HU204038B - Process for producing tetrazole derivatives lowering pathologically high cholesterol level of blood - Google Patents

Description

A jelen találmány tárgya eljárás a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A (HMG-CoA) reduktáz enzimet erősen gátló új tetrazolszármazékok előállítására, e vegyületeket a hiperkoleszterinémia (a vér kórosan magas koleszterinszintje), hiperlipoproteinémia (a vér kórosan magas lipoproteinszintje), valamint atheroszklerózis (érelmeszesedés) kezelésére és megelőzésére használhatjuk.

Két, természetes eredetű, mikroorganizmusok által termelt vegyület, mégpedig az A. Endo és munkatársai [Journal of Antibiotics, 29, 1346-1348 (1976)] által leírt, (1) általános képletű, ahol

R jelentése hidrogénatom,

Compactin, valamint az A. W. Alberts és munkatársai [J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 3957 (1980)] által leírt, (1) általános képletű, ahol

R jelentése metilcsoport,

Mevinolin (másik nevén: Lovastatin) nagyon erősen csökkentik a vér kórosan magas koleszterinszintjét. E két vegyület a 3-hidroxi-3-metil-gIutaril-koenzim-Areduktáz enzim gátlása útján korlátozza a koleszterin bioszintézisét (az élő szervezetben való felépítését). Az említett enzim az emlősökben, beleértve az embert is, döntő szerepet játszik a koleszterinszintézis szabályozásában, ugyanis e szintézis sebességmeghatározó lépését katalizálja.

Szabadalmi leírásokban és más közleményekben leírtak nagyszámú, a fenti két vegyülettel szerkezetileg rokonságban álló, szintetikus terméket, amelyeket a kórosan magas koleszterinszint csökkentésére lehet használni. A fentiekhez szerkezetileg legközelebb álló szintetikus vegyületek a következők:

Az 1980. április 15-én engedélyezett 4 198 425 számú amerikai szabadalmi leírás (feltalálók: S. Mistui és munkatársai) ismerteti a (2) általános képletű, ahol

A jelentése egy közvetlen kémiai kötés, metilén-, etilén-, trimetilén- vagy viniléncsoport, és

R³, R⁴ és R⁵ különféle csoportokat jelent, mevalonolakton-származékokat, amelyeket a hiperlipidémia (a vér kórosan magas Iipidszintje) kezelésére lehet használni.

Az 1981. március 4-én közzétett, 24 348 számú európai szabadalmi bejelentés leúja a (3) általános képletű, ahol

A jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

E jelentése egy közvetlen kémiai kötés, metiléncsoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport vagy viniléncsoport, és ¹

R¹, R² és R³ különféle csoportokat jelent, új vegyűleteket és a laktongyűrűhidrolitikus felnyitása útján nyerhető, megfelelő dihidroxi-karbonsavakat E vegyületek csökkentik a vér koleszterinszintjét és lipidszintjét. Az 1983. március 1-jén engedélyezett 4 1 375 475 számú amerikai szabadalmi leírás (feltalálók:

A. K. Willard és munkatársai) lényegében ugyanazokat a vegyűleteket ismerteti, mint a fentiekben említett, 24 348 számú európai szabadalmi bejelentés, és összhangban van ez utóbbi bejelentéssel. Az 1983. január 5-én f közzétett, 68 038 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti és igényli a (4) képletű vegyület reszolvált transz-enantiomerjét, ennek előállítását és az ezt tartalmazó gyógyászati készítményeket, valamint a megfele5 ló dihidroxisavat és ennek gyógyászatilag elfogadható sóit

Az 1984. június 7-én közzétett, WO 84/02131 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés leírja a mevalonolakton (5) általános képletű analógjait, ahol az (5) általános képletben

R és R° közül az egyiknek a jelentése (6) általános képletű csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése primer vagy szekunder, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 szénatomot tartalma5 zó cikloalkilcsoport vagy fenil-(CH₂)_n- általános képletű csoport,

X jelentése -(CH₂)_n- általános képletű csoport vagy CH=CH- képletű viniléncsoport, n jelentése 0,1,2 vagy 3,

Z jelentése (7) általános képletű csoport, és

R⁴, R⁵, R^5a és R⁶ különféle csoportokat jelent Az 1984. augusztus 2-án közzétett WO 84/02903 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a (8) és (9) általános képletű mevalonolakton-analógokat írja le, ahol a (8) és (9) általános képletben

X jelentése -(CH₂)_n- általános képletű csoport vagy (10) általános képletű csoport, n jelentése 0,1,2 vagy 3, és q jelentése mindkét helyzetben 0, vagy pedig az egyik helyzetben 0, és a másik helyzetben 1, továbbá

Z jelentése (7) általános képletű csoport Az 1985. május 22-én közzétett 142 146 számú európai szabadalmi bejelentés a vér kórosan magas 5 koleszterinszintjének csökkentésére alkalmas, mevinolinszerű vegyületek (11) általános képletű oxoanalőgjait írja le, ahol a (11) általános képletben E jelentése etiléncsoport, viniléncsoport vagy trimetiléncsoport, és ) Z jelentése (12), (13), (14) vagy (15) általános képletű csoport, ahol a pontozott vonalak adott esetben jelen levő 0,1 vagy 2 kettős kötést jelentenek.

G. E. Stokker és munkatársai [J. Med. Chem., 28, 347-358 (1985)] leírják egy sorozat, az 5-ös helyzeti ben helyettesített 3,5-dihidroxi-pentánsav, valamint ezek származékainak előállítását és biológiai vizsgálatát.

W. F. Hoffinan és munkatársai [J. Med. Chem., 29, 159-169 (1986)] leírják egy sor 7-(helyettesített aril)-3,5dihidroxi-6-hepténsav (-heptánsav), valamint ezek laktonszármazékainak előállítását és vizsgálatát. E leírt sorozat egyik előnyös vegyülete a (16) képletű vegyület.

G. E. Stokker és munkatársai [J. Med. Chem.,29,170181 (1986)] ismertetik egy sorozat 7-[3,5-heIyettesített(l,r-bifenil)-2-il]-3,5-dihidroxi-6-hepténsav és ezek laktonanalógjai szintézisét E közleményben említett két előnyös vegyület a (17) és (18) képletű vegyület.

Az 1986. szeptember 23-án engedélyezett 4 613 610 számú amerikai szabadalmi leírás (feltaláló: J. R. Wareing) ismerteti a mevalonolakton (19) általános képle2

HU 204 038 Β tű, pirazolgyűrűt tartalmazó analógjait, e vegyületeket a hiperlipoproteinémia és atheroszklerózis kezelésére lehet használni. A (19) általános képletben X jelentése -(CH₂)_n- általános képletű csoport,

-CH-CH- képletű viniléncsoport, vagy -CH-CHCH₂- vagy -CH₂-CH=CH- képletű propeniléncsoport, n jelentése 0,1,2 vagy 3, és

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és Z különféle csoportokat jelent.

Az említett szabadalmi leírások, bejelentések és közlemények egyike sem írja le vagy javasolja a jelen találmány szerinti vegyületek előállítását. A jelen találmány szerinti vegyületekben van egy sajátos szerkezeti elem, a tetrazolUcsoport, és ezáltal a jelen találmány szerinti vegyületek lényegesen különböznek a fentiekben idézett közlésekben leírt egyéb vegyületektől, és emellett hatékonyan gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A reduktáz enzimet.

A jelen találmány tárgya eljárás a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A (HMG-CoA) reduktáz enzimet gátló, és a hiperkoleszterinémia, hiperlipoproteinémia és atheroszklerózis kezelésére használható (I) általános képletű, új tetrazolszármazékok előállítására, ahol R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport,

R² és R⁵ jelentése hidrogénatom,

R³ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, tét jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy (2-metoxi-etoxi)metil-csoport, n jelentése 0,1 vagy 2, és

A jelentése (c) képletű 2-oxo-4-hidroxi-tetrahidro2H-pirán-6-il-csoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol

X jelentése hidroxilcsoport egy hidrogénnel vagy oxocsoport, és

R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport vagy egy nem toxikus, gyógyászatüag elfogadható sót képező kation.

A jelen leírórészben, valamint az igénypontokban (amennyiben ezt külön másképp nem jelezzük) az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport”, „1-6 szénatomot tartalmazó alkücsoport” és az „1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezések nem elágazó vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat vagy alkoxicsoportokat jelentenek, ilyen alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-, amil-, hexilcsoport és más, hasonlók. E csoportok előnyösen 1-4 szénatomot, és legelőnyösebben 1-2 szénatomot tartalmaznak. Amennyiben egy adott esetben nem adjuk meg másképp, a „halogénatom” kifejezés a jelen leírórészben és az igénypontokban klóratomot, fluoratomot, brőmatomot vagy jódatomot jelent, míg a „halogenid” kifejezés a jelen leírórészben és az igénypontokban ugyancsak klorid-, bromid- vagy jodid-aniont jelent. A „nem toxikus, gyógyászatüag elfogadható sót képező kation” kifejezéssel nem toxikus sókra utalunk, üyenek például az alkálifémekkel, mint például a nátriummal vagy káliummal képzett sók, továbbá a kalcium-, magnézium-, ammóniumsók, valamint a nem toxikus aminokkal, mint például trialkü-aminokkal, dibenzil-aminnal, piridinnel, N-metü-morfolinnal, Nmetü-piperidinnel vagy más, karbonsavakkal szokásosan sót képző más aminokkal képzett sók.

Az (I) általános képletű vegyületekben valamennyi kettős kötés transz-(E)-konfígurációjű, amint ezt a leírórészben és az igénypontokban megadott szerkezeti képletekben jelezzük.

Miután a jelen találmány szerinti vegyületekben egy vagy két aszimmetriás szénatom lehet jelen, a találmány oltalmi körébe beletartozik a leírórészben és az igénypontokban megadott (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges enantiomer és diasztereomer formája. A két aszimmetriacentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek négy sztereoizomerje lehet, ezek az RR-, RS-, SR- és SS-enantiomerek; mind a négy sztereoizomer beletartozik a találmány oltalmi körébe. Közelebbről, a 3-as és 5-ös helyzetben hidroxücsoportokat tartalmazó, és két aszimmetriás szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek négy sztereoizomerje lehet, ezek a (3R,5S), (3S,5R), (3R,5R) és (3S,5S) sztereoizomerek. A jelen leírásban és az igénypontokban az „(±)-eritro” jelzés a (3R,5S)- és a (3S,5R)-enantiomerek keverékét jelenti, míg a „(±)-treo” jelölés a (3R,5R)- és a (3S,5S)enantiomer keverékét jelöli. Ha csak egyetlen ilyen jelölést alkalmazunk, mint például a (3R,5S), akkor ez általában csak egy sztereoizomert jelent. Az (I) általános képletű vegyületek lakton formájában is két aszimmetriás szénatom van, mégpedig a 4-es és 6-os helyzetben, és az így előáüó négy sztereoizomer jelölése: (4R,6S), (4S.6R), (4R,6R) és (4S.6S). így a jelen leírásban és az igénypontokban a „transz-lakton” kifejezés a (4R,6S)- és a (4S,6R)-enantiomer keverékét jelöli, míg a „cisz-lakton” kifejezés a (4R,6R)- és a (4S,6S)-enantiomer keverékére utal. Az izomerek keverékéből a tiszta izomereket önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiás vagy valamely más, alkalmas elválasztási módszerrel különíthetjük el. A jelen találmány szerinti eljárással előállított racemátokat a szokásos módon, valamely alkalmas sóképzőcsoport bevezetése után választhatjuk szét az antipódokra, például oly módon, hogy optikailag aktív sóképző szerek alkalmazásával előállítjuk a diasztereoizomer sók keverékét, a diasztereomer sók keverékét szétválasztjuk, és a szétválasztott sókból felszabadítjuk a szabad vegyületeket. A lehetséges enantiomereket királis (aszimmetrikus) töltetű oszlopokon végzett, nagyfelbontású folyadékkromatográfiás módszerrel is szétválaszthatjuk.

Ha az (I) általános képletű vegyületek jobbraforgató izomerjét kívánjuk előállítani, akkor a jelen találmány

HU 204038 Β szerinti eljárással előállított racém terméket önmagában ismert reszolválási módszerekkel reszolválhatjuk.

E vegyületcsalád reszolválására ad meg egy példát az 1983. március 1-jén engedélyezett 4 375 475 számú amerikai szabadalmi leírás, amelyben A. K. Willard és 5 munkatársai leírják egy racém transz-Iaktonnak fölöslegben vett d-(+)-a-metil-benzil-aminnal [vagy a megfelelő l-(-)-a-metil-benzil-aminnal] való reszolválását E szerzők szétválasztották a két diasztereoizomer amint, majd ezeket például a megfelelő nátriumsókká 10 hidrolizálták. Végül a kapott sókat önmagában ismert módszerekkel át lehet alakítani a megfelelő savakká, észterekké és laktonokká. Az (Ί) általános képletű vegyületek optikailag aktív enantiomerjeit előnyösen sztereoszelektív szintetikus eljárásokkal állíthatjuk elő, 15 néhány ilyen eljárást itt leírunk. Amennyiben optikailag aktív reagenseket használunk a megfelelő köztitermékkel kombinálva, amint ezt itt lenjük, akkor az (I) általános képletű vegyületek kívánt enantiomerjeihez jutunk. 20

Miután úgy tűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző mennyiségű oldószert is tartalmaznak, amint ezt elsősorban az elemi analízisük jelzi, a jelen, találmány oltalmi köre kiteljed az (I) általános képletű vegyületek szolvátjainak előállítására is. Úgy 25 tűnik, hogy e termékek bizonyos esetekben valódi szolvátok, míg más esetekben a termékek egyszerűen megköthetik az oldószert, vagy pedig maguk a szolvátok megköthetnek bizonyos mennyiségű oldószert A szolvát előnyösen hidrát lehet és legelőnyösebben 1-3 mól 30 vizet tartalmazhat Az alábbi példákban, ahol ezt az analízis megengedi, megadjuk az oldószer mennyiségét, valamint a szolvát formájú termék olvadáspontját.

Az (I) általános képletben előnyösen

R¹ és R⁴ jelentése hidrogénatom, és 35

R³ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klőratom vagy metilcsoport. Legelőnyösebben

R¹ és R² jelentése hidrogénatom, és R³ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- 40 atom, fluoratom vagy metilcsoport

Előnyösen n jelentése 1.

Előnyösen tét jelentése lH-tetrazol-5-il- vagy 1-helyettesített- 45 -lH-tetrazol-5-il-csoport Még előnyösebben tét jelentése l-metil-lH-tetrazol-5-il-, 1-etíl-lH-tetrazol-5-il- vagy l-(metil-etil)-lH-tetrazol-5-il- és legelőnyösebben 50 tét jelentése l-metil-lH-tetrazol-5-il-csoport Előnyösen

X jelentése hidroxilcsoport egy hidrogénnel.

Előnyösen

R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalma- 55 zó alkilcsoport vagy egy gyógyászatilag elfogadható kation.

Legelőnyösebben

R⁸ jelentése egy gyógyászatilag elfogadható kation, és különösen nátrium- vagy káliumion. 60

Az olyan (I) általános képletű vegyületek közül, ahol az A csoport két, hidroxilcsoportot viseld¹, aszimmetriás szénatomot tartalmaz, az eritroizomer az előnyös, és legelőnyösebb a (3R,5S)-izomer.

Azon (I) általános képletű vegyületek közül viszont, amelyekben az A csoport a laktonformában két aszimmetriás szénatomot tartalmaz, a transz-izomer az előnyös, és a legelőnyösebb a (4R,6S)-izomer.

Az (I) általános képletű vegyűleteket különféle eljárásokkal állíthatjuk elő, előnyösen úgy, hogy

a) az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tét és n a fenti, és R⁹ 1-6 szénatomos alkil- vagy feniI-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, egy (XV) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tét és n a fenti, és R⁹ valamely fenti elhidrolizálható észtercsoport, valamely triszubsztituált alkil-boránnal, majd nátrium-bór-hidriddel, végül metanollal reagáltatunk, és kívánt esetben eltávolítjuk a jelen levő treo-izomert, vagy

b) az (Eb) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tét és n a fenti, és M⁺ valamely kation, egy (la) általános képletű vegyületet bázikus körülmények között hidrolizálunk, vagy

c) az (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^l, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tét és n a fenti, egy (Ib) általános képletű vegyületet egy savval kezelünk, vagy

d) az (Id) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tét és n a fenti, egy (Ic) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R², R³, R⁴, R^J, R⁶, tét és n a fenti, gyűrűzárunk, vagy

e) az (le) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tét és R⁹ a fenti, és q értéke n-1, ahol η 1 vagy 2, egy (XTVa) általános képletű aldehidet, ahol R¹, R², R³, R⁴, R¹, R⁶, tét és q a fenti, egy (XVI) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk, ahol R⁹ a fenti, vagy

f) az (If) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, és R⁹ a fenti, egy (XVII) általános képletű vegyületből, ahol R^l, R², R³, R⁴, R^J, R⁶, a fenti, és Z (f) általános képletű csoport, ahol R¹³ fenilcsoport, és X' klorid-, jodid- vagy bromidion, és egy (XVIH) általános képletű vegyületből, ahol R⁹ a fenti, és R¹⁰ terc-butil-difenil-szilil-csoport, előállított (XIX) általános képletű intermedier szililcsoportját NaBu+F-dal lehasítjuk, és kívánt esetben az (If) általános képletű vegyületek (3R,5S)-enantiomerjének előállítására egy (XXVII) általános képletű vegyületet sztereospecifikusan redukálunk, és kívánt esetben egy keletkezett vegyület R⁹ észtercsoportját -OH-csoporttá elhidrolizáljuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad savat észterezünk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk, vagy egy kapott (Id) általános képletű laktont bázis vagy sav alkalmazásával (Ib) vagy (Ic) általános képletű vegyűletté hidrolizálunk, vagy

HU 204038 Β egy kapott (Id) általános képletű laktont alkohol jelenlétében (la) általános képletű vegyületté alakítunk.

Abban az esetben, ha R⁷ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, eljárhatunk úgy, hogy az (V) általános képletű vegyületeket alkilezzük úgy, hogy egy átmeneti védőcsoportot, például trifenil-metil-csoportot viszünk be. Ekkor túlnyomórészt a 2-es helyzetben helyettesített (VH) általános képletű izomer keletkezik, ezt az alkilezést a 106. példával szemléltetjük. Ezután a védőcsoport lehasítása útján az R⁷ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyülethez jutunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket többféle reakcióúton, különféle új köztitermékeken keresztül állíthatjuk elő. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol n jelentése 0,1 vagy 2, szükségszerűen három új aldehid típusú köztitermék szükséges. így, amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol n jelentése 0, akkor valamely (Ha) vagy (Hb) általános képletű vegyület a megfelelő kiindulási anyag, melyek előállítását pl. az A reakcióvázlat szemlélteti. Ha viszont olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol n jelentése 1 vagy 2, akkor megfelelő Wittig-reakciókkal elő kell állítanunk egyrészt az l-es helyzetben helyettesített izomerek előállításához szükséges (X) és (XI) általános képletű új, homológ aldehideket, valamint a 2-es helyzetben helyettesített izomerek előállításához szükséges (XII) és (ΧΠΙ) általános képletű aldehideket. Ez utóbbi reakciókat a B és C reakcióvázlattal szemléltetjük.

Az A, B és C reakcióvázlatban szereplő általános képletekben

R^l, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a fenti, továbbá R⁷ jelentése lehet R^7a-csoport is, ahol , R^7a jelentése trifenil-metil-csoport.

így például eljárhatunk a B reakcióvázlattal szemléltetett úton, oly módon, hogy valamely (na) általános képletű allil-aldehidet egy semleges oldószerben, például benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy más, hasonlókban trifenil-foszforanilidén-acetaldehiddel reagáltatunk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, ezt az átalakítást elvégezhetjük szobahőmérséklet és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten. Egyszerűség kedvéért e reakciót célszerűen az elegy forrpontján végezzük. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a reakció körülményei és a trifenil-foszforanilidén-acetaldehidnek a (Ha) általános képletű vegyületre számított mennyisége döntő jelentőségű. Ha a Wittig-reagensnek csak 1 egyenértéknyi mennyiségét vagy ennél csak valamivel többet használunk, viszont a reakció körülményeit (például idő, hőmérséklet, adagolás módja és más, hasonlók) nem tartjuk gondosan meghatározott keretek között, akkor a (X) általános képletű dién-aldehid és a (XI) általános képletű trién-aldehid keverékéhez juthatunk. A (X) és (XI) általános képletű aldehidek aránya természetesen az alkalmazott reakciókörülményektől függ. A jelen leírásban különösen megadott példában, a 8. példában a (Ha) általános képletű aldehidből kiindulva, a megfelelő (X) és (XI) általános képletű aldehideket körülbelül 9:1 arányban kapjuk. A Wittig-reakciót elvégezhetjük szelektív módon is, és a reakcióelegyben levő vegyületeket elválaszthatjuk. E célból a Wittig-reagensnek 1 egyenértéknyinél kisebb mennyiségét használjuk, és így elsősorban a (X) általános képletű diénaldehid keletkezik. így például, ha a Wittig-reagensnek csak fél egyenértéknyi mennyiségét használjuk, amint ezt a 69. példa szemlélteti, akkor a kívánt (X) általános képletű dién-aldehidet kapjuk, amelyet reagálatlan (Ha) általános képletű aldehid kísér, ez utóbbit könynyebben elkülöníthetjük. A reakciót előnyösen a Wittig-reagensnek körülbelül 1 egyenértéknyi mennyiségével, meghatározott reakciókörülmények között végezzük, például oly módon, ahogyan ezt a 77. példában leírjuk, és így a kívánt (X) általános képletű dién-aldehidhez jutunk, anélkül, hogy a reakcióban a homológ trién-aldehid - NMR-spektroszkópiai módszerrel kimutatható mennyiségben - is keletkezne. Ha viszont a (XI) általános képletű trién-aldehideket kívánjuk előállítani, akkor a (Ha) általános képletű aldehideket a Wittig-reagensnek legalább két egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, vagy pedig a (X) általános képletű dién-aldehideket a Wittig-reagensnek egy további egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, és így a (XI) általános képletű trién-aldehidekhez jutunk. így a szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a kívánt (X) és (XI) általános képletű, ahol n jelentése 1 vagy 2, homológ aldehidek előállítását kívánt esetben oly módon befolyásolhatjuk, hogy a Wittig-reagensnek meghatározott mennyiségét használjuk, és a reakciót ugyancsak meghatározott körülmények között végezzük.

A (Hb) általános képletű aldehideket a C reakcióvázlattal szemléltetett módon, ugyanazon az úton alakíthatjuk át a megfelelő (XII) általános képletű homológ dién-aldehiddé és a (ΧΠΙ) általános képletű trién-aldehiddé, ahogyan ezt a fentiekben a (X) és (XI) általános képletű aldehidek előállítására leírtuk. Meg kell jegyeznünk, hogy a B és C reakcióvázlatban szereplő vinilóg aldehidek közül egyeseket egyszerűen és könnyen el lehet különíteni, míg más ilyen vegyületek elkülönítése nehezebb. Bizonyos olyan esetekben, ahol az aldehideket a jelen eljárásokban alkalmazott kromatográfiás rendszerekben nehéz volna szétválasztani, az aldehidek keverékét, például a (X) és (XI) általános képletű aldehidek keverékét közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben, ahol a dién- és triénszármazékok szétválasztását és elkülönítését kromatográfiás vagy valamely más, szokásos, önmagában ismert módszerrel egyszerűbben elvégezhetjük.

Az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (Ha), (Hb), (X), (XI), (ΧΠ) vagy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületekből kiindulva, a D reakcióvázlattal szemléltetett általános reakcióúton

HU 204038 Β állíthatjuk elő. E reakciőút tárgyalása céljából az A, B és C reakcióvázlattal szemléltetett módon előállított valamennyi aldehid jelölésére egyetlen közös képletet, mégpedig a (XIV) általános képletet használjuk, ahol a (XTV) általános képletben 5 n jelentése 0,1 vagy 2, és

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a fenti.

A D reakciővázlatfaan szereplő utolsó előtti köztiterméket, a (XV) általános képletú, ahol R⁹ jelentése egy elhidrolizálható észtercsoport, mint 10 például metil-, etil- vagy tercier-butil-észter-csoport, vegyületet, mely az oltalmi kör szerinti a) eljárás kiindulási anyaga úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (XIV) általános képletú aldehidet az acetecetsav-ész- 15 térből in situ (közvetlenül a reakcióelegyben) előállított dianionnal reagáltatjuk.

A (XV) általános képletú keto-észtereket az (la) általános képletú dihidroxi-észterekké redukálhatjuk oly módon, hogy az oxocsoportot önmagában ismert redu- 20 kálószerekkel redukáljuk. Ilyen redukálószerek például a nátrium-bór-hídrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, cinkbór-hidrid, disziamil-borán, diborán, ammónia-borán, tercier-butil-amin-borán, piridin-faorán, lítium-tri-(szekunder-butil)-bór-hidrid és más, hasonló redukálószerek, amelyek nem redukálják, és nem is hidrolizálják el a karbonsav-észter-csoportot. A redukciót előnyösen sztereospecifíkus módon, kétlépéses sztereospecifikus redukció útján végezzük el, hogy így az (I) általános képletú vegyület előnyös eritroizomerjének a lehető legnagyobb mennyisége keletkezzen. A (XV) általános képletú vegyület sztereospecifíkus redukcióját háromszorosan helyettesített alkil-boránokkal, előnyösen trietil-boránnal vagy alkoxi-dialkil-boránokkal, és előnyösen metoxi-dietil-boránnal vagy etoxi-dietil-boránnal [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)], körülbelül -70 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Ezután a kapott komplexet körülbelül -50 °C és körülbelül -78 ’C közötti hőmérsékleten, egy semleges, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy 1,2-dimetoxi-etánban, és előnyösen tetrahidrofuránban, nátrium-bór-hidriddel redukáljuk.

A redukciót metanol hozzáadásával fejezzük be. A sztereospecifíkus redukció során kapott (Ta) általános képletú vegyület két olyan aszimmetriás szénatomot tartalmaz, amelyek a hozzájuk kapcsolódó hidroxilcsoportok térállása révén eritro-konfigurácíójúak. így, ha az oxocsoportot az itt alkalmazott körülmények között redukáljuk, akkor túlnyomórészt az (la) általános képletú vegyületek eritroizomerjei keletkeznek, és ezeket a kevésbé előnyös treo-izomereknek csak kis mennyisége kíséri. Az így kapott eritro- és treo-izomerek aránya az adott kiindulási vegyület szerkezetétől és az alkalmazott reakciókörülményektől függően változik. Ez az arány általában körülbelül 9:1 és 9,8:0,2 között van. Ha azonban a redukciót nem specifikus módon végezzük, akkor a két izomer általában 1:1 arányban keletkezik. Mindazonáltal, az izomerek keverékét a szokásos, önmagában ismert módszerekkel szétválaszthatjuk, és a szétválasztott összetevőket megtisztíthatjuk, majd a szakemberek előtt ismert, szokásos módszerekkel az (I) általános képletú vegyületekké alakíthatjuk.

Azokat az (I) általános képletú vegyületeket, ahol A jelentése (d) általános képletú csoport, ahol

X jelentése hidroxilcsoport, és R⁸ jelentése hidrogénatom [(Ic) képletú savak], megfelelő észtercsoport [(la) képletú észterek) vagy egy nem toxikus, győgyászatilag elfogadható sót képező kation [(lb) képletú sók], továbbá, ahol

A jelentése Iakton formájú csoport (Id), az E reakciővázlattal szemléltetett módon állíthatjuk elő, illetve - kívánt esetben - alakíthatjuk át egymásba.

Az E reakcióvázlatban szereplő általános képletekben

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tét és n jelentése a fenti,

R⁹ jelentése egy elhidrolizálható észtercsoport, és M© jelentése egy kation.

Az (Tb) általános képletú sókat előnyösen az (la) általános képletú észterekből kiindulva, lúgos hidrolízis útján állítjuk elő [fa) eljárás], például egy szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, etanolban vagy metanolban, 0 ’C és körülbelül 50 ’C közötti hőmérsékleten, valamely bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy lítium-hidroxiddal. A termékben jelen levő kationt általában az alkalmazott hidroxidnak megfelelő kation adja meg. Kívánt esetben azonban ezt a kationt lecserélhetjük valamely más kationra, például egy ioncserélő gyanta segítségével.

Az (Ic) általános képletú savakat a szokásos, önmagában ismert Iaktonképzési módszerekkel a megfelelő (Id) általános képletú laktonokká alakíthatjuk [d) eljárás], például oly módon, hogy a savat egy semleges, szerves oldószerben, mint például benzolban, toluolban vagy xilolban melegítjük, és az eközben keletkező vizet azeotrop desztilláció útján eltávolítjuk, vagy pedig oly módon, hogy valamely (Ic) általános képletú vegyületet egy semleges, szerves oldószerben, például toluolban, benzolban, dietil-éterben vagy diklór-metánban egy szárítószer, például nátrium-szulfát, magnézium-szulfát vagy molekulaszúrő jelenlétében egy savval, például p-toluol-szulfonsawal kezelünk. A laktonképzést előnyösen úgy végezzük, hogy a karboxilcsoportot a példákban leírt módon, egy semleges, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, vagy előnyösen diklór-metánban vagy etil-acetátban, körülbelül szobahőmérsékleten egy karhodiimiddel aktiváljuk, és így az (Id) általános képletú laktonhoz jutunk. Ha az (Ic) általános képletú vegyületben a két, hidroxilcsoportot viselő szénatom relatív sztereokémiái konfigurációja eritro, akkor a laktonképzés során az (Id) általános képletú vegyület előnyös transz-lakton formája keletkezik, míg ellenkező esetben a laktonképzés a transz- és cisz-Iaktonok keverékéhez vezet.

Kívánt esetben a kapott (Id) általános képletú laktont bázis vagy sav segítségével az (lb) vagy (Ic) általános képletú vegyületté hidrolzálhatjuk, vagy pedig a laktont valamely alkohol jelenlétében az (la) általános képletú vegyületté hidrolizálhatjuk.

HU 204038 Β

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése (d) általános képletű csoport, ahol

X jelentése oxocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XlVa) általános képletű aldehidet egy (XVI) általános képletű foszfonáttal reagáltatjuk [e) eljárás], amint ezt az F reakcióvázlattal szemléltetjük.

Az F reakcióvázlatban szereplő általános képletekben

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és tét jelentése a fenti, q értéke n-1, ahol η 1 vagy 2 és

R⁹ jelentése egy elhidrolizálható észtercsoport.

Az (le) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló, és az F reakcióvázlattal szemléltetett reakciót egy semleges, szerves oldószerben, például acetonitrilben, diklór-metánban, kloroformban, tetrahidrofuránban vagy más, hasonló oldószerben, 0 ’C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, és előnyösen szobahőmérsékleten, egy alkalmas szerves bázis jelenlétében végezzük. Alkalmas szerves bázisok például a tercier aminok, mint például a trietil-amin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán (DABCO), l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN) és más, hasonlók. Az ily módon előállított, R⁹ helyén egy elhidrolizálható észtercsoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületet kívánt esetben a szokásos, önmagában ismert módszerekkel elhidrolizálhatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az R⁹csoportot észtercsoporttól eltérő R⁸-csoporttá alakítottuk, amint ezt az E reakcióvázlattal szemléltettük.

Egy további lehetséges reakcióút szerint azokat az előnyösen (I) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 1,

X jelentése hidroxilcsoport, és tét jelentése l-metil-lH-tetrazol-5-il-csoport, a G reakcióvázlattal szemléltetett módon is előállíthatjuk [f) eljárás].

A G reakcióvázlatban szereplő általános képletekben

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a fenti,

R⁹ jelentése egy elhidrolizálható észtercsoport,

R¹⁰ jelentése tercier-butil-difenil-szilil-csoport, és Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol

R¹³ jelentése fenilcsoport, és X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom.

A jelen leírásban, továbbá az 1987. február 25-én benyújtott, 018 558 sorozatszámú amerikai szabadalmi bejelentésben, valamint az ennek részbeni folytatását képező, a jelen bejelentéssel egyidejűleg általunk és kollegáink: Neelakantan Balasubramanian és Peter J. Brown által (CT-1890A) sorozatszámon benyújtott amerikai szabadalmi bejelentésben (885/88 alapszámú, T/47258 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésünk) ismertetett (XVII) általános képletű foszfóniumsókat a (XVHI) általános képletű, szililcsoporttal védett aldehidekkel reagáltatjuk [amelyek viszont a Tetrahedron Letters, 25,2435 (1984) alatti közleményben, valamint a 4 571 428 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állíthatunk elő], és így a (XIX) általános képletű, szililcsoporttal védett vegyűletekhez jutunk. Ugyanezekhez a vegyűletekhez el lehet jutni az említett 885/88 alapszámú bejelentésünk megosztása révén keletkezett 5133/89 alapszámú bejelentésünk eljárása szerint is, a megfelelő foszfonátokból kiindulva. Ezt a foszfóniumsóból kiinduló reakciót egy semleges, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, egy erős bázis, például Ütium-diizopropil-amid, n-butil-lítium vagy kálium-tercier-butilát jelenlétében, körülbelül -78 ’C és körülbelül 0 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Ezután a (XIX) általános képletű vegyületről a szililcsoportot egyszerűen, önmagában ismert módszerekkel, például 48%-os fluor-hidrogénsavval, vagy előnyösen egy semleges, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben tetrabutil-ammónium-fluoriddal lehasíthatjuk, és így az (If) általános képletű vegyületek eritrováltozataihoz, vagyis az (la) általános képletű vegyületek előnyösebb változataihoz juthatunk. Ezt követően az R⁹-csoportot a jelen leírásban leírt, és az E reakcióvázlattal szemléltetett módon átalakíthatjuk más R⁸-csoporttá.

Ha egy (I) általános képletű vegyűletnek túlnyomórészt az egyik sztereoizomerjét kívánjuk előállítani, akkor előnyösen optikailag tiszta kiindulási anyagokat alkalmazunk. Valamely (I) általános képletű, ahol X jelentése hidroxilcsoport, vegyület egyetlen izomerjének előállításához használható különféle eljárásokat a Η, I és J reakcióvázlattal szemléltetjük, melyek közül csak a J reakcióvázlaton szereplő utolsó lépés tartozik az oltalmi igényünkbe. Valamely (I) általános képletű, ahol

A jelentése (g) általános képletű csoport, vegyület legelőnyösebb izomerje a (3R,5S)-izomer, míg valamely (I) általános képletű, ahol

A jelentése (h) általános képletű csoport, legelőnyösebb izomerje a (4R,6S)-izomer. Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletben szereplő A csoport jelentésére a fenti két jelentés közül csak az egyiket adhatjuk meg, ugyanis e két forma egymásba alakítható, amint ezt az É reakcióvázlattal szemléltetjük. Az optikailag tiszta kiindulási anyagok alkalmazásának szemléltetése céljából a Η, I és J reakcióvázlaton bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek előnyös változatainak, például az (If) általános képletű vegyületek (3R,5S)-izomerjeinek előállítására szolgáló három reakcióutat.

A H reakcióvázlatban szereplő általános képletekben

R¹, R², R³, R⁴, R^J és R⁶ jelentése a fenti, és R¹⁰ jelentése tercier-butil-difenil-szilil-csoport.

A kiindulási (XX) és (XXII) általános képletű vegyületek ismertek, előállításukat a Tetrahedron Letters, 23, 4305 (1982) alatti közlemény, illetve a 4 613 610 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. A (XVH) általános képletű vegyületet vagy a megfelelő foszfonátot egy semleges, szerves oldószerben reagáltathatjuk egy (XX) általános képletű vegyülettel, és így (XXI) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet ezután egy oldószere7

HU 204 038 Β légyben, például ecetsav, tetrahidrofurán és víz elegyében savas körülmények között elhidrolizálhatunk, majd a terméket diklór-metánban enyhe körülmények között, például piridinium-kíór-kromáttal oxidálhatjuk, és így a kívánt (ΧΧΠ0 általános képletű transz-laktonhoz jutunk. 5 Egy másik módszer szerint a (XXH0 általános képletű transz-laktont közvetlenül is előállíthatjuk oly módon, hogy valamely (XVH) általános képletű vegyületet és egy (XXII) általános képletű vegyületetkondenzálunk. A szililcsoportot 48%-os fluor-hidrogén-sawal acetonitril- 10 ben, vagy pedig előnyösen tetrabutíl-ammónium-fluoriddal lehasítva az (lg) általános képletű vegyület (4R,6S)enantiomerjéhez jutunk, amelyet azután kívánt esetben átalakíthatunk az (íf) általános képletű vegyület (3R.5S)enantiomeijévé. 15

A másik elvi sztereospecifikus reakciómat az I reakcióvázlattal szemléltetjük, az ezen reakcióvázlatban szereplő általános képletekben

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és R⁶, jelentése a fenti,

R⁹ jelentése egy elhidrolizálhatő észtercsoport, és 20 R¹⁰ jelentése tercier-butil-dimetil-szilil-csoport.

Eszerint a (Xa) általános képletű dién-aldehidet nátrium- cianiddal reagáltatjuk, majd az így előállított ciánhidrint a (XXIV) általános képletű tetrahidropiranil-származékká alakítjuk. A (XXVI) általános képletű 25 vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XXIV) általános képletű vegyületeket először egy erős bázissal, például n-butil-lítiummal kezeljük, majd a kapott sót a (XXV) általános képletű jőd-észterekkel reagáltatjuk.

Az optikailag tiszta (XXV) általános képletű, ahol 30 R¹⁰ jelentése tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, és R⁹ jelentésemetilcsoport, védett jódhidrinek előállítását lásd; Tetrahedron Lettem, 25,2951 (1985).

