CN1163604A - 作为基质金属蛋白酶抑制剂的取代的4-二芳基丁酸或5-二芳基戊酸及其衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及基质金属蛋白酶抑制剂、含该抑制剂的药物组合物及其治疗许多种生理病症的用途。本发明化合物的通式为(T)xA-B-D-E-G，其中A与B为芳基或杂芳基环；各T为取代基；x为0、1或2；D基团为上式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)；E代表二或三碳链，其中带有一至三个各自独立或可参与形成环的取代基，其可能的结构示于说明书及权利要求中；G代表-PO3H2、-M、上式(f)、(g)或(h)，其中M代表-CO2H、-CON(R11)2或-CO2R12；且R13代表19种非环状天然氨基酸的任何侧链，并包括其药学上可接受的盐类。

Description

作为基质金属蛋白酶抑制剂的取代的 4-二芳基丁酸或5-二芳基戊酸及其衍生物
本申请为1994年11月15日提交的08/339,846的部分继续申请，该申请已引入本文作为参考文献。
本发明涉及酶抑制剂，更具体地，涉及新的4-二芳基丁酸或5-二芳基戊酸化合物或其衍生物，它们可用于抑制基质金属蛋白酶。
基质金属蛋白酶(aka.基质金属内蛋白酶或MMPs)为一种族锌内蛋白酶，包括但不限于：间质胶原酶(MMP-1)、基质溶素(蛋白多糖酶、transin、或MMP-3)、明胶酶A(72kDa-明胶酶或MMP-2)及明胶酶B(95kDa-明胶酶或MMP-9)。这些MMPs由许多种细胞分泌，包括纤维母细胞及软骨细胞，同时分泌天然蛋白质抑制剂，简称为TIMPs(金属蛋白酶的组织抑制剂)。
所有这些MMPs均可破坏关节软骨或基膜的各种结缔组织。各MMP是作为不活化的酶原而分泌的，必须在后续的步骤中裂解后，才可表现出自身的蛋白质水解活性。除了破坏基质的效果外，某些此MMPs，如MMP-3已用作其它如MMP-1与MMP-9等MMPs的体内活化剂(A.Ho，H.Nagase，生物化学生物物理学档案(Arch.Biochem.Biophys.)，267，211-16(1988)；Y.Ogata，J.J.Enghild，H.Nagase，生物化学杂质，267，3581-84(1992))。因此过量的MMP-3会引发一连串的蛋白质水解活性。因此应以专一性的MMP-3抑制剂来抑制不直接受上述这些抑制剂抑制的其它MMPs的活性。
已有报告指出，MMP-3可裂解其它蛋白酶(如弹性蛋白酶)的内源的抑制剂而使其不活化(P.G.温亚德(Winyard)，Z.Zhang，K.奇威克(Chidwick).，D.R.布莱克(Black)，R.W.卡瑞尔(Carrell)，G.莫飞(Murphy)，FEBS通讯，279，1，91-94(1991))。因此MMP-3的抑制剂会改变其它破坏性蛋白酶的内源的抑制剂浓度，进而影响到这些蛋白酶的活性。
许多种疾病被认为是受到过量或不需要的破坏基质的金属蛋白酶活性调节，或受到MMPs对TIMPs的比例不平衡来调节。这些疾病包括：a)骨关节炎(沃斯诺(Woessner)等人，生物化学杂志259(6)，3633-3638(1984)；类风湿病杂志.，10，852-860(1883)；b)类风湿关节炎(D.E.姆林斯(Mullins)等人，生物化学生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta)，695，117-214(1983)，关节炎和风湿症(Arthritis and Rheumatism)，20，1231-1239(1977)；关节炎和风湿症，34，1076-1105(1991))；c)败血性关节炎(R.J.威廉斯(Williams)等人，关节炎和风湿症，33，533-41(1990))；d)肿瘤转移(R.李奇(Reich)等人，癌症研究，48，3307-3312(1988)及L.M.马奇西安(Matrisian)等人，美国科学研究条例(Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA)，83，9413-7(1986))，e)牙周病(C.M.欧费(Overall)等人，牙周病研究杂志，22，81-88(1987))，f)角膜溃疡(F.R.伯恩斯(Burns)等人，病理学研究，30，1569-1575(1989))，g)蛋白尿(W.H.巴里克斯(Baricos)等人，生物化学杂志，254，609-612(1988))，h)因动脉粥样硬化斑破裂而引起的冠状动脉血栓(A.M.亨尼(Henney)等人，美国科学研究条例，88，8154-8158(1991))，i)主动脉瘤疾病(N.韦恩(Vine)与J.T.包威尔(Powell)，临床科学，81，233-9(1991))，j)生育控制(J.E.沃斯诺(Woessner)等人，类固醇，54，491-499(1989))，k)营养不良性表皮松解大疱，(A.克伦伯格(Kronberger)等人，皮肤病学研究杂志，79，208-211(1982))，及l)因关节外伤引起的变性软骨流失、引进炎症反应的疾病、受MMP活性调节的骨质减少症、颞下颌骨关节疾病、神经系统的脱髓鞘症等等(神经化学杂志，50，688-694(1988))。
关节疾病特别需要新的疗法。骨关节炎(OA)、类风湿关节炎(RA)及败血性关节炎的主要致病效应为渐进式的流失关节软骨，进而丧失正常关节功能。市面上没有药剂可以防止或减缓这种软骨流失，虽然已有非类固醇的消炎药(NASIDs)可控制疼痛及肿大。这些疾病的最终结果为关节功能完全丧失，那时只有替换关节的手术可以治疗。MMP抑制剂有望可以阻止或逆转软骨的逐渐流失，并免于或推迟手术治疗的进行。
在转移性癌症的发展期间，有数个阶段蛋白酶属于重要元素。此过程中，基底膜中结构性蛋白质的降解会使得肿瘤在原发部分扩展，离开此部位及回归并侵入远处的第二部位。此外，肿瘤的生长需要由肿瘤诱发血管形成，且依赖蛋白质水解组织的改造。由各种不同蛋白酶进行的转染实验曾显示，基质金属蛋白酶在这些过程中扮演重要的角色，特别是明胶酶A与B(分别为MMP-2与MMP-9)。此部分的参考文献可参见生物化学生物物理学报695(1983))，177-214；欧洲呼吸病学杂志(Eur.Respir.J.)7(1994)，2062-2072；口服生物学和医药重要评论(Critical Reviews in Oral Biology andMedicine)4(1993)，197-250。
此外，已显示天然基质金属蛋白酶抑制剂TIMP-2(蛋白质)对细胞外基质降解作用的抑制可遏止癌症生长(癌症研究，52，701-708，1992)，且TIMP-2可在实验系统中抑制肿瘤所诱发的血管形成(科学，248，1408-1410，1990)。其参考文献可见纽约学术研究年报(Annals of the New YorkAcademy of Sciences)，1994，222-232。已进一步证实当经腹膜内给药合成的基质金属蛋白酶抑制剂巴替马斯太(Batimastat)时，在裸鼠的同位模式(Orthotopic model)中可抑制人类结肠肿瘤的生长与扩散(癌症研究，54，4726-4728，1994)，并使带有人类卵巢癌瘤异体移植物的小鼠延长存活期(癌症研究，53，2087-2091，1993)。此化合物及相关化合物的用途已说明于WO-A-9321942。
已有一些专利及专利申请对金属蛋白酶抑制剂用于延滞转移性癌症、促进肿瘤消退、抑制癌症细胞增生、减缓或防止与骨关节炎有关的软骨流失或治疗上述其它疾病提出权利要求。(例如：WO-A-9519965、WO-A-9519956、WO-A-9519957、WO-A-9519961、WO-A-9321942、WO-A-9421625、美国专利4,599,361；美国专利5,190,937；EP 0574 758 A1，1993年12月22日公告：EP 026 436 A1，1988年8月3日公告及EP 0 520 573 A1，1992年12月30日公告)。这些专利的优选化合物具有肽主干，其一端带有锌络合物基团(异羟肟酸、硫醇、羧酸或次膦酸)及许多侧链，这些侧链包括天然常见的氨基酸及较新的官能团。这些小的肽通常不易吸收，口服的生物可利用率低。其蛋白质水解性代谢速度也快，因此半衰期短。例如，WO-A-9321942曾说明的巴替马斯太(batimastat)则仅可经腹膜内给药。
文献中曾说明某些3-联苯酰基丙酸及4-二芳氧基丁酸为消炎剂、抗血小板凝结剂、抗炎剂、抗增生剂、降血脂剂、抗风湿症剂、止痛剂及降血胆固醇剂。这些实施例均未提及以MMP抑制作用作为所宣称医疗效果的机理。某些相关的化合物也用为制备液晶的中间物。
美国专利3,784,701具体申请某些经取代的苯甲酰基丙酸用于治疗炎症与疼痛的专利权。这些化合物包括如下式的3-联苯酰基丙酸(芬布芬，fenbufen)。
Figure A9519620900221
R.G.奇德(Child)等人，药物科学杂志，66，466-476(1977)说明数种芬布芬类似物的结构-活性的关系。包括数种化合物，其中联苯基环或丙酸部分经苯基、卤素、羟基或甲基取代，或羧酸或羰基官能团转化成许多种衍生物。其中未说明含有4′-经取代的联苯基与经取代的丙酸部分在一个分子中组合的化合物。其中下式的经苯基(化合物XLIV及LXXVII)与经甲基(化合物XLVIII)取代的化合物没有活性。
Figure A9519620900222
K.K.卡密欧(Kameo)等人，化学药物学目录(Chem.Pharm.Bull.)，36，2050-2060及日本专利62132825曾说明某些经取代的3-联苯酰基丙酸衍生物及其类似物，包括下列化合物。说明了丙酸部分具有其它取代基的各种化合物，但均不含联苯基残基。
Figure A9519620900231
X＝H，4′-Br，4′-Cl，4′-CH3和2′-Br
H.考赛(Cousse)等人，欧洲药物化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)，22，45-57(1987)说明下列经甲基及亚甲基取代的3-联苯酰基丙酸及-丙烯酸。也说明了其中羰基被CHOH或CH2置换的相应化合物。
          X＝H，Cl，Br，CH3O，F和NH2
托马(Tomae)的德国专利申请19 57 750也说明上述某些经亚甲基取代的联苯酰基丙酸。
M.A.艾尔-哈希(El-Hashsh)等人，Revue.Roum.Chim.，23，1581-1588(1978)说明衍生自联芳酰基-丙烯酸环氧化物的产物，包括下列联苯基化合物。其中未说明联苯基部分经取代的化合物。
Figure A9519620900233
T.Kitamura等人的日本专利申请84-65795 840404说明了某些联苯基化合物用为制造液晶的中间物，包括下列化合物。这些中间物的联苯基未经取代。
               R1＝1-10个碳的烷基
德国专利28 54 475采用下列化合物作为中间物。此联苯基未经取代。
A.萨姆(Sammou)等人，埃及化学杂志(Egypt J.Chem.)，15，311-327(1972)及J.考克来特(Couquelet)等人，Bull.Soc.Chim.Fr.，9，3196-9(1971)说明了某些经二烷氨基取代的联苯酰基丙酸，包括下列化合物。其联苯基均未经取代。
Figure A9519620900243
            R1，R2＝烷基、苄基、H
            及和氮共同形成吗啉环
因此需要比先有技术的以肽为主的化合物相比具有改善的生物可利用率及生物稳定性的有效MMP抑制剂，且它可经优化适用于抑制特定的目标MMPs。这些化合物为本申请案的主题。
本发明涉及如下通式具有基质金属蛋白酶抑制活性的化合物
(T)xA-B-D-E-G            (I)
上述通式(I)中，(T)xA代表经取代或未经取代的芳香6员环或含有1至2个N、O或S原子的5至6员环。T代表一个或多个取代基，下标x代表这些取代基的数目，且A代表芳香环或杂芳香环，称为A环或A单位。当N与A环中任何S或O结合时，这些杂原子之间间隔至少一个碳原子。
取代基T独立选自：卤素；烷基；卤烷基；链烯基；炔基；-(CH2)pQ，其中p为0或1至4的整数；及-链烯基-Q，其中链烯基部分包含2至4个碳。上述后两种基团中的Q选自：芳基、杂芳基、-CN，-CHO，-NO2，-CO2R2，-OCOR2，-SOR3，-SO2R3，-CON(R2)2，-SO2N(R2)2，-COR2，-N(R2)2，-N(R2)COR2，-N(R2)CO2R3，-N(R2)CON(R2)2，-CHN4，-OR4与-SR4。这些式中，R2代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳基-烷基；  R3代表烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳基-烷基；R4代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基-烷基、链烯基、炔基、卤烷基、酰基或末端为H、烷基或苯基的亚烷基氧或聚亚烷基氧。附接Q或为Q的一部分的不饱和部分是与Q中任何N、O或S之间间隔至少一个碳原子。A环可未经取代或可带有至多2个取代基T。因此下标x为0、1或2。
通式(I)中，B代表芳香6员环或含有1至2个N、O或S原子的杂芳香5至6员环，称为B环或B单位。当N与B环中的S或O结合时，这些杂原子间隔至少一个碳原子。
通式(I)中，D代表
Figure A9519620900251
通式(I)中，E代表带有m个R6取代基的n个碳原子的链，其中R6基团为独立的取代基，构成螺环或非螺环。可依两种方式形成环：a)两个R6基团结合，并与两个R6基团所附接的链原子及任何穿插的链原子构成3至7员环，或b)一个R6基团与此R6基团所在的链结合，并与此R6基团所附接的链原子及任何穿插的链原子构成3至7员环。链中碳原子数n为2或3，且R6取代基数m为1至3的整数。R6基团的碳原子总数为至少2个。
各R6基团独立选自：
*烷基，但其限制条件为如果A单位为苯基，B单位为亚苯基，m为1且n为2时，则x为1或2；
*芳基，但其限制条件为若该A单位为苯基，该B单位为亚苯基，该芳
 基为苯基，n为2且m为1或2时，则x为1或2；
*杂芳基；
*芳烷基；
*杂芳基-烷基；
*链烯基；
*经芳基取代的链烯基；
*经杂芳基取代的链烯基；
*炔基；
*经芳基取代的炔基；
*经杂芳基取代的炔基；
*-(CH2)tR7，其中t为0或1至5的整数，且
R7是选自下列：
*N-苯二酰亚氨酰基(N-phthalimidoyl)；
*N-(1，2-萘二羧亚氨酰基)(1，2-naphthalenedicarboximidoyl)；
*N-(2，3-萘二羧亚氨酰基)；
*N-(1，8-萘二羧亚氨酰基)；
*N-吲哚酰基(indoloyl)；
*N-(2-pyrrolodinonyl)；
*N-琥珀酰亚氨酰基；
*N-马来酰亚氨酰基；
*3-脲基乙酰基；
*1，2，4-尿唑基；
*酰氨基；
*尿烷；
*尿素；及
*非芳香的经取代或未经取代的杂环，其含有N，并经由N原子连接，并包含另一个O或S；及
*氨基；
*及相应的杂芳基部分，其中含芳基的R7基团中芳基部分包含4至9个
 碳及至少一个N、O或S杂原子，但其限制条件为当R7为非芳香杂环或氨基，且t为0，m为1且n为2时，则x为1或2；及
*-(CH2)vZR8，其中v为0或1至4的整数，
Z代表
Figure A9519620900271
R8选自下列：
*烷基；
*芳基；
*杂芳基；
*芳烷基；
*杂芳基-烷基；及
*-C(O)R9，其中R9代表具有至少二个碳原子的烷基，芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基-烷基；
且其进一步的限制条件为：
-当R8为-C(O)R9时，Z为S或O；
-当Z为O时，R8也可为末端为H、烷基或苯基的亚烷基氧或聚亚烷
 基氧；及
-当该A单位为苯基，该B单位为亚烷基，m为1，n为2且v为0
 时，则x为1或2；及
*经三烷基甲硅烷基取代的烷基。
此外，任何T或R6基团的芳基或杂芳基部分均可任意地带有至多二个选自下列的取代基：-(CH2)yC(R11)(R12)OH，-(CH2)yOR11，-(CH2)ySR11，-(CH2)yS(O)R11，-(CH2)yS(O)2R11，-(CH2)ySO2N(R11)2，-(CH2)yN(R11)2，-(CH2)yN(R11)COR12，-OC(R11)2O-，其中二个氧原子均连接芳环；-(CH2)yCOR11，-(CH2)yCON(R11)2，-(CH2)yCO2R11，-(CH2)yOCOR11，-卤素，-CHO，-CF3，-NO2，-CN及-R12，其中y为0至4；R11代表H或低级烷基；且R12代表低级烷基。
通式(I)中，G代表-PO3H2，-M，
Figure A9519620900281
其中M代表-CO2H、-CON(R11)2或-CO2R12，且R13代表19种非环状天然氨基酸的任何侧链。这些化合物的药学上可接受的盐也包含在本发明的范围内。
先有技术中大多数相关的参考化合物中，分子的联苯基部分未经取代，且丙酸或丁酸部分是未经取代或具有一个甲基或苯基。已有报告指出，含有较大苯基时，会导致先有技术的化合物不具有作为消炎性止痛剂的活性。参见例如：R.G.奇德(Child)等人，药物科学杂志，66，466-476(1977)。反之，现已发现，具有强力MMP抑制活性的化合物于分子中丙酸或丁酸部分含有相当大的取代基。虽然当丙酸或丁酸部分经适当取代时，最佳MMP抑制剂的联苯基部分的4′位置也优选含有一个取代基，本发明未取代的联苯基化合物仍具有充分活性，可视为真正的候选药物。
除了上述化合物外，本发明也涉及具有基质金属蛋白酶抑制活性的药物组合物，该组合物包含上述及更详述于下文中的本发明的化合物及其药学上可接受的载体。
本发明也有关一种治疗人类达到某种疗效的方法，该疗效是指：减轻骨关节炎、类风湿关节炎、败血性关节炎、牙周病、角膜溃疡、蛋白尿、主动脉瘤疾病、营养不良性表皮松解大疱、引起炎症反应的病症、受MMP活性调节的骨质减少症、颞下颌骨关节疾病或神经系统的脱髓鞘病；延滞肿瘤转移或因关节外伤引起的变性软骨流失；减少因动脉粥样硬化斑破裂引起的冠状动脉血栓；或改善生育控制；该方法包括给药如上述及更详述于下文中的本发明化合物，该化合物可有效抑制至少一种基质金属蛋白酶的活性，达到所需疗效。
附图说明
由下列详细说明配合附图，可更了解本发明，其中：
图1表示本发明化合物40毫克/公斤(口服，po)对雄性BDE1小白鼠的B16.F10实验性转移的抑制作用：
图2表示本发明化合物10毫克/公斤(po)对雄性BDF1小白鼠的B16.F10自发性转移的抑制作用；及图3表示本发明化合物40毫克/公斤(po)时对雄性Balb/c nu/nu小白鼠的SKOV-3腹水的抑制作用。
更明确地，本发明化合物为如下式具有基质金属蛋白酶抑制活性的化合物：
(T)x-A-B-D-E-G           (i)其中(T)xA代表选自下列的经取代或未经取代的芳香或杂芳香部分：
其中R1代表H或1至3个碳的烷基。
这些结构中，芳香环称为A环或A单位，各T代表取代基，称为T基团或T单位。取代基T基团独立选自：卤素、-F、-Cl、-Br及-I；1至10个碳的烷基；1至10个碳的卤烷基；2至10个碳的链烯基；2至10个碳的炔基；-(CH2)pQ，其中p为0或1至4的整数；及-链烯基-Q，其中链烯基部分含有2至4个碳。后两种基团中的各Q选自下列：6至10个碳的芳基；含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原的杂芳基；-CN；-CHO；-NO2；-CO2R2；-OCOR2；-SOR3；-SO2R3；-CON(R2)2；-SO2N(R2)2；-C(O)R2；-N(R2)2；-N(R2)COR2；-N(R2)CO2R3；-N(R2)CON(R2)2；-CHN4；-OR4；及-SR4。R2、R3及R4基团如下定义。
R2代表H；1至6个碳的烷基；6至10个碳的芳基；含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基；芳烷基，其中芳基部分含有6至10个碳且烷基部分含有1至4个碳；或杂芳烷基，其中杂芳基部分含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子且烷基部分含有1至4个碳。
R3代表1至4个碳的烷基；6至10个碳的芳基；含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基；芳烷基，其中芳基部分含有6至10个碳且烷基部分含有1至4个碳；或杂芳烷基，其中杂芳基部分含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子且烷基部分含有1至4个碳。
R4代表H；1至12个碳的烷基；6至10个碳的芳基；含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基；芳烷基，其中芳基部分包含6至10个碳且烷基部分包含1至4个碳；杂芳烷基，其中杂芳基部分包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子且烷基部分包含1至4个碳；2至12个碳的链烯基；2至12个碳的炔基；-(CqH2qO)rR5，其中q为1至3，r为1至3，且R5为H，但其限制条件为q大于1，或R3为1至4个碳的烷基，或苯基；-(CH2)sX，其中s为2至3，且X为卤素；或-C(O)R2。
与Q附接或为Q一部分的任何未饱和部分均与Q的任何N、O或S间隔至少一个碳原子，且以x代表的取代基数为0、1或2。
通式(I)中，B代表选自下列的芳香环或杂芳香环：
Figure A9519620900311
其中R1如上定义。这些环称为B环或B单位。
通式(I)中，D代表下列部分：
通式(I)中，E代表带有m个R6取代基的n个碳原子的链，称为R6基团或R6单位。R6基团为独立的取代基，或构成螺环或非螺环。可依两种方式形成环：a)两个R6基团结合，与两个R6基团所附接的链原子及任何穿插的链原子共同形成3至7员环，或b)一个R6基团与此R6基团所在的链结合，并与R6基团所附接的链原子及任何穿插的链原子共同形成3至7员环。链的碳原子数n为2或3，且R6取代基数m为1至3的整数。R6基团的碳原子总数为至少2个。
各R6基团是独立选自下列1)至14)项中的取代基：
1)R6基团可为1至10个碳的烷基，但其限制条件为若A单位为苯基，B单位为亚苯基，m为1，n为2，且烷基位于相对于D单位的α碳位置时，则x为1或2。
2)R6基团可为6至10个碳的芳基，但其限制条件为若A单位为苯基，B单位为亚苯基，芳基为苯基，n为2且m为1或2时，则x为1或2。
3)R6基团可为包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基。
4)R6基团可为芳基-烷基，其中芳基部分含有6至10个碳且烷基部分含有1至8个碳。
5)R6基团可为杂芳基-烷基，其中杂芳基部分含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子，且烷基部分含有1至8个碳。
6)R6基团可为2至10个碳的链烯基。
7)R6基团可为芳基-链烯基，其中芳基部分含有6至10个碳且链烯基部分含有2至5个碳。
8)R6基团可为杂芳基-链烯基，其中杂芳基部分含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子且链烯基部分含有2至5个碳。
9)R6基团可为2至10个碳的炔基。
10)R6基团可为芳基-炔基，其中芳基部分含有6至10个碳且炔基部分含有2至5个碳。
11)R6基团可为杂芳基-炔基，其中杂芳基部分包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子且炔基部分含有2至5个碳。
12)R6基团可为-(CH2)tR7，其中t为0或1至5的整数，且R7是选自下列：
Figure A9519620900331
以及相应的杂芳基部分，其中含芳基的R7基团中芳基部分包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子。这些R7基团中，Y代表O或S；R1、R2与R3如上述定义；且u为0、1或2；但其限制条件为当R7为
Figure A9519620900341
且A单位为苯基，B单位为亚苯基，m为1，n为2且t为0时；则x为1或2。
13)R6基团可为-(CH2)vZR8，其中v为0或1至4的整数；Z代表-S-、-S(O)-、-SO2-或-O-；且R8选自下列：1至12个碳的烷基；6至10个碳的芳基；含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基；芳基-烷基，其中芳基部分含有6至12个碳且烷基部分含有1至4个碳；杂芳基-烷基，其中芳基部分含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子且烷基部分含有1至4个碳；-C(O)R9，其中R9代表2至6个碳的烷基，6至10个碳的芳基，包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基，或芳基-烷基，其中芳基部分含有6至10个碳，或为包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基，且烷基部分包含1至4个碳，但其限制条件为：
-当R8为-C(O)R9时，Z为-S-或-O-；
-当Z为-O-时，R8也可为-(CqH2qO)rR5，其中q、r与R5如上定义；且
-当A单位为苯基，B单位为亚苯基，m为1，n为2，且v为0时，x为1或2；且
14)R6基团可为-(CH2)wSiR10 3，其中w为1至3的整数，且R10代表1至2个碳的烷基。
此外，任何T或R6基团的芳基或杂芳基部分可任意地带有至多2个选自下列的取代基：-(CH2)yC(R11)(R12)OH，-(CH2)yOR11，-(CH2)ySR11，-(CH2)yS(O)R11，-(CH2)yS(O)2R11，-(CH2)ySO2N(R11)2，-(CH2)yN(R11)2，-(CH2)yN(R11)COR12，-OC(R11)2O-(其中两个氧原子连接芳基环)，-(CH2)yCOR11，-(CH2)yCON(R11)2，-(CH2)yCO2R11，-(CH2)yOCOR11，-卤素，-CHO，-CF3，-NO2，-CN及-R12，其中y为0至4；R11代表H或1至4个碳的烷基；且R12代表1至4个碳的烷基。
通式(I)中，G代表-PO3H2，-M，
其中M代表-CO2H、-CON(R11)2或-CO2R12，且
R13代表19种非环状天然氨基酸的任何侧链。通式(I)化合物的药学上可接受的盐也在本发明范围内。
本发明化合物中，下列化合物为优选的。
取代基T基团优选为卤素或醚基OR4，其中R4为1至12个碳的烷基或芳基-烷基，其中芳基部分为6至10个碳且烷基部分含有1至4个碳。T最优选为卤素，且当T为OR4时，R4为1至6个碳的烷基，或苄基。
代表T取代基数的下标x优选为1或2，最优选1，且此取代基位于A环的4-位置上。
A环优选为苯环或噻吩环，最优选为苯基。
B环优选为1，4-亚苯基或2，5-噻吩环，最优选1，4-亚苯基。
D单位最优选为羰基。
优选的R6基团为：
1)芳基烷基，其中芳基部分含有6至10个碳且烷基部分含有1至8个碳；
2)-(CH2)tR7，其中t为0或1至5的整数，且R7为含有芳香残基的亚氨酰基；或
3)-(CH2)vZR8，其中v为0或1至4的整数，Z为S或O，且R8为6至10个碳的芳基；或芳基烷基，其中芳基部分含有6至12个碳且烷基部分含有1至4个碳。
最优选地，R6基团为下列基团，且其中任何芳香部分优选被取代：
1)芳基烷基，其中芳基部分为苯基且烷基部分含有1至4个碳；
2)-(CH2)tR7，其中t为1至3的整数，且R7为N-苯二酰亚氨基酰基、N-(1，2-萘二羧亚氨酰基)、N-(2，3-萘二羧亚氨酰基)或N-(1，8-萘二羧亚氨酰基)；或
3)-(CH2)vZR8，其中v为1至3的整数，Z为S且R8为苯基。
G单位优选为羧酸基团。
本文中所采用“烷基”一词是指直链、支链、环状及多环状物质。“卤烷基”一词是指部分或完全卤化的烷基，如-(CH2)2Cl、-CF3及-C6F13。
通过(I)的B环为经取代或未经取代的芳香环或杂芳香环，其中任何取代基为不会导致分子无法配接目标酵素的活性位置，或干扰A与B环的相对构形的无害基团。这些基团可为如低级烷基、低级烷氧基、CN、NO2、卤素等等，但不限于这些基团。
在一项具体实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物，其中至少一个A、B、T及R6单位含有杂芳香环。优选的含杂芳香环化合物为那些其中杂芳基为4至9个碳的杂芳基，其包含有O、S或NR1(当环为5员时)或N(当环为6员时)的5至6员杂芳香环。特别优选的含杂芳香环化合物为那些其中至少一个A与B单位包含一个噻吩环。当A单位为噻吩时，优选是与B单位于2-位置连接且于5-位置带有一个取代基T基团。当B单位为噻吩时，优选是经由位置2及5分别与D及A单位连接。
通式(I)中，A与B环优选分别为苯基及亚苯基，A环优选带有至少一个取代基T基团，其位置优选处于距连接B环的A环位置最远的位置，D单位优选为羰基，且G单位优选为羧基。
在另一项具体实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物，其中E单位中n为2且m为1。因此这些化合物在D单位与G单位之间包含至少二个碳原子，且此二碳链上带有一个取代基。
在另一项具体实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物，其中A环为经取代或未经取代的苯基，B环为对-亚苯基，且任何含芳基的T及R6部分的芳基部分中只含有碳。因此这些化合物不含杂芳香环。
在另一项具体实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物，其中m为1且R6为独立的取代基。这些化合物为在E单位上仅含一个R6取代基的物质，且此取代基不在环内，属于此族优选的化合物如下
Figure A9519620900371
其中x为1或2，且一个取代基T基团位于A环相对于A与B环之间连接点的4-位置上。此族的取代基T基团优选为卤素-Cl、-Br或-I，或为醚-OR4。最优选的化合物仅于A环上相对于B环连接点的4-位置上含有一个取代基T。
优选的R6为-(CH2)tR7的通式(I)化合物中，t为1至5的整数。优选的R6为-(CH2)vZR8的通式(I)化合物中，v为1至4的整数且Z为-S-或-O-。优选的R6为烷基的通式(I)化合物中，烷基含有4个或更多的碳及那些其中R6为芳基烷基的通式(I)化合物中，烷基部分含有2至3个碳。
在另一项具体实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物，其中E单位上取代基数m为2或3；且当m为2时，二个R6基团为独立的取代基，或共同形成螺环，或一个R6基团为独立的取代基，另一个则形成螺环；且当m为3时，二个R6基团为独立的取代基，且一个R6基团形成环，或二个R6基团形成环，一个R6基团则为独立的取代基，或三个R6基团均为独立的取代基。因此，此族包括其中E单位为二-或三-取代的化合物，若为二取代时，由一个或二个R6基团形成的任何环均为螺环，若为三取代时，R6基团可形成螺环或非螺环。
在另一项具体实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物，其中E单位上取代基数m为1或2；且当m为1时，R6基团形成非螺环；当m为2时，二个R6基团共同形成非螺环或一个R6基团为独立取代基而另一个则形成非螺环。因此，此族包括其中E单位带有一个或二个R6取代基的化合物，且这些取代基中至少有一个涉及非螺环。
更特定地，其中一个或多个取代基R6基团涉及非螺环的形成的代表性的通式(I)化合物具有的E单位的结构如下：
Figure A9519620900381
其中a为0，1或2；b为0或1；c为0或1；d为0或1；c+d为0或1；e为1-5；f为1-4；g为3-5；h为2-4；i为0-4；j为0-3；k为0-2；R6基团的总数为0、1或2；U代表O、S或NR1；且Z为1或2；各R14基团独立选自：1至9个碳的烷基；芳基烷基，其中烷基部分含有1至7个碳且芳基部分含有6至10个碳；2至9个碳的链烯基；经芳基取代的链烯基，其中链烯基部分含有2至4个碳且芳基部分含有6至10个碳；2至9个碳的炔基；经芳基取代的炔基，其中炔基部分含有2至4个碳且芳基部分含有6至10个碳；6至10个碳的芳基；-COR2；-CO2R3；-CON(R2)2；-(CH2)tR7，其中t为0或1至4的整数；及-(CH2)vZR8，其中v为0或1至3的整数，且Z代表-S-或-O-，R1、R7与R8如上定义。
优选的通式(I)化合物中，那些一个或多个取代基R6基团涉及非螺环的形成的化合物具有的E单位的结构如下：
Figure A9519620900391
其中a、b、c、d、(c+d)、e、g、i、k、R6基团的总数、U及R11均如上定义。
其中一个或多个取代基R6基团涉及非螺环形成的更优选的通式(I)化合物结构如下：
Figure A9519620900392
其中下标x为1或2；一个取代基T位于A环上相对于A与B环之间连接点的4-位置上；e为2或3；且R14如上定义。
本发明也涉及某些适用于合成一些所申请专利的抑制剂的中间物。这些中间物为如下通式的化合物。
Figure A9519620900401
其中E代表
T代表一取代基，且x为1或2。
本领域普通技术人员应该了解，本发明许多化合物可呈对映异构体或非对映异构体的形式，且这些立体异构体通常在生物系统中具有不同活性。本发明包括所有对MMP具有抑制活性的可能的立体异构体，而不论其立体异构性如何，及为其中至少一个组份具有抑制活性的立体异构体的混合物。
本发明最优选的化合物的名称说明如下：
196 4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2-(苯硫甲基)丁酸
197 4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2S-(苯硫甲基)丁酸
198 4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2R-(苯硫甲基)丁酸
114 4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2-(3-苯丙基)丁酸
115 4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2R-(3-苯丙基)丁酸
116 4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2S-(3-苯丙基)丁酸
144 4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2-[2-(3-N，N-二乙基氨基甲酰基)-苯基]丁酸
145 4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2S-[2-(3-N，N-二乙基氨基甲酰基)-苯基]丁酸
146 4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2R-[2-(3-N，N-二乙基氨基甲酰基)-苯基]丁酸
85  4-[4-(4-戊氧苯基)苯基]-4-氧代-2-(3-苯丙基)丁酸
86  4-[4-(4-戊氧苯基)苯基]-4-氧代-2S-(3-苯丙基)丁酸
87  4-[4-(4-戊氧苯基)苯基]-4-氧代-2R-(3-苯丙基)丁酸
99  4-[4-(4-苄氧苯基)苯基]-4-氧代-2-(3-苯丙基)丁酸
100 4-[4-(4-苄氧苯基)苯基]-4-氧代-2S-(3-苯丙基)丁酸
101 4-[4-(4-苄氧苯基)苯基]-4-氧代-2R-(3-苯丙基)丁酸
267 4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)丁酸
268 4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2S-(2-苯二酰亚氨基乙基)丁酸
269 4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2R-(2-苯二酰亚氨基乙基)丁酸
294 反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-反式-2-苯基硫基-环戊烷羧酸
296 (1S，2R，5S)-反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-反式-2-苯基硫基-环戊烷羧酸
297 (1R，2S，5R)-反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-反式-2-苯基硫基环戊烷羧酸
298 反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-顺式-2-(2-甲氧羰基苯基硫基)-环戊烷羧酸
299 (1S，2S，5S)-反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-顺式-2-(2-甲氧羰基苯基硫基)-环戊烷羧酸
300 (1R，2R，5R)-反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-顺式-2-(2-甲氧羰基苯基硫基)-环戊烷羧酸
360 反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-反式-2-苯二酰亚氨基甲基环戊烷羧酸
361 (1S，2R，5S)-反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-反式-2-苯二酰亚氨基甲基环戊烷羧酸
362 (1R，2S，5R)-反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-反式-2-苯二酰亚氨基甲基环戊烷羧酸一般制法：
本发明化合物可采用已知化学反应及方法制备。尽管如此，仍说明下列制法，以协助读者合成该抑制剂，下文的实验部分将以特定实施例更详细说明操作实施例。
若下文中未明确定义时，这些方法的所有可变化基团均以普通命名表示。可变化的下标n则随各方法有独立的定义。若某指定结构中，以指定的代号(即R6或T)代表可变化的基团一次以上时，据了解，这些基团是分别在该代号的定义范围内独立变化。如上述定义，本发明化合物含有的E单位为带有1至3个取代基R6的2或3碳的链，R6的定义不为H。相比之下，应注意下文的一般反应图中，所采用的R6基团的定义似乎包括H，以表示这些R6基团可能存在于结构中，且便于以图表示。然而，这种非标准用法仍不会改变R6的定义。因此，仅为了方便下文所示的一般反应图。R6除了R6定义所指定的部分外，可能为H。最终化合物中则包含1至3个非氢基团R6。
一般方法A
制备本发明的化合物(其中A与B环分别为经取代的苯基及亚苯基)，采用佛立德-克拉弗特反应(Friedel-Crafts reaction)，由经取代的联苯II与含活化酰基的中间物如琥珀酸酐或戊二酸酐衍生物III或酰基氯IV，于路易士酸催化剂如三氯化铝的存在下，在非质子性溶剂如1，1，2，2-四氯乙烷中进行。习知的佛立德-克拉弗特反应也可利用许多其它替代性溶剂与酸催化剂完成，如述于E，柏林(Berliner)，有机反应(Org.React.)，5，229(1949)及H.亨尼(Heaney)，比较有机合成(Comp.Org.Synth.)，2，733(1991)。
方法A
Figure A9519620900421
Figure A9519620900431
若酸酐III经单取代或以不对称方式多取代时，粗产物I-A经常因酸酐的两个羰基之一进行反应而出现异构体的混合物。所得异构体可采用本领域技术人员已知的标准方法，由结晶或层析法拆分成纯的形式。
若无法自市售商品中买到时，琥珀酸酐III的制备可经由史托伯缩合反应(Stobbe condensatin)，由琥珀酸二烷基酯与醛或酮(产生侧链R6)反应，随后进行催化氢化作用，水解半酯中间物，形成二酸，然后与乙酰氯或乙酸酐反应，转化成酸酐III。或者，半酯中间物经亚硫酰氯或草酰氯处理，转化成酰基氯IV。有关史托柏缩合反应，包括合适溶剂及碱的列表参见W.S.强森(Johnson)与G.H.道柏(Daub)的有机反应，6，1(1951)。这种用来制备III(R6＝H、异丁基及H、正戊基)的方法已说明于D.华宁(Wolanin)等人的美国专利4,771,038，(1988年9月13日)。
方法A特别适用于制备环状化合物如：I-A-3，其中二个R6基团连接亚甲基链，形成3至7员环。小型环(3至5员)的酸酐只容易成为顺式异构体而产生本发明的顺式化合物I-A-3。反式化合物I-A-4则由碱如DBU，于THF中处理I-A-3制得。
经取代的4员环起始酸酐如III-A-1是于如下所示的光化学2+2反应形成。此方法特别适用于制备其中R14为乙酰氧基或乙酰氧亚甲基的化合物。继佛立德-克拉弗特反应之后，可利用碱性水解作用脱除乙酸根，并转化成2-(三甲硅烷基)乙酯，保护羧基。所得中间物R14＝CH2OH可使用一般方法K的制法，转化成含其它R14基团的本发明化合物。
当琥珀酰基链的C-2与C-3之间出现双键(例如，来自马来酸酐或1-环戊烯-1，2-二羧酸酐)或在侧链中出现双键(如使用衣康酸酐作为起始物)时，也可使用佛立德-克拉弗特法产生其中二个R6基团均出现在一个碳链上共同形成外-亚甲基(＝CH2)基团的产物。这些化合物的后续用法则说明于方法D与E中。
一般方法B
或者，制备化合物I时，可由丙二酸二烷基酯V1与烷基卤化物进行单烷基化反应形成中间物VII，然后与卤甲基联苯酮VIII烷基化，产生中间物IX。式IX化合物再经碱的水溶液进行水解后，加热，使丙二酸中间物脱除羧酸根，产生I-B-2(方法B-1)。使用一当量碱水溶液，可得到酯I-B-2，其中R12为烷基，而使用2当量以上的碱时，则得到酸化合物(R12＝H)。可任意地不加热，而得到二酸或酸酯I-B-1。或者，二酯中间物IX可与强酸如浓盐酸，于乙酸中，在密封试管中，于约110℃下加热约24小时，产生I-B-2(R12＝H)。
或者，先由VI与VIII反应后，再与烷基卤化物反应，产生相同的IX(方法B-2)。
中间物VIII是由联苯II于佛立德-克拉弗特反应中，与卤乙酰基卤化物如溴乙酰基溴或氯乙酰基氯反应形成，或者，联苯可与乙酰基氯或乙酸酐反应，所得产物经例如溴而卤化，产生中间物VIII(X＝Br)。
方法B的优点为产生单一配向的异构体，而方法A则产生混合物，当侧链R6含有芳香环或杂芳香环时，若采用方法A，可能会参与分子内酰化反应而产生副产物，因此此时方法B特别适用。当含杂原子如氧、硫或氮或更复杂官能团如亚胺环的终产物的羧基于R6基团相毗邻时，此方法也特别适用。
方法B
一般方法C
特别适合使用手性HPLC来分离消旋性产物混合物的对映异构体(参见例如：D.亚特(Arlt)，B.包莫(Boemer)，R.葛洛斯(Grosser)与W.兰格(Lange)，Angew：英国化学国际教育(Chem.Int.Ed.Engl.)30(1991)No.12)。本发明化合物是使用手性辅助途径，制成纯对映异构体，参见例如：D.A.伊文斯(Evans)，Aldrichimica Acta，15(2)，23(1982)及本领域普通技术人员习知的类似参考文献。
C-1：由酰基卤化物X与手性辅助物的锂盐XI(R通常为异丙基或苄基)反应形成中间物XII，再于低温下(典型地在-50℃下)，与卤-三级丁基乙酰基化合物XIII烷基化，产生纯异构体XIV。使用相反手性XI则产生相反手性的XIV。XIV形成纯对映异构性二酸XV的转化作用是由氢氧化锂/过氧化氢于THF/水中处理，随后以酸如三氟乙酸处理而完成的。化合物XV再经乙酰氯处理，转化成纯对映异构性的酸酐III-A。再依方法A，采用佛立德-克拉弗特反应，使III-A转化成I-C-1。
C-2：联苯起始物II也可依上述先与琥珀酸酐进行佛立德-克拉弗特反应，然后与低碳数醇如甲醇，于强酸如硫酸的存在下进行费雪(Fisher)酯化作用，形成酰基衍生物I-C-2。此物质的羰基再形成缩酮加以封端，其是由1，2-双-三甲硅烷氧基乙烷，于催化剂如三甲硅烷基三氟甲磺酸酯，于合适溶剂中处理而形成。此步骤中也可使用本领域技术人员习知的许多其它缩酮衍生物及反应条件。酯经碱水解后，所得的I-C-3与XI于酰胺偶合剂如：1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺的存在下反应，产生酰胺I-C-4。此手性酰胺与烷化剂如烷基或芳烷基三氟甲磺酸酯或卤化物反应，产生高度对映异构性的产物I-C-5，经弱碱如氢氧化锂/过氧化氢然后是酸依序处理后，可转化成终产物I-C-6。这些解除封端的步骤可择一顺序进行。
方法C-1
Figure A9519620900471
方法C-2
一般方法D
以类似专利WO 90/05719的方法，制备化合物(其中R6为烷基-或芳基-或杂芳基-或酰基-或杂芳羰基-硫亚甲基)。因此是由经取代的衣康酸酐XVI(n＝1)于佛立德-克拉弗特条件下反应，产生酸I-D-1，可经层析或结晶法分离出少量异构性I-D-5。或者，可由本发明化合物I-D-4(来自方法A至C中任一方法)与甲醛于碱的存在下反应，制得I-D-5。
化合物I-D-1或I-D-5再与氢硫基衍生物XVII与XVIII，于催化剂如碳酸钾、乙基二异丁胺、四丁铵氟化物或游离自由基引发剂如偶氮双-异丁腈(AIBN)的存在下，于溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中反应，产生本发明化合物I-D-2、I-D-3、I-D-6或I-D-7。
方法D
Figure A9519620900501
一般方法E
由可任意地经取代的马来酸酐XIX于佛立德-克拉弗特条件下，与II反应，产生本发明化合物I-E-1，再与氢硫基衍生物XVII或XVIII反应，产生本发明化合物I-E-2或I-E-3，或与经取代的胺XX反应，产生本发明化合物I-E-4。I-E-1(R6＝H)经CH3I/DBU及试剂XXI与AgE酯化后，经碱水解，产生本发明吡咯啶化合物I-E-5。R14可为各种不同烷基或芳基烷基，包括苄基。酯中间物(来自步骤2)与苄氧羰基氯于THF中，于回流下反应后，水解，产生本发明化合物，其中R14为苄氧羰基。
方法E
Figure A9519620900511
一般方法F
联芳基化合物，例如本申请所述的，也可依铃木或史狄尔(Suzuki或Stine)的交叉偶合反应，由芳基或杂芳基金属化合物，其中金属为锌、锡、镁、锂、硼、硅、酮、镉等等，与芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯等等来制备。下列反应式中，Met或X中之一为金属，另一个为卤离子或三氟甲磺酸根(Triflate)。Pd(com)为钯的可溶性络合物，如肆(三苯基膦)钯(0)或双-(三苯基膦)钯(II)氯化物。这些方法是本领域的普通技术人员已知的，参见例如：A.铃木(Suzuki)，纯粹与应用化学(Pure Appl.Chem.)，66，213-222(1994)；A.铃木，纯粹与应用化学，63，419-422(1991)；及V.法里钠(Farina)与G.罗斯(Roth)，“金属有机化学”(Metal-Organic Chemistry)，第5卷(第1章)，1994(付印中)。
起始物XXIII(B＝1，4-亚苯基)很容易用类似方法A、B或C，但改用卤苯替代联苯作为起始物形成。若需要时，其中X为卤素的物质可依本领域普通技术人员已知的反应，转化成其中X为金属的物质，如溴中间物经六甲基二锡与肆-三苯基膦钯，于甲苯中在回流下处理，产生三甲基锡中间物。起始物XXIII(B＝杂芳基)最适宜依方法C制备，但改用容易取得的杂芳基化合物替代联苯起始物。中间物XXII可自商购取得，或很容易依本领域普通技术人员已知的方法，由市售商品材料制成。
这些一般方法所制成的化合物若在如方法A、B、C、D或E所述的佛立德-克拉弗特反应下，会产生具有不同联芳基酰化型态的混合物。方法F也特别适用于制备其中芳基A或B含有一个或多个杂原子(杂芳基)的产物，例如那些含有噻吩、呋喃、吡啶、吡咯、噁唑、噻唑、嘧啶或吡嗪环等等而不含苯基的化合物。
方法F
Figure A9519620900521
T、x、A、B、E与G如结构式I，
Met＝金属且X＝卤离子或三氟甲磺酸根
或
Met＝卤离子或三氟甲磺酸根且X＝金属
一般方法G
当方法F的R6基团共同形成如下所示的中间物XXV的4至7员碳环时，可经2当量强碱，如二异丙基胺化锂或六甲硅烷基胺化锂等等进行处理，使双键离开与酮基的共轭作用，然后经酸中止反应，产生式XXVI化合物。XXVI用类似一般方法D，与氢硫基衍生物反应，产生环状化合物I-G-1或I-G-2。
方法G
Figure A9519620900531
一般方法H
根据方法H可制备本发明化合物(其中二个R6基团形成如下式I-H的4至7员碳环且R14为烷基或芳烷基)。起始物XXVII与2当量强碱如二异丙基胺化锂(LDA)反应后，与烷基或芳烷基卤化物(R14X)反应，产生中间物XXVIII。此物质再经可以选择性还原酮的还原剂如氢硼化钠，还原成醇，然后与三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，于合适溶剂如THF中，在回流下进行脱水作用，生成XXIX。酯经碱水溶液水解后，与R12ONHR12(R为低碳数烷基，但通常为CH3)，于偶合剂如二环己基二亚胺(DCC)的存在下形成酰胺XXX。可改用本领域普通技术人员已知的其它酰基活化基团，如酰基氯或混合酸酐替代XXX。经取代的联苯基卤化物XXXI与烷基锂如2当量的三级丁基锂反应，产生锂化的联苯XXXII，再与活化酰基化合物XXX反应。所得中间物XXXIII再以二乙基铝氰化物处理，产生的中间物XXXIV，再经酸水溶液水解，产生本发明化合物I-H，经硅胶层析法纯化，产生纯异构体。
方法H
一般方法I
根据方法I，可制备本发明化合物(其中二个R6基团共同形成吡咯啶环)。起始物XXXV(L-焦谷氨酰基胺醇(L-pyroglutamino1))于酸催化下与苯甲醛XXXVI(可经取代)反应，产生双环衍生物XXXVII。然后采用本领域技术人员已知的苯基硒化法(phenylselenenyl methodology)，引进双键，产生XXXVIII，再与乙烯基亚铜(I)络合物反应，产生共轭加成产物XXXIX。这些反应中，Lig可为例如另一当量的本领域普通技术人员已知的乙烯基或卤化物。XXXIX进行氢化物还原反应(氢化锂铝等等)后，以例如三级丁基二甲硅烷基氯进行标准封端反应，产生的XXXX再与可任意地经取代的苄基氯甲酸酯XXXXI反应，产生XXXXII。此中间物经臭氧化后，进行还原操作(二甲硫、锌/乙酸等等)，产生醛XXXXIII。此醛与有机金属联苯如XXXII反应，产生醇XXXXIV。以例如四丁基铵化氟解除硅烷基的封端后，以例如吡啶二铬酸盐等等氧化，产生申请专利的化合物I-I-1，其中R14为苄酯基。
或者，要脱除苄酯基时，与氢及催化剂如Pd/C反应，产生未经取代的本发明化合物I-I-2，可任意地接着进行N-烷基化作用，产生化合物I-I-3。这些终步骤是本领域技术人员已知的。或者，中间物XXXX可直接经臭氧处理，然后进行本方法的其它步骤，产生I-I-3，其中R14为可任意地经取代的苄基，此点不同于I-I-1。
本方法特别适用于制备单一对映异构体，因为起始物XXXV可呈所示的异构体型或呈D-焦谷氨酰基胺醇，产生对映异构产物。
方法I
一般方法J
依方法J可制备本发明化合物(其中E代表3个碳的经取代的链)。中间物XXXXVII若无法自商品取得时，可由活化的联苯羧酸衍生物XXXXV与经取代的乙酸XXXXVI反应，后者已经过2当量强碱如LDA，转化成其双-阴离子的形式，然后加热，使中间物酮基酸脱除羧基。产生的XXXXVII再经亚甲基丙二酸酯衍生物XXXXVIII处理，于强碱如氢化钠的存在下反应，产生经取代的丙二酸酯XXXXIX。此丙二酸酯可续于本领域普通技术人员已知的类似条件下烷基化，产生L，再经酸处理后，加热，产生本发明化合物1-J-1。或者可省略最终的烷基化作用，生成的产物中，与羧基相邻的R6则为H。或者，由XXXXVII与3-卤丙酸酯LI于碱如LDA的存在下烷基化，产生酯1-J-2，经碱水溶液水解后，以酸处理时，产生本发明化合物1-J-3。若任何R6基团含有芳香残基时，此方法特别适用。
方法J
Figure A9519620900581
方法K
方法K最适合制备本发明化合物(其中二个R6基团结合形成经取代的5员环)。本方法中，使用四面体杂志Tetrahedron，Vol.37，Suppl.，1981，411的方法制备酸LII(R＝H)。该酸是使用偶合剂，如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，用本领域普通技术人员已知的制法形成酯(R＝苄基或2-(三甲硅烷基)乙基)加以保护。经取代的溴联苯LIII经镁处理，转化成格林纳试剂，再与LII反应，产生醇LIV。依本领域普通技术人员已知的条件，以碱处理其甲磺酸盐，脱除醇LIV，产生烯烃LV。或者，LIII于低温(-78℃)下，经由溴化物与正丁基锂的初步金属化作用，转化作三甲基锡中间物，然后以氯三甲基锡处理，LII与2-[N，N-双(三氟甲磺酰基)氨基]-5-氯吡啶于非质子性强碱的存在下反应，转化成烯醇三氟甲磺酸酯。锡与烯醇三氟甲磺酸酯中间物再于Pd°催化剂，CuI及AsPh3的存在下偶合，直接产生中间物LV。LV的臭氧化作用(使用甲基硫操作)，产生醛LVI。或者以OsO4处理后，经HIO4处理由LV转化成LVI。
关键性中间物LVI转化成本专利化合物I-K的过程可依侧链官能团X而定，由数种方式完成。LVI与威特试剂(Wittig reagent)反应后，进行氢化，产生的产物中，X为烷基、芳基或芳基烷基。醛LVI经LAH还原后，产生醇I-K(X＝OH)。醇则使用适当起始物及本领域已知的米兹诺条件(Mitsunobu condition)，转化成苯基酯或N-苯二酰亚氨基酰基化合物：参见O.米兹诺的Synthesis，合成，1，(1981)。或者I-K醇(X＝OH)可依本领域的普通技术人员已知的条件转化成离去基团如甲苯磺酸根(X＝OTs)或溴化物(X＝Br)，然后以硫或叠氮化物等亲核性试剂置换离去基团，产生X＝硫醚或叠氮化物的产物，再经还原及酰化，产生酰胺(X＝NH-酰基)。醇I-K(X＝OH)的直接酰化作用产生本发明化合物，其中X＝O酰基，醇与各种烷基卤化物于碱的存在下反应，则产生烷基醚(X＝OR2)。上述各情况下，最终步骤均脱除酸的封端基R，产生酸(R＝H)，所采用的条件则依R与X的稳定性而异，但均是本领域普通技术人员们已知的条件，例如，脱除苄基时，进行碱水解作用，或脱除2-(三甲硅烷基)乙基时，则以四丁基铵氟化物处理。
方法K
Figure A9519620900601
方法L
制备本发明酸化合物的酰胺时，可由酸于适当溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，经一级或二级胺及偶合剂如二环己基碳化二亚胺处理制成。这些反应是本领域普通技术人员已知的。胺成分可简单地经烷基或芳烷基取代，或可为氨基酸衍生物，其中羧基已封端，而氨基则是游离的。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐类包括与有机或无机碱形成的加成盐。来自这些碱的形成盐的离子可为金属离子，例如，铝、碱金属离子如钠或钾，碱土金属离子如钙或镁，或铵盐离子，其中有许多是已知可供此目的使用的。其例子包括铵盐，芳烷胺类如二苄胺与N，N-二苄基乙二胺，低碳数烷胺类如甲胺、三级丁胺、普卡因(Procaine)，低碳数烷基哌啶如N-乙基哌啶，环烷胺类如环已胺或二环己胺，1-金刚烷胺，苯噻丁(benzathine)、或衍生自如精氨酸、亮氨酸等等氨基酸的盐类。生理上可接受的盐如钠或钾盐及氨基酸盐可如下文所述用于医学上且为优选者。
这些盐及其它不一定为生理上可接受的盐类则适用于分离或纯化下文所述目的可接受的产物。例如，在合适溶剂中使用市售纯对映异构性的胺，如(+)-辛可宁(cinchonine)，可产生本发明化合物的单一对映异构体的盐晶体，在溶液中留下相反的对映异构体，此方法通常称为“传统的解析法”。若某特定本发明化合物的一种对映异构体的生理效果显著大于其对映体时，此活性异构体则可纯化成晶体或呈液相。盐的产生是由本发明化合物的酸型与一当量可提供所需碱性离子的碱，于可使盐沉淀的介质中或于水性介质中反应，然后冷冻干燥。游离酸型则可由盐依已知的中和技术，例如与硫酸氢钾、盐酸等等中和而制得。
已发现本发明化合物可控制基质金属蛋白酶MMP-3、MMP-9及MMP-2，而对MMP-1的抑制法度较低，因此适用于治疗或防止在技术背景部分曾述及的疾病。由于上文未提及的其它MMPs与上文曾提及的MMPs有高度同质性，尤其在催化位置上，因此本发明化合物确实也可以不同程度地抑制其它的MMPs。改变分子的二芳基部分上的取代基，及申请专利的化合物的丙酸或丁酸链上取代基时，证明可以影响对上列MMPs的相对抑制作用。因此选择特定取代基则可“调整”此一般化合物，使得与特定病理病症相关的特定MMP的抑制作用加强，而不影响未涉及到的MMPs。
治疗由基质金属蛋白酶调节的病症的方法可于患有这些病症的哺乳动物(包括人类)身上实行。
本发明抑制剂可用于动物及人类。因此是以药物组合物形式使用，其中包含活性成分及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、填充剂、结合剂以及其它赋形剂，根据给药方式及剂型而定。
