CN1026110C - 制备抗血胆固醇过多的四唑化合物的方法 - Google Patents

制备抗血胆固醇过多的四唑化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1026110C
CN1026110C CN88100911A CN88100911A CN1026110C CN 1026110 C CN1026110 C CN 1026110C CN 88100911 A CN88100911 A CN 88100911A CN 88100911 A CN88100911 A CN 88100911A CN 1026110 C CN1026110 C CN 1026110C
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetrazolium
methyl isophthalic
isophthalic acid
acid
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN88100911A
Other languages
English (en)
Other versions
CN88100911A (zh
Inventor
约翰杰·赖特
辛圆·西特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Medical Engineering Corp
Original Assignee
Medical Engineering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medical Engineering Corp filed Critical Medical Engineering Corp
Publication of CN88100911A publication Critical patent/CN88100911A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1026110C publication Critical patent/CN1026110C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

下式化合物是新的可抑制胆甾醇生物合成的抗高胆甾醇血剂。本发明揭示了其中间体及其制备方法。式中各符号的定义详见说明书。

Description

本发明提供了一系列新四唑化合物，它们是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂，可用于防治血胆固醇过多、血脂蛋白过多和动脉粥样硬化症。本发明还涉及制备四唑化合物的新方法及制备过程的一些中间体。
“抗生素”（Antibiotics）杂志1976年，29期1346-1348页中由A.Endo等人揭示的天然发酵产物Compactin（R-H）和美国国家科学报1980年77期3957页A.W.Alberts等人揭示的Mevinolin（R-CH3）都是非常活跃的抗高胆固醇血制剂，它们在哺乳动物包括人体中通过抑制HMG-CoA还原酶，胆固醇生成调节的限速酶和自然点来限制胆固醇的生物合成。Compactin（R-H）和Mevinolin（C＝CH3）;又称为（lovastatin）具下式结构：
Figure 881009113_IMG16
一系列用于治疗血胆固醇过多且结构相关的合成化合物也已在一些专 利出版物中提及。最相近似的合成工艺如下：
1980年4月15日颁布的S.M等人的美国专利N.4，198，425，叙述了用于治疗高脂血的新的甲羟戍酸内酯衍生物，其通式为：
其中A代表一个直接的键，且为亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或1，2-亚乙烯基;R3，R4和R5代表不同的取代基：
1981年3月4日公开和欧洲专利申请EP-24，348揭示了新的降血胆固醇和降血脂化合物，结构为
Figure 881009113_IMG18
其中A是H或甲基;E是一个直接的键，且为-CH-（CH2）2-，-（CH2）3-或-CH＝CH-;R1，R2或R3各代表不同的取代基和由内酯环的水解断开产生的相应的二羟酸。
1983年3月1日颁发给A.K.Willard等人的美国专利4，375，475号，揭示了基本上相同的结构，该专利与上述EP-24，348专利申请是一致的。
1983年1月5日公开的欧洲专利申请EP-68，038中公开和要求保护的是结构如下的拆开的反式对映体，其制备方法及药用组合物。
Figure 881009113_IMG19
以及相应的二羟酸，或其药用盐。
1984年6月7日公开的国际专利申请WO84/02131叙述了甲羟戊酸内酯的类化物，其结构为：
Figure 881009113_IMG20
其中R和R0中的一个是
Figure 881009113_IMG21
另一个是伯或仲C1-6烷基，C3-6环烷基或苯基-（CH2）n-;
X是-（CH2）n-或-CH＝CH-;
n是0，1，2或3;
Figure 881009113_IMG22
R4，R5，R5a和R6代表不同的取代基。
1984年8月2日公开的国际专利申请WO84/0293描述了甲羟戊酸内酯类似物，其结构为：
Figure 881009113_IMG23
其中X为-（CH2）n-，
Figure 881009113_IMG24
n＝0，1，2或3，两个q均为零或一个是零另一个是1，而
Figure 881009113_IMG25
1985年5月22日公开的欧洲专利申请EP-142，146描述了mevinolin类抗高胆固醇血剂的氧代类似物，其结构为
Figure 881009113_IMG26
其中E是-CH2-CH2-，-CH＝CH-或-（CH2）3-;
Figure 881009113_IMG28
其中虚线代表可能有的双键，可有0，1或2个双键。
在药用化学杂志（J.Med.Chem）.，1985年28期347-358页，G.E.Stokker等人报导了一系列5-取代的3，5-二羟基戍酸及其衍生物的制备和试验。
在药用化学杂志（J.Med.Chem）.，1986年29期159-169页，W.F.Hoffman等人描述了一系列7-（取代芳基）-3，5-二羟基-6-庚烯酸（庚酸）及其酯衍生物的制备和试验。在这一系列化合物中，较好的一个化合物结构是：
Figure 881009113_IMG29
在J.Med.Chem，29，170-181（1986）中，G.E.Stokker等人报导了一系列7-[3，5-二取代（1，1′-联苯）-2-基]3，5-二羟基-6-庚烯酸及其内酯的合成。在该文章中所报导的两种优选化合物的结构为：
Figure 881009113_IMG30
1986年9月23日颁发给J.R.Wareing的美国专利4，613，610号描述了可用作治疗高脂蛋白血和动脉粥样硬化的甲羟戍酸内酯及其衍生物的吡唑类似物，其通式为：
其中X是-（CH2）n-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-;n是0，1，2或3，而R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和Z代表不同的取代基。
所引用的专利和文章没有一篇揭示或提出过制备本发明化合物的可能性。本发明化合物具有四唑基团这一独特结构特征并显示有效的HMG-COA活性，与所引用的先有技术很不相同。
本发明提供了新的结构如下的化合物：
Figure 881009113_IMG32
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6，tet，n和A定义如下，本化合物是3-羟基-3-甲基戍二酰基辅酶A（HMG-COA）还原酶的有效抑制剂，可用来治疗高血胆固醇过多、血脂蛋白过多和动脉粥样硬化。本发明还提供了有用的中间体，其制备方法以及制备式Ⅰ化合物的方法。
本发明提供了一系列新的四唑化合物，它们可作为HMG-COA还原酶的抑制剂，可用来治疗血胆固醇过多、血脂蛋白过多和动脉粥样硬化。其结构为：
Figure 881009113_IMG33
其中R1和R4各独立地代表氢，囟素，C1-4的烷基，C1-4的烷氧基或三氟甲基;
R2，R3，R5和R6各独立地代表氢，囟素，C1-4的烷基或C1-4的烷氧基;
tet是
Figure 881009113_IMG34
n是一个从0到2的整数，包括0和2;
A是
Figure 881009113_IMG35
R7是氢，C1-4的烷基，C1-4的烷氧基（低级）烷基或（2-甲氧基乙氧基）甲基;
X是-OH或＝0，而
R8是氢，可水解的酯基或一个形成无毒、可以药用的盐的阳离子。
本发明还提供了制备式Ⅰ化合物的方法和制备式Ⅰ化合物的中间体的方法。
本说明书和权利要求书中所谓“C1-4的烷基”，“C1-6的烷基”和“C1-4的烷氧基（除有特殊规定外）是指直链或支链的烷基或烷氧基诸如： 甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，正丁基，戊基，己基等。优选的是1-4碳原子的基团，最好是1-2碳原子的。本说明书及权利要求中所谓C1-4烷氧基（低级）烷基“取代基中的“（低级）烷基”是指含1-4碳原子的直链和支链的烷基，优选的为含2个碳原子的。除非在个别例子中特别定义外，这里及权利要求中所用的“囟素”包括氯，氟，溴，和碘，而“囟化物”包括囟化物，溴化物和碘化物的阴离子。本说明书及权利要求书中所谓“形成无毒、可药用的盐的阳离子”包括无毒碱金属盐，诸如：钠、钾、钙和镁，铵盐的离子，以及与无毒有机胺，诸如：三烷基胺、二苄胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶及其用于形成羧酸盐的胺形成的盐。除另有定义外，本说明书及权利要求书中所谓“可水解的酯基”包括在生理条件下可水解且生理上可接受的酯基，如C1-6烷基，苯甲基和新戊酰氧甲基。
式Ⅰ的化合物所有的双键都是反式构型（E），如在本说明书及权利要求书中所有的结构式中所示。
由于本发明的化合物都可具有一或两个不对称碳原子，本发明包括说明书及权利要求书所述的所有可能的式Ⅰ化合物对映体和非对映体。式Ⅰ化合物含有两个不对称中心，可形成四个可能的立体异构体，命名为RR、RS、SR和SS对映体;所有四个立体异构体均在本发明范围内。确切些说，含有在3和5位上携带羟基的两个不对称碳原子的式Ⅰ化合物可形成四个可能的立体异构体，命名为（3R，5S），（3S，5R），（3R，5R）和（3S，5S）。本说明书和权利要求书中所谓“（±）-赤”包括（3R，5S）和（3S，5R）对映体的混合物，所谓“（±）-苏”包括（3R，5S）和（3S，5S）对映体的混合物。诸如（3R，5S）单一命名的应用是只基本上包括一种立体异构体。式Ⅰ化合物的内酯形式也在4和6位上具有两个不对称碳原子，所得四个立体异构体分别命名为（4R，6S），（4S，6R），（4R，6R）和（4S，6S）。本说明书及权利要求书中所谓“反式”内酯包 括（4R，6S），（4S，6R），对映体的混合物。而“顺式”内酯包括（4R，6R）和（4S，6S）对映体的混合物可根据已知方法将异构体混合物中的每一种分别分离出来，如：分步结晶，吸附色谱或其它合适的分离方法。所得外消旋物中引入一个合适的成盐基团后，用常用方法可将其分离成各对映体，如：与光学活性成盐试剂形成非对映体盐的混合物，从混合物中分离出各非对映体的盐，再将该盐转变成游离化合物。也可用手性高压液相色谱柱分离可能的对映体。
如果想制备式Ⅰ化合物的（+）异构体，可用本领域熟知的拆分方法对合成的（±）异构体进行拆分，举一个拆分这类化合物的方法的实例，于1983年颁布给A.K.Willard等人的美国专利4，375，475号描述了用过量d-（+）-α-甲基苄胺（或其对应的1-（-）-α-甲基苄胺）拆分外消旋（±）反式内酯，将所得两种非对映体胺分开，再水解得到相应化合物，如：其盐。再用常规方法将所得盐转变为相应酸，酯和内酯。优选是通过立体选择合成方法制备式Ⅰ化合物的光学活性对映体，一些这类方法本说明书中已叙述。将光学活性试剂与这里所述合适的中间体结合使用将生产出所需的式Ⅰ对映体。
通过元素分析看来式Ⅰ的化合物含有不同量的溶剂，因此本发明也包括式Ⅰ化合物的溶剂化物。有时，产物似乎是真的溶剂化物，有时产物可能仅仅残留不定的溶剂或是溶剂化物与不定活剂的混合物。优选的溶剂化物是水，最好是1-3分子的水。下面的例子给出了分析中合适的溶剂量，没有特别说明时，熔点是溶剂化产物的。
在式Ⅰ化合物中，R1、R2、R3、R4、R5和R6优选的是分别代表氢，囟素，C1-4的烷基或C1-4的烷氧基。较好的是R1和R4是氢，R2，R3，R5和R6各自独立地代表氢，氟，氯，甲基或甲氧基;最好的是R和R为氢，R，R，R和R各自独立地代表氢，氟，甲基和甲氧基。n优选为0，1或2，较好的为1。优选的tet为1H-四唑-5-基 或1-取代-1H-四唑-5-基。较好的tet为1-甲基-1H-四唑-5-基，1-乙基-1H-四唑-5-基，1-甲基乙基-1H-四唑-5-基或1-（2-甲氧基乙氧基）甲基-1H-四唑-5-基，最好是，tet为1-甲基-1H-四唑-5-基。
在A含有两个带羟基的不对称碳原子的那些式Ⅰ的化合物中，赤型异构体（erythro    isomer）较好，且（3R，5S）异构体最好。在A含有两个内酯异构态的不对称碳原子的那些式Ⅰ的化合物中，反式异构体较好，且（4R，6S）异构体最好。
式Ⅰ的化合物可以采用各种不同的工艺方法制备，且宜用式Ⅱa或Ⅱb的化合物为起始原料：
Figure 881009113_IMG36
式中R1和R4各自分别为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基;R2、R3、R5和R6各自分别为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基;而R7为C1-4烷基。C1-4烷氧基（低级）烷基、（2-甲氧乙氧基）甲基或者是R7a（R7a为三苯基甲基）。
如反应流程图1所示，式Ⅱa和Ⅱb的化合物可以按下述方法制备：通过醛醇缩合使二苯酮Ⅲ（可以带取代基）转化为四元取代的烯烃Ⅳ，并 转化为四唑酯Ⅴ，然后使四唑基烷基化并使化合物Ⅵ和Ⅶ的酯基还原，接着使所得到的醇Ⅷ和Ⅸ氧化。
反应流程图1
Figure 881009113_IMG37
反应流程图1（续）
Figure 881009113_IMG38
在反应流程图1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与前面的定义相同。式Ⅲ的可带有取代基的二苯酮可以在大约0℃、在路易氏酸（如置于四氯化碳中的氯化铝）催化的条件下按常用的而且是众所周知的取代苯基的弗氏反应（Friedel-Crafts reaction）制备。相当大量的取代二苯酮是公知的且其制备方法在本领域中已有介绍，还有许多的是贸易中可得到的。举例来说，许多式Ⅲ的起始原料在纽约Interscience Publishers出版社出版的G.Olah所著的《弗瑞德-克莱夫特及有关的反应》一书（Friedel-Crafts and Related Reactions）第三卷的第1和第2部分及所引的参考文献中已有记载。弗氏反应可能会产生二苯酮的混合物，如果是这样的话，可用本领域中公知的常用技术分离该混合物。
可在一种催化剂（以β-丙氨酸为宜）的存在下、在一种含有冰醋酸和一种有机溶剂（如苯或甲苯）的溶剂混合物中用氰基乙酸乙酯处理适宜的式Ⅲ的二苯酮。使反应在溶剂的回流温度下进行，用迪安-斯达克榻分水器或类似的装置通过共沸的方式除去生成的水，直至四元取代烯烃Ⅳ的生成反应进行到基本完全为止。然后，通过在溶剂的回流温度下在诸如苯、甲苯或二甲苯等惰性有机溶剂中或在净相中与叠氮基三丁基锡烷反应使化合物Ⅳ中的腈基转化为化合物Ⅴ中的杂环四唑残基。
然后可用本领域熟练人员公知的方法、用各种烷基化剂使式Ⅴ的1H-四唑化合物烷基化。这样，可在自-30℃至大约50℃的温度内在诸如苯、甲苯、乙醚和N，N-二甲基甲酰胺或其混合物等非反应性溶剂中用一种强碱（如氢化钠）处理式Ⅴ的1H-四唑，然后用一种烷基化剂（如碘代甲烷、碘代乙烷、溴代三苯基甲烷等）或在诸如硫酸的强酸的存在下用异丁烯处理式Ⅴ的1H-四唑。温度在此并非关键，它通常取决于所用的烷基化剂。这种非特定形式的烷基化反应产生烷基化产物的异构体混合 物。可以用诸如结晶或色谱法等常用的工艺分离该混合物，以得到所需的1位取代的四唑化合物Ⅵ和2位取代的四唑化合物Ⅶ。
本领域的熟练技术人员应懂得，反应条件与具体的所用的烷基化剂相结合可主要产生一种异构体。举例来说，如实施例32所示，若式Ⅴ的化合物中的R1和R4是对位的氟、R2、R3、R5和R6为氢，则用异丁烯使化合物Ⅴ烷基化将主要产生四唑的2-位异构体。另一方面，可以调节烷基化反应条件，以得到比率在大约1∶1至大约5∶1的范围之内的所需比例的四唑Ⅵ和Ⅶ。若希望获得R7为氢的式Ⅰ的化合物，则宜用诸如三苯基甲基一类保护基团使化合物Ⅴ烷基化。在这种情况下，正如实施例106所示，将主要生成化合物Ⅶ的2-位异构体。在后序工艺中除去保护基团将生成R7为氢的式Ⅰ的化合物。这样，本领域的熟练人员显然应该知道烷基化产物Ⅵ和Ⅶ的相对量受反应条件和所用的反应物的影响。
在此之后，可以用一系列已知的反应将式Ⅵ和式Ⅶ的四唑酯的混合物（或者在按标准的技术将其分离之后单独地）转化为式Ⅷ和式Ⅸ的醇。根据一个反应路线，首先将式Ⅵ的化合物用常用方法水解，如用氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠碱性水解。然后通过在回流温度下与一种反应试剂反应（如溶于二氯甲烷中的草酰氯）将所得到的酸（如实施例5）转化成酰氯（如实施例6A），再用一种还原剂（宜在-78℃用溶于四氢呋喃中的氢化铝锂）使所得到的酰氯还原，以生成式Ⅷ的醇。可以采用与将酯Ⅵ转化为醇Ⅷ相似的一系列反应自式Ⅶ的酯制备式Ⅸ的醇。另一种方法（也是更好的方法）是在低温（以大约-78℃为宜）下、在一种不可还原的惰性溶剂（如二氯甲烷）中、用一种还原剂（如氢化二异丁基铝）将酯Ⅵ和Ⅶ通过一步反应还原成相应的醇Ⅷ和Ⅸ。
在室温下，在一种非反应活性溶剂（以二氯甲烷为宜）中，用诸如氯铬酸吡啶鎓这样的常用的氧化剂可以很容易地氧化式Ⅷ和Ⅸ的烯丙醇类混合物。更好的方法是，将分离出来的式Ⅷ和Ⅸ的烯丙醇按同样方法分 别进行氧化，以获得相应的式Ⅱa和Ⅱb的烯丙醛。
式Ⅰ的化合物可以自式Ⅱa或Ⅱb的化合物、采用各种不同的反应路线经多种新颖的中间产物而制备出来。本领域内的熟练人员应该懂得，n为0、1或2的式Ⅰ的化合物的制备务必要涉及三种新颖的醛类中间体。这样，若希望制备n＝0的式Ⅰ的化合物，则式Ⅱa或Ⅱb的化合物将进行在此介绍的适当的阴离子烷基化。然而，若希望制备n为1或2的式Ⅰ的化合物，则将进行适当的维梯希反应，以制备1-位异构体的必须的新颖的醛类同系物Ⅹ和Ⅺ、以及2-位异构体的必须的新颖的醛类同系物Ⅻ和ⅩⅢ。请分别参见反应流程图2和3。
Figure 881009113_IMG39
反应流程图3
Figure 881009113_IMG40
在反应流程图2和3中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义与前面相同，且R7还可以是R7a，其中R7a为三苯基甲基。举例来说，在反应流程图2中，可以在诸如苯、甲苯、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等无反应活性的溶剂中用三苯基正膦亚基乙醛（triphenylphosphoranylideneacetaldehyde）处理式Ⅱa的烯丙醛。反应温度并非关键，可在室温至溶剂的回流温度内进行。为方便起见，我们倾向于使反应在回流温度下进行。本领域的熟练人员应懂得，反应条件和每当量式Ⅱa化合物所用的三苯基正膦亚基乙醛的当量数十分关键。若维梯希试剂的用量仅为1当量或略多于1当量，而未仔细控制诸如时间、温度、加料方式等反应条件，则会生成二烯醛Ⅹ和三烯醛Ⅺ的混合物。醛类Ⅹ和Ⅺ的比例自然取决于所采用的反应条件。在此介绍的一个具体实施例（实施例8）中，自相应的通式为Ⅱa的醛生成了比例大约为9∶1的通式为Ⅹ和Ⅺ的醛。维梯希反应亦有助于选择性反应和分离化合物。用少于1当量的维梯希反应试剂，产物主要成份为二烯醛Ⅹ。例如，如实施例69所述，使用半当量维梯希试剂生成所需的二烯醛Ⅹ和未反应的醛Ⅱa，它们此时更容易分离。更好的方法是，用大约1当量的维梯希试剂使反应在控制了的反应条件下进行（例如，如实施例77所述），以制备所需的二烯醛Ⅹ，其中同系物三烯醛的量少得测不出（用核磁共振法）。然而，若希望制备式Ⅺ的三烯醛，则用至少2当量的维梯希试剂使式Ⅱa的醛反应，或换句话说，二烯醛Ⅺ与另一当量的维梯希试剂反应，生成式Ⅺ的三烯醛。这样，本领域的熟练人员很容易懂得，n为1或2的所需的同系物醛Ⅹ和Ⅺ的分别制备可根据需要通过使用适量的维梯希试剂以及适当的反应条件来控制。
反应流程图3中所示的式Ⅱb的醛转化为相应的同系物式Ⅻ的二烯醛和式ⅩⅢ的三烯醛的反应可以按上面介绍的与制备式Ⅹ和Ⅺ的醛的方 法相似的方法进行。应当懂得，流程2和3的一些插烯醛可很容易地分离出来，而另一些却较难。若用在此采用的色谱系统很难分离这些醛类，则在这一具体情况下，将醛类混合物（例如醛Ⅹ和Ⅺ）用于下一步工艺中，这样可更容易地用色谱法或其它常用技术将二烯类和三烯类化合物分离出来。
Ⅹ为-OH的式Ⅰ化合物可按反应流程图4所示的基本反应路线自式Ⅱa、Ⅱb、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ或ⅩⅢ的化合物制备。为了讨论方便起见，反应流程2和3的所有的醛都合并于一个分子式中并用化合物式ⅩⅣ表示，其中n为0、1或2，且R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义与前面相同。
反应流程图4
Figure 881009113_IMG41
在反应流程图4中，其中R9为诸如甲酯、乙酯和叔丁酯的可水解的酯基团的倒数第二个中间产物可通过相应的式ⅩⅣ的醛与在体系内生成的乙酰乙酸酯二价阴离子反应（例如如实施例10和90所述）来制备。该反应可在诸如四氢呋喃的惰性有机溶剂中、在-78℃至大约0℃的低温（以大约-78℃至-40℃为宜）下进行，直至反应基本完全。若式ⅩⅤ的化合物是自式ⅩⅣ的醛类的混合物制备的，在此阶段很容易用常用的技术将式ⅩⅤ的化合物（尤其是n为1和2的化合物）分离出来，而且这样更有利。
可以通过用本领域内公知的既不能还原又不能水解羧酸酯基团的还原剂还原酮基团的方式使式ⅩⅤ的酮酯还原成式Ⅰa的二羟基酯。适用的还原剂的例子有，氢硼化钠、氰基氢硼化钠、氢硼化锌、disiamylborane、乙硼烷、氨甲硼烷、叔丁胺甲硼烷、吡啶甲硼烷、三仲丁基氢硼化锂，或其它类似的还原剂。反应宜采用两步立体有择还原法以立体有择的方式进行，以最大限度地生成所需的式Ⅰ化合物的赤型异构体。式ⅩⅤ的化合物的立体有择还原反应在大约-70℃至大约室温的温度下进行，反应中用三元取代的烷基甲硼烷（以三乙基甲硼烷为宜）或烷氧基二烷基甲硼烷（以甲氧基二乙基甲硼烷或乙氧基二乙基甲硼烷为宜）[见Tetrahedron    Letters，28，155（1987）]。
然后将所得到的络合物在大约-50℃至大约-78℃温度下、在一种惰性有机溶剂（例如四氢呋喃、乙醚和1，2-二甲氧基乙烷，最好是四氢呋喃）中，用硼氢化钠进行还原。通过加入甲醇完成还原反应。由立体有择还原得到的式Ⅰa化合物含有两个以赤型构型带有羟基的不对称碳原子，因此，在本文所采用的条件下还原酮基主要得到的是式Ⅰa化合物的赤型异构体，而只有少量不太可取的苏型异构体。所生成的赤型异构体与苏型异构体之比将根据所采用的具体化合物和反应条件而有不同。一般情况下，该比大约为9∶1至9.8∶0.2。然而，在采用非立体有择还原生成的混合物中，异构体之比一般为1∶1。不过，可用常规的方法对异构体化合物进行分离提纯，再用本领域技术人员熟知的方法将其转化成式Ⅰ的化合物。
如反应流程5所示，可以制得A由以下的X和R8所限定的式Ⅰ的化合物：X是-OH，R8是氢（IC）、可水解的酯基（Ⅰa）或形成无毒性可药用盐的阳离子（Ⅰb），以及A为内酯形式（Ⅰd）的式Ⅰ化合物，如有必要，可以使这两种式Ⅰ化合物互相转换。
反应流程5
通式Ⅰ的化合物
Figure 881009113_IMG42
Figure 881009113_IMG43
在反应流程5中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、tet和n如前所定义，R9是可水解的酯基，M
Figure 881009113_IMG44
是阳离子。由式Ⅰa化合物制备式Ⅰb化合物最好在0℃至大约50℃温度下，在一种有机溶剂（例如四氢呋喃、乙醇和甲醇）中，通过用碱（例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂）进行碱水解来进行。阳离子的形式通常由所采用的氢氧化物的相应阳离子确定。不过，如有必要，可用离子交换树脂处理，将一种阳离子交换成另一种阳离子。
可采用常规的内酯化方法，将式Ⅰc的化合物环化成式Ⅰd的相应内酯，例如，可在一种惰性有机溶剂（例如苯、甲苯和二甲苯）中将酸加热，并以共沸方式除去所产生的水;或在一种惰性有机溶剂（例如甲苯、苯、 乙醚或二氯甲烷）中，在一种干燥剂（例如Na2SO4、MgSO4或分子筛）存在下，用一种酸（例如对甲苯磺酸）处理式Ⅰc的化合物。最好是，在一种有机惰性溶剂（例如四氢呋喃，最好是二氯甲烷或乙酸乙酯）中，在常温下用一种碳二亚胺（如实施例中所述）将羧基活化来进行内酯化，以制备式Ⅰd的内酯。如果带有羟基的两个碳原子的相对立体化学构型在式Ⅰc中是赤型的，则内酯化将产生式Ⅰd的理想的反式内酯，否则，内酯化将产生反式和顺式内酯的混合物。
如有必要，可以用碱或酸水解所得到的式Ⅰd内酯以制备式Ⅰd或式Ⅰc的化合物;此内酯也可以在一种醇的存在下水解而生成式Ⅰa的化合物。
如反应流程6所示，通过使式ⅪⅤ的适宜醛与式ⅩⅥ的磷酸酯化合物反应，可得到式Ⅰ的化合物，其中取代基A定义中的X是＝0。
反应流程6
Figure 881009113_IMG46
在反应流程6中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、tet和n如前所定义，R9是可水解的酯基。反应流程6所示的式Ⅰe化合物的制备可在温度为0℃至溶剂的回流温度范围内，最好在常温下，在一种适当的有机碱的存在下，在一种惰性有机溶剂（例如乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等）中进行。适用的有机碱包括叔胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、1，4-二氮杂二环[2.2.2.]辛烷（“DABCO”）、1，8-二氮杂二环[5.4.0]+-碳烯-7（“DBU”）、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬烯-5（“DBN”）等。所得到的R9为可水解酯基的式Ⅰe的化合物在必要时可以用常规的方法水解而生成式Ⅰ的化合物，其中R9转变成R8取代基，如此处所述并如反应流程5所示。
在另一反应路线中，通过反应流程7所述的步骤可以制备出式Ⅰ的较好化合物，其中n是1，X是-OH，tet是1-甲基-1H-四唑-5-基。反应流程7
在反应流程7中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如前所定义，R9是可水解的酯基;R10是叔丁基二苯基硅基;Z是
Figure 881009113_IMG48
其中R12是C1-4烷基，R13是未取代的或一个或两个C1-4烷基或氯取代基取代的苯基，X是溴、氯或碘。在本文以及在美国专利申请流水号018，558（申请日：1987年2月25日）和同时提交的美国专利部分继续申请流水号_（CT-1890 A）（申请日：_，申请人：我们和我们的同事Neelakantan Balasubramanian和Peter J.Bronn）中叙述的通式ⅩⅦ的磷盐或通式ⅩⅦa的磷酸酯可以与用“四面体通讯”，25，2435（1984）和美国专利4，571，428中所介绍的方法制备的通式ⅩⅧ的甲硅烷基保护的醛反应，生成通式ⅩⅨ的甲硅烷基保护的化合物。反应在大约为-78℃至大约0℃的温度下，在强碱（例如二异丙胺基锂）（lithinm diisopropylamide）、正丁基锂或叔丁醇钾）的存在下，在一种惰性有机溶剂（例如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺）中进行。然后用公知的方法容易使通式ⅩⅨ的化合物脱甲硅烷基，例如在惰性有机溶剂（如四氢呋喃和乙腈）中用48%氢氟酸，最好用氟化四丁基铵处理，从而生成式Ⅰf的赤型化合物，这是一些更好的式Ⅰa化合物。如此处和反应流程5所述，然后可将R9取代基转变为R8取代基。
欲制备主要含一种立体异构体的式Ⅰ化合物时，最好采用旋光纯的原料。在反应流程8、9和10中介绍了可用来制备X为-OH的式Ⅰ化合物的一种异构体的各种方法。
A定义为：
Figure 881009113_IMG49
的式Ⅰ化合物的最好的异构体是（3R，5S）异构体;A定义为：
Figure 881009113_IMG50
的式Ⅰ化合物的最好的异构体是（4R，6S）异构体。可以理解的是，对通式Ⅰ化合物的A只进行上面两种定义中的一个就够了，因为如反应流程5所示，这两种定义所对应的基团能够互相转化。为对采用旋光纯的原料加以说明，在反应流程8、9和10中介绍了通过三条合成路线制备较好的式Ⅰ化合物[例如式Ⅰf化合物的（3R，5S）异构体]的方法。
反应流程8
Figure 881009113_IMG51
Figure 881009113_IMG52
通式Ⅰg
（4R，6S）化合物
在反应流程8中，R1、R2、R3、R4、R5、R6如前所定义，R10是叔丁基二苯基硅基。原料ⅩⅩ和ⅩⅫ是已知的，它们的制备方法分别在“四面体通讯”（23，4305，1982）和美国专利4，613，610中有介绍。通式ⅩⅦ或ⅩⅦa的化合物可以与通式ⅩⅩ的化合物在惰性有机溶剂中反应，生成通式ⅩⅪ的化合物。所生成的化合物可以用酸在含有乙酸、四氢呋喃和水的混合溶剂中水解，然后用氯铬酸吡啶鎓在二氯甲烷中进行温和氧化，生成所要的通式ⅩⅩⅢ的反式内酯。另一个可选择的方法是， 通过使通式ⅩⅦ化合物与通式ⅩⅫ化合物进行缩合，可以直接制得通式ⅩⅩⅢ的反式内酯。用48%氢氟酸在乙腈中，最好是用氟化四丁基铵，进行脱甲硅烷基，可得到式Ⅰg化合物的（4R，6S）对映体，如有必要，将此对映体转化成通式Ⅰf化合物的（3R，5S）对映体。
反应流程9
Figure 881009113_IMG53
通式Ⅰf的
（3R，5S）化合物
反应流程9所示的是第二条立体有择路线，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如前所定义，R9是可水解的酯基，R10是叔丁基二甲基硅基。可以用氰化钠处理通式Ⅹa的二烯醛，由此得到的氰醇被转化成通式ⅩⅩⅣ的四氢吡喃基（THP）衍生物。使先用强碱（如正丁基锂）处理过的通式ⅩⅩⅣ的化合物与通式ⅩⅩⅤ的碘代酯反应，可制得通式ⅩⅩⅥ的化合物。在“四面体通讯”（25，2951，1985）中描述了制备旋光纯的保护的碘代醇ⅩⅩⅤ的方法，其中R10是叔丁基二甲基硅基，R9是甲基。保护基的脱除可通过酸水解进行，得到通式ⅩⅩⅦ的酮醇。采用本文所述的硼氢化钠-三乙基硼或硼氢化钠-烷氧基二烷基硼对通式ⅩⅩⅦ化合物进行的立体有择还原可用来将5-酮基还原成理想的（5S）立体化学结构，得到通式Ⅰf化合物的（3R，5S）对映体。因此，反应流程9提供了采用旋光纯的原料ⅩⅩⅤ，原料ⅩⅩⅤ提供了在3位上有适宜取代基的碳原子，该碳原子可引导5-酮官能团的还原立体有择地进行。
Figure 881009113_IMG55
通式Ⅰf的（3R，5S）化合物
反应流程10所示的是第三条立体有择路线，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如前所定义。通式ⅩⅩⅧ的原料是已知的，其制备方法在“四面体通讯”（25，5031，1984）中有介绍。通式ⅩⅩⅦ的化合物首先在惰性有机溶剂（如四氢呋喃）中用无亲核性的碱，最好是用二异丙氨基锂（lithium diisopropylamide）处理，再使得到的烯醇酯与通式Ⅹa的丙基醛反应生成通式ⅩⅩⅨ的三苯基酯。当通式ⅩⅩⅨ的化合物用甲氧化钠在甲醇中处理时，可分离出通式ⅩⅩⅩ的甲酯。当通式ⅩⅩⅩ的甲酯与乙酸叔丁酯的阴离子反应时，便能产生通式ⅩⅩⅪ的酮酯，乙酸叔丁酯阴离子是在无亲核性的碱（如二异丙胺基）存在下直接产生的。另外，通式ⅩⅩⅪ化合物的制备也可以通过用叔丁基酯的阴离子直接处理通式ⅩⅩⅨ的三苯基酯来进行。可以采用本文所述的用硼氢化钠-三乙基硼或硼氢化钠-烷氧基二烷基硼对所得到的通式ⅩⅩⅪ的酮官能团进行选择性立体有择还原。因此，反应流程10提供了采用旋光纯原料ⅩⅩⅧ制备通式Ⅰ化合物的（3R，5S）异构体的方法;原料ⅩⅩⅧ提供了具有适宜取代基的5位碳原子，此原子可引导3-酮官能团的还原立体有择地进行。本文中有一个具体例子，其中R1和R4是氟，R2、R3、R5和R6是氢，该实例给出了制备主要是（3R，5S）对映体的式Ⅰf化合物的方法。
本发明较好的通式Ⅰ化合物具有如下结构：
Figure 881009113_IMG56
其中
R1和R4各自为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或三氟甲基;
R2，R3，R5和R6各自为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基;
n为0至2的一个整数;
A为
Figure 881009113_IMG57
R7为氢，C1-4烷基，C1-4烷氧（低级）烷基或（2-甲氧基乙氧基）甲基;
X为-OH＝O;和
R8为氢，一个可水解的酯基或一个可形成无毒药用盐的阳离子。
本发明更好的通式Ⅰ化合物具有如下结构：
Figure 881009113_IMG58
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6各自为氢，氟，氯，甲基或甲氧基;R7为C1-4烷基;和R8为氢，C1-6烷基或一个可形成无毒药用盐的阳离子。在特别好的通式Ⅰ化合物中，R7是甲基。
本发明的另一些较佳通式Ⅰ化合物具有如下结构：
Figure 881009113_IMG59
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6各自为氢，氟，氯，甲基或甲氧基;和R7为C1-4烷基。在特别好的通式Ⅰ化合物中，R7是甲基。
目前设想的最佳的本发明化合物是：
（a）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯，
（b）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烃酸或其无毒药用盐，
（c）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠，
（d）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸的（3R，5S）对映体或其无毒药用盐，
（e）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠的（3R，5S）对映体，
（f）反式-6-[4，4-双（4-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（g）反式-6-[4，4-双（4-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮的（4R，6S）对映体，
（h）11，11-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-10-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8，10-十一碳三烯酸或其无毒药用盐，
（i）11，11-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-10-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8，10-十一碳三烯酸钠，
（j）反式-6-[4，4-双（4-氟苯基）-3-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（k）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸或其无毒药用盐，
（l）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠，
（m）9，9-双（4-氟苯基）-3-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-5-氧代-6，8-壬二烯酸或其无毒药用盐，
（n）9，9-双-（4-氟苯基）-3-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-5-氧代-6，8-壬二烯酸钠，
