CS271481B2 - Method of new tetrazole compounds production - Google Patents

Description

Vynález ее týká nových tetrazolových sloučenin, které jeou účinnými inhibitory enzymu 3-hydroxy-3»methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA)-reduktasy, užitečnými při léčbě hyperoholeeterolemie, hyperlipoproteinemie a atheroekleroay. Předmětem vynálezu je způsob výroby těchto sloučenin. Dále vynález popisuje určité meziprodukty používané к výrobě shora uvedených sloučenin.

Přírodní fermentační produkty Compaotin (R-H), který popsali A. Bndo a spol. v Journal of Antibiotics, 29, 1346 - 1348 (1976) a Mevinolin (R-CHj), který popsali

A. W. Alberta a spol. v J. Proč. Nati. Aoad. Sel. U.S.A., 77, 13957 (1980) jsou velmi účinnými antihypercholesterolemlokými činidly omezujícími biosyntézu cholesterolu inhibováním enzymu HMG-CoA-геdukteey, 00Ž je přírodní řídioí látka regulujíoí ryohlost vzniku cholesterolu u savců, včetně člověka, Compaotin (R«H) a Mevinolin (RaCH^i rovněž známý jako Dovastatin) mají níže uvedenou strukturut

Compaotin, R«H i Mevinolin, ReCHj *

V patentech a jiných publikacích je popsána řada strukturně příbuzných syntetických látek pouřítslnýoh při léčbě hyperoholestorolemle, Nejpříbuenějěí práoe esbývá jící se těmito syntézami jsou uvedeny dále.

Amerioký patentový spis č. 4 198 425 z 15. dubna 1980 (S. Mistui a spol.) popisuje nové deriváty mevalonolaktonu použitelné к léčbě hyperlipidemie a odpovídající obecnému vzorci

ve kterém

A	představuje přímo vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo vinylenovou skupinu a
R3, R4 a R5	znamenají různé substítuenty.

V evropské patentové přihlášce EP-24 348, zveřejněné 4. března 1981, jsou popsány nové hypocholeeterolemicky a hypolipemicky účinné sloučeniny odpovídající obecnému vzorci

ve kterém znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

E

R¹, R² a R³ představuje přímou vazbu, skupinu -(CH^)^- nebo -CH-CHa znamenají různé substítuenty, a odpovídající dihydroxykysellny vznikající při hydrolytickém otevření laktonového kruhu.

Americký patentový spis č. 4 375 475 z 1· března 1983 (A· K. Willard a spol_f) po· plsuje v podstatě látky stejné struktury a odpovídá shora zmíněné evropské patentové přihlášce ΕΡ·24 348.

V evropské patentové přihláSce ΕΡ·68 038, zveřejněné 5· ledna 1983, je popsán a chráněn izolovaný trans-enantiomer vzorce

H

způsob jeho výroby a farmaceutické prostředky, které jej obsahují, a dále odpovídající dihydroxykyselina a Její farmaceuticky upotřebitelné soli.

Mezinárodní patentová přihláěka WO 84/02131, zveřejněná 7. června 1984, popisuje analogy mevalonolaktonu obecného vzorce

X

ve kterém jeden ze symbolů R a R® znamená zbytek obeoného vzoroe

a druhý představuje primární nebo sekundární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu fenyl-(CH₂)n-,

X znamená skupinu -(CH₂)_n- nebo -CH«CH-, n je číslo o hodnotě 0, 1, 2 nebo 3.

R⁶ I

Z představuje zbytek -CH-CH₂*(jJ-CH₂-C00H a

OH OH r^, R^^a a r6 znamenají různé substituenty.

Mezinárodní patentová přihláška WO 84/02903. zveřejněná 2· srpna 1984, popisuje analogy mevalonolaktonu odpovídající obecným vzorcům IA a IB v nichž

X

(IA) (IB),

n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, oba symboly q mají bu5 hodnotu 0 nebo jeden z nich má hodnotu 0 a druhý hodnotu 1 a

znamená zbytek vzorce

R⁶

I -CH-CH--C-CH--COOH.

I

OH

OH

OS 271481 B2

V evropské patentové přihlášce ΕΡ·142 146, zveřejnšné 22. kvétna 1965, jaou popsáodpovídající ny oxoanalogy antihyperoholesterolemickýoh činidel obecnému vzoroi * mevlnolinového typu, ve kterém

znamená skupinu -CHg-CH znamená zbytek vzorce

nebo kde přerušované tomny O, 1 nebo čáry dvojné vazby představují možné dvojné vazby, takže mohou být pří<

V J. Med· Chem,, 28, 347-358 (1985) popisují G. E. Stokker a spol· přípravu a tes· tování řady 5-substituovaných 3»5-dihydroxypentanových kyselin a jejich derivátu.

V J. Med. Chem., 29, 159-169 (1986) popisují W, F, Hoffman a spol přípravu s testování řady 7-(subst.-aryl)-3,5-dihydroxy-6-heptenových(heptanových) kyselin a jejich laktonových derivátů. Jedna z výhodných sloučenin popisované řady odpovídá vzorci

V J. Med. Chem., 29, 170-181 (1986) popisují G. E. Stokker a spol. syntézu řady 7-[3,5~disubet,(1,1*-bifenyl)-2-ylJ-3,5-dihydroxy-6-heptenových kyselin a jejich laktonů. Dve z výhodných sloučenin uváděných v této práci odpovídají vzorcům

V americkém patentovém spisu č. 4 613 610 z. 23· září 1986 popisuje J· R· Wareing pyrazolové analogy mevalonolaktonu a jeho derivátů, použitelné pro léčbu hyperlipoproteinemie a atherosklerosy, odpovídající obecnému vzorci

ve kterém

znamená skupinu -(CHg)_n-_t -CH«CH-_f -CHeCH-CH^- nebo -CH^-CHeCH-, n má hodnotu 0_t 1, 2 nebo 3 a

R¹, R², r\ r\ r\ R? a Z představují různé substituenty·

Žádný z výše uvedených patentových spisů a literárních prací nepopisuje nebo nenavrhuje možnost přípravy sloučenin podle vynálezu· Charakteristický strukturní znak spočívající v přítomnosti tetrazolového zbytku v molekule odlišuje sloučeniny podle vynálezu podstatným způsobem od látek známých z dosavadního stavu techniky·

Výnález popisuje nové tetrazolové sloučeniny, které jsou inhibitory enzymu HMG-CoA-reduktasy, užitečnými к léčbě hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie a atherosklerosy, odpovídající obecnému vzorci I

Θ

(I), ve kterém

R1 a R4

nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo triíluormethylovou skupinu,

R², r\ r⁵ a R^ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylo-

tet	vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlí- ku, znamená zbytek vzorce

N N --- R⁷ nebo

N N

W /

N __N

Ч⁷ je celé číslo o hodnotě 0 až 2, znamená zbytek vzorce

OH r? představuje atom vodíku, alkylovou skupinu β 1 aŽ 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, kde alkoxylová i alkylová část obsahují vždy 1 až 4 atomy uhlíku nebo (2-methoxyethoxy)methylovou skupinu,

X znamená skupinu -OH nebo «0 a r⁸ představuje atom vodíku, hydrolýzovatelnou esterovou skupinu nebo kationt netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli·

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzoroe X· Dále vynález popisuje způsob výroby meziproduktů používaných к přípravě sloučenin obecného vzorce I·

Výrazy alkylová skupina β 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku·· a alkoxyskupina β 1 až 4 atomy uhlíku, používanými v textu i v předmětu vynálezu se, pokud není uvedeno jinak, míní přímé nebo rozvětvené alkylové nebo alkoxylová skupiny* jako skupiny methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terč,butylová, amylová, hexylová apod· Tyto skupiny obsahují 8 výhodou 1 až 4 atomy uhlíku· nejvýhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku· Alkylovou částí v alkoxyalkylové skupině β 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylová i alkylové části je přímá či rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou se 2 atomy uhlíku· Pokud není konkrétně uvedeno jinak, míní se výrazem halogen, používaným v textu i předmětu vynálezu, chlor, fluor, brom a jod, zatímco výrazem halogenid se míní aniont chloridový, bromidový a jodidový. Výraz kationt netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli, používaný v tomto textu i v předmětu vynálezu, zahrnuje kat iont у tvořící se sloučeninami podle vynálezu netoxické soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a ho řečná té, amonné soli a soli s netoxickými aminy, jako s trialkylaminy, dibenzylaminem, pyridinem, N-methylmorfolinem, N-methylpiperidinem a jinými aminy, které se používají к přípravě solí karboxylových kyselin·

Není-li konkrétně uvedeno jinak, míní se výrazem hydrolýzovatelná esterová skupina fyziologicky přijatelná esterová skupina, která je hydrolýzovatelná za fyziologických podmínek, jako alkylová skupina fl 1 až 6 atomy uhlíku, fenylmethylová skupina nebo pivaloyloxymethylová skupina·

Ve sloučenináoh obecného vzorce I se předpokládá, že všechny dvojné vazby se nacházejí v trans-konfiguraci, tj· v konfiguraci (E), Jak Je ve strukturních vzorcích nacházejících se v popisné části i v předmětu vynálezu naznačeno·

Protože sloučeniny podle vynálezu obsahují jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku, zahrnuje vynález všechny možné enantiomerní a diastereomerní formy sloučenin obecného vzorce X, jak jsou popsány v textu i v předmětu vynálezu· Sloučeniny obecného vzorce X, obsahující dvě centra asymetrie, mohou tvořit čtyři stereoisomery označované jako enantiomery RR, RS, SR a SS - všechny tyto stereoisomery spadají do rozsahu vynálezu. Konkrétně ty sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují dva asymetrické uhlíkové atomy nesoucí hydroxylové skupiny v polohách 3 β 5, mohou tvořit čtyři možné stereoisomery označováné jako etereoisomexy (3R, 5S), (3S, 5R), (3R, R5) a (3S, 5S). V tomto textu i v předmětu vynálezu se výrazem (+)-erythro označuje směs enantiomerů (3R, 5S) a (3S, 5R), výrazem (+)-threo pak směs enantiomerů (3R, 5R) a (3S, 5S)· Jediným označením, jako (3R, 5S), se většinou popisuje jeden stereoisomer·

Laktonové formy sloučenin obecného vzorce I rovněž obsahují dva asymetrické uhlíkové atomy v polohách 4 a 6. Z toho rezultující čtyři stereoisomery je možno označovat jako stereoisomery (4R, 6S), (43, 6R), (4R, 6R) a ftS, 6S). V tomto textu i v předmětu vynálezu se výrazem trans-lakton označuje směs enantiomerů (4R, 6S) a (4S, 6R), zatímco výrazem cis-lakton se označuje směs enantiomerů (4R, 6R) a (4S, 6S).

Směsi isomerů je možno dělit na individuální isomery o sobě známými metodami, napři klad frakční krystalizací, adsorpční chromatografií nebo jinými vhodnými dělicími technikami. Výsledné racemáty je možno štěpit na antipody obvyklým způsobem po zavedení vhodných solitvorných skupin, například přípravou diastareomerních solí s opticky aktivními solitvornými činidly, rozdělením směsi na diastereomerní soli a konverzí rozdělených solí na volné sloučeniny. Možné enantiorcerní formy lze rovněž separovat frakcionací za použití chirálních kolon pro vysokotlakou kapalinovou chromatografií.

Má-li se připravit (+)-isomer sloučeniny obecného vzorce I, pak je možno synteticky připravený (+)-isomer podle vynálezu Štěpit o sobě známými metodami· Jako příklad vhodného štěpícího postupu pro tuto obecnou skupinu sloučenin lze uvést způsob obsažený v americkém patentovém spisu č· 4 375 475 z 1· března 1983. kde A· K. Willard a spol. popisují štěpení racemického (t)-trans-laktonu za použití nadbytku d-( + )-zz-methylbenzylaminu [nebo odpovídajícího l-(-)-a-methylbenzylaminu] 8 následující separací vzniklých dvou diastereomerních aminů a hydrolýzou, jíž se získá odpovídající sůl, například sůl sodná. Výslednou sůl pak lze běžným způsobem převést na odpovídající kyselinu, ester nebo lakton. S výhodou je možno opticky aktivní enantiomery sloučenin obecného vzorce I připravovat stereoselektivními syntetickými postupy, z nichž některé jsou zde popsány· Za použití opticky aktivních reakčních činidel v kombinaci s příslušnými meziprodukty je možno připravit žádané enantiomery sloučenin obecného vzorce I.

Protože sloučeniny obecného vzorce I obvykle obsahují různá množství rozpouštědla, což potvrzuje zejména elementární analýza, zahrnuje vynález rovněž solváty sloučenin . obecného vzorce I. V některých případech se zdá, že produkty mohou být pravé solváty, zatímco v jiných případech produkty pouze rozpouštědlo zadržují nebo jsou tvořeny směsí solvátu a určitého množství zadrženého rozpouštědla. Výhodnými solváty jsou hydráty, nej výhodněji pak hydráty obsahující 1 až 3 mol vody. V níže uvedených příkladech se u elementárních analýz udává množství případně přítomného rozpouštědla a teploty tání, pokud není uvedeno jinak, se udávají pro solvatované produkty.

Ve sloučeninách obecného vzorce I představují symboly r\ R², r\ r\ θ nezávisle na sobě 8 výhodou vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Ještě výhodněji pak R^ a R^ znap o c f.

měna jí atomy vodíku a R , R^J, R^ a R nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, fluoru či chloru, methylovou nebo methoxylovou skupinu, a nejvýhodněji R¹ a R^ znamena2 3 5 6 w jí atomy vodíku a R , R , R^J a R nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku či fluoru, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu. Symbol n má s výhodou hodnotu 0, 1 nebo 2, nejvýhodněji 1. Symbol tet představuje 8 výhodou lH-tetrazol-5-ylový zbytek nebo v poloze 1 substituovaný lH-tetrazol-5-ylový zbytek. Ještě výhodněji pak tet znamená 1-methyl-lH-tetrazol-5-ylový, 1-ethyl-lH-tetrazol-5-ylový zbytek, 1-methylethyl-lH-tetrazol-5-ylový zbytek nebo l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-ylový zbytek, a nejvýhodněji zbytek l-methyl-lH-tetrazol-5-ylový. X znamená в výhodou ekupinu -OH nebo =0, o nejvýhodněji skupinu -OH. R představuje 8 výhodou atom vodíku, alkylovou skupinu 8 1 až 6 atomy uhlíku nebo farmaceuticky upotřebitelný kationt. Nejvýhodněji znamená R® farmaceuticky upotřebitelný kationt, zejména kationt sodný nebo draselný.

U sloučenin obecného vzorce I, kde A obsahuje dva asymetrické atomy uhlíku nesoucí hydroxylovou skupinu, je výhodný erythro-isomer, přičemž nejvýhodnější je (3R, 5S)-isomer. U sloučenin obecného vzorce I, kde zbytek A obsahuje dva asymetrické atomy uhlíku v laktonovém kruhu, je výhodný trans-isomer, přičemž nejvýhodnější je (4R. 6S)-isomer.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat různými postupy, při nichž se в výhodou vychází ze sloučenin obecného vzorce Ha nebo lib

(На)

R

(lib)

v nichž R1 a R4	nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu β 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,
R2, R3, R5 a R6	nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R7	znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkýlovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části nebo (2-methoxyethoxy)methylovou skupinu.

Sloučeniny obecných vzorců Ila a lib je možno připravit z popřípadě substituovaných benzofenonů vzorce III aIdolovou kondenzací na tetrasubstituovaný olefin vzorce IV, který se převede na tetrazol-ester vzorce V, v němž se alkyluje tetrazolový zbytek, esterová skupina ve vzniklých sloučeninách vzorců VI a VTI se redukuje a vzniklé alkoholy vzorců VIII а IX ee oxidují. Tento postup popisuje následující reakční schéma 1;

CS 2714Θ1 B2

V obecných vzorcích v reakčním schématu 1 mají symboly R¹, R², R^, r\ r\ R^ a R? shora uvedený význam.

Popřípadě substituované benzofenony obecného vzorce IU je možno vyrobit obecně známou Priedel-Craftsovou reakcí substituovaných řenylderlvátů katalýzovanou Lewisovými kyselinami, například chloridem hlinitým v tetrachlorethanu při teplotě okolo 0 °C. Je znám velký počet substituovaných benzofenond, jejichž příprava je popsána v literatuře a z nichž mnohé jsou komerčně dostupné· Tak například řadu výchozích látek obecného vzoroe III popisuje G. Olah ve Fríedel-Crařts and Related Reactlone, sv. 3, části 1 a 2, Interscience Publishers, New York, 1964 a v odkazech nacházejících se v této práci. Priedel-Craftsovou reakcí může vzniknout smee benzofenonů, kterou je možno dělit běžnými metodami známými v oboru·

Na příslušný benzofenon obecného vzorce III se působí ethyl-kanacetátem ve emesi rozpouštědel obsahující ledovou kyselinu octovou a organické rozpouštědlo, jako benzen či toluen, v přítomnosti katalyzátoru, a výhodou β-slaninu. Reakce se provádí za varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, přičemž vznikající voda se odstraňuje azeotropicky za pomoci Dean-Starkovy jímky nebo podobného zařízení. Reakce se nechá probíhat až do prakticky úplného ukončení tvorby tetrasubstituovaného olefinů obecného vzorce IV. Nitrilová skupina ve sloučenině obecného vzorce IV se pak převede na heterocyklický tetrazolový zbytek sloučeniny obecného vzorce V reakcí s azidotributylstannanem buč v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v inertním organickém rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu či xylenu, za varu rozpouštědla pod zpětným chladičem·

IH-tetrazolový zbytek ve sloučenině obecného vzorce V je pak možno alkylovat metodami známými v daném oboru, za použití různých alkylačních činidel. Tak je možno na sloučeninu obecného vzorce V působit silnou bází, jako natriumhydridem v nereaktivním rozpouštědle, například v benzenu, toluenu, diethyletheru nebo Ν,Ν-dimethy lformamidu, nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě od -30 °C zhruba do 50 °C a pak alkylaČním činidlem, například methyljodidem, ethyljodidem, bromtrifenylmethanem apod., nebo isobutylenem v přítomnosti silné kyseliny, jako kyeeliny sírové. Teplota v tomto případě nehraje rozhodující úlohu a obvykle závisí na používaném alkylačním činidle. Touto nespecifickou alkylaci vzniká směs isomerních produktů alkyláce, kterou je možno к získání žádaného 1-substituovaného tetrazolylderivátu vzorce VI a 2-aubstituovaného tetrazolylderivátu vzorce VII dělit běžnými postupy, jako krystalizací nebo chromatografií.

Je pochopitelné, Že při použití kombinace vhodných reakčních podmínek a specifických alkylačních činidel je možno vyrobit převážně jediný isomer. Tak například alkylací sloučeniny obecného vzorce V, v němž R¹ a znamenají atomy fluoru v para-poloze a R², R*\ _a představují atomy vodíku, isobutylenem vzniká převážně 2-substituovaný tetrazolylderivát, jak dokládá příklad 32. Alternativně je možno podmínky alky lační reakce měnit tak, aby vznikly žádané tetrazoly vzorců VI а VII v různých poměrech pohybujících se zhruba od 1 : 1 do 5 : 1· Mají-li se připravit sloučeniny obecného vzorce I, v němž R? znamená atom vodíku, je výhodné alkylovat sloučeninu obecného vzorce V se zavedenou chránicí skupinou, jako skupinou trifenylmethylovou. V takovémto případě převážně vzniká 2-isomer vzorce VII, jak dokládá příklad 106. Následujícím odštěpením chránící skupiny pak vznikne sloučenina obecného vzorce I s atomem vodíku ve významu symbolu R?. Je samozřejmé, že vzájemný poměr vznikajících alkylovaných produktů vzorců VI а VII je možno ovlivňovat reakčními podmínkami a používanými reakčními činidly.

Tetrazolyl-estery obecných vzorců VI а VII je pak možno, al už ve formě směsi nebo, s výhodou, individuálně po provedené separaci, sérií známých reakcí převádět na alkoholy obecného vzorce VIII resp. IX. Podle jednoho z takovýchto postupů se sloučenina obecného vzorce VI nejprve běžným způsobem hydrolýzuje, jako bázickou hydrolýzou, tj. za použití hydroxidu lithného. hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného. Vzniklá kyselina (viz příklad 5) se pak reakcí s vhodným činidlem, jako s oxalylchloridem v methylenchloridu za varu pod zpětným chladičem, převede na acylchlorid (viz příklad 6A), který se podrobí redukci působením redukčního činidla, s výhodou lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C, za vzniku alkoholu obecného vzorce VIII. Alkoholy obecného vzorce IX je možno připravovat z esterů obecného vzorce VII obdobnou sérií reakcí, jaká se používá ke konversi esterů obecného vzorce VI na alkoholy obecného vzorce VIII. Alternativně a výhodně je možno alkoholy obecných vzorců VIII а IX připravovat z odpovídajících esterů obecných vzorců VI а VII v jediném stupni redukcí působením redukčních činidel, jako diisobutylaluminiumhydridu v neredukovatelném inertním rozpouštědle, jako v methylenchloridu, při nízké teplotě, s výhodou při teplotě okolo -78 °C.

Směs alkoholů allylového typu, obecných vzorců VIII а IX, je možno snadno oxidovat konvenčními činidly, jako je pyridinium-chlorchromát v nereaktivním rozpouštědle, s výhodou v methylenchloridu při teplotě místnosti· Ještě výhodněji je možno oddělené allylalkoholy vzorců VIII а IX individuálně oxidovat analogickými způsobem za vzniku odpovídajících aldehydů allylového typu, obeoných vzorců Ila a lib.

Sloučeniny obecného vzoroe I je možno vyrábět ze sloučenin obecného vzorce Ila nebo lib různými alternativními cestami přes několik skupin nových meziproduktů. Je pochopitelné, že к přípravě sloučenin obecného vzoroe I, v němž n má hodnotu O, 1 nebo 2, jsou nutné tři nové aldehydioké meziprodukty. Pokud se tedy mají připravit sloučeniny obecného vzoroe I, kde n má hodnotu 0, podrobí se sloučenina obecného vzorce Ila nebo lib příslušné aniontová alky láci, jak je zde popsána· Je-li však žádoucí připravit sloučeniny obecného vzoroe I, v němž n má hodnotu 1 nebo 2, pak se provádějí příslušné Wittigovy reakce s cílem připravit nezbytné nové homologické aldehydy vzoroů X а XI v případě 1-iaomeru a vzoroů XII а XIII v případě 2-iscmeru.

Výše zmíněnou přípravu aldehydů vzorců X až XIII popisují následující reakční schémata 2 a 3·

Schéma 2

.0

271481 В2

(XIIi)

V obecných vzorcích uvedených ve schématech 2 a 3 mají symboly r\ R², r\ R^_f R& a R? shora uvedené významy.

Tak například podle reakčního schématu 2 je možno na aldehyd allylového typu, obecného vzorce Ila, působit trifenylfosforanyliden-acetaldehydem v nereaktivním rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu, tetrahydrofůranu, 1,2-dimethoxyethanu apod· Teplota nehraje při této reakci rozhodující úlohu a může se pohybovat od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Z hlediska účelností se dává přednost provádění reakce za varu pod zpětným chladičem. Je pochopitelné, že rozhodující roli v daném případě hrají reakční podmínky a používaný počet ekvivalentů trifenylfosforanyliden-acetaldehydu na každý ekvivalent eloučeniny obecného vzorce Ila· Pokud se použije pouze jeden ekvivalent nebo trochu více než jeden ekvivalent Wittigova činidla, přičemž se reakční podmínky, Jako reakční doba, teplota, způsob přidávání apod·, nijak pečlivě nekontrolují, může vzniknout směs dienaldehydu vzorce X a trienaldehydu vzorce XI· Poměr aldehydů vzorců X а XI přirozeně závisí na použitých reakčních podmínkách· V níže uvedeném příkladu 8 se z odpovídajícího aldehydu obecného vzorce Ila získá směs aldehydů vzorců X а XI v poměru zhruba 9 : 1· Wittigovu reakci lze rovněž použít к tomu, aby se napomohlo selektivní reakci a separaci sloučenin· V tomto případě se použije méně než 1 ekvivalent Wittigova činidla, přičemž vznikne převážně dienaldehyd vzorce X· Tak například při použití poloviny ekvivalentu Wittigova činidla, jak je popsáno v příkladu 69, se získá žádaný dienaldehyd vzorce X a nezreagovaný aldehyd vzorce Ila, kteréžto látky je možno snadno oddělit· Tato reakce se 8 výhodou provádí za použití zhruba 1 ekvivalentu Wittigova činidla za regulovaných reakčních podmínek, jak je například popsáno v příkladu 77, přičemž se získá žádaný dienaldehyd vzorce X, který neobsahuje žádné zjistitelné množství (podle NMR spektroskopie) homologického trienaldehydu·

Je-li však žádoucí připravovat trienaldehydy obecného vzorce XI, působí se na aldehydy obecného vzorce Ila nejméně dvěma ekvivalenty Wittigova činidla, nebo se alternativně dienaldehyd vzorce X podrobí reakci s dalším ekvivalentem Wittigova činidla, za vzniku trienaldehydu vzorce XI·

Je tedy zřejmé, že přípravu žádaných homologických aldehydů obecných vzorců X а XI, kde n má hodnotu 1 resp· 2, je možno regulovat tak, jak je to žádoucí, použitím příslušného množství Wittigova Činidla a kontrolou reakčních podmínek·

Konversi aldehydů obecného vzorce lib na odpovídající homologické dienaldehydy obecného vzorce XII a trienaldehydy obecného vzorce XIII, jak je popsáno v reakčním schématu 3, je možno provádět analogickými postupy jaké jsou popsány výše pro přípravu aldehydů obecných vzorců X а XI· Je třeba podotknout, že některé vinyl-aldehydy z reakčních schémat 2 a 3 se izolují snadno, zatímco jiné obtížněji· V konkrétních případech, kdy se aldehydy obtížně dělí zde popsanými chromatografiemi, používá se směs aldehydů, například aldehydů vzorců X а XI, v následujícím reakčním stupni bez oddělování a izolace, protože po této následující reakci je možno výsledné dienové a trienové eloučeniny snadněji separovat a izolovat chromátografií nebo jinými obvyklými technikami.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu -OH, je možno připravovat ze sloučeniny obecného vzorce Ila, lib, X, XI, XII nebo XIII obecným postupem popsaným níže v reakčním schématu 4· Pro účely následující diskuse ee všechny aldehydy z reakčních schémat 2 a 3 označují jediným společným obecným vzorcem XIV, v němž n má hodnotu 0, 1 nebo 2 a R¹, R², R^, R⁴, R^, R^ a tet mají shora uvedený význam·

Schéma 4

Meziprodukt obecného vzorce XV v reakčním schématu 4, v němž R^ znamená hydrolýzovatelnou esterovou skupinu, jako skupinu methylovou, ethylovou nebo terč.butylovou. je možno připravit z odpovídajícího aldehydu obecného vzorce XIV reakční s dianiontem esteru acetoctové kyseliny vyrobeným in sítu, například jak je popsáno v příkladech 10 a 90. Reakci je možno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu. při nízké teplotě pohybující se od -78 °C do cca 0 °C. s výhodou zhruba od -78 °C do -40 °C. Pokud se sloučenina obecného vzorce XV připravuje ze směsi aldehydů obecného vzorce XIV. je možno takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce XV, zejména v nichž n má hodnotu 1 a 2, s výhodou separovat a izolovat v tomto stadiu běžnými technikami.

Katoeeter obecného vzoroe XV je možno převést na dihydroxyester obecného vzorce Ia redukcí ketoskupiny působením známých redukčních činidel, například natriumborohydridu, natriumkyanborohydridu, borohydridu zinečnatého. diboranu, boranu a amoniaku, boranu a terč.butylaminu, boranu a pyridinu, lithium-tri-sek.butylborohydridu a jiných redukčních činidel, která ani neredukují ani nehydrolýzují esterový zbytek karboxylové skupiny. S výhodou se redukce provádí stereoapecifleky za použití dvoustupňové stereospecifické redukce, aby se v maximálním množství získal výhodný erythro-isomer sloučeniny obecného vzorce I. Stereospecifická redukce sloučeniny obecného vzorce XV se provádí pomocí trisubst.alkylboranů, s výhodou triethylboránu, nebo alkoxydialkylboranů, s výhodou methoxydiethylboranu nebo ethoxydiethylboranu (^Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987) ] při teplotě pohybující se zhruba od -70 °C do teploty místnosti. Vzniklý komplex se pak redukuje natriumborohydridem při teplotě zhruba od -50 °C do -78 °C v inertním organickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo 1,2-dimethoxyethanu, s výhodou v tetrahydrofuranu. Redukce se pak ukončí přidáním methanolu.

Výsledná sloučenina obecného vzorce Ia rezultující při stereospecifické redukci obsahuje dva asymetrické uhlíkové atomy nesoucí hydroxylové skupiny v erythro-konfiguraci. Při redukci ketoskupiny za použití zde používaných podmínek tedy vznikají převážně erythro-18omery sloučenin obecného vzorce Ia obsahující pouze malá množství méně výhodných threo-lfiomerů. Poměr vznikajících erythro a threo-isomerů se mění v závislosti na konkrétní použité sloučenině a na reakčních podmínkách. Normálně se tento poměr pohybuje zhruba od 9 : 1 do 9,8 : 0,2. Při použití nespecifické redukce normálně vzniká směs stejných množství shora zmíněných isomerů. Vzniklou směs isomerů lze dělit a isomery čistit běžnými technikami, a pak obvyklým běžným způsobem převádět na sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž zbytek A je definován tím, že X znamená skupip nu -OH a R znamená atom vodíku (Ic), hydrolýzovatelnou esterovou skupinu (Ia) nebo kationt netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli (Ib), a kde zbytkem A je laktonový kruh (Id) je možno připravovat a navzájem převádět způsobem uvedeným v následujícím reakčním schématu 5 í

Schéma 5 sloučeniny obecného vzorce I

(Ia)

V reakčním schématu 5 mají symboly R^, R², p4, _R5, ^6* _{a s}hora uvedený význam, R^ představuje hydrolýzovatelnou esterovou skupinu a M ⁺ znamená kationt·

Sloučeniny obecného vzorce lb se ze sloučenin obecného vzorce Ia s výhodou připravují bázickou hydrolýzou za použití takových bází, jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo hydroxidu lithného v organickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, ethanolu nebo methanolu, při teplotě pohybující se zhruba od 0 °C do 50 °C· Charakter kationtu je normálně dán charakterem kationtu použitého hydroxidu, je-li to však žádoucí, lze tento kationt vyměnit za kationt jiný na iontoměniči.

Sloučeniny obecného vzorce Ic je možno cyklizovat na odpovídající laktony obecného vzorce Id běžnými laktonizačními metodami, například záhřevem kyseliny v inertním organickém rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu nebo xylenu, za azeotropického odstraňování vody vznikající při reakci, nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce Ic v inertním organickém rozpouštědle, například v toluenu, benzenu, diethyletheru nebo methylenchloridu, s kyselinou, jako s p-toluensulfonovou kyselinou, v přítomnosti sušicího činidla, například síranu sodného, síranu hořečnatého nebo molekulárního síta. S výhodou se laktonizace provádí aktivováním karboxylové skupiny karbodiimidem, jak je popsáno v příkladech, v inertním organickém rozpouštědle, Jako v tetrahydrofuranu nebo výhodně v methylenchloridu či ethylacetátu, při teplotě okolo teploty místnosti, přičemž vznikne lakton obecného vzorce Id. Pokud ve sloučenině obecného vzorce Ic je relativní stereochemická konfigurace dvou uhlíkových atomů nesoucích hydroxylové ekupiny erythro, pak při laktonizaci vzniká výhodný trans-lakton obecného vzorce Id; jinak vzniká při laktonizaci směs trans a cis-laktonů.

Výsledný lakton obecného vzorce Id je popřípadě možno podrobit zásadité nebo kyselé hydrolýze za vzniku sloučenin obecného vzorce lb resp. Ic, nebo je možno lakton hydrolýzovat v přítomnosti alkoholu za vzniku sloučenin obecného vzorce Ia.

Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

(II) ve kterém

R¹, R², r\ R^_f R^_f r⁶ a tet mají shora uvedený význam, po případné reakci s jedním nebo dvěma ekvivalenty trifenylfosforanylidenacetaldehydu nechá reagovat s dianiontem esteru acetoctové kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV

(XV) ve kterém

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^ a tet mají shora uvedený význam,

R^ představuje hydro lýzovatelnou esterovou skupinu definovanou výše a n má hodnotu 0 až 2, a tento ketoester se redukuje reakcí 8 trisubetituovaným a lkylb oraném a pak s na triůmborohydridem a následné s methanolem, načež se popřípadě esterová funkce ve významu symbolu R^ odštěpí bázickou hydrolýzou v organickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R⁶ znamená kationt M*, a tento produkt se okyselí za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, která se popřípadě cyklizuje reakcí s karbodiimidem v organickém rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obechého vzorce I, v němž A znamená shora definovaný laktonový zbytek·

V souladu s výhodným provedením způsobu podle vynálezu ee vyrábějí sloučeniny spadající do rozsahu shora uvedeného obecného vzorce I, odpovídající obecnému vzorci

ve kterém

R1 a R4

nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylo< vou skupinu s 1 až 4 atony uhlíku, aIkoxyskupinu β 1 až 4 atomy uh-

líku nebo trifluormethylovou skupinu, рос 6

R , R , R^J a R nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou ekupinu β 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, n je celé Číslo o hodnotě 0 až 2,

A znamená zbytek vzorce

nebo

Σ

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou ekupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části nebo (2-methoxyethoxy) methylovou skupinu, znamená skupinu -OH nebo »0 a představuje atom vodíku, shora definovanou hydrolýzovatelnou esterovou ekupinu nebo kationt netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli*

Podle ještě výhodnějšího provedení způsobu podle vynálezu se vyrábějí sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I, odpovídající obecnému vzorci

ve kterém

R¹, R², R*\ r\ R⁵ a R⁶ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R? představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu β 1 až 6 atomy uhlíku nebo kationt netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli,

V souladu se zvláší výhodným provedením se vyrábějí shora uvedené sloučeniny, v nichž R? znamená methylovou skupinu·

Podle dalšího ještě výhodnějšího provedení způsobu podle vynálezu se vyrábějí sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I, odpovídající obecnému vzorci

ve kterém

Q Q J E £

R ♦ R , R , R\ R-* a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a

R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku·

V souladu se zvláší výhodným provedením tohoto postupu se vyrábějí sloučeniny obsahující ve významu symbolu R? methylovou skupinu·

Vynález dále popisuje nové meziprodukty obecného vzorce XIV

tet (XIV) ve kterém

R1 a R4

nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,

R², R³, R⁵ a R⁶ nezávisle na sobe představují vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, tet znamená zbytek vzorce

nebo

n je celé číslo o hodnotě 0 až 2 a

В? představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části nebo (2-methoxyethoxy)methylovou skupinu.

Podle výhodného provedení se popisují sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce XIV, odpovídající obecnému vzorci

ve kterém

R1 a R4

nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku< alkoxyskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,

R², R³, a R& nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylo-

.V ,	vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

n je celé číslo o hodnotě O až 2 a

R⁷ znamená alkylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části* nebo (2-methoxyethoxy)methylovou skupinu·

Podle ještě výhodnějšího provedení mají sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce XIV strukturu odpovídající obecnému vzorci

ve kterém

R¹* R²* r\ r^ _a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku* fluoru či chloru, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a «7

R představuje alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku·

Podle zvlásí výhodného provedení znamená R⁷ methylovou skupinu·

V souladu в jiným ještě výhodnějším provedením mají sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce XIV strukturu odpovídající obecnému vzorci

ve kterém

R^ a R^ nezávisle na methylovou skupinu sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru nebo methoxyekupinu a či chloru,

představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku·

Podle zvláší výhodného provedení znamená methylovou skupinu·

V souladu s dalším provedením popisuje vynález nové meziprodukty obecného vzorce XV
		\
	-4		к—/
		к	он	0 0 ,
RJ				ll II xv
R2—	— 1		\ / n	X 0R~
			tet

R^x ve kterém

nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,

R², R-\ a Ηθ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n je celé číslo o hodnotě 0 až 2, tet znamená zbytek vzorce

\⁷

představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části nebo (2-methoxyethoxy)methylovou skupinu a znamená hydrolýzovatelnou esterovou skupinu·

Podle výhodného provedení mají sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce XV strukturu obecného vzorce

ve kterém R1 a R4

nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu e 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu β 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,

R², r\ r^ _a Ηθ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylo-

	vou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku,
n R7	je oelé číslo o hodnotě 0 až 2, představuje alkylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části nebo (2-methoxyethoxy)methylovou skupinu a
R9	znamená hydrolýzovatelnou esterovou skupinu.

Podle ještě výhodnějšího provedení mají sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce XV strukturu obecného vzorce

ve kterém

R¹, R², R³, R⁴,

6

Iv a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru nebo chloru, methylovou skupinu nebo methoxy8kupinu a

představuje alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku

Podle zvlášt výhodného provedení znamená R? methylovou skupinu

Sloučeniny obecného vzorce I jsou kompetitivními inhibitory enzymu 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA)-reduktasy, což je enzym regulující rychlost biosyntézy cholesterolu, a jsou proto selektivními činidly potlačujícími biosyntézu cholesterolu u živočichů, včetně člověka. V souladu s tím lze tedy tyto látky používat к léčbě hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie a atherosklerosy. Biologickou aktivitu sloučenin obecného vzorce I je možno doložit následujícími třemi rozdílnými biologickými testy.

Test A

Inhibice mikrosomální HMG-CoA-reduktasy in vitro

Intaktní, plně aktivovaná mikrosomální forma HMG-CoA-reduktasy z jater krys (molekulová hmotnost jednotky cca 100 000 daltonů) se připravuje postupem, který popsali Parker a spol. v Biochem. Biophys. Res. Commun., 125, 629 - 635 (1984), a používá se jako zdroj enzymu pro testy. Aktivita HMG-CoA reduktasy se stanovuje v podstatě podle metody, kterou popsali Shapiro a epol. v Biochem. Biophys. Acta., 370, 369 - 377 (1974), 8 modifikacemi, které popsali Ingebritsen a Gibson v Meth. Enzymol. 71, 486 - 497 (1981) s tím rozdílem, že se ^H-mevalonolakton jako vnitřní standard přidává po ukončení testu. Při tomto postupu se enzym stanovuje měřením tvorby produktu (^^C-mevalonátu) ze substrátu ([3-14c]-HMG-CoA), v přítomnosti NADPH. ^^C-mevalonát se převede na odpovídající lakton a izoluje se chromátografií na tenké vrstvě silikagelu (Whatman LK5D, směs stejných dílů benzenu a acetonu jako elučního Činidla) v přítomnosti ^H-mevalonolaktonu jako vnitřního standardu. Pokusy se provádějí za podmínek, při nichž tvorba produktu je v lineárním vztahu к času a koncentraci enzymu.

К měření inhibice reduktasy se testované sloučeniny rozpustí ve vodě nebo dimethylsulfoxidu a po zředění pufrem A (50 mM imidazol-hydroohlorid, 250 mM chlorid sodný, lmM EDTA, ImM EGTA, 5 mM DTT, 20 ^uM leupeptin, pH · 7,2) se inkubuje se vzorky mikrosomů (80 až 160 ^ug proteinu v pufru A) β následujícím přídavkem d,l-[3-^Cj-HMG-CoA (0,33 mM, 2,0 dpm/pikomol) a 3,0 mM NADPH. Pro každou sloučeninu z níže uvedené tabulky 1 se z lineární regresní křivky znázorňující vztah procentického snížení enzymatické aktivity (oproti kontrole) a logaritmu koncentrace inhibitoru vypočítá 50% inhibiČní koncentrace (ΙΟ^θ). VýSe zmíněná křivka se sestrojuje za použití nejméně 4 ředění každé testované sloučeniny, přičemž jednotlivá stanovení ee opakují dvakrát.

