlúčenina na zlú - 35 - 35 • · ·· ·· ···· ·· · • · · · · · ·· • ·· · · · · · · ······ ···» · ♦ · #··· · · · ·· ♦· ·· Μ ·· ··· čeninu všeobecného vzorca I. Reakčné podmienky tejto konverzie pracovník v odbore lahko určí na základe svojich všeobecných znalostí.

Zlúčeniny typu všeobecného vzorca XIII sa môžu pripravovať napríklad spôsobom, ktorý opísal H.P. Kaufmann a kol. (Chem. Ber. str. 2810, 1959).

Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm kyslíka a Y skupinu -NRa-, sa môže použiť spôsob G.

Spôsob G

Pri tomto spôsobe sa zlúčenina všeobecného vzorca XIV

Λ r (XIV)

kde R2 až R7 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I a R20 má význam uvedený pre R17, nechá reagovať s ketónom všeobecného vzorca III RCO-R1 (III) kde R a R1 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Ra má iný význam ako atóm vodíka, sa môžu získať z iných zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená Ra atóm vodíka, N-alkyláciou. N-alky-lácia sa vykonáva známym spôsobom pre pracovníkov v odbore napríklad pôsobením alkyljodidu alebo dialkylsulfátu.

Podmienky na realizáciu tejto reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca XIV s ketónom všeobecného vzorca III sú bežne známe pre tento typ reakcií a sú opísané v literatúre - 36 - 36 ♦ · ·« • · · • · ···· ·· ·· ♦··· «· • · ♦ · · • · · · · · ·· ·· ·· (W. Schneider a kol., Árch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges. 229, str.997, 1966; G. Bernath a kol., Pharmazie 38, 2, str. 89, 1983; E.D. Bergmann a kol., J. Chem. Soc. str. 3736, 1963; E. Biekert a kol., Chem. Ber., str. 1664, 1961). Všeobecne môžu byt vhodné reakčné podmienky opísané v prípade spôsobu F.

Napríklad sa aminoalkohol všeobecného vzorca XIV nechá reagovať s 1 až 3 ekvivalentmi ketónu všeobecného vzorca III za varu v toluéne pod spätným chladičom v prítomnosti 0,2 až 1,2 ekvivalentov para-toluénsulfónovej kyseliny počas 4 až 10 hodín v aparatúre s Dean-Starkovým odlučovačom.

Aminoalkoholy všeobecného vzorca XIV sa môžu pripravovať napríklad spôsobom, ktorý opísal C.A. Grob a kol. (Helv. Chem. Acta, str. 501, 1972).

Hore uvedená literatúra tiež objasňuje spôsob prípravy aminoalkoholov všeobecného vzorca XIV.

Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená X a Y atóm síry, sa môže použiť spôsob H.

Spôsob H

Pri tomto spôsobe sa ditiol všeobecného vzorca XV

(XV)

kde R2 až R7 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, nechá reagovať s ketónom všeobecného vzorca III (III) RCO-R1 - 37 ·· ·· ·· ···· ·· ···· · · | ··« ······ ···· · • ·· ···* · t · M·· ·· ·· ·· ·· ··· kde R a R1 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I. Táto reakcia sa vykonáva s výhodou v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je éter, pri teplote 15 až 30‘C, výhodnejšie 18 až 25'C v prítomnosti mierneho nadbytku ketónu všeobecného vzorca III.

Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca XV k zlúčenine všeobecného vzorca III je spravidla 1 až 2, s výhodou 1,3 až 1,7.

Reakcia sa môže uskutočňovať spôsobom, ktorý opísal I. Shahak a kol. (J. Chem. Soc., str. 1005, 1966) a G.A. Olah a kol. (Synthesis, str. 282, 1981).

Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca XV nechá reagovať s 1,2 ekvivalentmi ketónu všeobecného vzorca III v di-oxáne pri teplote 20"C až do ukončení reakcie (5 minút až dve hodiny všeobecne dostačujú).

Ditioly všeobecného vzorca XV sa môžu pripravovať známym spôsobom pre pracovníkov v odbore, napríklad spôsobom, ktorý opísal J. Houk a kol. (J. Amer. Chem. Soc. str. 6825 až 6836, 1987) a E.L. Eliet a kol. (J. Amer. Chem. Soc., str.3583 až 3590, 1976).

Hypolipidemický a hypoglykemický účinok zlúčenín podlá vynálezu je založený na ich schopnosti aktivovať receptory typu PPARa a PPARgama. Aktivácia receptorov PPARa bola predvedená použitím potkaních primárnych hepatocytov v prípade zlúčeniny podlá príkladu 4.

Podrobnejšie boli študované účinky zlúčenín podlá vynálezu na expresiu génov týkajúcich sa metabolizmu lipidov (Acyl CoA oxidázy) alebo transportu lipidov (apo A-I, apo C-III) v modele potkaních hepatocytov v primárnej kultúre získanej - 38

• e • · • • ·· • · • é • · ·· ···· • · t • · · • · · · · ·· • · • · • · • ·· t • ··· · ·· ·· ·· ·· IM podlá modifikácie počiatočného spôsobu, ktorý opísali Berry a Friend (Berry M., Friend D., J. Celí. Biol. 43, str. 506 až 520, 1969) a opísaného v literatúre (Berthou L., Saladin E., YaQoob P., Branellec D., Calder P., Fruchart JC, Denéfle P., Auwerx J., Staels B., Eur. J. Biochem. 232, str. 179 až 187 1995). Tieto gény sa modulujú koordinovaným spôsobom PPAR a predstavujú teda dobré znaky aktivácie PPARa, vyjadrené hlavne v hepatickom tkanivu (Braissant 0., Foufelle F., Scotto C., Dauca M.- Wahli W. 1995. Endocrinology: 137, str. 354 až 366). Hepatocyty boli izolované hepatickou infúziou kolagenázy "in situ" (potkany Wistar s hmotnosťou 200 až 250 g), homogenizáciou tkaniva, filtráciou cez nylon, odstredením nízkymi otáčkami a inokuláciou 107 buniek na misku (ked viabilita vyjadrená testom trypánovej modrosti presiahla 90 %). Bunky sa stimulovali od začiatku očkovania (zlúčeniny boli rozpustené v dimetylsulfoxide v kultivačnom prostredí L15 doplnenom 10 % zárodočného teíacieho séra 0,2% (hmotnosť/objem), albumínom hovädzieho séra (BSA), 3 g/1 glukózy a 26 mM hydrogen-uhličitanu sodného, 2 mM glutamínu a antibiotikami. Po 24-ho-dinovej inkubácii pri teplote 37"C vo vlhkom prostredí skladajúcom sa z 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu, sa bunky lyžujú v roztoku guanidíntiokyanátu, kyseliny RNA sa extrahujú fenolom (pH 4/chloroform), skúša sa spektrofotometrom, nanesú sa na membránu (Dot blot, Northern blot) a hybridizujú sa špecifickými molekulárnymi sondami hore opísaným spôsobom (Staels B., Van Tol A., Andreu T., Auwerx J., Aterioscler. Thromb. 12, str. 286 až 294, 1992). Kyselina cDNA klonu 36B4 kódujúca lud-ský PO kyslý ribozomálny fosfoproteín (Masiakowski P., Breath-nach R., Bloch J., Gannon F., Krust A., Chambon P., Nucl. Acids Res. 10, str. 7895 až 7903, 1982), ktorej tkanivová expresia je stabilná, sa použije ako kontrolná vzorka.

Vzorky cDNA boli označené 32P pri použití štatistických prajmerov pri použití kitu spoločnosti Boehringer Mannheim. Membrány každej vzorky sa hybridizovali l,5xl06 cpm/ml hore opísaným spôsobom (Staels B., Van Tol A., Andreu T., Auwerx - 39 ·· ♦· ·· 9999 99 « ···· 9 9 9 9 9 99 9 9# 99 9 99 9 ······ 9 9 9 9 # • ·· 9999 99 9 9999 99 99 99 99 999 J., Aterioscler. Thromb. 12, str. 286 až 294, 1992). Vzorky sa premývajú raz tlmivým roztok 0,5xSSC a 0,1% SDS pri teplote miestnosti 10 minút a dvakrát rovnakým tlmivým roztokom pri teplote 65"C 30 minút, potom sa urobí rádiogram (X-OMAT-AR film Kodak). Rádiogramy sa analyzujú denzitometricky (denzi-tometrom Biorad GS670). Študoval sa účinok zlúčeniny podlá príkladu 4 na expresiu hepatického génu.

Expresia hepatického génu ACO sa zvýši 24-hodinovým spracovaním zlúčeniny podlá príkladu 4 (25 μΜ). Táto odozva je typická pre javy skôr pozorované (Berthou L., Saladin R., YaQoob P., Branellec D., Calder P., Fruchart JC, Denéfle P., Auwerx J., Staels B. Eur. J. Biochem. 232, str. 179 až 187, 1995), Staels B., Vu-Dac N., Kosykh V.A., Saladin R., Fruchart J.C., Dallongeville J., Auwerx J., J. Clin. Invest. 95, str. 705 až 712, 1995), ked sa hepatocyty spracujú fibrátmi, ktorými sú ARa ligandy a aktivátory (Devchand P., Keller H., Pe-ters J., Vasguez M., Gomzales F., Wahli W., Náture, 384, str. 39 až 43, 1996). Tieto výsledky naznačujú, že zlúčeniny podlá vynálezu pôsobia na PPARa. Podobné výsledky boli reprodukované v dvoch nezávislých pokusoch.