A védőcsoportokat savas hidrolízis útján hasíthatjuk 35 le, és így a (XXVH) általános képletű keto-alkoholokhoz jutunk. A (XXVH) általános képletű vegyületeket sztereospecifikus módon redukálhatjuk a jelen leírásban ismertetett, nátrium-bór-hidridet és trietil-boránt vagy nátrium-bór-hidridet és alkoxi-dialkil-boránt al- 40 kalmazó módszerrel, ily módon az 5-ös helyzetű oxocsoportot úgy redukáljuk, hogy az 5-ös szénatom Ssztereokémiájú lesz, és ezáltal az (K) általános képletű vegyületek (3RriS)-enantiomerjeihez juthatunk. így az I reakcióvázlat egy olyan módszert szemléltet, amely- 45 lyel az CD általános képletű vegyületek (3R,5S)-izomerjeit állíthatjuk elő. Ezt úgy érhetjük el, hogy optikailag tiszta (XXV) általános képletű vegyületekből indulunk ki, és ezek segítségével visszük be a molekulába azt a szerkezeti elemet, amely a leendő 3-as szén- 50 atom megfelelő helyettesítése révén irányítja az 5-ös helyzetű oxocsoport sztereospecifikus redukcióját A harmadik sztereospecifikus reakciómat a J reakcióvázolattal szemléltetjük, az ezen reakcióvázlatban szereplő általános képletekben 55

R¹, R², R³,R⁴, R⁵, R⁶ és R⁹ jelentése a fenti. ]

A (XXVH0 képletűkiindulási vegyület ismert, és elő- ;

állításátaTetrahedronLetters,25,5031 (1984) alattikőz- ] lemény ismerteti. Eszerint a (XXVDI) képletű vegyületet először egy semleges oldószerben, például tetrahidrofu- 60 ránban egy nem nukleofil bázissal, és előnyösen lítiumdiizopropil-amiddal kezeljük, majd az így kapott enolátot egy (Xa) általánol képletű allil-aldehiddel reagáltatjuk, és így (XXIX) általános képletű trifenil-észter keletkezik. Ha egy (XXIX) általános képletű vegyületet metanolban nátrium-metiláttal kezelünk, akkor termékként egy (XXX) általános képletű metil-észtert különíthetünk el. Ha ezt a (XXX) általános képletű metil-észtert az ecetsav-tercier-butil-észterből in situ (közvetlenül a ieakcióeI légyben) egy nem nukleofil bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal elkészített anionnal regáltatjuk, akkor a (XXXI) általános képletű keto-észterhez jutunk. Másrészt a (XXXI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy a (XXIX) általános képlető trifenili észtereket közvetlenül reagáltatjuk a tercier-butil-észterből képzett anionnal. A (XXX0 általános képletű vegyületek ketocsoportját szelektíven, sztereospecifikus módon redukálhatjuk a jelen leírásban ismertetett, és nátrium-bór-hidridet és tietil-boránt vagy nátrium-bór-hidrídet és alkoxi-dialkil-boránt alkalmazó módszerrel, és ily módon az (Ί0 általános képletű vegyületek (3R,5S)enantiomeqeihez juthatunk. Ennek megfelelőén, a J reakcióvázlattal szemléltetett módszerrel az (0 általános képletű vegyületek (3R,5S)-izomer|einek azon előállítását szemléltetjük, amelyhez kiindulási anyagként optikailag tiszta (XXVDI) képletű vegyületet használunk. Ennek a kiindulási anyagnak az alkalmazásával éljük el, hogy a tennék 5-ös helyzetében levő, megfelelőén helyettesített szénatom a kívánt módon befolyásolja a 3-as helyzetű oxocsoport sztereospecifikus redukcióját A jelen leírásban egy specifikus példával, ahol a kiindulási (Xa) általános képletben

R¹ és R⁴ jelentése fluoratom, és R², R³, R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, szemléltetjük a fentiekben bemutatott módszert, amelynek során az (10 általános képletű vegyületnek túlnyomórészt a (3R,5S)-enantiomerje keletkezik.

A találmány szerinti (0 általános képletű vegyületek körében előnyösek az (Ih) általános képletű vegyületek, ahol

R¹- R⁷, n és A jelentése a fenti.

A találmány szerinti (0 általános képletű vegyületek körében még előnyösebbek az (Ii) általános épletű vegyületek, ahol az Hí) általános képletben R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metilcsoport vagy metoxícsoport,

R³ és R⁶ jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R², R⁵ és R⁸ jelentése a fenti.

E körben különösen előnyösek azon (Ii) általános képletű vegyületek, ahol R⁷ jelentésemetilcsoport.

A találmány szerinti (0 általános képletű vegyületek között előnyösek továbbá az (Ij) általános képletű vegyületek, ahol az (Ij) általános képletben R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klőratom, metilcsoport vagy metoxicsoport,

HU 204038 Β

R³ és R⁶ hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. E körben különösen előnyösek azon (Ij) általános képletű vegyületek, ahol

R⁷ jelentése metilcsoport.

Jelenlegi ismereteink szerint különösen előnyösek a találmány szerinti alábbi vegyületek:

a) a 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter,

b) a 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav és ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a

c) 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só,

d) a 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil- lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav (3R,5S)-enantiomerje, és ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a

e) 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metÍl-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só (3R,5 S)-enantiomerje,

f) a transz-ó-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on, g a transz-6-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on (4R,6S)-enantiomerje,

h) a ll,ll-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-10-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8,10-undekatriénsav és ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a

i) 11,11 -bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-10-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8,10-undekatriénsav-nátrium-só,

j) a transz-6-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidoxi-2H-pirán-2-on,

k) a 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav és ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a

l) 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só,

m) a 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-5-oxo-6,8-nonadiénsav és ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a

n) 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-5-oxo-6,8-nonadiénsav-nátrium-só,

o) a 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav és ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a

p) 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav-nátrium-só,

q) a 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav-etil-észter,

r) a 9,9-bisz-(4-fluor-3-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav és en' nek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a

s) 9,9-bisz-(4-fluor-3-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só,

t) a 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-etil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav és ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a

u) 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-( 1 -etil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só,

v) a 9,9-bisz-(2,4-dimetil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav és ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a

w) 9,9-bisz-(2,4-dimetil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só,

x) a 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-{l-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-lH-tetrazol-5-il}-6,8-nonadiénsav és ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a

y) 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-{l-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-lH-tetrazol-5-il}-6,8-nonadiénsav-nátrium-só,

z) a 9,9-bisz-(4-fluor-2metil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav és ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a aa) 9,9-bisz-(4~fluor-2-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só, bb) a 9,9-bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav és ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói, és különösen a cc) 9,9-bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só.

Az (D általános képletű vegyületek kompetitív módon gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A (HMGCoA) reduktáz enzimet, a koleszterin bioszintézisének sebességmeghatározó lépését katalizáló enzimet, és így állatokban, beleértve az embert is, szelektív módon visszaszorítják a koleszterin bioszintézisét. E hatásuk révén az (I) általános képletű vegyületeket a hiperkoleszterinémia, hiperlipoproteinémia és atheroszklerózis kezelésére használhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatását az alábbiakban részletezett, három különböző biológiai vizsgálattal mutathatjuk ki.

A vizsgálat

A mikroszomális 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A (HMG-CoA) reduktáz enzim in vitro gátlása

A patkánymájból származó intakt (kémiailag nem átalakított), teljesen aktivált formájú 3-hidroxi-3-metil9

HU 204038 Β glutaril-koenzim-A-enzimet (körülbelül 100 000 dalton molakulasűlyú alegység) a Parker és munkatársai által leírt módon [Biochem. Biophys. Rés. Commun.,

125, 629-635 (1984)] állítjuk elő, és a meghatározáshoz ezt az enzimkészítményt használjuk fel. A 3-hidro- 5 xi-3-metil-glutaril-koenzim-A reduktáz-enzim aktivitását lényegében a Shapiro és munkatársai által leírt [Biochem. Biophys. Acta., 370,369-377 (1974)], és az Ingebritsen és Gibson által módosított [Meth. Enzymol., 71, 486-497 (1981)] módszerrel határozzuk meg 10 azzal az eltéréssel, hogy a belső standardként (összehasonlító anyagként) használt, triciált mevalonolaktont a meghatározás befejezése után. adjuk hozzá a rendszerhez. Ebben az eljárásban az enzim mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy mérjük a terméknek, a ^MC- 15 mevalonátnak a szubsztrátból, vagyis a [3-¹⁴C]-3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-ból NADPH (nikotinadenin-dinukleotid-foszfát redukált formája) jelenlétében megfigyelhető keletkezését. A ¹⁴C-mevaIonátot laktonná alakítjuk, és ezt triciált mevalonolakton mint 20 belső standard jelenlétében vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (adszorbens: Whatman LK5D szilikagél, futtató elegy: benzol és aceton 50:50 arányú elegye) elkülönítjük. A meghatározást olyan körülmények között végezzük, amelyek között a tennék képződése az 25 időtől és az enzim koncentrációjától lineárisan függ (ezekkel egyenesen arányos).

A reduktáz enzim gátlásának mérése céljából a vizsgálandó vegyületeket vízben vagy dimetil-szulfoxidban oldjuk, A jelű pufferoldattal (50 mmól imidazol- 30 hidroklorid, 250 mmól nátrium-klorid, 1 mmól etiléndiamin-tetraecetsav, 1 mmól etilén-glikol-bisz-(P-amino-etil)-éter-N,N,N’,N’-tetraecetsav, 5 mmól ditío-treit és 20 pmól leupeptin, pH-7,2) hígítjuk, majd megbatározott mennyiségű mikroszőmával (80-160 pg fehérje 35 az A jelű pufferoldatban) inkubáljuk, és ezután hozzáadunk 0,33 mmól, 2 dpm/pikomól (3,33 Bq/10^-10 mól) fajlagos aktivitású d,l-[3-¹⁴C]-3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-t és 3,0 mmól NADPH-t. A vizsgált vegyületekre az I. táblázatban megadott 50%-os gátló 40 koncentrációt (ICjo) abból a lineáris regressziós egyenesből számítjuk, amelyet ügy kapunk, hogy az enzimaktivitásnak a kontrolihoz viszonyított %-os csökkenését az enzimgátlő anyag koncentrációja logaritmusának függvényében ábrázoljuk. E függvény meghatározásé- 45 hoz minden vegyületet legalább négy hígításban, 2-2 párhuzamos méréssel vizsgálunk.

I. táblázat

Amikroszomális 50

3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A reduktáz enzim gátlása

Példa száma	IC50, pmól
11.	>330
12.	0,037±0,01
13.	l,09±0,29
15.	5,7
44.	0,16

Példa száma	ICjo, pmól
65.	1,6
92.	0,029
99.	0,58
120.	0,044
126.	0,19
132.	1,4

B vizsgálat

A koleszterin bioszintézis gátlásának mérése elkülönített hepatocitákban

180-280 g testsúlyú, kolesztiraminnal vagy normál táppal etetett, hím Wistar-patkányokból intakt parenchimális hepatocitákat (májsejteket) különítünk el a kollagenáz-perfuziós módszerrel, lényegében ugyanúgy, ahogyan Seglen leírta [Methods in Cell Biology (Módszerek a sejtbiológiában), szerkesztette: D. Prescott, 13. kötet, 29-83. oldal, Academic Press, New York, 1976]. A sejtkészítményeket csak akkor használjuk fel, ha életképességük a tripánkék-kxzárási vizsgálat alapján meghaladja a 90%-ot. Akoleszterin-biosintézis vizsgálata céljából meghatározzuk, milyen mértékben épül be a trícium a triciált vízből a hepatocitákban található 3P-hidroxi-szteroidok teljes (sejtbeli, plusz a közegben levő) mennyiségében, amint ezt Ingebritsen és munkatársai leírták [J. Bioi. Chem., 254, 9986-9989 (1979)]. A szteroidokat és a lipideket a Kates által leírt [Techniques in Lipidology (Lipid módszertan), szerkesztette: M. Kates, 349 és 360-363. oldal, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972] módszer módosított változatával különítjük el a hepatocitákból. A szteroidok elkülönítése céljából a sejteket metanol, kloroform és víz 2:1:0,8 arányú elegyével kivonatoljuk, a kloroformos részt elválasztjuk, a víz nyomainak eltávolítása céljából benzollal kirázzuk, majd nitrogénatmoszférában megszárítjuk. A maradékot 75 °C hőmérsékleten, 0,30 normál, metanol és víz 9:1 arányú elegyével készült nátrium-hidroxid-oldattal hídrolizáljuk. Utána a lúgos elegyet petroléterrel háromszor kirázzuk, így a nem elhidrolizálható lipideket különítjük el, amely tartalmazza mind a szabad, mind az eredetileg észteresített formában jelen levő koleszterint is. A petroléteres kivonatot nitrogénatmoszférában, 0,1 mg, vivőanyagként használt koleszterin és 10% benzol jelenlétében megszárítjuk, és a maradékot feloldjuk aceton és etanol 1:1 arányú elegyében. Végül a 3P-hidroxi-szteroidokat digitonin fölöslegével kicsapjuk, a csapadékot acetonnal mossuk, nitrogénatmoszférában megszárítjuk, majd feloldjuk toluol és metanol 1:1 arányú elegyében. A tríciummal jelzett szteroidok mennyiségét folyadékszcintillácíós módszerrel mérjük, az eredményt a számláló hatásfokával korrigáljuk. Néhány ilyen vizsgálatban az első kirázás során ^-koleszterint adunk a mintához, a visszanyert mennyiség átlagosan 80±3%.

A koleszterinszintézis gátlásának mérése céljából fírssen elkülönített sejtek meghatározott mennyiségeit (2 vagy 3 párhuzamos minta, amelyek 2,0 ml térfo10

HU 204038 Β gatban 100 mg tiszta súlyú sejtet tartalmaznak) hidrogén-karbonátot és pH-7,35-ös HEPES-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il-etánszulfonsav]-puffert, valamint 2% szarvasmaiha-szérum-albumint tartalmazó, Eagleféle minimális esszenciális (a létfenntartáshoz szükséges tápanyagokat tartalmazó) táptalajban szuszpendáljuk 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló atmoszférában. A sejteket tartalmazó mintákat a vizsgálandó vegyületekkel vagy ezek nélkül 10 percig elóinkubáljuk, a vizsgálandó vegyületek közül a nátriumsókat vizes oldataik, a laktonokat pedig dimetil-szulfoxidos oldataik formájában alkalmazzuk. Akontrollmintákhoz csak vivőanyagot adunk.

Ezután minden mintához triciált vizet (aktivitása az inkubált minta 1 ml térfogatára számítva: 37· 10⁶ Bq) vagy [2-¹⁴C]-acetátot (aktivitása az inkubált minta 1 ml térfogatára számítva: 1,8540⁴ Bq) adunk, és a mintákat 1 órán át 37 ’C hőmérsékleten rázatjuk. Ilyen körülmények között a trícium és a ¹⁴C-izotóp az időben lineárisan (egyenes arányban) épül be a szteroidokba. A vizsgálandó vegyületek azon koncentrációját, amely a szteroidok szintézisét 50%-ban gátolja 0Cjo), a Π. táblázatban adjuk meg, ezeket az értékeket a lineáris regressziós görbéből számítjuk. A regressziós görbét úgy nyerjük, hogy a kontrolihoz viszonyított %-os gátlást a koncentráció logaritmusának függvényében ábrázoljuk, a görbe felvétele céljából a gátló anyagokat legalább négyféle koncentrációban vizsgáljuk.

így a B vizsgálat azt mutatja meg, milyen mértékben képesek a vizsgált vegyületek a koleszterin intracelluláris (sejten belüli) szintézisét gátolni.

Π. táblázat

Akoleszterin-bioszintézis gátlása elkülönített hepatocitákban

Példa száma	ICjo, nanomól
12.	23,0+11
13.	24,0
138.	7,4
Mevinolin	46,0+26
(Lovastatin)

C vizsgálat

A koleszterin bioszintézisének akut gátlása patkányokon, in vivő körülmények között 160-200 g testsúlyú hím Wistar-patkányokat párosával ketrecekben tartunk, az állatoknak a szokásos tápot adjuk (Purina-patkánytáp és víz, tetszés szerinti mennyiségben), és legalább 7 napon át fordított megvilágítási időrendet állítunk be (reggel 7 óra és délután 5 óra között az állatok sötétben vannak). A vizsgálandó vegyületek adagolása előtt 15 órán át az állatokat éheztetjük. A vizsgálandó vegyületeket reggel 8 órakor gyomorszondán keresztül juttatjuk az állatok gyomrába, e célra a vizsgálandó vegyületek nátriumsóját, laktonját vagy észterét 05-1,0 ml vízben vagy propilén-glikolban oldjuk. A kontrollállatok azonos térfogatú vivőanyagot kapnak.

perccel a vizsgálandó anyag adagolása után a patkányoknak intraperitoneális (a hasüregbe adott) injekció formájában beadunk 0,9 ml 0,9%-os nátriumklorid-oldatot, amely testsúlykilogrammonként körülbelül 4,4440⁶ Bq aktivitású nátrium-[l-¹⁴C]-acetátot (3,7-11,140⁷ Bq/mmól) is tartalmaz. 60 perces beépülési időszak után a patkányokat leöljük, és májukból, valamint vérükből mintákat veszünk. A heparinnal és etilén-diamin-tetraecetsavval kezelt vér centrifugálása útján kapott plazmából 1,0 ml térfogatú mintákat veszünk, míg a homogenizált májból vett minták megfelelnek 0,50 g nedves súlynak. Ezekben a mintákban meghatározzuk a radioaktív izotóppal jelzett 3P-hidroxi-szteroidok mennyiségét. A májmintákból a szteroidokat Kates módszere szerint különítjük el, amint ezt a hepatocitákkal végzett B vizsgálat kapcsán a fentiekben leírtuk, míg a plazmamintákat közvetlenül hidrolizáljuk, majd a digitoninnal kicsapható szteroidokat elkülönítjük. A ¹⁴C-izotóppal jelzett szteroidok mennyiségét folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg (az eredményt a számláló hatásfokával korrigáljuk). A kezelt állatok csoportjaira nézve kiszámítjuk a ¹⁴C-izotópnak a máj és plazma koleszterinjébe való beépülése átlagos %-os gátlását, és ezt az értéket összehasonlítjuk a hasonló módon végzett kontrollkísérletekben kapott átlagos értékekkel.

így a C vizsgálat arra nézve ad felvilágosítást, hogy milyen mértékben képesek a vizsgált vegyületek in vivő körülmények között (az élő szervezetben), patkányokban, orális (szájon át való) adagolás mellett a koleszterin bioszintézisét visszaszorítani. így például a fenti vizsgálatban a 12. példa szerinti vegyület 50%-os gátló dózisa (EDjo) mind a plazma, mind a máj koleszterintartalma tekintetében 0,08 mg/kg, míg az összehasonlító anyagként használt Mevinolin ED₅₀-értéke 0,04 mg/kg. Ez utóbbi, általunk megfigyelt érték összhangban van egy hasonló kísérletben mások által mért értékkel [Alberts és munkatársai, Proc. Naü. Acad. Sci., 77,3957-3961 (1980)].

A fenti, in vitro, illetve in vivő körülmények között végzett, A, B és C vizsgálat azt mutatja, hogy az 0) általános képletű vegyületek gátolják a koleszterin bioszintézisét, és ezáltal a hiperkoleszterinémia kezelésére használhatók.

A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek legalább egy 0) általános képletű vegyületet tartalmaznak, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag vagy hígítószer kíséretében.

A jelen találmány szerinti vegyületekkel - az ilyen irányú kezelést igénylő állatokban - gátolhatjuk a koleszterin bioszintézisét, e célból az említett állatnak legalább egy (I) általános képletű vegyületnek a koleszterin bioszintézisének gátlásához szükséges menynyiségét adagoljuk.

Gyógyászati célokra a farmakológiailag aktív (I) általános képletű vegyületeket általában a szokásos, önmagában ismert módszerekkel olyan gyógyászati készítmények formájában adagoljuk, amelyek hatóanyagként vagy legalább egyik hatóanyagukként legalább egy ilyen vegyületet tartalmaznak, egy szilárd vagy

HU 204 038 Β cseppfolyós halmazállapotú, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag és adott esetben gyógyászatilag elfogadható segédanyagok és töltőanyagok kíséretében.

A gyógyászati készítményeket orálisan (szájon át), parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésé- 5 vei) vagy rektális (végbél-) kúpok formájában adagolhatjuk. E célra használhatjuk a gyógy szerfbrmák széles skáláját így például, ha szilárd vivőanyagot használunk, akkor a készítményt tablettázhatjuk, továbbá porszem szemcsés formában kemény zselatin kapszulába 10 tehetjük, vagy készíthetünk belőle kerek vagy szögletes tablettákat A szüárd vívőanyag tartalmazhat szokásos hígítőszereket, például töltőanyagokat, kötőanyagokat, a tabletták szétesését elősegítő anyagokat, csúsztatőszereket, nedvesítőszereket és más, hasonló- 15 kát Kívánt esetben a tablettákat a szokásos, önmagában ismert módszerekkel bevonhatjuk filmszerű rétegekkel.

Ha cseppfolyós halmazállapotú vívőanyagot alkalmazunk, akkor a készítmény lehet szirup, emulzió, 20 lágy zselatin kapszula, steril, injekciós oldat, vizes vagy nemvizes szuszpenzió, vagy lehet valamely olyan, megszárított termék, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt vízzel vagy valamely más, alkalmas vivőanyaggal újra cseppfolyós halmazállapotú készít- 25 ménnyé alakítunk. A cseppfolyós halmazállapotú készítmények tartalmazhatják a szokásos adalékanyagokat, mint például szuszpendálószereket, emulgeálószereket, nemvizes vivőanyagokat (beleértve az étkezésre alkalmas olajokat is), konzerválőszereket, valamint 30 ízesítő- és/vagy színezőanyagokat. A parenterális adagolás céljára alkalmazott készítmények vivőanyaga általában steril víz, vagy legalább is a vivőanyag nagy része ez, de használhatunk nátrium-klorid-oldatokat, glükóz-oldatokat és más, hasonlókat is. Alkalmazha- 35 tünk injektálható szuszpenziókat is, ebben az esetben a készítmények valamely szokásos, önmagában ismert szuszpendalószert is tartalmaznak. A parenterális gyógyszerfoimákhoz hozzáadhatunk ezenkívül szokásos, önmagában ismert konzerválőszereket, pufferolő 40 anyagokat és más, hasonlókat is. A kívánt készítményeket, vagyis a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek mint hatóanyagok megfelelő mennyiségeit tartalmazó gyógyászati készítményeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. 45 Az (1) általános képletű vegyületek dózisa nemcsak olyan tényezőktől függ, naint például a beteg testsúlya és az adagolás módja, hanem a koleszterin-bioszintézis gátlásának kívánt mértékétől, és az alkalmazott egyedi vegyület hatékonyságától is. Az alkalmazott dózis 50 nagyságát (valamint a naponta beadandó dózisok számát) a kezelőorvos határozza meg, a kívánt dózist biológiai titrálás útján határozhatjuk meg, hogy így a koleszterin bioszintézisét kielégítő módon tudjuk gátolni vagy csökkentem. Az orális dőzisegységekben a 55 hatóanyag mennyisége testsúlyküogrammonként körülbelül 0,01 mg és körülbelül 10 mg között, és legelő- : nyösebben körülbelül 03 mg és körülbelül 2 mg között i van. A hatóanyagot előnyösen naponta 1-4-szer, j egyenlő dózisokban adagoljuk. Általában azonban elő- 60 i szőr kis dózisokat alkalmazunk, majd a dózist fokozatosan, mindaddig növeljük, míg a kezelendő beteg számára optimális dózist meg nem határozzuk.

A példákban alkalmazott némelyik kiindulási anyag előállítását a K reakcióvázlat szemlélteti.

Az (K) általános képletű vegyületek előállításának előnyös, f) eljárás szerinti módszere során köztítermékekként a (XVII) általános képletű vegyületeket használjuk, ezek előállítását az M reakciővázlattaí szemlél) tétjük.

Az M reakcióvázlatban szereplő általános képletekben

R¹, R², R³, R* R⁵, R⁶, R¹², R¹³ és X jelentése a fenti. Eszerint a (XXXHe) általános képletű aUü-bromidot i a szokásos, önmagában ismert módon, egy semleges szerves oldószerben, például ciklohexánban, egy foszfínnal, mint például trifenü-foszfinnal reagáltatjuk, és így a (XVH) általános képletű foszfóniumsóhoz jutunk.

A (XVH) általános képletűköztitermékeket ezután a G reakcióvázlattal szemléltetett reakciósor segítségével alakíthatjuk át az (K) általános képletű vegyületekké.

Az (If) és (lg) általános képletű vegyületek előállításának egy további, elvben lehetséges módszere során a (XXXVa) és (XXXVb) általános képletű, ahol R^lfi és R¹⁷ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsoport, vagy pedig

R¹⁶ és R¹⁷ együttes jelentése, a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt, ciklopentilcsoport, ciklohexücsoport vagy cikloheptilcsoport, és

R¹⁹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalma. zó alkilcsoport, vagy egy fémből képzett kation, lényegében cisz-fonnájú köztitermékeket használhatjuk feL

A (XXXVa) és (XXXVb) általános képletű, helyettesített 1,3-dioxán-szánnazékok, valamint a jelen leírásban ismertetett egyéb, hasonló vegyületek az (i) általános képlettel szemléltetett 4-es és 6-os helyzetben szintén két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. így a lehetséges négy sztereoizomer jelölése: (4R,6S)-, (4S,6R)-, (4R,6R)- és (4S,6S)-sztereoizomer. A jelen leírásban a „transz”-l,3-dioxán kifejezés a (4R,6R)- és (4S,6S)-enantiomereket jelenti, míg a „cisz”-l,3-dioxán a (4R,6S)- és (4S,6R)-enantiomereket jelenti. Miután az (lg) általános képletű laktonok legelőnyösebb enantiomerjének sztereokémiái megjelölése véletlenül ugyanaz (4R,6S), mint a köztitermékként használható 1,3-dioxán-származékok, ezért, a félreértések elkerülése végett használjuk a „transz” és „cisz” jelöléseket is.

A (XXXVa) és (XXXVb) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XXXVI) általános képletű aldehidet az acetecetsav valamely észterével reagáltatunk, a kapott vegyület oxocsoportját hidroxücsoporttá redukáljuk, ezután az így előállított (XXXVm) általános képletű vegyületet ketállá alakítjuk, a kapott (XXXIX) általános képletű 1,3-dioxánszármazék észtercsoportját elhidrolizáljuk, és kívánt esetben az így kapott (XL) általános képletű savat reszolváljuk. Ezt az eljárást az N reakcióvázlattal szemléltetjük.

HU 204038 Β

Az N reakcióvázlatban szereplő általános képletekben

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport,

R¹⁸ jelentése egy elhidrolizálható észtercsoport, m jelentése 0 vagy 1, és R¹⁶ és R¹⁷ jelentése a fenti.

A (XXXVII) általános képletű keto-észtert úgy állíthatjuk elő, hogy az acetecetsav valamely észterét a szakemberek előtt ismert módon, egy semleges, szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, körülbelül 0 ’C és -78 ’C közötti hőmérsékleten, egy erős bázis, mint például nátrium-hidrid, lítium-diizopropilamid vagy n-butil-lítium jelenlétében egy (XXXVI) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk.

A (XXXVI) általános képletű, ahol m jelentése 0 vagy 1, kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert módszerekkel könnyen előállíthatók.

Azokat a (XXXVI) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol m jelentése 1, előállíthatjuk ezenkívül a (XXXVI) általános képletű, ahol m jelentése 0, vegyületekből kiindulva, mégpedig Wittig-reagensekkel, mint például trifenil-foszforanilidén-acetaldehiddel, vagy pedig más, önmagában ismert módszerekkel.

A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a kettős kötés (m-0 esetében), vagy a kettős kötések (m-1 esetében) konfigurációja a kiindulási (XXXVI) általános képletű vegyületekben transz vagy cisz lehet, vagy az adott vegyület lehet a két izomer keveréke is. A geometriai (E)- és (Z)-izomerek viszonylagos mennyiségét az szabja meg, hogy milyen reagens vásárolható a kereskedelemben, továbbá, hogy a reakciók során milyen reakciókörülményeket alkalmazunk. A jelen leírásban különösen megadott példában egy olyan keverék alkalmazását írjuk le, amely túlnyomórészt a transz (E)-izomerből áll. Annak ellenére, hogy az N reakcióvázlattal szemléltetett reakciósor során előállított valamennyi vegyület tartalmazhatja a másik izomer kis mennyiségét is, a szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy az izomerek aránya nem döntő jelentőségű, ugyanis a reakciósor végén a kettős kötést oxidáljuk, ezáltal az ózonolízis során e kettős kötések megszűnnek.

A (XXXVH) általános képletű keto-észtert úgy alakíthatjuk a (XXXVHI) általános képletű dihidroxi-észterré, hogy az oxocsoportot önmagában ismert redukálószerekkel redukáljuk. E redukciót előnyösen sztereospecifikus módon, egy kétlépéses sztereospecifikus redukció útján végezzük el, hogy így a (XXXVHI) általános képletű dihidroxi-észter előnyös eritroizomerje a lehető legnagyobb mennyiségben keletkezzen. A sztereospecifikus redukciót háromszorosan helyettesített alkil- boránokkal, előnyösen trietil-boránnal vagy tri-n-butil-boránnal, vagy pedig alkoxi-dialkil-boránokkal, előnyösen metoxi-dietil-boránnal vagy etoxidietil-boránnal [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)], körülbelül -70 ’C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Az így kapott komplexet ezután körülbelül -50 ’C és körülbelül -78 ’C közötti hőmérsékleten, egy semleges, szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy 1,2-dimetoxi-etánban, és előnyösen tetrahidrofuránban nátrium-bór-hidriddel redukáljuk. A redukciót metanol hozzáadásával fejezzük be, és az elegyhez vizes hidrogén- peroxidot és pufferoldatot adunk, de e két reagens adagolását el is hagyhatjuk. A (XXXVHI) általános képletű vegyületek közül néhány ismert, ezeket az 1981. február 3-án engedélyezett 4 248 889 számú, valamint az 1987. március 17-én engedélyezett 4 650 890 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti.

A (XXXIX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XXXVHI) általános képletű vegyületeket egy alkalmas, semleges, szerves oldószerben, például toluolban, benzolban vagy xilolban, körülbelül 20 ’C és az alkalmazott oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, egy szerves vagy ásványi sav, például p-toluol-szulfonsav vagy kénsav, vagy pedig egy ioncserélő gyanta kis mennyisége jelenlétében, oly módon reagáltatjuk egy ketonnal, például 2-propanonnal, 3pentanonnal, ciklopentanonnal vagy ciklohexanonnal, hogy eközben a reakcióban keletkező vizet adott esetben egy szárítószer, például nátrium-szulfát, magnézium-szulfát vagy molekulaszűrő segítségével, vagy pedig egy Dean-Stark-féle feltét vagy más, hasonló berendezés segítségével végzett azeotrop desztilláció útján eltávolítjuk. A (XXXVIH) általános képletű vegyületeket oldószer nélkül is reagáltathatjuk a megfelelő ketonnal. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a (XXXIX) általános képletű vegyületek fenti reakcióját egy ketállal, például 2,2-dimetoxi-propánnal, 1,1-dimetoxi-ciklohexánnal vagy más, hasonló reagenssel végezzük el.

Az R¹⁹ helyén egy elhidrolizálható észtercsoportot, és előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot tartalmazó (XXXVa) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő a megfelelő (XXXIX) általános képletű vegyületekből, hogy az olefínes kettős kötést valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel aldehidcsoporttá oxidáljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (XXXIX) általános képletű vegyületet először lúgos körülmények között a (XL) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, majd ez utóbbit az R¹⁹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (XXXVa) általános képletű vegyületté oxidáljuk. Egy különösen kényelmes oxidációs módszer abban áll, hogy a (XXXIX) vagy (XL) általános képletű vegyületet egy semleges, szerves oldószerben, például metanolban, etilacetátban vagy diklór-metánban, körülbelül -50 ’C és körülbelül -78 ’C közötti hőmérsékleten ózonnal oxidáljuk. Amikor a reakcióelegy színe azt jelzi, hogy az ózonnal való reakció teljesen lejátszódott, akkor a köztitermékként keletkező ozonidot egy enyhe redukálószer, például dimetil-szulfid és trifenil-foszfin hozzáadása útján el13

HU 204038 Β bontjuk, és így a kívánt (XXXVa) általános képletú aldehidhez jutunk.

A (XXXVb) általános képletú, előnyös cisz-(4R,6S)aldehídeket úgy állíthatjuk elő a megfelelő (XL) általános képletú racém savakból, hogy a racém (XL) általános képletú savakat önmagában ismert módszerrel reszolváljuk, e célból egy alkalmas, sőképzócsoport bevezetése után frakcionált kristályosítást végzünk. E célból egy optikailag aktív, sóképzésre alkalmas reagenssel, mint például (lS,2R)-efedrinnel vagy a-metil-benzil-aminnal képzett diasztereoizomer sókkeverékét szétválasztjuk, és a szétválasztott, reszolvált sókat alakítjuk tovább a (XXXVb) általános képletú vegyületekké. Sóképző reagensként előnyösen (lS,2R)-efedrint használunk, és a szétválasztást előnyösen frakcionált kristályosítás útján végezzük. A reszolválást elvégezhetjük valamely semleges, szerves oldószerben, és előnyösen egy szénhidrogén és egy alkohol keverékében, például hexán és metanol keverékében, ebből az elegyből a reszolvált ső kikristályosodhat. Kívánt esetben a (XXXVb) általános képletú savat átalakíthatjuk egy olyan sóvá, ahol

R¹⁹ jelentése egy fémkation, vagy pedig egy elhidrolizálható észterré, ahol

R¹⁹ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó csoport.

A hiperkoleszterinémia kezelésére legelőnyösebben használható (XLIVa), (XLIVb) és (lg) általános képletú vegyületeket a (XXXVa) vagy (XXXVb) általános képletú vegyületekből kiindulva, a jelen bejelentésben, valamint az ezzel egyidejűleg William T. Han és John J. Wright által, a (CT-1928) sorozatszámon benyújtott amerikai szabadalmi bejelentésben is ismertetett általános módszerrel is előállíthatjuk. A (XXXVa) általános képletű aldehidekből kiinduló eljárást az 0 reakciővázlattal szemléltetjük, míg a (XXXVb) általános képletű királis aldehidek alkalmazását a P reakciővázlattal szemléltetjük.

Az O és P reakció vázlatban szereplő általános képletekben

R¹, R², R³, R⁺, R⁵, R⁶, R¹⁶, R¹⁷ és R¹⁹ jelentése a fenti, és

Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol R¹³ jelentése helyettesítetlen vagy egy vagy két, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport, és

X jelentése brómatom, klőratom vagy jódatom.

A (XVII) általános képletű foszfóniumsó előállítását a jelen leírásban ismertetjük, és az M reakcióvázlattal szemléltetjük.

A (XVH) általános képletű vegyületeket egy semleges, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban í vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, egy erős bázis, például n-butil-lítium jelenlétében, körülbelül -50 °C és körülbelül -78 °C közötti hőmérsékleten reagáltathatjuk a (XXXVa) vagy (XXXVb) általános képletű vegyületekkel, és így olyan (XLII) vagy (XLHI) általános kép- í letú vegyületekhez jutunk, ahol

R¹⁹ jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

Ha a (XVH) általános képletű vegyületeket olyan (XXXVa) vagy (XXXVb) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, ahol f

R¹⁹ jelentése hidrogénatom, akkor az erős bázist, például az n-butil-lítiumot előnyösen két egyenértéknyi mennyiségben használjuk.

Eljárhatunk úgy is, hogy elkészítjük a (XXXVa) vagy 5 (XXXVb) általános képletű vegyületek sóját, majd ezt egy erős bázis jelenlétében a (XVII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. Az adagolás, sóképzés és ilidkészítés módszereit a szakemberek ismerik. A (XLH) vagy (XLHI) általános képletű tetrazolszármafO zékokről a védőcsoportokat önmagában ismert módszerekkel könnyen lehasíthatjuk, e célra alkalmazhatunk például enyhén savas körülményekeL így például használhatunk 0,2 normál vagy 0,5 normál sósavat valamely semleges, szerves oldószerben, mint például 15 tetrahidrofuránban, így a (XLIVa) általános képletű vegyületek eritroizomeqeihez, vagy a (XLIVb) általános képletű vegyületek (3R,5S)-izomerjeihez juthatunk, amelyeket ezután a szakemberek által ismert, szokásos módszerekkel alakíthatunk át az (lg) általá!0 nos képletú vegyületek transz-változataivá, vagy az (lg) általános képletú vegyületek (4R,6S)-változataivá.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltami körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.

A példákban a hőmérsékletértékeket Celsius-fok egységekben adjuk meg. Az olvadáspont-értékeket egy Thomas-Hoover-féle kapilláris olvadáspont-meghatározó készülékben mértük meg, a fonpontokat pedig a megadott nyomásokon határoztuk meg. E kétféle hőroérsékletérté0 két nem korrigáltuk. A proton-mágneses- magrezonancia (Ή-NMR) spektrumokat Bruker AM 300, Bruker WM 360 vagy Varian T-60 CW spektrométeren vettük fel. Ezeket a spektrumokat deutero-klorofoimos (CDCfe), deutero-dimetil-szulfoxidos (DMSO-de) vagy deutéri5 um-oxidos (D₂0) oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A kémiai eltolódásértékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta-skála a belső standardként (összehasonlító anyagként) használt tetrametílszilántól (TMS) a csökkenő térerősségirányábahalad. A protonok egymás közötti kapcsolási állandóit hertz (Hz) egységekben adjuk meg. A jelek felhasadását az alábbi jelölésekkel jellemezzük:

s=szingulett d-dublett > t-triplett q-kvartett m-multiplett dd-dublett dublettje br-széles

I v.br-nagyon széles bs-széles szingulett brs-széles szingulett brm-széles multiplett.

A szén-13 mágneses magrezonancia (¹³C-NMR) i spektrumokat Bruker AM 300 vagy Bruker WM 360 spektrométeren vettük fel, széles sávos protonlecsatolással. A spektrumokat deutero-kloroformos, deutero-dimetil-szulfoxidos vagy deutérium-oxidos oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A mérésekhez belső deutérium-lock-ot használtunk

HU 204038 Β (összehasonlító jelként a deutérium jelét stabilizáltuk). A kémiai eltolódásértékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta-skála a tetrametil-szilántól a csökkenő térerősség irányába halad.

Az infravörös (IR) spektrumokat egy Nicolet MX-1 FT spektrométeren, 4000 cm'¹ és 400 cm'¹ közötti tartományban vettük fel, a spektrométert egy polisztirol film 1601 cm'¹ hullámszámnál jelentkező abszorpciójára kalibráltuk. A jellemző csúcsok helyét reciprok centiméter (cm'¹) egységekben adjuk meg. A csúcsok relatív intenzitásának jellemzésére az alábbi jelöléseket alkalmazzuk:

s«erős vs-nagyon erős m=közepes w-gyenge sh-váll.

