SK51197A3 - Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors - Google Patents

Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors Download PDF

Info

Publication number
SK51197A3
SK51197A3 SK511-97A SK51197A SK51197A3 SK 51197 A3 SK51197 A3 SK 51197A3 SK 51197 A SK51197 A SK 51197A SK 51197 A3 SK51197 A3 SK 51197A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
phenyl
aryl
moiety contains
Prior art date
Application number
SK511-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Harold C E Kluender
Guenter Hans H H Benz
David R Brittelli
William H Bullock
Kerry J Combs
Brian R Dixon
Stephan Schneider
Jill E Wood
Michael C Vanzandt
Donald J Wolanin
Scott M Wilhelm
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK51197A3 publication Critical patent/SK51197A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/20—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms
    • C07C17/202—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction
    • C07C17/208—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction the other compound being MX
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C22/00—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom
    • C07C22/02—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings
    • C07C22/04—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/21—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/92—Unsaturated compounds containing keto groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/04—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a three or four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/22—Saturated compounds containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C07D209/68—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/141—Esters of phosphorous acids
    • C07F9/1415—Compounds containing the structure P-O-acyl, P-O-heteroatom, P-O-CN
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Tento vynález sa týka enzýmových inliibítorov, najmä nových zlúčenín kyseliny 4biarylbutánovej a 5-biarylpentánovej a ich derivátov, ktoré sa používajú ako inhibítory matricových metaloproteáz.
Doterajší stav techniky
Matricové metaloproteázy (aka. matrix metalloendo-proteinases alebo MMP) patria do skupiny zinkových endoproteináz, ktoré zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, intersticiálnu kolagenázu (aka. MMP-1), stromelyzín (aka. proteoglykanázu, tranzín alebo MMP-3), gelatinázu A (aka. 72kDa-gelatinázu alebo MMP-2) a gelatinázu B (aka. 95kDa gelatinázu alebo MMP-9). Tieto MMP sú chránené množstvom buniek, ktoré zahrňujú fibroplasty a chondrocyty, spolu s naturálnymi inhibítormi proteináz, ktoré sú známe ako TIMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase).
Všetky z týchto MMP sú schopné zničiť rôzne spájajúce komponenty tkanív artikulámych chrupaviek alebo základných membrán. Každý z MMP je vylučovaný ako neaktívny proenzým, ktorý musí byť uvolnený v následnom kroku predtým, ako je schopný prejaviť svoju vlastnú proteolytickú aktivitu. Okrem tohto efektu, niektoré z týchto MMP, ako je napríklad MMP-3, boli implementované ako in vivo aktivátory iných MMP, ako sú napríklad MMP-1 a MMP-9 (A. Ho, H. Nagase, Árch. Biochem. Biophys., 267, 211-16 (1988); Y. Ogata, J.J. Enghild, H. Nagase, J. Biol. Chem., 267, 3581-84 (1992)). Takýmto spôsobom kaskádovitý efekt proteolytickej aktivity sa môže iniciovať prebytkom MMP-3. Z tohto vyplýva, že špecifické inhibítory MMP-3 môžu obmedzovať aktivitu iných MMP, ktoré nie sú priamo inhibované takýmito inhibítormi.
Bolo už tiež zverejnené, že MMP-3 môže štiepiť a takto aj inaktivovať, endogénne inhibítory iných proteináz, ako je napríklad elastáza (P.G. Winyard, Z. Zhang, K. Chidwick, D.R. Blake, R.W. Carrell, G. Murphy, FEBS Letts., 279, 1, 91-94 (1991)). Inhibítory MMP-3 môžu takto ovplyvniť aktivitu iných deštruktívnych proteináz modifikáciou hladiny ich endogénnych inhĺbitorov.
Existuje množstvo chorôb, o ktorých sa predpokladá, že sú mediované prebytkom, alebo nežiaducou aktivitou matricu-ničiacich metaloproteáz alebo nerovnováhou pomeru MMP k TIMP. Tieto choroby zahrňujú: a) osteoartritídu (Woessner a spol., J. Biological Chem., 259(6), 3633-3638 (1984); J. Rheumatol., 10, 852-860 (1983)), b) reumatoidné artritídy (D.E. Mullins a spol., Biochim. Biophys. Acta, 695, 117-214 (1983); Arthritis and Rheumatism, 20, 1231-1239 (1977); Arthritis and Rheumatism, 34, 1076-1105 (1991)), c) septické artritídy (R.J. Williams a spol., Arthr. Rheum., 33, 533-41 (1990)), d) metastázy tumorov (R. Reich a spol., Cancer Res., 48, 3307-3312 (1988) a L.M. Matrisian a spol., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 83, 9413-7 (1986)), e) periodontálne choroby (C.M. Overall a spol., J. Periodontal Res., 22, 81-88 (1987)). f) komeálna ulcerácia (F.R. Bums a spol., Invest. Opthalmol., 30, 1569-1575 (1989)), g) proteínuria (W.H. Baricos a spol., Biochem. J., 254, 609-612 (1988)), h) koronárne trombózy z arterosklerotickej trhliny plaku (A.M. Henney a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 8154-8158 (1991)), i) aneurizmatické choroby aorty (N. Vine a J.T. Powell. Clin. Sci., 81, 233-9 (1991)), j) kontrola pôrodnosti (J.F. Woessner a spol., Steroids, 54,491-499 (1089)), k) dystrofická bulózna epidermolýza (A. Kronberg a spol., J. Invest. Dermatol., 79, 208-211 (1982)) a 1) degeneratívna strata chrupavky v dôsledku traumatického poranenia kĺbu za podmienok, ktoré vedú k zápalovému procesu, osteopeniáza vyvolaná MMP aktivitou, choroby temporomandibulámeho kĺbu. demyelizačné chroby nervového systému (J. Neurochem., 50, 688-694 (1988)).
Potreba nových terapií je zvlášť dôležitá v prípade chorôb kĺbov. Primárny efekt osteoartritídy (OA), reumatoidnej artritídy (RA) a septických artritíd sa prejavuje ako progresívny úbytok artikulámych chrupaviek, čo znemožňuje normálnu funkciu kĺbu. Na trhu neexistuje žiadne liečivo, ktoré by bolo schopné zabrániť alebo spomaliť tento úbytok chrupaviek, hoci na kontrolu bolesti a opuchov boli navrhované nesteriodné protizápalové liečivá (NSAIDs). Dôsledkom týchto chorôb je úplná strata funkcie kĺbu, ktorá sa dá riešiť iba chirurgickou náhradou kĺbu. Očakáva sa, že MMP inhibítory zastavia alebo spomalia postupný úbytok chrupaviek a oddialia alebo odvrátia chirurgický zákrok.
Proteázy sú kritickými prvkami v niekoľkých štádiách progresu metastáz rakoviny. V tomto procese, proteolytická degradácia štrukturálnych proteínov v bazálnej membráne umožňuje expanziu tumoru na primárnom mieste, vyhnutiu sa v tomto mieste, ako aj inváziu na vzdialené, sekundárne miesta. Taktiež, rast tumoru predpokladá tumorom
-3indukovanú angiogenézu. a je závislý na proteolytickej zmene tkaniva. Transfekčný experiment s rozličnými typmi proteáz ukázal, že matrica metaloproteáz hraje v tomto procese dominantnú úlohu, najmä galatinázy A a B (MMP-2 a MMP-9). Prehľadné články v tejto oblasti boli uverejnené v Biochimica et Biophysica Acta 695 (1983), 177-214; Eur. Respir. J., 7 (1994), 2062-2072; Critical Reviews in Oral Biology and Medecine 4 (1993), 197-250.
Okrem toho možno preukázať, že inhibícia degradácie extracelulámej matrice natívnym inhibítorom matrice metaloproteázy TIMP-2 (proteín) zabraňuje rastu rakoviny (Cancer Res., 52, 701-708 (1992)) a že TIMP-2 inhibuje v experimentálnych systémoch tumorom indukovanú angiogenézu (Science 248, 1408-1410 (1990)). Prehľadný článok viď Annals of tlie New York Academy of Sciences 1994, 222-232. Okrem toho bolo ukázané, že pri intraperitoneálnom podaní syntetickej matrice inhibítora metaloproteázy batimastatu sa inhibuje rast tumoru ľudského hrubého čreva (kolónu), rozširuje sa na ortotopický model u holých myší (Cancer Res., 54,4726-4728 (1994)) a predlžuje prežitie myší infikovaných ľudským ovariálnym karcinómom xenoimplantátu (Cancer Res., 53, 2087-2091, (1993)). Použitie takýchto a príbuzných zlúčenín bolo opísané v patente WOA-9321942.
Existuje viacero patentov a prihlášok vynálezov chrániacich použitie inhibítorov metaloproteinázy pri retardácii metastáz rako\ iny, zabraňujúce regresii tumoru inhibíciou tvorby buniek rakoviny, spomalujúce alebo zabraňujúce stratám chrupaviek pri osteoartritíde, alebo na liečenie iných chorôb, ktoré už boli vyššie uvedené (napríklad WOA-9519965, WO-A-9519956, WO-A-9519957, WO-A-9519961, WO-A-9321942, WO-A9321942, WO-A-9421625, U.S. Pat. No. 4,599,361; U.S. Pat. No. 5,190,937; EP 0574 758 Al, uverejnený 22. decembra 1993; EP 026 436 Al, uverejnený 3. augusta 1988; a EP 0520 573 Al, uverejnený 30. decembra 1992). Preferované zlúčeniny v týchto patentoch majú štruktúru peptidov a obsahujú na jednej strane skupiny, ktoré vytvárajú komplexy so zinkom (hydroxámové kyseliny, tioly, karboxylové alebo fosfínové kyseliny) a na druhej strane množstvo bočných skupín, takých, ktoré sa nachádzajú v prírodných aminokyselinách, ako aj takých, ktoré obsahujú viac nových funkčných skupín. Takéto malé peptidy sa často zle absorbujú a vykazujú nízku orálnu bioaktivitu. Taktiež podliehajú rýchlemu proteolytickému metabolizmu, čim sa znižuje ich životnosť. Tak napríklad batimastat, zlúčenina opísaná vo WO-A-9321942, sa môže podávať iba intraperitenoálne.
-4Niektoré kyseliny 3-bifenyloylpropánové a 4-biaiyloylbutánové sa opisujú v literatúre ako protizápalové prostriedky, prostriedky zbraňujúce zrážaniu krvných doštičiek, antiflogistické, antiproliferatívne, hypolipidemické, antireumatické, analgetické a hypocholesterolemické prostriedky. Avšak v žiadnom uvádzanom príklade nie je odkaz, že inhibujú MMP ako mechanizmus, ktorý by chránil terapeutický účinok. Niektoré zo spomínaných zlúčenín sa tiež používajú ako intermediáty pri príprave kvapalných kryštálov.
USA patent 3 784 701 chráni niektoré substituované benzoylpropánové kyseliny na liečenie zápalov a proti bolesti. Tieto zlúčeniny zahrňujú nižšie uvedenú 3bifenyloylpropiónovú kyselinu (fenbufén).
O
Fenbufen
R.G. Child a spol. (J. Pharm. Sci., 66, 466-476 (1977)) opisuje vzťah medzi štrukúrou a aktivitou niekoľkých analógov fenbufénu. Tieto príklady zahrňujú niekoľko zlúčenín, v ktorých je substituovaná bifenylová štruktúra, alebo je substituovaná časť propiónovej kyseliny fenylom, halogénom, hydroxylom alebo metylom, alebo sú karboxylová kyselina alebo karbonylová skupina prevedené na množstvo rozdielných derivátov. Nie sú opísané žiadne zlúčeniny, ktoré by obsahovali 4'-substituovaný bifenyl a substituovanú kyselinu propiónovú v jednej molekule. Fenyl (zlúčeniny XLIV a LXXVII) a metyl (zlúčenina XLVUI) substituované zlúčeniny, ktoré sú nižšie uvedené, boli inaktívne.
LXXVII
-5K.K. Kameo a spol., (Chem. Pharm. Bull., 36,2050-2060) a JP patent 6213 2825 opisujú niektoré substituované deriváty kyseliny 3-bifenyloylpropiónovej a analógy pripravené z týchto derivátov, ktoré zahrňujú následovné zlúčeniny. Boli popísané aj rôzne zlúčeniny s inými substituentami na štruktúre kyseliny propiónovej, avšak tieto neobsahovali bifenylovú štruktúru.
X = H, 4'-Br, 4'-Cl, 4'-CH3 a 2'-Br
H. Cousse a spol. (Eur. J. Med. Chem., 22,45-57 (1987)) opisuje následovné metyla metylén-substituované kyseliny 3-bifenyloylpropiónové a propénové. Taktiež sú opísané aj zodpovedajúce zlúčeniny, v ktorých je karbonyl nahradený alebo CHOH alebo CH2
X = H. Cl. Br, CH3O, F a NH:
Nemecká prihláška vynálezu číslo 19 57 750 autora Tomae, tiež opisuje niektoré vyššie spomínané, metylénom substituované, kyseliny bifenyloylpropiónové.
M.A. El-Hashsh a spol. (Revue Roum. Chim., 23, 1581-1588 (1978)) opisuje produkty odvodené od epoxidov b-aroylakrylovej kyseliny, zahrňujúce následovnú bifenylovú zlúčeninu. Neboli tu však opísané žiadne zlúčeniny substituované na bifenylovom radikále.
T. Kitamura a spol., (Japonská prihláška vynálezu č. 84-65797 840404) opisuje niektoré zlúčeniny bifenylu použité ako intermediáty na prípravu kvapalných kryštálov, ktoré zahrňujú následovné zlúčeniny. V týchto intermediátoch nie je bifenyl substituovaný.
Ri = alkyl s 1 až 10 uhlíkmi
Nemecký patent č. 28 54 475 používa ako intermediáty následovné zlúčeniny. Bifenylová skupina nie je substituovaná.
O
A. Sammou a spol. (Egypt J. Chem., 15, 311-327 (1972)) a J. Couquelet a spol.(Bull. Soc. Chim. Fr., 9, 3196-9 (1971)) popisuje niektoré dialkylamino substituované kyseliny bifenyloylpropiónové zahrňujúc následovné. V žiadnom prípade nie je bifenylová skupina substituovaná.
Ri, R 2 = alkyl, benzyl, H a morfolínový kruh spolu s dusíkom
-7Bolo by preto žiadúce nájsť účinné inhibítory MMP, ktoré by mali oproti doteraz známym zlúčeninám, založených na peptidoch, zlepšenú biodostupnosť a biologickú stabilitu, a ktoré by mohli byť optimalizované na použitie proti jednotlivým cielovým MMP. Takéto zlúčeniny sú predmetom tejto prihlášky vynálezu.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú inhibičnú aktivitu matricovej metaloproteázy všeobecného vzorca:
(T)XA-B-D-E-G (I)
Vo vyšie uvedenom všeobecnom vzorci (I), (T)XA reprezentuje substituovaný alebo nesubstituovaný aromatický 6-členný kruh alebo heteroaromatický 5-6 členný kruh obsahujúci 1-2 atómy N, O, alebo S. T reprezentuje jednu alebo viac substituovaných skupín, subskript x reprezentuje počet takýchto substituovaných skupín a A reprezentuje aromatický alebo heteroaromatický kruh označený ako A-kruh alebo A-jednotka. Ak N je použité v spojení s S alebo s O v A-kruhu, tieto heteroatómy sú oddelené aspoň jedným atómom uhlíka.
Substituenty T sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje halogén; haloalkyl; alkenyl; alkynyl; -(CH2)PQ, kde p je nula alebo celé číslo v rozmedzí 1-4; a alkenyl-Q, kde alkenylová skupina pozostáva z dvoch až štyroch uhlíkových atómov. V poslednej z týchto dvoch skupín je Q vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z aryl, heteroaryl, -CN, -CHO, NO2, -CO2 R2, -OCOR2, -SOR3, -SO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, -C(O)R2, -N(R2)2s N(R2)COR2, -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2, -CHN4, -OR4 a -SR4 skupiny. V týchto vzorcoch R2 reprezentuje H, alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl alebo heteroaryl-alkyl; R3 reprezentuje alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl alebo heteroarylalkyl, a R4 reprezentuje H, alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroarylalkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, acyl alebo alkylénoxy alebo polyalkylénoxy skupiny terminované vodíkom, alkyl alebo fenylovou skupinou. Nenasýtená skupina, ktorá je naviazaná na Q alebo ktorá je súčasťou Q, je oddelená od atómov N, O, alebo S v Q aspoň jedným atómom uhlíka. A-kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže mať až dva substituenty T. Podľa toho, index x je 0, 1 alebo 2.
-8Vo všeobecnom vzorci (I) B reprezentuje aromatický 6-členný kruh, alebo heteroaromatický 5-6-členný kruh obsahujúci jeden až dva atómy N, O alebo S. Je uvádzaný ako B-kruh alebo B-jednotka. Ak N je použité v spojení s S alebo s O v Bkruhu, tieto heteroatómy sú oddelené aspoň jedným atómom uhlíka.
Vo všeobecnom vzorci (I) D reprezentujú následovné štruktúry:
'Xc/H
Vo všeobecnom vzorci (I) E reprezentuje reťazec n-uhlíkových atómov, ktoré nesú m substituentov R6, v ktorých R6 skupiny sú nezávislé substituenty, alebo vytvárajú spiro- alebo nespiro-kruhy. Kruhy môžu byť vytvorené dvomi spôsobmi: a) spoja sa dve skupiny R6, ktoré spolu s reťazcom atómov, na ktoré sú dve R6 skupiny naviazané, a s ľubovolným z prítomných reťazcov vytvárajú 3-7 členný kruh, alebo b) jedna skupina R6 sa naviaže na reťazec, na ktorom už jedna takáto R6 skupina je a spolu s reťazcom, na ktorý je R6 skupina naviazaná a s ľubovolným z prítomných reťazcov vytvárajú 3-7 členný kruh. Počet uhlíkových atómov v reťazci n je dva alebo tri a počet substituentov R6 m je celé číslo 1-3. Celkový počet uhlíkov v R6 skupinách je aspoň dva.
Každá R6 skupina je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva z: alkylovej skupiny, za predpokladu, že A jednotka je fenyl, B jednotka je fenylén, m je 1 a n je 2, potom x je 1 alebo 2;
arylovej skupiny, za predpokladu, že daná A jednotka je fenyl, daná B jednotka j e fenylén, daná aryl-skupina je fenyl, n je 2 a m je 1 alebo 2, potom x je 1 alebo 2;
heteroarylovej skupiny;
arylalkylovej skupiny;
heteroarylalkylovej skupiny;
alkenylovej skupiny;
aryl substituovanej alkenylovej skupiny;
alkynylovej skupiny;
aryl substituovanej alkynylovej skupiny;
heteroaryl substituovanej alkynylovej skupiny;
-(CH2)tR7, kde t je nula alebo celé číslo 1-5 a
-9R7 je vybraté zo skupiny, ktorá pozostáva z:
N-ftalimidoyl;
N-( 1,2-naftaléndikarboximidoy l);
N-(2,3-naftaléndikarboximidoyl);
N-( 1,8-naftaléndikarboximidoyl);
N-indolyl;
N-(2-pyrolidinolyl);
N-sukcínimidoyl;
N-maleinimidoyl;
3-hydantoinyl;
1,2,4-uracylyl; amido; uretán; močovina;
a nearomatický substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklus obsahujúci a naviazaný cez N atóm a obsahujúci ďalší jeden O alebo S atóm a amino;
a zodpovedajúcu heteroaryl skupinu, v ktorej arylová časť z aryl obsahujúcej R7 skupiny pozostáva zo štyroch až deviatich atómov uhlíka a aspoň z jedného
N, O alebo S heteroatómov, ale s podmienkou, že keď R7 je nearomatický heterocyklus alebo aminoskupina a t je nula, m je jedna a n je dva, potom x je jedna alebo dva;
a -(CKhjvZR8, v ktorom v je nula alebo celé číslo 1-4,
Z predstavuje
o
R je vybratý zo skupiny, ktorá pozostáva z: alkylovej skupiny; arylovej skupiny; heteroarylovej skupiny; aralkylovej skupiny;
-10heteroarylalkylovej skupiny;
a -C(O)R9, kde R9 predstavuje alkyl s aspoň dvomi atómami uhlíka, aryl, heteroaryl, aralkyL alebo heteroarylalkyl;
a za d'alšieho predpokladu, že
-keď R8 je -C(O)R9, potom Z je S alebo O;
-keď Z je O, R8 môže byť tiež alkylénoxy alebo polyalkylénoxy skupina ukončená vodíkom, alkylom alebo fenylom;
-a keď daná A jednotka je fenyl, a daná B jednotka je fenylén, m je jedna, n je dva a v je nula, potom x je 1 alebo 2; a trialkylsilyl substituovaný alkyl.
Okrem toho, arylové alebo heteroarylové skupiny v ľubovolnej z T alebo R6 skupiny môžu obsahovať až dva substituenty vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z: (CH2)yC(R)(R12)OH, -(CH2)yOR, -(CH2)ySRH, -(CH2)yS(O)RH, -(CH2)yS(O)2 R11, (CH2)ySO2N(R)2, -(CH2)yN(Rn)2, -(CH2)yN(Rll)COR12, -OC(R)2O-, kde obidva kyslíkové atómy sú naviazané na arylový kruh, -(CH2)yCORH, -(CH2)yCON(R)2> (CH2)yCO2RH, -(CH2)yOCORH, -halogén, -CHO, -CF3, -NO2, -CN a -R12, kde y je 0 - 4;
R11 predstavuje H alebo kratšiu alkylovú skupinu; a R12 predstavuje kratšiu alkylovú skupinu.
Vo všeobecnom vzorci (I) G predstavuje -PO3H2, -M,
O H Ri3 11 1 1
C— N— C — M / alebo H
N— N
W /N N kde M predstavuje -CO2H, -CON(RH)2 alebo -CO2R12, a RJ predstavuje ľubovolný z bočných reťazcov 19 necyklických v prírode sa vyskytujúcich sa aminokyselín. V rámci vynálezu sú tiež zahrnuté farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Vo väčšine už opísaných zlúčenín je bifenylová časť molekuly nesubstituovaná a radikál kyseliny propiónovej alebo butánovej je alebo nesubstituovaný, alebo obsahuje
- 11 radikál kyseliny propiónovej alebo butánovej je alebo nesubstituovaný, alebo obsahuje jednu metylovú alebo fenylovú skupinu. Bolo zverejnené, že prítomnosť velkej fenylovej skupiny spôsobuje, že takéto zlúčeniny sú inaktívne ako protizápalové a analgetické činidlá (viď R.G. Child a spol., J. Pharm. Sci., 66,466-476 (1977)). Na rozdiel od týchto údajov sa teraz zistilo, že zlúčeniny, ktoré vykazujú potenciálnu MMP aktivitu, obsahujú v radikále kyseliny propiónovej alebo butánovej substituent značnej veľkosti. Bifenylová časť najlepších MMP inhibítorov tiež s výhodou obsahuje substituent v polohe 4', hoci keď je propiónová alebo butánová časť optimálne substituovaná, nesubstituované bifenylové zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú dostatočnú aktivitu na to, aby boli považované za potencionálne reálne liečivá.
Okrem hore opísaných zlúčenín, vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, ktoré majú aktivitu ako inhibítory matrice metaloproteáz, a tieto kompozície sa skladajú zo zlúčenín tohto vynálezu, ktoré boli hore opísané a ktoré budú podrobnejšie opísané v d'alšom, a farmaceutický prijatelného nosiča.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia osôb na dosiahnutie liečebného účinku, ktorý zahrňuje: zmiernenie osteoartritídy, reumatoidnej artritídy, septickej artritídy, chorôb periodontu, ulcerácií rohoviek, proteínúrie, aneuryzmy aorty, distrofickej bulóznej epidermolýzy, podmienok, ktoré vedú k zápalovým odozvám, osteopeniázam vyvolaných MMP aktivitou, chorôb temporo-mandibulámeho kĺbu alebo demyelizačné choroby nervového systému, retardácia metastáz tumorov alebo degeneratívna strata chrupavky v dôsledku traumatického poškodenia kĺbu; redukcia koronárnych trombóz v dôsledku aterosklerotických plakov; alebo zlepšenie kontroly pôrodu. Liečenie pozostáva z predpísania vyššie opísanej zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré budú detailnejšie opísané v ďalšom, ktoré sú účinné pri inhibovaní aktivity aspoň jednej matrice metaloproteázy, čím sa dosiahne požadovaný účinok.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález sa dá lepšie pochopiť pomocou následovných podrobnejších postupov spolu s obrázkami, v ktorých:
Obr. 1 je graf závislosti inhibicie experimentálnych metastáz B16.F10 u samcov myší BDF1 pomocou zlúčenín podľa tohto vynálezu v množstve 40mg/kg;
- 12Obr. 2 je graf závislosti inhibície spontánnych metastáz B16.F10 u samcov myší BDF1 pomocou zlúčenín podľa tohto vynálezu v množstve 10 mg/kg;
Obr. 3 je graf závislosti inhibície ascitu SKOV-3 u samíc myší Balb/c nu/nu pomocou zlúčenín tohoto vynálezu v množstve 40 mg/kg.
Podrobný opis vynálezu
Podrobnejšie, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú materiály, ktoré inhibujú aktivitu matrice metaloproteázy, všeobecného vzorca:
(T)XA-B-D-E-G (I) kde (T)XA reprezentuje substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú alebo heteroaromatickú časť vybratú zo skupiny, ktorá pozostáva z:
v ktorých R1 je H alebo alkyl s 1-3 atómami uhlíka.
V týchto štruktúrach je aromatický kruh uvádzaný ako A-kruh alebo A-jednotka a každé T reprezentuje skupinu substituentov, ktoré sú uvádzané ako T-skupina alebo T- 13týchto štruktúrach je aromatický kruh uvádzaný ako A-kruh alebo A-jednotka a každé T reprezentuje skupinu substituentov, ktoré sú uvádzané ako T-skupina alebo T-jednotka. Substituenty T sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje: halogény -F, -Cl, -Br, a J; alkyl obsahujúci 1-10 atómov uhlíka; haloalkyl obsahujúci 1-10 atómov uhlíka; alkenyl obsahujúci 2-10 atómov uhlíka; alkynyl obsahujúci 2-10 atómov uhlíka; -(CH2)PQ, kde p je 0 alebo celé číslo 1-4 a -alkenyl-Q, kde alkenyl skupina obsahuje 2-4 atómy uhlíka. V každej z posledných dvoch skupín je Q vybraté zo skupiny obsahujúcej aryl s 6-10 atómami uhlíka; heteroaryl obsahujúci 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm N, O alebo S; -CN, -CHO, -NO2, -CO2 R2, -OCOR2, -SOR3, -SO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, •C(O)R2, -N(R2)2, -N(R2)COR2, -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2j -CHN4, -OR4 a -SR4 * A a skupiny. Skupiny R , R a R sú definované následovné:
R2 reprezentuje H, alkyl s 1-6 atómami uhlíka, aryl s 6-10 atómami uhlíka, heteroaryl s 4-9 atómami uhlíka a aspoň s jedným heteroatómom N, O alebo S, aralkyl, kde arylová skupina obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka alebo heteroaryl-alkyl, v ktorom heteroarylová časť sa skladá zo 4-9 atómov uhlíka a aspoň jedného heteroatómu N, O alebo S a kde alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka.
R3 reprezentuje alkyl s 1-4 atómami uhlíka; aryl s 6-10 atómami uhlíka; heteroaiyl obsahujúci 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm N, O alebo S; aralkyl, kde arylová skupina obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka alebo heteroaryl-alkyl, v ktorom heteroarylová časť sa skladá zo 4-9 atómov uhlíka a aspoň jedného heteroatómu N, O alebo S a kde alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka.
R4 reprezentuje H. alkyl s 1-12 atómami uhlíka, aryl s 6-10 atómami uhlíka, heteroaryl s 4-9 atómami uhlíka a aspoň s jedným heteroatómom N, O alebo S, aralkyl, kde arylová skupina obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka alebo heteroaryl-alkyl, v ktorom heteroarylová časť sa skladá zo 4-9 atómov uhlíka a aspoň jedného heteroatómu N, O alebo S a kde alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka, alkenyl s 2-12 atómami uhlíka, alkinyl s 2-12 atómami uhlíka, -(CqH2qO)rR5, kde q je 1-3, r je 1-3 a R5 je H za predpokladu, že q je väčšie ako jedna, alebo R5 je alkyl s 1-4 atómami uhlíka alebo fenyl, -(CH2)SX, kde s je 2-3 a X je halogén alebo -C(O)R2.
- 14Ľubovoľná nenasýtená časť molekuly, ktorá je viazaná na Q, alebo ktorá je súčasťou Q, je oddelená od atómov N, O alebo S v Q aspoň jedným atómom uhlíka a počet substituentov označených ako x je 0,1 alebo 2.
Vo všeobecnom vzorci (I) B reprezentuje aromatický alebo heteroaromatický kruh vybraný zo skupiny, ktorá sa skladá z:
a
- 15kde R1 je rovnaké, ako bolo predtým definované. Tieto kruhy sú označované ako B kruh alebo B jednotka.
Vo všeobecnom vzorci (I) D reprezentuje štruktúry:
.E c= NOH , alebo c=s
OH
Vo všeobecnom vzorci (I), E reprezentuje reťazec n-uhlíkových atómov, ktoré nesú m substituentov R6, ktoré sú uvádzané ako R6 skupiny alebo R6 jednotky. R6 skupiny sú nezávislé substituenty, alebo vytvárajú spiro- alebo nespiro-kruhy. Kruhy môžu byť vytvorené dvomi spôsobmi: a) spoja sa dve R6 skupiny, ktoré spolu s reťazcom atómov, na ktoré sú dve R6 skupiny naviazané a ľubovolným z prítomných reťazcov vytvárajú 3-7 členný kruh, alebo b) jedna skupina R6 sa naviaže na reťazec, na ktorom už jedna takáto R6 skupina je, a spolu s reťazcom, na ktorý je R6 skupina naviazaná a s ľubovolným s prítomných reťazcov vytvárajú 3-7 členný kruh. Počet uhlíkových atómov v reťazci n je dva alebo tri a počet substituentov m v R6 je celé číslo 1-3. Celkový počet uhlíkov v R6 skupinách je aspoň dva.
Každá R6 skupina je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva zo substituentov, ktoré sú uvedené nižšie pod bodmi 1) - 14):
1) R6 skupina môže byť alkyl s 1-10 atómami uhlíka, a za predpokladu, že A je fenyl, B je fenylén, m je 1, n je 2 a alkyl skupina je umiestnená na alfa uhlíku vzhľadom k D jednotke potom x je 1 alebo 2.
2) R6 skupina môže byť aryl so 6-10 atómami uhlíka, a za predpokladu, že A jednotka je fenyl, B je fenylén, aryl skupina je fenyl, n je 2 a m je 1 alebo 2, potom x je 1 alebo 2.
3) R6 skupina môže byť heteroaryl, ktorý obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm N, O alebo S.
4) R6 skupina môže byťaralkyl, ktorý v arylovej časti obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1-8 atómov uhlíka.
5) R6 skupina môže byť heteroarylalkyl, ktorého heteroarylová časť obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm N, O alebo S a alkylová časť obsahuje 1-8 atómov uhlíka.
6) R6 skupina môže byť
-16alkenyl, ktorý obsahuje 2-10 atómov uhlíka.
7) R6 skupina môže byťaryl-alkenyl, v ktorom arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkenylová časť obsahuje 2-5 atómov uhlíka.
8) R6 skupina môže byť heteroarylalkenyl, v ktorom heteroarylová časť obsahuje 49 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm N, O alebo S a alkenylová časť obsahuje 2-5 atómov uhlíka.
9) R6 skupina môže byťalkinyl s počtom atómov uhlíka 2-10.
10) R6 skupina môže byťarylalkinyl, v ktorom arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkinylová časť obsahuje 2-5 atómov uhlíka.
11) R6 skupina môže byťheteroarylalkinyl, v ktorom heteroarylová časť obsahuje 49 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm N, O alebo S a alkinylová časť obsahuje 2-5 atómov uhlíka.
12) R6 skupina môže byť -(CH2)tR7, kde t je nula alebo celé číslo 1-5 a R7 je vybraté zo skupiny, ktorá pozostáva z:
R2 O
-N—C — CR3
-N—c—R2
R2 O R2
I H I
-N—C—N—R2 ako aj zo zodpovedajúcich heteroaryl jednotiek, v ktorých arylová časť v aryl-obsahujúcej skupine R7 obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm N, O alebo S. V takýchto R7 skupinách Y reprezentuje O alebo S, R1, R2 a R3 sú také ako boli vyššie definované a u je 0,1 alebo 2, za predpokladu že keď R7 je
(R1)u alebo
R2
I .
-N—R2 a A jednotka je fenyl, B jednotka je fenylén, m je 1, n je 2 a t je 0, potom x je 1 alebo 2.
13) R6 skupina môže byť -(CH2)VZR8, v ktorom v je nula alebo celé číslo 1-4,
Z predstavuje -S-, -S(O)-, -SO2- alebo -O- a R8 je vybraté zo skupiny, ktorá sa skladá z alkylov s 1-12 atómami uhlíka, arylov so 6-10 atómami uhlíka, hetroarylov obsahujúcich 49 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm N, O alebo S, arylalkylov, v ktorých arylová časť obsahuje 6-12 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1-4 atómov uhlíka, heteroarylalkylov, v ktorých arylová časť obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm N, O alebo S a alkylová časť obsahuje 1-4 atómov uhlíka, -C(O)R9 skupiny, v ktorej R9 predstavuje alkyl s 2-6 atómami uhlíka, aryl so 6-10 atómami uhlíka, heteroaryl obsahujúci 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm N, O alebo S, alebo aralkyl, v ktorom arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka alebo je heteroaryl obsahujúci 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm N, O alebo S a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka, a za predpokladu že:
keď R8 je -C(O)R9, Zje -S- alebo -O-, keď Z je -O-, R9 tiež môže byť -(CqH2qO)rR5, kde q, r a R5 sú také, ako boli vyššie definované,
- 18keď A jednotka je fenyl, B jednotka je fenylén, m je 1, n je 2 a v je 0, potom x je 1 alebo 2.
14) R6 skupina môže byť -(CH2)wSiRIO3, kde w je celé číslo 1-3 a R10 je alkyl s 1-2 atómami uhlíka.
Okrem toho, arylové alebo heteroarylové skupiny v ľubovolnej z T alebo R6 skupiny môžu obsahovať až dva substituenty vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z : -(CH2)yC(R11)(R12)OH, -(CH2)yOR, -(CH2)ySRn, -(CH2)yS(O)RH, -(CH2)yS(O)2RH, (CH2)ySO2N(R)2, -(CH2)yN(Rn)2, -(CH2)yN(RH)COR12, -OC(RH)2O-, kde obidva kyslíkové atómy sú naviazané na arylový kruh, -(CH2)yCORn, -(CH2)yCON(Rn)2, (CH2)yCO2R, -(CH2)yOCOR, -halogén, -CHO, -CF3, -NO2, -CN a -R12, kde y je 0 - 4; R11 predstavuje H alebo alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 - 4 atómy uhlíka; a R12 predstavuje alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 - 4 atómy uhlíka.
Vo všeobecnom vzorci (I) G reprezentuje -PO3H2, -M a
kde M reprezentuje -CO2H, -CON(RH)2 alebo -CO2R12 a R13 reprezentuje ľubovolný bočný reťazec jednej z 19 necyklických, v prírode sa vyskytujúcich aminokyselín. Do vynálezu sú tiež zahrnuté farmaceutický akceptovateľné soli zlúčenín, ktoré spadajú do všeobecného vzorca (I).
Zo zlúčenín podľa tohto vynálezu sú preferované následovné látky.
Substituent T je prednostne halogén alebo éter OR4, kde R4 je s výhodou alkyl s 112 atómami uhlíka alebo aralkyl, v ktorom arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka. Najvýhodnejšie je, keď T je halogén a keď T je OR4, R4 je alkyl obsahujúci 1-6 atómov uhlíka alebo benzyl.
Index x, ktorý definuje počet T substituentov, je s výhodou 1 alebo 2, najvýhodnejšie 1, a tento substituent je v polohe 4 A-kruhu.
A-kruh je s výhodou fenylový alebo tiofénový kruh, najvýhodnejší je fenyl.
-19B-kruh je s výhodou je 1,4-fenylén alebo 2,5-tiofénový kruh, najvýhodnejší 1,4fenylén.
D jednotka je najvýhodnejšie karbonylová skupina.
Skupina R6 je s výhodou:
1) arylalkyl, ktorý v arylovej časti obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1-8 atómov uhlíka.
2) -(CH2)tR7, kde t je nula alebo celé číslo 1-5 a R7 je imidoylová skupina obsahujúca aromatický radikál alebo
3) -(CíhjvZR8, v ktorom v je nula alebo celé číslo 1-4, Z predstavuje S alebo O a R8 je aryl so 6-10 atómami uhlíka, alebo aralkyl, v ktorom arylová časť obsahuje 6-12 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka.
Skupina R6 je najvýhodnejšie jedna z nasledovných skupín, v ktorých ľubovolná aromatická časť je s výhodou substituovaná:
1) arylalkyl, kde arylová časť je fenyl a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka;
2) -(CH2)tR7, kde t je celé číslo 1-3 a R7 je N-ftalimidoyl, N-(l,2naftaléndikarboximidoyl), N-(2,3-naftaléndikarboximidoyl) alebo N-(l,8naftaléndikarboximidoyl), alebo
3) -(CH2)vZR8, v ktorom v je nula alebo celé číslo 1-3, Zje S a R8 je fenyl.
G-jednotka je najvýhodnejšie skupina karboxylovej kyseliny.
Je zrejmé, že tu používaný termín alkyl, znamená lineárny, vetvený, cyklický a polycyklický materiál. Termín halogénalkyl znamená čiastočne alebo plne halogénované alkylové skupiny, ako sú napríklad -(CíthCl, CF3 a -CeFn.
B kruh všeobecného vzorca (I) je substituovaný alebo nesubstituovaný aromatický alebo heteroaromatický kruh, v ktorom žiaden zo substituentov nespôsobuje rozklad molekuly a vyhovuje aktívnemu miestu cielového enzýmu, alebo nenarúša relatívne konformácie A a B kruhov takým spôsobom, ktorý by bol škodlivý. Také skupiny môžu byť nižší alkyl, nižší alkoxyl, CN, NO2, halogén a podobne, ale tieto substituenty nie sú obmedzené iba na tieto skupiny.
V jednom z jeho príkladov sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jedna z jednotiek A, B, T a R6 sa skladá z heteroaromatického kruhu. Preferované, heteroaromatický kruh obsahujúce zlúčeniny sú také, v ktorých heteroaryl
-20skupiny sú heteroaryly zo 4-9 atómov uhlíka vytvárajúce 5-6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci O, S alebo NR1, keď je kruh 5-členný, alebo N, keď je daný kruh 6-členný. Obzvlášť preferované, heteroaromatický kruh obsahujúce zlúčeniny sú také, v ktorých aspoň jedna z A a B jednotiek obsahuje tiofénový kruh. Keď je A jednotka tiofén, prednostne je viazaná na B jednotku v polohe 2 a jedna T substituovaná skupina je v polohe 5. Keď je B jednotka tiofén, s výhodou je viazaná s jednotkami D a A v polohách 2 a 5.
Vo všeobecnom vzorci (I) sú A a B kruhy s výhodou fenyl- a fenylénové radikály, pričom A kruh nesie aspoň jedného substituenta, skupinu T, s výhodou viazanú v polohe, ktorá je najvzdialenejšia od polohy A kruhu, ktorý je viazaný na B kruh, D jednotka je s výhodou karbonylová skupina a G jednotka je s výhodou karboxylová skupina.
V inom príklade sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde v E jednotke n je 2 a m je 1. Tieto zlúčeniny takto majú dva atómy uhlíka medzi jednotkami D a G a na tomto reťazci z dvoch atómov uhlíka majú jeden substituent.
V ďalšom príklade sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom je A kruh substituovaná alebo nesubstituované fenylová skupina, B kruh je p-fenylén a arylová časť ľubovolných aryl obsahujúcich T a R6 jednotiek obsahuje v kruhu iba uhlíkové atómy. Tieto zlúčeniny teda neobsahujú žiadne heteroaromatické kruhy. V ďalšom príklade sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom m je 1 a R6 je ľubovolný substituent. Tieto zlúčeniny sú materiály, ktoré obsahujú iba jeden substituent R6 na Ejednotke a tento substituent nie je časťou kruhu. Preferované zlúčeniny tohto zloženia majú vzorec:
kde x je 1 alebo 2 a jeden substituent skupiny T je umiestnený v polohe 4 kruhu A vzhľadom k väzbe medzi A a B kruhmi. Skupina substituentov T tohoto zloženia sú s výhodou halogény, -Cl, -Br alebo -J, alebo éter -OR4. Najviac sú preferované zlúčeniny, ktoré obsahujú iba jeden substituent T v polohe 4 kruhu A vzhľadom k väzbe s kruhom B.
-21 Preferované zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R6 je -(CH2)tR7 majú ako t celé číslo v rozsahu 1-5. Preferované zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R6 je -(CH2)VZR8 majú ako v celé číslo v rozsahu 1-4 a Z je -S- alebo -O-. Preferované zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R6 je alkyl obsahujú 4 alebo viac atómov uhlíka v danom alkyle a také, v ktorých je R6 aralkyl obsahujú 2-3 atómy uhlíka v alkylovej časti daného arylalkylu.
V d'alšom príklade sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde počet substituentov m na E jednotke je 2 alebo 3, a keď m je dva, obe skupiny R6 sú ľubovolné substituenty alebo spolu vytvárajú spirokruh, alebo jedna zo skupín R6 je ľubovolný substituent a druhá skupina vytvára spirokruh. Keď m je 3, dve skupiny R6 sú ľubovolné substituenty a jedna skupina R6 vytvára kruh, alebo dve skupiny R6 vytvárajú kruh a jedna skupina R6 je ľubovolný substituent alebo tri skupiny R6 sú ľubovoľné substituenty. Táto skupina zlúčenín teda obsahuje zlúčeniny, v ktorých E jednotka je di- alebo trisubstituovaná a v prípade di-substituovanej zlúčeniny žiaden z kruhov vytvorených jednou alebo obomi R6 skupinami nie je spirokruh a v prípade tri-substituovanej zlúčeniny R6 skupiny môžu tvoriť alebo spiro alebo nespiro kruhy.
V ďalšom príklade sa vynález výka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde počet substituentov m na E jednotke je 1 alebo 2 a keď m je jedna, skupina R6 vytvára nespiro kruh a keď m je dva, obidve skupiny R6 vytvárajú spolu nespiro kruh alebo jedna zo skupín R6 je ľubovolný substituent a druhá skupina vytvára nespiro kruh. Preto táto skupina zlúčenín obsahuje zlúčeniny, v ktorých E jednotka obsahuje jeden alebo dva substituenty R6 a aspoň jeden z týchto substituentov je súčasťou nespiro kruhu.
Reprezentatívne príklady zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých jeden alebo viac skupín substituentov R6 je zahrnutých v tvorbe nespiro kruhov, majú s výhodou E jednotky následovných štruktúr:
-22(H2.aRsaQc (R’)a OT2.a (H,.bFŕbC)-(CR“bHia,) , _ -__ . ( (
\CaH2a.k/ , )k
Í-(H2.aR6aC)c (CFŕ.Hj.Ja-j (C|H2[.|,K (F^)a(H)2.a (H,.býy—(c^h,j . (CRebHibHc ( K )k ? l Λ-(R,4)k k(CgH2g.O.y '(Ch^2h-2*k)' (R,S)a (,H)2-a (H2.aR5aC)c ^CR6aH2.a)d-<
(H^hC)-(CR^Hvb) „
Z _\_(Ri4)k ^-(Hj.b^bO^^'íCR’bHvbHÍ
ScíhW . k W.u/^’4' \7 (R14)k =6 n (CRsaH2.a)„— ‘ i- (H2.aR°aC)c ’ \ /(H,.bF?bC)-(CR bH,«) ξ_(Η,.„Γοε)
-(CjH2i.k <F(®>.0-0 (CRebH,.b)—<
MCzHaÄ
->(R'4)k
X--^'(RI4)x (R.6)a (H)2-a \7 ’,-(H2,R\C)c (CR6aH2-a>d Í >-<
(H,.bŕbC)-(CR^Hi-b) ^(Η,.,,ΡΡι,Ο)'^' (C B 'b ' \==Ž^-(R'4 )k
L-(CzH2z)-j \—=Z-(R14)k v ktorých a je 0,1 alebo 2; bje 0 alebo 1; c je 0 alebo 1; dje 0 alebo 1; c+dje 0 alebo 1; e je 1-5; f je 1-4; g je 3-5; h je 2-4; i je 0-4; j je 0-3; k je 0-2; celkový počet skupín R6 je 0,1 alebo 2; U reprezentuje O, S alebo NR1 a z je 1 alebo 2. Každá skupina R14 je ľubovolne vybratá zo skupiny, ktorá pozostáva z: alkylu s 1-9 atómami uhlíka; aralkylu, kde alkylová časť obsahuje 1-7 atómov uhlíka a arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka; alkenylu s 29 atómami uhlíka; arylom substituovaného alkenylu, v ktorom alkenylová časť obsahuje 2-234 atómy uhlíka a arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka; alkynylu s 2-9 atómami uhlíka; arylom substituovaného alkynylu, ktorý v alkynylovej časti obsahuje 2-4 atómy uhlíka a v arylovej časti obsahuje 6-10 atómov uhlíka; arylu so 6-10 atómami uhlíka; COR2; -CO2R3; -CON(R2)2; -(CH2),R7, kde t je 0 alebo celé číslo 1-4; a -(CH2)VZR8, kde v je 0 alebo celé číslo 1-3 a Z reprezentuje -S- alebo -O-. R1,R7 a R8 boli predtým definované.
Preferované zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých jeden alebo viac substituentov skupiny R6 sú zahrnuté v tvorbe nespiro kruhov, majú E jednotku následovných štruktúr:
-(H2-aR6aC)c ffR’.Hj.Jd-S (HbbEŕbC)-fCR®bH,^) en2e-k (C«H
(R,4)k >-(H2.aR6aC)c JCR6aH2.a)d(H,.bR\C)-(CR6bH,.b) (CgH2g.2.k)
íRl4)k
Š-(H2.aRsaC)c ^RsaH2.a)d- < (Hi-hRVC)-(CR^H^) 3 C k(CiH2l,kU)
-(R14)k kde a, b, c, d, (c+d), e, g, i, k, celkový počet skupín R6, U a R14 sú také, ako boli predtým definované.
Najviac preferované zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde jedna alebo viac skupín substituentov R6 je zahrnutých v tvorbe nespiro kruhov, majú vzorec :
v ktorom index x je 1 alebo 2; jeden zo substituentov T je umiestnený v polohe 4 kruhu A vzhľadom k väzbe medzi kruhmi A a B; e je 2 alebo 3; a R14 je také, ako bolo predtým definované.
-24Vynález sa tiež týka určitých intermediátov, ktoré sa používajú pri syntéze niektorých, týmto patentom chránených inhibítorov. Tieto intermediáty sú zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec:
kde E reprezentuje
T reprezentuje skupinu substituentov a x je 1 alebo 2.
Odborníci v danej oblasti ocenia, že veľa zlúčenín podľa tohoto vynálezu existuje v rozličných enantiomémych alebo diastereomémych štruktúrach a to znamená, že takéto stereoizoméry vo všeobecnosti vykazujú rozličné aktivity v biologických systémoch. Tento vynález zahŕňa všetky možné stereoizoméry, ktoré majú inhibičnú aktivitu voči MMP bez ohľadu na ich stereoizoméme usporiadanie a taktiež zmesi stereoizomérov, v ktorých aspoň jeden derivát vykazuje inhibičnú aktivitu.
Najpreferovanejšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú uvedené v následovnom zozname:
196 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(fenyltiometyl)butánová kyselina
197 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2S-(fenyltiometyl)butánová kyselina
198 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2R-(fenyltiometyl)butánová kyselina
114 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropyl)butánová kyselina
115 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2R-(3-fenylpropyl)butánová kyselina
116 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2S-(3-fenylpropyl)butánová kyselina
144 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2-[2-(3-N,N-dietylkarbamoyl)-fenyl]butánová kyselina
-254-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2S-[2-(3-N,N-dietylkarbamoyl)-fenyl]butánová kyselina
4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2R-[2-(3-N,N-dietylkarbamoyl)-fenyl]butánová kyselina
4-[4-(4-pentyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropyl)butánová kyselina 4-[4-(4-pentyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2S-(3-fenylpropyl)butánová kyselina 4-[4-(4-pentyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2R-(3-fenylpropyl)butánová kyselina 4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropyl)butánová kyselina 4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2S-(3-fenylpropyl)butánová kyselina 4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2R-(3-fenylpropyl)butánová kyselina 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(2-ftalimidoetyl)butánová kyselina 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2S-(2-ftalimidoetyl)butánová kyselina 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2R-(2-ftalimidoetyl)butánová kyselina íraws-5-[4-(4-chlórfenyl)fenylkarbonyl]-/ra?w-2fenyltiocyklopentánkarboxylová kyselina (1 S,2R,5S)- fraHj-5-[4-(4-chlórfenyl)fenylkarbonyl]-íra/w-2fenyltiocyklopentánkarboxylová kyselina (1 R,2S,5R)- /raws-5-[4-(4-chlórfenyl)fenyIkarbonyl]-/rans-2fenyltiocyklopentánkarboxylová kyselina /rany-5-[4-(4-chIórfenyl)fenylkarbonyl]-cw-2-(2metoxykarbonylfenyltio)cyklopentánkarboxylová kyselina (1 S,2S,5S)-ŕrans-5-[4-(4-chlórfenyl)fenylkarbonyl]-<w-2-(2metoxykarbonylfenyltio)cyklopentánkarboxylová kyselina (1 R,2R,5R)-/ra«.s-5-[4-(4-chlórfenyl)fenylkarbonyl]-c«-2-(2metoxykarbonylfenyltio)cyklopentánkarboxylová kyselina //ww-5-[4-(4-chlórfenyl)fenylkarbonyl]-/rúra-2ftalimidometylcyklopentánkarboxylová kyselina (lS,2R,5S)-/raw-5-[4-(4-chlórfenyl)fenylkarbonyl]-frans-2ftalimidometylcyklopentánkarboxylová kyselina (1 R,2S,5R)-Zraws-5-[4-(4-chlórfenyl)fenylkarbonyl]-/ra/w-2ftalimidometylcyklopentánkarboxylová kyselina
-26Všeobecné postupy prípravy:
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené s použitím známych chemických reakcií a postupov. Napriek tomu uvádzame následovné všeobecné spôsoby prípravy, aby bola syntéza inhibítorov čitateľovi prístupnejšia. Podrobnejšie príklady syntéz budú uvedené v experimentálnej časti, kde sa opisujú pracovné postupy.
Všetky meniteľné skupiny u týchto spôsobov sú také, ako sú opísané vo všeobecnom popise, ak nie sú v jednotlivých prípadoch definované v nasledovných častiach. Voliteľný index n je nezávisle definovaný pre každý spôsob. Keď sa meniteľná skupina s daným symbolom (napríklad R6 alebo T) používa viackrát v danej štruktúre, každá z týchto skupín môže byť ľubovoľne zvolená v rámci definície tohto symbolu. Ako už bolo vyššie definované, zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujú ako E jednotku reťazec z dvoch alebo troch atómov uhlíka, na ktorý sú naviazané jeden až tri substituenty R6, ktoré nie sú definované ako H. Treba však poznamenať, že v schémach všeobecných postupov uvedených v ďalšom sú R6 skupiny uvedené tak, ako keby ich definícia zahrňovala H, aby sme ukázali kde v daných štruktúrach takéto R6 môžu existovať, a preto, aby sa uľahčili nákresy štruktúr. Avšak týmto neštandardným postupom sa nemieni žiadna zmena v definícii R6. Takto, iba pre využitie v nižšie uvedených schémach všeobecných postupov môže byť R6 aj H, okrem daných štruktúr, ktoré boli použité pri definícii R6. Výsledné zlúčeniny obsahujú 1 až 3 skupiny R6, kde R6 nie je atóm vodíka.
Všeobecný postup A - Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, v ktorých sú kruhy A a B substituovaná fenylová a fenylénová skupina, sa výhodne pripravujú Friedl-Craftsovou reakciou substituovaného bifenylu Π s aktivovaným acyl obsahujúcim medziproduktom, ako je derivát anhydridu kyseliny jantárovej alebo glutárovej JU, alebo chlorid kyseliny IV, v prítomnosti katalyzátora typu Lewisovej kyseliny, ako je chlorid hlinitý, v aprotickom rozpúšťadle , ako je 1,1,2,2-tetrachlóretán. Dobre známu Friedel-Crafisovú reakciu možno uskutočniť pri použití mnohých alternatívnych rozpúšťadiel a kyslých katalyzátorov, ktoré boli opísané v literatúre (E. Berliner, Org. React., 5, 229, (1949) a H. Heaney, Comp. Org. Synth., 2, 733(1991)).
-27Postup A
Ak je anhydrid ΙΠ monosubstituovaný alebo násobne substituovaný nesymetrickým spôsobom, surový produkt I-A sa často nachádza ako zmes izomérov, ktoré vznikajú atakom anhydridu na niektorej z jeho dvoch karbonylových skupín. Získané izoméry sa môžu oddeliť v čistej forme pomocou kryštalizácie, alebo chromatograficky, s použitím metód, ktoré sú odborníkom dobre známe.
V prípade, keď nie sú východzie materiály komerčne dostupné, anhydrid kyseliny jantárovej ΙΠ možno pripraviť Stobbeho kondenzáciou dialkyl sukcinátov s aldehydom alebo s ketónom (výsledkom je bočný reťazec A6 ) s nasledovnou katalytickou hydrogenáciou, hydrolýzou hemiesterového medziproduktu na dikyselinu, nasledovanou prevedením na anhydrid ΙΠ reakciou s acetylchloridom alebo s anhydridom kyseliny
-28octovej. Alternatívne, hemiesterový medziprodukt sa konvertuje pôsobením tionylchloridu alebo oxalylchloridu na chlorid kyseliny IV. Prehľadný článok o Stobbeho kondenzácii, ktorý zahŕňa zoznam vhodných rozpúšťadiel a báz, možno nájsť v literatúre (W. S. Johnson a G. H. Doub, Org. React., 6, 1(1951)). Aplikácia tejto metódy na prípravu ΙΠ (R6=H, isobutyl a H, n-pentyl) bola popísaná v literatúre (D. Wolanin a spol., US Patent 4,771,038, 13. september 1988).
Postup A je zvlášť výhodný na prípravu cyklických zlúčenín, ako je I-A-3, v ktorých sú dve R6 skupiny spojené metylénovou skupinou a tvoria 3-7-členný kruh. Malé kruhy (3-5 členné) u anhydridov sa v skutočnosti vyskytujú iba ako cis izoméry, ktoré poskytujú patentované cis zlúčeniny I-A-3. Trans zlúčeniny I-A-4 možno potom pripraviť pôsobením bázy, ako je DBU v THF, na I-A-3.
Substituovaný štvorčlenný kruh východiskových anhydridov, ako je ΙΠ-Α-1, vzniká fotochemickou 2+2 reakciou, ako je nižšie uvedené. Tento postup je zvlášť výhodný pre prípravu zlúčenín, v ktorých je R14 acetoxy alebo acetoxymetylén. Po následnej FriedelCraftsovej reakcii môže byť acetát odstránený bázickou hydrolýzou a karboxyl možno chrániť konverziou na 2-(trimetylsilyl)etylester. Výsledný medziprodukt s R14 =CH2OH môže byť prevedený na chránené zlúčeniny s inými skupinami R14 pomocou postupov opísaných vo všeobecnom postupe K.
V
Friedel-Craftsovú metódu možno tiež použiť, keď sa dvojité väzby nachádzajú alebo medzi C-2 a C-3 jantárového reťazca (napr. z anhydridu kyseliny maleínovej alebo z anhydridu kyseliny l-cyklopentén-l,2-dikarboxylovej), alebo keď sa dvojitá väzba nachádza v bočnom reťazci, ako je to pri použití anhydridu kyseliny itakónovej, čím sa získajú produkty, v ktorých sa dve R6 nachádzajú na jednom uhlíku reťazca, pričom vytvárajú exometylénovú skupinu (=CH2). Následné použitie týchto zlúčenín je opísané v postupoch D a E.
Všeobecný postup B - Alternatívne môžu byť zlúčeniny I pripravené reakčnou sekvenciou, ktorá zahrňuje mono-alkyláciu dialkylmalonátu VI halogénalkánom za tvorby medziproduktu VII, po ktorej nasleduje alkylácia s halogénmetylbifenylketónom Vín, čím
-29sa pripraví medziprodukt IX. Zlúčeniny štruktúry IX sa potom hydrolyzujú roztokom vodnej bázy a potom zahrievajú na dekarboxyláciu medziproduktu kyseliny malónovej, čím sa získa I-B-2 (postup B-l). Použitím jedného ekvivalentu vodnej bázy sa získajú estery I-B-2, kde R je alkyl a pri použití viac ako dvoch ekvivalentov bázy sa získajú kyseliny (R12=H). Prípadne, ak sa reakčná zmes nezahrieva, získajú sa dikyselina alebo kyselina-ester I-B-l. Alternatívne, medziprodukt diesteru IX sa môže zahrievať v prítomnosti silných kyselín, ako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková v kyseline octovej, v zatavenej ampuli pri teplote okolo 110 °C po dobu asi 24 hodín, čím sa získa IB-2 (R12=H).
Alternatívne možno previesť reakciu VI s VRI pred reakciou s haiogénalkánom, čím sa získa taká istá zlúčenina IX (postup B-2).
Medziprodukty VIII vznikajú z bifenylov Π Friedel-Craftsovou reakciou s halogéncetylhalogenidmi, ako je napríklad brómacetylbromid alebo chlóracetylchlorid. Alternatívne môže bifenyl reagovať s acetylchloridom alebom s anhydridom kyseliny octovej a výsledný produkt sa halogenuje, napr. s brómom za vzniku medziproduktu VRI (X=Br).
Postup B je výhodný, pretože poskytuje jednoduché regio-izoméry v prípadoch, kde postup A poskytuje zmesi. Postup B je zvlášť výhodný v prípade, keď bočné reťazce R6 obsahujú aromatické alebo heteroaromatické kruhy, ktoré sa môžu zúčastňovať na vnútromolekulovej acylačnej reakcii za vzniku vedľajších produktov, ktoré vznikajú pri použití metódy A. Tento postup je tiež veľmi výhodný v prípade, keď R6 skupina v susedstve karboxylovej skupiny výslednej látky obsahuje heteroatómy, ako sú kyslík, síra alebo dusík alebo zložitejšiu štruktúru, ako sú imidické kruhy.
-30Postup B
Všeobecný postup C - Na rozdelenie enantiomérov alebo zmesí racemických produktov je zvlášť výhodné použitie chirálnej HPLC (viď napr. D. Arlt, B. Boehmer, R. Grosser a W. Lange, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991) č. 12). Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sa pripravujú ako čisté enantioméry použitím chirálnych pomocných zlúčenín (viď napr. D. A. Evans, Aldrichimica Acta, 15(2), 23 (1982)) a iné podobné literárne odkazy známe odborníkom.
C-l Chlorid kyseliny X reaguje s lítnou soľou chirálnej pomocnej zlúčeniny XI (R je často izopropyl alebo benzyl), čím sa získa medziprodukt ΧΠ, ktorý sa zas alkyluje pri nízkych teplotách (typicky pod -50°C) s halogén-terc.-butylacetyl zlúčeninou ΧΙΠ, čím sa získa čistý izomér XTV. Ak má XI opačnú chiralitu, získa sa aj opačná chiralita produktu XIV. Konverzia XIV na enantioméme čistú dikyselinu XV sa dosiahne pôsobením
-31 hydroxidu lítneho a peroxidu vodíka v zmesi THF-voda, s nasledovným pôsobením kyselinou, ako je napr. kyselina trifluóroctová. Zlúčenina XV sa potom prevedie na enantioméme čistý anhydrid ΙΠ-A pôsobením acetylchloridu. Ako v metóde A sa potom prevedie III-A na I-C-l pomocou Friedel-Craftsovej reakcie.
C-2 Východiskový bifenyl Π sa môže tiež najprv nechať reagovať, ako už bolo prv opísané, vo Friedel-Craftsovej reakcii s anhydridom kyseliny jantárovej s nasledovnou Fisherovou esterifikáciou s nízkym alkoholom, ako je metanol, v prítomnosti silnej kyseliny, ako je kyselina sírová, za vzniku acylderivátu I-C-2. Karbonylová skupina tejto látky sa potom blokuje ako ketál reakciou s 1,2-bistrimetylsilyloxyetánom v prítomnosti katalyzátora, ako je trimetylsilyltriflát, vo vodnom rozpúšťadle. V tomto kroku možno použiť množstvo iných derivátov ketálov a reakčných podmienok, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti. Bázická hydrolýza esteru a následná reakcia výsledného I-C-3 s XI v prítomnosti spájacieho činidla, ako je l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, poskytuje amid I-C-4. Reakciou tohto chirálneho amidu s alkylačným činidlom, ako je alkyl alebo aralkyl triflát alebo halogenid, sa získa enantioméme obohatený produkt I-C-5, ktorý možno previesť na finálny produkt I-C-6 pôsobením slabej bázy, ako je hydroxid lítny/peroxid vodíka a následovne pôsobením kyseliny. Tieto deblokujúce kroky možno previesť v ľubovolnom poradí.
-32Postup C-l
I-C-l
XI’'Postup C-2
I-C-3
R° /< 2)n-i O .OH
I-C-5
I-C-6
Všeobecný postup D - Zlúčeniny, v ktorých R6 je alkyl- alebo aryl- alebo heteroaryl- alebo acyl- alebo heteroarylkarbonyl-tiometylén, sa pripravia metódami, ktoré sú rovnaké ako tie, opísané v patente WO 90/05719. Takýmto spôsobom reaguje substituovaný anhydrid kyseliny itakónovej XVI (n=l) za podmienok reakcie FriedelCraftsa, pričom sa získa kyselina I-D-l, ktorá sa môže oddeliť chromatograficky alebo kryštalizáciou od malého množstva izoméru I-D-5. Alternatívne, I-D-5 sa získa reakciou zlúčeniny I-D-4 podľa tohto vynálezu (pomocou metód A-C), s formaldehydom v prítomnosti bázy.
Zlúčeniny I-D-l alebo I-D-5 potom reagujú s merkapto-derivátom XVII alebo XVIII v prítomnosti katalyzátora, ako je uhličitan draselný, etyldiizobutylamín,
-34tetrabutylamónium fluorid, alebo v prítomnosti voľnoradikálového iniciátora, ako je azobisizobutyronitril (AIBN), v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo tetrahydroftirán, pričom sa získajú zlúčeniny I-D-2, I-D-3, I-D-6 alebo I-D-7 podľa tohto vynálezu.
