CZ2001195A3

CZ2001195A3 - Cyklické sloučeniny vhodné k léčení dyslipidemie, atherosklerózy a diabetes, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ2001195A3
Application number: CZ2001195A
Authority: CZ
Inventors: Jean-Jacques Berthelon; Daniel Guerrier; Eric Rasp; Jean-Jacques Zeiller
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 1999-07-09
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X a Y methylen, atom O nebo S, -NRa-,R2 a R3 atom H, Ci_7alkyl, C3_ i2cykloalkyl, C6-ioaryl, C6-ioarylCi.7alkyl, 3- až 10-členný heterocyklus nebo fluorenyl, přičemž aryl, heterocyklus a fluorenyl jsou popřípadě substituovány nebo R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí -(CH2)r|-, kde znamená rl, 2, 3, 4 nebo 5, nebo R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí skupinu (a), kde znamená A) a A2 C6-ioaryl nebo 5- až 10-členný aromatický heterocyklus popřípadě substituovaný a R12 a R13 popřípadě vytvářejí -(CH2)m-E-(CH2)n- nebo -CHRi4-CHR15; a ostatní substituenty mají specifické významy; a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Uvedené sloučeniny jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro předcházení nebo pro ošetřování dyslipidemie, atherosklerózy a diabetes.

Description

Cyklické sloučeniny vhodné k léčení dys1ipidemie, atherosklerázy a diabetes, způsob jejích přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Oblast techniky * Vynález se týká cyklických sloučenin vhodných pro léčení ·*» dys1ipidemie, atherosklerózy a cukrovky, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Vynález se týká také použití těchto sloučenin k výrobě léčiv určených k léčení dys1ipidemie, atherosklerózy a cukrovky.

Dosavadní stav techniky

Ve většině zemí zůstávají kardiovaskulární nemoci jednou z hlavních příčin úmrtnosti. U přibližně třetiny mužů se vyvíjí hlavní kardiovaskulární onemocnění před dosažením věku 60 let, u žen to je menší nebezpečí (poměr 1 ku 10). Toto onenocnení přibývá jeste více s vekem (po 65 letech veku, zeny se stávají stejně zranitelnými kardiovaskulárními nemocemi jako muži). Cévní onemocnění jako koronární choroba, cerebrovaskulární příhody, restenóza a periferální cévní onemocnění zůstávají hlavní příčinou úmrtností a chorob v celém světě.

Ačkoli dieta a životní styl může urychlovat vývoj kardiovaskulárních nemocí, je genetická predisposice vedoucí k dyslipidemii postačujícím činitelem pro kardiovaskulární potíže a smrt.

Zdá se, že vývoj atherosklerózy se váže hlavně k dyslipidemii, kterou je abnormální hladinu lipoproteinů v krevní plasmě. Tato dysfunkce se projevuje hlavně koronárním onemocněním, cukrovkou a obezitou.

Úsilí k vysvětlení vývoje atherosklerózy bylo zaměřeno hlavně na metabolismus cholesterolu a na metabolismus triglyceridů.

Avšak na základě výzkumných studií Randla a kol. CLancet., str. 785 až 789, 1963) byla navršena originální koncepce: cyklus glukóza-mastná kyselina neboli Randlův cyklus, který popisuje regulaci rovnováhy mezi metabolismem lipidů na základě triglyceridů a cholesterolu a oxidace glukózy. Na základě tohoto konceptu byl nyní vyvinut originální program, jehož záměrem je nalézt nové sloučeniny, které působí současně na metabolismus lipidů a glukózy.

Fibráty jsou dobře známými terapeutickými činidly s mechanismem působení cestou eroxisomoových praliferátorových aktivovaných receptorů (Peroxisome Proliferator Activated Receptors). Tyto receptory jsou hlavními regulátory metabolismu lipidů v játrech CPPARcc isoform). V posledních 10 letech byly popsány thiazolidindiony jako mocná hypoglykemická činidla pro zvířata i lidi. Uvádí se, že thiazolidindiony jsou mocnými selektivními aktivátory jiné formy PPAR: PPARgama (Lehmann a kol., J. Biol. Chem. 270, str. 12953 až 12956, 1995).

Nyní byla objevena nová třída sloučenin, které jsou mocnými aktivátory isoforem PF’ARa a PPARgama. Díky této aktivitě mají tyto nové sloučeniny podstatný hypolipidemický a hypoglykemický účinek.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

(I)

Rz • · • · · • · • · • · · kde znamená

X a Y na sobě nezávisle methylenovou skupinu, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NRa-, kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo tříčlennou až desetičlennou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž arylová a heterocyklické skupina jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami 2,

R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ftalamidoalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, skupinu -(CHajp-COORp, kde znamená p celé číslo 0 až 6 a Rb atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R znamená arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo tříčlennou až desetičlennou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž arylová a heterocyklické skupina ve významu R jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami Z a alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

Rl atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami V, dále znamená skupinu -P(0)(ORs)(ORg), kde znamená Rs a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu -(CH2-COQRc, kde znamená t celé číslo 0 až 6 a Rc atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R¹ znamená skupinu -CONR10R11» kde znamená R10 a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylo4 vou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu RdO-CO-alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku v alky lovem podílu, kde znamená Ra atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo Rio a Ru spolu vytvářejí řetězec -(CHaJr-, kde znamená r celé číslo 4, 5 nebo 6,

R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 7 atomy uhlíku v alky lovem podílu, tříčlennou až desetičlennou heterocyklickou skupinu s 1 až ze souboru zahrnujícího anebo fluorenylovou skupinu, endocyklickými heteroatomy tom kyslíku, síry a dusíku přičemž arylovy podíl v R² a R³ a heterocyklícká skupina a fluorenylová skupina jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinani Z nebo R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí řetězec -(CH2)i~i-, kde znamená rl celé číslo 2, 3, 4 nebo 5, nebo R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí skupinu (a)

(a) kde znamená

Al a A2 na sobě nezávisle arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pětičlennou až desetičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž arylová a heterocyklícká skupina jsou popřípadě substituovány kromě substituentů R12 a R13 jednou nebo několika skupinami Z a R12 a R13 popřípadě vytvářejí řetězec

-CCH₂ ).n-E-CCH₂ )n~ nebo -CHRi₄=CHRi5 kde znamená man na sobě nezávisle celé číslo 0 až 6, E vazbu, atom kyslíku, síry, skupinu -NRe~, kde znamená Re atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo E znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo arylenovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku nebo tříčlennou az desetičlennou dvouvaznou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a Ri4 a R15 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,

R4, Rs , Rď a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovánou jednou nebo několika skupinami Z nebo tříčlennou až desetičlennou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a heterocyklická skupina je popřípadě substituována jednou nebo několika skupinami Z,

Z atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu fenylovou, fenylalkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alky1thioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acy1thioskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, Ν,N-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, dialky 1 aminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, skupinu -A-COQRf, kde znamená Rf atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a A skupinu alkylenovou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylenovou se 2 až 7 atomy uhlíku, oxyalkylenovou s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž alkylenový řetězec je vázán na skupinu -COORf, nebo A chybí nebo Z znamená skupinu -B-P-CO)<ORx)(ORy), kde má B některý význam uvedený pro symbol A a Rx a Ry má na sobě nezávisle některý význam uvedený pro symbol Rf,

V skupinu -G-COORg, kde znamená G skupinu alkylenovou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylenovou se 2 až 7 atomy uhlíku, oxyalkylenovou s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž alkylenový řetězec je vázán na skupinu -COORg, nebo G chybí a Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo V znamená skupinu -D-P-CO)CORz)CORt), kde má D některý význam uvedený pro symbol G a Rz a Rt má na sobě nezávisle některý význam uvedený pro symbol Rg, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž

i) jestliže znamená R2 R3, Rs a R7 atom vodíku, X a Y atom kyslíku, R4 methylovou skupinu a R6 atom vodíku nebo methylovou skupinu, pak Ri a R spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, nevytváří žádnou z následujících dvouvazných skupin vzorce \c^CH3 S ^XCOOCH₃ ch₃

-_c' / 'ch₂-oh

C_eH «05 / 'CQOCHa

X Z^C»^H= c_x / ch₂oh a ii) jestliže znamená R4 Rs, Re a R7 atom vodíku, X a Y atom kyslíku, a R skupinu pyridylovou, piperidylovou nebo substituovanou piperidylovou skupinu, pak Ri neznamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.

Obecný vzorec I zahrnuje všechny typy geometrických izomerů a stereoizomerů sloučenin obecného vzorce I

Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli vytvářené s kovy, zvláště s alkalickými kovy, s kovy alkalických zemin a přechodných kovů (například soli sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité) nebo soli se zásadami, jako jsou vodný amoniak nebo sekundární nebo terciální aminy (jako jsou například diethylamin, triethylamin, piperidin, piperazin nebo morfolin) nebo se zásaditými aminokyselinami (jako jsou například lyzin nebo arginin) nebo s osaminy (jako je například meglumin) nebo s aminoalkoholy (jako jsou například 3-aminobutanol a 2-aminoethanol).

Výrazem alkyl se vždy míní alkylová skupina s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem, jako je skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terč --buty1ová, isobutylová, pentylová, hexylová nebo heptylová. Pokud je alkylová skupina substituována jedním nebo několika atomy halogenu, je to s výhodou skupina perfluoralkýlová a zvláště pentafluoralkýlová skupina.

Výrazem “alkoxy se vždy míní alkylová skupina shora definovaná, vázaná prostřednictvím atomu kyslíku. Příkladně se uvádí methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropyloxyskupina, butoxyskupina a hexyloxyskupinaVýrazem cykloalkyl se vždy míní nasycené uhlovodíkové skupiny monocyklické nebo polycyklické se 3 až 12 atomy uhlíku, s výhodou se 3 až 8 atomy uhlíku. Obzvláště výhodnými jsou

monocyklické cykloalkýlovými skupiny jako je například skupina * cyklopropylové, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová, cyklodecylová, cykloundecylová a cyklododecylová skupina.

Výrazem halogen“ se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

’ Výrazem aryl se vždy míní monocyklická nebo bicyklická aromatická uhlovodíková skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je skupina fenylová nebo naftylová.

Výrazem heterocyklus se vždy míní monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická cyklická skupina se 3 až 10 členy v kruhu, přičemž jeden až čtyři členy jsou stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, jako je například skupina aziridinylová, oxiranylová, oxazolylová, furylová, tetrahydrofurylová, benzothiazolylová, pyrimidinylová, pyrídazinylová, piperidinylová, chinolylová, tetrahydrochinolylová, tetrazolylová, ftalazinylová, pyrinylová, indolylová, chromenylová, chromanylová, isochromanylová a pyrrolylová skupina.

Výrazem heterocyklus se s výhodou míní skupina thienylová, furylová nebo pyrrolylová.

Výrazem ftalamidoalky1 s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu se s výhodou míní skupina vzorce

O

Jestliže znamená R arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylaikylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo heterocyklickou skupinu, je arylová a heterocyklická skupina popřípadě substituována alkylenovým řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku. V takovém případě dvě volné vazby alkylenového řetězce jsou vázány na dva členy arylové nebo heterocyklické skupiny. Pokud se arylová nebo heterocyklická skupina označí jako C, odpovídá vytvořená kde znamená η’ 1, 2, 3

Jestliže znamená Ri skupinu -CONR10R11, kde Rio a Rn spona lu vytvářejí řetězec -CCH2>i~-, Rio, Rn a atom dusíku, který jsou vázány vytvářejí spolu dohromady pět-ičlenný nebo sedmičlenný dusíkatý kruh obsahující endocyklický atom dusíku.

Jestliže znamená Ri nebo R3 fluorenylovou skupinu, je to s výhodou 9-fluorenylová skupina.

Jestliže znamená R2 a R3 spolu dohromady řetězec -CCH2>ri-, R2 a R3 a atom uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí s výhodou cyklopropylovou skupinu.

Benzylová skupina se může uvádět jako výhodná arylalkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu asi až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

Jestliže R2 a K3 spolu dohromady vytvářejí skupinu Ca)

(a)

2'

3' a

kde Αι, A2, R12 a R13 nají shora uvedený význam. Ai a A2 znamenají uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jednu ethylenicky nenasycennou skupinu >C=C< a mající alespoň jednu skupinu R12 nebo R13 jakožto substituent, mají však popřípadě jiné substituenty Z, shora def inované.

Je výhodné, aby Ai a A2 znamenaly fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním až čtyřmi substituenty Z.

Připomíná se, že schematické znázornění Ai a A2 shora uvedené znamená, že skupiny Ai a A2 jsou vázány na tentýž atom uhlíku (uhlík 1) jednoduchými vazbami uhlík-uhlík (vazby 1-2, nebo 1-2'), atom uhlíku kruhu Ai nebo kruhu A2, podílející se na této vazbě (2 nebo 2’), jsou typu sp², to znamená, že vytvářejí dvojnou vazbu se sousedním atomem uhlíku, umístěným v poloze a (uhlík 3 nebo 3').

Substituent R12 je umístěn v jakékoliv poloze kruhu Ai a podobně substituent R13 je vázán na kruh ň2 prostřednictvím jakéhokoliv členu kruhu Ά2- Je však výhodné, aby R12 a Ri3 byly substituenty sp² uhlíků v poloze a, to je uhlíků typu (3 nebo 3') podle shora uvedeného schéma.

Podle vynálezu jsou výhodné skupiny (a)

Výrazem acyl se míní alky1karbonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu a výrazem acylthio alkylthiokarbonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu

s li — C — alkyl.

Výrazem alkenylen“ se nadto míní dvojvazná uhlovodíková skupina s jednou nebo s několika ethylenicky nenasycenými dvojnými vazbami, například skupina -CH=CH- nebo

Výrazem karbamoy1 se míní monovazná skupina vzorce -CO-NH2- Výrazem alkylkarbamoy1 s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní karbamoylová skupina substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku na atomu dusíku a výrazem dialkylkarbamoy1 s 1 až 7 atomy uhlíku v každém alkylovem podílu se míní karbamoylová skupina substituovaná dvěma alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku na atomu dusíku.

Výrazem alkylamino s 1 až 7 atomy uhlíku se míní aminoskupina substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku na atomu dusíku a výrazem dialkylamino s 1 až 7 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu se míní aminoskupina substituovaná dvěma alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku na atomu dusíku.

Americký patentový spis číslo 4 056540 popisuje například sloučeniny jako 4-feny1-1,3-benzodioxan mající karboxylovou skupinu v poloze 2 benzodioxanového kruhu, které mají protikřečové a antiarytmické působení.

Nověji byly popsány (Eur. J. Med. Chem. Ther. 67, 1983) [4H]-1,3-benzodioxin-2-karboxylové kyseliny a estery s hypolxpemiantní aktivitou.

Avšak benzodioxanová struktura těchto sloučenin se naprosto liší od struktury sloučenin podle vynálezu.

