CZ147797A3 - Substituované 4-biarylmáselné nebo 5-biarylpentanové kyseliny a deriváty jako inhibitory matricové metalloproteasy - Google Patents

Substituované 4-biarylmáselné nebo 5-biarylpentanové kyseliny a deriváty jako inhibitory matricové metalloproteasy Download PDF

Info

Publication number
CZ147797A3
CZ147797A3 CZ971477A CZ147797A CZ147797A3 CZ 147797 A3 CZ147797 A3 CZ 147797A3 CZ 971477 A CZ971477 A CZ 971477A CZ 147797 A CZ147797 A CZ 147797A CZ 147797 A3 CZ147797 A3 CZ 147797A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
phenyl
alkyl
aryl
compound
Prior art date
Application number
CZ971477A
Other languages
English (en)
Inventor
Harlod Clinton Eugene Kluender
Guenter Hans Heinz Herbert Benz
David Ross Brittelli
William Harrison Bullock
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of CZ147797A3 publication Critical patent/CZ147797A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/20—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms
    • C07C17/202—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction
    • C07C17/208—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction the other compound being MX
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C22/00—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom
    • C07C22/02—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings
    • C07C22/04—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/21—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/92—Unsaturated compounds containing keto groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/04—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a three or four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/22—Saturated compounds containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C07D209/68—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/141—Esters of phosphorous acids
    • C07F9/1415—Compounds containing the structure P-O-acyl, P-O-heteroatom, P-O-CN
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Substituované 4-biarylmáselné kyseliny a 5-biary 1pentanové kyseliny a jejich deriváty jako inhibitory matricové metaloproteasy
Vynález je pokračováním přihlášky Seriál č.08/339846, podané 15.listopadu 1994, která je zde včleněna odkazem.
• φ φ «
V Φ φ · • φ φ · · · • φ φ ·· ·· φφφ · φφφ • φ φ φ φ · φ ·· * ·» φ · · φ · φ φ φ φ « φ φ φφ φ
Oblast techniky
Vynález se týká enzymových inhibitorů, zejména nových 4-biarylmáselných kyselin nebo 5-biarylpentanových kyselin nebo jejich derivátů vhodných pro inhibici matricových metaloproteas.
Dosavadní stav techniky
AMatricové metaloproteasy (známé jako matricové metaloendoproteinasy nebo MMP) jsou skupinou zinkových endoproteinas, které zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, intersticiální kolagenasu (známou jako MMP-1), stromelysín (známý jako proteog1ykanasa, transin nebo MMP-3), gelatinasu A (známou jako 72kDa-ge1 atinasa nebo MMP-2) a gelatinasu B (známou jako 95kDa-gelatinasa nebo MMP-9). Tyto MMP jsou vylučovány různými buňkami zahrnujícími fibroblasty a chondrocyty současně s přirozenými inhibitory proteinas známými jako TIMP (tkáňový inhibitor metaloproteinasy).
Všechny tyto MMP jsou schopny rozkládat různé pojivové složky kloubové chrupavky nebo bazálních membrán. Každý MMP je vylučován jako inaktivní proenzym, který musí být v následném stupni rozštěpen, aby mohl vykazovat svoji vlastní proteolytickou aktivitu. Kromě rozkladného účinku na matrici, určité MMP • V » » V · • 4 « « * * · · · » 9 ·*«« ·····» • · ··· · · 9 99 »99* · 9 999 «9
99 99999 99 9 jako je MPP-3 působí jako in vivo aktivátor dalších MMP jako je MMP-1 a MMP-9 (A.Ho, H.Nagase, Arch.Biochem.Biophys. ,267,2 1 1 - 16 (1988); Y.Ogata, J.J.Enghild, H.Nagase, J.Biol.Chem.,267,3581-84, (1992)). Takto lze přebytkem MMP-3 vyvolat kaskádovitou proteo1ytickou aktivitu. V důsledku toho, by specifické inhibitory MMP-3 měly omezovat aktivitu dalších MMP, které nejsou těmito inhibitory přímo inhibovány.
Rovněž bylo zveřejněno, že MMP-3 může štěpit a tím také inaktivovat endogenní inhibitory jiných proteinas jako je elastasa (P.G.Winyard, Z.Zhang, K.Chidwick, D.R.Blake,
R.W.Carrel, G.Murphy, FEBS Letts.279.1.91-94.(1991)). Inhibitory MMP-3 by tak mohly ovlivňovat aktivitu dalších destruktivních proteinas modifikací hladiny jejich endogenních inhibitorů.
Existuje mnoho chorob, u kterých se předpokládá že jsou zprostředkovány přebytkem nebo nežádoucí aktivitou matrici rozkládající metaloproteasou nebo porušením rovnováhy poměru MMP k TIMP. Tyto zahrnují : a) osteoartrididu (Woessner a sp., J. Biochelogical Chem.,259(6),3633-3638 ( 1 984); J . Rheumatol . .K), 852860 (1983)), b) revmatoidní artritidu (D.E.Mullins a sp., Biochini.Biophys .Acta, 69.5,117-214 ( 1 983); Arthritis and Rheumat i sni, 20 , 1 23 1-1 239 ( 1 977); Arthritis and Rheumat i sm, 34 , 1076-1 105 (1991)), c) septickou artritidu (R.J.Wi 11 iams a sp.,
Arthr.Rheum., 33,531-41 (1990)), d) nádorové metastázy (R.Reich a sp., Cancer Res.,48,3307-3312 (1988) a L.M.Matrisian a sp., Proč. Na t' 1 . Aead , Sc i . , USA , 83.9413-7 ( 1 986)), e) periodontální choroby (C.M.Overall a sp., J.Periodontal Res., 242,81-88 ( 1987)), f) ulceraci rohovky (F.R.Burns a sp., Invest.Opthalmol., 30,I5691575(1989)), g) proteinurii (W.H.Baricos a sp., Biochem.J., 254. 609-612(1988), h) koronární trombózu následkem ruptury fl· flfl • · · · • · · · « · «flflfl • fl · • fl flfl flfl fl · * · flflfl aterosk 1 erotického plaku (A.M.Hennay a sp., Proč.Nat'1Acad.Sci , USA, 88,8154-8158(1991)). i) aneurysma aorty (N.Vine a J.T.Powel, Clin.Sci., 81,233-9(1991))), j) kontrolu porodnosti (J.F.Woessner a sp., Steroids, 54.491-499(1989)), k) dystrofobní puchýřkovitou epidermolysu (A.Kroneberger a sp., J.Invest.Dermato 1 . , 79,208211(1982)) a 1) degenerativní ztrátu chrupavky po traumatickém poškození kloubu, stavy vedoucí k zánětlivým reakcím, osteopenii vyvolanou aktivitou MMP, temporomandibulárního onemocnění kloubu, demyelinizační choroby nervového systému, atd.
(J . Neurochem. , 5.0,688-694 ( 1988)).
Zvláště důležitá je potřeba nových terapeutických postupů v případě artritid. Primárním poškozujícím následkem osteoartritidy (OA) , revmatoidní artritidy (RA) a septické artritidy je progresivní ztráta kloubové chrupavky a tím i normální kloubní funkce. Na trhu nejsou k dispozici léčiva umožňující prevenci nebo zpomalení této ztráty kloubové chrupavky i když již existují nesteroidní protizáně11 ivá léčiva (NSAID) pro zvládnutí bolesti a otoků. Konečným následkem těchto chorob je úplná ztráta kloubní funkce, která je léčitelná pouze chirurgicky, kloubní náhradou. Předpokládá se, že inhibitory MPP zastaví nebo zvrátí vývoj ztráty chrupavky a tím oddálí nebo umožní vyhnout se chirurgickému zásahu.
Proteasy jsou kritickými prvky v několika stádiích progrese metastázující rakoviny. V tomto procesu proteolytická degradace strukturálního proteinu v basální membráně umožňuje expanzi tumoru v primárním ložisku, rozptyl z tohoto ložiska a invazi a vytvoření vzdálenějších ložisek. Také tumorem vyvolaná angiogenese, nutná pro růst tumoru je závislá na proteolytické přeměně tkáně. Experiment s přenosem různých typů proteas ukázal, ·· ·· » flfl · » · · fl > · flfl * ·
I · · ·· flfl • flfl · ·
flfl * že dominantní úlohu v těchto procesech mají metaloproteasy, zejména gelatinasy A a Β (MMP-2 a MMP-9). Přehled této problematiky je uveden v Biophysica Acta 695(1983),177-214;
Eur.Respír.J. 7 ( 1994),2062-2072; Critical Reviews in Oral Biology and Medicine 4(1993),197-250.
Dále lze ukázat, že inhibice degradace extracelulární matrice přirozeným inhibitorem matricové meta 1oproteasy TIMP-2 (protein) zastavuje nádorový růst (Cancer Res. 52,701-708(1992)) a že TIMP-2 inhibuje nádorem vyvolané angiogenese v experimentálních systémech (Science 248,1408-1410,(1990)). Přehled této problematiky je uveden v Annals of the New York Academy of Sciences 1994,222-232. Dále bylo demonstrováno, že syntetický inhibitor matricové metaloproteasy batimastat, podaný intraperitoneálně, inhibuje růst a rozšiřování lidského nádoru tráčníku v ortotopickém modelu na holé myši (Cancer Res. 54,47264728,(1994)) a prodlužuje dobu přežití myší se štěpy lidského karcinomu ovaria (Cancer Res. 53,2087-2091,(1993)). Použití této a podobných sloučenin je popsáno ve WO-A-9321942.
Existuje několik patentů a patentových přihlášek s patentovými nároky na použití inhibitorů metaloproteinasy pro retardaci metastázujích nádorů, podporu regrese nádoru, inhibici proliferace nádorových buněk, prevenci nebo zpomalení ztráty chrupavky spojené s osteoartritidou nebo pro léčení dalších chorob uvedených výše (např. WO-A-9519965, WO-A-9519956, WO-A9519957, WO-A-9519961. WO-A-9321942, WO-A-9321942, WO-9421625,
US.patent č.4599361; US.patent č.51 90937; EP 0574 758 Al zveřejněné 22,prosince 1993; EP 026 436 Al zveřejněné 3.srpna 1988; a EP 0520 573 Al zveřejněné 30.prosince 1992). Výhodné sloučeniny podle těchto patentů mají peptidové řetězce s a a a a a a a a a · komp 1 exotvornou skupinou pro zinek (kyselina hydroxarnová, thiol, karboxylové skupina, fosfinová kyselina) na jednou konci a různé postranní řetězce, jak ty, které se vyskytují v přirozených aminokyselinách tak ty, s novějšími funkčními skupinami. Tyto malé peptidy se často špatně absorbují a vykazují nízkou orální biologickou dostupnost. Také podléhají rychlému proteo1ytickému metabolismu a tudíž mají krátký poločas. Například batimastat, sloučenina popsaná ve WO-A-9321942, může být podávána pouze intraperitoneálně.
Určité 3-bifenoy1 propanové kyseliny a 4-biaryloylbutanové kyseliny se uvádějí v literatuře jako látky s proti zánět 1ivými, pro krevní destičky antiagregačními, antiflogistickými, antipro1 iferativními, hypolipidemickými, antirevmatickými, analgetickými a hypocholestero1emickými účinky. V žádném z těchto příkladů však není uvedena inhibice MMP jako mechanismus pro nárokovaný terapeutický efekt. Určité příbuzné sloučeniny se také používají pro přípravu tekutých krystalů.
Konkrétně, US patent č.3784701 nárokuje určité substituované benzoylpropionové kyseliny k léčbě zánětů a bolesti. Tyto sloučeniny zahrnují 3-bifenoy1 propanovou kyselinu (také nazývanou fenbufen) znázorněnou níže.
,OH
Fenbufen »· ·· » · · · « * · · · · · « « · • ·· · ·
R.G.Child a sp., J.Pharm.Sci66,466-476(1977) popisují vztahy mezi strukturou a aktivitou několika analogů fenbufenu.
Ty zahrnují několik sloučenin, ve kterých jsou bifenylový kruhový systém nebo část zahrnující kyselinu propanovou substituovány fenylem, halogenem, hydroxylem nebo methylem, nebo karboxylová kyselina nebo karbonylová funkční skupina jsou převedeny na různé deriváty. Není popsána žádná sloučenina obsahující
4'-substituovaný bifenyl a substituovanou část kyseliny propanové ve spojení v jedné molekule. Fenylem (sloučeniny XLIV a LXXVII) a methylem (sloučenina XLVIII) substituované sloučeniny znázorněné níže, byly popsány jako inaktivní.
LXXVII
K.K.Kameo a sp., Chem.Pharm.Bu11. ,36,2050-2060 a JP patent
62132825 popisují deriváty a analogy 3—bifenoylpropionové kyseliny, které zahrnují dále uvedené látky. Jsou popsány i různé sloučeniny s jinými substituenty na části s kyselinou propionovou, ale ty neobsahují bifenylové zbytky.
H.Cousse a sp., Eur.J.Med.Chem., 22,45-57(1987) uvádějí následující methylem a methylenem substituované 3-bifenoyl-propanové a -propenové kyseliny. Rovněž uvádějí odpovídající sloučeniny, ve kterých karbonylová skupina je nahrazena bud CHOH nebo CH2
X = H, Cl, Br, CII3O, E a NH2 *» ·* • · · · « · * · * · * · · • » · • · · ·
Německá patentová přihláška č. 19 57 750 autora Tomae rovněž uvádí určité výše uvedené methylenem substituované bifenoylpropanové kyseliny.
M.A.El-Hashsh a sp., Revue Roum.Chim. ,23., 1581-1588( 1978) uvádí produkty odvozené od epoxidů b-aroyl-akrylové kyseliny, které zahrnují následující bifenylové sloučeniny. Žádná 2 těchto sloučenin není substituovaná na bifenylové části.
T.Kitamura a sp., Japonská patentová přihláška č. 84-65795 840404 uvádí určité bifenylové sloučeniny vhodné jako meziprodukty pro výrobu tekutých krystalu, které zahrnují dále uvedené sloučeniny. V těchto meziproduktech není bifenylová skupina substituovaná.
R1 = alkyl o 1-10 atomech uhlíku *· ·» • · · fr« ♦»**
Podle německého patentu č.28 54 475 se následující sloučenina používá jako meziprodukt. Bifenylová skupina není subs t i tuovaná.
A.Sammou a sp., Egypt J.Chem., P5,31 1-327 ( 1972) a Couquelet a sp., Bull.Soc.Chim.Fr., 9,3196-9(1971) uvádějí určité dialkylamino substituované bifenoylpropanové kyseliny, které zahrnují dále uvedené sloučeniny. V žádném případě není bifenylová skupina subs t i tuovaná.
Ri,Rz= alkyl, benzy1, H a inorfolinový kruh zahrnující dusík
Žádoucí je získání účinných inhibitorů MMP, majících ve srovnání s dosud známými peptidovými sloučeninami zlepšenou biologickou dostupnost a biologickou stabilitu a které by bylo možné co nejlépe využít vůči účinkům jednotlivých MMP, Tyto sloučeniny jsou předmětem vynálezu.
* · · · · · • · * * ·
« · · · • · · ·* • · · ·· ··
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin účinných jako meta 1oproteasy, majících obecný vzorec (T)xA-B-D-E-G
Ve výše uvedeném obecném vzorci (I) znamená (T)XA substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický 6-členný kruh nebo heteroaromatický 5-6-čienný kruh obsahující 1-2 atomy N, 0 nebo S T znamená jeden nebo více substitučních skupin, index x znamená počet těchto substitučních skupin a A znamená aromatický nebo heteroaromatický kruh, označený jako kruh A nebo jednotka A. Jestliže kruh A obsahuje atom N ve spojení s bud atomem S nebo 0, jsou tyto heteroatomy odděleny nejméně jedním atomem uhlíku.
Substituční skupina (skupiny) T je nezávisle vybrána ze skupiny zahrnující halogen; alkyl; halogenalkyl; alkenyl ; alkinyl; -(CH2)pQ, kde p znamená 0 nebo číslo 1-4; a -alkenyl-Q, kde alkenylová část skupiny obsahuje 2-4 atomy uhlíku.
Q v posledních dvou uvedených skupinách je vybráno ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl, -CN, -CHO, -N02, CO2R2, -OCOR2, -SOR3, -SO2R3, -C0N(R2)z, ~SO2N(R2)2, -COP2, -N(R2)2,
-N(R2)COR2, -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2, -CHN4, -OR4, a -SR4.
V těchto vzorcích R2 znamená H, alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl nebo heteroary1-alky1; R3 znamená alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl nebo heteroary1-alky1;
a R4 znamená H, alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, acyl, nebo alkylenoxyskupinu nebo polyalkylenoxyskupinu ukončenou H, alkylem nebo ťenylem. Nenasycení v částí připojené ke skupině Q nebo je částí skupiny Q inhibitory matricové (I) β« ·· » · « · • · · · • · · · · · * · · • · « · je odděleno od kteréhokoli z atomů N,0 nebo S skupiny Q nejméně jedním atomem uhlíku. Kruh A může být nesubstituovaný nebo může mít až 2 substituenty T. Podle toho může index x znamenat 0, 1 nebo 2.
V obecném vzorci I, B znamená aromatický 6-členný kruh, nebo heteroaromatický 5-6-členný kruh obsahující 1-2 atomy N,0 nebo S. Je označován jako kruh B nebo jednotka B. Jestliže kruh B obsahuje atom N ve spojení s atomem S nebo O, tak jsou tyto heteroatomy odděleny nejméně jedním atomem uhlíku.
V obecném vzorci I, D znamená
OH
C= NOH , nebo
Ξ
V obecném vzorci I, E znamená uhlíkatý řetězec o n atomech uhlíku, mající m substituentů R&, kde skupiny R6 jsou nezávislá substituenty nebo tvoří spiranové nebo nespiranové kruhy. Tyto kruhy mohou být tvořeny dvěma způsoby: a) dvě skupiny R6 se spojí a společně s atomem (atomy) řetězce, ke kterým jsou tyto dvě skupiny připojeny a s atomy řetězce mezi nimi vytvoří 3-7-čIenný kruh, nebo b) jedna skupina R6 se připojí k řetězci, na kterém je tato skupina R6navázána a společně s atomem (atomy) řetězce, ke kterému je zbytek skupiny R6 připojen a s atomy řetězce mezi nově připojenou skupinou R6 vytvoří 3-7-členný kruh. Počet atomů uhlíku v řetězci n je 2 nebo 3, a počet substituentů R6 m je 1-3. Počet atomů uhlíku v celkovém počtu skupin R6 je nejméně dvě.
Každá skupina R6 je nezávisle vybrána ze skupiny zahrnující:
·· «· • · * • · · · * · · · · · a » a a a · · ♦alkyl, s podmínkou, že, jestliže jednotka A znamená fenyl, jednotka B znamená fenylen, m je 1, n je 2 , pak x je 1 nebo 2;
♦aryl, s podmínkou, že jestliže uvedená jednotka A znamená fenyl, uvedená jednotka B znamená fenylen, uvedená arylová skupina znamená fenyl, n je 2 a m je 1 nebo 2, pak x je 1 nebo 2;
♦heteroaryl;
♦arylalkyl;
♦he teroary1-a 1kyI;
♦alkenyl;
♦ary1-substituovaný alkenyl;
♦heteroaryl-substituovaný alkenyl;
♦alkinyl;
♦ary 1-substituovaný alkinyl;
♦heteroaryl-substi tuovaný alkinyl;
♦-(CHíjtR7 kde t je 0 nebo číslo 1-5 a R7 je vybráno ze skupiny zahrnující :
*N-f ta 1 i mi doy1;
* N—(1,2-naf talend i karbox i mi doy1);
*N-(2,3-naftalendikarboximidoy1);
*N—(1,8-naftalendikarboximidoyl) ;
*N-indo1oy1;
*N-(2-pyrro1 od inony1);
♦N-sukcinimidoyl;
*N-maleimidoyl;
*3-hydantoiny1;
*1,2,4-urazo1y1;
♦amido;
♦urethan;
♦močovina; a ·· ·* • · · « · · · • « · · · · • · · ·· »«
»· » · · ♦nearomatické substituované nebo nesubstituovaná heterocyk1 ické sloučeniny, které obsahují a jsou spojeny atomem dusíku a obsahují jeden další atom 0 nebo S; a *amino;
»a odpovídající heteroary1ové skupiny, ve kterých arylová část aryl obsahující skupiny R7 obsahuje 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,0 nebo S jako heteroatom s tou výhradou, že jestliže R7 znamená nearomatickou heterocyk 1 ickou sloučeninu nebo aminoskupinu, a t je 0, in je 1, a n je 2, pak x je 1 nebo 2; a ♦-(CH2)vZR8, kde v je 0 nebo číslo 1-4,
Z znamená
R8 je vybráno ze skupiny zahrnující :
♦alkyl;
♦aryl;
♦heteroaryl;
♦arylalkyl;
♦heteroaryl-alkyl; a ♦-C(0)R9, kde R9 znamená alkyl o nejméně dvou atomech uhlíku, aryl, heteroaryl, arylalkyl, nebo heteroaryl-alkyl;
s dalšími výhradami, že
- jestliže R8 je -C(O)R9, Z znamená atom S nebo 0;
- jestliže Z znamená atom 0, R8 může znamenat alkylenoxy- nebo polyalkylenoxyskupinu ukončenou H, alkylem nebo feny lem; a
- jestliže uvedenou jednotkou A je fenyl, uvedenou ·· ** • * · · • · · · • « · · · v • · · «* *· * «« · · «··* • · · · · · · * · · « « · • · · · ··· · » · · · • · ·» ·« · jednotkou B je fenylen, m je pak x je 1 nebo 2; a ♦trialkylsilyl-substituovaný alkyl.
Dále, arylové nebo beteroarylové části skupin T nebo R6 mohou případné mít až dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnuj ící
-(CH2)yC(RH) (R12)OH, -(CH2)y0RU, -(CHzjySR”, -(CH2)yS(0)R11 , -(CH2)yS(O)2R11, -(CH2)ySO2N(Rii)2, —(CH2)yN(RH)2,
-(CH2)yN(R11)COK12, -OC(R11)20- kde oba atomy kyslíku jsou připojeny k arylovému kruhu, - (CH2)yCOR1J , -(CH2)yCON(R11)2, -(CH2)yCOíR11, -(CH2)yOCOR11, halogen, -CHO, CF3, -NO2, -CN, a R12, kde y je 0-4; R11 znamená vodík nebo nižší alkyl; a R12 znamená nižší alkyl.
V obecném vzorci I, G znamená -PO3H2, -M,
kde M znamená -CO2H, -CON(RI1)2, nebo -COíR12, a R13 znamená postranní řetězec 19 necyk1 ických, přirozeně se vyskytujících aminokyselin. V rozsahu vynálezu jsou také farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
U nejpodobnějších srovnatelných sloučenin dosud známých v oboru je bifenylická část molekuly nesubstiluovaná a část obsahující kyselinu propanovou nebo butanovou je bud ♦ · ·· ♦ * * · • » · · * * · · · « • · · • · · nesubstituovaná nebo obsahuje jednu methylovou nebo fenylovou skupinu. Látky dosud známé v oboru, které obsahovaly větší fenylovou skupinu se označovaly jako proti zánět 1ivě a analgeticky inaktivní. Viz například F.G.Child a sp., J . Phartn. Sc i, , 6 6 , 466— 476 (1977). Na rozdíl od toho bylo nyní zjištěno, že sloučeniny, které jsou potentními inhibitory MMP obsahují na části molekuly s kyselinou propanovou nebo butanovou substituent významné velikosti. Bifenylické části molekuly nejlepších inhibitoru MMP také výhodně obsahují substituent v poloze 4’, ačkoliv jsou-li části molekuly s kyselinou propanovou nebo butanovou optimálně substituovány, tak i nesubstituované bifenylické sloučeniny podle vynálezu mají aktivitu dostatečnou pro jejich reálné uplatnění ve formě léčiv.
Kromě výše popsaných sloučenin se vynález týká také farmaceutických přípravků, majících inhibiční aktivitu matricové metaloproteasy, kde tyto přípravky obsahují sloučeninu podle vynálezu jak je uvedeno výše a podrobněji uvedeno níže v podrobném popise, a farmaceuticky vhodný nosič.
Vynález se také týká způsobu léčby člověka s cílem dosažení následujících účinků ; zmírnění osteoartritidy, revmatoidní artritidy, septické artritidy, onemocnění periodontu, ulcerace rohovky, proteinurie, aneurysma aorty, dystrofobní puchýřkovité epidermo1ysy, stavů vedoucí k zánětlivým reakcím, osteopenie vyvolaná aktivitou MMP, temporomandibu1árního onemocnění, nebo demye1inisační choroby nervového systému; retardace nádorových metastáz nebo degenerativní ztráty chrupavky po traumatickém poškození kloubu; redukce koronární trombosy způsobené rupturou aterosk1erotického plaku; nebo zlepšení kontroly porodnosti; tento způsob zahrnuje podání takové dávky * Φ Φ · φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φφφ « φ φ
Μ Φ * • ΦΦ ΦΦ ν ν « • ΦΦΦ · Φ φ • · · ΦΦΦ •Φ · · ΦΦΦΦ
ΦΦΦ Φ φ • Φ Φ ΦΦ *Φ · sloučeniny podle vynálezu, která je popsána výše a podrobněji v podrobném popisu níže, které je účinné k inhibici aktivity nejméně jedné matricové metaloproteasy a vede k dosažení požadovaného účinku.
Popis obrázků na připojených výkresech.
Vynález bude zřejmější z následujícího podrobného popisu a ve spojení s připojenými obrázky, na kterých:
Obrázek 1 je graf znázorňující inhibici pokusných metastáz B16.F10 u samců myší BDFl sloučeninami podle vynálezu v dávce 40 mg/kg (po);
Obrázek 2 je graf znázorňující inhibici spontánních metastáz B16.F10 u samců myší BDFl sloučeninami podle vynálezu v dávce 10 mg/kg (po); a
Obrázek 3 je graf znázorňující inhibici ascítu SKOV-3 u samic myší Balb/c nu/nu sloučeninami podle vynálezu v dávce 40 mg/kg (po)
Podrobněji, jsou sloučeniny podle vynálezu látky, mající inhibiční aktivitu vůči matricové metaloprotease a mající obecný vzorec I (Tx)A-B-D-E-G (I) ve kterém (Tx)A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu vybranou ze skupiny zahrnuj ící • 0 • 9 · · · • · « · 9 « · • · « · » 0 · ·· * · • « • * «
kde R1 znamená H nebo alkyl o 1-3 atomech uhlíku.
V těchto strukturách je aromatický kruh označován jako kruh A nebo jednotka A a každá skupina T znamená substituční skupinu označovanou jako skupina T nebo jednotka T. Substituční skupiny T jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující: halogeny jako -F, -Cl, -Br, a -I; alkyl o 1-10 atomech uhlíku: halogenalkyl o 1-10 atomech uhlíku: alkenyl o 2-10 atomech uhlíku; alkinyl o 2-10 atomech uhlíku; -(CH2)PQ, kde p je 0 nebo číslo 1-4, a -alkenyl-Q, kde alkenylová část obsahuje 2-4 atomy uhlíku.
·» ·· • · · * • · · · · ··· · * · * « · » ♦ · ·« *w v * * « · « * * · « · · * · · · · · « * · · · 9 9 9
Skupina Q v posledních dvou uvedených skupinách je vybrána ze skupiny zahrnující: aryl o 6-10 atomech uhlíku; heteroaryl obsahující 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,0 nebo S jako heteroatom; -CN; -CHO; -N02; -CO2R2; -OCOR2; —SOR2; -SO2R2; -CON(R2)2; -SO2N(R2)2; -C(O)R2; -N(R2)2; -N(R2)COR2; -N(R2)CO2R2; -N(R2)CON(R2)2; -CHNí; -OR4 ; a -SR4. Význam skupin R2,R2a R4 je uveden níže.
R2 znamená H; alkyl o 1-6 atomech uhlíku; aryl o 6-10 atomech uhlíku; heteroaryl o 4-9 atomech uhlíku s nejméně jedním atomem N,0 nebo S jako heteroatomem; arylalkyl, ve kterém arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku a alkylová část 1-4 atomy uhlíku; nebo heteroaryl-alkyl, ve kterém heteroarylová část obsahuje 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,0 nebo S jako heteroatom a alkylová část obsahuje 1-4 a torny uhlíku.
R2 znamená alkyl o 1-4 atomech uhlíku; aryl o 6-10 atomech uhlíku; heteroaryl obsahující 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,0 nebo S jako heteroatom; arylalkyl, ve kterém arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku a alkylová část 1-4 atomy uhlíku; nebo heteroaryl-alkyl, ve kterém heteroarylová část obsahuje 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,0 nebo S jako heteroatom a alkylová část obsahuje 1-4 atomy uhlíku.
R4 znamená H: alkyl o 1-12 atomech uhlíku; aryl o 6-10 atomech uhlíku; heteroaryl obsahující 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,0 nebo S jako heteroatom; arylalkyl, ve kterém arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku a alkylová část 1-4 atomy uhlíku; nebo heteroaryl-alkyl, ve kterém heteroarylová část obsahuje 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,0 nebo S jako heteroatom a alkylová část obsahuje 1-4 atomy uhlíku; alkenyl o 2-12 atomech «φ ·* t « · · « • * · · • · · · · φ • » ·
Φ« ♦ · * • v »»* · uhlíku; alkinyl o 2-12 atomech uhlíku; -(CqHžqO)rR5, kde q je
1- 3, r je 1-3, a R5 je H za předpokladu že q je větší než 1, nebo R5 je alkyl o 1-4 atomech uhlíku nebo fenyl; -(CH2)sX. kde s je
2- 3 a X znamená halogen; nebo -C(O)RZ.
Každé nenasycení ve skupině připojené ke skupině Q nebo zahrnuté ve skupině Q je odděleno od kteréhokoli z atomů N,0 nebo S ve skupině Q nejméně jedním atomem uhlíku, a počet substituentú, označený jako x je 0,1, nebo 2.
V obecném vzorci I, B znamená aromatický nebo heteroaromatický kruh vybraný ze skupiny zahrnující :
4« 4»
4 4 • 4 4 4
4 4·· 4
4 *
4
V «4
4 4
4 4 • 4 4 4
4 4
444 44 • 4
4
4*4 · • 4
4· 4 « 4« v kde R:je definováno výše. Tyto kruhy jsou označovány jako kruh B nebo jednotka B.
V obecném vzorci (I), D znamená skupiny >=0 , X , >< ' NOH neb0 ^c=s
V obecném vzorci (I), E znamená řetězec n atomů uhlíku mající m substituentů R6, označovaných jako skupiny R6 nebo jednotky R6. Tyto skupiny R6jsou nezávislými substituenty, nebo tvoří spiranové nebo nespiranové kruhy. Tyto kruhy mohou být tvořeny dvěma způsoby: a) dvě skupiny R6 se spojí a společně s atomem (atorny) řetězce, ke kterým jsou tyto dvě skupiny R6 připojeny a s atomy řetězce mezi nimi vytvoří 3-7 členný kruh, nebo b) jedna skupina R6 se připojí k řetězci, na kterém je tato skupina R6 vázána a společně s atomem (atomy) řetězce ,ke kterému je skupina R6 připojena a s atomy řetězce, mezi nově připojenou skupinou R6 vytvoří 3-7 členný kruh. Počet atomů uhlíku v řetězci n je 2 nebo 3, a počet m substituentů R6 je 1-3. Počet atomů uhlíku v celkovém počtu skupin R& je nejméně dvě.
Každá .skupina R6 je nezávisle vybrána ze skupiny uvedené níže a označené !)-14) .
1) Skupina Rfc může být alkyl o 1-10 atomech uhlíku s výhradou, že jestliže jednotka A je fenyl, jednotka B je fenylen, m je 1, n je 2, a alkylskupina je umístěna na alfa uhlíku vzhledem k jednotce D, pak n je 1 nebo 2.
flfl flfl • · * · «· · · · · • · · · « · · · v · «flflfl · f flfl ··· « «· · · fl · flfl fl « flfl V fl fl fl * ♦ · tr
2) Skupina R6 muže být aryl o 6-10 atomech uhlíku s výhradou, že jestliže jednotka A je fenyl, jednotka B je fenylen, arylová skupina je fenyl, n je 2, a m je 1 nebo 2, pak x je 1 nebo 2.
3) Skupina R6 může být heteroaryl obsahující 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,O, nebo S jako heteroatom.
4) Skupina R6 může být arylalkyl, kde arylová část obsahuje
6-10 atomů uhlíku a alkylová část 1-8 atomů uhlíku.
5) Skupina R6 může být heteroary1-alky1, kde heteroarylová Část obsahuje 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,O, nebo S jako heteroatom, a alkylová část obsahuje
1-8 atomů uhlíku.
6) Skupina R6 může být alkenyl obsahující 2-10 atomů uhlíku.
7) Skupina R6 může být aryl-alkeny1, kde arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku a alkenylová část 2-5 atomů uhlí ku.
8) Skupina R6 může být heteroary1-a 1keny1, kde heteroarylová část obsahuje 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,O, nebo S jako heteroatom a alkenylová část obsahuje 2-5 atomů uhlíku.
9)
Skupina R6 může být alkinyl obsahující 2-10 atomů uhlíku.
10) Skupina Rfe může být ary1-alkiny1, kde arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku a alkinylová část 2-5 atomů
uh1í ku .
11) Skupina R6 může být heteroary1-alkíny1 , kde heteroary1ová část obsahuje 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,O, nebo S jako heteroatom, a alkinylová část obsahuje 2-5 atomů uhlíku.
12) Skupina R6 může být —(CH2)tR7, kde t je 0 nebo číslo 1-5 a skupina R7je vybrána ze skupiny zahrnující
\ • · ft* ·* · · · · · ft » · • ft · « · · * · · · « · · · · ft « ft ·· · · · · • · · V·· ft· • « tt 9 9 9 9· · · · r2 ° R2 O
I II ι II I ,
-N—C— ' -N—C—N R2 >
rovněž jako odpovídající heteroary1ové skupiny, ve kterých arylová část aryl-obsahující skupiny R7 obsahuje 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,0, nebo S jako heteroatom. V těchto skupinách R7 Y znamená atom O nebo S; R1 , F2, a R3 jsou definovány výše; u je 0, 1, nebo 2; s výhradou, že jestliže R7 znamená /
'V/ (Fi1)u nebo
R2
N—R2 a jednotka A je fenyl 2, a t j e 0, pak x j e jednotka B je fenylen, m je 1, n je nebo 2 .
13) Skupina R6 může být -(CH2)vZR8, kde v je 0 nebo číslo od 1 do 4; Z znamená -S-, —S(0), -SO2, nebo -0-; a R8 je vybráno ze skupiny zahrnující : alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku; aryl o 6 až 10 atomech uhlíku; heteroaryl obsahující 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,O, nebo S jako heteroatom; arylalkyl, kde arylová část obsahuje 6-12 atomů uhlíku a alkylová část 1-4 atomy uhlíku; heteroary1-alky1, kde arylová část obsahuje 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N, O, nebo S jako heteroatom, a alkylová část 1-4 atomy uhlíku; -C(0)R9, kde R9 znamená alkyl o 2-6 atomech uhlíku, aryl o 6-10 atomech uhlíku, heteroaryl o 4-9 atomech uhlíku a obsahující nejméně jeden
atom N, 0, nebo S jako heteroatom, nebo arylalkyl, kde arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku, nebo je to heteroaryl, obsahující 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N, O nebo S jako heteroatom, a alkylové část obsahuje 1-4 atomy uhlíku s výhradou, že
- jestliže R8 je -C(0)R9, Z je -S- nebo -O-;
- jestliže Z je -0-, R8 může také být - (Cqlh qO) rR5, kde q, r, a R5 jsou definovány výše; a
- jestliže jednotka A je fenyl, jednotka B je fenylen, m je 1, n je 2, a v je 0, pak x je 1 nebo 2; a
14) skupina R6 může být -(CH2)wSiR103, kde w znamená číslo od 1 do 3, a R10 znamená alkyl o 1-2 atomech uhlíku.
Kromě toho, arylové nebo heteroarylové části skupin T nebo R6 mohou mít popřípadě až dva substituenty vybrané ze skupiny •žalu r.H j ící 2) y C (l\1 i) (Rl 2)OIÍ, -(CH2)yORl 1 ,-(CH2) ySRí 1 , ~(Cíl2)yS(0)R’i , - (C1I2) y S (0) 2R1 1 , -(0112) ySO2N(Ri ’) 2,
-(CIh) yN(Rl i) 2, - (Cll2) yN (R1 1) COR12, -0C(RH)20- kde oba atomy kyslíku jsou připojeny k arylovému kruhu, -(CH2)yCOR11,
-(Cli2) yCON(Ri 1) 2, -(CH2) yCOzR11 , -(CH2) yOCORi 1 , halogen, -CHO,
CF3, -NO2, -CN, a R12, kde y je 0-4; R11 znamená vodík nebo alkyl o 1-4 atomech uhlíku; a R12 znamená alkyl o 1-4 atomech uhlíku.
V obecném vzorci I, G znamená -PO3H2, M,
O
nebo
C—N— C—M
N— N
W zN N • · * · «·«· φ» * • · · · ··· ··« * · · « · · φ * ν* «· · «V» · * • · «· « « 4 «« «φ · kde Μ znamená -CO2H, -CONíR11)2, nebo --CO2R12, a R13 znamená jakýkoli postranní řetězec 19 necyklických, přirozeně se vyskytujících aminokyselin. V rozsahu vynálezu jsou i farmaceuticky vhodné sole sloučenin obecného vzorce I.
Výhodné jsou dále uvedené sloučeniny podle vynálezu.
Substituent T je výhodně halogen, nebo ether OR4, kde R4 je je výhodně alkyl o 1-12 atomech uhlíku, nebo arylalkyl, kde arylová část má 6-10 atomů uhlíku a alkylová část 1-4 atomy uhlíku. Nejvýhodněji je substituent T halogen, a jestliže T znamená OR4, tak R4 je alkyl o 1-6 atomech uhlíku nebo benzyl.
Index x, který udává počet substituentů T, je výhodně 1 nebo 2, nejvýhodněji 1, a tento substituent je v poloze 4- kruhu A.
Kruh A je výhodně fenylový nebo thiofenový, nejvýhodněji fenylový.
Kruh B tvoří výhodně 1,4-feny1enový nebo 2,5-thiofenový kruh, nejvýhodněji 1,4-fenylenový kruh.
Jednotka D je nejvýhodněji karbonylová skupina.
Skupina R6 je výhodně ;
1) arylalkyl, kde arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku a alkylová část 1-8 atomů uhlíku ; 2 *
2) -(CIíž) tR7, kde t je 0 nebo číslo 1-5 a R7 je imidoylová skupina obsahující aromatický zbytek; nebo
3) -(CHž)VZR8, kde v je O nebo číslo 1—4, Z je S nebo O, a
R8 je aryl o 6-10 atomech uhlíku nebo arylalkyl, kde arylová část má 6 až 12 atomů uhlíku a alkylová část 1-4 atomy uhlíku.
Nejvýhodněji je skupina R6 tvořena dále uvedenými skupinami, ve kterých je jakákoli aromatická část výhodně substituovaná.
1) arylalkyl, kde arylová část je fenyl a alkylová část má 1-4 a torny uh1í ku:
2) -(CH2)tR7, kde t číslo 1-3, a R7 je N-ftalimidoy1 ,
N-(1,2-naftalend i karboximidoy1), N-(2,3-naftalendi karbox imidoy1) nebo N-(1,8-naftalendikarboximidoyl); nebo
3) -(CH2)vZR8. kde v je číslo 1-3, 7, je atom S, a R8 je fenyl .
Jednotka G je nejvýhodněji skupina karboxylové kyseliny.
Ve výrazech používaných v této přihlášce znamená výraz alkyl“ přímý, rozvětvený, cyklický nebo polycyklícký řetězec. Výraz “hal ogenalky 111 , znamená částečně nebo úplně halogenované alkylové skupiny jako je například -(CHžjíCl, -CF3 a -CsFií.
Kruh R obecného vzorce I je substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh, ve kterém kterékoli substituenty jsou tvořeny skupinami, které nezpůsobí selhání vazby mezi molekulou a aktivním centrem cíleného enzymu, nebo neporuší vzájemnou konformaei mezi kruhy A a B tak, že by mohly mít nežádoucí účinky. Těmito skupinami mohou být skupiny jako nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, CN, NO2, halogen atd,, ale φφ • φ φ * nemusí být na tyto skupiny omezeny,
V jednom ze svých provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde nejméně jedna z jednotek A, Β, T, a R6 obsahuje heteroaromatický kruh. Výhodné heteroaromatický kruh obsahující sloučeniny jsou ty, ve kterých heteroary1ové skupiny jsou tvořeny heteroarylem o 4-9 atomech uhlíku a 5-6 členným heteroaromatickým kruhem obsahujícím 0, S, nebo NR1 v případě pětičlenného kruhu, a N v případě šestičlenného kruhu. Zvláště výhodné heteroaromatický kruh obsahující sloučeniny jsou ty, ve kterých nejméně jedna z jednotek A a B obsahuje thiofenový kruh. Jestliže jednotka A je thiofen, výhodně je připojena k jednotce B v poloze 2, a má jeden substituent T v poloze 5. Jestliže je jednotka B thiofen, výhodně je připojen ke kruhům D a A v polohách 2 a 5.
V obecném vzorci I jsou kruhy A a B výhodně fenyl a fenylen v uvedeném pořadí, kruh A má výhodně nejméně jeden substituent T, výhodně v poloze vzdálenější od polohy kde je kruh A připojen ke kruhu B, jednotka D je výhodně karbonylová skupina, a jednotka B je výhodně karboxylová skupina.
Podle dalšího provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých u jednotky E je n rovno 2 a m je 1. Tyto sloučeniny tak mají mezi jednotkou D a jednotkou G dva atomy uhlíku a na tomto dvouuh1íkatém řetězci mají jeden substituent.
Podle dalšího z provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých kruh A je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, kruh B je p-fenylen, a arylové části kterýchkoliv aryl obsahujících T a R6 skupin obsahují , · · · « » · · • fl flfl « « «I · · · v kruhu pouze atomy uhlíku. Tyto sloučeniny tak neobsahují žádné heteroaromatické kruhy.
Podle dalšího z provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých m je 1 a R6 je nezávislý substituent. Tyto sloučeniny tedy obsahují pouze jeden substituent R6 v jednotce E a tento substituent není zahrnut do kruhu. Výhodné sloučeniny
ve kterém x je 1 nebo 2 a jeden substituent T je umístěn v poloze 4 kruhu A vzhledem k bodu připojení kruhů A a B, Substituent T této podskupiny je výhodně halogen, -Cl, -Br nebo -I, nebo ether -OR4. Nejvýhodnějši sloučeniny obsahují pouze jeden substituent v poloze 4 kruhu A vzhledem k připojení kruhu B.
U výhodných sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R6 je -(CH2)tR7 znamená t číslo 1-5. U výhodných sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R6 je -(CHžJvZR®, znamená v číslo í-4 a Z je -S- nebo -0-. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R6 je alkyl mají alkyl o 4 nebo více atomech uhlíku a sloučeniny, ve kterých R6 je arylalkyl, obsahuje alkylová část uvedeného arylalkylu 2-3 atomy uhlíku.
Podle dalšího z provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých počet substituentu m v jednotce E je 2 nebo 3; a když m je 2, oba substituenty R6 jsou nezávislé • · · · * » * v · *#» » » * · * • « · · · * > « k · · »» substituenty, nebo společně vytvářejí spiranový kruh, nebo jeden substituent R& je nezávislý substituent a druhý tvoří spiranový kruh; a když m je 3, dvě skupiny R6 jsou nezávislé substituenty a jedna skupina R6 tvoří kruh, nebo dvě skupiny R6 tvoří kruh a jedna skupina R6 je nezávislý substituent, nebo tři skupiny R6 jsou nezávislé substituenty. Tato podskupina proto zahrnuje sloučeniny, ve kterých je jednotka E di- nebo tri-substituovaná, a v případě, když je di-substituovaná, kterékoli vytvořené kruhy jednou nebo oběma skupinami R6 jsou spiranové kruhy, a v případě, když je tri-substituovaná, mohou skupiny R6 tvořit bud spiranové nebo nespiranové kruhy.
Podle dalšího z provedení, se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých počet substituentú m na jednotce E je 1 nebo 2; a jestliže m je 1, skupina R6 tvoří nespiranový kruh; a jestliže m je 2, obě skupiny R6 vytvářejí společně jeden nespiranový kruh, nebo jedna skupina Rfl je nezávislý substituent a druhá vytváří nespiranový kruh. Tato podskupina proto zahrnuje sloučeniny, ve kterých jednotka E má jeden nebo dva substituenty R6, a nejméně jeden z. těchto substituentú je zahrnut v nespiranovém kruhu.
Podrobněji, typické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituentú Re je zahrnut v tvorbě nespi ranových kruhů mají E jednotky následujících vzorců:
-(H2.aR6aC)c JCR6aH2.a)a(H,.bFřhC)-(CR6bH,.b) ( -W4;
ýceH2e.k/ •(H2.aR6aC)c (CR%H2ajd(Η,.5Λθ)-(CR6bH,.b) ( -W4k V(CgH2g.2.|/ , (R?)a (His·;
S-ÍHz.atfaC), (CR6aH2.a)d- i
X /.
(H,.bR°bC)-(CR^H,.,,)
-(R
14' •(CiH2i.kU;
(CR6aH2.a)d(H,.bFŤbC)-(CR6bH,.b) (H2.aR”aQ)c
-(CzHa)-(Rl4)k
-C^ (CiR^f.kK ,6)a <H)Z-a
(CRsbH1.b>-; 4-(R'4)k j—(H I ^Π5 '(CbH2h-2-k) (R?)a
(CR^Hvb)H-P14)k ξ—(H, ,bFŤbC) (CR6b H,.b) '(CjH2i.kU) (R,G)a (H)?-.
-(R'4)k >—(HvbR’t,C)—<CR6bH,.b>—‘
HCzH^ (R (CR\H2.a)d_£ / 6 <
(HibR^C) (CR bHi.b) S bFČbC) >-(H2.aR6aC)c (R.5)a (,H)2
-C-^.
•ΡΛ)· ^•(R’4)k and =Z-(R,4)k
kde a j e 0,1, nebo 2; b je 0 nebo 1 ; c j e 0 nebo 1 ; d je 0 nebo
1; c + d j e 0 nebo 1, e je 1-5; f j e 1-4; S je je I 1-5; h je 2-4;
i j e 0-4; j je 0-3; k je 0-2; celkový počet skupin R6 je 0, 1,
nebo 2; U znamená 0, s, nebo NR1; a z je 1 nebo 2. Každá skupí na
R14 je nezávisle vybrána ze ze skupiny zahrnující : alkyl o 1-9 atomech uhlíku; arylalkyl, ve kterém alkylová část obsahuje 1-7 atomů uhlíku a arylová část obsahuje 6—10 atomů uhlíku; alkenyl o 2-9 atomech uhlíku; ary 1-substituovaný alkenyl, ve kterém alkenylová část obsahuje 2-4 atomy uhlíku a arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku; alkinyl o 2-9 atomech uhlíku;
aryl-substituovaný alkinyl, ve kterém alkinylová část obsahuje 2-4 atomy uhlíku a arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku; aryl o 6-10 atomech uhlíku; -C0R2; -CO2R3; -CON(R7)2; -(CH2)tR7, kde t je 0 nebo číslo 1-4; a -(CH2)vZR®, kde v je 0, nebo číslo 1-3, a Z znamená -S- nebo -0-, R1, R7 , a R8 mají výše uvedený význam.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituentů R6 je zahrnuto v tvorbě nespi ranových kruhů, mají jednotku E následujících vzorců:
(H2.aR5aC)c (pR6aH2.a)a— (Rt-bFČbC)-íCRsbH,.b)
-rP'b QVs-.y
- (H2-aR6aC)c (CR6aH2.a)-<
V / (Ri-tAC)-(CRsbH,.b) (C0H g ’2g-2-k7 (CRhH,.,),WbH,.b) (CL|H2i.kU
-]-(R )k (H2.aR6aC)c (H,.bFřb.C>• * ··
9 · · • ·
9* ·
ve kterých a, b, c, d, (c+d), e, g, i, k, celkový počet skupin R&, U, a R14 mají výše uvedený význam.
Ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituentů R& je zahrnuto v tvorbě nespi ranových kruhu, maj í vzorec :
ve kterém index x je 1 nebo 2; jeden substituent T je umístěn v poloze 4 kruhu A vzhledem k bodu připojení mezi kruhy A a B; e je 2 nebo 3; a R*4 má výše uvedený význam.
Vynález se také týká určitých meziproduktů vhodných pro syntézu určitých inhibitorů podle patentových nároků. Tyto meziprodukty mají obecný vzorec :
ve kterém E znamená nebo
• · • · • fl fl · · * · flflfl flfl * «· ·» flfl «
T znamená substituční skupinu, a x je 1 nebo 2.
Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že u mnoha sloučenin podle vynálezu existují enantiomerní nebo di astereomerní formy, a že v oboru je známo, že tyto stereoísomery obecně vykazují různé aktivity v biologických systémech. V rozsahu tohoto vynálezu jsou všechny možné stereoisomery, které vykazují inhibiční aktivitu vůči MMP, bez ohledu na jejich stereoisomerní konfiguraci, rovněž jako směsi isomeru, z nichž nejméně jeden vykazuje inhibiční akt ivi tu.
Nejvýhodnéjší sloučeniny podle vynálezu jsou označeny a uvedeny v níže uvedeném seznamu:
196 4 - [4- (4-chlorf eny1)f eny1]-4-oxo-2-(f eny1thi umethy1)butanová kyselina
97 4-[4 -(4-chlorfeny1)feny1]-4-0xo-2S-(feny1thiomethy1)butanová kyselina
198 4 - [ 4-(4-chlorf eny1)f eny1]-4-0X0-2R-(fenylthi ome thy1)butanová kyselina
114 4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropyl)butanová kyselina
115 4- [4 - (4-chlorfenyl)f eny1]-4-oxo-2R-(3-f eny1propyl)butanová kyselina
116 4- [4-(4-chlorfeny1)feny1]-4-OXO-2S-(3-fenylpropy1)butanová kyselina • *fl * · · ·· ·
9 9 9 · ·
9 9 · · · ·· * · * · · · • · · · · · · · · fl* * i 44 4- [4- (4-c.hl orf eny 1) f eny 1 ] -4-oxo-2 - [ 2 - (3-N, N-d i e thy1karbamoy 1) -feny1]butanová kyselina
145 4-[4-(4-chlorf eny1)f eny1]-4-oxo-2S-[2-(3-N,N-d iethylkarbamoy1) -feny 1]butanová kyselina
146 4-[4-(4-chlorfenyI)fenyl]-4-oxo-2R-[2-(3-N,N-d i ethy1karbamoy 1) -feny 1]butanová kyselina
4-[4-(4-penty1oxyf eny1) f eny1 ] -4-oxo-2-(3-f eny1propy1)butanová kyselina
4-[4-(4-penty1oxyfeny 1)feny1]-4-OXO-2S-(3-feny1propy1)butanová kyselina
4-[4-(4-pentyloxyfeny1)feny11-4-oxo-2R-(3-feny1propy1)butanová kyselina
4 - [4-(4-benzy1oxyf eny1)feny 1]-4-oxo-2-(3-f eny1propy1)butanová kyselina
100 4- [4-(4-benzyloxyf eny1)f eny1]-4-oxo-2S-(3-feny1propy1)butanová kyselina
101 4- [4 - (4-benzy1oxyf eny1)feny 1J-4-oxo-2R-(3-feny1propy1)butanová kyselina
267 4- 14- (4-chlorf eny 1) f eny 1 ] -4-OXO-2- (2-f ta 1 iniidoethy 1) butanová kyselina
268 4 - [4-(4-chlorfeny1)f eny1]-4-oxo-2S-(2-f t a 1 imi doe thy1)butanová • 4 44 * 4 · ·· · • 4 4444
4 ♦
4* · •4 4444 • 4
44« 4 »
» kysel i na
4-[4-(4-chlorf eny1)f eny1]-4-oxo-2R-(2-f ta 1 imidoethy1)butanová kyselina t rans-5-[4—(4—chlorf eny1)f enylkarbony1]- trans-2-feny1thi ocyklopentankarboxylová kyselina (1S,2R,5S)-trans-5-[4-(4-chlorf eny1)fenylkarbony1]-trans-2feny1thiocyklopentankarboxy1ová kyselina (1R,2S,5R)-trans-5-[4-(4-chlorf eny1)f eny1 karbony1]-t rans-2feny1thiocyklopentankarboxy1ová kyselina trans-5-[4~(4-chlorf eny1)fenylkarbony1]-ci s-2-(2-methoxykar bony 1 fenylthio)cyklopentankarboxylová kyselina (lS,2S,5S)-trans-5-[4-(4-chlorf eny1)fenylkarbony1]-cis-2(2-methoxykarbony 1fenylthio)cyklopěntankarboxy 1ová kyselina (lR,2R,5R)-trans-5-[4-(4-chlorfenyl)fenylkarbonyl]-cis-2~ (2-methoxykarbony1feny1thi o)cyklopentankarboxy1ová kyselina t rans-5- [4- (4-chl orf eny 1) f eny 1 karbony 1 ]-trans-2-ftaliinido~ metby1cyklopentankarboxy1ová kyselina (lS,2R,5S)-trans-5-[4-(4-chlorfenyl)fenylkarbonyl]-trans-2ftalimidomethy1cyk1opentankarboxy1ová kyselina (IR,2S,5R)-1rans-5-[4-(4-chlorf eny1)f enylkarbony1]-trans-2fta 1 i mi domethy1cyk1opentankarboxy1ová kyselina φ
φ· ΦφφΦ ·· ··
Φ · Φ * φ φ · φ φ φ · · · · · • φφφφφ * · · φ · φ » φ
Φ · · Φ Φ· Φ φ« • φ φ » φ φ φ
Φ« ·
Obecné způsoby přípravy
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit chemickými reakcemi a postupy známými v oboru. Nicméně pro usnadnění jsou dále uvedeny obecné způsoby přípravy těchto inhibitorů s podrobnějšími jednotlivými příklady uvedenými níže v pokusné části.
