LU87144A1 - Tetrazoles antihypercholesterolemiques - Google Patents

Tetrazoles antihypercholesterolemiques Download PDF

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LU87144A1
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Description

88/B 52 731
\L~~& Q "j À 7n / GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
BreVetN” Ö / I H MonsieurîeMinistre du 25 février 19δδ de l'Économie et des Classes Moyennes , Service de la Propriété Intellectuelle
111115 dellVrÎ....................-................ I LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention ............................................................................................-.................................................................................. (1) I. Requête
La société dite: BRISTOL-MYERS COMPANY, 345 Park Avenue, ( 2) .........NEW YORK.#......N «Y.......10.154 _j(E.tats._.Unis d'Amérique) ^.„.représentée.................
.........par Monsieur Jacques -de Muyser-agissant qualitéde—..............- .........mandataire....................- -----------------------------------------------------------------:— ------------------------------------ ( 3) dépose(nt) ce............vingt-cinq.....février 1900 quatre-vingt.....huit-------— ( 4) à............1.5.............. ......heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: ...........".Tétrazoles......antihyperçholestérolémigues._________________________________________________________ ( 5) 2. la description en langue.........française..................................................... de l’invention en trois exemplaires; 3. /....................................................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .....24.......février......1988 i 5. la délégation de pouvoir, datée de ..................................................................................................... le------------------------------------------------------------------------------------; 6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ( 6) revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) brevets _______________ _______________________________________________________________déposée(s) en (8) auxJStats.....Unis......d'Amérique le (9) 25.......février 1987.....sous le No_________.0..18.....5.4.2_________________________________________________________________________________________ sous le Nfl (10) et le 18 février 1988 sous le No. 151 513 (CIP) -------------------- au nom de (îljs.....inventeurs ..............-.................................-.......................................................................-...........................- élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg...........................................
..........35 boulevard......Royal............................................................................................................................................................................................................ (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à___________________.6_______________________________________________________________________________________________________________....___________________________________mois. (13) ^^Ltrdoposûht / mandataire:......................................1 ............................._.................... ............................................................................................................... ....... (14) - nxim> Π. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet ainvention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service rieda Propriété Inpslfe'c|u|ire«.iuxembourg, en date du: 2 5 février 1988 / £ ' , / i fr· / _ %-Λ Pr. le Ministre de l’Économie et des Classes Movennes.
15 / 5 ..A
» à....................................heures î il * Λ jl | p. d.
iS \ V -¾ Si Le chef du service de la propriété intellectuelle, C0ïJ> %WJ/
Af A68007_la _ Ι\Ιαή K EXPLICATIONS RELATIVES Al FORMuCSllli'ßlfDEPÖT.
i U I ί 1 ) s'il y a heu "Demande de certificat d'addition au brevet principal, a la demande de brevet principal No...........du .. .......(2i inscrire les nom. prénom profession adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier ou les dénomination sociale, forme juridique, adresse du siège social. lorsque le demandeur est une personne morale-i.m in^-nrc les nom. prénom, adresse du mandataire agréé, conseil en propriété industrielle, muni d un pouvoir spécial, s'il y a lieu, "représenté par......... agissant en qualité de mandataire" 88/B 52 731
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / du modèle d’utilité AUX ETATS UNIS D'AMERIQUE -Du 25 FEVRIER 1987 (No. 018 542) ’ DU 18 FEVRIER 1988 (No. 151 513)[CIP] Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de : Bristol-Myers company NEW YORK, N.Y·, 10154 (Etats Unis d'Amérique) pour: "Tétrazoles antihypercholestérolémiques." ► Tétrazoles antihypercholestérolémiques.
Arrière-plan de l'invention.
1. Domaine de l'invention.
La présente invention concerne de nouveaux tétrazoles intermédiaires qui sont de puissants inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-mathylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase et qui sont donc utiles pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipo-protéinémie et de l'athérosclérose. La présente invention a aussi pour objet de nouveaux procédés pour préparer les tétrazoles et certains intermédiaires pour leur synthèse.
2. Etat connu de la technique.
La compactine (R=H) décrite par A. Endo et al. dans Journal of Antibiotics, 29, 1346-1348 (1976) et la mévinoline (R=CH3) décrite par A.W. Alberts et al., dans J. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 77, 3957 (1980), qui sont des produits de fermentation naturels, sont des agents antihypercholestérolémiants fort actifs qui limitent la biosynthèse du cholestérol en inhibant 1'HMG-CoA réductase, qui est l'enzyme limitant la vitesse et l'agent naturel de régulation de la cholestérogénèse chez les mammifères, y compris l'être humain. La compactine (R=H) et la mévinoline (R=CH3, dite aussi lovastatine), répondent aux formules suivantes :
/V
Έ compactine R=H
E | mévinoline R=CH3 3 <'Ay'IS*ch3 ί - ► 2
Un certain nombre de composés synthétiques apparentés par leur structure et utiles pour le traitement de l'hypercholestérolémie ont aussi été décrits dans des brevets et différentes autres publications. Les composés synthétisés les plus étroitement apparentés sont envisagés ci-après.
Le brevet des E.U.A. 4 198 425 du 15 avril 1980, S. Mistui et al., décrit de nouveaux dérivés de la mévalonolactone utiles pour le traitement de 1'hyperlipidémie et répondant à la formule générale : ffl3W0 ‘'ôr11* R3 ou A représente une liaison directe ou un radical méthylène, éthylène, triméthylène ou vinylène, et R^, et r5 représentent différents substituants.
La demande de brevet européen EP-24 348, publiée le 4 mars 1981, décrit de nouveaux composés hypocholestérolémiques et hypolipémiques de formule : » · > 3 Ä3 où A représente H ou méthyle; E représente une liaison directe, -CH2-# -(CH2)2-, -(CH2)3- ou -CH=CH-;
Rl, r2 et r3 représentent chacun différents substituants, outre les dihydroxy-acides correspondants qui résultent de l'ouverture hydrolytique du cycle lactone.
Le brevet E.U.A. 4 375 475 du 1er mars 1983, A.K. Williard et al., décrit essentiellement les mêmes structures et est en concordance avec le document EP-24 348 précité.
La demande de brevet européen EP-68 038, publiée le 5 janvier 1983, a pour objet le transénantiomère résolu, le procédé pour le préparer et la composition pharmaceutique le contenant, de formule : » > > 4 de même que le dihydroxy-acide correspondant, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
La demande de brevet international WO 84/02131, publiée le 7 juin 1984, décrit des analogues de la mévalonolactone de formule : 2
X
où l'un d'entre R et R® est **HÔh*· R3 et l'autre est un radical C^..^ alcoyle primaire ou secondaire, C3_g cycloalcoyle ou phényl-(CH2)n-; X est -(CH2)n- ou -CH=CH-; n est 0, 1, 2 ou 3; z est R6
-CH-CH2-è-CH2-COOH et OH OH
r4, r5, R5a et r6 représentent différents substituants.
La demande de brevet international Λ ** -* 5 WO 84/02903, publiée le 2 août 1984, décrit des analogues de la mévalonolactone de formules î
R3 x-z X-Z
IA IB
OÙ x est -(CH2)n-, H (Œi)q.
; ‘(CH2>q n est 0/ 1, 2, 3 et les deux q sont 0 ou bien l'un est 0 et l'autre est 1, et R6
2 - -CH-CH,-C-CH,-C00B
1 2 « 2
ÔH OH
La demande de brevet européen EP-142 146, publiée le 22 mai 1985, décrit des oxo-analogues d'agents antihypercholestérolémiques mévinolinoïdes de formule ï < *, 6 HO η ε ι ζ OÛ Ε est -CH2-CH2-, -CH=CH~ ou -(CH2)3-, et Z est 0 *B R12
AtB
00**®*’* ÛQ"3 oû les lignes en pointillés représentent des doubles liaisons possibles et il y a 0, 1 ou 2 doubles liaisons.
G.E. Stokker et al. décrivent dans J. Med. Chem., 28, 347-358 (1985) la préparation et l'essai d'une série d'acides 3,5-dihydroxypentanoïques 5-substitués et de leurs dérivés.
W.F. Hoffman et al. décrivent dans J. Med. Chem., 29, 159-169 (1986) la préparation et l'essai 7 d'une série d'acides 7-(aryl substitué)~3,5-dihydroxy- 6-hepténoîques (heptanoîgues) et de leurs dérivés lactoniques. L'un des composés préférés de la série décrite est de formule : “X7° w '-O vX- éi G.E. Stokker et al. décrivent dans J, Med. Chem., 29, 170-181 (1986) la synthèse d’une série d'acides 7~£ (1,l-biphényl)-2-yl 3,5-disubstitué_7-3,5-dihydroxy-6-hepténoïques et de leurs lactones. Deux des composés préférés mentionnés dans cet article sont de formules : Λ
Xt° Xr m m I F * et CH XXjJy ci ch3
Le brevet E.U.A. 4 613 610 du 23 septembre 1986# J.R. V7areing décrit des pyrazoles analogues de la mévalonolactone et leurs dérivés utiles 8 Λ "Μ.
pour le traitement de 1'hyperlipoprotéinémie et l'athérosclérose et répondant à la formule générale : Yér- R2 h où X est -(CH2)n» -CENCH-, -CH=CH-CH2 ou -CH2-CH=CH-ï n est 0» 1, 2 ou 3/ et R1, R^, r3, r4^ r5# r7 et z représentent différents substituants.
Aucun des brevets et articles cités ne décrit ni ne suggère la possibilité de préparer les composés de la présente invention. Les composés de la présente invention qui contiennent un radial tétrazole ont ainsi une particularité de structure qui les rend sensiblement différents des composés déjà connus, tout en leur donnant une haute activité sur le HMG-CoA. Résumé de 1'invention.
La présente invention a pour objet les nouveaux composés de formule : , J* 9 R5 r4~C3~ ** tet R1 oû Ri, r2, r3, r4# r5 et. r6, tet, n et A sont tels que définis ci-après, qui sont de puissants inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase et qui sont utiles pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipoprotéinémie et de l'athérosclérose. La présente invention a aussi pour objet d'utiles intermédiaires, des procédés pour les préparer et des procédés pour préparer les composés de formule I.
Description de l'invention.
La présente invention a pour objet de nouveaux tétrazoles qui sont des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, qui sont utiles pour le traitement de 1'hypercholestérolémine, de l'hyperlipoprotéinémie et de l'athérosclérose et qui sont de formule : R* r4-P^- R® tet R1 oû i *- 10
Ri et R.4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle, Cj_4 alcoxy ou trifluorométhyle; r2, r3, r5 r6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C1-4 alcoyle ou C1-4 alcoxy; tet représente A·.’ 0« A? ; w W.,, n est un nombre entier de 0 à 2 inclusivement; A représente " Λ ’ R 7 représente un atome d'hydrogène ou radical C1..4 alcoyle, 0χ_4 alcoxyalcoyle(inférieur) ou (2-méthoxyéthoxy)méthyle; X représente -OH ou =0, et RS représente un atome d'hydrogène, un radical ester hydrolysable ou un cation formant un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a aussi pour objet les procédés pour préparer les composés de formule I, outre les intermédiaires pour la préparation des composés de formule I.
Les termes ’’C1_4 alkyle", 'Όχ-β alkyle", et "Ci_4 alcoxy", désignent dans la présente description * 11 et les revendications, sauf indications contraires par le contexte, des radicaux alcoyle ou alcoxy en chaîne droite ou ramifiée tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, hexyle, etc. De préférence, ces radicaux comptent -1 à 4 atomes de carbone et plus avantageusement 1 ou 2 atomes de carbone. Le terme "alcoyle inférieur" dans le substituant "Cj_4 alcoxyalcoyle(inférieur)" dans la présente description et les revendications désigne des radicaux alcoyle en chaîne droite ou ramifiée comptant 1 à 4 atomes de carbone et de préférence 2 atomes de carbone. Sauf indication contraire dans le cas particulier, le terme "halogène" désigne dans le présent mémoire et les revendications le chlore, le fluor, le brome et l'iode, tandis que le terme "halogénure" désigne dans le présent mémoire et les revendications un anion chlorure, bromure ou iodure. Le terme "un cation formant un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable" désigne dans le présent mémoire et les revendications les sels de métaux alcalins non toxiques, comme le sel de sodium, de potassium, de calcium et de magnésium, le sel d'ammonium et les sels avec des amines non- toxiques telles que les trialcoylamines, la dibenzylamine, la pyridine, la N-méthylmorpholine, la N-méthylpipéridine et d'autres amines qui ont été utilisées pour la formation de sels d'acides carboxyliques. Sauf indication contraire, le terme "un radical ester hydrolysable" .désigne dans le présent mémoire et les revendications un radical ester qui est physiologiquement acceptable et qui est hydrolysable dans les conditions physiologiques, comme un radical cl-6 alcoyle, phénylméthyle ou pivaloyloxymêthyle.
Il convient d'entendre que dans les composés de formule I, toutes les doubles liaisons ont la 12 configuration trans, c'est-à-dire (E), comme indiqué dans les formules de structures utilisées.
Du fait que les composés de la présente invention peuvent comprendre un ou deux atomes de carbone asymétriques, l'invention a aussi pour objet toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles des composés de formule I décrits dans le présent mémoire et les revendications. Les composés de formule I qui contiennent deux centres d'asymétrie peuvent donner quatre stéréoisomères possibles désignés comme étant les énantiomères RR, RS, SR et SS; et ces quatre stéréoisomères entrent tous dans le cadre de l'invention. Spécifiquement, les composés de formule I comprenant deux atomes de carbone asymétriques portant les radicaux hydroxyle en les positions 3 et 5 peuvent donner quatre stéréoisomères possibles désignés comme étant les stéréoisomères (3R,5S), (3S,5R), (3R,5R) et (35.55) . Dans le présent mémoire et les revendications, le terme "(+)-érythro" désigne un mélange des énantiomères (3R,5S) et (3S,5R) et le terme "(+)-thréo" désigne un mélange des "énantiomères (3R,5R) et (35.55) . Une désignation unique, par exemple (3R,5S), vise le plus souvent un seul stéréoisomère. Les formes lactoniques des composés de formule I comprennent aussi deux atomes de carbone asymétriques aux positions 4 et 6, et les quatre stéréoisomères résultants peuvent être désignés comme étant les stéréoisomères (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) et (4S,6S). Dans le présent mémoire et les revendications, le terme "trans" lactone désigne un mélange des énantiomères (4R,6S) et (4S,6R), tandis que le terme "cis" lactone désigne un mélange des isomères (4R,6R) et (4S,6S). Les mélanges d'isomères peuvent être séparés en leurs isomères constitutifs suivant des procédés classiques, par exemple la cristallisation fractionnée, la chromatographie d'absorption ou
* X
13 d'autres techniques de séparation convenables. Les racémiques résultants peuvent être séparés en leurs antipodes de façon habituelle après introduction de radicaux salifiants appropriés, par exemple par formation d'un mélange de sels diastéréoisomères avec des agents salifiants optiquement actifs, par séparation du mélange en les sels diastéréoisomères et par conversion des sels ainsi séparés en les composés libres. Les formes énantiomères possibles peuvent être séparées aussi par fractionnement sur des colonnes de chromatographie liquide à haute pression chirales.
Lorsqu'il est souhaité de préparer l'isomère ( + ) des composés de formule I, l'isomère (+) synthétique faisant l'objet de l'invention peut être résolu suivant les procédés de résolution connus du spécialiste. Comme exemple d'un procédé de résolution pour cette classe générale de composés, le brevet E.U.A. 4 375 475 du 1er mars 1983, A.K. Willard et al., décrit la résolution d'une (-fr)-trans lactone racémique au moyen d'un excès de d-(+)-oc -méthylbenzy lamine (ou 1-(-)-ß -méthylbenzylamine correspondante), la séparation des deux amines diastéréoisomères résultantes et l'hydrolyse en le sel correspondant, par exemple de sodium. Le sel résultant peut ensuite être converti de façon classique en l'acide, ester ou lactone correspondant. De préférence, les énantiomères optiquement actifs des composés de formule I peuvent être préparés suivant des procédés de synthèse stéréosélectifs, dont certains sont décrits ci-après. L'utilisation de réactants optiquement actifs conjointement avec les intermédiaires appropriés décrits ici conduit â l'énantiomère recherché du composé de formule I.
Du fait que les composés de formule I se révèlent contenir différentes quantités, de solvant,
X
r 14 comme l'indique principalement l'analyse élémentaire, l'invention a aussi pour objet les solvatés des composés de formule I. Dans certains cas, il apparaît que les produits peuvent être des solvatés véritables, mais dans d'autres cas, les produits peuvent simplement retenir fortuitement du solvant ou être un mélange du solvaté avec une certaine quantité de solvant fortuit. De préférence, le solvaté est l'hydrate qui contient le plus avantageusement une à trois moles d'eau. Les exemples ci-après indiquent la quantité de solvant lorsqu'il y a lieu dans l'analyse et les points de fusion sont ceux des produits solvatés, sauf indication contraire.
Dans les composés de formule I, R^, R2, R3, R4, R5 et R6, indépendamment, représentent de préférence un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical ^1-4 alcoyle ou C1-4 alcoxy. Plus avantageusement, r1 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R2, R3, R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou radical fluoro, chloro, méthyle ou méthoxy, mais le plus utilement, R*· et r4 représentent un atome d'hydrogène et R2, R3, R^ et r6 représentent indépendamment un atome d'hydrogêne ou un radical fluoro, méthyle ou méthoxy. Il est préféré que n représente zéro, 1 ou 2 et spécialement que n représente 1. De préférence tet représente 1H-tétrazol-5-yle ou lH-tétrazol-5-yle 1-substitué. Plus avantageusement, tet représente l-méthyl-lH-tétrazol-5-yle, l-éthyl-lH-tétrazol-5-yle, 1-méthyléthyl-lH-tétra-zol-5-yle ou l-(2-méthoxyéthoxy )méthyl-lH-tétrazol-5-yle et le plus utilement tet représente 1-méthyl-lH-tétrazol-5-yle. Il est préféré que X représente -OH ou =0 et surtout que X représente -OH. De préférence, R® représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle ou un cation pharmaceutiquement acceptable. Plus 15 avantageusement, RÖ représente un cation pharmaceutiquement acceptable, spécialement un cation sodium ou potassium.
Dans les composés de formule I où A contient deux atomes de carbone asymétriques portant un radical hydroxyle, l'isomère érythro est préféré, l'isomère (3R,5S) étant spécialemennt préféré. Dans les composés de formule I où A contient deux atomes de carbone asymétriques dans la forme lactonique, l'isomère trans est préféré, l'isomère (4R,6S) étant spécialement préféré.
Les composés de formule I peuvent être préparés suivant différents procédés, de préférence au départ d'un composé de formule lia ou Ilb : r5 r5 R^-^jf-R6 R4-P^-R6 R1 v /"* r1 V / N—H K—?
Ha Ilb R
où R.1 et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical cl-4 alcoyle, C^_4 alcoxy ou trifluorométhyle, R^, R^, r5 et RÖ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical Ci_4 alcoyle ou Ci_4 alcoxy, et R? représente un radical C^_4 alcoyle, C1-4 16 alcoxyalcoyle(inférieur ), (2-méthoxyéthoxy)méthyle, ou bien R?a, lequel radical R?a est un radical triphénylméthyle.
Les composés des formules lia et Ilb peuvent être préparés à partir des benzophénones III
éventuellement substituées par condensation aldolique en l'oléfine IV tétrasubstituée, et par conversion en l'ester tétrazolique V, suivie de l'alcoylation du radical tétrazole et de la réduction du radical ester dans les composés VI et VII, puis par oxydation des alcools VIII et IX résultants, comme l'indique le schéma de réaction 1.
/
Schéma de réaction 1.
17 R5 R3 R* R^-^Xr6 —“>!4ύυ“!'λ * 0 R yJ cn
ΙΠ K1 IV
R5 rA^J_r6
-» ,RVyVC°2C2H5 V
R /^ιλ R1 NFn *5 5 6 ▼ * *3. "y"cOCH5 _L 3r4-0-r6 * 1 T CO.C.Hc R2_Tjj ^ ? 2 2 5 R1 V» M 7 VI ®· K“%7
1 " J
Schéma de réaction 1 (suite).
18 R5 R4—^^-E6 2^ΤΎ 2°H j^irX'“2” R1 W **
VIII IX
Ψ
V
R5 ra_^_r6 R4-F^-E6 R3 Y.° R1 «rtl R1 «-Hv 7
R
Ile Ilb t < 19
Dans le schéma de réaction 1, R1, R2, R3, R4, r5, r6 et R? sont tels que définis ci-dessus. Les benzophénones éventuellement substituées de formule III peuvent être préparées par la réaction générale et bien connue de Friedel-Crafts d'un aryle substitué sous l'effet catalytique d'un acide de Lewis, par exemple le chlorure d'aluminium, dans le tétrachlorure de carbone à environ 0eC. Un grand nombre de benzophénones substituées sont connues et leur préparation est décrite dans la littérature, tandis que beaucoup d'autres sont disponibles dans le commerce. Par exemple, beaucoup des composés de départ de formule III sont décrits par G. Olah dans Friedel-Crafts and Related Reactions, vol. 3, Part 1 and 2, Inter science Publishers, New York, 1964, et dans les références qui y sont citées. La réaction de Friedel-Crafts peut donner un mélange de benzophénones et, lorsqu'il en est ainsi, le mélange peut être séparé suivant des techniques classiques.
La benzophénone appropriée de formule III peut être mise à réagir avec le cyanoacétate d'éthyle dans un mélange dissolvant contenant de l'acide acétique glacial et un solvant organique, comme le benzène ou le toluène, en présence d'un catalyseur, de préférence la (5 -alanine. La réaction est exécutée à la température de reflux du solvant et l’eau qui se dégage est éliminée par azéotropie dans un piège de Dean et Stark ou un appareil analogue, jusqu'à ce que la formation de 1'oléfine IV tétrasubstituée soit sensiblement achevée. Le radical nitrile dans le composé IV est ensuite converti en le radical hétérocyclique tétrazole du composé V par exécution de la réaction avec 1'azidotributylstannane sans solvant ou dans un solvant organique inerte, comme le benzène, le toluène ou le xylène, à la température de reflux du solvant.
t « 20
Le ΙΗ-tétrazole de formule V peut être ensuite alcoylé à l'aide de divers agents d'alcoylation suivant des procédés bien connus du spécialiste. Ainsi, le 1H-tétrazole de formule V peut être mis â réagir avec une base forte, comme l'hydrure de sodium, dans un solvant inerte, par exemple le benzène, le toluène, 1’éther diéthylique ou le Ν,Ν-diméthylformamide, ou bien un mélange de ceux-ci, â une température de -30°C à environ 50°C, puis avec un agent d'alcoylation, par exemple l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, le bromotriphénylméthane ou un composé analogue, ou bien avec l'isobutylène en présence d'un acide fort tel que l'acide sulfurique. La température n'est pas critique et dépend habituellement de l’agent d'alcoylation utilisé. Cette alcoylation non spécifique donne un mélange de produits alcoylés isomères qui peuvent être séparés suivant des techniques classiques, comme la cristallisation ou la chromatographie, pour donner les tétrazoles 1-substitués VI et les tétrazoles 2-substitués VII recherchés.
Il est évident pour le spécialiste en la matière que la combinaison des conditions de réaction et de l'agent d'alcoylation spécifiquement utilisé peut conduire principalement à un isomère. Par exemple, lorsque R·*· et représentent para-fluoro et R^, R^, R^ et r6 représentent des atomes d'hydrogène dans le composé de formule V, l'alcoylation du composé V par l'isobutylène donne principalement le tétrazole 2-substitué, comme le montre l'exemple 32. En variante, les conditions d'alcoylation peuvent être modifiées pour donner les tétrazoles VI et VII recherchés dans des rapports s'échelonnant d'environ Isl à environ 5:1. Lorsqu'il est souhaité de préparer des composés de formule I où R7 représente un atome d'hydrogène, l'alcoylation du composé V avec un radical protecteur 21 tel que triphénylméthyle est préférée. Dans ce cas, l'isomère 2 du composé VII est principalement formé, comme le montre l'exemple 106. L'élimination ultérieure du radical protecteur conduit alors à un composé de formule I où r7 représente un atome d'hydrogène. Il est ainsi évident pour le spécialiste que les quantités relatives des produits alcoylés VI et VII peuvent être influencées par les conditions de réaction et les réactants utilisés.
Les esters tétrazoliques des formules VI et VII peuvent être convertis ensuite ensemble à l'état de mélange, ou de préférence individuellement après fractionnement suivant les techniques habituelles, en les alcools VIII et IX, respectivement, au cours d'une série de réactions connues. Suivant une voie de réaction, le composé de formule VI est d'abord hydrolysé suivant les techniques classiques, par exemple l'hydrolyse au moyen d'une base, en l'occurrence 1'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium. L'acide résultant (voir exemple 5) est ensuite converti en un chlorure d'acyle (exemple 6A) par réaction avec un réactant tel que le chlorure d'oxalyle dans le chlorure de méthylène à la température de reflux, puis le chlorure d'acyle résultant est réduit à l'aide d'un réducteur, de préférence l'hydrure de lithium-aluminium, dans le tétrahydrofuranne à -78°C pour donner l'alcool de formule VIII. Les alcools de formule IX peuvent être préparés à partir des esters de formule VII au cours d'une série de réactions semblables à celles convertissant les esters VI en les alcools VIII. En variante et de préférence, les alcools VIII et IX peuvent être préparés en un stade à partir des esters VI et VII correspondants par réduction à l'aide de réducteurs tels que 1'hydrure de diisobutylaluminium 22 dans un solvant inerte non réductible, comme le chlorure de méthylène, à basse température, de préférence à environ -78°C.
Le mélange des alcools allyliques des formules VIII et IX peut être oxydé aisément à l'aide d'oxydants classiques tels que le chlorochromate de pyridinium dans un solvant inerte, de préférence le chlorure de méthylène, à la température ambiante. Plus avantageusement, les alcools allyliques séparés des formules VIII et IX peuvent être oxydés individuellement de la même façon en les aldéhydes allyliques des formules lia et Ilb correspondantes.
Les composés de formule I peuvent être préparés à partir d'un composé de formule lia ou Ilb suivant différents autres schémas de réaction en passant par diverses classes de nouveaux intermédiaires. Il est évident pour le spécialiste en la matière que la préparation de composés de formule I où n représente 0, 1 ou 2 fait nécessairement intervenir trois nouveaux aldéhydes intermédiaires. Ainsi, lorsqu'il est souhaité de préparer des composés de formule I où n représente 0, le composé de formule lia ou Ilb est soumis à l'alcoylation par l'anion approprié, comme décrit ici. Toutefois, lorsqu'il est souhaité de préparer des composés de formule I où n représente 1 ou 2, les réactions de Wittig appropriées sont exécutées pour la formation des nouveaux aldéhydes homologues X et XI pour l'isomère 1 et des nouveaux aldéhydes homologues XII et XIII pour l'isomère 2, comme le montrent les schémas de réaction 2 et 3, respectivement.
23
Schéma de réaction 2.
R* 118
R2 —P* jj jT
ITN-R7 R \ /
N*N
/ \ »* '' « ^vr^010 + 2>rV^rao R1 W11 Rl ^ X Π 24
Schéma de réaction 3.
R5 R —j^^j-R6 2ίΤ/® Ilb K* vT 1
K~V
/ j\ R5 V R5 R4-Pj}-R6 + R4—P^jj- R6
R3\ T CHO---* R3 T CHO
u, * ov
XI1 XIII
* 25
Dans les schémas de réaction 2 et 3, Rl, r2, R3, R4, R3, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, et R7 peut également représenter R7a, lequel R7a représente un radical triphénylméthyle. Par exemple, dans le schéma de réaction 2, un aldéhyde allylique de formule lia peut être mis à réagir avec du triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde dans un solvant inerte, comme le benzène, le toluène, le têtrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane, etc. La température de réaction n'est pas critique et la réaction peut être exécutée de la température ambiante à la température de reflux du solvant. Pour la commodité, la Demanderesse préfère conduire la réaction à la température de reflux. Il est évident pour le spécialiste en la matière que les conditions de réaction et le nombre des équivalents de triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde utilisés par équivalent d'un composé de formule lia est critique. Lorsque le réactant de Wittig est utilisé en quantité de 1 équivalent ou à peine davantage, et que les conditions de réaction ne sont pas étroitement maîtrisées, par exemple quant à la durée, la température, le mode d'addition, etc., il se forme un mélange de l'aldéhyde diénique X et de l'aldéhyde triénique XI. Le rapport des aldéhydes X et XI dépend évidemment des conditions de réaction entretenues. Dans un exemple spécifique ci-après, à savoir l'exemple 8, on arrive à un rapport d'environ 9:1 entre les aldéhydes des formules générales X et XI à partir de l'aldéhyde correspondant de formule générale II. La réaction de Wittig peut être appliquée aussi pour favoriser la réaction sélective et la séparation de composés en prenant moins de 1 équivalent du réactif de Wittig pour arriver principalement à un aldéhyde diénique X. Par exemple, avec 0,5 équivalent d'un » 26 rêactant de Wittig, comme décrit dans l'exemple 69, on obtient l'aldéhyde diénique X recherché en présence de l'aldéhyde lia inchangé, qui sont alors plus faciles à séparer. De préférence, la réaction est exécutée avec environ 1 équivalent de rêactant de Wittig dans des conditions de réaction bien définies, par exemple comme décrit dans l'exemple 77, pour donner l'aldéhyde diénique X recherché sans quantité décelable (par RMN) de l'aldéhyde triénique homologue. Toutefois, lorsqu'il est souhaité de préparer les aldéhydes triéniques de formule XI, la réaction de l'aldéhyde de formule lia est exécutée avec au moins 2 équivalents du rêactant de Wittig, ou bien, en variante, l'aldéhyde diénique X est mis à réagir avec 1 équivalent supplémentaire du rêactant de Wittig pour donner l'aldéhyde triénique de formule XI, Il est ainsi évident pour le spécialiste en la matière que la préparation des aldéhydes X et XI homologues où n représente 1 ou 2, respectivement, peut être réalisée à volonté en utilisant la quantité convenable du rêactant de Wittig et les conditions de réaction appropriées.
La conversion d'un aldéhyde de formule Ilb en l'aldéhyde diénique de formule XII et l'aldéhyde triénique de formule XIII, qui sont homologues et correspondants, comme l'illustre le schéma de réaction 3, peut se faire suivant des procédés semblables à ceux décrits ci-dessus à propos de la préparation des aldéhydes de formules X et XI. Il convient d'observer que certains des aldéhydes vinylogues dans les schémas de réaction 2 et 3 sont isolés commodément, tandis que d'autres le sont difficilement. Dans les cas spécifiques où les aldéhydes sont difficiles à séparer au moyen des systèmes chromatographiques mis en oeuvre suivant l'invention, le mélange des aldéhydes, par exemple des 27 aldéhydes X et XI, est utilisé au stade suivant auquel la séparation et l'isolement des diènes et triènes peuvent être exécutés plus facilement par chromatographie ou suivant d'autres techniques classiques.
Les composés de formule I où X représente -OH peuvent être préparés à partir d'un composé de formule lia, Ilb, X, XI, XII ou XIII de la façon générale illustrée dans le schéma de réaction 4. Pour les besoins de l'exposé, tous les aldéhydes des schémas de réaction 2 et 3 sont combinés dans une seule formule et sont désignés comme étant les composés de formule XIV oû n représente 0, 1 ou 2 et Rl, r2, r3, r4, r5 et R® sont tels que définis ci-dessus.
28
Schéma de réaction 4.
R5 ** R4-j^T}-R6 __ R4—
3 „3 y OH ο P
* 1 /^ \ CHO g 2 2 r> if OR9
r2-T T |\ 'n R TL J I
R1 R1
XIV XV
R5 r3 0h OH 0 _^ r2 OR9 tet la.
R1
J
RS
r‘A^ i2ÎTp^ av' tet R1 29
Dans le schéma de réaction 4, l'avant-dernier intermédiaire de formule XV où est un radical ester hydrolysable, par exemple ester méthylique, éthylique ou t-butylique, peut être préparé à partir de l'aldéhyde de formule XIV correspondant par réaction avec le dianion de l'ester acétoacétique formé in situ, par exemple comme décrit dans les exemples 10 et 90. La réaction peut être exécutée dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne, à basse température d'environ -78°C à environ 0°C et de préférence d'environ -78°C à -40°C, jusqu'à achèvement sensible de la réaction. Lorsqu'un composé de formule XV est préparé à partir d'un mélange d'aldéhydes de formule XIV, les composés de formule XV, surtout lorsque n représente 1 ou 2, peuvent être séparés et isolés avantageusement à ce stade suivant les techniques habituelles.
L'ester cétonique de formule XV peut être réduit en le dihydroxy-ester de formule la par réduction du radical céto au moyen d'un réducteur classique, par exemple le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de zinc, le diisoamylborane, le diborane, 1'ammoniac-borane, le t-butylamine-borane, le pyridine-borane, le tri-s-butylborohydrure de lithium ou d'autres réducteurs semblables qui ne réduisent pas le radical ester carboxylique ni ne 1'hydrolysent. De préférence, la réaction est exécutée de façon stéréospécifique au cours d'une réduction stéréospécifique en deux stades afin de maximaliser la formation de 1 'erythro isomère préféré du composé de formule I. La réduction stéréospécifique d'un composé de formule XV est exécutée au moyen d'alcoylboranes trisubstitués, de préférence le triéthylborane, ou d'alcoxydialcoyl-boranes, de préférence le méthoxydiéthylborane ou 30 1'êthoxydiêthylborane ΓTetrahedron Letters, 28, 155 (1987)3 à une température d'environ -70°C jusqu'au voisinage de la température ambiante. Le complexe qui est formé est ensuite réduit par le borohydrure de sodium à une température d'environ -50°C à -78°C dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le 1,2-dimé-thoxyéthane, mais de préférence le tétrahydrofuranne. La réduction est ensuite achevée par addition de méthanol. Le composé résultant de formule la que donne la réduction stéréospécifique contient deux atomes de carbone asymétriques portant les radicaux hydroxyle en une configuration érytho. Par conséquent, la réduction du radical cétone dans les conditions appliquées ici donne principalement les isomères érythro des composés de formule la et tout au plus une faible quantité des isomères thréo moins préférés. Le rapport érythro:thréo entre les isomères formés varie avec le composé spécifique utilisé et les conditions de réaction appliquées. Normalement, ce rapport est d'environ 9:1 à 9,8:0,2. Toutefois, une réduction non spécifique donne normalement un mélange 1:1 des isomères. Néanmoins, le mélange des isomères peut être séparé et les isomères peuvent être purifiés suivant les techniques habituelles, pour être ensuite convertis en les composés de formule générale I de manière connue du spécialiste en la matière.
Les composés de formule I où A est tel que défini par X représentant -OH et représentant un atome d'hydrogène (le), un radical ester hydrolysable (la) ou un cation formant un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable (Ib) et où A a la forme d'une lactone (Id) peuvent être préparés et, si la chose est souhaitée, convertis les uns en les autres comme le montre le schéma de réaction 5.
31
Schéma de réaction 5.
Composés de formule I
r5 I
r3R sjt”R 0R 0H o R2 or9 14
Rl m , i R4-J^)-.r6 r3 S/ OH OH 0 R2H^YS^^ (P # Ib tet
Rl , / \ f R5 rr^tr2 / tet tet Rl R1 le Id 32
Dans le schéma de réaction 5, R-*-, R^, r3, r4, R^, R^, tet et n sont tels que définis ci-dessus, R^ représente un radical ester hydrolysable et M + représente un cation. La préparation d'un composé de formule Ib à partir d'un composé de formule la est exécutée de préférence par hydrolyse alcaline au moyen d'une base comme 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium ou 1'hydroxyde de lithium, dans un solvant organique, comme le têtrahydrofuranne, l'éthanol ou le méthanol, à une température de 0eC à environ 50 °C. La forme du cation est normalement déterminée par le cation correspondant de 1'hydroxyde utilisé. Toutefois, si la chose est souhaitée, le cation peut être remplacé par un autre par traitement au moyen d'une résine échangeuse d'ions.
Le composé de formule le peut être cyclisé en la lactone correspondante de formule Id suivant des procédés classiques de lactonisation, par exemple par chauffage de l'acide dans un solvant organique inerte, comme le benzène, le toluène ou le xylène, et par élimination azéotropique de l'eau qui se forme, ou bien par réaction du composé de formule le dans un solvant organique inerte, par exemple le toluène, lé benzène, l'éther diéthylique ou le chlorure de méthylène, avec un acide, comme l'acide p-toluènesulfonique, en présence d'un agent déshydratant, par exemple Na2SC>4, MgSC>4 ou un tamis moléculaire. De préférence, la lactonisation est exécutée par activation du radical carboxyle à l'aide d'un carbodiimide, comme décrit dans les exemples, dans un solvant organique inerte, tel que le têtrahydrofuranne, mais de préférence dans le chlorure de méthylène ou l'acétate d'éthyle, à peu près à la température ambiante pour donner la lactone de formule Ib. Si la configuration stéréochimique relative des deux atomes de carbone portant les radicaux 33 hydroxyle est établie comme étant érythro dans la formule le, la lactonisation donne la trans lactone préférée de formule Id, mais au cas contraire, la lactonisation donne un mélange des trans et cis lactones.
La lactone résultante de formule Id peut, si la chose est souhaitée, être hydrolysée au moyen d'une base ou d'un acide, donner les composés de formule Ib ou le, respectivement, ou bien la lactone peut être hydrolysée en présence d'un alcool pour donner les composés de formule la.
Les composés de formule I où X représente =0 dans la définition du substituant A peuvent être préparés par réaction d'un aldéhyde approprié de formule XIV avec le phosphonate de formule XVI, comme illustré au schéma de réaction 6.
34
Schéma de réaction 6.
0 o OH 0 r4_tT"r6 JjOkA s
_|_ CH^O | OR
R3 jf / VP80 0CH3 r2"dT m F*/ tet R1
XIV
U
R?^
r3 O OH O
°r9 7^ tet R1 le 35
Dans le schéma de réaction 6, R^, r2, r3, r4, r5, r6, tet et n sont tels que définis ci-dessus et R^ représente un radical ester hydrolysable. La préparation d'un composé de formule le peut être exécutée comme illustré au schéma de réaction 6 dans un solvant oprganique inerte, comme 1'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne ou un solvant analogue, à une température de 0°C jusqu'à la température de reflux du solvant, mais de préférence à la température ambiante, en présence d'une base organique appropriée. Des bases organiques appropriées sont notamment des amines tertiaires, comme la triêthylamine, la N-méthylmor-pholine, la N-méthylpipéridine, le 1,4-diazabicyclo-C 2.2.2 31 -octane ("DABCO"), le 1,8-diazabicyclo-Q5.4.0 3-undec-7-ène ("DBU"), le 1,5-diazabicyclo-C4.3.0 3“non"5”ène ("DBN"), etc. Le composé résultant de formule le où R^ représente un radical ester hydrolysable peut, si la chose est souhaitée, être hydrolysé suivant des procédés connus pour donner le composé de formule I où est converti en le substituant RÖ tel que décrit ici, comme l'illustre le schéma de réaction 5.
Suivant une autre voie de réaction, les composés de formule I où n représente 1, X représente -OH et tet représente 1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yle, qui sont une forme de réalisation préférée de 1'invention, peuvent être préparés comme le montre le schéma de réaction 7.
36
Schéma de réaction 7.
R4-çf3^*6 2 XVII o il XVI la OR10 OR10 0 yr 0 R5 mu R*-|TXr6 r3 9r1° or1° <j r2 OR9
R 1 XIX
K Ç-CH.
R \ / 3
N=N
/ J
0H 0H 0 r2 i£ .3?^^ K^N-CH.
* 'W
37
Dans le schéma de réaction 7, R1, R2, R3, R4, r5 et r6 sont tels que définis ci-dessus, R^ représente un radical ester hydrolysable, R10 représente un radical t-butyldiphénylsilyle et Z représente -P(0)-(0R12)2 ou P+(Rl3)3 X **, où R12 représente un radical C^_4 alcoyle, Ri2 représente un radical phényle qui est non substitué ou substitué par un ou deux radicaux C^_4 alcoyle ou chloro et X représente un radical bromo, chloro ou iodo. Le sel de phosphonium de formule XVII ou le phosphonate de formule XVIla décrit ici et dans le brevet de même date de la Demanderesse intitulé "Intermédiaires et procédés pour la préparation de tétrazoles antihypercholestérolémiques" peut être mis à réagir avec l'aldéhyde silyl-protégé de formule XVIII, qui est lui-même obtenu par les procédés décrits dans Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) et dans le brevet EUA 4 571 428, pour donner le composé silyl-protégé de formule XIX. La réaction peut être exécutée dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne ou le Ν,Ν-diméthylformamide, en présence d'une base forte, par exemple le diisopropylamidure de lithium, le N-butyllithium ou le t-butylate de potassium, à une température d'environ -78"C à environ 0ÔC. Le composé de formule XIX peut être ensuite désilylé aisément suivant des techniques connues, par exemple au moyen d'acide fluorhydrique à 48%, mais de préférence au moyen de fluorure de tétrabutylammonium, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile pour donner les érytho composés de formule If, qui sont une forme de réalisation davantage préférée des composés de formule la. Le substituant R^ est ensuite converti en le substituant RÖ comme décrit et illustré par le schéma de réaction 5.
Lorsqu'il est souhaité de préparer « > 38 principalement un stéréoisoraère d'un composé de formule I, il est préférable de prendre des composés de départ optiquement purs. Les différentes techniques applicables à la préparation d'un isomère d'un composé de formule I où X représente -OH sont illustrés aux schémas de réaction 8, 9 et 10. L'isomère spécialement préféré d'un composé de formule I où A est défini comme étant : OH OH 0 OR® est l'isomère (3R,5S), et l'isomère spécialement préféré d'un composé de formule I où A est défini comme étant s
OH
-0¾ est l'isomère (4R#6S). Il convient d'observer qu'il suffit de disposer de composés satisfaisant à une seule définition de A pour les composés de formule I du fait qu'ils peuvent être convertis les uns en les autres comme l'indique le schéma de réaction 5. Pour illustrer l'utilisation de composés de départ optiquement purs, la préparation de composés de formule I préférés, par exemple l'isomère (3R,5S) d’un composé de formule If, par trois voies de synthèse est illustrée aux schémas de réaction 8, 9 et 10.
Schéma de réaction 8.
* T
39 R* OR10 n4j2w| Rt OR10
Composé de JL VX,/' JL
formule + ^ Γ j ' ^ R3 T Γ XVII /V^Sîch. , CH° 3 R*+^ Η I h « * w
XXI
. i BR*» S""
Composé de J 1 ^ R® I J ]_ formule + jb^ -t XVI1 xxii
XXIII
rb A' R«ifi-R* S»
Composé (3R,5S) «_ t**"}
de formule If R3 I ^ J L
R*-P^JJ JL .^CHj ·* *w
Composé (4R,6S) de formule Ig Λ. » 40
Dans le schéma de réaction 8, Rl, r2, r3, r4, r5 et R6 sont tels que définis ci-dessus et RIO représente un radical t-butyldiphénysilyle. Les composés de départ XX et XXII sont connus et leur préparation est décrite dans Tetrahedron Letters, 23, 4305 (1982) et dans le brevet E.U.A. 4 613 610, respectivement. Le composé de formule XVII ou de formule XVIla peut être mis à réagir avec le composé de formule XX dans un solvant organique inerte pour donner les composés de formule XXI qui peuvent être hydrolyses ensuite au moyen d'un acide dans un mélange dissolvant contenant de l'acide acétique, du tétrahydrofuranne et de l'eau, puis soumis à une oxydation modérée par le chlorochromate de pyridinium dans le chlorure de méthylène pour la formation de la trans-lactone de formule XXIII recherchée. En variante, la trans-lactone de formule XXIII peut être obtenue directement par condensation d’un composé de formule XVII avec un composé de formule XXII. La désilylation par l'acide fluorhydrique à 48% dans 1 ’acétonitrile ou, de préférence, par le · fluorure de tétrabutylammonium, donne l'énantiomère (4R,6S) d'un composé de formule Ig qui peut ensuite, si la chose est souhaitée, être converti en l'énantiomère (3R,5S) d'un composé de formule If.
Schéma de réaction 41 y R5 * W K1 u 3
Xa XXXV
JR10 9 R5
v^C°2* r4>X .6 nTOT
5 l irR othp ,n
xxv nc7 f S
> or9 ri î-ch3
R w=N JQCVI
R5 R4-^-R6 r3 0 OH 0
Composé (3R,5S) de formule If R L/ Il T*' iAj-ch3
R5 H-H
r3R“Y“R OH OH 0 XXVII
R2^y^çAAAOR9 1 » 42
La seconde voie stéréospécifique est illustrée au schéma de réaction 9, où Ri, r2, r3; r4, r5 et r6 sont tels que définis ci-dessus, r9 représente un radical ester hydrolysable et R10 représente un radical t-butyldiméthylsilyle. L'aldéhyde diénique de formule Xa peut être mis à réagir avec le cyanure de sodium et la cyanohydrine ainsi obtenue peut être convertie en le dérivé tétrahydropyranylique (THP) de formule XXIV. Le composé de formule XXVI peut être préparé par réaction du composé de formule XXIV, qui a d'abord été traité à l'aide d'une base forte telle que le n-butyllithium, avec l'iodoester de formule XXV. La préparation de l'iodhydrine XXV optiquement pure protégée, où R10 représente un radical t-butylméthyl-silyle et R^ représente un radical méthyle, est décrite dans Tetrahedron Letters, 25, 2951 (1985).
L'élimination des radicaux protecteurs peut se faire par hydrolyse acide menant au cétoalcool de formule XXVII. La réduction stéréospécifique d'un composé de formule XXVII au moyen de borohydrure de sodium-triéthylborane ou bien de borohydrure de sodium-alcoxydialcoylborane comme décrit ici est applicable à la réduction du radical 5-céto en la configuration stéréochimique (5S) recherchée donnant l'énantiomère (3R,5S) du composé de formule If. Ainsi, le schéma de réaction 9 constitue un procédé pour préparer l'isomère (3R,5S) d'un composé de formule I au moyen d’un composé XXV de départ optiquement pur apportant l'atome de carbone convenablement substitué en position 3 pour orienter la réduction stéréospécifique de la fonction 5-céto.
Schéma de réaction 10.
43 «5 R^_ÎT^jL R6 o ph tSx CH0 + r2_|jW !h r1 Q-ch3 ^111 X& Ψ r3 o OH 0 Ph *? 1 ï II I »
2j^YYV/V^0'V
rZ“t/ Jl 1 » ph iî^n-ch, oh
Rl \=J 3 xm j R5 R3 OH 0 0CH3 .îrs-CH.
Rl w 3 XXX * τ m
Schéma de réaction 10 (suite).
44 R5 »3 V °H 0 0 r2 _0Α^ΛΑΑ or9 * U“*
XXXI
v j.5 r4-P^-r6
3 ηρ OE OH O
R2 —OR9 iy \ )-ra3
Wn
Composé (3R,5S) de formule If 45
La troisième voie stéréospécifique est illustrée au schéma de réaction 10, où Ri, r2, R3f r4# R5, rS et r9 sont tels que définis ci-dessus. Le composé de départ de formule XXVIII est connu et sa préparation est décrite dans Tetrahedron Letters, 25, 5031 (1984). Le composé de formule XXVIII est d'abord mis à réagir avec une base non nucléophile, de préférence le diisopropylamidure de lithium, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne et l'énolate résultant est mis à réagir ensuite avec un aldéhyde allylique de formule Xa donnant l'ester triphénylique de formule XXIX. Lorsque le composé de formule XXIX est mis à réagir avec le méthylate de sodium dans le méthanol, l'ester méthylique de formule XXX peut être isolé. Lorsque l'ester méthylique de formule XXX est mis à réagir avec l'anion de l'acétate de t-butyle formé in situ à l'aide d'une base non nucléophile telle que le diisopropylamidure de lithium, le cétoester de formule XXXI se forme. En variante, la préparation d'un composé de formule XXXI peut être exécutée par réaction directe de l'ester triphényique de formule XXIX avec l'anion de l'ester t-butylique. La réduction stéréospécifique sélective de la fonction céto résultante du composé de formule XXXI par le borohydrure de sodium-triéthylborane ou le borohydrure de sodium-alcoxydialcoylborane, comme décrit ici, est applicable à la production de l'énantiomère (3R,5S) d'un composé de formule If. Dès lors, le schéma de réaction 10 constitue un procédé pour préparer les isomères (3R, 5S) d'un composé de formule I au moyen d'un composé XXVIII de départ optiquement pur qui apporte 1'atome de carbone convenablement substitué dans la position 5 pour orienter la réduction stéréospécifique de la fonction 3-céto. Un exemple spécifique décrit ici où Rl et r4 W' ~Ί 46 représentent fluoro, et R2, R3, R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène constitue un procédé pour préparer un composé de formule If principalement sous la forme de l'énantiomère (3R,5S).