A tömegspektroszkópiás vizsgálattal kombinált gázkromatográfiás (GC-MS) vizsgálatokat egy Finnigan 4500 jelzésű, gázkromatográffal kombinált, négycsatornás tömegspektrométerrel végeztük, ionizációs potenciál: 70 eV. A tömegspektrumok felvételéhez használtunk egy Kratos MS-50 készüléket is, a gyorsatom-ütköztetéses (FAB) módszerrel.

A tömegspektroszkópiai adatokat az alábbi formában közöljük: molekulaion (M⁺) vagy protonált ion (M+H)⁺.

Az analitikai célú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat gyárilag készített (60F-254) szilikagéllemezeken végeztük, a foltok helyét ultraibolya fényben, jódgőzök segítségével és/vagy valamely alábbi reagenssel befújva határoztuk meg:

a) 2%-os, metanolos foszfomolibdénsav, majd melegítés;

b) 2%-os, metanolos foszfomolibdénsav, majd kobalt-szulfát 2%-os oldata 5 mólos kénsavoldatban, majd melegítés.

Az oszlopkromatográfiás (gyorskromatográfiás) elválasztásokat üvegoszlopokba töltött, finom eloszlású (32-63 pm szemcseméretű) szilikagél-H adszorbensen végeztük, az alkalmazott nyomás valamivel az atmoszférikus fölött volt, eluensként az egyes esetekben megadott oldószereket használtuk.

Az ózonnal végzett reakciókhoz egy Welsbach-féle, T-23 jelzésű ózonfejlesztőt használtunk,

Az oldószereket minden esetben csökkentett nyomáson desztilláltuk le.

A jelen leírásban a „hexán (izomkeverék)” kifejezés a 6 szénatomot tartalmazó izomer szénhidrogének keverékét jelenti, amint ezt az Amerikai Kémiai Társaság meghatározta.

A „semleges gázatmoszféra” kifejezés argon- vagy nitrogénatmoszférát jelent, amennyiben külön másképp nem adjuk meg.

1. példa

2-Ciano-3J-bisz-(4-fluor-fenil)-2-propénsav-etil-észter

20,0 g (92 mmól) 4,4’-difluor-benzofenon, 11,0 g (97 mmól) cián-ecetsav-etil-észter, katalitikus menynyiségű (0,9 g) β-alanin, 100 ml vízmentes benzol és 20 ml ecetsav elegyét oly módon forraljuk, hogy a reakcióban keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel leválasztjuk. Az első 2 óra során a víz gyorsan elkülönül (0,4 ml térfogatú vizes rész gyűlik össze), de ezután lelassul. Az azeotrop desztillációt 14 napig folytatjuk. Az ezután elvégzett, analitikai célú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [Merck-lemezek, rétegvastagság: 0,25 mm, adszorbens: szilikagél-F, futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegye] két foltot mutat: Rf= 0,2 (a kívánt tennék) és Rf-0,45 (a kiindulási 4,4’-difluor-benzofenon). A nyers reakcióelegyet kétszer 40 ml vízzel mossuk, és az egyesített, vizes mosófolyadékokat kétszer 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük, ennek során a termék halvány színű, köbös kristályok formájában kikristályosodik. A kapott nyersterméket kiszűrjük, etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:1 térfogatarányú elegy ével mossuk, majd hexán (izomerkeverék) és etil-acetát 8:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 16,2 g (hozam: 56,3%) analitikailag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 114-116 °C.

IR-spektrum (KBr), nü_fflax: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm'¹.

Ή-NMR-spektnun (CDC1₃), delta: 1,19 (3H, t, J-7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J-7,1 Hz, 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42 (2H,m).

¹³C-NMR-spektrum (CDC13), delta: 13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53 (d, ²JC-f-22,7 Hz), 115,88 (d, ²Jc-f-22,7 Hz), 131,64 (d, ³JC-f-9,1 Hz), 132,66 (d, ³Jc.f-9,1 Hz), 134,25, 134,31, 134,36 164,01 (d, ‘Jc-f-252,9 Hz), 164,52 (d, ‘Jc-f-254,0 Hz), 166,65 ppm.

Analízis a C18H13NO2F2 képlet alapján: számított: C: 69,01, H: 4,15, N: 4,47; talált: C: 68,91, H: 4,15, N: 4,62%.

2. példa

3fl-Bisz-(4fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter

Egy 50 ml térfogatú, száraz gömblombikba bemérünk 5,0 g (16,0 mmól) 2-ciano-3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-propénsav-etil-észtert, utána 8,0 g (24,1 mmól) azido-tributil-sztannánt [amelyet a Rec. Trav. Chim., 81, 202-205 (1962) közleményben leírt módszerrel állítunk elő], és végül 2,0 ml tiszta (reagent grade) toluolt. Ezután a heterogén elegyet egy biztonsági védőrács mögött, keverés közben, olajfürdőben forrásig (110 °C) melegítjük. Ennek során a szilárd kiindulási .anyag fokozatosan feloldódik, és egy halványsárgás színű, sűrű szirup képződik. A homogén elegyet keverés közben 20 órán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: metanol és kloroform 20:80 térfogatarányú elegye) csak a terméket jelzi, Rf-0,26 (hosszan elnyúló folt). A nyers reakcióelegyet azonos térfogatú dietil-éteirel hígítjuk, és ezt az oldatot beleöntjük 200 ml telített, vizes

HU 204038 Β kálium-fluorid-oldat és 2 ml 48%-os fluoro-bórsav erélyesen kevert elegyébe. Röviddel ezután nagy térfogatú csapadék (tributií-őn-fluorid, BUíSnF) válik ki, a hidrolízist 16 órán át folytatjuk. Utána a szuszpenziőt szúrjuk, és a szűrletet kétszer 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. 5 A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük.

A betöményített oldatból a cím szerinti vegyület kikristályosodik, ily módon 4,54 g (hozam: 77%) fehér színű, analitikailag tiszta terméket kapunk, op.: 159- 10 161 ’C.

IR-spektrum (KBr), nünm: 3438 (br), 1713 (vs),

1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm'¹.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,92 (3H, t,

J-7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J-7,6 Hz), 7,3-6,7 (8H, m) 10 15 (1H, nagyon széles).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 166,52, 163,54 (d, ^lJ&F-250,7 Hz), 163,46 (d, Uc-p-262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (d, ²Jc.e-67,2 Hz), 131,59 (d, ²Jc-f-66,4 Hz), 115,75 (d, ³JC-f“18,9 Hz), 115,45 (d, 20 ³Jc.f=18,1 Hz), 62,11,13,47 ppm.

Analízis a C18H14F2N4O2 képlet alapján: számított C: 60,27, Η: 4,06, N: 1550; talált C: 60,67, H: 3,96, N: 15,72%.

3. példa

35-Bisz-(4-fluor-feml)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter és 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter a) lépés 30

35-Bisz-(4-fliwr-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter g (1,40 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter 100 ml vízmentes benzollal készült oldatához aigonatmoszférában, 45 °C hű- 35 mérsékleten egyszerre hozzáadunk 100 mg (2,5 mmól) nátrium-hidridet (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió). Az így kapott, szürkés színű szuszpenziót fél órán át 45 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1 ml (16,1 mmól) metil-jodidot, és ezután a lombikot gumidu- 40 góval lezárjuk. Az alkilezést úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet összesen 4 napig 40-45 ’C hőmérsékleten tartjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 arányú elegye, kétszeri futtatás] csak két izo- 45 mertennéket jelez: Rf-0,16 (nagyobb mennyiségben jelen levő izomer) és Rf-0,22 (kisebb mennyiségben jelen levő izomer). A nyers reakcióelegyet azonos térfogatú vízzel mossuk, és a vizes részt 50 ml dietil-éterrel visszarázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szul- 50 fáton megszántjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az l-es és a 2-es helyzetben helyettesített tetrazolilcsoportot tartalmazó izomerek aránya a gázkromatográfiás és Ή-NMR-spektroszkópiai vizsgálatok szerint körülbelül 5,6:1. 55

5,0 g, a fent leírt módon kapott nyersterméket (keverék) feloldunk 20 ml forró etil-acetátban, majd az oldathoz hozzáadunk 40 ml forró hexánt (izomerkeverék). A kapott tiszta oldatot hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni, ily módon színtelen, nagyméretű 60 tűkristályok formájában 2,16 g (hozam: 52%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144-145 °C.

IR-spektrum (KBr), nünux: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm·¹.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J-7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J-7,1 Hz).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 165,44, 163,6 (d, υ_&Ρ-250,7 Hz), 163,4 (d, Vof-252,9 Hz), 156,85,

152,37, 135,88, 131,32 (d, ³J_C-f-8,3 Hz), 115,94 (d, ²Jc-f-21,9 Hz), 115,64 (d, ²Jc-f-22,7 Hz), 61,84,33,76,

1359 ppm.

Analízis a C19H16F2N4O2 képlet alapján: számított: C: 61,62, H: 4,35, N: 15,13; talált C: 61,63, H: 4,45, N: 15,21%.

b) lépés

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter

A fenti a) lépésben leírt módon végzett átkristályosítás szűrletének maradékát (súlya: 2,0 g), amely a tetrazolgyúrű l-es, illetve 2-es helyzetében metilcsoportot viselő izomerek körülbelül azonos mennyiségeiből áll, 35 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kristályos terméket hexán (izomerkeverék) és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 117-118 ’C.

IR-spektrum (KBr), nüm»: 1713 (vs), 1600 (s), 1506 (s), 1250 (sh), 1225 (vs), 850 (m) cm^-1.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,4-6,8 (8H, m), 4,20 (3H, s), 4,06 (2H, q, J-7,1 Hz), 0,99 (3H, t, J-7,1 Hz).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 167,12, 163,02 (d, υΟΡ-272,6 Hz), 163,03 (d, Uc-f-225,7 Hz), 162,80, 15259,137,03 (d, ⁴JC-f=4Hz), 135,96 (d, ⁴Jc.f=3 Hz), 131,94 (d, ³Jc.f-8,3 Hz), 131,08 (d, ³JC-f-8,3 Hz), 120,48, 115,37 (d, ²JC-f=21,9 Hz), 115,26 (d, ²J_C-p22,7 Hz), 61,41,39,40,13,61 ppm.

Analízis a C19H16F2N4O2 képlet alapján: számított C: 61,62, H: 4,35, N: 15,13; talált C: 61,77, H:4,44, N: 15,38%.

4. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav

4,0 g (10,8 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-2-propénsav-etií-észter 20 ml metanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten (jeges vizes fürdőben) hozzáadunk 9 ml 3 mólos, vizes lítium-hidroxid-oldatot A hidrolízis egy éjszaka (körülbelül 16 óra) alatt lejátszódik, ennek során tiszta, homogén oldatot kapunk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 30:70 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás] a kívánt terméket jelzi, Rf-0,00. Anyers reakcióelegyet 10 ml 3 mólos sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, és a szerves anyagot kétszer 20 ml etil-acetátba átrázzuk. A

HU 204 038 Β szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, szilárd anyag formájában kapjuk a terméket. Ezt az anyagot etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:9 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 3,8 g (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 205-206 °C.

IR-spektrum (KBr), nüm»: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm' *.

‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,9-6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s).

¹³C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 166,57, 163,3 (d, W249.9 Hz), 163,03 (d, ‘Jc.f-250 Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, ³Jc.f-8,3 Hz), 131,28 (d, ³JC-f-9,1 Hz), 117,115,7 (d, ²Jc.f-22,6 Hz), 115,4 (d, ²Jc-f=22,6 Hz), 33,6 ppm.

Analízis a C17H12F2N4O2 képlet alapján: számított: C: 59,65, H: 3,53, N: 16,37; talált: C: 59,54, H: 3,58, N: 16,27%.

J. példa

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-propénsav

A 4. példában leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter helyett 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5il)-2-propénsav-etil-észtert használunk, ily módon etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből való átkristályosítás után - lényegében kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 154-155 ’C.

IR-spektrum (KBr), ηΰ™»: 3438 (br), 3000 (br), 1675 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1231 (s), 1225 (s), 1150 (s), 838 (s) cm'¹.

‘H-NMR-spektrum (CDCh-DMSO-de), delta: 7,33-7,28 (2H, m), 7,05-6,96 (4H, m), 6,87 (2H, t, J=8,64 Hz), 4,23 (3H, s).

¹³C-NMR-spektrum (CDCls-DMSO-de), delta: 168,70, 163,05 (d, ‘Jgf-248,4 Hz), 163,07,162,66 (d, ‘Jc.f-249,9 Hz), 151,81, 136,81, 136,22, 131,83 (d, ³Jc.p=8,3 Hz), 131,20 (d, ³Jc.f=8,3 Hz), 121,04, 115,24 (d, ²JC-f“21,9 Hz,), 115,14 (d, ²JC-p=21,1 Hz) ppm.

Analízis a C17H12F2N4O2 képlet alapján: számított C: 59,65, H: 3,53, N: 16,37; talált C: 59,56, H; 3,59, N: 16,36%.

6. példa

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenol

a) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenoil-klorid

3,8 g (11,0 mmól) 80 ’C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson megszárított 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lmetil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 4 ml (46,0 mmól) tisztított (kalcium-hidridről újra ledesztillált) oxalil-kloridot. Utána a reakcióelegyet fokozatosan felmelegítjük, és 2 órán át forraljuk.

Ezután az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a fölös oxalil-klorid eltávolítása céljából a maradékot 2 órán át szobahőmérsékleten, 267 Pa nyomáson, majd ezután 16 órán át 50 ’C hőmérsékleten, 13 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.

b) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenol

A fenti a) lépésben leírt módon kapott savkloridot feloldjuk 150 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot argonatmoszférában -78 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az így kapott, világosbamás színű oldathoz -78 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 8,0 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. A negyedóra múlva elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye] csak egyetlen mozgékony foltot mutat, Rf=0,23.

A nyers reakcióelegyet 20 ml 2 mólos kénsavoldattal hígítjuk. A vizes részt kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,64 g (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet kapunk. Az így kapott nyers allil-alkoholt további tisztítás nélkül, azonnal felhasználjuk a következő reakciólépésben.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-328 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nü_mM: 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm;¹.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,5-6,9 (8H, m), 4,52 (2H, széles), 3,42 (3H, s), 3,75 (IH, széles, D₂Oval kicserélhető).

Ή-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 7,5-6,9 (8H, m), 5,23 (IH, t, J=5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,54 (3H, s) ppm.

c) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il')-2-propenal

3,64 g, a fenti b) lépésben leírt módon előállított, nyers allil-alkohol 40 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten, erélyes keverés közben, egyszeme hozzáadunk 2,6 g (12,0 mmól) piridiniumklór-kromátot. Az ezután azonnal elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye] szerint az elegy körülbelül 50% terméket (Rf-0,34) tartalmaz a kiindulási anyag (Rf-0,14) mellett. Az oxidációt összesen 16 órán át, szobahőmérsékleten végezzük, ezalatt a kiindulási anyag teljesen eltűnik, és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat egyetlen terméket jelez. A nyers, szuszpenzió formájú reakcióelegyet egy szilikagélből készített szűrőágyon átszűrjük, az ágyat etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegyével (11), majd ugyanezen két oldószer 20:80 térfogatarányú elegyével (további 11) mossuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük,

HU 204038 Β ennek hatására a kívánt tennék kikristályosodik. Ily módon 2,7 g (hozam; 74%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.; 141-142 °C.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-326 (M+H)L 5

IR-spektrum (KBr), nümax: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s) cm'¹.

Ή-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 9,63 (IH, s),

9.5- 6,9 (8H, m), 3,74 (3H, s). 1C ^uC-NMR-spektrum (CDCI3), delta; 188,92, 165,44,

164,68 (d, ^05-254,4 Hz), 164,10 (d, Úc.f-255,9 Hz),

151,34,134,31,133,77 (d, ³J_C^84 Hz), 132,69,132,23 (d, ³Jc.e-74 Hz), 123,70, 11636 (d, ²JCí-21,9 Hz),

116,18 (d, ²J_c.f-22,7 Hz), 34,10 ppm. 15

Analízis a C17H12F2N4O képlet alapján: számított C: 62,58, H: 3,71, N: 17,17; talált C: 62,41, H: 3,85, N: 16,98%.

7. példa 20

3ő-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenal

A 6. példa a), b) és c) lépésében leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 6. példa a) lépésében alkalmazott 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)- 25 2-(l-metil-lH-tetrazoI-5-il)-2-propénsav helyett a jelen példában az 5. példában leírt módon előállított 3,3bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-propénsavból indulunk ki. Hy módon mézgaszerű, szilárd anyag formájában 76%-os összhozammal kapjuk a cím 30 szerinti vegyületet.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-326 (M+H)⁺

IR-spektrum (KBr), nüm»: 2863 (m), 2750 (w), 1681 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s) 1156 (s), 838 (s), 752 35 (s) cm'¹.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,65, 7,34-7,30 (2H, m), 7,15 (2H, t, J-8,5 Hz), 7,01-6,96 (2H, m),

6,88 (2H, t, J=8,4 Hz), 439 (3H, s).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 190,08, 164,30 40 (d, ^254,4 Hz), 163,5 (d, ^lJCP-252,17 Hz), 163,20, 161,37, 135,55, 133,49, 133,66 (d, ³Jc.f«7,6 Hz), 132,38 (d, ³JC-f»9,1 Hz), 131,40, 12744, 115,86 (d, ²Jc-f=26,4 Hz), 11547 (d, ²JC-f-28,7 Hz), 39,55 ppm.

Analízis a CnH^^O képlet alapján: 45 számított C: 6248, H: 3,71, N: 17,17; talált C: 6237, H: 432, N: 15,83%.

8. példa

5.5- Bisz-(4-fluor-fenil)-4-(l -metil-1 H-tetrazo 1-5-il)- 50

-2,4-pentadienal

0,70 g (2,1 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal és 0,72 g (2,5 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid vízmentes elegyéhez argonatmoszférában, szobahőmérsékleten hozzá- 55 adunk 20 ml vízmentes benzolt. A kapott szuszpenziót argonatmoszférában fonpontig melegítjük, és a reakciót fél órán át az elegy forrpontján folytatjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 60 r térfogatarányú elegye, négyszeri futtatás] szerint az t elegy csak a terméket tartalmazza, Rj-0,15. A nyers reakcióelegyet felöntjük egy hexánnal telített szilikaí géloszlopra. A kívánt terméket etil-acetát és hexán 5 (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegyével (141) i eluáljuk, ily módon a vékonyréteg-kromatográfiás I vizsgálat szerint egységes, cím szerinti vegyületet kapunk, súlya: 0,67 g, hozam: 89%.

, Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 943 (IH, d,

J-74 Hz, 7,47 (IH, d, J-15,7 Hz), 7,4-8,8 (m), 5,80 (IH, dd, J-7,4 Hz), Jz-15,7 Hz), 4,11 (2H, q,J7,1 Hz), 3,58 (3H, s), 1,26 (3H, t, J-7,1 Hz) ppm.

Ennek a terméknek a 300 MHz-nél felvett Ή-NMRspektruma azt mutatja, hogy körülbelül 10%-nyi 15 mennyiségű 7,7-bisz-(4-fluor-fenil)-6-(l-metil-lH-tetrazol-5-iI)-2,4,6-heptatrienaIt mint mellékterméket tartalmaz, amelyet egyszerű módszerekkel nem lehet eltávolítani. A fent leírt módon kapott anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólé20 pésben.

9. példa

5,5-Bisz-(4-fluor-fenil)-4-(2-metil-21í-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal

A 8. példában leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 8. példában alkalmazott 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal helyett a jelen példában 0,67 g (2,10 mmól), a 7. példában leírt módon előállított 3,3-bisz-(4-fluor30 fenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenalt 0,64 g (21,0 mmól) trifenil-foszforanilidén- acetaldehiddel reagáltatunk, ily módon 0,66 g (hozam: 90,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,57 (IH, d,

J-6,8 Hz), 7,50 (IH, d, J-16,5 Hz), 7,3-6,8 (8H, m), 5,94 (IH, dd, J-6,8,16,5 Hz), 4,30 (3H, s) ppm.

10. példa

9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(1 -metil-lH40 -tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter és ll,ll-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-10-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8,10-undekatriénsav-etil-észter

a) lépés

9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etíl-észter 0,64 g (16,0 mmól) nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához argonatmoszférá50 bán, 0 °C hőmérsékleten (jeges vizes fürdőben) négy egyenlő részletben hozzáadunk 2,04 ml (16,0 mmól) acetecetsav-etil-észtert. A tiszta, homogén oldatot fél órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd negyedóra alatt hozzácsepegtetünk 6,4 ml 24 mólos n-butil-líti55 um-oldatot (16,0 mmól). Az így kapott dianion narancsvörös színű oldatát további 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd a jeges vizes fürdőt -78 ’C hőmérsékletű, acetonos, szárazjeges fürdőre cseréljük, és a dianion oldatát egy zárt cső segítségével hozzáad60 juk 2,82 g (8,01 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-(l18

HU 204038 Β metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 arányú elegye] azt mutatja, hogy az elegy fő összetevője a kívánt termék (Rf 0,15), és ezenkívül tartalmaz egy kisebb mennyiségben jelen levő terméket (Rf0,2) is.

A nyers reakcióelegyet 40 ml 1 normál sósavval hígítjuk, és a vizes részt kétszer 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kívánt terméket szilikagélen, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. Hy módon 2,26 g (hozam: 58,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=483 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), ηϋ^: 3450 (v.br), 1738, (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s),

844 (s) cm'¹.

’H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,4-6,8 (8H, m), 6,72 (1H, d, J-15,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2H, q, J-7,1 Hz), 4,13 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J-3,9 Hz, D₂O-val kicserélhető), 3,47 (2H, s), 2,74 (2H, d, J-6,0 Hz), 1,26 (3H, t, J-7,1 Hz) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC13), delta: 164,21, 135,98, 132,34 (d, ³JC-f-8,3 Hz), 131,45 (d, ³JC-f-9,1 Hz), 115,74 (d, ²JC-f-21,9 Hz), 115,74 (d, ²J_C-f-21,1 Hz), 100,86,67,61,61,58,49,85,49,07,33,56,14,10 ppm.

b) lépés ,ll-Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-10-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8,10-undekatriénsav-etil-észter

A fenti a) lépés szerinti termék elkülönítéséhez használt szilikagéloszlopot továbbeluáljuk, és ily módon elkülönítjük a kisebb mennyiségben jelen levő terméket is (Rf0,2). Ezt a terméket szilikagélen többször gyorskromatográfiás módszerrel tisztítva, és eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 arányú elegyét használva, a cím szerinti vegyülethez jutunk ^lH-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,4-7,1 (4Η, m)

6.9- 6,8 (4H, m), 6,58 (1H, d, J-15,5 Hz), 6,31 (1H, dd, J-10,7,15,0 Hz), 5,80 (1H, dd, J-10,7,15,4 Hz), 5,66 (1H, dd, J-5,5, 15,1 Hz), 4,64 (1H, m), 4,18 (2H, q, J-6,9 Hz), 3,58 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,02 (1H, m), 2,75-2,72 (2H, m), 1,27 (3H, t, J-6,9 Hz) ppm.

11. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter

2,19 g (4,53 mmól) 48 órán át 30 °C hőmérsékleten és nagymértékben csökkentett nyomáson szárított

9.9- bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-( 1 -metil-1 H-tetra zol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához argonatmoszférában, 0 ’C hőmérsékleten (jeges vizes fürdőben) egyszerre hozzáadunk 4,8 ml tetrahidrofurános trietil-borán-oldatot (4,8 mmól). Az elegyet összesen 1 órán át argonatmoszférában keverjük, majd a jeges vizes hűtőfürdőt acetonos szárazjeges fürdőre cseréljük, és a reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk 0,20 g (5,3 mmól) nátrium-bór-hidridet. A szuszpenzió formájú reakcióelegyet 2 órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, ezalatt tiszta, homogén, halványsárga színű oldatot kapunk.

Á nyers reakcióelegyet 40 ml 1 normál sósavval hígítjuk, majd kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, sűrű, szirupszerű terméket 300 ml metanollal hígítjuk, az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 30:70 arányú elegyét (2 1) használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,48 g (hozam: 68%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-485 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nőm»: 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm'¹.

‘H-NMR-spektrum (DMSO-ck), delta: 7,4-7,3 (4H, m), 7,04 (2H, t, J-8,9 Hz), 6,9-6,7 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J-l, 15,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J-5,6,15,7 Hz), 4,89 (1H, d, J-4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J-5,5 Hz), 4,13 (1H, m), 4,04 (2H, q, J-7,2 Hz), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42 (1H, dd, J-4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J-8,3, 15 Hz), 5,5 (1H, m), 4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J-7,2 Hz).

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 171,02, 163,51, 163,05, 153,03, 145,34, 139,46, 136,34, 132,2 (d, ³JC-f=8,3 Hz), 131,0 (d, ^{11 * 13}JC-f=9,1 Hz), 125,14, 121,64, 115,41 (d, ²Jc.f=20,4 Hz), 115,13 (d, ²Jc-f=21,1 Hz), 67,79, 64,76, 59,50, 44,10, 42,34, 33,44,14,01 ppm.

Analízis a C₂sH₂6F₂N4O4 képlet alapján: számított: C: 61,98, H: 5,41, N: 11,56; talált C: 61,51, H: 5,67, N: 11,12%.

12. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-feml)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só

1(231 g (2,54 mmól) 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter 35 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,54 ml (1,0 egyenértéknyi mennyiségű) 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Ezt az oldatot olyan lassan kell beadagolnunk, hogy eközben a reakcióelegy színe ne változzon sötét borostyánsárágára vagy vörösesre. A reakcióelegyet fél órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, ezalatt tiszta, homogén oldatot kapunk. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és a hidrolízist további 1 órán át folytatjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: me19

HU 204038 Β tanol és kloroform 20:80 térfogatarányú elegye)

Rp-02-nél a kívánt terméket jelzi. Ezután a szerves oldószer legnagyobb részét körülbelül 10 °C hőmérsékleten, csökkentett (267 Pa) nyomáson ledesztilláljuk.

Az így kapott sűrű szirupot 4 ml vízzel hígítjuk, majd 5 az oldatot 1,3 Pa nyomáson fagyasztva szárítjuk. Ily módon 1,126 g (hozam: 100%) cím szerinti nátriumsót kapunk, amely feltehetőleg körülbelül 1 mól vizet tartalmaz, op.: 100 °C fölött bomlik.

IR-spektrum (KBr), nü^: 3400 (v.br), 1600 (s), 10

1575 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm'¹.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta: 7,3-7,4 (4H, m), 7,06 (1H, széles, D₂O-val kicserélhető), 7,00-7,06 (2H, m), 6,87-6,91 (2H, m), 6,49 (1H, d, J-15,7 Hz), 15 5,13 (1H, dd, J-5,4,15,7 Hz), 5,05 (1H, széles, D₂Ovaí kicserélhető), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J-3,7,13,5 Hz), 1,80 (1H, dd, J-8,5,

13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m).

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-ds), delta: 175,87, 20 161,85 (d, Ηορ-246,1 Hz), 161,37 (d, ^246,9 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 136,40, 135,51, 132,22 (d, ³Jc.r-8,3 Hz), 130,97 (d, ³JC-f-8,3 Hz), 124,66,121,74, 115,42 (d, ²Jc-f-21,9 Hz), 115,12 (d, ²J_C-f-23,4 Hz), 68,23,65,71,44,50,43,55,33,45 ppm. 25

Analízis a C₂3H2iF2N₄O4Na«H₂O képlet alapján: számított C: 55,64, H: 4,67, N: 11,28; talált C: 55,24, H: 4,65, N: 10,85%.

13. példa 30

Transz-6-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-3-(I-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on

a) lépés (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8- 35

-(l-metíl-Hí-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav

0,64 g (132 mmól) (±)-eritro-9,9-bisz-(4-fluor-fenil)33-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,32 ml 1,0 mólos nátri- 40 um-hidroxid-oldatot Akapott, halványsárga színű szuszpenziót 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, ezalatt halványsárga színű, tiszta oldatot kapunk.

A nyers reakcióelegyet 5 ml 2 normál vizes sósavval hígítjuk, és a szerves anyagot kétszer 40 ml etil-acetát- 45 ba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, mézgaszerű anyagot kapunk. Ezt a nyers dihidroxisavat 24 órán át szobahőmérsékleten, nagymértékben 50 csökkentett (1,3 Pa) nyomáson gondosan megszáritjuk, majd ezután használjuk fel a következő reakciólépésben.

b) lépés 55

Transz-6-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-lJ-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on

A fenti a) lépésben leírt módon kapott, száraz savat argonatmoszférában, szobahőmérsékleten feloldjuk 60 , ) 100 ml vízmentes diklór-metánban, majd az oldathoz : hozzáadunk 1,7 g (4,0 mmól) l-ciklohexil-3-(2-morfolinil-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfonátoL A Iaktonképződés 15 percnél rövidebb idő alatt Iejátszói 5 dik,- amint ezt a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat ' [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 arányú elegye, háromszori futtatás] jelzi, Rf-0,12. Az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 40 ml vízzel 10 mossuk, majd kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,54 g (hozam: 89,7%) terméket kapunk. E termékből úgy kaphatunk egy tiszta 15 mintát, hogy a fenti módon kapott anyagot átszűrjük egy kis rétegvastagságú, szilikagélből készített szűrőágyon, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely feltehetőleg kö20 rülbelül 2 mól vizet tartalmaz.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-438 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nümax: 3425 (br), 1738 (vs),

1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s),

838 (s) cm'¹.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,26-7,21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J-8,7 Hz), 6,86 (4H, d, J-6,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J-0,8,15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J-7,1,15,6 Hz), 5,18 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,57 (3H, s), 2,68 (1H, dd, 30 J-4,5,18 Hz), 2,60 (1H, ddd, J-3,63,2,5,18 Hz), 2,44 (1H, d, J-2,6 Hz, D₂O-val kicserélhető), 2,00 (1H, dt, J-18,1,7 Hz), 1,79 (1H, td, J-2,7,18 Hz) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 169,20, Í63, 162,5, 153,20,148,81, 135,61, 134,95, 132,45 (d, ³JC35 p- 8 Hz), 132,52,131,51 (d, ³Jc.f-8 Hz), 130,04,120,44, 115,95 (d, ²Jgf-21,9 Hz), 115,83 (d, ²J_C-f-21,9 Hz), 75,67,62,54,38,59,35,58,33,64 ppm.

Analízis a C₂3H₂qF₂N₄O3^,2H₂O képlet alapján: számított C: 58,22, H: 5,10, N: 11,81;

talált C: 59,06, H: 4,45, N: 11,25%.

A fenti lakton egy mintáját ciklohexán és benzol elegyéből átkristályosítjuk, ily módon a cím szerinti vegyület olyan kristályos, szilárd formájához jutunk, amely körülbelül lmól benzolt tartalmaz, op.: 10545 106 °C.

Analízis a C₂₃H₂oF₂N₄0₃*C6H6 képlet alapján: számított C: 67,48, H: 5,07, N: 10,85; talált C: 67,44, H: 5,23, N: 10,59%.

14. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter a) lépés

9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etiI-észter

A 10. példa a) lépésében leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott 53-bisz-(4-fluor-fenil)-4-(l-metil'lH-tetrazol60 5-il)-2,4-pentadienaI helyett a jelen példában 0,66 g

HU 204 038 Β (1,87 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienalból indulunk ki. Hy módon, szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után 0,53 g (hozam: 59%) cím szerinti vegyületet kapunk.

b) lépés (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter

A fenti a) lépésben leírt módon kapott terméket all. példában leírt általános módszer szerint trietil-boránnal és nátrium-bór-hidriddel kezeljük, ily módon, szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után 0,37 g (hozam: 69,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,30-7,22 (2H, m), 7,07 (2H, t, J-6,7 Hz), 6,89-6,86 (2H, m), 6,78 (2H, t, J-8,7 Hz), 6,66 (1Η, d, J-15,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J-6,3, 15,5 Hz), 4,41 (1H, m), 4,2 (1H, m), 4(2,7 (3H, s), 4,18 (2H, q, J-7,1 Hz), 3,92 (1H, br, D₂O-val kicserélhető), 3,69 (1Η, br, D₂O-val kicserélhető), 2,47-2,42 (2H, m), 1,66-1,58 (2Η, m), 1,26 (3H, t, J-7,1 Hz).

¹³C-NMR-spektrum (CDC13), delta: 172,29, 162,52 (d, ‘Jc.f-249,9 Hz), 161,94 (d, ¹JC-f-248,4 Hz), 145,74, 137,59, 137,33, 136,87, 132,37 (d, ³Jc.f-8,3 Hz), 131,69 (d, ³JC-f-8,3 Hz), 128,53, 124,90, 115,50 (d, ²Jc.f-21,1 Hz), 115,2 (d, ²Jc.f-20 Hz), 72,11, 68,07, 60,74,42,52,41,73,39,42,14,17 ppm.

15. példa (±)-eritro-ll,ll-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-10-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8,10-undekatrién

-sav-etil-észter és (±)-eritro-ll,ll-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-10-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8,10-undekatriénsav-nátrium-só a) lépés (±)-eritro-ll,ll-Bisz-(4-fluor-feml)-3fi-dihidroxi-10-(l -metil-1 H-tetrazol-541)-6,8,10-undekatrién-sav-etil-észter

All. példában leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott 9,9-bisz(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter helyett a jelen példában 0,12 g, a 10. példa b) lépésében leírt módon kapott ll,ll-bisz-(4-fluor-fenll)-5-hidroxi-10-(l-metillH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8,10-undekatriénsav-etil-észterból indulunk ki, és ily módon, szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után 50 mg (hozam: 42%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,4-6,8 (8H, m), 6,57 (1H, d, J-15,4 Hz), 6,29 (1H, dd, J-10,8, 15,1 Hz), 5,80 (1H, dd, J-10,7, 15,4 Hz), 5,07 (1H, dd, J-5,7,15,1 Hz), 4,44 (1H, q, J-5,8 Hz), 4,24 (1H, m), 4,16 (2H, q, J-7,1 Hz), 3,83 (1H, br, D₂O-val kicserélhető), 3,65 (1H, br D₂O-val kicserélhető), 3,58 (3H, s), 2,47 (2Η, d, J-6,3 Hz), 1,62 (2H, m), 1,28 (3H, t, J-7,1 Hz).

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 172,43, 162,87 (d, 'Jgp-257,46 Hz), 162,47 (d, 'Jc-f-249,91 Hz), 153,45, 146,20, 138,62, 135,98, 135,50, 133,98,

132,39 (d, ³Jc.f-8,3 Hz), 131,48 (d, ³Jc.f-8,3 Hz),

131,18, 129,80, 129,16, 121,95, 115,75 (d, ²JC-f-22,0 Hz), 115,67 (d, ²Jc.f»22,0 Hz), 71,72, 68,34, 60,82, 42,45,41,57,33,54,14,16 ppm.

b) lépés (±)-eritro-ll ,ll-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-10-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8,10-undekatrién-sav-nátrium-só

A fenti a) lépésben leírt módon kapott terméket a 12. példában leírt általános módszer szerint elhldrolizálva kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-cU), delta: 7,5-6,8 (8H, m), 6,44 (1H, d, J-15,5 Hz), 6,17 (1H, dd, J-11,4,14,8 Hz), 5,7 (2H, m), 4,14 (1H, q, J-5,5 Hz), 3,7 (2H, br, D₂O-val kicserélhető), 3,67 (3H, s), 3,90 (1H, m), 2,02 (1H, d, J-11,7 Hz), 1,84 (1H, dd, J-8,6, 14,4 Hz), 1,46 (1H, m), 1,29 (1H, m) ppm.

^I3C-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 176,12, 152,81,141,50,136,25,135,62,134,02,132,35,132,24, 127,72,128,04,122,17,115,48 (d,²J_c.F-21,9Hz), 115,19 (d, ²Jc-f—21,1 Hz), 68,31,65,73,44,59,4337,33,40 ppm.

16. példa

Transz-6-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lfi-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on

A 13. példa a) és b) lépésében leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott (±)-eritro-9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter helyett a jelen példában 370 mg 9,9-bisz-(4fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(2-metil-2H-tetrazoí-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észterből indulunk ki. Ily módon, szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után 146 mg (44%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=439 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nü^: 3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (vs), 1219 (vs), 1153 (s), 1056 (m), 1031 (m), 838 (s) cm'¹.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,29-6,82 (8H, m), 6,69 (1H, d, J-15,6 Hz), 5,44 (1H, dd, J-9,0, 15,6 Hz), 5,24 (1H, m), 4,27 (3H, s), 4,30 (1H, m), 4,21 (1H, s, D₂O-val kicserélhető), 3,69 (1H, br.s, D₂O-val kicserélhető), 2,6-2,4 (2H, m), 2,1-1,7 (2H, m).

¹³C-NMR-spektrum (CDC13), delta: 169,94, 162,70 (d, ‘Jc.f-249,2 Hz), 162,12 (d, Uc-f-249,9 Hz), 147,68, 147,47, 137,27, 136,11, 132,36 (d, ³Jc.f-8,3 Hz), 131,71 (d, ³JC-f-8,3 Hz), 131,17, 131,10, 130,88, 128,62, 124,28, 115,52 (d, ²JC-f-20,4 Hz), 114,95 (d, ²J_c.f-21,9 Hz), 76,16,62,33, 39,49, 38,66,35,99 ppm.

Analízis a C₂₃H₂₀F₂N4O₃*2H₂O képlet alapján: számított: C: 58,22, H: 5,10, N: 11,81; talált: C: 58,92, H: 4,62, N: 11,21%.

17. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(2-metil-2H-tetazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só

HU 204038 Β

A12. példában leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott (±)-eritro-9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-34-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazoI-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter helyett a jelen példában 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8- 5 (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észterból indulunk ki. Ily módon, a terméket fagyasztva szárítva, kvantitatív hozammal, nátriumsó formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely az elemi analízis szerint 1 mól vizet tartalmaz. 10

IR-spektrum (KBr), nőm»: 3413 (v.br), 1600 (s),

1575 (s), 1500 (s), 1400 (s), 1219 (s), 1088 (s) cm⁴.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-dí), delta: 7,36-6,82 (8H, m), 6,50 (IH, d, J-15,5Hz), 5,28 (IH, dd, J-5,8,

15,5 Hz), 5,0 (IH, br, D₂O-val kicserélhető), 4,9 (IH, br, 15 D₂O-val kicserélhető), 4,28 (3H, s), 4,13 (IH, d, J5,94 Hz), 3,64 (IH, m), 2,03 (IH, dd, J-3,6, 14,9 Hz),

1,85 (IH, dd, J-8,7,14,9 Hz), 1,5-1,2 (2H, m).