（o）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸或其无毒药用盐，
（p）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸钠，
（q）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸乙酯，
（r）9，9-双（4-氟-3-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸或其无毒药用盐，
（s）9，9-双（4-氟-3-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸钠，
（t）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-乙基-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸或其无毒药用盐，
（u）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-乙基-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸钠，
（v）9，9-双（2，4-二甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸或其无毒药用盐。
（w）9，9-双（2，4-二甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸钠，
（x）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[1-（2-甲氧基乙氧基）-甲基-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸或其无毒药用盐，
（y）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[1-（2-甲氧基乙氧基）-甲基-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸钠，
（z）9，9-双（4-氟-2-甲苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸或其无毒药用盐，
（aa）9，9-双（4-氟-2-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠，
（bb）9，9-双（2-氟-4-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸或其无毒药用盐，
（cc）9，9-双（2-氟-4-甲苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠。
另一方面，本发明提供了下列通式的新型中间体：
Figure 881009113_IMG60
其中R1和R4各自为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或三氟甲基;R2，R3，R5和R6各自为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基;
tet是
Figure 881009113_IMG61
n是0至2的一个整数;
为R7是C1-4烷基，C1-4烷氧基（低级）烷基，（2-甲氧基乙氧基）甲基或R7a，R7a是三苯基甲基。
较好的通式ⅪⅤ和化合物具有如下结构：
Figure 881009113_IMG62
其中R1和R4各自为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或三氟甲基;R2，R3，R5和R6各自为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基;n是0至2的一个整数;和R7是C1-4烷基，C1-4烷氧基（低级）烷基或（2-甲氧基乙氧基）甲基。
更好的通式ⅪⅤ的化合物具有如下结构，
Figure 881009113_IMG63
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6各自为氢、氟、氯，甲基或甲氧基;和R7是C1-4烷基。在特别好的通式ⅩⅣ化合物中，R7是甲基。
另一些较好的通式ⅩⅣ化合物具有如下结构：
R1，R2，R3，R4，R5和R6各自为氢、氟、氯，甲基或甲氧基，和R7是C1-4烷基。在特别好的通式ⅩⅣ化合物中，R7甲基。
还有一个方面是，本发明提供了下列通式的新型中间体：
Figure 881009113_IMG65
其中R1和R4各自为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或三氟甲基;R2，R3，R5和R6各自为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基;n为0至2的整数;
tet为
Figure 881009113_IMG66
R7是C1-4烷基，C1-4烷氧基（低级）烷基，（2-甲氧基乙氧基）甲基或R7a，R7a为三苯基甲基;和R9为可水解的酯基。
较佳的通式为ⅩⅤ的化合物具有如下结构：
Figure 881009113_IMG67
其中R1和R4各自为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或三氟甲基;R2，R3，R5和R6各自为氢卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基;n是0至2的整数;R7是C1-4烷基，C1-4烷氧基（低级）烷基或（2-甲氧基乙氧基）甲基;和R9是可水解的酯基。
更好的通式为ⅩⅤ的化合物具有如下结构：
Figure 881009113_IMG68
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6各自为氢，氟，氯，甲基或甲氧基;和R7是C1-4烷基。在特别好的通式ⅩⅤ化合物中，R7是甲基。
通式Ⅰ的化合物是还原酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）的强力抑制剂，此酶是胆固醇生物合成中的速限酶，因此，是动物体（包括人）中胆固醇生物合成的选择性抑制剂。所以，这些化合物在高血脂症，高脂蛋白症和动脉粥样硬化的治疗中是有用的。通式Ⅰ化合物的生物活性可以通过下面三种不同的生物试验演示。
试验A：微粒体HMG-CoA还原酶在玻璃试管内的抑制作用：
按照Parker等人的方法〔Biochem.Biophys.Res.Commun.，125，629-635（1984）〕制备，大鼠肝HMG-CoA还原酶的无伤全活化微粒体（亚单位MW约为100，000道尔顿）用作试验的酶源。HMG-CoA还原酶活性基本上按Shapiro等的方法〔Biochem.Biophys.Acta.，370，369-377（1974）〕进行测定，Ingebritson和Gibson改进了本方法，〔Meth.Enzymol.71，486-497（1981）〕，不过在分析后期加入内标3H-甲羟戊酸内酯（mevalo-nolactone）。在此方法中，通过测定在NADPH存在下，由底物（3-14C）-HMG-CoA生成产物14C-甲羟戊酸来分析酶。14C-甲羟戊酸被转化为其内酯并在作为内标的3H-甲羟戊酸内酯存在下经硅薄层色谱（whatman LK5D，50∶50的苯/丙酮展开）进行分离。分析在产物形成与时间和酶浓度成线性关系的条件下进行。
为了测定还原酶抑制作用，将试验化合物溶解于水或二甲基亚砜中并用缓冲剂A（50mM咪唑-HCl，250mM NaCl，1mM EDTA，1mM EGTA，5mM DTT，20μM白肽，pH＝7.2）稀释，加入微粒体的可分量（在缓冲剂A中80-160μg蛋白）温育，接着加d，1-〔3-14C〕-HMG-GoA（0.33mM），2.0dpm/皮摩尔）和NADPH（3.0mM）。表Ⅰ所列每种化合物的50%抑制浓度（IC50）从酶活性降低百分数（由对照组计算）对抑制剂浓度的对数的线性回归曲线计算而得，每一受试化合物只少用4个稀释度，并重复两次。
表Ⅰ
微粒体HMG-CoA还原酶的抑制作用
化合物实例号 IC50（μM）
11    ＞330
12    0.037±0.01
13    1.09±0.29
15    5.7
44    0.16
65    1.6
92    0.029
99    0.58
120    0.044
126    0.19
132    1.4
试验B：离体肝细胞胆固醇生物合成分析
基本上用胶原酶灌注法〔Seglen，Methods in Cell Biology（D.Prescott，ed.）Vol.13，PP.29-83，Academic Press，New York（1976）〕从进食含Cholestyramine食物或正常饮食的雄性Wistar大鼠（180-280g）分离完整薄壁肝细胞。只有当生存能力（排斥台盼蓝）超过90%时，才应用细胞制品。胆固醇生物合成通过来自（3H）-水的含H3肝细胞掺入全部（细胞加介质）3β-羟基甾醇来测定〔Ingebritsen等，J.Biol.Chem.，254，9986-9989（1979）〕采用改进的Kates方法〔Techniques in Lipidology，（M.Kates，ed.），PP.349，360，363，North Holland.Publ.Co.，Amsterdam，1972〕分离肝细胞甾醇和脂质。用甲醇∶氯仿∶水（2∶1∶0.8）从萃取的细胞分离甾醇，分出氯仿相并用苯提取除去迹痕量的水，然后，在氮气下干燥。残余物在甲醇∶水（9∶1）中，于75℃下，用0.30N氢氧化钠皂化。碱性混合物再用石油醚提取三次，得到非皂化的脂质，包括游离的以及最初酯化的胆固醇。在载体胆固醇（0.1mg）和10%苯存在下，在氮气下干燥提取液，并将残余物溶解于丙酮∶乙醇（1∶1）中。最后，用过量洋地黄皂沉淀3β-羟基甾醇，沉淀物用丙酮洗，在氮气下干燥，然后，溶解于甲苯∶甲醇（1∶1）混合液中。3H一标记的甾醇用液体闪烁法定量并校正计数效率。在这些试验中，14C-胆固醇被加到最初的提取液中，作为回收指数，其平均值在80±30%。
为了测定胆固醇合成的抑制作用，在95%O2+5%CO2气氛下将二等分或三等分所分离的细胞悬浮（在2.0ml中100mg细胞净重）于含碳酸氢盐和HEPES缓冲剂，pH7.35加2%牛血清清蛋白）。在有或无试验化合物存在下，加内酯的钠盐溶液或二甲基亚砜溶液，予温育细胞10分钟。对照组仅仅加媒液。每组试验中加（3H）-水（每毫升温育液1.0mci）或2-14C-乙酸酯（每毫升温育液0.5μci），在37℃和不断搅动下温育60分钟。在这样的条件下，氘或14C与时间成正比地进入甾醇。表2中所列试验化合物抑制甾醇合成的IC50从抑制百分数（与对照组比较而得）对浓度的对数的回归曲线计算而得，至少用4个浓度的抑制剂。因此，由试验测出试验物质抑制胆固醇细胞内合成的能力。
表2
离体肝细胞胆固醇生物合成的抑制作用
化合物例号 IC50（nM）
12    23.0±11
13    24.0
138    7.4
Mevinolin（Lovastatin）    46.0±26
试验C：大鼠体内急速胆固醇生物合成抑制作用：
在撒去照明条件下（上午7：00至下午5：00保持黑暗），雄性Wistar大鼠（160-200g，每笼2只）正常进食（Purina大鼠食品和水）至少7天。给药前15小时拿走食物。用0.5-1.0ml测试验化合物的钠盐，内酯或酯的水或丙二醇溶液，在上午8：00经胃插管注入试验化合物。对照组给等体积的媒液。
接受试验化合物后30分钟，按每公斤体重给大鼠腹膜内注射含大约120μCi〔1-14C〕乙酸钠（1-3mci/mmol）的0.9ml0.9%NaCl溶液。60分钟后杀死大鼠并取得肝和血样。为了测定放射性3β-羟基甾醇，经离心分离肝素+EDTA处理过的血样而得到血浆（每份1.0ml）和肝均浆（每份等于0.50g湿肝重）。在分离出洋地黄皂甙沉淀的甾醇之后直接皂化血浆的同时，采用上面肝细胞方法（试验B）所述的Kates方法分离肝样品的甾醇。用液体闪烁计数法测定14C-标记的甾醇（经效率校正后）。14C进入肝和血浆胆固醇的平均百分抑制由处理动物组计算，并与对照组的平均值比较。
因此，试验C提供了经口服，试验化合物抑制大鼠体内胆固醇生物合成的能力。例如，实例12的化合物对血浆和肝胆固醇50%抑制剂量（ED50）为0.08mg/kg，而应用类似方法〔Alberts等，Proc.Natl.Acad.Sci.，77，3957-3961（1980）〕参考试剂mevinolin的ED50值为0.04mg/kg。
以上体外和体内试验A、B和C的结果指出，通式Ⅰ化合物抑制胆固醇生物合成，因此，这些化合物在高胆固醇血的治疗中是有用的。
本发明还包括含至少一种通式Ⅰ化合物和药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及在动物体内抑制胆固醇生物合成的方法，该方法包括给予该动物有效胆固醇抑制量的至少一种通式Ⅰ化合物。
用于治疗时，通式Ⅰ的药物活性化合物以至少含一种这样的活性组分和固体或液体药用载体的药物组合物给药，并可任意地加入药用助剂和赋形剂，采用标准的常规技术。
该药物组合物可以口服，胃肠外给药或以直肠栓塞形式给药，可以采用各种各样的药物形式。如果使用固体载体，可以做成片剂，将药粉放到硬明胶囊中或者做成丸剂或锭剂。固体载体可包含常用赋形剂例如结合剂，填料，片剂润滑剂，崩解剂，润滑剂等。如果需要，片剂可采用常规技术涂膜。如果采用液体载体，可以做成糖浆，乳液，软胶囊，注射用无菌赋形剂，含水或不含水的液体混 悬液，或是一种干的物品，使用前再与水或其他适宜的载体相组合。液体制剂可以含有常规添加剂，如：助悬剂，乳化剂，非水性载体（包括食用油），防腐剂，以及调味剂和/或着色剂。非肠道使用时，通常载体可包括无菌水，至少大部分应使用灭菌水，尽管也可以使用生理盐水，葡萄糖溶液及其类似物。也可以使用注射用混悬液，此种情况一般可应用助悬剂。也可以在非肠道用药剂型中加入常规防腐剂，缓冲剂及其类似物。可用常规技术制备药剂组合物，药剂中含有适当量的活性成份，即本发明中的通式Ⅰ的化合物。
通式Ⅰ化合物的用药剂量不仅取决于病人的体重和服药的方式，而且取决于抑制胆固醇生物合成所期望的程度以及所使用的化合物的效力。决定用药剂量和每日用药的次数都是在医生的职权范围之内，并可根据本发明化合物抑制或减少胆固醇生化合成的所用剂量的滴定的情况加以变化，每日口服剂量单位含有的活性成份从约0.01mg/kg体重到约10mg/kg体重，最好是从约0.05mg/kg体重到约2mg/kg体重活性成份的用量，最好一日1-4次，每次用量相等。然而，通常使用小剂量，并慢慢增加剂量，直至可决定出病人治疗需要的最令人满意的剂量时为止。
制备具有下式结构的本发明优选化合物的一种特别好的方法
（其中R1、R2、R3、R4、R5和R6按前述定义）在美国专利申请018，558（申请日1987年2月25日）和我们等相对应的部分继续申请（CT-1890A）（申请日）有描述。
式ⅡC的化合物可通过各种方法，最好从下式的化合物制备：
Figure 881009113_IMG70
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6按前述定义：R11是氢，C1-6烷氧羰基或甲基。
使用式ⅩⅩⅫ的化合物，提供了一种有效和选择方法，这种方法避免了反应方案1中描述的烷基化混合物。
如反应方案11所示，可从任意选择取代的式Ⅲ的二苯酮，通过与适宜的式ⅩⅩⅩⅢ的5-取代1-甲基四唑进行烷基化，然后对得到的式ⅩⅩⅩⅣ的叔醇进行脱水而制备式ⅩⅩⅩⅫ的化合物。
反应方案11
Figure 881009113_IMG71
在反应方案11中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11定义如上。任意选择取代的式Ⅲ的二苯酮可通过普通和熟知的Friedel Crafts反应而制备。式ⅩⅩⅩⅢ的原料（其中R11是氢）是市售的，而原料（其中R11是C1-6烷氧羰基或甲基）可通过在约70℃-约0℃下使1，5-二甲基四唑与-强碱（如丁基锂）反应制备，得到的它的阴离子被加入或最好被乙基氯甲酸酯或甲基碘分别处理（如本文所述）。
合适的式ⅩⅩⅩⅢ的5-取代1-甲基四唑可在约-20℃～约-78℃、最好约-40℃～约-78℃的低温下以及一种惰性有机溶剂（如四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等）中用一强碱（如正丁基锂）处理。然后，得到的式ⅩⅩⅩⅢ的阴离子可用所需的式Ⅲ的二苯酮处理，以制备出ⅩⅩⅩⅣ的相应的叔醇。
式ⅩⅩⅫ的化合物可通过传统的脱氢工艺从式ⅩⅩⅩⅣ的化合物制备。脱氢可在一种合适的惰性有机溶剂（如甲苯、苯或二甲苯）中，用少量的有机或矿物酸（如对甲苯磺酸或磺酸），在有干燥剂（如Na2SO4、MgSO4、分子筛等）的情况下，加热式ⅩⅩⅩⅣ的醇而进行;或者产生的水最好用-Dean-Stark汽水阀或类似装置通过恒沸除去。另一种方法是，式ⅩⅩⅩⅣ的醇只在约190℃下与硫酸氢钾加热。
在R11是乙氧羰基的特例中，在有四氯化钛和四氯化碳的情况下，可以进行1-甲基-5-四唑醋酸乙酯与式Ⅲ的二苯酮的反应，以便一步直接生产出式ⅩⅩⅫ的相应的烯烃。
根据在工艺中使用的R11取代基，可通过不同的工艺从式 ⅩⅩⅫ的化合物制备式ⅡC的优选的醛。因此，本技术领域专业人员可以理解，式ⅩⅩⅫ（其中R11是乙氧羰基（ⅩⅩⅫa）、氢（ⅩⅩⅫc）或甲基（ⅩⅩⅫd）可如反应方案12所示转化成式Ⅱc的醛。
反应方案12
Figure 881009113_IMG72
在反应方案12中，R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上。式ⅩⅩⅫb的醇可最好在低温（推荐-78℃）下和非还原性惰性溶剂（如二氯甲烷和四氢呋喃）中，用还原剂（如氢化二异丁基铝）还原式ⅩⅩⅫa的四唑酯的一步法制备。然后，在室温和非反应性溶剂、最好是二氯甲烷中，用传统的氧化剂（如氯铬酸吡啶鎓）可以容易地氧化得到式ⅩⅩⅫb的烯丙醇，以生产出所需的式Ⅱc的醛。式ⅩⅩⅫc的化合物可用甲酸乙酯处理ⅩⅩⅫc的阴离子，直接转化成式Ⅱc的醛，而所述阴离子是在一惰性溶剂（如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷）与一强碱（如正丁基锂）的溶液中原地产生的。
还可以从式ⅩⅩⅫd的化合物制备式Ⅱc的化合物，方法是在一种催化剂（如四氯化碳中的偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰）的存在下，用N-溴丁二酰亚胺处理式ⅩⅩⅫd的化合物，然后，使得到的式ⅩⅩⅫe的烯丙基溴与2-硝基丙烷按这里和Org、Syn、Co。卷Ⅳ，932中描述的一般工序进行反应。另一种方法是可通过用四溴化碳和三苯基磷进行处理，从式ⅩⅩⅫb的醇制备式ⅩⅩⅫe的烯丙溴。
如反应方案13所示，在另一个优选的制备式Ⅰf化合物的工序中，提供了式ⅩⅦ和ⅩⅦa的中间体。
Figure 881009113_IMG73
在反应方案13中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R12、R13和X定义如上。在一惰性有机溶剂中（如环己烷），可按传统方式将式ⅩⅩⅫe的烯丙基溴与磷（如三苯基磷）进行反应，以生产式ⅩⅩⅫ的膦鎓盐。也可以按传统方式，在纯的或一惰性有机溶剂（最好是纯的）中使式ⅩⅩⅫe的烯丙溴与亚磷酸酯如亚磷酸三甲酯和亚磷酸三乙酯）进行反应，以生产式ⅩⅦa的磷酸酯。
然后，可通过反应方案7所示的一组反应，将式ⅩⅦ或ⅩⅦa的中间体转化成式Ⅰf的化合物。
制备本发明式Ⅰf和Ⅰg化合物的另一最佳方法是使用具有下式（主要是顺式）的中间体：
其中R16和R17各为C1-4烷基，或R16和R17与它们连接的碳一起构成环戊基、环己基或环庚基，R19为氢、C1-4烷基或一金属阳离子。美国专利申请（CT-1928）（由William T.Han和John J.Wrighf同时申请）对式ⅩⅩⅩⅤa和ⅩⅩⅩⅤb化合物的制备和使用做了描述。
如下所示，这里所描述的式ⅩⅩⅩⅤa、ⅩⅩⅩⅤb的取代的1，3-二噁烷和其它相似化合物在4位和6位还含有两个不对称碳原子：
Figure 881009113_IMG75
得到的四个立体异构体可称作（4R，6S）、（4S，6R）、（4R，6R）和（4S、6S）立体异构体。这里所用的术语“反式”-1，3-二噁烷旨在包括（4R，6R）和（4S，6S）对映体的混合物，而术语“顺式”-1，3-二噁烷旨在包括（4R， 6S）和（4S，6R）对映体的混合物。由于式Ⅰg的内酯化合物的最佳对映体偶然地具有与1，3-二噁烷中间体的最佳对映体相同的立体异构体构型，所以“反式”或“顺式”的进一步定义是为了避免任何可能的混淆。
如反应方案14所示，可通过使式ⅩⅩⅩⅣ的醛与乙酰乙酸酯反应，然后使酮或酮缩醇与式ⅩⅩⅩⅦ的化合物反应。接着将得到式ⅩⅩⅩⅨ的1，3-二噁烷进行水解和任意选择地拆分式ⅩⅩⅩⅩ的酸，由此制备式ⅩⅩⅩⅤa和ⅩⅩⅩⅤb的化合物。
反应方案14
Figure 881009113_IMG76
在反应方案14中，R14和R15各个分别代表氢、C1-6烷基或由一个或二个C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或三氟甲基任意取代的苯基、R18是一个能水解的酯基，m是0或1且R16和R17定义如上。可通过使乙酰乙酸酯与式ⅩⅩⅩⅣ的醛按本技术领域专业人员熟知的工艺，在一惰性有机溶剂（如四氢呋喃）和约0℃～约-78℃下并在有一碱（如氢化钠，二异丙基氨化锂和正丁基锂）的存在下进行反应，从而制备式ⅩⅩⅩⅦ的酮酯。
式ⅩⅩⅩⅦ（其中m＝0和m＝1）的原料是已知的或用已知方法可容易地制备。也可以通过使式ⅩⅩⅩⅥ（其中m＝0）的化合物，与Wittig试剂（如三苯基正亚磷基乙醛进行反应和其它本技术领域熟知的方法制备式ⅩⅩⅩⅥ（其中m＝1的）原料。本技术领域专业人员应当理解，式ⅩⅩⅩⅥ的原料中双键（m＝0）或双键（m＝1）的相对构型可以是反式、顺式或其混合物。各几何异构体（E）或（Z）的相对量可通过工业用有效的或制备中所使用的反应条件加以确定。在这里所述的一个特例中，使用一种主要含反式（E）异构体的混合物。既使在反应方案14中所示的整个反应系列中可存在百分含量低的其它异构体，但本技术领域专业人员应当理解，异构体的相对量并不严格，因为双键被氧化，从而在臭氧分解反应中被除去。
通过用本技术领域熟知的还原剂还原酮基，可使式ⅩⅩⅩⅦ的酮酯还原成式ⅩⅩⅩⅧ的二羟基酯。还原最好以立体有择方式通过两步立体有择还原法进行，以便最大限度地生产出优选的式ⅩⅩⅩⅧ的二羟基酯的赤型异构体。立体有择还原是在约-70℃-约室温下用三取代烷基硼烷。最好是三乙基硼烷或三正丁 基硼烷;或烷氧基二烷基硼烷，最好是甲氧基二乙基硼烷或乙氧基二乙基硼烷进行〔Tetrahedron    Letters，28，155（1987）〕然后，在约-50℃～约-78℃下，在一惰性有机溶剂，如四氢呋喃、二乙醚和1，2-二甲氧基乙烷，最好是四氢呋喃中用硼氢化钠还原产生的复合物。然后，通过加入甲醇，同时加入或不加入过氧化氢和缓冲剂的水溶液使还原反应进行完全。一些式ⅩⅩⅩⅧ的化合物是已知的，这在美国专利4，248，889（1981年2月3日授权）和美国专利4，650，890（1987年3月17日授权）中有描述。
通过使酮（如2-丙酮，3-戊酮，环戊酮和环己酮）在一适宜的惰性有机溶剂（如甲苯、苯、二甲苯）和在约20℃～所用溶剂的回流温度以及在有少量有机、矿物或树脂酸的条件下（例如对甲苯磺酸和磺酸进行反应，并且任意选择地用一种干燥剂（如Na2SO4，MgSO4和分子筛）或用一Dean-Stark汽水阀或类似装置恒沸除去形成的水，可从式ⅩⅩⅩⅧ的化合物制备式ⅩⅩⅩⅨ的化合物。式ⅩⅩⅩⅧ的化合物与酮的反应也可以在没有溶剂的情况下进行。另外，式ⅩⅩⅩⅨ的化合物的上述反应可以在有酮缩醛（如2，2-二甲基氧丙烷、1，1-二甲氧基环己烷等）的情况下进行。
通过用传统装置把烯烃基氧化成醛基，可从式ⅩⅩⅩⅨ的相应化合物制备式ⅩⅩⅩⅤa的化合物，其中R19是一可水解的酯基，最好是C1-4烷基。另一种方法是，进通过碱性水解使式ⅩⅩⅩⅨ的化合物水解成式ⅩⅩⅩⅩ的化合物，然后再氧化以给出式ⅩⅩⅩⅤa（其中R19是氢）的化合物。一种特别方便的氧化方法是在约 -50℃～约-78℃下以及在一惰性有机溶剂（如甲醇，乙酸乙酯和二氯甲烷中，使式ⅩⅩⅩⅨ或ⅩⅩⅩ的化合物与臭氧发生反应。当根据反应混合物的颜色判明与臭氧反应完全时，加入一种弱还原剂（如二甲硫和三苯基磷）以得到所需的式ⅩⅩⅩⅤa的醛。
在引入适宜的成盐基之后，用传统的拆分方法，如部分结晶法可从相应的式ⅩⅩⅩⅩ的外消旋酸来制备式ⅩⅩⅩⅤb的推荐的顺式（4R，6S）醛。分离形成的非对映立构体盐与旋光成盐剂〔如（1S，2R）-麻黄碱和2-甲基苄胺〕得到的混合物，并将分离出的拆分盐转化成式ⅩⅩⅩⅤb的化合物。推荐的是，成盐剂是（1S，2R）-麻黄碱，分离方法是部分结晶法。拆分可在一惰性有机溶剂中进行，最好是烃-醇溶剂的混合物（如己烷-甲醇混合物中进行，其中拆分盐可从溶液中结晶出来。若需要的话，可将式ⅩⅩⅩⅤb的酸转变成一种R19是金属阳离子的盐或一种R19是C1-4烷基的可水解酯基。
通过这里和美国专利申请（CT-1928）（由William    T.Han和John    J.Wright同时申请，申请日）描述的一般工序，可从式ⅩⅩⅩⅤa或ⅩⅩⅩⅤb的化合物制备式ⅩⅩⅩⅩⅠⅤa、ⅩⅩⅩⅪⅤb和Ⅰg的最佳抗血胆固醇过多的化合物。在反应方案15中示出了式ⅩⅩⅩⅤa的醛的使用，而反应方案16示出了式ⅩⅩⅩⅤb的手性醛的使用。
在反应方案15和16中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R16、R17和R19定义如上，Z是
Figure 881009113_IMG79
其中R12是C1-4烷基、R13是由一个或两个C1-4烷基或氯取代基取代或未取代的苯基，X是溴、氯、或碘。式ⅩⅦ的磷鎓盐和式ⅩⅦa的磷酸酯的制备在这里及方案13中进行描述。为了分别制备式ⅩⅩⅩⅫ或ⅩⅩⅩⅩⅢ的化合物（R19是C1-4烷基）而进行式ⅩⅦ或ⅩⅦa的化合物与式ⅩⅩⅩⅤa或式ⅩⅩⅩⅤb的化合物的反应，可以在一惰性有机溶剂（如四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺）中和在一强碱（如正丁基锂）的存在下及约-50℃～约-78℃的温度下进行。当式ⅩUⅡ或ⅩUⅡa的化合物与式ⅩⅩⅩⅤa或ⅩⅩⅩⅤb（其中R19是氢）的化合物反应时，推荐使用二价强碱，如正丁基锂。另外，可先制备式ⅩⅩⅩⅤa或ⅩⅩⅩⅤb的化合物的盐，然后用式ⅩⅦ或ⅩUⅡa的化合物及一强碱处理。添加方法，成盐和内鎓盐的制备已为本技术领域专业人员所知。
式ⅩⅩⅩⅫ或ⅩⅩⅩⅩⅢ的四唑化合物可以通过熟知的工艺很容易地脱去保护，例如按本技术领域专业人员熟知的传统方法，在一惰性溶剂（如四氢呋喃）中用弱酸（如0.2NHCl和0.5N    Hcl）以制备出式ⅩⅩⅩⅪⅤa的赤化合物或式 ⅩⅩⅩⅪⅤb的（3R，5S）化合物，然后再转化成式Ⅰg的反式化合物或式Ⅰg的（4R，6S）化合物。
另一方面，本发明提供了具有下式结构的式Ⅰ化合物的最佳实施方案的前药形式
Figure 881009113_IMG80
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上，R20是氢、C1-6烷基或-金属阳离子，R21是C1-6烷基、羟C1-6烷基、苯基C1-6烷基、羟基苯基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、咪唑-4-基-C1-6烷基、C1-6烷基硫代C1-6烷基、或吲哚-3-基C1-6烷基（其中氨基酯部分是L-构型）。
在式ⅩⅩⅩⅩⅤ的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5和R6任意但最好是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。最受推荐的是，R1和R4是氢，R2、R3、R5和R6分别为氢、氟、氯、甲基或甲氧基，最佳是，R1和R4是氢，R2、R3、R5和R6分别为氢、氟、甲基或甲氧基。推荐R20是氢、C1-2烷基 或金属阳离子。最好，R21是C1-4烷基、羟基C1-2烷基、苯基C1-2烷基、羟基苯基C1-2烷基、氨基C1-2烷基、C1-2烷氧基羰基C1-2烷基、咪唑-4-基C1-2烷基、C1-2烷基硫代C1-2烷基或吲哚-3-基C1-2烷基（其中吲哚酯部分是L-构型）。具有两个不规则碳原子（在3和5位带有羟基）的式ⅩⅩⅩⅩⅤ的立体异构体最好是赤型的，最佳立体异构体是式ⅩⅩⅩⅩⅤ的（3R，5S）。
式ⅩⅩⅩⅩⅤ的化合物是本发明化合物的前药，它们可在全身给药后经生物转化成为抗血胆固醇过多药剂。按照美国专利4，678，806（1987年7月7日）（Baldwin等人）说明的普通方法，可从式Ⅰf的（6R，6S）化合物制备式ⅩⅩⅩⅩⅤ的最佳氨基酸和氨基酯衍生物，这些衍生物在反应方案17中以最佳异构体进行了说明。
Figure 881009113_IMG81
在反应方案17中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R21定义如上，R9是可水解的酯基。这里所描述的式Ⅰf的化合物，在惰性有机溶剂（如四氢呋喃）中且最好在溶剂的回流温度下，可与合适的氨基酸的酯进行反应，以制备式ⅩⅩⅩⅩⅥ的化合物。若需要制备式ⅩⅩⅩⅩⅤ（其中R20为氢或一金属阳离子）的化合物，那么式ⅩⅩⅩⅩⅤ的化合物可在控制条件下，按传统方法用稀释碱氢氧化物（如氢氧化钠和氢氧化钾）进行水解，以制备式ⅩⅩⅩⅩⅤ的化合物。
本发明的前药（prodrug）化合物可以非肠道使用，或者最好以胶囊、片剂的形式口服，或者注射制剂或者以本发明化合物所描述的形式使用。口服剂量单位含有活性成份，每一次每公斤人体用量约为0.01mg/kg～约10mg/kg，每日1-4次。
式ⅩⅩⅩⅩⅤ的化合物还可以与可以药用的，在胃肠系统中能结合胆汁酸的无毒性阳离子聚合物（如cholestyramine、Cdestipol和聚〔甲基-（3-三甲基-氨基丙基〕亚氨基三亚甲基二卤〕一同服用。聚合物与本发明化合物的相对量是在约10∶1～约10000∶1之间。
在下面的读实施例中，所有给出的温度均为摄氏温度，熔点用Thomas-Hoover毛细熔点仪测定，沸点是在特定压力（mmHg）下测定，两温度均未经校正。核磁共振（1HNMR）谱用Bruker AM300，Bruker WM360或Varian T-60CW型核磁共振仪测定。除另有说明外，所有的波谱均是在氘代氯仿（CDCl3），氘代二甲基亚砜（DMSO-d6）或重水（D2O）中测定。化学位移以四甲基硅（TMS）为内标，采用δ单位表示。质子间的偶合常数以赫兹（H2）为单位表示。裂分方式表示如下：s，单峰;d，双峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重峰;br，宽峰;dd，双重双峰。碳-13核磁共振（18CNMR）谱用Bruker AM300或Bruker WM360核磁共振仪测定，该图谱是质子去偶后的宽谱带。除另有说明外，所有波谱均是在具有内部氘锁峰的氘代氯仿（CDCl3）、氘代二甲基亚砜（DMSO-d6）或重水（D2O）中测定。化学位移以四甲基硅为内标，采用δ单位表示。红外光谱（IR）用Nieolet Mx-1 FT型红外光谱仪测定。它的波长范围是4000cm-1-400cm-1，聚苯乙烯膜的吸收校正在1601cm-1，并采用厘米的倒数（cm-1）为波长单位，相对强度表示如下：s（强），m（中等），w（弱），旋光度〔α〕25 D用Perkin-Elmer241型旋光仪，在氯仿和标明浓度下测定。气相色谱-质谱（GC-MS）用Fiunigan4500气相色谱-四极质谱仪在70eV电离势下测定。质谱也可在Kratos MS-50型仪器上，用快原子轰击（FAB技术测定。质谱数据以这种形式表示：母离子（M+）或质子化的离子（M+H）+。
薄层色谱分析（TLC）在预涂硅胶板（60F-254）上进行，用紫外光、碘蒸汽和/或下列一种试剂染色显色，这些试剂是：（a）磷钼酸的甲醇溶液（2%）（加热）;（b）用试剂（a）后再用2%CoSO4/5MH2SO4并加热。柱色谱法也称之为快速柱色谱法，它是用磨细的硅胶（32-63μm的硅胶-H）在一个玻璃柱中实施，同时用标明的溶剂和略高于大气压的压力。臭氧分解反应用Welsbach T-23型臭氧化发生器来实施。所有溶剂的蒸发均在减压下进行。在此使用的术语“己烷”是指各种C6烃异构体的混合物，如the American chemical society中所述，“惰性”气体，除另有说明，是指氩气或氮气。
实施例1
2-氰基-3，3-双（4-氟苯基）-2-丙烯酸乙酸
将含有催化量β-氨基丙酸[0.9g（克）]的20.0g[92mmol（毫摩尔）]4，4′-二氟二苯甲酮和11.0g（97mmol）氰基乙酸乙酯在100ml（毫升）无水苯和20ml冰乙酸中的混合物回流，同时用Dean-Stark分水器分离水。开始的两个小 时脱水速度较快（收集到0.4毫升的水层物），以后较慢。连续共沸蒸馏14天。薄层层析分析（墨克板，0.25mm（毫米）硅胶F，乙酸乙酯∶己烷＝1∶9;V/V）显示两个斑点，Rf＝0.2者为目标产物;Rf＝0.45者为原料4，4′-二氟二苯甲酮。粗反应混合物用水（40ml×2）洗涤，然后用乙酸乙酯（150ml×2）萃取合并的洗涤水。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到浅色立方晶体。收集粗产物，用乙酸乙酯-己烷（1∶1;V/V）洗涤，然后用己烷-乙酸乙酯（8∶1;V/V（体积比））重结晶，得到16.2g（56.3%）分析纯的标题化合物。熔点：114-116℃。
IR（KBr）νmax：3000（s），2225（s），1931（vs），1605（s），1513（s），1250（s），844（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：1.19（3H，t，J＝7.1Hz），4.18（2H，q，J＝7.1Hz），7.08-7.15（6H，m），7.40-7.42（2H，m）;
13C NMR（CDCl3）δ：13.75，62.27，104.05，116.69，115.53（d，2JC-F＝22.7Hz），9115.88（d，2JC-F＝22.7Hz），131.64（d，3JC-F＝9.1Hz），132.66（d，3JC-F＝9.1Hz），134.25，134，31，134.36，164.01（d，1JC-F＝252.9Hz），164.52（d，1JC-F＝254.0Hz），166.65ppm.
元素分析
按C18H13NO2F2计算：
C，69.01;H，4.15;N，4.47
实测：C，68.91;H，4.15;N，4.62
实施例2
3，3-双（4-氟苯基）-2-（1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯
在50毫升干燥圆底烧瓶中，依次放入5.0克（16.0mmol）2-氰基-3，3-双（4-氟苯基）-2-丙烯酸乙酯、8.0克（24.1mmol）叠氮三丁基锡烷[制备方法详见Rev.Trav.Chim.，81，202-5（1962）]和2.0ml试剂纯的甲苯。搅拌该多相混合物，并在防护罩后用油浴将其加热至回流（110℃）。固态原料逐渐溶解，形成浅黄色粘浆，将此均相混合物继续搅拌回流20小时。薄层层析（甲醇∶氯仿＝2∶8;V/V）显示出Rf＝0.26（streak）的产物。粗反应混合物用等体积乙醚稀释，然后倒入剧烈搅拌下的氟化钾饱和水溶液（200毫升中含有2毫升48%HBF4）中。混合后不久，可见大量的沉淀（三丁基氟化锡）出现，继续水解16小时。过滤悬浮液，滤液用乙酸乙酯（100ml×2）萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。经浓缩，结晶出4.54g（77%）白色分析纯标题化合物。熔点：159-161℃。
IR（KBr）νmax：3438（br），1713（vs），1600（s），1510（s），1238（s），841（s）cm-1
1H NMR（CDCl3）δ：0.92（3H，t，J＝7.6Hz），3.98（2H，q，J＝7.6Hz），7.3-6.7（8H，m），10（1H，v.br.）;
13C NMR（CDCl3）δ：166.52，163.54（d，1JC-F＝250.7Hz），163.46，（d，1JC-F＝262.7Hz），157.14，136.40，134.74，131.71（d，2JC-F＝67.2Hz），131.59（d，2JC-F＝66.4Hz），115.75（d，3JC-F＝18.9Hz），115.45（d，3JC-F＝18.1Hz）62.11，13.47ppm.