Tabulka 1

Inhibice mikrosomální HMG-CoA-reduktasy sloučenina z příkladu č

>330

0,037 í 0,01

1,09 Í 0,29

5,7

0,16

1,6

0,029

Tabulka 1 - pokračování

sloučenina z příkladu č· ^IC5O (/U®ol)

99 120 126 132

0,58 0,044 0,19 1,4

Test В

Biosyntéza cholesterolu v isolovaných hspatocyteoh

Intaktní parenchymální hepatooyty se izolují z krysích ватой (Wlstar, 180 · 280 g) krmených potravou obsahující cholestyramin nebo normální potravou. Izolace se provádí za použití kollagenasové perfusní metody, jak ji popsal Seglen v Methoda in Cell Biology (ed. D. Prescott), sv. 13, str. 29 až 83, Academie Prese, New York (1976), Buněčné preparáty se používají pouze tehdy, mají-li vyšší než 90% životnost (vylučování trypanové modři)· Biosyntéza cholesterolu ee zjišíuje postupem, který popsali Ingebritsen a spol· v J, Biol. Chem,, 254, 9986 - 9989 (1979)· a to na základě toho, jak и hepatocytů dochází к inkorporaci isotopu z tritiované vody do osikových (buňky 4 prostředí) 3&*hydroxysterolů. Steroly a lipidy z hepatooytů se izolují za použití modifikace metody, kterou popsal Katce v Teohniques in Lipidology (ed. M. Kates), str. 349, 360 - 363, North Holland Publ. Co,, Amsterdam, 1972. К izolaoi sterolů se buňky extrahují směsí methanolu, ohloroformu a vody (2 : 1 : 0,8), chloroformová fáze se oddělí, к odstranění zbytků vody se extrahuje benzenem, načež se pod dusíkem vysuěí. Zbytek se zmýdelní při teplotě 75 °C 0,30N hydroxidem sodným ve směsi methanolu a vody (9 : 1). Zásaditá směs ae pak třikrát extrahuje petroletherem, čímž se získají nezmýdelnitelné lipidy, které obsahují jak volný, tak zpočátku eetarifikováný cholesterol. Extrakt se vysuěí pod dusíkem v přítomnosti 0,1 mg oholesterolu působícího jako nosič, a 10 % benzenu, zbytek se rozpustí ve směsi stejnýoh dílů aoetonu a ethanolu a 3ň*hydroxysteroly se vysráží nadbytkem digitoninu. Sraženina se promyje acetonem, vysuší se pod dusíkem a rozpustí se ve směsi stejnýoh dílů toluenu a methanolu. Steroly značené se kvantitativně stanovují za použití sointilačního počítače (v kapalné fázi) a výsledky se příslušně korigují. V některýoh testech se к prvotním extraktům přidává ^C-cholesterol к stanovení výtěžnosti, která se pohybuje v průměru okolo 80 i 3 %·

К měření inhibice syntézy oholesterolu se vzorky čerstvě izolovanýoh buněk (100 mg čisté hmotnosti buněk ve 2,0 ml) suspendují v atmosféře sestávající z 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého suspendují v Eaglesově proetředí (Eagle*s Minima1 Essential Medium) obsahujícím hydrogenuhličitan sodný a HEPES pufr o pH 7,35, a 2 % albuminu hovězího séra. Každé stanovení ee provádí na 2 nebo 3 vzoroíoh. Buňky se 10 minut prcinkubují bu3 v nepřítomnosti nebo v přítomnosti testovanýoh sloučenin, které se přidávají buj ve formě vodných roztoků, sodných solí nebo dimethylsulfoxidových roztoků laktonů. Do kontrolních pokusů se přidává samotné nosné prostředí. Ke každému vzorku se pak přidá tritiované voda (1,0 mOi na 1 ml objemu inkubované aměsi) nebo 2-^^C-acetát (0,5 /uCi na každý ml inkubované směsi) a buňky ee za neustálého třepání 60 minut inkubují při teplotě 37 °C. Za těchto podmínek ee do sterolů inkorporuje tritium nebo ¹*0 v lineární závislosti na Sase. Hodnoty ΙΟ^θ pro inhibici syntézy sterolů testovanými slouěeninami, uvedené v následující tabulce 2, se vypočítávají z lineární regresní křivky znázorňující vztah inhibios v % (oproti kontrole) к logaritmu koncentrace, sestrojené za použití alespoň 4 koncentrací inhibitoru. Testem В se tedy zjiěíuje schopnoat testovaných látek inhlbovat syntézu oholesterolu uvnitř buněk.

Tabulka 2

Inhibice bioeyntézy cholesterolu v isolovaných hepateocytech sloučenina z příkladu č

IC₅₀ (nmol)

23,0 i 11

24,0

138

Mevinolin (Lovaetatin)

7.4

46,0 í 26

Test C

Inhibice akutní bioeyntézy cholesterolu u krys in vivo

Krysí samci (Wistar; 160 až 200 g$ umístění v klecích po dvou) se nejméně 7 dnů krmí normální potravou (Purina Rat Chow + voda, bez omezení). Během těchto 7 dnů se zvířata udržují v obráceném režimu osvětlení (od 7,00 do 17,00 hodin tma)* 15 hodin před podáním účinné látky se zvířatům odejme potrava* Testované látky se podávají v 8,00 hodin žaludeční sondou ve formě 0,5 až 1,0 ml vodného nebo propylenglykolového roztoku sodné soli, laktonu nebo esteru testované sloučeniny. Kontrolní zvířata dostávají stejný objem nosného prostředí.

Za 30 minut po aplikaci testovaných látek se krysám intraperitoneální injekcí podá 0,9 ml 0,9% roztoku chloridu sodného obsahujícího cca 120 ^uCi/kg tělesné hmotnosti natrium-[1-^4с]асеtátu (1-3 mCi/mmol). Po 60 minutách se krysy usmrtí a odeberou se vzorky jater a krve. Pro stanovení radioaktivně značených 3ft-hydroxysterolů se používají vzorky plasmy* (1,0 ml) získané odstředěním krve ošetřené heparinem a ethylendiamintetraoctovou kyselinou, a vzorky jaterních homogenátů (odpovídající 0,50 g vlhké hmotnosti jater). Izolace sterolů v jaterních vzorcích se provádí metodou podle Katese, popsanou výše v testu В pro práci s hepatocyty, zatímco vzorky plasmy se přímo zmýdelní s následující isolací sterolů, které se sráží digitoninem. Množství ^^C-značených sterolů se zjišíuje scintilačním počítačem v kapalné fázi (korigována účinnost). Pro skupiny ošetřených zvířat se vypočítá průměrná procentická inhibice množství inkorporovaného do cholesterolu v játrech a plasmě, a srovná se 8 průměrnými hodnotami zjištěnými u kontrolních pokusů, které se provádějí souběžně.

Test C tedy poskytuje informace o schopnosti testovaných sloučenin potlačovat při orálním podání biosyntézu cholesterolu u krys in vivo. Tak například v testu C má sloučenina z příkladu 12 50% inhibiční dávku (ΕΏ^θ) jak pro cholesterol v plasmě tak pro cholesterol v játrech 0,08 mg/kg, přičemž pro srovnávací látku Mevinolin byla zjištěna při tomto testu hodnota Εϋ^θ 0,04 mg/kg, což je srovnatelné s hodnotami získanými pro Mevinolin při použití analogického postupu [Alberte a spol., Proč. Nati. Acad. Sci., 77. 3957 - 3961 (1980)].

Výsledky shora popsaných testů А, В a C, prováděných jednak in vitro a jednak in vivo dokazují, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují biosyntézu cholesterolu a jsou proto použitelné к léčbě hypercholesterolemie.

Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.

Dále vynález popisuje způsob inhibice bioeyntézy cholesterolu u živočichů potřebujících takovéto ošetření, který spočívá v tom, že se živočichovi podá alespoň Jedna sloučenina obecného vzorce I v dávce inhibující biosyntézu cholesterolu.

OS 271481 B2

К terapeutickému použití ее farmakologloky účinné sloučeniny obecného vzoroe I normálně používají ve formě farmaceutických prostředků obsahujících jako základní ůčinnou složku alespoň jednu tuto sloučeninu v kombinaci s pevným nebo kapalným farmaoeutloky upotřebitelným nosičem a popřípadě 8 farmaoeutioky upotřebitelnými pomocný· mi látkami, vyráběnýoh za použití běžných standardních technik.

Farmaceutické prostředky je možno aplikovat orálně, parenterálně nebo rektálně za použití čípků. К aplikaci Je možno používat širokou paletu lékových forem. Při použití pevného nosiče může tedy být prostředek ve formě tablety, tvrdé želatinové kapsle, prážku či pelety, nebo ve formě trooheje či kosočtverečné pastilky. Pevný nosič může obsahovat běžné pomocné látky, jako pojidla, plnidla, kluzné látky* desintegrační činidla, smáčedla apod. Tableta může být popřípadě potahovaná, což se provádí běžnými technikami. Při použití kapalného nosiče může být prostředek ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilního injekčního preparátu nebo vodné či nevodné kapalné suspenze, nebo ve formě suchého preparátu určeného pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, Jako suspendační činidla, emulgátory, nevodné nosiče (včetně jedlých olejů), ochranné látky, jakož i aromatické přísady nebo/a barviva, U prostředků к parenterální aplikaci je nosič normálně tvořen sterilní vodou, alespoň z větší části, i když je možno používat i roztoky chloridu sodného, roztoky glukózy apod. Je možno používat rovněž injekční suspenze, v kterémžto případě se účelně pracuje s obvyklými 8uspendačními činidly. Lékové formy pro parenterální aplikaci mohou rovněž obsahovat obvyklé ochranné látky, pufry apod. Farmaceutické prostředky se připravují běžnými technikami upravenými tak, aby se získal žádaný preparát obsahující příslušné množství účinné látky, tj, sloučeniny obecného vzoroe I podle vynálezu.

Dávkování sloučenin obecného vzoroe I závisí nejen na takových faktorech, jako je hmotnost pacienta a způsob podání, ale i na požadovaném stupni inhibice bioeyntézy cholesterolu a na účinnosti konkrétní používané sloučeniny. Rozhodnutí o výši dávko· vání (a o počtu aplikací denně) je věcí ošetřujícího lékaře a může se měnit s tím, že Je za všech okolností třeba zajistit uspokojivou inhibici nebo redukci bioeyntézy cholesterolu. Ka,ždá dávkovači jednotka pro orální aplikaci obsahuje účinnou látku v množství zhruba od 0,01 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, nejvýhodněji zhruba od 0,05 mg/kg do 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Účinná složka se s výhodou podává ve stejnýoh dávkách jednou až čtyřikrát denně. Obvykle se však postupuje tak, že se začne s nižší dávkou, která se pak postupně zvyšuje až к dosažení dávky optimální,

Zvlášl výhodné sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzoroi IIo

(Ilo) ve kterém

R¹, R², R³, r5 a R^ mají shora uvedený význam.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce líc je možno připravovat různými postupy, a to s výhodou ze sloučeniny obecného vzorce XXXII

(XXXII) ve kterém

R¹, R², R³, r\ a fíG mají shora uvedený význam a

R¹* představuje atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu β 1 až 6 atomy uhlíku nebo methylovou skupinu.

Použití sloučenin obecného vzorce XXXII umožňuje účinný a selektivní postup, při němž nevznikají směsi alkylovaných produktů jako při práci podle schématu 1.

Sloučeniny obecného vzorce XXXII je možno připravit z popřípadě substituovaných benzofenonů alkylácí příslušným 5-eubatituovaným 1-methyltetrazolem obecného vzorce XXXIII s následující dehydratací vznikajícího terciárního alkoholu obecného vzorce XXXIV, jak je popsáno v následujícím reakčním schématu 11:

Schéma 11

N N-CH, \ / ³ N—N (XXXIV J

(XXXIIlJ

(xxxii;

V reakčním schématu 11 mají symboly r\ R², R·³, R^, R^, R^ a R¹¹ shora uvedený význam.

Popřípadě substituované benzofenony obecného vzorce III je možno připravit obecně známou Priedel-Craftsovou reakcí. Výchozí materiál obecného vzorce XXXIII, v němž R³·¹ znamená atom vodíku, Je komerčně dostupný, zatímco ty výchozí materiály, v nichž R^13, představuje alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo methylovou skupinu, je možno připravit reakcí 1,5-dimethyltetrazolu se silnou bází, jako butyllithiem, při teplotě zhruba od -70 °C do O °C s tím, že na vzniklý aniont se pak aduje, nebo se na nej působí, výhodně ethyl-chlorfomiátem, resp. methyljodidem, jak je v tomto textu popsáno·

Na příslušný 5-substituovaný 1-methyltetrazol obecného vzorce XXXIII je možno působit silnou bází, jako n-butyllithiem, při nízké teplotě pohybující se zhruba od -20 °C do -78 °C, β výhodou zhruba od -40 °C do -78 °C, v inertním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, diethyletheru, 1,2-dimethoxyethanu apod. Na vzniklý aniont sloučeniny obecného vzorce XXXIII je pak možno působit Žádaným benzofenonem obecného vzorce III za vzniku odpovídajícího terciárního alkoholu obecného vzorce XXXIV.

Sloučeniny obecného vzorce XXXII je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXXIV běžnými dehydratažními metodami. Dehydrataci je možno uskutečnit záhřevem alkoholu obecného vzorce XXXIV ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, například toluenu, benzenu nebo xylenu, s malým množstvím organické nebo minerální kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny nebo kyseliny sírové, v přítomnosti sušicího činidla, jako síranu sodného, síranu hořečnatého, molekulárního síta apod., nebo s výhodou za odstraňování reakcí vznikající vody azeotropicky za pomoci Dean-Starkovy jímky nebo obdobného aparátu· Alternativně je možno alkohol obecného vzorce XXXIV jednoduše zahřívat β hydrogeneíranem draselným na teplotu okolo 190 °C.

V konkrétním případě, kdy znamená ethoxykarbonylovou skupinu, lze reakci ethyl-l-methyl-5-tetrazolylacetátu s benzofenonem vzorce III provádět v přítomnosti chloridu titaničiteho v tetrachlořmethanu a získat tak přímo, v jediném stupni, odpovídající olefin obecného vzorce XXXII.

Výhodné aldehydy obecného vzorce líc je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXXII různými postupy v závislosti na charakteru substituentu R*4 Odborníkům je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce XXXII, v němž R¹¹ znamená ethoxykarbonylovou skupinu (XXXIIa), atom vodíku (XXXIIc) nebo methylovou skupinu (XXXIId) Je možno na aldehydy obecného vzorce líc převést postupy, které popisuje následující reakční schéma 12:

OS 271461 B2

Schéma 12

(XXXII а)

(XXXIIc)

p О А C (i

V reakčním schématu 12 mají symboly R^x, R, R , R\ R? a R° shora uvedený význam.

Alkoholy obecného vzorce XXXIIb lze s výhodou připravovat v Jednom stupni redukcí příslušných esterů obecného vzorce XXXIIa působením redukčních Činidel, jako diisobutylaluminiumhydridem v neredukovatelném inertním rozpouštědle, jako v methylenchloridu či tetrahydrofuranu, při nízké teplotě, e výhodou při teplotě okolo -78 °C. Vzniklé alkoholy allylového typu, obecného vzorce XXXIIb, pak lze snadno oxidovat běžnými oxidačními činidly, jako pyridinium-chlorchromátem v nereaktivním rozpouštědle, s výhodou v methylenchloridu při teplotě místnosti, za vzniku žádaných aldehydů obecného vzorce líc. Sloučeniny obecného vzorce XXXIIc je možno přímo převést na aldehydy obecného vzorce líc reakcí aniontu sloučeniny obecného vzorce XXXIIc (který se vyrobí in šitu v inertním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxyethanu, působením silné báze, jako n-butyllithia) s ethyl-formiátem.

Sloučeniny obecného vzorce líc lze rovněž připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXXIId tak, že se na sloučeninu obecného vzorce XXXIId působí nejprve K-bromsukcinimidem v přítomnosti katalyzátoru, jako azobisisobutyronitrilu nebo benzoylperoxidu v tetrachlormethanu, a vzniklý allylbromid obecného vzorce XXXIIe se podrobí reakci s

2-nitropropanem za použití obecného postupu popsaného v tomto textu a v Org. Sýn. Coll. Vol. IV, 932. Alternativně Je možno allylbromid obecného vzorce XXXIIe připravit z alkoholu obecného vzorce XXXIIb reakcí s tetrabrommethanem a trifenylfosfinem.

Vynález rovněž popisuje prekursorové formy výhodných sloučenin spadajících do rozsahu obecného vzorce I, odpovídající obecnému vzorci XXXXV

CO₂R²⁰

NHCH (XXXXV) ve kterém

R¹, R², R^, _{a ma}^ _{ahora U}vedený význam,

R20

představuje atom vodíku, alkylovou skupinu 8 1 až 6 atomy uhlíku nebo kationt kovu a

R21

znamená alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyfenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, amidoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, imidazol-4-ylalkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části

vždy 1 až 6 atomů uhlíku nebo indo1-3-ylaikylovou ekupinu 8 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž amidoesterový zbytek je v L-konfigura c i.

Ve aloučeninách obecného vzorce XXJLX.V znamenají symboly R², r\ R^ a R^ nezávisle na eobě s výhodou vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu β 1 až 4 atomy uhlíku· JeStě výhodněji pak R¹ a R⁴ představují atomy vodíku a R², r\ R^ a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru či ohloru, methylovou nebo methoxylovou skupinu, a nejvýhodněji znamenají R¹ a R⁴ atomy vodíku a R², r\ R^ _{a R}6 _aaaávisle na eobě vždy atom vodíku nebo fluoru, methylovou nebo methoxylovou skupinu· Symbol R²^ в výhodou znamená atom vodíku, alkylovou skupinu a 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo kationt kovu· R²^ představuje в výhodou alkylovou ekupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalky lovou skupinu a 1 až 2 atomy uhlíku, feny laiky lovou skupinu в 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyfeny laiky lovou skupinu в 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, amidoalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylallqrlovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 2 atomy uhlíku, imidazol-4-ylalkylovou ekupinu в 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylovou ekupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 2 atomy uhlíku nebo indol-3-ylaikylovou skupinu в 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž amidoesterový zbytek je v L-konfiguraci· Výhodným stereoisomerem sloučeniny obecného vzoroe XXXXV obsahující dva asymetrické uhlíkové atomy nesoucí hydroxylové skupiny, v polohách 3 a 5. je в výhodou erythro-isomer a nejvýhodnější je (3R,5S)-stereoisomer sloučeniny obecného vzoroe XXXXV,

Sloučeniny obecného vzorce XXXXV jsou prekursory sloučenin podle vynálezu, které se po systemické aplikaci biologicky přeměňují na antihyperoholesterolemicky účinné látky· NejvýhodnějSí amidokyseliny a amidoesterové deriváty obecného vzorce XXXXV je možno připravit z (4R, 6S)-sloučenin vzoroe If obecným postupem popsaným v americkém patentovém spisu č· 4 678 806 (7· července 1987« Baldwin a spol·) a ilustrovaným pro nej výhodnější isomer následujícím reakčním schématem 17:

(X33XVI)

V reakčním schématu 17 mají symboly R¹, R², R³, r\ R^_f a R²¹ shora uvedený význam a R^ představuje hydrolýzovatelnou esterovou skupinu.

Podle tohoto schématu je možno sloučeniny obecného vzorce If podrobit reakci s евterem příslušné L-aminokyseliny v inertním organickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, s výhodou za varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, za vzniku sloučenin obecného vzorce XXXXVI. Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce XXXXV, kde R představuje atom vodíku nebo kationt kovu, je možno sloučeninu obecného vzorce XXXXV hydrolýzovat za kontrolovaných podmínek zředěným hydroxidem alkalického kovu, jako hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce 20

XXXXV в výše uvedeným významem symbolu R · Tato hydrolýza se provádí obvyklým způsobem.

Prekureory podle vynálezu je možno«aplikovat parenterálně nebo s výhodou orálně ve formě kapslí, tablet, injekčních preparátů nebo v některé z lékových forem popsaných výše pro sloučeniny podle vynálezu. Jednotková dávka pro orální podání obsahuje účinnou složku v množství zhruba od 0,01 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž se aplikuje ve stejných dávkách jednou až čtyřikrát denně.

Sloučeniny obecného vzorce XXXXV lze rovněž aplikovat společně s farmaceuticky upotřebitelnými netoxickými kationickými polymery schopnými vázat žlučové kyseliny v nereabsorbovatelné formě v gastrointestinálním traktu, jako jsou například cholestyramin, colestipol a póly[methyl (3-trimethylaminopropyl)iminotrimethylendihalogenid]. Vzájemný poměr množství polymeru к množství sloučeniny podle vynálezu se pohybuje zhruba mezi 10 : 1 do 10 000 : 1.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Teploty tání uváděné v těchto příkladech byly stanovovány na kapilárním bodotávku Thomas-Hoover a teploty varů byly měřeny za konkrétních tlaků (Pa a jeho násobky). Obě tyto teploty jsou uváděny v nekorigovaném stavu. Protonová magnetická resonanční spektra (³H-NMR) byla snímána na spektrometru Bruker AM 300, Bruker WM 360 nebo Varian T-60 CW. Všechna spektra byla měřena v deuterochloroformu, perdeuterodimethylsulfoxidu nebo deuteriumoxidu, pokud není výslovně uvedeno jinak, a chemické posuny jsou udávány v jednotkách oproti tetramethylsilanu jako vnitřnímu standardu. Meziprotonové interakční konstanty se udávají v Hz. Tvary signálů se označují následujícími obvyklými zkratkami:

в я singlet d a dublet t « triplet q « kvartér m a multiplet .

br « široký signál dd a dublet dubletů ³³C-NMR spektra byla měřena na spektrometru Bruker AM 300 nebo Bruker WM 360 a širokopásmovým dekaplinkem protonu. Všechna spektra byla měřena, pokud není-uvedeno jinak, v deuterochloroformu, perdeuterodimethylsulfoxidu nebo deuteriumoxidu s vnitřní deuteriovou stabilizací a chemické posuny jsou udávány v jednotkách čí oproti tetramethyleilanu. IČ spektra byla měřena na spektrometru Nicolet MX-1 PT v pásmu od 4 000 cm“³ do 400 cnT³ (kalibrace na absorpci polystyrénového filmu při 1 601 cm¹) a jsou udávány v cm“³. Relativní intensity signálů se označují následujícími zkratkami:

s « silný m = střední w я slabý

Optické rotace byly _m§řeny na polarimetru Perkin-Elmer 241 v chloroformu, při uvedených koncentracích.

Hmotová spektra byla měřena pomocí techniky GC-MS (plynová chromá tografie - hmotová spektroskopie), a to za použití přístroje Pinnigan 4500 (plynový chromatograf kvadrupólový hmotový spektrometr) při ionizačním potenciálu 70 eV. Hmotová spektra byla rovněž měřena na přístroji Kratos MS-50 za použití techniky PAB (fast atom bombardment).

Analytická chromátografie na tenké vrstvě se provádí na předem připravených deskách se silikagelem (60P-254) a detekce se provádí za použití UV záření· par jodu nebo/a pomocí některého z následujících činidel:

(a) 2% methanolická fosfomolybděnová kyselina a záhřev, (b) činidlo (a), potom 2% síran kobaltnatý ν· 5M kyselině sírové a záhřev·

Sloupcová chromátografie, rovněž označovaná jako velmi rychlá sloupcová chromátografie, se provádí na skleněných kolonách za použití jemného silikagelu (32 až 63 yum) a za tlaků pohybujících se poněkud nad tlakem atmosférickým· Používaná rozpouštědla jsou vždy uvedena·

Ozonolytické reakce se provádějí za použití ozonizéru Welsbach T-23·

Všechna odpařování rozpouštědel se provádějí za sníženého tlaku·

Výrazem hexan se míní směs isomemích uhlovodíků se 6 atomy uhlíku a inertní atmosférou se míní atmosféra argonu nebo dusíku· pokud není- uvedeno jinak

Příklad 1

Ethyl-2-kyan-3· 3-bis (4-f luorf enyl) -2-propenoát

Směs 20_t0 g (92 mmol) 4,4*-difluorbenzofenonu a 11,0 g (97 mmol) ethyl-kyanacetátu ve směsi 100 ml suchého benzenu a 20 ml ledové kyseliny octové obsahující katalytické množství (0,9 g) β-alaninu se vaří pod zpětným chladičem za odlučování vody pomocí Dean-Starkovy jímky· Během prvních dvou hodin se voda vylučuje rychle (shromáždí se 0_e4 ml vodné fáze)· postupně však vylučování vody slábne· Azeotropická destilace se provádí 14 dnů· Při analytické chromatografii na tenké vrstvě (desky Merck· 0,25 um silikagel-P)· za použití 10% ethylacetátu v hexanu (objem/objem) byly zjištěny dvě skvrny o 0_t2 (žádaný produkt) a R^ 0,45 (výchozí 4·4'-difluorbenzofenon)·

Surová reakční směs se promyje dvakrát vždy 40 ml vody a spojené vodné fáze se extrahují dvakrát vždy 150 ml ethylacetátu· Organické vrstvy se spojí· vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku ke krystalizací produktu ve formě světlých krychlových krystalů· Surový produkt se shromáždí· prosyje se směsí stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu a překrystaluje se ze směsi hexanu a ethylacetátu (8:1 objem/objen)· čímž se získá 16_t2 g (56_t3 %) analyticky čisté sloučeniny uvedené v názvu· o teplotě tání 114 až 116 °C·

IČ (KBr-teohnika): 3000 (a), 2225 (e), 1931 (va), 1605 (a), 1513 (a), 1250 (a),

844 (a) cm“¹.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm)» 1,19 (3H, t, J 7,1 Ha), 4,18 (2H, q, J - 7,1 Hz), 7,08 - 7,15 (6H, m), 7,40 - 7,42 (2H, m).

¹³C-MMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53 (d, ²Jc_p > 22,7 Hz), 115,88 ^(d· ^JC-P ²²·^{7 Hz}>« Ul,64 (d, ³Jc__p > 9,1’hz), 132,66 (d, ³J_c__p - 9,1 Hz), 134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d, . 252,9 Hz),

164,52 (d, Ь_СвР - 254,0 Hz), 166,65. ”

Analýza: pro ^C18«13^N02^P2 vypočteno: 69,01 % C, 4.15 % H, 4.47 % Nt nalezeno: 68,91 % C, 4,15 % H, 4,62 % N.

Příklad 2

Ethy1-3♦3-bis(4-fluorfeny1)-2-(lH-tetrazol-5-У1)-2-propenoát

Do suché baňky 8 kulatým dnem, o objemu 50 ml, se předloží 5,0 g (16,0 mmol) ethyl-2-kyan-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-propenoátu, к némuž se pak přidá 8,0 g (24.1 mmol) azidotributylstannanu [připraven postupem popsaným v Rev. Trav. Chim. 81, 202-5(1962)] a 2,0 ml Čistého toluenu. Heterogenní směs se za míchání zahřívá к varu pod zpětným chladičem (110 °C) na olejové lázni za bezpečnostním štítem. Pevný výchozí materiál se postupně rozpustí na nažloutlý světlý hustý sirup a tato homogenní směs se 20 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem. Analytická chromatografie na tenké vrstvě ve 20% methanolu nebo chloroformu (objem/objem) svědčí o přítomnosti produktu o R_f 0,26 (protáhlá skvrna). Surová reakční směs se zředí stejným objemem diethyletheru a za intenzivního míchání se vylije do nasyceného vodného roztoku fluoridu draselného (200 ml obsahujících 2 ml 48% HBFp. Brzy po smísení dojde ke vzniku objemné sraženiny (tributylstanniumfluorid). Hydrolýza se nechá probíhat 16 hodin. Výsledná suspenze se zfiltruje a filtrát se extrahuje dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Organické vrstvy ee spojí, vysuší ee síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Z koncentrátu vykrystaluje sloučenina uvedená v názvu. Získá se 4.54 g (77 %) bílého analyticky čistého materiálu o teplotě tání 159 až 161 °C.

IČ (KBr-technika):V _mov. 3438 (Široký pás), 1713 (vs), 1600 (a), 1510 (a), 1238 (a), 841 (в) спГ^Х.

^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty ďv ppm):

0,92 (3H, t, J => 7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,3 - 6,7 (8H, m), 10 (1H, velmi široký signál).

^X3C-NMR (deuterochloroform, hodnoty ďv ppm):

166,52, 163,54 (d, Ь_с__р = 250,7 Hz), 163,46 (d, ^XJc_p « 262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (d, ²Jc__p = 67,2 Hz), 131,59 (d, ²Jc_p = 66,4 Hz), 115,75 (d, ³Jc__p » 18,9 Hz), 115,45 (d, ³J_c__p = = 18,1 Hz), 62,11, 13,47.

Analýza: pro ^ciq^hi4^F2^K4°2 vypočteno: 60,27 % C, 4,06 % H, 15,50 % N;

nalezeno: 70,6? % C, 3,96 % H, 15,72 % N.

Příklad 3

Ethyl-3,3-bis(4-fluorfeny1)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoát a ethyl-3,3-bis (4-f luorfenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenoát

A· Ethyl-3*3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoát

К roztoku 0*5 g (1,40 mmol) ethyl-3*3-bis(4-fluorfenyl)-2-(lH-tetrazol-5-y1)-2-propenoátu ve 100 ml suchého benzenu se při teplotě 45 °C pod argonem přidá v jediné dávce 100 mg natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji: 2*5 mmol)· Šedavá suspenze se 30 minut míchá při teplotě 45 °C₉ pak se přidá 1 ml (16*1 mmol) methyljodidu a banka se uzavře gumovým uzávěrem· Alkylace se nechá při teplotě 40 až 45 °C probíhat celkem 4 dny. Při analytické chromatogx*afii na tenké vrstvě, za použití dvojnásobné eluce 20% ethylacetátem v hexanu* byly zjištěny pouze dva isomerní produkty o 0*16 (hlavní isomer) a R^ 0,22 (podružný isomer)· Surová reakční směs se promyje stejným objemem vody a vodná fáze se jednou extrahuje 50 ml diethyletheru. Organické vrstvy se spojí* vysuší se síranem horečnatým a po zahuštění za sníženého tlaku se z nich získá surový produkt·

5,0 g shora připraveného produktu se vyjme 20 ml horkého ethylacetátu, к němuž se pak přidá 40 ml horkého hexanu· Výsledný čirý roztok se nechá pomalu zchladnout na teplotu místnosti, přičemž z něj vykrystaluje 2,16 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu* ve formě velkých bezbarvých jehličkovitých krystalů o teplotě tání 144 až 145 °C· ΐδ (KBr-technika):/ 1713 (ve), 1600 (e). 1513 (e), 1325 (e), 1163 (a), 838 (e) cm¹.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,4 - 6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J . 7,1 Hz), 3,68 (3H, a), 1,00 (3H, t, J - 7,1 Hz).

^X3C-RMR (deuterochloroform, hodnoty & v ppm):

165,44, 163,6 (d, ¹Jc_p · 250,7 Hz), 163,4 (d, ¹JCwP - 252,9 Hz),

156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, ³Jc_p - 8,3 Hz), 115,94 (d, ^2je.y - 21.9 Hz), 115,64 (d, ²Jc__p - 22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59.

Analýza: pro ^С19^Н1б*2*4°2 vypočteno: 61*62 % C* 4,35 % H* 15,13 % Nj nalezeno: 61*63 % C* 4*45 % H* 15*21 % N.

B· Ethyl-3* 3-bie(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenoát

Zbytek (2,0 g) získaný po odpaření filtrátu z krystalizace prováděné ve stupni A* obsahující isoinerní 1- a 2-methylderiváty zhruba ve stejném množství₉ se vyčistí chromatografií na sloupci 35 g silikagelu· Příslušné frakce se.shromáždí a odpaří se* čímž se získá krystalický produkt* který po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu (9:1 objem/objem) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C. Ιδ (KBr-technika):]2 _Μχ 1713 (ve), 1600 (a), 1506 (a), 1250 (rameno), 1225 (va), 850 (m) cm”¹.

^ХН-1ШН (deuterochloroform, hodnoty $ v ppm):

7,4 - 6,8 (8H, m) 4,20 (3H, a), 4,06 (2H, q, J 7,1 Hz), 0,99 (3H, t, J - 7,1 Hz).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

167,12, 163,02 (d, ¹J_c__p - 272,6 Hz), 163,03 (d, . 225,7 Hz),

162,80, 152,59, 137,03 (d, ⁴J^p - 4 Hz), 133,96 (d, ⁴Jc__p - 3 Hz), ^91,94 (d, “ ®»3 Hz), 131,08 (d, ³Jq^_p 8,3 Hz), 120,48,

115,37 (d, ²Jc_f - 21,9 Hz), 115,26 (d, ²JC-p - 22,7 Hz), 39,40,

13,61.

Analýza: pro ^ci9^H]_^^F2^N4°2 vypočteno: 61,62 % C, 4,35 % H, 15,13 % N;

nalezeno: 61,77 % C, 4,44 % H, 15,38 % N.

Příklad 4

3.3- bis(4-fluorfenyl)-2~(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2*propenová kyselina

К roztoku 4,0 g (10,8 mmol) ethyl-3,3-bis(4-fluorfeny1-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoátu ve směsi 20 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C (chlazení ve vodě s ledem) přidá 9 ml 3M roztoku hydroxidu lithného ve vodě. Zmýdelnění se nechá probíhat přes nos (cca 16 hodin). Vznikne čirý homogenní roztok. Podle analytické chromátografie na tenké vrstvě, prováděné za použití dvojnásobné eluce 30% ethylacetátem v hexanu (objem/objem) obsahuje reakční směs žádaný produkt, jehož skvrna se nachází na startu. Surová reakční směs se okyselí přidáním 10 ml 3M kyseliny chlorovodíkové a organický materiál se extrahuje dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se žádaný produkt ve formě světle žluté pevné látky, která po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu (1:9 objem/objem) poskytne 3,8 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 205 až 206 °C.

IČ (КВг-technika):V 3438 (široký pás), 2900 (široký pás), 1725 (a), 1713 (s),

1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm¹.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty Áv ppm):

7,9 - 6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s).

¹³C-NMfí (deuterochloroform, hodnoty fa v ppm):

166,57, 163,3 (d, ^XJCwP - 249,9 Hz), 163,03 (d, ^Х^р - 250 Hz),

155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, ³Jc_p - 8,3 Hz), 131,28 (d, ³JCwP - 9,1 Hz), 117, 115,7 (d, ²Jc_p ·> 22,6 Hz), 115,4 (d, ²JCeP . 22,6 Hz), 33,6.

Analýza: pro θιγ^ΐ2^*2^4θ2 vypočteno: 59,05 % C, 3,53 % H, 16,37 % N; nalezeno: 59,54 % C, 3,58 % H, 16,27 % N.

Příklad 5

3.3- bis(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenová kyselina

Obecný postup popsaný v příkladu 4 se opakuje в tím rozdílem, že se namísto ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tatrazol-5-yl)*2-propenoátu, s nímž se pracuje v příkladu 4, použije ethy1-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenoát.

Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se v prakticky kvantitativním výtěžku získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 154 až 155 °C.

IČ (KBr-technika): У _πβχ 3438 (široký pás), 3000 (široký pás), 1675 (s), 1503 (a), 1231 (a), 1225 (a), 1150 (s), 838 (a) cm¹.

¹H-MMR (deuterochloroform - perdeuterodlmethylsulfoxid, hodnoty v ppm):

7,33 - 7,28 (2H. m). 7,05 - 6,96 (4H, m), 6,87 (2H, t, J · 8,64 Hz),

4,23 (3H, a).

¹³C-NMR (deuterochloroform - perdeuterodimethylaulfoxid, hodnoty (У v ppm):

168,70, 163,05 (d, - 248,4 Hz), 163,07, 162,66 (d, ¹Jc_p 249,9 Hz), 151,81. 136,81, 136,22, 131,83 (d, ³J(^_P 8,3 Hz),

131,20 (d, - 8,3 Hz), 115,14 (d, ²·Τθ__ρ - 21,1 Hz).

Analýza: pro ^1^12^2^4^2 vypočteno: 59,65 % C. 3,53 % H, 16.37 £ K| nalezeno: 59,56 % C, 3,59 % H. 16.36 % N.

Příklad 6

3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrezol-5-yl)-2-propenal

A. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propencylchlorid . К roztoku 3,8 g (11,0 mmol) suché (ВО °C/13 Ba) 3,3-bie(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenové kyseliny ve 20 ml suchého methylenchloridu se v jediné dávce přidají 4 ml (46.0 mmol) vyčištěného oxalylchloridu (předeštiloveného nad hydridem vápníku). Reakční směs se postupně zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a po 2 hodinách ae těkavé rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Nadbytek oxalylchloridu ae odstraní dvouhodinovou destilací při teplotě místnosti ve vakuu 2.7 kPa a 16-hodinovou destilací ve vysokém vakuu (13 Ba) při teplotě 50 °C, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

B. 3,3-bie (4-f luorfeny 1)-2-( 1-me thy l-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenol

Acylchlorid připravený ve stupni A. se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu, roztok ae pod argonem ochladí na -78 °C a k výslednému světlému nahnědlému roztoku se při této teplotě přidá 6.0 ml 1.0M roztoku lithiumaluminiunhydridu v tetrahydrofuranu. Po 15 minutách vykazuje chromatogram vzorku reakční směsi na tenké vrstvě přítomnosti pouze jediné mobilní skvrny o R? 0,23 (50% ethylacetát v hexanu objem/objem). Surová reakční směs se zředí 20 ml 2M kyseliny sírové a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Organická fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku» čímž se získá 3,64 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu. Tento surový allylalkohol se ihned používá v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Hmotové spektrum (Cl): m/e 328 (M+H)\ (KBr-technika): У _Μχ 3388 (velmi široký páe), 1600 (a), 1501 (a), 1225 (a), 1156 (a), 838 (a), 750 (a) cm¹.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,5 - 6.9 (8H, m), 4,52 (2H, br), 3,42 (3H, s), 3,75 (1H, br, vyměnitelný a 0^0).

^H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty (7 v ppm):

7,5 - 6,9 (8H, m), 5,23 (1H, t, J - 5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J - 5,5 Hz), 3,54 (3H, a).

CL 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenal

К intenzívně míchanému roztoku 3,64 g surového allylalkoholu připraveného ve stupni В ve 40 ml methylenchloridu ae při teplotě místnosti v jediné dávce přidá 2,6 g (12,0 mmol) pyridinium-chlorchrornátu. Okamžitě poté se z reakční směsi odebere vzorek, který se podrobí analytické chromátografii na tenké vrstvě, která svědčí o přítomnosti zhruba 50 % produktu o R^ 0,34 spolu s výchozím materiálem o R_f 0,14 (eluce 50% ethylacetátem v hexanu objem/objem). Oxidace se nechá při teplotě místnosti probíhat celkem 16 hodin, během kterých dojde к spotřebování všeho výchozího materiálu a chromatogram na tenké vrstvě svědčí o přítomnosti pouze jediného produktu. Surová reakční suspenze se zfiltruje přes vrstvu silikagelu, který se promyje 1 litrem 10% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu a pak 1 litrem 20% (objem/objem) ethylaoetátu v hexanu. Žádaný produkt vykrystaluje po zahuštění filtrátu za sníženého tlaku. Získá se 2,7 g (74 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 141 až 142 °C.