抑制剂可依本领域普通技术人员已知的任何合适方式给药。合适的非经肠式给药的例子包括经静脉内、经动脉内、皮下及肌内等途径。可采用静脉内给药来急性调节血浆药物浓度高峰。将药物包埋在微脂粒(liposome)中，有助于改良药物在关节腔内的半衰期及瞄准目标。也可在微脂粒的外围引进配位体，与滑膜专一性的大分子结合，改良微脂粒针对关节腔目标的选择性。或者可使用包埋或未包埋在可降解的微小球，例如包含聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)的微小球中的药物注入肌内、动脉内或于皮下存积，延长药物持续释出。为了改良药型的方便性，可采用经腹膜内植入的存积库与隔膜，如法马西亚药厂(Pharmacia)的Percuseal系统。也可采用注射笔(例如Novo Pin或Q-pen)或无针头式喷射注射器(例如：来自Bioject，Mediject或BectonDickison公司)，改良方便性及患者的适应性。也可任意地使用植入式泵，经由导管输送药物至滑膜腔内，延长零级释出或其它精确控制的释出如：脉动释出。其实例包括来自ALZA公司的皮下植入式渗透性泵，如ALZET渗透泵。
经鼻式给药则是由药物混入生物胶粘性颗粒载体中(＜200微米)，如那些包含纤维素、聚丙烯酸酯或polycarbophil，并使用合适的加强吸收剂如：磷脂或酰基肉毒碱而制得。可获得的系统包括那些由DanBiosys和Scios Nova开发出来的。
本发明化合物不同于本申请技术背景部分中述及的各种不同肽化合物的值得重视之处可由本发明化合物的口服活性来证明。某些化合物在不同动物模型中表现的口服生物可利用率高达90-98％。经口给药的方式可利用药物混合药片、包衣药片、糖衣锭、硬式与软式明胶囊、溶液、乳液或悬浮液来完成。也可将药物混入肠衣胶囊中达到经口给药的目的，其设计是使药物在消化性蛋白酶活性低的结肠内释出。其实例包括分别来自ALZA及Scherer药物传送系统的OROS-CT/OsmetTM及PULSINCAPTM系统。其它系统则使用与偶氮交链的聚合物，可被结肠专一性的细菌性偶氮还原酶降解，或使用对pH敏感的聚丙烯酸酯聚合物，可受到结肠中升高的pH而活化。上述系统可并用许多种可获得的加强吸收剂。
直肠给药法是将药物混入栓剂中来进行。
本发明化合物可添加本领域普通技术人员已知的各种医疗惰性、无机或有机载体，制成上述配方。这些物质实例包括但不限于乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、植物油、蜡类、脂肪、多元醇如聚乙二醇、水、蔗糖、醇类、甘油等等。也可根据需要添加各种防腐剂、乳化剂、匀散剂、香料、湿润剂、抗氧化剂、甜味剂、色素、稳定剂、盐类、缓冲剂等等，以协助稳定配方或协助提高活性成份的生物可利用率，或若口服时，可使配方产生可接受的香味或气味。
所采用的药物组合物的用量将依患者及待治的病症而定。所需用量不需要另外实验即可由本领域普通技术人员已知的方法决定。或者，可根据为了治疗病症而必须抑制的目标酶的测定量来计算所需用量。
本发明基质金属蛋白酶抑制剂不仅适用于治疗上述生理病症，而且适用于如纯化金属蛋白酶及测试基质金属蛋白酶的活性。这些活性试验可使用天然或合成酶制剂于活体外进行，或使用例如自然发生(使用遗传突变或导入外来基因的动物)或因给药外因性药剂而诱发或手术而破坏关节稳定性而出现的异常破坏性酶浓度的动物模式于活体内进行。实验：一般制法：
除非另外说明，所有反应均于氩气正压力下，于火焰干燥或烘箱干燥的玻璃器皿中进行，均以磁力搅拌。敏感性液体及溶液经由针筒或导管，经过橡皮塞，移入反应瓶中。除非另有说明，反应产物溶液是使用布奇(Buchi)蒸发器浓缩。材料：
采用未再纯化的商品级试剂与溶剂，但乙醚与四氢呋喃则通常在氩气下，自苯酮羰游基中蒸馏，而二氯甲烷则在氩气下，自氢化钙中蒸馏。许多种特殊有机或有机金属起始物及试剂是来自艾力公司(Aldrich，1001 WestSaint Paul Avenue，Milwaukee，WI 53233)。溶剂经常来自由VWR科技公司(VWR Scientific)销售的EM科学公司(EM Science)。层析法：
于Whatman_的预先涂布硅胶60A F-254，250微米玻璃板进行分析级薄层层析法(TLC)。采用下列一种技术来检测溶离物点：(a)紫外发光；(b)曝露到碘蒸汽；(c)将板子浸入10％磷钼酸的乙醇溶液后，加热；及(d)将板子浸入含0.5％浓硫酸的3％对甲氧基苯甲醛的乙醇溶液中后，加热。
柱层析法是使用230-400筛目的EM Science_硅胶进行。
分析级高效液相层析法(HPLC)则以1毫升/分钟，于4.6×250毫米Microsorb_柱上，在288nm处检测进行，而半制备性HPLC则以24毫升/分钟，于21.4×250毫米Microsorb_柱上，在288nm处检测进行。仪器：
熔点(mp)是采用汤玛士-胡佛(Thomas-Hoover)熔点测定计测定，且未经过校正。
质子(′H)核磁共振(NMR)光谱是以通用电子GN-OMEGA300(300MHz)光谱仪测定，且碳13(13C)NMR光谱是以通用电子GN-OMEGA 300(75MHz)光谱仪测定。下文的实验中合成的大多数化合物是以NMR分析，且其光谱均符合其各自的结构式。
质谱(MS)数据来自Kratos Concept 1-H光谱仪，利用液态-铯二级离子(LCIMS)进行最新式快速原子轰击(FAB)得到。下文实验中所合成的大多数化合物均以质谱分析，且其光谱均符合其各自的结构式。一般说明：
多步骤的制法中，以数字注明其连续步骤。步骤内的变化则以字母表示。表中数据的虚线表示连接点。
实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5与实施例6：
称取4-氯联苯(2.859克，15.154毫摩尔，由TCI提供)至已经过氩气冲洗的500毫升烧瓶中。在此烧瓶中添加二氢-3-(2-甲基丙基)-2，5-呋喃二酮(1.997克，15.110毫摩尔，其制法参见下文)与1，1，2，2-四氯乙烷(50毫升)。溶液于冰浴中冷即，缓缓添加三氯化铝固体(4.09克)。离开冰浴，使反应回升至室温。混合物于油浴中加热共2.5小时，反应于冰浴中冷却，以10％HCl溶液(200毫升)中止反应。水性混合物以乙酸乙酯萃取3次，合并的有机萃取物以盐水洗涤一次。溶液以MgSO4干燥，真空浓缩。经快速层析纯化(己烷-乙酸乙酯)，产生的油再结晶2次(己烷-乙酸乙酯)，产生1.358克浅橙色固体，主要为一种物质，取少量此物质层析(乙酸乙酯-己烷)，产生52.0毫克实施例1(MP138.5-139.5℃)的白色毛絮状固体，及4.0毫克实施例6(MP 185.5-186.5℃)来自琥珀酸酐的副产物，含有少量杂质二氢-3-(2-甲基丙基)-2，5-呋喃二酮(依华宁(Wolanin)等人的美国专利4,771,038(1988年9月13日，实施例6与5c)制法制备)。
同样来自实施例1的母液真空浓缩，残质以NNR光谱分析，发现其中的主要成分为异构体5-甲基-3-[氧-(4′-氯-4-联苯基)甲基]己酸。此残质经快速层析法(二氯甲烷-甲醇)除去外来杂质，然后于Chirapak AD_上分离。经HPLC柱(65％正庚烷，35％(1％水+0.2％TFA的乙醇溶液))，产生配向性异构体的对映异构体(实施例4/实施例5混合)及实施例1的那些产物。于相同系统上分离纯的实施例1产物，仅产生此化合物的异构体，实施例2产物(首先溶离出)及实施例3产物(第二个溶离出)。配向性异构体混合物于Chiralcel OJ_柱上再层析，产生实施例5产物(首先溶离出)及实施例4产物(第二个溶离出)的纯样本。
在另一个实验中，依类似方法，改用纯琥珀酸酐替代上述酸酐，仅产生实施例6产物。实施例1-后项制剂及一般制法
称取4-氯联苯(14.8毫摩尔，1当量)加至已经过氩气冲洗的250毫升烧瓶中。取二氢-3-(2-甲基丙基)-2，5-呋喃二酮(14.9毫摩尔，1当量)及1，1，2，2-四氯乙烷(50毫升)移入烧瓶中。溶液于冰浴中冷却后，缓缓添加三氯化铝(30.8毫摩尔，2.07当量)的固体。约30分钟后，离开冰浴，使反应回升至室温，并搅拌至少24小时。然后倒至冷10％HCl溶液中，以氯仿萃取3至5次。合并的有机萃液以盐水洗涤一次，以MgSO4干燥，真空浓缩。经快速层析法纯化(二氯甲烷-甲醇)，产生的油再结晶2次(己烷-乙酸乙酯)，产生1.066克白色固体(实施例1)。再结晶的母液为含配向性异构体及少量实施例6产物的混合物。
采用上述制备实施例1的方法，使用经适当取代的酸酐及经适当取代的联苯，制备下列联苯产物(表1)。
                      表I实施例     R6a    R6b   (T)x      异构体      m.p.(℃)/其他特性1        i-Bu     H      4-Cl       R，S        138.5-139.52        i-Bu     H      4-Cl                   [a]D＝-26.3(MeOH)3        i-Bu     H      4-Cl                   [a]D＝+25.4(MeOH)4        H        i-Bu   4-Cl                   [a]D-26.3(MeOH)5        H        i-Bu   4-Cl                   [a]D+26.1(MeOH)6a      H        H      4-Cl       R，S        185.5-186.57a      H        H      4-Br                   201.5-202.08a      H        H      4-F                    176.0-177.09a      H        H      2-F                    158.0-159.010a     H        H      2-Cl                   175.0-176.011a     H        H      2，4-(F)2             133.0-134.012a     H        H      3-Cl                   147.0-148.013       i-Bu     H      H          R，S        134.5-135.014       i-Bu     H      4-Br       R，S        149.0-150.015       i-Bu     H      4-F        R，S        117.5-118.516       i-Bu     H      4-Et       R，S        153.017       i-Bu     H      2-F        R，S        119.0-120.018       i-Bu     H      2-Cl       R，S        118.0-119.019       i-Bu     H      4-MeO      R，S        141.0-142.020       i-Bu     H      2，4-(F)2 R，S        133.0-134.021       i-Bu     H      4-Me       R，S        131.5-132.522       i-Bu     H      4-n-Pent   R，S        101.0-102.023a     ＝CH2   H      4-Cl                   169-17024a     ＝CH2   H      2-Cl                   186.0-187.525a     Me       H      4-Cl       R，S        196-19726b     n-pent   H      4-Cl       R，S        141-142
a参考化合物。b此酸酐(2-正戊基琥珀酸酐)是根据上述制备二氢-3-(2-甲基丙基)-2，5-呋喃二酮的方法，但改用戊醛替代异丁醛制备。
采用上述制备实施例1的方法，使用经适当取代的酸酐及经适当取代的芳基起始物，制备下列含苯基的产物(表II)。
                     表II
Figure A9519620900671
实施例     R6a   (T)xA  异构体    m.p.(℃)/其他特性
 27a      i-Bu    Cl      R，S      123.5-124.5
 28a      ＝CH2  Me                144.0-145.5
a参考化合物。
采用上述制备实施例1的方法，使用经适当取代的酸酐及经适当取代的芳基起始物，制备下列含烯烃的产物(表III)。
                        表III
Figure A9519620900672
实施例              (T)xA               m.p.(℃)/其他特性
 29a          
Figure A9519620900673
             123.5-124.5
 30a                     144.0-145.5
a参考化合物。
Figure A9519620900675
                   实施例31化合物实施例31
取实施例19的化合物(52.2毫克，0.153毫摩尔)溶于2.5毫升冰醋酸及1.5毫升浓HBr中。此混合物于环境温度下搅拌过夜后，回流13小时。使反应冷却后，加水，使粗固体沉淀。此固体溶于乙酸乙酯中，以盐水洗涤。溶液经MgSO4干燥，及真空浓缩，产生的固体用己烷-乙酸乙酯中再结晶，产生24.6毫克白色晶体，MP188.0-189℃。
Figure A9519620900681
                   实施例32化合物实施例32(参考化合物)：
取实施例6的化合物(127.2毫克，0.441毫摩尔)溶于2毫升吡啶中。在此溶液中添加32毫克多聚甲醛及0.5毫升哌啶。混合物于55-60℃油浴下加热6小时后，于环境温度下搅拌过夜。将反应倒至10％HCl中，以乙酸乙酯萃取，以饱和盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤及真空除去溶剂，产生粗固体。此固体溶于乙酸乙酯中，经棉化垫过滤，除去不溶物。残留物用己烷-乙酸乙酯再结晶，产生54.4毫克(41％)白色晶体。MP127.0-128.0℃。
Figure A9519620900682
实施例33异构体A-首先自层析柱洗脱出。实施例34异构体B-其次自层析柱洗脱出。实施例33与实施例34
取实施例1的化合物(103.5毫克，0.300毫摩尔)溶于20毫升水中，添加30.0毫克(0.687毫摩尔)氢氧化钠。溶液于冰浴中冷却后，添加13.0毫克(0.344毫摩尔)氢硼化钠固体。继续搅拌1小时。TLC(二氯甲烷-2.5％甲醇)显示，仍含有起始物，因此使反应回温至室温过夜(16.5小时)。仍含有起始物，因此于室温下再添加13.0毫克氢硼化钠。反应搅拌2小时，然后以10％HCl中止反应。以乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取物以盐水洗涤一次，以MgSO4干燥。溶液真空浓度，产生57.0毫克粗固体。经硅胶层析法纯化(二氯甲烷-甲醇)，产生两种主要产物，实施例33的化合物(7.9毫克)与实施例34的化合物(19.1毫克)。
实施例33的化合物：1H NMR(MeOD-d3)d 7.56(M，4H)，7.38(M，4h)，4.66(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，2.77(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75，1.57(m，3H)，1.26(m，1H)，0.85(d，J＝6Hz，3H)，0.79(d，J＝6Hz，3H)。
实施例34的化合物：1H NMR(MeOD-d3)d 7.58(m，4H)，7.40(m，4H)，4.64(t，J＝6Hz，1H)，2.34(m，1H)，2.10(m，溶剂)，1.74(m，1H)，1.54(m，2H)，1.28(m，2H)，0.87(d，J＝6Hz，3H)，0.77(d，J＝6Hz，3H)。
                实施例35与实施例36化合物实施例35与实施例36(参考化合物)
实施例35与实施例36的内酯的制法是由含实施例33化合物与实施例34化合物的混合物(5.1毫克)与樟脑磺酸(11毫克)共同溶于25毫升苯中。此混合物使用狄恩-史塔克收集器(Dean-Stark trap)回流12小时。所得溶液以碳酸氢钠水溶液洗涤，以MgSO4干燥，及真空蒸发。残留物经硅胶层析法，以己烷-乙酸乙酯纯化，产生分离的内酯。
实施例28的化合物：1H NMR(CDCl3)d 7.3-7.7(m，8H)，5.6(m，1H)，2.75(m，1H)，2.45(m，2H)，2.20(溶剂)，1.75(m，2H)，1.45(m，1H)，1.01(d，J＝7Hz，3H)，0.87(d，J＝7Hz，3H)；MS(FAB-LSIMS)329[M+H]+(C20H21O2Cl FW＝328.87)。
实施例29的化合物：1H NMR(CDCl3)d(m，8H)，(m，1H)，(m，1H)，2(m，2H)，2.20(溶剂)，1.75(m，2H)，1.45(m，1H)，1.01(d，J＝7Hz，3H)，0.87(d，J＝7Hz，3H)；MS(FAB-LSIMS)329[M]+(C20H21O2ClFW＝328.87)。
Figure A9519620900701
                 实施例37化合物实施例37(中间物)
采用实施例23的一般方法，使用乙酰氯替代衣康酸酐，制备实施例37的化合物。MP100-101℃。
                 实施例38化合物实施例38(参考化合物)
取实施例23的化合物(97.9毫克，0.325毫摩尔)溶于1.0毫升0.446M氢氧化钾的水溶液中。缓缓添加76.8毫克(2.030毫摩尔)氢硼化钠。混合物于室温下搅拌15小时。添加6N HCl中止反应，以乙酸乙酯萃取2次，合并的有机萃取物以盐水洗涤一次。溶液以MgSO4干燥，真空浓缩。白色固体再结晶(己烷-乙酸乙酯)，产生57.1毫克实施例38的白色固体。MP118-120℃。
                 实施例39化合物实施例39(参考化合物)：
类似实施例38的制法，由实施例9的化合物制备实施例39的化合物。分析：C：计算值67.83；实测值：67.80。H：计算值5.12；实测值：5.50，计算值含0.5H2O实施例40步骤1添加含三甲基锡氯化物(5.5克，27.60毫摩尔)的5毫升DME溶液至氩气流下及冰浴中的含小块金属钠(1.9克，82.64毫克原子)的15毫升DME搅拌悬浮液中。当添加完毕时，搅拌混合物，于冰浴中冷却2小时(转呈绿色)。混合物经由导管移至另一个干燥且在氩气下的圆底烧瓶中，除去过量钠，并冷却至0℃。滴加含4-溴联苯(5.4克，22.70毫摩尔)的14毫升DME溶液至低温冷却的NaSnMe3溶液中。所得溶液于室温下搅拌过夜，此时TLC分析显示反应已完全。三甲基锡产物的Rf＝0.44(硅石，己烷)。反应混合物于冰浴中冷却，以碘(6.6克，26.00毫摩尔)处理。于室温下搅拌1.5小时。用乙酸乙酯稀释混合物，以水及盐水洗涤，以MgSO4干燥，减压除去溶剂。粗产物经柱层析法，使用己烷纯化，产生5.5克(收率86％)的白色固体。TLC(硅石，己烷)Rf＝0.54。步骤2以溴乙酰基溴(0.47毫升，5.21毫摩尔)处理含步骤1的4-碘联苯(1.35克，4.82毫摩尔)的25毫升无水二氯乙烷溶液，于氩气流下冷却至0℃，冷却的混合物再以AlCl3(0.77克，5.77毫摩尔)处理，于室温下搅拌过夜。反应混合物倒至冷10％HCl中，以二氯甲烷萃取3次。合并的萃取物以盐水洗涤，以MgSO4干燥，减压浓缩。自乙酸乙酯/己烷中结晶，产生1.1克(收率58％)的浅褐色细针状物。1H NMR(CD3OD)d 8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，5.05(s，2H)。
Figure A9519620900713
步骤3于氩气流下，以NaH(0.12克，4.95毫摩尔)处理含(3-苯基)丙基丙二酸二乙酯(实施例114制法步骤1的产物，1.5克，5.28毫摩尔)的11毫升无水THF溶液。混合物于室温下搅拌30分钟，此时得到均匀混合物，且气体停止释出。添加含2-溴-4-(4-碘苯基)乙酰苯酮(得自步骤2)(1.85克，4.61毫摩尔)的20毫升无水THF溶液，反应混合物于室温下搅拌4小时，此时的TLC分析显示反应已完全。以2N HCl中止反应，以乙酸乙酯稀释，分层。水层以乙酸乙酯萃取2次，合并的萃取物以盐水洗涤，MgSO4干燥，减压除去溶剂。粗产物经3％-40％乙酸乙酯的己烷梯度溶液层析，产生2.28克(收率83％)的纯产物  TLC(硅石，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)Rf＝0.37。步骤4以含5当量NaOH的5毫升水处理含步骤3的二乙酯(2.28克，3.81毫摩尔)的THF(5毫升)/乙醇(15毫升)溶液，于室温下搅拌过夜。此时，以2NHCl酸化反应混合物，减压除去溶剂。所形成的固体过滤，以水洗涤，干燥，产生1.6克(77％)纯产物。TLC(硅石，CH2Cl2∶甲醇＝9∶1)Rf＝0.14。
                 实施例40化合物步骤5实施例40化合物的制法。取步骤4的二酸(1.6克，2.95毫摩尔)溶于30毫升1，4-二噁烷，回流36小时。反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。所得残留物用乙酸乙酯/己烷中结晶，产生0.6克化合物(收率41％)。MP165-165.5℃。
Figure A9519620900731
                  实施例41化合物实施例41
类似实施例40的方法制备本化合物，但改用异丁基丙二酸二乙酯替代(3-苯基)丙基丙二酸二乙酯。元素分析
计算值：C55.06，H 4.85；
实测值：C54.90，H 4.79。
Figure A9519620900732
                  实施例42化合物实施例42
取实施例40化合物(300毫克，0.60毫摩尔)溶于DMF(3毫升)中，以丙烯酸乙酯(0.15毫升，1.38毫摩尔)、Pd(OAc)2(15毫克，0.07毫摩尔)。碳酸氢钠(126毫克，1.50毫摩尔)及四丁基铵氯化物(69毫克，0.24毫摩尔)处理。混合物回流3天，以乙酸乙酯稀释，移至分液漏斗中。有机层以水及盐水洗涤，MgSO4干燥，减压除去溶剂。粗产物以0-4％甲醇的二氯甲烷溶液层析，产生120毫克产物。MP155-157℃。
                  实施例43化合物实施例43
以含NaOH(14毫克，0.35毫摩尔)的水(0.3毫升)溶液处理含实施例42的化合物(28毫克，0.06毫摩尔)的乙醇(1.5毫升)悬浮液，于室温下搅拌过夜。此时，以2N的HCl中止反应，以二氯甲烷(2×10毫升)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，减压除去溶剂，产生23毫克(87％)产物。MP 230-232℃。
Figure A9519620900741
                  实施例44化合物实施例44
以10％的Pd/C(10毫克)处理含实施例42化合物(60毫克，0.13毫摩尔)的乙醇(2毫升)溶液，混合物于室温及氢气球下搅拌过夜。此时，反应混合物经硅藻土过滤，减压除去溶剂，产生43毫克油产物。MS(FAB-LSIMS)458[M]+。
Figure A9519620900742
                  实施例45化合物实施例45
以含氢氧化钠(9毫克，0.23毫摩尔)的水(0.2毫升)溶液处理含实施例44化合物(15毫克，0.03毫摩尔)的乙醇(1毫升)悬浮液，于室温下搅拌1.5天。反应混合物以2N的HCl中止反应，以乙酸乙酯稀释，分层。以盐水洗涤有机层，MgSO4干燥，减压除去溶剂，产生12毫克产物。MP 131-132℃。
                  实施例46化合物实施例46
混合实施例41化合物(50毫克，0.12毫摩尔)、Cu(I)CN(36毫克，0.40毫摩尔)及0.7毫升1-甲基-2-吡咯啶酮，于125℃下加热24小时。反应混合物以二氯甲烷稀释，减压蒸发。粗产物以0-8％甲醇的二氯甲烷溶液进行MPLC层析法，产生26.5毫克(收率66％)产物。HRMS(FAB)：C21H22NO3S[M+H]+的计算值336.15997，实测值336.16129。实施例47
Figure A9519620900751
步骤1类似实施例40的方法，但改用2，4′-二溴乙酰苯酮替代2-溴-4-(4-碘苯基)乙酰苯酮制备此中间物。TLC(二氯甲烷-10％甲醇)Rf0.52。
Figure A9519620900752
步骤2由步骤1产物与含重氮甲烷的乙醇进行甲基化作用，产生全收量的甲酯。TLC(己烷，10％乙酸乙酯)Rf0.21。步骤3使含步骤2的产物(1.85克，4.75毫摩尔)、六甲基二锡(2.00克，5.80毫摩尔)及肆-三苯基膦钯(44毫克，0.038毫摩尔)的7毫升甲苯于氩气下回流3小时。TLC显示反应已完全。反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，残留物经3-30％乙酸乙酯的己烷溶液进行MPLC层析，产生2.25克(收率100％)三甲基锡产物。TLC(己烷-10％乙酸乙酯)Rf0.26。
Figure A9519620900761
步骤4使含4-溴-N-Boc-苯胺(0.61克，2.24毫摩尔)、步骤3产物(0.51克，1.08毫摩尔)及肆-三苯基膦钯(94毫克，0.08毫摩尔)的9毫升甲苯于氩气下回流加热3小时。待TLC显示反应已完全后，反应混合物过滤，减压浓缩，以3-60％乙酸乙酯的己烷溶液进行层析，产生180毫克产物(收率33％)甲酯。TLC(己烷-20％乙酸乙酯)Rf0.26。步骤5实施例47化合物的制法。取该甲酯(93毫克)溶于3毫升乙醇中，以含5当量氢氧化钠的0.5毫升H2O处理。混合物于室温下搅拌10小时，此时TLC显示甲酯已完全水解。反应混合物以2N的HCl酸化，以乙酸乙酯稀释，分层。有机层以盐水洗涤，以MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，产生82毫克产物。MP 169-171℃。
采用上述制备实施例47化合物的方法，使用适当溴化物替代步骤4的4-溴-Boc-苯胺制备下列联苯产物(表IV)。
                      表IV
Figure A9519620900762
实施例      (T)x      异构体  m.p.(℃)/其他特性
47        NHBoc        R，S    169-171
48        t-Bu         R，S    124-125
49        CH2NHBoc    R，S    156
50        CH2CN       R，S    139-140
51        SMe           R，S    174.5-175
52        O(CH2)2C1  R，S    155-156
53        CH2OH       R，S    165-166
54        O(CH2)2OH  R，S    167-168
55        CH2＝CH2   R，S    156-157
56        CN            R，S    199-200
Figure A9519620900771
                 实施例57化合物实施例57
取实施例56的甲酯(81毫克，0.2毫摩尔，以重氮甲烷处理实施例56的乙醇溶液后，真空蒸发溶剂后制得)溶于1毫升甲苯中，以三甲基锡叠氮化物(62毫克，0.3毫摩尔)处理。反应混合物回流5天。此时，反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯稀释，以盐水洗涤，MgSO4干燥。粗产物以0-20％甲醇的二氯甲烷溶液层析，产生56毫克甲酯四唑产物。甲酯产物悬浮于乙醇中，以2N的NaOH溶液(0.5毫升)处理，于室温于搅拌3小时。反应混合物以2NHCL中止反应，以乙酸乙酯稀释，分层。有机层以盐水洗涤，MgSO4干燥，自乙酸乙酯/己烷中结晶，产生34毫克实施例57的化合物。MP176-177℃。
                 实施例58化合物实施例58
取实施例47化合物(46毫克，0.094毫摩尔)溶于1.5毫升二氯甲烷中，以三氟乙酸(0.16毫升，2.06毫摩尔)处理。混合物于室温下搅拌32小时，至TLC显示反应完全为止。减压除去溶剂，得到的固体以乙酸乙酯/己烷洗涤，产生40毫克产物的TFA盐。MP170-174℃(分解)。
Figure A9519620900773
                 实施例59化合物实施例59
类似实施例58的方法，但改用实施例49化合物替代实施例47化合物，制备本化合物。MP 146-148℃。
                  实施例60化合物实施例60
以37％甲醛水溶液(0.11毫升，1.46毫摩尔)、冰醋酸(0.032毫升)及氰基氢硼化钠(0.32毫升，1.0M THF溶液，0.32毫摩尔)处理甲醇/四氢呋喃(0.7毫升/0.4毫升)中的实施例58甲酯(50毫克，0.13毫摩尔)。反应混合物于室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，添加饱和碳酸钾至残留物中。添加乙酸乙酯至混合物中，分层。分层以乙酸乙酯萃取，合并的萃取物以盐水洗涤，以MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，产生47毫克(收率88％)甲酯产物。TLC(己烷-20％乙酸乙酯)Rf0.35。
取甲酯产物(47毫克，0.11毫摩尔)悬浮于乙醇(2毫升)中，以含10当量氢氧化钠的H2O(1毫升)处理。混合物于室温下搅拌16小时，此时TLC显示反应已完全。减压除去乙醇，残留物以乙酸乙酯稀释，混合物以2N的HCl酸化。此时，分层且有机层以盐水洗涤，MgSO4干，减压蒸发溶剂，产生48毫克(收率96％)产物的盐酸盐。MP 166-168℃。实施例61步骤1、2与3：在氩气氛下，添加三级丁醇钾/三级丁醇溶液(800毫升，1.0M)至配备有机械搅拌器的三颈2升烧瓶中，使之回流。合并异丁醛(66.2毫升，729毫摩尔)与琥珀酸二乙酯(151毫升，907毫摩尔)，用0.5小时时间滴加。反应溶液再回流1.5小时，并冷却至环境温度。以乙酸乙酯(800毫升)稀释溶液，以2N盐酸溶液(500毫升)洗涤。分离乙酸乙酯溶液。以10％碳酸钠溶液(6×200毫升)洗涤。合并碱性洗液，以浓盐酸酸化。以乙酸乙酯(5×250毫升)萃取产物。合并洗液，硫酸镁干燥及浓缩。取一份此物质立即使用帕尔装置(Parr apparatus)，Pd/C氢化，产生90.18克如上示所需的酸酯化合物。此物质与草酰氯(1当量)回流，转化成相应的酯酰基氯。
Figure A9519620900791
步骤4  氩气氛下，添加含三甲烷基锡氯化物(21.8克，109.5毫摩尔)的新鲜蒸馏二甲氧乙烷(50毫升)溶液至已冷却至-20℃的含钠(7.6克，330毫升)、萘(200毫克，1.56毫摩尔)及二甲氧乙烷的悬浮液中。2.5小时后，悬浮液转呈深绿色。倾析溶液中过量的钠。于0℃与氩气下，以0.3小时的时间滴加1，4-二溴吡啶(10克，42.2毫摩尔)与二甲氧乙烷的溶液。溶液缓缓回升至环境温度后，倒至500毫升水中。溶液以二氯甲烷(4×250毫升)洗涤，合并萃取物，MgSO4干燥。浓缩后产生褐色固体。自乙腈中再结晶，产生13.8克1，4-双-三甲硅烷基锡吡啶。
Figure A9519620900792
                 实施例61化合物步骤5，6与7：实施例61化合物的制法。取碳酸钾(100毫克)悬浮于含步骤3的酰基氯(1.91克，9.6毫摩尔)、步骤4的产物(3.9克，9.6毫摩尔)及甲苯(50毫升)的溶液中。先回流48小时后，冷却至环境温度，以乙酸乙酯稀释。滤出固体，除去溶剂。残留的油经硅石，以乙酸乙酯/己烷洗脱液层析。所得物质与对碘乙基苯(1当量)于含有双-(三苯基膦)钯(II)氯化物(20摩尔％)的四氩呋喃溶液中回流，进行偶合。偶合产物于硅石上，以乙酸乙酯/己烷层析，添加氢氧化钠至乙醇水溶液中进行皂化。酸化至pH5，产生的黄色固体滤出，用乙酸乙酯-己烷中再结晶。产生53毫克实施例61的化合物。MP111-112℃。实施例62、实施例63与实施例64
Figure A9519620900801
步骤1(A)在配备橡皮塞与氩气针头入口的单颈50毫升圆底烧瓶中添加7毫升THF，氢化钠(0.058克，2.42毫摩尔)，冷却至0℃，同时使用针筒，以约2分钟时间滴加异丁基丙二酸二乙酯(0.476克，0.491毫升，2.20毫摩尔)。所得混合物于0℃下搅拌30分钟，于室温下搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃，同时利用导管，以约1分钟时间滴加2，4′-二溴乙酰苯溶液(0.556克，2.00毫摩尔，于3毫升THF中)。所得混合物于0℃下搅拌30分钟，于室温下搅拌13小时。添加水(30毫升)与己烷(50毫升)的混合物，所得水相以第二份20毫升己烷萃取。合并的有机相以MgSO4干燥，过滤及浓缩，产生黄色油。经30克硅胶进行柱层析(以1-5％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，产生0.53克(64％)产物的无色油。TLC(5％乙酸乙酯-己烷)Rf＝0.24。
Figure A9519620900802
步骤1(B)根据步骤1(A)的一般烷化过程处理苯基丙基丙二酸二乙酯(1.00克，3.59毫摩尔)，产生1.11克(71％)无色油产物。TLC(10％乙酸乙酯-己烷)Rf＝0.19。
Figure A9519620900803
步骤2(A)在装配有氩气入口的回流冷凝器的单颈10毫升圆底烧瓶中添加4毫升甲苯、步骤1(A)的产物(0.100克，0.242毫摩尔)、六甲基二锡(0.159克，0.484毫摩尔)、肆(三苯基膦)钯(0.014克，0.0171毫摩尔)，并回流加热24小时。所得混合物浓缩，产生黑色油。经15克硅胶进行柱层析(以5％乙酸乙酯-己烷洗脱)，产生0.107克(89％)无色油产物。TLC(5％乙酸乙酯-己烷)Rf＝0.33。步骤2(B)根据步骤2(A)的一般制法，处理步骤1(B)产物(0.150克，0.316毫摩尔)，产生0.155克(88％)无色油产物。TLC(10％乙酸乙酯-己烷)Rf＝0.19。
Figure A9519620900812
步骤3(A)在装配有氩气入口的回流冷凝器的单颈10毫升圆底烧瓶中添加1毫升二甲氧乙烷或甲苯、步骤2(A)的产物(0.107克，0.215毫摩尔)、1-溴-3，4-二氯苯(0.097克，0.429毫摩尔)、肆(三苯基膦)钯(0.025克，0.0216毫摩尔)，回流加热24小时。所得混合物浓缩，产生黑色油。经15克硅胶柱层析(以5％乙酸乙酯-己烷洗脱)、产生0.058克(57％)白色固体产物。TIC(10％乙酸乙酯-己烷)Rf＝0.26。步骤3(B)根据步骤3(A)的一般偶合过程，由步骤2(B)的产物(0.079克，0.041毫摩尔)与4-溴苯并三氟化物于甲苯中反应，产生0.069克(91％)白色固体产物。TLC(10％乙酸乙酯-己烷)Rf＝0.18。
Figure A9519620900821
步骤3(C)根据步骤3(A)的一般偶合过程，由步骤2(B)的产物(0.058克，0.104毫摩尔)与1-溴-4-硝基苯于甲苯中反应，产生0.042克(78％)白色固体产物。TLC(10％乙酸乙酯-己烷)Rf＝0.06。
Figure A9519620900822
                 实施例62化合物步骤4(B)实施例62化合物的制法。在配备氩气入口的单颈10毫升圆底烧瓶中添加3毫升甲醇、步骤3(B)的产物(0.069克，0.128毫摩尔)及1毫升25％氢氧化钠水溶液。所得混合物于室温下搅拌10小时。反应混合物以10％HCl溶液酸化，以各20毫升的乙醚萃取3次。有机相以MgSO4干燥，过滤及浓缩，产生黄色固体，溶于2毫升1，4-二噁烷中，于装配有氩气入口的回流冷凝器的单颈10毫升圆底烧瓶中加热至回流24小时。所得混合物浓缩，产生黄色固体。经10克硅胶柱层析(以40％乙酸乙酯-含1％乙酸的己烷洗脱)，产生0.033克(59％)实施例62的化合物，自乙酸乙酯-己烷中再结晶一次，产生白色固体。MP165℃。
Figure A9519620900831
                 实施例63化合物步骤4(C)实施例63化合物的制法。根据实施例62的一般过程，处理步骤3(C)的产物(0.042克，0.081毫摩尔)，产生0.023克(68％)实施例63的化合物，自乙酸乙酯-己烷中再结晶一次，产生白色固体。MP183℃。
Figure A9519620900832
                 实施例64化合物步骤5(A)实施例64化合物的制法。根据实施例62的一般过程，处理步骤3(A)的产物(0.050克，0.104毫摩尔)，产生0.010克(25％)实施例64的化合物，自乙酸乙酯-己烷中再结晶一次，产生白色固体。MP132℃。实施例65步骤1根据实施例62，步骤4(B)的一般过程，处理实施例62制法步骤1(B)的产物(13.34克，28.06毫摩尔)，产生4.36克(41％)上述4-溴苯基中间物，自1-氯丁烷中再结晶一次，产生白色固体。MP147℃。步骤2根据实施例64步骤2(A)的一般过程，于无水K2CO3的存在下，处理步骤1的4-溴苯基中间物(1.00克，2.66毫摩尔)，产生0.706克(58％)4-三甲基锡烷基苯基化合物的白色固体。TLC(30％乙酸乙酯-含1％乙酸的己烷)Rf＝0.47。步骤3实施例65化合物的制法。在装配有氩气入口的回流冷凝器的单颈10毫升圆底烧瓶中添加3毫升甲苯、步骤2的产物(0.050克，0.108毫摩尔)、1-溴-3，4-二氯苯(0.049克，0.217毫摩尔)及肆(三苯基膦)钯(0.013克，0.0112毫摩尔)。所得混合物回流加热24小时，浓缩，产生黑色油。经15克硅胶柱层析(以20％乙酸乙酯-含0.5％乙酸的己烷洗脱)，产生0.033克(69％)实施例65的化合物，自乙酸乙酯-己烷中再结晶一次，产生白色固体，MP137℃。
采用上述实施例65的制法，于步骤3中使用适当的溴化物，制备下列联苯产物(表V)。
                          表V
Figure A9519620900842
实施例     (T)xA            异构体    m.p.(℃)/其他特性
65            R，S             137
66      
Figure A9519620900844
         R，S             123
67a    
Figure A9519620900845
    R，S             131
68              R，S             120
69           R，S             154
70       3-吡啶基             R，S             MS(FAB-LSIMS)374[M+H]+
71      
Figure A9519620900848
 R，S             MS(FAB-LSIMS)460[M+H]+
72       4-(正戊基S)苯基      R，S             113a1-乙酰氧基-4-溴苯的制法：在配备氩气入口的单颈25毫升圆底烧瓶中，添加5毫升吡啶、4-溴苯酚(1.00克、5.78毫摩尔)及乙酸酐(2.80克，27.4毫摩尔)。所得混合物于室温下搅拌12小时。添加水(20毫升)与乙醚(50毫升)的混合物，所得有机相以第2份20毫升水洗涤。有机相以MgSO4干燥，过滤及浓缩，产生无色油。TLC(10％乙酸乙酯-己烷)Rf＝0.54。实施例73
在装配有氩气入口的回流冷凝器的单颈100毫升圆底烧瓶中，添加30毫升甲苯、实施例65制法步骤1的产物(1.00克，2.66毫摩尔)、4-甲氧基苯硼酸(1.60克10.5毫摩尔)、碳酸钠或碳酸钾(1.60克，11.6毫摩尔)及肆(三苯基膦)钯(0.300克，0.260毫摩尔)。所得混合物回流加热12小时。冷却至室温后，添加5毫升30％过氧化氢溶液，所得混合物搅拌1小时。添加乙醚(300毫升)与10％HCl溶液(300毫升)的混合物，所得有机相以300毫升饱和氯化钠溶液洗涤，有机相以MgSO4干燥，过滤及浓缩，产生0.879克(82％)实施例73的化合物，1-氯丁烷中再结晶一次，产生白色固体。MP169℃。
采用上述实施例73的制法，使用适当的硼酸，制备下列联苯产物(表VI)。
                  表VI
Figure A9519620900861
实施例    (T)xA       异构体  m.p.(℃)/其他特性73 
Figure A9519620900862
  R，S      16974 
Figure A9519620900863
    R，S      14175a  R，S      14476             R，S      14577     R，S      13878 
Figure A9519620900867
 R，S      17479       R，S      14580  
Figure A9519620900869
        R，S     1H NMR(CDCl3，300MHz)d 7.94(d，J＝8.8
                                Hz，2H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(br d，J＝
                                3.7Hz，1H)，7.36(br d，J＝5.2Hz，1H)，7.09-
                                7.28(m，6H)，3.43(dd，J＝8.1，16.5Hz，1H)，
                                3.03-3.12(m，2H)，2.64(brt，J＝7.0Hz，2H)，
                                and 1.69-1.78(m，4H)81         R，S       11882           R，S     1H NMR(CDCl3，300MHz)d 9.94(s，1H)，
                                 8.04(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49-7.66(m，3H)，7.47
                                 (d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，
                                 7.14-7.30(m，5H)，3.49(dd，J＝8.1，16.5Hz，
                                 1H)，3.05-3.13(m，2H)，2.66(brt，J＝7.0Hz，
                                 2H)，and 1.71-1.80(m，4H)a4-乙氧基苯硼酸的制法：在装配有氩气入口的回流冷凝器的单颈25毫升圆底烧瓶中添加镁粉(0.255克，10.5毫摩尔，-50筛目)、7毫升THF、及4-溴苯乙醚(1.41克，1.00毫升，7.00毫摩尔)。所得混合物加热至回流3小时。在第二个配备橡皮塞及氩气入口针头的单颈25毫升圆底烧瓶中添加硼酸三异丙酯(3.95克，4.85毫升，21.00毫摩尔)，冷却至-78℃，同时经由导管，以约5分钟时间滴加上述制备的格林纳试剂。离开冷却槽，反应混合物于室温下搅拌3小时。添加乙醚(50毫升)与10％HCl溶液(50毫升)的混合物，所得有机相以一份100毫升的水洗涤。有机相以MgSO4干燥，过滤及浓缩，产生的黄色固体用乙醚-己烷再结晶，产生0.783克(67％)白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)d 8.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，及1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。
Figure A9519620900871
                 实施例83化合物实施例83：
在配备回流冷凝器的单颈100毫升圆底烧瓶中添加35毫升乙酸，实施例73的化合物(0.751克，1.86毫摩尔)及20毫升48％氢溴酸。所得混合物于90℃下加热12小时。冷却至室温后，添加100毫升乙酸乙酯，所得混合物以100毫升水洗涤2次，以100毫升饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相以MgSO4干燥，过滤及浓缩，产生褐色固体。经50克硅胶柱层析(5％甲醇-二氯甲烷)，产生0.530克(73％)实施例83的白色固体。MP189℃。实施例84
在配备橡皮塞与氩气入口针头的单颈10毫升圆底烧瓶中添加1毫升DMF及实施例83的化合物(0.100克，0.257毫摩尔)。添加氢化钠(0.014克，0.583毫摩尔)，反应混合物于室温下搅拌10分钟。添加1-碘丙烷(0.130克，0.075毫升，0.765毫摩尔)，所得混合物加热至60℃12小时。冷却至室温后，以50毫升乙酸乙酯稀释反应混合物，以20毫升水洗涤2次，以20毫升饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相以MgSO4干燥，过滤及浓缩，产生油。在第二个配备橡皮塞及氩气入口针头的单颈10毫升圆底烧瓶中添加上述油物质，1毫升THF、1毫升甲醇、及2毫升1M氢氧化钠溶液。所得混合物于室温下搅拌10分钟，溶于20毫升乙酸乙酯中，以20毫升10％HCl溶液洗涤2次。有机相以MgSO4干燥，过滤及浓缩，经HPLC纯化后，产生0.014克(13％)实施例84的白色固体。MP126℃。
采用上述制备实施例84的方法，使用适当的烷化剂，制备下列联苯产物(表VII)。
                     表VII
Figure A9519620900881
实施例        R4           异构体    m.p.(℃)/其他特性
84        n-propyl         R，S     126
85        n-pentyl         R，S     110
86        n-pentyl         (-)      [a]D＝-27.3(CHCl3)
87        n-pentyl         (+)
88        n-hexyl          R，S     110
89        n-butyl          R，S     159
90        Ph(CH2)3      R，S     138
91        i-Pr             R，S     122
92        n-hept           R，S     114
93     
Figure A9519620900882
      R，S     141
94        i-Bu             R，S     119
95        allyl            R，S     143
96        isoamyl          R，S     110
97               R，S     127
98        2-pentyl         R，S     120
99        PhCH2           R，S     144
100       PhCH2           (+)      [a]D＝+26.7(CHCl3)
101       PhCH2           (-)
102       Ph(CH2)2       R，S     152
103      
Figure A9519620900884
  R，S     136
104      
Figure A9519620900885
R，S     166105              R，S     153106                   R，S     128107                R，S     150108        n-decyl                   R，S     108109 
Figure A9519620900894
                   R，S     178110 
Figure A9519620900895
             R，S     166111 
Figure A9519620900896
                   R，S     187112            R，S     208113 
Figure A9519620900898
           R，S     236实施例114：
Figure A9519620900901
步骤1在配备搅拌棒、衡压加料漏斗、氩气入口及温度计的干燥2升三颈圆底烧瓶中添加氢化钠(8.4克95％NaH；～0.33摩尔)的无水THF(700毫升)悬浮液，并以冰水浴冷却。以25分钟时间，以加料漏斗滴加丙二酸二乙酯(48.54克，0.30毫摩尔)。继续搅拌1.5小时后，利用加料漏斗，以10分钟时间添加1-溴-3-苯基丙烷(47毫升，～61克，～0.30毫摩尔)。加料漏斗的润洗液(THF，2×10毫升)加至反应混合物中，继续搅拌30分钟，改用回流冷凝器及瓶塞替代加料漏斗与温度计，反应回流加热19小时。混合物冷却至室温后，以冰水浴冷却。缓缓搅拌添加蒸馏水(400毫升)。分层，以氯仿(100毫升)萃取水相。合并的有机相以10％HCl(250毫升)洗涤，分离的水相再以氯仿(100毫升)反萃取。合并的有机相以饱和NaHCO3(250毫升)洗涤，分离的水相再以氯仿(100毫升)反萃取。有机相干燥(Na2SO4)及浓缩，产生的黄色油经维格罗柱(Vigreux column)于减压(0.4托)下蒸馏纯化。于124-138℃沸腾的馏份即为澄清的所需产物(57.21克，0.206摩尔，收率68％)。TLC(己烷-二氯甲烷，1∶1)Rf＝0.32。
Figure A9519620900902
步骤2在配备机械搅拌器，温度计及氩气入口的2升三颈圆底烧瓶中添加4-氯联苯(48.30克，0.256摩尔)的二氯甲烷(500毫升，新鲜开瓶)溶液。经由针筒添加溴乙酰基溴(23毫升，～53.5克，～0.26摩尔)，溶液于冰水浴水中冷却至内温3℃。暂时取出温度计，以5分钟时间分批添加AlCl3。内温上升到10℃，有白色气体自不透明的橄榄绿色反应混合物中冒出。搅拌24小时后，小心倒至冷10％HCl(1升)中，中止反应。有机层转呈混浊的黄绿色。添加氯仿促进固体溶解，但有机层无法转为透明。有机层于旋转蒸发器上浓缩，并于高度真空下干燥。粗产物为浅绿色固体(～82克)，自乙酸乙酯中再结晶，产生1-(2-溴乙酮)-4-(4-氯苯基)苯的褐色针状物(58.16克)。母液浓缩后，添加己烷，产生第二份晶体(11.06克)，其NMR光谱与第一份晶体相同。标题产物的总收率为87％。TLC(己烷-二氯甲烷，2∶1)Rf＝0.30。
采用1-(2-溴乙酮)-4-(4-氯苯基)苯的一般制法，制备1-(2-溴乙酮)-4-(4-溴苯基)苯、1-(2-溴乙酮)-4-(4-硝苯基)苯及1-(2-溴乙酮)-4-(4-氰苯基)苯。步骤3在1升三颈圆底烧瓶上加装磁铁搅拌棒、温度计、氩气入口及衡压加料漏斗。在烧瓶中添加氢化钠(4.7克95％NaH；～0.185摩尔)的无水THF(400毫升)悬浮液，在加料漏斗中添加步骤1的丙二酸酯产物(46.76克，0.168摩尔)。反应瓶于冰水浴中冷却，同时以18分钟时间滴加丙二酸酯。搅拌反应45分钟后，经由加料漏斗，以20分钟时间添加步骤2的溴甲基酮产物(52.00克，0.168摩尔)的无水THF(200毫升)溶液。深橙色反应混合物于氩气下搅拌过夜，同时缓缓回升至室温。反应瓶于冰水浴中冷却，同时小心添加蒸馏水(300毫升)。分层，水相以二氯甲烷(100毫升)萃取。合并的有机相依序以10％HCl及饱和碳酸氢钠(200毫升)洗涤。合并的水相以二氯甲烷(50毫升)反萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)及浓缩，产生深橙色油(84.07克)。此粗物质未纯化即用于下一个步骤。
取一份油状的粗物质(24.09克，～47.5毫摩尔)溶于乙醇中(400毫升；样本未完全溶解)。在此混合物中，添加NaOH溶液(19.0克50重量％NaOH水溶液，～238毫摩尔)，反应于氩气及室温下搅拌过夜。搅拌20小时后，由TLC显示反应中不残留二酯。混合物添加浓HCL(～20毫升)调至pH～1，然后浓缩至干。曾企图使此物质分配在氯仿(200毫升)与水(100毫升)之间，但无法使所有固体溶解。收集未溶解的固体，于高度真空下干燥，产生澄清的所需产物(12.38克，27.46毫摩尔)。以TLC检查水相及有机相，显示仅含可忽略量的所需产物。以剩余的粗二酯(59.47克，～117摩尔)，重复皂化过程，再产生一份二酸(28.34克，62.85摩尔)。烷化-皂化过程产生二酸产物的总收率为54％。TLC(氯仿-甲醇9∶1，仍含微量乙酸)Rf＝0.45。步骤4实施例114化合物的制法。取步骤3的二酸产物(28.34克，62.85毫摩尔)溶于1，4-二噁烷(1.2升)中，于氩气下保持回流过夜。浓缩产生黄-白色固体粗产物(27.60克)，自甲苯中再结晶，于100℃真空烘箱中干燥过夜后，产生实施例114标题化合物的黄褐色固体(21.81克，53.60毫摩尔)。以步骤3的剩余二酸(12.38克)重复脱羧作用，再产生一份再结晶产物(7.60克，18.68毫摩尔)。脱羧步骤的总收率为80％。终产物即使经过100℃高度真空烘箱干燥后，仍含有5摩尔％甲苯。分析C25H23O3Cl·0.05C7H8：C计算值73.99，实测值：73.75；H：计算值5.73；实测值5.74。实施例115步骤1去氢松香胺的纯化。于室温下，用冰醋酸(24毫升)的甲苯(55毫升)溶液处理去氢松香胺(60％100克，0.21摩尔)的甲苯(170毫升)溶液。混合物于室温下搅拌过夜。过滤收集结晶的盐，以冷甲苯洗涤，自沸腾的甲苯(152毫升)中再结晶。过滤收集晶体，以正戊烷洗涤，风干，产生去氢松香胺乙酸盐(47克，78％)的白色晶体。
使去氢松香胺乙酸盐(47克，0.16克摩尔)的水(175毫升)溶液温和加温至溶液均匀为止。小心添加NaOH水溶液(10％w/v，61毫升)。冷却至室温后，以乙醚萃取水溶液，MgSO4干燥，过滤及浓缩，产生去氢松香胺(35克，58％)的粘稠油，静置时固化。MP44-45℃。步骤2实施例115化合物的制法。使实施例114化合物(45克，0.11摩尔)与去氢松香胺(32克，0.11摩尔)的丙酮/乙醇/水混合物(50∶20∶1∶1，260毫升)溶液小心加温至溶液澄清为止(1小时)。冷却至室温及静置42小时后，过滤除去固体。
初次结晶的固体产物以10％二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(700毫升)稀释，以10％磷酸(300毫升)处理。于室温下搅拌1小时后，混合物加至分液漏斗中，以饱和NaCl水溶液(200毫升)稀释。分离水相后，过滤排出有机层中的沉淀，干燥，产生9.2克几近消旋性的固体，由异构体比例为48∶52(实施例116化合物∶实施例115化合物)。其余溶液经一小段硅胶过滤，浓缩，产生实施例115化合物(13.3克，理论值的60％；异构体比例0.8∶99.2(实施例116化合物∶实施例115化合物))。MP125-126℃；[α]D+25.7℃(c1.4，丙酮)。实施例116
使实施例115制法步骤2的初次结晶的滤液减压浓缩。所得固体依实施例115的相同过程操作。依类似程序产生消旋物(8.0克，异构体比例57∶43)及实施例116化合物(13.5克，理论值的60％；异构体比例99.1∶0.9)。MP125-126℃，[α]D-25.6℃(c1.4，丙酮)。
采用上述制备实施例114、实施例115及实施例116化合物的方法，于步骤1使用适当烷化剂，步骤3使用经适当取代的二芳基起始物，制备下列含联苯基的产物(表VIII)。
                          表VIII
Figure A9519620900931
实施例    R6a      (T)x 异构体     m.p.(℃)/其他特性
114      Ph(CH2)3 Cl    R，S      A分析C：计算值，73.99；实测值，73.75.H：
                                    计算值，5.73；实测值，5.74