V publikaci Tetrahedron Asymmetry (svazek 3, číslo 8, str. 1075 až 1086, 1992) se popisuje asymetrická syntéza chirálních ketalů a zvláště syntéza určitých sloučenin obecného vzorce

kde znamená Ro skupinu

-COOCH3 nebo -CH2OHVe shora uvedených publikacích není však ani zmínky o farmakologické hodnotě těchto sloučenin. Kromě toho se v J. Med. Chem. <51, 1969) popisují protizánětlivé sloučeniny 2-aryl-2-óí-piperidy 1-1,3-dioxanového typu- Z těchto sloučenin jsou velmi příbuzné sloučeninám podle vynálezu sloučeniny odpovídající následujícím obecným vzorcům

kde znamená R* atom vodíku, chloru nebo methoxyskupinu, R°i a R°2 atom vodíku, skupinu alkylovou nebo arylovou a R°3 methylovou nebo methoxyskupinu.

Avšak protizánětlivá účinnost těchto sloučenin je naprosto nesrovnatelná s hypolipidemickou a hypoglycemickou účinností sloučenin podle vynálezu.

Ze sloučenin podle vynálezu jsou některé sloučeniny výhodné První skupina výhodných sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, shora definované, ve kterých znamená X a Y atom kyslíku.

Druhá skupina výhodných sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená R4, R5, Re a R7 atom vodíku Třetí skupina výhodných sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ftalamidoalkýlovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu shora charakterizovanou, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu asi až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž arylová a heterocyklická skupina ve významu R jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkylenový řetězec s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a skupinou A-COORf, kde A a Rf mají význam uvedený u obecného vzorce I,

Ri atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)t-COORc, kde t a R_c mají význam uvedený u obecného vzorce I,

R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo arylaikylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž arylový podíl v R² a R³ je popřípadě substituován jedním nebo několika atomy halo' genu, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, * alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovem podílu, alkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupinou, kyanoskupinou a skupinou -A-COORf, kde A a Rf mají u obecného vzorce I uvedený význam, nebo R'2 a R3 spolu dohromady vytvářejí skupinu Ca), definovanou u obecného vzorce I, kde znamená Ai a A2 fenylovou skupinu a R12 a R13 popřípadě vytvářejí řetězec

-<CH₂ ),n-E-CCH2 )nkde m, n a E mají u obecného vzorce I uvedený význam, nebo řetězec

-CHRi4=CHRi5kde R14 a R15 mají u obecného vzorce I uvedený význam, nebo R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí řetězec -CCH2)i~l-, kde znamená rl celé číslo 2, 3, 4 nebo 5.

Čtvrtá skupina výhodných sloučenin zahrnuje sloučeniny o* becného vzorce I, kde znamená

R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

I cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, skupinu -CCHž)p-COORb, kde p a Rb mají u obecného vzorce I uvedený význam, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo heterocyklickou skupinu definovanou u obecného vzorce I, přičemž arylová a heterocyklícká skupina ve významu R jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a skupinu A-COORf, kde A a Rf mají význam uvedený u obecného vzorce I,

Ri alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu

- <CH₂ )t -COORc , kde t. a R_c mají význam uvedený u obecného vzorce I, skupinu -CONR10R11, kde R10 a Ru mají u obec15 +* ·· · ·· * 4 · · · · • « · · » « · ného vzorce I uvedený význan,

R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí skupinu (a) definovanou u obecného vzorce I, kde znamená Ai a A2 fenylovou skupinu a R12 a Rl3 popřípadě vytvářejí řetězec

-CCH2)_m-E-CCH₂)n~ kde znamená m, n nulu a E vazbu.

Z těchto sloučenin jsou obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)p-COORb, kde znamená p 1, 2 nebo 3 a Rb atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu A-COORf, kde znamená A alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vazbu, a Rf atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R znamená furylovou, thienylovou nebo pyrrolylávou skupinu,

Ri alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu

-CCH2)t-COORc, kde znamená t 0, 1, 2, 3 nebo 4 a Rc atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí skupinu Ca) definovanou u obecného vzorce I, kde znamená Ai a A2 fenylovou skupinu a R12 a R13 spolu dohromady vazbu nebo alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku.

Pátá skupina výhodných sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

R arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu,

Ri skupinu -COORc, kde Rc má význam uvedený u obecného vzor ce I,

R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí skupinu Ca) definovanou u o16 • ·* • · » • · ·· ·· « Μ • · * · ·> a · · » becného vzorce I, kde znamená Ai a A2 fenylovou skupinu a R12 a Ri3 popřípadě vytvářejí řetězec

-CCH2 ),n-E-CCH₂ )_tikde znamená man znamená nulu a E vazbu nebo atom kyslíku nebo síry.

Šestá skupina výhodných sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

Rl skupinu -COORc, kde Rc má význam uvedený u obecného vzor ce I,

R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí skupinu Ca) definovanou u obecného vzorce I, kde znamená Ai a A2 fenylovou skupinu a R12 a Ri3 vytvářejí řetězec

-CHRi4=CHRi5kde R14 a R15 mají u obecného vzorce I uvedený význam.

Sedmá skupina výhodných sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jedna ze skupin R nebo Ri má karboxylovou skupinu popřípadě v esterifikované formě nebo ve formě amidu. Z těchto sloučenin jsou výhodnými sloučeniny, kde znamená R skupinu -CCH2)p-C00Rb a Rb má u obecného vzorce I uvedený význam, nebo R znamená arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo arylaikylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž arylová skupina ve významu R je popřípadě substituována skupinou A-COORf, kde A a Rf mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo Ri znamená skupinu -CCH2)t-COORc, kde t a R_cmají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo Ri znamená arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou skupinou -G-COORg, kde G a Rg mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo Ri znamená skupinu -CONR10R11, kde R10 a R11 mají význam uvedený u obecného vzorce I.

V této sedmé skupině jsou výhodnými sloučeniny obecného • · * · · · · • · · · · ··· ··· ·· · ·· vzorce I, které splňují alespoň jednu z následujících podmínek :

- X a Y znamenají atom kyslíku,

- R4 až R7 znamenají atom vodíku,

- pouze jedna ze skupin R a Rt má karboxylovou skupinu, která je popřípadě esterif i kovaná nebo je ve formě amidu a druhá má význam uvedený pro třetí skupinu výhodných sloučenin a R2 a R3 mají význam uvedený pro třetí skupinu výhodných sloučenin,

- pouze jedna ze skupin R a Ri má karboxylovou skupinu, která je popřípadě est-erifikovaná nebo je ve formě amidu a druhá má význam uvedený pro čtvrtou skupinu výhodných sloučenin a R2 a R3 mají význam uvedený pro čtvrtou skupinu výhodných sloučenin.

Jestliže R má karboxylovou skupinu, která je popřípadě ester i f ikovaná , je to s výhodou fenylová skupina substituovaná skupinou -COOH; se skupinou -A-COORf, kde znamená A alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a Rf atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo s alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

Jestliže Ri má karboxylovou skupinu, která je popřípadě esterifikovaná nebo ve formě amidu, je to s výhodou skupina -CCH2)t-COORc, kde znamená t O, 1, 2, 3 nebo 4 a Rc atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CONRioRll, kde má R10 a R11 význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však R10 a Ri 1 spolu nevytvářejí řetězec -(CH2)i~~Jakožto příklady sloučenin podle vynálezu se uvádějí:

methy1-2-methyl-5,5-difenyl11,3]dioxan-2-karboxylát,

2-methyl-5,5-difeny1[1,3]dioxan-2-karboxylová kyselina, ethyl-2-C4-chlorfeny1)-5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-karboxylát,

2-(4-chlorfeny1)-5,5-difeny1[1,3]dioxan-2-karboxylová kyselina, ··· ·· ·· ··· ·· ··i ethyl-2-(4-methoxyfeny1)-5,5-difeny1[1,31dioxan-2-karboxylát,

2-(4-methoxyfeny1)-5,5-d i feny1[1,3]dioxan-2-karboxylová kyselina, ethyl-2-(4-methy1feny1) -5,5-difeny1[1,3]dioxan-2-karboxy1át,

2-(4-methylfeny1)-5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-karboxylová kyselina, ethy1-5,5-difenyl-2-thiofen-2-y1[1,3]díoxan-2-karboxylát,

5.5- difeny1-2-thiofen-2-y1[1,3]dioxan-2-karboxylová kyselina, ethyl-5,5-difeny1[1,31dioxan-2-karboxylát,

5.5- difeny1[1,3]dioxan-2-karboxylová kyselina, ethy1-2,5,5-trifeny1[1,3]dioxan-2-karboxylát,

2.5.5- trifeny1[1,3]dioxan-2-karboxylová kyselina, ethy1-2-(4-fluorfenyl)-5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-karboxylát, 2-(4-fluorfenyl)-5,5-difenyl[1,31dioxan-2-karboxylová kyselina, ethy 1 -5,5-dif eny 1 -2- (5,5,8,8-t.etramethy 1 -5,6,7,8-tetrahydro-2-nafty1)[1,3]dioxan-2-karboxylát, ethy1-2-furan-2-y1-5,5-difeny1[1,3]dioxan-2-karboxylát, ethy1-2-(3-chlorfeny1)-5,5-difeny1[1,3]dioxan-2-karboxylát,

2-(3-chlorfeny1)-5,5-difeny1[1,3]dioxan-2-karboxylová kyselina, ethy1-2-isopropyl-5,5-difeny1[1,3]dioxan-2-karboxylát, ethy1-2-fenethy1-5,5-difeny1[1,31dioxan-2-karboxylát,

2-fenethy1-5,5-difeny1[1,31dioxan-2-karboxylová kyselina, ethy1-2-bifeny1-4-y1-5,5-difeny1[1,3]dioxan-2-karboxy1át, ethy1-2-(3,4-di chlorfeny1)-5,5-di feny1[1,33 d1oxan-2-karboxylát, 2-(3,4-dichlorfeny1)-5,5-difeny1[1,31dioxan-2-karboxy1ová kysel ina,

2-bifeny1-4-y1-5,5-difeny1[1,3]dioxan-2-karboxylová kysel lna, ethy1-2-12-(4-chlorfenyl)-5,5-difeny1[1,3]dioxan-2-y1]acetát, 2-[2-(4-chlorfenyl)-5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-yl]octová kysel i na, ethy1-2-cyklohexyl-5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-karboxy1át, ethy1-2-(5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-y1)benzoát,

2-(5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-yl)benzoová kyselina,

5.5- dif eny 1 -2- (5,5,8,8-tetramet.hy 1 -5,6,7,8-tet.rahydro-2-nafty1)[1,3]dioxan-2-karboxylová kyselina, »

»· ·

2-furan-2-y1-5,5-difeny1[1,31dioxan-2-karboxylová kyselina, * 2-(1-nafty1)-5,5-difeny1[1,3]dioxan-2-karboxylová kyselina,

2-(1-nafty1)-5,5-difeny111,3]dioxan-2-karboxylová kysel ina, 2-isopropyl-5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-karboxylová kyselina, [2-(4-chlorfeny1) -5 ,5-difenyl[1,3]dioxan-2-y1]methanol , 2-cyklohexy1-5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-karboxylová kyselina, [2-(4-chlorfenyl)-5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-yl]-1-piperidy1-keton,

2- [ (2-methy 1 -5,5-difenyl [ 1,3] dioxan-2-yl )met.hy 11 isoindol -1,3-dion, ethy 1 -5-[4- (5,5-difenyl [1,3] dioxan-2-y 1 )feny11 -3-methylpent.a-2,4-dienoát,

5-[4-(5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-y1)feny 1 ]-3-methylpěnta-2,4-dienová kyselina,

2-(ethoxykarbonylmethylaminokarbonyl)-2-(4-chlorfeny1)-5,5-d i f eny1[1,3]d i oxan,

2-karboxymethylaminokarbonyl-2-(4-chlorfeny1)-5,5-d i f enyl[1,3]dioxan, ethyl-(5,5-difeny1-2-(4-trif1uormethy1feny1)[1,3]dioxan-2-karboxylát,

2-[4-(5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-y1)fenoxy]-2-methy1propioinová kyselina,

2-(4-trifluormethylfeny1)-(5,5-difenyl[1,31dioxan-2-ylkarboxylová kyselina, ethy1-2,5,5-tris(4-chlorfeny1)[1,31dioxan-2-karboxylát,

2,5,5-tris(4-chlorfeny1)[1,31dioxan-2-karboxylová kyselina, ethyl-2-(4-chlorfeny1)-5,5-bis-(4-fluorfeny1)[1,3]dioxan-2karboxylát,

2-(4-chlorfeny1)-5,5-bis-(4-fluorfeny1)[1,3]dioxan-2-karboxylová kyselina, ethy1-2-(4-chlorfeny1)-5,5-bis-(3-trifluormethyl)fenyl)[1,31-dioxan-2-karboxylát,

2-(4-chlorfeny1)-5,5-bis-(3-trifluormethyl)fenyl)[1,3]dioxan-2-karboxy1ová kyselina, ethy1-2-(4-chlorfeny1)spirot[1,31dioxan-5,5'-5 H-dibenzo[a,dl 20

-cyklohepten]-2-karboxylát, * 2-(4-chlorfenyl)spiro[11,33 dioxan-5,5'-5 H-dibenzota,dl-cyklohepten]-2-karboxylová kyselina, * 2-(4-chlorfenyl)spiro[11,33 dioxan-5,9 -xanthen]-2-karboxylová kyselina,

2-(4-chlorfenyl1spirol 11,3]dioxan-5,9 -xanthen]-2-karboxylová kyselina, ethyl-2-(4-chlorfenyl)-5-(9H-f1uoren-9-y1>11,31dioxan-2-karboxylát, ethyl-2 -(4-chlorfeny1)spirolcyklobutan-1,5 11,31dioxan-2 -karboxylát,

-(4-chlorfenyl)spirotcyklobutan-1,5 11,3]dioxan-2 -karboxy lová kyselina,

5,5-dibenzy1-2-(4-chlorfeny1)11,3]dioxan-2-karboxylová kyse1 i na, methyl-2-(methylspirot 11,3]dioxan-5,9 -fluoren]-2-karboxylát, 2-methy1spirot 11,3]dioxan-5,9 -f1uoren]-2-karboxylová kyselina, ethyl-2-(2-methy1spirot 11,3]dioxan-5,9 -fluoren]-2-y1)acetát,

2-(2-methy1spirot 11,3]dioxan-5,9 -fluoren]-2-y1)octová kyselina, methyl-2-(2-methoxykarbonylethylspirot11,31dioxan-5,9 -fluoren]2-y1)acetát,

2- (2-karboxyet.hy lspirot 11,3] dioxan-5,9 -fluoren] -2-y 1 )octová kyselina, methyl-4-(2-methylspirot11,3]dioxan-5,9 -fluoren]-2-y1)benzoát, butylspirot11,31dioxan-5,9 -fluoren]-2-karboxylát, spirot11,3]dioxan-5,9 -fluoren]-2-karboxylová kyselina, methyl-2-fenylspirot11,3]dioxan-5,9 -fluoren]-2-karboxylát,

2-fenylspirot11,3]dioxan-5,9 -f1uoren]-2-karboxylová kyselina, ethy1-2-14-methylfeny11spirot11,33dioxan-5,9 -fluoren]-2-karboxy 1 át., ethy 1 -2-14-net.hoxyf eny 1 ] spi rotil,31 dioxan-5,9 -fluoren] -2-karboxy 1 át,

2-14-nethoxyfenyl]spirot11,3]dioxan-5,9 -fluoren]-2-karboxylová

kysel ina, ethy1-2-[4-chlorfeny13spirot [1,31dioxan-5,9 -fluoren]-2-karboxy lát ,

2-[4-chlorfeny1]spirot[1,3]dioxan-5,9 -fluoren]-2-karboxylová kyselina, ethy 1 -2-[2-thieny1]spiro[[1,3]dioxan-5,9 -fluoren]-2-karboxylát, 2-[2-thienyl]spirot[1,31dioxan-5,9 -fluoren]-2-karboxylová kysel ina,

2-(4-chlorfenyl) -5,5-difeny1[1,3]oxazinan.