Všechny variabilní skupiny v těchto metodách jsou takové, jak jsou uvedeny v tomto popise, pokud nejsou specificky definovány níže. Variabilní index n je definován samostatně pro každý způsob. Jestliže se variabilní skupina s daným označením (t.j. R6 nebo T) v dané struktuře použije více než jednou, rozumí se, že každá z těchto skupin může mít jiný význam v rámci definice tohoto označení. Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu obsahující jako jednotku E uhlíkatý řetězec o 2 až 3 atomech uhlíku, mají 1 až 3 substituenty R6, které neznamenají atom H. Na rozdíl od toho je třeba upozornit, že ve schématech obecných způsobů přípravy uvedených níže, jsou uvedeny skupiny R6 včetně jejich významu jako H jako ukázka, že v daných strukturách mohou i takové skupiny R6 existovat, a pro usnadnění znázornění. Nicméně toto nestandardní použití neznamená žádnou změnu v definici R6, Z toho vyplývá, že kromě skupin uvedených v definicí pro R6 může skupina Rfe znamenat vodík pouze pro účely schémat obecných způsobů přípravy uvedených níže. Základní sloučeniny obsahují 1 až 3 skupiny R6, které neznamenají vodík.
Obecný způsob přípravy Λ.
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých kruhy A a B znamenají v uvedeném pořadí substituovaný fenyl a fenylen, se výhodně připraví Friedel-Craftsovou reakcí substituovaného bifenylu II s ·· ·· «··· ···· * · • · · ♦ · · · · · • * ··· * · · · · ··· · • · · · · β · · ·« ·· ··· »· «« · aktivovaným acyl-obsahujicím meziproduktem jako je derivát anhydridů kyseliny jantarové nebo glutarové III, nebo chlorid kyseliny IV za přítomnosti katalyzátoru na bázi Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý v aprotickém rozpouštědle jako je 1,1,2,2-tetraehlorethan. Tuto dobře známou Friede1-Craftsovu reakci lze provést i s použitím mnoha alternativních rozpouštědel a kyselých katalyzátorů popsaných v pracech E.Berliner,
Org.React.5,229 ( 1949) a H.Heaney, Comp.Org.Synth.,2,733 ( 1991 ) .
Způsob A
I· A -4 (CH^ φφ · » · · · > · · · φ φφφ φφ «Φ ΦΦ Φ ·
ΦΦΦ Φ
Φ Φ
Φ · Φ
Jestliže anhydrid III je monosubstituovaný, nebo vícenásobně substituovaný asymetrickým způsobem, může surový produkt I-A často existovat vzhledem k možnosti připojení každé z obou karboxy1ových skupin jako směs isomerů. Získané isomery lze. rozdělit na čisté formy krystal i začními nebo chrornatogra f ickými postupy známými v oboru.
Anhydridy kyseliny jantarové III, lze pokud nejsou obchodně dostupné, připravit Stobbeho kondenzací dialkyljantaranu s aldehydem nebo ketonem (výsledkem je boční řetězec na R6) s následnou katalytickou hydrogenací, hydrolýzou herní esterového meziproduktu na dikyselinu a potom konverzí na anhydrid III reakcí s acetylchloridem nebo anhydridem kyseliny octové. Alternativně se hemiesterový meziprodukt převede zpracováním s thionylchloridem nebo oxalylchloridem na chlorid kyseliny IV. Přehled zabývající se Stobbeho kondenzací, včetně seznamu vhodných rozpouštědel a baží je uveden v práci W.S.Johnson a G.H.Daub, Org.React., 6,1(1951). Uvedený způsob, tak jak byl použit k přípravě sloučeniny III (R6=H, isobutyl a H, n-pentyl) je publikován v D.Wolanin a sp., US patent 4771038,
13.září, 1988.
Způsob A je zvláště vhodný pro přípravu cyklických sloučenin jako je I-A-3, ve kterých dvě skupiny R6 jsou spojeny do methylenového řetězce za vzniku 3-7 členného kruhu. Anhydridy s malým kruhem (3-5 členným) jsou snadno dostupné pouze jako cis isomery, které vedou k cis sloučeninám podle vynálezu I-A-3.
Trans sloučeniny I-A-4 se připraví zpracováním sloučenin I-A-3 baží, jako je DBU v THF.
Substituované výchozí anhydridy se čtyřčlenným kruhem, jako
9· 9 99 9 ·· • · · V « · · « « a ·«· • » * ·· ·· je III-A-1, se připraví fotochemickou 2+2 reakcí jak je znázorněno níže. Tento způsob je zvláště vhodný pro přípravu sloučenin, ve kterých R14 znamená acetoxy nebo acetoxymethy1en. Po následné Priedel-Craftsově reakci může acetat být odstraněn alkalickou hydrolýzou a karboxyl chráněn konverzí na 2-(trimethy1sily1)ethylester. Získaný meziprodukt o Rl4=CH2OH lze převést na sloučeniny podle vynálezu, mající jiné skupiny R14, postupy uvedenými v obecném způsobu přípravy K.
Priede1-Craftsova reakce je také vhodná v případech, kdy mezi C-2 a C-3 suke inoy1ového řetězce se nacházejí dvojné vazby (například z anhydridů kyseliny maleinové nebo anhydridů kyseliny 1-cyklopenten-l,2-dikarboxylové), nebo když se dvojná vazba nachází v postranním řetězci, jak je tomu při použití anhydridů kyseliny itakonové jako výchozí látky, pro přípravu produktů, ve kterých dvě skupiny R6 se nacházejí na jednom uhlíku řetězce za tvorby exo-methy1enové skupiny (=CH2). Následné použití těchto sloučenin je popsáno ve způsobech D a P.
Obecný způsob přípravy B.
Alternativně lze sloučeniny I připravit sledem reakcí zahrnujících monoalkylaci dialkylmalonanu VI alkylhalogenidem za tvorby meziproduktu Vil s následnou alkylací halomethylbifenyl• ·« #· *·*· » v · · « · « · » · · · • « ·· · · · · • · ♦ · · • · « « » » v «· ·· • · · · • · * * • · · * · * · · • · #· ketonu VIII za vzniku meziproduktu IX. Sloučeniny vzorce IX se pak hydrolyzují vodnou baží a meziprodukt kyseliny malonové se dekarboxyluje zahřátím za výtěžku I-B-2 (způsob B-l). Při použití jednoho ekvivalentu vodné baze se získají estery I-B-2 se skupinou R12 jako je alkyl, a při použití více než dvou ekvivalentů baze, se získají kyselé sloučeniny (R12=H). Případně je možné zahřívání vynechat, a získá se dikyselina nebo kyše 1ina-ester sloučeniny I—Β—1. Alternativně lze diesterový meziprodukt IX zahřívat v uzavřené zkumavce při asi i 10 °C po dobu asi 24 hodin se silnou kyselinou jako je kyselina chlorovodíková v kyselině octové za získání I-B-2 (R12=H).
Alternativně lze před reakcí s alkylhalogenidem provést reakci sloučeniny VI se sloučeninou VIII za získání té samé sloučeniny IX (způsob B-2) .
Meziprodukty VIII vznikají z bifenylů II Friedel-Craftsovou reakcí s halogenacetylhalogenidy jako je bromacetylbromid nebo chloracetylchlorid. Alternativně může bifenyl reagovat s acety1 chloridem nebo anhydridem kyseliny octové a získaný meziprodukt lze halogenovat například bromem za vzniku meziproduktů VIII (X=Br).
Způsob B má výhodu v tom, že poskytuje pouze jeden z regi o isomerů, zatímco způsobem A se získává jejich směs. Způsob B je zvláště vhodný, jestliže postranní řetězce R6 obsahují aromatické nebo nearomatické kruhy, kde by mohly proběhnout v případě použití způsobu A intramo1ekulární acylační reakce za vzniku vedlejších produktů. Tento způsob je také velmi vhodný v případě, kdy skupina Re sousedící s karboxylem konečné sloučeniny obsahuje heteroatomy, jako je kyslík, síra, nebo • β 4 4 · · *
4 4 · • 4 · · * «4 · • 4 4 4
4»
4 4 · · · * · 4 • · · 444 4 • 4 « 4
444 44 4 dusík, nebo komplexnější funkční skupiny jako jsou cyklické i mi dy.
Způsob B
Obecný způsob přípravy C,
K dělení enantiomerů racemických směsí produktů je zvláště vhodná chirální HPLC (viz například D.Arlt, B.Boemer, R.Grosser a
W.Lange, Angew.Chem.Int.Ed.Eng1.30,(1991),č . 12) . Sloučeniny podle vynálezu lze připravit jako čisté enantiomery za použití pomocných chirálních činidel, viz například práce D.A.Evans,
Aldrichimica Acta, 15(2),23(1982) a další, jejichž citace jsou v oboru známé.
• β · • · * * « · · · • · ♦«· • « · ·* ·· *· ·* » · · · • « · Β · • »» ·· · • » · · *
Β·· ·# »· ·
C-l
Halogenid kyseliny X reaguje s li thi ovou solí pomocného chirálníhu činidla XI (R je často isopropyi nebo benzyl) za získání meziproduktu XII, který se pak alkyluje při nízkých teplotách (obvykle pod -50 °C) halogen-terc.butylacety1 sloučeninou XIII za tvorby čistého izomeru XIV. Použití chirálně opačné sloučeniny XI vede k výtěžku chirálně opačné sloučeniny XIV. Konverze sloučeniny XIV na enantiomerně čistou dikyselinu XV se provede zpracováním hydroxidem 1 ithným/peroxidem vodíku v THF/voda s následným zpracováním s kyselinami jako je kyselina trifluoroctová. Sloučenina XV se pak převede na enantiomerně čistý anhydrid III—A zpracováním s acetylchloridem. Využitím Friede1-Craftsovy reakce, stejně jako ve způsobu A, se pak převede III—A na I-C-l.
C-2
Výchozí bifenylová látka II může nejprve reagovat ve Friedel-Craftsově reakci s anhydridem kyseliny jantarové jak je popsáno výše, potom následuje Fischerova esterifikace s nižším alkoholem, jako je methanol, za přítomnosti silné kyseliny jako je kyselina sírová za vzniku acyl derivátu I—C—2. Karbonylová skupina této látky se pak zablokuje jako ketal zpracováním s 1,2-bistrimethy1si Iyloxyethanem za přítomnosti * ·· ·♦ ··** · « · · · • « « · · · « 9 99 999 9
9· · · #·· «« ·· · katalyzátoru jako je trimethy1si 1y11rif1 at ve vhodném rozpouštědle. Lze také použít mnoho dalších ketalových derivátů a reakčních podmínek, které jsou v tomto stupni pracovníkům v oboru známé. Po alkalické hydrolýze esteru následované reakcí získané sloučeniny I-C—3 se sloučeninou XI za přítomnosti kopulačního amidového činidla jako je l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethy1karbodiimid se získá amid I-C-4. Reakcí tohoto chirálního amidu s alkylačním činidlem jako je alkyl nebo arylalkyltriflat nebo halogenidd se získá enantiomerně obohacený produkt 1-05, který lze převést na konečný produkt I-C-6 zpracováním se slabou baží jako je hydroxid 1 ithný/peroxid vodíku a potom s kyselinou. Tyto odblokovací stupně je možné provést v obou pořadích.
m-A
I-C-l
Způsob C-2
I-C-ó «4 · 4
4
Obecný způsob přípravy D
Sloučeniny, ve kterých R6 znamená alkyl, aryl, nebo heteroaryl, nebo acyl, nebo heteroary1 karbony 1thi omethy1en, se připraví způsoby analogickými způsobům popsaným v patentu WO 90/05719. Podle tohoto způsobu substituovaný anhydrid kyseliny itakonové XVI (n=l) reaguje za podmínek Friede1-Craftsovy reakce za tvorby kyseliny I-D-l, kterou lze oddělit chromatograficky nebo krystalizaci lalých množství izomerní sloučeniny I· D~5
Alternativně se získá sloučenina I-D-5 reakcí sloučenin podle vynálezu I-D-4 (získané některým ze způsobů A až C) s formaldehydem za přítomnosti baze.
Sloučeniny I—D—1 nebo I-D-5 potom reakcí s merkaptoderivátém XVII nebo XVIII za přítomnosti katalyzátoru jako je uhličitan draselný, ethyldiisobutylamin, tetrabutylamoniumfluorid nebo iniciátory volných radikálů jako je azobisisobutyronitri 1 (AIBN) v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran poskytnou sloučeniny podle vynálezu I-D-2, I—D—3, I-D-6 nebo I-D-7.
Způsob D
I-D-7 ♦ · ’» ” .« * · a a a a a I · « a « · · * · · a a * a a · · «a a a a a a * a · · a v aa · a · a a ··
Obecný způsob přípravy E.
Reakce případně substituovaného anhydridu kyseliny maleinové XIX za podmínek Friedel-Craftsovy reakce se sloučeninou II poskytuje sloučeninu podle vynálezu I-E-l, která pak může reagovat bud s merkaptoderiváty XVII nebo XVIII za získání sloučenin podle vynálezu I-E-2 nebo I-E-3, nebo se substituovaným aminem XX za tvorby sloučeniny podle vynálezu I-E-4. Esterifikací sloučeniny I-E-1 (R6=H) s CH3I/DBU následovanou reakcí s XXI a AgF a potom alkalickou hydrolýzou se získá pyrro1 idinová sloučenina podle vynálezu I—E—5. R14 může znamenat různé alkyly nebo arylalkyly včetně benzylu. Reakcí esterového meziproduktu (ze stupně 2) s benzyloxykarbonylchloridem v THF za refluxování a po následné hydrolýze se získá sloučenina podle vynálezu ve které R14 je benzyloxykarbonyl.
Způsob E
XXI *
Gbecný způsob přípravy 1Biary lové sloučeniny, jaké jsou uváděny v této přihlášce, lze také připravit příčnými kopulačními reakcemi padle Suzukiho a Stiiieno, arylových nebo heteroarylovych metalických sloučenin, ve kterých kov je zinek. cín. hořčík, lithium, bor. křemík, tněcf, kadmium, nebo podobně s aryl nebo heteroary 1 ha 1 ogenidein nebo triílatem (tri 1' luormethansul konat) nebo podobně. V níže uvedené rovnici znamená bud Met nebo X kov a druhý symbol je ha 1ogenid nebo triflat, Fd(com) je rozpustný komplex paladia jako je tct rak i s - (t ri feny fosf i n)-pal ad i um(0) nebo bis—(trifeny1fo sfin)pa1 adium(2)-chlorid. Tyto způsoby jsou pracovníkům v oboru dobře známy. Viz například A.Suzuki. Pure Αρρ1.Chem.,66,213-222 (1994); A.Suzuki, Pure Αρρ1,Chem, ,ój.419-422 (199 i); a V.Farma a G.Rotil. Metal--Organ i c Chemistry. Volume 5 (kapitola 1),1994 (v tisku).
Výchozí látky XXIII (B=l,4-fenylen) se snadno připraví způsoby analogickými způsobům Λ.Β nebo C, ale použitím raději ba 1ogenbenzenu než bifenylu jako výchozí látky. Je-li to žádoucí, lze látky ve kterých X znamená halogen převést na látky, ve kterých X znamená kov reakcemi v oboru dobře známými jako je zpracování bromového meziproduktu s hexamethyldicinem a paladiumt e t rak i s t r i f eny 1 f os íi nem v toluenu, za refluxování a tvorby trimethy1cínu jako meziproduktu. Výchozí látky XXIII (R-heteroary1), se nejvýhodněji připraví způsobem C. ale spíše za použití snadněji dostupné heteroarylová výchozí látky než za použití bifenylové výchozí látky. Meziprodukty XXII jsou bud obchodně dostupné, nebo jo lze snadno připravit z obchodně dostupných látek způsoby v oboru dobře moámými.
Tyto obecné metody .jsou vhodné pro přípravu sloučenin, u • · · kterých by postup s i·r i ed c 1 -Cra 1' t s ovýni i reakcemi , jako jsou způsob A. B. C. D. nebu E nx>Iil vést ke směsírn s různými biarylacyl strukturami. Způsob F je také zvláště vhodný pro přípravu produktů, u kterých a rylové skupiny A nebo B obsahují jeden nebo více hetěroaíomů (heteroary1y), jako jsou sloučeniny obsahující thiofenový, íuranový, pyridinový, pyrrolový, oxazolový, thíazolový, pyrimidi nový nebo pyrazinový kruh nebo podobný místo kruhů fenylových.
Z ρ ú s o b F (T)x-A-Mct + X-B-E-G ------> (T)xA-B-D-E-G
XXII XXIII J-F
T, x, A. Β, E a G mají význam podle vzorce I
Met= kov a X= halogenid nebo triflat nebo
Met= halogenid nebo triflat a X= kov
Obecný způsob přípravy G.
Jestliže skupiny 10' při způsobu F vytváří společný 4-7 členný karbocyklicky kruh, jako u mez i produktu XXV znázorněném níže, lze dvojnou vazbu vyjmout z konjugace s ketonovou skupinou zpracováním se dvěma ekvivalenty silné baze jako je 1 i t h i urodit sopropv 1 am i d nebo 1 i t h iuinhexame t by 1 s i 1 y 1 am i d nebo podol.,ně s následným zpracováním s kyselinou za získání sloučenin vzorce XXVI. Reakce sloučenin XXVI s merkaptoder i váty za použiti způsobí analogických těm uvedeným v obecném způsobu pí-ípravy D pak vede 1 evkliekvm sloučeninám I—G—1 nebo l-G-2.
• · · · · • · « · · · * · • « · · * φ · · · ·· ♦ * ·
n = 1-3
1-0-2 φ * φφφ (bbecný xpusi:-lj připrav; Η.
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých dvě skupiny R6 tvoří
4-7 členný karhocyk1 ický kruh jako u sloučeniny 1-H uvedené níže. a R54 je aikvl nebo aryjalkyl se připraví způsobem 11. Výchozí látka XXVII nejprve reaguje s dvěma ekvivalenty silné baze jako je l i th i umd i i sopr opv 1 am i d (I.DA) a potom s alkyl nebo arylhal ogenidein (N - X) za získání meziproduktu XXVIII. Tato látka se pak redukuje na alkohol redukčním činidlem schopným selektivní redukce ketonu, jako je borohydrid sodný, načež následuje dehydratace tri feny 1fosfiuem/diethy1azodikarboxy1 a tem (DEAD) ve vhodném rozpouštědle jako je THE za refluxování a získání sioučniny XXIX. Hydrolýzou tohoto esteru vodnou baží po které následuje tvorba amidu s R,2ONHR12 (R jo nižší alkyl, ale obvykle CH3) za přítomnosti kopu lační ho činidla jako je dicyklohexy1diimid (DCC) se získá sloučenina XXX. Místo sloučeniny XXX lze použít jiné aeyl aktivační skupiny jako jsou chloridy kyselin a směsné anhydridy, látky v oboru dobře známé. Substituovaný bifenylhalog.enid XXXI potom reaguje s a 1 ky 11 i t h i em , tak jako s dvěma ekvivalenty tere.buty 1 i ithi a za získání derivátu lithiovaného bifenylu XXXII, který potom reaguje s aktivovanou acyl sloučeninou XXX. Výsledný meziprodukt XXXI II se pak zpracuje s d i e t hy 1 a 1 um ί n i uniky an i cl em za získání meziproduktu XXXIV, který- pak hydrolýzou vodnou kyselinou poskytne sloučeninu podle vynálezu 1-11, a ta po čištěni chromatografií na silikagelu poskytne čisté i/.cmery.
• ·
Způsob Η
ΐ) 2 ekv.sdnt baze
2) R“*X
xxvn
1}redukce
2j dtiiydíatace
I-H
Obecný způsob přípravy 1.
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých dvě skupiriy Rf’ spolu vytvářejí pyrrolidi nový kruh se připraví podle způsobu 1. Výchozí látka XXXV (L-pyroglutaminol) reaguje za podmínek kyselé katalýzy s benza1dehydem XXXVI (může být substituován) za vzniku bicyklického derivátu XXXVII. Do této látky se pak feny 1 se 1eny1ovou metodou, dobře známou v oboru, zavede dvojná vazba za získání látky XXXVIII, která potom po reakci s v iny1 módným komplexem poskytne konjugovany ad i ční produkt XXXIX. Tyto reakce, ve kterých Lig může být například další ekvivalent v iny1 $ kup iny nebo halogenid, jsou pracovníkům v oboru dobře známé. Redukce sloučeniny XXXIX (například 1 i t h i uma l unii n i umhydr i dein nebo podobně) následovaná zavedením chránící skupiny například terč . buty Idinie thy 1- si Iv 1chloridem poskytuje sloučeninu XXXX, která pak reakcí s případně substituovaným benzy1chlormravenčanem XXXXI poskytuje sloučeninu XXXXII. Ozonolýzou tohoto meziproduktu, po které následuje reduktivní zpracování (například dimethylsulfidem. z inkem/kvselinou octovou nebo podobně) vede k aldehydu XXXXIII. Reakce tohoto aldehydu s bifeny1organokovovou sloučeninou jako je XXXII poskytuje alkohol XXXXIV. Ro odb 1 okován i sily1 skup iny např í k1 ad t e t rabu tv 1amen i umf1 nor i dem
a po oxidaci například py r i d i n i umd i ch roní a t em nebo podobně se
získá sloučenina podle vynálezu 1- 1-1, ve které R1 4 znamená
ka rbobenzy1oxyskupi nu.
A 1 t e mat i vně s e k; í r b o b e n z y i o x y skup i na o< 1 s t r a η í reakc í
s vod i km; za při tom nos' li kat a 1y z á t o r i i j a k o i! e pa lad lun) na 'd-t i k 1J
za získání nesubstituované sloučeniny podle vynálezu i-1-2, případně s následnou s-alkyiací za získání sloučeniny 1-1-3. Tyto konečné stupně jsou pracovníkům v oboru dobře známé. Alternativně • φ · · · φ * · · · « φ φ · φφφ ♦· • φ φ φ· « φφ *· φφφ* «φ · Φφφ · · lze meziprodukt ΧΧΧΧ přímo zpracovat s ozonem a potom ostatními stupni tohoto způsobu za získání sloučeniny 1-1-3, ve které R14 znamená substituovaný benzyl spíše než má vyznám jako v 1-1-1.
Tento způsob je zvláště vhodný k přípravě jednotlivých enantiomerů. protože výchozí látka XXXV je dostupná bud jako ten isoraer, jak je znázorněno, nebo jako D-pyroglutaminol, umožňující získání enantiomernich produktů.
Způsob I
O
XXXV
OH
OTBDMS
/^CuUg''
O
NR14
1-1-3
CO2H Rl^X
-<-
co2h
1-1-2 « ·
Obecný xpusub přípravy J.
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých li znamená substituovaný řetězec o 3 atomech uhlíku se připraví způsobem J. Pokud meziprodukty XXXXVII nejsou obchodně dostupné, připraví se reakcí aktivovaného derivátu bifeny 1karboxy1ové kyseliny XXXXV se substituovanou kyselinou octovou XXXXVI, která byla převedena na svůj bisaniont dvěma ekvivalenty silné baze jako jo EDA s následnou dekarboxy 1ací zahřátím meziproduktové ketokyselinv. Produkt XXXXVII se pak zpracuje s derivátem methy1enmalonanu XXXXVIII za přítomnosti silné baze jako je hydrid sodný za získání substituovaného malunanu XXXXI.X. Tento malonan může byt dále alkyl ován za podmínek známých v oboru za tvorby sloučeniny I.. která zpracováním s kyselinou a následným zahřát ím poskytuje sloučeninu podle vynálezu 1—J—1. Alternativně lze konečnou alkylací vynechat a získat produkty, ve kterých R& sousedící s karboxylem znamená vodík. Alternativně může být sloučenina XXXXVII aikylována esterem kyseliny 3-halogenpropionové LI za přítomnosti baze jako je LDA za tvorby esteru l-J-2. který lze hydro 1yzovat vodnou bázi a po zpracováni kyselinou získat sloučeninu podle vynálezu 1—J—3. Tento způsob je zvláště vhodný tehdy, jestliže kterákoli ze skupin Kf> obsahuje aromatické z byt k y ,
Z ρ ιΊ s o b J
XXXXVI
1-J-l • · «
Oljioeiiý způsi.d> přípravy K.
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých dvé skupiny R6 se spojí a vytvoří substituovaný 5 členný kruh. se nejvýhodněji připraví způsobem K. V tomto způsobu se kyselina 1,11 (R=H) připraví postupy popsanými v Tetrah<-d: on, Vol. 37, Supp.,1981.
411. Tato kyselina se připraví v chráněné esterové formě (R= benzyl nebo 2-(trimethy1si 1y1)ethy1) použitím kopulačních činidel jako je hydrochlorid 1 - ( 3-d i me t hy 1 ami nopropy 1)-3-e t by 1 ka r bodiimidu a postupy v oboru dobře známými. Substituovaný brombifenyl I.1ÍI se převede na Grignardovo činidlo zpracováním s hořčíkem a pak se nechá reagovat s Lil za tvorby alkoholu LIV. Eliminace alkoholu LIV se provede bazickým zpracováním jeho mesylatu za podmínek známých v úboru a získání olefinu LV. Alternativně se sloučenina LI 11 převede na trimethy1cínový meziprodukt nejprve meta lácí bromidu n-buty11 ithiem při nízké teplotě (-7Š ) po které následuje zpracování s trimetby 1cínem, a sloučenina bil se převede na ono itrif1 at reakcí s 2 - [ N , N-bi s (t r i ť 1 normě t hy1su1fony 1)am i no] -5-cl'i 1 o r py r i d i nem za přítomnosti silné aprotická baze. Cínový a enoltrif1atovy meziprodukt se pak kopuluji v přítomnosti katalyzátoru Pd() , Cul a AsPln přímo za vzniku meziproduktu LV. Ozunolýza sloučeniny LV (při zpracování s methy1su1fidem) poskytuje aldehyd LVI. Alternativně se zpracováni m s OsCC a potom s ΪΙΙΟ4 převede LV na LVI .
Konverze klíčového meziproduktu LVI na .sloučeninu podle vynálezu I-K so prveC několika způsoby v závislosti na totožnosti funkční skupiny X bočního řetězce. Reakcí aldehydu LVI $ W i 11 i govýjii i činidly se získají po následuj ící hydrogenací produkty, ve kterých X je alkyl, aryl nebo arylalkyl. Redukce • · · » v · • · aidehydu LY alkohol se s 11?učen i ny
I pomocí Ι.ΛΗ poskytuje alkohol I-R (\=O!i>. í <..· 111 c > převede na na feny1 etherové nebo \-fta 1imidoy1ové použitím vhodných výchozích látek a podmínek pod 1 c
Mitsunobua. které jsou pracovníkům v oboru známe; viz
O. M i t s unobii, Synthesis. 1(1981). Alternativně se alkoholická skupina sloučeniny I-R (X=OH) převede na odŠtěpite1nou skupinu jako je tosylat (X=OTs) nebo bromid (X=Br) za podmínek dobře v oboru známých a tato odštěpitelná skupina je pak nahrazena sirným nebo azidovým nukleofilním činidlem za získání produktu kde X = thioether nebo azid, který zase po redukci a acylaci poskytuje amidy (X=XHAcyl). Přímá acylace alkoholu I-K (X-OH) poskytuje sloučeniny podle vynálezu, ve kterých X=OAcyl a reak tohoto alkoholu s různými a Iky1 halogenidy za přítomnosti baze získají alkyl ethery (X=t.)R2). Ve všech případech je konečným stupněm odstranění chránící skupiny kyseliny vedoucí k získání kyselin (R=H) za podmínek závisejících nastabilitě R a X, ale vždy dobře známých pracovníkům v oboru, jako je odstranění benzylu alkalickou hydrolýzou nebo 2~(trimethy1si 1y1)ethy1u zpra c ován í m s t o t r a bul v i amon i umí' 1 uor i d cm.
♦ · · · • ♦ ♦·· ·
Β * ♦ ·
Ι-Κ • Β «
Β · « * « * * · • · · · · · • * · · Β Β
Β· * * » Β Β · · • Β · • · · · ·
Obecný způsob přípravy ]..
Sloučeniny pudle vynálezu, které jsou amidy kyselin, lze připravit z kyselin zpracováním ve vhodném rozpouštědle jako je dich1 ořmethan nebo dime1hy1formamid s primárním nebo sekundárním jako je dicyklohexvIkarbodiimid. v oboru dobře známé. Aminovou substituovaný alkyl nebo arylalkyl ve které karboxyl jo chráněn a aminem a kopu lačním činidlem Tyto reakce jsou pracovníkům složkou může byt jednoduchý nebo derivát aminokyseliny, aminoskupina je volná.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin podle vynálezu zahrnuji adiční soli vytvořené s organickými nebo anorganickými bázemi. Solnotvorný iont je odvozen od bázi jakými mohou být ionty kovů, například hliník, ionty alkalických kovů jako je sodík a draslík, ionty kovů alkalických zemin jako vápník nebo tiořčík. nebo ionty aminosoli, kterých je pro tento úč?el mnoho známých. Jejich příklady zahrnují amonné soli. arylalky1aminy jako je dibenzylamina N,N-dibenzy1diethy1endiami η, nižší alkylaminy jako je methy1 amin, terč.butylamin, prokain, nižší a 1kyipiper idiny jako je N-ethylpiperidin, cykloalkylaminy jako je eyklohexylamin
ihe xy 1 am i n . 1-adamanty1 ani i η, b e n z a t h i η , n e bo sol i
am i nok y$ e1 m jako argi n i η, lysí n nebo pod obrně .
v h o d n é s o li jako j s ou soli sodu é nebo d ras e i né
kyselin. 1 .né . ze použít v 1 é k a ř s t v i jak je popsáno ni
ostatní s o i i . klete ne m u s í ti v t n utilě t v z i o í ogi oky
SOU V1 Vid né pr o čist ě ηí nebo i zul a i: i pr oeluktu pro
é níže. \a přiklad, použití o bc hru lně d o s t upný c h
vhodnech enantiomerně čistých aminů jako je ( + ) -ci nehoní n • 4 • · · · « 4 4 4* » · · • 4 4 4
4 · • ·
4 · rozpouštědlech může pc> s k v t nva t v postupu často o z nač ováném jako klasické štěpeni krystaly jednoho enantiomerů sloučenin podle vynálezu, zatímco opačný cnanticmer zůstává v roztoku. Jelikož u dané sloučeniny pudle vynálezu má obvykle jeden enantiomer podstatně větší fyziologický účinek než jeho antipod, i tento izonier identifikovat čištěním bud krystalu nebo kapalné fáze. Tyto soli se připraví reakcí kyselé formy sloučeniny podle bazický iont p r o s t ř e d í s lze z i skat z s kyselým sí vynálezu s ekvivalentem baze nesoucí požadovaný prostředí, ve kterém se sůl sráží nebo ve vodném následnou iyofi lisací. Formo s vidnou kyselinou solí běžnými neutralizačními postupy, například draselným, kyselinou chlorovodíkovou, atd.
rané m sloučenin podle vynálezu se zjistilo, že působí jako inhibitory matricových metaloproteas. MMP-3. MMP-9 a MMP--2 a v menším rozsahu MMP-I, a jsou proto vhodné pro léčení nebo prevenci stavů uvedených v části dosavadní stav techniky. Jelikož další MMP neuvedené výše vykazuji s výše uvedenými vysoký stupeň homologie zejména z hlediska katalytických center, lze předpokládat, že sloučeniny podle vynálezu inhibují v různém stupni také tyto další MMP. Obměňování substituentů na biarylových částech molekul a substituentů na řetězci cli kyseliny propanové nebo butanové sloučenin podle vynálezu prokázalo, že má vliv na relativní inhibici uved eny cli MMP. Sloučeniny této obecné skupiny lze tedy vyladit volbou spec i 1'i ckých substituentů tak, že lze zvýšit inhibici spec ifické(spec ifických) MMP spojené s určitými patologickými stavy, zatímco MMP nepůsobící tyto stavy jsou evl leněny méně.
Způsob léčení stavů vyvolaných matricovou meta 1 oproteasou lze aplikovat u savců, včetně člověka, u kterých jsou tyto stavy « v»
9 9
9 9 • 9 9 9 « · · • « · · · • ·· ·
7. list e i i v .
Inlii b i t (> r v humánní aplikae 1 a rmac eu t i ckýcli jeden nebo více poj i v a dalších pfnil e vynálezu sou i.iréciiy pro vet
J Ώ ťl j I i í íi dávkové founě.
. Pro tyto účely se používají v přípravků cbs ahu j u; í c h účinnou farmaceuticky vhodných nosičů, přísad v závislosti na způsobu e founě á t k u (1 á t k v j a ř c d1dcl. plni v, podání a zvolené
Podáni těchto inhibitorů lze- provést kterýmkoli vhodným způsobem známým práčovuíčirr.v oboru. Příklady vhodných parentorá1nich podání zahrnují podáni intravenosní, intraarti ku lární, subkutánní, a intramuskulárni. Intravenusní podáni lze použít k dosaženi okamžitých maximálních koncentrací léčiva v plasmě. Zle psi· ní poločasu a cíleno působení léčiva na kloubní dutiny lze podpořit zapouzdřením léčiva do liposomú. Zlepšeni selektivity 1 ipnsomá1ního zaměření na kloubní dutiny docílit včleněním ligandů, které se váži na synoviálriě spéci f i makromolekuly, na vnější povrch liposomú. Alternativně lze pro potřebu prodloužené a řízené doby uvolňováni léčiva použít intramuskulární. intraartikulární nebo subkuíánní depotní inje lže c k é se zapouzdřením léčiva do dog radovateJných mikrosfér nebo bez
ně j , s 0 b s ah.em po 1 v (Dl. -1 a k t i d - c o - g 1 y k 01 i du). D ro usnadnění
apl i ka c e 1 é k 0 v é f ormy je mož n é p 0 užít i . p . 1 m p 1 arit ováný zásobu 1k
S f‘ Sept e m j a k n je Der ί- u s i7* a 1 systém, dos topný od firmy Dli a r m a c i a ,
Snadně j š í a p 1 ik ο c i a k omf 0rt p a c i e η t a 1 z. e t a k é d 0' s á i 1110 u t použ i t i m
lavicí i n j 0 b t 0 r 0 v y c! 1 p f ’ r (napři K1 a 0 .10 v 11 I in nebo (j-pen) ne la.'
1? ‘7 7, i chi 0 vý c h t r y s k o v ý c i 1 i 11 j 0 ktorů (např í k I a d í irem bio je e 1 ,
M ., 1 1 .1 e 0 t 11 ebo 1 '1 o u ten b idi os on). Drolrabované z o ιό-o rd e Γ ' nebo
d a 1 š i p ř 1? s ně ř í zené iiv 01ňován í j a ko j e pu1 sní uvo1 hován í 1 z e
doc í 1 1 t j! '· -li t 0 nvituv peUŽl tím implant 0va t e1n yeti pump s
•· flfl·· a · * • •fl· flfl • » · · · • · · * «flfl • « « · •flfl ·· ·* t r a; i s j.O r t. cm léčiva k a: i v 1 i > u do s y in.; v i a 111 i c li p r i > s t o ni . J a k o příklady 1 < c uvést sobkutánnč implantované ( sin o t i c k c- pumpy dostupné od firmy ALZ.A jako jo osmotická pump a ΛΙ.ΧΕ1 .
Nasál ni aplikace se umožní včleněním léčiva do 1:>i <>adhes i vn í ho řásticovitého nosiči? (< 200 pni) jako jsou nosiče zahrnujici celulosu. polyakrylát nebo polykarbophi1 ve spojení s vhodnými látkami zvyšujícími absorpci jako jsou fosťo1 ipidy nebo acy1karnitiny. Dostupné systémy zahrnují systémy vyvinuté firmami Dan Bíosvs a Scios Nova.
n se na různý cli po
11 o ě i c k á dos t opno s t
č 1 e n ě η ϊ m 1 é č i v a di o
rdych a měkkých že
siispenz í . Orální P
vit e i' o s o 1 v e 111 η í i? h
kde dig V S t ί V i 1 i ú č
Pozoruhodným rysem sloučenin podle vynálezu je, na rozdíl od různých peptidiekýck sloučenin uvedených v části dosavadní stav techniky této přihlášky, prokázaná orální účinnost těchto loučenin. U určitých, slom vířatech prokázala orální 1 rá1 ηί po dá 11 i lze r e a 1 i z o v; ubdukovanýeh tablet, dražé, tvrdých a .ze rovněž k cir č e 11 ý c 11 pni uvolnění léčiva ve střevě, kole· digestivni účinnost proteasy ie nízká. Příklady těchto systému zahrnují OROS-fT/Osmet™ i PULS INCAP™ od firem AI.7A a $ obere r Drug Del i v ery Systems.
Os ta t ní systémy použív a jí a z o-ze sítě nyc h po 1 ymer ú. k t 0 ! I? S o
d e g r a dn j í s pe c i 1’ i c kým i s t ř cvn í m i i O.k t e r i a lni mi a zo rod uk t a s am i ,
nc ho pH s ons i t i vn í cl) p o 1 y a k r y i á t ových po 1 vine rů , k t e r é se aktiv
pz. z výšeném pH ve stř eve . vy«e uvedene s y s t é m y i z e p oužít ve
s 1-10 J 0 ni s širokou ská i Vl dos tupn yzdi 1 á t e k zvyšuj í c i o h abs c rp c i
oj i
Rektální aplikaci 1/.,? realizovat včleněním é o i v,a d o č í pků .
Sloučeniny podi r vynálezu 1 z ,.· z. pra o ;>va l do výše uvedených pi' i p r .'iv k ů po přidaní různých] t ο i apen t i > ky i nertnich , anorganických nebo organických nosičů, v (.boru dobře znáinýoh . jejich příklady zahrnuji ale nejsou nu ně omezeny laktosu. kukuřičný škrob a jeho deriváty, tulek, rostlinné oleje, vosky, tuky, polyoly jako polyethylenglykol, vodu. sacharosu, alkoholy, glycerin a podobně. Také se přidávají různé konzervační látky, emulg.átory, d i spergovadla, látky koriguj ící chuť a čich. smáčeeí prostředky, antioxidantv. sladidla, barviva, stabilizátory, soli, pohry a podobně, tak jak je to nutné z hledisky podpořeni stability přípravku, nebo zvýšení biologické dostupnosti líčinné heky (látek) nebo výroby přípravku s přijatelnou chutí nebo vůní
v případě or a 1 n i ti o p o d a n i .
Po užit a d á v k a ť a i m a c e u t i c k é ho přípravku závisí na ρ ř í j t rn c
staxuj, který má byt i é č e n . Dávku lze stanovit bez zbyt e č něho
e x ρ e r i m e n t o v ání z údajů zn a m v c h v oboru. Alte i na t i vně 1 7. e
požadovanou d á v k u v ypočítat na z ákladě stanov oni množs tv i
c í 1 e n é li o e n z ymu, kt erý mus i byt i nlii ho ván. ar y d o š I o k i é č 11 ě
daného stasu
Inbibií ory mat ricové me t a 11j proteasy . i! e vy nálezu jsou
vhodné nejen Ρ o u z e pro 1éč e η í 1' y z i o i og i ckýeh s t a v ů u v á d č nye1 i
v ý š e , a 1 e t a k é p r i > t a k o v e ú č e 1 y j a k o j e č i š t é 11 í m o t a 1 o p r o t e a s
t e s t o v á n i u č i nno s t i ma t ri o ový ch metal op r o t cas Toto ti’ s t ován i
účinnosti mů λ1': být ι λ k i n v i tro. z a použili p ř i rudli Ϊ C h ne ho
syut eti ckých 0 i i Z y i: i a tických ρ říp r avků. netál in vivo , i i a pi ř i k 1 a d
v pokusech n a /, v í ř a t c c h . u k t e r ý cli se vyskyíu j í a tmo i m á 1 11 é
d e struk!i\ni ii 1 aei i ny - η z v·. m ů spořit áuně ( gene t i cky mutov aná nebo
t ransgenu i z v i řata) , i i e h o i i k t e r ých jsou tyto hladiny cy vo1 a ny
exogenními č i n i d i y nebo ch i i' u r g i <: k ý π i z á s a h e m p o r u š u j í t; i m
• ♦ fl ·
I flfl 4
I ·· 4 • flfl · • fl • * · · fl * « · fl ·
S t .--I bili t U k 1 OUbu .
Přík 1 a <ív pr·>vcdtil±_'-Ρ'ΐυίiez...u
Obecné postupy: Všechny reakce pokud není uvedeno jinak se provádějí v laboratorním skle, které bylo vysušeno plamenem nebo v sušárně, za přetlaku argonu a za mícháni magnetickým míchadlem Nestabilní tekutiny a roztoky se odebírají pomocí injekční stříkačky nebo kanvly a zavádějí do reakčních nádobek přes pryžová septa. Roztoky obsahujíei reakční produkty se zahušťují pokud není uvedeno jinak na odparce Buchi.
Chemik.il i e: Obchodně dostupné technicky 'i sté chemikálie a rozpouštědla se použiji bez dalšího čištění s výjimkou diethy1 etheru a tetrahydrofuranu. k t r é se předestilují v atmosféře argonu z benzofenonketjlu a dichlormethanu, který se předešti 1 uje v atmosféře argonu z. hydridu vápenatého. Mnoho speciálních látek lze získat od firmy Aldrich. 1()()1 West Saint Paul Avenue. Milwaukee, WI 53233. Často jsou vhodná rozpouštědla od PM Science, distribuovaná VWR Scientiťic,
Chromá t og ra 1' i e : A na i y ί i ck é iiod no c en í t en k o v r s t v ou chromatografií (TI.Cd se provádí na hotových skleněných deskách s zrštvou silikagelu Cb .A 1--2 54 tlouštkv 250 μm tYhatmanR. Detekce
s e p f 0 \··' á d i j i vin í in z i ιό s i c(lu .i í r í <'h z 1? ů s o 1; A : (a j po z o r ov á η í m
ult raf i a 1 ovčí: il světic , f bi 1 e x pp / i i; i parám jodu. (o) ponoření;!
d ť S kv do inc r o z t o k u k y s e líny i' o s f i mio 1 y 1x1 enové v 1 i h u a nás 1
Z blil katí m. a < : dj puc-; r 11 i m d c s R y d i 3% roztoku p --anis a 1d o Ιί y d u
v 1 i hu o bs alut j i c i ίΐι b , ,5 A končentro vaně kyše 1 i ny s i r o v é
a následném zahřátím.
• *
Ml* » · * * · · (Ίι ť η mat oy r a f i e i:a sloupci se provádí za použití silikagelu 230-400 nu s h TM S>? i ' ui'l( .
S lanoven í vysokoúéinnou Kapalinovou cli i uniat oj raf i í (HPl.C)
se provádí na koloně Mino o $ o r i 4. 6 A 25 H mm při p r ú t o k u 1 ml/min
a spektrofo1ometrické det e k c i př i 2 88 nm , a s e m i -preparát i v η í
HPLC se provádí na koloně M i c i r o s o r tiK 21.4 η 2 50 mm při pr útoku 24
ml/min s detekcí při 288 um.
Instrumentální metody: Teploty táni se stanoví na přístroji
Thomas-Hoover a imlnun gu j í s r
Protonová (!H) sp e k t r a nuk leární magnet ické re zonance (NMR)
se změří na spektrumet ru G i e n e r a 1 Electric GN -OMRGA 300 (300 MHz)
a NMR spektra uhlíku ΐ ř i n á c t (' 5 G1 ! i a s i·’ ekt r ometru General
Electric GN-GMEGA 3Od (75 MHz ) Většina slmi č e n i n s y i11 e t i z o v a n v c
v níže uvedených pokus e c h by 1 a a n a 1 y z o v á n a N VIR a vzcly se
prokázala shoda spekter s navrženou strukturou.
Hmotová spektra (MS) jsou měřena na spektrometru Kratos Coneept !-H s kapalným cesiem jako zdrojem sekundárních iontu (LCIMS) v současně verzi fast atom bonibardment (LAP.) . Většina sloučenin syntetizovaných v níže uvedených pokusech byla analyzována hmotovou spektrometrii a vždy se prokázala shoda spek 111 r s i i a vr ž. o n ymi strukturami.
rné po známky: 0 v i i > S t upřu •ivý cli postu p ň j s o u j ed ni > t 1 i v
7 na č (' ny čísly . V a r nvc v i víme i s t u ρ ň ů j s o. u o z na ř- ni y
Čárkované linie v t a bull·:· ; v ý c i i úd a j Oni o z na č u j i m i s t o
připojeni.
·«
Příklad 1, příklad 2, příklad 3, příklad 4, příklad 5, příklad 6
Do 500 ml baňky vypláchnuté argonem se naváží 4-chlorbifeny1 (2,859 g, 15,154 mmol, dodavatel TCI). Do baňky se pak převede dihydro-3-(2-methy1propy1)-2,5~furandi on ( 1,997 g, 15,110 mmol, příprava viz níže) s 1,1,2,2-tetrachlorethanem (50 ml). Roztok se pak ochladí v ledové lázni a potom se pornalu přidá chlorid hlinitý (4,09 g) ve formě pevné látky. Ledová lázeň se pak odstraní a reagující látky se nechají ohřát na teplotu místnosti. Pak se směs zahřívá na olejové lázni celkem 2,5 hodiny, načež se reagující látky ochladí v ledové lázni a reakce se zastaví 10% roztokem HCI (200 ml). Tato vodná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem a spojené organické výtřepky se promyjí jedenkrát solným roztokem. Pak se výtřepky vysuší MgSCh a zahustí ve vakuu. Po čištění rychlou chromatografií (hexan-ethylacetat) se získá olejovitý zbytek, který po dvojnásobné rekrystalizaci (hexan-ethylacetat) poskytuje 1,358 g světle oranžové pevné látky tvořené převážné jednou látkou. Po chromatografií (ethylacetathexan) malého množství této látky se získá 52,0 mg látky podle příkladu 1 (t.t. 138,5 °C-139 °C) ve formě bílé, prachovité, pevné látky a 4,0 mg látky podle příkladu 6 (t.t. 185,5 °C-186,5 °C) jako vedlejšího produktu z anhydridů kyseliny jantarové, hlavní nečistoty v dihydro-3-(2-methylpropy1)-2,5-furandi onu (ten se připraví postupem podle Wolanina a spol,, US patent 4 771 038 (13.září I99S - příklady 6 a 5c)j.
Matečné roztoky z podobným způsobem podle příkladu 1 připravené várky se odpaří ve vakuu a ve zbytku, hodnoceném NMR spektroskopií se prokáže přítomnost isomeru, 5-methy1-3-[oxo(4'chlor-4-bifeny1)mcthy1]hexanové kyseliny, jako významné složky. Tento zbytek se přečistí rychlou chromatografií (dichlořmethan• · • · · · · · • · »*♦ « · · • · · methanol) k odstraněni vedlejších nečistot a pak se dělí metodou HPLC na koloně Chiralpak ADfi [65 « n-heptanu a 35 % (1 % vody + 0,2% TFA v ethanolu)] za získání enantiomerů regioisomeru (sloučenina podle příkladu 4/příkladu 5 ve směsi) a sloučenin podle příkladu 1. Separace čisté látky podle příkladu 1 stejným systémem vede k získání isomerů této látky a to sloučeniny podle příkladu 2 (při eluci první v pořadí) a sloučeniny podle příkladu 3 (při eluci druhá v pořadí). Při další chromatografií směsi reginisomerv na koloně Chiralcel OJR se získají čisté vzorky sloučeniny podle příkladu 5 (při eluci první v pořadí) a sloučeniny podle příkladu 4 (při eluci druhá v pořadí).
V samostatném pokuse podobným způsobem, ale za použití čistého anhydridu kyseliny jantarové místo výše uvedeného anhydridu, se získá pouze produkt podle příkladu 6.
Příklad 1 - následující přípravy a obecný postup.
Do 250 ml baňky s atmosférou argonu se naváží 4-ehlorbífeny1 (14,8 mmol, 1 ekvivalent). Do baňky se pak převede dihydro-3-(2-methy1propy1)-2,5-furandi on (14,9 mmol, 1 ekvivalent) s 1,1,2,2-tetrachlorethanem (50 ml). Poztok se pak ochladí v ledové lázni a potom se pomalu přidá chlorid hlinitý (30,8 mmol, 2,07 ekvivalentu) ve formě pevné látky.
Ledová lázeň se pak po asi 30 minutách odstraní a reagující látky se nechají ohřát na teplotu místnosti a míchají se nejméně 24 hodin. Pak se směs vlije do studeného roztoku 10% HCI a extrahuje třikrát až pětkrát chloroformem. Spojené organické výtřepky se promyjí jedenkrát solným roztokem a pak se vysuší MgSth a zahustí ve vakuu. Po čištění rychlou chromatografií « · *t ···· (dichlořmethan-methano 1) se získá olejovitý zbytek, který po dvojnásobné rekrysta 1 izaci (hexan-ethy1acetat) poskytuje 1,066 g bílé pevné látky (příklad 1). Matečné roztoky po rekrystaltzaci obsahují směs regioisomerú a malé množství sloučeniny podle přík1adu 6.
Výše uvedené způsoby přípravy podle příkladu 1 se použijí k přípravě následující serie bifenylových produktů (tabulka 1) s použitím příslušně substituovaných bifenylů.
Tabulka I
př í k1 ad R&a R6b (T)x i somer t.t.( °C)/další parametr
1 i -Bu H 4-Cl R, S 138,5-139,5
2 i-Bu H 4—Cl [a]d= -26,3 (MeOH)
3 i-Bu H 4-C1 [a]d- +25,4 (MeOH)
4 H i-Bu 4-Cl [a]d = -26,3 (MeOH)
5 H i -Bu 4—Cl [a]d= +26,1 (MeOH)
6a 11 H 4-C1 R.S 185,5-186,5
7a H H 4-Br 201,5-202,0
8 H H 4-F 176,0-177,0
9a H H 2-F 158,0-159,0
10a H H 2-C1 175,0-176,0
1 1 a II H 2,4-(F)2 133,0-134,0
12a H H 3-Cl 147,0-148,0
• « »♦··
13 i-Bu H H R.S 134.5-135,0
14 i-Bu II 4-Br R,S 149,0-150,0
15 i-Bu II 4-F R,S 117,5-118,5
16 i-Bu H 4-Et R.S 153,0
17 i-Bu H 2-F R.S 119,0-120,0
18 i-Bu H 2-C1 R, S 118,0-119,0
19 i-Bu H 4-MeO R,S 141,0-142,0
20 i-Bu H 2,4-(F)2 R,S 133,0-134,0
21 i -Bu H 4-Me R,S 131,5-132,5
22 i -Bu H 4-n-pent R.S 101,0-102,0
23a =ch2 H 4-C1 169 -170
24a =ch2 H 2—Cl 186,0-187,5
25a Me 11 4-C1 R.S 196 -197
26b n-pent H 4-C1 R.S 141 -142
a Referenční sloučenina. b Uvedený anhydrid (anhydrid kyseliny
2- n-pentyljantarové) se připraví postupem uvedeným pro dihydro3- (2-methylpropy1)-2,5-furandi on s tím, že místo isobutyraldehydu se použije valeraldehyd.
Výše uvedené způsoby přípravy sloučenin podle příkladu 1 se použijí k přípravě následující série produktů obsahujících fenyl (tabulka II) za použití příslušným způsobem substituovaného anhydridu a příslušně substituované arylové výchozí látky.
* 0 » · · • « · • »09«
Α· 0000
Tabulka II
O R°a
ΠΤχΑ
příklad R6a (T)xA isotner t.t. ( °C)/další parametr
27a i-Bu
28a =CH2
Cl R,S
Me
123,5-124,5
144,0-145,5 a Referenční sloučenina
Výše uvedené způsoby přípravy sloučenin podle příkladu 1 se použijí k přípravě následující série produktů obsahujících olefin (tabulka III) za použití příslušným způsobem substituovaného anhydridů a příslušně substituované arylové výchozí látky.
Tabulka III (ΌχΑ
příklad
t.t.( °C)/další parametr
123,5-124,5
33· • · • · ·· · • · ·
30a ο · · · • * · • * · v • · »*· ·«
Ι 4 4, 0-145,5 ·· a Referenční sloučenina
Přiklad 31
Sloučenina podle příkladu 19 (52,2 mg, 0,153 mmol) se rozpustí v 2,5 ml ledové kyseliny octové a 1,5 ml koncentrovaného HBr. Tato směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se refluxuje 13 hodin. Reakčni směs se pak nechá vychladnout a přidá se pak voda k vysrážení surové pevné látky, Ta se rozpustí v ethylacetátu a promyje solným roztokem. Tento roztok se vysuší MgSO^ a zahustí ve vakuu za získání pevné látky, která po rekrystalizaci z hexan-ethylacetatu poskytne 24,6 mg bílých krystalů. Teplota tání 188-189 °C.
Příklad 32 • · • « · · · ·
* ··
Příklad 32 (referenční sloučenina)
Sloučenina podle příkladu 6 ( 127,2 mg, 0441 mmol) se rozpustí ve 2 ml pyridinu. K tomuto roztoku se přidá 32 mg paraformaldehydu a 0,5 ml piperidinu. Získaná směs se zahřívá na olejové lázni při 55-60 °C po dobu 6 hodin a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se pak vlije do 10% HCI a po extrakci EtOAc, promytí solným roztokem, vysušení MgSCú , zfiltrování a odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá surová pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí v EtOAc a zfiltruje přes vatovou zátku aby se odstranily nerozpustné látky. Po rekrysta 1 izaci zbytku z hexanu-EtOAc se získá 54,4 mg (41 %) bílých krystalů. Teplota tání 127,0-128,0 °C.