115      Ph(CH2)3 Cl              [a]D+25.7°(c 1.4，acetone)
116      Ph(CH2)3 Cl              [a]D-25.6°(c 1.4，acetone)
117      Et          Cl    R，S      151-152
118      n-propyl    Cl    R，S      127-128
119      allyl       Cl    R，S      133-134
120      n-butyl     Cl    R，S      152-153
121      propargyl   Cl    R，S      130-132
122      n-heptyl    Cl    R，S      118-120
123      n-decyl     Cl    R，S      108-110
124      Ph(CH2)2 NO2  R，S      A分析C：计算值，71.45；实测值，71.41.H：
                                    计算值，5.25；实测值，5.23.N：计算值，3.47；
                                    实测值，3.46
125      Ph(CH2)2 CN    R，S      HRMS计算值383.1521，实测值383.1531126a  Cl    R，S      189-190127a  Cl    R，S      171-173128a  Cl    R，S      163.5-165129a 
Figure A9519620900944
Cl    R，S      160-161130b    Ph              Cl    R，S   1H NMR(MeOD)d 8.03(d，J＝8.8Hz，
                                    2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8
                                    Hz，2H)，7.43(d，J＝6.6Hz，2H)，7.28(m，
                                    5H)，4.19(dd，J＝10.3，4.1Hz，1H)，3.91
                                    (dd，J＝14.0，10.3Hz，1H)，3.27(dd，J＝14.0，
                                     4.1Hz，2H).131       PhCH2          Cl    R，S      167-171132       Ph(CH2)2      Cl    R，S      179133       Me3SiCH2      Cl    R，S      134-136134       Ph(CH2)3      Br    R，S      174135       Ph(CH2)3      H     R，S      HRMS计算值，372.1725；实测值，372.1735.430       NHAc             Cl    R，S      141-142a2-(2-碘苯基)乙基溴化物的制法：以41分钟时间，滴加邻碘苯基乙酸(19.87克，75.83毫摩尔)的无水四氢呋喃(110毫升)溶液至已于冰水浴中冷却的含硼烷的四氢呋喃(151毫升1M溶液，约151.0毫摩尔)溶液中。反应于0至10℃下搅拌2小时15分钟。反应混合物冷却至0℃后，以20分钟时间小心添加(小心起泡！)10(体积)％乙酸的甲醇溶液中止反应。继续搅拌25分钟后，于旋转蒸发器上浓缩反应物。残留物溶于乙酸乙酯中，依序以饱和氯化铵及饱和碳酸氢钠洗涤。有机相干燥(Na2SO4)及浓缩成黄色油(18.07克)，未再纯化即用于下一个步骤。以6分钟时间，滴加三溴化磷(3.5毫升，36.85毫摩尔)处理纯净的2-(2-碘苯基)乙醇(17.75克，71.55毫摩尔)，同时反应瓶置于水浴中，调节放热反应。续于室温下搅拌15分钟后，混合物于100℃油浴中加热2小时。反应冷却至室温，以乙醚稀释，小心以水中止反应(起泡/放热！)。分层，有机相以饱和碳酸氢钠洗涤及干燥(Na2SO4)。浓缩，产生的黄色油经球管蒸馏(140℃/700毫托)，产生无色油(19.50克，62.71毫摩尔；上述两步骤的收率为83％)。MS(EI)310，312[M]+。
采用制备2-(2-碘苯基)乙基溴化物的一般方法，制备2-(3-碘苯基)乙基溴化物、2-(4-碘苯基)乙基溴化物及2-(3，5-二甲氧苯基)乙基溴化物。
b参考化合物。
Figure A9519620900951
                    实施例136化合物实施例136：
在含有实施例124化合物(1.15克，2.85毫摩尔)、10％Pd/C(0.06克)及冰醋酸(50毫升)的125毫升帕尔反应瓶中添加55psi的氢气，并于帕尔器中振荡，直到停止吸收氢气为止。然后以氩气冲洗帕尔反应瓶，反应混合物经硅藻土垫过滤。以丙酮润洗。溶液经旋转蒸发，使用己烷与乙酸共沸，浓缩至干。固体溶于热10％HCl中，过滤及经旋转蒸发浓缩至干。粗盐酸盐自乙醇中再结晶，产生灰白色晶体，当于真空烘箱中干燥(80℃，3天)时，转呈紫色(0.18克，17％)。MP 222.0-224.0℃。实施例137
将实施例136化合物(0.30克)悬浮于乙酸乙酯(7毫升)中，依序以K2CO3水溶液(1.93克含于7毫升中)及氯甲酸苄酯(0.165毫升)处理。混合物搅拌过周。反应分配在10％HCl及乙酸乙酯/二氯甲烷之间。有机相以水及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)及浓缩成黄色固体。经快速柱层析(梯度洗脱，二氯甲烷至98∶2的二氯甲烷-甲醇)，产生所需物质的白色固体。MP148-149℃。
采用实施例137的一般方法，使用适当的市售酰化剂商品，由实施例136制备表IX实施例。由实施例136乙酯的酰化作用产物进行水解作用，产生实施例140-141。
Figure A9519620900961
      实施例     (T)x       异构体   m.p.(℃)/其他特性
       136       NH2·HCl    R，S    222.0-224.0
       137       PhOCONH      R，S    148-149
       138       t-BuOCONH    R，S    167-168
       139       CH3CONH     R，S    209.5-211
       140       n-BuCONH     R，S    168-169.5实施例142  141       t-BuCH2CONH R，S    180.5-182.5
使实施例126的酸溶于二甲亚砜(1.5毫升)及甲醇(1毫升)中。依序添加三乙胺(0.21毫升，1.51毫摩尔)、乙酸钯(II)(12.8毫克，0.057毫摩尔)及1，3-双(二苯基膦基)丙烷(23.0毫克，0.056毫摩尔)。使一氧化碳通过溶液3分钟。橙色溶液置于一氧化碳气氛下，于70-75℃油谷中加热。加热20小时45分后，操作反应。混合物冷却至室温，以乙酸乙酯稀释，依序以10％HCl及水洗涤。有机相干燥(Na2SO4)及浓缩成黄色固体。此物质自热的己烷/乙酸乙酯中或自热甲苯/己烷中结晶纯化，产生标题化合物的黄褐色固体(109.6毫克，0.243毫摩尔，50％)。MP129-130℃。实施例143
取实施例142的半酸酯溶于乙醇(3毫升)、四氢呋喃(3毫升)及NaOH水溶液(0.20克含于1毫升)中。搅拌4.5小时后，混合物仍含有起始物。添加50％的NaOH水溶液(1毫升)，搅拌混合物过夜。混合物以10％HCl酸化，以乙酸乙酯/氯仿萃取。萃取物干燥(Na2SO4)及浓缩成黑色固体，无法完全溶于新鲜的乙酸乙酯中。悬浮液经硅藻土过滤，浓缩成黄色固体(354毫克)。经快速柱层析法纯化(梯度洗脱，100∶1氯仿-含1％乙酸的甲醇至20∶1氯仿-含1％乙酸的甲醇)，生成所需产物的灰白色固体(218.6毫克)。MP178-186℃(变深色)。
依实施例142的钯调节的羰基化反应，改用水或适当胺替代甲醇，制备表X实施例的化合物。由实施例144的乙酯，于实施例142的羰基化法中使用水，然后根据实施例143的过程进行水解，制备实施例153化合物。实施例145与146为来自实施例144消旋物的分离的立体异构体。分离过程是于Chiralpak AS柱(65∶35己烷-含1％乙酸的绝对乙醇)进行，并类似其它限定的异构体对的相对活性指定各异构体的立体化学性。
                    表X实施例
          R6a            异构体  m.p.(℃)/其他特性
142         R，S      129-130
143         R，S      178-186
144 
Figure A9519620900974
 R，S      84-86145           R         123.5-124.5146           S         124-124.5147               R，S      164-165148             R，S      239-240149 
Figure A9519620900985
               R，S      85.5-88.5150 
Figure A9519620900986
      R，S      67-69.5151 
Figure A9519620900987
     R，S      123-124152    R，S      195.5-196.5153 
Figure A9519620900989
      R，S      246-248438 
Figure A95196209009810
     R，S      209-210实施例154：步骤1采用实施例65产物制法步骤1的一般方法，以苯乙基丙二酸乙酯为起始物，生成所需产物的白色固体，自乙醚中再结晶。MP148.5°-149.5℃。
Figure A9519620900992
               实施例154的化合物步骤2实施例154化合物的制法
根据实施例73的一般制法，由步骤1的产物反应生成实施例154的黄色晶体。MP177.5°-178℃。
Figure A9519620900993
               实施例155化合物实施例155
根据实施例83的一般制法，裂解实施例154的甲醚，产生实施例155的白色固体。MP165.5°-166℃。
根据实施例84的一般制法，由实施例155与适当烷化剂反应，产生实施例156-159的化合物(表XI)。根据实施例84的一般制法，由实施例155的乙酯与适当烷化剂反应，产生实施例160与161的化合物。
                      表XI
Figure A9519620901001
实施例     R4      异构体  m.p.(℃)/其他特性
156       Et         R，S    160.5-161
157       n-propyl   R，S    147.5-148.5
158       n-pentyl   R，S    140.5-141
159       n-hexyl    R，S    135.5-137.5
160       n-butyl    R，S    149.5-151.5
161       PhCH2     R，S    156-157实施例162：
Figure A9519620901002
步骤1在装设氩气入口的单颈1000毫升圆底烧瓶中添加500毫升CH2Cl2、4-苯基苯酚乙酸酯(50.0克，235毫摩尔)、溴乙酰基溴化物(73.2克，31.6毫升、363毫摩尔)，冷却至0℃，同时以约5分钟时间，分少量添加三氯化铝(94.2克，707毫摩尔)。所得混合物于0℃下搅拌30分钟，于室温下搅拌12小时。添加反应混合物至冷10％HCl溶液(500毫升)中，以各200毫升乙酸乙酯萃取3次。有机相以MgSO4干燥，过滤及浓缩，产生黑色固体。自乙酸乙酯-己烷中再结晶，产生44.3克(56％)所需化合物的褐色固体。TLC(10％乙酸乙酯-己烷)Rf＝0.14。
Figure A9519620901003
步骤2采取类似实施例114的制法，但改用2-(3-碘苯基)乙基溴化物替代1-溴-3-苯基丙烷，由上述步骤1产物合成所需化合物。TLC(己烷-乙酸乙酯，3∶1)Rf＝0.49。步骤3以K2CO3处理步骤2的产物(18.4克)的四氢呋喃(400毫升)与乙醇(50毫升)的溶液，于氩气及室温下搅拌过夜。由于仍残留显著量的起始物，因此减少一半反应体积，再添加K2CO3(12克)。3小时后完成反应。反应浓缩，以10％HCl酸化。以乙酸乙酯萃取产物，干燥(Na2SO4)及浓缩成褐色油状残留物。经快速层析法(己烷-乙酸乙酯，3∶1)纯化，产生黄色油产物(14.8克，86％)。TLC(己烷-乙酸乙酯，3∶1)Rf＝0.20。
               实施例162化合物步骤4实施例162化合物的制法。根据实施例84的一般制法，由步骤3产物与戊基碘反应，产生实施例162化合物。MP156°-157℃。
                实施例163化合物实施例163
根据实施例84的一般制法，由实施例162步骤3的产物与苄基溴化物进行烷化，产生实施例163化合物。MP173°-174℃。
               实施例164化合物实施例164
由实施例162，依实施例142的钯调节的羰基化法，以二乙胺作为亲核试剂，制得实施例164化合物。分析(C34H41NO5·0.75H2O)，C：计算值73.29；实测值73.35，H：计算值7.69；实测值7.43；N：计算值2.51；实测值2.33实施例165
由实施例163化合物，依实施例142的钯调节的羰基化法，以二乙胺作为亲核试剂，制备实施例165化合物。MP92°-95℃。实施例166步骤1类似文献曾说明的两步骤制法(美国化学学会杂志，J.Am.Chem.Soc.1989，111，1525-1527)，由市售L-焦麸胺醇(pyroglutaminol)商品，制备上述a，b-未饱和的内酰胺。TLC(己烷-乙酸乙酯，3∶2)Rf＝0.29。步骤2在干燥的500毫升三颈圆底烧瓶上加装磁铁搅拌棒、三向开关、低温温度计及特氟隆瓶塞。以氩气冲洗烧瓶，添加四乙烯基锡(5.9毫升，32.3毫摩尔)及50毫升新鲜蒸馏乙醚。冷却(0℃)的溶液以20分钟时间，经甲基锂(86.9毫升的1.43M乙醚溶液；124.3毫摩尔)处理。混合物于0℃下搅拌30分钟，冷却至-78℃，以CuCN(4.45克，49.7毫摩尔)全量处理。使反应以1小时35分钟时间回温至-30℃，继续于-30℃下搅拌40分钟。改用干燥的加料漏斗替代瓶塞，在漏斗中添加步骤1的烯酮(5.0克，24.85毫摩尔)的乙醚(150毫升)溶液。以30分钟时间添加烯酮至反应混合物中，同时保持-30℃的内温。40分钟后，由TLC判断反应已完成。添加饱和氯化铵(350毫升)，搅拌的混合物回温至-10℃。所形成的灰色固体经中度多孔玻璃漏斗上的硅藻土过滤。滤饼以新鲜乙醚洗涤。分离滤液，以新鲜乙醚(2×100毫升)萃取水相。合并的萃取物干燥(MgSO4)及浓缩成黄色油，经快速柱层析法纯化(己烷-乙酸乙酯，3∶1)，产生黄色油产物(4.6克，81％)。TLC(己烷-乙酸乙酯，3∶1)：Rf＝0.34。步骤3添加步骤2产物(8.20克，35.8毫摩尔)的无水四氢呋喃(100毫升)溶液至回流下，含氢化锂铝(2.04克，53.6毫摩尔)的无水四氢呋喃(100毫升)溶液中。继续回流1小时15分钟。反应混合物冷却，滴加饱和Na2SO4溶液处理，直到形成浓稠沉淀物为止。添加乙酸乙酯(100毫升)，混合物先短暂搅拌后，经硅藻土过滤；以乙酸乙酯洗涤滤饼。合并的滤液干燥(Na2SO4)，及浓缩。深黄色油(6.67克，86％)未再纯化即用于下一个步骤。TLC(己烷-乙酸乙酯，3∶1)Rf＝0.21。步骤4在干燥的250毫升圆底烧瓶中添加无水二氯甲烷(60毫升)，三级丁基二甲硅烷基氯化物(4.9克，32.03毫摩尔)及咪唑(4.54克，66.73毫摩尔)。混合物先搅拌10分钟后，以步骤3产物(5.8克，26.69毫摩尔)的无水二氯甲烷(50毫升)溶液处理。反应于氩气下搅拌1小时。混合物浓缩，残留物经快速柱层析法纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1)，产生黄色油(9.19克，100％)。TLC(己烷-乙酸乙酯，9∶1)。步骤5使氯甲酸苄酯(13.34毫升，93.42毫摩尔)与步骤4产物(8.85克，26.69毫摩尔)的四氢呋喃(190毫升)溶液保持回流数小时。混合物冷却至室温，以乙醚(250毫升)稀释，依序以10％HCl(2×150毫升)及饱和NaNCO3(150毫升)洗涤。水层以醚反萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)及浓缩。经快速柱层析法纯化(梯度洗脱，99∶1至95∶5己烷-乙酸乙酯)，产生澄清的所需物质(7.62，76％)。TLC(己烷-乙酸乙酯，9∶1)：Rf＝0.40。
Figure A9519620901043
步骤6取步骤5产物(1.225克，3.26毫摩尔)的5％甲醇-CH2Cl2(20毫升)溶液冷却至-78℃，以氩气冲洗。在混合物中通入臭氧，直到蓝色不褪为止。以氩气冲洗混合物，以二甲硫(1.2毫升，16.3毫摩尔)处理。混合物以2小时时间搅拌回升至室温，浓缩至干，置于高度真空下过夜。粗产物经快速柱层析法纯化(梯度洗脱，9∶1至7∶3，己烷-乙酸乙酯)，产生所需物质的无色油(890毫克，73％)。TLC(己烷-乙酸乙酯，9∶1)Rf＝0.11。
Figure A9519620901051
步骤7于氩气下，在干燥的250毫升圆底烧瓶中添加含4-溴-4′-氯联苯(4.17克，15.58毫摩尔)的无水四氢呋喃(50毫升)。溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂(5.65毫升2.64M己烷溶液，14.92毫摩尔)处理。混合物于-78℃下搅拌1小时45分钟。经由导管添加含步骤6产物(4.9克，12.98毫摩尔)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液。反应以2小时10分钟时间搅拌回升至-20℃，继续于-20℃下搅拌50分钟。以饱和氯化铵(150毫升)中止反应，移至分液漏斗中。以二氯甲烷(3×80毫升)萃取混合物，合并的萃取物干燥(MgSO4)，浓缩成黄色油。快速柱层析法(梯度洗脱，9∶1至3∶2己烷-乙酸乙酯)，产生所需物质的非对映异构体混合物(5.21克，71％)。TLC(己烷-乙酸乙酯，3∶1)。
Figure A9519620901052
步骤8以四丁基铵氟化物(14.35毫升1.0M四氢呋喃溶液)处理步骤7产物(3.25克，5.74毫摩尔)的无水四氢呋喃(60毫升)与乙酸(0.85毫升)的溶液，并搅拌过夜。以二氯甲烷(120毫升)稀释混合物，以水(75毫升)洗涤。有机相干燥(Na2SO4)及浓缩，产生黄色油。快速柱层析法(梯度洗脱，3∶2己烷-乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)产生澄清的二醇(2.00克，77％)。TLC(己烷-乙酸乙酯，1∶3)。
              实施例166化合物步骤9实施例166化合物的制法。以40分钟时间滴加CrO3/乙酸(24毫升，0.083克CrO3/毫升乙酸溶液)处理己冷却至-40℃的步骤8二醇(1.50克，3.32毫摩尔)的丙酮(40毫升)溶液。深褐色混合物搅拌4小时后，加水(300毫升)稀释，以氯仿(3×100毫升)萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩成绿色残留物，自己烷中浓缩，除去残留的乙酸。快速柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5)产生酮酸的灰色固体(1.1克，73％)。分析(C26H22ClNO5)C：计算值，67.32；实测值，67.10；H：计算值，4.78；实测值：4.97；N：计算值，3.02；实测值：3.11。
               实施例167化合物实施例167
类似实施例166的制法，由市售D-焦麸胺醇制备本化合物。实施例167化合物的光谱分析与实施例166化合物的相同。实施例168步骤1取实施例166化合物(1.2克，2.59毫摩尔)溶于冰醋酸(30毫升)及30％HBr的冰醋酸溶液(3.5毫升)中。溶液搅拌过夜。以乙醚(250毫升)稀释反应混合物，所得悬浮液搅拌30分钟，打碎大块固体。混合物过滤，收集的固体悬浮于新鲜乙醚中，搅拌1小时。过滤收集固体，真空干燥过夜。粗产物(790毫克，75％)未再纯化即用于下一个步骤。TLC(乙酸乙酯-甲酸-水，8∶1∶1)Rf＝0.63。步骤2实施例168化合物的制法。取步骤1产物(100.0毫克，0.25毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(3.2毫升)中。添加三乙胺(73毫升)，所得悬浮液以0℃的冰浴冷却。添加异氰酸苄酯(34毫升)，离开冰浴，混合物以3小时时间搅拌回升至室温。以四氢呋喃稀释混合物，过滤及浓缩。快速柱层析法(含2％乙酸的氯仿)产生所需物质的无色固体(43.8毫克，38％)。MP132.0-134.0℃。
于实施例168一般方法中采用适当酰化剂，制成表XII的实施例化合物。
                   表XII
Figure A9519620901071
实施例      R4         m.p.(℃)/其他特性
168        PhCH2OCO     132.0-134.0
169        PhCH2CH2CO  75-78
170        PhCH2CO      77-79
171        t-BuCH2CO    182-185
172        i-BuOCO       160-163
173        PhNHCO        231-232实施例174：步骤1取实施例29化合物(10毫克，34.9毫摩尔)于氩气下，悬浮于气无水四氢呋喃(100毫升)中，冷却至0℃。经由针筒依序添加1，8-重氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.2毫升，34.9毫摩尔)及甲基碘(6.5毫升，104.6毫摩尔)。反应混合物搅拌过夜回升至室温。反应混合物过滤，以乙醚洗涤滤饼。滤夜浓缩，残留物溶于二氯甲烷中，以10％HCl(2×125毫升)洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，浓缩成黄色固体(9.08克，87％)。TLC(氯仿-甲醇，97.5∶2.5)：Rf＝0.90。
Figure A9519620901081
步骤2于氩气下，使N-苄基-N-(氰甲基)-N-[(三甲硅烷基)甲基]胺(4.06克，17.5毫摩尔)及步骤1产物(5.0克，16.6毫摩尔)悬浮于乙腈(40毫升中)，添加足量二氯甲烷使所有固体溶解。以铝箔纸包裹烧瓶，添加AgF(2.32克，18.3毫摩尔)。混合物于黑暗中搅拌过夜。黑色混合物经硅藻土过滤，滤液浓缩成褐色油状残留物。快速层析法(梯度洗脱，己烷-乙酸乙酯，9∶1至75∶25)产生所需物质的黄色油(3.87克，54％)。TLC(氯仿-甲醇，97.5∶2.5)：Rf＝0.48。
Figure A9519620901082
步骤3添加氯甲酸苄酯(1.77克，10.4毫摩尔)至步骤2产物(1.5克，3.46毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中。溶液回流加热过夜。添加甲醇(3毫升)，混合物搅拌10分钟后，浓缩成黄色油。快速层析法(己烷-乙酸乙酯3∶1)产生浅黄色泡沫物(1.07克，65％)。TLC(己烷-乙酸乙酯，3∶1)：Rf＝0.27。
               实施例174化合物步骤4实施例174化合物的制法。以1N NaOH(2.1毫升)处理步骤3的甲酯(201毫克，0.42毫摩尔)的1∶1四氢呋喃-乙醇(10毫升)溶液，混合物于室温下搅拌过夜。反应浓缩至干，残留物分配在10％HCl与乙酸乙酯之间。分离有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩成半结晶残留物。快速层析法(己烷-乙酸乙酯，1∶1，含1％乙酸)产生所需的灰白色固体(62.2毫克)。MP157-158℃。
Figure A9519620901091
               实施例175化合物实施例175
根据实施例174步骤4的一般方法，水解实施例174步骤2的物质(202毫克，0.47毫摩尔)，产生标题化合物的无色固体。分析(C25H22NClO3)：C：计算值，71.51；实测值，71.42；H：计算值，5.28；实测值，5.30；N：计算值，3.34；实测值，3.33。实施例176与实施例177：步骤1实施例176与177化合物的混合物。取二环戊二烯经维格罗柱分馏(190℃油浴)，收集40℃的环戊二烯。添加环戊二烯(1.25毫升，15.13毫摩尔)至实施例29的亲二烯物(3.30克)的二氯甲烷(15毫升)与四氢呋喃(15毫升)悬浮液中。混合物于氩气及室温下搅拌2.5小时，然后浓缩成白色固体。TLC(氯仿-甲醇，100∶1，含乙酸)：Rf＝0.47。
               实施例177化合物
步骤2实施例177化合物的制法。取步骤1的产物混合物(2.29克，6.49毫摩尔)溶于四氢呋喃(50毫升)中，以NaHCO3水溶液(50毫升)处理。以3分钟时间迅速添加含碘(3.11克，12.25毫摩尔)及KI(2.17克，13.07毫摩尔)的水-四氢呋喃(2∶1，50毫升)中的混合物，褐色混合物于氩气下搅拌过夜。以饱和NaHSO3水溶液中止反应，以乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥及浓缩成黄色泡沫物。经快速柱纯化(梯度洗脱，乙酸乙酯-己烷6∶1，含0.5％乙酸，至3∶1含0.5％乙酸)，产生半纯的外挂酸(exo-acid)(0.49克)的样品及碘内酯(0.88克)。外挂酸再经层析(梯度洗脱，100∶1氯仿-乙醇至100∶1氯仿-含0.5％乙酸的乙醇至100∶1∶1氯仿-乙醇-含0.5％乙酸的甲醇)产生纯的实施例177化合物(426.4毫克)。分析(C21H17ClO3)：C：计算值，71.49；实测值，71.20；H：计算值，4.86；实测值，4.72。
Figure A9519620901101
               实施例176化合物步骤3实施例176化合物的制法。取步骤2的碘内酯(0.93克，1.94毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)与冰醋酸(15毫升)中。以一次全量锌粉(1.27克，19.43毫摩尔)处理溶液，于氩气下搅拌2.5小时。混合物以乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤。以10％HCl洗涤滤夜，有机相干燥(Na2SO4)及浓缩成黄色固体。研制乙醚及乙酸乙酯的混合物产生黄褐色粉末(425毫克，62％)。分析(C21H17ClO3·0.25H2O)：C：计算值，70.59；实测值，70.68；H：计算值，4.94；实测值，4.94。实施例178步骤1取4-溴联苯(11.6克，50毫摩尔)溶于1，2-二氯乙烷(25毫升)中，加至琥珀酸酐(5.0克，50毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(70毫升)悬浮液中，混合物冷却至0℃。分6次添加氯化铵固体(14.0克，105毫摩尔)，产生深绿色溶液。10分钟后，使反应回升至室温，再于氩气下搅拌72小时。反应混合物倒至含200毫升碎冰/水的烧杯中。添加己烷(200毫升)，混合物搅拌1小时。滤出浅橙色固体，产生16.8克(100％)粗酸。取一份此酸(7.0克)悬浮于甲醇(25毫升)/甲苯(25毫升)中，滴加浓H2SO4(2.5毫升)。混合物于室温下搅拌14小时后，加热至75℃3小时。真空除去溶剂，残留物溶于CH2Cl2中，缓缓倒至饱和碳酸氢钠水溶液与冰的混合物中。以二氯甲烷萃取该酯，以MgSO4干燥。过滤及真空除去溶剂，产生6.44克(88％)浅黄色粉末。1HNMR(300MHz，CDCl3)d2.81(t，J＝6.6Hz，2H)，3.36(t，J＝6.6Hz，2H)，3.73(s，3H)，7.49(m，2H)，7.59(m，4H)，8.07(dd，J＝1.8，6.6Hz，2H)。
Figure A9519620901111
步骤21，2-双(三甲硅烷氧基)乙烷(4.8毫升，20毫摩尔)的CH2Cl2(1毫升)溶液冷却至-70℃。添加催化性三甲硅烷基三氟甲磺酸酯(10微升，0.05毫摩尔)及步骤1的甲酯产物(1.70克，5毫摩尔)的CH2Cl2(4毫升)溶液，形成浓稠浆物。使冰浴回升至室温(压3小时)，反应再搅拌24小时后，加水。以CH2Cl2萃取产物，有机层以硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，残留物经MPLC纯化(15％乙酸乙酯/85％己烷)，产生1.71克(85％)酯的无色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 2.28(m，2H)，2.46(m，2H)，3.65(s，3H)，3.81(m，2H)，4.04(m，2H)，7.45(dd，J＝2.2，6.6Hz，2H)，7.51(m，4H)，7.57(dd，J＝2.2，6.6Hz，2H)。步骤3步骤2的缩酮(4.61克，12毫摩尔)溶于室温下的THF(45毫升)及H2O(15毫升)中。添加NaOH(480毫克，12毫摩尔)，反应于室温下搅拌19小时。TLC显示仍含有酯，因此再添加一份NaOH(210毫克)。再过2小时后，于0℃下，以4MHCl酸化至pH3，以乙酸乙酯萃取产物。真空除去溶剂，产生4.63克无色固体。未纯化即用于下一个步骤。取一份酸(2.50克，6.6毫摩尔)溶于CH2Cl2(37毫升)中。于室温下，分别添加(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑啶酮(oxazolidinone)(1.44克，11.1毫摩尔)、1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.56克，8.1毫摩尔)及二甲氨基吡啶(181毫克，1.5毫摩尔)。添加DMAP数分钟后，所有固体均溶解。反应于室温下搅拌3小时后，倒至饱和NH4Cl水溶液中。以CH2Cl2萃取产物，以硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残留物经MPLC纯化(2％CH3OH/98％CH2Cl2)，产生2.64克(74％)上式苄基噁唑啶酮的无色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 2.38(m，2H)，2.72(dd，J＝9.6，13.2Hz，1H)，13.3(m，2H)，3.29(dd，J＝3.3，13.6Hz，1H)，3.82(m，2H)，4.08(m，2H)，4.17(m，2H)，4.52(m，1H)，7.19-7.33(对比m，5H)，7.45(m，2H)，7.56(m，6H)。
Figure A9519620901121
步骤4吡啶(0.90毫升，11毫摩尔)的CH2Cl2(33毫升)溶液冷却至-70℃。以6分钟时间添加三氟甲磺酸酐(1.68毫升，10毫摩尔)，产生黄色泥状溶液。5分钟后，以4分钟时间添加3-苯基-1-丙醇(1.40毫升，10毫摩尔)。反应于-70℃下搅拌30分钟后，回温至-20℃75分钟。冷溶液倒入通过含硅胶的多孔玻璃漏斗。以CH2Cl2洗涤硅石，真空除去溶剂，产生上述三氟甲磺酸酯的浅橙色液体，保存在真空下，直到用于下一个反应为止(约1小时)。步骤5步骤3的苄基噁唑啶酮(1.0克，1.9毫摩尔)溶于THF(5毫升)中，冷却至-70℃。以5分钟时间，添加双(三甲硅烷基)胺化钠(1M THF溶液，2.0毫升，2毫摩尔)至噁唑啶酮中，反应再搅拌30分钟。添加步骤4的三氟甲磺酸苯基丙酯(2.7克，10毫摩尔)的THF(5毫升)溶液及二异丙基乙胺(1.8毫升，10毫摩尔)至钠阴离子中，反应于-70℃下搅拌2小时。于-70℃下，以饱和NH4Cl水溶液(100毫升)中止反应，烧瓶回升至室温。真空除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯中，以饱和NH4Cl水溶液洗涤。水层以乙酸乙酯萃取。以硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，残留物经MPLC纯化(20％乙酸乙酯/80％己烷至30％乙酸乙酯/70％己烷)，产生66毫克回收的起始物噁唑啶酮，34毫克(R)-非对映异构体产物及630毫克(S)-非对映异构体产物(如上式)。13C NMR(75MHz，CDCl3)d 28.6；33.6，35.8，38.3，42.3，55.6，64.3，64.8，65.9，109.6，119.7，121.8，125.8，126.5，126.7，127.3，128.3，128.5，128.7，129.0，129.5，132.0，135.4，139.7，141.6，142.1，153.3，177.1。
Figure A9519620901131
步骤6步骤5产物(350毫克，0.53毫摩尔)溶于THF(3.75毫升)及H2O(1.25毫升)中，冷却至0℃。依序添加过氧化氢(30％，485毫升，4.2毫摩尔)及氢氧化锂单水合物(90毫克，2.1毫摩尔)。30分钟后，离开冰浴，反应于室温下搅拌6小时。添加亚硫酸氢钠水溶液(10％)，混合物搅拌过夜。水层以CH2Cl2萃取，有机溶液以硫酸钠干燥。过滤后，残留物经MPLC纯化(20％乙酸乙酯/80％己烷)，产生31毫克如上述纯酸及103毫克含起始物苄基噁唑啶酮及产物的混合物。混合的洗脱份溶于30％乙酸乙酯/70％己烷中：由HPLC得知所形成的晶体为70％噁唑啶酮，而母液则为纯酸产物。13C NMR(75MHz，CDCl3)d 28.9，32.7，35.6，40.3，42.8，64.7，64.8，109.4，125.8，126.2，126.8，128.3，128.3，128.4，128.4，128.8，132.0，139.8，142.0，142.1，181.4
               实施例178化合物步骤7实施例178化合物的制法。取上述步骤6的缩酮(38毫克，0.08毫摩尔)溶于CH2Cl2(475毫升)中，冷却至0℃。添加一滴HClO4(9.4毫升)，于0℃下搅拌反应3.5小时。添加饱和碳酸氢钠，以二氯甲烷萃取产物。合并的有机部分以硫酸钠干燥。真空除去溶剂，产生的物质(29毫克，84％)经分析级HPLC分析显示为纯物质。[α]D-22.1°(c1.2，CHCl3)。实施例179：
Figure A9519620901142
R＝Me或Et步骤1：R＝甲基。以20分钟时间滴加丙二酸二乙酯(2.46毫升，16.2毫摩尔)至0℃下的氢化钠(0.43克，17.8毫摩尔)的THF(24毫升)悬浮液中。使溶液搅拌20分钟后，以20分钟时间添加4-(4′-氯苯基)-α-溴乙酰苯酮(5.0克，16.2毫摩尔)的THF(24毫升)溶液。反应回升至室温，再搅拌12小时后，倒至乙酸乙酯(250毫升)与水(250毫升)中。分层，水相以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并的有机相以1M磷酸(2×200毫升)、饱和碳酸氢钠(2×200毫升)及盐水(100毫升)洗涤后，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。所得油经硅胶快速层析，使用乙酸乙酯/己烷(10％至50％乙酸酯)梯度洗脱，产生的晶体自己烷及乙酸乙酯中再结晶，产生2-乙酯基-4-[4′-(4″-氯苯基)苯基]-4-氧丁酸乙酯(1.24克，20％)。1H NMR(CDCl3)d 8.06(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，4.26(q，J＝7.4Hz，4H)，4.09(t，J＝7.0Hz，1H)，3.66(d，J＝7.0Hz，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，6H，CH3)。步骤1(A)R＝甲基。一次添加全量丙二酸二甲酯(5.7毫升，50.0毫摩尔)至室温的甲醇钠(6.6克，50.0毫摩尔)的DME(45毫升)溶液中，搅拌15分钟。在另一个反应瓶中，取4-(4′-氯苯基)-α-溴乙酰苯酮(14.0克，45.0毫摩尔)与碘化钠(6.7克，45.0毫摩尔)溶于DME(136毫升)中。使NaI溶液于室温下搅拌15分钟。经由导管滴加丙二酸二甲酯钠溶液至4-(4′-氯苯基)-α-溴乙酰苯酮溶液中，继续于室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，所得油溶于1∶1二氯甲烷∶乙醚(700毫升)中。有机相以水(250毫升)及饱和氯化钠溶液(250毫升)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。所得油使用含已烷的4∶1氯仿∶甲醇再结晶，使2-甲酯基-4-[4′-(4″-氯苯基)苯基]-4-氧丁酸甲酯沉淀(10.43克，64％)。1H NMR(DMSO)d 8.06(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，3.95(t，J＝7.0Hz，1H)，3.70(s，J＝7.0Hz，6H)，3.66(s，2H)。
Figure A9519620901151
步骤2：4-苯基-1碘丁烷的制法。添加碘化钠(8.9克，59.2摩尔)与4-苯基-1-氯丁烷(5.0克，29.6摩尔)至室温下的丙酮(29.6毫升)中。混合物加热至70℃12小时。所得溶液重力过滤去除盐。减压除去溶剂，过量的盐溶于水(100毫升)中。添加己烷(100毫升)至水性混合物中。分离水相，有机相以饱和亚硫酸氢钠溶液(3×50毫升)洗涤，以脱色炭处理，及重力过滤。有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩，产生4-苯基-1-碘丁烷(6.94克，90％)。
采用4-苯基-1-碘丁烷的一般制法，使用市售5-苯基-1-氯戊烷、6-苯基-1-氯己烷及4-(氯甲基)联苯商品制备5-苯基-1-碘戊烷、6-苯基-1-碘己烷及4-(碘甲基)联苯。
Figure A9519620901152
步骤2(B)：3-(对甲苯基)-1-碘丙烷的制法。添加碘化钾(0.90克，5.4毫摩尔)及3-(对甲苯基)丙-1-醇(0.4克，2.7毫摩尔)至室温下的85％磷酸(5.4毫升)中。反应加热至120℃3小时，此期间有油层与酸层分离。混合物冷却至室温，倒至150毫升水及150毫升乙醚中。分离有机层，以饱和亚硫酸氢钠溶液(100毫升)脱色，以饱和氯化钠溶液(100毫升)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩，产生3-(4-甲苯基)-1-碘丙烷(0.48克，68％)。
采用3-(4-甲苯基)-1-碘丙烷的一般制法，使用3-(4-氯苯基)丙-1-醇制备3-(4-氯苯基)-1-碘丙烷，并分别使用市售3-(4-羟苯基)-1-丙醇、4-羟苯乙醇及3-羟苯乙醇制备3-(4-羟苯基)-1-碘丙烷、4-羟苯乙基碘化物及3-羟苯乙基碘化物。
Figure A9519620901161
步骤2(C)：3-(对甲氧苯基)-1-碘丙烷的制法。添加无水碳酸钾(4.14克，30.0毫摩尔)、碘甲烷(3.74毫升，60.0毫摩尔)及3-(4-羟苯基)-1-碘丙烷(1.58克，6.0毫摩尔)至室温下的丙酮(25毫升)中。混合物加热至70℃8小时。所得溶液重力过滤除去盐，滤夜真空浓缩，产生3-(4-甲氧苯基)-1-碘丙烷(1.22克，73％)。
采用3-(4-甲氧苯基)-1-碘丙烷的一般制法，由4-羟苯乙基碘化物与3-羟苯乙基碘化物制备4-甲氧苯乙基碘化物与3-甲氧苯乙基碘化物。步骤2(D)：1-苯基-3-溴-1-丙炔的制法。添加三溴化磷(2.62毫升，27.6毫摩尔)至3-苯基-2-丙炔-1-醇(10.0克，76毫摩尔)与吡啶(0.14毫升，1.77毫摩尔)的乙醚(22毫升)溶液中，添加速率需保持回流。添加后，混合物于40℃下加热2小时。混合物冷却，倒至冰上。分离有机层，以乙醚(100毫升)稀释，以饱和碳酸氢钠(2×50毫升)及饱和氯化钠(50毫升)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩，产生1-苯基-3-溴-1-丙块(13.4克，90％)。步骤2(E)：2-(苄氧基)溴乙烷的制法。以10分钟时间滴加三苯基膦(2.1克，7.9毫摩尔)的无水二氯甲烷(16毫升)溶液(-78℃)，含N-溴琥珀酰亚胺(1.4克，7.9毫摩尔)的无水二氯甲烷(23毫升)搅拌混合物中。反应保持在黑暗中继续搅拌，直到N-溴琥珀酰亚胺溶解为止(10分钟)。滴加2-(苄氧基)乙醇的无水二氯甲烷(10毫升)溶液。离开冷却槽，继续于室温下搅拌12小时。有机层真空浓缩，通过硅胶，以1∶1己烷∶二氯甲烷洗脱，产生2-(苄氧基)溴乙烷(1.20克，85％)。
Figure A9519620901172
R＝Me或Et步骤3：于室温下，一次添加全量2-乙酯基-4-[4′-(4″-氯苯基)苯基]-4-氧丁酸乙酯(0.40克，1.02毫摩尔)至乙醇纳(0.08克，1.12毫摩尔)的DME(1毫升)溶液中。15分钟后，添加4-苯基-1-碘丁烷(0.24克，0.93毫摩尔)的DME(3毫升)溶液。所得溶液搅拌18小时。真空浓缩溶剂，残留的油溶于CH2Cl2(100毫升)中，以水(100毫升)洗涤。分层，以CH2Cl2(2×50毫升)萃取水相。合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。所得油经硅胶快速层析，使用乙酸乙酯/己烷(10％至25％乙酸乙酯)洗脱，产生的晶体自己烷与乙酸乙酯中结晶，产生1-[4′-(4″-氯苯基)苯基]-3，3-二乙酯基-1-氧代-7-苯基庚烷(0.272克，28％)。MP67-69℃。步骤4与5：实施例179化合物的制法。依实施例40步骤4与5的一般制法由步骤3的二酯转化成一元酸。MP127-130℃。
采用上述实施例179的制法，使用适当烷化剂及经适当取代的二芳基起始物，制备下列含联苯基的产物(表XIII)。
                   表XIII实施例    R6a                 异构体  m.p.(℃)/其他特性
179      Ph(CH2)4           R，S    127-130
180      Ph(CH2)5           R，S    131-132
181      Ph(CH2)6           R，S    104-105
182      4-Ph-PhCH2          R，S    228-230
183         R，S    171-172
184  
Figure A9519620901183
  R，S   158-159
185  
Figure A9519620901184
  R，S   148-149
186  
Figure A9519620901185
 R，S   125-126
187  
Figure A9519620901186
   R，S    127-129
188         R，S    155-156
189      PhC∫CCH2            R，S    141-142
190      PhCH2O(CH2)2      R，S    99-100
191      CH3O(CH2)2OCH2   R，S    95-97
192      PhCH2OCH2           R，S    A分析  C：计算值，70.50；实测值，
                                        70.73.H：计算值5.18；实测值，5.14实施例193
类似化学药物目录，36(6)，2050-2060(1988)的方法，制备实施例193化合物，方法如下：
在250毫升圆底烧瓶中，取9.84克(32.77毫摩尔)实施例23化合物溶于48毫升DMF中。烧瓶置于氩气下。经由针筒添加硫新戊酸(8.4毫升，66.09毫摩尔，2当量)至烧瓶中后，添加3.2毫升1.93M的K2CO3水溶液。混合物于25℃下搅拌23小时。
反应物以200毫升H2O稀释，以10％HCl酸化至pH＝1。以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取混合物。合并的有机萃取物以水(100毫升×4)洗涤，以硫酸镁干燥，真空浓缩，产生粗产物(13.16克，纯度96％)。
粗物质溶于乙醇中，以活性炭处理，过滤及真空浓缩。残留物自乙酸乙酯及己烷中再结晶，产生11.2克(81％)白色晶体。MP 119-120℃。实施例194与实施例195
取实施例193化合物(分几次注入，1.38克)经Chiralcel_OJ HPLC柱(2公分×25公分)，以9毫升/分钟用85％己烷/15％(含0.2％三氟乙酸的乙醇)层析分离，以紫外线于320nm测吸收峰。合并每种异构体的最佳洗脱份，每种物质自乙酸乙酯/己烷中再结晶，产生520毫克纯实施例194化合物(首先洗脱)及504毫克纯实施例195化合物(其次洗脱)。实施例194化合物：[α]D+26.4(CHCl3)。实施例195化合物：[α]D-27.0(CHCl3)。实施例196
采用上述实施例193的制法，使用实施例23的硫苯酚，制备实施例196化合物。MP125-126℃。实施例197
将实施例196化合物(24克，0.058摩尔)与(+)-辛可宁(10克，0.034摩尔)的丙酮(150毫升)溶液于室温下静置46小时。过滤除去白色沉淀，悬浮于乙酸乙酯中，依序以2N HCl(150毫升)与饱和NaCl水溶液(100毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，过滤及减压浓缩，产生白色固体(8.4克，异构体比例95.3∶4.7(实施例197化合物∶实施例198化合物)。重复第二次(辛可宁，6.75克；丙酮，1.40毫升)后，自乙酸乙酯/己烷混合物(1∶2)中简单结晶，产生实施例197化合物(6.67克；理论值的56％，异构体比例99.3∶0.7)的白色晶体。[α]D+84.8°(c1.5，丙酮)。实施例198
此异构体的纯化样品可于Chiralpak_AD柱(公分×25公分)上，使用乙醇/己烷(1∶9+0.15％三氟乙酸加至乙醇中)进行HPLC得到。在这些条件下，第二个洗脱出实施例198化合物，且仅可由极少量注射中得到纯物质。根据D.亚特(Arlt)，B.波莫(Boemer)，R.葛洛斯(Grosser)及W.兰格(Lange).Angew.Chem.Int.Ed.Engl.30(1991)No.12，p.1662-1664的一般制法，使用合适的手性固定相，产生大量纯物质，异构体比例＜1∶＞99。取最佳的层析洗脱分，真空蒸发溶剂，残留物(830毫克)自乙酸乙酯/己烷混合物中再结晶，产生纯物质(479毫克)。[α]D-79.8°(c1.0，丙酮)。
采用上述实施例193-198的制法，使用适当的含硫醇试剂及实施例23化合物，制备下列含联苯基产物(表XIV)。
                     表XIV实施例    R8                    异构体    m.p.(℃)/其他特性193      (CH3)3CCO            R，S      119-120194      (CH3)3CCO                      [a]D+26.4(CHCl3)195      (CH3)3CCO                      [a]D-27.0(CHCl3)196      Ph                     R，S      125-126197      Ph                               [a]D+84.8°(c1.5，acetone)198      Ph199      2-thiophene            R，S      136-137200      Ac                     R，S      140-141201      4-methoxybenzyl        R，S      126-127202      PhCO                   R，S      162-164203      PhCH2                 R，S      155-157204      4-hydroxyphenyl        R，S      162-163205      2-phenylethyl          R，S      105-106206      4-methoxyphenyl        R，S      138-139207      3-phenylpropyl         R，S      82-83208      4-fluorophenyl         R，S      112-113209      4-chlorophenyl         R，S      152-153210      4-bromophenyl          R，S      153-154211      4-methylphenyl         R，S      125-127212      4-ethylphenyl          R，S      122-123213      4-t-butylphenyl        R，S      122-123214      cyclohexy1             R，S      MS(FAB-LSIMS)417[M+H]+215      3，4-dimethoxypheny    R，S      144-145216      3，4-dichlorophenyl    R，S      156-157217      2-hydroxymethylphenyl  R，S      111-112218      2-fluorophenyl         R，S      131-132219      2-bromophenyl          R，S      159-160220      2-ethylphenyl              R，S      134-135221      2-isopropylphenyl          R，S      149-150222      4-pyridyl                  R，S      190-191223      4-acetaminophenyl          R，S      165-166224      4-nitrophenyl              R，S      211-212225        R，S      172-173226      2-naphthyl                 R，S      155-156227      1-naphthyl                 R，S      168-169228      3-bromophenyl              R，S      167-168229      2-methoxyphenyl            R，S      115-116230      2-chlorophenyl             R，S      153-154231      3-methylphenyl             R，S      137-138232      2-methylphenyl             R，S      130-131233     
Figure A9519620901212
               R，S      221-222234      3-methoxyphenyl            R，S      143-144235      3，5-dimethoxyphenyl       R，S      175-176236      3-                         R，S      114-115
     trifluoromethylphenyl237      4-carbomethoxyphenyl       R，S      152-153238     
Figure A9519620901213
      R，S      162-163239      i-Pr                       R，S      110-111240      2-hydroxyphenyl            R，S      148-149241     
Figure A9519620901214
              R，S      172-173242      3-chlorophenyl             R，S      164-165243      3-fluorophenyl             R，S      135-136244     
Figure A9519620901215
               R，S      167-168432                 R，S      132-133433      2，6-dimethylphenyl         R，S      190-191434     
Figure A9519620901217
            R，S      160-161435                 R，S      165-166436                    R，S437                 R，S      155-157实施例444
Figure A9519620901221
步骤1根据实施例23的制法，由乙酰氧联苯及衣康酸酐制得所需产物。MP200-201℃。步骤2实施例444化合物的制法。根据实施例193的制法，由步骤1产物与硫苯酚制备实施例444化合物。反应条件造成乙酰基裂解，并使硫苯酚加成至丙烯酸酯中。MP137-138℃。
               实施例245化合物实施例245
取实施例196粗物质结晶后的母液，经硅胶层析，产生实施例245异构体产物的纯样品。分析：C计算值：67.23；实测值：66.92；H计算值：4.66；实侧值：4.66；Cl：计算值8.63；实测值：8.72；S：计算值：7.80；实测值：7.69。
Figure A9519620901224
实施例246和实施例247化合物，实施例248和实施例249化合物实施例246、实施例247、实施例248与实施例249
取实施例196样品于四氢呋喃及显著量过氧化物的混合溶剂中形成溶液，存放数天。结果形成显著量的异构性亚砜实施例246、实施例247、实施例248及实施例249化合物，经手性HPLC固定相层析分离成纯洗脱份。这些相同化合物也可由实施例196或其异构性实施例197或实施例198的老化样品或相同物质的样品于添加了过氧化氢的溶液中分离出。在实施例197的老化的空气氧化样品中，也常发现实施例248与实施例249两种亚砜，因此必定与实施例197呈相同的C-2立体化学性，但在亚砜的氧上的立体化学性则不同。同样地，也在实施例198的老化样品中发现实施例246[α]D-99.7(c 0.6，丙酮)及实施例247化合物，因此必定与实施例198呈相同的c-2立体化学性，但亚砜的立体化学性则不同。实施例246：[α]D-99.7(c0.6，丙酮)实施例247：[α]D+100.6(c0.6，丙酮)实施例248：[α]D-97.4(c0.6，丙酮)实施例249：[α]D+95.6(c0.6，丙酮)
Figure A9519620901231
             实施例250化合物实施例250
将实施例244(20.9毫克，0.0445毫摩尔)的THF(1.5毫升)溶液于干冰/丙酮浴中冷却。以橡皮塞密封反应瓶，使甲胺气体通过约1分钟。使反应回升至室温，搅拌数小时，减压浓缩，自乙酸乙酯与己烷中再结晶，产生实施例250的白色晶体。MP185-186℃。实施例251
在25毫升圆底烧瓶中，将209.8毫克(0.732毫摩尔)实施例29化合物溶于5毫升1，4-二噁烷中。烧瓶置于氩气下。利用针筒添加0.1毫升硫苯酚(0.934毫摩尔，1.33当量)至烧瓶中。混合物于25℃下搅拌，于102小时时，再经针筒添加0.1毫升硫苯酚。混合物共搅拌125小时。反应真空浓缩，残留物自己酸乙酯与己烷中再结晶，产生93.0毫克(32％)白色晶体。MP168-169℃。