Dans une forme de réalisation préférée de l'invention, les composés de formule I sont de la formule : R5 où RI2 et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C]_4 alcoyle, C1-4 alcoxy ou trifluorométhyle; R2, R3, r5 et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogêne ou d’halogène ou radical <3χ_4 acoyle ou 0χ_4 alcoxy? n représente un nombre entier de 0 à 2 inclusivement ; A représente
-Λ«λΛ.· “ XX
R? représente un atome d'hydrogène, un radical Cx_4 alcoyle, 0χ_4 alcoxyalcoyle(inférieur) ou (2-mé- t * 47 thoxyéthoxy)méthyle; X représente -OH ou =0, et r8 représente un atome d'hydrogène, un radical ester hydrolysable ou un cation formant un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable.
Dans un forme de réalisation davantage préférée de l'invention, les composés de formule I sont de formule : R* R4—Pj- R6 r3 OH OH 0 ri cr où R1, R2, R3, R4, R5 et R6 reporésentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical fluoro, chloro, méthyle ou méthoxy, R? représente un radical C^_4 alcoyle, et R*3 représente un atome d'hydrogène, un radical Ci„6 alcoyle ou un cation formant un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable.
Dans une forme de réalisation spécialement préférée, R? représente un radical méthyle.
Dans une autre forme de réalisation davantage préférée de l'invention, les composés de formule I sont de formule î *5 r 48 rf-ÎJV*· JF.
où R1, r2, r3, r4, r5 et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical fluoro, chloro, méthyle ou méthoxy, et R7 représente un radical C^_4 alcoyle.
Dans une forme particulièrement préférée, R7 représente un radical méthyle.
Comme il est actuellement envisagé, les composés particulièrement préférés de l'invention sont : (a) le 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate d'éthyle ; (b) l'acide 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydro-xy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoîque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci; (c) le 9,9-bis-(4-fluorophênyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de sodium; (d) l'énantiomère (3R,5S) de l'acide 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)—6,8-nonadiénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci; (e) l'énantiomère (3R,5S) du 9,9-bis(4-fluorophényl ) -3, 5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8- 49 nonadiénoate de sodium; (f) la trans-6-/-4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl ) -1,3-butadiényl J7’”t®tra^y^ro“ 4-hydroxy-2H-pyrane-2-one ? (g) l'énantiomère (4R,6S) de la trans-6-/74,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 1,3-butadiényl J7_tétr ahydro-4-hydroxy-2H-pyr anémone ? (h) l'acide 11,ll-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihy-droxy-10-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8,10-undéca-triénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci? (i) le ll,ll-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy- 10-(l-méthyl-lH-têtrazol-5-yl)-6,8,10-undécatriénoate de sodium? (j) la trans-6/^4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-l,3-butadiényl~7-tétra-ydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one? (k) l'acide 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydro-xy-8-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci? (l) le 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy- 8-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de sodium; (m) l'acide 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl )-5-oxo-6,8-nonadiénoi'que ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci? (n) le 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-5-oxo-6f 8-nonadiénoate de sodium; (o) l'acide 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydro- xy-8-/71”(l“Inéthyléthyl)-lH-tétrazol-5-ylJ7-6,8-nona- diénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement 50 acceptable de celui-ci? (p) le 9,9-bis-(4-fluorophênyl) -3,5-dihydroxy-8- O (l-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-ylJ7"6» 8-nonadié- noate de sodium? (q) le 9,9-bis-(4-fluorophênyl)-3,5-dihydroxy-8-J2 l-(l-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl_27-6, 8-nonadié-noate d'éthyle? (r) l'acide 9,9-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)- 3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoîque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci? (s) le 9,9-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-3,5-di-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadié-noate de sodium? (t) le 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-êthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoîque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci? (u) le 9/9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de sodium; (v) l'acide 9,9-bis-(2,4-diméthylphényl)-3,5-di-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-y1)-6,8-nonadié-noïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci? (w) le 9,9-bis-(2,4-dimêthylphényl)-3,5-dihydroxy- 8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de sodium; (x) l'acide 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydro-xy-8-/71-( 2-méthoxyétïioxy ) -méthyl-lH-tétrazol-5-ylJ7 -6,8-nonadiénoîque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci? (y) le 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-/Jl- ( 2-méthoxyéthoxy ) -méthyl-lH-tétrazol-5-yl_27“6/ 8-nonadiénoate de sodium? (z) l'acide 9,9-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3,5- ff 51 dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadié-noïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci; (aa) le 9,9-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3,5-di-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nona-diénoate de sodium? (bb) l'acide 9,9-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-3,5- dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadié-noîque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci; (cc) le 9,9-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadié-noate de sodium?
Suivant un autre aspect, la présente invention a pour objet les nouveaux intermédiaires de formule :
rS
r4~0"r6 R\ X r N cho R2 “Γ |J P /n tet R1 où R1 et représentent chacun indépen damment un atome d'hydrogène ou d'halogêne ou radical C^_4 alcoyle, C^_4 alcoxy ou trifluorométhyle; R2, R3, R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical Ci_4 alcoyle ou C^_4 alcoxy; tet représente î 52 Û" Ù, - ou «>H7 n représente un nombre entier de 0 à 2 inclusivement, et R 7 représente un radical C]__4 alcoyle,
Ci_4 alcoxyalcoyle(inférieur), (2-méthoxyéthoxy)méthyle ou R?a dans lequel le radical R?a est un radical triphénylméthyle.
Dans une forme de réalisation préférée, les composés de formule XIV sont de formule ï R5 r^-Q-r6 r3 / yao r-r7 r1 w où R^ et représentent chacun indépen damment un atome d'hydrogêne ou d'halogêne ou radical Ci_4 alcoyle, Ci_4 alcoxy ou trifluorométhyle; R2, R3, R3 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical Ci_4 alcoyle ou C^_4 alcoxy; n représente un nombre entier de 0 à 2 inclusivement, et R? représente un radical Ci_4 alcoyle, Ci_4 alcoxyalcoyle(inférieur) ou (2-méthoxyéthoxy)méthyle.
Dans une forme de réalisation davantage I . * 53 ί préférée, les composés de formule XIV sont de formule : où
Ri, R2, r3, r4, r5 et r6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical fluoro, chloro, méthyle ou méthoxy, et R7 représente un radical C^_4 alcoyle.
Dans une forme de réalisation spécialement préférée, R7 représente un radical méthyle.
Dans une autre forme de réalisation davantage préférée, les composés de formule XIV sont de formule : R5 R6 R\^ Ji CH0 ^ ù'' où
Rl, R2, r3, r4, r5 et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical fluoro, chloro, méthyle ou méthoxy, et R7 représente un radical C1-.4 alcoyle.
« * 54
Dans une forme de réalisation particulièrement préférée, R? représente un radical méthyle.
Suivant un autre aspect encore, la présente invention a pour objet les nouveaux intermédiaires de formule s
-iKjL
*3 j xr 8 8 r2_P J |λ 1 OR9 R1 où r! et R^ représentent chacun indépen damment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle, C^_4 alcoxy ou trifluorométhyle; r2, r3, r5 et r5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical Cj_4 alcoyle ou C^_4 alcoxy; n représente un nombre entier de 0 à 2 inclusivement, et tet représente & . <X, représente un radical Ci_4 alcoyle, cl-4 alcoxyalcoyle(inférieur), (2-méthoxyéthoxy)méthyle ou R?a, lequel radical R^a est un radical triphénylméthyle, et R9 représente un radical ester hydrolysable.
1 * 55
Dans une forme de réalisation préférée, les composés de formule XV sont de formule : R3
R3 Y °H H U
^ Cr1 où r1 et r4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_4 alcoyle, C^_4 alcoxy ou trifluorométhyle; R.2, r3, r5 et r6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C1-.4 alcoyle ou Cj_4 alcoxy; n représente un nombre entier de 0 à 2 inclusivement, et R? représente un radical C^_4 alcoyle,
Ci_4 alcoxyalcoyle(inférieur) ou (2-méthoxyéthoxy)-méthyle, et R^ représente un radical ester hydrolysable.
Dans une forme de réalisation davantage préférée, les composés de formule XV sont de formule : A *· 56 r3 OH ο 0 R2 0R9 *‘ O'8’ oû
Ri, r2, r3, r4, r5 et r6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical fluoro, chloro, méthyle ou méthoxy, et représente un radical C^_4 alcoyle.
Dans une forme de réalisation particulièrement préférée, R^ représente un radical méthyle.
Les composés de formule I sont des inhibiteurs compétitifs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-Coa) réductase, qui est l'enzyme limitant la vitesse de la biosynthèse du cholestérol et, par conséquent, ce sont des suppresseurs sélectifs de la biosynthèse du cholestérol chez les animaux, y compris l'être humain. Par conséquent, ils sont utiles pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de 1'hyperlipoprotéinémie et de l'athérosclérose. L'activité biologique des composés de formule I peut être démontrée au cours des trois épreuves biologiques différentes ci-après.
Epreuve A : Inhibition in vivo de la HMG-Coa réductase des microsomes.
On prépare comme décrit par Parfcer et al., Biochem. Biophys. Res. Commun,, 125, 629-635 (1984) la forme microsomale intacte complètement activée de la HMG-CoA réductase du foie de rat (sous-unité d'un poids
G
57 moléculaire d'environ 100.000 daltons) et on l'utilise comme source de l'enzyme pour les dosages. On détermine l'activité de HMG-Coa réductase essentiellement suivant le procédé de Shapiro et al,, Biochem, BiopTiys. Acta. , 370, 369-377 (1974) avec les modifications décrites par Ingebritsen et Gibson, Meth. Enzymol., 71, 486-497 (1981), sauf que la %-mévalonolactone, qui est l'étalon interne, est ajoutée au terme du dosage. Dans ce mode opératoire, on dose l'enzyme en mesurant la formation du produit, à savoir le i4C-mévalonate, à partir du substrat, à savoir la /~3-14Cj7“HMG-Coa, en présence de NADPH. On convertit le i4C-mévalonate en sa lactone et on l'isole par chromatographie en couche mince sur gel de silice (Whatman LK5D, développement dans le benzène:acétone 50:50) en présence de 3ii-méva-lonolactone comme étalon interne. On exécute les dosages dans des conditions où la formation du produit est linéaire en fonction du . temps et de la concentration en enzyme.
Pour mesurer l'inhibition de la réductase, on dissout les composés expérimentaux dans de l'eau ou du diméthylsulfoxyde et on les dilue dans du tampon A (imidazole.HCl 50 mM, NaCl 250 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, DTT 5 mM, leupeptine 20 ^.M, pH = 7,2) et on les met à incuber avec des aliquotes de microsomes (80-160 g de protéine dans du tampon A), puis on ajoute de la d,l-/73-l4q7-HMG-Coa (0,33 mM, 2,0 dpm/picomole) et du NADPH (3,0 mM). On calcule la concentration inhibitrice de 50% (CI50) pour chaque composé du tableau I d'après la courbe linéaire de régression du pourcentage de baisse (par rapport au témoin) de l'activité enzymatique en fonction du logarithme de la concentration de l'inhibiteur, qu'on détermine sur au moins quatre dilutions de chaque composé expérimental dans des dosages exécutés en double.
\ *
J
58
TABLEAU I
Inhibition de la HMG-Coa réductase microsomale
Composé de CI50 l'exemple n° μ,molaire 11 >330 12 0,037±0,01 13 1,0910,29 15 5,7 44 0,16 65 1,6 92 0,029 99 0,58 120 0,044 126 0,19 132 1,4
Epreuve B : Biosynthèse du cholestérol par les hépatocytes isolés.
On isole des hépatocytes intacts du parenchyme sur des rats mâles Wistar (180-280 g) recevant une alimentation enrichie en cholestyramine ou une alimentation normale, en appliquant la technique de perfusion avec de la collagénase essentiellement comme décrit par Seglen dans Methods in Cell Biology (D. Prescott, éditeur), volume 13, pages 29 à 83, Academie Press, New York (1986). On utilise les préparations cellulaires uniquement lorsque la viabilité (exclusion du bleu trypan) excède 90%. On détermine la biosynthèse du cholestérol en observant l'incorporation, par les hépatocytes, du 3H de la £ 3H_7~eau dans les 3 (5 -hydroxystérols totaux (cellulaire plus milieu), comme décrit par Ingebritsen et al♦, J. Biol. Chem., 254, i * 59 9986-9989 (1979). On isole les stérols et les lipides des hépatocytes suivant une variante des procédés décrits par Kates dans Techniques in Lipidology (M. Kates, éditeur), pages 349, 360-363, North Holland Publi. Co., Amsterdam, 1972. Pour isoler les stérols, on extrait les cellules au méthanol:chloroforme:eau (2:1:0,8), on sépare la phase chloroformique et on l'extrait dans du benzène pour éliminer les traces d'eau, après quoi on la sèche sous azote. On saponifie le résidu à 75°C avec du NaOH 0,30N dans du méthanol:eau (9:1). On extrait ensuite le mélange alcalin trois fois à l'éther de pétrole pour recueillir les lipides non saponifiables qui comprennent le cholestérol libre et aussi le cholestérol initialement estérifié. On sèche l'extrait sous azote en présence de cholestérol porteur (0,1 mg) et de 10% de benzène, puis on dissout le résidu dans de 1'acétone: éthanol (1:1). Finalement, on précipite les 3 Jâ-hydroxystérols au moyen d'un excès de digitonine, on lave le précipité dans l'acétond, on le sèche sous azote et on le dissout dans du toluène:méthanol (1:1). Par scintillation en milieu liquide, on dose quantitativement les stérols marqués au % et on opère la correction compte tenu de l'efficacité du comptage. Pour certaines épreuves, on ajoute du -^C-cholestérol lors des extractions initiales comme indicateur du rendement d'extraction, qui est en moyenne de 80 + 3%.
Pour mesurer l'inhibition de la synthèse du cholestérol, on met des aliquotes, prises en double ou en triple, de cellules fraîchement isolées en suspension (100 mg de cellules en poids net dans 2,0 ml) dans du milieu essentiel minimum d'Eagle contenant du bicarbonate et du tampon HEPES, de pH 7,35, outre 2% d'albumine de sérum de boeuf, sous une atmosphère de 95% 02 + 5% CO2. On met les cellules * * 60 à préincuber pendant 10 minutes avec ou sans aliquotes des composés expérimentaux ajoutés à l'état de solution des sels de sodium dans de l'eau ou des lactones dans du diméthylsulfoxyde. Les témoins reçoivent uniquement le véhicule. On ajoute ensuite de la /73fj_7-eau (1,0 mCi par ml de volume d'incubation) ou du 2-^0-acétate (0,5/1 Ci par ml de volume d'incubation) dans chaque cas et on met les cellules â incuber sous secouage constant pendant 60 minutes à 37°C. Ces conditions induisent une incorporation du tritium ou du 1½ dans les stêrols qui est linéaire en fonction du temps. On calcule la CI50 pour l'inhibition de la synthèse des stérols sous l'effet des composés expérimentaux, telle qu'elle ressort du tableau II, d'après la courbe de régression linéaire du pourcentage d'inhibition (par comparaison avec les témoins) en fonction du logarithme de la concentration, en prenant au moins quatre concentrations de l'inhibiteur. L'épreuve B permet donc de connaître l'aptitude des substances expérimentales à inhiber la synthèse intracellulaire du cholestérol.
TABLEAU II
Inhibition de la biosynthèse du cholestérol par les hépatocytes isolés
Composé de CI 50 l'exemple η' TV molaire 12 23,0 + 11 11 24,0 138 7,4 Mévinoline (lovastatine) 46,0 + 26 Λ » 61
Epreuve C : Inhibition aiguë de la biosynthèse du cholestérol in vivo chez le rat.
On maintient des rats mâles Wistar (160-200 g, logés à deux par cage) au régime normal (Purina Rat Chow at eau à volonté) pendant au moins 7 jours avec un programme d'éclairage inversé (obscurité de 7 h. 00 du matin à 5 h. 00 de l'après-midi). On retire les aliments 15 heures avant l'administration. On administre les composés à 8 h. 00 du matin par intubation intragastrique au moyen de 0,5 à 1,0 ml de solution des sels de sodium, des lactones ou des esters des composés à essayer dans de l'eau ou du propylèneglycol. Les animaux témoins reçoivent des volumes égaux du véhicule.
On injecte par voie intrapéritonéale 0,9 ml de NaCl à 0,9% contenant environ 120 fl Ci par kg de poids du corps de acétate de sodium (1 à 3 mCi par millimole) 30 minutes après l'administration des substances expérimentales. Après une durée de 60 minutes pour l'incorporation, on sacrifie les rats et on recueille le foie et des échantillons de sang. On prend des aliquotes de plasma (1,0 ml) obtenues par centrifugation du sang additionné d'héparine 'et d'EDTA et des aliquotes d'homogénats de foie (correspondant à 0,50 g de foie en poids humide) pour la détermination des 3p -hydroxystérols marqués radio-actifs. On isole les stérols des échantillons de foie suivant le procédé de Kates décrits ci-dessus à propos du mode opératoire pour les hépatocytes (épreuve B), tandis qu'on saponifie les échantillons de plasma directement, après quoi on isole les stérols précipitables par la digitonine. On détermine quantitativement les stérols marqués au par comptage des scintillations en milieu liquide (avec correction de l'efficacité). On calcule le pourcentage moyen d'inhibition du 14c » * 62 incorporé au cholestérol du foie et du plasma pour les groupes d'animaux traités et on les compare aux valeurs moyennes des témoins observées simultanément.
Par conséquent, l'épreuve C donne des informations sur l'aptitude des substances expérimentales à supprimer la biosynthèse du cholestérol in vivo chez le rat après administration par voie orale. Par exemple, dans l'épreuve C, le composé de l'exemple 12 a une dose inhibitrice de 50% (DE^q) de 0,03 mg par kg pour le cholestérol tant du plasma que du foie, tandis que la mévinoline qui est l'agent de référence donne une DE5Q de 0,04 mg par kg, ce qui est comparable aux valeurs relevées sur la mévinoline suivant une technique analogue /~Alberts et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 77, 3957-3961 (1980)_/.
Les résultats des épreuves A, B et C ci-dessus in vitro et in vivo démontrent que les composés de formule I inhibient la biosynthèse du cholestérol et sont donc utiles pour le traitement de l'hypercholestérolémie.
Dans une autre forme de réalisation, l'invention a pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule I conjointement avec un diluant ou excipient pharmaceutique.
Dans une autre forme de réalisation, l'invention a pour objet un procédé pour inhiber la biosynthèse du cholestérol chez un animal' nécessitant ce traitement, suivant lequel on administre à l'animal au moins un composé de formule I en une dose efficace inhibitrice du cholestérol.
Pour une application thérapeutique, les composés pharmacologiquement actifs de formule I sont normalement administrés sous la forme d'une.composition pharmaceutique comprenant au moins un tel composé comme A « 63 constituant actif essentiel unique ou associé à d'autres, avec un excipient solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable et, éventuellement, des adjuvants et excipients pharmaceutiquement acceptables, suivant les techniques habituelles.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être adminsitrées par voie orale, parentérale ou rectale. Des formes pharmaceutiques très variées conviennent. Ainsi, lorsque l'excipient utilisé est solide, la composition peut être façonnée en comprimés, introduite sous forme de poudres ou de granules dans une gélule de gélatine dure ou être présentée en pastilles ou pastilles à sucer. L'excipient solide peut contenir des excipients traditionnels comme des liants, des charges, des lubrifiants de façonnage, des désintégrants, des agents mouillants, etc. Si la chose est souhaitée, le comprimé peut être pelliculé de façon classique. Lorsque l'excipient utilisé est liquide, la préparation peut prendre la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule de gélatine molle, d'un véhicule stérile pour injection, d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse, ou bien peut être un produit sec pour la dissolution dans de l'eau ou un autre véhicule avant usage. Les compositions liquides peuvent contenir des additifs habituels tels que des agents de mise en suspension, des émulsionnants, des véhicules non aqueux (notamment des huiles comestibles), des conservateurs, des aromatisants et/ou des colorants. Pour l'administration parentérale, le véhicule comprend normalement de l'eau stérile au moins pour la partie principale, mais les solutions salines, les solutions de glucose et analogues, peuvent être utilisées. Les suspensions injectables conviennent aussi, auquel cas des agents de mise en suspension traditionnels peuvent être utilisés. Des conservateurs, des tampons et agents * * 64 analogues peuvent être aussi ajoutés aux doses à usage parentéral. Les compositions pharmaceutiques sont préparées suivant les techniques habituelles propres à la forme de composition souhaitée qui contient les quantités appropriées de principe actif, c'est-à-dire le composé de formule I suivant l'invention.
La dose des composés de formule I dépend non seulement de facteurs tels que le poids du receveur et le mode d'administration, mais aussi du degré auquel il est souhaité d'inhiber la biosynthèse du cholestérol et de l'efficacité du composé utilisé en particulier. La décision relative à la dose particulière (et au nombre d'administrations par jour) est laissée à l'appréciation du médecin et peut être modifiée d'après la dose qui, dans les circonstances particulières, assure une inhibition ou atténuation satisfaisante de la biosynthèse du cholestérol, chaque dose à usage oral contenant le constituant actif en quantité d'environ 0,01 à environ 10 mg par kg de poids du corps et plus avantageusement d'environ 0,05 à environ 2 mg par kg de poids du corps. Le constituant actif est de préférence administré en doses égales une à quatre fois par jour. L'habitude est toutefois d'administrer une dose faible et de l'augmenter graduellement jusqu'à atteindre la dose optimale qui convient au receveur traité.
Un procédé particulièrement préféré pour préparer les composés de la forme de réalisation préférée de 1'invention de formule : 65 R5
2 “° IIC
Jr^ n'<S>-ch * \J 3 OÙ
Ri, r2, r3, r4, r5 et R^ sont tels que définis ci-dessus et décrits dans le brevet de même date de la Demanderesse intitulé "Intermédiaires et procédés pour la préparation de tétrazoles antihypercho-lestérolémiques".
Les composés de formule Ile peuvent être préparés de diverses façons, et de préférence au départ d'un composé de formule : *5 r6 s3 I „u
V^jL^.r XXXII
1 f y*CH« R1 \ / 3
N—N
où R1, R^, R^, r^, r5 et R^ sont tels que définis a » 66 ci-dessus, et RÜ représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoxycarbonyle ou méthyle.
L'utilisation des composés de formule XXXII constitue un moyen efficace et sélectif qui évite l'alcoylation des mélanges que décrit le schéma de réaction 1.
Les composés de formule XXXII peuvent être préparés à partir des benzophénones éventuellement substituées de formule III par alcoylation au moyen du 1-méthyltétrazole convenablement 5-substitué de formule XXXIII, puis par déshydratation de l'alcool tertiaire résultant de formule XXXIV, comme le montre le schéma de réaction 11.
* »
Schéma de réaction 11.
67 R3 R4 (
Rl_£fjl J^J)_r5 + \' ^-“3 R6
111 I XXXIII
R* r4-P^ jj- r6
R3 |\0H
WsiQvIl11 R2—K J] T xxxiv r1^ «/ n
Rj=.n R5 R4-^^- R6 R3 R11 xxxii
K2-PJT
pl^ r N-CH, R W 3 68 X »
Au schéma de réaction 11, R1, R2, R·3, R4, R^, R^ et RÜ sont tels que définis ci-dessus. Les benzophénones éventuellement substituées de formule III peuvent être préparées par la réaction générale et bien connue de Friedel-Crafts. Le composé de départ de formule XXXIII, où R11 représente un atome d'hydrogêne est commercialisé et les composés de départ où RÜ représente un radical C^_g alcoxycarbonyle ou méthyle peuvent s'obtenir par réaction du 1,5-diméthyltétrazole avec une base forte, comme le butyllithium, à une température d'environ -70eC à environ 0°C, après quoi l'anion résultant est mis à réagir avec du chloroformiate d'éthyle ou de l'iodure de méthyle, respectivement, comme décrit ici.
Le 1-méthyltétrazole 5-substitué approprié de formule XXXIII peut être mis à réagir avec une base forte, comme le n-butyllithium, à basse température d'environ -20°C à environ -78eC et de préférence d'environ -40°C à -78eC dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, le 1,2-diméthoxyéthane, etc. L’anion résultant de formule XXXIII peut alors être mis à réagir avec la benzophénone voulue de formule III pour donner les alcools tertiaires correspondants de formule XXXIV.
Les composés de formule XXXIT peuvent être préparés à partir des composés de formule XXXIV suivant des techniques de déshydratation classiques. La déshydratation peut être effectuée par chauffage de l'alcool de formule XXXIV dans un solvant organique inerte convenable, par exemple le toluène, le benzène ou le xylène, avec une petite quantité d'un acide organique ou minéral, comme l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide sulfurique, en présence d'un agent déshydratant, par exemple Na2SC>4, MgSO^ ou un tamis « * 69 moléculaire, etc., mais de préférence, l*eau qui se forme est chassée par azéotropie avec un piège de Dean et Stark ou d'un appareil analogue. En variante, l'alcool de formule XXXIV peut être simplement chauffé avec de 1'hydrogénosulfate de potassium à environ 190°C.
Dans l'exemple spécifique où RÜ représente un radical éthoxycarbonyle, la réaction du l-méthyl-5-tétrazolylacétate d'éthyle avec une benzophénone de formule III peut être exécutée en présence de tétrachlorure de titane et de tétrachlorure de carbone pour donner directement et en un seul stade l'oléfine correspondante de formule XXXII.
Les aldéhydes préférés de formule Ile peuvent s'obtenir par différents procédés à partir des composés de formule XXXII suivant la nature du substituant RÜ intervenant dans l'opération. Il est ainsi évident pour le spécialiste en la matière que les composés de formule XXXII, où R*1 représente un radical éthoxycarbonyle (XXXIIa), un atome d'hydrogène (XXXIle) ou un radical méthyle (XXXIId) peuvent être convertis en les aldéhydes de formule Ile, comme le montre le schéma de réaction 12.
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Schéma de réaction 12.
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XXXIId H“N K—N
t * 71
Dans le schéma de réaction 12, Ri, R2, r3, r4, r5 et r6 sont tels que définis ci-dessus, les alcools de formule XXXIIb sont de préférence préparés en un stade par réaction de l'ester tétrazolique de formule XXIIIa avec des réducteurs tels qup l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant inerte non réductible, comme le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, à basse température et de préférence à environ -73°C. Les alcools allyliques résultants de formule XXXIIb peuvent être oxydés ensuite aisément à l'aide d'oxydants classiques, comme le chlorochromate de pyridinium, dans un solvant inerte, de préférence le chlorure de méthylène, à la température ambiante pour donner l'aldéhyde récherché de formule Ile. Les composés de formule XXXIIc peuvent être convertis directement en les aldéhydes de formule Ile par réaction du dianion de formule XXXIIc, qui est formé in situ dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne ou le 1,2-diméthoxyéthane, au moyen d'une base forte telle que le n-butyllithium, avec le formiate d'éthyle.
Les composés de formule Ile peuvent être préparés aussi à partir des composés de formule XXXIId en faisant réagir d'abord les composés de formule XXXIId avec le N-bromosuccinimide en présence d'un catalyseur tel que 1'azobisisobutyronitrile ou le chlorure de benzoyle dans le tétrachlorure de carbone, puis en faisant réagir le bromure allylique résultant de formule XXXIle avec le 2-nitropropane suivant le mode opératoire général décrit ici et dans Org. Syn. Coll., Vol. IV, 932. En variante, le bromure allylique de formule XXXIIe peut être préparé à partir de l'alcool de formule XXXIIb par réaction avec le tétrabromure de carbone et la triphénylphosphine.
Une voie différente et préférée pour préparer I * 72 les composés de formule If donne les intermédiaires de formules XVII et XVIIa, comme le montre le schéma de réaction 13.
Schéma de réaction 13.
R5 r4*l13“r6 R» R'-|XXJcH3
.1 T^"^ XVII
* W V.
XXXIU R3 I 8 VW XVIIa
Dans le schéma de réaction 13, R·'·, R^, R^, R^, r5, r6, r12# r13 et χ sont tels que définis ci-dessus. Le bromure allylique de formule XXXIIe peut être mis à réagir de manière classique avec une phosphine telle que la triphénylphosphine dans un solvant organique inerte tel que le cyclohexane pour donner le sel de phosphonium de formule XVII. En variante, le bromure allylique de formule XXXIIe peut être mis à réagir de manière classique avec un phosphite tel que le * * 73 phosphite de triméthyle ou le phosphite de triéthyle, sans solvant ou dans un solvant organique inerte, mais de préférence sans solvant, pour donner le phosphonate de formule XVIla.
Les intermédiaires des formules XVII ou XVIIa peuvent être convertis ensuite en les composés de formule If au cours d'une série de réactions illustrées par le schéma de réaction 7.
Un autre procédé particulièrement préféré pour préparer les composés des formules If et Ig de la présente invention est de recourir aux intermédiaires des formules : «V” «'v>' •γΟ^Α,ρ» XXXVb sensiblement sous la forme cis, où et R17 représentent chacun un radical Ci_4 alcoyle ou bien R-*-^ et pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle et R1^ représente un atome d'hydrogène, un radical Ci_4 alcoyle ou un cation métallique. La préparation et l'utilisation des composés de formule XXXVa et XXXVb est décrite dans une autre demande de brevet E.U.A. de la Demanderesse.
Les 1,3-dioxannes substitués des formules XXVa et XXXVb et d'autres composés analogues décrits ici contiennent aussi deux atomes de carbone asymétriques aux positions 4 et 6, comme indiqué ci-après, Λ * 74 χ
AA
et les quatre stéréoisomères résultants peuvent être appelés stéréoisomères (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) et (4S,6S). Aux fins de l'invention, le terme "trans"-1,3-dioxanne désigne un mélange des énantiomères (4R,6R) et (4S,63) et le terme "cis"-1,3-dioxanne désigne un mélange énantiomère (4R,6S) et (4S,6R). Du fait que l'énantiomère spécialement préféré de la lactone de formule Ig a fortuitement la même désignation stéréoisomère (4R,6S) que l'énantiomère spécialement préféré des 1,3-dioxannes intermédiaires, l'indication supplémentaire "trans" ou "cis" est ajouté pour éviter toute confusion possible.
Les composés des formules XXXVa et XXXVb peuvent être préparés par réaction d'un aldéhyde de formule XXXVI avec un ester de l'acide acétoacétique, puis par réaction d'une cétone ou d'un cétal avec un composé de formule XXVIII et ensuite par hydrolyse du 1,3-dioxanne résultant de formule XXXIX et éventuellement résolution de l'acide de formule XXXX, comme le montre le schéma de réaction 14.
Γ
Schéma de réaction 14.
75 i * f 8 0 0 \h3AAoR1. —► xxxvi R15 OH 0 0
XXXVII
f - r je 1.
,ι*Λχ<^νν\Α(ΐ(ΐ· --
XXXVIII
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XXXIX
•"v"” «“v/’ .1« rS 0 ,» 0
XXXX XXXXI
I I
JSx. -fö-*- XXXVa 76 ,
Dans le schéma de réaction 14, et r15 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical ci-6 alcoyle ou phényle qui est éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoyle, halogéno, alcoxy ou trifluorométhyle; R^g est un radical ester hydrolysable, m représente zéro ou un et R^6 et sont tels que définis ci-dessus. Le cétoester de formule XXXVII peut être préparé par réaction d'un ester de l'acide acétoacétique avec un aldéhyde de formule XXXVI suivant des procédés connus du spécialiste, dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne, â des températures d'environ 0°C à environ -78°C en présence d'une base, comme l'hydrure de sodium, le diisopropylamidure de lithium et le n-butyllithium.
Les composés de départ de formule XXXVI, où m=0 et m=l sont connus, ou peuvent être préparés aisément suivant des procédés connus. Les composés de départ de formule XXXVI où m=l peuvent être préparés aussi par réaction des composés de formule XXXVI où m=0 avec des réactants de Wittig, comme le triphénylphos-phoranylidène acétaldéhyde, ainsi que suivant d'autres procédés connus. Il est évident pour le spécialiste en la matière que la. configuration relative de la double liaison (m=0) ou des doubles liaisons (m=l) dans les composés de départ de formule XXXVI, peut être ci s ou trans ou un mélange des deux. Les quantités relatives de chaque isomère géométrique (E) ou (Z) sont déterminées par la possibilité d'acquisition sur le marché ou par les conditions de réaction appliquées à la préparation. Dans un exemple spécifique ci-après, on utilise un mélange contenant principalement l'isomère trans (E). Bien qu'un faible pourcentage de l'autre isomère puisse être présent pendant la série de réactions illustrées au schéma de réaction 14, il reste
* V
77 évident pour le spécialiste que la quantité relative des isomères n'est pas critique du fait que la double liaison est oxydée et disparaît donc lors de 1'ozonolyse.
Le cétoester de formule XXXVII peut être réduit en le dihydroxyester de formule XXXVIII par réaction du radical céto à l'aide de réducteurs classiques. De préférence, la réduction est exécutée de façon stéréospécifique au cours d'une réduction stéréospécifique en deux stades afin de maximaliser la formation de 1’érythroisomère préféré du dihydroxyester de formule XXXVIII. La réduction stéréospécifique est exécutée avec des alcoylboranes trisubstitués, de préférence le triéthylborane ou le tri-n-butylborane, ou avec des alcoxydialcoylboranes, de préférence le méthoxydiéthylborane ou 1‘éthoxydiéthylborane /~Tetra-hydron Letters, 28, 155 (1987)J2 à une température d'environ -70°C jusqu'au voisinage de la température ambiante. Le complexe qui est formé est ensuite réduit par le borohydrure de sodium à une température d'environ -50°C à environ -78°C dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le 1,2-diméthoxyéthane, la préférence allant au tétrahydrofuranne. La réduction est alors achevée par addition de méthanol avec ou sans addition de peroxyde d'hydrogène aqueux et d'un tampon. Certains des composés de formule XXXVIII sont connus et décrits dans les brevets E.U.A. 4 248 889 (3 février 1981) et 4 650 890 (17 mars 1987).
Les composés de formule XXXIX peuvent être préparés à partir des composés de formule XXXVIII par réaction d'une cétone, comme la 2-propanone, la 3-pentanone, la cyclopentanone ou la cyclohexanone, dans un solvant organique inerte convenable, par exemple le toluène, le benzène ou le xylène, à des températures 4 « 78 d'environ 20°C jusqu'à la température du reflux du solvant, en présence d'une faible quantité d'un acide organique ou minéral ou d'une résine acide, par exemple l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide sulfurique, éventuellement en éliminant l'eau dégagée à l'aide d'un agent déshydratant (par exemple Na2SC>4, HgSO^ ou un tamis moléculaire) ou en la chassant par azéotropie avec un appareil de Dean et Stark ou analogue. La réaction d'un composé de formule XXVIII avec une cétone peut se faire aussi en l'absence de solvant. En variante, la réaction ci-dessus des composés de formule XXXIX peut être exécutée avec un cétal comme le 2,2-diméthoxypropane, le 1,1-diméthoxycyclohexane, etc.
Les composés de formule XXXVa, où R19 représente un radical ester hydrolysable et de préférence un radical Cq_4 alcoyle, peuvent s'obtenir à partir des composés de formule XXXIX correspondants par oxydation du radical oléfinique en un radical aldéhyde, de façon classique. En variante, un composé de formule XXXIX est d'abord hydrolysé par voie alcaline en un composé de formule XXXX qui est ensuite oxydé en un composé de formule XXXVa, où représente un atome d'hydrogène. Un procédé d'oxydation particulièrement approprié est la réaction d'un composé de formule XXXIX ou XXXX dans un solvant organique inerte, comme le méthanol, l'acétate d'éthyle ou le chlorure de méthylène, avec l'ozone à des températures d'environ -50°C à environ -78°C, Lorsque la réaction avec l'ozone est achevée, comme le montre la coloration du mélange de réaction, l'ozonide intermédiaire est décomposé par addition d'un réducteur modéré, par exemple le sulfure de diméthyle ou la triphénylphosphine, pour donner l'anhydre recherché de formule XXXVa.
Les cis-(4R,6S) aldéhydes de formule XXXVb 79 préférés peuvent s'obtenir a partir de l'acide racémique correspondant de formule XXXX suivant les procédés habituels de résolution, comme la cristallisation fractionnée après introduction d'un radical salifiant convenable. Le mélange résultant de sels diastéréoisomères qui est formé avec un agent salifiant optiquement actif, par exemple la (1S,2R)-éphrédine ou 1' -méthylbenzylamine, est séparé et le sel séparé résolu est converti en un composé de formule XXXVb. De préférence, l'agent salifiant est la (1S,2R)-éphédrine et le procédé de séparation est la cristallisation fractionnée. La résolution peut être effectuée dans un solvant organique inerte, et de préférence dans un mélange d'un hydrocarbure et d'un alcool, comme un mélange hexane-mêthanol, dans lequel le sel résolu peut cristalliser à partir de la solution. Si la chose est souhaitée, l'acide de formule XXXVb peut être converti en un sel où représente un cation métallique ou en un ester hydrolysable où R·^ représente un radical C^_4 alcoyle.
Les composés antihypercholestérolémiques spécialement préférés des formules XXXXIVa, XXXXIVb et Ig peuvent s'obtenir à partir d'un composé de formule XXXVa ou XXXVb suivant les modes opératoires décrits ici et dans une demande de brevet E.U.A. de la Demanderesse. L'utilisation des aldéhydes de formule XXXVa est illustrée au schéma de réaction 15 et celle des aldéhydes de chiraux de formule XXXVb est illustrée au schéma de réaction 16.
Schéma de réaction 15.
80 R8
R4.[^jJ-R6 *x4wJl1T
* W XXXVa XVII or XVIIa < ' R8 r4.l/4}-r4 r16 j*17 3 0
XXXXII
X^ch3
Rl w R8 r4^^-R6 OH OH 0 XXXXIVa
Rl W
< ’
Composé de formule Ig 81
Schéma de réaction 16.
R® R,£jrR‘ o>< o „fX···-· τ^Λ’” XVII or XVIIa i.
R® R^L/i-R® 3 0^*0 0
XXXXIII
^ w <1 R® oh OH 0 XXXXIVb ''Çj
Rl w < (4R,6S) composé de formule Ig Τ' 82
Dans les schémas de réaction 15 et 16, Rl, r2, r3, r4, r5; pv6/ r16; r17 et r19 sont tels que définis ci-dessus et Z représente : Q Θ/R13 —P—(OR12)2 ou —P—-R13 X® 2 V3 où Rl2 représente un radical C^_4 alcoyle, R13 représente un radical phényle qui est non substitué ou substitué par un ou deux radicaux Ci_4 alcoyle ou chloro et X représente un radical bromo, chloro ou iodo. La préparation du sel de phosphonium de formule XVII et du phosphonate de formule XVIIa est décrite ici et au schéma 13. La réaction d'un composé de formule XVII ou XVIIa avec un composé de formule XXXVa ou XXXVb donnant un composé de formule XXXXII ou XXXXIII, respectivement, où R19 représente un radical CL_4 alcoyle, peut être effectuée dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne ou le Ν,Ν-diméthylformamide, en présence d'une base forte, comme le n-butyllithium, à une température d'environ -50°C à environ -78°C.
Lorsque la réaction d'un composé de formule XVII ou XVIIa est exécutée avec un composé de formule XXXVa ou XXXVb, où représente un atome d'hydrogène, il est préféré de prendre deux équivalents d'une base forte telle que le n-butyllithium. En variante, le sel d'un composé de formule XXXVa ou XXXVb peut être préparé et mis à réagir ensuite avec un composé de formule XVII ou XVIIa et une base forte. Les procédés pour l'addition, la formation du sel et la préparation de l'ylure sont bien connus du spécialiste en la matière. Les tétrazoles de formule XXXXII ou XXXXIII peuvent être
J
4 * 83 déprotégés aisément suivant des techniques classiques# par exemple au moyen d'un acide dilué, comme le HCl 0,2N ou le HCl 0,5N dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, pour donner les érythro-composês de formule XXXIVa ou les composés (3R#5S) de formule XXXXIVb, qui peuvent être convertis ensuite en les composés brans de formule Ig ou les composés (4R,6S) de formule Ig, d'une manière classique connue du spécialiste.
Suivant un autre aspect encore, la présente invention a pour objet la forme promédicaments des composés préférés de formule I de structure s R' OH OH 0 c r20 R 1 ^ JL JL >L I xxxxv 'v J^"· w
Rl W
où
Rl, R^, r3, r4, r5 et r6 sont tels que définis ci-dessus, r20 représente un atome d'hydrogène ou radical cl-6 alcoyle ou un cation métallique, et r21 représente un radical C^-g alcoyle, hydroxy C^.g alcoyle, phényle alcoyle, hydroxy- phényl C^.^cialcoyle, amido alcoyle, C^-ç alcoxy- carbonyl Ci_g alcoyle, imidazol-4-yl Cq_g alcoyle, Ci_g alcoylthio alcoyle ou indol-3-yl alcoyle, dont la partie amidoester a la configuration L.
84
Dans les composés de formule XXXXV, Rl, R2, r3, r4, r5 et r6 représentent indépendamment de préférence un atome d'hydrogène ou radical halogéno, Ci_4 alcoyle ou C^_4 alcoxy. Plus avantageusement, R^· et r4 représentent un atome d'hydrogène et R^, R2, r5 et représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou radical fluoro, chloro, méthyle ou méthoxy, mais le plus utilement, Ri et R^ représentent un atome d'hydrogène et R2, r3, r5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical fluoro, méthyle ou méthoxy. Il est préféré que r20 représente un atome d’hydrogène ou radical C^_2 alcoyle ou un cation métallique. De préférence, r21 représente un radical Ci_4 alcoyle, hydroxy 0χ_2 alcoyle, phényl-Ci_2 alcoyle, phényl-C^_2 alcoyle, hydroxyphényl-C^_2 alcoyle, amido C^_2 alcoyle, C^_2 alcoxycarbonyl-Ci_2 alcoyle, imidazol-4-yl-C^_2 alcoyle, Ci-2 alcoylthio C;l_2 alcoyle ou indol-3-yl Ci_2 alcoyle dont la partie amidoester a la configuration L. Le stéréoisomère de formule XXXV comprenant deux atomes de carbone asymétriques portant les radicaux hydroxyle en positions 3 et 5 est de préférence l'érythro composé et le stéréoisomère spécialement préféré est l'isomère (3R,5S) de formule XXXXV.
Les composés de formule XXXXV sont les promédicaments des composés de l'invention qui sont convertis par voie biologique, après administration systémique, en les agents hypercholestérolémiques utiles. L'amidoacide et 1'amidoester préférés de formule XXXXV peuvent être préparés à partir des composés (4R,6S) de formule If suivant le mode opératoire général décrit dans le brevet E.U.A. 4 678 806 (7 juillet 1987) de Baldwin et al., et illustré par le schéma de réaction 17 pour l'isomère spécialement préféré.
Schéma de réaction 17.
4 * 85 R5
?H
ΓΊ l0^9
R3 J + NHpCH
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R2 4- R
A. /Ch3 -K T 3 R w if R5 R^J^-fj-R6 ^ 3 ou °H O C02R9 RV\ >v. A. A. J-A,,! xxxxvi
r2-P II 1 I
7^ JVCH* R21 R1 \ _ /
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\/
(3R,5S) composé de formule XXXXV
I '! 86
Dans le schéma de réaction 17, R^-, R2, r3, R^, R^, r6 et R21 sont tels que définis ci-dessus et R^ représente un radical ester hydrolysable. Les composés de formule If décrits ici peuvent être mis à réagir avec un ester du L-aminoacide approprié dans un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne, de préférence à la température de reflux du solvant, pour donner un composé de formule XXXXVI. S'il est souhaité de préparer des composés de formule XXXXV, où R2^ représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique, le composé de formule XXXXV peut être hydrolysé dans des conditions ménagées avec un hydroxyde alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium ou 1'hydroxyde de potassium à l'état dilué, d'une manière classique pour la formation d'un composé de formule XXXXV.
Les promédicaments faisant 1'objet de 1'invention peuvent être administrés par voie parentérale ou, de préférence, orale sous forme de gélules, de comprimés, de compositions injectables ou sous une forme déjà décrite à propos des composés de l'invention. La dose orale unitaire contient le principe actif en une quantité d'environ 0,01 à environ 10 mg par kg du poids du corps à administrer une à quatre fois par jour par doses égales.
Les composés de formule XXXXV peuvent aussi être coadministrés avec des polymères cationiques non toxiques pharmaceutiquement acceptables capables de fixer les acides biliaires sous une forme non résorbable dans le tractus gastro-intestinal, par exemple la cholestyramine, le colestipol ou un poly-Cdihalogénure de méthyl-(3-aminopropyl)iminotri-méthylène~7. Les rapports pondéraux entre le polymère et les composés de l'invention se situent entre environ 10:1 et 10 000:1.
* * 87
Description de formes de réalisation spécifiques.
Dans les exemples ci-après, toutes les températures sont données en degrés Celsius. Les points de fusion sont mesurés au moyen d'un appareil Thomas-Hoover à point de fusion ou capillaire et les points d'ébullition sont mesurés sous des pressions spécifiques (mm Hg), ces deux températures étant non corrigées. Les spectres de résonance magnétique du proton (½ RMN) sont relevés sur un spectrométre
Bruker AM 300, Bruker WM 360 ou Varian T-60 CW. Tous les spectres sont déterminés dans le CDC13, le DMSO-de ou le D2O, sauf indication contraire, et les déplacements chimiques sont donnés en unités S à champ décroissant par rapport au tétraméthylsilane (TMS) comme étalon interne et les constantes de couplage entre protons sont données en Hertz (Hz). Les profils de multiplicité sont désignés par s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet, 1 pour pic large et dd pour doublet de doublet. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du carbone-13 (l^C rmn) sont relevés sur un spectro-mètre Bruker AM 300 ou Bruker WM 360 avec découplage du proton a large bande. Tous les spectres sont relevés dans le CDCI3, le DMSO-dg ou le D2O, sauf indication contraire avec référence interne de deutérium et les déplacements chimiques sont donnés en unités i à champ décroissant par rapport au tétraméthylsilane. Les spectres infrarouges (IR) sont relevés au moyen d'un spectrométre à transformée de Fourrier Nicolet MX-1 de 4000 cm“l à 400 cm-1, calibré sur l'absorption d'un film de polystyrène à 1601 cm”l et sont exprimés en centimètres réciproques (cm”l). Les intensités relatives sont indiquées par F (fort), m (moyen) et f (faible). Les rotations optiques [ ce J25 sont déterminées sur un polarimètre Perkin-Elmer 241 dans le 4 * 88 CHCI3 aux concentrations indiquées.
Les spectres de masse après chromatographie gazeuse (CG-MS) sont déterminés sur un spectromètre de masse à quadruple avec chromatographie gazeuse Finnigan 4500 à un potentiel d'ionisation de 70 eV. Les spectres de masse sont relevés aussi sur un appareil Kratos MS-50 suivant la technique de bombardement par atomes rapides (FAB). Les spectres de masse sont exprimés sous la forme : ion parent (M+) ou ion protoné (M+H)+. -jg:
La chromatographie en couche mince (CCM) analytique est exécutée sur des plaques de gel de silice préenduites (60F-254) et visualisée en lumière UV, par les vapeurs d'iode et/ou par coloration avec l'un des réactifs suivants : (a) acide phosphomolyb- dique méthanolique (2%) et chauffage; (b) réactif (a) suivi de sulfate de cobalt à 2% dans le H2SO4 5M et chauffage. La chromatographie sur colonne, dite aussi chromatographie éclair sur colonne, est exécutée dans une colonne de verre avec du gel de silice finement divisé (32 à 63 m, sur gel de silice H) sous des pressions un peu supérieures à la pression atmosphérique, avec les solvants indiqués. Les ozonolyses sont exécutées au moyen d'un ozoniseur Welsbach, type T-23. Toutes les évaporations de solvant sont effectuées sous pression réduite. Tel qu'il est utilisé ici, le terme hexanes désigne un mélange d'hydrocarbures isomères en C5, comme spécifié par 1'American Chemical Society, et le terme atmosphère "inerte" désigne une atmosphère d'argon ou d'azote, sauf indication contraire, EXEMPLE 1,- 2-Cyano-3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-propénoate d'éthyle.