Expresia kyselín mRNA kódujúcich ACO gény v potkaních hepa-tocytoch v primárnej kultúre spracovanej 24 hodín zlúčeninou podlá príkladu 4 (25 μπι). Hodnoty sú vyjadrené v percentách vztiahnutých k základnej hodnote.

ACO kontrola 100 ± 0 zlúčenina podlá príkladu 4 427 ± 63

Aktivácia PPARgama je doložená podobne pre zlúčeninu podlá príkladu 4. - 40 - 40 ·· ···· ·· ·· Μ • · · · ·· · ··· • ·· · I · ι | • · ··· · ··· · • · · ···» · · ···· ·· ·· ·· ·· ·

Analýza aktivácie PPARgama je založená na transfekte DNA umožňujúcom expresiu reportérového génu (CAT) (chloramfenikol-acetyltransferáza)) pod kontrolou PPA v bunkách, ktoré expresu j ú PPARgama. Skôr opísaný reportérový plazmid J3TkCAT (Fa-jas L., Auboeuf D., Raspé E., Schoonjans K., Lefebvre A.H., Saladin R., Najib J., Laville M., Fruchart J.C., Deeb S., Vi-dal-Puig A., Flier J., Briggs M., Staels B., Vídal H. Auwerx J., J. Biol. Chem. 372, str. 18779 až 18789, 1997) zahŕňa tri kópie odozvového elementu PPAR pre ľudský gén apo A-II, ktorý je klonovaný proti promotoru pre gén tymidínkinázy vírusu herpes simplex v plazmidovej pBLCAT4 (Staels B., Vu-Dac N, Ko-sykh V.A., Saladin R., Fruchart J.C., Dallongeville J., Auwerx J., J. Clin. Invest. 95, str. 705 až 712, 1995). Použitými bunkami sú bunky CV1 opice a bunky COS, transformované vírusom SV40 a ktoré expresujú PPARgama (Forman B., Tontonoz P., Chen J., Brun R., Spiegelman B., Evans R., Celí. 83, str. 803 až 812, 1995). Tieto bunky sa naočkovali v dávke 300 000 buniek na doštičku (misky s priemerom 5 cm) a transfektujú sa 500 ng reportérovej DNA hore opísaným spôsobom (Fajas L., Auboeuf D., Raspé E., Schoonjans K., Lefebvre A.M., Saladin R., Najib J., Laville M., Fruchart J.C., Deeb s., Vidal-Puig A., Flier J., Briggs M., Staels B., Vidal H. Auwerx J., J. Biol. Chem. 272, str. 18779 až 18789, 1997). Po 5 až 6 hodinách sa bunky premyjú dvakrát PBS a inkubujú sa 36 hodín v čerstvom kultivačnom prostredí (DMEM) obsahujúcom 10 % zárodočného teľacieho séra. Po transfekcii sa bunky lyžujú a aktivita CAT sa meria hore opísaným spôsobom (Fajas L., Auboeuf D., Raspé E., Schoonjans K., Lefebvre A.M., Saladin R., Najib J., Laville M., Fruchart J.C., Deeb S., Vidal-Puig A., Flier J., Briggs M., Staels B., Vidal H. Auwerx J., J. Biol. Chem. 272, str. 18779 až 18789, 1997). Vyjadrí sa voči kontrolnej hodnote. Účinky zlúčeniny podľa príkladu 4 sú uvedené na obr. 1, kde znamená T kontrolnú hodnotu pre každý reportér (TkCAT alebo J3TkCAT). - 41 - 41 ·· ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ··

·· MM M • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·

Aktivita reportérového génu CAT buniek Cos, transfektova-ných konštruktom J3TkCAT sa zväčšuje, ked! sú tieto bunky inku-bované v prítomnosti zlúčeniny podlá príkladu 4. Na druhej strane, keď sú transfektované bunky Cos s plazmidom pBLCAT4, ktorému chýba responzný element PPAR, stane sa zlúčenina podlá príkladu 4 neaktívna. V koncovom teste je hypolipidemická a hypoglykemická aktivita zlúčeniny podlá príkladu 4 vyhodnotená na db/db myši.

Počas 15 dní sa podáva dva mesiace starým myšiam db/db orálne zlúčenina podlá príkladu 4 (100 mg/kg/deň). Každú študijnú skupinu tvorí sedem myší. Po troch dňoch (D3) a 15 dňoch (Dl5) ošetrovania sa odoberú retroorbitálne vzorky po miernej anestéze a bez výberu.

Uskutočnia sa nasledujúce merania: skúška glykémie (oxidáza glukózy) v dňoch D3 a D15 a lipidové parametre séra pri D15 (COBAS): triglyceridy, totálny cholesterol (CHOL), HDL cholesterol (HDL-C) a voIné mastné kyseliny (FFA) (skúšobný kit spoločnosti BioMérieux a Wako Chemicals ). Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabulke. Uvedené hodnoty sú priemery ± smerodajná odchýlka.

Kontrola Vzorka 4 % zmena voči kontrole Glykémia D3 (mM) 33,19±6,33 21,35±5,67* -36 Glykémia Dl5 (mM) 39,19±9,21 29,90+10,22* -24 Triglyceridy D15 (mM) 1,78±0,54 1,07±0,74* -40 CHOL D15 (mM) 2,69±0,36 2,60±0,13 - 3 HDL-C Dl5 (mM) 1,65±0,32 1,64±0,19 - 1 FFA D15 (mM) 0,72±0,20 0,52±0,17 -27 • · ·· ·· ···· • · • • • · • • t ·· • · » • • • • · • e • · • é e · · · • é • · • · · · ·· ·· • * p < 0,05 voči kontrole pri Mann-Whitneyove teste

Vynález sa týka tiež farmaceutického prostriedku obsahujúceho účinné množstvo aspoň jednej účinnej látky všeobecného vzorca I, zlúčeniny všeobecného vzorca XVI

(XVI) kde R a R1 spolu tvoria skupiny \cC-CH3 S 'cooch3 ch3 v / 3 CN / 'ch2-oh / ncooch, ' \ ,C«H= c

/ NCH,OH kde znamená R2, R3, R5 a R7 atóm vodíka, X a Y atóm kyslíka, R4 skupinu metylovú a R® atóm vodíka alebo skupinu metylovú, a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín spolu s aspoň jedným farmaceutický vhodným nosičom.

Tieto prostriedky sa môžu podávať orálne, vo forme granúl s okamžitým alebo oneskoreným účinkom, želatínových kapsúl alebo tabliet, intravenózne vo forme injektovateIných roztokov, transdermálne vo forme lepivých transdermálnych náplastí alebo lokálne vo forme roztoku, krému alebo gélu. - 43 - 43 ΦΦ ΦΦ • φ Φ Φ Φ ΦΦ φ Φ Φ φ Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦ ·· φφφφ ·· • Φ Φ Φ • · « Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦ ΦΦ Φ

Pevný prostriedok na orálne podanie sa pripravuje pridaním plnidla a prípadne spojiva alebo rozpadavého činidla, mazadla, farbiva alebo látky zlepšujúcej chut do účinnej látky a lisovaním zmesi do tvaru tabliet, granúl, práškov alebo kapsúl.

Ako plnidlá sa uvádzajú príkladne laktóza, kukuričný škrob, sacharóza, glukóza, sorbitol, kryštalická celulóza a oxid kremičitý a ako spojivá poly(vinyl)alkohol), poly-(vinyléter), etylcelulóza, metylcelulóza, akácia, tetrantová živica, želatína, šelak, hydroxypropylcelulóza, hydroxypro-pylmetylcelulóza, citrát vápenatý, dextrín a pektín. Ako mazadlá sa uvádzajú príkladne stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol, oxid kremičitý a stužené rastlinné oleje. Farbivom môže byt ktorékolvek farbivo vhodné na použitie pre liečivá. Ako látka zlepšujúca chut sa uvádzajú príkladne kakaový prášok, mäta vo forme oleja, borneol a škoricový prášok. Tablety a granuly môžu byt vhodne potiahnuté cukrom a želatínou.

Injektovatelné formy, obsahujúce zlúčeninu podlá vynálezu ako účinnú látku, sa pripravujú zmiešaním zlúčeniny s regulátorom hodnoty pH, tlmivým roztokom, suspenzačným činidlom, solubilizačným činidlom, stabilizátorom, činidlom ovplyvňujúcim tonickost a s konzervačným činidlom a premenou zmesi do formy na intravenózne, subkutánne alebo intramuskulárne inje-ktovanie známym spôsobom. Prípadne môže byt získaná injekto-vatelná forma sušená vymrazovaním známym spôsobom.