元素分析
按C18H14F2N4O2计算：
C，60.27;H，4.06;N，15.50
实测：C，60.67;H，3.96;N，15.72
实施例3
3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯和3，3-双（4-氟苯基）-2-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯
A.3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯
在45℃和氩气保护下，将100mg（毫克）氢化钠（60%于矿物油中，2.5mmol）一次加到0.5g（1.40mmol）3，3-双（4-氟苯基）-2-（1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯/100毫升无水苯溶液中。在45℃下将灰色悬浮液搅拌30分钟，然后加入1毫升（16.1mmol）碘甲烷，并用橡胶塞子将烧瓶密封。在40-45℃，令烷基取代过程进行四天。经两次薄层层析（乙酸乙酯∶己烷＝2∶8;V/V）仅显示出两种异构产物，Rf＝0.16者为主量异构体4，Rf＝0.22者为次量异构体5。粗反应混合物用等体积的水洗涤，然后水层再用50ml乙醚反萃取一次。合并有机层，用硫酸镁干燥，经减压浓缩得到粗产物。经气相色谱和核磁共振谱分析，1-异构体/2-异构体之比大约为5.6∶1。
按上述方法制得的粗产物（5.0g）加入到20ml热乙酸乙酯中，然后加入40ml热己烷。令澄清的溶液慢慢地冷却到室温，得到2.16g（52%）无色、针状的标题化合物;熔点：144-145℃。
IR（KBr）νmax：1713（vs），1600（s），1513（s），1325（s），1163（s），838（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.4-6.8（8H，m），4.06（2H，q，J＝7.1Hz）3.68（3H，s），1.00（3H，t，J＝7.1Hz）;
13C NMR（CDCl3）δ：165.44，163.6（d，1JC-F＝250.7Hz），163.4（d，1JC-F＝252.9Hz）156.85，152.37，135.88，131.32（d，3JC-F＝8.3Hz），115.94（d，gJC-F＝21.9Hz），115.64（d，2JC-F＝22.7Hz），61.84，33.76，13.59ppm;
元素分析
按C19H16F2N4O2计算：
C，61.62;H，4.35;N，15.13
实测：C，61.63;H，4.45;N，15.21
B.3，3-双（4-氟苯基-2-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯
由步骤A重结晶后过滤得到的母液制得的残余物（2.0g）（含有大约等量的1-甲基和2-甲基异构体）经硅胶（35g）柱层析法提纯，收集相应的谱带，蒸发得到结晶产物，用己烷-乙酸乙酯混合物（9∶1;V/V）重结晶，得到标题化合物。熔点：117-118℃。
IR（KBr）νmax：1713（vs），1600（s），1506（s），1250（sh），1225（vs），850（m）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.4-6.8（8H，m），4.20（3H，s），406（2H，q，J＝7.1Hz），0.99（3H，t，J＝7.1Hz）;
13C NMR（CDCl3）δ：167.12，163.02（d，1JC-F＝272.6Hz），163.03（d，1JC-F＝225.7Hz），162.80，152.59，137.03（d，4JC-F＝4Hz），135.96（d，4JC-F＝3Hz），131.94（d，3JC-F＝8.3Hz），131.08（d，3JC-F＝8.3Hz），120.48，115.37（d，2JC-F＝21.9Hz），115.26（d，2JC-F＝22.7Hz）61.41，39.40，13.61ppm;
元素分析
按C19H16F2N4O2计算：
C，61.62;H，4.35;N，15.13
实测：C，61.77;H，4.44;N，15.38
实施例4
3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸
在0℃（冰-水浴）下，将9ml3M氢氧化锂水溶液加到4.0g（10.8mmol）3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙酸乙酯/20ml甲醇和20ml四氢呋喃溶液中，令皂化反应进行一夜（大约16小时），形成一个澄清的均相溶液。经两次薄层层析（乙酸乙酯∶己烷＝3∶7;V/V），在原点显示出目标产物。加10ml3M的氯化氢溶液于粗反应混合物中，令其酸化，然后用乙酸乙酯（2×20ml）萃取有机物两次。合并有机层，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到淡黄色固体产物。经乙酸乙酯-己烷（1∶9;V/V）重结晶，得到3.8g（100%）标题化合物;熔点：205-206℃。
IR（KBr）νmax：3438（br），2900（br），1725（s），1713（s），1600（s），1501（s），1231（vs），1156（s），850（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.9-6.4（8H，m），3.68（3H，s）;
13C NMR（CDCl3）δ：166.57，163.3d，1JC-F＝249.9Hz），163.03（d，1JC-F＝250Hz），155.68，152.61，135.58，134.74，131.75（d，3JC-F＝8.3Hz），131.28（d，3JC-F＝9.1Hz）117，115.7（d，2JC-F＝22.6Hz），115.4（d，2JC-F＝22.6Hz），33.6ppm;
元素分析
按C17H12F2N4O2计算
C，59.05;H，3.53;N，16.37
实测：C，59.54;H，3.58;N，16.27
实施例5
3，3-双（4-氟苯基）-2-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-2-丙烯酸
用3，3-双（4-氟苯基）-2-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-2-丙酸乙酯代替实施例4中使用的3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙酸乙酯，重复实施例4中各步骤，经乙酸乙酯-己烷重结晶后得到基本上是定量反应产率的标题化合物，熔点：154-155℃。
IR（KBr）νmax：3438（br），3000（br），1675（s），1600（s），1503（s），1231（s），1225（s），1150（s），838（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ：7.33-7.28（2H，m），7.05-6.96（4H，m），6.87（2H，t，J＝8.64Hz），4.23（3H，s）;
13C NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ：168.70，163.05（d，1JC-F＝248.4Hz），163.07，162.66（d，1JC-F＝249.9Hz），151.81，136.81，136.22，131.83（d，2JC-F＝8.3Hz），131.20（d，2JC-F＝8.3Hz），121.04，115.24（d，2JC-F＝21.9Hz），115.14（d，2JC-F＝21.1Hz）ppm;
元素分析
按C17H12F2N4O2计算：
C，59.65;H，3.53;N，16.37
实测：C，59.56;H，3.59;N，16.36
实施例6
3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛
A.3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯酰氯
将4ml（46.0mmol）纯制过的草酰氯（加CaH2重蒸馏）一次加到无水（经0.1mmHg，80℃干燥的）3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸[3.8g，11.0mmol]/20ml无水二氯甲烷溶液中，反应混合物逐渐 加热至回流。回流两小时后，在减压下，蒸发除去混合物中的挥发性溶剂，过量的草酸氯在室温和减压（20mmHg）下，用2小时除去。在50℃和高真空（0.1mmHg）条件下，用16小时得到标题化合物。
B.3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醇
将步骤A中制得的酰基氯溶于150四氢呋喃中。在氩气保护下，冷却到-78℃。在此温度下，加8.0ml氢化铝锂/四氢呋喃溶液（1.0M）于此淡棕色溶液中。15分钟后，薄层层析（乙酸乙酯∶己烷＝1∶1;V/V）仅在Rf＝0.23处显示出一个流动斑点。粗反应混合物用2M的硫酸（20毫升）冲稀;水层用乙酸乙酯（2×40ml）萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，经减压浓缩得到3.64g（100%）标题化合物。粗烯丙基醇立即在下面的步骤中使用，无需进一步纯制。
MS（CI）：（M+H）+的m/e＝328。
IR（KBr）νmax：3388（v.br），1600（s），1501（s），1225（s），1156（s），838（s），750（s），cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.5-6.9（8H，m），4.52（2H，br），3.42（3H，s），3.75（1H，br，D2O exchangeable）;
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.5-6.9（8H，m），5.23（1H，t，J＝5.5Hz），4.27，（2H，d，J＝5.5Hz），354（3H，s）ppm;
C.3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛
在室温下，将2.6g（12.0mmol）氯铬酸吡啶一次加到剧烈搅拌下的3.64g粗烯丙基醇[步骤B中制得]/40毫升二氯甲烷溶液中。立即进行薄层层析（乙酸乙酯∶己烷＝1∶1;V/V）发现：Rf＝0.34者为产物，其量约占50%;Rf＝0.14者为原料。在室温下，继续氧化16小时，在此过程中，所有的原料被氧化，反应完后，薄层层析仅显示产物一个斑点。粗反应悬浮液经硅胶滤床过滤，并用11乙酸乙酯-己烷（1∶9;V/V）和11的乙酸乙酯-己烷（2∶8;V/V洗涤。目标产物在减压下浓缩结晶，得到2.7g（74%）标题化合物。熔点：
141-142℃。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝326
IR（KBr）νmax：3075（m），2875（m），1675（s），1600（s），1501（s），1238（s），1156（s），850（s），750（s），cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：9.63（1H，s），9.5-6.9（8H，m），3.74（3H，s），
13C NMR（CDCl3）δ：188.92，165.44，164.68（d，1JC-F＝254.4Hz），164.10（d，1JC-F＝255.9Hz），151.34，134.31，133.77（d，3JC-F＝8.3Hz），132.69，132.23（d，3JC-F＝7.5Hz）123.70，116.26（d，2JC-F＝21.9Hz），116.18（d，2JC-F＝22.7Hz），34.10ppm;
元素分析
按C17H12F2N4O计算：
C，62.58;H，3.71;N，17.17
实测：C，62.41;H，3.85;N，16.98
实施例7
3，3-双（4-氟苯基）-2-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-2-丙烯醛
用3，3-双（4-氟苯基）-2-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-丙烯酸[实施例5中制得]代替实施例6步骤A中使用的3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸，重复实施例6中A、B、C各步，得到标题化合物，它是一种胶质固体，总产率为76%。
MS（CI）：（M+H）+的m/e＝326
IR（KBr）νmax：2863（m），2750（w），1681（s），1600（s），1503（s），1225（s），1156（s），838（s），752（s），cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：9.65，7.34-7.30（2H，m），7.15（2H，t，J＝8.5Hz），7.01-6.96（2H，m），6.88（2H，t，J＝8.4Hz），4.29（3H，s）;
13C NMR（CDCl3）δ：190.08，164.30（d，1JC-F＝254.4Hz），163.5（d，1JC-F＝252.17Hz），163.20，161.37，135.55，133.49，133.66（d，3JC-F＝7.6Hz），132.38（d，3JC-F＝9.1Hz），131.40，127.54，115.86（d，2JC-F＝26.4Hz），115.57（d，2JC-F＝28.7Hz），39.55ppm;
元素分析
按C17H12F2N4O计算：
C，62.58;H，3.71;N，17.17
实测：C，62.27;H，4.22;N，15.83
实施例8
5，5-双（4-氟苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛
在室温和氩气保护下，将20ml无水苯加到无水3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基-2-丙烯醛0.70g（2.1mmol）和三苯基膦亚基乙醛0.72g（2.5mmol）混合物中。在氩气中，悬浮液加热至回流，并回流反应30分钟。经四次薄层层析（乙酸乙酯∶己烷＝2∶8;V/V），仅显示一个产物斑点，其Rf＝0.15。粗反应混合物倒在被己烷饱和的硅胶柱上。用1.5升乙酸乙酯-己烷（2∶8;V/V）洗脱目标产物，得到0.67g（89%）标题化合物，该化合物在薄层色谱上显示为单一组分。
1H NMR（CDCl3）δ：9.53（1H，d，J＝7.5Hz），7.47（1H，d，J＝15.7Hz），7.4-8.8，m），5.80（1H，dd，J1＝7.4Hz，J2＝15.7Hz），4.11（2H，q，J＝7.1Hz），3.58（3H，s），1.26（3H，t，J＝7.1Hz）ppm.
上述产物的1HNMR（300MHz）结果表明：产物中含有大约10%不易除去的副产物7，7-双（4-氟苯基）-6-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-6-庚三烯醛，该产物将在下一个制备反应中使用，无需进一步提纯。
实施例9
5，5-双（4-氟苯基）-4-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛
用3，3-双（4-氟苯基）-2-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-2-丙烯醛[实施例7中制得]代替实施例8中使用的3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛，重复实施例8各步。用0.64g（21.0mmol）的三苯基正膦亚基乙醛进行反应，得到0.66g（90.5%）标题化合物。
1H NMR（CDCl3）δ：9.57（1H，d，J＝6.8Hz），7.50（1H，d，J＝16.5Hz），7.3-6.8（8H，m），5.94（1H，dd，J＝6.8，16.5Hz），4.30（3H，s）ppm.
实施例10
9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯和11，11-双（4-氟苯基）-5-羟基-10-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8，10-十一碳三烯酸乙酯。
A.9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-（1甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯
在氩气保护下，将2.04ml（16.0mmol）乙酰乙酸乙酯4等分，依次加到氢化钠（0.64g，16.0mmol）（60%于矿物油中）/20ml无水四氢呋喃冷却（0℃，冰-水浴）悬浮液中。在0℃，搅拌此均匀澄清溶液30分钟，然后用15分钟逐滴加入6.4ml2.5M的正丁基锂（16.0mmol）将得到的橙色二价阴离子溶液，在0℃继续搅拌1小时。用一个丙酮-干冰浴（-78℃）取代冰-水浴，并通过一个套管将此二价阴离子溶液转移到5，5-双（4-氟苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛（2.82g，8.01mmol）/四氢呋喃（20ml）溶液中，薄层层析（乙酸乙酯∶己烷＝1∶1;V/V）表明，Rf＝0.15者为大量的目标产物，Rf＝0.2者为少量的另一产物。粗反应混合物用40ml    1N    HCl稀释，水层用乙酸乙酯（50ml×2）萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥后，减压浓缩。目标产物以乙酸乙酯-己烷（2∶8;V/V）为洗脱剂，经快速硅胶柱层析提纯，得到2.26g（58.5%）标题化合物。
MS：（M+H）+的m/e＝483
IR（KBr）νmax;3450（v.br），1738（s），1725（s），1606（s），1513（vs），1225（s），1163（s），844（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.4-6.8（8H，m），6.72（1H，d，J＝15.6Hz），4.63（1H，m），4.17（2H，q，J＝7.1Hz），4.13（1H，m），3.60（3H，s），3.52（1H，d，J＝3.9Hz，D2O exchangeable），3.47（2H，s），2.74（2H，d，J＝6.0Hz），1.26（3H，t，J＝7.1Hz）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：164.21，135.98，132.34（d，3JC-F＝8.3Hz），131.45（d，3JC-F＝9.1Hz），115.74（d，2JC-F＝21.9Hz），115.74（d，2JC-F＝21.1Hz），100.86，67.61，61.58，49.85，49.07，33.56，14.10ppm.
B.11，11-双（4-氟苯基）-5-羟基-10-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8，10-十一碳三烯酸乙酯
上面步骤A的硅胶柱进一步洗脱得到Rf＝0.2的少量产物，以乙酸乙酯-己烷（2∶8）为洗脱剂，重复快速硅胶柱层析，得到标题化合物。
1H NMR（CDCl3）δ：7.4-7.1（4H，m），6.9-6.8（4H，m），6.58（1H，d，J＝15.5Hz），6.31（1H，dd，J＝10.7，15.0Hz），5.80，1H，dd，J＝10.7，15.4Hz），5.66（1H，dd，J＝5.5，15.1Hz），4.64（1H，m），4.18（2H，q，J＝6.9Hz），3.58（3H，s），3，46（2H，s），3.02（1H，m），2.75-2.72（2H，m），1.27（3H，t，J＝6.9Hz）ppm.
实施例11
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6苯8-壬二烯酸乙酯
在0℃（冰-水浴）氩气保护下，将三乙基硼烷/四氢呋喃（4.8ml，4.8mmol）溶液，一次加到9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯（2.19g，4.53mmol）（在高真空和30℃下，干燥48小时）/40ml无水四氢呋喃溶液中，搅拌此混合物1小时后，用丙酮-干冰溶取代冷却冰-水浴。然后将0.20g（5.3mmol）硼氢化钠一次加到此反应混合物中。在-78℃，将反应悬浮液搅拌2小时，得到一个清壳、均匀的浅黄色溶液。粗反应混合物用40ml 1N的HCl冲稀。再用乙酸乙酯（40ml×2）萃取。合并有机层经硫酸镁干燥后，减压浓缩得到粘浆状的产物。将产物用300ml甲醇冲稀，并令此溶液在室温下保持16小时，然后减压蒸发。粗产物用21乙酸乙酯-己烷（3∶7，V/V）为洗脱剂，经快速硅胶柱层析提纯。收集相应的谱带，蒸发后得到（48g68%）标题化合物。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝485
IR（KBr）νmax：3438（s），1734（s），1600（s），1513（s），1225（s），1163（s），844（s），cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.4-7.3（4H，m），7.04（2H，t，J＝8.9Hz），6.9-6.7（2H，m），6.52（1H，dd，J＝1，15.2Hz），5.16（1H，dd，J＝5.6，15.7Hz），4.89（1H，d，J＝4.8Hz），4.72（1H，d，J＝5.5Hz）4.13（1H，m），4.04（2H，q，J＝7.2Hz），3.85（1H，m），3.75（3H，s），2.42，（1H，dd，J＝4.6，15Hz），2.28（1H，dd，J＝8.3，15Hz），5.5（1H，m），4.2（1H，m），1.17（3H，t，J＝7.2Hz）;
13C NMR（DMSO-d6）δ：171.02，163.51，163.05，153.03，145.34，139.46，136.34，132.2（d，3JC-F＝8.3Hz），131.0（d，13JC-F＝9.1Hz），125.14，121.64，115.41（d，2JC-F＝20.4Hz），115.13，（d，2JC-F＝21.1Hz），67.79，64.76，59.50，44.10，42.34，33.44，14.01ppm;
元素分析
按C25H26F2N4O4计算
C，61.98;H，5.41;N，11.56
实测：C，61.51;H，5.67;N，11.12
实施例12
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠
在0℃下，将2.54ml（1.0当量）1N的氢氧化钠溶液逐滴加到9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯（1.231g，2.54mmol）/35ml四氢呋喃溶液中。滴加速度控制在不致使反应混合物变成深琥珀或红色。反应混合物在0℃搅拌30分钟，变成一个澄清均匀的溶液，然后令其升温至室温，再进行1小时的皂化反应。薄层层析（甲醇∶氯仿＝2∶8;V/V）表明，在Rf＝0.2处者为目标产物。在大约10℃下，减压（20mmHg）蒸去大部分有机溶剂。得到的粘浆用4ml水冲稀，然后将该溶液在0.01mmHg冷冻干燥，得到1.126g（100%）的标题化合物，它似乎是一种约含1分子水的钠盐。熔点＞100℃（分解）
IR（KBr）νmax：3400（v.br），1600（s），1575（s），1513（s），1438（s），1404（s），1225（s），1156（s），838（s）cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.3-7.4（4H，m），7.06（1H，br，D2O exchangeable），7.00-7.06（2H，m），6.87-6.91（2H，m），6.49（1H，d，J＝15.7Hz），5.13（1H，dd，J＝5.4，15.7Hz），5.05（1H，br，D2O exchangeable），4.14（1H，m），3.74（3H，s）， 3.62（1H，m），1.99（1H，dd，J＝3.7，13.5Hz），1.80（1H，dd，J＝8.5，13.5Hz），1.43（1H，m），1.30（1H，m）;
13C NMR（DMSO-d6）δ：175.87，161.85（d，1JC-F＝246.1Hz），161.37（d，1JC-F＝246.9Hz），153.08，144.97，139.88，136.40，135.51，132.22（d，3JC-F＝8.3Hz），130.97（d，3JC-F＝8.3Hz）.124.66，121.74，115.42（d，2JC-F＝21.9Hz），115.12（d，2JC-F＝23.4Hz），68.23，65.71，44.50，43.55，33.45ppm;
按C23H21F2N4O4NaH2O计算的元素分析值
C    H    N
计算值：55.64    4.67    11.28
实测值：55.24    4.65    10.85
实施例13
反-6-〔4，4-双（4-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基〕-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮
A.（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸。
在0℃下，用1.32ml    1.0M的NaOH溶液处理（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8- （1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯（0.64g，1.32mmol）/25ml四氢呋喃溶液。在0℃下，该淡黄色悬浮液搅拌2小时后，变成一个澄清的淡黄色溶液。粗反应混合物用5ml    HCl（2N）水溶液冲稀，然后用乙酸乙酯（400ml×2）萃取其中的有机物。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥后，减压浓缩得到一个淡黄色的胶体。粗二羟基酸在高真空（在0.01mmHg，室温下干燥24小时）下严格干燥，然后在下一步使用。
B.反-6-〔4，4-双（4-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基〕-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮
在氩气保护和室温下，将步骤A得到的无水酸溶解在100ml无水二氯甲烷中，然后加入1.7g（4.0mmol）1-环己基-3-（2-吗啉代乙基）碳化二亚胺N-甲-对甲苯磺酸盐。用乙酸乙酯-己烷（1∶1;V/V）做展开剂，经三次薄层层析（Rf＝0.12）表明，内酯化反应在15分钟内便完成。在减压下，大部分溶剂被蒸去，剩余液用水（40ml）洗涤，然后用乙酸乙酯（40ml×2）萃取洗涤水。合并有机层，经硫酸镁干燥后，减压浓缩得到0.54g（84.7%）产物。用乙酸乙酯-己烷（4∶6;V/V）作洗脱剂，让产物通过一个短的硅胶滤床，得到纯的标题化合物。该化合物中似乎含有约两分子水。
MS（CI）：（M+H）+的m/e＝438
IR（KBr）νmax：3425（br），1738（v.s.），1600（s），1513（s），1225（vs），1156（s），1038（s），838（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.26-7.21（2H，m），7.14（2H，d，J＝8.7Hz），6.86（4H，d，J＝6.8Hz），6.72（1H，dd，J＝0.8，15.6Hz），5.34（1H，dd，J＝7.1，15.6Hz），5.18（1H，m），4.37（1H，m），3.57（3H，s），2.68（1H，dd，J＝4.5，18Hz），2.60（1H，ddd，J＝3.63;2.5，18Hz），2.44（1H，d，J＝2.6H2，D2O exchangeable），2.00（1H，dt，J＝18，1.7Hz），1.79（1H，td，J＝2.7，18Hz）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：169.20，163，162.5，153.20，148.81，135.61，134.95，132.45（d，3JC-F＝8Hz），132.52，131.51，（d，3JC-F＝8Hz），130.04，120.44，115.95，（d，2JC-F＝21.9Hz），115.83（d，2JC-F＝21.9Hz），75.67，62.54，38.58，35.58，33.64ppm;
按C23H20F2N4O32H2O计算的元素分析值
C    H    N
计算值    58.22    5.10    11.81
实测值    59.06    4.45    11.25
上面的内酯样品用环己烷-苯结晶，得到的标题化合物，为含有一分子苯的晶状固体。熔点：105-106℃
按C23H20F2N4O3C6H6计算的元素分析值
C    H    N
计算值：67.48    5.07    10.85
实测值：67.44    5.23    10.59
实施例14
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯
A.9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯
用0.66g（1.87mmol）5，5-双（4-氟苯基）-4-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛代替实施例10步骤A中的5，5-双（4-氟苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛，重复实施例10步骤A中各步。产物经硅胶柱层分离，得到0.53g（59%）标题化合物。
B.（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯
将步骤A中得到的产物用三乙基硼和硼氢化钠处理，然后再按实施例11叙述的方法处理，产物经硅胶柱层析提纯后，得到 0.37g（69.5%）标题化合物。
1H NMR（CDCl3）δ：7.30-7.22（2H，m），7.07（2H，t，J＝6.7Hz），6.89-6.86（2H，m），6.78（2H，t，J＝8.7Hz），6.66（1H，d，J＝15.5Hz），5.39（1H，dd，J＝6.3，15.5Hz），4.41（1H，m），4.2（1H，m），4.27（3H，s），4.18（2H，q，J＝7.1Hz），3.92（1H，br，D2O exchangeable），3.69（1H，br，D2O exchangeable），2.47-2.42（2H，m），1.66-1.58（2H，m），1.26（3H，t，J＝7.1Hz）;
13C NMR（CDCl3）δ：172.29，162.52（d，1JC-F＝249.9Hz），161.94（d，1JC-F＝248.4Hz），145.74，137.59，137.33，136.87，132.37（d，3JC-F＝8.3Hz），131.69（d，3JC-F＝8.3Hz），128.53，124.90，115.50（d，2JC-F＝21.1Hz），115.2（d，2JC-F＝20Hz），72.11，68.07，60.74，42.52，41.73，39.42，14.17ppm.
实施例15
（±）-赤-11，11-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-10-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8，10-十一碳三烯酸乙酯和（±）-赤-11，11-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-10-（1甲基-1H-四唑-5-基）-6，8，10-十一碳三烯酸钠
A.（±）-赤-11，11-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-10-（1-甲基-1H-四唑-5- 基）-6，8，10-十一碳三烯酸乙酯
用0.12g11，11-双（4-氟苯基）-5-羟基-10-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8，10-十一碳三烯酸乙酯〔在实施例10步骤B中制得〕代替实施例11中使用的9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯，重复实施例11中各步。产物经硅胶柱层析提纯后，得到50mg（42%）标题化合物。
1H NMR（CDCl3）δ：7.4-6.8（8H，m），6.57（1H，d，J＝15.4Hz），6.29（1H，dd，J＝10.8，15.1Hz），5.80（1H，dd，J＝10.7，15.4Hz），5.07（1H，dd，J＝5.7，15.1Hz），4.44（1H，q，J＝5.8Hz），4.24（1H，m），4.16（2H，q，J＝7.1Hz），
3.83（1H，br，D2O exchangeable），3.65（1H，br.D2O exchangeable），3.58（3H，s），2.47（2H，d，J＝6.3Hz），1.62（2H，m），1.28（3H，t，J＝7.1Hz）;
13C NMR（CDCl3）δ：172.43，162.87（d，1JC-F＝257.46Hz），162.47（d，1JC-F＝249.91Hz），153.45，146.20，138.62，135.98，135.50，133.98，132.39（d，3JC-F＝8.3Hz），131.48（d，3JC-F＝8.3Hz），131.18，129.80，129.16，121.95，115.75（d，2JC-F＝22.0Hz），115.67（d，2JC-F＝22.0Hz），71.72，68.34，60.82，42.45，41.57，33.54，14.16ppm.
B.（±）-赤-11，11-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-10-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8，10-十一碳三烯酸钠
按实施例12中叙述的方法，将步骤A的产物皂化，得到定量反应产率的标题化合物。
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.5-6.8（8H，m），6.44（1H，d，J＝15.5Hz），6.17（1H，dd，J＝11.4，14.8Hz），5.7（2H，m）4.14（1H，q，J＝5.5Hz），3.7（2H，br，D2O exchangeable），3.67（3H，s），3.90（1H，m），2.02（1H，d，J＝11.7Hz），1.84（1H，dd，J＝8.6，14.4Hz），1.46（1H，m），1.29（1H，m）ppm.
13C NMR（DMSO-d6）δ：176.12，152.81，141.50，136.25，135.62，134.02，132.35，132.24，127.72，128.04，122.17，115.48（d，2JC-F＝21.9Hz），115.19（d，2JC-F＝21.1Hz），68.31，65.73，44.59，43.57，33.40ppm.
实施例16
反-6-〔4，4-双（4-氟苯基）-3-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基〕-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮
用370mg9，9-双（4-氟苯基）-3，5二羟基-8-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯取代实施例13中使用的（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯，重复实施例B中步骤A和B各步，产物经硅胶层析分离，得到146mg（44%）标题化合物。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝439。
IR（KBr）νmax：3438（v.br），1731（s），1600（s），1503（vs），1219（vs），1153（s），1056（m），1031（m），838（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.29-6.82（8H，m），6.69（1H，d，J＝15.6Hz），5.44（1H，dd，J＝9.0，15.6Hz），5.24（1H，m），4.27（3H，s），4.30（1H，m），4.21（1H，s，D2O exchangeable），3.69（1H，br.s，D2O exchangeable），2.6-2.4（2H，m），2.1-1.7（2H，m）;
13C NMR（CDCl3）δ：169.94，162.70（d，1JC-F＝249.2Hz），162.12（d，1JC-F＝249.9Hz），147.68，147.47，137.27，136.11，132.36（d，3JC-F＝8.3Hz），131.71（d，3JC-F＝8.3Hz），131.17，131.10，130.88，128.62，124.28），115.52（d，2JC-F＝20.4Hz），114.95（d，2JC-F＝21.9Hz），76.16，62.33，39.49，38.66，35.99ppm;
按C23H20F2N4O32H2O计算的元素分析值
C    H    N
计算值：58.22    5.10    11.81
实测值：58.92    4.62    11.21
实施例17
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠
用9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（2-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯取代实施例12中使用的（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸 乙酯，重复实施例12中各步。产物经冷冻干燥，得到定量反应产率的标题化合物，它是一种似乎含约一个分子水的钠盐。
IR（KBr）νmax：3413（v.br），1600（s），1575（s），1500（s），1400（s），1219（s），1088（s）cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.36-6.82（8H，m），6.50（1H，d，J＝15.5Hz），5.28（1H，dd，J＝5.8，15.5Hz），5.0（1H，br，D2O exchangeable），4.9（1H，br.D2O exchangeable），4.28（3H，s），4.13（1H，d，J＝5.94Hz），3.64（1H，m），2.03（1H，dd，J＝3.6，14.9Hz），1.85（1H，dd，J＝8.7，14.9Hz），1.5-1.2（2H，m）;
13C NMR（DMSO-d6）δ：176.25，103.18，161.47，（d，1JC-F＝240Hz），143.15，137.60，136.40，125.48，115.12，114.46，68.52，65.84，44.61，43.55ppm.
按C23H21F2N4O4NaH2O计算的元素分析值
C    H    N
计算值：55.64    4.67    11.29
实测值：55.22    4.79    11.21
实施例18
9，9-双（4-氟苯基）-3-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-5-氧代-6，8-壬二烯酸苄酯
将3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-丙-2-烯醛（2.50g，7.7mmol），6-（二甲基膦酰基）-3-羟基-5-氧代己酸苄酯（3.93g，11mmol）和无水溴化锂（1.40g）混合在乙腈中，然后用1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯（1.2ml，8.0mmol）处理。在23℃，在氩气保护下，搅拌此混合物44小时，然后在真空中浓缩，剩余物在CH2Cl2（50ml）和水冷的磷酸（100ml）间分配。有机层用水洗涤（2×50ml），再用无水硫酸钠干燥，蒸发后得到4.2g橙色的泡沫体。粗产物被预先吸收在硅胶上，然后用乙酸乙酯-己烷（4∶6;V/V做洗脱剂，在硅胶（10-40）柱快速柱层析三次，得到3.6g标题化合物。
MS（CI）：（M+H）+的m/e＝545
IR（KBr）νmax：3440（OH），1735cm-1（C（＝O）OCH2）;
1H NMR（CDCl3）δ：2.50（d，2H，C-2 or C-4 CH2，J＝6.2），2.63（d，2H，C-2 or C-4 CH2，J＝5.9），3.33（s，1H，OH），3.50（s，3H，NCH3），4.42（m，1H，CHOH），5.09（s，2H，-OCH2），5.80（d，1H，C-5 olefinic H，J＝16），6.85-7.34（m，13H，ArH），7.52（d，1H，C-7 olefinic H，J＝16）.
实施例19
（±）-9，9-双（4-氟苯基）-3-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-5-氧代-6，8-壬二烯酸钠
将9，9-双（4-氟苯基）-3-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-5-氧代-6，8-壬二烯酸苄酯（0.34g，0.62mmol）溶于四氢呋喃（4ml）和水（1ml）中，再加入1N的氢氧化钠（0.62ml，0.62mmol），此溶液在24℃下搅拌6小时，混合物用水（10ml）冲稀，再用乙醚（3×50ml）洗涤水层，经冷冻干燥，得到0.17g（52%）标题化合物。
熔点：166～180℃（分解）
IR（KBr）νmax：1585cm-1（COO-）;
1H NMR（DMSO-d6）δ：1.76（dd，1H，C-4CH，J＝8.4，16），1.97（dd，1H，C-4CH，J＝3.5，16），2.42（m，1H，C-2CH2），3.71（s，3H，NCH3），3.93（m，1H，CHOH），5.80（d，1H，C-6 olefinic H，J＝16），6.89-6.94（m，2H，ArH），7.06-7.12（m，2H，ArH），7.30（d，1H，C-7 olefinic H，J＝16），7.38-7.41（m，4H，ArH）.
按C23H19F2N4O4Na3.5H2O计算的元素分析值。
C    H    N
计算值：51.21    4.86    10.39
实测值：51.44    3.97    9.46
实施例20
3，3-双（4-氟苯基）-2-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯和3，3-双（4-氟苯基）-2-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯
A.3，3-双（4-氟苯基）-2-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯
在氩气保护下，将氢化钠（0.44g，11.0mmol，60%于矿物油中）加入到冷冻（-78℃，干冰-丙酮）的3，3-双（4-氟苯基）-2-（1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙脂（2.6g，7.3mmol）〔在实施例2中制得〕/20ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后一次性地加入试剂纯的2-碘丙烷（2.0ml，20.0mmol）。在氩气保护和-78℃下，将此粘稠混合物搅拌30分钟后，令其缓慢地（用时16小时）升温至室温。薄层层析（乙酸乙酯∶己烷＝1∶1;V/V）仅在Rf＝0.86处显示出一个斑点。白色悬浮液用40ml未饱和的盐水冲稀，然后再加入20ml的乙酸乙酯。水层 用乙酸乙酯（2×20ml）洗涤。合并有机层，经硫酸镁干燥后，减压浓缩。薄层层析（乙酸乙酯∶己烷＝8∶92;V/V）四次后，仅在Rf＝0.38（21）和Rf＝0.49（21a）显示出两个斑点。目标产物经硅胶柱层析（乙酸乙脂∶己烷＝8∶92;V/V）提纯，收集快速移动的产物，得到1.64g（56.5%）标题化合物。
MS（CI）：（M+H）+的m/e＝399
1H NMR（CDCl3）δ：7.29-6.85（8H，m），4.94（1H，heptet，J＝6.7Hz），4.09（2H，q，J＝6.9Hz），1.50（6H，d，J＝6.8Hz），1.01（3H，t，J＝6.9Hz）;
13C NMR（CDCl3）δ：167.04，163.20（d，1JC-F＝248.4Hz），162.82（d，1JC-F＝240Hz），152.65，136.85，136.19，131.83（d，3JC-F＝8.3Hz），131.04（d，3JC-F＝8.3Hz），115.97，115.85，115.34（d，2JC-F＝21.9Hz），115.11（d，2JC-F＝21.9Hz），61.38，56.48，22.04，13.68ppm.
B.3，3-双（4-氟苯基）-2-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-2-丙烯酸乙脂
用乙酸乙酯-己烷（8∶92;V/V）进一步淋洗上面步骤A中的硅胶柱，给出慢速移动的产物（Rf＝0.38）。收集相应的谱带，得到0.95g（32.7%）标题化合物。
MS（CI）：（M+H）+的m/e＝399
1H NMR（CDCl3）δ：7.25-6.85（8H，m），4.30（1H，heptet，J＝6.8Hz），4.04（2H，q，J＝7.1Hz），1.26（6H，d，J＝6.8Hz），1.01（3H，t，J＝7.1Hz）;
13C NMR（CDCl3）δ：165.6，162.7（d，1JC-F＝200Hz），155.7，135.8，134.2，132.1（d，3JC-F＝8.3Hz），131.0（d，3JC-F＝6.8Hz），115.8（d，2JC-F＝21.9Hz），115.7（d，2JC-F＝21.9Hz），61.81，51.07，22.18，13.61ppm.
实施例21
3，3-双（4-氟苯基）-2-〔1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-2-丙烯醛
A.3，3-双（4-氟苯基）-2-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-2-丙烯酸
将氢氧化锂（4.0ml，3M）水溶液一次加到冷却的3，3-双（4-氟苯基）-2-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯（0.95g，2.39mmol）/20ml 1∶1（V/V）四氢呋喃和甲醇溶液中。反应混合物在0℃搅拌15分钟后，令其升温至室温。在室温继续皂化反应4小时，得到一个很淡的澄清溶液。粗反应混合物用12ml 2M H2SO4冲稀，产物萃取到乙醚（40ml×2）中。合并有机层，经MgSO4干燥后，减压浓缩，然后在室温及高真空 （0.01mmHg）下，严格干燥24小时，得到标题化合物。此丙烯酸将用于下一步制备反应，不需进一步提纯
B.3，3-双（4-氟苯基）-2-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-2-丙烯酰氯
室温下，用4ml草酰氯（加氢化钙重蒸）处理在步骤A制得的无水酸/20ml无水二氯甲烷溶液。混合物在氩气保护下回流两小时，形成一个浅棕色溶液，减压下大部分挥发性溶剂被除去。剩余痕量的草酰氯，在室温和高真空（0.01mmHg）下，12小时后除尽，得到标题化合物。
C.3，3-双（4-氟苯基）-2-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-2-丙烯醇
将步骤B中所到的酰氯溶在20ml的无水四氢呋喃中，然后在-78℃和氩气保护下，缓慢滴加1.8ml（1.0M）氢化铝锂/四氢呋喃溶液。薄层层析（乙酸乙酯∶己烷＝3∶7;V/V）表明，在Rf＝0.46处为醇产物。粗产物倒入稀硫酸（2N）水溶液中，目标产物用三份（40ml×3）乙醚萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥后，减压浓缩得到1.07g标题化合物，它将用在下一步而不需进一步提纯。
D.3，3-双（4-氟苯基）-2-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-2-丙烯醛
在室温下，将步骤C中制得的丙烯醇溶在45ml无水二氯甲烷中，并将0.64g（2.96mmol）氯铬酸吡啶鎓一次加到此剧烈搅拌下的溶液中。反应混合物搅拌四小时后，用乙酸乙酯-己烷 （1∶9;V/V）薄层层析一次，用乙酸乙酯-己烷（2∶8;V/V）薄层层析两次，结果在Rf＝0.22处显示出一个主要产物斑点，粗产物倒在一个大约1-1/2英尺厚的硅胶滤层上，用乙酸乙酯-己烷（2∶8;V/V）洗脱，得到0.51g（53%）标题化合物。
MS（CI）：（M+H）+的m/e＝355
实施例22
3，3-双（4-氟苯基）-2-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-2-丙烯醛
用3，3-双（4-氟苯基）-2-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四-5-基〕-2-丙烯酸乙酯取代实施例21中使用的3，3-双（4-氟苯基）-2-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯，重复实施例21中A、B、C、D的一般步骤，由此可得产率为88%的标题化合物。
实施例23
9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯和11，11-双（4-氟苯基）-5-羟基-10-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-3-氧代-6，8，10-十一碳三烯酸乙酯
A.5，5-双（4-氟苯基）-4-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-2，4-戊二烯醛和7，7-双（4-氟苯基）-6-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕- 2，4，6-庚三烯醛
在室温和氩气保护下，将24ml无水苯加到无水的3，3-双（4-氟苯基）-2-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-2-丙烯醛（0.51g，1.4mmol）和三苯基正膦亚基乙醛（0.48g，1.6mmol）混合物中，剧烈搅拌此浅棕色悬浮液，并用大约120℃的油浴加热。此混合物迅速升温，并回流过夜（约16小时）。薄层层析（乙酸乙酯∶己烷＝2∶8;V/V）五次发现，仅在Rf＝0.20处有一个斑点，看不到原料醛的痕迹。用1升乙酸乙酯-己烷（1∶3，V/V）作洗脱剂，粗反应混合物经硅胶柱层析分离，由相应的谱带得0.54g（99%）在薄层层谱显示为单一产物的标题化合物混合物，此产物将用在下一步制备反应中，无需进一步提纯。
B.9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯和11，11-双（4-氟苯基）-5-羟基-10-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-3-氧代-6，8，10-十一碳三烯酸乙酯
在0℃和氩气保护下，使用氢化钠（0.11g，2.8mmol）和2.5M正丁基锂/己烷（1.2ml，3.0mmol），生成如实施例10中所述的乙酰乙酸乙酯（0.36ml，2.8mmol）/四氢呋喃（2.5ml）的二价阴离子溶液，冷却至-78℃后，将此二价阴离子溶液，通过一个套管转移到一个在-78℃下，含有0.52g（1.4mol）在步骤A中制得的二烯醛和三烯醛化合物的四氢呋喃（5ml）溶液 中。反应混合物在-78℃和氩气保护下搅拌15分钟。薄层层析（乙酸乙酯∶己烷＝1∶1;V/V）两次发现，在Rf＝0.41处为一主量化合物的斑点，同时在Rf＝0.47处有一少量化合物斑点。此浅棕反应混合物用5ml 2M的硫酸冲稀，然后用乙酸乙酯（40ml×2）萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥后，减压浓缩。产物用乙酸乙酯-己烷（2∶8;V/V）为洗脱剂，经硅胶柱层析分离提纯。合并Rf＝0.41的谱带溶液，去溶剂后得到0.29g（41%）的一种标题化合物，即9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-3-氢代-6，8-壬二烯酸乙酯。
1H NMR（CDCl3）δ：7.29-7.25（2H，m），7.12（2H，t，J＝8.64Hz），6.93-6.81（4H，m），6.75（1H，d，J＝15.5Hz），5.27（1H，dd，J＝5.64，15.5Hz），4.62（1H br.q，J＝5.7Hz），4.29（1H，heptet，J＝6.6Hz），4.17（2H，q，J＝9.1Hz），3.46（2H，br.s），2.72（2H，d，J＝6.0Hz），1.26（3H，t，J＝9.1Hz），1.3-1.2（6H，br.hump）ppm.
合并Rf＝0.47的谱带溶液，去溶剂后得到0.13g（17.3%）另一种标题化合物，即11，11-双（4-氟苯基）-5-羟基-10-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-3-氧代-6，8，10-十一碳三烯酸乙酯。
1H NMR（CDCl3）δ：7.29-7.22（2H，m），7.20-7.10（2H，m），6.91-6.80（4H，m），6.59（1H，d，J＝15.4Hz），6.29（1H，dd，J＝10.7，15.2Hz），5.70（1H，dd，J＝10.7，15.4Hz），5.84（1H，dd，J＝9.9，15.5Hz），4.62（2H，br），4.27（1H，heptet，J＝6.6Hz），4.17（2H，q，J＝7.0Hz），3.46（2H，s），3.1（1H，br，D2O exchangeable），2.75-2.69（2H，m），1.26（3H，t，J＝7.0Hz），1.38-1.05（6H，br.humps，hindered rotation on isopropyl group）ppm.
实施例24
9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯和7，7-双（4-氟苯基）-5-羟基-6-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-3-氧代-6-庚烯酸乙酯
用3，3-双（4-氟苯基）-2-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-2-丙烯醛代替实施例23中使用的3，3-双（4-氟苯基）-2-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-2-丙烯醛，重复实施例23中A的一般步骤，由此得到产率为82%的5，5-双（4-氟苯基）-4-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-2，4-戊二烯醛。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝381，然后，此产物用来重复实施例23 步骤B中的各步。由此得到产率为69.7%的9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯，其中含有一些分不开的7，7-双（4-氟苯基）-5-羟基-6-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-3-氧代-6-庚烯酸乙酯
1H NMR（CDCl3）δ：7.31-7.11（2H，m），7.10-7.04（2H，m），6.91-6.78（4H，m），6.72（1H，d，J＝15.5Hz），5.46（1H，dd，J＝5.91，15.7Hz），4.95（1H，heptet J＝6.8Hz），4.64（1H，br.s），4.17（2H，q，J＝7.2Hz），3.46（2H，s），2.75-2.72（2H，m），1.49（6H，d，J＝6.8Hz），1.28（3H，t，J＝7.2Hz）ppm.