On chauffe un mélange de 20,0 g (92 millimoles) de 4,41-difluorobenzophénone et de 11,0 g (97 millimoles) de cyanoacétate d'éthyle dans un t Λ 89 mélange dissolvant de 100 ml de benzène sec et de 20 ml d'acide acétique glacial contenant une quantité catalytique de (¾ -alanine (0,9 g) au reflux en séparant l'eau au moyen d'un piège à eau de Dean-Stark. Le dégagement de l'eau est rapide pendant les deux premières heures (collecte de 0,4 ml de couche aqueuse, mais ultérieurement plus lent. On poursuit la distillation azéotro-pique pendant 14 jours. La CCM analytique avec élution au moyen de 10¾ d'EtOAc dans les hexanes (v/v) (plaque Merck, gel de silice F de 0,25 mm) révèle deux taches à Rf = 0,2 (produit recherché) et à Rf = 0,45 (4,4'-difluorobenzophénone de départ). On lave le mélange de réaction brut avec de l'eau (40 ml x 2) et on extrait le mélange des liqueurs aqueuses à l'EtOAc (150 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite pour faire cristalliser le produit en cristaux cubique pâles. On recueille le produit brut, on le lave avec de 1‘EtOAc:hexanes 1:1 (v/v), puis on le recristallise dans hexanes:acétate d'éthyle) 8:1 (v/v) pour recueillir 16,2 g (56,3%) du composé analytique pur annoncé au titre; P.F. 114-116°.
IR (KBr) ύ max : 3000 (F), 2225 (F), 1932 (TF), 1605 (F), 1513 (F), 1250 (F), 844 (F) cm”1; 1H RMN (CDC13) & : 1,19 (3H, t, J=7,l Hz), 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42 (2H, m); 13C RMN (CDCI3) 0 : 13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53 (d, 2jc_f=22,7 Hz), 115,88 (d, 2jc_p=22,7 Hz), 131,64 (d, 3JC_P=9,1 Hz), 132,66 (d, 3Jc-f=9»! Hz), 134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d, !jC_F =252,9 Hz), 164,52 (d, 1Jc-F=254,0 Hz), 166,65 ppm.
Analyse pour C18H13NO2F2 1
Calculé : C, 69,01; H, 4,15; N, 4,47%
Trouvé : C, 68,91; H, 4,15; N, 4,62%.
* «* 90 EXEMPLE 2.- 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle.
On introduit dans un ballon à fond rond sec de 50 ml, 5,0 g (16,0 millimoles) de 2-cyano-3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-propénoate d'éthyle, puis 8,0 g (24,1 millimoles) d 1 azidotributylstannane [_ préparé suivant le mode opératoire décrit dans Rev. Trav. Chim., 81_, 202-5 (1962) ~f et 2,0 ml de toluène de qualité "réactif". On agite le mélange hétérogène et on le chauffe au reflux (110°) au bain d'huile derrière un écran de sécurité. La substance solide se dissous graduellement en donnant un sirop épais jaune pâle et on agite le mélange homogène qu'on chauffe au reflux pendant 20 heures. La CCM analytique avec élution au moyen de 20% de MeOH dans le CHCI3 (v/v) révèle le produit à Rf=0,26 (rayure). On dilue le mélange de réaction brut avec un volume égal d'éther diéthylique et on le verse dans une solution aqueuse vivement agitée de KF saturée (200 ml contenant 2 ml de HBF^ à 48%). On observe un volumineux précipité (Bu3SnF) peu après le mélange et on laisse 1'hydrolyse se poursuivre pendant 16 heures. On filtre la suspension et on extrait le filtrat à l'EtOAc (100 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite. On cristallise le composé annoncé au titre à partir du concentré pour obtenir 4,54 g (77%) du composé blanc analytiquement pur; P.F. 159-161°.
IR (KBr) 0 max : 3438 (1), 1713 (TF), 1600 (F), 1510 (F), 1238 (F), 841 (F) cm-1; XH RMN (CDCI3) b : 0,92 (3H, t, J=7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J=7,6 Hz), 7,3-6,7 (8H, m), 10 (1H, Tl); 13C RMN (CDCI3) 6 ï 166,52, 163,54 (d, ^(^=250,7 Hz), 163,46 (d, 1JC_F=262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, J * 91 131,71 (d, 2j(_,_p=:57,2 Hz), 131,59 (d, ^Jc-F=66,4 Hz), 115,75 (d, 3JC_P=18,9 Hz), 115,45, (d, 3JC_F =18^1 Hz)' 62,11, 13,47 ppm.
Analyse pour Ci8H14F2N4°2 :
Calculé ·. C, 60,27; H, 4,06; N, 15,50¾
Trouvé : C, 60,67; H, 3,96; N, 15,72%.
EXEMPLE 3.- 3, 3-Bis-(4-fluoroPhényl)-2-(l-itiéthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle et 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle.
A. 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle.
On ajoute 100 mg d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile minérale, 2,5 millimoles) en une fois à une solution de 0,5 g (1,40 millimole) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle dans 100 ml de benzène sec à 45e sous argon. On agite la suspension grisâtre à 45° pendant 30 minutes, puis on y ajoute 1 ml (16,1 millimoles) d'iodure de méthyle et on obture le ballon au moyen d'un bouchon en caoutchouc. On laisse l'alcoylation se poursuivre à 40-45° pendant un total de quatre jours. La CCM analytique avec deux élutions au moyen de 201 d'EtOAc dans les hexanes ne révèle que deux produits isomères à Rf = 0,16 (isomère 4 majeur) et Rf = 0,22 (isomère 5 mineur). On lave le mélange de réaction brut avec un volume égal d'eau et on extrait la phase aqueuse en retour une fois avec 50 ml d'éther diéthylique. On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSÛ4 et on les concentre sous pression réduite pour obtenir le produit brut. Le rapport isomère 1:isomère 2 du produit se révèle être d'environ 5,6:1 à la chromatographie gazeuse et à la spectroscopie RMN.
On reprend le mélange des composés bruts préparé comme décrit ci-dessus (5,0 g) dans 20 ml * 92 d'acétate d'éthyle chaud auquel on ajoute 40 ml d'he-xanes chauds. On laisse la solution limpide refroidir lentement jusqu'à la température ambiante pour obtenir 2,16 g (52%) du composé annoncé au titre se présentant en grandes aiguilles incolores; P.F. 144-145°.
IR (KBr) V max : 1713 (TF), 1600 (F), 1513 (F), 1325 (F), 1163 (F), 838 (F) cm“1; lH RMN (CDC13) 6 : 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (2H, t, J=7,l Hz); 13C RMN (CDCI3) 6 : 165,44, 163,6 (d, !jc_f=250,7 Hz), 163,4 (d, 1JC-F=252,9 Hz), 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, 3jc_f=8,3 Hz), 115,94 (d, 3jc_f=21,9 Hz), 115,64, (d, 2JC-f =22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59 ppm; Analyse pour :
Calculé : C, 61,62; H, 4,35; N, 15,13%
Trouvé : C, 61,63; H, 4,45; N, 15,21%.
B. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(2-méthyl-2H-tétrazol- 5-yl)-2-propénoate d'éthyle.
On purifie par chromatographie sur gel de silice (35 g), le résidu (2,0 g) obtenu à partir du filtrat de la recristallisation au stade A (contenant des quantités à peu près égales des isomères 1 méthylé et 2 méthylé). On collecte les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir le produit cristallin. Par recristallisation dans un mélange hexanes:acétate d'éthyle (9:1, v/v), on obtient le composé annoncé au titre; P.F. 117-118°.
IR (KBr) J max : 1713 (TF), 1600 (F), 1506 (F), 1250 (ép), 1225 (TF), 850 (m) cm"1; XH RMN (CDCI3) S : 7,4-6,8 (8H, m), 4,20 (3H, s), 4,06 (2H, q, J=7,1 Hz), 0,99 (3H, t, J=7,l Hz); 13C RMN (CDCI3) S ·. 167,12, 163,02 (d, !jc_f=272,6 Hz), 163,03 (d, 1Jc_F-225,7 Hz), 162,80, 152,59, 137,03 (d, 4JC-f=4 Hz), 135,96 (d, 4JC-f=3 Hz), 131,94 (d, 3 Je-F =8/3 Hz), 131,08 (d, 3jc_p=8,3 Hz), 120,48, * 4 > 93 115,37 (d, 2Jc_p=21,9 Hz), 115,26 (d, 2JC-f=22,7 Hz), 61,41, 39,40, 13,61 ppm;
Analyse pour C19h16F2N402 :
Calculé : C, 61,62; H, 4,35; N, 15,13%
Trouvé : C, 61,77; H, 4,44; N, 15,38%.
EXEMPLE 4.-
Acide 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-2-propénoi,gue.
On ajoute une solution 3M d'hydroxyde de lithium dans l'eau (9 ml) à une solution de 4,0 g (10,8 millimoles) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle dans un mélange de 20 ml de méthanol et de 20 ml de têtrahydro-furanne à 0° (bain d'eau glacée). On laisse la réaction de saponification se poursuivre jusqu'au lendemain (environ 16 heures) et former une solution homogène limpide. La CCM analytique avec deux élutions au moyen de 30% d'acétate d'éthyle dans les hexanes (v/v) révèle le produit recherché à l'origine. On acidifie le mélange de réaction brut par addition de 10 ml d’une solution de HCL 3M et on extrait la matière organique deux fois dans de l'acétate d’éthyle (20 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSC>4 et on les concentre sous pression réduite pour obtenir le produit sous la forme d'un solide jaune pâle. Par recristallisation dans un mélange EtOAc;hexanes (1:0, v/v), on obtient 3,8 g (100%) du composé annoncé au titre; P.F. 205-206.
IR (KBr) 0 max : 3438 (1), 2900 (1), 1725 (F), 1713 (F), 1600 (F), 1501 (F), 1231 (TF), 1156 (F), 850 (F) cm“1; l-H RMN (CDC13) 6 : 7,9-6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s); 13C RMN {CDCI3) i *· 166,57, 163,3 (d, !jc_F=249,9 Hz), 163,03 (d, !JC_F=250 Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, 3JC_P=8,3 Hz), 131,28 (d, * > 94 ^C-F^9»1 Hz), 117' 115,7 (d, 2Jc-f =22,6 Hz), 115,4 (d, 2jc_f=22,6 Hz), 33,6 ppm.
Analyse pour 7H12F2N4O2 :
Calculé : C, 59,05; H, 3,53; N, 16,37%
Trouvé : C, 59,54; H, 3,58; N, 16,27%.
EXEMPLE 5. -
Acide 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(2-méthyl-2H-tétra-zol-5-yl)-2-propénoique.
On répète le mode opératoire général de l’exemple 4, sauf qu’on y remplace le 3,3-bis-(4-fluorophényl )-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d’éthyle par du 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d’éthyle pour obtenir, après recristallisation dans l’acétate d’éthyle-hexanes, avec un rendement sensiblement quantitatif, le composé annoncé au titre; P.P. 154-155°.
IR (KBr) \) max s 3438 (1), 3000 (1), 1675 (F), 1600 (F), 1503 (F), 1231 (F), 1225 (F), 1150 (F), 838 (F) cm-1.
ΧΗ RMN (CDCl3-DMSO-d6) 6 t 7,33-7,29 (2H, m), 7,05-6,96 (4H, m), 6,87 (2H, t, J=8,64 Hz), 4,23 (3H, s); 13C RMN (CDCl3-DMSO-d5) S : 168,70, 163,05 (d, 'LJC-f=248,4 Hz), 163,07, 162, 66 (d, 1Jc-F= 249,9 Hz), 151,81, 136,81, 136,22, 131,83 (d, 3Jc_f= 8,3 Hz), 131,20 (d, 3JC_P=8,3 Hz), 121,04, 115,24, (djSj^g, =21,9 Hz), 115,14 (d, 2j^_f=21,1 Hz) ppm. Analyse pour C17H12F2N4O2 :
Calculé : C, 59,65; H, 3,35; N, 16,37%
Trouvé : C, 59,56; H, 3,59; N, 16,36%.
EXEMPLE 6.- 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-2-propénal.
A. Chlorure de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propényle.
On ajoute en une fois 4 ml (46,0 millimoles) ν Ύ 95 de chlorure d'oxalyle purifié (redistillé sur CaIÎ2) à une solution de 3,8 g (11,0 millimoles) d'acide 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoi’que sec (0,1 mm Hg à 80°) dans 20 ml de chlorure de méthylène sec. On chauffe le mélange de réaction graduellement jusqu'à la température de reflux pendant deux heures. On évapore le mélange sous pression réduite pour chasser le solvant volatil, puis on chasse le chlorure d'oxalyle en excès sous vide (20 mm Hg) à la température ambiante pendant 2 heures et sous vide poussé (0,1 mm Hg) à 50° pendant 16 heures, pour obtenir le composé annoncé au titre.
B. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-2-propénol.
On dissout le chlorure d'acyle préparé au stade A dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à -78e sous argon. On ajoute 8,0 ml d'une solution d'hydrure de lithium-aluminium dans le THF ( 1,0M) à cette solution brun pâle à -78°. La CCM analytique après 15 minutes ne révèle qu'une tache mobile à Rj = 0,23 50% d'EtOAc dans les hexanes, v/v). On dilue le mélange de réaction brut avec du H2SO4 2M (20 ml). On extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (40 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSO^ et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 3,64 g (100%) du composé annoncé au titre. On utilise l'alcool allylique brut immédiatement au stade suivant sans autre purification. SM (CI) : m/e = 328 pour (M+H)+; IR (KBr) \) max : 3388 (Tl), 1600 (F), 1501 (F), 1225 (F), 1156 (F), 838 (F), 750 (F) cm-l; ^ RMN (CDCI3) ί ï 7,5-6,9 (8H, m), 4,52 (2H, 1), 3,42 (3H, s), 3,75 (1H, 1, échangeable par D2O); iH RMN (DMSO-dß) 6 ‘ 7,5-6,9 (8H, m), 5,23 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J=5,5 Hz), 354 (3H, s) ppm? » ψ 96 C. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-2-propénal.
On ajoute 2,6 g (12,0 millimoles) de chloro-chromate de pyridinium en une fois à une solution vivement agitée de 3,64 g de l’alcool allylique brut préparé au stade Bdans 40 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. La CCM analytique immédiatement suivante révèle environ 50% d'un produit à Rp = 0,34, outre le composé de départ à Rf = 0,14 (élution avec 50% d'EtOAc:hexanes, v/v). On laisse l'oxydation progresser à la température ambiante pendant un total de 16 heures, au cours desquelles tout le composé de départ est consommé, la CCM ne révélant qu'un seul produit. On filtre la suspension de réaction brute a travers un lit de gel de silice qu’on lave avec 1 litre d'acétate d'éthyle à 10% v/v dans les hexanes et 1 litre d'acétate d'éthyle à 20% v/v dans les hexanes. Par concentration sous pression réduite, on fait cristalliser le produit recherché pour obtenir 2,7 g (74%) du composé annoncé au titre? P.F. 141-142°. SM (CI) : m/e = 326 pour (M+H)+? IR (KBr) i) max : 3075 (m), 2875 (m), 1675 (F), 1600 (F), 1501 (F), 1238 (F), 1156 (F); 850 (F), 750 (F) cm"1; 1H RMN (CDC13) (S : 9,63 (1H, s), 9,5-6,9 (3H, m), 3,74 (3H, s); 13C RMN (CDCI3) Æ : 188,92, 165,44, 164,68 (d, !jc_F=254,4 Hz), 164,10 (d, ^α_ρ=255,9 Hz), 151,34, 134,31, 133,77 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 132,69, 132,23 (d, 3Jc_f=7,5 Hz), 123,70, 116,26 (d, ^Jc-F =21,9 Hz), 116,18 (d, ^Jc-F=22,7 Hz), 34,10 ppm. Analyse pour C^7H^2^2N4° !
Calculé ·. C, 62,58; H, 3,71; N, 17,17%
Trouvé : C, 62,41; H, 3,85; N, 16,98%.
* » 97 EXEMPLE 7.- 3.3- Bis-(4-fluorophényl)-2-(2-méthyl-2H-tétrazol- 5-yl)-2-propénal.
On répète le mode opératoire général des stades A, B et C de l'exemple 6, sauf qu'on remplace 1'acide 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétra-zol-5-yl)-2-propénoïque utilisé au stade A par l'acide 3.3- bis-(4-fluorophényl)-2-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propénoïque j_ préparé dans l'exemple pour obtenir avec un rendement général de 76¾ le composé annoncé au titre se présentant sous forme d'un solide gommeux.
SM (CI) ; m/e = 326 pour (M+H)+; IR (KBr) ί) max : 2863 (m), 2750 (f), 1681 (F), 1600 (F), 1503 (F), 1225 (F), 1156 (F), 838 (F), 752 (F) cm"·*·; 1H RMN (CDC13) 5 : 9,65, 7,34-7,30 (2H, m), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,01-6,96 (2H, m), 6,88 (2H, t, J=8,4 Hz), 4,29 (3H, s); 13C RMN (CDCI3) S : 190,08, 164,30 (d, lJc.F=254,4 Hz), 163,5 (d, ijc_p=252,17 Hz), 163,20, 161,37, 135,55, 133,49, 133,66 (d, 3JC_F=7,6 Hz), 132,38 (d, 3JC-F= 9,1 Hz), 131,40, 127,54, 115,86 (d, 2jc_f=26,4 Hz), 115,57 (d, 2Jc-f=28,7 Hz), 39,55 ppm.
Analyse pour C17H12F2N4° *
Calculé : C, 62,58; H, 3,71; N, 17,17¾
Trouvé : C, 62,27; H, 4,22; N, 15,83%.
EXEMPLE 8,- 5,5-Bis-(4-fluorophényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-2,4-pentadiénal.
On ajoute 20 ml de benzène sec à un mélange sec de 0,70 g (2,1 millimoles) de 3,3-bis-(4-fluoronhé-nyl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal et de 0,72 g (2,5 millimoles) de triphénylphosphoranylidêne acétaldéhyde sous argon à la température ambiante. On chauffe la suspension jusqu'à la température de reflux
i fW
98 sous atmosphère d'argon et on laisse la réaction progresser à la température de reflux pendant 30 minutes. La CCM analytique avec quatre élutions au moyen de 20% d'acétate d'éthyle dans les hexanes (v/v) n'indique qu'une seule tache pour le produit à Rf = 0,15. On verse le mélange de réaction brut sur une colonne de gel de silice saturée d'hexanes. Au moyen de 1,5 litre d'EtOAc à 20% dans les hexanes (v/v), on élue le produit recherché pour obtenir 0,67 g (89%) du composé annoncé au titre qui apparaît homogène à la CCM.
l-H RMN (CDC13 ) b : 9,53 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J=15,7 Hz), 7,4-8,8, m), 5,80 (1H, dd, Jx=7,4 Hz, j2=15,7 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,l Hz), 3,58 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz) ppm.
»
Le spectre RMN du proton (300 MHz) du produit ci-dessus indique qu'il contient environ 10% de 7,7-bis-(4-fluorophény1)-6-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4,6-heptatriénal comme produit secondaire difficile à séparer. On utilise cette matière au stade suivant sans autre purification.
EXEMPLE 9,- 5,5-Bis-(4-fluorophényl)-4-(2-méthyl-2H-tétrazol- 5-yl)-2,4-pentadiénal.
On répète le mode opératoire de l'exemple 8, sauf qu'on y remplace le 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal par 0,67 g (21,0 millimoles) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(2-mé-thyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propénal [ préparé dans l'exemple 7J7· On exécute la réaction avec 0,64 g (21,0 millimoles) de triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde pour obtenir 0,66 g (90,5%) du composé annoncé au titre.
1H RMN (CDCI3) b : 9,57 (1H, d, J=6,8Hz), 7,50 (1H, d, J-16,5 Hz), 7,3-6,8 (8H, m), 5,94 (1H, dd, J=6,8, 16,5 Hz), 4,30 (3H, s) ppm.
* * * 99 EXEMPLE 10.- 9, 9-Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle et 11,ll-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-10-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10-undécatriénoate d'éthyle.
A. 9, 9-Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
On ajoute 2,04 ml (16,0 millimoles) d'acéto-acétate d'éthyle en quatre fractions égales à une suspension glacée (0°, bain d'eau glacée) de NîaH (0,64 g, 16,0 millimoles) (à 60% dans l'huile minérale) dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, sous argon. On agite la solution homogène limpide à 0° pendant 30 minutes, puis on y ajoute goutte à goutte 6,4 ml de n-BuLi 2,5M (16,0 millimoles) en 15 minutes. On agite à 0° pendant encore 1 heure la solution orange du dianion. On remplace le bain d’eau glacée par un bain d'acétone et de neige carbonique à -78° et on transfère le dianion, à l'aide d'une canule, dans une solution dans du tétrahy-furanne (20 ml) contenant du 5,5-bis-(4-fluorophényl)- 4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal (2,32 g, 8,01 millimoles). La CCM analytique révèle le produit recherché majeur à Rf = 0,15 (50% d'EtOAc dans les hexanes) et un produit mineur â Rf = 0,2. On dilue le mélange de réaction brut avec 40 ml de HCl IN et on extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (50 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSÛ4 et on les concentre sous pression réduite. On purifie le produit recherché par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice avec élution au moyen de 20% d'EtOAc dans les hexanes (v/v) pour obtenir 2,26 g (58,5%) du composé annoncé au titre.
MS (CI) : m/e = 483 pour (M+H)+; IR (KBr) d max : 3450 (Tl), 1738 (P), 1725 (F), 1606 * if * 100 (F), 1513 (TF), 1225 (F), 1163 (F), 844 (F) cm-1; *Η RMN (CDC13) ^ ! 7,4-6,8 (8H, m), 6,72 (1H, d, J=15,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2H, q, J=7,l Hz), 4,13 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=3,9 Hz, échangeable par D2O, 3,47 (2H, s), 2,74 (2H, d, J=6,0 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz) ppm; 13c RMN (CDCI3) 6 : 164,21, 135,98, 132,34 (d, 3Jc_f=3,3 Hz), 131,45 (d, 3jc_f=9,i Hz), 115,74 (d, 2jC_f=21/9 Hz), 115,74 (d, 2JC_F=21,1 Hz), 100,86, 67,61, 61,58, 49,85, 49,07, 33,56, 14,10 ppm; B. 11,ll-Bis-(4-flnorophényl)-5-hydroxy-10-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10-undécatriénoate d'éthyle.
On élue la colonne de gel de silice du stade A ci-dessus davantage pour recueillir le produit mineur (Rf = 0,2). Par chromatographie éclair répétée sur gel de silice avec 20% d'EtOAc dans les hexanes comme solvant d'élution, on obtient le composé annoncé au titre.
iH RMN (CDCl3) 6 : 7,4-7,1 (4H, m), 6,9-6,8 (4H, m), 6.58 (1H, d, j =15,5 Hz), 6,31 (1H, dd, J=10,7, 15,0 Hz), 5,80, 1H, dd, J=10,7, 15,4 Hz), 5,66 (1H, dd, J=5,5, 15,1 Hz), 4,64 (1H, m), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3.58 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,02 (1H, m), 2,75-2,72 (2H, m), 1,27 (3H, t, J=6,9 Hz) ppm.
EXEMPLE 11,- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate d1 éthyle.
On ajoute en une fois, sous argon, une solution de triéthylborane dans le tétrahydrofuranne (4,8 ml, 5,8 millimoles) à une solution de 9,9-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 3-OXO-6,8-nonadiénoate d'éthyle (2,19 g, 4,53 millimoles) (séché sous vide poussé à 30° pendant 48 heures)
* » A
101 dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 0° (bain d'eau glacée). On agite le mélange sous argon pendant 1 heure au total. On remplace le bain réfrigérant d'eau glacée par un bain d'acétone et de neige carbonique et on ajoute en une fois du NaBH4 (0,20 g, 5,3 millimoles) au mélange de réaction. On agite la suspension de réaction à -78° pendant 2 heures pour obtenir une solution jaune pâle, homogène et limpide. On dilue le mélange de réaction brut avec 40 ml de HCl IN, puis on fait des extractions à l'EtOAc (40 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite pour obtenir le produit sous la forme d'un sirop épais qu'on dilue davantage avec 300 ml de mêthanol, après quoi on laisse la solution reposer à la température ambiante nendant 16 heures avant de l'évaporer sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice au moyen de 2 litres d'EtOAc à 30% dans les hexanes comme solvant d'élution. On collecte les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir 1,48 g (68%) du composé annoncé au titre. SM (CI) ! m/e = 485 pour (M+H)+; IR (KBr) 0 max : 3438 (F), 1734 (F), 1600 <F), 1513 (F), 1225 (F), 1163 (F), 844 (F) cm“1; XH RMN (DMS0-d6) 6 : 7,4-7,3 (4H, m), 7,04 (2H, t, J=8,9 Hz), 6,9-6,7 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J=l, 15,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J=5,6, 15,7 Hz), 4,89 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J=5,5 Hz), 4,13 (1H, m), 4,04 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42 (1H, dd, J=4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J=8,3, 15 Hz), 5,5 (1H, m), 4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J=7,2 Hz); 13C RMN (DMSO-dg) 6 : 171,02, 163,51, 163,05, 153,03, 145,34, 139,46, 136,34, 132,2 (d, 3jc_F=8,3 Hz), 131,0 (d, 13Jc_p=9,1 Hz), 125,14, 121,64, 115,41 (d, 2JC_f=20,4 Hz), 115,13 (d, 2Jc_f=21,1 Hz), 67,79, J 1» 102 64,76, 59,50, 44,10, 42,34, 33,44, 14,01 ρρπι.
Analyse pour ^5^26^^41¾ :
Calculé : C, 61,98; H, 5,41? N, 11,56%
Trouvé : C, 61,51? H, 5,67? N, 11,12%, EXEMPLE 12.- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de sodium.
On ajoute goutte à goutte 2,54 ml de solution de NaOH IN (1,0 équivalent) à une solution de 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétra-zol-5-y1)-6,8-nonadiénoate d'éthyle (1,231 g, 2,54 mil-milmoles) dans 35 ml de tétrahydrofuranne à 0°. La vitesse d'addition doit être assez faible pour empêcher le mélange de coloration de virer à l'ambre foncé ou au rougeâtre. On agite le mélange de réaction pendant 30 minutes à 0° pour obtenir une solution homogène limpide. On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on laisse la saponification progresser pendant encore 1 heure. La CCM analytique avec 20% de MeOH dans le CHCI3 (v/v) révèle le produit recherché à Rf = 0,2. On évapore la majeure partie du solvant organique à environ 10° sous pression réduite (20 mm Hg). On dilue le sirop épais résultant avec 4 ml d'eau et on lyophilise la solution ensuite sous 0,01 mm Hg pour obtenir 1,126 g (1001) du composé annoncé au titre, sous la forme du sel de sodium qui se révèle contenir à peu près 1 mole d'eau? P.F. >100°, décomposition.
IR (KBr) 0 max : 3400 (Tl), 1600 (F), 1575 (F), 1513 (F), 1438 (F), 1404 (F), 1225 (F), 1156 (F), 838 (F) cm-1.
iH RMN (DMSO-dg) 6 : 7,3-7,4 (4H, m), 7,06 (1H, 1, échangeable par D2O)» 7,00-7,06 (2H, m), 6,87-6,91 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J=5,4, * * 103 15,7 Hz), 5,05 (1H, 1, échangeable par D20), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J=3,7, 13,5 Hz), 1,80 (1H, dd, J=8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m); 13C RMN (DMSO-dg) ί : 175,87, 161,85 (d, 1Jc-F= 246,1 Hz), 161,37 (d, 1JC_Fï=246,9 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 136,40, 135,51, 132,22 (d, 3jc_f=8,3 Hz), 130,97 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 124,66, 121,74, 115,42 (d, 2JC-F =21,9 Hz), 115,12 (d, 2J(>F=23,4 Hz), 68,23, 65,71, 44,50, 43,55, 33,45 ppm;
Analyse pour C23H2iF2N404Na H2O ;
Calculé : C, 55,64; H, 4,67? N, 11,28%
Trouvé : C, 55,24? H, 4,65? N, 10,85%.
EXEMPLE 13.-
Trans-6-/7 4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-butadiényl_V-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one.
A. Acide (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-S-y1)-6,8-nona-diénoîque.
On ajoute 1,32 ml de solution de NaOH 1,0M à une solution de (+)-érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl )-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,3-nonadiénoate d'éthyle (0,64 g, 1,32 millimole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne à 0°. On agite la suspension jaune pâle à 0 e pendant 2 heures pour obtenir une solution jaune pâle limpide. On dilue le mélange de réaction brut avec 5 ml de solution aqueuse de HCl 2N et on extrait la matière organique dans de l'acétate d'éthyle (40 ml x 2). On combine les extraits organiques, on les sèche sur MgSO^ et on les concentre sous pression réduite en une gomme jaune pâle. On sèche le dihydroxy-acide brut rigoureusement sous vide poussé (0,01 mm Hg à la température ambiante pendant 24 heures) avant de le soumettre au stade suivant.
a k 104 B. Trans-6-/, 4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl J7-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one.
On dissout l'acide sec obtenu au stade A ci-dessus dans 100 ml de chlorure de méthylène sec sous argon à la température ambiante, puis on y ajoute 1,7 g (4,0 millimoles) de métho-p-toluènesulfonate de 1-cyclohexyl-3-(2-morpholinoéthyl)-carbodiimide. La lactonisation s'achève en moins de 15 minutes, comme l'indique la CCM analytique (Rf » 0,12) avec trois élutions au moyen de 50% d'acétate d'éthyle dans les hexanes. On évapore la majeure partie du solvant sous pression réduite et on lave le résidu à l'eau (40 ml), puis on fait des extractions à l'acétate d'éthyle (40 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 0,54 g (89,7%) du produit. On obtient un échantillon pur du produit par passage à travers un lit court de gel de silice qu'on élue avec 40% d'acétate d'éthyle dans les hexanes (v/v) de manière à recueillir le composé annoncé au titre qui se révèle contenir environ 2 moles d'eau.
SM (CI) : m/e = 438 pour (M+H)+? IR (KBr) ù max : 3425 (1), 1738 (TF), 1600 (F), 1513 (F), 1225 (TF), 1156 (F), 1038 (F), 838 (F) cm“1; Î-H RMN (CDCI3) 6 : 7,26-7,21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,86 (4H, d, J=6,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J=0,8, 15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J=7,l, 15,6 Hz), 5,18 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,57 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J=4,5, 18 Hz), 2,60, (1H, dd, J=3,63, 2,5, 18 Hz), 2,44 (1H, d, J=2,6, échangeable par D20), 2,00 (1H, dt, J=18, 1,7 Hz), 1,79 (1H, td, J=2,7, 18 Hz) ppm; 13C RMN (CDCI3) (5 : 169,20, 163, 162,5, 153,20, 148,81, 135,61, 134,95, 132,45 (d, 3Jc-F=S Hz>' 132'52' 131,51 (d, 3JC_P=8 Hz), 130,04, 120,44, 115,95 (d, 105 Λ'.’Λί J ft» 2JC_F=21,9 Hz), 115,83 (d, 2JC_F=21,9 Hz), 75,67, 62,54, 38,58, 35,58, 33,64 ppm;
Analyse pour C23H20F2N4°3 2^2° :
Calculé : C, 58,22; H, 5,10; N, 11,81%
Trouvé : C, 59,06; H, 4,45; N, 11,25%.
On cristallise un échantillon de la lactone ci-dessus dans le cyclohexane-benzène pour obtenir le composé annoncé au titre sous la forme d'un solide cristallin contenant environ 1 mole de benzène; P.F. 105-106®.
Analyse pour C23H20F2N4°3 C6H6 :
Calculé s C, 67,48; H, 5,07; N, 10,85%
Trouvé î C, 67,44; H, 5,23; N, 10,59%.
EXEMPLE 14,- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
A. 9,9-Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-y1)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
On répète le mode opératoire général de l'exemple 10, stade A, sauf qu'on y remplace le 5,5-bis-(4-fluorophényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal par 0,66 g (1,87 millimole) de 5,5-bis-(4-fluorophényl)-4-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2,4-penta-diénal, de manière à obtenir ainsi, après chromatographie sur gel de silice, 0,53 g (59%) du composé annoncé au titre.
B. (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénate d'éthyle.
On fait réagir le produit du stade A ci-dessus avec du triéthylborane et du borohydrure de sodium suivant le mode opératoire général de l'exemple 11 pour obtenir, après purification par chromatographie sur gel de silice, 0,37 g (69,5%) du composé annoncé au titre. iH RMN (CDCI3) 6 ï 7,30-7,22 (2H, m), 7,07 (2H, t, b % 106 J=6,7 Hz), 6,89-6,86 (2H, m), 6,78 (2H, t, J=8,7 Hz), 6,66 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J=6,3, 15,5 Hz), 4,41 (1H, m), 4,2 (1H, m), 4,27 (3H, s), 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,92 (1H, 1, échangeable par D20), 3,69 (1H, 1, échangeable par D2O), 2,47-2,42 (2H, m), 1,66-1,53 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz); 13C RMN (CDCI3) 6 : 172,29, 162,52 (d, 1JC-f=249/9 Hz), 161,94 (d, 1JC_F=228,4 Hz), 145,74, 137,59, 137,33, 136,87, 132,37 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,69 (d, 3JC_F= 8,3 Hz), 128,53, 124,90, 115,50 (d, 2jc_f=21,1 Hz), 115,2 (d, 2JC_F=20 Hz), 72,11, 68,07, 60,74, 42,52, 41,73, 39,42, 14,17 ppm.
EXEMPLE 15.- (+)-Erythro-ll,ll-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihy-doxy-10-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8,10-undécatriénoate d'éthyle et (+)-érythro-ll,ll-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-10-(1-méthy1-lH-tétra-zol-5-yl)-6,8,10-undécatriénoate de sodium.
A. (+)-Erythro-11,ll-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihy-droxy-10-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8,10-undécatriénoate d'éthyle.
On répète le mode opératoire général de l'exemple 11, mais en y remplaçant le 9,9-bis-(4-fluorophényl )-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle par 0,12 g de 11,11-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-10-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10-undécatriénoate d'éthyle ^préparé dans l'exemple 10, stade Bj de manière à obtenir ainsi, après chromatographie sur gel de silice, 50 mg (42%) du composé annoncé au titre.
l-H RMN (CDCI3) <î : 7,4-6,8 (8H, m), 6,57 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,29 (1H, dd, J=10,8, 15,1 Hz), 5,80 (1H, dd, J=10,7, 15,4 Hz), 5,07 (1H, dd, J*5,7, 15,1 Hz), 4,44 (IH, q, J=5,8 Hz), 4,24 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7,l Hz), 3,83 (1H, 1, échangeable par D20), 3,65 (1H, > * 107 1, échangeable par D2Q), 3,58 ( 3H, s), 2,47 (2H, d, J=6,3 Hz), 1,62 (2H, m), 1,28 (3H, t, J=7,l Hz); l3C RMN (CDC13) 6 : 172,43, 162,87 (d, 1Jc_p-257,46 Hz), 162,47 (d, 1JC-f=249/91 Hz), 153,45, 146,20, 138,62, 135,98, 135,50, 133,98, 132,39 (d, 3Jc-f=3,3 Hz), 131,48 (d, 3JC-f=S,3 Hz), 131,18, 129,80, 129,16, 121,95, 115,75 (d, 2JC„F =22,0 Hz), 115,67 (d, 2jc_f=22,0 Hz), 71,72, 68,34, 60,82, 42,45, 41,57, 33,54, 14,16 ppm.
B. (+)-Erythro-ll,ll-bis-(4-fluorophényl)-3,5“dihy-droxy-10-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8,10-undécatriénoate de sodium.
On saponifie le produit du stade A ci-dessus suivant le mode opératoire général de 1*exemple 12 pour obtenir quantitativement le composé annoncé au titre.
!h RMN (DMSO-d6) 6 ï 7,5-6,8 (8H, m), 6,44 (1H, d, J=15,5 Hz), 6,17 (1H, dd, J=ll,4, 14,8 Hz), 5,7 (2H, m), 4,14 (1H, q, J=5,5 Hz), 3,7 (2H, 1, échangeable de D20), 3,67 (3H, s), 3,90 (1H, m), 2,02 (1H, d, J=ll,7 Hz), 1,84 ( 1Η, dd, J=8,6, 14,4 Hz), 1,46 (1H, m), 1,29 (1H, m) ppm; 13C RMN (DMSO-dg) 6 :176,12, 152,81, 141,50, 136,25, 135,62, 134,02, 132,35, 132,24, 127,72, 128,04, 122,17, 115,48 (d, 2Jc_p=21,9 Hz), 115,19 (d, 2JC_F=21,1 Hz), 68,31, 65,73, 44,59, 43,57, 33,40 ppm.
EXEMPLE 16.-
Trans-6-^7 4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-l,3-butadiényl J7-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one.
On répète le mode opératoire général de l'exemple 13, stade A et stade B, mais en y remplaçant le (+)-érythrO”9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydro-xy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate d'éthyle par 370 mg de 9,9-bis-(4-£luorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl-6,8-nonadié- J * 108 ί noate d'éthyle de manière à obtenir ainsi, après chromatographie sur gel de silice, 146 mg (44%) du composé annoncé au titre.
SM (CI) : m/e = 439 pour (M+H)+? IR (KBr) Ornax ; 3428 (Tl), 1731 (F), 1600 (F), 1503 (TF), 1219 (TF), 1153 (F), 1056 (m), 1031 (m), 838 (F) cm"!; lH RMN (CDC13) 6 *. 7,29-6,82 (8H, m), 6,69 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,44 (1H, dd, J=9,0, 15,6 Hz), 5,24 (1H, m), 4,27 (3H, s), 4,30 (1H, m), 4,21 (1H, s, échan geable par D2O), 3,69 (1H, ls échangeable par D20), 2,6-2,4 (2H, m), 2,1-1,7 (2H, m)? Ï-Sc RMN (CDCI3) 6 : 169,94, 162,70 (d, ^-Jc-p* 249,2 Hz), 162,12 (d, 1jC-f=249,9 Hz), 147,68, 147,47, 137.27, 136,11, 132,36 (d, 3JC-f=8*3 Hz)' 131,71 (d, 3jc_f=8,3 Hz), 131,17, 131,10, 130,88, 128,62, 124.28, 115,52 (d, 2Jc-F =20,4 Hz), 114,95 (d, 2jC-F=2i,9 Hz), 76,16, 62,33, 39,49, 38,66, 35,99 ppm.
Analyse pour C23H20F2N4°3 2H20 :
Calculé : C, 58,22? H, 5,10? N, 11,81%
Trouvé : C, 58,92? H, 4,62? N, 11,21%.
EXEMPLE 17.- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6,9-nonadiénoate de sodium.
On répète le mode opératoire général de l'exemple 12, mais en y remplaçant le (+)-érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-té-trazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate d'éthyle par le 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-6,8-nonadiénoate d'éthyle de manière à obtenir, après lyophilisation, quantitativement le composé annoncé au titre, sous la forme du sel de sodium qui se révèle contenir environ 1 mole d'eau.
IR (KBr) 0 max : 3413 (Tl), 1600 (F), 1575 (F), 1500 J » 109 (F), 1400 (F), 1219 (F), 1988 (F) cm“!; XH RMN (DMSO-dg) 0 : 7,36-6,82 (8H, m), 6,50 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,28 (1H, dd, J=5,8, 15,5 Hz), 5,0 (1H, 1, échangeable par D2O), 4,9 (1H, 1, échangeable par D2O), 4,28 ( 3H, s), 4,13 (1H, d, J=5,94 Hz), 3,64 (1H, m), 2.03 (1H, dd, J=3,6, 14,9 Hz), 1,85 (1H, dd, J=8,7, 14,9 Hz), 1,5-1,2 (2H,m); 13C RMN (DMSO-dg) : 176,25, 103,1S, 161,47 (d, ljc_F=240 Hz), 143,15, 137,60, 136,40, 125,48, 115,12, 114,46, 68,52, 65,84, 44,61, 43,55 ppm;
Analyse pour C23H2lF2N404Na H2O :
Calculé : C, 55,64,· H, 4,67; N, 11,29%
Trouvé : C, 55,22; H, 4,79; N, 11,21%.
EXEMPLE 18,- 9,9-Bis-(4-fluorophényl)-3-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiénoate de phénylméthyle.
On mélange du 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-prop-2-énal (2,50 g, 7,7 millimoles), du 6-(diméthylphosphono)-3-hydroxy-5-oxohexa-noate de phénylméthyle (3,93 g, 11 millimoles) et du bromure de lithium anhydre (1,40 g) dans de l'acéto-nitrile et on les fait réagir avec du 1,8-diazobicyclo-/ 5.4.0 /-undéc-7-ène (1,2 ml, 8,0 millimoles). On agite le mélange sous argon à 23° pendant 44 heures, avant de le concentrer sous vide. On soumet le résidu au partage entre du CH2Cl2 (50 ml) et du H3PO4 glacé (100 ml). On lave la couche organique à l'eau (2 X 50 ml), on la sèche sur Na2S04 anhydre et on l'évapore pour obtenir 4,2 g d'une mousse orange. On préabsorbe le produit brut sur de la silice et on en fait trois fois la chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice (10-40) avec 40% d'acétate d'éthyle dans 1'hexane comme solvant d'élution, de façon à recueillir 0,36 g du composé annoncé au titre.
I »' 110 SM (CI) : m/e = 545 pour (M+H)+; IR (KBr) ï) max : 3440 (OH), 1735 cm“1 (C(=0)0CH2); ^ RMN (CDC13) 61 2,50 (d, 2H, C-2 ou C-4 CH2, 3=6/2), 2,63 (d, 2H, C-2 ou 6c4 CH2, J=5,9), 3,33 (s, 1H, OII), 3,50 (s, 3H, NCH3), 4,42 (m, 1H, CHOH), 5,09 (s, 2H, OCH2), 5,80 (d, 1H, C-5 proton oléfinique, J=16), 6,85- 7,34 (m, 13H, ArH), 7,52 (d, 1H, C-7 proton oléfinique, J=16).
EXEMPLE 19.- (+)-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3-hydroxy-S-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiénoate de sodium.
On dissout du 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3-hy-droxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiénoate de phénylméthyle (0,34 g, 0,62 millimole) dans du tétrahydrofuranne (4 ml) et de l'eau (1 ml). On ajoute de 1'hydroxyde de sodium IN (0,62 ml, 0,62 mil-mole) et on agite la solution pendant 6 heures à 24°. On dilue le mélange à l'eau (10 ml) et on le lave à l'éther diéthylique (3 x 50 ml). On lyophilise la fraction aqueuse pour recueillir 0,17 g (52%) du composé annoncé au titre; P.F. 166-180° (décomposition).
IR (KBr) 0 max : 1585 cm“l (COO-); XH RMN (DMSO-d6) Si 1,76 (dd, 1H, C-4 CH, J=8,4, 16), 1,97 (dd, 1H, C-4 CH, J=3,5, 16), 2,42 (m, 1H, C-2 CH2), 3,71 (s, 3H, NCH3), 3,93 (m, 1H, CHOH), 5,80 (d, 1H, C-6 proton oléfinique, J=16); 6,89-6,94 (m, 2H,
ArH), 7,06-7,12 (m, 2H, ArH), 7,30 (d, 1H, C-7 proton oléfinique, J=16), 7,38-7,41 (m, 4H, ArH).
Analyse pour C23Hi9F2N404Na 3,5H20 :
Calculé : C, 51,21; H, 4,86; N, 10,39%
Trouvé î C, 51,44; H, 3,97; N, 9,46%.
ï ♦ * 111 EXEMPLE 20,- 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-/T1-(1-méthyléthyl)-1H-tétrazol-5-ylJ7~2-propénoate d'éthyle et 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/~ 2-(1-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl J7~2-propénoate d'éthyle.
A. 3/3-Bis-(4-fluorophényl)-2-Ç 2-(1-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl^7-*2-propénoate d'éthyle.
On ajoute du NaH (0,44 g, 11,0 millimoles; à 60¾ dans l'huile minérale), puis du 2-iodopropane de qualité "réactif" (2,0 ml, 20,0 millimoles) en une fois à une solution refroidie (-78°, neige carbonique-acé-tone) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle (2,6 g, 7,3 millimoles) £~Prépar® dans l'exemple 2J7 dans 20 ml de N,N-diméthylformamide séché, sous argon. On agite le mélange de réaction épais sous argon à -78° pendant 30 minutes et on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante lentement en 16 heures. La CCM analytique avec une élution au moyen de 50% d'acétate d'éthyle dans les hexanes ne révèle qu'une seule tache à Rf = 0,86. On dilue la suspension blanche avec 40 ml de saumure à moitié saturée, puis avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (20 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSO^ et on les concentre sous pression réduite. La CCM analytique avec quatre élutions au moyen de 8% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes révèle deux taches à Rf = 0,38 (21) et Rf 0,49 (21a). On purifie les produits recherchés par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 8% d'EtOAc dans les hexanes. On recueille le produit le plus mobile pour obtenir 1,64 g (56,5%) du composé annoncé au titre.
SM (CI) : m/e = 399 pour (M+H)+; 1H RMN (CDC13) b ï 7,29-6,85 (8H, m), 4,94 (1H, heptet, » * * 112 J=6,7 Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,50 (6K, d, J=6,8 Hs), 1,01 (3H, t, J=6,9 Hz); 13C RMN (CDCI3) : 167,04, 163,20 (d, ^-^^=248,4 Hz), 162.82 (d, ljc_p=240 Hz), 152,65, 136,85, 136,19, 131.83 (d, 3Jc_f=8,3 Hz), 131,04 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 115,97, 115,85, 115,34 (d, 2JC_F =21,9 Hz), 115,11 (d, 2jC-F=21'9 Hz)' 61»38» 56,48, 22,04, 13,68 ppm.
B. 3,3-Bis-(4-fluorophényl-2-/Tl-(l-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-ylI7~2-propénoate d'éthyle.
On élue la colonne de gel de silice du stade A ci-dessus à nouveau avec 8% d'EtOAc dans les hexanes pour obtenir le produit le moins mobile (Rf =0,38). On combine les fractions appropriées pour recueillir 0,95 g (32,7%) du composé annoncé au titre.
SM (CI) : m/e = 399 pour (M+H); l-H RMN (CDCI3) 0 : 7,25-6,85 (8H, m) 4,30 (1H, heptet, J=6,8 Hz), 4,04 (2H, q, J=7,l Hz) 1,26 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,01 (3H, t, J=7,l Hz); 13C RMN (CDCI3) 6 : 165,6, 162,7 (d, ljc_F=200 Hz), 155,7, 135,8, 134,2, 132,1 (d, 3JC„F=8,3 Hz), 131,0 (d, 3jC-F=6'8 Hz)' US»8 (â, 2Jc-F = 21,9 Hz), 115,7 (d, 2jC-F=21,9 Hz), 115,7 (d, 2Jc_F=2l,9 Hz), 61,81, 51,07, 22,18, 13,61 ppm.
EXEMPLE 21,- 3,3-(Bis-(4-fluorophényl)-2-/71—(l-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl^7-2-propénal.
A. Acide 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/7l-(l-méthyl-éthyl ) -lH-tétrazol-5-yl J7~2-propénoi'que.
On ajoute en une fois une solution aqueuse de LiOH (4,0 ml, 3 molaire) à une solution refroidie (0°) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/~ l-(l-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl J7~2-propénoate (0,95 g, 2,39 millimoles) dans 20 ml d'un mélange 1:1 (v/v) de tétrahydrofuranne et de méthanol. On agite le mélange de réaction à 0° pendant 15 minutes, puis on le laisse se réchauffer ' ß * 113 jusqu'à la température ambiante. On laisse la saponification progresser à la température ambiante pendant 4 heures pour obtenir une solution limpide très pâle. On dilue le mélange de réaction brut avec 12 ml de H2SO4 2M et on extrait le produit dans de 1 ' éther diéthylique (40 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSO^, on les concentre sous pression réduite et on les sèche ensuite vivement sous vide poussé (0,01 mm Hg) à la température ambiante pendant 24 heures pour obtenir le composé annoncé au titre. On utilise l'acide propénoïque au stade suivant sans autre purification.