Ako suspenzačné činidlá sa uvádzajú príkladne metylcelulóza, polysorbát-80, hydroxyetylcelulóza, akácia, prášková tragakantová živica, nátriumkarboxymetylcelulóza a polyetoxy-lovaný sorbitanmonolaurát.

Ako príklady solubilizačných činidiel sa uvádzajú ricínový olej stužený polyoxyetylénom, polysorbát-80, nikotínamid, po- 44 ·· ·· ·· ···· φφ • Φ Φ Φ Φ Φ · ··· Φ ΦΦ · · · φ · • · ··· m φ φ φ φ ···· φφ φφ φφ φφ φφ· lyetoxylovaný sorbitanmonolaurát a etylester mastnej kyseliny ricínového oleja.

Prídavné stabilizátor zahŕňa sulfit sodný, metasulfit sodný a éter a konzervačné činidlá zahŕňajú metyl-p-hydroxy-benzoát, etyl-p-hydroxybenzoát, kyselinu sorbovú, fenyl [sic], krezol a chlórkrezol.

Vynález sa týka tiež použitia účinnej látky volenej zo súboru zahŕňajúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I, hore uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca XVI a zlúčeninu všeobecného vzorca XVII

kde znamená X a Y atóm kyslíka, R4, R5, R6 a R7 atóm vodíka,

R skupinu pyridylovú, pipeiridylovú, pričom pyridylová skupina je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hore definovanú skupinu Z pri všeobecnom vzorci I a alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a pipridylová skupina je prípadne sub-stituována jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hore definovanú skupinu Z pri všeobecnom vzorci I a alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a R^ skupinu fenylovú, substituovanú prípadne jednou alebo niekoľkými skupinami W hore definovanými pri všeobecnom vzorci I a farmaceutický prijateľnú soľ týchto zlúčenín, na prípravu farmaceutických prostriedkov určených na liečenie a prevenciu dyslipidémie, aterosklerózy a diabetes. - 45 - 45 ·· ·· ···· ·· • · · · · • Μ · • · · · · • · · · •••· ·· · ·· • · · · · • * · · • · · · · • · · · · ·· ·· ·

Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. V údajoch protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) sa používajú nasledujúce skratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, g = kvartet, o = oktet a m = multiplet. Chemické posuny S sú vyjadrené v ppm; m.p. znamená teplotu topenia a b.p. znamená teplotu varu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Metyl-2-metyl-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylát

Zmes 22,8 g (0,1 M) 2,2-difenyl-l,3-propándiolu a 100 g (0,98 M) metylpyruvátu sa zahreje na teplotu 70"C v 500ml banke s rovným dnom v prostredí dusíka. Po častiach sa pridá 22,4 g (0,156 M) oxidu fosforečného. Nastane exotermická reakcia a teplota sa zvýši na 98°C. Zmes sa nechá vychladnúť: na teplotu miestnosti a vleje sa pomaly do íadovej vody. Táto zmes sa extrahuje metylénchloridom a extrakty sa premyjú roztokom hydroxidu sodného a vodou. Extrakty sa skoncentrujú a zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii (ako elučné činidlo sa používa systém metylénchlorid/cyklohexán 70:50). Produkt sa prekryštalizuje z 40 ml diizopropyléteru. Získa sa 7 g produktu s teplotou topenia 116°C.

Príklad 2 2-Metyl-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina

Pod spätným chladičom sa varí 7 g metyl-2-metyl-5,5-di-fenyl[l,3]dioxán-2-karboxylátu v prítomnosti 2,6 g hydroxidu sodného v zmesi 120 ml metanolu a 30 ml vody. Po ukončení 46 ·· ·· ·· ···· ·· • · · · ·· · ··· • ·· · · » « | • · ··· · t · · · ···· ·· ·· ·· ·· n» reakcie sa reakčná zmes skoncentruje a získaná pevná látka sa rozpustí v 300 ml vody. Po okyslení kyselinou chlorovodíkovou sa vytvorí biela pevná látka, ktorá sa odfiltruje. Pre-kryštalizuje sa zo zmesi 50 ml cyklohexánu a 50 ml diizopro-pyléteru. Získa sa 4,1 g produktu s teplotou topenia 148 až 150 °C.

Príklad 3

Etyl-2-(4-chlórfenyl)-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylát

Vnesie sa 42,5 g (0,2 M) etyl-2-oxo-2-(4-chlórfenyl)ace-tátu sa do 400 ml metylénchloridu v 500ml reaktoru. Pridá sa 22,8 g (0,1 M) 2,2-difenylpropán-l,3-diolu a potom 14,2 g (0,1 M) etoxidu fluoridu boritého. Zmes sa nechá reagovať 72 hodín za miešania pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyberie do roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení síranom sodným a skoncentrovaní sa získa velmi tuhý olej. Pridá sa 150 ml izopropyléteru a vznikne biela zrazenina.

Po sfiltrovaní sa získa 30 g produktu s teplotou topenia 156 až 158°C (výťažok 71%). é -47 ·· Μ ·· Μ·· ·· ··· ·· · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ···

Príklad R R1 m.p. °C NMR 1 CHj COOCHj 116 CDClj: 1,37 (3H, s); 3^72 (3H, s); 4,14 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,49 (2H, d, J = 11,8 Hz); 6.88 to 7,35 (10H. n) 2 CHj COOK 148-150 CDClj: 1,78 Ϊ3Η, s); 4,55 (2H, .d, J = 11,8 Hz); 4,87 (2K, d, J = 11,8 Hz); 7,25 to 7,67 (10K. m) 3 Cl Φ COOCjKj 156-158 CDClj: 1,09 (3H, t, J = 7,1 Hz); 4,1 <2H, Q, J = 7,1 Hz); 4,35 (2K, d, J = 11,8 Hz); 4,53 (2H, d, J = 11,8 Hz); .7 — 7,2 (12H, m); 7,38 - 7,41 (2H, m). 4 Cl 1 COOK 244-246 DMSO d6: 3,33 (1H zaočnlteŕný s CFjCOOD) ; 4,35 (2H, d, J = 11,9 Hz); 4y 13 (2K, d, J = 11,9 Hz); 7,1 - 7.5 Í14H. m) . 48 ·· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· • ·· I · I « « ·· · · · · ··· · ···· ··* ·· ·· ·· ··· 1 5 och3 *<sJJ COOCjKj 163 CDClj: 1,08 (3H, C, J = 7,1 Hz); 3,64 (3H, s); 4,08 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,35 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,5 (2H, d, J = 11,8. Hz); . - 6,7 -6,75 (2H, m) ; . » 7-. 7,2 (10H, m); 7,35 7,38 (2H. m) 1 OCH, 1 ® l COOH 225 DMSO dä: 3,73 (3K, s); 4,33 (2H, d, J-= 11,92 Hz); 4.,88 (2H, d, J = 11j9 Hz); . 6,88 ·* 6,91 (2H, m); 7,13 - 7,45 (12H, m) Γ 7 t; i T3 COOC2H5 151 CDClj: 1,36 (3H, Ľ, J = 7,1 Hz); 2,47 (3H, s); 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,64 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,8 (2H, d, J rs 11,8 Hz); . 7,28 - 7,48 (12H, m); 7,6 -7,63 (2H, m) 1 8 Γ3 1 COOH 193 DMSO dä: 2,02 (3H# s); 4,10 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,64 (2H, d, J = 11,8 Hz); ' 6,89 -7,2 (14H. m) 1 9 gy. COOCjHj 190-191 CDClj: 1,3 (3H, t, J = 7,1 Hz); 4,32 (2H, q, = 7,1 Hz) ; 4,5 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,71 (2H, d, J = 11,8 Hz); 6,96 - 7 (1H, m); . 7,2 — 7,4 (12H, m) ·· ·· ·· ···· ·· • · • · • · • • · · • ·· • · • • t • • · • · · • • · · • • · • · • · • · ··· · ·· ·· ·· ·· · 10 *·Μ COOH 193 DMSO d j: 4,16 (2H, d, "Ί J = 12 Hz); 4,72 (2H, d, J = 12,0 Hz); . 6,82 —j 7,36 (13H, ns) I 11 H COOC2Hs 60 CDClj: 1,27 (3K, t, J Ί = 7,1 Hz); 4>18 -4/37 (4H, m); 4;87 (2H, d, J = 11,6 Hz); 5,21 (1H, s); 7,18 -7,55 (10H, n) 12 H COOH 158-160 CDClj: 4,25 (2K, d, J = 11,6 Hz); 4;78 (2H, d, J = 11,6 Hz); 5,13 (1H, s); 7,04 ^ 7,42 (10H, n) 13 COOCjH5 182 CDClj: 1,17 (3K, t, J 1 = 7,1 Hz); 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,55 (2K, d, J = 11,8 Hz); 4,71 (2H, c, J = 11,8 Hz); 7,29 - 7,70 (15H, m) 14 COOH 211-213 CDClj: 4,56 4,65 (4H, m); 7,22 - 7,62 1 (15H, m) J 15 ŕ- COOCjHj 152 CDClj: 1,08 (3H, tf J = 12 Hz); 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz); . . 4,32-4,36 (2K, n); 4,53 | (2H, d, J = 11,9 Hz); 6,84 6,9 (2K, m); . 7,08 7,2 (10H, m); ·' . 7,4 -· 7,43 (2K. ir.) 16 F COOH 234-235 DMSO dä: 4,42 (2H, d. J = 11,9 Hz); 5,01 (2H, d, J * 11,9 Hz); . 7,21 -· 7,61 -50 • • m • ·· ···· ·· · • · · · • · • • · ·· • ·0 • · • • · · ···· ·· ·· ·· ·· ··