Z těchto sloučenin jsou obzvlášť výhodné tyto sloučeniny: ethyl -2-(4-chlorfeny1) -5,5-difeny1[1,3]dioxan-2-karboxylát,

2- (4-chlorfeny1)-5,5-difeny1[1,31dioxan-2-karboxylová kysel ina, ethy 1 -2,5,5-tris(4-chlorfeny1) [ 1,3]dioxan-2-karboxylát,

2,5,5-tris(4-chlorfeny1)[1,3]dioxan-2-karboxylová kyše 1 ina, ethy1-2-(4-chlorfenyl)spiro[ 1,3]dioxan-5,9 -fluoren]-2karboxylát, ethy1-2-(4-chlorfenyl)spirot[1,3]dioxan-5,9' -fluoren]-2-karboxy lát ,

2- (4-chlorfenyl)spirot[1,3]dioxan-5,9*-fluoren]-2-karboxylová kysel i na.

Sloučeniny podle vynálezu a definované v odstavci i) a ii) se mohou připravovat, následujícími způsoby:

Obecně se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovvat reakcí sloučeniny obecného vzorce

kde X, Y a R2 až R7 mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž X nebo Y nohou znamenat také atom dusíku substituovaný skupinou, která je prekursorem skupiny R_a, s ketonem obecného vzorce III

RCO-Ri (III) kde R a Ri nají význam uvedený u obecného vzorce I.

Jestliže v obecném vzorci I znamená X a Y atom kyslíku, mohou se pro přípravu použít způsoby A, B, C nebo D.

Způsob A

Diol obecného vzorce II

QH 0H

Cli)

Re

Rz kde R₂ až R7 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se nechá reagovat s derivátem karbonylu obecného vzorce III

RCQ-Ri

Clil) kde R a Ri mají význam uvedený u obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X a Y atom kyslíku.

Použitou reakcí je cyklizační reakce. Reakce se provádí za o sobě známých podmínek buď v přítomnosti specifických katalyzátorů popsaných v literatuře CS. Fukusava a kol., Synlett, str. 1077, 1995; G.C.G. Pals, J. Chem. Research, str. 426, 1996; P.B. Bandgar, Synth. Commun. 27 (4), str. 627, 1997; K. Ishihara, Synlett, str. 839, 1987; S.B. Lee, Synthesis, str. 368, 1991) nebo v nepřítomnosti katalyzátoru CF.A.J. Meskens, Synthesis, str. 501, 1981; H. Suemune a kol., Chem. Pharm. Bull., 38C11), str. 3155, 1990).

Reakce se zpravidla provádí v aprotickém rozpouštědle, které vytváří s vodou azeotropickou směs, jako je toluen, při teplotě 50 až 150 C, s výhodou 90 až 120 C, v přítomnosti nadbytku sloučeniny obecného vzorce III. Molární poměr sloučeniny obecného vzorce III k diolu obecného vzorce II je s výhodou 1,1 až 2, například 1,3 až 1,7.

Pro zvýšení výtěžku se doporučuje nechat reagovat diol s karbonylovou sloučeninou v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je para-toluensulfonová kyselina, za odstraňování vody z reakčního prostředí.

Například se diol obecného vzorce II může nechávat reagovat s derivátem karbonylu obecného vzorce III v přítomnosti 0,2 ekvivalentů para-toluensulionové kyseliny, při teplotě zpětného toku toluenu v aparatuře s Dean-Starkovým odlučovačem po dobu 6 až 8 hodin.

Nebo se reakce může provádět v halogenovaném alifatickém uhlovodíku při teplotě 15 až 30 C v přítomnosti Levisovy kyseliny. V takovém případě je výhodné, aby byl molární poměr diolu obecného vzorce II k derivátu karbonylu obecného vzorce III 1,5 až 3, s výhodou 1,8 až 2,2.

Například se diol obecného vzorce II může nechávat reagovat se dvěma ekvivalenty derivátu karbonylu obecného vzorce III v methylenchloridu v přítomnosti jednoho ekvivalentu etherátu fluoridu boritého při teplotě místnosti po dobu 12 až 48 hodin.

Způsob B

Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X a Y atom kyslíku, se může připravovat reakcí soli alkalického kovu nebo soli kovu alkalické zeminy diolu obecného vzorce II

Ra •Re

Rt

Cil)

kde ř?2 až R7 mají význam uvedený u obecného vzorce I, s dihalogenidovou sloučeninou obecného vzorce IV

Rs ,^Rv kde R a Ri mají význam uvedený u obecného vzorce I a X znamená atom halogenu.

Kovovou solí diolu obecného vzorce II, použitou jako reakční činidla, je sůl, ve které dvě hydroxylové skupiny jsou převedeny na sůl bud' stejným kovovým kationtem M^{2 +} kovu alkalické zeminy nebo dvěma kationty M⁺ alkalického kovu. Při této reakci je výhodné použít. jako výchozí látku sůl alkalického kovu a zvláště sodnou sůl.

Podle výhodného provedení vynálezu se kovová sůl vytváří in sítu v reakčním prostředí působením kovového hydřídu Cnapříklad hydridu sodného) na diol obecného vzorce II.

Reakce soli diolu obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IV se s výhodou provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, například v etheru, při teplotě 15 až 30 C, s výhodou v mírném nadbytku kovové soli diolu obecného vzorce II.

Pro zvýšení výtěžku se způsob provádí například v přítomnosti korunového (crovn) etheru CEur. J. Med. Chem. Chim. Ther., str. 67, 1933).

Například se nechá reagovat 1,1 až 1,5 ekvivalentů diolu obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IV, kde znamená X atom chloru, v bezvodém dioxanu jakožto rozpouštědle, v přítomnosti hydridu sodného a 18-crovn-6 při teplotě místnosti <20 C).

Způsob C

Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X a Y atom kyslíku, se může také připravovat, transacetalizační reakcí a zvláště reakcí diolu obecného vzorce II

Rá kde R2 až R7 mají význam talem obecného vzorce V

Ra

-Re

H₇ uvedený u obecného vzorce (II)

I, s kekde R a Ri mají význam uvedený u obecného vzorce I a kde znamená Ri6 a R17 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo spolu dohromady alkylenový řetězec -(CH2)r·, kde znamená r' celé číslo 4, 5 nebo 6.

Reakce se s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle, které vytváří azeotropickou směs s vodou, jako je například o

toluen, při teplotě 80 až 150 0, například při teplotě 90 až o

120 C. Pro zvýšení výtěžku je žádoucí provádět způsob v přítomnosti nadbytku diolu obecného vzorce II (1,5 až 3 ekvivalenty, s výhodou 1,8 až 2,2 ekvivalenty) a kyselého katalyzátoru, jako je para-toluensulfonová kyselina. Pro provádění této reakce se doporučuje J. Am. Chem. Soc. 80, str. 6613, 1958.

Například se dva ekvivalenty diolu obecného vzorce II nechají reagovat s jedním ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce IV v přítomnosti 0,2 ekvivalentů para-toluensulfonové kyseliny v toluenu za teploty zpětného toku v aparatuře s DeanStarkovým odlučovačem po dobu 1 až 4 hodin.

Způsob D

Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X a Y atom kyslíku, se může také připravovat z diolu obecného vzorce II za vytváření silylových derivátů jakožto meziproduktů podle reakčního schéma 3.

Schéma 3

Y’ o

III

kde R a Ri až R7 mají význam uvedený u obecného vzorce I a Ti až T3 znamená na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

F’ři tomto způsobu se disilylový derivát obecného vzorce XI připravuje o sobě známým způsobem pro pracovníky v oboru (například Tetrahedron 50, 42, str. 12143, 1994; Chem. Lett. str. 263, 1994). Disilylový derivát obecného vzorce XI se s výhodou vytváří in sítu v přítomnosti ketonu obecného vzorce III, se kterým reaguje za svého vytváření. Tyto dvě reakce se v tomto případě s výhodou provádějí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například halogenovaný alifatický uhlovodík. Molární poměr ketonu obecného vzorce III k diolu obecného vzorce II je s výhodou 1,1 až 2, výhodněji 1,3 až 1,7- Silyláce se provádí například působením derivátu alkoxytríalkylsi lanu Ckde alkylový podíl má 1 až 6 atomů uhlíku). S výhodou se nechává reagovat velký nadbytek alkoxytrialkylsilanu s diolem obecného vzorce II v přítomnosti trif1uormethansu1fonátu jakožto katalyzátoru. Molární poměr alkoxytrialkylsilanu k diolu je například 2 až 6, výhodně 3 až 5. Reakční prostředí se udržuje na teplotě -40 až -10 C.

Například se jeden ekvivalent ketonu [sic] obecného vzorce III nechá reagovat s 1,3 ekvivalenty diolu obecného vzorce II v bezvodém methylenchloridu v přítomnosti 4 ekvivalentů isopropoxytrimethylsilanu za teploty přibližně -20 C a v přítomnost i 0,01 ekvivalentu trimethy1s ily1tr i f1uormethansu1fonátu po dobu zpravidla přibližně tří hodin.

Sloučeniny obecného vzorce III, IV a V jsou obchodně dostupné nebo se snadno připravují z aktivních sloučenin o sobě známými způsoby organické chemie.

Příprava acetalů obecného vzorce V je popsána v literatuře (například Synthesis, str. 203, 1983). V literatuře jsou rovněž popsány určité dioly obecného vzorce II.

Dioly obecného vzorce II se mohou připravovat dále způsoby popsanými v odstavci a), b) nebo c).

Způsob a)

Postupuje se podle reakčního schéma 4.

Schéma 4

stupeň 1

->-

VII stupeň 2

stupeň 3

-

kde Ai, A2, R12 a R13 mají význam uvedený u obecného vzorce I a Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Způsob přípravy epoxidu obecného vzorce VII z ketonu obecného vzorce VIII je popsán v literatuře (například J. Am. Chem. Soc. £50, str. 6389, 1958 nebo J- Am. Chem. Soc. 53, str. 205, 1931).

Keton obecného vzorce VIII se například může nechat reaagovat se sloučeninou obecného vzorce IX

Grp - CH2 - C - 0 - Alk

CIX) kde znamená Grp uvolňovanou skupinu (například atom chloru) a Alk alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v přítomnosti zásady, jako je například hydrid alkalického kovu nebo alkoxid alkalického kovu. Reakce se s výhodou provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například ether, při teplotě nejvýše 45 C. Jelikož je reakce v určitých případech exotermická, má se reakční prostředí v průběhu reakce chladit. S výhodou se používá nábytku sloučeniny obecného vzorce IX se zřetelem na sloučeninu obecného vzorce VIII. Vhodný je molární poměr sloučeniny obecného vzorce IX ke sloučenině obecného vzorce VIII 1,2 až 2.

Například se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s 1,5 ekvivalenty ethyIchloracetátu v přítomnosti hydridu nebo ethoxidu sodného v tetrahydrofuranu, přičemž se udržuje teplota reakčního prostředí pod 45 C.

Aldehyd obecného vzorce VI se získá z epoxidu obecného vzorce VII o sobě známým způsobem (například J. Med. Chem. 11, str. 380, 1968).

Epoxid obecného vzorce VII se zpracovává ve stupni 2 zásadou, jako je například hydroxid draselný, při teplotě 15 o

až 120 C. Jestliže například znamená Alk ethylovou skupinu, vaří se pod zpětným chladičem epoxid obecného vzorce VII v přítomnosti hydroxidu draselného po dobu osmi hodin.

Získaný aldehyd obecného vzorce VII se může převádět na diol obecného vzorce II způsoby popsanými v literatuře (například J. Med. 12, str. 462, 1969, J. Am. Chem. Soc. str. 2031, 1949)Například se diol obecného vzorce II získá zpracováním aldehydu obecného vzorce VI formaldehydem ve vodném roztoku (ze 1,2 až 2 ekvivalentů formaldehydu) v přítomnosti zásady například uhličitanu draselného Cl až 2 ekvivalentů) za o

teploty reakčního prostředí s výhodou 15 až 130 C, zvláště 80 až 120 °C.

Ketony obecného vzorce VIII jsou obchodně dostupné nebo se mohou snadno připravovat z obchodně dostupných sloučenin.

Způsob b)

Jiný způsob přípravy znázorňuje chéma 5.

Schéma 5

Z ketonu obecného vzorce VIII se připravuje aldehyd obecného vzorce VI přes epoxid obecného vzorce X jakožto meziprodukt podobným způsobem, jaký je popsán v J. Org. Chem. 35,

25, str. 4075, 1972. K převedení aldehydu obecného vzorce VI na diol obecného vzorce II se postupuje podle způsobu a). Zpravidla se aldehyd obecného vzorce VI nechává reagovat v ethanolu například s 0,2 mol vodného 37% roztoku formaldehydu v přítomnosti zásady, kterou může být uhličitan draselný <0,05 mol) při teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. S výhodou se do reakčního prostředí přidává voda ve množství odpovídajícím 1/5 množství ethanolu.

Způsob c)

Podle třetí varianty se diol obecného vzorce II může získat podle reakčního schéma 6, přičemž znamená Alk alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Ai, A2 , R12 a R13 mají význam uvedený u obecného vzorce I.

Schéma 6

1) metalace

2) HCHO stupeň í

II

Ester obecného vzorce XI se může metalizovat působením o

butyl lithia v tetryhydrofuranu při teplotě -70 až -30 C. Reakční směs se pak zpracovává plynným formaldehydem při tep32 latě O až 25 C za získání «-hydroxymethylového derivátu. Tato sloučenina se redukuje vhodným redukčním činidlem o sobě známým způsobem. Jakožto redukčního činidla se může použít lithiumaluminiumhydridu. V takovém případě je redukce ukončena za dvě hodiny, přičemž se reakční prostřčedí udržuje na teplotě pod 10 C.