B. Chlorure de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/.~l~ (1-méthyléthyl)-lH-tétra2ol-5-yl^7-2-propénoyle.
On ajoute 4 ml de chlorure d'oxalyle (redistillé sur Cal^) à une solution de l'acide séché préparé au stade A dans 1 ml de chlorure de méthylène sec à la température ambiante. On chauffe le mélange au reflux sous atmosphère d'argon pendant 2 heures pour obtenir une solution faiblement brunâtre. On chasse la majeure partie des solvants volatils sous pression réduite et on élimine les dernières traces de chlorure d'oxalyle sous vide poussé (0,01 mm Hg) à la température ambiante pendant 12 heures pour recueillir le composé annoncé au titre.
C. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-/71-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl_/-2-propénol.
On dissout le chlorure d'acide préparé au stade B dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, puis on y ajoute lentement 1,8 ml d'hydrure de lithium-aluminium (1,0 molaire dans le tétrahydrofuranne) sous atmosphère d'argon à -78°. La CCM analytique avec une élution au moyen de 39% d'EtOAc dans les hexanes (v/v) révèle l'alcool formé à Rf = 0,46. On verse le mélange de réaction brut dans du H2SO4 dilué (2N dans l'eau) et on j iÇ * 114 extrait le produit recherché avec trois aliquotes (40 ml x 3) d'éther diéthylique. On combine les extraits éthérés, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite pour recueillir 1,07 g du compsoé annoncé au titre, qu'on utilise sans autre purification au stade suivant.
D. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-/71-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-ylJ7-2-propénal.
On dissout l'alcool allylique (0,96 g) préparé au stade C dans 45 ml de chlorure de méthylène sec à la température ambiante et on ajoute en une fois 0,64 g (2,96 millimoles) de chlorochromate de pyridinium à cette solution vivement agitée. Après 4 heures d'agitation du mélange de réaction, la CCM analytique avec une élution au moyen de 10% d'EtOAc dans les hexanes (v/v et deux êlutions au moyen de 20% d’EtOAc dans les hexanes (v/v) révèle une seule tache de produit majeur à Rf = 0,22. On verse le mélange brut sur un lit de gel de silice d'une épaisseur d'environ 40 mm qu'on élue avec 20% d'EtOAc dans les hexanes pour recueillir 0,51 g (53%) du composé annoncé au titre.
SM (CI) : m/e = 355 pour (M+H)+.
EXEMPLE 22.-.
3.3- Bis-(4-fluorophényl)-2-/7 2-(1-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-ylJ7~2-propénal.
On applique le mode opératoire général de l'exemple 21, stades A, B, C et D, sauf qu'on y remplace le 3, 3-bis-(4-fluorophényl)-2-£"~ l-(l-méthyl-éthyl)-lH-tétrazol-5-ylJ7“2-propénoate d’éthyle par le 3.3- bis-(4-fluorophényl)-2-/7 2-(1-méthyléthyl)-2H-té-trazol-5-yl_7“2-ptopénoate d'éthyle pour obtenir, avec un rendement de 88%, le composé annoncé au titre.
* £ * 115 EXEMPLE 23.- 9,9-Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-/. l-(l-méthyl-éthyl)-lH-tétrazol-5-ylQ-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle et 11,ll-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-10-Γ l-(l-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-ylJ7-3-oxo-6,8,10-undécatriénoate d1 éthyle « A. 5,5-Bis-(4-fluorophényl)-4-/7l-(l-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-ylJ7~2,4-pentadiénal et 7,7-bis-(4-fluorophényl)-6-£l-(l-méthyléthyl)-lH-tétra-zol-5-yl_/-2,4,6-heptatriénal.
On ajoute 24 ml de benzène sec à un mélange sec de 3/ 3-bis-( 4-f luorophényl )-2-/7 l-(l-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl_I7-2-propénal (0,51 g, 1,4 millimole) et de triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde (0,48 g, 1,6 millimole) sous argon à la température ambiante. On agite vivement la suspension brunâtre pâle qu'on chauffe au bain d'huile à environ 120°C. On chauffe le mélange rapidement et on le maintient au reflux jusqu'au lendemain (environ 16 heures). La CCM analytique de la solution brunâtre avec cinq élutions au moyen de 20% de EtOAc dans les hexanes (v/v) ne révèle qu'une seule tache à Rf = 0,26 sans que des traces de l'aldéhyde de départ soient détectées. On chromatographie le mélange de réaction brut sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec environ 1 litre d'EtOAc à 25% dans les hexanes (v/v). Les fractions appropriées donnent 0,54 g (99%) d'un mélange des composés annoncés au titre qui se révèle homogène à la CCM. On utilise ce mélange sans autre purification au stade suivant.
116 ΐ 0 * B. 9,9-Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy- Q-Ç1- ( 1-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-ylI7-3-oxo-6,8-nona-diénoate d'éthyle et ll,ll-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-10-,Γ 1-(1-méthyléthyl )-lH-tétrazol-5-yl J7~ 3-oxo-6,8,10-undécatriénoate d1 éthyle.
On forme le dianion de 1’acétoacétate d'éthyle (0,36 ml, 2,8 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (2,5 ml) comme décrit dans l'exemple 10 au moyen de NaH (0,11 g, 2,8 millimoles) (à 60% dans l'huile minérale) et de n-BuLi 2,5 molaire dans l'hexane (1,2 ml, 3,0 millimoles) à 0° sous argon. Après refroidissement a -78°, on transfère la solution du dianion à l'aide d'une canule dans une solution dans du tétrahydrofuranne (5 ml) à -78° contenant 0,52 g (1,4 millimole) du diénal et du triénal préparés au stade A. On agite le mélange de réaction à -78° sous argon pendant 15 minutes. La CCM analytique avec deux élutions au moyen de 50% d'EtOAc dans les hexanes révèle principalement une tache à Rf = 0,41, outre un composant mineur à Rf = 0,47. On dilue le mélange de réaction brunâtre pâle avec 5 ml de H2S04 2M, puis on l'extrait à 1'EtOAc (40 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSÛ4 et on les concentre sous pression réduite. On purifie les produits et on les isole par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec 20% d'EtOAc dans les hexanes (v/v) comme solvant d'élution. On combine les fractions appropriées ayant un Rf de 0,41 et on les évapore pour obtenir 0,29 g (41%) du 9,9-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-/7l-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl_7“3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle annoncé au titre.
!η RMN (CDC13 ) (5 : 7,29-7,25 ( 2H, m), 7,12 (2H, t, J=8,64 Hz), 6,93-6,81 (4H, m), 6,75 (1H, d, J=15,5 Hz) 5,27 (1H, dd, J=5,64, 15,5 Hz), 4,62 (1H, ql, J=5,7 Hz) i / » 117 4,29 (1H, heptet, J=6,6 Hz), 4,17 *(2H, q, J=9,l Hz), 3.46 (2H, si), 2,72 (2H, d, J=6,0 Hz), 1,26 (3H, t, J=9,l Hz), 1,3-1,2 (6H, 1. bosse) ppm.
On combine les fractions appropriées ayant un Rf de 0,47 et on les évapore pour recueillir 0,13 g (17,3%) du 11,ll-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-10-/_ l-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl/7”3-oxo-6,8,10-undécatriénoate d'éthyle annoncé au titre. lH RMN (CDC13) é : 7,29-7,22 (2H, m) 7,20-7,10 (2H, m), 6,91-6,80 (4H, m), 6,59 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,29 (1H, dd, J =10,7, 15,2 Hz), 5,70 (1H, dd, J=10,7, 15,4 Hz) 5,84 (1H, dd, J=9,9, 15,5 Hz), 4,62 (2H, 1), 4,27 (1H, heptet, J=6,6 Hz), 4,17 (2H, q, J-7,0 Hz), 3.46 (2H, s), 3,1 (1H, 1, échangeable par D2O), 2,75- 2,69 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,38-1,05 (6H, 1. bosses, rotation empêchée au radical isopropyle) ppm. EXEMPLE 24.- 9,9-Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-/~ 2-(1-méthyl-éthyl)-2H-tétrazol-5-yl/7-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle et 7,7-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-6-/72-(1-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl/7-3-oxo-6-hepténoate d'éthyle.
On répète le mode opératoire général de l'exemple 23, stade A, sauf qu'on y remplace le 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/71-(1-méthylphényl)-lH-tétra-zol-5-yl_/-2-propénal par le 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/7 2- ( 1-méthyléthyl )-2H-tétrazol-5-yl77-2-propénal de manière à obtenir principalement le 5,5-bis-(4-fluorophényl )-4-/7 2-( 1-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl J-2,4-pentadiénal avec un rendement de 82%; SM (CI) : m/e = 381 pour (M+H) + . On soumet ce produit ensuite au mode opératoire général de l'exemple 23, stade B, pour obtenir le 9,9-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-/72-(1-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl77-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle contenant une petite quantité de 118 . a .
7,7-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-6-/_ 2-(1-méthyléthyl ) -2H-tétrazol-5-ylJ7“3-oxo-6-heptanoate d'éthyle impossible à séparer, avec un rendement de 69,7%. if! RMN (CDC13) <$*-7,31, 7,11, (2H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 6,91-6,78 (4H, m), 6,72 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,46 (1H, dd, J=5,91, 15,7 Hz), 4,95 (1H, heptet J=6,8 Hz), 4,64 (1H, 1. s), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,46 (2H, s), 2,75-2,72 (2H, m), 1,49 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz) ppm.
EXEMPLE 25.- (+)-érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-/Γ1-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yQ-6,8-nonadié-noate d'éthyle.
On ajoute 0,65 ml de triéthylborane dans du tétrahydrofuranne (solution 1,0 molaire) à une solution de 0,29 g (0,57 millimole) de 9,9-bis-(4-fluorophé-nyl ) -5-hydroxy-8-/Δ 1- ( 1-méthyléthyl ) -lH-tétrazol-5-ylJ7”3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle dans 6 ml de tétrahydrofuranne sec à 0° (bain d'eau glacée) sous argon. On agite le mélange de réaction de -5° à 0° pendant 1 heure, avant de le refroidir à -78° (bain de neige carbonique-acétone) sous argon. On ajoute à cette solution jaune pâle, du NaBH^ solide (25 mg, 0,66 millimole) et on laisse la réduction progresser à -78° pendant 2 heures. On accélère la réduction par addition de 26 1 de CH3OH absolu. Après encore 1 heure, la CCM analytique avec une élution au moyen d'EtOAc:hexanes 1:1 (v/v) indique la disparition complète du composé de départ. On dilue le mélange de réaction froid avec 20 ml de H2S04 IM et on extrait la matière organique dans de l'EtOAc (40 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSO^ et on les concentre sous pression réduite pour obtenir un sirop jaune pâle. On redissout le sirop dans 200 ml de MeOH et on laisse reposer la solution jusqu'au ί 119 lendemain à la température ambiante. La CCM analytique avec deux élutions au moins de 50% d'EtOAc dans les hexanes révèle principalement une tache majeure à Rf = 0,32. La purification par chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen de 30% d'EtOAc dans les hexanes (v/v) donne 0,23 g (79%) du composé annoncé au titre.
IR (KBr) i) max : 3438 (Tl), 1731 (F), 1600 (F), 1503 (F), 1225 (F), 1156 (F), 838 (F) 750 (F) cm“1; 1H RMN (CDC13) 0 : 7,29-7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,61-6,93 (4H, m), 6,73 (1H, d, J=15,8 Hz), 5,25 (1H, dd, J=15,8, 6,6 Hz), 4,42 (1H, q, J=5 Hz), 4,30 (1H, heptet, J=6,7 Hz), 4,22 (1H, m), 4,22 (2H, Tl échangeable par D20), 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,47-2,45 (2H, m), 1,59-1,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,4-1,0 (6H, 1, rotation empêchée au radical isopropyle); 13C RMN (CDCI3) b : 172,26, 162,8 (d, ^-^^=250,7 Hz), 162,41 (d, ^-^^=250,7 Hz), 152,10, 146,19, 138,44, 137,88, 135,98, 135,40, 132,32 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,72 (d, 3Jc-F=S,3 Hz), 127,61, 121,81, 115,71 (d, 2JC-f =21,1 Hz), 115,48 (d, 2JC_F=21,1 Hz), 71,63, 68,20, 60,77, 50,78, 42,29, 41,68, 24-20 (Tl pour le signal isopropyle à cause de la rotation entravée) 14,14 ppm.
Analyse pour C27H30F2N4O4 :
Calculé : C, 59,11; H, 6,25; N, 10,21%
Trouvé î C, 60,40; H, 5,66; N, 9,91%.
EXEMPLE 26.- (+)-Erythro-11,ll-bis-(4-£liuorophényl)-3,5-di-hydroxy-10-/Z'l,“(l“méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-ylJI7-6,8,10-undécatriénoate d'éthyle.
On répète le mode opératoire général de l'exemple 25, sauf qu'on y remplace le 9,9-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-/71-(1-méthyléthyl)-lH-tétra- 120 ( zol-5-yl _^7-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle par le 11,11-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-10-/T 1-(1-méthyl-éthyl)-lH-tétrazol-5-yl _^7-3-oxo-6,8,10-undécatriénoate d'éthyle (0,13 g, 0,24 millimole) pour obtenir 140 mg du composé annoncé au titre.
ΧΗ RMN (CDC13) 6 : 7,29-7,22 (2H, m), 7,13 (2H, t, J=8,6 Hz, 6,92-6,80 (4H, m), 6,58 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,27 (1H, dd, J=10,7, 15,1 Hz), 5,70 (1H, dd, J=10,6, 15,5 Hz), 5,66 (1H, dd, J=5,8, 15,4 Hz), 4,43 (1H, q, J=6,0 Hz), 4,27 (1H, heptet, J=6,5 Hz), 4,24 (1H, m), 4,15, (2H, q, J=7,2 Hz), 3,·91 (1H, 1, échangeable par D2°), 3,78 (1H, 1, échangeable par D2O), 2,48-2,43#(2H, m), 1,65-1,58 (2H, m), 1,42-1,32 et 0,97-0,67 (Tl, bosses pour signaux isopropyle), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz) ppm.
EXEMPLE 27.- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-ΖΓ 2-(l-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl_I7-e, 8-nona-diénoate d'éthyle et (+)-érythro-7,7-bis-(4-fluorophényl) -3,5-dihydroxy-6-£~2-(1-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl_y-6-hepténoate d'éthyle.
On répète le mode opératoire général de l'exemple 25, sauf qu'on y remplace le 9,9-bis-(4-fluorophényl )-5-hydroxy-8-£" 1-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl^7-3-oxo-5,8-nonadiénoate d’éthyle par le 9,9-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-/7 2-(1-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-ylJ7-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle contenant un peu de 7,7-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-6-£”2- ( 1-méthyléthyl ) -2H-tétrazol-5-yl_Tr-3-oxo-6-hep-ténoate d'éthyle £7ptéparé dans l'exemple 24_7 pour obtenir, après chromatographie sur colonne de gel de silice, les composés annoncés au titre avec des rendements respectifs de 53% et 38%.
*Η RMN (CDCI3) h : 7,28-7,23 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,86-6,71 (4H, m), 6,66 (1H, d, J=15,7 Hz), 121 . >.
5,45 (1H, dd, J=6,4, 15,8 Hz), 4,95 (1H, heptet, J=6,7 Hz), 4,43 (1H, 1)» 4,22 (1H, 1)» 4,16 (52H, q, j=7,2 Hz), 3,90 (1H, 1, échangeable par D20), 3,64 (1H, 1, échangeable par D20), 2,47-2,43 (2H, m), 1,67-1,60 (2H, m), 1,48 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz); 13C RMN (CDCL3) è : 172,32, 163,77, 162, 53 (d, 1jc_f=248,4 Hz), 161,86 (d, 1Jc_p=247,6 Hz), 145,61, 137,88, 137,05, 136,28, 132,38 (d, 3jc_p=8,3 Hz), 131,64 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,19, 131,08, 128,36, 125,42, 115,58 (d, 2jc_f=21,0 Hz), 114,67 (d, 2jc_F=21,9 Hz), 72,15, 68,08, 60,74, 56,41, 42,54, 41,73, 22,04, 14,17 ppm, et 3-H RMN (CDCL3 ) 6 : 7,30-7,26 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,94-6,70 (2H, m), 6,83-6,77 (2H, m), 4,92 (1H, heptet, J=6,7 Hz), 4,24 (1H, m), 4,92 (1H, m; proton méthinique adjacent à l'un des radicaux hydroxyle), 4,14 (2H, q, J=7,l Hz), 4,00 (1H, d, J=6,5 Hz, échangeable par D20), 3,54 (1H, d, J=2,5 Hz), 2,45-2,42 (2H, xn), 1,85 (2H, t, J=6,l Hz), 1,48 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,47 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,25 (3H, t, J-7,1 Hz); 13C RMN (CDCI3) è : 172,18, 162,91, 162,51 (d, 2jc_f= 248,4 Hz), 162,00 (d, 3-Jc_F=246,9 Hz), 146,44, 137,33, 135,98, 131,26 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,19 (d, 3-Jc_F=8,3 Hz), 128,33, 115,52 (d, 2JC_F=21,1 Hz), 114,73 (d, 2Jc_f=21,9 Hz), 71,31, 67,77, 60,65, 56,50, 41,85, 41,45, 21,98, 14,18 ppm, respectivement.
EXEMPLE 28,- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydro-xy-8-ZI-(l-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-ylJ7-6,8-nonadiénoate de sodium.
On ajoute 450 1 (1,0 équivalent) de solution
NaOH IN à une solution de (+)-érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-^71-(1-méthyléthyl)-1H)- 122 tétrazol-5-yl_7“6,8-nonadiénoate d'éthyle (230 mg, 0. 45 millimole) dans 10 ml de tétrahydrofuranne à 0° (bain d'eau glacée). On agite l'émulsion à 0° pendant 1 heure pour obtenir une solution homogène limpide. La CCM analytique avec deux élutions au moyen de 50% d'EtOAc dans les hexanes ne révèle qu'une tache immobile à l'origine. On chasse la majeure partie des solvants volatils sous pression réduite à 10-15°, puis on lyophilise la solution aqueuse sous vide poussé à 0° pour recueillir, avec rendement quantitatif, le composé annoncé au titre, P.F. > 120° décomposition.
IR (KBr) 0. max : 3438 (Tl), 1600 (F), 1581 (F); 1513 (F), 1400 (F), 1225 (F), 1160 (F), 838 (F) cm“1. l-H RMN (DMSO-dg) S : 7,41-7,29 (4H, m), 7,07-6,91 (4H, m), 6,53 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,06 (1H, dd, J=5,4, 15,7 Hz), 4,48 (1H, heptet, J=6,6 Hz), 4,14 (1H, q, J=5,9 Hz), 3,64 (1H, m), 3,8-3,2 (2H, 1 bosses), 2,02 (1H, dd, J=3,6, 15,0 Hz) , 1,84 (1H, dd, J=8,4, 14,9 Hz), 1,5-1,3 (1H, m), 1,3-1,1 (1H, m), 1,15 (6H, 1. s, les signaux d'isopropyle révèlent une rotation restreinte); 13C RMN (DMSO-dg) î : 176,30, 161,82 (d, ljc_p= 246,1 Hz), 161,41 (d, 1jc_f=246,9 Hz),151,53, 144,45, 139,87, 136,11, 135,45, 132,14 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,28 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 125,39, 122,23, 115,44 (d, 2jc_f=2i/9 Hz), 115,o5 (d, 2JC-f=21,9 Hz), 68,14, 65,68, 50,05, 44,48, 43,48, 22,06 ppmy Analyse pour C25H25F2N404Na 2Η20 :
Calculé : C, 55,35? H, 5,39? N, 10,32%
Trouvé : C, 54,63? H, 4,79? N, 9,35%.
I- 123 EXEMPLE 29.- ( + )-Erythro-ll, ll-bis-(4-fluorophényl)-3, 5-di-hydroxy-10-/7l-(l-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl_7-6,8,10-undécatriénoate de sodium.
On soumet le produit de l'exemple 26 au mode opératoire général de l'exemple 28 pour obtenir, avec un rendement quantitatif, le composé annoncé au titre; P.F. > 100°C décomposition.
IR (KBr) J max s 3425 (Tl), 1600 (F), 1575 (ép. F), 1513 (F), 1400 (F), 1225 (F); 1163 (F), 838 (F) cm-1.
1H RMN (DMSO-dg) ό : 7,42-7,30 (4H, m), 7,14-7,03 (2H, m), 6,92-6,87 (2H, m), 6,46 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,17 (1H, dd, J=14,8, 15,4 Hz), 5,72 (1H, dd, J=5,2, 14,9 Hz), 5,61 (1H, dd, J=10,9, 15,3 Hz), 5,0 (1H,1), 4,48 (1H, heptet, J=6,6 Hz), 4,12 (1H, m) 3,64 (1H, 1), 2,01 (1H, d, J=12,6 Hz), 1,84 (1H, dd, J=8,0, 14,3 Hz), 1,6-0,8 (6H, Tl, bosse, les signaux d'isopropyle révèlent une rotation entravée); 13C RMN (DMSO-dg) 6 : 175,93, 162 (d, 2Jc_f 250 Hz), 161 (d, 1JC—F 250 Hz)' 151,35, 144,71 , 141,56, 136,09, 135,57, 133,82, 132,31 (d, 3jc_p=8,3 Hz), 131,41 (d, 3jC-f=8#3 Hz), 128,65, 127,61, 122,58, 115,46 (d, 2JC-f=21'1 Hz)' H5,14 (d, 2JC_F=21,9 Hz), 68,41, 65,83, 50,11, 44,65, 43,51, 22,07 (signaux Tl pour le c arbone d1i sopropy1e) ppm.
EXEMPLE 30.- ( + )-Erythro-9,9-bis- ( 4-f luorophényl ) -3, 5-dihy-droxy-8-ΖΓ 2-(l-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl_7~ 6,8-nonadiénoate de sodium.
On traite le 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-/T2- ( 1-méthyléthyl ) -2H-tétrazol-5-ylJ7-6» 8-nonadiénoate d'éthyle préparé dans l'exemple 27 suivant le mode opératoire général de l'exemple 28 pour obtenir, avec un rendement quantitatif, le composé annoncé au titre; P.F. > 120e décomposition).
4 * 124 IR (KBr) j) max : 3438 (TI), 1600 (F), 1513 (F), 1483 (m), 1400 (m) 1321 (F), 1225 (F), 1188 (m) (1156) (F), 838 (F) cm"1.
% RMN (DMSO-dg) à : 7,29-7,22 (4H, m), 6,95 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,48-6,78 (2H, in), 6,53 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J-5,6, 15,6 Hz), 5,02 (1H, heptet, J=6,7 Hz), 4,15 (1H, q, J=5,9 Hz), 3,65 (1H, q, J=4,0 Hz), 3,37 (2H, l.F, échangeable par D20), 2,04 (1H, dd, J=15,0, 3,5 Hz), 1,85 (1H, dd, J=8,6, 15,1 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,47-1,23 (2H, 1. bosses)y 13c RMN (DMSO-Dß) b : 176,28, 162,88, 161,59 (d, !jC_F=246,13 Hz), 160,94 (d, 1Jc_p=245,4 Hz), 143,20, 139,49, 137,81, 136,26, 132,06 (d, 3jc_f==8,3 Hz), 131,30 (d, 3jc_f=8,3 Hz), 130,93, 126,00, 125,85, 115,32 (d, 2JC_P=21,9 Hz), 114,46 (d, 2jc_f=21,9 Hz), 79,09, 68,53, 65,83, 55,72, 44,64, 43,53, 30,06, 21,69 ppm.
Analyse pour C25H25F2N404Na 2H20 :
Calculé : C, 55,35; H, 5,39; N, 10,32%
Trouvé : C, 55,96; H, 4,86; N, 10,27%.
EXEMPLE 31.- (+)-Erythro-7,7-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihy-droxy-6-ΖΓ 2-(1-méthyléthyl)-2H-tétrazoyl-5-ylQ- 6-hepténoate de sodium.
On traite le 7,7-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-6-/72-(1-méthy1éthy1)-2H-tét r a zo 1 - 5 -y 1 6-hepténoate d'éthyle préparé dans l'exemple 27 suivant le mode opératoire de l'exemple 28 pour obtenir, avec un rendement quantitatif, le composé annoncé au titre; P.F. > 120° décomposition.
IR (KBr) 0 max : 3438 (F, Tl), 1600 (F), 1575 (F), 1512 (F), 1406 (F), 1225 (F), 1156 (F), 838 (F) cm"1? XH RMtf (DMSO-Dg) ό ï 7,41-7,36 (2H, m), 7,23 (2H, t, J=8,7 Hz), 6,93 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,86-6,82 (2H, m).
i » w 125 4,98 (1H, heptet, J=6,7 Hz), 4,67 (1H, t, J=6,7 Hz), 3,76 (1H, m), 3,35 (l.s., échangeable par D2O), 1,99 (1H, dd, J=3, 15,0 Hz), 1,80-1,63 (3H, m), 1,41 (3H, d, J=6,4 Hz) 1,38, (3H, d, J= 6,5 Hz); 13C RMN (DMSO-d6) 5 : 176,42, 161,34 (d, 1JC-F= 224,6 Hz), 160,7 (d, 1Jc_p=237,l Hz), 162,25, 143,93, 137,88, 136,44, 131,11 (d, 3jc_f=8,0 Hz),, 130,85 (d, 3Ί(3—F=8#0 Hz), 114,97 (d, 2Jq_p=21,1 Hz), 114,33 (d, 2Jc_p=21,l Hz), 67,76, 65,80, 55,40, 43,12, 42,89, 30,33, 21,78, 21,58 ppm (signaux d'isopropyle non équivalents);
Analyse pour C23H23F2N404îJa H20 :
Calculé ï C, 55,42; H, 5,05; N, 11,24%
Trouvé : C, 56,01; H, 4,94; N, 10,79%.
EXEMPLE 32,- 3,3-Bis-(4-fluorophénvl)-2-Γ2-(1,1-diméthyl-éthyl)-2H-tétrazol-5-ylJ7‘-2-propénoate d'éthyle.
On ajoute lentement 60 ml d'isobutylêne liquide (préalablement condensé à partir de la phase gazeuse dans un bain de neige carbonique et d'alcool) à une suspension agitée de 10 g de 3,3-bis-(4-fluoro-phényl)-2-(lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle dans 250 ml d'éther diéthylique sec refroidie à -50°. Sous agitation et refroidissement ininterrompus, on ajoute lentement et prudemment 50 ml de H2SO4 concentré. On introduit ensuite le mélange dans un appareil de Parr en acier inoxydable qu’on scelle, et on l'agite à -30° pendant 40 heures. Après avoir relâché la pression, on ajoute le mélange lentement et prudemment à un excès de solution saturée de NaHC03. On extrait le mélange aqueux à 1'éther diéthylique, on sèche la phase éthérée sur Na2S04 et on la concentre sous vide pour obtenir 7,8 g (67,8%) du composé annoncé au titre, P.F. 143-144e.
IR (KBr) 0max : 3438 (Tl), 1738 (F), 1625 (F), 1600 4 ·* 126 (F), 1240 (F), 1225 (F), 842 (F) cm“l; LH RMN (CDCL3) S : 7,29-7,24 (2H, m), 7,07-6,84 (6H, m), 4,10 (2H, q), 1,59 (9H, s), 1,03 (3H, t) ppm. Analyse pour C21H22F4N4°2 ï
Calculé : C, 64,07; H, 5,38; N, 13,58%
Trouvé ; C, 64,15; H, 5,25; N, 13,58%.
EXEMPLE 33.- 3,3-Bis-(4-fluorophény1)-2-/7 2-(l,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl_7-2-propénal.
A. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-£"2-(l,1-diméthyl-éthyl)-2-H-tétrazol-5-yl I7-2-propénol·.
On ajoute 10 ml de solution d'hydrure de diisobutylaluminium (solution 1,0 molaire dans le chlorure de méthylène) en 3 minutes â une solution agitée de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/72-(1,1-diméthyl-éthyl)-2H-tétrazol-5-yl_7r~2-propénoate d'éthyle (2,0 g, 4,8 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (10 ml) sous argon à -78e. On laisse la réduction progresser à -78e sous argon pendant 2 heures. La CCM analytique avec deux élutions au moyen de 20% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes ne révèle pas de composé de départ à Rf « 0,42 et indique une tache majeure à Rf= 0,14 pour le composé recherché. On dilue le mélange de réaction brut (à -78e) avec 10 ml de HCl 2N, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (40 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSO^, on les évapore sous pression réduite et on les sèche sous vide poussé à la température ambiante jusqu'au lendemain pour obtenir le composé annoncé au titre, qu'on utilise sans autre purification au stade suivant.
1h RMN (60 MHz) (CDC13) S : 7,4-6,9 (8H, m), 9,7 (— 1/4H, s; petite quantité d'aldéhyde), 4,6 (2H, d, J= 6 Hz), 1,56 (9H, s) ppm.
127 B. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-/~2-(l,1-diméthyl-éthyl)-2H-tétrazol-5-yl J7-2-propénal.
On dissout l'alcool allylique brut préparé au stade A dans 60 ml de chlorure de méthylène sec et on ajoute en une fois du chlorochromate de pyridinium (1,2 g, 5,5 millimoles) à cette solution vivement agitée à la température ambiante sous argon. On laisse l'oxydation faiblement exothermique progresser à la température ambiante pendant 2 heures. La CCM analytique avec deux élutions au moyen de 20% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes révèle l'aldéhyde à Rf = 0,35. On chromatographie le mélange de réaction brut sur une colonne de gel de silice qu 'on élue avec 1 litre d'acétate d'éthyle à 5% (v/v) dans les hexanes pour recueillir 1,59 g (89%) du produit homogène à la CCM. Par recristallisation dans un mélange d'EtOAc-hexanes, on obtient le composé pur annoncé au titre; P.F. 131-133°.
IR (KBr) -ύ max : 3488 (m), 1669 (F), 1600 (F), 1508 (F), 1475 (m), 1231 (F), 1219 (F), 1156 (F), 850 (F) cm-1.
XH RMN (CDC13 ) è s 9,72 (1H, s), 7,38-7,33 (2H, m), 7,17 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,00-6,84 (4H, ^m), 1,63 (9H, s); 13C RMN (CDCI3) é : 190,14, 164,27 (d, 1Jc_p“ 246,1 Hz), 163,35 (d, 1JC_F=240 Hz), 162,5, 160,9, 135,82, 133,58 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 132,26 (d, 3JC-f= 8,3 Hz), 128,4, 115,85 (d, 2JC_F=21,9 Hz), 115,22 (d, 2jC-F=21'9 Hz)» 63#95, 29,24 ppm;
Analyse pour C20H18F2N4O :
Calculé : C, 65,21; H, 4,92; N, 15,21%
Trouvé : C, 65,33; H, 4,93; N, 15,44%.
i 4 128 EXEMPLE 34.- 5,5-Bis-(4-fluorophényl)-4-/7 2-(l,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl ,4-pentadiénal.
On ajoute en une fois du triphénylphosphorany-lidène acétaldéhyde (1,45 g, 4,7 millimoles) à une solution chaude agitée de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/72-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl77-2-propénal (1,59 g, 4,3 millimoles) dans 60 ml de benzène sec, sous argon. Les réactants se dissolvent rapidement dans la solution chaude (55°) et on chauffe le mélange homogène graduellement jusqu'au reflux pour une durée de 16 heures. La CCM analytique avec cinq élutions au moyen de 20% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes révèle le produit recherché à Rf = 0,52. On chromatographie le mélange de réaction brut sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 10% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes pour recueillir 1,7 g de produit. Par recristallisation dans un mélange d'EtOAc-hexanes, on obtient le composé pur annoncé au titre; P.F. 171-174°.
IR (KBr) \)max : 3000 (F), 1675 (F), 1669 (F), 1600 (F), 1508 (F), 1225 (F), 1159 (F), 1119 (F), 843 (F) cm-1.
XH RMN (CDC13) 6 : 9,55 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,50 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,33-7,26 (2H, m), 7,18-7,13 (2H, m), 6,92-6,79 (4H, m), 5,96 (1H, dd, J=7,5, 15,6 Hz), 1,63 (9H, s); 13C RMN (CDC13) 6 : 193,38, 163,5 (d, ljc_p=240 Hz), 162,5 (d, ljc_F=240 Hz), 154,5, 151,5, 149,49, 137,0, 135,5, 132,81 (d, 3JC_P=8,3 Hz), 132,05 (d, 3JC_P= 8 Hz), 115,80 (d, 2Jc_f=21,9 Hz), 114,98 (d, 2JC_P= 21,9 Hz), 64,3, 29,23 ppm;
Analyse pour 022^-20^2^4® :
Calculé ; C, 66,99; H, 5,10; N, 14,18%
Trouvé î C, 67,14; H, 5,17? N, 14,55%.
I * 129 EXEMPLE 35.- (·+ )-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl )-3, 5-dihydro-xy-S-/T2-(l,l-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yf}- 6,8-nonadiénoate d'éthyle.
A. 9, 9-Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-/T 2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-ylQ -3-OXO-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
On forme une solution du dianion de l'acétoacétate d'éthyle (400 fri, 3,1 millimoles) dans 8 ml de tétrahydrofuranne sec de la façon décrite dans l'exemple 10 en utilisant 130 mg (3,2 millimoles) de NaH (à 60% dans l'huile minérale) et du n-BuLi 2,5 M dans les hexanes (1,27 ml, 3,2 millimoles) à 0° sous argon. Après refroidissement à -78°, on transfère la solution orange de dianion au moyen d'une canule dans une solution dans du tétrahydrofuranne (12 ml) à -78° contenant du 5,5-bis-(4-fluorophényl)-4-/2-(1,1-diméthyléthyl ) -2H-têtrazol--5-yl j[-2,4-pentadiénal (0,96 g, 2,4 millimoles). On agite le mélange de réaction à -78° pendant cinq minutes. La CCM analytique avec une élution au moyen de 50% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes révèle la tache du produit majeur à Rf= 0,35. On dilue le mélange de réaction avec 20 ml de HCl IN et on extrait la matière organique dans l'EtOAc (20 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSO^, on les évapore sous pression réduite et on les sèche sous vide poussé (0,001 mm Hg) à la température ambiante jusqu'au lendemain (16 heures) pour recueillir le composé annoncé au titre qu'on utilise sans autre purification au stade suivant.
B. (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-di-hydroxyxy-8-/"2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yj?-6 ,8-nonadiénoate d'éthyle.
On dissout la cétone brute obtenue au stade A dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon â 0°. On 130 ajoute 3,0 ml de triéthylborane 1,0 molaire dans le tétrahydrofuranne à cette solution brunâtre pâle. On agite le mélange à 0° pendant 1,5 heure avant de le refroidir à -78° (bain de neige carbonique et d'acétone). On ajoute à cette solution agitée 120 mg (3,2 millimoles) de NaBH^ et on laisse la réduction progresser à -78° pendant 3 heures. On dilue le mélange de réaction froid avec 10 ml de HCl IN et on extrait le produit dans de l'acétate d'éthyle (40 ml x 2). On combine les couches organiques, on les sèche sur MgSO^ et on les évapore à siccité. On redissout le produit brut dans 200 ml de méthanol absolu et on agite la solution pendant 16 heures. La CCM analytique avec une élution au moyen de 50% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes révèle uniquement une tache majeure à Rf = 0,31. Par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen de 10-20% d'EtOAc dans les hexanes comme solvant d'élution, on obtient 1,07 g (83,5%) du composé annoncé au titre.
IR (KBr) j) max : 3438 (F), 2988 (F), 1731 (F), 1600 (F), 1503 (TF), 1225 (F), 838 (F), 750 (F) cm"l; 1h RMN (CDC13) 5 ï 7,28-7,24 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,86-6,73 (4H, m), 6,69 (1H, d, J-15,7 Hz), 5,48 (1H, dd, J=6,3, 15,8 Hz), 4,44 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,85 ( 1H, 1, échangeable par D2O), 3,50 (1H, 1, échangeable par D2O), 2,48-2,45 (2H, m), 1,69-1,54 (2H, m), 1,59 (9H, s), 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz); 13C RMN (CDCI3) 6 : 172,38, 162,5, (d, ^^=249,2 Hz), 161,82 (d, 1JC-F=248,4 Hz), 145,53, 137,96, 136,96, 136,29, 132,35 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,61 (d, 3JC_F= 7,6 Hz), 128,39, 125,58, 115,31,(d, 2JC_F =21,9 Hz), 114,59 (d, 2jc_f=21,9 Hz), 72,24, 68,10, 63,75, 60,75, 42,52, 41,62, 29,16, 14,15 ppm.
131 * *
Analyse pour ¢23032^^464 :
Calculé : C, 61,75; H, 6,29; N, 10,28%
Trouvé : C, 61,22; H, 6,03; N, 10,02%.
EXEMPLE 36.- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-/72-(l, l-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl/7~6,8-nona-diénoate de sodium.
On ajoute 630 Jil de solution de NaOH 1 molaire à une solution de (+)-érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-
3,5-dihydroxy-8-/7 2—(1,1-diméthyléthyl)~2H-tétrazol-5-yl_7-6»8-nonadiénoate d'éthyle (330 mg, 0,63 millimole) dans 6 ml de tétrahydrofuranne à 0°. On agite la suspension trouble à 0° pendant 3° minutes, puis à la température ambiante pendant encore 2,5 heures pour obtenir une solution homogène limpide. La CCM
analytique avec une élution au moyen de 50% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes ne révèle pas de composé en dehors de la tache immobile à l'origine. On évapore la majeure partie des solvants volatils sous pression réduite à environ 10-15°. On lyophilise sous vide poussé la solution du sel de sodium du produit pour recueillir 320 mg (rendement quantitatif) du composé annoncé au titre, P.F. > 120° décomposition.
IR (KBr) 0 max - 3413 (Tl), 1600 (F), 1575 (F), 1503 (F), 1338 (F), 1225 (F), 1156 (F), 838 (F) cm”1; 1H RMN (DMSO-d6) 6 : 7,29 (4H, d, J=7,2 Hz), 6,95 (2H, t, J=8,9 Hz), 6,83-6,78 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J=5,6, 15,6 Hz), 5,0 (1H, 1, échangeable par D2O), 4,16 (1H, q, J=6,l Hz), 3,67 (1H, m), 3,37 (1H, 1, échangeable par D2O), 2,05 (1H, dd, J—15,1, 3,5 Hz), 1,86 (1H, dd, J—8,6, 15,1 Hz), 1,53-1,29 (2H, m), 1,54 (9H, s); 130 RMN (DMS0-d6)è : 176,40, 162,50, 161,54 (d, ^c-F“ 246,1 Hz), 160,98 (d, 1jc_f=259,7 Hz), 143,15, 139,54, 137,87, 136,23, 132,0 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,25 (d, 4 * 132 3JC-F=7'6 Hz), 125,91, 115,31 (d, 2Jc-F=21'9 Hz), 114,43 (d, 2jc_F=2if9 Hz), 68,45, 65,75, 63,35, 44,64, 43,52, 28,53 ppm.
Analyse pour C26H27F2N4°4Na H20 :
Calculé : C, 56,11; H, 5,61; N, 10,07%
Trouvé : C, 56,96; H, 5,06; N, 9,99%.
EXEMPLE 37.- 4,4'-Difluoro-3,31-diméthylbenzophénone.
On ajoute du 2-fluorotoluène (8 ml, 73 millimoles) à un mélange vivement agité de chlorure d'aluminium (61,43 g, 460 millimoles) et de tétrachlorure de carbone (135 ml) à 0°. Après 10 minutes, on ajoute goutte à goutte en 4 heures du 2-fluorotoluène (92 ml, 837 millimoles) dans du tétrachlorure de carbone (75 ml) et on agite le mélange pendant 2 heures à 0°. ATTENTION : Une vive réaction spontanée a lieu après l'addition du 2-fluorotoluène. On refroidit le mélange à -20° et on arrête la réaction au moyen de HCl 2N (250 ml). On sépare la couche organique, on la lave à la saumure et on la sèche (MgS04). On chasse le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans du benzène (200 ml), puis on y ajoute de l'eau (200 ml) et de l'acide., acétique (50 ml). Après 15 heures d'agitation, . on sépare la couche organique, on la sèche (MgS04) et on l'évapore. Par cristallisation dans l'éthanol, on obtient 50 g (49%) du composé annoncé au titre; P.F. 128-130°.
IR (KBr) 0 max : 1650 cm“·*·; 1H RMN (CDCI3) l : 7,66 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).
Analyse pour :
Calculé : C, 73,16; H, 4,911 Trouvé : C, 72,96; H, 4,80%.
I <· 133 EXEMPLE 38.- 1.1- Bis~(4-fluoro~3-méthylphényl)-2-(l“méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthanol.
On ajoute du n-butyllithium (12,5 ml d'une solution 2,5 M dans l'hexane, 31,2 millimoles) à une solution de 1,5-diméthyltétrazole (2,55 g, 26 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (15 ml) à -78° et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute de la 4,4'-difluoro-3,3'-diméthylbenzophénone (5 g, 20,3 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml), on agite le mélange pendant 1 heure et on arrête la réaction au moyen de HCl 2N (250 ml). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (50 ml x 3) et on sèche (MgSO^) le mélange des couches organiques qu'on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen de 20% (v/v) d'EtOAc dans l'hexane comme éluant pour recueillir 3,7 g (52%) du produti. Par recristallisation dans 1'EtOAc-hexanes, on obtient le composé annoncé au titre; P.F. 41-42°.
IR (Kbr) 0 max : 3400 (1) cm-1; ΧΗ RMN (CDCI3) b : 7,20 d, J=7,l Hz, 2M),' 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J=8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H) ;
Analyse pour Ci8Hl8F2N4^ :
Calculé : C, 62,79; H, 5,27; N, 16,27%
Trouvé : C, 62,73; H, 5,32; N, 16,16%.
EXEMPLE 39.- 1.1- Bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthylène.
On chauffe à 195° pendant 1,5 heure un mélange de l,l-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthanol (3,58 g, 10,9 millimoles) et d’hydrogénosulfate de potassium (530 mg). On 4 * 134 refroidit le mélange à 70 e et on y ajoute du chloroforme (50 ml). On sépare l'insoluble par filtration et on évapore le filtrat. On cristallise le résidu dans 1’EtOAc-hexane pour recueillir 3,38 g (100%) du composé annoncé au titre; P.F. 138-139°.
1H RMN (CDC13 ) ό : 7,20-6,80 (m, 6H, 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Analyse pour cisH16F2N4 :
Calculé : C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17%
Trouvé s C, 66,15; H, 5,05; N, 17,24%.
EXEMPLE 40.- 3,3-Bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol(-5-yl)-2-propénal.
On ajoute du n-butyllithium (5,3 ml d'une solution 2,5 M dans l'hexane, 13,25 millimoles) à une solution de 1,l-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1-méthyltétrazol-5-yl)-éthène (3,58 g, 11,0 millimoles) dans le tétrahydrofuranne sec (20 ml) à -78° et on agite le mélange à -78° pendant 0,5 heure. On ajoute du formiate d'éthyle (1,33 ml, 1,22 g, 16,6 millimoles) et on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à 23° en 1 heure, puis on arrête la réaction avec du HCl 2N (250 ml). On extrait la phase aqueuse à -l'acétate d'éthyle (50 ml x 3) et on sèche les couches organiques combinées (MgS04) et on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie au moyen de 20% d'EtOAc dans l'hexane comme éluant pour recueillir 2,2 g (57%) du composé annoncé au titre se présentant sous forme d’une mousse.
SM (CI) : m/e = 355 pour (M+H)+; IR (Kbr) û max : 1660 cm-1; XH RMN (CDCI3) è : 9,62 (s, 1H), 7,25-7,05 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); 135 * *
Analyse pour C29H16F2N4O :
Calculé : C, 64,41; H, 4,56; N, 15,27%
Trouvé : C, 64,60; H, 4,70; N, 15,62%.
EXEMPLE 41.- 5,5-Bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal.
On ajoute du benzène sec (26 ml) à un mélange de 3,3-bis- (4-fluoro-3-méthylphényl ) -2- ( 1-méthyl-lH) -tétrazol-5-yl)-2-propénal (2,12 g, 5,98 millimoles) et de triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde (1,89 g, 6,22 millimoles) sous atmosphère d'argon. On chauffe la suspension rapidement au reflux sous argon au bain d'huile. Les solides se dissolvent très rapidement à la température de reflux et la solution vire au brun foncé. On laisse la réaction progresser â la température de reflux pendant 60 minutes au total. La CCM analytique avec dix élutions au moyen de 20% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes révèle le produit recherché à Rf = 0,35. On verse le mélange de réaction brut sur un lit court de gel de silice qu'on élue avec 2 litres d'acétate d'éthyle à 20% (v/v) dans les hexanes pour recueillir 2,12 g (93,3%) du composé annoncé au titre (homogène à la CCM).
SM (CI) : m/e = 381 pour (M+H)+.
IR (KBr) 0max : 1679 (F), 1606 (F), 1591 (F), 1500 (F), 1438 (m), 1250 (F), 1231 (F), 1138 (F), 1125 (F) cm“l.
ΧΗ RMN (CDCI3) 6 : 9,53 (1H, d, J=7,47 Hz), 7,44 (1H, d, J= 16,0 Hz), 7,15-7,09 (3H, m), 6,9-6,7 (3H, m), 5,80 (1H, dd, J=15,6, 7,44 Hz), 3,55 (3H, s), 2,33 (3H, d, J=1,9 Hz), 2,11 (3H, d, J=l,8 Hz); 13C RMN (CDCI3) & : 192,51, 162,4 (d, ljc_P=250,7 Hz), 162,0 (d, ^c-F5*250 Hz), 156,23, 152,57, 147,82, 134,88, 134,83, 134,37, 133,77 (d, 3jc_p=6,04 Hz), 133,19 (d, 3JC-f=6,04 Hz), 131,94, 130,04 (d, 3JC_F= 136 8,31 Hz), 129,32 (d, 3JC„P=8,31 Hz), 126,22, 126,00, 119,57, 115,66 (d, 2JC_F=23,4 Hz), 115,59 (d, 2JC-F= 23,41 Hz), 33,64, 14,59, 14,36 ppm;
Analyse pour C21H18F2N4° :
Calculé : C, 66,31; H, 4,77; N, 14,73%
Trouvé : C, 66,36; H, 4,71; £?, 14,15%.
EXEMPLE 42.- 9, O-Bis-^-fluoro-S-méthylphényl^S-hydroxy-B-Çl-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
On prépare une solution du dianion de l'acéto-acétate d'éthyle (1,42 ml, 11,1 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (15 ml) comme décrit dans l'exemple 10 au moyen de 450 mg (11,3 millimoles) de NaH (à 60% dans l'huile minérale) et de 4,5 ml (11,1 millimoles) de n-BuLi 2,5M dans l'hexane, à 0° sous argon. Après refroidissement à -78, on tranfère la solution orange du dianion au moyen d'une canule dans une solution dans du tétrahydrofuranne (15 ml) contenant du 5,5-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-4-(l-méthyl-lH-té-trazol-5-yl)-2,4-pentadiénal (2,12 g, 5,6 millimoles) à -78°. On agite le mélange de réaction pendant 15 minutes à -78°. La CCM analytique avec une élution au moyen de 50% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes révèle un produit majeur à Rf = 0,16. On dilue le mélange de réaction avec 20 ml de HCl IN et on extrait les résidus organiques avec de l'acétate d'éthyle (30 ml x 2). On mélange les couches organiques, on les sèche sur MgS04 et on les concentre sous pression réduite pour obtenir un sirop pâle. On chromatographie le produit brut sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 35% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes afin de recueillir 1,39 g (48,7% du composé annoncé au titre.
SM (CI) ; m/e - 511 pour (M+H)+.