- 51 ·· ·· ·· ··· · ·· ···· · I · · · · • ·· · t · · · • * · «··· ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ···

52 t· ·· M ···· ·· • · · · ·· · · · · « »* · · · · f ···· ·· ·· ·· ·· . ··· 27 ľ^l COOH 261 DMSO d4: 4,26 (2K. d, J = 11,8 Hz); 4,83 (2H, d, J = 11,8 Hz); . 7,1 — 7,54 (19H, m) ; 13,4 (1H, s, zanSnlteíný s ·. CFjCOOD) 28 Cl CHj- COOC2H5 b-P-o.s 120,90 CDClj: 0,82 (3Kf t, J = 7,1 Hz); 2,54 (2K, s) ; 3,64 (2H, q, J = 7,1 Hz); 3,95 - 4,02 (2H, a); 4,4 (2H, d, J = 11,6 Hz) ; * ; 6,7 -6,75 (2K, r.); 6,96 - 7..34 (12H, n) 29 C! Φ ch2cooh 227 DMSO d6: 2,76 (2H, s); 4,11 (2H, d, J = 11,5 Kz); 4,85 (2K, d, J = 11,57 Hz); .6.:96- . 7,16 (14K, m); 12,1 (1H, s, zanenitefný s CFjCOOD) 30 $ COOC2Hj 170 CDClj: 1,1 to 1,3 (5K, m) ; 1,47 (3K, t, J = 7,1 Hz); 1,67 1,9 (6H, m); 4,3 - 4,5 (4K, ni); 4,78 (2H, d, J = 11,8 Hz); 7,1 —7,15 (2H, m); . 7,29 ~ 7,47 (6H, m) ; · 7,56 -7.59 (2H. m) 31 a qp^ccx)čt H 102 i CDClj: 1,25 (3K, t, J = 7?1 Hz); 4,2 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,33 (2K, d, J = 11,4 Kz); 4,71 (2H, d. J = 11,4 Hz); 6,35 (1H, s); 6f96 — 7,70 (14H. m) ·· ·# ·· ···· »φ · • · · · • · • • · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ··

-54 ·· ·· ·· ···· ·· • · • · • · • • · · • • • · • · · • · • · • • · • · • · • · ···· ·· ·· ·· • ·- ·

55 Μ ·· ·· ···· ·· · ···· ·· I · · Μ • ·· #·· ··· ·*···· ···· · • ·· ···· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···

- 56 ·· • · ···· ·· t • • • • · · t· • • • • i • · • · • · • · • • • • · • · • · • · ·· ·· · 7 to 7;23 (10H, m) ; 7,47 (2H, d, J b 8,4 Hz); 7,6 (2H, d, J = 8,4 Hz) 47 K 168-170 CDClj: 1,58 (6H, s) ; 4^42 (2H, d, J = 11,5 Hz); 4,88 (2K, d, J = 11^5 Hz); 5^63 (1H, s); 6,91 7,57 (14H, m) 48 f: Č plF COOH 210 DMSO dä; 4,37 (2H, d, J e 11;.9 Hz); 4,96 (2H, d, J = Íl,,9 Hz); 7;09 7^45 (10H, m); 7^65 7,5 (4K, m); 13,7 (1H, s, zaoSniteŕný s TFA)

Príklad 42

Etyl-5- [4-(5,5-dif enyl [ 1,3 ]dioxan-2-yl) f enyl ]-3-metylpenta-2,4-dienoát

Do 250 ml reaktoru opatreného Dean-Starkovým odlučovačom sa vnesie 70 ml toluénu, 3,5 g (0,011 M) etyl-5-(4-dietoxy-metylfenyl)-3-metylpenta-2,4-dienoátu, 5,0 g (0,011 M) 2,2--diefenylpropándiolu a nakoniec 0,5 g paratoluénsulfónovej kyseliny. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas jednej hodiny za odstraňovania prvej destilovanej frakcie. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rekčná zmes premyje 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po usadení sa organická fáza oddelí a vysuší sa síranom sodným. Po odparení do sucha sa získa hustý olej. - 57 - 57 ·· ···· Μ ··

• · · · · · • ·· I 9 • · · · « · • · · I · ···· ·· ··

Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou pri použití ako elučného činidla systému 95 cyklohexánu/5 etylacetátu. Získa sa 3,5 g produktu vo forme peny, ktorá sa prekryštalizuje z diizopropyléteru za získania 2,3 g produktu s teplotou topenia 115 až 117eC.

Príklad 52

Etyl-3,3 ' -bis(4-f luórf enyl)oxirán-2-karboxylát

Vnesie sa 23,6 ml (0,220 M) etylchlóracetátu a 30 g (0,137 M) 4,4'-difluórbenzofenónu v prostredí dusíka do 80 ml tetrahydrofuránu v 500 ml banke s plochým dnom. Pridá sa po častiach každých 30 minút celkom 8,8 g 60% hydridu sodného. Dôjde k exotermickej reakcii a teplota sa udržuje na 40 až 45°C ľadovým kúpeľom. Reakčná zmes sa nechá štát cez noc pri teplote miestnosti, potom sa hydrolyzuje prísadou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa éterom. Po skoncentrovaní sa získa 62 g oranžového oleja, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou pri použití systému cyklohexán/etylacetát (70:30) ako elučného činidla. Získa sa 34,7 g produktu, ktorý pomaly vykryštalizuje a nakoniec sa trituruje s 40 ml pentánu. Ďalšou rýchlou chromatografiou (95 cyklohexánu/5 diizopropyléteru) sa získa 27,5 g čistého esteru. NMR (CDCI3) 0,88 (3H, t, J=7,lHz), 3,81 (lH,s), 3,83 až 3,93 (2H,m), 6,85 až 6,95 (4H,m), 7,11 až 7,16 (2H,m), 7,25 až 7,30 (2H,m). 2-bis(4-Fluórfenyl)etanal

Pod spätným chladičom sa udržuje osem hodín 27,5 g etyl--3,3'-bis-(4-fluórfenyl)oxirán-2-karboxylátu v 210 ml etanolu v prítomnosti 55 ml roztoku hydroxidu draselného (20 % vo vode) v 500 ml banke s plochým dnom. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa vyberie do 600 ml vody. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtrát sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a - 58 - 58 ·· ·♦ • t · · • · · • · · · • · · • ·· · ·· ♦· ·· · ♦ · ♦ ♦ · · • t· I · • · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· extrahuje sa éterom. Olej získaný skoncentrovaním sa udržuje (olejový kúpe!) počas jednej hodiny na teplote 150°C. Získa sa 17,5 g 2-bis-(4-fluórfenyl)etanalu. NMR (CDC13): 4,88 až 4,89 (lH,m), 7,04 až 7,20 (8H,m) 9,89 až 9,90 (lH,m). 2,2'-bis(4-Fluórfenyl)-1,3-propándiol

Zmes 17,5 g 2-bis(4-fluórfenyl)etanolu, 16,1 ml (0,153 M) 37% formaldehydu, 7,6 g uhličitanu draselného, 18 ml vody a 70 ml etanolu sa udržuje 7 hodín na teplote spätného toku v 250 ml banke s plochým dnom. Po skoncentrovaní sa zvyšok vyberie do 200 ml vody a extrahuje sa metylénchloridom a extrakt sa skoncentruje. Získa sa 21,1 g oleja, ktorý sa čistí rýchlou chromátografiou pri použití systému metylén-chlorid/metanol (98:2) ako elučného činidla. Získa sa 17,8 g 2,2'-bis(4-fluórfenyl)-l,3-propándiolu [sic] s teplotou topenia 74 “C. NMR (CDCI3): 2,15 až 2,18 (2H,m, zameniteľný s D20), 4,11 až 4,21 (4H,m), 6,91 až 7,18 (8H,m).