Postup D
I-D-7
-35Všeobecný postup E - Reakciou anhydridu kyseliny maleínovej XIX, ktorý môže byť prípadne substituovaný, za podmien ik Friedel-Craftsa s Π sa získajú zlúčeniny I-E-l podľa tohto vynálezu, ktoré ďalej reagujú alebo s merkaptoderivátmi XVII alebo XVIII za vzniku zlúčenín I-E-2 alebo I-E-3 podľa tohto vynálezu, alebo reagujú so substituovaným amínom XX, pričom sa získajú zlúčeniny I-E-4 podľa tohto vynálezu. Esterifikácia I-E-l (R6=H) s CH3J/DBU s následnou reakciou s činidlom XXI a AgF a ďalej bázickou hydrolýzou, poskytuje pyrolidínovú zlúčeninu I-E-5 podľa tohto vynálezu. R14 môžu byť rôzne alkyl- alebo aralkyl- skupiny, včítane benzylu. Reakciou prechodne vznikajúceho esteru (z kroku 2) s benzyloxykarbonylchloridom v THF za refluxu, s následovanou hydrolýzou, poskytuje zlúčeniny podľa tohto vynálezu, v ktorých R14 je benzyloxykarbonyl.
Postup E
I-E-3
-36Všeobecný postup F - Biarylové zlúčeniny, také, aké sa spomínajú v tejto prihláške, sa môžu pripraviť krížovo-spájanými „cross-coupling“ reakciami podľa Suzukiho alebo Stilleho s aryl alebo heteroaryl metaloorganickými zlúčeninami, kde kov je zinok, cín. horčík, lítium, bór, kremík, kadmium a podobne, s aryl- alebo heteroarylhalogenidmi alebo triflátmi (trifluórmetánsulfonáty) a podobne. V nižšie uvedenej rovnici alebo Met alebo X je kov a druhá zložka je halogenid alebo triflát. Pd(com) je rozpustný komplex paládia, ako je napríklad tetiakis(trifenylfosfín)-paládium(0) alebo bis(trifenylfosfín)-paládium(II)chlorid. Tieto postupy sú dobre známe odborníkom v danom odbore (viď napr. A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 66, 213-222 (1994); A. Suzuki, Pure Appl. Chem.. 63, 419-422 (1991); V. Farina a G. Roth, „Metal-Organic Chemistry“, Volume 5(1. kapitola), 1994).
Východiskové látky XXIII (B=l,4-fenylén) sa ľahko pripravujú pri použití postupov analogických k tým, ktoré boli opísané ako postupy A, B alebo C, pri použití ako východiskovej látky halogénbenzénu namiesto bifenylu. Keď je potrebné, materiály, v ktorých X je halogén, môžu byť prevedené na také deriváty, v ktorých X je kov, za použitia reakcií, ktoré sú dobre známe odborníkom, ako je pôsobenie bróm-obsahujúceho medzipro duktu s hexametyldistannánom a tetrakis(trifenylfosfín)-paládiom(0) v toluéne za refluxu, pričom sa získa trimetylcín obsahujúci medziprodukt. Východiskové materiály XXIII (B=heteroaryl) sa najvhodnejšie pripravia postupom C, ale s použitím ľahko dostupného heteroarylu namiesto bifenylu ako východzej látky. Medziprodukty ΧΧΠ sú alebo komerčne dostupné, alebo ľahko pripraviteľné z komerčných materiálov pomocou postupov, ktoré sú dobre známe odborníkom.
Tieto všeobecné postupy sa používajú na prípravu zlúčenín, u ktorých FriedelCraftsové reakcie, ktoré boli spomínané v postupoch A, B, C, D alebo E, vedú k zmesiam rôzne acylovaných biarylov. Postup je tiež zvlášť výhodný na prípravu produktov, u ktorých arylové skupiny A alebo B obsahujú 1 alebo viac heteroatómov (heteroaryly), ako sú také látky, ktoré obsahujú tiofén, fúrán. pyridín, pyrol, oxazol, tiazol, pyrimidín alebo pyrazínové kruhy, alebo podobné zlúčeniny namiesto fenylových kruhov.
Metóda F (T)XA-Met + X-B-E-G - (T)XA-B-D-E-G
Pd(com)
XXII XXIII I-F
-37T. x. A, B, E a G ako v štruktúre I
Met=kov a X=halogén alebo triflát alebo
Met=halogén alebo triflát a X=kov
Všeobecný postup G - Keď R6 skupiny pripravené podľa postupu F, vytvárajú spolu 4-7 členný uhľovodíkový kruh, ako u medziproduktu XXV. dvojitá väzba môže byť vyňatá z konjugácie s ketónom pôsobením dvoch ekvivalentov silnej bázy, ako je lítium diizopropylamid alebo Iítiumhexametylsilylamid alebo podobne, s následovným pôsobením kyseliny, pričom sa získajú zlúčeniny so štruktúrou XXVI. Reakcia XXVI s merkapto-derivátmi s použitím analogických postupov ako u všeobecného postupu D, potom vedie k cyklickým zlúčeninám I-G-l alebo I-G-2.
Postup G
I-G-2
-38Všeobecný postup H - Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, u ktorých dve R6 skupiny vytvárajú 4-7 členný uhlovodíkový kruh. ako je to vidieť nižšie u zlúčeniny I-H, a R14 je alkyl alebo aralkyl, sa pripravujú podľa postupu H. Východzí materiál XXVII sa nechá reagovať s dvomi ekvivalentami silnej bázy, ako je lítium diizopropylamid (LDA) a následne s alkyl- alebo arylalkylhalogenidom (RI4X), pričom sa získa medziprodukt XXVm. Tento materiál sa potom redukuje na alkohol pomocou redukčného činidla schopného selektívnej redukcie ketónu, ako je borohydrid sodný, s následnou dehydratáciou pomocou zmesi trifenylfosfín - dietylazodikarboxylát (DEAD) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je THF za refluxu. pričom sa získa XXIX. Hydrolýza esteru vodným roztokom bázy s následnou tvorbou amidu s R “ONHR (R je nižší alkyl, zvyčajne CH3), v prítomnosti spájacieho činidla, ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), poskytuje XXX. Namiesto XXX sa môžu použiť aj iné acyl- aktivujúce skupiny, dobre známe odborníkom v odbore, ako sú chloridy kyselín alebo zmiešané anhydridy. Substituovaný bifenylhalogenid XXXI sa potom nechá reagovať s alkyllítiom, ako napríklad s dvomi ekvivalentami terc.butyllítia , pričom sa získa lítiovaný bifenyl, ktorý sa potom nechá reagovať s aktivovanou acyl-zlúčeninou XXX. Získaný medziprodukt ΧΧΧΠΙ reaguje potom s dietylalumíniumkyanidom, čím sa získa medziprodukt XXXIV, ktorý sa potom hydrolyzuje roztokom kyseliny vo vode, čím sa získa podľa tohto vynálezu zlúčenina I-H, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéle, čím sa získajú čisté izoméry.
-39Postup H
xxvn
I) 2ekviv. silná báza
2) RUX
1) redukcia -) dehydratácia
Všeobecný postup I - Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, u ktorých dve R6 skupiny spolu vytvárajú pyrolidínový kruh, sa pripravujú podľa postupu I. Východiskový materiál
XXXV (L-pyroglutaminol) reaguje za podmienok kyslej katalýzy s benzyldehydom
XXXVI (môže byť substituovaný), čím sa získa bicyklický derivát XXXVII. Dvojitá väzba
-40sa potom zavedie použitím fenylselénovej techniky, ktorá je dobre známa odborníkom v danej oblasti, čím sa získa XXXVIIL Táto zas reaguje s komplexom vinylmedi (I), čím sa získa konjugovaný adičný produkt XXXIX. Takéto reakcie, v ktorých Lig môže byť napr. ďalší ekvivalent vinylovej skupiny alebo halogenid, sú dobre známe odborníkom v danej oblasti. Redukcia hydridom (lítiumalumíniumhydrid a pod.) zlúčeniny XXXLX s následovnou štandardnou blokáciou s napr. terc.butyldimetylsilylchloridom poskytuje XXXX, ktorý zas reaguje s ľubovoľne substituovaným benzylchloroformiátom XXXXI, čím sa získa XXXXII. Ozonolýza tohto medziproduktu s následovným reduktívnym spracovaním (dimetylsulfid, zinok/kyselina octová a pod.), vedú k aldehydu ΧΧΧΧΙΠ. Reakcia tohto aldehydu s bifenylorganokovovou zlúčeninou, ako je ΧΧΧΠ, poskytuje alkohol XXXXIV. Deblokácia silyl-skupiny s napr. tetrabutylamóniumfluóridom s následovnou oxidáciou s napr. pyridíniumdichromátom a podobne, poskytuje chránenú 1-11, v ktorej R14 je karbobenzyloxy-skupina.
Alternatívne sa karbobenzyloxy-skupina odstráni reakciou s vodíkom za prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlíku, čím sa získa nesubstituovaná zlúčenina podľa tohto vynálezu 1-1-2, ktorá sa prípadne môže N-alkylovať za vzniku zlúčeniny 1-1-3. Tieto posledné kroky sú dobre známe odborníkom v danej oblasti. Alternatívne medziprodukt XXXX môže priamo reagovať s ozónom, s následovnými ďalšími krokmi podľa tohto postupu, čím sa získa 1-1-3, v ktorom R14 je substituovaný benzyl iný, ako 1-1-1.
Tento postup je zvlášť výhodný na prípravu jednotlivých enantiomérov, pretože východiskový materiál je dostupný vo forme ľubovolného izoméru, ako znázornený izomér, alebo ako D-pyroglutaminol, čím sa získajú enantioméme produkty.
-41 Postup I
1) báza PhSeX
2) oxidácia
OTSDMS
^CuLig-
1-1-3
1-1-2
-42Všeobecný postup J - Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, kde E reprezentuje substituovaný reťazec troch uhlíkových atómov, sa pripravia pomocou postupu J. Medziprodukty XXXXVII ak nie sú komerčne dostupné, sa pripravia reakciou aktivovaného derivátu kyseliny bifenylkarboxylovej XXXXV so substituovanou kyselinou octovou XXXXVI, ktorá sa previedla na jej dianión pomocou dvoch ekvivalentov silnej bázy, ako je LDA, s následovným zahrievaním a dekarboxyláciou prechodne vznikajúcej ketokyseliny. Produkt XXXXVII potom reaguje s derivátom metylénmalonátu XXXXVHI v prítomnosti silnej bázy, ako je hydrid sodný, za vzniku substituovaného malonátu ΧΧΧΧΓΧ. Tento malonát sa môže ďalej alkylovať za podmienok, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti, čím sa získa L, ktorá následovné reaguje s kyselinou a potom sa zahrieva, čím sa získa zlúčenina podľa tohto vynálezu 1-J-l. Alternatívne možno £
vynechať poslednú alkyláciu, čím sa získajú produkty, u ktorých R v susedstve karboxylu je H. Alternatívne môže byť XXXXVII alkylovaná s esterom kyseliny 3halogénpropiónovej LI v prítomnosti bázy, ako je LDA, čím sa získa ester l-J-2, ktorý potom možno hydrolyzovať s vodným roztokom bázy, čím sa získa po pôsobení kyseliny zlúčenina podľa tohto vynálezu l-J-3. Tento postup je zvlášť výhodný, ak ľubovolná zo skupín R6 obsahuje aromatické skupiny.
-43Postup J
Postup K - Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, u ktorých sú dve R6 skupiny prepojené a vytvárajú substituovaný 5-člennj kruh, sa najvýhodnejšie pripravia podľa postupu K. Podľa tohto postupu sa pripraví kyselina LII (R=H) podľa postupu opísanom v Tetrahedron, 37, Suppl., 411(1981). Kyselina sa chráni vo forme esteru (R= benzyl alebo
-442-(trimetylsilyl)etyl) s použitím spájacieho činidla, ako je hydrochlorid l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu podľa postupu, ktorý je dobre známy odborníkom v tejto oblasti. Substituovaný brómbifenyl L1II sa prevedie na Grignardovo činidlo reakciou s horčíkom a potom sa nechá reagovať s L1I za vzniku alkoholu LIV. Alkoholická skupina v LIV sa eliminuje pôsobením bázy na mezylát, za podmienok, ktoré sú známe odborníkom v tejto oblasti, čím sa získa olefín LV. Alternatívne sa LHI prevedie na intermediát trimetylcínu, najprv metaláciou bromidu s n-butyllítiom pri nízkej teplote (-78 °C), s následovnou reakciou s chlórtrimetylcínom a LII sa prevedie na enoltriflát reakciou s 2-[N,N-bis(trifluorometylsulfonyl)amino]-5-chlóľpyridínom v prítomnosti silnej aprotickej bázy. Medziprodukty cínu a enoltriflátu potom zreagujú v prítomnosti paládiového katalyzátora, alebo v prítomnosti CuJ a \sPh> čím sa priamo získa medziprodukt LV. Ozonolýza LV (spracovanie s metylsulfidom) poskytuje aldehyd LVI. Alternatívnou možnosťou je reakcia LV s OsO4 a nasledovne s HJO4, čím sa získa LVI.
Konverziu kľúčového medziproduktu LVI na patentovanú zlúčeninu I-K možno urobiť viacerými spôsobmi, v závislosti na charaktere bočného reťazca X. Reakcia LVI s Wittigovým činidlom s následovnou hydrogenáciou poskytuje produkty, v ktorých X predstavuje alkyl, aryl alebo aralkyl. Redukcia aldehydu LVI s pomocou LAH poskytuje alkohol I-K (X = OH). Alkohol sa prevedie na ťenylétery alebo na N-ftalimidoyl zlúčeniny použitím vhodných východiskových materiálov za podmienok Mitsunobuho reakcie, ktorá je dobre známa odborníkom v tejto oblasti (viď O. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981)). Alternatívne sa alkohol I-K (X = OH) prevedie na odstupujúcu skupinu, ako je tosylát (X = OTs) alebo bromid (X = Br) za podmienok, ktoré sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti a potom sa odstupujúca skupina nahradí sírnymi alebo azidovými nukleofílmi, čím sa získajú produkty s X = tioéter alebo azid. ktoré sa v ďalšej reakcii redukujú a acylujú za vzniku amidov (X = NHAcyl). Priama acylácia alkoholu I-K (X = OH) poskytuje zlúčeniny podľa tohto vynálezu, v ktorých je X = Oacyl a reakcia alkoholu s rôznymi alkylhalogenidmi v prítomnosti bázy poskytuje alkylétery (X = OR2). V každom prípade je posledným krokom odstránenie blokujúcej skupiny kyseliny R za vzniku kyselín (R = H) za podmienok, ktoré závisia na stabilite R a X. ale v každom prípade za podmienok, ktoré sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti, ako je napríklad odstránenie benzylu bázickou hydrolýzou, alebo u 2-(trimetyĽiIyl)etvlu pôsobením tetrabutylamónium fluoridu.
-45Postup K
Postup L - Amidy kyselín u zlúčenín podľa tohto vynálezu možno pripraviť z kyselín pôsobením primárnych alebo sekundárnych amínov vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlormetán alebo dimetylformamid. v prítomnosti spájacieho činidla, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid. Tieto reakcie sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti. Amínová komponenta môže byť jednoducho substituovaný alkyl- alebo arylalkylamín, alebo deriváty aminokyselín, ktoré majú chránenú karboxylovú skupinu a voľnú amínoskupinu.
Vhodné farmaceutický akceptovateľné soli zlúčenín podľa tohto vynálezu zahrňujú adičné soli vytvárané s organickými alebo anorganickými bázami. Soľ vytvárajúci ión odvodený od takýchto báz môže byť ión kovu. ako je napríklad hliník, ióny alkalických kovov, ako sú sodík alebo draslík, ióny kovov alkalických zemín, ako sú napríklad vápnik alebo horčík, alebo amónne soli, kde je známe veľké množstvo príkladov. Príklady zahrňujú amóniové soli arylalkylamínov, ako sú napríklad dibenzylamín a N,Ndibenzyletyléndiamín, nižšie alkylamíny, ako je napríklad metylamín, terc.butylamín, prokaín. nižšie deriváty alkylpiperidínov, ako je napríklad N-etylpiperidín,
-46cykloalkylamíny, ako je napríklad cyklohexylamín alebo dicyklohexylamín, 1adamantylamín, benztiazín, alebo soli odvodené od aminokyselín, ako sú napríklad arginín, lyzín a podobné. Fyziologicky akcepto vete Iné soli, ako sú napríklad sodné alebo draselné soli a soli aminokyselín, ako je v ďalej opísané, sú preferované.
Tieto a iné soli, ktoré nemusia byť fyziologicky akceptovateľné, sú použiteľné na izoláciu alebo čistenie produktov na účely, ktoré sú ďalej opísané. Tak napríklad komerčne dostupné enantioméme čisté amíny ako je napríklad (+)-cinchonín vo vodných rozpúšťadlách, môže poskytovať kryštály soli jednotlivých enantiomérov podľa tohto vynálezu, pričom opačný enantiomér ostáva v roztoku v procese, ktorý je často označovaný ako klasické rozdelenie. Keďže jeden z enantiomérov zlúčenín podľa tohto vynálezu má zvyčajne podstatne väčší fyziologický účinok ako jeho antipód, tento aktívny izomér možno získať v čistej forme, alebo v kryštalickej alebo v kvapalnej fáze. Soli zlúčenín podľa tohto vynálezu sa získavajú reakciou kyselín s ekvivalentom bázy, ktorá poskytuje požadovaný bázický ión, v prostredí, v ktorom sa soľ vyzráža, alebo vo vodnom médiu s následnou lyofylizáciou. Zlúčenina vo forme voľnej kyseliny sa môže získať zo soli bežnými neutralizačnými spôsobmi, napríklad s hydrosíranom draselným, kyselinou chlorovodíkovou a pod.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu inhibujú matricu metaloproteáz MMP3, MMP-9 a MMP-2 a v menšom rozsahu aj MMP-1, takže ich možno použiť na liečenie alebo prevenciu podľa podmienok, ktoré boli spomínané v časti o súčastnom stave techniky. Keďže iné MMP, ktoré neboli vyššie uvedené, sú do vysokého stupňa homológmi s vyššie uvedenými MMP, zvlášť čo sa týka katalytického miesta, možno sa domnievať, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu by mohli tiež inhibovať v rôznom rozsahu aj iné MMP. Zistilo sa, že zmenou substituentov v biarylovej časti molekúl, ako aj v substituentoch v propánovom a butánovom reťazci kyselín chránených zlúčenín, možno ovplyvniť relatívnu inhibíciu uvedených MMP. Takto zlúčeniny tejto všeobecnej skupiny môžu byť „nastavené“ výberom špecifických substituentov tak, že inhibícia špecifických MMP spojených so špecifickými patologickými podmienkami môže byť zvýšená, kým ostatné MMP sú menej ovplyvnené.
Metóda ošetrovania matríc metaloproteáz za sprostredkovaných podmienok môže byť použitá u cicavcov, včítane ľudí, u ktorých sú takéto príznaky.
-47Inhibítory podľa tohto vynálezu sú uvažované na použitie vo veteritámych a humánnych aplikáciách. Na tieto účely sa budú používať vo farmaceutických kompozíciách, ktoré obsahujú aktívnu zložku plus jeden alebo viac farmaceutických akceptovatelých nosičov, diluentov, plnív, pojív, alebo iných excipientov, v závislosti na uvažovanom spôsobe používania a forme dávkovania.
Inhibítory možno podávať v ľubovoľnej forme, ktorá je známe odborníkom v danej oblasti. Príklady vhodného parenterálneho podávania sú intravenózne, intraartikulárne, subkutánne, a intramuskulárne. Intravenózne podávanie možno použiť v tom prípade, keď sa vyžaduje akútna regulácia maximálnej koncentrácie liečiva v plazme. Zvýšenie polčasu účinku a lepšie nasmerovanie liečiva do kĺbových dutín môže byť umožnené zabudovaním liečiva do lipozómov. Zlepšenie selektivity lipozomálneho nasmerovania do kĺbových dutín možno docieliť zabudovaním ligandov do vonkajších častí lipozómov, takže sú naviazané na špecifické synoviálne makromolekuly. Alternatívne možno použiť intramuskulárne, intraartikulárne alebe subkutánne depotné injekcie s alebo bez enkapsulácie liečiva do degradovateľných mikrosfér, napríklad do poly(DL-lactide-coglycolide) nato, aby sa získalo predĺžené udržovanie, uvolňovanie liečiva. Na zlepšenie vhodnosti dávkovacej formy je možné tiež použiť implantované rezervoáre a šeptá, ako je Percuseal systém, dostupný od firmy Pharmacia. Zlepšenie vhodnosti a znášanlivosti pacienta možno tiež docieliť použitím alebo injekčných pier (napríklad Novo Pin alebo Qpen) alebo použitím bezihlových injektorov (napríklad od Bioject, Mediject alebo Becton Dickinson). Predĺžené dávkovanie podľa nultého poriadku alebo iné precízne kontrolovateľné uvolňovanie, ako je pulzatilné uvolňovanie, možno tiež docieliť podľa potreby, s využitím implanovaných púmp s dávkovaním liečiva cez kanulu do synoviálnych priestorov. Príklady zahrňujú subkutálne implantovanie osmotickej pumpy, dostupné od fy. ALZA, ako je osmotická pumpa ALZET.
Dávkovanie do nosa možno docieliť zabudovaním liečiva do bioadhezívnych, partikulámych nosičov (menšie ako 200 mikrometrov), ktoré sa napríklad obsahujú celulózu, polyakrylát alebo polykarbofil, v spojení s vhodným absorbčným urýchlovačom, ako sú fosfolipidy alebo acylkamitíny. Dostupné systémy boli vyvinuté firmou DanBiosys a Scios Nová.
Cenným atribútom zlúčenín podľa tohto vynálezu, je na rozdiel od rôznych peptidických zlúčenín uvádzaných v časti doterajší stav techniky tejto prihlášky vynálezu,
-48je demonštrovaná orálna aktivita pripravených zlúčenín. Niektoré zlúčeniny vykazovali orálnu biodostupnosť u rôznych zvieracích modelov až do 90-98 %. Orálne podávanie sa dá dosiahnuť zabudovaním liečivá do tabliet, pokrývaných tabliet, dražé, tvrdých a mäkých želatínových kapsúl, roztokov, emulsií. alebo suspenzií. Orálne podávanie možno tiež docieliť zabudovaním liečiva do enterických pokrývaných kapsúl, ktoré sú určené na uvolňovanie liečiva do hrubého čreva, kde je digestívna proteázna aktivita nízka. Príklady zahrňujú systémy OROS-CT/Osmet™ a PULSINCAP™ od firmy ALZA a Schererov Drug Delivery Systems. Iné systémy používajú azo-zosietené polyméry, ktoré sa degradujú špecifickými baktériami hrubého čreva azoreduktázami, alebo na pH citlivé polyakrylátové polyméry, ktoré sa aktivujú zvýšením pH v hrubom čreve. Vyššie spomínané systémy môžu byť použité v spojení so širokým spektrom dostupných absorpčných enhancerov.
Rektálne podávanie možno docieliť zabudovaním liečiva do čapíkov.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno vyrábať vo vyššie spomínaných formuláciách, prídavkom rôznych terapeuticky inertných anorganických alebo organických nosičov, ktoré sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti. Príklady takýchto nosičov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, laktózu, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, jedlé oleje, vosky, tuky, polyoly, ako je napríklad polyetylénglykol, vodu, sacharózu, alkoholy, glycerín, a podobne. Do formulácií možno tiež pridať rôzne ochranné prostriedky, emulzifikátory, disperganty, aromatizačné prostriedky, zmáčacie činidlá, antioxidanty. sladidlá, farbivá, stabilizátory, soli, pufrovacie prostriedky a podobne, ktoré sú potrebné na zlepšenie stability formulácií, alebo na zlepšenie biodostupnosti aktívnych ingrediencií, alebo na získanie prijateľnej vône alebo chute u formulácií, určených na orálne podávanie.
Veľkosť dávky farmaceutickej kompozície, ktorá má byť použitá, závisí na pacientovi a na podmienkách, ktoré majú byť liečené. Vyžadovanú dávku možno určiť bez nadmerného experimentovania podľa postupov, ktoré sú známe odborníkom v tejto oblasti. Alternatívne možno vyžadovanú dávku vypočítať, pričom výpočet je založený na stanovení množstva cielového enzýmu, ktorý musí byť inhibovaný na dosiahnutie liečebného efektu.
Inhibítory matrice metaloproteázy podľa tohto vynálezu možno použiť nielen na liečenie za fyziologických podmienok ako bolo vyššie diskutované, ale aj pri takých aktivitách, ako je purifikácia metaloproteáz a testovanie aktivity matrice metaloproteázy. Takéto testovanie aktivity možno robiť aj in viíro, s použitím prírodných alebo
-49syntetických enzýmov, alebo in vivo, napríklad s použitím zvieracích modelov, u ktorých sa zistila spontánne abnormálna vysoká hladina deštruktívnych enzýmov (pri použití genetických mutácií alebo transgenetických zvierat), alebo ktoré sú indukované podávaním exogénnych činidiel, alebo chirurgicky, čo poškodzuje stabilitu kĺbu.
Experimentálna časť:
Všeobecné postupy:
Všetky reakcie boli robené v sklenených zariadeniach, ktoré boli sušené plameňom alebo v sušiarni, pri pozitívnom tlaku argónu a boli miešané magnetickým miešadlom, ak nebol naznačený iný postup. Citlivé kvapaliny alebo roztoky boli prenášané pomocou striekačiek alebo kanulami a do reakčných nádob boli dávkované cez gumenné septum. Roztoky reakčných produktov sa odparovali, ak nie inak naznačené, na Buchiho vákuovej odparke.
Materiály:
Reagenty a rozpúšťadlá komerčného stupňa čistoty boli použité bez ďalšieho čistenia, okrem dietyléteru a tetrahydrofuránu, ktoré boli zvyčajne destilované z ketylu benzofenónu a dichlórmetánu, ktorý bol destilovaný pod argónom z hydridu vápenatého. Veľa špeciálnych organických a organokovových východiskových materiálov a reakčných činidiel bolo získané od fy. Aldrich, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233. Rozpúšťadlá boli často získané od fy. EM Science a distribuované fy. VWR Scientifíc.
Chromatografia:
Analytická chromatografia v tenkej vrstve (TLC) sa robila na sklenených platniach
F-254, 250 pm, s naneseným silikagélom 60 A fy. Whatman . Vizualizácia škvŕn sa robila jednou z následovných techník: a) pod UV svetlom, b) expozíciou v parách jódu, c) ponorením platne do 10 % roztoku kyseliny fosfomolybdénovej v etanole s následovým zahrievaním a d) ponorením platne do 3 % roztoku p-anízaldehydu v etanole, obsahujúcom 0,5 % kyseliny sírovej, s následovným zahrievaním.
-50Na stĺpcovú chromatografiu sa použil silikagél so zrnitosťou 230-400 mesh fy. EM Science®.
Na analytickú vysokovýkonnú kvapalinovú chromatografiu (HPLC) sa použila kolóna fy. Microsorb 4,6 x 250 mm. pri prietoku mobilnej fázy 1 ml/min, detekcia UV detektorom pri vlnovej dĺžke 288 nm. Semi-preparatívna HPLC sa robila na kolóne fy.
Microsorb 21,4 x 250 mm, pri prietoku mobilnej fázy 24 ml/min, detekcia UV detektorom pri vlnovej dĺžke 288 nm.
Použité prístroje:
Teploty topenia (t.t.) sa stanovili na prístroji Thomas-Hoover a sú nekorigované. Spektrá protónovej (*H) nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) sa merali na prístroji GN-OMEGA 300 (300 Mhz) fy. General Electric a uhlíkové (13C) NMR spektrá sa merali na spektrometre GN-OMEGA 300 (75 Mhz) fy. General Electric. Väčšina syntetizovaných zlúčenín uvedených nižšie v príkladoch vynálezu boli analyzované pomocou NMR a spektrá boli v každom prípade konzistentné s navrhovanými štruktúrami.
Hmotnostné spektrá (MS) sa získali na spektrometre Kratos Concept 1-H technikou liquid-cesium secondary ion (LCIMS), updatovanou verziou bombardovania rýchlymi atómami (fast atóm borbardment, FAB). Väčšina syntetizovaných zlúčenín uvedených nižšie v príkladoch vynálezu boli analyzované pomocou hmotnostnej spektroskopie a spektrá boli v každom prípade konzistentné s navrhovanými zlúčeninami.
Všeobecné poznámky:
U viacstupňových syntéz sú jednotlivé kroky označované číslami. Rozdiely v rámci jednotlivých krokov sú označované písmenami. Prerušované čiary u tabulovaných dát označujú väzby.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1, príklad 2, príklad 3, príklad 4, príklad 5 a príklad 6
4-Chlórbifenyl (2,859 g, 15,154 mmol, nakúpený u TCI) sa navážil do 500 ml banky, ktorá sa prepláchla argónom. Do tejto banky sa nadávkoval dihydro-3-(2-51 metylpropyl)-2,5-ťurándión (1,997 g, 15.110 mmol, prípravu viď nižšie) v 1,1,2,2tetrachlóretáne (50 ml). Roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli a potom sa pomaly pridal tuhý chlorid hlinitý (4,09 g). Ľadový kúpel sa odstránil a reakčná zmes sa nechala vyhriať na izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes zahrievala na olejovom kúpeli celkove 2,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladila v ľadovom kúpeli a vyliala do 10 % roztoku HC1 (200 ml). Vodná vrstva sa extrahovala trikrát etylacetátom a kombinované organické extrakty sa preprali raz soľankou. Roztok sa sušil nad MgSO4 a zahustil sa vákua. Čistením pomocou rýchlej (flash) chromatograf e sa získala kvapalina, ktorá sa dvakrát prekryštalizovala (hexán-etylacetát), čím sa získalo 1,358 g svetlooranžovej tuhej látky, ktorá bola väčšinou jedna látka. Chromatografiou malého množstva tohto materiálu (etylacetát-hexán) sa získalo 52,0 mg zlúčeniny podľa príkladu 1 vo forme bielej práškovitej látky (t.t.= 138,5-139,5 °C) a 4 mg zlúčeniny podľa príkladu 6 (t.t.= 185,5186,5 °C) ako vedlajšieho produktu z anhydridu kyseliny jantárovej, ktorý je nečistotou v dihydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furándióne (pripravený podľa postupu Wolanina a spol., USA Patent 4 771 038, 13. september 1988, príklady 6 a 5c).
Matečný lúh z podobne pripravenej násady ako v príklade 1 sa odparoval za vákua a NMR spektrum získaného zbytku ukázalo prítomnosť izoméru, 5-metyl-3-[oxo-(4’-chlór4-bifenyl)metyl]hexánovej kyseliny, vo významnom podiele. Tento zbytok sa čistil flash chromatografiou na silikagéli (dichlómetán-metanol), aby sa odstránili nečistoty a potom sa rozdelil pomocou HPLC na kolóne Chiralpak AD® (65 % n-heptán, 35 % (1 % voda + 0,2 % TFA v etanole)), čím sa získali enantioméry regioizoméru (príklad 4/príklad 5 zmiešané) spolu s látkami z príkladu 1. Separácia čistej látky z príkladu 1 tým istým spôsobom poskytla iba izoméry tejto zlúčeniny ako príklad 2 (prvý podiel) a príklad 3 (druhý podiel).
Opakovanie chromatografíe zmesi regioizoméru na kolóne Chiracel OJ poskytlo čisté látky príkladu 5 (prvý podiel) a príkladu 4 (druhý podiel).
V ďalšom experimente urobenom tým istým spôsobom s použitím čistého anhydridu kyseliny jantárovej namiesto vyššie spomínaného anhydridu sa získal jediný produkt ako príklad 6.
Príklad 1 - Ďalšie postupy a všeobecný postup.
4-ChIórbifenyl (14,8 mmol, 1 eq) sa navážil so 250 ml banky, ktorá bola prepláchnutá argónom. Do tejto banky sa pridal dihydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furándión
- 52 (14,9 mmol, 1 eq) v 1,1,2.2-tetrachlóretáne (50 ml). Roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli a potom sa pridal tuhý chlorid hlinitý (30.8 mmol. 2.07 eq). Po približne 30-tich minútach sa ľadový kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa nechala vyhriať na izbovú teplotu a miešala sa aspoň 24 hodín. Potom sa reakčná zmes vyliala do chladného roztoku 10% HC1 a extrahovala 3-5 krát chloroformom. Kombinované organické extrakty sa raz premyli so soľankou, vysušili nad MgSO4 a zahustili pod vákuom. Čistenie pomocou flash chromatografie (dichlórmetán-metanol) poskytlo kvapalinu, ktorá sa 2 krát rekryštalizovala (hexán-etylacetát), čím sa získalo 1,066 gramu bielej tuhej látky (príklad 1). Matečný lúh s rekryštalizácie obsahoval zmes regioizomérov a malé množstvo zlúčeniny podľa príkladu 6.
Vyššie uvedené postupy na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 1, sa použili na prípravu nasledovnej série bifenylových produktov (tabuľka I) pri použití vhodne substituovaného anhydridu a vhodne substituovaného bifenylu.
Tabuľka I
O R°a
príklad (T)x \=y \—-j θ
R6a R6b (T)xA izomér t.t.(°C)/iná charakterizácia
1 i-Bu H 4-C1 R, S 138,5-139,0
2 í-B u H 4-CI [a] D= -26,3 (MeOH)
3 í-B u H 4-CI [a] D= +25,4 (MeOH)
4 H i-B u 4-CI [a] d -26,3 (MeOH)
5 H i-B u 4-CI [a]d +26,1 (MeOH)
6a H H 4-CI R, S 185,5-186,5
7a K H 4-Br 201,5-202,0
Sa H K 4-r 176,0-177,0
aa H H 2-F 138,0-159,.0
10a H H 2-C1 175,0-176,0
lla H H 2,4-(F)2 133,0-134,0
12a H H 3-C1 147,0-148,0
13 í-B u H H
14 í-B u H 4-Br
15 z-B u H 4-F
16 z'-Bu H 4-Et
17 z-B u H 2-F
18 z'-Bu H 2-C1
19 z'-Bu H 4-MeO
20 z'-Bu H 2,4-(F)2
21 z'-Bu H 4-Me
22 z'-Bu H 4-zz-Pent
23a =CH2 H 4-C1
24a =CH2 H 2-C1
25a Me H 4-C1
26b n-pent H 4-C1
R, S 154.5-135,0
R, S 149,0-150.0
R, S 117,5-118.5
R, S 153.0
R, S 119,0-120,0
R, S 118,0-119,0
R, S 141,0-142,0
R, S 133,0-134,0
R, S 131,5-132.5
R, S 101,0-102.0 169-170' 186,0-187,5
R, S 196-197
R, S 141-142
“referenčná zlúčenina. btento anhydrid (anhydrid kyseliny 2-n-pentyljantárovej) sa pripravil podľa postupu, ktorý bol daný na prípravu diliydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furándiónu s tou výnimkou, že namiesto izobutylaldehydu sa použil valéraldehyd.
Vyššie uvedené postupy na prípravu podľa príkladu 1, sa použili na prípravu následovnej série fenyl obsahujúcich produktov (tabuľka Π), pričom sa použili ako východiskové materiály vhodne substituovaný anhydrid a vhodne substituovaný aryl.
. Tabuľka II
O R°a (ΌχΑ
príklad R6a (T)xA izomér t.t.(°C)/iná charakterizácia
27a z-B u Cl R, S
28a =CH2 M e “referenčná zlúčenina
123.5-124,5
144.0-1-45,5.
-54Vyššie uvedené metódy pre prípravu podľa príkladu 1, sa použili na prípravu následovnej série olefín obsahujúcich produktov (tabuľka III), pričom sa použili ako východzie materiály vhodne substituovaný anhydrid a vhodne substituovaný aryl.
Tabuľka III príklad
123.5-124,5
144.0-145,5
Príklad 31.
Látka pripravená podľa príkladu 19 (52,2 mg, 0,153mmol) sa rozpustila v 2,5 mml ľadovej kyseliny octovej a 1,5 ml koncentrovanej HBr. Táto zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote a potom refluxovala 13 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a potom sa pridala voda. čím sa vyzrážal surový produkt. Tento sa rozpustil v etylacetáte a premyl so soľankou. Roztok sa vysušil nad MgSO4 a zahustil za vákua, čím sa získala tuhá látka, ktorá sa prekryštalizovala zo zmesi hexán-etylacetát, čím sa získalo 24,6 mg bielych kryštálov s t.t.=188,0-189,0 °C.
Príklad 32
Príklad 32 (referenčná zlúčenina)
Zlúčenina z príkladu 6 (127,2 mg, 0,441 mmol) sa rozpustila v 2 ml pyridínu. K tomuto roztoku sa pridalo 32 mg parafonnaldehydu a 0,5 ml piperidínu. Reakčná zmes sa zahrievala 6 hodín na olejovom kúpeli pri teplote 55-60 °C a potom sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa vyliala do 10% HC1, extrahovala s etylacetátom, premyla so soľankou, vysušila nad MgSOj, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa získal surový produkt. Tento sa rozpustil v etylacetáte a prefiltroval cez vrstvu bavlny, aby sa odstránil nerozpustný materiál. Zbytok sa rekryštalizoval zo zmesi hexán-etylacetát, čím sa získalo 54,4 mg (41 % výťažok) bielych kryštálov s t.t =127,0-128,0 °C.
Príklad 33. Izomér A-prvý výstup z chromatologickej kolóny.
Príklad 34. Izomér B-druhý výstup s chromatologickej kolóny.
Príklad 33 a príklad 34.
Zlúčenina pripravená podľa príkladu 1 (103,5 mg, 0,30 mmol) sa rozpustila v 20 ml vody a pridalo sa 30,0 mg (0,687 mmol) hydroxidu sodného. Roztok sa ochladil s ľadovom kúpeli a potom sa pridalo 13,0 mg (0.344 mmol) bórhydridu sodného. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu. TLC (dichlórmetán-2,5% metanol) ukázala, že v reakčnej zmesi je ešte prítomný východzí materiál, a preto sa reakčná zmes ponechala cez noc pri izbovej teplote (16,5 hodín). Východzí materiál sa ešte stále nachádzal v reakčnej zmesi, preto sa pridalo ďalších 13 mg bórhydridu sodného pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny, potom sa vyliala do 10% HC1 a extrahovala dvakrát etylacetátom. Kombinované organické extrakty sa premyli raz so soľankou a vysušili nad MgSO4. Roztok sa zahustil za vákua, čím sa získalo 57,0 mg surového produktu. Tento sa čistil chromatograficky na
-56silikagéli (dichlórmetán-metanol), čím sa získali dva hlavné produkty podľa príkladu 33 (7,9 mg) a podľa príkladu 34 (19,1 mg).
Príklad 33: ’H-NMR (MeOD-d3) d 7,56 (m. 4 H), 7,38 (m, 4 H), 4,66 (dd, >9 Hz, J=3 Hz, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1.75, 1,57 (m, 3 H), 1,26 (m, 1 H), 0,85 (d, J=6 Hz, 3 H), 0,79 (d, J=6 Hz, 3 H).
Príklad 34: ’H-NMR (MeOD-d3) d 7, 58 (m. 4 H), 7,40 (m, 4 H), 4,64 (t, J=6 Hz,l H),
2,34 (m, 1 H), 2,10 (m a rozpúšťadlo), 1.74 (m, 1H), 1,54 (m, 2 H), 1,28 (m, 2 H), 0,87 (d, J=6 Hz, 3 H), 0,77 (d, J=6 Hz, 3 H).
o
Príklad 35 a príklad 36
Príklad 35 a príklad 36. (referenčné zlúčeniny)
Laktóny zlúčenín podľa príkladu 35 a príkladu 36, sa pripravili rozpustením zmesi látok z príkladu 33 a príkladu 34 (51 mg) v 25 ml benzénu spolu s kyselinou kamforsulfónovou (11 mg). Táto zmes sa refluxovala 12 hodín s použitím Dean-Starkovho nástavca. Výsledný roztok sa premyl vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, vysušil nad MgSO4 a odparil za vákua. Zbytok sa čistil chromatografiou na silikagéli so zmesou hexán-etylacetát, čím sa získali oddelené laktóny.
Príklad 28: ’H-NMR (CDC13) d 7,3-7,7 (m, 8 H), 5.6 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2,45 (m, 2 H), 2,20 (rozpúšťadlo), 1,75 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3 H), 0,87 (d, J=7 Hz, 3 H); MS (FAB-LSIMS) 329 [M+H]’)C20H2,O2Cl MV=328,87).
Príklad 29: 'H-NMR (CDC13) d (m, 8 H), (m. 1 H), (m, 1 H), 2 (m, 2 H), 2,20 (rozpúšťadlo), 1,75 (m, 2 H), 1,45 (m, 1 H), 1.01 (d. J=7 Hz, 3 H), 0,87 (d, J=7 Hz, 3 H); MS (FAB-LSIMS) 328 [M]+(C20H2,O2Cl MV=328.87).
α_Ο^Ο^
Príklad 37
-57Príklad 37. (medziprodukt)
Zlúčenina podľa príkladu 37 sa pripravila podľa všeobecnej prípravy príkladu 23, pričom sa použil acetylchlorid namiesto anhydridu kyseliny itakónovej, t.t.=100-101 °C.
Príklad 38. (referenčná zlúčenina)
Zlúčenina podľa príkladu 23 (97,9 mg. 0,325 mmol) sa rozpustila v jednom ml 0,446 M roztoku hydroxidu draselného vo vode. Pomaly sa pridalo 76,8 mg (2,03 mmol) tetrahydroboritanu sodného. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 15 hodín. Reakcia sa zastavila prídavkom 6 N HC1 a dvakrát extrahovala s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa raz premyli soľankou, roztok sa vysušil nad MgSO4 a zahustil za vákua. Biela tuhá látka sa prekryštalizovala (hexán-etylacetát), čím sa získalo 57,1 mg bielej tuhej látky podľa príkladu 38 s t.t.=l 18-120 °C.
Príklad 39 (referenčná zlúčenina)
Zlúčenina podľa príkladu 39 sa pripravila zo zlúčeniny podľa príkladu 9 podobným spôsobom, ako sa pripravila zlúčenina podľa príkladu 38.
Elementárna analýza: Vypočítané C = 67,83. H = 5,12,
Nájdené C = 67,80, H = 5.50, spolu s 0,5 H2O.
- 58Príklad 40
Krok 1
Roztok trimetylcínchloridu (5,5 g, 27,60 mmol) v 5 ml DME sa pridal pod prúdom argónu do miešanej suspenzie nadrobno nakrájaného kovového sodíka (1,9 g, 82,64 mgatómu) v 15 ml DME ochladenej ľadovým kúpeľom. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala za chladenia ľadovým kúpeľom 2 hodiny (farba sa zmenila na zelenú). Reakčná zmes sa preniesla pomocou kanuly pod argónom do inej suchej banky, aby sa odstránil prebytok sodíka a ochladila sa na 0 °C. Do ochladeného roztoku NaSnMe3 sa po kvapkách pridal roztok 4-brómbifenylu (5.4 g, 22,70 mmol) v 14 ml DME. Výsledný roztok sa miešal cez noc pri izbovej teplote a TLC analýzou sa zistilo, že reakcia je ukončená. Rt- produktu trimetylcínu = 0,44 (silikagél, hexány). Reakčná zmes sa potom ochladila ľadovým kúpeľom a pridal sa jód (6.6 g, 26,00 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 1,5 hodiny a potom sa zriedila etylacetátom, premyla vodou a soľankou, vysušila nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo sa zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s hexánmi ako eluentom, čím sa získalo 5,5 g (86% výťažok) bielej tuhej látky. TLC (silikagél, hexány) Rf = 0,54.
Krok 2
Roztok 4-jódbifenylu z kroku 1 (1.35 g, 4,82 mmol) v 25 ml suchého dichlóretánu sa nechal reagovať pri teplote 0 °C pod prúdom argónu s brómacetylbromidom (0,47 ml, 5,21 mmol). K ochladenej zmesi sa f ridal A1C13 (0,77 g, 5,77 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes vyliala do studeného roztoku 10% HCl a extrahovala trikrát s dichlórmetánont. Spojené extrakty sa premyli soľankou, vysušili and MgSO4 a zahustili pri zníženom tlaku. Kryštalizáciou so zmesi etylacetát/hexány sa získalo 1,1 g (58 % výťažok) nahnedlých jemných ihličiek.
'H-NMR (CD3OD) d 8,17 (d, J=8.4 Hz. 2 H), 7,95 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,94 (d,
J=8,7 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,1 Hz, 2 H). 5.05 (s. 2 H).
Krok 3
Roztok dietyl (3-fenyl)propylmalonátu (pripravený produkt podľa kroku 1 z príkladu 114, 1,5 g, 5,28 mmol) v 11 ml suchého THF sa nechal reagovať pod prúdom argónu s NaH (0,12 g, 4,95 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 20 minút, počas ktorých ustal vývoj plynov a získala sa homogénna reakčná zmes. Potom sa pridal roztok 2-bróm-4-(4-jódfenyl)acetofenónu z kroku 2 (1,85 g, 4,61 mmol) v 20 ml suchého THF a reakčná zmes sa nechala miešať pri izbovej teplote 4 hodiny, kedy sa zistilo pomocou TLC analýzy, že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa vyliala do 2N HCI, zriedila s etylacetátom a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa dvakrát extrahovala etylacetátom a kombinované extrakty sa preimli soľankou, vysušili nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa chromatografoval s gradientom 3%-40% etylacetátu v hexánoch, čím sa získalo 2,28 g (83% výťažok) čistého produktu. TLC (silikagél, etylacetát/hexány= 1:4) Rt = 0,37.
Krok 4
Roztok dietylesteru z kroku 3 (2,28 g, 3,81 mmol) v zmesi THF (5 ml) a etanol (15 ml) sa nechal reagovať s 5 ekvivalentami NaOH v 5 ml vody a reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes okyslila s 2N HCI a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Získaná tuhá látka sa potom prefiltrovala, premyla vodou a vysušila, čím sa získal 1,6 g (77 % výťažok) čistého produktu. TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol=9:1) Rf = 0,14.
Príklad 40
-60Krok 5 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 40
Dikyselina získaná v kroku 4 (1,6 g, 2.95 mmol) sa rozpustila v 30 ml 1,4-dioxánu a refluxovala 36 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila na izbovú teplotu a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Získaný zbytok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetát/hexány, čím sa získalo 0,6 g (41 % výťažok) produktu s t.t.=l65-165,5 °C.
Príklad 41:
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina z príkladu 40 s tým rozdielom, že namiesto dietyl (3-fenyl)propylmalonátu sa použil dietyl izobutylmalonát. Elementárna analýza: Vypočítané C = 55,06, H = 4,85,
Nájdené C = 54,90. H = 4,79.
Príklad 42
Príklad 42:
Zlúčenina z príkladu 40 (300 mg, 0,60 mmol) sa rozpustila v DMF (3 ml) a nechala sa reagovať s etylakrylátom (0,15 ml, 1.38 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0,07 mmol), hydrouhličitanom sodným (126 mg, 1,50 mmol) a tetrabutylamóniumchloridom (69 mg, 0,24 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala 3 dni a potom sa zriedila etylacetátom a preniesla do deliaceho lievika. Organická vrstva sa premyla vodou, soľankou, vysušila nad MgSOj a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa
-61 chromatografoval s gradientom 0-4 % metanolu v dichlórmetáne, čím sa získalo 120 mg produktu s t.t.=l 55-157 °C.
Príklad 43:
Suspenzia zlúčeniny z príkladu 42 (28 mg, 0,06 mmol) etanole (1,5 ml) sa nechala reagovať s roztokom NaOH (14 mg, 0,35 mmol) vo vode (0,3 ml) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Potom sa vliala do 2N HC1 a extrahovala s dichlórmetánom (2x10 ml). Spojené extrakty sa premyli soľankou, vysušili nad MgSC>4 a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získalo 23 mg (87 % výťažok) produktu s t.t.=230-232 °C.
Príklad 44
Roztok zlúčeniny z príkladu 42 (60 mg, 0,13 mmol) v etanole (2 ml) sa hydrogenoval miešaním reakčnej zmesi cez noc pri izbovej teplote pod tlakom vodíka z plynového balónu v prítomnosti 10 % Pd na uhlíkovom nosiči (10 mg). Potom sa reakčná zmes prefíltrovala cez vrstvu celitu a rozpúšťadlo sa odstránilo za znížmého tlaku, čím sa získalo 43 mg produktu vo forme oleja.
MS (FAB-LSIMS) 458 [M]+.
Príklad 45
-62Príklad 45
Suspenzia zlúčeniny z príkladu 44 (15 mg, 0.03 mmol) v etanole (1 ml) sa nechala reagovať s roztokom hydroxidu sodného (9 mg, 0,23 mmol) vo vode (0,2 ml) za miešania pri izbovej teplote 1,5 dňa. Potom sa reakčná zmes vyliala do 2N HCI, zriedila s etylacetátom a oddelili sa dve vrstvy. Organická vrM i sa premyla soľankou, vysušila nad MgSOj a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získalo 12 mg produktu s t.t.= 131-132 °C.
CCýl
Príklad 46
Príklad 46
Zlúčenina z príkladu 41 (50 mg, 0,12 mmol), CuCN (36 mg, 0,40 mmol) a 0,7 ml l-metyl-2-pyrolidónu sa zmiešali a zahrievali pri teplote 125 °C 24 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom a odparila za zníženého tlaku. Surový produkt sa potom čistil chromatografiou s gradientom 0-8 % metanolu v dichlórmetáne pomocou MPLC, čím sa získalo 26,5 mg (66 % výťažok) produktu.
HRMS (FAB) vypočítané pre CiiHzzNOjS [M-H]' 336.15997, nájdené 336,16129.
Príklad 47
COjH
Krokl
Tento medziprodukt sa pripravil podobným spôsobom ako zlúčenina z príkladu 40 s tým rozdielom, že namiesto 2-bróm-4-(4-jódľenyl)acetofenónu sa použil 2,4'dibrómacetofenón. TLC (dichlórmetán -10 % metanol) Rr=0,52.
-63Krok 2
Metyláciou zlúčeniny z kroku 1 diazometánom v etanole sa získal metylester v kvantitatívnom výťažku. TLC (hexány, 10 % etylacetát) Rf= 0,21.
Krok 3
Zlúčenina z kroku 2 (1,85 g, 4,75 mmol), hexametyldicín (2,00 g, 5,80 mmol) a paládium tetrakistrifenylfosfín (44 mg, 0,038 mmol) sa refluxovali v 7 ml toluénu 3 hodiny pod argónom. Pomocou TLC sa zistilo, že reakcia bola ukončená. Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu, rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zbytok sa čistil chromatografiou na MPLC s 3-30 % etylacetátu v hexánoch, čím sa získalo 2,25 g (100 % výťažok) produktu. TLC (hexány -10 % etylacetát) Rf = 0,26.
BccHN
CO„'vb
Krok 4
4-Bróm-N-Boc-anilín (0,61 g, 2,24 mmol), zlúčenina z kroku 3 (0,51 g, 1,08 mmol) a paládium tetrakistrifenylfosfín (94 mg, 0,08 mmol) sa refluxovali v 9 ml toluénu pod argónom 3 hodiny. Potom TLC ukázala, že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa prefiltrovala, zahustila za zníženého tlaku a čistila chromatografiou s 3-60 % etylacetátu v hexánoch, čím sa získalo 180 mg produktu (33 % výťažok) vo forme metylesteru.
TLC (hexány - 20 % etylacetátu) Rf = 0,26.
Krok 5 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 47
Metylester (93 mg) sa rozpustil v 3 ml etanolu a nechal reagovať s 5 ekvivalentami hydroxidu sodného v 0,5 ml H2O. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 10 hodín, kedy sa zistila pomocou TLC kompletná hydrolýza metylesteru. Potom sa reakčná zr/' okyselila s 2N HC1, zriedila etylacetátom a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla
-64so soľankou, vysušila nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získalo 82 mg produktu s 1.1. = 169-171 °C.
Vyššie uvedené metódy pre prípravu zlúčeniny podľa príkladu 47 sa použili na prípravu následovnej série derivátov bifenylu (Tabuľka IV), pričom sa namiesto 4-bróm-NBoc-anilínu v kroku 4 použili zodpovedajúce brómderi\áty.
Tabuľka IV príklad
47 NKBoc R, S 169-171
48 í-Bu R, S 124-125
49 CH2NHB0C R, S 155
50 CH?CN R, S 159-140
51 SMe R, S 174.5-175
52 O(CH2)2C! R, S 155-155
53 CK?OH R, S 165-165
54 O(CH2)2OK R, S 157-lóS
55 CH2=CH2 R, S 155-157
56 CN R, S 199-200
H fľN\ /A 0 Ί _? A3
ó-fv/- v/ 'M
COcH
Príklad 57
Príklad 57
Metylester pripravený podľa postupu \ príklade 56 (81 mg, 0,2 mmol. pripravený reakciou etanolického roztoku zlúčeniny podľa príkladu 56 s diazometánom, s
-65následovným odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku) sa rozpustil v 1 ml toluénu a nechal reagovať s trimetylcínazidom (62 mg, 0.3 mmol). Reakčná zmes sa reťluxovala 5 dní. Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu, zriedila sa s etylacetátom. premyla solankou a vysušila nad MgSO4. Surový produkt sa čistil chromatografiou s 0-20 % metanolu v dichlórmetáne. čím sa získalo 56 mg metylesteru produktu tetrazolu. Metylester sa suspendoval v etanole a nechal reagovať s 2N roztokom NaOH (0,5 ml) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom vyliala do 2N HC1, zriedila s etylacetátom a oddelila sa organická vrstva. Organická vrstva sa premyla so solankou a vysušila nad MgSOj. čím sa získalo 34 mg zlúčeniny podľa príkladu 57, ktoiý sa kryštalizoval zo zmesi etylacetát/hexány. Získal sa produkt s t.t.=l 76-177 °C.
CCjH
Príklad 58
Príklad 58
Zlúčenina pripravená podľa príkladu 47 (46 mg, 0,094 mmol) sa rozpustila v 1,5 ml dichlórmetánu a nechala sa zreagovať s kyselinou trifluóroctovou (0,16 ml, 2,06 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 32 hodín a pomocou TLC sa zistilo, že reakcia je ukončená. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a získaná tuhá látka sa premyla so zmesou etylacetát/hexány. čím sa získalo 40 mg produktu ako TFA soľ s t.t =170-174 °C (rozkl.).
Β,Ν
CO/I
Príklad 59
-66Príklad 59
Táto zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom, ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 58 s tým rozdielom, že namiesto zlúčeniny z príkladu 47 sa použila zlúčenina z príkladu 49. Produkt mal t.t.=l 46-148 C.
—-1
CO^H
Príklad 60
Príklad 60
Metylester pripravený podľa príkladu 58 (50 mg, 0,13 mmol) sa rozpustil v zmesi metanol/tetrahydrofurán (0,7 ml + 0.4 ml) a nechal reagovať s 37 % vodným roztokom formaldehydu (0,11 ml, 1,46 mmol), ľadovou kyselinou octovou (0,032 ml) a kyanotetrahydroboritanom sodným (0.32 ml, 1,0 M v THF, 0,32 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny a potom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku a k zbytku sa pridal nasýtený roztok uhličitanu draselného. K tejto zmesi sa pridal etylacetát a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom a spojené extrakty sa premyli so soľankou. vysušili nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získalo 47 mg (88 % výťažok) metylesteru produktu. TLC (hexány/20 % etylacetát) R,-= 0,35.
Metylester produktu (47 mg, 0,11 mmol) sa suspendoval v etanole (2 ml) a nechal sa reagovať s 10 ekvivalentami hydroxidu sodného vo vode (1 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 16 hodín. TLC ukázala, že reakcia je ukončená. Potom sa etanol odstránil za zníženého tlaku, zbvtok sa zriedil s etylacetátom a reakčná zmes sa okyselila s 2N HCl. Vrstvy' sa oddelili a organická vrstva sa premyla so soľankou, vysušila nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získalo 48 mg (96 % výťažok) produktu vo forme soli hydrochlotidu s t.t =166-168 °C.
Príklad 61
J
OE1 cr
OEt
-67Kroky 1, 2 a 3
Do trojhrdlej dvojlitrovej banky, opatrenej mechanickým miešadlom, sa pod argónovou atmosférou vložil roztok terc.butoxidu draselného v terc.butanole (800 ml, 0,1 M). Táto zmes sa zahriala k refluxu. Do tejto zmesi sa prikvapkal počas 0,5 hodiny izobutyroaldehyd (66,2 ml. 729 mmol) súčasne s dietylsukcinátom (151 ml, 907 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala 1.5 hodiny a ochladila na izbovú teplotu. Roztok sa zriedil s etylacetátom (800 ml) a premyl roztokom 2N kyseliny chlorovodíkovej (500 ml). Organická vrstva sa oddelila a premyla roztokom 10 % uhličitanu sodného (6x200 ml). Alkalické pracie vody sa spojili a okyselili s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt sa extrahoval etylacetátom (5x250 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad MgSO.i a zahustili. Časť tohto materiálu sa ihneď hydrogenovala s paládiom na uhlíku v Parrovej aparatúre. Tým sa získalo 90,18 g vyššie znázorneného požadovaného esteru kyseliny. Tento sa previedol na zodpovedajúci ester chlorid kyseliny refluxom s oxalylchloridom (1 ekvivalent).
SnMe,
Krok 4
Roztok trimetylcínchloridu (21,8 g, 109,5 mmol) v čerstvo destilovanom dimetoxyetáne (50 ml) sa pridal k suspenzii sodíka (7,6 g, 330 mmol) a naftalénu (200 mg, 1,56 mmol) v dimetoxyetáne pod argónom pri teplote -20 °C. Po 2,5 hodinách sa farba suspenzie zmenila na tmavozelenú. Roztok sa dekantoval od prebytku sodíka. K tomuto roztoku sa pod argónom pridal počas 0.3 hodiny pri teplote 0 °C roztok 1,4-dibrómpyridínu (10 g, 42,2 mmol) v dimetoxyetáne. Roztok sa pomaly vyhrial na izbovú teplotu a vylial do 500 ml vody. Táto zmes sa extrahovala s dichlórmetánom (4x250 ml), extrakty sa spojili a vysušili nad MgSOj. Zahustením sa získala hnedá tuhá látka, ktorá sa prekryštalizovala z acetonitrilu, čím sa získalo 13.8 g l,4-bis(trimetylsilylcín)pyridínu.
Príklad 61
-68Kroky 5, 6 a 7- Príprava zlúčeniny podľa príkladu 61.
V roztoku chloridu kyseliny pripraveného podľa kroku 3 (1,91 g, 9,6 mmol) a produktu pripraveného podľa kroku 4 (3.9 g. 9.6 mmol) v toluéne (50 ml), sa suspendoval uhličitan draselný (100 mg). Táto reakčná zmes sa refluxovala 48 hodín a potom sa ochladila na izbovú teplotu a zriedila s etylacetátom. Tuhé látky sa odfiltrovali a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Získaná kvapalina sa chromatografovala na silikagéli so zmesou etylacetát/hexán. Výsledný materiál sa nechal reagovať s p-jódetylbenzénom (1 ekvivalent) refluxom v roztoku tetrahydrofuránu v prítomnosti bis(trifenylfosfín)paládium(Il)chloridu (20 mol %). Zreagovaný produkt sa chromatografoval na silikagéli so zmesou etvlacetát/hexány a saponifíkoval prídavkom roztoku hydroxidu sodného vo vodnom etanole. Okyslením reakčnej zmesi na pH=5 sa získala žltá tuhá látka, ktorá sa odfiltrovala a prekryštalizovala zo zmesi etvlacetát/hexány. Tým sa získalo 53 mg zlúčeniny podľa príkladu 61 s t.t.= l 11-112 °C.
Príklad 62, príklad 63 a príklad 64
Krok 1 (A)
Jednohrdlá 50 ml banka s guľatým dnom, opatrená gumenným šeptom a ihlou na vstup argónu, sa naplnila so 7 ml THF, hydridom sodným (0,058 g, 2,48 mmol) a ochladila na 0 °C. Potom sa po kvapkách injekčnou striekačkou v priebehu 2 minút pridal dietylizobutylmalonát (0,476 g, 0,491 ml, 2.20 mmol). Výsledná reakčná zmes sa miešala 30 minút pri teplote 0 °C a jednu hodinu pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes ochladila na 0 °C a po kvapkách počas cca 1 minúty sa pridal roztok 2,4'dibrómacetofenónu (0,556 g. 2,00 mmol v 3 ml THF). Výsledná zmes sa miešala 30 minút pri teplote 0 °C a 13 hodín pri izbovej teplote. Potom sa pridala zmes vody (30 ml) a hexánov (30 ml), oddelili sa jednotlivé vrstvy a získaná vodná vrstva sa extrahovala s 20 ml hexánov. Spojené organické extrakty sa sušili nad MgSOj, prefíltrovali a zahustili, č’'~ sa získal žltý olej. Stĺpcová chrómatografia na 30 g silikagélu (gradient 1-5 % etylacetátuhexány) poskytla 0,53 g (64 % výťažok) produktu vo forme bezfarebného oleja.
-69TLC (5 % etylacetát-hexány) Rf= 0.24.
Krok 1 (B)
Reakcia dietyl fenylpropylmalonátu (1,00 g, 3.59 mmol) podľa všeobecného alkylačného postupu podľa kroku 1 (A) poskytla 1,11 g (71 % výťažok) produktu vo forme bezfarebnej kvapaliny. TLC (10 % etylacetát-hexány) R· = 0,19.
Krok 2 (A)
Do jednohrdlej 10 ml banky s guľatým dnom, opatrenej spätným chladičom a adaptérom na vstup argónu, sa vložili 4 ml toluénu, produkt z kroku 1 (A) (0,100 g, 0,42 mmol) hexametyldicín (0.159 g, 0,084 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,14 g, 0,0121 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala za refluxu 24 hodín. Výsledná zmes sa zahustila, čím sa získal čierny olej. Stĺpcová chromatografia na 15 g silikagélu (elúcia s 5 % etylacetát-hexány) poskytla 0.107 g (89 % výťažok) produktu vo forme bezfarebnej kvapaliny.
TLC (5 % etylacetát-hexány) Rr= 0,33.
MojSn
Krok 2 (B) Spracovanie produktu z kroku 1 (B) (0,150 g, 0,316 mmol) podľa všeobecného postupu kroku 2 (A) poskytlo 0,155 g (88 % výťažok) produktu vo forme bezfarebnej kvapaliny.
- 70TLC (10 % etylacetát-hexány) Rr= 0.19.
Krok 3 (A)
Jednohrdlá 10 ml banka s guľatým dnom. opatrená spätným chladičom a adaptérom na vstup argónu, sa naplnila s 1 ml dimetoxyetánu alebo toluénu, produktom z kroku 2 (A) (0,107 g, 0,215 mmol), l-bróm-3,4-dichlórbenzénu (0,097 g, 0,429 mmol), tetrakis(trifenylfosfm)paládiom (0,025 g, 0,0216 mmol) a zahrievala sa za refluxu 24 hodín. Výsledná zmes sa zahustila, či n sa získal čierny olej. Stĺpcová chromatografia na 15 g silikagélu (elúcia s 5% etylacetát-hexány) poskytla 0.058 g (57 % výťažok) produktu vo forme bielej tuhej látky.
TLC (10 % etylacetát-hexány) Rf= 0.26.
Krok 3 (B)
Reakcia reakčného produktu pripraveného podľa kroku 2 (B) (0,079 g, 0,141 mmol) s 4-brómbenzotr i fluoridom v toluéne podľa všeobecného postupu v kroku 3 (A) poskytla 0,069 g (91 % výťažok) produktu vo forme bielej tuhej látky.
TLC (10 % etylacetát-hexány) Rf= 0,18.
Krok 3 (C) Reakcia reakčného produktu pripraveného podľa kroku 2 (B) (0,058 g, 0,104 mmol) s l-bróm-4-nitrobenzénom v toli.éne podľa všeobecného postupu v kroku 3 (A) poskytla 0.042 g (78 % výťažok) produktu vo forme bielej tuhej látky.
-71 TLC (10 % etylacetát-hexány) R» = 0.06.