采用上述实施例251的制法，使用实施例29化合物及经适当取代的硫醇起始物，制备下列含联苯基产物(表XV)。
                 表XV
Figure A9519620901241
实施例     R6a     异构体   m.p.(℃)/其他特性
251       PhS      R，S     168-169
252       PhCH2S  R，S     162-164实施例253(参考化合物)
类似实施例193的制法，但改用硫代乳酸替代硫代新戊酸，及改用实施例28化合物替代实施例23化合物，制备本化合物。MP94°-95.0℃。
采用上述制备实施例253的方法，使用硫醇乙酸及经适当取代的烯烃起始物，制备下列含苯基产物(表XVI)。
                     表XVI实施例       (T)xA                异构体    m.p.(℃)/其他特性
253a        Me                     R，S      94-95
254a            R，S      91-92a参考化合物实施例255
将195.3毫克(0.650毫摩尔)实施例32化合物及120.9毫克2-氢硫基噻吩溶于3毫升经蒸馏的THF中。以氩气冲洗反应体系，于环境温度下搅拌过夜。真空除去挥发性成分，产生的粗固体再结晶(乙酸乙酯-己烷)，产生140.0毫克(52％)实施例255化合物。MP160.0-161.0℃。
采用上述制备实施例255的方法，使用适当的含硫醇试剂与实施例32化合物，制备下列含联苯基产物(表XVII)。
                      表XVII
Figure A9519620901251
实施例    R8              异构体    m.p.(℃)/其他特性
255      2-thiophene     R，S     160-161
256      (CH3)3CCO    R，S     106-107.5
257      Ph              R，S     135-136
258a    Ac              R，S     118-119a参考化合物实施例259
将实施例29化合物(0.36毫摩尔)于氩气及室温下，溶于10毫升1，4-二噁烷中。添加1.06当量硫代吗啉至溶液中，在5分钟内，开始有沉淀形成。再添加一些1，4-二噁烷，使混合物较容易搅拌。继续搅拌过夜。过滤除去固体，真空干燥，产生129毫克实施例259的游离碱型固体产物。
将初始固体悬浮于乙醇中，通入HCl气体至澄清为止，形成产物的盐酸盐。使用乙醚使盐沉淀，过滤收集，产生实施例259终产物。MS(FAB-LSIMS)390[M+H]+。
采用上述制备实施例259化合物的方法，使用实施例29化合物及适当胺作为起始物制备下列含联苯基产物(表XVIII)。每种初产物均依上述方法，先转化成盐酸盐后，才作为MMPs的抑制剂进行分析。
                  表XVIII
Figure A9519620901252
实施例            R6a            异构体    m.p.(℃)/其他特性
259      
Figure A9519620901253
             R，S     MS(FAB-LSIMS)390[M+H]+
260      
Figure A9519620901254
     R，S     MS(FAB-LSIMS)470[M+H]+
261   
Figure A9519620901261
          R，S     MS(FAB-LSIMS)402[M+H]+
Figure A9519620901262
实施例262化合物实施例262
使用实施例144的一般制法，但改用市售2-(3-N-苯二酰亚氨基丙基)丙二酸二甲酯商品替代2-乙酯基-5-苯基戊酸乙酯，制备本化合物。也改用下列制法，替代于乙醇/水中使用NaOH处理油粗物质的步骤及其后续的步骤。在密闭容器中，取经取代的二酯(步骤1，2及3前半段的产物)溶于浓盐酸∶冰醋酸为1∶4的溶液中，加热至110℃18小时。冷却后，减压除去溶剂。残留物自己烷(2×25毫升)及甲苯(2×25毫升)中浓缩，产生的固体经硅胶使用3％乙酸/乙酸乙酯层析。MP191-192℃。实施例263步骤1：取实施例114步骤2的溴甲基酮产物自乙酸乙酯中再结晶。在50毫升圆底烧瓶中，取1.22克(3.94毫摩尔)此纯化的物质溶于12毫升二甲氧乙烷(DME)中。添加碘化钠618.9毫克(4.13毫摩尔，1.05当量)至烧瓶中，产生溶液1。
在另一个烧瓶中，取1.00克(4.34毫摩尔，1.1当量)市售(2-二甲胺乙基)丙二酸二乙酯商品溶于4毫升DME中。添加乙醇钠(336毫克，4.69毫摩尔)至烧瓶中，产生溶液2。
添加溶液1至溶液2中，混合物于25℃下搅拌1.5小时。反应真空浓缩，残留物溶于氯仿中。氯仿层以10％碳酸钾溶液洗涤2次，以亚硫酸氢钠溶液洗涤一次。有机层以硫酸镁干燥，过滤及真空浓缩。步骤2：将步骤1残留物溶于20毫升1∶1∶1乙醇/水/四氢呋喃的混合物中，添加6毫升1.0N NaOH。混合物回流数天，加水稀释，以10％HCl酸化至pH3，并浓缩。步骤3：实施例263的制法，所得固体与100毫升1N HCl混合，并回流8小时。混合物过滤，以热乙醇洗涤固体。乙醇洗液浓缩，收集晶体。滤液浓缩至干，自乙酸乙酯中再结晶，产生15.6毫克(3.7％)实施例263的白色晶体。MP207-208℃。
采用上述制备实施例263的方法，制备下列含联苯基产物(表XIX)。各初产物均先依上述转化成盐酸盐后，再作为MMPs的抑制剂进行分析。
                   表XIX
Figure A9519620901271
实施例    R6a                  异构体   m.p.(℃)/其他特性
263      HCl·Me2N(CH2)2     R，S     207-208
264      HCl·Et2N(CH2)2     R，S     185-186
265      CF3CO2H·Et2N(CH2) R，S     MS(FAB-LSIMS)402[M+H]+
                    3
             实施例266化合物实施例266
类似实施例263的方法，但改用2-(3-甲硫丙基)丙二酸二乙酯替代(2-二甲氨乙基)丙二酸二乙酯，制备实施例266化合物。二酯中间物粗产物未经碱洗涤。经硅胶使用己烷及乙酸乙酯层析。产物经过最后酸化后，以乙酸乙酯萃取，并浓缩。残留物溶于1，4-二噁烷中，回流，脱除羧基。粗产物经硅胶使用乙酸乙酯及乙酸层析。产物自乙酸乙酯及己烷中再结晶。MP134-135℃。实施例267：步骤1：以硫酸(0.25毫升)处理含丙二酸(100克，0.96摩尔)的烯丙醇(250毫升)溶液，加热至70℃12小时。冷却至室温后，溶液浓缩至其原体积的约1/3，以己烷(500毫升)稀释。混合物依序以饱和K2CO3水溶液及NaCl洗涤。有机层以Na2SO4干燥，过滤及减压浓缩。经蒸馏纯化(85℃@0.01毫米汞柱)，产生丙二酸二烯丙酯(156克，88％)的无色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 5.85(m，2H)，5.30(m，2H)，5.20(m，2H)，4.60(m，4H)，3.40(s，2H)。步骤2：将氢化钠(4.35克，0.18摩尔)的新鲜蒸馏THF(100毫升)溶液冷却至0℃，经由加料漏斗，以40分钟时间，用丙二酸二烯丙酯(35克，0.19摩尔)处理。于室温下搅拌30分钟后，添加N-(2-溴乙基)苯二酰亚氨基(43.9克，0.17摩尔)全量至溶液中，混合物加热至回流。48小时后，溶液冷却至0℃，以2N HCl中止反应，浓缩至原体积的约20％。浓缩物以乙酸乙酯(300毫升)稀释，依序以饱和K2CO3及NaCl洗涤。有机层以MgSO4干燥，过滤及减压浓缩。经急聚柱层析纯化(5-25％乙酸乙酯∶己烷)产生2-苯二酰亚氨基乙基丙二酸二烯丙酯(41.2克，67％)的无色油。1H NMR(300MHZ，CDCl3)d 7.82(m，2H)，7.72(m，2H)，5.85(m，2H)，5.30(m，2H)，5.22(m，2H)，4.60(m，4H)，3.80(t，J＝6.6Hz，2H)，3.46(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30(dd，J＝13.8，6.9Hz，2H)。
Figure A9519620901282
步骤3：将2-苯二酰亚氨基乙基丙二酸二烯丙酯(38.0克，0.106摩尔)的新鲜蒸馏的THF(200毫升)溶液冷却至0℃，经由导管加至0℃的NaH(2.5克，0.106摩尔)的THF(50毫升)溶液中。回升至室温后，搅拌40分钟，以5分钟时间，分三次添加实施例114步骤2产物(36.1克，0.117摩尔)，混合物加热至回流。12小时后，溶液冷却至0℃，以2N HCl中止反应，减压浓缩。浓缩物以二氯甲烷(250毫升)稀释，依序以饱和K2CO3及NaCl水溶液洗涤。有机层以MgSO4干燥，过滤及浓缩。自乙酸乙酯中结晶，产生(2-苯二酰亚氨基乙基)4′-(4′-氯苯基)乙酰苯丙二酸二烯丙酯(49.1克，83％)的灰白色晶体(再结晶一次，回收另一份物料)：Rf＝0.4(30％乙酸乙酯∶己烷)。步骤4：实施例267化合物的制法。将经二取代的丙二酸二烯丙酯(45.6克，77.5毫摩尔)的1，4-二噁烷/水溶液(300毫升，5％水)用全量肆(三苯基膦)钯(0.5克，0.4毫摩尔)处理后，以1小时时间滴加吡咯啶(14.2毫升，171毫摩尔)处理。再搅拌30分钟后，以乙酸乙酯(600毫升)稀释溶液，以2N HCl洗涤。有机层减压浓缩，产生相应二酸的白色晶体。该二酸很容易自氯仿或乙酸乙酯中再结晶，但通常未再纯化即用于下一个步骤。该二酸溶于1，4-二噁烷(300毫升)中，加热至回流36小时。冷却至室温后，溶液浓缩，自1，4-二噁烷∶甲苯中再结晶，产生所需的酸(31克，86％)的白色晶体。MP209-210℃。实施例268：
将实施例267化合物(消旋物)于Pirkle L-亮氨酸型HPLC柱上用2％乙酸的乙醇/二氯甲烷/己烷混合物(2/25/73)洗脱，分成其最具活性(实施例268化合物首先自柱洗脱出)及活性较低(实施例269化合物，第二个自柱洗脱出)对映异构体。实施例268：[α]D-9.7°(c 1.3，DMF)。
采用上述制备实施例267-269化合物的方法，于步骤3中使用适当的α-卤酮类，制备下列含联苯基产物(表XX)。
                  表XX
实施例  (T)x    异构体     m.p.(℃)/其他特性
 267     Cl       R，S      209-210
 268     Cl                 [a]D-9.7°(c 1.3，DMF).
 269     Cl                 Second off Pirkle type L-
                            Leucine HPLC column
 270     Br       R，S      223
 271a   PhCH2O  R，S      210
 272a   n-pentO  R，S      163-164
 273a   EtO      R，S      106-107a1-(2-溴乙酮)-4-(4-苄氧苯基)苯的制法：步骤1：在加装氩气入口的单颈250毫升圆底烧瓶中添加50毫升丙酮、50毫升H2O、4′-羟基-4-联苯腈(10.0克，51.2毫摩尔)、苄基溴(35.0克，24.3毫升，20.5毫摩尔)及碳酸钾(28.0克，203毫摩尔)。所得混合物回流加热12小时。冷却至室温时，在丙酮层中出现白色六面体结晶的沉淀产物。除去水层，过滤分离出全收量4′-苄氧基-4-联苯腈。MP151℃。步骤2：在加装橡皮塞与氩气针头入口的单颈250毫升圆底烧瓶中添加70毫升THF、4′-苄氧基-4-联苯腈(10.0克，35.0毫摩尔)，冷却至0℃，同时以约2分钟时间，经由针筒滴加甲基锂溶液(1.4M乙醚溶液，37.5毫升，52.5毫摩尔)。所得混合物于室温下搅拌12小时。反应混合物加至1∶1水∶浓硫酸(600毫升)冰冷溶液中，以乙酸乙酯萃取。所得有机相以Na2SO4干燥，过滤及浓缩，产生黄色固体，自乙酸乙酯中再结晶，产生全收量的所需甲基酮。TLC(50％乙酸乙酯-己烷)Rf＝0.64。步骤3：在加装橡皮塞与氩气针头入口的单颈100毫升圆底烧瓶中添加35毫升THF、4′-苄氧基-4-联苯甲基酮(1.00克，3.31毫摩尔)，冷却至-78℃，同时利用针筒，以约1分钟时间滴加LiHMDS溶液(0.1M THF，3.31毫升，3.31毫摩尔)。撤离冷却槽，所得混合物于室温下搅拌至溶液澄清为止。反应混合物冷却至-78℃，同时利用针筒，以约1分钟时间滴加三甲硅烷基氯化物(0.395克，0.461毫升，3.64毫摩尔)。所得混合物于-78℃下搅拌30分钟。反应混合物加至己烷(100毫升)与饱和NaHCO3溶液(100毫升)的冰冷混合物中。所得有机相以Na2SO4干燥，过滤及浓缩，产生黄色固体，立即进行下一个转换反应。TLC(C-18硅石，MeCN)Rf＝0.59。步骤4：在加装橡皮塞与氩气针头入口且含有粗硅烷基烯醇醚的单颈100毫升圆底烧瓶中添加25毫升，冷却至0℃，同时一次添加全量N-溴琥珀酰亚胺(0.587克，3.30毫摩尔)。15分钟后，离开冷却槽，反应混合物加至乙酸乙酯(50毫升)与水(100毫升)的混合物中。所得有机相以NaSO4干燥，过滤及浓缩，产生1-(2-溴乙酮)-4-(4-苄氧苯基)苯，它适合立即用为烷化剂。TLC(C-18硅石，MeCN)Rf＝0.71。此制法也用来制备1-(2-溴乙酮)-4-(4-乙氧苯基)苯及1-(2-溴乙酮)-4-(4-戊氧苯基)苯。
Figure A9519620901311
实施例276化合物实施例276
采用实施例267化合物的制法，于步骤2中使用市售N-(溴甲基)苯二酰胺商品，制备实施例276化合物。MP190-193℃。
Figure A9519620901312
               实施例431化合物实施例431：
采用实施例267化合物的制法，于步骤2中使用市售N-(4-溴丁基)苯二酰亚胺商品，制备实施例431化合物。MP 168-169℃。
Figure A9519620901321
             实施例279化合物实施例279
将实施例267化合物(50毫克，0.11毫摩尔)悬浮于5毫升水中。添加NaOH(9.1毫克，0.23毫摩尔)的5毫升水溶液，搅拌18小时。滴加浓HCl至溶液酸化为止。滤出沉淀，真空干燥，产生33毫克(64％)所需产物。MP93-100℃
             实施例280化合物实施例280
采用实施例279化合物的制法，由纯对映异构性实施例268化合物制备纯对映异构性实施例280化合物。MP79-89℃。
Figure A9519620901323
            实施例282化合物实施例282
类似实施例23的方法，但改用2，2-二甲基琥珀酸酐替代衣康酸酐制备本化合物。MP179-180℃。
采用上述制备实施例282化合物的方法，制备下列含联苯基产物(表XXI)。
                       表XXI实施例  R6a  R6b R6c R6d 异构体   m.p.(℃)/其他特性
282     Me    Me    H    H             179-180
283a    Me    H     Me   H   racemic   157-159
284a    H     Me    Me   H   racemic   165-167a2，3-二甲基琥珀酸酐的制法：室温下，添加乙酰氯(8.27克，7.49毫升，105毫摩尔)至2，3-二甲基琥珀酸(5.13克，35.1毫摩尔)中。反应混合物于约65℃下回流2小时。经真空浓缩及高度真空干燥。得到所需产物(4.95克，含少量乙酸杂质)的白色固体。H-NMR(CDCl3)d异构体#1：1.25(d，6H)，3.18-3.23(m，2H)，异构体#2：1.36(d，6H)，2.71-2.77(m，2H)。实施例285、实施例286及实施例287
类似实施例1的制法，但改用指定的酸酐替代二氢-3-(2-甲基丙基)-2，5-呋喃二酮，制备这些化合物：
Figure A9519620901332
             实施例285化合物(消旋物)实施例285：由反式-环己烷-1，2-二羧酸酐制备：MP187-188℃。
             实施例286化合物(消旋物)实施例286：由顺式-环己烷-1，2-二羧酸酐制备：MP180-181℃。
             实施例287化合物实施例287：由苯二甲酸酐制备：MP＞230℃。实施例288：
Figure A9519620901342
步骤1：添加乙酸酐(10毫升)至室温下的反式-环戊烷-1，2-二羧酸(1.16克，7.33毫摩尔)中。反应混合物于约165℃下回流14小时。经真空浓缩及与甲苯共蒸发3次等操作。产生粗产物(1.0克，～100％，含少量乙酸酐杂质)的褐色油状固体。1H NMR(CDCl3)d 3.55-3.35(m，2H)，2.4-2.2(m，2H)，2.15-1.75(m，5H)，1.55-1.35(m，1H)。
Figure A9519620901343
             实施例288化合物(消旋物)步骤2：实施例288化合物的制法。
依实施例1的一般方法，但改用1，2-二氯乙烷作为溶剂并改用步骤1制得的酸酐替代二氢-3-(2-甲基丙基)-2，5-呋喃二酮制备。产物(1.0克，43％)经硅胶层析纯化，产生含有顺式与反式二种异构体的残留物。经过数次再结晶，分离出顺式异构体实施例288化合物(160毫克)。MP176-178℃。
               实施例289化合物(消旋物)实施例289
室温下，添加1，8-重氮双环[5，4，0]十一碳-7-烯(75毫升，0.502毫摩尔)至实施例288的含有反式异构体的母液(110毫克，0.334毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中。反应混合物于氩气下搅拌48小时。操作过程包括：以CH2C12(15毫升)稀释，添加1N HCl(15毫升)，分离，以CH2Cl2(15毫升×3)萃取水层，合并的有机层以MgSO4干燥，过滤及真空浓缩。粗产物经HPLC纯化，产生纯反式实施例289化合物的白色固体。MP169-172℃。  
Figure A9519620901353
实施例290化合物(消旋物)                         实施例291化合物(消旋物)实施例290与实施例291
依实施例1的一般方法，但改用1，2-二氯乙烷作为溶剂及改用环丁烷二酸酐替代二氢-3-(2-甲基丙基)-2，5-呋喃二酮，制备这些化合物。粗产物(0.72克，30％)含有顺式与反式异构体的混合物(顺式：反式＝2/1)。MS(FAB-LSIMS)315[M+H]+。实施例290：粗产物经硅胶层析纯化，产生40毫克顺式异构体的白色固体。MP154-156℃。实施例291：室温下，添加过量K2CO3至含两种成分的粗产物(14.5克，46.06毫摩尔)的甲醇(250毫升)悬浮液中。反应混合物于室温下搅拌48小时。操作过程包括添加2N HCl(500毫升)，以CH2C12(7×100毫升)萃取水层，以饱和NaCl(1200毫升)洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，过滤及真空浓缩。粗产物(13.2克，91％)为偏向反式异构体的84％的灰白色固体。再结晶后，产生9.1克纯反式物质的白色晶体。MP184-186℃。实施例292：
Figure A9519620901361
步骤1：室温下，添加1N NaOH(150毫升)至含1，2-顺式-二甲基环丙烷二羧酸酯(4.71克，29.8毫摩尔)的THF(100毫升)溶液中。反应混合物于氩气下搅拌14小时，操作过程包括：分离水层与THF层，以乙醚洗涤水层，酸化，以2NHCl酸化水层，浓缩至干，以乙酸乙酯稀释，过滤及真空浓缩。得到所需产物(3.5克，90％)的白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)d 4.21(bs，2H)，1.29-1.24(m，1H)，0.71-0.65(m，1H)。
Figure A9519620901362
步骤2：添加乙酸酐(30毫升)至室温下的环丙烷-1，2-二羧酸(3.24克，24.9毫摩尔)中。反应混合物回流4小时。真空浓缩，生成所需产物。1H-NMR(DMSO-d6)d 2.00(dd，J＝4.04，J′＝8.08，2H)，0.90-0.83(m，2H)。
               实施例292化合物(消旋物)步骤3：实施例292化合物的制法(参考化合物)。依实施例1的一般方法，但改用1，2-二氯乙烷作为溶剂并改用上述步骤2的酸酐替代二氢-3-(2-甲基丙基)-2，5-呋喃二酮。MP 175-176℃。
Figure A9519620901371
               实施例293化合物(消旋物)实施例293(参考化合物)
室温下，添加过量K2CO3至实施例292化合物(50毫克，0.166毫摩尔)的甲醇(20毫升)溶液中。反应混合物于室温下搅拌48小时。操作过程包括添加1N HCl(25毫升)，以CH2Cl2(4×25毫升)萃取水层，以饱和NaCl(50毫升)洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，过滤及真空浓缩。得到偏向反式异构体的产物(50毫克，100％)，为＞99％de的白色固体。MP181-183℃。实施例294与实施例295：
Figure A9519620901372
步骤1：依实施例1的一般方法，但改用1，2-二氯乙烷为溶剂并改用1-环戊烯-1，2-二羧酸酐替代二氢-3-(2-甲基丙基)-2，5-呋喃二酮，得到上述化合物(27.7克)的白色晶体，收率91％。MP226-227℃。实施例439
Figure A9519620901373
                  实施例439化合物步骤2：实施例439化合物的制法。添加正丁基锂(78毫升，125毫摩尔)至-78℃的二异丙胺(19毫升，130毫摩尔)的THF(60毫升)溶液中。LDA于-78℃下搅拌30分钟后，以步骤1产物(10.2克，31.2毫摩尔)的THF(100毫升)溶液处理。反应混合物于氩气及-78℃下搅拌1.5小时，以乙酸(21毫升，375毫摩尔)中止反应。使所得混合物以2小时时间回升至室温。操作过程包括：添加1N HCl(100毫升)，以CH2Cl2(3×150毫升)萃取水层，及真空浓缩。粗产物自乙酸乙酯中再结晶，产生6.22克上述化合物的灰白色晶体，MP202-204℃。步骤3：实施例294与实施例295化合物的制法。添加硫苯酚(433毫升，4.22毫摩尔)及K2CO3的水溶液(2M，141毫升，0.281毫摩尔)至室温及氩气下步骤2产物(919毫克，2.81毫摩尔)的DMF(6毫升)溶液中。反应混合物于氩气及室温下搅拌18小时。操作过程包括：以CH2Cl2(15毫升)稀释，以2N的HCl酸化，加H2O(20毫升)，以H2O(3×40毫升)及饱和NaCl(30毫升)洗涤有机层，以MgSO4干燥，过滤及真空浓缩，粗产物经硅胶层析纯化，产生二种分离的非对映异构体，反式-反式实施例294化合物及反式-顺式实施例295化合物，总收率46％。实施例294：MP177-178℃实施例295：MP184-185℃实施例296与实施例297
使用Diacel_AD半制备性柱(2公分×25公分)，以15％IPA(含1％H2O与0.1％TFA)分离实施例294的对映异构体，产生＞98％ee的实施例296对映异构体及＞97％ee的实施例297对映异构体。实施例296：(+)对映异构体：MP165-167℃。实施例297：(-)对映异构体：MP168-169℃。实施例298：
采用上述实施例294化合物的制法，使用适当的市售硫醇商品，
制备实施例298化合物。MP227-228℃。实施例299与实施例300
与Chiralpak AD_HPLC柱进行层析法，分离实施例298的异构体，产生对映异构体实施例299与实施例300化合物。实施例299：MP124-125℃；[a]D+18.69(c0.73，丙酮)实施例300：MP132-133℃；[a]D-17.92(c1.16，丙酮)实施例301
将0.6毫升1N氢氧化钠加至100毫克实施例298化合物的3毫升甲醇悬浮液中。于环境温度下搅拌后，TLC分析显示仍含有起始物，因此，再添加0.3毫升NaOH溶液，继续搅拌共40小时，残留物与水及10％HCl混合，以乙酸乙酯萃取数次。合并的萃取物干燥(MgSO4)，真空蒸发。残留物自乙酸乙酯/己烷中再结晶，产生72.6毫克实施例301的白色粉末。MP216-217℃(分解)。
采用上述制备实施例294-301的方法，制备下列含联苯基产物(表XXII)。
                          表XXII
Figure A9519620901401
                        立体化学性                     m.p.(℃)/其他特性实施例         R8             1，2    2，3    异构体294           Ph              反式    trans   消旋性            179-180295           Ph              反式    cis     消旋性            184-185296           Ph              反式    trans   (+)               165-167297           Ph              反式    trans   (-)               168-169298              反式     cis     racemic           227-228299    
Figure A9519620901403
       反式     顺式    (+)       [a]D+18.69(c0.73，
                                                     acetone)300               反式    cis     (-)       [a]D-17.92(c1.16，
                                                     acetone)301    
Figure A9519620901405
           trans   cis     racemic           216-217(dec)302       4-fluorophenyl      cis     cis     racemic   MS(FAB-LSIMS)455
                                                     [M+H]+303       4-fluorophenyl      trans   cis     racemic           211-212304       2-methylphenyl      trans   trans   racemic           175-176305       2-methylphenyl      cis     cis     racemic   MS(FAB-LSIMS)451
                                                     [M+H]+306       2-methylphenyl      trans   cis     racemic           196-197307               trans   trans   racemic   MS(FAB-LSIMS)495
                                                     [M+H]+308    
Figure A9519620901407
          cis     cis     racemic   MS(FAB-LSIMS)495
                                                     [M+H]+309       4-fluoropheRyl      trans   trans   racemic           164-166310       4-chlorophenyl      trans   trans   racemic           213-214311       4-chlorophenyl      trans   cis     racemic           210-211440       PhCH2              trans   cis     racemic           155-156441       PhCH2              trans   trans   racemic
Figure A9519620901411
              实施例312化合物                                                            实施例313化合物实施例312与313
由实施例295的消旋物于Chiralpak AD_HPLC柱上层析，分离成对映异构体。首先洗脱出实施例312化合物。其1H-NMR光谱与实施例295的相同。
Figure A9519620901413
               实施例314化合物实施例314
将5毫升30％过氧化氢水溶液加至含2.00克实施例197化合物的25毫升乙酸/水(1∶1)悬浮液中。此混合物搅拌过夜后，再添加2毫升过氧化氢溶液，再搅拌24小时。混合物加热至40-60℃2.5小时后，于室温下搅拌过夜。所得溶液加水稀释，以乙酸乙酯萃取3次后，以二氯甲烷萃取3次。合并的萃取物干燥(MgSO4)，真空蒸发。残留物自乙酸乙酯/己烷中再结晶，三次共收集1.64克实施例314的白色粉末，MP159.5-161.0℃[a]D+19.59(c＝0.485，丙酮)。实施例315与实施例316：步骤1：添加含4.5当量K2CO3(4.0M，18毫升，73.3毫摩尔)的水与4.0当量碘乙烷(5.26毫升，65.2毫摩尔)至室温下的4-(4-溴苯基)苯酚(4.06克，16.3毫摩尔)的丙酮(30毫升)溶液中。反应混合物搅拌过夜，加热至回流6小时。产物自溶液中结晶析出，过滤。粗产物自己烷中再结晶，产生乙基4-(4-溴苯基)苯基醚(4.1克，91％)白色晶体。1H NMR(CDCl3)d 7.53(d，J＝8.83Hz，2H)，7.47(d，J＝6.62Hz，2H)，7.41(d，J＝8.46Hz，2H)，6.96(d，J＝8.82Hz，2H)，4.07(q，J＝6.99Hz，2H)，1.44(t，J＝6.99Hz，3H)。
Figure A9519620901421
步骤2：-78℃下，添加正丁基锂(1.7M，54.6毫升，92.87毫摩尔)至乙基4-(4-溴苯基)苯基醚(12.87克，46.43毫摩尔)的THF(90毫升)溶液中。反应混合物于氩气及-78℃下搅3拌小时，以1-环戊烯-1，2-二羧酸酐(6.73克，48.75毫摩尔)处理。所得混合物于-78℃下搅拌2小时后，回升至室温。操作过程包括：添加1N HCl(150毫升)，以乙酸乙酯中再结晶，产生酰基丙烯酸中间物(6.8克，43％)的灰白色固体。1H MR(CDCl3)d 7.88(d，J＝8.09Hz，2H)，7.63(d，J＝8.45Hz，2H)，7.56(d，J＝8.82Hz，2H)，6.98(d，J＝9.19Hz，2H)，4.09(q，J＝6.99Hz，2H)，2.84(m，4H)，2.10(m，2H)，1.45(t，J＝6.99Hz，3H)。
Figure A9519620901422
步骤3：添加4.0当量LiN(TMS)2(1M，41.03毫升，41.03毫摩尔)至-78℃的步骤2中间物(3.45克，10.25毫摩尔)的THF(100毫升)溶液中。所得黄色混合物于氩气及-78℃下搅拌18小时，以乙酸(～10毫升)中止反应，然后使的回升至室温。操作过程包括添加1N HCl(120毫升)，以乙酸乙酯(4×130毫升)萃取，合并的有机层以饱和NaCl(250毫升)洗涤，以MgSO4干燥，过滤及真空浓缩。粗产物自乙酸乙酯中再结晶纯化，产生重排的丙烯酸中间物(2.40克，70％)灰白色固体。1H NMR(CDCl3)d 7.89(d，J＝8.64Hz，2H)，7.50(d，J＝8.09Hz，2H)，7.42(d，J＝8.83Hz，2H)，6.85(s，1H)，6.83(d，J＝8.83Hz，2H)，4.64(m，1H)，3.94(q，J＝6.99Hz，2H)，2.47(m，2H)，2.35(m，1H)，1.85(m，1H)，1.29(t，J＝6.99Hz，3H)。
Figure A9519620901431
    实施例315化合物                                  实施例316化合物(消旋物)步骤4：实施例315与实施例316化合物的制法，添加硫苯酚(311毫升，3.03毫摩尔)及新鲜配制的K2CO3的H2O溶液(2M，75毫升，0.15毫摩尔)至室温及氩气下的步骤3中间物(510毫克，1.52毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液中。均匀溶液于室温下搅拌过夜。操作过程包括：以2N HCl(1毫升)酸化，添加H2O(10毫升)，以CH2C12(2×15毫升)萃取，经硅石过滤，及真空浓缩。粗产物经HPLC纯化(0-8％乙酸乙酯/CH2Cl2)，产生二种分离的非对映异构体，反式-反式异构体的实施例315化合物及反式-顺式异构体的实施例316化合物。实施例315：分析C：计算值，72.62：实测值，72.74：H：计算值，5.87；实测值，5.84。实施例316：分析C：计算值，72.62；实测值，72.39；H：计算值，5.87；实测值，5.87。
               实施例442化合物实施例442
依实施例315与实施例316化合物制法的步骤1-3制备实施例442化合物。MP172-173℃。
               实施例443化合物实施例443
依实施例315与实施例316化合物制法的步骤1-3，制备实施例443化合物。MP174-177℃。
Figure A9519620901442
实施例317与实施例318
类似实施例315与316化合物的制法，但改用1-碘戊烷替代步骤1的碘乙烷，制备这些物质。所有中间物与终产物均以1H-NMR鉴定。实施例317：MP148-150℃。实施例319、实施例320、实施例321、与实施例322：
将实施例317与实施例318的混合物(1.8克)经Chiralcel OJ_HPLC柱层析分离，产生各化合物的对映异构体。各化合物的对映异构体的1H-NMR光谱与其各消旋物相同。实施例319：105毫克；实施例318化合物的(-)异构体。实施例320：75毫克；实施例318的化合物(+)异构体。实施例321：160毫克；实施例317的化合物(-)异构体。实施例322：115毫克；实施例317的化合物(+)异构体。实施例323
Figure A9519620901451
步骤1：添加正丁基锂(2M，100毫升，200毫摩尔)至-78℃下的二异丙胺(30.8毫升，220毫摩尔)的THF(100毫升)溶液中。LDA溶液于-78℃下搅拌30分钟，然后添加2-氧环戊烷羧酸乙酸(15.6克，14.8毫升，100毫摩尔)。使反应混合物回升到0℃30分钟。冷却至-78℃后，反应混合物以苄基氯(12.66克，11.51亳升，100毫摩尔)处理。所得混合物回升至0℃3小时。操作过程包括：以2N HCl(100毫升)酸化，以乙酸乙酯(4×100毫升)萃取，以MgSO4干燥，过滤及真空浓缩。粗产物经MPLC纯化(5-15％乙酸乙酯/己烷)，产生所指定的中间物(7.1克，29％)的澄清油。步骤2：添加NaBH4(1.12克，29.56毫摩尔)至0℃下步骤1中间物(7.28克，29.56毫摩尔)的乙醇(50毫升)溶液中。反应混合物于氩气及室温下搅拌3小时，然后以饱和NH4Cl(100毫升)中止反应。操作过程包括以乙酸乙酯(4×100毫升)萃取，以MgSO4干燥，过滤及真空浓缩。粗产物为黄色油。
Figure A9519620901453
步骤3：添加步骤2中间物(6.30克，25.37毫摩尔)的THF(～50毫升)溶液至室温下三苯基膦(14.64克，55.8毫摩尔)与DEAD(7.99毫升，50.74毫摩尔)的THF(100毫升)溶液中。反应混合物于氩气下回流过夜。操作过程包括真空浓缩。粗产物经MPLC纯化2次(2％乙酸乙酯/己烷)，产生上述中间物(2.85克，49％)。1H NMR(CDCl3)d 7.35-7.15(m，5H)，6.68(bs，1H)，4.20(q，2H)，3.15(m，1H)，2.80-2.45(m，4H)，2.10(m，1H)，1.65(m，1H)，1.29(t，3H)。
Figure A9519620901461
步骤4：添加LiOH·H2O(5.1克，121.6毫摩尔)的水溶液(～35毫升)至室温下的步骤3中间物(2.8克，12.16毫摩尔)的DME(35毫升)溶液中。所得混合物加热至回流3小时。操作过程包括以2N HCl(～100毫升)酸化，以乙酸乙酯(4×100毫升)萃取，合并的有机层以饱和NaCl洗涤，以MgSO4干燥，过滤，浓缩，与甲苯(3×50毫升)共蒸发。得到如上式中间物(2.35克，96％)的白色固体。1H NMR(CDCl3)d 7.35-7.15(m，5H)，3.15(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，2.65-2.45(m，2H)，2.15(m，1H)，1.70(m，1H)。
Figure A9519620901462
步骤5：添加DCC(2.82克，13.65毫摩尔)及HOBT(1.84克，13.65毫摩尔)至0℃下的步骤4中间物(2.3克，11.34毫摩尔)的THF(80毫升)溶液中。所得混合物搅拌约1小时后，添加N，O-二甲基-羟胺盐酸盐(2.22克，22.74毫摩尔)与三乙胺(3.96毫升，28.43毫摩尔)使反应混合物回升至室温，并搅拌过夜。操作过程包括过滤，以乙酸乙酯洗涤滤饼，真空浓缩。粗产物经HPLC纯化(洗脱：7-15％乙酸乙酯/CH2Cl2)，产生如上式中间物(2.56克，92％)浅黄色油。1H NMR(CDCl3)d 7.25(m，2H)，7.15(m，3H)，6.38(m，1H)，3.55(s，3H)，3.20(s，3H)，3.10(m，1H)，2.65(m，4H)，2.05(m，1H)，1.60(m，1H)。
Figure A9519620901471
步骤6：于-78℃下添加正丁基锂(1.7M，3.52毫升，5.99毫摩尔)至乙基4-(4-溴苯基)苯基醚(830毫克，2.99毫摩尔)的THF(6毫升)溶液中。反应混合物于氩气，-78℃下搅拌1小时，以步骤5中间物(770毫克，3.14毫摩尔)处理。所得混合物于-78℃下搅拌30分钟，于0℃下搅拌30分钟，于室温下搅拌30分钟。操作过程包括添加1N HCl(25毫升)，以乙酸乙酯(4×20毫升)萃取，经硅石过滤，及真空浓缩，粗产物经HPLC纯化(洗脱：5-20％乙酸乙酯/己烷)，产生如上式中间物(400毫克，35％)的灰白色固体。1H NMR(CDCl3)d 7.80(d，J＝8.46Hz，2H)，7.62(d，J＝8.46，Hz，2H)，7.57(d，J＝8.83Hz，2H)，7.29(m，2H)，7.21(m，3H)，7.00(d，J＝8.82，2H)，6.46(bs，1H)，4.10(q，J＝6.99Hz，2H)，3.30(m，1H)，2.84(m，4H)，2.20(m，1H)，1.75(m，1H)，1.46(t，J＝6.99Hz，3H)。步骤7：添加含二乙基铝氰化物(1N，2.1毫升，2.1毫摩尔)的甲苯至0℃下的步骤6中间物(205毫克，0.53毫摩尔)的甲苯(5毫升)溶液中。反应混合物于室温及氩气下搅拌2小时。操作过程包括添加1N HCl(20毫升)，以乙酸乙酯(4×20毫升)萃取，合并的有机层以饱和NaCl洗涤，以MgSO4干燥，过滤及真空浓缩。粗产物用于下一个步骤。
Figure A9519620901481
步骤8：添加50％H2SO4(5毫升)至室温下的步骤7粗中间物的二噁烷(5毫升)的溶液中。反应混合物回流18小时，操作过程包括添加乙酸乙酯(25毫升)，有机层以H2O(3×15毫升)洗涤，以MgSO4干燥，过滤及真空浓缩。粗产物用于下一个步骤。
                 实施例323化合物(消旋物)步骤9：实施例323化合物的制法。添加过量DBU至室温下的步骤8粗中间物的THF(5毫升)溶液中。反应混合物搅拌过夜。操作过程包括以乙酸乙酯(30毫升)稀释，以2N HCl(2×10毫升)洗涤，经硅石过滤及真空浓缩。粗产物经HPLC纯化，自乙酸乙酯中再结晶，产生实施例323的灰白色固体。MP138-139℃。
Figure A9519620901483
实施例324与实施例325
类似实施例323的方法，但步骤6中改用戊基4-(4-溴苯基)苯基醚(依实施例317合成法制备)替代乙基4-(4-溴苯基)苯基醚制备消旋物。采用Chiralpak AD柱，将消旋物分离成对映异构体，实施例324化合物先洗脱出。以1H-NMR鉴别中间物。
               实施例326化合物(消旋物)实施例326
依实施例323的相同合成顺序，但步骤6改用4-溴-4′-氯联苯替代乙基4-(4-溴苯基)苯基醚，得到实施例326化合物。MP170-171℃。实施例327化合物(消旋物)实施例327
添加2，3-二甲基-1，3-丁二烯(2.69克，3.71毫升，32.8毫摩尔)至室温下的4-氧代-4-(4′-氯-4-联苯基)丁-2-烯酸(实施例29化合物)(0.941克，3.28毫摩尔)的甲醇(5毫升)悬浮液中。反应混合物于氩气下回流2.5小时。操作过程包括真空浓缩，粗产物自甲醇中再结晶纯化，产生950毫克实施例327的白色固体，MP217.0-220℃。
Figure A9519620901501
实施例328化合物(消旋物)实施例328
以30分钟时间添加过量丁二烯至-78℃下的4-氧代-4-(-4′-氯-4-联苯基)丁-2-烯酸(实施例29化合物)(1.01克，3.53毫摩尔)的甲醇(5毫升)悬浮液中后，添加DMF(5毫升)。反应混合物于氩气下共回流72小时，操作过程包括以乙酸乙酯(15毫升)稀释，加水(15毫升)，水层以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。合并的有机层以饱和NaCl洗涤，以MgSO4干燥，及真空浓缩。粗产物经层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，产生140毫克实施例328的白色固体。MP185.0-186.0℃。
Figure A9519620901502
实施例329化合物(消旋物)实施例329
添加异戊二烯(2.87克，4.21毫升，42.1毫摩尔)至室温下的4-氧代-4-(4′-氯-4-联苯基)丁-2-烯酸(实施例29化合物)(1.208克，4.21毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液中。反应混合物于氩气下回流过夜。操作过程包括真空浓缩。粗产物经层析(乙酸乙酯/己烷)，及再结晶(三次)纯化，产生20毫克实施例329的白色固体。MP174.0-177.0℃。
               实施例330化合物(消旋物)实施例330
添加5当量的1，3-环己二烯(1.87毫升，19.577毫摩尔)至室温下的4-氧代-4-(4′-氯-4-联苯基)丁-2-烯酸(实施例29化合物)(1.123克，3.915毫摩尔)的THF(7毫升)溶液中。反应混合物于回流下搅拌18小时。操作过程包括真空浓缩。粗产物经HPLC纯化，生成所需产物实施例330(570毫克，40％)含有二种异构体的白色固体。MP174-176℃。实施例331化合物(消旋物)实施例331
将实施例330化合物(299毫克，0.815毫摩尔)及对甲苯磺酰肼(1.5克，8.15毫摩尔)的混合物溶于二甲氧乙烷中(20毫升)，加温至回流。以4小时时间添加乙酸钠(1.0克，12.2毫摩尔)的水(16毫升)溶液。反应混合物冷却至室温，倒至水(120毫升)中，以CH2Cl2(4×70毫升)萃取。合并的有机层以150毫升水洗涤，以MgSO4干燥及真空浓缩。粗产物以HPLC纯化，生成所需产物实施例331化合物(85毫克，28％)。MP191-193℃。实施例332
将4-氯联苯(0.76克，4毫摩尔)与3-甲基戊二酸酐(0.52克，4毫摩尔)的无水二氯甲烷(10毫升)溶液于50毫升烧瓶中，使用冰浴冷却。以数分钟时间，小心添加氯化铝固体(1.1克，8毫摩尔)。反应混合物搅拌20小时，同时回升至室温。20小时后，反应混合物再以冰浴冷却，以10％HCl(10毫升)中止反应。分层，水相以二氯甲烷(2×10毫升)反萃取。合并的有机部分以盐水(25毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，及真空浓缩。所得黄白色固体再结晶(乙酸乙酯-己烷)，产生实施例332的微晶体。MP140.5-142.5℃。
采用上述实施例332的制法，制备下列各含联苯基产物(表XXIII)。
                     表XXIII
Figure A9519620901521
实施例     R6a   R6b   异构体  m.p.(℃)/其他特性
332a     H      Me     R，S    140.5-142.5
333a     H      H              174-176
334       Me     Me             152-154.5
335       Et     Me     R，S    130.0-131.0
a参考化合物
             实施例336化合物实施例336
类似实施例1的方法，但改用3，3-四亚甲基戊二酸酐替代二氢-3-(2-甲基丙基)-2，5-呋喃二酮，制备本化合物。MP139-140℃。
               实施例337化合物实施例337
类似实施例1的方法，但改用2，2-二甲基戊二酸酐替代二氢-3-(2-甲基丙基)-2，5-呋喃二酮，制备本化合物。粗产物经快速柱层析法(梯度洗脱，二氯甲烷至二氯甲烷-甲醇(99.5∶0.5))及再结晶(乙酸乙酯-己烷)依序纯化，产生实施例337的白色微晶体。MP163.5-164.0℃。实施例338
Figure A9519620901532
步骤1：在25毫升圆底烧瓶中，添加异丁基丙二酸二乙酯(2.82克，13毫摩尔)、三级丁醇(8.6毫升)及30％KOH甲醇溶液(0.25毫升，1.3毫摩尔)。经由针筒添加丙烯腈(0.86毫升，13毫摩尔)，反应混合物使用油浴加热至33℃。于惰性气氛下搅拌3小时，以2M HCl(1毫升)中止反应混合物，以蒸馏水(15毫升)及乙醚(20毫升)稀释。分离的水层以乙醚(2×20毫升)反萃取。合并的有机部分干燥(Na2SO4)及真空浓缩，产生含油状物的固体沉淀物(3.42克)。粗物质未再纯化即用于下一个步骤。取一份粗制油和固体(1.5克)溶于48％HBr(6毫升)中。溶液于惰性气氛下保持回流24.5小时后，溶液浓缩至几近干燥为止。使残留物分配在蒸馏水(20毫升)与乙醚(20毫升)之间。分离的水层以乙醚(2×20毫升)反萃取。合并的有机部分干燥及真空浓缩，产生油状残留物(1.5克)。由1H NMR显示反应已完成，因此使残留的粗腈二酯(1.9克)进行上述水解，再产生一份经取代的戊二酸粗产物(1.5克)。合并粗产物(共3.0克)，经快速柱层析法纯化(梯度洗脱，二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇(98∶2)，产生所需化合物的白色固体(1.64克，69％)。1H NMR(DMSO-d6)d 0.83(dd，J＝6.6Hz，2.9Hz，6H)，1.16(m，1H)，1.36-1.56(m，2H)，1.61(q J＝7.4Hz，2H)，2.17(m，2H)，2.28(m，1H)，12.11(s，2H)。步骤2：添加步骤1产物(1.62克，8.6毫摩尔)及乙酸酐(10毫升)至100毫升圆底烧瓶中。反应混合物保持回流2小时后，冷却至室温。经真空蒸馏法(0.1托，20-60℃)除去挥发物。粗产物于80℃真空干燥(0.1托)14小时，产生所需化合物的褐色油，未再纯化即可使用(1.15克，79％)。IR(无溶剂)1805，1762cm-1。
Figure A9519620901542
               实施例338化合物步骤3：实施例338化合物的制法。采用实施例334的一般制法，但改用2-异丁基戊二酸酐替代3-甲基戊二酸酐。粗产物经快速柱层析法[梯度洗脱，二氯甲烷至二氯甲烷-甲醇(98.5∶1.5)]及再结晶法(乙醇乙酯-己烷)依序纯化，产生实施例338的白色微晶体。MP129.0-130.5℃。实施例339步骤1：在100毫升圆底烧瓶中添加1，1-环己烷二乙酸(2.03克，9.99毫摩尔)及乙酸酐(11.6毫升)。反应混合物保持回流2小时后，冷却至室温。利用真空蒸馏法(0.1托，20-60℃)除去挥发物。所得粗产物于80℃下真空(0.1托)干燥14小时，产生所需化合物的白色固体，未再纯化即使用(1.75克，96％)，IR(无溶剂)1813，1770cm-1。
Figure A9519620901551
                    实施例339化合物步骤2：实施例339化合物的制法。采用实施例332的一般制法，但改用3，3-五亚甲基戊二酸酐替代3-甲基戊二酸酐。粗产物经快速柱层析法(梯度洗脱，二氯甲烷至二氯甲烷-甲醇(97∶3))及再结晶法(乙酸乙酯-己烷)依序纯化，产生实施例339化合物的白色微晶体。MP129.0-131.5℃。实施例340
Figure A9519620901552
步骤1：添加一药匙量的对甲苯磺酸单水合物至含3-溴丙酸(20.49克，0.134摩尔)及苄醇(15毫升，～15.7克，0.145摩尔)的苯(150毫升)溶液中。在反应瓶上加装狄恩-史塔克收集器，溶液保持回流并搅拌过夜。回流16小时后，反应冷却，以饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)，及浓缩成油(28.78克)。于减压(0.18托)下部分蒸馏，生成所需产物的无色液体(18.49克，56％)，沸点范围为99-109℃。步骤2：将100毫升烧瓶中的4-氯联苯(3.57克，18.9毫摩尔)与环戊烷羰基氯(2.6克，18.9毫摩尔)的无水二氯甲烷(50毫升)溶液用冰浴冷却。以数分钟时间，小心添加氯化铝固体(5克，37.7毫摩尔)。反应混合物搅拌6小时，同时回升至室温。6小时后，反应混合物再以冰浴冷却，以10％HCl(50毫升)中止反应。分层，水层以二氯甲烷(2×50毫升)反萃取。合并的有机部分以盐水(100毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)及真空浓缩。所得黄色固体未再纯化即使用(5.5克，100％)。TLC(己烷-乙酸乙酯，3∶1)：Rf＝0.22。
Figure A9519620901562
步骤3：滴加正丁基锂(2.64M己烷溶液，0.8毫升，2.16毫摩尔)至0℃及氩气氛下的新鲜蒸馏的二异丙胺(0.3毫升，0.22克，2.16毫摩尔)的无水四氢呋喃(4毫升)中。溶液搅拌30分钟后，冷却至-70℃。利用针筒，以20分钟时间添加步骤2产物(0.59克，2.06毫摩尔)的四氢呋喃溶液(1毫升，以0.5毫升润洗)。继续于-70℃下搅拌75分钟。以20分钟时间，经由针筒添加步骤1的3-溴丙酸苄酯(0.50克，2.06毫摩尔)的四氢呋喃溶液(1毫升，以0.5毫升润洗)。-70℃下搅拌1小时后，缓缓回升至室温过夜。于惰性气氛下搅拌14.25小时，以乙醚(25毫升)及二氯甲烷(15毫升)稀释后，以10％HCl(10毫升)中止反应混合物的反应。分离的有机相以10％HCl(10毫升)，饱和碳酸氢钠(2×10毫升)及盐水(2×10毫升)依序洗涤。合并的水性洗液以二氯甲烷(10毫升)反萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)及真空浓缩，产生橙黄色残留物，经快速柱层析法纯化[梯度洗脱，己烷-二氯甲烷(1∶1)至己烷-二氯甲烷(2∶3)]，生成所需产物的灰白色固体(0.18克，20％)。TLC(己烷-二氯甲烷，1∶1)：Rf＝0.45。
               实施例340化合物步骤4：实施例340化合物的制法。添加氢氧化钠水溶液(1M，0.46毫升，0.46毫摩尔)至步骤3的苄酯(0.14克，0.31毫摩尔)的无水乙醇(0.62毫升)溶液中。搅拌3小时后，以乙酸乙酯(10毫升)及蒸馏水(10毫升)稀释反应混合物。分离的水层以浓HCl酸化至pH～1，以乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。合并萃取物，干燥(Na2SO4)及真空浓缩，生成产物(0.08克，73％)。MP161.0-164.0℃。实施例341
Figure A9519620901572
步骤1：将在500毫升烧瓶中的4-氯联苯(22.64克，120毫摩尔)及乙酰氯(9.6克，120毫摩尔)的无水1，2-二氯乙烷(300毫升)溶液使用冰浴冷却。以10分钟时间小心添加氯化铝固体(17.8克，132毫摩尔)。反应混合物搅拌20小时，同时回升至室温。20小时后，缓缓添加反应混合物至10％HCl的搅拌低温冷却溶液(300毫升)中，中止反应。添加乙酸乙酯(200毫升)协助固体溶解。分层，水层以乙酸乙酯(200毫升)反萃取。合并的有机部分以盐水(300毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)及真空浓缩。所得黄白色固体再结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到所需酮的多次结晶产物(25.66克，93％)。TLC(己烷-二氯甲烷，2∶1)：Rf＝0.61。
Figure A9519620901581
步骤2：在干燥的100毫升圆底烧瓶中，添加氢化钠(0.24克95％NaH，～9.1毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(43毫升)悬浮液，冷却至0℃。以15分钟时间，经由针筒添加步骤1的4-(4′-氯联苯基)甲基酮(2.0克，8.67毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(7毫升)溶液，继续于0℃及惰性气氛下搅拌1小时。以15分钟时间，利用针筒添加亚甲基丙二酸二-三级丁酯(1.98克，8.67毫摩尔)(此化合物的制法及纯化方法是根据参考文献：罗伯特(Roberts)等人，有机化学杂志，1983，48，3603)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液。搅拌15.5小时逐渐回升至室温后，反应混合物以乙醚(350毫升)稀释，以10％HCl(550毫升)中止反应。分离的水层以乙醚(100毫升)反萃取。合并的有机相以盐水(2×500毫升)洗涤。合并的水相以乙醚(100毫升)再反萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)，真空浓缩，生成的橙色固体先经再结晶(己烷)纯化，生成所需产物的白色絮状晶体(1.64克)。母液中仍残留显著量的所需化合物，经快速柱层析法纯化[梯度洗脱，己烷-二氯甲烷(1∶1)至二氯甲烷-甲醇(98∶2)]，再生成一份所需物质的灰白色固体(0.47克，共2.11克，53％)。TLC(己烷-乙酸乙酯，9∶1)：Rf＝0.43。步骤3：在干燥的25毫升圆底烧瓶中添加甲醇钠(0.26克95％NaOMe，～4.75毫摩尔)及步骤2纯产物(2.0克，4.36毫摩尔)的无水二甲氧乙烷(4.7毫升)悬浮液。同时，在50毫升圆底烧瓶中形成1-溴-3-苯基丙烷(0.67毫升，0.87克，4.36毫摩尔)及碘化钠(0.66克，4.36毫摩尔)的无水二甲氧乙烷(13.5毫升)悬浮液。于惰性气氛下搅拌40分钟后，利用针筒，以10分钟时间添加橙色烯醇盐悬浮液至黄色溴化物-碘化物悬浮液中。搅拌40小时后，由TLC判断出反应不完全。再添加一份甲醇钠(0.13克，2.38毫摩尔)及1-溴-3-苯基丙烷(0.33毫升，0.44克，2.18毫摩尔)。搅拌24小时后，反应混合物浓缩至干。残留物溶于乙酸乙酯(50毫升)中，以10％HCl(50毫升)中止反应。分离的有机相以10％HCl(50毫升)洗涤。合并的水相以二氯甲烷(50毫升)反萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)及真空浓缩，生成的橙色油经快速柱层析法纯化[梯度洗脱，己烷至己烷-乙酸乙酯(19∶1)]，生成所需产物的灰白色固体(1.66克，66％)。MS(FAB-LSIMS)577[M+H]+。
Figure A9519620901591