实施例25
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-6，8-壬二烯酸乙酯
在0℃（冰-水溶）和氩气保护下，用0.65ml三乙基硼/四氢呋喃（1.0M）溶液处理9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯[0.29g（0.57mmol）]/6ml无水四氢呋喃溶液。在氩气保护下，反应混合物先在-5℃-0℃间搅拌一小时，然后冷却到-78℃（干冰-丙酮浴）。将固体硼氢化钠（25mg，0.66mmol）加到此淡黄溶液中。令还原反应在-78℃下进行两小时，加25ml绝对甲醇使还原反应 加速。又过一小时后，薄层层析一次（乙酸乙酯∶己烷＝1∶1;V/V）表明：原料完全消失。冷的反应混合物用20ml 1M硫酸冲稀，并用乙酸乙酯（40ml×2）萃取有机物。合并有机层，经硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到淡黄色的粘浆。将它溶在200ml甲醇中，令此溶液在室温下放置过夜。薄层层析（乙酸乙酯∶己烷＝1∶1;V/V）两次，基本上只显示出Rf＝0.32的一个主要产物的斑点。产物经硅胶柱色谱法（乙酸乙酯∶己烷＝3∶7;V/V）提纯，得到0.23g（79%）标题化合物。
IR（KBr）νmax：3438（v.br），1731（s），1600（s），1503（s），1225（s），1156（s），838（s），750（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.29-7.25（2H，m），7.12（2H，t，J＝8.6Hz），6.61-6.93（4H，m），6.73（1H，d，J＝15.8Hz），5.25（1H，dd，J＝15.8，6.5Hz），4.42（1H，q，J＝5Hz），4.30（1H，heptet，J＝6.7Hz），4.22（1H，m），4.22（2H，v.br.D2O exchangeable），4.16（2H，q，J＝7.2Hz），2.47-2.45（2H，m），1.59-1.57（2H，m），1.26（3H，t，J＝7.2Hz），1.4-1.0（6H，br，hindered rotation on the isopropyl group;
13C NMR（CDCl3）δ：172.26，162.8（d，1JC-F＝250.7Hz），162.41（d，1JC-F＝250.7Hz），152.10，146.19，138.44，137.88，135.98，135.40，132.32（d，3JC-F＝8.3Hz），131.72（d，3JC-F＝8.3Hz），127.61，121.81，115.71（d，2JC-F＝21.1Hz），115.48（d，2JC-F＝21.1Hz），71.63，68.20，60.77，50.78，42.29，41.68，24-20（v.br for isopropyl signal due to restricted rotation），14.14ppm;
按C27H30F2N4O4计算的元素分析值
C    H    N
计算值    59.11    6.25    10.21
实测值    60.40    5.66    9.91
实施例26
（±）-赤-11，11-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-10-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-6，8，10-十一碳三烯酸乙酯
用11，11-双（4-氟苯基）-5-羟基-10-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-3-氧代-6，8，10-十一碳三烯酸乙酯（0.13g，0.24mmol）替代实施例25中使用的9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯，重复实施例25的一般步骤，得到140mg标题化合物。
1H NMR（CDCl3）δ：7.29-7.22（2H，m），7.13（2H，t，J＝8.6Hz，6.92-6.80（4H，m），6.58（1H，d，J＝15.4Hz），6.27（1H，dd，J＝10.7，15.1Hz），5.70（1H，dd，J＝10.6，15.5Hz），5.66（1H，dd，J＝5.8，15.4Hz），4.43（1H，q，J＝6.0Hz），4.27（1H，heptet，J＝6.5Hz），4.24（1H，m），4.15（2H，q，J＝7.2Hz），3.91（1H，br，D2O exchangeable）3.78（1H，br，D2O exchangeable），2.48-2.43（2H，m），1.65-1.58（2H，m），1.42-1.32 and 0.97-0.67（v.br.humps for isopropyl signals），1.26（3H，t，J＝7.2Hz）ppm.
实施例27
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-6，8-壬二烯酸乙酯和（±）-赤-7，7-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-6-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-6-庚烯酸乙酯
用含有一些7，7-双（4-氟苯基）-5-羟基-6-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-3-氧代-6-庚烯酸乙酯的9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯〔在实施例24中制得〕替代在实施例25中使用的9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯。重复实施例25的一般步骤，产物经硅胶柱层析提纯后，分别得到产率为53%和38%的标题化合物。
1H NMR（CDCl3）δ：7.28-7.23（2H，m），7.07（2H，t，J＝8.6Hz），6.86-6.71（4H，m），6.66（1H，d，J＝15.7Hz），5.45（1H，dd，J＝6.4，15.8Hz），4.95（1H，heptet，J＝6.7Hz），4.43（1H，br），4.22（1H，br），4.16（2H，q，J＝7.2Hz），3.90（1H，br，D2O exchangeable），3.64（1H，br.D2O exchangeable），2.47-2.43（2H，m），1.67-1.60（2H，m），1.48（6H，d，J＝6.7Hz），1.25（3H，t，J＝7.2Hz）;
13C NMR（CDCl3）δ：172.32，163.77，162.53（d，1JC-F＝248.4Hz），161.86（d，1JC-F＝247.6Hz），145.61，137.88，137.05，136.28，132.38（d，1JC-F＝8.3Hz），131.64（d，3JC-F＝8.3Hz），131.19，131.08，128.36，125.42，115.58（d，2JC-F＝21.9Hz），114.67（d，2JC-F＝21.9Hz），72.15，68.08，60.74，56.41，42.54，41.73，22.04，14.17ppm and
1H NMR（CDCl3）δ：7.30-7.26（2H，m），7.07（2H，t，J＝8.6Hz），6.94-6.70（2H，m），6.83-6.77（2H，m），4.92（1H，heptet，J＝6.7Hz），4.24（1H，m），4.92（1H，m，methine proton adjacent to one of the hydroxy groups），4.14（2H，q，J＝7.1Hz），4.00（1H，d，J＝6.5Hz，D2O exchangeable），3.54（1H，d，J＝2.5Hz），2.45-2.42（2H，m），1.85（2H，t，J＝6.1Hz），1.48（3H，d，J＝6.8Hz），1.47（3H，d，J＝6.8Hz），1.25（3H，t，J＝7.1Hz），
13C NMR（CDCl3）δ：172.18，162.91，162.51，（d，1JC-F＝248.4Hz），162.00（d，1JC-F＝246.9Hz），146.44，137.33，135.98，131.26（d，3JC-F＝8.3Hz），131.19（d，1JC-F＝8.3Hz），128.33，115.52（d，2JC-F＝21.1Hz），114.73（d，2JC-F＝21.9Hz），71.31，67.77，60.65，56.50，41.85，41.45，21.98，14.18 ppm，respectively.
实施例28
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-6，8-壬二烯酸钠
在0℃（冰-水溶）下，将450ml（1.0当量）1N    NaOH溶液加到（±）赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯（230mg，0.45mmol）/10ml四氢呋喃溶液中。此乳浊液在0℃搅拌1小时，得到一个澄清均匀的溶液。薄层层析（乙酸乙酯∶己烷＝1∶1;V/V）两次后，仍仅有一个在原点不动的斑点。在减压和10-15℃下，大部分挥发性溶剂被除去。剩余的水溶液在0℃和高真空下冷冻干燥，得到定量反应产率的标题化合物。熔点＞120℃分解。
IR（KBr）νmax：3438（v.br），1600（s），1581（s），1513（s），1400（s），1225（s），1160（s），838（s）cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.41-7.29（4H，m），7.07-6.91（4H，m），6.53（1H，d，J＝15.6Hz），5.06（1H，dd，J＝5.4，15.7Hz），4.48（1H，heptet，J＝6.6Hz），4.14（1H，q，J＝5.9Hz），3.64（1H，m），3.8-3.2（2H，br.humps），2.02（1H，dd，J＝3.6，15.0Hz），1.84（1H，dd，J＝8.4，14.9Hz），1.5-1.3（1H，m），1.3-1.1（1H，m），1.15（6H，br.s，isopropyl signals showed restricted rotation）;
13C NMR（DMSO-d6）δ：176.30，161.82（d，1JC-F＝246.1Hz），161.41（d，1JC-F＝246.9Hz），151.53，144.45，139.87，136.11，135.45，132.14（d，3JC-F＝8.3Hz），131.28（d，3JC-F＝8.3Hz），125.39，122.23，115.44（d，2JC-F＝21.9Hz），115.05（d，2JC-F＝21.9Hz），68.14，65.68，50.05，44.48，43.48，22.06ppm;
按C25H25F2N4Na·2H2O的计算分析值
C    H    N
计算值    55.35    5.39    10.32
实测值    54.63    4.97    9.35
实施例29
（±）-赤-11，11-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-10-〔1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基〕-6，8，10-十一碳三烯酸钠
采用实施例26的产物，重复实施例28的一般步骤，得到定量反应产率的标题化合物。熔点＞100℃分解。
IR（KBr）νmax：3425（v.br），1600（s），1575（sh，s），1513（s），1400（s），1225（s），1163（s），838（s）cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.42-7.30（4H，m），7.14-7.03（2H，m），6.92-6.87（2H，m），6.46（1H，d，J＝15.4Hz），6.17（1H，dd，J＝14.8，15.4Hz），5.72（1H，dd，J＝5.2，14.9Hz），5.61（1H，dd，J＝10.9，15.3Hz），5.0（1H，br），4.48（1H，heptet，J＝6.6Hz），4.12（1H，m），3.64（1H，br），2.01（1H，d，J＝12.6Hz），1.84（1H，dd，J＝8.0，14.3Hz），1.6-0.8（6H，v.br.hump，isopropyl signals showed restricted rotation）;
13C NMR（DMSO-d6）δ：175.93，162（d，1JC-F250Hz），161（d，1JC-F250Hz），151.35，144.71，141.56，136.09，135.57，133.82，132.31（d，3JC-F＝8.3Hz），131.41（d，3JC-F＝8.3Hz），128.65，127.61，122.58，115.46（d，2JC-F＝21.1Hz），115.14（d，2JC-F＝21.9Hz），68.41，65.83，50.11，44.65，43.51，22.07（v.br signals for isopropyl carbon）ppm.
实施例30
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-6，8-壬二烯酸钠
将实施例27中制得的9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-6，8-壬二烯酸乙酯按实施例28的一般步骤处理，得到定量反应产率的标题化合物。熔点＞120℃分解。
IR（KBr）νmax：3438（v.br），1600（s），1513（s），1483（m），1400（m），1321（s），1225（s），1188（m），1156（s），838（s）cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.29-7.22（4H，m），6.95（2H，t，J＝8.8Hz），6.84-6.78（2H，m），6.53（1H，d，J＝15.6Hz），5.34（1H，dd，J＝5.6，15.6Hz），5.02（1H，heptet，J＝6.7Hz），4.15（1H，q，J＝5.9Hz），3.65（1H，q，J＝4.0Hz），3.37（2H，br.S，D2O exchangeable），2.04（1H，dd，J＝15.0，3.5Hz），1.85（1H，dd，J＝8.6，15.1Hz），1.40（6H，d，J＝6.7Hz），1.47-1.23（2H，br.humps）;
13C NMR（DMSO-d6）δ：176.28，162.88，161.59（d，1JC-F＝246.13Hz），160.94（d，1JC-F＝245.4Hz），143.20，139.49，137.81，136.26，132.06（d，1JC-F＝8.3Hz），131.30（d，3JC-F＝8.3Hz），130.93，126.00，125.85，115.32（d，2JC-F＝21.9Hz），114.46（d，2JC-F＝21.9Hz），79.09，68.53，65.83，55.72，44.64，43.53，30.36，21.69ppm.
Anal.Calcd.for C25H25F2N4O4Na 2H2O：
C，55.35;H，5.39;N，10.32;
Found：C，55.96;H，4.86;N，10.27.
实施例31
（±）-赤-7，7-二（4-氟苯基）-3，5-二羟基-6-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-6-庚烯酸钠
将例27中所制备的7，7-二（4-氟苯基）-3，5-二羟基-6-〔2-（1-甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-6-庚烯酸乙酯，参照例28的一般方法进行处理，得到定量的标题化合物。熔点＞120℃（分解）。
IR（KBr）νmax：3438（s，v.br），1600（s），1575（s），1512（s），1406（s），1225（s），1156（s），838（s）cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.41-7.36（2H，m），7.23（2H，t，J＝8.7Hz），6.93（2H，t，J＝8.8Hz），6.86-6.82（2H，m），4.98（1H，heptet，J＝6.7Hz），4.67（1H，t，J＝6.7Hz），3.76（1H，m），3.35（br.S，D2O exchangeable），1.99（1H，dd，J＝3，15.0Hz），1.80-1.63（3H，m），1.41（3H，d，J＝6.4Hz），1.38（3H，d，J＝6.5Hz）;
13C NMR（DMSO-d6）δ：176.42，161.34（d，1JC-F＝244.6Hz），160.7（d，1JC-F＝237.1Hz），162.25，143.93，137.88，136.44，131.11（d，3JC-F＝8.0Hz），130.85（d，3JC-F＝8.0Hz），114.97（d，2JC-F＝21.1Hz），114.33（d，2JC-F＝21.1Hz）67.76，65.80，55.40，43.12，42.89，30.33，21.78，21.58ppm（nonequivalent isopropyl signals）;
Anal.Calcd.for C23H23F2N4O4Na H2O：
C，55.42;H，5.05;N，11.24;
Found：C，56.01;H，4.94;N，10.79.
实施例32
3，3-二（4-氟苯基）-2-〔2-（1，1-二甲基-乙基）-2H-四唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯
在搅拌下将60毫升的液体异丁烯（预先在干冰乙醇浴中由气态物质冷凝而成）缓慢滴加到10克3，3-二-（4-氟苯基）-2-（1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯于250毫升干燥乙醚的混悬液中继续搅拌和冷却，再缓慢而小心地加入50毫升浓硫酸。将混合物密封在不锈钢帕尔容器内并于-30℃搅拌40个小时。恢复常压后，将混合物缓慢和小心地加入到过饱合NaHCO3溶液中。用乙醚萃取混合水溶液，在Na2SO4上干燥，真空浓缩，得到7.8克（67.8%）标题化合物，熔点143-144℃。
IR（KBr）νmax：3438（v.br.），1738（s），1625（s），1600（s），1240（s），1225（s），842（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.29-7.24（2H，m），7.07-6.84（6H，m），4.10（2H，q），1.59（9H，s），1.03（3H，t）ppm.
Anal.Calcd.for C21H22F4N4O2：
C，64.07;H，5.38;N，13.58.
Found：C，64.15;H，5.25，N，13.58.
实施例33
3，3-二（4-氟苯基）-2〔2-（1，1-二甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-2-丙烯醛
A.3，3-二（4-氟苯基）-2-〔2-（1，1-二甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-2-丙烯醇
在搅拌下将10毫升氢化二异丁基铝溶液（1.0摩尔二氯甲烷溶液）于氩气存在下-78℃时在3分钟之内加入到3，3-二（4-氟苯基）-2-〔2-（1，1-二甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯（2.0克，4.8摩尔）溶于干燥二氯甲烷（10毫升）的溶液中。还原反应在-78℃氩气存在下进行2个小时。用20%（V/V）乙酸乙酯与己烷的混合液展开两次进行薄层层析，表明已无原料存在（Rf＝0.42），Rf＝0.14的一个主要点为预期产物。用10毫升2N盐酸稀释粗反应混合物（于-78℃下），再用乙酸乙酯（40毫升×2）进行萃取。合并有机层，于MgSO4上干燥，减压蒸发并于室温下高真空干燥，过夜，得到标题化合物，无须再进行纯化即可在下一步反应用。
1H NMR（60 MHz）（CDCl3）δ：7.4-6.9（8H，m），9.7（＝1/4H，s，small amount of aldehyde），4.6（2H，d，J＝6Hz），1.56（9H，s）ppm.
B.3，3-二（4-氟苯基）-2-〔2-（1，1-二甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-2-丙烯醛
将步骤A中所制备的粗烯丙醇溶于60毫升干燥二氯甲烷，于室温和氩气存在下剧烈搅拌此溶液并一次加入氯铬酸吡啶鎓盐（1.2克，5.5毫摩尔，此轻微放热的氧化反应于室温下持续2个小时。进行薄层层析，用20%（V/V）乙酸乙酯与己烷混合液展开二次，在Rf＝0.35处显示出醛斑点。将粗反应混合物在硅胶柱上 进行色谱分析，用1升5%（V/V）乙酸乙酯与己烷的混合液洗脱，得到1.59克（89%）的薄层层折均相产物。乙酸乙酯-乙烷混合物进行重结晶得到纯的标题化合物;熔点：131-133℃。
IR（KBr）νmax：3488（m），1669（s），1600（s），1508（s），1475（m），1231（s），1219（s），1156（s），850（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：9.72（1H，s），7.38-7.33（2H，m），7.17（2H，t，J＝8.6Hz），7.00-6.84（4H，m），1.63（9H，s）;
13C NMR（CDCl3）δ：190.14，164.27（d，1JC-F＝246.1Hz），163.35（d，1JC-F＝240Hz），162.5，160.9，135.82，133.58，（d，3JC-F＝8.3Hz），132.26（d，3JC-F＝8.3Hz），128.4，115.85（d，2JC-F＝21.9Hz），115.22（d，2JC-F＝21.9Hz），63.95，29.24ppm;
Anal.Calcd.for C20H18F2N4O：
C，65.21;H，4.92;N，15.21.
Foulnd：C，65.33;H，4.93;N，15.44.
实施例34
5，5-二（4-氟苯基）-4-〔2-（1，1-二甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-2，4-戊二烯醛
于搅拌和氩气存在下将三苯正膦亚基乙醛（1.45克，4.7 毫摩尔）一次加入到温热的3，3-二（4-氟苯基）-2-〔2-（1，1-二甲基乙基）-2H-四唑-5-基〕-2-丙烯醛（1.59克，4.3毫摩尔）溶于60毫升干燥苯的溶液中。试剂迅速地溶入温热（55℃）的溶液中，将均相混合物逐渐加热回流16小时。进行薄层层折，用20%V/V）乙酸乙酯与己烷的混合液展开5次，在Rf＝0.52处显示预期产物。将粗的反应混合物在硅胶柱上进行色谱分析，用10%（V/V）乙酸乙酯与己烷的混合液洗脱，得到1.7克产物。用乙酸乙酯-己烷混合物进行重结晶，得到纯的标题化合物;熔点＝171-174℃。
IR（KBr）νmax：3000（s），1675（s），1669（s），1600（s），1508（s），1225（s），1159（s），1119（s），843（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：9.55（1H，d，J＝7.4Hz），7.50（1H，d，J＝15.6Hz），7.33-7.26（2H，m），7.18-7.13（2H，m），6.92-6.79（4H，m），5.96（1H，dd，J＝7.5，15.6Hz），1.63（9H，s）;
13C NMR（CDCl3）δ：193.38，163.5（d，1JC-F＝240Hz），162.5（d，1JC-F＝240Hz），154.5，151.5，149.49，137.0，135.5，132.81（d，3JC-F＝8.3Hz），132.05（d，3JC-F＝8Hz），115.80（d，2JC-F＝21.9Hz），114.98（d，2JC-F＝21.9Hz），64.3，29.23ppm;
Anal.Calcd.for C22H20F2N4O：
C，66.99;H，5.10;N，14.18.
Found：C，67.14;H，5.17;N，14.55.
实施例35
（±）-赤-9，9-二（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[2-（1，1-二甲基乙基）-2H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯。
A.9，9-二（4-氟苯基）-5-羟基-8-[2-1，1-二甲基乙基）-2H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯。
于0℃和氩气存在下乙酸乙酯的二价阴离子（400微升，3.1毫摩尔）与8毫升干燥四氢呋喃的溶液参照例10用130毫克（3.2毫摩尔）的NaH（60%矿物油）和2.5摩尔正丁基锂的己烷（1.27毫升，3.2毫摩尔）生成。将原始二价阴离子溶液冷却到-78℃后，再在-78℃下通过一根插管移到含有5，5-二（4-氟苯基）-4-[2-（1，1-二甲基乙基）-2H-四唑-5-基]-2，4-戊二烯醛（0.96克，2.4毫摩尔）的四氢呋喃（12毫升）溶液中。于-78℃下搅拌反应混合物5分钟。用50%（V/V）乙酸乙酯与己烷的混合液展开一次进行薄层层析，在Rf＝0.35显示主要产物斑点。用20毫升/N盐酸稀释反应混合物，再用乙酸乙酯（25毫升×2）萃取有机物。合并有机相，在MgSO4上干燥，减压下蒸发，于室温下高真空（0.001毫米汞柱干燥过夜（16小时），得到标题化合物，在下一步骤使用时无须进一步提纯。
B.（±）-赤-9，9-二（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[2-（1，1-二甲基乙基）-2H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯
将步骤A中所得到的粗酮于0℃和氩气存在下溶于10毫升的干燥四氢呋喃中，在此浅褐色的溶液中加入3.0毫升的1.0摩尔三乙基甲硼烷的四氢呋喃溶液。于0℃搅拌混合物1.5小时，然后冷却至-78℃（干冰丙酮浴）。搅拌下再加入120毫克（3.2毫摩尔）的NaBH4，此还原反应在-78℃下可持续三个小时。用10毫升的1N盐酸稀释冷却的反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物（40毫升×2）。合并有机相，在MgSO4上干燥并蒸发至干。将粗品复溶入200毫升的无水甲醇中，将溶液搅拌16个小时。用50%（V/V）乙酸乙酯与己烷的混合液展开一次进行薄层层析，表明仅有一个主要点Rf＝0.31，再在硅胶柱上进行色谱分析，用10-20%乙酸乙酯与己烷混合液进行洗脱，得1.07克（83.5%）的标题化合物。
IR（KBr）νmax：3438（s），2988（s），1731（s），1600（s），1503（v.s.），1225（s），1156（s），838（s），750（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.28-7.24（2H，m），7.07（2H，t，J＝8.6Hz），6.86-6.73（4H，m），6.69（1H，d，J＝15.7Hz），5.48（1H，dd，J＝6.3，15.8Hz），4.44（1H，m），4.23（1H，m），4.16（2H，q，J＝7.0Hz），3.85（1H，br，D2O exchangeable），3.50（1H，br.D2O exchangeable），2.48-2.45（2H，m），1.69-1.54（2H，m），1.59（9H，s），1.26（3H，t，J＝7.0Hz）;
13C NMR（CDCl3）δ：172.38，162.5（d，1JC-F＝249.2Hz），161.82（d，1JC-F＝248.4Hz），145.53，137.96，136.96，136.29，132.35（d，3JC-F＝8.3Hz），131.61（d，3JC-F＝7.6Hz），128.39，125.58，115.31（d，2JC-F＝21.9Hz），114.59（d，2JC-F＝21.9Hz），72.24，68.10，63.75，60.75，42.52，41.62，29.16，14.15ppm.
Anal.Calcd.for C28H32F2N4O4H2O：
C，61.75;H，6.29;N，10.28.
Found：C，61.22;H，6.03;N，10.02.
实施例36
（±）-赤-9，9-二（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[2-（1，1-二甲基乙基）-2H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠
将630微升的1摩尔NaOH溶液于0℃下加入到（±）-赤-9，9-二（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[2-（1，1-二甲基乙基）2H-四唑-5-基-6，8-壬二烯酸乙酯（330毫克，0.63毫摩尔）于6毫升四氢呋喃的溶液中，于0℃搅拌混悬液30分钟，然后于室温再搅拌2.5小时，形成一种澄清的均匀溶液，用50%（V/V）乙酸乙酯与己烷混合液展开一次进行薄层层析，表明已无原料存在。在10-15℃减压蒸去大部分挥发溶剂。产品的钠盐溶液于高真空下冻干，得到320毫克（定量）的标题化合物。熔点＞120℃（分解）。
IR（KBr）νmax：3413（v.br），1600（s），1575（s），1503（s），1338（s），1225（s），1156（s），838（s）cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.29（4H，d，J＝7.2Hz），6.95（2H，t，J＝8.9Hz），6.83-6.78（2H，m），6.53（1H，d，J＝15.5Hz），5.37（1H，dd，J＝5.6，15.6Hz），5.0（1H，br.D2O exchangeable），4.16（1H，q，J＝6.1Hz），3.67（1H，m），3.37（1H，br.D2O exchangeable，2.05（1H，dd，J＝15.1，3.5Hz），1.86（1H，dd，J＝8.6，15.1Hz），1.53-1.29（2H，m），1.54（9H，s）;
13C NMR（DMSO-d6）δ：176.40，162.50，161.54（d，1JC-F＝246.1Hz），160.98（d，1JC-F＝259.7Hz），143.15，139.54，137.87，136.23，132.0（d，3JC-F＝8.3Hz），131.25（d，3JC-F＝7.6Hz），125.91，115.31（d，2JC-F＝21.9Hz），114.43（d，2JC-F＝21.9Hz），68.45，65.75;63.35，44.64，43.52，28.53ppm.
Anal.Calcd.for C26H27F2N4O4Na H2O：
C，56.11;H，5.61;N，10.07.
Found：C，56.96;H，5.06;N，9.99.
实施例37
4，4′-二氟-3，3′-二甲基二苯酮
将2-氟甲苯（8毫升，73毫摩尔）于剧烈搅拌下于0℃加入到氯化铝（61.43克，460毫摩尔）和四氯化碳（135毫升）的混合物中。10分钟后，再将2-氟甲苯（92毫升，837毫摩尔）的四氯化碳溶液于4小时内滴加入，于0℃搅拌混合物2小时。注意：加入2-氟甲苯之后将会发生自发的剧烈反应。将反应物冷却至-20℃。用2NHCl（250毫升）停止反应。分离有机层，用盐水洗再用MgSO4干燥并蒸发除去溶剂。残余物溶于苯（200ml）并用水（200ml）和乙酸（50ml）处理。搅拌15小时后，分出有机层，MgSO4干燥，蒸发。用乙醇重结晶得50克（49%）的标题化合物：熔点＝128-130℃。
IR（KBr）νmax：1650cm-1.
1H NMR（CDCl3）δ：7.66（d，J＝7.3Hz，2H），7.58（m，2H），7.09（t，J＝8.8Hz，2H），2.32（s，6H）.
Anal.Calcd.for C15H12F2O：C，73.16;H，4.91.
Found：C，72.96;H，4.80.
实施例38
1，1-二（4-氟-3-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙醇
用正丁基锂（12.5毫升的2.5摩尔己烷溶液，31.2毫摩尔）于-78℃处理1，5-二甲基四唑（2.55克，26毫摩尔）与干燥四氢呋喃（15毫升）的溶液，搅拌混合物15分钟。再加入4，4′-二氟-3，3′-二甲基二苯酮（5克，20.3毫摩尔）与干燥四氢呋喃的溶液，搅拌混合物1小时，然后用2NHCl（250毫升）使之骤冷，用乙酸乙酯萃取水层（3×50毫升），合并有机层，用MgSO4干燥并蒸发。用硅胶柱色谱纯化残渣，用20%（V/V）乙酸乙酯-己烷作洗脱液，得3.7克（52%）的产物。用乙酸乙酯-己烷重结晶得标题化合物;熔点41-42℃。
IR（KBr）νmax：3400（br）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.20（d，J＝7.1Hz），2M），7.10（m，2H），6.88（t，J＝8.6Hz，2H），4.84（s，1H），3.77（s，3H），3.71（s，2H），2.20（s，6H）;
Anal.Calcd.for C18H18F2N4O：
C，62.79;H，5.27;N，16.27.
Found：C，62.73;H，5.32;N，16.16.
实施例39
1，1-二（4-氟-3-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙烯
将1，1-二（4-氟-3-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙醇（3.58克，10.9毫摩尔）与硫酸氢钾（530毫克）的混合物于195℃加热1.5小时。将混合物冷却至70℃并加入氯仿（50毫升）。滤除不溶物并蒸发滤液。用乙酸乙酯-己烷重结晶残渣;得到3.38克（100%）的标题化合物;熔点＝138-139℃。
1H NMR（CDCl3）δ：7.20-6.80（m，6H），6.65（s，1H），3.56（s，3H），2.28（s，3H），2.18（s，3H）.
Anal.Calcd.for C18H16F2N4：
C，66.25;H，4.95;N，17.17.
Found：C，66.15;H，5.05;N，17.24.
实施例40
3，3-二（4-氟-3-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯 醛。
用正丁基锂（5.3毫升的2.5摩尔己烷溶液;13.25毫摩尔）于-78℃下处理1，1-二（4-氟-3-甲基苯基）-2-（1-甲基四唑-5-基）乙烯（3.58克，11.0毫摩尔）与干燥氢呋喃（20毫升）的溶液，于-78℃下搅拌此混合物0.5小时。再加入甲酸乙酯（1.33毫升;1.22克，16.5毫摩尔）并于1小时内将混合物加温至23℃，然后用2NHCl（250毫升）使其骤冷。用乙酸乙酯萃取水相（3×50毫升），然后合并有机相，用MgSO4干燥并蒸发。残渣用色谱法纯化，用20%乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，得2.2克（57%）泡沫状标题化合物。MS（CI）：m/e＝355（M+H）+。
IR（KBr）νmax：1660cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：9.62（s，1H），7.25-7.05（m，3H），6.85-6.65（m，3H），3.73（s，3H），2.34（s，3H），2.13（s，3H）.
Anal.Calcd.for C19H16F2N4O：
C，64.41;H，4.56;N，15.82.
Found：C，64.60;H，4.70，N，15.62.
实施例41
5，5-二（4-氟-3-甲基苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛
将干燥苯（26毫升）于氩气存在下加入到3，3-二（4-氟-3-甲基苯基）-2（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛（2.12克，5.98毫摩尔）和三苯正膦亚基乙醛（1.89克，6.22毫摩尔）的混合物中。将此混悬液于氩气存在下在油浴中迅速回流加热，在回流温度下固体非常迅速溶解，颜色变成黑棕色。反应在回流温度下持续60分钟。用20%（V/V）乙酸乙酯-己烷展开十次进行薄层层析，在Rf＝0.35显示所要产物的斑点。将反应混合物粗品倾于不厚的硅胶短床上开用2升20%（V/V）乙酸乙酯-己烷洗脱，得2.12克（93.3%）的标题化合物（薄层层析均一）。MS（CI）：m/e＝381（M+H）+
IR（KBr）νmax：1679（s），1606（s），1591（s），1500（s），1438（m），1250（s），1231（s），1138（s），1125（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：9.53（1H，d，J＝7.47Hz），7.44（1H，d，J＝16.0Hz），7.15-7.09（3H，m），6.9-6.7（3H，m），5.80（1H，dd，J＝15.6，7.44Hz），3.55（3H，s），2.33（3H，d，J＝1.9Hz），2.11（3H，d，J＝1.8Hz）;
13C NMR（CDCl3）δ：192.51，162.4（d，1JC-F＝250.7Hz）162.0（d，1JC-F＝250Hz），156.23，152.57，147.82，134.88，134.83，134.37，133.77（d，3JC-F＝6.04Hz），133.19，（d，3JC-F＝6.04Hz），131.94，130.04（d，3JC-F＝8.31Hz），129.32（d，3JC-F＝8.31Hz），126.22，126.00，119.57，115.66（d，2JC-F＝23.4Hz），115.59（d，2JC-F＝23.41Hz），33.64，14.59，14.36ppm;
Anal.Calcd.for C21H18F2N4O：
C，66.31;H，4.77;N，14.73.
Found：C，66.36;H，4.71;N，14.15.
实施例42
9，9-二（4-氟-3-甲基苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧-6，8-壬二烯酸乙酯
450毫克（11.3毫摩尔）的NaOH（60%矿物油）和4.5毫升（11.1毫摩尔的2.5摩尔正丁基锂的己烷溶液于0℃在氩气存在下参照例10的方法形成乙酸乙酯（1.42毫升，11.1毫摩尔）于干燥四氢呋喃（15毫升）的二价阴离子溶液。将此二价阴离子溶液在骤冷至-78℃后经一套管移入含有5，5-二（4-氟-3-甲基苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛（2.12克，5.6毫摩尔）的四氢呋喃（15毫升）溶液中，于-78℃搅拌反应混合物15分钟，用50%（V/V）乙酸乙酯-己烷展开一次进行薄层层析，在Rf＝0.16处，用20毫升1N HCl稀释反应混合物，再用乙酸乙酯萃取有机残余物（30毫升×2）。合并有机相，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到灰白色浆状物，再将粗品经硅胶柱色谱纯化，用35%（V/V）乙 酸乙酯-己烷洗脱，得到1.39克（48.7%）的标题化合物。MS（CI）：m/e＝511（M+H）+
IR（KBr）νmax：3219（v.s，br），3000（s），1744（s），1719（s），1500（s），1325（m），1250（s），1231（s），1119（s），1035（s），735（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.1-7.0（3H，m），6.8-6.6（3H，m），6.68（1H，d，J＝15.63Hz），5.30（1H，dd，J＝5.76，15.63Hz），4.63（1H，br），4.18（2H，q，J＝6.96Hz），3.54（3H，s），3.44（2H，s），2.93（1H，br，D2O exchangeable），2.65-2.75（2H，m），2.29（3H，d，J＝1.65Hz），2.08（3H，d，J＝1.41Hz），1.27（3H，t，J＝6.96Hz）;
13C NMR（CDCl3）δ：166.66，161.52（d，1JC-F＝248.40Hz），161.13（d，1JC-F＝250.66Hz），153.53，148.08，135.64，135.26，135.03，133.44（d，3JC-F＝4.53Hz），132.71（d，3JC-F＝4.53Hz），129.58（d，3JC-F＝8.31Hz），128.73（d，3JC-F＝7.55Hz），128.36，125.33，125.44，120.47，115.21（d，2JC-F＝21.90Hz），67.93，61.59，49.86，49.07，33.56，14.46（d，3JC-F＝11.33Hz），14.33，14.09ppm;
Anal.Calcd.for C27H28F2N4O4H2O：
C，61.36;H，5.72，N，10.60.
Found：C，62.47;H，5.59;N，8.23.
实施例43
（±）-赤-9，9-二（4-氟-3-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯
将在例42中所制备的9，9-二（4-氟-3-甲基苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯（1.39克，2.7毫摩尔）于0℃（冰水浴上）氩气存在下溶解于30毫升的四氢呋喃中，再将3毫升（3.0毫摩尔）的三乙基 甲硼烷的四氢呋喃（1摩尔四氢呋喃中）溶液一次加入到上述黄色溶液中，于0℃下搅拌溶液1小时，再将其冷却至-78℃（干冰丙酮浴再在搅拌下将干燥NaBH4（0.12克，3.2毫摩尔）加入到上述浅黄色溶液中，反应于-78℃下持续1小时。用20毫升（NHCl于-78℃下稀释反应混合物粗品，并将冷的混悬液温热至室温。用乙酸乙酯萃取有机残余物（30毫升×2），合并有机相，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到稠浆。将粗品复溶入250毫升的甲醇中，于室温放置溶液16小时。将此甲醇溶液进行薄层层析（用50%（V/V）乙酸乙酯-己烷展开两次），在Rf＝0.10/表明产物硅胶柱层析再纯化产品，用20%（V/V）乙酸乙酯-己烷洗脱，收集适当的流份，得到0.95克（68%）的标题化合物。MS（CI）：m/e＝513（M+H）+
IR（KBr）νmax：3438（s），3000（s），1735（s），1500（s），1441（s），1250（s），1230（s），1119（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.08-7.02（3H，m），6.77（1H，t，J＝8.91Hz），6.69-6.63（2H，m），6.66（1H，d，J＝15.7Hz），5.31（1H，dd，J＝6.12，15.7Hz），4.42（1H，br）4.22（1H，br），4.16（2H，q，J＝7.2Hz），3.80（1H，br.D2O exchangeable），3.72（1H，br.D2O exchangeable），3.56（3H，s），2.45（2H，d，J＝6.12Hz），2.28（3H，d，J＝1.65Hz），2.08（3H，d，J＝1.5Hz），1.8-1.57（2H，m），1.26（3H，t，J＝7.2Hz）;
13C NMR（CDCl3）δ：172.47，161.1（d，1JC-F＝248.4Hz），153.66，147.5，137.66，137.31，135.78，133.36，132.68（d，3JC-F＝6.04Hz），129.58（d，3JC-F＝8.31Hz），128.68（d，3JC-F＝8.31Hz），127.43，125.50，115.16（d，2JC-F＝22.65Hz），71.98，68.40，60.88，42.37，41.45，33.56，14.53，14.33，14.15ppm;
Anal.Calcd.for C27H30F2N4O4：
C，63.27;H，5.90;N，10.93.
Found：C，62.80;H，6.17;N，10.34.
实施例44
（±）-赤-9，9-二（4-氟-3-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠盐
将1.0N NaOH溶液（1.56毫升）于0℃氩气存在下一次加入到（±）-赤-9，9-二（4-氟-3-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯（0.80克，1.56毫摩尔）于四氢呋喃（20毫升）的溶液中。于0℃（冰水浴上）搅拌此浅黄色乳浊液2小时形成浅色透明溶液。用20%（V/V）甲醇-CHCl3的溶液展开进行薄层层析，于Rf＝0.16处显示出产品，减压蒸去大部分挥发性有机溶剂，并在高真空下冻干预期产物，得到0.8克（定量）的标题化合物，含大约1摩尔的水。
IR（KBr）νmax：3425（v.br），1575（s），1500（s），1438（s），1400（s），1225（s），1116（s）cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.26-7.19（3H，m），6.95（1H，t，J＝8.91Hz），6.78-6.70（2H，m），6.49（1H，d，J＝15.5Hz），5.13（1H，dd，J＝5.43，15.5Hz），4.15（1H，br.q，J＝6.03Hz），3.68（3H，s），3.67（1H，br），3.45（2H，v.br，D2O exchangeable），2.26（3H，br.s），2.05（3H，br.s），2.05（1H，br），1.85（1H，dd，J＝8.37，14Hz），1.55-1.25（2H，m）;
13C NMR（DMSO-d6）δ：175.09，159.03（d，1JC-F＝242.36Hz），160.08（d，1JC-F＝242.36Hz），151.84，144.17，138.35，135.01（d，3JC-F＝3.78Hz）134.12（d，3JC-F＝3.02Hz），131.83（d，3JC-F＝4.53Hz），130.83（d，3JC-F＝3.78Hz），128.34（d，3JC-F＝8.31Hz），127.11（d，3JC-F＝8.31Hz），123.84，123.52，123.30，123.10，112.87，120.49，113.99（d，2JC-F＝22.65Hz），113.69（d，2JC-F＝23.41Hz），67.66，65.12，44.12，43.24，33.18，14.0，14.15ppm;
Anal.Calcd.for C25H25F2N4O4Na 2H2O：
C，55.35;H，5.39;N，10.33.
Found：C，55.01;H，5.01;N，9.82.