Krok 4 (B) - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 62
Do jednohrdlej 10 ml banky s guľatým dnom, opatrenej adaptérom na vstup argónu, sa vložilo 3 ml etanolu, zlúčenina pripravená podľa kroku 3 (B) (0,062 g , 0,128 mmol) a 1 ml 25 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa miešala 10 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes okvselila s roztokom 10 % HC1 a extrahovala 3 krát 20 ml éteru. Organická fáza sa sušila nad MgSO4, prefitrovala a zahustila, čím sa získala žltá tuhá látka, ktorá sa rozpustila v 2 ml 1,4-dioxánu a zahrievala za refluxu 24 hodín v jednohrdlej 10 ml banke s guľatým dnom, opatrenej spätným chladičom a adaptérom pre vstup argónu. Získaná zmes sa zahustila, čím sa získala žltá tuhá látka. Stĺpcová chromatografia na 10 g silikagélu (elúcia s 40 % etylacetát-hexány +1 % kyseliny octovej) poskytla 0,033 g (59 % výťažok) zlúčeniny podľa príkladu 62, ktorý sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexány, čím sa získala biela tuhá látka s t.t.=165 °C.
Krok 4 (C) - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 63
Reakcia reakčného produktu pripraveného podľa kroku 3 (C) (0,042 g, 0,081 mmol) podľa všeobecného postupu príkladu 62 poskytla 0,023 g (68 % výťažok) zlúčeniny podľa príkladu 63, ktorá sa prekryštalizovala zo zmesi etylacetát-hexány, čím sa získala biela tub.ŕ látka s t.t.= 183 °C.
Príklad 64
Kr»k 4 (A) - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 64
Reakcia reakčného produktu pripraveného podľa kroku 3 (A) (0,050 g, 0,104 mmol) podľa všeobecného postupu príkladu 62 poskytla 0,010 g (25 % výťažok) zlúčeniny podľa príkladu 64, ktorý sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexány, čím sa získala bielá tuhá látka s t.t =132 °C.
Príklad 65
OH
Fh
Krok 1
Reakcia reakčného produktu zlúčeniny podľa kroku 1 (B) príkladu 62 (13,34 g, 28,06 mmol), podľa všeobecného postupu príkladu 62, krok 4 (B), poskytla 4,36 g (41 % výťažok) vyššie uvedeného 4-brómfenylového medziproduktu, ktorý sa prekryštalizoval z 1-chlórbutánu, čím sa získala bielá tuhá látku s t.t.=147 °C.
OH
Ph
Krok 2
Reakcia 4-brómfenylového medziproduktu pripraveného v kroku 1 (1,00 g, 2.66 mmol), v prítomnosti bezvodého K2CO3, podľa všeobecného postupu kroku 2 (A) prípravy príkladu 64, poskytla 0.706 g (58 % výťažok) trimetylstannylfenyl zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. TLC (30 % etylacetát-hexány-·· 1 % kyseliny octovej) R = 0,47.
- 73Krok 3 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 65
Do jednohrdlej 10 ml banky s guľatým dnom. opatrenej spätným chladičom a adaptérom na vstup argónu, sa vložilo 3 ml toluénu, produkt z kroku 2 (0,050 g, 0,018 mmol),l-bróm-3,4-dichlórbenzénu (0.049 g, 0,217 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,013 g, 0,0112 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala za refluxu 24 hodín, potom sa zahustila, čím sa získal Čierny olej. Stĺpcová chromatografia na 15 g silikagélu (elúcia s 20 % etylacetát-hexány+0,5 % kyseliny octovej) poskytla 0,033 g (69 % výťažok) zlúčeniny podľa príkladu 65, ktorá sa prekryštalizovala zo zmesi etylacetát-hexány, čím sa získala biela tuhá látka s t.t.=137 °C.
Vyššie uvedené metódy pre prípravu zlúčeniny podľa príkladu 65, sa použili na prípravu nasledovnej série bifenylových produktov (tabuľka V), pričom sa v kroku 3 použili príslušné brómderiváty.
Tabuľka V príklad
t.t.(°C)/iná charakterizácia
67a
3-pyridvl
4-(n-pentylS) f envl
R, S
R, S
R, S
R, S
R, S
R, S R, S
R, S
157
123
131
120
154
MS (FAB-LSIMS) 374 [M+H]+ MS (FAB-LSIMS) 460 [M+H] +
113
-74“Príprava l-acetoxy-4-brómbenzénu: Jednohrdlá 25 ml banka s guľatým dnom, opatrená adaptérom na vstup argónu, sa naplnila 5 ml p\ridínu. 4-brómfenohi (1.00 g. 5,78 mmol) a anhydridom kyseliny octovej (2,80 g. 27,4 mmol). Výsledná zmes sa miešala 12 hodín pri izbovej teplote. Potom sa pridala zmes vody (20 ml) a éteru (50 ml) a získaná organická fáza sa premyla ďalšími 20 ml vody. Organická fáza sa sušila nad MgSO.j, prefiltrovala a zahustila, čím sa získala bezfarebná kvapalina.
TLC (10 % etylacetát-hexány) Rr= 0,54.
Príklad 73
Jednohrdlá 100 ml banka s guľatým dnom. opatrená spätným chladičom a adaptérom na vstup argónu, sa naplnila 30 ml toluénu, produktom z kroku 1 prípravy príkladu 65 (1,00 g, 2.66 mmol), kyseliny 4-metoxybenzénboritej (1,60 g, 10,5 mmol), uhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného (1,60 g, 11,6 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládiom (0,300 g. 0,260 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala za refluxu 12 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa pridalo 5 ml 30 % roztoku peroxidu vodíka a získaná zmes sa miešala 1 hodinu. Potom sa pridal éter (300 ml) a roztok 10 % HC1 (300 ml). Získaná organická vrstva sa premyla s 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysušila nad MgSOj, prefiltrovala a zahustila, čím sa získalo 0,879 g (82 % výťažok) zlúčeniny podľa príkladu 73, ktorú sa prekryštalizovala z 1chlórbutánu, čím sa získala biela tuhá látka s t.t.= 169 °C.
Vyššie uvedená postup na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 73, sa použil na prípravu následovnej série bifenylových produktov (tabuľka VI), pričom sa použili príslušné kyseliny borité.
-75Tabuľka VI
80 Γ\... R' S lH NMR (CDC13' 300 lVHz) d 7.94 <d' / = S S s/ ’ Hz, 2H), 7.67 (d, / = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (br d, J =
3.7 Hz, 1H), 7.36 (br d, / = 5.2 Hz, 1H), 7.097.2S (m, 6H), 3.43 (dd, / = 8.1, 16.5 Hz, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H), 2.64 (brt, / = 7.0 Hz, 2H), and 1.69-1.78 (m, 4H)
SI °\ R, S 118
R, S Ih NMR (CDCI3, 300 MHz) d 9.94 (s, 1H), 8.04 (d, / = 8.5 Hz, 2H), 7.49-7.66 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, ] = 8.1 Hz, IH), 7.14-7.30 (m, 5H), 3.49 (dd, / = 8.1, 16.5 Hz, IH), 3.05-3.13 (m, 2H), 2.66 (brt, J = 7.0 Hz, 2H), a 1.71-1.80 (m, 4H) “Príprava kyseliny 4-etoxybenzénboritej: Jednohrdlá 25 ml banka s guľatým dnom, opatrená spätným chladičm a adaptérom na vstup argónu, sa naplnila s práškovitým horčíkom (0,255 g, 10,5 mmol, 50 niesli), 7 ml THF a 4-brómfenetolu (1,41 g, 1,00 ml, 7.00 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala za refluxu 3 hodiny. Druhá jednohrdlá 25 ml
-76banka s guľatým dnom, opatrená s gumenným šeptom a ihlou na vstup argónu, sa naplnila triizopropylborátom (3,95 g, 4,85 ml, 21,00 mmol) a ochladila na -78 °C. Do tejto banky sa kanutou pridal po kvapkách počas 5 minút vyššie uvedený roztok Grignardovho činidla. Potom sa chladiaci kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa pridal éter (50 ml) a roztok 10 % HCI (50 ml). Získaná organická fáza sa premyla so 100 ml vody. Organická fáza sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila, čím sa získala žltá tuhá látka, ktorá sa prekrvštalizovala zo zmesi éter - hexány, čím sa získalo 0,783 g (67 % výťažok) bielej tuhej látky.
'H NMR (CDC13, 300 Mhz) d 8,14 (d. J=8,5 Hz. 2H), 6,98 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,11 (q,
J=7,0 Hz, 2H), 1,45 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Príklad 83
Jednohrdlá, 100 ml banka s guľatým dnom, opatrená so spätným chladičom, sa naplnila s 35 ml kyseliny octovej, zlúčeninou podľa príkladu 73 (0,751 g, 1.86 mmol) a 20 ml 48 % kyseliny bromovodíkovej. Výsledná zmes sa zahrievala pri teplote 90 °C 12 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa pridalo 100 ml etylacetátu. Oddelila sa organická vrstva, ktorá sa potom premývala dvakrát so 100 ml vody a raz so 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila, čím sa získala hnedá tuhá látka. Stĺpcovou chromatografiou na 50 g silikagelu (5 % metanol-dichlórmetán) sa získalo 0,530 g (73 % výťažok) zlúčeniny podľa príkladu 83 vo forme bielej tuhej látky s t.t .= 189 °C.
Príklad 84
Jednohrdlá, 10 ml banka s guľatým dnom, opatrená gumenným šeptom a ihlou na vstup argónu, sa naplnila s 1 ml DMF a zlúčeninou podľa príkladu 83 (0,100 g, 0,257 mmol). Potom sa pridal hydrid sodný (0,014 g, 0,583 mmol) a reakčná zmes sa miešala 10
- 77minút pri izbovej teplote. Potom sa k reakčnej zmesi sa pridal I-jódpropán (0,130 g, 0,075 ml. 0.765 mmol) a výsledná zmes sa zahrievala pri teplote 60 °C 12 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes zriedila s 50 ml etylacetátu, premyla dvakrát s 20 ml vody a raz s 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad MgSO4, prefíltrovala a zahustila, čím sa získal olej. Tento olej, 1 ml THF, 1 ml metanolu a 2 ml IM roztoku hydroxidu sodného sa vložili do inej jednohrdlej, 10 ml banky s guľatým dnom, opatrenej s gumenným šeptom a ihlou na vstup argónu. Získaná zmes sa miešala 10 minút pri izbovej teplote, rozpustila v 20 ml etylacetátu a premyla dvakrát s 20 ml 10 % roztoku HCl. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4. prefíltrovala a zahustila, čím sa získalo, po prečistení pomocou HPLC 0.014 g (13 % výťažok) zlúčeniny podľa príkladu 84 vo forme bielej tuhej látky s t.t.= 126 °C.
Vyššie uvedená metóda pre prípravu zlúčeniny podľa príkladu 84 sa použila na prípravu následovnej série bifenylových produktov (tabuľka VII), pričom sa použili príslušné vhodné alkylačné činidlá.
Tabuľka VII
príklad
R4 0 1
0Λ izomér T 0 t.t.(°C)/iná charakterizácia
84 n-propyl R, S 12Ó
85 n-pentyl R, S 110
86 n-pentyl (-) [a] D= -27.3ÍCHC13)
87 n-pentyl (+)
88 n-nexyl R, S 110
89 n-butyl R, S 159
90 Ph(CK2)3 R, 5 135
91 i-Pr R, S
92 n-hept R, S 114
93 0-«, R, S 141
94 í-B u R, 5 119
95 allyl R, S 143
96 isoamyl R, S 110
97 R, S 127
98 2-Dentvl R, S 120
99 PhCH? R, S 144
100 PhCHz (+) [a] D= +26.7 (CHCI3)
101 PhCH2 (-)
102 Ph(CH2)2 R, S 152
103 R, S 136
104 ga—y~cnt R, S 166
105 M»O—CH; R, S 153
106 R, S 12S
107 R, S 150
103 n-decyl R, S 10S
109 O- R, S 178
110 R, S 166
111 CH, R, S 187
112 H .NOC —CHj R, S 20S
113 HO .C-\ —CHl R, S 236
-79Krok 1
Do vysušenej. 2 1. trojhrdlej banky s guľatým dnom, opatrenej s magnetickým miešadlom. prikvapkávacím lievikom s vyrovnávaním tlaku, vstupom argónu a teplomerom sa vložila suspenzia hydridu sodného (8,4 g 95 % NaH; cca 0,33 mol) v vysušenom THF (700 ml) a banka sa ochladila ľadovým kúpeľom. Potom sa po kvapkách počas 25 minút pridal z prikvapkávacieho lievika dietylmalonát (48,54 g, 0,30 mol). Reakčná zmes sa miešala 1,5 hodiny a potom sa z prikvapkávacieho lievika počas 10 minút pridal l-bróm-3-fenylpropán (47 ml. cca. 61 g, cca. 0,30 mol). Prikvapkávací lievik sa opláchol s THF (2x10 ml) a reakčná zmes sa miešala ďalších 30 minút. Prikvapkávací lievik a teplomer sa nahradili so spätným chladičom a zátkou a reakčná zmes sa zahrievala za refluxu 19 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a ďalej sa ochladila ľadovým kúpeľom. Za miešania sa pomaly pridala destilovaná voda (400 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s chloroformom (100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli s 10 % roztokom HC1 (250 ml) a oddelená vodná fáza sa opäť extrahovala s chloroformom (100 ml). Spojené organické podiely sa premyli s nasýteným roztokom NaHCOs a oddelená vodná fáza sa extrahovala s chloroformom (100 ml). Organické podiely sa vysušili (Na2SO4) a zahustili, čím sa získala žltá kvapalina, ktorá sa čistila destiláciou cez Vigreuxovu kolónu za zníženého tlaku (0,4 torr). Frakcia, ktorá destilovala pri teplote 124-138 °C bola čistý požadovaný produkt (57,21 g, 0,206 mol; 68 % výťažok).
TLC (hexány-dichlórmetán, 1:1), Rf= 0,32.
CI
//
Er
Krok 2
Do vysušenej, 2 1, trojhrdlej banky s guľatým dnom, opatrenej s mechanickým miešadlom, vstupom argónu a teplomerom, sa vložil roztok 4-chlórbifenylu (48,30 g, 0,256 mol) v dichlórmetáne (500 ml. čerstvo otvorená fľaša). Potom sa pomocou injekčnej striekačky pridal brómacetvlbromid (23 ml, cca 53.3 g, cca. 0,26 mol) a roztok sa ochladil ľadovým kúpeľom na vnútornú teplotu 3 °C. Dočasne sa vybral teplomer a po častiach sa počas 5 minút pridal AICI3. Teplota reakčnej zmesi vzrástla na 10 °C a z nepriehladnej, olivovozelenej reakčnej zmesi sa uvolňoval biely plyn. Reakčná zmes sa miešala 24 hodín
-80a potom sa reakcia ukončila opatrným vliatím do chladného, 10 % roztoku HC1 (1 1). Organická vrstva bola žltozelená. Na zlepšenie rozpúšťania sa pridal chlorofom, ale ani tak nebola organická vrstva transparentná. Organický podiel sa zahustil na rotačnej vákuovej odparke a ďalej sa sušil za vysokého vákua. Surový produkt sa získal ako slabo zelená tuhá látka (cca. 82 g), ktorá sa prekryštalizovala z horúceho etylacetátu, čím sa získal l-(2brómetanón)-4-(4-chlórfenyl)benzén vo forme hnedých ihličiek (58.16 g). Zahustením matečných lúhov a následovným pridaním hexánov sa získal ďalší podiel kryštálov (11,06 g), ktoré mali NMR spektrum totožné s prvým podielom. Celkový výťažok reakcie bol 87 %.
TLC (hexány-dichlórmetán. 2:1), Rt = 0,30.
Všeobecný postup na prípravu l-(2-brómetanón)-4-(4-chlórfenyl)benzénu sa použil aj na prípravu l-(2-brómetanón)-4-(4-brómfenyl)benzénu, l-(2-brómetanón )-4-(4nitrofenyl)benzénu a 1 -(2-brómetanón)-4-(4-kyanofenyl)benzénu.
Krok 3
Do vysušenej, 1 1, trojhrdlej banky s guľatým dnom, opatrenej s magnetickým miešadlom, prikvapkávacím lievikom s vyrovnávaním tlaku, vstupom argónu a teplomerom, sa vložila suspenzia hydridu sodného (4,7 g 95 % NaH; cca 0,185 mol) vo vysušenom THF (400 ml) a do prikvapkávacieho lievika sa vložil malonátový produkt z prvého kroku syntézy (46,76 g, 0,168 mol). Banka sa ochladila ľadovým kúpeľom. Potom sa po kvapkách počas 18 minút pridal z prikvapkávacieho lievika malonátový produkt. Reakčná zmes sa miešala 45 minút a potom sa z prikvapkávacieho lievika počas 20 minút pridal roztok produktu brómmetyl ketónu - produkt z kroku 2 (52,00 g, 0,168 mol) v suchom THF (200 ml). Tmavooranžová reakčná zmes sa miešala cez noc pod argónom a pomaly sa vyhriala na izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes ochladila ľadovým kúpeľom. Za miešania sa pomaly pridala destilovaná voda (300 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s dichlórmetánom (100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli postupne s 10 % roztokom HC1 a nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného (200 ml).
-81 Spojené pracie roztoky sa opäť extrahovali s dichlórmetánom (50 ml). Spojené organické podiely sa vysušili (NanSOj a zahustili, čím sa získala tmavooranžová kvapalina (84.07 g). Tento surový produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Časť surovej kvapaliny (24.09 g. cca. 47,5 mmol) sa zriedila etanolom (400 ml; zlúčenina sa úplne nerozpustila ). K tejto zmesi sa pridal roztok NaOH (19,0 g 50 % vodného NaOH. cca. 238 mmol) a reakčná zmes sa miešala pod argónom cez noc pri izbovej teplote. Po 20 hodinách miešania sa nezistila pomocou TLC prítomnosť diesteru. Reakčná zmes sa okyselila na pH cca. 1 pridaním koncentrovanej HC1 (cca. 20 ml) a potom sa vysušila do sucha. Pokus o particionáciu tohto materiálu medzi chloroform (200 ml) a vodu (100 ml) zlyhal, pretože sa nerozpustili všetky tuhé látky. Tieto nerozpustné látky sa oddelili a vysušili za vysokého vákua, čím sa získal čistý očakávaný produkt (12,38 g. 27,46 mmol). Pomocou TLC sa zistilo, že vodná vrstva ako aj organická vrstva obsahujú iba zanedbateľné množstvo produktu. Saponifikácia sa zopakovala so zostávajúcim surovým diesterom (59,47 g, cca 117 mmol), čím sa získal ďalší podiel dikyseliny (28,34 g, 62,85 mmol). Celkový výťažok alkylačného a saponifikačného procesu, čím sa získala ako produkt dikyselina, bol 54 %.
TLC (chloroform-metanol, 9:1 + stopové množstvo kyseliny octovej): Rf= 0,45.
Krok 4 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 114
Dikyselina - produkt prípravy podľa kroku 3 (28,34 g, 62,85 mmol) sa rozpustila v 1,4-dioxáne (1,2 1) a refluxovala sa cez noc pod argónom. Zahustením sa získal surový produkt vo forme žltobielej tuhej látky, ktorá sa prekryštalizovala z toluénu a sušila cez noc vo vákuovej sušiarni pri teplote 100 °C. čím sa získala zlúčenina podľa príkladu 114 ako žltohnedá tuhá látka (21,81 g, 53,60 mmol). Dekarboxylácia sa zopakovala so zvyšnou dikyselinou z kroku 3 (12,38 g), čím sa získal ďalší podiel prekryštalizovaného produktu (7,60 g, 18,68 mmol). Celkový výťažok dekarboxylačného kroku bol 80 %. Výsledný produkt obsahuje ešte 5 molárnych % toluénu, napriek dôkladnému sušeniu vo vákuovej sušiarni pri 100 °C.
Elementárna analýza pre C2SH23O3CIXO.O5C7H8: vypočítané: C = 73,99 %; H = 5,73 % nájdené: C = 73,75 %; H = 5,74 %.
-82Príklad 115
Krok 1 - Čistenie dehydroabietylamínu
Roztok dehydroabietylamínu (60 %, 100 g, 0,21 mol) v toluéne sa zmiešal s roztokom ľadovej kyseliny octovej (24 ml) v toluéne (55 ml) pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa ponechala cez noc pri izbovej teplote. Vzniknutá kryštalická soľ sa oddelila filtráciou, premyla s ochladeným toluénom a rekryštalizovala z vriaceho toluénu (152 ml). Kryštály sa oddelili filtráciou, premyli s n-pentánom a vysušili na vzduchu, čím sa získala acetátová soľ dehydroabietylamínu (47 g. 78 %) vo forme bielej kryštalickej látky.
Roztok acetátovej soli dehydroabietylamínu (47 g, 0,16 mol) vo vode (175 ml) sa opatrne zahrieval, kým sa nezískal homogénny roztok. Tento sa ochladil na izbovú teplotu a potom sa opatrne prilial vodný roztok NaOH (10 % hm/obj, 61 ml). Vodný roztok sa extrahoval dietyléterom, vysušil nad MgSO4, prefiltroval a zahustil, čím sa získal dehydroabietylamín (35 g, 58 %) ako viskózny olej, ktorý stáním stuhol a mal t.t.= 44-45 °C.
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 115
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 114 (45 g. 0,11 mol) a dehydroabietylamínu (32 g, 0,11 mol) v zmesi acetón/ etanol/ voda (50 : 20 : 1; 1260 ml) sa opatrne zahrieval, kým sa nezískal číry roztok (1 hodinu). Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú telptu a nechala stáť 42 hodín. Vytvorila sa tuhá látka, ktorá sa oddelila filtráciou.
Tuhý produkt z tejto kryštalizácie sa zriedil so zmesou 10 % dichlórmetánu a etylacetátu (700 ml) a nechal reagovať s 10 % roztokom kyseliny fosforečnej (300 ml). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote, potom sa vliala do oddelovacieho lievika a zmiešala s nasýteným vodným roztokom NaCl (200 ml). Po oddelení vodnej fázy sa zrazenina, ktorá vznikla v organickej fáze, oddelila filtráciou a vysušila, čím sa získalo 9,2 g skoro racemickej zmesi tuhej látky s pomerom izomérov 48 : 51 (príklad 116 : príklad 115). Zvyšný roztok sa prefiltroval cez tenkú vrstvu silikagélu a zahustil, čím sa získala zlúčenina podľa príkladu 115 (13,3 g, 60 % výťažok; pomer izomérov 0,8 : 99,2 (príklad 116 : príklad 115)) s t.t.=l25-126 °C; [α]ο = +25,7 ° (c 1,4, acetón).
-83Príklad 116
Filtrát z prvej kryštalizácie postupu podľa kroku 2 pre prípravu vzorky podľa príkladu 115, sa zahustil za zníženého tlaku. Získaná tuhá látka sa spracovala tým istým postupom, ktorý bol popísaný v príklade 115. Analogickým postupom sa získal racemát (8,0 g, pomer izomérov 57 : 43) a zlúčenina podľa príkladu 116 (13,5 g, 60 % výťažok; pomer izomérov 99,1 : 0,9) s t.t.=l 25-126 °C; [a]o= -25,6 0 (c 1,4, acetón).
Vyššie uvedené metódy pre prípravu zlúčenín podľa príkladu 114, príkladu 115 a príkladu 116, sa použili na prípravu následovných sérií bifenyl obsahujúcich produktov (tabuľka VIL), pričom sa použili príslušné vhodné alkylačné činidlá v kroku 1 a vhodne substituovaný východzí biaryl v kroku 3.
Tabuľka VIII
príklad R6a (T)x izomér t.t.(°C)/iná charakterizácia
114 Ph(CH2)3 Cl R, S Anál. C: vypoč., 73.99; nájd. . 73.75 . H: vypoč. 5.73; nájd. d. 5.74
115 Ph(CH2)3 Cl [aJo +25.7° (c 1.4. acetón )
116 Ph(CH2)3 Cl [a]o-25.6° (c 1.4, acetón )
117 Et Cl R, S 151-152
118 n-propyl Cl R, S 127-128
119 allyl Cl R, S 133-134
120 n-butyl Cl R, S 152-153
121 propargyl Cl R, S 130-132
122 n-heptyl Cl R, S 118-120
123 n-decyl Cl R, S 108-110
124 Ph(CH2)2 NO2 R, S Anál. C: vypoč.. 71.45; nájd. d, 71.41. H: vypoč., 5.25; .nájd. 5.23. N: vypoč., 3.47; nájd. '·, 3.46
125 Ph(CH2)2 CN R, S HRMS vypoč... 383.1521, nájd 383.1531
126a Q-(CHA Cl R, s 189-190
127a 0-<ch2)í 1 a R, s 171-173
128a ihQ-(ch2)2 a R, S 163.5-165
129a MeO Cl R, S 160-161
0-ÍCHj),
MeO
130b Ph
Cl R, S lH NMR (MeOD) d S.03 (d, J=S.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J=S.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J=ó.ó Hz, 2H), 7.28 (m, 5H), 4.19 (dd, J=10.3, 4.1 Hz, 1H), 3.91 (d'd, J=14.0,10.3 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=14.0, 4.1 Hz, 2H).
131 PhCH2 Cl R, S
132 Ph(CH2)2 Cl R, S
133 Me3SiCH2 Cl R, S
134 Ph(CH2)3 Br R, S
135 Ph(CH2)3 H R, S
430 NHAc Cl R, S
167-171
179
134-136
174
HRMS vypoč.. 372.1725; nájd. , 372.1735. 141-142 a Príprava 2-(2-jódfenyl)etylbromidu: Roztok kyseliny o-jódfenyloctovej (19,88 g, 75,83 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (110 ml), sa pridal po kvapkách počas 41 minút do roztoku boránu v tetrahydrofuráne (151 ml, 1 M roztoku, cca 151,0 mmol), ktorý sa chladil v ľadovom kúpeli. Reakčná zmes sa miešala v teplotnom rozmedzí 0-10 °C 2 hodiny 15 minút. Potom sa reakčná zmes ochladila na 0 °C a opatrne sa pridala (penenie) kyselina octová (10 obj. %) v metanole počas 20 minút. Reakčná zmes sa miešala 25 minút a potom sa zahustila na rotačnej odparke. Zbytok sa rozpustil v etylacetáte a premyl nasýteným roztokom chloridu amóneho a následovne nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a zahustila, čím sa získala žltá kvapalina (18,07 g), ktorá sa bez čistenia použila v následnom kroku. K nezriedenému 2-(2-jódfenyl)etanolu
-85(17,75 g, 71,55 mmol) sa pridal po kvapkách bromid fosforitý (3,5 ml, 36,85 mmol) počas 6 minút, pričom reakčná nádoba bola ponorená vo vodnom kúpeli na riadenie priebehu exotermickej reakcie. Reakčná zmes sa miešala ďalších 15 minút pri izbovej teplote a potom na 2 hodiny na olejovom kúpeli pri teplote 100 °C. Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu, zriedila s éterom a reakcia sa ukončila opatrným pridaním vody (penenie, exoterm). Organická vrstva sa oddelila, premyla s nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného a vysušila nad NaiSCh. Zahustením sa získala žltá kvapalina, ktorá sa čistila Kugelrohrovou destiláciou (140 °C/ 700 militorr), čím sa získal bezfarebný olej (19,50 g, 62,71 mmol; 83 % výťažok pre oba kroky). MS (EI) 310, 312 [M]+. b referenčná zlúčenina
Všeobecný postup na prípravu 2-(2-jódfenyl)etylbromidu sa použil na prípravu 2(3-jódfenyl)etylbromidu, 2-(4-jódfenyl)etylbromidu a 2-(3,5-dimetoxyfenyl)etylbromidu.
Príklad 136
125 ml Parrov reaktor obsahujúci zlúčeninu podľa príkladu 124 (1,15 g, 2,85 mmol), 10 % Pd/C (0,06 g) a ľadovú kyselinu octovú (50 ml), sa naplnil plynným vodíkom pri tlaku 55 psi a potom sa pretrepával v Parrovej aparatúre, pokiaľ dochádzalo k spotrebe vodíka. Potom sa Parrov reaktor naplnil argónom a reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu, ktorý sa opláchol acetónom. Roztok sa odparil v rotačnej odparke, pričom sa použil hexán na azeotropické odstránenie kyseliny octovej. Získaná tuhá látka sa rozpustila v horúcej 10 % HCl, prefiltrovala a odparila do sucha na rotačnej odparke. Surový hydrochlorid sa potom prekryštalizoval z etanolu, čím sa získali biele kryštály, ktoré pri sušení vo vákuovej sušiarni (80 °C, 3 dni) zmenili farbu na purpurovú (0,18 g, 17 % výťažok), t.t =222-224 °C.
-86Príklad 137
Zlúčenina pripravená podľa príkladu 136 (0,30 g) sa suspendovala v etylacetáte (7 ml). Potom sa pridal vodný roztok K2CO3 (1,93 g v 7 ml) a benzylchlórformiát (0,165 ml). Reakčná zmes sa miešala cez víkend. Potom sa reakčná zmes particionovala medzi 10 % HC1 a zmes etylacetát - dichlórmetán. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila nad Na2SO4 a zahustila, čím sa získala žltá tuhá látka. Flash chromatografiou (elúcia s gradientom dichlórmetán - 98:2 dichlórmetán/metanol) sa získal požadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky s t.t.= 148-149 °C.
S použitím komerčne dostupných acylačných činidiel a s použitím všeobecného postupu podľa príkladu 137 sa zo zlúčenín podľa príkladu 136 pripravili zlúčeniny uvedené v tabuľke IX. Zlúčeniny podľa príkladov 140-141 sa pripravili hydrolýzou zlúčeniny z acylácie etylesteru podľa príkladu 136.
Tabuľka IX
O
σ),—
0
príklad (T)x izomér t.t.(°C)/iná charakterizácia
136 NH?*HC1 R, S 222,0-224,0
137 PhOCONH R, S 148-149
138 f-BuOCONH R, S 167-168
139 CH3CONH R, S 209,5-211
140 n-BuCONH R, S 168-169,5
141 Í-BUCH2CONH R, S 180,5-182,5
Príklad 142
Kyselina z príkladu 126 sa rozpustila v zmesi dimetylsulfoxidu (1,5 ml) a metanolu (1 ml). Potom sa do roztoku pridal trietylamín (0,21 ml, 1,51 mmol) a ďalej paládium(II) acetát (12,8 mg, 0,057 mmol) a l,3-bis(difenylfosfmo)propán (23,0 mg, 0,056 mmol). Tento roztok sa prebublával 3 minúty oxidom uhoľnatým. Oranžový roztok sa pod
-87atmosférou oxidu uhoľnatého zahrieval na olejovom kúpeli pri teplote 70-75 °C po dobu 20 hodín 45 minút.Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu, zriedila s etylacetátom a premyla s 10 % HC1 a s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4 a zahustila, čím sa získala žltá tuhá látka. Tento materiál sa čistil kryštalizáciou z horúcej zmesi hexán/etylacetát alebo z horúcej zmesi toluén/hexán, čím sa získal produkt vo forme nažltlej tuhej látky (109,6 mg, 0,243 mmol, 50 % výťažok) s t.t.= 129-130 °C.
Príklad 143
Monoester zlúčeniny podľa príkladu 142 sa rozpustil v zmesi etanolu (3 ml), tetrahydrofuránu (3 ml) a vodného roztoku NaOH (0,20 g v 1 ml). Reakčná zmes aj po miešaní 4,5 hodiny ešte obsahovala východzí materiál. Preto sa pridal 50 % vodný NaOH (1 ml) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa reakčná zmes okyslila s 10 % HC1 a extrahovala zmesou etylacetát/chloroform. Organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4 a po zahustení sa získala čierna tuhá látka, ktorá sa nerozpúšťala úplne v čerstvom etylacetáte. Suspenzia sa prefiltrovala cez celit a po zahustení sa získala žltá tuhá látka (354 mg). Čistením flash chromatografiou (elúcia s gradientom, 100:1 chloroform-metanol s 1 % kyseliny octovej až 20:1 chlorofom-metanol s 1 % kyseliny octovej) sa získal požadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky (218,6 mg) s t.t.= 178-186 °C (tmavnutie).
Príklady v tabuľke X sa pripravili paládiom-mediovanou karbonylačnou metódou podľa príkladu 142, pričom sa namiesto metanolu použila voda alebo príslušný amín. Zlúčenina podľa príkladu 153 sa pripravila z etylesteru zlúčeniny podľa príkladu 144, pričom sa v karbonylačnom postupe podľa príkladu 142 použila voda, s následnou hydrolýzou podľa postupu v príklade 143. Zlúčeniny podľa príkladov 145 a 146 sú oddelené stereoizoméry získané z racemátu z príkladu 144. Separácia sa robila na kolóne Chiralpak AS (65:35 hexány/absolútny etanol s 1 % kyseliny octovej) a stereochémia jednotlivých izomérov bola určená analógiou s relatívnou aktivitou iných konečných párov izomérov.
-88Tabuľka X
145
146
147
148
149
150
151
152
153
438
EI,MOC
CONHn-Bu
(CH,),
R
S
R, S
R, S
R, S
R, S
R, S
R, S
R, S
R, S
123.5-124.5
124-124.5
164-165
239-240
85.5-88.5
67-69.5
123-124
195.5-196.5
246-248
209-210
-89Príklad 154
Krokl
Použité boli všeobecné postupy, podľa ktorých sa získala zlúčenina podľa príkladu 65, krok 1, pričom bol ako východiskový materiál použitý dietyl fenetylmalonát, čím sa získal požadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky, ktorá bola prekryštalizovaná z éteru. T.t.= 148,5 - 149,5 °C.
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 154
Produkt z kroku 1 sa nechal reagovať podľa všeobecného postupu príkladu 73, čím sa získala zlúčenina podľa príkladu 154 vo forme žltých kryštálov s t.t.= 177,5-178 °C.
Príklad 155
Metyletér z príkladu 154 sa rozštiepil podľa všeobecného postupu v príklade 83, čím sa získala zlúčenina podľa príkladu 155 vo forme bielej tuhej látky s t.t.=165,5-166 °C.
Reakcia zlúčeniny podľa príkladu 155 s vhodným alkylačným činidlom podľa všeobecného postupu príkladu 84 poskytla zlúčeniny podľa príkladov 156-159 (tabuľka
-90XI). Reakcia etylesteru zlúčeniny podľa príkladu 155 s vhodným alkylačným činidlom podľa všeobecného postupu príkladu 84 poskytla zlúčeniny podľa príkladov 160 a 161.
Tabuľka XI
4R-0—/ O /“Vk izomér Ph 0 t.t.(°C)/iná charakterizácia
príklad R4
156 Et R, S 160.5-1 ó 1
157 n-propyl R, S 147.5-14S.5
158 n-pentyl R, S 140.5-141
159 n-hexyl R, S 135.5-157.5
160 n-butyl R, S 149.5-151.5
161 PhCH2 R, S 156-157
Príklad 162 O
r =\
AcO—C J-\-J
Krokl
Do jednohrdlej, 1000 ml banky s guľatým dnom, opatrenej s adaptérom na vstup argónu, sa vložilo 500 ml dichlórmetánu, acetát 4-fenylfenolu (50,0 g, 235 mmol), brómacetylbromid (73,2 g, 31,6 ml, 363 mmol) a banka sa ochladila na 0 °C. Potom sa pridal v malých dávkach približne počas cca 5 minút chlorid hlinitý (94,2 g, 707 mmol). Získaná zmes sa miešala 30 minút pri teplote 0 °C a 12 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes vyliala do studeného 10 % roztoku HC1 (500 ml) a extrahovala 3 krát s 200 ml dávkami etylacetátu. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefitrovala a zahustila, čím sa získala čiema tuhá látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-hexány sa získalo 44,3 g (56 % výťažok) požadovanej zlúčeniny vo forme hnedej tuhej látky.
TLC (10 % etylacetát-hexány) Rf= 0,14.
Krok 2
Požadovaná zlúčenina sa syntetizovala z produktu kroku 1 postupom, ktorý bol analogický ako postupy zahrnuté v príklade 114 s tým rozdielom, že namiesto l-bróm-3fenylpropánu sa použil 2-(3-jódfenyl)etylbromid.
TLC (hexány-etylacetát, 3 :1) Rf = 0,49.
Krok 3
K roztoku produktu z kroku 2 (18,4 g) v tetrahydrofuráne (400 ml) a etanole (50 ml) sa pridal K2CO3 a reakčná zmes sa miešala pod argónom cez noc pri izbovej teplote. Pretože reakčná zmes obsahovala značné množstvo východiskového materiálu, objem reakčnej zmesi sa zmenšil na 1 polovicu a pridalo sa ďalšie K2CO3 (12 g). Reakcia bola ukončená za 3 hodiny. Reakčná zmes sa zahustila a okyslila s 10 % HC1. Produkt sa extrahoval s etylacetátom, vysušil na Na2SO4 a zahustil, čím sa získal hnedý olejovitý zvyšok. Čistením pomocou flash chromatografíe (hexány-etylacetát, 3:1) sa získal produkt vo forme žltého oleja (14,8 g; 86 % výťažok). TLC (hexány-etylacetát, 3:1) Rf = 0,20.
Príklad 162
Krok 4 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 162
Reakciou produktu z kroku 3 s pentyljodidom podľa všeobecného postupu príkladu sa získala zlúčenina podľa príkladu 162 s t.t.=156-157 °C.
Príldad 163
Alkyláciou produktu z príkladu 162, krok 3, s benzylbromidom podľa všeobecného postupu z príkladu 84, sa získala zlúčenina podľa príkladu 163 s t.t.=173-174 °C.
Zlúčenina podľa príkladu 164 sa získala zo zlúčeniny podľa príkladu 162 karbonylačnou metódou podľa príkladu 142 v prítomnosti paládia s dietylamínom ako nukleofilom.
Elementárna analýza: (pre C34H41NO5X 0,75 HiO)
Vypočítané: C=73,29; H=7,69; N=2,51
Nájdené: C=73,35; H=7,43; N=2,33.
Príklad 165 Zlúčenina podľa príkladu 165 sa získala zo zlúčeniny podľa príkladu 163 karbonylačnou metódou podľa príkladu 142 v prítomnosti paládia s dietylamínom ako nukleofilom. T.t.=92-95 °C.
-93Príklad 166
Krokl
Vyššie znázornený α,β-nenasýtený laktám sa pripravil z komerčne dostupného Lpyroglutaminolu v dvojstupňovom postupe, analogicky podľa literatúry (viď: J. Am. Chem. Soc., 111, 1525-1527 (1989)). TLC (hexány-etylacetát, 3:2) Rf = 0,29.
Krok 2
Suchá, 500 ml trojhrdlá banka s guľatým dnom, sa opatrila magnetickým miešadlom, trojcestným kohútom, teplomerom pre nízke teploty a teflónovou zátkou. Banka sa premyla argónom a naplnila s tetravinylcínom (5,9 ml, 32,3 mmol) a 50 ml čerstvo destilovaného éteru. K ochladenému roztoku na 0 °C sa pridalo metyllítium (86,9 ml, 1,43 M roztoku v dietyléteri, 124,3 mmol) počas 20 minút. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C 30 minút, potom sa ochladila na -70 °C a v jednej dávke sa pridal CuCN (4,45 g, 49,7 mmol). Reakčná zmes sa nechala vyhriať na -30 °C počas 1 hodiny a 35 minút a miešala sa pri tejto teplote ďalších 40 minút. Potom sa namiesto zátky vložil suchý prikvapkávací lievik naplnený s roztokom enónu z kroku 1 (5,0 g, 24,85 mmol) v éteri (150 ml). Enón sa pridal do reakčnej zmesi počas 30 minút, pričom sa vnútorná teplota udržovala na -30 °C. Ako sa zistilo pomocou TLC, reakcia bola ukončená po 40 minútach. Pridal sa nasýtený roztok chloridu amónneho (350 ml) a reakčná zmes sa za miešania vyhriala na cca 10 °C. Vzniklá šedá tuhá látka sa oddelila filtráciou cez celit, nanesený do frity o strednej zrnitosti. Filtračný koláč sa premyl čerstvým éterom. Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s čerstvým éterom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad MgSCh a zahustili, čím sa získala žltá kvapalina, ktorá sa čistila flash stĺpcovou chromatografiou (hexány-etylacetát, 3:1), čím sa získal produkt vo forme žltej kvapaliny (4,6 g, 81 % výťažok).
TLC (hexány-etylacetát, 3:1), Rf = 0,34.
Krok3
Roztok produktu z kroku 2 (8,20 g, 35,8 mmol) vo vysušenom tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridal za refluxu k roztoku lítiumalumíniumhydridu (2,04 g, 53,6 mmol) vo vysušenom tetrahydrofuráne (100 ml). Reakčná zmes sa refluxovala 1 hodinu a 15 minút. Potom sa reakčná zmes ochladila a po kvapkách sa k nej pridával nasýtený roztok Na2SO4 dovtedy, kým sa tvorila hustá zrazenina. Potom sa pridal etylacetát (100 ml) a reakčná zmes sa premiešala a prefíltrovala cez vrstvu celitu. Filtračný koláč sa premyl etylacetátom. Spojené fíltráty sa vysušili nad Na2SO4 a zahustili. Získaná tmavožltá kvapalina (6,68 g, 86 % výťažok) sa použila v následovnom kroku bez ďalšieho čistenia.
TLC (hexány-etylacetát, 3:1) Rf = 0,21.
Krok 4
Do vysušenej 250 ml banky s guľatým dnom sa vložil vysušený dichlórmetán (60 ml), terc.butyldimetylsilylchlorid (4,9 g, 32,03 mmol) a imidazol (4,54 g, 66,73 mmol). Táto zmes sa miešala 10 minút a potom sa k nej pridal roztok produktu z kroku 3 (5,8 g, 26,69 mmol) vo vysušenom dichlórmetáne (50 ml). Reakčná zmes sa miešala pod argónom 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes zahustila a zbytok sa čistil pomocou flash stĺpcovej chromatografíe (hexány-etylacetát, 9:1), čím sa získal žiadaný produkt vo forme žltej kvapaliny (9,19 g, 100 % výťažok). TLC (hexány-etylacetát, 9:1).
Krok 5
Roztok benzylchlórformiátu (13,34 ml, 93,42 mmol) v tetrahydrofuráne (190 ml) a produkt z kroku 4 (8,85 g, 26,69 mmol) sa refluxovali niekoľko hodín. Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu, zriedila s dietyléterom (250 ml) a premyla s 10 % HC1 (2 x 250 ml) a nasýteným roztokom NaHCO3 (150 ml). Vodná vrstva sa opäť extrahovala s éterom a spojené organické podiely sa vysušili nad NaiSO4 a zahustili. Čistením pomocou
-95flash stĺpcovej chromatografie (elučný gradient od 99:1 až 95:5 hexány-etylacetát) sa získal požadovaný čistý produkt (7,62 g, 76 % výťažok).
TLC (hexány-etylacetát, 9:1) Rf= 0,40.
o csz
Krok 6
Roztok produktu z kroku 5 (1,225 g, 3,26 mmol) v zmesi rozpúšťadiel 5 % metanol-dichlórmetán (20 ml) sa pod argónom ochladil na -78 °C. Reakčná zmes sa prebublávala s ozónom, až kým nevzniklo trvalé modré sfarbenie a potom sa pridal pod argónom dimetylsulfid (1,2 ml, 16,3 mmol). Reakčná zmes sa za miešania počas 2 hodín vyhriala na izbovú teplotu, vysušila do sucha a ponechala cez noc pod vysokým vákuom. Surový produkt sa čistil pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom 9:1 až 7:3 hexány-etylacetát), čím sa získal požadovaný produkt vo forme bezfarebnej kvapaliny (890 mg, 73 % výťažok).
TLC (hexány-etylacetát, 9:1), Rf= 0,11.
Krok 7
Do vysušenej 250 ml banky s guľatým dnom sa vložil pod argónom 4-bróm-4'chlórbifenyl (4,17 g, 15,58 mmol) vo vysušenom tetrahydrofuráne (50 ml). Roztok sa ochladil na -78 °C a nechal reagovať s po kvapkách pridávaným n-butyllítiom (5,65 ml 2,64 M roztok v hexánoch, 14,92 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri -78 °C 1 hodinu a 45 minút. Potom sa pomocou kanuly pridal roztok produktu z kroku 6 (4,9 g, 12,98 mmol) vo vysušenom tetrahydrofuráne (20 ml). Reakčná zmes sa počas 2 hodín a 10 minút vyhriala za miešania na teplotu -20 °C a pri tejto teplote sa miešala ďalších 50 minút. Potom sa reakcia ukončila pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho (150 ml) a reakčná zmes sa preniesla do oddelovacieho lievika. Reakčná zmes sa extrahovala s
-96reakčná zmes sa preniesla do oddelovacieho lievika. Reakčná zmes sa extrahovala s dichlórmetánom (3 x 80 ml). Spojené organické podiely sa vysušili nad MgSO4 a zahustili, čím sa získala žlta kvapalina. Požadovaný produkt sa získal pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom 9:1 až 3:2 hexány-etylacetát) ako zmes diastereoizomérov (5,21 g, 71 % výťažok).
TLC (hexány-etylacetát, 3:1).
Krok 8
K roztoku produktu z kroku 7 (3,25 g, 5,74 mmol) vo vysušenom tetrahydrofuráne (60 ml) a kyseline octovej (0,85 ml) sa pridal tetrabutylamónium fluorid (14,35 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuráne) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom (120 ml) a premyla s vodou (75 ml). Organické podiely sa vysušili nad Na2SO4, čím sa získala žltá kvapalina. Flash stĺpcová chromatografia (elúcia s gradientom 3:2 hexány-etylacetát až 100 % etylacetát) poskytla čistý diol (2,00 g, 77 % výťažok).
TLC (hexány-etylacetát, 1:3).
Príklad 166
Krok 9 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 166
Roztok diolu z kroku 8 (1,50 g, 3,32 mmol) v acetóne (40 mL) sa ochladil na -40 °C a potom sa k nemu po kvapkách pridávala počas 40 minút zmes CrO3/AcOH (24 ml 0,083 g CrO3/l ml AcOH roztoku). Tmavohnedá reakčná zmes sa miešala 4 hodiny, potom sa zriedila vodou (300 ml) a extrahovala chloroformom (3 x 100 ml). Spojené organické
-97podiely sa vysušili nad Na2SO4 a zahustením sa získal zelený zbytok, ktorý sa kvôli odstráneniu zbytkovej kyseliny octovej opätovne zahusťoval z hexánov. Flash stĺpcová chromatografia (chloroform-metanol. 95:5) poskytla ketokyselinu vo forme šedej tuhej látky (1,1 g, 73 % výťažok).
Elementárna analýza pre C26H22CINO5:
Vypočítané: C = 67,32; H = 4,78; N = 3,02
Nájdené: C = 67,10; H = 4,97; N = 3,11
Príklad 167
Táto zlúčenina sa pripravila analogickým postupom ako zlúčenina podľa príkladu 166 z komerčne dostupného D-pyroglutaminolu. Zlúčenina podľa príkladu 167 bola spektroskopicky identická so zlúčeninou podľa príkladu 166.
Krokl
Zlúčenina podľa príkladu 166 (1,2 g, 2,59 mmol) sa rozpustila v ľadovej kyseline octovej (30 ml) a 30 % HBr v ľadovej kyseline octovej (3,5 ml). Roztok sa miešal cez noc. Potom sa reakčná zmes zriedila s éterom (250 ml) a získaná suspenzia sa miešala 30 minút, aby sa rozdispergovali veľké kusy tuhej látky. Reakčná zmes sa prefiltrovala a získaná tuhá látka sa suspendovala v čerstvom éteri a miešala sa 1 hodinu. Tuhá látka sa oddelila filtráciou a sušila sa cez noc pod vákuom. Surový produkt (790 mg, 75 % výťažok) sa použil v následovnom kroku bez ďalšieho čistenia. TLC (etylacetát-kyselina mravčia-voda, 8:1:1), Rf= 0,63.
-98Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 168
Produkt z kroku 1 (100,0 mg, 0,25 mmol) sa rozpustil vo vysušenom tetrahydrofuráne (3,2 ml). K reakčnej zmesi sa pridal trietylamín (73 ml) a získaná suspenzia sa ochladila v ľadovom kúpeli na 0 °C. K získanej suspenzii sa pridal benzylizokyanát (34 ml), ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa za miešania vyhriala na izbovú teplotu a miešala 3 hodiny. Potom sa reakčná zmes zriedila s tetrahydrofúránom, prefiltrovala a zahustila. Flash stĺpcovou chromatografiou (chloroform s 2 % kyseliny octovej) sa získal požadovaný produkt vo forme bezfarebnej tuhej látky (43,8 mg, 38 % výťažok) s t.t.= 132,0-134,0 °C.
S použitím vhodných acylačných činidiel sa pri postupe podľa príkladu 168 získali zlúčeniny podľa príkladov uvedených v tabuľke XII.
Tabuľka XII
príklad O ^n'^COOH B” R14 t.t.(°C)/iná charakterizácia
'168 PhCH2OCO 132.0 -134.0
169 PhCH2CH2CO 75-78
170 PhCH2CO 77-79
171 í-BuCH2CO 182 -185
172 ŕ-BuOCO 160-163
173 PhNHCO 231-232
Príklad 174
o
-99Krok 1
Zlúčenina podľa príkladu 29 (10 g, 34,9 mmol) sa suspendovala pod argónom vo vysušenom tetrahydrofuráne (100 ml) a reakčná zmes sa ochladila na 0 °C. Potom sa pridal pomocou injekčnej striekačky l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (5,2 ml, 34,9 mmol) a následne metyljodid (6,5 ml, 104,6 mmol). Reakčná zmes sa vyhriala na izbovú teplotu a cez noc sa miešala. Potom sa reakčná zmes prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl s éterom. Filtrát sa zahustil, získaný zbytok sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl s 10 % HC1 (2 x 125 ml). Organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4 a zahustila, čím sa získala žltá tuhá látka (9,08 g, 87 % výťažok), TLC (chloroform-metanol, 97,5:2,5), Rf= 0,90.
Krok 2
N-Benzyl-N-(kyanometyl)-N-[(trimetylsilyl)metyl]amín (4,06 g, 17,5 mmol) a zlúčenina podľa kroku 1 (5,0 g, 16,6 mmol) sa suspendovali pod argónom v acetonitrile (40 ml) a potom sa pridal dichlórmetán v množstve, postačujúcom na rozpustenie všetkých tuhých látok. Banka sa obalila hliníkovou fóliou a pridal sa AgF (2,32 g, 18,3 mmol). Reakčná zmes sa v tme miešala cez noc. Potom sa čierna reakčná zmes prefiltrovala cez vrstvu celitu a filtráty sa zahustili, čím sa získal hnedý, olejovitý zbytok. Flash chromatografiou (elúcia s gradientom hexány-etylacetát od 9:1 až 75:25) sa získala požadovaná látka vo forme žltej kvapaliny (3,87 g, 54 % výťažok). TLC (chloroformmetanol, 97,5:2,5), Rf= 0.48.
Krok 3 K roztoku produktu z kroku 2 (1,5 g, 3,46 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridal benzylchloroformiát (1,77 g, 10,4 mmol). Roztok sa cez noc zahrieval za refluxu.
- 100 Potom sa pridal metanol (3 ml) a reakčná zmes sa miešala 10 minút a potom sa zahustila, čím sa získala žltá kvapalina. Flash chromatografiou (hexány-etylacetát, 3:1) sa získala nažltlá pena (1,07 g, 65 % výťažok). TLC (hexány-etylacetát, 3:1), Rf= 0,27.
Príklad 174
Krok 4 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 174
Roztok metylesteru z kroku 3 (201 mg, 0,42 mmol) sa rozpustil v zmesi tetrahydrofurán -etanol (1:1, 10 ml) a pridal IN NaOH (2,1 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes vysušila do sucha a zbytok sa particionoval medzi 10 % HCl a etylacetát. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad Na2SO4 a zahustila, čím sa získal semikryštalický zvyšok. Flash chromatografiou (hexányetylacetát, 1:1 a 1 % kyseliny octovej) sa získal požadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky (62,2 mg) s t.t.= 157-158 °C.
Príklad 175
Zlúčenina z kroku 2 príkladu 174 (202 mg, 0,47 mmol) sa hydrolyzovala podľa všeobecného postupu kroku 4 príkladu 174, čím sa získala zlúčenina podľa príkladu 175 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Elementárna analýza pre C25H22NCIO3:
Vypočítané: C= 71,51; H= 5,28; N= 3,34; Nájdené: C= 71,42; H= 5,30; N= 3,33.
- 101 Príklad 176 a príklad 177
Krok 1 - Zmes zlúčenín podľa príkladov 176 a 177
Dicyklopentadién sa krakoval destiláciou (teplota olejového kúpeľa 190 °C) cez
Vigreuxovu kolónu, čím sa získal cyklopentadién, ktorý sa zachytával pri teplote 40 °C. Cyklopentadién (1,25 ml, 15,13 mmol) sa pridal do suspenzie dienofílu z príkladu 29 (3,30 g) v zmesi dichlórmetánu (15 ml) a tetrahydrofuránu (15 ml). Reakčná zmes sa miešala pod argónom pri izbovej teplote 2,5 hodín, potom sa zahustila, čím sa získala biela tuhá látka. TLC (chloroform-metanol, 100:1 s kyselinou octovou), Rf= 0,47.
Príklad 177
Krok 2 - Príprava zlúčenina podľa príkladu 177
Zmes produktov z kroku 1 (2,29 g, 6,49 mmol) sa rozpustila v tetrahydrofuráne (50 ml) a nechala reagovať s vodným roztokom NaHCO3 (50 ml). Potom sa rýchlo, počas 3 minút, pridala zmes jódu (3,11 g, 12,25 mmol) a KJ (2,17 g, 13,07 mmol) v zmesi rozpúšťadiel voda-tetrahydrofurán (2:1, 50 ml) a hnedá reakčná zmes sa cez noc miešala pod argónom. Potom sa reakcia ukončila pridaním nasýteného vodného roztoku NaHSO3 a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické podiely sa vysušili a zahustili, čím sa získala žltá pena. Čistením pomocou flash chromatografíe (elúcia s gradientom, etylacetát-hexány 6:1 s 0,5 % kyseliny octovej až 3:1 s 0,5 % kyseliny octovej) sa získala zmes exo-kyseliny (0,49 g) a jódlaktónu (0,88 g). Exo-kyselina sa opäť chromatografovala (elúcia s gradientom od 100:1 chloroform-etanol až 100:1 chloroformetanol s 0,5 % kyseliny octovej až 100:1:1 chloroform-etanol-metanol s 0,5 % kyseliny octovej), čím sa získala čistá zlúčenina podľa príkladu 177 (426,4 mg).
Elementárna analýza pre C21H17CIO3:
Vypočítané: C = 71,49; H= 4,86;
Nájdené: C= 71,20; H= 4,72.
Príklad 176
- 102 Krok 3 - Príprava zlúčenina podľa príkladu 176
Jódlaktón z kroku 2 (0,93 g, 1,94 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) a ľadovej kyseline octovej (15 ml). K roztoku sa pridal v jednej dávke zinkový prach (1,27 g, 19,43 mmol) a reakčná zmes sa miešala pod argónom 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom a prefiltrovala cez vrstvu celitu. Filtrát sa premyl s 10 % HCI, organická vrstva sa vysušila nad Na^SC^ a zahustila, čím sa získala žltá tuhá látka. Trituráciou so zmesou éteru a etylacetátu sa získal žltohnedý prášok (425 mg, 62 % výťažok).
Elementárna analýza pre C21H17CIO3 x 0,25 H2O:
Vypočítané: C = 70,59; H= 4,94;
Nájdené: C= 70,68; H= 4,94.
Príklad 178
Krok 1 4-Brómbifenyl (11,6 g, 50 mmol) sa rozpustil v 1,2-dichlóetáne (25 ml) a tento roztok sa pridal do suspenzie anhydridu kyseliny jantárovej (5,0 g, 50 mmol) v 1,2dichlóretáne (70 ml) a reakčná zmes sa ochladila na 0 °C. K tomuto roztoku sa pridal v 6 dávkach tuhý chlorid hlinitý (14,0 g, 105 mmol), čím sa získal tmavozelený roztok. Po 10 minútach sa reakčná zmes nechala vyhriať na izbovú teplotu a miešala pod argónom ďalších 72 hodín. Potom sa reakčná zmes vyliala do kadičky, ktorá obsahovala 200 ml drveného ľadu vo vode. K tejto zmesi sa pridal hexán (200 ml) a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu. Získaná slabooranžová tuhá látka sa odfiltrovala, čím sa získalo 16,8 g (100 % výťažok) surovej kyseliny. Časť kyseliny (7,0 g) sa potom suspendovala v zmesi metanol (25 ml)/toluén (25 ml) a k tejto zmesi sa pridala po kvapkách koncentrovaná kyselina sírová (2,5 ml). Reakčná zmes sa miešala 14 hodín pri izbovej teplote a potom sa zahrievala pri 75 °C 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, zbytok sa rozpustil v dichlórmetáne a pomaly vylial do zmesi nasýteného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného a ľadu. Ester sa extrahoval s dichlómetánom a vysušil nad MgSO.i. Filtráciou a odstránením rozpúšťadla za vákua sa získalo 6,44 g (88 % výťažok) nažltlého prášku.
- 103’HNMR (300 M Hz.CDCb) d 2,81 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,36 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 7,49 (m, 2 H), 7,59 (m, 4 H), 8,07 (dd. J = 1.8; 6,6 Hz. 2 H).
Krok 2 Roztok 1,2-bis(trimetylsilyloxy)etánu (4,8 ml, 20 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa ochladil na -70 °C. Pridalo sa katalytické množstvo trimetylsilyltrifluórometánsulfonátu (10 μΐ, 0,05 mmol) a potom metylester z kroku 1 (1,70 g, 5 mmol), rozpustený v dichlórmetáne (4 ml). Vznikla hustá kaša. Ľadový kúpel sa nechal vyhriať počas 3 hodín na izbovú teplotu a reakčná zmes sa miešala ďalších 24 hodín. Potom sa pridala voda a produkt sa extrahoval s dichlórmetánom. Organické podiely sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zbytok sa čistil pomocou MPLC (15 % etylacetátu/85 % hexánu), čím sa získalo 1,71 g (85 % výťažok) esteru vo forme bezfarebného prášku.
'HNMR (300 M Hz.CDCb) d 2,28 (m, 2 H), 2.46 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,81 (m, 2 H), 4,04 (m, 2 H), 7,45 (dd, J = 2,2; 6,6 Hz, 2 H), 7,51 (m, 4H), 7,57 (dd, J=2,2; 6,6 Hz, 2 H).
Krok 3
Ketál z kroku 2 (4,61 g, 12 mmol) sa rozpustil v zmesi tetraliydrofuránu (45 ml) a vody (15 ml) pri izbovej teplote. Pridal sa hydroxid sodný (480 mg, 12 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 19 hodín. Pomocou TLC sa zistilo, že reakčná zmes obsahuje ešte ester, preto sa pridala ďalšia dávka hydroxidu sodného (210 mg). Po dvoch
- 104hodinách sa reakčná zmes ochladila na 0 °C. okyslila na pH=3 so 4 M HC1 a produkt sa extrahoval etylacetátom. Odstránením rozpúšťadla za vákua sa získalo 4,63 g bezfarebnej tuhej látky, ktorá sa bez čistenia použila v ďalšom kroku. Časť kyseliny (2,50 g, 6,6 mmol) sa rozpustila v dichlórmetane (37 ml). K reakčnej zmesi sa pridal (S)-(-)-4-benzyl-2oxazolidinón (1,44 g, 11,1 mmol), hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidu (1,56 g, 8,1 mmol) a dimetylaminopyridín (181 mg, 1,5 mmol) pri izbovej teplote. Niekoľko minút po pridaní DMAP všetky tuhé podiely prešli do roztoku. Reakčná zmes sa miešala 3 dni pri izbovej teplote a potom sa vyliala do nasýteného vodného roztoku NRjCl. Produkt sa extrahoval s dichlórmetánom a vysušil nad síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla za vákua sa zbytok čistil pomocou MPLC (2 % metanol/98 % dichlórmetan), čím sa získalo 2,64 g (74 % výťažok| vyššie znázorneného benzyloxazolidinónu vo forme bezfarebnej tuhej látky.
'HNMR (300 M Hz,CDCl3) d 2,38 (m, 2 H), 2,72 (dd, J = 9,6; 13,2 Hz, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 3,29 (dd, J = 3,3; 13,6 Hz, 1 H), 3,82 (m, 2 H), 4,08 (m, 2 H), 4,17 (m, 2 H), 4,52 (m,
H), 7,19-7,33 (m, 5 H), 7,45(m, 2 H), 7,56 (m, 6 H).
Krok 4 Roztok pyridínu (0,90 ml, 11 mmol) v dichlórmetáne (33 ml) sa ochladil na -70 °C. K tomuto roztoku sa pridal počas 6 minút anhydrid kyseliny trifluóroctovej (1,68 ml, 10 mmol), čím sa získal nažltlý , kašovitý roztok. Po 5 minútach sa k reakčnej zmesi počas 4 minút pridal 3-fenyl-l-propanol (1,40 ml, 10 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote -70 °C 30 minút a potom sa vyhriala poočas 75 minút na teplotu -20 °C. Chladný roztok sa prelial cez fritu s vrstvou silikagélu. Silikagél sa premyl s dichlórmetánom a rozpúšťadlo sa oddestilovalo za vákua, čím sa získal vyššie znázornený triflát vo forme slabo oranžovej kvapaliny, ktorá bola pod vákuom, až kým sa nepoužila v ďalšej reakcii (cca 1 hodinu).
- 105 -
Krok 5
Benzyloxazolidinón z kroku 3 (1,0 g, 1,9 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml) a roztok sa ochladil na -70 °C. K tomuto roztoku oxazolidinónu sa počas 5 minút pridal bis(trimetylsilyl)amid sodný (1 M v THF, 2,0 ml, 2 mmol) a reakčná zmes sa miešala ďalších 30 minút. K vzniknutému sodnému aniónu sa pridal roztok fenylpropyltriflátu z kroku 4 (2,7 g, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) a diizopropyletylamín (1,8 ml, 10 mmol). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote -70 °C. Potom sa reakcia ukončila pridaním nasýteného vodného roztoku NH4CI (100 ml) pri teplote -70 °C a banka sa nechala vyhriať na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo za vákua a zbytok sa rozpustil v etylacetáte a premyl s nasýteným vodným roztokom NH4CI. Vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom a spojené organické podiely sa vysušili nad síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo oddestilovalo za vákua a zbytok sa čistil pomocou MPLC (20 % etylacetát/ 80 % hexán až 30 % etylacetát/ 70 % hexán), čím sa získalo 66 mg východzieho oxazolidinónu, 34 mg (R)-diastereomémeho produktu a 630 mg vyššie znázorneného (S)-diastereoizomémeho produktu.
13C NMR (75 MHz, CDC13) d 28,6, 33,6, 35,8, 38,3,42,3, 55,6, 64,3, 64,8, 65,9, 109,6,
- 106 Krok 6
Produkt z kroku 5 (350 mg, 0,53 mmol) sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuranu (3,75 ml) a vody (1,25 ml) a roztok sa ochladil na 0 °C. K tomuto roztoku sa pridal peroxid vodíka (30 %, 485 ml, 4,2 mmol) a potom monohydrát hydroxidu lítneho (90 mg, 2,1 mmol). Po 30 minútach sa ľadový kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa miešala 6 hodín pri izbovej teplote. Potom sa pridal vodný roztok (10 %) hydrosiričitanu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala. Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala sa s dichlórmetánom. Spojené organické podiely sa vysušili nad síranom sodným. Po prefiltrovaní sa zbytok čistil pomocou MPLC (20 % etylacetát/ 80 % hexány), čím sa získalo 31 mg čistej, vyššie znázornenej kyseliny a 103 mg zmesi východiskového benzyloxazolidinónu a produktu. Zmiešaný podiel sa rozpustil v zmesi 30 % etylacetát / 70 % hexány. Získané kryštály obsahovali podľa HPLC 70 % oxazolidinónu, kým matečný roztok obsahoval čistú kyselinu.