Určité sloučeniny obecného vzorce II jsou nové. Proto se vynález také týká nových diolů obecného vzorce II ze souboru zahrnu j ícího2.2- bis(4-fluorfeny1)propan-1,3-diol ,

2.2- bisC3-trif1uormethy1fenyl)propan-1,3-diol,

5-hydroxymet.hy 1 -5H-dibenzo[ a , dl cyklohepten-5-y lmethanol a (9-hydroxymethy1-9H-xanthen-9-y1)methanol.

Estery obecného vzorce XI jsou obchodně dostupné nebo se mohou snadno připravovat z obchodně dostupných sloučenin.

Způsob E umožňuje získat sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku a Y atom síry,

Způsob E

Při tomto způsobu se sloučenina obecného vzorce XII

FU R.

kde R2 až Ry mají význam reagovat s ketonem obecného vzorce III

RCO-Ri Clil)

Ro

R7

R3 (XII) uvedený u obecného vzorce I, nechá kde R a Ri mají význam uvedený u obecného vzorce I.

Am.	Chem.	Soc.	84,
J.	Chem.	39,	str.
str	. 386,	1987;	B.

Tato reakce se může provádět podobným způsobem, jako jsou popsány v následující literatuře, která také objasňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce XII (E.L- Eliel a kol., J.

84, str. 2377, 1962; A.J. Liepa a kol., Aust. 747, 1986; R. Caputo a kol., Synthesis,

386, 1987; B. Burczyk a kol., Synthesis, str. 831, 1982;

a E.E. Ziegler a kol-, Tetrahedron Lett. 31, str. 2767, 1978).

Způsob, který popsal R. Caputo a kol. (Synthesis, str. 386, 1987) je založen na reakci ketonu obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce XII v přítomnosti polystyryldifeny1jodfosfoniumjodidu v polárním aprotickém rozpouštědle, jako o

je acetonitril, při teplotě 10 až 40 C, s výhodou při teplotě místnosti (20 C). Při použití bezvodého acetonitrilu je při teplotě 20 C reakce ukončena za 30 minut až za dvou hodin.

Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená X a Y skupinu -NR_a~, se může použít způsobu F.

Způsob F

Při tomto způsobu se sloučenina obecného vzorce XIII

(XIII) kde R2 až R7 mají význam uvedený u obecného vzorce I a Ris a R19 na sobě nezávisle má význam uvedený pro Ra u obecného vzorce I, nebo znamená prekursorovou skupinu vedoucí ke skupině tohoto významu, nechá reagovat s ketonem obecného vzorce III

RCO-Ri (III) kde R a Ri mají význam uvedený u obecného vzorce I.

Podmínky pro provádění této reakce pracovník v oboru

snadno zjistí na základě známé literatury (P-M. Hardy a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, str. 1954, 1977; T. Araki a kol., Macromolecules 21(7), kol., Tetrahedron 41(18), str Synlett, str. 111, 1991; A.

625, 1991; M. Cray a kol vara a kol., J. Chem str. 1988, 1995; Carpentier a

3803, 1985; S. Gosmini a kol., Alexakis a kol., Synlett, str.

Synlett, str. 729, 1991; a T. OkaSoc., Chem. Commun., 20, str.1385, 1990).

Zpravidla se reakce sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce III provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík, při teplotě 80 až 150 C, s výhodou 90 až 120 C.

sloučeniny XIII může kinetlky a kyselého kyselina.

Molární poměr nině obecného vzorce Ke zvýšení reakční provádí v přítomnosti para-to1uensu1f onová obecného vzorce III ke sloučebýt 1 až 5, výhodněji 1 až 3. výtěžku se reakce s výhodou katalyzátoru, jako je například

Například se 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce XIII nechá reagovat s 1 až 3 ekvivalenty ketonu obecného vzorce III za varu v toluenu pod zpětným chladičem v přítomnosti 0,2 až 2,2 ekvivalentů para-to1uensu1fonové kyseliny po dobu 6 až 24 hodin v aparatuře s Dean-Starkovým odlučovačem.

Jestliže znamená Ris a R19 skupinu, která je prekursorem skupiny R_a, převádí se po reakci sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce III získaná sloučenina na sloučeninu obecného vzorce I. Reakční podmínky této konverze pracovník v oboru snadno určí na základě svých obecných znalostí.

Sloučeniny typu obecného vzorce XIII se mohou připravovat na příklad způsobem, který popsal H.P. Kaufmann a kol.

CChem. Ber. str. 2810, 1059).

Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku a Y skupinu -NRa^-, se může použít způsobu 0.

Způsob 0

Při tomto způsobu se sloučenina obecného vzorce XIV

kde R2 až Ry mají význam uvedený u obecného vzorce I a R20 má význam uvedený pro R17, nechá reagovat s ketonem obecného vzorce III

RCO-Ri Clil) kde R a Ri mají význam uvedený u obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ra má jiný význam než atom vodíku, se mohou získat z jiných sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Ra atom vodíku, N-alkylací. N-Alkylace se provádí o sobě známým způsobem pro pracovníky v oboru například působením alkyljodidu nebo dialkylsulfátu.

Podmínky pro provádění této reakce sloučeniny obecného vzorce XIV s ketonem obecného vzorce III jsou běžně známé pro tento typ reakcí a jsou popsány v literatuře CV. Schneider a kol., Arch. Pharm - Ber. Dtsch. Pharm. Ges. 229, st.r-997, 1966; G. Bernath a kol., Pharmazie 38, 2, str. 89, 1983; E.D. Bergmann a kol., J. Chem. Soc. str. 3736, 1963; E. Biekert a kol., Chem. Ber., stí'. 1664, 1961).

* ♦ « ·

Obecně mohou být vhodné reakční podmínky popsané v přípa. dě způsobu F.

Například se aminoalkohol obecného vzorce XIV nechá reagovat s 1 až 3 ekvivalenty ketonu obecného vzorce III za varu v toluenu pod zpětným chladičem v přítomnosti 0,2 až 1,2 ekvivalentů para-toluensulfonové kyseliny po dobu 4 až 10 hodin v aparatuře s Dean-Starkovým odlučovačem.

Aminoalkoholy obecného vzorce XIV se mohou připravovat, například způsobem, který popsal C.A. Grob a kol. CHelv. Chem. Acta, str. 501, 1972).

Shora uvedená literatura také objasňuje způsob přípravy aminoalkoholů obecného vzorce XIV.

Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená X a Y atom síry, se může použít způsobu H.

Způsob H

Při tomto způsobu se dithiol obecného vzorce XV

<XV) kde R2 až R7 mají význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat s ketonem obecného vzorce III

RCO-Ri

Clil) kde R a Ri mají význam uvedený u obecného vzorce I.

Tato reakce se provádí s výhodou v polárním aprotickém

rozpouštědle, jako je ether, při teplotě 15 až 30 C, výhodněji 18 až 25 C v přítomnosti mírného nadbytku ketonu obecného vzorce III.

Molární poměr sloučeniny obecného vzorce XV ke sloučenině obecného vzorce III je zpravidla 1 až 2, s výhodou 1,3 až 1,7.

Reakce se může provádět způsobem, který popsal I. Shahak a kol. CJ. Chem. Soc., st.r. 1005, 1966) a G.A. Olah a kol . (Synthesis, str. 282, 1981).

Například se sloučenina obecného vzorce XV nechá reagovat s 1,2 ekvivalenty ketonu obecného vzorce III v dioxanu při teplotě 20 C až do ukončení reakce C5 minut až dvě hodiny obecně postač í).

Dithioly obecného vzorce XV se mohou připravovat o sobě známým způsobem pro pracovníky v oboru, například způsobem, který popsal J. Mouk a kol. CJ. Amer. Chem. Soc. str. 6825 až 6836, 1987) a E-L. Eliet. a kol. CJ. Amer. Chem. Soc., str.3583 až 3590, 1976).

Hypolipidemický a hypoglykemický účinek sloučenin podle vynálezu je založen na jejich schopnosti aktivovat receptory typu F’PAR« a PPARgama. Aktivace receptorů PPARa byla předvedena použitím krysích primárních hepatocytfi v případě sloučeniny podle příkladu 4.

Podrobněji byly studovány účinky sloučenin podle vynálezu na expresi genů týkajících se metabolismu lipidů CAcyl CoA oxidázy) nebo transportu lipidů Čapo A-I, apo C-III) v modelu krysích hepatocytů v primární kultuře získané podle modifikace počátečního způsobu, který popsali Berry a Friend CBerry M., Friend D., J. Cell. Biol. 43, str. 506 až 520, 1969) a popsaného v literatuře CBerthou L- , Saladin Ε., YaQoob Ρ., Branel·· · * * ·· « • · * · » ··»· » ♦ · · · 4» · · · • · · * · « ·· · « ··«·» * ♦ « • · · ·9 999 «» ··· lec D., Calder Ρ., Fruchart JC, Deněfle Ρ., Auverx J., Staels B., Eur. J. Biochem. 232, str. 179 až 187 1995). Tyto geny se modulují koordinovaným způsobem PPAR a představují tedy dobré význaky aktivace PPARa, vyjádřené hlavně v hepatické tkáni (Braissant 0., Foufelle F., Scotto C., Dauca M.- Vahli V. 1995. Endocrinology: 137, str. 354 až 366). Haepatocyty byly izolovány hepatickou infuzí collagenázy in šitu (krysy Vistar o hmotnosti 200 až 250 g) , homogenizací tkáně, filtrací přes nylon, odstředěním nízkými otáčkami a inokulací 10⁷ buněk na misku (jestliže viabilita vyjádřená testem trypanové modře přesáhla 90 %). Buňky se stimulovaly od začátku očkování (sloučeniny byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu) v kultivačním prostředí L15 doplněném 10 % zárodečného telecího séra 0,2% (hmotnost/objem), albuminem hovězího séra (BSA), 3 g/1 glukózy a 26 mM hydrogenuhličitanu sodného, 2 mM glutaminu a antibiotiky. Po 24-hodinové inkubaci při teplotě 37 C ve vlhkém prostředí sestávajícím z 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu, se buňky lysují v roztoku guanidinthiokyanátu, kyseliny RNA se extrahují fenolem (pH 4/chloroform), zkouší se spektrofotometrem, nanesou se na membránu (Dot blot, Northern blot) a hybridizují se specifickými molekulárními sondami shora popsaným způsobem (Staels B., Van Tol A., Andreu T., Auverx J., Aterioscler. Thromb. 12, str. 286 až 294, 1992). Kyselina cDNA klonu 36B4 kódující lidský PO kyselý ribosomální fosfoprotein (Mc^siakovski Ρ. , Breathnach R-, Bloch J. , Gannon F. , Krust A., Chambon Ρ., Nucl. Acids Res. 10, str. 7895 až 7903, 1982), její jíž tkáňová exprese je stabilní, se použila jako kontrolní vzorek.

Vzorky cDNA byly označeny ³²P za použití statistických příměrů za použití kitu společnosti Boehringer Mannheim. Membrány každého vzorku se hybridizovaly l,5xl0⁶ cpm/ml shora popsaným způsobem (Staels Β., Van Tol A., Andreu T., Auverx J., Aterioscler. Thromb. 12, str. 286 až 294, 1992). Vzorky se promývají jednou pufrem 0,5xSSC a 0,1% SDS při teplotě míst·· *» • · ♦ · » · * · 9

99 99 9 nosti 10 minut a dvakrát stejným pufrem při teplotě 65 C 30 minut, načež se pořídí radiogram <X-0MAT-AR film Kodak). Radiogramy se analyzují denzitometričky <densitometrem Biorad GS670).

Studoval se účinek sloučeniny podle příkladu 4 na expresi hepat-ického genu.

Exprese hepat-ického genu ACO se zvýší 24-hodinovým zpracováním sloučeminy podle příkladu 4 <25 jnM). Tato odezva je typická pro jevy dříve pozorované (Berthou LCalder P., Fruchart

Qoob P

Branéllec D.

Saladin R., YaJC, Deněfle P.,

Auverx J., Staels B. Eur. J. Biochem. 232, str. 179 až 187, , Saladin R., Fruchart Clin. Invest. 95, str.

1995), Staels B., Vu-Dac N., Kosykh V.A J.C., Dallongevi1le J-, Auverx J., J.

705 až 712, 1995), když se hepatocyty zpracují fibráty, kterými jsou ARa ligandy a aktivátory CDevchand P., Keller Η., Peters J., Vasquez M., Gomzales E., Wahli V-, Nátuře, 384, str. 39 až 43, 1996). Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny podle vynálezu působí na PPARa. Podobné výsledky byly reprodukovány ve dvou nezávislých pokusech.

Exprese kyselin mRNA kódujících ACO geny v krysích hepatocytech v primární kultuře zpracované 24 hodin sloučeninou podle příkladu 4 <25 um). Hodnoty jsou vyjádřeny v procentech vztažených k základní hodnotě.

ACO kontrola 100 + 0 sloučenina podle příkladu 4 427 ± 63

Aktivace PPARgama je doložena podobně pro sloučeninu podle příkladu 4.

··· »· jas L., ňuboeuf D., Saladin R. , Najib J dal-Puig A.,

J-, J. Biol.

Analysa aktivace PPARgama je založena na transfektu DNA umožňujícím expresi reporterového genu (CAT) (chloramfenikolacetyltransferáza)) pod kontrolou PPA v buňkách, které expresu jí PPARgama. Dříve popsaný reportérový plasmid J3TkCAT (FaRaspé Ε., Schoonjans Κ., Lefebvre A.M., , Laville M., Fruchart J.C., Deeb S., ViFlier J., Briggs M., Staels B-, Vídal H. Auverx Chem. 372, str. 18779 až 18789, 1997) zahrnuje tři kopie odezvového elementu PPAR pro lidský gen apo A-II, který je klonován proti promotoru pro gen thymidinkinázy viru herpes simplex v plasmidové pBLCAT4 (Staels B-, Vu-Dac N, Kosykh V-A., Saladin R., Fruchart J.C., Dallongevi1le J., Auverx J-, J. Clin. Invest. 95, str. 705 až 712, 1995). Použitými buňkami jsou buňky CV1 opice a buňky COS, transformované virem SV40 a které expresu jí PPARgama (Forman Β. , Tontonoz Ρ. , Clien J., Brun R., Spiegelman Β., Evans R-, Cell

812, 1995). Tyto buňky se naočkovaly v dávce destičku (misky o průměru 5 cm) a transfektují se 500 ng reportérové DNA shora popsaným způsobem, (Fajas L-, ňuboeuf D-, Raspé Ε., Schoonjans Κ., Lefebvre A.M., Saladin R

Laville Μ., Fruchart J.C., Deeb S., Vidal-Puig A Briggs Μ., Staels Β., Vidal H. Auverx J., J. Biol str. 18779 až 18789, 1997). Po 5 až 6 hodinách se buňky promyjí dvakrát. PBS a inkubuj í se 36 hodin v čerstvém kultivačním prostředí (DMEM) obsahujícícm 10 % zárodečného telecího séra.

Po transfekci se buňky lysují a aktivita CAT se měří shora popsaným způsobem (Fajas L., ňuboeuf D., Raspé E-, Schoonjans KLefebvre A.M., Saladin R-, Najib J., Laville M., Fruchart J.C. Deeb S., Vidal-Puig A., Fller J-, Briggs Μ. , Staels Β., Vidal H. Auverx J., J. Biol. Chem. 272, str. 18779 až 18789, 1997). Expresuje se vůči kontrolní hodnotě.