实施例45
3，3-二（4-氟苯基）-2-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯和3，3-二（4-氟苯基）-2-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯
A.3，3-二（4-氟苯基）-2-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯
将1.2克的60%氢化钠（0.03摩尔）溶于矿物油的溶液加入到10.0克（0.028摩尔）的3，3-二（4-氟苯基）-2-（1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯（例2中所制备的）于75毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，搅拌0.5小时后氢化钠已溶解后再加入8.5克（0.0056摩尔）的碘乙烷。于室温搅拌溶液16小时，用水稀释到400毫升再用CH2Cl2萃取。干燥萃取物，真空浓缩。用己烷研制残余物以除去矿物油。将残余物溶于CH2Cl2并吸收入硅胶中，再加干燥硅胶，真空浓缩成干燥粉末。再将其转入硅胶柱顶部，用10%（V/V）乙酸乙酯-己烷洗脱，得到4.9克（45.5%）的标题化合物;熔点＝113-114.5℃。
IR（KBr）νmax：1710（s），1601（s），1505（s），1160（s），596（s），550（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.31-7.28（m，2H），7.11-6.85（m，6H），4.56（q，2H），4.10（q，2H），1.51（t，3H），1.02（t，3H）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：167.03，165.62（d），165.28（d），162.64，160.64（d），160.34（d），152.76，136.86（d），136.00（d），131.92（d），131.75（d），131.10（d），130.92（d），115.53（d），115.35（d），115.13（d），114.96（d），61.41，48.31，14.51，13.70ppm;
Anal.Calcd.for C20H18F2N4O2：
C，62.50;H，4.73;N，14.58.
Found：C，62.28;H，4.72;N，14.51.
B.3，3-二（4-氟苯基）-2-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯
收集在步骤A中用10%（V/V）乙酸乙酯-己烷洗脱液在硅胶柱上洗脱的适当的流份，进行蒸发，得到5.1克（47.4%）的标题化合物;熔点97-99℃。
IR（KBr）νmax：1720（s），1605（s），1507（s），1160（s），845（s），540（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.40-6.90（m，8H），4.00（q，2H），3.88（q，2H），1.16（t，3H），1.00（t，3H）ppm;
Anal.Calcd.for C20H18F2N4O2：
C，62.50;H，4.73;N，14.58.
Found：C，62.27;H，4.73;N，14.51.
实施例46
3，3-二（4-氟苯基）-2-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醇
于-78℃下，将7.8毫升（7.8毫摩尔）的氢化二异丁基铝溶液（1.0摩尔的二氯甲烷溶液）迅速加到1.0g（2.6毫摩尔）3，3-二（4-氟苯基）-2-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液中，搅拌45分钟之后，用1N HCl溶液使混合物聚冷。分离有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用己烷研制残余油，得到0.9克（100%）的标题化合物;熔点＝103-111℃。
1H NMR（CDCl3）δ：7.41-7.34（m，2H），7.18-7.09（m，2H），6.91-6.87（m，4H），4.7（s，2H），3.80（q，2H），1.21（t，3H）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：166.04，165.91（d），165.47（d），161.08，160.84，156.02，135.78（d），134.22（d），131.73（d），131.69（d），131.55（d），131.51（d），116.01（d），115.94（d），115.57（d），115.50（d），61.91，42.85，14.13ppm;
Anal.Calcd.for C18H16F2N4O：
C，63.16;H，4.72;N，16.37.
Found：C，62.99;H，4.73;N.16.40.
实施例47
3，3-二（4-氟苯基）-2-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-2-丙烯醇
重复例46的步骤，不用3，3-二（4-氟苯基）-2-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯，用1.0克的3，3-二（4-氟苯基）-2-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯代替，得0.9克标题化合物，熔点＝82-84℃。
1H NMR（CDCl3）δ：7.30-7.33（m，2H），7.08-6.87（m，6H），4.57（d，2H），4.48（d，2H），2.88（t，1H），1.43（t，1H）;
13C NMR（CDCl3）δ：165.04，164.82（d），164.67（d），160.12，159.78，147.08，137.56（d），136.45（d），131.47（d），131.43（d），131.34（d），131.25（d），115.53（t），115.13（t），114.72（d），62.89，48.24，14.40ppm;
Anal.Calcd.for C18H16F2N4O：
C，63.16;H，4.72;N，16.37.
Found：C，63.22;H，4.74;N，16.41.
实施例48
3，3-二（4-氟苯基）-2-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛
将氯铬酸吡啶盐（0.9克）加入到0.8克（2.3毫摩尔）的3，3-二（4-氟苯基）-2-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醇于二氯甲烷的溶液中，溶液变成亮黄色，然后变黑形成黑色胶质沉淀。于室温搅拌16小时，将混合物直接上硅胶柱，用二氯甲烷洗脱，得0.65克（83%）的标题化合物;熔点＝144-145℃。
IR（KBr）νmax：1680（s），1600（s），1515（s），113（s），855（s），840（s）;
1H NMR（CDCl3）δ：9.65（1H，s），7.36-7.20（4H，m），7.05-6.88（4H，m），4.01（2H，q），1.38（3H，t）;
13C NMR（CDCl3）δ：189.02，167.07（d），166.51（d），164.68，162.04，150.41，133.65（d），133.49（d），132.34（d），132.18（d），124.11，116.46（d），116.34（d），116.02（d），115.90（d），43.00，14.34ppm;
Anal.Calcd.for C18H14F2N4O：
C，63.53;H，4.15;N，16.47.
Found：C，62.90，H，4.13;N，16.37.
实施例49
3，3-二（4-氟苯基）-2-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-2-丙烯醛
参照例48所描述的方法，4.0克的（12.0摩尔）的3，3-二（4-氟苯基）-2-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-2-丙烯醇与氯铬酸吡啶盐反应，得3.25克（79.7%）的标题化合物;熔点＝138-139℃。
1H NMR（CDCl3）δ：9.70（1H，s），7.39-7.32（2H，m），7.23-7.14（2H，m），7.04-6.86（4H，m），4.62（2H，q），1.56（3H，t）;
13C NMR（CDCl3）δ：190.04，166.71（d），165.86（d），163.01，161.68，161.16（d），160.86（d），135.62（d），135.55（d），133.69（d），133.53（d），132.37（d），137.19（d），127.74，116.06（t），115.59（t），115.17（t），48.45，14.59ppm;
Anal.Calcd.for C18H14F2N4O：
C，63.53;H，4.15;N，16.47.
Found：C，63.53，H，4.11;N，16.74.
实施例50
5，5-二（4-氟苯基）-4-（1-乙基-1H-四唑-5-基）2，4-戊二烯醛
将3，3-二（4-氟苯基）-2-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛（0.65克，1.9毫摩尔）和0.64克（2.1毫摩尔）的三苯基正膦亚基乙醛溶于苯的溶液于回流温度下加热2小时。真空浓缩溶液，用硅胶柱层析纯化残渣，洗脱剂为二氯甲烷，得到0.55克（79.7%）的标题化合物，熔点＝163-165℃。
1H NMR（CDCl3）δ：9.54（1H，d），7.49（1H，d），7.42-6.96（8H，m），5.76（1H，dd），8.89（2H，q），1.27（3H，t）;
13C NMR（CDCl3）δ：192.41，166.21（d），165.77（d），161.18，160.71，155.04，151.58，150.10，148.34，148.27，147.91，138.90，134.97，134.53，132.77，132.60，132.20，132.03，120.35，116.43，116.26，116.03，115.78，42.66，14.30ppm;
Anal.Calcd.for C20H16F2N4O：
C，65.57;H，4.41;N，15.30.
Found：C，65.32;H，4.77;N，14.76.
实施例51
5，5-双（4-氟苯基）-4-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛采用3.25g（9.5mmol）3，3-双（4-氟苯基）-2-（2-乙基-2H-四唑-5-基）2-丙烯醛与3.05g（10.0mmol）三苯基亚正膦基乙醛重复实施例50的步骤，可得到3.3g（95%）标题化合物，熔点＝117-120℃。
1H NMR（CDCl3）δ：9.54（1H，d），7.49（1H，d），7.34-7.11（4H，m），7.00-6.78（4H，m），5.94（1H，dd），4.60（2H，q），1.52（3H，t）;
13C NMR（CDCl3）δ：193.23，165.83，165.08，162.91，160.83，160.10，154.47，151.28，149.46，140.21，132.89，132.72，132.13，132.00，130.56，116.00，115.56，115.28，114.89，48.46，14.63ppm;
对C20H10F2N4O进行分析
计算值C，65.57;H，4.41;N，15.30.
实测值C，65.36;H，4.40;N，15.64.
实施例52
9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-3-氧-6，8-壬二烯酸乙酯
将1.75ml    0.8M（1.4mmol）新制备的乙酰乙酸乙酯二价阴离子（如实施例10所述）的溶液于-50℃下加至0.5g（1.4mmol）5，5-双（4-氟苯基）-4-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二醛的四氢呋喃溶液中，于-50℃下搅拌此溶液30分钟，然后再经过30分钟将其加热至-10℃。用1N    HCl终止反应并用二氯甲烷萃取，干燥有机萃取液并于真空下浓缩， 残余物用硅胶柱色谱提纯，经氯仿洗脱可得到0.4g油状标题化合物。MS（CI）：m/e＝497就（M+H）+而言;
1H NMR（CDCl3）δ：7.29-7.11（4H，m），6.87-6.83（4H，m），6.72（1H，d），5.24（1H，dd），4.62（1H，m），4.16（2H，q），3.88（2H，q），3.44（2H，s），3.30（1H，d），2.71（2H，d），1.25（3H，t）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：166.69，165.31，164.92，160.32，159.95，152.64，146.82，136.7，135.98，135.34，135.26，135.18，132.38，132.20，131.62，131.45，128.26，121.25，115.92，115.78，115.48，115.34，91.48，67.75，61.51，49.87，49.14，42.55，14.27，14.09ppm.
实施例53
9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-3-氧-6，8-壬二烯酸乙酯
将6.9ml 0.8M（5.5mmol）新制备的乙酰乙酸乙酯二价阴离子（如实施例10所述）的溶液于-40℃下加至2.0g 5，5-双（4-氟苯基）-4-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-2，4-戊二醛的四氢呋喃（20ml）溶液中，于-40℃下搅拌该溶液30分钟后将其加热至-10℃，这期间总共历时1小时，此后用1N HCl终止该反应。用氯仿萃取该混合物，用Mg SO4干燥并于真空下浓缩，残余物经硅胶柱色谱法提纯，可得到0.4g纯标题化合物。MS（EI）：m/e＝496就M+而言。
1H NMR（CDCl3）δ：7.29-7.22（2H，m），7.13-7.04（2H，m），6.90-6.78（4H，m），6.71（1H，d），4.68-4.48（3H，m），4.15（2H，q），3.45（2H，s），2.73（3H，d宽肩），1.49（3H，t），1.27（3H，t）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：164.95，164.28，163.91，159.99，159.39，145.98，137.64，137.56，136.20，136.06，135.21，132.42，132.25，131.71，131.53，128.90，115.54，115.10，114.93，114.48，91.31，68.11，61.44，49.93，49.36，48.28，14.62，14.10ppm;
还可得到另外1.55g标题化合物粗品，这些粗品不经提纯便可使用。
实施例54
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯
将1.1ml（1.1mmol）四乙基硼烷溶液（1.0M的四氢呋喃溶液）于0℃下加至9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-3-氧-6，8-壬二烯酸乙酯（0.5g，1.0mmol）的四氢呋喃溶液中，搅拌该溶液2.5小时后将其冷却至-78℃。加入硼氢化钠（0.08g，2.0mmol），然后再加入0.5ml甲醇。于-78℃搅拌2.5小时后，用等体积的己烷稀释该混合物并用1N HCl终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。干燥（MgSO4）有机萃取液并于真空下干燥，然后将其溶于甲醇并于室温下搅拌16小时。于真空下浓缩该溶液，用硅胶柱色谱法提纯产物，经过2%甲醇/氯仿的洗脱可得到0.3g油状标题化合物。MS（EI）：m/e＝498就M+而言。
1H NMR（CDCl3）δ：7.27-7.13（4H，m），6.88-6.84（4H，m），6.71（1H，d），5.28（1H，dd），4.18（1H，m），4.17（3H，q over broad m），3.88（2H，q），3.71（2H，dd），2.45（2H，d），1.59（3H，t），1.28（3H，t），ppm.
13C NMR（CDCl3）δ：172.37，165.26，164.87，160.31，159.90，146.38，137.77，135.89，135.82，135.28，132.29，132.17，131.61，131.43，127.39，121.48，115.89，115.75，115.49，115.30，71.80，60.86，42.48，42.25，41.47，14.26，14.18ppm.
实施例55
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯和（±）-赤-7，7-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-6-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-6-庚烯酸乙酯
A.（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯
将3.3ml（3.3mmol）1M三乙基硼烷溶液（1.0M的四氢呋喃溶液）于0℃下加至1.55g（3.0mmol）9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-3-氧-6，8-壬二烯酸乙酯粗品（实施例53所制备）的四氢呋喃溶液中。搅拌2.5小时后，将该溶液冷却至-78℃。加入0.25g（6.3mmol）硼氢化钠，再加入1.2ml甲醇。再搅拌2.5小时后，用等体积己烷稀释反应混合物后，再用1N HCl骤冷。用乙酸乙酯萃取该混合物，合并有机相，经干燥（MgSO4）和真空浓缩。将残余物溶于甲醇并于室温下搅拌16小时。真空浓缩甲醇溶液并用硅胶柱色谱法提纯残余物，经过1%甲醇/氯仿洗脱。合并适宜的各种馏分并于真空下蒸发，得到0.65g油状标题化合物。MS（EI）：m/e＝498就M+而 言;
1H NMR（CDCl3）δ：7.30-7.02（4H，m），6.80-6.72（4H，m），6.68（1H，d），5.45（4H，dd），4.52（2H，q），4.48（1H，m），4.15（3H，q over m），3.72（1H，m），2.45（2H，dd），1.67（2H，m），1.45（3H，t），1.25（3H，t）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：164.92，164.29，164.11，163.99，159.98，159.34，145.65，141.24，137.69，134.64，136.83，136.29，136.21，132.39，132.23，131.69，131.51，128.40，125.09，115.53，115.10，114.93，114.51，72.17，68.09，60.78，48.26，42.50，41.66，14.68，14.19ppm.
B.（±）-赤-7，7-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-6-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-6-庚烯酸乙酯
合并步骤A中洗脱硅胶柱得到的各种适宜的馏分，经蒸发得到0.2g标题化合物，熔点124-128℃。MS（EI）：m/e＝473就MH+而言;
1H NMR（CDCl3）δ：7.32-6.78（8H，m），4.93（1H，m），4.55（2H，q），4.17（3H，q over m），3.88（1H，d），3.64（1H，d），2.45（2H，dd），1.83（2H，m），1.46（3H，t），1.27（3H，t）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：177.18，164.94，164.44，163.16，160.01，159.51，146.58，137.11，137.05，135.92，135.86，131.31，131.15，130.98，127.98，115.73，115.31，115.01，114.58，71.44，68.56，67.86，65.28，60.72，48.33，42.44，41.74，41.44，41.36，14.53，14.21ppm;
Anal.Ca对C24H26F2N4O40.5H2O进行分析
计算值C，59.87;H，5.66;N，11.64.
实测值C，59.62;H，5.62;N，11.21.
实施例56
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠
将由1.0g（2.0mmol）9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯，2ml（2.0mmol）1N氢氧化钠于25ml乙醇中所形成的溶液搅拌45分钟。真空下浓缩该反应混合物并将残余物溶于水。于真空下冷冻干燥该水溶液可得到大概含一摩尔水的标题化合物;熔点＝193-203℃：MS（FAB）：m/e＝493就（M+H）+而言;
IR（KBr）νmax：3200（v.br），1650（br），1600（s），1580（s），1510（s），1410（br），1230（s），850cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.37-7.29（4H，m），7.05-6.88（4H，m），6.50（1H，d），5.08（1H，dd），4.12（1H，m），4.04（2H，q），3.62（1H，m），3.35（2H），2.03-1.78（2H，m），1.46-1.23（2H，m），1.18（3H，t）ppm;
Anal.对C24H23F2N4O4NaH2O进行分析
计算值C，56.48;H，4.94;N，10.98.
实测值C，56.28;H，4.96;N，10.56.
实施例57
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠
将由0.65g（1.3mmol）（±）-赤式-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯，1.3ml （1.3mmol）1N氢氧化钠溶液于25ml乙醇中所形成的溶液搅拌1小时。将此反应溶液于真空下浓缩并将残余物溶于水中。于真空中冷冻干燥此水溶液可得到标题化合物;熔点＝170-190℃：MS（FAB）：m/e＝493就（M+H）+而言;
IR（KBr）νmax：3200（v.br），1650（br），1605（s），1580（s），1512（s），1410（br），1230（s），850（s）cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.34-6.79（8H，m），6.50（1H，d），5.31（1H，dd），5.0（1H，br.m），4.58（2H，q），4.13（1H，m），3.63（1H，m），3.35（1H，br.m），2.03-1.78（2H，m），1.46-1.21（2H，m），1.34（3H，t）ppm.
Anal.Cal对C24H23F2N4O4Na1.3H2O进行分析
计算值C，55.88;H，5.00;N，10.86.
实测值C，55.41;H，4.67;N，10.54.
实施例58
（±）-赤-7，7-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-6-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-6-庚烯酸钠
将由0.2g（0.45mmol）（±）-赤式-7，7-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-6-（2-乙基-2H-四唑-5-基）-6-庚烯酸乙酯（实施例55中步骤B所制备），0.45ml（0.45mmol）1N氢氧化钠溶液于10ml乙醇中所形成的溶液搅拌1小时。减压下浓缩该反应溶液并将残余物溶于甲醇。真空下冷冻干燥该水溶液便可得到标题化合物。
1H NMR（CDCl3）δ：7.3-6.7（8H，m），5.7（2H，br.m），4.8（1H，m），4.4（2H，q），3.9（1H，m），3.65（1H，m），2.7（2H，m），1.9（2H，m），1.2（3H，t）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：179.64，164.64，164.26，163.27，163.59，159.71，159.35，145.67，137.52，137.46，136.06，135.98，131.34，131.20，129.12，115.65，115.22，114.86，114.44，70.30，58.26，48.18，18.41，14.48ppm;
Anal.Ca对C22H21F2N4O4Na 2H2O进行分析
计算值C，52.59;H，5.02;N，11.16.
实测值C，52.81;H，5.32;N，9.64.
实施例59
1，1-双（2，4-二甲苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙醇
用正丁基锂（48ml 1.89M溶液，91.0mmol）于-60℃下处理1，5-二甲基四唑（8.9g，91.0mmol）于100ml无水四氢呋喃中的溶液，搅拌20分钟后，加入2，2′，4，4′-四甲基二苯酮（18g，76mmol）[通过期刊《美国化学会》81，4858（1959）所述步骤而制得]与50ml无水四氢呋喃所形成的溶液，并将此溶液搅拌1小时，与此同时将其加热至-20℃。用1N HCl终止反应，然后用氯仿萃取。合并有机萃取层并用MgSO4干燥，经蒸发可得到22g标题化合物;熔点＝175-177℃。
IR（KBr）νmax：3390（br），1620（s），1460（s），1200（s），820（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.26（2H，d），6.95-6.83（4H，m），4.00（1H，s），3.82（2H，s），3.41（3H，s），2.23（6H，s），1.83（6H，s）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：152.34，139.28，137.32，135.79，133.24，126.26，125.92，77.47，35.04，32.99，21.28，20.76ppm;
Ana 对C20H24N4O进行分析：
计算值C，71.41;H，7.20;N，16.67.
实测值C，70.82;H，7.26;N，16.45.
实施例60
1，1-双（2，4-二甲苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙烯
将由1，1-双（2，4-二甲苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙醇（1.8g，5.4mmol）和硫酸氢钾（100mg）所组成的混合物置于油浴中预热至190℃。15分钟后，冷却熔融物并向残余物中加入二氯甲烷。除掉不溶物并使溶液蒸发，残渣经过用异丙醚重结晶处理后可得到1.2g标题化合物;熔点＝143-143.5℃。
IR（KBr）νmax：2930（s），1635（s），1620（s），1510（s），1450（s），820（s），740（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.15-6.80（6H，m），6.60（1H，s），3.40（3H，s），2.36（3H，s），2.30（3H，s），2.18（3H，s），1.85（3H，s）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：154.18，152.21，138.54，138.38，138.06，135.67，135.40，135.18，131.78，131.72，129.90，129.66，126.77，126.55，111.99，33.65，21.02，20.69，19.95ppm;
An 对C20H22N4进行分析：
计算值C，75.45;H，6.97;N，17.60.
实测值C，75.04;H，7.03;N，17.63.
实施例61
3，3-双（2，4-二甲苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛
用正丁基锂（1.64ml 1.89M溶液，3.1mmol）于-78℃下处理1，1-双（2，4-二甲苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙烯（1.0g，3.1mmol）与10ml无水四氢呋喃所组成的溶液。搅拌冷却30分钟后，加入甲酸乙酯（0.3g，4.0mmol）并搅拌冷却该混合物2小时，用1N HCl终止反应并用氯仿萃取。合并有机馏分，用MgSO4干燥并蒸发，用硅胶柱色谱法提纯残余物，经10%（v/v）的乙酸乙酯/己烷洗脱可得到0.9g油状产物。用异丙醚研制该油状产物可得到固体标题化合物;熔点＝117-120℃。MS（CI）：m/e＝347就（M+H）+而言;
1H NMR（CDCl3）δ：9.58（1H，s），7.25-6.78（7H，m），3.70（3H，s），2.40（3H，s），2.25（3H，s），2.20（3H，s），1.90（3H，s）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：189.49，168.80，151.05，140.87，140.26，137.06，135.86，134.87，133.28，132.04，129.60，126.62，125.28.34.17，21.21，21.06，20.37，20.07ppm;
An 对C21H22N4O进行分析：
计算值C，72.81;H，6.41;N，16.18;
实测值C，72.99;H，6.43;N，16.09.
实施例62
5，5-双（2，4-二甲苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛
于回流温度下将由3，3-双（2，4-二甲苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛（4.5g，13.0mmol）和三苯基亚正膦基乙醛（4.1g，13.0mmol）于苯中所形成的溶液加热6小时。减压蒸馏反应混合物，用硅胶柱色谱法提纯残余物，经过10%（v/v）乙酸乙酯/己烷洗脱可得到5.9g油状标题化合物。MS（CI）：m/e＝373就（M+H）+而言;
IR（KBr）νmax：1742（s），1680，1615，1450（s），1130（s），830（s），810（s）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：9.42（1H，d），7.3（1H，d），7.14-6.85（6H，m），5.80（1H，dd），3.52（3H，s），2.35（3H，s），2.20（6H，s），1.85（3H，s）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：192.53，158.44，152.18，150.60，148.18，139.45，139.25，136.14，135.98，135.18，134.63，131.78，131.70，131.28，130.10，126.45，126.25，121.26，33.61，20.90，20.71，20.18，20.11ppm;
A 对C23H24N4O进行分析：
计算值C，74.17;H，6.50;N，15.05.
实测值C，72.82;H，6.85;N，13.33.
实施例63
9，9-双（2，4-二甲苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧-6，8-壬二烯酸乙酯
重复实施例42的一般步骤，所不同的是用5.9g（16.0mmol）5，5-双（2，4-二甲苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛代替其中所选用的5，5-双（4-氟-3-甲苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4- 戊二烯醛，用胶柱色谱法提纯由此产生的粗品，经过1%（v/v）甲醇/二氯甲烷洗脱可得到4g标题化合物。
1H NMR（CDCl3）δ：7.10-6.95（3H，m），6.83-6.75（3H，m），6.50（1H，d），5.30（1H，dd），4.60（1H，m），4.14（2H，q），3.60（3H，s），3.43（2H，s），3.0（1H，bs），2.70（2H，d），2.35（3H，s），2.20（3H，s），1.90（3H，s），1.28（3H，t）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：202.15，166.59，153.39，149.71，138.17，136.15，135.98，135.81，135.32，134.96，131.63，131.42，130.34，130.04，128.22，126.36，126.21，122.03，67.91，61.34，49.79，49.24，33.76，21.06，20.89，20.49，20.28，14.02ppm;
Anal. 对C29H34N4O4进行分析：
计算值C，69.31;H，6.82;N，11.15.
实测值C，68.29;H，6.91;N，10.88.
实施例64
（±）-赤-9，9-双（2，4-二甲苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯
重复进行实施例43的一般步骤，所不同的是用4g（8.0mmol）9，9-双（2，4-二甲苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯代替其中所使用的9.9-双（4-氟-3-甲苯基）-5-羟基-8-（1-甲基 -1H-四唑-5-基）-3-氧-6，8-壬二烯酸乙酯，用硅胶柱色谱法提纯由此产生的粗品，经过1%（v/v）甲醇/二氯甲烷洗脱可得到2.5g标题化合物。
MS（CI）：m/e＝505就（M+H）+而言;
1H NMR（CDCl3）δ：7.10-6.90（3H，m），6.85-6.68（3H，m），6.43（1H，d），5.30（1H，dd），4.40（1H，m），4.35-4.08（3H，q over m），3.90（1H，s），3.78（1H，s），3.58（3H，s），2.47（2H，d），2.30（3H，s），2.15（6H，s），1.88（3H，s），1.60（2H，m），1.25（3H，t）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：172.23，153.67，149.39，149.31，138.18，136.87，136.14，135.95，135.52，131.75，131.54，130.17，127.62，126.47，126.32，122.37，72.05，68.26，60.76，42.48，41.70，33.86，21.18，21.00 20.64，20.40，14.21ppm;
对C29H36N4O4进行分析：
计算值：C，69.03;H，7.20;N，11.11.
实测值：C，68.13;H，7.25;N，10.84.
实施例65
（±）-赤-9，9-双（2，4-二甲苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠
将氢氧化钠溶液（4.95ml    1.0N溶液，4.95mmol）加至由（±）-赤-9，9-双（2，4-二甲苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基） -6，8-壬二烯酸乙酯（2.5g，4.95mmol）与乙醇所形成的溶液之中。搅拌15小时，用薄层色谱法分析后再用25%（v/v）的乙酸乙酯/己烷洗脱，结果表明无原料存在。将溶液置于真空下浓缩并于高真空度的条件下干燥冷冻所需产物可得到呈米黄色粉末状的标题化合物。MS（FAB）：m/e＝498就M+而言;
IR（KBr）νmax：3200（v.br），1620（shoulder），1580（br），1450，1410，705（s）cm-1;
1H NMR（D2O）δ：6.93-6.41（6H，m），6.31（1H，d），5.21（1H，dd），4.23-4.17（1H，m），3.93（1H，m），3.66（3H，s），3.59（2H，q），2.31-2.10（2H，m），2.01（3H，s），1.73（3H，s），1.67（3H，s），1.65-1.48（1.5H，m），1.12（＝2H，t）ppm;
对C27H31N4O4Na进行分析：EtOH：
计算值C，64.27;H，6.69;N，10.56
实测值C，64.48;H，6.84;N，10.56.
实施例66
3，3-双（4-氟苯基）-2-[1-（2-甲氧基乙氧基）-甲基-1H-四唑-5-基]-2-丙烯酸乙酯和3，3-双（4-氟苯基）-2-[2-（2-甲氧基乙氧基）甲基-2H-四唑-5-基]-2-丙烯酸乙酯
将氢化钠[0.67g，60%（于矿物油中），14mmol]加至由3，3-双（4-氟苯基）-2-[1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯（5.0g，14.0mmol）[实施例2所制备]于二甲基甲酰胺（50ml）中所形成的溶液中，搅拌该混合物可得到清澈的溶液。然后加入氯代2-甲氧基乙氧基甲烷（3.5g，28.0mmol）并搅拌该混合物64小时。用水（200ml）稀释混合物，并用二氯甲烷萃取。干燥（MgSO4）有机萃取液，于真空下浓缩溶液，得到6g油状标题化合物，由1HNMR确定二者的比例约为1∶1。MS（CI）：m/e＝445就（M+H）+而言。
1H NMR（CDCl3）δ：7.29-6.84（8H，m），5.84（2H，s），5.43（2H，s），4.06（2H，m），3.53-3.40（4H，m），3.37（3H，s），0.99（3H，m）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：166.23，165.90，165.78，165.59，165.12，163.15，162.34，160.93，160.77，160.62，160.20，157.36，153.61，152.20，136.66，136.61，135.94，135.88，134.53，134.45，132.20，132.03，131.88，131.73，131.19，131.03，130.87，120.04，115.85，115.66，115.49，115.42，115.22，115.05，114.96，95.54，92.21，80.97，76.79，71.69，71.10，70.95，69.53，69.09，67.37，66.73，61.70，61.38，58.89，36.35，31.30，27.80，26.76，17.65，13.60，13.52ppm;
实施例67
3，3-双（4-氟苯基）-2-[1-（2-甲氧乙氧基）-甲基-1H-四唑-5-基]-2-丙烯醇和3，3-双（4-氟苯基）-2-[2-（2-甲氧乙氧基）-甲基-2H-四唑-5-基]-2-丙烯醇
在-78℃下将二异丁基氢化铝（65ml的1M溶液，65mmol）于二氯甲 烷的溶液加入含有3，3-双（4-氟苯基）-2-[1-（2-甲氧乙氧基）甲基-1H-四唑-5-基]-2-丙烯醇乙酯（6.0g，13.0mmol）（实施例66中制得]于二氯甲烷（50ml）的溶液，在-78℃下搅拌3小时后，加入过量的1N HCl进行水解。分离出水层，用二氯甲烷提取。将有机提取液合并并干燥，经真空浓缩后，得到标题化合物5.2g，为油状，经1HNMR测定，其比率约为1∶1。MS（CI）：m/e＝402（M+）。
分析：C20H20F2N4O3
计算值：C，59.70;H，5.02;N13.93
实验值：C，59.89;H，5.09;N13.99
实施例68
3，3-双（4-氟苯基）-2-[1-（2-甲氧乙氧基）-甲基-1H-四唑-5-基]-2-丙烯醛和3，3-双（4-氟苯基）-2-[2-（2-甲氧乙氧基）-甲基-2H-四唑-5-基]-2-丙烯醛
将氯铬酸吡啶鎓（6.6g）加入含3，3-双（4-氟苯基）-2-[1-（2-甲氧乙氧基）甲基-1H-四唑-5-基]-2-丙烯醇和3，3-双（4-氟苯基）-2-[1-（2-甲氧乙氧基）-甲基-1H-四唑-5-基]-2-丙烯醇（5.2g，13.0mmol）（由实施例67制得]于二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌18小时后，反应色泽加深，同时有树胶状沉淀形成。倾析反应混合物，二氯甲烷溶液在真空中浓缩，残渣用硅胶柱色谱法纯化，以二氯甲烷洗脱，得到3g油状标题化合物，经1HNMR测定，其比率为1∶1。MS（CI）：m/e＝400（M+）。
1H NMR（CDCl3）δ：9.73（1H，s），9.60（1H，s），7.44-6.91（9H，m），5.92（2H，s），5.57（2H，s），3.68-3.38（7H，m）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：189.62，188.78，166.87，166.57，166.34，165.68，165.60，163.17，161.85，161.65，161.55，161.29，160.66，151.11，134.39，134.33，133.43，133.55，133.37，133.08，132.42，132.25，132.06，129.34，129.19，128.96，127.22，123.65，116.12，115.94，115.69，115.50，115.26，115.07，80.92，77.01，70.87，69.40，69.26，68.83，62.06，58.78，50.23，46.41ppm;
分析：C20H18F2N4O3
计算值：C，60.00;H，4.54;N13.99
实验值：C，58.11;H，4.65;N13.19
实施例69
3，3-双（4-氟苯基）-2-[1-（2-甲氧乙氧基）-甲基-2H-四唑-5-基]-2-丙烯醛和5，5-双（4-氟苯基）-4-[1-（2-甲氧乙氧基）-甲基-1H-四唑-5-基]-2，4-戊二烯醛
A.3，3-双（4-氟苯基）-2-[2-（2-甲氧乙氧基）-甲基-2H-四唑-5-基]-2-丙烯醛
将3，3-双（4-氟苯基）-2-[1-（2-甲氧乙氧基）甲基-1H-四唑-5-基]-2-丙烯醇和3，3-双（4-氟苯基）-2-[2-（2-甲氧乙氧基）-甲基-2H-四唑-5-基]-2-丙烯醛（3.5g，8.75mmol）（由实施例68制得]和三苯基亚正膦基乙醛（1.33g，4.4mmol）于苯（50ml）中的溶液加热回流6小时，真空浓缩反应混合物。残渣用硅胶柱色谱法纯化，用15%（v/v）乙酸乙酯/己烷混合溶剂洗脱。将合适的馏分浓缩，未反应的标题化合物得到有效的离析。MS（EI）：m/e＝401[（M+H）+];
1H NMR（CDCl3）δ：9.70（1H，s），7.40-6.80（9H，m），5.85（2H，s），3.60-3.40（4H，s），3.35（3H，s）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：189.66，166.66，165.76，163.21，161.72，163.21，161.72，161.64，160.75，149.10，135.46，135.38，133.61，133.44，133.27，133.16，132.79，132.64，132.31，132.14，131.94，131.86，127.32，116.01，115.91，115.56，115.14，80.99，70.91，69.46，58.89ppm;
B.5，5-双（4-氟苯基）-4-[′1-（2-甲氧乙氧基）-甲基-1H-四唑-5-基]-2，4-戊二烯醛
将步骤A的硅胶柱色谱继续洗脱，可得所需产物。将适当的馏分合并，减压蒸发，得到标题化合物1.1g。MS（CI）：m/e＝447[（M+H）+];
1H NMR（CDCl3）δ：9.60（1H，d），7.45（1H，d），7.38-6.80（8H，m），5.70（1H，dd），5.30（2H，s），3.68-3.40（4H，m）3.30（3H，s）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：192.42，166.17，165.72，161.16，160.70，155.23，152.49，147.96，135.04，134.96，134.55，134.48，132.90，132.73，132.21，132.04，131.85，119.94，116.31，116.08，115.87，115.64，76.67，71.01，69.53，58.96ppm.
实施例70
5，5-双（4-氟苯基）-2-[2-（2-甲氧乙氧基）-甲基-2H-四唑-5-基]-2，4-戊二烯醛
将3，3-双（4-氟苯基）-2-[2-（2-甲氧乙氧基）甲基-2H-四唑-5-基]-2-丙烯醛（1.4g，3.5mmol）和三苯基亚正膦基乙醛[自实施例69，步骤A分离得到]于25ml苯中的溶液加热回流12小时。反应混合物经减压蒸发后，残渣用硅胶柱色谱法纯化，以20%（v/v）乙酸乙酯/己烷混合溶剂洗脱，得到0.9g标题化合物，呈油状。MS（CI）：m/e＝427[（M+H）+];
1H NMR（CDCl3）δ：9.52（1H，d），7.48（1H，d），7.32-7.10（4H，m），6.92-6.75（4H，m），5.85（3H，s over dd），3.6-3.5（4H，m），3.35（3H，s）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：193.07，165.85，165.04，163.50，160.85，160.07，154.72，149.12，136.61，136.59，135.29，135.24，133.64，133.47，132.84，132.67，132.35，132.13，131.96，131.91，123.79，115.99，115.55，115.35，114.93，81.12，70.96，69.55，58.98ppm.
实施例71
9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-[1-（2-甲氧乙氧基）-甲基-1H-四唑-5-基]-3-氧-6，8-壬二烯酸乙酯
将乙酰乙酸乙酯二价阴离子（2.6ml按实施例10制备的1M新鲜溶液）在-40℃下加入5，5-双（4-氟苯基）-4-[1-（2-甲氧乙氧基）甲基-1H- 四唑-5-基]-2，4-戊二烯醛（1.1g，2.6mmol）于15ml四氢呋喃中的溶液，搅拌2小时后，用25%（v/v）乙酸乙酯/己烷展开分析薄层色谱，显示初始醛化合物。因而再加1.2ml二价阴离子溶液。让反应混合物的温度升至0℃，然后用1N HCl终止反应。用二氯甲烷提取混合物，以MgSO4干燥，在真空中浓缩。残渣用硅胶柱色谱法纯化，以1%（v/v）甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.9g标题化合物，呈油状。MS（CI）：m/e＝557[（M+H）+];
1H NMR（CDCl3）δ：7.5-6.6（9H，m），5.43（2H，s），5.00（1H，dd），4.6（1H，m），3.7-3.4（6H，s over m），3.30（3H，s），2.72（2H，d），1.22（3H，t）ppm.
实施例72
9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-[2-（2-甲氧乙氧基）-甲基-2H-四唑-5-基]-3-氧-6，8-壬二烯酸乙酯
在-50℃下将乙酰乙酸乙酯二价阴离子（2.1ml按实施例10制备的1M新鲜溶液）加入5，5-双（4-氟苯基）-4-[2-（2-甲氧乙氧基）甲基-2H-四唑-5-基]-2，4-戊二烯醛（0.9g，2.0mmol）于15ml四氢呋喃中的溶液，搅拌1小时后，再加1ml二价阴离子溶液，再将混合物搅拌30分钟。然后加入1N HCl于反应混合物终止反应，再用二氯甲烷提取，以MgSO4干燥有机提取物，真空浓缩。残渣用硅胶柱色谱法纯化，以1%（v/v）甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.55g标题化合物。MS（CI）：m/e＝557[（M+H）+];
1H NMR（CDCl3）δ：7.30-7.05（4H，m），6.90-6.70（5H，m），5.85（2H，s），5.35（1H，dd），4.70-4.53（1H，m），4.17（2H，q），3.48（4H，m），3.38（3H，s），2.72（2H，d），1.26（3H，t）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：202.03，190.30，166.60，164.88，164.36，164.15，159.92，146.22，137.49，137.41，135.13，132.29，132.13，131.63，131.47，131.18，131.05，131.02，130.93，128.67，124.46，115.45，115.03，114.92，114.51，91.16，80.80，70.84，69.28，67.96，61.37，58.90，49.82，49.18，14.01ppm.
实施例73
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[1-（2-甲氧乙氧基）-甲基-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸乙酯
于-10℃下将三乙甲硼烷（2.1ml的2M溶液）加入9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-[1-（2-甲氧乙氧基）-甲基-1H-四唑-5-基]-3-氧-6，8-壬二烯酸乙酯（0.9g，1.6mmol）于四氢呋喃（20ml）中的溶液，搅拌45分钟，混合物由黄色变为无色溶液。将溶液冷却至-78℃后加入硼氢化钠（0.13g，3.2mmol）和甲醇（0.75ml）。在-78℃下经2小时后，以50ml正己烷稀释溶液并用1N HCl进行水解。分离出水层，用乙酸乙酯提取。合并有机溶液以MgSO4干燥，真空浓缩。残渣溶于30ml甲醇并将此溶液搅拌40小时。溶液经真空浓缩，残渣以硅胶柱色谱法纯化，以1%（v/v）甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.4g标题化合物。MS（CI）：m/e＝559[（M+H）+];
1H NMR（CDCl3）δ：7.4-6.8（8H，m），6.65（1H，d），5.40（2H，s），4.95（1H，dd），4.4-3.5（8H，m），3.30（3H，s），2.40（2H，d），1.80-1.35（2H，m），2.20（3H，t）ppm.