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-dí), delta: 176,25,

103,18, 161,47, (d, 7^240 Hz), 143,15, 137,60, 20 136,40, 125,48, 115,12, 114,46, 6852, 65,84, 44,61, 43,55 ppm.

Analízis a C23H₂iF₂N4O4Na«H₂O képlet alapján: számított C: 55,64, H: 4,67, N: 11(29; talált C: 55,22, H: 4,79, N: 11(21%. 25

18. példa

9,9-Bisz-(4-fluor-feml)-3-hidroxi-8-(Tmetil-lH-tetrazol-5-il)-5-oxo-6,8-nonadiénsav-feml-metil-és&er 30

2,50 g (7,7 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-iI)-2-propenal, 3,93 g (11 mmól) 6(dimetil-foszfono)-3-hidroxi-5-oxo-hexánsav-fenil-metil-észter és 1,40 g lítium-bromid acetonitrillel készült elegyéhez hozzáadunk 1,2 ml (8,0 mmól) 1,8-dia- 35 za-biciklo[5.4.0]undec-7-ént, és az elegyet 44 órán át argonatmoszférában, 23 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 50 ml diklór-metán és 100 ml jéghideg foszforsav között. A szerves részt 40 kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Hy módon 4(2 g narancssárga színű, habos anyagot kapunk. Ezt a nyersterméket felvisszük szilikagélie, és (10-40) szilikagéloszlopon háromszor gyorskromatog- 45 rafáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 arányú elegyét használjuk. Hy módon 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-545 (M+H)*. 50

IR-spektrum (KBr), nün^: 3440 (-OH), 1735 cm⁴ [-C(-O)OCH₂-].

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 2,50 (d, 2H,

C-2 vagy C-4 CH₂, J-6,2 Hz), 2,63 (d, 2H, C-2 vagy C-4 CH₂, J-5,9 Hz), 3,33 (s, IH, -OH), 3,50 (s, 3H, 55 y NCH₃), 4,42 (m, IH, CHOH), 5,09 (s, 2H,

OCH₂), 5,80 (d, IH, C-5 olefin H, J-16 Hz), 6,857,34 (m, 13H, ArH), 7,52 (d, IH, C-7 olefin H, J16 Hz).

19. példa (±)-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-8-(1 -metil-lH•tetrazol-5-il)-5-oxo-6,8-nonadiénsav-nátrium-só 0,34 g (0,62 mmól) 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-5-oxo-6,8-nonadiénsav-fenil-metil-észtert feloldunk 4 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 0,62 ml (0,62 mmól) 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 6 órán át 24 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána 10 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 50 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután a vizes részt fagyasztva szárítjuk, ily módon 0,17 g (hozam: 52%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 166-180 ’C (bomlik).

IR-spektrum (KBr), nőm»: 1585 cm⁴ (-COO'). Ή-NMR-spektrum (DMSO-dí), delta: 1,76 (dd, IH, C-4 CH, J-8,4, 16 Hz), 1,97 (dd, IH, C-4 CH, J-3,5, 16 Hz), 2,42 (m, IH, C-2 CH₂), 3,71 (s, 3H,>NCH₃), 3,93 (m, IH, i CHOH), 5,80 (d,lH, C-6 olefin H, J-16 Hz), 6,89-6,94 (m, 2H, ArH), 7,06- 7,12 (m, 2H, ArH), 7,30 (d, IH, C-7 olefin H, J-16 Hz), 7,38-7,41 (m, 4H, ArH).

Analízis a C₂₃Hi9F2N4O4Na»3,5H₂O képlet alapján: számított C: 51,21, H: 4,86, N: 10,39; talált C: 51,44, H: 3,97, N: 9,46%.

20. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(l-metil-etil)-lH-t -etrazol-54l]-2-propénsav-etil-észter és 35-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter

a) lépés

35-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter 2,6 g (7,3 mmól), a 2. példában leírt módon előállított 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2propénsav-etil-észter 20 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten, szárazjeges-acetonos hűtőfürdőben, aigonatmoszférában hozzáadunk 0,44 g nátrium-hidridet (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió, 11,0 mmól), majd ezután az elegyhez egyszerre hozzáadunk 2,0 ml (20,0 mmól) reagens tisztaságú 2-jód-propánt A sűrű reakcióelegyet fél órán át argonatmoszférában, -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd lassan, körülbelül 16 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 arányú elegye, egyszeri futtatás] egyetlen foltot jelez, Rf-0,86. Ezután a fehér színű szuszpenziót 40 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, majd hozzáadunk 20 ml etil-acetátot. A vizes részt kétszer 20 ml etil-acetáttal mossuk, a szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 8:92 térfogatarányú elegye, négyszeri futtatás] két foltot jelez, az Rrértékek: 0,38 és 0,49. A kívánt termékeket szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk meg, eluensként etil-acetát és

HU 204 038 Β hexán (izomerkeverék) 8:92 arányú elegyét használjuk. A nagyobb Rf-értékű terméket tartalmazó frakciókból 1,64 g (hozam: 56,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-399 (M+H)*.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,29-6,85 (8H, m), 4,94 (IH, heptett, J=6,7 Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 150 (6H, d, J-6,8 Hz), 1,01 (3H, t, J=6,9 Hz).

¹³C-NMR-spektrum (CDC13), delta: 167,04,163,20 (d, ‘Jcp-248,4 Hz), 162,82 (d, ^240 Hz), 152,65, 136,85, 136,19, 131,83 (d, ³Jof-8,3 Hz), 131,04 (d, ³JC-f-8,3 Hz), 115,97, 115,85,115,34 (d, ²J_C-f-21,9 Hz),

115,11 (d, ²Jc-f-21,9 Hz), 61,38, 56,48, 22,04, 13,68 ppm.

b) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter

A fenti a) lépésben leírt oszlopkromatográfiás tisztításhoz használt szilikagéloszlopot etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 8:92 arányú elegyével továbbeluálva elkülönítjük a kisebb Rf-értéktf (0,38) terméket. A megfelelő frakciókat egyesítjük, ezekből 0,95 g (hozam: 32,7%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-399 (M+H)*.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,25-6,85 (8Η, m), 4,30 (IH, heptett, J-6,8 Hz), 4,04 (2H, q, J-7,1 Hz), 1,26 (6H, d, J-6,8 Hz), 1,01 (3H, t, J-7,1 Hz).

^I3C-NMR-spektrum (CDC13), delta: 165,6,162,7 (d, *J&F-200 Hz), 155,7, 135,8, 134,2, 132,1 (d, ³JC-f8,3 Hz), 131,0 (d, ³JC-f-6,8 Hz), 115,8 (d, ²JC-f21,9 Hz), 115,7 (d, ²J_C-f-21,9 Hz), 61,81,51,07,22,18, 13,61 ppm.

21. példa

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(1 -metil-etil)-lH-tetrazol-5-il)-2- propenal

a) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il] -2 -propénsav

0,95 g (2,39 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml metanol elegyével készült oldatához htftés közben, 0 °C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 4,0 ml 3 mólos, vizes lítium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A hidrolízist 4 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, ezalatt egy nagyon halvány színű, tiszta oldatot kapunk. A kész reakcióelegyet 12 ml 2 mólos kénsavoldattal hígítjuk, és a terméket kétszer 40 ml dietil-éterbe átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 24 órán át szobahőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson (1,3 Pa) megszárítjuk. Az így kapott, cím szerinti propénsavszármazékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

b) lépés

3J-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-2-propenoil-klorid

A fenti a) lépésben leírt módon kapott, megszárított sav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 4 ml (kalcium-hidridről frissen ledesztillált) oxalil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át argonatmoszférában forraljuk, ennek során világosbamás színű oldatot kapunk. Ezután az illékony oldószerek zömét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az oxalil-klorid nyomainak eltávolítása céljából a maradékot 12 órán át szobahőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson (1,3 Pa) megszárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.

c) lépés

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[1-(1 -metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-2-propenol

A fenti b) lépésben leírt módon kapott savkloridot feloldjuk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldathoz argonatmoszférában, -78 °C hőmérsékleten lassan hozzáadagolunk 1,8 ml 1,0 mólos, tetrahidrofurános lítium-alummium-hidrid-oldatot. A beadagolás után elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 30:70 térfogatarányú elegye, egyszeri futtatás] a termékként keletkező alkoholt jelzi, Rf-0,46. A kész reakcióelegyet híg (2 normál), vizes kénsavoldatba öntjük, és a kívánt terméket háromszor 40 ml dietil-éterbe átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

d) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[1-(1 -metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-2-propenal

0,96 g, a fenti c) lépésben leírt módon előállított allil-alkoholt szobahőmérsékleten feloldunk 45 ml vízmentes diklór-metánban, és az oldathoz erélyes keverés közben egyszerre hozzáadunk 0,64 g (2,96 mmól) piridinium-klór-kromátot. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [egyszeri futtatás etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegyében, majd ezután [kétszeri futtatás etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegyében] egyetlen fő foltot mutat, Rf-0,22-nél. A kész reakcióelegyet felöntjük egy körülbelül 4 cm vastag szilikagélágyra, és a szilikagélt etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 0,51 g (hozam: 53%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-355 (M+H)*.

22. példa

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5 -il]-2 -propenal

HU 204038 Β

A 21. példa a), b), c) és d) lépésében leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(l-metiletil)-lH-tetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter helyett a jelen példában 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(l-metil- 5 etil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észterbóI indulunk ki. üy módon 88%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet

23. példa 10

9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[l-(I-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-3-axo-6,8-nonadiénsav-etil-észter és U,ll-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-10-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8,10-undekatriénsav-etil-észter 15

a) lépés

55-Bisz-(4-fluor-fenil)-4-[l-(1 -metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal és 7,7-bisz-(4-fluor-fenil)-6-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-2,4,6-heptatrienal 20

0,51 g (1,4 mmól) 3,3-bisz-(4-fIuor-fenil)-2-[l-(l-metil-etil)-lH-teüazol-5-il]-2-propenal és 0,48 g (1,6 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid vízmentes elegyéhez argonatmoszférában, szobahőmérsékleten hozzáadunk 24 ml vízmentes benzolt A kapott, haványbamás szálú 25 szuszpenziót erélyes keverés közben gyorsan felmelegítjük egy körülbelül 120 ’C hőmérsékletű olajfürdőben. Az elegyet éjszakán át (körülbelül 16 órán át) forraljuk. Az így kapott barnás szálú oldat vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomer- 30 keverék) 20:80 térfogatarányú elegye, ötszöri futtatás] csak egyetlen foltot jelez R(-0,26-nál, a kiindulási aldehid nyomokban sem mutatható ki. A kész reakcióelegyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 25:75 térfo- 35 gatarányú elegyét (körülbelül 11) használjuk. Amegfelelő frakciókból a cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk, súlya: 0,54, hozam: 99%, ez a keverék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban egyetlen foltot mutat Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a kö- 40 vetkező reakciólépésben.

b) lépés

9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[l -(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter és ll,ll-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-10-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8,10-undekatriénsav-etil-észter

0,36 ml (2,8 mmól) acetecetsav-etil-észterből 2,5 ml tetrahidrofuránban a 10. példában leírt módon, 0,11 g nátrium- hidrid (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió, 2,8 mmól) és 1,2 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldat (3,0 mmól) alkalmazásával 0 ’C hőmérsékleten, argonatmoszférában dianiont készítünk. A diámon oldatát -78 ’C hőmérsékletre hútjük, majd egy zárt csövön át átvisszük 0,52 g (1,4 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott keverék (dienal és trienal) 5 ml tetrahidrofuránnal készült, -78 ’C hőmérsékletű oldatába. A reakcióelegyet negyedórán át -78 ’C hőmérsékleten, argonatmoszférában keverjük. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 arányú elegye, kétszeri futtatás] azt mutatja, hogy az elegyben van egy főtennék (Rf-0,41), valamint egy kisebb 5 mennyiségben jelen levő termék (Rf-0,47). A halványbarnás színű reakcióelegyet 5 ml 2 mólos kénsavoldattal hígítjuk, és kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson 10 ledesztilláljuk. A termékek tisztítása és elkülönítése céljából a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil- acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. Az Rf-0,41nél megjelenő terméket tartalmazó, megfelelő frakció15 kát egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 0,49 g (hozam: 41%) cím szerinti 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hídroxi-8-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észtert kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 729-7,95 (2H, 20 m), 7,12 (2H, t, J-8,64 Hz), 6,93-6,81 (4H, m), 6,75 (IH, d, J-15,5 Hz), 5,27 (IH, dd, J-5,64, 155 Hz), 4,62 (IH, br.q, J-5,7 Hz), 4,29 (IH, heptett, J-6,6 Hz), 4,17 (2H, q, J-9,1 Hz), 3,46 (2H, br.s), 2,72 (2H, d, J-6,0 Hz), 126 (3H, t, J-9,1 Hz), 1,3-1,2 (6H, kiszéle25 sedett jel) ppm.

Az Rf-0,47-nél megjelenő terméket tartalmazó, megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Hy módon 0,13 g (hozam: 17,3%) cím szerinti ll,ll-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-10-[l-(l-metiI30 -etil)-lH-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8,10-undekatriénsav-etil-észtert kapunk.

“H-NMR-spektrum (CDCI₃), delta: 7,29-7,22 (2H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,91-6,80 (4H, m), 6,59 (IH, d, J-15,4 Hz), 6,29 (IH, dd, J-10,7,15,2 Hz), 5,70 (IH, 35 dd, J-10,7, 15,4 Hz), 5,84 (IH, dd, J-9,9, 15,5 Hz), 4,62 (2H, br), 4,27 (IH, heptett, J-6,6 Hz), 4,17 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,46 (2H, s), 3,1 (IH, br, DíO-val kicserélhető), 2,75-2,69 (2H, m), 1,26 (3H, t, J-7,0 Hz), 1,381,05 (6H, kiszélesedettjei, az izopropilcsoport rotáció40 ja gátolt) ppm.

24. példa

9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil45 -észter és 7,7-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-6-[2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-ilJ-3-oxo-6-hapténsav-etil-észter

A 23. példa a) lépésében leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkal50 mázott 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5il]-2-propenal helyett a jelen példában 3,3-bisz-(4-fluor-feniI)-2-[2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenalból indulunk ki, és ily módon főtermékként 82%-os hozammal 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-[255 -(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienalt kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-381 (M+H)⁺.

Az így kapott termékből kiindulva, és a 23. példa b) lépésében leírt általános módszer szerint eljárva 69,7%

HU 204038 Β hozammal 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[2-(lmetil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észtert kapunk, amely kis mennyiségű, a főterméktől nem elválasztható 7,7-bisz-(4-fluor-fenil)-5hidroxi-6-[2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6-hepténsav-etil-észtert is tartalmaz.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,31-7,11 (2H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 6,91-6,78 (4H, m), 6,72 (1H, d, J-15,5 Hz), 5,46 (1H, dd, J-5,91, 15,7 Hz), 4,95 (1H, heptett, J-6,8 Hz), 4,64 (1H, br.s), 4,17 (2H, q, J-7,2 Hz), 3,46 (2H, s), 2,75-2,72 (2H, m), 1,49 (6H, d, J-6,8 Hz), 1,28 (3H, t, J-7,2 Hz) ppm.

25. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-[1 ·( 1 -metil-etil)-lH-tetrazoí5-il]-6,8-nonadiénsav-etil-észter

0,29 g (0,57 mmól) 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten (jeges vizes fürdőben), argonatmoszférában hozzáadunk 0,65 ml 1,0 mólos, tetrahidrofurános trietil-borán- oldatot A reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C és -5 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, majd argonatmoszférában, acetonos-szárazjeges hűtőfüidőben -78 ’C hőmérsékletre hűtjük. A halványsárga színű oldathoz 25 mg (0,66 mmól) szilárd nátrium-bór-hidridet adunk, és a redukciót 2 órán át -78 ’C hőmérsékleten végezzük. A redukciót 25 μΐ vízmentes metanol hozzáadásával meggyorsítjuk. További 1 óra múlva a vékonyréteg- kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:1 térfogatarányú elegye, egyszeri futtatás] szerint a kiindulási anyag teljesen eltűnt. A hideg reakcióelegyet 20 ml 1 mólos kénsavoldattal hígítjuk, és a szerves anyagokat kétszer 40 ml etil-acetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, halványsárga színű, szirupszerű anyagot újra feloldjuk 200 ml metanolban, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomeikeverék) 50:50 arányú elegye, kétszeri futtatás] azt jelzi, hogy az elegy egyetlen fő foltot tartalmaz, Rf-0,32. Ezt a nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil- acetát és hexán (izomerkeverék) 30-70 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,23 g (hozam: 79%) cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (KBr), nü^: 3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm¹.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,29-7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J-8,6 Hz), 6,61-6,93 (4H, m), 6,73 (1H, d, J-15,8 Hz), 5,25 (1H, dd, J-15,8,6,5 Hz), 4,42 (1H, q, J-5 Hz), 4,30 (1H, heptett, J-6,7 Hz), 4,22 (1H, m), 4,22 (2H, v.br, D₂O-val kicserélhető), 4,16 (2H, q, J-7,2 Hz), 2,47-2,45 (2H, m), 1,59-1,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,4-1,0 (6H, br, az izopropilcsoport rotációja gátolt).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 172,26, 162,8 (d, υ_ΟΡ-250,7 Hz), 162,41 (d, *J_&F-250,7 Hz), 152,10,

146,19, 138,44, 137,88, 135,98, 135,40, 132,32 (d, ³Jc.p=*8,3 Hz), 131,72 (d, ³JC-f»8,3 Hz), 127,61,121,81, 115,71 (d, ²Jc.f»21,1 Hz), 115,48 (d, ²Jc-f=21,1 Hz), 71,63, 68,20, 60,77, 50,78, 42,29, 41,68, 24-20 (v.br, az izopropilcsoport rotációja gátolt), 14,14 ppm.

Analízis a C27H30F2N4O4 képlet alapján: számított: C: 59,11, H: 6,25, N: 10,21; talált C: 60,40, H: 5,66, N: 9,91%

26. példa (±)-eritro-llJl-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-10-[l-(1 -metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-6,8,l 0•undekatriénsav-etil-észter

A 25. példában leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott 9,9-bisz(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter helyett a jelen példában 0,13 g (0,24 mmól) ll,ll-bisz-(4-fluorfenil)-5-hidroxi-10-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8,10-undekatriénsav-etil-észterből indulunk ki, és ily módon 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,29-7,22 (2H, m), 7,13 (2H, t, J-8,6 Hz), 6,92-6,80 (4H, m), 6,58 (1H, d, J-15,4 Hz), 6,27 (1H, dd, J-10,7, 15,1 Hz), 5,70 (1H, dd, J-10,6, 15,5 Hz), 5,66 (1H, dd, J-5,8, 15,4 Hz), 4,43 (1H, q, J-6,0 Hz), 4,27 (1H, heptett, J-6,5 Hz), 4,24 (1H, m), 4,15 (2H, q, J-7,2 Hz), 3,91 (1H, br, D₂O-val kicserélhető), 3,78 (1H, br, D₂O-val kicserélhető), 2,48-2,43 (2H, m), 1,65-1,58 (2H, m), 1,42-1,32 és 0,97-0,67 (erősen kiszélesedett jelek, izopropilcsoport), 1,26 (3H, t, J-7,2 Hz) ppm.

27. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-[2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav-etil-észter és (+)-eritro-7,7-bisz-(4-fluor-feml)-3,5-dihidroxi-6-[2-(Tmetil-etil)-2H-tetrazol-5-Íl]-6•hepténsav-etil-észter

A 25. példában leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott 9,9-bisz(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter helyett a jelen példában a 24. példában leírt módon előállított 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észterből, - amely kis mennyiségű 7,7-bisz-(4-fluor-fenil)-5hidroxi-6-[2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6-hepténsav-etil-észtert is tartalmaz - indulunk ki. Ily módon, szilikagéloszlopon végzett kromatografálás után 53%-os, illetve 38%-os hozammal kapjuk a cím szerinti két vegyületet.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,28-7,23 (2H, m), 7,07 (2H, t, J-8,6 Hz), 6,86-6,71 (4H, m), 6,66 (1H, d, J-15,7 Hz), 5,45 (1H, dd, J-6,4,15,8 Hz), 4,95 (1H, heptett, J-6,7 Hz), 4,43 (1H, br), 4,22 (1H, br), 4,16 (2H, q, J-7,2 Hz), 3,90 (1H, br, D₂O-val kicserélhető), 3,64 (1H, br, D₂O-val kicserélhető), 2,47-2,43

HU 204038 Β (2H, m), 1,67-1,60 (2H, m), 1,48 (6H, d, J-6,7 Hz), 1,25 (3H, t, J-7,2 Hz).

ⁿC-NMR-spektrum (CDClj), delta; 172,32, 163,77, 16243 (d, ¹Jop-248,4 Hz), 161,86 (d, Tg p-247,6 Hz), 145,61,137,88,137,05,136,28,132,38 (d, ³Jgf-8,3 Hz),“ 131,64 (d,³Jc.F-8,3 Hz), 131,19,131,08,128,36,125,42, 11548 (d, ²Jc+-21,9 Hz), 114,67 (d, ²Jgf=21,9 Hz), 72,15, 68,08, 60,74, 56,41, 4244, 41,73, 22,04, 14,17 ppm; és

Ή-NMR-spektrum (CDClj), delta: 7,30-7,26 (2H, m), 7,07 (2H, t, J-8,6 Hz), 6,94-6,70 (2H, m), 6,836,77 (2H, m), 4,92 (1H, heptett, J-6,7 Hz), 4,24 (1H, m), 4,92 (IH, m, az egyik hidroxilcsoporthoz kapcsolódó metinproton), 4,14 (2H, q, J-7,1 Hz), 4,00 (1H, d, J-64 Hz, D₂O-val kicserélhető), 3,54 (1H, d, J24 Hz), 2,45-2,42 (2H, m), 1,85 (2H, t, J=6,l Hz), 1,48 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,47 (3H, d, J-6,8 Hz), 1,25 (3H, t, J-7,1 Hz).

^uC-NMR-spektnim (CDClj), delta: 172,18, 162,91, 162,51, (d, Η&ρ-248,4 Hz), 162,00 (d, ³Jfr f-246,9 Hz), 146,44,137,33,135,98,131,26 (d, ³JC-p-8,3 Hz), 131,19 (d, ¹JGf-84 Hz), 128,33, 11542 (d, ²JC+-21,1 Hz), 114,73 (d, ²Jgf-21,9 Hz), 71,31, 67,77, 60,65, 5640, 41,85,41,45,21,98,14,18 ppm.

28. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-feml)-3,5-dihidroxi-8-[1-(1 -metil-etH)-lH-tetrazpl-5-U]-6,8-nonadiénsav-nátrium-só

230 mg (0,45 mmól) (±)-eritro-9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav-etií-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten (jeges vizes hűtőfürdőben) hozzáadunk 450 μΐ (1,0 egyenérték) 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott emulziót 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keveqük, ezalatt tiszta, homogén oldatot kapunk. Az ezután elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 arányú elegye, kétszeri futtatás] csak egyetlen, a kiindulópontból nem kimozduló foltot jelez. Ezután az illékony oldószerek legnagyobb részét csökkentett nyomáson, 10-15 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, és a maradék vizes oldatot nagymértékben csökkentett nyomáson, 0 ’C hőmérsékleten fagyasztva szárítjuk. Hy módon kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 120 °C fölött elbomlik.

IR-spektrum (KBr), nö™/. 3438 (v.br), 1600 (s), 1581 (s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1160 (s), 838 (s) cm'¹.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 7,41-7,29 (4H, m), 7,07-6,91 (4H, m), 6,53 (1H, d, J-15,6 Hz), 5,06 (1H, dd, J-5,4, 15,7 Hz), 4,48 (1H, heptett, J-6,6 Hz), 4,14 (1H, q, J-5,9 Hz), 3,64 (1H, m), 3,8-3,2 (2H, kiszélesedett jelek), 2,02 (1H, dd, J-3,6, 15,0 Hz), 1,84 (1H, dd, J-8,4, 14,9 Hz), 1,5-1,3 (1H, m), 1,3-1,1 (1H, m), 1,15 (6H, br.s, az izopropilcsoportok rotációja gátolt).

^I3C-NMR-spektrum (DMSO-dá), delta: 176,30, 161,82 (d, ‘Jgf-246,1 Hz), 161,41 (d, Hgf-246,9 Hz),

15143, 144,45, 139,87, 136,11, 135,45, 132,14 (d, ³Jgf-8,3 Hz), 131,28 (d, ³Jg^8,3 Hz), 125,39,122,23, 115,44 (d,²Jcf-21,9 Hz), 115,05 (d, ²Jgf-21,9 Hz), 68,14,65,68,50,05,44,48,43,48,22,06 ppm.

Analízis a C₂jH₂jF₂N4O.tNa«2H₂O képlet alapján: számított C: 55,35, H: 5,39, N: 10,32; talált C: 54,63, H: 4,79, N: 9,35%.

29. példa (±)-eritro-ll,ll-Bisz-(4-fluor-fenil)‘35-dihidroxi-10-[l ·(l -metil-etil)-l H-tetrazol-5-il]-6,8,l 0-undekatriénsav-nátrium-só

A 26. példában leírt módon kapott termékből kiindulva, és a 28. példában leírt általános módszer szerint eljárva kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 100 °C fölött elbomlik.

IR-spektrum (KBr), nőm»: 3425 (v.br), 1600 (s), 1575 (sh, s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1163 (s), 838 (s) cm:¹.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 7,42-7,30 (4H, m), 7,14-7,03 (2H, m), 6,92-6,87 (2H, m), 6,46 (1H, d, J-15,4 Hz), 6,17 (1H, dd, J-14,8, 15,4 Hz), 5,72 (1H, dd, J-5,2, 14,9 Hz), 5,61 (1H, dd, J-10,9, 15,3 Hz), 5,0 (1H, br), 4,48 (1H, heptett, J-6,6 Hz), 4,12 (1H, m), 3,64 (1H, br), 2,01 (1H, d, J-12,6 Hz), 1,84 (1H, dd, J-8,0, 14,3 Hz), 1,6-0,8 (6H, erősen kiszélesedett jelek, az izopropilcsoport rotációja gátolt).

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-de, delta: 175,93, 162 30 (d, 7GP-250 Hz), 161 (d, ^!Jgf-250 Hz), 151,35, 144,71, 14156, 136,09, 135,57, 133,82, 132,31 (d, ³Jgf-8,3 Hz), 131,41 (d, ³Jgf-8,3 Hz), 128,65,127,61, 12258, 115,46 (d, ²J_Gf-21,1 Hz), 115,14 (d, ²Jgf21,9 Hz), 68,41,65,83,50,11,44,65,4351,22,07 (v.br, izopropilcsoport) ppm.

30. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-feml)-35-dihidroxi-8-[2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav40 -nátrium-só

A 27. példában leírt módon előállított 9,9-bisz-(4fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-[2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav-etil-észterból kiindulva, és a 28. példában lent általános módszer szerint eljárva kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 120 Cfölött elbomlik.

IR-spektrum (KBr), nünm: 3438 (v.br), 1600 (s), 1513 (s), 1483 (m), 1400 (m), 1321 (s), 1225 (s), 1188 (m), 1156 (s), 838 (s) cm'¹.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 7,29-7,22 (4Η, m), 6,95 (2H, t, J-8,8 Hz), 6,84-6,78 (2H, m), 6,53 (1H, d, J-15,6 Hz), 5,34 (1Η, dd, J-5,6,15,6 Hz), 5,02 (1H, heptett, J-6,7 Hz), 4,15 (1H, q, J-5,9 Hz), 3,65 (1H, q, 5-4,0 Hz), 3,37 (2H, br.s, D₂O-val kicse55 rélhető), 2,04 (1H, dd, J-15,0, 3,5 Hz), 1,85 (1H, dd, J-8,6,15,1 Hz), 1,40 (6H, d, J-6,7 Hz), 1,47-1,23 (2H, kiszélesedett jelek).

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 176,28, 162,88, 16159, (d, ^246,13 Hz), 160,94 (d, ^!Jg 60 f-245,4 Hz), 143,20, 139,49, 137,81, 136,26, 132,06

HU 204 038 Β (d, ³Jc.f-8,3 Hz), 131,30 (d, ³Jc.f-8,3 Hz), 130,93, 126,00, 125,85, 115,32 (d, ²J&F-21,9 Hz), 114,46 (d, ²JC-f-21,9 Hz), 79,09, 68,53, 65,83, 55,72, 44,64, 43,53,30,36,21,69 ppm.

Analízis a C^H^N^^a^^O képlet alapján: számított: C: 55,35, H: 5,39, N: 10,32; talált: C: 55,96, H: 4,86, N: 10,27%.

31. példa (±)-eritro-7,7-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-6-[2-(l -metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-6-hepténsav-nátrium-só

A 27. példában leírt módon előállított 7,7-bisz-(4fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-6-[2-( 1 -metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-6-hepténsav-etil-észterből kiindulva, és a 28. példában leírt általános módszer szerint eljárva kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 120 °C fölött elbomlik.

IR-spektrum (KBr), nü^: 3438 (s, v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1512 (s), 1406 (s), 1225 (s), 1156 (s),

838 (s) cm^-1.

‘H-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 7,41-7,36 (2H, m), 1(23 (2H, t, J-8,7 Hz), 6,93 (2H, t, J-8,8 Hz), 6,866,82 (2H, m), 4,98 (IH, heptett, J-6,7 Hz), 4,67 (IH, t, J-6,7 Hz), 3,76 (IH, m), 3,35 (br.s, D₂O-val kicserélhető), 1,99 (IH, dd, J-3,15,0 Hz), 1,80-1,63 (3H, m), 1,41 (3H, d, J-6,4 Hz), 1,38 (3H, d, J-6,5 Hz).

^l3C-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 176,42, 161,34 (d, ‘Jc-f-244,6 Hz), 160,7 (d, ‘Jc-p-237,1 Hz),

162,25,143,93,137,88,136,44,131,11 (d, ³Jcf-8,0 Hz), 130,85 (d, ³Jc.f-8,O Hz), 114,97 (d, ²JC-f-21,1 Hz), 114,33 (d, ²J_C-f-21,1 Hz), 67,76, 65,80, 55,40, 43,12, 42,89, 30,33, 21,78, 21,58 ppm (nem egyenértékű izopropiljelek).

Analízis a C₂3H₂3F₂N₄O4Na»H₂O képlet alapján: számított C: 55,42, H: 5,05, N: 11,24; talált C: 56,01, H: 4,94, N: 10,79%.

32. példa

3^-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(l,l-dimetil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter g 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2propénsav-etil-észter 250 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához -50 °C hőmérsékleten, keverés közben lassan hozzáadagolunk 60 ml cseppfolyós halmazállapotú izobutilént (amelyet a gáz alakú anyagból szárazjeges-acetonos hűtőfürdő segítségével kondenzálunk). Az elegyhez ezután állandó keverés és hűtés mellett, lassan, óvatosan hozzáadunk 50 ml tömény kénsavat. Ezt követően a reakcióelegyet egy rozsdamentes acélból készült Parr-féle edénybe helyezzük, és 40 órán át -30 °C hőmérsékleten keverjük. A nyomás leengedése után az elegyet lassan, óvatosan telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat feleslegébe adagoljuk. Az így kapott vizes elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 7,8 g (hozam: 67,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 143-144 °C.

IR-spektrum (KBr), nümax'. 3438 (v.br), 1738 (s), 1625 (s), 1600 (s), 1240 (s), 1225 (s), 842 (s) cm’¹.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,29-7,24 (2H, m), 7,07-6,84 (6H, m), 4,10 (2H, q), 1,59 (9H, s), 1,03 (3H, t) ppm.

Analízis a C₂iH₂₂F₄N₄O₂ képlet alapján: számított: C: 64,07, H: 5,38, N: 13,58; talált C: 64,15, H: 5,25, N: 13,58%.

33. példa

3É-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(l,l-dimetil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenal

a) lépés

É-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(l ,l-dimetil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenol

2,0 g (4,8 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(l,ldimetil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, argonatmoszférában, -78 °C hőmérsékleten 3 perc alatt hozzáadunk 10 ml 1,0 mólos, diklórmetános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Areakciót 2 órán át argonatmoszférában, -78 °C hőmérsékleten folytatjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg- kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás] azt jelzi, hogy az elegy már nem tartalmaz kiindulási anyagot (Rf-0,42), és a kívánt tennék Rf-0,14nél főtermékként jelenik meg. A kész reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 10 ml 2 n normál sósavval hígítjuk, majd kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot éjszakán át szobahőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk, ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

‘H-NMR-spektrum (60 MHz, CDC1₃), delta: 7,4-6,9 (8H, m), 9,7 (= 1/4H, s, kevés aldehid), 4,6 (2H, d, J=6 Hz), 1,56 (9H, s) ppm.

b) lépés

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(l,l-dimetil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenal

A fenti a) lépésben leírt módon kapott, nyers allil-alkoholt feloldjuk 60 ml vízmentes diklór-metánban, és az oldathoz szobahőmérsékleten, erélyes keverés közben, argonatmoszférában egyszerre hozzáadunk 1,2 g (5,5 mmól) piridinium-klór-kromátot. Az enyhén exoterm oxidációt 2 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás] Rf-0,35-nél jelzi az aldehidet. A nyers reakcióelegyet egy szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 5:95 térfogatarányú elegyét (1 1) használjuk. Ily módon 1,59 g (hozam: 89%), a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes terméket kapunk. Ezt a terméket etilacetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből átkristályo27

HU 204038 Β sítva tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 131133 ’C.

IR-spektrum (KBr), nűmx: 3488 (m), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1475 (m), 1231 (s), 1219 (s), 1156 (sk

850 (s) cm'¹. 5

Ή-NMR-spektmm (CDC1₃), delta: 9,72 (IH, s),

7,38-7,33 (2H, m), 7,17 (2H, t, J-8,6 Hz), 7,00-6,84 (4H,m), 1,63 (9H,s).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 190,14, 164,27 (d, ^01=-246,1 Hz), 163,35 (d, ^240 Hz), 162,5, 10 160,9, 135,82, 13358 (d, ³Jof-8,3 Hz), 132,26 (d, ³Jc-f-8,3 Hz), 128,4,115,85 (d, ²Jc-f-21,9 Hz), 115,22 (d, ²Jof-21,9 Hz), 63,95,29,24 ppm.

Analízis a C20H18F2N4O képlet alapján:

számított: C: 65/21, H: 4,92, N: 15,21; 15 talált C: 65,33, H: 4,93, N: 15,44%.

34. példa

5$-Bisz-(4-fluor-fenil)-4-[2-(l,l -dimetil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal 20

1,59 g (4,3 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(l,ldimetil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenal 60 ml vízmentes benzollal készült, meleg oldatához keverés közben, argonatmoszférában egyszerre hozzáadunk 1,45 g (4,7 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehí- 25 det A meleg (55 ’C hőmérsékletű) oldatban a reagens gyorsan feloldódik, a homogén elegyet lassan forrásig melegítjük, majd 16 órán át forraljuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 tér- 30 fogatarányú elegye, ötszöri futtatás] Rf-052-nél jelzi a kívánt terméket A nyers reakcióelegyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etilacetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. Hy módon 1,7 g terméket kapunk. 35 Ezt a terméket etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből átkristályosítva tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 171-174 ’C.

IR-spektrum (KBr), nüm«: 3000 (s), 1675 (s), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1225 (s), 1159 (s), 1119 (s), 843 40 (s) cm'¹.

Ή-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 9,55 (IH, d,

J-7,4 Hz), 7,50 (IH, d, J-15,6 Hz), 7,33-7,26 (2H, m), 7,18-7,13 (2H, m), 6,92-6,79 (4H, m), 5,96 (IH, dd,

J-75,15,6 Hz), 1,63 (9H, s). 45 ^I3C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 193,38, 1635 (d, Uc.f-240 Hz), 1625 (d, ‘Jc-f-240 Hz), 154,5,151,5, 149,49, 137,0, 1355,132,81 (d, ³JC-f-8,3 Hz), 132,05 (d, ³Jc.f-8 Hz), 115,80 (d, ²J_C-f-21,9 Hz), 114,98 (d, ²Jc-f-21,9 Hz), 64,3,29,23 ppm. 50

Analízis a C22H20F2N4O képlet alapján: számított C: 66,99, H: 5,10, N: 14,18; talált C: 67,14, H: 5,17, N: 1455%.

35. példa 55 (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3$-dihidroxl-8-[2-(l,I-dimetil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav-etil-észter a) lépés

9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[2-(l,l-dimetil- 60 •etil)-2H- tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-twnadiénsav-etil-észter

I Először 400 pl (3,1 mmól) acetecetsav-etil-észterből _u 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban a 10. példában leírt 5 módon, 130 mg nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajjal , készült diszperzió, 3,2 mmól) és 1,27 ml 25 mólos, • hexános (izoffierkeverék) η-butil- lítium-oldat alkalmazásával 0 ’C hőmérsékleten, argonatmoszférában dianiont készítünk. A narancssárga szinti dianion-oldatot 10 -78 °C hőmérsékletre hütjük, majd egy zárt csövön keresztül átvisszük 0,96 g (2,4 mmól) 55-bisz(4-fluorfeniI)-4- [2-(l,l-dimetiI-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal 12 ml tetrahidrofuránnal készült és -78 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatába. A reakcióelegyet 5 15 percig -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye, egyszeri futtatás] Rf-0,35-nél jelzi a reakció főtermékének foltját. Ezután az elegyet 20 ml 20 1 normál sósavval hígítjuk, és a szerves anyagokat kétszer 20 ml etil-acetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot éjszakán át (16 órán át) szobahőmérsékleten, 25 igen nagy mértékben csökkentett nyomáson (0,13 Pa) megszárítjuk. Hy módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

b) lépés (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3$-dihidroxi-8•[2-(l,l-dimetil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav-etil-észter

A fenti a) lépésben leírt módon kapott, nyers ketont 35 argonatmoszférában, 0 ’C hőmérsékleten feloldjuk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az így kapott halványbamás színű oldathoz hozzáadunk 3,0 ml 1,0 mólos, tetrahidrofurános tríetil-borán-oldatot. A reakcióelegyet másfél órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, 40 majd egy acetonos-szárazjeges hűtőfürdőben -78 ’C hőmérsékletre hűtjük. Utána keverés közben hozzáadunk 120 mg (3,2 mmól) nátrium-bór-hidridet, és a redukciót 3 órán át -78 ’C hőmérsékleten folytatjuk. Utána a hideg reakcióelegyet 10 ml 1 normál sósavval 45 hígítjuk, és a terméket kétszer 40 ml etil-acetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium- szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket feloldjuk 200 ml vízmentes metanolban, és az oldatot 16 órán át keverjük. Az ezután 50 elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye, egyszeri futtatás] csak egy fő foltot jelez, Rf-0,31. A terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként 10%-tőI 20%-ig növekvő 55 mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt (izomerkeverék) használunk, ily módon 1,07 g (hozam: 83,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (KBr), nüm«: 3438 (s), 2988 (s), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (vs), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 60 750 (s) cm'¹.