» < 137 IR (KBr) \) max : 3219 (TP, 1), 3000 (F), 1744 (F), 1719 (F), 1500 (F), 1325 (m), 1250 (F), 1231 (F), 1119 (F), 1035 (F), 735 (F) cm“1; ^ RMN (CDC13 ) <$ : 7,1-7,0 (3H, m), 6,8-6,6 (3H, in), 6.63 (1H, d, J=15,63 Hz), 5,30 (1H, dd, J=5,76, 15.63 Hz), 4,63 (1H, 1), 4,18 (2H, q, J=6,96 Hz), 3,54 (3H, s), 3,44 (2H, s), 2,93 (1H, 1, échangeable par D20), 2,65-2,75 (2H, m), 2,29 (3H, d, J=l,65 Hz), 2,08 (3H, d, J=1,41 Hz), 1,27 (3H, t, J=6,96 Hz); 13C RMN (CDC13) Ô * 166,66, 161,52 (d, 1Jc-F= 248,40 Hz), 161,13 (d, !jc_F=250,66 Hz), 153,53, 148,08, 135,64, 135,26, 135,03, 133,44 (d, 3jc_p= 4,53 Hz), 132,71 (d, 3JC_F=4,53 Hz), 129,58 (d, 3JC-F = 8,31 Hz), 128,73 (d, 3JC_P=7,55 Hz), 128,36, 125,33, 125,44, 120,47, 115,21 (d, 2JC_F=21,90 Hz), 67,93, 61,59, 49,86, 49,07, 33,56, 14,46 (d, 3JC_F=11,33 Hz), 14,33, 14,09 ppm.
Analyse pour C27H28F2N4°4 H2° :
Calculé s C, 61,36; H, 5,72; N, 10,60%
Trouvé : C, 62,47; H, 5,59; N, 8,23%.
EXEMPLE 43.- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadié-noate d'éthyle.
On dissout le 9,9-bis-(4-fluoro-3-mêthylphé-nyl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo- 6,8-nonadiénoate d'éthyle (1,39 g, 2,7 millimoles) préparé dans l'exemple 42 dans 30 ml de tétrahydrofuranne sous argon à 0° (bain d'eau glacée). On ajoute à cette solution jaune, en une fois, 3 ml (3,0 millimoles) d'une solution de triéthylborane dans le tétrahydrofuranne (IM). On agite la solution à 0° pendant 1 heure avant de la refroidir à -78° (bain de neige carbonique et d'acétone). On ajoute à cette solution pâle agitée, du NaBH^ sec (0,12 g, 138 * * 3,2 millimoles) et on laisse la réaction progresser à -78° pendant encore 1 heure. On dilue le mélange de réaction à -78° avec 20 ml de HCl IN et on laisse la suspension froide se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On extrait les résidus organiques à l'acétate d'éthyle (30 ml x 2) et on combine les couches organiques, on les sèche sur MgSC>4 et on les concentre sous pression réduite pour obtenir un sirop épais. On redissout le produit brut dans 250 ml de méthanol et on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 16 heures. La CCM analytique de la solution méthanolique (avec deux élutions au moyen de 50% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes) révèle le produit à Rf = 0,10. On purifie le produit par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu 'on élue avec 20% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes. On collecte les fractions appropriées pour obtenir 0,95 g (68%) du composé annoncé au titre.
SM (CI) : m/e = 513 pour (M+H)+? IR (KBr) i) max : 3438 (F), 3000 (F), 1735 (F), 1500 (F), 1441 (F), 1250 (F), 1230 (F), 1119 (F) cnT*; l-H RMN (CDCI3) 6 : 7,08-7,02 (3H, m), 6,77 (1H, t, J=8,91 Hz), 6,69-6,63 (2H, m), 6,66 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,31 (1H, dd, J=6,12 Hz, 15,7 Hz), 4,42 (1H, 1), 4,22 (1H, 1), 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,80 ( 1H, 1 échangeable par D2O), 3,72 (1H, 1, échangeable par D20), 3,56 (3H, s), 2,45 (2H, d, J=6,12 Hz), 2,28 (3H, d, J=l, 65 Hz), 2,08 (3H, d, J=l,5 Hz), 1,8-1,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,2z)? 13C RMN (CDCI3) i s 172,47, 161,1 (d, 1JC-F=248,40 Hz), 153,66, 147,5, 137,66, 137,31, 135,78, 133,36 132,68 (d, 3JC-F=ô,04 Hz), 129,58 (d, 3JC_F=8,31 Hz), 128,68 (d, 3JC-f =8»31 Hz)' 127'43' 125,50, 115,16 (d, 2Jc-F=22,65 Hz), 71,98, 68,40, 60,88, 42,37, 41,45, 33,56, 14,53 14,33, 14,15 ppm.
139
Analyse pour C27H30F2N4O4 :
Calculé : C, 63,27; H, 5,90; N, 10,93%
Trouvé : C, 62,80; H, 6,17; N, 10,34%.
EXEMPLE 44,- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadié-noate de sodium.
On ajoute en une fois une solution de NaOH 1,0N (1,56 ml) à une solution de (+)-érythro-9,9-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl)6,8-nonadiénoate de diéthyle (0,80 g, 1,56 millimole) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) à °0 sous argon. On agite l'émulsion jaune pâle à 0° (bain d'eau glacée) pendant 2 heures pour obtenir une solution transparente pâle. La CCM analytique avec élution au moyen de méthanol à 20% (v/v) dans le CHCI3 révèle un produit à Rf = 0,11. On chasse la majeure partie des solvants organiques volatils sous pression réduite et on lyophilise le produit recherché sous vide poussé pour recueillir 0,8 g (rendement quantitatif) du composé annoncé au titre, qui se révèle contenir à peu près 1 mole d'eau.
IR (KBr) 1) max : 3425 (Tl), 1575 (F), 1500 {F), 1438 (F), 1400 (F), 1225 (F), 1115 (F) cm"1; ΧΗ RMN (DMSO-dg) é : 7,26-7,19 (3H, m), 6,95 (1H, t, J=8,91 Hz), 6,78-6,70 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,13 (1H, dd, J=5,43 Hz, 15,5 Hz), 4,15 (1H, q. 1, J=6,03 Hz), 3,68 ( 3H, s), 3,67 ( 1H, 1), 3,45 (2H, T 1 échangeable par D20), 2,26 (3H, 1 s), 2,05 (3H, 1 s), 2,05 (1H, 1), 1,85 (1H, dd, J=8,37, 14 Hz), 1,55-1,25 (2H, m); 13C RMN (DMSO-dg) i : 175,09, 159,03 (d, ^-Jc-F* 242,36 Hz), 160,08, (d, ljc_p=242,36 Hz), 151,84, 144,17, 138,35, 135,01 (d, 3jc_f=3,78 Hz), 134,12 (d, 3Jq-f ==3,02 Hz), 131,83 (d, 3Jc_p=4,53 Hz), 130,83 (d, 140 3Jc_f=3'78 Hz)' 128,34 (d, 3Jc_f=8,31 Hz), 127,11 (d, 3JC_f=8'31 Hz), 123,84, 123,52, 123,30, 123,10, 112,87, 120,49, 113,99 (d, 2JC_F=22,65 Hz), 113,69 (d, 2Jc_p= 23,41 Hz), 67,66, 65,12, 44,12, 43,24, 33,18, 14,0, 14,15 ppm.
Analyse pour c25H25F2N4°4Na 2h2° :
Calculé : C, 55,35; H, 5,39; N, 10,33%
Trouvé ! C, 55,01; H, 5,01; N, 9,82%.
EXEMPLE 45.- 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle et 3,3,-bis-(4--fluorophényl)-2-(2-éthyl-2H-(tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle.
A. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle.
On ajoute 1,2 g d'hydrure de sodium à 60% (0,03 mole) dans de l'huile minérale à une solution de 10,0 g (0,028 mole) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle /7Pr^Par® dans l'exemple 2 J dans 75 ml de N,N-diméthylformamide. Après 0,5 heure d'agitation, 1’hydrure de sodium s'est dissous et on ajoute 8,5 g (0,056 mole) d'iodoéthane. On agite la solution à la température ambiante pendant 16 heures, on la dilue à 400 ml avec de l'eau et on l'extrait au chlorure de méthylène. On sèche les extraits et on les concentre sous vide. On triture le résidu avec de l'hexane pour séparer l'huile minérale.
On absorbe le résidu sur du gel de silice par dissolution dans du CH2CI2 e^- addition de gel de silice, puis on opère une concentration sous vide en une poudre sèche. On dépose ce solide au sommet d'une colonne de gel de silice qu'on élue avec 10% (v/v) d'acétate d'éthyle dans l'hexane afin de recueillir 4,9 g (45,5%) du composé annoncé au titre, P.F. = 113-114,5°.
IR (KBr) v) max : 1710 (F), 1601(F), 1505 (F), 1160 (F), 141 596 (F), 550 (F) cm“1; 3-H RMN (CDC13 ) é : 7,31-7,28 (2H, m), 7,11-6,85 (6H, m), 4,56 ( 2H, q), 4,10 (2H, q), 1,51 ( 3H, t), 1,02 (3H, t) ppm; 13C RMN (CDCI3) <$ : 167,03, 165,62 (d), 165,28 (d), 162,64, 160,64 (d), 160,34 (d), 152,76, 136,86 (d), 136,00 (d), 131,92 (d), 131,75 (d), 131,10 (d), 130,92 (d), 115,53 (d), 115,35 (d), 115,13 (d), 114,96 (d), 61,41, 48,31, 14,51, 13,70 ppm.
Analyse pour 020^18^^4^2 *
Calculé : C, 62,50; H, 4,73; N, 14,58%
Trouvé : C, 62,28; H, 4,72; N, 14,51%.
B. 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-éthyl-lH-tétrazol-5-y1)-2-propénoate d' éthyle.
On évapore les fractions appropriées obtenues lors de la poursuite de l'élution de la colonne de gel de silice au stade A avec 10% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes pour obtenir 5,1 g (47,4%) du composé annoncé au titre; P.F 97-99°.
IR (KBr) \) max î 1720 (F), 1605 (F), 1507 (F), 1160 (F), 845 (F), 540 (F) cm“1; 1H RMN (CDCI3 ) 6 : 7,40-6,90 (8H, m), 4,00 (2H, q), 3,88 (2H, q), 1,16 (3H, t), 1,00 (3H, t) ppm; -
Analyse pour C20H18F2N4°2 :
Calculé : C, 62,50; H, 4,73; N, 14,58%
Trouvé ï C, 62,27; H, 4,73; N, 14,51%.
EXEMPLE 46.- 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(1-éthyl-lH-tétrazol-5—yl)—2—propénoate d'éthyle.
On ajoute rapidement 7,8 ml (7,8 millimoles) d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium (1,0 molaire dans le chlorure de méthylène) â une solution de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-éthyl-lH-té-trazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle (1,0 g, 2,6 millimoles) à -78° dans le CH2CI2· Après 45 minutes 142 d'agitation, on arrête la réaction avec une solution de HCl IN. On sépare la couche organique, on la sèche (MgSO^) et on la concentre sous vide. On triture de l'huile résiduelle dans l'hexane pour recueillir 0,9rg (100%) du composé annoncé au titre, P.F. 103-111°.
1H RMN (CDC13) 6 : 7,41-7,34 (2H, m), 7,18-7,09 (2H, m), 6,91-6,87 (4H, m), 4,7 (2H, s), 3,80 (2H, q), 1,21 (3H, t) ppm.
13C RMN (CDCI3) è : 166,04, 165,91 (d), 165,47 (d), 161,08, 160,84, 156,02, 135,78 (d), 134,22 (d), 131,73 (d), 131,69 (d), 131,55 (d), 131,51 (d), 116,01 (d), 115,94 (d), 115,57 (d), 115,50 (d), 61,91, 42,85, 14.13 ppm.
Analyse pour Ci8H16F2N4° î
Calculé : C, 63,16; H, 4,72; N, 16,37%
Trouvé : C, 62,99; H, 4,73; N, 16,40%.
EXEMPLE 47.- 3,3-Bis-(4-£luorophényl)-2-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propénol.
On répète le mode opératoire général de l'exemple 46, sauf qu'on y remplace le 3,3-bis-(4-fluo-rophényl)-2-(l-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle par 1,0 g du 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle pour obtenir 0,9 g du composé annoncé au titre, P.F. 82-84°. ^H RMN (CDCI3) 6 : 7,30-7,33 (2H, m), 7,08-6,87 (6H, m), 4,57 (2H, d), 4,48 (2H, d), 2,88 (1H, t), 1,43 (1H, t) ; 13C RMN (CDCI3) 6 : 165,04, 164,82 (d), 164,67 (d), 160,12, 159,78, 147,08, 137,56 (d), 136,45 (d), 131,47 (d), 131,43 (d), 131,34 (d), 131,25 (d), 115,53 (t), 115.13 (t), 114,72 (d), 62,89, 48,24, 14,40 ppm.
Analyse pour ^3^(^2^0 ï
Calculé ï C, 63,16; H, 4,72; N, 16,37%
Trouvé : C, 63,22; H, 4,74; N, 14,41%.
4 * 143 EXEMPLE 48.- 3/3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal.
On ajoute du chlorochromate de pyridinium (0,9 g) à une solution de 0,8 g, 2,3 millimoles) du 3.3- bis-(4-fluorophényl)-2-(l-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2-propénal dans le chlorure de méthylène. La solution vire au jaune clair, puis s'assombrit et dépose un précipité gommeux foncé. Après agitation à la température ambiante pendant 16 heures, on verse le mélange directement sur une colonne de gel de silice, qu’on élue au chlorure de méthylène pour recueillir O, 65 g (83%) du composé annoncé au titre, P. F. 144-145°.
IR (KBr) $ max î 1680 (F), 1600 (F), 1515 (F), 1135 (F), 855 (F), 840 (F) cm"1; l-H RMN (CDC13) i : 9,65 (1H, s), 7,36-7,20 (4H, m), 7,05-6,88 (4H, m), 4,01 (2H, q), 1,38 (3H, t); 13C RMN (CDC13) έ î 189,02, 167,07 (d), 166,51 (d), 164,68, 162,04, 150,41, 133,65 (d), 133,49 (d), 132,34 (d), 132,18 (d), 124,11, 116,46 (d), 116,34 (d), 116,02 (d), 115,90 (d), 43,00, 14,34 ppm.
Analyse pour ¢3.8^14^2¾0 :
Calculé : C, 63,53; H, 4,15; N, 16,47%
Trouvé : C, 62,90; H, 4,13; N, 16,47%.
EXEMPLE 49,- 3.3- Bis-(4-fluorophényl)-2-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propénal.
On exécute la réaction de 4,0 g (12,0 milli- tv.
moles) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(2-éthyl-2H-tétra-zol-5-yl)-2-propénol avec le chlorochromate de pyridinium (4,5 g) suivant le mode opératoire de l'exemple 48 pour obtenir 3,25 g (79,7%) du composé annoncé au titre, P.F. 138-139°.
!h RMN (CDCI3) b s 9,70 (1H, s), 7,39-7,32 (2H, m), t * 144 7,23-7,14 ( 2H, m), 7,04-6,86 (4H, m), 4,62 (2H, q), 1,56 (3H, t); 13C RMN (CDC13) 6 : 190,04, 166,71 (d), 165,86 (d), 163,01, 161,68, 161,16, (d), 160,86 (d), 135,62 (d), 135,55 (d), 133,69 (d), 133,53, 132,37 (d), 137,19 (d), 127,74, 116,06 (t), 115,59 (t), 115,17 (t), 48,45, 14,59 ppm?
Analyse pour ClgHi4F2N40 :
Calculé : C, 63,53; H, 4,15? N, 16,47%
Trouvé ; C, 63,53; H, 4,11; N, 16,741.
EXEMPLE 50,- 5,5-Bis-(4-fluorophényl)-4-(1-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal.
On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-éthyl-lH-té-trazol-5-yl)-2-propénal (0,65 g, 1,9 millimole) et de 0,64 g (2,1 millimoles) de triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde dans du benzène. On concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, qu'on élue au CH2CI2 pour recueillir 0,55 g (79,7%) du composé annoncé au titre, P.F. 163-165°.
l-H RMN (CDCI3) : 9,54 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,42- 6,96 (8H, m), 5,76 (1H, dd), 8,89 (2H, q), 1,27 (3H, t); 13C RMN (CDCI3) 6 : 192,41, 166,21 (d), 165, 77 (d), 161,18, 160,71, 155,04, 151,58, 150,10, 148,34 148,27, 147,91, 138,90, 134,97, 134,53, 132,77, 132,60, 132,20, 132,03, 120,35, 116,43, 116,26, 116,03, 115,78, 42,66, 14,30 ppm?
Analyse pour C2oH;l2f2n40 :
Calculé ·. C, 65,57; H, 4,41; N, 15,30%
Trouvé î C, 65,32; H, 4,77; N, 14,76%.
145 EXEMPLE 51.- 5,5-Bis-(4-fluorophényl)-4-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal.
On répète le mode opératoire de l'exemple 50 au moyen de 3,25 g (9,5 millimoles) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propé-nal et de 3,05 g (10,0 millimoles) de triphénylphos-phoranylidène acétaldéhyde pour obtenir 3,3 g (99%) du composé annoncé au titre, P.F. 117-120°.
1H RMN (CDC13) ύ : 9,54 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,34- 7,11 (4H, m), 7,00-6,78 (4H, m), 5,94 (1H, dd), 4,60 (2H, q), 1,52 (3H, t); 13c RMN (CDCI3) 6 s 193,23, 165,83, 165,08, 162,91, 160,83, 160,10, 154,47, 151,28, 149,46, 140,21, 132,89, 132,72, 132,13, 132,00, 130,56, 116,00, 115,56, 115,28, 114,89, 48,46, 14,63 ppm;
Analyse pour C20H10F2N4O î
Calculé : C, 65,57; H, 4,41; N, 15,30%
Trouvé : C, 65,36; H, 4,40; N, 15,64%.
EXEMPLE 52,- 9,9-Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(l-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
On ajoute à une solution de 0,5 g (1,4 millimole) de 5,5-bis-(4-fluorophényl)-4-(l-éthyl-lH-té-trazol-5-yl)-2,4-pentadiénal dans du tétrahydrofu-ranne à -50°, 1,75 ml d'une solution 0,8M
(1,4 millimole) d'un solution du dianion d'acêtoacétate d’éthyle fraîchement préparée /"décrit dans l'exemple 10_7· On agite la solution pendant 30 minutes à -50°, puis on la laisse se réchauffer à -10e au cours des 30 minutes suivantes. On arrête la réaction avec du HCl IN et on extrait la solution au chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques et on les concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, qu'on I * 146 élue au chloroforme pour recueillir 0,4 g du composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une huile. SM (CI) : m/e - 497 pour (M+H)+? 1H RMN (CDC13) b : 7,29-7,11 (4H, m), 6,87-6,33 (4H, m), 6,72 (1H, q), 5,24 (1H, dd), 4,62 (1H, m), 4,16 ( 211, q), 3,88 (2H, q), 3,44 (2H, s), 3,30 (1H, d), 2,71 (2H, d), 1,25 (3H, t) ppm; 13C RMN (CDCI3 ) <} : 166,69, 165,31, 164,92, 160,32, 159,95, 152,64, 146,82, 136,7, 135,98, 135,34, 135,26, 135,18, 132,38, 132,20, 131,62, 131,45, 128,26, 121,25, 115,92, 115,78, 115,48, 115,34, 91,48, 67,75, 61,51, 49,87, 49,14, 42,55, 14,27, 14,09 ppm.
EXEMPLE 53.- 9,9-Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
On ajoute à une solution de 5,5-bis-(4-fluo-rophényl)-4-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadié-nal (2,0 g) dans 20 ml de tétrahydrofuranne à -40°, 6,9 ml d'une solution 0,8M (5,5 millimoles) du dianion d'acétoacétate d'éthyle fraîchement préparée /7décrit dans l'exemple 10_7· On agite la solution pendant 30 minutes à -40°, puis on la laisse se réchauffer jusqu'à -10e. Après un total de 1 heure, on arrête la réaction avec du HCl IN. On extrait le mélange au chloroforme, on le sèche sur MgS04 et on le concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour recueillir 0,4 g du composé annoncé au titre pur.
SM (El) : m/e = 496 pour M+; % RMN (CDCI3) b : 7,29-7,22 (2H, m), 7,13-7,04 (2H, m), 6,90-6,78 (4H, m), 6,71 (1H, d), 4,68-4,48 (3H, m), 4,15 (2H, q), 3,45 (2H, s), 2,73 (3H, d avec épaulement large), 1,49 (3H, t), 1,27 (3H, t) ppm; 13C RMN (CDCI3) è : 164,95, 164,28, 163,91, 159,99, 159,39, 145,98, 137,64, 137,56, 136,20, 136,06, 135,21, » * 147 132,42, 132,25, 131,71, 131,53, 128,90, 115,54, 115,10, 114,93, 114,48, 91,31, 68,11, 61,44, 49,93, 49,36, 48,28, 14,62, 14,10 ppm.
On recueille aussi un supplément de 1,55 g du composé annoncé au titre brut qu'on utilise sans autre purification, EXEMPLE 54.- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate d1 éthyle.
On ajoute 1,1 ml (1,1 millimoles) de solution de triéthylborane (solution 1,0M dans le tétrahydrofu-ranne) à une solution de 9,9-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle (0,5 g, 1,0 millimole) dans du tétrahydrofuranne à 0°, On agite la solution pendant 2,5 heures, puis on la refroidit à -78°, On ajoute du borohydrure de sodium (0,08 g, 2,0 millimoles), puis 0,5 ml de méthanol. Après 2,5 heures d'agitation â -78°, on dilue le mélange avec un volume égal d'hexane et on arrête la réaction avec du HCl IN, puis on fait des extractions à l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques (MgSO^ et on les concentre sous vide, puis on les dissout dans du méthanol et on agite la solution pendant 16 heures à la température ambiante. On concentre la solution sous vide et on purifie le produit par chromatographie sur une colonne de gel de silice, qu'on élue avec 2% de méthanol dans du chloroforme pour recueillir 0,3 g du composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une huile.
SM (El) : m/e = 498 pour M+; !h RMN (CDCI3 ) & i 7,27-7,13 (4H, m), 6,88-6,84 (4H, m), 6,71 (1H, d), 5,28 (1H, dd), 4,18 (1H, m), 4,17 (3H, q sur large m), 3,88 (2H, q), 3,71 (2H, dd), 2,45 (2H, d), 1,59 (3H, t), 1,28 (3H, t) ppm; 13C RMN (CDCI3) Ô î 172,37, 165,26, 164,87, 160,31, 148 159/90, 146,38, 137,77, 135,89, 135,82, 135,28, 132,29, 132,17, 131,61, 131,43, 127,39, 121,48, 115,89, 115,75, 115,49, 115,30, 71,80, 60,86, 42,48, 42,25, 41,47, 14,26, 14,18 ppm.
EXEMPLE 55.- (•f )-Erythro-9, 9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate d'éthyle et (+)-érythro-7,7-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihy-droxy-6-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6-hepténoate d'éthyle.
A. (+)-Erythro-9,9-biS“(4-fluorophényl)-3,5-dihy-droxy-8-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadié-noate d'éthyle.
On ajoute 3,3 ml (3,3 millimoles) de solution IM de triéthylborane (dans le tétrahydrofuranne) à une solution de 1,55 g (3,0 millimoles) de 9,9-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)- 3-ΟΧΟ-6,8-nonadiénoate d'éthyle brut /^préparé dans l'exemple 53_7 dans du tétrahydrofuranne à 0e. Après 2.5 heures d'agitation, on refroidit la solution à -78° et on y ajoute 0,25 g (6,3 millimoles) de borohydrure de sodium, puis 1,2 ml de méthanol. Après encore 2.5 heures d'agitation, on dilue le mélange dê réaction avec un volume égal d'hexane et on arrête la réaction avec du HCl IN. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle et on sèche la phase organique combinée (MgSO,^) qu'on concentre sous vide. On dissout le résidu dans du méthanol et on agite la solution à la température ambiante pendant 16 heures. On concentre la solution méthanolique sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice avec élution au moyen de 1% de CH30H dans le CHCI3. On combine les fractions appropriées et on les évapore sous pression réduite pour recueillir 0,65 g du composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une huile.
149 SM (EI) : m/e = 498 pour M+; 1H RMN (CDCI3 ) é : 7,30-7,02 (4H, m), 6,80-6, 72 (4H, m), 6,68 (1H, d), 5,45 (4H, dd), 4,52 (2H, q), 4,48 (1H, m), 4,15 (3H, q sur m), 3,72 (1H, m), 2,45 (2H, dd), 1,67 (2H, m), 1,45 (3H, t), 1,25 (3H, t) ppm; 13C RMN (COCI3) à : 164,92, 164,29, 164,11, 163,99, 159,98, 159,34, 145,65, 141,24, 137,69, 134,64, 136,83, 136,29, 136,21, 132,39, 132,23, 131,69, 131,51, 128,40, 125,09, 115,53, 115,10, 114,93, 114,51, 72,17, 68,09, 60,78, 48,26, 42,50, 41,66, 14,68, 14,19 ppm.
B. (+)-Erythro-7,7-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihy-droxy-6-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6-hepté-noate d'éthyle.
On combine les fractions appropriées de l'élution de la colonne de gel de silice du stade A et on les évapore pour recueillir 0,2 g du composé annoncé au titre, P.F. 124-128°.
SM (El) : m/e = 473 pour MH+; iH RMN (CDCI3) 6 : 7,32-6,78 (8H, m), 4,93 (1H, m), 4,55 (2H, q), 4,17 (3H, q sur m), 3,88 (1H, d), 3,64 (1H, d), 2,45 (2H, dd), 1,83 (2H, m), 1,46 (3H, t), 1,27 (3H, t) ppm ; 13C RMN (CDCI3) i : 177,18, 164,94, 164,44, 163,16, 160,01, 159,51, 146,58, 137,11, 137,05, 135,92, 135,86, 131,31, 131,15, 130,98, 127,98, 115,73, 115,31, 115,01, 114,58, 71,44, 68,56, 67,86, 65,28, 60,72, 48,33, 42,44, 41,74, 41,44, 41,36, 14,53, 14,21 ppm.
Analyse pour C24H26F2N4°4 0,5 H2O :
Calculé : C, 59,87; H, 5,66; N, 11,64%
Trouvé : C, 59,62; H, 5,62; N, 11,21%.
150 EXEMPLE 56.- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3, 5-dihydroxy-3-( 1-éthyl )-lH-tétrazol-5-yl )-6,8-nonadiénoate de sodium.
On agite pendant 45 minutes une solution de 1,0 g (2,0 millimoles) de 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-3-(l-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate d'éthyle et de 2 ml (2,0 millimoles) d'hydroxyde de sodium IN dans 25 ml d'éthanol. On concentre le mélange de réaction sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau. On lyophilise la solution aqueuse sous vide pour obtenir le composé annoncé au titre qui se révèle contenir environ 1 mole d'eau; P.F. 193-203°.
SM (FAB) : m/e = 493 pour (M+H)+; IR (KBr) i)max : 3200 (Tl), 1650 (1), 1600 (F), 1580 (F), 1510 (F), 1410 (1), 1230 (F), 850 cm"1; XH RMN (CDC13) 0 : 7,37-7,29 (4H, m), 7,05-6,88 (4H, m), 6,50 (1H, d), 5,08 (1H, dd), 4,12 (1H, m), 4,04 (2H, q), 3,62 (1H, m), 3,35 (2H), 2,03-1,78 (2H, m), 1,46-1,23 (2H, m), 1,18 (3H, t) ppm;
Analyse pour C24H23F2N404Na H2O :
Calculé î C, 56,48; H, 4,94; N, 10,98%
Trouvé : C, 56,28; H, 4,96; N, 10,56%.
EXEMPLE 57.- ( + )-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-éthyl)-2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de sodium.
On agite pendant 1 heure une solution de 0,65 g (1,3 millimole) de (+)-érythro-9,9-bis-(4-fluo-rophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate d'éthyle et de 1,3 ml (1,3 millimole) de solution d'hydroxyde de sodium IN dans 25 ml d'éthanol. On concentre la solution de réaction sous . vide et on dissout le résidu dans de l'eau. On lyophilise la solution aqueuse sous vide pour obtenir 151 le composé annoncé au titre; P.F. 170-190°.
SM (FAB) ; m/e = 493 pour (M+H)+? IR (KBr) Jmax : 3200 (Tl), 1650 (1), 1605 (F), 1580 (F), 1512 (F), 1410 (1), 1230 (F), 850 (F) cnrl; 1h RMN (DMSO-dg) : 7,34-6, 79 (8H, m), 6,50 ( 1H, d), 5,31 (1H, dd), 5,0 (1H, l.m), 4,58 (2H, q) , 4,13 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,35 (1H, l.m), 2,03-1,78 (2H, m), 1,46-1,21 (2H, m), 1,34 (3H, t) ppm;
Analyse pour C24H23F2N404Na H20 :
Calculé : C, 55,88; H, 5,00; N, 10,86%
Trouvé : C, 55,41? H, 4,67? N, 10,54%.
EXEMPLE 58.- (+)-Erythro-7,7-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-6-(2-éthyl)-2H-tétrazol-5-yl)-6-hepténoate de sodium.
On agite pendant 1 heure une solution de 0,2 g (0,45 millimoles) de (+)-érythro-7,7-bis-(4-£luorophényl)-3,5-dihydroxy-6-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6-hepténoate d'éthyle (préparé dans l'exemple 5, stade B) et de 0,45 ml (0,45 millimole) de solution d'hydroxyde de sodium IN dans 10 ml d’éthanol. On concentre la solution de réaction sous pression réduite et on dissout le résidu dans du méthanol. On lyophilise la solution aqueuse sous vide pour obtenir le composé annoncé au titre.
1H RMN (CDCI3 ) ; 7,3-6,7 (8H, m), 5,7 (2H, l.m), 4,8 (1H, m), 4,4 (2H, q), 3,9 (1H, m), 3,65 (1H, m), 2,7 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,2 (3H, t) ppm? 13C RMN (CDCI3) (5 : 179,64, 164,64, 164,26, 163,27, 163,59, 159,71, 159,35, 145,67, 137,52, 137,46, 136,06, 135,98, 131,34, 131,20, 129,12, 115,65, 115,22, 114,86, 114,44, 70,30, 58,26, 48,18, 18,41, 14,48 ppm?
Analyse pour C22H2lF2N4°4Na 2¾0 1
Calculé : C, 52,50; H, 5,02? N, 11,16%
Trouvé : C, 52,81? H, 5,32? N, 9,64%.
* > 152 EXEMPLE 59.- 1/l-Bis-(2,4-diméthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-y1)-éthanol.
On ajoute du n-butyllithium (48 ml de solution 1,89M, 91,0 millimoles) à une solution de 1,5- diméthyltétrazole (8,9 g, 91,0 millimoles) dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec à -60°. Après 20 minutes d'agitation, on ajoute de la 2,21,4,4'-tétraméthylben-zophénone (18 g, 76 millimoles) préparée suivant le mode opératoire décrit dans J. Am. Chem. Soc., 81_, 4858 (1959) _7 dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec et on agite la solution pendant 1 heure au cours de laquelle on la laisse se réchauffer jusqu'à -20°. On arrête la réaction avec du HCl IN, puis on fait une extraction au chloroforme. On sèche les extraits organiques combinés (MgSO^) et on les évapore pour recueillir 22 g du composé annoncé au titre, P.P. 175-177°.
IR (KBr) 0 max : 3390 (1), 1620 (P), 1460 (F), 1200 (F), 820 (F) cm“1; ΧΕ RMN (CDC13 ) Si 7,26 (2H, d), 6,95-6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm? 13C RMN (CDCI3) 6 :152,34, 139,28, 137,32,' 135,79, 133,24, 126,26, 125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm;
Analyse pour C20H24N4O :
Calculé : C, 71,41; H, 7,20; N, 16,67%
Trouvé : C, 60,82; H, 7,26; N, 16,45%.
EXEMPLE 60.- 1,l-Bis-(2,4-diméthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthène.
On met au bain d'huile préchauffé à 190e, un mélange de l,l-bis-(2,4-diméthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthanol (1,8 g, 5,4 millimoles) et d'hydrogénosulfate de potassium (100 mg). Après ί 15 minutes, on refroidit la masse fondue et on ajoute du chlorure de méthylène au résidu. On sépare les insolubles et on évapore la solution. On cristallise le résidu dans l'éther isopropylique pour obtenir 1,2 g du composé annoncé au titre; P.F. 143-143,5°.
IR (KBr) i)max : 2930 (F), 1635 (F), 1620 (F), 1510 (F), 1450 (F), 820 (F), 740 (F) cnr1; !η RMN (CDCI3 ) 0 : 7,15-6,80 (6H, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm; 13C RMN (CDCI3) 6 : 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm,·
Analyse pour C20H22N4 :
Calculé s C, 75,45; H, 6,97; N, 17,60%
Trouvé ï C, 75,04; H, 7,03; N, 17,63%.
EXEMPLE 61.- 3,3-Bis-(2,4-diméthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal.
On ajoute du n-butyllithium (1,64 ml d'une solution 1,89M, 3,1 millimoles) à -78° à une solution de 1,l-bis-(2,4-diméthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétra- » zol-5-yl)-éthène (1,0 g, 3,1 millimoles) dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec. Après 30 minutes d'agitation sous refroidissement, on ajoute du formiate d'éthyle (0,3 g, 4,0 millimoles) et on agite le mélange pendant 2 heures en le refroidissant. On arrête la réaction avec du HCl IN et on fait une extraction au chloroforme. On sèche les fractions organiques combinées (MgSO^) et on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue au moyen de 10% (v/v) d'acétate d'éthyle dans 1'hexane pour recueillir 0,9 g du produit sous la forme d'une huile. Par trituration de l'huile A » 154 dans l'éther isopropylique, on obtient, sous la forme d'un solide, le composé annoncé au titre; P. F. 117-120°.
SM (CI) : m/e = 347 pour (M+H)+; J-H RMN (CDC13) S : 9,58 (1H, s), 7,25-6, 78 (7H, m), 3,70 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s) ppm; 13C RMN (CDCI3) & : 189,49, 168,80, 151,05, 140,87, 140,26, 137,06, 135,86, 134,87, 133,28, 132,04, 129,60, 126,62, 125,28, 34,17, 21,21, 21,06, 20,37, 20,07 ppm; Analyse pour C21H22N4O :
Calculé : C, 72,81; H, 6,41; N, 16,18%
Trouvé : C, 72,99; H, 6,43; N, 16,09%.
EXEMPLE 62,- 5,5-Bis-(2,4-diméthylphényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal.
On chauffe au reflux pendant 6 heures une solution de 3, S-bis-^^-diméthylphénylJ^-il-méthyl-lH-tétrazol-S-ylJ^-propénal (4,5 g, 13,0 mmilimoles) et de triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde (4,1 g, 13,0 millimoles) dans du benzène. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne üe gel de silice qu'on élue avec 10% (v/v) d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour recueillir 5,9 g du composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une huile.
SM (CI) : m/e = 373 pour (M+H)+; IR (KBr) 0 max î 1742 (F), 1680, 1615, 1450 (F), 1130 (F), 830 (F), 810 (F) cm"l; lH RMN (CDCI3) i : 9,42 (1H, d), 7,3 (1H, d), 7,14-6,85 (6H, m), 5,80 (1H, dd), 3,52 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,20 (6H, s), 1,85 (3H, s) ppm; 13c RMN (CDCI3) <J : 192,53, 158,44, 152,18, 150,60, 148,18, 139,45, 139,25, 136,14, 135,98, 135,18, 134,63, 131,78, 131,70, 131,28, 130,10, 126,45, 126,25, 121,26, « » 155 33,61, 20,90, 20,71, 20,18, 20,11 ppm;
Analyse pour C23H24N4O :
Calculé : C, 74,17? H, 6,50? N, 15,05%
Trouvé : C, 72,82? H, 6,85; N, 13,33%.
EXEMPLE 63,- 9,9-Bis-(2,4-diméthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6, 8-nonadiénoate d'éthyle.
On répète le mode opératoire général de l'exemple 42, sauf au'on y remplace le 5,5-bis-(4-fluo-ro-3-méthylphényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal par 5,9 g (16,0 millimole) de 5,5-bis-(2,4-diméthylphényl)-4-(l-méthyl-lH-têtrazol-5-yl)-2,4-pen-tadiénal et qu'on purifie le produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 1% (v/v) de méthanol dans le chlorure de méthylène pour recueillir 4 g du composé annoncé au titre.
XH RMN (CDCI3) 6 Ï 7,10-6,95 (3H, m), 6,83-6,75 (3H, m), 6,50 (1H, d), 5,30 (1H, dd), 4,60 (1H, m), 4,14 (2H, q), 3,60 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,0 (1H, si), 2,70 (2H, d), 2,35 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s), 1,28 (3H, t) ppm? 13C RMN (CDCI3) 6 :202,15, 166,59, 153,39,' 149,71, 138,17, 136,15, 135,98, 135,81, 135,32, 134,96, 131,63, 131,42, 130,34, 130,04, 128,22, 126,36, 126,21, 122,03, 67,91, 61,34, 49,79, 49,24, 33,76, 21,06, 20,89, 20,49, 20,28, 14,02 ppm?
Analyse pour C29H34N4O4 :
Calculé : C, 69,31* H, 6,62; N, 11,15%
Trouvé : C, 68,29? H, 6,91? N, 10,88%.
EXEMPLE 64,- (+)-Erythro-9,9-bis-(2,4-diméthylphényl)-3,5-dihy-droxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
On répète le mode opératoire général de » t 156 l'exemple 43, sauf qu'on y remplace le 9,9-bis-(4-fluo-ro-3-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lü-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle par 4g (8,0 millimoles) de 9,9-bis-(2,4-diméthylphényl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate et au'on purifie le produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 1% (v/v) de méthanol dans le chlorure de méthylène pour recueillir 2,5 g du composé annoncé au titre.
SM (CI) ï m/e = 505 pour (M+H)+? ΧΗ RMN (CDCI3) 6 : 7,10-6,90 (3H, m), 6,85-6,68 (3H, m), 6,43 (1H, d), 5,30 (1H, dd), 4,40 (1H, m), 4,35- 4,08 (3H, q sur m), 3,90 (1H, s), 3,78 (1H, s), 3,58 (3H, s), 2,47 (2H, d), 2,30 (3H, s), 2,15 (6H, s), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,25 (3H, t) ppm? 13C RMN (CDCI3) 6 : 172,23, 153,67, 149,39, 149,31, 138,18, 136,87, 136,14, 135,95, 135,52, 131,75, 131,54, 130,17, 127,62, 126,47, 126,32, 122,37, 72,05, 68,26, 60,76, 42,48, 41,70, 33,86, 21,18, 21,00, 20,64, 20,40, 14,21 ppm?
Analyse pour C29H36N4O4 :
Calculé : C, 69,03; H, 7,20? N, 11,11%
Trouvé : C, 68,13; H, 7,25? N, 10,841.
EXEMPLE 65,- (+)-Erythro-9,9-bis-(2,4-diméthylphényl)-3,5-dihy-droxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de sodium.
On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (4,95 ml d'une solution 1,0N, 4,95 millimoles) à une solution de (+)-érythro-9,9-bis-(2,4-diméthylphényl- 3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nona-diénoate d'éthyle (2,5 g, 4,95 millimoles) dans de l'éthanol. Après 1,5 heure d'agitation, la CCM analytique avec élution au moyen de 251 (v/v) d'acétate « 1 157 d'éthyle dans l'hexane ne révèle plus de composé de départ. On concentre la solution sous vide et on lyophilise le produit recherché sous vide poussé pour obtenir, sous la forme d'une poudre beige, le composé annoncé au titre.
SM (FAB) : m/e = 498 pour M+; IR (KBr) j) max : 3200 (Tl), 1620 (ép), 1580 (1), 1450, 1410, 705 (F) cm-1; XH RMN (D20) ύ : 6,93-6,41 (6H, m), 6,31 (1H, d), 5,21 (1H, dd), 4,23-4,17 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,59 (2H, q), 2,31-2,10 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,73 ( 3H, s), 1,67 ( 3H, s), 1,65-1,48 (1,5, H, m), 1,12 (- 2H, t) ppm?
Analyse pour C27H31N4°4 Na 0,7 mole EtOH :
Calculé î C, 64,27? H, 6,69; N, 10,56%
Trouvé : C, 64,48; H, 6,84; N, 10,56%.
EXEMPLE 66.- 3.3- Bis-(4-fluorophényl)-2-/71-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-lH-tétraziol-5-ylJ7-2-propénoate d'éthyle et 3.3- bis-(4-fluorophényl)-2-/7 2-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-2H-tétrazol-5-yl_7-2-propénoate d'éthyle
On ajoute de 1'hydrure de sodium (0,67 g à 60% dans l'huile minérale, 14,0 millimoles) à une solution de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(lH-tétrazol-5-yl)-2-pro-pénoate d'éthyle (5,0 g, 14,0 millimoles) Cpréparée dans l'exemple 2J7 dans du diméthylformamide (50 ml) et on agite le mélange pour obtenir une solution limpide. On ajoute ensuite du chlorure de MEM (chlorure de 2-méthoxyéthoxyméthyle) (3,5 g, 28,0 millimoles) et on agite le mélange pendant 64 heures. On dilue le mélange à l'eau (200 ml) et on l'extrait au chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques (Mg<304) et on concentre la solution sous vide pour recueillir, sous la forme d'une huile, 6 g des composés annoncés au titre, dans un rapport d’environ 1:1, comme l'indique 158 la iH RMN.
SM (CI) : m/e = 445 pour (M+H)+; !h RMN (CDCI3) 6 : 7,29-6,84 (8H, m), 5,84 (2H, s), 5,43 (2H, s), 4,06 (2H, m), 3,53-3,40 (4H, m), 3,37 (3H, s), 0,99 (3H, m) ppm; 13C RMN (CDCI3) 6 : 166,23, 165,90, 165,78, 165,59, 165,12, 163,15, 162,34, 160,93, 160,77, 160,62, 160,20, 157,36, 153,61, 152,20, 136,66, 136,61, 135,94, 135,88, 134,53, 134,45, 132,20, 132,03, 131,88, 131,73, 131,19, 131,03, 130,87, 120,04, 115,85, 115,66, 115,49, 115,42, 115,22, 115,05, 114,96, 95,94, 92,21, 80,97 76,79, 71,69, 71,10, 70,95, 69,53, 69,09, 67,37, 66,73, 61,70, 61,38, 58,89, 36,35, 31,30, 27,80, 26,76, 17,65, 13,60, 131,52 ppm.
EXEMPLE 67.- 3.3- Bis-(4-fluorophényl)-2-/r~l-(2-méthoxyéthoxy )-xnéthyl-lH-tét.razol-5-ylJ7-2-propénol et 3.3- bis-(4-fluorophényl)-2-/72-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-2H-tétrazol-5-ylZ7-2-propénol.
On ajoute une solution d'hydrure de diiso-butylaluminium (65 ml d'une solution IM, 65,0 millimoles) dans du chlorure de méthylène à une solution contenant du 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/^1-(2-méthoxy-éthoxy)méthyl-lH-tétrazol-5-yl J7”2~propénoate d'éthyle et du 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-£~2-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-2H-tétrazol-5-ylJ7“2-propénoate d'éthyle (6,0 g, 13,0 millimoles) /7Pr®parée dans l'exemple 66J7 dans du chlorure de méthylène (50 ml) à -78°. Après 3 heures d'agitation à -78°, on hydrolyse le mélange de réaction par addition d'un excès de HCl IN. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait au chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés et on les concentre sous vide pour recueillir 5,2 g des composés annoncés au titre se présentant sous la forme d'une huile dans un rapport d'environ 1:1, comme l'indique la 159 1h RMN.
SM (El) : m/e = 402 pour M+?
Analyse pour C20H20F2N4°3 5
Calculé î C, 69,70? H, 5,02? N, 13,93%
Trouvé t C, 59,89? H, 5,09? N, 13,99%.
EXEMPLE 68.- 3 ,-3-Bis-( 4-fluorophényl )-2-/ l-( 2-méthoxyéthoxy )-méthyl-lH-tétrazol-5-yl _7-2-propénal et 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/~2-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-2H-tétrazol-5-yl /7-2-propénal.
On ajoute du chlorochromate de pyridinium (6,6 g) a une solution contenant du 3,3-bis-(4-fluoro-phényl)-2-/71-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-lH-tétrazol-5-yl_/-2-propénol et du 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-// 2-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-2H-tétrazol-5-yl J7“2"ProP®no1 (5,2 g, 13,0 millimoles) //préparée dans l'exemple 67 J dans du chlorure de méthylène. Après 18 heures d'agitation à la température ambiante, le mélange de réaction devient foncé et dépose un précipité gommeux. On décante le mélange de réaction et on concentre la solution dans le chlorure de méthylène sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue au chlorure de méthylène pour obtenir 3 g des composés annoncés au titre se présentant sous forme d'une huile dans un rapport d'environ 1:1, comme l'indique la lu RMN.
SM (El) : m/e = 400 pour M+? lH RMN (CDC13) Ô : 9,73 (1H, s), 9,60 (1H, s), 7,44- 6,91 (9H, m), 5,92 (2H, s), 5,57 (2H, s), 3,68-3,38 (7H, m) ppm? 13c RMN (CDCI3) & : 189,62, 188,78, 166,87, 166,57, 166,34, 165,68, 165,60, 163,17, 161,85, 161,65, 161,55, 161,29, 160,66, 151,11, 134,39, 134,33, 133,43, 133,55, 133,37, 133,08, 132,42, 132,25, 132,06, 129,34, 129,19, 128,96, 127,22, 123,65, 116,12, 115,94, 115,69, 115,50, 160 115,26/ 115,07, 80,92, 77,01, 70,87, 69,40, 69,26, 68,83, 62,06, 58,78, 50,23, 46,41 ppm.
Analyse pour ¢20^18^^4^3 j
Calculé : C, 60,00; H, 4,54; N, 13,99%
Trouvé : C, 58,11; H, 4,65; N, 13,19%.
EXEMPLE 69.- 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-Ç2-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-2H-tétrazol-5-yl J7~2-propénal et 5,5-bis-(4-fluorophényl)-4-/71-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-lH-tétrazol-5-ylI7~2,4-pentadiénal.
A. 3, 3-Bis-(4-fluorophényl ) -2-/72-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-2H-tétrazol-5-ylZ7~2-propénal.
On chauffe au reflux pendant 6 heures, une solution contenant du 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/71_ (2-méthoxyéthoxy )-méthyl-lH-tétrazol-5-yl ~f -2-j?ropà-nal et du 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/72-(2-méthoxy-éthoxy)-méthyl-2H-tétrazol-5yl/7“2-propénal (3,5 g, 8,75 millimoles) /Jpréparée dans l'exemple 68J7 et du triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde (1,33 g, 4,4 millimoles) dans du benzène (50 ml). On concentre le mélange de réaction sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 15% (v/v) d'acétate d'éthyle dans l'hexane. Par concentration des fractions appropriées, on arrive à la séparation efficace et à l'isolement du composé annoncé au titre qui n'a pas réagi.
SM (CI) ï m/e = 401 pour (M+H)+; i-H RMN (CDC13) è : 9,70 (1H, s), 7,40-6,80 (9H, m), 5,85 (2H, s), 3,60-3,40 (4H, m), 3,35 (3H, s) ppm; 13c RMN (CDCI3) b : 189,66, 166,66, 165,76, 163,21, 161,72, 163,21, 161,72, 161,64, 160,75, 149,10, 135,46, 135,38, 133,61, 133,44, 133,27, 133,16, 132,79, 132,64, 132,31, 132,14, 131,94, 131,86, 127,32, 116,01, 115,91, 115,56, 115,14, 80,99, 70,91, 69,46, 58,89 ppm· < % 161 B. 5,5-Bis- (4-£luorophényl )-4-/7 1- ( 2-méthoxyéthoxy ) -méthyl-lH-tétrazol-5-ylU-2,4-pentadiénal.
Par poursuite de l'élution de la colonne de gel de silice du stade A, on obtient le composé recherché. On combine les fractions appropriées et on les évapore sous pression réduite pour obtenir 1,1 g du composé annoncé au titre.
SM (CI) : m/e = 427 pour (M+H)+; !h RMN (CDC13) 6 : 9,60 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,38- 6,80 (8H, m), 5,70 (1H, dd), 5,30 (2H, s), 3,68-3,40 « (4H, m), 3,30 (3H, s) ppm; 13C RMN (CDCI3 ) <5 î 192,42, 166,17, 165,72, 161,16, 160,70, 155,23, 152,49, 147,96, 135,04, 134,96, 134,55, 134,48, 132,90, 132,73, 132,21, 132,04, 131,85, 119,94, 116,31, 116,03, 115,87, 115,64, 76,67, 71,01, 69,53, 58,96 ppm.