实施例74
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[2-（2-甲氧乙氧基）-甲基-2H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸乙酯
在0℃下将三乙甲硼烷（2.1ml    1M溶液，2.1mmol）加入9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-[2-（2-甲氧乙氧基）-甲基-2H-四唑-5-基]-3-氧-6，8-壬二烯酸乙酯于四氢呋喃中的溶液，搅拌1.5小时，此时黄 色消失。将混合物冷却至-75℃，加入硼氢化钠（0.13g，3.2mmol）和甲醇（0.9ml）。搅拌2小时后，用50ml正己烷稀释溶液，加1N HCl进行水解。分离出水层用乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯溶液，以MgSO4干燥，真空浓缩。残渣溶于甲醇，将此溶液搅拌16小时。甲醇溶液在真空中浓缩，残渣用柱色谱法纯化，以1.5%（v/v）甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.6g标题化合物。MS（CI）：m/e＝559[（M+H）+];
1H NMR（CDCl3）δ：7.38-7.04（4H，m），6.92-6.65（5H，m），6.92（2H，s），6.40（1H，dd），4.45（1H，m），4.15（3H，q over m），3.43（4H，s），3.32（3H，s），2.45（2H，d），1.72-1.65（2H，m），1.25（3H，t）ppm;
13C NMR（CDCl3）δ：172.45，165.05，164.69，164.32，160.12，159.40，146.06，137.75，137.70，136.96，136.13，132.44，132.28，131.82，131.66，131.40，131.25，131.05，128.32，124.91，115.65，115.40，115.23，114.92，114.69，80.97，72.25，71.05，69.48，68.22，60.90，59.15，42.53，41.06，14.27ppm.
实施例75
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[1-（2-甲氧乙氧基）-甲基-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸钠
将（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[1-（2-甲氧乙氧基）-甲基-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸乙酯（0.3g，0.54mmol） 和氢氧化钠（0.54ml的1M溶液，0.54mmol）于15ml乙醇中的溶液搅拌3小时。将此溶液真空浓缩，将所需的产物高真空冻干，得到250mg标题化合物，此化合物大概含有2克分子的水，m.p.＝110.135℃
MS（FAB）：m/e＝553[（M+H）+];
1H NMR（D2O）δ：7.38-7.33（2H，m），7.22-7.18（2H，t），6.98-6.89（4H，m），6.67（1H，d），5.50（2H，s），5.23（1H，dd），4.27（1H，m），3.93（1H，m），3.61-3.46（4H，m），3.28（3H，s），2.30-2.28（2H，m），1.68-1.50（2H，m）ppm;
13C NMR（D2O）δ：181.37，165.49，165.02，162.75，162.27，149.52，138.74，137.38，136.57，133.84，133.75，132.97，132.88，129.29，121.34，116.98，116.73，116.49，78.19，72.00，71.02，70.74，68.31，59.58，46.05，44.11ppm;
分析：C26H27F2N4O6Na·2H2O
计算值：C，53.06;H，5.31，N，9.53
实验值：C，53.36;H，5.04，N，9.02
实施例76
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[2-（2-甲氧乙氧基）-甲基-2H-四唑-5-基]-8.9-壬二烯酸钠
将（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[2-（2-甲氧乙氧基）-甲基-2H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸乙酯（0.45g，0.81mmol） 和氢氧化钠（1M溶液，81ml，0.81mmol）于10ml乙醇中的溶液搅拌30分钟。将溶液真空浓缩，产物经高真空冻干，得到350mg标题化合物，为棕色粉末状。m.p.＝175-190℃。MS（FAB）：m/e＝551[（M-H）-];
IR（KBr）νmax：3400（v.br），1603，1585，1515（s），1410（br），1230 842（s）cm-1;
1H NMR（D2O）δ：7.17-7.11（2H，m），7.02-6.97（2H，t），6.81-6.58（5H，m），5.86（2H，s），5.35（1H，dd），4.26（1H，m），3.97-3.93（1H，m），3.41-3.24（4H，m），3.22（3H，s），2.33-2.21（2H，m），1.67-1.48（2H，m）ppm;
分析：C26H27F2N4O6Na·2H2O
计算值：C，53.06;H，5.31，N，9.53
实验值：C，53.36;H，5.04，N，9.02
实施例77
5，5-双（4-氟苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛
将1.1升干苯加入3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛（71.6g，0.22mmol）和三苯基亚正膦基乙醛（66.8g，0.22mmol）的混合物中，此悬浮液加热回流30分钟。反应在回流温度下进行2小时。用30%（v/v）乙酸乙酯/己烷将分析薄层色谱展开5次，所需之产物可见一主要斑点，Rf＝0.37。将热的粗反应混合物以等体积己烷稀释，趁热以活性炭床过滤，滤液在室温下放置，便可收集到58.12g（75.2%）所需之产物。从滤液中第二次结晶得到的主要是氧化三苯膦。滤液经浓 缩后又得到一定量的所需产物，使得到的标题化合物总量为71g（91.8%）。经在乙酸乙酯/己烷中重结晶可得到纯标题化合物，m.p.＝164-165℃。晶体的1HNMR显示无可检测到的其他产物。
分析：C19H14F2N4O
计算值：C，64.77;H，4.01，N，15.90
实验值：C，65.20;H，4.09，N，16.03
实施例78
3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-丙烯醛
A.1，1-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙醇
在-30℃下将正丁基锂（2.14M溶液4.7ml，10.0mmol）加入1，5-二甲基四唑（0.98g，10.0mmol）于20ml四氢呋喃中的溶液。搅拌0.25小时后，将溶液冷却至-50℃，加入4，4′-二氟二苯甲酮（1.74g，8.0mmol），在-50℃下搅拌1小时、在-10℃下搅拌1小时后，用1N之盐酸终止反应。用二氯甲烷提取混合物，干燥后真空蒸发，残余物硅胶柱色谱纯化，以40%（v/v）乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.0g标题化合物，m.p.＝116-118℃。
分析：C16H14F2N4O
计算值：C，60.76;H，4.74，N，17.72
实验值：C，60.62;H，4.52，N，17.63
B.1，1-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙烯
将1，1-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙醇（4.2g，12.7mmol）[步骤A所制得]和硫酸氢钾的混合物于150℃下加热0.5小时。冷却后，将混合物溶于氯仿并以水洗涤。干燥有机层后真空蒸发。残渣在乙醚中研磨，得到3.3g标题化合物，m.p.＝169-171℃。
分析：C16H12F2N4
计算值：C，64.43;H，4.06，N，18.88
实验值：C，63.93;H，4.00，N，19.25
C.3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）丙烯醛
在-80℃下将正丁锂（2.14M溶液1.54ml，3.3mmol）加入1，1-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙烯（1.0g，3.3mmol）[由步骤B制得]的细悬浮液中，此时有深紫色产生。在-80℃下搅拌40分钟后，加入甲酸乙酯（0.32g，4.3mmol），然后在-80℃下搅拌2.5小时。以1N盐酸将混合物进行水解，以二氯甲烷提取。提取物以MgSO4干燥，真空蒸发。残渣在乙醚中研磨，得到黄色固体0.77g，m.p.128-131℃，此固体在乙酸异丙酯/己烷中结晶，得到0.55g标题化合物，m.p.＝130-132℃。
分析：C17H12F2N4O
计算值：C，62.58;H，3.71，N，17.18
实验值：C，62.15;H，3.82，N，16.75
实施例79
5，5-双（4-氟苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛
将3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛（1.0g，3.07mmol）和三苯基亚正膦基乙醛（0.93g，3.07mmol）于苯中的溶液加热回流1小时。真空除去苯，残渣以硅胶柱色谱法纯化，以15%（v/v）乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.7g标题化合物，m.p.156-157.5℃。
分析：C17H12F2N4O
计算值：C，64.77;H，4.01，N，15.91
实验值：C，65.13;H，4.05，N，15.71
实施例80
3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-丙烯醛
A.5-乙基-1-甲基-1H-四唑
将2.5M正丁锂于己烷中的溶液（20ml，0.05mmol）在惰性气氛中于-80℃下加入1.5-二甲基四唑（4.9g，0.05mmol）于干燥四氢呋喃（50ml）的浆液中，历时15分钟。将此混合物搅拌30分钟，此时有淡黄色沉淀形成。再加入甲基碘（3.7ml，0.06mmol），历时15分钟。经再搅拌30分钟后，将清澈的反应混合物以水稀释，用乙酸乙酯提取（3×50ml）。水层用氯仿洗涤（2×25ml），有机层合并后用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物5.2g（92%），m.p.＝89-90℃/0.05mmHg。
1H NMR（CDCl3）δ：4.05（s，3H），2.86（q，2H），1.41（t，3H）;
13C NMR（CDCl3）δ：156.0，33.24，16.75，11.20.
B.在惰性气氛中于-78℃下（浴温）将2.5M正丁锂（20ml，0.05mmol）于己烷中的溶液加入5-乙基-1-甲基-1H-四唑（5.6g，0.05mmol）[由步骤A所制得]于60ml干燥四氢呋喃的溶液中，历时5分钟。混合物搅拌30分钟，再加入4，4′-二氟二苯甲酮（10.8g，0.5mol）于25ml干燥四氢呋喃的溶液，历时5分钟。将此混合物再搅拌2小时，同时将浴温慢慢热至-20℃。用1N    HCl终止反应并以乙酸乙酯（3×50ml）和氯仿（2×50ml）提取，合并后的有机层以硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体，在乙醇/己烷中结晶纯化，得到标题化合物10.8g（65%），m.p.＝160-161℃。
IR（KBr）νmax：3400cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.8-7.02（m，8H），5.95（s，1H），4.65（q，1H），3.98（s，3H），1.29（d，2H）.
13C NMR（CDCl3）δ：162.57，162.37，159.14，156.71，142.48，140.54，128.25，128.13，127.52，127.42，114.67，114.41，114.38，78.56，36.99，33.43，14.52.
元素分析：C17H16F2N4O：
计算值：C，61.81;H，4.88，N，16.96
实验值：C，61.79;H，4.90，N，17.09
C.1，1-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1-丙烯
将1，1-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）丙醇（8.25g，0.025mmol）[由步骤B制得]和100mg对甲苯磺酸-水合物于二甲苯（60ml）中的浆液加热回流12小时，用Dean-Stark仪收集水份。将反应混合物趁热用1N    NaOH（10ml）洗涤，再用水（100ml）洗涤。有机层经浓缩后得到白色结晶。经在乙醇/己烷结晶纯化，得到标题化合物7.1g（91%），为白色结晶，m.p.＝146-147℃。
IR（KBr）νmax：1575;1500cm-1.
1H NMR（CDCl3）δ：7.42-6.85（m，8H），3.53（s，3H），2.14（s，3H）;
13C NMR（CDCl3）δ：163.37，163.08，160.13，155.61，144.60，145.34，136.47，136.42，136.24，136.19，131.65，131.54，131.11，131.01，119.53，115.51，115.27，115.22，33.50，21.20.
元素分析：C17H14F2N4：
计算值：C，65.37;H，4.51，N，17.94
实验值：C，65.64;H，4.61，N，18.09
D.3，3-双（4-氟苯基）-1-溴-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯
在惰性气氛中将1，1-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1-丙烯（61.46g，0.197mmol）[由步骤C制得]、N-溴代琥珀酰胺（35.06g，0.197mmol）和催化量的偶氮双异丁腈或过氧化苯甲酰于四氯化碳（1.2升）中的浆液加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，滤出反应生成的沉淀。滤液减压浓缩，所得到的固体在甲苯/己烷中重结晶，得到72g（93%）标题化合物，为白色晶体，m.p.159-160℃。
IR（KBr）νmax：1600cm-1.
1H NMR（CDCl3）δ：7.5-7.1（m，8H），4.44（s，2H），3.53（s，3H）.
13C NMR（CDCl3）δ：163.94，163.74，160.60，160.45，143.42，149.68，135.20，135.15，134.69，131.43，131.31，130.90，130.80，119.57，115.94，115.77，115.65，115.50.
分析：C17H13F2BrN4：
计算值：C，52.19;H，3.34，N，14.32
实验值：C，52.58;H，3.47，N，14.49
E.3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛
将2-硝基丙烷（16.66g，0.187mmol）缓慢加入乙醇钠（3.93g金属钠，0.17mmol）于500ml绝对乙醇中的溶液，历时5分钟。将步骤D中制得的含溴化合物（67.1g，0.17mol）分部加入，历时10分钟，然后将混合物搅拌2小时，真空除去乙醇。残渣溶于二氯甲烷（500ml），用水（250ml）洗涤。用硫酸钠干燥，有机层减压浓缩后，得到油状物。将油状物溶于热甲苯（3.50ml），用己烷（350ml）研磨，得到标题化合物50.6g（91%），为白色结晶，m.p.＝135-137℃。
实施例81
[1，1-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1-丙烯-3-基]三苯鏻溴化物。
将3，3-双（4-氟苯基）-1-溴-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯（1.95g，0.005mmol）[由实施例80步骤D制得]和三苯膦（1.3g，0.005mmol）于25ml环己烷中的浆液加热回流。30分钟后反应混合物变成清澈的溶液，1小时后出现白色沉淀。混合物再加热8小时，然后冷至室温，过滤收集沉淀，以乙醚洗涤之。将此白色粉末于50℃真空干燥，得到3.0g（92%）标题化合物，m.p.＝254-255℃。
IR（KBr）νmax：3450，1600，1500，1425cm-1.
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.92-6.80（m，23H），4.94（6d，2H），3.83（s，3H）;
13C NMR（DMSO-d6）δ：163.53，163.36，160.28，160.87，154.04，153.89，152.76，135.11，134.79，134.16，133.68，133.54，130.53，130.45，130.35，130.21，130.07，118.02，116.89，116.18，115.89，115.62，115.32，111.43，111.39，34.22，28.88，28.22.
元素分析：C35H28F2BrN4P：
计算值：C，64.31;H，4.32，N，8.57
实验值：C，64.02;H，4.37，N，8.89
实施例82
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸甲酯
在惰性气氛中于-20℃（浴温）将叔丁醇钾加入溴化鏻（0.326g，0.5mmol）[由实施例81制得]和赤-3，5-双（二苯基-叔丁基甲硅烷苯氧）-6-氧-己酸甲酯[按P.Kapa等Tetrahedron Letters（四面体通讯），2435-2438页（1984）和P.K.Kapa美国专利4，571，428号（1986，2，18颁发）所述一般步骤制得]（0.26g，0.4mmol）在干燥二甲基甲酰胺（1升）中的浆液。此浆液变成红色，将其于-10℃下搅拌18小时，反应由10ml氯化胺溶液的加入而完成并用二氯甲烷（2×30ml）提取，有机层用Na2SO4干燥，浓缩后得到油状物。油状物经硅胶垫纯化，分离出的主要部分是油状物（160mg）。将此油与1M四正丁基氟化铵于四氢呋喃（2ml）中的溶液和几滴冰醋酸一起搅拌18小时。将反应混合物倾入水（10ml）中，用乙酸乙酯（3×20ml）提取。有机层用 NaSO4干燥，浓缩后得到油状物。用硅胶快速柱色谱法将油纯化，以乙酸乙酯/己烷（2∶1）洗脱，得到标题化合物0.08g（75%），呈油状。MS（CI）：m/e＝471[（M+H）+]
1H NMR（CDCl3）δ：7.26-6.6（m，9H），5.37（dd，1H），4.44（m，1H），4.24（m，1H），3.71（s，3H），3.56（s，3H），2.47（d，2H），1.58（m，2H）.
也分离出一极性较大的馏分（≈20mg），经鉴定为对应的反式内酯。
实施例83
4，4′-二氟-2，2′-二甲基二苯甲酮
将3-氟甲苯（10g中的1g，90.0mmol）于0℃下加入一搅拌得很好的三氯化铝（6.1g，46.0mmol）于14ml四氯化碳中的混合物，搅拌10分钟。然后再将其余的3-氟甲苯于9ml四氯化碳中的混合物加入，在0℃下搅拌4小时。将此混合物冷却至-20℃，加25ml的1N盐酸进行水解。分出有机层，真空浓缩。残渣与苯（20ml）、水（20ml）和乙酸（5ml）的混合物一起搅拌16小时，分出水层用乙醚提取，将合并的有机层用NaSO4干燥，真空浓缩。残渣的分析薄层色谱显示出3个斑点：Rf＝0.67，0.59和0.56[用5%（v/v）的乙酸乙酯/己烷在硅胶上展开]。用硅胶柱色谱法以0.5%（v/v）的乙酸乙酯/己烷洗脱，收集含Rf＝0.67[5%（v/v）的乙酸乙酯/己烷]的适当馏分，得到1.3g标题化合物，m.p.50-52℃，MS（CI）：m/e＝247[（M+H）+];
1H NMR（CDCl3）δ：7.26（2H，dd），6.96（2H，dd），6.87（2H，dt），2.42（6H，s）.
元素分析：C15H12F2O：
计算值：C，73.17;H，4.92
实验值：C，73.34;H，5.02
实施例84
2，4′-二氟-4，2′-二甲基二苯甲酮
将含Rf＝0.59的实例83的硅胶柱色谱的适当馏分浓缩，得到2.4g标题化合物，m.p.29-31℃。MS（CI）：m/e＝347[（M+H）];
1H NMR（CDCl3）δ：7.53（1H，t），7.39（1H，dd），7.19-6.85（4H，m），2.42（3H，s），2.39（3H，s）.
元素分析：C15H12F2O：
计算值：C，73.17;H，4.92
实验值：C，73.34;H，4.86
实施例85
2，2′-二氟-4，4′-二甲基二苯甲酮
将含Rf＝0.56的实例83的硅胶柱色谱的适当馏分浓缩，残渣用己烷研磨，得到标题化合物1.2g，m.p.84-85.5℃。
1H NMR（CDCl3）δ：7.57（2H，t，JH-H＝8Hz，JFH＝8Hz），7.02（2H，d，JH-H＝8Hz），6.89（2H，d，JFH＝8Hz），2.39（6H，s）.
元素分析：C15H12F2O：
计算值：C，73.17;H，4.92
实验值：C，73.19;H，4.88
实施例86
1，1-双（4-氟-2-甲苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙醇
在-40℃下将丁基锂（2.2M溶液17.7ml，39.0mmol）加入1，5-二甲基四唑（3.8g，29.0mmol）于四氢呋喃（40ml）的悬浮液，搅拌10分钟后，加入4，4′-二氟-2，2′-二甲基二苯甲酮（8g，32.5mmol），将此溶液搅拌3小时。用1N盐酸终止终止反应。分出水层，用乙酸乙酯提取，合并有机相，以MgSO4干燥，真空浓缩，得到7.5g标题化合物，m.p.186-188℃。
元素分析：C18H16F2N4O：
计算值：C，62.99;H，5.27;N，16.27
实验值：C，63.01;H，5.34    N，16.18
实施例87
1，1-双（4-氟-2-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙烯
在甲苯（30ml）中加热回流1，1-双（4-氟-2-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙醇（0.5g，1.5mmol）和对甲苯磺酸（0.2g）的混合物16小时。将混合物冷却，用乙醚（50ml）稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液和水提取。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用乙醚研磨，得0.3g标题化合物，溶点120-125℃。
元素分析
按C18H16F2N4计算：
C，66.25;H，4.95;N，17.17
实测：C，66.55;H，4.92;N，16.84
实施例88
3，3-双（4-氟-2-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛。
在-70℃，把正丁基锂（2.3ml2.5M溶液，5.0mmol）加到1，1-双（4-氟-2-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙烯（1.6g，5.0mmol）的四氢呋喃溶液中。搅拌0.25小时后，加入甲酸乙酯（0.44g，6.0mmol），混合物搅拌2小时。加1NHCl使反应停止，混合物用二氯甲烷提取。干燥提取液，真空浓缩，得1.0g标题化合物，溶点135-136℃。
元素分析
按C19H16F2N4O计算：
C，64.41;H，4.56;N，15.82
实测：C，64.22;H，4.59;N，15.50
实施例89
5，5-双（4-氟-2-甲基苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛
加热回流3，3-双（4-氟-2-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛（0.88g，2.5mmol）和三苯基正膦亚基乙醛（0.75g，2.5mmol）在苯（50ml）中的溶液3小时。蒸去溶剂，粗残余物用硅胶柱色谱法纯化（用体积比1%的甲醇二氯甲烷溶液洗脱），合并含有Rf＝0.9[体积比1∶20/甲醇-二氯甲烷]的物质的谱带，浓缩，得0.8g标题化合物，溶点75-95℃。MS∶M+＝380：
元素分析
按C21H18F2N4O计算：
C，66.31;H，4.78;N，14.73
实测：C，65.76;H，4.85;N，14.52
实施例90
9，9-双（4-氟-2-甲基苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸叔丁酯
在-50℃，把乙酰乙酸叔丁酯的二价阴离子（2.5ml1M溶液，2.5mmol）加到5，5-二（4-氟-2-甲基苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛（1.0g，2.5mmol）的四氢呋喃溶液中;该二价阴离子这样制得：在-5℃把乙酰乙酸叔丁酯（4.0g，25.0mmol）的四氢呋喃（4ml）溶液加到氢化钠（1.0g    60%分散体，25.0mmol）的四氢呋喃悬浮液中，然后冷却至-30℃， 并加入丁基锂（11.4ml    2.2M溶液，25mmol）。搅拌1.5小时后，薄层色谱分析可检测出原料醛。另加0.5ml二价阴离子溶液。再搅拌溶液0.5小时，然后加1N    HCl使反应停止。混合物用二氯甲烷提取。提取物进行干燥，并真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯（用甲醇与二氯甲烷的混合溶剂洗脱），得0.6g标题化合物，溶点65-72℃。
元素分析
按C29H32F2N4O4计算：
C，64.68;H，5.99;N，10.41
实测：C，64.50;H，5.98;N，10.16
实施例91
（±）-赤-9，9-双（4-氟-2-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸叔丁酯
在-5℃把三乙基硼（6.0ml1M溶液，6.0mmol）加到9.9-双（4-氟-2-甲基苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸叔丁酯（2.5g，4.6mmol）的四氢呋喃（30ml）溶液内，所得溶液搅拌1小时。冷至-78℃，加入硼氢化钠（0.36g，9.0mmol）和甲醇（2ml）。混合物在-78℃搅拌2小时。再用己烷（15ml）稀释。用1N    HCl使混合物水解。分出水层，用二氯甲烷提取。真空浓缩合并的有机溶液。残余物溶于甲醇中，溶液搅拌18小时。真空浓缩溶液，残余物用硅胶柱色谱法纯化[用1%（体积比）甲醇/二氯甲烷洗脱），得1.7g标题化合物白色粉末，溶点75-80℃。
1H NMR（CDCl3）δ：7.15-6.60（7H，m），6.43（1H，d），5.26（1H，dd），4.42（1H，m），4.18（1H，m），3.92（1H，s），3.64（3H，s），2.39（2H，d），2.26（3H，bs），2.04（3H，s），1.57（2H，m），1.43（9H，s）;
元素分析
按C29H34F2N4O4计算：
C，64.44;H，6.34;N，10.37
实测（经校正，因含0.28%的水）C，64.14;H，6.41;N，10.16
实施例92
（±）-赤-9，9-双（4-氟-2-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠
把NaOH（3.05ml    1N溶液，3.05mmol）加到9，9-双（4-氟-2-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸叔丁酯（1.65g，3.05mmol）的乙醇（50ml）溶液中，所得溶液在室温下搅拌3小时，然后在50℃搅拌1小时。真空浓缩溶液，得1.3g标题化合物，其中似乎含1分子的水，熔点215-225℃（分解）。
元素分析
按C25H25F2N4O4Na·H2O计算：
C，57.26;H，5.19;N，10.69
实测：C，57.30;H，5.20;N，10.00
实施例93
1，1-双（2-氟-4-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙醇
在-50℃，把丁基锂溶液（21.4ml2.2M溶液，4.7mmol）加到1，5-二甲基四唑（4.6g，4.7mmol）的四氢呋喃（40ml）溶液内。搅拌10分钟后，加入2，2′-二氟-4，4′-二甲基二苯甲酮的四氢呋喃（15ml）溶液。溶液搅拌2.5小时，在此期间让其回温至-10℃。加1NHCl使反应停止。分离 各层;水层用二氯甲烷提取。有机组分合并后用硫酸镁干燥，蒸发。残余物用乙醚研制，用乙酸异丙酯重结晶，得8.0g标题化合物，熔点150-151℃。MS∶M＝344。
元素分析
按C18H18F2N4O计算：
C，62.79;H，5.27;N，16.27
实测：C，62.84;H，5.23;N，16.28
实施例94
1，1-双（2-氟-4-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙烯
用对甲基磺酸（3g）处理1，1-双（2-氟-4-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙醇（7.3g，21.0mmol）的甲苯（200ml）悬浮液;加热回流混合物14小时。冷却后，混合物用乙醚稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液和水提取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发。残余物用异丙醚研磨，得标题化合物，溶点58-60℃。
元素分析
按C18H16F2N4计算：
C，66.25;H，4.95，N;17.17
实测：C，66.27;H，4.94;N，16.93
实施例95
3，3-双（2-氟-4-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛
在-78℃，将丁基锂（2.3ml    2.2M溶液，5mmol）加到1，1-双（2-氟-4-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙烯（1.6g，5.0mmol）的四 氢呋喃（20ml）溶液中。搅拌15分钟后，加入甲酸乙酯（0.44g，6.0mmol），溶液在冷却下搅拌2小时。加1NHCL使反应停止，混合物用乙醚提取。提取液用硫酸镁干燥，蒸发。残余物用乙酸异丙酯结晶，得0.66g标题化合物，溶点154-155℃。
元素分析
按C19H16F2N4O计算：
C，64.41;H，4.56;N，15.82
实测：C，64.44;H，4.63;N，15.58
实施例96
5，5-双（2-氟-4-甲基苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛
将3，3-双（2-氟-4-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛（1.35g，3.8mmol）和三苯基正膦亚基乙醛（1.16g，3.8mmol）在苯中的溶液加热回流3小时。除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法提纯[用1%（体积比）甲醇/二氯甲烷（洗脱）]。合并含Rf＝0.9[甲醇-二氯甲烷;1∶20（体积比）]的物质的组分，浓缩之，得1.3g标题化合物，熔点88-108℃。
元素分析
按C21H18F2N4O计算：
C，66.31;H，4.78;N，14.73
实测：C，66.34;H，4.96;N，14.37
实施例97
9，9-双（2-氟-4-甲基苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸叔丁酯
在-50℃，把乙酰乙酸叔丁酯的二价阴离子（3.4ml    1M溶液，3.4mmol）加到5，5-双（2-氟-4-甲基苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛（1.3g，3.4mmol）的四氢呋喃溶液（15ml）中，搅拌2小时后，另加0.7ml含二价阴离子的溶液，所得溶液再搅拌1小时。加1N    HCl使反应停止，混合物用二氯甲烷提取。提取液用硫酸镁干燥、浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯[用1%（体积比）甲醇/二氯甲烷洗脱]，得1.3g标题化合物，熔点55-63℃。
1H NMR（CDCl3）δ：7.05-6.53（7H，m）;5.28（1H，dd），4.60（1H，m），3.75（3H，s），3.35（2H，s），3.05（1H，bs），2.69（2H，d），2.39（3H，s），2.33（3H，s），1.45（9H，s）.
元素分析
按C29H32F2N4O4计算：
C，64.68;H，5.99;N，10.41
实测（经校正，因含0.21%的水）：
C，64.33;H，6.07;N，10.21
实施例98
（±）-赤-9，9-双（2-氟-4-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸叔丁酯
在-5℃，把三乙基硼（3.1ml    1M溶液，3.1mmol）加到9，9-双（2-氟-4-甲基苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸叔丁酯（1.3g，2.4mmol）的四氢呋喃溶液中。在-5℃搅拌1小时后，将滤液冷至-75℃，再加入硼氢化钠（0.2g，4.8mmol）和甲醇（1ml）。在-75℃搅拌2小时后，混合物用10ml己烷稀释，再用过量1NHCl水解。分出水层，用二氯甲烷提取。有机溶液合并后用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物溶于甲醇中，室温搅拌溶液19小时。真空浓缩溶液，得0.6g标题化合物白色粉末，熔点73-77℃
元素分析
按C29H34F2N4O4计算：
C，64.44;H，6.34;N，10.37
实测：C，64.07;H，6.45;N，9.87
实施例99
（±）-赤-9，9-双（2-氟-4-甲基苯基）3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠
把NaOH（1.1ml    1N溶液，1.1mmol）加到9，9-双（2-氟-4-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸叔丁酯（0.6g，1.1mmol）的乙醇（20ml）溶液中，所得溶液在室温下搅拌3小时，然后在50℃搅拌1小时。真空浓缩溶液，得0.44g标题化合物，其中看来含1分子水，熔点200-205℃（分解）。
元素分析
按C25H25F2N4O2Na·H2O计算：
C，57.26;H，5.19;N，10.69
实测：C，57.00;H，5.27;N，10.05
实施例100
（3R，5S）-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（（1-甲基-1H-四唑-5-基）壬-6，8-二烯酸钠
A：（3S）-7，7-双（4-氟苯基）-3-羟基-6-（1-甲基-1H-四唑-5-基）庚-4，6-二烯酸（1S）-2-羟基-1，2，2-三苯乙酯
将二异丙胺（5.33ml;3.85g;38.1mmol）的无水四氢呋喃（40ml）溶液冷至0℃，然后用丁基锂（15.2ml    2.5M己烷溶液;38mmol）处理，用时15分钟让混合物温热到23℃。将此溶液冷至-78℃，然后在-78℃将其加到乙酸（S）-（-）-1，2，2-三苯基-2-羟基乙酯（5.07g，19.2mmol）[按Tetrahedron    Letters，5031-5034（1984）上的方法制得]的无水四氢呋喃（40ml）悬浮液中。用时15分钟让混合物升温到0℃。将所得橙色溶液冷至-78℃，再用5，5-双（4-氟苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2， 4-戊二烯醛（8g，22.73mmol）的无水四氢呋喃（30ml）溶液进行处理。在-78℃搅拌20分钟后，加2NHCl（80ml）使反应中止，蒸去溶剂。残余物用乙酸乙酯提取（3×5.0ml），有机层合并后用硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物用硅胶柱色谱法提纯[用30%（体积比）乙酸乙酯/乙烷洗脱]，得9.4g（按手性乙酸酯计算产量率为90%）标题化合物。[α]D＝-41.1°（C＝1.16;二氯甲烷]。
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.45-6.80（m，23H），6.54（s，1H），6.50（d，J＝16.0Hz，1H），6.05（s，1H），5.15（dd，J＝15.6Hz，J′＝5.2Hz，1H），5.02（d，J＝5.3Hz，1H），4.33（m，1H），3.70（s，0.3H minor diastereoisomer），3.65（s，2.7H major diastereoisomer），2.29（m，2H）.
13C NMR（DMSO-d6）δ：194.01，170.16，169.32，163.64，163.16，160.36，159.90，153.00，147.77，145.95，145.09，144.50，138.00，136.88，136.42，135.40，133.04，132.28，131.76，131.00，128.54，127.38，127.05，126.61，126.44，125.74，121.40，115.94，115.60，115.40，115.06，78.74，78.36，67.50（较少的非对映体），66.75（较多的非对映体），59.67，41.97，33.47，20.68，14.01
B：（3S）-7，7-双（4-氟苯基）-3-羟基-6-（1-罴座-1H-四唑-5-基）庚-4，6-二烯酸甲酯
把步骤A制得的三苯基酯（9.4g，13.74mmol）的无水甲醇（40ml）溶液加到金属钠（2.1g，91mmol）的无水甲醇（300ml）溶液中，所得混合物在23℃搅拌30分钟。加2NHCl（100ml）使反应停止，蒸去溶剂。残余物用水（100ml）稀释，再用乙酸乙酯（3×70ml）提取。有机层合并后用硫酸镁干燥，蒸发。残余物用硅胶柱色谱法提纯[用40%（体积比）乙酸乙酯/己 烷洗脱]。得4.08g（70%）标题化合物，[α]D＝+28.9°（c＝0.85，二氯甲烷）。
IR（Film）νmax：3400（br），1735，1500，1220cm-1.
1H NMR（CDCl3）δ：7.30-6.60（m，8H），6.725（dd，J＝15.8Hz，J′＝1.4Hz，1H），6.34（dd，J＝15.9Hz，J′＝5.6Hz，1H），4.56（br s，1H），3.69（s，3H），3.60（s，3H），3.14（br s，1H），2.50（m，2H）.
13C NMR（CDCl3）δ：172.27，164.61，164.20，161.29，160.88，153.43，147.46，136.04，135.26，132.38，132.26，131.48，131.37，128.01，120.96，115.91，115.56，68.17，51.85，40.84，33.57.
C：（5S）-9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-壬-6，8-二烯酸叔丁酯
将二异丙胺（2.77ml;2g;19.8mmol）的无水四氢呋喃（15ml）浓缩冷至0℃，再用丁基锂（8.1ml    2.5M己烷溶液;20.25mmol）处理，用时15分钟让所得混合物升温到23℃。将溶液冷至0℃，加入乙酸叔丁酯（2.55ml;2.2g;18.9mmol），溶液在0℃搅拌15分钟，冷至-78℃，然后在-78℃将其加到步骤B制得的甲酯（2g;4.69mmol）的无水四氢呋喃（20ml）溶液中。用时30分钟让所得溶液升温到23℃，再加2NHCl（20ml）使反应停止。减压蒸去溶剂，残余物用水（30ml）稀释，再用乙酸乙酯提取（3×30ml）。有机层合并后用硫酸镁干燥，真空蒸发，残余物用硅胶柱色谱法提纯[用35%（体积比）乙酸乙酯/己烷洗脱]。得1.858g（78%）标题化合物，
[α]25 D＝+19.44°（c＝1.08，二氯甲烷）。
IR（Film）νmax：3400（br），1735，1710，1595，1510，1220，1155cm-1.
1H NMR（CDCl3）δ：7.30-6.80（m，8H），6.72（dd，J＝15.6Hz，J′＝0.9Hz，1H），5.30（dd，J＝15.6Hz，J′＝5.5Hz，1H），4.61（br，1H），3.56（s，3H），3.35（s，2H），2.70（m，2H），1.45（s，9H）.
13C NMR（CDCl3）δ：202.88，168.05，164.61，164.16，161.29，160.85，153.50，147.30，136.01，132.40，132.29，131.51，131.39，127.88，121.00，115.88，115.83，115.60，115.54，82.35，67.85，51.10，49.10，33.59，27.99.
D：（3R，5S）-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）壬-6，8-二烯酸叔丁酯
用三乙基硼（3.9ml    1M四氢呋喃溶液，3.9mmol）处理步骤C制得的β-酮酯（1.85g，3.62mmol）的无水四氢呋喃（30ml）溶液，混合物在23℃搅拌1小时，同时在溶液中鼓入干燥空气。加入甲醇（600ml），将混合物冷至-78℃，然后用硼氢化钠（320mg，8.42mmol）处理，混合物在-78℃搅拌20分钟。加2N    HCl（20ml）使反应中止，蒸去溶剂。残余物用水（30ml）稀释，用乙酸乙酯（3×20ml）提取。有机提取液合并后用硫酸镁干燥，蒸发，残余物溶于甲醇（30ml）中，在23℃放置3小时。真空蒸去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法提纯[用40%（体积比）乙酸乙酯/己烷洗脱]。得962mg（52%）标题化合物。
1H NMR（CDCl3）δ：7.30-6.80（8H，m），6.71（d，J＝15.6Hz，1H），5.34（dd，J＝15.6Hz，J′＝7Hz，1H），4.43（br s，1H），4.15（br s，1H），3.95（m，2H），3.58（s，3H），2.36（d，J＝6.1Hz，2H），1.6（m，2H），1.45（s，9H）.
13C NMR（CDCl3）δ：172.00，164.52，164.12，153.57，146.79，137.98，132.38，132.26，131.46，131.35，127.00，121.25，115.85，115.80，115.57，115.51，81.66，71.88，68.54，42.34，42.36，33.59，28.10.