HU 204038 Β ‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,28-7,24 (2H, m), 7,07 (2H, t, J-8,6 Hz), 6,86-6,73 (4H, m), 6,69 (1H, d, J-15,7 Hz), 5,48 (1H, dd, J=6,3,15,8 Hz), 4,44 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4,16 (2H, q, J-7,0 Hz), 3,85 (1H, br, D₂O-val kicserélhető), 3,50 (1H, br, D₂O-val kicserélhető), 2,48-2,45 (2H, m), 1,69-1,54 (2H, m), 1,59 (9H, s), 1,26 (3H, t, J-7,0 Hz).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 172,38, 162,5 (d, ‘Jc.f-249,2 Hz), 161,82 (d, ‘JC-f-248,4 Hz), 145,53, 137,96, 136,96, 136,29, 132,35 (d, ³JC-f-8,3 Hz),

131,61 (d, ³J&f-7,6 Hz), 128,39, 125,58, 115,31 (d, ²J_c.f-21,9 Hz), 114,59 (d, ²Jc-f-21,9 Hz), 72,24,68,10, 63,75,60,75,42,52,41,62,29,16,14,15 ppm.

Analízis a CzeHa^N+O^HijO képlet alapján: számított: C: 61,75, H: 6,29, N: 10,28; talált C: 61,22, H: 6,03, N: 10,02%.

36. példa (+)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dilüdroxi-8·

-[2-(1,1 -dimetil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav-nátrium-só

330 mg (0,63 mmól) (±)-eritro-9,9-bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-[2-(l,l-dimetil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav-etil-észter 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 630 μΐ 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot. A zavaros szuszpenziót félórán át 0 ’C hőmérsékleten, majd ezután további 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ennek során tiszta, homogén oldatot kapunk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye, egyszeri futtatás] azt mutatja, hogy az elegy már nem tartalmaz kiindulási anyagot, és a tennék foltja nem mozdul ki a felcseppentés helyéről. Ezután az illékony oldószerek legnagyobb részét csökkentett nyomáson, körülbelül 10-15 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A termékként kapott nátriumsó oldatát nagymértékben csökkentett nyomáson fogyasztva szárítjuk, ily módon 320 mg (kvantitatív hozam) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 120 ’C fölött elbomlik.

IR-spektrum (KBr), nü^: 3413 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1503 (s), 1338 (s), 1225 (s), 1156 (s),

838 (s) cm'¹.

‘H-NMR-spektrum (DMSO-dí), delta: 7,29, (4H, d, J-7,2 Hz), 6,95 (2H, t, J-8,9 Hz), 6,83-6,78 (2H, m), 6,53 (1H, d, J-15,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J-5,6,15,6 Hz), 5,0 (1H, br, D₂O-val kicserélhető), 4,16 (1H, q, J6,1 Hz), 3,67 (1H, m), 3,37 (1H, br, D₂O-val kicserélhető), 2,05 (1H, dd, J-15,1, 3,5 Hz), 1,86 (1H, dd, J-8,6,15,1 Hz), 1,53-1,29 (2H, m), 1,54 (9H, s).

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-dí), delta: 176,40, 162,50, 161,54 (d, ‘Jc-f-246,1 Hz), 160,98 (d, ‘JC-f259,7 Hz), 143,15, 139,54, 137,87, 136,23, 132,0 (d, ³Jc-f-8,3 Hz), 131,25 (d, ³JC-f-7,6 Hz), 125,91, 115,31 (d, ²JC-f-21,9 Hz), 114,43 (d, ²JC-f-21,9 Hz), 68,45, 65,75, 63,35,44,64,43,52,28,53 ppm.

Analízis a C₂íH₂₇F₂N4O4Na»H₂O képlet alapján: számított C: 56,11, H: 5,61, N: 10,07; talált C: 56,96, H: 5,06, N: 9,99%.

37. példa

4,4 ’ -Difluor-3,3 ‘ -dimetil-benzofenon

61,43 g (460 mmól) alumínium-klorid és 135 ml szén-tetraklorid erélyesen kevert elegyéhez 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 8 ml (73 mmól) 2-fluor-toluolt. 10 perc múlva megkezdjük 92 ml (837 mmól) 2-fluor-toluol és 75 ml szén-tetraklorid elegyének becsepegtetését, ezt a becsepegtetést 4 óra alatt végezzük el, majd utána a reakcióelegyet további 2 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük.

Figyelmeztetés:

A 2-fluor-toluol beadagolása után a reakció magától erősen beindul.

Ezután az elegyet -20 ’C hőmérsékletre hűtjük, és a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 200 ml benzolban, és az oldathoz hozzáadunk 200 ml vizet és 50 ml ecetsavat. Az így kapott elegyet 15 órán át keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítva, 50 g (hozam: 49%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 128-130 ’C.

IR-spektrum (KBr), nü^: 1650 cm'¹.

‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,66, (d, J-7,3 Hz, 2Η), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J-8,8 Hz, 2Η), 2,32 (s, 6Η).

Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,16, H: 4,91; talált: C: 72,96, H: 4,80%.

38. példa

1,1 -Bisz(4fluor-3-metil-fenil)-2-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol

2,55 g (26 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 12,5 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (31,2 mmól), és az elegyet negyedórán át keverjük. Utána hozzáadjuk 5 g (20,3 mmól) 4,4’-difluor-3,3’-dimetil-benzofenon 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A vizes részt háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített, szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 3,7 g (hozam: 52%) terméket kapunk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 41-42 ’C.

IR-spektrum (KBr), nü^: 3400 (br) cm'¹.

‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,20 (d, J—7,1 Hz, 2M), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J-8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H).

Analízis a CisHisF^O képlet alapján: számított: C: 62,79, H: 5,27, N: 16,27; talált C: 62,73, H: 5,32, N: 16,16%.

HU 204038 Β

39. példa l,l-Bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-2-(l-metil-lH’

-tetrazol-5-il)-etilén

358 g (10,9 mmól) l,l-bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-_

2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol és 530 mg kálium- 5 hidrogén-szulfát keverékét másfél órán át 195 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a keveréket 70 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 50 ml kloroformot. Az oldaűan részeket kiszűrjük, és a szúrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán ele- 10 gyéből kristályosítva 3,38 g (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 138-139 °C.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7(20-6,80 (m,

6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s,

3H). 15

Analízis a CisHjsFíN-t képlet alapján:

számított C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált C: 66,15, H: 5,05, N: 17,24%.

40. példa 20

33-Bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-2-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal

358 g (11,0 mmól) l,l-bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-2(l-metil-tetrazol-5-il)-etilén 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten 25 hozzáadunk 5,3 ml 2 fi mólos, hexános n-butil-lítiumoldatot (13^25 mmól), és az elegyet fél órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük Utána hozzáadunk 1,33 ml (1,22 g, 165 mmól) hangyasav-etil-észtert, és hagyjuk a reakcióelegyet 1 óra alatt 23 ’C hőmérsékletre mele- 30 gedni, majd a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A vizes részt háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás úton fisz- 35 títjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyét használjuk. Hy módon habos anyag formájában 2,2 g (hozam: 57%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-355 (M+H)*. 40

IR-spektrum (KBr), nüm«: 1660 cm^-1.

Ή-NMR-spektnrm (CDCI3), delta: 9,62 (s, 1H), 7,25-7,05 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H),

2,34 (s,3H), 2,13 (s,3H).

Analízis a C19H16F2N4O képlet alapján: 45 számított C: 64,41, H: 456, N: 15,82; talált C: 64,60, H: 4,70, N: 15,62%.

41. példa

5fi-Bisz(4-fluor-3-metil-fenil)~4-(I-metil-lH- 50

-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal

2,12 g (5,98 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-2(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal és 1,89 g (6,22 mmól) trifenil-foszforamlidén-acetaldehid elegyéhez argonatmoszférában hozzáadunk 26 ml vízmentes benzolt 55 A kapott szuszpenziőt aigonatmoszférában, olajfurdőben gyorsan fonpontig melegítjük. Az elegy forrpontján a szilárd részek nagyon gyorsan feloldódnak, és sőtétbarnás színű oldatot kapunk A reakcióelegyet összesen 60 percig forraljuk az ezután elvégzett vékonyréteg-kroma- 60 tográfíás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomeikeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, tízszeri firttatás] a kívánt terméket RfO,35-néI jelzi. Akész reakcióelegyet felöntjük egy rövid szilikagélágyra, és a szilikagélt etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegyével (21) eluáljuk Hy módon 2,12 g (hozam: 935%). a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes, cím szerinti vegyületet kapunk Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-381 (M+H)*

IR-spektrum (KBr), nüm«: 1679 (s), 1606 (s), 1591 (s), 1500 (s), 1438 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1138 (s), 1125 (s) cm'¹.

Ή-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 953 (1H, d, J-7,47 Hz), 7,44 (1H, d, J-16,0 Hz), 7,15-7,09 (3H, nr), 6,9-6,7 (3H, m), 5,80 (1H, dd, J-15,6, 7,44 Hz), 355 (3H, s), 253 (3H, d, 1-1,9 Hz), 2,11 (3H, d, J-1,8 Hz).

^I3C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 192,51, 162,4 (d, ¹Jc.p-250,7 Hz), 162,0 (d, Uc.p-250 Hz), 156,23, 15257, 147,82, 134,88, 134,83, 134,37, 133,77 (d, ³Jc.f-6,04 Hz), 133,19 (d, ³Jc-f-6,04 Hz), 131,94, 130,04 (d, ³Jc.f-8,31 Hz), 129,32 (d, ³JGF-8,31 Hz), 126(22, 126,00, 119,57, 115,66 (d, ²Jc.f-23,4 Hz), 115,59 (d, ²Jc.f-23,41 Hz), 33,64,14,59,14,36 ppm.

Analízis a C21H18F2N4O képlet alapján; számított: C: 66,31, Η: 4,77, N: 14,73; talált C: 66,36, H: 4,71, N: 14,15%.

42. példa

9,9-Bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(I-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter

1,42 ml (11,1 mmól) acetecetsav-etrl-észterből 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban a 10. példában leírt módon, 450 mg nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió, 11,3 mmól) és 45 ml 25 mólos, hexános n-butil-lrtium-oldat (11,1 mmól) alkalmazásával, 0 ’C hőmérsékleten, argonatmoszférában dianiont készítünk. Az így kapott, narancsszínű dianion-oldatot -78 ’C hőmérsékletle hűtjük, majd egy zárt csövön keresztül átvisszük 2,12 g (5,6 mmól) 55-bisz(4-fluor3-metil-fenil)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadi enal 15 ml tetrahidrofuránnal készült, és -78 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatába, majd a reakcióelegyet negyedórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye, egyszeri futtatás] a főterméket Rf-0,16-nál jelzi. Ezután a reakcióelegyet 20 ml Γ normál sósavval hígítjuk, és a szerves részeket kétszer 30 ml etil-acetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk Az így kapott nyerstermék halvány színű, szirupszerű anyag, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk Ily módon 1,39 g (hozam: 48,7%) cím szerinti vegyületet kapunk Tőmegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-511 (M+H)*.

HU 204 038 Β

IR-spektrum (KBr), nü_miU!: 3219 (vs, br), 3000 (s), 1744 (s), 1719 (s), 1500 (s), 1325 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1119 (s), 1035 (s), 735 (s) cm'¹.

‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,1-7,0 (3Η, m), 6,8-6,6 (3H, m), 6,68 (IH, d, J-15,63 Hz), 5,30 (IH, dd, J-5,76, 15,63 Hz), 4,63 (IH, br), 4,18 (2H, q, J-6,96 Hz), 3,54 (3H, s), 3,44 (2H, s), 2,93 (IH, br, D₂O-val kicserélhető), 2,65-2,75 (2H, m), 2,29 (3H, d, J-1,65 Hz), 2,08 (3H, d, J-1,41 Hz), 1,27 (3H, t, J-6,96 Hz).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 166,66, 161,52 (d, ‘Jc.f-248,40 Hz), 161,13 (d, ‘J_c.f=250,66 Hz),

153,53, 148,08, 135,64, 135,26, 135,03, 133,44 (d, ³Jc.f-4,53 Hz), 132,71 (d, ³JC-f-4,53 Hz), 129,58 (d, ³Jc.f-8,31 Hz), 128,73 (d, ³Jc.f-7,55 Hz), 128,36, 125,33, 125,44, 120,47, 115,21 (d, ²Jc.f-21,90 Hz), 67,93, 61,59, 49,86, 49,07, 33,56, 14,46 (d, ³JC-f11,33 Hz), 14,33,14,09 ppm.

Analízis a C27H28F₂N₄O4*H2O képlet alapján: számított C: 61,36, H: 5,72, N: 10,60; talált C: 62,47, H: 5,59, N: 8,23%.

43. példa (±)-eritro-9,9-BÍsz(4-fluor-3-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter

1,39 g (2,7 mmól), a 42. példában leírt módon előállított 9,9-bisz(4-fluor-3-metü-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metillH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észtert argonatmoszférában, 0 °C hőmérsékleten Qeges, vizes hűtőfurdőben) feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban, és a kapott sárga színű oldathoz egyszerre hozzáadunk 3 ml 1 mólos, tetrahidrofurános trietil-borán-oldatot (3,0 mmól). Az oldatot 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd egy acetonos-szárazjeges hűtőfürdőben -78 °C hőmérsékletre hűtjük. A halványsárga színű oldathoz hozzáadunk 0,12 g (3,2 mmól) szilárd nátrium-bór-hidridet, és a reakciót további 1 órán át -78 °C hőmérsékleten folytatjuk. Ezután a kész reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 20 ml 1 normál sósavval hígítjuk, majd hagyjuk a hideg szuszpenziót szobahőmérsékletre melegedni. A szerves részeket kétszer 30 ml etil-acetátba átrázzuk, a szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A sűrű, szirupszerű nyersterméket 250 ml metanolban feloldjuk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a metanolos oldatot vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk [futtató elegy: etilacetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás], ez a terméket Rf-0,10-nél jelzi. A terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, ezekből 0,95 g (hozam: 68%) cím szerinti vegyületet kapunk

Tőmegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-513 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nü_m„: 3438 (s), 3000 (s), 1735 (s), 1500 (s), 1441 (s), 1250 (s), 1230 (s), 1119 (s) cm'¹.

‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,08-7,02 (3H,

m), 6,77 (IH, t, J-8,91 Hz), 6,69-6,63 (2H, m), 6,66 (IH, d, J-15,7 Hz), 5,31 (IH, dd, J-6,12, 15,7 Hz), 4,42 (IH, br), 4,22 (IH, br), 4,16 (2H, q, J-7,2 Hz), 3,80 (IH, br, D₂O-val kicserélhető), 3,72 (IH, br, D₂Oval kicserélhető), 3,56 (3H, s), 2,45 (2H, d, J-6,12 Hz), 2,28 (3H, d, J-1,65 Hz), 2,08 (3H, d, J-1,5 Hz), 1,81,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J-7,2 Hz).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 172,47, 161,1 (d, ‘Jc-f-248,4 Hz), 153,66, 147,5, 137,66, 137,31, 135,78, 133,36, 132,68 (d, ³JC-f“6,04 Hz), 129,58 (d, ³Jc-f“8,31 Hz), 128,68 (d, ³Jc.f-8,31 Hz), 127,43, 125,50, 115,16 (d, ²J_C-f=22,65 Hz), 71,98, 68,40, 60,88,42,37,41,45,33,56,14,53,14,33,14,15 ppm.

Analízis a C27H30F2N4O4 képlet alapján: számított: C: 63,27, H: 5,90, N: 10,93; talált: C: 62,80, H: 6,17, N: 10,34%.

44. példa (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só

0,80 g (1,56 mmól) (±)-eritro-9,9-bisz(4-fluor-3metil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában egyszerre hozzáadunk 1,56 ml 1,0 normál nátrium-hidroxid-oldatot. A halványsárga színű emulziót 2 órán át 0 °C hőmérsékleten (jeges, vizes hűtőfürdőben) keverjük, ennek során helvány színű, átlátszó oldatot kapunk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: metanol és kloroform 20:80 térfogatarányú elegye) Rf-0,16-nál jelzi a terméket. Az illékony szerves oldószerek legnagyobb részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kívánt terméket úgy különítjük el, hogy a maradék oldatot nagymértékben csökkentett nyomáson fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,8 g (kvantitatív hozam) cím szerinti vegyületet kapunk, amely az analízis szerint körülbelül 2 mól vizet tartalmaz.

IR-spektrum (KBr), nü^: 3425 (v.br), 1575 (s), 1500 (s), 1438 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1116 (s) cm'¹.

‘H-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 7,26-7,19 (3H, m), 6,95 (IH, t, J-8,91 Hz), 6,78-6,70 (2H, m), 6,49 (IH, d, J=15,5 Hz), 5,13 (IH, dd, J=5,43,15,5 Hz), 4,15 (IH, br.q, J-6,03 Hz), 3,68 (3H, s), 3,67 (IH, br), 3,45 (2H, v.br, D₂O-val kicserélhető), 2,26 (3H, br.s), 2,05 (3H, br.s), 2,05 (IH, br), 1,85 (IH, dd, J-8,37,14 Hz), 1,551,25 (2H,m).

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 175,09, 159,03 (d, ‘Jc.f-242,36 Hz), 160,08 (d, ‘JC-f-242,36 Hz), 151,84,144,17,138,35,135,01 (d, ³JC-f-3,78 Hz), 134,12 (d, ³JC-f-3,02 Hz), 131,83 (d, ³JC-f-4,53 Hz), 130,83 (d, ³Jc.f-3,78 Hz), 128,34 (d, ³Jc.f-8,31 Hz),

127,11 (d, ³JC-f—8,31 Hz), 123,84, 123,52, 123,30, 123,10, 112,87, 120,49, 113,99 (d, ²JC-f-22,65 Hz), 113,69 (d, ²J_C-f—23,41 Hz), 67,66, 65,12, 44,12, 43,24, 33,18,14,0,14,15 ppm.

Analízis a képlet alapján:

számított: C: 55,35, H: 5,39, N: 10,33; talált: C: 55,01, H: 5,01, N: 9,82%.

HU 204038 Β

45. példa

3^-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-etil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter és 3^-bisz(4-fluor-fenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter a) lépés 5

3,3-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter

10,0 g (0,028 mól), a 2. példában leírt módon előállított 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)2-propénsav-etil-észter 75 ml Ν,Ν-dimetil-fonnaniid- 10 dal készült oldatához hozzáadunk 1,2 g nátrium-hídridet (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió, 0,03 mól). Az elegyet fél órán át keveijük, ezalatt a nátrium-hidrid beoldódik. Ezután az elegyhez hozzáadunk 8,5 g (0,056 mól) jőd-etánt, és az oldatot 16 órán át 15 szobahőmérsékleten keverjük. Utána 400 ml vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot az ásványolaj eltávolítása céljából hexánnal eldörzsöljük. A kapott maradé- 20 kot úgy visszük fel szilikagélre, hogy az anyagot feloldjuk diklór-metánban, az oldathoz hozzáadunk száraz szilikagélt, majd az elegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, száraz, porszem anyagot felvisszük egy szilikagéllel töl- 25 tött oszlop tétjére, és az oszlopot etil-acetát és hexán 10:90 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Hy módon 4,9 g (hozam: 454%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 113-114,5 ’C.

IR-spektrum (KBr), nü^: 1710 (s), 1601 (s), 1505 30 (s), 1160 (s), 596 (s), 550 (s) cm'¹.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,31-7,28 (m,

2H), 7,11-6,85 (m, 6H), 4,56 (q, 2H), 4,10 (q, 2H),

1,51 (t, 3H), 1,02 (t, 3H), ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 167,03, 165,62 35 (d), 165,28 (d), 162,64,160,64 (d), 160,34 (d), 152,76, 136,86 (d), 136,00 (d), 131,92 (d), 131,75 (d), 131,10 (d), 130,92 (d), 11543 (d), 115,35 (d), 115,13 (d), 114,96 (d), 61,41,48,31,1441,13,70 ppm.

Analízis a C20H1SF2N4O2 képlet alapján: 40 számított: C: 6240, H: 4,73, N: 1448; talált: C: 62,28, H: 4,72, N: 1441%.

b) lépés

3_r3-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(1 -etil-lH-tetrazol-5-il)- 45

-2-propénsav-etil-észter

A fenti a) lépésben lent kromatográfiás tisztításhoz használt szilikagéloszlopot etil-acetát és hexán 10:90 térfogatarányú elegyével továbbeluálva, a megfelelő frakciókból 5,1 g (hozam: 47,4%) cím szerinti vegyüle- 50 tét kapunk, op.: 97-99 ’C.

IR-spektrum (KBr), nü_mix: 1720 (s), 1605 (s), 1507 (s), 1160 (s), 845 (s), 540 (s) cm'¹.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,40-6,90 (m,

8H), 4,00 (q, 2H), 3,88 (q, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,00 (t, 55 3H) ppm.

Analízis a C20H18F2N4O2 képlet alapján: számított: C: 6240, H: 4,73, N: 1448; talált: C: 62(21, H: 4,73, N: 14,51%.

46. példa

3,3-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(1 -etil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenol

1,0 g (2,6 mmól) 3,3-bisz(4-fluór-fenil)-2-(l-etil-lH5 tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter diklór-metánnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten gyorsan hozzáadagolunk 7,8 ml 1,0 mólos, diklór-metános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot (7,8 mmól). Az elegyet 45 percig keveqük, majd a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával 10 befagyasztjuk. A szerves részt elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott olajat hexánnal eldörzsöljük, ily módon 0,9 g (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 103-111 ’C.

Ή-NMR-spektmm (CDC1₃), delta: 7,41-7,34 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,91-6,87 (m, 4H), 4,7 (s, 2H), 3,80 (q, 2H), 1,21 (t, 3H) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCI₃), delta: 166,04, 165,91 (d), 165,47 (d), 161,08, 160,84, 156,02, 135,78 (d), 20 134,22 (d), 131,73 (d), 131,69 (d), 131,55 (d), 13141 (d), 116,01 (d), 115,94 (d), 11547 (d), 115,50 (d), 61,91,42,85,14,13 ppm.

Analízis a C18H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 63,16, H: 4,72, N: 16,37;

talált C: 62,99, H:4,73, N: 16,40%.

47. példa

3,3-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenol

A 46. példában leüt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott 3,3bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-etil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter helyett a jelen példában 1,0 g 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-propénsav35 -etil-észterből indulunk ki. Hy módon 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 82-84 ’C.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,30-7,33 (m, 2H), 7,08-6,87 (m, 6H), 4,57 (d, 2H), 4,48 (d, 2H), 2,88 (t, IH), 1,43 (t, IH).

¹³C-NMR-spektrum (CDClj), delta: 165,04, 164,82 (d), 164,67 Cd), 160,12, 159,78, 147,08, 13746 (d), 136,45 (d), 131,47 (d), 131,43 (d), 131,34 (d), 131,25 (d), 115,53 (t), 115,13 (t), 114,72 (d), 62,89, 48,24, 14,40 ppm.

Analízis a C18H16F2N4O képlet alapján: számított C: 63,16, H: 4,72, N: 16,37; talált C: 63(22, H: 4,74, N: 16,41%.

48. példa

3,3-Bisz(4-fluor-feml)-2-(1 -etil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal

0,8 g (2,3 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-etil-lHtetrazol-5-il)-2-propenol diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,9 g piridinium-klór-kromátot. Az oldat 55 először élénksáiga, majd sötétebb szálú lesz, és egy sötét szálú, ragacsos csapadék válik ki. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd közvetlenül felöntjük egy szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot dikIór-metánnal eluáljuk. Hy módon 0,65 g (hozam: 83%) 60 cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144-145 ’C.

HU 204038 Β

IR-spektrum (KBr), nüm«: 1680 (s), 1600 (s), 1515 (s) , 1135 (s), 855 (s), 840 (s).

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,65 (1H, s),

7,36-7,20 (4H, m), 7,05-6,88 (4H, m), 4,01 (2H, q), 1,38 (3H,t).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 189,02, 167,07 (d), 166,51 (d), 164,68, 162,04, 150,41, 133,65 (d),

133.49 (d), 132,34 (d), 132,18 (d), 124,11,116,46 (d), 116,34 (d), 116,02 (d), 115,90 (d), 43,00,14,34 ppm.

Analízis a C18H14F2N4O képlet alapján: számított C: 63,53, H: 4,15, N: 16,47; talált C: 62,90, H: 4,13, N: 16,37%.

49. példa

3J-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenal

4,0 g (12,0 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil-2-(2-etil2H-tetrazol-5-il)-2-propenolból és 4,5 g piridiniumklór-kromátból kiindulva, és ezeket a 48. példában leírt módon reagáltatva 3,25 g (hozam: 79,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 138-139 °C.

‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,70 (1H, s), 7,39-7,32 (2H, m), 7,23-7,14 (2H, m), 7,04-6,86 (4H, m), 4,62 (2H, q), 1,56 (3H, t).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 190,04, 166,71 (d), 165,86 (d), 163,01,161,68,161,16 (d), 160,86 (d),

135,62 (d), 135,55 (d), 133,69 (d), 133,53 (d), 132,37 (d), 137,19 (d), 127,74, 116,06 (t), 115,59 (t), 115,17 (t) , 48,45,14,59 ppm.

Analízis a C18H14F2N4O képlet alapján: számított C: 63,53, H: 4,15, N: 16,47; talált C: 63,53, H: 4,11, N: 16,74%.

50. példa

5.5- Bisz(4-fluor-fenil)4-(1 -etil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal

0,65 g (1,9 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-etillH-tetrazol-5-il)-2-propenal és 0,64 g (2,1 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid benzollal készült oldatát 2 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metánt használunk. Ily módon 0,55 g (hozam: 79,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 163-165 ’C.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,54 (1H, d),

7.49 (1H, d), 7,42-6,96 (8H, m), 5,76 (1H, dd), 8,89 (2H,q),l,27(3H,t).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 192,41, 166,21 (d), 165,77 (d), 161,18, 160,71, 155,04, 151,58, 150,10, 148,34, 148,27, 147,91, 138,90, 134,97,

134,53, 132,77, 132,60, 132,20, 132,03, 120,35,

116,43,116,26,116,03,115,78,42,66,14,30 ppm.

Analízis a C20H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 65,57, H: 4,41, N: 15,30; talált C: 65,32, H: 4,77, N: 14,76%.

57, példa

5.5- Bisz(4-fluor-fenil)-4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal

Az 50. példában leírt módon eljárva, és 3,25 g (9,5 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5il)-2-propenalból és 3,05 g (10,0 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehidból kiindulva 3,3 g (hozam: 95%) eím szerinti vegyületet kapunk, op.: 117-120 ’C.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,54 (1H, d),

7,49 (1H, d), 7,34-7,11 (4H, m), 7,00-6,78 (4H, m),

5,94 (1H, dd), 4,60 (2H, q), 1,52 (3H, t).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 193,23,165,83, 165,08, 162,91, 160,83, 160,10, 154,47, 151,28,

149,46, 140,21, 132,89, 132,72, 132,13, 132,00,

130,56, 116,00, 115,56, 115,28, 114,89, 48,46, 14,63 ppm.

Analízis a C20H10F2N4O képlet alapján: számított C: 65,57, H: 4,41, N: 15,30; talált C: 65,36, H: 4,40, N: 15,64%.

52. példa

9.9- Bisz(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-etil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter

0,5 g (1,4 mmól) 5,5-bisz(4-fluor-fenil)-4-(l-etillH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal tetrahidrofuránnal készült oldatához -50 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 1,75 ml 0,8 mólos, acetecetsav-etil-észterből a 10. példában leírt módon, frissen készített dianion-oldatot (1,4 mmól). A kapott oldatot fél órán át -50 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk a következő fél óra alatt 10 ’C hőmérsékletig melegedni. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroformot használunk. Ily módon olaj formájában 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-497 (M+H)⁺.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,29-7,11 (4H, m), 6,87-6,83 (4H, m), 6,72 (1H, d), 5,24 (1H, dd),

4,62 (1H, m), 4,16 (2H, q), 3,88 (2H, q), 3,44 (2H, s),

3,30 (1H, d), 2,71 (2H, d), 1,25 (3H, t) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 166,69, 165,31, 164,92,160,32,159,95,152,64,146,82,136,7,135,98, 135,34, 135,26, 135,18, 132,38, 132,20, 131,62,

131,45, 128,26, 121,25, 115,92, 115,78, 115,48,

115,34,91,48,67,75,61,51,49,87,49,14,42,55,14,27, 14,09 ppm.

53. példa

9.9- Bisz(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter

2,0 g 5,5-bisz(4-fluor-fenil)-4-(2-etil-2H-tetrazol-5il)-2,4-pentadienal 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -40 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 6,9 ml 0,8 mólos, acetecetsav-etil-észterből a 10. példában leírt módon, frissen készített dianion-oldatot (5,5 mmól). Az oldatot fél órán át -40 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk -10 ’C hőmérsékletre melegedni. Összesen 1 órányi reakcióidő után a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezután az elegyet kloro33

HU 204 038 Β formmal kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, üy módon 0,4 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. 5

Tömegspektrum (elektron ionizáció): m/e-496 (M⁺). ‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,29-7,22 (2H, m), 7,13-7,04 (2H, m), 6,90-6,78 (4H, m), 6,71 (IH, d), 4,68-4,48 (3H, m), 4,15 (2H, q), 3,45 (2H, s), 2,73 (3H, d, széles vállal), 1,49 (3H, t), 1,27 (3H, t) ppm. 10 ‘³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 164,95,164,28, 163,91, 159,99, 159,39, 145,98, 137,64, 13756,

136,20, 136,06, 135,21, 132,42, 132,25, 131,71,

13153,128,90,115,54,115,10,114,93,114,48,91,31, 68,11,61,44,49,93,49,36,48,28,14,62,14,10 ppm. 15 A fenti reakcióelegyből nyerstermék formájában további 155 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

54. példa 20 (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-35-dihidroxi-8·

-(l-etil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadÍénsav-etil-észter g (1,0 mmól) 9,9-bisz(4-fiuor-feml)-5-hidroxi-8(l-etíl-lH-tetrazol-5-ü)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etíl- 25 észter tetrahídrofuránnal készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 1,1 ml 1,0 mólos, tetrahidrofurános trietil-borán-oldatot (1,1 mmól). Akapott oldatot 25 órán át keverjük, majd -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Utána hozzáadunk először 0,08 g (2,0 mmól) nátrium-bór-hidri- 30 det, majd 05 ml metanolt A reakcióelegyet 25 órán át 78 ’C hőmérsékleten keveqük, majd azonos térfogatú hexánnal hígítjuk, és areakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezt követően az elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részeket magnézium-szulfáton meg- 35 szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. A maradékot metanolban feloldjuk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva 40 tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform 2:98 arányú elegyét használjuk, üy módon olaj formájában 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (elektron ionizáció): m/e=498 (M⁺).

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,27-7,13 (4H, 45 m), 6,88-6,84 (4H, m), 6,71 (IH, d), 5,28 (IH, dd),

4.18 (IH, m), 4,17 (3H, q, egy széles m fölött), 3,88 (2H, q), 3,71 (2H, dd), 2,45 (2H, d), 1,59 (3H, t), 1,28 (3H, t) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 172,37,165,26, 50

164,87, 160,31, 159,90, 146,38, 137,77, 135,89,

135,82, 135,28, 132,29, 132,17, 131,61, 131,43,

127,39, 121,48,115,89,115,75,115,49,115,30,71,80,

60.86.42.48.42.25.41.47.14.26.14.18 ppm.

55. példa (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-35-dihÍdroxi-8-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter és (+)-eritro-7,7-bisz(4-fluor-fenil)-35-dihidroxi-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-6-hepténsav-etil-észter 60

a) lépés (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-35-dihidroxi-8-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter 155 g (3,0 mmól), az 53. példában leírt módon 5 előállított nyers 9,9-bisz(4-fluor-fenü)-5-hidroxi-8-(2etÜ-2H-tetrazol-5-ü)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etü-észter tetrahídrofuránnal készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 3,3 ml 1 mólos, tetrahidrofurános trietü-horán-oldatot (3,3 mmól). A kapott oldatot 25 órán 10 át keveq’ük, majd -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk először 0(25 g (6,3 mmól) nátrium-bór-hidridet, majd 1(2 ml metanolt Ezután a reakcióelegyet további 25 órán át keveq’ük, majd azonos térfogatú hexánnal hígítjuk, és a reakciót 1 normál sósav hozzá15 adásával befagyasztjuk. Ezt követően az elegyet etilacetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. A maradékot feloldjuk metanolban, és ezt az oldatot 16 órán át szobahő20 mérsékleten keverjük. Utána a metanolt csökkentett nyomáson ledesztüláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform 1:99 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyo25 máson ledesztüláljuk. Hy módon olaj formájában 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (elektron ionizáció): m/e-498 (M⁺).

‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,30-7,02 (4H, m) 6,80-6,72 (4H, m), 6,68 (IH, d), 5,45 (4H, dd), 452 30 (2H, q), 4,48 (IH, m), 4,15 (3H, q egy m fölött), 3,72 (IH, m), 2,45 (2H, dd), 1,67 (2H, m), 1,45 (3H, t), 1,25 (3H, t) ppm.

^I3C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 164,92,164,29, 164,11, 163,99, 159,98, 159,34, 145,65, 141,24,

137,69, 134,64, 136,83, 136,29, 136,21, 132,39,

132,23, 131,69, 13151, 128,40, 125,09, 11553,

115,10, 114,93, 114,51, 72,17, 68,09, 60,78, 48,26, 4250,41,66,14,68,14,19 ppm.

b) lépés (+)-erítro-7,7-Bisz(4-fluor-fenil)-35-dihidroxi-6-(2· •etil-2H-tetrazol-5-il)-6-hepténsav-etil-észíer

A fenti a) lépésben leírt módszer során használt szilikagéloszlop eluálása során kapott, megfelelő frak45 ciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 0(2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 124— 128 ’C.

Tömegspektrum (elektron ionizáció): m/e-473 (M+H)⁺.

Ή-NMR-spektnun (CDCb), delta: 7,32-6,78 (8H, m), 4,93 (IH, m), 4,55 (2H, q), 4,17 (3H, q egy m fölött), 3,88 (IH, d), 3,64 (IH, d), 2,45 (2H, dd), 1,83 (2H, m), 1,46 (3H, t), 1,27 (3H, t) ppm.

‘³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 177,18, 164,94, 164,44, 163,16, 160,01, 159,51, 14658, 137,11, 137,05, 135,92, 135,86, 131,31, 131,15, 130,98, 127,98,115,73, 115,31, 115,01, 114,58, 71,44, 68,56, 67,86, 65,28,60,72, 48,33,42,44, 41,74, 41,44,41,36, 1453,14,21 ppm.

Analízis a C2+H26F2N4O0O5H2O képlet alapján:

HU 204038 Β számított C: 59,87, H: 5,66, N: 11,64; talált C: 59,62, H: 5,62, N: 1151%.

56. példa (+)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-35-dihidroxi-8-(l•etil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só

1,0 g (2,0 mmól) 9,9-bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-etil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter és 2 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat (2,0 mmól) 25 ml etanollal készült elegyét 45 percig keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot újra feloldjuk vízben. A vizes oldatot csökkentett nyomáson fagyasztva szántjuk, ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely az analízis szerint körülbelül 1 mól vizet tartalmaz, op.: 193-203 ’C.

Tömegspektrum (gyorsatom-ütköztetéses módszer): m/e-493 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nüm«: 3200 (v.br), 1650 (br), 1600 (s), 1580 (s), 1510 (s), 1410 (br), 1230 (s),

850 (s) cm'¹.

‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,37-7,29 (4H, m), 7,05-6,88 (4H, m), 6,50 (1H, d), 5,08 (1H, dd), 4,12 (1H, m), 4,04 (2H, q), 3,62 (1H, m), 3,35 (2H), 2,03-1,78 (2H, m), 1,46-1,23 (2H, m), 1,18 (3H, t) ppm.

Analízis a C24H23F2N₄O4Na«H2O képlet alapján: számított C: 56,48, H: 4,94, N: 10,98; talált C: 56,28, H: 4,96, N: 10,56%.

57. példa (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-35-dihidroxi-8-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só

0,65 g (1,3 mmól) (±)-eritro-9,9-bisz(4-fluor-fenil)3,5-dihidroxi-8-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter és 1,3 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat (1,3 mmól) 25 ml etanollal készült elegyét 1 órán át keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A vizes oldatot csökkentett nyomáson fagyasztva szárítjuk, ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 170190 ’C.

Tömegspektrum (gyorsatom-ütköztetéses módszer): m/e-493 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nünux: 3200 (v.br), 1650 (br), 1605 (s), 1580 (s), 1512 (s), 1410 (br), 1230 (s),

850 (s) cm'¹.

‘H-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 7,34-6,79 (8H, m), 6,50 (1H, d), 5,31 (1H, dd), 5,0 (1H, brjn), 4,58 (2H, q), 4,13 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,35 (1H, brjn), 2,031,78 (2H, m), 1,46-151 (2H, m), 1,34 (3H, t) ppm.

Analízis a 02^231^404^1,3H2O képlet alapján: számított: C: 55,88, H: 5,00, N: 10,86; talált: C: 55,41, H: 4,67, N: 10,54%.

58. példa (±)-eritro-7,7-Bisz(4-fluor-fenil)-35-dihidroxi-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-6-hepténsav-nátrium-só

0,2 g (0,45 mmól), az 55. példa b) lépésében leírt módon előállított (±)-eritro-7,7-bisz(4-fluor-fenil)-3,5dihidroxi-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-6-hepténsav-etilészter és 0,45 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat (0,45 mmól) 10 ml etanollal készült elegyét 1 órán át keverjük. A kapott oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A vizes oldatot csökkentett nyomáson fagyasztva szárítjuk, ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.

‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,3-6,7 (8H, m), 5,7 (2H, br.m), 4,8 (1H, m), 4,4 (2H, q), 3,9 (1H, m), 3,65 (1H, m), 2,7 (2H, m), 1,9 (2H, m), 15 (3H, t) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCb). delta: 179,64, 164,64, 164,26, 163,27, 163,59, 159,71, 159,35, 145,67,

137,52, 137,46, 136,06, 135,98, 131,34, 131,20,

129,12, 115,65, 115,22, 114,86, 114,44, 70,30, 58,26, 48,18,18,41,14,48 ppm.

Analízis a C22H2iF2N₄O4Na*2H2O képlet alapján: számított: C: 52,59, H: 5,02, N: 11,16; talált: C: 52,81, H: 5,32, N: 9,64%.

59. példa l,l-Bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol

8,9 g (91,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -60 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 48 ml 1,89 mólos n-butil-lítium-oldatot (91,0 mmól). Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadjuk 18 g (76 mmól) 2,2’,4,4’-tetrametil-benzofenon [amelyet a J. Am. Chem. Soc., 81, 4858 (1959) közleményben leírt módszerrel állítunk elő] 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, és eközben hagyjuk -20 ’C hőmérsékletre melegedni. Utána a reakciót 1 normál sósavval befagyasztjuk, majd az elegyet kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 22 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-177 ’C.

IR-spektnun (KBr), nünux: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm'¹.

‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,26 (2H, d), 6,95-6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 152,34, 139,28,

137,32, 135,79, 133,24, 126,26, 125,92, 77,47, 35,04, 32,99,21,28,20,76 ppm.

Analízis a C20H24N4O képlet alapján: számított C: 71,41, H: 7,20, N: 16,67; talált C: 70,82, H: 7,26, N; 16,45%.

60. példa l,l-Bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén

1,8 g (5,4 mmól) l,l-bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-(lmetil-lH-tetrazol-5-il)-etanol és 100 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét egy 50 ml térfogatú lombikba tesszük, és a lombikot belemerítjük egy 190 ’C hőmérsékletre előmelegített olajfürdőbe. Negyedóra múlva a kapott ömledéket lehűtjük, és diklór-metánt adunk hozzá. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éter35

HU 204038 Β bői kristályosítjuk, ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 143-143,5 ’C.

IR-spektrum (KBr), nünm: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm’¹.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,15-6,80 (6H, 5 m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 154,18,152,21,

138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18,

131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 10

111,99,33,65,21,02,20,69,19,95 ppm.

Analízis a C20H22N4 képlet alapján: számított C: 75,45, H: 6,97, N: 17,60; talált C: 75,04, H: 7,03, N: 17,63%.

61. példa

3,3-Bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal

1,0 g (3,1 mmól) l,l-bisz(2,4-dímetil-fenil)-2-(lmetiI-lH-tetrazol-5-il)-etiIén 10 ml vízmentes tetrahid- 20 rofuránnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 1,64 ml 1,89 mólos n-butil-lítium-oldatot (3,1 mmól). Az elegyet fél órán át hűtés közben keverjük, majd hozzáadunk 0,3 g (4,0 mmól) hangyasav-etilésztert, és a reakcióelegyet 2 órán át hűtés közben 25 keverjük. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatogra- 30 fáivá tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 0,9 g terméket kapunk. Ezt az olajat diizopropil-étenel eldörzsölve szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 117-120 ’C. 35

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-347 (M+H)⁺.

’H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,58 (1H, s), 7,25-6,78 (7H,m), 3,70 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2/25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s) ppm. 40 ^l3C-NMR-spektnim (CDCb), delta: 189,49,168,80, 151,05, 140,87, 140,26, 137,06, 135,86, 134,87, 133,28, 132,04, 129,60, 126,62; 125(28, 34,17, 21/21,

21,06,20,37,20,07 ppm.

Analízis a C21H22N4O képlet alapján: 45 számított: C: 72,81, H: 6,41, N: 16,18; talált C: 72,99, H: 6,43, N: 16,09%.

62. példa

5fi-Bisz(2,4-dimetil-fenil)-4-(I -metil-lH-tetrazol- 50

-5-il)-2,4-pentadienal

4,5 g (13,0 mmól) 3,3-bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-(lmetil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal és 4,1 g (13,0 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid benzollal készült oldatát 6 órán át forraljuk. Utána az oldószert 55 : csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisz- 1 títjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10:90 térfo- ‘ gatarányú elegyét használjuk. Hy módon olaj formájában 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. 60 (

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-373 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nüm»: 1742 (s), 1680, 1615,

1450 (s), 1130 (s), 830 (s), 810 (s) cm’¹.

Ή-NMR-spektmm (CDCb), delta: 9,42 (1H, d), 7,3 (1H, d), 7,14-6,85 (6H, m), 5,80 (1H, dd), 3,52 (3H, s),

2,35 (3H, s), 2,20 (6H, s), 1,85 (3H, s) ppm. ¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 192,53,158,44,

152,18, 150,60, 148,18, 139,45, 139,25, 136,14,

135,98, 135,18, 134,63, 131,78, 131,70, 131,28,

130,10, 126,45, 126,25, 121(26, 33,61, 20,90, 20,71,

20,18,20,11 ppm.

Analízis a C23H24N4O képlet alapján: számított: C: 74,17, H: 6,50, N: 15,05;

talált: C: 72,82, H: 6,85, N: 13,33%.

63. példa

9,9-Bisz(2,4-dimetil-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH· -tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter 20 A 42. példában leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott 5,5bisz(4-fhior-3-metil-fenil)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal helyett a jelen példában 5,9 g (16,0 mmól) 5_r5-bisz(2,4-dimetil-fenil)-4-(l-metil-lH-tetra25 zol-5-il)-2,4-pentadienalból indulunk ki. Az így kapott nyersterméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és düdőr-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,10-6,95 (3H, m), 6,83-6,75 (3H, m), 6,50 (1H, d), 5,30 (1H, dd), 4,60 (1H, m), 4,14 (2H, q), 3,60 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,0 (1H, bs), 2,70 (2H, d), 2,35 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H,s), 1,28 (3H,t) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 202,15,166,59, 153,39, 149,71, 138,17, 136,15, 135,98, 135,81,

135,32, 134,96, 131,63, 131,42, 130,34, 130,04,

128/22, 126,36, 126,21, 122,03, 67,91, 61,34, 49,79, 49/24,33,76,21,06,20,89,20,49,20,28,14,02 ppm.

Analízis a C29H34N4O4 képlet alapján: számított: C: 69,31,H: 6,82, N: 11,15; talált C: 68,29, H: 6,91, N: 10,88%.

64. példa (±)-erüro-9,9-Bisz(2,4-dimetil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-IH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter

A 43. példában leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott 9,950 bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tet razol-5-il)-3-oxo-6,8- nonadiénsav-etil-észter helyett a jelen példában 4 g (8,0 mmól) 9,9-bisz(2,4-dimetil-feml)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észterből indulunk ki. Az így kapott nyersterméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-505 (M+H)⁺.

HU 204038 Β

Ή-NMR-spektrum (CDCh), delta: 7,10-6,90 (3H, m), 6,85-6,68 (3H, m), 6,43 (IH, d), 5,30 (IH, dd), 4,40 (IH, m), 4,35-4,08 (3H, q egy m fölött), 3,90 (IH, s), 3,78 (IH, s), 3,58 (3H, s), 2,47 (2H, d), 2,30 (3H, s), 2,15 (6H, s), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,25 (3H, t) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCh), delta: 172,23, 153,67,

149,39, 149,31, 138,18, 136,87, 136,14, 135,95,

135,52, 131,75, 131,54, 130,17, 127,62, 126,47,

126,32, 122,37, 72,05, 68,26, 60,76, 42,48, 41,70, 33,86,21,18,21,00,20,64,20,40,14,21 ppm.

Analízis a C29H36N4O4 képlet alapján: számított C: 69,03, H: 7,20, N: 11,11; talált C: 68,13, H: 7,25, N: 10,84%.

65. példa (±)-eritro-9,9-Bisz(2,4-dimetil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só

2,5 g (4,95 mmól) (±)-eritro-9,9-bisz(2,4-dimetilfenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter etanollal készült oldatához

4,95 ml 1,0 normál nátrium-hidroxid-oldatot (4,95 mmól) adunk. Az elegyet másfél órán át keverjük, az ezután elvégzett vékonyréteg- kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegye) azt mutatja, hogy az elegyben már nincs kiindulási anyag. Ekkor az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kívánt terméket nagymértékben csökkentett nyomáson fagyasztva szárítjuk. Ily módon krémszínű por formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Tömegspektrum (gyorsatom-ütköztetéses módszer): m/e-498 (M⁺).

IR-spektrum (KBr), nőm»: 3200_(v.br), 1620 (sh), 1580 (br), 1450,1410,705 (s) cm·¹.

H-NMR-spektrum (D₂O), delta: 6,93-6,41 (6H, m),

6,31 (IH, d), 5,21 (IH, dd), 4,23-4,17 (IH, m), 3,93 (IH, m), 3,66 (3H, s), 3,59 (2H, q), 2,31-2,10 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,65-1,48 (l,5H,m), 1,12 (=2H,t) ppm.

Analízis a C27H3iN₄O4Na«0,7 mól C2H5OH képlet alapján:

számított C: 64,27, H: 6,69, N: 10^56; talált C: 64,48, H: 6,84, N: 10,56%.

66. példa

3.3- Bisz(4-fluor-fenil)-2-{l -[(2-metoxi-etoxi)-metil]-lH-tetrazol-5-il}-2-propénsav-etil-észter és

3.3- bisz(4-fluor-feml)-2-{2-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2H-tetrazol-5-il}-2-propénsav-etil-észter

5,0 g (14,0 mmól), a 2. példában leírt módon előállított 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,67 g nátrium-hidridet (60%os, ásványolajjal készült diszperzió, 14,0 mmól), és az elegyet mindaddig keveq'ük, míg tiszta oldatot nem kapunk. Ezután hozzáadunk 33 g (28,0 mmól) 2-metoxi-etoxi-metil-kloridot, és a reakcióelegyet 64 órán át keverjük. Ezután 200 ml vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 6 g terméket kapunk, amely az Ή-NMR-spektroszkópiai vizsgálatok szerint körülbelül 1:1 arányban tartalmazza a cím szerinti két vegyületet.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-445 (M+H)⁺.

Ή-NMR-spektrum (CDCh), delta: 7,29-6,84 (8H, m), 5,84 (2H, s), 5,43 (2H, s), 4,06 (2H, m), 3,53-3,40 (4H, m), 3,37 (3H, s), 0,99 (3H, m) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCh), delta: 166,23,165,90,

165,78, 165,59, 165,12, 163,15, 162,34, 160,93,

160,77, 160,62, 160,20, 157,36, 153,61, 152,20,

136,66, 136,61, 135,94, 135,88, 134,53, 134,45,

132,20, 132,03, 131,88, 131,73, 131,19, 131,03,

130,87, 120,04, 115,85, 115,66, 115,49, 115,42,

115,22, 115,05, 114,96, 95,54, 92,21, 80,97, 76,79, 71,69,71,10,70,95,69,53,69,09,67,37,66,73, 61,70, 61,38,58,89, 36,35, 31,30,27,80,26,76,17,65,13,60, 13,52 ppm.

67. példa

33-Bisz(4-fluor-fenil)-2-{l -[(2-metoxi-etoxi)-metil]-lH-tetrazol-5-il}-2-propenol és 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-{2-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2H-tetrazol-5-il}-2-propenol

A 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2- {l-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-lH-tetrazol-5-iI}-2-propénsav-etil-észter és a 3,3bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2Htetrazol-5-il}-2-propensav-etil-észter (a 66. példában leírt módon előállított) keverékének (6,0 g, 13,0 mmól) 50 ml diklór-metánnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 65 ml 1 mólos, diklór-metános diizobutil-alumíniüm-hidrid-oldatot (65,0 mmól). Ezután az elegyet 3 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1 normál sósav fölöslegének hozzáadásával elhidrolizáljuk. A vizes részt elválasztjuk, és diklórmetánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Hy módon olaj formájában 5,2 g terméket kapunk, amely az Ή-NMR-spektroszkópiai vizsgálatok szerint körülbelül 1:1 arányban tartalmazza a cím szerinti két vegyületet.

Tömegspektrum (elektron ionizáció) m/e-402 (M⁺).

Analízis a C20H20F2N4O3 képlet alapján: számított: C: 59,70, H: 5,02, N: 13,93; talált: C: 59,89, H: 5,09, N: 13,99%.

68. példa

3,3-Bisz(4-fluor-fenil)-2-{l-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-lH-tetrazol-5-il}-2-propenal és 33-bisz(4-fluor-fenil)-2-{2-[(2- metoxi-etoxi)-metil]-2H-tetrazol-5-il}-2-propenal

A 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2- {1 -[(2-metoxi-etoxi)-metilJ-ΙΗ- tetrazol-5-il}-2-propenol és a 3,3-bisz(4-fluorfenil)-2-{2-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2H-tetrazol-5-il}2-propenol (a 67. példában leírt módon előállított) keverékének (5,2 g, 13,0 mmól) diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 6,6 g piridinium-klór-kromátot.

HU 204038 Β

A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ennek során az elegy megsötétedik, és az oldatból tapadós, szilárd anyag válik ki. Ezután az oldatot leöntjük a kivált anyagról, és a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagél- 5 lel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metánt használunk. Hy módon olaj formájában 3 g terméket kapunk, amely az Ή-NMR-spekíroszkópiai vizsgálatok szerint körülbelül 1:1 arányban tartalmazza a cím szerinti két vegyületet.

Tömegspektrum (elektron ionizáció): m/e-400 (M⁺). Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,73 (IH, s),

9,60 (IH, s), 7,44-6,91 (9H, m), 5,92 (2H, s), 5,57 (2H, s), 3,68-3,38 (7H, m) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 189,62,188,78, 15

166,87, 16647, 166,34, 165,68, 165,60, 163,17,

161,85, 161,65, 16145, 161,29, 160,66, 151,11,

134,39, 134,33, 133,43, 133,55, 133,37, 133,08,

132,42, 132,25, 132,06, 129,34, 129,19, 128,96,

127,22, 123,65, 116,12, 115,94, 115,69, 11540, 20

115,26, 115,07, 80,92, 77,01, 70,87, 69,40, 69,26, 68,83,62,06,58,78,5033,46,41 ppm.

Analízis a C20H18F2N4O3 képlet alapján: számított C: 60,00, H: 444, N: 13,99; talált C: 58,11, H: 4,65, N: 13,19%.

69. példa

3fl-Bisz(4-fluor-fenil)-2-j2-[(2-metoxi-etoxi)~

-metil]-2H-tetrazoT5-il}-2-propenal és 5,5-bisz(4-fluor-fenil)-4-{2-[(2- metoxi-etoxi)-metil]-IH-tetrazol-5-il}-2,4-pentadienal

a) lépés

3fl-Bisz(4-fluor-fenil)-2-{2-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2H-tetrazol-5-il}-2-propenal

A 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-{I-[(2-metoxi-etoxi)-me- 35 til]-lH-tetrazoI-5-il)-2-propenal és a 3,3-bisz(4-fluorfenil)-2-{2-[(2-metoxi-etoxi)-metiI]-2H-tetrazol-5-il}2-propenal (a 68. példában leírt módon előállított) keverékének (34 g, 8,75 mmól) és 1,33 g (4,4 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehidnek 50 ml benzollal 40 készült oldatát 6 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva, kielégítő módon szétválasztjuk és elkülönítjük a reagálatlan, cím szerinti vegyületet.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-401 (M+H)⁺.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,70 (IH, s), 7,40-6,80 (9H, m), 5,85 (2H, s), 3,60-3,40 (4H, m),

3,35 (3H, s) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 189,66,166,66, 165,76, 16331, 161,72, 161,64, 160,75, 149,10,

135,46, 135,38, 133,61, 133,44, 13337, 133,16,

132,79, 132,64, 132,31, 132,14, 131,94, 131,86,

127,32, 116,01, 115,91, 115,56, 115,14, 80,99, 70,91,

69,46,58,89 ppm.

b) lépés

5ő-Bisz(4-fluor-fenil)-4-{l-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-lH-tetrazol-5-il}-2,4-pentadienál A fenti a) lépésben ismertetett kromatográfiás szétválasztáshoz használt szilikagéloszlopot továbbeluálva a kívánt termékhez jutunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. Hy módon 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-427 (M+H)⁺.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,60 (IH, d), 7,45 (IH, d), 7,38-6,80 (8H, m), 5,70 (IH, dd), 5,30 (2H, s), 3,68-3,40 (4H, m), 3,30 (3H, s) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 192,42,166,17, 165,72, 161,16, 160,70, 155,23, 152,49, 147,96,

135,04, 134,96, 134,55, 134,48, 132,90, 132,73,

132,21, 132,04, 131,85, 116,94, 116,31, 116,08,

115,87,115,64,76,67,71,01,69,53,58,96 ppm.

70. példa

5,5-Bisz(4-fluor-fenil)-4-{2-[(2-metoxi-etoxÍ)-metil]-2H-tetraz0l-54l}-2,4-pentadienal

1,4 g (3,5 mmól), a 69. példa a) lépésében leírt 25 módon elkülönített 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-{2-[(2metoxi-etoxi)-metil]-2H-tetrazol-5-il}-2-propenal és 1,3 g (4,3 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid 25 ml benzollal készült oldatát 12 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillál30 juk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk Ily módon olaj formájában 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tőmegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-427 (M+H)⁺.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,52 (IH, d), 7,48 (IH, d), 7,32-7,10 (4H, m), 6,92-6,75 (4H, m), 5,85 (3H, s egy dd fölött), 3,6-3,5 (4H, m), 3,35 (3H, s) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 193,07,165,85, 165,04, 163,50, 160,85, 160,07, 154,72, 149,12,

136,61, 136,59, 135,29, 135,24, 133,64, 133,47,

132,84, 132,67, 132,35, 132,13, 131,96, 131,91,

123,79, 115,99,115,55, 115,35, 114,93, 81,12, 70,96, 69,55,58,98 ppm.

71. példa

9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-{l -[(2-metoxi50 -etoxi)-metil]-lH-tetrazol-5-il}-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter

1,1 g (2,6 mmól) 5,5-bisz(4-fIuor-fenil)-4-{l-[(2metoxi-etoxi)-metil]-lH-tetrazol-5-il}-2,4-pentadienal 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -40 °C hő55 mérsékleten hozzáadunk 2,6 ml 1 mólos, acetecetsavetil-észterből a 10. példában leírt módon, frissen előállított dianion-oldatot. Az elegyet 2 órán át keverjük, az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: etil-acetát és hexán 25:75 térfogatarányú 60 elegye) azt mutatja, hogy az elegy még kiindulási alde38

HU 204038 Β hidet is tartalmaz. Ezért hozzáadunk további 1,2 ml dianion-oldatot, majd hagyjuk a reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékletre melegedni, és ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezt követően az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket magnézium- szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-557 (M+H)*.

¹H-NMR-spektrum (CDClj), delta: 7,5-6,6 (9H, m), 5,43 (2H, s), 5,00 (IH, dd), 4,6 (IH, m), 3,7-3,4 (6H, s egy mfölött), 3,30 (3H, s), 2,72 (2H, d), 1,22 (3H, t) ppm.

72. példa

9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-{2-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2H-tetrazol-54l}-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter

0,9 g (2,0 mmól) 53-bisz(4-fluor-fenil)-4-{2-[(2metoxi-etoxi)-metil]-2H-tetrazol-5-il}-2,4-pentadienal 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -50 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 2,1 ml 1 mólos, acetecetsavetil-észterből a 10. példában leírt módon, frissen készített dianion-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, utána hozzáadunk további 1 ml dianion-oldatot, és a keverést további fél órán át folytatjuk. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=557 (M+H)*.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,30-7,05 (4H, m), 6,90-6,70 (5H, m), 5,85 (2H, s), 5,35 (IH, dd), 4,70-4,53 (IH, m), 4,17 (2H, q), 3,48 (4H, m), 3,38 (3H, s), 2,72 (2H, d), 1,26 (3H, t) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 202,03,190,30, 166,60, 164,88, 164,36, 164,15, 159,92, 146,22,

137,49, 137,41, 135,13, 132,29, 132,13, 131,63,

131,47, 131,18, 131,05, 131,02, 130,93, 128,67,

124,46, 115,45, 115,03, 114,92, 114,51, 91,16, 80,80, 70,84, 69,28, 67,96, 61,37, 58,90, 49,82, 49,18, 14,01 ppm.

73. példa (+)-eritro-9,9-bisz(4-fluor-feml)-3,5-dihidroxi-8-{1 -[(2-metoxi-etoxi)-metil]-lH-tetrazol-5-il}-6,8-nonadiénsav-etil-észter

0,9 g (1,6 mmól) 9,9-bisz(4-fIuor-fenil)-5-hidroxi-8{l-[(2-metoxi-etoxi)-metil]- lH-tetrazol-5-il }-3-oxo-6,8nonadiénsav-etil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -10 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 2,1 ml 1 mólos trietil-borán-oldatot, és az elegyet 45 percig keverjük. Ezalatt az eredetileg sárga színű oldat elszíntelenedik. Utána az oldatot -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,13 g (3,2 mmól) nátrium-bór-hidridet és 0,75 ml metanolt. Az elegyet 2 órán át -78 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 50 ml hexánnal hígítjuk, és 1 normál sósavval elhidrolizáljuk. A vizes részt elválasztjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml metanolban, és az oldatot 40 órán át keveqük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-559 (M+H)*.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,4-6,8 (8H, m), 6,65, (IH, d), 5,40 (2H, s), 4,95 (IH, dd), 4,4-3,5 (8H, m), 3,30 (3H, s), 2,40 (2H, d), 1,80-1,35 (2H, m), 2,20 (3H, t) ppm.

74. példa (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-{2-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2H-tetrazol-5-il}-6,8-nonadiénsav-etil-észter

0,9 g (1,6 mmól) 9,9-bisz(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8{2-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2H-tetrazol-5-il}-3-oxo6,8-nonadiénsav-etil-észter 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 2,1 ml 1 mólos trietil-borán-oldatot (2,1 mmól). Utána az oldatot másfél órán át keverjük, ezalatt az oldat sárga színe eltűnik. Ezután az elegyet -75 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,13 g (3,2 mmól) nátrium-bórhidridet és 0,9 mlmetanolt, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követőn az oldatot 50 ml hexánnal hígítjuk, majd 1 normál sósav hozzáadásával elhidrolizáljuk. A vizes részt elválasztjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Amaradékot feloldjuk metanolban, és az oldatot 16 órán át keverjük. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1,5:98,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémaiai ionizáció): m/e-559 (M+H)*.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,38-7,04 (4H, m), 6,92-6,65 (5H, m), 6,92 (2H, s), 6,40 (IH, dd), 4,45 (IH, m), 4,15 (3H, q egy m fölött), 3,43 (4H, s),

3,32 (3H, s), 2,45 (2H, d), 1,72-1,65 (2H, m), 1,25 (3H, t) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 172,45, 165,05, 164,69,164,32,160,12,159,40,146,06,137,75,137,70, 136,96,136,13,132,44,132,28,131,82,131,66,131,40, 131,25, 131,05,128,32,124,91,115,65,115,40, 115,23, 114,92,114,69,80,97,72,25,71,05,69,48,68,22,60,90, 59,15,42,53,41,06,14,27 ppm.

HU 204038 Β

75. példa (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi.-8-{1 -[(2-metoxi-etoxi)-metil]-lH-tetrazpl-5-il}-6,8-nonadiénsav-nátrium-só

0,3 g (0,54 mmól) (±)-eritro-9,9-bisz(4-fluor-fenil)3.5- dihidroxi-8-{l-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-lH-tetrazol-5-il}-6,8-nonadiénsav-etil-észter és 0,54 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat (0,54 mmól) 15 ml etanollal készült oldatát 3 órán át keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kívánt terméket nagymértékben csökkentett nyomáson fagyasztva szárítjuk. Uy módon 250 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely az analízis szerint körülbelül 2 mól vizet tartalmaz, op,: 110-135 ’C.

Tömegspektrum (gyorsatom-ütköztetéses módszer): m/e-553 (M+H)⁺.

Ή-NMR-spektrum (D₂O), delta: 7,38-7,33 (2H, m), 7,22-7,18 (2H, t), 6,98-6,89 (4H, m), 6,67 (1H, d), 5,50 (2H, s), 5,23 (1H, dd), 4,27 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,61-3,46 (4H, m), 3,28 (3H, s), 2,30-2,28 (2H, m), 1,68-1,50 (2H, m) ppm.

^I3C-NMR-spektrum (D₂O), delta: 181,37, 165,49, 165,02, 162,75, 162(27, 149,52, 138,74, 137,38,

136,57, 133,84, 133,75, 132,97, 132,88, 129,29,

121,34, 116,98, 116,73, 116,49, 78,19, 72,00, 71,02, 70,74,68,31,59,58,46,05,44,11 ppm.

Analízis a C₂6H27F₂N4O,sNa«2H₂O képlet alapján: számított C: 53,06, H: 5,31, N: 9,53; talált C: 53,36, H: 5,04, N: 9,02%.

76. példa (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-{2-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2H-tetrazoT5-il}-6,8-nonadiénsav-nátrium-só

0,45 g (0,81 mmól) (±)-eritro-9,9-bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(2-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-2Htetrazol-5-il}-6,8-nonadiénsav-etil-észter és 0,81 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat (0,81 mmól) 10 ml etanollal készült oldatát fél órán át keveijük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kívánt terméket nagymértékben csökkentett nyomáson fagyasztva szárítjuk. Uy módon narancsszínű, porszerű anyag formájában 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-190 ’C.

Tömegspektrum (gyorsatom-ütköztetéses módszer): m/e-551 (M+H)*.

IR-spektrum (KBr), ηΰ^: 3400 (v.br), 1603, 1585, 1515 (s), 1410 (br), 1230,842 (s) cm^-1.

Ή-NMR-spektrum (D₂O), delta: 7,17-7,11 (2H, m), 7,02-6,97 (2H, t), 6,81-6,58 (5H, m), 5,86 (2H, s), 5,35 (1H, dd), 4(26 (1H, m), 3,97-3,93 (1H, m), 3,413,24 (4H, m), 3,22 (3H, s), 2,33-2,21 (2H, m), 1,671,48 (2H, m) ppm.

Analízis a Cj6H27F₂N4O6Na«0,5H₂O képlet alapján: számított: C: 55,62, H: 5,03, N: 9,98, H₂0:1,60; J talált C: 55,46, H: 5,03, N: 9,79, H₂0: 1,89%.

77. példa

5.5- Bisz(4-fluor-fenil)-4-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal f

71,6 g (0,22 mól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metiIlH-tetrazol-5-il)-2-piopenal és 66,8 g (0,22 mól) trifenilfoszforanilidén-acetaldehid elegyéhez hozzáadunk 1,11 vízmentes benzolt, és a szuszpenziót fél óra alatt fonásig 5 melegítjük. A reakciót úgy végezzük, hogy az elegyet 2 órán át forraljuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeveték) 30:70 térfogatarányú elegye, ötszöri fiittatás] csak egy fő foltot jelez, ez a kívánt termék foltja I Rf-0,37-néL A nyers, forró reakcióelegyet azonos térfogatú hexánnal hígítjuk, és az elegyet gyorsan, még melegen átszűrjük egy aktív szénből készített szűrőágyon. A szűrletet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ennek során a kívánt termék kikristályosodik. A terméket szűrés útján ϊ elkülönítjük, súlya: 58,12 g (hozam: 75,2%). Aszűrletből második generációként kivált kristályos anyag nagyobbrészt trifenil-foszfín-oxidból áll. A szűrletet betőményítve a kívánt termék egy további mennyiségét különítjük el, így összesen71 g (hozam: 91,8%) címszerinti vegyületetkapunk. Az egyesített anyagokat etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 164-165 °C. Az átkristályosított anyagban Ή-NMR-spektroszkópiai módszerrel a kétszeresen homologizált tennék nem mutatható ki.

Analízis a C19H14F2N4O képlet alapján: számított C: 64,77, H: 4,01, N: 15,90; talált C: 65,20, H: 4,09, N: 16,03%.

78. példa

3,3-Bisz(4fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-propenal

a) lépés l,l-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol

0,98 g (10,0 mmól) 1,5 dimetil-tetrazol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,7 ml 2,14 mólos n-butil-lítium-oldatot (10,0 mmól). Az elegyet negyedórán át keverjük, majd -50 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 1,74 g (8,0 mmól) 4,4’-difluor-benzofenont A reakcióelegyet 1 órán át -50 ’C hőmérsékleten, majd további 1 órán át -10 ’C hőmérsékleten keveqük, és ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Uy módon 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 116-118 ’C.

Analízis a C16H14F2N4O képlet alapján: számított· C: 60,76, H: 4,47, N: 17,72; talált· C: 60,62, H: 4,52, N: 17,63%.

b) lépés

1.1 -Bisz(4-fluor-fenll)-2-(l -metil-lH-tetíazol-5-il)-etilén

4.2 g (12,7 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított l,l-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol és kálium-hidrogén-szulfát elegyét fél órán át 195 ’C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az

HU 204038 Β elegyet feloldjuk kloroformban, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 169-171 °C.

Analízis a C16H12F2N4 képlet alapján: számított C: 64,43, H: 4,06, N: 18,88; talált C: 63,93, H: 4,00, N: 19,25%.

c) lépés

3J-Bisz(4-fluor-feml)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)·

-propenal

1,0 g (3,3 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított, finoman elporított l,l-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -80 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 1,54 ml 2,14 mólos n-butil-lítium-oldatot, ennek hatására az elegy sötét ibolyaszínű lesz. Az elegyet 40 percig -80 °C hőmérsékleten keverjük, utána hozzáadunk 032 g (4,3 mmól) hangyasav-etil-észtert, és a reakcióelegyet 2,5 órán át -80 ’C hőmérsékleten keverjük Utána 1 normál sósavval elhidrolizáljuk, és diklór- metánnal kirázzuk. A szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon 0,77 g sárga színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 128— 131 °C. Ezt a szilárd anyagot izopropil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-132 ’C.

Analízis a C17H12F2N4O képlet alapján: számított: C: 6238, H: 3,71, N: 17,18; talált: C: 62,15, H: 3,82, N: 16,75%.

79. példa

5fr-Bisz(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal

1,0 g (3,07 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metillH-tetrazol-5-il)-propenal és 0,93 g (3,07 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid benzollal készült oldatát 1 órán át forraljuk. Utána a benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 156-157,5 ’C.

Analízis a C19H14F2N4O képlet alapján: számított C: 64,77, H: 4,01, N: 15,91; talált C: 65,13, H: 4,05, N: 15,71%.

80. példa

3,3-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal a) lépés

5-Etil-l-metil-lH-tetrazol

4,9 g (0,05 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -78 ’C hőmérsékleten, semleges atmoszférában negyedóra alatt hozzáadunk 20 ml 2,5 mólos, hexános (izomerkeverék) n-butil-lítium-oldatot (0,05 mól). Az elegyet fél órán át keverjük, ezalatt sárgás csapadék válik ki belőle. Utána negyedóra alatt hozzáadunk 3,7 ml (0,06 mól) metil-jodidot, és a reakcióelegyet további fél órán át keverjük. Az így kapott tiszta oldatot vízzel hígítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A vizes részt kétszer 25 ml kloroformmal mossuk, majd az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot desztilláció útján tisztítjuk, ily módon 5,2 g (hozam: 92%) cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 89-90 °C/6,7 Pa.

'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q,2H), 1,41 (t,3H).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 156,0, 33,24,

16,75,11,20.

b) lépés

1,1 -Bisz(4-fluor-fenil)-2-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-propanol

5,6 g (0,05 mól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott 5-etil-l-metil-lH-tetrazol 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékletű hűtőfürdőben, semleges atmoszférában 5 perc alatt hozzáadunk 20 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítiumoldatot (0,05 mól). Az elegyet fél órán át keverjük, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 10,8 g (0,05 mól) 4,4’difluor-benzofenon 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az elegyet 2 órán át keverjük, és eközben hagyjuk a hűtőfurdőt lassan -20 ’C hőmérsékletre melegedni. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal, majd háromszor 50 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, fehér színű, szilárd anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítva tisztítjuk, ily módon 10,8 g (hozam: 65%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160-161 ’C.

IR-spektrum (KBr), nümax: 3400 cm'¹.

'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,8-7,02 (m, 8H),

5,95 (s, IH), 4,65 (q, IH), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13,

127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43,1432.

Analízis a C17H16F2N4O képlet alapján: számított C: 61,81, H: 4,88, N: 16,96; talált C: 61,79, H: 4,90, N: 17,09%.

c) lépés

1,1 -Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-1-propén

8,25 g (0,025 mól), a fenti b) lépésben leírt módon kapott 1, l-bisz(4-fluor-fenil)-2-( 1-metil-1 H-tetrazol-5il)-propanolés 100 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát 60 ml xilollal készült szuszpenzióját 12 órán át forraljuk, és eközben a reakcióban keletkező vizet egy DeanStark-féle vízleválasztó feltéttel elkülönítjük. Ezután a reakcióelegyet még melegen 10 ml 1 normál nátriumhidroxid-oldattal és 100 ml vízzel mossuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, ily módon majdnem

HU 204038 Β fehér színű, kristályos anyag formájában kapjuk a terméket. Ezt az anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 7,1 g (hozam: 91%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146-147 ’C. 5

IR-spektrum (KBr), nOm»: 1575,1500 cm'¹. ’H-NMR-spektrum (CDCb), delta; 7,42-6,85 (m,

8H), 353 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

^I3C-NMR-spektrum (CDClj), delta: 163,37,163,08,

160,13,155,61,144,60,145,34,136,47,136,42,136(24 10

136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53,

115,51,115,27,115,22,33,50,21,20.

Analízis a C17H14F2N4 képlet alapján:

számított C: 65,37, H: 4,51, N: 17,94;

talált C: 65,64, H: 4,61, N: 18,09%. 15

d) lépés

35-Bisz(4-fluor-fenil)-l-bróm-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén

61,46 g (0,197 mól), a fenti c) lépésben leírt módon 20 kapott l,l-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5il)-l-propén, 35,06 g (0,197 mól) N-bróm-szukcinímid és katalitikus mennyiségű azobisz-izobutironitril vagy benzoil-peroxid 1,21 szén tetrakloriddal készült szuszpenzióját 2 órán át semleges atmoszférában forraljuk. 25 Utána szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 72 g (hozam: 93%) 30 cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 159-160 °C. IR-spektrum (KBr), nOm»: 1600 cm'¹.

Ή-NMR-spekírum (CDCb), delta: 7,5-7,1 (m, 8H),

4,44 (s,2H), 353 (s,3H).

¹³C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 163,94,163,74, 35 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94,115,77,115,65,115,50.

Analízis a CnHuFzBrNt képlet alapján:

számított C: 52,19, H: 3,34, N; 14,32; 40 talált C: 5258, H: 3,47, N: 14,49%.

e) lépés

35-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)·

-2-propenal 45

3,93 g (0,17 mól) fémnátriumból 500 ml vízmentes etanollal készített nátrium-etilát-oldathoz lassan, 5 perc alatt hozzáadunk 16,66 g (0,187 mól) 2-nitro-propánt Ezután 10 perc alatt, részletekben hozzáadagolunk 67,1 (0,17 mól), a fenti d) lépésben leírt módon kapott 50 brómvegyületet. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.

A maradékot feloldjuk 500 ml diklór-metánban, az oldatot 250 ml vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szerves részről az oldószert csökken- 55 tett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olajos terméket kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 350 ml forró toluolban, és 350 ml hexánnal eldörzsöljük. Hy módon fehér színű, kristályos anyag formájában 50,6 g (hozam:

91%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 135-137 ’C. 60

81. példa [l,l-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(I-metil-lH-tetraz0l-5-il)· -l-propén-3-il]-trlfenil-foszfónium-bromid 1,95 g (0,005 mól), a 80. példa d) lépésében leírt módon előállított 3,3-bisz(4-fhior-fenil)-l-brőm-2-(lmetil-IH-tetrazol-5-iI)-2-propén és 1,3 g (0,005 mól) trifenil-foszfin 25 ml cildohexánnal készült szuszpenziőját felforraljuk, fél órás forralás után a reakcióelegy tiszta oldat lesz. Összesen 1 őrás forralás után az elegyből fehér színű csapadék válik ki. A reakcióelegyet ezután további 8 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Ezt a fehér színű, porszerű anyagot 50 ’C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszáritva 3,0 g (hozam: 92%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 254-255 °C.

IR-spektrum (KBr), nüm»: 3450,1600,1500,

1425 cm'¹.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-dí), delta: 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H).

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-dí), delta: 16353,

163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76,

135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 13053,

130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89,

116,18,115,89,115,62,115,32,111,43,111,39, 34,22, 28,88,28,22.

Analízis a CsjHjsBrFíNd? képlet alapján: számított: C: 64,31, H: 4,32, N: 857; talált C: 64,02, Ά 4,37, N: 8,89%.

82.példa (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-metil-észter

0,326 g (0,5 mmól), a 81. példában leírt módon előállított foszfónium-bromid és 0,26 g (0,4 mmól) eritro-3,5-bisz(difenil-tercier-butil-szilil-oxi)-6-oxobexánsav-metil-észter [amelyet a P. Kiapa és munkatársai által a Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) közleményben és az 1986. február 18-án engedélyezett 4 571 428 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett általános módszerrel állítunk elő] 1 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához -20 *C hőmérsékletű hűtőfürdőben, semleges atmoszférában hozzáadunk 0,067 g (0,6 mmól) kálium-tercier-butilátot. Ennek hatására a szuszpenzió vörös színű oldattá alakul, ezt az oldatot 18 órán át -10 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy hozzáadunk 10 ml ammónium-klorid-oldatot, és kétszer 30 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott olajat átengedjük egy szilikagélből készített szűrőágyon, így fő frakcióként 160 mg olajat kapunk. Ehhez az olajhoz hozzáadunk 2 ml 1 mólos, tetrahidrofurános tetra-(n-butil)-ammóniumfluorid-oldatot és néhány csepp ecetsavat, és az elegyet 18 órán át keverjük. Utána 10 ml vízre öntjük, és háromszor 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat egy szilikagéllel töltött oszlo42

HU 204038 Β pon, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 0,08 g (hozam: 75%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-471 (M+H)⁺.