OH
Příklad 33 Isomer A - první při eluci z chromatografické kolony Příklad 34 Isomer B - druhý při eluci z chromatografické kolony
Příklad 33 a 34
Sloučenina podle příkladu 1 (103,5 mg, 0,300 mmol) se rozpustí v 20 ml vody za přídavku 30,0 mg (0,687 mmol) hydroxidu sodného. Tento roztok se ochladí v ledové lázni a pak se přidá 13,0 mg (0,344 mmol) borohydridu sodného ve formě pevné látky. Po dobu 1 hodiny se pokračuje v míchání. Při hodnocení TEC (dichlormethan-2,5% methanol) se ukazuje, že výchozí látka je
• * 444 · • 4 *
·4 stále přítomna, a reakční směs se proto nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc (16,5 hodiny). Protože výchozí látka je stále ještě přítomna, přidá se při teplotě místnosti 13,0 mg borohydridu sodného. Reakční směs se 2 hodiny míchá a pak se reakce ukončí 10% HC1 a směs se extrahuje dvakrát ethylacetatem. Spojené organické extrakty se jedenkrát promyji solným roztokem a pak se vysuší MgSCh. Tento roztok se pak zahustí ve vakuu a získá se 57,0 mg surové pevné látky. Ta po čištění chromatografií na silikagelu (dich1 ořmethan-methanoi) poskytne oba hlavni produkty podle příkladu 33 (7,9 mg) a 34 (19,1 mg).
Příklad 33: Ml NMR (MeOD-d3) d 7,56(m, 4H), 7,38(m, 4H), 4,66(dd, J = 9Hz, J = 311z, lil), 2,77(m, 1H) , 1,95(ηι, 1H) , 1,75, 1,57 (m, 3H) , 1.26(m. 1H) . 0,85(d, J=6Hz, 3H) , 0.79 (d, J=6Hz, 311).
Příklad 34: Ή NMR (MeOD-dj) d 7,58(ιη, 4H) , 7,40(m, 4H) , 4,64(t, J=6Hz, 1H), 2,34(m, 1H), 2,10(m a rozpouštědlo), 1,74, (m, 1H), l,54(m, 2H), l,28(m, 2H), 0,87(d, J=6Hz, 3H) , 0,77(d, J=6Hz, 3H).
Příklad 35 a 36 (referenční sloučeniny)
Uvedené laktuny, sloučeniny podle příkladů 35 a 36 se připraví rozpuštěním směsi sloučenin podle příkladů 33 a 34 (51 mg) ve 25 ml benzenu společně s kyselinou kaf rsul f onovu (11 ing). Tato směs se refluxuje 12 hodin za použití Dean-Starkova • · * * · · · · odlučovače. Získaný roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší MgSCU a odpaří ve vakuu.
Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu pomocí hexanu-EtOAc s výtěžkem oddělených laktonú.
Příklad 28; Hl NMR (CDC13) d 7,3-7,7(m, 8H), 5,6(m, 1H),
2,75(m, 1H) , 2,45(m,2H), 2,20(rozpouštědlo) , l,75(m, 2H) , l,45(m, 1H) l,01(d, J=7 Hz, 3H) , 0,87(d, J=7Hz, 3H); MS(FAB-LSIMS)329[M+H]+ (C20H21O2CI FW=328,87).
Příklad 29: >H NMR (CDCI3) d(m, 8H), (m, 1H), (m, 1H) , 2 (rn,2H), 2,20(rozpouštěd1 o), l,75(m, 2H) , l,45(tn, 1H) , l,01(d, J=7 Hz, 311), 0,87(d. J = 7Hz, 3H) ; MS(FAB-LSIMS)328[M]+ (C2oH2i02C1 FW=328,87).
Příklad 37
Příklad 37 (meziprodukt)
K přípravě sloučeniny podle příkladu 37 se použije obecný postup podle příkladu 23 s tím, že se použije acety1ch1orid místo anhydridů kyseliny itakonové. Teplota tání 100-101 °C.
o
Příklad 38
A • 990 • A *A 9 · · 0
A A Λ
A 0 9 00 • ·
A · ·
9 ·
9
0 9
A 9 9 9
9
9 9
Příklad 38 (referenční látka)
Sloučenina podle příkladu 23 (97,9 mg, 0,325 mmo1) se rozpustí v 1,0 ml roztoku hydroxidu draselného ve vodě. Pak se pomalu přidá 76,8 mg (2,030 mmol) borohydridu sodného. Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakce se ukončí přídavkem HCI 6 mol/1, směs se extrahuje dvakrát ethylacetatem a spojené organické extrakty se se jedenkrát promyjí solným roztokem. Tento roztok se vysuší MgSO* a zahustí ve vakuu.
Získaná bílá pevná látka se rekrystali zuje (hexan-ethylacetat) a získá se 57,1 mg bílé pevné látky podle příkladu 38. Teplota tání 118-120 °C.
Příklad 39 (referenční látka)
Sloučenina podle příkladu 39 se připraví ze sloučeniny podle příkladu 9 podobným způsobem jaký je uveden v příkladu 38. Výsledky analýzy C: vypočteno 67,83; nalezeno 67,80. H: vypočteno 5,12; nalezeno 5,50, s počítaným obsahem 0,5 H2O.
Příklad 40
φ» «·· ♦ · · · • * · ·
Stupeň 1. Κ míchané suspenzí malých krychlových kousků kovového sodíku (1,9 g, 82,64 mgatomu) v 15 ml DME se pod proudem argonu v ledové lázni přidá roztok chloridu trimethylcínu ( 5,5 g, 27,60 mmol) v 5 ml DME. Po ukončeném přídavku se směs míchá a chladí v ledové lázni po dobu 2 hodin ( barva se změní na ze 1enou).Tato směs se pak převede kanylou do další suché baňky s kulovým dnem a atmosférou argonu tak aby se odstranil přebytek sodíku a směs se ochladí na 0 °C. K chlazenému roztoku NaSnMe3 se po kapkách přidá roztok 4-brombifenylu (5,4 g, 22,70 mmol) v 14 ml DME. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc, kdy po této době analýza TEC prokazuje ukončení reakce. Rf trimethy1cínového produktu = 0,44 (oxid křemičitý, hexany). Reakční směs se pak ochladí ve vodní lázni a zpracuje jodem (6,6 g, 26,00 mmol). Po 1,5 hodině míchání při teplotě místnosti se směs zředí EtOAc, promyje se vodou, solným roztokem, vysuší se MgSOá a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se pak čistí chromatografií na sloupci hexany za získání 5,5 g (86% výtěžek) bílé, pevné látky. Při hodnocení TLC (oxid křemičitý, hexany) Rf = 0,54.
Br
Stupeň 2. Roztok 4-jodbifenylu ze stupně 1 (1,35 g, 4,82 mmol) v 25 ml suchého dichlorethanu se zpracuje s broroacetyIbromidem (0,47 ml, 5,21 mmol) a ochladí na 0 °C pod proudem argonu. Ochlazená směs se pak zpracuje s AlClz ( 0,77 g, 5,77 mmol) a nechá se míchat při teplotě místností přes noc. Reakční směs se potom vlije do do studené 10% HCI a extrahuje třikrát dichlormethanem. Spojené extrakty se pak promyjí • · · · » » solným roztokem, vysuší MgSOz, a zahustí za sníženého tlaku. Krystal izace z EtOAc/hexany poskytuje 1,1 g (58% výtěžek) produktu ve formě jemných světle hnědých jehliček. >11 NMR (CD^OD) d 8,17 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,95(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66(d, J=8,l Hz, 2H) , 5,05(s, 211) .
Stupeň 3. Roztok diethy1-(3-feny1)propy1malonanu (produkt stupně 1 podle příkladu 114 přípravy, 1,5 g (5,28 mmol) v 11 ml suchého THE se zpracuje s NaH v proudu argonu. Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, po které se získá homogenní směs a ustane vyvíjení plynu. Pak se přidá roztok 2-brom-4-(4-jodfeny1)-acetofenonu, produktu stupně 2 (1,85 g,
4,61 mmol) v 20 ml suchého THF a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, po kterých analýza TLC vykazuje že reakce je dokončena. Reakce se pak přeruší HCl 2 mol/1 zředěnou EtOAc a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje EtOAc, spojené extrakty se promyji solným roztokem, vysuší MgSO/( a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.
Surový produkt se podrobí chromatografi i s gradientem 3% až 40% EtOAc v hexanech a získá se 2,28 g (83% výtěžek) čistého produktu. TEC (oxid křemičitý, EtOAc : hexany, 1:4) Rf=0,37.
//Λ //
CO^ ft · · • · • ft • « • · · · · • * * · ft · · · · • · · • · »· ·
Stupeň 4. Roztok diethy1 esteru ze stupně 3 (2,28 g, 3.S1 mmol) v THF (5 ml)/FtOH (15 ml) se zpracuje s 5 ekvivalenty NaOH v 5 ml vody a nechá se míchát při teplotě místnosti přes noc. Pak se směs okyselí HCl 2 mol/1 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a po vysušení poskytne 1,6 g (77 %) čistého produktu. TLC (oxid křemičitý, CH2Cl2:MeOH, 9:1) Rf=O,14.
Příklad 40
Stupeň 5. Příprava sloučeniny podle příkladu 40, Dikyselina připravená ve stupni 4 (1,6 g, 2,95 mmol) se rozpustí v 30 ml
1,4-díoxanu a refluxuje po dobu 36 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný zbytek sc překrystalizuje z EtOAc/hexany za získání 0,6 g (41% výtěžek). Teplota tání 165-165,5 °C.
Příklad 41 * * • 4 · · 4
Příklad 41
Sloučenina podle příkladu 41 se připraví podobným způsobem jaký je uveden v příkladu 40 s tím rozdílem, že se místo dí ethy1-(3-f eny1)propylmalonanu použije d i et hy1 i sobutyIma1onan. Elementární analýza: vypočteno C 55,06, H 4,85; nalezeno C 54,90, H 4,79.
CO/t
Příklad 42
Příklad 42
Sloučenina podle příkladu 40 (300 mg, 0,60 mmol) se rozpustí v DME (3 ml) a zpracuje s ethy lakry latein (0,15 ml, 1,38 mmol), Pd(OAc)z (15 mg, 0,07 mmol), hydrogenuhli či taném sodným (126 mg, 1,50 mmol) a tetrabutylammoniumchloridem (69 mg, 0,24 mmol). Tato směs se refluxuje 3 dny, načež se zředí ethylacetatem a převede do dělicí nálevky. Organická vrstva se promyje vodou, solným roztokem, vysuší se MgSOš a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje za požití 0-4% směsi methanolu v dichlormethanu a poskytne 120 mg produktu. Teplota tání 155-157 »C.
• 4 * « ·« ·«··»· • · · Β «··· «· « • * · r * * · «··
Β * ··· · · · · · ··· · ·· · · · Β « • · Β « ··««· ·· ·
Příklad 43
Příklad 43
Suspenze sloučeniny podle příkladu 4?. (28 mg, 0,06 mmol) v ethanolu (1,5 ml) se zpracuje s roztokem NaOH (14 mg, 0,35 mmol) ve vodě (0,3 ml) a tato směs se nechá míchat při teplotě místnosti přes noc. Pak se reakce přeruší HC1 2 inol/1 a směs se extrahuje dich1 ořmethanem (2 x 10 ml). Spojené extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší Mg$O$ a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku čímž se získá 23 mg (87 %) produktu. Teplota tání 230-232 °C.
Roztok sloučeniny podle příkladu 42 (60 mg, 0,13 mmol) v ethanolu (2 ml) se zpracuje $ 10% Pd na C (10 mg) a tato směs se nechá míchat při teplotě místnosti přes noc za zavádění vodíku z balónku. Pak se tato reakční směs zfiltruje přes celit a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku čímž se získá 43 mg • · > · • · » * «* · · · ··*· ···· · « « • · · * ·«« «>
• * ··· t * · ·· · • · » ·· · · • » * · ·· · 9 9 9 9 9 produktu ve formě oleje. MS (FAB-LSIMS)458[M]+
Příklad 45
Suspenze sloučeniny podle příkladu 44 (15 mg, 0,03 mmol) v ethanolu (1 ml) se zpracuje s roztokem hydroxidu sodného (9 mg, 0,23 mmol) ve vodě (0,2 ml) a nechá se míchat při teplotě místnosti 1,5 dne. Pak se reakce ukončí HCI 2 mol/1, směs se zředí ethy1acetatem a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší MgSCh a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku čímž se získá 12 mg produktu. Teplota tání 131-132 °C.
Příklad 46
Smísí se sloučenina podle příkladu 41 (50 mg, 0,12 mmol), Cu(I)CN (36 ing, 0,40 mmol) a 0,7 ml 1-methylpyrrolidinonu a směs se zahřívá při 125 °C po dobu 24 hodin. Peakční směs se pak zředí dichlormethanem a odpaří při sníženém tlaku. Surový produkt se pak chromatografuje směsí 0-8 % methanolu v dich1ormethanu na MPLC a
»·»* získá se 26,5 mg produktu (66% výtěžek). HRMS (FAB): vypočteno pro C21H22NO3S [M+H]+ 336,15997; nalezeno 336,16129.
Příklad 47
CO jH
Stupeň 1. Tento meziprodukt se připraví obdobným způsobem jako v příkladu 40 s tím rozdílem, že se použije místo 2-brom-4~ (4-jodfenyl)acetofenonu 2,4'-dibromacetofenon. TLC (dichlormethan
10% methanol) Rf 0.52.
Stupeň 2. Methylací produktu ze stupně 1 diazomethanem v ethanolu se v kvantitativním výtěžku získá methylester, TLC (hexany - 10% ethylacetat) Rf 0,21.
CO,te>
Stupeň 3. Produkt získaný ve stupni 2 (1,85 g, 4,75 mmol). hexamethyldicín (2,00 g, 5,80 mmol) • * a paladiumtetrakistrifenylfosfin (44 mg, 0,038 mmol) se v 7 ml toluenu refluxuje v atmosféře argonu po dobu 3 hodin. TLC prokazuje úplnou reakci. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na MPLC směsí 3-30 % ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 2,25 g (100% výtěžek trimethylcínového produktu. TLC (hexany - 10% ethylacetát) Rf 0,26.
BocHN
CC,í.te
Stupeň 4. 4-Brom-N-Boc-ani1 in (0,61 g, 2,24 mmol), produkt ze stupně 3 (0,51 g, 1,08 mmol) a paladiumtetrakistrifenylfosfin (94 mg, 0,08 mmol) se refluxují v 9 ml toluenu v atmosféře argonu po dobu 3 hodin. Po průkazu ukončení reakce metodou TLC se reakční směs zfiltruje, zahustí za sníženého tlaku a chromatografuje za použití směsi 3-60 % ethylacetátu v hexanech za získání 180 mg produktu (33% výtěžek) ve formě methyl esteru. TLC (hexany - 20 % ethylacetát) Rf 0.26.
Stupeň 5. Příprava sloučeniny podle příkladu 47. Uvedený methylester (93 mg) se rozpustí ve 3 ml ethanolu a zpracuje s 5 ekvivalenty hydroxidu sodného v 0,5 ml vody. Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 hodin, po které analýza TLC prokazuje úplnou hydrolýzu methyl esteru. Reakční směs se pak okyselí HCI 2 rnol/1, zředí ethylacetátem a vrstvy se nechají oddělit. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší MgSOá a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získá *· · · • 4
4« 4 mg produktu. Teplota tání 169-171 °C,
Výše uvedené způsoby přípravy podle příkladu 47 se použijí k přípravě následující série bifenylových sloučenin (tabulka IV) za použití příslušných bromidů místo 4-brom-Boc-ani 1 i nu ve stupni 4.
Tabulka IV
-OO 0 6 OH 0
příklad (T)x i s 0 ni e r t.t.( °C)/další parametr
47 NHBoc R,S 169-171
48 t-Bu R.S 124-125
49 CH2NHB0C R,S 156
50 CH2CN R.S 139-140
51 SMe R.S 174,5-175
52 O(CH2)2CI R,S 155-156
53 CH2OH R.S 165-166
5 4 O(CH2)2oh R,S 167-168
55 CH2=Clh R,S 156-157
5 6 CN R.S 199-200
•· ·· ·Β·« * · · Β « * · » · >
* · · Β« 9 • · Β • ·* *· 9
Příklad 57
Příklad 57 <
Methylester z příkladu 56 (81 mg, 0,2 mmol, získaný zpracováním ethanolického roztoku podle příkladu 56 diazomethanem a odpařením rozpouštědla ve vakuu) se rozpustí v 1 ml toluenu a zpracuje s azidern t r i me thy 1 c í nu (62 mg, 0,3 mmol). Tato reakční směs se refluxuje po dobu 5 dní. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí ethy1acetatem, promyje solným roztokem a vysuší MgSCU. Surový produkt se chromatografuje 0-20% směsí methanolu v dichlormethanu Čímž se získá 56 mg methylestert e trazo1ového produktu. Tento methyl esterový produkt se suspenduje v ethanolu a zpracuje roztokem NaOH 2 mol/1 (0,5 ml) a míchá se při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakce se pak ukončí HC1 2 mol/1, směs se zředí ethylacetatem a vrstvy se nechají rozdělit. Organická vrstva se promyje solným roztokem a vysuší MgSOí a krystalizací z ethylacetatu/hexanů se získá 34 mg sloučeniny podle příkladu 57. Teplota tání 176-177 °C.
Přiklad 58 • « φ φ φ Φ· · φφφ φ
φφ
Příklad 58 . ... ί, 17 Í46 mg.. 0-094 mmol) se rozpustí
Sloučenina podle pr.k nc kvςι., ;nol, t r c f 1 uoroetovou , 1 S ml dichlormethanu a zpracuje kyselí .
\0 16 rol, 2,06 mmol). Tato směs se míchá při teploto místnosti 32 hodin, kdy analýza TLC prokazuje úplnost reakce. Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku a získaná pevná látka se promyje ethylacetatem/hexany za získání 40 mg produktu ve formě TFA soli. Teplota tání 170-174 (za rozkladu).
Příklad 59
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jaký je uveden v přikladu 58 s tou odchylkou, že místo sloučeniny podle příkladu se použije sloučenina podle příkladu 49. Teplota tání 146-148 °C.
Příklad 60
Methylester sloučeniny podle příkladu 58 (50 mg, 0,13 mmol) v methanolu/tetrahydrofuranu (0.7 rol/0,4 ml) se zpracuje s 37%
* ·· «· ···« • · * » · · · • * * · * · • · ft · · ·· ft · • · · · · ·* ft · · ft* * vodným forma 1 dobydem (0.11 ml, 1,4 6 mmol), ledovou kyselinou octovou (0.032 ml) a kyanborohydridem sodným (0.32 ml, 1 mol/1 v THF, 0,32 mmol), Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá nasycený roztok uhličitanu draselného. Ke směsi se pak přidá ethylacetát a vrstvy se nechají oddělit. Vodná vrstva se ještě extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší MgSCb a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 47 mg (88% výtěžek) methy1esterového produktu, TTC (hexanv-20% ethylacetát) Rf 0,35.
Methy1 esterový produkt (47 mg, 0,11 mmol) se suspenduje v ethanolu (2 ml) a zpracuje s 10 ekvivalenty hydroxidu sodného ve vodě (1 ml), Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin kdy TLC prokazuje úplnost reakce. Ethanol se pak odstraní za sníženého tlaku, zbytek se zředí ethylacetátem a směs se okyselí HCl 2 mol/1. Vrstvy se nechají rozdělit a organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší MgSCU a po odstranění rozpouštědla při sníženém tlaku se získá 48 mg produktu (96% výtěžek) ve formě hydrochloridu. Teplota tání 166-168 °C.
Příklad 61
Stupeň 1,2 a 3. Po tříhrdlé baňky objemu 2 1 opatřené mechanickým míchadlem se v atmosféře argonu vnese roztok terc,-butoxidu drase1ného/terc.butanolu (800 ml, í mol/1) a uvede
0 0 0 0 0 «
0 0 0 · 0 · 0 ·· « * 0 0 000 00 0 · 000« 0 0 00 0*0 0
0* 0 »0* *0
00 00*09 09 0 «000 se do refluxování. Potom se po kapkách a během 0.5 hodiny přidá spojený roztok isobutyraIdehydu (66,2 ml, 729 mmol) a diethy1jantaranu (151 ml, 907 mmol). Reakční roztok se pak refluxuje další 1.5 hodiny a pak se ochladí na teplotu místnosti. Roztok se potom zředí ethylacetatem (800 ml) a promyje roztokem kyseliny chlorovodíkové 2 mol/1 (500 ml). Ethylacetátový roztok se pak oddělí a promyje 10% roztokem uhličitanu sodného (6 x 200 ml). Alkalické promývací roztoky se spojí a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Provede se extrakce produktu ethylacetatem (5 x 250 ml). Výtřepky se spojí, vysuší se MgSOzi a zahustí. Část tohoto produktu se ihned hydrogenuje palachem na uhlíku v zařízení dle Parra, Tímto způsobem se získá 90,18 gramů požadované ester-kyse1 i nové sloučeniny znázorněné výše. Ta se pak převede na odpovídající sloučeninu chloridu esteru kyseliny ref luxováním s oxalvlchloridem. (1 ekvivalent).
Stupeň 4. Roztok chloridu trimethylsilylcínu (21.8 g. 109,5 mmol) v čerstvě předesti 1 ováném dimethoxyethanu (50 ml) se přidá v atmosféře argonu k suspenzi sodíku (7,6 g, 330 ml), naftalenu (200 mg, 1,56 mmol) a dimethoxyethanu ochlazené na -20 °C. Po 2,5 hodině se barva suspenze změní na tmavě zelenou. Roztok se pak dekantuje k odstranění přebytku sodíku. Během 0,3 hodin se pak při 0 °C v atmosféře argonu přidá roztok 1,4-dibrompyridi nu (10 g, 42,2 mmol) a d imethoxyethan. Tento roztok se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a vlije do 500 ml vody. Roztok se pak promyje dichlormethanem (4 x 250 ml) . extrakty se spojí a vysuší MgSOc . Po zahuštění se získá nahnědlá pevná látka, která po
44 ► 4 4 · » « 4 4 * · 4 · 4 4
44·· rekrysta 1 izaci z acetonitrilu poskytne 13,8 g s i 1 y 1 c í n-pyri d i nu.
4-bis-trimethy1 -
Stupeň 5,6 a 7. Příprava sloučeniny podle příkladu 61. Do roztoku chloridu kyseliny ze stupně 3 (1,91 g, 9,6 mmol), produktu za stupně 4 (3,9 g, 9,6 mmol) a toluenu (50 ml) se suspenduje uhličitan draselný (100 mg). Tato směs se refluxuje 48 hodin, pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí ethylacetatem. Pevné látky se odfiltrují a odstraní se rozpouštědlo. Zbytek ve formě oleje se chromatografujc na oxidu křemičitém směsí ethylacetat/ hexany jako elučního činidla. Získaný produkt se kondenzuje s p-jedethyl benzenem (1 ekvivalent) refluxováním v roztoku tetrahydrofuranu za přítomnosti chloridu bis-(trifeny1fosfin)pa 1 ad i a (II) (20 mol. %). Kondenzovaný produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém ethylacetatem/hexany a zmýdelní se přídavkem hydroxidu sodného do vodné ethano 1 i ckélio roztoku. Po okyselení na pH 5 se získá žlutá pevná látka, která se odfiltruje a r ek ry s ta 1 i zu j e z ethy1acetatu/hexanů. Získá se 53 mg sloučeniny podle příkladu 61. Teplota tání 111-Π2 °C.
• ·
Příklad 62,63 a 64 ,
Stupeň 1 (A). Do jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu 50 mi, opatřené pryžovým šeptem a jehlovým vstupem pro argon se vnese 7 ml THF, hydrid sodný (0,058 g, 2,42 mmol), ochladí se na 0 °C načež se injekční stříkačkou, po kapkách a během asi 2 minut přidá diethy1 isobutyImalonan (0,476 g, 0,491 ml, 2,20 mmol). Získaná směs se míchá 30 minut při O °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakčni směs se pak ochladí na 0 °C a kanylou se přidá během asi 1 minuty roztok 2,4'-dibromacetofenonu (0,556 g, 2,00 mmol ve 3 ml THF). Výsledná směs se míchá 30 minut při 0 °C a 13 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá směs vody (30 ml) a hexanů (50 ml) a vytvořená vodná fáze se extrahuje druhou 20ml dávkou hexanu. Spojené organické vrstvy se suší MgSOz, , zfiltrují a zahustí, čímž se získá žlutý olej. Po chromatografií na sloupci 30 g silikagelu (grad ientová eluce za použití 1-5% ethylacetat-hexanv) se získá 0,53 g (64 %) produktu ve formě bezbarvého oleje. TLC (5% ethylacetat-hexany) Rf 0,24.
p
Stupeň 1 (Β). Zpracování diethy1feny1propy1maIonanu (1.00 g,
3,59 mmol) obecným alkylačním postupem popsaným ve stupni 1 (A) poskytne 1,11 g (71 %) produktu ve formě bezbarvého oleje. TLC (10% ethylacetat-hexany) R« = 0,19.
· ·· » · · · * · · · ’ * ··· ♦ ► · « ·· ··
MejSn
Stupeň 2 (A). Do jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu 10 ml, opatřené chladičem pro reflux a adapterem pro vstup argonu se vnesou 4 ml toluenu, produkt ze stupně 1 (A) (0,100 g . 0.242 mmol), hexamethy1dicίn (0,159 g, 0,484 mmol), tetrakis(trifenylfosfÍn)paladium (0,014 g, 0,0121 mmol) a směs se zahřívá za refluxování po dobu 24 hodin. Získaná směs po zahuštění poskytne černý olej. Po chromatografi i na sloupci 15 g oxidu křemičitého (5%-ethy1acetat-hexan jako eluční činidlo) se získá 0,107 g (89 %) produktu ve formě bezbarvého oleje. TLC (5% ethy1acetat-hexany) Rf=0,33.
Stupeň 2 (B) . Zpracováním produktu ze stupně 0,316 mmol) obecným postupem uvedeným ve stupni 2 0.155 g (88 %) produktu ve formě bezbarvého oleje (B) (0.150 g. (A) se získá TLC (10% • · · ··· • · » • · · ·« 1 · *«« ► · * ·· a· e t h y ] a e e t a t - h e x a n y) K i = O,19
Stupeň 3 (A). Do jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu 10 ml opatřené chladičem pro reflux a adapterem pro vstup argonu se vnese 1 ml dimethoxyethanu nebo toluenu, produkt ze stupně 2 (A) (0,107 g, 0,215 mmol), l-brom-3,4-dichlorbenzen (0,097 g, 0,429 mmol), tetrak is(trifeny1fosfin)pal adium (0,02 5 g, 0,02 16 mmol) a směs se zahřívá za refluxování po dobu 24 hodin. Získaná směs po zahuštění poskytne černý olej. Po chromatografií na sloupci 15 g silikagelu (5%-ethylacetat-hexan jako eluční činidlo) se získá 0,058 g (57 %) produktu ve formě bílé pevné látky. TLC (10% ethylacetat-hexany) Rf=0,26.
Stupeň 3 (B) . Reakcí produktu připraveného ve stupni 2 (B) (0,079 g. 0,141 mmol) se 4-brombenzotrif1uoridem v toluenu obecným postupem kondenzace uvedeným ve stupni 3 (A) se získá 0,069 g (91 %) produktu ve formě bílé pevné látky. TLC (10% • · ft ft * ethy1acetat-hexany) Rí = 0,18.
Stupeň 3 (C). Reakcí produktu připraveného ve stupni 2 (B) (0,058 g, 0,104 mmol) s 1-brom-4-nitrobenzenem v toluenu obecným postupem kondenzace uvedeným ve stupni 3 (A) se získá 0,042 g (78 %) produktu ve formě bílé pevné látky. TLC (10% ethylacetathexany) Rf= 0,06.
Stupeň 4 (B) . Příprava sloučeniny podle příkladu 62. Do jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu 10 ml opatřené adapterem pro vstup argonu se vnesou 3 ml ethanolu. produkt ze stupně 3 (B) (0,069 g, 0,128 mmol) a 1 ml 25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti 10 hodin. Reakční směs se pak okyselí 10% roztokem HCI a extrahuje třikrát 20ml podíly etheru. Organická vrstva se vysuší .WgSOn , zfiltruje
Hll «
rozpustí ve ·· IB • * · Β • · Β » • · · Β Β Β • · Β ·* «» a po zahuštěni se získá žlutá pevná látka, která se τη 1 I , 4-dioxanu a zahřívá za ref luxování po dobu 24 hodin v jednohrdlé baňce objemu 10 ml s kulovým dnem opatřené chladičem pro reflux a adapterem pro vstup argonu. Získaná směs se zahustí a poskytne žlutou pevnou látku. Po chromatografii na koloně s 10 g silikagelu (a použitím 40% ethy1acetatu-hexanú s obsahem 1 % kyseliny octové jako elučního činidla) se získá 0,033 g (59 %) sloučeniny podle příkladu 62, která po jednoduché krystalizací z ethylacetátu-hexanů poskytne bílou pevnou látku. Teplota tání 165 OC.
Stupeň 4 (C) . Příprava sloučeniny podle příkladu 63. Zpracováním produktu připraveného ve stupni 3 (C) (0,042 g, 0,081 mmol) obecným postupem podle příkladu 62 se získá 0,023 g (68 %) sloučeniny podle příkladu 63, která po jednoduché krystalizací z ethylacetatu-hexanú poskytne bílou, pevnou látku. Teplota tání 183 °C.
Příklad 64 ·♦· φ φ φφ • φφ ·· φ φ ♦ · φ ♦ · V Φ • φ φ • Φφ φφ φ» φφφφ « φ φ φ φφ
Stupeň 4 (A). Příprava sloučeniny podle příkladu 64. Zpracováním produktu připraveného ve stupni 3 (A) (0,050 g, 0,104 mmol) obecným postupem podle příkladu 62 se získá 0,010 g (25 %) sloučeniny podle příkladu 64, která po jednoduché krystalizaci z ethy1acetatu-hexanů poskytne bílou, pevnou látku. Teplota tání 132 op.
Příklad 65
Stupeň 1. Zpracováním produktu připraveného ve stupni 1 (B) příkladu 62 (13.34 g, 28,06 mmol) obecným postupem podle příkladu 62, stupně 4 (Β), se získá 4,36 g (41 %) výše uvedeného 4-bromfenylového meziproduktu, který po jednoduché krystalizaci z 1-chlorbutanu poskytne bílou, pevnou látku. Teplota tání 147 °C.
OH
Ph
Stupeň 2. Zpracováním 4-bromfeny1ového meziproduktu ze stupně 1 (1,00 g,, 2,66 mmol) za přítomnosti bezvodého K2CO3 obecným postupem podle příkladu 64 stupně 2 (A) se získá 0.706 g (58 X) 4-trimethy1stanny1 feny 1ové sloučeniny ve. formě bílé pevné látky. TLC (30% ethy1acetat-hexany s obsahem i % kyseliny octové) Rí=0,47.
• · • · v * »« · · « « · » « · · · * • · · · · · · • · » « • * · «» ·
Stupeň 3. Příprava sloučeniny podle přikladu 65. Do jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu ID ml, opatřené chladičem pro reflux a adapterem pro vstup argonu se vnesou 3 ml toluenu, produkt ze stupně 2 (0,050 g, 0,108 mmol), l-brom-3,4dichlorbenzen (0,049 g, 0.217 mmol), t e t rak i s-(t r i f eny 1 f os 1'i n) paladium (0,013 g, 0,0112 mmol) a směs se zahřívá za refluxování po dobu 24 hodin a po zahuštění se získá černý olej. Po chromatografií na sloupci s 15 g oxidu křemičitého ( 20% ethylacctat-hexany s obsahem 0,5 % kyseliny octové jako eluční činidlo) se získá 0,033 (69 %) produktu podle příkladu 65, který po jednoduché krystalizaci z ethy1acetatu-hexanů poskytne bílou pevnou látku. Teplota tání 137 °C.
Výše uvedené způsoby přípravy podle příkladu 65 se použijí k přípravě následující série bifenylových produktů (tabulka V) za použití příslušných bromidů ve stupni 3.
Tabulka V
Cl
P, S
137 • » · 4 • 4 4 ·
4 4 4 • 4 444« ·
* · 4 • · 4 · 4 · 4
4 4 4
444 4· ·
Tabulka V (pokračováni)
Cl
R.S
123
67a
R,S i 31
Cl rx s'
R.S
20
HO,c r\ o'
R.S
154
3-pyridyl
R,S
MS(FAB-LSIMS)374[M+H] n~p#ntO
ΓΛ...
R.S
MS(FAB-LSIMS)469[M+H)
4-(n-pentylS)feny1 R.S
13 a Příprava l-acetoxy-4-brombenzcnu : Do jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu 25 ml opatřené adaptérem pro vstup argonu se vnese 5 ml pyridinu, 4-bromfenol (1,00 g, 5,78 mmol) a acetanhydrid (2,80 g, 27,4 mmol). Výsledná směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Rak se přidá směs vody (20 ml) a etheru (50 ml) a vytvořená organická vrstva se promyje dalším 20 ml podílem vody. Organická vrstva se vysuší MgSOu, zfiltruje a «φ ** φ ♦♦ ΦΦΦΦ·· » · · · ΦΦΦΦ φ · « ···* φ « · · φ « • · φφ φ φ φφ φ · · φ · · • · φ ·· φφ φφ · φ »·♦ « · · · ·
z a h ústí za získání bezbarvého oleji ?. Tl.C (1 0% « ' t hy 1 a c e t a t-hexany)
K{=0,54 .
Příklad 73
Do j ednohrd1é baňky s kulovým d nem obj emu 100 ml opatřené
chladičem pro rcflux a adaptérem pro vstup argonu se vnese 30 ml toluenu, produkt stupně 1 příkladu 65 přípravy (1,00 g, 2,66 mmol), 4-methoxybenzenborová kyselina (1,60 g, 10,5 mmol), uhličitan sodný něho uhličitan draselný (1,60 g, 11,6 mmol) a tetrak is(trifenyIfosfin)pa 1 ad i um (0,300 g, 0,260 mmol). Výsledná směs se zahřívá za refluxování 12 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 5 ml 30% roztoku peroxidu vodíku a získaná smés se míchá 1 hodinu. Pak se přidá směs etheru (300 ml) a 10% roztoku HCI (300 ml) a vytvořená organická vrstva se promyje 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se pak vysuší MgSCh , zfiltruje a zahuštěním ve vakuu se získá 0,879 g (82 %) sloučeniny podle příkladu 73, která po jednoduché krystalizaci z 1-chlorbutanu poskytne bílou, pevnou 1átku.Tep 1 o ta tání 169 °C.
Výše uvedený způsob přípravy podle příkladu 73 se použije k přípravě následující série bifenylových produktů (tabulka Vl) za použití příslušných kyselin boru.
* · ft · · ·
Tabulka VI
Příklad
75* ή
169
141
144
145
138
174
145 • · • · · ·
Q.
op
CHO
• ♦ ♦ • ft • · · ft *
R.S NI NMR ((.'PCI i . 300 MHz) d
7.94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (br d, J = 3,7 Hz. 11!) , 7.36 (br d, J=5,2 Hz, IH), 7,09-7,28 (m, 6H), 3,43 (dd, J=8,1, 16,5 Hz, IH) , 3,03-3,12 (m, 2H), 2.64 (br t, J=7,0 Hz, 2H),
1,69-1,78 (m.4H)
R, S 118
1JI NMR (CDC13 , 300 MHz) d
9,94 (s , IH) , 8,04 (d, J=8,5
Hz, 211) , 7,49- -7,66 (m, 3H)
7,47(d . J = 8,5 Hz, 2H), 7,42
(d, J = 8 ,1 Hz, IH) , 7,14-7 , 30
(m, 5H) , 3.4 9 (dd, J=8,1,
16,5 Hz . IH), 3,05-3,13 (ra,
2H), 2, 66 (br t, J = 7,0 Hz,
2H) , a 1,71-1,80 (m, 411).
s Příprava kyseliny 4~ethoxybenzenborové; do jednohrdlé banky s kulovým dnem obsahu 25 ml, opatřené chladičem pro reflux a adaptérem pro vstup argonu se vnese hořčíkový prášek (0,255 g, 10,5 mmol, -50 mesh), 7 ml THF a 4-bromfeneto1 (1,41 g, 1,00 mí. 7,00 mmol). Výsledná směs se zahřívá za refluxování 3 hodiny. Po druhé jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu 25 ml, opatřené pryžovým šeptem a jehlovým vstupem pro argon se vnese triisopropylborat (3,95 g, 4,85 ml, 21,00 mmol), ochladí se na -78 °C a • · • · • · · ·
* * « • · « · · · · » · · · · • · · * · · « « · · • · · · · po kapkách sc heliem asi 5 minut přidá kanvlou Grignardovo činidlo připravené výše. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Pak se přidá .směs etheru (50 rn 1 ) a 10% roztoku HCl (50 ml) a vytvořená organická vrstva se promyje 100 ml podílem vody. Organická vrstva sc vysuší MgSOó, zfiltruje a po zahuštění se získá žlutá pevná látka, ze které se rekrystalizací z etheru-hexanú získá 0,783 g (67 %) bílé pevné látky. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) d 8,14 (d, J=S,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J=S,5 Hz, 2H), 4,11 (q. J=7,0 Hz, 2H) , a 1 ,45(t, J=7.0 Hz. 3H).
Příklad 83
Do jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu 100 ni 1, opatřené chladičem pro reflux se vnese 35 ml kyseliny octové, sloučenina podle příkladu 73 (0,751 g, 1,86 mmol) a 20 ml 48% kyseliny bromovodíkové. Výsledná směs se zahřívá 12 hodin při 90 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 100 ml ethylacetátu a a získaná směs se promyje dvěma 100 ml podíly vody a jednou 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší MgSíh . zfiltruje a zahuštěním se získá hnědá pevná látka. Po chromatograf i i na sloupci 50 2 si 1 ikagelu (5% rnethanoldichlormethan) se získá 0.530 g (73 %) sloučeniny podle příkladu 83 ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 189 (JC.
• · • * • v Β ·
Β · • Β · Β ·
Β · · Β « • Β · Β Β Β Β
Β Β »
Β Β ♦ Β ·
Příklad 84
Do jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu 10 ml, opatřené pryžovým šeptem a jehlovým vstupem pro argon, se vnese 1 ml DMF a sloučenina podle příkladu 83 (0,100 g, 0,257 mmol). Pak se přidá hydríd sodný (0,014 g, 0,583 mmol) a reakční směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Přidá se 1-jodpropan (0,130 g, 0,075 ml, 0,765 mmol) a výsledná směs se zahřívá 12 hodin při 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 50 ml ethylacetátu, dvakrát se promyje 20 ml vody, jednou se promyje 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se pak vysuší MgSCh , zfiltruje a po zahuštění se získá olejovitý zbytek. Do druhé jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu 10 ml, opatřené pryžovým šeptem a jehlovým vstupem pro argon se. vnese výše uvedený olej, 1 ml THF, 1 ml methanolu a 2 ml roztoku hydroxidu sodného 1 mol/1. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut, rozpustí se v 20 ml ethylacetátu a dvakrát se promyje 20 ml 10% roztoku HC,1 . Organická vrstva se vysuší MgSOzi a po zahuštění a čištění HPLC se získá 0,014 g (13 %) sloučeniny podle příkladu 84 ve formě bílé, pevné látky. Teplota tání 126 OC.
Výše uvedený způsob přípravy podle příkladu 84 se použije k přípravě následující série bifenylových produktů (tabulka VII) za použití příslušných alkylačních činidel.
Příklad R* isomer t . t.( °C)/další parametr
84 n-propy1 R.S 126
85 n-petity 1 R,S 110
86 n-pentyl (-) [a]D= -27,3 (CHCI 3)
87 n-penty1 ( + )
88 n-bexy1 R,S I 10
8 9 n-butyl R,S .159
90 Ph(CH 2)3 R,S 1.38
91 i-Pr R, S 122
92 n-hept R.S 114
9 3 O- R,S 141
94 i-Bu P.S 1 l 9
9 5 a 1 1 y 1 R.S 1 43
96 i s oamy1 R,S 1. 10
97 P.S 127
98 2-penty1 R,S 1 20
99 PhCHz R, S 144
• · · · • · I* • ♦ · · • · · · * · · ·« « · « »· »·
100 PhCH2 ( + .) [a 1b= +26.7 (CHC
101 PhCib (-)
102 Ph(CH2)2 R. S 152
1 03 ~^y™· R,S 136
104 R.S 166
105 U«O —— CH: R.S 153
106 <0^ c: R,S 128
107 F-O- R,S 150
108 n-decy1 R,S 1 08
109 a- R,S 178
110 o - R.S 1 66
1 1 1 R.S Ϊ 87
1 1 2 H 2HOC — CH: R.S 208
·
O 0 0
0 0 0
0 0 0· «
0» Μ • * · 0 0
HOjC
CHj
R.S
236
Stupeň 1. Suchá tríhrdlá baňka s kulovým dnem, objemu 2 1, se opatří míchací tyčinkou, přidávací nálevkou s vyrovnáváním tlaku, vstupem pro argon a teploměrem. Do baňky se vnese suspenze hydridu sodného (8,4 g 95% NaH, - 0,33 mol) v suchém THF (700 ml) a ochladí se v lázni ledové vody. Pak se z přídavné nálevky během 25 minut přidá po kapkách diethylmalonan (48,54 g, - 0,30 mol). Pokračuje se v míchání po dobu 1,5 hodiny a pak se z přidávací nálevky přidá během 10 minut l-brom-3-fenylpropan (47 ml, - 61 g, - 0,30 mol). Promývací kapalina přidávací nálevky ( THR, 2 x 50 ml) se přidá k reakční směsi a v míchání se pokračuje 30 minut. Přídavná nálevka a teploměr se pak vymění za chladič pro reflux a zátku a reakční směs se zahřívá za refluxování po dobu 19 hodin. Tato směs se pak ochladí na teplotu místnosti a pak v lázni ledové vody. Pomalu, za míchání se přidá destilovaná voda. Vrstvy se nechají oddělit a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 10% HCI (250 ml) a oddělená vodná vrstva sc opět extrahuje chloroformem (100 ml). Spojené organické vrstvy pak promyjí nasyceným roztokem NallCOs (250 ml) a oddělená vodná vrstva se znovu extrahuje chloroformem (100 ml). Pak se organické vrstvy vysuší (NazSOí) a zahusti za získání žlutého oleje, který se čistí destilací na Vigreuxově koloně při sníženém tlaku (0,4 torr). Frakce vroucí při 124-138 °C je čistým požadovaným produktem (57,21 g, 0,206 mol; výtěžek 68 %) . TLC (hexany-dich1 ořmethan 1:1) Rf=O,32.
Stupeň 2. Tříhrdlá baňka s kulovým dnem objemu 2 1 se opatří mechanickým míchadlem, teploměrem a vstupem pro argon. Do baňky se vnese roztok 4-chlorbifenylu (48,30 g, 0,256 mol) v dichlormethanu (500 ml, z čerstvě otevřené lahve). Pak se injekční stříkačkou přidá broinaeetylbromid (23 ml, - 53,3 g, v 0,26 mol) a roztok se ochladí v lázni s ledovou vodou na vniřní teplotu okolo 3 °C. Teploměr se dočasně odstraní a po částech se během 5 minut přidá A1C13. Vnitřní teplota vzroste na 10 °C a z neprůhledné olivově zelené reakčni směsi se uvolňuje bílý plyn.
Po 24 hodinách míchání se reakce přeruší opatrným vlitím do studené 10% I1C1 (1 1). Organická vrstva se zakalí a získá žlutozelenou barvu. Pro lepší rozpuštění pevných částic se přidá chloroform, ale organická vrstva sc nestane průhlednou. Organické vrstvy sť zahustí na rotační odparce a dále vysuší za vysokého vakua. Surový produkt je světle zelená pevná látka (~ 82 g) ze které se po rekrystalizaci z horkého ethylacetátu získá l-(2bromethanon)-4-(4-chlorfeny 1)-benzen ve formě hnědých jehliček (58.16 g) . Zahuštěním matečného roztoku s následným přídavkem hexanů se získá další podíl krystalu (11,06 g), které mají NMR spektrum shodné s prvním podílem krystalů. Celkový výtěžek produktu uvedeného v záhlaví je 87 %. TLC (hexany-dich1 ořmethan 2:1) Rf=0.3Q.
Φ ΦΦ ΦΦ φ Φ Φ Φ • φφφ Φ · V • φ φ · · φ φ « φφ φφφ φ φφφ φ · φφφ φφ φφ φ »» ·· • · 9 ·
Φ Φ · · • Φ ΦΦΦ • · Φ
ΦΦ ΦΦ
Obecný způsob přípravy 1 - ( 2-br utne t ha non)-4-(4-ch 1 o r f eny 1) benzenu se použije pro pří právu 1 - (2-br oine t ha non) - 4- (4-bromf eny 1) - benzenu ,
-(2-brome thanon)-4-(4-n i t ro f eny1)-benzenu a l-(2brome thanon)-4-(4-kyanofeny 1)-benzenu.
Stupeň 3. Suchá, tříhrdlá baňka s kulovým dnem objemu 1 1, se opatří magnetickou míchací tyčinkou, teploměrem, vstupem pro argon a přidávací nálevkou s vyrovnáváním tlaku. Do baňky se vnese suspenze hydridu sodného (4,7 g 95% NaH, - 0,185 mol) v suchém THI·' (400 ml) a do přidáváni nálevky se vnese malonanový produkt ze stupně 1 (46,76 g, 0,168 mol). Reakční nádobka se ochladí v lázni s ledovou vodou a po kapkách se přidá během 18 minut uvedený malonan. Reakční směs se míchá 45 minut a pak se z přidávací nálevky přidá během 20 minut roztok hrommethylketonověho produktu ze stupně 2 (52,00 g, 0,168 mol) v suchém THF (200 ml). Tmavooranžová reakční směs se pak míchá přes noc v atmosféře argonu zatímco se pomalu ohřeje na teplotu místnosti. Reakční nádobka se pak ochladí v lázni s ledovou vodou a opatrně se přidá destilovaná voda (300 ml), Vrstvy se nechají oddělit a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí 10% HCI a nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného (200 ml). Spojené vodné promývaci roztoky se znovu extrahují dich 1 ormethanem (50 ml). Spojené flfl flfl • · · « flfl flfl· fl flfl · · fl fl • · flfl flfl flfl · • fl fl β se získá • · flfl » flfl · « · * fl fl · fl · fl · flfl fl • fl · · organické vrstvy se vysuší (Na 2SO4) a zabuš táním tmavouranž.ový olej (84,07 g). Tento surový produkt se použije v dalším postupu bez. dalšího čištění.
Část surového oleje (24,09 g, -47,5 mmol) se vyjme do ethánolu (400 ml; vzorek se zcela nerozpustí). K této směsi se přidá roztok NaOH (19,0 g 50% vodného roztoku NaOH, - 238 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc v atmosféře argonu. Po 20 hodinách míchání již není při hodnocení TTC patrný zbytkový diester. Směs se upraví přídavkem kuiicentrúvané HCl (v20 mi) na pH -1 a pak sc zahustí do sucha. Pokus rozdělit tento materiál mezi chloroform (200 ml) a vodu (100 ml) nevede k rozpuštění veškerých pevných částic. Nerozpuštěné částice se proto oddělí, vysuší ve vysokém vakuu a získá se čistý požadovaný produkt (12,38 g, 27.46 mmol). Hodnocení TLC vodné i organické fáze prokazuje jen zanedbatelné množství požadovaného produktu.
Se zbývajícím množstvím surového diesteru (59,47 g, z 117 mol) sc postup zmýdelnění opakuje a získá se další podíl dikyseliny (28,34 g, 62,85 mmol). Celkový výtěžek tohoto alkylačnězmýde1ňovacího postupu za tvorby d1 kyše 1 i nového produktu je 54 %. TLC (chloroform-methanol. 9 :1 se stopami kyseliny octové) Rf =
0,45.
Stupeň 4, Příprava sloučeniny podle příkladu 114.
Dikyše li nový produkt ze stupně 3 (28,34 g. 62,85 mmol) se rozpustí v 1,4-di ovanu (1,2 1) a refluxu je se přes noc v atmosféře argonu. Zahuštěním se získá surový produkt ve formě žlutobílé, pevné látky (27,60 g), který po rekrystalizací z toluenu a sušení přes noc ve vakuové sušárně poskytuje sloučeninu podle příkladu 114 ve formě hnědé, pevné látky (21,81 g, 5 3,60 mmol). Se zbývající diky se linou ze stupně 3 (12,38 g) • · · 4 · • * · · · « se opakuje proces dekarboxy1ace za získání dalšího ickrysta 1 izovaného produktu (7.60 g, 18,68 mmol). Celkový výtěžek dekarboxy1ačního stupně je 80 %. Konečný produkt obsahuje 5 % molárních toluenu a to í přes rozsáhlé sušení při 100 °C2 ve vakuové sušárně. Analýza ( pro C? 5 H 2 3O 1C1 . 0.05 C 7II8) C: vypočteno 73,99; nalezeno 73,75. H: vypočteno 5,73; nalezeno 5,74.
Příklad 115
Stupeň 1. Čištění dehydroabietylaminu. Roztok dehydroabi ety laminu (60%, 100 g, 0,21 mol) v toluenu (170 ml) se zpracuje při teplotě místnosti, s dalším roztokem obsahujícím ledovou kyselinu octovou (24 ml) v toluenu (55 ml). Tato směs se uchová při teplotě místnosti přes noc. Krystalizovaná sůl se oddělí filtrací, promyje chladným toluenem a rekrysta 1 i zuje se z vařícího toluenu (152 ml). Krystaly se oddělí filtraci, promyjí n-pentanem a po vysušení na vzduchu se získá dehydroabietylaminacetat (47 g, 78 %) ve formě lnic krystalické pevné látky.
Roztok acetátu dehvdroabiety 1aminu (47 g, 0,16 mol) ve vodě (175 ml) se mírně zahřívá dokud roztok není homogenní . Opatrně, se přidá vodný roztok NaOH (10% hmot./obj., 61 ml) a pak se ochladí na teplotu místnosti. Tento vodný roztok se extrahuje diethy1 etherem, suší MgSOí, zfiltruje a po zahuštění se získá dehydroabietylamin (35 g, 58%) ve formě viskozního oleje, který stáním tuhne. Teplota tání 44-45 °C.
Stupeň 2. Příprava sloučeniny podle příkladu 115. Roztok sloučeniny podle přikladu 114 (45 g, 0,11 mol) a dehydroabiety1aminu (32 g, 0,11 inol) ve směsi aceton/ethanol/voda (50:20:1;
1260 ml) se opatrně zahřívá dokud roztok není čirý (1 hodina). Po
4444
4«
4
4
4
4 4
444 4 • 4 • 4 4 ochlazeni na teplotu místnosti 42 hodinovém stáni se pevné látky o dd é! í f i 1 t r a c í .
P evn ý p r o d u k t z vvc h o z í krystalizace se zředí směsí 10% dich1ormethan/ethylacetat (700 ml) a zpracuje s 10% kyselinou fosforečnou (300 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny se směs převede do dělící nálevky a zředí se nasyceným vodným roztokem NaCl (200 ml). Po oddělení vodné vrstvy se odfiltruje sraženina, která zůstává v organické fázi a jejím vysušením se získá 9,2 g téměř raeemické pevné látky $ poměrem isomerů 48 : 52 (sloučeniny podle příkladu 116 : 115). Zbývající roztok se /filtruje přes krátký sloupec silikagelu a zahuštěním se získá sloučenina podle příkladu 115 (13,3 g, 60 % teorie; poměr isomerů 0,8 : 99,2 [sloučenina podle příkladu 116 : sloučenina podle příkladu 115]). Teplota tání 125-126 °C;
[ a]η +25,7° (c 1.4, aceton).
Příklad 116
Filtrát z výchozí krystalizace ve stupni 2 způsobu přípravy sloučeniny podle příkladu 115 se zahustí za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se zpracuje stejným způsobem, jaký je uveden v příkladu 115. Analogickým postupem se získá racemát (8.0 g, poměr isomerů 57 :43) a sloučenina podle příkladu 116 (13,5 g, 60 % teorie; poměr isomerů 99,1 : 0,9). Teplota tání 125 -126 °C, [a1n -25.6° (c 1,4, aceton).
Výše uvedené způsoby přípravy sloučenin podle příkladů 114, 115 a 116 se použijí k přípravě následující série sloučenin obsahujících bifenyl (tabulka VIII) s použitím příslušného alky lační ho činidla ve stupni 1 a příslušným způsobem « 4 4
4 4 4 · 4 • 4 « 4 4 «
4 · »
4 44»· substituovaného biary 1ovébo výchozího materiálu ve stupni 3.
Tabulka VIII
Přiklad R6a (T)x isoraer t.t.( °C)/další parametr
1 14 Ph(CH2)3 Cl R,S Analýza.C:vypočteno 73,99: nalezeno 73,75. 11: vypočteno 5,73; nalezeno 5,74
115 Ph(Clh) 3 Cl [a |d +2 5,7° (c 1,4. aceton)
1 1 6 Ph(CH2)3 Cl [a]n -25,6° (c 1.4, aceton)
1 i 7 Et Cl R,S 151-152
1 1 8 n - p r o p y 1 Cl R.S 127-128
119 a 1 1 y 1 Cl R, S 133-134
1 20 n-butyl Cl R.S 152-153
121 p r o p a r § y 1 Cl R.S 1 30-132
122 n-heptyl Cl R.S 118-120
1 2 3 n-decyl Cl R.S 108-1 10
124 Th (Clí2) 2 NO 2 R.S Analýza.C:vypečteno 71,45; nalezeno 71,41. Il:vypočteno 5,25; nalezeno 5.23. N:vypočteno 3,47; nalezeno 3,46
1 2 5 Ph(CH2)2 CN R.S I1RMS; vypočteno 38 3.152 1, nalezeno 383,1531
1 2 6;i fy (CH2y Cl R.S 189-190
• · • · » · » ·
27*
Cl R.S
128 * '-O-fCHíh
MeO 129a
Meo
130b ph * · · • · · · • · · ·
9 9 9 · o · » * « ·
171-173
163,5-165
160-161
lil NMR (MeOD) d 8.03 (d, ,1
-8,8 Hz , 2H) , 7,69 (d , J =
8,5 Hz, 211) , 7,62 (d, J = 8,8
Hz, 2H) , 7,43 (d, J-6 , 6 Hz .