Etyl-2-(4-chlórfenyl)-5,5-bis(4-fluórfenyl)[1,3]dioxán-2-kar-boxylát (príklad 51)

Udržuje sa 1,7 g paratoluénsulfónovej kyseliny v 120 ml toluénu počas 30 minút na teplote spätného toku v 250 ml banke s plochým dnom opatrenej Dean-Starkovým odlučovačom. Pridá sa 8 g (0,0302 M) 2,2'-bis(4-fluórfenyl)-l,3-propán-diolu a 7 g (0,0332 M) etyl-(4-chlórfenyl)oxoacetátu a zmes sa udržuje počas ôsmich hodín na teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa 200 ml etyléteru, premyje sa normálnym roztokom hydroxidu sodného, organická fáza sa oddelí po usadení, vysuší sa a skoncentruje sa. Zvyšok sa premyje izooktánom a nechá sa vykryštalizovat z izopropyléteru. Získa sa biela pevná látka s teplotou topenia 150"C. - 59 ·* ·· ·· ···· ·· ♦ · f · ·· · ··· • ·· · · « « » • · · · · · ··· · ···· ·· ·· ·· ·· ··· 2-(4-Chlórfenyl)-5,5-bis(4-fluórfenyl) [ 1,3]dioxán-2-karboxylová kyselina (príklad 52)

Udržuje sa 2,8 g etyl-2-(4-chlórfenyl)-5,5-bis(4-fluór-fenyl)[1,3]dioxán-2-karboxylátu počas siedmich hodín na teplote spätného toku v 60 ml metanolu a v 15 ml vody obsahujúcej 0,7 g hydroxidu sodného. Po skoncentrovaní sa zvyšok zriedi vodou a mieša sa až do rozpustenia. Získaný roztok sa premyje éterom a vodná fáza sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou. Vytvorená pevná látka sa odfiltruje a premyje sa vodou a pentá-nom. Produkt vykryštalizuje zo 100 ml toluénu (teplota topenia 228 až 230°C, získaných 1,9 g produktu).

Príklad 54

Etyl-3,3'-bis-(trifluórmetylfenyl)oxirán-2-karboxylát

Pridáva sa 5,9 g 60% hydridu sodného v troch dávkach každých 30 minút do 500 ml banky s plochým dnom v prostredí dusíka a obsahujúcej 16,2 ml (0,15 M) etylchlóracetátu, 29,9 g (0,0938 M) 3,3'-bis-(trifluórmetylJbenzofenónu a 80 ml tetra-hydrofuránu pri teplote 40°C. Zmes sa mieša dve hodiny pri teplote 40°C a potom cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa hydrolyzuje 50 ml kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa éterom. Extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa a skoncentrujú. Získaný olej sa čistí rýchlou chromátografiou pri použití systému cyklohexánu/izopropyléteru (95:5) ako elučného činidla. Získa sa 31 g etylesteru. NMR (CDCI3): 0,89 až 0,93 (3H,m), 3,90 až 3,98 (3H,m), 7,38 až 7,66 (8H,m). 2-bis-(3-Trifluórmetylfenyl)etanal

Zmes 31 g etyl-3,3'-bis-(trifluórmetylfenyl)oxirán-2-karboxylátu a 56,7 ml 20% vodného roztoku hydroxidu draselného v 210 ml etanolu sa udržuje osem hodín na teplote spätného toku. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa vyberie do vody 60 Μ ·· • · · • Μ • · • V ···· ·· ·· ···» • · · • 9 ·· • · • · • · · • · · • · · ·

a premyje sa éterom. Vodná fáza sa okyslí a extrahuje sa éterom. Zvyšok sa zahreje na olejovom kúpeli a udržuje sa počas jednej hodiny na teplote 150’C. Surový produkt sa čistí rýchlou chromátografiou pri použití systému metylénchlorid/ heptán (70:30) ako elučného činidla. Získa sa 15,5 g 2-bis--(3-trifluórmetylfenyl)etanalu. NMR (CDCI3): 4,86 až 4,89 (lH,m), 7,06 až 7,88 (8H,m), 9,77 až 9,78 (lH,m). 2-bis- (3-Trif luórmetylf enyl) -1,3-propándiol

Zmes 12,2 g 2-bis-(3-trifluórmetylfenyl)etanalu, 7,7 ml 37% formaldehydu, 3,5 g uhličitanu draselného, 8,8 ml vody a 33 ml etanolu sa udržuje 6 hodín pod spätným chladičom v 500 ml banke s plochým dnom. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje sa éterom. Po skoncentrovaní sa extrakt čistí rýchlou chromátografiou pri použití systému me-tylénchlorid/metanol (98:2) ako elučného činidla. Trituruje sa 20 ml pentánu sa získa 5 g 2-bis-(3-trifluórmetylfenyl)--1,3-propándiolu s teplotou topenia 70eC. NMR (CDC13): 2,35 (2H,m zameniteíný s D20), 4,26 (4H,m), 7,18 až 7,48 (8H,m).

Etyl-2- (4-chlórf enyl) -5,5' -bis- (3-trif luórmetylf enyl) C1,3) --dioxán-2-karboxylát (príklad 53)

Zahrieva sa 1,2 g paratoluénsulfónovej kyseliny v 90 ml toluénu pod spätným chladičom v 250 ml banke s plochým dnom opatrenej Dean-Starkovým odlučovačom. Pridá sa 4,9 g etyl-(4--chlórfenyl)oxoacetátu a 7,1 g 2-bis-(3-trif luórmetylf enyl)--1,3-propándiolu. Pod spätným chladičom zostáva zmes ďalších osem hodín. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa 150 ml dietyl-éteru, premyje sa IN roztokom hydroxidu sodného a vysuší sa. Získaný zvyšok sa čistí rýchlou chromátografiou pri použití systému metylénchlorid/heptán (95:5) ako elučného činidla. Získa sa 2,8 g produktu s teplotou topenia 110°C. - 61 «· • · • · ···· ·· • · • · • • • • · • ·· • • • • • • • • • · • • · • • • • m • • • · • • • •M ·· ·· ·· • · 2-(4-Chlórfenyl)-5,51-bis-(3-trifluórmetylfenyl)[1,3]-dioxán--2-karboxylová kyselina (príklad 54)

Pod spätným chladičom sa udržuje šesť hodín 2,8 g hore uvedeného esteru a spracuje sa 60 ml metanolu, 15 ml vody a 0,6 g hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa vyberie do 100 ml vody. Po premytí éterom sa vodná fáza okyslí kyselinou chlorovodíkovou. Extrahuje sa éterom, extrakty sa skoncentrujú a produkt vykryštalizuje z toluénu. Získa sa 1,4 g produktu s teplotou topenia 197 až 199·C.

Príklad 55

Dietyl-2-(9H-fluóren-9-yl)malonát

Do 500 ml reaktoru sa v prostredí dusíka vnesie 16,3 g (0,051 M) etylmalonátu v 300 ml toluénu. Po častiach sa pri teplote miestnosti pridá 4,6 g (0,056 M) 60% NaH v oleji. Teplota sa zvýši na 32*C. Reakčná zmes sa udržuje 15 minút na teplote 80’C. Vytvorí sa biela zrazenina. Pri tejto teplote sa pridá 25 g (0,051 M) 9-brómfluorénu v 60 ml toluénu. Zmes sa nechá reagovať osem hodín pri teplote 80°C. Pridá sa 100 ml ľadovej vody pri teplote pod 20*C. Organická fáza sa oddelí po usadení a premyje sa vodou. Vysuší sa síranom sodným a odparí sa do sucha. Získa sa olej (31 g), ktorý vykryštalizuje. Olej sa prekryštalizuje zo 160 ml diizopropyléteru, čím sa získa 23,7 g produktu s teplotou topenia 71°C (70% výťažok). NMR (CDC13): 1,0 (3H, t, J=7,lHz), 3,9 (lH,d, J= 5,5 Hz), 4,0 (2H,q, J=7,1Hz), 4,6 (lH,d,J=5,5Hz), 7,1 až 7,3 (4H,m), 7,5 (2H,d, J=7,4Hz), 7,7 (2H,d,J=7,4Hz). - 62 ·· ·· • · • · • ·· • • · • • · ···· ·· ·· ···· • · · * · · • · · • · · · ·· ·· •· • · · • · • · ·· · 2-(9H-Fluóren-9-yl)propán-1,3-diol

Vnesie sa 200 ml anestetického éteru a 4,5 g (0,118 M) lítiumalumíniumhydridu do 500 ml reaktoru v prostredí dusíka. Pridá sa roztok 9,6 g (0,0296 M) dietyl 2-(9H-fluóren-9-yl)--malonátu v 100 ml anestetického éteru pri teplote pod 20*C. Zmes sa nechá dve hodiny reagoval pri teplote miestnosti a potom sa udržuje dve hodiny pod spätným chladičom.

Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0°C (lacuna) a opatrne sa pridá 100 ml vody. Táto zmes sa okyslí zriedenou kyselinou sírovou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa premyjú vodou a odparia sa do sucha, po vysušení síranom sodným. Získa sa olej, ktorý vykryštalizuje zo 130 ml izopropyléteru. Získa sa 6,3 g bielej pevnej látky s teplotou topenia 101"C, výtažok 88%). NMR (CDCI3): 2,2 (2H, s, zamenitelný s D20), 2,9 (lH,m), 3,8 až 4,0 (4H, m), 4,3 (lH,d, J=2,7Hz), 7,4 až 7,6 (4H,m), 7,7 (2H, d,J=7,4Hz), 7,9 (2H, d, J= 7,4Hz).