“H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,26-6,6 (m, 9H), 5,37 (dd, IH), 4,44 (m, IH), 4,24 (m, IH), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 1,58 (m, 2H).

A fenti terméken kívül elkülönítünk egy polárosabb vegyületet is (súlya: 20 mg), ezt a megfelelő transzlaktonként azonosítjuk.

83. példa

4,4’ -Difluor-22 ’ -dimetil-benzofenon

6,1 g (46,0 mmól) alumínium-klorid 14 ml szén-tetrakloriddal készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten, erélyes keverés közben hozzáadjuk 10 g (90,0 mmól) 3fluor-toluolnak egy 1 g súlyú részletét, és az elegyet 10 percig keveq’ük. Ezután hozzáadjuk a 3-fluor-toluol többi részét 9 ml szén-tetrakloriddal hígítva, és a reakcióelegyet 4 órán át 0 °C hőmérsékleten keveqük. Utána -20 °C hőmérsékletre hútjük, és 25 ml 1 normál sósav hozzáadásával elhidrolizáljuk. A szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml benzol, 20 ml víz és 5 ml ecetsav elegyével 16 órán át keveqük, majd a vizes részt elválasztjuk, és dietiléterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata (adszorbens: szilikagél, futtató elegy: etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegye) három foltot jelez: Rf-0,67, R{-0,59 és Rf-0,56 értékeknél. A fenti maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 0,5:99,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk, futtató elegyként etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. Az ezen vizsgálat szerint az Rf=0,67nél megjelenő frakciókat egyesítjük, e frakciókból 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 50-52 ’C.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-247 (M+H)⁺.

“H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,26 (2H, dd),

6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s).

Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,17, H: 4,92; talált: C: 73,34, H: 5,02%.

84. példa

2,4’ -Difluor-4(2’ -dimetil-benzofenon

A 83. példában leírt oszlopkromatográfiás elválasztás során nyert, azon frakciókról, amelyek az Rf-0,59nél megjelenő vegyületet tartalmazzák, az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 29—31 ’C.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-247 (M+H)⁺.

“H-NMR-spéktrum (CDCb), delta: 7,53 (IH, t), 7,39 (IH, dd), 7,19-6,85 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,39 (3H, s).

Analízis a C1JH12F2O képlet alapján: számított C: 73,17, H: 4,92; talált C: 73,34, H: 4,86%.

- 85. példa

2 ’ -Difluor-4,4 ’ -dimetil-benzofenon

A 83. példában leírt oszlopkromatográfiás elválasztás során nyert, azon frakciókról, amelyek az Rf»0,56nál megjelenő vegyületet tartalmazzák, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. Ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 84-85,5 ’C.

‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,57 (2H, t, J_h.h-8 Hz, Jfh-8 Hz), 7,02 (2H, d, J_H-h=8 Hz), 6,89 (2H, d, Jfh-8 Hz), 2,39 (6H, s).

Analízis a C1JH12F2O képlet alapján: számított C: 73,17, H: 4,92; talált C: 73,19, H: 4,88%.

86. példa l,l-Bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol

3,8 g (39,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 40 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -40 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 17,7 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (39,0 mmól). Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 8 g (32,5 mmól) 4,4’-difluor-2,2’-dimetilbenzofenont, és az oldatot 3 órán át keverjük. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezt követően a vizes részt elválasztjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 186-188 ’C.

Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított C: 62,99, H: 5,27, N: 16,27; talált C: 63,01, H: 5,34, N: 16,18%.

87. példa '

1,1 -Bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)- etilén

0,5 g (1,5 mmól) l,l-bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-2(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol és 0,2 g p-toluol-szulfonsav 30 ml toluollal készült elegyét 16 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, és először telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, ily módon 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 120-125 ’C.

Analízis a CisHkJW* képlet alapján: számított: C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,55, H: 4,92, N: 16,84%.

88. példa

3,3-Bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal

1,6 g (5,0 mmól) l,l-bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-2(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-etilén tetrahidrofuránnal

HU 204038 Β készült oldatához -70 ’C hőmérsékleten hozzáadunk

2,3 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (5,0 mmól). Az elegyet negyedórán át keverjük, majd hozzáadunk 0,44 g (6,0 mmól) hangyasav-etil-észtert, és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezután a reakciót 1 normál 5 sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Hy módon 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 135-136 ’C. 10

Analízis a C19H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 64,41, H: 4,56, N: 15,82; talált C: 6422, H: 439, N: 1530%.

89. példa 15

5ó-Bisz(4-fluor-2-metil-fenU)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)- 2,4-pentadienal 0,88 g (2,5 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-2(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal és 0,75 g (23 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid 50 ml ben- 20 zollal készült oldatát 3 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott nyersterméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol s diklór- metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. A frakció- 25 kát vékonyréteg-kromatográfíásan vizsgáljuk, futtató elegyként metanol és diklór-metán 1:20 térfogatarányú elegyét használjuk. Az ebben a rendszerben Rf-0,9-nél megjelenő anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Hy módon 0,8 g cin szerin- 30 ti vegyületet kapunk, op.: 75-95 ’C.

Tömegspektrum: m/e-380 (M⁺).

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 932 (1H, d), 7,30-6,67 (7H, m), 5,82 (1H, dd), 3,62 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,00 (3H, s). 35

Analízis a C21H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 66,31, H: 4,78, N: 14,73; talált: C: 65,76, H: 4,85, N: 1432%.

90. példa 40

9,9-Bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-észter

Először elkészítjük az acetecetsav-tercier-butíl-észterből képzett dianion 1 mólos oldatát, az alábbi módon: 45 1,0 g nátrium-hidrid (60%-os diszperzió, 25,0 mmól) tetrahidrofuránnal készült szuszpenziőjához -5 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk 4,0 g (25,0 mmól) acetecetsav-tercier-butil-észter 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az elegyet -30 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzá- 50 adunk 11,4 ml 22 mólos butil-lítium-oldatot.

1,0 g (2,5 mmól) 5,5-bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-4(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal tetrahidrofuránnal készült oldatához -50 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk az acetecetsav-tercier-butil-észterből képzett 55 dianion fent leírt módon készített, 1 mólos oldatát (2,5 ml, ez megfelel 2,5 mmól-nak). A reakcióelegyet másfél órán át keverjük, az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat változatlan kiindulási aldehidet is jelez, ekkor a reakcióelegyhez hozzá- 60 adunk további 0,5 ml fenti dianion-oldatot. Újabb fél órás keverés után a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket megszáritjuk, és az oldó5 szert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán elegyét használjuk. Ily módon 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 65-72 ’C.

Analízis a C29H32F2N4O4 képlet alapján:

számított: C: 64,68, H: 5,99, N: 10,41; talált C: 6430, H: 5,98, N: 10,16%.

91. példa (+)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-3fi-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-észter 23 g (4,6 mmól) 9,9-bisz(4-fluor-2-metil-feniI)-5hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadi énsav-tercier-butil-észter 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -5 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 6,0 ml 1 mólos trietil-borán-oldatot (6,0 mmól), és az elegyet 1 órán át keverjük. Utána -78 'C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,36 g (9,0 mmól) nátrium-bór25 hidridet és 2 ml metanolt. Az elegyet 2 órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 15 ml hexánnal hígítjuk, és 1 normál sósavval elhidrolizáljuk. A vizes részt elválasztjuk, és diklór- metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert csök30 kentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk metanolban, és az oldatot 18 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és dik35 lőr-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, porszerű anyag formájában 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 75-80 ’C.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,15-6,60 (7H, m), 6,43 (1H, d), 526 (1H, dd), 4,42 (1H, in), 4,18 (1H,

m), 3,92 (1H, s), 3,64 (3H, s), 2,39 (2H, d), 2,26 (3H, bs), 2,04 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,47 (9H, s).

Analízis a C29H34F2N4O4 képlet alapján: számított C: 64,44, H: 6,34, N: 10,37; talált*: C: 64,14, H: 6,41, N: 10,16%.

*-0,28% víztartalomra korrigált értékek.

92. példa (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-3fi-dihidroxi-8-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-6,850 -nonadiénsav-nátrium-só

1,65 g (3,05 mmól) 9,9-bisz(4-fluor-2-metiI-fenil)3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-észter 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 3,05 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot (3,05 mmól), és a kapott oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 Órán át 50 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely feltehetőleg körülbelül 1 mól vizet tartalmaz, op.: 215-225 ’C (bomlik).

HU 204038 Β

Analízis a CzsHzsFzNíO^Na’HzO képlet alapján: számított C: 57,26, H: 5,19, N: 10,69; talált C: 57,30, H: 5,20, N: 10,00%.

93. példa l,l-Bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol

4.6 g (4,7 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -50 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 21,4 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (4,7 mmól). Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadjuk 2,2’-difluor-4,4’-dimetil-benzofenon 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 25 órán át keverjük, és eközben hagyjuk -10 °C-ra melegedni. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, a vizes részt elválasztjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd izopropil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 150-151’C.

Tömegspektrum: m/e-344 (M⁺).

Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,79, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 62,84, H: 5,23, N: 16,28%.

94. példa l,l-Bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén

7,3 g (21,0 mmól), l,l-bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-2(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol és 3 g p-toluol-szulfonsav 200 ml toluollal készült szuszpenzióját 4 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves részt megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük. Éy módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 58-60 °C.

Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított: C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,27, H: 4,94, N: 16,93%.

95. példa

3$-Bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal

1.6 g (5,0 mmól) l,l-bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(lmetil-lH-tetrazol-5-il)-etilén 20 ml tetrahidrofuránnal készült odatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk

2,3 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (5 mmól). Az elegyet negyedórán át keveijük, majd hozzáadunk 0,44 g (6,0 mmól) hangyasav-etil-észtert, és az oldatot 2 órán át hűtés közben keverjük. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot izopropil-acetátból kristályosítva 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 154-155 ’C.

Analízis a C19H16F2N4O képlet alapján: számított C: 64,41, H: 4,56, N: 15,82; talált: C: 64,44, H: 4,63, N: 15,58%.

96. példa

5$-Bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-4-(1 -metil-lH•tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal

1,35 g (3,8 mmól) 3,3-bisz(2-fluor-4-metil-fenil)»2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal és 1,16 g (3,8 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid benzollal készült oldatát 3 órán át fonaljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy sziiikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. A metanol és diklór-metán 1:20 térfogatarányú elegyével mint futtató eleggyel végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az Rf-0,9nél megjelenő vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 88-108 °C.

Analízis a C21H18F2N4O képlet alapján: számított C: 66,31, H: 4,78, N: 14,73; talált C: 66,34, H: 4,96, N: 14,37%.

97. példa

9,9-Bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-észter

1,3 g (3,4 mmól) 5,5-bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-4(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -50 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,4 ml 1 mólos, acetecetsav-tercier-butilészterből képzett dianion-oldatot (3,4 mmól). A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, ezután hozzáadunk további 0,7 ml dianion-oldatot, és az így kapott oldatot további 1 órán át keverjük. Ezután a reakciót 1 normál sósavval befagyasztjuk, és a kész elegyet diklór-metánnal kirázzuk, A szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy sziiikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 55-63 °C.

Ή-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,05-6,53 (7H, m), 5,28 (IH, dd), 4,60 (IH, m), 3,75 (3H, s), 3,35 (2H, s), 3,05 (IH, bs), 2,69 (2H, d), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,45 (9H, s).

Analízis a C29H32F2N4O4 képlet alapján: számított C: 64,68, H: 5,99, N: 10,41; talált*: C: 64,33, H: 6,07, N: 10,21%.

*-0,21% víztartalomra korrigálva.

98. példa (±)-eritro-9,9-Bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-tercier- butil-észter

1,3 g (2,4 mmól) 9,9-bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-észter tetrahidrofuránnal készült oldatához -5 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 3,1 ml 1 mólos trietil-borán-oldatot (3,1 mmól). Az elegyet 1 órán át -5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd -75 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0/2 g (4,8 mmól) nátrium-bór-hidridet és 1 ml metanolt. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át -75 ’C

HU 204038 Β hőmérsékleten keverjük, majd 10 ml hexánnal hígítjuk, és fölös 1 normál sósavval elhidrolizáljuk. A vizes részt elválasztjuk, és diklór-metánnal tarázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszántjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ama- 5 radékot feloldjuk metanolban, és az oldatot 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon fehér színű, porszerű anyag formájában 0,6 g cún szerinti vegyületet kapunk, op.: 73-77 ’C. 10

Analízis a C29H34F2N4O4 képlet alapján: számított C: 64,44, H: 6,34, N: 10,37; talált C: 64,07, H: 6,45, N: 9,87%.

99. példa 15 (±)-eritro-9,9-Bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-3E-dihidroxi-8-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só

0,6 g (1,1 mmól) 9,9-bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-3,5dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav- 20 tercier-butil-észter 20 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,1 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot (1,1 mmól). A kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, majd további 1 órán át 50 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatról az oldószert csökkentett nyomá- 25 són ledesztilláljuk, ily módon 0,44 g cún szerinti vegyületet kapunk, amely az analízis szerint körülbelül 1 mól vizet tartalmaz, op.: 200-205 ’C (bomlik).

Analízis a CuHzjFjNíOíNa’HiO képlet alapján: számított C: 5756, H: 5,19, N: 10,69; 30 talált C: 57,00, H: 557, N: 10,05%.'

100. példa (3RflS)-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3fl-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só

a) lépés (3S)-7,7-Bisz(4-fluor-fenil)-3-hÍdroxi-6-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-4,6-heptadiénsav-[(lS)-2-hidroxí-12 2-trifenil-etil]-észter

5,33 ml (3,85 g, 38,1 mmól) diizopropil-amin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 155 ml 25 mólos, hexános butil-lítium-oldatot (38 mmól), és az elegyet hagyjuk negyedóra alatt 23 ’C hőmérsékletre melegedni. A kapott oldatot -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 5,07 g (192 mmól) [(S)-(-)-l,2,2-trifenil2-hidroxi-etil]-acetát [amelyet a Tetrahedron Letters, 5031-5034 (1984) alatti közleményben leírt módon állítunk elő] 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, és -78 ’C hőmérsékletre lehűtött szuszpenziójához. Utána hagyjuk az elegyet negyedóra alatt 0 ’C hőmérsékletre melegedni, ezután az így kapott narancsszínű oldatot ismét -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 8 g (22,73 mmól) 5,5-bisz(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-lH-tetrazoí-5-il)-2,4-pentadlenal 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát Az elegyet 20 percig -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 80 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 9,4 g (hozam a királis acetátra számítva: 90%) cím szerinti vegyületet kapunk [ccJd- -41,1’ (c-1,16, diklór-metán).

Ή-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 7,45-6,80 (m, 23H), 6,54 (s, IH), 6,50 (d, J-16,0 Hz, 1H), 6,05 (s, IH), 5,15 (dd, J-15,6 Hz, J’-5,2 Hz, IH), 5,02 (d, J-5,3 Hz, IH), 4,33 (m, IH), 3,70 (s, 0,3H, kisebb mennyiségű diasztereoizomer), 3,65 (s, 2,7H, fő diasztereoizomer), 2,29 (m, 2H).

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 194,01, 170,16, 169,32, 163,64, 163,16, 160,36, 159,90,

153,00, 147,77, 145,95, 145,09, 144,50, 138,00,

136,88, 136,42, 135,40, 133,04, 132,28, 131,76,

131,00, 12854, 127,38, 127,05, 126,61, 126,44,

125,74,121,40,115,94,115,60,115,40,115,06,78,74, 78,36, 6750 (kisebb mennyiségű diasztereomer),

66,75 (fő diasztereomer), 59,67, 41,97, 33,47, 20,68, 14,01.

b) [epés (3S)-7,7-Bisz(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-6-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-4,6-heptadiénsav-metil-észter

9,4 g (13,74 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított trifenil-észter 40 ml vízmentes metanollal készült oldatát hozzáadjuk 2,1 g (91 mmól) fémnátrium 300 ml vízmentes metanollal készült oldatához, és az elegyet fél órán át 23 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakciót 100 ml 2 normál sósav hozzáadásával befa35 gyasztjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 70 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnéziumszulfáton megszántjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatogra40 fáivá tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Hy módon 4,08 g (hozam* 70%) cún szerinti vegyületet kapunk.

[<X]d- +28,94’ (c-0,85, diklór-metán).

IR-spektrum (film), nümix: 3400 (br), 1735, 1500,

1220 cm⁴.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,30-6,60 (m, 8H), 6,725 (dd, J-15,8 Hz, J’-l,4 Hz, IH), 6,34 (dd, J-15,9 Hz, J’-5,6 Hz, IH), 4,56 (brs, IH), 3,69 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,14 (brs, IH), 250 (m, 2H).

^,3C-NMR-spektrum (CDCI₃), delta: 172,27,164,61, 16450, 16159, 160,88, 153,43, 147,46, 136,04,

13556, 132,38, 132,26, 131,48, 131,37, 128,01,

120,96,115,91,115,56,68,17,51,85,40,84,33,57.

c) lépés (5S)-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-észter

2,77 ml (2 g, 19,8 mmól) diizopropil-amin 15 ml víz60 mentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 ’C hőmérsék46

HU 204038 Β létre hűtjük, hozzáadunk 8,1 ml Ifi mólos, hexános butillítium-oldatot (20,25 mmól), és hagyjuk a kapott elegyet negyedóra alatt 23 ’C hőmérsékletre melegedni. Ezután ismét 0 ’C hőmérsékletre hútjük, és hozzáadunk 2,55 ml (2,2 g, 18,9 mmól) tercier-butil-acetátot Az elegyet negyedórán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 2 g (4,69 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított metil-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, és -78 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatához. Ezután a kapott elegyet hagyjuk fél óra alatt 23 ’C hőmérsékletre melegedni, majd a reakciót 20 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 30 ml etilacetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,858 g (hozam: 78%) cím szerinti vegyületet kapunk.

[<X]2?- +19,44’ (c-l,08 diklór-metán).

IR-spektrum (film), nüm«: 3400 (br), 1735, 1710, 1595,1510,1220,1155 cm’¹.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,30-6,80 (m, 8H), 6,72 (dd, J-15,6 Hz, J’-0,9 Hz, 1H), 5,30 (dd, J-15,6 Hz, J’-53 Hz, 1H), 4,61 (br, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 202,88, 168,05, 164,61, 164,16, 161,29, 160,85, 153,50, 147,30,

136,01, 132,40, 132,29, 131,51', 131,39, 127,88,

121,00, 115,88, 115,83, 115,60, 11534, 82,35, 67,85, 51,10,49,10,33,59,27,99.

d) lépés (3R,5S)-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3fi-dihidroxi-8·

-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav•tercier-butil-észter

1,85 g (3,62 mmól), a fenti c) lépésben leírt módon előállított β-keto-észter 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 3,9 ml 1 mólos, tetrahidrofurános trietil-borán-oldatot (3,9 mmól), és az elegyet 1 órán át úgy keverjük 23 ’C hőmérsékleten, hogy eközben száraz levegőt vezetünk bele. Utána hozzáadunk 600 μΐ metanolt, az elegyet -78 ’C hőmérsékletre hütjük, hozzáadunk 320 mg (8,42 mmól) nátriumbór-hidridet, és az így kapott reakcióelegyet 20 percig -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakciót 20 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml metanolban, és az oldatot 3 órán át 23 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 962 mg (hozam: 52%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDClj), delta: 7,30-6,80 (8H, m), 6,71 (d, J-15,6 Hz, 1H), 534 (dd, J-15,6 Hz, J’- 7 Hz, 1H), 4,43 (brs, 1H), 4,15 (brs, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,36 (d, J-6,1 Hz, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). - ¹³C-NMR-spektrum (CDCla), delta: 172,00, 164,52, 164,12,15337,146,79,137,98,132,38,132,26,131,46, 131,35, 127,00,121,25, 115,85, 115,80,115,57,115,51, 81,66,71,88,68,54,4234,42,36,3339,28,10.

e) lépés (3RfiS)-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3fi-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium•só mg (0,068 mmól), a fenti d) lépésben leírt módon előállított dihidroxi-észter 2 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 68 μΐ 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot (0,068 mmól), és az elegyet fél órán át 23 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 2 ml vízben, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 36 mg (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 110 ’C fölött elbomlik.

[«]£?- -22,2’ (c-0,32, víz).

E termék Ή-NMR- és ¹³C-NMR-spektruma azonos a 12. példában leírt (±)-eritro-termék megfelelő spektrumaival.

101. példa l-Metil-5-tetrazolil-ecetsav-etil-észter g 1,5-dimetil-tetrazol 100 ml vízmentes tetrahidrofurán és 20 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyével készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten (acetonosszárazjeges fürdőben), argonatmoszférában hozzácsepegtetünk 50 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (1,2 egyenérték). Az 1,5-dimetil-tetrazol- deprotonálása céljából az elegyet 40 percig -78 ’C hőmérsékleten, majd fél órán át -20 ’C hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott anionoldatot újra -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, és egy zárt csövön át, 45 perc alatt hozzáadagoljuk 12 ml klór-hangyasav-etil-észter 50 ml tetrahidrofüránnal készült, -78 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatához. Utána a reakcióelegyet 2 normál, vizes sósavval hígítjuk, ezután telített, vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 4 g terméket etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből kristályosítva továbbtisztítjuk, ily módon 3,52 g (hozam: 21%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 64-66 ’C. Analízis a C6H10N4O2 képlet alapján:

számított C: 42,35, H: 5,92, N: 32,92; talált C: 42,40, H: 5,98, N: 33,15%.

102. példa

3fi-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter ml tetrahidrofuránhoz -78 ’C hőmérsékleten, argonatmoszférában hozzáadjuk 2 ml titán-tetraklorid és

HU 204038 Β ml szén-tetrafclorid elegyét. A kapott szuszpenziót fél órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,2 g 4,4’-difluor-benzofenont. Az elegyet további fél órán át keverjük, majd hozzácsepegtetjük 0,15 g l-metrI-5-tetrazoIil-ecetsav-etil-észter 1 ml víz- 5 mentes piridinnel készült oldatát. A sötét, barnás színű szuszpenziót negyedórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 0 ’C hőmérsékletre melegedni, ennek során sűrű, kenőcsszerű anyagot kapunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízre öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, ily módon a nyerstermékhez jutunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, ötszöri futtatás] Rp«0,3-nál jelzi a kívánt terméket. A nyersterméket preparatív rétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk [2 db, egyenként 20·20 cm méretű lemez, rétegvastagság: 0,25 mm, futtató elegy: etilacetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás]. Hy módon a cím szerinti 20 vegyülethez jutunk, amely azonos a 3. példa a) lépése szerinti vegyülettel.

103. példa eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3 fr-dihidroxi-8-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-hidrát a) lépés

5fr-Bisz(4-fluor-fenU)-4-(l-metíl-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal

448 g (1,37 mól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metillH-tetrazol-5-il)-2-propenal és 445 g (1,46 mól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid 55 1 toluollal készült elegyét keverés közben 55 ’C hőmérsékletre melegítjük. Ekkor a melegítést kikapcsoljuk, az elegy hőmérséklete 62 ’C-ra emelkedik. 20 perc múlva a melegí- 35 tést folytatjuk, és az elegy hőmérsékletét fél órán át 60 ’C-on tartjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: etil-acetát és hexán 50:50 arányú elegye) azt jelzi, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Ezután az elegyhez hozzáadunk 40 128 g (1,47 mól) lítium-bromidot, és a reakcióelegyet további 1 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szúrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 900 ml vízmentes etanolban forralva felold- 45 juk, és az oldathoz lassan hozzáadunk 900 ml hexánt Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át mélyhűtőben tartjuk, és a kivált terméket kiszűrjük, ny módon 418 g (hozam: 86,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 161-165’C. 50

Analízis a C^HuN^O képlet alapján: számított C: 64,77, H: 4,00, N: 15,90; talált C: 64,94, H: 3,97, N: 15,82%.

b) lépés 55

9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-tercier-butíl-észter

44,0 g nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió, 1,10 mól) 100 ml hexán és 500 ml tetrahidro- 60 furán keverékével készült elegyéhez nitrogénatmoszférában, 0 ’C hőmérsékleten, másfél óra alatt hozzácsepegtetjük 144 g (0,91 mól) acetecetsav- tercier-butil-észter 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát A beadagolás után az elegyet további 2,3 órán át keverjük. Ezután 1 óra alatthozzácsepegtetünk360 ml 25 mólos, hexános n-butil-Iítium-oldatot (0,91 mól). Az elegyet 1 órán átO ’C hőmérsékleten keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 200 g (057mól), afentia) lépésbenleírtmódonelőállítottalde10 hidet Ennek hatására az elegy hőmérséklete 20 ’C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 1 órán át jeges vizes hűtőfürdőben keverjük, majd 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 1200 ml 10%-os, vizes sósavat Ezt kővetőén a szerves részt kétszer 300 ml vízzel, majd 300 ml telített nátrium15 klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szántószert kiszűrjük. A szúrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott, cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel.

c) lépés eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3fi-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-tercier-butíl-észter

A fenti b) lépésben leírt módon kapott terméket feloldjuk 11 tetrahidrofuránban, és az oldathoz 45 perc alatt hozzáadunk 908 ml 1,0 mólos, tetrahidrofurános trietil-borán-oldatot (0,908 mól). Ezután az oldatba 5 percen át levegőt vezetünk, így világosabb színű olda30 tót kapunk. Ezt az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd -74 ’C hőmérsékletre hűtve hozzáadunk 4,0 g nátrium-bór-hidridet. Negyedóra elteltével az elegyhez hozzáadunk további 32,0 g (tehát összesen 36,0 g, 0,951 mól) nátrium-bór-hidridet, és a reakciőe35 legyet 1 órán át keverjük. Ezután másfél óra alatt, óvatosan hozzáadagolunk 540 ml metanolt Utána a reakcióelegyet 540 ml 10%-os, vizes sósavval hígítjuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 200ml vizet, és a szerves oldószert csök40 kentettnyomáson ledesztilláljuk. A maradék vizes elegyet kétszer 500 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, és kétszer 400 ml vízzel mossuk. A szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott, cím szerinti vegyü45 letet további tisztítás nélkül használjuk fel. d) lépés eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3fr-dihidroxi-8-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-hidrát 50 A fenti c) lépésben leírt módon kapott terméket feloldjuk 1 1 95%-os etanolban, az oldathoz hozzáadunk 111 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 21 vízzel hígítjuk, és kétszer 800 ml hexánnal, 55 majd ötször 800 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután a vizes részhez 4 óra alatt, keverés közben hozzácsepegtetünk 1,04 11 normál sósavat A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk, ny módon monohidrát formájában 245 g (hozam: 91%) cím sze30 rinti vegyületet kapunk, op.: 111-120 ’C (bomlik).

HU 204038 Β

Analízis a C23H22F2N4O₄«H2O képlet alapján: számított C: 58,22, H: 5,10, N: 11,81, H₂O: 3,80; talált C: 59,28, H: 5,12, N: 11,53, H₂O: 3,02%.

A fenti termék egy mintáját 50%-os, vizes metanolból átkristályosítjuk. A minta feloldása után kapott, 74 ’C hőmérsékletű oldatot lassan hűtjük le, és beoltjuk. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd részeket kiszűrjük, 50%-os, vizes metanollal mossuk, és levegőn megszárítjuk. Uy módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 107-115 ’C. Ezt a terméket etilacetát és víz 90:10 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Az oldószerelegy fonpontján kapott oldatot lassan hűtjük le, és 50 ’C hőmérsékleten beoltjuk. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a kivált szilárd anyagot kiszúrjuk, hideg vizes etil-acetáttal mossuk, és levegőn megszárítjuk, üy módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 122-128 ’C (bomlik).

104. példa (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dÍhidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-kálium-só

20,0 g (42 mmól) eritro-9,9-bisz(4-fluor-fenil)-3,5dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-hidrát 200 ml izopropanollal készült forró oldatához hozzáadjuk 3,0 g kálium-hidroxid 50 ml izopropanollal készült oldatát. A kapott elegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot újra feloldjuk 100 ml izopropanolban, az oldatot lehűtjük, és a kivált anyagról az oldószert léöntjük. A maradékot feloldjuk 100 ml izopropanolban, az elegyet felforraljuk, és hagyjuk keverés közben, lassan szobahőmérsékletre hűlni. 3 óra múlva a szilárd részeket kiszűrjük, izopropanollal mossuk, és csökkentett nyomáson, 50 ’C hőmérsékleten megszárítjuk. A kapott terméket elporítjuk, és 16 órán át 82 ’C hőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 10,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 127 ’C-on zsugorodik, majd 131-145 ’Con olvad.

Analízis a C23H2iN4O4F2K«0,3H2O képlet alapján: számított C: 55,26, H: 4,36, N: 11,21, H₂0:1,08; talált C: 55,44, H: 4,47, N: 11,05, H₂0:1,38%.

705. példa

Transz-6-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l^-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on

A) módszer

308 g (0,649 mól), 103. példában leírt módon előállított sav és 149 g (0,724 mól) diciklohexil-karbodíimid 6(2,1 etil-acetáttal készült elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml toluolban, és egyesítjük egy hasonló, olyan maradéknak 500 ml toluollal készült oldatával, amelyet egy másik kísérletben 310 g, a 103. példában leírt módon előállított sav és 148 g diciklohexÜ-karbodiimid felhasználásával állítottunk elő. Ezt az egyesített oldatot 11 toluollal hígítjuk, és 60 ’C hőmérsékletre melegítjük. A meleg oldatot beoltjuk, 5,5 órán át keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 300 ml toluollal mossuk, és levegőn megszárítjuk. Uy módon 446 g (hozam: 78,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146-148 ’C.

' Analízis a C23H20F2N4O3 képlet alapján: számított C: 63,01, H: 4,60, N: 12,78; talált C: 62,93, H: 4,81, N: 12,78%.

B) módszer

4,3 g, a 103. példában leírt módon előállított sav és .40 ml toluol elegyét forraljuk, és a keletkező vizet egy Dean-Stark-féle feltéttel leválasztjuk. 5 órás forralás után a kivált terméket kiszűrjük, toluollal mossuk, és levegőn megszárítjuk. Hy módon 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 151-154 ’C.

Analízis a C23H2QF2N4O3 képlet alapján: számított C: 63,01, H: 4,60, N: 12,78; talált C: 62,78, H: 4,64, N: 12,72%.

106. példa

3.3- Bisz(4-fluor-fetiil)-2-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter

0,64 g (16 mmól) 50%-os nátrium-hidrid 7,5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 5,7 g (16 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2(lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észtert, és a kapott elegyet fél órán át keverjük. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 5,7 g (18 mmól) bróm-trifenil-metánt, és a reakcióelegyet 24 órán át keveijük. Ezután 200 ml vízzel hígítjuk, és az oldatlan részeket kiszűqük. Ezt a terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, ily módon 6,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 161-162 ’C (bomlik).

Analízis a C37H28F2N4O2 képlet alapján: számított C: 74,24, H: 4,72, N: 9,36; talált C: 74,31; H: 4,74, N: 9,63%.

107. példa

3.3- Bisz(4-fluor-fenil)-2-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenol g (5 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter 50 ml diklór-metánnal készült oldatához -70 ’C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 10 ml 1,5 mólos, diklór-metános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot (15 mmól), és az így kapott oldatot 3 órán át keverjük. Ezután a reakciót víz hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 176— 178 ’C.

Analízis a C35H26F2N4O képlet alapján: számított: C: 75,53, H: 4,71, N: 10,07; talált C: 75,75, H: 4,57, N: 10,22%.

108. példa

3Ő-Bisz(4-fluor-fenil')-2-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenal

2,2 g (4,0 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenol 100 ml diklór49

HU 204038 Β metánnal készült oldatához hozzáadunk 7 g aktivált mangán-dioxidot. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűijük, és a szúrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Hy módon kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti 5 vegyületet, op.: 208 °C (bomlik).

Analízis a C35H24F2N4O képlet alapján: számított C: 75,81, H: 4,37, N: 10,11; talált C: 7356, H: 4,44, N: 9,54%.

109. példa

55-Btsz(4-fluor-fenil)-4-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal

1,75 g (3,15 mmól) 3,3-bísz(4-fluor-feniI)-2-[2-(trifeniI-metil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenal 50 ml víz- 15 mentes benzollal készült oldatához hozzáadunk 0,96 g (3,15 mmól) trifenil- foszforanilidén-acetaldehidet, és az oldatot 96 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk, és a maradékot (Alcoa Chemicals, F-20 jelzésű) alumínium-oxidon 20 kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10:90 arányú elegyét használjuk. Amegfelelő frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 0,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 122-124 ’C.

Analízis a C37H26F2N4O képlet alapján: 25 számított: C: 7654, H: 452, N: 9,65; talált: C: 75,84, H: 4,86, N: 9,46%.

110. példa

9,9-Bisz(4-fluor-feml)-5-hidroxi-3-oxo-8-[2- 30

-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-észter

55-bisz(4-fluor-fenil)-4-[2-(trifenil-metil)-2H-tetraz oI-5-il]-2,4-pentadienal tetrahidrofüránnal készült oldatához -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 12 nal 05 mó- 35 los, acetecetsav-tercier-butil-észterből a 90. példában leírt módon előállított dianion-oldatot (0,6 mmól), és a reakcióelegyet 25 órán át -70 °C hőmérsékleten keveijük.

Utána a reakciót telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk, az elegyet dietíl- éténél kiráz- 40 zuk, a dietil-éteres részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.

Hy módon olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet tisztítás nélkül használunk fel.

Tömegspektrum: m/e-738 (M⁺). 45

111. példa (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-35-dihidroxi-8-(lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-dinátrium-só a) lépés 50 (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-35-dihidroxi-8-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-észter

2,8 g (3,8 mmól) 9,9-bisz(4-fluor-fenil)-5-hidfoxi-3oxo-8-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadién- 55 sav-tercier-butil-észter tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,8 ml 1 mólos, tetrahidrofurános trietil-borán-oldatot. Az elegyet fél órán át keveqük, majd -70 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,4 g (10 mmól) nátrium-bór-hidridet és 2 ml me- 60 tanolt. A reakcióelegyet 3 órán át -70 ’C hőmérsékleten keveqük, majd a reakciót víz hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldó5 szert csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk. A mézgaszerű maradékot feloldjuk 100 ml metanolban, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk, ily módon mézgaszerű anyag formájában 3,0 g cím szerinti vegyü10 letet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

b) lépés (±)-eritro-9,9-BÍsz(4-fluor-fenil)-35’dihidroxi-815 •(lH-tetrazol-54l)-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-észter

0,8 g (1,08 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott tennék 50 ml metanollal készült oldatát 3 ml 1 normál sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 2 órán át 20 szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hexánnal többször kimossuk, és az így kapott anyagot csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon mézgaszerű, szilárd anyag formájában 05 g cím szerinti vegyü25 letet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

c) lépés (±)-eritro-9,9-bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-830 (lH-tetrazol-54l)-6,8-nonadiénsav-dinátriüm-só

A fenti b) lépésben leírt módon kapott terméket feloldjuk 50 ml etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 2 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot (2 mmól). Azelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert 35 csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, és a vizes oldatot dietil-éterrel mossuk. Ezután a vizes oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon száraz, porszerűanyag formájában 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 10040 105’C.

112. példa [33-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propéti-l 41]-foszfotisav-dime til-észter 45 1,17 g (3,0 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-l-bróm-2(l-metil-lH-tetrazoI-5-il)-2-propén és 0,41 g (3,3 mmól) trimetil-foszfit szuszpenzióját 5 percig 100 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a fölös trimetil-foszfítot csökkentett 50 nyomáson ledesztilláljuk, ily módon világossárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot etilacetát és hexán elegyéböl átkristályosítva tiszta, fehér színű, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 140-141 ’C.

IR-spektrum (KBr), ηϋ^: 1604,1511 cm’¹.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 35 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d).

Analízis a C19H19F2O3N4P képlet alapján: számított C: 5429, H: 456, N: 13,33;

Í0 talált C: 53,83, H: 4,48, N: 13,50%.

HU 204038 Β

113. példa (olt. kívüli élj., Id. az 5133189 alapszámú bejelentésben) (±)-eritro-9,9-Bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l•metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-metil-észter

0,84 g (2,0 mmól), a 112. példában leírt módon kapott foszfonát oldatához -78 °C hőmérsékleten (acetonos-szárazjeges fürdőben) hozzáadunk 1 egyenértéknyi mennyiségű n-butil-lítium-oldatot (2,0 mmól), és az így kapott, sötétvörös színű oldatot negyedórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadjuk 1,30 g (2,0 mmól) eritro-3,5-bisz(difenil-tercier-butil-szililoxi)-6-oxo-hexánsav-metil-észter [amelyet a P. Kapa és munkatársai által a Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) közleményben, valamint az 1986. február 18-án közzétett, 4 571428 számú amerikai szabadalmi leírásán ismertetett általános módszerrel állítunk elő] 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. Ezalatt hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. Utána a reakciót 5 ml ammónium-klorid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet kétszer 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott sárga színű olajhoz hozzáadunk 4 ml 1 mólos, tetrahidrofurános tetra-(n-butil)-ammóniumflnorid-oldatot és néhány csepp ecetsavat, majd az elegyet 24 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet 20 ml vizre öntjük, és háromszor 20 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott olajat egy szilikagéllel töltött oszlopon, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét használjuk, üy módon olaj formájában 0,284 g (hozam: 41%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-471 (M+H)⁺.

Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,26-6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m).

114. példa l-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-54l)-l-fenil-etanol

29,25 g (0,298 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten, fél óra alatt hozzáadunk 133 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,3325 mól). Az elegyet fél órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 50 g (0,25 mól) 4-fluor-benzofenonL A reakcióelegyet' fél órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 2 óra alatt 23 ’C-ra felmelegedni. A reakciót 100 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kétszer 100 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, barna színű olajat oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 46,3 g (hozam: 62%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 113-114 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva).

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-299 (M+H)⁺.

' IR-spektrum (KBr), nüm»: 3300 (br), 1605, ·

1510 cm'¹.

Ή-NMR-spektrum, delta: 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) ppm.

¹³C-NMR-spektrum, delta: 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75,

127.67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,45 ppm.

Analízis a C16H15FN4O képlet alapján: számított C: 64,42, H: 5,07, N: 18,79; talált C: 64,32, H: 5,05, N: 18,84%.