2H). 7, 28 (m, 5H), 4, 19 (dd
J-l0.3 , 4,1 Hz, 1H), 3,91 (dd, J=14.0, 10,3 Hz, ÍH), 3,27 (dd,J=14,0, 4,1 Hz,2H)
131 1 32 RhCHz Ph(CII2) 2 Cl Cl R.S R.S 167-171 1 79
133 MeiSiCHz Cl R, S 134-136
1 34 l’h(CII2) 3 Bi- R.S 174
135 Ph(CH2)3 li R.S HRMS; vypočteno 372,1725 nalezeno 372,1735
4 30 NH.Ac Cl R.S 141-142
a Příprava 2-(2-jodfeny1)ethylbromidu: Roztok kyseliny o-jodfenyloctové (19,87 g, 75.83 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (110 ml) se přidá po kapkách během 41 minut k roztoku boranu v tetrahydrofuranu (151 ml roztoku 1 mol/1, asi 151,0 mmol), který byl vychlazen v lázni s ledovou vodou. Reakční směs se míchá při * · φΦ Φ ««
Φ Φ · · «·· · * · · · · V · * · · · · · * * ·· φ φ · φ ·· φ φ·· « · • Φ «« ··φ φ · ·φ φ teplotě (J-Π.) °C po dobu 2 li 15 min. Po ochlazení reakční směsi na 0 °C se reakce přeruší opatrným přidáním (pěnění 1) 1(1% (obj.) kyseliny octové v methanolu během 20 minut. Pak se pokračuje v míchání po dobu 25 minut načež se reakční směs zahustí na rotačním odpařováku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se nejprve nasyceným roztokem chloridu amonného a potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší (NažSOí) a zahuštěním se získá žlutý olej (18,07 g), který se použije v dalším postupu bez čištění. Čistý 2-(2-jodfeny1)ethano 1 (17,75 g, 71,55 mmol) se po kapkách zpracuje během 6 minut s bromidem fosforitým (3.5 ml, 36,85 mmol) přičemž reakční nádobka je umístěna ve vodní lázni k modulaci exotermické reakce. Pak se směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom 2 hodiny za zahřívání v olejové lázni při 100 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místností, zředí se etherem a reakce se opatrně přeruší vodou (pěnění/exotermní reakce !). Vrstvy se nechají oddělit, organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se (NazSCb). Zahuštěním se získá žlutý olej který se přečistí Kugelrohrovou destilací (140 °C/700 militorr) čímž se získá bezbarvý o 1 e ,j (19,50 g.. 62.71 mmol; 83% výtěžek pro oba stupně). MS(PI) 310.312fM] + .
b Referenční sloučenina
Obecný způsob přípravy 2-(2-jodťenyl)ethylbromidu sc použije k př í pravě 2 - ( 3-j odf enyl)e t hy1 brom i du, 2-(4-j odřeny 1)e thy1 brom i du a 2 - ( 3,5 - d i ni e t h o x y f' e n y 1 ) e t h y 1 b r o m i d u .
0 *00*
0*0 0 * 0
0 0
Příklad 136
Příklad 136
Do Parrovy reakční nádobky objemu 125 ml obsahující sloučeninu podle příkladu 124 (1.15 g, 2,85 mmol), 10% Pd/C (0,06 g) a ledovou kyselinu octovou (50 ml) se zavede vodík pod tlakem 55 psí a třepe se na Parrově aparatuře dokud neustane spotřeba vodíku. Parrova reakční nádobka se pak promyje argonem a reakční směs se zfiltruje vrstvou Celitu za promývání acetonem. Roztok se pak zahustí do sucha na rotačním odpařováku za použití hexanu k azeotropnímu oddesti 1 ování kyseliny octové. Pevné látky se pak rozpustí v horké 10%, HCI, směs se, zfiltruje a zahustí do sucha na rotačním odpařováku. Surový hydrochlorid se pak rekrystali zuje z ethanolu za získání bělavých krystalu, které po vysušení ve vakuové sušárně (80 °C, 3 dny) se zbarví purpurově (0,18 g, 17 %) . Teplota tání 222.0-224,0 «C.
Přiklad 137
Sloučenina podle příkladu 136 (0,30 g) se suspenduje v ethylacetátu (7 ml) a zpracuje nejprve s vodným K2CO3 (1.93 g v 7 ml) a potom s benzy1chlorťormiatem (0.165 ml). Reakční směs se nechá míchat přes víkend. Potom se směs rozdělí mezi 10% HCI a ethylácetat/dichlormethan. Organická vrstva se promyje vodou a • »« solným roztokem, vysuší (NazSO/,) a zahuštěním se získá žlutá pevná látka. Rychlou chromatografii na sloupci (grád ientová elucc, d i ch 1 ořme t han až dich1 ormethan-methano 1 v poměru 98:2) se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 14 8-149 <>C.
Použitím příslušných obchodně dostupných acylačních činidel a obecného postupu podle příkladu 137 se ze sloučeniny podle příkladu 136 připraví sloučeniny podle příkladů uvedených v tabulce IX. Sloučeniny podle příkladů 140-141 se připraví hydrolýzou produktu acylace ethylesteru sloučeniny podle příkladu 136.
Tabulka IX
o r II Ph
m í~\ CD,—C V ryÁU OH
0
Přiklad (T)x i s o m e r t . t .( °C)/da 1š í pa ráme tr
136 Nlh .HC1 R, S 2 22,0- 224,0
137 PhOCUNH R. S 148-149
138 t-BuOCONH R.S 167-16 8
1 3 9 ClhCONH R.S 2 09,5-2 1 .1
140 n-BuCONH R.S 168-169,5
1 4 í. t-BuCHzCOXH R . S 180,5-182.5
• · ···»
Příklad 142
Kyselina podle příkladu 126 se rozpustí v dimethy1 sulfoxidu (1,5 ml) a methanolu (1 ml). Pak se přidá triethylamin (0,21 ml, 1,51 mmol) a potom paladium(11)acetat (12,8 mg, 0,057 mmol) a i , 3“b i s (ó i i eny 1 Γ u Γ i n) ha upů1’1 (23,0 mg, 0,056 rr.:^ cm ca tři minuty probublává oxid uhelnatý. Oranžový roztok se umístí do atmosféry oxidu uhelnatého a zahřívá se na olejové lázni při teplotě 70-75 °C. Reakce se nechá probíhat za zahřívání 20 hodin a 45 minut. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem a promyje se nejprve 10% HCI a potom vodou. Pak se organická vrstva vysuší (NazSOa) a zahustí se na žlutou pevnou látku. Ta se přečistí krystalizací z horkého hexanu/ethylacetatu nebo z horkého toluenu/hexanu za získání sloučeniny podle příkladu ve formě hnědé pevné látky (109,6 mg, 0,243 mmol, 50 %) Teplota tání 129-130 °C.
Příklad 143
Kyselý poloester podle příkladu 142 se rozpustí v ethanolu (3 ml), tetrahydrofuranu (3 ml) a vodném NaOH (0,20 g v 1 ml). Tato směs po 4,5 hodinovém míchání stále ještě obsahuje výchozí látku. Přidá se 50% vodný NaOH (1 ml) a směs se míchá přes noc. Tato směs se okyselí 10% HCI a extrahuje ethylacetátem/ chloroformem. Výtřepky se vysuší (NažSOů) a zahustí na černou pevnou látku, která po vyjmutí do čerstvého ethylacetátu se v něm zcela nerozpouští. Suspenze se zfiltruje přes celit a zahustí za získání žluté pevné látky (354 mg). Přečištěním rychlou chromatografií (gradientová eluce, chloroform : methanol v poměru 100 : 1 s obsahem 1 % kyseliny octové až chloroform : methanol v poměru 20 : 1 s obsahem 1 % kyseliny octové) se získá požadovaný • · »♦ *« * produkt ve formě bělavé pevné látky (218,6 mg). Teplota tání 178-186 °C (za tmavnutí látky).
Sloučeniny podle příkladů uvedených v tabulce X se připraví karbony 1ačním způsobem v přítomnosti paladia uvedeným v příkladu 142, s vodou nebo vhodným aminem misíu sne lháno 1 u. Sloučenina podle příkladu 153 se připraví z ethylesteru sloučeniny podle příkladu 144 s použitím vody při karbonylaci podle příkladu 142 a následnou hydrolýzou podle příkladu 143. Sloučeniny podle příkladů 145 a 146 jsou oddělené stereoisomery racematu z příkladu 144. Separace se provede na koloně Chiralpak AS (hexanyabsolutní ethanol v poměru 65 : 35 s obsahem 1 % kyseliny octové) a stereochemie jednotlivých isomerů se stanoví analogií relativních aktivit jiných známých isomerních párů.
Příklad R6a isomer t.t.( °C)/dalSí parametr
142
143
R,S
129-130
178-186 (tabulka X pokračování)
144
R,S
EtjNOC
145
XV tCHih
H7
EtjMOC
146
147
148
149
EljHOC
CONElj
R,S
R,S
R,S
150
R,S
151
152
153 n-BuHNOC
84-86
125,5-124,5
124-124,5
164-165
239-240
85,5-88,5
67-69,5
123-124
195,5-196,5
246-248 ·♦ · · •
«« • · · · · · · • ♦ · · • · · · ft · ft · · ft « « • ft v · · • ft ·· • · « · • * * • · ftftft • · · «· ·· (tabulka X pokračování)
209-210
Stupeň 1. Použijí se obecné způsoby přípravy produktu podle příkladu 65, stupně 1 za použití diethy1fenylma1onanu jako výchozí látky, čímž se získá požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky, která se rekrysta 1 izuje z etheru. Teplota tání 148,5-149,5 °C.
Stupeň 2. Příprava sloučeniny podle příkladu 154, Produkt ze stupně 1 se nechá reagovat obecným způsobem podle příkladu 73 za získání sloučeniny podle příkladu 154 ve formě žlutých krystalů, Teplota tání 177,5-178 °C.
*· ·· • · »»· • · · • Φ φ ·
Příklad 155
Příklad 155
Methylether sloučeniny podle příkladu 154 se štěpí obecným způsobem uvedeným v příkladu 83 za získání sloučeniny podle příkladu 155 ve formě bílé, pevné látky. Teplota tání 165,5-166 °C.
Reakcí sloučeniny podle příkladu 155 s příslušným alkylačním činidlem obecným způsobem uvedeným v příkladu 84 se získají sloučeniny podle příkladů 156-159 (tabulka XI). Reakcí ethylesteru sloučeniny podle příkladu 155 s příslušným alkylačním činidlem obecným způsobem podle příkladu 84 se získají sloučeniny podle příkladů 160 a 161.
př í k1 ad R4 i somer t.t.( °C)/další parametr
156 Et R.S 160,5-161
157 n-propy1 R, S 147,5-148,5
1 58 n-penty1 R,S 140,5-141
·· «· Μ»· • · · · • · · ·
(tabulka XI pokračování)
159 n-hexy1 R,S 135,5-137,5
160 n-buty1 R,S 149,5-151 ,5
161 PI1CH2 R,S 156-157
Příklad 162
Stupeň 1. Do jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu 1000 ml opatřené adaptérem pro vstup argonu, se vnese S00 ml CH2CI2,
4-fenylfenolacetat (50,0 g, 235 mmol), bromacety 1 bromid (73,2 g, 31,6 ml, 363 mmol), ochladí se na teplotu 0 °C a asi během 5 minut se v malých podílech přidá chlorid hlinitý (94,2 g, 707 mmol). Výsledná směs se míchá 30 minut při 0 °C a 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs přidá ke studenému roztoku HCI (500 ml) a extrahuje třikrát 200ml podíly ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší MgSO^, zfiltruje, a zahuštěním se získá černá, pevná látka. Rekrystalizací z ethylacetatu-hexanů se získá 44,3 g (56 %) požadované sloučeniny ve formě hnědé pevné látky. TLC (10% ethylacetat-hexany) Rf 0,14.
·· ·*·*
Stupeň 2. Požadovaná sloučenina se syntetizuje 2 produktu výše uvedeného stupně 1 způsobem analogickým postupům uvedeným v příkladu 114 s tím rozdílem, že místo 1-brom-3-feny1 propanu se použije 2-(3-jodfenyl)ethylbromid. TLC (hexany-ethylacetat, 3 :
1) Rt=0,49.
Stupeň 3. Tetrahydrofuranový (400 ml) a ethanolový (50 ml) roztok produktu ze stupně 2 (18,4 g) se zpracuje s K2CO3 a míchá se při teplotě místnosti v atmosféře argonu přes noc. Protože po této době zbývá v reakční směsi značný podíl výchozí látky, sníží sc objem reakční směsi na jednu polovinu a přidá se další K2CO3 (12 g). Reakce úplně proběhne za 3 hodiny. Reakční směsse zahustí a okyselí 10% HCl. Produkt se extrahuje ethylacetátem, vysuší (Na2SOí$) a zahuštěním se získá hnědý, olejovitý zbytek. Čištěním rychlou chromatografií (hexany-ethylacetat 3 : 1) se produkt získá ve formě žlutého oleje. (14,8 g; 86 %). TLC (hexany-ethylacetat 3 : 1) Rf=0,20.
Stupeň 4. Příprava sloučeniny podle příkladu 162. Produkt ·« « • · reakce ze stupně 3 se zpracuje s penty1jod idem obecným postupem podle příkladu 84 za získání sloučeniny podle příkladu 162. Teplota tání 156-157 OC.
Příklad 163
Alkylací produktu připraveného podle příkladu 162 ve stupni 3 benzy lbrotnidem obecným postupem podle příkladu 84 se získá sloučenina podle příkladu 163. Teplota tání 173-174 °C.
Příklad 164
Sloučenina podle příkladu 164 se připraví ze sloučeniny podle příkladu 162 karbony 1 ačnírn způsobem podle příkladu 142 za přítomnosti paladia s diethy1aminem jako nuklcofilním činidlem. Analýza (pro C34H4íNOs.0,75 H2Ú)· C; vypočteno 73,29; nalezeno
4 44 · 44 • · ♦ · * * * 4 444 · • 4 4 4 · «4 44 ·· · · 4
4444 ·
4 « ·
·
73,35. H: vypočteno 7,69; nalezeno 7,43. N: vypočteno 2,51; nalezeno 2,33.
Příklad 165
Sloučenina podle příkladu 165 se připraví ze sloučeniny podle příkladu 163 karbony lačním způsobem podle příkladu 142 za přítomnosti paladia s diethy1aminem jako nukleofilním činidlem. Teplota tání 92-95 °C.
Příklad 166
Pb-Q
Stupeň 1. Výše uvedený a,b-nenasycený laktam se připraví z obchodně dostupného L-pyroglutaminolu dvoustupňovým způsobem uváděným v literatuře (viz J.Am.Chem.Soc. 1989,111,1525-1527). TLC (hexany-ethylacetat 3 : 2) Rf=0,29.
Stupeň 2. Suchá tříhrdlá baňka s kulovým dnem objemu 500 ml se ··
• * ft opatří magnetickou míchací tyčinkou, třícestným kohoutem, teploměrem pro měření nízkých teplot a teflonovou zátkou. Baňka se promyje argonem a vnese se do ní tetravinylcín (5,9 ml, 32,3 mmol) a 50 ml čerstvě předešti 1 ováného etheru. Ochlazený roztok (0 °C) se zpracuje během 20 minut s roztokem methyllithia (86,9 ml roztoku 1,43 mol/1 v diethy1etheru; 124,3 mmol). Tato směs se míchá 30 minut při 0 °C, ochladí se na -78 °C a zpracuje se jednou dávkou CuCN (4,45 g, 49,7 mmol). Reakční směs se ohřeje během 1 hodiny a 35 minut na -30 °C a míchá se při -30 °C dalších 40 minut. Zátka se nahradí suchou přidávací nálevkou, do které se vnese roztok enonu ze stupně 1 (5,0 g, 24,85 mmol) v etheru (150 ml). Enon se přidá k reakční směsi během 30 minut přičemž se udržuje vnitřní teplota na -30 °C. Reakce je ukončena po 40 minutách jak lze usuzovat z TLC. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného (350 ml) a míchaná směs se ohřeje na -10 °C. Vytvořená šedá pevná látka se odfiltruje přes celit ve filtrovací nálevce se střední fritou. Filtrační koláč se promyje čerstvým etherem. Zfiltrované vrstvy se nechají rozdělit a vodná vrstva se extrahuje čerstvým etherem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší (MgSCh) a zahuštěním se získá žlutý olej, ze kterého se přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (hexany-ethylacetat 3 : 1) získá produkt ve formě žlutého oleje (4,6 g, 81 %). TLC (hexany-ethylacetat 3 : 1) Rf=0,34.
OH
Stupeň 3. Roztok produktu ze stupně 2 (8,20 g, 35,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se za refluxování přidá k roztoku 1 ithiumaluminiumhydridu (2,04 g, 53,6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml). V refluxování se pokračuje 1 hodinu a φφ φφ φ φ φ φ
Φ Φ Φ Β
Φ Φ ΦΦΦ
Φ Φ Φ ·· ΦΦ
ΦΦ ···· minut. Reakční směs se pak ochladí a po kapkách se zpracovává s nasyceným roztokem Na2SOz, dokud se nevytvoří hustá sraženina. Přidá se ethylacetat ¢100 ml) a směs se krátce promísí a potom zfiltruje přes celit; filtrační koláč se promyje ethylacetatem. Spojené filtráty se vysuší (NazSCh) a zahustí. Tmavě žlutý olej (6,67 g, 86 %) se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. TLC (hexany-ethylacetát 3:1) Rf= 0,21.
QJ *—OTBS
Stupeň 4. Do suché baňky s kulovým dnem objemu 250 ml se vnese suchý dichlormethan (60 ml), terč.-butyldimethylsilyl— chlorid (4,9 g, 32,03 mmol) a imidazol (4,54 g, 66,73 mmol). Tato směs se míchá 10 rninut a potom se zpracuje s roztokem produktu ze stupně 3 (5,8 g, 26,69 mmol) v suchém dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu v atmosféře argonu. Pak se směs zahustí a přečistí rychlou chromatografií na sloupci (hexanyethylacetat 9 : 1) za získání požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje (9,19 g, 100 %) . TLC (hexany-ethy1acetat 9:1).
Stupeň 5. Roztok benzy1chlormravenčanu (13,34 ml, 93,42 mmol) a produktu ze stupně 4 (8,85 g, 26,69 mmol) v tetrahydrofuranu (190 ml) se několik hodin refluxuje. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti, zředí se diethyletherem (250 ml) a postupně promyje 10% HC1 (2 x 150 ml) a nasyceným roztokem NallCOj (150 ml). Vodné vrstvy se znovu extrahují etherem a spojené ·· ve • flfl fl fl flfl · • v flfl · · • · « • fl flfl * fl · • flfl fl • · · • flfl • flfl • flfl flfl • fl ···· • « · fl · · flfl · fl • fl · · organické vrstvy se vysuší (NaíSOz,) a zahustí. Po přečištění rychlou chromatografií (gradientová eluce hexany-ethylacetat v poměru 99 : 1 až 95 : 5) se získá požadovaná sloučenina (7,62 g, 76 %). TLC (hexany-ethylacetat 9:1): Rf=0,40.
wi-aTBS
Stupeň 6. Roztok produktu ze stupně 5 (1,225 g, 3,26 mmol) v 5% methanolu-CH2Cl2 (20 ml) se ochladí na -78 °C a probublá argonem. Pak se roztokem probublává ozon, dokud roztok nezmodrá. Tato směs se pak probublá argonem a zpracuje s dimethy1su1fidem (1,2 ml, 16,3 mmol). Za míchání se pak směs nechá během 2 hodin ohřát na teplotu místnosti, zahustí se do sucha a nechá se přes noc ve vysokém vakuu. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na koloně (gradientová eluce hexany-ethylacetat v poměru 9 : 1 až 7 : 3) za získání požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (890 mg, 73 %). TLC (hexany-ethylacetat 9 : 1): Rf=0,11.
Stupeň 7. Do suché baňky s kulovým dnem objemu 250 ml se vnese v atmosféře argonu 4-brom-41-ch1orbifeny1 (4,17 g, 15,58 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Tento roztok se pak ochladí na -78 °C a po kapkách zpracuje s n-buty11 ithiem (5,65 ml roztoku 2,64 mol/1 v hexanech, 14,92 mmol). Tato směs se » · · · • flfl · • · · · * fl · · · • · · ♦ · ·· • · fl flfl · fl * fl fl · · fl flfl · • flfl flfl · • fl flfl flflfl · • flfl flfl • flfl flfl fl* · míchá při -78 °C po dobu 1 hodiny a 45 minut. Kanylou se pak přidá roztok produktu ze stupně 6 (4,9 g, 12,98 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml). Za míchání se pak směs nechá během 2 hodin a 10 minut ohřát na -20 °C a při teplotě -20 °C se v míchání pokračuje dalších 50 minut. Reakce se ukončí přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného (150 ml) a směs se převede do dělící nálevky. Tato směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 80 ml), spojené extrakty se vysuší (MgSCh) a zahustí na žlutý olej. Rychlou chromatografií na sloupci (gradientová eluce hexanyethylacetat v poměru 9 : 1 až 3 : 2) se získá požadovaná sloučenina jako směs diastereomerú (5,21 g, 71 %). TLC (hexany-ethy1acetat 3:1).
Stupeň 8. Roztok produktu zc stupně 7 (3,25 g, 5,74 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) a kyselině octové (0,85 ml) se zpracuje s tetrabuty1amoniumfluoridem (14,35 ml roztoku 1,0 mol/1 v tetrahydrofuranu) a směs se nechá míchat přes noc. Pak se směs zředí dichlorinethanem (120 ml) a promyje vodou (75 ml). Organické vrstvy se vysuší (NazSCU) a zahustí na žlutý olej. Rychlou chromatografií na sloupci se získá (gradientová eluce hexanyethylacetát v poměru 3 : 2 až 100% ethylacetát) čistý diol (2,00 g, 77 %). TLC (hexany-ethy1acetat 1:3).
φφ ·Φ·*
ΦΦ *1 Φ φφ • Φφφ φφφφ φ φ · φφφφ φφφ φφφ * φ φφφφ φ · φφ φ · φ · φ · φ φφφ ·* φφ φφ «φφφφ φφ φ
Příklad 166
Stupeň 9. Příprava sloučeniny podle příkladu 166. Roztok diolu ze stupně 8 (1,50 g, 3,32 mmol) v acetonu (40 ml) se ochladí na -40 °C a během 40 minut se po kapkách zpracuje s CrOi/AcOH (24 ml roztoku 0,083 g CrOj/ml AcOH). Tato tmavěhnědá směs se míchá 4 hodiny, potom se zředí vodou (300 ml) a extrahuje chloroformem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (NazSOzi) a zahuštěním se získá zelený zbytek, který se dále zahušťuje z hexanů aby se odstranila zbytková kyselina octová. Rychlou chromatografií na sloupci (chloroform-methano1 95 : 5) se získá ketokyselina ve formě šedé pevné látky (1,1 g, 73 %). Analýza (pro C2&H22C1NOs). C: vypočteno 67,32; nalezeno 67,10. H: vypočteno 4,78; nalezeno 4,97. N: vypočteno 3,02; nalezeno 3,11.
Příklad 167 • 0 • 0 00 0 ·
«0 0* * 0 0 0 * 0 0
9 * 9 9 • 0 0
00 ·
0
Příklad 167
Tato sloučenina se připraví postupem obdobným postupu podle příkladu 166 s tím, že se použije obchodně dostupný D-pyroglutaminol. Spektroskopicky je sloučenina podle příkladu 167 totožná se sloučeninou podle příkladu 166.
Příklad 168
Stupeň 1. Sloučenina podle příkladu 166 (1,2 g, 2,59 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (30 ml) a 30% HBr v ledové kyselině octové (3,5 ml). Tento roztok se míchá přes noc. Reakční směs se pak zředí etherem (250 ml) a vytvořená suspenze se míchá 30 minut aby se rozrušily velké shluky pevné látky. Směs se zfiltruje a oddělená pevná látka se suspenduje v čerstvém etheru a míchá se 1 hodinu. Potom se pevná látka oddělí filtrací a suší se ve vakuu přes noc. Surový produkt (790 mg, 75 %) se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. TLC (ethylacetat-kyselina mravenčí-voda 8:1:1): Rf=0,63.
Stupeň 2. Příprava sloučeniny podle příkladu 168. Produkt ze stupně 1 (100,0 mg, 0,25 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (3,2 ml). Přidá se triethylamin (73 ml) a výsledná suspenze se ochladí v ledové lázni na 0 °C. Přidá se benzy1 isokyanatan (34 ml), ledová lázeň se odstraní a směs se nechá během 3 hodin a za míchání ohřát na teplotu místnosti. Pak se směs zředí tetrahydrofuranem, zfiltruje se a zahustí se.
« «· «« fr · · ♦ · « « « » * * «· I · · · · • * Β « « • Η ·· «V · ** ·» « · · · • · · · • · < · « * · ·« ··
Rychlou chromatografií na sloupci (chloroform s 2 % kyseliny octové) se získá požadovaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky (43,8 mg, 38 %). Teplota tání 132,0-134,0 °C.
Použitím příslušného acylačního činidla a obecného způsobu podle příkladu 168 se připraví sloučeniny podle příkladů uvedených v tabulce XII.
Tabulka XII
R4 . __
Příklad R4 t.t.( °C)/další parametr
168 PhCHzOCO 132.0-134,0
169 PhCHzCIhCO 75-78
170 PhCHžCO 77-79
171 t-BuClhCO 182-185
172 i-BuOCO 160-163
173 PhNHCO 231-232
Příklad 174
M
Cl o
· ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 999 9
9 9 9 9
9 99 ·» · *♦ ·· • · · · • · · * • · ♦ ·· ·
9 9
99 « · ··« ·
Stupeň 1. Sloučenina podle příkladu 29 (10 g, 34,9 mmol) se suspenduje v atmosféře argonu v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) a ochladí se na O °C. Pak se přidá injekční stříkačkou nejprve 1,8—diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-en (5,2 ml, 34,9 mmol) a potom methyljodid (6,5 ml, 104,6 mmol). Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Pak se reakčni siněs zfiltruje a filtrační koláč se promyje etherem. Filtrát se zahustí, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje 10% HC1 (2 x 125 ml). Organické vrstvy se vysuší (Na2SO4) a zahuštěním se získá žlutá pevná látka (9,08 g, 87 %). TLC (chloroform-methano1 97,5 ; 2,5); Rf=0,90.
Cl o
Stupeň 2. N-Benzy1-N-(kyanomethy1)-N-[(trimethy1si 1y1) methyl]amin (4,06 g, 17,5 mmol) a produkt ze stupně 1 (5,0 g,
16,6 mmol) se suspendují v atmosféře argonu v acetonitrilu a přidá se dichlormethan v množství dostatečném k rozpuštění všech pevných částic. Baňka se obalí hliníkovou fólií a přidá se AgF (2,32 g, 18,3 mmol). Tato směs se míchá ve tmě přes noc. Černá směs se zfiltruje přes celit a filtráty se zahustí na hnědý, olejovitý zbytek. Rychlou chromatografií (gradientová eluce hexany-ethy1acetat v poměru 9 : 1 až 75 : 25) se získá požadovaný produkt ve formě žlutého oleje. TLC (chloroform-methanol 97,5 : 2,5): Rr=0,48.
• · · ·
Μ
Cl ο
Stupeň 3. Κ roztoku produktu ze stupně 2 (1,5 g, 3,46 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá benzylchlormravenčan (1,77 g, 10,4 mmol). Roztok se zahřívá za refluxování přes noc. Přidá se methanol (3 ml), směs se míchá 10 minut a pak se zahustí na žlutý olej. Rychlou chromatografií (hexany-ethy1acetat 3 : 1) se získá světle žlutá pěna (1,07 g, 65 %) . TLC (hexany-ethyláce tat 3 ; 1); Rf=0,27.
Cl
HOOC
Příklad 174
Stupeň 4. Příprava sloučeniny podle příkladu 174. Roztok methylcsteru ze stupně 3 (201 mg, 0,42 mmol) ve směsi tetrahydrofuran-ethanol (10 ml) 1 : 1 se zpracuje s NaOH 1 mol/1 (2,1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se reakční směs zahustí do sucha a zbytek se rozdělí mezi 10% HCI a ethylacetat. Organické vrstvy se oddělí, vysuší (Na2SOí) a zahustí na semikrystalický zbytek. Rychlou chromatografií (hcxany-ethy1acetat 1 ; 1 s obsahem 1 % kyseliny octové) se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé pevné látky (62,2 mg). Teplota tání 157-158 «0.
4 ·« 4 4 4 4
4 4 · ·
444« 4 * 4 4 · 4 4
4 4 « 4<4 44 4 « 444· 9 4 · 4 444 4
4 »44 4 »
44 4 4 4 · 4 44 ·
Příklad 175
Příklad 175
Produkt ze stupně 2 příkladu 174 (202 mg, 0,47 mmol) se hydrolyzuje obecným způsobem uvedeným ve stupni 4 příkladu 174 za získání sloučeniny podle příkladu 175 ve formě bezbarvé pevné látky. Analýza (pro Cz5H22NCIO3). C: vypočteno 71,51; nalezeno 71,42. H: vypočteno 5,28; nalezeno 5,30. N: vypočteno 3,34; nalezeno 3,33.
Příklad 176 a 177
Stupeň 1 - Směs sloučenin podle příkladů 176 a 177. Destilací na Vigreuxově koloně (olejová lázeň teploty 190 °C) se dicyklopentadien rozštěpí na cyklopentadien destilující při 40 °C. Cyklopentadien (1,25 ml, 15,13 mmol) se přidá k suspenzi dienofilu podle příkladu 29 (3,30 g) ve směsi dichlormethanu (15 ml) a tetrahydrofuranu (15 ml). Tato směs se míchá 2,5 hodiny v atmosféře argonu při teplotě místnosti a pak se zabuš t í na bílou, pevnou látku. TLC (chloroform-methanol 100 : 1 s obsahem kyseliny octové): Rf=0,47.
• 4 4 · • * * • 4 4 4 4 • · 4 • » * · · « 4 4
4 · 4 · • 4 4 4 4 4 4 • · «4
444 44 4
Příklad 177
Stupeň 2, Příprava sloučeniny podle příkladu 177. Směs připravená ve stupni 1 (2,29 g, 6,49 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a zpracuje s vodným NaHCCb (50 ml). Pak se rychle, během 3 minut, přidá směs jodu (3,11 g, 12,25 mmol) a KI (2,17 g, 13,07 mmol) ve vodé-tetrahydrofuranu (2 : 1,50 ml) a tato hnědá směs se míchá přes noc v atmosféře argonu. Peakce se pak přeruší nasyceným vodným roztokem NaHSOj a provede se extrakce ethy1acetatem. Spojené organické vrstvy se vysuší a zahustí na žlutou pěnu. Čištěním rychlou chromatografií (gradientová eluce, ethylacetat-hexany v poměru 6 : í s obsahem 0,5 % AcOH až 3 : 1 s obsahem 0,5 % AcOH) se získá semi-čistý vzorek exokyseliny (0,49 g) a jodlakton (0,88 g). Exokyselina se znovu chromatografuje (gradientová eluce, chloroform-ethanol v poměru 100 ; 1, až chloroform-ethanol s obsahem 0,5 % kyseliny octové v poměru 100 ; 1, až chloroform-ethanol-methanol s obsahem 0,5 % kyseliny octové v poměru 100 : 1 : 1) a získá se čistá sloučenina podle příkladu 177 (426,4 mg). Analýza (pro C21H17CIO3). C: vypočteno 71,49; nalezeno 71,20. H: vypočteno 4,86; nalezeno 4,72.
• · · ·
Příklad 176
Stupeň 3. Příprava sloučeniny podle příkladu 176. Jodlakton připravený ve stupni 2 (0,93 g, 1,94 mmol) se rozpustí tetrahydrofuranu (20 ml) a ledové kyselině octové (15 ml). Tento roztok se zpracuje s práškovým zinkem (1,27 g, 19,43 mmol) přidaným v jedné dávce a míchá se 2,5 hodiny v atmosféře argonu. Směs se pak zředí ethylacetátem a zfiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se promyje 10% HCI, organické vrstvy se vysuší (NažSCU) a zahustí na žlutou pevnou látku. Triturací směsí etheru a ethylacetátu se získá hnědý prášek (425 ing, 62 %) . Analýza (pro C21H17CIO3.0,25 H2O). C: vypočteno 70,59; nalezeno 70,68. H: vypočteno 4,94; nalezeno 4,94.
Příklad 178
OMe
Stupeň 1. d i cli loret hanu jantarové (5,0
4-Brombi fenyl (25 ml), přidá g, 50 mmo1) v (11,6 g, 50 mmol) se rozpustí v 1,2— se k suspenzi anhydridů kyseliny 1 , 2-dich1orethanu (70 ml) a směs se « · « · ochladí na 0 °C. V šesti dávkách se přidá pevný chlorid hlinitý (14,0 g, 105 mmol) čímž se vytvoří tmavě zelený roztok. Po 10 minutách se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se v atmosféře argonu dalších 72 hodin. Pak se reakční směs vlije do kádinky obsahující drcený led/vodu (200 ml). Přidá se hexan (200 ml) a směs semíchá 1 hodinu. Světle oranžová pevná látka se odfiltruje a získá se tak 16,8 g (100 %) surové kyseliny. Část kyseliny (7,0 g) se pak suspenduje v methanolu (25 ml)/toluenu (25 ml) a po kapkách se přidá koncentrovaná H2SO4 (2,5 ml). Tato směs se míchá při teplotě místnosti 14 hodin a pak se zahřívá 3 hodiny 75 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v CH2CI2 a pomalu vlije do směsi nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného/1edu. Ester se extrahuje dichlormethanem a suší MgSCM . Filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 6,44 g (88 %) světle žlutého prášku. Ml NMR (300 MHz, CDCI3) d 2,81 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,36 (t, J=6,6 Hz,
2H) , 3,73 (s, 3H) , 7,49 (rn, 2H) , 7,59 (in, 4H) , 8,07 (dd, J=1 ,8, 6,6 Hz, 2H).
Stupeň 2. Roztok 1 , 2-bis(trimethy1si 1oxy)ethanu (4,8 ml, 20 mmol) v CH2CI2 (1 ml) se ochladí na -70 °C. Pak se přidá katalyzující trimethy1sily1trif1uormethansulfonat (10 pl, 0,05 mmol) a potom methyl esterový produkt ze stupně 1 (1,70 g, 5 mmol) rozpuštěný v CH2CI2 (4 ml) za vzniku husté kaše. Chladící lázeň se nechá ohřát na teplotu místnosti (během 3 hodin), reakční směs se míchá dalších 24 hodin a pak se přidá voda. Produkt se extrahuje CH2CI2 a organické vrstvy se vysuší síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se čistí MPLC (15% ethy1acetat/85% hexany) za získání 1,71 g (85 %) esteru ve formě bezbarvého prášku. !H NMF (300 MHz, CDCI3) d 2,28 (m, 2H) ,
Stupeň 3.Ketal ze stupně 2 (4,61 g, 12 mmol) se rozpustí při teplotě místnosti v THF (45 ml) a vodě (15 ml). Přidá se NaOH (480 mg, 12 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 19 hodin. TLC prokazuje stále ještě přítomnost esteru a proto se přidá další podíl NaOH (210 mg). Po dalších 2 hodinách se reakční směs při teplotě 0 °C okyselí na pH 3 HCl 4 mol/1 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 4,63 g bezbarvé pevné látky, která se použije v dalším postupu v surovém stavu. Podíl kyseliny (2,50 g, 6,6 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (37 ml). Pak se postupně přidá při teplotě místnosti (S)-(-)-4-benzy1-2-oxazolidinon (1,44 g, 11,1 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethy1aminopropy1) ~3~etby 1karbdiirnidu (1,56 g, 8,1 mmol) a dimethylamínopyridin (181 mg, 1,5 rnmol). Několik minut po přidání DMAP přejdou veškeré pevné látky do roztoku. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny a pak se vlije do nasyceného vodného NH4CI. Produkt se extrahuje CH2CI2 a vysuší síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek přečistí MPLC (2% CH3OH/98% CH2CI2) za získání 2,64 g (74 %) výše znázorněného benzyloxazolidinonu ve formě bezbarvé, pevné látky.
NMR (300 MHz, CDCb) d 2,38 (m, 2H) , 2,72 (dd, J=9,6 , 13,2
Hz, 1H), 3,13 (m, 2H) , 3,29 (dd, J-3,3 , 13,6 Hz, 1H), 3, ,82 (m,
2H), 4,08 (m, 2H), 4, 17 (m, 2H) , 4,52 (m, 1H), 7,19-7,33 (comp m
5H), 7,45 (m, 2H), 7, 56 (m, 6H) .
Stupeň 4. Roztok pyridinu (0,90 ml, ll mmol) v CH2CI2 (33 ml) se ochladí na -70 °C, Během 6 minut se přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (1,68 ml, 10 mmol) čímž vznikne nažloutlý, kašovitý roztok. Po 5 minutách se během 4 minut přidá 3-fenyl-l-propanol (1,40 ml, 10 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při -70 °C a pak se zahřeje na -20 °C za 75 minut. Studený roztok se vlije na filtrační nálevku s fritou obsahující sílikagel. Oxid křemičitý se promyje CH2CI2. rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se výše uvedený triflat ve formě světle oranžové kapaliny, která se uchová ve vakuu než se použije v dalším reakčním stupni (asi I hodinu).
Br flfl flfl·· • · 4 fl ·
Stupeň 5. Benzyloxazolidinon ze stupně 3 (1,0 g, 1,9 mmol) se rozpustí v THF (5 ml) a ochladí se na -70 °C. K oxazolidínonovému roztoku se během 5 minut přidá bis(trimethy1sily1)amid sodný (1 mol/1 v THF, 2,0 ml, 2 mmol) a reakční směs míchá 30 minut. K sodnému aniontu se přidá roztok fenylpropyltriflatu ze stupně 4 (2,7 g, 10 mmol) v THF (5 ml) a diisopropylamin (1,8 ml, 10 mmol) a reakční směs se míchá 2 hodiny při -70 °C. Reakce se ukončí při -70 °C nasyceným vodným NH4CI (100 ml) a potom se baňka nechá ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se nasyceným vodným NH4CI. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a extrakt se vysuší síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí MPLC (20% ethylacetat/80% hexan až 30% ethylacetat/70% hexan) za znovuzískání 66 mg výchozího oxazolídinonu, 34 mg (R)-diastereomeru produktu a 630 mg (S)-diastereomeru produktu znázorněného výše. 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 28,6; 33,6; 35,8; 38,3; 42,3; 55,6; 64,3; 64,8; 65,9; 109,6; 119,7; 121,8;
125,8; 126,5; 126,7; 127,3; 128,3; 128,5; 128,7; 129,0; 129,5;
132,0; 135,4; 139,7; 141,6; 142,1; 153,3; 177,1.
Stupeň 6. Produkt ze stupně 5 (350 mg, 0,53 mmol) se rozpustí v THF (3,75 ml) a HzO (1,25 ml) a ochladí se na 0 °C. Přidá se peroxid vodíku (30%, 485 ml, 4,2 mmol) a potom ·· ·« * · » · * « · · • · »·» • · « ♦ · ·» » · * · *
monohydrát hydroxidu lithného (90 mg, 2,1 mmol). Po 30 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin. Přidá se vodný hydrogensiřičitan sodný (10%) a směs se míchá přes noc. Vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 a organický roztok se vysuší síranem sodným. Po zfiltrování se zbytek přečistí MPLC (20% ethylacetat/80% hexany) a získá se 31 g čisté kyseliny znázorněné výše a 103 g směsi výchozího benzyloxazolidinonu a produktu. Směsné frakce se rozpustí ve směsi 30% ethylacetat/70% hexany; vytvořené krystaly obsahují 70 % oxazolidinonu, jak prokazuje HPLC, zatímco matečný roztok obsahuje Čistý kyselinový produkt. 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 28,9; 32,7; 35,6; 40,3; 42,8; 64,7; 64,8; 109,4; 125,8; 126,2; 126,8; 128,3; 128,3; 128,4; 128,4; 128,8; 132,0; 139,8; 142,0; 142,1; 181,4.
Příklad 178
Stupeň 7. Příprava sloučeniny podle příkladu 178. Výše uvedený ketal ze stupně 6 (38 mg, 0,08 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (475 ml) a ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá koncentrovaná IlClOií (9,4 ml) a reakční směs se mísí při 0 °C 3,5 hodiny. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se síranem • · • 9 ·· · • · · · · · · 0 • 9 · 9 0 0 * 0 9 • 9 0* sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se sc získá produkt (29 mg, 84 %), který je podle HPLC čistý. [a]D -22,1° (c 1,2; CHCI3).
Přiklad 179
O CC9R
R = Me nebo Et
Stupeň 1 R = Me. K suspenzi hydridu sodného (0,43 g, 17,8 mmol) v THF (24 ml) se při teplotě 0 °C přidá po kapkách během 20 minut diethylmalonan (2,46 ml, 16,2 mmol). Roztok se 20 minut míchá a pak se během 20 minut přidá
4—(41-chlorfenyl)-a-bromacetofenon (5,0 g, 16,2 mmol) v THF (24 ml). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, míchá se dalších 12 hodin a potom se vlije do EtOAc (250 ml) a vody (250 ml). Vrstvy se nechají rozdělit a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí kyselinou fosforečnou 1 mol/1 (2 x 200 ml), nasyceným hydrogenuh1 iěi taném sodným (2 x 200 ml), solným roztokem (100 ml), potom se vysuší (MgSOz,) , zfiltrují a zahustí ve vakuu. Získaný olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu gradientovou eluci elučním činidlem ethylacetat/hexan (10 % až 50 % ethylacetátu za získání krystalické pevné látky, ze které se po rekrystalizaci za použití hexanu a ethylacetátu získá ethyl-2-karbc>ethoxy~4[4'~(4''-chlorfeny1)feny1]-4-oxobutanoat (1,24 g, 20 %). >H NMR (CDCI3) d 8,06 (d, J=8,1 Hz, 2H) , 7,66 (d, J=S,5 Hz, 2H) , 7.56 (cl, J = 8,5 Hz,
2H), 7,45 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,26 (q, J=7,4 Hz, 4H), 4,09 (t,
Stupeň 1 (A) R=Me. Κ roztoku methoxidu sodného (6,6 g, 50,0 mmol) v DME (45 ml) se při teplotě místnosti přidá v jedné dávce dimethylmalonan (5,7 ml, 50 mmol) a míchá se 15 minut. V jiné reakční nádobce se rozpustí 4-(4'-chlorfeny1)-a-bromacetofenon (14,0 g, 45 mmol) současně s jodidem sodným (6,7 g, 45,0 mmol) v DME (136 ml). Roztok s Nal se při teplotě místnosti míchá 15 minut. Roztok s dimethylmalonanem sodným se kanylou převede po kapkách.do roztoku s 4-(4'-chlorfeny1)-a-bromacetofenonem a v míchání se pokračuje při teplotě místností 1 hodinu.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získaný olej se rozpustí ve směsí dichlormethan : diethylether 1 : 1 (700 ml). Organická vrstva se promyje vodou (250 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (250 ml). Potom se organická vrstva vysuší (MgSOi), zfiltruje a zahustí ve vakuu. Získaný olej se rekrysta 1 i zuje s použitím chloroformu : methanolu 4 : 1 s hexanem k vysrážení methyl-2-karbomethoxy-4-[4’-(4’ 1-ch1orf eny1)feny 1]-4-oxobulanoatu (10,43 g, 64 %).
]H NMR (DMSO) d 8,06 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 2H) ,
Stupeň 2 (A): Příprava 4-feny1-i~jodbutanu. Jodid sodný (8,9 g, 59,2 mol) a 4-fenyl-l-chlorbutan (5,0 g, 29,6 mol) se při teplotě místnosti přidají k acetonu (29,6 ml). Směs se zahřívá •» «* « · 9 «··· · · · 9 9 · • · · · · « · 9 9 9
9 9 99 9 9 « 99 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 9 9 9 při 70 °C 12 hodin. Získaný roztok se volně zfiltruje aby se odstranily sole. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a nadbytek solí se rozpustí ve vodě (100 ml). K vodné směsi se přidá hexan (100 ml). Vrstvy se nechají rozdělit a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogensiřiči tanu sodného (3 x 50 ml), zpracuje se uhlíkem k odbarvení a volně se zfiltruje. Pak se organická vrstva vysuší (MgSCU), zfiltruje a zahuštěním ve vakuu se získá 4-fenyl-l-jodbutan (6,94 g, 90 %).
Tento obecný způsob přípravy 4-fenyl-l-jodbutanu se použije k přípravě 5-feny1-1 -jcdpentanu, 6-fenyl-l-jodhexanu a 4-(jod~ methy1)bifenylu za použití obchodně dostupného 5-fcnyl-1-chlorpentanu, 6-feny1-1-ch1orhexanu a 4-(chlořmethy1)bifeny1u.
Stupeň 2 (B): Příprava 3-(p-methylfeny1)-1-jodpropanu. K 85% kyselině fosforečné (5,4 ml) se při teplotě místnosti přidá jodid draselný (0,90 g, 5,4'mmol) a 3-(p-methylfenyl)propan-l-o 1 (0,4 g, 2,7 mmol). Roztok se zahřívá při teplotě 120 °C 3 hodiny během kterých se z kyselé vrstvy odděluje olej. Tato směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije do 150 ml vody a 150 ml diethy1 etheru. Organická vrstva se oddělí, odbarví se nasyceným roztokem hydrogensiřiči tanu sodného (100 ml) a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml). Pak se organická vrstva vysuší (MgSOii) a zahuštěním ve vakuu se získá 3-(4-methyl f eny 1) i-jodpropan (0,48 g, 68 %) .
Tento obecný způsob přípravy 3-(4-mcthyIfeny1)~1-jodpropanu se použije k přípravě 3-(4-ch1ofeny1)-í-jodpropanu za použití • fl ·· * · · · • flfl « • · · ♦ · • · · • · flfl
3- (4-ch1orfeny1)propan-1-o 1u, k přípravě 3-(4-hydroxyfeny1)-1jodpropanu, 4-hydroxyfenethy1jodidu a 3-hydroxyfenethy1jod idu za použití obchodně dostupného 3-(4-hydroxyfeny1)-1-propanolu,
4- hydroxyfenethylalkoholu a 3-hydroxyfenethy1 alkoholu.
OMe
Stupeň 2 (C): Příprava 3-(p-methoxyfenyl)-l-propanu. K acetonu (25 ml) se při teplotě místnosti přidá bezvodý uhličitan draselný (4,14 g, 30,0 mmol), jodmethan (3,74 ml, 60,0 mmol) a 3-(4-hydroxyfenyl)-l-jodpropan (1,58 g, 6,0 mmol). Tato směs se zahřívá 8 hodin při 70 °C. Získaný roztok se volně zfiltruje k odstranění solí a zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá 3-(4-methoxyfenyl)-l-jodpropan (1,22 g, 73 %).
Tento obecný způsob přípravy 3-(4-methoxyfeny1)-1-jodpropanu se použije k přípravě 4-methoxyfenethyljodidu a 3-methoxyfenethyljodidu z 4-hydroxyfenethy1jodidu a 3-hydroxyfenethy1j odidu.
Br
Stupeň 2 (D): Příprava 1-feny1-3-brom-1-propinu. K roztoku 3-feny1-2-propi η-1-o 1u (10,0 g, 76 mmol) a pyridinu (0,14 ml, 1,77 mmol) v diethy1 etheru (22 ml) se přidává bromid fosfority (2,62 ml, 27,6 mmol) tak, aby se udržel reflux. Po skončeném přidávání se směs zahřívá na 40 °C 2 hodiny. Směs se pak ochladí a vlije na led. Oddělí se organická vrstva, zředí se diethyletherem a ρrt>;ny j i se nasyceným liyd i ngeiiuh 1 i č i tnncrn sodným (2 x ml) a nasyceným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva se vysuší (MgSOá). /filtruje a zahuštěním ve vakuu se získá
-feny 1 — 3 —larorn— 1 -propi n (13,4 g, 90 %) .
·· 44 • 4 4 · * · 4 4
4 · 4 4 »4 «
4· ·4 • 4
4 I
4 4 ·
4 · 4
Stupeň 2 (li): Příprava 2-(benzy1oxy)bromethanu. K míchané směsi N-bromsuke inimidu (1,4 g, 7.9 mmol) v suchém dichlormethanu (23 rn 1 ) se při -78 °C během 10 minut přidá po kapkách roztok tri feny 1fosfi nu (2.1 g, 7,9 mmol) v suchém dichlormethanu (16 ml). Reakční směs se udržuje ve tmě a v míchání se pokračuje tak dlouho, dokud veškerý \-bromsukcinimid není rozpuštěn (10 minut).
2-(benzy1oxy)brome t han (1,20
r o z t o k 2 - (benzy1oxy)ethano1u
Ch1 ad ί o í lázeň s o odstraní a
i s trios t i 1 2 hodin. Organická \
se projít vrstvou oxidu křemi
methanu 1 : 1 a z í iká se tak
(1.20 g.. 8 5 %) .
O c :o2n
=\ [
// CO:R II
R = Me nebo Et
Stupeň 3. K roztoku ethoxidu sodného (0.08 g, mmnl) v • · ·
DMI; (1 ni!) se přidá v jedné dávce při teplete místnosti ethyl2- k a r bne t lu>xy - 4 ( 4 ' - ( 4 ’ - r h 11 > r í c n y ί ) 1 ř n y 1 | - 4 - o x o bu t a n o a t (0.4!) g . 1.02 minul). Pu 15 minutách se přidá 4-feny1-1-jndbutan (0.2 4 g. 0.93 mmol) v DME (3 ml). Získaný roztok se 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se zahustí ve vakuu, získaný olej se rozpustí v Cti2Cl 2 (100 ml) a promyje se vodou (100 ml). Vrstvy se nechají rozdělit a vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSOí). zfiltrují a zahustí ve vakuu. Získaný olej se přečisti rychlou chromatografií na silikagelu gradientovou ehicí za použití ethylacetatu/hexanu (10% až 25% ethylacetat) jako elučního činidla za získání krystalické pevné látky, ze které se po rek rys ta 1 izaci 2 hexanu a ethylacetátu získá 1 - [' 4 1 - ( 4 ' ' -cli 1 orí eny 1) f e ny1]-3,3-d i ka rhoe t ho xy - 1 - o xo-7fenyllieptan (0,272 e, 28 %) . Teplota tání 67-69 °C.
Stupně 4 a 5- Příprava sloučeniny podle příkladu 179.
Diester ze stupně 3 se převede na rnonoky sel i nu obecným způsobem podle příkladu 40 stupňů 4 a 5. Teplota tání 127-130 °C.
Výše uvedené způsoby přípravy sloučeniny podle příkladu 179 se použijí k přípravě následující série produktů obsahujících bifenyl (tabulka XIII) za použití příslušného alkylačníbo činidla a příslušně substituovaného bi arv 1 ového výchozího materiálu.
II φ φ ΦΦΦΦ
Φ · Φ Φ Φ
Φ Φ φ Φ ·
Φ Φ » Φ Φ Φ Φ • Φ Φ Φ λ ΦΦ Φ· Φ
Příklad
179
180 181 182
183
184
185
86
Γ;»Ϊ..111 Μ XI II
Ο R°a
Rfa a
Ph(Clb) A Ph(Clb) 5 Ph(C!h) 6
4-Ph-Pb.CH2
M*O
CHi * φφ • φ φ » • φ φ φ • · ΦΦΦΦ • φ φ
Φ Φ 4» isomer t.t.( °C)/další parametr
P.S R.S R, S R.S
R.S
R.S
R.S
127-130
131-132
104-105
228-230
171-172
158-159
148-149
25-126 ·· ···· ·· ·« • · * • * · · • · · ·» • · « ·· ··
R.S 127-129 * ·· ·· * · « · • · · · · • · · « »·» · • · · · · «·♦ ** ·« ·
187 Mtó—
16S w*o tX“·
1 89 FhCJCClb
190 FhCHzOCCHz)2
191 CHiO(CH2)2OCH2
i 92 PhCHzOCH?
K1, S 1 5 5 - 1 5 6
R,S 145-142
R.S 99-100
R.S 95-97
R.S Analýza. C: vypočteno 70.50; nalezeno 70,73. Ií: vypočteno 5.18; nalezeno 5,14.
Přiklad 193
K přípravě sloučeniny podle příkladu 193 se potíži j í následující postupy, obdobně postupům uvedeným v Chem.Pharm.Bu11. 36 (6). 2050-2060 , ( 1 988) .
V baňce s kulovým dnem objemu 250 ml se v 48 ml DMF rozpustí 9,84 g (32,77 mmol) sloučeniny podle přikladu 23. Baňka se umísti do atmosféry argonu. Pak se přidá do banky injekční stříkačkou kyselina thiopivalová (8,4 sni. 66,09 mmol, 2 ekvivalenty) a potom se přidá 3,2 ml roztoku K2CO3 v 112O 1.93 mol/1. Tato směs se pak míchá 2 3 hodin při 25 'bj.
Reakční směs se pak zředí 200 ml vody a okysel i 10% HCl na pll=l, Tato směs se pak extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se potom pr omyjí vodou (4 x 100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se získá surový produkt (13.16 g. 96 % vztaženýeh 10a surový produkt).
• * 4 4
4 4 * 4 · ► 44 444 > 4 ·
4 4 ·
Surový produkt sv rozpustí v ethanolu, zpravuje s aktivním uhlím, /filtruj'' .a žáh'..-·, t í ve vakuu. Zbytek sv r e k r v s t a 1 i zu j v z.
ethylacetátu a hexanu a získá se i 1.2 £ (81 %) bílých krystalů.
Tupl o ta táni 119-120 GV.
Příklad 194 a 195
Sloučenina podle příkladu 193 se dělí tlPIC chromatografií na koloně Ohiralev]R 02 (2 cm x 25 cm). (1,38 g. se nastříkne v několika dávkách) za použití 85 % hexanu/15 % (0,2% kyselina trif1uoroctová v ethanclu) s průtokem 9 ml/min a detekcí píkxi UV detektorem při 3 2 0 nm. bej lepší frakce každého z i sonierů se spojí a každá látka se pak rekrysta 1 izuje z ethvlacetatu/hexanu za získáni 520 mg čisté sloučeniny podle příkladu 194 (první v pořadí eluce) a 504- mg čisté sloučeniny podle příkladu 195 (druhá v pořadí eluce).