Etyl-2-(4-chlórfenyl)-5-(9H-fluóren-9-yl)-[1,3]dioxán-2-kar-boxylát (príklad 55)

Produkt sa získa reakciou uvedeného diolu s etyl-2-(4--chlórfenyl)-2-oxoacetátom hore opísaným spôsobom pod spätným chladičom v toluéne v prítomnosti para-toluénsulfónovej kyseliny.

63 • f »» • · · · • ·· • · · ·· ·#·· • · · ·· • · · • · ···· ·· ·· ·· «« ···

-64 -64 ·· 9··Φ ·· ·· ·· • · · · · · · ···« • ·· ··· ··· ······ · I · « · • · · ···’· · · · ···· *· ·· ·« ·· ···

Hz); 4j42 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,56 (2H, d, J = 11,8 Hz); 7;18 7,54 (12H, m) 54 Q ζΓ 1 C00K 197- 199 CDClj; 4,69 (2H, d, J = 11,6 Hz); 4,75 (2H, d, J = 11,6 Hz); 7,47 - 7,79 (12H, m) 55 0¾ H COOCjH5 151 CDClj: 1,07 (3H, t, J = 7.1 Kz); . 2,84 - 2,95 (1K, m); ... 3,82 -3f95 (5H, m); 4.07 (2H, g, J = 7.1 Hz); · 7,2 7,5 (10H, m) ; 7.7 {2H, d, J = 7,3 Hz) 56 COOCjHj 117 CDClj: 1,14 (3H, t, J = 7jl Hz); · . 1,64 -v 1,7 (2H, m); . .. 1,8 *, I, 92 (4H, m); 3,74 (2H, d, J = II, 6 Hz); 3,87 (2H, d, J = 11,6 Hz); 4,13 (2H, q, J = 7,1 Kz); . . . 7f2 w 7,28 (2H, m); 7,47 7,5 (2K. m)

·· ♦· • · · · • ·· • · · • · i • Ml ·· ·» ···· • · • • · • • t • • · • · ·· ·· • · • • · • · Φ · • • Φ • • · • ·· é··

Príklad R R1 m.p. (eC) NMR 59 -CH, -COOCK, 110 CDC1,: 1,8 (3H, s); 3,65 (2H, d, J = 10 Hz)‘; 3,95 (3H, s); 4,45 (2H, d, J = 10 Hz); 7,2 8.4 (m) 60 -CH, -COOH 199-202 DMSO d4; 1,7 (3H, s); 3,5 (2H, d, J = 12 Hz); 4,4 (2H, d, J = 12 Kz); 7,2 - 8,4 (8H, m) 61 -CH, -CH,- COOCjHs Eb/0,2 nm Hg = 180-190 CC14: 1,3 (3H, t); 1/9 (3H, s); 3,15 (2H, s) ; 3,8 .4,9 (6H, m); 7,0 - 8f0 (8H. m) ·· ·· ·· MM • · • • · • · • • · · • ·· • · • • · • • · • · · • · • · ···· ·· ·· ·· ·· 62 -CHj -CH,- COOH 106-110 CDClj: 1;9 (3Hf s); 3,2 (2H, s) 4,1 (4K, s); 7,1 8 (8H, m); 10,0 (1K, zaneniteíný s D20) 63 -CH2-CH2- COOCHj COOCHj 120 CDClj: 2,3 to 2,95 (4H. m); 3,7 (2H, d, J = 10 Kz); 3,8 (3K, s); 4,0 (3H, s); 4,45 (2H, d, J = 10 Hz); 7,2 -8,4 (8H. n) vo -ch2-ck2- COOK -COOH 226-228 (herni- / hydrát ) CDClj: 2,2 - 3,0 (4H, m); 3,65 (2H, d, J = 11 Hz); 4,6 (2K, d, J = 11 Hz); 7,0 - 8,4 (8H, m); 10,9 (2H, zaneniteíný s DjO) 65 \ COOCH3 CHj 132-134 CDClj: 1,85 (3K, s); 3,6 (2H, d, J = 12 Hz); 4,05 (3H, s); 4,35 (2H. d, J = 12 Hz); 6,8-8,5 (12K, m) 66 • H -coo- nbutyl Eb/0,2 mm Hg 170-195 m.p. = 80°C CCI4: 0,8 - 2,1 (7H,m); 3,8 4,16 (6H, m); 5,25 (1H, s); 7 -8,5 (8H, m) 67 K -COOH 158-160 CDClj: 4,0 (2H, d, J = 10 Hz); 4,45 92H, d, J = 10 Hz); 5,5 (1H, s); 6,9 8T4 (8K, m) ; 10,4 (1H,· · -67 ·· ·· ···· ·· • • · • • · · ·· • · • • · • • · 1 • • · · • • · • · • · ·· ·· ·· ·· · zanénltelný s DsO) 68 5 -COOCHj 204 CDClj: 3,85 (3H, s); 3,95' (2H. d, J = 12 Hz); 4,4 (2H, d, J = 12 Kz); 6,8-. 8,2 (13H, m) 69 -C00H 193-195 CDClj: 4,05 (2H, d, J = 12 Kz); 4,4 (2H, d, J = 12 Hz); 7,0 8,2 (13H, n); 9,2 (1H, zanenitefný s : D20) 70 ?Η3 -COOC2Hs 152-154 CDClj: 1,1 to 1,6 (3H, m); 2,4 (3H, s); 3,7 Co 4,7 (6H, m); 7,1 8,1 (12H, m) 71 OCHj -COOC2Ks 200 CDClj: 1,3 (3H, t); 3,8 - 4,6 (9H, m); 6,8 — 8,0 (12K, m) 72 och3 -COOH 208 CDClj: 3,85 (2K, d, J = 12 Kz); 3,85 (3H, s); 4,45 (2H, d, J = 12 Hz); 6,6-' 8,,0 (13K, 1K zanenitefný s D20) 73 Cl -COOCjHj 178 DMSO dä: 1.1 (3H, C, J = 7 Hz); 3,6 Co 4,8 (6H, m); 7,0 , 8,2 (12K, m) - 68 ·· ·· ·· ·· ····

·· · • · · · · · · • ·· · · · ······ · • · · · · · · ···· β· «· ·« 74 Cl Φ -COOH 240-242 DMSO d*: 3.75 (2H, d, J = 12 Hz); 4,55 (2H, d, J s 12 Hz); 7,0 8,4 (12H, m) 75 Vy -COOCjHj 130 CDClj: 1^45 (3H, t J - 7 Hz); 3,8 * 4,8 (6H, m); 7,0 -8.2 (UK. m) 76 Vy -COOH 185-6 DMSO d j: 3.85 (2H, d, J = 12 Kz); 4,45 (2H. d, J = 12 Hz); 7,0 8,0 (11H, m); 10,0 (1H, zanenltefný $ D,0)

Príklad 77

Etyl-9-hydroxymetyl-9H-xantén-9-karboxylát

Zmes 1,5 g (5,9 mmol) etyl-9H-xantén-9-karboxylátu v 20 ml tetrahydrofuránu a v 1,6 ml DMPU v inertnom prostredí sa ochladí na teplotu -50"C. Za miešania sa do tejto zmesi prikvapká 4 ml (6,4 mmol) butyllítia (1,6 M v hexáne) a zmes sa dfalej mieša počas desiatich minút pri teplote -40*C. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu 10“C, nechá sa ňou pre-bublávať formaldehyd vyvíjajúci sa z 5,4 g (0,18 mol) subli-movaného paraformaldehydu v prúde dusíka. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa suspenzia disperguje v 50 ml vody. Reakčná zmes sa extrahuje dvakrát 100 ml éteru. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným. Po odparení sa zostávajúci olej podrobí chromatografii na oxide kremičitom pri použití ako elučného činidla metylénchloridu. Získa sa 1,1 g žltého oleja (výťažok 68%). NMR (CDC13): 1,07 (3H, t, J=7,lHz), 2,38 (lH,t, J=7,4Hz), 3,9 (2H, d, J=7,5Hz), 4,1 (2H,q, J=7,lHz), 6,9 až 7,26 (8H,m). 69 69 ·· ·· • · · · • ·· • · » ···· ·· ·· ···· ·· • · ♦ · · • · ♦ · # • · ♦ · · · ·· ·· ·· (9-Hydroxymetyl-9H-xanten-9-yl)metanol

Prikvapká sa 1,1 g (3,8 mmol) hore pripraveného esteru v 10 ml tetrahydrofuránu do zmesi 0,18 g (4,7 mmol) lítiumalumí-niumhydridu dispergovaného v 30 ml tetrahydrofuránu a ochladí sa íadovým kúpelom. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa opatrne pridá 20 ml vody do reakčnej zmesi. Zmes sa dvakrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným. Po odparení do sucha sa získa 0,7 g žltého oleja (výtažok 75%). NMR (CDCI3): 1,36 (2H, m), 3,83 (4H,d, J=6,0Hz), 6,95 (2H, t, J=7,9Hz), 6,96 (2H,d, J=7,9Hz), 7,11 (2H,t, J=7,9Hz), 7,32 (2H,d, J=7,9Hz).