83, str. 803 až 300 000 buněk na

Najib J., El ier J., Chem. 272,

IJčinky sloučeniny podle příkladu 4 jsou uvedeny na obr. 1, kde znamená T kontrolní hodnotu pro každý reportér (TkCAT nebo J3TkCAT).

··· ·· ·· ··· ·· ···

Aktivita reporterového genu CAT buněk Cos, transfektovaných konstruktem J3TkCAT se zvětšuje, jsou-li tyto buňky inkubovány v přítomnosti sloučeniny podle příkladu 4. Na druhé straně, jsou-li transfektovány buňky Cos s plasmidem pBLCAT4, jemuž chybí responsní element PF’AR, stane se sloučenina podle příkladu 4 neaktivní.

V koncovém testu je hypolipidaemická a hypoglýkem ická aktivita sloučeniny podle příkladu 4 vyhodnocena na db/db myší.

Po dobu 15 dní se podává dva měsíce starým myším db/db orálně sloučenina podle příkladu 4 (100 mg/kg/den). Každou studijní skupinu tvoří sedm myší. Po třech dnech (D3) a 15 dnech (D15) ošetřování se odeberou retroorbitální vzorky po mírné anestezi a bez výběru.

Provedou se následující měření:

zkouška glykemie (oxidáza glukózy) ve dnech D3 a D15 a lipidové parametry séra při D15 (COBAS)= triglyceridy, totální cholesterol (CHOL), HDL cholesterol (HDL-C) a volné mastné kyseliny (FFA) (zkušební kit společnosti BioMérieux a Vako Chemicals) .

Získané výsledky jsou v následující tabulce. Uvedené hodnoty jsou průměry ± směrodatná odchylka Kontrola Vzorek 4 % změna vůči kontrole

Glykemie D3 (mM) 33,19+6,33 21,35±5,6?x -36 Glykemie D15 (mM) 39,19+9,21 29,90+10,22* -24 Triglyceridy D15 (mM) 1,78+0,54 l,07±0,74* -40 CHOL D15 (mM) 2,69+0,36 2,60+0,13 - 3 HDL-C D15 (mM) 1,65+0,32 1,64+0,19 - 1 FFA D15 (mM) 0,72+0,20 0,52+0,17 -27 * p < 0,05 vůči kontrole při Mann-Whitneyově testu

Vynález se týká také farmaceutického prostředku obsahujícího účinné množství alespoň jedné účinné látky obecného vzorce I, sloučeniny obecného vzorce XVI

(XVI) kde R a Ri spolu tvoří skupiny •-c-^{CH3 z} 'cooch₃ \ Z^CíH5 o

/ ch₂oh ^s*c^//'

CHC«H

5**5

CH,-OH / 'COOCH-, kde znamená

R2 , R3, R5 a R7 atom vodíku,

X a Y atom kyslíku,

R4 skupinu methylovou a

R& atom vodíku nebo skupinu methylovou, a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem.

Tyto prostředky se mohou podávat orálně, ve tvaru granulí s okamžitým nebo zpožděným účinkem, želat-inových kapslí nebo tablet, intravenózně ve formě injektovatelných roztoků, transdermálně ve formě lepivých transdermálních náplastí nebo lokálně ve formě roztoku, krému nebo gelu.

Pevný prostředek k orálnímu podání se připravuje přidáním plnidla a případně pojivá nebo rozpadavého činidla, mazadla, barviva nebo ochucovadla do účinné látky a lisovváním směsi do tvaru tablet, granulí, prášků nebo kapslí.

Jako plnidla se uvádějí příkladně laktóza, kukuřičný Škrob, sacharóza, glukóza, sorbitol, krysatická celulóza a oxid křemičitý a jako pojivá póly(viny1)alkohol), póly(vinylether), et-hylcelulóza, methy 1 celulóza , akácie, tetranthová klovat i na, želatina, Šelak, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, citrát, vápenatý, dextrin a pektin. Jako mazadla se uvádějí příkladně stearát hořečnatý, mastek, polyethylenglykol, oxid křemičitý a ztužené rostlinné oleje. Barvivém může být kterékoli barvivo vhodné k použití pro léčiv. Jako ochucovadla se uvádějí příkladně kakaový prášek, máta ve formě oleje, borneol a skořicový prášek. Tablety a granule nohou být vhodně povlečeny cukrem a želatinou.

Injektovatelné formy, obsahující sloučeninu podle vynálezu jako účinnou látku, se připravují smísením sloučeniny s regulátorem hodnoty pH, pufrem, suspenzačním činidlem, solubilizačním činidlem, stabilizátorem, činidlem ovlivňujícím tonicitu a s konzervačním činidlem a převedením směsi do formy pro intravenosní, subkutánní nebo intramuskulární injektování o sobě známým způsobem. Popřípadě může být získaná injektovatelná forma sušena vymrazováním o sobě známým způsobem.

Jako suspenzační činidla se uvádějí příkladně methylcelulóza, polysorbát-80, hydroxyethylcelulóza, akácie, prášková tragakantová klovat i na, nat-r i umkarboxymethy lcelulóza a polyethoxylováný sorbitanmonolaurát.

Jako příklady solubi1izačních činidel se uvádějí ricinový olej ztužený polyoxyethylenem, polysorbát-80, nikotinamid, polyethoxylováný sorbitanmonolaurát a ethylester mastné kyseliny • · • · • · • · · • · ricinového oleje.

Přídavně stabilizátor zahrnuje sulfit sodný, metasulfit sodný a ether a konzervační činidla zahrnují methyl-p-hydroxybenzoát, ethyl-p-hydroxybenzoát, kyselinu sorbovou, fenyl [sic], krezol a chlorokrezol.

Vynález se týká také použití účinné látky volené ze souboru zahrnujícího sloučeninu obecného vzorce I, shora uvedenou sloučeninu obecného vzorce XVI a sloučeninu obecného vzorce XVII

kde znamená

X a Y atom kyslíku,

Γ<4 , R5 , Re a Ry atom vodíku,

R skupinu pyridylovou, pipeiridylovou, přičemž pyridylová je pořípadě substituována jednou nebo několika skupinami volenými ze souboru zahrnujícího shora definovanou skupinu Z u obecného vzorce I a alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a pipridylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo několika skupinami volenými ze souboru zahrnujícího shora definovanou skupinu Z u obecného vzorce I a alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a

Ri skupinu fenylovou, substituovanou .popřípadě jednou nebo několika skupinami V shora definovanými u obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou sůl těchto sloučenin, pro přípravu farmaceutických prostředků určených k léčení a prevenci dyslipidemle, atherosklerózy a cukrovky.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

V údajích protonové nukleární magnetické rezonance (NMR) se používá následujících zkratek: _s = singlet, d = dublet, t = triplet, g = kvartet, o = oktet a m= multiplet. Chemické posuny S jsou vyjádřeny v ppm: m.p. znamená teplotu tání a b.p. znamená teplotu varu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methyl-2-methyl-5,5-difenyl[1,31dioxan-2-karboxylát

Směs 22,8 g (0,1 M) 2,2-difeny1-1,3-propandiolu a 100 g o

(0,98 M) methy1pyruvátu se zahřeje na teplotu 70 C v 500 ml baňce s rovným dnem v prostředí dusíku. Po částech se přidá 22,4 g (0,156 M) oxidu fosforečného. Nastane exothermická reakce a teplota se zvýší na 98 C. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a vlije se pomalu do ledové vody. Tato směs se extrahuje methylenchloridem a extrakty se promyjí roztokem hydroxidu sodného a vodou. Extrakty se zkoncent.rují a zbytek se podrobí bleskové chromatografií (jako elučního činidla se používá systému methylenchlorid/cyklohexan 70:50). Produkt se překrystaluje ze 40 ml diisopropyletheru. Získá se 7 g produktu o teplotě tání 116 C.

Příklad 2

2-Methy1-5,5-difenyl[1,31dioxan-2-karboxylová kyselina

Pod zpětným chladičem se vaří 7 g methyl-2-methyl-5,5-difeny1[1,31dioxan-2-karboxylátu v přítomnosti 2,6 g hydroxidu sodného ve směsi 120 ml methanolu a 30 ml vody. Po ukončení

reakce se reakční směs zkoncent.ruje a získaná pevná látka se rozpustí ve 300 ml vody. Po okyselení kyselinou chlorovodíkovou se vytvoří bílá pevná látka, která se odfiltruje. Překrystaluje se ze směsi 50 ml cyklohexanu a 50 ml diisopropyletheo ru. Získá se 4,1 g produktu o teplotě tání 148 až 150 C.

Příklad 3

Ethy1-2-(4-chlorfeny1 ) -5 ,5-d1feny1[1,3]d i oxan-2-karboxylát

Reakční směs se vyjme do promyje s i raném

Vnese se 42,5 g (0,2 M) ethy1-2-oxo-2-(4-chlorfeny1)acetátu se do 400 ml methylenchloridu v 500 ml reaktoru. Přidá se 22,8 g (0,1 M) 2,2-difenylpropan-1,3-diolu a pak 14,2 g (0,1 M) ethoxidu fluoridu boritého. Směs se nechá reagovat 72 hodin za míchání při teplotě místnosti roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení sodným a zkoncentrování se získá velmi tuhý olej. Přidá se 150 ml isopropy1etheru a vznikne bílá sraženina. Po zfiltrováni se o

získá 30 g produktu o teplotě tání 156 až 158 C (výtěžek 71%) .

R

O

Příklad	R	Rl	m.p. °C	NMR
1	ch₃	cooch₃	116	CDC1₃: 1,37 (3H, s) ; 3,72 (3H, s); 4,14 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,49 (2H, d, J = 11,8 Hz); 6,88 to 7,35 (10K, m)
2	ch₃	COOH	148-150	CDC1₃: 1,78 (3H, s); 4,55 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,87 (2H, d, J = 11,8 Hz); 7,25 to 7,67 (10H, m)
3	Cl Ó	COOC₂K_S	156-158	CDC1₃: 1,09 (3H, t, J = 7,1 Hz) ; 4,1 (2H, q, J = Ί.1 Hz); 4,35 (2K, d, J = 11,8 Hz); 4,53 (2H, d, J = 11,8 Hz); from 7 to 7,2 (12H, m) ; 7,38 - 7,41 (2H, m).
4	Cl i	COOH	244-246	DMSO d₆: 3,33 (1K zaměnitelný s CF₃COOD); 4,35 (2H, d, J = 11,9 Hz); 4_Z13 (2H, d, J = 11,9 Hz) ; 7,1 to 7,5 (14H, m).

OCH,

// V

COOC,K₃

COOH

COOC2H5

COOH

COOC₂H

2ⁿ5

163

225

151

193

CDC1₃: 1,08 (3H, C, J = 7,1 Hz) ; 3,64 (3H, s); 4,.08 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,35 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; 4,5 (2H, d, J =

11_f8 Hz); from 6,7 Co 6.75 (2H, m) ; .7. 7,2 (10H, m);

7,35 7,38 (2H, m)

190-191

DMSO d₅: 3.73 (3H, s); 4,33 (2H, d,

J- = 11,92 Hz) ; 4.,88 (2H, d, J = 11 9 Hz);

6,91 (2H, . 6,88

m) ;

(12H, m)

7,13 - 7,45

CDC1₃: 1,36 (3H, C, J = 7,1 Hz); 2,47 (3H, s); 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,64 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,8 (2H, d, J = 11,8 Hz);

. 7,28 - 7,48 (12H, m) ;

7,63 (2H, m)

DMSO d₅: 2,02 (3H, s); 4,10 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,64 (2H, d, J = 11,8 Hz); 6,89 7 2 (14H, m)

CDCI3: 1,3 (3H, C, J = 7,1 Hz); 4,32 (2H, q, =7,1 Hz) ; 4,5 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,71 (2H, d, J = 11,8 Hz); from 6,96 to 7 (1H, m) ;

(12H, m)

7,2 - 7,4 • ·

10	ςο	COOH	193	DMSO d₆: 4.16 (2H, d, J = 12 Hz); 4,72 (2H, d, J = 12,0 Hz); . 6,82 7,36 (13K, m)
11	Η	COOC₂H₅	60	CDClj: 1,27 (3H, t, J = 7_;1 Hz); 4>18 to 4^37 (4H, m); 4,87 (2H, d, J = 11.6 Hz); 5,21 (1H, s); 7,18 to 7,55 (10H, m)
12	Η	COOH	158-160	CDCI3: 4,25 (2H, d, J = 11,6 Hz); 4,78 (2H, d, J = 11,6 Hz); 5,13 (1H, s); 7,04 to 7,42 (10H, m)
13		cooc,h₅	182	CDClj: 1,17 (3H, t, J = 7_Z1 Hz); 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,55 (2K, d, J = 11,8 Hz); 4,71 (2H, d, J = 11,8 Hz); 7,29 to 7,70 (15H, m)
14	ι	COOH	211-213	CDCI3: 4,56 to 4,65 (4H, m) ; 7,22 to 7,62 (15H, m)
15	F	COOC₂H₅	152	CDCI3: 1,08 (3H, t, J = 12 Hz); 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz); . 4,32- 4,36 (2H, m); 4,53 (2H, d, J = 11,9 Hz); from 6,84 to 6,9 (2H, m) ; from 7,08 to 7,2 (10H, m) ; i . 7,4 - 7,43 (2H, m)
16	F	COOH	234-235	DMSO d₅: 4,42 (2H, d, J = 11,9 Hz) ; 5,01 (2H, d, J = 11,9 Hz); .7,21 -· 7,61

«· • ·

				(14Η, m)
17		cooc₂h₅	115-116	CDCI3: 1,15 to 1,20 (15H, m) ; 1,57 (4H, s); 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,42 (2H, d, J = 11,7 Hz); 4,58 (2H, d, J = 11,7 Hz); 7,1 to 7,3 (12K, m); 7,4 (1H, s)
18	CJ	cooc₂h_s	163	CDCI3: 1 (3H, t, J = 7.1 Hz); 4.12 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,3 (2H, d', J = 11,7 Hz) ; 4,43 (2H, d, J = 11,7 Hz); 6.2 (1H, m); 6,4 (1K, d) ; 7-7,14 (10H, m); 7,25 (1H, d, J = 0,7 Hz)
19		COOC2H5	145-150	CDCI3: 1.43 (3H, t, J = 7,1 Hz); 4,44 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,7 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,9 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; . 7,4 - 7,55 (12H, m) ; 7,65 to 7,7 (1H, m) ; . 7,8 - 7,83 (1H, m)
20	ι	COOH	252	DMSO d₅: 3,3 (1H, s); 4,3 (2H, d, J = 11,9 Hz) ; 4,9 (2K, d, J = 11,9 Hz) ; . 7,1 - 7,46 (14H, m)
21	Η₃	COOC2H5	103	CDCI3: 0^98 (6H, d, J =6,9 Hz); 1,52 (3K, t, J = 7,1 Hz); 2,17 (1H, sept, J = 6,9 Hz); . . 4,43 - 4,5 (4H, rti) ; 4,85 (2H, d, J = 11,9 Hz);