步骤4：将步骤3产物(1.66克，2.88毫摩尔)、苯甲醚(7.81毫升，7.77克，71.90毫摩尔)及三氟乙酸(2.22毫升，3.28克，28.76毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液于50毫升圆底烧瓶中搅拌55小时。反应混合物分配在乙醚(50毫升)与盐水(50毫升)之间。添加一些蒸馏水，使沉淀的盐溶解。分离有机相，干燥(Na2SO4)及真空浓缩，生成白色-粉红色固体，经快速柱层析法纯化[梯度洗脱，乙酸乙酯-己烷-乙酸(25∶74∶1)至乙酸乙酯-己烷-乙酸(49∶50∶1)]，生成所需产物的灰白色固体(0.53克，39％)。MP168.5-170.0℃。
Figure A9519620901592
               实施例341化合物步骤5：实施例341化合物的制法。将步骤4的二酸(0.4克，0.86毫摩尔)的1，4-二噁烷(7.5毫升)溶液于惰性气氛下保持搅拌回流44小时。反应混合物浓缩至干，经快速柱层析法纯化[乙酸乙酯-己烷-乙酸(24∶75∶1)]，生成标题化合物的白色固体(0.25克，69％)。MP97.0-98.5℃。实施例342步骤1：将在250毫升烧瓶中的4-氯联苯(7.06克，37.4毫摩尔)与g-甲基戊酰氯(5.0克，37.4毫摩尔)的无水二氯甲烷(93.5毫升)溶液用冰浴冷却。以10分钟时间小心添加氯化铝固体(9.97克，74.8毫摩尔)。继续搅拌23小时，同时缓缓回升至室温。反应混合物缓缓加至10％HCl的搅拌低温冷却溶液(100毫升)中，中止反应。分层，水相以二氯甲烷(2×50毫升)反萃取。合并的有机部分(混浊)以盐水(50毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)及过滤。以二氯甲烷(100毫升)稀释，最后以乙酸乙酯(100毫升)使溶液澄清，再干燥(Na2SO4)，真空浓缩，生成黄色固体(10.33克)。取一份此粗产物(2.97克)经快速柱层析法纯化[二氯甲烷-己烷(2∶3)]，生成所需产物的浅黄色固体(2.54克，82％)。TLC(己烷-乙酸乙酯，9∶1)：Rf＝0.54。
Figure A9519620901602
步骤2：在干燥的25毫升圆底烧瓶中添加氢化钠(0.044克95％NaH，～1.74毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(7.9毫升)悬浮液，冷却至0℃。小心添加步骤1的酮固体(0.5克，1.74毫摩尔)至悬浮液中，继续于0℃及惰性气氛下搅拌1小时。利用针筒，以15分钟时间添加实施例341步骤2的亚甲基丙二酸二-三级丁酯(0.4克，1.74毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶液。搅拌19小时逐渐回升至室温后，反应混合物以乙醚(70毫升)稀释，以10％HCl(120毫升)中止反应。分离的有机相以盐水(2×100毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)及真空浓缩，生成黄色油。粗产物经快速柱层析法纯化(梯度洗脱，己烷-二氯甲烷(3∶1)至己烷-二氯甲烷(1∶2))，在两份洗脱份中生成所需产物，首先洗脱出含有少量杂质的高Rf洗脱点(0.36点，40％)，其次洗脱出纯物质(由TLC判断)(0.22克，24％(共64％))。TLC(己烷-二氯甲烷，1∶2)：Rf＝0.20。
Figure A9519620901611
步骤3：此步骤中，由步骤2产物的两分洗脱份分开反应。括号中的化学计量顺序分别指第一份洗脱份与第二份洗脱份的用量。分别在25毫升圆底烧瓶中，形成步骤2各洗脱份(0.36克，0.7毫摩尔与0.22克，0.43毫摩尔)、苯甲醚(1.9毫升，1.9克，17.5毫摩尔及1.17毫升，1.16克，10.75毫摩尔)及三氟乙酸(0.54毫升，0.8克，7.0毫摩尔与0.33毫升，0.49克，4.3毫摩尔)的二氯甲烷(4.6毫升与2.9毫升)溶液。于惰性气氛下搅拌22小时后，分别使反应混合物分配在乙酸乙酯(20毫升)与盐水(20毫升)之间。添加一些蒸馏水，使沉淀的盐溶解。分离各有机相，合并两个洗脱份，以蒸馏水(2×15毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)及真空浓缩，生成淡粉红色油，经快速柱层析法纯化[梯度洗脱，乙酸乙酯-己烷-乙酸(25∶74∶1)至乙酸乙酯-己烷-乙酸(49∶50∶1)]，生成的洗脱份由1H-NMRs显示，反应仍未完全。再度合并洗脱份，再接受反应条件16小时。当TLC显示反应已完全时，依上述相同条件操作反应混合物及层析，生成所需二酸的灰白色固体(0.2克，44％)。TLC(氯仿-甲醇，9∶1，含痕量乙酸)：Rf＝0.17。
Figure A9519620901621
                 实施例342化合物步骤4：实施例342化合物的制法。使步骤3二酸(0.2克，0.5毫摩尔)的1，4-二噁烷(9.1毫升)溶液于惰性气氛下搅拌回流15小时。反应混合物浓缩至干，经快速柱层析法纯化(二氯甲烷-甲醇(99∶1))，生成标题化合物的白色固体(0.11克，61％)。MP102.0-103.0℃。实施例343
Figure A9519620901622
步骤1：添加溴(5.6毫升，17.3克，108.35毫摩尔)至0℃下的氢氧化钠(15.2克，379毫摩尔)的蒸馏水(75.8毫升)溶液中，搅拌15分钟。在此试剂混合物中添加实施例341步骤1的4-(4′-氯联苯基)甲基酮(5.0克，21.67毫摩尔)的1，4-二噁烷(54.2毫升)溶液。反应混合物用油浴于40℃下加热18小时后，冷却至室温。添加硫代硫酸钠五水合物(21.5克，86.68毫摩尔)的蒸馏水(60毫升)溶液至反应混合物中，中止其余溴仿的反应。混合物以浓HCl(～25毫升)酸化至pH～1，会起泡。过滤分离出沉淀的固体，再结晶(乙酸乙酯)，得到多次结晶的标题化合物(4.44克，88％)。MP 286.0-288.0℃。
Figure A9519620901623
步骤2：将步骤1的4-(4′-氯联苯基)羧酸(3.7克，15.9毫摩尔)、N、O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.34克，23.85毫摩尔)及1-羟基苯并三唑(2.36克，17.49毫摩尔)的无水二氯甲烷(66毫升)溶液于100毫升圆底烧瓶中用冰浴冷却，并搅拌数分钟。经由针筒迅速依序添加N-甲基吗啉(2.62毫升，2.41克，23.85毫摩尔)，及1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亚胺固体(3.36克，17.49毫摩尔)。反应混合物于0℃及惰性气氛下搅拌数小时。继续搅拌，同时回升至室温过夜。共搅拌3小时后，由TLC判断反应仍未完全。于0℃下添加无水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)，使反应混合物澄清。1小时后，TLC显示不再有转化作用，因此再于0℃下添加其它试剂(N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.46克)、1-羟基苯并三唑(0.47克)、N-甲基吗啉(0.52毫升)及1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亚胺(0.66克)]。3小时后的TLC显示已完全转化，因此以二氯甲烷(200毫升)稀释反应混合物，依序以饱和碳酸氢钠(2×100毫升)、10％HCl(100毫升)及饱和碳酸氢钠(100毫升)洗涤。合并的水层以醚(50毫升)反萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)及真空浓缩，生成橙色固体，经快速柱层析法纯化(梯度洗脱，二氯甲烷至二氯甲烷-甲醇99.5∶0.5)，生成所需产物的白色固体(3.89克，89％)。MS(FAB-LSIMS)276[M+H]+。步骤3滴加正丁基锂(2.64M的己烷溶液，10.2毫升，26.98毫摩尔)至-40℃及氩气氛下的新鲜蒸馏的二异丙胺(3.78毫升，2.73克，26.98毫摩尔)的无水四氢呋喃(50毫升)中。溶液搅拌25分钟，回升至-20℃后，再冷却至-40℃。利用针筒，以7分钟时间添加5-苯基戊酸(2.40克，13.49毫摩尔)的四氢呋南(4毫升，以1毫升润洗)溶液。形成固体沉淀。搅拌的溶液于50℃下加热2小时后，再冷却至-40℃。利用针筒，以8分钟时间，添加步骤2产物(3.1克，11.24毫摩尔)的四氢呋喃(4毫升，以1毫升润洗)溶液。反应于-40℃下搅拌3小时后，小心倾析至10％HCl(50毫升)中，中止反应。以醚(150毫升)萃取混合物。分离的水相以乙酸乙酯(2×50毫升)反萃取。合并的有机相以盐水(75毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)及真空浓缩，生成的橙色固体再经快速柱层析法纯化(梯度洗脱，己烷-二氯甲烷(3∶1)至己烷-二氯甲烷(3∶2))，生成所需产物的黄白色固体(1.80克，46％)。MS(FAB-LSIMS)349[M+H]+。步骤4：在干燥的50毫升圆底烧瓶中添加氢化钠(0.15克95％NaH，～5.8毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)悬浮液，冷却至0℃。利用针筒，以10分钟时间添加步骤3酮产物(1.93克，5.53毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液。继续于0℃及惰性气氛下搅拌1小时。利用针筒，以4分钟时间添加实施例341步骤2的亚甲基丙二酸二-三级丁酯(1.26克，5.53毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶液至深橙色反应混合物中。搅拌15小时逐渐回升至室温后，反应混合物以醚(300毫升)稀释，以10％HCl(500毫升)中止反应。分离的有机相以盐水(2×500毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)及真空浓缩，生成的黄色油经快速柱层析法纯化[梯度洗脱，己烷-二氯甲烷(4∶1)至己烷-二氯甲烷(1∶1)]，生成所需物质的灰白色固体(2.13克，67％)。MS(FAB-LSIMS)：577[M+H]+。
                   实施例343化合物步骤5：实施例343化合物的制法。将步骤4产物(2.1克，3.64毫摩尔)、苯甲醚(9.9毫升，91毫摩尔)及三氟乙酸(2.8毫升，36.4毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)溶液于50毫升圆底烧瓶中搅拌。72小时后，反应仍未完全。再添加三氟乙酸(5毫升，65毫摩尔)。再搅拌4.5小时后使反应混合物分配在乙酸乙酯(75毫升)与盐水(75毫升)之间。添加一些蒸馏水，使沉淀的盐溶解。分离有机相，干燥(Na2SO4)及真空浓缩，生成橙褐色油，经快速柱层析法纯化[梯度洗脱，乙酸乙酯-己烷-乙酸(25∶74∶1)至乙酸乙酯-己烷-乙酸(49∶50∶1)]，生成所需的二酸的去羧基化合物(经真空干燥后)，为白色固体(1.35克，～80％，MP45.0-51.0℃(分解))：TLC(氯仿-甲醇9∶1，含痕量乙酸)：Rf 0.34。取部分转化的二酸(1.0克，～2.15毫摩尔)的1，4-二噁烷(18毫升)溶液于惰性气氛下搅拌回流20小时。反应混合物浓缩至干，经快速柱层析法纯化(乙酸乙酯-己烷-乙酸(19∶80∶1))，生成标题化合物的透明胶状物(0.75克，83％)。分析C：计算值，74.19；实测值，73.95。H：计算值，5.99；实测值，5.82实施例344
Figure A9519620901651
步骤1：将对溴联苯(20.0克。0.0858摩尔)与a-溴乙酰基溴(7.5毫升，0.0858摩尔，1.0当量)的CH2Cl2(400毫升)溶液于氩气下冷却至0℃，分四次添加AlCl3(24.0克，0.180摩尔，2.1当量)。所得深绿色溶液缓缓回升至室温，然后搅拌14小时。反应冷却至0℃，以10％HCl溶液(200毫升)中止反应。分离水层，以CH2Cl2(3×100毫升)萃取。合并的有机层以饱和NaCl溶液(150毫升)洗条，干燥(无水MgSO4)，减压浓缩，生成褐色固体(29.3克，96％)，未再纯化即用于下一个步骤。步骤2：将步骤1中间物(29.3克，0.0827摩尔)与PPh3(23.9克，0.0910摩尔，1.1当量)的无水THF(400毫升)淤浆于回流温度下加热14小时。过滤除去所得固体，以乙醚洗涤，生成磷化溴(46.7克，92％)。将该溴化物(7.60克，1.23毫摩尔)、CH2Cl2(50毫升)及10％NaOH溶液(20毫升)的混合物剧烈搅拌30分钟。水层以CH2Cl2(30毫升)萃取，合并的有机相以H2O(30毫升)洗涤，干燥(无水MgSO4)。所得固体与乙酸乙酯研制，生成所需内翁盐的浅褐色粉末(5.17克，78％)，即用于下一个步骤：TLCRf(乙酸乙酯)0.55。
Figure A9519620901662
步骤3：添加4-苯基丁醇(10.2毫升，0.0696摩尔)及4埃的筛粉(2.0克)至N-甲基吗啉氧化物(11.4克，0.0973摩尔，1.40当量)的CH2Cl2(200毫升)溶液中。搅拌10分钟后，添加四丙基铵过钌酸盐(0.218克，6.20毫摩尔，9摩尔％)，所得混合物以饱和Na2SO3溶液(200毫升)、饱和NaCl溶液(200毫升)、1M CuSO4液(200毫升)洗涤，干燥(无水MgSO4)。减压浓缩后，经球管蒸馏(bulb-to-bulb distillation)，生成所需的醛无色油(9.3克，90％)，曝露到空气时会逐渐氧化。TLCRf(25％乙酸乙酯/己烷)0.60。
Figure A9519620901663
步骤4：将步骤2化合物(12.5克，0.0233摩尔)与步骤3化合物(4.13克，0.0280摩尔，1.5当量)的无水THF(230毫升)混合物于回流温度下加热80小时。所得混合物减压浓缩，溶于丙酮(250毫升)中，冷却至0℃，滴加强氏试剂(Jones reagent)处理。直到TLC分析显示所有起始的醛均己消耗为止。丙酮混合物减压浓缩，溶于乙酸乙酯(250毫升)中，以饱和NaHCO3溶液(150毫升)洗涤，干燥(无水MgSO4)。所得溶液减压浓缩，溶于CH2Cl2中，经少量SiO2，借助25％的乙酸乙酯/己烷过滤，去除残余的4-苯基丁酸及Ph3PO，生成所需的烯酮的单一非对映异构体(3.85克，41％)。分析C24H21BrO：计算值C，71.05；H，5.22；O，Br：19.71。实测值：C，70.77；H，5.23；O，19.56。
Figure A9519620901671
步骤5：缓缓添加KCN(0.130克，2.00毫摩尔，2.0当量)的H2O(1.2毫升)溶液至35℃下的步骤4产物(0.405克，1.00毫摩尔)及乙酸(0.060毫升，1.0毫摩尔，1.0当量)的无水乙醇(15毫升)溶液中。混合物于35℃下搅拌14小时，所得淤浆分配在CHCl3(50毫升)及H2O(50毫升)之间。水层以CHCl3(2×20毫升)萃取，合并的有机相以H2O(3×40毫升)洗涤，干燥(无水MgSO4)及减压浓缩。所得固体使用乙酸乙酯/己烷再结晶，生成氰基产物的白色粉末(0.252克，58％)。MP139-141℃。
                                  实施例344化合物步骤6：实施例344化合物的制法。将步骤5产物与三甲基锡叠氮化物(0.180克，0.874毫摩尔，2.00当量)的在甲苯(25毫升)中的混合物于105℃加热60小时。然后于105℃下除去挥发物，生成三甲基锡烷基四唑的单一化合物。起泡的褐色固体再溶于甲苯(10毫升)中，以HCl(4.0M二噁烷溶液，0.33毫升，1.32毫摩尔，3.02当量)处理。所得混合物于室温下搅拌14小时，然后分配在乙酸乙酯(50毫升)与H2O(50毫升)之间。有机相以H2O(2×50毫升)及饱和NaCl溶液(2×50毫升)洗涤，浓缩，生成所需四唑化合物的黄色固体(0.211克，100％)。MP175-180℃(分解)。实施例345
Figure A9519620901681
步骤1：使用针筒，缓缓添加新鲜蒸馏的三甲硅烷基氯(3.3毫升，0.0260摩尔，1.2当量)至0℃下的亚磷酸二乙酯(2.8毫升，0.0271摩尔)与三乙胺(9毫升，0.065摩尔，3.0当量)的无水乙醚(250毫升)混合物中。所得淤浆缓缓回升至室温，然后回升至45℃14小时。使用55℃油浴蒸馏除去挥发物。以戊烷(150毫升)稀释所得混合物，过滤除去三乙铵盐，使用55℃油浴于常压下浓缩。所得油蒸馏，生成三甲硅烷基亚磷酸二乙酯的无色油(3.64克，80％)。BP60℃(5毫米汞柱)。
Figure A9519620901682
步骤2：于氩气下，在干燥的NMR管中，使用50℃音波槽(sonicator)，将实施例344步骤4产物(0.200克，0.490毫摩尔)与三甲硅烷基亚磷酸二乙酯(0.105克，0.490毫摩尔，1.0当量)的淤浆溶解，然后于50℃下加热14小时。此混合物减压浓缩，再以一份三甲硅烷基亚磷酸二乙酯(0.5毫升)处理，于50℃下加热24小时。反应混合物减压浓缩，溶于CDCl3中(显然可裂解硅烷基烯醇醚)，于1毫米汞柱及50℃下浓缩3小时，生成上述二乙酯的粘性浅黄色油(0.23克，95％)。分析，计算值C28H32BrO4P：C，61.83：H，5.94。实测值：C，62.05：H，6.11。
Figure A9519620901691
               实施例345化合物步骤3：实施例345化合物的制法。经由针筒添加三甲硅烷基溴(0.48毫升，3.64毫摩尔，7.4当量)至步骤2产物(0.243克，0.490毫摩尔)的无水CH2Cl2(15毫升)溶液中，于室温下搅拌14小时。所得溶液减压浓缩至约8毫升后，以甲醇(10毫升)处理。重复此浓缩/稀释过程5次以上，然后减压浓缩反应混合物。所得固体与己烷研磨，生成所需的膦酸(0.150克，63％)。MP150-152℃。
Figure A9519620901692
                              实施例346化合物实施例346
将在10毫升圆底烧瓶中的实施例1化合物(0.25克，0.725毫摩尔)、脯氨酸N-甲基酰胺盐酸盐(0.48克，2.90毫摩尔)及1-羟基苯并三唑(0.10克，0.725毫摩尔)的无水二氯甲烷(3毫升)溶液用冰浴冷却并搅拌数分钟。经由针筒快速添加N-甲基吗啉(0.32毫升，0.29克，2.90毫摩尔)后，添加1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亚胺固体(0.146克，0.76毫摩尔)。反应混合物于氩气及0℃下搅拌数小时，然后回升至室温过夜。反应混合物以氯仿(30毫升)稀释，以10％HCl(10毫升)洗涤。分离的水层以氯仿(5毫升)反萃取。合并的有机相以饱和NaHCO3(10毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)及真空浓缩。粗油物质经快速柱层析法纯化(二氯甲烷-甲醇(98∶2)]，生成标题化合物的白色固体(0.26克，79％)。MP75.5-78.0℃。实施例347
Figure A9519620901701
步骤1：将2，4′-二溴乙酰苯(0.62克，2.19毫摩尔)与乙酰胺(0.20克，3.32毫摩尔)的6毫升甲苯溶液回流3天。减压除去溶剂，残留物经0-30％乙酸乙酯的己烷溶液层析，生成0.20毫克(38％)白色固体产物。TLC(二氯甲烷)：Rf0.42。步骤2：添加含三甲基锡氯化物(0.81克，4.06毫摩尔)的DME(1.5毫升)溶液至氩气流下的冰冷圆底烧瓶中小块金属钠(0.3克，13.05毫摩尔)的DME(2.5毫升)搅拌悬浮液中。当混合物转呈绿色时，混合物于冰浴中搅拌3.5小时。混合物经由针筒移至冷却的圆底烧瓶中，用步骤1产物(0.8克，3.36毫摩尔)的DME(4毫升)溶液处理，随后使反应混合物回温，于室温下搅拌过夜。此时，以乙酸乙酯稀释，以水及盐水洗涤，MgSO4干燥。粗产物经3-20％乙酸乙酯的己烷溶液层析，生成0.76克(70％)油物质产物。TLC(己烷-20％乙酸乙酯)：Rf0.37。
Figure A9519620901703
步骤3：将步骤2产物(0.21克，0.65毫摩尔)、实施例61步骤3的酰基氯(0.16克、0.74毫摩尔)及PdCl2(PPh3)2(0.078克，0.14毫摩尔)的1，2-二氯己烷(1.5毫升)溶液回流过夜。反应混合物以乙酸乙酯稀释，过滤。滤液减压浓缩，以3-50％乙酸乙酯的己烷溶液层析，生成66毫克固体产物。HRMS(FAB)计算值，C20H26NO4[M+H]+344.18618，实测值，344.18600。
Figure A9519620901711
               实施例347化合物步骤4：实施例347化合物的制法。将步骤3产物(56毫克，0.16毫摩尔)悬浮于乙醇(1.3毫升)中，以4N NaOH(0.4毫升)处理。混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物以2N HCl中止反应，以乙酸乙酯稀释，分层。有机层以盐水洗涤，以MgSO4干燥。产物以0-12％甲醇的二氯甲烷溶液层析，生成40毫克(78％)实施例248的固体。MP120℃。
               实施例348化合物实施例348：
类似实施例347的方法，但改用硫乙酰胺替代乙酰胺。HRMS(FAB)C18H22NO3S[M+H]+计算值：332.13204，实侧值：332.13287。实施例349步骤1：以Pd(PPh3)4处理2-乙酰基-5-溴噻吩(0.55克，2.64毫摩尔)的甲苯(5毫升)溶液，于室温下搅拌30分钟，此时添加4-氯苯硼酸(0.46克，2.91毫摩尔)及甲醇钠的甲醇(1.21毫升，25％wt，5.29毫摩尔)溶液。反应混合物回流4小时。混合物冷却至室温，添加2NNaOH(3毫升)，继续搅拌2小时。混合物以二氯甲烷稀释，以盐水洗涤，MgSO4干燥。粗产物以0-30％乙酸乙酯的己烷溶液层析，产物0.51克(82％)产物。TLC(己烷-10％乙酸乙酯)：Rf0.24步骤2：将步骤1产物(0.51克，2.17毫摩尔)溶于THF(10毫升)中，冷却至0℃，以苯基三甲基铵三溴化物(0.84克，2.17毫摩尔)处理。反应混合物于室温下搅拌5小时。混合物以H2O中止反应，以乙酸乙酯(2×15毫升)萃取。萃取物以盐水洗涤，MgSO4干燥，自乙酮/己烷中结晶，生成0.62克(91％)。TLC(己烷-10％乙酸乙酯)：Rf0.27。步骤3：于氩气流下，以NaOH(0.068克，2.81毫摩尔)处理含丙二酸的3-苯基-丙基二乙酯(0.85克，3.05毫摩尔)的THF(10毫升)溶液。溶液于室温下搅拌30分钟。此时滴加步骤2产物(0.62克，1.98毫摩尔)的THF(14毫升)溶液。添加后，反应混合物于室温下搅拌15分钟，以H2O中止反应，以乙酸乙酯稀释，分层。有机层以盐水洗涤，MgSO4干燥。残留物以0-40％乙酸乙酯的己烷溶液层析，生成0.63克产物。TLC(己烷-20％乙酸乙酯)：Rf0.39。步骤4：用含氢氧化钠(0.24克，6.16毫摩尔)的H2O(0.5毫升)处理步骤3产物(0.63克，1.23毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液，混合物于室温下搅拌2小时。此时，反应混合物以2N HCl酸化，以乙酸乙酯稀释，分层。有机层以盐水洗涤，MgSO4干燥，以活性炭脱色后，生成0.54克二酸产物。TLC(二氯甲烷-10％甲醇)：Rf0.13。
               实施例349化合物步骤5：实施例349化合物的制法。将步骤4产物(50毫克，0.11毫摩尔)溶于无水乙腈(1.5毫升)中，以氧化铜(2毫克，0.014毫摩尔)处理。混合物于氩气流下回流36小时。此时，以乙酸乙酯稀释，以2N HCl中止反应。分层，有机相以盐水洗涤，MgSO4干燥，自醚/己烷中结晶，生成34毫克实施例349化合物。MP149℃。实施例350
Figure A9519620901732
步骤1：将5-溴糠酸的甲酯(204毫克，0.99毫摩尔)溶于DME(3.5毫升)中，然后添加Pd(OAc)2(24毫克，0.11毫摩尔)、P(磷甲苯基)2(60毫克，0.20毫摩尔)、4-氯苯硼酸(168毫克，1.07毫摩尔)及碳酸钠(1.0毫升，2N H2O溶液，2毫摩尔)。反应混合物回流1小时，此时薄层层析法显示反应已完成。混合物冷却至室温，加水稀释，以二氯甲烷(2×15毫升)萃取。合并的萃取物以盐水洗涤，MgSO4干燥，减压除去溶剂，生成170毫克(72％)甲酯产物。取此甲酯悬浮于2毫升乙醇中，以5当量NaOH水溶液处理，混合物于室温下搅拌1小时。此时，反应混合物以2N HCl中止反应，以乙酸乙酯稀释，分层。水层以乙酸乙酯萃取，合并的萃取物的盐水洗涤，MgSO4干燥，减压除去溶剂，生成140毫克产物。TLC(二氯甲烷-10％甲醇)：Rf0.17。步骤2：以草酰氯(3.5毫升，2M CH2C12溶液，7.00毫摩尔)及1滴DMF处理步骤1产物(1.42克，6.38毫摩尔)的二氯甲烷悬浮液。混合物于氩气下回流1小时。此时，混合物冷却至0℃，经由导管移至重氮甲烷的冰冷溶液中(50毫升，0.6M Et2O溶液，30毫摩尔)。反应混合物于0℃下搅拌1小时后，以HCl(30毫升，1N乙醚溶液，30毫摩尔)中止反应。混合物于室温下搅拌1.5小时，移至含有乙酸乙酯的分液漏斗中，以饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，MgSO4干燥。粗产物以0-30％乙酸乙酯的己烷溶液层析，生成1.28克(79％)产物。TLC(己烷-10％乙酸乙酯)：Rf0.13。
Figure A9519620901742
               实施例350化合物步骤3：实施例350化合物的制法。类似实施例349的方法，但改用步骤2产物替代实施例349制法中的相应产物。MP129-130℃。实施例351步骤1：在加装橡皮塞及氩气针头入口且含有4毫升三乙胺的单颈10毫升圆底烧瓶中添加实施例40化合物(0.200克，0.401毫摩尔)、三甲硅烷基乙炔(0.063毫升，0.050克，0.401毫摩尔)、碘化亚酮(I)(0.764克，0.401毫摩尔)及反式-二氯双(三苯基膦)钯(0.011克，0.016毫摩尔)。所得混合物于室温下搅拌12小时。反应混合物浓缩，经100克硅胶进行柱层析法(20％乙酸乙酯-含0.5％乙酸的己烷)，分离产物，生成0.163克(87％)偶合产物的白色固体。MP149℃。步骤2：实施例351化合物的制法。在附螺旋盖的2毫升小瓶中添加硅烷基乙炔(0.150克，0.320毫摩尔)及KOH的甲醇溶液(2毫升，0.320毫摩尔)。所得混合物于室温下搅拌12小时。反应混合物酸化至pH1，以乙酸乙酯(10毫升)萃取。所得有机相以Na2SO4干燥，过滤及浓缩，生成实施例15-9799粗产物。经20克硅胶柱层析(20％乙酸乙酯-含0.5％乙酸的己烷)，生成0.104克(88％)实施例15-9799灰白色固体。MP151℃。
采用上述实施例351步骤1的方法，由实施例40或实施例134化合物及适当1-炔化物制备下列联苯产物(表XXIV)。
                       表XXIV
Figure A9519620901751
实施例    (T)x               异构体   m.p.(℃)/其他特性
 351       HC∫C                R，S     151
 352       CH3(CH2)3C∫C    R，S     132实施例353、实施例354、实施例355步骤1：采用上述实施例351步骤1的方法，制备炔丙基甲氧基乙炔，作为制备实施例353、实施例354及实施例355化合物的起始物。MP151℃。
Figure A9519620901761
Figure A9519620901762
                   实施例355化合物步骤2：实施例353、实施例354及实施例355化合物的制法。在加装橡皮塞与经由针头入口连接的氢气球的单颈10毫升圆底烧瓶中添加2毫升甲醇，步骤1的炔属底物(0.030克，0.068毫摩尔)及0.002克5％钯/碳。所得混合物于室温下搅拌12小时，此时添加第二份0.002克催化剂。反应混合物于室温下搅拌24小时后，取一半物质经硅藻土过滤，及浓缩。经HPLC(SiO2柱，1％乙酸乙酯-含0.01％TFA的二氯甲烷)分离出实施例353化合物(0.001克)、实施例354化合物(0.003克)及实施例355化合物(0.001克)。实施例352：HPLC(洗脱：1％乙酸乙酯-含0.01％TFA的二氯甲烷)：tR＝17.6分钟；MS(FAB-LSIMS)443[M+H]+。实施例354：HPLC(洗脱：1％乙酸乙酯-含0.01％TFA的二氯甲烷)：tR＝15.5分钟：MS(FAB-LSIMS)443[M+H]+。实施例355：HPLC(洗脱：1％乙酸乙酯-含0.01％TFA的二氯甲烷)：tR＝20.6分钟；MS(FAB-LSIMS)445[M+H]+。
Figure A9519620901763
实施例356与实施例357：
采用上述制备实施例353、实施例354与实施例355化合物的步骤2的方法，来制备实施例356与实施例357化合物。实施例356：HPLC(洗脱：1％乙酸乙酯-含0.01％TFA的二氯甲烷)：tR＝11.5分钟；MS(FAB-LSIMS)：455[M+H]+。实施例357：HPLC(洗脱：1％乙酸乙酯-含0.01％TFA的二氯甲烷)：tR＝3.2分钟；MS(FAB-LSIMS)：442[M+H]+。实施例358与实施例359步骤1：采用上述实施例351步骤1的方法，制备苯基乙炔，作为制备实施例358与实施例359化合物的起始物。MP154℃。
Figure A9519620901772
        实施例358化合物                                   实施例359化合物步骤2：实施例358与实施例359化合物的制法。采用上述制备实施例353、实施例354与实施例355化合物的步骤2的方法，制备实施例358与实施例359化合物。实施例358：HPLC(洗脱：1％乙酸乙酯-含0.01％TFA的二氯甲烷)：tR＝13.9分钟；MS(FAB-LSIMS)：475[M+H]+。实施例359：HPLC(洗脱：1％乙酸乙酯-含0.01％TFA的二氯甲烷)：tR＝25.2分钟；MS(FAB-LSIMS)：477[M+H]+。实施例360
Figure A9519620901781
步骤1：将外挂-2-氧双环[2，2，1]庚烷-7-羧酸(采用四边形杂志，Vol.37，Suppl.，1981，411所述的方法制备](3.04克，19.7毫摩尔)的CH2Cl2(45毫升)溶液冷却至0℃，以2-(三甲硅烷基)乙醇(2.7毫升，18.6毫摩尔)、EDC(3.94克，20.55毫摩尔)及DMAP(0.11克，0.9毫摩尔)处理。回升至室温后，反应混合物搅拌2小时，以水中止反应，以CH2Cl2稀释。分层后，有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，MgSO4干燥及浓缩。经MPLC(0-25％乙酸乙酯/己烷)纯化，生成目标化合物(3.9克，78％)的无色油。1H NMR(CDCl3)d，4.18(m，2H)，2.88(m，2H)，2.76(m，1H)，2.05(m，4H)，1.50(m，2H)，0.99(t，J＝8.4Hz，2H)，0.09(s，9)。步骤2：将步骤1的酮(3.18克，12.50毫摩尔)及2-[N，N-双(三氟甲磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(6.6克，16.30毫摩尔)的THF溶液冷却至-78℃，小心地以0.5M KHMDS的甲苯(24毫升，12毫摩尔)溶液处理。添加完毕后，溶液搅拌2小时，反应混合物以水(30毫升)停止反应，回升至室温，以乙酸乙酯稀释。分离两相。有机层以饱和NaCl水溶液洗涤，以MgSO4干燥，及浓缩。经MPLC纯化(0-15％乙酸乙酯/己烷)，生成目标化合物(4.2克，91％)的无色油。1H NMR(CDCl3)d 5.75(d，J＝4.8Hz，1H)，4.13(t，J＝9.0Hz，2H)，3.18(m，2H)，2.62(m，1H)，1.89(m，2H)，1.41(t，J＝9.3Hz，1H)，1.23(t，J＝9.1Hz，1H)，0.96(t，J＝8.4Hz，2H)，0.04(s，9H)。
Figure A9519620901783
步骤3：室温下，小心地以溴(1.1毫升，20.7毫摩尔)处理4-氟联苯(3.0克，15.9毫摩尔)的乙酸(50毫升)溶液。反应混合物加热至回流4小时。冷却至室温，以过量丙烯处理，直到混合物澄清为止。溶液浓缩成浓稠淤浆，以CH2Cl2(50毫升)稀释，依序以水及2N NaOH洗涤。有机萃取物以MgSO4干燥，过滤及浓缩。自乙酸乙酯中再结晶纯化，生成芳基溴化物(3.57克，84％)的白色晶体。1H NMR(CDCl3)d 7.57(m，2H)，7.48(m，2H)，7.41(m，4H)。步骤4：将4-溴-4′-氯联苯(8.0克，30.0毫摩尔)的THF(120毫升)溶液冷却至-78℃，以正丁基锂(19.7毫升，1.6M己烷溶液，31.5毫摩尔)小心处理。搅拌1小时后，混合物以氯三甲基锡(33毫升，1.0M溶液，33.0毫摩尔)处理。再过30分钟后，溶液回升至室温，浓缩。灰白色固体以CH2Cl2(300毫升)稀释，依序以水及饱和NaCl水溶液洗涤。有机层以MgSO4干燥，过滤及浓缩。经MPLC(己烷)纯化，生成芳基锡(9.38克，89％)的白色晶体。1HNMR(CDCl3)d 7.62(m，6H)，7.54(m，2H)，0.39(s，9H)。
Figure A9519620901792
步骤5：将步骤2的三氟甲磺酸酯(4.2克，10.89毫摩尔)，CuI(0.215克，1.1毫摩尔)，AsPh3(0.339克，1.1毫摩尔)，Cl2Pd(MeCN)2(0.215克，0.56毫摩尔)及几粒BHT晶体的1-甲基-2-吡咯啶酮(11.5毫升)溶液置入已预热至85℃的油浴中。搅拌4分钟后，一次添加全量步骤4的联苯基锡衍生物(7.3克，20.7毫摩尔)。混合物搅拌30分钟，冷却至室温，以乙酸乙酯稀释。分层后，水层以乙酸乙酯反萃取，合并的有机层以MgSO4干燥，过滤及浓缩。所得残留物吸附在硅胶上，以MPLC纯化(0-15％乙酸乙酯/己烷)，生成偶合产物(4.0克，86％)的白色晶体。1H NMR(CDCl3)d 7.52(m，6H)，7.43(m，2H)，6.40(d，J＝3.3Hz，1H)，4.19(t，J＝10.2Hz，2H)，3.58(m，1H)，3.23(m，1H)，2.60(m，1H)，1.95(m，2H)，1.20(m，2H)，1.02(d，J＝7.5 Hz，2H)，0.08(s，9H)。
Figure A9519620901801
步骤6：将步骤5的烯烃(3.60克，8.47毫摩尔)的10％甲醇/CH2C12(200毫升)溶液冷却至-78℃，直接添加臭氧气体至反应混合物中处理(10分钟，1升/分钟)。待TLC显示不含起始物后，以氩气冲洗溶液(15分钟)，以二甲硫(13毫升)处理，回升至室温。搅拌过夜后，溶液浓缩成残留物，经MPLC纯化(0-15％乙酸乙酯/己烷)，生成含所需醛与相应的二甲基缩醛的混合物。使产物混合物溶于丙酮(45毫升)中，以CSA(0.192克，0.83毫摩尔)及水(0.3毫升，16.5毫摩尔)处理。搅拌过夜后，溶液浓缩，经MPLC纯化(0-15％乙酸乙酯/己烷)，生成所需的醛(3.45克，89％)的无色油。1HNMR(CDCl3)d 9.78(d，J＝1.8Hz，1H)，8.05(d，J＝6.6Hz，2H)，7.65(d，J＝6.6Hz，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，2H)，7.44(d，J＝9.0Hz，2H)，4.15(m，3H)，3.87(t，J＝7.2Hz，1H)，3.15(m，1H)，2.20(m，1H)，2.03(m，1H)，1.86(m，1H)，1.58(s，1H)，1.25(t，J＝6.9Hz，1H)，0.93(m，2H)，0.00(s，9H)。
Figure A9519620901802
步骤7：以3-乙基-3-戊醇(0.83毫升，5.77毫摩尔)处理氢化锂铝(1.9毫升，1.0M THF)的THF(6毫升)溶液，加热至温和回流1小时。混合物冷却至室温。
将步骤6醛中间物(0.85克，1.86毫摩尔)的THF(15毫升)溶液冷却至-78℃，以预先制备的LTEPA的THF溶液(如上述)，经由导管滴加处理。添加完毕后，溶液于-78℃下搅拌4小时，然后以2N HCl(4.6毫升)中止反应。反应混合物以乙酸乙酯稀释，以水洗涤。有机层以MgSO4干燥，过滤及浓缩。以MPLC(5-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，生成所需的醛(0.640克，75％)的白色晶体。1H NMR(CDCl3)d 8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，4.15(m，2H)，3.76(t，J＝6.3Hz，2H)，3.28(t，J＝8.7Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.35(t，J＝6Hz，1H)，2.18(m，1H)，1.91(m，2H)，1.57(m，1H)，1.35(t，J＝6.9Hz，1H)，0.91(m，2H)，-0.01(s，9H)。步骤8：将步骤7的醇(0.200克，0.436毫摩尔)及三乙胺(0.09毫升，0.65毫摩尔)的CH2Cl2(6毫升)溶液用对甲苯磺酰氯(0.101克，0.524毫摩尔)及DMAP晶体处理。混合物于室温下搅拌16小时，减压浓缩，以MPLC纯化(0-20％乙酸乙酯/己烷)，生成甲苯磺酸酯(0.240克，89％)的无色油。1HNMR(CDCl3)d 8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(m，2H)，7.45(m，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，4.28(m，1H)，4.10(m，4H)，3.14(m，1H)，2.61(m，1H)，2.46(s，3H)，2.13(m，1H)，2.00(m，1H)，1.82(m，1H)，1.56(m，1H)，0.87(m，2H)，0.00(s，9H)。步骤9：将步骤8的甲苯磺酸酯(0.250克，0.408毫摩尔)，苯二酰亚氨基钾(0.232克，1.23毫摩尔)，18-冠-6醚(0.341克，1.29毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液加热至40℃，并搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物以乙酸乙酯及水稀释。分层后，有机层以饱和NaCl水溶液洗涤，以MgSO4干燥，过滤及浓缩。经MPLC纯化(3-20％乙酸乙酯/己烷)，生成所需的苯二酰亚胺(0.187克，78％)的白色晶体。1H NMR(CDCl3)d 8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(dd，J1＝5.1Hz，J2＝3.0Hz，2H)，7.71(dd，J1＝5.4Hz，J2＝2.7Hz，2H)，7.63(d，J＝6.6Hz，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，4.20(m，1H)，4.00(m，1H)，3.91(m，2H)，3.81(m，1H)，3.33(dd，J1＝13.5Hz，J2＝6.9Hz，1H)，3.32(dd，J1＝11.1Hz，J2＝3.9Hz，2H)，2.80(m，1H)，2.15(m，1H)，1.94(m，2H)，1.60(m，1H)，0.66(m，2H)，-0.08(s，9H)。
Figure A9519620901821
步骤10：实施例360化合物的制法，以TBAF(0.43毫升，0.43毫摩尔)处理步骤9酯(0.168克，0.286毫摩尔)的THF(5毫升)溶液，继续于室温下搅拌2小时。反应混合物以2N HCl中止反应，以乙酸乙酯稀释。分层后，有机层以饱和NaCl水溶液洗涤。以MPLC纯化(0-5％甲醇/CH2C12)，生成所需的酸(0.128克，92％)的白色晶体。MP 203-205℃。实施例361与实施例362
于Chiralcel″AS HPLC柱上，使用乙醇/乙烷混合物作为洗脱液，将实施例360化合物(消旋物)拆分成其活性最高(实施例361化合物)与活性较低(实施例362化合物)的对映异构体。实施例361：[a]D+44°(c0.3，CHCl3)。实施例363：
Figure A9519620901822
步骤1：将4-甲苄基三苯基膦溴化物的THF(2.5毫升)溶液冷却至-78℃，以正丁基锂(0.13毫升，1.6M己烷溶液)处理。搅拌30分钟后，添加实施例360步骤6醛中间物(0.112克，0.245毫摩尔)的THF(1.5毫升)溶液，混合物以3小时时间回升至室温。反应混合物以乙酸乙酯稀释，以水洗涤。有机层以饱和NaCl水溶液洗涤，以MgSO4干燥。以快速柱层析法纯化(0-10％乙酸乙酯/己烷)，生成所需的烯烃(0.022克，16％)的白色晶体。TLCRf：0.22(硅石：10％乙酸乙酯/己烷)。
Figure A9519620901831
步骤2：实施例363化合物的制法。采用实施例360步骤10的中间物脱除保护的相同方法，脱除步骤1的2-(三甲硅烷基)乙酯的保护。MP213℃。实施例364
Figure A9519620901832
步骤1：类似相应的2-三甲硅烷基酯中间物(实施例360，步骤1-6)的制法，制备苄酯。此时，改用苄醇替代步骤1的2-三甲硅烷基乙醇。步骤2：采用相应的2-(三甲硅烷基)乙醇中间物(实施例370，步骤7)的相同制法，还原步骤1的中间物。步骤3：以氯甲基甲基醚(0.01毫升，0.11毫摩尔)处理步骤2中间物(0.025克，0.0557毫摩尔)及二异丙基乙胺(0.03毫升，0.167毫摩尔)的CH2Cl2(2毫升)溶液，于室温下搅拌过夜。浓缩的反应混合物经快速柱层析法纯化(3-20％乙酸乙酯/己烷)，生成所需的醚(0.025克，91％)。Rf0.16(硅石，25％乙酸乙酯/己烷)。步骤4：实施例364。以NaOH溶液(0.19毫升，0.5克/10毫升水)处理步骤3苄酯中间物(0.023克，0.047毫摩尔)的THF(0.5毫升)与乙醇(0.4毫升)的溶液。于室温下搅拌1.5小时后，混合物以乙酸乙酯稀释，以2N HCl水溶液(0.6毫升)中止反应。有机层以饱和NaCl水溶液洗涤，以MgSO4干燥，及浓缩。残留物自己醚及己烷中结晶，生成所需的酸(0.17克，90％)。MP89-90℃。实施例365
Figure A9519620901842
步骤1：以2，2，2-三氯乙酰亚氨酸苄酯(0.068毫升，0.37毫摩尔)及BF3·Et2O(7微升)处理实施例364步骤2中间物(0.150克，0.334毫摩尔)的CH2Cl2(l毫升)与环己烷(2毫升)的溶液。搅拌30分钟后，添加NaHCO3固体，溶液以CH2Cl2稀释。经一小段硅胶过滤后，溶液浓缩，以快速柱层析法纯化(0-15％乙酸乙酯/己烷)，生成低收率的所需化合物。Rf0.39(25％乙酸乙酯/己烷)。
Figure A9519620901851
步骤2：实施例365化合物的制法。采用实施例364步骤4的相同制法，脱除步骤1苄酯中间物的保护。MP157-158℃。实施例366
Figure A9519620901852
步骤1：用偶氮二羧酸二乙酯(0.04毫升，0.254毫摩尔)处理实施例360步骤7的醇(0.054克，0.118毫摩尔)，苯酚(0.015克，0.159毫摩尔)及三苯基膦(0.069克，0.263毫摩尔)的THF溶液，于室温下搅拌24小时。反应混合物浓缩后，残留物经快速柱层析法纯化(0-10％乙酸乙酯/己烷)，生成所需的苯酚(0.031克，52％)。Rf：0.41(硅石，15％乙酸乙酯/己烷)。
Figure A9519620901853
步骤2：实施例366化合物的制法。采用实施例360步骤10的相同制法，脱除步骤1的2-(三甲硅烷基)乙醇酯中间物的保护。MP189-190℃。实施例367
Figure A9519620901854
步骤1：用苯甲酰氯(0.015毫升，0.129毫摩尔)及DMAP(1毫克)处理实施例360步骤7的醇(0.040克，0.087毫摩尔)与三乙胺(0.02毫升，0.144毫摩尔)的CH2Cl2(2毫升)溶液。于室温下搅拌5小时后，溶液浓缩，以快速柱层析法纯化(0-15％乙酸乙酯/己烷)，生成所需的酯(0.044克，92％)。Rf0.4(硅石，25％乙酸乙酯/己烷)。步骤2：实施例367化合物的制法。采用实施例360步骤10的相同方法，脱除步骤1的2-(三甲硅烷基)乙醇酯中间物的保护。MP166-167℃。实施例368
Figure A9519620901862
步骤1：将实施例360步骤7的醇(0.039克，0.085毫摩尔)，苯二甲酸单甲酯(0.032克，0.172毫摩尔)，1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺甲碘化物(0.033克，0.172毫摩尔)及N，N-二甲氨基吡啶(0.005克，0.04毫摩尔)的CH2Cl2(2毫升)溶液，于室温下搅拌32小时。反应以CH2Cl2稀释及以水洗涤。有机萃取物以MgSO4干燥，过滤及以快速柱层析法纯化(0-20％乙酸乙酯/己烷)，生成所需的酯(0.039克，74％)。Rf：0.35(硅石，30％乙酸乙酯/己烷)。
Figure A9519620901863
步骤2：实施例368化合物的制法。采用实施例360步骤10的相同方法，脱除步骤12-(三甲硅烷基)乙醇酯中间物的保护。MP102-104℃。实施例369步骤1：用2-氢硫基噻吩(0.062克，0.534毫摩尔)处理氢化钠(0.0093克，0.368毫摩尔)的THF(1毫升)悬浮液。搅拌30分钟后，添加实施例360步骤8的甲苯磺酸酯(0.05克，0.082毫摩尔)的DMF(0.03毫升)溶液，混合物于室温下搅拌2小时。反应混合物以乙酸乙酯稀释，以饱和NaCl水溶液洗涤，有机萃取物以MgSO4干燥，过滤，浓缩，经快速柱层析法纯化(0-5％乙酸乙酯/己烷)，生成所需产物(0.037克，12％)。Rf：0.21(硅石，10％乙酸乙酯/己烷)。
Figure A9519620901872
步骤2：实施例369化合物的制法。采用实施例360步骤10的相同方法，脱除步骤1的2-(三甲硅烷基)乙醇酯中间物的保护。MP184℃。实施例370
Figure A9519620901873
步骤1：用叠氮化钠(0.160克，2.5毫摩尔)处理实施例360步骤8甲苯磺酸酯(0.5克，0.82毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液。于室温下搅拌24小时后，以乙醚稀释混合物，以水洗涤。有机萃取物以MgSO4干燥，过滤，浓缩，以MPLC纯化(0-10％乙酸乙酯/己烷)，生成所需的叠氮化物(0.341克，86％)。Rf0.22(硅石，10％乙酸乙酯/己烷)。
Figure A9519620901881
步骤2：以三苯基膦(0.030克，0.114毫摩尔)与水(0.015毫升)处理步骤1叠氮化物(0.49克，0.101毫摩尔)的THF(1毫升)溶液。加热至70℃6小时后，混合物以乙酸乙酯稀释，以饱和NaCl水溶液洗涤，以MgSO4干燥。所得溶液减压浓缩，再溶于CH2Cl2中。混合物以苯甲酰氯(0.03毫升，0.258毫摩尔)处理，于室温下搅拌24小时。溶液浓缩后，所得残留物经快速柱层析法(5-35％乙酸乙酯/己烷)纯化，生成所需化合物(0.025克，44％)。Rf：0.15(硅石，30％乙酸乙酯/己烷)。步骤3：实施例370化合物的制法。采用实施例16-7387步骤3的相同制法，脱除步骤1的2-(三甲硅烷基)乙醇酯中间物的保护。MP204-206℃。
采用上述实施例360-370的制法，制备下列含联苯基的产物(表XXV)。
                        表XXV
Figure A9519620901891
实施例   R14                   异构体    m.p.(℃)/其他特性360              racemic    203-205361                (+)     [a]D+48(CHCl3)362  
Figure A9519620901894
             (-)363             racemic   213364      CH2OCH2OCH3         racemic   89-90365      CH2OCH2Ph            racemic   157-158366      CH2OPh                racemic   189-190367      CH2O2CPh             racemic   166-167368  
Figure A9519620901896
        racemic   102-104369  
Figure A9519620901897
             racemic    184370      CH2NHCOPh             racemic   204-206371      CH2OCH2O(CH2)2OMe racemic   107-108372      CH2SCH2Ph            racemic   145-146373      CH2SPh                racemic   173-175374      CH2SCH2CH2CH3     racemic   163-165375  
Figure A9519620901898
       racemic   195-196376  
Figure A9519620901899
           racemic   146-147377  
Figure A95196209018910
   racemic   136-137378              racemic   152-154379  
Figure A95196209018912
      racemic   150-151380  
Figure A95196209018913
      racemic   145381             racemic   146-148382  
Figure A9519620901901
racemic    162-164383   racemic384  
Figure A9519620901903
   racemic    180-183385  
Figure A9519620901904
      racemic    203-204386  
Figure A9519620901905
  racemic    178-179387     racemic    247-248388        racemic    215-217389      racemic    191-192390  
Figure A9519620901909
  racemic    201-203391       racemic    257-258392  
Figure A95196209019011
        racemic    220-223实施例393与实施例394：步骤1：于雷诺器(Rayonet apparatus)中，在氩气下，使马来酸酐(3.99克，0.041毫摩尔)与乙酸乙烯酯(6毫升，0.065毫摩尔)的120毫升CH3CN溶液接受辐照24小时。反应混合物浓缩，置于球管蒸馏器(Kugelrohr)中，除去残留的马来酸酐。粗产物褐色油(2.03克)未再纯化即用于下一个步骤。1H NMR(CDCl3)显示为顺式与反式乙酸酯混合物(s，d2.03与1.96ppm)。
Figure A9519620901912
步骤2：实施例393与实施例394化合物的制法。于氩气下，将相应酸酐(2.00克，10.60毫摩尔)与4-氯联苯(2.00克，10.69毫摩尔)溶于50毫升CH2Cl2中。溶液于冰浴中冷却。一次添加全量三氯化铝(4.03克，32.25毫摩尔)，使反应回升至环境温度。21小时后，以冰冷的10％HCl中止反应，分离CH2Cl2层。水层以乙酸乙酯萃取，合并的有机相以盐水洗涤，以MgSO4干燥，及浓缩。粗产物使用乙酸乙酯-己烷结晶，生成主要产物实施例393化合物(953毫克)(MP202-204℃分解)。另一种异构体实施例394化合物(116毫克)则由滤液使用乙酸乙酯-己烷结晶得到(MP189-190℃)。
                    实施例395化合物实施例395
添加DBU(0.15毫升，1.003毫摩尔)至氩气下实施例393化合物(252毫克，0.680毫摩尔)的5毫升THF的溶液中，搅拌24小时，反应混合物以CH2Cl2稀释后，以10％HCl及盐水洗涤及以MgSO4干燥。浓缩的粗产物使用乙酸乙酯-己烷结晶，生成117毫克实施例395化合物。MP197-199℃。(分解)。
Figure A9519620901922
               实施例396化合物实施例396
采用实施例395的制法，由实施例394化合物制备实施例396化合物。MP151-152.5℃。     实施例397化合物                                    实施例398化合物实施例397与实施例398
类似实施例393与实施例394，但步骤1改用乙酸烯丙酯替代乙酸乙烯酯。粗产物使用乙酸乙酯-己烷作为溶剂结晶，生成实施例397化合物。由母液经HPLC分离出异构体实施例398化合物。
Figure A9519620901931
                        实施例399化合物实施例399
采用实施例395的制法，由实施例397化合物制备实施例399化合物。MS(FAB)：M+＝387。
Figure A9519620901932
               实施例400化合物实施例400
采用实施例395的制法，由实施例398化合物制备实施例400化合物。
                        实施例401化合物实施例401
使用K2CO3-甲醇脱除实施例399化合物的乙酸根，然后用甲醇-H2O中的LiOH水解甲酯(与脱除封端时形成)，制成此化合物。实施例402步骤1：以烯丙醇及催化量的浓H2SO4处理实施例401化合物，制备此酯。步骤2：由步骤1产物与实施例360步骤9一般制法中所使用的试剂共同制成此苯二酰亚胺衍生物。
Figure A9519620901943
               实施例402化合物步骤3：实施例402化合物的制法。采用实施例267步骤4的制法，由步骤2产物制备实施例402化合物。实施例403
Figure A9519620901944
步骤1：以30分钟时间添加1，4-二羟基-2-丁烯(10.00克，0.11摩尔)的110毫升无水DMF至95％NaH(8.17克，0.34摩尔)的170毫升无水DMF淤浆中。所得混合物于室温下搅拌2小时后，冷却至0℃，以20分钟时间添加4-甲氧苄基氯(37.33克，0.24摩尔)的170毫升无水DMF溶液，同时出现剧烈的气体释出。反应混合物于0℃下搅拌15分钟，于室温下搅拌30分钟后，冷却至0℃，滴加100毫升H2O中止反应。混合物于室温下剧烈搅拌15分钟后，以400毫升乙酸乙酯稀释。水层以2×400毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机层以饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)及真空浓缩。粗产物经层析法纯化(11公分×6.5公分硅胶；己烷，然后使用20％乙酸乙酯-己烷)，生成34.94克(94％)烯的无色油。TLCRf(30％乙酸乙酯-己烷)0.47。
Figure A9519620901951
步骤2：取该烯(5.00克，15毫摩尔)溶于含225毫升的二噁烷，60毫升H2O及15毫升2N H2SO4的混合物中。添加四氧化锇，溶液搅拌10分钟。以10分钟时间，分少量添加NaIO4(13.00克，60毫摩尔)。添加15毫升2NH2SO4，混合物搅拌5小时，形成白色固体。在此淤浆中添加250毫升H2O，得到澄清溶液，以乙醚(6×250毫升)萃取。合并有机层，以饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，及真空浓缩。粗产物经层析法纯化(150克硅胶；30％乙酸乙酯-己烷)，生成4.69克(85％)醛的无色油。TLCRf(30％乙酸乙酯-己烷)0.25。
Figure A9519620901952
步骤3：添加硝基甲烷(5.53克，91毫摩尔)及叔丁醇钾(0.34克，3毫摩尔)至0℃下的该醛(5.44克，30毫摩尔)的新鲜蒸馏THF(65毫升)与无水叔丁醇(65毫升)混合物溶液中。混合物搅拌4小时，以200毫升乙醚稀释，以2×50毫升NH4Cl洗涤。合并的水层以100毫升乙醚反萃取。有机层合并，以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，及真空浓缩。