Etyl-2-(4-chlórfenyl)spiro[1,3-dioxán-5,9'-xantén]-2-karboxy-lát (príklad 77)

Do zmesi 1 g (4,7 mmol) etylparachlórfenyloxoacetátu a 0,7 g hore pripraveného diolu v 20 ml metylénchloridu sa prikvapká 0,3 ml éterátu fluoridu boritého a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes premyje dvakrát 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšný olej sa podrobí chromatografii na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného činidla systému etylacetát/cyklohexán (1:9). Získa sa 0,4 g belastých kryštálkov, ktoré sa prekryštalizujú z acetónu. Získa sa 0,32 g bielych kryštálov (výtažok 25%). Teplota topenia 131 až 132 °C.

Príklad 78 2-(4-Chlórfenyl)spiro[1,3-dioxán-5,9'-xantén]-2-karboxylová kyselina

- 70 ·· ·· • · · • é· • · • · ···· M ·· ···· «· ·· • · • · • · · • · · ··

Zmes 0,09 g (0,2 mmol) esteru pripraveného podlá príkladu 77, príkladu [sic], 0,5 g (9 mmol) hydroxidu draselného, 20 ml etanolu a 10 ml vody sa mieša 3 hodiny pod spätným chladičom. Po vychladnutí sa reakčná zmes okyslí koncentrovaným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu pH 5 a extrahuje sa etyl-acetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia sa. Zvyšný olej vykryštalizuje z vhodného rozpúšťadla. Izoluje sa 0,06 g bielej pevnej látky (výťažok 64%). Teplota topenia 244 až 246‘C.

Príklad 79 (5-Hydroxymetyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)metanol

Zmes 11 g (0,05 mol) 5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-kar-boxaldehydu (pripraveného spôsobom, ktorý opísal L. Salisbury, J. Org. Chem. 37, str. 4075, 1972), 66 ml etanolu, 16,2 ml (0,2 mol) vodného 37% roztoku formaldehydu, 11 ml vody a 6,6 g (0,05 mol) uhličitanu draselného sa udržuje 20 hodín na teplote spätného toku. Reakčná zmes sa za miešania vleje do 1 litru vody a zmes sa extrahuje metylénchloridu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia sa. Zvyšná hmota sa trituruje s 60 ml absolútneho etanolu a disperguje sa v podobe béžovo zafarbenej pevnej látky, ktorá sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 5 g produktu (výťažok 40%). Teplota topenia 162 až 163 °C. NMR (DHSO d6): 3,9 až 5 (4H,m), 7,0 (2H,s), 7,2 až 7,5 (8H,m).

Etyl-2-(4-chlórfenyl)spiro[1,3-dioxán-5,5'-5'H-dibenzo[a,d]--cyklohepten-2-karboxylát (príklad 79)

Zmes 2,9 g (15 mmol) monohydrátu paratoluénsulfónovej kyseliny a 500 ml toluéne v reaktore opatrenom Dean-Starkovým odlučovačom sa udržuje na teplote spätného toku až do úplného odstránenia vody. Pridá sa 12,6 g (0,05 mol) hore pripraveného diolu a 16 g (75 mmol) etylparachlórfenyloxoacetátu. Reakčná - 71 - 71 ·· ·♦ • · · · • ·· • · · • « · ···· ·· ·· ···· Μ • · I · · · • · · I · • · · · · · • I β I I · zmes sa udržuje počas ôsmich hodín na teplote spätného toku.

Po vychladnutí sa premyje 300 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 300 ml vody. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšný olej sa chromato-grafuje na stĺpci oxidu kremičitého pri použití ako elučného » činidla systému etylacetát/cyklohexán (5:95). Produkt sa pre- * myje izopropyléterom a vysuší sa. Získajú sa 3 g bielej pevnej * látky (výťažok 14%). Teplota topenia 206 až 208*C.

Príklad 80 2- (4-Chlórfenyl)spiro[1,3-dioxán-5,5'-5'H-dibenzo[a,d]cyklo-heptén]-2-karboxylová kyselina

Zmes 0,6 g (8 mmol) hydroxidu draselného, 17 ml vody, 70 ml etanolu a 1,8 g (4 mmol) esteru pripraveného podía príkladu 12 sa udržuje päť hodín pod spätným chladičom. Roztok sa odparí, výsledná guma sa rozpustí v 50 ml vody a táto vodná fáza sa premyje éterom a okyslí sa. Vodná fáza sa extrahuje metylénchloridu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia sa. Zvyšok sa prekryštalizuje z vhodného rozpúšťadla. Získa sa 1,1 g bielej pevnej látky (výťažok 65%). Teplota topenia >260'C.

- 72 - ·· ·· t· ···· ·· · ···· ·· · · · ·· « M ··· · · · ·· ··· · ··· · · • · · ···· ·« · ···· ·· a ·· M ·· ···

73

Príklad 81 2-(4-Chlórfenyl)-5,5-difenyl[1,3]oxazinan

Tento produkt sa získa reakciou 3-amino-2,2-difenyl-l--propanolu s 4-chlórbenzaldehydom v toluéne pod spätným chladičom v prítomnosti p-toluénsulfónovej kyseliny počas piatich hodín. Produkt s teplotou topenia 169 až 170eC sa získa obvyklým spracovaním. NMR (CDCI3): 1,72 (1H, zamenitelný s D20), 3,69 až 4,25 (3H,m), 4,9 až 4,96 (lH,m) 5,31 (lH,s), 7,19 až 7,6 (14H,m).

Priemyselná vvužiteínost:

Cyklické zlúčeniny vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie dyslipidémie, aterosklerózy a diabetes. 73

Príklad 81 2-(4-Chlórfenyl)-5,5-difenyl[1,3]oxazinan

Tento produkt sa získa reakciou 3-amino-2,2-difenyl-l--propanolu s 4-chlórbenzaldehydom v toluéne pod spätným chladičom v prítomnosti p-toluénsulfónovej kyseliny počas piatich hodín. Produkt s teplotou topenia 169 až 170 "C sa získa obvyklým spracovaním. NMR (CDCI3): 1,72 (1H, zameniteíný s D20), 3,69 až 4,25 (3H,m), 4,9 až 4,96 (lH,m) 5,31 (1H,S), 7,19 až 7,6 (14H,m).

Priemyselná využiteínost

Cyklické zlúčeniny vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie dyslipidémie, aterosklerózy a diabetes.

Claims (12)

1. - 75 ·· ΦΦ ·· φφφφ • * · · · · φ Φ ΦΦ φ · φ • · Φ Φ Φ · Φ φ • · · · · · # ΦΦΦΦ ΦΦ #· φφ ΦΦ Φ Φ ΦΦ Φ R1 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jednou alebo niekoíkými skupinami W, ďalej znamená skupinu -P(O)(OR8)(OR9), kde znamená R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, skupinu -(CH2)t-COORc, kde znamená t celé číslo 0 až 6 a Rc atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo Rx znamená skupinu -C0NR·*· R·’··'·, kde znamená R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, skupinu Rd0-C0-alky-lovú s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, kde znamená Rd atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R10 a R11 spolu vytvárajú reťazec -(CH2)r", kde znamená r celé číslo 4, 5 alebo 6, R2 a R3 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, trojčlennú až desaťčlennú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo fluórenylovú skupinu, pričom arylový podiel v R2 a R3 a heterocyklická skupina a fluórenylová skupina sú prípadne substituované jednou alebo niekolkými skupinami Z alebo R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú reťazec -(CH2)ri-, kde znamená rl celé číslo 2, 3, 4 alebo 5, alebo R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú skupinu (a)