E：（3R，5S）-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）壬-6，8-二烯酸钠
用1N NaOH溶液（68ml;0.068mmol）处理步骤D制得的二羟基酯（35mg，0.068mmol）的乙醇（2ml）溶液，混合物在23℃搅拌30分钟。真空蒸去溶剂，残余物溶于水（2ml））中，冻干，得36mg（100%）标题化合物，熔点＞110℃（分解）[α]25 D＝-22.2°（c＝0.32，水）。1HNMR和13CNMR数据和实施例12制得的（±）-赤型产品相同。
实施例101
1-甲基-5-四唑基乙酸乙酯
在-78℃（干冰-丙酮浴），在氩气氛保护下，把50ml（1.2当量）正丁基锂（2.5M己烷溶液）滴加到1，5-二甲基四唑（10g）在100ml无水四氢呋喃和20ml六甲基磷酰胺中的溶液内。在-78℃，用时40分钟，然后在-20℃，用时30分钟，进行1，5-二甲基四唑的脱质子反应。将所得阴离子溶液再冷至-78℃，然后用时45分钟，通过一个套管将溶液转移到冷至-78℃、12ml氯甲酸乙酯在50ml四氢呋喃内的溶液中。反应混合物用2N盐酸和氯化钠饱和水溶液稀释，然后用乙酸乙酯提取。由有机提取液制得的残余物 用硅胶柱快速色谱法纯化。合并适宜谱带，蒸发，得4g产物。此产物用乙酸乙酯-己烷结晶予以纯化，得3.52g（21%）标题化合物，熔点64-66℃。
元素分析
按C6H10N4O2计算
C，42.35;H，5.92;N，32.92
实测：C，42.40;H，5.98;N，33.15
实施例102
3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯
在-78℃，在氩气氛保护下，把四氯化钛（2ml）与四氯化碳（2ml）的混合物加到15ml四氢呋喃中。所得悬浮液在-78℃搅拌30分钟，然后加入0.2g4，4′-二氟二苯甲酮。再搅拌30分钟后，滴加1-甲基-5-四唑基乙酸乙酯（0.15g）的无水吡啶（1ml）溶液。所得带棕色的深色悬浮液在-78℃搅拌15分钟，然后任其升温至0℃，形成一稠厚糊浆。此混合物在环境温度下放置24小时，然后将其倒入水中。含水混合物用乙酸乙酯提取，得粗产品。进行薄层色谱分析时用20%（体积比）乙酸乙酯/己烷洗脱5次，所需产品的Rf值为0.3。再用制备性色谱法提纯（使用20×20cm    0.25mm薄层色谱板，用20%（体积比）的乙酸乙酯/己烷洗脱二次），得标题化合物，它与实施例3中步骤A中制得的化合物相同。
实施例103
赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸水合物
A：5，5-双（4-氟苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛
在搅拌下，将448g（1.37mol）3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯醛和445g（1.46mol）三苯基正膦亚基乙醛在5.51甲苯中的混合物加热到55℃。移去热源后，温度升至62℃。20分钟后再加热并在60℃保温30分钟。薄层色谱分析表明反应已完全（50%乙酸乙酯/己烷）。加入溴化锂（128g，1.47mol），混合物在60℃搅拌1小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残余物溶于900ml沸腾绝对乙醇中。于此溶液内慢慢加入900ml己烷。在环境温度下放置24小时，再于冷藏箱内放置2小时后，过滤混合物，得418g（86.6%）标题化合物，熔点161-165℃。
元素分析
按C19H14N4F2O计算
C，64.77;H，4.00;N，15.90
实测：C，64.94;H，3.97;N，15.92
B：9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸叔丁酯
在0℃及氮气保护下，用时15分钟，将144g（0.91mol）乙酰乙酸叔丁酯在400ml四氢呋喃中的溶液滴加到44.0g（1.10mol）NaH（在矿物油中的含量为60%）在100ml己烷和500ml四氢呋喃内的混合物中。添加完毕后，此混合物搅拌2.3小时。用时1小时滴加2.5M的正丁基锂己烷溶液（360ml，0.91mol）。在0℃搅拌1小时后，迅速加入200g（0.57mol）步骤A制得的醛，温度升至20℃。在冰水浴冷却下搅拌1小时后，用时1小时加入1200ml    10%盐酸。有机层用水（2×300ml）、氯化钠饱和水溶液（300ml）洗，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸发滤液，得标题化合物，它无需进一步提纯即可使用。
C：赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸叔丁酯
把步骤B的产物溶于11四氢呋喃中，再用时45分钟加入908ml （0.908mol）1.0M的三乙基硼四氢呋喃溶液。用时5分钟于溶液内鼓入空气，得到颜色浅一些的溶液。室温搅拌所得溶液2小时。把混合物冷至-74℃，加入4.0g硼氢化钠。15分钟之后，再加入32g（总共36.0g，0.951mol）硼氢化钠。搅拌1小时后，用时1.5小时小心地加入540ml甲醇。反应混合物用540ml    10%盐酸稀释，再室温搅拌16小时。加入水（200ml），减压下除去有机溶剂。含水混合物用二氯甲烷提取（2×500ml），合并提取液，用水洗（2×400ml）。减压蒸发有机层，得标题化合物，它无需另外提纯即可使用。
D：赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸水合物
把步骤C的产品溶于11    95%乙醇中，再用11    1NNaOH水溶液处理，并在室温搅拌60分钟。混合物用21水稀释，再用2×800ml己烷和5×800ml乙醚洗。把1.041    1N盐酸用时4小时滴加到搅拌下的水层中。混合物过滤，用水洗，干燥，得245g（91%）标题化合物一水合物，熔点111-120℃（分解）。
分析
按C23H22F2N4O4·H2O计算
C，58.22;H，5.10;N，11.81;H2O，3.80
实测：C，59.28;H，5.12;N，11.53;H2O，3.02
用50%甲醇水溶液对以上产物的样品进行重结晶。将74℃的溶液缓慢冷却并加晶种，过滤收集固体，用50%甲醇水溶液洗，风干，得标题化合物，熔点107-115℃。此产物用90%乙酸乙酯水溶液重结晶。将溶液从回流温度慢慢冷却，在50℃加晶种。在环境温度下搅拌16小时后，收集固体，用冷的乙酸乙酯水溶液洗，风干，得标题化合物，熔点122-128℃（分解）
实施例104
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钾
在热的赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸水合物（20.0g，42mmol）的2-丙醇（200ml）溶液内加入KOH（3.0g）的2-丙醇（50ml）溶液。减压蒸发混合物，残余物溶于100ml2-丙醇中，冷却，倾出溶剂。残余物溶于100ml2-丙醇中，加热到回流温度，在溶液温度降回到环境温度的过程中进行搅拌。3小时后，过滤收集固体，用2-丙醇洗，50℃真空干燥。将产物弄碎，8℃高真空干燥16小时，得10.5g标题化合物，熔点131-145℃（在127℃软化）。
分析
按C23H21N4O4F2K·0.3H2O计算：
C，55.26;H，4.36;N，11.21;H    O，1.08
实测：C，55.44;H，4.47;N，11.05;H    O，1.38
实施例105
反-6-[4，4-双（4-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮
方法A：室温搅拌308g（0.649mol）实施例103制得的酸和149g（0.724mol）二环己基碳二亚胺在6.21乙酸乙酯中的混合物。6小时后，过滤混合物，减压除去溶剂。将残余物放入500ml甲苯中，并与也放入500ml甲苯中的相似残余物相混合;后者是用310g实施例103制得的酸和148g二环己基碳二亚胺按上述实验步骤制得的。合并后的溶液用11甲苯稀释，温热至60℃。搅拌加有晶种的混合物5.5小时后，过滤收集固体，用300ml甲苯洗，风干，得446g（78.2%）标题化合物，熔点146-148℃。
按C23H20F2N4O3计算：
C，63.01;H，4.60;N，12.78
实测：C，62.93;H，4.81;N，12.78
方法B：加热回流4.3g实施例103制得的酸在40ml甲苯中的混合物，并用Dean-Stark分水器除去生成的水。5小时后，过滤收集产物，用甲苯洗，风干，得3.5g标题化合物，熔点151-154℃。
元素分析
按C23H20F2N4O3计算：
C，63.01;H，4.60;N，12.78
实测：C，62.78;H，4.64;N，12.72
实施例106
3，3-双（4-氟苯基）-2-[2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基]-2-丙烯酸乙酯
在0.64g（16mmol）50%NaH在7.5ml无水二甲基甲酰胺中的悬浮液内，加入5.7g（16mmol）3，3-双（4-氟苯基）-2-（1H-四唑-5-基）-2-丙烯酸乙酯，所得混合物搅拌30分钟。所得溶液内加入5.7g（18mmol）溴代三苯甲烷，混合物搅拌24小时。混合物用水稀释至200ml，过滤收集不溶物。产物用乙酸乙酯重结晶，得6.1g标题化合物，熔点161-162℃（分解）。
元素分析
按C37H28F2N4O2计算：
C，74.24;H，4.72;N，9.36
实测：C，74.31;H，4.74;N，9.63
实施例107
3，3-双（4-氟苯基）-2-[2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基]-2-丙烯醇
在-70℃，把10ml（15mmol）二异丁基氢化铝溶液（1.5M二氯甲烷溶液）加到搅拌下的、3g（5mmol）3，3-双（4-氟苯基）-2-[2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基]-2-丙烯酸乙酯在50ml二氯甲烷中的溶液内，所得溶液搅拌3小时。加水使反应中止，混合物用二氯甲烷提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，得2.1g标题化合物，熔点176-178℃。
元素分析
按C35H26F2N4O计算
C，75.53;H，4.71;N，10.07
实测：C，75.75;H，4.57;N，10.72
实施例108
3，3-双（4-氟苯基）-2-[2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基]-2-丙烯醛
把7g活化的二氧化锰加到2.2g（4.0mmol）3，3-双（4-氟苯基）-2-[2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基]-2-丙烯醇在100ml二氯甲烷中的溶液内。所得混合物搅拌20小时后。滤去不溶物，真空浓缩滤液，得定量产率的标题化合物，熔点208℃（分解）。
元素分析
按C35H24F2N4O计算
C，75.81;H，4.37;N，10.11
实测：C，73.56;H，4.44;N，9.54
实施例109
5，5-双（4-氟苯基）-4-[2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基]-2，4-戊二烯醛
在3，3-双（4-氟苯基）-2-[2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基]-2-丙烯醛（1.75g，3.15mmol）的无水苯（50ml）溶液中加入0.96g（3.15mmol）三苯基正膦亚基乙醛（triphenylphosphoranylidene    acetalde-hyde），所得溶液回流96小时。真空浓缩该溶液，残余物用氧化铝色谱法（Alcoa    Chemicals，F-20级）提纯（用10%的乙酸乙酯己烷溶液洗脱），浓缩适宜谱带后得0.95克标题化合物，熔点122～124℃。
元素分析
按C37H26F2N4O计算：
C，76.54;H，4.52;N，9.65
实测：C，75.84;H，4.86;N，9.46
实施例110
9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-3-氧代-8-[2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸叔丁酯
把按实施例90所述制得的乙酰乙酸叔丁酯二价阴离子溶液（1.2ml0.5M溶液，0.6mmol）在-70℃加到5，5-双（4-氟苯基）-2-[2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基]-2，4-戊二烯醛的四氢呋喃溶液中。在-70℃搅拌2.5小时后，用氯化铵饱和溶液使反应中止。混合物用乙醚提取，醚溶液用硫酸镁干燥，真空浓缩，得标题化合物，为油状物，此油无须纯化即可使用。MS：（M+）的m/e＝738。
实施例111
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸二钠
A.（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸叔丁酯
在0℃，把三乙基硼（3.8ml，1M溶液）的四氢呋喃溶液加到9，9-双（4-氟苯基）-5-羟基-3-氧代-8-[2-（三苯甲基）-2H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸叔丁酯（2.8g，3.8mmol）四氢呋喃溶液中。搅拌半小时后，把溶液冷至-70℃，加入硼氢化钠（0.4克，10mmol）和甲醇（2ml）。在-70℃搅拌3小时后，加水使反应中止，混合物用乙醚提取。提取液用硫酸镁干燥，真空浓缩。胶质残余物溶于100ml甲醇中，溶液室温搅拌过夜。真空浓缩甲醇溶液，得3.0g胶质标题化合物，此化合物无须另外提纯即可用于下步。
B.（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸叔丁酯
用3ml    1N盐酸将步骤A制得的化合物（0.8g，1.08mmol）的甲醇（50ml）溶液酸化。室温搅拌2小时后，真空浓缩溶液。残余物用己烷洗几遍后真空干燥，得0.5g胶质固体状标题化合物，此化合物无须进一步纯化即可用于下步。
C.（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸二钠
将步骤B的产物溶于50ml乙醇中，再加入2ml（2mmol）1N    NaOH溶液。室温搅拌16小时后，真空浓缩溶液。残余物溶于水中，用乙醚提取。真空浓缩水溶液，得0.45g标题化合物，为无水粉末状，熔点 100～105℃。
实施例112
[3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯-1-基]磷酸二甲酯
在100℃将3，3-双（4-氟苯基）-1-溴-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯（1.17g，3.0mmol）与亚磷酸三甲酯（0.41g，3.3mmol）的混合浆液加热5分钟。冷至室温后，真空下除去过量的亚磷酸三甲酯，得一浅黄色固体。此固体用乙酸乙酯/己烷混合物结晶，得纯白固体状标题化合物;熔点为140～141℃。
IR（KBr）νmax：1604，1511cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ：7.7-6.8（8H，m），3.6（3H，s），3.5（3H，s），3.42（3H，s），3.2（2H，d）;
元素分析
按C19H19F2O3N4P计算：
C，54.29;H，4.56;N，13.33
实测：C，53.83;H，4.48;N，13.50
实施例113
（±）-赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸甲酯
在-78℃（干冰/丙酮浴），向按实施例112制得的磷酸酯（0.84g，2.0mmol）的溶液中加入一当量的正丁基锂（2.0mmol），所得深红色溶液在-78℃搅拌15分钟。加入赤-3，5-二（二苯基叔丁基硅氧基）-6-氧代 己酸甲酯[按P.Kapa等的一般方法制备，见Tetrahedron Letters，2435-2438（1984）及1986年2月18日授予P.Kapa的美国专利4，571，428]（1.30g，2.0mmol）的四氢呋喃（2ml）溶液，混合物搅拌24小时。在此期间让反应混合物温热至室温。加5ml氯化铵使反应中止，然后用乙酸乙酯（2×20ml）提取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，得一黄色油状物。此油状物与含有几滴冰乙酸的1M的氯化四丁铵的四氢呋喃溶液（4ml）一起搅拌24小时。把反应混合物倒入水（20ml）中，用二氯甲烷提取（3×20ml）。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，所得油状物用快速硅胶柱色谱法提纯（用乙酸乙酯∶己烷（2∶1）洗脱），得0.284g（41%）油状标题化合物。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝471。
1H NMR（CDCl3）δ：7.26-6.6（9H，m），5.29（1H，dd），4.42（1H，m），4.28（1H，m），3.69（3H，s），3.54（3H，s），2.42（2H，d），1.5（2H，m）.
实施例114
1-（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1-苯基乙醇
把1，5-二甲基四唑（29.25g，0.298mmol）的无水四氢呋喃（400ml）溶液冷却到-78℃，并用正丁基锂（133ml 2.5M的己烷溶液，0.3325mol）处理30分钟。混合物在-78℃搅拌30分钟，再用4-氟二苯酮（50g，0.25mol）处理。混合物在-78℃搅拌30分钟，同时2小时升温至23℃。用2N HCl（100ml）使反应停止，蒸去有机溶剂。残余物用氯仿（2×200ml）提取，有机层合并后用硫酸钠干燥，蒸发，德一褐色油状物。用色谱法提纯（用20%乙酸乙酯/己烷作洗脱剂），所得标题化合物为白色固体（46.3g;62%），熔点113～114℃（用乙酸乙酯-己烷结晶）。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝299。
IR（KBr）νmax：3300（br），1605，1510cm-1;
1H NMRδ：7.34-7.15（m，7H），6.93（m，2H），4.93（s，1H），3.73（s，2H），3.67（s，3H）ppm;
13C NMRδ：163.57，160.29，152.28，144.94，141.12，141.08，128.43，127.87，127.75，127.67，125.76，115.25，114.96，77.03，35.82，33.45ppm;
元素分析
按C16H15F N4O计算：
C，64.42;H，5.07;N，18.79
实测：C，64.32;H，5.05;N，18.84
实施例115
（E）-1-（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1-苯基乙烯和（Z）-1-（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1-苯基乙烯
将四唑基乙醇（3.2g，10.74mmol）（按实施例114制得）与硫酸氢钾（800mg）的混合物在195℃加热30分钟。冷至100℃后，加入氯仿（30ml），研磨混合物，直到大部分固体都已溶解。滤除不溶无机物，蒸除溶剂，得到标题化合物的混合物，为浅褐色固体（2.8g;93%）。用乙酸乙酯-己烷结晶。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝281。
IR（KBr）νmax：1640，1600，1510，1445，1220cm-1;
1H NMRδ：7.50-6.90（m，9H），6.75（s，1H），3.60（s，1.7H），3.43（s，1.3H）ppm;
13C NMR δ：165.19，164.58，161.26，153.14，152.97，152.22，152.13，140.53，137.81，136.71，133.99，133.94，131.74，131.62，130.38，129.67，129.29，128.85，128.65，128.38，115.97，115.74，115.66，115.45，108.29，108.15，33.70ppm;
元素分析
按C16H3FN4计算：
C，68.56;H，4.68;N，19.99
实测：C，68.63;H，4.77;N，20.37
实施例116
（E）-3-（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-苯基丙烯醛和（Z）-3-（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-苯基丙烯醛
将实施例115制得的烯烃（20g;71.43mmol）在无水四氢呋喃中的悬浮液冷至-78℃，再用正丁基锂（31.5ml2.5M的己烷溶液;78.75mmol）进行处理，所得混合物在-78℃搅拌30分钟。加入甲酸乙酯（6.9g，93mmol），混合物在-78℃搅拌2小时，用时1小时任其升温至23℃。加2N    HCl（100ml）使反应停止，蒸去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯（3×75ml）提取。有机层合并后用硫酸镁干燥，蒸发，残余物用色谱法 提纯（以35%乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂），得标题化合物，为两种醛的混合物（7.75g;35%）。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝309;
1H NMRδ：9.67（s，0.66H），9.64（s，0.33H），7.70-6.90（m，9H），3.74（s，1H），3.68（s，2H）ppm;
实施例117
（E），（E）-5-（4-氟苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-5-苯基-2，4-戊二烯醛
在氮气氛保护下，将实施例116制得的混合醛（5.1g，10.56mmol）与甲酰甲基三苯正膦（5.05g;16.56mmol）及苯（200ml）的混合物加热回流2小时。蒸去溶剂，残余物用色谱法提纯（所用洗脱剂是30%乙酸乙酯-己烷），得桔黄色泡沫状产物（4.56g）。用乙酸乙酯-己烷进行分级结晶，得橙色晶体状标题化合物（0.93g;17%）;熔点：137-138℃（用乙酸乙酯-己烷结晶）。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝335;
1H NMRδ：9.54（d，J＝7.5Hz，1H），7.47（d，J＝15.6Hz，1H），7.35-6.80（m，9H），5.84（dd，J＝7.4Hz，J′＝15.7Hz，1H），3.50（s，3H）ppm;
13C NMRδ：192.54，147.86，132.09，131.97，130.64，130.41，128.96，116.17，115.87，33.62ppm.
实施例118
（E），（E）-9-（4-氟苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-9-苯基-3-氧代壬-6，8-二烯酸乙酯
将氢化钠（175mg;80%分散液;5.83mmol）的无水四氢呋喃（10 ml）悬浮液冷至0℃，再用乙酰乙酯（725μl;740mg;5.69mmol）处理，在0℃搅拌10分钟。加入丁基锂（2.3ml2.5M溶液;5.75mmol），混合物在0℃搅拌15分钟。再加入实施例117制得的醛（860mg，2.57mmol）的无水四氢呋喃（10ml）溶液，混合物在0℃搅拌15分钟。加2N    HCl（30ml）使反应停止，蒸去有机溶剂。残余物用乙酸乙酯提取，有机提取液合并后用硫酸镁干燥，蒸发。残余物用色谱法提纯（所用洗脱剂为40%乙酸乙酯-己烷），得黄色胶质的标题化合物（954mg;80%）。
MS（CI）：（M+H）+的m/e＝465;
IR（film）νmax：3400（br），1730，1600，1510cm-1;
1H NMRδ：7.20-6.60（m，9H），6.54（d，J＝15.6Hz，1H），5.16（dd，1H），4.40（br，1H），4.00（q and br，3H），3.31（s，3H），3.25（s，2H），2.52（m，2H），1.08（t，3H）ppm.
实施例119
（±）-（E），（E）-赤-9-（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-9-苯基壬-6，8-二烯酸乙酯
实施例118制得的β-酮酯（950mg;2.045mmol）的无水四氢呋喃（20ml）溶液用三乙基硼的溶液（2.25ml 1M的四氢呋喃溶液;2.25mmol）处理，并在23℃搅拌1小时。加入甲醇（400μl），把混合物冷至-78℃，再用硼氢化钠（200mg;5.26mmol）处理。1小时后加2N HCl使反应中止，蒸去有机溶剂。残余物用乙酸乙酯提取，有机提取液合并后用硫酸镁干燥，蒸发。残余物用色谱法提纯（所用洗脱剂为60%乙酸乙酯-己烷），得黄色胶质的标题化合物（330mg;35%）。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝467;
IR（KBr）νmax：3400（br），1725，1600，1500cm-1;
1H NMRδ：7.30-6.80（m，9H），6.70（dd，J＝1.0Hz，J′＝15.6Hz，1H），5.35（dd，J＝5.9Hz，J′＝15.7Hz，1H），4.41（m，1H），4.25（br s，1H），4.15（q，J＝7.1Hz，2H），3.83（brm，2H），3.52（s，3H），2.45（d，J＝6.1Hz，2H），1.60（m，2H），1.26（t，J＝6.1Hz，3H）ppm;
13C NMRδ：172.40，164.47，161.17，153.66，148.07，139.94，138.21，137.75，135.55，132.40，132.30，130.36，129.82，129.46，128.67，128.47，127.29，121.05，115.74，115.45，71.89，69.35，68.34，60.83，60.34，42.34，41.53，41.22，33.56，14.13ppm.
实施例120
（±）-（E），（E）-赤-9-（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-9-苯基壬-6，8-二烯酸钠水合物
实施例119制得的二羟基酯（160mg;0.343mmol）的乙醇（5ml）溶液用1N    NaOH（343μl;0.343mmol）处理;所得溶液在23℃搅拌1小时。蒸去溶剂，残余物溶于水（2ml）中，冻干，得浅褐色固体状标题化合物（155mg）;熔点130～137℃。
IR（KBr）νmax：3400（br），1560，1510cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.50-6.80（m，9H），6.51（d，J＝15.7Hz，1H），5.15（dd，J＝5.4Hz，J′＝15.7Hz，1H），4.15（m，1H），3.70（s，3H），3.65（br，1H），3.35（br，2H），1.95（m，2H），1.40（m，2H）ppm;
13C NMR（DMSO-d6）δ：176.42，163.42，153.17，146.07，140.03，139.73，135.70，135.64，132.20，132.09，128.72，128.42，128.07，127.98，124.83，121.51，115.51，115.22，66.22，65.69，44.46，43.59，33.42ppm.
元素分析：
按C23H22FN4O4Na·H2O计算：
C，57.74;H，5.06;N，11.72
实测    C，58.70;H，5.10;N，11.76
实施例121
2-（1-甲基四唑-5-基）-1，1-二苯基乙醇
将1，5-二甲基四唑（20g;0.204mmol）的四氢呋喃（200ml）溶液冷至-78℃，然后用正丁基锂（91ml 2.5M己烷溶液;0.227mmol）处理，混合物在-78℃搅拌30分钟。加入二苯甲酮（31.1g，0.171mmol），混合物在-78℃搅拌30分钟，任其升温至23℃，再搅拌15小时。加2N HCl（100ml）使反应停止，用乙酸乙酯（3×150ml）提取。有机层合并后用硫酸镁干燥，蒸发。残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得白色固体状标题化合物（10.5g;22%），熔点175～176℃（用乙酸乙酯-己烷结晶）。MS（CI）：（M+H）+的m/e为281;
IR（KBr）νmax：3300（br），1530，1500cm-1;
1H NMR δ：7.50-7.20（m，10H），5.45（s，1H），3.82（s，2H），3.80（s，3H）ppm;
13C NMRδ：152.36，145.63，128.16，127.28，126.05，125.94，77.70，35.90，33.76ppm;
元素分析：
按C16H16N4O计算：
C，68.56;H，5.76;N，20.00
实测    C，68.62;H，5.81;N，20.10
实施例122
2，2-二苯基-1-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙烯
在200℃加热2-（1-甲基四唑-5-基）-1，1-二苯基乙醇（2.15g;7.68mmol）与硫酸氢钾（300mg）的混合物20分钟。混合物冷却（50℃）后加氯仿（50ml）进行研制。倾倒出有机溶剂，使之与无机残余物相分离。蒸发，得标题化合物（1.7g;85%），为膏状固体，熔点147-148℃（用乙酸乙酯-己烷结晶）。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝263;
IR（KBr）νmax：1640，1500，1445cm-1;
1H NMRδ：7.50-7.00（m，10H），6.78（s，1H），3.43（s，3H）ppm;
13C NMRδ：153.94，152.18，140.40，137.83，129.54，129.37，128.94，128.59，128.38，128.28，108.22，33.56ppm.
元素分析：
按C16H14N4计算：
C，73.27;H，5.38;N，21.36
实测    C，73.25;H，5.43;N，21.43
实施例123
3，3-二苯基-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）丙烯醛
将2，2-二苯基-1-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙烯（3.75g;14.29mmol）的无水四氢呋喃（40ml）溶液冷至-78℃，再用正丁基锂（6.3ml2.5M己烷溶液;15.75mmol）处理，所得混合物在-78℃搅拌30分钟。加入甲酸乙酯（1.5ml;18.58mmol），混合物在-78℃搅拌2小时。加2N HCl使反应中止，蒸除溶剂。残余物用乙酸乙酯提取（3×30ml），有机层合并后用硫酸镁干燥，蒸发。残余物用色谱法提纯（所用洗脱剂是25～35%的乙酸乙酯-己烷），得到原料（1.35g;36%）以及所需的标题化合物（1.65g;39%），熔点185-186℃（用乙酸乙酯-己烷结晶）。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝290;
IR（KBr）νmax：1675，1600，1445cm-1;
1H NMRδ：9.66（s，1H），7.70-6.90（m，10H），3.66（s，3H）ppm;
13C NMRδ：189.45，167.79，151.44，138.35，136.65，131.54，131.34，130.96，129.63，128.71，123.55，33.91ppm.
元素分析
按C17H14N4O计算：
C，70.34;H，4.87;N，19.30
实测：C，70.63;H，4.99;N，19.33
实施例124
（E）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-5，5-二苯基-2，4-戊二烯醛
将实施例123制得的醛（1.33g;4.57mmol）和三苯基正膦亚基乙醛（1.5g;4.87mmol）在苯（50ml）中的溶液加热回流24小时。蒸去溶剂，残余物以色谱法纯化（洗脱剂是30%乙酸乙酯-己烷），得标题化合物（1g;71%），为黄色泡沫体。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝317;
1H NMRδ：9.53（d，J＝7.5Hz，1H），7.55-7.10（m，10H），6.69（d，J＝16Hz，1H），5.84（dd，J＝16Hz，J′＝7.5Hz，1H），3.50（s，3H）ppm.
实施例125
（E）-9，9-二苯基-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）壬-6，8-二烯酸甲酯
将乙酰乙酯甲酯（methylacetoacetate）（0.525ml;4.87mmol）在0℃加到氢化钠（0.160g;80%矿物油分散体）的四氢呋喃悬浮液中，并搅拌10分钟。加入正丁基锂（2.14ml;2.5M己烷溶液），反应搅拌15分钟。将此溶液在0℃加到实施例124制得的醛（1.0g;3.2mmol）的四氢呋喃溶液中，搅拌30分钟。反应用2N HCl（30ml）处理，用乙酸乙酯（3×15ml）提取。有机层用硫酸镁干燥后蒸发。粗残余物用己烷（3×25ml）研制后溶于四氢呋喃/甲醇（4∶1;20ml）中，再用三乙基硼（3.2ml;1M四氢呋喃溶液）处理。溶液中鼓入空气10分钟，再反应搅拌50分钟。然后把溶液冷至-78℃，用硼氢化钠（120mg;3.2mmol）处理，搅拌1小时。用2M HCl（100ml）使反应中止，用乙酸乙酯（3×20ml）提取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发。残余物溶于甲醇（30ml）中，搅拌15小时。蒸去溶剂，残余物用色谱法提纯（洗脱剂是50%乙酸乙酯-己烷），得黄色油状的标题化合物（470mg;33%）。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝435;
1H NMRδ：7.80-6.80（m，10H），6.71（d，J＝16Hz，1H），5.34（dd，J＝16Hz，J′＝6Hz，1H），4.60-4.10（m，2H）3.70（s，3H），3.52（s，3H），2.45（d，J＝6Hz，2H），1.70-1.5（m，2H）ppm.
实施例126
（±）-（E）-赤-9，9-二苯基-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）壬-6，8-二烯酯钠水合物
将实施例125制得的甲酯（470mg;1.08mmol）溶于乙醇（10ml）中，再用1N    NaOH（1.08ml）处理。反应搅拌1小时。蒸去溶剂，残余物冻干，得浅黄粉末（500mg;100%），熔点145～150℃。
IR νmax：3400（br），1610，1425，1360cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.60-6.60（m，10H），6.52（d，J＝16Hz，1H），5.12（dd，J＝16Hz，J′＝5.5Hz，1H），4.20-4.05（m，1H），3.80-3.55（m，1H），3.70（s，3H），3.10（br s，2H）2.10-1.10（m，5H）ppm.
元素分析
按C23H23N4O4Na·H2O计算：
C，59.99;H，5.47;N，12.17
实测：C，59.18;H，5.46;N，10.96
实施例127
2，2-双（4-甲氧苯基）-1-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙烯
将1，5-二甲基四唑（20g;0.204mol）的无水四氢呋喃（200ml）溶液冷至-78℃后用正丁基锂（91ml    2.5M己烷溶液;0.227mol）处理，所得混合物在-78℃搅拌30分钟。加入4，4′-二甲氧基二苯酮（41.3g;0.171mol），混合物在-78℃搅拌30分钟，再用时2小时让其升温至23℃。混合物用2N    HCl（100ml）酸化，蒸去有机溶剂。残余物用乙酸乙酯（3×300ml）提取，有机层合并后用硫酸镁干燥，蒸发。残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得浅褐色固体（48g）。此固体经测定是所需产品与初始3-羟基丁醛加合物（1，1-二（4-甲氧苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）乙醇）的混合物。将此混合物溶于二甲苯（180ml）中，与对甲苯磺酸一起在 Dean-Stark装置上加热回流1小时。混合物冷却后用乙醚（100ml）稀释，滤去生成的固体，得标题化合物，为膏状固体（40g），熔点146-147℃（用乙酸乙酯-己烷结晶）。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝232;
IR（KBr）νmax：1605，1520，1250cm-1;
1H NMRδ：7.31（d，J＝7.8Hz，1H），6.98（d，J＝7.8Hz，1H），6.90（d，J＝7.8Hz，1H），6.81（d，J＝8.6Hz，1H），6.62（s，1H），3.84（s，3H），3.79（s，3H），3.42（s，3H）ppm;
13C NMRδ：160.79，160.16，153.29，133.33，131.25，130.32，129.95，127.36，114.14，113.69，105.57，55.40，55.28，33.71ppm.
元素分析
按C18H18N4O2计算：
C，67.07;H，5.63;N，17.38
实测：C，66.93;H，5.63;N，17.05
实施例128
3，3-双（4-甲氧苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）丙烯醛
将实施例127制得的烯（4.6g;14.29mmol）的无水四氢呋喃（50ml）溶液冷至-78℃，再用正丁基锂（6.3ml2.5M己烷溶液;15.75mmol）处理，所得溶液在-78℃搅拌30分钟。加入甲酸乙酯（1.5ml），混合物在-78℃搅拌2小时。加2N HCl使反应中止，蒸去有机溶剂。残余物用乙酸乙酯提取（3×30ml），有机层合并后用硫酸镁干燥，蒸发。残余物用柱色谱法提纯（用25～35%乙酸乙酯-己烷洗脱），先得原料（0.84g;18%），进一步洗脱则得到所需的标题化合物（1.78g;36%），熔点130～131℃（用乙酸乙酯-己烷结晶）。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝351;
IR（KBr）νmax：1675，1605，1515，1260cm-1;
1H NMRδ：9.59（s，1H），7.30（d，J＝8.6Hz，1H），7.00（d，J＝8.7Hz，1H），6.90（d，J＝8.9Hz，1H），6.74（d，J＝8.7Hz，1H），3.90（s，3H），3.77（s，3H），3.67（s，3H）ppm;
13C NMRδ：189.51，167.47，162.59，161.98，152.30，133.91，132.29，130.79，129.35，121.05，114.20，114.15，55.80，55.40，33.94ppm.
元素分析
按C19H19N4O3计算：
C，65.14;H，5.18;N，15.99
实测：C，64.96;H，5.22;N，15.75
实施例129
5，5-双（4-甲氧苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）戊-2，4-二烯醛
用三苯基正膦亚基乙醛（1.55g;5.1mmol）处理3，3-双（4-甲氧苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）丙烯醛（1.7g;4.86mmol）的苯（100ml）溶液，再加热回流3小时。蒸去溶剂，残余物用色谱法提纯（用30%乙酸乙酯-己烷洗脱），得标题化合物，为黄色泡沫体（1.35g;74%）。MS（CI）：（M+H）+的m/e＝377。
IR（KBr）νmax：1675，1590，1510cm-1;
1H NMRδ：9.52（d，J＝7.6Hz，1H），7.53（d，J＝14.2Hz，1H），7.23（d，J＝8.5Hz，1H），7.00（d，J＝9.3Hz，1H），6.86（d，J＝9.2Hz，1H），6.70（d，J＝8.9Hz，1H），5.83（dd，J＝7.6Hz，J′＝15.7Hz，1H），3.91（s，3H），3.75（s，3H），3.50（s，3H）ppm;
13C NMRδ：192.89，161.40，160.97，157.91，153.29，149.41，133.90，132.77，132.29，132.00，131.71，131.65，131.25，130.81，117.21，114.18，114.12，55.49，55.32，33.61ppm.
实施例130
（E）-9，9-双（4-甲氧苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代壬-6，8-二烯酸乙酯
在0℃，把乙酰乙酸乙酯（825μl;842mg;6.48mmol），加到NaH（206mg;80%分散体;6.86mmol）的无水四氢呋喃（20ml）悬浮液中，所得混合物在0℃搅拌10分钟。加入正丁基锂的溶液（2.7ml2.5M己烷溶液;6.75mmol），混合物在0℃搅拌10分钟。加入实施例129制得的醛（1.3g;3.46mmol）的无水四氢呋喃（20ml）溶液，混合物在0℃搅拌15分钟。加2N    HCl使反应停止后蒸去溶剂。残余物用水（30ml）稀释，用乙酸乙酯提取（2×20ml），有机层合并后用硫酸镁干燥，蒸发。残余物用色谱法提纯（以40%乙酸乙酯-己烷洗脱），得标题化合物，为黄色泡沫物（1.165g;66%）。
IR（KBr）νmax：3450（br），1750，1710，1610，1510cm-1;
1H NMRδ：7.30-6.60（m，9H），5.27（dd，J＝6.1Hz，J′＝15.9Hz，1H），4.68（brs，1H），4.14（q，J＝7.1Hz，2H），3.83（s，3H），3.69（s，3H），3.47（s，3H），3.43（s，2H），3.17（brs，1H），2.70（d，J＝6.0Hz，2H），1.23（t，J＝6.0Hz，3H）ppm;
13C NMRδ：202.48，160.09，159.70，154.16，149.40，134.16，132.57，132.14，131.99，131.22，129.08，118.34，113.79，68.17，61.47，55.34，55.17，49.94，49.33，33.56，14.09ppm.
实施例131
（±）-（E）-赤-9，9-双（4-甲氧苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）壬-6，8-二烯酸乙酯
用三乙基硼溶液（2.15ml1M四氢呋喃溶液）处理实施例130制得的β-酮酯（1g;1.97mmol）的无水四氢呋喃（50ml）和甲醇（300μl）溶液，混合物在23℃搅拌1小时。将溶液冷至-78℃，用硼氢化钠（110mg;2.92mmol）处理。在-78℃放置1小时后，加2N    HCl使反应停止，蒸去溶剂。残余物用水稀释，用乙酸乙酯提取（3×30ml）。有机层合并后用硫酸镁干燥，蒸发。残余物用色谱法提纯，得标题化合物轻油状物（136mg）。
IR（KBr）νmax：3450（br），1750，1710，1610，1510cm-1.
1H NMRδ：7.70-6.50（m，9H），5.80（dd，1H），4.45（br，1H），4.15（q，2H），3.85（s，3H），3.72（s，3H），3.50（s，3H），2.45（m，2H），1.55（m，2H），1.26（t，3H）ppm;
13C NMRδ：172.38，160.18，159.29，154.32，148.92，138.54，136.19，132.81，132.29，132.20，132.11，131.90，131.51，131.22，128.59，128.41，128.36，118.97，113.90，113.34，72.15，66.31，60.75，55.35，55.20，42.74，42.14，41.73，41.48，33.50，14.18.
实施例132
（±）-（E）-赤-9，9-双（4-甲氧苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）壬-6，8-二烯酸钠二水合物
用1N    NaOH溶液（196μl）处理实施例131制得的酯（95mg;0.196mmol）的乙醇（15ml）溶液，混合物在23℃搅拌1小时。蒸去溶剂，残余物溶于水（2ml）中，冻干，得标题化合物褐色粉末（95mg;100%）;熔点175-180℃。
IR（KBr）νmax：3400（br），1600，1575，1510cm-1;
1H NMR（DMSO-d6）δ：7.70-6.65（m，9H），6.55（d，J＝15.5Hz，1H），5.08（dd，J＝5.6Hz，J′＝15.7Hz，1H），4.14（br，1H），3.75（s，3H），3.67（s，3H），3.66（s，3H），2.10-1.80（br，2H），1.50-1.20（br，2H）ppm;
13C NMR（DMSO-d6）δ：159.25，158.80，153.78，138.13，132.75，131.88，131.60，131.42，131.30，130.41，128.68，128.53，125.72，113.74，113.48，68.56，65.89，55.14，54.99，44.68，43.68，33.34.
元素分析
按C25H27NaN4O6·2H2O计算：
C，55.76;H，5.81;N，10.41
实测：C，54.43;H，5.04;N，8.15
实施例133
顺-2，2-二甲基-6-（2-苯基乙烯基）-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸甲酯
将3，5-二羟基-7-苯基-6-烯酸甲酯（methyl3，5-dihydroxy-7-phenyl-6-enoate）（非对映纯度98%）（2.37g;9.48mmol）、2，2-二甲氧基丙烷（20ml）和催化量对甲苯磺酸三者的混合物搅拌16小时。使溶液在乙酸与稀碳酸氢钠水溶液之间进行分配。用硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得一黄色固体。用异丁醚重结晶后，得1.70g62%标题化合物白色固体，熔点84-86.5℃。
另一方法是，可将0.2g碳酸钠加到2，2-二甲氧基丙烷溶液中，然后激烈搅拌溶液。用带槽纹滤纸滤出固体。减压蒸去过量的2，2-二甲氧基丙烷，得黄色固体物，此固体物用异丙醚重结晶。
1H NMR（CDCl3）δ：7.37-7.19（5H，m），6.59（1H，d，J＝15.9Hz），6.14（1H，dd，J＝15.9，6.4Hz），4.57-4.35（1H，m），4.42-4.35（1H，m），3.68（3H，s），2.58（1H，d，J＝15.6，6.9Hz），2.14（1H，dd，J＝15.6，6.3Hz），1.74-1.61（1H，m），1.52（3H，s），1.43（3H，s），1.45-1.35（1H，m）.
元素分析
按C17H22O4计算：C，70.32;H，7.63
实测：C，70.24;H，7.69
实施例134
顺-2，2-二甲基-6-（2-苯基乙烯基）-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸加热回流2，2-二甲基-6-（2-苯基乙烯基）-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸甲酯（8.5g;29.3mmol）在1N    NaOH（32ml）和甲醇（64ml）中的溶液45分钟。减压蒸发后，水溶液用乙醚洗一次，再用1N    HCl（33ml）酸化。收集沉淀，用乙酸乙酯/异丙醚重结晶，得7.2g（90%）标题化合物无色固体，熔点153～155℃。
1H NMR（CDCl3）δ：7.37-7.20（5H，m），6.60（1H，d，J＝16.0Hz），6.14（1H，dd，J＝16.0，6.4Hz），4.59-4.54（1H，m），4.43-4.35（1H，m），2.62（1H，dd，J＝16.0，7.2Hz），2.51（1H，dd，J＝16.0，5.3Hz），1.77-1.72（1H，m），1.54（3H，s），1.46（3H，s），1.50-1.36（1H，m）.