13C NMR (75 MHz, CDClj) d 28,9, 32.7, 35,6, 40,3, 42.8, 64,7,64,8, 109,4, 125,8, 126,2, 126,8, 128,3, 128,3, 128,4, 128,4, 128,8, 132,0, 139,8, 142,0, 142,1, 181,4.
Krok 7 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 178
Vyššie pripravený ketal z kroku 6 (38 mg, 0,08 mmol) sa rozpustil v dichlómetáne (475 ml) a ochladil na 0 °C. K tomuto roztoku sa pridala kvapka koncentrovanej HCIO4 (9,4 ml) a reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 3.5 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridal nasýtený hydrouhličitan sodný a produkt sa extrahoval s dichlórmetánom. Spojené organické podiely sa vysušili nad síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla za vákua sa získal materiál (29 mg, 84 % výťažok), ktorý bol podľa HPLC analýzy čistý. [a]o= -22,1 0 (c 1,2; CHCI;,).
- 107 Príklad 179
Krokl R = Et
K suspenzii hydridu sodného (0,43 g, 17,8 mmol) v tetrahydrofuráne (24 ml) sa pri teplote 0 °C pridal po kvapkách počas 20 minút dietylmalonát (2,46 ml, 16,2 mmol). Roztok sa miešal 20 minút a potom sa k nemu pridal počas 20 minút roztok 4-(4'chlórfenyl)-a-brómacetofenónu (5,0 g, 16,2 mmol) v tetrahydrofuráne (24 ml). Reakčná zmes sa vyhriala na izbovú teplotu a miešala ďalších 12 hodín. Potom sa reakčná zmes vyliala do zmesi etylacetát (250 ml) a voda (250 ml). Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické podiely sa premyli s 1 M kyselinou fosforečnou (2 x 200 ml), nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného (2 x 200 ml) a soľankou (100 ml), potom sa vysušili nad MgSOz», prefiltrovali a zahustili za vákua. Získaná kvapalina sa čistila flash chromatografiou na silikagéli s použitím gradientu etylacetát/ hexán (10 % až 50 % etylacetátu) ako eluenta, čím sa získala kryštalická tuhá látka, ktorá sa rekryštalizovala z hexánu a etylacetátu, čím sa získal etylester kyseliny 2karboetoxy-4-[4'-(4“-chlórfenyl)fenyl]-4-oxobutánovej (1,24 g, 20 % výťažok).
‘H NMR (CDCb) d 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 4,09 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 6H, CH3).
Krok 1 (A): R = Me
K roztoku metoxidu sodného (6,6 g, 50,0 mmol) v DME (45 ml) sa pri izbovej teplote pridal v jednej dávke dimetylmalonát (5,7 ml, 50,0 mmol) a reakčná zmes sa miešala 15 minút. V inej reakčnej banke sa rozpustil 4-(4'-chlórfenyl)-a-brómacetofenón (14,0 g, 45,0 mmol) a jodid sodný (6,7 g, 45,0 mmol) v DME (136 ml) a tento roztok sa miešal pri izbovej teplote 15 minút. Potom sa roztok sodnej soli dimetylmalonátu dávkoval po kvapkách pomocou kanuly do roztoku 4-(4'-chlórfenyl)-a-brómacetofenónu a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo za vákua a získaný olej sa rozpustil v zmesi dichlórmetánu a dietyléteru (1:1, 700 ml). Organická
- 108vrstva sa premyla s vodou (250 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (250 ml). Organická vrstva sa vysušila nad MgSOj, prefíltrovala a zahustila za vákua. Získaný olej sa prekryštalizoval zo zmesi rozpúšťadiel 4:1 chloroform/metanol zrážaním pomocou hexánu, čím sa získal metylester kyseliny 2-karbometoxy-4-[4'-(4“-chlórfenyl)fenyl]-4oxobutánovej (10,43 g, 64 % výťažok).
’H NMR (CDC13) d 8,06 (d, J = 8,1 Hz. 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,66 (s,
2H).
I .
Krok 2 (A) - Príprava 4-fenyl-l-jódbutánu
Do acetónu (29,6 ml) sa pri izbovej teplote pridal jodid sodný (8,9 g, 59,2 mmol) a 4-fenyl-l-chlórbután (5,0 g, 29,6 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 70 °C 12 hodín. Soli sa zo získaného roztoku odstránili filtráciou. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a prebytočné soli sa rozpustili vo vode (100 ml). K tejto zmesi sa pridal hexán (100 ml), jednotlivé fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla s nasýteným roztokom siričitanu sodného (3 x 50 ml). Pridalo sa aktívne uhlie, ktoré sa následne odfiltrovalo. Organická vrstva a vysušila nad MgSO4, prefíltrovala a zahustila za vákua, čím sa získal 4-fenyl-l-jódbután (6,94 g, 90 % výťažok).
Všeobecný postup na prípravu 4-fenyl-l-jódbutánu sa použil aj na prípravu 5-fenyl1-jódpentánu, 6-fenyl-l-jódhexánu a 4-(jódmetyl)bifenylu, pričom sa použili komerčne dostupné 5-fenyl-l-chlórpentán, 6-fenyI-l-chlórhexán a 4-(chlórmetyl)bifenyl.
Krok 2 (B) - Príprava 3-(4-metylfenyl)-l-jódpropánu
K 85 % kyseline fosforečnej (5,4 ml) sa pri izbovej teplote pridal jodid draselný (0,90 g, 5,4 mmol) a 3-(4-metyIfenyl)propán-l-oI (0,4 g, 2,7 mmol). Roztok sa zahrieval pri teplote 120 °C 3 hodiny, pričom sa od kyselinovej vrstvy oddelil olej. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a vyliala do zmesi 150 ml vody a 150 ml dietyléteru. Organická
- 109 ochladila na izbovú teplotu a vyliala do zmesi 150 ml vody a 150 ml dietyléteru. Organická vrstva sa oddelila, odfarbila s nasýteným roztokom siričitanu sodného (100 ml) a premyla s nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml). Potom sa organická vrstva vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čím sa získal 3-(4-metylfenyl)-ljódpropán (0,48 g, 68 % výťažok).
Všeobecný spôsob prípravy 3-(4-metylfenyI)-l-jódpropánu sa použil na prípravu 3(4-chlórfenyl)-l-jódpropánu, pričom sa použil 3-(4-chlórfenyl)propán-l-ol, 3-(4hydroxyfenyl)-l-jódpropánu, 4-hydroxyfenetyljodidu a 3-hydroxyfenetyljodidu, pričom sa použili komerčne dostupné zlúčeniny 3-(4-hydroxyfenyl)propán-l-ol, 4hydroxyfenetylalkohol a 3-hydroxyfenetylalkohol.
Krok 2 (C ) - Príprava 3-(4-metoxyfenyl)-l-jódpropánu
K acetónu (25 ml) sa pri izbovej teplote pridal bezvodý uhličitan draselný (4,14 g, 30,0 mmol), jódmetán (3,74 ml, 60,0 mmol) a 3-(4-hydroxyfenyl)-l-jódpropán (1,58 g, 6,0 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala 8 hodín pri teplote 70 °C. Z výsledného roztoku sa filtráciou oddelili soli a filtrát sa zahustil za vákua, čím sa získal 3-(4-metoxyfenyl)-ljódpropán (1,22 g, 73 % výťažok).
Všeobecný spôsob prípravy 3-(4-metoxyfenyl)-l-jódpropánu sa použil na prípravu 4-metoxyfenetyljodidu a 3-metoxyfenetyljodidu z 4-hydroxyfenetyljodidu a 3hydroxyfenetyljodidu.
Krok 2 (D) - Príprava l-fenyl-3-bróm-l-propínu
K roztoku 3-fenyI-2-propín-l-olu (10,0 g, 76 mmol) a pyridínu (0,14 ml, 1,77 mmol) v dietyléteri (22 ml) sa pridával bromid fosforitý (2,62 ml, 27,6 mmol) takou rýchlosťou, aby sa udržal reflux. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes zahrievala 2 hodiny pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa ochladila a vyliala na ľad. Organická vrstva sa oddelila a zriedila s dietyléterom (100 ml), premyla s nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného (2 x 50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml). Organická vrstva sa
-110vysušíla nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila za vákua, čím sa získal l-fenyI-3-bróm-lpropín (13,4 g, 90 % výťažok).
Krok 2 (E ) - Príprava 2-(benzyloxy)brómetánu
Roztok trifenylfosfínu (2,1 g, 7,9 mmol) vo vysušenom dichlórmetáne (16 ml) sa po kvapkách počas 10 minút pridal k miešanej zmesi N-brómsukcínimidu (1,4 g, 7,9 mmol) vo vysušenom dichlórmetáne (23 ml) pri teplote -78 °C. Reakčná zmes sa udržiavala v tme a miešala sa, kým sa všetok N-brómsukcínimid nerozpustil (10 minút). K tomuto roztoku sa po kvapkách pridal roztok 2-(benzyloxy)etanolu vo vysušenom dichlórmetáne (10 ml). Potom sa chladiaci kúpel odstránil a reakčná zmes sa miešala 12 hodín pri izbovej teplote. Organická vrstva sa zahustila za vákua a preliala cez vrstvu silikagélu a premyla zmesou rozpúšťadiel 1:1 hexán/dichlórmetán, z ktorej sa po odparení rozpúšťadiel získal 2(benzyloxy)brómetán (1,20 g, 85 % výťažok).
Krok 3
K roztoku etoxidu sodného (0,08 g, 1,12 mmol) v DME (1 ml) sa pridal v jednej dávke pri izbovej teplote etylester kyseliny 2-karbetoxy-4-[4’-(4“-chlórfenyl)fenyl]-4oxobutánovej. Po 15 minútach sa pridal 4-fenyl-l-jódbután (0,24 g, 0,93 mmol) v DME (3 ml). Výsledný roztok sa miešal 18 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo za vákua a získaný olej sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml) a premyl vodou (100 ml). Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s dichlórmetánom (2 x 250 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za vákua. Získaný olej sa čistil flash chromatografiou na silikagéli s gradientom eluentov etylacetát/hexán (10 až 25 % etylacetátu), čím sa získala kryštalická látka, ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi hexánu s etylacetátom, čím sa získal l-[4’-(4“-chlórfenyl)fenyl]-3,3-dikarboetoxy-l-oxo-7fenylheptán (0,272 g, 28 % výťažok) s t.t.=67-69 °C.
- 111 Kroky 4 a 5 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 179
Diester z kroku 3 sa previedol na monokyselinu, pričom sa postupovalo podľa všeobecného postupu v príklade 40, kroky 4 a 5. T.t.=127-130 °C.
Vyššie uvedené spôsoby na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 179 sa použili aj na prípravu nasledovnej série produktov, ktoré obsahujú bifenylovú štruktúru (tabuľka ΧΠΙ), pričom sa použilo vhodné alkylačné činidlo a tomu zodpovedajúci substituovaný biaryl ako východiskové látky.
Tabuľka XIII
179 Ph(Ch’2)4 R, S
180 Ph(CH2)ô R, S
181 Ph(CH2)6 R, S
1S2 4-Ph-PhCH2 R, S
183 R, S
184 R, S
185 “ R, S
186 R, S
187 U.O—ý^CHt R, S
188 u«o R, S
C T CH, príklad_R6a_izomér_t.t.(°C)/iná charakterizácia
127-130 131-132 104-105 22S-230 171-172
15S-159
148-149
125-126
127-129
155-156
189
190
191
192
PhC/CCH?
PhCH2O(CH7)2
CH3O(CH2)2OCH2
PhCH2ÔČH2
R, S 141-142
R, S 99-100
R, S 95-97
R, S Anál. C: calcd, 70.50; found,
70.73. H: calcd, 5.18; found, 5.14
-112Príklad 193
Na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 193 sa použili postupy podobné tým, ktoré boli opísané v Chem. Pharm. Bull., 36(6), 2050-2060 (1988).
V 250 ml banke s guľatým dnom sa rozpustila zlúčenina podľa príkladu 23 (9,84 g, 32,77 mmol) v 48 ml DMF. Banka bola umiestnená pod argónom. Potom sa do banky pridali pomocou injekčnej striekačky kyselina tiopivalová (8,4 ml, 66,09 mmol, 2 eq) a následne 3,2 ml 1,93-molámeho roztoku uhličitanu draselného vo vode. Reakčná zmes sa potom miešala 23 hodín pri teplote 25 °C.
Reakčná zmes sa zriedila s 200 ml vody a okyselila s 10 % HC1 na pH=l. Reakčná zmes sa extrahovala s etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli s vodou (4 x 100 ml), vysušili nad síranom horečnatým a zahustili za vákua, čím sa získal surový produkt (13,6 g, 96 % výťažok).
Surový materiál sa rozpustil v metanole, pretrepal s aktívnym uhlím, prefiltroval a zahustil za vákua. Zbytok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát a hexán, čím sa získalo 11,2 g (81 % výťažok) bielych kryštálov s t.t.= l 19-120 °C.
Príklad 194 a príklad 195
Zlúčenina podľa príkladu 193 (1,38 g, nastrekované vo viacerých nástrekoch) sa delila chromatograficky na HPLC kolóne (2 cm x 25 cm) naplnenej fázou Chiracel® OJ pri prietoku 9 ml/min. 85 % hexánu/15 % (0,2 % kyseliny trifluóroctovej v etanole) pri UV detekcii pri 320 nm. Najlepšie frakcie každého izoméru sa spojili a každá látka sa potom rekryštalizovala zo zmesi etylacetát/hexán, čím sa získalo 520 mg čistej zlúčeniny podľa príkladu 194 (1. frakcia) a 504 mg čistej zlúčeniny podľa príkladu 195 (2. frakcia).
Príklad 194: [a]D=+26,4 (CHC13)
Príklad 195: [a]D= -27,0 (CHC13)
Príklad 196
Vyššie uvedený spôsob pre prípravu zlúčeniny podľa príkladu 193 sa použil na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 196, pričom sa použil tiofenol a zlúčenina podľa príkladu 23. Získaná látka mala t.t.=l25-126 °C.
-113Príklad 197
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 196 (24 g, 0,058 mol) a (+)-cinchonín (10 g, 0,034 mol) v acetóne (150 ml) sa ponechal stáť 46 hodín pri izbovej teplote. Biela zrazenina sa odstránila filtráciou, suspendovala v etylacetáte a intenzívne premývala s 2 M HC1 (150 ml) a nasýteným vodným roztokom NaCl (100 ml). Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefíltrovala a zahustila za zníženého tlaku, čím sa získala biela tuhá látka (8,4 g, pomer izomérov 95,3:4,7 (príklad 197:príklad 198)). Pri druhom experimente (cinchonín, 6,75 g; acetón, 140 ml) s následnou jednoduchou kryštalizáciou zo zmesi etylacetát-hexány (1:2) sa získala zlúčenina podľa príkladu 197 (6,67 g, 56 % výťažok; pomer izomérov 99,3:0,7) ako biela kryštalická látka. [cc]d=+84,8° (c=1,5, acetón).
Príklad 198
Čistenie vzoriek tohto izoméru možno docieliť delením na HPLC kolóne (2 cm x 25 cm) naplnenej fázou Chiralpak® AD pri použití zmesi eluentov etanol/hexán (1:9 + 0,15 % kyseliny trifluóroctovej v etanole). Za týchto podmienok sa zlúčenina podľa príkladu 198 eluovala ako druhá a bolo ju možné získať v čistej forme iba pri veľmi malých nástrekoch. Použitím vhodnej chirálnej stacionárnej fázy podľa všeobecných postupov uvedených v: D. Arlt, B. Boemer, R.Grosser, W. Lange, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 30(12), 1662-1664 (1991) sa získali väčšie množstvá čistých látok s pomerom izomérov <1 : >99. Najlepšie chromatografické frakcie sa zbavili rozpúšťadla odparením za vákua a potom sa získaný zbytok (830 mg) rekryštalizoval zo zmesi etylacetát/hexán, čím sa získala Čistá látka (479 mg), [cc]d = -79,8° (c=l,0; acetón).
Vyššie uvedené spôsoby na prípravu zlúčenín podľa príkladov 193-198 sa použili na prípravu následovnej série produktov, ktoré obsahovali bifenylovú štruktúru (tabuľka XIV), pričom sa použili príslušné tiol-obsahujúce činidlá a zlúčenina podľa príkladu 23.
-114Tabuľka XIV
príkk id R8 izomér t.t.(°C)/iná charakterizácia
193 (CH3 )3CCO R,S 119-120
194 (CH3 )3CCO R,S [a]D + 26,4 (CHCL3)
195 (CH3 )3CCO [a]D + 27,0 (CHCL3)
196 fenyl 125-126 R,S 125-126
197 fenyl [a]o+ 84,8°(cl,5, acetón)
198 fenyl
199 2-tiofén R,S 136-137
200 Ac R,S 140-141
201 4-metoxybenzyl R,S 126-127
202 fenylCO R,S 162-164
203 fenylCHj R,S 155-157
204 4-hydroxyfenyl R,S 162-163
205 2-fenyletyl R,S 105-106
206 4-metoxyfenyl R,S 138-139
207 3-fenylpropyl R,S 82-83
208 4-fIuórfenyl R,S 112-113
209 4-chlórfenyl R,S 152-153
210 4-brómfenyl R,S 153-154
211 4-metylfenyl R,S 125-127
212 4-etylfenyl R,S 122-123
213 4-t-butylfenyl R,S 122-123
214 cyklohexyl R,S MS (FAB-LSIMS) 417[M+H]+
215 3,4-dimetoxy fény 1 R,S 144-145
216 3,4-dichlórfenyl R,S 156-157
217 2-hydroxymetylfenyl R,S 111-112
218 2-fluórfenyl R,S 131-132
219 2-brómfenyl R,S 159-160
220 2-etylfenyl R,S 134-135
221 2-izopropylfenyl R,S 149-150
222 4-pyridyl R,S 190-191
223 4-acetaminofenyl R,S 165-166
224 4-nitrofenyl R,S 211-212
225 o R,S 172-173
226 2-naftyl R,S 155-156
-1152-naphthvl
1-naphthvl
3-bromophenvl
2-methoxvphenyl
2- chlorophenyl
3- methylphenvl 2-methylphenyl
3-methoxyphenyl
3,5-dimethoxyphenyl
3trifluoromethylphenvl
4-carbomethoxyphenvl
i-Pr
2-hvdroxvohenvl · · é
3-chlorophenvl
3-fluorophenyl
CO.Me
UeO,C
R, S 155-156
R, S 168-169
R, S 167-lóS
R, S . 115-116
R, S 133-1=4
R, S 137-138
R, S 130-131
R, S 771.777
R, S 143-144
R, S 175-176
R, S 114-115
R, S 152-153
R, S 162-163
R, 5 110-111
R, S 148-149
R, S 172-173
R, S 164-165
R, S 135-136
R, S 167-168
R. 5
132-133
190-191
160-161
165-lčó
155-157
-116Príklad 444
O
Krokl
Požadovaný produkt sa získal z acetoxybifenylu a anhydridu kyseliny itakónovej podľa postupu podľa príkladu 23. Získala sa látka s t.t.= 200-201 °C.
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 444
Zlúčenina podľa príkladu 444 sa pripravila z produktu z kroku 1 a tiofenolu, podľa postupu pre prípravu zlúčeniny podľa príkladu 193. Za daných reakčných podmienok došlo k odtrhnutiu acetylovej skupiny, ako aj k adícii tiofenolu na akrylát. Získala sa látka s t.t.= 137-138 °C.
Príklad 245
Príklad 245
Matečné lúhy z kryštalizácie surového produktu podľa príkladu 196 sa chromatografovali na silikagéle, čím sa získala čistá látka izomémeho produktu podľa príkladu 245:
Elementárna analýza: Vypočítané: C = 67,23; H = 4,66; Cl = 8,63; S = 7,80;
Nájdené: C = 66,92; H = 4,66; Cl = 8,72; S = 7,69.
-117-
Príklad 246 a Príklad 247
Príklad 248 a Príklad 249
Príklad 246, Príklad 247, Príklad 248 a Príklad 249
Zlúčenina podľa príkladu 196 bola niekoľko dní uschovávaná v roztoku v zmesi rozpúšťadiel, ktoré obsahovali tetrahydrofurán, ktorý tiež obsahoval značné množstvo peroxidov. V dôsledku toho vzniklo aj značné množstvo izomémych sulfoxidov podľa príkladu 246, príkladu 247, príkladu 248 a príkladu 249, ktoré sa rozdelili na čisté frakcie chromatografiou na chirálnej stacionárnej fáze pomocou HPLC. Tie isté zlúčeniny možno tiež izolovať zo zostámutých vzoriek zlúčeniny podľa príkladu 196 alebo jej izomérov podľa príkladu 197 alebo podľa príkladu 198, alebo zo vzoriek tých istých látok v roztoku pridaním peroxidu vodíka. Dva sulfoxidy, podľa príkladu 248 a podľa príkladu 249 možno často nájsť ako nečistoty v starších, vzduchom zoxidovaných vzorkách zlúčeniny podľa príkladu 197, takže tieto musia mať rovnakú stereochémiu na C-2 uhlíku ako zlúčenina podľa príkladu 197, ale líšia sa stereochémiou kyslíka sulfoxidu. Podobne aj zlúčenina podľa príkladu 246, [a]o= -99,7° (c = 0,6; acetón), a zlúčenina podľa príkladu 247 sa našli v zostámutých vzorkách zlúčeniny podľa príkladu 198, a preto majú rovnakú stereochémiu na C-2 uhlíku ako zlúčenina podľa príkladu 198, ale líšia sa stereochémiou sulfoxidovej skupiny.
Zlúčenina podľa príkladu 246: [cc]d = -99,7° (c = 0,6; acetón)
Zlúčenina podľa príkladu 247: [α]ο= +100,6° (c = 0,6; acetón)
Zlúčenina podľa príkladu 248: [a]o = -97,4° (c = 0,6; acetón)
Zlúčenina podľa príkladu 249: [α]ο= +95,6° (c = 0,6; acetón).
-118Príklad 250
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 244 (20,9 mg, 0,0445 mmol) v THF (1,5 ml) sa ochladil v kúpeli suchý ľad/acetón. Reakčná nádoba sa uzavrela gumenným šeptom a roztok sa prebubláva, približne 1 minútu plynným metylamínom. Potom sa reakčná zmes nachala vyhriať na izbovú teplotu a miešala niekoľko hodín. Zahustením reakčnej zmesi za zníženého tlaku a rekryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel etylacetát/hexán sa získala zlúčenina podľa príkladu 250 vo forme bielych kryštálov s t.t. = 185-186 °C.
Príklad 251
Do 25 ml banky s guľatým dnom sa vložila zlúčenina podľa príkladu 29 (209,8 mg, 0,732 mmol) a táto sa rozpustila v 5 ml 1,4-dioxánu. Banka sa udržiavala pod argónom. Potom sa do banky pomocou injekčnej striekačky pridal tiofenol (0,1 ml, 0,934 mmol, 1,33 eq) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 25 °C. Po 102 hodinách miešania sa pridalo pomocou striekačky ďalších 0,1 ml tiofenolu a reakčná zmes sa miešala celkove 125 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustila za vákua a získaný zbytok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát/hexán, čím sa získalo 93,0 mg (32 % výťažok) bielych kryštálov s t.t. = 168-169 °C.
Vyššie uvedený postup prípravy zlúčeniny podľa príkladu 251 sa použil na prípravu následových produktov, ktoré obsahovali bifenylovú štruktúru (tabuľka XV), pričom sa použila zlúčenina podľa príkladu 29 a príslušne substituovaný tiol ako východiskové látky.
Tabuľka XV
251
252
PhS
PHCH2S
R, S R, 5
168-169
162-164
-119Príklad 253 (referenčná zlúčenina)
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina podľa príkladu 193 s tým rozdielom, že namiesto kyseliny tiopivalovej sa použila kyselina tiooctová a namiesto zlúčeniny podľa príkladu 23 sa použila zlúčenina podľa príkladu 28. Získala sa zlúčenina s t.t. = 94,0-95,0 °C.
Vyššie uvedený postup prípravy zlúčeniny podľa príkladu 253 sa použil na prípravu následových produktov, ktoré obsahovali fenylovú štruktúru (tabuľka XVI), pričom sa použila kyselina tiooctová a príslušne substituovaný oleŕín ako východiskové látky.
Tabuľka XVI
254a
R, S
91-92
Cl
Vo.
“Referenčná zlúčenina
Príklad 255
V 3 ml predestilovaného THF sa rozpustila zlúčenina podľa príkladu 32 (195,3 mg, 0,650 mmol) a 2-merkaptotiofén (120,9 mg). Reakčná zmes sa prepláchla argónom a miešala cez noc pri izbovej teplote. Potom sa za vákua odstránili prchavé látky, čím sa získal surový produkt, ktorý sa rekryštalizoval zo zmesi rozpúšťadiel (etylacetát/hexán), čím sa získalo 140,0 mg (52 % výťažok) zlúčeniny podľa príkladu 255 s t.t. = 160,0-161,0 °C.
Vyššie uvedený postup prípravy zlúčeniny podľa príkladu 255 sa použil na prípravu nasledovnej série produktov, ktoré obsahovali bifenylovú štruktúru (tabuľka XVII), pričom
- 120sa použila zlúčenina podľa príkladu 32 a príslušne substituovaný tiol ako východiskové látky.
Tabuľka XVII
príklad R8 izomér t.t.(°C)/iná charakterizácia
255 2-thiophene R, S 16Ô-Í61
256 (CH3)3CCO R, S 106-107.5
257 Ph· R, S 135-136
258a Ac R, S 11S-119
“Referenčná zlúčenina
Príklad 259
Zlúčenina podľa príkladu 29 (0,36 mmol) sa rozpustila pod argónom pri izbovej teplote v 10 ml 1,4-dioxánu. Potom sa pridalo 1,06 ekvivalentu tiomorfolínu a počas 5 minút sa začala tvoriť v reakčnej zmesi zrazenina. Aby sa uľahčilo miešanie reakčnej zmesi, pridal sa ďalší 1,4-dioxán a reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa tuhé látky odstránili filtráciou a vysušili za vákua, čím sa získalo 129 mg voľnej bázy zlúčeniny podľa príkladu 259 vo forme tuhej látky..
Hydrochlorid produktu sa pripravil prebublávaním suspenzie pôvodnej tuhej látky v etanole plynným HC1, až kým sa suspenzia nevyčírila. Soľ sa vyzrážala vyliatím do éteru, potom sa oddelila filtráciou, čím sa získala výsledná zlúčenina podľa príkladu 259.
MS (FAB-LSIMS) 390 [M+Hf.
Vyššie uvedený postup prípravy zlúčeniny podľa príkladu 259 sa použil na prípravu následovnej série produktov, ktoré obsahovali bifenylovú štruktúru (tabuľka XVIII), pričom sa použila zlúčenina podľa príkladu 29 a príslušný amín ako východiskové látky. V každom prípade sa previedli pôvodné produkty na hydrochloridy, ako bolo vyššie opísané, a až potom sa testovali ako inhibítory MMPs.
- 121 Tabuľka XVIII
0 K |
°-Ο
príklad R6a izomér t.t.(°C)/iná charakterizácia
259 R, S MS (FAB-LSIMS) 390 [M+HÍ+
\_y
260 NH <Xo R, S MS (FAB-LSIMS) 470 [M+H]+
261 )-VHa R, S MS (FAB-LSIMS) 402 [M+H]+
0 N 'ť
Príklad 262
Táto zlúčenina sa pripravila podľa všeobecného postupu prípravy zlúčeniny podľa príkladu 114 s tým rozdielom, že namiesto etylesteru kyseliny 2-karbetoxy-5fenylpentánovej sa použil komerčne dostupný dimetylester kyseliny 2-(3-Nftalimidopropyl)malónovej. Taktiež, namiesto reakcie surového oleja s NaOH v zmesi etanol/voda a následovných krokov, sa použili následovné postupy.
Substituovaný diester (produkt z krokov 1,2a prvej časti postupu 3) sa rozpustil v zatavenej nádobe v roztoku koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a ľadovej kyseliny octovej v pomere 1:4 a zahrieval 18 hodín pri teplote 110 °C. Po ochladnutí sa rozpúšťadlá odstránili za zníženého tlaku. Získaná látka sa premývala hexánom (2 x 25 ml) a toluénom (2 x 25 ml), čím sa získala tuhá látka, ktorá sa chromatografovala na silikagéli zmesou 3 % kyselina octová/etylacetát. Produkt mal t.t. = 191-192 °C.
- 122 Príklad 263
Krokl
Brómmetylketón, ktorý bol produktom prípravy podľa kroku 2 príkladu 114, sa rekryštalizoval z etylacetátu. Tento prečistený materiál (1,22 g, 3,94 mmol) sa rozpustil v 50 ml banke s guľatým dnom v 12 ml dimetoxyetánu (DME). Pridaním jodidu sodného (618,9 mg, 4,13 mmol, 1,05 ekvivalentu) do banky sa získal roztok 1.
V ďalšej banke sa rozpustil komerčne dostupný dietylester kyseliny (2dimetylaminoetyl)malónovej (1,00 g, 4,34 mmol, 1,1 ekvivalentu) v 4 ml DME. K tomuto roztoku sa pridal etoxid sodný (336 mg, 4,69 mmol), čím sa získal roztok 2.
K roztoku 2 sa pridal roztok 1 a rakčná zmes sa miešala pri teplote 25 °C 1,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes zahustila za vákua a získaný zbytok sa rozpustil v chloroforme. Tento roztok sa premyl dvakrát s 10 % roztokom uhličitanu draselného a raz s roztokom siričitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila za vákua.
Krok 2
Produkt z kroku 1 sa rozpustil v 20 ml zmesi rozpúšťadiel etanol/voda/tetrahydrofurán (1:1:1) a k tomuto roztoku sa pridalo 6 ml 1,0 N NaOH. Reakčná zmes sa refluxovala niekoľko dní, potom sa zriedila s vodou, okyselila s 10 % HC1 na pH=3 a potom sa vyzrážala.
Krok 3 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 263
Získaná tuhá látka sa zmiešala so 100 ml 1 N HC1 a refluxovala 8 hodín. Potom sa reakčná zmes odfiltrovala a tuhá látka sa premývala s horúcim etanolom. Etanolové extrakty sa zahustili a kryštály sa oddelili. Matečný lúh sa odparil do sucha a získaný produkt sa rekryštalizoval z etylacetátu, čím sa získalo 15,5 mg (3,7 % výťažok) bielych kryštálov zlúčeniny podľa príkladu 263 s t.t. = 207-208 °C.
Vyššie uvedený postup prípravy zlúčeniny podľa príkladu 263 sa použil na prípravu následovnej série produktov, ktoré obsahovali bifenylovú štruktúru (tabuľka XIX). V každom prípade sa previedli pôvodné produkty na hydrochloridy, ako bolo vyššie opísané, a až potom sa testovali ako inhibítory MMP.
- 123 Tabuľka XIX
O II R°a
c,-O“ -v
ríklad R6a izomér t.t.(°C)/iná charakterizácia
263 HC1 *Me2N(CH2)2 R, S 207-208
264 HCl-Et2N(CH2)2 R, S 185-186
265 CF3CO2H-Et2N(CH2) R, S MS (FAB-LSIMS) '402[M+H]+
Príklad 266
Zlúčenina podľa príkladu 266 sa pripravila spôsobom obdobným ako zlúčenina podľa príkladu 263 s tým rozdielom, že namiesto dietylesteru kyseliny (2dimetylaminoetyl)malónovej sa použil dietylester kyseliny 2-(3-metyltiopropyl)malónovej. Surový medziprodukt diesteru sa nepremýval s bázou, ale sa chromatografoval na silikagéli, pričom sa ako eluent použila zmes hexány/etylacetát. Po okyselení sa produkt extrahoval do etylacetátu a zahustil. Získaný zbytok sa rozpustil v 1,4-dioxáne a dekarboxyloval sa za refluxu. Surový produkt sa potom chromatografoval na silikagéli, pričom sa ako eluent použila zmes etylacetátu a kyseliny octovej. Produkt sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát/hexán, čím sa získal produkt s t.t. = 134-135 °C.
Príklad 267 θ θ
Krokl
K roztoku kyseliny malónovej (100 g, 0,96 mol) v alylalkohole (250 ml) sa pridala kyselina sírová (0,25 ml) a reakčná zmes sa zahrievala 12 hodín pri teplote 70 °C. Po ochladení na izbovú teplotu sa roztok zahustil na približne 1/3 pôvodného objemu a zriedil sa s hexánmi (500 ml). Táto zmes sa intenzívne premývala s nasýteným vodným roztokom
- 124 K2CO3 a NaCl. Organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. Produkt sa čistil destiláciou (85 °C pri tlaku 0,01 mm Hg), čím sa získal dialyhnalonát (156 g, 88 % výťažok) ako bezfarebná kvapalina.
'H NMR (300 Mhz, CDCI3) d 5,85 (m, 2H), 5,30 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 4,60 (m, 4H),
3,40 (s, 2H).
Krok 2
K roztoku hydridu sodného (4,35 g, 0,18 mol) v čerstvo destilovanom THF (100 ml), ochladenému na 0 °C, sa pridal po kvapkách z prikvapkávacieho lievika počas 40 minút dialylmalonát (35 g, 0,19 mol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 30 minút a potom sa k roztoku pridal v jednej dávke N-(2-brómetyl)ftalimid (43,9 g, 0,17 mol) a reakčná zmes sa zahrievala za refluxu 48 hodín. Potom sa roztok ochladil na 0 °C, pridal sa 2 N HC1 a zmes sa zahustila na asi 20 % pôvodného objemu. Koncentrovaný roztok sa zriedil s etylacetátom (300 ml) a intenzívne sa premýval s nasýteným vodným roztokom K2CO3 a NaCl. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a r
zahustila za zníženého tlaku. Prečistením pomocou flash stĺpcovej chromatografie (5-25 % etylacetát:hexány) sa získal dialylester kyseliny 2-ftalimidoetylmalónovej (41,2 g, 67 % výťažok) vo forme bezfarebnej kvapaliny.
*H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,82 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 5,85 (m, 2H), 5,30 (m, 2H),
5,22 (m, 2H), 4,60 (m, 4H), 3,80 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 13,8; 6,9 Hz, 2H).
Krok 3
Roztok dialylesteru kyseliny 2-ftalimidoetylmalónovej (38,0 g, 0,106 mol) v čerstvo predestilovanom THF (200 ml) sa ochladil na 0 °C a pridal sa kanulou do roztoku NaH
- 125 (2,5 g, 0,106 mol) v THF (50 ml), ochladenom na 0 °C. Reakčná zmes sa vyhriala na izbovú teplotu a miešala 40 minút. K tejto zmesi sa v troch dávkach počas 5 minút pridal produkt podľa príkladu 114, krok 2 (36,1 g, 0,117 mol) a reakčná zmes sa zhrievala za refluxu 12 hodín. Potom sa roztok ochladil na 0 °C, pridala sa k nemu 2 N HC1 a zmes sa zahustila za zníženého tlaku, zriedila s dichlórmetánom (250 ml) a premývala sa intenzívne s nasýteným vodným roztokom K2CO3 a NaCl. Organická vrstva sa vysušila nad MgSCh, prefiltrovala a zahustila. Kryštalizáciou z etylacetátu sa získal dialylester kyseliny (2-ftalimidoetyl) 4'-(4'-chlórfenyl)acetofenónylmalónovej (49,1 g , 83 % výťažok) vo forme bielej kryštalickej látky (ďalší materiál sa získal rekryštalizáciami), Rf = 0,4 (30 % etylacetát:hexány).
Krok 4 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 267
Roztok dialyl disubstituovaného malonátu (45,6 g, 77,5 mmol) v zmesi 1,4dioxán/voda (300 ml, 5 % vody) sa nechal reagovať s tetrakis(trifenylfosfin)paládiom (0,5 g, 0,4 mmol), ktorý sa pridal v jednej dávke a potom sa k reakčnej zmesi prikvapkal počas 1 hodiny pyrolidín (14,2 ml, 171 mmol). Reakčná zmes sa miešala ďalších 30 minút, potom sa roztok zriedil s etylacetátom (600 ml) a premýval s 2 N HC1. Organická vrstva sa zahustila za zníženého tlaku, čím sa získala zodpovedajúca dikyselina vo forme bielych kryštálov. Táto dikyselina sa dá ľahko rekryštalizovať z chloroformu alebo etylacetátu, ale zvyčajne sa použila do ďalšieho kroku bez ďalšieho čistenia. Dikyselina sa rozpustila sa 1,4-dioxáne (300 ml) a roztok sa zahrieval za refluxu 36 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa roztok zahustil a získaná látka sa rekryštalizovala zo zmesi 1,4-dioxán/toluén, čím sa získala požadovaná kyselina (31 g, 86 % výťažok) vo forme bielej kryštalickej látky s t.t. = 209-210 °C.
Príklad 268
Zlúčenina podľa príkladu 267 (racemát) sa rozdelila na jej najaktívnejší enantiomér (príklad 268, prvý izomér vychádzajúci z kolóny) a menej aktívny enantiomér (príklad 269, druhý izomér vychádzajúci z kolóny) pomocou HPLC chromatografie na stacionárnej fáze Pirklovho typu s L-leucínom, pričom sa ako eluent použila zmes 2 % kyseliny octovej v zmesi etanol / dichlórmetán / hexány (2 / 25 / 73).
Zlúčenina podľa príkladu 268: [a]o = -9,7° (c = 1,3; DMF).
- 126Vyššie uvedený postup prípravy zlúčeniny podľa príkladov 267 - 269 sa použil na prípravu nasledovnej série produktov, ktoré obsahovali bifenylovú štruktúru (tabuľka XX), pričom sa v kroku 3 použil príslušný a-halogénketón.
Tabuľka XX
268
269
270
271 a 272a 273a
Cl
Cl
Br
PhCH2O n-pentO
EtO
R, S R, S R, S R, S [a]D-9.7°(cl.3, DMF). Second off Pirkle type lLeucine HPLC column
223
210
163-164
106-107 “Príprava 1 -(2-brómetanonyl)-4-(4-benzyloxyfenyl)benzénu
Krokl
Do jednohrdlej, 250 ml banky s guľatým dnom, opatrenej s adaptérom na prívod argónu sa vložilo 50 ml acetónu, 50 ml vody, 4'-hydroxy-4-bifenylcarbonitril (10,0 g, 51,2 mmol), benzylbromid (35,0 g, 24,3 ml, 20,5 mmol) a uhličitan draselný (28,0 g, 203 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala za refluxu 12 hodín. Po ochladnutí na izbovú teplotu sa produkt vyzrážal vo forme bielych hexagonálnych kryštálov v acetónovej vrstve. Vodná vrstva sa oddelila a 4'-benzyloxy-4-bifenylkarbonitril sa izoloval filtráciou v kvantitatívnom výťažku, t.t. = 151 °C.
Krok 2
Do jednohrdlej, 250 ml banky s guľatým dnom, opatrenej s gumenným šeptom a ihlou na prívod argónu sa vložilo 70 ml THF, 4'-benzyloxy-4-bifenylkarbonitril (10,0 g,
- 127 35,0 mmol), banka sa ochladila na 0 °C a potom sa do nej pomocou injekčnej striekačky prikvapkal počas cca 2 minút roztok metyllítia (1,4 M v dietyléteri, 37,5 ml, 52,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala 12 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes vyliala do ľadovo chladného roztoku 1 : 1 voda : koncentrovaná kyselina sírová (600 ml) a extrahovala sa s etylacetátom. Získaná organická vrstva sa vysušila nad Na-SCL, prefíltrovala a zahustila, čím sa získala žltá tuhá látka, ktorá sa rekryštalizovala z etylacetátu, čím sa získal v kvantitatívnom výťažku požadovaný metylketón. TLC (50 % etylacetát-hexány), Rf = 0,64.
Krok 3
Do jednohrdlej, 100 ml banky s guľatým dnom, opatrenej s gumeným šeptom a ihlou na prívod agrónu, sa vložilo 35 ml THF. 4'-benzyloxy-4-bifenylmetylketón (1,00 g, 3,31 mmol) a banka sa ochladila na -78 °C. Potom sa pomocou injekčnej striekačky prikvapkal počas cca 1 minúty roztok LiHMDS (1,0 M v THF, 3,31 ml, 3,31 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote, kým sa nezískal číry roztok. Potom sa reakčná zmes ochladila na -78 °C a do nej sa prikvapkal pomocou injekčnej striekačky počas cca 1 minúty trimetylsilylchlorid (0,395 g, 0,461 ml, 3,64 mmol). Reakčná zmes sa miešala 30 minút pri teplote -78 °C. Potom sa reakčná zmes vyliala do ľadovo chladnej zmesi hexánov (100 ml) a nasýteného roztoku NaHCOj (100 ml). Získaná organická vrstva sa vysušila nad NaiSOj, prefíltrovala a zahustila, čím sa získala žltá tuhá látka, ktorá sa ihneď použila do d'alšej reakcie. TLC (C-18 silikagél, MeCN), Rf = 0,59.
Krok 4
Do jednohrdlej, 100 ml banky s guľatým dnom, opatrenej s gumeným šeptom a ihlou na prívod argónu, obsahujúcej surový silylenoléter, sa vložilo 25 ml a banka sa ochladila na 0 °C. Potom sa pridal v jednej dávke N-brómsukcínimid (0,587 g, 3,30 mmol). Po 15 minútach sa chladiaci kúpel odstránil a reakčná zmes sa vyliala do zmesi etylacetátu (50 ml) a vody (100 ml). Získaná organická vrstva sa vysušila nad NajSQi, prefíltrovala a zahustila, čim sa získal l-(2-brómetanonyl)-4-(4-benzyloxyfenyl)benzén, ktorý bol vhodný na okamžité použitie ako alkylačné činidlo. TLC (C-18 silikagél, MeCN), Rf = 0,71.
Tento postup sa použil aj na prípravu l-(2-brómetanonyl)-4-(4-etoxyfenyl)benzénu a 1 -(2-brómetanonyl)-4-(4-pentyloxyfenyl)benzénu.
- 128-
Príklad 276
Spôsoby prípravy zlúčeniny podľa príkladu 267 sa použili aj na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 276, pričom sa v kroku 2 použil komerčne dostupný N(brómmetyl)ftalimid. Získaná zlúčenina má t.t.= 190-193 °C.
Príklad 431
Spôsoby prípravy zlúčeniny podľa príkladu 267 sa použili aj na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 431, pričom sa v kroku 2 použil komerčne dostupný N-(4brómbutyl)ftalimid. Získaná zlúčenina má t.t.=168-169 °C.
Príklad 279
Zlúčenina podľa príkladu 267 (50 mg, 0,11 mmol) sa suspendovala v 5 ml vody. Potom sa pridal roztok NaOH (9,1 mg, 0,23 mmol) v 5 ml vody a reakčná zmes sa miešala 18 hodín. Potom sa po kvapkách pridala koncentrovaná HC1, až kým mal roztok kyslý charakter. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila za vákua, čím sa získalo 33 mg (64 % výťažok) požadovaného produktu s t.t.=93-100 °C.
- 129-
Príklad 280
Spôsoby prípravy zlúčeniny podľa príkladu 279 sa použili aj na prípravu enantiometricky čistej zlúčeniny podľa príkladu 280, s enantiometrickej čistej zlúčeniny podľa príkladu 268. Získaná zlúčenina má t.t.=79-89 °C.
O
Príklad 282
Príklad 282
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom, aký bol použitý na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 23 s tým rozdielom, že namiesto anhydridu kyseliny itakónovej sa použil anhydrid kyseliny 2,2-dimetyljantárovej. Získaná zlúčenina má t.t.=l 79-180 °C.
Vyššie uvedený spôsob prípravy zlúčeniny podľa príkladu 282 sa použil aj na prípravu nasledovných produktov, ktoré obsahujú bifenylovú štruktúru (tabuľka XXI).
Tabuľka XXI
O R6a RŤJ príklad
R6a Cl— Rôb R6c r R6d Wv =/ i R6d R6c 0 izomér ,OH t.t.(°C)/iná charakterizácia
282 Me Me H H 179-180
2833 Me H Me H racemic 157-159
2843 H Me Me H racemic 165-167
- 130 “Príprava anhydridu kyseliny 2,3-dimetyljantárovej: Ku kyseline 2,3-dimetyljantárovej (5,13 g, 35,1 mmol) sa pridal pri izbovej teplote acetylchlorid (8,27 g, 7,49 ml, 105 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala 2 hodiny pri teplote asi 65 °C. Reakčná zmes sa spracovala zahustením za vákua a sušením sa vysokého vákua. Požadovaný produkt (4,95 g, s malým množstvom kyseliny octovej ako nečistoty) sa získal ako biela tuhá látka. ‘H NMR (CDCI3) d isomér č. 1: 1,25 (d, 6 H), 3,18-3,23 (m, 2 H); izomér č. 2: 1,36 (d, 6 H), 2,712,77 (m, 2 H).
Príklad 285, príklad 286 a príklad 287
Tieto zlúčeniny sa pripravili obdobným spôsobom ako zlúčenina podľa príkladu 1 s tým rozdielom, že namiesto dihydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furándiónu sa použili naznačené anhydridy.
Príklad 285 (racemát)
Príklad 285
Zlúčenina sa pripravila z anhydridu kyseliny trans-cyklohexán-l,2-dikarboxylovej. Získaná zlúčenina má t.t =187-188 °C.
Príklad 286
Zlúčenina sa pripravila z anhydridu kyseliny cis-cyklohexán-l,2-dikarboxylovej. Získaná zlúčenina má 1.1.=180-181 °C.
Príklad 287
- 131 Príklad 287
Zlúčenina sa pripravila z anhydridu kyseliny fialovej. Získaná zlúčenina má t.t.>230 °C.
Krokl Ku kyseline trans-cyklopentán-l,2-dikarboxylovej (1,16 g, 7,33 mmol) sa pri izbovej teplote pridal anhydrid kyseliny octovej 10 ml. Reakčná zmes sa refluxovala 14 hodín pri teplote okolo 165 °C. Reakčná zmes sa spracovala zahustením za vákua a trojnásobným odparením do sucha roztokov v toluéne. Surový produkt (1,0 g, cca 100 % výťažok, s malým množstvom kyseliny octovej ako nečistoty) sa získal vo forme hnedej, olejovito-tuhej látky.
‘H NMR (CDC13) d 3,55-3,35 (m, 2 H), 2,4-2,2 (m, 2 H), 2,15-1,75 (m, 5 H), 1,55-1,35 (m,
1H).
Príklad 288 (racemát)
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 288
Zlúčenina podľa príkladu 288 sa pripravila podľa postupu uvedenom v príklade 1 s tým rozdielom, že sa ako rozpúšťadlo použil 1,2-dichlóretán a namiesto dihydro-3-(2metyIpropyl)-2,5-furándiónu sa použil anhydrid, pripravený v kroku 1. Pripravený produkt (1,0 g, 43 % výťažok) sa čistil chromatografiou na silikagéli, čím sa získala látka, ktorá obsahovala aj cis- aj trans- izoméry. Cis-izomér, zlúčenina podľa príkladu 288 (160 mg), sa izoloval niekoľkými rekiyštalizáciami a získaná látka mala t.t. = 176-178 °C.
- 132-
Príklad 289
K trans-izoméru, obsahujúcemu matečný lúh, podľa príkladu 288 (110 mg , 0,334 mmol), v THF (5 ml) sa pridal pri izbovej teplote 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én (0,75 ml, 0,502 mmol). Reakčná zmes sa miešala pod argónom 48 hodín. Potom sa reakčná zmes spracovala zriedením s dichlórmetánom (15 ml), pridaním 1 N HCL (15 ml), a oddelením fáz. Vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (3x15 ml), spojené organické vrstvy sa vysušili nad Mg SO4, odfiltrovali a zahustili za vákua. Surový produkt (98 mg, 89 % výťažok) sa čistil pomocou HPLC, čím sa príkladu 289 vo forme bielej tuhej látky s t.t. = získal čistý trans-izomér zlúčeniny podľa = 169-172 °C.
O
O
Príklad 290 (racemát) Príklad 291 (racemát)
Príklad 290 a príklad 291
Tieto zlúčeniny sa pripravili podľa postupu uvedenom v príklade 1 s tým rozdielom, že sa ako rozpúšťadlo použil 1,2-dichlóretán a namiesto dihydro-3-(2metylpropyl)-2,5-ťurándiónu sa použil anhydrid kyseliny cyklobutándikarboxylovej. Surový produkt (0,72 g 30 % výťažok) obsahoval zmes cis- a trans-izomérov (pomer cis : trans = 2:1).
MS (FAB-LSIMS) 315 [M+Hf.
Príklad 290: Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli, čím sa získalo 40 mg cis-izoméru vo forme bielej tuhej látky s t.t. = 154-156 °C.
Príklad 291: K suspenzii surovej zmesi produktu (14,5 g, 46,06 mmol) v metanole (250 ml) sa pri izbovej teplote pridal prebytok K2CO3. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej
- 133 teplote 48 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridala 2 N HCI (500 ml) a vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (7 x 400 ml). Spojené organické podiely sa premyli s nasýteným roztokom NaCl (1200 ml), vysušili nad MgSCb, prefiltrovali a zahustili za vákua. Surový produkt (13,2 g, 91 % výťažok) sa získal vo forme bielych kryštálov s 84 % obsahom v prospech trans-izoméru. Rekryštalizáciou sa získalo 9,1 g čistého trans-izoméru vo forme bielych kryštálov s t.t. = 184-186 °C.
Príklad 292 ho2c co2h
Krok 1 K roztoku dimetylesteru kyseliny cis-cyklopropándikarboxylovej (4,71 g, 29,8 mmol) v THF (100 ml) sa pri izbovej teplote pridal 1 N NaOH (150 ml). Reakčná zmes sa miešala pod argónom 14 hodín. Potom sa oddelila organická vrstva a vodná vrstva sa premyla s dietyléterom. Vodná vrstva sa okyselila s 2 N HCI, vysušila do sucha, zriedila s etylacetátom, prefiltrovala a zahustila za vákua. Požadovaný produkt (3,5 g, 90 % výťažok) sa získal vo forme bielej tuhej látky.
'H NMR (DMSO-d6) d 4,21 (bs, 2H), 1,29-1,24 (m, 1H), 0,71-0,65 (m, 1H).
O o
Krok 2 K cyklopropán-l,2-dikarboxylovej kyseline (3,24 g, 24,9 mmol) sa pri izbovej teplote pridal anhydrid kyseliny octovej (30 ml). Reakčná zmes sa refluxovala 4 hodiny. Potom sa reakčná zmes zahustila, čím sa získal požadovaný produkt.
’N NMR (DMSO-d6) d 2,00 (dd, J = 4,04, J'= 8,08,2H), 0,90-0,83 (m, 2H).
CC^H
Príklad 292 (racemát)
-134 Krok 3 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 292 (referenčná zlúčenina)
Zlúčenina podľa príkladu 292 sa pripravila podľa postupu uvedenom v príklade 1 s tým rozdielom, že sa ako rozpúšťadlo použil 1,2-dichlóretán a namiesto dihydro-3-(2metylpropyl)-2,5-furándiónu sa použil anhydrid pripravený v kroku 2. Získala sa látka s t.t. = 175-176 °C.
Príklad 293 (racemát)
Príklad 293 (referenčná zlúčenina)
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 292 (50 mg, 0,166 mmol) v metanole (20 ml) sa pri izbovej teplote pridal prebytok K2CO3. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 48 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridala 1 N HC1 (25 ml), vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (4 x 25 ml), spojené organické podiely sa premyli nasýteným roztokom NaCl (50 ml), vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za vákua. Produkt (50 mg, 100 % výťažok) sa získal vo forme bielej tuhej látky s t.t. = 181-183 °C, ktorá obsahovala >99 % trans-izoméru.
Príklad 294 a príklad 295
Krokl
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila podľa postupu uvedenom v príklade 1 s tým rozdielom, že sa ako rozpúšťadlo použil 1,2-dichlóretán a namiesto dihydro-3-(2metylpropyl)-2,5-furándiónu sa použil anhydrid kyseliny l-cyklopentén-1,2dikarboxylovej. Získalo sa 27,7 g (91 % výťažok) bielych kryštálov s t.t. = 226-227 °C.
- 135-
Príklad 439
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 439
K roztoku diizopropylamínu (19 ml, 130 mmol) v THF (60 ml) sa pri teplote -78 °C pridalo n-butyllítium (78 ml, 125 mmol). Vzniknutý LDA sa miešal 30 minút pri -78 °C a potom sa k nemu pridal roztok zlúčeniny z kroku 1 (10,2 g, 31,2 mmol) v THF (100 ml). Reakčná zmes sa miešala 1,5 hodiny pri teplote -78 °C pod argónom a potom sa reakcia ukončila pridaním kyseliny octovej (21 ml, 375 mmol). Získaná zmes sa nechala vyhriať počas 2 hodín na izbovú teplotu. Potom sa k nej pridala 1 N HC1 (100 ml), vodná fáza sa extrahovala s dichlórmetánom (3 x 150 ml) a zahustila za vákua. Surový produkt sa rekryštalizoval z etylacetátu, čím sa získalo 6,22 g vyššie znázornenej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov s t.t. = 202-204 °C.
Krok 3 - Príprava zlúčenín podľa príkladu 294 a príkladu 295
K roztoku produktu z kroku 2 (919 mg, 2,81 mmol) v DMF (6 ml) sa pri izbovej teplote pod argónom pridal tiofenol (433 μΐ, 4,22 mmol) a vodný roztok K2CO3 (2 M, 141 μΐ, 0,281 mmol). Reakčná zmes sa miešala pod argónom pri izbovej teplote 18 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom (15 ml), okyselila s 2 N HC1 a pridala sa voda (20 ml). Organická vrstva sa oddelila, premývala s vodou (3 x 40 ml), nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila za vákua. Surový produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli, čím sa získali dva oddelené diastereoméry, trans-trans zlúčenina podľa príkladu 294 s t.t. = 177-178 °C a trans-cis zlúčenina podľa príkladu 295 s t.t.= 184-185 °C v celkovom výťažku 46 %.
Príklad 296 a príklad 297
Rozdelenie zlúčeniny podľa príkladu 294 na jednotlivé enantioméry sa urobilo s použitím semipreparatívnej kolóny Diacel® AD (2 cm x 25 cm) s eluentom 15 % IPA (s 1 % vody a 0,1 % TFA) v hexáne, čím sa získal (+)-enantiomér podľa príkladu 296 s t.t. =
- 136 165-167 °C v ee výťažku >98 % a (-)-enantiomér podľa príkladu 297 s t.t. = 168-169 °C v ee výťažku >97 %.
Príklad 298
Vyššie uvedené spôsoby prípravy zlúčeniny podľa príkladu 294 sa použili na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 298, pričom sa použil ako reagent príslušný komerčne dostupný tiol. Získaný produkt mal t.t. = 227-228 °C.
Príklad 299 a príklad 300
Izoméry podľa príkladu 298 sa oddelili HPLC chromatografiou na kolóne Chiralpak AD® čím sa získal enantiomér podľa príkladu 299 s t.t. = 124-125 °C ([a]o = +18,69 (c = 0,73, acetón)) a enantiomér podľa príkladu 300 s t.t. = 132-133 °C ([oc]d = -17,92 (c =
1,16, acetón)).
Príklad 301
K suspenzii 100 mg zlúčeniny podľa príkladu 298 v 3 ml metanolu sa pridalo 0,6 ml 1 N hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote a pomocou TLC sa zistila prítomnosť východiskového materiálu, takže sa pridalo ďalších 0,3 ml roztoku NaOH a reakčná zmes sa miešala celkove 40 hodín, kedy sa nezistila pomocou TLC prítomnosť východiskovej látky. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a zbytok sa zmiešal s vodou a 10 % HC1 a potom sa extrahoval niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušili nad MgSO4 a odparili za vákua. Získaný zbytok sa rekiyštalizoval zo zmesi etylacetát/hexán, čím sa získalo 72,6 mg zlúčeniny podľa príkladu 301 vo forme bieleho prášku s t.t. = 216-217 °C (rozkl).
Vyššie uvedené spôsoby prípravy zlúčenín podľa príkladov 294-301 sa použili na prípravu následovných zlúčenín, ktoré obsahovali bifenylovú štruktúru (tabuľka XXII).
- 137 Tabuľka XXII
165-167
168-169
227-228
296 Ph trans trans (+)
297 Ph trans trans (-)
298 COjUa trans cis racemic
299
CO^U trans cis
300
CO,M· trans cis (+) [a]D+18.69 (c 0.73, acetóne) (-) [a]D-17.92 (c 1.16, acetóne)
301 CO,H A... trans cis racemic 216-217 (dec)
302 \-/ 4-fluorophenyl cis cis racemic MS (FAB-LSIMS) 455
ÍM+HJ+
303 4-fluorophenyl trans cis racemic 211-212
304 2-methylphenyI trans trans racemic 175-176
305 2-methylphenyl cis cis racemic MS (FAB-LSIMS) 451
[M+HJ+
306 2-methvlphenyl trans cis racemic 196-197
307 'cO^k trans trans racemic MS (FAB-LSIMS) 495
[M+H?
308 CO^k tí- ds cis racemic MS (FAB-LSIMS) 495 [M+H]+
309 \ae/ 4-fluorophenyl trans trans racemic 164-166
310 4-chlorophenyl trans trans racemic 213-214
311 4-chloroDhenvl trans cis racemic 210-211
440 PhCH2 trans cis racemic 155-156
441 PhCH2 trans trans racemic
- 138 -
Príklad 312 Príklad 313
Príklad 312 a príklad 313
Racemát zlúčeniny podľa príkladu 295 sa rozdelil na enantioméry chromatografiou na HPLC kolóne Chiralpak AD®. Zlúčenina podľa príkladu 312 sa vymývala z kolóny ako prvá. ’H NMR spektrá boli identické ako u zlúčeniny podľa príkladu 295.
K suspenzii 2,00 g zlúčeniny podľa príkladu 197 v 25 ml zmesi kyselina octová/voda (1:1) sa pridalo 5 ml 30 % peroxidu vodíka. Táto zmes sa miešala cez noc a potom sa pridali ďalšie 2 ml roztoku peroxidu vodíka a reakčná zmes sa miešala ďalších 24 hodín. Potom sa reakčná zmes zahrievala za miešania pri 40-60 °C 2,5 hodiny a pri izbovej teplote cez noc. Výsledný roztok sa zriedil vodou a extrahoval trikrát s etylacetátom a trikrát s dichlórmetánom. Spojené extrakty sa vysušili nad MgSO4 a odparili za vákua. Zbytok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát/hexán, čím sa získal v troch podieloch celkový výťažok 1,64 g zlúčeniny podľa príkladu 314 vo forme bieleho prášku s t.t. = 159,5-161,0 °C a [oc]d = +19,59 (c = 0,485, acetón).
Príklad 315 a príklad 316
Krok 1 K roztoku 4-(4-brómfenyl)fenolu (4,06 g, 16,3 mmol) v acetóne (30 ml) sa pri izbovej teplote pridalo 4,5 ekvivalenta K2CO3 (4,0 M, 18 ml, 73,3 mmol) vo vode a 4,0 ekvivalenta jódetánu (5,26 ml, 65,2 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc a potom sa zahrievala za refluxu 6 hodín. Produkt vykryštalizoval z roztoku a odfiltroval sa. Surový
-139 produkt sa rekryštalizoval z hexánu, čím sa získal 4-(4-brómfenyl)fenyletyléter (4,1 g, 91 % výťažok) vo forme bielych kryštálov.
'H NMR (CDCb) d 7,53 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 6,62 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 6,99 Hz, 3H).
Krok 2
K roztoku 4-(4-brómfenyl)fenyletyléteru (12,87 g, 46,43 mmol) v THF (90 ml) sa pridalo pri teplote -78 °C terc.butyllítium (1,7 M, 54,6 ml, 92,87 mmol). Reakčná zmes sa miešala pod argónom pri -78 °C 3 hodiny a potom sa k nej pridal anhydrid kyseliny 1cyklopentén-l,2-dikarboxylovej (6,73 g, 48,75 mmol). Získaná zmes sa miešala pri -78 °C dve hodiny a potom sa vyhriala na izbovú teplotu. K reakčnej zmesi sa pridala 1 N HC1 (150 ml) a táto sa extrahovala s etylacetátom (4 x 200 ml) a zahustila za vákua. Surový produkt (18 g) sa rekryštalizoval z etylacetátu, Čím sa získala ako medziprodukt acylakrylová kyselina (6,8 g, 43 % výťažok) vo forme bielej tuhej látky.
'H NMR (CDC13) d 7,88 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,45 (t, J = 6,99 Hz, 3H).
Krok 3
K roztoku medziproduktu z kroku 2 (3,45 g, 10,25 mmol) v THF (100 ml) sa pri teplote -78 °C pridali 4 ekvivalenty LiN(TMS)2 (1 M, 41,03 ml, 41,03 mmol). Získaná žltá reakčná zmes sa miešala pod argónom pri -78 °C 18 hodín, reakcia sa ukončila pridaním kyseliny octovej (~10 ml) a reakčná zmes sa nechala vyhriať na izbovú teplotu. Potom sa
- 140 pridala 1 N HCl (120 ml) a zmes sa extrahovala s etylacetátom (4 x 130 ml). Spojené organické podiely sa premyli nasýteným roztokom NaCl (250 ml), vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za vákua. Surový produkt sa čistil «kryštalizáciou z etylacetátu, čím sa získal prešmyknutý medziprodukt kyseliny akrylovej (2,40 g, 70 % výťažok) vo forme bielej tuhej látky.
'H NMR (CDC13) d 7,89 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,94 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,29 (t, J = 6,99 Hz, 3H).
Príklad 315 (racemát) Príklad 316 (racemát)
Krok 4 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 315a podľa príkladu 316
K roztoku intermediátu z kroku 3 (510 mg, 1,52 mmol) v DMF (2 ml) sa pri izbovej teplote pod argónom pridal tiofenol (0,311 ml, 3,03 mmol) a čerstvo pripravený roztok K2CO3 vo vode (2 M, 75 ml, 0,15 mmol). Homogénny roztok sa miešal cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes okyselila s 2 N HCl (1 ml), pridala sa voda (10 ml), zmes sa extrahovala s dichlórmetánom (2x15 ml), prefiltrovala cez silikagél a zahustila za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou HPLC (0-8 % etylacetát/dichlórmetán), čím sa získali dva oddelené diastereoméry, trans-trans izomér zlúčeniny podľa príkladu 315 a trans-cis izomér zlúčeniny podľa príkladu 316.
Elementárna analýza: príklad 315: vypočítané; C = 72,62; H = 5,87 nájdené; C = 72,74; H = 5,84 príklad 316: vypočítané; C = 72,62; H = 5,87 nájdené; C = 72,39; H = 5,87.
- 141 -
Príklad 442
Príklad 442
Zlúčenina podľa príkladu 442 sa pripravila podľa krokov 1-3 postupu prípravy zlúčeniny podľa príkladu 315a príkladu 316. Získala sa látka s t.t. - 172-173 °C.
Príklad 443
Príklad 443
Zlúčenina podľa príkladu 443 sa pripravila podľa krokov 1-3 postupu prípravy zlúčeniny podľa príkladu 315 a príkladu 316. Získala sa látka s t.t. = 174-177 °C.