   kde znamená A1 a A2 od seba nezávisle arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päťčlennú až desaťčlennú aromatickou heterocyklickú skupinu s 1 až 4 endocyklickými he-teroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, pričom arylová a heterocyklická skupina sú prípadne substituované okrem substituentov R12 a R13 jednou alebo niekolkými skupinami z a R12 a R13 prípadne vytvárajú reťazec - (CH2)m-E- (CH2 ^n” alebo -CHR14=CHR15- kde znamená m a n od seba nezávisle celé číslo 0 až 6, E väzbu, atóm kyslíka, síry, skupinu -NRe-, kde znamená Re atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo E znamená alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo arylénovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo trojčlennú až desaťčlennú dvojväznú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a R14 a R15 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, R5, R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo nikolkými skupinami Z alebo trojčlennú až desaťčlennú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jednou alebo niekolkými skupinami Z, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, skupinu fenylovú, fenylalkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo - 77 Μ ·· ·· • · · · · · • ·· · · • · · · · · • · · · · • IM ·· ·· ·Μ· · · • · · · • · · · · • · I 9 ·· ·· ··· niekoľkými atómami halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, acyltioskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, N--alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkyl-aminoskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, dialkylaminosku-pinu s 1 až 7 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, skupinu -A-COORf, kde znamená atóm vodíka alebo alky-lovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a Ά skupinu alky-lénovou s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylénovú sa 2 až 7 atómami uhlíka, oxyalkylénovú s 1 až 7 atómami uhlíka, pričom alkylénový reťazec je viazaný na skupinu -COOR^, alebo A chýba alebo Z znamená skupinu -B-P-(O)(ORx)(ORy), kde má B niektorý význam uvedený pre symbol A a Rx a R Y má od seba nezávisle niektorý význam uvedený pre f symbol R , W skupinu -G-COORg, kde znamená G skupinu alkylénovú s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylénovú s 2 až 7 atómami uhlíka, oxyalkylénovú s 1 až 7 atómami uhlíka, pričom alkylénový reťazec je viazaný na skupinu -COOR^, alebo G chýba a R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo W znamená skupinu -D-P-(O)(0RZ)(OR^), kde má D niektorý význam uvedený pre symbol G a Rz a R** má od seba nezávisle niektorý význam uvedený pre symbol r9, a ich farmaceutický prijateľné soli, pričom i) keď znamená R2, R3, R5 a R7 atóm vodíka, X a Y atóm kyslíka, R4 metylovú skupinu a R6 atóm vodíka alebo metylovú skupinu, potom R1 a R spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, nevytvára žiadnu z nasledujúcich dvojväzných skupín vzorca - 78 ti ·* ·· MM M » • · · · · · · ···· I M · · » · · « ······ ···· · • · · ···· ·· · MM ·· ·· M M M· X C / 'ch2oh

   ^CH, vCOOCH3 ch3 c6hs '“C · C / 'CHZ-0H ' / 'COOCH3 a ii) keď znamená R1, R2, R3 a R4 atóm vodíka, X a Y atóm kyslíka, a R skupinu pyridylovú, piperidylovú alebo substituovanú piperidylovú skupinu, potom R1 neznamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu.
2. 2. Zlúčenina podlá nároku l všeobecného vzorca 1, kde znamená X a Y atóm kyslíka a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
3. 3. Zlúčenina podlá nároku l a 2 všeobecného vzorca I, kde znamená R1, R®, R^ a R4 atóm vodíka a ostatné symboly majú v nároku 1 a 2 uvedený význam. 1 Zlúčenina podlá nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, kde znamená 2 R atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ftalamidoalkylovu skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v al- 3 kylovom podiele, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami 4 uhlíka, heterocyklickú skupinu definovanú v nároku 1, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom arylová a heterocyklická skupina vo význame R sú prípadne substituované jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho alkylénový reťazec s 1 až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo niekolkými atómami halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka a skupinou A-COORf, kde A a Rf majú význam uvedený v nároku 1, - 79 ·· ·· ·· ···· ·· 9 • · · · · · I ···· • Μ I · « ··· ······ 9 9 9 9 · • · · ···· 9 9 · 9999 ·· ·· 99 99 ··· R1 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, skupinu -(CH2)t-COORc, kde t a Rc majú význam uvedený v nároku 1, R2 a R3 od seba nezávisle atóm vodíka, arylovú skupinu sa 6 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom arylový podiel v R2 a R3 je prípadne substituovaný jedným alebo niekolkými atómami halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovanou jedným alebo niekolkými atómami halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylaminoskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, nitroskupinou, kyanoskupinou a skupinou -A-C00Rf, kde A a R^ majú význam uvedený v nároku 1, alebo R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú skupinu (a), definovanú v nároku 1, kde znamená A^ a A2 fenylovú skupinu a R12 a R13 prípadne vytvárajú reťazec “(CH2)m-E“(ch2)n“ kde m, n a E majú význam uvedený v nároku 1, alebo reťazec -CHR14=CHR15- kde R14 a R15 majú význam uvedený v nároku 1, alebo R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú reťazec -(CH2)rl-, kde znamená rl celé číslo 2, 3, 4 alebo 5.
4. 5. Zlúčenina podlá nároku 1 až 4 všeobecného vzorca I, kde znamená R atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, skupinu -(CH2)p-C00Rb, kde p a Rb majú význam uvedený v nároku 1, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, alebo hete-rocyklickú skupinu definovanú v nároku 1, pričom ary-lová a heterocyklická skupina vo význame R sú prípadne substituované jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 - 80 - 80 ·· ·· • · · • ·· ···· ·· ♦ ♦ ···· ·· • · · · · · ·· ·· ·· ··· až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a skupinu A-C00Rf, kde A a Rf majú význam uvedený v nároku 1, R1 alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, skupinu - (CH2)t-C00Rc, kde t a Rc majú význam uvedený v nároku 1, skupinu -CONR-^R3·3·, kde R1 2 3 4 a R5 majú význam uvedený v nároku 1, R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú skupinu (a) definovanú v nároku 1, kde znamená A1 a A2 fenylovú skupinu a R6 a R7 prípadne vytvárajú reťazec -<CH2>m-E-<CH2>n-kde znamená m a n nulu a E väzbu.
5. 6. Zlúčenina podlá nároku 1 až 4 všeobecného vzorca I, kde znamená R arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom halogénu, R1 skupinu -C00Rc, kde Rc má význam uvedený v nároku 1, R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú skupinu (a) definovanú v nároku 1, kde znamená A1 a A2 fenylovú skupinu a R6 a R7 prípadne vytvárajú reťazec -(CH2)m-E-(CH2)n- kde m a n znamená nulu a E väzbu alebo atóm kyslíka alebo síry. 1 Zlúčenina podlá nároku 1, 2, 3 alebo 4 všeobecného vzorca I, kde znamená 2 R arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne sub 3 stituovanú atómom halogénu, 4 R1 skupinu -C00Rc, kde Rc má význam uvedený v nároku 1, 5 R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú skupinu (a) definovanú 6 v nároku 1, kde znamená A1 a A2 fenylovú skupinu a R6 7 a R7 vytvárajú reťazec 81 ·· ·· ·· é··· ·· ···· ♦ ♦ · ·«· • ·· · · · · · • · ··· · · · · · ····
6. 8. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, vybraná zo súboru zahŕňajúceho etyl-2- (4-chlórf enyl) -5,5-dif enyl [1,3 ] dioxán-2-karboxylát, 2-(4-chlórfenyl)-5,5-difenyl[1,3]dioxán-2-karboxylovú kyselinu, etyl-2,5,5-tris(4-chlórfenyl)[1,3]dioxán-2-karboxylát, 2,5,5-tris(4-chlórfenyl)[1,3]dioxán-2-karboxylovú kyselinu, etyl-2-(4-chlórfenyl)spirof1,3]dioxán-5,9'-fluorén]-2-karbo-xylát, 2-(4-chlórf enyl) spirof [1,3 ]dioxán-5,9' -f luorén ]-2-karboxylovú kyselinu.
7. 9. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagoval zlúčenina všeobecného vzorca

   kde X, Y a R2 až R7 majú význam uvedený v nároku 1, pričom X alebo Y môžu znamenat tiež atóm dusíka substituovaný skupinou, ktorá je prekurzorom skupiny Ra, s karbonylovým derivátom všeobecného vzorca III RCO-R1 (III) kde R a R1 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I.
8. 10. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená x a Y atóm kyslíka podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať sol alkalického kovu alebo sol kovu alkalickej zeminy diolu všeobecného vzorca II - 82 ·· ·· ·« ΦΦΦΦ φφ • · · # Φ Φ · φ φ # • ΦΦ φ φ φ φ φ ·· Φ Φ Φ · Φ φ φ φ • · t φ φ φ φ φ φ ♦ ··· ·· ΦΦ ΦΦ φφ φ *

   (II) kde R2 až R7 majú význam uvedený v nároku 1, s dihalogenido-vou zlúčeninou všeobecného vzorca IV R R1 \ / c (IV) / \ X x kde R a R1 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I a X znamená atóm halogénu.
9. 11. Diol zo súboru zahŕňajúceho 2.2- bis(4-fluórfenyl)propán-l,3-diol, 2.2- bis(3-trifluórmetylfenyl)propán-l,3-diol, 5-hydroxymetyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylmetanol a (9-hydroxymetyl-9H-xanten-9-yl)metanol ako medziprodukt na spôsob prípravy zlúčenín podlá nároku 1.
10. 12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 podlá odseku i) spolu s aspoň jedným farmaceutický vhodným nosičom.
11. 13. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 12, v y z n a -čujúci sa tým, že je vo forme tablety bezprostredne uvolňujúcej účinnú látku, vo forme tablety riadene uvolňujúcej účinnú látku, želatínovej kapsuly, vstrekovateIného roztoku alebo krému. - 83 ·· ·· • · · · • ·· ·· ···· • · · ·· • · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
12. 14. Použitie účinnej látky zvolenej zo súboru zahŕňajúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a zlúčeninu všeobecného vzorca I odsek i) alebo ii) podlá nároku 1 na prípravu farmaceutického prostriedku na predchádzanie alebo na ošetrovanie dyslipidémie, aterosklerózy a diabetes. 0 *