元素分析
按C16H20O4计算：C，69.54;H，7.30
实测：C，69.20;H，7.33
实施例135
顺-2，2-二甲基-6-（2-苯基乙烯基）-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸的析分
将外消旋的顺-2，2-二甲基-6-（2-苯基乙烯基）-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸（0.31g;1.1mmol）（按实施例134制得）溶于含有（1S，2R）-麻黄碱（0.12g;1.1mmol）的沸腾己烷/乙醇溶液中。使所得溶液非常缓慢地升温至室温，得0.21g（41.1%）无色手性盐（推荐在拆分中使用非对映纯的晶种）：熔点170～171℃。
通过加酸操作（见后）使手性酸游离出来，其旋光异构纯度经1HNMR方法测定为100%，所用手性溶剂是L-苯基三氟甲基甲醇。[α]25 D＝+5.45°（c＝1，氯仿）。
实施例136
顺-（4R，6S）-2，2-二甲基-6-甲酰-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸
使已析分出的顺-2，2-二甲基-6-（2-苯基乙烯基）-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸与（1S，2R）-麻黄碱生成的盐在0.5N    HCl（30ml）和乙醚之间进行分配。醚层用盐水洗，用硫酸镁/硫酸钠干燥，减压浓缩，得4.1g（99.6%）游离酸。将此酸溶于无水二氯甲烷（100ml）中，在-78℃于所得溶液中通入臭氧，直到变成深蓝色。吹入氮气除去过量臭氧，加入甲硫醚（5ml）使生成的臭氧化物分解，将溶液温热至室温并放置16小时。减压浓缩溶液，残余物溶于异戊醚（约100ml）中，在减压下使臭氧化过程中生成的苯甲醛与异戊醚一同共沸馏去，得标题化合物。
1H NMR（CDCl3）δ：9.57（1H，s），4.40-4.30（2H，m），2.60（1H，dd，J＝16.0，7.0Hz），2.49（1H，dd，J＝16.0，6.0Hz），1.88-1.83（1H，m），1.49（3H，s），1.46（3H，s），1.42-1.31（1H，m）.
实施例137
顺-（4R，6S）-6-[4，4-双（4-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸
将实施例136制得的手性酸粗品溶于无水四氢呋喃（50ml）中，并把所得溶 液转移到有氮气吹入，装有机械搅拌器的250ml三颈烧瓶中。溶液在激烈搅拌下冷至-78℃后，滴加正丁基锂（5.96ml2.5M己烷溶液）。滴加快结束时，溶液逐渐变为白色固状胶的悬浮液。
将盛有[3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯-1-基]膦酸二甲酯（6.2g;14.7mmol）（按实施例112制得）的四氢呋喃（50ml）溶液、有氮气保护的另一烧瓶冷至-78℃，然后慢慢加入正丁基锂（5.96ml2.5M己烷溶液）。所得红褐色溶液在-78℃搅拌15分钟。此膦酸酯阴离子溶液通过双端头针转移到上述激烈搅拌下的-78℃悬浮液中，其中含有该手性酸的锂盐。添加完毕后，所得棕色溶液在-78℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。使四氢呋喃溶液在0.5N HCl和乙酸乙酯之间进行分配。有机相用盐水洗二次，用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶色谱法（66∶33∶1/乙醚∶己烷∶乙酸），得3.80g（总产率按初始麻黄碱的盐计为56.1%;采用甲苯共沸出残余乙酸）标题化合物黄色泡沫状物。[α]25 D＝+106.1°（c＝2.23，氯仿）。
1H NMR（CDCl3）δ：7.24-6.82（8H，m），6.62（1H，d，J＝15.0Hz），5.32（1H，dd，J＝15.0，5.7Hz），4.42-4.37（1H，m），4.30-4.23（1H，m），3.51（3H，s），2.53（1H，dd，J＝15.9，7.0Hz），2.42（1H，dd，J＝15.9，5.6Hz），1.62-1.57（1H，m），1.46（3H，s），1.33（3H，s），1.30-1.20（1H，m）.
实施例138
反-（4R，6S）-6-[4，4-双（4-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮
将顺-（4R，6S）-6-[4，4-双（4-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸（3.7g;7.45mmol）溶于四氢呋喃（90ml）与0.2N HCl（60ml）的混合溶液中，静置16小时。使溶液在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用盐水洗两遍，用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物溶于无水二氯甲烷中（60ml），加入1-环己基-3-（2-吗啉代甲基）碳化二亚胺N-甲-对甲苯磺酸盐（6.6g;15.6mmol）后搅拌4小时。减压浓缩溶液，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶色谱法（1∶1/乙酸乙酯∶乙醚）提纯。用乙酸乙酯-己烷重结晶后，得1.33g（40.1%）标题化合物白色固体，熔点172-173℃。[α]25 D＝+237.8°（c＝2.17，氯仿）。
实施例139
3-羟基-5-氧代-6，8-癸二烯酸甲酯
将二异丙酰胺锂（476ml    1.5M环己烷溶液，714mmol）加到冷至-30℃的乙酰乙酸甲酯（41.5g，357mmol）的四氢呋喃（500ml）溶液中。所得溶液在-30℃搅拌15分钟。将溶液冷至-78℃，然后加入2，4-己二烯醛（34.3g;357mmol）。溶液在-78℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌16小时。减压浓缩溶液，残余浆液在1N    HCl与乙酸乙酯之间进行分配。有机层用盐水洗二次，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶色谱法提纯（乙醚∶己烷/2∶1），得18.5g（24.4%）标题化合物油状物。
1H NMR for（E）（E）isomer（200MHz，CDCl3）δ：6.3（1H，dd，J＝14.7，11.9Hz），6.02（1H，dd，J＝14.7，11.9Hz），5.75（1H，dq，J＝14.7，6.4Hz），5.5（1H，dd，J＝18.7，6.4Hz），4.74-4.5（1H，m），3.73（3H，s），3.51（2H，s），2.6（2H，d，J＝5.8Hz），1.77（3H，d，J＝6.4Hz）.
实施例140
3，5-二羟基-6，8-癸二烯酸甲酯
向冷至-15℃的3-羟基-5-氧代-6，8-癸二烯酸甲酯（18.5g，86.9mmol）的四氢呋喃（300ml）溶液内加入三乙基硼（113ml1M四氢呋喃溶液，113mmol），溶液搅拌20分钟。将混合物冷至-78℃，然后加入硼氢化钠（6g，159mmol）和甲醇（37.5ml）。在-78℃激烈搅拌溶液30分钟，然后在室温下激烈搅拌3小时。减压蒸去溶剂，残余物在1N    HCl和乙酸乙酯之间分配。有机层用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶色谱法（乙醚∶己烷/3∶1）提纯，得7.95g（42.7%）标题化合物黄色油状物。
1H NMR for（E）（E）isomer（360MHz，CDCl3）δ：6.18（1H，dd，J＝15.1，10.4Hz），6.00（1H，dd，J＝15.1，10.4Hz），5.69（1H，dq，J＝15.1，7.0Hz），5.52（1H，dd，J＝15.1，6.7Hz），4.46-4.37（1H，m），4.29-4.22（1H，m），3.69（3H，s），2.60-2.42（2H，m），1.72（3H，d，J＝7.0Hz），1.74-1.57（2H，m）.
实施例141
顺-4-（1，3-戊二烯基）-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-乙酸乙酯
将3，5-二羟基-6，8-癸二烯酸甲酯（7.6g，35.5mmol）和对甲苯磺酸（0.1g）加到环己酮（10g，100mmol）中并在室温下搅拌16小时。把黄色溶液直接装充在硅胶柱上，产物用乙醚∶己烷（1∶4）洗脱。合并适宜谱带，得3.52克（33.6%）标题化合物无色油状物。
1H NMR for（E）（E）isomer（360MHz，CDCl3）δ：6.16（1H，dd，J＝15.1，10.6Hz），6.00（1H，dd，J＝15.1，10.6Hz），5.71-5.65（1H，dd，J＝15.1，6.5Hz），5.47（1H，dd，J＝15.1，6.4Hz），4.44-4.39（1H，m），4.35-4.30（1H，m），3.66（3H，s），2.52（1H，dd，J＝1.54，7.9Hz），2.30（1H，dd，J＝15.4，6.5Hz），2.1-1.18（12H，m），1.72（3H，d，J＝6.5Hz）.
元素分析
按C17H26O4计算：C，69.36;H，8.90
实测：C，69.59;H，9.16
实施例142
顺-4-（1，3-戊二烯基）-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-乙酸
把4-（1，3-戊二烯基）-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-乙酸甲酯（3.5g，12.4mmol）加到1N    NaOH（13ml）与甲醇（26ml）的溶液中加热回流。减压除去甲醇，剩下的水溶液用1N    HCl酸化，再用乙醚提取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩。残余固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得2.0g（55.9%）标题化合物无色固体，熔点144-146.5℃
1H NMR（360MHz，CDCl3）δ：6.18（1H，dd，J＝18.0，12.5Hz），5.72（1H，dq，J＝18.0，7.7Hz），5.99（1H，dd，J＝18.0，12.5Hz），5.48（1H，dd，J＝18.0，7.6Hz），4.45-4.37（1H，m），4.37-4.25（1H，m），2.56（1H，dd，J＝18.9，8.8Hz），2.48（1H，dd，J＝18.9，6.1Hz），2.60-1.30（12H，m），1.73（3H，d，J＝7.7Hz）.
元素分析
按C16H24O4计算：C，68.54;H，8.62
实测：C，68.36;H，8.55
实施例143
顺-4-[4，4-双（4-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-乙酸
A.4-甲酰-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-乙酸
在-78℃，将臭氧通入4-（1，3-戊二烯基）-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-乙酸（570mg，2.0mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中。溶液变为蓝色之后，在其中通入氮气除去过量臭氧。加入甲硫醚（0.5ml），减压浓缩溶液，得标题化合物粘油状物，此粘性油状物无需进一步提纯即可用于下步。
1H NMR（60MHz，CDCl3）δ：9.57（1H，s），4.52-4.14（2H，m），2.60-2.31（2H，m），2.10-1.10（12H，m）.
B.顺-4-[4，4-双（4-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-乙酸
在-78℃，将正丁基锂（1.6ml2.5M的己烷溶液，4mmol）加到[3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2-丙烯基]膦酸二甲酯（1.7g，4mmol）的四氢呋喃（20ml）溶液中。所得棕红色溶液在-78℃搅拌30分钟。用两头针（double    ended    needle）将此溶液转移到含有4-甲酰-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-乙酸（按步骤A制得）的四氢呋喃（10ml）溶液内并使温度保持在-78℃。转移之后，合并的反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后在室温搅拌4小时。然后使溶液在0.5N    HCl与乙酸乙酯之间进行分配。有机层用盐水洗两次，用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶色谱法提纯（乙醚∶己烷∶乙酸/50∶20∶1）得342mg（总产率31.9%）标题化合物黄色泡沫状物。
1H NMR（360MHz，CDCl3）δ：7.25-6.84（8H，m），6.66（1H，d，J＝16.0Hz），5.32（1H，dd，J＝16.0，5.10Hz），4.45-4.25（2H，m），3.52（3H，s），2.56（1H，dd，J＝16.0，7.6Hz），2.44（1H，dd，J＝16.0，5.1Hz），1.89-1.17（12H，m）.
实施例144
反-6-[4，4-双（4-氟-苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮
室温下放置4-[4，4-双（4-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1， 3-丁二烯基]-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-乙酸（280mg，0.52mmol）在20ml四氢呋喃/0.5N    HCl（1∶1）中的混合物26小时。使溶液在盐水和乙酸乙酯间分配。有机层用盐水洗两次，用硫酸钠干燥，浓缩。所得泡沫物（126mg）溶于无水二氯甲烷（10ml）中，再用1-环己基-3-（2-吗啉代乙基）碳化二亚胺N-甲-对甲苯磺酸盐（0.24g）处理。在室温放置16小时后，对溶液进行减压蒸发，残余物用硅胶色谱法提纯（用乙酸乙酯洗脱），由适宜谱带得到38mg（16.6%）标题化合物无色油状物，此油状物是实施例7的化合物的外消旋混合物。
实施例145
2，2-二甲基-6-甲酰-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸甲酯
将顺-2，2-二甲基-6-（2-苯基乙烯基）-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸甲酯（按实施例133制得）溶于甲醇（10ml），在-78℃向溶液内通入臭氧，直到溶液变为蓝色。反应混合物中吹入氮气以除去过量的臭氧，然后加入甲硫醚，使温度升至室温。真空蒸发反应液，残油用硅胶色谱法提纯（用乙醚-己烷（3∶1）洗脱），得标题化合物。
1H NMR（360MHz，CDCl3）δ：9.53（1H，s），4.40-4.23（2H，m），3.69（3H，s），2.53（1H，dd，J＝15.8，7.02Hz），2.37（1H，dd，J＝15.8，5.98Hz），1.85-1.76（1H，m），1.44（3H，s），1.40（3H，s），1.35-1.23（1H，m）.
实施例146
相继重复进行实施例80的B，C和D，以及实施例112，137和138的一般步骤，所不同的是分别用等摩尔量的下列化合物代替实施例80的步骤B中所用的4，4′-二氟二苯酮：
（a）2，2′，4，4′-四甲氧基二苯酮
（b）3，3′，4，4′-四甲氧基二苯酮
（c）2，2′，4，4′-四甲基二苯酮
（d）3，3′，4，4′-四甲基二苯酮
（e）3，3′，5，5′-四甲基二苯酮
（f）4′-氟-2，4，6-三甲基二苯酮
（g）2，2′，3，3′，4，4′-六甲氧基二苯酮
（h）2，2′，4，4′，6，6′-六甲基二苯酮
（i）4′-甲氧基-2，5-二甲基二苯酮
（j）4′-甲氧基-2，4，6-三甲基二苯酮
（k）2，2′，4，4′-四氯二苯酮
（l）2，2′，5，5′-四氯二苯酮
（m）2，2′，6，6′-四氯二苯酮
（n）3，3′-二氯二苯酮
（o）4，4′-二氯二苯酮
（p）2，2′-二氯-4，4′-二甲氧基二苯酮
（q）2，4-二氯-4′-三氟甲基二苯酮
（r）2，2′-二氟二苯酮
（s）3，3′-二氟二苯酮
（t）2，2-二甲氧基二苯酮
（u）2，2′-二甲氧基-3，3′-二甲基二苯酮
（v）2，2′-二甲氧基-5，5′-二甲基二苯酮
（w）2，4-二甲氧基-2′-三氟甲基二苯酮
（x）2，4-二甲氧基-4′-三氟甲基二苯酮
（y）2′，4′-二甲氧基-2，4，6-三甲基二苯酮
（z）2，2′-二甲基二苯酮
（aa）3，3′-二甲基二苯酮
（bb）4，4′-二甲基二苯酮
（cc）4′-氟-2，4-二甲氧基二苯酮
（dd）4，4′-双（三氟甲基）二苯酮
（ee）4′-氯-2，4，6-三甲基二苯酮
（ff）4，4′-二溴二苯酮
（gg）2，2′-二溴-4，4′-二甲氧基二苯酮
（hh）2-氯-4，4′-二甲氧基二苯酮和
（ii）2，2′-二氯二苯酮，从而产生下列化合物：
（a）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2，4-二甲氧基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（b）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（3，4-二甲氧基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（c）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2，4-二甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（d）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（3，4-二甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（e）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（3，5-二甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（f）反-（4R，6S）-6-[4-（4-氟苯基）-4-（2，4，6-三甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（g）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2，3，4-三甲氧基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（h）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2，4，6-三甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（i）反-（4R，6S）-6-[4-（4-甲氧基苯基）-4-（2，5-二甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（j）反-（4R，6S）-6-[4-（4-甲氧基苯基）-4-（2，4，6-三甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（k）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2，4-二氯苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（l）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2，5-二氯苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（m）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2，6-二氯苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（n）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（3-氯苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（o）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（4-氯苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（p）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2-氯-4-甲氧基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（q）反-（4R，6S）-6-[4-（2，4-二氯苯基）-4-（4-三氟甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2- 酮，
（r）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（s）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（3-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（t）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2-甲氧基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（u）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2-甲氧基-3-甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（v）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2-甲氧基苯基）-5-甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（w）反-（4R，6S）-6-[4-（2，4-二甲氧基苯基）-4-（2-三氟甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（x）反-（4R，6S）-6-[4-（2，4-二甲氧基苯基-4-（4-三氟甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（y）反-（4R，6S）-6-[4-（2，4-二甲氧基苯基-4-（2，4，6-三甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（z）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2-甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（aa）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（3-甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（bb）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（4-甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（cc）反-（4R，6S）-6-[4-（4-氟苯基）-4-（2，4-二甲氧基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（dd）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（4-三氟甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（ee）反-（4R，6S）-6-[4-（4-氯苯基）-4-（2，4，6-三甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2- 酮，
（ff）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（4-溴苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（gg）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2-溴-4-甲氧基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，
（hh）反-（4R，6S）-6-[4-（2-氯-4-甲氧基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，和
（ii）反-（4R，6S）-6-[4，4-双（2-氯苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。
实施例147
N-[9，9-双（4-氟苯基）-3（R），5（S）-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1-氧代-6，8-壬二烯-1-基]-L-亮氨酸甲酯
用至少1当量的L-亮氨酸甲酯（在体系之内由其盐酸盐制得）处理反-（4R，6S）-6-[4，4-双（4-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮的四氢呋喃溶液并加热到回流温度，从而生产出标题化合物。
实施例148
重复美国专利4，678，806中实施例1或实施例147的一般步骤，所不同的是分别用等摩尔量的下列化合物代替其中所用的L-亮氨酸甲酯：
（a）L-丝氨酸甲酯
（b）L-苯丙氨酸甲酯和
（c）L-酪氨酸甲酯
从而生产出下列化合物：
（a）N-9，9-双（4-氟苯基）-3（R），5（S）-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1-氧代-6，8-壬二烯-1-基]-L-丝氨酸甲酯
（b）N-9，9-双-（4-氟苯基）-3（R），5（S）-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1-氧代-6，8-壬二烯-1-基]-L-苯丙氨酸甲酯和
（c）N-9，9-双（4-氟苯基）-3（R），5（S）-二羟基-8（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1-氧代-6，8-壬二烯-1-基]-L-酪氨酸甲酯。
实施例149
N-[9，9-双（4-氟苯基）-3（R），5（S）-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑 -5-基）-1-氧代-6，8-壬二烯-1-基]-L-亮氨酸
在0℃左右的温度下用1NNaOH处理实施例147的化合物的二烷-水溶液，然后进行酸化，从而产生标题化合物。
实施例150
重复美国专利4，678，806中实施例2或实施例149的一般步骤，所不同的是用实施例148的化合物代替实施例147的化合物，从而产生下列化合物：
（a）N-[9，9-双（4-氟苯基）-3（R），5（S）-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1-氧代-6，8-壬二烯-1-基]-L-丝氨酸
（b）N-[9，9-双（4-氟苯基）-3（R），5（S）-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1-氧代-6，8-壬二烯-1-基]-L-苯丙氨酸和
（c）N-[9，9-双（4-氟苯基）-3（R），5（S）-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1-氧代-6，8-壬二烯-1-基]-L-酪氨酸。

Claims (78)

1、制备式Ⅰ化合物的方法，
Figure 881009113_IMG2
式中R1和R4各自独立地代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，R2、R3、R5和R6各自独立地代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基，tet为
Figure 881009113_IMG3
n为0至2的整数，
A为
Figure 881009113_IMG4
R7为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基(低级)烷基或(2-甲氧基乙氧基)甲基，
X为-OH或=0
R8为氢、可水解的酯基或可形成的无毒性、可药用的盐的阳离子，
该方法包括：
(a)使下式化合物
Figure 881009113_IMG5
(式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义同上)与一当量或两当量的三苯基正膦亚基乙醛反应，生成下式化合物：
(式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义同上，n为1或2)；
(b)使步骤(a)的起始化合物或最终产物与乙酰乙酸酯的二价阴离子反应，生成下式化合物，
Figure 881009113_IMG7
(式中R1-R7的定义同上，R9为可水解的酯基，n为0-2)
(c)通过使步骤(b)的酸酯与三取代烷基硼反应，再与硼氢化钠反应，然后与甲醇反应，将其还原，
(d)在有机溶剂中通过碱水解使作为成酯官能团的R9解离，得到R9为O-M+的式Ⅰ化合物，其中M+是一种阳离子，
(e)将步骤(d)的产物酸化，得到R9为氢的式Ⅰ化合物，以及
(f)通过用碳化二亚胺在惰性有机溶剂中将羧基活化，使步骤(e)的产物环化，生成A为内酯的式Ⅰ化合物，或
如必要，将A为氢或内酯的式Ⅰ异构体化合物按常规方法进行分离提纯，得式(Ⅰ)纯的对映异构体化合物。
2、权利要求1的方法，其中式Ⅰ结构式为
Figure 881009113_IMG8
其中：
R1和R4各为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或三氟甲基：
R2、R3、R5和R6各为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基;
n为包括从0到2在内的整数;
Figure 881009113_IMG9
R7为氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基（低级）烷基或（2-甲氧基乙氧基）甲基：
X为-OH或＝O;或
R8为氢，可水解的酯基或可形成无毒可药用盐的阳离子。
3、权利要求2的方法，其中式Ⅰ中n＝1。
4、权利要求3的方法，其中式Ⅰ结构式为
Figure 881009113_IMG10
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6为氢，氟，氯，甲基或甲氧基;
Figure 881009113_IMG11
R7为氢或C1-4烷基;和R8为氢，C1-6烷基或可形成无毒可药用盐的阳离子
5、权利要求1的方法，制得赤-9，9-双（4-氯苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯。
6、权利要求1的方法，制得赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸或它的无毒可药用盐或它的水合物。
7、权利要求6的方法，制得9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸的（3R，5S）对映异构体或它的无毒可药用盐或它的水合物。
8、权利要求6的方法，制得赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸的单水合物。
9、权利要求8的方法，制得9.9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸的单水合物的（3R，5S）对映异构体。
10、权利要求6的方法，制得赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钠。
11、权利要求10的方法，制得9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8一壬二烯酸钠单水合物的（3R，5S）对映异构体。
12、权利要求6的方法，制得赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钾。
13、权利要求12的方法，制得9.9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸钾的（3R，5S）对映异构体。
14、权利要求1的方法，制得反-6-[4，4-双（4-氟苯基]-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。
15、权利要求14的方法，制得6-[4，4-双（4-氟苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮的（4R，6S）对映异构体。
16、权利要求1的方法，制得赤-11，11-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-10-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8，10-十一碳三烯酸或其无毒可药用盐。
17、权利要求1的方法，制得反-6-[4，4-双（4-氟苯基]-3-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。
18、权利要求1的方法，制得赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（2-甲基-2H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸或其无毒可药用盐。
19、权利要求1的方法，制得9.9-双（4-氟苯基）-3-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-5-氧代-6，8-壬二烯酸或其无毒可药用盐。
20、权利要求1的方法，制得赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-[1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基]-6，8-壬二烯酸或其无毒可药用盐。
21、权利要求1的方法，制得赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-（1-甲基乙基）-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸乙酯。
22、权利要求1的方法，制得赤-9，9-双（4-氟-3-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸或其无毒可药用盐。
23、权利要求1的方法，制得反-6-[4，4-双（4-氟-3-甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。
24、权利要求1的方法，制得赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-乙基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸或其无毒可药用盐。
25、权利要求1的方法，制得赤-9，9-双（2，4-二甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸或其无毒可药用盐。
26、权利要求1的方法，制得赤-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-（2-甲氧基乙氧基）-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸或其无毒可药用盐。
27、如权利要求1的方法，制得赤-9，9-双（4-氟-2-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸或其无毒可药用盐。
28、权利要求27的方法，制得9.9-双（4-氟-2-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸的（3R，5S）对映异构体或其无毒可药用盐。
29、权利要求1的方法，制得反-6-[4，4-双（4-氟-2-甲基苯基]-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。
30、权利要求29的方法，制得6-[4，4-双（4-氟-2-甲基苯基）-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮的（4R，6S）对映异构体。
31、权利要求1的方法，制得赤-9，9-双（2-氟-4-甲基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸或其无毒可药用盐。
32、权利要求1的方法，制得赤-9-（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-9-苯基壬-6，8-二烯酸或其无毒可药用盐。
33、权利要求32的方法，制得9-（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-9-苯基壬-6，8-二烯酸的（3R，5S）对映异构体或其无毒可药用盐。
34、权利要求1的方法，制得反-6-[4-（4-氟苯基）-4-苯基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。
35、权利要求34的方法，制得6-[4-（4-氟苯基）-4-苯基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-1，3-丁二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮（4R，6S）对映异构体。
36、权利要求1的方法，制得赤-9，9-二苯基-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸或其无毒可药用盐。
37、权利要求1的方法，制得赤-9，9-双（4-甲氧基苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-6，8-壬二烯酸或其无毒可药用盐。
38、权利要求1的方法，其中b）中所得化合物结构式为
Figure 881009113_IMG12
R1和R4各为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或三氟甲基：
R2、R3、R5和R6各为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基;
n为从0到2在内的整数;R7为氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基（低级）烷基或（2-甲氧基乙氧基）甲基;和
R9为可水解的酯基。
39、权利要求38的方法，其中b）所得化合物中n＝1。
40、权利要求39的方法，其中R1，R2、R3、R4、R5和R6各选自氢，氟，氯，甲基和甲氧基;R7为C1-7烷基。
41、权利要求1的方法，制得9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯。
42、权利要求1的方法，制得（5S）-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯。
43、权利要求1的方法，制得9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸叔丁酯。
44、权利要求1的方法，制得（5S）-9，9-双（4-氟苯基）-3，5-二羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯。
45、权利要求1的方法，制得9，9-双（4-氟-3-甲基苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯。
46、权利要求1的方法，制得-9，9-双（2，4-二甲基苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯。
47、权利要求1的方法，制得9，9-双（4-氟-2-甲基苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸叔丁酯。
48、权利要求1的方法，制得（5S）-9，9-双（4-氟-2-甲基苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸叔丁酯
49、权利要求1的方法，制得9，9-双（2-氟-4-甲基苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸叔丁酯。
50、权利要求1的方法，制得9-（4-氟苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-9-苯基-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯。
51、权利要求1的方法，制得9，9-二苯基-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸甲酯。
52、权利要求1的方法，制得9，9-双（4-甲氧基苯基）-5-羟基-8-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯
53、权利要求1的方法，其中a）中所述起始物为：
其中
R1和R4各为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或三氟甲基：
R2、R3、R5和R6各为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基：
Figure 881009113_IMG14
n为包括1到2在内的整数;R7为氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基（低级）烷基或（2-甲氧基乙氧基）甲基。
54、权利要求53的方法，其中所述化合物结构式为：
Figure 881009113_IMG15
其中
R1和R4各为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或三氟甲基：
R2、R3、R5和R6各为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基;
R7为C1-4烷基，C1-4烷氧基（低级）烷基或（2-甲氧基乙氧基）甲基。
55、权利要求54的方法，其中n＝1。
56、权利要求54的方法，其中n＝2。
57、权利要求55的方法，其中R7为甲基。
58、权利要求56的方法，其中R7为甲基。
59、权利要求57的方法，其中R1，R2、R3、R4、R5和R6各选自氢，氟，氯，甲基和甲氧基。
60、权利要求58的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各选自氢，氟，氯，甲基和甲氧基。
61、权利要求53的方法，起始物为3，3-双（4-氟苯基）-2-（1-甲基-四唑-5-基）丙烯醛。
62、权利要求53的方法，起始物为5，5-双（4-氟苯基）-4-（1-甲基-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛。
63、权利要求53的方法，起始物为3，3-双（4-氟-3-甲基苯基）-2-（1-甲基-四唑-5-基）丙烯醛。
64、权利要求53的方法，起始物为5，5-双（4-氟-3-甲基苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛。
65、权利要求53的方法，起始物为3，3-双（2，4-二甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）丙烯醛。
66、权利要求53的方法，起始物为5，5-双（2，4-二甲基苯基）-4-（1-甲基--1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛。
67、权利要求53的方法，起始物为3，3-双（4-氟-2-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-丙烯醛。
68、权利要求53的方法，起始物为5，5-双-（4-氟-2-甲基苯基）-4-（1-甲基--1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛。
69、权利要求53的方法，起始物为3，3-双-（2-氟-4-甲基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）丙烯醛。
70、权利要求53的方法，起始物为5，5-双-（2-氟-4-甲基苯基）-4-（1-甲基--1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛。
71、权利要求53的方法，起始物为3，3-双（4-氟苯基）-2-〔2-（三苯基甲基）-2H-四唑-5-基）-丙烯醛。
72、权利要求53的方法，起始物为5，5-双（4-氟苯基）-4-〔2-（三苯基甲基）-2H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛。
73、权利要求53的方法，起始物为3-（4-氟苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-3-苯基丙烯醛。
74、权利要求53的方法，起始物为5-（4-氟苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-5-苯基-2，4-戊二烯醛。
75、权利要求53的方法，起始物为3，3-二苯基-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）丙烯醛。
76、权利要求53的方法，起始物为5，5-二苯基-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛。
77、权利要求53的方法，起始物为3，3-双（4-甲氧基苯基）-2-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-丙烯醛。
78、权利要求53的方法，起始物为5，5-双（4-甲氧基苯基）-4-（1-甲基-1H-四唑-5-基）-2，4-戊二烯醛。
CN88100911A 1987-02-25 1988-02-25 制备抗血胆固醇过多的四唑化合物的方法 Expired - Lifetime CN1026110C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1854287A 1987-02-25 1987-02-25
US018,542 1987-02-25
US151,513 1988-02-18
US07/151,513 US4897490A (en) 1987-02-25 1988-02-18 Antihypercholesterolemic tetrazole compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN88100911A CN88100911A (zh) 1988-09-28
CN1026110C true CN1026110C (zh) 1994-10-05

Family

ID=26691223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN88100911A Expired - Lifetime CN1026110C (zh) 1987-02-25 1988-02-25 制备抗血胆固醇过多的四唑化合物的方法

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4897490A (zh)
JP (1) JP2603324B2 (zh)
KR (1) KR960001203B1 (zh)
CN (1) CN1026110C (zh)
AT (1) AT395589B (zh)
AU (1) AU1395088A (zh)
BE (1) BE1002116A3 (zh)
CA (1) CA1328268C (zh)
CH (1) CH676848A5 (zh)
CS (1) CS271481B2 (zh)
DE (1) DE3805801C2 (zh)
DK (1) DK174822B1 (zh)
EG (1) EG18341A (zh)
ES (2) ES2010246A6 (zh)
FI (1) FI96601C (zh)
FR (1) FR2612924B1 (zh)
GR (1) GR1000472B (zh)
HU (3) HU204038B (zh)
IE (1) IE61619B1 (zh)
IL (1) IL85529A (zh)
IT (1) IT1216751B (zh)
LU (1) LU87144A1 (zh)
MX (1) MX9202847A (zh)
MY (1) MY103214A (zh)
NL (1) NL8800465A (zh)
NO (1) NO169438C (zh)
NZ (1) NZ223620A (zh)
PT (1) PT86820B (zh)
SE (1) SE503618C2 (zh)
WO (1) WO1988006584A1 (zh)
YU (1) YU36388A (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
US4824959A (en) * 1988-02-18 1989-04-25 Bristol-Myers Company Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds
GB2244706B (en) * 1988-02-18 1992-07-15 Bristol Myers Co Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole intermediates
US4870187A (en) * 1988-08-23 1989-09-26 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds
US5010205A (en) * 1988-08-23 1991-04-23 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates
US4927944A (en) * 1988-08-25 1990-05-22 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic nitrile compounds
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5413935A (en) * 1991-04-24 1995-05-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for selecting an enantiomer of a hydroxy lactone using pseudomonas lipase
US5134155A (en) * 1991-08-08 1992-07-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole compounds and their use as HMG-coA reductase inhibitors
US5986095A (en) * 1992-01-06 1999-11-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. Enantioselective preparation of halophenyl alcohols and acylates
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
US5324662A (en) * 1992-05-15 1994-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters
US5284957A (en) * 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
JPH06329679A (ja) * 1993-01-20 1994-11-29 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体
CA2137049A1 (en) * 1993-12-15 1995-06-16 John K. Thottathil Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds
DE19714343A1 (de) 1997-04-08 1998-10-15 Bayer Ag Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen
PT1054860E (pt) * 1997-12-19 2007-06-22 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Processo para a síntese 1, 2 dióis
DE10216967A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde
EP2178846A1 (en) * 2007-07-12 2010-04-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rosuvastatin intermediates and their preparation
KR101681041B1 (ko) 2015-07-15 2016-12-22 경북대학교병원 ＥＲＲγ 비활성화 리간드로서의 신규한 방향족 고리 화합물 유도체

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4054666A (en) * 1973-03-23 1977-10-18 American Home Products Corporation Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives
US4160100A (en) * 1973-03-23 1979-07-03 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives
US4013647A (en) * 1976-03-23 1977-03-22 American Home Products Corporation Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives
JPS53147073A (en) * 1977-05-24 1978-12-21 Sankyo Co Ltd Mevalonolactone derivatives
IL60751A (en) * 1979-08-17 1985-04-30 Merck & Co Inc 6-(2'-((substituted phenyl)ethyl and-ethenyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4375475A (en) * 1979-08-17 1983-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4567289A (en) * 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
EP0068038B1 (en) * 1981-06-29 1985-09-25 Merck & Co. Inc. (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same
WO1983002131A1 (en) * 1981-12-10 1983-06-23 Willy Bayer Internal combustion engine
AU570021B2 (en) * 1982-11-22 1988-03-03 Novartis Ag Analogs of mevalolactone
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DE3461180D1 (en) * 1983-01-24 1986-12-11 Sandoz Ag Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
CA1327360C (en) * 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
EP0200736B1 (en) * 1984-06-22 1991-04-24 Sandoz Ag Pyrazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use
US4613610A (en) * 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
US4621099A (en) * 1985-09-23 1986-11-04 Usv Pharmaceutical Corporation Polyene compounds useful in the treatment of allergic responses
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4678806A (en) * 1986-09-02 1987-07-07 Merck & Co., Inc. Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2026746A6 (es) 1992-05-01
CN88100911A (zh) 1988-09-28
DK97288D0 (da) 1988-02-24
ATA46188A (de) 1992-06-15
JPH01502269A (ja) 1989-08-10
HU900669D0 (en) 1990-06-28
GR1000472B (el) 1992-07-30
SE8800638L (sv) 1988-09-21
IL85529A (en) 1993-01-31
DE3805801C2 (de) 2001-03-01
PT86820B (pt) 1995-03-01
DK97288A (da) 1988-08-26
DK174822B1 (da) 2003-12-08
KR880009947A (ko) 1988-10-06
FI880869A0 (fi) 1988-02-24
NO880809L (no) 1988-08-26
HU203329B (en) 1991-07-29
IE880501L (en) 1988-08-25
SE503618C2 (sv) 1996-07-15
ES2010246A6 (es) 1989-11-01
NZ223620A (en) 1991-07-26
GR880100101A (en) 1988-12-16
SE8800638D0 (sv) 1988-02-24
LU87144A1 (fr) 1988-09-20
FR2612924B1 (fr) 1991-01-11
HUT47259A (en) 1989-02-28
WO1988006584A1 (en) 1988-09-07
IL85529A0 (en) 1988-08-31
BE1002116A3 (fr) 1990-07-10
NO880809D0 (no) 1988-02-24
KR960001203B1 (ko) 1996-01-24
MX9202847A (es) 1992-06-30
NO169438B (no) 1992-03-16
NL8800465A (nl) 1988-09-16
FR2612924A1 (fr) 1988-09-30
CA1328268C (en) 1994-04-05
CH676848A5 (zh) 1991-03-15
IT8819525A0 (it) 1988-02-24
YU36388A (en) 1989-10-31
FI96601B (fi) 1996-04-15
IT1216751B (it) 1990-03-08
CS118088A2 (en) 1989-08-14
IE61619B1 (en) 1994-11-16
FI880869A (fi) 1988-08-26
MY103214A (en) 1993-05-29
PT86820A (pt) 1989-02-28
NO169438C (no) 1992-06-24
FI96601C (fi) 1996-07-25
AT395589B (de) 1993-01-25
HU896737D0 (en) 1990-02-28
HU204038B (en) 1991-11-28
JP2603324B2 (ja) 1997-04-23
DE3805801A1 (de) 1988-09-08
US4897490A (en) 1990-01-30
EG18341A (en) 1993-08-30
CS271481B2 (en) 1990-10-12
HU204516B (en) 1992-01-28
AU1395088A (en) 1988-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1026110C (zh) 制备抗血胆固醇过多的四唑化合物的方法
CN1055684C (zh) 取代的吡啶化合物的制备方法
CN1032203C (zh) 制备取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮的方法
CN1052672A (zh) 苯并呋喃衍生物
CN1207288C (zh) 逆病毒蛋白酶抑制化合物
CN1205185C (zh) 含氮的环状化合物及含有该化合物的药物组合物
CN1077953A (zh) 乙酸衍生物
CN1950343A (zh) 胺系碱性化合物及其用途
CN1048039A (zh) 咪唑基-链烯酸
CN1875002A (zh) 作为ppar激动剂的苯基衍生物
CN1073161A (zh) Et(endothelin)受体拮抗物
CN1212691A (zh) 三环化合物及其制备和用途
CN1216531A (zh) 用作内皮缩血管肽受体拮抗剂的吲哚衍生物
CN1163604A (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的取代的4-二芳基丁酸或5-二芳基戊酸及其衍生物
CN1514828A (zh) 治疗hiv的吡唑衍生物
CN1993323A (zh) 吲哚，吲唑或二氢吲哚衍生物
CN1049219C (zh) 具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环戊烯衍生物
CN1088581A (zh) 内皮素受体拮抗剂
CN1101039A (zh) 哌嗪衍生物
CN1069024A (zh) 用作降低血中胆甾醇药剂的取代的β-内酰胺化合物及其制备方法
CN1761657A (zh) Ep4受体拮抗剂
CN1248259A (zh) 稠合的哒嗪衍生物、其生产方法和用途
CN1257886C (zh) 脱氢氨基酸类化合物
CN1312803A (zh) 新颖的苯并吡喃或苯并噻喃衍生物
CN1083481A (zh) 4，1-苯并氧氮杂䓬衍生物和其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB01 Change of bibliographic data

Change after: Bristol-Myers Co.

Change before: Bristol Mills Co.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT FROM: BRISTOL MILLS CO.,LTD. TO: BRISTOL MILLS STCKHO CO.,LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term