• ·

• · • · • · ·

27		COOH	261	DMSO d₈: 4,26 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,83 (2H, d, J = 11,8 Hz) ; from 7,1 to 7,54 (19H, m) ; 13,4 (IH, s, zaměnitelný s - CFjCOOD)
28	Cl r^l	ch₂- COOC₂H₅	Boiling point: b.p.0.5 120.90	CDCI3: 0,82 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,54 (2K, s); 3,64 (2K, q, J = 7,1 Hz); 3,95 to 4,02 (2H, m) ; 4,4 (2H, d, J = 11 6 Hz) ; ' ; 6,7- 6,75 (2K, m) ; 6,96 - 7.,34 (12H, m)
29	CI γ^Ί	CHjCOOH	227	DMSO d₆: 2,76 (2H, s) ; 4.11 (2H, d, J = 11.5 1 / Hz); 4,85 (2K, d, J = 11,57 Hz) ; . 6.,96 - 7,16 (14K, m); 12,1 (IH, s, zaměnitelný s CF3COOD)
30	Q	COOC₂H₅	170	CDCI3: 1,1 to 1,3 (5K, m) ; 1,47 (3K, t, J = 7,1 Hz); from 1,67 to 1,9 (6H, m); from 4,3 to 4,5 (4H, m) ; 4,78 (2H, d, J = 11,8 Hz); from 7,1 to 7,15 (2H, m) ; . 7,29 7,47 (6H, m) ; ' 7,56 — 7.59 (2H, m)
31	Q q> coočt	H	102	J CDClj: 1,.25 (3H, t, J = 7,1 Hz); 4,2 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,33 (2H, d, J = 11,4 Hz) ; 4,71 (2H, d, J = 11,4 Hz); 6,35 (IH, s) ; ó₍. 96 to 7,70 (14H, m)

« ·

32	Q COOH t	K	174-176	CDClj: 4,46 (2H, d, J = 11,4 Hz); 4,85 (2H, d, J = 11,4 Hz) ; 6,51 (IH, s) ; 7·, 07 to 7 .,53 (12K, m); 7,74 (IH, d, J = 7,8 Hz); 7,97 (IH, d, J = 7.8 Hz)
33		COOH	216-217	DMSO d_s: 1,34 (6H, s) ; I, 37 (6K, s); 1,8 (4K); 4.,5 (2H, d, J = II, 8 Hz); 5,1 (2H, d, J = 11 8 Hz); - 7,33 7,7 (13H, m)
34	ζύ	COOH	187	CDClj: 4,75 (2H, d, J = 11,6 Hz); 4,82 (2H, d, J = 11,6 Hz); 6,6 (IH, m) ; 6,8 (IH, m) ; from 7,3 to 7,5 (IOH, m.) ; 7,66 (IH, m) ; 8,5 (IH zaměnitelný s CFjCOOD)
35	Á/Á/	COOC₂H_S	172	CDC1₃: 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz); 4,07 (2H, q, J = 7 ,1 Hz); 4,57 (2H, d, J = ll_z6 Hz); 4,65 (2K, d, J = 11,6 Hz); 7,03 to 7^46 (13H, m); 7,76 (2H, m); 7,87 (IH, d, J = 7,4 Hz); 8,59 (IH, m)
36	/'''γ/Ν,	COOH	248	DMSO d_s: 4,8 (2H, d, J = 11,8 Hz); 5,11 (2H, d, J = 11,8 Hz); 7,2 to 7,7 (13H, m); 8,01 (3H, m); 8,75 (IH, d, J = 8,3 Hz); 13,6 (IH, zaměnitelný s CF,COOD)

37	Z— h₃	COOH	137	CDClj: 1 (6H, J = 6.9 Hz); 2,2 (1H, m) ; 4,5 (2H, d, J = 11,9 Hz); 4,9 {2H, d) J = 11,9 Hz); from 7,2 to 7,22 (2H, m); / 7,4 7,5 (6H, m); 7,6 - to 7.,65 (2H, m)
38	Cl	ch₂oh	120-122	DMSO d_s: from 3^,3 to 3)4 (2H, m) ; 4 (2H, d, J = 11,4 Hz); 4,8 (2H, a, J = 11J4 Hz) ; 4/9 4,92 (lH,m, zaměnitelný s D₂O); 7 7,6 (1H, m)
39	Q	COOH	240	DMSO d_s: . . 1,03 1.24 (5H, m) ; . 1.,6- . íjl (6H, m); 4,21 (2H, d, J = 11,6 Hz); 4,9 (2H, d, J = 11,8 Hz); 7)2-7,7 (10H, m)
• 40	cr	ϊθ	230-232	DMSO d₆; 1,0 (2H, m); 1,4 (4H, xn); 3,3 (2H, m) ; 3,5 (2H, m) ; 4,4 (2H, d, J = 11,4 Hz); 4,9 (2H, d, J = 11,4 Hz); Ί,32-7 ,2 (10H, m); 7,4-7,5 (4H, m)
41	aT o 1 ³</^ZyO O	ch₃	145	CDClj: 1,6 (3H, s); 4,0 (2H, s); 4,5 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,7 (2H, d, J = 11,8 Hz); 6,.3-6,8 (10H, m); 7,07_r 8 (4H, m)

• · · · ·

42		Η	115-117	CDC1₃: 1.2 (3H, xn) ;
	ι”^			> 2,0 (3H(Z), s); 2,3 (3H(E) , s) ; 4_nl (2H, m); 4.3 (2H, d, J = 10,7 Hz), 4,8 (2H, d, J = 10,7 Hz); 5^6 (1H, s); 5,7 (1H(Z), s) ; 5_}8 (1H(E), s); 6,76,8 (2H, xn) ; 7,0-7,5
				(14H, m)
43	Ο^ΟΗ	Η	220-222	DMSO d_s: 1,4 (3H, S, Z forrn) ; 2,3 (3H, s, E íonr$; 4,4 (2H, d, J =
				11 Hz) ; 5,0 (2H, d, J = 11 Hz); 5,7 <1H, s); 6.0 (1H, s); 7,0-7,6 (16H, m) ; 8,3 (1H, d,
				Z form, J = 16 Hz)
44	CI	CONH-	195-197	CDC1₃: 1,15 (3H, t, J
		ch₂-		= 71 Hz); 3,9 <2H, d,
		cooc₂h₅		J = 5,4 Hz) ; 4,1 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,4 (2H, d, J = 11,6 Hz); 4,5 (2K, d, J = 11,6 Hz); 6_Z9 (1H, xn) ; 7,37,1 (12H, m); 7,5 (2H, d, J = 8,7 Hz)
45	Cl	CO(NH) -	258-260	/ DMSO d₅: 4_z0 (2H, d, J
	(drx	CH,COOH		= 6,02 Hz); 4,8 (2H,
				d, J = 11,7 Hz); 5,0 (2E, d, J = 11,7 Hz); 7,.4-7,7 (14H, xn); 8,9 (1H zaměnitelný > t/ ^J = 6_r0 Hz)
46	F^.ř ι ^F	COOC₂H₅	145	CDClj; 1,1 (3H, t, J ~
				7,1 Hz); 4,11 (2H, q,
	k-J i			J = 7,1 Hz); 4,38 (2H, d, J = 11,9 Hz); 4,57 (2H, d, J = 11,9 Hz);

				7 to 7.23 (10H, m); 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz) ; 7,6 (2H, d, J = 8,4 Hz)
47	H		°Ύ	OF	168-170	CDC1₃: 1 58 (6H, s) ;
			^H3^	OF		4^42 (2H, Hz) ; 4,88	d, J = 11,5 (2H, d, J =
			ií			11_;5 Hz);	5_?63 (IH,
						s); 6,91	to 7.57 (14H,
						m)
48	F.	-F	COOH		210	DMSO d₆:	4,37 (2H, d,
						J = 11.9 / (2H, d, □ 7,09 to 7	Hz); 4_;96 = 11 9 Hz); ,.45 (10H, xn);
						7,.65 to 7	,5 <4H, m) ;
						13,7 (IH,	s,
						z aměnitelný s TFA)

Příklad 42

Ethyl-5-[4-(5,5-difenyl[1,31 dioxan-2-y1)feny11-3-methylpenta2,4-dienoát

Do 250 ml reaktoru opatřeného Dean-Starkovým odlučovačem se vnese 70 ml toluenu, 3,5 g (0,011 M) ethyl-5-(4-diethoxy-methylfeny1)-3-methylpentá-2,4-dienoátu, 5,0 g (0,011 M) 2,2-diefenylpropandiolu a nakonec 0,5 g paratoluensulfonové kyseliny. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny za odstraňování první destilované frakce. Po ochlazení na teplotu místnosti se rekcní směs promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po usazení se organická fáze oddělí a vysuší se síranem sodným. Po odpaření k suchu se získá hustý olej.

Produkt se čistí bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla se používá systému 95 cyklohexanu/5 ethylacetátu. Získá se 3,5 g produktu ve formě pěny, která se překrystaluje z diisopropyletheru za získání 2,3 g produktu o teplotě tání 115 až 117 C.

Příklad 52

Ethy1-3,3 -bis(4-fluorfeny1)oxiran-2-karboxylát

Vnese se 23,6 ml (0,220 M) ethylehloracetátu a 30 g (0,137 M) 4,4 -difluorbenzofenonu v prostředí dusíku do 80 ml tetrahydrofuranu v 500 ml baňce s plochým dnem. Přidá se po částech každých 30 minut celkem 8,8 g 60% hydridu sodného. Dojde k exotermická reakci a teplota se udržuje na 40 až 45 C ledovou lázní- Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, načež se hydrolyzuje přísadou zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etherem. Po zkoncentrování se získá 62 g oranžového oleje, který se čistí bleskovou chromatografií za použití systému cyklohexan/ethylacetát (70^30) jako elučního činidla. Získá se 34,7 g produktu, který pomalu vykrystaluje a nakonec se trituruje se 40 ml pentanu. Další bleskovou chromatografií (95 cyklohexanu/5 diisopropyletheru) se získá 27,5 g čistého esteru.

NMR (CDC1₃) 0,88 (3H,t, J=7,lHz), 3,81 (lH,s), 3,83 až 3,93 (2H,m), 6,85 až 6,95 (4H,m), 7,11 až 7,16 (2H,m), 7,25 až 7,30 (2H,m).

2-bis(4-Fluorfeny1)ethanal

Pod zpětným chladičem se udržuje osm hodin 27,5 g ethyl-3,3 -bis-(4-fluorfenyl)oxiran-2-karboxylátu ve 210 ml ethanolu v přítomnosti 55 ml roztoku hydroxidu draselného (20 % ve vodě) v 500 ml baňce s plochým dnem. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyjme do 600 ml vody. Nerozpustný materiál

se odfiltruje a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Olej získaný zkoncentrováním se udržuje o

(olejová lázeň) po dobu jedné hodiny na teplotě 150 C. Získá se 17,5 g 2-bis-(4-fluorfenylethanalu. NMR (CDCI3): 4,88 až 4,89 (lH,m), 7,04 až 7,20 (8H,m) 9,89 až 9,90 (lH,m).

2,2 -bis(4-Fluorfenyl)-1,3-propandiol

Směs 17,5 g 2-bis(4-fluorfeny1)ethanolu, 16,1 ml (0,153 M) 37% formaldehydu, 7,6 g uhličitanu draselného, 18 ml vody a 70 ml ethanolu se udržuje 7 hodin na teplotě zpětného toku ve 250 ml baňce s plochým dnem. Po zkoncentrování se zbytek vyjme do 200 ml vody a extrahuje se methylenchloridem a extrakt se zkoncent.ru je - Získá se 21,1 g oleje, který se čistí bleskovou chromatografií za použití systému methylenchlorid/methanol (98:2) jako elučního činidla. Získá se 17,8 g 2,2 -bis(4-fluorβ

-feny1)-l,3-propandiolu [sic] o teplotě tání 74 C.

NMR (CDCI3)^: 2,15 až 2,18 (2H,m, zaměnitelný s D2O), 4,11 až 4,21 (4H,m), 6,91 až 7,18 (8H,m).

Ethyl-2-(4-chlorfenyl)-5,5-bis(4-fluorfenyl)[1,3]dioxan-2-karboxylát (příklad 51)

Udržuje se 1,7 g paratoluensulfonové kyseliny ve 120 ml toluenu po dobu 30 minut na teplotě zpětného toku ve 250 ml baňce s plochým dnem opatřené Dean-Starkovým odlučovačem. Přidá se 8 g (0,0302 M) 2,2 -bis(4-f1uorfeny1)-1,3-propandiolu a 7 g (0,0332 M) ethyl-(4-chlorf enyl )oxoacet-átu a směs se udržuje po dobu osmi hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí, zředí se 200 ml ethyletheru, promyje se normálním roztokem hydroxidu sodného, organická fáze se oddělí po usazení, vysuší se a zkoncentruje se. Zbytek se promyje isooktanem a nechá se vykrystalovat. z isopropyletheru. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 150 C.

2-(4-Chlorfeny1)-5,5-bis(4-fluorfeny1)11,3]dioxan-2-karboxylová kyselina (příklad 52)

Udržuje se 2,8 g et.hyl-2-(4-chlorfenyl)-5,5-bis(4-fluor-feny1)[1,3]dioxan-2-karboxylátu po dobu sedmi hodin na teplotě zpětného toku v 60 ml methanolu a v 15 ml vody obsahující 0,7 g hydroxidu sodného. F’o zkoncentrování se zbytek zředí vodou a míchá se až k rozpuštění. Získaný roztok se promyje etherem a vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Vytvořená pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou a pentanem. Produkt vykrystaluje ze 100 ml toluenu (teplota tání 228 až 230 C, získáno 1,9 g produktu).

Příklad 54

Ethy1-3,3 -bis-(trifluormethylfenyl)oxiran-2-karboxylát

Přidává se 5,9 g 60¾ hydridu sodného ve třech dávkách každých 30 minut do 500 ml banky s plochým dnem v prostředí dusíku a obsahující 16,2 ml (0,15 M) ethylchloracetátu, 29,9 g (0,0938 M) 3,3 -bis-(trifluormethyl)benzofenonu a 80 ml tetrahydrofuranu při teplotě 40 C. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě 40 C a pak přes noc při teplotě místnosti. Směs se hydrolyzuje 50 ml kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etherem. Extrakty se promyjí vodou, vysuší se a zkoncentrují. Získaný olej se čistí bleskovou chromatografií za použití systému cyklohexanu/isopropyletheru (95=5) jako elučního činidla. Získá se 31 g ethylesteru. NMR (CDC1₃): 0,89 až 0,93 (3H,m), 3,90 až 3,98 (3H,m), 7,38 až 7,66 (8H,m).