115. példa (E)-l-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-54l)-1-fenil-etilén és (Z)-l-(4-fluor-feml)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l-fenil- etilén

3,2 g (10,74 mmól), a 114. példában leírt módon kapott tetrazolil-etanol és 800 mg kálium-hidrogénszulfát keverékét fél órán át 195 ’C hőmérsékleten melegítjük. Utána az elegyet 100 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 30 ml kloroformot, és az elegyet mindaddig dörzsőlgetjük, míg a szilárd részek zöme fel nem oldódik. Az oldhatatlan szerves anyagot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, üy módon világosbarna színű, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk, súlya: 2,8 g (hozam: 93%). A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-281 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nümax: 1640,1600,1510, 1445, 1220 cm'¹.

Ή-NMR-spektrum, delta: 7,50-6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7H), 3,43 (s, 1,3H) ppm.

¹³C-NMR-spektrum, delta: 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81,

136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38,

129.67, 129,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97,

115,74,115,66,115,45,108,29,108,15,33,70 ppm.

Analízis a C16H13FN4 képlet alapján: számított: C: 68,56, H: 4,68, N: 19,99; talált: C: 68,63, H: 4,77, N: 20,37%.

116. példa (E)-3-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-fenil-propenal és (Z)-3-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-fenil-propenal g (71,43 mmól), a 115. példában leírt módon kapott olefin 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 31,5 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (78,75 mmól), és a kapott elegyet fél órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk

6,9 g (93 mmól) hangyasav-etil-észtert, és az elegyet 2 órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 1 óra alatt 23 ’C hőmérsékletre melegedni. A

HU 204038 Β reakciót 100 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, a szerves oldószert ledesztilláljuk, és a vizes maradékot háromszor 75 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a 5 maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 35:65 arányú elegyét használjuk. Hy módon a cím szerinti aldehidek keverékéhez jutunk, súlya: 7,75 g (hozam: 35%).

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-309 10 (M+H)*.

Ή-NMR-spektrum, delta: 9,67 (s, 0,66H), 9,64 (s, 0.33H), 7,70-6,90 (m, 9H), 3,74 (s, IH), 3,68 (s, 2H) ppm.

117. példa (E),(E)-5-(4-Fluor-fenil)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-5-fenil-2,4-pentadienal

5,1 g (16,56 mmól), a 116. példában leírt módon előállított aldehidkeverék és 5,05 g (16,56 mmól) fór- 20 mil-metilén-trifenil-foszforán 200 ml benzollal készült oldatát nitrogénatmoszférában 2 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 30:70 arányú elegyét használjuk. Hy módon narancs- 25 sárga színű, habos anyag formájában 4,56 g terméket kapunk. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett frakcionált kristályosítás útján narancssárga színű, kristályos anyag formájában 0,93 g (hozam: 17%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 137-138 ’C (etil-acetát és he- 30 xán elegyéből kristályosítva).

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-335 (M+H)*.

Ή-NMR-spektrum, delta: 9,54 (d, J-74 Hz, IH),

7,47 (d, J-15,6 Hz, IH), 7,35-6,80 (m, 9H), 5,84 (dd, 35 J=7,4 Hz, J’-15,7 Hz, IH), 340 (s, 3H) ppm.

¹³C-NMR-spektrum, delta: 19244, 147,86, 132,09,

131,97,130,64,130,41,128,96,116,17,115,87,33,62.

118. példa 40 (E),(E)-9-(4-Fluor-feml)-5-hidroxl-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-9-feml-3-oxo-nona-6,8-diénsav-etil-észter

175 mg nátrium-hidrid (80%-os diszperzió, 5,83 mmól) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szusz- 45 penzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 725 μΐ (740 mg, 5,69 mmól) acetecetsav-etil-észtert, és az elegyet 10 percig 0 °C hőmérsékleten keveqük. Utána hozzáadunk 2,3 ml 24 mólos butil-Iítium-oldatot (5,75 mmól), és a reakcióelegyet negyedórán át 0 ’C hő- 50 mérsékleten keveqük. Ezután hozzáadjuk 860 mg (247 mmól), a 117. példában leírt módon előállított aldehid lOml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet további negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keveq'ük. Ezt kővetőén a reakciót 30 ml 2 normál sósav 55 hozzáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldószert ledesztílláljuk. A vizes maradékot etil- aceíáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeketmagnézium-szulfátonmegszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és he- 60 xán 40:60 arányú elegyét használjuk. Hy módon sárga színű, mézgaszerű anyag formájában 954 mg (hozam: 80%) cím. szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-465 (M+H)*.

IR-spektrum (film), ηΰ^: 3400 (br), 1730, 1600,

1510 cm'¹.

Ή-NMR-spektrum, delta: 7,20-6,60 (m, 9H), 644 (d, J-15,6 Hz, IH), 5,16 (dd, IH), 4,40 (br, IH), 4,00 (q és br, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 242 (m, 2H),

1,08 (t, 3H) ppm.

119. példa (±)-(E),(E)-erÍíro-9-(4-Fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-9-fenil-nona-6,8-diénsav-etit-észter

950 mg (2,045 mmól), a 118. példában leírt módon előállított β-keto-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 2,25 ml 1 mólos, tetrahidrofurános trietíl-borán-oldatot (2,25 mmól), és az elegyet 1 órán át 23 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 400 pl metanolt, majd az elegyet -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 200 mg (5,26 mmól) nátrium-bór-hidrideL í óra múlva a reakciót 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 60:40 arányú elegyét használjuk. Hy módon sárga színű, mézgaszerű anyag formájában 330 mg (hozam: 35%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tőmegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-467 (M+H)*.

IR-spektrum (KBr), nOm»: 3400 (far), 1725, 1600, 1500 cm'¹.

Ή-NMR-spektrum, delta: 7,30-6,80 (m, 9H), 6,70 (dd, J-1,0 Hz, J’-15,6 Hz, IH), 5,35 (dd, J-5,9 Hz, J’-15^ Hz, IH), 4,41 (m, IH), 4,25 (brs, IH), 4,15 (q, J-7,1 Hz, 2H), 3,83 (br m, 2H), 342 (s, 3H), 2,45 (d, J-6,1 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1(26 (t, J-6,1 Hz, 3H) ppm.

^I3C-NMR-spektrum, delta: 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139,94, 138,21, 137,75, 13545,

132,40, 132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 128,67,

128,47,127,29,121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 4143, 41,22, 3346,14,13 ppm.

120.példa (±)-(E),(E)-eritro-9-(4-Fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-9-fenil-nona-6_r8-diénsav-nátrium-só-hidrát

160 mg (0,343 mmól), a 119. példában leírt módon kapott dihidroxi-észter 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 343 pl 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot (0,343 mmól), és a kapott oldatot 1 órán át 23 ’C hőmérsékleten keveqük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 2 ml vízben, és az oldatot

HU 204038 Β fagyasztva szárítjuk Hy módon világosbarna színű, szilárd anyag formájában 155 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-137 °C.

IR-spektrum (KBr), ηΰ^: 3400 (br), 1560,

1510 cm'¹.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 7,50-6,80 (m, 9H), 6,51 (d, J-15,7 Hz, IH), 5,15 (dd, J=5,4 Hz, J*—15,7 Hz, IH), 4,15 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 3,65 (br, IH), 3,35 (br, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 176,42, 163,42, 153,17, 146,07, 140,03, 139,73, 135,70,

135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07,

127,98, 124,83, 121,51, 115,51, 115,22, 66,22, 65,69, 44,46,43,59,33,42 ppm.

Analízis a C23H22FN.tO.|Na*H2O képlet alapján: számított: C: 57,74, H: 5,06, N: 11,72; talált C: 58,70, H: 5,10, N: 11,16%.

121. példa

2-(l-Metil-tetrazol-5 41)-1,1-difenil-etanol g (0,204 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 200 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készült oldatát -78 °C hőmérsékletre hőtjük, hozzáadunk 91 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,227 mól), és az elegyet fél órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 31,1 g (0,171 mól) benzofenont, majd az elegyet először fél órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, és ezután hagyjuk 23 ’C hőmérsékletre melegedni. További 15 órás keverés után a reakciót 100 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszor 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztüláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 10,5 g (hozam: 22%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-176 ’C (etü-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-281 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nüm«: 3300 (br), 1530,

1500 cm^-1.

Ή-NMR-spektrum, delta: 7,50-7,20 (m, 10H), 5,45 (s, IH), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s,’3H) ppm.

¹³C-NMR-spektrom, delta: 152,36, 145,63, 128,16, 127,28,126,05,125,94,77,70,35,90,33,76 ppm.

Analízis a CieHieN+O képlet alapján: számított: C: 68,56, H: 5,76, N: 20,00; talált C: 68,62, H: 5,81, N: 20,10%.

122. példa

2,2-Difenil-l-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén

2,15 g (7,68 mmól) 2-(l-metü-tetrazol-5-il)-l,l-difenil-etanol és 300 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét 20 percig 200 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána 50 ’C-ig hagyjuk lehűlni, majd 50 ml kloroformmal eldörzsöljük, és a szerves oldószeres oldatot leöntjük a szervetlen maradékról. A kloroformot ledesztüláljuk, ily módon krémszínű, szilárd anyag formájában 1,7 g (hozam: 85%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 147-148 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-263 (M+H)*.

IR-spektrum (KBr), nümax: 1640,1500,1445 cm'¹.

Ή-NMR-spektrum, delta: 7,50-7,00 (m, 10H), 6,78 (s, IH), 3,43 (s, 3H)ppm.

¹³C-NMR-spektrum, delta: 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,38, 128,28,108,22,33,56 ppm.

Analízis a C16H14N4 képlet alapján: számított C: 73,27, H: 5,38, N: 21,36; talált C: 73,25, H: 5,43, N: 21,43%.

123. példa

3,3-Difenil-2-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-propenal

3,75 g (14,29 mmól) 2,2-difenil-l-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)- etilén 40 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készült oldatát -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 6,3 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (15,75 mmól), és a kapott elegyet fél órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 1,5 ml (18,58 mmól) hangyasav-etil-észtert, és a reakcióelegyet 2 órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kétszer 30 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25:75-től 35:65-ig terjedő arányú elegyét használjuk. üy módon 1,35 g (hozam: 36%) kiindulási anyagot nyerünk vissza, és 1,65 g (hozam: 39%) kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 185— 186 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).

Tömegspektrum (elektron ionizáció): m/e-290 (M*).

IR-spektrum (KBr), nü^: 1675,1600,1445 cm¹.

Ή-NMR-spektrum, delta: 9,66 (s, IH), 7,70-6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) ppm.

¹³C-NMR-spektrum, delta: 189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 128,71,123,55,33,91 ppm.

Analízis a C17H14N4O képlet alapján: számított C: 70,34, H: 4,87, N: 19,30; talált C: 70,63, H: 4,99, N: 19,33%.

124. példa (E)-4-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-5,5-difenil-2,4-pentadienal

1,33 g (4,57 mmól), a 123. példában leírt módon előáüított aldehid és 1,5 g (4,87 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid 50 ml benzollal készült oldatát 24 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 30:70 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárga színű, habos anyag formájában 1 g (hozam: 71%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-317 (M+H)*.

Ή-NMR-spektrum, delta: 9,53 (d, J-15 Hz, IH), 7,55-7,10 (m, 10H), 6,69 (d, J-16 Hz, IH), 5,84 (dd, J-16 Hz, J’-7,5 Hz, IH), 3,50 (s, 3H) ppm.

HU 204038 Β

125. példa (E)-9,9-Diferúl-35-dihidroxi-8-(l-metil-lIí-tetrazol-5-il)-nona-6,8-diénsav-metil-észter 0,160 g nátrium-hidrid (80%-os, ásványolajjal készült diszperzió) tetrahidrofuránnal készült szuszpenzi- 5 ójához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 0,525 ml (4,87 mmól) acetecetsav-metil-észtert, és az elegyet 10 percig keverjük. Utána hozzáadunk 2,14 ml 2,5 mólos, hexános (izomerkeverék) n-butil-lítium-oldatot, és az elegyet negyedórán át keverjük. Utána ezt az oldatot 10 hozzáadjuk 1,0 g (35 mmól), a 124. példában leírt módon előállított aldehid tetrahidrofuránnal készült, és 0 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatához, majd az így kapott elegyet fél órán át keverjük. Ezt követőén az elegyhez hozzáadunk 30 ml 2 normál sósavat, majd 15 háromszor 15 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyers maradékot háromszor 25 ml hexánnal eldörzsöljük, majd feloldjuk 16 ml tetrahidrofurán és 4 ml metanol elegyében. Az oldathoz hozzá- 20 adunk 3,2 ml 1 mólos, tetrahidrofurános trietil-boránoldatot. 10 percig levegőt buborékoltatunk át az elegyen, majd további 50 percig keveijük. Ezután -78 ’C hőmérsékletre hűljük, hozzáadunk 120 mg (3(2 mmól) nátrium-bór-hidridet, és a reakcióelegyet 1 órán át ke- 25 verjük. Utána a reakciót 100 ml 2 mólos sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszor 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk.

A maradékot feloldjuk 30 ml metanolban, és az oldatot 30 15 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 50:50 arányú elegyét használjuk.

Ily módon sárga színű olaj formájában 470 mg (hozam:

33%) cím szerinti vegyületet kapunk. 35

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=435 (M+H)⁺.

Ή-NMR-spektrum, delta: 7,80-6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J-16 HZ, 1H), 5,34 (dd, J-16 HZ, J’=6 Hz, 1H), 4,60-4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, 40 J-6 Hz, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H) ppm.

126. példa (±)-(E)-eritro-9,9-Difenil-35-dihidroxi-8-(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-nona-6,8-diénsav-nátrium-só- 45

-hidrát

470 mg (1,08 mmól), a 125. példában leírt módon előállított metil-észtert feloldunk 10 ml etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 1,08 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd az 50 oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot fagyasztva szárítjuk. Hy módon világossárga színű, porszerű anyagot kapunk, súlya: 500 mg (hozam: 100%), op.: 145150 ’C.

IR-spektrum, nüm«: 3400 (br), 1610,1425, 55

1360 cm¹.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 7,60-6,60 (m, 10H), 652 (d, J-16 Hz, 1H), 5,12 (dd, J-16 Hz,

J’-5,5 Hz, 1H), 4(20-4,05 (m, 1H), 3,80-3,55 (m, IH),

3,70 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 2,10-1,10 (m, 5H) ppm. 60

Analízis a CaHiu^CWa’HzO képlet alapján: számított: C: 59,99, H: 5,47, N: 12,17; talált: C: 59,18, H 5,46, N: 10,96%.

127. példa

25-Eisz(4-metoxi-fenil)-l-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén g (0,204 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 91 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,227 mól), és az elegyet fél órán át -78 ‘C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 41,3 g (0,171 mól) 4,4’-dimetoxi-benzofenont, és a reakcióelegyet először fél órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 2 óra alatt hagyjuk 23 ’C hőmérsékletre felmelegedni. Az elegyet 100 ml 2 normál sósavval megsavanyítjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A vizes maradékot háromszor 300 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, ily módon 48 g világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk, amely a kívánt tennék, és a reakció során először keletkező aldol-addukt [1,1bisz(4-metoxi-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etan ol] keveréke. Ezt a keveréket feloldjuk 180 ml xilolban, az oldatot p-toluol-szulfonsav jelenlétében 1 órán át forraljuk, és eközben a keletkező vizet egy DeanStark-féle vízleválasztó feltéttel leválasztjuk. Utána az elegyet lehűtjük, 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük. Hy módon krémszínű, szilárd anyag formájában 40 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146-147 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).

Tőmegspektrum '(kémiai ionizáció): m/e-323 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nüm»: 1605,1520,1250 cm'¹.

Ή-NMR-spektrum, delta: 7,31 (d, J-7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J-7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J-7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J-8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ppm.

¹³C-NMR-spektrum, delta: 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69,105,57,55,40,55,28,33,71 ppm.

Analízis a C18H18N4O2 képlet alapján: számított: C: 67,07, H: 5,63, N: 17,38; talált C: 66,93, H: 5,63, N: 17,05%.

128. példa

35-Bisz(4-metoxi-fenil)-2-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-propenal

4,6 g (14,29 mmól), a 127. példában leírt módon előállított olefin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 6,3 ml 25 mólos, hexános n- butil-lítium-oldatot (15,75 mmól), és a kapott oldatot fél órán át -78 ‘C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 1,5 ml hangyasav-etil-észtert, és az elegyet 2 órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldó54

HU 204038 Β szert ledesztilláljuk. A vizes maradékot háromszor 30 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil- acetát és hexán 25:75tól 35:65-ig terjedő arányú elegyét használjuk. Ily módon először 0,84 g (hozam: 18%) kiindulási anyagot nyerünk vissza. Az oszlop további eluálása útján 1,78 g (hozam: 36%) kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-131 °C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-351 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nümax: 1675,1605,1515,

1260 cm'¹.

’H-NMR-spektrum, delta: 9,59 (s, 1H), 7,30 (d, J-8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J-8,7 Hz, 1H), 6,90 (d,J8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J-8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H)ppm.

’³C-NMR-spektrum, delta: 189,51, 167,47, 162,59, 161,98, 152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05,114,20,114,15,55,80,55,40,33,94 ppm.

. Analízis a C19H19N4O3 képlet alapján:

számított C: 65,14, H: 5,18, N: 15,99; talált C: 64,96, H: 5,22, N: 15,75%.

129. példa

5,5-Bisz(4-metoxi-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-penta-2,4-dienal

1,7 g (4,86 mmól) 3,3-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-propenal 100 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 1,55 g (5,1 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehidet, és az elegyet 3 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 30:70 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárga színű, habos anyag formájában 1,35 g (hozam: 74%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-377 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nü_m: 1675,1590,1510 cm'¹.

’H-NMR-spektrum, delta: 9,52 (d, J-7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J-14,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J-8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J-9,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J-8,9 Hz, 1H), 5,83 (dd, J-7,6 Hz, J’-15,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) ppm.

’³C-NMR-spektrum, delta: 192,89, 161,40, 160,97, 157,91, 153,29, 149,41, 133,90, 132,77, 132,29,

132,00, 131,71, 131,65, 131,25, 130,81, 117,21,

114,18,114,12,55,49,55,32,33,61 ppm.

130. példa (E)-9,9-Bisz(4-metoxi-fenil)-5-hidroxi-8-(1 -metil-lH-tetrazol-5- il)-3-oxo-nona-6,8-diénsav-etil-észter

206 mg nátrium-hidrid (80%-os diszperzió, 6,86 mmól) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 825 μΐ (842 mg, 6,48 mmól) acetecetsav-etil-észtert, és a kapott elegyet 10 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 2,7 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (6,75 mmól), és az elegyet 10 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 1,3 g (3,46 mmól), a 129. példában leírt módon előállított aldehid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet további 15 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml vízzel hígítjuk, kétszer 20 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárga színű, habos anyag formájában 1,165 g (hozam: 66%) cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (KBr), nünux: 3450 (br), 1750, 1710, 1610,1510 cm'¹.

’H-NMR-spektrum, delta: 7,30-6,60 (m, 9H), 5,27 (dd, J-6,1 Hz, J’—15,9 Hz, 1H), 4,68 (brs, 1H), 4,14 (q, J-7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,17 (brs, 1H), 2,70 (d, J-6,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J-6,0 Hz, 3H)ppm.

’³C-NMR-spektrum, delta: 202,48, 160,09, 159,70, 154,16, 149,40, 134,16, 132,57, 132,14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17,49,94,49,33,33,56,14,09 ppm.

131. példa (±)-(E)-eritro-9,9-Bisz(4-metoxi-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-nona-6,8-diénsav-etil-észter g (1,97 mmól), a 130. példában leírt módon előállított β-keto-észter 50 ml vízmentes tetrahidrofurán és 300 μΐ metanol elegyével készült oldatához hozzáadunk 2,15 ml 1 mólos, tetrahidrofurános trietil-boránoldatot, és az elegyet 1 órán át 23 °C hőmérsékleten keverjük. Utána -78 °C hőmérsékletre hűtjűk, és hozzáadunk 110 mg (2,92 mmól) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 1 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és háromszor 30 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatografálva tisztítjuk, ily módon világos színű olaj formájában 136 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (KBr), nümax: 3450 (br), 1750, 1710, 1610,1510 cm'¹.

’H-NMR-spektrum, delta: 7,70-6,50 (m, 9H), 5,80 (dd, 1H), 4,45 (br, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,26 (t, 3H) ppm.

’³C-NMR-spektrum, delta: 172,38, 160,18, 159,29, 154,32, 148,92, 138,54, 136,19, 132,81, 132,29,

132,20, 132,11, 131,90, 131,51, 131,22, 128,59,

128,41, 128,36, 118,97, 113,90, 113,34, 72,15, 66,31,

I

HU 204038 Β

60,75,55,35,55(20,42,74, 42,14,41,73,41,48,33,50,

14,18.

132. példa (±)-(E)-eritro-9,9-Bisz(4-metoxi~fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-nona-6,8-diénsav-nátrium-só-dihidrát mg (0,196 mmól), a 131. példában lent módon előállított észter 15 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 196 μΐ 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 1 órán át 23 ’C hőmérsékleten keveqük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 2 ml vízben, és a vizes oldatot fagyasztva szántjuk. Hy módon barna színű, porszerű anyag formájában 95 mg (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-180 °C.

IR-spektrum (KBr), nümax.· 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm'¹.

‘H-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 7,70-6,65 (m, 9H), 635 (d, J-153 Hz, IH), 5,08 (dd, J-5,6 Hz, Γ-15.7 Hz, IH), 4,14 (br, IH), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,10-1,80 (br, 2H), 1,50-1,20 (br, 2H) ppm.

^I3C-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 159,25, 158,80, 153,78, 138,13, 132,75, 131,88, 131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68, 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99, 44,68, 43,68,33,34.

Analízis a C25H27NaN₄O6*2H2O képlet alapján: számított: C: 55,76, H: 5,81, N: 10,41; talált: C: 54,43, H: 5,04, N: 8,15%. '

133. példa

Cisz-2,2-dlmetil-6-(2-fenil-etenil)-l,3-dioxán-4-ecetsav-metíl-észter, (XXXIX) képletű vegyület

2,37 g (9,48 mmól) 3,5 dihidroxi-7-fenil-6-hepténsav-metil-észter (diasztereomer tisztasága: 98%), 20 ml 2,2-dimetoxi-propán és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav elegyét 16 órán át keveqük. A kapott oldatot megosztjuk dietil-éter és híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, sárga színű, szilárd anyagot diizopropil-éterből átkristályosítjuk, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 1,70 g (hozam: 62%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 84-86,5 °C.

Eljárhatunk úgy is, hogy a 2,2-dimetoxi-propános oldathoz hozzáadunk 0(2. g szilárd nátrium-karbonátot, és az elegyet erélyesen keveqük. Utána a szilárd részeket egy redős szűrőpapíron kiszűrjük, a szűfletről a

2,2-dimetoxi-propán fölöslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott, sárga színű, szilárd anyagot diizopropil-éterből átkristályosítjuk.

‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,39-7,19 (5H, !

m), 639 (IH, d, J-15,9 Hz), 6,14 (IH, dd, J-15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (IH, m), 4,42-4,35 (lH,m), 3,68 (3H,

s), 238 (IH, d, J-15,6, 6,9 Hz), 2,14 (IH, dd, J-15,6, 6,3 Hz), 1,74-1,61 (IH, m), 132 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (lH,m). <

Analízis a C17H22O* képlet alapján: számított: C: 70,32, H: 7,63; talált C: 70,24, H: 7,69%.

134. példa

Cisz-23-dimetil-6-(2-feml-etenil)-lfl-dioxán-4-ecetsav g (29,3 mmól) 2,2-dimetil-6-(2-fenil-etenil)-13dioxán-4-ecetsav-metíl-észter 32 ml 1 normál nátriumi hidroxid-oldatés 64 ml metanol elegyével készült oldatát 45 percig forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék vizes oldatot dietil-éterrel egyszer mossuk, majd 33 ml 1 normál sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Hy módon színtelen, szilárd anyag formájában 7,2 g (hozam: 90%) dm szerinti vegyületetkapunk, op.: 153-155 ’C.

‘H-NMR-spektrum (CDCb, delta: 7,37-720 (5H, m), 6,60 (IH, d, J-16,0 Hz), 6,14 (IH, dd, J-16,0,6,4 Hz), 439-434 (IH, m), 4,43-4,35 (IH, m), 2,62 (IH, dd, J-16,0,7,2 Hz), 231 (IH, dd, J-16,0,5,3 Hz), 1,77-1,72 (IH, m), 134 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-136 (IH, m).

Analízis a Ci6H₂o0₄ képlet alapján: számított: C: 6934, H: 7,30; talált C: 69,20, H: 7,33%.

135. példa

Á cisz-2(2-dimetil-6-(2-feml-etenil)-lfl-dioxán-4-ecetsav reszolválása

0,31 g (1,1 mmól), a 134. példában leírt módon előállított racém cisz-2,2-dimetil-6-(2-fenil-etenil)-l,3díoxán-4-ecetsavat forralás közben feloldunk 0,2 g (1,1 mmól) (lS,2R)-efedrin hexán és etanol elegyével készült oldatában. A kapott oldatot nagyon lassan szobahőmérsékletre hűtjűk, ily módon színtelen anyag formájában 021 g (hozam: 41,4%) királis sót kapunk (a reszolválás során célszerű az oldatot a tiszta diasztereomer egy kristályával beoltani), op.: 170-171 ’C.

A kapott sóból a királis savat az alábbiakban ismertetett savas módszerrel szabadítjuk fel, e termék enantiomer-tisztasága az L-fenil-trifluor-metil-karbinol mint királis oldószer segítségével végzett ‘H-NMR-spektroszkópiai vizsgálatok szerint: 100%.

[a]2f- +5,45’ (c-1, kloroform).

136. példa

22-Dimetil-6-formil-I,3-dioxán-4-ecetsav-metil-észter, (XXXVa) képletű vegyület

A 133. példában leírt módon előállított cisz-2,2-dimetil-6-(2-fenil-etenil)-l,3-dioxán-4-ecetsav-metilésztert feloldjuk 10 ml metanolban, és az oldatba -78 ’C hőmérsékleten a kék szín megjelenéséig ózont vezetünk. Ezután az ózon fölöslegét nitrogén bevezetésével kiűzzük, majd az elegyhez dimetil-szulfídot adunk, és hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként dietil-éter és hexán 3:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.

HU 204038 Β

Ή-NMR-spektrum (360 MHz, CDCb), delta: 9,53 (IH, s), 4,40-4,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (IH, dd, J-15,8, 7,02 Hz), 2,37 (IH, dd, J-15,8,5,98 Hz), 1,851,76 (lH,m), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (lH,m).

137. példa

A 80. példa b), c) és d) lépésében leírt általános eljárásokat egymás után megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy a 80. példa b) lépésében alkalmazott 4,4’-difluor-benzofenon helyett a jelen példában az említett reagenssel molárisán azonos mennyiségű

c) 2,2’,4,4’-tetrametil-benzofenont,

d) 3,3’,4,4’-tetrametil-benzofenont,

e) 3,3’,5,5’-tetrametil-benzofenont,

i) 4’-metoxi-2,5-dimetil-benzofenont,

k) 2,2’,4,4’-tetraklór-benzofenont,

l) 2,2’,5,5’-tetraklór-benzofenont,

m) 2,2’,6,6’-tetraklór-benzofenont,

n) 3,3’-diklór-benzofenont,

o) 4,4’-diklór-benzofenont,

p) 2,2’-diklór-4,4’-dimetoxi-benzofenont,

q) 2,4-diklór-4’-trifluor-metil-benzofenont,

r) 2,2’-difluor-benzofenont,

s) 3,3’-difluor-benzofenont,

t) 2,2’-dimetoxi-benzofenont,

u) 2,2’-dimetoxi-3,3’-dimetil-benzofenont,

v) 2,2’ -dimetoxi-5,5’ -dimetil-benzofenont,

z) 2,2’-dimetil-benzofenont, aa) 3,3 ’-dimetil-benzofenont, bb) 4,4’-dimetil-benzofenont, dd) 4,4’ -bisz(trifluor-metil)-benzofenont, ff) 4,4’-dibróm-benzofenont, gg) 2,2’-dibróm-4,4’-dimetoxi-benzofenont, hh) 2-klór-4,4’-dimetoxi-benzofenont vagy ii) 2,2’-diklór-benzofenont használunk, és ily módon

c) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(2,4-dimetil-fenil)-3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3 -butadienil] -tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont,

d) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(3,4-dimetil-fenil)-3-(1 -metil- lH-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont,

e) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(3,5-dimetil-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont,

i) transz-(4R,6S)-6-[4-(4-metoxi-fenil)-4-(2,5-dimetil-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont,

k) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(2,4-diklór-fenil)-3-(1 -metil- lH-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont,

l) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(2,5-diklór-fenil)-3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3 -butadienil] -tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont,

m) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(2,6-diklór-fenil)-3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3 -butadienil] -tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont,

n) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(3-klór-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont,

o) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(4-klór-fenil)-3-(l-metiI-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2- ont,

p) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(2-klór-4-metoxi-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2- ont,

q) transz-(4R,6S)-6-[4-(2,4-diklór-fenil)-4-(4-trifluor-metil-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont,

r) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(2-fluor-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2- ont,

s) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(3-fluor-fenil)-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2- ont,

t) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(2-metoxi-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2- ont,

u) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(2-metoxi-3-metil-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont,

v) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(2-metoxi-5-metil-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont,

z) transz-(4R-6S)-6-[4,4-bisz(2-metil-fenil)-3-(l-metil-ÍH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, aa) transz-(4R-6S)-6-[4,4-bisz(3-metil-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, bb) transz-(4R-6S)-6-[4,4-bisz(4-metil-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, dd) transz-(4R-6S)-6-[4,4-bisz(4-trifluor-metil-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, ff) transz-(4R-6S)-6-[4,4-bisz(4-bróm-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, gg) transz-(4R-6S)-6-[4,4-bisz(2-bróm-4-metoxi-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, hh) transz-(4R-6S)-6-[4-(2-klór-4-metoxi-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, vagy ii) transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(2-klór-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont állítunk elő.

Claims (37)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és szolvátjaik, ahol

R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó al57

HU 204038 Β kil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport,

R² és R⁵ jelentése hidrogénatom,

R³ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, tét jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy (2-metoxi-etoxi)metil-csoport, n jelentése 0,1 vagy 2, és A jelentése (c) képletű 2-oxo-4-hidroxi-tetrahidro2H-pirán-6-fl-csoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol

X jelentése hidroxilcsoport egy hidrogénnel vagy oxocsoport, és . R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport vagy egy nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sót képezőkation, és amennyiben R⁷ jelentése hidrogénatom, kationos sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^l, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tét és n a fenti, és R⁹ 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, egy (XV) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tét és n a fenti, és R⁹ valamely fenti elhidrolizálható észtercsoport, vagy ha R⁷ hidrogénatom, annak átmenetileg védett származékát, valamely triszubsztítuált alkil-boránnal, majd nátrium-bőr-hidriddel, végűi metanollal reagáltatjuk, az adott esetben jelen levő R⁷-védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben eltávolítjuk a jelen levő treo-izomert, vagy

b) az (Ib) általános képletű sók előállítására, ahol R¹, R², R³, R⁴, R^s, R^s, tét és n a fenti, és M* valamely kation, egy (Ta) általános képletű észtert - ahol R^{1 6}, tét, n és R⁹ az a) eljárásnál megadott - bázikus körülmények között hidrolizálunk, vagy

c) az (Ic) általános képletű savak előállítására, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tét és n a fenti, egy (Ib) általános képletű sót egy savval kezelünk, vagy

d) az (Id) általános képletű laktonok előállítására, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^e, tét és n a fenti, egy (Ic) általános képletű savat, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tét és n a fenti, gyurúzámnk, vagy

e) az (le) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tét és R⁹ a fenti, q értéke n-l és n értéke 1 vagy 2, egy (XlVa) általános képletű aldehidet, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tét és q a fenti, egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R⁹ a fenti, vagy

f) az (If) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, és R⁹ a fenti, egy (XVII) általános képletű vegyületből, ahol R^l, R², R³, R⁴, R⁵, í R⁶, a fenti, és Z (f) általános képletű csoport, ahol R¹³ fenilcsoport és X' klorid-, jodid- vagy bromidion, és egy (XVIH) általános képletű vegyületből, ahol R⁹ a fenti, és R¹⁰ terc-butil-dífenil-szilil-csoport, előállított (XIX) általános képletű intermedier szililcsoportját NBmF-dal lehasítjuk, és kívánt esetben az (If) általános képletű vegyületek (3R,5S)-enantiomerjének előállítására egy (XXVII) ál5 talános képletű vegyületet sztereospecifikusan redukálunk, és kívánt esetben egy keletkezett vegyület R⁹ észtercsoportját -OH-csoporttá elhidrolizáljuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad savat észtere10 zünk,és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk, vagy egy kapott (Id) általános képletű laktont bázis vagy sav alkalmazásával (Ib) vagy (Ic) általános képletű ve15 gyületté hidrolizálunk, vagy egy kapott (Id) általános képletű laktont alkohol jelenlétében (la) általános képletű vegyületté alakítunk.

(Elsőbbsége: 1988.02.18.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan 0) általános !0 képletű vegyületek előállítására, ahol

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n és A jelentése az 1. igénypontban megadott, és tét jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

3 (Elsőbbsége: 1988.02.18.)

4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (Πι) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás az (Πι) általános képletű, ahol

R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metilcsoport vagy mej toxicsoport,

R³ és R⁶ hidrogénatom, fluor-, klóratom vagy metilcsoport, n jelentése 1,

A jelentése (c) képletű 2-oxo-4-hidroxi-tetrahidro) 2H-pirán-6-il-csoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol X hidroxilcsoport, és R², R⁵, R⁷, és R⁸ az 1. igénypontban megadott, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elί sőbbsége: 1988.02.18.)

5 (Elsőbbsége: 1988.02.18.)

5 R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1987. 02.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás eritro-9,9-hisz(4fluor-feniI)-3,5-dihídroxi-8-(l-metiI-lH-tetrazol-5-iI)-6,8-nonadiénsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anya¹ gokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

HU 204 038 Β

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás eritro-9,9-bisz(4fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav és nem toxikus, győgyászatilag elfogadható sói, valamint hidrátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

8. A 7. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz(4-fluorfenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav (3R,5S)-enantiomerje, ennek nem toxikus, győgyászatilag elfogadható sói, valamint hidrátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

9. A 7. igénypont szerinti eljárás az eritro-9,9-bisz(4fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-monohidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

10. A 9. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz(4-fluorfenil)-3,5-dihidroxi-8-(l -metil- lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-monohidrát (3R,5S)-enantiomerje előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 02.25.)

11. A 7. igénypont szerinti eljárás az eritro-9,9bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

12. A11. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz(4-fluorfenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8nonadiénsav-nátrium-só (3R,5S)-enantiomerje előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 02.25.)

13. A 7. igénypont szerinti eljárás az eritro-9,9bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-kálium-só előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

14. A13. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz(4-fluorfenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-kálium-só (3R,5S)-enantiomerje előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 02.25.)

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás a transz-6-[4,4bisz(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 02.25.)

16. A 15. igénypont szerinti eljárás a 6-[4,4-bisz(4fluor-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on (4R,6S)-enantiomerje előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás az eritro-11,11bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-10-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8,10-undekatriénsav és nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.) '

18. Az 1. igénypont szerinti eljárás a transz-6-[4,4bisz(4-fluor-fenil)-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-l,3butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 02.25.)

19. Az 1. igénypont szerinti eljárás az eritro-9,9bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(2-metil-2H-tetrazol5-il)-6,8-nonadiénsav és nem toxikus, győgyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

20. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz(4-fluorfenil)-3-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-5-oxo-6,8nonadiénsav és nem toxikus, győgyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

21. Az 1. igénypont szerinti eljárás az eritro-9,9bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-[l-(l-metil-etil)-lHtetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav és nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

22. Az 1. igénypont szerinti eljárás az eritro-9,9bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-[l-(l-metil-etil)-lHtetrazol-5-il]-6,8-nonadiénsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 02.25.)

23. Az 1. igénypont szerinti eljárás az eritro-9,9bisz(4-fluor-3-metÚ-fenil)-3,5-dihÍdroxi-8-(l-metil-lHterazol-5-il)-6,8-nonadiénsav és nem toxikus, gyógyászatiig elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

24. Az 1. igénypont szerinti eljárás a transz-6-[4,4bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

25. Az 1. igénypont szerinti eljárás az eritro-9,9bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-( 1-etil-1 H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav és nem toxikus, győgyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

25.)

0 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ih) általános képletű, ahol

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, n és A az 1. igénypontban megadott, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

26. Az 1. igénypont szerinti eljárás az eritro-9,9bisz(2,4-dimetil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav és nem toxikus, gyógyászatiig elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

27. Az 1. igénypont szerinti eljárás az eritro-9,9bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil59

HU 204038 Β

-lH-tetrazoI-5-fl)-ő,8-nonadiénsav és nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

28. A 27. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz(4-fluor2-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-6,8-nonadiénsav (3R^S)-enantiomeqe és ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 02. 25.)

29. Az 1. igénypont szerinti eljárás a transz-6-[4,4bisz(4-fluor-2-metiI-feniI)-3-(l-metiI-lH-tetrazoI-5-'íl)1,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

30. A 29. igénypont szerinti eljárás a 6-[4,4-bisz(4fIuor-2-metil-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazoI-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piiún-2-on (4R,6S)-enantiomeqe előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

31. Az 1. igénypont szerinti eljárás az eritro-9,9bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-3^-dihidroxx-8-(l-metil-lHtetrazoI-5-il)-6,8-nonadiénsav és nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

32. Az 1. igénypont szerinti eljárás az eritro-9-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-9-feniI-6,8-nonadiénsav és nem toxikus, gyógyászatilag ’ elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

33. A 32. igénypont szerinti eljárás a 9-(4-fluor-fenil)-3^-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-9-fenil-6,8-nonadiénsav (3R^S)-enantiomerje és ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 02. 25.)

34. Az 1. igénypont szerinti eljárás a transz-6-[4-(4fluor-fenil)-4-fenil-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 02.25.)

35. A 34. igénypont szerinti eljárás a 6-[4-(4-fluor-fenil)-4-fenil-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on (4R,6S)-enantiomeqe előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

36. Az 1. igénypont szerinti eljárás az eritro-9,9-difenil-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav és nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)

37. Az 1. igénypont szerinti eljárás az eritro-9,9bisz(4-metoxi-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazoI-5-il)-6,8-nonadiénsav és nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)