所得硝基醇粗产物溶于160毫升新鲜蒸馏的CH2Cl2中，冷却至0℃。添加甲磺酰氯(2.3毫升，30毫升摩尔)，搅拌6分钟。添加新鲜蒸馏的三乙胺(8.4毫升，61毫摩尔)，搅拌15分钟。于0℃下，添加25毫升饱和NH4Cl溶液中止反应。混合物以300毫升CH2Cl2萃取。有机层以50毫升饱和NH4Cl溶液洗涤。合并的水层以100毫升CH2Cl2反萃取。合并的有机层以饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，及真空浓缩。粗产物经层析法纯化(150克硅胶；20％乙酸乙酯-己烷)，生成5.56克(82％)硝基烯无色油。TLC(20％乙酸乙酯-己烷)0.36。
Figure A9519620901961
步骤4：将炔丙醇(3.14克，56毫摩尔)、1-溴-4-(4′-氯苯基)苯(10.00克，37.3毫摩尔)、双(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.19克，0.3毫摩尔)、三苯基膦(0.37克，1.4毫摩尔)及碘化亚铜(0.37克，1.9毫摩尔)在1500毫升新鲜蒸馏的三乙胺中的混合物于回流温度下加热16小时。再添加双(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.19克，0.3毫摩尔)，三苯基膦(0.37克，1.4毫摩尔)及碘化亚铜(0.37克，1.9毫摩尔)，混合物再于回流温度下加热7小时。使混合物冷却至室温，过滤，滤液真空浓缩。粗产物经层析(11公分×11公分硅胶：CH2Cl2)及再结晶(自乙酸乙酯-己烷混合物中)纯化，生成7.32克(80％)联苯醇的黄色固体。TLCRf(CH2Cl2)：0.48。步骤5：添加含联苯醇(7.31克，30毫摩尔)的200毫升蒸馏的THF至95％NaH(0.72克，30毫摩尔)的50毫升蒸馏的THF淤浆中。混合物搅拌1小时后，冷却至-40℃。以1 0分钟时间滴加含该硝基烯(3.36克，15毫摩尔)的50毫升蒸馏的THF。使混合物回升至0℃后，添加100毫升1N HCl中止反应。所得混合物以3×250毫升乙酸乙酯萃取。合并有机层，以饱和NaHCO3溶液与H2O的1∶1混合物及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。粗产物经层析纯化(150克硅胶，CH2Cl2；及150克硅胶，60％CH2Cl2-己烷)，生成4.05克(58％)米契尔加成物(Michael-adduct)的黄色油。TLCRf(80％CH2Cl2-己烷)：0.36。
Figure A9519620901971
步骤6：添加含新鲜蒸馏的TMSCl(1.97克，18.0毫摩尔)与新鲜蒸馏的三乙胺(1.83克，18.0毫摩尔)的10毫升无水甲苯淤浆至米契尔加成物(2.81克，6.0毫摩尔)的14毫升无水甲苯溶液中。混合物搅拌1小时后，添加15毫升THF与13毫升10％HCl。混合物剧烈搅拌1.5小时后，以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。合并有机层，以饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，及真空浓缩。粗产物经层析法纯化(100克硅胶；2％乙酸乙酯-CH2Cl2)，生成1.42克(54％)二氢呋喃的黄色固体。TLC Rf(5％乙酸乙酯-CH2Cl2)：0.46。
Figure A9519620901972
步骤7：以15分钟时间，滴加1.43M甲基锂(2.6毫升，3.7毫摩尔)至0℃下的四乙烯基锡(289毫克，1.3毫摩尔)的15毫升新鲜蒸馏的乙醚溶液中。混合物于0℃下搅拌15分钟后，冷却至-78℃。一次添加全量氰化亚铜(228毫克，2.5毫摩尔)。使混合物以75分钟时间回升至-30℃，于-30℃下搅拌45分钟。以15分钟时间滴加二氢呋喃(390毫克，0.9毫摩尔)的24毫升新鲜蒸馏的乙醚溶液，所得混合物于-30℃下搅拌45分钟。缓缓添加10毫升饱和NH4Cl溶液与10毫升H2O的混合物，温度保持在-25℃以下，此时反应混合物转呈褐色。使混合物回升至15℃后，经硅藻土垫过滤。以50毫升H2O与100毫升乙酸乙酯洗涤硅藻土。分离两层滤液，蓝色水层以100毫升乙酸乙酯洗涤。合并有机层，以饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)及真空浓缩。粗产物的1HNMR光谱显示含有7∶3的两种异构体(反式-反式与反式-顺式)。粗混合物经层析法纯化(15克硅胶：3％乙酸乙酯-CH2Cl2)，生成222毫克主要的乙烯基四氢呋喃异构体的黄色油及120毫克两种乙烯基四氢呋喃异构体混合物的黄色油(总收率82％)。主要异构体TLCRf(5％乙酸乙酯-CH2Cl2)0.49；次要异构体TLCRf(5％乙酸乙酯-CH2Cl2)0.38。步骤8：添加0.8毫升H2O与DDQ(643毫克，2.8毫摩尔)至反式-反式-乙烯基异构体(874毫克，1.9毫摩尔)的16毫升CH2Cl2溶液中。混合物搅拌40分钟。过滤沉淀固体，以150毫升CH2Cl2洗涤。滤液以50毫升饱和NaHCO3溶液，饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)及真空浓缩。粗混合物经层析纯化(30克硅胶：10％乙酸乙酯-CH2Cl2)，生成534毫克(83％)羟甲基类似物的白色固体。TLCRf(10％乙酸乙酯-CH2Cl2)0.30。步骤9：添加三苯基膦(324毫克，1.24毫摩尔)、苯二酰亚胺(182毫克，1.24毫摩尔)及DEAD(215毫克，1.24毫摩尔)至0℃下的羟甲基类似物(303毫克，0.88毫摩尔)的18毫升新鲜蒸馏的THF溶液中。使混合物回升至室温，搅拌1小时，真空浓缩，粗混合物经层析纯化(50克硅胶，2％乙酸乙酯-CH2Cl2)，生成266毫克(64％)苯二酰亚胺类似物的白色固体。TLCRf(5％乙酸乙酯-CH2Cl2)0.71。
Figure A9519620901991
步骤10：使O2通入-78℃下的苯二酰亚胺类似物(262毫克，0.55毫摩尔)的5毫升CH2Cl2溶液中15分钟。使O3通入混合物中直到转呈灰蓝色为止(5分钟)。再次通入O2至溶液中，直到蓝色消失，然后以氩气冲洗混合物。添加三苯基膦(288毫克，1.10毫摩尔)，使混合物回升至室温，搅拌过夜，粗混合物经层析法纯化(40克硅胶：2％乙酸乙酯-CH2Cl2洗脱液)，生成265毫克(100％)醛的白色固体。TLCRf(5％乙酸乙酯-CH2Cl2)0.35。步骤11：实施例403化合物的制法。添加琼氏试剂至0℃下的该醛(50毫克，0.11毫摩尔)的5毫升丙酮溶液中，直到深黄色持久不褪为止。混合物搅拌5分钟后，添加2毫升异丙醇中止反应。所得混合物于室温下搅拌10分钟，转呈绿色，然后真空浓缩。粗混合物经层析纯化(10克硅胶；3％甲醇-0.5％乙酸-乙酸乙酯洗脱)，生成44毫克(85％)实施例403的白色固体。MP113-114℃。实施例404
Figure A9519620902001
步骤1：依序添加三氯乙酰亚胺酸三级丁酯(23.0毫升，86.0毫摩尔)的环己烷(93毫升)溶液及BF3·乙醚(1.76毫升，14.3毫摩尔)至实施例267的无水THF(397毫升)溶液中。混合物于室温下搅拌18小时后，添加NaHCO3(～5克)中止反应。所得淤浆过滤，滤液减压浓缩。所得粗固体分配在CH2Cl2(500毫升)与水(500毫升)之间。有机相以饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，及减压浓缩，所得固体再结晶(乙酸乙酯/己烷)，生成白色固体(11.4克，51％)。TLC(25％乙酸乙酯/己烷)：Rf 0.73。
Figure A9519620902002
步骤2：添加1M NaOH溶液(0.8毫升，0.8毫摩尔)至步骤1产物(0.20克，0.38毫摩尔)的无水乙醇(3.8毫升)混合物中。所得淤浆于室温下搅拌6小时，减压浓缩。所得残留物分配在乙酸乙酯(10毫升)与水(10毫升)之间。水层以10％HCl水溶液(10毫升)酸化，以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。有机相以饱和NaCl溶液(10毫升)洗涤，干燥(MgSO4)及减压浓缩，生成白色固体(0.13克，62％)。TLC(10％甲醇/CH2Cl2)Rf0.38。
Figure A9519620902011
步骤3：添加重氮甲烷的乙醚溶液至步骤2产物(0.12克，0.23毫摩尔)的乙醚(50毫升)溶液中，直到黄色持久不褪为止，然后以冰醋酸(～5毫升)中止过量重氮甲烷的反应。所得溶液以乙酸乙酯(50毫升)稀释，以水(50毫升)及饱和NaCl溶液(50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)及减压浓缩，生成的黄色固体以圆形层析法纯化(SiO2，0-5％甲醇/CH2Cl2)，生成无色油(0.10克，82％)。TLC(50％乙醇/己烷)：Rf0.49。
               实施例404化合物步骤4：实施例404化合物的制法。将步骤3产物(0.11克，0.20毫摩尔)的含HCl的二噁烷(8.0毫升，4M，32毫摩尔)溶液，于室温下搅拌2小时，然后减压浓缩，所得残留物分配在乙酸乙酯(100毫升)与水(100毫升)之间。有机相以饱和NaCl溶液(50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)及减压浓缩，生成的半固体使用旋转层析法纯化(SiO2，0-5％甲醇/CH2Cl2)，生成浅黄色固体(82毫克，82％)。HRMSC27H25ClNO6计算值(M++H)：494.1370。实测值494.1365。实施例405
Figure A9519620902013
步骤1：将4-羟基苯二甲酸(3.50克，19.2毫摩尔)与K2CO3(23.9克，173毫摩尔)的丙酮(100毫升)与水(50毫升)溶液于室温下搅拌15分钟。添加苄基溴(20.6毫升，173毫摩尔)，混合物回流加热3天。真空蒸馏(45-50℃/1.1毫米)除去残留的苄醇，蒸馏的残留物经梯度快速层析法纯化(10-30％乙酸乙酯∶己烷)，生成4-苄氧基苯二甲酸二苄酯(7.20克，83％)的浅黄色油。TLC Rf0.65(25％乙酸乙酯∶己烷)。
Figure A9519620902021
步骤2：将步骤1的二酯(7.20克，15.5毫摩尔)的THF(60毫升)溶液与含LiOH，H2O(2.00克，47.7毫摩尔)的水(60毫升)室温下混合4天。真空除去THF，碱性层以乙醚洗涤(2次)。溶液以浓HCl酸化至pH3，滤出无色沉淀物，真空干燥，生成4-苄氧基苯二甲酸(3.1克，73％)的无色固体。TLC Rf0.15(50％乙酸乙酯∶己烷)。步骤3：添加尿素(1.32克，22毫摩尔)至含步骤2产物(3.00克，11.0毫摩尔)的冰醋酸(40毫升)中，加热至140℃3.5小时。溶液冷却至室温，缓缓加至稀碳酸氢钠溶液中。收集所得沉淀物，溶于丙酮中，过滤及真空干燥，生成4-苄氧基苯二酰亚胺(1.98克，71％)的灰白色固体。TLC Rf0.90(50％乙酸乙酯∶己烷)。
Figure A9519620902023
步骤4：将NaH(1.69克，67.0毫摩尔)的无水THF(90毫升)悬浮液冷却至0℃，并置于氩气下。以10分钟时间滴加丙二酸二-三级丁酯(15.0毫升，67.0毫摩尔)，然后于室温下搅拌20分钟。以5分钟时间添加3，3-二甲基烯丙基溴(7.43毫升，63.6毫摩尔)，于室温下搅拌18小时。反应混合物浓缩成淤浆，分配在乙酸乙酯与水之间。水层以乙酸乙酯洗涤，合并的有机萃取物以10％HCl及盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤及浓缩成橙色油(19.71克，＞100％粗产物)。粗产物经15公分硅石，以30％乙酸乙酯∶己烷洗涤，真空干燥，生成黄色油(19.37克，＞100％)。TLC Rf0.60(20％乙酸乙酯∶己烷)。
Figure A9519620902031
步骤5：将步骤4的烯烃粗产物(17.4克，61.2毫摩尔)的二氯甲烷(240毫升)与甲醇(60毫升)溶液冷却至-78℃，以O2(g)冲洗10分钟。使O3(g)通入溶液约90分钟，直到蓝色保持不褪为止。以O2冲洗溶液10分钟，以氩气冲洗约20分钟，直到溶液再度无色为止。一次添加全量NaBH4(2.31克，61.2毫摩尔)，混合物搅拌过夜，使它回升至室温。混合物浓缩，再以二氯甲烷稀释，以水、10％HCl(2次)及盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤及浓缩成无色油(13.71克，86％粗产物)。取4.00克粗物质经梯度快速层析法纯化(15/15/70-25/25/50，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷)，生成2-羟乙基丙二酸二-三级丁酯(2.42克，52％)的无色油。TLC Rf0.25(25％乙酸乙酯∶己烷)。步骤6：将步骤3的亚胺(1.56克，6.15毫摩尔)、步骤5的2-羟乙基丙二酸二-三级丁酯(1.60克，6.15毫摩尔)及PPh3(1.61克，6.15毫摩尔)溶于无水THF(100毫升)中，滴加偶氮二羧酸二乙酯(970毫升，6.15毫摩尔)处理。溶液于室温及氩气下搅拌6天，然后吸附在硅石上。经快速层析法纯化(5/5/90-30/30/70乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷)，生成回收的亚胺(1.03克)及2-(4-苄氧苯二酰亚氨基)乙基丙二酸二-三级丁酯(799毫克，26％)。TLC Rf0.75(1∶1∶2乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷)。
Figure A9519620902033
步骤7：滴加步骤6丙二酸酯(2.33克，4.70毫摩尔)的无水THF(30毫升)溶液至氩气下的NaH(112毫克，4.70毫摩尔)的THF(10毫升)悬浮液中，并搅拌至保持澄清溶液为止(20分钟)。一次添加全量实施例114步骤2的a-溴酮(2.18克，7.05毫摩尔)，于室温下搅拌2天。混合物浓缩成淤浆，分配在二氯甲烷与水之间。有机层以饱和NH4Cl、水及盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，及吸附在硅石上。经快速层析法纯化(12-20％乙酸乙酯∶己烷)，生成经二取代的丙二酸二-三级丁酯(730毫克，21％)的无色固体及未反应的丙二酸酯(1.70克)。TLC Rf0.40(25％乙酸乙酯∶己烷)。
Figure A9519620902041
步骤8：用4M HCl的二恶烷(1.0毫升)溶液处理步骤7的二酯(84毫克，0.11毫摩尔)的二恶烷(7毫升)溶液，于回流下加热10小时。混合物浓缩成油。经快速层析法纯化(0-5％甲醇∶二氯甲烷)，生成含痕量杂质的固体。再经制备性HPLC纯化(8％乙酸乙酯：二氯甲烷/0.01％TFA)，生成实施例405(32毫克，49％)的灰白色固体。MP187-190℃。
采用上述制备实施例405化合物的方法，制备下列含联苯的产物(表XXVI)。这些亚胺是由市售羟基苯二甲酸商品制成。表XXVI
Figure A9519620902043
采用实施例405步骤6-8的制法，由市售亚胺商品制备下列实施例的化合物(表XXVII)。表XXVII a依下列方法制备实施例414-417的亚胺：将三级丁基苯二甲酸酐(1.0克，4.9毫摩尔)与尿素(0.60克，10.0毫摩尔)加热至150℃，形成熔融物3小时。冷却至室温后，粗固体与水研制2次，过滤。固体溶于乙酸乙酯中，以硫酸钠干燥。真空除去溶剂，生成无色固体(0.83克，83％)。TLC Rf0.62(25％乙酸乙酯/75％己烷)。b依下列方法制备实施例418的亚胺：将4-溴-1，8-萘酸酐(2.50克，9.02毫摩尔)的NH4OH(100毫升)溶液于70℃下回流加热3小时。溶液冷却至室温，生成黄褐色固体沉淀。固体过滤，以水洗涤。粗产物自HNO3(浓)中再结晶，生成4-溴-1，8-萘酰亚胺(2.20克，89％)的无色针状物。TLC Rf0.25(25％乙酸乙酯∶己烷)。实施例419
Figure A9519620902061
步骤1：以30分钟时间，利用加料漏斗添加KMnO4(7.25克，39.2毫摩尔)的水(100毫升)溶液至己预热至70℃的6-溴戊醛(6.00克，24.5毫摩尔)的二恶烷(150毫升)溶液中。添加完毕后，混合物加热至85℃40分钟，然后以15毫升1M NaOH处理。所得悬浮液趁热经硅藻土垫过滤，以3份热水洗涤。冷却至室温时，滤液中出现未反应的起始物，呈无色固体。悬浮液于冰箱冷藏16小时，过滤去除沉淀。滤液以4MHCl酸化至pH2，生成灰白色固体沉淀。混合物以二氯甲烷萃取2次。有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤及浓缩成灰白色固体(4.59克，72％)。TLC Rf0.40(15％甲醇∶二氯甲烷)。步骤2：添加K2CO3(9.32克，67.5毫摩尔)的水(25毫升)溶液至步骤1的酸(4.40克，16.9毫摩尔)的丙酮(50毫升)悬浮液中，搅拌30分钟。添加碘甲烷(4.20毫升，67.5毫摩尔)，双相混合物剧烈搅拌，于75℃下加热16小时。再添加碘甲烷(4.00毫升，64.3毫摩尔)，加热4小时。混合物冷却至室温，真空浓缩，生成浅黄色淤浆，并分配在乙酸乙酯与水之间。水层以乙酸乙酯洗涤，合并的有机萃取物以盐水洗涤，以Na2SO4干燥。过滤及浓缩成浅黄色固体(4.89，＞100％粗产物)。此物质未再纯化即使用。
Figure A9519620902071
步骤3：在经过烘干的3颈圆底烧瓶上加装瓶塞、与瓶塞密合的冷凝器及三向开关。将步骤2的酯(4.80克，17.4毫摩尔)溶于DMSO(35毫升)中，依序添加下列反应物：Et3N(7.30毫升，52.3毫摩尔)、Pd(OAc)2(392毫克，1.74毫摩尔)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)(720毫克，1.74毫摩尔)及无水甲醇(10.6毫升，262毫摩尔)。使一氧化碳气体通反应混合物中6分钟，然后于CO气氛下加热烧瓶至65-70℃1小时。再填充气球，使CO通入混合物中5天。反应仍未完全。混合物倒入乙酸乙酯(300毫升)中，以10％HCl(2次)，水及盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤及浓缩成绿色油。经快速层析法纯化(30％乙酸乙酯∶己烷)，生成起始物(1.09克，23％)与4，5-二甲氧苯二甲酸二甲酯(2.98克，67％)的几近无色的固体。TLC Rf0.38(40％乙酸乙酯∶己烷)。步骤4：将步骤3的二酯(1.95克，7.64毫摩尔)的20毫升二氯甲烷溶液于加装空气冷凝器的圆底烧瓶中冷却至-76℃。以10分钟时间滴加1.0M BBr3的二氯甲烷(30.6毫升)溶液，然后搅拌20小时，使它回升至环境温度。混合物倒至200毫升冰水中后，以二氯甲烷萃取。水层浓缩至约60毫升，冷冻干燥成橙黄色固体。二酸中间物再于甲醇(65毫升)中，与浓H2SO4(0.1毫升)回流加热3天，再度酯化。真空除去溶剂，生成的黄色固体溶于乙酸乙酯中，以水(2次)及盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤及浓缩，生成4，5-二羟基苯二甲酸二甲酯(1.72克，99％)的红色油，静置时会固化。TLC Rf0.75(15％甲醇∶二氯甲烷)。步骤5：添加CsF(5.78克，38.0毫摩尔)至步骤4儿茶酚1.72克，7.60毫摩尔)的DMF(6毫升)溶液中，形成绿色悬浮液。冷却至室温后，添加二氯甲烷(0.54毫升，8.36毫摩尔)，混合物加热至110-115℃90分钟，反应仍未完全；再添加二氯甲烷(2毫升)，继续加热1小时。使反应混合物分配在乙醚与水之间。水层以醚(2次)洗涤。合并的有机层以水(2次)及盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤及浓缩，生成4，5-亚甲二氧基苯二甲酸二甲酯(1.39克，77％)的橙色油，静置时固化。TLC Rf0.75(50％乙酸乙酯∶己烷)。
Figure A9519620902082
步骤6：添加LiOH·H2O(3.00克，71.5毫摩尔)的15毫升水溶液至含步骤5二酯(1.38克，5.80毫摩尔)的THF(30毫升)中，搅拌过夜。混合物浓缩，除去THF，再加水稀释。碱性溶液以乙酸乙酯洗涤，以浓HCl酸化至pH3，冷冻干燥，生成橙色固体。固体溶于甲醇中，再度以浓HCl酸化，过滤，去除盐。滤液真空浓缩。粗物质重量(5.8克)显示其中仍含有盐，因此使固体溶于丙酮中及过滤3次。真空除去溶剂，生成4，5-亚甲二氧苯二甲酸(2.38克，＞100％)的浅橙色固体。TLC Rf0.10(15％甲醇∶85％二氯甲烷)。
Figure A9519620902083
步骤7：将步骤6的二酸(1.66克，5.90毫摩尔)溶于冰醋酸(16毫升)中，一次添加全量尿素(712毫克，11.8毫摩尔)。回流加热至150℃3小时。真空除去乙酸，残留物悬浮于水中，固体过滤及真空干燥，生成4，5-亚甲二氧基苯二酰亚胺(214毫克，19％)的黄褐色固体。TLC Rf0.55(50％乙酸乙酯∶己烷)。
Figure A9519620902091
              实施例419化合物步骤8：实施例419化合物的制法。依实施例405步骤6-8的方法，合成实施例419化合物，MP196-198℃。实施例420步骤1：将10％Pd/C(40毫克，20％w/w)的二噁烷(4毫升)悬浮液用H2(g)冲洗45分钟，然后利用针筒添加实施例405步骤7的二酯(200毫克，毫摩尔)的二恶烷(7毫升)溶液。悬浮液于室温及H2气氛下搅拌3天。混合物经硅藻土过滤，以乙酸乙酯洗涤，滤液吸附在硅石上。经快速层析法纯化(1∶1∶3乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷)，生成二取代的丙二酸二-三级丁酯(168毫克，94％)的无色固体。TLC Rf0.30(1∶1∶3乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷)。
Figure A9519620902093
               实施例420化合物步骤2：实施例420化合物的制法。根据实施例405步骤8的制法，由上述步骤1产物制备实施例420化合物。MP211-215℃(分解)。
Figure A9519620902101
              实施例421化合物实施例421
根据实施例420化合物的制法，制备实施例421化合物。MP 201℃(分解)。实施例422步骤1：将实施例420步骤1的醇(94毫克，0.15毫摩尔)的丙酮(10毫升)溶液与CS2CO3(145毫克，0.44毫摩尔)搅拌30分钟后，以碘甲烷(0.25毫升，4.0毫摩尔)处理。混合物加热至40℃10分钟，此时混合物由鲜黄色转呈无色。混合物浓缩，分配在乙酸乙酯与水之间。水层以乙酸乙酯洗涤，合并的有机萃取物以盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤及真空浓缩，生成所需产物(86毫克，90％)的浅黄色固体。TLC Rf0.60(40％乙酸乙酯∶己烷)。
            实施例422化合物步骤2：实施例422化合物的制法，根据上述实施例405步骤8的制法，由步骤1产物制备实施例422化合物。MP63-67℃。
              实施例423化合物实施例423
根据实施例422的制法，制备实施例423化合物。MP 186-190℃。实施例424步骤1：添加实施例420的醇(100毫克，0.16毫摩尔)与三乙胺(65微升，0.47毫摩尔)的溶液至二氯甲烷(10毫升)中，冷却至0℃。添加2-噻吩羰基氯(33微升，0.32毫摩尔)，混合物搅拌10分钟。真空除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯中，以水洗涤，硫酸钠干燥。溶液过滤，真空蒸发溶剂，生成无色粉末(0.103克，90％)。TLC Rf0.90(15％乙酸乙酯/85％己烷)。
Figure A9519620902113
                   实施例424化合物步骤2：实施例424化合物的制法。根据实施例405步骤8的制法，由步骤1产物制备实施例424化合物。MP181-182℃实施例425：步骤1：用乙酸酐(15毫升，0.16毫摩尔)处理实施例420醇(50毫克，0.08毫摩尔)的吡啶(3毫升)溶液，于室温及氩气下搅拌3天。再添加乙酸酐(100毫升，1.07毫摩尔)，于室温下搅拌2小时。反应分配在水与二氯甲烷之间，水相以二氯甲烷洗涤2次，合并的有机层以水、饱和CuSO4及盐水依序洗涤，MgSO4干燥，过滤，及吸附在硅石上。经快速层析法纯化(40％乙酸乙酯∶己烷)，生成乙酸酯(30毫克，57％)的无色固体。TLC Rf0.55(1∶1∶3乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷)。
                   实施例425化合物步骤2：实施例425化合物的制法。根据实施例405步骤8的制法，由上述步骤1产物制备实施例425化合物。MP176-178℃。实施例426步骤1：添加碘化钠(1.5克，10毫摩尔)至氩气下的含1-(2-溴乙酮)-4-(4-氯苯基)苯(实施例114步骤2，3.09克，10毫摩尔)的DME(27毫升)中，溶液搅拌15分钟。在另一个烧瓶中，添加四氢-2-氧代-3-呋喃羧酸乙酯(2.1克，11毫摩尔)至含乙醇纳(0.75克，11毫摩尔)的DME(10毫升)中，混合15分钟。经由导管添加此溶液至碘化钠溶液中，合并的混合物于室温下搅拌18小时。真空除去溶剂，残留物溶于二氯甲烷(200毫升)中，然后以二份200毫升水洗涤。二氯甲烷溶液以MgSO4干燥，过滤，真空除去溶剂，生成粗固体产物。残留物自乙酸乙酯/己烷中再结晶，生成烷化的丙二酸酯(3.2克，76％)。TLC Rf0.50(40％乙酸乙酯/60％己烷)。
Figure A9519620902131
步骤2：将含步骤1乙氧基联苯丙酯(11.0克，28毫摩尔)的冰醋酸(180毫升)与浓HCl(90毫升)悬浮液加热至回流，此时起始物溶解，有CO2释出。4小时后，反应冷却至室温，真空除去溶剂。固体残留物溶于乙酸乙酯中，以饱和NaHCO3重复洗涤。有机层以盐水洗涤，NaSO4干燥。真空除去溶剂，残留物自乙酸乙酯/己烷中再结晶，生成内酯(7.8克，88％)的黄褐色细针状物。MP129-130℃。
                    实施例426化合物步骤3：实施例426化合物的制法。将氢化钠(97％，0.027克，3毫摩尔)悬浮于DMF(15毫升)中，冷却至0℃。滴加苯硫醇(0.29毫升，2.86毫摩尔)，有H2气体释出。于0℃下搅拌10分钟后，使反应回升至室温。分批添加步骤2的内酯(1.0克，3.18毫摩尔)，缓缓加热反应至100℃。溶液转呈深绿色。3小时后，TLC显示新的洗脱点，且再加热也不会再消耗任何内酯。使反应回升至室温后，添加10％HCl(10毫升)中止反应。加水稀释反应，以乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层以水及盐水洗涤，以Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残留物经MPLC纯化(90％乙酸乙酯/己烷)后，自热CHCl3/己烷中再结晶。过滤固体，生成所需产物(0.50克，37％)的黄褐色针状物。MP 179-181℃。
              实施例427化合物实施例427
依实施例426的相同方法，步骤3采用适当的硫醇商品，制备实施例427化合物，MP 138-140℃。
                 实施例428化合物实施例428
将实施例426化合物(0.05克，0.11毫摩尔)的CH2Cl2(30毫升)溶液冷却至-78℃。一次添加全量m-CPBA(0.036克)，0.17毫摩尔(以纯度85％的m-CPBA计算))。使反应回升至-30℃。反应于-30℃下搅拌2小时后，真空除去溶剂。残留物于乙酸乙酯中研制，溶于苯甲酸及剩余的m-CPBA中。过滤回收不溶性产物，真空干燥，生成所需产物的白色粉末。MP208℃(分解)。
                实施例429化合物实施例429
在加装冷凝器的圆底烧瓶中添加2，3-萘二羧酰胺(1.0克，5.1毫摩尔)的无水乙醇(150毫升)溶液。混合物温和回流(78℃)，直到大多数固体溶解为止。来自所有未溶解的固体中倾析热乙醇溶液至盛有氢氧化钾(0.27克，5.1毫升)的水(0.27毫升)与无水乙醇(0.80毫升)溶液的锥形烧瓶中。立即形成白色沉淀。混合物搅拌，迅速冷却至室温。真空过滤，生成2，3-萘-二羧酰亚胺钾(0.88克，73％)的白色固体。产物未分析即直接用于下一个步骤。在加装冷凝器的圆底烧瓶中添加2，3-萘二羧酰亚胺钾(0.47克，2.0毫摩尔)的无水DMF(1.0毫升)溶液。溶液加热至回流(150℃)。添加含实施例426步骤2的内酯(0.34克，1.0毫摩尔)的无水DMF(1.0毫升)。混合物加热(150℃)18小时后，冷却至室温。真空除去溶剂，残留物分配在乙酸乙酯(50毫升)与1M HCl(10毫升)之间。分层，有机相以水(25毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，生成褐色油，其中过量的2，3-萘二羧酰亚胺钾自己烷-乙酸乙酯中再结晶。母液浓缩，生成的橙色固体于硅胶柱上使用7.5％甲醇-二氯甲烷为洗脱液纯化，生成实施例429(13毫克，3％)的白色固体：MP 193-194℃。生物试验法与体外试验数据明胶酶-B(92kDa，MMP-9)的制法
改良希伯斯(Hibbs)等人(生物化学杂志，260，2493-2500，1984)及威廉(Wilhelm)等人(生物化学杂志，264，17213-17221，1989)曾说明的方法，分离MMP-9。简而言之，从来自纽约血液中心(New York Blood Center，N.Y，N.Y)新鲜抽取的3或更多单位的血液分离多形核白血球(PMN制品。细胞再于37℃下，在50mM氟磷酸二异丙酯(DFP)、1微克/毫升leupeptin及抑肽酶，与1毫克/毫升催化酶的磷酸盐缓冲食盐水(PBS)的存在下，悬浮于含有100毫微克/毫升扑啉醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)1小时。离心(300xg)收集上清液，样品于-70℃下冷冻。所有层析法均于4℃下进行。解冻的样品使用加装YM-10膜的Amicon槽浓缩5倍。浓缩物相对于0.02M Tris-HCl，0.1MNaCl，1mM CaCl2，1μM ZnCl2，0.001％Brij-35，0.02％叠氮化钠(NaN3)，pH7.5下加压透析，并依0.4毫升/分钟的流速，加至已先经相同缓冲剂平衡的DEAE离子交换层析树脂中。以相同缓冲剂完全洗柱，以0.02MTris-HCl，0.5M NaCl，1mM CaCl2，1μM ZnCl2，0.001％Brij-35，0.02％NaN3，pH7.5下自柱中洗脱出4毫升明胶酶洗脱份。由明胶酶谱分析法(见下文)观察到含明胶酶的洗脱份，然后加至明胶琼脂糖亲和性树脂上，以相同缓冲剂洗涤。以含10％二甲亚砜(DMSO)的0.02M Tris-HCl，1M NaCl，1mM CaCl2，1μM ZnCl2，0.001％Brij-35，0.02 NaN3，pH7.5，以1毫升/分钟的流速，分成1毫升的洗脱份，自柱中洗脱出明胶酶活性。收集含有明胶酶活性的洗脱份，相对于0.005M Tris-HCl，5mM NaCl，0.5 mM CaCl2，0.1μM ZnCl2，0.001％Brij-35，pH7.4下进行透析。以微-BCA分析法测定物质的蛋白质含量(Pierce，Rockford，IL)，冷冻干燥，再配成所需的操作浓度(100微克/毫升)。硫肽(Thiopeptilide)MMP-9抑制作用分析法：
自人类PMNs中分离明胶酶原(10微克/毫升)(如上述)，以含1mM 4-氨基苯基乙酸汞(APMA)的50 mM Tris-HCl，200mM NaCl，5mM CaCl2，0.001％Brij-35，pH7.6下于37℃下活化16小时。活化的酶相对于上述缓冲剂去除APMA。改良硫肽分光光度测定(H.温卡顿(Weingarten)，J.菲德(Fedor)，生物化学分析，Anal.Biochem.，147,437-440，1985)基质水解分析法配合微分析模式。MMP-9活性的分光光度分析法需要使活化的NMP-9(10毫微克，0.14nM)于包含50mM 4-(2-羟乙基)-1-哌榛乙磺酸(HEPES)，0.15M NaCl，10mM CaCl2，0.001％Brij-35，pH6.5的分析缓冲液中稀释1000倍，酶分析法则稀释100至1000倍之间。用于抑制剂试验的反应混合物含有溶于HEPES分析缓冲液pH 6.5中的1mM Ac-Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly-o-乙基硫肽基质与0.5mM 5，5′二硫-双-(硝基苯甲酸)，药物浓度范围在0.5nM至5μM及活化酶（10-100毫微克)总体积为130微升，使用自动化分析板读数机(Molecular Devices，Menlo Park，CA)，于405nm下监测基质的水解作用。由酶调节的基质水解作用所得数值减去在不含酶时培养的对照组样品的数值，校正基质的非酶性水解作用。药物效率则以下列公式计算的酶活性抑制百分比表示：
(对照组数值－处理组数值)/对照组数值×100。
对酶活性具有30％或以上抑制作用的活性化合物进一步在不同浓度下(0.5nM-5μM)试验，并由抑制作用百分比对药物浓度对数值进行线性回归分析，得到IC50值。采用双向分析决定各试验组之间的差异显著性。重组体截短的基质溶素原(prostromelysin)(MMP-3)的表达与纯化：
依马希(Marcy)等人，生物化学，30，6476-6483，1991所述的方法，于大肠杆菌(E.coli)中表达可溶型的截短的基质溶素原-257。改良郝斯里(Housley)等人，生物化学杂志，268，4481-87，1993所述的单克隆抗体亲和性层析法，纯化可溶性的截短的基质溶素原。初级硫肽MMP-3抑制作用分析法：
酶：依上述于大肠杆菌中表达重组体基质溶素并纯化。截短的基质溶素依柯卡里狄斯（Kokalitis)等人。生物化学杂志，276，217-221，1991所述加热活化。化合物作为基质溶素抑制剂的分析法与MMP-9的分析法相同，但分析缓冲液改用含有150mM NaCl，10mM CaCl2，0.005％Brij及1％DMSO的50mM的MES，pH为6.5。酶浓度为13nM基质溶素。基质浓度为658μM，而我们的药物浓度则与MMP-9的分析法相同。MMP-3抑制作用的次级P218消光(quenched)荧光分析法：
本方法原为奈特(Knight)等人，FEBS通讯，296，263-266，1992为相关基质所述的方法。本分析法是于3.0毫升测管中，使用Perkin-Elmer LS 50B荧光分光计，于25℃下，终体积为2.0毫升下连续测定。含在100％DMSO中的P218基质(10mM)在分析缓冲液(含有150mM NaCl，10mM CaCl2，0.005％Brij-35及1％(v/v)DMSO的50mM MES，pH 6.5)中稀释至终浓度2.0μM。含于DMSO中的试验化合物(10mM)于分析缓冲液中稀释至10至100μM的初浓度。最后依上述初级硫肽分析法中预先测得的效力，使分析法中的终浓度稀释至10nM至1μM。添加重组体基质溶素(MMP-3)开始反应，其终浓度为1.0nM。当肽裂解时，使用328nm的激发波长与393nm的发射波长检测发荧光的MCA基团。该分析法于0.2至5nM的MMP-3浓度下呈线性，且依上述初级硫肽分析法计算抑制作用百分比，由抑制作用百分比相对药物浓度对数值进行线性回归分析，决定IC50值，MCA基质(下文中称为P218)的肽序列如下：MCA-Pro-Lys-Pro-Leu-Ala-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2
                        P218
于pH6.5时，MMP-3基质的Km为16μM，kcat/km值为56,000M-1sec-1。MMP-2抑制使用的次级P218消光荧光分析法：
根据R.富立曼(Fridman)等人，生物化学杂志，267，15398(1992)的方法，采用疫苗表达系统制备明胶酶A(MMP-2)。依上述MMP-3的方法，使用0.2nM酶终浓度与P218基质进行MMP-2的抑制作用分析法。本分析法中，MMP-2的转换次数为400,000。这些实验中，初速率(nM秒)从未超过总基质的5％。联芳基基质金属蛋白酶抑制剂某些本发明及参考化合物的分析数据
所有IC50值均nM表示。当出现“I＝x％”，x代表5μM时的抑制作用％。当出现“x(n)”时，x为n次单独测定的IC50值平均值。
实施例#     MMP-3硫肽IC50   MMP-3发荧光物IC50     MMP-9：硫肽IC50   MMP-2发荧光物IC50
  芬布芬     无活性     I＝2％     1,000
    1     486(7)     805(2)     1,000
    2     270     2,200
    3     I＝13％     I＝0％
    4     379     480     2,700
    5     I＝11％     I＝19％
    6     2,100     I＝38％
    7     690     2,100
    8     I＝26％     I＝0％
    9     I＝0％     I＝3％
    10     I＝1％     I＝0％
    11     I＝14％     I＝0％
    12     I＝17％     I＝0％
    13     I＝27％     I＝3％
    14     440     570     1,200
    15     2,000     I＝0％
    16     620     3,100
    17     I＝35％     I＝0％
    18     I＝0.3％     I＝9％
    19     550     1,200
    20     I＝32％     I＝34％
    21     750     1,200
    22     790     1,200
    23     I＝24％     I＝0％
    24     I＝40％     I＝0％
    25     950     I＝43％
    26     620     240     4,300
    27     I＝11％     I＝15％
    28     I＝14％     I＝0％
    29     I＝28％     I＝44％
    30     I＝8％     I＝25％
    31     I＝56％     I＝29％
    32     I＝58％     6,000
    33     2,600     2,400
    34     5,000
    35     I＝0％
    36     I＝0％     I＝0％
    37     I＝9％     I＝0％
    38     10,000     I＝10％
    39     I＝16％     I＝4％
    40     121(4)     50
    41     118(3)     260     500
    42     48     21
    43
    44     1,970     1,150
    45     I＝43％     I＝56％
    46     700     4,000
    47     560     I＝22％
    48     I＝53％     I＝15％
    49     750     I＝13％
    50     630     800
    51     170     100
    52     76(2)     37
    53     950     800
    54     190     700
    55     170     110
    56     310     700
    57     I＝16％     I＝22％
    58     1,200     1,500
    59     I＝33％     2,000
    60     600     180
    61     I＝35％     I＝22％
    62     400     4,500
    63     980     500
    64     300     I＝29％
    65     840     I＝47％
    66     I＝7％     I＝11％
    67     150     780
    68     280     300
    73     220     600
    74     2,300     I＝38％
    75     78     82(2)
    76     1,000     1,800
    77     I＝24％     I＝7％
    78     310     1,200
    79     I＝12％     I＝9％
    80     470     800
    81     I＝30％     I＝12％
    82     I＝23％     I＝9％
    83     720     1,400
    84     150     100(2)
    85     37     I＝44％(3)
    88     168(4)     I＝30％
    89     111(4)     480
    90     I＝36％     I＝11％
    91     174     700
    92     I＝60％     I＝26％
    114     244(11)   120(3)     285(2)     25(2)
    115     I＝39％     I＝31％
    116     145(4)     80(2)     190     28(2)
    117     590     3,800
    118     440     2,200
    119     760     1,800
    120     380     I＝60％
    121     1,000     I＝45％
    122     403(2)
    123     I＝43％
    124     180(2)     I＝28％
    125     105(2)     1,800
    126     600(2)
    130     230     1,200     2,900
    131     310(2)     900
    132     112(4)     2,600(2)
    133     640     10,000
    135     2,800(2)     2,800
    136     1,600     I＝50％(2)
    142     310(2)
    178     150     240
    179     160(2)     200
    180     270     360
    181     330     290
    182     I＝7％     I＝17％
    183     270     710
    184     280     I＝41％
    185     220     I＝31％
    186     170     383(3)
    187     757     1,500
    188     151     1,300
    189     530     600
    190     227     215(2)
    191     330     I＝62％
    192     140     510
    193     153(3)     150(2)     2,450(2)     40(2)
    194     115(2)     62     750
    195     I＝31％     I＝20％
    196     236(12)     180(2)     438(5)     20(2)
    197     117(2)     92     197(3)     26(2)
    198     I＝23％     I＝21％
    199     170     200
    200     640     2,300
    201     340     800
    202     250     500
    203     247(3)     1,200
    204     213(3)     215(2)
    205     87(3)     170
    206    950(2)     417(3)
    207   180(2)     290(3)
    208   140(2)     1,050(2)
    209    340     390(2)
    210    500     205(2)
    211    440     280
    212    650     390(2)
    213    2,500     I＝41％
    214    170     2,200
    215    1,300     1,200
    216     770     590
    217     83     245(2)
    218     170     435(2)
    219     260     600
    220     190     950
    221     240     2,400
    222     610     1,800
    223     930     580
    224     680     550
    225     310     550
    226     720     255(2)
    227     220     360(2)
    228     360     800
    229     300     900
    230     250     550
    231     280     820
    232     150     200(2)
    233     339(2)     4,800
    234     144(2)     600
    235     1,600
    236     2,000
    237     2,000
    238     920
    239     490     I＝53％
    240     96(2)     300(2)
    241     195(2)     340(2)
    242     490     1,300
    243     360     850
    244     79(4)   27(1)     600     7(1)
    245     I＝55％
    246     I＝14％
    247     I＝17％
    248     830
    249     1,600
    250     125(2)     800
    251     640(3)     7,500
    252     293(3)     2,900
    253     I＝0％     I＝21％
    254     I＝10％     I＝27％
    255     950     2,000
    256     600     3,000
    257     800     2,100
    258     820     2,100
    259     2,600     I＝37％
    260     520     I＝16％
    261     900     I＝20％
    262     95(2)     76(2)
    263     I＝33％     I＝21％
    264     I＝48％     I＝31％
    265     2,900     I＝42％
    266     250     650
    267     38(3)     1.8(2)
    282     I＝2％     I＝0％
    283     2,400     7,000
    284     I＝10％     I＝1％
    285     2,500     I＝21％
    286     I＝19％     I＝0％
    287     I＝26％     I＝3％
    288     I＝40％     I＝46％
    289     348(4)     910(2)
    290     I＝35％     I＝15％
    291     437(3)     2,700(3)
    292     I＝21％     I＝12％
    293     I＝16％     I＝0％
    294     47(8)     14(4)     56(5)     4(2)
    295     99     600
    296     26(10)     12(2)     25(4)
    297     640(3)
    298     50     850
    302
    303     310     1,400
    304     55     42(2)
    305     470     1,800
    306     150     550
    307     33     108(2)
    308
    309     73     62(2)
    310     80     32(2)
    311     340     700
    315     36(4)
    316     66(4)
    323     98(2)
    326     140(2)
    327     I＝55％     12,000
    328     I＝49％     I＝45％
    329     I＝58％     8,000
    330     I＝9％     I＝16％
    331     I＝15％     I＝18％
    332     I＝37％     I＝41％
    333     I＝62％(2)    I＝25％
    334     I＝42％     6,000
    335     I＝55％     6,000
    336     1,400     600
    337     I＝20％     I＝2％
    338     I＝24％     I＝32％
    339     1,700     1,500
    340     I＝14％     I＝21％
    341     2,400     3,800
    342     360     700
    343     500     680
    344     I＝11％     I＝14％
    345     5,000     I＝30％
    346     6,000     I＝34％
    347     I＝12％     I＝0％
    348     I＝31％     I＝36％
    349     550     330
    350     I＝4％     I＝20％
自动化MMP图形分析法
本分析法是类似MMP-3抑制作用的过程，采用合成肽P218及三种酶进行，并测定消光的萤光。本发明各化合物分别与三种酶MMP-3、MMP-9及MMP-2，于96孔微滴定板上，使用Hamilton AT_工作站进行本分析法。某些本发明化合物的图形分析数据
所有IC50值均以nM表示。当出现“I＝x％”时，x代表于5μm下的抑制作用％。
实施例    MMP-3发荧光物IC50    MMP-9：发荧光物IC50  MMP-2发荧光物IC50
 69  I＝0％  I＝0％  I＝0％
 70  I＝44％  I＝7％  1,750
 71  1,160  I＝24％  969
 72  409  I＝22％  90
 85  80  767  32
 86  51  442  12.5
 87  I＝8％  I＝0％  I＝40％
 93  129  ＞1,250  36
 94  224  1,850  155
 95  79  77  26
 96  232  ＞1,250  72
 97  153  229  48
 98  537  ＞1,250  492
 99  36  835  26
 100  17  3,220  14
 101  I＝45％  I＝10％  3,320
 102  78  698  25
 103  57  I＝28％  30
  104   125   I＝18％   63
  105   33   I＝37％   14
  106   57   622   43
  107   32   I＝34％   16
  108   I＝8％   I＝4％   I＝16％
  109   28   1,290   6.6
  110   37   I＝26％   38
  111   18   4,730   3.9
  112   30   884   11
  113   28   1,330   44
  114   246   439   68
  115   ＞1,250   ＞1,250   1,750
  116   137   185   38
  127   605   1,220   40
  128   561   715   145
  129   237   771   89
  134   304   358   63
  137   ＞1,250   1,400   548
  138   905   I＝0％   665
  139   5,000   5,000   323
  140   1,030   ＞1,250   242
  141   ＜5,000   I＝0％   1,170
  143   309   1,400   111
  144   15   29   3.4
  145   7.5   19   2.1
  146   2,400   2,710   538
  147   266   676   73
  148   90   454   54
  149   109   512   40
  150   371   957   201
  151   371   607   70
  152   367   597   210
  153   594   1,010   127
  154   470   875   37
  155   777   ＞1,250   50
  156   126   145   21
  157   111   142   35
  158   37   ＞500   32
  159   116   ＞1,250   42
  160   147   1,060   42
  161   46   1,560   38
  162   181   I＝8％   22
  163   64   I＝18％   17
  164   30   82   3.9
  165   13   55   3.0
 166  103  381  35
 167  I＝18％  I＝23％  I＝31％
 168  49  163  15
 169  245  1,080  80
 170  296  1,800  103
 171  663  3,520  452
 172  456  1,930  175
 173  119  814  104
 174  144  522  56
 175  I＝28％  I＝6％  5,000
 176  I＝26％  I＝24％  2,000
 177  I＝11％  I＝30％  4,330
 1％  381  955  37
 197  205  504  22
 267  15  3.0  2.6
 268  5.73  1.15  0.91
 269  1,030  197  165
 270  6.0  1.6  1.4
 271  5.2  7.9  1.4
 272  9.20  10.8  2.28
 273  21  1.25  2.27
 276  262  275  39
 279  402  286  67
 280  146  66  29
 294  58  176  11
 296  44  111 6.4
 297  5,750  2,370  2,070
 299  58  531  52