Hmotové spektrum (Cl): m/e « 326 (M+H)⁺.

ΐδ (KBr-technika): / _max 3075 (m), 2875 (m), 1675 (a), 1600 (a), 1501 (a), 1238 (a), 1156 (a), 850 (a), 750 (a) cm¹.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty Λ ppm):

9,63 (1H, a), 9,5 - 6,9 (9H, m), 3,74 (3H, a).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnotyv ppm):

188,92, 165,44, 164,68 (d, ^XJC-p 254,4 Hz), 164,10 (d, ¹J&>>p = 255,9 Hz), 151,34, 134,31, 133,77 (d, ³J_c__p - 8,3 Hz), 132,69,

132,23 (d, ³Jc_p = 7,5 Hz), 123,70, 116,26 (d, ²Jc__p - 21,9 Hz), 116,18 (d, ²J_C-p n 22,7 Hz), 34,10.

Analýza: pro ^C17^H12^P2^N4° vypočteno: 62,58 % C, 3,71 % H, 17,17 % N| · nalezeno: 62,41 % C, 3,85 % H, 16,98 % N.

Příklad 7

3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenal

Obecný postup popsaný v odstavcích А, В a C příkladu 6 se opakuje s tím rozdílem, že se 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenová kyselina používaná ve stupni A příkladu 6 nahradí 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenovou kyselinou připravenou v příkladu 5. V celkovém výtěžku 76 % se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě pryskyřičnaté pevné látky.

Hmotové spektrum (Cl): m/e = 326 (M+H)⁺. ΐδ (KBr-technika): ý _шх 2863 (m), 2750 (w), 1681 (a), 1600 (a), 1503 (a), 1225 (a), 1156 (a), 838 (a), 752 (a) cm¹.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm):

9,65, 7,34 - 7,30 (2H, m), 7,15 (2H, t, J 8,5 Ht), 7,01 - 6,96 (2H, m), 6,88 (2H, t, J - 8,4 Не), 4,29 (3H, β).

(deuterochloroform, hodnoty é v ppm):

190,08, 164,30 (d, ¹J_c._p - 254,4 Ha), 163,5 (d. « 252,17 Hz),

163,20, 161,37, 135,55, 133,49, 133,66 (d, ³^ρ · 7,6 Hz), 132,38 (d, ³Jc_y - 9,1 Hz), 131,40, 127,54, 115,86 (d, ²JQ__p - 26,4 Hz),

115.57 (d, ²J_c.p - 28,7 Hz), 39,55 ppm.

Ana lýza: pro 7^2^2^4° vypočteno: 62,58 % C, 3,71 % H, 17,17 % N| nalezeno: 62,27 % C, 4,22 % H, 15,83 % N.

Příklad 8

5.5- bÍ8(4-fluorfenyl)*4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal

К suché směsi 0,70 g (2,1 mmol) 3,3-bie(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5*yl)-2-pro penálu a 0,72 g (2,5 mmol) trifenylf oef oranylidenacetaldehydu se pód argonem při teplotě místnosti přidá 20 ml suchého benzenu. Vzniklá suspenze se v argonové atmosféře zahřeje к varu pod zpětným chladičem a reakce se za varu pod zpětným chladičem nechá probíhat 30 minut. Chromátogram vzorku reakční směsi na tenké vrstvě [čtyřnásobná eluce 20% ethylaoetátem v hexanu (objem/objem)] obsahuje pouze jednu skvrnu odpovídající produktu, o Rf 0,15. Surová reakční směs se nanese na sloupec silikagelu v hexanu· Žádaný produkt se vymyje 1,5 litru 20% ethylacetátu v hexanu (objem/objem)· Získá ee 0,67 g (89 %) sloučeniny uvedené v názvu, která je podle chromatografle na tenké vrstvě homogenní· ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty^ v ppm):

9,53 (1H, d, J - 7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J - 15.7 Hz), 7.4 - 8,8 (m)

5,80 (IH, dd, - 7,4 Hz, J₂ - 15,7 Hz), 4,11 (2H, q. J - 7Д Hz), 3,58 (3H, a), 1,26 (3H, t, J - 7,1 Hz)·

Podle protonové NMR spektroskopie (300 MHz) obsahuje shora uvedený produkt asi 10 % obtížně odstranitelného vedlejšího produktu, jímž je 7,7*bie(4-fluorfenyl)-6-(l-methyllH-tetrazol-5-yl)-2,4,6-heptatrienal· Získaný materiál se používá к další reakci bez čištění·

Příklad 9

5.5- bis (4-f luorfeny 1)-4-( 2-methyl-2H-te tra zol-5-yl)-2,4-pentadie na 1

Obecný postup popsaný v příkladu 8 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenalu použije 0,67 g (21,0 mmol)

3,3-bis(4-fluorfeny 1)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5«yl)»2-propenalu připraveného v příkladu

7. Reakce se provádí za použití 0,64 g (21,0 mmol) trifenylfoeforanylidenacetaldehydu a získá ee při ní 0,66 g (90,5 %) sloučeniny uvedené v názvu· ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty (Г v ppm):

9.57 (1H, d, J · 6,8 Hz), 7,50 (1H, d, J · 16,5 Hz), 7,3 - 6,8

7,3 - 6,8 (8H, m), 5,94 (1H, dd, J - 6,8, 16.5 Hz), 4.30 (3H, e)·

Příklad 10

Ethy 1-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoát a ethy 1-11, ll-bis(4-f luorfenyl)-6-hy droxy-lO-(l-methy l-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10undekatrienoát

A. Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoát

К suspenzi 0,64 g (16,0 mmol) natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazené ve vodě в ledem na 0 °C, se pod argonem přidá ve 4 stejných podílech 2,04 ml (16,0 mmol) ethyl-acetoacetátu. Výsledný čirý homogenní roztok se 30 minut míchá při teplotě 0 °C a pak se к němu během 15 minut přikape 6,4 ml (16,0 mmol) 2,5M n-butyllithia. Oranžový roztok dianiontu se ještě další hodinu míchá při teplotě 0 °C, pak se chladicí lázeň tvořená vodou s ledem nahradí směsí pevného oxidu uhličitého a acetonu (-78 °C) a dianiont se pomocí hadičky přenese do 20 ml tetrahydrofuranového roztoku obsahujícího 2,82 g (8,01 mmol) 5.5-bis(4-fluorfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienalu. Chromatogram na tenké vrstvě svědčí o přítomnosti převládajícího žádaného produktu o 0,15 (50% ethylacetát v hexanu) a podružného produktu o R^ 0,2. Surová reakční směs se zředí 40 ml IN kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Výsledný produkt poskytne po vyčištění velmi rychlou chromátografií na sloupci silikagelu, za použití 20% ethylacetátu v hexanu (objem/objem) jako elučního činidla 2,26 g (58,5 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové spektrum (Cl): m/e « 483 (M+H)⁺.

IČ (KBr-technika): 3450 (velmi široký pás), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (в), 1513 (ve), 1225 (s), 1163 (e), 844 (s) cm“¹.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty (Jv ppm):

7,4 - 6,8 (8H, m), 6,72 (1H, d, J n 15,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,13 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = « 3,9 Hz, vyměnitelný s D₂0), 3,47 (2H, s), 2,74 (2H, d, J · 6,0 Hz),

1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty $v ppm):

164,21, 135,98, 132,34 (d, ³JCwP = 8,3 Hz), 131,45 (d, ³Jc__p = = 9,1 Hz), 115,74 (d, %__р = 21,9 Hz), 115,74 (d, ²<Τθ__ρ = 21,1 Hz),

100,86, 67,61, 6158, 49,85, 49,07, 33,56, 14,10.

B. Ethyl-ll,ll-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-10-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10-undekatrienoát

Sloupec silikagelu z výše uvedeného odstavce A se dále vymývá, čímž se získá minoritní produkt o R^ 0,2. Opakovanou velmi rychlou chromátografií na silikagelu, za použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty C) v ppm):

7,4 - 7,1 (4H, m), 6,9 - 6,8 (4H, m), 6,58 (1H, d, J « 15,5 Hz),

6,31 (1H, dd, J « 10,7. 15.0 Hz), 5,80 (1H, dd, J « 10,7, 15,4 Hz),

5,66 (1H, dd, J « 5,5, 15,1 Hz), 4,64 (1H, m), 4,18 (2H, q, J « • 6,9 Не), 3,58 (ЗН, в), 3,46 (2Н, в), 3,02 (1Н, т), 2,75 - 2,72 (2Н, т), 1,27 (ЗН, t, J - 6,9 Hz).

Příklad 11

Bthyl-(-)-erythro-9,9-bia(4-fluorfenyl)-3,5»dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)·

6,8-nonadienoát * ₍’ ·

К roztoku 2,19 g (4,53 mmol) ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetraaol-5-yl)-3-oxo-6,8»nonedisnoátu (sušen 48 hodin vo vysokém vakuu při teplotě 30 °C) vo 40 ml bezvodého tetrehydrofuranu zo při teplotě O °C (ohlazení vo vodě o lodom) v argonové atmooféřo v jediné dávoo přidá 4,8 ml totrahydrofuranového roztoku triethylboranu (4,8 mmol). Srnče ao pod argonom míohá celkem 1 hodinu, P»k ee ohladioí lázeň tvořená vodou o lodom odetraní, nahradí oo lázní tvořenou pevným oxidem uhličitým v aootonu а к reakční a mše i oo v jediné dávoo přidá 0,20 g (5,3 mmol) natriumborohydridu. Reakční suspenze oo 2 hodiny míohá při teplotě -78 °0, přičemž přejde na čirý homogenní svitle žlutý roztok. Surová reakční ernie oo zředí 40 ml IN kyeeliny ohlorovodíkové a extrahuje ee dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Orgenioká fáze oo spojí, vysuli so círanom hořečnatým a zahustí co za onížoného tlaku. Hustý sirupovitý zbytek se zředí 300 ml methanolu, roztok ae neohá 16 hodin otát při teplotě míotnostl a pak ce odpaří za cníženého tlaku. Surový produkt ee vyčistí velmi ryohlou ohromatografií na silikágolu za použití 2 litrů 30% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Příeluěné frakoe se spojí a odpaří se, čímž se získá 1,48 g (68 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové spektrum (Cl)» m/e 485 (M+H)⁺.

IČ (KBr-technika)tý _ωχ 3438 (в), 1734 (в), 1600 (в), 1513 (в), 1225 (s), 1163 (s), 844 (в) ст¹. .

^Ή-ΝΜΗ (psrdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty Λ ppm)» , .

7,4 - 7,3 (4H, т), 7.04 (2Н, t, J 8,9 Hz), 6,9 - 6,7 (2Н, т),

6,52 (1Н, dd, J · 1, 15,2 Hz), 5,16 (1Н, dd, J - 5,6, 15,7 Hz),

4,89 (1H, d, J 4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J · 5,5 Hz), 4,13 (1H, m),

4,04 (2H, q, J 7,2 Hz), 3,85 (IH, m), 3,75 (3H, s), 2,42 (1H, dd, J · 4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J 8,3, 15 Hz), 5,5 (1H, m),

4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J « 7,2 Hz).‘ ¹³C-NMR (psrdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty 3 v ppm)»

171,02, 163,51, 163,05, 153,03, 145,34, 139,46, 136,34, 132,2 <d, ³J0.p · 8,3 Hz), 131,0 (d, ¹³JC-P - 9,1 Hz), 125,14, 121,64,

115.41 (d, ²J_c.p · 20,4 Hz), 115,13 (d, %., · 21,1 Hz), 67,79,

64,76, 59,50, 44,10, 42,34, 33,44, 14,01.

Analýza» pro 025^H26^I'2^N4⁰4 vypočteno» 61,98 % 0, 5,41 % H, 11,56 % Ni nalezeno» 61,51 % C, 5,67 % H, 11,12 % N.

Příklad 12

Natrium-(Ž)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)•6,8-nona dienoát

К roztoku 1,231 g (2,54 mmol) ethyl-9,9-bis(4-fluorfeny1)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoátu ve 35 ml tetrahydrofuranu ee při teplotě O °C přidá

2,54 ml IN roztoku hydroxidu eodného (1,0 ekvivalentu). Přidávání ee provádí dostatečně pomalu tak, aby reakční směs neměnila barvu do intenzívně jantarového nebo načervenalého odstínu. Výsledná eměe ee 30 minut míchá při teplotě 0 °C, přičemž přejde na Čirý homogenní roztok, který ee nechá ohřát na teplotu míetnoeti a zmýdelnování ee nechá probíhat ještě další hodinu. Analytická chromatografie na tenké vretvě, prováděná za použití 20% methanolu v chloroformu (objem/objem) jako rozpouštědlového systému svědčí o přítomnosti žádaného produktu o 0,2. Většina organického rozpouštědla se odpaří při teplo- tě zhruba 10 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Výaladný huetý sirup se zředí 4 ml vody a roztok ee liofilizuje za tlaku 1,3 Pa, čímž se získá 1,126 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě sodné soli, která pravděpodobně obsahuje zhruba 1 mol vody a při zahřívání ee rozkládá při teplotě nad 100 °C.

IČ (KBr-technika):Ý 3400 (velmi široký pás), 1600 (e), 1575 (a), 1513 (a). 1438 (a), 1404 (a), 1225 (a), 1156 (a), 838 (a) om¹.

^H~NMR (perdeuterodimethyleulfoxid, hodnoty ppm)í

7,3 - 7,4 (4H, m), 7,06 (1H, br. vyměnitelný a DgO), 7,00 - 7,06 (2H, m), 6,87 - 6,91 (2H, m), 6,49 (1H, d, J - 15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J - 5,4, 15,7 Hz), 5,05 (1H, br, vyměnitelný a DgO), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, a), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J - 3,7, 13,5 Hz),

1,80 (1H, dd, J - 8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m). l^C-NMR (perdeuterodimethyleulfoxid, hodnoty íí v ppm)t

175,87, 161,85 (d, ¹Jc_p = 246,1 Hz), 161,37 (d, ¹Jc__p - 246,9 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 136,40, 135,51, 132,22 (d, ³Jc_p - 8,3 Hz), 130,97 (d, ³Jc_j, = 8,3 Hz), 124,66. 121,74, 115,42 (d, ²Jc_p - 21,9 Hz), 115,12 (d, ²Jc__p - 23,4 Hz), 68,23, 65,71, 44,50, 43,55, 33,45.

Analýza: pro ^C23^H21^P2^N4°4^Na * ^H2° vypočteno: 55,64 % C, 4,67 % H, 11,28 % N; nalezeno: 55,24 % C, 4,65 % H, 10,85 % N.

Příklad 13

Trans-6-£4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienylJtetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

A. (Í)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6_t8-nonadienová kyselina

К roztoku 0,64 g (1,32 mmol) ethyl-(-)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoátu ve 25mml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 1,32 ml 1,OM roztoku hydroxidu eodného. Vzniklá světle žlutá suspenze se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C, přičemž přejde na čirý, světle žlutý roztok. Surová reakční směs se zředí 5 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a organický materiál se extrahuje dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku na světle žlutý pryskyřičnátý zbytek. Surová dihydroxykyšelina se před použitím v následujícím stupni důkladně vysuší ve vysokém vakuu (24 hodiny při teplotě místnosti za tlaku 1,3 Pa).

Obecný postup popaaný ve stupni A příkladu 10 se opakuje β tím rozdílem* že se namísto 5.5-bis(4-fluorfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienalu použije 0,66 g (1,87 mmol) 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-У1)-2,4-pentadlenalu· Po chromátografii na silikagelu se získá 0,53 g (59 %) sloučeniny uvedené v názvu·

B· Ethyl-(Í)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3.5-dihydroxy-8·(2-methy l-2H-tetrazol-5*yl)-6,8-nonadienoát

Na produkt připravený výše ve stupni A se za použití obecného postupu popsaného v příkladu 11 působí triethylboranem a natriumborohydridem· Po vyčištění chromátografii na silikagelu se získá 0,37 g (69,5 %) sloučeniny uvedené v názvu· ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,30 · 7,22 (2H, m), 7,07 (2H, t, J - 6,7 Hz), 6,89 - 6,86 (2H, m),

6,78 (2H, t, J - 8,7 Hz), 6,66 (1H, d. J - 15,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J - 6,3, 15,5 Hz), 4,41 (1H, m), 4,2 (1H, m), 4,27 (3H, s), 4,18 (2H, q, J - 7.1 Hz), 3,92 (1H, br. vyměnitelný в D₂0), 3,69 (1H, br. vyměnitelný s D₂0), 2,47 - 2,42 (2H, m), 1,66 - 1,58 (2H, m),

1,26 (3H. t, J « 7.1 Hz)· ^^C-NMR (deuterochloroform, hodnotyd v ppm):

172,29, 162,52 (d, ¹J₍,__p » 249,9 Hz), 161,94 (d, Ъ_с__р = 248,4 Hz),

145,74, 137,59, 137,33, 136,87, 132,37 (d, ³Jc_p - 8,3 Hz), 131,69 (d, ³Jc__p - 8,3 Hz), 128,53, 124,90, 115,50 (d, ²J_c__p => 21,1 Hz),

115,2 (d, ²J_c__p - 20 Hz), 72,11, 68,07, 60,74, 42,52, 41,73, 39,42, 14,17.

Příklad 15

Sthyl-(Í)-erythro-11,11-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-10-(l-inethyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undekatrienoát a na triům-(í )-ery thro-11, ll-bis (4-f luorfenyl)-3,5-dihydroxy-10-(l-me thy l-lH-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undekatrienoát .

A· Ethyl-(-)-erythro-ll,ll-bi8(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-10-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8.10-undekatrienoát

Obecný postup popsaný v příkladu 11 se opakuje β tím rozdílem, že se namísto ethyl-9,9-bie(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoátu použije 0,12 g ethyl-ll,ll-bÍ8(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-10-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10-undekatrienoátu připraveného ve stupni В příkladu 10· Po chromátografii na silikagelu se získá 50 mg (42 %) sloučeniny uvedené v názvu· ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cTv ppm):

7,4 - 6,8 (ΘΗ, m), 6,57 (1H, d, J - 15,4 Hz), 6,29 (1H, dd, J « 10_t8.

15,1 Hz), 5,80 (1H, dd, J « 10,7, 15.4 Hz), 5,07 (1H, dd. J » 5,7.

15,1 Hz). 4,44 (1H, q, J - 5.8 Hz).*4,24 (1H, m), 4,16 (2H, q, J » χ 7,1 Hz), 3,83 (1H, br. vyměnitelný β D₂0), 4,65 (1H, br, vyměnitelný s D₂0), 3,58 (3H, s), 2,47 (2H, d, J « 6,3 Hz), 1,62 (2H. m),

1,28 (3H, t, J « 7.1 Hz)· ^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty cí v ppm):

172,43, 162,87 (d. - 257,46 Hz), 162,47 (d, ^XJ^p « 249.91 Hz),

153,45, 146,20, 138,62, 135,98, 135.50, 133,98, 132,39 (d,³Jc_p . 8,3 Hz), 131,48 (d, ³Jc__p - 8,3 Es), 131,18, 129,80, 129, 16, 121,95, 115,75 (d, ²Jc_p - 22,0 Hz). 115,67 (d, ²Jc__p - 22,0 Hz),

71.72, 68,34, 60,82. 42,45, 41,57. 33,54, 14,16.

B. Natrium-(X)-erythro-ll,ll-bie(4-fluorfenyl)-3,5-dlhydroxy-10-(l-niethyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undekatrienoát

Produkt připravený výže ve stupni A ee zmýdelní za použití obecného postupu popsaného v příkladu 12. V kvantitativním výtěžku se získá sloučenina uvedená v názvu.

¹H»NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty v ppm):

7,5 - 6,8 (8H, m), 6,44 (1H, d, J - 15,5 Hz), 6,17 (1H, dd, J

- 11,4, 14,8 Hz), 5.7 (2H, m), 4,14 (1H, q, J 5,5 Hz), 3,7 (2H, br, vyměnitelný s DgO), 3,67 (3H, β), 3,90 (1H, m), 2,02 (1H, d, J - 11,7 Hz), 1,84 (1H, dd, J « 8,6. 14,4 Hz), 1,46 (1H, m), 1,29 (1H, m).

¹³C-KMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty^ v ppm):

176,12, 152,81, 141,50, 136,25, 135.62, 134,02, 132,35, 132,24,

127.72, 128,04, 122,17, 115,48 (d, ²JQ-p « 21,9 Hz), 115.19 (d, ^2jC.P 21Л Hz), 68,31, 65,73, 44,59. 43,57, 33,40.

Příklad 16

Trane-6-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1.3-butadienyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Obecný postup popsaný ve stupních А а В příkladu 13 ae opakuje s tím rozdílem, že se namísto ethyl-(í)-erythr0-9,9-bis (4-fluorfenyl)-3,5-dihydroay-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8.nonadienoátu použije 370 mg ethyl-9,9-bie(4-íXuorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6_f 8-nonadienoátu. Po chromatografií na silikagelu se získá 146 mg (44 sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové spektrum (Cl): m/e 439 (M+H)⁺.

IČ (KBr-technika)_sy _№χ 3438 (velmi široký pás), 1731 (a), 1600 (s), 1503 (velmi silný pás), 1219 (velmi silný pás), 1152 (s), 1056 (m), 1031 (m), 838 (s) cm“¹.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cí v ppm):

7,29 - 6,82 (8H, m), 6,69 (1H, d, J » 15,6 Hz), 5,44 (1H, dd, J -

- 9,0, 15,6 Hz), 5,24 (1H, m), 4,27 (3H, s), 4,30 (1H, m), 4,21 (1H, s, vyměnitelný s DgO), 3,69 (1Ξ, br. vyměnitelný a DgO), 2,6 -

- 2,4 (2H, m), 2,1 - 1,7 (2H, m).

^^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty s v ppm):

169,94, 162,7ο (d, ¹JC_P 249,2 Es;. 162,12 (d, ^XJc__p 249,9 Hz), 147,68, 147,47, 137,27, 136,11, 132.36 (d, ³JQ_F . 8.3 Hz), 131.71 (d, ³Jc__p « 8,3 Hz), 131,17, 131,1C. 130,88, 128,62, 124,28, 115.52 (d. ²JC_P 20,4 Hz). 114,95 (d, ²C-_? » 21,9 Hz), 76Д6, 62,33, 39,49, 38,66, 35,99. ”

Analýza: pro C₂₃H_2oW3.2^H ₂°

Vypočteno: 58,22 % C, 5,10 % H, 11,81 % Nj nalezeno: 58,92 % C, 4,62 % H, 11,21 % N.

Příklad 17

Natrium-(Í)-erythro-9.9-bia(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoát

Obecný postup popsaný v příkladu 12 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto ethyl-(í)-erythro-9.9-bia(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoátu použije ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-niethyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoát. Po lyofilizaci se v kvantitativním výtěžku získá sloučenina uvedená v názvu ve formě sodné soli, která obsahuje zhruba 1 mol vody.

IČ (KBr-technika):Ý _max 3413 (velmi široký pás), 1600 (s), 1575 (s), 1500 (e), 1400 (a), 1219 (a), 1088 (a) cm'¹.

¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty Jv ppm):

7,36 - 6,82 (8H, m), 6,50 (1H, d, J « 15,5 Hz), 5,28 (1H, dd, J « « 5,8, 15,5 Hz), 5,0 (1H, br, vyměnitelný a D₂0), 4,9 (1H, br, vyměnitelný s D₂O), 4,28 (3H, s), 4,13 (1H, d, J » 5,94 Hz), 3,64 (1H, m), 2,03 (1H, dd, J « 3,6, 14,9 Hz), 1,85 (1H, dd, J - 8,7,

14,9 Hz), 1,5 - 1,2 (2H, m).

¹¹C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty v ppm):

176,25, 103,18, 161,47 (d, ¹J_CwP - 240 Hz), 143,15, 137.60, 136,40,

125,48, 115.12, 114,46, 68,52, 65,84, 44,61, 43,55.

Analýza: pro ¢23^21^2^4^4^^2^ vypočteno: 55,64 % C, 4,67 % H, 11,29 % N;

nalezeno: 55,22 % C, 4,79 % H, 11,21 % N.

Příklad 18

Fenylmethy1-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol-5*yl)-5-oxo-6,8-nonadienoát

V acetonitrilu se smísí 2,50 g (7,7 mmol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-prop-2-enalu, 3,93 g (11 mmol) fenylmethyl-6-(dimethylfosfono)-3-hydroxy-5-oxohexanoátu a 1,40 g bezvodého bromidu lithného а к směsi se přidá 1,2 ml (8,0 mmol) l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Reakční směs se v argonové atmosféře 44 hodiny míchá při teplotě 23 °C a pak ee zahustí ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi 50 ml dichlormethanu a 100 ml ledově chladné kyseliny fosforečné. Organická vrstva se promyje dvakrát vždy 50 ml vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří ae, čímž ae získá 4,2 g oranžově zbarveného pěnovitého materiálu. Tento surový produkt se naadsorbuje na silikagel a podrobí se trojnásobné velmi rychlé chromatografií na sloupci silikagelu za .použití 40% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 0,36 g sloučeniny uvedené v názvu. Hmotové spektrum (Cl): m/e « 545 (M+H)⁺.

IČ (KBr-technika): _ωχ 3440 (ОН), 1735 слГ¹ [С(-О)ОСН₂].

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

2,50 (d, 2H, C-2 nebo C-4 0¾. J 6,2), 2,63 (d, 2H, C-2 nebo C-4 CH₂, J - 5,9), 3,33 (s, 15, OH), 3,50 (в, 3H, NCH₃), 4,42 (m, 1H, CHOH), 5,09 (в, 2H, -OCH₂), 5,80 (d, 1H, olefinlcký proton na 0-5, J · 16), 6,85 - 7,34 (m, 13H, ArH), 7,52 (d, 1H, olefinlcký proton na C-7, 3 · 16).

Příklad 19

Natrium-(Í)-9,9-bie(4-fluoTfenyl)-3-hyároxy-8-(l-i6ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadienoát

0,34 g (0,62 mmol) fenylmethy 1-9,9-bis(4-fluorfenyl)*3-hydroxy-8-( 1-methy 1-1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-6.8-nonadienoátu ее rozpustí ve 4 ml tetrahydrofuranu a 1 ml vody, přidá se 0,62 ml (0,62 mmol) IN hydroxidu sodného a výsledný roztok se 6 hodin míchá při teplotě 24 °C« Reakční směs se zředí 10 ml vody a promyje se třikrát vždy 50 ml diethyletheru. Iyofilizací vodného podílu se získá 0,17 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 166 až 180 °C< ΐδ (KBr-technika): V _Μχ 1585 cm“¹ (C00“).

(perdeuterodimethyleulfoxid, hodnoty S v PP·)’

1,76 (dd, 1H, C-4 CH, J - 8,4, 16), 1,97 (dd, 1H, C-4 CH, J - 3,5, 16), 2,42 (m, 1H, C-2 CHg), 3,71 (в, 3H. NCHj), 3,93 (в, 1H. CHOH), 5,80 (d, 1H, olefinlcký proton na C-б, J - 16), 6,89 - 6,94 (m, 2H, ArH), 7,06 - 7,12 (m, 2H, ArH), 7,30 (d, 1H, olefinlcký proton na C-7, J - 16), 7,38 - 7,41 (m. 4H, ArH).

Ana lýza: pro Cg 3^19^3^4^4^ . 3.5HgO vypočteno: 51,21 % C. 4.86 % H. 10.39 % N:

nalezeno: 51,44 % C. 3,97 % H. 9.46 % N*

Příklad 20

Ethy 1-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[1-(1-иеthyIethyD-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenoát a ethy 1-3,3-bie (4-f luorfenyl)-2-[2-(l-nethylethyl)-2B-tetrazol-5-yl]-2-propenoát

A. Ethy 1-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[2-(1-methyIethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoát

К roztoku 2.6 g (7,3 mmol) ehtyl-3.3-bis(4-fluorfenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoátu (připraven v příkladu 2) ve 20 ml vysušeného N.N-dimethylformamidu. ochlazenému v lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu na -78 °C. se pod argonem přidá 0.44 g (11.0 mmol) natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji) a pak v jediné dávce 2.0 ml (2-jodpropanu. Hustá reakční směs se pod argonem 30 minut míchá při teplotě -78 °C a pak se nechá během 16 hodin pomalu ohřát na teplotu místnosti* Analytická chromátografie na tenké vrstvě v 50% ethylacetátu v hexanu svědčí o přítomnosti pouze jediné skvrny o R_f 0.86« Bílá suspenze se zředí 40 ml zředěného roztoku chloridu sodného a pak 20 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se promyje dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. organické vrstvy se spojí a po vysušení síranem hořečnatým. ae odpaří za sníženého tlaku. Vzorek reakční směsi se podrobí analytické chromatografli na tenké vrstvě, přičemž deska se eluuje čtyřikrát 8% (objem/objem) ethylacetátem v hexanu. Na desce jsou patrny dvě skvrny o R_w 0.38 г (21) a R^ 0,49 (21а). Žádané produkty se vyčistí chromátografií na sloupci silikagelu, za použití 8% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Rychleji postupující produkt se shromáždí, čímž se získá 1,64 g (56,5 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové spektrum (Cl): m/e “ 399 (M+H)*.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,29 - 6,85 (8H, m), 4,94 (1H, heptet, J « 6,7 Hz), 4,09 (2H, q, J » 6,9 Hz), 1,50 (6H, d, J « 6,8 Hz), 1,01 (3H, t, J « 6,9 Hz).

^³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm): .

167,04, 163,20 (d, ¹J_C-eP « 248,4 Hz), 162,82 (d, « 240 Hz),

152,65, 136,85, 136,19, 131,83 (d, ³JQwP - 8,3 Hz), 131,04 (d, ^3jC-F · ^H2>· 115,97, 115,85, 115,34 (d, ²J^p « 21,9 Hz), 115.11 (d, ²J_CwP « 21,9 Hz), 61,38, 56,48, 22,04, 13,68. ,

B. Ethy1-3,3-bis(4-fluorfenyl-2-[l-methylethyl-lH-tetrazol-5~yl]-2-propenoát

Sloupec silikagelu z výše popsaného stupně A se dále eluuje 8% ethylacetátem v hexanu к vymytí pomaleji postupujícího produktu (R^. « 0,38). Příslušné frakce se spojí a získá se z nich 0,95 g (32,7 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové spektrum (Cl); m/e « 399 (M+H)⁺.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

, 7,25 - 6,85 (8H, m), 4,30 (1H, heptet, J « 6,8 Hz), 4,04 (2H, q,

J ж 7.1 Hz), 1,26 (6H, d, J · 6,8 Hz), 1,01 (3H, t, J » 7,1 Hz). ¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty J*v ppm):

. 165,6, 162,7 (d, ¹J_C-p - 200 Hz), 155,7, 135,8, 134,2, 132,1 (d, ^3jC-F ’ ⁸’^{3 Hz)}* ¹³¹’° ^(d· ^3jC-P ^{я 6}’^{8 Hz)}* ¹¹⁵*^{8 (d}· ^2jC-P ’ ²¹’⁹ Hz), 61,81, 51,07, 22,18, 13,61.

Příklad 21

3,3-bis (4-f luorf eny 1)-2-^1-( 1-methylethyl )-lH-tetrazo 1-5-y 13-2-propenal

A. 3,3-bis(4-fluorfeny1)-2-^1-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenová kyselina

К roztoku 0,95 g (2,39 mmol) ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[l-(l-methyIethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenoátu ve 20 ml směsi stejných objemových dílů tetrahydrofuranu a methanolu, ochlazenému na 0 °C, se v jediné dávce přidá 4,0 ml 3M vodného roztoku hydroxidu lithného. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě O °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Zmýdelnění se nechá 4 hodiny probíhat při teplotě místnosti, přičemž směs přejde na velmi světlý čirý roztok. Surová reakční směs se zředí 12 ml 2M kyseliny sírové a produkt se extrahuje dvakrát vždy 40 ml diethyletheru. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se 24 hodiny intenzívně suší ve vysokém vakuu (1,3 Pa) při teplotě místnosti, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu. Tato propenová kyselina se používá v následujícím stupni bez dalšího čištění.

B. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenoylchlorid

OS 271481 B2 í К roztoku vysušené kyseliny připravené ve stupni A, ve 20 ml suohého methylenchlo:< rldu se při teplotě místnosti přidají 4 nl oxalylohloridu předestilovaného nad hydrldem vápníku* Směs ss 2 hodiny zahřívá v argonové atmosféře к varu pod zpětným chladičem. Ze 7 vzniklého slabě nahnědlého roztoku se za sníženého tisku odpaří většina těkavýoh rozpou;> Itědel a poslední stopy oxalylohloridu ss odstraní dvanáotihodinovým zúžením vo vysokém

I vakuu (1,3 Pa) při teplotě místnosti. Získá ss sloučenina uvedená v názvu.

C. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[l-(l-methylethyl)-lH-tetracol-5-yl]-2-propenol

Chlorid kyseliny připravený ve stupni В se rozpustí ve 20 ml suohého tetrahydrofuránu а к roztoku oo v argonové armoeféře při teplotě -78 °C pomalu přidá 1,8 ml 1,OM lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu* Analytická deska pro chromatografií na tenké ?: vrstvě, eluovaná jednou 30% ethylaoetátem v hexanu (objem/objem) vykazuje přítomnost al^: koholiokého produktu o R^ 0,46* Surová reakční směs se vylije do 2N vodné kyseliny sírové a žádaný produkt se extrahuje třikrát vždy 40 ml diethyletheru. Organické extrakty se ý spojí, vysuší ae síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 1,07 g

·. sloučeniny uvedené v názvu, která se používá v následujíoím stupni bez dalžího čištění.

?: D, 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-£l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenal <: 0,96 g allylalkoholu připraveného ve stupni 0 se při teplotě místnosti rozpustí ve

S 45 ml suchého methylenohloridu а к tomuto roztoku se za intenzivního míchání v jediné v dávce přidá 0,64 g (2,96 mmol) pyrldinium-ohlorchromátu, Reakční eměs ee 4 hodiny míchá, < načež se analýzuje chromatografií na tenké vrstvě. Chromatografloká deska se eluuje jednou 10% (objem/objem) ethylaoetátem v hexanu a dvakrát 20% (objem/objem) ethylaoetátem v hexanu. Na desce je přítomna jedna hlavní skvrna o R^ 0,22, odpovídající produktu.

Surová směs se nalije na vrstvu sllikagelu o tloušíco ooa 3,8 om, ktorá se vymývá 20% ethylaoetátem v hexanu. Získá se 0,51 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové spektrum (01)i m/e 355 (M+H)⁺,

Příklad 22 .

3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[2-(1-methyIethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal

Obeoný postup popsaný ve stupních Α,Β,Ο a D příkladu 21 se opakuje s tím rozdílem, že ee namísto ethyl-3,3-bis(4-fluorfonyl)-2-[l-(l-methyl-ethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenoátu použije ethyl-3,3.bie(4-fluorfenyl)-2«[2-(l-mothylethyl)-2H-tetrazol-$-yl]-2-propenoát. Ve výtěžku ββ % se získá sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 23

Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-e-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8nonadienoát a ; ethyl-ll,ll-ble(4-ťluorfenyl)-5-hydroxy-lO£l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-oxo• -6,8,lO-undekatrienoát _; A, 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadieniil a

7,7-bis(4-fluorfenyl)-6-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2,4,6-heptatrl|enal

К suché směsi 0,51 g (1,4 mmol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2.[l-(l-methylethyl).lH-tetra: zol-5-yl]-2-propenalu a 0,48 g (1,6 mmol) trifenylfosforanylidenaoetaldehydu ee v argonové atmosféře při teplotě místnosti přidá 24 ml suchého benzenu a vzniklá světle hnědá suspenze se na olejové lázni za intenzivního míchání zahřeje na teplotu oca 120 °C,

Reakční směs se přes noc (oca 16 hodin) zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se podrobí analytické chromatografií na tenké vrstvě, Chromatografloká deska se eluuje pět58 krát 20% (objem/ob jem) ethylacetátem v hexanu. Deska obsahuje pouze jednu skvrnu o R^ 0,26. Detekovat nelze žádné stopy výchozího aldehydu. Surová směs se chromátografuje na sloupci silikagelu, který se vymývá zhruba 1 litrem 25% ethylacetátu v hexanu (objem/objem). Z příslušných frakcí se získá 0,54 g (99 %) směsi sloučenin uvedených v názvu, která je podle chromátografie na tenké vrstvě homogenní. Tento materiál se používá v následujícím stupni bez dalšího čištění.

B. Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-[l-(l-methyIethyl)-lfí-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoát a ethyl-11, ll-bia(4-fluorfenyl)-5-hyčLroxy-10-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-ylJ-3-oxo-6,8,10-undekatrienoát

Postupem popsaným v příkladu 10 se za použití 0,11 g (2,8 mmol) natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji) a 1,2 ml (3,0 mmol) 2,5M n-butyl lithia v hexanu pod argonem při teplotě 0 °C vyrobí 0,36 ml (2,8 mmol) dianiontu acetoctanu ethylnatého ve

2,5 ml tetrahydrofuranu. Roztok dianiontu se ochladí na -78 °C a pomocí hadičky se přenese do 5 ml tetrahydrofuranu ochlazeného na -78 °C a obsahujícího 0,52 g (1,4 mmol) směsi dlenalu a trienalu připravené ve stupni A. Reakční směs se pod argonem při teplotě -78 °C 15 minut míchá a pak se analýzuje chromátografií na tenké vrstvě. Chromátografieká deska po dvojnásobné eluci 50% ethylacetátem v hexanu obsahuje převážně jednu skvrnu o R^ 0,41 spolu в minoritní komponentou o R^ 0,47· Světle hnědá reakční směs se zředí 5 ml 2M kyeeliny sírové a extrahuje se dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Organické vrstvy ae spojí a po vysušení síranem horečnatým se zahustí za sníženého tlaku. Produkty se izolují a čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 20% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt o R^ 0,41 se spojí a odpaří se, čímž se získá 0,29 g (41 %) žádaného ethyl-9,9*bis (4-fluorfenyl)-5-hydroxy*8-[l-( 1-methy Iethy l)-lH-tetraz ol-5-yl]-3*oxo-6,8-nonadienoátu.

Ifí-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,29 - 7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J « 8,64 Hz), 6,93 · 6,81 (4H,m),

6,75 (1H, d, J «15,5 Hz), 5,27 (1H. dd, J « 5.64, 15,5 Hz),4,62 (1H, brq, J « 5,7 Hz), 4.29 (1H, heptet, J « 6,6 Hz), 4,17 (2H, q. J « 9,1 Hz), 3,46 (2H, bre), 2,72 (2H, d, J « 6,0 Hz), 1,26 (3H,t,

J « 9,1 Hz), 1,3 - 1,2 (6H, široký hrbol).

Příslušné frakce obsahující produkt o R_f 0,47 se spojí a odpaří ae. čímž se získá 0.13 g (17,3 %) žádaného ethyl-ll,ll-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-10-[l-(1-methyIethy1)-lfí-tetrazol-5-yl]*3-oxo-6,8<10-undekatrienoátu.

^H-NMR (deuterochloroform. hodnoty^ v ppm):

7.29 - 7,22 (2H, m), 6,91 - 6,80 (4H. m). 6,59 (1H, d, J « 15,4 Hz),

6.29 (1H. dd, J « 10,7, 15,2 Hz), 5,70 (1H, dd, J « 10,7, 15,4 Hz).

5,84 (1H, dd, J « 9.9. 15,5 Hz). 4,62 (2H, br). 4,27 (1H. heptet.

J « 6.6 Hz), 4.17 (2H, q. J « 7.0 Hz), 3,46 (2H, s), 3,1 (1H. br, vyměnitelný s DgO), 2.75 - 2,69 (2H, m). 1,26 (3H, t, J · 7,0 Hz),

1,38 - 1,05 (6H, široké hrboly, zábrana rotace na isopropylové skupině).