Sloučenina podle příkladu 194 : [a]u + 26,4 (CHCI i)·
Sloučenina podle příkladu 195 : [ajn -27,0 (CHCI 3)Příklad 196
Výše uvedený způsob přípravy sloučeniny podle příkladu 193 se použije k pří pravě sloučeniny podle pří kladu 196 za použití thioťenolu a sloučeniny pudle příkladu 23. Teplota tání 125-126 nC.
Příklad 197
Roztok sloučeniny podle pří kladu 196 (2 4 g, 0.058 mul) a ( + ) « « t · » * · · * · · · v · · · · · » · ♦ ** a · • a a a a · ► a * » a a a a a a • · a· · rinebonihu (10 c. 0.034 mo 1 ) v acetonu f 1 50 ml) sc nechá stříl 46 hodin při teplotě ni i s t nos t i . Bílá sraženina se oddělí filtrací, suspenduje v ethylacetátu a postupně promyje HC1 2 mol/1 (150 ml) a nasyceným vodným \a('l (100 ml). Organická vrstva se vysuší
MgSfh . zfiltruje a zahuštěním za sníženého tlaku se získá bílá pevná látka (8,4 g s poměrem i Sumerů sloučenin příkladů 197 : .198 95,3 : 4.7). Po opakovaném provedení (rinchonin 6.75 g: aceton 140 ml) s následnou jednoduchou krystalizaci ze směsi ethylaeetat/hexany (1 : 2) se získá sloučenina podle příkladu 197 (6,67 g. 56 % teorie; poměr isomerň 99.3 : 0,7) ve formě bílé, krystalické pevné látky, fa]» + 84,8° (o 1.5, aceton).
Příklad 198
Přečištěné vzorky tohoto isomeru lze získat metodou HPI.C na koloně ChiralpakR AD (cm x 25 cm) za použití ethano 1u/hexanu 1 ;
s přídavkem 0,15 % kyseliny trifluoroctové k ethanolu). Za těchto podmínek je sloučenina podle příkladu 198 druhá v pořadí eluce a pouze z velmi malých nástřiků ji lze získat v čisté formě. Použitím vhodných obírá! nich stacionárních fází a obecných postupů uvedených v práci D.Arlt, B . Boeiner . R .Gros ser a W.I.ange, Angew.Chem.Int.Ed.Pngl.30(1991).č. 12. str. 1662-1664 se získají větší množství čistého produktu s poměrem isomerň < 1 ; > 99.
Nej lepší frakce se zbaví rozpouštědla odpařením ve vakuu a potom se zbytek rekry s t a 1 i zti j e ze směsi ethy1acetat/hexan za získání čistého produktu (479 mg), fa]» -79,8° (c 1,0, aceton).
Výše uvedené způsoby přípravy sloučenin podle příkladů 193-198 se použiji k přípravě následující série1 produktu obsahujících bifenyl (tabulím XIV) s použitím příslušného thiolobsahujíoího činidla a sloučeniny podle příkladu 23.
přiklad R8 i s onu; r t.t.( °C)/další parametr
1 93 (CIh) /'η: R.S 119-120
194 (Clb) iCCO [a'b + 26,4 (CHCI C)
1 95 (CHí)jCCO [a [o -27.0 (CHCH)
1 9 6 Pii R.S 1 2 5-126
1 9 7 Ph [ a 1 υ +84.8() (c 1,5, aceton)
198 Ph
199 2 -1 h i o í' e i i R, S 13 6-137
200 Ac R.S 140-141
201 4—methoxybenzy1 R.S 126-127
20 2 PhCO R,S 162-164
203 PhCH i R.S 155-157
20 4 4 -11 y d r o x y f e 11 y 1 R.S 162-163
205 2-f eny1e t hy1 R.S 105-106
206 4-me tlioxy f eny 1 R.S 1 3 8-139
207 3 · feny 1 prupy 1 R.S 8 2-83
2 US 4-f 1 uč r feny 1 R.S 112-113
2 0 9 4-eh 1 o i 1'eny 1 R.S 1 5 2 - 1 5 3
2 1 0 4 — 1.) r om f e n y 1 R.S 153-154
21 1 4-me t hy 1 i ..-ny 1 R . S 125-127
212 4 - e t! i y 1 1’ e n y 1 R. S 122-123
2 1 3 4-1-Ou t v 1f eny1 R, S 1 2 2 - 1 2 3
2 1 4 e v k 1 o 11 e x y 1 R, S M: S (FAB-LSIMS) 4!7[M+Rp
ft · ft · · • · • · • · * ft * ·
2 I 3 , 4-d ; ii'1.· 1 f puy 1 R, S 144-145
2 I (, 3 , 4-d i ch 1 or feny 1 P. S 1 56-15 7
2 1 7 2—liy d r(j xyme t hy 1 f eny 1 R.S 111-112
218 2 - ť 1 υ o r 1’ e n y 1 R.S 131-132
2 19 2- b rout f e ny 1 R.S 159-160
2 20 2-ethy1 feny! R,S 134-135
2 2 1 2-i sop ropy 1 feny 1 R, S 149-150
222 4-pyr idy1 R.S 190-191
223 4-ace t a ni i no f eny 1 R, S 165-166
224 4 - n i t r i j f e n y ] R.S 211-212
0
2 25 R.S 172-173
226 2 - n a f t y 1 R.S 155-156
227 1-nafty 1 R, S 16S-169
228 3-br orn feny 1 R.S 1 67-168
2 2 9 2-me tboxyf eny1 R.S 115-1 16
230 2-eh1orfeny1 R.S 1 53-154
231 3-methy1f eny1 R.S 137-138
232 2-methy1fenyl R.S 13 0- 1 31
233 CO;H 6- R,S 2 2 1-2 2 2
2 34 3-mc t hoxy f eny1 R.S 143-144
2 35 3 . 5-d i tne t boxy ť eny 1 R.S 1 7 5-176
2 3 6 3 -1 r i f 1 no rme t hec 1 f eny 1 R.S 114-115
237 4 - k a r b o m e t h o x y f e n y 1 R.S 152-153
2 38 \_/ R, S 162-163
· * · φ φ · φ · · • φφφ • « • φ φ * β φ «φφφ φ · φ » · φφφ φ φ · «φ φ
R.S
2“hV4ΓυX vfeΠΥ ] R.5 i 10-I ] 1 148-149
241
CO
R.S
172-173
242
243
3-cli 1 orfeny 1 3-fI nor fenv1
R.S
R.S
164-165 135-136
CO,LU
244
Γ\...
R.S
167-168
432
MaOfC
VR.S
132-133
3
2,6-di methylfenyl R.S
190-I91
434 ·<>
R.S
60-16
El.NOC
35 >
CONUt,
165-16 Ci
R.S
7
LU .NOC ' \
R, S
155-157
0...
• I · · · ·
Příklad 4 44
O
Stupeň 1. Požadovaný produkt se připraví z acetoxybifeny 1u a anhydridu kyseliny itakonové postupem podle? příkladu 23. Teplota táni 200-201 °C.
Stupeň 2- Příprava sloučeniny podle příkladu 444. Sloučenina podle přikladu 444 se připraví ze sloučeniny vyrobené ve stupni I a thiofenolu postupem uvedeným pro přípravu sloučeniny podle příkladu 193. Reakční podmínky vedou k odštěpení aeety1skupjny a rovněž k adici thiofenolu na akry lat. Teplota táni 137-130 °C.
• * »· »·· ·
Příklad 245
Matečné roztoky z krystalizace surově sloučeniny podlí» příkladu 196 se podrobí chromatografi i na si 1 ikagc1u a získá se přečištěny vzorek isornerníi i o produktu sloučeniny podle příkladu 245. Analýza. C: vypočteno 67,23; nalezeno 66,92. H: vypočteno 4,66; nalezeno 4,66. Cl: vypočteno S,63; nalezeno 8.72. S: vypočteno 7, SCI: nalezeno 7,69.
Příklad 246 a 247
Příklad 246, 247. 248 a 249
Přiklad 248
Vzorek sloučeniny podle příkladu 196 se uchovává několik dní v roztoku směsného rozpouštědla obsahujícího tetrahydrofuran a rovněž významný podíl peroxidů. To má za následek tvorbu významných množství isumerηích su1foxidových sloučenin podle
příkladů 246. 247, 248 a 249, které se rozdé1 i na č i. s t é 1' r a k o
chromátograíi í na cli i rá 1 ní cli HP PC s t a c i oini m í ch 1' á z í ch . 5 t e j n
s 1 o u č e n i u y 1 z e i z o J ova t z e sta r v cli vzorků slon ře11 i 11 pod 1 ; ·
přikladu 196 nc l?,o jeho i somerů pudl e příkladu 197, nebo
s 1 ouěeni ny pod 1 e příkladu 198. nebo z e v z o r k ň t ě c h t o 1 á t e k
η oková vanych v roztoku s peroxidem vodíku. Uvedené vl v a $ ii 1 í' o :<
podle příkladu 243 a 749 často vyskytují jako !·. on t am i mm t
• ·· · «
V «
stár ý e h vzdncln iii oxi dováný o h v x o r e i e ί, slon é'? 11 i i 1 \ pml 1 e p ř ; k. 1 adu
197 nr o ti. musí Sd 1 let ster coe 1 nun i i na C-2 c) bí LI Č eniny [)1.)(1 le
př i k 1 ad u 197 a 1 i š í se ve sti-r cechem i i na sulf i 1 Λ Í dovém kyslí ku.
Podobně sloučeni ny p od Ie pří k1adu 246 f a ] d - 9 9 . 7 (c 0,6, aceton J
a podle P ř i k1adu 247 se nacházejí ve starých v Z 1) 1' eí ch s1 čučen i ny
ρ i) ·· příkladu 198 a proto sdílejí s t e r e o c h em i i na C-2 sloučeniny podle příkladu 198 ale liší se ve stereochemi i na sulfoxidu.
Příklad 246 Příklad 247 Příklad 248 Příklad 249 ta|d -99,7 (c 0.6. aceton), [a]o +100,6 (c 0,6, a ce to n) [aju -97,4 (c 0,6, aceton). 1 a]d + 9 > , 6 (c 0,6, aceton).
Příklad 250
Přiklad 2 5(1
Roztok sloučenin) podle příkladu 244 (20,9 mg, 0,445 mmol) v THF (1.5 ml) se ochladí v lázni suchý 1ed/aceton. Reakční nádobka se utěsni pryžovým sppkm a asi 1 minutu se průbu Plává plynný methylamin. Reakční směs se pak nc-chá ohřát na teplotu místnosti a míehá se několik hodin. Zahuštěním za sníženého tlaku a rekrys ta li za·· í z e t hy 1 a e e t a t u a hexanu se získá sloučenina podle příkl ad li 2 50 ve 185-186 opy
1'ormó bílých krystalů. Teplota táni
Příklad 251
V baňce s kulovým dnem objemu 25 ml se rozpustí 209.8 mg (0,73 2 mol) sloučeniny podR příkladu 29 v 5 ml 1,4-dioxanu.
Baňka se umístí do atmosféry argonu. Přidá se injekční stříkačkou 0,1 ml (0,934 mmol, 1,33 ekvivalentu) thiofenolu. Tato směs se pak míchá při 25 θθ. Za 102 hodin se přidá injekční stříkačkou dalších 0,1 ml thiofenolu. Směs se míchá celkem 125 hodin.
Reakční směs se pak zahustí ve vakuu, zbytek se rekrysta 1 izuje ethylacetátu a hexanu za získání 93,0 mg (32 %) bílých krystalů. Teplu ta tání 168-169 °C.
Výše uvedený způsob přípravy sloučeniny podle příkladu 251 so použije k přípravě následující série produktů obsahujících laj fenyl (tabulka XV) za použití sloučeniny podle příkladu 29 a příslušným způsobem substituovanó thiolové výchozí sloučeniny.
Taljulka XV
c,-O O1 Fba Λ- 0
Př i k i ad R6a i s o m e r t.t.( OC)/další i parametr
251 PhS R.S 168-169
25 2 PhCHzS R,S 162-164
» φ φ φ « · φ φ φ φ • φ « · * • φ · φ • · ΦΦΦΦ • · V φ φ «φ ·
Příklad 253 (referenční sloučenina!
Tato sl oučenina se připraví podobným způsobem jaký je uveden pro přípravu sloučeniny podle příkladu 193 s tím rozdílem, že místo kyseliny thiopivalové se použije kyselina thioloetová a místo sloučeniny podle příkladu 23 se použije sloučenina podle příkladu 28. Teplota tání 94,0-95,0 °C.
Výše uvedený způsob přípravy sloučeniny podle příkladu 253 se použije k přípravě následujících produktů obsahujících fenyl (tabulka XVI) s použitím kyseliny thioloetová a příslušným způsobem substituované olefinieké výchozí látky.
Příklad (TjxA
253« Ve isomer t.t.( °C)/další parametr
R.S 94-95
R.S 91-92 Λ R e f e r e n č n i s 1 o u č e n i n a
»« «flfl· *· «*
Příklad 2.55
Ve 3 ml destilovaného THF se rozpustí 195.3 mg (0,650 mmol) sloučeniny podle příkladu 32 a 120,9 mg 2-merkaptotbiofenu, Reakční směs se probublá argonem a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Těkavé složky se odstraní ve vakuu a získá se surový produkt v pevném stavu ze kterého se po rekrystalizací (EtOAchexan) získá 140,0 mg (52 %) sloučeniny podle příkladu 255, Teplota tání 160,0-161,0 °C,
Výše uvedený’ způsob přípravy sloučeniny podle příkladu 255 se použije k přípravě následující série produktů obsahujících bifenyl (tabulka XVII) s použitím příslušné thi o 1-obsahujíci reakční složky a sloučeniny podle příkladu 32.
Tabulka XVII
O /\ .OH 1 il 1 0 t.t.( °C)/dalš
Příklad α-7 Υ/ΛΛ
RH Ra — i s mner
2 55 i o fen R,S 160-161
2 5 6 (CHj)3CCO R, S 106-107.5
25 7 Ph R,S 135-136
2 5 8 a Ac R, S 1 18-1 19
a Keferonění sloučenina
0» ··*· · · · 0 0 * 0 0 * • · *
0 0 9·
Příklad 259
Sloučenina podle příkladu 29 (11,36 mmol) sv v atmosféře argonu a při teplotě místnosti rozpustí v 10 ml 1,4-dioxanu.
K roztoku se přidá 1,06 ekvivalentu thiomorfo 1 i nu a během 5 minut se začne tvořit sraženina. Přidá sc trochu dodatečného t,4-dioxanu tak aby se směs snáze míchala. V míchání se pokračuje přes noc. Pevná látka se oddělí filtrací a vysušením ve vakuu se získá 129 mg volné baze sloučeniny podle příkladu 259 ve formě pevné látky.
Tento produkt ve formě hydroch1oridu se připraví suspendováním původní pevné látky v EtOH a probubl áván írn plynného HCl dokud se suspenze nevyčeří. K vysrážení soli sc použije Et29. která sc oddělí filtrací a získá se konečný produkt, sloučenina podle příkladu 259. MS (EAB-LSI MS) 39CLM+Hp.
Výše uvedeny7 způsob přípravy sloučeniny podle příkladu 259 se použije k přípravě následujících produktů obsahujících bifenyl (tabulka XVTII) s použitím sloučeniny podle, příkladu 29 a příslušné aminové výchozí látky. Ve všech případech se počáteční produkty převedou výše uvedeným způsobem na hydrochloridy před stanovením jejich účinnosti jako inhibitorů MME.
Tabulka XVI11 ·· »« • · · * * » · · * * · ·« · ·· ·· « ·· ·« • ♦ · · · · • · « · • · · · · · · • * · · « >9 » ·
0 '1 FPa 1
a~C
0
Př í k1 ad Rř>a i somer t.t.( 0C)/dal ší parametr
2 59 /~Ά’MCi R, S M S (FAR-IS IMS.) 390 [M+Il] +
NH
2 60 R : S M S (PAB-LSIMS) 470[M+H]+
261 K- 0 H r R, S M S (PAB-LSIMS) 402IM+H1+
Příklad 262 • * «V ► · φ φ » · φ φ » φ φ φ φ · » φ φ φ · «φ φφ φφφφ » φ φφφ
Příklad 262
Tato sloučenina se připraví obecným postupem pro přípravu sloučeniny podle příkladu 114 s tím rozdílem, že se místo ethyl2-karbo e t hoxy-5-f eny 1 pen t anoa t u použije obchodně dostupný7 dimethy1-2-(3~N-fta 1 imidopropy1)ma 1 onan . Rovněž místo zpracováni surového oleje s NaOH v ethanolu/vodě a zpracování v dalších stupních se provede následujícími způsoby. Substituovaný diester (produkt ze stupně 1,2 a pivní poloviny stupně 3) se rozpustí v roztoku koncentrovaná kyselina chlorovodíková : ledová kyselina octová v poměru 1 ; 4 v uzavřené nádobce a zahřívá se 18 hodin při 110 (-’C. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se opět zahustí z hexanů (2 x 25 ml) a z toluenu (2 x 25 ml) a získá se pevná látka, která se chromatoerafuje na silikagelu směsi 3% kyselina octová/ethy1acetat. Teplota tání 191-192 °C.
Příklad 263
Stupeň 1. Brommethylketonový produkt ze stupně 2 přípravy sloučeniny podle příkladu 114 se rekrysta 1 izuje z ethylacetátu. V baňce s kulovým dnem objemu 50 ml se v 12 ml dimethoxyethanu (DME) rozpustí 1,22 g (3,94 mmol) takto přečištěného produktu. Do baňky se přidá jodkl sodný, 618,9 mg (4.13 mmol, 1,05 ekvivalentu) čímž se získá r o z t o k 1.
V další baňce se ve 4 ml DME rozpustí 1,00 g (4,34 mmol, 1. okv i v a 1ii t u o bchod ně do s tup né ho d i e t li v 1 (2-d i me thy] am i noe thy] ) malonanu. Do baňky se přidá ethoxid sodný, 336 mg (4,69 mmol) čímž se získá r o z t o k 2, ·· φφ » · φ · » » φ • * «· · « ► * * • φ « φ φφ ΦΦΦΦ I · · ι Φ · »φ· Φ • V • · Φ
Roztok I se přidá k roztoku 2 a směs míchá při 25 °C 1,5 hodiny. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí v chloroformu. Chloroform se promyje dvakrát 10% roztokem uhličitanu draselného a jednou roztokem hydrogensiřičitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým. zfiltruje a zahustí ve vakuu.
Stupeň 2. Zbytek ze' stupně 1 se rozpustí ve 20 ml směsi ethanol : voda : tetrahydrofuran v poměru 1:1:1a přidá se 6 rul NaOH 1,0 mol/1. Tato směs se refluxuje několik dní, zředí se
v o d ou, okyselí se 10% HCI na pH=3 a zahustí se.
Stupeň 3: Příprava sloučeniny podle příkladu 263. Získaná
pevná látka se smísí se 100 ml HCI 1 mol/1 a refluxuje se 8
hodin. Tato smě s se zfiltruje a pev ná látka se promyje 11 o rkým
ethanolem. Ethanolické promývací tekutiny za zahustí a oddělí se krystaly. Filtrát se zahustí do sucha a rek rysta i izací z ethylacetátu se získá 15,6 mg (3,7 %) bílých krystalů sloučeniny podle příkladu 263. Teplota t á ηí 207-208 0 C .
Výše uvedený způsob přípravy sloučeniny podle příkladu 263 se použije k přípravě následujících produktů obsahujících bífeny (tabulka XIX). Ve všech případech se původní produkty před stanovením jejich účinnosti jako inhibitorů MMP převedou na hvdr o cli 1 or i dv .
• 4 «4 4**·
4 4 4 4 » 4 4 4 4 • 44 444 4
4 ··
44 44 4 κ *4 • 4 4 4 • 4 4 4 • 4 4*4 • 4 4
44
Tabulka XIX
Ύ
P ř í k 1 a d P6a isomer t.t.( 9C)/další na r a m e t r
263 IiCl .Me2N (CH2) 2 P.S 207-208
2 64 11C1 .Et2N(CH2) 2 P.S 185-186
2 64 Cl-3CO2II. Et 2N(CIÍ2) 2 R,S MS(FAB-ESIMS) 402 [M+H]*
Příklad 266
Příklad 266
Sloučenina podle příkladu 266 ·· připraví podobným způsobem jaký je uveden v přikladu 263 s tím rozdílem, že místo diethyl(2-d i me t li y 1 am i noe t hy 1 j -ma 1 o na nu s e použij e. 2- ( 3-mc t hy 11 h i op ropy 1) -malonan. Surový diesterový meziprodukt se nepromývá baží.
Podrobí se chromatografi i na silikagelu za použití hexanu a ethylacetátu. Po závěrečném okyselení se produkt extrahuje do ethylacetátu a zahustí se. Zbytek se rozpustí v 1 ,4-d i o.xunu a refluxu je se k dckarboxy 1 ac i . Surový produkt se pak chromátografuje na silikagelu za použití ethylacetátu a kyseliny octově. Produkt se pak rekrystalizuje z ethylacetátu a hexanu. Teplota táni
134-13? °C.
*· »· • · « » · * «
·«« « ♦ ♦ ♦· »· · · · · • · · · · • « · « ··♦ • · · ♦ ··· ·· ·· ·· ··*·
Přiklad 267
Stupeň 1. Roztok kyseliny malonové (100 g, 0,96 mol) v a 11 v 1 a 1 koho 1u ( 250 ml) se zpracuje s kyselinou sírovou (0,25 ml) a zahřívá se při 70 °C 12 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok zahustí na asi 1/3 původního objemu a zředí se hexany (500 ml). Tato směs se promyje postupně nasyceným vodným K2CO3 a NaCl. Organická vrstva se vysuší NazSO/i, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním destilací (85 °C. 0,01 mm dg) se získá diallylmalonan ve formě bez.barvého oleje (156 g, 88 %) . H1 NMR (300 MHz. CDC1 3) d 5.85 (ιη, 2H) , 5,30 (m,2H), 5,20 (m,2H), 4,60 (111. 411) 3,40 (s, 2H) .
O •x/
Stupeň 2-, Roztok hydridu sodného (4.35 g, 0,18 mol) v čerstvě předost i 1 ováném THF (100 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje > diethy1ma1unanem (35 g, 0,19 mol) oř i kupovaným • *· ·· · · 9 9 · • * * » » 9
9 9 99 9
9 9 9 9
999 99 99 ·· ·* • · * · • · » · • · · · · • * * • 9 99 ·· « ·· «
Mi rhá sc 30 minut při teplotě
Po 4 8 přidávaní nálevkou bělnm 40 minut místnosti a potom se přidá v jedné dávce N-(2-bromethy1)ítalimid (43.9 g, 0,17 mol) a směs sc zahřívá k refluxování hodinách se roztok ochladí na 0 °C, reakce se přeruší HC1 2 mol/1 a zahustí na asi 20 % povodního objemu. Tento koncentrát se zředí ethy]acetatem (300 ml) a postupně promyje nasyceným vodným K2CO3 a NaCl. Organická vrstva se vysuší MgSOn, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Čištěním rychlou chromatografii na koloně (5-25% ethy1acetat/hexany) se získá dial 1 y 1-2-fta 1imidnethyImalonan (41,2 g, 6 7%) ve formě bezbarvého oleje. Hl NMR (300 MHz, CHCI 3) d 7,8 2 (m. 2H) , 7,72 (m, 211) , 5,85 (m, 2H) , 5,30 (rn, 211), 5,22 (m, 2H) . 4,6 0 (ιη, 4H) . 3,80 (t, J=6,6 Hz, 2H) , 3,46 (t, J = 7,2 Hz., !H) . 2,30 (dd, J= 1 3.8 . 6,9 Hz, 211) .
Stupeň 3. Roztok d i a 11 y 1-2-f t a 1 i rii doe t hy 1 ma 1 onanu (38 g, 0,106 mol) v čerstvě předešti 1 ováném THF (200 ml) so ochladí na 0 °C a kanylou se přidá roztok Nalí (2.5 g, 0,106 mol) v THF (50 ml) o teplotě 0 °C. Po oh míchání se ve třech d připravený v příkladu zahřívá k refluxování reakce se přeruší HC1 o ti na teplotu místnosti a 4 Om i nut ovčin oka cli během 13 minut přidá produkt
114 stupni 2 (36,1 g, 0,117 mni) a směs se
Po 12 hodinách sc roztok ochladí na 0 °C. 2 mol/1 a směs sc zahusti za sníženého tlaku. Touto koncentrát se zředí dich1 ormethanem (250 ml) a • · 00
I 0 0 · • 0 0 0 » 0 000 ·
I 0 ·» »» »· 0000 promyje· postupné iiasyceným vodným K2CO3 a NaCl. Organická vrstva se vysssj MgSfLj . /filtruje a zahustí. Krystalizaci 2 ethylacetátu n: získá diallyl(2-ftalimidoethyl)-4'(4'-chlorfeny1)acetofenon-ma1onan (49,1 g, 83 %) ve formě bělavé krystalické pevné látky (další produkt se získá z následných rekrystali žací). K1=0,4 (30% ethylacetat : hexany) .
Stupeň 4- Příprava sloučeniny podle příkladu 267. Roztok diallyl disubstituovaného malonanu (45,6 g, 77,5 mmol) v roztoku
1,4-dioxanu/vodé (300 ml, 5 % vody) se zpracuje s tetrakis(trifenylfosfin)paladiem (0.5 c, 0,4 mmol) přidaným v jedné dávce a potom se přidá po kapkách během 1 hodiny pyrrolidin (14,2 ml,
171 mmol). Míchá se dalších 30 minut a pak se roztok zředí ethylacetatem (600 ml) a promyje se HCl 2 mol/1. Organická vrstva se zahustí za sníženého tlaku a získá se tak odpovídající dikyseliny ve formě bílé, krystalické, pevné látky. Tuto dikyselinu lze obecně snadno rekrys ta 1 i z.ovat z chloroformu nebo z ethylacetátu, ale obecně se používá v dalším stupni bez dalšího čištění. l)i ky so 1 i na se rozpustí v 1.4-dioxanu (300 ml) a zahřívá se za refluxování 36 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok zahustí a rekrystalizujo z 1.4-dioxanu : toluenu čímž se získá požadovaná kyselina (31 g. 86 %) ve formě bílé, krystalické pevné Látky. Teplota tání 209-210 °C.
Příklad 268
Sloučenina podle příkladu 26-7 (raeemát) se rozdělí na svůj nejakti vnější (sloučenina podle příkladu 268, první v pořadí eluee) a méně aktivní (sloučenina podle příkladu 269, druhá v pořadí eluue) enantiomer na HPLC koloně typu Pirkle L-Leucin za použití e lučního činidla kterým je směs octové v e l ha n<»1 u/d i ch 1 o rm e t ha 11/h exany (2 /25/73 ).
2% kyseliny • fl • · ···* flfl flfl • · · · · * · • · ··· • * · • fl flfl
··« · • fl • · ·
Sloučenina podlí.’ příkladu 268 : [aju — 9, 7n (e 1,3, DMI·') .
Výše uvedené způsoby přípravy sloučenin potilo příkladů 267—269 se použijí k přípravě následujících produktů obsahujících bifenyl (tabulka XX) za použití příslušného a-ha1ogenketonu ve stupni 3.
Př i k1 ad (Τ)χ i s oíne r t.t.(° C) / další par atm?·
— ------ —---- ------------- -----—---------- ---------- ------- -------------.. —_
2 6 7 Cl P.S 209-210
2 68 Cl [a 1d -9,70 (C 1,3, BMP)
269 Cl druhý v pořadí eluce na HPLC koloně typu Pirkle L-Peuciu
270 Br R,S 22 3
2 7 1a PhCHjO R.S 2 10
2 7 2 a n-pcn 10) R, S 163-164
2 7 3 A PtO K,S 10 6- 1 0 7
a 1 1 říprava 1 — (2 — bromethanon)-4- (4-benzy1oxyfeny 1)benzenu
ednohrdlé baňky s kulovým dnem
Stupeň 1. Do opatřené vstupem pro argon se. vnese 50 acetonu obj emu 250 m1 , 50 ml HiO,
I « ·«* · v · ·
It »· »«« et ‘-hydroxy-4-bi f eriy 1 karbun i t r i 1 [10.0 g, 51.2 mmol), benzythromίd (35,0 g, 24.3 ml. 20.5 mino!) a uhličitan draselný (28,0 g., 203 mmol). Získaná směs se zahřívá za refluxování 12 hodin. l’ři ochlazování na teplotu místnosti se v acetonové vrstvě produkl sráží vc formě hexagoná1 nich krystalů. Vodná vrstva se odstraní a ofiltruje se v kvantitativním výtěžku 4'-benzy1oxy-4-bifenylkarbonitril. Teplota tání 151 °C.
Stupeň 2. Do jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu 250 ml, opatřené pryžovým šeptem a jehlovým vstupem pro argon se vnese 70 ml THF, 4 ’-liertzy 1 o.xy-4-b i f eny 1 karbon i t r i 1 (10,0 g, 35,0 mmol), ochladí se na 0 °C a injekční stříkačkou se po kapkách, během asi 2 minut přidá roztok me thy 1 1 i tli i a (1,4 mol/1 v d i ethy I etheru ,
37,5 ml, 52,5 mmol). Získaná směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Tato reakční směs se přidá k ledově chladnému roztoku voda koncentrovaná kyselina sírová 1 : 1 (600 tni) a provede se extrakce ethy1acetatem. Získaná organická vrstva se vysuší XaySO/i, zfiltruje a zahuštěním se získá žlutá, pevná látka, ze které se po rekrystalizaci z ethylacetátu získá požadovaný methyl keton v kvantitativním výtěžku. TI.C (50% ethy1ace tat-hexanv) K f ~(), 64 .
Stupeň 3. Do jednohrdlé banky s kulovým dnem objemu 100 tni opatřené pryžovým šeptem a jehlovým vstupem pro argon se vnese 35 ml THF, 4 1 -benzy 1 oxy-4-h i f e ny 1 tne t hy 1 ke t on (1,00 g, 3.31 mrnol). ochladí se na -78 a přidá se injekční stříkačkou, po kapkách a během asi 1 minuty roztek I.ÍHMDS (1,0 mol/1 v THF, 3,31 ml, 3,31 mmol). Chladící lázeň se odstraní a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti dokud se roztok nevyčeři. Reakční směs se pak ochladí na -78 °C a přidá se injekční stříkačkou, po kapkách a během asi 1 minuty trimethy1s11y1ch1υrid (0.395 g, 0.461 ml, mmol), Takto získaná směs se míchá při -78 °C 30 minut. Tato reakční směs se přidá k ledově chladné směsi hexanů (100 ml) , nasyceného roztoku NallCOi (100 ml). Vzniklá organická vrstva se vysuší \'a2S(>4, zfiltruje a zahuštěním se získá žlutá pevná látka, která se ihned podrobí další přeměmě. TI.C (C-1 6 oxid křemičitý,
MeCN) Pf=O,59.
• Β Β» • ft ft · • ft ft ft ft · ftftft • · ft • ft ft · • ft* ·* ft*·* ftftft · « · · ftftft B ft · • ft Bft «·· · • · * · V ftftft «ft · · ·
Stupeň 4. Po jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu 100 mi a opatřené pryžovým šeptem a jehlovým vstupem pro argon a obsahující 25 ml surového si 1y1enu1etheru ochlazeného na 0 °C se přidá v jedné dávce N-bromsukcinimid (0,587 g, 3,30 mmol). Po 15 minutách se chladící lázeň odstraní a reakční .směs se přidá ke směsi ethylacetátu (50 ml) a vod\ (100 ml). Získaná organická vrstva se vysuší ea;S0/,, zfiltruje a zahuštěním se získá 1 -(2-brome t ha non)-4-(4-benzy1 o xyf eny1) - hen z en. vhodný pr o okamžité použití jako alky lační činidlo. TLC (oxid křemičitý C-18, MeCN) Ri-0,71 , Tento postup se rovněž, použije k přípravě 1 -(2-brome t hanon)-4-(4-e t hoxy f ony 1)-benz enu a 1 — (2-bromethanon)-4-(4-penty1oxyfeny1)-benzenu .
• ·* ♦ · « * · · ·
Λ · · · · · > * » »»+* • · · » »»» ·· ·’ * «· ·· • * · · • · « 9 • « · »« • « · «« ·« uvedené pro přípravu sloučen iny podle- příkladu obchodně dostupného \-( bromme t hy l) 1't a 1 i m i du ve tání 190-193 op.
·* *··<
267 za použití st u p ni 2 . ΐ Vplot a
Příklad 4.31
K přípravě sloučeniny podle příkladu 431 se použijí způsoby uvedené pro přípravu sloučeniny podle příkladu 267 za použití obchodně dostupného N-(4-brombuty1)fta 1ímidu ve stupni 2. Teplota tání 168-169 «C.
Příklad 279
Sloučenina podle příkladu 267 (50 nic, 0.11 mino 1) se • ·Φ
ΦΦΦΦ Φ Φ ·
Φ«Φ Φ · ·
Φ φ Φ Φ ΦΦ· ·
ΦΦΦ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ φφ *φ φ · φ φ φ · φ · φ · φφφ
Β · · ·· ΦΦ φφ φφφφ suspenduje ν 5 ml vody. ν 5 ml vody) a míchá se koncentrovaná ÍIC1 dokud odfi 1 truj e a vy sušením produktu. Teplota tání
P řiti a se r ‘j z t o k a 0 H (9
18 hodin. Το; kapkách s e
se roztok iieokyse 1 í . Sr
e vakuu se zisk á 3 3 ni í Z'
93-100 f’C.
, 1 mg.. 1), 2 3 mm o I , při dává iženina se (64%) požadovaného
Příklad 280
Způsob přípravy sloučeniny podle příkladu 279 se použije k přípravě enant i oniernč čisté sloučeniny podle příkladu 280 z enantiomcrnč čisté sloučeniny podle příkladu 268. Teplota tání 79-89 °C.
o
Přiklad 282
I 4 4 · » · 4 4 » 4 444 4 »4 4 »4 4 4 · 4
Β
I' ř í k 1 a cl 2 8 2
Sloučenin,·! podle příkladu 2S2 se připraví postupem podle příkladu 23 s tím rozdílem, že místo anhydridů kyseliny itakonovi se použije anhydrid kyseliny 2,2-dimethy1jantarové. Teplota tání 179-180 °C.
Výše uvedený z.pňscdo přípravy sloučeniny podle příkladu 2 82 se použije k přípravě následujích produktů obsahujících bifenyl (tabulka XXI) .
Tabulka XX]
O R“a Fbt>
R6d RÉc O
Příklad IC a Rfcb P 6 c PM j s oiiie r t . t . (9 C) / d a 1 š í p a r a m e t r
282 Mf- Mu u i 1 H 179-180
2 83 «τ Me Ií Me H r a c e m a t 157-159
284 a H Me Me ÍJ L i rae ema t 165-167
a PříP nava anh ydr : d u ky -I:ny 2 , 3-d i ine 1 by 1 j an t a rové . Ke
k v s e 1 i n ě 2 , 3-d ime t hy1j a i ί t a i' o vé (o , ’ 3 3 · 3 5.1 mmo1) se př i t ep1 o
rit í s t n o s t i p ř i d á a c e ty i e ti l o r i d (8,27 a , 7 . 4 9 ni 1 . 10 5 mmo 1) .
P e a k č i 11 s m c s se re!' 1 u v u j c 2 hod i ny př i .a si 65 n0. Směs so
z p r a c u j e za í i o š t ě 11 í m V (p v a kun rl V \ S U > í.’ η í m ve vysokém vakuu.
Po žadov aný p rodukt s e z i s k á ve torm.? b í 1 é pevné látky (4,95
g s iii a 1 ým m i I X* 2, S t V 1 iii k v s e 1 i n y·· octové J a k o nečistoty), H-NMP
(enn .o d i Sumer . 1 . í .25 (d . 6H) , 3, 18- 3 ,23 (ni, 2H) ; i some r - 2
• · • φ φ φ φ φ φ φ φ · · • φ φφφφ φ φ φ
Β Φ * Φ
Φ « Φ Φ · Φ Φ I • ΦΦΦ 4 φ Φ ΦΦΦ • Φ Φ · Φ Φ Φ « Φ Φ Φ • Φ Φ Φ Φ Φ
1.36 (d. Mi;. 2,71-2.77 (m, 211).
Tyto sloučeniny se připraví podobným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že místo dihydro-3-(2-methy1propy1)
2,5-furandi onu se použijí příslušné dále uvedené anhydridy.
Příklad 2 85 (rarrmat)
Příklad 285
Připraví se z anhydridu kyseliny trans-ryk1ohexan-1,2· ii i karboxy i ové . Teplota tání 187-188 °C.
Příklad 286 (rncrmat)
Příklad 2ó6
Připraví se z anhydridu kyseliny eis-eyk1ohexan-1.2-dikarboxylové. Teplota tání 181 °C.
« · · 9 » · · · * 9 * · » · · · ·
I · · • · · ·
Příklad 287
Příklad 287
Př i prav í sc z anhydridů kyseliny ftalové. Teplota tání
30 (JC.
(1 k y s
S t u p e ň 1 . 16 g , 7 , 3.3 eliriv octov
Ke kysel i ně t rans-cyk1opentan-1,2-d i karboxy1ové mmol) se při teplotě místnosti přidá anhydrid é (10 ml). Reakční směs se refluxuje 14 hodin při
165 °C. Pále se třikrát zahušťuje ve vakuu za současného odpařování s to i množ s tv í m anhy d r í o rmě o 1 e j ov i t é , (m, 2H) , 2,4-2.2 enem. Surový produkt (1 du kyseliny octové jako g, 10 0 %, nečistoty) se hnědé pevné látky, (m. 2K), 2.15-1.75
ΊΙ-NMR (CDCéli) d 3 (m. 5H). 1,55-1,35 $ m a 1 ý m získá ve. 5 5-3.35 (m , 1 H)
k 1 a d 2 6 6 ( r a c e m a t) flfl · · flfl · ί · · * » · · · · · » · · • fl · flfl flflfl
Stupeň 2- Příprava s 1 on.'on i ny pudle přikladu 238. Použije se obecný způsob podle přikladu 1 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo se použije 1 , 2 — cl i eli 1 or e t han .a místo dihydru-3(2-methylpropy1)-2.5-furandi onu se použije anhydrid připravený ve stupni 1. Produkt (1.0 g. 43 %) se přečistí na silikagelu a získá se tak zbytek obsaluijící jak cis tak trans izomer. Cis izomer sloučeniny podle příkladu 288 (160 mg) se izoluje několika rekrystal i zaceini . Teplota tání 176-178 °C.
Příklad 289 (raeemut)
Příklad 289
K trans izomer obsahujícímu matečnému roztoku z příkladu 288 (110 mg. (.1,334 mmol) v THF (5 ml) se přidá při teplotě místnosti 1 , 8-d i azabi cyk 1 o [5.4 . fl) undcc-7-en (75 ml. 0,502 mmol). Reakční směs se míchá v atmosféře argonu 48 hodin. Další ipracovám spořívá řro.iění pomocí CH2CI 2 (15 ml), přídavku HCI 1 mol/1 (15 ml), separaci vrsb.·.', extrakci vodin 15 ml), vysušení spojených organických vrstev zahuštění ve vakuu. Surový produkt (98 mg, 89 vrstvy CH2CI2 (3 x MgSUó. filtraci a %) se přec i s t í HPLC a získá se tak čistá trans sloučenina podle příkladu 289 ve formě bílé, pevné látky. Teplota tání 169-172 °C.
Příklad 290 (račernat)
Příklad 291 (ra cemat)
Příklad 290 a 291
Tyto s1 oučeo iny sc připraví použitím obecného způsobu uvedeného v příkladu 1 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo se použije 1 , 2--d i ch 1 or e t han a místo d i hydro-3-(2-tne t hy 1 propy 1) 2 , 5-1'urand i onu se použije anhydrid kyseliny cvk 1 obu t and i karboxylové. Surový produkt (0,72 g, 30 %) obsahuje směs cis a trans isomeru (cis : trans = 2/1). MS (FAB-I.SIMS) 315 [M+H] + .
Příklad 290, Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu a získá se tak 40 mg cis isomeru ve formě bílé, / --1, látky. Teplu ta tání 154-156 °C.
Příklad 291. K suspenzi surového dvousložkového produktu (14.5 g, 46,06 mmol) v MeCll ( 250 ml) se pří teplotě místnosti přidá přebytek K2 Cd i. Reakčni směs se pak míchá pří teplotě místnosti 48 hodin. Další zpracování spočívá v HC1 2 mol/1 (500 ml), extrakci vodné vrstvy CHzCli(7 x 400 ml), promytí spojených organických vrstev nasyceným NaCl (1200 ml), vy suší.'ní s MgSíb, , filtrací a zahuštění ve vakuu. Surový produkt (13.2 g. 9! %) se z i ská ve formě bělavé pevné látky s 84% podílem trans isomeru. Po rekrysta 1 izaci se získá 9.1 g čisté trans sloučeniny ve formě • · · • · · ► · « ·
I · # · » » 99* * » « * · · bilýdi krystalů. Teplota táni 184-186 OC
Přiklad 292
HO2C ΟΟϊΗ
Stupeň 1. K roztoku 1.2-cis-dimethy1 ryk 1opropan-dikarboxy1 at csteru (4,71 g, 2 9,8 mmo 1) v THF (100 ml) se př i t ep1 o tě místnosti přidá NaOH 1 mol/1 (150 ml). Reakční směs se míchá v atmosféře argonu 14 hodin. Další zpracováni spočívá v odděleni vodné vrstvy od vrstvy THF, promytí vodné vrstvy diethyletherem, okyselení vodné vrstvy HCl 2 mol/1, zahuštění do sucha, zředěni EtOAc, filtraci a zahuštění ve vakuu. Požadovaný produkt se získá ve formě bílé, pevné látky, Ή-NMR (DMSO-d6) d 4.21 ( bs
1.29-1,24 (m, 1H), 0,71-0,65 (ω.1H).
211) ,
Stupeň 2. Ke kyselině cyklopropan-i,2-dikarboxylové (3,24 24,9 mmol) se při teplotě místnosti přidá anhydrid kyseliny octové (30 ml). Reakční směs se refluxuje 4 hodiny
Da.
zpracování spočívá v zahuštění ve vakuu za získání požadovaného produktu. iH-NMR (DMSO-d6) D 2,00 (dd, J=4,04. J'=8,08, 2H) , 0.90-0,83 (m, 2H).
CO2H
Příklad 292 (račernat) φφ · · • · · ·
Stupeň 3- Příprava sluuči-niny podle přikladu 292 (referenční sloučenina). Použije se obecný způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo se použije 1,2-dich1 o rethan a místo dibydro-3-(2-metbylpropyl)-2,5-furandionu se použije anhydrid připraveny ve stupni 2. leplota tání 175-176 °C.
φφφ «
φ ·
Příklad 293 (referenční sloučenina)
K roztoku sloučeniny podle příkladu 292 (50 mg. 0,166 mmol) v MeOH (20 ml) se při teplotě místností přidá přebytek K2COI3. Reakční směs se míchá 4S hodin při leplutě místnosti. Další zpracování spočívá v přídavku PCI 1 mol/1 (25 ml), extrakci vodné vrstvy CH2O2 (4 x 25 ml), promytí spojených organických vrstev nasyceným NaCl (50 ml), vysušení pomocí MgSO/,, filtraci a zahuštění ve vakuu. Produkt (50 mg, 100 %) se získá ve formě bílé, pevné látky s obsahem trans izomeru > 99 %. Teplota tání 181-183 °C.
Příklad 294 a 295
• 444
Stupeň 1. 1’ouž i je st: obecný způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo se použije 1,2-di ob 1orethan a místo dihydro-3-(2-methy1propy1)-2.5-furandi onu se použije anhydrid kyseliny 1-cyk1opentcn-1 .2-dikarboxy1ové a tímto postupem se získá výše uvedená sloučenina (27,7 g) ve farmě • 4 ·· » · 4 · ► 4 4 · ► 4 4 · 4 ► · 4
4 4 4 bílých krystalů v 91 % výtěžku
Příklad 439
Teplota tání 226-227 nC
Stupeň 2- Příprava sloučeniny podle příkladu 439. K roztoku di isopropy1aminu (19 ml. 130 mmol) v Tlil·’ (60 ml) se při -78 rtC přidá n-buty 11 i tliium (78 ml, 125 mmol). Tento PDA se míchá při -78 °C 30 minut a potom se zpracuje s roztokem produktu ze stupně 1 (10,2 g, 31,2 mmol) v THE (100 ml). Reakční směs se pak míchá v atmosféře argonu 1.5 hodiny při -78 °C a pak se reakce ukončí přídavkem AcOH (21 ml. 375 mmol) hodin ohřát na teplotu místnosti
Výsledná směs se nechá během 2 Další zpracování spočívá v přídavku Hůl 1 mol/1 (100 ml), extrakci vodné vrstvy CH/Cli (3 x 150 ml) a zahuštění ve vakuu. Eo rekrystal izaci su ro védua produktu z EtOAc se získá 6.22 g výše uvedené sloučeniny ve formě bélavých krvstalů, Teplota tání 202-204 nC, >eň 3- Příprava sloučenin podle j> ř í k l a d ΰ 294 a 295. K roztoku produktu ze stupně 2 (9!9 my. 2,81 mmol) v DME (6 ml) se při teplotě místnosti a v atisosíěř'* argonu přidá thi fenol (433 ml, 4.2 2 mmol) a KzCCb v 1120 ( 2 mol/1, 141 ml. 0,281 mmol).
ft ft ftftft · ·« » · ft · » ft ft ft » ftftft· » « ft • ft · · ft * ft · · ·
Prak ční směs se míchá v atmosféře argonu 18 hodin při teplotě místnosti. Další zpracování spočívá v ředění CH2CI2 (15 ml), okyselení HCl 2 mol/1. přídavku HzO (20 ml), promytí organické vrstvy H2O (3 x 40 ml), nasyceným NaCl (30 ml), vysušení MgSCc . filtraci a zahuštění ve vakuu. Přečištěním surového produktu chromatografií na silikagelu se získá.i i dva oddělené diastercomery, trans-trans. sloučenina podle příkladu 294 a trans-cis, sloučenina podle příkladu 295 v celkovém výtěžku 46 %
Sloučenina podle příkladu 294. Teplota tání 177-178 °C.
Sloučenina podle příkladu 295. Teplota tání 184-185 °C.
Přiklad 296 a 297.
Provede se enantiumeriií separace sloučeniny podle příkladu 294 za použití semi-preparát ivní kolony DiacelR AD (2 cm x 25 cm) s 15 % ΙΡΛ ( s 1 % vody a 0,1 °ó TFA) v hexanu a získá se tak enantiomer sloučeniny podle příkladu 296 s výtěžkem >98 % bez záruky, a enanti cmeru sloučeniny podle příkladu 297 s výtěžkem >97 % bez z á r u k y .
Sloučenina podle příkladu 296. ( + )-enanliomer ; teplota tání
165-167 °C.
Sloučenin;; pod I o příkladu 2 9 7, (-)-enant imner; teplota tání 168-· 169 Of,
Výšt; uvedené způsoby přípravy sloučeniny podle příkladu 294 se použijí k přípravě sloučeniny podle příkladu 298 za použití vhodného, obchodné dostupné!')o thioíu. Teplota tání 2 2 7-22 8 (’C.
I·»»
Příklnd 299 a 300
Isninerv sloučeniny podle příkladu 298 se rozdělí chromatografií na HPLC koloně Chiralpak ADR a získají se tak enantiomery s Ilju cenin podle příkladu 299 a 300.
Sloučenina podle příkladu 299. Teplota tání 124—125 °C;
[a]o +18.69 (c 0.73, aceton).
Sloučenina podle příkladu 300. Teplota tání 132-133 °C;
[a]d -17,92 (c 1,16, aceton).
Příklad 301
K suspenzi 100 mg. sloučenin)’ podle příkladu 298 v 3 ml methanolu se přidá 0,6 ml hydroxidu sodného 1 mol/1. Míchá se při teplotě místnosti, a protože stanovením metodou TLC se stále ještě prokazuje výchozí látka, přidá se dalších 0.3 ml roztoku Xaí)H a pokračuje se v míchání tak aby celková doba mícháni činila 40 hodin, kdy již, metodou TLC není prokázána žádná výchozí látka. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se smísí s vodou a 10%
HC1 a extrahuje se několikrát etby 1aceta tem. Spojené extrakty ve vakuu. Rekrysta 1 izací zbytku z á 72,6 mg sloučeniny podle přikladu prášku, teplota tání 216-217 ě>C (za rob ' '
ysu.ší (MgSQ.íi) a odp láce tatu/hexanu se
ve formě 1adu). h í 1 é h o ρ r á
V v š io u v t oděné zpusu
3 9j s t ρ l 1 užij í k y ř
nyl (tabu i! k a XXII).
na ujících produktu obsahujích • · · · > · » · ► · 9 · » 9 «99« h 9 · • 9 9 · »9 99 ···· • 9 Β 9 « « 9 9 9 « • 9 · 9 9 9 9
9 «9
9« · « 9
Tabulka WH
stereo ch emi e
Př í k1 ad RS 1 . 2 2 , 3 isomer t.t. . (0 C)/ da
294 Ph t r a n s t r a n s račernat 179-180
295 Pb t r a n s c i s ra e eina t 184-185
296 Ph t r a n s t r a n s ( + 1 165-167
297 Pii i r a 11 s t ran s (-) 168-169
98 cOjUe
6trans cis r aee mat.
227-228
300
co,
COjtt.
trans eis (+) f a ] d +18,69 ((' 0,73, a c e t o n)
ΛΛtrans eis (-) fajn -17,92 (c 1.16, a c e t o n)
trans eis raeemal 216-217 (za rozkladu)
302 4 - í 1 u a r (' c n y 1 703 4-f1uorfenyl 304 2-melhv1fenvl trans trans ranemat cis cis ra černat MS (IWB-I.S IMS) 455fM+HJ+ trans eis racemat 211-212
175-176 cis r ac ema 1 MS (FAB-I.S I MS ) 4>1 [Μ + H ] + cis r a c cma 1. 1 9 (>- 1 9 7 • fl ·· fl flfl · • · · · • fl ··· · • · flfl fl· fl·* ·· • fl*· • flfl fl • · flfl ·
05 2-met!i\ I fenyl 3 06 2-methylfenyl
CO,Me
307 t rans trans racemat MS (FAB-LSIMS)
495 [Μ + Π] +
308 COjiu o- c i s c i s
309 4 - f 1 u o r f fn y 1 t r a n s t r an s
310 4-ch1orfeny1 l r a n s t r a n s
3 1 1 4 - c h 1 o r f e n y i t rans e i s
4 40 PLCH 2 t rans c i s
441 PLCH 2 t r a. n s trans
racemat MS (FAB-LSIMS) 495fM+H]
r a c e in a t 1 64-166
r a c e m a t 213-214
ra e emat 210-211
racemat 1 5 5-156
racema t
Racemat sloučeniny podle příkladu 295 se rozdělí na enanliomery chromatografi i na HPLC koloně Chiralpak ADR · Sloučenina podle příkladu 312 je první v pořadí eluce. Spektrum '‘iL-NMR této sloučeniny je shodné se spektrum sloučeniny podle příkladu 295.
ΦΦ II • φ φ · φ · φ • φ φφφ • · φ • · φ φ φφ ····
I·' ř ί k 1 a d 31 4
Příklad 314
K suspenzi 2,00 g sloučeniny podle příkladu 197 v 25 ml směsi kyselina octová/voda (1 ; 1) se přidá 5 ml 30% vodného peroxidu vodíku. Směs se míchá přes noc, přidají se další 2 ml roztoku peroxidu vodíku a míchá se dalších 24 hodin. Tato směs se pak zahřívá 2,5 hodiny na 40-60 °C a potom se míchá při teplotě místnosti přes noc. Výsledný roztok se zředí vodou a extrahuje třikrát ethylacetatcm a potom třikrát dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší (MgSO*) a odpaří ve vakuu. Po rekrysta 1 izaci zbytku z ethylacetatu/hexanu se získá ve třech podílech celkem 1.64 g sloučeniny podle příkladu 314 ve formě bílého prášku. Teplota tání 15 9,5-161.0 °C: [a Id v 19,59 (c=0.4fi5, aceton).
Příklad 315 a 316 \\ /Aar
Stupeň 1. K roztoku 4-(4-bromf eny 1)-f eriol u (4.06 g , 16,3 mmol) v ace tunu (30 ml) se oři teplotě místnosti přidá 4,5 ekvivalentu K2OO3 (4,0 mol/J, 18 ml, 73,3 mmol) ve vodě a 4,0 ekvivalenty jodethanu (5,26 ml, 65,2 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a pak zahřívá za ref luxovaní 6 hodin. Produkt se nechá z roztoku vykrystalizovat a odfiltruje se. Rek rys ta 1 izací surového produktu z. hexanu se získá othyl-4-(4-bromfeny1)-feny 1ether (4,1 • · ·
g. 91 %) ve formě bílých krystalů. '11 NMR (CDCl }) <1 7,53 (d.
J=8,83 Hz, 2H) . 7.47 (d, J=6.62 Πζ, 2Π) . 7.4! (d. .1 = 8.46 Hz. 2H) ,
6.96 (d. J=8,82Hz. 2H) . 4.07 (q. J=6,99 Hz, 2H) , 1,44 (t, .1 = 6,99
Hz, 3H) .
a ·< ·
Stupeň 2. K roztoku ethy1-4-(4-bromfeny1)-feny 1ptberu (12,67 g, 46,43 mmol) v THE (90 ml) se přidá při -76 °C t-BuLi (1,7 mol/1, 5 4,6 ml, 92,87 mmol). Reakční směs se míchá v atmosféře' argonu 3 hodiny při -78 °C a pak se zpracuje s anhydridem kyseliny 1-cyk1openten-1,2-dikarboxy1ové. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při -78 °C a pak se ohřeje na teplotu místností. Dra 1 š í zpracování spočívá v přídavku HCI 1 mol/1 (150 ml), extrakci EtOAc (4 x 200ml) a zahuštění ve vakuu. Rekrystalizací surového produktu (18 g) z EtOAc se získá meziprodukt, acylakrylová kyselina (6,8 g, 43 %) ve formě bělavé, pevné látky. Ί1 NMR (CDCls) d 7.88 (d, J = 8.09 Hz, 211). 7.63 (d, .1 = 6,45 Hz, 2H) , 7,56 (d. J = 8,82 Hz, 211) , 6,98 (d, J = 9, 19 Hz, 211). 4.09 (q. J = 6.99 Hz. 2H) , 2,84 (m. 41!) . 2,10 (m. 2H) . 1,45 (t, J = 6.99 Hz, 3Π) .