 300  ＞1,250  ＞1,250  2,500
 301  30  290  18
 312  80  871  60
 313  3,330  I＝20％  2,780
 314  399  555  13
 317  75  808  37
 318
 319  30  197  4.1
 320  I＝6％  I＝6％  I＝24％
 321
 322
 324  46  343  8.1
 325  I＝10％  I＝0％  4,400
 351  107  151  50
 352  130  905  61
 353  84  274  20
 354  577  1,710  76
 355  508  1,080  90
 356  I＝45％  I＝14％  188
 357  I＝15％  I＝4％ I＝38％
 358  I＝39％  I＝4％  124
 359  83  I＝16％  51
 360  5.46  0.93  1.46
 361  3.00  0.50  0.81
 362  431  100  183
 363  5,000  I＝37％ ＜5,000
 364  46  180  40
 365  27  58  13
 366  22  56  6.7
 367  44  38  37
 368  36  30  31
369  54  139  37
 370  24  26  8.7
 371  10  26  9.1
372  39  65  22
 373  56  113  24
 374  54  271  34
 375  116  146  68
 376  46  95  34
 377  24  44  28
 378  77  83  43
 379  63  48  92
 380  46  40  69
 381  46  97  4.1
 382  42  39  64
 383  58  53  110
 384  129  167  78
 385  4.22  1.12  4.26
 386  8.34  0.97  11.7
 387  9.4  2.0  4.9
 388  105  467  30
 389  15  23  6.3
 390  10  1.2  15
 391  19  4.2  14
 392  2.5
 393  I＝18％  I＝38％  2,000
 394  I＝26％  I＝15％  2,000
 395  2,200  I＝44％  560
 396  779  2,290  362
 397  3,200  I＝40％ 750
 398
 399
 400
 401
 402
 403  17  5.7  6.4
 404
 405  75  5.8  80
 406  10.3  1.7  17
 407  69  36  39
 408
 409  12.3  1.9  30
 410  104  44  80
 411  116  213  27
 412  84  41  10
 413  39  109  10
 414  37  15  79
 415  12  1.2  34
 416  9.5  2.5  23
 417  32  12  3.7
 418  305  89  420
 419  6.7  0.85  31
 420  14  1.7  5.1
 421  12  1.7  0.75
 422  8.4  1.6  14
 423  19  6.1  15
 424
 425  3.8  1.2  14
 426  161  417  35
 427  189  362  42
 428  53  119  16
 429  23  1.6  23
 430  I’＝28％  I＝37％  419
 431  38  50  16
 432  1,600  ＞1.250  236
 433  103  130  6.2
 434  254  1.140  61
 435  39  107  8.1
 436  158  519  286
 437  50  366  15
 438
 439  I=0％  I=3％  I＝24％
 440  58  380  43
 441  38  149  27
 442  2.760  I＝40％  962
 443  I=20％  I＝16％  4,610
 444  ＜5,000  ＜5.000  43
由上表可见，显著的MMP抑制活性需要二芳基部分，参见例如：由联苯的实施例1化合物与苯基实施例27的参考化合物比较，或由联苯实施例200化合物与苯基实施例253参考化合物比较。也应注意，实施例254的苯氧苯基参考化合物的效力极低。虽然A环上的4-取代基证明不一定为其效力的必要条件，但它的确能显著改良其效力，参见低效力的未经取代的实施例13及135化合物，与经氯取代的实施例1及114化合物比较。也发现E部分上的R6取代基加大时，也能提高活性，参见未经取代的实施例6化合物与经甲基取代的实施例25化合物及经乙基取代的实施例117化合物比较。这也显示在与实施例293化合物的比较上，其中E代表环丙烷，而活性高得多的实施例291化合物则具有环丁烷。当联苯基及E部分均未取代时(如参考化合物芬布芬，表中第1例)，则只具有微小活性。对活体内鼠模型的肿瘤转移作用的抑制B16.F10黑素瘤实验性转移模型：
取6至8周大的雄性BDF1小白鼠，自尾静脉注射1×106个B16.F10黑素瘤细胞。在注射细胞的-24小时、-3小时、+24小时及+48小时，经腹膜内给药化合物。本发明化合物是以PEG 400/tween 80(95∶5w/w)的悬浮液于磷酸盐缓冲生理食盐水中稀释至4毫克/毫升的浓度经口给药。对照组则依相同方式仅给药载体。第21天时，处死动物，并测定肺部转移数。使用本发明实施例86、116、268、296或299的化合物时，相对于载体对照组的转移数减少38％至49％之间。
第二组实验动物中，是依上述方法接种及给药。化合物是PEG 400tween80载体的悬浮液口服给药40毫克/公斤。于第21天时测定肺部转移数。结果示于图1。相对于零对照组及载剂处理组的转移数己减少。B16.F10黑素瘤自发性转移模型
取6至8周大的雄性BDF1小白鼠，自右后脚趾间注入1×106个B16.F10鼠黑素瘤细胞。接种后第21天，取出初期肿瘤。接种细胞后第23天时，开始每日给药本发明化合物1次。化合物是以含10毫克/公斤的PBS/PEG400/tween80悬浮液口服给药。处死动物，于第77天时，测定肺小结数。结果示于图2。相对于载体对照组，自发性转移己减少45％至63％之间。
在人类卵巢瘤SKOV-3异种移植模型中对恶性水腹的抑制作用：-腹膜内SKOV-3肿瘤生长-以本发明化合物处理。
取6至8周大的雌性Balb/c nu/nu小白鼠，经腹膜内接种2×105SKOV-3人类卵巢瘤细胞。接种后第3天，每日给药本发明化合物1次直到第21天为止。化合物是于PGE/tween载剂中呈悬浮液口服给药。每日观察动物，以存活作为实验终点。结果示于图3。接受本发明化合物处理的动物相对于载体对照组提高3.8倍的存活率。-腹膜内SKOV-3肿瘤生长-本发明化合物并用希普拉丁(cisplatin)处理。
取6至8周大的雌性Balb/c nu/nu小白鼠，自腹膜内注射1×106个SKOV-3人类卵巢癌瘤细胞。接种后第7天，以50毫克/米2希普拉丁处理动物一次。自第9天起，每日口服给药20毫克/公斤本发明化合物一次，直到动物死亡为止。每日观察动物，当死亡时，测定肿瘤生长情形，收集组织进行组织分析。
本发明化合物于20毫克/公斤的剂量下与希普拉丁并用时，使存活时间延长4.6倍以上。在天竺鼠的骨关节模型中对软骨损害的抑制作用
根据A.M.班德勒(Bendele)的“部分中层半月板切除的天竺鼠的股骨与胫骨关节的渐进式慢性骨关节炎”(Progressive chronic Osteoarthritis infemorotibial joints of partical medial menisectomized guinea pigs)，临床病理学(Vet.Pathol.)1987，24，444-448所述的方法，为天竺鼠左膝盖进行部分中层半月板切除术，诱发骨关节炎。取七种本发明化合物依15毫克/毫升溶于10毫克/毫升Tween 80，190毫克/毫升PEG及0.44毫克/毫升乙醇胺的载体中。以水稀释此浓缩物1∶1，然后才给药(终浓度7.5毫克/毫升)。手术前第5天，每只动物每天均自口插胃管接受试验化合物加载体，或4仅接受载体，15毫克/公斤(2毫升/公斤)，直到手术时为止，然后在手术后给药4周(共给药33天)。给药开始及其后每2周均称取动物体重，计算各化合物或载体的剂量，若必要时可调整。实验结束时，动物以CO2窒息处死，取出其膝盖，部分解剖，置入10％中性缓冲的福尔马林中。股骨上端的损害发展程度是由电脑辅助的表面积分析法测定。
几种选定的本发明化合物对接受这些化合物的动物的手术后关节的损害表面积的抑制作用与仅接受载剂的动物的比较结果如下：
    实施例 股骨损害表面积的抑制％
    86     0
    100     37.8
    116     0
    145     46.4
    197     18*
    268     53
    296     31
    299     28
*数次分开实验的平均值。
                表XXVIII
实施例化合物
    的编号：           化学摘要（CA)索引名称
1：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
2：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-，(S)-
3：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-，(R)-
4：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-β-(2-甲基丙基)-γ-氧代-，(S)-
5：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-β-(2-甲基丙基)-γ-氧代-，(R)-
6：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-
7：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-溴-γ-氧代-
8：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氟-γ-氧代-
9：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，2′-氟-γ-氧代-
10：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，2′-氯-γ-氧代-
11：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，2′，4′-二氟-γ-氧代-
12：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，3′-氯-γ-氧代-
13：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
14：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-溴-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
15：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氟-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
16：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-乙基-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
17：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，2′-氟-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
18：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，2′-氯-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
19：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-甲氧基-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
20：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，2′，4′-二氟-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
21：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-甲基-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
22：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-4′-戊基-
23：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-亚甲基-γ-氧代-
24：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，2′-氯-α-亚甲基-γ-氧代-
25：[1，1′-联苯基-4-丁酸，4′-氯-α-甲基-γ-氧代-
26：[1，1′-联苯基-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-戊基
27：苯丁酸，4′-氯-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
28：苯丁酸，4-甲基-α-亚甲基-γ-氧代-
29：2-丁烯酸，4-[4′-氯-[1，1′-联苯基]-4-基)-4-氧代-，
    (E)-
30：2-丁烯酸，4-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-4-氧代-，(E)-
31：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氢基-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
32：[1，1’-联苯基-4-丁酸，4′-氯-β-亚甲基-γ-氧代-
33：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-羟基-α-(2-甲基丙基)-
34：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-羟基-α-(2-甲基丙基)-
35：2(3H)-呋喃酮，5-(4′-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)-二氢-3-(2-甲基丙基)-
36：2(3H）-呋喃酮，5-(4′-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)-二氢-3-(2-甲基丙基)-
37：乙酮，1-(4′-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)-
38：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-羟基-α-亚甲基-
39：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，2′-氟-γ-羟基-
40：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-碘-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
41：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-碘-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
42：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′(3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-，(E)-
43：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(2-羧乙烯基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-，(E)-
44：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(3-乙氧基-3-氧丙基)-α-(3-苯基丙基)-
45：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(2-羧乙基)-α-(3-苯基丙基)-
46：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氰基-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
47：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
48：[1，1’-联苯基-4-丁酸，4′-(1，1-二甲基乙基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
49：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]
    氨基]甲基-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
50：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(氰甲基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
51：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(甲硫基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
52：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(2-氯乙氧基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
53：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(羟甲基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
54：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(羟乙氧基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
55：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-乙烯基-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
56：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氰基-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
57：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-4′-(1H-四唑-5-基)-
58：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氨基-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
59：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(氨甲基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
60：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(二甲氨基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
61：2-吡啶丁酸，5-(4-乙基苯基)-α-(2-苯基丙基)-γ-氧代-
62：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-4′-(三氟甲基)-
63：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-硝基-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
64：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，3′，4′-二氯-α-(2-甲基丙基)-γ-氧代-
65：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，3′-4′-二氯-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
66：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，3′，5′-二氯-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
67：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(乙酰氧基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
68：苯戊酸，α-[2-[4-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-2-氧乙基]
69：2-呋喃羧酸，5-[4-(3-羧基-1-氧代-6-苯基己基)苯基]
70：苯戊酸，α-[2-氧代-2-[4-(3-吡啶基)苯基]乙基]-
71：苯戊酸，α-[2-氧代-2_[4-[6-(戊氧基)-3-吡啶基]苯基]乙基-
72：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-4′-(戊硫基)-α-(3-苯基丙基)-
73：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-甲氧基-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
74：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，3′-氯-4′-氟-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
75：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-乙氧基-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
76：苯戊酸，α-[2-氧代-2-[4-(3-噻吩基)苯基]乙基]-
77：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，2′，4′-二氯-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
78：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-甲酰基-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
79：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-3′，5′-双(三氟甲基)-
80：苯戊酸，α-[2-氧代-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙基]-
81：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-3′-(三氟甲基)-
82：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，2′-甲酰基-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
83：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-羟基-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
84：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-4′-丙氧基-
85：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-4′-(戊氧基)-α-(3-苯基丙基)-
86：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-4′-(戊氧基)-α-(3-苯基丙基)-，(S)-
87：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-4′-(戊氧基)-α-(3-苯基丙基)-，（R)-
88：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(己氧基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
89：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-丁氧基-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
90：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-4′-(3-苯基丙氧基)-α-(3-苯基丙基)-
91：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(1-甲基乙氧基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
92：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(庚氧基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
93：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(环己基甲氧基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
94：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(2-甲基丙氧基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
95：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-4′-(2-丙烯氧基)-
96：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(3-甲基丁氧基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
97：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(环丙基甲氧基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
98：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(1-乙基丙氧基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
99：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-4′-(苯基甲氧基)-α-(3-苯基丙基)-
100：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-4′-(苯基甲氧基)-α-(3-苯基丙基)-，(S)-
101：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-4′-(苯基甲氧基)-α-(3-苯基丙基)-，(R)-
102：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-4′-(2-苯基乙氧基)-α-(3-苯基丙基)-
103：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-[(4-甲基苯基)甲氧基]-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
104：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-4′-(3-苯基丙基)-4′-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-
105：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
106：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-[(3-氯苯基)甲氧基]-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
107：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-[(4-氟苯基)甲氧基]-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
108：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(癸氧基)-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
109：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-4′-(3-吡啶甲氧基)-
110：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-4′-(2-吡啶甲氧基)-
111：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-4′-(4-吡啶甲氧基)-
112：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-[[4-(氨羰基)苯基]甲氧基]-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
113：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-[4-(羧苯基)甲氧基]-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
114：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-
115：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-，(R)-
116：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-(3-苯基丙基)-，(S)-
117：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-乙基-γ-氧代-
118：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-丙基-
119：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-2-丙烯基-
120：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-丁基-4′-氯-γ-氧代-
121：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-2-丙烯基-
122：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-庚基-γ-氧代-
123：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-癸基-γ-氧代-
124：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-硝基-γ-氧代-α-(2-苯基乙基)-
125：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氰基-γ-氧代-α-(2-苯基乙基)-
126：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-(2-碘苯基)乙基]-γ-氧代-
127：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-(3-碘苯基)乙基]-γ-氧代-
128：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-(4-碘苯基)乙基]-γ-氧代-
129：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-(3，5-二甲氧苯基)乙基]-γ-氧代-
130：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-苯基-
131：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-(苯甲基)
132：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-(2-苯乙基)-
133：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[(三甲硅烷基)甲基]-
134：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-溴-γ-氧代-α-(3-苯丙基)-
135：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-α-(3-苯丙基)-
136：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氨基-γ-氧代-α-(2-苯乙基)-
137：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-α-(2-苯乙基)-4′-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-
138：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]
     氨基]-γ-氧代-α-(2-苯乙基)-
139：[1，1-联苯基]-4-丁酸，4′-(乙酰氨基)-γ-氧代-α-(2-苯乙基)-
140：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-4′-[(1-氧苯基)氨基]-α-(2-苯乙基)-
141：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-[(3，3-二甲基-1-氧丁基)氨基]-γ-氧代-α-(2-苯乙基)-
142：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-[2-(甲氧羰基)
    苯基]乙基]-γ-氧代-
143：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[2-[2-(羧苯基)乙基]-4′-氯-γ-氧代-
144：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-[2-(二乙氨基)羰基]乙基]-γ-氧代-
145：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-[3-(二乙氨基)羰基]苯基]-乙基]-γ-氧代-，(S)-
146：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-[3-(二乙氨基)羰基]苯基]-乙基]-γ-氧代-，(R)-
147：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[2-[2-(丁氨基)羰基]苯基]乙基]-4′-氯-γ-氧代-
148：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[2-(3-羧苯基)乙基]-4′-氯-γ-氧代-
149：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-[3-[(二乙氨基)羰基]苯基]乙基]-γ-氧代-
150：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[2-[3-[(丁氨基)羰基)苯基]乙基]-4′-氯-γ-氧代-
151：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-[4-[(二乙氨基)羰基)苯基]乙基]-γ-氧代-
152：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[2-[4-[(丁氨基)羰基)苯基]乙基]-4′-氯-γ-氧代-
153：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[2-(4-羧苯基)乙基]-4′-氯-γ-氧代-
154：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-甲氧基-γ-氧代-α-(2-苯乙基)-
155：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-羟基-γ-氧代-α-(2-苯乙基)-
156：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-乙氧基-γ-氧代-α-(2-苯乙基)-
157：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-α-(2-苯乙基)-4′-丙氧基-
158：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-4′-(戊氧基)-α-(2-苯乙基)-
159：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(己氧基)-γ-氧代-α-(2-苯乙基)-
160：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-丁氧基-γ-氧代-α-(2-苯乙基)-
161：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-α-(2-苯乙基)-4′-(苯甲氧基)-
162：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[2-(3-碘苯基)乙基]-γ-氧代-4′-(戊氧基)-
163：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[2-(3-碘苯基)乙基]-γ-氧代-4′-(苯甲氧基)-
164：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[2-[3-[(二乙氨基)羰基]苯基]乙基]-γ-氧代-4′-(戊氧基)-
165：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[2-[3-[(二乙氨基)羰基]苯基]乙基]-γ-氧代-4′-(苯甲氧基)-
166：1，2-吡咯啶二羧酸，3-[(4′-氯-[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-，1-(苯甲基)酯，(2S-反式)-
167：1，2-吡咯啶二羧酸，3-[(4′-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-，1-(苯甲基)酯，(2R-反式)-
168：L-脯氨酸，3-[(4′-氯-[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-1
    -(苯甲基)氨基]羰基]-，反式-
169：L-脯氨酸，3-[(4′-氯-[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-1
    -(1-氧代-3-苯丙基)-，反式-
170：L-脯氨酸，3-[(4′-氯-[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-1
    -(苯乙酰基)-，反式-
171：L-脯氨酸，3-[(4′-氯-[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-1
    -(3，3-二甲基-1-氧丁基)-，反式-
172：1，2-吡咯啶二羧酸，3-[(4′-氯-[1，1′-联苯基]-4-基)
    羰基]-，1-(2-甲基丙基)酯，(2S-反式)-
173：L-脯氨酸，3-[(4′-氯-[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-1
    -(苯氨基)羰基]-，反式-
174：1，3-吡咯啶二羧酸，4-[(4′-氯-[1，1′-联苯基]-4-基)
    羰基]-，1-(苯甲基)酯，反式-
175：3-吡咯啶二羧酸，4-[(4′-氯-[1，1′-联苯基]-4-基)羰
    基]-1-(苯甲基)酯，反式-
176：双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸，3-[(4′-氯-[1，1′-联苯
    基]-4-基)羰基]-，(2-内向，3-外挂)-
177：双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸，3-[(4′-氯-[1，1′-联苯
    基]-4-基)羰基]-，(2-外挂，3-内向)-
178：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-溴-γ-氧代-α-(3-苯丙基)-，(S)-
179：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-(4-苯丁基)-
180：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-(5-苯丙基)-
181：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-(6-苯丙基)-
182：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-([1，1′-联苯基]-4-基甲基)-4′-氯-γ-氧代-
183：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-(3-苯基-2-丙烯基)-，(E)-
184：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[3-(4-甲苯基)丙基]-γ-氧代-
185：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[3-(4-氯苯基)丙基]-γ-氧代-
186：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[3-(4-甲氧苯基)丙基]-γ-氧代-
187：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-γ-氧代-
188：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-γ-氧代-
189：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[3-苯基-2-丙炔基)-
190：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[2-(苯甲氧基)乙基]-
191：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-γ-氧代-
192：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[(苯甲氧基)甲基]-
193：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(2，2-二甲基-1-氧丙基)硫]甲基]-γ-氧代-
194：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(2，2-二甲基-1-氧丙基)硫]甲基]-γ-氧代-
195：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(2，2-二甲基-1-氧丙基)硫]甲基]-γ-氧代-
196：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[(苯基硫基)甲基]-
197：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[(苯基硫基)甲基]-，(S)-
198：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[(苯基硫基)甲基]-，(R)-
199：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[(2-噻吩硫基)甲基]-
200：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[(乙酰硫基)甲基]-4′-氯-γ-氧代-
201：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[[(4-甲氧苯基)甲基]硫]甲基]-γ-氧代-
202：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[(苯甲酰硫基)甲基]-4′-氯-γ-氧代-
203：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[[(苯甲基)硫)甲基]-
204：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[((4-羟苯基)硫)甲基]-γ-氧代-
205：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[[(2-苯乙基)硫)甲基]-
206：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[[(4-甲氧苯基)硫]甲基]-γ-氧代-
207：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[[(3-苯丙基)硫)甲基]-
208：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(4-氟苯基)硫)甲基]-γ-氧代-
209：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(4-氟苯基)硫)甲基]-γ-氧代-
210：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[[(4-溴苯基)硫]甲基]-4′-氯-γ-氧代-
211：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(4-甲苯基)硫)甲基]-γ-氧代-
212：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(4-乙苯基)硫)甲基]-γ-氧代-
213：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]硫]甲基]-γ-氧代-
214：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[(环己硫基)甲基]-γ-氧代-
215：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(3，4-二甲氧苯基)硫)甲基]-γ-氧代-
216：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(3，4-二氯苯基)硫)甲基]-γ-氧代-
217：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[[(2-羟甲基)苯基)硫]甲基]-γ-氧代-
218：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(2-氟苯基)硫]甲基]-γ-氧代-
219：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[[(2-溴苯基)硫)甲基]-4′-氯-γ-氧代-
220：[1，1’联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(2-乙苯基)硫甲基]-γ-氧代-
221：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[[2-(1-甲基乙基)苯基)硫)甲基]-γ-氧代-
222：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[(4-(吡啶硫基)甲基]-
223：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[[[4-(乙酰氨基)苯基)硫]甲基]
    -4′-氯-γ-氧代-
224：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[4-(硝苯基)硫]甲基]-γ-氧代-
225：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[[[4-(2-羧乙基)苯基)硫]甲基]-4′-氯-γ-氧代-
226：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-(2-萘硫基)甲基]-γ-氧代-
227：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[(1-萘硫基)甲基]-γ-氧代-
228：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[[(3-溴苯基)硫]甲基]-4′-氯-γ-氧代-
229：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(2-甲氧苯基)硫]甲基]-γ-氧代-
230：[1，1’联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[(2-氯苯基)硫]甲基]
    -γ-氧代-
231：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[(3-甲苯基)硫]甲基]
    -γ-氧代-
232：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[(2-甲苯基)硫]甲基]
    -γ-氧代-
233：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[[(2-羧苯基)硫]甲基]-4′-氯-γ-氧代-
234：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(3-甲氧苯基)硫]甲基]-γ-氧代-
235：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(3，5-二甲苯基)硫]甲基]-γ-氧代-
236：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[[[3-(氟甲基)苯基]硫]甲基]-
237：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[[4-(甲氧羰基)苯基]硫]甲基]-γ-氧代-
238：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[[[4-(羧甲基)苯基]硫]甲基]-4′-氯-γ-氧代-
239：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(1-甲基乙基)硫]甲基]-γ-氧代-
240：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(2-羟苯基)硫]甲基]-γ-氧代-
241：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[(8-喹啉硫基)甲基]-
242：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(3-氯苯基)硫]甲基]-γ-氧代-
243：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[(3-氟苯基)硫]甲基]-γ-氧代-
244：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[[2-(甲氧羰基)苯基]硫]甲基]-γ-氧代-
245：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-甲基-γ-氧代-α-(苯硫基)-
246：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[(苯亚磺酰基)甲基]-，立体异构体
247：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[(苯亚磺酰基)甲基]-，立体异构体
248：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[(苯亚磺酰基)甲基]-，立体异构体
249：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[(苯亚磺酰基)甲基]-，立体异构体
250：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[[2-(甲氨基)羰基]苯基)硫]甲基]-γ-氧代-
251：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-(苯基硫基)-
252：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[(苯甲基)硫]-