Příklad 24

Ethyl-9,9-bie (4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-[2-(l*methylethyl)-2H-tetrazol-5*yl]-3-oxo-6.8-nonadienoát a ethyl-7.7-bis(4-fluorfenyl)-5*hydroxy-6-[2-(l-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6-heptanoát

Opakuje ее obecný postup popsaný ve stupni A příkladu 23 s tím rozdílem, že se namísto 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenalu použije

3,3-tlo(4-fluorfonyl)-2-[2.(l-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-proponel. Získá se převážní 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-[2.(lmethylethyl)-2H«.tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal. Výtěžek činí 82 %,

Hmotové spektrum (01)« m/e 381 (M+H)⁺.

i

Tento produkt se zpraouje obecným postupem popsaným ve stupni В příkladu 23. čímž ae vo výtěžku 69.7 % získá ethyl-9,9-bie(4-fluorfenyl)»5-hydroxy-8[2-(l.methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoát obsahujíoí určité množství othyl-7,7-bls(4-fluorŤenyl)-5-hydroxy-6-[2-(l-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6-heptenoátu, který nelze oddělit. i ¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty $v ppm)i

7,31 - 7,11 (2H, m), 7,10 - 7,04 (2H, m), 6,91 - 6,78 (4H, m),

6.72 (1H, d, J · 15,5 Hz), 5,46 (1H, dd, J 5,91, 15,7 Hz), 4,95 (1H, hepter, J · 6,8 Hz), 4,64 (1H, brs), 4,17 (2H, q, J 7,2 Hz), 3,46 (2H, s), 2,75 - 2,72 (2H, m), 1,49 (6H, d, J 6,8 Hz), 1,28 (3H, t. J · 7,2 Hz).

Příklad 25 Bthyl-(i)-erythro-9,9-bls(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-£l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoát

К roztoku 0,29 g (0.57 mmol) ethyl-9.9«bla(4*fluorfenyl)-5-hydroxy-8-[l-(l-methylethyl)-lH*tetrazol*5-yl]«3*oxo-6,8-nonadlenoátu v 6 ml suchého tetrahydrofuranu se v argonové atmosféře za chlazení ve vodí s ledem při teplotě 0 °0 přidá 0,65 ml 1,OM roztoku trlethylborenu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míohá při teplotě od -5 °C do O °C a pak ee v argonové etmoaféře ochladí v lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu na -78 °C. К výslednému světle Žlutému roztoku se přidá 25 mg (0,66 mmol) pevného natriumborohydridu a redukce ee neohá probíhat 2 hodiny při teplotě -78 °C, pak ee urychlí přidáním 25 /ul absolutního methanolu a nechá se probíhat dalěí hodinu. Vzorek reakční směsi ae podrobí analytické ohromatografli na tenké vrstvě. Chromatografioká deska ae eluuje jednou směsí stejných objemovýoh dílů ethylacetátu a hexanu. Tato analýza svědčí o úplném vymizení výchozího materiálu. Studená reakční směs se zředí 20 ml ÍM kyseliny sírové s organický materiál ae extrahuje dvakrát vždy 40 ml ethylaoetátu. Organické vrstvy ee spojí, vysuěí se síranem hořečnatým a odpaří se ze sníženého tlaku. Světle žlutý sirupovitý zbytek ee znovu rozpustí ve 200 ml methanolu a roztok se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Analytioká chromatografie na tenké vrstvě (dvojnásobná eluce 50% ethylaoetátem v hexanu) svědčí o přítomnosti převážně jedné hlavní skvrny o R_f 0,32. Po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu za použití 30% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 0,23 g (79 %) sloučeniny uvedené v názvu,

IČ (KBr-technika):γ _max 3438 (velmi široký pás), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm’¹.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty £ v ppm)«

7,29 - 7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J . 8,6 Hz), 6,61 - 6,93 (4H, m),

6.73 (1H, d, J · 15,8 Hz), 5,25 (1H, dd, J - 15,8, 6,5 Hz), 4,42 (1H, q, J 5 Hz), 4,30 (1H, heptet, J 6,7 Hz), 4,22 (1H, m), 4,22 (2H, velmi široký signál vyměnitelný s DgO), 4,16 (2H, q, J ·

7,2 Hz), 2,47 - 2,45 (2H, m), 1,59 - 1,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J » » 7,2 Hz), 1,4 - 1,0 (6H, br, zábrana rotace na isopropylové skupině).

^^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

172,26, 162,8 (d, ¹JCw? « 250,7 Hz), 162.41 (d, ¹Jc__p » 250,7 Hz). 152.10, 146,19, 138,44, 137,88, 135.98, 135,40. 132,32 (d, ³Jc_p = 8,3 Hz), 131,72 (d, ³Jc__p - 8,3 Hz), 127,61, 121,81, 115,71 (d, ^2jC.F 21,1 ^Hz>· H5,48 (d, ²J^p - 21,1 Hz), 71,63, 68,20, 60.77,

50.78. 42,29. 41,68, 24 - 20 (velmi Široký signál pro isopropyl v důsledku zábrany rotace), 14,14.

Analýza: pro ^C27^H30^F2^N4°4 vypočteno: 59.11 % C, 6,25 % H, 10,21 % N;

nalezeno: 60,40 % C, 5,66 % H, 9.91 % N.

Příklad 26

Ethy 1-(í) -erythr o-l 1, ll-bis( 4-f luorf enyl)-3,5-dihydroxy-10-[l-(l-methy Iethy 1 -lH-tetrazol-5-yl]-6,8,10-undekatrienoát

Obecný postup popsaný v příkladu 25 se opakuje 8 tím rozdílem, že se namísto ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-[1-(1-methyIethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoátu použije ethyl-ll,ll-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-10-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-undekatrienoát v množství 0,13 g (0,24 mmol). Získá se 140 mg sloučeniny uvedené v názvu.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty^ v ppm):

7,29 - 7,22 (2H, m), 7,13 (2H, t, J · 8,6 Hz), 6,92 - 6,80 (4H, m). 6,5β (1H, d, J - 15,4 Hz), 6,27 (1H, dd, J « 10,7, 15,1 Hz), 5,70 (1H, dd, J · 10,6, 15,5 Hz), 5,66 (1H, dd, J « 5,8, 15,4 Hz), 4,43 (1H, q, J · 6.0 Hz), 4,27 (1H, heptet, J · 6,5 Hz), 4,24 (1H, m),

4,15 (2H, q, J - 7,2 Hz), 3,91 (1H. br, vyměnitelný s D₂O), 3.78 (1H, br, vyměnitelný s DgO), 2.48 - 2.43 (2H, m), 1,65 - 1,58 (2H. m), 1,42 - 1,32 a 0,97 - 0,67 (velmi široké signály pro isopropyl).

1,26 (3H. t, J - 7,2 Hz).

Příklad 27

Ethy1-(í)-erythro-9,9-bie(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1-methyIethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoát a ethyl-(í)-erythro-7,7-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-6-[2-(1-methyIethy l)-2H-tetrazol-5-yl]-6-heptenoát

Obecný postup popsaný v příkladu 25 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto ethyl-9,9-bis(4-fluorfeny1)-5-hydroxy-8-[1-(1-methyIethy1)-lH-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoátu použije ethy1-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-[2-(l-methylethyl)-2H-tetrazol5«yl]-3-oxo-6,8-nonadienoát obsahující určité množství ethyl-7,7-bis(4-fluorfenyl)-561 _hydroxy-6-[2-(l-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6-heptenoátu (připraven v příkladu 24). Po chromatografii na eloupci silikagelu ae získají sloučeniny uvedené v názvu, ve výtěžcích 53 %, resp. 38 %, ^H-HJffi (deuterochloroform, hodnoty <5 v ppm):

7,28 - 7,23 (2H, m), 7,07 (2H, t, J 8,6 Hz), 6,86 - 6,71 (4H, m), 6,66 (1H, d, J - 15,7 Hz), 5,45 (1H, dd, J - 6,4, 15,8 Hz), 4,95 (1H, heptet, J 6,7 Hz), 4,43 (1H, br), 4,22 (1H, br), 4,16 (2H, q, J « 7,2 Hz), 3,90 (1H, br, vyměnitelný s DgO), 3,65 (1H, br, vyměnitelný s D₂O), 2,47 - 2,43 (2H, m), 1,67 - 1,60 (2H, m), 1,48 (6H, d, J 6,7 Hz), 1,25 (3H, t, 3 7,2 Hz).

¹³C-HMB (deuterochloroform, hodnoty ď v ppm):

172,32, 163,77, 162,53 (d, ^XJc_p « 248,8 Hz), 161,86 (d, ¹Jc__p • 247.6 Hz), 145,61, 137,88, 137,05, 136,28 (d, ³Jc_p - 8,3 Hz), 131,64 (d, ³Jc__p - 8,3 Hz), 131,19, 131,08, 128,36, 125,42, 115,58 (d, ²JCwP - 21,9 Hz), 114,67 (d, ²Jc__p - 21,9 Hz), 72,15, 68,08, 60,74, 56,41, 42,54, 41,73, 22,04, 14,17.

. Г ^ХН-КЮ (deuterochloroform, hodnoty O v ppm): .

7,30 - 7,26 (2H, m), 7,07 (2H, t, 3 · 8,6 Hz), 6,94 - 6,70 (2H, m), 6,83 - 6,77 (2H, m), 4,92 (1H, heptet, 3 > 6,7 Hz), 4,24 (1H, m), 4,92 (1H, m, methinový proton sousedící e jednou z hydroxylových skupin), 4,14 (2H, q, J 7,1 Hz), 4,00 (1H, d, J 6,5 Hz, vyměnitelný s D₂0), 3,54 (1H, d, 3 - 2,5 Hz), 2,45 - 2,42 (2H, m), 1,85 (2H, t, J . 6,1 Hz), 1,48 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,47 (3H. d, J - 6,8 Hz), 1,25 (3H. t, J 7,1 Hz).

^³C-HMR (deuterochloroform, hodnoty (Г v ppm):

172,18, 162,91, 162,51 (d, ¹Jc_p - 248,4 Hz), 162,00 (d, ¹Jc__p » - 246,9 Hz), 146,44, 137,33, 135,98, 131,26 (d, ³Jc_p - 8,3 Hz), 131,19 (d, ^XJCeP - 8,3 Hz), 128,33, 115,52 (d. ²Jc_p » 21,1 Hz). 114,73 (d, ²Jc-p - 21,9 Hz). 71,31, 67.77, 60,65, 56,50, 41,45. 21,98, 14,18.

Příklad 28

Batrium-(Í)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dibydroxy-8-[l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoát

К roztoku 230 mg (0,45 mmol) ethyl-(í)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3_#5-dihydroxy-θ-ί l-(l-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoátu v 10 ml tetrahydrofuranu ae za chlazení ve vodě a ledem na 0 °C přidá 450 yul (1,0 ekvivalentu) 1K roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá emulze po jednohodinovém míchání při 0 θθ přejde na čirý homogenní roztok. Chromatogram na tenké vratvé (dvojnásobná eluče 50% ethylacetátem v hexanu) obsahuje pouze jedná nepohyblivou skvrnu na startu. Většina těkavých rozpouštědel se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 10 až 15 °C a zbylý vodný roztok ee lyofilizuje ve vysokém vakuu při teplotě О °C. V kvantitativním výtěžku ae získá sloučenina uvedená v názvu, mající za rozkladu nad 120 °C.

IČ (KBr-technika): Ý _Μ][ 3438 (velmi široký páe), 1600 (s), 1581 (a), 1513 (a), 1400 (a), 1225 (a), 1160 (a), 838 (a) cm¹.

^•H-NMR (perdeuterodimethyleulfoxid, hodnoty ppm):

7.41 - 7.29 (4H, m), 7.07 - 6,91 (4H, m), 6,53 (1H, d, J - 15,6 Hz),

5.06 (1H, dd, J - 5,4, 15,7 Hz), 4,48 (1H, heptet, J - 6,6 Hz), 4.14 (1H, q, J - 5,9 Hz), 3.64 (1H. m), 3,8 - 3,2 (2H, široké aignály), 2,02 (1H, dd, J - 3,6, 15.0 Hz), 1,84 (1H, dd, J ж 8,4, 14,9 Hz),

1,5 - 1,3 (1H, m), 1,3 - 1,1 (1H, m), 1,15 (6H, bra, signály iaopro- - pylu svědčí o omezené rotaci).

¹³C-NMR (perdeuterodimethyleulfoxid, hodnoty čTv ppm):

176,30, 161,82 (d, ¹J_c__p + 246,1 Hz), 161,41 (d, - 246,9 Hz),

151,53, 144,45, 139.87, 136,11, 135,45, 132,14 (d, ³J_C-P - 8,3 Hz),

131,28 (d, ³Jc_p - 8,3 Hz), 125,39, 122,23, 115,44 (d, ²JC-p - 21,9 Hz), 115,05 (d, ²J_c__p - 21,9 Hz), 68,14, 65,68, 50,05, 44,48, 43,48, 22,06.

Analýza: pro 5^25*2^4°4^^a*^2Η2θ vypočteno: 55.35 % C. 5.39 % H, 10.32 % N<

nalezeno: 54,63 % C_f 4,79 % H, 9,35 % N·

Příklad 29

Na trium-( t )-e ry thro-11, ll-bis(4-f luorf enyl )-3.5-dihy droxy-10-[l-( 1-me thy lethyl)-lH-tetrazol-5-yl]*6 _f 8,10-undekatrienoát

Produkt z příkladu 26 ae podrobí reakci popsané v příkladu 28· V kvantitativním výtěžku se získá sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu nad 100 °C· IČ (KBr-technika): γ _max 3425 (velmi široký pás), 1600 (s), 1575 (rameno, s), 1513 (a), 1400 (e), 1225 (a), 1163 (s), 838 (a) cm¹.

, Г ·*·Η-ΝΜΗ (perdeuterodimethyleulfoxid, hodnoty O v ppm):

7.42 - 7,30 (4H,m), 7,14 - 7,03 (2H, m), 6,92 - 6,87 (2H, m), 6,46 (1H, d, J 15,4 Hz), 6,17 (1H, dd, J = 14,8, 15,4 Hz), 5,72 (1H, dd, J - 5,2, 14,9 Hz), 5,61 (1H, dd, J - 10,9, 15,3 Hz), 5.0 (1H, br), 4,48 (1H, heptet, J - 6,6 Hz), 4,12 (1H, m), 3,64 (1H, br),

2,01 (1H, d, J ж 12,6 Hz), 1,84 (1H, dd, J ж 8,0, 14,3 Hz), 1,6 0,8 (6H, velmi široký signál, signály isopropylu svědčí o omezené rotaci).

¹³C-NMR (perdeuterodimethyleulfoxid, hodnoty ύv ppm):

175,93, 162 (d, ¹JCeJ1 - 250 Hz), 161 (d, ¹J(,_wP - 250 Hz), 151.35, 144,71, 141,56, 136,09, 135,57, 133,82, 132,31 (d, ³J_C__P = 8,3 Hz),

131,41 (d. ³Jc_p . 8,3 Hz), 128.65, 127,61. 122,58, 115.46 (d, ²JCwP - 21,1 Hz), 115,14 (d, ²J_C__P - 21,9 Hz), 68,41, 65,83, 50,11,

44,65, 43,51, 22,07 (velmi široké signály pro uhlík isopropylové skupiny).

Příklad 30

Na triům-(i)-erythro-9,9-bis(4-fluorfeny1)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1-methylethy1)-2H-te trazol-5-yl]-6,8-nonadienoát

Ethy1-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-£2-(l-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoát připravený v příkladu 27 ae podrobí reakci obecně popsané v příkladu 28. V kvantitativním výtěžku se získá sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu nad 120 °C.

ΐδ (KBr-technika): У 3438 (velmi široký pás), 1600 (a), 1513 (s), 1482 (m), 1400 (m), 1321 (s), 1225 (a), 1188’(m), 1156 (s), 838 (s) cm^-1.

^H-NUR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty (F v ppm):

7,29 - 7,22 (4H, m), 6,95 (2H, t, J - 8,8 Hz), 6,84 - 6,78 (2H, m),

6,53 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J - 5,6, 15,6 Hz), 5,02 (1H, heptet, J » 6,7 Hz), 4,15 (1И, q, J - 5,9 Hz), 3,65 (1H, q, J « 4,0 Hz), 3,37 (2H, brs, vyměnitelný s DgO), 2,04 (1H, dd, J 15,0, 3,5 Hz), 1,85 (1H, dd, J - 8,6, 15,1 Hz), 1,40 (6H, d, J

- 6,7 Hz), 1,47 - 1.23 (2H, široké signály).

^³C-NMR (perdeuterodimethyleulfoxid, hodnoty cT v ppm):

176,28, 162,88, 161,59 (d, ¹Jc_p · 246,13 Hz), 160,94 (d, ¹Jc-p » 245,4 Hz). 143,20, 139,49, 137,81, 136,26, 132,06 (d, ³J_C-p -

- 8,3 Hz), 131,30 (d, ³JCeJ1 - 8,3 Hz), 130,93, 126,00, 125,85, 115,32 (d, ²Jc__p · 21.9 Hz), 114,46 (d, ²J_CwP - 21,9 Hz), 79,09,

68,53, 65.83, 55,72, 44,64, 43,53, 30.36, 21,69.

Analýza: pro ^5^5^2^404¹^²¾⁰ vypočteno: 55.35 % 0, 5.39 % H. 10.32 % N;

nalezeno: 55.96 % C. 4.86 % H. 10.27 % K.

Příklad 31

Na triům-(i )-ery thro-7.7-bis (4-f luorfenyl)-3.5-dihydroxy-6-f2- (1-methylethyl )-2H-tetrazol-5-yl]-6-heptenoát

Ethy 1-7.7-bia (4-f luorfenyl)-3.5-dihydroxy-6-[2-(l-methylethyl)-2H-tetrazol»5-ylJ-6-heptenoát připravený v příkladu 27 ee zpracuje obecným postupem popsaným v příkladu 28< V kvantitativním výtěžku se získá sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu nad 120 °C.

IČ (KBr-technika) :γ 3438 (a, velmi široký pás), 1600 (s), 1575 (s), 1512 (s),

1406 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm¹.

'•H-NMR (perdeuterodimethyleulfóxid, hodnoty v ppm):

7,41 - 7,36 (2H, m), 7,23 (2H, t, J - 8,7 Hz), 6,93 (2H, t, J -

- 8,8 Hz), 6,86 - 6,82 (2H, m), 4,98 (1H, heptet, J - 6,7 Hz),

4,67 (1H, t, J « 6,7 Hz), 3,76 (1H, m), 3,35 (bra, vymínitelný a D₂0), 1,99 (1H, dd, J - 3, 15,0 Hz), 1,80 - 1,63 (3H, m), 1,41 (3H, d, J - 6,4 Hz), 1,38 (3H, d, J - 6,5 Hz).

l^C-UMR (perdeuterodimethylaulfoxid, hodnoty 6v ppm)t

176,42, 161,34 (d, 244,6 Hz), 160,7 (d, 237,1 Hz),

162,25, 143,93, 137,88, 136,44, 131,11 (d, ³Jc.p - 8,0 Hz), 130,85 ^(d· ^3jC.F ⁸’° ^Hz)· ¹¹⁴·^{97 (d}’' ^2jC-P - ^1,1 ^Ηζ>· ¹¹⁴·33 (d, ²JC-p 21,1 Hz), 67,76, 65,80. 55,40, 43,12, 42,89, 30,33, 21,78, 21,58 (neekvivalentní signály isopropylu).

Analýza: pro ^С23^Н23^Р2^4°4^^а*^Н2° vypočteno: 55*42 % C, 5*05 % H, 11,24 % N| ’ nalezeno: 56,01 % C, 4,94,% H, 10,79 % N.

Příklad 32

Ethy1-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoát

К míchané suspenzi 10 g ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoátu ve 250 ml suchého diethyletheru, ochlazené na -50 °C, se pomalu přidá 60 ml kapalného isobutylenu (nekondenzovaného z plynného materiálu v předloze chlazené v chladicí lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v alkoholu). Za neustálého míchání a chlazení se pomalu opatrné přidá 50 ml koncentrované kyseliny sírové, směs se uzavře v autoklávu z nerezavějící oceli a 40 hodin se míchá při teplotě -30 °C. Po uvolnění tlaku se reakční směs pomalu opatrně vnese do nadbytku nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodná směs se extrahuje diethyletherem a po vysušení síranem sodným se zahustí ve vakuu. Získá ae 7,3 g (67,3 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 143 až 144 °C. ΐδ (KBr-technika): У _max 3438 (velmi široký pás), 1738 (s), 1625 (s), 1600 (a), 1240 (s), 1225 (s), 842 (s) cm“¹.

^-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,29 - 7,24. (2H, m), 7,07 - 6,84 (6H, m), 4,Ю (2H, q), 1,59 (9H, s), 1,03 (3H, t).

Analýza: pro ^C21^H22^P4^N4°2 vypočteno: 64,07 % C, 5*38 % H, 13,58 % Nj nalezeno: 64,15 % C, 5,25 % H, 13,58 % N.

Příklad 33

3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[2-(l,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal

A. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenol

К míchanému roztoku 2,0 g (4,8 mmol) ethy1-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[2-(1.1-dimethylethyl )-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoátu v 10 ml suchého methylenchloridu se pod argonem při teplotě -78 °C přidá během 3 minut 10 ml 1.0M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v methylenchloridu a redukce se nechá pod argonem při teplotě -78 °C probíhat 2 hodiny.

Chromatogram vzorku reakční směsi na tenké vrstvě [dvojnásobná eluce 20% (objem/objem) ethylacetátem v hexanu] nevykazuje přítomnost žádného výchozího materiálu o 0,42 a obsahuje hlavní skvrnu o R* 0,14 odpovídající žádanému produktu· Surová reakční směs o teplotě -78 °C se zředí 10 ml 2N kyeeliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát vždy 40 ml ethylaoetátu· Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se suší přes noc ve vysokém vakuu při teplotě místnosti· Získá ee sloučenina uvedená v názvu, která se bez dalšího čištění používá v následujícím stupni· ^H-NMR (60 MHz, deuterochloroform, hodnoty^ v ppm)s

7,4 - 6,9 (8H, m), 9,7 (оса 1/4H, s, malé množství aldehydu), 4,6 (2H, d, J « 6 Hz), 1,56 (9H, s)·

B· 3,3-bis (4-fluorfenyl)-2-[2-(l, l-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal

Surový allylalkohol připravený ve stupni A ee rozpustí v 60 ml suchého methylenchloridu а к roztoku se za intenzivního míchání v argonové atmosféře při teplotě místnosti v jediné dávce přidá 1,2 g (5,5 mmol) pyridinium-chlorchromátu· Mírně exthermní oxidace ee nechá probíhat při teplotě místnosti 2 hodiny· Analytická chromatografie na tenké vrstvě (deska se dvakrát eluuje 20% (objem/objem) ethylacetátem v hexanu) svědčí o přítomnosti aldehydu o R^ 0,35· Surová reakční směs se podrobí ohromatografii na sloupci ailikagelu za použití 1 litru 5% (objem/objem)ethylaoetátu v hexanu jako elučního činidla· Získá se 1,59 g (89 %) produktu, který je podle chromátografie na tenké vrstvě homogenní· Tento produkt poskytne po pře krys tálo vání ze směsi ethylaoetátu a hexanu čistou sloučeninu uvedenou v názvu, tající při 131 až 133 °C· IČ (KBr-technika): ý 3488 (m), 1669 (a), 1600 (a), 1508 (a). 1475 (m). 1231 (a),

1219 (a), 1156 (a), 850 (a) cm¹.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty % v ppm):

9,72 (1H, a), 7,38 - 7,33 (2H, m), 7,17 (2H, t, J - 8,6 Hz), 7,00

- 6,84 (4H, m), 1,63 (9H, a).

¹³C~NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

190,14, 164,27 (d, ¹J(>,p - 246,1 Hz), 163,35 (d, ¹JC-P - 240 Hz), 162,5, 160,9, 135,82, 133,58 (d. ³Jc_p . 8,3 Hz), 132,26 (d, ³Jc__p -

- 8,3 Hz), 128,4, 115,85 (d, ²J_c__p « 21.9 Hz), 115,22 (d. »

- 21,9 Hz), 63,95, 29,24.

Analýza: pro CgO®!^^⁰ vypočteno: 65,21 % C, 4,92 % H, 15,21 % Nf nalezeno: 65,33 % C, 4,93 % H, 15,44 % N.

Příklad 34

5,5-bia(4-fluorfenyl)-4-Q2-(l,l-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal

К teplému (55 °C) roztoku 1,59 g (4,3 mmol) 3,3-bia(4-fluorfenyl)-2-[2-(l,l-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenalu v 60 ml suchého benzenu ae za míchání pod argonem v jediné dávce přidá 1,45 g (4,7 mmol) trifenylfoaforenylidenacetaldehydu. Reakční činidlo ae v teplém roztoku rychle rozpustí a homogenní směs se postupné zahřeje к varu pod zpět ným chladičem* v němž se udržuje 16 hodin· Analytická chromátografie na tenké vrstvě (deska se pětkrát eluuje 20% (objem/objem) ethylacetátem v hexanu) svědčí o přítomnosti žádaného produktu o R^ 0*52. Surová reakční směs se podrobí chromátografii na sloupci silikagelu za použití 10% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 1.7 g produktu· Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má čistá sloučenina uvedená v názvu teplotu tání 171 až 174 °C.

Ιδ (KBr-technika): У _Μχ 3000 (в), 1675 (а), 1669 (в), 1600 (в), 1508 (в), 1225 (в), 1159 (в), 1119 (в), 843 (в) ст¹.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ďv ppm):

9,55 (1H, d, J 7,4 Hz), 7,50 (1H, d, J « 15,6 Hz), 7,33 - 7,26 (2H, m), 7,18 - 7,13 (2H, m), 6,92 - 6,79 (4H, m), 5,96 (1H, dd.

J - 7,5, 15,6 Hz), 1,63 (9H, в).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty (Г v ppm):

193,38, 163,5 (d, ¹JCwP - 240 Hz), 162,5 (d, ¹JCwP - 240 Hz),

154.5, 151,5, 149,49, 137,0, 135,5, 132,81 (d, ³JCeP - 8,3 Hz), 132,05 (d, ³JCwP » 8 Hz), 115,80 (d, ²J_C-p - 21,9 Hz), 114,98 (d, ^2jc-f ²¹·^{9 Hz>}· ⁶⁴«³· ²⁹‘²³’

Analýza:	pro ^22^20	f2n4°
vypočteno:	66,99 % C,	5,10 % H, 13,18 % N|
nalezeno:	67,14 % C,	5,17 % H, 14,55 % N.
		Příklad 35

Ethyl-(í)-erythro-9.9-bis(4-fluorfenyl)-3*5-dihydroxy-8-[2-(l*l-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6.8-nonadienoát

A. Ethyl-9*9-bie(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-[2-(l.l-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-3oxo-6 * 8-nona dienoát

Postupem popsaným v příkladu 10 se za použití 130 mg (3*2 mmol) natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji) a 1*27 ml (3*2 mmol) 2*5M n-butyllithia v hexanu při teplotě 0 °C v argonové atmosféře připraví roztok 400 ^ul (3*1 mmol) dianiontu acetoctanu ethylnatého v 8 ml suchého tetrahydrofuranu· Oranžový roztok dianiontu se ochladí na teplotu -78 °C a pomocí hadičky se přenese do 12 ml tetrahydrofuranového roztoku obsahujícího 0*96 g (2.4 mmol) 5*5-bis(4-fluorfenyl)-4-[2-(l.l-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2.4-pentadienalu, ochlazeného na -78 °C. Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě -78 °C. načež se její vzorek podrobí analytické chromátografii na tenké vrstvě £deska se eluuje jednou 50% (objem/objem) ethylacetátem v hexanu], která svědčí o přítomnosti hlavní skvrny o R^ 0.35» odpovídající produktu. Reakční směs se zředí 20 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a organický materiál se extrahuje dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu· Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým* odpaří se za sníženého tlaku a ve vysokém vakuu (0.13 Pa) se přes noc (16 hodin) suší při teplotě místnosti. Získá se sloučenina uvedená v názvu, která se používá v následujícím stupni bez dalšího čištění.

B. Ethyl-(í)-erythro-9* 9-bis (4-fluorf enyl)-3* 5-dihydroxy-8-£2-(l, l-dimethylethyl )-2Htetrazol-5-У1]-6.8-nonadienoát

Surový keton ze stupně A se pod argonem při teplotě 0 °C rozpustí v 10 ml suchého tetrahydrofuranu а к světle hnědému roztoku se přidá 3_f0 ml 1.0M triethylboranu v tetrahydrof uranu. Směs se 1.5 hodiny míchá při teplotě 0 °C. pak ee v lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu ochladí na -78 °C. za míchání ее к ní přidá 120 mg (3.2 mmol) natriumborohydridu a redukce ee nechá probíhat při teplotě —73 °C 3 hodiny. Studená reakční směs se zředí 10 ml IN kyaeliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se opojí, vysuší ee síranem hořečnatým a odpaří ее к suchu. Surový produkt ее znovu rozpustí ve 200 ml absolutního methanolu a roztok se 16 hodin míchá, načež se podrobí analytické chromatografií na tenké vrstvě. Chromá tografická deska, která se eluuje jednou 50% (objem/objem) ethylacetátem v hexanu obsahuje pouze jednu hlavní skvrnu o R^. 0.31. Reakční směs se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10 až 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá ee 1.07 g (83,5 %) sloučeniny uvedené v názvu.

ΐδ (KBr-technika): _Μχ 3438 (β), 2988 (β). 1731 (β), 1600 (β), 1503 (velmi silný pás), 1225 (β), 1156 (β), 838 (β), 750 (β) cm“¹.

¹H-N1LR (deuterochloroform, hodnoty & v ppm):

7.28 - 7,24 (2H, m), 7,07 (2H, t, J - 8,6 Hz), 6,86 - 6.73 (4H, m). 6,69 (1H, d, J · 15,7 Hz), 5,48 (1H, dd, J 6,3, 15,8 Hz),

4.44 (1H, m), 4,23 (1H. m), 4.16 (2H, q, J - 7,0 Hz), 3.85 (1H. br, vyměnitelný β DgO), 3,50 (1H, br, vyměnitelný β DgO), 2,48 -

2.45 (2H, m), 1,69 · 1,54 (2H, m), 1,59 (9H, s). 1,26 (3H, t. J “ 7,0 Hz).

*³C—NMR (deuterochloroform, hodnoty <5* v ppm):

172,38, 162,5 (d, ^XJCwJt « 249,2 Hz), 161,82 (d, ¹Jc__p - 248,4 Hz), 145,53, 137,96, 136,29, 132.35 (d, ³Jc_p - 8.3 Hz), 131,61 (d, ^3jC.F · Hz), 128,39, 125,58, 115,31 (d, ²J_c__p - 21,9 Hz), 114,59 (d, ²J_c__p - 21,9 Hz), 72,24, 68,10, 63,75, 42,52, 41,62, 29,16.

14,15.

Analýza: pro ^C28^H32^F2^N4°4’^H2° vypočteno: 61,75 % C, 6,29 % H. 10,28 56 Ni nalezeno: 61,22 % C, 6,03 % H, 10,02 56 N.

Příklad 36

Satrium-(í)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5*dihydroxy-8-[2-(l.1-dimethylethyl-2H-tetrazol-5-yl3-6,8-nonadienoát

К roztoku 330 mg (0,63 mmol) ethyl-(Í)-erythro-9,9-bla(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(l,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,e-nonadienoátu v 6 ml tetrahydrofuranu ae pri teplotě 0 °C přidá 630 ^ul 1M roztoku hydroxidu sodného. Zakalená suspenze se míchá nejprve 30 minut při teplotě 0 °C a pak dalSíeh 2,5 hodiny při teplotě míetnoeti, přičemž přejde na čirý homogenní roztok. Vzorek reakční směsi se podrobí analytické chromá— Tografii na tenké vrstvě [deska se eluuje jednou 50% (objem/objem) ethylacetátem v hexazu]. která svědčí o nepřítomnosti výchozího materiálu (deska obsahuje pouze nepohyblivou skvrnu na startu). Většina těkavých rozpouštědel se odpaří za sníženého tlaku při teplotě zhruba 10 až 15 °C a zbylý roztok výsledné sodné eoli se lyofilizuje ve vysokém vakuu. Získá se 320 mg (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu nad 120 °C.

IČ (KBr-technika)s γ _Μχ 3413 (velmi široký pás), 1600 (s), 1575 (s), 1503 (s), 1338 (a), 1225 (a), 1156 (a), 838 (s) cm¹.

³H-NMR (perdeuterodimethylaulfoxid, hodnoty v ppm):

7,29 (4H, d, J » 7,2 Hz), 6,95 (2H, t, J - 8,9 Hz), 6,83 - 6,78 (2H, m), 6,53 (1H, d, J - 15,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J - 5,6, 15,6 Hz),

5,0 (1H, br, vyměnitelný e DgO), 4,16 (1H, q, J - 6.1 Hz). 3,67 (1H, m), 3,37 (1H, br, vyměnitelný s DgO ), 2,05 (1H, dd, J - 15,1,

3,5 Hz). 1,86 (1H, dd, J - 8,6, 15,1 Hz), 1,53 - 1,29 (2H, m), 1,54 (9H, s).

¹³C-NMR (perdeuterodlmethylsulfoxid, hodnoty & v ppm):

176,40, 162,50, 161,54 (d, - 246,1 Hz), 160,98 (d, « 259,7 Hz), 143,15, 139,54, 137,87, 136,23, 132,0 (d, ³Jc_p - 8,3 Hz), 131,25 (d, ³Jc__p « 7,6 Hz), 125,91, 115,31 (d, ²Jc_p - 21,9 Hz), 114,43 (d, ²Jc_j, - 21,9 Hz). 68,45, 65,75, 63,35, 44.64, 43,52,

28,63.

Analýza: pro ^С2б^Н27^2^4°4^^а*Н2⁰ vypočteno: 56,11 % C, 5,61 % H, 10,07 % Ní nalezeno: 59,96 % C, 5,06 % H, 9,99 % N.

Příklad 37

4,4 *-difluor-3,3*-dimethylbenzofenon

К intenzívně míchané směsi 61,43 g (460 mmol) chloridu hlinitého a 135 ml tetrachlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 8 ml (73 mmol) 2-fluortoluenu. Po 10 minutách se během 4 hodin přikape 92 ml (837 mmol) 2-fluortoluenu v 75 ml tetrachlormethanu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C.

UPOZORNĚNÍ:

Po přidání 2-fluortoluenu dochází к spontánní bouřlivé reakci.

Reakční směs se ochladí na

-20 °C a přidá ее к ní 250 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí ve 200 ml benzenu а к roztoku se přidá 200 ml vody a 50 ml kyeeliny octové. Směs ae 15 hodin míchá, pak se organická vrstva oddělí a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Krystalizací z ethanolu ee získá 50 g (49 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 128 až 130 °C.

IČ (KBr-technika): γ _τηΆχ 1650 cm*¹.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty^ v ppm):

7,66 (d, J » 7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J « 8,8 Hz, 2H),

2,32 (s, 6H).

Analýza: pro ^5^12^2° vypočteno: 73,16 % C, 4,91 % H; nalezeno: 72,96 % C, 4,80 % H.

Příklad 38

1, l-bis (4-f luor-3-me thylfenyl)*2*(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanol

К roztoku 2.55 g (26 mmol) 1,5-dimethyl-tetrazolu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu ae při teplotě -78 °C přidá 12.5 ml 2.5M roztoku n-butyllithia v hexanu (31.2 mmol), směs ee 15 minut míchá, pak ее к ní přidá 5 g (20,3 mmol) 4.4 -difluor-3.3 -dimethylbenzofenonu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu a výsledná směs se 1 hodinu míchá. К reakční směsi se přidá 250 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylacetátu. spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu (objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 3.7 g (52 %) produktu, který po překrystalování ze emšsi ethylacetátu a hexanu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, tající při 41 až 42 °C.

IČ (KBr-technika) í „,_a_ 3400 (široký pás) cm“¹.

шах , r ^XH-NMR (deuterochloroform. hodnoty 0 v ppm):

7.20 (d. J - 7.1 Hz. 2H). 7.10 (m. 2H). 6.88 (t. J - 8.6 Hz, 2H), 4.84 (в. 1H). 3.77 (β. 3H). 3,71 (в, 2H). 2,20 (β. 6H).

Analýza: pro ^ciq^h18^F2^N4°2 vypočteno: 62,79 % C, 5,27 % H, 16,27 % Ni nalezeno: 62,73 % C, 5.32 % H. 16,16 % N.

Příklad 39 l,l-bis( 4-f luor-3-methylf eny 1)-2-( 1-methy l-lH-tetrazol-5-yl)ethen

Směs 3,58 g (10,9 mmol) l,l-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanolu a 530 mg hydrogensÍránu draselného se 1,5 hodiny zahřívá na 195 °C, pak se ochladí na 70 °C a přidá se к ní 50 ml chloroformu. Nerozpustný materiál se odfiltruje . filtrát se odpaří a zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 3,38 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 138 až 139 °C.

^XH-NMR (deuterochloroform. hodnoty £v ppm):

7.20 - 6.80 (m, 6H). 6.65 (β. 1H), 3,56 (sl 3H. 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).

Analýza: pro ^cy8^H16^F2^N4 vypočteno: 66,25 % C, 4.95 % H, 17.17 % N: nalezeno: 66.15 % C, 5.05 % H, 17,24 % N.

Příklad 40

3,3—bis (4-f luor-3-methy lfeny 1)-2-( 1-methy 1-lH-tetra zol-5-yl )-2-propenal

К roztoku 3.58 g (11,0 mmol) 1, l-bis(4—fluor-3-me thylf enyl)-2-( 1-methyltetrazol-5-yl)ethenu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 5,3 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu (13.25 mmol). směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě -78 °C.

načež ее к ní přidá 1,33 ml (1,22 g; 16,5 mmol) ethyl-formiátu. Reakční směs se nechá během 1 hodiny ohřát na 23 °C, načež se к ní přidá 250 ml 2N kyseliny chlorovodíkové.

Vodná fáze ее extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylacetátu, spojené organické vratvy ee vysuší síranem hořečnatým a odpaří se· Zbytek poskytne po vyčištění chromátografií za použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla 2,2 g (57%) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pěny·

Hmotové spektrum (Cl): m/e « 355 (M+H)⁺·

IČ (KBr-technika): _max 1660 cm¹.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

9,62 (a, 1H), 7,25 - 7,05 (m, 3H), 6,85 - 6,65 (m, 3H), 3,73 (e, 3H), 2,34 (а, 3H), 2,13 (а, 3H).

Analýza: pro ^cig^Hi6^F2^N4° vypočteno: 64,41 % C, 4,56 % H, 15,82 % N?

nalezeno: 64,60 % C, 4,70 % H, 15,62 % N·

Příklad 41 _t5-bis(4-fluor-3-methylfeny1)-4-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal

К směsi 2,12 g (5,98 mmol) 3,3-bia(4-fluor-3-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenalu a 1,89 g (6,22 mmol) trifenylfosforanylidenacetaldehydu se v argonové atmosféře přidá 26 ml suchého benzenu a vzniklá suspenze se pod argonem rychle zahřeje na olejové lázni к varu pod zpětným chladičem· Za varu pod zpětným chladičem se pevné podíly rychle rozpustí a směs silně zhnědne· Reakce se nechá probíhat za varu pod zpětným chladičem celkem 60 minut a pak ee analýzuje chromátografií na tenké vrstvě (deska se vymývá desetkrát 20% /objem/objem/ ethylacetátem v hexanu), která svědčí o přítomnosti žádaného produktu o 0,35· Surová reakční směs se vylije na krátký sloupec silikagelu, který se vymývá 2 litry 20% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu· Získá se 2,12 g (93,3 %) sloučeniny uvedené v názvu, která je podle chromatografie na tenké vrstvě homogenníHmotové spektrum (Cl): m/e = 381 (M+H)⁺· ,

IČ (KBr-technika): V _m(,„ 1679 (a), 1606 (a), 1591 (a), 1500 (a), 1438 (m), 1250 (a), lUď A

1231 (a), 1138 (a), 1125 (a) cm'¹.