2-bis-(3-Trifluormethylfenyl)ethanal

Směs 31 g ethyl-3,3 -bis-(trifluormethylfenyl)oxiran-2karboxylátu a 56,7 ml 20¾ vodného roztoku hydroxidu draselného ve 210 ml ethanolu se udržuje osm hodin na teplotě zpětného

toku. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyjme do vody a promyje se etherem. Vodná fáze se okyselí a extrahuje se etherem. Zbytek se zahřeje na olejové lázni a udržuje se po dobu jedné hodiny na teplotě 150 O. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií za použití systému methylenchlorid/heptan (70:30) jako elučního činidla. Získá se 15,5 g 2-bis-(3-tri -fluormethylfenyl)ethanalu. NMR (CDCI3): 4,86 až 4,89 (lH,m),

7,06 až 7,88 (8H,m), 9,77 až 9,78 (lH,m).

2-bis-(3-Trifluormethylfenyl)-1,3-propandiol

Směs 12,2 g 2-bis-(3-trif1uormethylfeny1)ethanalu, 7,7 ml 37% formaldehydu, 3,5 g uhličitanu draselného, 8,8 ml vody a ml ethanolu se udržuje 6 hodin pod zpětným chladičem v 500 ml bance s plochým dnem. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se zředí vodou a extrahuje se etherem. F’o zkoncentrtování se extrakt čistí bleskovou chromatografií za použití systému methy lenchl or i d /methanol (98:2) jako elučního činidla. Triturováním se 20 ml pentanu se získá 5 g 2-bis-(3-trifluormethylfenyl )-l,3-propandiolu o teplotě tání 70 C. NMR (CDCI3): 2,35 (2H,m zaměnitelný s D₂0), 4,26 (4H,m), 7,18 až 7,48 (8H,m).

Ethy1-2-(4-chlorfenyl)-5,5 -bis-(3-trifluormethy1feny1)11,31-dioxan-2-karboxylát (příklad 53)

Zahřívá se 1,2 g paratoluensulfonové kyseliny v 90 ml toluenu pod zpětným chladičem ve 250 ml baňce s plochým dnem opatřené Dean-Starkovým odlučovačem. Přidá se 4,9 g ethy1-(4-chlorfeny 1 )oxoacetátu a 7,1 g 2-bis-(3-t.rif luormethylf enyl)-1,3-propandiolu. Pod zpětným chladičem zůstává směs dalších osm hodin. Reakční směs se ochladí, zředí se 150 ml diethyletheru, promyje se IN roztokem hydroxidu sodného a vysuší se. Získaný zbytek se čistí bleskovou chromatografií za použití systému methylenchlorid/heptan (95=5) jako elučního činidla.

o

Získá se 2,8 g produktu o teplotě tání 110 C.

2,-(4-Chlorfeny1 )-5,5 -bis - (3-trif luormethylf eny 1) [ 1,3] -dioxan2-karboxylová kyselina (příklad 54)

Pod zpětným chladičem se udržuje šest hodin 2,8 g shora uvedeného esteru a zpracuje se 60 ml methanolu, 15 ml vody a 0,6 g hydroxidu sodného. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyjme do 100 ml vody. Po promytí etherem se vodná fáze okyselí kyselinou chlorovodíkovou- Extrahuje se etherem, extrakty se zkoncentrují a produkt vykrystaluje z toluenu. Získá se 1,4 g produktu o teplotě tání 197 až 199 C.

Příklad 55

Diethyl -2- (9H-f luoren-9-y 1 )malonát.

Do 500 ml reaktoru se v prostředí dusíku vnese 16,3 g (0,051 M) ethylmalonátu ve 300 ml toluenu. Po částech se při teplotě místnosti přidá 4,6 g (0,056 M) 60% NaH v oleji. Tepo lota se zvýší na 32 C. Reakční směs se udržuje 15 minut na teplotě 80 C. Vytvoří se bílá sraženina. Při této teplotě se přidá 25 g (0,051 M) 9-bromf1uorenu v 60 ml toluenu. Směs se nechá reagovat osm hodin při teplotě 80 C. Přidá se 100 ml ledové vody při teplotě pod 20 C. Organická fáze se oddělí po usazení a promyje se vodou. Vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Získá se olej (31 g), který vykrystaluje. Olej se překrystaluje ze 160 ml diisopropyletheru, čímž se získá 23,7 g produktu o teplotě tání 71 C (70% výtěžek).

NMR (CDC1₃): 1,0 (3H, t, J=7,lHz), 3,9 (lH,d, J= 5,5 Hz), 4,0 (2H,q, J=7,lHz), 4,6 (1H,d,J=5,5Hz), 7,1 až 7,3 (4H,m), 7,5 (2H,d, J=7,4Hz), 7,7 (2H,d,J=7,4Hz).

2-(9H-Fluoren-9-yl)propan-l,3-diol

Vnese se 200 ml anestetického etheru a 4,5 g (0,118 M) 1ithiumaluminiumhydridu do 500 ml reaktoru v prostředí dusíku.

Přidá se roztok 9,6 g <0,0296 M) diethyl 2-<9H-fluoren-9-yl)o

-malonátu ve 1O0 ml anestetického etheru při teplotě pod 20 C. Směs se nechá dvě hodiny reagovat při teplotě místnosti a pak se udržuje dvě hodiny pod zpětným chladičem.

Reakční směs se ochladí na teplotu 0 C Clacuna) a opatrně se přidá 100 ml vody. Tato směs se okyselí zředěnou kyselinou sírovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou a odpaří se k suchu, po vysušení síranem sodným. Získá se olej, který vykrystaluje ze 130 ml isopropyletheru. Získá se 6,3 g bílé pevné látky o teplotě tání 101 C, výtěžek 88¾).

NMR <CDCl3)^: 2,2 <2H, s, zaměnitelný s D₂0), 2,9 <111,m), 3,8 až 4,0 <4H, m), 4,3 <lH,d, J=2,7Hz), 7,4 až 7,6 <4H,m), 7,7 <2H, d,J=7,4Hz), 7,9 <2H, d, J= 7,4Hz).

Et.hyl-2-<4-chlorfenyl )-5-C9H-f luoren-9-yl )-11,3] dioxan-2-karboxylát <příklad 55)

Produkt se získá reakcí uvedeného diolu s ethyl-2-<4-chlorfeny 1 )-2-oxoacet.átem shora popsaným způsobem pod zpětným chladičem v toluenu v přítomnosti para-toluensulfonové kyseliny.

R, R3

Příklad	R2	R3	Rl	m.p. °C	NMR
49	Cl	Cl	COOC₂K₅	170	CDClj: 1,14 (3H,
	A)				t, ·υ = 7,1 Hz) ;
	AA	X>A			4.1 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,32 to 4,50 (4H, m) ; 6,98 * 7,46
					(12H, m)
50	Cl	Cl	COOH	259-	DMSO d₃: 4,54
		/A		261	(2K, d.
	AA	y>A			J = 11,9 Hz); 5,12 (2H, d, J = 11,9 Hz); 7,45 · _ 7,71 (12H, m); 13.8 1 (1H, s, zaměnitelný s 1 CF3COOD)
51	F	F	COOC₂H₅	150	CDClj: 1,27 (3H,
					t, J = 7,1 hz);
	A>A	A^A			4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,55 (2H, d, J = 11,8 Hz); 4,70 (2H, d, J = 11,8 ' Hz); 7,11 - 7,75 Í12H, m)
52	F 1	F	COOH	228-	CDClj: 4,39 —
	A	ř^l		230	4,42 (4H, m);
	U	AA			6,84 to 7,49
	A				(12K, m)
53	rr^CFs		COOC₂K₅	110	CDClj: 1,16
	y	y			(3H, t, J = 7,1 Hz); 4,17 (2H, c, J = 7,1

* · • «

I

Příklad 1	R 1	Rl	m.p. (°C)	NMR
59	-ch₃	-COOCKj	110	CDClj: 1,8 (3Η, s) ; 3,65 (2H, d, J = 10 Hz)'; 3_f95 {3H, s) ; 4,45 (2H, d, J = 10 Hz); 7,2 8,4 (m)
60	-CHj	-COOH	199-202	DMSO d₆: 1,7 (3H, s) ; 3,5 (2H, d, J = 12 Hz); 4,4 (2H, d, J = 12 Hz); 7,2 - 8,4 (8H, m)
61	—CHj	-ch₂- COOCjH₃	Eb/0,2 mm Kg = 180- 190	CC1₄: 1,3 (3H, t) ; 1,9 (3H, s); 3jl5 (2H, s) ; 3,8 .4,9 (6H, m); 7,0 - 8,0 (8H, m)

·· • · • ·· ·· » • ··· ·· · ·· ·« « • * ·· • » · • · · ♦ • ♦ ♦ ·« *· fc

62	-ch₃	-ch₂- COOH	106-110	CDCI3: 1,9 (3H, s); 3,2 (2H, s) 4,1 (4K, s); 7,1 - 8 (8H, m) ; 10,0 (1H, zaměnitelný s . D₂O)
63	-ch₂-ch₂- ČOOCHj	COOCH5	120	CDCIj: 2,3 to 2,95 (4H, m) ; 3,7 (2H, d, J = 10 Hz); 3,8 (3K, s); 4,0 (3H, s); 4,45 (2H, d, J = 10 Hz); 7,2 “ 8,4 (8H, m)
64	-ch₂-ch₂- COOK	-COOH	226-228 (hemi- f hydrát )	CDClj: 2,2 - 3,0 (4H, m) ; 3,65 (2H, d, J = 11 Hz); 4,6 (2K, d, J = 11 Hz) ; 7,0 - 8,4 (8H, m) ; 10,9 (2H, zaměnitelný s D₂O)
65	COOCH-, Úínx*	CH₃	132-134	CDCI3: 1,85 (3K, s); 3,6 (2H, d, J = 12 Hz); 4,05 (3H, s); 4,35 (2H, d, J = 12 Hz); 6,88,5 {12H, m)
66	H	-COO- nbutyl	Eb/0,2 mm Hg 170-195 m.p. = 80°C	CC1₄: 0,8 - 2,1 (7H, m); 3,8 4,16 (6H, m); 5,25 (1H, s); 7 -· 8,5 (8H, m)
67	K	-COOH	158-160	CDClj: 4,0 (2H, d, J = 10 Hz); 4,45 92H, d, J = 10 Hz); 5,5 (1H, s) ; 6,9 8_γ4 (8K, m) ; 10,4 (1H,

• · ·

				zaměnitelný s D₂O)
68		-cooch₃	204	CDCI3: 3,85 (3H, s); 3,95' (2H, d, J = 12 Hz); 4,4 (2H, d, J = 12 Hz); 6,8 - 8,2 (13H, m)
69		-COOH	193-195	CDClj: 4,05 (2H, d, J = 12 Hz); 4,4 <2H, d, J = 12 Hz); 7,0 8,2 (13H, m); 9,2 (1H, zaměnitelný s : D₂O)
70	cn₃	-COOC2H5	152-154	CDClj: 1,1 to 1,6 (3H, m); 2,4 (3H, s); 3,7 to 4,7 (6H, m); 7,1 8,1 (12H, m)
71	OCH^	-COOCjH₅	200	CDCI3: 1,3 (3H, t) ; 3,8 - 4,6 (9H, xn) ; 6,8 — 8,0 (12H, m)
72	och₃	-COOH	208	CDCI3: 3,85 (2H, d, J = 12 Hz); 3,85 (3H, s); 4,45 (2H, d, J = 12 Hz) ; 6,68^0 (13H, 1K zaměnitelný s D₂O)
73	Cl Γ^ι X>/	-COOC₂H₅	178	DMSO d₅: 1.1 (3H, t, J = 7 Hz); 3,6 to 4,8 (6H, m); 7,0 8,2 (12H, m)

• · ·

74	Cl	-COOH	240-242	DMSO d₅: 3.75 (2H, a, J = 12 Hz); 4,55 (2H, d, J = 12 Hz); 7,0 8,4 (12H, m)
75		-COOC₂H₅	130	CDClj: 1,45 (3H, t J = 7 Hz); 3,8 4,8 [6H, m); 7,0 8,2 (11K, m)
76		-COOH	185-6	DMSO dj: 3.85 (2H, d, J = 12 Hz); 4,45 (2H, d, J = 12 Hz); 7,0 8,0 (11K, m) ; 10,0 (1K, zaměnitelný s with D₂0)

Příklad 77

Ethyl -9-hydroxymet.hy 1 -9H-xanthen-9-karboxy lát

Směs 1,5 g (5,9 mmol) ethyl-9H-xanthen-9-karboxylátu ve 20 ml tetrahydrofuranu a v 1,6 ml DMPU v inertním prostředí se ochladí na teplotu -50 C- Za míchání se do této směsi přikape 4 ml (6,4 mmol) butyllithia (1,6 M v hexanu) a směs se dále míchá po dobu deseti minut při teplotě -40 C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu 10 C, nechá se jí probublávat formaldehyd vyvíjející se z 5,4 g (0,18 mol) sublimovaného paraformaldehydu v proudu dusíku. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se suspense disperguje v 50 ml vody. Reakční směs se extrahuje dvakrát 100 ml etheru. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným. Po odpaření se zbylý olej podrobí chromatograf i i na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla methylenchloridu. Získá se 1,1 g žlutého oleje (výtěžek 68%). NMR (CDCI3): 1,07 (3H, t., J=7,lHz), 2,38 (lH,t, J=7,4Hz), 3,9 (2H, d, J=7,5Hz), 4,1 (2H,g, J=7,lHz), 6,9 až 7,26 (8H,m).

• · · · · · · • · · · · * · · ···· ·· · ·· (9-Hydroxymethyl-9H-xanthen-9-yl )methanol

Přikape se 1,1 g (3,8 mmol) shora připraveného esteru v 10 ml tetrahydrofuranu do směsi 0,18 g (4,7 mmol) lithiumaluminiumhydridu dispergovaného ve 30 ml tetrahydrofuranu a ochladí se ledovou lázní. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se opatrně přidá 20 ml vody do reakční směsi. Směs se dvakrát extrahuje 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným. Po odpaření k suchu se získá 0,7 g žlutého oleje (výtěžek 75¾).

NMR (CDC1₃)^; 1.36 (2H, m), 3,83 (4H,d, J=6,0Hz), 6,95 (2H, t, J=7,9Hz), 6,96 (2H,d, J=7,9Hz), 7,11 (2H,t, J=7,9Hz), 7,32 (2H,d, J=7,9Hz).

Ethy1-2-(4-chlorfeny1)spi rol 1,3-dioxan-5,9 -xanthen]-2-karboxy lát (příklad 77)

Do směsi 1 g (4,7 mmol) ethy 1 párách1orfenyloxoacetátu a 0,7 g shora připraveného diolu ve 20 ml methylenchloridu se přikape 0,3 ml etherátu fluoridu boritého a směs se míchá při teplotě místnosti. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs promyje dvakrát 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbylý olej se podrobí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/cyklohexan (l-'9). Získá se 0,4 g bělavých krystalků, které se překrystalují z acetonu. Získá se 0,32 g bílých krystalů (výtěžek 25¾). Teplota tání 131 až 132 C.