Ί I t V φφ φ·
I * · · ► · φ φ
I Φ · Φ · Φ » * φ • φ · *
Stupeň 3. Κ roztoku mez. i produkt li z.e slupin' mnu) 1 ) v THl· (10(1 ni! ) se pri -78 flý přidají 4,0 ekvival φφ φφφφ
10,25
I i\(TMS)2 (! mnl/1. 41.03 rnl, 41,03 mmol). Výsledná žlutá směs se míchá 18 hodin v atmosféře argonu při -78 °C, pak se reakce ukončí přídavkem AcOH (¾ 10 ml) a směs se nechá uhřát na teplotu místnosti. Další zpracováni spočívá v přídavku HC1 1 mol/1 (120 ml), extrakci EtOAc (4 x 130 ml), promytí spojených organických vrstev nasyceným NaCl (250 ml), vysušení MgSOu a zahuštění ve vakuu í s Ic á
Přečištěním surového produktu rekrysta 1 izací z EtOAc se meziprodukt, přeskupená kyselina akrylová (2,40 g, 70 %) ve
formě bělavé, p e v n é · látky, i H NMR (ODCL-i) d 7 ,89 (d, J=8,64 Hz
2H), 7,50 (d. J=8.09 Hz, 2H) . 7,42 (d, J=8,S3 Hz, 211), 6,85 (s
1H), 6,83 (d. J = S, 83 Hz, 211) . 4,64 (m, lil) , 3,94 (q, J=6,99 Hz,
21!), 2.4 7 (m, 211) . 2 ,35 (m, ÍH), 1 .85 (m, 1II) . , 1,29 (t, J = 6 . 9 9
Hz, 3H) .
Pří klad 3 1 o (raccaiat)
Příklad 316 (raccmat)
Stupeň 4- Příprara sloučeniny podle P ř í k 1 a d u 3 1 5 a 316. K
roztoku meziproduktu ze stupně 3 (510 mg , 1,52 mino 1) v DME (2 ml)
s e p ř i f e p 1 o t é m í s t n o s t i a v atmosféře a rg onu p ř i d á t h i o 1' ono 1
(311 ml. 3,03 mmol) a či rstvě připravený 1' () Z t 0 k K z CO i v HzO (2
mo 1 / 1 , 75 m 1 , 0,15 mino ) . Homogenní roztok se tn í e h á přes noc při
teplotě místnosti. Dalš; zpracování spoř í v á v oky s e1 ení HCI. 2
99 « 9 9 9
9 9 9
9 999 9
9 9
99
9
I» 9 99 4 » 99 99«
I 9 «
99
I / ! (1 mí), i.) ř í davk n H j O ί !
IDO mi), extrakci CHzCl 2 (2 x 15 tni), filtraci přes oxid křemičitý a zahuštění ve vakuu. Surový produkt se přečistí HPLC (0-8% LtCAc/CH zCl 2) a získají se tak dva odděleno d i as teren i soiiiery . trans-trans isoiner sloučeniny podle příkladu 315 a trans-cis isotner sloučeniny podle pří kladu 316.
Sloučenina podle příkladu 315. Analýza. C: vypočteno 72,62: nalezeno 72,74. H: vypočteno 5,87: nalezeno 5,84, a podle příkladu 316. Analýza. C: vypočteno 72,62 nalezeno 72,39. II: vypočteno 5,87; nalezeno 5,87.
zrperrtO
Příklad 442
Příklad 442
Sloučenina podle příkladu 442 se připraví způsoby uvedenými ve stupních 1-3 postupu pro přípravu sloučenin pudle příkladů 315 a 316. Teplota tání 172-173 Ή'.
p-hexO
• Β * » » · · « * 9 · <
» · · · « * « « · · ·
Příklad 443
Příklad 443
Sloučenina podle příkladu 443 se připraví ve s 1 υ pí i í c li 1 3 postupu pro přípravu sloučenin a 316. Teplota tání 147-177 °C.
způsoby uvedenými pral 1 e př i k 1 adů 3 1 5
Příklad 317 ( račernat)
Příklad 318 (raeemat)
Příklad 317 a 318
Tylo sloučeniny se připraví podobným ro přípravu sloučenin podle pří kladů 315 e ve stupni 1 se místo jodethanu použije způsobem jaký je uveden a 316 s tí m roz d í1em,
-j odpen t an. Vš ec dny meziprodukty i konečné produkty se charakterizují Ή-ΝΜΤί. Příklad 317: teplota táni 148 až 150 '' C.
Příklad 339. 3 20. 323 a 322
Směs (1,8 g) slouč-nin podle příkladů 317 a 3 18 se dělí na HPLC koleně Chiraleel í?JR a získají se tak enantiomery každé z těchto sloučenin. Enantiomery každé z těchto sloučenin se identifikují na základě shodného Ci-NME spektra vzhledem k jejich příslušným racematúin.
Sloučenina podle příkladu 319: 105 mg; (-) isomer sloučeniny podle přikladu 318
Sloučenina podle příkladu 320: 75 mg; ( + ) isomer sloučeniny podle příkladu 318
Sloučenina podle příkladu 321: 160 mg; (-) isomer sloučeniny podle pří kladu 317
Příklad 323
Stupeň 1. K roztoku di isopropy1aminu (30,8ml. 220 mmol) v THF (100 ml) se pří -78 °C přidá n-BuLi (2 mol/1, 100 ml, 200 mino 1) . Tento roztok IDA se míchá 30 minut při -78 °C načež se
při d li o t h y 1 i j x o c y k 1 o p entankarboxy i a 1 (15, 6 0 14,8 ml. I 0 0
mmo1). . Reál : ěn í S fil f? S s c- p ii. nechá během 3 0 ii 11. η 11 i o h ř á t na 0 nC, Ec
o chl a' íení i ! a - 78 OC se reakční směs zpr a cli j e $ b e n z y 1 e b 1 o r i d e m
( 1 2 . 6 ( j g.. 1 1,5 1 ml , 1 0 0 mmo1). Vý s1edná S lil ί1 S s o í i f' C li ít během 3
hod i n Oh řá 1 : na u °c. Da lší zpracování š p o č i v á v o k y s len; HCL 2
ido 1 /1 (i 00 m 1) . e x t r a k <? i EtOAc (4 x 100 m 1 ) , sušení s M g S 0 ή .
f i 1 ti i e i a z a buš t ěn í \ ' Γ · vakuu. Přečistě n í m s u r o vého p rodiiktn ΜΓΙ/
» · • flflfl
• fl · flfl · · (5-15% EtOAc/hexan) se získá uvedený meziprodukt (7,1 g, 29 %) ve formě čirého oleje.
Stupeň 2. K roztoku meziproduktu ze stupně 1 (7,28 g, 29,56 mmol) v ο tOII (50 mi) se při ΰ °C přidá NaBHí (1,12 g, 29,56 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti v atmosféře argonu a pak se reakce ukončí nasyceným NH/(C1 (100 ml) Další zpracování spočívá v extrakci EtOAc (4 x 100 ml), vysušení MgSOý, filtraci a zahuštění ve vakuu. Surový produkt se získá ve formě žlutého oleje.
Stupeň 3. K roztoku trifenylfosfinu (14,64 g, 55,8 mmol) a DEAD (7,99 ml, 50,74 mmol) v THF (100 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok meziproduktu ze stupně 2 (6,30 g, 25,37 mmol) v THF (v 50 rnl). Reakční směs se nechá refluxovat přes noc v atmosféře argonu. Pak se směs zahustí ve vakuu. Dvojnásobným přečištěním pomocí MPLC (2% EtOAc/hexan) se získá výše uvedený meziprodukt (2,85 g, 49 %) . 3Η NMR (CDC13) d 7,35-7,15 (m. 511). 6,68 (bs, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,80-2,45 (m. 4H) , 2.10 (m, 111} , 1,65 (tn, 111) , 1,29 (t, 311) .
· 4
Stupeň 4. K roztoku meziproduktu ze stupně 3 (2,8 g, 12,16 mmol) v DME (35 ml) se při teplotě místnosti přidá LiOH.HzO (5,1 g, 121,6 mmol) v HzO (v 35 ml). Výsledná směs se zahřívá za refluxování 3 hodiny. Další zpracování spočívá v okyselení HCI 2 mol/1 (- 100 ml), extrakci EtOAc (4 x 100 ml), promytí spojených organických vrstev nasyceným NaCl, vysušení MgSO*, fitraci a zahušťování a odpařování s toluenem (3 x 50 ml). Požadovaný meziprodukt, jak je znázorněn výše se získá ve formě bílé, pevné látky (2,35 g, 96 %) . Ή NMR (CDClj) d 7,35-7,15 (m, 5H), 3,15
(m, IH), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,65-2,45 (m, 2H) , 2,1 5 (m, IH), 1.70
(m, IH) .
O
ch3 1/
Stupeň 5. K roztoku meziproduktu ze stupně 4 (2,3 g . 11,34
mmo 1) v THF (80 ml) se při 0 0C přidá DCC (2,82 g , 13,65 mmo1) a
HOBT (1,84 g, 13,65 mmol). Získaná směs se 1 hodinu míchá a pak sk přidá N , 0-d iine thy 1-hydroxy 1 arni n hydrochlorid (2,22 g, 22,74 mmol) a EtjN (3,96 ml, 28,43 mmol), Reakční směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Další zpracování spočívá ve filtraci, promytí filtračního koláče EtOAc a zahuštění ve vakuu. Přečištěním surového produktu HPLC (eluce 7-15% EtOAc/ CH2C12) se získá výše znázorněný meziprodukt (2,56 g, 92 %) ve formě světle žlutého oleje, *H NMR (CDCI3) d 7,25 (m, 211), 7,15 • « (πι, 3Η) , 6,38 (m, ΙΗ). 3,55 (s, 311), 3,20 (s, 3H) , 3,10 (m, 1H), 2,65 (tn, 411) , 2,05 (tn, 1H) , 1,60 (tn, 1H) .
O
Stupeň 6. K roztoku ethy1-4-(4-bromfeny1)-feny1 etheru (830 mg, 2,99 mmol) v THF (6 ml) se přidá při -78 °C t-BuLi (1,7 mol/1, 3,52 ml, 5,99 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C v atmosféře argonu a pak se zpracuje s meziproduktem ze stupně 5 (770 mg, 3,14 mmol). Vytvořená směs se míchá -78 °C 30 minut, potom 30 minut při 0 °C a 30 minut při teplotě místnosti. Další zpracování spočívá v přídavku HC1 1 mol/1 (25 ml), extrakci EtOAc (4 x 20 ml), filtraci přes oxid křemičitý a zahuštění ve vakuu. Přečištěním surového produktu HPLC (eluce 5-20% EtOAc/ hexan) se získá výše znázorněný meziprodukt (400 mg, 35 %) ve formě bělavé, pevné látky. Ή NMR (CDClí) d 7,80 (d, J=8,46 Hz,
O • * « * ·*«· ♦ · • · « » · · · ·· • * ··** · ♦ · » · · · * • * * ··« · · · » · · · · · · · · ·
Stupeň 7, K roztoku meziproduktu ze stupně 6 (205 mg,0,53 mmol) v toluenu (5 ml) se při 0 °C přidá diethy1 a 1uminium-kyanid (1 mol/1, 2,1 ml, 2,1 mmol) v toluenu. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny v atmosféře argonu. Další zpracování spočívá v přídavku HC1 1 mol/1 (20 ml), extrakci EtOAc (4 x 20 ml), promytí spojených organických vrstev nasyceným NaCl. vysušení MgSO<i, filtraci a zahuštění ve vakuu. Surový produkt se použije v následujícím stupni.
Stupeň 8. K roztoku surového meziproduktu ze stupně 7 v dioxanu se při teplotě místnosti přidá 50% H2SO4 (5 ml). Reakčni směs se refluxuje 18 hodin. Další zpracování spočívá v přídavku EtOAc (25 ml), promytí organické vrstvy H2O (3 x 15 ml), vysušení MgSOí, filtraci a zahuštění ve vakuu. Surový produkt se použije v následujícím stupmi.
Příklad 323 (racemat) ·
• « t * · · * · * 4 ·
4 4 4» • ·
4 4
Stupeň 9- Příprava sloučeniny podle příkladu 323. K roztoku surového meziproduktu ze stupně 8 v THF (5 ml) se při teplotě místnosti přidá přebytek DBU. Reakční směs se míchá přes noc. Další zpracování spočívá v ředění s EtOAc (30 ml), promytí HC1 2 mol/1 (2 x 10 ml), filtraci přes oxid křemičitý a zahuštění ve vakuu. Přečištěním surového produktu HPLC a rekrysta 1 izací z EtOAc se získá sloučenina podle příkladu 323 ve formě bělavé pevné látky. Teplota tání 138-139 °C.
Příklad 324 a 325
Racemat se připraví podobným způsobem jaký je uveden v příkladu 323 s tím rozdílem, že místo ethyl-4-(4-bromfeny1)feny 1etheru ve stupni 6 se použije ponty 1-4-(4-bromfeny1)-feny1 ether . Racemat se pak rozdělí na enantiomery na koloně Chiralpak AD, na které sloučenina podle příkladu 324 je první v pořadí eluce. Meziprodukty a konečné produkty se identifikují pomocí •H-NMR.
•« ι·ιι • « 0 0 0 0 00·· · 0 · 0 00 0 0000 000 00 0 0 0 *000 · 0 00 000 0
0 000 00
0« 090 00 00 Β
Příklad 326 (racemat)
Příklad 326
Sloučenina podle příkladu 326 se připraví použitím stejného sledu stupňů syntézy jaké jsou uvedeny v příkladu 323 s tím rozdílem, že místo ethy1-4-(4-bromfeny1)-fenyletheru ve stupni 6 se použije 4-brom-4'-chlorbifeny1. Teplota tání 170—171 °C.
Příklad 327
K suspenzi 4-oxo-4-(4'-ch1or-4-bifeny1)-but-2~enové kyseliny podle příkladu 29 (0,941 g, 3,28 mmol) v MeOH (5 ml) se při teplotě místnosti přidá 2,3-diinethy 1-1 , 3-butadien (2,69 g, 3,71 ml, 32,8 mmol). Reakční směs se refluxuje v atmosféře argonu celkem 2,5 hodiny. Další zpracování spočívá v zahuštění ve vakuu.
Β «
ΒΒ BBBB * · ΒΒ • ΒΒΒ · Β ♦ Β Β Β Β • Β Β · · Β · · · Β
Β Β ΒΒΒ · Β Β* ΒΒ· ·
ΒΒ Β ΒΒΒ Β Β
ΒΒ Β· Β * Β ΒΒ ΒΒ Β
Přečištěním surového produktu rekrysta 1 izacί z MeOH se získá 950 mg sloučeniny podle příkladu 327 vc formě bílé, pevné látky. Teplota tání 217,0-220,0 °C.
OH
Příklad 328 (racemat)
Příklad 328
K suspenzi 4-oxo-4-(41-chlor-4-bifeny1)-but-2-enové kyseliny podle příkladu 29 (1,01 g, 3,53 mmol) v MeOH (5 ml) se při -78 °C přidá během 30 minut přebytek butadienu a potom se přidá DMF (5 ml). Reakční směs se refluxuje v atmosféře argonu celkem 72 hodin. Další zpracování spočívá v ředění s EtOAc (15 ml), přídavku vody (15 ml) a extrakci vodné vrstvy EtOAc (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným NaCl, vysuší MgSOí a zahustí ve vakuu. Přečištěním surového produktu chromatografii (EtOAc/hexan) se získá 140 mg sloučeniny podle příkladu 328 ve formě bílé, pevné látky. Teplota tání 185,0-186,0 °C.
Příklad 329 (racemat) • fl **« · fl* fl· · flfl • · * «··· · fl * ·«·· fl · · · · fl • · flflfl · flfl *· ·· · · • fl « fl · · · • fl flfl flfl* flfl ·» fl
Příklad 329
K suspenzi kyseliny 4-oxo-4-(4'-chlor-4-bifeny1)-but-2-enové podle příkladu 29 (1,208 g, 4,21 mmol) v MeOH (5 ml) se při teplotě místnosti přidá isopren (2,87 g, 4,21 ml, 42,1 mmol). Reakční směs se refluxuje v atmosféře argonu přes noc. Pak se směs zahustí ve vakuu. Přečištěním surového produktu chromatografií (EtOAc/hexan) a rekrystalizací (trojnásobnou) se získá 20 mg sloučeniny podle příkladu 329 ve formě bílé, pevné látky. Teplota tání 174,0-177,0 °C.
Příklad 330 (racemat)
Příklad 330
K roztoku kyseliny 4-oxo-4-(4'-chlor-4-bifeny1)-but-2-cnové podle příkladu 29 (1,123 g, 3.915 mmol) v THF (7 ml) se při teplotě místnosti přidá 5 ekvivalentů 1,3-cyk1ohexadienu (1,87 ml, 19.577 mmol). Reakční směs se míchá za refluxování 18 hodin. Pak se směs zahustí ve vakuu. Přečištěním surového produktu HPLC se získá požadovaný produkt, sloučenina podle příkladu 330 (570 mg, 40 %) ve formé bílé, pevné látky obsahující dva isomery. Teplota tání 174-176 °C.
• · * * * • · fl· ► flfl • flfl · • · ·flfl fl «· • flfl · • fl flfl ·
Příklad 331 (racemat)
Příklad 331
Směs sloučeniny podle příkladu 330 (299 mg, 0,815 mmol) a p-to 1uensu1fonhydrazidu (1,5 g, 8,15 mmol) se rozpustí v dimethoxyethanu (20 ml) a zahřeje se k refluxování. Během 4 hodin se přidá roztok octanu sodného (1,0 g, 12,2 mmol) ve vodě (16 ml). Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, vlije se do vody (120 ml) a extrahuje se CH2CI2 (4 x 70 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 150 ml vody, vysuší MgSCh a zahustí ve vakuu. Přečištěním surového produktu HPLC se získá požadovaný produkt, sloučenina podle příkladu 331 (85 mg, 28 %). Teplota tání 191-193 °C.
Přiklad 332
Roztok 4-chlorbi feny 111 (0,76 g, 4 mmol) a anhydridu kyseliny 3-methylg]utarové (0,52 g, 4 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) v baňce objemu 50 ml se ochladí v ledové lázni. Pak se opatrně, během několika minut přidá pevný chlorid hlinitý (1,1 g, 8 mmol). Reakční směs se míchá 20 hodin za ohřátí na teplotu místnosti. Fo 20 hodinách se reakční směs znovu φφφ φ
φ φ φ φ φ · • · φ • φ φ · φ φ φφφ φ φ φ φ *φ ·· ochladí v ledové lázni a reakce se přeruší 10% HCI (10 ml). Vrstvy se nechají rozdělit a vodná vrstva se reextrahuje dichlořmethanem (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (25 ml), vysuší (NažSOí) a zahustí ve vakuu. Rekrystali žací získané žlutobílé pevné látky (ethylacetat/hexan) se získají bílé rnikrokrystaly sloučeniny podle příkladu 332. Teplota tání 140,5-142,5 °C.
Výše uvedený způsob přípravy sloučeniny podle příkladu 332 se použije k přípravě následujících produktů obsahujících bifenyl (tabulka XXIII).
Tabulka XXIII
OH
Př ík1 ad R&a R6b isomer t.t.(° C)/ další
332a H Me R.S 140,5-142.5
333 a H H 174-176
334 Me Me 152-154,5
3 35 Et Me R.S 130,0-131 ,0
parametr A Referenční sloučenina ·♦ «ι»»
♦ · · · · * * Mil·· ···* » · · · · · · • · · φ · · · · · · * »···· · · » » ··· · • · · · · * ·· ·« ·· ·· · ·· ·· ·
k /=\ 0 / A \> / \\ /?-X >0 0
/ \ J Příklad 336
Příklad 336
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným jako v
příkladu 1 s tím rozdílem, že místo dihydro-3-(2-methy1propy1) 2,5-furandi onu se použije anhydrid kyseliny 3,3-tetramethyleng1utarové. Teplota tání 139-140 °C.
Příklad 337
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že místo dihydro-3-(2-methy1propy 1)2,5-furandi onu se použije anhydrid kyseliny 2,2-dimethy1glutarové. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií na koloně (gradientova eluce, dich1 ořmethan až směs dich1ormethan-methano1 [99,5 : 0,5]) a následnou rekrysta 1 izací (ethylacetat-hexan) se získají bílé mikrokrystaly sloučeniny podle příkladu 337. Teplota tání 163,5-164,0 °C.
·· «· • · · · • * · « • · · · · « • · · ·· 41 · · · · * · · * < · · · ft · • · · v · * • · « * ·»« • « · · · · · Λ * *
Příklad 338 O O
HO^ OH
Stupeň 1, Do baňky s kulovým dnem objemu 25 ml se vnese diethyl isobutylmalonan (2,82 g, 13 mmol), t-butanol (8,6 ml) a 30% methanolický roztok KOH (0,25 rnl , 1,3 mmol). Injekční stříkačkou se přidá akrylonitril (0,86 ml, 13 mmol) a reakční
směs se zahřeje na olejové lázni na 33 °C. Reakční směs se míchá 3 hodiny v inertní atmosféře a pak se reakce přeruší HCI 2 mol/1 (1 ml), směs se zředí destilovanou vodou (15 ml) a etherem (20 ml). Oddělená vodná vrstva se re extrahuje etherem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (NazSOí) a zahuštěním ve vakuu se získá olej s pevnou sraženinou (3,42 g) . Tato surová látka se použije v dalším postupu bez přečištění. Podíl surového oleje a pevné látky (1,5 g) se rozpustí v 48% HBr (6 ml). Tento roztok se refluxuje v inertní atmosféře 24,5 hodiny načež se zahustí téměř do sucha. Zbytek se rozdělí mezi destilovanou vodu (20 ml) a ether (20 ml). Oddělená vodná vrstva se reextrahuje etherem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se pak vysuší a zahuštěním ve vakuu se získá olejovitý zbytek (1,5 g). Ή-NMR indikuje v této fázi úplnost reakce a proto se zbylý surový ni trildiester (1,9 g) podrobí výše uvedeným hydrolytiekým podmínkám a získá se tak další podíl surové substituované kyseliny glutarové (1,5 g). Tyto surové podíly se spojí (celkem 3,0 g) a přečištěním rychlou chromatografií na koloně (gradientova eluce. dich1 ořmethan až směs dichlormethan-methanol [98 : 2J) se získá požadovaný produkt ve formě bílé. pevné látky (1,64 g, 69 %). 5H NMR (DMSO-dg) d 0,83 (dd, J=6,6 Hz, 2,9 liz, 611), 1,16 (m, 1H), 1,36-1,56 (rn,
2H) . 1,61 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,17 (m, 211), 2,28 (m, 1H) , 12,11 (s,2H).
·· »1 • * · • · · * • · »«· • · · ·· 4« ···· • ·♦ ·· · · » » · • · · « t « • · ·« · • » · · *·· ·· ·· 9
Stupeň 2. Do baňky s kulovým dnem objemu 100 ml se vnese produkt ze stupně 1 (1,62 g, 8,6 mmol) a anhydrid kyseliny octové (10 ml). Reakčni směs se pak refluxuje 2 hodiny a pak se ochladí na teplotu místnosti. Těkavé látky se odstraní destilací ve vakuu (0,1 torr, 20—60 °C). Surový produkt se suší ve vakuu (0.1 torr) 14 hodin při SO °C a získá se tak požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje, který se použije bez dalšího čištění (1,15 g, 79 %) . IC (čistý produkt) 1805,1 762 cm' > .
Příklad 3 38
Stupeň 3- Příprava sloučeniny podle příkladu 338. Tato sloučenina se připraví použitím obecného způsobu podle příkladu 334 a raději než anhydrid kyseliny 3-methylglutarové se použije anhydrid kyseliny 2-i sobuty1glutarové. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na koloně (gradientová eluce.
dichlormethan až směs d i ch 1 orine t han-me thano 1 [98,5 : 1,5]) a po rekrystalizaci (ethy1acetat/hexan) se získají bílé mikrokrystály sloučeniny podle přikladu 338. Teplota tání 129,0-130,5 °C.
Příklad 339
Stupeň 1. Do iOOml baňky s kulovým dnem se vnese kyselina 1,1-cyklohexandioctová (2,03 g, 9,99 mmol) a anhydrid kyseliny octové (11,6 ml), Reakční směs se refluxuje 2 hodiny a pak se ochladí na teplotu místnosti. Těkavé látky se odstraní vakuovou destilací ( 0,1 torr 20-60 °C) . Výsledný surový produkt se suší ve vakuu (0,1 torr) 14 hodin při 80 °C a získá se tak požadovaná sloučenina ve formě bílé, pevné látky, která se použije bez dalšího čištění (1,75 g, 96 %), IC (čistý produkt) 1813, 1770 cm'1 .
Příklad 339
Stupeň 2. Příprava sloučeniny podle příkladu 339. Připraví se obecným způsobem podle příkladu 332 a za použití raději anhydridu kyseliny 3,3-pentamethy1eng1utarové než anhydridu kyseliny 3-methylglutarové. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (gradientova eluce, dichlormethan až směs d i clil ormethan-methano 1 (97 : 3) s následnou rekrysta 1 i žací (ethylacetat/hexan) a získají se tak mikrokrystaly sloučeniny podle příkladu 339. Teplota tání 129,0-131,5 °C.
Μ ·**·
Příklad 340
Stupeň 1. K roztoku kyseliny 3-brompropionové (20,49 g,
0,134 mol) a benzylalkoholu (15 ml, -15,7 g, 0,145 mol) v benzenu (150 ml) se přidá monohydrát kyseliny p-toluensu1fonové v množství z plné Špičky špachtle. K reakční nádobce se připojí Dean-Starkův odlučovač a roztok se refluxuje za míchání přes noc. Po 16 hodinách refluxování se reakční směs ochladí, promyje nasyceným hydrogenuh 1 i č i taném sodným, vysuší se (NažSO/») a zahustí se na olej (28,78 g). Frakční destilací za sníženého tlaku (0,18 torr) so získá požadovaný produkt ve formě bezbarvé tekutiny (18,49 g, 56 %) s teplotou varu v rozmezí 99-109 °C.
Stupeň 2. Roztok 4-ch1 orb ifeny1u (3,57 g, 18,9 mmol) a cyklopentankarbonylchloridu (2,6 g, 18,9 mmol) v suchém dichlormethanu (50 ml) v baňce objemu 100 ml se ochladí v ledové lázni. Během několika minut se opatrně přidá pevný chlorid hlinitý (5 g, 37,7 mmol). Reakční směs se pak míchá 6 hodin za ohřátí na teplotu na místnosti. Po 6 hodinách se pak reakční směs znovu ochladí v ledové lázni a reakce se přeruší 10% HC1 (50 ml). Vrstvy se nechají rozdělit a vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (100 rul), vysuší se (NazSGó) a zahustí ve vakuu.
• ft ·*
* · ftftft · • · • ft ft ft
Výsledná Žlutá, pevná látka se použije bez dalšího g, 100 %). TLC (hexan/ethy1acetat 3:1): Rf=0,22
ft · · • · · · • ft · • · · ftftft · · čištěni (5,5
Stupeň 3. K čerstvě předestilovanému diisopropylaminu (0,3 ml, 0,22 g, 2,Í6 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (4 ml) se při 0 °C, v atmosféře argonu a po kapkách přidá n-buty31 ithi um (2,64 mol/1 v hexanech, 0,8 ml, 2,16 mmol). Tento roztok se míchá 30 minut a potom se ochladí na -70 °C. Během 20 minut se injekční stříkačkou přidá roztok produktu ze stupně 2 (0,59 g, 2,06 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml, 0,5 ml na promytí). V míchání se pokračuje 75 minut při teplotě -70 °C. Pak se injekční stříkačkou během 20 minut přidá roztok benzy1-3-brompropionatu ze stupně 1 (0,50 g, 2,06 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml, 0,5 ml na promytí). Peakční směs se míchá 1 hodinu při -70 °C a pak se nechá pomalu přes noc ohřát na teplotu místnosti. Po 14,25 hodinách míchání v inertní atmosféře se reakce ukončí přídavkem 10% HCl (10 ml) po zředění etherem (25 ml) a dichlormethanem (15 ml). Oddělené organické vrstvy se pak postupně promyjí 10% HCl (10 ml), nasyceným hydrogenuhliči taném sodným (2x10 ml) a solným roztokem (2 x 10 ml). Spojené vodné vrstvy sc pak reextrahují dichlormethanem (10 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (\Ta2SO/() a zahuštěním ve vakuu se získá oranžově žlutý zbytek ze kterého se přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (gradientova eluce, hexan-dichI ormethan [1:1] až hexan-dichlormethan [2 : 3]) získá požadovaný produkt ve formě bělavé, pevné látky (0,18 g, 20 %). TLC (hexan-dich1 ořmethan 1 : 1): Rf = 0,45.
»«·· • ·
Cl
O
OH
Přiklad 340
Stupeň 4- Příprava sloučeniny podle příkladu 340. K roztoku benzylesteru ze stupně 3 (0,14 g, 0,31 mmol) v absolutním ethanolu (0,62 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (1 inol/1, 0,46 ml, 0,46 mmol). Po tříhodinovém míchání se reakční směs zředí ethylacetatem (10 ml) a destilovanou vodou (10 ml). Oddělená vodná vrstva se okyselí koncentrovanou HC1 na pH * 1 a extrahuje se ethylacetatem (2 x 10 ml). Extrakty se spojí, vysuší (Na2S0<j) a zahuštěním ve vakuu se získá požadovaný produkt (0,08 g, 73 %). Teplota tání 161,0-164,0 °C.
Příklad 341
O
Stupeň 1. Roztok 4-chlorbifeny1u (22,64 g, 120 mmol) a acetylchloridu (9,6 g, 120 mmol) v suchém 1,2-dichlorethanu (300 ml) v baňce objemu 500 ml se ochladí v ledové lázni. Během deseti minut se opatrné přidá pevný chlorid hlinitý (17,8 g, 132 mmol). Reakční směs se míchá za ohřátí na teplotu místnosti 20 hodin. Po 20 hodinách se reakce přeruší tak, že se pomalu přidá k míchané a chlazené 10% HC1 (300 ml). Aby se lépe rozpustily pevné látky, přidá se ethylacetat (200 mi). Vrstvy se nechají rozdělit • · 0 00 0
9 09 • 9 9 · • 9 9 9 • 9 9 9 9
9 « · 9 · a vodná vrstva se reextrahuje ethy1acetatem (200 rnl). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (300 ml), vysuší (NazSOii) a zahustí ve vakuu. Rek rys ta I izací získané žlutobílé pevné látky (ethylacetat-hexan) se získá více výtěžků krystalů požadovaného ketonu (25,66 g, 93 %). TLC (hexan-dichlormethan 2 : 1): Rf=0,6l.
Stupeň 2. Do suché baňky s kulovým dnem objemu 100 ml se vnese suspenze hydridu sodného (0,24 g 95% NaH, - 9,1 mmol) v suchém Ν,Ν-dímethylformamídu (43 ml) a ochladí se na 0 °C. Rak se injekční stříkačkou během 15 minut přidá roztok 4-(4’-chlorbifeny1)-methy1 ketonu ze stupně 1 (2,0 g, S,67 mmol) v N,N-dimethy1formamidu (7 ml) a pokračuje se v míchání po dobu jedné hodiny při 0 °C v inertní atmosféře. Dále se přidá během 15 minut injekční stříkačkou roztok di-terc.butylmethylenmalonanu (1.98 g, 8,67 mmol)(tato sloučenina se připraví a přečistí podle údajů z literatury : Roberts a sp., J.Org.Chcm, 1983, 48, 3603) v N,N-dimethy1formamidu (5 ml). Míchá se 15,5 hodiny za postupného ohřátí na teplotu místnosti, potom se reakční směs zředí etherem (350 ml) a reakce se ukončí 10% HCl (550 ml). Oddělená vodná vrstva se reextrahuje etherem (100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (2 x 500 ml). Spojené vodné vrstvy se opět reextrahují etherem (100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (NazSOů) a zahuštěním ve vakuu se získá oranžová pevná látka, která nejprve přečistí rekrysta 1 izací (hexan), čímž se získají bílé, sypké krystaly požadovaného produktu (1,64 g) . Významný podíl požadovaného produktu zůstává v matečných roztocích a přečištěním rychlou chromatografii na sloupci [(grádientová eluce, hexan-dichlořmethan (1 : 1) až dichlormethan methanol (98 : 2)] se získá další podíl požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky (0,47 g, celkem 2,11 g, 53 %) . TLC (hexan-ethylacetat 9:1): Rf=0,43.
Stupeň 3. Do suché baňky s kulovým dnem objemu 25 ml se vnese suspenze methoxidu sodného (0,26 g, 95% NaOMe, ~ 4,75 mmol) a čistý produkt ze stupně 2 (2,0 g, 4,36 mmol) v suchém dimethoxyethanu (4,7 ml). Současně se připraví v baňce s kulovým dnem objemu 50 ml suspenze 1-brom-3-ťcnylpropanu (0,67 ml, 0,87 g, 4,36 mmol) a jodidu sodného (0,66 g, 4,36 mmol) v suchém dimethoxyethanu (13,5 ml). Po 40 minutách míchání v inertní atmosféře se oranžová suspenze enolatu přidá injekční stříkačkou během 10 minut k žluté bromid-jodidové suspenzi. Po 40 hodinách míchání lze metodou TLC zjistit, že reakce není kompletní. Přidá se další methoxid sodný (0,13 g, 2,38 mmol) a l-brom-3-feny1propan (0,33 ml, 0,44 g, 2,18 mmol). Po 24 hodinovém míchání se reakční směs zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a reakce se přeruší 10% HCI (50 ml). Oddělené organické vrstvy se promyjí 10% HCI (50 ml). Spojené vodné vrstvy se reextrahují d i ch 1 ořme. t hanem (50 ml) Spojené organické vrstvy se vysuší (NazSOá) a zahuštěním ve vakuu se získá oranžový olej ze φφφφ kterého přečištěním rychlou chromatografií na sloupci [gradientova eluce, hexan až hexan-ethylacetat (19 : 1)] se požadovaný produkt ve formě hělavé pevné látky (1,66 g, 66 %).
MS (EAB-LSIMS) 577 [M+1IJ + .
·· ·· v ·· • · · · φφφ φφφφ « φ φ · · « φ φφφ φ « φ · · ··· · φφ φ φφφ * · φφ *Φ φ φ φ Φ Β «φ ·
Stupeň 4. V baňce s kulovým dnem objemu 50 ml se míchá 55 hodin roztok produktu ze stupně 3 (1,66 g, 2,88 mmol) v dichlormethanu (10 ml), anisol (7,81 ml, 7,77 g, 71,90 mmol) a kyselina trifluoroctové (2,22 ml, 3,28 g, 28,76 mmol). Reakční směs se rozdělí mezi ether (50 ml) a solný roztok. K rozpuštění vysrážených solí se přidá potřebný podíl destilované vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší (NazSCh) a zahuštěním ve vakuu se získá bílá až růžová pevná látka, ze které se přečištěním rychlou chromatografií na sloupci [gradientově eluce, ethylacetat-hexan-kvselina octová (25 : 74 : 1) až ethylacetathexan-kyse1 i na octová ( 49 : 50 : 1 )] získá požadovaný produkt ve formě bělavé pevné látky (0,53 g, 39 %). Teplota tání 168,5-170,0 OC.
• · · 9 · ·
Příklad 34!
Stupeň 5- Příprava sloučeniny podle příkladu 341, Roztok dikyseliny ze stupně 4 (0,4 g, 0,86 mmol) v 1,4-dioxanu (7,5 ml) se refluxuje 44 hodin za míchání a v inertní atmosféře. Reakční směs se pak zahustí do sucha a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci [ethylacetat-hexan-kyselina octová (24 : 75 : 1)] se získá titulní sloučenina ve formě bílé, pevné látky (0,25 g, 69 %). Teplota tání 97,0-98,5 °C.
Příklad 342-
Stupen 1. Roztok 4-chlorbifenylu (7,06 g, 37,4 mmol) a g-methylvaleroylchloridu (5,0 g, 37,4 mmol) v suchém dichlormethanu (93,5 ml) a v baňce objemu 250 ml se ochladí v ledové lázni, Potom se opatrně během 10 minut přidá pevný chlorid hlinitý (9,97 g, 74,8 mmol). Pokračuje se v míchání po dobu 23 hodin za pomalého ohřátí na teplotu místnosti. Reakce se pak • · flfl · · fl fl flflfl· flflfl· flfl flfl·· flflfl flfl ♦ ····· flfl ·· flfl·· flfl · flflfl flfl «· flfl flflflflfl flfl fl přeruš) tak, že směs se pomalu přidá k míchanému a chlazenému roztoku 10% HCI (100 ml). Vrstvy se nechají rozdělit a vodná vrstva se reextralwje dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy (zakalené) se promyjí solným roztokem (50 ml), vysuší se (Na2SO$) a zfiltrují se. Ředěním dich1 ořme lhaném (100 ml) a nakonec ethylacetátem (100 ml) dojde k vyčiření roztoku, který se znovu vysuší (NazSCh) a zahuštěním ve vakuu se získá žlutá, pevná látka (10,33 g). Část surového produktu (2.97 g) se přečistí rychlou chromatografií na sloupci [dichlormethan-hexan (2 : 3)] a získá se tak požadovaný produkt ve formě svétležluté pevné látky (2,54 g, 82 %). TLC (hexan-ethylacetat 9 : 1):
Rf=0,54 .
Stupeň 2. Do suché baňky s kulovým dnem objemu 25 ml se vnese suspenze hydridu sodného (0,044 g 95% NaH, - 1,74 mmol) v suchém N,N-dimethy]formamidu (7,9 ml) a ochladí se na 0 °C. K suspenzi se opatrně přidá pevný keton ze stupně t (0,5 g, 1,74 mmol) a pokračuje se jednu hodinu v míchání v inertní atmosféře. Pak se během 15 minut přidá injekční stříkačkou roztok di-terc,buty line thy ] enma 1 onanu podle příkladu 341 stupně 2 (0,4 g, 1,74 mmol) v N,N-di methyl formámidu (3 ml). Po 19 hodinovém míchání s postupným obrátím na teplotu místnosti se reakční směs zředí etherem (70 rnl) a reakce se přeruší 10% HCI (120 ml). Oddělená organická vrstva se promyje solným roztokem (2 x 100 ml), vysuší (Na2SC.li/4) a zahuštěním ve vakuu se získá žlutý olej. Surový • · • fl ···· flfl · · fl flfl · fl flfl · • · flfl · • fl fl flfl flfl flfl · · · · * • · · flfl · • « flfl ··· fl • flfl · · ··· flfl ·· · produkt se přečistí rychlou chromatografi i na sloupci [gradientová eluce, hexan-dichlormethan (3 : I) až hexan-dichlormethan (1 :
2)] čímž se požadovaný produkt získá ve dvou frakcích, kde první je slabě kontaminována látkami o vyšším Rf (0,36 g, 40 %) a druhá je podle TLC čistá (0,22 g, 24 % [celkem 64 %]. TLC (hexandichlormethan 1 : 2): Rf=0,20
Stupeň 3. Uvedené dvě frakce ze stupně 2 se nechají v tomto stupni reagovat odděleně. Pořadí poznámek v závorce týkajících se stechiometrie je vztaženo nejprve na první a potom na druhou frakci. V oddělených baňkách s kulovým dnem objemu 25 ml se připraví roztoky každé frakce produktu ze stupně 2 (0,36 g, 0,7 mmol a 0,22 g, 0,43 mmol), anisolu (1,9 ml, 1,9 g, 17,5 mmol a 1,17 inl , 1,16 g, 10,75 mmol) a kyseliny tr i f luoroctové (0,54 ml, 0,8 g, 7,0 mmol a 0,33 ml, 0,49 g, 4,3 mmol) v dichlormethanu (4,6 ml a 2,9 ml). Po 22 hodinovém míchání v inertní atmosféře se obě reakční směsi odděleně rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a solný roztok (20 ml). Přidá se podíl· vody k rozpuštění vysrážených solí. Každá z organických vrstev se oddělí, potom se tyto dvě frakce spojí, promyjí destilovanou vodou (2 x 15 ml), vysuší (NažSOí) a zahuštěním ve vakuu se získá slabě růžový olej jehož přečištěním rychlou chromatografií na sloupci [gradientova eluce, ethylacetat-hexan-kyscli na octová (25 : 74 : 1) až ethylacetat-hexan-kyselina octová (49 : 50 : 1)) se získají frakce, u kterých lze zjistit metodou ΠΙ-NMR, že reakce neproběhla úplně. Tyto frakce se spojí a podrobí znovu na dobu 16 *
4 •4 4444
4
444· 4444 44 4
4 · 4 444 44 4
44444 · · 44 4444
4· · 444 4 ·
44 44444 44 4 hodin reakčním podmínkám. Jakmile se metodou TLC zjistí že reakce je ukončena, reakční směs se zpracuje a chromatografuje za stejných podmínek jak je uvedeno výše a získá se tak požadovaná dikyselina ve formě bělavé, pevné látky (0.2 g, 44 %). TLC (chloroform-methanol 9 : 1 se stopovým množstvím kyseliny octové): Rf=0,17
Příklad 342
Stupeň 4- Příprava sloučeniny podle příkladu 342. Roztok dikyseliny ze stupně 3 (0,2 g, 0,5 mmol) se refluxuje 15 hodin za míchání v inertní atmosféře. Reakční směs se pak zahustí do sucha a přečistí rychlou chromatografií na sloupci [dichlormethanmethanol (99 : 1)] a získá se tak titulní sloučenina ve formě bílé, pevné látky (0,11 g, 61 %). Teplota tání 102,0 -103.0 °C.
• · • « 4 4 4 ·
4 4 · • 4 · « 4 · 4 · 4* · » 4 ♦ 4 · 4 · · *4444 ·· · » 44» 4
4« 4 444 «·
44 4 · 4 · · 4 4 *
Stupeň 1. E roztoku hydroxidu sodného (15,2 g, 379 mmol) v destilované vodě (75,S ml) se při 0 °C přidá brom (5,6 ml, 17,3 g, 108,35 mmol) a míchá se 15 minut. K této reakčni směsi se přidá roztok 4-(4 '-chlorb ifeny1)methylketonu z příkladu 341 stupně 1 (5,0 g, 21,67 mmol) v 1,4-dioxanu (54,2 ml). Reakčni směs se zahřívá 18 hodin při 40 °C v olejové lázni a pak se ochladí na teplotu místnosti. E reakčni směsi se pak přidá roztok pentahydratu thiosíranu sodného (21,5 g, 86,68 mmol) v destilované vodě (60 ml) k odstranění zbývajícího bromoformu. Směs se pak okyselí koncentrovanou HC1 (- 25 ml) na pH < 1 za tvorby pěny. Pevné látky, které se vysráželv, se vyizolují filtrací a rekrystali žací (ethylacetat) se získá více výtěžků krystalů výše uvedené sloučeniny (4,44 g, 88 %). Teplota tání 286,0-288,0 °C.
Stupeň 2. Roztok 4-(4'-chlorbifeny 1)-karboxy1ové kyseliny ze stupně 1 (3,7 g, 15,9 mmol), hydrochloridu N,0-dimethy1hydroxy1aminu (2,34 g, 17,49 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (2,36 g,
17,49 mmol) v suchém dichlormethanu (66 ml) se v baňce $ kulovým dnem objemu 100 ml ochladí v ledové lázni a míchá se několik « * « · · · • · · · · • · it · • · ·· • · · • » · • * » · · ♦ · · ·· t» minut. Pak se injekční stříkačkou rychle přidá N-methylmorfolin (2,62 ml, 2,41 g. 23.85 mmol) a potom se přidá pevný l-ethyl-3(3-dimethy1aminopropy1)-karbodiimid (3,36 g, 17,49 mmol). Reakční směs se míchá několik hodin při 0 °C v inertní atmosféře. V míchání se pak pokračuje při teplotě místnosti přes noc. Po celkové době míchání 23 hodin lze pomocí TLC zjistit, že reakce není dokončena. K pročiření reakční směsi se při 0 °C přidá suchý N,N-dimethy1formamid. Po další 1 hodině je možné pomocí TLC zjistit, že neprobíhá další konverze a proto se přidá další podíl reakčních složek [hydrochlorid N,0-dimethylhydroxylaminu (0,46 g), 1-hydroxybenzotriazol (0,47 g), N-methylmorfolin (0,52 ml), a 1-ethy1-3-(3-dimethylaminopropy1)karbodiimid (0,66 g)] při 0 °C. Po 3 hodinách, kdy pomocí TLC lze prokázat úplnou konverzi, se reakční směs zředí dichlormethanem (200 ml) a postupně promyje nasyceným hydrogenuhli či taném sodným (2 x 100 ml), 10% HC1 (100 ml) a nasyceným hydrogenuhliči taném sodným (100 ml). Spojené vodné vrstvy se reextrahují etherem (50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (NazSCU) a zahuštěním ve vakuu se získá oranžová pevná látka, ze které se přečištěním rychlou chromatografii na sloupci [gradientova eluce dichlormethan až dichlormethanmethanol (99,5 : 0,5)] získá požadovaný produkt ve formě bílé, pevné látky (3,89 g, 89 %). MS (PAB-LSIMS) 276 [M+H]+.
Stupeň 3. K čerstvě předešti 1 ovánému di isopropy1aminu (3,78 ml, 2,73 g. 26,98 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se při -40 °C a v atmosféře argonu přidá n-butyl1 ithium (2,64 mol/1 v hexanech, 10,2 ml, 26,98 mmol). Tato směs se míchá 25 minut za »999 ·
·
9 9 9 * · •« <
• · «9 9 9 ·
9« · 9·· * • · 9 9 9 · * • 9 9 9 9 9 99 ·
9 9 · 99 *9« 9 « ohřátí na -20 IJC a pak se ochladí na -40 °C. Pak se přidá během 7 minut injekční stříkačkou roztok kyseliny 5-fenylvalerové (2,40 g, 13,49 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml, s 1 ml na promytí) což má za následek vysrážení pevné látky. Míchaný roztok se ohřeje na 50 °C na dvě hodiny a potom se znovu ochladí na -40 °C. Během 8 minut se pak přidá injekční stříkačkou roztok produktu ze stupně 2 (3,1 g, 11,24 mmol) v tetrahydrofuranu ( 4 ml, s 1 ml na promytí). Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při -40 °C a pak se reakce přeruší opatrnou dekantací do 10% HC1 (50 ml). Tato směs se extrahuje etherem (150 ml). Oddělená vodná vrstva se reextrahuje ethy1acetatem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (75 ml), vysuší (NazSOa) a zahuštěním ve vakuu se získá oranžová, pevná látka, ze které se přečištěním rychlou chromatografií na sloupci [gradientová eluce hexandi chlormethan (3 : 1) až hexan-dichlormethan (3 ; 2)] získá požadovaný produkt ve formě žlutobílé pevné látky (1,80 g, 46 %) . MS (FAB-LSIMS) 349[M+H]+.
Stupeň 4, Do suché baňky s kulovým dnem objemu 50 ml se vnese suspenze hydridu sodného (0,15 g 95% Nall. -5,8 mmol) v suchém N,N-dimethy1formamidu (20 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se injekční stříkačkou během 10 minut přidá roztok ketonického produktu zc stupně 3 (1,93 g, 5,53 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Pokračuje se v míchání v atmosféře argonu po dobu jedné hodiny při 0 °C. K tmavé oranžové reakční směsi se pak přidá ··· · « * injekční stříkačkou, během 4 minut roztok di-terč.-butylmethy1enmalonanu z přikladu 341 stupně 2 (1,26 g, 5,53 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml). Po 15 hodinovém míchání s postupným ohřátím na teplotu místnosti se reakční směs zředí etherem (300 ml) a reakce se přeruší 10% HCI (500 ml). Oddělená organická vrstva se promyje solným roztokem (2 x 500 ml), vysuší se (Na2SOí) a zahuštěním ve vakuu se získá žlutý olej, ze kterého se přečištěním rychlou chromatografií na sloupci [gradientova eluce hexan/dichlormethan (4 : 1) až hexan-dichlormethan (1 : 1)] získá požadovaný produkt ve formě bělavé, pevné látky (2,13 g, 67 %).
MS (FAB-LSIMS) 577 [M+H]+.
Příklad 343
Stupeň 5- Příprava sloučeniny podle příkladu 343. Roztok produktu ze stupně 4 (2,1 g, 3,64 mmol), anisolu (9,9 ml, 91 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2.8 ml, 36,4 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se míchá v baňce s kulovým dnem objemu 50 ml. Po 72 hodinách reakce není stále ještě dokončena. Přidá se další kyselina trifluoroctová (5 ml, 65 mmol). Po dalším 4,5 hodinovém míchání se reakční směs rozdělí mezi ethylacetat (75 ml) a solný roztok (75 ml). Přidá se podíl vody potřebný k rozpuštění vysrážených solí. Organická vrstva se oddělí, vysuší se (NuíSOa) a zahuštěním ve vakuu se získá oranžově hnědý olej ze kterého se rychlou chromatografií na sloupci [gradientova eluce
4 4 4
4« · 4 • · · 4 • 4 4 4 • 4 444 • · « • · ·· » 4 · <4 ethylacetat-hexan-kyse1 i na octová (25 : 74 : 1) až ethylacetathexan-kysel ina octová (49 : 50 : 1)] získá požadovaná díkyselina a dekarboxy1 ováný produkt (po sušení ve vakuové sušárně) ve formě bílé, pevné látky f1.35 g, v 80 %, teplota tání 45,0-51,0 °C (za rozkladu)], TLC (chloroform-methano1 9 : 1 se stopovým množstvím kyseliny octové): Rf=0,34. Roztok části této částečně konvertované dikyseliny (1,0 g, -2,15 mmol) v 1,4-dioxanu (18 ml) se za míchání refluxuje 20 hodin v inertní atmosféře. Reakční směs se pak zahustí do sucha a přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci [ethylacetat-hexan-kyselina octová (19 : 80 : 1)] se získá výše uvedená sloučenina ve formě čiré, gumovité látky (0,75 g, 83 %). Analýza. C: vypočteno 74,19; nalezeno 73,95. lí: vypočteno 5,99; nalezeno 5,82.
Příklad 344
Stupeň 1. Roztok p-broinbi f eny lu (20,0 g, 0,0858 mol) a a-bromacetylbromidu (7,5 ml, 0,0858 mol, 1,0 ekvivalentu) v CH2CI2 (400 ml) se ochladí v atmosféře argonu na 0 a ve čtyřech podílech se přidá A1C13 (24,0 g, 0,180 mol, 2,1 ekvivalentu). Získáni' tmavě zelený roztok se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá 14 hodin, Reakční směs se pak ochladí na 0 °C a pak se reakce přeruší roztokem 10% HCI (200 ml). Vytvořená vodná vrstva se oddělí a extrahuje se CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (150 ml), vysuší se (bezvodým MgSCh) a zahuštěním za sníženého tlaku se získá hnědá pevná látka (29,3 g, 96 %),
4*4 4 *
• 4 4
která se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
O
PPh,
Stupeň 2. Kaše meziproduktu ze stupně 1 (29,3 g, 0,0827 mol) a PPh 3 (23,9 g, 0,0910 mol, 1,1 ekvivalentu) v suchém THF (400 ml) se zahřívá 14 hodin při teplotě zpětného toku. Vytvořené pevné látky se se oddělí filtrací a promytím diethyletherem se získá f osfoniumbromid (46,7 g, 92 %) , Srněs bromidu (7,60 g, 1,23 mmol), CH2CI2 (50 ml) a 10% roztoku NaOH (20 ml) se intenzivně míchá 30 minut. Vodná vrstva se extrahuje CH2C.I2 (30 ml) a spojené organické vrstvy se promyji HzO (30 ml) a vysuší se (bezvodým MgSCU). Získané pevné látky se triturují s EtOAc a získá se tak požadovaný ylid ve formě svěle hnědého prášku (5,17 g, 78 %), který se použije v příštím stupni. TLC (EtOAc) : Rf=0,55.
Stupeň 3. K roztoku oxidu N-methy1 morfo 1 i nu (11,4 g, 0,0973 mol, 1,40 ekvivalentu) v CH2CI2 (200 ml) se přidá 4-feny1butano 1 (10,2 ml, 0,0696 mol) a upráškované síto 4^| (2,0 g) . Po 10 minutovém míchání se přidá tetrapropylammoniumperruthenan (0,218 g, 6,20 mmol, 9 % mol.) a výsledná směs se míchá 48 hodin.