(deuterochloroform, hodnoty v ррш):

9,53 (1H, d, J = 7,47 Hz), 7,44 (1H, d, J « 16,0 Hz), 7,15 - 7,09 (3H, m), 6,9 - 6,7 (3H. m), 5,80 (1H, dd, J = 15,6, 7,44 Hz), 3,55 (3H, a), 2,33 (3H, d, J = 1,9 Hz), 2,11 (3H, d, J » 1,8 Hz).

Г °C-NMR (deuterochloroform, hodnoty 0 v ppm):

192,51, 162,4 (d, ¹JC-p - 250,7 Hz), 162,0 (d, ¹J(,^_p = 250 Hz), 156,23, 152,57, 147,82, 134,88, 134,83, 134,37, 133,77 (d, ³Jc_p » = 6,04 Hz), 133,19 (d, ³Jc__p » 6,04 Hz), 131,94, 130,04 (d, ³J_CwP » « 8,31 Hz), 129,32 (d, ³J_c__p = 8,31 Hz), 126,00, 126,22, 119,57,

115,66 (d, ²Jc_p = 23,4 Hz), 115,59 (d, ²Jc__p » 23,41 Hz), 33,64,

14,59, 14,36.

CS 271461 B2

Analýza: pro ^С21^Н18^Р2^4° vypočteno: 66,31 % C, 4,77 % H, 14,73 % Ni nalezeno: 66,36 % C, 4,71 % H, 14,15 % N.

Příklad 42

Ethyl-9,9-bie(4-fluor-3-methylfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoát

Postupem popsaným v příkladu 10 ee za použití 450 mg (11,3 mmol) natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji) a 4,5 ml (11,1 mmol) 2,5M n-butyllithia v hexanu při teplotě 0 °C v argonové atmosféře připraví roztok 1,42 ml (11,1 mmol) dianiontu acetoctanu ethylnatého. Oranžově zbarvený roztok dianiontu se po ochlazení na -78 °C přenese pomocí hadičky do 15 ml tetrahydrofuranového roztoku obsahujícího 2,12 g (5.6 mmol)

5,5-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienalu, ochlazeného na -78 °C, reakční směs se 15 minut míohá při teplotě -78 °C a pak se její vzorek analyzuje chromatografií na tenké vrstvě [deska se eluuje jednou 50% (objem/objem) ethylacetátem v hexanu], která svědčí o přítomnosti hlavního produktu o R^ 0,16. Reakční směe ae zředí 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové a organické materiály se extrahují dvakrát vždy 30 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbylý světle žlutý sirupovitý surový produkt se chromatografuja na sloupci silikagelu za použití 35% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá ee 1,39 g (48,7 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové spektrum (Cl): m/e « 511 (M+H)⁺.

IČ (KBr-technika): Ý 3219 (velmi silný široký pás), 3000 (s), 1744 (s). 1719 (s),

1500 (s), 1325 (m), 1250 (e), 1231 (s), 1119 (s), 1035 (a), 735 (e) cm*4 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty <í v ppm):

7,1 - 7,0 (3H, m), 6.8 - 6,6 (3H, m), 6,68 (1H. d, J « 15,63 Hz),

5,30 (1H, dd, J a 5,76, 15,63 Hz), 4,63 (1H. br), 4,18 (2H, q, J « 6,96 Hz), 3,54 (3H, s), 3,44 (2H, s), 2,93 (1H, br, vyměnitelný a D₂0), 2,65 - 2,75 (2H, m), 2,29 (3H, d, J « 1,65 Hz), 2,08 (3H. d. J = 1,41 Hz), 1,27 (3H, t, J » 6,96 Hz).

^³C-NMR (deuterochloroform, hodnotyv ppm):

166,66, 161.52 (d, ¹JC-bP « 248,40 Hz), 161,13 (d, ¹Jc^_p « 250,66 Hz), 153,53, 148,08, 135,64, 135.26. 135,03, 133,44 (d, ³Jc_p = - 4.53 Hz), 132,71 (d, ³Jc__p - 4.53 Hz), 129.58 (d. ³Jc_p « 8,31 Hz). 128,73 (d, ³Jc__p » 7.55 Hz), 128,36, 125,33, 125.44, 120,47, 115.21 (d. ²Jc.p » 21,90 Hz), 67,93. 61.59. 49.86. 49.07, 33.56, 14.46 (d, ³Jc__p « 11,33 Hz), 14,33, 14.09.

Analýza: pro ^C27^H28^P2^N4°4*^H2° vypočteno: 61,36 % C. 5,72 % H, 10,60 % Nj nalezeno: 62,47 % C, 5,59 % H, 8,23 % N.

Příklad 43

Ethy1-(i)-erythro-9,9-bis(4-fluor-3-methylfeny1)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol5-У1)-6,8-nona d ienoát

1.39 g (2,7 mmol) ethyl-9,9-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-5-hydroxy-Q-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoátu připraveného v příkladu 42 se pod argonem při teplotě 0 °C (chlazení ve vodě 8 ledem) rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu а к vzniklému žlutému roztoku se v jediné dávce přidají 3 ml (3,0 mmol) 1M roztoku triethylboranu v tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, pak se v chladicí lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu ochladí na -78 °C, za míchání se к němu přidá 0_t12 g (3,2 mmol) suchého natriumborohydridu a reakce se nechá při teplotě -78 °C probíhat ještě další hodinu. Surová reakční směs se při teplotě -78 °C zředí 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové a studená suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti. Organické materiály se extrahují dvakrát vždy 30 ml ethylacetátu, organické vrstvy se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí za sníženého tlaku na hustý sirupovitý zbytek. Tento surový materiál se znovu rozpustí ve 250 ml methanolu a roztok se nechá 16 hodin stát při teplote místnosti. Analytická chromatografie na tenké vrstvě deska se dvakrát eluuje 50% (objem/objem) ethylacetátem v hexanu svědčí o tom. Že tento methanolický roztok obsahuje produkt o R? 0,10. Tento produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití 20% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a po odpaření se z nich získá 0,95 g (6Θ %) sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové spektrum (Cl): m/e « 513 (M+H)⁺.

IČ (KBr-technika): ý _№J_ 3438 (a), 3000 (a), 1735 (a), 1500 (s). 1441 (a). 1250 (a), 1230 (a), 1119 (s) cm’¹.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,08 - 7,02 (3H, m), 6,77 (1H, t, J » 8,91 Hz), 6,69 - 6,63 (2H, m). 6,66 §(1H, d, J 15,7 Hz), 5,31 (1H, dd, J » 6,12, 15,7 Hz),

4,42 (1H, br), 4,22 (1H, br), 4,16 (2H, q, J » 7,2 Hz), 3,70 (1H, br, vyměnitelný a DgO), 3,72 (1H, br, vyměnitelný a DgO), 3,56 (3H, a), 2,45 (2H, d, J « 6,12 Hz), 2,28 (3H, d, J = 1,65 Hz), 2,08 (3H, d. J - 1,5 Hz), 1,8 - 1,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty Ь v ppm):

172,47, 161.1 (d, - 248.4 Hz), 153.66, 147,5, 137.66, 137,31,

135,78, 133,36, 132,68 (d, ³Jc_p = 6,04 Hz), 129,58 (d, ³Jc__p = 8,31 Hz), 128,68 (d, ³Jc_p = 8,31 Hz), 127,43, 125,50, 115,16 (d, ²JCwP - 22,65 Hz), 71,98, 68,40, 60,88, 42,37, 41,45, 33,56,

14,53, 14,33, 14,15.

Analýza: pro ^C27^H30^P2^N4°4 vypočteno: 63.27 % C, 5,90 % H, 10,93 % N_{ nalezeno: 62,80 % C, 6,17 % H, 10,34 % N.

Příklad 44

Na trium-( + )-ery thro-9,9-bis (4-f luor-3-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol-5-У1)-6»6*nonadienoát

К roztoku 0,80 g (1,56 mmol) ethyl-(+)-erythro-9.9-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-3,5dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoátu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C pod argonem v jediné dávce přidá 1,56 ml 1,ON roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá světle žlutá emulze ee při teplotě 0 °C (chlazení ve vodě s ledem) 2 hodiny míchá, přičemž přejde na světlý průhledný roztok. Analytická ohromatografie na tenké vrstvě v systému 20 % (objem/objem) methanolu v chloroformu svědčí o přítomnosti produktu o R_f 0,16. Větěina těkavých organických rozpoufitědel ee odpaří za sníženého tlaku a zbytek ee lyofilizuje ve vysokém vakuu. Získá se 0,0 g (kvanitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu, která obsahuje asi 1 mol vody.

IČ (KBr-technika)» ý _max 3425 (velmi široký pás), 1575 (e), 1500 (s), 1438 (a), 1400 (s), 1225 (a), 1116 (e) cm’¹.

¹ ll-MMH ( poiulcii I.qiukI JmalJiy ImuI Гох l<1, liodno ty ď V p|illi)l

7,26 -7,19 (311, m), 6,95 (1H, t, J · 8,91 Hz), 6,78 - 6,70 (211, m),

6,49 (1H, d, J 15,5 Hz), 5,13 (1H, dd, J - 5,43, 15,5 Hz), 4,15 (1H, brq, J 6,03 Hz), 3,68 (3H, a), 3,67 (1H, br), 3,45 (2H, velmi široký signál, vyměnitelný β DgO), 2,26 (3H, brs), 2,05 (3H, brs), 2,05 (1H, br), 1,85 (1H, dd, J - 8,37, 14 Hz), 1,55 - 1,25 (2H, m).

¹³C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty v ppm):

175,09, 159,03 (d, ¹Jc_p - 242,36 Hz), 160,08 (d, ^XJc-p 242,36 Hz), 151,84, 144,17, 138,35, 135,01 (d, ³Jc_p 3,78 Hz), 134,12 (d, ³JCwP - 3,02 Hz), 131,83 (d,’³Jc.p « 4,53 Hz), 130,83 (d, ^3jC-F 3,78 ^Hz>« 128,34 (d,³Jc_p - 8,31 Hz), 127,11 (d, ³Jc_p . » 8,31 Hz), 123,84, 123,52, 123,30, 123,10, 112,87, 120,49, 113,99 (d, ^2jc-F · ²²·^{65 Hz)}’ 113,69 (d, ²Jc_p - 23,41 Hz), 67,66, 65,12,

44,12, 43,24, 33,18, 14,0, 14,15.

Analýza: vypočteno: nalezeno:	pro C25H25P2N404Na.2H20
55,35 % C,	5,39 % H, 10,33 5,01 % H, 9,82
55,01	% C,
			P ř í к

Ethy1-3,3-bis(4-fluorfeny1)-2-(l-ethyl-lH»tetrazol-5-yl)-2-propenoát a ethy1-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenoát

A. Ethy1-3,3-bie(4-fluorfenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)—2-propenoát

К roztoku 10,0 g (0,028 mol) ethy1-3,3-bie(4-fluorfenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoátu (připraven v příkladu 2) v 75 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,2 g (0,03 mol) 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Po půlhodinovém míchání ee natriumhydrid rozpustí, к eměei ee přidá 8,5 g (0,056 mol) Jodethanu a výsledný roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakžní směs se zředí vodou na objem 400 ml a extraCS 271481 B2 huje se dichlormethanem· Extrakty se vysuší, zahustí se ve vakuu a zbytek se к odstranění minerálního oleje trituruje s hexanem· Výsledný zbytek se rozpustí v dichlormethanu а к roztoku se přidá suchý silikagel. Směs se pak zahustí ve vakuu na suchý prášek tvořený silikagelem, na němž je naadsorbován shora uvedený produkt· Tento materiál se nanese na sloupec silikagelu, který se vymývá 10% (objem/objem) ethylacetátem v hexanu· Získá se 4,9 g (45.5 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 113 až 114,5 °C· IČ (КВг-technika): У 1710 (a), 1601 (a), 1505 (a), 1160 (a), 596 (a), 550 (a) ¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 0 v ppm):

7,31 - 7,28 (m, 2H), 7,11 - 6,85 (m, 6H), 4,56 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 1,51 (t, 3H), 1,02 (t, 3H).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty Г v ppm):

167,03, 165,62 (d), 165,28 (d), 162,64, 160,64 (d), 160,34 (d).

152,76, 136,86 (d), 136,00 (d), 131,92 (d), 131,75 (d), 131,10 (d), 130,92 (d), 115,53 (d), 115,35 (d), 115,13 (d), 114,96 (d),

61,41, 48,31, 14,51, 13,70.

Analýza: pro ^C2O^H18^P2^N4°2 vypočteno: 62,50 % C, 4,73 % H, 14,58 % N; nalezeno: 62,28 % C, 4,72 % H, 14,51 % N.

B· Ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoát .

Příslušné frakce získané při pokračování eluce sloupce silikagelu ze stupně A 10% (objem/objem) ethylacetátem v hexanu se odpaří, čímž se získá 5,1 g (47,4 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 97 až 99 °C· l5 (КВг-technika): _max 1720 (a), 1605 (a), 1507 (a), 1160 (e), 845 (a), 540 (a) cm¹.

³H-NMR (deuterochloroform, hodnoty^ v ppm): .

	, 7,40 - 6,90 1 (t, 3H).	[m, 8H), 4,00	(q, 2H), 3,88 (q, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,00
Analýza:	pr° C20H18P2N402
vypočteno:	62,50 % C, 4,73 % H,	14,58 %	N;
nalezeno:	62,27 % C, 4,73 % H,	14,51 %	N·
	P	ř í к 1	a d	46

3,3-bis(4-fluorfeny 1)-2-(l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenol

К roztoku 1,0 g (2,6 mmol) ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoátu v dichlormethanu se při teplotě -78 °C rychle přidá 7,8 ml (7,8 mmol) 1,OM roztoku dii8obutylaluminiumhydridu v methylenchloridu· Směs se 45 minut míchá, pak se reakce přeruší přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, organická vrstva se oddělí a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí ve vakuu· Olejovitý zbytek poskytne po trituraci s hexanem 0,9 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 103 až 111 °C· ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,18 - 7,09 (η, 2H), 6,91 - 6,87 (m, 4H),

4,7 (β, 2H), 3,80 (q, 2H), 1,21 (t, 3H).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty^v ppm):

166,04, 165,91 (d), 165,47 (d), 161,08, 160,84, 156,02, 135,78 (d), 134,22 (d), 131,73 (d), 131,69 (d), 131,55 (d), 131,51 (d), 116,01 (d), 115,94 (d), 115,57 (d), 115,50 (d), 61,91, 42,85, 14,13.

Analýza: pro ^ci8^H16^F2^N4° vypočteno: 63,16 % C, 4,72 % H, 16,37 % Nj nalezeno: 62,99 % C, 4,73 % H, 16,40 % N.

Příklad 47

3.3- bis(4-fluorfenyl)-2·(2-ethyl-2H-tetrazo1-5-yl)-2-propenol

Obecný poatup popsaný v příkladu 46 se opakuje s tím rozdílem, že ae namísto ethyl-3,3-bie(4-fluorfenyl)-2-(l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoátu použije 1,0 g ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenoátu. Získá se 0,9 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 82 až 84 °C.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty $ v ppm):

7,30 - 7,33 (m, 2H), 7,08 - 6,87 (m, 6H), 4,57 (d, 2H), 4,48 (d, 2H), 2,88 (t, 1H), 1,43 (t, 1H).

^³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty J*v ppm):

165,04, 164,82 (d), 164,67 (d), 160,12, 159,78, 147,08, 137,56 (d),

136,45 (d), 131,47 (d), 131, 43 (d), 131,34 (d), 131,25 (d), 115,53 (t), 115,13 (t), 114,72 (d), 62,Й9, 48,24, 14,40.

Analýza: pro ^с18^1б^2^4® vypočteno: 63,16 % O, 4,72 % H, 16,37 % Nl nelezeno: 63,22 % C, 4,74 % H, 16,41 % N.

Příklad 48

3.3- ble(4-fluorfony1)-2-(1-ethyl-lH-tetrnzol-5-yl)-2-proponal

К roztoku 0,8 g (2,3 mmol) 3,3-bie(4-fluorfenyl)-2-(l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenolu v methylenchloridu se přidá 0,9 g pyridinium-chlorohromátu. Roztok nabude jasně žluté barvy a pak ztmavne za vzniku tmavé pryskyřičnaté sraženiny. Reakční směa se 16 hodin míchá při teplotě míatnosti, načež se vylije přímo na sloupec silikagelu, který se vymývá methylenchloridern. Získá es 0,65 g (83 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 144 až 145 °C.

IČ (KBr-technika): _max 1680 (s), 1600 (s), 1515 (s), 1135 (s), 855 (s), 840 (s).

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ΰ v ppm):

9.65 (1H, e), 7,36 - 7,20 (4H, m), 7,05 - 6,88 (4H, m), 4,01 (2H, q), 1,38 (3H, t).

^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty(У v ppm):

189,02, 167,07 (d), 166,51 (d), 164,68, 162,04, 150,41, 133,65 (d),

133,49 (d), 132,34 (d), 132,18 (d), 124,11, 116,46 (d), 116,34 (d), 116,02 (d), 115,90 (d), 43,00, 14,34.

Analýzas pro ^cig^Hi4^F2^N4⁰ vypočteno: 63,53 % C, 4,15 % H, 16,47 % N$ nalezeno: 62,90 % C, 4,13 % H, 16,37 % N.

Příklad 49

3,3-bie(4-fluorfenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2~propenal

4,0 g (12,0 mmol) 3,3-bie(4-fluorfenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenolu se nechá postupem popsaným v příkladu 48 reagovat s 4,5 g pyridinium-chlorchromátu. Získá se 3,25 g (79,7 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 13θ až 139 °C. ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty^ v ppm):

9,70 (1H, e), 7,39 - 7,32 (2H, m), 7,23 - 7,14 (2H, m), 7,04 - 6,86 (4H, m), 4,62 (2H, q), 1,56 (3H, t).

(deuterochloroform, hodnoty (Γ v ppm):

190,04, 166,71 (d), 165,86 (d), 163,01, 161,68, 161,16 (d), 160,86 (d), 135,62 (d), 135,55 (d), 133,69 (d), 133,53 (d), 132,37 (d), 137,19 (d), 127,74, 116,06 (t), 115,59 (t), 115,17 (t), 48,45, 14,59.

Analýza: pro ^C18^H14^P2^N4° vypočteno: 63.53 % C, 4,15 % H, 16,47 % N_S nalezeno: 63,53 % C, 4,11 % H, 16,74 % N.

Příklad 50

5,5-bie(4-fluorfeny1)-4-(l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal

Roztok 0,65 g (1,9 mmol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenalu a 0,64 g (2,1 mmol) trifenylfosforanylidenacetaldehydu v benzenu se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 0,55 g (79,7 %) sloučeniny uvedená v názvu, o teplotě tání 163 až 165 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty^ v ppm):

9,54 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,42 - 6,96 (8H, m), 5,76 (1H, dd),

8.89 (2H, q), 1,27 (3H, t).

^^C-NMR (deuterochloroform. hodnoty O v ppm):

192,41. 166,21 (d), 165,77 (d), 161,18. 160,71. 155.04. 151.58,

150.10, 148,34. 148,27. 147,91, 138.90, 134,97. 134.53, 132,77.

132.60, 132.20. 132.03. 120,35. 116.43, 116,26, 116,03, 115,78.

42,66, 14,30·

Analýza: pro ^C20^H16^F2^N4° vypočteno: 65,57 % C, 4,41 % H, 15,30 % N?

nalezeno: 65,32 % C, 4,77 % H, 14.76 % N·

Příklad 51

5,5-bis (4-fluorfenyl)-4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadiena 1

Postup popsaný v příkladu 50 se opakuje za použití 3,25 g (9,5 mmol) 3.3-bis(4-f luorfenyl)-2*(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenalu a 3,05 g (10.0 mmo) trifenylfosforanylidenacetaldehydu. Získá se 3,3 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 117 až 120 °C· ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty (Гv ppm):

9.54 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.34 - 7,11 (4H, m). 7,00 - 6.78 (4H. m), 5,94 (1H. dd). 4,60 (2H, q), 1,52 (3H, t)· ^с-NMR (deuterochloroform, hodnoty d v ppm):

	193,23, 165.83, 165,08, 149,46, 140,21. 132,89. 115,56, 115,28, 114,89,	162,91, 132,72, 48,46,	160,83, 132,13, 14,63.	160,10, 132,00.	154,47, 130,56,	151,28, 116,00,
Analýza:	pre C2OH1OF2N4°
vypočteno	: 65,57 % C, 4,41 % H, 15,30 % N4
nalezeno:	65,36 % C, 4,40 % H, 15,64 % N.
	P ř í к 1 a	d 52

Ethyl-9,9-bis (4-f luorf enyl)-5-hydroxy-8-(1-ethy l-lH-tetrazol-5-y l)-3-oxo-6,8-nonadienoát

К roztoku 0,5 g (1,4 mmol) 5.5-bie-(4-fluorfenyl)-4-(l-ethyl-lH-tetrazol-5*yl)•2,4-pentadienalu v tetrahydrofuranu ee při teplotě ·50 °C přidá 1,75 ml 0,8M (1,4 mmol) čerstvě připraveného roztoku dianiontu acetoctanu ethylnatého (popsán v příkladu 10)· Výsledný roztok se 30 minut míchá při teplotě ·5Ο °C a pak se nechá během následujících 30 minut ohřát na -10 °C. Po přidání IN kyseliny chlorovodíkové ee směs extrahuje methylenchloridem. organické extrakty ee vysuší a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromátografií na sloupci silikagelu. za použití chloroformu jako elučního činidla· Získá se 0,4 g eloučeniny uvedené v názvu, ve.formě oleje·

Hmotové spektrum (Cl): m/e · 497 (K+H)\ ^H*NMR (deuterochloroform. hodnoty C v ppm):

7.29 - 7,11 (4H, m). 6,87 - 6,83 (4H. m), 6,72 (1H, d). 5,24 (1H, dd). 4.62 (1H, m), 4.16 (2H, q), 3,88 (2H, q). 3.44 (2H. s), 3,30 (1H, d), 2,71 (2H, d). 1,25 (3H, t).

^•^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

166,69,	165,31,	164,92,	160,32,	159,95,	152,64,	146,82,	136,7,
135,98,	135,34,	135,26,	135,18,	132,38,	132,20,	131,62,	131,45
128,26,	121,25,	115,92,	115,78,	115,48,	115.34,	91,48,	67,75,

61,51. 49,87, 49,14, 42,55, 14,27, 14,09.

Příklad 53

Ethy1-9,9-bis (-4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoát

К roztoku 2,0 g 5.5-bie(4-fluorfenyl)-4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienalu ve 20 ml tetrahydrofuranu ee při teplotě -40 °C přidá 6,9 ml čerstvě připraveného 0«8M roztoku (5,5 mmol) dianiontu acetoctanu ethylnatého (popsán v příkladu 10). Reakční roztok ee 30 minut míchá při teplotě -40 °C, pak ee nechá ohřát na -10 °C a po celkem jedné hodině se к němu přidá IN kyselina chlorovodíková. Reakční směs se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek poskytne po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu 0,4 g čisté sloučeniny uvedené v názvu. ·

Hmotové spektrum (El): m/e « 496 (M⁺).

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty $ v ppm):

7,29 - 7,22 (2H, m), 7,13 - 7,04 (2H, m), 6,90 - 6,78 (4H, m), 6,71 (1H, d), 4,68 - 4,48 (3H, m), 4,15 (2H, q), 3,45 (2H, s), 2,73 (3H, d se širokým ramenem), 1,49 (3H, t), 1,27 (3H, t).

^^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty & v ppm):

164,95, 164,28, 163,91. 159.99, 159,39. 145.98, 137,64, 137,56,

136,20, 136,06, 135,21, 132,42, 132,25, 131,71, 131,53, 128,90,

115,54. 115,10, 114,93, 114,48, 91,31, 68,11, 61,44, 49,94, 49,36, 48,28, 14,62, 14,10.

Získá se rovněž další podíl surové sloučeniny uvedené v názvu, o hmotnosti 1,55 g, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 54

Ethyl-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3.5-dihydroxy-8-(l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoát

К roztoku 0,5 g (1,0 mmol) ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoátu v tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 1,1 ml (1,0 mmol) 1,OM roztoku triethylboranu v tetrahydrofuranu. Výsledný roztok ee 2,5 hodiny míchá, pak se ochladí na -76 °C a přidá se к němu nejprve 0,08 g (2,0 mmol) .natriumborohydridu a pak 0,5 ml methanolu. Reakční směs ee 2,5 hodiny míchá při teplotě -78 °C, pak se zředí stejným objemem hexanu a po přidání IN kyseliny chlorovodíkové ee extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Odparek se rozpustí v methanolu, roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se zahustí ve vakuu a zbylý surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití 2% methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Získá ee 0,3 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové epektrum (El): m/e 498 (M⁺).

r' ¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 0 v ppm):

7,27 -7,13 (4H, m), 6,88 - 6,84 (4H, m), 6,71 (1H, d), 5,28 (1H, dd), 4,18 (1H, m), 4,17 (3H, q nad širokým m), 3,88 (2H, q), 3,71 (2H, dd), 2,45 (2H, d), 1,59 (3H, t), 1,28 (3H, t).

l^c.NMR (deuterochloroform, hodnoty () v ppm):

172,37, 165,26. 164,87,

135,82, 135,28. 132.29,

115,75. 115,49, 115,30,

160,31. 159,90, 146.38, 137.77, 135,89,

132,17, 131,61. 131,43, 127.39, 121,48.

71,80. 60.86. 42.48. 42.25, 41,47, 14,26.

14,18*

Příklad 55

Ethy 1- (+)-erythro-9,9-bis ( 4-fluorfenyl) -3,5-dlhy droxy-8- ( 2-ethy l-2H-tetra zol-5-У 1 )-6,8nonadienoát a ethyl-(+)-erythro-7,7-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6heptenoát

A* Ethyl-^+)-erythro-9,9-bie(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2*ethyl-2H-tetrazol-5-yl)6.8-nonadienoá·

К roztoku 1.55 g (3,0 mmol) surového ethy 1-9,9-bia(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoátu (připraven v příkladu 53) v tetrahydrofuranu se při teplotě O °C přidá 3,3 ml (3,3 mmol) l.OM roztoku triethylboranu v tetrahydrof uranu. Po míchání trvajícím 2,5 hodiny ae roztok ochladí na -78 °C a přidá ae к němu nejprve 0,25 g (6,3 mmol) natriumborohydridu a pak 1,2 ml methanolu. Reakční směs se míchá ještě dalších 2,5 hodiny, pak 8e zředí stejným objemem hexanu a přidá ве к ní IN kyselina chlorovodíková. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fráze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu, roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu a zbytek ee vyčistí chromátografií na silikagelu za použití 1% methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí s po odpaření za sníženého tlaku se z nich získá 0.65 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formš oleje.

Hmotové spektrum (El): m/e 498 (M⁺). ^H-NMR (deuterochloroform, hodnota <5 v ppm):

7,30 - 7,02 (4H, m). 6,80 - 6,72 (4H. m). 6,68 (1H. d). 5.45 (4H. dd), 4,52 (2H, q), 4,48 (1H. m), 4,15 (3H. q nad m), 3,72 (1H, m).

2,45 (2H, dd). 1,67 (2H, m). 1.45 (3H, t). 1,25 (3H, t)* l^c-NMR (deuterochloroform, hodnoty (Гv ppm):

164,92, 164,29. 164,11, 163.99, 159,98, 159,34, 145,65, 141,24.

137,69, 134,64. 136,83, 136,29, 136,21, 132.39. 132,23, 131,69,

131,51, 128,40. 125,09, 115.53, 115,10, 114,93. 114,51. 72.17,

68.09, 60.78, 48,26, 42,50. 41.66. 14,68, 14,19.

B* Ethyl-(+)-erythro-7,7-bis(4-fluorfenyl)-3.5-dihydroxy-6-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6-heptenoát

Příslušné frakce z další eluce sloupce silikagelu ve stupzi A se spojí a odpaří se* Získá se 0.2 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 124 až 123 °C*

ΘΟ

Hmotová spektrum (El): m/e 473 (MH)⁺, ¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty (>v ppm):

7,32 - 6,78 (8H, m), 4,93 (1H, m), 4,55 (2H, q), 4,17 (3H, q nad m), 3,88 (1H, d), 3,64 (1H, d), 2,45 (2H, dd), 1,83 (2H, m), 1,46 (3H, t), 1,27 (3H, t).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

177,18, 164,94, 164,44, 163,16, 160,01, 159,51, 146,58, 137,11, 137,05, 135,92, 135,86, 131,31, 131,15, 130,98, 127,98, 115,73,

115,31, 115,01, 114,58, 71,44, 68,56, 67,86, 65,28, 60,72, 48,33,

42,44, 41,74, 41,44, 41,36, 14,53, 14,21.

Analýza: pro ^C24^H26^ř2^N4^O4‘^O’^5H2° vypočteno: 59,87 % C, 5,66 % H, 11,64 % Ni nalezeno: 59,62 % C, 5,62 % H, 11,21 % N.

Příklad 56

Natrium-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoát

Roztok 1,0 g (2,0 mmol) ethyl-9₍9-bls(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-ethyl-lHtetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoátu a 2 ml (2,0 mmol) IN hydroxidu eodného ve 25 ml ethanolu sa 45 minut míchá, Reakční amša se zahustí ve vekuu, zbytek ee rozpustí ve vodš e vodný roztok se lyofilizuje ve vakuu. Získá ee sloučenina uvedená v názvu, která obsahuje zhruba 1 mol vody a taje při 193 ač 203 °0,

Hmotové spektrum (PAB): m/e · 493 (M+H)⁺.

IČ (KBr-technika): γ 3200 (velmi široký páa), 1650 (široký pás), 1600 (a), 1580 (a), 1510 (a), 1410 (široký pás), 1230 (s), 850 cm¹.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty & v ppm):

7,37 - 7,29 (4H, m), 7,05 - 6,88 (4H, m), 6,50 (1H, d), 5,08 (1H, dd), 4,12 (1H, m), 4,04 (2H, q), 3,62 (1H, m), 3,35 (2H), 2,03 - 1,78 (2H, m), 1,46 - 1,23 (2H, m), 1,18 (3H, t).

Analýza:	pro Cg^HgjFgN^O^Na.HgO
vypočteno:	56,48 % 0, 4,94 % H,	10,98 % Ni
nalezeno:	56,28 % C, 4,96 % H,	10,56 % N.
	P	ř í к 1 a d 57

Natrium-(+)-erythro-9,9-bie(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoát

Roztok 0,65 g (1,3 mmol) ethyl-(+)-erythro«9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5«dihydroxy-8-(2-athyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoátu a 1,3 ml (1,3 mmol) IN hydroxidu eodného ve 25 ml ethanolu ее 1 hodinu míchá. Reakční roztok ae zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě a vodný roztok se lyofilizuje ve vakuu. Získá se sloučenina uvedená v názvu o teplotS tání 170 až 190 °C.

Hmotové spektrum (FAB): m/e · 493 (M+H)⁺, ϊδ (KBr-technika): У _их 3200 (velmi Široký páe), 1650 (Široký pás), 1605 (β), 1580 . (s), 1512 (s), 1410 (Široký pás), 1230 (s), 850 (s) cm'¹.

^H-NMR (perdeuterodimethyleulfoxid, hodnoty (Г v ppm):

7,34 - 6,79 (8H, m), 6,50 (1H, d), 5,31 (1H, dd), 5,0 (1H, brm),

4,58 (2H, q), 4,13 (1H, m), З.бЗ (1H, m), 3,35 (1H, brm), 2,03 - 1,78 (2H, m), 1,46 - 1,21 (2K, m), 1,34 (3H, t).

Analýza: pro Cg^HgjPgN^ONa.l,3Hg0 vypočteno: 55.88 % C, 5.00 % H, 10.66 % Nf nalezeno: 55.41 % C. 4.67 % H. 10.54 % N.

Příklad 58

Natrium-(+)-erythro*7,7-bie(4-fluorfeny1)-3,5-dihydroxy-6 -(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6-heptenoát

Roztok 0.2 g (0.45 mmol) ethyl-(+)-erythro-7.7-bis(4-fluorfenyl)-3.5-dihydroxy-6-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6-heptenoátu (připraven ve otupni В příkladu 55) a 0.45 mmol (0.45 mmol) IN hydroxidu sodného v 10 ml ethanolu ее 1 hodinu míchá. Reakční roztok ee zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methanolu· Vakuovou lyofilizaoí se získá sloučenina uvedená v názvu· ^H-NMR (deuterochloroform. hodnoty v ppm):

7.3 - 6.7 (ΘΗ, m), 5.7 (2H, brm). 4,8 (1H. m), 4,4 (2H. q). 3,9 (1H. m). 3.65 (1H, m). 2.7 (2H. m), 1,9 (2H, m). 1,2 (3H. t).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

179,64. 164,64. 164,26, 163,27, 163,59, 159,71, 159,35, 145,67,

137,52, 137,46, 136,06, 135,98, 131,34, 131,20, 129,12, 115,65,

115,22, 114,86, 114,44, 70,30, 58.26, 48,18, 18,41, 14,48·

Analýza: pro ^С22^Н21^2^4°4^^а<^2° vypočteno: 52.59 % C, 5,02 % H, 11,16 % N| nalezeno: 52.81 % C, 5.32 % H. 9.64 % N.

Příklad 59

1,1-bie(2,4-dimethylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanol

К roztoku 8,9 g (91,00 mmol) 1,5-dimethyltetrazolu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu ee při teplotě -60 °C přidá 48 ml 1.Θ9Μ roztoku n-butyllithia (91,0 mmol). Směe se 20 minut míchá, pak ве к ní přidá 18 g (76 mmol) 2,2*,4,4*-tetramethylbenzofenonu /připraven postupem popsaným v J. Am. Ohem. Soo., 81, 4858 (1959)/ v 50 ml suchého tetrahydrofuranu a výsledný roztok ее 1 hodinu míohá, přičemž ee nechá jeho teplota vystoupit na •20 °C. Po přidání IN kyseliny chlorovodíkové se reakční směs extrahuje chloroformem, opojené organioké extrakty ee vyeuěí síranem hořočnatým a odpaří ee. Získá ee 22 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 175 až 177 °C.

IČ (KBr-technika): ] _mQJ. 3390 (široký páe), 1620 (e), 1460 (a), 1200 (e), 820 (a) cm¹.

^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,26 (2H, d), 6,95 - 6,83 (4H, m), 4,00 (1H, a), 3,82 (2H, a),

3,41 (3H, a), 2,23 (6H, a), 1,83 (6H, a).

^X3C-NMR (deuterochloroform, hodnoty cTv ppm):

152,34, 139,28, 137,32, 135,79, 133,24, 126,26, 125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76.

Analýza: pro 0^24^4° vypočteno: 71.41 % C, 7.20 % H. 16,67 % N$ nalezeno: 70,82 % C, 7.26 % H, 16,45 % N.

Příklad 60

1,1-bis(2,4-dimethylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetra2ol-5-yl)ethen

Směs 1,8 g (5.4 mmol) 1,1-bis(2,4-dimethy lfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanolu a 100 mg hydrogensÍránu draselného se v baňce o objemu 50 ml vloží do olejové lázně předehřáté na 190 °C. Po 15 minutách se vzniklá tavenina ochladí a ke zbytku ee přidá methylenchlorid. Nerozpustné podíly se oddělí a roztok se odpaří. Odparek poskytne po kryetalizaci z ieopropyletheru 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 143 až 143,5 °C.

IČ (KBr-technika): γ 2930 (а), 1635 (β), 1620 (а), 1510 (а), 1450 (а), 820 (а),

740 (а) спГ¹.

^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty (Г v ppm):

7,15 - 6,80 (6H, m), 6,60 (1H, a), 3,40 (3H, a), 2,36 (3H, a),

2,30 (3H, a), 2,18 (3H, a), 1,85 (3H, a).

^X3C-NMR (deuterochloroform, hodnoty (Г v ppm): '

154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18,

131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95.

Analýza: pro θ₂0^Η24^Ν4 vypočteno: 75,45 % C, 6,97 % H, 17,60 % N;

nalezeno: 75,04 % C, 7,03 % H, 17,60 % N.

Příklad 61

3,3-bis(2,4-dimethylfeny1)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenal

К roztoku 1,0 g (3,1 mmol) 1,1-bis(2,4-dimethylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu ee při teplotě -78 °C přidá 1,64 ml 1,89M roztoku n-butyllithia (3,1 mmol). Směs se za chlazení 30 minut míchá, pak se к ní přidá 0,3 g (4,0 mmol) ethyl-formiátu a výsledná směs se za chlazení míchá 2 hodiny. Po přidání IN kyseliny chlorovodíkové se reakční směs extrahuje chloroformem, spojené organické fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po vyčištění chromátografií na sloupci eilikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu (objem/objem) jako elučního činidla 0,9 g produktu ve formě oleje. Triturací tohoto olejovitého materiálu s isopropyletherem se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě pevné látky o teplotě táni 117 až 120 °C.

Hmotové spektrum (Cl): m/e 347 (M+H)\

Г ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 0 v ppm):

9,58 (1H, s), 7,25 - 6,78 (7H, m). 3,70 (3H. s), 2,40 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s). 1,90 (3H, s).

^^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

189,49, 168,80, 151,05. 140.87. 140,26, 137.06, 135,86, 134,87. 133.28, 132,04. 129.60, 126,62, 125,28. 34.17. 21,21. 21,Об. 20.37. 20,07.

Analýza: pro θ21^Η22^Ν4θ vypočteno: 72,71 % C, 6,41 % H, 16,18 % nalezeno: 72,99 % C, 6,43 % H, 16,09 % N.

Příklad 62

5.5-bis(2,4-dimethylfenyl )-4-( 1-methy 1-lH-te trazol-5-yl )-2,4-penta dlena 1

Roztok 4,5 g (13,0 mmol) 3.3-bls(2,4-dímethylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenalu a 4.1 g (13.0 mmol) trifenylfosforanylldenacetyldehydu v benzenu se 6 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromátograřií na sloupci eilikagelu za použití 10% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního Činidla. Získá se 5,9 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

Hmotové spektrum (Cl): m/e « 373 (M+H)\

IČ (KBr-technika): ý _max 1742 (a), 1680, 1615, 1450 (s), 1130 (e). 830 (e), 810 (a) cm¹, ¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

9,42 (1H, d), 7,3 (1H, d), 7,14 - 6,85 (6H, m). 5,80 (1H, dd),

3,52 (3H, a), 2,35 (3H, e), 2,20 (6H, s), 1,85 (3H, s).

¹^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty Ó v ppm):

192,53, 158,44, 152,18, 150,60, 148,18, 139,45, 139,25, 136,14, 135,98, 135.18, 134,63, 131,78, 131,70, 131,28, 130,10, 126,45, 121,26, 33.61, 20,90, 20,71, 20,18, 20,11.

Analýza: pro Cjý^l^O vypočteno: 74,17 % C, 6,50 % H, 15,05 % N:

nalezeno: 72,82 % C, 6,85 % H, 13,33 % N.