253：苯丁酸，α-[(乙酰硫基)甲基]-4-甲基-γ-氧代-
254：苯丁酸，α-(乙酰硫基)-4-(4-氯苯氧基)-γ-氧代-
255：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-β-[(2-噻吩硫基)甲基]-
256：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-β-[[(2，2-二甲基-1-氧丙基)硫]甲基]-γ-氧代-
257：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-β-[(苯基硫基)甲基]-
258：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，β-[(乙酰硫基)甲基]-4′-氯-γ-氧代-
259：1-哌嗪乙酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)
    -2-氧乙基]-4-甲基-，单盐酸盐
260：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[(二苯甲基)氨基]-γ-氧代-，盐酸盐
261：4-吗啉乙酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基)]-4-基)-2
    -氧乙基]-3，5-二甲基-，盐酸盐
262：2H-异吲哚-2-戊酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-
263：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-(二甲氨基)乙基]-γ-氧代-，盐酸盐
264：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-(二乙氨基)乙基]-γ-氧代-，盐酸盐
265：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[3-(二乙氨基)丙基]-γ-氧代-，三氟乙酸盐
266：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[3-(甲硫基)丙基]-γ-氧代-，
267：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-
268：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-，(S)-
269：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-，(R)-
270：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-溴[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-
271：2H-异吲哚-2-丁酸，1，3-二氢-1，3-二氧代-α-[2-氧代-2-[4′-(苯甲氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)乙基]-
272：2H-异吲哚-2-丁酸，1，3-二氢-1，3-二氧代-α-[2-氧代-2-[4′-(戊氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)乙基]-
273：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-乙氧[1，1′-联苯基]
    -4-基)-2-氧乙氢]-1，3-二氢-1，3-二氧代-
276：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-
279：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[2-[(2-羧苯甲酰基)氨基]乙基]-4′-氯-γ-氧代-
280：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，α-[2-[(2-羧苯甲酰基)氨基]乙基]-4′-氯-γ-氧代-
282：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α，α-二甲基-γ-氧代-
283：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α，β-二甲基-γ-氧代-，(R*，R*)-
284：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α，β-二甲基-γ-氧代-，(R*，S*)-
285：环己烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-，反
    式-
286：环己烷羧酸，2[((4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-，顺
    式-
287：苯甲酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-
288：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-，顺
    式-
289：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-，反
    式-
290：环丁烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-，顺
    式-
291：环丁烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-，反
    式-
292：环丙烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-，顺
式-293：环丙烷羧酸，2-[(4′氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-，反
式-294：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-(苯
硫基)-，(1α，2β，5β)-295：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-(苯
硫基)-，(1α，2β，5α)-296：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-(苯
硫基)-，[1S-(1α，2β，5β)]-297：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-(苯
硫基)-，[1R-(1α，2β，5β)]-298：苯甲酸，2-[[2-羧基-3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)
羰基]环戊基]硫]-，1-甲酯，(1α，2α，3β)-299：苯甲酸，2-[[2-羧基-3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)
羰基]环戊基]硫]-，1-甲酯，[1S-(1α，2α，3β)]-300：苯甲酸，2-[[2-羧基-3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)
羰基]环戊基]硫]-，1-甲酯，[1R-(1α，2α，3β)]-301：苯甲酸，2-[[2-羧基-3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)
羰基]环戊基]硫]-，[1S-(1α，2α，3β)]-302：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(4
-氟苯基)硫]-，(1α，2α，5α)-303：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(4
-氟苯基)硫]-，(1α，2β，5α)-304：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(2
-甲苯基)硫]-，(1α，2β，5β)-305：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(2
-甲苯基)硫]-，(1α，2α，5α)-306：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(2
-甲苯基)硫]-，(1α，2β，5α)-307：苯甲酸，2-[[2-羧酸-3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)
羰基]环戊基]硫]-，1-甲酯，(1α，2β，3α)-
308：苯甲酸，2-[[2-羧酸-3-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]环戊基]硫]-，1-甲酯，(1α，2α，3α)-
309：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’联苯基]-4-基)羰基]-5-(4
    -氟苯基)硫]-，(1α，2β，5β)-
310：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(4
    -氯苯基)硫]-，(1α，2β，5β)-
311：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(4
    -氯苯基)硫]-，(1α，2β，5α)-
312：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-(苯
    硫基)，(1α，2β，5α)-
313：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-(苯
    硫基)，(1α，2β，5α)-
314：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[(苯磺酰基)甲基]-，(S)-
315：环戊烷羧酸，2-[(4′-乙氧基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5
    -(苯基硫基)-，(1α，2β，5β)-
316：环戊烷羧酸，2-[(4′-乙氧基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5
    -(苯基硫基)-，(1α，2β，5α)-
317：环戊烷羧酸，2-[(4′-戊氧基[1，1′-联苯基)]-4-基)羰基]-
    5-(苯基硫基)-，(1α，2β，5α)-
318：环戊烷羧酸，2-[[4′-(戊氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]
    -5-(苯基硫基)-，(1α，2β，5β)-
319：环戊烷羧酸，2-[[4′-(戊氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]
    -5-(苯基硫基)-，(1α，2β，5β)-(+)-
320：环戊烷羧酸，2-[[4′-(戊氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]
    -5-(苯基硫基)-，(1α，2β，5β)-(-)-
321：环戊烷羧酸，2-[[4′-(戊氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]
    -5-(苯基硫基)-，(1α，2β，5α)-(+)-
322：环戊烷羧酸，2-[[4′-(戊氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]
    -5-(苯基硫基)-，(1α，2β，5α)-(-)-
323：环戊烷羧酸，2-[[4′-乙氧基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-
    5-(苯甲基)-，(1α，2β，5β)-
324：环戊烷羧酸，2-[[4′-(戊氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]
    -5-(苯基甲基)-，[1S-(1α，2β，5β)]-
325：环戊烷羧酸，2-[[4′-(戊氧基)[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]
    -5-(苯基甲基)-，[1R-(1α，2β，5β)]-
326：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-
    (苯基甲基)-，(1α，2β，5β)]-
327：3-环己烯-1-羧酸，6-[(4’-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-3，4-二甲基-，反式-
328：3-环己烯-1-羧酸，6-[(4’-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-，反式-
329：3-环己烯-1-羧酸，6-[(4’-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-3-甲基-，反式-
330：双环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸，3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]
    -4-基)羰基]-，(2R*，3R*)-
331：双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸，3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-
    基)羰基]-，反式-
332：[1，1’-联苯基]-4-戊酸，4′-氯-β-甲基-δ-氧代-
333：[1，1’-联苯基]-4-戊酸，4′-氯-δ-氧代-
334：[1，1’-联苯基]-4-戊酸，4′-氯-β，β-二甲基-δ-氧代-
335：[1，1’-联苯基]-4-戊酸，4′-氯-β-乙基-β-甲基-δ-氧代-
336：环戊烷羧酸，1-[2-(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)2-氧乙基]-
337：[1，1’-联苯基]-4-戊酸，4′-氯-α，α-二甲基-δ-氧代-
338：[1，1’-联苯基]-4-戊酸，4′-氯-α-(2-甲基丙基)-δ-氧代-
339：环己烷乙酸，1-[2-(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)2-氧乙基]-
340：环戊烷乙酸，1-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羧基]-
341：[1，1’-联苯基]-4-戊酸，4′-氯-δ-氧代-α-(3-苯丙基)-
342：[1，1’-联苯基]-4-戊酸，4′-氯-γ-(2-甲基丙基)-δ氧-
343：[1，1’-联苯基]-4-戊酸，4′-氯-δ-氧代-γ-(3-苯丙基)-
344：1-己酮，1-(4′-溴[1，1′-联苯基]-4-基)-6-苯基-3
    -(1H-四唑-5-基)-
345：膦酸，1-(2-(4′-溴[1，1’-联苯基]-4-基)-2-氧乙基]-4-苯丁基]-
346：2-吡咯啶羧酰胺，1-[2-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)-2-氧乙基]-4-甲基-1-氧戊基]-N-甲基-，(2S)-
347：苯丁酸，4-(2-甲基-4-噁唑基)-α-(2-甲基丙基)-γ-
    氧代-
348：苯丁酸，α-(2-甲基丙基)-4-(2-甲基-4-噻唑基)-γ-
    氧代-
349：2-噻吩丁酸，5-(4-氯苯基)-γ-氧代-α-(3-苯丙基)-
350：2-呋喃丁酸，5-(4-氯苯基)-γ-氧代-α-(3-苯丙基)-
351：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-乙炔基-γ-氧代-α-(3-苯丙基)-
352：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(1-己炔基)-γ-氧代-α-(3-苯丙基)-
353：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(3-甲氧基-1-丙烯基)-γ-氧代-α-(3-苯丙基)-，(E)-
354：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(3-甲氧基-1-丙烯基)-γ-氧代-α-(3-苯丙基)-，(Z)-
355：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(3-甲氧丙基)-γ-氧代-α-(3-苯丙基)-
356：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-(1-己烯基)-γ-氧代-α-(3-苯丙基)-，(Z)-
357：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-己基-α-(3-苯丙基)-
358：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-4′-(2-苯乙烯基)-α-(3-苯丙基)-，(Z)-
359：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，γ-氧代-4′-(2-苯乙基)-α-(3-苯丙基)-
360：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′联苯基]-4-基)羰基]-5-
    [(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-，(1α，2β，5β)-
361：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-
    [(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-，[1S-(1α，2β，5β)]-
362：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-
    [(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-，[1R-(1α，2β，5β)]-
363：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-
    [2-(4-甲苯基)乙烯基]-，[1α，2β，5β(E)]-
364：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-
    [(甲氧甲氧基)甲基]-，(1α，2β，5β)-
365：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-
    [(苯甲氧基)甲基]-，(1α，2β，5β)-
366：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-5-
    (苯氧甲基)-，(1α，2β，5β)-
367：环戊烷羧酸，2-[(苯甲酰氧基)甲基]-5-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-，(1α，2β，5β)-
368：1，2-苯二羧酸，1-[[2-羧基-3-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]环戊基]甲基]2-甲酯，(1α，2β，3β)-
369：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(2-噻吩硫基)甲基]-，(1α，2β，5β)-
370：环戊烷羧酸，2-[(苯甲酰氨基)甲基]-5[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-，(1α，2β，5β)-
371：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5-[[(2
    -甲氧乙氧基)甲氧基]甲基]-，(1α，2β，5β)-
372：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5-[[(苯
    甲基)硫]甲基]-，(1α，2β，5β)-
373：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(苯
    硫基)甲基]-，(1α，2β，5β)-
374：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(丙
    硫基)甲基]-，(1α，2β，5β)-
375：环戊烷羧酸，2-[(2-苯并噻唑硫基)甲基]-5-[(4′-氯[1，1′
    联苯基)-4-基)羰基]-，(1α，2β，5β)-
376：苯甲酸，2-[[[(2-羧基-3-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]环戊基]甲基]硫]-，1-甲酯，(1α，2β，3α)-
377：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5-[[[(苯甲氧基)羰基]氨基]甲基]-，(1α，2β，5β)-
378：苯甲酸，2-甲基-，[2-羧基-3-(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]环戊基]甲酯，(1α，2β，3α)-
379：苯甲酸，3-甲基-，[2-羧基-3-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]环戊基]甲酯，(1α，2β，3α)-
380：苯甲酸，4-甲基-，[2-羧基-3-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]环戊基]甲酯，(1α，2β，3α)-
381：苯甲酸，2-甲氧基-，[2-羧基-3-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]环戊基]甲酯，(1α，2β，3α)-
382：苯甲酸，3-甲氧基-，[2-羧基-3-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]环戊基]甲酯，(1α，2β，3α)-
383：苯甲酸，4-甲氧基-，[2-羧基-3-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]环戊基]甲酯，(1α，2β，3α)-
384：环戊烷羧酸，2-[(2-苯并 唑硫基)甲]-5-[(4′-氯[1，1′
    联苯基]-4-基)羰基]-，(1α，2β，5β)-
385：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(1，3-二氢-4-硝基-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]
    -，(1α，2β，5β)-
386：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(1，3-二氢-5-硝基-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]
    -，(1α，2β，5β)-
387：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)甲基]-，
    (1α，2β，5β)-
388：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(4-氯苯氧基)甲基]-，(1α，2β，5β)-
389：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5-
    [[(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)氧]甲基]-，(1α，2β，5β)-
390：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(5-氯-1，3-二氢-6-硝基-1，3-二氧代-2H-异吲哚-
    2-基)甲基]-，(1α，2β，5β)-
391：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-5-[(5，6-二氯-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)
    甲基]-，(1α，2β，5β)-
392：环戊烷羧酸，2-[(4-氨基-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2基)甲基]-5-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-，(1α，2β，5β)-
393：环丁烷羧酸，2-(乙酰氧基)-4-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-，(1α，2α，4α)-
394：环丁烷羧酸，2-(乙酰氧基)-4-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-，(1α[，2β，4α)-
395：环丁烷羧酸，2-(乙酰氧基)-4-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-，(1α，2α，4β)-
396：环丁烷羧酸，2-(乙酰氧基)-4-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-，(1α，2β，4β)-
397：环丁烷羧酸，2-[(乙酰氧基)甲基]-4-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-，(1α，2β，4α)-
398：环丁烷羧酸，2-[(乙酰氧基)甲基]-4-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-，(1α，2α，4α)-
399：环丁烷羧酸，2-[(乙酰氧基)甲基]-4-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-，(1α，2β，4β)-
400：环丁烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-4-(羟甲基)-，(1α，2β，4β)-
401：环丁烷羧酸，2-(乙酰氧基)甲基]-4-[(4′-氯[1，1’-联苯基]
    -4-基)羰基]-，(1α，2α，4β)-
402：环丁烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’联苯基]-4-基)羰基]-4-
    [(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-，(1α，2β，4α)-
403：3-呋喃羧酸，4-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-2
    -[(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]
    -四氢-，(2α，3β，4α)-
404：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α[2-[[2-甲氧羰基)苯甲酰基]氨基]乙基]-γ-氧代-
405：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-5-(苯甲氧基)-
406：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-5-丙氧基-
407：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-4-(苯甲氧基)-
408：2H-异吲哚-2-丁酸，5-氨基-α-[2-(4′-氯[1，1′-
    联苯基]-4-基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代
409：2H-苯并[f]异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯
    基]-4-基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-
410：1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-
    联苯基]-4-基)-2-氧乙基]-1，3-二氧代-
411：1-吡咯啶丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)-2
    -氧乙基]-1，5-二氧代-
412：1-吡咯啶丁酸，α-[2-(4′-乙氧基[1，1′-联苯基]-4-基)
    -2-氧乙基]-2，5-二氧代-
413：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3，3a，4，7，7a-六氢-1，3-二氧代-，顺式-
414：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-5-(1，1-二甲基乙基)-1，3-二氢
    -1，3-二氧代-
415：2H-异吲哚-2-丁酸，5，6-二氯-α-[2-(4′-氯[1，1′
    -联苯基]-4-基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧
    代-
416：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-5-甲基-1，3-二氧代
417：2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，
    1′-联苯基]-4-基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二
    氧代-
418：1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-丁酸，6-溴-α-[2-(4′-氯
    [1，1′-联苯基]-4-基)-2-氧乙基]-1，3-二氧代-
419：6H-1，3-二氧杂并[4，5-f]异吲哚-6-丁酸，α
    -[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)-2-氧乙基]-5，7
    -二氢-5，7-二氧代-
420：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-5-羟基-1，3-二氧代
421：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-4-羟基-1，3-二氧代
422：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-5-甲氧基-1，3-二氧
    代-
423：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-4-甲氧基-1，3-二氧
    代-
424：2H-异吲哚-2-丁酸，α-[2-(4′-氯[1，1′-联苯基]-4
    -基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-5-[(2-噻吩羰基)氧]-
425：2H-异吲哚-2-丁酸，5-(乙酰氧基)-α-[2-(4′-氯
    [1，1′-联苯基]-4-基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3
    -二氧代-
426：[1，1′-联苯基-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[2-(苯基硫基)乙基]-
427：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[2-[[(4-甲氧苯基]
    甲基]硫乙基]-γ-氧代-
428：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-γ-氧代-α-[2-(苯亚磺酰基)乙基]-
429：2-苯并[f]异吲哚-2-丁酸，α-[2-[(4′-乙氧基[1，1′-联
    苯基]-4-基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-
430：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，α-(乙酰氨基)-4′-氯-γ-氧
    代-
431：2H-异吲哚-2-己酸，α-[2-(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基)-2-氧乙基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-
432：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[[3-(甲氧羰基)苯基]
    硫]甲基]γ-氧代-
433：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[2，6-二甲苯基)硫]
    甲基]-γ-氧代-
434：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[[4-氟-2-(甲氧
    羰基)苯基]硫]甲基]-γ-氧代-
435：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[[3-(二乙氨基)羰基)
    苯基]硫]甲基]-γ-氧代-
436：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[[2-(二甲氨基)羰基)
    苯基]硫]甲基]-γ-氧代-
437：[1，1′-联苯基]-4-丁酸，4′-氯-α-[[[3-[二甲氨基)羰基)
    苯基]硫]甲基]-γ-氧代-
438：双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸，3-[[4′-(戊氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]羰基]，(2-向内，3-外挂)-
439：1-环戊烯-1-羧酸，5-[(4′-氯-[1，1′-联苯基]-4-基]
    羰基]-
440：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1’-联苯基]-4-基]羰基]-5-
    [(苯甲基)硫]-，(1α，2β，5α)-
441：环戊烷羧酸，2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基]羰基]-5-
    [(苯甲基)硫]-，(1α，2β，5β)-
442：1-环戊烯-1-羧酸，5-[[4′-(戊氧基)[1，1′-联苯基]-4
    -基]羰基]-
443：1-环戊烯-1-羧酸，5-[[4′-(己氧基)[1，1′-联苯基]-4
    -基]羰基]-
444：[1，1’-联苯基]-4-丁酸，4′-羟基-γ-氧代-α-[(苯基硫基)甲基]-
本领域普通技术人员们由本发明所公开的说明或操作过程即可使本发明的其它实施方案变得显而易见。说明书与实施例仅为举例，本发明的真正范围与发明精神则说明于权利要求中。注解TMS：三甲基硅烷基；THF：四氢呋喃；Me：甲基；Et：乙基；Ph：苯基；Bu：丁基；Pent：戊基；Boc：丁氧基羰基；Propyl：丙基；n-Pentyl：正戊基；n-Hexyl：正己基；n-Butyl：正丁基；Hept：庚基；isoamyl；异戊基；decyl：癸基；allyl：烯丙基；propargyl：炔丙基；cbz：苄氧羰基；TBS：水杨酸叔丁基苯基酯；Ac：乙酰基；(dec)：(分解)；DMF：二甲基甲酰胺；Tf：三氟甲磺酸酯；TMDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基；LDA：二异丙基酰胺锂；racemic：外消旋的；trans：反式；cis：顺式；TMSE：三甲基硅烷基醚；Bn：苄腈；acetone：丙酮；fluorophenyl：氟苯基；chlorophenyl：氯苯基；bromophenyl：溴苯基；methylphenyl：甲基苯基；ethylphenyl：乙基苯基；butylphenyl：丁基苯基；cyclohexyl：环己基；thiophene：噻吩；methoxybenzyl：甲氧苄基；dimethoxybenzyl：二甲氧苄基；hydroxyphenyl：羟基苯基；phenylethyl：苯乙基；phenylpropyl：苯丙基；dichlorophenyl：二氯苯基；hydroxymethylphenyl：羟基甲基苯基；isopropylphenyl：异丙基苯基；pyridyl：吡啶基；acetaminophenyl：乙酰氨基苯基；nitrophenyl：硝基苯基；naphthyl：萘基；trifluoromethylphenyl：三氟甲基苯基；carbomethoxyphenyl：甲酯基苯基。

Claims (28)

1.一种具有基质金属蛋白酶抑制活性的下式化合物及其药学上可接受的盐类：
              (T)x-A-B-D-E-G
其中
(a)(T)xA代表选自下列的经取代或未经取代的芳香的或杂芳香的部分：
Figure A9519620900021
其中R1代表H或具有1至3个碳的烷基；及
各T代表独立选自下列的取代基：
*卤素-F、-Cl、-Br及-I；
*具有1至10个碳的烷基；
*具有1至10个碳的卤代烷基；
*具有2至10个碳的链烯基；
*具有2至10个碳的炔基；
*-(CH2)pQ，其中
p为0或1至4的整数，及
*-链烯基-Q，其中
该链烯基包含2至4个碳；且
Q选自：具有6至10个碳的芳基，含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基、-CN，-CHO，-NO2，-CO2R2，-OCOR2，-SOR3，-SO2R3，-CON(R2)2，-SO2N(R2)2，-C(O)R2，-N(R2)2，-N(R2)COR2，-N(R2)CO2R3，-N(R2)CON(R2)2，-CHN4，-OR4，与-SR4；
其中
R2代表H；
具有1至6个碳的烷基；
具有6至10个碳的芳基；
含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基；或
芳基烷基，其中芳基部分含有6至10个碳且烷基部分含有1至4个碳；或
杂芳基-烷基，其中杂芳基部分含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子且烷基部分含有1至4个碳；
R3代表具有1至4个碳的烷基；
具有6至10个碳的芳基；
含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基；或
芳基烷基，其中芳基部分含有6至10个碳且烷基部分含有1至4个碳；或
杂芳基烷基，其中杂芳基部分含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子且烷基部分含有1至4个碳；
R4代表H：
具有1至12个碳的烷基；
具有6至10个碳的芳基；
含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基；
芳基烷基，其中芳基部分含有6至10个碳且烷基部分含有1至4个碳；
杂芳基-烷基，其中杂芳基部分包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子，且烷基部分包含1至4个碳；
具有2至12个碳的链烯基；
具有2至12个碳的炔基；
-(CqH2qO)rR5，其中q为1至3；r为1至3；且R5为H，但其限制条件为q大于1，或为1至4个碳的烷基，或苯基；
-(CH2)sX，其中s为2至3且X为卤素；或
-C(O)R2；
但其限制条件为连接于Q或属于Q的一部分的不饱和部分与Q中任何N、O或S之间间隔至少一个碳原子；
且
x为0、1或2；
(b)B代表选自下列的芳香环或杂芳香环；
其中R1如上定义；
(c)D代表：
Figure A9519620900061
(d)E代表带有m个R6取代基的具有n个碳原子的链，其中该R6基团为独立的取代基，或构成螺环或非螺环，其中：a)两个R6基团结合，与两个R6基团所附接的链原子及任何穿插的链原子共同形成3至7员环；或b)一个R6基团与此R6基团所在的链结合，并与R6基团所附接的链原子及任何穿插的链原子共同形成3至7员环；且其中
n为2或3；
m为1至3的整数；
R6基团的碳的总数为至少2个；
各R6基团独立选自：
*具有1至10个碳的烷基，但其限制条件为若A单位为苯基，B单位为亚苯基，m为1，n为2，且烷基位于相对于D单位的α碳位置时，则x为1或2；
*具有6至10个碳的芳基，但其限制条件为若A单位为苯基，B单位为亚苯基，所述芳基为苯基，n为2，且m为1或2时，则x为1或2；
*含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基；
*芳基烷基，其中芳基部分含有6至10个碳且烷基部分含有1至8个碳；
*杂芳基-烷基，其中杂芳基部分含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子，且烷基部分含有1至8个碳；
*具有2至10个碳的链烯基；
*芳基-链烯基，其中芳基部分含有6至10个碳且链烯基部分含有2至5个碳；
*杂芳基-链烯基，其中杂芳基部分含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子且链烯基部分含有2至5个碳；
*具有2至10个碳的炔基；
*芳基-炔基，其中芳基部分含有6至10个碳且炔基部分含有2至5个碳；
*杂芳基-炔基，其中杂芳基部分包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子且炔基部分含有2至5个碳；
*-(CH2)tR7，
其中t为0或1至5的整数，且R7选自：及相应的杂芳基部分，其中含芳基的R7基团中的芳基部分包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子；其中
Y代表O或S；
R1、R2与R3如上定义；及
u为0、1或2；和
其限制条件为当R7为
所述A单位为苯基，所述B单位为亚苯基，m为1，n为2且t为0时，则x为1或2；
*-(CH2)vZR8，其中
v为0或1至4的整数；且
Z代表
Figure A9519620900082
R8选自下列：
具有1至12个碳的烷基；
具有6至10个碳的芳基；
含有4至9个碳及至少一个N、O或S的杂原子的杂芳基；
芳基烷基，其中芳基部分包含6至12个碳，且烷基部分包含1至4个碳；
杂芳基-烷基，其中芳基部分包含4至9个碳及至少一个N、O或S的杂原子，且烷基部分包含1至4个碳原子；
-C(O)R9，其中R9代表具有2至6个碳的烷基，具有6至10个碳的芳基，包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基，或芳基烷基，其中芳基部分包含6至10个碳或为包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基，且烷基部分包含1至4个碳；
和其限制条件为：
-当R8为-C(O)R9时，Z为S或O；
-当Z为O时，R8亦可为-(CqH2qO)rR5，其中q、r与R5如上定义；且
-当所述A单位为苯基，所述B单位为亚苯基，m为1，n为2，且v为0时，则x为1或2；及
*-(CH2)wSiR10 3，其中
w为1至3的整数；且
R10代表具有1至2个碳的烷基；
和其限制条件为：
任何所述T或R6基团的芳基或杂芳基部分可任意地带有至多2个选自下列的取代基：-(CH2)yC(R11)(R12)OH，-(CH2)yOR11，-(CH2)ySR11，-(CH2)yS(O)R11， -(CH2)yS(O)2R11，-(CH2)ySO2N(R11)2，-(CH2)yN(R11)2，-(CH2)yN(R11)COR12，-OC(R11)2O-，其中两个氧原子连接于芳环；-(CH2)yCOR11，-(CH2)yCON(R11)2，-(CH2)yCO2R11，-(CH2)yOCOR11，-卤素，-CHO，-CF3，-NO2，-CN及-R12，其中
y为0至4；
R11代表H或具有1至4个碳的烷基；且
R12代表具有1至4个碳的烷基；及
(e)G代表-PO3H2、-M、
Figure A9519620900091
其中
M代表-CO2H-、CON(R11)2或-CO2R12；且
R13代表19种非环状天然氨基酸的任何侧链。
2.权利要求1的化合物，其中A、B、T及R6中的至少一个单位包含杂芳香环。
3.权利要求2的化合物，其中所述A与B中的至少一个单位包含噻吩环。
4.权利要求2的化合物，其中D单位为羰基。
5.权利要求2的化合物，其中在E单位中，n为2且m为1。
6.权利要求2的化合物，其中G单位为-CO2H。
7.权利要求1的化合物，其中
A为
B为对亚苯基；且
含芳基的T与R6部分中的芳基部分的环中仅含有碳。
8.权利要求7的化合物，其中D单位为羰基。
9.权利要求7的化合物，其中在E单位中，n为2且m为1。
10.权利要求7的化合物，其中G单位为-CO2H。
11.权利要求7的化合物，其中
m为1；且
R6为独立的取代基。
12.权利要求11的具有下式的化合物：
Figure A9519620900102
其中
x为1或2；且
相对于所述A与B环间的连接点，一个取代基T位于A环上的4-位置上。
13.权利要求7的化合物，其中
m为2或3；且
当m为2时，二个R6基团为独立的取代基，或共同形成螺环，或一个R6基团为独立的取代基，而另一个形成螺环；和
当m为3时，二个R6基团为独立的取代基，和一个R6基团形成环，或二个R6基团形成环，而一个R6基团为独立的取代基，或三个R6基团为独立的取代基。
14.权利要求7的化合物，其中
m为1或2；且
当m为1时，R6基团形成非螺环；
当m为2时，二个R6基团共同形成非螺环或一个R6基团为独立的取代基而另一个则形成非螺环。
15.权利要求14的化合物，其中E单位选自：
Figure A9519620900111
其中a为0、1或2；b为0或1；c为0或1；d为0或1；c+d为0或1；e为1-5；g为3-5；i为0-4；k为0-2；R6基团的总数为0、1或2；U代表O、S或NR1；且各R14基团独立选自下列：
*具有1至9个碳的烷基；
*芳基烷基，其中烷基部分含有1至7个碳且芳基部分含有6至10个碳；
*2至9个碳的链烯基；
*经芳基取代的链烯基，其中链烯基部分含有2至4个碳且芳基部分含有6至10个碳，
*具有2至9个碳的炔基；
*经芳基取代的炔基，其中炔基部分含有2至4个碳且芳基部分含有6至10个碳；
*具有6至10个碳的芳基；
*-COR2；
*-CO2R3；
*-CON(R2)2；
*-(CH2)tR7，其中
t为0或1至4的整数；及
*-(CH2)vZR8，其中
v为0或1至3的整数；且
Z代表-S-或-O-。
16.权利要求15的具有下式的化合物：
Figure A9519620900121
其中
下标x为1或2；
相对于所述A与B环间的连接点，一个取代基T位于A环上的4-位置上；且
e为2或3。
17.一种具有基质金属蛋白酶抑制活性的组合物，其中包含权利要求第1的化合物及其药学上可接受的载体。
18.一种治疗人类达到一定疗效的方法，其中的疗效为：减轻骨关节炎、类风湿关节炎、败血性关节炎、牙周病、角膜溃疡、蛋白尿、主动脉瘤疾病、营养不良性表皮松解大疱、引起炎症反应的疾病、受MMP活性调节的骨质减少症、颞下颌骨关节病症、或神经系统的脱髓鞘症、延滞肿瘤转移或因关节外伤引起的变性软骨流失；减少因动脉粥样硬化斑破裂而引起的冠状动脉血栓；或改善生育控制；该方法包括为人给药有效量的可抑制至少一种基质金属蛋白酶活性的权利要求1的化合物，以达到一定疗效。
19.权利要求18的方法，其中的疗效为减轻骨关节炎。
20.权利要求18的方法，其中的疗效为延滞肿瘤转移。
21.一种如下通式化合物
其中E代表
T代表一个取代基，且
x为1或2。
22.权利要求1的化合物，其为选自实施例1至5、13至22、26、31、33至34、40至177、179至181、1 83至444中的化合物。
23.权利要求22的化合物，其中的化合物为下列的一种化合物：实施例编号                  名称
196    4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2-(苯硫甲基)丁酸
197    4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2S-(苯硫甲基)丁酸
198    4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2R-(苯硫甲基)丁酸
114    4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2-(3-苯丙基)丁酸
115    4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2R-(3-苯丙基)丁酸
116    4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2S-(3-苯丙基)丁酸
144    4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2-[2-(3-N，N-二乙基氨基甲酰基)-苯基]丁酸
145    4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2S-[2-(3-N，N-二乙基氨基甲酰基)-苯基]丁酸
146   4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2R-[2-(3-N，N-二乙基氨基甲酰基)-苯基]丁酸
85    4-[4-(4-戊氧苯基)苯基]-4-氧代-2-(3-苯丙基)丁酸
86    4-[4-(4-戊氧苯基)苯基]-4-氧代-2S-(3-苯丙基)丁酸
87    4-[4-(4-戊氧苯基)苯基]-4-氧代-2R-(3-苯丙基)丁酸
99    4-[4-(4-苄氧苯基)苯基]-4-氧代-2-(3-苯丙基)丁酸
100   4-[4-(4-苄氧苯基)苯基]-4-氧代-2S-(3-苯丙基)丁酸
101   4-[4-(4-苄氧苯基)苯基]-4-氧代-2R-(3-苯丙基)丁酸
267   4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)丁酸
268   4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2S-(2-苯二酰亚氨基乙基)丁酸
269   4-[4-(4-氯苯基)苯基]-4-氧代-2R-(2-苯二酰亚氨基乙基)丁酸
294   反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-反式-2-苯基硫基-环戊烷羧酸
296   (1S，2R，5S)-反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-反式-2-苯基硫基-环戊烷羧酸
297   (1R，2S，5R)-反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-反式-2-苯基硫基环戊烷羧酸
298   反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-顺式-2-(2-甲氧羰基苯基硫基)-环戊烷羧酸
299   (1S，2S，5S)-反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-顺式-2-(2-甲氧羰基苯基硫基)-环戊烷羧酸
300   (1R，2R，5R)-反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-顺式-2-(2-甲氧羰基苯基硫基)-环戊烷羧酸
360   反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-反式-2-苯二酰亚氨基甲基环戊烷羧酸
361   (1S，2R，5S)-反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-反式-2-苯二酰亚氨基甲基环戊烷羧酸
362   (1R，2S，5R)-反式-5-[4-(4-氯苯基)苯基羰基]-反式-2-苯二酰亚氨基甲基环戊烷羧酸
24.一种制备具有基质金属蛋白酶抑制活性和如下通式化合物的方法：
Figure A9519620900151
其中T为卤素，x为1或2，且
R6为：
a)芳基烷基，其中芳基部分为苯基且烷基部分含有1至4个碳；或
b)-(CH2)tR7，其中t为1至5的整数且R7为含有芳香残基的N-亚氨基；
该方法根据一般方法B，包括下列步骤：
1)经T取代的卤甲基联苯基酮
与经R6取代的丙二酸二烷基酯反应，生成
Figure A9519620900153
2)将后者转化成相应的二酸或酸的酯，和
3)加热，发生脱羧反应，生成所需产物。
25.一种制备具有基质金属蛋白酶抵制活性和如下通式化合物的方法：
其中T为卤素，x为1或2，且
R6为-(CH2)vZR8，其中v为1，Z为S且R8为具有6至10个碳的芳基或芳基烷基，其中芳基部分含有6至12个碳且烷基部分含有1至4个碳，
该方法根据一般方法D，包括下列步骤：
1)由
Figure A9519620900161
与R8SH于合适催化剂的存在下反应，产生所需的加成产物。
26.一种制备具有基质金属蛋白酶抑制活性和如下通式化合物的方法：
Figure A9519620900162
其中T为卤素，x为1或2，且
R6为-(CH2)tR7，其中t为1且R7为含有芳香残基的N-亚氨基部分，
Figure A9519620900163
该方法根据一般方法K，包括下列步骤：
1)由
Figure A9519620900164
与还原剂反应，使-CHO基团转化成醇-CH2OH；
2)将该醇转化成含有一个很容易置换的基团的衍生物；和
3)以碱及含有芳香残基的酰亚胺处理该衍生物，生成所需产物。
27.一种制备具有基质金属蛋白酶抑制活性和如下通式的化合物的方法：
其中T为醚基-OR4，其中R4具有为1至6个碳的烷基，或苄基；x为1或2；且R6为芳基烷基，其中芳基部分含有6至10个碳且烷基部分含有1至8个碳；
该方法根据一般方法F，包括下列步骤：
1.式(T)xA-Met的有机金属化合物，其中T为醚基-OR4，A为苯基，x为1或2且Met为金属原子，在钯的可溶性络合物的存在下，用下式芳香化合物处理
其中X为卤素或三氟甲磺酸根，进行偶合反应，形成所需的化合物。
28.一种制备具有基质金属蛋白酶抑制活性和如下通式化合物的方法：
Figure A9519620900173
其中T为卤素或醚基OR4，其中R4为具有1至12个碳的烷基或芳基烷基，其中芳基部分含有6至10个碳而烷基部分含有1至4个碳，x为1或2，且R6-(CH2)vZR8，其中v为0，Z为S，且R8为具有6至10个碳的芳基，或芳基烷基，其中芳基部分含有6至12个碳且烷基部分含有1至4个碳，该方法根据一般方法G，包括下列步骤：
1.以碱处理
Figure A9519620900181
使双键离开与酮羰基的共轭作用，形成
Figure A9519620900182
然后以HSR8处理此物质，产生所需的加成化合物。
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