Príklad 317 (racemát) Príklad 318 (racemát)
Príklad 317 a príklad 318
Tieto zlúčeniny sa pripravili obdobným postupom ako sa pripravili zlúčeniny podľa príkladov 315 a 316 s tým rozdielom, že namiesto jódetánu sa v kroku 1 použil 1jódpentán. Všetky medziprodukty a finálne produkty boli charakterizované pomocou *H NMR. Zlúčenina podľa príkladu 317 mala t.t. = 148-150 °C.
Príklad 319, príklad 320, príklad 321 a príklad 322
Zmes zlúčenín podľa príkladu 317 a príkladu 318 (1,8 g) sa rozdelila pomocou
HPLC na kolóne naplnenej fázou Chiralcel OJ® , čím sa získali enantioméry každej
-142 zlúčeniny. Enantioméry každej zlúčeniny sa identifikovali tak, že mali identické *H NMR spektrá ako ich racemáty.
Zlúčenina podľa príkladu 319: 105 mg; (-) izomér zlúčeniny podľa príkladu 318.
Zlúčenina podľa príkladu 320: 75 mg; (+) izomér zlúčeniny podľa príkladu 318.
Zlúčenina podľa príkladu 321: 160 mg; (-) izomér zlúčeniny podľa príkladu 317.
Zlúčenina podľa príkladu 322: 115 mg; (+) izomér zlúčeniny podľa príkladu 317.
Príklad 323
Krokl
K roztoku diizopropylamínu (30,8 ml, 220 mmol) v THF (100 ml) sa pri teplote -78 °C pridalo n-butyllítium (2 M, 100 ml, 200 mmol). Roztok vzniknutého LDA sa miešal 30 minút pri -78 °C a potom sa k nemu pridal etylester kyseliny 2oxocyklopentánkarboxylovej (15,6 g, 14,8 ml, 100 mmol). Reakčná zmes sa nechala vyhriať na 0 °C počas 30 minút. Potom sa opäť ochladila na -78 °C a nechala sa reagovať s benzylchloridom (12,66 g, 11,51 ml, 100 mmol). Získaná zmes sa zahrievala pri teplote 0 °C 3 hodiny. Potom sa reakčná zmes okyselila s 2 N HC1 (100 ml) a extrahovala s etylacetátom (4 x 100 ml). Spojené organické podiely sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou MPLC (5-15 % etylacetát/hexán), čím sa získal naznačený medziprodukt (7,1 g, 29 % výťažok) vo forme bezfarebnej kvapaliny.
Krok 2
K roztoku medziproduktu z kroku 1 (7,28 g, 29,56 mmol) v etanole (50 ml) sa pri teplote 0 °C pridal NaBH4 (1,12 g, 29,56 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote pod argónom 3 hodiny a potom sa reakcia ukončila pridaním nasýteného roztoku
- 143 NHjCl (100 ml). Reakčná zmes sa extrahovala s etylacetátom (4 x 100 ml), vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila za vákua. Surový produkt sa získal vo forme žltého oleja.
Krok 3
K roztoku trifenylfosfínu (14,64 g, 55,8 mmol) a DEAD (7,99 ml, 50,74 mmol) v THF (100 ml) sa pri izbovej teplote pridal roztok medziproduktu z kroku 2 (6,30 g, 25,37 mmol) v THF (-50 ml). Reakčná zmes sa refluxovala cez noc pod argónom a potom sa zahustila za vákua. Surový produkt sa čistil dvojnásobným použitím MPLC (2 % etylacetát/hexán), čím sa získal vyššie uvedený medziprodukt (2,85 g, 49 % výťažok).
1H NMR (CDClj) d 7,35-7,15 (m, 5H), 6,68 (bs, 1 H), 4,20 (q, 2H), 3,15 (m, 1 H), 2,80-2,45 (m, 4H), 2,10 (m, IH), 1,65 (m, IH), 1,29 (t, 3H).
Krok 4
K roztoku medziproduktu z kroku 3 (2,8 g, 12,16 mmol) v DME (35 ml) sa pri izbovej teplote pridal roztok ΕίΟΗχΗ2Ο (5,1 g, 121,6 mmol) vo vode (-35 ml). Výsledná zmes sa zahrievala 3 hodiny za refluxu. Potom sa reakčná zmes okyselila s 2 N HC1 (-100 ml) a extrahovala s etylacetátom (4 x 100 ml). Spojené organické podiely sa premyli s nasýteným roztokom NaCl, vysušili nad MgSO4, prefiltrovali, zahustili a odparovali spolu s toluénom (3 x 50 ml). Požadovaný, vyššie znázornený medziprodukt (2,35 g, 96 % výťažok) sa získal vo forme bielej tuhej látky.
'H NMR (CDCI3) d 7,35-7,15 (m, 5H), 3,15 (m, IH), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,65-2,45 (m,
2H), 2,15 (m, IH), 1,70 (m, IH).
- 144 Krok 5 K roztoku medziproduktu z kroku 4 (2,3 g, 11,34 mmol) v THF (80 ml) sa pri teplote 0 °C pridal DCC (2.82 g, 13,65 mmol) a HOBT (1,84 g, 13,65 mmol). Získaná zmes sa miešala asi 1 hodinu a potom sa k nej pridal hydrochlorid N,Odimetylhydroxylamínu (2,22 g, 22,74 mmol) a trietylamín (3,96 mi, 28,43 mmol). Reakčná zmes sa nechala vyhriať na izbovú teplotu a miešala sa cez noc. Potom sa reakčná zmes prefiltrovala, filtračný koláč sa premyl s etylacetátom a roztok sa zahustil za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou HPLC (eluent: 7-15 % etylacetát/dichlórmetán), čím sa získal vyššie znázornený medziprodukt (2,56 g, 92 % výťažok) vo forme nažltlej kvapaliny.
'H NMR (CDC13) d 7,25 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,38 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).
Krok 6 K roztoku 4-(4-brómfenyl)fenyletyléteru (830 mg, 2,99 mmol) v THF (6 ml) sa pridalo pri teplote -78 °C terc.butyllítium (1,7 M, 3,52 ml, 5,99 mmol). Reakčná zmes sa pod argónom miešala pri -78 °C 1 hodinu a potom sa k nej pridal medziprodukt z kroku 5 (770 mg, 3,14 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri -78 °C 30 minút, pri 0 °C 30 minút a pri izbovej teplote 30 minút. Potom sa reakčná zmes okyselila s 1 N HC1 (25 ml), extrahovala s etylacetátom (4 x 20 ml), prefiltrovala cez silikagél a zahustila za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou HPLC (eluent: 5-20 % etylacetát/hexán), čím sa získal vyššie znázornený medziprodukt (400 mg, 35 % výťažok) vo forme bielej tuhej látky.
'H NMR (CDC13) d 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,83
Hz, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,46 (bs, 1H), 4,10 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,46 (t, J = 6,99 Hz, 3H).
CN
- 145 Krok 7 K roztoku medziproduktu z kroku 6 (205 mg, 0,53 mmol) v toluéne (5 ml) sa pri teplote 0 °C pridal roztok dietylalumíniumkyanidu (1 N, 2,1 ml, 2,1 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote pod argónom. Potom sa k nej pridala 1 N HCI (20 ml) a reakčná zmes sa extrahovala s etylacetátom (4 x 20 ml). Spojené organické podiely sa premyli s nasýteným roztokom NaCl, vysušili nad MgSC>4, prefiltrovali a zahustili za vákua. Surový produkt sa použil v nasledujúcom kroku.
Krok 8
K roztoku surového medziproduktu z kroku 7 v dioxáne (5 ml) sa pri izbovej teplote pridala 50 % H1SO4 (5 ml). Reakčná zes sa refluxovala 18 hodín. Potom sa pridal etylacetát (25 ml), organická vrstva sa premyla s vodou (3x15 ml), vysušila nad MgSG», prefiltrovala a zahustila za vákua. Surový produkt sa použil v nasledujúcom kroku.
r°
Príklad 323 (racemát)
Krok 9 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 323
K roztoku surového medziproduktu z kroku 8 v THF (5 ml) sa pri izbovej teplote pridal prebytok DBU. Reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa zriedila s etylacetátom (30 ml), premyla s 2 N HCI (2 x 10 ml), prefiltrovala cez silikagél a zahustila za vákua.. Surový produkt sa čistil pomocou HPLC a rekryštalizáciou z etylacetátu, čím sa získala zlúčenina podľa príkladu 323 vo forme bielej tuhej látky s t.t. = 138-139 °C.
- 146 -
Príklad 324 Príklad 325
Príklad 324 a príklad 325
Racemát sa získal obdobným postupom ako sa pripravila zlúčenina podľa príkladu 323 s tým rozdielom, že namiesto 4-(4-brómfenyl)fenyletyléteru sa v kroku 6 použil 4-(4brómfenyl)fenylpentyléter (pripravený podľa postupu v príklade 317). Racemát sa potom rozdelil na jednotlivé enantioméry pomocou chromatografie na kolóne Chiralpak AD, pričom z kolóny vystupovala ako prvá zlúčenina podľa príkladu 324. Medziprodukty a výsledné produkty sa identifikovali pomocou *H NMR.
Príklad 326 (racemát)
Príklad 326
Zlúčenina podľa príkladu 326 sa získala obdobným postupom ako sa pripravila zlúčenina podľa príkladu 323 s tým rozdielom, že namiesto 4-(4-brómfenyl)fenyletyléteru sa v kroku 6 použil 4-bróm-4'-chlórbifenyl. Získaná látka mala t.t. = 170-171 °C.
Príklad 327 (racemát)
Príklad 327
K suspenzii kyseliny 4-oxo-4-(4'-chlór-4-bifenyl)but-2-énovej, zlúčeniny podľa príkladu 29 (0,941 g, 3,28 mmol) v metanole (5 ml) sa pri izbovej teplote pridal 2,3- 147 dimetyl-l,3-butadién (2,69 g, 3,71 ml, 32,8 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala pod argónom celkove 2,5 hodiny. Potom sa zmes zahustila za vákua. Surový produkt sa čistil rekryštalizáciou z metanolu. čím sa získalo 950 mg zlúčeniny podľa príkladu 327 vo forme bielej tuhej,látky s t.t. = 217,0-220,0 °C.
Príklad 328
K suspenzii kyseliny 4-oxo-4-(4'-chlór-4-bifenyl)but-2-énovej, zlúčeniny podľa príkladu 29 (1,01 g, 3,53 mmol) v metanole (5 ml) sa pri teplote -78 °C pridal prebytok butadiénu počas 30 minút a následovne sa pridal DMF (5 ml). Reakčná zmes sa refluxovala pod argónom celkove 72 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedila s etylacetátom (15 ml), pridala sa voda (15 ml) a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom (3x15 ml). Spojené organické podiely sa premyli s nasýteným roztokom NaCl, vysušili nad MgSCh a zahustili za vákua. Surový produkt sa čistil chromatograficky (etylacetát/hexán), čím sa získalo 140 mg zlúčeniny podľa príkladu 328 vo forme bielej tuhej látky s t.t. = 185,0-186,0 °C.
Príklad 329 (racemát)
Príklad 329
K suspenzii kyseliny 4-oxo-4-(4'-chlór-4-bifenyl)but-2-énovej, zlúčeniny podľa príkladu 29 (1,208 g, 4,21 mmol) v metanole (5 ml) sa pri izbovej teplote pridal izoprén (2,87 g, 4,21 ml, 42,1 mmol). Reakčná zmes sa cez noc refluxovala pod argónom. Potom sa zmes zahustila za vákua. Surový produkt sa čistil chromatograficky (etylacetát/hexán) a trikrát rekryštalizoval, čím sa získalo 20 mg zlúčeniny podľa príkladu 329 vo forme bielej tuhej látky s t.t. = 174,0-177,0 °C.
- 148-
Príklad 330 (racemát)
Príklad 330
K suspenzii kyseliny 4-oxo-4-(4'-chlór-4-bifenyl)but-2-énovej, zlúčeniny podľa príkladu 29 (1,123 g, 3,915 mmol) v THF (7 ml) sa pri izbovej teplote pridalo 5 ekvivalentov 1,3-cyklohexadiénu (1,87 ml, 19,577 mmol). Reakčná zmes sa miešala za refluxu 18 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustila za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou HPLC, čím sa získal požadovaný produkt podľa príkladu 330 (570 mg, 40 % výťažok) vo forme bielej tuhej látky, ktorá obsahovala dva izoméry, s t.t. = 174-176 °C.
Príklad 331 (racemát)
Príklad 331
Zmes zlúčeniny podľa príkladu 330 (299 mg, 0,815 mmol) a hydrazidu kyseliny ptoluénsulfónovej (1,5 g, 8,15 mmol) sa rozpustila v dimetoxyetáne (20 ml) a reakčná zmes sa zahriala k refluxu. K tejto zmesi sa počas 4 hodín pridával roztok octanu sodného (1,0 g, 12,2 mmol) vo vode (16 ml). Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu, vyliala sa do vody (120 ml) a extrahovala sa s dichlórmetánom (4 x 70 ml). Spojené organické podiely sa premyli so 150 ml vody, vysušili nad MgSOí a zahustili za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou HPLC, čím sa získal požadovaný produkt podľa príkladu 331 (85 mg, 28 % výťažok) s t.t. = 191-193 °C.
- 149 Príklad 332
Roztok 4-chlórbifenylu (0,76 g, 4 mmol) a anhydridu kyseliny 3-metylglutárovej (0,52 g, 4 mmol) vo vysušenom dichlóretáne (10 ml) sa ochladil v 50 ml banke ľadovým kúpeľom. K tejto zmesi sa opatrne pridal počas niekoľkých minút tuhý chlorid hlinitý (1,1 g, 8 mmol). Reakčná zmes sa miešala 20 hodín, pričom sa vyhriala na izbovú teplotu. Po 20 hodinách sa reakčná zmes opäť ochladila v ľadovom kúpeli a reakcia sa ukončila pridaním 10 % HC1 (10 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s dichlórmetánom (2x10 ml). Spojené organické podiely sa premyli so soľankou (25 ml), vysušili nad Na2SC>4 a zahustili za vákua. Získaná žltobiela tuhá látka sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát/hexán, čím sa získali biele mikrokryštály zlúčeniny podľa príkladu 332 s t.t.= 140,5-142,5 °C.
Vyššie uvedený spôsob prípravy zlúčeniny podľa príkladu 332 sa použil aj na prípravu následovných zlúčenín, ktoré obsahovali bifenylovú štruktúru (tabuľka XXIII).
Tabuľka XXIII
332a H Me R, S 140.5 -Ί42.5
333a H H 174-176
334 Me Me 152-154.5
335 Et Me R, S 130.0-131.0
aReferenčná zlúčenina
Príklad 336
- 150 Príklad 336
Táto zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako zlúčenina podľa príkladu 1 s tým rozdielom, že namiesto dihydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-fúrándiónu sa použil anhydrid kyseliny 3,3-tetrametylénglutárovej. Získala sa zlúčenina s t.t. = 139-140 °C.
Príklad 337
Táto zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako zlúčenina podľa príkladu 1 s tým rozdielom, že namiesto dihydio-3-(2-metylpropyl)-2,5-furándiónu sa použil anhydrid kyseliny 2,2-dimetylglutárovej. Surový produkt sa čistil pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom, dichlormetán až dichlórmetán-metanol (99,5:0,5)) s následovnou rekryštalizáciou (etylacetát-hexán), čím sa získali biele mikrokryštály zlúčeniny podľa príkladu 337 s t.t. = 163,5-164,0 °C.
Krok 1 Do 25 ml banky s guľatým dnom sa vložil dietyl izobutylmalonát (2,82 g, 13 mmol), terc.butanol (8,6 ml) a 30 % metanolický roztok K.OH (0,25 ml, 1,3 mmol). Do reakčnej zmesi sa pridal pomocou injekčnej striekačky akrylonitril (0,86 ml, 13 mmol) a zmes sa zahrievala pomocou olejového kúpeľa na 33 °C. Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny v inertnej atmosfére, potom sa reakcia ukončila pridaním 2 M HCI (1 ml) a reakčná zmes sa zriedila s destilovanou vodu (15 ml) a éterom (20 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s éterom (2 x 20 ml). Spojené organické podiely sa vysušili nad NaiSOj a zahustili za vákua, čím sa získal olej, obsahujúci tuhú zrazeninu. Tento surový produkt sa použil v ďalšom kroku bez čistenia. Časť surového produktu (1,5 g) sa
- 151 rozpustila v 48 % HBr (6 ml). Roztok sa refluxoval pod inertnou atmosférou 24,5 hodín a potom sa roztok zahustil takmer do sucha. Zbytok sa rozdelil v zmesi destilovanej vody (20 ml) a éteru (20 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s éterom (2 x 20 ml). Spojené organické podiely sa potom vysušili a zahustili za vákua, čím sa získal olejovitý zbytok (1,5 g). Pomocou ’H NMR sa zistilo, že reakcia je ukončená, takže aj zostávajúci surový diester nitrilu (1,9 g) sa podrobil vyššie opísanej hydrolýze, čím sa získal ďalší podiel surovej substituovanej kyseliny glutárovej (1,5 g). Surové produkty sa spojili (celkove 3,0 g) a čistili pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom dichlórmetán až dichlórmetán-metanol (98:2)), čím sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (1,64 g, 69 % výťažok).
’HNMR(DMSO-d6) d 0,83 (dd,J = 6,6 Hz, 2.9 Hz, 6H), 1,16 (m, 1H), 1,36-1,56 (m, 2H), 1,61 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,28 (m, 1 H), 12,11 (s, 2H).
Krok 2 Do 100 ml banky s guľatým dnom sa vložil produkt z kroku 1 (1,62 g, 8,6 mmol) a anhydrid kyseliny octovej (10 ml). Reakčná zmes sa refluxovala 2 hodiny a potom sa ochladila na izbovú teplotu. Prchavé podiely sa odstránili vákuovou destiláciou (0,1 torr, 20-60 °C). Surový produkt sa sušil za vákua (0,1 torr) pri 80 °C 14 hodín, čím sa získala požadovaná zlúčenina vo forme hnedého oleja, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia (1,15 g, 79 % výťažok). IR (kvapalný film): 1805, 1762 cm'1.
Krok 3 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 338
Zlúčenina podľa príkladu 338 sa pripravila podľa obecného postupu prípravy zlúčeniny podľa príkladu 334 s tým rozdielom,že sa namiesto anhydridu kyseliny 3- 152 metylglutárovej použil anhydrid kyseliny 2-izobutylglutárovej. Surový produkt sa čistil pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom dichlórmetán až dichlórmetán-metanol (98,5:1,5)) a následovne rekryštalizáciou (etylacetát-hexán), čím sa získali biele mikrokryštály zlúčeniny podľa príkladu 338 s t.t. = 129,0-130,5 °C.
Príklad 339
Krok 1 Do 100 ml banky s guľatým dnom sa vložila kyselina 1,1cyklohexándioctová (2,03 g, 9,99 mmol) a anhydrid kyseliny octovej (11,6 ml). Reakčná zmes sa udržiavala za refluxu 2 hodiny a potom sa ochladila na izbovú teplotu. Prchavé podiely sa odstránili pomocou vákuovej destilácie (0,1 torr, 20-60 °C). Získaný surový produkt sa sušil pod vákuom (0,1 torr) pri teplote 80 °C 14 hodín, čím sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia (1,75 g, 96 % výťažok). IR: 1813, 1770 cm’1.
Príklad 339
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 339
Zlúčenina podľa príkladu 339 sa pripravila podľa obecného postupu prípravy zlúčeniny podľa príkladu 332 s tým rozdielom,že sa namiesto anhydridu kyseliny 3metylglutárovej použil anhydrid kyseliny 3,3-pentametylénglutárovej. Surový produkt sa čistil pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom dichlórmetán až dichlórmetán-metanol (97 :3)) a následovne rekryštalizáciou (etylacetát-hexán), čím sa získali biele mikrokryštály zlúčeniny podľa príkladu 339 s t.t. = 129,0-131,5 °C.
- 153Príklad 340
Krok 1 K roztoku kyseliny 3-brómpropiónovej (20,49 g, 0,134 mol) a benzylalkoholu (15 ml, ~15,7 g, 0,145 mol) v benzéne (150 ml) sa pridal na špičke špachtle monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej. Banka sa opatrila Dean-Starkovým nástavcom a roztok sa miešal cez noc za refluxu. Po 16 hodinovom refluxe sa reakčná zmes ochladila, premyla s nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného, vysušila nad Na2SO4 a zahustila, čím sa získala kvapalina (28,78 g). Táto kvapalina sa frakčné destilovala za zníženého tlaku (0,18 torr), čím sa získal požadovaný produkt vo forme bezfarebnej kvapaliny (18,49 g, 56 % výťažok) a bodom varu v rozmedzí 99-109 °C.
Krok 2 Zmes 4-chlórbifenylu (3,57 g, 18,9 mmol) a chloridu kyseliny cyklopentánkarboxylovej (2,6 g, 18,9 mmol) sa rozpustil v 100 ml banke vo vysušenom dichlórmetáne (50 ml) a banka sa ochladila ľadovým kúpeľom. Potom sa k reakčnej zmesi opatrne pridával počas niekoľkých minút tuhý chlorid hlinitý (5 g, 37,7 mmol). Reakčná zmes sa miešala 6 hodín, pričom sa vyhriala na izbovú teplotu. Po 6 hodinách sa reakčná zmes opäť ochladila ľadovým kúpeľom a reakcia sa ukončila pridaním 10 % HC1 (50 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené organické podiely sa premyli so soľankou (100 ml), vysušili nad Na2SO4 a zahustili za vákua. Získaná žltá tuhá látka (5,5 g, 100 % výťažok) sa použila bez ďalšieho čistenia.
TLC (hexán-etylacetát, 3:1): Rf 0,22.
- 154 Krok 3 K roztoku čerstvo predestilovaného diizopropylamínu (0,3 ml, 0,22 g, 2,16 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (4 ml) sa pri 0 °C pod argónovou atmosférou prikvapkal roztok n-butyllítia (2,64 M v hexánoch, 0,8 ml, 2,16 mmol). Roztok sa miešal 30 minút a potom sa ochladil na -70 °C. K tomuto roztoku sa pridal s pomocou injekčnej striekačky počas 20 minút roztok produktu z kroku 2 (0,59 g, 2,06 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml, 0,5 ml na opláchnutie). Reakčná zmes sa miešala 75 minút pri -70 °C. Potom sa k nej pridal roztok benzylesteru kyseliny 3-brómpropiónovej z kroku 1 (0,50 g, 2,06 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml, 0,5 ml na opláchnutie) pomocou injekčnej striekačky počas 20 minút. Reakčná zmes sa miešala pri -70 °C 1 hodinu a potom sa nechala pomaly vyhriať cez noc na izbovú teplotu. Po 14,25 hodinách miešania pod inertnou atmosférou sa reakcia ukončila pridaním 10 % HC1 (10 ml). Reakčná zmes sa zriedila s éterom(25 ml) a dichlórmetánom (15 ml). Oddelené organické podiely sa premyli postupne s 10 % HC1 (10 ml), nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného (2x10 ml) a soľankou (2 x 10 ml). Spojené pracie vody sa extrahovali s dichlórmetánom (10 ml). Spojené organické podiely sa vysušili nad Na2SO4 a zahustili za vákua, čím sa získal oranžovo-žltý zbytok, ktorý sa čistil pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom hexán-dichlórmetán (1:1) až hexán-dichlórmetán (2:3)), čím sa získal požadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky (0,18 g, 20 % výťažok).
TLC (hexán-dichlórmetán, 1:1): Rf0,45.
cr
OH
Príklad 340
Krok 4 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 340
K roztoku benzylesteru z kroku 3 (0,14 g, 0,31 mmol) v absolútnom etanole (0,62 ml) sa pridal vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 0,46 ml, 0,46 mmol). Reakčná zmes sa miešala tri hodiny a potom sa zriedila s etylacetátom (10 ml) a destilovanou vodou (10 ml). Oddelená vodná vrstva sa okyselila na pH-Ι s koncentrovanou HC1 a extrahovala s
- 155etylacetátom (2x10 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad NaiSC^ a zahustili za vákua, čím sa získal produkt (0,08 g, 73 % výťažok) s t.t. = 161,0-164,0 °C.
Krok 1 Roztok 4-chlórbifenylu (22,64 g, 120 mmol) a acetylchloridu (9,6 g, 120 mmol) vo vysušenom 1,2-dichlóetáne sa v 500 ml banke ochladil v ľadovom kúpeli. K reakčnej zmesi sa opatrne, počas desať minút, pridal tuhý chlorid hlinitý (17,8 g, 132 mmol). Reakčná zmes sa miešala 20 hodín, pričom sa vyhriala na izbovú teplotu. Po 20 hodinách sa reakcia ukončila opatrným pridaním reakčnej zmesi za miešania do ochladeného roztoku 10 % HC1 (300 ml). Na lepšie rozpustenie tuhých látok sa pridal etylacetát (200 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom (200 ml). Spojené organické podiely sa premyli so soľankou (300 ml), vysušili nad NaiSCh a zahustili za vákua. Získaná žlto-biela tuhá látka sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetáthexán, čím sa získal požadovaný ketón (25,66 g, 93 % výťažok) vo viacerých kryštalických podieloch.
TLC (hexán-dichlórmetán, 2:1): Rf 0,61.
Krok 2 Do vysušenej 100 ml banky s guľatým dnom sa vložila suspenzia hydridu sodného (0,24 g 95 % NaH, -9,1 mmol) vo vysušenom N,N,-dimetylformamide (43 ml) a banka sa ochladila na 0 °C. Potom sa do nej nadávkoval pomocou injekčnej striekačky počas 15 minút roztok 4-(4’-chlórbifenyl)metylketónu z kroku 1 (2,0 g, 8,67 mmol) v N,Ndimetylformamide (7 ml) a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri 0 °C v inertnej atmosfére. K tejto zmesi sa pomocou injekčnej striekačky počas 15 minút pridal roztok diterc.butylesteru kyseliny metylénmalónovej (1,98 g, 8,67 mmol) (táto zlúčenina sa
- 156pripravila a čistila podľa postupu opísanom v publikácii: Roberts a spol., J. Org. Chem., 48, 3603 (1983)) v N,N-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa miešala 15,5 hodín, pričom sa postupne vyhriala sa izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes zriedila s éterom (350 ml) a reakcia sa ukončila pridaním 10 % HC1 (550 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s éterom (100 ml). Spojené organické podiely sa premyli so soľankou (2 x 500 ml) a opäť sa vodná vrstva extrahovala s éterom (100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad NaiSCh a zahustili za vákua, čím sa získala oranžová tuhá látka, ktorá sa najprv čistila kryštalizáciou (hexán), čím sa získali biele objemné kryštály požadovaného produktu (1,64 g). Značné množstvo požadovanej zlúčeniny ostávalo v matečných lúhoch, ktoré sa preto čistili pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom hexán-dichlórmetán (1:1) až dichlórmetán-metanol (98:2)), čím sa získal ďalší podiel požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky (0,47 g, celkove 2,11 g, 53 % výťažok).
TLC (hexán-etylacetát, 9:1): Rf 0,43.
O
Krok 3
Do vysušenej 25 ml banky s guľatým dnom sa vložila suspenzia metoxidu sodného (0,26 g 95 % NaOMe, -4,75 mmol) a čistý produkt z kroku 2 (2,0 g, 4,36 mmol) vo vysušenom dimetoxyetáne (4,7 ml). Súčasne sa ďalšej 50 ml banke s guľatým dnom pripravila suspenzia l-bróm-3-fenylpropánu (0,67 ml, 0,87 g, 4,36 mmol) a jodidu sodného (0,66 g, 4,36 mmol) vo vysušenom dimetoxyetáne (13,5 ml). Obe zmesi sa miešali 40 minút v inertnej atmosfére a potom sa oranžová suspenzia enolátu pridala pomocou injekčnej striekačky počas 10 minút k žltej suspenzii bromidu a jodidu. Reakčná zmes sa miešala 40 hodín a pomocou TLC sa zistilo, že reakcia nie je ukončená. Preto sa k reakčnej zmesi pridal ďalší metoxid sodný (0,13 g, 2,38 mmol) a l-bróm-3-fenylpropán (0,33 ml, 0,44 g, 2,18 mmol). Reakčná zmes sa miešala 24 hodín a potom sa vysušila do sucha. Získaný zbytok sa rozpustil v etylacetáte (50 ml) a 10 % HC1 (50 ml). Oddelená organická
- 157 vrstva sa premyla s 10 % HC1 (50 ml). Spojené vodné fázy sa extrahovali s dichlórmetánom (50 ml). Spojené organické podiely sa vysušili nad Na2SO4 a zahustili za vákua, čím sa získala oranžová kvapalina, ktorá sa čistila pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom hexán až hexán-etylacetát (19:1)), čím sa získal požadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky (1,66 g, 66 % výťažok).
MS (FAB-LSIMS) 577 [M+H]*.
Krok 4 Roztok produktu z kroku 3 (1,66 g, 2,88 mmol), anizolu (7,81 ml, 7,77 g, 71,90 mmol) a kyseliny trifluóroctovej (2,22 ml, 3,28 g, 28,76 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa miešal 55 hodín v 50 ml banke s guľatým dnom. Potom sa reakčná zmes rozdelila medzi éter (50 ml) a soľanku (50 ml). Na rozpustenie vyzrážaných solí sa pridalo trochu vody. Organická fáza sa oddelila, vysušila nad Na2SO4 a zahustila za vákua, čím sa získala bielo-ružová tuhá látka, ktorá sa čistila pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom etylacetát-hexán-kyselina octová (25:74:1) až etylacetát-hexán-kyselina octová (49:50:1)), čím sa získal požadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky (0,53 g, 39 % výťažok) s t.t. = 168,5-170,0 °C.
Príklad 341
Krok 5 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 341
Roztok dikyseliny z kroku 4 (0,4 g, 0,86 mmol) v 1,4-dioxáne (7,5 ml) sa miešal za refluxu v inertnej atmosfére 44 hodín. Potom sa reakčná zmes vysušila do sucha a čistila sa
- 158pomocou flash stĺpcovou chromatografiou (etylacetát-hexán-kyselina octová (24:75:1)), čím sa získala zlúčenina podľa príkladu 341 vo forme bielej tuhej látky (0,25 g, 69 % výťažok) s t.t. = 97,0-98,5 °C.
Príklad 342
Krok 1 Roztok 4-chlórbifenylu (7,06 g, 37,4 mmol) a chloridu kyseliny γmetylvalérovej (5,0 g, 37,4 mmol) vo vysušenom dichlórmetáne (93,5 ml) sa ochladil v 250 ml banke pomocou ľadového kúpeľa. K tejto zmesi sa počas desať minút opatrne pridal tuhý chlorid hlinitý (9,97 g, 74,8 mmol). Reakčná zmes sa miešala 23 hodín, pričom sa nechala pomaly vyhriať na izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes pomaly vyliala do studeného roztoku 10 % HCl (100 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené organické podiely (zakalené) sa premyli soľankou (50 ml), vysušili nad Na2SO4 a prefiltrovali. Zriedením roztoku s dichlórmetánom (100 ml) a následne s etylacetátom (100 ml) sa roztok vyčíril, potom sa opäť vysušil nad Na2SO4 a zahustil za vákua, čím sa získala žltá tuhá látka (10,33 g). Časť tohto surového produktu (2,97 g) sa čistila pomocou flash stĺpcovej chromatografie (dichlórmetán-hexán, 2:3), čím sa získal požadovaný produkt vo forme nažltlej tuhej látky (2,54 g, 82 % výťažok).
TLC (hexán-etylacetát, 9:1): Rf 0,54.
Cl
COqt-Bu . COnt-Bu
Krok 2
Do vysušenej 25 ml banky s guľatým dnom sa vložila suspenzia hydridu sodného (0,044 g 95 % NaH, -1,74 mmol) a vysušený N,N-dimetylformamid (7,9 ml) a banka sa
- 159 ochladila na 0 °C. K tejto suspenzii sa opatrne pridal tuhý ketón z kroku 1 (0,5 g, 1,74 mmol) a zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote 0 °C v inertnej atmosfére. K tejto zmesi sa pridal pomocou injekčnej striekačky počas 15 minút roztok di-terc.butylesteru kyseliny metylénmalónovej z príkladu 341, kroku 2 (0,4 g, 1,74 mmol), v N,N-dimetylformamide (3 ml). Reakčná zmes sa miešala 19 hodín, pričom sa teplota postupne zvýšila na izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes zriedila s éterom (70 ml) a pridala sa 10 % HC1 (120 ml). Oddelená organická vrstva sa premyla so soľankou (2 x 100 ml), vysušila nad Na2SO4 a zahustila za vákua, čím sa získal žltý olej. Surový produkt sa čistil pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom, hexán-dichlórmetán (3:1) až hexán-dichlórmetán (1:2)), čím sa získala požadovaná zlúčenina v dvoch frakciách, z ktorých bola prvá frakcia slabo kontaminovaná zlúčeninou so škvrnou s vysokým Rf (0,36 g, 40 % výťažok) a druhá frakcia bola podľa TLC čistá (0,22 g, 24 % výťažok)(celkový výťažok 64 %).
TLC (hexán-dichlórmetán, 1:2): Rf0,20.
Krok 3 Obidve frakcie z kroku 2 sa v tomto kroku nechali reagovať v dvoch nezávislých experimentoch. Údaje v zátvorkách týkajúce sa stechiometrie sú uvádzané najprv pre prvú frakciu a potom pre druhú frakciu.
Roztoky každej z frakcií produktu z kroku 2 (0,36 g, 0,7 mmol a 0,22 g, 0,43 mmol), anizolu (1,9 ml, 1,9 g, 17,5 mmol a 1,17 ml, 1,16 g, 10,75 mmol) a kyseliny trifluóroctovej (0,54 ml, 0,8 g, 7,0 mmol a 0,33 ml, 0,49 g, 4,3 mmol) v dichlórmetáne (4,6 ml a 2,9 ml) sa pripravili v dvoch 25 ml bankách s guľatým dnom. Reakčné zmesi sa miešali 22 hodín v inertnej atmosfére a potom sa každá zo zmesí pridala do zmesi rozpúšťadiel etylacetát (20 ml) a soľanka (20 ml). Na rozpustenie vyzrážaných solí sa do každej zmesi pridalo trochu vody. Potom sa každá organická vrstva oddelila a obidve frakcie sa spojili, premyli s destilovanou vodou (2 x 15 ml), vysušili nad Na2SO4 a zahustili za vákua, čím sa získala slabo ružová kvapalina, ktorá sa čistila pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom etylacetát-hexán-kyselina octová (25:74:1) až etylacetát-hexán-kyselina octová (49:50:1)), čím sa získali frakcie, ktoré podľa
- 160 výsledkov ’H NMR neboli požadovanými čistými produktami a obsahovali východiskové látky. Tieto frakcie sa spojili a opätovne sa nechali reagovať za rovnakých podmienok 16 hodín. Keď sa pomocou TLC zistilo, že reakcia je ukončená, reakčná zmes sa spracovala a chromatografovala za rovnakých podmienok, ako bolo vyššie uvedené, čím sa získala požadovaná dikyselina vo forme bielej tuhej látky (0,2 g, 44 % výťažok).
TLC (chloroform-metanol, 9:1 a stopové množstvo kyseliny octovej): Rf 0,17.
Krok 4 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 342
Roztok dikyseliny z kroku 3 (0,2 g, 0,5 mmol) v 1,4-dioxáne (9,1 ml) sa za miešania refluxoval 15 hodín v inertnej atmosfére. Potom sa reakčná zmes vysušila do sucha a čistila sa pomocou flash stĺpcovej chromatografíe (dichlórmetán-metanol, 99:1), čím sa získal požadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky (0,11 g, 61 % výťažok) s t.t. = 102,0-103,0 °C.
Príklad 343
Krokl
K roztoku hydroxidu sodného (15,2 g, 379 mmol) v destilovanej vode (75,8 ml) sa pridal pri teplote 0 °C bróm (5,6 ml, 17,3 g, 108,35 mmol) a reakčná zmes sa miešala 15 minút. K tejto zmesi sa pridal roztok 4-(4'-chlórbifenyl)metyIketónu z príkladu 341, krok 1 (5,0 g, 21,67 mmol) v 1,4-dioxáne. Reakčná zmes sa miešala na olejovom kúpeli pri teplote 40 °C 18 hodín a potom sa ochladila na izbovú teplotu. K reakčnej zmesi sa pridal na rozloženie zvyšného bromoformu roztok pentahydrátu tiosíranu sodného (21,5 g, 86,68 mmol) v destilovanej vode (60 ml). Reakčná zmes sa okyselila na pH~l s koncentrovanou
- 161 HC1 (-25 ml), počas ktorého zmes penila. Vyzrážané tuhé látky sa izolovali filtráciou a rekryštalizovali z etylacetátu, čím sa získali viaceré podiely kryštálov požadovanej zlúčeniny (4,44 g, 88 % výťažok) s t.t. = 286,0-288,0 °C.
Krok 2
Roztok kyseliny 4-(4'-chlórbifenyl)karboxylovej z kroku 1 (3,7 g, 15,9 mmol), hydrochloridu N,O-dimetylhydroxylamínu (2,34 g, 23,85 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (2,36 g, 17,49 mmol) vo vysušenom dichlórmetáne (66 ml) sa v 100 ml banke s guľatým dnom ochladil v ľadovom kúpeli a reakčná zmes sa niekoľko minút miešala. Potom sa k reakčnej zmesi pridal rýchlo pomocou injekčnej striekačky N-metylmorfolín (2,62 ml, 2,41 g, 23,85 mmol) a následovne sa pridal tuhý l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (3,36 g, 17,49 mmol). Reakčná zmes sa miešala niekoľko hodín pri teplote 0 °C v inertnej atmosfére a potom sa pomaly vyhriala na izbovú teplotu a miešala cez noc. Po celkove 23 hodinách miešania, ako sa zistilo pomocou TLC, ešte nebola reakcia ukončená. Na vyčírenie reakčnej zmesi sa pridal pri 0 °C vysušený Ν,Ν-dimetylformamid. Po 1 hodine sa konverzia nezvýšila, takže sa pridali ďalšie činidlá [hydrochlorid N,Odimetylhydroxyamínu (0,46 g), 1-hydroxybenzotriazol (0,47 g), N-metylmorfolín (0,52 ml) a l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (0,66 g)] pri teplote 0 °C. Po troch hodinách sa pomocou TLC zistilo, že reakcia je ukončená a reakčná zmes sa zriedila s dichlórmetánom (200 ml) a postupne premývala s nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného (2 x 100 ml), 10 % HC1 (100 ml) a nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného (100 ml). Spojené vodné fázy sa extrahovali s éterom (50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad Na2SC>4 a zahustili za vákua, čím sa získala oranžová tuhá látka, ktorá sa čistila pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom dichlórmetán až dichlórmetán-metanol, 99,5:0,5), čím sa získal požadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky (3,89 g, 89 % výťažok).
MS (FAB-LSIMS) 276 [M+H]+.
- 162 -
Krok 3
K roztoku čerstvo predestilovaného diizopropylamínu (3,78 ml, 2,73 g, 26,98 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) sa pri -40 °C pod argónovou atmosférou prikvapkal roztok n-butyllítia (2,64 M v hexánoch, 10,2 ml, 26,98 mmol). Roztok sa miešal 25 minút pričom sa vyhrial na -20 °C a potom sa ochladil na -40 °C. K tomuto roztoku sa pridal s pomocou injekčnej striekačky počas 7 minút roztok kyseliny 5-fenylvalérovej (2,40 g, 13,49 mmol) v tetrahydrofuráne (4 ml, 1 ml na opláchnutie), čo spôsobilo vyzrážanie sa tuhej látky. Reakčná zmes sa zahrievala za miešania pri teplote 50 °C 2 hodiny, potom sa znovu ochladila na -40 °C. Potom sa k nej pridal roztok produktu z kroku 2 (3,1 g, 11,24 mmol) v tetrahydrofuráne (4 ml, 1 ml na opláchnutie) pomocou injekčnej striekačky počas 8 minút. Reakčná zmes sa miešala pri -40 °C 3 hodiny a potom sa reakcia nechala ukončiť opatrným vyliatím do 10 % HC1 (50 ml). Reakčná zmes sa extrahovala s éterom (150 ml). Oddelená vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické podiely sa premyli soľankou (75 ml), vysušili nad Na^SO^ a zahustili za vákua, čím sa získala oranžová tuhá látka, ktorá sa čistila pomocou flash stĺpcovej chromatografíe (elúcia s gradientom hexán-dichlórmetán (3:1) až hexán-dichlórmetán (3:2)), čím sa získal požadovaný produkt vo forme žltobielej tuhej látky (1,80 g, 46 % výťažok).
MS (FAB-LSIMS 349 [M+H]+.
O
Krok 4
Do vysušenej 50 ml banky s guľatým dnom sa vložila suspenzia hydridu sodného (0,15 g 95 % NaH, —5,8 mmol) a vysušený N,N-dimetylformamid (20 ml) a banka sa ochladila na 0 °C. K tejto suspenzii sa opatrne pridal pomocou injekčnej striekačky počas
-163 10 minút roztok ketónového produktu z kroku 3 (1,93 g, 5,53 mmol) v N,Ndimetylformamide (10 ml). Zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote 0 °C v inertnej atmosfére. K tejto tmavooranžovej zmesi sa pridal pomocou injekčnej striekačky počas 4 minút roztok di-terc.butylesteru kyseliny metylénmalónovej z príkladu 341, kroku 2 (1,26 g, 5,53 mmol), v N,N-dimetylformamide (3 ml). Reakčná zmes sa miešala 15 hodín, pričom sa teplota postupne zvýšila na izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes zriedila s éterom (300 ml) a pridala sa 10 % HCI (500 ml). Oddelená organická vrstva sa premyla so soľankou (2 x 500 ml), vysušila nad Na^SOj a zahustila za vákua, čím sa získal žltý olej. Surový produkt sa čistil pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom, hexán-dichlórmetán (4:1) až hexán-dichlórmetán (1:1)), čím sa získal požadovaný materiál vo forme bielej tuhej látky (2,13 g, 67 % výťažok).
MS (FAB-LSIMS) 577 [M+H]+.
Krok 5 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 343
Roztok produktu z kroku 4 (2,1 g, 3,64 mmol), anizolu (9,9 ml, 91 mmol) a kyseliny trifluóroctovej (2,8 ml, 36,4 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa miešal v 50 ml banke s guľatým dnom. Po 72 hodinách reakcia nebola ukončená. Preto sa pridala ďalšia kyselina trifluóroctová (5 ml, 65 mmol). Reakčná zmes sa miešala ďalšie 4,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát (75 ml) a soľanku (75 ml). Na rozpustenie vyzrážaných solí sa pridalo trochu vody. Organická fáza sa oddelila, vysušila nad NaiSO4 a zahustila za vákua, čím sa získal oranžovo-hnedý olej, ktorý sa čistil pomocou flash stĺpcovej chromatografie (elúcia s gradientom etylacetát-hexán-kyselina octová (25:74:1) až etylacetát-hexán-kyselina octová (49:50:1)), čím sa získala požadovaná
- 164dikyselina spolu s dekarboxylovanou zlúčeninou (po sušení vo vákuovej sušiarni) vo forme bielej tuhej látky (1,35 g, -80 % výťažok) s t.t. = 45,0-51,0 °C (rozkl)
TLC (chloroform-metanol, 9:1 so stopami kyseliny octovej): Rf 0,34.
Roztok čiastočne dekarboxylovanej dikyseliny (1,0 g, -2,15 mmol) v 1,4-dioxáne sa zahrieval za refluxu a miešania v inertnej atmosfére. Reakčná zmes sa potom odparovala do sucha a čistila sa pomocou flash stĺpcovej chromatografie (etylacetát-hexán-kyselina octová (19:80:1)), čím sa získala požadovaná zlúčenina vo forme transparentnej gumy (0,75 g, 83 % výťažok).
Elementárna analýza: vypočítané C = 74,19; H = 5,99 stanovené C = 73,95; H = 5,82.
Príklad 344
Krokl
Roztok p-brómbifenylu (20,0 g, 0,0858 mol) a a-brómacetylbromidu (7,5 ml, 0,0858 mol, 1,0 ekvivalent) v dichlórmetáne (400 ml) sa pod argónom ochladil na 0 °C a k nemu sa v štyroch dávkach pridal chlorid hlinitý (24,0 g, 0,180 mol, 2,1 ekvivalentu). Výsledný tmavozelený roztok sa nechal pomaly vyhriať na izbovú teplotu a potom sa miešal 14 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila na 0 °C a reakcia sa ukončila pridaním 10 % HCl (200 ml). Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala s dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické podiely sa premyli s nasýteným roztokom NaCl (150 ml), vysušili nad MgSCL a zahustili za zníženého tlaku, čím sa získala hnedá tuhá látka (29,3 g, 96 % výťažok), ktorá sa použila v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.
Br
- 165Krok 2
Kaša medziproduktu z kroku 1 (29.3 g, 0,0827 mol) a trifenylfosfínu (23,9 g, 0,0910 mol, 1,1 ekvivalent) vo vysušenom THF (400 ml) sa zahrievala za refluxu 14 hodín. Získaná tuhá látka sa oddelila filtráciou a premyla s dietyléterom, čím sa získal fosfóniumbromid (46,7 g, 92 % výťažok). Zmes bromidu (7,60 g, 1,23 mmol), dichlórmetánu (50 ml) a 10 % roztok NaOH (20 ml) sa intenzívne miešali 30 minút. Potom sa oddelila vodná vrstva, ktorá sa extrahovala s dichlórmetánom (30 ml). Spojené organické podiely sa premyli s vodou (30 ml) a vysušili nad MgSO4. Získaná tuhá látka sa triturovala s etylacetátom, čím sa získal požadovaný ylid vo forme slabohnedého prášku (5,17 g, 78 % výťažok), ktorý sa použil v ďalšom kroku.
TLC (etylacetát): Rf 0,55.
Krok 3
K roztoku N-metylmorfolínoxidu (11,4 g, 0,0973 mol, 1,40 ekvivalentu) v dichlórmetáne (200 ml) sa pridal 4-fenylbutanol (10,2 ml, 0,0696 mol) a prášok molekulového sita 4A (2 g). Zmes sa miešala 10 minút, potom sa pridal tetrapropylamónium perrutenát (0,218 g, 6,20 mmol, 9 mol %) a výsledná reakčná zmes sa miešala 48 hodín. Potom sa reakčná zmes prefiltrovala cez Florisil®, koláč sa premyl s dichlórmetánom (200 ml) a výsledný roztok sa premyl s nasýteným roztokom Na^SOj (200 ml), nasýteným roztokom NaCl (200 ml), 1 M roztokom CuSOj (200 ml) a vysušil nad MgSO4. Roztok sa zahustil za zníženého tlaku a predestiloval na Kugelrohrovej destilačnej aparatúre, čím sa získal požadovaný aldehyd vo forme bezfarebnej kvapaliny (9,3 g, 90 % výťažok), ktorý pri styku so vzduchom pomaly oxidoval.
TLC (25 % etylacetát/hexán): Rf 0,60.
- 166Krok 4 Zmes zlúčeniny z kroku 2 (12,5 g, 0,0233 mol) a zlúčeniny z kroku 3 (4,13 g, 0,0280 mol, 1,5 ekvivalentu) vo vysušenom THF (230 ml) sa zahrievala za refluxu 80 hodín. Výsledná zmes sa zahustila za zníženého tlaku, rozpustila v acetóne (250 ml), ochladila na 0 °C a nechala sa reagovať s prikvapkávaným Jonesovým činidlom, kým sa podľa TLC analýzy nezistilo, že všetok východiskový aldehyd je spotrebovaný. Acetónový roztok sa zahustil za zníženého tlaku, zbytok sa rozpustil v etylacetáte (250 ml), premyl s nasýteným roztokom NaHCOj (150 ml) a vysušil nad MgSO4. Získaný roztok sa zahustil za zníženého tlaku, zbytok sa rozpustil v dichlórmetáne a prefiltroval cez tenkú vrstvu silikagélu s pomocou 25 % etylacetátu v liexáne aby sa odstránila zvyšná kyselina 4fenylbutánová a Ph3PO, čím sa získal požadovaný enón ako jeden diastereomér (3,85 g, 41 % výťažok).
Elementárna analýza pre CijHiiBrO: vypočítané; C = 71,05; H = 5,22; O, Br = 19,71 stanovené; C = 70,77; H = 5,23; O, Br = 19,56.
Krok 5 K roztoku produktu z kroku 4 (0,405 g, 1,00 mmol) a kyseliny octovej (0,060 ml, 1,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) v absolútnom etanole (15 ml) sa pri 35 °C pomaly pridal roztok KCN (0,130 g, 2,00 mmol, 2,0 ekvivalentu) vo vode (1,2 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 35 °C 14 hodín a výsledná kaša sa rozdelila medzi chloroform (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s chloroformom (2 x 20 ml), spojené organické vrstvy sa premyli s vodou (3 x 40 ml), vysušili nad MgSO4 a zahustili za zníženého tlaku. Získaná tuhá látka sa prekryštalizovala zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa získal kyánový produkt vo forme bieleho prášku (0,252 g, 58 % výťažok) s t.t. = 139-141 °C.
Príklad 344
- 167 Krok 6 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 344
Zmes produktu z kroku 5 a trimetylcín azid (0,180 g, 0,874 mmol, 2 ekvivalenty) v toluéne (25 ml) sa zahrievala pri teplote 105 °C 60 hodín. Potom sa prchavé produkty odstránili pri 105 °C, Čím sa získal trimetylstannyltetrazol ako jediná zlúčenina. Napenená hnedá tuhá látka sa opäť rozpustila v toluéne (10 ml) a nechala sa reagovať s HC1 (4,0 M v dioxáne, 0,33 ml, 1,32 mmol, 3,02 ekvivalentu). Výsledná zmes sa miešala pri izbovej teplote 14 hodín, potom sa rozdelila medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva sa premývala s vodou (2 x 50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2 x 50 ml), potom sa zahustila, čím sa získal požadovaný tetrazol vo forme žltej tuhej látky (0,211 g, 100 % výťažok) s t.t. = 175-180 °C (rozkl).
Príklad 345 >-OSiMe3
EtO
Krok 1 K zmesi dietylfosfitu (2,8 ml, 0,0217 mol) a trietylamínu (9 ml, 0,065 mol, 3,0 ekvivalentu) vo vysušenom dietyléteri (250 ml) sa pri teplote 0 °C pomaly pridal pomocou injekčnej striekačky čerstvo predestilovaný trimetylsilylchlorid (3,3 ml, 0,0260 mol, 1,2 ekvivalentu). Výsledná kaša sa nechala pomaly vyhriať na izbovú teplotu a potom sa zahrievala pri 45 °C 14 hodín. Potom sa odstránili prchavé podiely destiláciou pri teplote 55 °C s použitím olejového kúpeľa. Získaná zmes sa zriedila s pentánom (150 ml), trietylamóniové soli sa odstránili filtráciou a zmes sa zahustila pri atmosférickom tlaku, pričom sa použil olejový kúpeľ, vyhriaty na 55 °C. Destiláciou získanej kvapaliny sa získal dietyltrimetylsilylfosfit vo forme bezfarebnej kvapaliny (3,64 g, 80 % výťažok) s teplotou varu 60 °C (5 mmHg).
- 168 Krok 2
Zmes produktu z kroku 4 prípravy podľa príkladu 344 (0,200 g, 0,490 mmol) a dietyltrimetylsilylfosfit (0,105 g, 0,490 mmol, 1,0 ekvivalent) sa rozpustila pri 50 °C vo vysušenej NMR ampuli pod argónom s pomocou ultrazvukového kúpeľa a potom sa zahrievala pri 50 °C 14 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustila za zníženého tlaku, pridala sa k nej ďalšia dávka dietyltrimetylsilylfosfitu (0,5 ml) a zmes sa znovu zahrievala pri 50 °C 24 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustila za zníženého tlaku, rozpustila v CDC13, čo zrejme roztrhlo silylenoléter, odparovala sa pri tlaku 1 mmHG pri 50 °C 3 hodiny, čím sa získal vyššie znázornený dietylester vo forme viskóznej, nažltlej kvapaliny (0,23 g, 95 % výťažok).
Elementárna analýza pre Cis^BrC^P: vypočítané: C = 61,83; H = 5,94;
nájdené: C = 62,05; H = 6,11.
Krok 3 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 345
K roztoku produktu z kroku 2 (0,243 g, 0,490 mmol) vo vysušenom dichlórmetáne (15 ml) sa pridal pomocou injekčnej striekačky trimetylsilylbromid (0,48 ml, 3,64 mmol, 7,4 ekvivalenta). Táto zmes sa miešala pri izbovej teplote 14 hodín. Získaný roztok sa potom zahustil približne na 8 ml za zníženého tlaku a potom sa k nemu pridal metanol (10 ml). Tento zahusťovací - zrieďovací postup sa zopakoval ešte päťkrát a nakoniec sa reakčná zmes odparila do sucha za zníženého tlaku. Získaná tuhá látka sa triturovala zmesou hexánov, čím sa získal požadovaný derivát kyseliny fosforečnej (0,150 g, 63 % výťažok) s t.t. = 150-152 °C.
- 169 -
Príklad 346
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 1 (0,25 g, 0,725 mmol), hydrochlorid Nmetylamidu prolínu (0,48 g, 2,90 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,10 g, 0,725 mmol) vo vysušenom dichlórmetáne (3 ml) sa v 10 ml banke s guľatým dnom ochladil v ľadovom kúpeli a miešal sa niekoľko minút. Potom sa s pomocou injekčnej striekačky rýchlo pridal N-metylmorfolín (0,32 ml, 0,29 g, 2,90 mmol) a potom tuhý l-etyl-3-(3dimetylaminopropyl)karbodiimid (0,146 g, 0,76 mmol). Reakčná zmes sa miešala pod argónom niekoľko hodín pri 0 °C a potom sa vyhriala na izbovú teplotu a miešala cez noc. Reakčná zmes sa zriedila s chloroformom (30 ml) a premyla s 10 % HCl (10 ml). Oddelená vodná vrstva sa extrahovala s chloroformom (5 ml). Spojené organické fázy sa premyli s nasýteným roztokom NaHCO3 (10 ml), vysušili nad NaiSO4 a zahustili za vákua. Surový olej sa čistil pomocou flash stĺpcovej chromatografie (dichlórmetán-metanol, 98:2), čím sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,26 g, 79 % výťažok) s t.t. = 75,5-78,0 °C.
Príklad 347
Krok 1
Roztok 2,4'-dibrómacetofenónu (0,62 g, 2,19 mmol) a acetamidu (0,20 g, 3,32 mmol) v 6 ml toluénu sa refluxoval 3 dni. Potom a rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku a zbytok sa chromatografoval s elučným gradientom 0-30 % etylacetátu v zmesi hexánov, čím sa získalo 0,20 mg (38 % výťažok) produktu vo forme bielej tuhej látky.
TLC (dichlórmetán): Rf 0,42.
SnMej
- 170 Krok 2
Roztok trimetylcínchloridu (0,81 g, 4,06 mmol) v DME (1,5 ml) sa pridal za miešania pod argónom, do ľadovým kúpeľom ochladenej banky s guľatým dnom, k suspenzii na drobno nakrájaného kovového sodíka (0,3 g, 13,05 mmol) v DME (2,5 ml). Zmes sa miešala v ľadovom kúpeli 3,5 hodiny a zmes sa zafarbila do zelena. Táto zmes sa preniesla pomocou injekčnej striekačky do ochladenej banky s guľatým dnom a nechala reagovať s roztokom produktu z kroku 1 (0,8 g, 3,36 mmol) v DME (4 ml). Reakčná zmes sa potom nechala vyhriať na izbovú teplotu a miešala sa cez noc. Potom sa reakčná zmes zriedila s etylacetátom, premyla s vodou, soľankou a vysušila nad MgSO4. Surový produkt sa chromatografoval s gradientom 3-20 % etylacetátu v zmesi hexánov, čím sa získalo 0,76 g (70 % výťažok) produktu vo forme oleja.
TLC (hexány - 20 % etylacetát): Rf 0,37.
COj£
Krok 3
Roztok produktu z kroku 2 (0,21 g, 0,65 mmol), chloridu kyseliny pripravenej podľa kroku 3 príkladu 61 (0,16 g, 0,74 mmol) a PdChĺPPlbh (0,078 g, 0,14 mmol) v 1,2dichlóretáne (1,5 ml) sa refluxoval cez noc. Potom sa reakčná zmes zriedila s etylacetátom a prefiltrovala. Filtrát sa zahustil za zníženého tlaku a chromatografoval s gradientom 3-50 % etylacetátu v zmesi hexánov, čím sa získalo 66 mg produktu vo forme tuhej látky. HRMS (FAB): vypočítané pre C2oH26N04 [M+H]+ 344,18618; nájdené 344,18600.
COjH
Príklad 347
Krok 4 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 347. Produkt z kroku 3 (56 mg, 0,16 mmol) sa suspendoval v etanole (1,3 ml) a nechal reagovať so 4 N NaOH (0,4 ml). Reakčná zmes
-171 sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakcia ukončila pridaním 2 N HC1, reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom a oddelili sa vrstvy. Organická vrstva sa premyla so soľankou a vysušila nad MgSOí. Produkt sa chromatografoval s gradientom 0-12 % metanolu v dichlórmetáne, čím sa získalo 4 mg (78 % výťažok) zlúčeniny podľa príkladu 248 vo forme tuhej látky s t.t. = 120 °C.
O //
002«
Príklad 348
Príklad 348
Postup bol analogický ako pri príprave zlúčeniny podľa príkladu 347 s tým rozdielom, že namiesto acetamidu sa použil tioacetamid.
H RMS (FAB) vypočítané pre C18H22NO3S [M+H]+ 332,13204; nájdené 332,13287.
Príklad 349
Krokl
K roztoku 2-acetyl-5-brómtiofénu (0,55 g, 2,64 mmol) v toluéne (5 ml) sa pridal Pd(PPh3)4 a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 30 minút. Potom sa k reakčnej zmesi pridala kyselina 4-chlórbenzénboritá (0,46 g, 2,91 mmol) a metoxid sodný v metanole (1,21 ml, 25 hmôt. %, 5,29 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala 4 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu, pridal sa k nej 2N NaOH (3 ml) a zmes sa miešala ďalšie dve hodiny. Potom sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom, premyla so soľankou a vysušila nad MgSO4. Surový produkt sa chromatografoval s gradientom 0-30 % etylacetát v zmesi hexánov, čím sa získalo 0,51 g (82 % výťažok) produktu.
TLC (zmes hexánov -10 % etylacetát): Rf 0,24.
S'
Sr
- 172Krok 2
Produkt z kroku 1 (0,51 g, 2,17 mmol) sa rozpustil v THF (10 ml), zmes sa ochladila na 0 °C a pridal sa k nej fenyltrimetylamónium tribromid (0,84 g, 2,17 mmol). Reakčná zmes sa potom miešala pri izbovej teplote 5 hodín. Reakcia sa ukončila pridaním vody a zmes sa extrahovala s etylacetátom (2 x 15 ml). Spojené extrakty sa premyli so soľankou a vysušili nad MgSCb, čím sa získalo 0,62 g (91 % výťažok) produktu, ktorý sa kryštalizoval zo zmesi éter/zmes hexánov.
TLC (zmes hexánov -10 % etylacetát): Rf 0,27.
Krok 3
K roztoku 3-fenyIpropyl dietylmalonátu (0,85 g, 3,05 mmol) v THF (10 ml) sa pridal pod prúdom argónu hydrid sodný (0,068 g, 2,81 mmol). Roztok sa miešal pri izbovej teplote 30 minút. Potom sa k tomuto roztoku prikvapkal roztok produktu z kroku 2 (0,62 g, 1,98 mmol) v THF (14 ml). Po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala pri izbovej teplote 15 minút a reakcia sa ukončila pridaním vody. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla so soľankou a vysušila nad MgSO4. Zbytok sa potom chromatografoval s gradientom 0-40 % etylacetátu v zmesi hexánov, čím sa získalo 0,63 g produktu.
TLC (zmes hexánov - 20 % etylacetát): Rf 0,39.
Krok 4 z kroku 3 (0,63
K roztoku produktu g, 1,23 mmol) v etanole (5 ml) sa pridal roztok hydroxidu sodného (0,24 g, 6,16 mmol) vo vode (0,5 ml) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes okyselila s 2 N HCI, zriedila s etylacetátom a oddelili sa vrstvy. Organická vrstva sa premyla so soľankou a vysušila nad MgSO-t, čím sa získalo po odfarbení pomocou aktívneho uhlia, 0,54 g dikyseliny.
- 173 TLC (dichlórmetán - 10 % metanol): Rf 0,13.
Príklad 349
Krok 5 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 349
Produkt z kroku 4 (50 mg, 0,11 mmol) sa rozpustil vo vysušenom acetonitrile (1,5 ml) a nechal sa reagovať s oxidom meďným (2 mg, 0,014 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala 36 hodín pod prúdom argónu. Potom sa zriedila s etylacetátom a reakcia sa ukončila pridaním 2 N HC1. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla so soľankou a vysušila nad MgSO4, čím sa získalo 34 mg zlúčeniny podľa príkladu 349, ktorá sa kryštalizovala zo zmesi éter - zmes hexánov. Produkt mal t.t. = 149 °C.
Príklad 350 i—Q °n
Krok 1 Metylester kyseliny 5-brómfurán-2-karboxylovej (204 mg, 0,99 mmol) sa rozpustil v DME (3,5 ml) a k tomuto roztoku sa pridal Pd (OAch (24 mg, 0,11 mmol), P(o-tolyl)2 (60 mg, 0,20 mmol), kyselina 4-chlórbenzénboritá (168 mg, 1,07 mmol) a uhličitan sodný (1,0 ml, 2 N vo vode, 2 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala 1 hodinu a potom sa pomocou chromatografíe na tenkej vrstve zistilo, že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, zriedila sa s vodou a extrahovala s dichlórmetánom (2x15 ml). Spojené extrakty sa premyli so soľankou, vysušili nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získalo 170 mg (72 % výťažok) produktu vo forme metylesteru. Metylester sa potom suspendoval v 2 ml etanolu, pridalo sa 5 ekvivalentov vodného roztoku NaOH a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom sa reakcia ukončila pridaním 2 N HC1, zriedila sa s etylacetátom a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom a spojené extrakty sa premyli so soľankou, vysušili nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získalo 140 mg produktu.
TLC (dichlórmetán - 10 % metanol): Rf 0,17.
- 174 -
Krok 2 K suspenzii produktu z kroku 1 (1,42 g, 6,38 mmol) v dichlórmetane sa pridal oxylylchlorid (3,5 ml, 2 M v dichlórmetáne, 7,00 mmol) a jedna kvapka DMF. Reakčná zmes sa refluxovala 1 hodinu pod argónom, potom sa zmes ochladila na 0 °C a preniesla sa pomocou kanuly do ľadom ochladeného roztoku diazometánu (50 ml, 0,6 M v éteri, 30mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať pri 0 °C 1 hodinu, potom sa reakcia ukončila pridaním HC1 (30 ml, 1 N v éteri, 30 mmol). Reakčná zmes sa potom miešala pri izbovej teplote 1,5 hodiny, preniesla sa do oddelovacieho lievika a pridal sa etylacetát. Tento roztok sa premyl s nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného, soľankou a vysušil sa nad MgSO4. Surový produkt sa chromatografoval s gradientom 0-30 % etylacetátu v zmesi hexánov, čím sa získalo 1,28 g (79 % výťažok) produktu.