Příklad 78

2-(4-Chlorfeny1)spirot 1,3-dioxan-5,9 -xanthen]-2-karboxylová kyselina

Směs 0,09 g (0,2 mmol) esteru připraveného podle příkladu 77, příkladu tsic], 0,5 g (9 mmol) hydroxidu draselného, 20 ml ethanolu a 10 ml vody se míchá 3 hodiny pod zpětným chladičem.

Po vychladnutí se reakční směs okyselí koncentrovaným roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 5 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbylý olej vykrystaluje z vhodného rozpouštědla. Izoluje se 0,06 g bílé pevné látky (výtěžek 64¾). Teplota tání 244 až 246 ’c.

Příklad 79 (5-Hydroxymethy1 -5H-d i benzol a,dlcyklohepten-5-y1)methanol

Směs 11 g (0,05 mol) 5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-karboxaldehydu (připraveného způsobem, který popsal L. Sallsbury, J. Org. Chem. 37, str. 4075, 1972), 66 ml ethanolu, 16,2 ml (0,2 mol) vodného 37¾ roztoku formaldehydu, 11 ml vody a 6,6 g (0,05 mol) uhličitanu draselného se udržuje 20 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se za míchání vlije do 1 litru vody a směs se extrahuje methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbylá hmota se trituruje se 60 ml absolutního ethanolu a disperguje se v podobě béžové zabarvené pevné látky, která se odfiltruje a vysuší. Získá se 5 g produktu (výtěžek 40¾). Teplota tání 162 až 163 C NMR (DMSO d₆): 3,9 až 5 (4H,m), 7,0 (2H,s), 7,2 až 7,5 (8H,m).

Ethy1-2-(4-chlorfenyl)spirol 1,3-dioxan-5,5' -5 H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-2-karboxylát (příklad 79)

Směs 2,9 g (15 mmol) raonohydrátu paratoluensulfonové kyseliny a 500 ml toluene v reaktoru opatřeném Dean-Starkovým odlučovačem se udržuje na teplotě zpětného toku až do úplného odstranění vody. Přidá se 12,6 g (0,05 mol) shora připraveného diolu a 16 g (75 mmol) ethylparachlorfenyloxoacetátu. Reakční směs se udržuje po dobu osmi hodin na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se promyje 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 300 ml vody. Organická fáze

se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbylý olej se chromatografuje na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/cyklohexan ¢5=95). Produkt se promyje isopropyletherem a vysuší se. Získají se 3 g bílé pevné látky (výtěžek 14%). Teplota tání 206 až 208 C.

Příklad 60

2-(4-Chlorfeny1)spiro[1,3-dioxan-5, 5’ -5 H-dibenzof a,dlcyklo-heptenl-2-karboxylová kyselina

Směs 0,6 g (8 mmol) hydroxidu draselného, 17 ml vody, 70 ml ethanolu a 1,8 g (4 mmol) esteru připraveného podle příkladu 12 se udržuje pět hodin pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří. Výsledná guma se rozpustí v 50 ml vody a tato vodná fáze se promyje etherem a okyselí se. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridu. Spojeně organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se překrystaluje ze vhodného rozpouštědla. Získá se 1,1 g bílé pevné látky (výtěžek 65%). Teplota tání >260 °C.

I

Příklad

R2

R3

Rl

m.p. °C

NMR

COOEt

COOH

COOC₂H₅

131-132

244-246

206-208

CDCL ₃: 1,2 (3K, t, J = 7,1 Hz); 4,18 (2H, d, J = 12,1 Hz); 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,35

(2H,	d, J = 12.1
	/
Hz) ;	6,88-7,09
(4H,	m) ; 7,13-7.25 / r
(2H,	1
m);	7,33 (2H, d, J

=8,6 Hz); 7.537,63 (3H, m); 7,74 (1H, d, J = 7,9 Hz)

DMSO	c₅: 4,28 (2H,
d, J	= 12,1 Hz);
4.47 1	(2H, d, J =
12,1	Hz); 7,07-
7,47	(3H, m); 7,78
(6H,	m) ; 7,91-8,05
(3H,	m)
CDC1	>: 1,1 (3H, t,
J =	7 Hz); 3,8
(IH,	d, J = 11_?5
Hz) ;	4,1 (2H, q, J
= 7	Hz); 4,7 (IH,
d, J	=11,5 Hz);
M	(IH, d, J =
11,5	Hz); 5,2 (IH,
d, J	= 11,5 Hz); 7

(2K, s); 7,2-7,5 (12H, m)

Příklad 81

2-(4-Chlorfenyl)-5,5-difenyl[1,3]oxazinan

Tento produkt se získá reakcí 3-amino-2,2-difenyl-l-propanolu se 4-chlorbenzaldehydem v toluenu pod zpětným chladičem v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny během pěti hodin. Produkt o teplotě tání 169 až 170 C se získá obvyklým zpracováním .

NMR CCDCI3): 1,72 C1H, zaměnitelný s D2O), 3,69 až 4,25 (3H,m) 4,9 až 4,96 ClH.m) 5,31 ClH,s), 7,19 až 7,6 C14H,m).

Průmyslová využitelnost

Cyklické sloučeniny vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení dys1ipidemie, atherosklerózy a cukrovky.

W (tooj -

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

Sloučenina obecného vzorce I (I) kde znamená

X a Y na sobě nezávisle methylenovou skupinu, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NR_a~, kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo tříčlennou až desetičlennou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž arylová a heterocyklická skupina jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami Z,

R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ftalamidoalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, skupinu - (CH2 )p~C00Rt>, kde znamená p celé číslo 0 až 6 a Rb atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R znamená arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo tříčlennou až desetičlennou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž arylová a heterocyklická skupina ve významu R jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami Z a alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

Rl atom vodíku, alkylovou skupinu s hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 7 skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,

1 až 7 atomy uhlíku, atomy uhlíku, arylovou popřípadě substituova75 nou jednou nebo několika skupinami V, dále znamená skupinu -P(O)(ORs)(OR9), kde znamená Rs a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)t-COORc, kde znamená t celé číslo 0 až 6 a Rc atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R¹ znamená skupinu -CONRioRll, kde znamená R10 a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu RdO-CO-alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kde znamená Rd atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R10 a R11 spolu vytvářejí řetězec -(CH2)i~~, kde znamená r celé číslo 4, 5 nebo 6,

R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylaikylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, tříčlennou až desetičlennou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 endocyklickýmí heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku nebo fluorenylovou skupinu, přičemž arylový podíl v R² a R³ a heterocyklická skupina a fluorenylová skupina jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami Z nebo R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí řetězec -CCH2)ri^-.

kde znamená rl celé číslo 2, 3, 4 nebo 5, nebo R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí skupinu (a) kde znamená

Al a A2 na sobě nezávisle arylovou skupinu se 6 až 10 a76 • · · * · * · · • · · · · · · · • · · · · · · · «« * · · · · · · • · « « · · · ··« · » ·· ··· * ·

R4, tony uhlíku nebo pěticlennou až deseticlennou aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž arylová a heterocyklická skupina jsou popřípadě substituovány kromě substituentů R12 a R13 jednou nebo několika skupinami Z a R12 a R13 popřípadě vytvářejí řetězec

-CCH2 ),n-E-CCH2 )n- nebo -CHRi4=CHRi₅kde znamená man na sobě nezávisle celé číslo O až 6, E vazbu, atom kyslíku, síry, skupinu -NR_e~, kde znamená Re atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo E znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo arylenovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku nebo tříčlennou až desetičlennou dvouvaznou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a R14 a R15 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uh1 íku,

Rb, Re a Ry na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovánou jednou nebo několika skupinami Z nebo tříčlennou až desetičlennou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 endocyklickými heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a heterocyklická skupina je popřípadě substituována jednou nebo několika skupinami Z, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu fenylovou, fenylaikylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 7 a77 torny uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acy1thioskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoy1ovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, Ν,N-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, skupinu -A-COORf, kde znamená Rf atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a A skupinu alkylenovou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylenovou se 2 až 7 atomy uhlíku, oxyalkylenovou s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž alkylenový řetězec je vázán na skupinu -COORf, nebo A chybí nebo Z znamená skupinu -B-P-(O)(ORx)CQRy), kde má B některý význam uvedený pro symbol A a Rx a Ry má na sobě nezávisle některý význam uvedený pro symbol Rf,

V skupinu -G-COORg, kde znamená G skupinu alkylenovou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylenovou se 2 až 7 atomy uhlíku, oxyalkylenovou s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž alkylenový řetězec je vázán na skupinu -COORg, nebo G chybí a Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo V znamená skupinu -D-P-(O)CORz)CORt), kde má D některý význam uvedený pro symbol G a Rz a Rt má na sobě nezávisle některý význam uvedený pro symbol Rg, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž

i) jestliže znamená R2 R3, R5 a R7 atom vodíku, X a Y atom kyslíku, R4 methylovou skupinu a R6 atom vodíku nebo methylovou skupinu, pak Ri a R spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, nevytváří žádnou z následujících dvouvazných skupin vzorce ⁷ 'cooch₃ ch₃

X / ^kch₂-oh

C_sH₅ / 'cOOCHj

X /•«s C' / 'ch₂oh a ii) jestliže znamená R4 Rs, Re a R7 atom vodíku, X a Y atom kyslíku, a R skupinu pyridylovou, piperidylovou nebo substituovanou piperidylovou skupinu, pak Ri neznamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X a Y atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Sloučenina podle nároku 1 a 2 obecného vzorce I, kde znamená RM, Rs, Re a R7 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku i a 2 uvedený význam.
4. Sloučenina podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená

R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ftalamidoalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu definovanou v nároku 1, arylovou skupinu se 6 až 10 ai^omy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu asi až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž arylová a heterocyklická skupina ve významu R jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkylenový řetězec s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a skupinou A-COORf, kde A a Rf mají význam uvedený v nároku 1,

Ri atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)t-C00Rc, kde t a Rc mají význam uvedený v nároku 1,

FÍ2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž arylový podíl v R2 a R3 je popřípadě substituován jedním nebo několika atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupinou, kyanoskupinou a skupinou -A-COORf, kde A a Rf mají význam uvedený v nároku 1, nebo R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí skupinu (a), definovanou v nároku 1,, kde znamená Ai a A2 fenylovou skupinu a R12 a R13 popřípadě vytvářejí řetězec

-<CH₂ >_m-E-<CH2)nkde m, n a E mají význam uvedený v nároku 1, nebo řetězec

-CHRi4=CHRi5kde R14 a R15 mají význam uvedený v nároku 1, nebo R’2 a R3 spolu dohromady vytvářejí řetězec -CCH2)i~i~, kde znamená rl celé číslo 2, 3, 4 nebo 5.
5. Sloučenina podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená

R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, skupinu -CCH2)p-C00Rb, kde p a Rb mají význam uvedený v nároku 1, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo heterocyklickou skupinu definovanou v nároku 1, přičemž arylová a heterocyklícká skupina ve významu R jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a • · · · · « · ··· ·· ··· skupinu A-COORf, kde A a Rf mají význam uvedený v nároku 1,

Ri alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu

-<CH2)t-COORc, kde t a R_c mají význam uvedený v nároku 1, skupinu -CONRioRii, kde Rio a Rn mají význam uvedený v nároku 1,

R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí skupinu (a) definovanou v nároku 1, kde znamená Ai a A2 fenylovou skupinu a R12 a Ri3 popřípadě vytvářejí řetězec

-CCH2)m-E-CCH₂)n~ kde znamená man nulu a E vazbu.
6. Sloučenina podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená

R arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu,

Ri skupinu -COORc, kde R_c má význam uvedený v nároku 1,

R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí skupinu Ca) definovanou v nároku 1, kde znamená Ai a A2 fenylovou skupinu a R12 a R13 popřípadě vytvářejí řetězec

-CCH₂)_m-E-CCH₂)nkde man znamená nulu a E vazbu nebo atom kyslíku nebo s í ry.
7. Sloučenina podle nároku 1, 2, 3 nebo 4 obecného vzorce I, kde znamená

R arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu,

Rl skupinu -COORc. kde Rc má význam uvedený v nároku 1,

R2 a R3 spolu dohromady vytvářejí skupinu Ca) definovanou v nároku 1, kde znamená Ai a A2 fenylovou skupinu a R12 a R13 vytvářejí řetězec

-CHR14—CHR15 ~ kde R14 a R15 mají význam uvedený v nároku 1.

• « · · · · · • · ··· ·· · * ·
8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, vybraná ze souboru zahrnujícího ethy1-2-(4-chlorfenyl) -5,5-difenyl[1,3]dioxan-2-karboxylát, 2-(4-chlorfenyl)-5,5-dífenyl[1,3]dioxan-2-karboxylovou kyse1 i nu, ethy1-2,5,5-tris(4-chlorfenyl) [ 1,31dloxan-2-karboxylát,

2,5,5-t.r is(4-ch lorf eny 1) [ 1,31 d i oxan-2-karboxy lovou kysel inu, ethy1-2-(4-chlorfenyl)spiro[1,31dioxan-5,
9 -fluoren]-2-karboxy lát ,

2-(4-chlorfenyl)spiro[[1,3]dioxan-5,9'-fluoren]-2-karboxylovou kysel inu 9. Zpfisob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce

XH YH kde X, Y a R2 až K’7 mají význam uvedený v nároku 1, přičemž X nebo Y mohou znamenat také atom dusíku substituovaného skupinou, která je prekursorem skupiny Ra., s karbonylovým derivátem obecného vzorce III

RCO-Ri (III) kde R a Ri mají význam uvedený u obecného vzorce I.
10. Zpfisob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, , kde znamená X a Y atom kyslíku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sůl alkalického kovu nebo sůl kovu alkalické zeminy diolu obecného vzorce II (II) kde R2 až R7 mají význam uvedený v nároku 1, s dihalogenidovou sloučeninou obecného vzorce IV

Rs z^R1 x x (IV) kde R a Ri mají význam uvedený u obecného vzorce I a X znamená atom halogenu.
11. Diol ze souboru zahrnujícího

2.2- bis(4-f1uorřenyl)propan-1,3-diol,

2.2- bis(3-trifluormethylfenyl)propan-l,3-diol ,

5-hydroxymethy1-5H-d i benzol a, dlcyklohepten-5-ylmethanol a (9-hydroxymethy 1 -9H-xant.hen-9-yl )met.hanol jakožto meziprodukt pro způsob přípravy sloučenin podle nároku 1.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 podle odstavce i) spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se t í m, že je ve formě tablety bezprostředně uvolňující účinnou látku, ve formě tablety řízeně uvolňující účinnou látku, želatinové kapsle, vstřikovátelného roztoku nebo krému.
14. Použití účinné látky volené ze souboru zahrnujícího sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a sloučeninu obecného vzorce I odstavec i) nebo i i) podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku pro předcházení nebo pro ošetřování dyslipidemie, atherosklerózy a diabetes.