Příklad 63

Ethyl-9,9-bie(2,4-dimethylfenyl)-5*hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoát

Obecný postup popsaný v příkladu 42 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto

5,5-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienalu použije

5,9 g (16,0 mmol) 5,5*bis(2,4-dimethylfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienalu. Výsledný surový materiál poskytne po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu za použití 1% (objem/objem) methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla 4 g sloučeniny uvedené v názvu.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,10 - 6,95 (3H. m), 6,83 - 6,75 (3H, m), 6,50 (1H, d), 5,30 (1H, dd), 4,60 (1H, m), 4,14 (2H, q), 3,60 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,0 (1H, bra), 2,70 (2H, d), 2,35 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s),

1,28 (3H, t).

^^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty (Г v ppm):

202,15, 166,59, 153,39, 149,71, 138,17, 136,15, 135,98, 135,81,

135,32, 134,96, 131,63, 131,42, 130,34, 130,04, 128,22, 126,36,

126,21, 122,03, 67,91, 61,34, 49,79, 49,24, 33,76, 21,06, 20,89, 20,49, 20,28, 14,02.

Analýza: pro C^H-^N^ vypočteno: 69,31 % C, 6,82 % H, 11,15 % N;

nalezeno: 68,29 % C, 6,91 % H. 10.88 % N.

Příklad 64

Ethyl-(+)-erythro-9,9-bis(2,4-dimethylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-У1)*6,8-nonadienoát

Obecný postup popsaný v příkladu 43 ee opakuje s tím rozdílem, že se namísto ethyl-9,9-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoátu použijí 4 g (8,0 mmol) ethyl-9,9-bis(2,4-dimethylfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoátu. Získaný surový materiál poskytne po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu za použití 1% (objem/objem) methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla 2,5 g sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové spektrum (Cl); m/e · 505 (M+H)⁺.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,10 - 6,90 (3H, m), 6,85 - 6,68 (3H, m), 6,43 (1H, d), 5.30 (1H, dd), 4,40 (1H, m), 4,35 - 4,08 (3H, q nad m). 3,90 (1H, s), 3,78 (1H, s), 1,88 (3H. s), 1,60 (2H, m), 1,25 (3H, t).

l^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

172,23, 153,67, 149,39, 149,31, 138,18, 136,87, 136,14, 135,95.

135.52, 131,75. 131,54, 130,17, 127,62, 126,47, 126.32, 122,37. 72,05, 68,26, 60.76, 42.48, 41,70. 33,86, 21,18, 21,00, 20,64. 20.40, 14,21.

Θ5

CS 271451 B2

Analýza: pro C₂9^H36^N4°4 vypočteno: 69,03 % C, 7,20 % H, 11,11 % K; nalezeno: 68,13 % C, 7,25 % H, 10,84 % N.

Příklad 65

Natrium-(+)-erythro-9,9-bie (2,4-dimethylfexyl)-3w5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoát

К roztoku 2,5 g (4,95 mmol) ethyl-(+)-erytlrro-9,9-bi8(2,4-dimethylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl )-6,8-ronadienoátu v ethanolu ee přidá 4,95 ml (4,95 mmol) l,0N roztoku hydroxidu sodného. Směs se 1,5 hodiny míchá, načež ae Její vzorek analyzuje chromátografií na tenké vrstvě /deska se eluuje 25% (objem/objem) ethylacetátem v hexanu/, podle níž neobsahuje reakční směs Žádný výchozí materiál· Reakční roztok ae zahustí ve vakuu a zbytek ee lyofilizuje ve vysokém vakuu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě béžově zbarveného prášku·

Hmotové spektrum (PAB): m/e 498 (M^Ý)·

IČ (KBr-technika): γ _Μχ 3200 (velmi široký pás)· 1620 (rameno), 1580 (široký pás), 1450, 1410, 705 (а) слГ¹· ^H-NMR (deuteritimoxid, hodnoty (Г v ppm):

6,93 - 6,41 (6H, m), 6,31 (IB, d), 5,21 (1H, dd), 4,23 - 4,17 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,59 (2H, q), 2,31 - 2,10 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,73 (3H. s), 1,67 (3H, s), 1,65 - 1,48 (1.5H, m), 1,12 (cca 2H, t)·

Analýza: pro θ₂7^Η3Λθ4^Νβ·θ’7θ2^Η5^ΟΗ vypočteno: 64,27 % C, 6,69 % H, 10,56 % K;

nalezeno: 64,48 % C, 6,84 % H, 10,56 % IE.

Příklad 66

Ethy 1-3,3-bis (4-fluorfenyl)-2-[l-(2-methoxyethoxy)-Eethyl-lH-tetrazol-5-ylJ-2-propenoát a ethyl-3,3-bis (4-f luorfenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoát

К roztoku 5,0 g (14,0 mmol) ethyl-3,3-5is(4—fluorfenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoátu (připraven v příkladu 2) v 50 ml dimethylformamidu se přidá 0,67 g 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji (14,0 mmol) a moče se míchá až do vzniku čirého roztoku, к němuž se přidá 3,5 g (28,0 mmol) 2-methoxyethoxymethyl chloridu· Reakční směs se 64 hodiny míchá, pak se zředí 200 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu· Získá se 6 g produktu ve formě oleje, který je podle ^H-NMR spektroskopie tvořen směsí sloučenin uvedených v názvu v poměru zhruba 1 : 1·

Hmotové spektrum (Cl): m/e 445 (M+H)*· ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty S v ppm):

7,29 - 6,84 (8H, m), 5.84 (2Ξ, s), 5,43 (2H, s). 4,06 (2H, m).

3,53 - 3,40 (4H, m), 3.37 (3Ξ, s), 0,99 (3H, m)· l^c-NMR (deuterochloroform. hodnoty 0 v ppm):

166,23. 165,90. 165.78, 165.59, 165,12, 163,15. 162,34, 160,93.

160,77, 160,62. 160.20, 157,36, 153,61, 152,20, 136,66, 136,61,

135,94, 135,88, 134,53, 134,45, 132,20, 132,03, 131,88, 131,73,

131,19, 131,03, 130,87, 120,04, 115,85, 115,66, 115,49, 115,42,

115,22, 115.05, 114,96, 95.54, 92,21, 80,97, 76,79, 71,69, 71,10,

70.95, 69,53, 69,09, 67,37, 66.73, 61,70, 61.38, 58,89, 36,35,

31,30. 27,80. 26.76, 17,65. 13,60, 13,52.

Příklad 67

3.3- bis(4-fluorfenyl)-2-^1-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenol a

3.3- bis(4-fluorfenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenol

К roztoku 6,0 g (13,0 mmol) směsi ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenoátu a ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoátu (připravena v příkladu 66) v 50 ml methylenohloridu se při teplotě -78 °C přidá 65 ml (65,0 mmol) 1M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v methylenchloridu. Po tříhodinovém míchání při teplotě -78 °C se reakční směs hydrolýzuje přidáním nadbytku 1N kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuší a po zahuštění ve vakuu se z nich získá 5,2 g olejovitého produktu, tvořeného podle spektroako-

pie směsí sloučenin uvedených	v názvu, '	v poměru	zhruba 1 ; 1
Hmotové spektrum (El): m/e	-	402	(M+).
Analýza: pro θ2ΟΗ2ΟΡ2Ν4°3
vypočteno: 59,70 % C. 5,02	%	H.	13,93	% Nj
nalezeno: 59,89 % C, 5,09	%	Я,	13,99	% N.
		P	ř í к	lad	*68

3,3*bis(4-fluorfenyl)-2-[l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-yl]-2-properial a

3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal

К roztoku obsahujícímu 5,2 g (13,0 mmol) směsi 3,3-bia(4-fluorfenyl)-2-[l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenolu a 3,3-his(4-fluorfenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5*yl]-2-propenolu (připravena v příkladu 67) v methylenchloridu se přidá 6,6 g pyridinium-chlorchromátu. Po 18-hodinovém míchání při teplotě místnosti reakční směs žtmavne za vyloučení pryskyřičnaté sraženiny. Methylenchloridový roztok se oddekantuje a zahustí ve vakuu. Zbytek poskytne po vyčištění chromátografii na sloupci eilikagelu za použití methylenchloridu jako eluČního činidla 3 g olejovitého produktu, který je podle ^H-NMR spektroskopie tvořen směsí sloučenin uvedených v názvu, v poměru zhruba 1 : 1.

Hmotové spektrum (El): m/e » 400 (M⁺).

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty (Г v ppm):

9,73 (1H, s), 9,60 (1H. s), 7,44 - 6,91 (9H, m), 5,92 (2H, s), 5,57 (2H, s), 3,68 - 3,38 (7H, m).

^^C-NMR (deuterochloroform. hodnoty^ v ppm):

Ой 271481 B2

189,62, 188,78,

161,85. 161,65.

133,43, 133,55,

129,19, 128,96,

115,26, 115,07,

58,78, 50,23, 4

166,87, 166,57,

161,55, 161,29,

133,37, 133,08,

127,22, 123,65, 80,92, 77,01, 7 ;,4i.

166,34, 165,68,

160,66, 151,11,

132,42, 132,25,

116,12, 115,94, >,87, 69,40, 69,

165,60, 163,17,

134,39. 134,33,

132,06, 129,34,

115,69, 115,50, '6, 68,83, 62,06,

Ana lýza t	pro C20tl18^2N4°3 .
vypočteno:	60,00 % C, 4,54 % H, 13,99
nalezeno:	58,11 % C, 4,65 % H, 13,19
	Pří

%

Νι %

N, к

lad 69

3,3-bis(4-fluorfeny1)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-y1]-2-propena1 a

5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-[l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal

A, 3,3-bis(4-fluorfeny l)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal

Roztok 3,5 g (8,75 mmol) směsi 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-yl]-2-propenalu a 3,3-ble(4-fluorfenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2»propenalu (připravena v příkladu 68) a 1,33 g (4,4 mmol) trifenylfoeforanylidenacetaldehydu v 50 ml benzenu ee 6 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs ae zahustí ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci ellikagelu za použití 15 % (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Zahuštěním příslušných frakcí ae docílí účinné separace a izolace sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové spektrum (Cl): m/e 401 (M+H)⁺.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty C* v ppm):

9,70 (1H, s), 7,40 - 6,80 (9H, m), 5,85 (2H, s), 3,60 - 3.40 (4H, m), 3,35 (3H, s).

^³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty () v ppm):

189,66, 166,66, 165,76, 163,21, 161,72, 163,21, 161,72, 161,64,

160,75, 149,10, 135,46, 135,38, 133,61, 133,44, 133,27, 133,16,

132,79, 132,64, 132,31, 132,14, 131,94, 131,86, 127,32, 116,01,

115,91, 115,56, 115,14, 80,99, 70,91, 69,46, 58,89.

B. 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-[l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal

Žádaný produkt se získá další elucí sloupce silikagelu z výše uvedeného stupně A, Příslušné frakce ee spojí a po odpaření za sníženého tlaku se z nich získá 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové apektrum (Cl): m/e « 427 (M+H)⁺.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnotyív ppm):

9,60 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,38 - 6,80 (8H, m), 5,70 (1H, dd),

5,30 (2H, s), 3,68 - 3,40 (4H, m), 3,30 (3H, s).

^³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty (Гv ppm):

192,42, 166,17, 165,72, 161,16, 160,70, 155,23, 152,49, 147,96, 135,04, 134,96, 134,55, 134,48, 132,90, 132,73, 132,21, 132,04,

131,85, 119,94, 116,31, 116,08, 115,87, 115,64, 76,67, 71,01. 69.53,

58,96.

Příklad 70

5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal

Roztok 1,4 g (3,5 mmol) 3.3-bie(4-fluorfenyl)-2- 2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl -2-propenalu (izolován ve stupni A příkladu 69) a 1,3 g (4,3 mmol) trifenylfosforanylidenacetaldehydu ve 25 ml benzenu ee 12 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromátografií na sloupci silikagelu, za použití 20% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 0.9 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové spektrum (Cl): m/e « 427 (M+H)⁺.

^H-NMR (deuterochloroform. hodnoty У v ppm):

9,52 (1H, d), 7.48 (1H. d), 7,32 - 7,Ю (4H, m), 6,92 - 6,75 (4H,

m), 5,85 (3H, s nad dd), 3,6 - 3,5 (4H, m), 3,35 (3H, s).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty cTv ppm):

193,07, 165,85, 165,Оч, 163,50, 160,85, 160,07, 154,72, 149,12,

136,61, 136,59, 135,29, 135,24, 133,64, 133,47, 132,84, 132,67,

132,35, 132,13, 131,96, 131,91, 123.79. 115,99, 115,55, 115,35,

114,93, 81,12, 70,96, 69,55, 58,98.

Příklad 71

Ethy 1-9.9-bia (4-f luorfenyl )-5-hy droxy -8-[ l-(2-me thoxy ethoxy Jmethyl- lH-tetrazol-5-y 1J-3-OXO-6,8-nonadienoát

К roztoku 1.1 g (2,6 mmol) 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-£l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienalu v 15 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -40 °C přidá

2,6 ml 1M roztoku dianiontu acetoctanu ethylnatého, čerstvě připraveného postupem po psaným v příkladu 10. Po dvouhodinovém míchání svědčí analytická chromátografie na ké vrstvě /deska se eluuje chozího aldehydu, takže se chá ohřát na 0 °C a pak se trahuje methylenchloridem,

Zbytek se vyčistí chromátografií na sloupci silikagelu, za použití methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 0,9 g tenvýneex25% (objem/objem) ethylácetátem v hexanu/ o přítomnosti přidá dalších 1,2 ml roztoku dianiontu, reakční emee se к ní přidá IN kyselina chlorovodíková. Výsledná směs se extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zahu8tí se ve vakuu,

1% (objem/objem) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

Hmotové spektrum (Cl): m/e · 557 (M+H)\ ^H-NMR (deuterochloroform. hodnoty У v ppm):

7.5 - 6,6 (9H, m), 5,43 (2H, s), 5,00 (1H, dd), 4,6 (1H, m), 3,7 - 3,4 (6H, s nad

m), 3,30 (3H, з), 2,72 (2H, d). 1,22 (3H, t).

Příklad 72

Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoát

К roztoku 0,9 g (2,0 mmol) 5,5-bie(4-fluorfenyl)-4-[2-(2-methoxyethoxy)methyl2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienalu v 15 ml tetrahydroiuranu ee při teplotě -50 °C přidá 2,1 ml 1M roztoku dianiontu aoetootanu ethylnatého, deretvá připraveného postupem popsaným v příkladu 10» Po jednohodinovém míchání se přidá další 1 ml roztoku dianiontu a v míchání se pokračuje ještě 30 minut. К reakční směsi se přidá IN kyselina chlorovodíková a výsledná směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromátografii na sloupci ailikagelu, za použití 1% (objem/objem) methanolu v methylanohloridu jako elučního činidla. Získá se 0,55 g sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové spektrum (Cl): m/e 557 (M+H)⁺. ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty (Гv ppm):

7,30 - 7,05 (4H, m), 6,90 - 6,70 (5H, m), 5.85 (2H, s), 5,35 (1H, dd). 4.70 - 4.53 (1H, m). 4,17 (2H, q), 3,48 (4H, m), 3,38 (3H, a), 2,72 (2H, d), 1,26 (3H, t).

*^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

2o2,03, 190,30, 166,60, 164,88, 164.36, 164,15, 159,92, 146,22,

137,49, 137,41, 135,13, 132,29, 132,13, 131,63, 131,47, 131,18,

131,05, 131,02,0130,93, 128,67, 124,46, 115,45, 115,03, 114,92,

114,51, 91,16, 80,80, 70,84, 69,28, 67,96, 61,37, 58,90, 49,82, 49,18, 14,01.

Příklad 73

Ethyl-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorfeny1)-3,5-dihydroxy-8-[l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoát

К roztoku 0,9 g (1,6 mmol) ethyl-9,9-bis(4-fluorfanyl)-5-hydroxy-8-[l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-ylJ-3-oxo-6,8-nonadienoátu ve 20 ml tetrahydrofuranu ae při teplotě -10 °C přidá 2,1 ml 1M roztoku triethylboranu a směs ae 45 minut míchá, přičemž se zpočátku žlutý roztok odbarví. Výsledný roztok se ochladí na -78 °C a přidá ве к němu 0,13 g (3,2 mmol) natriumborohydridu a 0,75 ml methanolu. Po dvouhodinové reakci při teplotě -78 °C se reakční roztok zředí 50 ml octanu a hydrolýzuje se IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 30 ml methanolu, roztok ee 40 hodin míchá, pak se zahustí ve vakuu a odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití 1% (objem/objem) methanolu v methylenchloridu jako elučního Činidla· Získá se 0,4 g sloučeniny uvedené v názvu·

Hmotové spektrum (Cl): m/e « 559 (M+H)⁺· (deuterochloroform, hodnoty (Г v ppm)x

7,4 - 6,8 (8H, m), 6,65 (1H, d), 5,40 (2H, s), 4,95 (1H, dd), 4,3 - 3,5 (8H. m), 3,30 (3H, s), 2,40 (2H, d), 1,80 -1,35 (2H, m),

2,20 (3H, t). ·

Příklad 74

Ethyl-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dthydroxy-8-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoát

К roztoku 0,9 g (1,6 mmol) ethyl-9f9-bie(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-£2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6_f 8-nonadienoátu v 15 ml tetrahydrofuranu se při teplotě O °C přidá 2,1 ml (2,1 mmol) 1M roztoku triethylboranu a výsledný roztok se 1,5 hodiny míchá, přičemž zmizí jeho původně žlutá barva. Směs se ochladí na -75 °C a přidá se к ní 0,13 g natriumborohydridu (3,2 mmol) a 0,9 ml methanolu. Po dvouhodinovém míchání se reakční roztok zředí 50 ml hexanu a hydrolýzuje se přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek ee rozpustí v methanolu, roztok se 16 hodin míchá, pak ee zahustí ve vakuu a odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 1,5% (objem/objem) methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotové spektrum (Cl): m/e « 559 (M+H)⁺.

r ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,38 - 7,04 (4H, m), 6,92 - 6,65 (5H, m), 6,92 (2H, e), 6,40 (1H, dd), 4,45 (1H, m), 4,15 (3H, q nad m), 3,43 (4H, a). 3,32 (3H, s),

2,45 (2H, d), 1,72 - 1,65 (2H. m), 1,25 (3H, t).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty/) v ppm):

172,45, 165,05, 164,69, 164,32, 160,12, 159,40, 146,06, 137,75,

137,70, 136,96, 136,13, 132,44, 132,28, 131,82, 131,66, 131,40,

131,25, 131,05, 128,32, 124,91, 115,65, 115,40, 115,23, 114,92,

114,69, 80,97, 72,25, 71,05, 69,48, 68,22, 60,90, 59,15, 42,53, 41,06, 14,27.

Příklad 75

Natriům-(+)-erythro-9,9-bie(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-[l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoát

Roztok 0,3 g (0,54 mmol) ethyl-(+)-erythro-9,9-bie(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-^l-(2-methoxyethoxy)methyl-lH-tetrazol-5-yl^-6,8-nónadienoátu a 0,54 ml (0,54 mmol) IN hydroxidu sodného v 15 ml ethanolu ee 3 hodiny míchá, načež ee zahuetí ve-vakuu. Zbytek poekytne po lyofilizaci ve vyeokém vakuu 250 mg eloučeniny uvedené v názvu, která obeahuje zhruba 2 mol vody a taje při 110 až 135 °C.

Hmotové epektrum (PAB): m/e 553 (M+H)⁺. ^H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty fv ppm):

7,38 - 7,33 (2H, m), 7,22 - 7,18 (2H, t), 6,98 - 6,89 (4H. m),

6,67 (1H, d), 5,50 (2H, e), 5,23 (1H, dd), 4,27 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,61 - 3,46 (4H, m), 3,28 (3H, e), 2,30 - 2,28 (2H, m), 1,68 - 1,50 (2H, m).

¹³C-NMR (deuteriumoxid, hodnoty v ppm):

181,37, 165,49, 165,02, 162,75, 162,27, 149,52, 138,74, 137,38,

136,57, 133,84, 133,75, 132,97, 132,88, 129,29, 121,34, 116,98,

116,73, 116,49, 78,19, 72,00, 71,02, 70,74, 68,31, 59,58, 46,05, 44,11.

Analýza: pro CggH^FgN^OgNa, 2HjO vypočteno: 53,06 % С» 5,31 % Η. 9,53 % N: nalezeno: 53,36 % C, 5,04 % H, 9,02 % N·

Příklad 76

Natrium-(+)-erythro-9.9rbis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-8,9-nonadienoát

Roztok 0,45 g (0,81 mmol) ethyl-(+)-erythro-9.9-bis(4-fluorfenyl)-3.5-dihydroxy-8~£2-(2-methoxyethoxy )methyl-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoátu a 0,81 ml (0,81 mmol) IN hydroxidu sodného v 10 ml ethanolu se 30 minut míchá, načež ee zahustí ve vakuu· Zbytek poskytne po lyofilizaci ve vysokém vakuu 350 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oranžového prášku o teplotě tání 175 až 190 °C.

Hmotové spektrum (FAB): m/e 551 (M-H)*.

IČ (KBr-technika): γ 3400 (velmi široký pás), 1230, 842 (в) cnT¹, ^H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty c) v ppm):

7,17 - 7,11 (2H. m), 7,02 - 6,97 (2H, t). 6,81 - 6,58 (5H. m), 5,86 (2H, s), 5,35 (1H, dd), 4,26 (1H, m), 3,97 - 3,93 (1H, m). 3,41 - 3,24 (4H, m), 3,22 (3H, s). 2,33 - 2,21 (2H, m), 1,67 -1,48 (2H, τη).

Analýza: pro ^σ26^Η27^Ρ2^Ν4θ6^Νίι·θ’5^Η2θ vypočteno: 55,62 % C, 5,03 % H, 9.98 % N. 1,60 % HgO: nalezeno: 55,46 % C, 5,03 % H, 9,79 % N, 1,89 % H₂0·

Příklad 77

5*,5-bie(4-fluorfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal

К směsi 71,6 g (0,22 mol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenalu a 66,8 g (0,22 mol) trifenylfoeforanýlidenačetaldebydu ee přidá 1,1 litru euchého benzenu a výsledná suspenze ee během 30 minut zahřeje к varu pod zpětným chladičem. Reakce se nechá probíhat za varu pod zpětným chladičem 2 hodiny, načež ee vzorek reakční směsi analyzuje chromátografií na tenké vrstvě /deska ee vymývá pětkrát 30% (objem/objem) ethylacetátem v hexanu/· Chromatografická deska obsahuje pouze jednu hlavní skvrnu o R_f 0,37. odpovídající žádanému produktu· Surová horká reakční směs se zředí stejným objemem hexanu a teplá směs se rychle zfiltruje přes vrstvu aktivního uhlí. Filtrát ee nechá stát při teplotě místnosti, přičemž se z něj vyloučí 58,12 g (75,2 %) žádaného produktu. Druhou krystalizací se z filtrátu získá převážně trifenylfoefinoxid. Zahuštěním filtrátu se získá další množství žádaného produktu. Celkem se získá 71 g (91,8 %) sloučeniny uvedené v názvu. Oba podíly surového materiálu poskytnou po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu čistou sloučeninu uvedenou v názvu, tající při 164 až 165 °C. ^H-NMR spektrum překrystaloveného materiálu nevykazuje přítomnost žádného detekovatelného množství vedlejšího produktu.

Anelýza: pro C vypočteno: 64,77 % C, 4,01 % H, 15.90 % N;

nalezeno: 65,20 % C, 4,09 % H, 16.03 % N.

Příklad 78

3,3-bis(4-f luorf enyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5*yl)propenal

A. l,l-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanol

К roztoku 0,98 g (10,0 mmol) 1,5-dimethyltetrazolu ve 20 ml tetrahydrofuranu ae při teplotě -30 °C přidá 4,7 ml 2,14M roztoku n-butyllithia (10,0 mmol). Roztok ae 0,25 hodiny míchá, pak ee ochladí na -50 °C a přidá ее к němu 1,74 g (8,0 mmol) 4,4*· -difluorbenzofenonu· Směs ee míchá nejprve 1 hodinu při teplotě -50 °C a pak 1 hodinu při teplotě -10 °C, načež ее к ní přidá 1N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuěí a odpaří se ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromátografií na sloupci silikagelu za použití 40% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 2,0 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 116 až 118 °C.

Analýza: pro C₁₆H_UW vypočteno: 60.76 % C, 4,47 % H, 17,72 % R i nalezeno: 60,62 % C, 4,52 % H, 17,63 % N.

B. 1,l-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethen

Směs 4,2 g (12,7 mmol) 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanolu (připraven ve stupni A) a hydrogensíranu draselného se 0,5 hodiny zahřívá na 195 °C. Po ochlazení se reakční směs rozpustí v chloroformu a pronyje ee vodou· Organická vrstva se vysuší a odpaří se ve vakuu· Zbytek poskytne po trituraci s diethyletherem 3,9 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 169 až 171 °C·

Analýza: pro 2^F2^N4 vypočteno: 64,43 % 0, 4,Об % Η, 18*,88 % N;

nalezeno: 63,93 % C, 4,00 % H, 19,25 % N·

C. 3»3*bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methy1-lH-tetrazol-5-yl)propene1

К jemné suspenzi 1,0 g (3<3 mmol) 1,l-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5· -yl)ethenu (připraven ve stupni B) v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -80 °C přidá

1,54 ml 2,14M roztoku n-butyllithia (3,3 mmol), což je provázeno vývinem tmavě fialového zbarvení· Směs se 40 minut míchá při teplotě -80 °C, načež ее к ní přidá 0,32 g (4,3 mmol) ethyl-formiátu a v míchání při -80 °C se pokračuje ještě 2,5 hodiny. Reakční směs se hydrolýzuje 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ee methylenchloridem· Extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu· Zbytek se trituruje β diethyletherem, čímž ee získá 0,77 g žlutého pevného produktu o teplotě tání 128 až 131 °C. Tento pevný materiál poskytne po krystalizaci ze směsi isopropylaeetátu a hexanu 0,55 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 130 až 132 °C.

Analýza: pro ^ci7^Hi2^F2^N4° vypočteno: 62.58,.% C, 3,71 % H, 17,18 % N? nalezeno: 62,15 % C, 3,82 % H, 16,75 % N.

Příklad 79

5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal

Roztok 1,0 g (3,07 mmol) 3,3-bis(4-fluorfeny1)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylЭргорепа lu a 0,93 g (3,07 mmol) trifenylfoaforanylidenacetaldehydu v benzenu ее 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se benzen odpaří ve vakuu a zbytek ee vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 15% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 0,7 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 156 až 157,5 °C.

Analýza: pro ^9^14^2¾° vypočteno: 64,77 % C, 4,01 % H, 15,91 % N;

nalezeno: 65,13 % 0, 4,05 % H, 15,71 % N.

Příklad 80

3,3-bis (4-f luorf eny 1)-2-( 1-methyl-lH-te trazol-5-yl)-2-propene 1

A. 5-ethyl-l-methyl-lH-tetrazol

К suspenzi 4,9 g (0,05 mol) 1,5-dimethyltetrazolu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C v inertní atmosféře přidá během 15 minut 20 ml 2,5M n-butyllithia v hexanu (0,05 mol). Směs se 30 minut míchá, přičemž se z ní vyloučí nažloutlá sraženina. К výsledné směsi se během 15 minut přidá 3,7 ml (0,06 ml) methyljodidu a po dalším třicetiminutovém míchání se čirá reakční směs zředí vodou a extrahuje se třikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se promyje dvakrát vždy 25 ml chloroformu, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se zahustí na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál poskytne po vyčištění destilací (5,2 g (92 %) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě varu 89 až 90 °C/6,7 Pa.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty d v ppm):

4.05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).

^C-N№R (deuterochloroform, hodnoty ó v ppm):

156,0. 33,24, 16,75, 11,20.

B. 1,1—bis(4—fluorfeny1)—2—(1—methyl—1H—tetrazol—5—yl)propanol

К roztoku 5,6 g (0,05 mol) 5-ethyl-l-methyl-lH-tetrazolu (připraven ve stupni A) v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se v inertní atmosféře při teplotě -78 °C (teplota chladicí lázně) přidá během 5 minut 20 ml (0,05 mol) 2,5M n-butyllithia. Směs ee 30 minut míchá, pak se к ní během 5 minut přidá roztok 10,8 g (0,5 mol) 4,4*-difluorbenzofenonu ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu a výsledná směs se ještě další 2 hodiny míchá, přičemž ae teplota lázně nechá pomalu vystoupit na -20 °C. Po přidání IN kyseliny chlorovodíkové se reakční směs extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylacetátu a třikrát vždy 50 ml chloroformu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zahustí ве za sníženého tlaku na bílý pevný zbytek. Tento pevný materiál poskytne po vyčištění krystallzací ze směsi ethanolu a hexanu 10,0 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 160 až 161 °C.

IČ (KBr-technika ):f _ 3400 cm*¹.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty O v ppm):

7,8 - 7,02 (m, 8H), 5,95 (β, 1H), 4,65 (q. 1H), 3,98 (а, 3H),

1,29 (d, 2H).

^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty Ů v ppm):

162,57, 162,37, 159.14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13.

127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.

Analýza: pro θχγΗχ^^^Ο vypočteno: 61,81 % C. 4,88 % H, 16,96 % N| nalezeno: 61,79 % C, 4,90 % H, 17.09 % N.

C. 1,l-bis(4-fluorfeny1)-2-(l-methy l-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen

Suapenze 8,25 g (0,026 mol) 1,l-bis(4-fluorfeny 1)-2-(1-methy1-lH-tetrazol-5-yl)propenalu (připraven ve stupni В) a 100 mg monohydrátu p-tolueneulfonové kyseliny v 60 ml xylenu se 12 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem opatřeným Dean-Starkovou jímkou. Reakční směs se ještě za tepla promyje 10 ml IN hydroxidu eodného a pak 100 ml vody. Organická vrstva se zahustí, čímž se získá produkt ve formě špinavě bílých krystalů. Tento materiál poskytne po vyčištění překrystalováním ze směsi ethanolu a hexanu 7,1 g (91 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů tajících při 146 až 147 °C. IČ (KBr-technika): Ý _maT 1575, 1500 cm“¹.

ШИЛ ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty § v ppm):

7,42 - 6,85 (m, ΘΗ), 3,53 (β, 3H), 2,14 (а, 3H).

^^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

163,37, 163,08, 160,13, 155.61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42,

136,24, 136,19, 131.65, 131.54, 131,11, 131,01, 119.53, 115,51.

115.27, 115,22, 33,50, 21,20.

Analýza: pro θχ 7^4^3^4 vypočteno: 65.37 % C, 4,51 % H, 17,94 % N4 nalezeno: 65,64 % C, 4,61 % H, 18,09 % N.

D. 3.3-bis(4-fluorfenyl)-l-brom-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen

Suspenze 61,46 g (0,197 mol) 1,l-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetra2ol-5-yl)-l-propenu (připraven ve stupni C), 35,06 g (0,197 mol) N-bromsukcinimidu a katalytického množství azobieisobutyronitrilu nebo benzoylperoxidu v 1,2 litru tetrachlormethanu se v inertní atmosféře 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pevný materiál se odfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a pevný zbytek se překrystaluje ze směsi toluenu a hexanu. Získá se 72 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů o teplotě tání 159 až 160 °C. IČ (KBr-technika): γ 1600 cm“¹.

³H-NMR (deuterochloroform, hodnoty & v ppm):

7,5 - 7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (a, 3H).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty^ v ppm):

163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42. 149,68, 135.20, 135,15, 134,69, 131.43. 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77,

115,65, 115,50.

Analýza: pro vypočteno: 52.19 % С. 3«34 % H. 14.32 % nalezeno: 52,58 % C. 3.47 % H. 14,49 % N,

E. 3.3-bls(4-fluorfeny1)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)*2-propenal

К roztoku ethoxidu sodného (3,93 g £0,17 mmol] kovového sodíku v 500 ml absolutního ethanolu) se během 5 minut pomalu přidá 16.66 g (0,187 mol) 2-nitropropanu. К směsi ee během 10 minut po částech přidá 67,1 g (0.17 mol) bromderivátu připraveného výše ve stupni D. Reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se ethanol odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 500 ml dichlormethanu. roztok se promyje 250 ml vody a vysuší se síranem do sodným.

Organická vrstva se zahustí 2a sníženého tlaku na olejovitý odparek, který se rozpustí ve 350 ml horkého toluenu a trlturuje se β 350 ml hexanu. Získá se 50.6 g (91 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů o teplotě tání 135 až 137 °C,

Příklad 81 [1.1-bis (4-f luorf enyl )-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l*propen-3-yl] trif enylf osf oniumbromid

Suspenze 1,95 g (0,005 mol) 3,3-bis(4-fluorfsnyl)-l-brom-2-(l-methyl-lH-tetrazol*5-yl)-2-propenu (připraven ve stupni 0 příkladu 80) a 1.3 g (0,005 mol) trifenylfosf1nu ve 25 ml cyklohexánu se zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po 30 minutách přejde reakční směs na Čirý roztoky po jedné hodině ae začne vylučovat bílá sraženina. Směs se zahřívá ještě dalších 8 hodin, pak se ochladí na teplotu místnosti, pevný produkt se odfiltruje a promyje se diethyletherem. Tento bílý práěkovitý materiál poskytne po vysušení ve vakuu při teplotě 50 °C 3,0 g (92 % ) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 254 až 255 °C.

IČ (KBr-technika): 3450, 1600, 1500. 1425 cnT¹.

^H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty ťí v ppm)»

7,92 - 6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (β, 3H).

^CwNMR (perdeuterodimethyleulfoxld, hodnoty (Г v ppm):

163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154.04, 153,89, 152,76, 135,11,

134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130.35, 130,21.

130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115.89. 115.62, 115.32, 111,43,

111,39, 34,22, 28,88, 28,22.

Analýza: pro C₃5^H28^BrP₂N₄P vypočteno» 64,31 % C, 4,32 % H, 8,57 % N; nalezeno: 64,02 % C, 4,37 % H, 8,89 % N.

Příklad 82

Me thy 1-(+)-ery thro-9,9-bis( 4-f luorf eny 1)-3,5-dihydroxy-8-( 1-me thy l-lH-tetrazol-5-yl)•6,8-nonadienoát

К suspenzi 0,326 g (0,5 mmol) fosfoniumbromidu (připraven v příkladu 81) a 0,26 g (0,4 mmol) methyl-erythro-3,5-bis(difenyl-terc.butylsilyloxy)-6-oxohexanoátu /připraven obecným postupem, který popsali P. Kapa a spol. v Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) a v americkém patentovém spisu č. 4 571 428 z 18. února 1986 (P.K. Kapa)/ v 1 ml suchého dimethylformamidu sa v inertní atmosféře při teplote -20 °C (teplota lázně) přidá 0,067 g (0,6 mmol) terč, butoxidu draselného. Původní suspenze přejde na červeně zbarvený roztok, který se 18 hodin míchá při teplotě -10 °C. Po přidání 10 ml roztoku chloridu amonného se reakční směs extrahuje dvakrát vždy 30 ml methylenchloridu, organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí se na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál se čistí chromátografií na sloupečku silikagelu. Jako hlavní frakce se izoluje 160 mg olej ovitého produktu.

Těchto 160 mg olejovitého produktu se míchá se 2 ml 1M roztoku tetra-n-butylamoniumgluoridu v tetrahydrofuranu obsahujícího několik kapek ledové kyseliny octové. Po 18 hodinách se reakční směs vylije do 10 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí se. Olejovitý odparek se vyčistí velmi rychlou chromátografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2 : 1) jako elučního činidla. Získá se 0,08 g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

Hmotové spektrum (Cl): m/e 471 (M+H)⁺. ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty (Гv ppm):

7.26 - 6,6 (m, 9H), 5,37 (dd, 1H). 4,44 (m. 1H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (s, 3H). 3,56 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 1,58 (m, 2H).

Polárnější frakce byla rovněž izolována (20 mg) a identifikována jako odpovídající trans-lakton.

Příklad 83 .

4,4 *-difluor-2,2 *-dimethylbenzofenon

К intenzívně míchané směsi 6,1 g (46,0 mmol) chloridu hlinitého a 14 ml tetrachlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 1 g z celkem 10 g (90,0 mmol) 3-fluortoluenu, směs se 10 minut míchá, načež se к ní přidá zbývající Část 3-fluortoluenu v 9 ml tetrachlormethanu a výsledná směs se při teplotě 0 °C míchá ještě 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na -20 °C a hydrolýzuje se přidáním 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, zahustí se ve vakuu a zbytek se 16 hodin míchá se směsí 20 ml benzenu, 20 ml vody a 5 ml kyseliny octové. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se diethyletherem. Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Chromatogram zbytku na tenké vrstvě obsahuje 3 skvrny o R? 0,67, 0,59 a 0,56 /5% (objem/objem) ethylacetát v hexanu, desky se silikagelem/. Shora připravený surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu za použití 0,5% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Frakce obsahující materiál o R_f 0,67 /5% (objem/objem) ethylacetát v hexanu/ se spojí a po odpaření se z nich získá 1,3 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 50 až 52 °C.

Hmotové spektrum (Cl): m/e « 247 (M+H)⁺.

^H-NMR (deuterochloroform. hodnoty 0 v ppm):

7.26 (2H, dd). 6.96 (2H, dd). 6.87 (2H, dt). 2.42 (6H. s).

Analýza: pro 5^12^2° vypočteno: 73.17 % C, 4,92 % Hj nalezeno: 73.34 % C, 5,02 % H*

Příklad 84

2,4 *-difluor-4,2 *-dimethylbenzofenon

Zahuštěním příslušných frakcí získaných při chromatografii na sloupci silikagelu prováděné v příkladu 83, obsahující materiál o R^ 0,59. ae získá 2,4 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 29 až 31 °C*

Hmotové spektrum (Cl): m/e 347 (M+H)⁺.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,53 (1H, t), 7,39 (1H, dd). 7,19 - 6.85 (4H. m). 2.42 (3H. в).

2.39 (3H, в)·

Analýza: pro ^15^12^2^ vypočteno: 73,17 % C. 4,92 % H;

nalezeno: 73,34 % C, 4,86 % H*

Příklad 85

2,2 *-difluor-4,4*-dimethylbenzofenon

Příslušné frakce ze sloupcové chromátografie na silikagelu prováděné v příkladu 83, obsahující materiál o 0,56, ee zahustí a zbytek se trituruje s hexanem* Získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 84 až 85,5 °C.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,57 (2H, t, J_H-H « 8 Hz, J_ra « 8 Hž), 7.02 (d. 2H. J_RwH « 8 Hz).

6,89 (2H. d, J_pH - 8 Hz), 2,39 (6H, s).

Analýza: pro ^ci5^Hi2^F2° vypočteno: 73,17 % C. 4,92 % H$ nalezeno: 73.19 % C. 4,88 % H*

Příklad 86

1, l«bis (4*fluor—2—me thy lfeny 1)-2-( 1—methyl—lH—tetrazol—5—yl)ethanol

К suspenzi 3,8 g (39,0 mmol) 1,5-dimethyltetrazolu ve 40 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -40 °C přidá 17,7 ml 2,2M roztoku butyllithia (39,0 nnnol), směs se 10 minut míchá, načež ее к ní přidá 8 g (32,5 mmol) 4.4*-difluor-2,2*-dimethylbenzofenonu a výsledný roztok se 3 hodiny míchá* К reakční směsi se přidá IN kyselina chlorovodíková, vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethylacetátem* Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a po zahuštění ve vakuu ae z nich získá 7.5 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 186 až 188 °C.