TLC (zmes hexánov -10 % etylacetát): Rf 0,13.
Krok 3 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 350
Postupovalo sa analogicky podľa prípravy zlúčeniny podľa príkladu 349 s tým rozdielom, že sa v reakcii použil produkt z kroku 2, namiesto zodpovedajúceho produktu z príkladu 349. Produkt mal t.t. = 129-130 °C.
Príklad 351
Krok 1 Do jednohrdlej 10 ml banky s guľatým dnom, opatrenej s gumenným šeptom a ihlou na vstup argónu sa vložili 4 ml trietylamínu, zlúčenina podľa príkladu 40 (0,200 g, 0,401 mmol), trimetylsilylacetylén (0,063 ml, 0,050 g, 0,401 mmol), jodid med’ný (0,764 g, 0,401 mmol) a trans-dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (0,011 g, 0,016 mmol).
- 175Získaná zmes sa miešala 12 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes zahustila a produkt sa izoloval stĺpcovou chromatografiou na 100 g silikagélu (20 % etylacetát-zmes hexánov a 0,5 % kyseliny octovej), čím sa získalo 0,163 g (87 % výťažok) produktu vo forme bielej tuhej látky s t.t. = 149 °C.
Krok 2 - Zlúčenina podľa príkladu 351
Do nádobky s obsahom 2 ml so šroubovacím uzáverom sa vložil silylacetylén (0,150 g, 0,320 mmol) a metanolický roztok KOH (2 ml, 0,320 mmol). Získaná zmes sa miešala 12 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes okyselila na pH 1 a extrahovala s etylacetátom (10 ml). Výsledná organická fáza sa vysušila nad Na2SO4, prefíltrovala a zahustila, čím sa získal surový produkt zlúčeniny podľa príkladu 351. Stĺpcovou chromatografiou na 20 g silikagélu (20 % etylacetát - zmes hexánov a 0,5 % kyseliny octovej) sa získalo 0,104 g (88 % výťažok) zlúčeniny podľa príkladu 351 vo forme bielej tuhej látky s t.t. = 151 °C.
Postup podľa kroku 1 vyššie uvedenej prípravy zlúčeniny podľa príkladu 351 sa použil na prípravu nasledujúcej série derivátov bifenylu (tabuľka XXIV) zo zlúčeniny podľa príkladu 40, alebo podľa príkladu 134 a príslušného 1-alkínu.
Tabuľka XXIV
351 · HCJC R, S 151
352 CH3(CH2)3CÍC R, S 132
Príklad 353, príklad 354 a príklad 355
MeO
.OH
- 176 Krokl
Na prípravu východiskového derivátu na prípravu zlúčenín podľa príkladu 353, príkladu 354 a príkladu 355, propargylmetoxy acetylénového derivátu, sa použil spôsob prípravy podľa kroku 1 vyššie uvedeného postupu prípravy zlúčeniny podľa príkladu 351. Získaná látka mala t.t. = 151 °C.
Príklad 353 Príklad 354
Príklad 355
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 353, príkladu 354 a príkladu 355
Do jednohrdlej 10 ml banky s guľatým dnom, opatrenej gumenným šeptom a balónom naplneným vodíkom, ktorý bol spojený s bankou pomocou ihlového vstupu, sa vložili 2 ml metanolu, acetylénový derivát z kroku 1 (0,030 g, 0,068 mmol) a 0,002 g 5 % paládia na uhlíku. Získaná zmes sa miešala 12 hodín pri izbovej teplote a potom sa pridala ďalšia dávka katalyzátora (0,002 g). Reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri izbovej teplote. Potom sa polovica materiálu prefiltrovala cez celit a zahustila. Pomocou HPLC (S1O2 kolóna, mobilná fáza: 1 % etylacetát-dichlórmetán + 0,01 % TFA) sa izolovali zlúčeniny podľa príkladu 353 (0,001 g), príkladu 354 (0,003 g) a príkladu 355 (0,001 g).
Príklad 353: HPLC (mobilná fáza: 1 % etylacetát-dichlórmetán + 0,01 % TFA); Ír = 17,6 min; MS (FAB-LSIMS) 443 [M+H]+.
Príklad 354: HPLC (mobilná fáza: 1 % etylacetát-dichlórmetán + 0,01 % TFA); tR = 15,5 min; MS (FAB-LSIMS) 443 [M+H]+.
Príklad 355: HPLC (mobilná fáza: 1 % etylacetát-dichlórmetán + 0,01 % TFA); ír = 20,6 min; MS (FAB-LSIMS) 445 [M+H1+.
- 177 -
Príklad 356 a príklad 357
Na prípravu zlúčenín podľa príkladu 356 a príkladu 357 sa použil krok 2 z vyššie uvedeného spôsobu prípravy zlúčeniny podľa príkladu 353, príkladu 354 a príkladu 355. Príklad 356: HPLC (mobilná fáza: 1 % etylacetát-dichlórmetán + 0,01 % TFA); ír = 11,5 min; MS (FAB-LSIMS) 455 [M+H]+.
Príklad 357: HPLC (mobilná fáza: 1 % etylacetát-dichlórmetán + 0,01 % TFA); tR= 3,2 min; MS (FAB-LSIMS) 442 [M+H]+.
Príklad 358 a príklad 359
Krokl
Na prípravu fenylacetylénového východiskového materiálu na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 358 a príkladu 359 sa použil krok 1 z vyššie uvedeného spôsobu prípravy zlúčeniny podľa príkladu 351. Získaná látka mala t.t. = 154 °C.
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 358 a príkladu 359
Na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 358 a príkladu 359 sa použil krok 2 vyššie uvedeného spôsobu prípravy zlúčeniny podľa príkladu 353, príkladu 354 a príkladu 355.
- 178Príldad 358: HPLC (mobilná fáza: 1 % etylacetát-dichlórmetán + 0,01 % TFA); tR = 13,9 min; MS (FAB-LSIMS) 475 [M+H]+.
Príklad 359: HPLC (mobilná fáza: 1 % etylacetát-dichlórmetán + 0,01 % TFA); ír= 25,2 min; MS (FAB-LSIMS) 477 [M+Hf.
Príklad 360
Krokl
Roztok exo-2-oxobicyklo[2,2,l]heptán-7-karboxylovej kyseliny (pripravenej podľa postupu popísanom v Tetrahedron, 37, Suppl., 411 (1981)) (3,04 g, 19,7 mmol) v dichlórmetáne (45 ml) sa ochladil na 0 °C a nechal sa reagovať s 2-(trimetylsilyl)etanolom (2,7 ml, 18,6 mmol), EDC (3,94 g, 20,55 mmol) a DMAP (0,11 g, 0,9 mmol). Reakčná zmes sa nechala vyhriať na izbovú teplotu a miešala sa 2 hodiny. Potom sa k reakčnej zmesi pridala voda a dichlórmetán. Oddelili sa fázy a organická vrstva sa premyla s nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušila nad MgSO4 a zahustila. Čistením pomocou MPLC (0-25 % etylacetát/zmes hexánov) sa získala požadovaná zlúčenina (3,9 g, 78 % výťažok) vo forme bezfarebnej kvapaliny.
'H NMR (CDC13) d 4,18 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,05 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 0,99 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,09 (s, 9H).
Krok 2
Roztok ketónu z kroku 1 (3,18 g, 12,50 mmol) a 2-[N,Nbis(trifluorometyIsulfonyl)amino]-5-chlórpyridínu (6,6 g, 16,30 mmol) v THF sa ochladil na teplotu -78 °C a opatrne sa k nemu pridával 0,5 M roztok KHMDS v toluéne (24 ml, 12 mmol).Po ukončení pridávania sa roztok miešal 2 hodiny. Potom sa reakcia ukončila pridaním vody (30 ml), reakčná zmes sa vyhriala na izbovú teplotu a zriedila sa s etylacetátom. Oddelili sa dve fázy. Organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušila nad MgSO4 a zahustila. Čistením pomocou MPLC (0-15 %
- 179 etylacetát/ zmes hexánov) sa získala žiadaná látka (4,2 g, 91 % výťažok) vo forme bezfarebnej kvapaliny.
'H NMR (CDCb) d 5,75 (d, J = 4,8 Hz, IH), 4,13 (t, J = 9, Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,62 (m, IH), 1,89 (m, 2H), 1,41 (t, J = 9,3 Hz, IH), 1,23 (t, J = 9,1 Hz, IH), 0,96 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,04 (s, 9H).
Krok 3
Roztok 4-chlórbifenylu (3,0 g, 15,9 mmol) v kyseline octovej (50 ml) sa pri izbovej teplote opatrne nechal reagovať s brómom (1,1 ml, 20,7 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala za refluxu 4 hodiny, potom sa ochladila na izbovú teplotu a pridával sa k nej propán, kým sa zmes nevyčírila. Odparením rozpúšťadla sa získala hustá kaša, ktorá sa zriedila s dichlórmetánom (50 ml) a premyla účinne s vodou a 2 N NaOH. Organická fáza sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Prečistením rekryštalizáciou z etylacetátu sa získal arylbromid (3,57 g, 84 % výťažok) vo forme bielej kryštalickej látky.
'H NMR (CDC13) d 7,57 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (m, 4H).
ci‘~dy~^ľ~X'snMe3
Krok 4
Roztok 4-bróm-4'-chlórbifenylu (8,0 g, 30,0mmol) v THF (120 ml) sa ochladil na 78 °C a opatrne sa nechal reagovať s n-butyllítiom (19,7 ml, 1,6 M roztok v hexánoch, 31,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu a potom sa pridal chlórtrimetylcín (33 ml, 1,0
M roztok, 33,0 mmol). Po ďalších 30 minutách sa roztok vyhrial na izbovú teplotu a zahustil. Biela tuhá látka sa rozpustila v dichlórmetáne (300 ml) a dôkladne premyla s vodou a nasýteným roztokom NaCl. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Čistením pomocou MPLC (zmes hexánov) sa získal produkt (9,38 g, 89 % výťažok) vo forme bielej kryštalickej látky.
’H NMR (CDC13) d 7,62 (m, 6H), 7,54 (m, 2H), 0,39 (s, 9H).
.CO5TMSE
- 180Krok S
Roztok triflátu z kroku 2 (4,2 g, 10,89 mmol), Cul (0,215 g, 1,1 mmol), AsPh3 (0,339 g, 1,1 mmol), ChPd(MeCN)2 (0,215 g, 0,56 mmol) a niekoľko kryštálov BHT v 1metyl-2-pyrolidóne sa vložil do olejového kúpeľa, predohriateho na 85 °C. Reakčná zmes sa miešala 4 minúty a potom sa pridal v jednej dávke derivát bifenylcínu z kroku 4 (7,3 g, 20,7 mmol). Reakčná zmes sa miešala 30 minút, potom sa ochladila na izbovú teplotu a zriedila s etylacetátom. Po oddelení fáz sa vodná vrstva extrahovala s etylacetátom. Spojené organické podiely sa vysušili nad MgSC>4, prefiltrovali a zahustili. Získaný zbytok sa adsorboval na silikagéli a čistil pomocou MPLC (0-15 % etylacetát / zmes hexánov), čím sa získal kopulovaný produkt (4,0 g, 86 % výťažok) vo forme bielej kryštalickej látky. ’HNMRíCDCb) d 7,52 (m, 6H), 7,42 (m, 2H), 6,40 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 0,08 (s, 9H).
Krok 6
Roztok olefínu z kroku 5 (3,60 g, 8,47 mmol) v zmesi rozpúšťadiel 10 % metanol/dichlórmetán (200 ml) sa ochladil na -78 °C a nechal sa reagovať s plynným ozónom, pridávaným priamo do reakčnej zmesi (10 minút, 1 1/min). Keď sa pomocou TLC zistila úplná spotreba východiskových materiálov, roztok sa prepláchol s argónom (15 minút), nechal reagovať s metylsulfidom (13 ml) a vyhrial sa na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa miešala cez noc, potom sa zahustila, čím sa získal podiel, ktorý sa čistil pomocou MPLC (0-15 % etylacetát / zmes hexánov), čím sa získala zmes požadovaného aldehydu a zodpovedajúceho dimetylacetálu. Zmes produktov sa rozpustila v acetóne (45 ml) a nechala reagovať s CSA (0,192 g, 0,83 mmol) a vodou (0,3 ml, 16,5 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať cez noc, potom sa roztok zahustil a čistil pomocou MPLC (0-15 % etylacetát / zmes hexánov), čím sa získal požadovaný aldehyd (3,45 g, 89 % výťažok) vo forme bezfarebnej kvapaliny.
*H NMR (CDC13) d 9,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,15 (m, 3H), 3,87 (t, J = 7,2 Hz,
- 181 1Η), 3,15 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,58 (s,lH), 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Krok 7
Roztok tetrahydridohlinitanu lítneho (1,9 ml, 1,0 M v THF) v THF (6 ml) sa nechal reagovať s 3-etyl-3-pentanolom (0,83 ml, 5,77 mmol) a zmes sa zahrievala pri miernom refluxe 1 hodinu. Potom sa zmes ochladila na izbovú teplotu.
Roztok aldehydového medziproduktu z kroku 6 (0,85 g, 1,86 mmol) v THF (15 ml) sa ochladil na -78 °C a nechal reagovať s predtým pripraveným roztokom LTEPA v THF, ktorý sa prikvapkával cez kanulu. Po ukončení prikvapkávania sa roztok miešal pri -78 °C 4 hodiny a potom sa reakcia ukončila pridaním 2 N HCI (4,6 ml). Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom a premyla s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Čistením pomocou MPLC (5-40 % etylacetát / zmes hexánov) sa získal požadovaný alkohol (0,640 g, 75 % výťažok) vo forme bielej kryštalickej látky.
'H NMR (CDC13) d 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,76 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 8,7 Ηζ,ΙΗ), 2,48 (m, 1H), 2,35 (t, J = 6 Hz, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,57 (m,1H),
1,35 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 0,91 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Krok 8
Roztok alkoholu z kroku 7 (0,200 g, 0,436 mmol) a trietylamín (0,09 ml, 0,65 mmol) v dichlórmetáne (6 ml) sa nechal reagovať s p-toluénsulfonylchloridom (0,101 g, 0,524 mmol) a s jedným kryštálom DMAP. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 16 hodín, potom sa zahustila za zníženého tlaku a čistila pomocou MPLC (0-20 % etylacetát / zmes hexánov), čím sa získal tosilát (0,240 g, 89 % výťažok) vo forme bezfarebnej kvapaliny.
- 182 'H NMR (CDCI3) d 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (M, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,28 (m, 1 H), 4,10 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,56 (m, 1 H), 0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Krok 9
Roztok p-toluénsulfonátu z kroku 8 (0,250 g, 0,408 mmol), ftalimid draselný (0,232 g, 1,23 mmol), 18-crown-6 (0,341 g, 1,29 mmol) v DMF (3 ml) sa zahrieval pri 40 °C a miešal sa 2 hodiny. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes zriedila s etylacetátom a s vodou. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla's nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušila nad MgSCh, prefiltrovala a zahustila. Čistením pomocou MPLC (3-20 % etylacetát / zmes hexánov) sa získal požadovaný ftalimid (0,187 g, 78 % výťažok) vo forme bielej kryštalickej látky.
'H NMR (CDC13) d 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 5,1 a 3,0 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 5,4 a 2,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,33 (dd, J = 13,5 a 6,9 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 11,1 a 3,9 Hz, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,60 (m,lH), 0,66 (m, 2H), -0,08 (s, 9H).
Krok 10 -Príprava zlúčeniny podľa príkladu 360
Roztok esteru z kroku 9 (0.168 g,0.286 mmol) v THF (5 ml) sa nechal reagovať s
TBAF (0,43 ml, 0,43 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny. Potom sa reakcia ukončila pridaním 2 N HCI a reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom. Po oddelení fáz sa organická vrstva premyla s nasýteným vodným roztokom NaCl. Čistením pomocou MPLC (0-5 % metanol/ dichlórmetán) sa získala požadovaná kyselina (0,128 g, 92 % výťažok) vo forme bielej kryštalickej látky s t.t. = 203-205 °C.
- 183 Príklad 361 a príklad 362
Zlúčenina podľa príkladu 360 (racemát) sa rozdelila na aktívnejší (zlúčenina podľa príkladu 361) a menej aktívny (zlúčenina podľa príkladu 362) enantiomér pomocou HPLC na kolóne Chiracel“ AS s použitím zmesi etanol / zmes hexánov ako eluenta.
Zlúčenina podľa príkladu 361: [a]o +44° (c 0,3, CHC13).
Príklad 363
Krok 1 Roztok 4-metylbenzyltrifenylfosfínbromidu v THF (2,5 ml) sa ochladil na 78 °C a nechal sa reagovať s n-butyllítiom (0,13 ml, 1,6 M roztok v hexánoch). Zmes sa miešala 30 minút a potom sa k nej pridal roztok aldehydového medziproduktu z príkladu 360, krok 6 (0,112 g, 0,245 mmol) v THF (1,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 3 hodiny, potom sa zriedila s etylacetátom a premyla s vodou. Organická vrstva sa premyla s nasýteným vodným roztokom NaCl a vysušila nad MgSCh. Čistením pomocou flash stĺpcovej chromatografie (0-10 % etylacetát / zmes hexánov) sa získal požadovaný olefín (0,022 g, 16 % výťažok) vo forme bielej kryštalickej látky.
TLC (silikagél, 10 % etylacetát / zmes hexánov): Rf 0,22.
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 363
Deprotekcia 2-(trimetylsilyl)etylesteru z kroku 1 sa robila podľa rovnakého postupu, aký bol opísaný pre deprotekciu intermediátu v príklade 360, krok 10. Získala sa zlúčenina s t.t. = 213 °C.
Príklad 364
Cl
- 184Krokl
Benzylester sa pripravil analogickým spôsobom, aký bol opísaný na prípravu zodpovedajúceho medziproduktu 2-trimetylsiIylesteru (príklad 360, kroky 1-6). V tomto prípade sa namiesto 2-trimetylsilyletanolu v kroku 1 použil benzylalkohol.
O COsBn
Krok 2
Redukcia medziproduktu z kroku 1 sa robila podľa toho istého postupu, ako bol použitý pre prípravu zodpovedajúceho medziproduktu 2-(trimetylsilyl)etanolu (príklad 360, krok 7).
O CO2Bn
Krok 3
Roztok medziproduktu z kroku 2 (0,025 g, 0,0557 mmol) a diizopropyletylamínu (0,03 ml, 0,167 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa nechal reagovať s chlórmetylmetyléterom (0,01 ml, 0,11 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Čistením zahustenej reakčnej zmesi pomocou flash stĺpcovej chromatografíe (3-20 % etylycetát / z mes hexánov) sa získal požadovaný éter (0,025 g, 91 % výťažok).
TLC (silikagél 25 % etylacetát / zmes hexánov): Rf 0,16.
O CO2H
Krok 4 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 364
Roztok medziproduktu benzylesteru z kroku 3 (0,023 g, 0,047 mmol) v THF (0,5 ml) a etanole (0,4 ml) sa nechal reagovať s roztokom NaOH (0,19 ,1, 0,5 g/ 10 ml vody). Reakčná zmes sa miešala 1,5 hodiny pri izbovej teplote, potom sa zriedila s etylacetátom a reakcia sa ukončila pridaním vodného roztoku 2 N HC1 (0,6 ml). Organická vrstva sa premyla s nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušila nad MgSO4 a zahustila. Získaný
-185 zbytok sa kryštalizoval zo zmesi dietyléteru a hexánov, čím sa získala požadovaná kyselina (0,017 g, 90 % výťažok) s t.t. = 89-90 °C.
Príklad 365
Krok 1 Roztok medziproduktu z príkladu 364, krok 2 (0,150 g, 0,334 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a cyklohexáne (2 ml) sa nechal reagovať s benzyl-2,2,2trichlóracetimidátom (0,068 ml, 0,37 mmol) a BF3xEt2O (7 μΐ). Reakčná zmes sa miešala 30 minút, potom sa pridal tuhý hydrouhličitan sodný a roztok sa zriedil s dichlórmetánom. Zmes sa prefiltrovala cez tenkú vrstvu silikagélu, roztok sa zahustil a čistil sa pomocou flash stĺpcovej chromatografie (0-15 % etylacetát / zmes hexánov), čím sa získala požadovaná zlúčenina v nízkom výťažku.
TLC (silikagél, 25 % etylacetát / zmes hexánov): Rf 0,39.
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 365
Deprotekcia medziproduktu benzylesteru z kroku 1 sa robila podľa rovnakého postupu, aký bol opísaný pre deprotekciu intermediátu v príklade 364, krok 4. Získala sa zlúčenina s t.t. =157-158 °C.
Krokl Roztok alkoholu z príkladu 360, krok 7 (0,054 g, 0,118 mmol), fenolu (0,015 g, 0,159 mmol) a trifenylfosfínu (0,069 g, 0,263 mmol) v THF sa nechal reagovať s dietylazodikarboxylátom (0,04 ml, 0,254 mmol). Reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes zahustila a získaný zbytok sa čistil pomocou flash
- 186stĺpcovej chromatografie (0-10 % etylacetát / zmes hexánov), čím sa získal požadovaný fenol (0,031 g, 52 % výťažok).
TLC (silikagél, 15 % etylacetát / zmes hexánov): Rf 0,41.
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 366
Deprotekcia medziproduktu 2-(trimetylsilyl)etanolesteru z kroku 1 sa robila podľa rovnakého postupu, aký bol opísaný pre deprotekciu intermediátu v príklade 360, krok 10. Získala sa zlúčenina s t.t. = 189-190 °C.
Príklad 367
Q COjTMSc Q
Krok 1 Roztok alkoholu z príkladu 360, krok 7 (0,040 g, 0,087 mmol) a trietylamínu (0,02 ml, 0,144 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa nechal reagovať s benzoylchloridom (0,015 ml, 0,129 mmol) a DMAP (1 mg). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 5 hodín, potom sa roztok zahustil a Čistil sa pomocou flash stĺpcovej chromatografie (0-15 % etylacetát / zmes hexánov), čím sa získal požadovaný ester (0,044 g, 92 % výťažok).
TLC (silikagél, 25 % etylacetát / zmes hexánov): Rf 0,40.
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 367
Deprotekcia medziproduktu 2-(trimetylsilyl)etanolesteru z kroku 1 sa robila podľa rovnakého postupu, aký bol opísaný pre deprotekciu intermediátu v príklade 360, krok 10. Získala sa zlúčenina s t.t. = 166-167 °C.
- 187 Príklad 368
Krok 1 Roztok alkoholu z príkladu 360, krok 7 (0,039 g, 0,085 mmol), monometylftalátu (0,032 g, 0,172 mmol), jódmetylát l-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidu (0,033 g, 0,172 mmol) a N,N-dimetylaminopyridínu (0,005 g, 0,04 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa miešal pri izbovej teplote 32 hodín, potom sa roztok zriedil s dichlórmetánom a premyl s vodou. Organické extrakty sa vysušili nad MgSO4, prefíltrovali a čistili sa pomocou flash stĺpcovej chromatografie (0-20 % etylacetát / zmes hexánov), čím sa získal požadovaný ester (0,039 g, 74 % výťažok).
TLC (silikagél, 30 % etylacetát / zmes hexánov): Rf 0,35.
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 368
Deprotekcia medziproduktu 2-(trimetylsilyl)etanolesteru z kroku 1 sa robila podľa rovnakého postupu, aký bol opísaný pre deprotekciu intermediátu v príklade 360, krok 10. Získala sa zlúčenina s t.t. = 102-104 °C.
Príklad 369
co2tmse
Krok 1 Suspenzia hydridu sodného (0,0093 g, 0,368 mmol) v THF (1 ml) sa nechala reagovať s 2-merkaptotiofénom (0,062 g, 0,534 mmol). Reakčná zmes sa miešala 30 minút, potom sa k nej pridal roztok p-toluénsulfonátu z príkladu 360, krok 8 (0,05 g, 0,082 mmol) v DMF (0,03 ml) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes zriedila s etylacetátom a premyla s nasýteným vodným roztokom NaCl. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefíltrovala, zahustila a čistila sa pomocou flash stĺpcovej chromatografie (0-5 % etylacetát / zmes hexánov), čím sa získal požadovaný produkt (0,037 g, 12 % výťažok).
- 188TLC (silikagél, 10 % etylacetát / zmes hexánov): Rf 0,21.
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 369
Deprotekcia medziproduktu 2-(trimetylsilyl)etanolesteru z kroku 1 sa robila podľa rovnakého postupu, aký bol opísaný pre deprotekciu intermediátu v príklade 360, krok 10. Získala sa zlúčenina s t.t. = 184 °C.
Príklad 370
Q co2tmse
N3
Krok 1 Roztok p-toluénsulfonátu (tosilátu) z príkladu 360, krok 8 (0,5 g, 0,82 mmol) v DMF (3 ml) sa nechal reagovať s azidom sodným (0,160 g, 2,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri izbovej teplote, potom sa zriedila s dietyléterom a premyla s vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala, zahustila a čistila sa pomocou MPLC (0-10 % etylacetát / zmes hexánov), čím sa získal požadovaný azid (0,341 g, 86 % výťažok).
TLC (silikagél, 10 % etylacetát / zmes hexánov): Rf 0,22.
Krok 2
Roztok azidu z kroku 1 (0,49 g, 0,101 mmol) v THF (1 ml) sa nechal reagovať s trifenylfosfínom (0,030 g, 0,114 mmol) a vodou (0,015 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pri 70 °C 6 hodín, potom sa zriedila s etylacetátom, premyla s nasýteným vodným roztokom NaCl a vysušila nad MgSO4. Získaný roztok sa zahustil za zníženého tlaku a opäť sa rozpustil v dichlórmetáne. Tento roztok sa nechal reagovať s benzoylchloridom (0,03 ml, 0,258 mmol) a reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri izbovej teplote. Potom sa
-189roztok zahustil a získaný zbytok sa čistil pomocou flash stĺpcovej chromatografie (5-35 % etylacetátu / zmes hexánov), čím sa získal požadovaný produkt (0,25 g, 44 % výťažok). TLC (silikagél, 30 % etylacetát / zmes hexánov): Rf 0,15.
Krok 3 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 370
Deprotekcia medziproduktu 2-(trimetylsilyl)etanolesteru z kroku 1 sa robila podľa rovnakého postupu, aký bol opísaný pre deprotekciu intermediátu v príklade 360, krok 10. Získala sa zlúčenina s t.t. = 204-206 °C.
Vyššie uvedené spôsoby prípravy zlúčenín podľa príkladov 360-370 sa použili na prípravu nasledujúcej série zlúčenín obsahujúcich bifenylovú štruktúru (tabuľka XXV).
- 190 Tabuľka XXV
príklad_R14_izomér_t.t.(°C)/iná charakterizácia
360 0 “•^0
361 0 0 “yjQ
362 0 n
363 w
364 CH2OCH2OCH3
365 CH2OCH2Ph
366 CH2OPh
367 CH2O2CPh
368 0 CO,CH.
369
370 CH2NHCOPh .
371 CH2OCH2O(CH2)2OMe
372 CH2SCH2Ph
373 CH2SPh
374 CH2SCH2CH2CH3
375 *-CO
376
377 0
378 O . CH]
racemic.
racemic. 203-205 (+) ía]D +43 (CHCI3) (-)
racemic. 213
racemic. 89-90
racemic. 157-158
racemic. 189-190
racemic. 166-167
racemic. 102-104
racemic. 184
racemic. 204-206
racemic. 107-108
racemic. 145-146
racemic. 173-175
racemic. 163-165
racemic. 195-196
racemic. 146-147
racemic. 136-137
152-154
- 191 -
379 “1°ACTCH’ racemic. 150-151
380 -¼. racemic. 145
381 O OCH] “,οΛ0 racemic. 146-148
382 o JL^^och, □mV Y racemic. 162-164
383 •-¼.... racemic.
384 racemic. 180-183
385 n N°J 0 i racemic. 203-204
CH*yU -
386 “yO racemic. 178-179
387 0 “yCO racemic. 247-248
388 xxa racemic. 215-217
389 o “^yO O racemic. 191-192
390 “•yQC racemic. 201-203
391 “*yCX racemic. 257-258
392 0- T 0 racemic. 220-223
- 192 Príklad 393 a príklad 394
Krokl
Roztok maleínanhydridu (3,99 g, 0,041 mmol) a vinylacetátu (6 ml, 0,065 mmol) v 120 ml acetonitrilu sa ožaroval 24 hodín pod argónom v aparatúre Rayonet. Potom sa reakčná zmes zahustila a prebytočný maleínanhydrid sa odstránil v Kugelrohrovej aparatúre. Surová hnedá kvapalina (2,03 g) sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Pomocou ’H NMR (CDCI3) sa zistilo, že sa získala zmes cis- a trans- acetátových skupín (s, d 2,03 a 1,96 ppm).
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 393 a podľa príkladu 394
Roztok anhydridu (2,00 g, 10,60 mmol), a 4-chlórbifenylu (2,00 g, 10,69 mmol) sa rozpustil pod argónom v 50 ml dichlórmetánu. Roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli. Potom sa k nemu pridal v jednej dávke chlorid hlinitý (4,03 g, 32,25 mmol) a reakčná zmes sa nechala vyhriať na izbovú teplotu a nechala miešať 21 hodín. Potom sa reakcia ukončila pridaním studenej 10 % HCl a organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom, spojené organické podiely sa premyli so soľankou, vysušili nad MgSO4 a zahustili. Hlavný produkt, zlúčenina podľa príkladu 393 ( 953 mg), sa kryštalizoval zo surového produktu zo zmesi etylacetát - hexán. Získala sa zlúčenina s t.t. = 202-204 °C. Ďalší izomér, zlúčenina podľa príkladu 394 (116 mg, t.t. = 189-190 °C), sa získala z matečného lúhu.
- 193 Ο
Ο
Príklad 395
Príklad 395
Zlúčenina podľa príkladu 393 (252 mg, 0,680 mmol) sa rozpustila pod argónom v 5 ml THF. K tomuto roztoku sa pridal DBU (0,15 ml, 1,003 mmol) a zmes sa nechala miešať 24 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedila s dichlórmetánom, premyla s 10 % HC1, soľankou a vysušila nad MgSOj. Zahustený surový produkt sa kryštalizoval zo zmesi etylacetát / hexán, čím sa získala zlúčenina podľa príkladu 395 (117 mg) s t.t. = 197-199 °C (rozkl).
O
O
Príklad 396
Príklad 396
Zlúčenina podľa príkladu 396 sa pripravila zo zlúčeniny podľa príkladu 394, pričom sa použil postup pre prípravu zlúčeniny podľa príkladu 395. Získaná zlúčenina
-194 Príklad 397 a príklad 398
Zlúčeniny podľa týchto príkladov sa pripravili podobným spôsobom ako zlúčeniny podľa príkladov 393 a 394 s tým rozdielom, že sa namiesto vinylacetátu použil v kroku 1 alylacetát. Zlúčenina podľa príkladu 397 sa získala kryštalizáciou surového produktu zo zmesi etylacetát - hexán. Izomér podľa príkladu 398 sa izoloval z matečných lúhov pomocou HPLC.
Príklad 399
Zlúčenina podľa príkladu 399 sa pripravila zo zlúčeniny podľa príkladu 397, pričom sa použil postup na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 395.
MS (FAB) M* = 387.
Príklad 400
Zlúčenina podľa príkladu 400 sa môže pripraviť zo zlúčeniny podľa príkladu 398 s použitím postupu na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 395.
- 195Príklad 401
Táto zlúčenina sa pripravila hydrolýzou acetátovej skupiny zo zlúčeniny podľa príkladu 399 so zmesou uhličitan draselný - metanol a následovnou hydrolýzou esteru, ktorý vznikol počas deblokačnej reakcie, pomocou hydroxidu lítneho v zmesi metanol voda.
Príklad 402 O
O
Krokl
Tento ester sa pripravil zo zlúčeniny podľa príkladu 401 reakciou s alylalkoholom v prítomnosti katalytického množstva koncentrovanej H2SO4.
O
O
Krok 2
Tento derivát ftalimidu sa pripravil reakciou produktu podľa kroku 1 spolu s činidlami, ktoré boli použité v postupe podľa príkladu 360, krok 9.
Príklad 402
Krok 3 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 402
Zlúčenina podľa príkladu 402 sa pripravila z produktu podľa kroku 2, pričom sa použil postup z príkladu 267, krok 4.
-196 Príklad 403
H3CO
0CH3
Krok 1
Ku kaši 95 % hydridu sodného (8,17 g, 0,34 mol) v 170 ml bezvodého DMF sa pridal roztok 1,4-dihydroxy-2-buténu (10,00 g, 0,11 mol) v 110 ml bezvodého DMF počas 30 minút. Získaná zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny, potom sa ochladila na 0 °C a počas 20 minút sa k nej pridával roztok 4-metoxybenzylchloridu (37,33 gg, 0,24 mol) v 170 ml bezvodého DMF, pričom sa zistil intenzívny vývoj plynov. Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 15 minút, potom pri izbovej teplote 30 minút, potom sa ochladila opäť na 0 °C a reakcia sa ukončila prikvapkaním 100 ml vody. Zmes sa intenzívne miešala pri izbovej teplote 15 minút, potom sa zriedila so 400 ml etylacetátu. Vodná vrstva sa extrahovala 2 x 400 ml etylacetátu. Spojené organické podiely sa premyli nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušili nad Na2SO4 a zahustili za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie (kolóna 11 cm x 6,5 cm silikagél, hexán, potom 20 % etylacetáthexán), čím sa získalo 34,94 g (94 % výťažok) alkénu vo forme bezfarebnej kvapaliny.
TLC (silikagél, 30 % etylacetát / hexán): Rf 0,47.
H3CO'
Krok 2
Alkén (5,00 g, 15 mmol) sa rozpustil v zmesi 225 ml dioxánu, 60 ml vody a 15 ml 2 N H2SO4. K tejto zmesi sa pridal oxid osmičelý a z mes sa miešala 10 minút. Potom sa pridal v malých dávkach počas 10 minút jodičnan sodný (13,00 g, 60 mmol). K tejto zmesi sa pridalo 15 ml 2 N H2SO4 a zmes sa miešala 5 hodín, pričom sa tvorila biela zrazenina. K tejto kaši sa pridalo 250 ml vody, čím sa získal číry roztok, ktorý sa potom extrahoval s dietyléterom (6 x 250 ml). Organické vrstvy sa spojili, premyli s nasýteným roztokom NaCl, vysušili nad Na2SO4 a zahustili za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie (150 g silikagélu; 30 % etylacetát-hexán), čím sa získalo 4,69 g (85 % výťažok) aldehydu vo forme bezfarebnej kvapaliny.
TLC (silikagél, 30 % etylacetát / hexán): Rf 0,25.
- 197-
Krok3
K roztoku aldehydu (5,44 g, 30 mmol) v zmesi čerstvo predestilovaného THF (65 ml) a bezvodého terc.butanolu (65 ml), ochladenému na 0 °C, sa pridal nitrometán (5,53 g, 91 mmol) a terc.butoxid draselný (0,34 g, 3 mmol). Zmes sa miešala 4 hodiny, potom sa zriedila s 200 ml dietyléteru a premývala 2 x 50 ml chloridu amónneho. Spojené vodné vrstvy sa extrahovali so 100 ml dietyléteru. Organické podiely sa spojili, premyli so soľankou, vysušili nad NaiSCU a zahustili za vákua. Výsledný surový nitroalkohol sas rozpustil v 160 ml čerstvo predestilovaného dichlórmetánu a ochladil na 0 °C. K tomuto roztoku sa pridal chlorid kyseliny metánsulfónovej (2,3 ml, 30 mmol) a zmes sa miešala 6 minút. K tejto zmesi sa pridal čerstvo predestilovaný trietylamín (8,4 ml, 61 mmol) a zmes sa miešala 15 minút. Reakcia sa ukončila pridaním 25 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri teplote 0 °C. Táto zmes sa extrahovala s 300 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa premyla s 50 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Spojené vodné vrstvy sa extrahovali so 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyli s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušili nad Na2SO4 a zahustili za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie (150 g silikagél; 20 % etylacetát-hexán), čím sa získalo 5,56 g (82 % výťažok) nitroalkénu vo forme bezfarebnej kvapaliny.
TLC (silikagél, 20 % etylacetát / hexán): Rf 0,36.
Krok 4
Zmes propargylalkoholu (3,14 g, 56 mmol), l-bróm-4-(4'-chlórfenyl)benzénu (10,00 g, 37,3 mmol), bis(trifenylfosfín)paládium (Π) chloridu (0,19 g, 0,3 mmol), trifenylfosfínu (0,37 g, 1,4 mmol) a jodidu med’ného (0,37 g, 1,9 mmol) sa zahrievala 16 hodín pri teplote refluxu v 1500 ml čerstvo predestilovaného trietylamínu. Potom sa k reakčnej zmesi pridal ďalší bis(trifenylfosfín)paládium (Π) chlorid (0,19 g, 0,3 mmol), trifenylfosfín (0,37 g, 1,4 mmol) a jodid meďný (0,37 g, 1,9 mmol) a zmes sa zahrievala pri
-198teplote refluxu ďalších 7 hodín. Potom sa reakčná zmes nechala ochladiť na izbovú teplotu, prefiltrovala a filtrát sa zahustil za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie (kolóna 11 cm x 11 cm, silikagél, dichlórmetán) a kryštalizáciou zo zmesi etylacetát-zmes hexánov, čím sa získalo 7,32 g (80 % výťažok) bifenylalkoholu vo forme nažltlej tuhej látky.
TLC (dichlórmetán): Rf 0,48.
Krok 5
Ku kaši 95 % NaH (0,72 g, 30 mmol) v 50 ml destilovaného THF sa pridal roztok bifenylalkoholu (7,31 g, 30 mmol) v 200 ml predestilovaného THF. Zmes sa miešala 1 hodinu a potom sa ochladila na -40 °C. K tejto zmesi sa prikvapkal počas 10 minút roztok nitroalkénu (3,36 g, 15 mmol) v 50 ml predestilovaného THF. Táto zmes sa nechala vyhriať na 0 °C a rakcia sa ukončila pridaním 100 ml 1 N HC1. Výsledná zmes sa extrahovala 3 x 250 ml etylacetátu. Organické podiely sa spojili, premyli zmesou nasýteného roztoku hydrouhličitanu sodného vo vode a nasýteným roztokom NaCl (1 : 1), vysušili nad Na2SO4 a zahustili za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie (150 g silikagél, dichlórmetán; a 150 g silikagél, 60 % dichlórmetán-hexán), čím sa získalo 4,05 g (58 % výťažok) produktu Michaelovej adície vo forme žltej kvapaliny.
TLC (80 % dichlórmetán-hexán): Rf 0,36.
h3co
Krok 6
K roztoku produktu Michaelovej adície (2,81 g, 6,0 mmol) v 14 ml bezvodého toluénu sa pridala kaša čerstvo predestilovaného TMSC1 (1,97 g, 18,0 mmol) a čerstvo
- 199 predestilovaného trietylamínu (1,83 g, 18,0 mmol) v 10 ml bezvodého toluénu. Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu, potom sa k nej pridalo 15 ml THF a 13 ml 10 % HC1. Zmes sa intenzívne miešala 1,5 hodiny, potom sa extrahovala s etylacetátom (3 x 100 ml). Organické podiely sa spojili, premyli s nasýteným roztokom NaCl, vysušili nad Na2SO4 a zahustili za vákua. Surový produkt sa čistil pomocou chromatografie (100 g silikagélu; 2 % etylacetát-dichlórmetán), čím sa získalo 1,42 g (54 % výťažok) dihydrofuránu vo forme žltej tuhej látky.
TLC (5 % etylacetát - dichlórmetán): Rf 0,46.
Krok 7
K roztoku tetravinylcínu (289 mg, 1,3 mmol) v 15 ml čerstvo predestilovaného dietyléteru sa pri teplote 0 °C pridalo po kvapkách počas 15 minút 1,43 M metyllítium (2,6 ml, 3,7 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 15 minút a potom sa ochladila na -78 °C. K tejto zmesi sa pridal v jednej dávke kyanid meďný (228 mg, 2,5 mmol). Reakčná zmes sa počas 75 minút nechala vyhriať na -30 °C a miešala sa pri tejto teplote 45 minút. K tejto zmesi sa prikvapkal počas 15 minút roztok dihydrofuránu (390 mg, 0,9 mmol) v 24 ml čerstvo predestilovaného dietyléteru a získaná zmes sa miešala pri -30 °C 45 minút. Keď sa reakčná zmes sfarbila do hneda, pridal sa k nej pomaly nasýtený roztok chloridu amónneho (10 ml) a 10 ml vody, pričom sa teplote udržiavala pod -25 °C. Potom sa reakčná zmes nechala vyhriať na 15 °C a prefiltrovala sa cez vrstvu celitu. Celit sa premyl s 50 ml vody a 100 ml etylacetátu. Dve vrstvy filtrátu sa oddelili a modrá vodná vrstva sa premyla so 100 ml etylacetátu. Organické podiely sa spojili, premyli s nasýteným roztokom NaCl, vysušili nad Na2SO4 a zahustili za vákua. *H NMR spektrum surového produktu ukázalo na prítomnosť dvoch izomérov (trans-trans a trans-cis) v pomere 7:3. Surová zmes sa čistila pomocou chromatografie (15 g silikagélu; 3 % etylacetát-dichlórmetán), čím sa získalo 222 mg hlavného izoméru vinyltetrahydrofuránu vo forme žltej kvapaliny a 120 mg zmesi dvoch izomérov vinyltetrahydrofuránu vo forme žltej kvapaliny (celkový výťažok 82 %).
-200Hlavný izomér: TLC (5 % etylacetát-dichlórmetán): Rf 0,49. Vedlajší izomér: TLC (5 % etylacetát-dichlórmetán): Rf 0,38.
Krok 8
K roztoku trans-trans-vinyl izoméru (874 mg, 1,9 mmol) v 16 ml dichlórmetánu sa pridalo 0,8 ml vody a DDQ (643 mg, 2,8 mmol). Zmes sa miešala 40 minút. Vyzrážaný tuhý podiel sa odfiltroval a premyl so 150 ml dichlórmetánu. Filtrát sa premyl s 50 ml nasýteného roztoku hydrouhličitanu sodného a nasýteným roztokom NaCl, vysušil nad Na2SC>4 a zahustil za vákua. Surová zmes sa čistila pomocou chromatografie (30 g silikagélu, 10 % etylacetát-dichlórmetán), čím sa získalo 534 mg (83 % výťažok) hydroxymetyl derivátu vo forme bielej tuhej látky.
TLC (10 % etylacetát-dichlórmetán): Rf 0,30.
Krok 9
K roztoku hydroxymetyl derivátu (303 mg, 0,88 mmol) v 18 ml čerstvo predestilovaného THF sa pri teplote 0 °C pridal trifenylfosfm (324 mg, 1,24 mmol), ftalimid (182 mg, 1,24 mmol) a DEAD (215 mg, 1,24 mmol). Reakčná zmes sa nechala vyhriať na izbovú teplotu, miešala 1 hodinu a zahustila za vákua. Surová zmes sa čistila pomocou chromatografie (50 g silikagélu; 2 % etylacetát-dichlórmetán), čím sa získalo 266 mg (64 % výťažok) ftalimido derivátu vo forme bielej tuhej látky.
TLC (5 % etylacetát-dichlórmetán): Rf 0,71.
-201 -
Cl
Krok 10
Roztok ftalimido derivátu (262 mg, 0,55 mmol) v 5 ml dichlórmetánu sa pri teplote -78 °C sa prebublával kyslíkom počas 15 minút. Potom sa zmes prebublávala ozónom, kým sa nesfarbila do šedo-modra. Potom sa roztok prebublával opäť kyslíkom, kým modrá farba nezanikla a potom sa reakčná zmes prepláchla argónom. K reakčnej zmesi sa pridal trifenylfosfín (288 mg, 1,10 mmol), zmes sa nechala vyhriať na izbovú teplotu a miešala sa cez noc. Surová zmes sa čistila pomocú chromatografie (40 g silikagélu; 2 % etylacetátdichlórmetán), čím sa získalo 265 mg (100 % výťažok) aldehydu vo forme bielej tuhej látky.
TLC (5 % etylacetát - dichlórmetán): Rf 0,35.
Cl
Krok 11 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 403
K roztoku aldehydu (50 mg, 0,11 mmol) v 5 ml acetónu sa pri teplote 0 °C pridávalo Jonesovo činidlo, kým sa nevytvorilo trvalé tmavožlté sfarbenie. Reakčná zmes sa miešala 5 minút a potom sa reakcia ukončila pridaním 2 ml izopropanolu. Získaná zmes sa miešala pri izbovej teplote 10 minút, kým sa zmes nesfarbila na zeleno a potom sa zahustila za vákua. Surová zmes sa čistila pomocou chromatografie (10 g silikagél; 3 % metanol-0,5 % kyselina octová-etylacetát), čím sa získalo 44 mg (85 % výťažok) zlúčeniny podľa príkladu 403 vo forme bielej tuhej látky s t.t. = 113-114 °C.
Príklad 404
-202Krokl
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 267 vo vysušenom THF (397 ml) sa pridal roztok terc.butyltrichlóracetimidátu (23,0 ml, 86,0 mmol) v cyklohexáne (93 ml) a potom BF3.Et2O (1,76 ml, 14,3 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 hodín a potom sa reakcia ukončila pridaním hydrouhličitanu sodného (~5 g). Získaná kaša sa prefíltrovala a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Získaný surový produkt sa rozdelil medzi dichlórmetán (500 ml) a vodu (500 ml). Organická vrstva sa premyla s nasýteným roztokom NaCI, vysušila nad MgSO4 a zahustila za zníženého tlaku. Získaná tuhá látka sa prekryštalizovala (etylacetát - hexán), čím sa získala biela tuhá látka (11,4 g, 51 % výťažok).
TLC (25 % etylacetát / hexán): Rf 0,73.
Krok 2
K zmesi z produktu z kroku 1 (0,20 g, 0,38 mmol) v absolútnom etanole (3,8 ml) sa pridal 1 M roztok NaOH (0,8 ml, 0,8 mmol). Získaná kaša sa miešala pri izbovej teplote 6 hodín a potom sa zahustila za zníženého tlaku. Výsledný zbytok sa rozdelil medzi etylacetát (10 ml) a vodu (10 ml). Vodná vrstva sa okyselila s 10 % vodným roztokom HC1 (10 ml) a extrahovala s etylacetátom (3x10 ml). Organická fáza sa premyla s nasýteným roztokom NaCI, vysušila nad MgSO4 a zahustila za zníženého tlaku, čím sa získala biela tuhá látka (0,13 g, 62 % výťažok).
TLC (10 % metanol / dichlórmetán): Rf 0,38.
Krok 3
K roztoku produktu z kroku 2 (0,12 g, 0,23 mmol) v dietyléteri (50 ml) sa pridával roztok diazometánu v dietyléteri, kým sa nevytvorilo trvalé žlté sfarbenie. Potom sa prebytok diazometánu zlikvidoval pridaním ľadovej kyseliny octovej (-5 ml). Získaný
-203 roztok sa zriedil s etylacetátom (50 ml), premyl sa s vodou (50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml), vysušil nad MgSO4 a zahustil za zníženého tlaku, čím sa získala žltá tuhá látka, ktorá sa čistila pomocou rotačnej chromatografíe (silikagél, 0-5 % metanol / dichlórmetán), čím sa získala bezfarebná kvapalina (0,10 g, 82 % výťažok).
TLC (50 % etylacetát / hexán): Rf 0,49.
Krok 4 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 404
Zmes produktu z kroku 3 (0,11 g, 0,20 mmol) v roztoku HC1 v dioxáne (8,0 ml, 4
M, 32 mmol) sa miešala pri izbovej teplote dve hodiny a potom sa zahustila za zníženého tlaku. Získaný zbytok sa rozpustil v zmesi etylacetát (100 ml) a voda (100 ml). Organická vrstva sa premyla s nasýteným roztokom NaCl (50 ml), vysušila nad MgSO4 a zahustila za zníženého tlaku, čím sa získala polo-tuhá látka, ktorá sa čistila pomocou rotačnej chromatografíe (silikagél, 0-5 % metanol / dichlórmetán),Čím sa získala slabo žltá tuhá látka (82 mg, 82 % výťažok).
HRMS vypočítané pre C27H25C1NO6 (M + H): 494,1370; stanovené: 494,1365.
Príklad 405
BnO
OO2Bn
OO2Bn
Krokl
Kyselina 4-hydroxyftalová (3,50 g, 19,2 mmol) a K2CO3 (23,9 g, 173 mmol) sa miešali pri izbovej teplote v zmesi acetónu (100 ml) a vody (50 ml) po dobu 15 minút. K tejto zmesi sa pridal benzylbromid (20,6 ml, 173 mmol) a zmes sa tri dni zahrievala pod refluxom. Potom sa vákuovou destiláciou (45-50 °C; 1,1 torr) odstránil prebytočný benzylalkohol a destilačný zbytok sa čistil pomocou flash chromatografíe s gradientom
-204(10-30 % etylacetát- hexán), čím sa získal dibenzylester kyseliny 4-benzyloxyftalovej (7,20 g, 83 % výťažok) vo forme slabo žltej kvapaliny.
TLC (25 % etylacetát / hexán): Rf 0,65.
BnO
COjH
CO2H
Krok 2
Roztok diesteru z kroku 1 (7,20 g, 15,5 mmol) v THF (60 ml) a roztok LiOHxH2O (2,00 g, 47,7 mmol) vo vode (60 ml) sa miešali štyri dni pri izbovej teplote. Potom sa THF odstránil za vákua a alkalická vodná vrstva sa dvakrát premyla s dietyléterom. Roztok sa okyselil na pH 3 s koncentrovanou HCI a bezfarebná zrazenina sa odfiltrovala a vysušila za vákua, čím sa získala kyselina 4-benzyloxyftalová (3,1 g, 73 % výťažok) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
TLC (50 % etylacetát / hexán): Rf 0,15.
Krok 3
K roztoku produktu z kroku 2 (3,00 g, 11,0 mmol) v ľadovej kyseline octovej (40 ml) sa pridala močovina (1,32 g, 22 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala 3,5 hodiny pri teplote 140 °C. Potom sa roztok pomaly ochladil na izbovú teplotu a pomaly sa pridal do zriedeného roztoku hydrouhličitanu sodného. Výsledná zrazenina sa odfiltrovala, rozpustila v acetóne, prefiltrovala, zahustila a vysušila za vákua, čím sa získal 4-benzyloxyftalimid (1,98 g, 71 % výťažok) vo forme bielej tuhej látky.
TLC (50 % etylacetát / hexán): Rf 0,90.
CO2lBu \=s CO2tBu
Krok 4
Suspenzia NaH (1,69 g, 67,0 mmol) sa pod argónom vo vysušenom THF (90 ml) ochladila na 0 °C. K tejto suspenzii sa prikvapkal počas 10 minút di-terc.butylmalonát (15,0 ml, 67,0 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 20 minút. K tejto zmesi
-205 sa pridal počas 5 minút 3,3-dimetylalylbromid (7,43 ml, 63,6 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 hodín. Potom sa zmes zahustila, čím sa získala kaša, ktorá sa rozpustila v zmesi etylacetátu a vody. Vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom, spojené organické podiely sa potom premyli s 10 % HC1, so soľankou, vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili, čím sa získala oranžová kvapalina (19,71 g, surový produkt > 100 % výťažok). Surový produkt sa prelial cez 15 cm vrstvu silikagélu v zmesi 30 % etylacetáthexán, vysušil za vákua, čím sa získala žltá kvapalina (19,37 g, > 100 % výťažok).
TLC (20 % etylacetát / hexán): Rf 0,60.
COiiBu
HO—7 OOilBu
Krok 5
Roztok surového olefínu z kroku 4 (17,4 g, 61,2 mmol) v dichlórmetáne (240 ml) a metanole (60 ml) sa ochladil na -78 °C a prefukoval plynným kyslíkom 10 minút. Potom sa roztok prebublával plynným ozónom asi 90 minút, kým sa nevytvorilo trvalé modré sfarbenie. Potom sa roztok prefukoval s kyslíkom asi 10 minút a potom s argónom asi 20 minút, kým sa roztok opäť neodfarbil. K tomuto roztoku sa pridal v jednej dávke NaBE» (2,31 g, 61,2 mmol) a reakčná zmes sa nechala vyhriať na izbovú teplotu a miešala sa cez noc. Potom sa zmes zahustila, opäť sa rozpustila v dichlórmetáne, premyla sa s vodou, dvakrát s 10 % HC1, so soľankou, vysušila nad MgSO4, prefíltrovala a zahustila, čím sa získala bezfarebná kvapalina (13,71 g, 86 % výťažok surového produktu). Čistením 4,00 g surového produktu pomocou flah chromatografíe s gradientom (15/15/70-25/25/50 etylacetát-dichlórmetán-hexán) sa získal di-terc.butyl-2-hydroxyetylmalonát (2,42 g, 52 % výťažok) vo forme bezfarebnej kvapaliny.
TLC (25 % etylacetát / hexán): Rf 0,25.
OOjlBu
CO21B11
Krok 6
K roztoku imidu z kroku 3 (1,56 g, 6,15 mmol), di-terc.butyl-2hydroxyetylmalonátu z kroku 5 (1,60 g, 6,15 mmol) a trifenylfosfínu (1,61 g, 6,15 mmol)
-206vo vysušenom THF (100 ml) sa prikvapkal dietylazodikarboxylát (9,70 ml, 6,15 mmol). Roztok sa miešal pod argónom pri izbovej teplote šesť dní a potom sa adsorboval na silikagél. Čistením pomocou flash chromatografie (5/5/90-30/30/70 etylacetátdichlórmetán-hexán) sa získal nezreagovaný imid (1,03 g) a di-terc.butyl-2-(4benzyloxyftalimido)etylmalonát (799 mg, 26 % výťažok).
TLC (1:1:2 etylacetát - dichlórmetán - hexán): Rf 0,75.
Krok 7
Roztok malonátu z kroku 6 (2,33 g, 4,70 mmol) vo vysušenom THF (30 ml) sa prikvapkal pod argónom k suspenzii NaH (112 mg, 4,70 mmol) v THF (10 ml) a reakčná zmes sa miešala, kým sa nezískal číry roztok (20 minút). K tomuto roztoku sa pridal v jednej dávke α-brómketón z kroku 2 zlúčeniny podľa príkladu 114 a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote dva dni. Potom sa zmes zahustila na kašovitú látku, ktorá sa rozpustila v zmesi dichlórmetánu a vody. Organická vrstva sa premyla s nasýteným roztokom NH4CI, vodou, soľankou, vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a adsorbovala na silikagéli. Čistením pomocou flash chromatografie (12-20 % etylacetát - hexán) sa získal disubstituovaný di-terc.butylmalonát (730 mg, 21 % výťažok) vo forme bezfarebnej tuhej látky a nezreagovaný malonát (1,70 g).
TLC (25 % etylacetát / hexán): Rf 0,40.
Krok 8
Diester z kroku 7 (84 mg, 0,11 mmol) v dioxáne (7 ml) sa nechal reagovať so 4 M HC1 v dioxáne (1,0 ml) a reakčná zmes sa zahrievala 10 hodín za refluxu. Potom sa reakčná zmes zahustila, čím sa získala kvapalina, ktorá sa čistila pomocou flash chromatografie (0-5 % metanol - dichlórmetán), čím sa získala tuhá látka so stopami
-207nečistôt. Ďalším čistením pomocou preparatívnej HPLC ( 8 % etylacetát - dichlórmetán0,01 % TFA) sa získala zlúčenina podľa príkladu 405 (32 mg, 49 % výťažok) vo forme bielej tuhej látky s t.t. = 187-190 °C.
Vyššie uvedené postupy na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 405 sa použili aj na prípravu nasledujúcej série bifenylových derivátov (tabuľka XXVI). hnidy sa pripravili z komerčne dostupných hydroxyftalových kyselín.
Tabuľka XXVI
Z komerčne dostupných imidov sa postupmi podľa príkladu 405, kroky 6-8, pripravili nasledujúce zlúčeniny (tabuľka XXVII).
-208Tabuľka XXVII
R, S
R, S
R, S
R, S
241-242 (dec). '
230 (dec)
171-172 (dec)
412 EtO 0 o R, S 201-203 (dec)
413 Cl 0 0 R, S 146-148
414a Cl R, S 187-189 (dec)
415a Cl ^'yľX o R, S 190(dec)
416a a Q R, S 175 (dec)
417a Cl «yQ o R, S 153-157
418b Cl •“'’K/X R, S 214-215 (dec)
o
-209“Imidy pre prípravu zlúčenín podľa príkladov 414-417 sa pripravili podľa nasledujúceho postupu: Terc.butylftalanhydrid (1,0 g, 4,9 mmol) a močovina (0,60 g, 10,0 mmol) sa zahrievali v tavenine pri 150 °C 3 hodiny. Po ochladení na izbovú teplotu sa surový produkt dvakrát trituroval vo vode a odfiltroval. Tuhá látka sa rozpustila v etylacetáte a vysušila nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa získala bezfarebná tuhá látka (0,83 g, 83 % výťažok).
TLC (25 % etylacetát / 75 % hexán): Rf 0,62.
bImid pre prípravu zlúčeniny podľa príkladu 418 sa pripravil podľa nasledujúceho postupu: Roztok anhydridu kyseliny 4-bróm-l,8-naftaIéndikarboxylovej (2,50 g, 9,02 mmol) sa zahrieval v NH4OH (100 ml) za refluxu pri teplote 70 °C 3 hodiny. Potom sa roztok ochladil na izbovú teplotu, čo spôsobilo zrážanie nahnedlej tuhej látky. Táto sa odfiltrovala a premyla s vodou. Surový produkt sa prekryštalizoval z koncentrovanej HNO3 za refluxu, čím sa získal 4-bróm-l,8-naftylimid (2,20 g, 89 % výťažok) vo forme takmer bezfarebných ihličiek.
TLC (25 % etylacetát / hexán): Rf 0,25.
Príklad 419
Krokl
K roztoku 6-brómveratraldehydu (6,00 g, 24,5 mmol) v dioxáne (150 ml) vyhriatemu na 70 °C sa počas 30 minút z prikvapkávacieho lievika pridal roztok KMnO4 (7,25 g, 39,2 mmol) vo vode (100 ml). Po ukončení prikvapkávania sa reakčná zmes zahrievala 40 minút na 85 °C a potom sa k nej pridalo 15 ml 1 M NaOH. Získaná suspenzia sa prefiltrovala za tepla cez vrstvu celitu a táto sa premyla tromi dávkami horúcej vody. Po ochladení na izbovú teplotu sa nezreagovaný východiskový materiál vyzrážal vo filtráte ako bezfarebná tuhá látka. Suspenzia sa chladila v chladničke 16 hodín a potom sa zrazenina odfiltrovala. Filtrát sa okyselil na pH 2 so 4 M HCI, čo spôsobilo vypadávanie bielej zrazeniny. Táto zmes sa dvakrát extrahovala s dichlórmetánom. Organická vrstva sa potom premyla so soľankou, vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala a zahustila, čím sa získala biela tuhá látka (4,59 g, 72 % výťažok).
TLC (15 % metanol / dichlórmetán): Rf 0,40.
-210MeO
McO
OO2Mc
Br
Krok 2
K suspenzii kyseliny z kroku 1 (4,40 g, 16,9 mmol) v acetóne (50 ml) sa pridal roztok K2CO3 (9,32 g, 67,5 mmol) vo vode (25 ml) a reakčná zmes sa miešala 30 minút. Potom sa k nej pridal metyljodid (4,20 ml, 67,5 mmol) a dvojfázová reakčná zmes sa intenzívne miešala pri 75 °C 16 hodín. Potom sa k nej pridal ďalší metyljodid (4,00 ml, 64,3 mmol) a zmes sa zahrievala ďalšie 4 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu, zahustila za vákua, čím sa získala slabo žltá kaša, ktorá sa rozpustila v zmesi etylacetát - voda. Vodná vrstva sa premyla s etylacetátom, spojené organické podiely sa potom premyli so soľankou, vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili, čím sa získala slabožltá tuhá látka (4,89 g, >100 % výťažok), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
CO 2Me
XJL
MeO'^^COnMc
Krok 3
Trojhrdlá banka s guľatým dnom sa vysušila v sušiarni a opatrila sa so šeptom, chladičom, ktorý bol uzavretý šeptom a trojcestným kohútom. Ester z kroku 2 (4,80 g, 17,4 mmol) sa rozpustil v DMSO (35 ml) a k tomuto roztoku sa pridávali ďalšie činidlá v tomto poradí: trietylamín (7,30 ml, 52,3 mmol), Pd(OAc)2 (392 mg, 1,74 mmol), 1,3bis(difenylfosfíno)propán (DPPP) (720 mg, 1,74 mmol) a vysušený metanol (10,6 ml, 262 mmol). Potom sa reakčná zmes prebublávala 6 minút s plynným oxidom uhoľnatým a potom sa banka zahrievala pri 65-70 °C 1 hodinu v atmosfére oxidu uhoľnatého. Potom sa balón znovu naplnil a oxid uhoľnatý sa prebublával cez reakčnú zmes 5 dní. Reakcia nebola ešte stále ukončená. Zmes sa vyliala do etylacetátu (300 ml), potom sa premyla dvakrát s 10 % HCl, vodou, soľankou, vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala a zahustila, čím sa získala zelená kvapalina. Čistením pomocou flash chromatografie (30 % etylacetát hexán) sa získal východiskový materiál (1,09 g, 23 %) a dimetylester kyseliny 4,5dimetoxyftalovej (2,98 g, 67 % výťažok) vo forme takmer bezfarebnej tuhej látky.
TLC (40 % etylacetát / hexán): Rf 0,38.
-211 HO
HO
COiMe
OOnMe
Krok 4
Roztok diesteru z kroku 3 (1,95 g, 7,64 mmol) v 20 ml dichlórmetánu sa v banke s guľatým dnom, opatrenej vzdušným chladičom, ochladil na -76 °C. K tomuto roztoku sa prikvapkal počas 10 minút roztok 1 M BBľ3 v dichlórmetáne (30,6 ml) a reakčná zmes sa potom miešala 20 hodín, pričom sa zmes nechala vyhriať na izbovú teplotu. Potom sa zmes vyliala do 200 ml vody s ľadom a táto sa potom extrahovala s dichlórmetánom. Vodná vrstva sa zahustila približne na 60 ml a lyofilizovala, čím sa získala oranžovo-žltá tuhá látka. Medziprodukt dikyseliny sa reesterifikoval zahrievaním v metanole (65 ml) za refluxu v prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej (0,1 ml) počas troch dní. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa získala žltá tuhá látka, ktorá sa opäť rozpustila v etylacetáte. Tento roztok sa premyl dvakrát s vodou, soľankou, vysušil sa nad MgSO4, prefiltroval a zahustil, čím sa získal dimetylester kyseliny 4,5-dihydroxyftalovej (1,72 g, 99 % výťažok) vo forme načervenalej kvapaliny, ktorá stáním stuhla.
TLC (15 % metanol / dichlórmetán): Rf 0,75.
C02Me
OOjMe
Krok 5
K roztoku katecholu z kroku 4 (1,72 g, 7,60 mmol) v DMF (6 ml) sa pridal CsF (5,78 g, 38,0 mmol), pričom vznikla zelená suspenzia. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a potom sa k nej pridal dichlórmetán (0,54ml, 8,36 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 110-115 °C 90 minút. Reakcia ešte nebola ukončená, preto sa pridal ďalší dichlórmetán (2 ml) a reakčná zmes sa zahrievala 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes rozpustila v zmesi dietyléteru a vody. Vodná vrstva sa dvakrát extrahovala s éterom a spojené organické fázy sa premyli dvakrát s vodou, soľankou, vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili, čím sa získal dimetylester kyseliny 4,5-metyléndioxyftalovej (1,39 g, 77 % výťažok) vo forme oranžovej kvapaliny, ktorá stáním stuhla.