EXEMPLE 70.- 5.5- Bis-(4-fluorophényl)-4-/72-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-2H-tétrazol-5-ylQ-2,4-pentadiénal.
On chauffe au reflux pendant 12 heures une solution de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-£ 2-(2-méthoxyéthoxy )-méthyl-2H-tétrazol-5-yl _/-2-propénal (1,4 g, 3,5 millimoles) et de triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde (1,3 g, 4,3 millimoles) /“isolé dans l'exemple 69, stade A J dans 25 ml de benzène. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 20% (v/v) d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour recueillir 0,9 g du composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une huile.
SM (CI) : m/e =427 pour (M+H)+; !η RMN (CDCI3) 6 * 9,52 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,32- 7,10 (4H, m), 6,92-6,75 (4H, m), 5,85 (3H, s sur dd), 3.6- 3,5 (4H, m), 3,35 (3H, s) ppm; « 4 162 13C RMN (CDCI3) k : 193,07, 165,85, 165,04, 163,50, 160,85, 160,07, 154,72, 149,12, 136,61, 136,59, 135,29, 135,24, 133,64, 133,47, 132,84, 132,67, 132,35, 132,13, 131,96, 131,91, 123,79, 115,99, 155,55, 115,35, 114,93, 81,12, 70,96, 69,55, 58,98 ppm.
EXEMPLE 71.- 9,9»Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-S-/r l-(2-méthoxy-éthoxy)-méthyl-lH-tétrazol-5-ylJ7~3-oxo-6,8-nona-diénoate d1 éthyle.
On ajoute le dianion de 1'acétoacétate d'éthyle (2,6 ml d'une solution IM fraîchement préparée comme décrit dans l'exemple 10) à une solution de 5,5-bis-(4-f luorophényl )-4-/71- ( 2-méthoxyéthoxy)-méthyl-lH-tétrazol-5-ylJ7“2,4-pentadiénal (1,1 g, 2,6 millimoles) dans 15 ml de tétrahydrofuranne à -40°. Après 2 heures d'agitation, la CCM analytique avec élution au moyen de 25% (v/v) d'acétate d'éthyle dans 1'hexane révèle l'acétaldéhyde de départ et on ajoute, par conséquent, encore 1,2 ml de la solution du dianion. On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à 0°, puis on arrête la réaction avec du HCl IN. On extrait le mélange au chlorure de méthylène, on le sèche (MgSO^) et on le concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 1% (v/v) de méthanol dans le chlorure de méthylène pour recueillir 0,9 g du composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une huile.
SM (CI) : m/e = 557 pour (M+H)+; iH RMN (CDCI3) S ï 7,5-6,6 (9H, m), 5,43 (2H, s), 5,00 (1H, dd), 4,6 (1H, m), 3,7-3,4 (6H, s sur m), 3,30 (3H, s), 2,72 (2H, d), 1,22 (3H, t) ppm.
a *· 163 EXEMPLE 72.- 9,9-Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-/7 2-(2-méthoxy-éthoxy)-méthyl-2H-tétrazol-5-yl/7~3-oxo-6,8-nona-diénoate d'éthyle.
On ajoute le dianion de 1'acétoacétate d'éthyle (2,1 ml d'une solution IM fraîchement préparée comme décrit dans l'exemple 10) à une solution de 5,5-bis-(4-fluorophényl)-4-/7 2-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-2H-tétrazol-5-yl jf-2,4-pentadiénal (0,9 g, 2,0 millimoles) dans 15 ml de tétrahydrofuranne à -50°. Après 1 heure d'agitation, on ajoute un supplément de 1 ml de solution du dianion et on agite le mélange pendant encore 30 minutes. On arrête la réaction au moyen de HCL IN, puis on extrait le mélange de réaction au chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques (MgSO^j.) et on les concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 1% (v/v) de méthanol dans le chlorure de méthylène pour recueillir 0,55 g du composé annoncé au titre.
SM (CI) : m/e = 557 pour (M+H)+; -•-H RMN (CDC13) 6 : 7,30-7,05 (4H, m), 6,90-6,70 (5H, m), 5,35 ( 2H, s), 5,35 (1H, dd), 4,70-4,53' (1H, m), 4,17 (2H, q), 3,43 (4H, m), 3,38 (3H, s)), 2,72 (2H, d), 1,26 (3H, t) ppm.
13C RMN (CDCI3) 6 : 202,03, 190,30, 166,60, 164,88, 164,36, 164,15, 159,92, 146,22, 137,49, 137,41, 135,13, 132,29, 132,13, 131,63, 131,47, 131,18, 131,05, 131,02, 130,93, 128,67, 124,46, 115,45, 115,03, 114,92, 114,51, 91,16, 80,80, 70,84, 69,28, 67,96, 61,37, 58,90, 49,82, 49,18, 14,01 ppm.
EXEMPLE 73.- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-ZTl-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-lH-tétrazol-5-ylJ7- 6,8-nonadiénoate d'éthyle.
« Â 164
On ajoute du triêthylborane (2,1 ml d'une solution IM) à une solution de 9,9-bis-(4-fluorophé-nyl)-5-hydroxy-8-/71-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-lH-tétra-zol-5-yl J7-3-OXO-6,8-nonadiénoate d'éthyle (0,9 g, 1,6 millimole) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) à -10° et on agite le mélange pendant 45 minutes au cours desquelles la solution initialement jaune devient incolore. On refroidit la solution à -78° et on y ajoute du borohydrure de sodium (0,13 g, 3,2 millimoles) et du méthanol (0,75 ml). Après 2 heures à -78°, on dilue la solution avec 50 ml d'hexane et on l'hydrolyse avec du HCl IN. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche les solutions organiques combinées (MgSO^) et on les concentre sous vide. On dissout le résidu dans du méthanol (30 ml) et on agite la solution pendant 40 heures. On concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 1% (v/v) de méthanol dans le chlorure de méthylène pour recueillir 0,4 g du composé annoncé au titre.
SM (CI) : m/e = 559 pour (M+H)+· iH RMN (CDC13) <5 : 7,4-6,8 (8H, m), 6,65 (1H, d), 5,40 (2H, s), 4,95 (1H, dd), 4,4-3,5 (8H, m), 3,30 (3H, s), 2,40 (2H, d), 1,80-1,35 (2H, m), 2,20 (3H, t) ppm. EXEMPLE 74,- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-/Γ 2-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-2H-tétrazol-5-ylJ7~ 6,8-nonadiénoate d1éthyle.
On ajoute du triêthylborane (2,1 ml d'une solution IM, 2,1 millimoles) à une solution de 9,9-bis-4-(fluorophênyl)-5-hydroxy-8-/~ 2-(2-méthoxyéthoxy )-méthyl-2H-tétrazol-5-yl I7”3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle (0,9 g, 1,6 millimole) dans du tétrahydrofuranne (15 ml) à 0e et on agite la solution pendant a \ 165 une durée de 1,5 heure au cours de laquelle la coloration jaune disparaît. On refroidit le mélange à -75° et on y ajoute du borohydrure de sodium (0,13 g, 3,2 millimoles) et du méthanol (0,9 ml). Après 2 heures d'agitation, on dilue la solution avec 50 ml d'hexane et on l'hydrolyse par addition de HCl IN. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche les fractions organiques combinées (MgSO^) et on les concentre sous vide. On dissout le résidu dans du méthanol et on agite la solution pendant 16 heures. On concentre la solution méthanol ique sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on dilue avec 1,5% (v/v) de méthanol dans le chlorure de méthylène pour recueillir 0,6 g du composé annoncé au titre.
SM (CI) : m/e = 559 pour (M+Ii) + ; lH RMN (CDC13) c5 : 7,38-7,04 (4H, m), 6,92-6,65 (5H, m), 6,92 (2H, s), 6,40 (1H, dd), 4,45 (1H, m), 4,15 (3H, q sur m), 3,43 (4H, s), 3,32 (3H, s), 2,45 (2H, d), 1,72-1,65 (2H, m), 1,25 (3H, t) ppm; 13c RMN (CDCI3) è : 172,45, 165,05, 164,69, 164,32, 160,12, 159,40, 146,06, 137,75, 137,70, 136,96, 136,13, 132,44, 132,28, 131,82, 131,66, 131,40, 131,25, 131,05, 128,32, 124,91, 115,65, 115,40, 115,23, 114,92, 114,69, 80,97, 72,25, 71,05, 69,48, 68,22, 60,90, 59,15, 42,53, 41,06, 14,27 ppm.
EXEMPLE 75.- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy- 8-/7l-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-lH-tétrazol-5-ylJ7- 6,8-nonadiénoate de sodium.
On agite pendant 3 heures une solution de (+)-érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-12 1-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-lH-tétrazol-5-ylJ7”6,8-nonadiénoate d'éthyle (0,3 g, 0,54 millimole) et d'hydroxyde de sodium (0,54 ml d'une solution IN, 166 0,54 millimole) dans de l'éthanol (15 ml). On concentre la solution sous vide et on lyophilise le produit souhaité sous vide poussé pour recueillir 250 mg du composé annoncé au titre qui se révèle contenir environ 2 moles d'eau? P.F. 110-135°.
SM (FAB) : m/e = 553 pour (M+H)+; iH RMN (D20) <$ : 7,38-7,33 (2H, m), 7,22-7,18 (2H, t), 6,98-6,89 (4H, m), 6,67 (1H, d), 5,50 (2H, s), 5,23 (1H, dd), 4,27 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,61-3,46 (4H, m), 3,28 (3H, s), 2,30-2,28 (2H, m), 1,68-1,50 (2H, m) ppm; 13C RMN (D20) 6 : 181,37, 165,49, 165,02, 162,75, 162,27, 149,52, 138,74, 137,38, 136,57, 133,84, 133,75, 132,97, 132,88, 129,29, 121,34, 116,98, 116,73, 116,49, 78,19, 72,00, 71,02, 70,74, 68,31, 59,58, 46,05, 44,11 ppm;
Analyse pour C26H27F2N4°6 Na 2H20 :
Calculé : C, 53,06; H, 5,31; N, 9,53%
Trouvé : C, 53,36? H, 5,04; N, 9,02%.
EXEMPLE 76.- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-/Γ2-(2-méthoxyéthoxy)-méthyl-2H-tétrazol-5-yl·^- 8,9-nonadiénoate de sodium.
On agite pendant 30 minutes une solution de (+)-êrythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-/2-( 2-méthoxyéthoxy )-méthyl-2H-tétrazol-5-ylJ7“€>' 8-nonadiénoate d'éthyle (0,45 g, 0,81 millimole) et d'hydroxyde de sodium (0,81 ml d'une solution IN, 0,81 millimole) dans de l'éthanol (10 ml). On concentre la solution sous vide et on lyophilise le produit souhaité sous vide poussé pour recueillir 350 mg du composé annoncé au titre se présentant sous la forme d'une poudre orange; P.F. 175-190°.
SM (FAB) ; m/e = 551 pour (M-H)“· IR (KBr) ύ max : 3400 (Tl), 1603, 1585, 1515 (F), 1410 167 (1), 1230, 842 (F) cm“1; iH RMN (D20) 6 : 7,17-7,11 (2H, m), 7,02-6,97 (2H, t), 6,81-6,58 (5H, m), 5,86 (2H, s), 5,35 (1H, dd), 4,26 (1H, m), 3,97-3,93 (1H, m), 3,41-3,24 (4H, m), 3,22 (3H, s), 2,33-2,21 (2H, m), 1,67-1,48 (2H, m) ppm; Analyse pour C26H27F2N4°6 Na 0/5H20 :
Calculé : C, 55,62; H, 5,03; N, 9,98; H20, 1/60% Trouvé î C, 55,46; H, 5,03; N, 9,79; H2o, 1,89%.
EXEMPLE 77.- 5,5-Bis-(4-fluorophényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal.
On ajoute 1,1 litre de benzène sec à un mélange de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal (71,6 g, 0,22 mole) et de triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde (66,8 g, 0,22 mole) et on chauffe la suspension au reflux pendant 30 minutes. On laisse la réaction progresser au reflux pendant 2 heures. La CCM analytique avec cinq élutions au moyen de 30% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes ne révèle qu'une seule tache majeure à R£ = 0,37 pour le produit recherché. On dilue le mélange de réaction brut chaud avec un volume égal d'hexane et on filtre le mélange chaud rapidement à travers un lit de charbon activé. On laisse reposer à la température ambiante le filtrat qui dépose 58,12 g (75,2%) du produit recherché qu'on recueille. Une seconde cristallisation du filtrat donne principalement de l'oxyde de triphénylphosphine. Par concentration du filtrat, on obtient un supplément du produit recherché, ce qui porte le total à 71 g (91,8%) du composé annoncé au titre. On recristallise le mélange des récoltes dans l’acétate d'éthyle-hexane pour obtenir le composé annoncé au titre pur; P.F. 164-165°. La ^-H RMN du produit recristallisé ne révèle pas de produit homologue double décelable.
* 4 168
Analyse pour C19H14F2N4O :
Calculé ; C, 64,77; H, 4,01; N, 15,90%
Trouvé : C, 65,20; H, 4,09; N, 16,03%.
EXEMPLE 78.- 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-propénal.
A. 1,1-Bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthanol.
On ajoute du n-butyllithium (4,7 ml d'une solution 2,14M, 10,0 millimoles) à une solution de 1,5 diméthyltétrazole (0,98 g, 10,0 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) à -30°. Après 0,25 heure d'agitation, on refroidit la solution à -50° et on y ajoute de la 4,4'-difluorobenzophénone (1,74 g, 8,0 millimoles). Après agitation pendant 1 heure à -50° et 1 heure à -10°, on arrête la réaction avec de l'acide chlorhydrique IN. On extrait le mélange au chlorure de méthylène, on le sèche et on l'évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 40% (v/v) d'acétate d'éthyle dans 1’hexane pour recueillir 2,0 g du composé annoncé au titre; P.F. 116-118°.
Analyse pour C16H14F2N4O :
Calculé *. C, 60,76; H, 4,47; N, 17,72%
Trouvé : C, 60,62; H, 4,52; N, 17,63%.
B. 1,1-Bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthène.
On chauffe à 195° pendant 0,5 heure un mélange de 1,1-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthanol (4,2 g, 12,7 millimoles) £préparé au stade h J et d’hydrogénosulfate de potassium. Après refroidissement, on dissout le mélange dans du chloroforme et on le lave à l'eau. On sèche la couche organique et on l'évapore sous vide. On triture le résidu dans l'éther diéthylique pour recueillir 3,9 g * 4 169 du composé annoncé au titre; P.F. 169-181°C.
Analyse pour ci6H^2F2N4 :
Calculé ; C, 64,43; H, 4,06; N, 18,88% •Trouvé : C, 63,93; H, 4,00; N, 19,25%.
C. 3,3-Bis-(4-fluorophényl ) -2- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-propénal.
On ajoute du n-butyllithium (1,54 ml d'une solution 2,14M, 3,3 millimoles) à une suspension finement divisée de l,l-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthène (1,0 g, 3,3 millimoles) l_ préparé au stade bJ7 dans du tétrahydrofuranne (10 ml) à -80°, ce qui fait appraître une coloration violet foncé. Après 40 minutes d'agitation à -80°, on ajoute du formiate d'éthyle (0,32 g, 4,3 millimoles) et on agite le mélange pendant 2,5 heures à -80°. On hydrolyse le mélange avec de l'acide chlorhydrique IN et on l'extrait au chlorure de méthylène. On sèche les extraits (MgSO^) et on les évapore sous vide. On triture le résidu dans l'éther diéthylique pour recueillir 0,77 g d'un solide jaune; P.F. 128-131°. On cristallise le solide dans l'acétate d'isopropyle-hexane pour obtenir 0,55 g du composé annoncé au titre; P.F. 130-132°.
Analyse pour C17H12F2N4° :
Calculé : C, 62,58; H, 3,71; N, 17,18%
Trouvé : C, 62,15; H, 3,82; N, 16,75%.
EXEMPLE 79.- 5,5-Bis-(4-fluorophényl)-4-(1-méthyl)-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal.
On chauffe au reflux pendant 1 heure une solution de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-propénal (1,0 g, 3,07 millimoles) et de triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde (0,93 g, 3,07 millimoles) dans du benzène. On chasse le benzène sous vide et on purifie le résidu par chromatographie i Λ <- 170 sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 15% (v/v) d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour recueillir 0,7 g du composé annoncé au titre; P.F. 156-157,5°. Analyse pour C19Hi4F2N40 ;
Calculé : C, 64,77? H, 4,01; N, 15,91%
Trouvé : C, 65,13; H, 4,05; N, 15,71%.
EXEMPLE 80.- 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-vl)-2-propénal.
A. 5-Ethyl-l-méthyl-lH-tétrazole.
On ajoute du n-butyllithium 2,5M dans les hexanes (20 ml, 0,05 mole) en 15 minutes à -78° sous atmosphère inerte à une dispersion de 1,5-diméthyltétrazole (4,9 g, 0,05 mole) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml). On agite ce mélange pendant 30 minutes au cours desquelles il se forme un précipité jaunâtre. On ajoute ensuite de l'iodure de méthyle (3,7 ml, 0,06 mole) en 15 minutes. Après encore 30 minutes d'agitation, oh dilue le mélange de réaction limpide avec de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On lave la couche aqueuse au chloroforme (2 x 25 ml), on sèche les couches organiques combinées sur du sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite pour obtenir une huile. On purifie l'huile par distillation pour recueillir 5,2 g (92%) du composé annoncé au titre; P.Eb. 89-90° sous 0,05 mm Hg.
i-H RMN (CDC13 ) i : 4,05 (3H, s), 2,86 (2H, q), 1,41 (3H, t); 13C RMN (CDCI3)6: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.
B. 1,1-Bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-propanol.
On ajoute du n-butyllithium 2,5M (20 ml, 0,05 mole) dans l'hexane en 5 minutes à -78° (température du bain) sous atmosphère inerte à une I t m solution de 5-éthyl-l-méthyl-lH-tétrazole (5,6 g, 0,05 mole) £~prêparêe au stade h J dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite ce mélange oendant 30 minutes et on y ajoute en 5 minutes une solution de 4,4'-difluorobenzophénone (10,8 g, 0,05 mole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange pendant encore 2 heures, tandis cm‘on réchauffe le bain lentement jusqu'à -20°. On arrête la réaction avec du HCl IN et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml) et au chloroforme (3 x 50 ml). On sèche le mélange des couches organiques sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un solide blanc. On purifie le solide par cristallisation dans 1'éthanol-hexane pour recueillir 10,8 g (65%) du composé annoncé au titre? P.F. 160-161°.
IR (KBr) ù max : 3400 cm-1? 1H RMN (CDC13 ) <5 ·. 7,8-7,02 (8H, m), 5,95 (1H, s), 4,65 (1H, q), 3,98 (3H, s), 1,29 (2H, d); 13C RMN (CDCI3) 6 : 612,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,42;
Analyse pour C17H16F2N4O :
Calculé ï C, 61,81; H, 4,88? N, 16,96%
Trouvé : C, 61,79? H, 4,90? N, 17,09%.
C. 1,1-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-propêne.
On chauffe au reflux pendant 12 heures sous un appareil de Dean et Stark pour la collecte de l'eau, une dispersion de l,l-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-propanol (8,25 g, 0,025 mole) £“préparé au stade B J et de 100 mg d'acide p- toluènesulfonique monohydraté dans du xylène (60 mg). On lave le mélange de réaction avec du NaOH IN (10 ml), tandis qu'il est encore chaud et avec de l'eau ' % 172 (100 ml). Par concentration de la couche organique, on recueille des cristaux blanc-cassé du produit. On purifie celui-ci par recristallisation dans l'éthanol-hexane pour obtenir 7,1 g (91¾) du composé annoncé au titre se présentant en cristaux blancs; P.F. 146-147°. IR (KBr) ù max ; 1575, 1500 cm"1 ; 1H RMN (CDC13) 6 : 7,42-6,85 (8H, m), 3,53 ( 3H, s), 2,14 (3H, s); 13C RMN (CDCI3) 6 : 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20;
Analyse pour C17Hi4F2N4 :
Calculé : C, 65,37; H, 4,51; N, 17,94%
Trouvé : C, 65,64; H, 4,61; N, 18,09%.
D. 3,3-Bis-(4-£luorophényl)-l-bromo-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propène.
On chauffe au reflux pendant 2 heures en atmosphère inerte, une dispersion de l,l-bis-(4-fluorophényl-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1-propêne (61,46 g, 0,197 mole) /^préparé au stade CJ/# à® N-bromosuccinimide (35,06 g, 0,197 mole) et d'une quantité catalytique d'azobisisobutyronitrile ou de peroxyde de benzoyle dans du tétrachlorure de carbone (1200 ml). On refroidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante et on sépare le solide par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite et on recristallise le solide ainsi obtenu dans le toluène-hexane pour obtenir 72 g (93%) du composé annoncé au titre se présentant en cristaux blancs; P.F. 159-160°.
9 IR (KBr) 0 max : 1600 cm-1; iH RMN (CDCI3) S i 7,5-7,1 (8H, m), 4,44 (2H, s), 3,53 ( 3H, s); !3c RMN (CDCI3) S : 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, * * 173 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50. Analyse pour Ci7Hi3F2BrN4 î
Calculé : C, 52,19? H, 3,34; N, 14,32%
Trouvé : C, 52,58; H, 3,47; N, 14,49%.
F. 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal.
On ajoute lentement en 5 minutes du 2-nitropropane (16,66 g, 0,187 mole) à une solution d'éthylate de sodium (3,93 g de sodium métallique, 0,17 mole) dans 500 ml d'éthanol absolu. On ajoute peu à peu en 10 minutes le composé brome préparé au stade D ci-dessus (67,1 g? 0,17 mole). On agite le mélange de réaction pendant 2 heures et on chasse l'éthanol sous vide. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène (500 ml), on lave la solution à l'eau (250 ml) et on la sèche sur du sulfate de sodium. On concentre la couche organique sous pression réduite en une huile. On dissout l'huile dans du toluène chaud (350 ml) et on triture dans l'hexane (350 ml) pour recueillir 50,6 g (91%) du composé annoncé au titre se présentant en cristaux blancs; P.F. 135-137®.
EXEMPLE 81,-
Bromure de l-bis~(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-l-propène-3-yl^7triphénylphosphonium.
On chauffe au reflux une dispersion de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-l-bromo-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propène (1,95 g, 0,005 mole) /_ préparé dans l'exemple 80, _ stade D_/ et de triphénylphosphine (1,3 g, 0,005 mole) dans du cyclohexane (25 ml). Le mélange de réaction forme une solution limpide après 30 minutes et un précipité blanc apparaît après 1 heure. On chauffe le mélange pendant encore 8 heures, on le refroidit jusqu'à la température ambiante et on recueille le solide par filtration, puis on le lave à * * 174 l'éther diéthylique. On sèche cette poudre blanche sous vide à 50° pour recueillir 3,0 g (92%) du composé annoncé au titre; P.P. 254-255°.
IR (KBr) *) max : 3450, 1600, 1500, 1425 cirT1; !h RMN (DMSO-d6) ê : 7,92-6,80 (23H, m), 4,94 (2H, 6d), 3,83 (3H, s); 13C RMN (DMSO-dg) (J : 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, o 34,22, 28,88, 28,22.
Analyse pour C35H28BrF2N4F 5
Calculé : C, 64,31; H, 4,32; N, 8,57%
Trouvé ï C, 64,02; H, 4,37; N, 8,89%.
EXEMPLE 82.- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de méthyle.
Sous atmosphère inerte, on ajoute du t-buty-late de potassium (0,067 g, 0,6 millimole) à -20° (température du bain) à une dispersion du bromure de phosphonium (0,326 g, 0,5 millimole) (préparé dans l'exemple 81) et d'érythro-3,5-bis-(diphényl-t-butyl«ilyl-oxy)-6-oxo-hexanoate de méthyle (préparé suivant le mode opératoire général décrit par P, Kapa et al. dans Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) et dans le brevet E.U.A. 4 571 428 du 18 février 1986 de P.K. Kapa) (0,26 g, 0,4 millimole) dans du diméthylformamide sec (1 ml). La dispersion se convertit en une solution rouge qu'on agite pendant 18 heures à -10°. On poursuit l'opération en ajoutant une solution de chlorure d'ammonium (10 ml) et en faisant une extraction au chlorure de méthylène (30 ml x 2). On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium et on la concentre en une huile. On purifie l'huile sur une couche épaisse I t 175 de gel de silice et on recueille la fraction majeure sous la forme d'une huile (160 mg). On agite cette huile (160 mg) avec une solution IM de fluorure de tétra-n-butylammonium dans du tétrahydrofuranne (2 ml ) et quelques gouttes d'acide acétique glacial pendant 18 heures. On verse le mélange de réaction dans de l'eau (10 ml) et on l'extrait â l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium et on la concentre en une huile. On purifie l'huile par chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice, qu'on élue à l'acétate d'éthylethexane (2:1) pour recueillir 0,08 g (75%) du composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une huile.
SM (CI) : m/e = 471 pour (M+H)+; 1H RMN (C0C13) (5 : 7,26-6,6 (9H, m), 5,37 (1H, dd), 4,44 (1H, m), 4,24 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,56 (3H, s), 2,47 (2H, d), 1,58 (2H, m) ppm;
On recueille aussi une fraction plus polaire (20 mg) qu'on identifie comme étant la trans lactone correspondante.
EXEMPLE 83.- 4,4'-Difluoro-2,21-diméthylbenzophénone.
On ajoute du 3-fluorotoluène (1 g sur un total de 10 g, 90,0 millimoles) à un mélange bien agité de chlorure d'aluminium (6,1 g, 46,0 millimoles) dans du tétrachlorure de carbone (14 ml) à 0° et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute le reste du 3-fluorotoluène dans 9 ml de tétrachlorure de carbone et on agite le mélange à 0° pendant 4 heures. On refroidit le mélange à -20e et on l'hydrolyse par addition de 25 ml d'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche organique et on la concentre sous vide. On agite le résidu pendant 16 heures avec un mélange de benzène (20 ml), d'eau (20 ml) et d'acide acétique (5 ml). On
· K
176 sépare la couche aqueuse et on l'extrait à l'éther diéthylique. On sèche les couches organiques combinées (MgS04) et on les concentre sous vide. La CCM analytique du résidu révèle trois taches à Rf = 0,67, 0,59 et 0,56 (5% (v/v) d'acétate d'éthyle dans 1'hexane sur gel de silice). Par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec 0,5% (v:v) d'acétate d'éthyle dans 1'hexane et par collecte des fractions appropriées contenant le composé ayant un Rf de 0,67 (5% (v/v) d'acétate d'éthyle dans 1'hexane), on obtient 1,3 g du composé annoncé au titre, P.F. 50-52°.
SM (CI) : m/e = 247 pour (M+H)+? l-H RMN (CDCI3) è : 7,26 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt) 2,42 (6H, s).
Analyse pour C15H12F2O :
Calculé : C, 73,17? H, 4,92%
Trouvé : C, 73,34? H, 5,02%.
EXEMPLE 84.- 2,4'-Pifluoro-4,21-diméthylbenzophénone.
Par concentration des fractions appropriées de la chromatographie sur colonne de gel de silice dans l'exemple 83, qui contiennent le composé ayant un Rf de O, 59, on obtient 2,4 g du composé annoncé au titre, P. F. 29-31°.
SM (CI) : m/e = 347 pour (M+H)+? J-H RMN (CDCI3) b : 7,53 (1H, t), 7,39 (1H, dd), 7,19- 6,85 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,39 (3H, d).
Analyse pour 0^511^2^2° :
Calculé : C, 73,17? H, 4,92%
Trouvé : C, 73,34? H, 4,86%.
S + 177 EXEMPLE 85.- 2,2'-Pifluoro-4,41-diméthylbenzophénone.
Par concentration des fractions appropriées de la chromatographie sur colonne de gel de silice dans l'exemple 83, qui contiennent le composé ayant un Rf de 0,56 et par trituration du résidu dans l'hexane, on obtient 1,2 g du composé annoncé au titre, P.F. 84-85,5°.
1H RMN (CDC13 ) b : 7,57 (2H, t, Jh-H=8 Hz, Jfh=8 Hz), 7,02 (2H, d, JH_H=8 Hz), 6*89 (2H, d> JFH=8 Hz ) » 2,39 (6H, s).
Analyse pour C^El·^5^0 :
Calculé : C, 73,17; H, 4,92%
Trouvé s C, 73,19; H, 4,88%.
EXEMPLE 86,- 1,l-Bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthanol.
On ajoute du butyllithium (17,7 ml d’une solution 2,2M, 39,0 millimoles) à une suspension de 1,5-diméthyltétrazole (3,8 g, 39,0 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (40 ml) à -40°. Après 10 minutes d'agitation, on ajoute de la 4,4'-difluoro-2,2'-diméthylbenzophénone (8 g, 32,5 millimoles) et on ajoute la solution pendant 3 heures. On arrête la réaction avec de l'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques combinées (MgSO,^) et on les concentre sous vide pour recueillir 7,5 g du composé annoncé au titre, P.F. 186-188°.
Analyse pour C18Hi8F2N40 :
Calculé : C, 62,99; H, 5,27; N, 16,27%
Trouvé : C, 63,01; H, 5,34; N, 16,18%.
/ τ i 178 EXEMPLE 87,- 1,1-Bis-(4-fluoro-2-méthylphény1)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthène.
On chauffe au reflux pendant 16 heures dans du toluène (30 ml) un mélange de 1,1-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthanol (0,5 g, 1,5 millimole) et d'acide p-toluènesulfonique (0,2 g). On refroidit le mélange, on le dilue à l'éther diéthylique (50 ml) et on l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche la couche organique (MgSO,^) et on la concentre sous vide. On triture le résidu avec de l'éther diéthylique pour recueillir 0,3 g du composé annoncé au titre, P.F. 120-125°.
Analyse pour C18H16F2N4 *
Calculé ; C, 66,25? H, 4,95; N, 17,17%
Trouvé : C, 66,55? H, 4,92? N, 16,84%.
EXEMPLE 88.- 3,3-Bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal.
On ajoute du butyllithium (2,3 ml d'une solution 2,2M, 5,0 millimoles) à une solution de 1,1-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthène (1,6 g, 5,0 millimoles) dans du tétrahydro-furanne à -70°. Après 0,25 heure d'agitation, on ajoute du formiate d'éthyle (0,44 g, 6,0 millimoles) et on agite le mélange pendant 2 heures. On arrête la réaction avec de l'acide chlorhydrique IN et on extrait le mélange au chlorure de méthylène. On sèche les extraits et on les concentre sous vide pour recueillir 1,0 g du composé annoncé au titre, P.F. 135-136°. Analyse pour C19H15F2N4 :
Calculé : C, 64,41? H, 4,56? N, 15,821 Trouvé : C, 64,22? H, 4,59; N, 15,50%.
* 4 179 EXEMPLE 89.- 5,5-Bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal.
On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution de 3,3-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal (0,88 g, 2,5 millimoles) et de triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde (0,75 g, 2,5 millimoles) dans du benzène (50 ml). On chasse le solvant par évaporation et on purifie le résidu brut par chromatographique sur une colonne de gel de silice, qu'on élue avec 1% (v/v) de méthanol dans le chlorure de méthylène. On combine les fractions contenant le composé ayant un Rf de 0,9 (1:20 (v/v) méthanol:chlorure de méthylène) et on les concentre pour recueillir 0,8 g du composé annoncé au titre, P.F. 75-95°.
SM : M+ = 380? 1H RMN (CDCI3) (S : 9,52 (1H, d), 7,30-6,67 (7H, m), 5,82 (1H, dd), 3,62 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2.00 (3H, s).
Analyse pour C21H18F2N4° :
Calculé : C, 66,31? H, 4,78? N, 14,73%
Trouvé C, 65,76; H, 4,85? N, 14,52%.
EXEMPLE 90.- 9,9-Bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
On ajoute à une solution de 5,5-bis-(4-fluo-ro-2-méthylphényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2,4-pentadiénal (1,0 g, 2,5 millimoles) dans du tétrahydrofuranne à -50° le dianion de 1'acétoacétate de t-butyle (2,5 ml d'une solution IM, 2,5 millimoles) préparé par addition d'acétoacétate d'éthyle (4,0 g, 25.0 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (4 ml) à une suspension d'hydrure de sodium (1,0 g d'une dispersion 130 * * à 60%, 25,0 millimoles) dans du THF à -5°, suivie d'un refroidissement à -30° et de l'addition de butyllithium (11,4 ml de solution 2,2M, 25 millimoles). Après 1,5 heure d'agitation, la CCM analytique indique la présence de l'aldéhyde de départ et on ajoute un supplément de 0,5 ml de la solution du dianion. On agite la solution pendant encore 0,5 heure et on arrête la réaction avec de l'acide chlorhydrique IN. On extrait le mélange au chlorure de méthylène. On sèche les extraits et on les concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, qu'on élue avec du méthanol et du chlorure de méthylène pour recueillir 0,6 g du composé annoncé au titre, P.F. 65-72°.
Analyse pour C29**32F2N4O4 :
Calculé : C, 64,63; H, 5,99; N, 10,41%
Trouvé : C, 64,50; H, 5,98; N, 10,16%.
EXEMPLE 91.- (•f )-Erythro-9,9-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl )-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadié-noate de t-butyle.
On ajoute du triéthylborane (6,0 ml d'une solution IM, 6,0 millimoles) à une solution de 9,9-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate de t-butyle (2,5 g, 4,6 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (30 ml) à -5° et on agite la solution pendant 1 heure. Après refroidissement à -78°, on ajoute du borohydrure de sodium (0,36 g, 9,0 millimoles) et du méthanol (2 ml). On agite le mélange à -78° pendant 2 heures et on le dilue à 1 ’hexane (15 ml). On hydrolyse le mélange avec de l'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait au chlorure de méthylène. On sèche les solutions organiques combinées et on les concentre sous vide. On dissout le résidu dans du • « 181 méthanol et on agite la solution pendant 18 heures. On concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, qu'on élue avec 1% (v/v) de méthanol dans le chlorure de méthylène pour recueillir 1,7 g du composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une poudre blanche, P.F. 75-80°.
l-H RîiN (CDCI3) b : 7,15-6,60 (7H, m), 6,43 (1H, d), 5,26 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,92 (1H, s), 3,64 (3H, s), 2,39 (2H,dm), 2,26 (3H, si), 2,04 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,43 (9H, s) ppm;
Analyse pour C29H34F2N4O4 :
Calculé : C, 64,44; H, 6,34; N, 10,37%
Trouvé (corrigé pour 0,28% H20) : î C, 64,14; H, 6,41; N, 10,16%.
EXEMPLE 92,- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadié-noate de sodium.
On ajoute de 1'hydroxyde de sodium (3,05 ml d'une solution IM, 3,05 millimoles) â une solution de 9,9-bis-(4-fluoro-2-mêthylphényl-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de t-butyle (1,65 g, 3,05 millimoles) dans de l'éthanol (50 ml) et on agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures et à 50° pendant 1 heure. On concentre la solution sous vide pour recueillir 1,3 g du composé annoncé au titre qui se révèle contenir à peu près 1 mole d'eau, P.F. 215-225° (décomposition).
Analyse pour C25H25F2N4°4 Na H2° 5
Calculé : C, 57,26; H, 5,19? N, 10,69%
Trouvé : C, 57,30; H, 5,20? N, 10,00%.
* > 182 EXEMPLE 93.- 1.1- Bis-(2-fluoro-4-inéthylphényl )-2-( 1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthanol.
On ajoute une solution de butyllithium (21,4 ml d'une solution 2,2M, 4,7 millimoles) â une solution de 1,5-diméthyltétrazole (4,6 g, 4,7 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (40 ml) à -50°. Après 10 minutes d'agitation, on ajoute une solution de 2,2'-difluoro-4,4'-diméthylbenzophénone dans du tétrahydrofuranne (15 ml). On agite la solution pendant 2,5 heures au cours desquelles on la laisse se réchauffer jusqu'à -10e. On arrête la réaction par addition d'acide chlorhydrique IN. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse au chlorure de méthylène. On sèche les fractions organiques combinées (MgSO^J et on les évapore. On triture le résidu dans l'éther diéthylique et on le cristallise dans l'acétate d'isopropyle pour recueillir 0,8 g du composé annoncé au titre, P.F. 150-151°.
SM : M+ = 344;
Analyse pour Ci8H18F2N4° :
Calculé : C, 62,7S; H, 5,27; N, 16,27%
Trouvé ; C, 62,84; H, 5,23; N, 16,28%.
EXEMPLE 94.- 1.1- Bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthène.
On chauffe au reflux pendant 14 heures une suspension de 1,l-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthanol (7,3 g, 21,0 millimoles) dans du toluène (200 ml) contenant de l'acide p-toluènesulfonique (3 g). Après refroidissement, on dilue le mélange à l'éther diéthylique et on l’extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche la couche organique (MgS04) et on l'évapore. On triture le résidu avec de l'éther 183 * * isopropylique pour obtenir le composé annonce au titre, P.F. 58-60°.
Analyse pour C^QH^gF2N4 :
Calculé : C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17%
Trouvé : C, 66,27; H, 4,94; N, 16,93%.
EXEMPLE 95.- 1,1-Bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal.
On ajoute du butyllithium (2,3 ml d'une solution 2,2M, 5 millimoles) à une solution de l,l-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthène (1,6 g, 5,0 millimoles) dans du tétrahydro-furanne (20 ml) à -78°. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute du formiate d'éthyle (0,44 g, 6,0 millimoles) et on agite la solution pendant 2 heures en la refroidissant. On arrête la réaction par addition d'acide chlorhydrique IN et on extrait le mélange à l'éther diéthylique. On sèche les extraits (MgSO^) et on les évapore. On cristallise le résidu dans l'acétate d'isopropyle pour recueillir 0,66 g du composé annoncé au titre, P.F. 154-155°.
Analyse pour C19H15F2N4O :
Calculé : C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82%
Trouvé s C, 64,44; H, 4,63; N, 15,58%.
EXEMPLE 96,- 5,5-Bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal.
On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution de 3,3-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal (1,35 g, 3,8 millimoles) et de triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde (1,16 g, 3,8 millimoles) dans du benzène. On chasse le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 1% (v/v) de méthanol dans le chlorure de méthylène. On combine
i V
184 les fractions contenant le composé ayant un Rf de 0,9 (méthanol:chlorure de méthylène 1:20 (v/v)) et on les concentre pour obtenir 1,3g du composé annoncé au titre, P.F. 88-108°.
Analyse pour C2iHigF2N4Û :
Calculé : C, 66,31; H, 4,78; N, 14,73%
Trouvé : C, 66,34; H, 4,96; N, 14,37%.
EXEMPLE 97,- 9,9-Bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-mé-thyl-lH)-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate de t-butyle.
On ajoute le dianion de 11acétoacétate de t-butyle (3,4 ml d'une solution IM, 3,4 millimoles) à une solution de 5,5-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal (1,3 g, 3,4 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (15 ml) à -50°. Après 2 heures d'agitation, on ajoute un supplément de 0,7 ml de la solution du dianion et on poursuit l'agitation de la solution pendant 1 heure. On arrête la réaction avec de l'acide chlorhydrique IN et on extrait le mélange au chlorure de méthylène. On sèche les extraits (MgSO^) et on les concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 1% (v/v) de méthanol dans le chlorure de méthylène pour recueillir 1,3 g du composé annoncé au titre, P.F. 55-63°. lH RMN (CDC13) : 7,05-6,53 (7H, m), 5,28 (1H, dd), 4,60 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,35 (2H, s), 3,05 (1H, si), 2,69 ( 2H, d), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,45 (9H, s);
Analyse pour C29H32F2N4O4 :
Calculé : C, 64,68; H, 5,99; N, 10,41%
Trouvé (corrigé pour 0,21% H2O) : C, 64,33; H, 6,07; N, 10,21%.
» » 185 EXEMPLE 98.- ( + )-Erythro-9,9-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl )-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,3-nonadié-noate de t-butyle.
On ajoute du triéthylborane (3,1 ml d'une solution IM, 3,1 millimoles) à une solution de 9,9-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate de t-butyle. (1,3 g, 2,4 millimoles) dans du tétrahydrofuranne à -5°. Après 1 heure d'agitation à -5e, on refroidit la solution à -75° et on y ajoute du borohydrure de sodium (0,2 g, 4,8 millimoles) et du méthanol (1 ml). Après 2 heures d'agitation à -75°, on dilue le mélange avec 10 ml d'hexane et on l'hydrolyse avec un excès d'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait au chlorure de méthylène. On sèche le mélange des solutions organiques (MgS04) et on le concentre sous vide. On dissout le résidu dans du méthanol et on agite la solution à la température ambiante pendant 19 heures. On concentre la solution sous vide pour recueillir 0,6 g du composé annoncé au titre se présentant sous forme d’une poudre blanche, P.F. 73-77°.
Analyse pour C29H34F2^404 :
Calculé : C, 64,44; H, 6,34; N, 10,37%
Trouvé : C, 64,07; H, 6,45; N, 9,87%.
EXEMPLE 99.- (+)-Erythro-9,9-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de sodium.
On ajoute de l'hydroxyde de sodium (1,1 ml d'une solution IM, 1,1 millimole) à une solution de 9,9-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de t-butyle (0,6 g, 1,1 millimole) dans de l'éthanol (20 ml) et on f « * 186 agite la solution pendant 3 heures à la température ambiante et 1 heure à 50°. On concentre la solution sous vide pour recueillir 0,44 g du composé annoncé au titre qui se révèle contenir environ 1 mole d'eau, P.F. 200-205°(décomposition).
Analyse pour C25H25F2N4°2 Na IJ2° :
Calculé : C, 57,26; H, 5,19; N, 10,69%
Trouvé : C, 57,00; H, 5,27; N, 10,05%.
EXEMPLE 100,- (3R,5S)-9,9-Bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-nona-6,8-diénoate de sodium.
A. (3S)-7,7-bis-(4-fluorophényl)-3-hydroxy-6-(1-méthyl“lH-tétrazol-5-yl)-hepta-4,6-diénoate de (lS)-2-hydroxy-l,2,2-triphényléthyle.
On refroidit à 0° une solution de diisopropylamine (5,33 ml, 3,85 g, 38,1 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (40 ml) et on y ajoute du butyllithium (15,2 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane; 38 millimoles), puis on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à 23e en 15 minutes. On refroidit la solution à -78° et on ajoute à une suspension d'acétate de (S)-(-)-1,2,2-triphényl-2-hydroxyéthyle (5,07 g, 19,2 millimoles) /.préparé suivant le mode opératoire décrit dans Tetrahydron Letters, 5031-5034 (1984) __/ dans du tétrahydrofuranne‘sec (40 ml) à -78°. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à 0° en 15 minutes. On refroidit la solution orange résultante à -78° et on l'additionne d'une solution de 5,5-bis-(4-fluoro phényl )-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal (8 g, 22,73 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (30 ml). Après 20 minutes d'agitation à -78°, on arrête la réaction avec du HCL 2N (80 ml) et on chasse le solvant par évaporation. On extrait le résidu dans de l'acétate d'éthyle (50 ml x 3) et on sèche les couches 187 organiques combinées (MgSO^), puis on les évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 30% (v/v) acétate d'éthyle dans 1'hexane pour recueillir 9,4 g (90% sur base de l'acétate chiral) du composé annoncé au titre CetJO = - 41,1° (c=l,165; CH2Cl2)· λΕ RMN (DMSI-d6) £$ : 7,45-6,80 (m, 23H), 6,54 (s, 1H), 6,50 (d, J=16,0 Hz, 1H, 6,05 (s, 1H), 5,15 (dd, J=15,6 Hz), J ' =5,2 Hz, 1H), 5,02 (d, J=5,3 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,70 (s, 0,3H diastéréoisomère mineur), 3,65 (s, 2,7H diastéréoisomère majeur), 2,29 (m, 2H); 13C RMN (DMSO-de) 6 : 194,01, 170,16, 169,32, 163,64, 163,16, 160,36, 159,90, 153,00, 147,77, 145,95, 145,09, 144,50, 138,00, 136,88, 136,42, 135,40, 133,04, 132,28, 131,76, 131,00, 128,54, 127,38, 127,05, 126,61, 126,44, 125,74, 121,40, 115,94, 115,60, 115,40, 115,06, 78,74, 78,36, 67,50 (diastéréoisomère mineur), 66,75 (distéréoisomère majeur), 59,67, 41,97, 33,47, 20,68, 14,01.
B. (3S)-7,7-Bis-(4-fluorophényl)-3-hydroxy-6-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-hepta-4,6-dié-noate de méthyle.
On ajoute une solution de l’ester 'triphény-lique préparé au stade A (9,4 g, 13,74 millimoles) dans du méthanol sec (40 ml) à une solution de sodium métallique (2,1 g, 91 millimoles) dans du méthanol sec (300 ml) et on agite le mélange résultant pendant 30 minutes à 23°. On arrête la réaction avec du HCl 2N (100 ml) et on chasse le solvant par évaporation. On dilue le résidu à l'eau (100 ml et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 70 ml). On sèche les couches organiques combinées (MgSO^ et on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen de 40% (v/v) d'acétate d'éthyle dans 1'hexane comme éluant pour recueillir 188 * * 4,08 g (70%) du composé annoncé au titre. = + 28,94° (c=0,85, CH2C12).
IR (film) \) max î 3400 (1), 1735, 1500, 1220 cm“l.
XH RMN (CDCI3 5 : 7,30-6,60 (m, 8H), 6,725 (dd, J=15,8 Hz, J 1 =1,4 Hz, 1H), 6,34 (dd, J=15,9 Hz, J1 =5,6 Hz, 1H) 4,56 (si, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,14 (si, 1H), 2,50 (m,2H); 13C RMN (CDCI3) <S : 172,27, 164,61, 164,20, 161,29, 160,88, 153,43, 147,46, 136,04, 135,26, 132,38, 132,26, 131,48, 131,37, 128,01, 120,96, 115,91, 115,56, 68,17, 51,85, 40,84, 33,57.
C. (5S)-9,9-Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-diénoate de t-butyle.
On refroidit une solution de diisopropylamine (2,77 ml, 2 g, 19,9 millimoles) dans du tétrahydro-furanne sec (15 ml) à 0e et on l'additionne de butyl-litîiium (8,1 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane, 20,25 millimoles), puis on laisse le mélange résultant se réchauffer jusqu'à 23° en 15 minutes. On refroidit la solution à 0e et on y ajoute de l'acétate de t-butyle (2,55 ml, 2,2 g, 18,9 millimoles), puis on agite la solution à 0° pendant 15 minutes, on la refroidit à -78° et on l’ajoute alors à une solution de l'ester méthylique préparé au stade B (2g, 4,69 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml) à -78°. On laisse la solution résultante se réchauffer à 23° en 30 minutes et on arrête la réaction avec du HCl 2N (20 ml). On chasse le solvant par évaporation sous pression réduite et on dilue le résidu à l'eau (30 ml), puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (30 ml x 3). On sèche les couches organiques combinées (MgS04) et on les évapore sous vide, puis on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu 'on élue avec 35% (v/v) d'acétate d'éthyle dans l'hexane * « 189 pour recueillir 1,858 g (781) du composé annoncé au _ _£>f titre. ZTocJd = + 19/44° (c=l,08; CH2C12); IR (film) max : 3400 (1), 1735, 1710, 1595, 1510, 1220, 1155 cm”l; !h RMN (CDC13) & : 7,30-6,80 (m, 8H), 6,72 (dd, J=15,6 Hz, J 1 =0,9 Hz, 1H), 5,30 (dd, J=15,6 Hz, J1 =5,5 Hz, 1H), 4,61 (1, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,45 (s, 9H)? 13C RMN (CDC13) 6 : 202,88, 168,05, 164,61, 164,16, 161,29, 160,85, 153,50, 147,30, 136,01, 132,40, 132,29, 131,51, 131,39, 127,88, 121,00, 115,88, 115,83, 115,60, 115,54, 82,35, 67,85, 51,10, 49,10, 33,59, 27,99.
D. (3R,5S)-9,9-Bis-(4-fluorophényl)-3,5dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-nona-6,8-dié-noate de t-butyle.