Analýza: pro ^ciq^hiq^F2^N4° vypočteno: 62,99 % C, 5,27 % H, 16,27 % N;

nalezeno: 63,01 % C, 5,34 % H, 16,18 % N.

Příklad 87

1,l-bie(4-fluor-2-methylfeny1)-2-(1-methyl-lH-tetrazol—5-yl)ethen

Směs 0,5 g (1,5 mmol) l,l-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanolu a 0,2 g p-toluensulfonové kyseliny se ve 30 ml toluenu 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zředí se 50 ml diethyletheru a extrahuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek poskytne po trituraci s diethyletherem 0,3 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 120 až 125 °C.

Analýza: pro ^13^5^3^4 vypočteno: 66,25 % C, 4,95 % H, 17,17 % N;

nalezeno: 66,55 % C, 4,92 % H, 16,84 % N.

Příklad 88

3,3-bis(4-fluor-2-me thy lfeny 1)-2-(1-methy l-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenal

К roztoku 1,6 g (5,0 mmol) 1,1-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethenu v tetrahydrofuranu se při teplotě -70 °C přidá 2,3 ml 2,2M roztoku butyllithia (5,0 mmol). Směs se 0,25 hodiny míchá, pak se к ní přidá 0,44 g (6,0 mmol) ethyl-formiátu a v míchání se pokračuje ještě 2 hodiny. Po přidání IN kyseliny chlorovodíkové se reakční směs extrahuje methylenchloridem, extrakty se vysuší a zahustí se ve vakuu. Získá se 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 135 až 136 °C.

Analýza: pro θχθ^κ^^Ο vypočteno: 64,41 % C, 4,56 % H, 15.82 % N;

nalezeno: 64,22 % C, 4,59 % H, 15,50 % N.

Příklad 89

5,5-bis(4-f luor-2-methylfeny 1)-4-( 1-methy 1-lH-tetrazol-5-y 1 )-2,4-pentadienal

Roztok 0,88 g (2,5 mmol) 3, 3-bis (4-f luor-2-methylfenyl )-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-У1)-2-propenalu a 0,75 g (2,5 mmol) trifenylfosforanýlidenacetaldehydu v 50 ml benzenu se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří a surový zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 1% (objem/objem) methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla. Frakce obsahující materiál o 0,9 /methanol-methylenchlorid 1 : 20 (objem/objem)/ se spojí a po zahuštění se z nich získá 0,8 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 75 až 95 °C.

Hmotové spektrum: m/e я 380 (M⁺).

9,52 (1H, d), 7,30 - 6,67 (7H, m), 5,82 (1H, dd), 3,62 (3H, e),

2,23 (3H, s), 2,00 (3H, s).

Analýza:

Analýza: pro ^C21^hiq^F2^N4° vypočteno: 66,31 % C, 4,78 % H, 14,73 % Nl nalezeno: 65,76 % C, 4,85 % H, 14,52 % N,

Příklad 90

Terč.buty1-9,9-bia(4-fluor-2-methylfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3•oxo-6,8«nonadienoát

К roztoku 1,0 g (2,5 mmol) 5,5-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienalu v tetrahydrofuranu ee při teplotě -50 °C přidá dianiont terc.buty1-acetoacetátu (2,5 ml 1M roztoku: 2,5 mmol) připravený přidáním 4,0 g (25,0 mmol) terč.buty1-acetoacetátu ve 4 ml tetrahydrofuranu při teplotě -5 °C к suspenzi natriumhydridu (1,0 g 60% disperze: 25,0 mmol) v tetrahydrofuranu, následujícím ochlazením na •30 °C a přidáním 11,4 ml 2,2M roztoku butyllithia (25 mmol). Směs se 1,5 hodiny míchá a pak se její vzorec podrobí analytické chromátografii na tenké vrstvě, která svědčí o přítomnosti výchozího aldehydu. Přidá se dalších 0,5 ml roztoku dianiontu, reakční směe se ještě 0,5 hodiny míchá, pak ее к ní přidá IN kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakty ee vysuší a zahustí se ve vakuu· Zbytek se vyčistí chromátografii na sloupci silikagelu za použití methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 65 až 72 °C.

analýza: pro ^C29^H32^Í'2^N4°4 vypočteno: 64,68 % C, 5,99 % H, 10,41 % N; nalezeno: 64,50 % C, 5,9θ % H, 10,16 % N.

Příklad 91

Terč,butyl-(д)-егуthro-9,9-bie)4-fluor-2-methy lfenyl)-3,5-dihydro-8-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoát

К roztoku 2,5 g (4,6 mmol) terč.buty1·9,9-bia(4-fluor-2-methylfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol«5-yl)»3-oxo-6,8*nonadienoátu ve 30 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -5 °C přidá 6,0 ml 1M roztoku triethylboranu (6,0 mmol), výsledný roztok se 1 hodinu míchá, pak se ochladí na -78 °C a přidá se к němu 0,36 g (9,0 mmol) natriumborohydridu ve 2 ml methanolu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě -78 °C, pak se zředí 15 ml hexan a hydrolýzuje ee IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ae methylenohloridem. Spojené organické roztoky se vysuší a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu, roztok se 18 hodin míchá, pak se zahustí ve vakuu a odparek ee vysuší chromatograíií na sloupci silikagelu za použití 1% (objem/objem) methanolu v methylenchloridu Jako elučního činidla. Získá se 1,7 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formo bílého prášku o teplotě tání 75 až 80 °C,

7,15 - 6,60 (711, ni), 6,43 (1H, d), 5,26 (1H, dd), 4,42 (lil, m), 4,18 (1H, m), 3,93 (ÍH, a), 3.64 (3H, a), 2,39 (2H, d), 2,26 ( 3H, brs),

100

2,04 (3H, s), 1,57 (2Н, m), 1,43 (9Н, а).

Analýza: pro °29^H34^P2^N4°4 vypočteno: 64,44 % C, 6,34 % H, 10,37 % Nj nalezeno (korigováno na obsah 0,28 % vody):

64,14 % C, 6,41 % H, 10,16 % N.

Příklad 92

Natrium-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluor-2-methy lfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methy1-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoát

К roztoku 1,65 g (3,05 mmol) terc.butyl-9,9-bi3(4-fluor-2-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-Q-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoátu v 50 ml ethanolu se přidá 3,05 ml IN roztoku hydroxidu sodného (3,05 mmol) a výsledný roztok se míchá nejprve 3 hodiny při teplote místnosti a pak 1 hodinu při teplotě 50 °C. Po zahuštění reakčního roztoku ve vakuu se získá 1,3 g sloučeniny uvedené v názvu, která obsahuje zhruba 1 mol vody a taje za rozkladu při 215 až 225 °C.

Analýza: pro ^G25^H25^P2^N4°4^Na‘^H2° vypočteno: 57,26 % C, 5,19 % H, 10,69 % N;

nalezeno: 57,30 % C, 5,20 % H, 10,00 % N.

Příklad 93

1,l-bie(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanol

К roztoku 4,6 g (4,7 mmol) 1,5-dimethyltetrazolu ve 40 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -50 °C přidá 21,4 ml 2.2M roztoku butyllithia (4,7 mmol) a po desetiminutovém míchání se přidá roztok 2,2*-difluor-4,4*-dimethylbenzofenonu v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční roztok se 2,5 hodiny míchá, přičemž ee nechá jeho teplota vystoupit na -10 °C. Po přidání IN kyseliny chlorovodíkové se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje methy* lenchloridem. Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se trituruje s diethyletherem a pak se krystaluje z isopropyl-acetátu, Získá se 8,0 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 150 až 151 °C.

Hmotové spektrum: m/e = 344 (M⁺).

Analýza:	Pro C18H18	P2N4°
vypočteno:	62,79 % C,	5,27	%	H,	16,27 % N;
nalezeno:	62,84 % C,	5.23	%	H,	16,28 % N.
				P	ř í к 1 a d 94

1,1-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethen

К suspenzi 7,3 g (21,0 mmol) 1,1-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(l-methy1-lH-tetrazol-5-yl)ethanolu ve 200 ml toluenu ee přidají 3 g p-toluensulfonové kyseliny, směs se 14 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zředí se diethyletherem a extrahuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po trituraci в Í8opropyletherem slouče

101

СЗ 271481 В2 ninu uvedenou v názvu, tající při 58 až 60 °C.

Analýza: pro vypočteno: 66,25 % C, 4,95 % H, 17,17 % N| nalezeno: 66,27 % C, 4,94 % H, 16,93 % N.

Příklad 95

3,3-bis(2-fluor-4-methylfeny1)-2-(l.methyl-lH-tetrazol-5-yl)*2-propenal

К roztoku 1,6 g (5.0 mmol) 1,l-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(1-methy 1-lH-tetrazol-5-yl)ethenu ve 20 ml tetrahydrofuranu ее při teplotě .78 °C přidá 2,3 ml 2,2M roztoku butyllithia (5 mmol), eměe se 15 minut míchá, načež ее к ní přidá 0,44 g (6,0 mmol) ethy1-formiátu a výsledný roztok se za chlazení 2 hodiny míchá, Po přidání 1N kyseliny chlorovodíkové se reakční směs extrahuje diethyletherem, extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po krystalizaci z ieopropylacetátu 0,66 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 154 už 155 °0.

Analýza: pro vypočteno: 64,41 % C, 4,56 % H, 15,82 % N;

nalezeno: 64,44 % C, 4,63 % H, 15,58 % N.

Příklad 96

5,5-bie(2-fluor-4-methylfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5*yl).2,4-pentadienal

Roztok 1,35 g (3,8 mmol) 3,3-bis(2.fluor-4*methylfenyl)-2-(1-methyl.lH.tetrazol*5-yl)-2-propenalu a 1,16 g (3,8 mmol) trifenylfosforanylidenacetaldehydu se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyČietí chromátografií na sloupci eilikagelu, za použití 1% (objem/objem) methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla. Frakce obsahující materiál o 0,9 /теthano1-methýlenchlorid 1 : 20 (objem/objem)/ se spojí a zahustí se, čímž se získá 1,3 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 88 až 108 °C,

Analýza:	pro C21H18F2N40
vypočteno:	66,31 % C, 4,78	% H,	14,73 % N|
nalezeno:	66,34 % C, 4,96	% H,	14,37 % N.
		P	ř í к 1 a d 97

Terč.buty1-9,9-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-5· hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo•6,8-nonadienoát

К roztoku 1,3 g (3,4 mmol) 5,5-bÍ3(2~fluor-4-methylfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazol·5·γ1)·2,4-pentadienalu v 15 ml tetrahydrofuranu ее při teplotě -50 °C přidá 3,4 ml (3,4 mmol) 1M roztoku dianiontu acetoctanu tero,butylnatého. Po dvouhodinovém míchání se přidá dalších 0,7 ml roztoku dianiontu, reakční roztok ее míchá ještě 1 hodinu, pak ee reakce přeruší přidáním 1N kyeeliny ohlorovodíkové a reakční směs ее extrahuje methylenohlorl Лот, Р’м 1,1’яН.у ПД vysuší аГгацдш h o N Č1 ia týni, zaIiiiaI.í as a zliyl.oh po vyčistí Ηιιήιιια 1.1 ig rn í'| í nu sloupci eilikagelu za použití 1% (objem/objem) methanolu v теthylenchloridu Jako «lučního činidla. Získá se 1,3 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 55 až 63 °C,

102 ^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty O v ppm)í

7,05 - 6,53 (7H, m), 5,28 (1H, dd), 4.60 (1H, m), 3,75 (3H, e),

3,35 (2H, s), 3,05 (1H, brs), 2,69 (2H, d), 2,39 (3H, e), 2,33 (3H, e), 1,45 (9H, e).

Analýza: pro ^C29^H32^P2^N4°4 vypočteno: 64,68 % C, 5.99 % N, 10,41 % N;

nalezeno (korigováno na obsah 0,21 % vody):

64,33 % C, 6,07 % H, 10,21 % N.

Příklad 98

Terč.buty1-(+)-erythro-9,9-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-3.5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoát

К roztoku 1,3 g (2,4 mmol) terc.butyl-9.9-bia(2-fluor-4-methylfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl*lH-tetrazol-5*yl)-3-oxo-6,8-nonadienoátu v tetrahydrofuranu ae při teplotě -5 °C přidá 3,1 ml (3,1 mmo) 1M roztoku triethylboranu. Po jednohodinovém míchání při teplotě -5 °C se výsledný roztok ochladí na -75 °C a přidá se к němu 0,2 g (4,8 mmol) natriumborohydridu a 1 ml methanolu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě -75 °C, pak se zředí 10 ml octanu a hydrolýzuje se nadbytkem IN kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořeČnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu, roztok ae 19 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Získá se 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého prášku o teplotě tání 73 až 77 °C

Analýza: pro ^C29^H34^P2^K4°4 vypočteno: 64,44 % 0, 6,34 % H. 10,37 % N: nalezeno: 64,07 % C, 6,45 % H, 9,87 % N.

Příklad 99

Natrium-(+)-erythro-9,9~bis(2-f luor-4-methylfenyl )-3,5*dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-y1)-6,8-nonadienoát

К roztoku 0,6 g (1,1 mmol) terč.buty1-9,9-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-3.5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoátu ve 20 ml ethanolu se přidá 1,1 ml (1,1 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného a výsledný roztok se míchá nejprve 3 hodiny při teplotě místnosti a pak 1 hodinu při teplotě 50 °C. Po zahuštění reakčniho roztoku ve vakuu ae získá 0,44 g sloučeniny uvedené v názvu, která obsahuje zhruba 1 mol vody a taje za rozkladu při 200 aŽ 205 °C.

Analýza: pro ¢25^25^2¾^^ ^2θ vypočteno: 57,26 % C, 5.19 % H, 10,69 % N;

nalezeno: 57.00 % C, 5,27 % H, 10.05 % N.

Příklad 100

Natrium-(3R,5S)-9.9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoát

103

A. (lS)-2-hydroxy-l,2,2-trlfenylethyl-(3S)-7,7-bie(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-6-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)hepta-4,б-dienoát

Roztok 5,33 ml (3,85 gí 38,1 mmol) diieopropylaminu ve 40 ml euchého tetrahydrofuránu se ochladí na O °C, přidá se к němu 15.2 ml (38 mmol) 2_f5M roztoku butyllithia v hexanu a směs se nechá během 15 minut ohřát na 23 °C. Výsledný roztok se ochladí na -78 °C a přidá se к suspenzi 5*0 g (19*2 mmol) (S)-(-)-1.2_t2-trifenyl-2-hydroxyethylacetátú /připraven podle postupu popsaného v Tetrahedron Letters, 5031-5034 (1984)/ ve 40 ml euchého tetrahydrofuranu, ochlazené na -78 °C. Směs ee nechá během 15 minut ohřát na 0 °C, výsledný oranžový roztok se ochladí na -78 °C a přidá se к němu roztok 8 g (22,73 mmol) 5,5-bis(4-fluorfeny1)-4-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienalu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě -78 °C, pak se к ní přidá 80 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a rozpouětědlo se odpaří. Odparek se extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysuěí síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 30% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 9,4 g (90 % vztaženo na chirální acetát) sloučeniny uvedené v názvu.

« -41,1 ⁰ (c - l,16j dichlormethan).

^H-NMR (perdeuterodimethylaulfoxid, hodnoty / v ppm):

7,45 - 6,80 (m, 23H), 6,54 (β, 1H), 6,50 (d, J - 16,0 Hz, 1H),

6,05 (в, 1H), 5,15 (dd, J 15,6 Hz, j' « 5,2 Hz, 1H), 5,02 (d, J « 5,3 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,70 (в, 0,3H, podružný diaetereomer), 3,65 (а, 2,7H, hlavní diaatereomer), 2,29 (m, 2H).

1^C-NMR (perdeuterodimethyleulfoxid,	hodnoty	0 v ppm^	)t
194,01,	170,16,	169,32,	163,64,	163,16,	160,36,	159,90, 153,00,
147,77,	145,95,	145,09,	144,50,	138,00,	136,88,	136,42. 135,40,
133,04,	132,28,	131,76,	131,00,	128,54,	127,38,	127,05, 126,61,
126,44,	125.74,	121,40,	115,94,	115,60,	115,40,	115,06, 78,74,

78,36, 67,50 (podružný dlaetereomer), 66,75 (hlavní diaatereomer), 59,67, 41,97, 33,47, 20,68, 14,01.

B. Methyl-(3S)-7*7-bis(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-6-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)hepta-4,6-dienoát

К roztoku 2,1 g (91 mmol) kovového sodíku ve 300 ml suchého methanolu se přidá roztok 9*4 g (13*74 mmol) trifenylesteru připraveného ve stupni A ve 40 ml euchého methanolu a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě 23 °C. К reakční směsi se přidá 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zředí 100 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 70 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromátografií na sloupci silikagelu za použití 40% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 4*08 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu.

H_D « +28,94 ⁰ (c « 0,85? dichlormethan).

IČ (film):γ _nax 3400 (široký páe), 1735, 1500, 1220 cm”¹.

^H—NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,30 - 6,60 (m, 8H, 6,725 (dd, J . 15,В Hz, j' - 1,4 Hz, 1H). 6,34 (dd, J . 15,9 Hz, j' - 5,6 Hz, 1H), 4,56 (bra, 1H), 3,69 (β, 3H),

104

3,60 (s, ЗН), 3,14 (bra, 1H), 2,50 (m, 2H).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty & v ppm):

172,27, 164,61, 164,20, 161,29, 160,88, 153,43, 147,46, 136,04,

135,26, 132,38, 132,26, 131,48, 131,37, 128,01, 120,96, 115,91,

115,56, 68,17, 51,85. 40,84, 33,57.

C* Terč.butyl-(5S)-9.9-bis(4-fluorfenyl)-5*hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6.8-dienoát

Roztok 2.77 ml (2 g; 19.8 mmol) diisopropylaminu v 15 nl euchého tetrahydrofuranu ee ochladí na 0 °C. přidá ее к němu 8.1 ml 2.5M roztoku butyllithia v hexanu (20.25 mmol) a výsledná směs se během 15 mintu nechá ohřát na 23 °C. Vzniklý roztok se ochladí na 0 °C. přidá ее к němu 2.55 ml (2.2 g; 18.9 mmol) terč*butylácetátu, roztok ee 15 minut míchá při teplotě 0 °C. pak ee ochladí na -78 °C a přidá ее к roztoku 2 g (4,69 mmol) methylesteru připraveného ve stupni В ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na -78 °C* Reakční roztok se během 30 minut nechá ohřát na 23 °C. přidá ее к němu 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí 30 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 30 ml ethylacetátu. Spojené organické vretvy se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci si- i likagelu za použití 35% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního Zinidla. Získá se 1,858 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu.

« +19,44 ⁰ (o 1,08; dichlormsthan).

IČ (film): У щах 3400 (široký páe), 1735, 1710, 1595, 1510, 1220, 1155 cm’¹.

¹H»NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,30 - 6,80 (m, 8H), 6,72 (dd, J 15,6 Hz, J* 0,9 Hz, 1H), 5,30 dd, J - 15,6 Hz, j' - 5,5 Hz, 1H), 4,61 (br, 1H), 3,56 (β, 3H),

3,35 (β, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,45 (β, 9H).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty 0 v ppm):

2o2,88, 168,05, 164,61, 164,16, 161,29, 160,85, 153,50, 147,30, 136,01, 132,40, 132.29, 131,51, 131,39, 127,88, 121,00. 115,88, 115,83, 115,60, 115.54, 82,35, 67,85. 51,10, 49,10, 33,59, 27,99.

D. Terc.butyl-(3R. 5S)-9.9-bis (4-f luorf enyl )-3.5-dihydroxy-8-(l-methy l-lH-tetrazol-5-У 1)nona-6.8-dienoát

К roztoku 1.85 g (3.62 mmol) 6-ketoesteru připraveného ve stupni C ve 30 ml euchého tetrahydrofuranu se přidá 3.9 ml 1M roztoku triethylboranu v tetrahydrofuranu (3.9 mmol) a směs se za uvádění suchého vzduchu 1 hodinu míchá při teplotě 23 °C. Po přidání 600 ^ul methanolu se směs ochladí na ·78 °C. přidá ее к ní 320 mg (8.42 mmol) natriumborohydridu. reakční směs ee 20 minut míchá při teplotě -78 °C. pak se к ní přidá 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek ee zředí 30 ml vody a extrahuje ee třikrát vždy 20 ml ethylacetátu* Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým. odpaří ee, odparek se rozpustí ve 30 ml methanolu a roztok se nechá 3 hodiny stát při teplotě 23 °C* Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 40% (objem/objem) ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla* Získá se 962 mg (52 %) sloučeniny uvedené v názvu*

105 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,30 - 6,80 (8H, m). 6,71 (d, J - 15,6 Hz, 1H), 5,34 (dd. J » » 15,6 Hz. j' « 7 Hz, 1H), 4.43 (brs. 1H). 4.15 (brs, 1H). 3,95 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,36 (d, J - 6,1 Hz, 2H), 1,6 (m, 2H),

1,45 (s, 9H).

^^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty Ů v ppm):

172,00, 164,52, 164,12, 153,57, 146,79, 137,98, 132,38, 132,26, 131,46, 131,35, 127,00, 121,25, 115.85, 115,80. 115,57, 115,51,

81,66, 71.88. 68,54, 42,34. 42,36. 33,59, 28,10.

E. Natrium-(3R.5S)-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoát

К roztoku 35 mg (0,068 mmol) dihydroxyeeteru připraveného ve stupni D ve 2 ml ethanolu ae přidá 68 /ul (0,068 mmol) IN roztoku hydroxidu Bodného a výsledná aměa ae 30 minut míchá při teplotě 23 °C. Rozpouštědlo ae odpaří ve vakuu, zbytek ее rozpuatí ve 2 ml vody a roztok ee lyofilizuje. Zíaká ae 36 mg (100 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu nad 110 °C.

[jx]²5 _M -22.2 ⁰ (c a 0,32| voda).

^H-NMR a l^C-NMR spektra tohoto produktu jsou identická se spektry (+)-erythroderivátu připraveného v příkladu 12.

Příklad 101

Ethy1-1-methy1-5-tetrazoly lácetát

К roztoku 10 g 1,5-dimethyltetrazolu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu a 20 ml hexamethylfoaforamidu ae při teplotě -78 °C (pevný oxid uhličitý - aceton) v argonové atmosféře přikape 50 ml 2.5M n-butyllithia v ehexanu (1,2 ekvivalentu). Deprotonace

1,5-dimethyltetrazolu se nechá probíhat 40 minut při teplotě -78 °C a pak 30 minut při teplotě -20 °C. Roztok aniontů se znovu ochladí na -78 °C a pomocí hadičky se během 45 minut přeneae do roztoku 12 ml ethyl-chlorformiátu v 50 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na -78 °C. Reakční směs se zředí 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt ae odpaří a zbytek ae vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu. Příslušné frakce se spojí a po odpaření se z nich získají 4 g produktu, který se dále čistí krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu. Tímto způsobem ee získá 3,52 g (21 %) sloučeniny uvedené v náz-

vu, o teplote tání	64 až 66	°C.
Analýza: pro σ6ΗιοΝ4θ2
vypočteno; 42,35 %	C. 5.92	% H, 32,92	%	N|
nalezeno: 42,40 %	C, 5.98	% H, 33,15	%	N.
		P ř í к	1	a d 102

Ethyl-3,3-bis(4-fluorfeny1)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoát

Do 15 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C v argonové atmosféře vnese směs ml chloridu titaničitého a 2 ml tetrachlormethanu. vzniklá suspenze se 30 minut míchá

106 při teplotě -78 °C а pak ее к ní přidá 0,2 g 4,4 '-difluorbenzofenonu. Po třicetiminutovém míchání se přikape roztok 0,15 g ethyl-l-methyl-5-tetrazolylacotátu v 1 ml suchého pyridinu, vzniklá tmavá nahnědlá suspenze se 15 minut míchá při teplotě -7θ °C, načež ae nechá ohřát na 0 °C, přičemž se vytvoří hustá pastovitá hmota. Výsledná směs se nechá 24 hodiny stát při teplotě místnosti, pak se vylije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Z extraktu se získá surový produkt, který je podle analytické chromatografie na tenké vrstvě /pětinásobná eluce 20% (objem/objem) ethylacetátem v hexanu/ tvořen žádaným produktem o R^. 0,3. Tento surový materiál se čisti preparativní chromatografií na dvou deskách se silikagelem (20 x 20 cm²; 0,25 mm), které ae vymývají dvakrát vždy 20% (objem/objem) ethylacetátem v hexanu. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu, která je identická a produktem z příkladu 3, stupeň A.

Příklad 103

Erythro-9,9-bie(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methy 1-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienová kyselina (hydrát)

A. 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal

Směs 448 g (1,37 mol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenalu a 445 g (1,46 mol) trifenylfosforanylidenacetaldehydu v 5,5 litru toluenu se za míchání zahřeje na 55 °C. Po odstranění zdroje tepla vystoupí teplota ještě na 62 °C. Po 20 minutách se opět začne β vnějším zahříváním a teplota směsi se 30 minut udržuje na 60 °C. Podle analytické chromátografie na tenké vrstvě (50% ethylacetát v hexanu) je po této době reakce ukončena. Přidá se 128 g (1,47 mol) bromidu lithného, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 60 °C, pak se zfíltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek ae rozpustí v 900 ml vroucího absolutního ethanolu а к roztoku se pomalu přidá 900 ml hexanu. Směs ee nechá stát nejprve 16 hodin při teplotě místnosti a pak 2 hodiny v mrazničce a pak se zfíltruje. Získá se 418 g (86,6 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 161 až 165 °C.

Analýza: pro ^C19^H14^N4^P2° vypočteno: 64,77 % C, 4,00 % H, 15,90 % N| nalezeno: 64,94 % C, 3.97 % H, 15,82 % N.

B. Terč.butyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoát

К směsi 44,0 g (1,10 mol) natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji), 100 ml hexanu a 500 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkem při teplotě 0 °C behem 1,5 hodiny přikape roztok 144 g (0,91 mol) acetoctanu terč.butylnatého ve 400 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se směs 2,3 hodiny míchá, načež se к ní během 1 hodiny přikape 360 ml (0,91 mol) 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak se к ní v jediné dávce přidá 200 g (0,57 mol) aldehydu připraveného ve stupni A, přičemž teplota vystoupí na 20 °C. Reakční směs se 1 hodinu míchá za chlazení ve vodě s ledem, pak se к ní během 1 hodiny přidá 1200 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové, organická vrstva se promyje dvakrát 300 ml vody a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje se. Po odpaření filtrátu za sníženého tlaku se získá sloučenina uvedena v názvu, která se používá bez dalšího čištění.

107

С. Terč.buty1-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol-5-y1)-6.8-nona dienoát

Produkt připravený ve stupni В se rozpustí v 1 litru tetrahydrofuranu а к roztoku se během 45 minut přidá 908 ml (0,908 mol) 1,OM triethylboranu v tetrahydrofuranu. Do roztoku ae po dobu 5 minut uvádí vzduch, přičemž ae roztok mírně zbarví. Výeledný roztok ae 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak ae ochladí na -74 °C a přidá se к nesu 4« O g natriumborohydridu. Po 15 minutách se přidá dalěích 32,0 g (celkem 36,0 gi

C. 951 mol) natriumborohydridu, aměa ее 1 hodinu míchá, načež ее к ní během 1.5 hodiny opatrně přidá 540 ml methanolu. Reakční směs se zředí 540 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové. 16 hodin se míchá při teplotě místnosti, načež ее к ní přidá 200 ml vody a organické rozpouštědlo ae odpaří za sníženého tlaku. Vodná směs se extrahuje dvakrát vždy 500 ml methylenchloridu, extrakty se spojí a promyjí se dvakrát vždy 400 ml vody, ro odpaření organické vrstvy za sníženého tlaku ae získá sloučenina uvedená v názvu, která se používá bez dalšího čištění.

D. Hydrát erythro-9,9*bis(4-fluorfenyl)-3.5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol*5*yl)-6.8-nonadienové kyseliny

Produkt připravený ve stupni С ee rozpustí v 1 litru 95% ethanolu, к roztoku se přidá 1 litr IN vodného roztoku hydroxidu sodného, amša ae 60 hodin míchá při teplotě síatnoeti. pak ee zředí 2 litry vody a promyje ee dvakrát vždy 800 ml hexanu a pětkrát vždy 800 ml diethyletheru. К vodné vrstvě se za míchání přikape během 4 hodin 1,04 litru 1K kyseliny chlorovodíkové, aměa ee zfiltruje, promyje ee vodou a vysuší se. Získá ae 245 g (91 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě monohydrátu tajícího za rozkladu při 111 až 120 °C.

Analýza: pro Cg ^K2° vypočteno: 58,22 % C, 5.10 % H, 11,81 % N, 3,80 % HgOj nalezeno: 59.28 % C, 5.12 % H, 11.53 % N, 3,02 % H₂0.

Vzorek tohoto monohydrátu ae překrystaluje z 50% vodného methanolu. Roztok se zahřeje na 74 °C< pak se pomalu ochladí, naočkuje ее a 16 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pevný materiál ee odfiltruje, promyje se 50% vodným methanolem a vysuší ee na vzduchu. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající při 107 až 115 °C. Tento produkt se překryataluje z 90% vodného ethylacetátu tak, že se kryetalizační roztok zahřeje к varu pod zpětným chladičem, pak se pomalu ochladí, při teplotě 50 °C ee naočkuje a 16 hodin ee míchá při teplotě místnosti. Pevný materiál se shromáždí, promyje ee studeným vodným ethylacetátem a vysuší ae na vzduchu. Získá ee sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 122 až 128 °C.

Příklad 104

Kalium-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6.8-nonadienoát

К horkému roztoku 20,0 g (42 mmol) hydrátu erythro-9,9-bie(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienové kyseliny ve 200 ml 2-propanolu ee přidá 3,0 g hydroxidu draselného v 50 ml 2-propanolu. Směs se odpeří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 100 ml 2-propanolu. roztok se ochladí a rozpouštědlo se odlije. Zbytek se rozpustí ve 100 ml 2-propanolu. roztok se zahřeje к varu pod zpětným chladičem a pak se za míchání postupně ochladí na teplotu místnosti. Po 3 hodinách se pevný materiál cd

108 filtruje, promyje se 2-propanolem a vysuší ee ve vakuu při kteplotě 50 °C. Produkt se rozpráškuje a ve vyeokém vakuu při teplotš 82 °C se 16 hodin euší. Získá ee 10,5 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 131 až 145 °C (jihne při 127 °C).

Analýza: pro θ23^21^4θ4^2^Κ*0,3HgO vypočteno: 55,26 % C, 4,36 % H, 11,21 % N, 1,08 % EgO; nalezeno: 55,44 % C, 4,47 % H, 11,05 % N, 1,38 % HgO.

Příklad 105

Tra ns-6-[4,4-bis(4-fluorf enyl )-3-( 1-me thy l-lH-tetrazol-5-yl)~l,3-butadienylJtetra hydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Metoda A

Směs 308 g (0,649 mol) kyeeliny připravené v příkladu ЮЗ a 149 g (0,724 mol) dicyklohexylkarbodiimidu v 6,2 litru ethylacetátu ee míchá při teplotě místnosti. Po 6 hodinách ee směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 500 ml toluenu a spojí se e analogickým zbytkem v 500 ml toluenu, připraveným v jiném pokusu z 310 g kyseliny z příkladu 103 a 148 g dicyklohexylkarbodiimidu. Spojené roztoky se zředí 1 litrem toluenu, zahřejí ee na 60 °C, směs se naočkuje a 5,5 hodiny ee míchá. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po promytí 300 ml toluenu se vysuší na vzduchu. Získá ee 446 g (78,2 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 146 až 148 °C.

Analýza: pro ^C23^H20^F2^N4°3 vypočteno: 63,01 % C, 4,60 % H, 12,78 % N: nalezeno: 62,93 % C. 4,81 % H, 12,78 % N.

Metoda В

Směs 4,3 g kyeeliny připravené v příkladu 103 a 40 nl toluenu se zahřeje к varu pod zpětným chladičem opatřeným Dean-Starkovou jímkou к odstraňování vody vznikající při reakci. Po 5 hodinách se produkt odfiltruje, promyje ee toluenem a vysuší se na vzduchu. Získá se 3,5 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 151 až 154 °C.

Analýza: pro ^C23^H2O^P2^N4°3 vypočteno: 63,01 % C, 4,60 % H. 12,78 % N;

nalezeno: 62,78 % C, 4,64 % H, 12,72 % N.

Příklad 106

Ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-[2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoát

К suspenzi 0.64 g (16 mmol) 50% natriumhydridu v 7,5 ni suchého dimethylformamidu ee přidá 5,7 g (16 mmol) ethyl-3,3-bis(4-f luorfenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoátu a směs se 30 minut míchá. К vzniklému roztoku se přidá 5,7 g (18 mmol) br omtrif eny 1methanu, reakční směs se 24 hodiny míchá, pak se zředí 200 ml vody a nerozpustné podíly se odfiltrují. Po překrystalování produktu z ethylacetátu se získá 6,1 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 161 až 162 °C.

Analýza: pro ^C37^H28^P2^N4°2

109

vypočteno:	74,24 % C,	4,72 % H,	9,36 % N,·
nalezeno:	74,31 % C,	4,74 % H,	9,63 % N.
		P	ř í к 1 a d 107

3.3- bis(4-fluorfenyl)-2-[2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenol

К míchanému roztoku 3 g (5 mmol) ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-£2-trifenylmethy1-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoátu v 50 ml methylenchloridu se při teplotě -70 °C přidá 10 ml (15 mmol) 1,5M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v methylenchloridu. Reakční roztok se 3 hodiny míchá, pak se к němu přidá voda a směs ee extrahuje methylenchloridem. Spojené organické frakce se po vysušení síranem hořečnatým zahustí ve vakuu, čímž ae získá 2,1 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 176 až 178 °C.

Analýza: pro ^35^26^2¾° vypočteno: 75,53 % C, 4,71 % H, 10,07 % Nj nalezeno: 75,75 % C, 4,57 % H, 10,22 % N.

Příklad 108

3.3- bis(4-fluorfenyl)-2-[2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal

К roztoku 2,2 g (4.0 mmol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-£2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol5-yl]-2-propenolu ve 100 ml methylenchloridu ae přidá 7 g aktivovaného oxidu manganičitého. Reakční směs se 20 hodin míchá, načež ee nerozpustné podíly odfiltrují a filtrát se zahustí ve vakuu. V kvantitativním výtěžku se získá sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 208 °C.

Analýza: pro °35^H24^F2^N4° vypočteno: 75,71 % C, 4,37 % H, 10,11 % N;

nalezeno: 73,56 % C, 4,44 % H, 9.54 % N.

Příklad 109

5,5-bis( 4-f luorf enyl )-4-[ 2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal

К roztoku 1,75 g (3,15 mmol) 3,3-bis(4-fluorfeynl)-2-£2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenalu v 50 ml suchého benzenu se přidá 0,96 g (3,15 mmol) trifenylfosforanylidenacetaldehydu a roztok se 96 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého, za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Po zahuštění příslušných frakcí se získá 0,95 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 122 až 124 °C.

Analýza: pro ^C37^H26^P2^N4° vypočteno: 7б,54 % C, 4,52 % H, 9,65 % N:

nalezeno: 75,84 % C, 4,86 % H, 9,46 % N.

1Ш ЛР ^{1 1,1}

Příklad 110

Того.bu tyl-9,9-bls(4-fluorfonyl)-5«hydroxy-3-oxo-8-[2-(trifonylmethyl)-2H-tetrazo1-5-yl]-6_t8-nonadienoát _e К roztoku 5,5-bie(4-fluorfenyl)-4-[2-(trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienalu v tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 1.2 ml 0.5M roztoku (0.6 mmol) dianiontu acetoctanu terč.butylnatého připraveného způsobem popsaným v příkladu 90.

* Reakční směs se 2.5 hodiny míchá při teplotě -70 °0. pak se k ní přidá nasyoený roztok chloridu amonného a výsledná směs se extrahuje diethyletherem. Etherický roztok se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž ee zíeká olej ovitá eloučenina uvedená v názvu, která se používá bez dalšího Čištění.

Hmotové spektrum: m/e 738 (M⁺).

Příklad 111

Dinatrium-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(lH-tatrazol-5-yl)-6,8-nonadienoát

A, Terč.butyl-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol-5-у1J-6,8-nonadienoát

К roztoku 2.8 g (3,8 mmol) terc.butyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-3-oxo-8-[2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoátu v tetrahydrofuranu se při teplote 0 °C přidá 3,8 ml 1M roztoku triethylboranu v tetrahydrofuranu. Roztok se 0,5 hodiny míchá, načež ee ochladí na -70 °C a přidá se k němu 0.4 g (10 mmol) natriumborohydridu a 2 ml methanolu. Po tříhodinovém míchání při teplotě -70 °C se reakce ukončí přidáním vody a směs se extrahuje diethyletherem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí ee ve vakuu. Pryskyřičnatý zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu, roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Získá se 3,0 g pryskyřiČnaté sloučeniny uvedené v názvu, která se v následujícím stupni používá bez dalšího čištění.

* B. Terč.butyl-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(lH-tetrazol-5*yl)-6,8-

-nonadienoát .

- Roztok 0,8 g (1,08 mmol) sloučeniny připravené ve stupni A v 50 ml methanolu se okyselí 3 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se několikrát promyje hexanem a pak se vysuší ve vakuu, čímž se zíeká 0.5 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřičnaté pevné látky, která se používá v následujícím stupni bez dalšího čištění.

. C. Dinatriům-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(lH-tetrazol-5-y1)-6,8nonadienoát

Produkt ze stupně В se rozpustí v 50 ml ethanolu a k roztoku se přidají 2 ml (2 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu, zbytek ee rozpustí ve vodě a extrahuje se diethyletherem. Po zahuštění vodného roztoku ve vakuu získá 0,45 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě suchého prášku o teplotě tání 100 až 105 °C.

111

Příklad 112

Dimethy l-[3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen-l-yl]fosfonát

Suspenze 1,17 g (3,0 mmol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-brom-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenu a 0,41 g (3,3 mmol) trimethylfosfitu se 5 minut zahřívá na 100 °C, pak se ochladí ne teplotu místnosti a nadbytek trimethylfosfitu se odpaří ve vakuu. Získá se nažloutlý pevný materiál, který po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, ve formě čisté bílé pevné látky o teplotě tání 140 až 141 °C.

ΐδ (KBr-technika): V _max 1604, 1511 cm^ ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7,7 - 6,8 (8H. m). 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s). 3,42 (3H, s), 3,2

	(2H, d).
Analýza:	РГО
vypočteno:	54,29 % C, 4,56 % H,	13,33 %	N:
nalezeno:	53,83 % C, 4,48 % H,	13,50 %	N.

Příklad 113

Methyl-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoát

К roztoku 0,84 g (2,0 mmol) fosfonátu připraveného v příkladu 112 se při teplotě -78 °C (pevný oxid uhličitý - aceton) přidá 1 ekvivalent (2,0 mmol) n-butyllithia, výsledný intenzívně červeně zbarvený roztok se 15 minut míchá při teplotě -78 °C, nsčež se к němu přidá 1,30 g (2,0 mmol) methyl-erythro-3,5-bis(difenyl-terc.butylsilyloxy)- r

-6-oxo-hexanoátu /připraven podle obecných postupu, které popsali P. Kapa a spol. v Tetrahedron Lettera, 2435-2438 (1984) a v americkém patentovém spisu Č. 4 571 428 z 18. února 1986 (P. Kapa)/ ve 2 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 24 hodiny míchá, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti, načež se к ní přidá 5 ml roztoku chloridu amonného a výsledná směs se extrahuje dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se 24 hodiny míchá se 4 ml 1M tetrahydrofuranového roztoku tetra-n-butylamoniumfluoridu obsahujícího několik kapek ledové kyseliny octové. Reakční směs se vylije do 20 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 20 ml methylenchloridu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zahustí se a olejovitý odparek se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu za použiti směsi ethylacetátu a hexanu (2:1) jako elučního Činidla.