TLC (50 % etylacetát / hexán): Rf 0,75.
-212Krok 6
K roztoku diesteru z kroku 5 (1,38 g, 5,80 mmol) v THF (30 ml) sa pridal roztok LiOH x H2O (3,00 g, 71,5 mmol) v 15 ml vody a reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa zmes zahustila a odstránil sa THF a zbytok sa opäť rozpustil vo vode. Alkalický roztok sa premyl s etylacetátom, okyselil na pH 3 s koncentrovanou HCl a lyofilizoval, čím sa získala oranžová tuhá látka. Táto látka sa rozpustila v metanole, opäť sa okyselila s koncentrovanou HCl a soľ sa odstránila filtráciou. Filtrát sa zahustil za vákua. Hmotnosť surového produktu (5,8 g) indikovala, že v produkte je ešte stále prítomná soľ, takže tuhá látka sa rozpustila v acetóne a prefíltrovala trikrát. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa získala kyselina 4,5-metyléndioxyftalová (2,38 g, >100 % výťažok) vo forme slabooranžovej tuhej látky.
TLC (15 % metanol / 85 % dichlórmetán): Rf 0,10.
Krok 7
Dikyselina z kroku 6 (1,66 g, 5,90 mmol) sa rozpustila v ľadovej kyseline octovej (16 ml) a k tejto zmesi sa pridala v jednej dávke močovina (712 mg, 11,8 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala za refluxu pri 150 °C 3 hodiny. Potom sa kyselina octová oddestilovala za vákua a zbytok sa suspendoval vo vode. Tuhá látka sa odfiltrovala a vysušila za vákua, čím sa získal 4,5-metyIéndioxyftalimid (214 mg, 19 % výťažok) vo forme nahnedlej tuhej látky.
TLC (50 % etylacetát / hexán): Rf 0,55.
Príklad 419
-213Krok 8 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 419
Na úplnú prípravu zlúčeniny podľa príkladu 419 sa použili kroky 6-8 podľa príkladu 405. Získaná látka mala t.t. = 196-198 °C.
Príklad 420
Krokl
Suspenzia 10 % Pd/C (40 mg, 20 % hm/hm) v dioxáne (4 ml) sa preplachovala plynným vodíkom 45 minút a potom sa do nej pomocou injekčnej striekačky pridal roztok diesteru z príkladu 405, krok 7 (200 mg) v dioxáne (7 ml). Suspenzia sa miešala 3 hodiny pri izbovej teplote v atmosfére vodíka. Potom sa reakčná zmes prefiltrovala cez vrstvu celitu, premyla s etylacetátom a filtrát sa adsorboval na silikagéli. Čistením pomocou flash chromatografie (1:1:3; etylacetát:dichlórmetán:hexán) sa získal disubstituovaný diterc.butylmalonát (168 mg, 94 % výťažok) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
TLC (1:1:3 etylacetát:dichlórmetán:hexán): Rf 0,30.
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 420
Zlúčenina podľa príkladu 420 sa pripravila z vyššie uvedeného produktu z kroku 1 podľa postupu z príkladu 405, krok 8. Získaná látka mala t.t. =211-215 °C (rozkl).
HO
Príklad 421
-214Príklad 421
Zlúčenina podľa príkladu 421 sa pripravila podľa postupu z príkladu 420. Získaná látka mala t.t. = 201 °C (rozkl).
Krokl
Roztok alkoholu z príkladu 420, krok 1 (94 mg, 0,15 mmol) v acetóne (10 ml) sa miešal s CS2CO3 (145 mg, 0,44 mmol) 30 minút. Potom sa k reakčnej zmesi pridal metyljodid (0,25 ml, 4,0 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri 40 °C 10 minút, kedy sa farba zmesi zmenila zo slabo žltej na bezfarebnú. Zmes sa zahustila a potom sa rozpustila v zmesi etylacetát - voda. Vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom, spojené organické podiely sa premyli so soľankou, vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal požadovaný produkt (86 mg, 90 % výťažok) vo forme nažltlej tuhej látky.
TLC (40 % etylacetát / hexán): Rf 0,60.
Príklad 422
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 422
Zlúčenina podľa príkladu 422 sa pripravila z vyššie uvedeného produktu z kroku 1 podľa postupu uvedenom v príklade 405, krok 8. Získaná zlúčenina mala t.t. = 63-67 °C.
Príklad 423
-215Príklad 423
Zlúčenina podľa príkladu 423 sa pripravila podľa postupu uvedenom v príklade 422. Získaná zlúčenina mala t.t. = 186-190 °C.
Príklad 424
Krok 1 Roztok alkoholu z príkladu 420 (100 mg, 0,16 mmol) a trietylamínu (65 μΐ, 0,47 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa ochladil na 0 °C. K tomuto roztoku sa pridal chlorid kyseliny 2-tiofénkarboxylovej (33 μΐ, 0,32 mmol) a zmes sa miešala 10 minút. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo za vákua a zbytok sa rozpustil v etylacetáte, premyl s vodou a vysušil nad síranom sodným. Roztok sa prefiltroval a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa získal bezfarebný prášok (0,103 g, 90 % výťažok).
TLC (15 % etylacetát 185 % zmes hexánov): Rf 0,90.
Krok 2 -Príprava zlúčeniny podľa príkladu 424
Zlúčenina podľa príkladu 424 sa pripravila z vyššie uvedeného produktu z kroku 1 podľa postupu v príklade 405, krok 8. Získala sa zlúčenina s t.t. = 181-182 °C.
Príklad 425
OAc
-216Krokl
Roztok alkoholu podľa príkladu 420 (50 mg, 0,08 mmol) v pyridíne (3 ml) sa nechal reagovať s anhydridom kyseliny octovej (15 μΐ, 0,16 mmol) a táto reakčná zmes sa miešala pod argónom pri izbovej teplote tri dni. Potom sa pridal ďalší anhydrid kyseliny octovej (100 μΐ, 1,07 mmol) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny. Reakčná zmes sa vyliala do zmesi vody a dichlórmetánu a oddelená vodná vrstva sa dvakrát extrahovala s dichlórmetánom. Spojené organické podiely sa premyli intenzívne s vodou, nasýteným roztokom CuSO4 a soľankou, vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a adsorbovali na silikagéli. Čistením pomocou flash chromatografie (40 % etylacetát - hexán) sa získal acetát (30 mg, 57 % výťažok) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
TLC (1:1:3 etylacetát / dichlórmetán / hexán): Rf 0,55.
Krok 2 - Príprava zlúčeniny podľa príkladu 425
Zlúčenina podľa príkladu 425 sa pripravila z vyššie uvedeného produktu z kroku 1 podľa postupu v príklade 405, krok 8. Získala sa zlúčenina s t.t. = 176-178 °C.
Príklad 426
E (O O
Krokl
K roztoku l-(2-brómetanón)-4-(4-chlórfenyl)benzénu (zlúčenina podľa príkladu 114, krok 2, 3,09 g, 10 mmol) v DME (27 ml) sa pod argónom pridal jodid sodný (1,5 g, 10 mmol) a roztok sa miešal 15 minút. V inej banke sa k etoxidu sodnému (0,75 g, 11 mmol) v DME (10 ml) pridal etylester kyseliny tetrahydro-2-oxo-3-furánkarboxylovej (2,1 g, 11 mmol) a zmes sa miešala 15 minút. Tento roztok sa pomocou kanule pridal do roztoku
-217jodidu sodného a táto kombinovaná reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo za vákua a zbytok sa rozpustil v dichlórmetáne (200 ml). Tento roztok sa premyl dvakrát vodou (200 ml). Roztok v dichlórmetáne sa vysušil nad MgSO4, prefiltroval a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát - zmes hexánov, čím sa získal alkylovaný malonát (3,2 g, 76 % výťažok).
TLC (40 % etylacetát / 60 % zmes hexánov): Rf 0,50.
Krok 2
Suspenzia etoxybifenyllaktónu z kroku 1 (11,0 g, 28 mmol) v ľadovej kyseline octovej (180 ml) a koncentrovanej HC1 (90 ml) sa zahrievala za refluxu tak dlho, kým sa východiskový materiál nerozpustil a bolo vidieť vývoj CO2. Po 4 hodinách sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a rozpúšťadlá sa odstránili za vákua. Tuhý zbytok sa rozpustil v etylacetáte a opakovane sa premýval s nasýteným roztokom NaHCO3. Potom sa organická vrstva premyla so soľankou a vysušila nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zbytok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát - hexán, čím sa získal laktón (7,8 g, 88 % výťažok) vo forme jemných nahnedlých ihličiek s t.t. = 129-130 °C.
Príklad 426
Krok 3- Príprava zlúčeniny podľa príkladu 426
Hydrid sodný (97 %, 0,027 g, 3 mmol) sa suspendoval v DMF (15 ml) a táto zmes sa ochladila na 0 °C. K tejto zmesi sa prikvapkal tiofenol (0,29 ml, 2,86 mmol), pričom sa pozoroval vývoj plynného vodíka. Reakčná zmes sa miešala 10 minút pri 0 °C a potom sa nechala vyhriať na izbovú teplotu. Potom sa k reakčnej zmesi pridal po dávkách laktón z kroku 2 a reakčná zmes sa pomaly vyhriala na 100 °C. Roztok sa sfarbil do tmavozelená. Po troch hodinách sa na TLC zistila nová škvrna a ďalšie zahrievanie neviedlo ku zvýšeniu
-218spotreby laktónu. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a potom sa reakcia ukončila pridaním 10 % HC1 (10 ml). Reakčná zmes sa potom zriedila s vodou a extrahovala s etylacetátom. Spojené etylacetátové vrstvy sa premyli s vodou, soľankou a vysušili nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zbytok sa čistil pomocou MPLC (90 % etylacetát - hexán) a nasledujúcou kryštalizáciou za horúca zo zmesi chloroform - hexán. Filtráciou sa získal požadovaný produkt (0,50 g, 37 % výťažok) vo forme žltohnedých ihličiek s t.t. = 179-181 °C.
S 't
OMe
Príklad 427
Zlúčenina podľa príkladu 427 sa pripravila podľa toho istého spôsobu ako zlúčenina podľa príkladu 426, s tým rozdielom, že sa v kroku 3 použil príslušný komerčne dostupný tiol. Získala sa zlúčenina s t.t = 138-140 °C.
Príklad 428
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 426 (0,05 g, 0,11 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa ochladil na -78 °C. K tomuto roztoku sa v jednej dávke pridala kyselina mchlórperbenzoová (0,036 g, 0,17 mmol, vypočítané na 85 % obsah čistej m-CPBA) a reakčná zmes sa nechala vyhriať na - 30 °C. Reakčná zmes sa miešala dve hodiny pri - 30 °C a potom sa rozpúšťadlo odstránilo za vákua. Získaný zbytok sa trituroval v etylacetáte, v ktorom sa rozpustila kyselina benzoová a zvyšný m-CPBA. Nerozpustný produkt sa oddelil filtráciou a vysušil za vákua, čím sa získal požadovaný produkt (0,03 g, 60 % výťažok) vo forme bieleho prášku s t.t. = 208 °C (rozkl).
-219-
Príklad 429
Príklad 429
Do banky s guľatým dnom, opatrenej s chladičom, sa vložil 2,3naftaléndikarboximid (1,0 g, 5,1 mmol) v absolútnom etanole (150 ml). Zmes sa opatrne refluxovala (78 °C), kým sa väčšina tuhej látky nerozpustila. Horúci etanolický roztok sa dekantoval od nerozpustenej tuhej látky a vlial sa do Erlenmayerovej banky, ktorá obsahovala vopred pripravený roztok hydroxidu draselného (0,27 g, 5,1 mmol) vo vode (0,27 ml) a absolútnom etanole (0,80 ml). Ihneď sa vytvárala biela zrazenina. Zmes sa miešala a rýchlo sa ochladila na izbovú teplotu. Vákuovou filtráciou sa získala draselná soľ 2,3-naftaléndikarboximidu (0,88 g, 73 % výťažok) vo forme bielej tuhej látky. Produkt sa neanalyzoval a priamo sa použil v ďalšom kroku.
Do banky s guľatým dnom, opatrenej s chladičom, sa vložila draselná soľ 2,3naftaléndikarboximidu (0,47 g, 2,0 mmol) a bezvodý DMF (1,0 ml). Roztok sa zahrieval do refluxu (150 °C) a potom sa k nemu pridal laktón z príkladu 426, krok 2 (0,34 g, 1,0 mmol) v bezvodom DMF (1,0 ml). Reakčná zmes sa zahrievala 18 hodín pri 150 °C a potom sa ochladila na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získaný zbytok sa rozpustil v zmesi etylacetátu (50 ml) a 1 M HC1 (10 ml). Fázy sa oddelili a organická vrstva sa premyla s vodou (25 ml), vysušila nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa získala hnedá kvapalina, z ktorej sa prebytok draselnej soli 2,3naftaléndikarboximidu vykryštalizoval zo zmesi hexán - etylacetát. Matečný lúh sa zahustil, čím sa získala oranžová tuhá látka, ktorá sa čistila na kolóne naplnenej silikagélom s použitím mobilnej fázy 7,5 % metanol - dichlórmetán, čím sa získala zlúčenina podľa príkladu 429 (13 mg, 3 %) vo forme bielej tuhej látky s t.t. = 193-194 °C.
-220Biologické protokoly a výsledky testov in vitro
Príprava gelatinázy-B (92 kDa, MMP-9):
MMP-9 sa izoloval modifikovaným postupom podľa predtým opísanej metódy podľa Hibbsa a spol. (J. Biol. Chem., 260, 2493-2500 (1984)) a Wilhelma a spol. (J. Biol. Chem., 264, 17213-17221 (1989)). Podľa stručného opisu, preparáty polymorfonukleámych leukocytov (PMN) sa izolovali, ako už bolo opísané, z troch alebo viacerých jednotiek čerstvo odobratej krvi, ktorá sa získala z New York Blood Center (New York, New York). Bunky sa resuspendovali v slanom fosfátovom pufri (PBS) obsahujúcom 100 ng/ml acetátu forbolmyristátu (PMA) v prítomnosti 50 mM diizopropylfluorofosfátu (DFP), 1 gg/ml leupeptínu a aprotinínu a 1 mg/ml katalázy, počas I hodiny pri 37 °C. Supemanty sa oddelili centrifugáciou (300 x g) a vzorky sa zamrazili pri -70 °C. Všetky chromatografické postupy sa robili pri teplote 4 °C. Rozmrazené vzorky sa zahustili na pätinu s použitím komory Amicon, opatrenej membránou YM-10. Koncentrát sa tlakovo dialyzoval oproti 0,02 M Tris-HCl, 0,1 M NaCl, 1 mM CaCh, 1 μΜ ZnCb, 0,001 % Brij-35, 0,02 % azidu sodného (NaN3) pri pH 7,5 a aplikoval sa na DEAE iontovýmenný chromatografický nosič, ktorý bol predtým premývaný tým istým pufrom pri prietoku 0,4 ml/min. Kolóna sa dôkladne premývala s tým istým pufrom a gelatináza sa eluovala v 4 ml frakciách z kolóny spolu s 0,02M Tris-HCl, 0,5 M NaCl, 1 mM CaCh, 1 μΜ ZnCh, 0,001 % Brij-35, 0,02 % NaN3, pH 7,5. Gelatinázu obsahujúce frakcie sa stanovili pomocou gelatínovej zymografie (viď ďalej), nadávkovali sa živicu s afinitou voči gelatínovej agaróze a premývali s takým istým pufrom. Frakcie s gelatináznou aktivitou sa eluovali z kolóny pri prietoku 1 ml/min a zachytávali sa 1 ml frakcie obsahujúce 0,02 M Tris-H Cl, 1 M NaCl, 1 mM CaCh, 1 μΜ ZnCh, 0,001 % Brij-35,0,02 % NaN3, pH 7,5, obsahujúce 10 % dimetylsulfoxidu (DMSO). Frakcie, ktoré vykazovali gelatináznú aktivitu sa spojili a dialyzovali oproti 0,005 M Tris-HCl, 5 mM NaCl, 0,5 mM CaCh, 0,1 μΜ ZnCb, 0,001 % Brij-35, pH 7,4. Obsah proteínov v materiáli sa stanovil pomocou testu mikro-BCA (Pierce, Rockford, IL), potom sa lyofilizoval a rekonštituoval na požadovanú pracovnú koncentráciu (100 pg/ml).
-221 Test inhibície tiopeptilidovej MMP-9
Progelatináza (10 pg/ml) izolovaná z ľudských PMN (opísané vyššie) sa aktivovala pomocou 1 mM 4-aminofenylmercuryacetátu (ΑΡΜΑ) v 50 mM Tris-HCl, 200 mM NaCl, 5 mM CaCb, 0,001 % Brij-35, pH 7,6 pri teplote 37 °C po dobu 16 hodín. Aktivovaný enzým sa dialyzoval oproti vyššie uvedenému pufru, aby sa odstránili ΑΡΜΑ. Spektrofotometrický test tiopeptolidickej hydrolýzy substrátu (Weingarten,H., Feder, J., Anál. Biochem., 147, 437-440 (1985) bol modifikovaný na prevedenie v mikromerítku. Spektrofotometrická analýza MMP-9 aktivity vyžadovala 1000 násobné zriedenie aktivovanej MMP-9 (10 ng/ml, 0,14 nM) v testovacom pufri, ktorý obsahoval 50 mM 4(2-hydroxyetyl)-l-piperazínetánsulfónovú kyselinu (HEPES), 0,15 M NaCl, 10 mM CaCb, 0,001 % Brij-35, pH 6,5 medzi 100 a 1000 násobkom pre enzymatický test. Reakčné zmesi pre inhibičné štúdie obsahovali 1 mM Ac-Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly-oetyl tiopeptilidického substrátu rozpusteného v HEPES testovacom pufri s pH 6,5 súčasne s 0,5 mM kyseliny 5,5'-ditio-bis(nitrobenzoovej), koncentráciou liečiva v rozmedzí 0,5 nM až 5 μΜ a aktivovaného enzýmu (10-100 ng ) v celkovom objeme 130 μΐ. Hydrolýza substrátu sa sledovala pri 405 nm, pričom sa na vyhodnocovanie používal automatický vyhodnocovač platničiek (Molecular Devices, Menlo Park, CA). Enzýmom mediovaná hydrolýza substrátu sa korigovala o neenzymatickú hydrolýzu substrátu odčítaním hodnôt kontrolných vzoriek, inkubovaných v neprítomnosti enzýmu. Účinnosť liečiva sa udávala v percentách inhibície enzymatickej aktivity, ktorá sa vypočítala podľa vzťahu:
(Kontrolné hodnoty - Výsledky s liečivom) / Kontrolné hodnoty x 100
Aktívne zlúčeniny, ktoré vykazovali 30 % alebo vyššiu inhibíciu enzymatickej aktivity sa ďalej testovali pri rozličných koncentráciách (0,5 nM - 5 μΜ) a na stanovenie IC5o hodnôt sa použila lineárna regresná analýza percent inhibície versus logaritmus koncentrácie liečiva. Na stanovenie významnosti medzi jednotlivými skupinami testov sa použila dvojcestná analýza premenných.
Expresia a čistenie rekombinantného trunkatovaného prostromelyzínu (MMP-3).
Trunkatovaný prostromelyzín-257 bol exprimovaný v rozpustnej forme v E.coli podľa postupu Marcy a spol., Biochemistry, 30,6476-6483 (1991). Rozpustný trunkatovaný prostromelysín sa čistil pomocou modifikovanej metódy monoklonálnej protilátkovej afinitnej chromatografie, ktorú opísal Housley a spol., J. Biol. Chem., 268, 4481-87 (1993).
- 222 Primárny inhibičný test tiopeptilidovej MMP-3.
Enzým: rekombinantný stromelysín bol exprimovaný v E.coli a čistil sa vyššie uvedeným spôsobom. Trunkatovaný stromelysín bol aktivovaný zahrievaním, podľa metódy Kokalitisa a spol., Biochem. J., 276, 217-221 (1991). Postupy na testovanie zlúčenín ako inhibítorov stromelyzínu boli rovnaké ako tie, ktoré boli použité pre MMP-9, s tým rozdielom, že testovací pufer bol 50 mM MES, pH 6,5, obsahujúci 150 mM NaCl, 10 mM CaCb, 0,005 % Brij a 1 % DMSO. Koncentrácia enzýmu bola 13 nM stromelyzínu. Koncentrácia substrátu bola 658 mikromólov (μΜ) a koncentrácia našich liečiv bola taká istá ako pri teste MMP-9.
Sekundárny test zhášania fluorescencie P218 pri inhibícii MMP-3.
Tento test bol pôvodne pre príbuzné substráty opísaný v práci Knighta a spol.,
FEBS Letters, 296, 263-266 (1992). Tento test prebieha kontinuálne v 3,0 ml kyvete prístroja Perkin-Elmer LS 50 B Spectrofluorimeter pri 25 °C pričom konečný objem je 2,0 mls. Substrát P218 (10 mM) v 100 % DMSO sa zriedil na konečnú koncentráciu 2 mikromóly (μΜ) v testovacom pufri: 50 mM MES, pH 6,5 obsahujúcom 150 mM NaCl, 10 mM CaCh, 0,005 % Brij-35 a 1 % (obj/obj) DMSO. Testované zlúčeniny (10 mM) v DMSO sa zriedia v testovacom pufri na počiatočnú koncentráciu 10 až 100 mikromólov. Tieto vzorky sa zriedia na konečnú koncentráciu pri teste od lOnM do 1 μΜ, v závislosti na ich účinnosti, ktorá sa predtým stanovila vyššie opísaným primárnym tiopeptilidovým testom. Reakcia je iniciovaná pridaním rekombinantného stromelyzínu (MMP-3) pri finálnej koncentrácii 1,0 nM. Po rozštiepení peptidu sa fluoreskujúca MCA skupina stanovovala pri vlnovej dĺžke excitácie 328 nanometrov a pri vlnovej dĺžke emisie 393 nanometrov. Závislosť je lineárna od 0,2 do 5 nM koncentrácie MMP-3 a percento inhibície sa vypočíta, ako bolo vyššie opísané pre primárny tiopeptilidový test, a hodnoty ICso sa stanovia lineárnou regresnou analýzou závislosti percent inhibície versus logaritmus koncentrácie liečiva. Sekvencia peptidu substrátu MCA, ktorá je tu označená ako P218, je znázornená nižšie:
MCA-Pro-Lys-Pro-Leu-Ala-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2
P218
Pre MMP-3 má tento substrát K,„ hodnotu 16 μΜ pri pH 6,5 a kcat/Km má hodnotu 56000
M''sec'’.
-223 Sekundárny test zhášania fluorescencie P218 pri inhibícii MMP-2.
Gelatináza A (MMP-2) sa pripravila s použitím vaccinia expression systém, podľa metódy, ktorú navrhol R. Fridman a spol., J. Biol. Chem.. 267, 15398 (1992). Inhibičné testy s MMP-2 boli urobené tak, ako bolo vyššie opísané pre MMP-3, pričom sa použila konečná koncentrácia enzýmu 0,2 nM a substrát P218. V tomto teste má MMP-2 počet obratu 400000. Počiatočné rýchlosti (nM/sek) nikdy neprevyšovali v týchto experimentoch 5 % hodnoty substrátu.
Biarylové inhibítory matrice metaloproteázy
Výsledky testov pre niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu a pre referenčné zlúčeniny:
Všetky hodnoty ICso sú exprimované ako nM. Tam, kde je uvedené „I = x %“, x reprezentuje % inhibície pre 5 μΜ. Tam, kde je uvedené „x (n)“, x znamená priemernú hodnotu ICso z n jednotlivých stanovení.
Ex. # MMP-3 Tiopep. IC30 MMP-3 Fluorogen IC50 MMP-9: Tiopep. IC50 MMP-2 Fluorogén. IC50
fenbufén Inafctív. 1 = 2% 1,000
1 486 (7) 805 (2) 1,000
2 270 2.200
3 I = 13 % 1 = 0%
4 379 480 2,700
5 1=11% I = 19 %
6 2.100 I =38%
7 690 2,100
8 I = 26 % 1=0%
9 1=0% 1=3%
10 1=1% 1=0%
11 I = 14 % 1=0%
12 I = 17 % 1=0%
13 I =27% 1=3%
14 440 570 1,200
15 2,000 1=0%
16 620 3,100
. 17 I = 35 % 1=0%
18 I =0.3% 1=9%
- 2^4 -
19 550 1,200
20 I =32% ί =34%
21 750 1,200
22 790 1,200
23 ϊ =24% 1=0%
24 I =40% 1=0%
25 950 I =43%
26 620 240 4,300
27 I = 11 % I = 15 %
28 I = 14 % I = 0 70
29 I = 28 % I =44 %
30 1=8% I =25%
31 I = 56 % I =29 7ο
32 I = 58 7ο 6,000
33 2,600 2,400
34 5,000
35 1=0%
36 1=0% I = 07ο
1 = 9% 1=0%
3S 10,000 I = 10 7ο
39 I = 16 % I = 4 7ο
40 121 (4) 50
41 118 (3) 260 500
42 48 21
43
44 1,970 1.150
45 I = 43 %, I = 56 7C
46 700 4,000
47 560 I = 22 7C
48 I = 53 % i = 15 7c
49 750 I = 15 7ο
50 630 800
51 170 100
52 76(2) 37
53 950 800
54 190 700
55 170 110
56 310 700
57 I = 16 % I = 22 7ο
58 1,200 1,500
59 I = 33 % 2,000
60 600 180
61 I = 35 % I =22%
. 62 400 4,500
63 980 500
-225 -
64 300 I =29%
65 840 I =47%
66 1=7% I = 11 %
67 150 780
68 280 300
75 220 600
74 2300 I =38%
75 78 82 (2)
76 1,000 1,800
77 I = 24 % 1 = 7%
78 310 1,200
79 I = 12 % 1=9%
80 470 800
81 I = 30 % I = 12 %
82 1 = 23 % 1=9%
83 720 1,400
84 150 100(2)
85 37 I = 44 % (3)
88 168 (4) I = 30 %
89 111 (4) 480
90 I = 36 % I = 11 %
91 174 700
92 I = 60 % I = 26 7ο
114 244(11) 120 (3) 285 (2) 25(2)
115 I = 39 % I = 31 %
116 145 (4) 80 (2) 190 28 (2)
117 590 3,800
118 440 2.200
119 760 1.800
120 380 I =60%
121 1,000 I = 45 %
122 403 (2)
123 I = 43 %
124 180 (2) I = 28 7ο
125 105 (2) 1,800
126 600 (2)
130 230 1,200 2,900
131 310 (2) 900
132 112 (4) 2,600 (2)
133 640 10,000
135 2.800 (2) 2,800
136 1,600 I = 50 % (2)
142 310 (2)
.178 150 240
179 160 (2) 200 '
-226-
ISO 270 360
181 330 290
182 1=7% I = 17 %
183 270 710
184 2S0 I = 41 %
185 220 I = 31 %
186 170 383(3)
187 757 1500
188 151 1.300
189 530 600
190 227 215 (2)
191 330 I = 62 %
192 140 510
193 153 (3) 150 (2) 2.450 (2) 40 (2)
194 115(2) 62 750
195 I = 31 % I =20%
196 236 (12) 180 (2) 438(5) 20 (2)
197 117 (2) Q7 S te 197 (3) 26 (2)
198 1=23 % I = 21 %
199 170 200
200 640 2,300
201 340 800
202 250 500
203 247 (3) 1,200
204 213 (3) 215 (2)
205 87(3) 170
206 950 (2) 417(3)
207 180 (2) 290 (3)
208 140 (2) 1,050 (2)
209 340 390(2)
210 500 205 (2)
211 440 280
212 650 590(2)
213 2500 I = 41 %
214 170 2,200
215 1500 1,200
216 770 590
217 83 245 (2)
218 170 435 (2)
219 260 600
220 190 950
221 240 2,400
77? 610 1,800
773 930 580
224 680 550
- 227 -
775 310 550
226 720 255 (2)
227 220 360 (2)
228 360 800
229 3C0 . 900
230 250 550
231 280 820
232 150 200 (2)
Λ»Ί·Ί 2jo 339 (2) 4,800
234 144(2) 600
235 . 1,600
236 2,000
2j/ 2,000
238 920
239 490 I = 53 %
240 96 (2) 300(2)
241 195 (2) 340(2)
242 490 1,300
243 360 850
244 79 (4) 27(1) 600 7(1)
245 I = 55 %
246 I = 14 %
247 I = 17 %
248 830
249 1,600
250 125(2) 800
251 640 (3) 7,500
252 293 (3) 2,900
253 1=0% I = 21 %
254 I = 10 % I =27%
255 950 2,000
256 600 3,000
257 800 2,100
258 820 2,100
259 2,600 I =37%
260 520 I = 16 %
261 900 I =20%
262 95 (2) 76(2)
263 I = 33 % I = 21 %
264 1 = 48% I = 31 %
265 2,900 I = 42 %
266 250 650
267 38(3) 1.8 (2)
282 1=2% 1=0%
283 2,400 7,000
-228-
284 I =10% I = 1 %
2S5 2800 I = 21 %
2Só I = 19 % 1=0%
257 I =26% 1=3%
2S5 I =40% I =46%
2S9 34S (4) 910(2)
290 I = 35 % I =15 7C
291 437 (3) 2,700 (3)
292 I = 21 % I =12%
293 I = 16 % 1=0%
294 47 (S) 14(4) 56 (5) 4(2)
295 99 600
29Ó 26(10) 12(2) 25(4)
297 640 (3)
298 50 850
302
303 310 1,400
304 55 42 (2)
305 470 1,800
306 150 550
307 33 108(2)
308
309 73 62 (2)
310 80 32 (2)
311 340 700
315 36 (4)
316 66 (4)
323 98(2)
326 140 (2)
327 I = 55 % 12,000
32S I =49% I = 45 7c
329 I =58% 8,000
330 1=9% I =16 7c
«η ι DOl I = 15 % I =18 7c
332 I = 37 % I = 41 7c
333 I =62% (2) I =25%
ο^4 I = 42 % 6,000
335 I = 55 % 6,000
336 1,400 600
337 I =20% 1=2%
338 I =24% I =32%
339 1,700 1,500
• 340 I = 14 % I = 21 %
341 2,400 3,800
342 360 700
- 229 -
343 500 650
344 I = 11 % 1 = 14%
345 5,000 1 = 30%
346 Ó.000 I = 34 %
347 1 = 12% 1 = 0%
348 I = 31 % I = 3ó %
349 550 330
350 1 = 4% I = 20 %
Automatický test profilovania MMP
Tento test sa robil podľa postupu, ktorý bol analogický ako bolo uvedené pre inhibíciu MMP-3, pričom sa použil syntetický peptid P218 a každý z troch enzýmov a stanovovalo sa zhášanie fluorescencie. Tento test sa s každou zlúčeninou podľa tohto vynálezu robil s tromi enzýmami MMP-3, MMP-9 a MMP-2 v paralelných pokusoch, prispôsobených pre 96-miestnu mikrotitračnú platňu s použitím pracovného zariadenia Hamilton AT®.
Hodnoty testu profilovania pre niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu
Všetky hodnoty IC50 sú vyjadrené ako nM. Tam, kde je uvedené „I = x %“, x reprezentuje % inhibície pre 5 μΜ.
Ex. # MMP-3 Fluorogen. IC50 MMP-9: Fluorogen. IC50 MMP-2 Fluorosen. IC50
69 1 = 0% 1 = 0% 1 = 0%
70 1 = 44% 1 = 7% 1,750
71 1,160 I = 24 % 969
72 409 1 = 22% 90
85 80 767 32
86 51 442 12.5
87 1 = 8% 1 = 0% I = 40 %
93 129 >1,250 36
94 224 1,850 155
95 79 71 26
96 232 >1,250 72
97 153 229 48
98 537 >1,250 492
99 36 835 26
100 17 3,220 14
101 I = 45 % I = 10 % 3,320
102 78 698 25
103 57 I = 28 % 30
-230-
104 125 I = 18 % 63
105 33 I = 37 % 14
106 57 X» 43
107 32 I = 34% 16
10S I = S% 1 = 4% I = ló %
109 28 1,290 6.6
no 37 I = 26 % 38
111 18 4,730 3.9
112 30 884 11
113 28 1,330 44
114 246 439 68
115 > 1,250 > 1.250 1,750
lló 137 185 38
127 605 1,220 40
128 561 715 145
129 237 771 89
134 304 358 63
137 >1,250 1,400 54S
138 905 1=0% 665
139 5,000 5,000 323
140 1,030 >1,250 242
141 < 5,000 1 = 0% 1,170
143 309 1,400 111
144 15 29 3.4
145 7.5 19 2.1
146 2,400 2,710 53S
147 266 676 73
148 90 454 54
149 109 512 40
150 371 957 201
151 371 607 70
152 367 597 210
153 594 1,010 127
154 470 875 37
155 777 >1,250 50
156 126 145
157 111 142 35
158 37 >500 32-
159 116 >1,250 42
160 147 1,060 42
161 46 1,560 38
162 . 181 1 = 8% 22
163 64 I = 18 % 17
164 30 82 3.9
165 13 55 3.0
-231 -
16Ó 103 3S1 35
167 I = 18 % 1 = 23% I = 31 %
16S 49 163 15
169 245 1,080 80
170 296 1,800 103
171 663 3,520 452
172 456 1,930 175
173 119 814 104
174 144 522 56
175 I = 28 % 1 = 6% 5,000
176 I = 26 % I = 24 % 2,000
177 1 = 11% I = 30 % 4530
196 381 955 37
197 205 504 22
267 15 3.0 2.6
268 5.73 1.15 0.91
269 1,030 197 165
270 6.0 1.6 1.4
271 5.2 7.9 1.4
272 9.20 10.8 2.2S
273 21 1.25 2.27
276 262 275 39
279 402 286 67
280 146 66 29
294 58 176 11
296 44 111 6.4
297 5,750 2.370 2.070
?QQ y 58 531 52
300 >1,250 >11250 2500
301 30 290 18
312 80 871 60
313 3530 I = 20 7o 2.7S0
314 399 555 13
317 75 808 37
318
319 30 197 4.1
320 1 = 6% I = ó% I = 24 %
321
322
324 46 343 8.1
325 I = 10 % 1 = 0% 4,400
351 107 151 50
352 130 905 61
353 ' 84 274 20
354 577 1,710 76
-232-
355 508 1,080 90
356 I = 45 % I = 14 70 18S
357 I = 15 % I = 4 7ο I = 38 7ο
358 I = 39 7ο 1 = 4 7ο 124
359 83 I = 16 7c 51
360 5.46 0.93 1.46
361 3.00 0.50 0.81
362 431 100 183
363 5,000 I = 37 7ο < 5,000
364 46 180 40
365 27 58 13 '
36Ó 22 56 6.7
367 44 38 37
368 36 30 31
369 54 139 37
370 24 26 8.7
371 10 26 9.1
372 39 65 22
373 56 113 24
374 54 271 34
0/0 116 146 6S
376 46 95 34
377 24 44 28
378 77 83 43
379 63 4S ατ S Μ
380 46 40 69
381 46 97 41
382 42 39 64
383 58 53 110
384 129 167 78
385 4.22 1.12 4.26
386 8.34 0.97 11.7
387 9.4 2.0 4.9
38S 105 467 30
389 15 23 6.3
390 10 1.2 15
391 19 4.2 14
392 2.5
393 I = 18 % I = 38 7ο 2,000
394 I s 26 % I = 15 7c 2,000
395 2,200 · 1 = 44 7ο 560
396 779 2,290 362
397 3,200 I = 40 7ο 750
398
399
-233 -
400
401
402
403 17 5.7 6.4
404
405 75 5.8 80
406 10.3 1.7 17
407 69 36 39
408
409 12.3 1.9 30
410 104 44 80
411 116 213 27
412 84 41 10
413 39 109 10
414 37 15 79
415 12 1.2 34
. 416 9.5 2.5 j 23
417 32 12 3.7
418 305 89 420
419 6.7 0.85 31
420 14 1.7 5.1
421 12 1.7 0.75
422 8.4 1.6 14
423 19 6.1 15
424
425 3.8 1.2 14
426 161 417 35
427 189 362 42
428 53 119 16
429 23 1.6 23
430 I = 28 % I = 37 % 419
431 38 50 16
432 1,600 >1,250 236
433 103 130 6.2
434 254 1,140 61
435 39 107 8.1
436 158 519 286
437 50 366 15
438
439 1 = 0% 1 = 3% I = 24 %
440 58 380 43
441 38 149 27
442 2,760 I = 40 % 962
443 I = 20 % I = 16 % 4,610
444 < 5,000 < 5,000 43
-234Treba poznamenať k vyššie uvedeným tabuľkám, že na zaistenie významnej inhibičnej MMP aktivity je potrebný biarylový radikál - viď napríklad výsledky bifenylovej zlúčeniny podľa príkladu 1 v porovnaní s referenčnou vzorkou 27, ktorá obsahovala fenylovú skupinu, alebo bifenylovú zlúčeninu podľa príkladu 200 v porovnaní s referenčnou zlúčeninou 253, ktorá obsahovala fenylovú skupinu. Treba tiež poznamenať, že veľmi nízku aktivitu mala iba referenčná zlúčenina podľa príkladu 254 s fenoxyfenylovou skupinou. Taktiež bolo demonštrované, že aj keď 4- substituent na kruhu A nie je podstatný pre zaistenie aktivity, jeho prítomnosť vedie k významnému zvýšeniu aktivity viď nízku aktivitu u nesubstituovaných príkladov 13 a 135 v porovnaní so zlúčeninami podľa príkladov 1 a 114, ktoré boli substituované chlórom. Je tiež zrejmé, že zväčšenie veľkosti substituenta R6 v E bloku vedie ku zvýšeniu aktivity - viď nesubstituovanú zlúčeninu podľa príkladu 6 v porovnaní s metyl-substituovanou zlúčeninou podľa príkladu 25 a v porovnaní s etyl-substituovanou zlúčeninou podľa príkladu 117. Tento efekt je tiež vidieť pri porovnaní zlúčeniny podľa príkladu 293, kde E predstavuje cyklopropánový kruh, s podstatne účinnejšou zlúčeninou podľa príkladu 291, ktorá obsahuje cyklobutánový kruh. Iba slabá aktivita, ak vôbec, sa zistila, keď zlúčenina nebola ani substituovaná na bifenylovej skupine ani v E bloku, ako bolo zistené pre referenčnú zlúčeninu Fenbufén (prvá zlúčenina v tabuľke).
Inhibícia metastáz tumorov in vivo v Murínových modeloch
Experimentálny model metastáz melanómu B16.F10
Šesť až osem týždňov starým samcom myší BDF1 bolo nastreknuté do chvostovej žily 1 x 106 buniek melanómu B16.F10. Zvieratám boli podávané zlúčeniny intraperitoneálne v časoch -24 hodín, -3 hodiny, +24 hodín a +48 hodín, relatívne vzhľadom k času nastreknutia buniek. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu boli podávané vo forme suspenzií v PEG400/tween80 (95:5 hm/hm), zriedené na koncentráciu 4 mg/ml slaným fosfátovým pufrom. Samotné vehikulum bolo podávané rovnakým spôsobom kontrolnej skupine. Na 21 deň boli zvieratá usmrtené a stanovil sa počet metastáz v pľúcach. Pri použití zlúčenín podľa tohto vynálezu podľa príkladov 86, 116, 268, 296, alebo 299 sa počet metastáz znížil na 38 % až 49 % v porovnaní s kontrolnou skupinou.
-235 V druhom experimente boli zvieratá inokulované a dávkované rovnakým spôsobom, ako vo vyššie uvedenom experimente. Zlúčeniny boli podávané orálne, ako suspenzia vo vehikule PEG400/tween80, pri dávke 40 mg/kg. Počet metastáz na pľúcach bol stanovený na 21 deň. Výsledky sú uvedené na obrázku 1. Počet metastáz sa znížil relatívne k počtu metastáz u neliečenej skupiny a u skupiny, ktorej sa podávalo vehikulum.
Spontánny model metastáz melanómu B16.F10
Šesť až osem týždňov starí sanici myší BDF1 boli inokulovaní interdigitálne do pravej zadnej nohy s 1 x 106 murine buniek melanómu B16.F10. Dvadsiatyprvý deň po inokulácii sa odstránil primárny tumor. Zvieratá boli dávkované lx denne so zlúčeninami podľa tohto vynálezu, pričom podávanie liečiva začalo na 23 deň po inokulácii buniek. Zlúčeniny boli podávané orálne vo forme suspenzie v dávke 10 mg/kg v PBS/PEG400/tween80. Na 77 deň boli zvieratá usmrtené a stanovil sa počet uzlíkov v pľúcach. Výsledky sú uvedené na obrázku 2. Počet spontánnych metastáz sa znížil na 45 % až 63 % v porovaní so skupinou, ktorej sa podávalo vehikulum.
Inhibícia malígneho ascitu u ľudského ovariálneho karcinómu SKOV-3 xenografický model
Intraperitoneálny rast tumoru SKOV-3 - Liečenie so zlúčeninami podľa tohto vynálezu
Šesť až osem týždňov staré samice myší Balb/ c nu/nu boli intraperitoneálne inokulované bunkami ľudského ovariálneho karcinómomu SKOV-3 v množstve 2 x 105. Zvieratám boli podávané zlúčeniny podľa tohto vynálezu lx denne, začínajúc od 3 dňa po inokulácii až do 21 dňa. Zlúčeniny boli podávané orálne vo forme suspenzie vo vehikulume PEG/tween. Zvieratá boli monitorované denne, pričom konečným cieľom tohto štúdia je prežitie. Výsledky sú uvedené na obrázku 3. Zvieratá, ktoré boli liečené zlúčeninami podľa tohto vynálezu, vykazovali 3,8 násobok prežitia v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorej sa podávalo vehikulum.
-236Intraperitoneálny rast tumoru SKOV-3 - Liečenie so zlúčeninami podľa tohto vynálezu v kombinácii s Cisplatinou.
Šesť až osem týždňov staré samice myší Balb/ c nu/nu boli intraperitoneálne inokulované bunkami ľudského ovariálneho karcinómomu SKOV-3 v množstve 1 x 106. Zvieratám bola na siedmy deň po inokulácii podaná Cisplatina v množstve 50 mg/m2. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu boli zvieratám podávané lx denne počínajúc od 9 dňa až po uhynutie v dávke 20 mg/kg. Zvieratá boli monitorované denne a po uhynutí sa stanovila veľkosť tumoru a tkanivá boli odobrané na histologické vyšetrenie.
Pri dávke 20 mg/kg zlúčenín podľa tohto vynálezu v kombinácii s Cisplatinou sa zvýšila doba prežitia vie ako 4,6 násobne.
Inhibícia lézií chrupavky u modelu osteoartritídy u guinejských prasiatok
Osteoartritída sa chirurgicky indukovala guinejským prasiatkam, ktoré boli udusené čiastočnou mediovanou menisektómiou podľa postupu, ktorý navrhol A.M. Bendele, „Progressive chronic osteoarthritis in femorotibial joints of partial medial menisectomized guinea pigs“, Vet. Pathol., 24, 444-448 (1987). Sedem zo zlúčenín podľa tohto vynálezu sa rozpustilo v množstve 15 mg/ml vo vehikule 10 mg/ml Tween 80, 190 mg/ml PEG a 0,44 mg/ml etanolamínu. Tento koncentrát sa zriedil v pomere 1:1 s vodou pred podávaním (konečná koncentrácia 7,5 mg/ml). Od piateho dňa pred chirurgickým zákrokom dostávalo každé zviera alebo testovanú zlúčeninu plus vehikulum alebo iba vehikulum, podávané orálnym gavage každý deň v množstve 15 mgzkg (2 ml/kg) až do chirurgického zákroku, a potom štyri týždne po chirurgickom zákroku (celkove 33 dní podávania). Na začiatku podávania a dvakrát týždenne potom boli zvieratá vážené a množstvo zlúčeniny alebo vehikula bolo prepočítané, a v prípade potreby upravené. Pri ukončení tohto štúdia boli zvieratá usmrtené udusením pomocou CO2 a ich stifles boli odstránené, čiastočne rozpitvané a vložené do 10 % formaldehydu pufrovaného neutrálne. Rozsah vyvinutých lézií na femorálnej hlave sa hodnotil pomocou počítačovej analýzy plochy povrchu.
Vybrané príklady zlúčenín podľa tohto vynálezu spôsobovali inhibíciu plochy povrchu lézií v operovaných kĺboch u tých zvierat, ktoré dostávali liečivá v porovaní so zvieratami, ktoré dostávali iba vehikulum sú uvedené v tabuľke:
-237 -
Zlúčenina č. % inhibície povrchovej plochy femorálnej lezie
86 0
100 37,8
116 0
145 46,4
197 18*
268 53
296 31
299 28
*Priememá hodnota z niekoľkých nezávislých experimentov
Tabuľka XXVIII
Číslo zlúčeniny podľa príkladu:_Názov zlúčeniny podľa Chemical Astracts (CA)
1. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-(2-metylpropyl)-Y-oxo2. [1,1 ’-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-(2-metylpropyl)-y-oxo-, (S)3. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4 '-chlór-a-(2-metylpropyl)-Y-oxo-, (R)4. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-P-(2-metylpropyl)-Y-oxo-, (S)5. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-P-(2-metylpropyl)-Y-oxo-, (R)6. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-Y-oxo7. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-bróm-Y-oxo8. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-fluoro-Y-oxo-2389.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 2'-fluoro-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 2'-chlór-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 2’,4'-difluoro-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 3'-chlór-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-(2-metylpropyl)-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-bróm-a-(2-metylpropyl)-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-fluoro-a-(2-metylpropyl)-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-etyl-a-(2-metyIpropyl)-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 2'-fluoro-a-(2-metylpropyl)-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 2'-chlór-a-(2-metylpropyl)-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-metoxy-a-(2-metylpropyl)-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 2’,4'-difluoro-a-(2-metylpropyl)-y-oxo [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-metyl-a-(2-metylpropyl)-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-(2-metylpropyl)-y-oxo-4'-pentyl[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-metylén-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 2'-chlór-a-metyIén-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-metyl-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-pentylBenzénbutánová kyselina, 4-chlór-a-(2-metylpropyI)-y-oxoBenzénbutánová kyselina, 4-metyl-a-metylén-y-oxo2-Buténová kyselina, 4-(4'-chlór[l,l '-bifenyl]-4-yl)-4-oxo-, (E)2-Buténová kyselina, 4-[4-(4-chlórfenoxy)fenyl]-4-oxo-, (E)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-hydroxy-a-(2-metylpropyl)-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-P-metylén-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-hydroxy-a-(2-metylpropyl)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-hydroxy-a-(2-metylpropyl)2(3H)-Furanón, 5-(4'-chIór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)dihydro-3-(2-metylpropyl)2(3H)-Furanón, 5-(4'-chlór[ 1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)dihydro-3-(2-metylpropyl)Etanón, l-(4'-chlór[l,l'-bifenyl]-4-yl[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4’-chlór-y-hydroxy-a-metylén[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 2'-fluoro-y-hydroxy-23940
42,
43,
46,
47,
48,
49,
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65,
66, [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-jód-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-jód-a-(2-metylpropyl)-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(3-etoxy-3-oxo-l-propenyl)-y-oxo-a-(3fenylpropyl)-, (E)[1,1 ’-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(2-karboxyetenyl)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)-, (E)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4’-(3-etoxy-3-oxopropyl)-a-(3-fenylpropyl)[1,1 '-BifenyI]-4-butánová kyselina, 4'-(2-karboxyetyl)-a-(3-fenylpropyl)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-kyano-a-(2-metylylpropyI)-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-y-oxoa-(3-fenylpropyl)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-( 1,1 -dimetyletyl)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-[[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]metyl] y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(kyanometyl)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4’-(metyltio)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(2-chlóretoxy)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(hydroxymetyl)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(2-hydroxyetoxy)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-etenyl-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-kyano-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-a-(3-fenylpropyl)-4'-(lH-tetrazol-5-yl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-amino-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(aminometyl)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4’-(dimetylamino)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)2-Pyridínbutánová kyselina, 5-(4-etylfenyl)-a-(2-metylpropyl)-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-a-(3-fenylpropyl)-4'-(triflourometyl)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-nitro-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 3',4'-dichlór-a-(2-metylpropyl)-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 3',4'-dichlór-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 3',5'-dichlór-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)-24067. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4 '-(acetyloxy)-y-oxo-a-(3-feny lpropyl)68. Benzénpentánová kyselina, a-[2-[4-(5-chlór-2-tienyl)fenyl]-2-oxoetyl]69. 2-Furánkarboxylová kyselina. 5-[4-(3-karboxy-l-oxo-6-fenylhexyl)fenyl]70. Benzénpentánová kyselina, a-[2-oxo-2-[4-(3-pyridinyl)fenyl]etyl]71. Benzénpentánová kyselina, a-[2-oxo-2-[4-[6-(pentyloxy)-3-pyridinyl]fenyl]etyl]72. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-4'-(pentyltio)-a-(3-fenylpropyl)73. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina. 4'-metoxy-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)74. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 3'-chlór-4'-fluoro-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)75. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-etoxy-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)76. Benzénpentánová kyselina, a-[2-oxo-2-[4-(3-tienyl)fenyl]etyl]77. [l,ľ-BifenyI]-4-butánová kyselina, 2',4'-dichlór-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)78. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-formyl-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)79. [1,1 '-B ifeny l]-4-butánová kyselina, y-oxo-a-(3-fenylpropyl)-3',5'bis(trifluorometyl)80. Benzénpentánová kyselina, a-[2-oxo-2-[4-(2-tienyl)fenyl]etyl]81. [1,1 ’-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-a-(3-fenylpropyl)-3’-(trifluorometyl)82. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 2'-formyl-y-oxo-a-(3-fenylpropyI)83. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-hydroxy-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)84. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-a-(3-fenylpropyl)-4'-propoxy85. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-4'-(pentyloxy)-a-(3-fenylpropyl)86. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-4'-(pentyloxy)-a-(3-fenylpropyl)-, (S)87. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-4'-(pentyloxy)-a-(3-fenylpropyl)-, (R)88. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-{hexyloxy)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)89. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-butoxy-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)90. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-4'-(3-fenyIpropoxy)-a-(3-fenylpropyl)91. [l,ľ-BifenyI]-4-butánová kyselina, 4'-(l-metyletoxy)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)92. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(heptyloxy)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)93. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(cyklohexylmetoxy)-y-oxo-a-(3fenylpropyl)94. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(2-metylpropoxy)-y-oxo-a-(3-fenyIpropyl)
95. [1,1 '-B ifeny l]-4-butánová kysel ina, y-oxo-ot-(3-fenylpropy l)-4 '-(2-propeny loxy)-241 96. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4 '-(3-metylbutoxy)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)97. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(cyklopropylmetoxy)-y-oxo-a-(3fenylpropyl)98. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(l-etylpropoxy)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)99. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-4'-(fenylmetoxy)-a-(3-fenylpropyl)100. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina. y-oxo-4'-(fenylmetoxy)-a-(3-fenylpropyl)-, (S)
101. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, γ-οχο-4 ’-(fenylmetoxy)-a-(3-feny lpropyl)-, (R)
102. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-4'-(2-fenyletoxy)-a-(3-fenylpropyl)103. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-[(4-metylfenyl)metoxy]-y-oxo-a-(3fenylpropyl)104. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-a-(3-fenylpropyl)-4'-[[4(trifluorometyl)fenyl]metoxy]105. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-[(4-metoxyfenyl)metoxy]-y-oxo-a-(3fenylpropyl)106. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4’-[(3-chlórfenyl)metoxy]-y-oxo-a-(3feny lpropyl )107. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-[(4-fluorofenyl)metoxy]-y-oxo-a-(3fenylpropyl)108. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(decyloxy)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)109. [1,1 ’-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-a-(3-feny!propyl)-4'-(3pyridinylmetoxy)110. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-a-(3-fenylpropyl)-4'-(2pyridinylmetoxy)111. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-a-(3-fenylpropyl)-4'-(4pyridinylmetoxy)112. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4’-[[4-(aminokarbonyl)fenyl]metoxy]-y-oxo-a(3-fenylpropyl)113. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-[(4-karboxyfenyl)metoxy]-y-oxo-a-(3fenylpropyl)114. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)115. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)-, (R)- 242 116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
134.
135.
136.
137.
138.
139.
140.
141.
142.
[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)-, (S)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-etyl-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-piopyl[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-2-propenyl[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-butyl-4'-chlór-y-oxo[1,1 ’-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-2-propynyl[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-heptyl-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-decyl-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-nitro-y-oxo-a-(2-fenyletyl)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-kyano-y-oxo-a-(2-fenyletyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[2-(2-jódfenyI)etyl]-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[2-(3-jódfenyl)etyl]-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[2-(4-jódfenyl)etyl]-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4’-chlór-a-[2-(3,5-dimetoxyfenyl)etyl]-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-phenyl[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chIór-y-oxo-a-(fenylmetyl)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-(2-fenyletyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chIór-y-oxo-a-[(trimetylsilyl)metyl][1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-bróm-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-a-(3-fenylpropyl)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-amino-y-oxo-a-(2-fenyletyl)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-a-(2-fenyletyl)-4'[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino][1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-y-oxo· a-(2-fenyletyl)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(acetylamino)-y-oxo-a-(2-fenyletyl)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-4'-[(l-oxopentyl)amino]-a-(2-fenyletyl) [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-[(3,3-dimetyl-l-oxobutyl)amino]-y-oxo-a(2-fenyletyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[2-[2-(metoxykarbonyl)fenyl]etyl]-i oxo-243 143. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-[2-(2-karboxyfenyl)etyl]-4'-chlór-y-oxo144. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4’-chlór-a-[2-[2[(dietylamino)karbonyl]fenyl]etyl]-y-oxo145. [1,1 '-Bifeny l)-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[2-[3[(dietylamino)karbonyl]fenyl]etyl]-y-oxo-, (S)146. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[2-[3[(dietylamino)karbonyl]fenyl]etyl]-y-oxo-, (R)147. [1 ,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-[2-[2-[(butyIamino)karbonyl]fenyl]etyI]-4'chlór-y-oxo148. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-[2-(3-karboxyfenyl)etyl]-4'-chlór-y-oxo149. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chIór-a-[2-[3[(dietylamino)karbonyl]fenyl]etyl]-y-oxo150. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-[2-[3-[(butylamino)karbonyl]fenyl]etyl]-4'chlór-y-oxo151. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[2-[4[(dietylamino)karbonyl]fenyl]etyl]-y-oxo152. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-[2-[4-[(butylamino)karbonyl]fenyl]etyl]-4'chlór-y-oxo153. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-[2-(4-karboxyfenyl)etyl]-4'-chlór-y-oxo154. [1,1 '-Bifeny l]-4-butánová kyselina, 4 '-metoxy-y-oxo-a-(2-fenyletyl)155. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-hydroxy-y-oxo-a-(2-fenyletyl)156. [1,1 '-BifenyI]-4-butánová kyselina, 4'-etoxy-y-oxo-a-(2-fenyletyl)157. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-a-(2-fenyletyl)-4'-propoxy158. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-4'-(pentyloxy)-a-(2-fenyletyI)159. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(hexyloxy)-y-oxo-a-(2-fenyletyl)160. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-butoxy-y-oxo-a-(2-fenyletyl)161. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-a-(2-fenyletyl)-4'-(fenylmetoxy)162. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-[2-(3-jódfenyl)etyl]-y-oxo-4'-(pentyloxy)163. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-[2-(3-jódfenyI)etyl]-y-oxo-4'-(fenylmetoxy)
164. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina,a-[2-[3-[(dietylamino)karbonyl]fenyl]etyl]-yoxo-4 '-(pentyloxy)-244165
166
167
168
169
170,
171
172.
173.
174.
175.
176.
177.
178.
179.
180.
181.
182.
183.
184 [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-[2-[3-[(dietylamino)karbonyl]fenyl]etyl]-yoxo-4 '-(fenylmetoxy)1,2-Pyrolidíndikarboxylová kyselina, 3-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, 1 (fenylmetyl)ester, (2S-/ra»í)1,2-Pyrolidíndikarboxylová kyselina, 3-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, 1 (fenylmetyl)ester, (2'R-trans)L-prolín, 3-[(4’-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-l[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]-, tronsL-prolín, 3-[(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-1 -(oxo-3-fenylpropyl)-, transL-prolín, 3-[(4 '-chlór[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-1 -(fenylacetyl)-, transL-prolín, 3-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-1 -(3,3-dimetyl-1 -oxobutyl)-, trans1.2- Pyrolidíndikarboxylová kyselina, 3-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, 1 (2-metylpropyl) ester, (2S-//W7J)L-prolín, 3-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-l-[(fenylamino)karbonyl]-, trans1.3- Pyrolidíndikarboxylová kyselina, 4-[(4'-chlór[l,l ’-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, 1 (fenylmetyl) ester, trans3-Pyrolidínkarboxylová kyselina, 4-[(4’-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyI]-l(fenylmetyl)-, transBicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-karboxylová kyselina, 3-[(4'-chlór[l,l '-bifenyl]-4yl)karbonyl]-, (2-endo, 3-exó)Bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-karboxylová kyselina, 3-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]-, (2-exo, 3-endo)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-bróm-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)-, (S)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-(4-fenylbutyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-(5-fenylpentyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-(6-fenylhexyl)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-([l,ľ-bifenyl]-4-yImetyl)-4'-chlór-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-(3-fenyl-2-propenyl)-, (E)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[3-(4-metylfenyl)propyl]-y-oxo-245 185.
186.
187.
188.
189.
190.
191.
192.
193.
194.
195.
196.
197.
198.
199.
200.
201.
202.
203.
204.
205.
206.
207.
208.
209.
210.
[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4’-chlór-a-[3-(4-chlórfenyl)propyl]-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina. 4'-chlór-a-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina. 4'-chlór-a-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina. 4'-chlór-a-[2-(3-metoxyfenyl)etyl]-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina. 4'-chlór-y-oxo-a-(3-fenyl-2-propynyl][1 ,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[2-(fenylmetoxy)etyl][1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[(2-metoxyetoxy)metyl]-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[(fenylmetoxy)metyl][1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[2,2-dimetyl-loxopropyl)tio]metyl]-y-oxo[1,1 '-BifenyI]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[2,2-dimetyl-loxopropyl)tio]metyl]-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[2,2-dimetyl-loxopropyl)tio]metyl]-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[(fenyltio)metyl][l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[(fenyltio)metyl]-, (S)[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chIór-y-oxo-a-[(fenyltio)metyl]-, (R)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[(2-tienyltio)metyI][1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-[(acetyltio)metyl]-4'-chlór-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[[4-metoxyfenyl)metyl]tio]metyl]· y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-[(benzoyltio)metyl]-4'-chlór-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chIór-y-oxo-a-[[(fenylmetyl)tio]metyl][1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chIór-a-[[(4-hydroxyfenyl)tio]metyI]-y-oxo [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[[(2-fenyletyl)tio]metyl][l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[(4-metoxyfenyl)tio]metyl]-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[[(3-fenylpropyl)tio]metyl][1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[(4-fluorofenyl)tio]metyl]-y-oxo[l,ľ-BifenyI]-4-butánová kyselina, 4'-chIór-a-[[(4-chlórfenyl)tio]metyl]-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-[[(4-brómfenyl)tio]metyl]-4'-chlór-y-oxo-246211. [1,1 '-Bifeny l]-4-butánová kyselina,
212. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina,
213. [1,1 '-Bifenylj-4-butánová kyselina, dimetyletyl)fenyl]tio]metyl]-y-oxo214. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina,
215. [1.1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina.
oxo216. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina.
217. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo218. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina.
219. [1,1 '-Bifenyl]-4-butáuová kyselina,
220. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina,
221. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, oxo222. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina,
223. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, oxo224. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina,
225. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo226. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová ’ .yselina,
227. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina,
228. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina,
229. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina,
230. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina,
231. [1,1 '-Bifenyl] -4-butánová kyselina,
232. [1,1 '-Bif'nyl]-4-butánová kyselina,
233. [l,l'-Bifenyl]-4-butánová kyselina,
234. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina,
4'-chlór-a-[[(4-metylfenyl)tio]metyl]-y-oxo4'-chlór-a-[[(4-etylfenyl)tio]metyl]-y-oxo4'-chlór-a-[[[4-{l,l4'-chlór-a-[(cyklohexyltio)metyl]-y-oxo4'-clilór-a-[[(3,4-dimetoxyfenyl)tio]metyl]-y4'-chlór-a-[[(3.4-dichlórfenyl)tio]metyl]-y-oxo
4'-chlór-a-[[[2-(hydroxymetyl)fenyl]tio]metyl]
4'-chlór-a-[[(2-fluorofenyl)tio]metyl]-y-oxoa-[[(2-brómfenyl)t:o]metyl]-4'-chlór-y-oxoÁ'-chBr-a-ft^-etylfenyljtiojmetylJ-y-oxo4 '-chlór-a-[[[2-( 1 -metyletyl)fenyl]tio]metyl]-y4'-chlór-y-oxo-a-[(4-pyridinyltio)metyl]a-[[[4-(acetylaniino)fenyl]tio]nietyl]-4'-chlór-y
4'-chlór-a-[[(4nitrofenyl)tio]metyl]-y-oxoa-[[[4-(2-karboxyet} i)fenyl]tio]metyl]-4 '-chlór
4'-chlór-a-[(2-naftalenyltio)metyl]-y-oxo4 '-chlór-a-[( 1 -naftalenyltio)metyl]-y-oxoa-[[(3-brómfenyl)tio]metyl]-4'-chlór-y-oxo4'-chlór-a-[[(2-metoxyfenyl)tio]metyl]-y-oxo4'-chlór-a-[[(2-chlórfeuyl)tio]raetyl]-y-oxo4'-chlór-a-[[(3-metylfenyl)tio]metyl]-y-oxo4'-clilór-a-[[(2-metylfenyl)tio]metyl]-y-oxo4'-chlór-a-[[(2-karboxyfeny1)tio]metyl]-y-oxo4'-chlór-a-[[(3-metoxyfenyl)tio]metyl]-y-oxo-247 235.
236.
237.
238.
239.
240.
241.
242.
243.
244.
245.
246.
247.
248.
249.
250.
251.
252.
253.
254.
255.