Reakční směs se zfiltruje přes Florisi1R pomocí CH2CI2 (200 ml) a získaný roztok se promyje nasyceným roztokem Na2SOj (200 ml), «· « · · · · ·♦ *
«*·« »«« φ · • · · · * « · · ·· «·· ·« * · φ · «>
• · β ν *···· «ι * nasyceným roztokem NaCl (200 ml), roztokem CuSCb 1 mol/l(200 ml) a vysuší se (bezvodým MgSOa). Zahuštěním za sníženého tlaku s následnou destilací z baňky do baňky se získá požadovaný aldehyd ve formě bezbarvého oleje (9,3 g, 90 %) který expozicí na vzduchu pomalu oxiduje. TLC (25% EtOAc/hexan): Rf=O.60
Stupeň 4. Směs sloučeniny ze stupně 2 (12,5 g, 0,0233 mol) a sloučeniny ze stupně 3 (4,13 g, 0,0280 mol, 1,5 ekvivalentu) v suchém THF (230 ml) se zahřívá 80 hodin při teplotě zpětného toku. Výsledná směs se zahustí za sníženého tlaku, rozpustí v acetonu (250 ml), ochladí na 0 °C a po kapkách zpracovává s Jonesovýin činidlem až do spotřebování výchozího aldehydu což se sleduje pomocí TLC. Směs v acetonu se zahustí za sníženého tlaku, rozpustí v EtOAc (250 ml), promyje se nasyceným roztokem NaHCOj (150 ml) a vysuší se (bezvodým MgSOá). Výsledná směs se zahustí za sníženého tlaku, rozpustí se v CH2CI2, z,filtruje se přes menší vrstvu S1O2 s 25% EtOAc/hexanem k odstranění zbývající kyseliny 4-fenylmáselné a PlnPO a získá se tak požadovaný enon ve formě jednoho diastereomeru (3,85 g, 41 %) . Analýza. Vypočteno pro CzUkiBrO : C 71,05; H 5,22; O,Br 19,71. Nalezeno: C 70,77; H 5,23; O 19,56.
ft ft · · « · ··«··· • •ft · · · · · • ftftft ftftft ft ft · • ft···* ·· · ···« • ft · · · · · · • ft «· ···** ·· ·
Stupeň 5. K roztoku produktu ze stupně 4 (0,405 g, 1,00 mmol) a kyseliny octové (0,060 ml, 1,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) v absolutním ethanolu (15 ml) se při 35 °C pomalu přidá roztok KCN (0,130 g, 2,00 mmol, 2 ekvivalenty) v HzO (1,2 ml). Tato směs se míchá 14 hodin při 35 °C a vytvořená kaše se rozdělí mezi CHCI3 (50 ml) a H2O (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje CHCI3 (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí H2O (3 x 40 ml), vysuší se (bezvodým MgSCU) a zahustí se za sníženého tlaku. Ze získané pevné látky se rekrvstali žací z EtOAc/hexanu získá kyano-produkt ve formě bílého prášku (0,252 g, 58 %). Teplota tání 139-141 °C.
Stupeň 6. Příprava sloučeniny podle příkladu 344. Směs produktu ze stupně 5 a azidu trimethy1cínu (0,180 g, 0,874 mmol, 2,0 ekv.) v toluenu (25 ml) se zahřívá 60 hodin při 105 °C, při čemž se těkavé látky odstraní a získá se jedna sloučenina * * φ · φ φ ··· · «φ
ΦΦΦΦ φφφφ φφ φ φ Φ φ · * a φ «φ φ φ ·φφφ· φφ φφ φφφφ Φφ φ φ » φφ • Φ ·φ φΦφφφ φφ φ trίmethy1stannv1 tetrazo1. Pánovité hnědé pevné látky se znovu rozpustí v toluenu (10 ml) a zpracují sc s HCI (4,0 mol/1 v dioxanu, 0,33 ml, 1,32 mmol, 3,02 ekv.). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 14 hodin a pak se rozdělí mezi EtOAC (50 ml) a H2O (50 ml). Organická vrstvy se promyje vodou (2 x 50 ml), ansyceným roztokem BaCl (2 x 50ml) a zahuštěním se získá požadovaný tetrazol ve formě žluté pevné látky (0,213 g, 100 %) , Teplota tání 175 až 1&0 °C (za rozkladu).
Příklad 345
E1Q 'P-OSiMe3
ElO
Stupeň 1. Ke směsi diethylfosfori tanu (2,8 ml, 0,0217 mol) a triethylaminu (9 ml, 0,065 mol, 3,0 ekvivalentu) v suchém diethyletheru (250 ml) se při 0 °C pomalu přidá injekční stříkačkou čerstvě předesti 1 ováný trimethy1si 1yIch1orid (3.3 ml, 0,0260 mol, 1,2 ekvivalentu). Výsledná kaše se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a pak se zahřívá 14 hodin při 45 °C. Těkavé látky se odstraní destilací za použití olejové lázně o teplotě 55 °C. Výsledná směs se zředí pentanem (150 ml), odfiltrují se zbylé triethy1amoniové soli a zahustí se za atmosférického tlaku a s použitím olejové lázně teploty 55 °C. Destilací zbytkového oleje se získá trimethy1s1ly1fosforitan ve formě bezbarvého oleje (3,64 g, 80 %). Teplota varu 60 °C (5 mm Hg) .
Stupeň 2. Kaše produktu podle příkladu 344 stupně 4 (0,200 g, 0,490 mmol) a dietby11rimethy1si 1y1fosforitan (0,105 g, 0,490 mmol, 1,0 ekvivalent) se v suché NMR trubicí a v atmosféře argonu rozpustí za použití ultrazvukové lázně 50 °C teplé a pak se zahřívá 14 hodin při 50 °C. Pak se směs zahustí za sníženého tlaku, zpracuje s dalším podílem diethy1trimethy1sily 1fosforečnanu (0,5 ml) a zahřívá se 24 hodin při 50 °C. Reakční směs se pak zahustí za sníženého tlaku, rozpustí se v CDCI3 (který zjevně štěpí silylenolether) a zahuštěním pří 50 °C po dobu 3 hodin a tlaku pod 1 mm Kg se získá výše uvedený diethylester ve formě viskozního, slabě žlutého oleje (0,23 g,
%) . Analýza. Vypočteno pro C2 sH 3 213rOá P: C 61,83; H 5,94. Nalezeno: C 62,05; H 6,11.
Příklad 345
0000
0· ·* • · · « • 0 0 0 0 00 • · 0
0«
0 0
0
Stupeň 3- Příprava sloučeniny pudle přikladu 345. K roztoku produktu ze stupně 2 (0,243 g, 0,490 mmol) v suchém CH2CI2 (15 ml) se injekční stříkačkou přidá trimethylsiIylbromid (0,48 ml, 3,64 mmol, 7,4 ekvivalentu). Směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Výsledný roztok se potom zahustí na asi 8 ml za sníženého tlaku a pak se zpracuje s MeUH (10 ml). Zpracování zahuštěním/řcděním se opakuje ještě pětkrát a pak se směs zahustí za sníženého tlaku, Z pevného zbytku se triturací s hexany získá požadovaná fosfonová kyselina (0,150 g, 63 %). Teplota tání 150-152 OC.
Příklad 346
Roztok sloučeniny podle příkladu 1 (0,25 g, 0,725 mmol), hydrochlorid prol in-N-methylainidu (0,48 g, 2,90 mmol) a l-hydroxybenzotriazolu (0,10 g, 0,725 mmol) v suchém dichlormethanu (3 ml) v baňce s kulovým dnem objemu 10 ml se ochladí v ledové lázni a míchá se několik minut. Rak se rychle, přidá injekční stříkačkou N-methylmorfolin (0,32 ml, 0,29 g, 2,90 mmol) a potom pevný 1 -e t hy 1 -.3-(3-d i me t hy 1 am í nopr opy 1)-karbod i i m id (0,146 g, 0,76 mmol). Reakční směs se míchá několik hodin při 0 °C v atmosféře argonu a pak nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Potom se reakční směs zředí chloroformem (30 ml) a
ΒΒ «Β BBBB
ΒΒ ΒΒ
Β Β Β · Β • Β Β Β • ΒΒΒ· • Β ·
ΒΒ «Β ·
ΒΒΒ
Β
ΒΒ promyje 10% IIC1 (10 ml). Oddělená vodná vrstva se reextrahuje ch 1 roformem (5 rnl). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným NaHCOí (10 ml), vysuší se (NazSOá) a zahustí se ve vakuu. Přečištěním surového oleje rychlou chromatografii na sloupci [dichlormethan-methanol (98 : 2)] se získá výše uvedená sloučenina ve formě bílé, pevné látky (0,26 g, 79 %). Teplota tání 75,5-78,0 oc.
Příklad 347
Stupeň 1. Roztok 2,4'-dibromacetofenonu (0,62 g, 2,19 mmol) a acetamidu (0,20 g, 3,32 mmol) v 6 ml toluenu se 3 dny refluxuje Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a chromatografii zbytku eluční směsí tvořenou 0-30% ethylacetatem v hexanech se získá 0,20 mg (38 %) produktu ve formě bílé, pevné látky. TLC (dichlormethan): Rf=0,42.
SnMeg
Stupeň 2. K míchané suspenzi malých krychliček kovového sodíku (0,3 g. 13,05 mmol) v DME (2,5 ml) v ledem chlazené baňce s kulovým dnem a v atmosféře proudu argonu se přidá roztok chloridu trimethy1cínu (0,81 g, 4.06 mmol) v DME (1,5 ml). Směs se míchá v ledové lázni 3,5 hodiny, kdy směs zezelená. Tato směs se pak převede injekční stříkačkou do chlazené baňky s kulovým dnem a přidá se roztok produktu ze stupně 1 (0,8 g, 3,36 mmol) v DME (4 ml). Reakční směs se pak nechá ohřát a míchá se při teplotě místnosti přes noc.. Potom se zředí ethylacetatem, promyje vodou, solným roztokem a vysuší se MgSCU. Chromatografii surového
4444
44 4 4* • 444 4 · 4 4 <4 • 4 4 4 4 4 · 4 · 4 • 4 «44 4 4 4 · 4 4>· · • 4 4 444 4 ·
44 ·· 4 4 4 44 4 produktu za použití eluční směsi tvořené směsí 3-20% ethylacetátu v hexanech se získá 0,76 g (70 %) produktu ve formě oleje. TLC (hexany-20% ethy1acetat): Ri=0.37.
CC-£í
Stupeň 3. Roztok produktu ze stupně 2 (0,21 g, 0,65 mmol), chloridu kyseliny podle příkladu 61 stupně 3 (0,16 g, 0,74 mmol) a PdCl2(PPhj)2 (0,078 g, 0,14 mmol) v 1,2~dichlorethanu (1,5 ml) se přes noc refluxuje. Pak se reakčni směs zředí ethylacetátem a zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a jeho chromatografií zapoužití eluční směsi tvořené 3-50% ethylacetátem v hexanech se získá 66 mg produktu ve formě pevné látky. HRMS (FAR), vypočteno pro C20H26NO4 [M+H]+ 344,18618, nalezeno 344,18600.
oCOjH
Příklad 347
Stupeň 4- Příprava sloučeniny podle přikladu 347, Produkt ze stupně 3 (56 mg, 0,16 mmol) se suspenduje v ethanolu (1,3 ml) a zpracuje s NaOH 4 rnol/l (0,4 ml). Tato směs se míchá přes noc pří teplotě místnosti. Pak se reakce přeruší přídavkem FICI 2 mol/1, Zředí ethylacetátem a vrstvy se nechají rozdělit. Organická vrstva se promyje solným roztokem a vysuší se MgSO$. Produkt se chromatografuje eluční směsí tvořenou směsí 0-12 % methanolu v dichlormethanu a získá se 40 mg (78 %) sloučeniny podle příkladu 248 ve formě pevné látky. Teplota tání 120 °C,
COjH ·« flfl • · · · * • flfl · • * ··♦ fl » « · flfl · · •fl flfl ···· • flfl · · flfl · · · fl flfl flfl · · • fl flfl • ·« flfl ·
Příklad 348
Příklad 348
Použije se obdobný postup jako podle příkladu 347 s tím rozdílem, že místo acetarnidu se použije thi oacetamid. HRMS (FAB) vypočteno pro CislizzNOaS [M+H] + 332,1 3204, nalezeno 332,13287.
Příklad 349
Stupeň 1. Roztok 2-acety1-5-bromthiofenu (0,55 g, 2,64 mmol) v toluenu (5 ml) se zpracuje s Pd(PPln)4 a míchá se při teplotě místnosti 30 minut, po kterých se přidá kyselina
4-ch1orbenzenboritá (0,46 g, 2,91 mmol) a NaOMe v MeOH (1,21 ml, 25 % hmot., 5,29 mmol). Reakční směs se pak refluxuje 4 hodiny. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti, přidá se NaOH 2 mol/1 a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Směs se potom zředí dichlormethanem, promyje solným roztokem a vysuší MgSOá. Surový produkt se chromatografuje za použití eluční směsi tvořené směsí 0-30% ethylacetátu v hexanech a získá se tak 0,51 g (82 %) produktu. TLC (hexany-10% ethylacetát): Rr=0,24 • fl flfl fl · fl · * « * · • fl flflfl· • · fl flfl flfl • fl flfl fl flfl · • flfl · · flflflflfl • flfl flflfl · • fl flfl • · · · · ·
Stupeň 2. Produkt ze stupně 1 (0,51 g, 2,17 mmol) se rozpustí v THF (10 ml), ochladí na 0 °C a zpracuje s fenyltrimethylammoniumtribromÍdem (0,84 g, 2,17 mmol). Potom se reakční směs míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Reakce se pak přeruší vodou a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 15 ml). Extrakty se promyjí solným roztokem a vysuší MgSCh a krystalizací z etheru/hexanů se získá 0,62 g (91 %) produktu. TEC (hexany10% ethylacetát): Rf=0,27.
Stupeň 3. Roztok 3-fenyl-propy1-diethylmalonanu (0,85 g,
3,05 mmol) v THF (10 ml) se zpracuje v proudu argonu s NaH (0,068 g, 2,81 mmol). Tento roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá po kapkách roztok produktu ze stupně 2 (0,62 g, 1,98 mmol) v THF (14 ml). Po tomto přídavku se reakční směs míchá při teplotě místnosti 15 minut, po kterých se reakce přeruší vodou, směs se zředí ethylacetátem a vrstva se nechají rozdělit. Organická vrstva se promyje solným roztokem a vysuší MgSÓA . Po chromatografií zbytku eluční směsí tvořenou směsí 0-40% ethylacetátu v hexanech se získá 0,63 g produktu, TLC (hexany20% ethylacetát): Rf=0,39.
• * ·· ·· ······ ·«·· r · * · · 9 · ♦ · · · ·«· · · · * ·«··« ·· · · ·· 9 9
9 * · · * · · ·« 9 9 99 9 99 99 9
Stupeň 4. Roztok produktu ze stupně 3 (0,63 g, 1,23 mmol) v ethanolu (5 ml) se zpracuje s hydroxidem sodným (0,24 g, 6,16 mmol) v H2O (0,5 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs okyselí HCl 2 mol/1, zředí se ethylacetátem a vrstvy se nechají rozdělit. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSOí a po odbarvení aktivním uhlím se získá 0,54 g di kyše 1 i nového produktu. TLC (dichlormethan-10% methanol); Rt=0,13
Stupeň 5- Příprava sloučeniny podle příkladu 349. Produkt ze stupně 4 (50 mg, 0,11 mmol) se rozpustí v suchém acetonitrilu (1,5 ml) a zpracuje se s oxidem měcfnatýrn (2 mg, 0,014 mmol). Směs se refluxujc 36 hodin v proudu argonu. Pak se směs zředí ethylacetátem a reakce se přeruší HCl 2 mol/1. Vrstvy se nechají rozdělit, organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSO/í a krys ta 11zací 2 etheru/hexanú se získá 34 mg sloučeniny podle příkladu 349. Teplota tání 149 °C.
Příklad 350 • ft ft· • ft · * « ft ft ft ft · ftftft· • · · • · « « ft ftft ·· ftftftft • · · · ftft · ftftft ftftft ftft ftft ftft · ft ftftft ftft ftftft ·« ftft ·
ryXl O
a- \ / 0 OH
Stupeň 1 . Methylester kyseliny 5-bromfuroové (204 mg, 0,99
mmol) se rozpustí v DME (3,5 ml), přidá se Pd(OAc)2 (24 mg, 0,11 mmol), P(o-tolyl)2 (60 mg, 0,20 mmol), kyselina 4-rhlorbenzenboritá (168 mg, 1,07 mmol) a uhličitan sodný (1,0 ml, 2 mol/1 v H2O, 2 mmol). Reakční směs se refluxuje 1 hodinu, kdy pomocí TLC lze prokázat úplnost reakce. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se dichlormethanem (2 x 15 ml). Spojené extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSOz, a odpařením rozpouštědla při sníženém tlaku se získá 170 mg (72 %) produktu ve formě methylesteru. Tento methylester se pak suspenduje ve 2 ml ethanolu, zpracuje se s 5 ekvivalenty vodného NaOH a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Pak se reakce přeruší HCl 2 mol/1, směs se zředí ethylacetátem a vrstvy se nechají rozdělit. Vodná vrstva sc extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSOzi a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 140 mg produktu. TLC (dichlořmethan-10% methanol): Rf=O,17.
Stupeň 2. Suspenze produktu ze stupně 1 (1,42 g, 6,38 mmol) v dichlormethanu se zpracuje s oxalyLchloridem (3,5 ml, 2 mol/I v CH2CI2, 7,00 mmol) a s jednou kapkou DMF. Směs se refluxuje 1 hodinu v atmosféře argonu. Pak se směs ochladí na 0 °C a kanylou převede do ledově chladného roztoku d1azomethanu (50 ml, 0,6 •« I» * · · « • · · · • * · ·· • * · * ·· ft »· · * »··« ♦ ·»·» « • · ♦ · · • * · « «··« « 4 * « · « · · · · · * · mol/1 v EtíO, 30 mmol). Reakční směs se pak míchá 1 hodinu pří í) °C a pak se reakce přeruší HCI (30 ml, 1 mol/1 v EtžO, 30 mmol). Tato směs se pak míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny, převede se do dělící nálevky ethylacetatem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se MgSCh. Chromatografií surového produktu za použití eluční směsi tvořené směsí 0-30% ethylacetátu v hexanech se získá 1,28 g (79 %) produktu. TLC (hexany-10% ethylacetat): Rf=0,13.
Příklad 350
Stupeň 3- Příprava sloučeniny podle příkladu 350. Postupuje se způsobem uvedeným v příkladu 349 s tím rozdílem, že sc použije produkt ze stupně 2 místo odpovídajícího produktu v příkladu 349. Teplota tání 129-130 °C.
Příklad 351
Stupeň 1. Do jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu 10 mi opatřené pryžovým šeptem a jehlovým vstupem pro argon a obsahující 4 ml triethylaminu sc vnese sloučenina podle příkladu 40 (0,200 g, 0,401 mmol), trimethylsilylacetylen (0,063 ml, 0,050
44 « 4 4 4 4 « · · 4 • · 4 44 4
4 4
4l 4
4« 4444 <4
4 4 4 4
4 « 4 4 « 44 ··· ·
4 4 4
44 4 g, 0,401 mmol), jodid mědný (0,764 g, 0,401 mmol) a transdichlorbis(trifenyifusfin)pa 1 ad ičitan (0,011 g, 0,016 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Pak se reakční směs zahustí a produkt se izoluje chromatografií na sloupci 100 g silikagelu (20% ethy1acetat-hexany s 0,5 % kyseliny octové) čímž se získá 0,163 g (87 %) kopulovaného produktu ve formě bílé, pevné látky. Teplota tání 149 °C.
Stupeň 2- Příprava sloučeniny podle příkladu 351. Do lahvičky se šroubovacím uzávěrem objemu 2 ml se vnese silylacetylen (0,150 g, 0,320 mmol) a methanolický roztok KOH (2 ml, 0,320 mmol). Vzniklá směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak okyselí na pH 1 a extrahuje se ethylacetatem (10 ml). Získaná organická vrstva se vysuší Na2SO4, zfiltruje se a zahuštěním se získá surový produkt podle příkladu 15-9799. Chromatografií na sloupci 20 g silikagelu (20% cthylacetat-hexany s 0,5 % kyseliny octové) se získá 0,104 g (88 %) sloučeniny podle příkladu 15-9799 ve formě bělavé pevné látky. Teplota tání 151 °C.
Stupeň 1 výše uvedeného způsobu přípravy sloučeniny podle příkladu 351 se použije k přípravě následující série bifenylových produktů (tabulka XXIV) za použití sloučeniny podle příkladu 40 nebo příkladu 134 a příslušného 1-alkinu.
• · · φφφφ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ « φφφ ·· φφ φ φ φ φ φ • · φ φ φ φ φφφφ φ φ · φφ φφ φφ «φφφ
Tabulka XXIV
35) HCJC R,S 151
352 CH3(CH2)3C|C R,S 132
Příklad 353, 354 a 3ο5
Stupeň 1. Stupeň 1 výše uvedeného způsobu přípravy sloučeniny podle příkladu 351 se použije k přípravě propargylmethoxyacety1enové výchozí látky potřebné k přípravě sloučeniny podle příkladu 353, 354 a 355, Teplota tání 151 °C.
Příklad 353
Příklad 354
Příklad 355
Stupeň 2- Příprava sloučeniny podle příkladu 353, 354 a 355. Do jednohrdlé baňky s kulovým dnem objemu 10 ml opatřené pryžovým šeptem a balónkem pro vodík připojeným jehlovým vstupem se vnesou 2 ml MeOH, acetylenový substrát zc stupně 1 (0,030 g, 0,068 mmol) a 0,002 g 5% paladia na uhlíku. Získaná směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, pak se přidá druhý 0,002 g podíl katalyzátoru. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a potom se polovina směsi zfiltruje přes celit a zahustí se. Sloučeniny podle příkladu 253 (0,001 g) , příkladu 354 (0,003 g) a příkladu 355 (0,001 g) se izolují metodou HPLC (kolona SiO2, 1% etylacetat-dichlormethan s 0,01 %
Příklad 353: HPLC (eluce 1% ethy1acetatem/dich1 ořmethanem s 0,01 % TRA), tK=17,6 min.; MS(FAB-LSIMS) 443 [M+H]*
Příklad 354: HPLC (eluce 1% ethylacetatem/dichlormethanem s 0,01 % TFA), tR=15,5 min.; MS(FAB-LSIMS) 443 LM+HJ +
Příklad 355; HPLC (eluce 1% ethy1acetatem/dich1 ořmethanem s 0,01 % TFA), tn = 20,6 min.; MS(FAB-LSIMS) 445 [M+H]* « 9 9 · • « 9 9 9 9 • 9 · • * 9 «
♦ 9 • 99
9 9 9 • ·
9· *
Příklad 356 a 357
K přípravě sloučenin podle příkladu 356 a 357 se použije stupeň 2 výše uvedeného způsobu přípravy podle příkladů 353, 354 a 355.
Příklad 356: HPLC (eluce 1% ethylacetatem/dichlormethanem s 0,01 % TFA). tR=l1,5 min.; MS(FAB-LSIMS) 455 LM+HJ+·
Příklad 357; HPLC (eluce 1% ethylacetatem/dichlormethanem s 0,01 % TFA), tR=3,2 min.; MS(FAB-LSIMS) 442 [M+HJ+Příklad 358 a 359
Stupeň 1. K přípravě sloučenin podle příkladů 358 a 359 se použije stupeň 1 výše uvedeného způsobu přípravy podle příkladu 351 k přípravě výchozí feny1acety1enové sloučeniny. Teplota tání 154 oc, • 4 4 · • · · • 4
Příklad 358 Příklad 359
Stupeň 2- Příprava sloučenin podle příkladu 358 a 359, Použije se stupeň 2 výše uvedeného způsobu přípravy podle příkladů 353, 354 a 355.
Příklad 358; HPLC (eluce l% ethy1acetatem/dichlormethanem s 0,01 % TFA), tR=13,9 min.; MS(FAB-LSIMS) 475 [M+H]+
Příklad 359: HPLC (eluce 1% ethylacetatem/dichlormethanem s 0,01 % TFA), tR-25,2 mm.; MS (FAB-LSIMS) 477 [M+H]+
Příklad 360
Stupeň 1. Roztok exo-2-oxobicyk 1 o[2.2.1]heptan-7-karboxylové kyseliny [připravené podle údajů uvedených v Tetrahydron, Vol.37, Suppl., 1981, 411] (3,04 g, 19,7 mmol) v CII2CI2 (45 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje s 2-(trimethy1si 1y1)ethanolem (2,7 ml, 18,6 mmol), s EDC (3,94 g, 20,55 mmol) a DMA? (0,11 g, 0,9 mmol). Po ohřátí na teplotu místnosti a 2 hodinovém míchání se reakce přeruší vodou a směs se zředí CH2CI2. Po rozdělení vrstev se organická vrstva promyje nasyceným vodným roztokem NaCl, vysuší sc MgSt)/( a zahustí se. Přečištěním pomocí MPI.C (0-25%
EtOAc/hexany) se získá cílená sloučenina (3,9 g, 78 %) ve formě bezbarvého oleje. ]H N.MR (CDCI3) d 4,18 (m, 2H), 2,88 (m, 2H),
2,76 (m, 1H), 2,05 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 0,99 (t, J=8,4 Hz, 2H) ,
0,09 (s, 9).
• V · ·*
COjTMSE
Stupeň 2. Roztok ketonu ze stupně 1 (3,18 g, 12,50 mmol) a 2- [N, N-bi s (t ri f luorine thy 1 su 1 fony 1) amino ] -5-chl orpyr i di n (6,6 g , 16,30 mmol) v tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a opatrně zpracuje s roztokem KHMDS 0,5 mol/1 v toluenu (24 ml, 12 mmol). Po úplném přídavku se roztok míchá 2 hodiny, reakce se přeruší vodou, směs se ohřeje na teplotu místnosti a zředí se EtOAc. Oddělí se obě fáze. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl, vysuší se MgSO$ a zahustí se. Přečištěním pomocí MPLC (0-15% EtOAc/hexany) se získá cílená sloučenina (4,2 g, 91
%) ve formě bezbarvého oleje. 1H NMR (CDC1 3) d 5,75 (d, J = 4,8 Hz,
1H), 4,13 (t, J=9,0 Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,62 (m, 1H) , 1 ,89 (m,
2H), 1,41 (t, J-9.3 Hz, 1H), 1,23 (t, J = 9, 1 Hz, 1H), 0,96 (t,
J=8,4 Hz, 2H), 0,04 (s, 9H) .
ClBr
Stupeň 3. Roztok 4-chlorbifenylu (3,0 g, 15,9 mmol) v kyselině octové (50 ml) sc opatrně zpracuje s bromem (1,1 ml, 20,7 mmol) při teploto místnosti. Reakční směs se zahřívá za refluxování 4 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a zpracovává se s propenem, dokud směs není čirá. Pak se roztok zahustí na hustou kaši, zředí se CH2CI2 (50 ml) a postupně se v « promyje vodou a NaOH 2 mol/1. Organický extrakt se vysuší MgSCu , zfiltruje a zahustí. Přečištěním rekrystalizací z EtOAc se získá arylbromid (3,57 g, 84 %) ve formě bílé, krystalické látky. 'H NMR (CDCU) d 7,57 (m, 2H) , 7,48 (m, 2H) , 7,41 (ni, 4H) .
Stupeň 4. Roztok 4-brom-4'-chlorbifeny1u (8,0 g, 30,0 mmol) v THF (120 ml) se ochladí na -78 °C a opatrně zpracuje s n-BuLi (19,7 ml, roztok 1,6 mol/1 v hexanech, 31,5 mmol). Po 1 hodinovém míchání se směs zpracuje s chlortrimethy1cínem (33 ml, roztok 1,0 mol/1, 33,0 mmol). Po dalších 30 minutách se roztok ohřeje na teplotu místnosti a zahustí se. Bělavá pevná látka se zředí CH2CI2 (300 ml) a postupně se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická vrstva se vysuší MgSO/» , zfiltruje se a zahustí se. Přečištěním MPLC (hexany) se získá arylcín (9,38 g,
%) ve formě bílé, krystalické látky. lH NMR (CDCI3) d 7,62 (m, 6H), 7,54 (m, 2H), 0,39 (s, 9H).
Stupeň 5. Roztok triflatu ze stupně 2 (4,2 g, 10,89 mmol), Cul (0,215 g, 1,1 mmol), AsPln (0,339 g, 1,1 mmol), Cl2Pd(MeCN)z (0,215 g, 0,56 mmol) a několik krystalů BHT v l-methyl-2• · · · · • · φ φ φ «« φ pyrro1 idinonu (11,5 ml) se umístí do olejové lázně předehřáté na 85 °C. Po 4 minutovém míchání se v jedné dávce přidá derivát bifenylcínu 2e stupně 4 (7,3 g, 20,7 mmol). Směs se míchá 30 minut, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se EtOAc. Po rozdělení vrstev se vodná vrstva reextrahuje EtOAc a spojené organické vrstvy se vysuší MgSO$, zfiltrují se a zahustí se. Získaný zbytek se nechá absorbovat na silikagel a přečištěním MPLC (0-15% EtOAc/hexany) se získá kopulovaný produkt (4,0 g, 86 %) ve formě bílé, krystalické látky. Hl NMR (CDC1a) d 7,52 (m,
6H), 7.42 (m, 2H), 6,40 (d, J=3 , 3 Hz, ÍH) , 4,19 (t, J=10,2 Hz,
2H) , 3,58 (m, 1H), 3,23 (m, ÍH) , 2,60 (m, ÍH), 1,95 (m, 2H), 1,20
(m, 2H), 1,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 0,08 (s, 9H) .
O COjTWSE
Ρ} V.· A ,CHO
Stupeň 6. Roztok olef inu ze stupně 5 (3,60 g, 8,47 mmol) v
10% MeOH/CH2Cl2 (200 ml) se ochladí na -78 °C a zpracuje s plynným ozonem zaváděným přímo do reakční směsi (10 min, 11/min). Jakmile se zjisti nepřítomnost výchozí sloučeniny pomocí TLC, roztok se probublá 15 min argonem, zpracuje se s methy1 sulfidem (13 ml) a ohřeje se na teplotu místnosti. Směs se míchá přes noc, pak se zahustí a přečištěním MPLC (0-15% EtOAc/hexany) se získá požadovaný aldehyd a odpovídající dimetbylaceta 1. Směs produktů sc rozpustí v acetonu (45 ml) a zpracuje se s CSA (0,192 g, 0,83 mmol) a s vodou (0,3 ml, 16,5 mmol). Míchá se přes noc, potom se roztok zahustí a přečištěním MPLC (0-15% EtOAc/hexany) se získá požadovaný aldehyd (3,45 g, 89 %) ve formě bezbarvého oleje. lH NMR (CDClí) d 9,78 (d, J=l,8 Hz, ÍH), 8,05 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 211), 7,44 (d, J = 9,0 • · · ·
2Η), 4,15 (m, 3Η), 3,87 (t, J=7,2 Hz, 1Η), 3,15 (m, 1H) , 2,20
1H), 2,03 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,58 (s, 1H), 1,25 (t, J=6,9
1H) , 0,93 (in, 2H) , 0,00 (s, 9H) .
• · *·♦»
O COjTWSE
Cl
Stupeň 7. Roztok 1 ithi umaluminiumhydridu (1,9 ml, 1,0 mol/1 THF) v THF (6 ml) se zpracuje s 3-ethyI-3-pentanolem (0,83 ml, 5,77 mmol) a zahřívá za mírného refluxování 1 hodinu. Směs se pak ochladí na teplotu místností.
Roztok aldehydového meziproduktu ze stupně 6 (0,85 g, 1,86 mmol) v THF (15 ml) se ochladí na -78 °C a zpracuje se s předem připraveným roztokem LTEPA v THF (viz výše), který se přidává kanylou a po kapkách. Po skončeném přidávání tohoto roztoku se roztok míchá 4 hodiny při -78 °C a potom se reakce přeruší HCl 2 mol/1 (4,6 ml). Pak se reakční směs zředí EtOAc a promyje se vodou. Organická vrstva se vysuší MgSO/(, zfiltruje a zahustí. Přečištěním MPLC (5-40% EtOAc/hexany) se získá požadovaný aldehyd (0,640 g, 75 %) ve formě bílé, krystalické, pevné látky. !H NMR
O COjTMSE
OTs
Cl
4 44 4 4
4 4 ·
444« 4 4 * 4 44 4 • 44« «4» 44 4
4 4444 4 4 44 4«4 4
4 444 4«
4· 4 · 4 4 «4 4
Stupeň 8. Roztok alkoholu ze stupně 7 (0,200 g, 0,436 mmol) a triethylaminu (0,09 ml, 0,65 mmol) v CH2CI2 (6 ml) se zpracuje s ρ-toluensu1fony 1chloridem (0,101 g, 0,524 mmol) a krystalkem DMAP. Tato směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, zahustí se za sníženého tlaku a přečištěním MPLC (0-20% EtOAc/hexany) se získá tosylat (0,240 g, 89 %) ve formě bezbarvého oleje. lH NMR
(CDCI3) d 8,02 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7 , 64
(d, J=8,l Hz, 2H) , 7,64 (d, J=8,4 Hz , 2H),7,56 (m, 2H) , 7, 45 (m,
2H), 7,36 (d, J=8, 1 Hz, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,14 (m, 1H) , 2, 61 (m,
1H), 2,46 (s , 3H) , 2,13 (m, 1H) , i 1,00 (m, 1H), 1,82 (m, 1H) , 1 ,56
(m, 1H), 0.67 (m, 2H), 0,00 (s. 9H).
Stupeň 9. Roztok tosylatu ze stupně 8 (0,250 g, 0,408 mmol), ftalímidu draselného (0,232 g, 1,23 mmol), korunkového etheru 18-crown-6 (0,341 g, 1,29 mmol) v DMF (3 ml) se zahřeje na 40 °C a 2 hodiny míchá. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakčni směs zředí EtOAc a vodou. Po rozdělení vrstev se organická vrstva promyje vodným nasyceným roztokem NaCl, vysuší se MgSO$ zfitruje se a zahustí se. Přečištěním MPLC (3-20% EtOAc/hexany) se získá požadovaný ftalimid (0,187 g, 78 %) ve formě bílé, krystalické, pevné látky. Hl NMR (CDCls) d 8,04 (d, J = 8,4 líz, 211), 7,86 (dd,
J 1=5.1 Hz, J 2 = 3,0 liz, 2H) . 7,7 3 (dd, Ji =5,4 Hz, /2=2.7 Hz. 2H) , 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 7,55 (d, / = 6,7 Hz, 211), 7,44 (d, J=8,4
Hz. 2H), 4,20 (m, 1H) , 4,00 (m, 1H), 3,91 (m, 211) , 3 ,81 (m, 1H)
3,33 (dd. /,=13,5 Hz, 52=6,9 Hz, 1H) , 3,32 (d d , J 1 = 1 1 í , 1 Hz,
J2 = 3 , 9 Hz, 211) , 2. ,80 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,94 (m, 2H) , 1 , 60
(m, 1 Η) , 0,66 (rn, 2H) , -0,08 (s, 911).
9 9 9 • 9
9· 9 99 9
Stupeň 10- Příprava sloučeniny podle příkladu 360. Po2tok esteru ze stupně 9 (0,168 g, 0,286 mmol) v THF (5 ml) se zpracuje s TBAF (0,43 ml, 0,43 mmol) a potom se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakce přeruší HC1 2 mol/1 a směs se zředí EtOAc. Po rozdělení vrstev se organická vrstva promyje nasyceným vodným roztokem NaCl. Přečištěním MPLC (0-5% MeOH/CHžCH) se získá požadovaná kyselina (0,128 g, 92 %) ve formě bílé, krystalické, pevné látky. Teplota tání 203-205 °C.
Příklad 361 a 362
Sloučenina podle příkladu 360 (racemat) se na HPLC koloně Chiralcel AS za použití směsi ethanol/hexany jako elučního činidla rozdělí na nejvíce aktivní enantiomer (sloučenina podle příkladu 361) a méně aktivní enantiomer (sloučenina podle příkladu 362).
Sloučenina podle příkladu 361; [íi]d +44° (c 0,3, CIÍCls).
Příklad 363
O CC^TklSE
ll flfl ···· • · fl * • flfl * • · · fl • fl fl · · ·
flfl ·· flfl* flfl flfl fl
Stupeň 1. Roztok 4-methylbenzy1trifeny1fosfinbromidu v THF (2,5 ml) se ochladí na -78 °C a zpracuje s n-RuLi (0,13 ml, roztok 1,6 mol/1 v hexanech). Míchá se 30 minut a potom se přidá aldehydový meziprodukt podle příkladu 360 stupně 6 (0,112 g,
0,245 mmol) v THF (1,5 ml) a směs se nechá během 3 hodin ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se pak zředí ethylacetátem a promyje se vodou. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a vysuší MgSOí. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (0-10% EtOAc/hexany) se získá požadovaný olefin (0,022 g, 16 %) ve formě bílé, krystalické, pevné látky. TLC : Rf=0,22 (oxid křemičitý, 10% EtOAc/hexany).
CH3
Stupeň 2- Příprava sloučeniny podle příkladu 363. Odstranění 2-(trimethy1sily1)ethy1 esterové chránící skupiny ze sloučeniny připravené ve stupni I se provede stejným způsobem jaký je uveder pro odstranění chránící skupiny u meziproduktu podle příkladu 36C stupně 10. Teplota tání 213 °C.
Příklad 364
1/
VB · · · Β
Β· ΒΒ • Β · Β « Β « «
Β « ΒΒΒ • « · *Β · ·
Β Β* • · · Β Β Β Ο • · · · Β · • Β · »« · · • · V Β Β • · Β ·Β · Β Β
Stupeň 1. Tento benzylester se připraví obdobným způsobem jako 2-trimethy1si iy1 esterový meziprodukt podle příkladu 360, stupně 1-6. V tomto případě se místo 2-trimethy1si 1ylethanolu ve stupni 1 použije benzy1 alkohol.
OH
Stupeň 2. Redukce meziproduktu ze stupně 1 se provede stejným způsobem jaký je uveden u odpovídajícího 2-(trimetbyl si 1y1)ethano1ového meziproduktu podle příkladu 360 stupně 7.
O O
Stupeň 3. Roztok meziproduktu ze stupně 2 (0,025 g, 0,0557 mmol) a diisopropy1ethylaminu (0,03 ml, 0,167 mmol) v CH2CI2 (2 ml) se zpracuje s chlořmethyImethy1 etherem (0,01 ml, 0,11 mmol) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Přečištěním zahuštěné reakční směsi rychlou chromatografii na sloupci (3-20% EtOAc/hexany) se získá požadovaný ether (0,025 g, 91 %) . Rf-0,16 (oxid křemičitý. 25% EtOAc/hexany).
Cl
CO2H
C O'
Stupeň 4- Příprava sloučeniny podle příkladu 364, Roztok benzy1 esterového meziproduktu ze stupně 3 (0,023 g, 0,047 mmol) v THF (0,5 ml) a ethanolu (0,4 ml) se zpracuje s roztokem NaOH (0,19 ml, 0,5 g/10 ml vody). Po 1,5 hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs zředí EtOAc a reakce se přeruší HCI 2 mol/1 (0,6 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl, vysuší se MgSOí a zahustí se. Ze zbytku se krystalizací z di ethy 1 etheru a hexanři získá požadovaná kyselina (0,017 g, 90 %) . Teplota tání 89-90 °C,
Příklad 365
Stupeň 1. Roztok meziproduktu podle příkladu 364 stupně 2 (0,150 g, 0,334 mmol) v CH2CI2 (1 rnl) a cyklohexanu (2 ml) se zpracuje s benzy1-2,2,2-trich1oracetimidatem (0,068 ml, 0,37 mmol) a BFi.EtzO (7 pl). Po 30 minutovém míchání se přidá pevný NallCO3 a roztok se zředí CH2CI2. Po filtraci přes krátký sloupec silikagelu se roztok zahustí a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (0-15% EtOAc/hexanv) se získá v nízkém výtěžku požadovaná sloučenina. Rf=0,39 (25% EtOAc/hexany).
Stupeň 2- Příprava sloučeniny podle příkladu 365. Odstranění chránící skupiny z benzy1esterového meziproduktu připraveného ve stupni 1 se provede stejným způsobem jaký je uveden v příkladu
364, stupni 4. Teplota tání 157-158 °C.
Příklad 366 * · *« • · · · » · · · * * ··· · « · · »· I ·« ·· »« · «
d l
O COjTMSE
Stupeň 1. Roztok alkoholu připraveného podle příkladu 360 ve stupni 7 (0,054 g, 0,118 mmol), fenolu (0,015 g, 0,159 mmol) a trifenylfosfinu (0,069 g, 0,263 mmol) v THF se zpracuje s diethylazodikarboxylatem (0,04 ml, 0,254 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 24 hodin. Po zahuštění reakční směsi se zbytek přečistí rychlou chromatografií na sloupci (0-10% FtOAc/hexany) a získá se tak požadovaný fenol (0,031 g, 52 %). Rt=0,41 (oxid křemičitý, 15% EtOAc/hexany).
O COjH
Stupeň 2- Příprava sloučeniny podle příkladu 366. Odstranění chránící skupiny z 2-(trimethy1sily1)ethano 1 es férového meziproduktu připraveného ve stupni 1 se provede stejným způsobem jaký je uveden v příkladu 360 ve stupni 10. Teplota tání 189-190 °C.
• · • · *♦· · • · · * • · · * * · * · • · ««* · • · a «· ·*
♦ a · « a
Příklad 367
Stupeň 1. Roztok alkoholu připraveného podle příkladu 360 stupně 7 (0,040 g, 0,087 mmol) a triethylaminu (0,02 ml, 0,144 mmol) v CH2CI2 (2 ml) se zpracuje s benzoylchloridem (0,015 ml, 0,129 mmol) a DMAP (1 mg). Směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin, zahustí se a přečištěním rychlou chromatografi i na sloupci (0-15% EtOAc/hexany) se získá požadovaný ester (0,044 g, 92 %). Rť=0,4 (oxid křemičitý, 25% EtOAc/hexany).
Stupeň 2. Příprava sloučeniny podle příkladu 367. Odstranění chránící skupiny z 2-(trimethy1sily1)ethano1 esterovčho meziproduktu připraveného ve stupni 1 se provede stejným způsobem jaký je uveden v příkladu 360 ve stupni 10. Teplota tání 166-167 OC.
Příklad 368
Cí
O COJMSE o CO?Me
O
·· φφ • · · φ φ φ · φ φ φ φφφ φ φ « φ φ ·φ φφφ
φφφ φ
• φ
Stupeň 1. Roztok alkoholu připraveného podle příkladu 360 ve stupni 7 (0,039 g, 0,085 mmol), monomethy1fta 1atu (0,032 g, 0,172 mmol), 1-(3-dimethylaminopropy1)-3-ethylkarbodiimidmethyljodidu (0,033 g, 0,172 mmol) a N,N~dimethy1aminopyridi nu (0,005 g, 0,04 mmol) v CH2CI2 (2 ml) se míchá při teplotě místnosti 32 hodin. Reakční směs se pak zředí CH2CI2 a promyje se vodou. Organické vrstvy se pak vysuší MgSCU, zfiltrují a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (0-20%
EtOAc/hexany) se získá požadovaný7 ester (0,039 g, 74 %) . Rf=0,35 (oxid křemičitý, 30% EtOAc/hexany).
Stupeň 2- Příprava sloučeniny podle příkladu 368. Odstranění chránící skupiny z 2-(trimethy1sί1yl)ethano1 esterového meziproduktu připraveného ve stupni 1 se provede stejným způsobem jaký je uveden v příkladu 360 ve stupni 10. Teplota tání 102-104 OC.
Příklad 369
Stupeň 1. Suspenze hydridu sodného (0,0093 g, 0,368 mmol) v THF (1 ml) se zpracuje s 2-merkaptothiof'enem (0,062 g, 0,534 mmol). Míchá se 30 minut, potom se přidá roztok tosylatu podle příkladu 360 stupně 8 (0,05 g, 0,082 mmol) v DME (0,03 ml) a směs • · • ftft • · • ft · «
• · se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí EtOAc a promyje nasyceným vodným roztokem NaCl. Organické vrstvy se pak vysuší MgSO* , /filtrují, zahustí a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (0-5% EtOAc/hexany) se získá požadovaný produkt (0,037 g, 12 %) . Rf=0,21 (oxid křemičitý, 10% EtOAc/hexany).
Stupeň 2- Příprava sloučeniny podle příkladu 369. Odstranění chránící skupiny z 2-(trimethy1si 1yl)ethanolesterového meziproduktu připraveného ve stupni 1 se provede stejným způsobem jaký je uveden v příkladu 360 stupni 10. Teplota tání 184 °C.
Příklad 370
Stupeň 1. Roztok tosylatu pudle příkladu 360 stupně 8 (0,5 g, 0,82 mmol) v DME (3 ml) se zpracuje s azidem sodným (0,160 g, 2,5 mmol). Míchá se 24 hodin při teplotě místnosti, pak se směs zředí diethy1 etherem a promyje vodou. Organické vrstvy se vysuší MgSO^, /.filtrují a přečištěním MPLC (0-10% EtOAc/hexany) se získá požadovaný azid (0,341 g, 86 %), Ef=0,22 (oxid křemičitý, 10% EtOAc/hexany).
• · • · · · * · ·
4 · 9 « * · · « • · *
9 · ·
Stupeň 2. Roztok azidu připraveného ve stupni 1 (0,49 g,
0101 mmol) v THF (1 ml) se zpracuje s tri feny 1fosfinem (0,030 g, 0,114 mmol) a s vodu (0,015 ml). Zahřívá se 6 hodin při 70 °C a potom se směs zředí EtOAc, promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a vysuší MgSOí. Získaný roztok se zahustí za sníženého tlaku a pak znovu rozpustí v CH2CI2· Tato směs se zpracuje benzoylchloridem (0,03 ml, 0,258 mmol) a míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění roztoku se získaný zbytek přečistí rychlou chromatografií na sloupci (5-35% EtOAc/hexany) a získá se požadovaná sloučenina (0,025 g. 44 %) , Rf=0, 15 (oxid křemičitý, 30% EtOAc/hexany).
Stupeň 3- Příprava sloučeniny podle příkladu 370. Odstranění chránící skupiny z 2-(trimethy1si Iy1)ethano 1 esterového meziproduktu připraveného ve stupni 1 se provede stejným způsobem jaký je uveden v příkladu 16-7387 ve stupni 3. Teplota tání 204-206 °C.
Výše uvedené způsoby přípravy sloučenin podle příkladů 360-370 se použijí k přípravě následující série produktů « M • 4 4 4 · · · · · · • 4 4 » »
4· • · 4 4 • · · 4 4 • · · · 4 4 4 · 4 4
444 44 4 obsahujících bifeny] (tabulka XXV).
Tabulka XXV
CQíH
Příklad isomer t.t.( °C)/další parametr
360
CHjN račernat
203-205
361
CH3N H
362
363
CH,N
O
( + ) [ajo +48 (CHCI 3) (-) račernat 213
364 CH2OCH2OCH3 racema t 8 9-90
3 65 CH2OCH2Ph racemat 157-158
3 6 6 CH20Ph racemat 189-190
367 CIÍ2O2CPI-1 racemat 166-167
racema t
102-104
368 ♦ 9 *· • 9 9 · ·
9 9 · • 9 ♦ ·· 9 • o 9
9 9 9 • 9 9999
9 · 9 9 9 • •999 • 99 999 9 • · 9 9
99 9
369 racemat 184
370 CHzNHCOPh racemat 204-206
371 CH2OCHz(CH2) 2C)Me racemat 107-108
372 CIbSCH2Ph racemat 145-146
373 CHíSPh racemat í73-175
374 CH2SCH2CH2CH3 racemat 163-165
375
CH,S
racemat
195-196
376 racemat
146-147
377
378
CM^S
o racemat
136-137
379
CH,
CH,o'
racemat racetnat
152-154
150-151 racemat 145 racemat
146-148 • · · · · • flfl flfl
382 racemat
3 racemat
OCH,
384
CHjS racemat
385
386
387
racemat racemat racemat
388 racemat
389 »,c-£o o
racemat
390
NO, racema t
391
392
Cl
o racemat racemat • · flfl • flfl · • flfl · fl * · fl fl · • fl · flfl flfl
162-164
180-183
203-204
178-179
247-248
215-217
191-192
201-203
257-258
220-223 « 9 • * · · 9 9 * 9 * · • · : ϊ • 9
Μ* 99
9 9
9
9 a
Přiklad 393 a 394
O
CH3
Stupeň 1. Roztok anhydridu kyseliny maleinové (3,99 g, 0,041 mmol) a vinylacetatu (6 ml, 0,065 mmol) ve 120 ml CH3CN se ozařuje 24 hodin v Rayonetově zařízení v atmosféře argonu. Pak se reakční směs zahustí a umístí do rotující baňky k odstranění zbylého anhydridu kyseliny maleinové. Surový, hnědý olej (2,03 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího čistění. Metodou Ή NMR lze prokázat přítomnost směsi látek s acetátovou skupinou v poloze cis a trans (s, d 2,03 a 1,96 ppm).
Příklad 393
Příklad 394
Stupeň 2- Příprava sloučeniny podle příkladu 393 a 394. Roztok anhydridu (2,00 g, 10,60 mmol) a 4-chlorbifenylu (2,00 g, 10,69 mmol) se rozpustí v atmosféře argonu v 50 ml CH2CI2. Tento roztok se vychladí v ledové lázni. Potom se v jedné dávce přidá chlorid hlinitý (4,03 g, 32,25 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 21 hodinách se reakce přeruší 10% »· ··· · fl · ··«
HCI a oddělí se vrstva CH2CI2 Vodná vrstva se extrahuje EtOAc, spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSOů a zahustí se. Hlavní produkt, sloučenina podle příkladu 393 (953 mg) (teplota tání 202-204 °C za rozkladu) se získá krystalizací surového produktu z EtOAc/hexanu. Druhý isomer, sloučenina podle příkladu 394 (116 mg) (teplota tání 189-190 °C) se získá krystalizací z filtrátu z EtOAc/hexanu.
Příklad 395
Příklad 395
Sloučenina podle příkladu 393 (252 mg, 0,680 mmol) se rozpustí pod atmosférou argonu v 5 ml THF. Přidá se DBU (0,15 ml, 1,003 mmol) a směs se míchá 24 hodin. Pak se reakční směs zředí CH2CI2, promyje se 10% HCI, solným roztokem a vysuší se MgSO/i . Krystalizací surové látky z EtOAc-hexanu se získá 117 mg sloučeniny podle příkladu 395. Teplota tání 197-199 °C (za rozkladu).
O
Příklad 396 ·· a a • a a a a a a a a a « a a a • a a a a
Příklad 396
Sloučenina podle příkladu 396 se připraví ze sloučeniny podle příkladu 394 postupem podle 151-152,5 °C.
Příklad 397
Příklad 397 a 398 příkladu 395. Teplota tání
Tyto sloučeniny se připraví obdobným způsobem jaký je uveden v příkladu 393 a 394 s tím rozdílem, že místo vinylacetatu se použije allylacetat. Sloučenina podle příkladu 397 se získá krystalizací surového produktu z EtOAc-hexanu. Isomer, sloučenina podle příkladu 398 se může izolovat z matečného roztoku pomocí HPLC.
OAc
Příklad 399 ·· *·« « r · 9 ι · · • a · · • V · V·
Příklad 399
Sloučenina podle příkladu 399 se připraví ze sloučeniny podle příkladu 397 postupem podle příkladu 395. MS (FAB) M+=387
Příklad 400
Příklad 400
Sloučenina podle příkladu 400 se připraví ze sloučeniny podle příkladu
398 postupem podle příkladu 395
Příklad 401
Příklad 401
Tato sloučenina se připraví odstraněním acetatové skupiny ze sloučeniny podle příkladu 399 pomocí KzCOs-MeOH s následnou hydrolýzou mcthylesteru (vytvořeného během odstraňování chránící • 0
0 0 0 0 0
0Β0 ·
» 0 · · skupiny) pomocí Li OH v MeOH-HžO.
Příklad 402
O
OH
Stupeň 1. Tyto estery se připraví ze sloučeniny podle příkladu 401 zpracováním s a 11y1 a 1 koho 1em a katalytickým množstvím koncentrované H2SO4.
Stupeň 2. Tento derivát ftalimidu se připraví z produktu připraveného ve stupni 1 a z činidel užívaných v obecném postupu podle příkladu 360 ve stupni 9.
Příklad 402
Stupeň 3. Příprava sloučeniny podle příkladu 402. Sloučenina podle příkladu 402 se připraví z produktu připraveného ve stupni • Β ♦ · « · · · • · · · • Β · · · · * *
Β · Β ·
za použití postupu podle příkladu 267 stupně 4.
Příklad 403
Stupeň 1. Ke kaši 95% NaH (8,17 g, 0,34 mol) ve 170 ml bezvodého DMF se přidá během 30 minut roztok 1,4-dihydroxy-2butenu (10,00 g, 0,11 mol) ve 110 ml bezvodého DMF. Získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0 °C' a přidá se během 20 minut roztok 4-methoxybenzylehloridu (37,33 g, 0,24 mol) ve 170 ml bezvodého DMF, přičemž dochází ke značnému vývinu plynu. Reakční směs se pak míchá 15 minut při 0 °C, 30 minut při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0 °C a směs se zředí 100 ml H2O, které se přidávají po kapkách. Tato směs se intenzivně míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se zředí 400 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl, vysuší se (NažSOá) zahustí se ve vakuu.
Přečištěním surového produktu chromatografii (silikagel 1 1 cm x 6,5 cm; hexan, potom 20% FtOAc-hexan) se získá 34,94 g (94 %) alkenu ve formě bezbarvého oleje. TLC: Rf=0,47 (30% FtOAc-hexan).
H3C O //
Stupeň 2. Alken (5,00 g, 15 mmol) se rozpustí ve směsi 225 ml d i oxanu, 60 ml 112 0 a 15 ml H2SO4. Přidá se oxid osmi čely a • · • · roztok so míchá 10 minut. Potom sc po malých dávkách během 1(1 minut přidá NalOzi (13.00 g, 60 mmol). K této směsi se přidá 15 ml
H2SO4 2N a směs se míchá 5 hodin za tvorby bílé. pevné látky. K této kaši se přidá 250 ml H2O aby se získal čirý roztok, který se pak extrahuje ΕΪ2Ο (6 x 250 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem NaCl, vysuší (NažSOz,) a zahustí se ve vakuu. Přečištěním surového produktu chromatografií (150 g silikagelu: 30% EtOAc-hexan) se získá 4,69 g (85 %) aldehydu ve formě bezbarvého oleje. TLC: Rf=O,25 (30% EtOAc-hexan).
Stupeň 3. K roztoku aldehydu (5,44 g, 30 mmol) ve směsi čerstvé předesti 1 ováného THE (65 ml) a anhydridů terc.BuOH(65 ml) o teplotě 0 CC se přidá nitromethan (5,53 g, 91 mmol) a KotBu (0,34 g, 3 mmol). Tato směs se míchá 4 hodiny, potom se zředí 200 ml EtzO a promyje 2 x 50 ml NH4CI. Spojené vodné vstvy so reextrahují 100 ml EtíO. Organické vrstvy se .spojí, promyjí solným roztokem, vysuší Na?SO4 a zahustí ve vakuu.