Získá se 0,284 g (41 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

Hmotové spektrum (Cl): m/e я 471 (M+H)⁺.

H-NMR (deuterochloroform, hodnoty C v ppm):

7,26 - 6,6 (9H, m), 5.29 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4.28 (1H, m),

3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2.42 (2H, d). 1,5 (2H, m).

112

Příklad 114

1—(4—fluorfeny1)-2—(1—methyl—1H—tetrazol—5—yl)—1—fenylethanol

Roztok 29,25 g (0,298 mol) 1,5-dlmethyltetrazolu ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a během 30 minut ее к němu přidá 133 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu (0,3325 mol). Směs se 30 minut míchá při teplotě -78 °C, pak se к ní

- přidá 50 g (0,25 mol) 4-fluorbenzofenonu, výsledná směs ee 30 minut míchá při teplotě

-78 °C, načež se nechá behem 2 hodin ohřát na 23 °C. Po přidání 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se organické rozpouětědlo odpaří, zbytek se extrahuje dvakrát vždy 100 ml chloroformu, spojené organické vrstvy se vysuěí síranem sodným a odpaří se na hnědý olejovitý zbytek, který se vyčistí chromátografií za použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 46,3 g (62 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu při 113 až 114 °C.

Hmotové spektrum (Cl): m/e « 299 (M+H)⁺. IČ (KBr-technika): _Μχ 3300 (široký páe), 1605, 1510 cm“¹.

^-NMR (hodnoty v ppm):

7,34 - 7,15 (m. 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (β, 1H), 3,73 (β, 2H),

3.67 (β, 3H).

¹³C-NMR (hodnoty Ů v ppm):

163,57, 160.29. 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87,

127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,45.

Analýza: pro vypočteno: 64,42 % C, 5,07 % H, 18,79 % N:

nalezeno: 64,32 % C, 5,05 % H, 18,84 % N.

> P ř í к 1 a d 115 ( E)-1-(4-fluorfeny1)-2-(1-methy1-lH-tetrazol-5-y 1)-l*fenylethen a * (Z)-1-(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-fenylethen

Směs 3,2 g (10,74 mmol) tetrazolylethanolu připraveného v příkladu 114 a 800 mg hydrogensíranu draselného se 30 minut zahřívá na 195 °C, pak se ochladí na 100 °C, přidá se к ní 30 ml chloroformu a směs se trituruje až do rozpuštění většiny pevného materiálu. Nerozpustný anorganický podíl se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 2,8 g (93 %) směsi sloučenin uvedených v názvu, ve formě světle hnědé pevné látky, která se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu.

Hmotové spektrum (Cl): m/e » 281 (M+H)⁺.

IČ (KBr-technika): γ _π)βχ 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm“¹.

Jfl-NMR (hodnoty v ppm):

7,50 - 6,90 (m, 9H), 6,75 (в, 1H), 3,60 (β, 1,7H), 3,43 (β, 1,3H).

113 ^c.NMR (hodnoty o v ppm):

165,19,	164,58,	161,26,	153,14,	152,97,	152,22,	152,13,	140,53,
137,61,	136,71,	133,99,	133.94.	131,74,	131,62,	130,38,	129,67,
129,29,	128,85,	128,65,	128,38.	115,97,	115,74,	115,66,	115,45,
108,29,	108,15,	33,70.

Analýza: pro Cg vypočteno: 68,56 % C, 4,68 % H, 19,99 % N; nalezeno: 68,63 % C, 4,77 % H, 20,37 % N.

Příklad 116 (E)-3-(4-fluorfeny1)-2-(1-methy1-lH-tetrazol-5-yl)-3-fenylpropenal a (Z)-3-(4-fluorfeny1)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-fenylpropenal

Suspenze 20 g (71,43 mmol) olefinů připraveného v příkladu 115 ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu ee ochladí na -78 °C, přidá se к ní 31,5 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu (78,75 mmol) a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě -78 °C. Přidá se

6,9 g (93 mmol) ethyl-formiátu, reakční směs se nejprve 2 hodiny míchá při teplotě -78 °C a pak se nechá během 1 hodiny ohřát na 23 °C. Po přidání 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se organické rozpouštědlo odpaří a odparek se extrahuje třikrát vždy 75 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy ee vysuší síranem hořečnatým, odpaří ее a zbytek se vyčistí chromátografii za použití 35% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 7,75 g (35 %) směsi aldehydů uvedených v názvu.

Hmotové spektrum (Cl): m/e » 309 (M+H)\ ^H-NMR (hodnoty У v ppm):

9,67 (e, O,66H), 9,64 (β, O.33H). 7,70 - 6,90 (m, 9H), 3,74 (e, 1H), 3,68 (β. 2H).

Příklad 117 (E),(E)-5-(4-fluorfeny1)-4-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-5-feny1-2,4-pentadienal

5,1 g (16,56 mmol) směsi aldehydů připravené v příkladu 116 ee spolu s 5,05 g (16,56 mmol) formylmethylentrifenylfosforánu ve 200 ml benzenu 2 hodiny zahřívá v dusíkové atmosféře к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo ee odpaří a zbytek ee vyčistí chromatografií za použití 30% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se

4,56 g produktu ve formě oranžové pěny. Tento produkt poskytne frakční krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu 0,93 g (17 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oranžových krystalů tajících po krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu při 137 až 138 °C.

Hmotové spektrum (Cl); m/e 335 (M+H)⁺.

ч r

Ή-NMR (hodnoty v ppm):

9,54 (d, J - 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J » 15,6 Hz, 1H), 7,35 - 6,80 (m, 9H), 5,84 (dd, J « 7,4 Hz, j' « 15,7 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H).

l^c-NMR (hodnoty v ppm):

192,54, 147,86, 132,09. 131,97, 130,64, 130,41, 128,96, 116,17, 115,87, 33,62.

CS 271481 32

114

Příklad 118

Ethyl-(E), (E)-9-(4-fluorfenyl)-5-hydrcxy-8-(l-methyl-lH-tstrazol-5-yl)-9-fenyl-3-oxonona-6,8-dienoát

Suspenze 175 mg natriumhydridu (50% disperze: 5,83 nnnol) v 10 ml suchého tetrahydrof uranu se ochladí na 0 °C. přidá se к ní 725 yul (740 mg; 5.69 mmol) ethyl-acetoacetátu a směs se 10 minut míchá při -eplotě C °C. *□ přidání 2,3 ni 2,5M roztoku butyllithia (5.75 mmol) ee směs ještě 15 minut míchá při teplotě O °C. načež ее к ní přidá roztok 860 mg (2.57 mmol) aldehydu připraveného v příkladu 117 v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a reakční směs se 15 minut míchá při teplotě 0 °C. Po přidání 30 ml 2N kyeeliny chlorovodíkové ee organické rozpouštědle odpaří a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty ee po vysušení síranem horečnatým odpaří a odparek se vyčistí chromatografií za použití £0% ethylacetátu v hexanu jako elučního Činidla. Získá se 954 mg (80 %) sloučeniny uveíené v názvu, ve formě Žluté piyskyřičnaté látky.

Hmotové spektrum (Cl): m/e 465 (Μ^Ξ)⁺,

IČ (film): У _fflax 3400 (široký páe). 1730, 1600, 1510 cm”¹.

¹H-NMR (hodnoty (Г v ppm):

7,20 - 6,60 (m, 5H), 6,54 (d, J - 15,6 Hz, 1H), 5,16 (dd, 1H),

4,40 (br, 1H), 4,00 (q a br, 4Ξ), 3,31 (а, 3H), 3,25 (β, 2H), . 2,52 (m, 2H), 1,C8 (t. 3H).

Příklad 119

Ethyl-(+)-(E). (E)-erythro-9-(4«fluorfenyl)-3,5,»dihyiroxy-8-(l.-a»thyl-lH«tetrazol-5«yl) -9-feny lnona-б.8-dienoát

К roztoku 950 mg (2,045 mmol) fc-ketoesteru připraveného v příkladu 118 ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 2,25 ml 1M roztoku triethylbořenu v tetrahydrofuranu (2,25 mmol) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 23 ^cC. Po přidání 400 yul methanolu se směs ochladí na -78 °C a přidá se к ní 200 mg (5.26 mmol) natriumborohydridu. Reakční směs se po jedné hodině zředí přidáním 2K kyseliny chlorovodíkové a organické rozpouštědlo se odpaří. Odparek ee extrahuje ethylacetátem. spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií za použití 60% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 330 mg (35 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté pryskyřičnaté látky.

Hmotové spektrum (Cl): m/e « 467 (Μ+Ξ)⁺.

IČ (KBr-technika): У 3400 (široký pás). 1725, 1600, 1500 cm¹.

^H-NMR (hodnoty Cv ppm):

7.30 - 6.80 (m. 95). 6,⁷0 (dd. I « 1.0 Hz. J* « 15.6 Hz. 1H).

5,35 (dd. J - 5,9 Hz, j' » 15,“ Hz. 1H). 4.41 (m. 1H). 4.25 (brs. .

	1H). 4,15 (q, J ’ 7,1 Hz. 2H). 3.83 (brm, 2H). 3,52 (s,	3H), 2,45 3H).
(d, J -	6,1 Hz, 2H). 1,60 (m, 21). 1.26 (t. J « 6.1 Hz.
1 7 S 13C-NMR (hodnoty Ó v	PP) ·
	172,40,	164.47, 161,1’,	153,66.	148,C7,	139,9-, 138.21,	137,75,
	135.55,	132.40. 1;2,3C,	130.3=.	129.52,	129,4c. 128,67,	128,47,
	127,29,	121,05, 115,74,	115,45.	71,S9.	69.35, 68.34. 60.	83, 60,34,

115

42,34. 41.53. 41,22, 33,56, 14,13·

Příklad 120

Natrium-(+)-(E), (E)-erythro-9-(4-f luorfenyl)-3.5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-У1)-9-feny lnona-6,8-dienoát-hydrát

К roztoku 160 mg (0,343 mmol) dihydroxyesteru připraveného v příkladu 119 v 5 ml ethanolu ae přidá 343 /U1 (0,343 mmol) 1H hydroxidu sodného a výsledný roztok ae 1 hodinu míchá při teplotě 23 °C. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek ae rozpustí ve 2 ml vody a podrobí se lyofilizaci· Získá ee 155 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě slabě hnědé pevné látky o teplotě tání 130 až 137 °C.

IČ (KBr-technika): γ _max 3400 (široký pás), 1560, 1510 cm*¹· ¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty (Гv ppm):

7.50 - 6,80 (m, 9H), 6,51 (d. J « 15,7 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 5,4 Hz, j' « 15,7 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (br, 1H),

3,35 (br, 2H), 1,95 (m. 2H). 1,40 (m, 2Ή).

¹^C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty () v ppm):

176,42, 163.42, 153.17, 146,07, 140,03, 139,73, 135,70, 135,64,

132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98. 124,83, 121.51.

115,51, 115,22, 66,22, 65,69, 44.46, 43.59, 33,42.

Analýza: pro ^С23^Н22™4°4^-^Н2° vypočteno: 57,74 % C, 5,06 % H, 11,72 % N$ nalezeno: 53.70 % C, 5,10 % H, 11,16 % N.

Příklad 121

2-(l-methyltetrazol-5-yl)-l,l-difenylethanol

Roztok 20 g (0,204 mol) 1,5-dimethyltetrazolu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C,přidá se к němu 91 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu (0,277 mol) a směs se 3o minut míchá při teplotě -78 °C· Po přidání 31,1 g (0,171 mol) benzofenonu se směs při teplotě -78 °C míchá ještě 30 minut, pak se nechá ohřát na 23 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakční směs se zředí 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy ae vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Odparek poskytne po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu 10,5 g (22 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu při 175 až 176 °C.

Hmotové spektrum (Cl): m/e » 281 (M+H)⁺.

IČ (KBr-technika): γ _mQX 3300 (široký pás), 1530, 1500 cm*¹.

^H-NMR (hodnoty v ppm):

7.50 - 7,20 (ir., 10H), 5,45 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).

116 l^c-WiR (hodnoty v ppm):

152,36, 145,63, 128.16. 127,28. 126,05, 125,94. 77.70. 35,90. 33.76,

Analýza: pro ^ci6^H16^N4° _M vypočteno: 68.56 % C. 5.76 % H, 20,00 % N$ nalezeno: 68,62 % C. 5,81 % H. 20.10 % N.

Л.

Příklad 122

2.2- dif eny 1-1-( 1-methy 1-lH-te tra zol-5-yl)ethen , Srnče 2.15 g (7.68 mmol) 2-(l-methyltetrazol-5-yl)-l, 1-dlfenylethenolu a 300 mg hydrogensÍránu draselného se 20 minut zahřívá na 200 °C. pak se ochladí na 50 °C a trituru je se a 50 ml chloroformu. Organické rozpouštědlo ee od anorganického zbytku odde. kantuje a odpaří ee. Získá ee 1.7 g (85 £) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě krémově zbarvené pevné látky, tající po kryetalizaci ze omšel ethylacetátu a hexanu při 147 až 148 °C.

Hmotové spektrum (Cl): m/e o 263 (M+H)*.

IČ (KBr-technika)« *ý 1640, 1500, 1445 cm”¹, ¹H-N14H (hodnoty & v ppm):

7,50 - 7,00 (m, 10H), 6,78 (β, 1H), 3,43 (β, 3H).

^c-NMR (hodnoty (Γ v ppm):

íi 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37. 128,94, 128.59, ' 128,38, 128,28, 108,22, 33,56.

Analýza: pro 016^14¾ vypočteno: 73,27 % C, 5,38 % H, 21,36 « Nj , nalezeno: 73,25 % C, 5,43 % H, 21,43 % N.

Příklad 123 —

3.3- dif eny 1-2-( 1-methy 1-lH-te trazol-5-yl) propena 1

Roztok 3_t75 g (13.29 mmol) 2.2-difenyl-l-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethenu ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C. přidá ее к němu 6.3 ml 2.5M roztoku n-butyllithia v hexanu (15.75 mmol) a výsledná eměs se 30 minut míchá při teplotě -78 °C.

. Po přidání 1.5 ml (18.58 mmol) ethyl-formiátu se reakční směs ještě 2 hodiny míchá při teplotě -78 °C. načež se к ní přidá 2N kyselina chlorovodíková a rozpouštědlo ee odpaří. Zbytek se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylacetátu. spojené organické fáze ee vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Odparek ee vyčistí chromatografií za použití 25 až 35% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Zíeká se 1.35 g (36 %) výchozího materiálu a 1.65 g (39 %) žádané sloučeniny uvedené v názvu, tající po kryetalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu při 185 až 186 °C.

Hmotové spektrum (Cl): m/e · 290 (M⁺).

IČ (KBr-technika ): γ 1675, 1600. 1445 спГЧ

117 ^H-NMR (hodnoty o v ppm):

9,66 (s, 1H). 7,70 - 6.90 (m, 10H). 3.66 (s. 3H).

^L-^>C-NMR (hodnoty c) v ppm):

189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 136.65. 131,54, 131.34, 130.96,

129,63, 128,71, 123.55, 33,91·

Analýza: pro yH^N^O vypočteno: 70.34 % C. 4,87 % H. 19.30 % N;

nalezeno: 70.63 % C. 4,99 % H, 19,33 % N,

Příklad 124 (E)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-5,5-bis(fenyl)-2,4-pentadienal

Roztok 1,33 g (4,57 mmol) aldehydu připraveného v příkladu 123 a 1.5 g (4.87 mmol) trifenylfosforanýlidenacetaldehydu v 50 ml benzenu se 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií za použití 30% ethylacetátu v hexanu jako eluČního činidla. Získá se 1 g (?1 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté pěnovité látky.

Hmotové spektrum (Cl): m/e « 317 (M+H)⁺.

^H-NMR (hodnoty v ppm):

9,53 (d, J = 7,5 Hz. 1H), 7.55 - 7,10 (m. 10H), 6,69 (d. J = 16 Hz. 1H), 5,84 (dd. J » 16 Hz. j' = 7,5 Hz. 1H). 3.50 (s, 3H).

Příklad 125

Methyl-(E)-9,9-difeny1-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)nona-6.8-dienoát

К suspenzi natriumhydridu (0.160 g; 80% disperze v minerálním oleji) v tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 0,525 ml (4.87 mmol) methyl-acetoacetátu, směs se 10 minut míchá, pak ее к ní přidá 2.14 ml 2.5M roztoku n-butyllithia v hexanu a v míchání se pokračuje ještě 15 minut. Výsledný roztok se přidá к roztoku 1.0 g (3,2 mmol) aldehydu připraveného v příkladu 124 v tetrahydrofuranu, ochlazenému na 0 °C a reakční směs se 30 minut míchá. Po přidání 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se směs extrahuje třikrát vždy 15 ml ethylacetátu. organická vrstva ee vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Surový zbytek se třikrát trituruje vždy s 25 ml hexanu, pak se rozpustí ve 20 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu (4 : 1) a přidá se 3,2 ml 1M roztoku triethylboranu tetrahydrofuranu. Do výsledného roztoku se 10 minut uvádí vzduch, pak se reakční směs ještě 50 minut míchá, načež se ochladí na -78 °C. přidá se к ní 120 mg (3,2 mmol) natriumborohydridu a směs se 1 hodinu míchá. Po přidání 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové se reakční směs extrahuje třikrát vždy 20 ml ethylacetátu. organické fáze ee spojí a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Odparek se rozpustí ve 30 ml methanolu. roztok se 15 hodin míchá, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií za použití 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 470 mg (33 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté olejovité látky.

Hmotové spektrum (Cl): m/e « 435 (M+H)*.

113

Ή-NMR (hodnoty v ppm):
7,80	- 6,80 (m,	10H), 6,71 (d, J » 16 Hz, 1H)<	, 5,34 (dd.	J 16 Hz
j' ·	6 Hz, 1H),	4,60 - 4,10 (m, 2H), 3,70 (s.	3H), 3,52	(s. 3H),
2,45	(d. Je 6	Hz, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 2H).
	Pří	klad 126

Natrium-(+)-(E)-erythro-9,9-difenyl-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoát-hydrát

470 mg (1,08 mmol) methylesteru připraveného v příkladu 125 se rozpustí v 10 ml ethanolu, к roztoku se přidá 1,08 ml IN louhu sodného a reakční směs ее 1 hodinu míchá. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se lyofilizuje, Čímž se získá 500 mg (100 %) slabě žlutého prášku o teplotě tání 145 aŽ 150 °C.

ΐδ: γ _Μχ 3400 (široký pás), 1610, 1425, 1360 cm'¹.

^XH-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty с/v ppm):

7,60 - 6,60 (m, 10H), 6,52 (d, J - 16 Hz, 1H), 5,12 (dd, J 16 Hz, J' « 5,5 Hz, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 1H), 3,80 - 3,55 (m, 1H), 3,70 (β, 3H), 3,10 (brs, 2H), 2,10 - 1,10 (m, 5H).

Analýza: vypočteno: nalezeno:	pro Cg^Hg^N^O^Na.HgO
59,99 % C, 59,18 % C,	5,47 % H, 12,17 % N5
5,46 % H,	10,96 % N.
		P	ř í к 1 a d

2,2-bie(4-methoxyfenyl)*l*(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethen .

< Roztok 20 g (0,204 mol) 1,5-dimethyltetrazolu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na *78 °C, přidá se к němu 91 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu (0,277 mol), směs ee 30 minut míchá při teplotě -78 °C, pak se к ní přidá 41,3 g (0,171 mol)

4,4*-dimethoxybenzofenonu, výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě -78 °C a pak se nechá během 2 hodin ohřát na 23 °C. Reakční směs se okyselí 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, organické rozpouštědlo se odpaří, zbytek se extrahuje třikrát vždy 300 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Odparek poskytne po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu 48 g slabé hnědé pevné látky, která je tvořena směsí žádané produktu a aldolového aduktu [1,1-bis(4-methoxyfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanolJ. Tato eměs ee rozpustí ve 180 ml xylenu a v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem opatřeným Dean-Starkovou jímkou. Po ochlazení se směs zředí 100 ml etheru a pevný produkt ae odfiltruje, Čímž ee získá 40 g eloučeniny uvedené v názvu, ve formě krémově zbarveného pevného materiálu tajícího po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu při 146 až 147 °C.

Hmotové spektrum (Cl): m/e = 323 (M+H)⁺.

IČ (KBr-technika): “ý _max 1605, 1520, 1250 cm'¹.

¹H-NMR (hodnoty^ v ppm):

7,31 (d. J » 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J => 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J » = 7,8 Hz. 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s.

119

ЗН), 3,79 (β, ЗН), 3,42 (в, ЗН).

¹³C-NMR (hodnoty t' v ppm):

160,79, 160.16. 153,29, 133.33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 55,28, 33,71.

Analýza: pro ^σχ8^Η19^Ν4θ2 vypočteno: 67.0? % C, 5.63 % H, 17.38 % N;

nalezeno: 66,93 % C, 5.63 % H, 17.05 % N.

Příklad 128

3.3-bis (4-methoxyf enyl )-2-( l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)propenal

Roztok 4,6 g (14,29 mmol) olefinů připraveného v příkladu 127 v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -70 °C, přidá se к němu 6,3 nl 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu (15.75 mmol) a výsledný roztok se 30 minut míchá při teplotě -78 °C. Po přidání

1.5 ml ethyl-formiátu se výsledná směs 2 hodiny míchá při teplotě -78 °C. pak se zředí 2N kyeelinou chlorovodíkovou a organické rozpouštědlo se odpaří. Odparek se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylacetátu, spojené organické vretvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií. za použití 25 až 35 % ethylacetátu v hexanu jako elučního Činidla. Získá se 0,84 g (18 %) výchozího materiálu a další elucí pak 1.78 g (36 %) Žádané sloučeniny uvedené v názvu, tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu při 130 až 131 °C.

Hmotové spektrum (Cl): m/e β 351 (M+H)⁺.

IČ (KBr-technika): γ _max 1675, 1605, 1515, 1260 cm’¹. ^H-NMR (hodnoty^ v ppm):

9,59 (в, 1H), 7,30 (d, J - 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J - 8,7 Hz, 1H).

• 6,90 (d, J - 8,9 Hz, 1H>, 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,90 (в, 3H), 3,77 §(β, 3H), 3,67 (в, 3H).

¹³C-NMR (hodnoty^ v ppm):

189,51, 167,47. 162,59, 161,98, 152.30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94.

Analýza: pro vypočteno: 65,14 % C, 5,18 % H, 15,99 % N;

nalezeno: 64,96 % C, 5,22 % H, 15,75 % N.

Příklad 129

5,5-bie(4-methoxyfeny1)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)pen-:a-2,4-dienal

К roztoku 1,7 g (4,86 mmol) 3,3-bie(4-methoxyfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) propenalu ve 100 ml benzenu ee přidá 1,55 g (5,1 mmol) trífenylfosforanylider.acexaldehydu a eraěa ee 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek ee vyčistí chromatografií za použití 30% ethylacetátu v hexanu Jako elučního činidla. Získá se 1,35 g (74 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté pěnovité látky.

120

Hmotové spektrum (Cl): m/e 377 (M+H)⁺.

IČ (KBr-technika): γ _max 1675, 1590, 1510 cm*¹.

^H-NMR (hodnoty (Γ v ppm):

9,52 (d, J - 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J » 14,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J - 8,5 Hz, 1H). 7,00 (d, J - 9,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J - 9,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J - 8,9 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 7,6 Hz, j' . 15,7 Hz, 1H), 3,91 (β, 3H), 3,75 (β, 3H), 3,50 (а, 3H).

^³C-NMR (hodnoty Ó v ppm):

192,89. 161,40, 160,97, 157,91, 153.29, 149,41, 133,90, 132,77, 132,29, 132,00, 131,71, 131,65, 131,25, 130.81, 117,21, 114,18,

114,12, 55,49, 55,32, 33,61.

Příklad 130

Ethyl-(E)-9,9-biB(4-methoxyfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-Уl)-3-oxonona-6,8-dienoát

К suspenzi natriumhydridu (206 mg? 80% disperze; 6,86 mmol) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 825 χυΐ (842 mg; 6,48 mmol) ethyl-acetoacetátu, výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se к ní přidá roztok 1,3 g (3.46 mmol) aldehydu připraveného v příkladu 129 ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu a směs se 15 minut míchá při teplotě 0 °C. Po přidání 2N kyseliny chlorovodíkové se z reakční směsi odpaří rozpouštědlo, odparek se zředí 30 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy ee vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po vyčištění chromátografii za použití 40% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla 1,165 g (66 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté pěnovité látky.

IČ (KBr-technika): Ý 3450 (široký pás), 1750, 1710, 1610, 1510 спГ¹.

^H-NMR (hodnoty^” v ppm):

7,30 - 6,60 (m, 9H), 5,27 (dd, J » 6,1 Hz, j' » 15,9 Hz,’ 1H),

4,68 (brs, 1H), 4,14 (q, J « 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (a, 3H), 3,47 (в, EH), 3,43 (а, 2H), 3,17 (brs, 1H), 2,70 (d, J » = 6,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J « 6,0 Hz, 3H).

¹³C-NMR (hodnoty v ppm):

2o2,48, 160,09, 159,70, 154,16, 149,40, 134,16, 132,57, 132.14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17, 49,94, 49,33, 33,56, 14,09.

Příklad 131

Ethyl-(+)-(E)-erythro-9,9-bis(4-methoxyfeny 1)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoát ,

К roztoku 1 g (1,97 mmol) β-ketoesteru připraveného v příkladu 130 v 50 ml suchého tetrahydrofuranu a 300 ^ul methanolu se přidá 2,15 ml 1M roztoku triethylboranu v tetrahydrofuranu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 23 °C. Výsledný roztok se ochladí na -78 °C a přidá se к němu 110 mg (2,92 mmol) natriumborohydridu. Po jednohodinové reakci při teplotě -78 °C se к reakční směsi přidá 2N kyselina chlorovodíková a rozpouštědlo se

121 odpaří. Zbytek бе zředí vodou a extrahuje se třikrát vždy 30 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek poskytne po vyčištění chromatografií 136 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě lehkého oleje.

IČ (KBr-technika): V _max 3*50 (široký pás), 1750, 1710, 1610, 1510 си¹.

¹Н-?ЖЗ (hodnoty ό v ppm):

7,70 - 6,50 (m, 9H), 5,80 (dd, 1H), 4,45 (br, 1H), 4,15 (q, 2H).

3,85 (а, 3H), 3,72 (а, 3H), 3,50 (а, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,55 (r.. 2H), 1,26 (t, 3H).

¹³0-NMR (hodnoty Ů v ppm):

172,38, 160,18, 159,29, 154,32, 148,92, 138,54. 136,19, 132,81,

132,29, 132,20, 132,11. 131,90, 131,51, 131,22, 128,59, 128,41,

128,36, 118,97, 113,90, 113,34, 72,15, 66,31, 60,75, 55,35, 55.20,

42,74* 42,14, 41,73, 41,48, 33,50, 14,18.

Příklad 132

Na triům- (+)-(E)-erythro-9*9-bie (4-methoxyf enyl)-3*5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-te trazol-5-yl)nona-6,8-dienoát-dihydrát

К roztoku 95 mg (0,196 mmol) esteru připraveného v příkladu 131 v 15 ml ethanolu se přidá 196 yul IN hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 23 °C. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí ve 2 ml vody a podrobí se lyofilizaci. Získá ee 95 mg (100 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hnědé práškové látky o teplotě tání 175 až 180 °C.

IČ (KBr-technika): Ý 3400 (široký páa), 1600, 1575, 1510 cm¹.

i Г *H-NMR (perdeuterodimethylaulfoxid, hodnoty 0 v ppm):

7,70 - 6,65 (m, 9H), 6,55 (d, J » 15,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 5,6 Hz, j' » 15,7 Hz, 1H), 4,14 (br, 1H), 3,75 (а, 3H), 3,67 (а, 3H),

3,66 (а, 3H), 2,10 - 1,80 (br, 2H), 1,50 - 1,20 (br, 2H).

¹³C-NT.'R (perdeuterodimethylaulfoxid, hodnoty v ppm):

159,25, 158,80, 153,78, 138,13, 132,75, 131,88, 131,60, 131,42,

131,30, 130,41, 128,68, 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56,

65,89, 55,14, 54,99, 44,68, 42,68, 33,34.

Ar.elýza: pro ^C25^H27^NaN4° .2H₂0 vypočteno: 55,76 % C, 5,81 % H, 10,41 % Nj nalezeno: 54,43 % C, 5,04 % H, 8,15 % N.

Příklad 133

Methylester cis-2,2-di:r.ethy 1-6— (2-fenylethenyl)-l, 3-dioxan-4-octové kyseliny

2,37 g (9,48 mmol) methyl-З,5-dihydroxy-7-fenyl-6-enoátu (obsah žádaného diastereomeru 98 ¢) se 16 hodin míchá a 20 ml 2,2-dimethoxypropanu a katalytickým množstvím p-to122 luensulfonové kyseliny. Reakční roztok se roztřepe mezi diethylether a zředěný vodný ' roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Žlutý pevný odparek poskytne po překrystalování z isopropyletheru 1,70 g (62 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 84 až 86,5 °C.

Alternativně je možno postupovat tak, Že se к roztoku v 2,2-dimethoxypropanu přidá 0,2 g pevného uhličitanu sodného, směs se určitou dobu intenzívně míchá, načež se pevný materiál odfiltruje přes skládaný filtrační papír. Po odpaření nadbytku 2,2-dimethoxypropanu za sníženého tlaku se získá žlutý pevný produkt, který se překrystaluje z isopropyletheru.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

7.37 - 7.19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J « 15.9 Hz), 6,14 (1H, dd, J = « 15.9. 6,4 Hz), 4,57 - 4,35 (1H, m), 4,42 - 4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s). 2,58 (1H, d, J » 15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H. dd, J = 15,6,

6,3 Hz). 1,74 - 1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45 -

- 1.35 (1H, m).

Analýza: pro ^c^y^H22°4 vypočteno: 70,32 % C, 7.63 % H;

nalezeno: 70,24 % C, 7,69 % H.

Příklad 134

Cis-2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)-l,3-dioxan-4-octová kyselina

Roztok 8,5 g (29,3 mmol) methylesteru 2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)-l,3-dioxan-4-octové kyseliny v 32 ml IN hydroxidu sodného a 64 ml methanolu se 45 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po odpaření za sníženého tlaku se zbylý vodný roztok jednou promyje diethyletherem a okyselí se 33 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se shromáždí a překrystaluje se ze směsi ethylacetátu a isopropyletheru. Získá se 7.2 g (90 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky o teplote tání 153 až 155 °C.

^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty cív ppm):

7.37 - 7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J » 16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J » = 16,0, 6,4 Hz), 4,59 -4,54 (1H, m), 4,43 - 4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J « 16,0, 7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 16,0, 5,3 Hz), 1,77 -

- 1,72 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50 - 1,36 (1H, m).

Analýza: pro ^c|g^H20°4 vypočteno: 69.54 % C, 7,30 % H;

nalezeno: 69.20 % C, 7,33 % H.

Příklad 135

Štěpení cis-2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)-l,3-dioxan-4-octové kyseliny

0,31 g (1,1 mmol) racemické cis-2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)-l,3-dioxan-4-octové kyseliny (připravena v příkladu 134) se rozpustí ve vroucím roztoku 0,2 g (1,1 mmol) (1S,2R)-efedrinu ve směsi hexanu a ethanolu. Výsledný roztok ee nechá velmi pomalu zchladnout na teplotu místnosti, čímž se získá 0,21 g (41,4 %) bezbarvé chirální soli

123 o teplote tání 170 až 171 °C. Během štěpení se doporučuje naočkovat roztok krystalem čistého diastereomerů.

Ze získané eolí ee působením kyeeliny (viz níže) uvolní ohirální kyselina tvořená podle ^H-NMR (za použití L-fenyltrifluormethylkarbinolu jako chirálního rozpouštědla 100 % žádaného enantiomeru.

» +5.45 ⁰ (c » 1. chloroform).

Příklad 136

Cis-(4R,6S)-2,2-dimethyl-6-formyl-K3-dioxan-4-octové kyseliny

6,6 g (14,9 mmol) rozštěpené soli cis-2,2-dimethyl-6-(2-fenylethenyl)-l,3-dioxan-4-octové kyeeliny a (1S.2R)-efedrinu (připravená v příkladu 135) se roztřepe mezi 30 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové a dieth.ylether. Etherická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se směsí síranu horečnatého a síranu sodného, a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá 4.1 g (99.6 %) volné kyseliny. Tato kyselina se rozpustí ve 100 ml suchého methylenchloridu a do roztoku se při teplotě -78 °C uvádí ozon až do intenzivního modrého zbarvení roztoku. Nadbytek ozonu se odstraní uváděním dusíku a vzniklý ozonid se rozloží tak, že se přidá 5 ml dimethylsulfIdu , roztok se zahřeje na teplotu místnosti a nechá se 16 hodin stát. Výsledný roztok se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v cca 100 ml isoaroylethsru. Azeotropickou destilací za sníženého tlaku se společně s isoamyletherem odstraní benzaldehyd vzniklý během ozonolýzy, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

J-NMí? (deuterochloroform,	hodnoty	v v ppm):
9,57	(1H,	s).	4,40 - 4,30	(2H, m),	2,60	(1H,	dd, J « 16,0,	7,0 Hz),
2,49	(1H,	dd,	J 16,0, 6,	,0 Hz), 1	,88 -	1,83	(1H, m), 1,49	(3H, s),
1,46	(3H,	e),	1.42 - 1,31	(1H, m).
		P ř	í к 1 a d	137

Cis-(4R,63)-6-[4,4-bis(4-fluorfeny1)-3-(1-mothyl-lH-tstrazol-5-y1)-1.3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-octová kyselina

Durová chirální kyeelina připravoná v příkladu 136 so rozpuetť v 50 ml suohdho tetrohydrofursnu a roztok se přenese do tříhrdlé banky o objemu 250 ml, propláchnuté dusíkem n opatřené mechanickým míchadlem. Roztok se za intensivního míchání ochladí na -78 °C a při této teplotě ее к němu přikape 5,96 ml 2,5M n-butylllthia v hexanu. Ко konci tohoto přidávání přejde původní roztok na suspenzi bílé gelovité látky.

.Jiná buňku obsahující 6,2 g (14,7 mmol) dimethyl-[3,3-ble(4-fluorfenyl)-2-(l-mothyl-lf[-to trazol-5-yl )-2-propan-l-yl] fosfonátu připraveného v příkladu 112 v 50 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře ochladí na -78 °C a pomalu ae do ní vnese 5,96 ml 2,5M n-buty1uthiu v hexanu. Výsledný červenohnědý roztok ae 15 minut míchá při teplotě -78 °C. Vzniklý roztok fosfonátového aniontu se pomocí tenké kovové trubičky přenese při teplotě -78 °C do shora připravené intenzívně míchané suspenzo lithné soli chirální kyseliny. Го skončeném přidávání se výsledný hnědý roztok míchá nejprve 30 minut při teplotě -78 °C a pak 16 hodin při teplote místnosti. Tetrahydrofuranový roztok se roztřepe mezi 0,5N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát, organická fáze se dvakrát promyje roztokem chloridu dsodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po chromatografií na silikagelu (diethylether - hexan - kyeelina octová 66 : 33 ; 1)

3,80 g (celkový výtěžek počítaný na výchozí sůl s efedrinsm činí 51.6 %) sloučeniny uveCS 271481 B2

124 děné v názvu, ve formě žluté pěnovité látky. Zbylá kyselina octová se z vymy-ých chromá tografických frakcí odstraňuje azeotropickou destilací β toluenem.

Wt)5= +106,1 ⁰ (c = 2,23, chloroform).

Ί ’ '

H-NMR (deuterochloroform, hodnoty C v ppm):

7,24 - 6,82 (8H, m). 6,62 (1H, d, J - 15,0 Hz), 5,32 (1Ξ. dd, J « « 15,0, 5,7 Hz). 4,42 - 4,37 (1H, m), 4,30 - 4,23 (1H, 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J · 15,9. 7,0 Hz), 2,42 (1H, dd, 1 « 15.9,

5,6 Hz), 1,62 - 1,57 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,33 (3H. s\ 1,30 -

1,20 (1H, m).

Příklad 138

Trar.8-(4R,65)-6-^4,4-bÍ8(4-fluorfenyl)-3- l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-but£íienyl5tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

3.7 g (7.45 mmol) cis-(4R.6S)-6-[4,4-bis(4-f luorf enyl )-3-( 1-me thy l-lE-teorazol-5-yl)-l. 3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1.3-dioxan-4-octové kyseliny se rozpustí ve směsi 90 ml tetrahydrofuranu a 60 ml 0.2N kyseliny chlorovodíkové a roztok se nechá 16 hodin stát. Výsledný roztok se roztřepe mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se dvakrát promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 60 ml suchého methyienchloridu a roztok se 4 hodiny míchá v přítomno ti 6,6 g (15.6 mmol) l-cyklohexyl-3-(2-morfolinomethyl)-karbodiliniť-metho-p-toluensulfonátu. Reakční směs se zahustí za snížené tlaku a odparek se rozmřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromátografií na eilikagelu (ethylacetát - dietdylether 1 : 1). Po pře krystalování ze směsi ethylacetátu a hexenu se získá 1,33 g (4СД %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 172 ež 1~3 °C.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZY v

   1. Způsob výroby nových tetrazolových sloučenin obecného vzorce I tet (I).

   125

   ve kterém R¹ a R⁴ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluořmethylovou skupinu, R², fí³, R⁵ a R⁶ nezávisle na sobe představují vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. W tet znamená zbytek vzorce

   n je celé Číslo o hodnotě 0 až 2, A znamená zbytek vzorce I OH 0 ; ! nebo

   •i

   ОН

   X představuje at<?m vodíku, alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, kde alkoxylová i alkylová Část obsahují vždy 1 až 4 atomy uhlíku nebo (2-methoxyethoxy)methylovou skupinu, znamená skupinu -OH nebo =»O a představuje atom vodíku, hydrolýzovatelný esterový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylmethylovou skupinu a pivaloyloxymethylovou skupinu nebo kationt netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli,

   CS 271481 132

   126 vyznačující ее tím, že se sloučenina obecného vzoroe II ve kterém

   R¹, R^{2 *}, r2, r\ r\ r6 a tet mají shora uvedený význam, po případné reakci s jedním nebo dvěma ekvivalenty trifenylfosforanýlidenacetaldehydu nechá reagovat e dianiontem esteru acetoctové kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV (XV), ve kterém

   R¹, R², r\ r\ r5_# a tet mají shora uvedený význam, představuje hydrolýzovatelnou esterovou skupinu definovanou výše a n má hodnotu O až 2, a tento ketoester se redukuje reakcí 8 trieubstituovaným alkylboranem a pak s natriumborohydridem a následně 8 methanolem, načež ee popřípadě esterová funkce ve významu symbolu , R^ odštěpí bázickou hydrolýzou v organickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R® znamená kationt M⁴*, a tento produkt se okyselí za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R& znamená atom vodíku, která se popřípadě cyklizuje reakcí s karbodiimldem v organickém rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená shora definovaný laktonový zbytek, přičemž vždy ve sloučenině obecného vzorce I, pokud není uvedeno jinak, obecné symboly mají shora uvedený význam.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se‘použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém tet znamená zbytek vzorce

   127 kde

   R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku nebo (2-methoxyethoxy)methylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.