[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[(3.5-dimetylfenyl)tio]raetyl]-y-oxo[l,l'-Bifenyl]-4-butánová kyselina. 4'-clilór-y-oxo-a-[[[3(trifluorometyl)fenyl]tio]metyl][l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[[4metoxykarbonyl)fenyl]tio]metyl]-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-[[[4-(karboxymetyl)fenyl]tio]metyl]-4'-chlóry-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-clúór-a-[[( l-metyletyl)tio]metyl]-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[(2-bydroxyfenyl)tio]metyl]-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-cblór-y-oxo-a-[(8-qumolinyltio)metyl][1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4 '-chlór-a-[[(3-chlórfenyl)tio]metyl]-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-cblór-a-[[(3-fluorofenyl)tio]metyl]-y-oxo[l,l'-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[[(2metoxykarbonyl)fenyl]tio]metyl]-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-metyl-y-oxo-a-(fenyltio)[1,1 -Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[(fenyIsulfínyl)metyl]-, stereoizomér [1.1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[(fenylsulfinyl)metyl]-, stereoizomér [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[(fenylsulfínyl)metyl]-, stereoizomér [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[(fenylsulfinyl)metyl]-, stereoizomér [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[[2-[( metylamino)karbonyl]fenyl]tio]metyl]-y-oxo[l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-(fenyltio)[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[(fenylmetyl)tio]Benzénbutánová kyselina, a-[(acetyltio)metyl]-4-metyl-y-oxoBenzénbutánová kyselina, a-(acetyltio)-4-(4-chlórfenoxy)-y-oxo[1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-clúór-y-oxo-3-[(2-tienyltio)metyl]-248 256. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina. 4'-clilór-P-[[(2.2-diinetyl-1 oxopropyl)tio]metyl]-y-oxo257. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová k selina, 4'-chlór-y-oxo-P-[(2-fenyltio)metyl]258. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 3-[(acetyltio)metyl]-4'-chlór-y-oxo259. 1 -Piperazínoctová kyselina. a-[2-(4'-chlór[ 1,1 -bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-4-metylmonohydrochlorid
260. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[( difenylmetyl)amino]-Y-oxo-, hydrochlorid
261. 1-Morfolínoctová kyselina, ct-[2-(4'-chlór[ 1.1 '-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-3.5-di metyl-, hydrochlorid
262. 2H-Izoindol-2-pentánová kyselina, a-[2-(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]1,3 -dihy dro-1,3 -dioxo263. [ 1, ’ '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[2-(dimetylamino)etyl]-Y-oxo-, hydrochlorid
264. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[2-(dietylamino)etyl]-Y-oxo-. hydrochlorid
265. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-cklór-ct-[3-(dietylamino)propyl]-y-oxo-, trifluoroacetát
266. [l,l'-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[3-(metyltio)propyl]-y-oxo267. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-l,3 dihy dro-1,3-dioxo268. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-l,3 dihydro-l,3-dioxo-, (S)269. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-1,3 dihydro-l,3-dioxo-, (R)270. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4'-bróm[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-l,3 dihy dro-1,3-dioxo271. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, l,3-dihydro-l,3-dioxo-a-[2-oxo-2-[4'(fenylmetoxy)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)ety 1]272. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, l,3-dihydro-l,3-dioxo-a-[2-oxo-2-[4'(pentyloxy)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)etyl]-249273. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4'-etoxy[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-l,3 dihydro- 1,3-dioxo276. 2H-lzoindol-2-propánová kyselina, a-[2-(4 -chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]1,3-dihydro-1,3-dioxo279. [L 1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-[2-[(2-karboxybenzoyl)amino]etyl]-4'-chlí γ-οχο280. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina. a-[2-[(2-karboxybenzoyl)amino]etyl]-4'-chlórγ-οχο282. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4 '-chlór-a,ct-dimetyl-y-oxo283. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a^-dimetyl-y-oxo-,(R*,R*)284. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a^-dimetyl-y-oxo-,(R*,S*)285. Cyklohexánkarboxylová kyselina, 2-[(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-. trans286. Cyklohexánkarboxylová kyselina, 2-[(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, cis287. Benzoová kyselina, 2-[(4'-chlór[ 1.1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]288. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, cis289. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4 '-clilór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, trans290. Cyklobutánkarboxylová kyselina, 2-[(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, cis291. Cyklobutánkarboxylová kyselina, 2-[(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, trans292. Cyklopropánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, cis293. Cyklopropánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-. trans
294. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5(fenyltio)-, (1α,2β,5β)295. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonvI]-5(fenyltio)-, (1α,2β,5α)296. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5(fenyltio)-, [1δ-(1α,2β,5β)]297. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5(fenyltio)-, [^-(1α,2β,5β)]298. Benzoová kyselina, 2-[[2-karboxy-3-[(4'-chlór[ l, 1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]cyklopentyl]tio]-, 1-metyl ester, (1α,2α,3β)299. Benzoová kyselina, 2-[[2-karboxy-3-[(4 '-cklór[ 1,1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]cyklopentyl]tio]-, 1-metyl ester, [1δ-(1α,2α,3β)]-250300. Benzoová kyselina, 2-[[2-karboxy-3-[(4 -chlór[ 1,1 '-bifenvl]-4yl)karbonyl]cyklopentyl]tio]-, 1-metyl ester, [lR-(la,2a,3|3)]301. Benzoová kyselina. 2-[[2-karboxy-3-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]cyklopentyl]tio]-, [!S/( 1α,2α.3β)]302. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(4 fluorofenyl)tio]-, (la,2a,5a)303. Cyklopentánkarboxylová kyselina. 2-[(4'-chlór[ 1.1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(4 fluorofenyl)tio]-, (1α,2β,5α)304. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(4 metylfenyl)tio]-, (1 α,2β, 5 β)305. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(4 metylfenyl)tio]-, (1α.2α,5α)306. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(4 metylfenyl)tio]-, (1α,2β,5α)307. Benzoová kyselina, 2-[[2-karboxy-3-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]cyklopentyl]tio]-, 1-metyl ester, (1α,2β,3α)308. Benzoová kyselina, 2-[[2-karboxy-3-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]cyklopentyl]tio]-, 1-metyl ester, (1α,2α.3α)309. Cyklopentánkarboxylová kyselina. 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(4 fluorofenyl)tio]-, (1α,2β,5β)310. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(4 chlórfenyl)tio]-, (1α,2β,5β)311. Cyklopentánkarboxylová kyselina. 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(4 cklórfenyl)tio]-, (1α,2β,5α)312. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yI)karbonyl]-5(fenyltio)-, (1α,2β,5α)313. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5(fenyltio)-, (1α,2β,5α)314. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[(fenylsulfonyl)metyl]-, (S)315. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-etoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5(fenyltio)-, (1α,2β,5β)-251 316. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-etoxy[l. 1 '-bifenyl]-4-yi)karbonyl]-5(fenyltio)-, (1α,2β.5α)317. Cyklopentánkarbo. i ová kyselina, 2-[[4'-{pentyloxy)[l,l'-bifenyl]-4-yl]karbonyl]5-(fenyltio)-, (1α,2β,5α)318. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[[4'-(pentyloxy)[ 1,1 '-bifen\ ]-4-yl]karbonyl]5-(fenyltio)-, (1α,2β,5β)319. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[[4'-(pentyloxy)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]karbonyl]5-(fenyltio)-, (1α,2β,5β)-(+)320. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[[4'-(pentyloxy)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]karbonyl]5-(fenyltio)-, (1α,2β,5β)-(-)321. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[[4'-(pentyloxy)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]karbonyl]5-(fenyltio)-, (1α,2β,5α)-(+)322. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[[4'-(pentyloxy )[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]karbonyl]5-(fenyltio)-, (1α,2β,5α)-(-)323. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-etoxy[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5(fenybnetyl)-, (1α,2β,5β)324. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[[4'-(pentyloxy)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]karbonyl]-5(fenylmetyl)-, [Ιδ-(1α,2β,5β)]325. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[[4'-(pentyloxy)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]karbonyl]-5(fenylmetyl)-, [1Κ-(1α,2β,5β)]326. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5(fenylmetyl)-, (1α,2β,5β)327. 3-Cyklohexén-l-karboxylová kyselina, 6-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]3,4-dimetyl-, trans328. 3-Cyklohexén-1-karboxylová kyselina, 6-[(4'-chlór[l,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, trans329. 3-Cyklohexén-l-karboxylová kyselina, 6-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-3metyl-, trans330. Bicyklo[2.2.2]okt-5-én-2-karboxylová kyselina, 3-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifeny!]-4yl)karbonyl]-, (2R*,3R*)331. Bicyklo[2.2.2]oktán-2-karboxylová kyselina, 3-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]-, trans- 252 332. [l,ľ-Bifeuyl]-4-pentánová kyselina. 4'-chlór-P-metyl-5-oxo333. [1,1 '-Bifenyl]-4-pentánová kyselina, 4' -chlór-o-oxo334. [1,1 '-Bifenyl]-4-pentánová kyselina, 4'-chlor-P,P-dimetyl-ô-oxo335. [1,1 '-Bifenyl]-4-pentánová kyselina, 4'-chlór-3-etyl-P-metyl-5-oxo336. Cyklopentánoctová kyselina, l-[2-(4'-chlór[l,l'-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]337. [1,1 '-Bifenyl]-4-pentánová kyselina, 4 '-chlór-a,a-dimetyl-ô-oxo338. [1,1 '-Bifenyl]-4-pentánová kyselina, 4'-chlór-a-(2-metylpropyl)-ô-oxo339. Cyklobexánoctová kyselina, l-[2-(4'-chlór[l,l'-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]340. Cyklopentánpropiónová kyselina, l-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]341. [l,ľ-Bifenyl]-4-pentánová kyselina, 4'-chlór-ó-oxo-a-(3-fenylpropyl)342. [1,1 '-Bifenyl]-4-pentánová kyselina, 4'-chlór-y-(2-nietylpropyl)-5-oxo343. [1 1 '-Bifenyl]-4-pentánová kyselina, 4'-chlór-8-oxo-y-(3-fenylpropyl)344. 1 -Hexanón, 1 -(4 '-bróm[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)-6-feny 1-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)345. Fosforitá kyselina, [l-[2-(4'-bróm[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-4-fenylbutyl]346. 2-Pyrolidínkarboxamid, l-[2-[2-(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-4-metyl-1 oxopentyl]-N-metyl-, (2S)347. Benzcnbutánová kyselina, 4-(2-metyl-4-oxazolyl)-a-(2-metvlpropyl)-y-oxo348. Benzénbutánová kyselina, a-(2-metylpropyl)-4-(2-metyl-4-tiazolyl)-y-oxo349. 2-Tiofénbutánová kyselina, 5-(4-chlórfenyl)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)350. 2- Furánbutánová kyselina, 5-(4-cblórfenyl)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)351. [l,ľ-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-etynyl-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)352. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(l-bexynyl)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)353. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina. 4'-(3-metoxy-l-propenyl)-y-oxo-a-(3fenylpropyl)-, (E)354. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(3-metoxy-l-propenyl)-y-oxo-a-(3fenylpropyl)-, (Z)355. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-(3-metoxypropyl)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)356. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-( l-hexenyl)-y-oxo-a-(3-fenylpropyl)-, (Z)357. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4 '-hexyI-a-(3-fenylpropyl)-,
358. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, y-oxo-4'-(2-fenyletenyl)-a-(3-fenylpropyl)-, (Z)-253 3 '9. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina. Y-oxo-4'-(2-fenyIetyl)-a-(3-fenyIpropyl)-,
360. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yI)karbonyl]-5[(l,3dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)metyl]-, (1α,2β,5β)361. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbon\ l]-5[(1,3dihydro- l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)metyl]-, [ 1 S-( 1α,2β,5β)]362. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l,l '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5[(l,3dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)metyl]-, [lR-( 1α,2β,5β)]363. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[2-(4 metylfenyl)etenyl]-, [ 1 α,2β,5β(Ε)]364. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4 -chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5[(metoxymetoxy)metyl]-, (1α,2β,5β)365. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5[(fenylmetoxy)metyl]-, (Ια,2β,5β)366. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5(fenoxymetyl)-, (1α,2β,5β)367. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(benzoyloxy)metyl]-5-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]4-yl)karbonyl]-, (1α,2β,5β)368. 1,2-Benzéndikarboxylová kyselina, l-[[2-karboxy-3-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]cyklopentyl]metyl] 2-metylester, (1α,2β,3α)369. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(2tienyltio)metyl]-, (1α,2β,5β)370. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(benzoylamino)metyl]-5-[(4'-chlór[ 1,1 bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, (1α,2β,5β)371. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l,l '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[[(2metoxyetoxy)metoxy]metyl]-, (1α,2β,5β)372. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5[[(fenylmetyl)tio]metyl]-, (1α,2β,5β)373. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5[(fenyltio)metyl]-, (1α,2β,5β)374. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5[(propyltio)metyl]-, (1α,2β,5β)-254375. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(2-benzotiazolyltio)metyl]-5-[(4'-chlór[l, 1 bifenyl]-4-y l)karbonyl]-, (Ια,2β,5β)376. Benzoová kyselina. 2-[[[2-karboxy-3-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]cyklopentyl]metyl]tio]-, 1-metyl ester, (1α,2β,3α)377. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5[[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]metyl]-, (1α,2β,5β)378. Benzoová kyselina, 2-metyl-, [2-karboxy-3-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]cyklopentyl]metylester, (1α,2β,3α)379. Benzoová kyselina, 3-metyl-, [2-karboxy-3-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]cyklopentyl]metylester, (1α,2β,3α)380. Benzoová kyselina, 4-metyl-, [2-karboxy-3-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]cyklopentyl]metylester, (1α,2β,3α)381. Benzoová kyselina, 2-metoxy-, [2-karboxy-3-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]cyklopeutyl]metylester, (1α,2β,3α)382. Benzoová kyselina, 3-metoxy-, [2-karboxy-3-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]cyklopentyl]metylester, (1α,2β,3α)383. Benzoová kyselina, 4-metoxy-, [2-karboxy-3-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]cyklopentyl]metylester, (1α,2β,3α)384. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(2-benzoxazolyltio)metyl]-5-[(4'-chlór[l,ľbifenyl]-4-yl)karbonyl]-, (1α,2β,5β)385. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(l,3 dihydro-4-nitro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)tnetyl]-, (1α,2β,5β)386. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(I.3 dihydro-5-nitro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)metyl]-, (1α,2β,5β)387. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(l,3 diliydro-l,3-dioxo-2H-benz[/]izoindol-2-yl)metyl]-, (1α,2β,5β)388. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(4chlórfenoxy)metyl]-, (1α,2β,5β)389. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5[[(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)oxy]metyl]-, (1α,2β,5β)390. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(5chlór-l,3-dihydro-6-nitro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)metyl]-, (1α,2β,5β)-255 391. Cyklopentánkarboxylová kyselina. 2-[(4'-chlór[ 1.1 ’-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(5,6· dichlór-l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)met> ί]-, (1α,2β,5β)392. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4-amino-l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol2-yl)metyl]-5-[(4'-chlórf 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, (1α,2β,5β)393. Cyklobutánkarboxylová kyselina, 2-(acetyloxy)-4-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]-, (la,2a,4a)394. Cyklobutánkarboxylová kyselina, 2-(acetyloxy)-4-[(4'-clilór[l,l '-bifenyl]-4yl)karbonyl]-, (1α,2β,4α)395. Cyklobutánkarboxylová kyselina, 2-(acetyloxy)-4-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]-, (1α,2α,4β)396. Cyklobutánkarboxylová kyselina, 2-(acetyloxy)-4-[(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]-, (1α,2β,4β)397. Cyklobutánkarboxylová kyselina, 2-[(acetyloxy)metyl]-4-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]-, (1α,2β,4α)398. Cyklobutánkarboxylová kyselina, 2-[(acetyloxy)metyl]-4-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]-, (la,2a,4a)399. Cyklobutánkarboxylová kyselina, 2-[(acetyloxy)metyl]-4-[(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4yl)karbonyl]-, (1α,2β,4β)400. Cyklobutánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-4(hydroxymetylj-, (1α,2β,4β)401. Cyklobutánkarboxylová kyselina, 2-[(acetyloxy)metyl]-4-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4yl)karbonyl]-, (1α,2α,4β)402. Cyklobutánkarboxylová kyselina, 2-[(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]--t-[( 1,3diliydro-l,3-dioxo-2H-Ľzoindol-2-yl)metyl]-, (Ια,2β,4β)403. 3-Furánkarboxylová kyselina, 4-[(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-2-[( 1,3dihydro-1,3 -dioxo-2H-izoindoI-2-yl)metyl]tetrahydro-, (2a,3 β,4a)404. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[2-[[2(metoxykarbonyl)benzoyl]amino]etyl]-y-oxo405. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-l,3dihydro-1,3-dioxo-5-(fenylmetoxy)406. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-l,3dihydro-1,3-dioxo-5-propoxy-256407. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4'-cklór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-l,3 dihydro- l,3-dioxo-4-(fenylmetoxy)408. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, 5-amino-a-[2-(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2oxoetyl]- 1,3-dihydro- 1,3-dioxo409. 2H-Benz[f]izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)-2oxoetyl]-1,3-dihydro-1,3-dioxo410. lH-Benz[de]izochinolín-2(3H)-butánová kyselina, a-[2-(4'-chlór[l,l '-bifenyl]-4y l)-2-oxoety 1] -1,3 -dioxo411. 1-Pyrolidínhutánová kyselina, a-[2-(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-2,5dioxo412. 1 -Pyrolidínbutánová kyselina, a-[2-(4 '-etoxy [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-o.xoetyl]-2,5dioxo413. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l,3-dioxo-, cis414. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-5(1,1 -dimetylety 1)-1,3-dihydro-1,3-dioxo415. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, 5,6-dichlór-a-[2-(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-2oxoetyl]- 1,3-dihydro- 1,3-dioxo416. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-l,3 dihy dro-5-metyl- 1,3-dioxo417. 2H-Pyrolo[3,4-c]pyridín-2-butánová kyselina, a-[2-(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2oxoetyl]-1,3-dihydro-1,3-dioxo418. lH-Benz[ofe]izochinolín-2(3H)-butánová kyselina, 6-bróm-a-[2-(4 -chlór[ 1,1'bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-1,3-dioxo419. 6H-l,3-Dioxolo[4,5-/]izoindol-6-butánová kyselina, a-[2-(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4yl)-2-oxoetyl]-5,7-dihydro-5,7-dioxo420. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, oc-[2-(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-l,3 dihy dro-5 -hydroxy-1,3 -dioxo421. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, oc-[2-(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)- .-oxoetyl]-1,3 dihydro-4-hydroxy- 1,3-dioxo-257 422. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina. a-[2-(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-1,3 dihydro-5 -metoxy-1,3 -dioxo423. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4'-chlór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-l,3 dihydro-4-metoxy-1,3-dioxo424. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4'-clilór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-l,3 dihydro-1,3-dioxo-5-[(2-tienylkarbonyl)oxy]425. 2H-Izoindol-2-butánová kyselina, 5-(acetyloxy)-a-[2-(4'-chlór[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)~ 2-oxoetyl]- 1,3-dihydro-1,3-dioxo426. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[2-(fenyltio)etyl]427. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[2-[[4-(metoxyfenyl)metyl]tio]etyl]y-oxo428. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-y-oxo-a-[2-(fenylsulfinyl)etyl]429. 2H-Benz[f]izoindol-2-butánová kyselina, a-[2-(4'-etoxy [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2oxoetyl]-1,3-dihydro-1,3-dioxo430. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, a-(acetylamino)-4'-chlór-y-oxo431. 2H-Izoindol-2-hexánová kyselina, a-[2-(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-oxoetyl]-1,3 dihydro-1,3 -dioxo432. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[[3(metoxykarbonyl)fenyl]tio]metyl]-y-oxo433. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[2,6-dimetylfenyl)tío]metyl]-y-oxo434. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[[4-fluoro-2(metoxykarbonyl)fenyl]tio]metyl]-y-oxo435. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[[3[(dietylamino)karbonyl]fenyl]tio]metyl]-y-oxo436. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4'-chlór-a-[[[2[(dimetylamino)karbonyl]fenyl]tio]metyl]-y-oxo437. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4 '-chlór-a-[[[3[(dimetylamino jkarbonyl]fenyl]tio]metyl]-y-oxo438. Bicyklo[2.2. l]hept-5-én-2-karboxylová kyselina, 3-[[4'-(pentyloxy)[l,ľ-bifenyl]-4 yl)karbonyl]-, (2-endo,3-exo)439. 1-Cyklopentén-1 -karboxylová kyselina, 5-[(4 '-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-258 440. Cyklop^.itánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[l.ľ-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5[(fenylmetyl)tio]-, (1α,2β,5α)441. Cyklopentánkarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5[(fenylmetyl)tio]-, (1α,2β,5β)442. 1-Cyklopentén-l-karboxylová kyselina, 5-[[4'-(pentyloxy)[l, 1 '-bifenyl]-4yljkarbonyl]443. 1-Cyklopentén-l-karboxylová kyselina. 5-[[4'-(hexyloxy)[l, 1 '-bifenyl]-4yljkarbonyl]444. [1,1 '-Bifenyl]-4-butánová kyselina, 4 '-liydroxy-y-oxo-a-[(fenyltio)metyl]Ďalšie využitie tohto vynálezu bude zrejmé odborníkom v danej oblasti z pohľadu na opis alebo praktické využitie tu zverejneného vynálezu. Je zámerné, že opis a príklady vynálezu sú iba exemplárne, pričom skutočný rozsah a zámer tohto vynálezu bude opísaný v nasledujúcich nárokoch vynálezu.

Claims (3)

1. Zlúčeniny, ktoré majú inhibičnú aktivitu voči matrici metaloproteázy všeobecného vzorca:
(T)XA-B-D-E-G v ktorom
a) (Τ)χΑ predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu vybratú zo skupiny, ktorá pozostáva z:
kde R1 predstavuje H alebo alkylovú skupinu s 1 - 3 atómami uhlíka; a každé T predstavuje substituenta nezávisle vybratého zo skupiny, ktorá pozostáva z: halogénov -F, -CL, -Br a -I; alkylovej skupiny s 1 - 10 atómami uhlíka; halogénalkylovej skupiny s 1 -10 atómami uhlíka;
-260alkenylovej skupiny s 2 - 10 atómami uhlíka; alkinylovej skupiny s 2 -10 atómami uhlíka -(CH2)PQ, kde p je 0 alebo celé číslo 1 - 4 a -alkenyl-Q, kde daný alkenyl obsahuje 2-4 atómy uhlíka a
Q je vybraté zo skupiny, ktorá pozostáva z arylu so 6 - 10 atómami uhlíka, heteroaiylu so 4 - 9 atómami uhlíka a aspoň jedného z heteroatómov N, O alebo S
-CN, -CHO, -NO2, -CO2 R2, -OCOR2, -SOR3, -SO2R3, -CON(R2)2, SO2N(R2)2, -C(O)R2, -N(R2)2, -N(R2)COR2, -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2, -chn4, -or4 a -SR4 skupiny;
kde R2 predstavuje H;
alkylovú skupinu s 1 - 6 atómami uhlíka; arylovú skupinu so 6 - 10 atómami uhlíka;
heteroarylovú skupinu so 4 - 9 atómami uhlíka a aspoň jedného z heteroatómov N, O alebo S; alebo aralkylovú skupinu, v ktorej arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka; alebo heteroarylalkylovú skupinu, v ktorej heteroarylová časť obsahuje 4 až 9 atómov uhlíka a aspoň jeden z heteroatómov N, O alebo S a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka;
R3 predstavuje alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1-4 atómy uhlíka; arylovú skupinu, ktorá obsahuje 6-10 atómov uhlíka; heteroarylovú skupinu, ktorá obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden z heteroatómov N, O alebo S; alebo aralkylovú skupinu, v ktorej arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka; alebo heteroarylalkylovú skupinu, v ktorej heteroarylová časť obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden z heteroatómov N, O alebo S a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka;
R4 predstavuje H;
-261alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1-12 atómov uhlíka;
arylovú skupinu, ktorá obsahuje 6-10 atómov uhlíka;
heteroarylovú skupinu, ktorá obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden z heteroatómov N, O alebo S;
aralkylovú skupinu, v ktorej arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka; alebo heteroarylalkylová skupinu, v ktorej heteroarylová časť obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden z heteroatómov N, O alebo S a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka;
alkenylovú skupinu, ktorá obsahuje 2-12 atómov uhlíka; alkynylovú skupinu, ktorá obsahuje 2-12 atómov uhlíka;
-(CqH2qO)rR5, kde q je 1 - 3, r je 1 - 3 a R5 je vodík za predpokladu, že q je väčšie ako 1, alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1-4 atómy uhlíka, alebo fenyl;
-(CH2)jX, kde s je 2 - 3 a X je halogén; alebo
-C(O)R2;
a za predpokladu, že nenasýtená časť v časti, ktorá je viazaná na Q, alebo ktorá je súčasťou Q je oddelená od ľubovoľného N, O alebo S atómov v Q aspoň jedným atómom uhlíka x je 0,1 alebo 2;
-262b) B predstavuje aromatický alebo heteroaromatický kruh vybratý zo skupiny, ktorá pozostáva z:
kde R1 je také, ako už bolo vyššie definované;
-263c) D predstavuje
d) E reprezentuje reťazec n-uhlíkovýcb atómov, ktoré nesú m substituentov R6, v ktorých R6 skupiny sú nezávislé substituenty, alebo vytvárajú spiro- alebo nespiro-kruhy, v ktorých: a) spoja sa dve skupiny R6, ktoré spolu s reťazou atómov, na ktoré sú dve R6 skupiny naviazané a ľubovolnou z prítomných reťazcov vytvárajú 3-7 členný kruh, alebo b) jedna skupina R6 sa naviaže na reťazec, na ktorom už jedna takáto R6 skupina je a spolu s reťazcom, na ktorý je R6 skupina naviazaná a s ľubovolnou s prítomných reťazcov vytvárajú 3-7 členný kruh; a kde n je 2 alebo 3; m je celé číslo 1-3;
celkový počet uhlíkov v R6 skupinách je aspoň dva;
každá R6 skupina je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva z:
alkylovej skupiny, ktorá obsahuje 1-10 atómov uhlíka, za predpokladu, že A jednotka je fenyl, B jednotka je fenylén, m je 1, n je 2, a daná alkylová skupina je umiestnená na alfa uhlíku vzhľadom k danej D skupine, potom x je 1 alebo 2;
arylovej skupiny, ktorá obsahuje 6-10 atómov uhlíka, za predpokladu, že daná A jednotka je fenyl, daná B jednotka je fenylén, daná aryl-skupina je fenyl, n je 2 a m je 1 alebo 2, potom x je 1 alebo 2;
heteroaiylovej skupiny, ktorá obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden z heteroatómov N, O alebo S;
aralkylovej skupiny, v ktorej arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1-8 atómov uhlíka;
heteroaryl-alkylovej skupiny, v ktorej heteroarylová časť obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden z heteroatómov N, O alebo S, a alkylová časť obsahuje 1-8 atómov uhlíka;
alkenylovej skupiny, ktorá obsahuje 2-10 atómov uhlíka; aryl-alkenylovej skupiny, v ktorej arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkenylová časť obsahuje 2-5 atómov uhlíka;
-264heteroaryl-alkenylovej skupiny, v ktorej heteroarylová časť obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden z heterooatómov N, O alebo S a alkenylová časť obsahuje 2 5 atómov uhlíka;
alkinylovej skupiny, ktorá obsahuje 2-10 atómov uhlíka; aryl-alkinylovej skupiny, v ktorej arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkynylová časť obsahuje 2-5 atómov uhlíka;
heteroaryl-alkynylovej skupiny, v ktorej heteroarylová časť obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden z heteroatómov N, O alebo S a alkynylová časť obsahuje 2-5 atómov uhlíka;
-(CH2)tR7, kde t je nula alebo celé číslo 1 - 5 a R7 je vybraté zo skupiny, ktorá pozostáva z:
- 265 R2 O R2 O R2
I II i 11 2
-N—C—R2 · -N—C—N—R2 zodpovedajúca heteroaryl skupina, v ktorej arylová časť z aryl obsahujúcej R7 skupiny obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden z heteroatómov N, O alebo S; kde
Y predstavuje O alebo S;
R1, R2 a R3 sú také, ako už bolo vyššie definované; a uje 0, 1, alebo 2; a za predpokladu že keď R7 je
R2
N—R2 daná A jednotka je fenyl, daná B jednotka je fenylén, m je 1, n je 2 a t je 0, potom x je 1 alebo 2;
-(CH2)vZR8, v ktorom v je 0 alebo celé číslo 1 - 4; a Z predstavuje
R8 je vybratý zo skupiny, ktorá pozostáva z:
alkylovej skupiny, ktorá obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka;
arylovej skupiny, ktorá obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka;
heteroarylovej skupiny, ktorá obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm N, O alebo S;
aralykylovej skupiny, v ktorej arylová časť obsahuje 6-12 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka;
heteroaryl-alkylovej skupiny, v ktorej arylová časť obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden z heteroatómov N, O alebo S a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka;
-266-C(O)R9, kde R9 predstavuje alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 2-6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, ktorá obsahuje 6-10 atómov uhlíka, heteroarylovú skupinu, ktorá obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden z heteroatómov N, O alebo S, alebo aralkylovú skupinu, v ktorej arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka alebo je to heterooarylová skupny, ktorá obsahuje 4-9 atómov uhlíka a aspoň jeden z heteroatómov N, O alebo S a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka;
a za predokladu, že:
keď R8 je -C(0)R9, Z je S alebo O;
keď Z je O, R8 môže byť tiež -(CqHaqO^R5, kde q, r a R5 sú také, ako boli vyššie definované;
keď daná A jednotka je fenyl, daná B jednotka je fenylén, m je 1, n je 2 a v je 0, potom x je 1 alebo 2;
-(CHzXvSiR10;,, kde kde w je celé číslo od 1 až 3; a
R10 predstavuje alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka; a za predpokladu, že :
arylové alebo heteroarylové skupiny v ľubovolnej danej T alebo R6 skupiny môžu obsahovať až dva substituenty vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z: (CH2)yC(Rn)(R,2)OH, -(CH2)yORn, -(CH^SR11, -(CH^OjR11, -(CH2)yS(O)2 R11, (CH2)ySO2N(R11)2, -(CH^R11),, -(CH2)yN(R11)COR12, -OC(R)2O-, kde obidva kyslíkové atómy sú naviazané na aiylový kruh, -(CHijyCOR11, -(CH^CONÍR11):, (CH2)yCO2Rn, -(CHzjyOCOR11, -halogén, -CHO, -CF3, -NO2, -CN a -R12, kde y je 0-4;
R11 predstavuje H alebo alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1-4 atómy uhlíka; a R12 predstavuje alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1-4 atómy uhlíka; e) G predstavuje -PO3H2, -M, kde M predstavuje -CO2H, -CONÍR11^, alebo -CO2R12; a
R13 predstavuje ľubovoľný z bočných reťazcov 19 necyklických v prírode sa vyskytujúcich aminokyselín;
-267a ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že aspoň jedna z jednotiek A, B, T a R6 predstavuje heteroaromatický kruh.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že aspoň jedna z daných jednotiek A a B predstavuje tiofénový kruh.
4. Zlúčenina podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že daná D jednotka je karbonylová skupina.
5. Zlúčenina podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že v danej E jednotke n je 2 a m je 1.
6. Zlúčenina podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že daná G jednotka je -CO2H.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že A je (T)·
B je p-fenylén a arylová časť v aryl obsahujúcich článkoch T a R6 obsahuje v kruhu iba atómy uhlíka
8. Zlúčenina podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že daná D jednotka je karbonylová skupina.
9. Zlúčenina podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že v danej E jednotke n je 2 a m je 1.
10. Zlúčenina podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že daná G jednotka je -CO2H.
11. Zlúčenina podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že m je 1 a R6 je nezávislý substituent.
-26812. Zlúčenina podľa nároku 11 vzorca
O
II
C—CK2-a-r!6-CO2H (T>x kde x je 1 alebo 2 a jeden zo substituentov T je umiestnený v polohe 4 daného A kruhu vzhľadom k väzbe medzi kruhmi A a B.
13. Zlúčenina podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že m je 2 alebo 3 a keď m je 2, obidve R6 skupiny sú nezávislé substituenty, alebo spolu vytvárajú spiro-kruh, alebo jedna zo skupín je nezávislý substituent a druhá skupina sa podiela na spiro kruhu a keď m je 3,dve skupiny R6 sú nezávislé substituenty a jedna skupina R6 sa podiela na tvorbe kruhu, alebo dve skupiny R6 sa podielajú na tvorbe kruhu a jedna R6 skupina je nezávislý substituent, alebo tri skupiny R6 sú nezávislými substituentami.
14. Zlúčenina podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že m je 1 alebo 2, a keď m je 1, skupina R6 sa podiela na nespiro kruhu; keď m je 2, obidve skupiny R6 sa spolu podielajú na nespiro kruhu, alebo jedna skupiny R6 je nezávislý substituent a druhá skupina sa podiela na nespiro kruhu.
15. Zlúčenina podľa nároku 14, v vyznačujúca sa tým, že daná E jednotka je vybratá zo skupiny, ktorá pozostáva z:
I“(H2.aR6aC)c (CR6aH2-a)ď-^ (H2.aR6aC)c (CR6aH2.a)-| \ K (HvbtfbC)-(CR6bH,.b) ( j“(Rl4)k (CaR2G-2-kľ \ Λ (H,.bR°bC)-(CR6bH,.b)
-V- (R14)k (ceH2e.y (H2.aR5aC)c ^CRSaH2.a)a-c (H1.bRsbC)-(C^bH^b) η-Ρ14)κ
-269kde a je O, 1 alebo 2; b je 0 alebo 1; c je 0 alebo 1; d je 0 alebo 1; c + d je 0 alebo 1; e je 1 5; g je 3 - 5; i je 0 - 4; k je 0 - 2; celkový počet skupín R6 je 0, 1 alebo 2; U predstavuje O, S alebo NR1; a každá zo skupín R14 je nezávisle vybratá zo skupiny, ktorá pozostáva z:
alkylovej skupiny s 1 - 9 atómami uhlíka;
aralkylovej skupiny, ktorej alkylová časť obsahuje 1-7 atómov uhlíka a arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka;
alkenylovej skupiny s 2 - 9 atómami uhlíka;
arylsubstituovanej alkenylovej skupiny, v ktorej alkenylová časť obsahuje 2-4 atómy uhlíka a arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka;
alkinylovej skupiny s 2 - 9 atómami uhlíka;
arylsubstituovanej alkinylovej skupiny, v ktorej alkinylová časť obsahuje 2-4 atómy uhlíka a arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka;
arylovej skupiny so 6 - 10 atómami uhlíka;
-COR2;
-CO2R3;
-CON(R2)2;
-(CH2)tR7, kde t je 0 alebo celé číslo 1-4;
-(CH2)vZR8, kde v je 0 alebo celé číslo 1 - 3 a Z predstavuje -S- alebo -O-.
16. Zlúčenina podľa nároku 15 vzorca:
kde index x je 1 alebo 2;
jeden zo substituentov T je umiestnený v polohe 4 daného kruhu A vzhľadom k väzbe medzi kruhmi A a B, a e je 2 alebo 3.
17. Kompozície majúce inhibičnú aktivitu na matricu metaloproteázy, vyznačujúce sa tým, že obsahujú zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
-27018. Spôsob liečenia ľudí, ktorým sa dosiahne žiadúci účinok, pričom tento účinok predstavuje: zmiernenie osteoartritídy, reumatoidnej artritídy, septickej artritídy, periodontálnych chorôb, komeálnej ulcerácie, proteínúrie, aneurizmatických chorôb aorty, dystrofíckej bulóznej epidermolýzy, podmienok, ktoré vedú k zápalovým odozvám, osteopeniázy, ktorá je mediovaná MMP aktivitou, temporomandibulámych chorôb kĺbov alebo demyelizačných chorôb nervového systému, retardáciu metastáz tumorov alebo t
degeneratívny úbytok chrupaviek ako dôsledok traumatického poškodenia kĺbu, redukciu koronárnych trombóz v dôsledku aterosklerotických plaquov, zlepšenie kontroly pôrodu, pričom tento spôsob spočíva v podávaní zlúčeniny podľa nároku 1 v takom množstve, ktorý je účinný na dosiahnutie inhibičnej aktivity u človeka aspoň u jednej matrice metaloproteázy, čím sa docieli žiadaný účinok.
19. Spôsob liečenia podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, žr dosiahnutý efekt je zmiernenie osteoartritídy.
20. Spôsob liečenia podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že dosiahnutý efekt je retardácia metastáz tumorov.
21. Zlúčeniny všeobecného vzorca kde E predstavuje
T predstavuje skupinu substituenta a x je 1 alebo 2.
22. Zlúčenina podľa nároku 1, vybratá zo skupiny zlúčenín, ktoré sú označené ako príklady 1-5, 13-22, 26, 31, 33-34,40-177, 179-181, 183-444.
-271 23. Zlúčenina podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že daná zlúčenina je jedna zlúčenina z nasledujúceho zoznamu zlúčenín:
Príklad číslo Názov
196 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(fenyltiometyl)butánová kyselina
197 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl] -4-oxo-2 S-(fenyltiomety i)butánová kyselina
198 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2R-(fenyltiometyl)butánová kyselina
114 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropyl)butánová kyselina
115 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2R-(3-fenylpropyl)butánová kyselina
116 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2S-(3-fenylpropyl)butánová kyselina
144 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2-[2-(3-N,N-dietylkarbamoyl)fenyljbutánová kyselina
145 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2S-[2-(3-N,N-dietylkarbamoyl)fenyljbutánová kyselina
146 4-[4-(4-clilórfenyl)fenyl]-4-oxo-2R-[2-(3-N,N-dietylkarbamoyl)fenyljbutánová kyselina
85 4-[4-(4-pentyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropyl)butánová kyselina
86 4-[4-(4-pentyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2S-(3-fenylpropyl)butánová kyselina
87 4-[4-(4-pentyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2R-(3-fenylpropyl)butánová kyselina
99 4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropyl)butánová kyselina
100 4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2S-(3fenylpropyl)butánová kyselina
-272101 4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2R-(3fenylpropyl)butánová kyselina
267 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl] -4-oxo-2-(2-ftalimidoetyl)butánová kyselina
268 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl] -4-oxo-2 S-( 2-ftalimidoetyl)butánová kyselina
269 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2R-(2-ftalimidoetyl)butánová kyselina
294 frans-5-[4-(4-cMórfenyl)fenylkarbonyl]-/ra/w-2fenyltiocyklopentánkarboxylová kyselina
296 (1 S,2R,5 S)-Zra/w-5-[4-(4-chlórfenyl)fenylkarbonyl]-/>ww-2fenyltiocyklopentánkarboxylová kyselina
297 (lR,2S,5R)-/ra/K,-5-[4-(4-clilórfenyl)fenylkarbonyl]-/ra/M-2fenyltiocyklopentánkarboxylová kyselina
298 frans-5-[4-(4-chlórfenyl)fenylkarbonyl]-czj-2-(2metoxykarbonylfenyltio)cyklopentánkarboxylová kyselina
299 (1 S,2S,5S)-/ro/w-5-[4-(4-chlórfenyl)fenylkarbonyl]-cw-2-(2metoxykarbonylfenyltio)cyklopentánkarboxylová kyselina
300 (lR,2R,5R)-/rúrzw-5-[4-(4-chlórfenyl)fenylkarbonyl]-c/j-2-(2metoxykarbonylfenyltio)cyklopentánkarboxylová kyselina
360 Zrans-5-[4-(4-cHórfenyl)fenylkarbonyl]-/ŕans-2ftalimidometylcyklopentánkarboxylová kyselina
361 (lS,2R,5S)-ŕrans-5-[4-(4-chlórfenyl)fenylkarbonyl]-Zrarcs-2ftalimidometylcyklopentánkarboxylová kyselina
362 (lR,2S,5R)-/razw-5-[4-(4-chlórfenyl)fenylkarbonyl]-ŕrflns-2ftalimidometylcyklopentánkarboxylová kyselina
24. Spôsob prípravy zlúčenín, ktoré majú inhibičnú aktivitu na matricu metaloproteázy, obecného vzorca
-273kde T je halogén, x je 1 alebo 2 a R6 je:
a) aralkylová skupina, v ktorej je arylová časť fenyl a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka; alebo
b) -(CH2)tR7, kde t je celé číslo 1 - 5 a R7 je N-imidoylová skupina obsahujúca aromatický zbytok;
ktorý pozostáva v súhlase so všeobecným spôsobom prípravy B, z nasledujúcich krokov:
1) reakcie T-substituovaného halogénmetylbifenylketónu so R6-substituovaným dialkylmalonátom za vzniku
R6
-=\ Ϊ I \ /)-\ ff~C-CH2CH(CO2R)2
2) premeny tejto zlúčeniny na zodpovedajúcu dikyselinu alebo ester-kyselinu
3) zahrievania týchto zlúčenín, čo spôsobuje ich dekarboxyláciu a tvorbu požadovaného produktu.
25. Spôsob prípravy zlúčenín, ktoré majú inhibičnú aktivitu na matricu metaloproteázy, obecného vzorca
R6
I
-ch2chco2h kde T je halogén, x je 1 alebo 2 a R6 je -(CH2)vZR8, kde v je 1, Z je S a R8 je arylová skupina so 6 -10 atómami uhlíka, alebo aralkylová skupina, kde arylová časť obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ktorý pozostáva v súhlase so všeobecným spôsobom prípravy D z nasledujúcich krokov:
1) reakcie
-274\ /-c-ch2Cco2h s R8SH v prítomnosti vhodného katalyzátora za vzniku požadovaného adičného produktu.
26. Spôsob prípravy zlúčenia, ktoré majú inhibičnú aktivitu na matricu metaloproteázy, obecného vzorca
CO, H kde T je halogén, x je 1 alebo 2 a R6 je -(CH2)tR7, v ktorom t je 1 a R7 je N-imidoylová skupina obsahujúca aromatický zbytok,
Q, .C'5 —N c/ ktorý pozostáva v súhlase so všeobecným spôsobom prípravy K z nasledujúcich krokov: 1) reakcie
CCS R
CHO s redukčným činidlom, ktoré prevedie -CHO skupinu na alkohol -CH20H
2) premeny daného alkoholu na derivát, ktorý obsahuje ľahko odštiepiteľnú skupinu
3) reakcie tohto derivátu s bázou v prítomnosti imidu, ktorý obsahuje aromatický zvyšok, za vzniku požadovaného produktu.
-275 27) Spôsob prípravy zlúčenín, ktoré majú inhĺbičnú aktivitu na matricu metaloproteázy, obecného vzorca
R6 < >-c-ch2chco2h kde T je éter -OR4, kde R4 je alkylová skupina obsahujúca 1-6 atómov uhlíka alebo benzyl, x je 1 alebo 2 a R6 je aralkylová skupina, kde arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1 - 8 atómov uhlíka, ktorý pozostáva v súhlase so všeobecným spôsobom prípravy F z nasledujúcich krokov:
1) reakcie organokovovej zlúčeniny obecného vzorca (T)XA-Met, kde T je éter OR4, A je fenyl, x je 1 alebo 2 a Met je atóm kovu, s aromatickou zlúčeninou vzorca
R6 /™\ j y—C-CH2CHCO2H kde X je halogén alebo triílát, v prítomností rozpustného komplexu paládía, čím sa obe molekuly spoja, s výslednou tvorbou požadovanej zlúčeniny.
28. Spôsob prípravy zlúčenín, ktoré majú inhĺbičnú aktivitu na matricu metaloproteázy, obecného vzorca
CO, H kde T je halogén alebo éter -OR4, kde R4 je alkylová skupina obsahujúca 1-12 atómov uhlíka alebo aralkylová skupina, v ktorej arylová časť obsahuje 6-10 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1 - 4 atómy uhlíka, x je 1 alebo 2 a R6 je -(CH2)vZR8, kde v je 0, Zje S a R8 je arylová skupina obsahujúca 6-10 atómov uhlíka, alebo aralkylová skupina, kde arylová skupina obsahuje 6-12 atómov uhlíka a alkylová časť obsahuje 1-4 atómy uhlíka, ktorý pozostáva v súhlase so všeobecným spôsobom prípravy G z nasledujúcich krokov:
-276- s bázou, čím dôjde k prešmyku dvojitej väzby, čím sa preruší konjugácia s karbonylovou skupinou ketónu, za tvorby
CO2H a ďalšej reakcie tohto materiálu s HSR8, čím sa získa požadovaná adičná zlúčenina.
SK511-97A 1994-11-15 1995-11-09 Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors SK51197A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33984694A 1994-11-15 1994-11-15
PCT/US1995/014002 WO1996015096A1 (en) 1994-11-15 1995-11-09 Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK51197A3 true SK51197A3 (en) 1997-11-05

Family

ID=23330878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK511-97A SK51197A3 (en) 1994-11-15 1995-11-09 Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors

Country Status (32)

Country Link
US (8) US5789434A (sk)
EP (1) EP0790974B1 (sk)
JP (1) JPH10509146A (sk)
KR (1) KR100412971B1 (sk)
CN (1) CN1121376C (sk)
AT (1) ATE222230T1 (sk)
BG (1) BG62805B1 (sk)
BR (1) BR9509686A (sk)
CA (1) CA2201863C (sk)
CO (1) CO4650182A1 (sk)
CZ (1) CZ147797A3 (sk)
DE (1) DE69527798T2 (sk)
DK (1) DK0790974T3 (sk)
DZ (1) DZ1943A1 (sk)
EE (1) EE03435B1 (sk)
ES (1) ES2181803T3 (sk)
FI (1) FI972062A (sk)
HU (1) HU225939B1 (sk)
IS (1) IS4480A (sk)
MA (1) MA26357A1 (sk)
MY (1) MY114686A (sk)
NO (1) NO309523B1 (sk)
NZ (1) NZ297174A (sk)
PL (1) PL183549B1 (sk)
PT (1) PT790974E (sk)
RU (1) RU2159761C2 (sk)
SK (1) SK51197A3 (sk)
SV (1) SV1995000074A (sk)
TN (1) TNSN95117A1 (sk)
WO (1) WO1996015096A1 (sk)
YU (1) YU71295A (sk)
ZA (1) ZA959647B (sk)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP950558A2 (en) * 1994-11-15 1997-12-31 Scott M. Wilhelm Substituted 4-biarylbutric or biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
ES2183905T3 (es) * 1995-12-20 2003-04-01 Hoffmann La Roche Inhibidores de metaloproteasa de matriz.
CZ298814B6 (cs) 1996-01-23 2008-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US5925637A (en) 1997-05-15 1999-07-20 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by substituted biaryl oxobutyric acids
US5968795A (en) * 1996-05-15 1999-10-19 Bayer Corporation Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases
TNSN97081A1 (fr) * 1996-05-15 2005-03-15 Bayer Corp Inhibition des matrices metalloproteinases par 2- (w-aroylkyl) -4-biaryl-4-des acides oxubutyriques
ZA974029B (en) * 1996-05-15 1998-02-19 Bayer Ag Inhibition of matrix metalloproteinases by substituted phenethyl compounds.
CO5080759A1 (es) * 1996-05-15 2001-09-25 Bayer Corp Biarilacetilenos como inhibidores de la metaloproteasa de matriz
DK0933993T3 (da) 1996-06-14 2006-08-14 Biocryst Pharm Inc Substituerede cyclopentanforbindelser, der er egnede som neuraminidaseinhibitorer
JP2002514179A (ja) * 1996-09-04 2002-05-14 ワーナー―ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としてのビフェニル酪酸およびその誘導体
MY117687A (en) * 1996-10-31 2004-07-31 Bayer Corp Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
DE19649827A1 (de) * 1996-12-02 1998-06-04 Bayer Ag Verfahren zur Racemisierung von substituierten 4-Ketocarbonsäuren
NZ334897A (en) * 1996-12-09 2001-02-23 Warner Lambert Co Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
SI0946166T1 (en) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing
ES2212142T3 (es) 1996-12-17 2004-07-16 Warner-Lambert Company Llc Uso de inhibidores de metaloproteinasas de la matriz para promover la curacion de heridas.
KR20000075955A (ko) * 1997-03-04 2000-12-26 죤 에이치. 뷰센 방향족 술포닐 알파-히드록시 히드록삼산 화합물
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE19717429A1 (de) * 1997-04-25 1998-12-24 Bayer Ag Herstellung enantiomerenreiner Biarylketocarbonsäuren
US5932763A (en) * 1997-05-15 1999-08-03 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by 2-(ω-arolalkyl)-4-biaryl-4-oxobutyric acids
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US5883131A (en) * 1997-07-09 1999-03-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
US6399612B1 (en) 1997-10-06 2002-06-04 Warner-Lambert Company Heteroaryl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
BR9813480A (pt) * 1997-12-17 2000-10-10 Biocryst Pharm Inc Compostos inibidores de neuraminidase de ciclopentano substituìdo, composição e métodos de inibição da neuraminidase do vìrus da influenza- e de tratamento de infecção por vìrus da influenza-
US6288063B1 (en) * 1998-05-27 2001-09-11 Bayer Corporation Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19835359A1 (de) * 1998-08-05 2000-02-10 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-4-keto-2-methylenbuttersäure
DE19850695A1 (de) * 1998-11-04 2000-05-11 Bayer Ag Verfahren zur technischen Herstellung von 4'-Chlor-alpha-methylen-gamma-oxo-(1.1'-biphenyl)-4'-butansäure
US6503745B1 (en) 1998-11-05 2003-01-07 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
EP1140768A1 (en) * 1998-12-30 2001-10-10 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases
EP1031349A1 (en) * 1999-02-25 2000-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives for the treatment of cerebral diseases
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB9922710D0 (en) * 1999-09-24 1999-11-24 Bayer Ag Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatatives for the treatment of multiple sclerosis
CO5210860A1 (es) 1999-10-01 2002-10-30 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirimidina-2,4,6-triona
GB9924057D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2401728A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
KR100405913B1 (ko) * 2000-04-25 2003-11-14 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체
KR100405914B1 (ko) * 2000-04-25 2003-11-15 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체
US6545029B2 (en) * 2000-06-12 2003-04-08 Bayer Aktiengesellschaft Phenylserine derivatives as integrin antagonists
US6376524B1 (en) 2000-06-21 2002-04-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists
KR100347765B1 (ko) 2000-10-18 2002-08-09 삼성전자 주식회사 웨이퍼의 전기적 특성을 검사하는 방법 및 장치
JP4361273B2 (ja) * 2001-02-27 2009-11-11 アメリカ合衆国 潜在的な血管形成阻害剤としてのサリドマイド類似体
US6716845B2 (en) 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
JP4660024B2 (ja) * 2001-06-26 2011-03-30 帝人株式会社 Ｍｍｐ活性低下装置及び方法
WO2003010135A1 (fr) * 2001-07-26 2003-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de l'acide phenylpropionique
KR100432283B1 (ko) * 2001-10-27 2004-05-22 한국과학기술연구원 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 작용하는테트라하이드로피리딘 유도체
FR2832925B1 (fr) * 2001-12-03 2006-07-14 Lipha Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation
CN1732023A (zh) * 2002-12-27 2006-02-08 血管技术国际股份公司 组合物和使用collajolie的方法
WO2004060346A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
KR20060006953A (ko) * 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 카르복실산
WO2004098582A2 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 The University Court Of The University Of Aberdeen Ketones and reduced ketones as therapeutic agents for the treatment of bone conditions
AR044152A1 (es) * 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
WO2005016326A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
CN1867331B (zh) * 2003-09-17 2010-05-26 美国政府健康及人类服务部 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
CA2561530C (en) 2004-03-31 2014-04-22 Kazuwa Nakao Therapeutic or prophylactic agent for arthritis
BRPI0512988A (pt) * 2004-07-08 2008-04-22 Novo Nordisk As método para aumentar a meia-vida plasmática de uma molécula, composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
GB0419850D0 (en) * 2004-09-07 2004-10-13 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
EA013539B1 (ru) 2005-02-22 2010-06-30 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Производные 5-фенилпентановой кислоты в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы для лечения астмы и других заболеваний
MX2007013049A (es) * 2005-04-19 2008-01-11 Bayer Pharmaceuticals Corp Preparacion y uso de derivados de aril alquil acido para el tratamiento de la obesidad.
JP2009501236A (ja) 2005-07-14 2009-01-15 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US20090118519A1 (en) * 2006-04-17 2009-05-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Production Method of Polycyclic Lactams
JP5338035B2 (ja) * 2006-04-17 2013-11-13 住友化学株式会社 多環式ラクタム類の製造方法
SI2074093T1 (sl) 2006-08-22 2012-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Postopek za pridobitev inhibitorjev matrične metalproteinaze in kiralni pomožnik zanj
EP2080758A3 (de) 2007-11-29 2009-08-26 Bayer CropScience AG Halogen substituierte delta-1-Pyrroline
WO2009080722A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Crystax Pharmaceuticals, S.L. Carboxylic derivatives for use in the treatment of cancer
WO2010070076A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Crystax Pharmaceuticals, S.L. Alkanoic acid derivatives and their therapeutic use as hdac inhibitors
JP5580544B2 (ja) * 2009-03-25 2014-08-27 国立大学法人群馬大学 がん治療用の遊走阻害剤
DE202010018378U1 (de) 2009-04-10 2016-04-07 Tufts Medical Center, Inc. PAR-1-Aktivierung durch Metalloproteinase-1 (MMP-1)
KR101512548B1 (ko) 2010-03-12 2015-04-15 오메로스 코포레이션 Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법
HU1000676D0 (en) 2010-12-17 2011-02-28 Pharmahungary 2000 Kft Inhibitors of matrix metalloproteinase, pharmaceutical compositions thereof and use of them for preventing and treating diseases where the activation of mmp is involved
US10941109B2 (en) * 2011-06-13 2021-03-09 Ergon Pharmaceuticals Llc Compositions and methods of treatment using a BCAT1 inhibitor
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
PT2800738T (pt) 2012-01-06 2020-06-23 Novartis Ag Compostos heterocíclicos e métodos para a utilização dos mesmos
CN105164100B (zh) 2013-03-14 2017-09-15 维斯塔津治疗公司 用于合成手性犬尿氨酸化合物的方法
CN106458938A (zh) 2014-04-03 2017-02-22 拜耳制药股份公司 手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途
EP3126339A1 (de) 2014-04-03 2017-02-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
CN106661008A (zh) 2014-04-03 2017-05-10 拜耳制药股份公司 用于治疗呼吸道疾病的2,5‑二取代的环戊烷甲酸
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
CN104230923A (zh) * 2014-07-05 2014-12-24 湖南华腾制药有限公司 制备2,3-二氢-1h-吡咯并吡啶盐酸盐的方法
PL3245198T3 (pl) 2015-01-13 2020-10-05 Novartis Ag Pochodne pirolidyny jako antagonisty angiotensyny ii typu 2
CN104649882A (zh) * 2015-02-11 2015-05-27 南通恒盛精细化工有限公司 一种磷酸二酯酶抑制剂的中间体制备工艺
JP2018513153A (ja) 2015-04-24 2018-05-24 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ１０インヒビターならびに関連する組成物および方法
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
US10435423B2 (en) 2016-08-17 2019-10-08 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Functionalized phosphonates via Michael addition
JP7256509B2 (ja) * 2016-08-22 2023-04-12 エルゴン ファーマシューティカルズ エルエルシー Ｂｃａｔ１阻害剤を使用する組成物及び治療方法

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3182061A (en) * 1961-03-20 1965-05-04 Warner Lambert Pharmaceutical 5-[4-(p-hydroxyphenoxy)phenyl]-5-oxo-3-methylvaleric acid
FR5035M (sk) * 1964-07-28 1967-05-02
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US3707549A (en) * 1967-12-05 1972-12-26 Lilly Co Eli Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof
US3754021A (en) * 1968-05-29 1973-08-21 Merck & Co Inc 4-keto-4-(3-chloro-4'-cyclohexyl)phenylbutyric acid and related compounds
US3876800A (en) * 1969-05-12 1975-04-08 Clin Midy Pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation and pain
FR2104632A1 (en) * 1969-09-03 1972-04-21 Aries Robert Salicyloyloxy substd aralkanoic acids - analgesics, anticonvulsants antiinflammatories antipyretics, antirheumatics
US3917846A (en) * 1970-05-05 1975-11-04 William H Roher Inc Phenylacetic acids in reducing pain, fever and inflammation
US3867434A (en) * 1971-11-04 1975-02-18 Rorer Inc William H Phenyl butyric acids and derivatives thereof
US3784701A (en) * 1970-09-21 1974-01-08 American Cyanamid Co Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain
US3997589A (en) * 1971-03-17 1976-12-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 4-(2'-Fluoro-4-biphenylylr-4-oxo-butyric acid and esters and salts thereof
US4021479A (en) * 1971-03-17 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid
US3749750A (en) * 1971-06-25 1973-07-31 American Home Prod Alkyl esters of substituted phenylsulfonyl alkanoic acids
BE787782A (fr) * 1971-08-20 1973-02-19 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux 4-(4-biphenylyl)-butyramides
CS187460B2 (en) * 1974-03-01 1979-01-31 Merck Patent Gmbh Process for preparing new derivatives of phenylbutanole
US3962228A (en) * 1974-03-18 1976-06-08 American Home Products Corporation 3-benzoylpropionamido cephalosporanic derivatives
GB1498903A (en) * 1974-03-25 1978-01-25 Fabre Sa Pierre Aromatic keto-acids and their derivatives
FR2300551A2 (fr) * 1975-02-17 1976-09-10 Fabre Sa Pierre Nouveaux
AT336589B (de) * 1974-05-20 1977-05-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten
US4151302A (en) * 1975-06-28 1979-04-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use
US4168385A (en) * 1975-09-25 1979-09-18 American Cyanamid Company Hypolipemic phenylacetic acid derivatives
FR2378741A1 (fr) * 1977-02-01 1978-08-25 Fabre Sa Pierre Acides garyl goxo isovaleriques doues de proprietes antiphlogistiques et antalgiques
EP0009306B1 (en) * 1978-09-08 1982-11-24 Imperial Chemical Industries Plc Anti-arthritic hydroxyacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and processes for their manufacture
DE2854475A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Basf Ag Neue 3,4-diaza-bicyclo eckige klammer auf 4.1.0 eckige klammer zu hepten-(2)- one-(5), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
US4247466A (en) * 1979-07-05 1981-01-27 American Cyanamid Company Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid
US4219668A (en) * 1979-07-05 1980-08-26 American Cyanamid Company 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid
US4271191A (en) * 1979-12-19 1981-06-02 Pierre Fabre S.A. Method of treating hyperuricemia and gout
FR2503140A1 (fr) * 1981-03-31 1982-10-08 Fabre Sa Pierre Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
US4577025A (en) * 1981-12-21 1986-03-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method of preparing α-aromatic propionic acids and intermediates thereof
JPS58150563A (ja) * 1982-03-04 1983-09-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイル−２−メルカプトプロピオン酸誘導体
JPS6054356A (ja) * 1983-09-03 1985-03-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイル−２−メルカプトプロピオン酸誘導体
JPS60209539A (ja) * 1984-04-04 1985-10-22 Hitachi Ltd ネマチツク液晶化合物並びに液晶組成物
CS243570B1 (en) * 1984-08-31 1986-06-12 Miroslav Kuchar Omega-aryloxoalkane acids
JPS61200964A (ja) * 1985-02-28 1986-09-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイル−３−メルカプトプロピオン酸誘導体
JPS61200963A (ja) * 1985-02-28 1986-09-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジフエニルスルフイド誘導体
DE3525284A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPH0228579B2 (ja) * 1985-12-03 1990-06-25 Taisho Pharma Co Ltd Menekikinofuzenchiryozai
JPS6388168A (ja) * 1986-10-01 1988-04-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイルプロピオン酸誘導体
DE3774858D1 (de) * 1986-12-24 1992-01-09 Beecham Group Plc Derivate von n-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-alpha-aminosaeuren und deren verwendung als collagenase-inhibitoren.
US5098613A (en) * 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
DE3700732A1 (de) * 1987-01-13 1988-07-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
GB8814813D0 (en) * 1988-06-22 1988-07-27 Beecham Group Plc Novel compounds
CS276833B6 (en) * 1990-06-18 1992-08-12 Vyzk Ustav Farm Biochem Sp Functional derivatives of 4-(2,4-difluorobiphenylyl)-2-methyl -4- oxobutanoic acid
JP2602575B2 (ja) * 1990-07-06 1997-04-23 シャープ株式会社 不揮発性半導体記憶装置
JPH0488682A (ja) * 1990-08-01 1992-03-23 Fujitsu Ltd 半導体装置の製造方法
JPH04128262A (ja) * 1990-09-18 1992-04-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３―ベンゾイルプロピオン酸誘導体
JP3031701B2 (ja) * 1990-11-27 2000-04-10 チッソ株式会社 ラクトン化合物および組成物
FR2679564A1 (fr) * 1991-07-23 1993-01-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
WO1993020047A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
JPH06234754A (ja) * 1993-02-10 1994-08-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 複素環式カルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US5789434A (en) 1998-08-04
DE69527798D1 (en) 2002-09-19
JPH10509146A (ja) 1998-09-08
PL183549B1 (pl) 2002-06-28
IS4480A (is) 1997-05-12
YU71295A (sh) 1998-09-18
ZA959647B (en) 1997-08-14
PL320285A1 (en) 1997-09-15
US5861428A (en) 1999-01-19
FI972062A (fi) 1997-07-14
CZ147797A3 (cs) 1998-02-18
RU2159761C2 (ru) 2000-11-27
DZ1943A1 (fr) 2002-02-17
NO309523B1 (no) 2001-02-12
US5854277A (en) 1998-12-29
TNSN95117A1 (fr) 1996-02-06
MA26357A1 (fr) 2004-11-01
NZ297174A (en) 2001-04-27
WO1996015096A1 (en) 1996-05-23
HU225939B1 (en) 2008-01-28
KR970707069A (ko) 1997-12-01
ES2181803T3 (es) 2003-03-01
AU4197596A (en) 1996-06-06
SV1995000074A (es) 1999-05-24
ATE222230T1 (de) 2002-08-15
AU702317B2 (en) 1999-02-18
MY114686A (en) 2002-12-31
CA2201863A1 (en) 1996-05-23
HU78083A (hu) 1999-08-30
DE69527798T2 (de) 2003-01-02
BG62805B1 (bg) 2000-08-31
FI972062A0 (fi) 1997-05-14
CA2201863C (en) 2010-02-09
US5886024A (en) 1999-03-23
CN1163604A (zh) 1997-10-29
KR100412971B1 (ko) 2004-06-04
CO4650182A1 (es) 1998-09-03
US5886043A (en) 1999-03-23
EP0790974B1 (en) 2002-08-14
DK0790974T3 (da) 2002-12-16
PT790974E (pt) 2002-11-29
US5859047A (en) 1999-01-12
EE9700210A (et) 1998-02-16
US5861427A (en) 1999-01-19
BR9509686A (pt) 1997-09-30
CN1121376C (zh) 2003-09-17
NO972220L (no) 1997-07-14
NO972220D0 (no) 1997-05-14
EP0790974A1 (en) 1997-08-27
EE03435B1 (et) 2001-06-15
US5874473A (en) 1999-02-23
BG101482A (en) 1998-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK51197A3 (en) Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors
KR101944559B1 (ko) 분지 3-페닐프로피온산 유도체 및 그의 용도
EP2595952B1 (en) Agonists of gpr40
EP1553075B1 (en) Lpa receptor antagonists
US5886022A (en) Substituted cycloalkanecarboxylic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
JPWO2003016254A1 (ja) カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
EP1695955A1 (en) Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof
JP2007506758A (ja) ４−（１−ベンゾフラン−３−イル−メチリデンアミノオキシ））−安息香酸誘導体および線溶系の障害、血栓症または心臓疾患の治療用のｐａｉ−１阻害剤としての関連化合物
CZ2003964A3 (cs) Deriváty kyseliny propionové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující, jejich použití a meziprodukty pro jejich výrobu
JP2002534404A (ja) 呼吸器疾患の治療のためのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としての置換４−ビアリール酪酸および５−ビアリールペンタン酸誘導体の使用
US5968795A (en) Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases
US6166082A (en) Substituted 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
JP3090957B2 (ja) アセチレン含有化合物によるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害
US5863915A (en) Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease
CA2253795C (en) Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
CA2980221C (en) Indole analogs as 5-oxo-ete receptor antagonists and method of use thereof
AU702317C (en) Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors
TW413675B (en) Substituted 4-biarylbutyric or 5-blarylpentanoic acids and derivatives matrix metalloprotease inhibitors
IL110013A (en) Phospholipase inhibitors (ALP) (A22 which are the result of alkenoic and alkadianic acids 4 phenyl) 5 substituted (their preparation and pharmaceutical preparations containing or