On ajoute du triéthylborane (3,9 ml d’une solution IM dans le THF, 3,9 millimoles) à une solution du p-cétoester préparé au stade C (1,85 g, 3,62 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (30 ml) et on agite le mélange à 23° pendant 1 heure, tandis qu'on fait barboter de l'air dans la solution. On ajoute du méthanol (600 jLLl ) et on refroidit le mélange à -78°, puis on l'additionne de borohydrure de sodium (320 mg, 8,42 millimoles), après quoi on agite le mélange pendant 20 minutes à -78°. On arrête la réaction avec du HCl 2N (20 ml) et on chasse le solvant par évaporation. On dilue le résidu â l'eau (30 ml) et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (20 ml x 3). On sèche les extraits organiques combinés (MgSO^.) et on les évapore, puis on dissout le résidu dans du méthanol (30 ml) et on le laisse reposer à 23° pendant 3 heures. On chasse le solvant par évaporation sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec 40% (v/v) d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour recueillir 962 mg (52%) du * ft- 190 composé annoncé au titre.
1H -RMN (CDCI3) 6 : 7,30-6,80 (8H, m), 6,71 (d, J-15,6 Hz, 1H), 5,34 (dd, J=15,6 Hz, J'=7 Hz, 1H), 4,43 (si, 1H), 4,15 (si, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,36 (d, J=6,1 Hz, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,45 (s, 9H) ; 13C RMN (CDCI3 ) (5 : 172,00, 164, 52, 164, 12, 153,57, 146,79, 137,98, 132,38, 132,26, 131,46, 131,35, 127,00, 121,25, 115,85, 115,80, 115,57, 115,51, 81,66, 71,88, 68,54, 42,34, 42,36, 33,59, 28,10.
E. (3R,5S)-9,9-Bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-nona-6,8-diénoate de sodium.
On ajoute une solution IN de NaOH (68 ^Ll, 0,068 millimole) à une solution du dihydroxyester préparé au stade B (35 mg, 0,068 millimole) dans de l'éthanol (2 ml) et on agite le mélange à 23° pendant 30 minutes. On chasse le solvant par évaporation sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau (2 ml), puis on lyophilise la solution pour recueillir 36 mg (100¾) du composé annoncé au titre; P. P. > 110° décomposition. jZ ci J25 = - 22,2° (c=0,32, H2O). Le spectre ^-H RMN et le spectre 13C RMN sont identiques à ceux du (+)-érythro composé obtenu dans l'exemple 12.
EXEMPLE 101,- 1-Méthyl-5-tétrazolylacétate d'éthyle.
On ajoute goutte à goutte 50 ml (1,2 équivalent) de n-butyllithium (2,5M dans l'hexane) à une solution de 1,5-diméthyltétrazole (10 g) dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec et 20 ml d'hexaméthylphos-phoramide à -78° (glace carbonique-acétone) sous atmosphère d'argon. On laisse la déprotonation du 1,5-diméthyltétrazole progresser à -78° pendant 40 minutes, puis à -20e pendant 30 minutes. On refroidit la solution»de l'anion à -78° et on la transfère à l'aide d'une canule en 45 minutes dans une solution froide 1 *t 191 (-78°) de 12 ml de chloroformiate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On dilue le mélange de réaction avec du HCl aqueux 2N et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium/ puis on l'extrait à l’acétate d'éthyle. On purifie le résidu de l'extrait organique par chromatographie éclair sur gel de silice. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour recueillir 4g du produit. On purifie celui davantage par cristallisation de l'acétate d'éthyle-hexanes pour obtenir 3/52 g (21%) du composé annoncé au titre; P.F. 64-66°.
Analyse pour CgHioN4°2
Calculé : C, 42,35; H, 5,92; N, 32,92%
Trouvé s C, 42,40; H, 5,98; N, 33,15%.
EXEMPLE 102.- 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle
On ajoute un mélange de tétrachlorure de titane (2 ml) et de tétrachlorure de carbone (2 ml) à 15 ml de tétrahydrofuranne à -78° sous atmosphère d'argon. On agite la suspension à -78e pendant 30 minutes avant d'ajouter 0,2 g de 4,4'-difluorobenzo-phénone. Après encore 30 minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,15 g de l-méthyl-5-tétrazolylacétate d'éthyle dans 1 ml de pyridine sèche. On agite la suspension brunâtre foncée à -78° pendant 15 minutes, puis on la laisse se réchauffer à 0° et former une pâte épaisse. On laisse le mélange reposer pendant 24 heures à la température ambiante avant de le verser dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'acétate d'éthyle pour obtenir le produit brut. La CCM analytique avec cinq élutions au moyen de 20% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes révèle le produit recherché à = 0,3, En opérant une purification par chromatographie préparative sur deux plaques de CCM de « t* 192 20 cm x 20 cm de 0,25 mm qu'on élue deux fois avec 20% (v/v) d'acétate d'éthyle dans les hexanes, on obtient le composé annoncé au titre qui est identique au composé de l'exemple 3, stade A.
EXEMPLE 103.-
Acide érythro-9,9-bis-(fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8- ( l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl ) -6,8-nonadiénoi‘que hydraté.
A. 5,5-Bis-(4-fluorophényl)-4-(l-méthyl-lH-tétra-zol-5-yl)-2,4-pentadiénal.
On chauffe sous agitation à 55 e un mélange de 448 g (1,37 mole) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal et de 445 g (1,46 mole) de triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde dans 5,5 litres de toluène. Après interruption du chauffage, la température monte jusqu'à 62°. Après 20 minutes, on recommence le chauffage et on entretient la température à 60e pendant 30 minutes. La CCM analytique indique que la réaction est achevée (50% d'acétate d'éthyle dans l'hexane). On ajoute du bromure de lithium (128 g, 1,47 mole) et on agite le mélange à 60° pendant 1 heure. On filtre le mélange de réaction et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans 900 ml d'éthanol absolu à l'ébullition. On ajoute à cette solution lentement 900 ml d'hexane. Après 16 heures à la température ambiante et 2 heures à la température du congélateur, on filtre le mélange pour obtenir 418 g (86,6%) du composé; P.F. 161-165°.
Analyse pour C19Hi4N4F20 ï
Calculé s C, 64,77; H, 4,00; N, 15,90%
Trouvé : C, 64,94; H, 3,97; N, 15,82%.
' * 193 B. 9,9-Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-S,8-nonadiénoate de t-butyle.
On ajoute une solution de 144 g (0,91 mole) d'acétoacétate de t-butyle dans 400 ml de tétrahydro-furanne goutte à goutte en 1,5 heure en un mélange de 44,0 g (1,10 mole) d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile minérale) dans 100 ml d'hexane et 500 ml de tétrahydrofuranne sous azote à 0°. Au terme de l'addition, on agite le mélange pendant 2,3 heures. On ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution 2,5M de n-butyllithium dans l'hexane (360 ml, 0,91 mole). Après 1 heure d'agitation à 0°, on ajoute 200 g 0,57 mole de l'aldéhyde préparé au stade A en une fois, la température montant ainsi à 20°. Après 1 heure d'agitation au bain d'eau glacée, on ajoute 1200 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10% en 1 heure. On lave la couche organique deux fois avec 300 ml d'eau et une fois avec 300 ml de solution saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on la filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite pour recueillir le composé annoncé au titre qu'on utilise sans autre purification.
C. Krythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de t-butyle.
On dissout le produit du stade B dans 1 litre de tétrahydrofuranne et on ajoute en 45 minutes 908 ml (0,908 mole) de triéthylborane 1,0M dans le tétrahydrofuranne. On fait barboter de l'air dans la solution pendant 5 minutes, pour obtenir une solution plus faiblement colorée. On agite la solution résultante pendant 2 heures à la témpérature ambiante. On refroidit le mélange à -74° et on y ajoute 4,0 g de borohydrure de sodium. Après 15 minutes, on ajoute un t * 194 supplément de 32,0 g (total de 36,0 g, 0,951 mole) de borohydrure de sodium. Après 1 heure d‘agitation, on ajoute prudemment 540 ml de méthanol en 1,5 heure. On dilue le mélange de réaction avec 540 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10% et on l'agite ensuite à la température ambiante pendant 16 heures. On ajoute de l'eau (200 ml) et on chasse le solvant organique sous pression réduite. On extrait le mélange aqueux 2 fois avec 500 ml de chlorure de méthylène, on le combine et on le lave deux fois avec 400 ml d'eau. On évapore la couche organique sous pression réduite pour obtenir le composé annoncé au titre au'on utilise sans autre purification.
D. Acide èrythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque hydraté.
On dissout le produit du stade C dans 1 litre d'éthanol à 95%, on ajoute 1 litre de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN et on agite le tout à la température ambiante pendant 60 heures. On dilue le mélange avec 2 litres d'eau et on le lave ensuite deux fois avec 800 ml d'hexane et cinq fois avec 800 ml d'éther diéthylique. On ajoute goutte -à goutte 1,04 litre d'acide chlorhydrique IN en 4 heures â la couche aqueuse agitée. On filtre le mélange, on lave le solide à l'eau et on le sèche pour recueillir 245 g (91%) du composé annoncé au titre qui est le monohydrate; P.F. 111-120° (décomposition).
Analyse pour C23H22F2N4°4*H2°
Calculé : C, 58,22; H, 5,10; N, 11,81; H20, 3,80% Trouvé ; C, 59,28; H, 5,12; N, 11,53; H20, 3,02%.
On recristallise un échantillon dans le méthanol aqueux à 50%. On refroidit lentement la solution qui se trouve à 74° et on l'ensemence. Après 16 heures d'agitation à la température ambiante, on 195 recueille par filtration le solide qu'on lave au méthanol aqueux à 50% et qu'on sèche à l'air pour recueillir le composé annoncé au titre; P.F. = 107-115°. On recristallise ce produit dans l'acétate d'éthyle aqueux à 90%. On refroidit lentement la solution se trouvant à la température de reflux et on l'ensemence â 50°. Après agitation à la température ambiante pendant 16 heures, on collecte le produit, on le lave à l'acétate d'éthyle aqueux froid et on le sèche à l'air pour obtenir le composé annoncé au titre; P.F. 122-128° (décomposition).
EXEMPLE 104.- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de potassium.
On ajoute 3,0 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml de 2-propanol à une solution chaude d'acide érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque (20,0 g, 42 millimoles) dans 200 ml de 2-propanol. On évapore le mélange sous pression réduite et on dissout le résidu dans 100 ml de 2-propanol, puis on refroidit la solution et on décante le solvant. On dissout le résidu ensuite dans 100 ml de 2-propanol, on chauffe à la température de reflux et on agite, tandis que la solution se refroidit graduellement jusqu'à la température ambiante. Après 3 heures, on recueille le solide par filtration, on le lave au 2-propanol et on le sèche sous vide à 50°. On pulvérise le produit et on le sèche à 82° sous vide poussé pendant 16 heures pour obtenir 10,5 g du composé annoncé au titre;' P.F. 131- -- 145° (ramollissement à 127°).
Analyse pour C23H21N4O4F2.O,3H2° :
Calculé s C, 55,26; H, 4,36; N, 11,21; H20, 1,08%
Trouvé s C, 55,44; H, 4,47; N, 11,05; H2O» 1,38%.
* A
196 EXEMPLE 105.-
Trans-6-/~ 4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl-l, 3-butadiényl _7~tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one.
Procédé A. On agite à la température ambiante un mélange de 308 g (0,649 mole) de l'acide préparé dans l'exemple 103 et de 149 g (0,724 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 6,2 litres d'acétate d'éthyle. Après 6 heures, on filtre le mélange et on chasse le solvant sous pression réduite. On mélange ce résidu dans 500 ml de toluène avec un résidu semblable dans 500 ml de toluène obtenu au cours d'une autre expérience au moyen de 310 g de l'acide préparé dans l'exemple 103 et de 148 g de dicyclohexylcarbodiimide. On dilue avec 1 litre de toluène la solution combinée et on la chauffe à 60°. Après 5,5 heures d'agitation du mélange ensemencé, on recueille par filtration le solide qu'on lave avec 300 ml de toluène et qu’on sèche à l'air pour obtenir 446 g (78,2%) du composé annoncé au titre; P.P. 146-148°.
Analyse pour C23H2oF2N4°3 1
Calculé : C, 63,01; H, 4,60; N, 12,78%
Trouvé : C, 62,93; H, 4,81; N, 12,78%.
Procédé B. On chauffe au reflux un mélange de 4,3 g de l'acide préparé dans l'exemple 103 et de 40 ml de toluène et on élimine au moyen d'un piège de Dean et Stark l'eau qui se dégage. Après 5 heures; on recueille le produit par filtration, on le lave au toluène et on le sèche à l'air pour obtenir 3,5 g de composé annoncé au titre; P.F. 151-154°.
Analyse pour C23H2oF2N4°3 *
Calculé : C, 63,01; H, 4,60; N, 12,78%
Trouvé ; C, 62,78; H, 4,64; N, 12,72%.
Ψ fit 197 EXEMPLE 106.- 3.3- Bis-(4-fluorophényl)-2-^~ 2-(triphénylméthyl)-2H-tétrazol-5-yl_7-2-propénoate d'éthyle.
On ajoute 5,7 g (16 millimoles) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle à une suspension de 0/64 g (16 millimoles) d'hydrure de sodium à 50S dans 7,5 ml de diméthylfor-mamide sec et on agite le mélange résultant pendant 30 minutes, A la solution résultante, on ajoute 5,7 g (18 millimoles) de bromotriphénylméthane et on agite le mélange pendant 24 heures. On dilue le mélange avec 200 ml d'eau et on collecte les insolubles par filtration. On recristallise le produit dans l'acétate d1 éthyle pour obtenir 6,1g du composé annoncé au titre; P.P. 161-162° (décomposition).
Analyse pour C37H28F2N4°2 :
Calculé ·. C, 74,24; H, 4,72; N, 9,36%
Trouvé ; C, 74,31; H, 4,74; N, 9,63%.
EXEMPLE 107,- 3.3- Bis-(4-fluorophényl)-2-/7 2-(triphénylméthyl)-2H-tétrazol-5-ylQ-2-propénol.
On ajoute 10 ml (15 millimoles) d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium (1,5M dans le chlorure de méthylène) à une solution agitée de 3 g (5 millimoles) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/72-triphénylmé-thyl-2H-tétrazol-5-yl jy-2-propénoate d'éthyle dans 50 ml de chlorure de méthylène à -70° et on agite la solution pendant 3 heures. On arrête la réaction avec de l'eau, puis on extrait le mélange au chlorure de méthylène. On combine les fractions organiques et on les sèche sur du sulfate de magnésium, puis on les concentre sous vide pour obtenir 2,1 g du composé annoncé au titre; P.F. 176-178°.
198 . *
Analyse pour C35H26F2N4O :
Calculé : C, 75,53; H, 4,71; N, 10,08%
Trouvé : C, 75,76; H, 4,57; N, 10,22%.
EXEMPLE 108.- 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-/7 2-(triphénylméthyl)-2H-tétrazol-5-yl/7-2-propénal.
On ajoute 7 g de dioxyde de manganèse activé à une solution de 2,2 g (4,0 millimoles) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/7 2-(triphénylméthyl)-2H-tétrazol-5-yl_7_2“Propénol dans 100 ml de chlorure de méthylène. Après 20 heures d'agitation du mélange résultant, on sépare les insolubles par filtration et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir, avec un rendement quantitatif, le composé annoncé au titre; P.F. 208° (décomposition).
Analyse pour C35H24F2N4O :
Calculé s C, 75,81; H, 4,37; N, 10,11%
Trouvé : C, 73,56; H, 4,44; N, 9,54%.
EXEMPLE 109.- 5,5-Bis-(4-fluorophényl)-4-/1 2-(triphénylméthyl)-2H-tétrazol-5-yl_I7~2,4-pentadiénal.
On ajoute 0,96 g (3,15 millimoles) de triphé-nylphosphoranylidène acétaldéhyde à une solution de 1,75 g (3,15 millimoles) de 3,3-bis-(4-fluorophényl)- 2-/^2-(triphénylméthyl)-2H-tétrazol-5-yl_7~2-propénal dans 50 ml de benzène sec et on chauffe la solution au reflux pendant 96 heures. On concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur alumine (Alcoa Chemical, qualité F-20) qu'on élue avec 10% d'acétate d'éthyle dans 1'hexane pour obtenir, après concentration des fractions appropriées, 0,95 g du composé annoncé au titre; P.F. 122-124“.
Analyse pour C37h26F2N40 :
Calculé : C, 76,54; H, 4,52; N, 9,65%
Trouvé : C, 75,84; H, 4,86; N, 9,46%.
♦ ► 199 EXEMPLE 110.- 9,9-Bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-3-oxo-8-i/_~ 2-(tri-phénylméthyl)-2H-tétrazol-5-ylJ7-6,8-nonadiénoate de t-butyle.
On ajoute une solution du dianion de l'acéto-acétate de t-butyle (1,2 ml d'une solution 0,5M, 0,6 millimole) préparé comme décrit dans l'exemple 90 à une solution de 5,5-bis-(4-fluoropbényl-4-/‘2-(tri-phénylmêtliyl)-2H-tétrazol-5-yl_[7_2,4-pentadiénal dans du tétrahydrofuranne à -70°. Après 2,5 heures d'agitation à -70°, on arrête la réaction avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait le mélange à l'éther diéthylique, on sèche la solution éthérée (MgSO/j) et on la concentre sous vide pour obtenir, sous la forme d'une huile, le composé annoncé au titre qu'on utilise sans autre purification.
SM ; m/e = 738 pour (M+).
EXEMPLE 111.- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de disodium.
A. (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihy-droxy-8-/T 2-(triphénylméthyl)-2H-tétrazol-5-ylJT- 6,8-nonadiénoate de t-butyle.
On ajoute du triéthylborane (3,8 ml, solution IM) dans du tétrahydrofuranne à une solution de 9,9-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-3-oxo-8-£" 2-(triphényl-méthyl)-2H-tétrazol-5-yl_]7-6,8-nonadiénoate de t-butyle (2,8 g, 3,8 millimoles) dans du tétrahydrofuranne à 0°. Après 0,5 heure d'agitation, on refroidit la solution à -70° et on y ajoute du borohydrure de sodium (0,4 g, 10 millimoles) et du méthanol (2 ml). Après 3 heures d'agitation à -70°, on arrête la réaction avec de l'eau et on extrait le mélange à l'éther diéthylique. On sèche les extraits sur MgS04 et on les concentre sous vide. On dissout la gomme résiduelle dans 100 ml de » k 200 méthanol et on agite la solution à la température ambiante jusqu'au lendemain. On concentre la solution méthanolique sous vide pour recueillir 3,0 g du composé annoncé au titre, se présentant sous la forme d'une gomme qu'on utilise sans purification au stade suivant.
B. (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de t-butyle.
On acidifie une solution du composé préparé au stade A (0,8 g, 1/08 millimole) dans 50 ml de méthanol avec 3 ml d'acide chlorhydrique IN. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante, on concentre la solution sous vide. On lave le résidu plusieurs fois à l'hexane et on sèche le résidu sous vide pour obtenir 0,5 g du composé annoncé au titre se présentant sous la forme d'un solide gommeux qu'on utilise au stade suivant sans autre purification.
C. (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de disodium.
On dissout le produit du stade B dans 50 ml d'éthanol et on ajoute 2 ml (2 millimoles) d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. Après 16 heures d'agitation à la température ambiante, on concentre la solution sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau et on fait une extraction à l'éther diéthylique. On concentre la solution aqueuse sous vide pour obtenir 0,45 g du composé annoncé au titre se présentant en une poudre sèche; P.F. 100-105°.
EXEMPLE 112,- Q 3,3-Bis-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-2-propène-l-ylJ7-phosphonate de diméthyle.
On chauffe à 100° pendant 5 minutes une dispersion de 3,3-bis-(4-fluorophényl)-l-bromo-2-(l-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propène (1,17 g, 3,0 millimoles) et de phosphite de triméthyle (0,41 g, 3,3 millimoles). Après refroidissement jusqu'à la température 201 ft ambiante, on chasse l'excès de phosphite de triméthyle sous vide pour obtenir un solide jaune clair. On recristallise celui-ci dans un mélange acétate d'éthyle-hexane pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc pur, le composé annoncé au titre; P.F. 140-141°. IR (KBr) Ό max î 1604, 1511 cm“1; 1H RMN (CDCI3) 6 : 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);
Analyse pour C19H19F2O3N4P :
Calculé ; C, 54,29; H, 4,56; N, 13,33%
Trouvé : C, 53,83; H, 4,48; N, 13,50%.
EXEMPLE 113.- (+)-Erythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méfhyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de méthyle.
On ajoute 1 équivalent de n-BuLi (2,0 millimoles) à -78° (glace carbonique/acétone) à une solution du phosphonate (0,84 g, 2,0 millimoles) (préparée dans l'exemple 112) et on agite la solution rougé foncé résultante à -78° pendant 15 minutes. On ajoute de 1'érythro-3,5-bis-(diphényl-t-butylsililoxy)-6-oxo-hexanoate de méthyle (préparé suivant les modes opératoires généraux décrits pas P. Kapa et àl., dans Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) et dans le brevet E.U.A. n° 4 571 428 du 18 février 1986, P. Kapa) (1,30 g, 2,0 millimoles) dans du THF (2 ml) et on agite le mélange pendant 24 heures. On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant ce temps. On arrête la réaction par addition de 5 ml de NH4CI, puis on fait une extraction à l'acétate d'éthyle (20 ml x 2). On sèche la couche organique (Na2S04) et on l'évapore sous pression réduite en une huile jaune. On agite l'huile avec une solution IM de fluorure de tétra-n-butylammonium dans du tétrahydrofuranne (4 ml) contenant quelques gouttes 202 h ' 'm· * .
d'acide acétique glacial, pendant 24 heures. On verse le mélange de réaction dans de l'eau (20 ml) et on l'extrait au chlorure de méthylène (3 x 20 ml). On sèche la couche organique (Na2S04), on la concentre et on purifie l'huile par chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice qu'on élue à l'acétate d'éthyleîhexane (2:1) pour recueillir 0,284 g (41%) du composé annoncé au titre se présentant sous forme d'une huile.
SM (CI) : m/e = 471 pour (M+H)+; J-H RMN (CDC13) 6 : 7,26-6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2.42 (2H, d), 1,5 (2H, m).
EXEMPLE 114.- 1-(4-Fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1-phényléthanol.
On refroidit une solution de 1,5-diméthyl-tétrazole (29,25 g, 0,298 mole) dans du THF sec (400 ml) à -78° et l'additionne de n-butyllithium (133 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane, 0,3325 mole) en 30 minutes. On agite le mélange à -78e pendant 30 minutes et on l'addition de 4-fluorobenzophénone (50 g, 0,25 mole). On agite le mélange à -78° pendant 30 minutes et on le laisse se réchauffer à 23° en 2 heures. On arrête la réaction au moyen de HCl 2N (100 ml) et on chasse le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu au CHCI3 (2 x 100 ml) et on sèche les couches organiques combinées (Na2S04)» puis on les évapore pour obtenir une huile brune. Par purification chromatographique avec élution au moyen de 20% d'acétate d'éthyle dans l'hexane, on obtient le composé annoncé au titre se présentant sous forme d'un solide blanc (46,3 g, 62%); P.F. 113-114° (cristallisé dans 1'EtOAC-hexane).
MS (CI) : m/e = 299 pour (M+H)+; 203 sr .
IR (KBr) max : 3300 (1)/ 1605, 1510 cm“!; 1h RMN b : 7,34-7,15 (7H, m), 6,93 (2H, m), 4,93 (1H, s), 3,73 (2H, s), 3,67 (3H, s) ppm? 13c RMN b : 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,45 ppm?
Analyse pour C16H15FN4O :
Calculé ; C, 64,42; H, 5,07? N, 18,79%
Trouvé : C, 64,32; H, 5,05; N, 18,84%.
EXEMPLE 115.- (E)-1-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1-phényléthène et (Z)-l-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-phényléthène.
On chauffe à 195° pendant 30 minutes un mélange de tétrazolyléthanol (3,2 g, 10,74 millimoles) (préparé dans l'exemple 114) et d'hydrogénosulfate de potassium (800 mg). Après refroidissement à 100°, on ajoute du chloroforme (30 ml) et on triture le mélange jusqu'à dissolution presque complète du solide. On sépare le solide insoluble inorganique par filtration et on chasse le solvant par évaporation pour obtenir un mélange des composés annoncés au titre se présentant sous la forme d'un solide brun clair (2,8 g, 93%). Cristallisation dans l'acétate d'éthyle-hexane.
SM (CI) ï m/e = 281 pour (M+H)+? IR (KBr) i) max : 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm“l; XH RMN 6 : 7,50-6,90 (9H, m), 6,75 (1H, s), 3,60 (1,7H, s), 3,43 (1,3H, s) ppm? 13C RMN 6 : 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38, 129,67, 129,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97, 115,74, 115,66, 115,45, 108,29, 108,15, 33,70 ppm? 204 I κ
Analyse pour C16H13FN4 :
Calculé : C, 68,56? H, 4,68? N, 19,99%
Trouvé s C, 68,63? H, 4,77? N, 20,37%.
EXEMPLE 116.- (E)-3-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-phénylpropénal et (Z )-3-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-phénylpropénal.
On refroidit à -78° une suspension de l'oléfine (20 g, 71,43 millimoles) (préparée dans l'exemple 115) dans du THF sec (200 ml) et on l'additionne de n-butyllithium (31,5 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane, 78,75 millimoles), puis on agite le mélange résultant à -78° pendant 30 minutes. On ajoute du formiate d'éthyle (6,9 g, 93 millimoles) et on agite le mélange à -78° pendant 2 heures, puis on le laisse se réchauffer à 23° en 1 heure. On arrête la réaction avec du HCl 2N (100 ml), on chasse le solvant organique par évaporation et on extrait le résidu à l'EtOAc (3 x 75 ml). On sèche les couches organiques combinées (MgS04), on les évapore et on purifie le résidu par chromatographie avec élution au moyen de 35% d'EtOAc dans 1'hexane pour recueillir le composé annoncé au titre se présentant sous la forme d'un mélange d'aldéhydes (7,75 g, 35%).
SM (CI) : m/e = 309 pour (M+H)+? J-H RMN à : 9,67 (0,66H, s), 9,64 (0,33H, s), 7,70-6,90 (9H, m), 3,74 (1H, s), 3,68 (2H, s) ppm.
EXEMPLE 117.- (E),(E)-5-(4-fluorophényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-5-phényl-2,4-pentadiénal.
On chauffe au reflux pendant 2 heures sous atmosphère d'azote un mélange des aldéhydes mixtes (5,1 g, 16,56 millimoles) (préparé dans l'exemple 116) et de formylméthylènetriphénylphosphorane (5,05 g, 16,56 millimoles) dans du benzène (200 ml). On chasse I ·> > 205 le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie avec élution au moyen de 30% d'EtOAc dans l'hexane pour recueillir le produit sous la forme d'une mousse orange (4,56 g). Par cristallisation fractionnée dans 1'EtOAc-hexane, on obtient, sous la forme de cristaux orange, le composé annoncé au titre (0,93 g, 17%); P.P. 137-138° (cristallisé dans 1'EtOAc-hexane) .
MS (CI) : m/e ) =335 pour (M+H)+; lH RMN C> : 9,54 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,25-6,80 (9H, m), 5,84 (dd, J=7,4 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 3,50 (3H, s) ppm; 13C RMN 6 ; 192,54, 147,86, 132,09, 131,97, 130,64, 130,41, 128,96, 116,17, 115,87, 33,63 ppm; EXEMPLE 118.- (E),(E)-9-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-3-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-9-phényl-3-oxonona-6,8-diénoate d'éthyle.
On refroidit à 0° une suspension d'hydrure de sodium (175 mg, dispersion à 80%, 5,83 millimoles) dans du THF sec (10 ml) et on l'additionne d'acétoacétate d'éthyle (725 microlitres, 740 mg, 5,69 millimoles), puis on l'agite à 0° pendant 10 minutes. On"ajoute du butyllithium (2,3 ml d'une solution 2,5M, 5,75 millimoles) et on agite le mélange à 0° pendant 15 minutes. On ajoute une solution de l'aldéhyde (860 mg, 2,57 millimoles) (préparée dans l'exemple 117) dans du THF sec (10 ml) et on agite le mélange à 0° pendant 15 minutes. On arrête la réaction par addition de HCL 2N (30 ml) et on chasse le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu à l'EtOAc et on sèche les extraits organiques combinés (MgS04)* puis on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie au moyen de 40% d'EtOAc dans l'hexane comme éluant pour recueillir, sous la forme d'une gomme jaune, le composé 206 \ .
annoncé au titre (954 mg, 80%).
SM (CI) : m/e = 465 pour (M+H)+; IR (film) y) max : 3400 (1), 1730, 1600, 1510 cm"1 ; 1H RMN b : 7,20-6,60 (9H, m), 6,54 (d, J=15,6 Hz, 1H), 5,16 (1H, dd), 4,40 (1H, 1), 4,00 (3H, q et 1), 3,31 (3H, s), 3,25 (2H, s), 2,52 (2H, m), 1,08 (3H, t) ppm; EXEMPLE 119.- (+)-(E),(E)-érythro-9-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5y-l)-9-phényl-nona-6,8-diénoate d'éthyle.
On ajoute une solution de triéthylborane (2,25 ml d'une solution IM dans le THF, 2,25 millimoles) à une solution du J5-cétoester (950 mg, 2,045 millimoles) (préparé dans l'exemple 118) dans du THF sec (20 ml) et on agite le mélange à 23e pendant 1 heure. On ajoute du méthanol (400 microlitres) et on refroidit le mélange à -78°, puis on l'additionne de NaBH4 (200 mg, 5,26 millimoles). Après 1 heure, on arrête la réaction par addition de HCl 2N et on chasse le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu dans de l'EtOAc et on sèche les extraits organiques combinés (MgSO^/ puis on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie au moyen de 60% d'EtOAc avec de l'hexane pour recueillir, sous forme d'une gomme jaune, le composé annoncé au titre (300 mg, 35%).
SM (CI) : m/e = 467 pour (M+H)+; IR (KBr ) ») max ; 3400 (1), 1725, 1600, 1500 cm“l 7 XH RMN i : 7,30-6,80 (9H, m), 6,70 (dd, J=1,0 Hz, J' =15,6 Hz, 1H), 5,35 (1H, dd, J=5,9 Hz, J'=15,7 Hz), 4,41 (1H, m), 4,25 (1H, l.s), 4,15 (2H, q, J=7,l Hz), 3,83 (2H, l.m, 3,52 (3H, s), 2,45 (2H, d, J=6,l Hz), 1,60 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=6,l Hz) ppm,· 13c RMN i : 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139,94, 138,21, 137,75, 135,55, 132,40, 132,30, 130,36, 207 t * -.
129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 ppm.
EXEMPLE 120.- (+)-(E),(E)-érythro-9-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-9-phénylnona-6,8-diénoate de sodium.
On agite du NaOH IN (343 microlitres, 0,343 millimole) à une solution de dihydroxyester (160 mg, 0,343 millimole) (préparé dans l'exemple 119) dans de l'EtOH (5 ml) et on agite la solution résultante pendant 1 heure à 23e. On chasse le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans de l'eau (2 ml), puis on lyophilise la solution pour obtenir, sous la forme d'un solide brun clair, le composé annoncé au titre (155 mg); P.F. 130-137°.
IR (KBr) \) max : 3400 (1), 1560, 1510 cm“1; XH RMN (DMSO-dg) 6 i 7,50-6,80 (9H, m), 6,51 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,15 (1H, dd, J=5,4 Hz, J'=15,7 Hz), 4,15 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,65 (1H, 1), 3,35 (2H, 1), 1,95 * (2H, m), 1,40 (2H, m) ppm; 13C RMN (DMSO-dg) 6: 176,42, 163,42, 153,17, 146,07, 140,03, 139,73, 135,70, 135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98, 124,83, 121,51, 115,51, 115,22, 66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 ppm;
Analyse pour C23H22FN4C>4Na.H20 :
Calculé : C, 57,74; H, 5,06; N, 11,72%
Trouvé : C, 58,70; H, 5,10; N, 11,16%.
EXEMPLE 121.- 2-(l-Méthyltétrazol-5-yl)-1,1-diphényléthanol.
On refroidit à -78° une solution de 1,5- diméthyltétrazole (20 g, 0,204 mole) dans du THF sec (200 ml) et on y ajoute du n-butyllithium (91 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane, 0,227 mole), puis on agite le mélange à -78° pendant 30 minutes. On ajoute de la * 4É * 208 benzophénone (31,1 g, 0,171 mole) et on agite le mélange à -78e pendant 30 minutes, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à 23° et on l'agite pendant 15 heures. On arrête la réaction avec du HCl 2N (100 ml) et on fait une extraction à l'EtOAc (3 x 150 ml). On sèche les couches organiques combinées (MgSO^) et on les évapore. On cristallise le résidu dans 1'EtOAc-hexane pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, le composé annoncé au titre (10,5 g, 22%); P.F. 175-176° (cristallisé dans 1'EtOAc-hexane).
MS (CI) ; m/e = 281 pour (M+H)+; IR (KBr) Jmax Î 3300 (1), 1530, 1500 cm“1; lH RMN h : 7,50-7,20 (10H, m), 5,45 (1H, s), 3,82 (2H,s), 3,80 (3H, s) ppm; 13C RMN b : 152,36, 145,63, 128,16, 127,28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm;
Analyse pour C^gH^gN^ :
Calculé ï C, 68,56; H, 5,76; N, 20,00%
Trouvé ï C, 68,62; H, 5,81; N, 20,10%.
EXEMPLE 122,- 2,2-Diphényl-l-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthêne.
On chauffe à 200° pendant 20 minutes un mélange de 2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,1-diphényl-éthanol (2,15 g, 7,68 millimoles) et de KHSO4 (300 mg). On triture le mélange refroidi (50°) avec du CHCI3 (50 ml) et on décante le solvant organique du résidu inorganique. Par évaporation, on obtient, sous la forme d'un solide crème, le composé annoncé au titre (1,7 g, 85%), P.F. 147-148 (cristallisé dans 1'EtOAc-hexane).
SM (CI) : m/e =263 pour (M+H)+; IR (KBr) 0 max : 1640, 1500, 1445 cm"1; !h RMN i : 7,50-7,00 (10H, m), 6,78 (1H, s), 3,43 (3H, s) ppm; 13C RMN 6 : 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,28, 108,22, 33,56 ppm; 209
T
Analyse pour C16H14N4 :
Calculé : C, 73,27; H, 5,38; N, 21,36%
Trouvé : C, 73,25; H, 5,43; N, 21,43%.
EXEMPLE 123.- 3.3- Diphényl-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-propénal.
On refroidit à -78° une solution 2,2-diphé-nyl-l-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthène (3,75 g, 14,29 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (40 ml) et on l'additionne de n-butyllithium (6,3 ml d'une solution 2,5N dans l'hexane, 15,75 millimoles), puis on agite le mélange résultant à -78° pendant 30 minutes. On ajoute du formiate d'éthyle (1,5 ml, 18,58 millimoles) et on agite le mélange à -78° pendant 2 heures. On arrête la réaction avec du HCl 2N et on chasse le solvant par évaporation. On extrait le résidu à l'EtOAc (30 ml x 3) et on sèche les couches organiques combinées (MgSO^), puis on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie avec 25-35% d'EtOAc dans 1'hexane comme éluant pour recueillir le composé de départ (1,35 g, 36%) et le composé recherché annoncé au titre (1,65 g, 39%), P.F. 185-186° (cristallisé dans 1'EtOAc-hexane).
SM (El) : m/e = 290 pour M+; IR (KBr) v) max : 1675, 1600, 1445 cm"1; XH RMN S : 9,66 (1H, s), 7,70-6,90 (10H, m), 3,66 (3H, s) ppm? 13C RMN b : 189,45, 167,19, 151,44, 138,35, 136,65, 131,54, 130,96, 118,71, 123,55, 33,91 ppm?
Analyse pour C17Hi4N40 :
Calculé ï C, 70,34? H, 4,87? N, 19,30%
Trouvé ; C, 70,63? H, 4,99? N, 19,33%.
EXEMPLE 124.- (E)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-5,5-bis-(phényl)- 2.4- pentadiénal.
On chauffe au reflux pendant 24 heures une 210 solution de l'aldéhyde (1,33 g, 4,57 millimoles) (préparé dans l'exemple 123) et de triphénylphosphorany-lidène acétaldéhyde (1,5 g, 4,87 millimoles) dans du benzène. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie au moyen de 30% d'acétate d'éthyle dans l'hexane comme éluant pour obtenir, sous la forme d'une mousse jaune, le composé annoncé au titre (1 g, 71%).
SM (CI) : m/e = 317 pour (M+H)+; Î-H RMN 6 : 9,53 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,55-7,10 (10H, m), 6,69 (D, J=16 Hz, 1H), 5,84 (dd, J=16 Hz, J'=7,5 Hz, 1H), 3,50 (3H, s) ppm.
EXEMPLE 125.- (E)-9,9-diphényl-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-nona-6,8-diénoate de méthyle.
On ajoute de 1’acétoacétate de méthyle (0,525 ml, 4,87 millimoles) à une suspension d'hydrure de sodium (0,160 g d'une dispersion à 80% dans l’huile minérale) dans du THF à 0e et on agite le tout pendant 10 minutes. On ajoute du n-butyllithium (2,14 ml, solution 2,5M dans les hexanes) et on agite le mélange de réaction pendant 15 minutes. On ajoute cette solution à une solution de l'aldéhyde (1,0 g, 3,2 millimoles) (préparé dans l'exemple 124) dans du THF à 0° et on agite le tout pendant 30 minutes. On ajoute du HCl 2N (30 ml) au mélange de réaction qu'on extrait à l'EtOAc (15 ml x 3). On sèche la couche organique sur du MgSÛ4 et on l'évapore. On triture le résidu brut dans de l'hexane (25 ml x 3), puis on le dissout dans du THF/CH3OH (4:1, 20 ml) et on y ajoute du triéthylborane (3,2 ml, solution IM dans du THF). On fait barboter de l'air dans la solution pendant 10 minutes, puis on agite le mélange pendant encore 50 minutes. On refroidit la solution ensuite à -78° et on l'additionne de borohydrure de sodium (120 mg, > * 1211 3,2 millimoles) et on l'agite pendant 1 heure. On arrête la réaction avec du HCl 2M (100 ml) et on fait une extraction à l'EtOAc (20 ml x 3). On sèche les couches organiques sur du MgS04 et on les évapore. On dissout le résidu dans du CH3OH (30 ml) et on agite la solution pendant 15 heures. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie au moyen de 50% d'acétate d'éthyle et 50% d'hexane comme éluant pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune, le composé annoncé au titre (470 mg, 33%).
SM (CI) : m/e * 435 pour (M+H)+; XH RMN & : 7,80-6,80 (10H, m), 6,71 (d, J=16 Hz, 1H), 5,34 (dd, J=16 Hz, J'=6 Hz, 1H), 4,60-4,10 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,52 (3H, s), 2,45 (d, J=6 Hz, 2H), 1,70- 1,50 (2H, m) ppm.
EXEMPLE 126.- (+)-(E)-érythro-9,9-diphényl-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-nona-6,8-diénoate de sodium hydraté.
On dissout l'ester méthylique (470 mg, 1,08 millimole) (préparé dans l'exemple 125) dans de l'éthanol (10 ml) et on y ajoute du NaOH IN (1,08 ml). On agite le mélange de réaction pendant 1 "heure. On évapore le solvant et on lyophilise le résidu pour obtenir une poudre jaune clair (500 mg, 100%), P.F. 145-150°.
IR (KBr) 0 max : 3400 (1), 1610, 1425, 1360 cm“1; i-H RMN (DMSO-dg) & : 7,60-6,60 (10H, m), 6,52 (d, J=16 Hz, 1H), 5,12 (dd, J=16 Hz, J'=6 Hz, 1H), 4,20- 4,05 (1H, m), 3,80-3,55 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,10 (2H, si), 2,10-1,10 (5H, m) ppm.
Analyse pour C23H23N4O4 Na.H2° ·
Calculé : C, 59,99? H, 5,47? N, 12,17%
Trouvé : C, 59,18? H, 5,46; N, 10,96%.
212 ç EXEMPLE 127,- 2,2-Bis-(4-méthoxyphényl)-l-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthène.
On refroidit à -78° une solution de 1,5-dimé-thyltétrazole (20 g, 0,204 mole) dans du THF (200 ml) et on y ajoute du n-butyllithium (91 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane, 0,227 mole), puis on agite le mélange à -78° pendant 30 minutes. On ajoute de la 4,4'-diméthoxybenzophénone (41,3 g, 0,171 mole) et on agite le mélange à -78° pendant 30 minutes, puis on le laisse se réchauffer à 23° en 2 heures. On acidifie le mélange dans du HCl 2N (100 ml) et on chasse le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu à l'EtOAc (300 ml x 3), puis on sèche les couches organiques combinées (MgSO^) et on les évapore. On cristallise le résidu dans 1’EtOAc-hexane pour obtenir un solide brun clair (48 g) qui se révèle être un mélange du produit recherché et du produit d'addition aldolique initial (1,l-bis-(4-méthoxyphêphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-éthanol). On dissout ce mélange dans du xylène (180 ml) et on le chauffe au reflux pendant 1 heure avec de l'acide p- toluènesulfonique dans un appareil de Dean et Stark. On refroidit le mélange et on le dilue à l'éther (100 ml), puis on sépare par filtration le solide résultant pour recueillir, sous la forme d'un solide crème, le composé annoncé au titre (40 g), P.F. 146-147° (cristallisé dans 11EtOAc-hexane).
SM (CI) : m/e = 323 pour (M+H)+; IR (KBr) i) max : 1605, 1520, 1250 cm-1; lH RMN 6 : 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,81 (d; J=8,6 Hz, 1H), 6,62 (1H, s), 3,84 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,42 (3H, s) ppm? 13C RMN S : 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 213 ß* Ί *- 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 55,28, 33,71 ppm?
Analyse pour C13H18N4.O2 :
Calculé : C, 67,07? H, 5,63; N, 17,38%
Trouvé : C, 66,93; H, 5,63? N, 17,05%.
EXEMPLE 128.- 3,3-Bis-(4-méthoxyphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-propénal.
On refroidit à -78° une solution de l'oléfine (4,6 g, 14,29 millimoles) (préparée dans l'exemple 127) dans du TFH sec (50 ml) et on y ajoute du n-butyllithium (6,3 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane? 15,75 millimoles), puis on agite la solution résultante à -78° pendant 30 minutes. On ajoute du formiate d'éthyle (1,5 ml) et on agite le mélange à -78° pendant 2 heures. On ajoute du HCl 2N au mélange et on chasse le solvant organique“par évaporation. On extrait le résidu avec de l'EtOAc (30 ml x 3) et on sèche les couches organiques combinées (MgSO^), puis on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne qu'on élue avec 25-35% d'EtOAc dans l'hexane pour recueillir le composé de départ (0,84 g, 18%). En poursuivant l'élution, on obtient le composé annoncé au titre (1,78 g, 36%), P.F. 130-131° (cristallisé dans 1'EtOAc-hexane).
SM (CI) : m/e = 351 pour (M+H)+; IR (KBr ) ï) max : 1675, 1605, 1515, 1260 cm"1; lH RMN 5: 9,59 (1H, s), 7,30 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J=3,7 Hz, 1H), 3,90 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,67 (3H, s) ppm? 13C RMN 6 : 189,51, 167,47, 162,54, 161,98, 152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94 ppm; 214
Analyse pour C19H19N4O3 :
Calculé : Cf 65,14; H, 5,18; N, 15,99%
Trouvé s C, 64,96; H, 5,22; N, 15,75%.
EXEMPLE 129.- 5,5~Bis-(4-méthoxyphényl)-2-(l-niétÎiyl-lH--tétrazol- 5-yl)-penta-2,4-diénal.
On ajoute du triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde (1,55 g, 5,1 millimoles) à une solution de 3,3-bis-(4-méthoxyphényl)-2-(l-mêthyl-lH-tétrazol-5-yl)-propénal (1,7 g, 4,86 millimoles) dans du benzène (100 ml) et on chauffe la solution au reflux pendant 3 heures. On chasse le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie avec élution au moyen de 30% d'EtOAc dans l'hexane pour obtenir, sous la forme d'une mousse jaune, le composé annoncé au titre (1,35 g, 74%).
SM (CI) ·. m/e = 377 pour (M+H)+; IR (KBr) max î 1675, 1590, 1510 cm"1; 1H RMN 4 s 9,52 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=14,2 Hz, 1H), 71,23 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,83 (dd, J=7,6 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 3,91 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,50 (3H, s) ppm; 13C RMN 6 : 192,89, 161,40, 160,97, 157,91, 153,29, 149,41, 133,90, 132,77, 132,29, 132,00, 131,71, 131,65, 131,25, 130,81, 117,21, 114,18, 114,12, 55,49, 55,49, 55,32, 33,61 ppm.
EXEMPLE 130.- (E)-9,9-bis-(4-méthoxyphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-diénoate d'éthyle.
On ajoute de l'acétoacétate d'éthyle (825 ylul, 842 mg, 6,48 millimoles) à une suspension de NaH (206 mg, dispersion à 80%, 6,86 millimoles) dans du THF sec (20 ml) à 0° et on agite le mélange résultant à 0° pendant 10 minutes. On ajoute une solution de n- 215 butyllithium (2,7 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane, 6,75 millimoles) et on agite le mélange à 0° pendant 10 minutes. On ajoute une solution de l’aldéhyde (1,3 g, 3,46 millimoles) (préparé dans l'exemple 129) dans du THF sec (20 ml) et on agite le mélange à 0° pendant 15 minutes. On ajoute du HCl 2N pour arrêter la réaction et on chasse le solvant par évaporation. On dilue le résidu à l'eau (30 ml), on l'extrait à l'EtOAc (20 ml x 2) et on sèche les couches organiques combinées (MgSO^), puis on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie au moyen de 40% d'EtOAc dans l'hexane comme êluant pour obtenir, sous la forme d'une mousse jaune, le composé annoncé au titre (1,165 g, 66%).
IR (KBr) *)max : 3540 (1), 1750, 1710, 1610, 1510 cm“1 ; lH RMN 6 : 7,30-6,60 (9H, m), 5,27 (dd, J=6,l Hz, J1=15,9 Hz, 1H), 4,68 (si, 1H), 4,14 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,83 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,17 (1H, si), 2,70 (d, J=6,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J=6,0 Hz, 3H) ppm; 13C RMN à : 202,48, 160,09, 159,70, 154,16, 149,40, 134,16, 132,57, 132,14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17, 49,94, 49,33, 33,56, 14,09 ppm.
EXEMPLE 131.- (+)-(E)-érythro-9,9-bis-(4-méthoxyphényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-nona-6,8-diénoate d1 éthyle.
On ajoute une solution de triéthylborane (2,15 ml IM dans le THF) à une solution du |3-cétoester (1 g, 1,97 millimole) (préparé dans l'exemple 130) dans du THF sec (50 ml) et du méthanol (300 JLL1) et on agite le mélange à 23° pendant 1 heure. On refroidit la solution à -78° et on l'additionne de NaBH4 (110 mg, 92 millimoles). Après 1 heure à -78°, on arrête la ? 216 réaction avec du HCl 2N et on chasse le solvant par évaporation. On dilue le résidu à l'eau et on l'extrait à l'EtOAc (30 ml x 3). On sèche les extraits organiques combinés (MgSO^) et on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie pour obtenir, sous la forme d'une huile claire, le composé annoncé au titre (136 mg).
IR (KBr) \)max : 3450 (1), 1750, 1710, 1610, 1510 cm“1; !h RMN 8 : 7,70-6,50 (9H, m), 5,80 (1H, dd), 4,45 (1H, 1), 4,15 (2H, q), 3,85 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,50 (3H, s), 2,45 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,26 (3H, t) ppm; 13C RMN S : 172,38, 160,18, 159,29, 154,32, 148,92, 138,54, 136,19, 132,81, 132,29, 132,20, 132,11, 131,90, 131,51, 131,22, 128,59, 128,41, 128,36, 118,97, 113,90, 113,34, 72,17, 66,31, 60,75, 55,35, 55,20, 42,74, 42,14, 41,73, 41,48, 33,50, 14,18 ppm.
EXEMPLE 132.- (+)-(E)-érythro-9,9-bis-(4-méthoxyphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-nona-6,8-diénoate de sodium dihydraté.
On ajoute une solution de NaOH IN (196 j>Jl) à une solution de l'ester (95 mg, 0,196 millimole) (préparé dans l'exemple 131) dans de l'éthanol (15 ml) et on agite le mélange à 23° pendant 1 heure. On chasse le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans de l'eau (2 ml), puis on lyophilise la solution pour obtenir, sous la forme d'une poudre brune, le composé annoncé au titre (95 mg, 100%), P.F. 175-180°.
IR (KBr) i>max * 3400 (1)' 1600» 1575, 1510 cm“1; ΧΗ RMN 8 (DMSO-dg) : 7,70-6,65 (9H, m), 6,55 (d, J=15,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J=5,6 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 4,14 (1H, 1), 3,75 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,66 (3H, s), 2,10-1,80 (2H, 1), 1,50-1,20 (2H, 1) ppm; 13C RMN (DMSO-dß) 8 : 159,25, 158,80, 153,78, 138,13, 132,75, 131,88, 131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68, Λ * 217 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99, 44,68, 43,68, 33,34 ppm?
Analyse pour C25H27NaN40g.2H2O :
Calculé : C, 55,76? H, 5,81? N, 10,41%
Trouvé : C, 54,43? H, 5,04? N, 8,15%.
EXEMPLE 133.-
Cis-2,2-diméthyl-6-(2-phényléthényl)-l,3-dioxanne- 4-acétate de méthyle.
On agite du 3,5-dihydroxy-7-phényl-6-énoate de méthyle (pureté du diastéréoisomêre 98%) (2,37 g, 9,48 millimoles) avec du 2,2-dimêthoxypropane (20 ml) et une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique pendant 16 heures. On soumet la solution au partage entre de l'éther diéthylique et une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique (Na2S04) et on la concentre sous pression réduite pour obtenir un solide jaune. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 1,70 g (62%) du composé annoncé au titre, qui est un solide blanc, P.F. 84-86,5°.
En variante, on peut ajouter 0,2 g de bicarbonate de sodium solide à la solution de 2,2-diméthoxy-propane et agiter vivement la solution. On filtre le solide sur un papier filtre plissé. On sépare l'excès de 2,2-diméthoxypropane sous pression réduite pour obtenir un solide jaune qu'on recristallise dans 1'éther isopropylique.
XH RMN (CDCI3) 4 : 7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J=15,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J=15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (1H, m), 4,42-4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J*=15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J=15,6, 6,3 Hz), 1,74- 1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (1H, m) ppm? ï * 218
Analyse pour Ci7H22°4 ‘
Calculé : C, 70,32; H, 7,63%
Trouvé : C, 70,24; H, 7,69%.
EXEMPLE 134.-
Acide cis-2,2-diméthyl-6-(l-phényléthényl)-l,3-dioxanne-4-acétique.
On chauffe au reflux pendant 45 minutes une solution de 2,2-diméthyl-6-(2-phényléthényl)-l,3-dio-xanne-4-acétate de méthyle (8,5 g, 29,3 millimoles) dans du NaOH IN (32 ml) et du méthanol (64 ml). Après évaporation sous pression réduite, on lave la solution aqueuse une fois à l'éther diéthylique et on l'acidifie avec du HCl IN (33 ml). On recueille le précipité qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle-éther isopropylique pour obtenir 7,2 g (90%) du composé annoncé au titre, qui est un solide incolore, P.F. 153-155°.
^ RMN (CDCI3) à : 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J=16,0, 6,4 ,z), 4,59-4,54 (1H, m), 4,43-4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J=16,0, 7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J=16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (1H, m) ppm; Analyse pour CK5H20O4 :
Calculé : C, 69,54; H, 7,30%
Trouvé : C, 69,29; H, 7,33%.
EXEMPLE 135- Résolution de l'acide cis-2,2-diméthyl-6-(2-phényléthényl )-1,3-dioxanne-4-acétique.
On dissout l'acide cis-2,2-diméthyl-6-(2-phényléthényl)-1,3-dioxanne-4-acétique racémique (0,31 g, 1,1 millimole) (préparé dans l'exemple 134) dans une solution à l'ébullition de (1S,2R)-éphédrine (0,2 g, 1,1 millimole) dans de l'hexane-éthanol. On ramène la solution résultante très lentement à la température ambiante pour obtenir 0,21 g (41,4%) du sel ï 219 chiral incolore (l'utilisation d'un germe cristallin de pureté diastérêoisomère est recommandée pour la résolution), P.F. 170-171°.
On dégage l'acide chiral par traitement acide (voir ci-après) et on détermine que sa pureté énantiomère est de 100% par RMN, en prenant comme solvant chiral le L-phényltrifluorométhylcarbinol.
= +5,45° (c=l, CHC13).
EXEMPLE 136,-
Acide cis-(4R,6S)-2,2-diméthyl-6-formyl-l,3-dioxanne- 4-acétique.
On soumet le sel résolu de l'acide cis-2,2-diméthyl-6-(2-phényléthényl)-l,3-dioxanne-4-acétique et de la (1S,2R)-éphédrine (6,6 g, 14,9 millimoles) (préparé dans l'exemple 135) au partage entre du HCl 0,5N (30 ml) et de l'éther diéthylique. On lave la couche éthérêe à la saumure, on la sèche (MgS04/Na2S04) et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 4,1 g (99,6%) de l'acide libre. On dissout l'acide dans du chlorure de méthylène sec (100 ml) et on fait barboter de l'ozone dans la solution à -78° jusqu'à coloration bleu foncé. On chasse l'ozone en excès par barbotage d'azote, puis on décompose l'ozonide résultant par addition de CH3SCH3 (5 ml) et par chauffage de la solution jusqu'à la température ambiante à laquelle on la laisse reposer pendant 16 heures. On concentre la solution sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'éther isoamylique (environ 100 ml). On sépare par azéotropie le benzaldéhyde qui s'est formé pendant l'ozonolyse, en même temps que l'éther isbamylique, sous pression réduite, de manière à obtenir le composé annoncé au titre.
ΧΗ RMN (CDCI3) b Ï 9,57 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m), i « 220 2,60 (1Η, dd, J=16,0, 7,0 Hz), 2,49 (1H, dd, J=16,0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m) ppm.
EXEMPLE 137.-
Acide cis-(4R,6S)-6-/ 4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl /-2,2-di-méthyl-1,3-dioxanne-4-acétique.
On dissout l'acide chiral brut obtenu dans l'exemple 136 dans du THF sec (50 ml) et on transvase la solution dans un ballon à trois cols de 250 ml, purgé à l'azote et muni d'un agitateur mécanique. On agite la solution vivement et on la refroidit à -78°, puis on y ajoute goutte à goutte du n-BuLi (2,5M dans l'hexane, 5,96 ml). Vers la fin de l'addition, la solution se transforme en une suspension d'un solide gélatineux blanc.
On refroidit à -78° un ballon distinct contenant du JT 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-mêthyl-lH-té-trazol-5-yl)-2-propén-l-yl J7 phosphonate de diméthyle (6,2 g, 14,7 millimoles) (préparé dans l'exemple 112) dans du THF (50 ml) sous atmosphère d'azote et on y ajoute lentement du n-BuLi (2,5M dans l'hexane, 5,96 millimoles). On agite la solution brun-rouge résultante pendant 15 minutes à -78°. On transfère cette solution de l'anion phosphonate au moyen d'une aiguille à deux bouts dans la suspension vivement agitée ci-dessus à -78° qui contient le sel de lithium de l'acide chiral. Au terme de l'addition, on agite la solution brune résultante pendant 30 minutes à -78e et 16 heures à la température ambiante. On soumet la solution dans le THF à un partage entre du HCl 0,5N et de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à la saumure (2x), on la sèche (Na2S04) et on la concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur du gel de silice (66:33:1 d'éther diéthyliquethexa- \ * 221 ne;acide acétique) pour obtenir 3,80 g (rendement d'ensemble de 51,6% sur base du sel d'éphrédine de départ, du toluène étant utilisé pour éliminer l'acide acétique résiduel par azéotropie) du composé annoncé au titre, qui est une mousse jaune. = + 1°6*1° (c=2,23, CHC13).
1H RMN (CDCI3) b : 7,24-6,32 (8H, m), 6,62 (1H, d, J=15,00 Hz), 5,32 (1H, dd, J=15,0 Hz), 4,42-4,37 (1H, m), 4,30-4,23 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J=15,9, 7,0 Hz), 2,42 (1H, dd, J=15,9, 5,6 Hz), 1,62- 1,57 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,30-1,20 (1H, m).
EXEMPLE 138,-
Trans-(4R,6S)-6-£~ 4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(l-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl Z3-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one.
On dissout de l'acide cis-(4R,6S)-6-/74,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-l, 3-butadiényl77-2, 2-diméthyl-l,3-dioxanne- 4-acétique (3,7 g, 7,45 millimoles) dans une solution de THF (90 ml) et de HCl 0,2N (60 ml) et on laisse le tout reposer pendant 16 heures. On soumet la solution au partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la couche organique à la saumure (2x), on la sèche (Na2SÛ4) et on la concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène sec (60 ml) et on agite la solution pendant 4 heures en présence de métho-p-toluènesulfonate de l-cyclohexyl-3-(2-morpholinométhyl)-carbodiimide (6,6 g, 15,6 millimoles). On concentre la solution sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sèche la couche organique (Na2SÜ4) et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice (lsl/acétate d'éthyle:éther diéthylique). Après ΐ 222 recristallisation dans l'acétate d'éthyle-hexane, on obtient, sous la forme d'un solide blanc 1,33 g (40,1%) du composé annoncé au titre; P. F. 172-173°. fccJ25 - + 238,8° (c=2,17, CHC13).
EXEMPLE 139.- 3-Hydroxy-5-oxo-6,8-décadiénoate de méthyle.
On ajoute du diisopropylamidure de lithium (476 ml, solution 1,5M dans le cyclohexane, 714 millimoles) â une solution froide (-30°) d’acétoacétate de méthyle (41,5 g, 357 millimoles) dans du THF (500 ml). On agite la solution résultante pendant 15 minutes à -30°. Après refroidissement à -78°, on ajoute du 2,4-hexadiénal (34,3 g, 357 millimoles) et on agite la solution pendant 10 minutes à -78° et pendant 16 heures à la température ambiante. On concentre la solution sous pression réduite et on soumet le sirop résiduel au partage entre du HCl IN et de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à la saumure (2x), on la sèche (^2^4) et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (éther diéthylique:hexane/2:1) pour recueillir, sous la forme d'une huile, 18,5 g (24,4%) du composé annoncé au titre.
^H RMN pour l'isomère (E) (E) (200 MHz, CDCI3) <$ : 6,3 (1H, dd, J=14,7, 11,9 Hz), 6,02 (1H, dd, J=14,7, 11,9 Hz), 5,75 (1H, dq, J=14,7, 6,4 Hz), 5,5 (1H, dd, J=18,7, 6,4 Hz), 4,74-4,5 (1H, m) 3,73 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,6 (2H, d, J=5,8 Hz), 1,77 (3H, d, J=6,4 Hz).
EXEMPLE 140.- 3,5-Dihydroxy-6,8-décadiénoate de méthyle.
On ajoute du triéthylborane (IM dans le THF, 113 ml, 113 millimoles) à une solution froide (-15°) de 3-hydroxy-5-oxo-6,8-décadiénoate de méthyle (18,5 g (86,9 millimoles) dans du THF et on agite la solution « « 223 pendant 20 minutes. Après refroidissement du mélange à -73°, on y ajoute du NaBH^ (6 g, 159 millimoles) et du méthanol (37,5 ml). On agite la solution vivement pendant 30 minutes à -78° et à la température ambiante pendant 3 "heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on soumet le résidu au partage entre du HCl IN et de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique (Na2S04) et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice (éther diéthylique:hexane/3:1) pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune, 7,95 g (42,7%) du composé annoncé au titre.
1h RMN pour l'isomère (E) (E) (360 MHz, CDCI3) 6 1 6,18 (1H, dd, J=15,1, 10,4 Hz), 6,00 (1H, dd, J=15,l, 10,4 Hz), 5,69 (1H, dq, J=15,l, 7,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J=15,1, 6,7 Hz), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29-4,22 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60-2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,74-1,57 (2H, m).
EXEMPLE 141,-
Cis-4-(l,3-pentadiénal)-l,5-dioxaspiro-/7 5.5 décane-2-acétate de méthyle.
On ajoute du 3,5-dihydroxy-6,8-décadiénoate de méthyle (7,6 g, 35,5 millimoles) et de l'acide p-toluènesulfonique (0,1 g) à de la cyclohexanone (10 g, 100 millimoles) et on agite le tout pendant 16 heures à la température ambiante. On applique la solution jaune directement sur une colonne de gel de silice et on élue le produit à l'éther diéthyliqueshexane (1:4). On combine les fractions appropriées pour recueillir, sous la forme d'une huile incolore, 3,52 g (33,6%) du composé annoncé au titre.
i-H RMN pour l'isomère (E) (E) (360 MHz, CDCI3) ί : 6,16 (1H, dd, J=15,1, 10,6 Hz), 6,00 (1H, dd, J=15,l, 10,6 Hz), 5,71-5,65 (1H, dd, J=15,l, 6,5 Hz), 5,47 (1H, dd, J=15,1, 6,4 Hz), 4,44-4,39 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, '» * 224 m), 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J=l,54, 7,9 Hz), 2,30 (1H, dd, J=15,4, 6,5 Hz), 2,1-1,18 (12H, m), 1,72 (3H, d, J=6,5 Hz).
Analyse pour !
Calculé : C, 69,36; H, 8,90%
Trouvé : C, 69,59; H, 9,16%.
EXEMPLE 142.-
Acide cis-4-(1,3-pentadiényl)-1,5-dioxaspiro-£" 5.5 _J-undécane-2-acétique.
On chauffe du 4-(1,3-pentadiényl)-l,5-dioxa-spiro-/T 5.5 J7-unâécane-2-acétate de méthyle (3,5 g, 12.4 millimoles) au reflux dans une solution de NAOH IN (13 ml) et de inéthanol (26 ml). On chasse le méthanol sous pression réduite et on acidifie la solution aqueuse résultante avec du HCl IN, puis on l’extrait à l'éther diéthylique. On sèche la couche organique (Na2S04), puis on la concentre. On recristallise le résidu solide dans l'acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 2,0 g (55,9%) du composé annoncé au titre, qui est un solide incolore; P.F. = 144-146,5°.
l-H RMN (360 MHz, CDCI3) 6 : 6,18 (1H, dd, J=18,0, 12.5 Hz), 5,72 (1H, dq, J=18,0, 7,7 Hz), 5,99 (1H, dd, J=18,0, 12,5 Hz), 5,48 (1H, dd, J=18,0, 7,6 Hz), 4,45- 4,37 (1H, m), 4,37-4,25 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J=18,9, 8,8 Hz), 2,48 (1H, dd, J=18,9, 6,1 Hz), 2,6-1,30 (12H, m), 1,73 (3H, d, J=7,7 Hz).
Analyse pour C15H24O4 :
Calculé : C, 68,54; H, 8,62%
Trouvé : C, 68,36; H, 8,55%.
EXEMPLE 143.-
Acide cis-4-ΖΓ4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-butadiényl_7~1/5-dioxaspiro-P. 5J7 -undécane-2-acétique.
A. Acide 4-formyl-1,5-dioxaspiro-^75.5_7-undécane- 2-acétique.
“ J
225
On fait barboter de l'ozone dans une solution d'acide 4-(l, 3-pentadiényl)-l,5-dioxaspiro-/7 5,5_7“un” décane-2-acétique (570 mg, 2,0 millimoles) dans du chlorure de méthylène (25 ml) à -78°. Lorsque la solution est devenue bleue, on y fait barboter de l'azote pour chasser l'ozone en excès. On ajoute du sulfure de diméthyle (0,5 ml) et on concentre la solution sous pression réduite pour obtenir, sous la forme d'une huile visqueuse, le composé annoncé au titre qu'on utilise sans autre purification au stade suivant.
XH RMN (60 MHz, CDC13 ) è *· 9,57 (1H, s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60-2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12H, m).
B. Acide cis-4-Z"4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(1-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl ) -1,3-butadiényl77~l 15-dioxaspiro-ZT5.5_77-undécane-2-acétique.
On ajoute du N-BuLi (1,6 ml, 4 millimoles, 2,5M dans l'hexane) à une solution de /73»3-bis-(4-fluorophényl)-2-(l-mêthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-pro-pényl77“Phosphonate (1,7 g, 4 millimoles) dans du THF (20 ml) à -78°. On agite le solution brun-rouge résultante pendant 30 minutes à -78°. Au moyen d'une aiguille à deux bouts, on transfère la solution dans une solution contenant de l'acide 4-formyl-l,5-dioxa-spiro-/ 5.5 /-undécane-2-acétique (préparé au stade A) dans du THF (10 ml) qu'on maintient à -78°. Au terme du transfert, on agite le mélange de réaction complet à -78° pendant 1 heure et à la température ambiante pendant 4 heures. On soumet la solution ensuite au partage entre du HCl 0,5N et de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à la saumure (2x), on la sèche (Na2S04), et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice (éther diéthylique:hexane:acide acétique/50î20ï1) pour recueillir 342 mg (rendement 1 » 226 d'ensemble de 31,9%) du composé annoncé au titre qui est une mousse jaune.
l-H RMN (360 MHz, CDCI3 ) b : 7,25-6,84 (8H, m), 6,66 (1H, d, J=16,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J=16,0, 5,10 Hz), 4,45-4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 2,56 (1H, dd, J=16,0, 7,6 Hz), 2,44 (1H, dd, J=16,0, 5,1 Hz), 1,89-1,17 (12H, m).
EXEMPLE 144.-.
Trans-6-ΖΓ 4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl ) -1,3-butadiénylJI7-tétrahydro-4-hydro-xy-2H-pyrane-2-one.
On laisse reposer à la température ambiante pendant 26 heures, un mélange d’acide 4-/~4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-buta-diényl ZJ-1,5-dioxaspiro-/3 5.5 ~7-undécane-2-acétique (280 mg, 0,52 millimole) dans 20 ml de THF/HC1 0,5N ( 1 î 1 ). On soumet la solution au partage entre de la saumure et de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de la saumure (2x), on la sèche (Na2sC>4) et on la concentre. On dissout la mousse résultante (126 mg) dans du chlorure de méthylène sec (10 ml) et on l'additionne de métho-p-toluènesulfonate de 1-cyclo-hexyl-3-(2-morpholinométhyl)-carbodiimide '(0,24 g). Après 16 heures à la température ambiante, on évapore la solution sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice qu'on élue à l'acétate d'éthyle. Les fractions appropriées donnent 38 mg ( 16,6%) du composé annoncé au titre, qui est une huile incolore formée par un mélange racémique du composé de l'exemple 7.
EXEMPLE 145.- 2,2-Diméthyl-6-formyl-1,3-dioxanne-4-acétate de méthyle.
On dissout le cis-2,2-diméthyl-6-(2-phényl-éthényl)-!,3-dioxanne-4-acétate de méthyle (préparé
T
227 1 » ί i dans l'exemple 133) dans du méthanol (10 ml) et on fait barboter de l'ozone dans la solution à -78° jusqu'à en ce que la solution vire au bleu. On purge le mélange de réaction à l'azote pour éliminer l'ozone en excès, puis on ajoute du sulfure de diméthyle et on laisse la température remonter jusqu'à la valeur ambiante. On évapore le mélange de réaction sous vide et on purifie 1'huile résiduelle par chromatographie sur gel de silice avec de l'éther diéthyliqueshexane (3:1) comme éluant afin de recueillir le composé annoncé au titre. 1H RMN (360 MHz, CDC13) : 9,53 (1H, s), 4,40-4,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J=15,8, 7,02 Hz), 2,37 (1H, dd, J=15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (1H, m), 1,44 „ (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (1H, m).
EXEMPLE 146.-
On répète en succession les modes opératoires généraux des exemples 80, stades B, C et D et exemples 112, 137 et 138, sauf qu'on remplace la 4,4'-difluorobenzophénone utilisée dans l'exemple 80 au stade B par une quantité équimolaire de : (a) 2,2',4,4'-tétraméthoxybenzophénone7 (b) 3,3',4,4'-tétraméthoxybenzophénone7 (c) 2,2',4,4'-tétraméthylbenzophénone; (d) 3,3',4,4'-tétraméthylbenzophénone7 (e) 3,3',5,5'-tétraméthylbenzophénone7 (f) 4'-fluoro-2,4,6-triméthylbenzophénone7 (g) 2,2',3,3',4,4'-hexaméthoxybenzophénone7 (h) 2,2' ,4,4',6,6'-hexaméthylbenzophênone,· (i) 4'-méthoxy-2,5-diméthylbenzophénone7 (j) 4'-méthoxy-2,4,6-triméthylbenzophênone 7 (h) 2,2' ,4,4 ’-tétrachlorobenzophénone,· (l) 2,2',5,5'-tétrachlorobenzophénone 7 (m) 2,2',6,6'-tétrachlorobenzophénone 7 (n) 3,3'-dichlorobenzophénone 7 (o) 4,4'-dichlorobenzophénone 7 t k 228 (p) 2,2'-dichloro-4,4'-diméthoxybenzophénoney (q) 2,4-dichloro-4'-trifluorométhylbenzophénoney (r) 2,2'-difluorobenzophénone y (s) 3,3'-difluorobenzophénone y (t) 2,2'-diméthoxybenzophénone y (u) 2,2'-diméthoxy-3,31-diméthylbenzophénone; (v) 2,2'-diméthoxy-5,5'-diméthylbenzophénone; (w) 2,4-diméthoxy-21-trifluorométhylbenzophénone y (x) 2,4-diméthoxy-4'-trifluorométhylbenzophénone y (y) 2',4'-diméthoxy-2,4,6-triméthylbenzophénoney (z) 2,2'-diméthylbenzophénone y (aa) 3,3'-diméthylbenzophénone y (bb) 4,4'-diméthylbenzophénone y (cc) 41-fluoro-2,4-diméthoxybenzophénone y (dd) 4,4'-bis-(trifluorométhyl)-benzophénoney (ee) 41-chloro-2,4,6-triméthylbenzophénone y (ff) 4,4'-dibromobenzophénone y ( gg ) 2,2' -dibromo-4,4 ' -diméthoxybenzophénone y (hh) 2-chloro-4,4'-diméthoxybenzophénone, et (ii) 2,2'-dichlorobenzophénone y pour obtenir respectivement : (a) la trans-(4R,6S)-6-/~4,4-bis-(2,4-diméthoxyphényl ) -3 - ( l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl )-1,3-butadiénylJ7“tétrahydrc)-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one ; (b) la trans-(4R,6S)-6-/“4,4-bis-(3,4-di-mêthoxyphényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiénylJ]7-'t6trahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (c) la trans-(4R,6S)-6-^*4,4-bis-(2,4-di-méthylphényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-butadiényl J7'”t®tral:iyâro-4“liyâ^oxy,,"2H-pyrane-2-one y (d) la trans-(4R,6S)-6-/"4,4-bis-(3,4-di-méthylphényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl ZJ -tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (e) la trans-(4R,6S)-6-£"4,4-bis-(3,5-di-méthylphényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3- Ί * 229 butadiénylJ-tétrahydro-4-hydroxy-2iI-pyrane-2-one; (f) la trans-(4R,6S)-6-/74-(4-fluoro-phényl ) -4- (2,4,6-triméthylphényl )-3-( 1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-butadiényl J/-tétrahydro-4-hydroxy-2ïï-pyrane-2-one 7 (g) la trans-(4R,63)-6-/74,4-bis-(2,3,4-triméthoxyphényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 1,3-butadiényl/7”t®tra^iy,^ro“4-hydroxy-2H-pyrane-2-one7 (h) la trans-(4R,6S)-6-/74,4-bis-(2,4,6-triméthylphényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl/7-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (i) la trans-(4R,6S)-6-/74-(4-méthoxy-phényl)-4-(2, 5-diméthylphényl )-3-(1-méthyl-lïi-tétra-zol-5-yl ) -1,3-butadiényl /7“t^trahydro-4-bydroxy-2H>-pyrane-2-one? (j) la trans-(4R,6S)-6-/7 4-(4-méthoxy-phényl)-4-(2,4,6-triméthylphényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl/7-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one 7 (k) la trans-(4R,6S)-6-/74,4-bis-(2,4-di-chlorophényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-bu-tadiényl/2*-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-l-one; (l) la trans-(4R,6S)-6-/74,4-bis-(2,5^-di-chlorophényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl77-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (m) la trans-(4R,6S)-6-/74,4-bis-(2,6-di-chlorophényl)-3-(l-mêthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl_7-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (n) la trans-(4R,6S)-6-/74,4-bis-(3-chloro-phényl)-3-(l-mêthyl-l&-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiénylJ7-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (o) la trans-(4R,6S)-6-/74,4-bis-(4-chloro-phényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-butadiényl/7-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one,· (p) la trans-(4R,6S)-6-/74,4-bis-(2-chloro- î * 230 4- méthoxyphényl)-3-(1-méthyl-lH-têtrazol-5-yl)-1,3-butadiénylJ7“t®trahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (q) la trans-(4R,6S)-6-£~4-(2,4-dichloro-phényl ) -4- ( 4 -1 r i f 1 uo r omé thy lphény 1 )-3-( 1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiénylJ7-tétrahydro-4-hydro-xy-2H-pyrane-2-one ? (r) la trans-(4R,6S)-6-/J’4/4-bis-(2-fluoro-phényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-butadié-nyl_7-tétrahydro-4-hydroxy-2H.-pyrane-2-one; (s) la trans-(4R,6S)-6-/74,4-bis-(3-fluoro-phényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadié-nylJ7-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (t) la trans-(4R,6S)-6-/74»4,-bis-(2-méthoxy-phényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadié-nyl J7“t^traliydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (u) la trans-(4R,S6)-6-£~4,4-bis-(2-méthoxy- 3- méthylphényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-buta-diényl_/-tétrahydro-4-hydroxy-2]3-pyrane-2-one ; (v) la trans-(4R,S6)-6-/7’4,4-bis-(2-méthoxy- 5- méthylphényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-buta-diênylJ7-t®trahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (w) la trans-(4R,6S)-6-/4-(2,4-diméthoxy-4-(2-trifluorométhylphényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl_7~tétrahydro-4-hydroxy-2H- pyrane-2-one; (x) la trans-(4R,6S)-6-/~4-(2,4-diméthoxy- 4- (4-trifluorométhylphényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5- yl)-1,3-butadiényl _7”têtrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (y) la trans-(4R,6S)-6-^74-(2,4-dimêthoxy- 4-(2,4,6-triméthylphény1)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiénylJ7"tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (z) la trans-(4R,6S)-6-/^4/4-bis-(2-méthyl-phényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadié- Ί > 231 nyl_7-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (aa) la trans-(4R,6S)-6-/74,4-bis-(3-méthyl-phényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl _7-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one ; (bb) la trans-(4R,6S)-6-/74,4-bis-(4-méthyl-phényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1, 3-butadiényl _7“tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one ; (cc) la trans-(4R,6S)-6-/4-(4-£luorophényl)- 4- ( 2,4-diméthoxyphényl ) -3- ( l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-butadiénylJ7-têtrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane- 2-one; (dd) la trans-(4R,6S)-6-/74,4-bis-(4-tri-fluorométhylphényl)-3-(l-méthyl-lH-têtrazol-5-yl)- 1,3-butadiényl/7"tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane- 2-one; (ee) la trans-(4R,6S)-6-/74-(4-chlorophé-nyl)-4-(2,4,6-triméthylphényl)-3-(1-méthyl-lH-té-trazol-5-yl)-1,3-butadiényl/7“tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (ff) la trans-(4R,6D)-6-/74,4-bis-(4-bromo-phényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-butadiényl _7“tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one; (gg) la trans-(4R, 6S )-6-£“4,4-bis-(2-*bromo- 4-méthoxyphênyl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl_77-têtrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one ; (hh) la trans-(4R,6S)-6-/74-(2-chloro-4-mé-thoxyphényl)-4-(4-méthoxyphényl)-3-(1-mêthyl-lH-té-trazol-5-yl)-l,3-butadiényl /7“tétrahydro-4-hydroxy-2H.-pyrane-2-one, et (ii) la trans-(4R,6S)-6-/~4,4-bis-(2-chloro-phényl)-3-(l-méfhyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-butadié-nyl_7-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one.
232 EXEMPLE 147.- Ν-/Γ9,9-bis-(4-fluorophényl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-oxo-6,8-nonadién- l-yl_7-L-leucinate de méthyle.
En faisant réagir une solution de trans-(4R,6S)4-bis-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-y1)-1,3-butadiényl -tétrahydro-4-hydroxy- 2H-pyrane-2-one dans le tétrahydrofuranne avec au moins un équivalent d'ester méthylique de L-leucine (préparé in situ à partir du chlorhydrate) et en chauffant à la température de reflux, on obtient le composé annoncé au titre.
EXEMPLE 148.-
On répète le mode opératoire général de l'exemple 147 ou de l'exemple 1 du brevet E.U.A. 4 678 806, mais en y remplaçant l'ester méthylique de L-leucine par une quantité équimolaire de t (a) l'ester méthylique de L-sérine? (b) l'ester méthylique de L-phénylalanine, et (c) l'ester méthylique de L-tyrosine, respectivement, de manière à obtenir î (a) le N-/. 9,9-bis-(4-fluorophényl)- 3(R),5(S)-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadién-l-ylJ7“L“s£rinate de méthyle; (b) le N-£9,9-bis-(4-fluorophényl)- 3( R),5(S),-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadién-l-yl J7”L-phénylalaninate de méthyle, et (c) le N-/79,9-bis-(4-fluorophényl)- 3(R),5(S)-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l- oxo-6,8-nonadién-l-yl_7-L-tyrosinate âe méthyle.
î *- 233 EXEMPLE 149.- Ν-ΖΓ9,9-bis-(4-fluorophényl)-3(R),5(S)—dihydroxy-8-(l-mét'hyl-lH-tétrazol-5-yl)-*l-oxo-6,8-nonadién-l-yl_/-L-leucine.
En additionnant une solution du composé de l'exemple 147 dans du dioxanne-eau, à une température d'environ 0°, de NaOH IN, puis en poursuivant par acidification/ on obtient le composé annoncé au titre. EXEMPLE 150.-
On répète le mode opératoire général de l'exemple 2 de E.Ü.A. 4 678 806,, mais en y remplaçant le composé de l'exemple 147 par les composés de l'exemple 148 pour obtenir : (a) la N-/9,9-bis-(4-fluorophényl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-oxo-6,8-nona-dién-l-ylJ7-L-sérine y (b) la N-/79/9-bis-(4-fluorophényl)- 3(R),5(S)-dihydroxy-8“(l-méthyl-lH-tétrazol“5-yl)-l-oxo-6,8-nonadién-l-yl_/-L-phénylalanine, et ' (c) la N-/9,9-bis-(4-fluorophényl)- 3(R),5(S)-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-oxo-6,8-nonadién-l-ylJ7_L_tyrosine.

Claims (3)

1.- Composé de formule : r*-0-r6 R3 R2-P Jj /n tet R1 où Ri et r4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_4 alcoyle, C^.^ alcoxy ou trifluorométhyle; R^, r3, r5 et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_4 alcoyle ou C^_4 alcoxy; tet représente n/!^'sn-r7 ou ï;*' h ; w Kr7 n est un nombre entier de 0 à 2 inclusivement; A représente X X OH 0 “ JC A : R 7 représente un atome d'hydrogène ou radical '<· * 235 Ci_4 alcoyle, £1-4 alcoxyalcoyle(inférieur) ou (2-méthoxyéthoxy )mêthyle ; X représente -OH ou =0; et R® représente un atome d’hydrogène, un radical ester hydrolysable ou un cation formant un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable.
2.- Composé suivant la revendication 1, de formule : R5 r4-£x*6 2 ir -4- |J p 4 * Vf où R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou d’halogène ou radical C^_4 alcoyle, C^_4 alcoxy ou trifluorométhyle; R^, r3, r5 et r6 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou d’halogène ou radical Gjl_4 acoyle ou C^_4 alcoxy? n représente un nombre entier de 0 à 2 inclusivement; A représente OH X OH 0 ΛΛΛ b ou Π orb A0A0 R 7 représente un atome d’hydrogène, un radical tt Sr * 236 Ci_4 alcoyle, Ci_4 alcoxyalcoyle(inférieur) ou (2-méthoxyéthoxy)méthyle ; X représente -OH ou =0; et R8 représente un atome d’hydrogène, un radical ester hydrolysable ou un cation formant un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable. 3, - Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel n représente 1.
4. Composé suivant la revendication 3, de formule : R* *4-T4-r6 Rl C/*7 où Rl, r2, r3, r4, r5 et r6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical fluoro, chloro, méthyle ou méthoxy; A représente °Π OH 0 - jCX. r7 représente un atome d'hydrogène ou un radical C1-4 alcoyler et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical C±s alcoyle ou un cation formant un sel non ί ’t 1 237 toxique pharmaceutiquement acceptable.
5. Composé suivant la revendication 1, qui est 1 'érythro-9,9-bis-(4-£luorophényl)-3, 5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
6. Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-di-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl )-6, 8-nonadiénoï-que ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable ou hydrate de celui-ci.
7. Composé suivant la revendication 6, qui est l'énantiomère (3R,5S) de l'acide 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable ou hydrate de celui-ci.
8. Composé suivant la revendication 6, qui est l'acide érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihy-droxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque monohydraté.
9. Composé suivant la revendication 8, qui est l'énantiomère (3R,5S) de l'acide 9,9-bis-(4-fluorophényl) -3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol- 5-y1)-6,8-nonadiénoîque monohydraté.
10. Composé suivant la revendication 6, qui est 1'érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de sodium.
11. Composé suivant la revendication 10, qui est l'énantiomère (3R,5S) du 9,9-bis(4-fluorophényl)- 3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de sodium.
12. Composé suivant la revendication 6, qui est 1'érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiênoate de potassium. < Λ 238
13. Composé suivant la revendication 12, qui est l'énantiomère (3R,5S) du 9,9-bis-(4-fluorophényl- 3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nona-diénoate de potassium.
14. Composé suivant la revendication 1, qui est la trans-6-/_"~4,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(l-méthyl- lH-tétrazol-5-yl ) -1,3-butadiényl_27-tétrahydro-4-hydro-xy-2H-pyrane-2-one.
15. Composé suivant la revendication 1, qui est l'énantiomère (4R,6S) de la 6-/~4,4-bis-(4-fluo-rophényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-buta-diényl J7-t®trahydro“4-‘liydroxy-2H“pyrane-2-one.
16. Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide érythro-ll,ll-bis-(4-fluorophênyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-méthy1-lH-tétrazol-5-yl)-6,8,10-undé-catriénoîque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
17. Composé suivant la revendication 1, qui est la trans-6-/74,4-bis-(4-fluorophényl)-3-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiénylJ7-tétrahydro-4-hydro-xy-2H-pyrane-2-one.
18. Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihy-droxy-8-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
19. Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide 9,9-bis-(4-fluorophényl)-3-hydroxy-8-(l-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
20. Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihy-droxy-8-/7 ( 1-méthyléthyl )-lH-tétrazol-5-yl_27-6,8-nonadiénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. r * 239
21. Composé suivant la revendication 1, qui est 1'érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-£7l-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-ylJ7“6/8-nonadié-noate d’éthyle.
22. Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)- 3.5- dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nona-diénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
23. Composé suivant la revendication 1, qui est la trans-6^4,4-bis-4-£luoro-3-méthylphényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl ) -1,3-butadiényl J7-t®traliydro- 4- hydroxy-2H-pyrane-2-one.
24. Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-dihy-droxy-8-(l-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
25. Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis-(2,4-diméthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
26. Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis-(4-fluorophényl)-3,5-di-hydroxy-8-/_ 1-(2-mêthoxyéthoxy)-méthyl-lH-tétrazol- 5- y1^7-6,8-nonadiénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
27. Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)- 3.5- dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
28. Composé suivant la revendication 27, qui est l'énantiomère (3R,5S) de l'acide 9,9-bis-(4-fluo- < · 240 ro-2-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétra-zol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
29. Composé suivant la revendication 1, qui est la trans-6-/74,4-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-butanediényl_y“tétrahy-dro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one.
30. Composé suivant la revendication 29, qui est l'énantiomère (4R,6S) de la 6-/74,4-bis-(4-fluoro- 2-méthylphényl)-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-buta-diénylJ7“tétrabydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one.
31. Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis-(2-fluoro-4-mêthylphényl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nona-diénoi'que ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
32. Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide érythro-9-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-( l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-9-phénylnona-6,8-diénoï-que ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
33. Composé suivant la revendication 32, qui est l'énantiomère (3R,5S) de l'acide 9-(4-fluorophé-nyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-9-phé-nylnona-6,8-diénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
34. Composé suivant la revendication 1, qui est la trans-6-^’4-(4-fluorophényl)-4-phényl-3-(l-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl ) -1, 3-butadiényl^7“·£®ΐ:Γ^ΥάΓΟ" 4-hydroxy-2H-pyrane-2-one.
35. Composé suivant la revendication 34, qui est l'énantiomère (4R,5S) de la 6-/_4-(4-fluorophé-nyl)-4-phényl-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-butadiényl J7“t^tra^ydro-4-hydroxy-2H-pyrane-2-one.
36. Composé suivant la revendication 1, qui f Λ 241 est l'acide érythro-9,9-diphényl-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
37. Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis-(4-méthoxyphényl)-3,5-dihy-droxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoi-que ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 38, - Composé de formule : RS R4—{^Xr6 R3 | OH 0 0 rZ-f IJ I ' /n tet R1 où Ri et représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou d'halogène ou radical ^_4 alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle? r3# r5 et r6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical Ci_4 alcoyle ou Ci_4 alcoxy? n représente un nombre entier de 0 à 2 inclusivement; tet représente C Λ 242 f’V*7 ou V=^N N—ÎÎ^H7 R7 représente un radical C^_4 alcoyle, Ci_4 alcoxyalcoyle ( inférieur ), (2-méthoxyéthoxy)inéthyle ou triphénylméthyle, et R^ représente un radical ester hydrolysable.
39. Composé suivant la revendication 38, de formule : R5 RA"\>~R6 R3 OH 0 o or9 où Rl et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_4 alcoyle, C^_4 alcoxy ou trifluoromêthyle; r2, r3, r5 et r6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_4 alcoyle ou C^_4 alcoxy; n représente un nombre entier de 0 a 2 inclusivement; R7 représente un radical Ci_4 alcoyle, Ci_4 alcoxyalcoyle(inférieur) ou (2-méthoxyéthoxy)méthyle; et R^ représente un radical ester hydrolysable.
40. Composé suivant la revendication 39, dans t * \ 243 Η j· la formule duquel n représente 1.
41. Composé suivant la revendication 40, dans la formule duquel R^-, r2, r3, R4f r5 et r6 sont choisis chacun dans la classe formée par hydrogène, fluoro, chloro, méthyle et méthoxy; et R 7 représente un radical Ci_4 alcoyle.
42. Composé suivant la revendication 38, qui est le 9,9-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-têtrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
43. Composé suivant la revendication 42, qui est le (5S)-9,9-bis-(4-fluorophênyl)-5-hydroxy-8-(l-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
44. Composé suivant la revendication 38, qui est le 9,9-bis-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate de t-butyle.
45. Composé suivant la revendication 44, qui est le (5S)-9,9-bis-(4-fluorophênyl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate de t-butyle.
46. Composé suivant la revendication 38, qui est le 9,9-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-5-hydroxy-8- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
47. Composé suivant la revendication 38, qui est le 9,9-bis-(2,4-diméthylphényl)-5-hydroxy-8-(l-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
48. Composé suivant la revendication 38, qui est le 9,9-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate de t-butyle.
49. Composé suivant la revendication 48, qui est le (5S)-9,9-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-5-hydro-xy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate de t-butyle.
50. Composé suivant la revendication 38, qui Λ » 4 244 est le 9,9-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate de t-butyle.
51. Composé suivant la revendication 38, qui est le 9-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-té-trazol-5-yl)-9-phényl-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle.
52. Composé suivant la revendication 38, qui est le 9,9-diphényl-5-hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate de méthyle.
53. Composé suivant la revendication 38, qui est le 9,9-bis-(4-méthoxyphényl)-5-hydroxy-8-(l-mé-thyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-οχο-β,8-nonadiénoate d'éthyle.
54. Composé de formule : R5 R4R6 R3 I / \ CHO R2-P JJ ]\ 7n tet R1 où et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d’halogène ou radical C^-4 alcoyle, C^_^ alcoxy ou trifluorométhyle; r2, r3/ r5 r6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical Ci_4 alcoyle ou Ci_4 alcoxy; tet représente 4 * * 245
7 N^N TW ou \\ / \ / *-< 7 N—K R7 n représente un nombre entier de 0 à 2 inclusivement ; et R? représente un radical C^_4 alcoyle, C^-4 alcoxyalcoyle(inférieur), (2-méthoxyéthoxy)méthyle ou triphénylméthyle.
55. Composé suivant la revendication 54, de formule : R5 R t/ où R·*· et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical Ci_4 alcoyle, C^_4 alcoxy ou trifluorométhyle? R^, r3, r5 r6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_4 alcoyle ou Cj-4 alcoxy; n représente un nombre enttier de 0 à 2 inclusivement; et R? représente un radical C^_4 alcoyle, C1-4 alcoxyalcoyle(inférieur) ou (2-méthoxyéthoxy)méthyle.
56. Composé suivant la revendication 55, dans * * r 246 la formule duquel n représente 0.
57. Composé suivant la revendication 55, dans la formule duquel n représente 1. 58. “ Composé suivant la revendication 56, dans la formule duquel R? représente un radical méthyle.
59. Composé suivant la revendication 57, dans la formule duquel R? représente un radical méthyle.
60. Composé suivant la revendication 58, dans la formule duquel R1, R2, r3, r4# r5 et r6 sont chacun choisis dans la classe formée par l'hydrogène, chloro, fluoro, méthyle et méthoxy.
61. Composé suivant la revendication 59, dans la formule duquel Rl, R2, R3, r4, r5 et r6 sont chacun choisis dans la classe formée par l'hydrogène, chloro, fluoro, méthyle et méthoxy.
62- Composé suivant la revendication 54, qui est le 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétra-zol“5-propénal.
63.- Composé suivant la revendication 54, qui est le 5,5-bis-(4-fluorophényl)-4-(1-méthyl-lH-tétra-zol-5-yl)-2,4-pentadiénal.
64- Composé suivant la revendication 54, qui est le 3,3-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-propénal.
65- Composé suivant la revendication 54, qui est le 5,5-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal.
66- Composé suivant la revendication 54, qui est le 3,3-bis-(2,4-diméthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-propénal.
67. Composé suivant la revendication 54, qui est le 5,5-bis-(2,4“diméthylphényl)“4-(l“inéthyl“lH-té-trazol-5-yl)-2,4-pentadiénal.
68. Composé suivant la revendication 54, qui est le 3, 3-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-( 1-méthyl- h * V 247 lH-tétrazol-5-yl)-propénal.
69. Composé suivant la revendication 54, qui est le 5,5-bis-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiênal.
70. Composé suivant la revendication 54, qui est le 3,3-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-propénal.
71. Composé suivant la revendication 54, qui est le 5,5-bis-(2-fluoro-4-méthylphényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-y1) -2,4-pentadiénal.
72. Composé suivant la revendication 54, qui est le 3,3-bis-(4-fluorophényl)-2-/7 2-triphénylméthyl)- 2H-tétrazol-5-ylJ7“ProP®nal·
73. Composé suivant la revendication 54, qui est le 5,5-bis-(4-fluorophényl)-4-/ 2-(triphénylmé-thyl)-2H-tétrazol-5-yl /-2,4-pentadiénal.
74. Composé suivant la revendication 54, qui est le 3-(4-fluoropïiényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-phénylpropénal.
75. Composé suivant la revendication 54, qui est le 5-(4-fluorophényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-y1)-5-phényl-2,4-pentadiênal.
75.- Composé suivant la revendication 54, qui est le 3,3-diphênyl-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-propénal.
77. Composé suivant la revendication 54, qui est le 5,5-diphényl-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiênal.
78. Composé suivant la revendication 54, qui est le 3,3-bis-(4-méthoxyphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétra--zol-5-yl)-propénal.
79. Composé suivant la revendication 54, qui est le 5,5-bis-(4-méthoxyphényl)-4-(l-méthyl-lH-tétra-zol-5-yl)-2,4-pentadiénal.
80. Composé de formule î • «r * 248 R5 OH OH ο R3 T I I Û |°eR r? 4- 11 I i * W où Rl et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_4 alcoyle, C^_4 alcoxy ou trifluorométhyle; r2# r3, r5 et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_4 alcoyle ou C^_4 alcoxy; R20 représente un atome d'hydrogène ou radical Ci_6 alcoyle ou un cation métallique, et R2·*· représente un radical Ci_g alcoyle, hydroxy Ci_g alcoyle, phényle alcoyle, hydroxy- phényl alcoyle, amido C^_5 alcoyle, Ci_6 alcoxy- carbonyl C^_g alcoyle, imidazol-4-yl C^_4 ' alcoyle, C^_g alcoylthio ci-6 alcoyle ou indol-3-yl alcoyle dont la partie ester amido a la configuration L.
81.- Composé suivant la revendication 80, dans la formule duquel R20 représente un atome d'hydrogène ou radical C^_2 alcoyle ou un cation métallique et R21 représente un radical -£χ_4 alcoyle, hydroxy C^_2 alcoyle, phényl C^_2 alcoyle, hydro- -xyphényl Ci_2 alcoyle, amido Ci_2 alcoyle, C^_2 alco-xycarbonyl C±_2 alcoyle, imidazol-4-yl Ci_2 alcoyle, cl-2 alcoylthio 0χ_2 alcoyle ou indol-3-yl Ci_2 alc°yle dont la partie ester amido a la configuration L. ' ». 249 82*- Composé suivant la revendication 81, dans la formule duquel ropréocntc un radical Ci_4 alcoyle, hydroxyméthyle, phénylméthyle ou hydroxy-».. phénylméthyle dôntr la partie ester amido a la configuration L. 83»- Procédé de préparation d'un composé de formule s *5 R* R6 tet R1 où Ri et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C1-4 alcoyle, C^4 alcoxy ou trifluoromêthyle; R2, R3, R5 et R® .représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical C^_4 alcoyle ou 0^4 alcoxy? tet représente / A „7 -R ou \( , W n est un nombre entier de 0 â 2 inclusivement; A représente As\ !.L fr * β* 4 * 250 Γ X OH 0 .As. α,λΙα g °u Γ or8 ^οΛ . R? représente un atome d‘hydrogène ou radical 0χ„4 alcoyle, alçoxyalcoyle(inférieur) ou (2- méthoxyéthoxyJméthyle; X représente -ou ou =0; et R® représente un atome d'hydrogêne, un radical ester hydrolysable ou un cation formant un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable; caractérisé en ce que ï (a) on fait réagir un composé de formule ï *5 B? ra~P^. r* Re ou ^N/V^80 : ^W1' H OÙ R1, r37 u4f &5 # r6 r7 sont tels que * définis ci-dessus, avec un ou deux équivalents de triphénylphos-phoranylidène acétaldéhyde pour obtenir un composé de formule t 'Ή V *·* 5» • ·. * 1,51 ^ R6 RV\^ 7/*^ N ^ N-R7 Â Rl w r \j^ V où R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R? sont tels que définis ci-dessus, et n représente 1 ou 2; (b) on fait réagir les produits de départ ou les produits finale du stade (a) avec le dianion de l'ester acétoacétique pour obtenir un composé de formule î RS. r3 OH o p ou R2—P |J T\ l OR8 1,1 6*’ έ'Λ ! υ i ! ' ' 1 --252 4 e> . » R5 r4-K^-s6
3 OH o ö * Û* oû R^·, R^, R3f r4^ r5, ï*6r et R? sont tels que définis ci-dessus? r9 est un radical ester hydrolysable,. et n représente 0, 1 ou 2. (c) on réduit le cétoester du stade (b) par réaction avec un alcoylborane trisubstitué, puis avec le borohydrure de sodium et ensuite avec le méthanol, et (d) on scinde la fonction ester par hydrolyse alcaline dans un solvant organique pour _ obtenir un composé de formule I, oû représente Q“M+, oû M+ représente un cation? (e) on acidifie le produit du stade (d) pour obtenir un composé de formule I, où R9 représente un atome d'hydrogène, et (f) on cyclise le produit du stade (e) pour obtenir un composé de formule I, où A représente la lactone, par activation du radical carboxyle au moyen d‘un carbodiimide dans un solvant organique inerte. ^ÀUAMU
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