Získaný surový nitroalkohol se rozpustí ve 160 ml čerstvě předesti 1 ováného CH2CI2 a ochladí na O °C. Přidá se met hansu 1 f ony 1 clil or i d (2,3 ml. 30 mmol) a míchá se 6 minut. Přidá se čerstvě předeš t i 1 ováný t r i e t hy 1 am i n (8,4 rul, 61 mmol) a míchá se 15 minut. Reakce se pak přeruší při O θθ přídavkem 25 ml nasyceného roztoku NlhCl . Tato směs se extrahuje 300 ml CTI2CI2. Organická vrstva se promyje 50 ml nasyceného roztoku NH4C1. Spojené vodné vrstvy se reextrahují 100 ml CH2CI2. Spojené organické vrstvy ,se promyjí nasyceným roztokem NaCl, vysuší se Na2S(.)4 a zahustí se ve vakuu. Chromá tograf i ckým přečištěním surového produktu (150 g silikagelu; 20% EtOAc-hexan) se získá · * Ι·
4 · ♦ 4 4 · 4 · • · · · 4 · «44 « ·· · 4 · 4« ··· 4 · 4 4 · v ** s-4 4 « 4 44 «
5,56 (82 g) nitroalkánu ve formě bezbarvého oleje, TLC (20% EtOAc-hexan).
Rf=0,36
Stupeň 4. Směs propargy1 a 1 koho 1u (3,14 g, 56 mmol), 1-brom4-(4'-chlorfenyl)-benzenu (10,00 g, 37,3 mmol), bis(trifenylf o s f i n) pa 1 ad i um (11) ch 1 or i du (0,19 g, 0,3 mmol), tri feny 1fosfi nu (0,37 g, 1,4 mmol) a jodidu módného (0,37 g, 1,9 mmol) v 1500 ml čerstvě předesti 1 ováného trietby 1aminu se zahřívá při teplotě zpětného toku 16 hodin. Ke směsi se pak přidá další bis(trifenylfosfin)pa 1 ad i um(11)chlorid (0,19 g, 0,3 mmol), trifenyfosfin (0,37 g, 1,4 mmol) a jodid mědný (0,37 g, 1,9 mmol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku dalších 7 hodin. Směs se pak nechá ochladit na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrát sc zahustí ve vakuu. Přečištěním surového produktu chromátografií (silikagel 11 cm x 11 cm; CH2CI2) a rekrysta 11 zací (ze směsi EtOAc-hexan) se získá 7,32 (80 %) bifeny1 a 1 koho 1u ve formě žlutavé pevné látky. TLC: Rf=0,4S (CH2CI2).
H3CO
Cl
Stupeň 5. Ke kaši 95% Mali (0,72 g, 30 mmol) v 50 ml destilovaného THF se přidá bifeny1 a 1 koho 1 (7.31 g, 30 mmol) v 200 ml destilovaného THE. Tato směs se míchá 1 hodinu a pak se ochladí na -40 °C. Během 10 minut se pak přidá po kapkách • » Μ • · · * • · « » · · ·» · » · · • · · v riitroalken (3,36 g. 15 mmol) v 50 ml destilovaného THF. Tato směs se pak nechá ohřát na 0 °C a reakce se přeruší přídavkem 100 mi HCI 1 mol/1. Výsledná směs se pak extrahuje 3 x 250 ml EtOAc. Organické vrstvy se spojí, promyjí směsí nasyceného roztoku NaHCOs a vody v poměru 1:1, nasyceného roztoku NaCl, vysuší se (NažSCh) a zahustí se ve vakuu. Přečištěním surového produktu chromatografií (150 g silikagelu, CH2CI2: a 150 g silikagelu,
60% CII2CI z-hexan) se získá 4,05 g (58 %) Michaelova aduktu ve formě žlutého oleje. TLC: Rf=0,36 (80% CH2CI2-hexan).
Stupeň 6. K roztoku Michaelova aduktu (2,81 g, 6,0 mmol) v 14 ml bezvodého toluenu se přidá kaše čerstvě předestilovaného TMSC1 (1,97 g, 18,0 mmol) a čerstvě předesti 1 ováného EtjN (1,83 g, 18.0 mmol) v 10 ml bezvodého toluenu. Tato směs se míchá 1 hodinu, potom se přidá 15 ml THE a 13 ml 10% HCI. Směs se intenzivně míchá 1.5 hodiny a pak se extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem NaCl, vysuší se (NazSOzi) a zahustí se ve vakuu. Přečištěním surového produktu chromatografií (100 g silikagelu; 2% EtOAc-CH2C12) se získá 1,42 g (54 %) dihydrofuranu ve formě žluté, pevné látky. TLC: Rf=Q.46 (5% EtOAe-CH2C12).
»* · • « · ·
»· · » · · · » » · » · · · I
Stupeň 7. K roztoku tetraviny1cínu (289 mg, 1,3 mmol) v 15 ml čerstvě předesti 1 ováného EtíO o teplotě 0 °C se během 15 minut přidá po kapkách me thy 11 i t li i um 1,4 3 mol/1 (2,6 ml, 3.7 mmol).
Tato směs se míchá 15 minut při 0 °C, pak sc ochladí na -78 °C. V jedné dávce se pak přidá kyanid mědný (228 mg, 2,5 mmol). Směs se nechá ohřát během 75 minut na -30 °C a při teplotě -30 °C se míchá 45 minut. Tak během 15 minut přidá po kapkách roztok dihydrofuranu (3 90 mg, 0,9 mmol) v 2 4 ml čerstvě předesti 1 ováného EtzO. Potom se pomalu přidá směs 10 ml nasyceného roztoku NH/<C1 a 10 ml H2O, přičemž se teplota roztoku udržuje pod -25 °C a reakční směs hnědne. Tato směs se nechá ohřát na na 15 °C a zfiltruje se vrstvou Celitu. Celit se pak promyje 50 ml II2O a 100 ml EtOAc. Oddělí se dvě vrstvy a modrá vodná vrstva se promyje 100 ml EtOAc. Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem NaCl. vysuší se (NazSOzJ a zahustí se. ve vakuu. Pomocí spektra NMR surového produktu lze prokázat přítomnost dvou isomeru (trans-trans a trans-cis) v poměru 7:3, Přečištěním této surové směsi chromatografií (15 g silikagelu; 3% EtOAcCH2CI2) se získá 222 mg hlavního v iny11etrahydrofuranového isomeru ve formě žlutého oleje a směs dvou v iny11etrahydr0furanových isomeru ve formě žlutého oleje (celkový výtěžek 82 %) . Tl.C hlavního isomeru: Rí=().49(5% EtOAc-CHzCl 2 > ; TEC vedlejšího isomeru: Rt=0,38 (5% EtOAe-CH2CI2).
• · a · • * ·· · ·
99 9 • *
9· « ·
Stupeň 8. K roztoku trans-trans-viny 1 isomeru (874 mg, 1,9 mmol) v 16 ml CH2CI2 se přidá 0,8 ml H2O a DDQ (643 mg, 2,8 mmol). Tato směs se míchá 40 minut. Vysrážená pevná látka se odfitruje a promyje 150 ml CH2CI2. Filtrát se promyje 50 ml nasyceného roztoku NallCCh, nasyceným roztokem NaCl, vysuší se (NažSCL») a zahustí se ve vakuu. Přečištěním surové směsi chromatografií (30 g silikagelu; 10% EtOAc-CIbCI2) se získá 534 mg (83 %) hydroxymethy]ového analogu ve formě bílé, pevné látky, TLC : Rf=0,30 (10% EtOAc-CIFCI 2) ·
Stupeň 9. K roztoku hydroxymethy]ového analogu (303 mg, 0,88 mmol) v 16 ml čerstvě předeš í i 1 ováného TÍ1F o teplotě 0 °C se přidá trifeny1fosfin (324 mg, 1,24 mmol), ftalimid (182 mg, 1,24 mmol) a DEAD (215 mg, 1,24 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místností, míchá se 1 hodinu a zahustí se ve vakuu. Přečištěním surové směsi chromatografií (50 g silikagelu: 2% EtOAc-CHzCl2) se získá 266 mg (64 %) fta 1imidového analogu ve formě bílé, pevné látky. TLC : Rf=0.7l (5% EtOAc-CH2C12).
• * φφφφ • · • φ φ φ φφφ·· • φ · φφφφ • · ♦ · • φ · φ ·
Cl
Stupeň 10. Roztok ftalimidového analogu (262 mg, 0.55 mmol) v 5 ml CH2CI2 o teplotě -78 °C se probublává 15 minut 02. Pak se probublává O3 až směs změní barvu z šedé na modrou (5 minut). Pak se opět probublává O2 dokud modré zbarvení nezmizí a potom se směs pročistí Ar, Přidá se trifeny1fosfin (28S mg. 1,10 mmol) . směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Přečištěním surové směsi chromatografií (40 g silikagelu: 2% HtOAc-CTECl 2 jako e luční činidlo) se získá 265 mg (100 %) aldehydu ve formě bílé, pevné látky. TLC: Rt=O,35 (5% EtOAoCH2CI2)-
4 4 «
Stupeň 11, Příprava sloučeniny pudle přikladu 403. K roztoku aldehydu (50 mg, 0,11 mmol) v 5 ml acetonu se přidává Jonesovo činidlo dokud nevznikne trvale tmavožluté zabarvení. Směs se míchá 5 minut a k reakční směsi se přidají 2 ml isopropanolu. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut, přičemž roztok zezelená a pak se zahustí ve vakuu. Přečištěním surové směsi chromatografi 1 (10 g silikagelu; 3% MeOH-0,5% AcOH-EtOAc jako eluční činidlo) se získá 44 mg (85 %) sloučeniny podle příkladu 403 ve formě bílé, pevné látky. Teplota tání 113-114 °C,
Příklad 404
Stupeň I. K roztoku sloučeniny podle příkladu 267 v suchém THF ( 397 ml) sc přidá roztok terc.buty11richloraceti mí datu (23,0 ml. 86,0 mmol) v cyklohexanu (93 ml) a potom se přidá BPf.EtiO (1,76 ml. 14,3 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti !8 hodin, po kterých se reakce přeruší přídavkem NaHCOj 5g). Výsledná kaše se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získaná surová pevná látka se rozdělí mezi ClbCl2 (500 ml) a vodu (500 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl. vysuší se (MgSO/Oj a zahustí se za sníženého tlaku. Rekrystalizací získaných pevných látek (EtOAc/hexan) se získá bílá, pevná látka (11.4 g, 51 %). TEC: R1=0 , 7 3 (25% ElOAc/hexan) .
• fl
V fl • fl flflfl· flflfl· • flflfl · · * ·' · ···. · · · · • fl fl flflfl flfl flfl flflfl flfl » * · flflfl fl fl·· · • fl flfl fl
(0,20 g, 0,38 mmol)
Stupeň 2. Ke směsi produktu ze stupně v absolutním ethanolu (3,8 ml) se přidá roztok NaOH 1 mol/1 (0,8 ml, 0,38 mmol). Vzniklá kaše se míchá 6 hodin při teplotě místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozdělí mezi EtOAc (10 ml) a vodu (10 ml). Vodná vrstva se okyselí vodnou 10% HCI (10 ml) a extrahuje se EtOAc (3 x 10 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl (10 ml), vysuší se (MgSO*) a zahuštěním za sníženého tlaku se získá bílá, pevná látka (0,13 g, 62 %). TLC ; Rf=0,38 (10%MeOH/CH2Cl2).
Stupeň 3. K roztoku produktu ze stupně 2 (0,12 g, 0,23 mmol) v Et2O (50 ml) se přidává roztok diazomethanu v diethyletheru dokud nevznikne trvale žluté zbarvení a pak se přebytek diazomethanu odstraní ledovou kyselinou octovou (- 5 ml).
Vzniklý roztok se zředí EtOAc (50 ml), promyje vodou (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), vysuší se (MgSOzi) a zahuštěním za sníženého tlaku se získá žlutá, pevná látka, ze které se přečištěním rotační chromatografií (SiO2, 0-5% MeOH/CH2Cl2) získá bezbarvý olej (0,10 g, 82 %). TLC: Rf=0,49 (50% EtOAc/hexan).
v * v
v 0 • 0* · ·· 0
0 0000
0 0
0 0 0
«0 000 ·
0 0 0 0 00 00 0
Příklad 404
Stupeň 4. Příprava sloučeniny podle přikladu 404. Směs
produktu ze s t upne 3 (0,11 g, 0.20 mmol) v roztoku HCl v d 10 x a n u
(8,0 1111 , 4 mo 1 / 1 , 3 2 mmo 1) se mlehá 2 h 0 di 11 y při t e p101 ě
místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se
r 0 z d ě 1 í m e z 1 BtOAc (100 ml) a vodu (100 ml). 0 r g a n i c k á vrstva se
promyje nasyceným roztokem NaCl (50 ιη 1) , vysuší se (MfiSO/J a zahuštěním za sníženého tlaku se získá polotuhá látka ze které se přečištěním rotační chromatografií (SÍO2, 0-5% MeOH/CHžCl2) získá světle žlutá pevná látka (82 mg, 82 %). HRMS. Vypočteno pro C27H25CINO6 (M ++H) : 494.1370. Nalezeno : 494,1365.
Příklad 405
CO;Bn
BnO CO2Bn
K2CO3 tt) í c h á (20,6
Stup e ň 1 . (23.9 .;·. 15 minut ml. 373
Kyselina 4-hydroxyfta 1ová (3,50 g, 19,2 mmol) a 173 mmol) v acetonu (100 ml) a ve vodě (50 ml) se při teplotě místnosti. Pak se přidá benzylbromid mmol) a směs se zahřívá za teploty zpětného toku 3 ·· dny. Vakuovou destilaci (45-50 °C/1.1 min) su odstraní zbytkový benzy1 a 1 koho 1 a destilační zbytek se přečistí rychlou chromatografii s gradientovou elucí (10-30% ethylacetát : hexan) čímž se získá dibenzy1-4-benzy1oxyfta 1 at (7,20 e, 83 %) ve formě světle žlutého oleje. TLC: Rf=0,65 (25% ethylacetát : hexan).
BnO
CO2H co2h
Stupeň 2. Diester ze stupně 1 (7,20 g, 15,5 mmol) v THF (60 ml) a LÍOH.H2O (2,00 g, 47,7 mmol) ve vodě (60 ml) se míchá 4 dny při teplotě místnosti. l’HF se odstraní ve vakuu a bázická vrstva se promyje diethyletherem (dvakrát). Tento roztok se okyselí na pH 3 koncentrovanou HC1 a z bezbarvá sraženina se odfiltruje, a po vysušení ve vakuu získá kyselina 4-benzyloxyftalová (3,1 g, 73 %) ve formě bezbarvé, pevné látky, TLC:
Rf=O,15 (50% ethylacetát:hexan).
Stupeň 3. K produktu ze stupně 2 (3.00 g, 11,0 mmol) v ledové kyselině octové (40 ml) se přidá močovina (1,32 g, 22 mmol) a zahřívá se 3,5 hodiny při 140 °C. Roztok se pak ochladí na teplotu místnosti a pomalu se přidá ke zředěnému roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Vytvořená sraženina se oddělí a rozpustí v acetonu, zfiltruje se a vysušením ve vakuu se získá 4benzv1oxyfta l imid (1,98 g, 71 %) ve formě bělavé, pevné látky.
TLC : Rf=0,90 (50% ethylacetát : hexan).
• ·
··« • ·
4· · • ·
OC^lBu
Stupeň 4. Suspenze NaH (1,69 g, 67,0 mmol) v suchém THF (90 ml) se ochladí na 0 °C a umístí do atmosféry argonu. Během 10 minut se přidá po kapkách di-terc.butylmalonan (15,0 ml, 67,0 mmol) a směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Pak se během 5 minut přidá d i me thy 1 a 1 1 y 1 breini d (7,43 ml, 63,6 mmol) a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zahustí na kaši a rozdělí se mezi ethylacetat a vodu. Vodná vrstva se promyje ethylacetatem a spojené organické extrakty se pak promyjí 10% HCI, solným roztokem, vysuší se MgSCh , zfiltrují se a zahustí se na oranžový olej (19,71 g. > 100 % surového produktu). Surový produkt se promyje přes 15 cm vrstvu uxidu křemičitého 30% ethylacetatern/hexanem a vysušením ve vakuu se získá žlutý olej (19,37 g, > 100 %). TLC: Rf=0,60 (20% ethylacetat : hexan).
OC^lBu /
HO“7 CO;LBu
Stupeň 5. Roztok surového olefinu ze stupně 4 (17,4 g, 61,2 mmol) v dichlormethanu ( 240 ml) a methanolu (60 ml) se ochladí na -78 °C a probublává 5? plynným Oz 10 minut. Pak se roztok probublává plynným Os asi 90 minut dokuti nevznikne trvalé modré zbarvení. Pak se roztok opět probublává (J2 po dobu 10 minut a argonem asi 20 minut dokud roztok opět není bezbarvý. V jedné dávce se pak přidá NaLHíi (2,31 g, 61,2 mmol), směs se míchá přes • · « · ♦ ·· • · noc přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Tato směs se zahustí, znovu zředí dichlormethanem, promyje se vodou, 10% HC1 (dvakrát), solným roztokem, vysuší se MgSfh . zfiltruje se a zahustí se na bezbarvý olej (13.71 g, 86 % surového produktu). Přečištěním 4,00 g surového produktu rychlou chromatografií s gradientovou elucí ( 15/15/70-25/25/50 ethylacetat :
dichlormethan : hexan) se získá di-terc.buty1-2-hydroxyethy1malonanu (2,42 g, 52 %) ve formě bezbarvého olej. TLC: ř!i=0,25 (25% ethylacetat : hexan).
Stupeň 6. Imid ze stupně 3 (1,56 g, 6,15 mmol), di-t erc . buty 1-2-hydroxyethy línal onan ze stupně 5 (1,60 g, 6,15 inmol) a PP!n (1.61 g. 6,15 mmol) se rozpustí v suchém THF (100 ml) a zpracují po kapkách s diethy1azodikarboxy1 atcm (970 ml, 6,15 mmol). Tento roztok se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti 6 dní a pak se naabsorbuje na oxid křemičitý. Přečištěním rychlou chromatografií (5/5/90-30/30/70 ethylacetat : dichlormethan : hexan) se získá zpět imid (1,03 g) a di-terc. buty1-2-(4-benzy1oxyíta 1 i mí do)-ethylma1onan (799 mg, 26 %) . TLC Rí=0,75 (ethylacetat : dichlormethan : hexan 1 : 1 : 2).
OBn • · φφφφ φ φ · « · φ φ φ φ φ« φ φφ «« φφφ* φφ φ φφφ · · φφ φφ φφφφφ φφ ·
Stupeň 7, Κ suspenzi NaH (112mg. 4,70 mmol) v THF (10 ml) se v atmosféře argonu a za mícháni přidává po kapkách roztok rnalonanu ze stupně 6 (2,33 g, 4,70 mmol) v suchém THF (30 ml) dokud nevznikne čirý roztok (20 minut). Pak se v jedné dávce přidá a-bromketon ze stupně 2 podle příkladu 114 (2,18 g, 7,05 mmol) a míchá se 2 dny při teplotě místnosti. Směs se pak zahustí na kaši a rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným NHhC1, vodou a solným roztokem, vysuší se MgSO4, zfiltruje se a naabsorbuje se na oxid křemičitý. Přečištěním rychlou chromatografií (12-20% ethylacetat : hexan) se získá disubstituovaný di-terč.butylmalonan (730 mg, 21 %) ve formě bezbarvé pevné látky a nezreagovaný malonan (1,70 g). TLC : Ff= 0,40 (25% ethylacetat : hexan).
Stu p e ň S. D i e s t e r z e stupně 7 (84 mg, 0. 11 mmo 1) v dioxanu
(7 ml) se zpracuje s HCI 4 mol/1 v dioxanu (1 , 0 ml) a zahřívá se
za teploty zpětného t oku 10 hodin. Tato směs se pak zahustí na
olej. Přečištěním rychlou chromatografií (0-5% methanol : dichlormethan) se získá pevná látka se stopami nečistot. Dalším přečištěním preparativní HPLC (8% ethylacetat ; dichlormethan/ 0.01% TFA) se získá sloučenina podle příkladu 405 (32 mg, 49 %) ve formě bělavé, pevné látky. Teplota tání 187-190 °C.
Výše uvedené způsoby přípravy sloučeniny podle příkladu 405 se použijí k přípravě následujících produktů obsahujících bifenyl (tabulka XXVI), Imidy se připraví z. obchodně dostupných hydroxyft a 1ovýcb kysel i n.
fl fl • · • •fl
• · flflfl· fl · fl flflfl flflfl · fl · · fl* flfl flflfl flfl flfl
Tabulka XXVI
Cl— οο^Λ· \-' Q
Příklad R6a isomer t.t.(°C)/jiný parametr
5
406
407
R,S 187-190
R,S 79-81
R,S 93-95
Sloučeniny podle následujících příkladů (tabulka XXVII) se připraví z obchodně dostupných imidů postupem podle příkladu 405, stupňů 6-8.
«· ·#»»
Příklad (T)x R6a isomer t.t. (°C)/jiný parametr
408 Cl
9 Cl
410 Cl
R,S
R, S
R, S
11 Cl
412 RtO
413 Cl
241-242 (rozklad)
230 (rozklad)
R.S 171-172 (rozklad)
R.S 201-203 (rozklad)
R,S 146-148 • 4 44 • 4 4 · • 4 4 4 4 • 4 444 · * • 4 · 4 ·· 44 ·Ι|
4444 • 4 4 4 • 4 4 4 4
44 444 4
4 4 4
44 4
416a Cl
417« Cl
418b Cl
R.S 187-189 (rozklad)
R,S 190 (rozklad)
R,S 175 (rozklad)
R,S
R,S
153-157
214-215 (rozklad) sloučenin pudle příkladů 414-417 se pro přípravu připraví následujícím způsobem : anhydrid kyseliny terc-butyl. fialové (1,0 g, 4,9 mmol) a močovina (0,60 g, 10,0 mmol) se zahřívají 3 hodiny při ISO °C za tvorby taveniny. Po ochlazení na teplotu místnosti se surová pevná látka dvakrát tri turuje s vodou a zfiltruje se. Pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá bezbarvá, pevná látka (0,83 g, 83 %). TLC ; Rf=O,62 (25% EtCAc/75% hexan).
Imid pro přípravu sloučeniny podle příkladu 418 se připraví následujícím způsobem : Roztok 4-brom-l,8-naftalenanhydridu (2,50 g, 9,02 mmol) v NH4OH (100 ml) se zahřívá 3 t · • · fl · • flfl · • · hodiny za teploty zpětného triku. Tento roztok se ochladí na teplotu místnosti za tvorby hnědé, pevné sraženiny. Pevná látka se odfiltruje a promyje vodou. Ze surového produktu se rekrysta 1 izaci z koncentrované kyseliny dusičné za refluxování získá 4-brom-l,8-naftalimid (2,20 g, 89 %) ve formě téměř bezbarvých jehliček. TLC : Rf=0,25 (25% cthylacetat : hexan).
Příklad 419
McO co2h
McO
Br
Stupeň 1. K roztoku 6-bromveratra1aldehydu (6,00 g, 24,5 mmol) v dioxanu (150 ml) předehřátém na 70 °C se během 30 minut přidá z přidávací nálevky roztok KMnO/4 (7,25 g, 39,2 mmol) ve vodě (100 ml). Po skončeném přidávání se směs zahřívá 40 minut při 85 °C a pak se zpracuje s 15 ml NaOH 1 mol/1. Vzniklá suspenze se za horka zfiltruje vrstvou Cel i tu a promyje se 3 podíly horké vody. Při ochlozování na teplotu místnosti se nezreagovaná výchozí látka sráží ve filtrátu jako bezbarvá, pevná látka. Tato suspenze se pak 16 hodin chladí a sraženina se odfiltruje. Filtrát se okyselí HCI 4 mol/1 na pH 2 za vysrážení hělavé, pevné látky. Tato směs se extrahuje dvakrát tl i ch 1 ořme t hanem. Organická vrstva se pak promyje solným roztokem, vysuší se Na2SOó, /.filtruje se a zahuštěním se získá bělavá, pevná látka (4,59 g. 72 %) . TI,O: Tf =0,40 (15% methanol : d i ch1 ořme t han).
McO
Br • * · · • « · · • · · · · • · « · • · · * · · • · · • * · v • e · · ·
« · · » • · · ·» · * « · ·· · · ·
Stupeň 2. K suspenzi kyseliny ze stupně 1 (4,40 g, 16,9 mmol) v acetonu (50 ml) se přidá roztok K2CO3 (9,32 g, 67.5 mmol) ve vodě (25 ml) a míchá se 30 minut. Přidá se jodmethan (4,20 ml. 67,5 mmol) a tato dvojfázová směs se intenzivně míchá a zahřívá se při 75 °C 16 hodin, Přidá se další jodmethan (4,00 ml, 64,3 mmol) a zahřívá se 4 hodiny. Tato směs se ochladí na teplotu místnosti a zahuštěním ve vakuu se získá světle žlutá kaše, která se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Vodná vrstva se promyje ethylacetatem a spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se NazSCh, zfíltrují se a zahuštěním se získá světle žlutá, pevná látka (4,89 g, >100 % surového produktu). Tento produkt se použije bez dalšího čištění.
,CO2Me
MeO
CO2Mc
Stupeň 3. Tříhrdlá baňka s kulovým dnem vysušená v sušárně se opatří šeptem, chladičem uzavřeným šeptem a třícestným kohoutem. V DMSO (35 ml) se rozpustí ester ze stupně 2 (4,80 g, 17,4 mmol) a přidají se další látky účastnící se. reakce v následujícím pořadí : EtsN (7,30 ml, 52,3 mmol), Pd(0Ac)2 (392 mg, 1.74 mmol), 1 . 3-bis(difeny]fosfin)-propan (DPPP) (720 mg,
1,74 mmol) a suchý methanol (10,6 ml, 262 mmol), Peakční směsí se pak nechá probublával oxid uhelnatý 6 minut a pak se baňka zahřívá při 65-70 °C v atmosféře CO 1 hodinu. Pak se zásobník doplní a směs se probublává CO 5 dní. Reakce po této době stále ještě není úplná. Směs .se vlije do ethylacetátu (300 ml), potom se promyje 10% HCI (dvakrát). vodou, solným roztokem, zfiltruje se a zahustí se na zelený olej. Přečištěním rychlou chromatografií (30% ethylacetat : hexan) se získá výchozí látka (1,09 g, 23 %) a dimethvl-4.5-di methoxvftalat (2.98 g, 67 %) ve • · · · • Λ « · »«« « « 4 · « » »* ·· ♦ ♦ · formě téměř bezbarvé, pevné látky. TI.C : hexan) .
Rť=O,38 (40% ethylaeetat
- m3Me
HO.
HO
COíMe
Stupeň 4. Roztok diesteru ze stupně 3 (1.95 g, 7,64 mmol) v 20 ml dichlormethanu se v baňce s kulovým dnem opatřené vzduchovým chladičem se ochladí na -76 °C. Po kapkách se během 10 minut přidá roztok BBi'3 1,0 mol/1 v dichlormethanu (30.6 ml) a míchá se 20 hodin přičemž se směs nechá ohřát na teplotu místností. Směs se pak vlije do 200 ml ledové vody a potom se extrahuje di chl ormethanern. Vodná vrstva se zahustí na asi 60 ml a lyofilizuje se na oranžově žlutou, pevnou látku. Tato meziproduktová dikyselina se rcesterifikuje zahříváním za teploty zpětného toku v methanolu (65 ml) s koncentrovanou IkSOá (0,1 ml) po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu za získání žlutého, pevného zbytku, který se rozpustí v ethylacetátu. promyje se vodou (dvakrát), solným roztokem, vysuší se Mg.SCU , zfiltruje se a zahuštěním se získá dirnethyl-4,5-dihydroxyí'talat (1,72 g, 99 %) ve formě načervena1ého oleje, který stáním tuhne. I’LC : Rf=O, 75 (15% methanol : dichlormethan).
Stupeň 5. K roztoku katecholu ze stupně 4 (1,72 g, 7,60 mmol) v DMF (6 ml) se přidá CsF (5,78 g, 38.0 mmol) za tvorby zelené suspenze. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá dichlormethan (0,54 ml, 8.36 mmol) a pak se směs zahřívá na • Β * Β * Β • ΒΒΒ • Β ΒΒΒ · « Β Β
ΒΒ ΒΒ • Β*
110—115 °Γ 90 mírnit. Reakce stále ještě neproběhne úplně; přidá se další d i ch 1 urine t han (2 ml) a v zahřívání se pokračuje 1 hodinu. Pak se reakční směs rozdělí mezi diethylether a vodu. Vodná vrstva se promyje etherem (dvakrát) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (dvakrát), solným roztokem, vysuší se MgSOá, zííltrují se a zahuštěním se získá dimethy1-4,5-methy1endioxoftalat (1,39 g, 77 %) ve formě oranžového oleje, který stáním tuhne. TLC ; Rf=0,75 (50% ethylacetat : hexan).
co2h
COjH
Stupeň 6. K diesteru ze stupně 5 (1,38 g, 5,80 mmol) v THP (30 ml) se přidá roztok L1OH.H2O (3,00 g, 71,5 mmol) v 15 ml vody a míchá se přes noc. Pak se směs zahustí aby se odstranil THP a znovu se. zředí vodou. Tento bazický roztok se promyje ethylacetatem, okyselí koncentrovanou HCI na pH 3 a lyofilizací se získá oranžová, pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí v methanolu, opět okyselí koncentrovanou HC'l a zfitrujc se aby se odstranila súl, Filtrát se zahusti ve vakuu. Z limo t nos ti surového produktu (5,8 g) lze usuzovat že súl je stále ještě přítomna, proto se pevná látka rozpustí v acetonu a třikrát zfiltruje. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá kyselina 4,5-methy1endioxoftalová (2,38 g, > 100 %) ve formě světle oranžové, pevné látky. TLC : Rf=O,10 (15% methanol : 85% dichlořmethan).
O0' o
i,,
φφφφ φ· ·
Stupeň 7. Dikyselina ze stupně 6 (1,66 g, 5,90 mmol)se rozpustí v ledové kyselině octové (16 ml) a v jedné dávce se přidá močovina (712 mg, 11,8 mmol). Tato směs se zahřívá za refluxování 3 hodiny při Í50 °C, Kyselina octová se odstraní ve vakuu, zbytek se suspenduje ve vodě, pevná látka se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá 4,5-methy1endioxy-fta 1 i mid (214 mg,
%) ve formě hnědé, pevné látky. TLC : Pf=0.55 (50% ethvlacetat : hexan).
Příklad 419
Stupeň 8. Příprava sloučeniny podle příkladu 419. Úplná syntéza sloučeniny podle příkladu 419 se provede způsoby uvedenými v příkladu 405 stupních 6-8. Teplota tání 196-198 °C.
Příklad 420
Stupeň 1. Suspenze 10% Pd/C (40 dioxanu (4 ml) se probublává plynným injekční stříkačkou roztok diesteru mg, 20% hmot ii ΪΙ2 4 5 minut a podlí' příkladu /hmotn.) v
Pak se přidá 405 stupně 7 ¢200 mg. mmol) v dioxanu (7 ml). Tato suspenze se míchá v atmosféře II2 3 dny při teplotě místností. Směs se pak zfiltruje přes Celit, promyje se ethy1acetatem a naabsorbuje se na oxid křemičitý. Přečištěním rychlou chromatografii (ethylacetát : dichlořmetan : hexan, ! : 1 : 3) se získá disubstituovaný dítě rc.buty1-ma1onan (168 mg, 94 %) ve formě bezbarvé, pevné látky. TTC : Rf=O, 30 (etliy 1 acetat : d i ch 1 o rme t han : hexan, 1 :
: 3) .
Příklad 420
S t u p e ή 2 . p o d 1 e p ř i k 1 a d u 1 postupem podl (za rozkladu)
Příprava sloučeniny podle příkladu 420. Sloučenina 420 se připraví z produktu z výše uvedeného stupně e příkladu 405, stupně 8. Teplota tání 211-215 °C
Příklad 421 ·» «V * · · · · · · • · ««· ♦ · · ♦ · ··
Příklad 421
Sloučenina podle příkladu 421 se připraví postupem podle příkladu 420, Teplota tání 201 °C (za rozkladu).
Příklad 422
Stupeň 1. Roztok alkoholu podle příkladu 420, stupně 1. (94 mg, 0,15 mmol) v acetonu (10 ml) se míchá 30 minut s CS2CO3 (145 mg, 0,44 mmol) a potom se zpracuje s jodmethanem (0,25 ml, 4,0 mmol). Směs se pak zahřívá 10 minut při 40 °C, kdy dojde ke změně barvy z jasně z žluté do bezbarvé. Směs se pak zahustí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem, spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSCU, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá požadovaný produkt (86 mg, 90 %) ve formě světle žluté, pevné látky. TLC : Rf=0,60 (40% ethylacetát : hexan).
Příklad 422 * · ·· fl flfl • flfl fl • · · · • * fl*· fl • · · ·· flfl • · • · • flfl fl « fl flfl fl
Stupeň 2. Příprava sloučeniny podle příkladu 422. Sloučenina
podle příkladu 422 se připraví z produktu připraveného ve stupni 1 postupem podle příkladu 405, stupně 8. Teplota tání 63-67 °C.
O COjH θ
II
MeO
Příklad 423
Příklad 423
Sloučenina podle příkladu 423 se připraví postupem podle příkladu 422. Teplota tání 186-190 °C.
Příklad 424
Stupeň 1. Roztok alkoholu podle příkladu 420 <100 mg, 0,16 mmol) a triethylamin (65 μΐ, 0,47 mmol) se přidají k dichlormethanu (10 ml) a smés se ochladí na 0 °C. Přidá se
2-thiofenkarbonylchlorid (33 pl, 0,32 mmol) a směs se míchá 10 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do
0
0
0 ·
0
0
0
EtOAc, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Tento roztok se zfiltruje a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá bezbarvý prášek (0,103 g, 90%). TLC: Rf=0,90 (15% EtOAc/hexany).
Příklad 424
Stupeň 2. Příprava sloučeniny podle příkladu 424. Sloučenina podle příkladu 424 se připraví z produktu podle výše uvedeného stupně 1 postupem podle příkladu 405, stupně 8. Teplota tání 181-182 °C.
Příklad 425
OAr
Stupeň 1. Roztok alkoholu podle příkladu 420 (50 mg, 0,08 mmol) v pyridinu (3 ml) se zpracuje, s anhydridem kyseliny octové (15 ml, 0,16 mmol) a míchá se 3 dny při teplotě místnosti v atmosféře argonu. Pak se přidá další podíl anhydridů kyseliny • · • ft ftftftft ftft ftft » « · · ► ftft « * · ftftft · « · ftft ftft ► · ftft octové (100 tni . 1.07 rnmol) a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak rozdělí mezi vodu a dich1ormethan a vodná vrstva se promyje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou, nasyceným CuSCb , solným roztokem, vysuší se MgSCU, zfiltrují se a naabsorbují se na oxid křemičitý. Přečištěním rychlou chromatografií (40% ethylacetát : hexan) se získá acetat (30 mg, 57 %) ve formě bezbarvé, pevné látky. TLC: Rf=O,55 (ethylacetát : d i ch 1 orinet han : hexan).
OAc
Příklad 425
Stupeň 2. Příprava sloučeniny podle příkladu 425. Sloučenina podle příkladu 425 se připra v i z pro du k t u p ř i p r av eně ho ve výš e uvedeném stupni 1 postupem potilo příkladu 405, stupně 8. Teplota táni 176-178 OC.
Přiklad 426
EtO O
9·«
9 ·· 9 9··
Stupeň 1. K 1 - (2-br omet harion)-4-(4-chl or feny 1)-benzenu (3,09 g, 10 mmol, podle stupně 2 přikladu 114) v DME (27 ml) a v atmosféře argonu se přidá jodid sodný (1,5 g, 10 mmol) a roztok se míchá 15 minut, V jiné baňce se k NaOEt (0,75 g, li mmol) v DME (10 mi) přidá ethylester tetrahydro-2-oxo-3-furankarboxy1ové kyseliny (2.1 g, 11 mmol) a míchá se 15 minut. Tento roztok se přidá kanvlou k roztoku jodidu sodného a spojená směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v dichlormethanu (200 ml) a pak se promyje dvěma 200 ml podíly vody. Roztok dichlormethanu se vysuší .MgSCU , zfiltruje se a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá surová pevná látka. Rekrystalizací tohoto zbytku z ethylacetatu/hexanů se získá alkylovaný malonan (3,2 g, 76 %). TEC: Rf=0.50 (40% EtOAc/hexany).
Stupeň 2. Suspenze ethoxabifenyl-laktonu ze stupně 1 (11,0 g, 28 mmoi) v ledové kyselině octové (180 m I) a koncentrované IICí (90 ni l) se zahřívá na teplotu zpětného toku, kdy se výchozí látka rozpouští a je patrný vývin CO2. Po 4 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Pevný zbytek se pak rozpustí v EtOAc a potom se opakovaně promyje nasyceným NaHCOj. Organická vrtsva se pak promyje solným roztokem a vysuší se NazSOz, . Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a rekrystal1 žací zbytku z EtOAc/hexanu se získá 1 akt on (7,8 g, 88 %) ve formě jemných, hnědých jehliček. Teplota tání 129-130 °C.
• · φφ φ • φφφ φφ • φφφ φ • φ φ φ φ · φ • φ φ φ ·· φφ φ·φ
Hydr i d ) a ml ,
Příklad 426
Stupeň 3. Příprava sloučeniny podle příkladu 426. sodný (97%, 0,027 g, 3 mmol) se suspenduje v DMF (15 ml ochladí se na 0 °C. Po kapkách se přidá benzenthiol (0,
2,86 mmol) přičemž dochází k vývoji Hz. Po 10 minutovém míchání při 0 °C se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se po částech přidá lakton ze stupně 2 (1,0 g, 3,18 mmol) a reakční směs se pomalu zahřeje na 100 °C. Roztok zís'ká tmavě zelenou barvu. Po 3 hodinách lze pomocí TI,C prokázat novou skvrnu a skutečnost, že dalším zahříváním již nedochází k další spotřebě laktonu. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a reakce se přeruší přídavkem 10% HCI (10 ml). Reakční směs se pak zředí vodou a extrahuje se EtOAc. Spojené vrstvy EtOAc se promyjí vodou, solným roztokem a vysuší se NazSOů. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se přečistí pomocí MPLC (90% EtOAe/hexan) a pak se rekrystalizuje z horkého CHCIs/hexanu. Odfiltrováním pevné látky se získá požadovaný produkt (0.50 g, 37 %) ve f ormě hnědých jehliček, ΐep 1 ota t ání 179-181 a C.
·· φφ * · · · · · Φ » · ΦΦ · Φ » · · ·· ΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ I Φ Φ
I Φ Φ
Φ Φ Φ Φ
Φ Φ
ΦΦ Φ
CIο
ΟΗ
//
-OMe
Příklad 427
Příklad 427
Sloučenina podle příkladu 427 se připraví způsobem podle příkladu 426 s tím, že ve stupni 3 se použije příslušný obchodné dostupný thiol. Teplota tání 138-140 °C.
Příklad 428
Přiklad 428
Roztok sloučeniny podle příkladu J26 (0,05 g, 0,11 mmol) se ochladí na -78 °C. Pak se přidá v jedné dávce m-CPBA (0,036 g, 0,17 mmol vztaženo m-CPBA 85% čistoty) a reakční směs se nechá ohřát na -30 °C. Reakční směs se míchá 2 hodiny při -30 °C a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Pak se zbytek trituruje s EtOAc. ve kterém se rozpustí kyselina benzoová a zbývající m-CPBA. Nerozpuštěný produkt se oddělí filtrací a vysušením ve vakuu se získá požadovaný produkt (0.03 g, 60 %) ve formě bílého
4« 44 » «4 « ·· 4·4· prášku. Teplota tání 208 °C (za rozkladu)
Příklad 429
Příklad 429
Do baňky s kulovým dnem opatřené chladičem se vnese 2.3nafta 1endikarboximid (1.0 g, 5,1 mmol) v absolutním ethanolu (150 ml). Tato směs se mírně refluxuje (78 °C) dokud většina pevných složek se nerozpustí. Z horkého ethano1 ického roztoku se dekantací oddělí nerozpuštěné částice a roztok sc převede do F.r 1 enmayerovy baňky obsahující připravený roztok hydroxidu draselného (0,27 g, 5,1 ml) ve vodě (0,27 ml) a absolutním ethanolu (0,80 ml). Okamžitě se tvoří bílá sraženina. Tato směs se promíchá a rychle ochladl na teplotu místnosti. Vakuovou filtrací se se získá 2,3-nafta 1en-dikarboximid draselný (0,88 g,
%) ve formě bílé, pevné látky. Tento produkt se použije v dalším postupní přímo, bez analýzy. Do baňky s kulovým dnem opatřené chladičem se vnese 2,3-nafta 1en-dikarboximid draselný (0.47 g, 2,0 mmol) v bezvodém DMT (1,0 ml) Roztok se zahřeje na teplotu zpětného toku (150 °C). Přidá sc lakton podle příkladu 426 stupně '2 (0,34 g, 1.0 mmol) v bezvodém DMF (1,0 ml). Tato směs se zahřívá 18 hodin (150 °C) a pak se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi
44
4 4 >4 4
4 4 4 4 ·
4« 4444
4 4 4 4 «44 44 4· 4 «4 *4 • 4 4 4 • * ♦ 4 • 4 · 4 4 « 4 4 *«
4·»4 ethylacctat (50 ml) a I1C1 1 rnnl/1 (10 ml). Vrstvy se nechají rozdělit a organická vrstva se promyje vodou (25 ml), vysuší se (MgSO/,) a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá hnědý' olej, ze kterého se přebytek 2,3-riaf ta 1 en-d i karbox imidu draselného získá rekrysta 1 izací z hexanu-ethy1acetátu. Matečný roztok se zahustí a získá oranžová, pevná látka, ze které se přečištěním na sloupci silikagelu za použití směsi 7,5% inethanolu-d i chl orinethanu jako elučního činidla získá sloučenina podle příkladu 429 ve formě bíle, pevné látky. Teplota tání 193-194 °C.
Provedení biologických zkoušek a výsledky testů in vitro.
Příprava ge1atinasy-B(92 kDa. MMP-9):
MMP-9 se izoluje modifikovanými popsanými způsoby autorů Hibbs a sp. (J.Bi o 1.Chem..260, 2493-2500. 19S4) a Wilhelm a sp. (J.Bi o 1.Chem.,264. 17213-17221). Stručně popsáno, se způsobem popsaným výše, z tři nebo více dávek čerstvě odebrané plné krve získané v New York Blood Center (N.Y.. N.Y.) izolují preparáty s po 1 ymorf onuk 1 eárniini leukoeyty (PMN) . Buňky se resuspendují jednu hodinu při 37 °C v solném, fosforečnanovém pufru (PMS) obsahujícím 100 ng/ml phorbolmyristatacetatu (PMA) s obsahem 50 mmol di isopropylf1uorfnsforečnanu (DFP) , 1 pg/inl leupcptinu a aprotininu a 1 mg/ml katalasy. Supernátaníy se oddělí odstředěním (300 x g) a vzorky se vymrazí při -70 °C. Všechny chromátografické postupy se provádí při 4 °C. Rozmražené vzorky se pětinásobně zahustí za použití komory Amicon opatřené membránou YM-10. Koncentrát se tlakově dialyzuje proti tri s—HC1 0.02 moi/1. NaCl (J, 1 mol/1, CaCl i 1 rnmol/1, ZnClz 1 pmol/1. 0,001% Brij-35, 0,02% azid sodný (NaNi). pH 7,5 a aplikuje se na DPAP i ontoměni čovoii chromatografickou pryskyřici předem uvedenou do rovnovážného stavu stejným pufrem při průtoku 0.4 ml/minutu.
Kolona se důkladně promyje stejným pufrem a frakce objemu 4 ml • 4 *· > · 4 4 » 4 · 4 • 4 4· 4 4 »4 * ·· U obsahující gelatinasu se vymyjí směsí tris —ÍIC1 0,02 mol/1, NaCl 0,5 mol/1, CaCl 2 1 mmol/1. 7,nCl2 1 |unol/l. 0,001% Rrij-35, 0,02 % NaNj, pH 7.5. Frakce obsahující gelalinasu se zjišťují gelatinzymograťií (viz níže), nanesou se na že 1atin-agarosovou aíinitní pryskyřici a promyji se stejným pufrem. Fluee látek s aktivitou gelatinasy sc provede při průtokové rychlosti kolonou 1 ml/minutu v 1 ml frakcích směsí tris-HCl 0.02 mol/1. NaCl 1 mol/1, CaCl2 1 mmol/1, ZnC]2 1 pmol/I, 0,001% Brij-35, 0,02% NaNs při pil 7,5 a obsahu 10 % d imethy 1 su 1 f ox idu (DMSO) . Frakce mající aktivitu gelatinasy se spoji a dialyzují proti směsi tris—HC1 0,005 mol/1, NaCl 5 mmol/1. CaCl? 0,5 mmol/1. Z11CI2 0,1 pmol/l, 0,001% Brij-35. pil 7.4. Stanoví se obsah proteinu v tomto materiálu mikrostanovení 111-BCA (Pierce, Rockford, IL) , provede se lyofilísace a naředí se na požadovanou pracovní koncentraci (100 pg/ml).
Thiopepti 1idové stanoveni inhibice MMP-9.
Progelat inasa (10 pg/ml) vyizolovaná z lidských P.MN (jak je uvedeno výše) se aktivuje 16 hodin při 37 °C s 4-aminofenylmerkuriacetatem (ΑΡΜΑ) v tris-HCl 50 nunol/l, NaCl 200 mmol/1,
CaCl 2 5 mmol/l, 0,001% Rrij-35 při pil 7,6. Aktivovaný enzym se pak dialyzuje proti stejnému pufru k odstranění ΑΡΜΑ. Analýza se provede metodou spek1roťotometriekého stanuvení hydrolýzy thiopeptolidovcho substrátu (Weingarten, H., Feder. J.. Aiial. Biochcm.. 147, 437-440, 1985) modifikovanou na mikrostanovení.
Pro spektrofotometrické stanovení aktivity MMP-9 je nutné 1000 násobné ředění aktivované MMP-9 (10 ng/ml, 0,14 nmol/l) v pufru pro stanovení obsahu obsahujícím 50 mmol/1 kyseliny 4-(2-hydroxy -ethy1)-l-piperazinethansu1fonová (HBPES). NaCl 0.15 mol/1, CaCl 2 10 mmol/1, 0,001% Brij-35, při pH 6,5 pro 100 až 1OOOnásobných enzymatických stanovení. Reakční směsi pro tyto inhibiční studie obsahují i mmol/1 Ac-Pro-I.eu-G 1 y-S-Leu-Deu-G 1 y-o-cthy 1 ·« · » · 9 V » φ · ·
I · · » 9 » 9 * «· ·«
9 ·· • * ·«!
thi opejř ol i do vé lín substrátu ru z pu š t ěnéliu v HEPES pufru pro stanovení obsahu o pil 6,5 společně s 0.5 mmol/1 5.5'-dithiobi s-(n i t r obr nz oovou kyselinou), léčivem v koncentrát: í cii od 0.5 nmol/1 do 5 pmol/1 a aktivovaným enzymem (10-100 ng) v celkovém objemu 130 pl. Hydrolýza substrátu se sleduje při vlnové délce 405 nm za použiti automatického vyhodnocovacího zařízení (Moleeular Devices, Menlo Park, CA). Enzymem vyvolaná hydrolýza substrátu je korigovaná o neenzymatickou hydrolýzu substrátu odečtením hodnot pro kontrolní vzorky inkubované za nepřítomnosti enzymu, účinnost léčiva je vyjádřena v procentech inhibice aktivity enzymu a vypočte se ze vzorce :
(kontrolní hodnoty - hodnoty s 1éčivem)/kontro1 ηí hodnoty x 100
Účinné látky s prokázanou účinností inhibice aktivity enzymu 30 7, nebo vyšší se dále testují za použiti různých koncentrací (0,5 nmol/1 -5 pmol/1) pomocí lineární regresní analýzy procent inhibice vůči logaritmu koncentrace léčiva se získají hodnoty ICso. Ke stanovení významnosti mezi mezi jednotlivými testovanými skupinami se použije dvoucestná variační analýza.
Exprese a čištění rekombinantního zeslabeného pros t rorne 1 vs i nu (MMP-3) .
Zeslabený prostromelysin-257 se získá expresi v rozpustné formě z E.coli způsobem popsaným Marcy a sp., Biochemistry, 3 0. 6476—6483, 1991. Rozpustný zeslabený pros t mme 1 ys i n se přečistí módil ikací metody afinitní chromát ograf i e morioklonální pmti latk Housley a sp., J.Bi o 1.Chem. . 2 6 6 . 4481—87, 1993.
Primární thiopepti 1idové stanoveni inhibire MMP-3
Enzym: použije se rekombinantní stromelysín připravený
00 » « « 0 b 0 0 0 b · v · · « b 0 0 · *0
0« »·* expresí z E.eoli a přečištěny výše uvedeným způsobem. Zeslabený s t rome 1 y $ i n se tepelně aktivuji? způsobem popsaným v práci Kokalitis a sp., Biocbem.J., 2 76. 217-221, 1991. Postup pru zjištění účinnosti sloučenin jako inhibitorů strome1 vsi nu je stejný jako v případě MMP-9 s tím rozdílem, že jako pufr pro stanovení se použije MES 50 inmol/1 a pH 6.5 obsahující NaCl 150 mmo1/1, CaClž 10 mmol/1, 0,005% Brij a 1 % DMSO. Koncentrace enzymu je 13 nmol/l strome1ysinu. Koncentrace substrátu je 658 pmol/l a koncentrace léčiv je stejná jako v případě hodnonocení MMP-9.
Sekundární P218 stanovení inhibice MMP-3 na základě zhášení 1’ 1 u o r esce n c e .
Toto stanovení původně popsali Knight a sp., EEBS I.et tors, 296. 263-266, 1992, pro příbuzný substrát. Toto stanovení se provádí kontinuálním způsobem v 3,0 ml kývete na přístroji Perkin Elmer LS 50 B Spectrof1uorimeter při 25 °C a konečném objemu 2,0 ml. Substrát P2I8 (10 mmol/1) ve 100% DMSO se zředí na konečnou koncentraci 2,0 prnol/l v pufru pro stanovení následujícího složení: MES 50 mmol/1 při pH 6,5 obsahující NaCl 150 mmol/1, CaClz 10 mmol/ 1, 0,005% Bri j-3 5 a 1 % (obj./obj.) DMSt). Testované sloučeniny (10 mmoi/l) v DMSO se narodí v pufru pro stanovení na počáteční koncentraci 10 až 100 pmui/1. Tyto roztoky sc pak naředí na konečnou koncentraci pro vlastní stanovení v rozmezí 10 ninol/1 až I pmol/l v závislosti na jejich účinnosti předeni stanovené v primárním tliiopept i 1 idověm stanovení popsaném výše. Reakce se zahájí přídavkem rekombi nant ní ho s t rome lys i nu (MMP-3) v konečné koncentraci 1,0 nmol/l. Při štěpení peptidu se fluoreskující MCA skepina detekuje použ. i tím excitační vlnové délky 328 nm a emisní vlnové délky 39 3 nm. Stanovení je lineární v rozmezí koncentrací MMP-3 od 0.2 do 5 nmol/l. procenta inhibice se vypočtou výše popsaným způsobem pro primární thiopepti 1 iduvé stanovení a hodnoty IO, o se urči lineární regresní analýzou z procent inhibice vůči logaritmu koncentrace léčiva. Sekvence peptidu MCA substrátu níže označeného P218 je znázorněna dá1e :
• 4 · • · · « « · · · • · «· · « · · «I 4 4 * · * * · · · · · · • » a a a a a a a · aa a a a a a · a a«a «* a· ·
MCA-Pr o-I.y s-Pro-Leu-A 1 a-Le u-DPA-A 1 a-Ar g-NH i
P21 8
Pro MMP-3 má tento substrát hodnotu Km 16 pmol/1 při pil 6,5 a hodnotu kcat/Kro 56.000 MO1.
Sekundární P218 stanovení inhibice MMP-2 na základe zhášení fluorescence.
Gclatinasa A (MMP-2) sc připraví použitím systému exprese n bázi neštovic podle R.Priedmana a sp., J.Biol.Chem., 267. 15398 (1992). Stanovení inhibice MMP-2 se stanoví způsobem jako pro MMP-3 uvedeném výše s použitím konečné koncentrace enzymu 0,2 nmol/1 a substrátu P2IS. Ředění MMP-2 je v tomto stanovení řádov 400 000. Počáteční rychlosti (nM/s) nikdy v těchto testech nepřevyšují 5 % z celkového množství substrátu.
Bi aryl nve inhibitory matricové me tal opru te. as y
Výsledky testů určitých sloučenin podle vynálezu a referenčních s1 on cenin:
Všechny hodnoty ICj uvedeno I = x % . tak x j sou yjádřeny v nmol/1.
Jestliže je znamená % inhibice pro é μmol/1 .
Jeslí lže IC 5 o z n je uvedeno χ (n) , tak x j cd no 11 i vý cli s t a mtve η í .
znamená průměrnou hodnotu
·· flfl · · · · • flfl · fl · flflfl · • · · flfl flfl fl ·« • · • fl • · • · • flfl
. č . VÍM?- 3 MMP-š MM?-'? M’lP-2
t ιί i ορρρ . í' 1 * ι n r o g i n . 111 i p e p . f1 norng f 11 .
?%0 IC50 1 c 0 0 I Co o
— -------- ...—----- ------------- . --- - --------- _______ ______
mbu len i 11 a k t i v n í 1 = 2 % ! . 000
1 1 486 (7) ί 805 (2) 1,000 -,
1 2 270 i 2,200
l i 0 I = 13 7c ί i = 0 %
; 4 379 i 480 2.700
i 5 I =11% 1 1 = 19 %
6 2,100 i I = 38 7c
7 690 | i 2,100 ! 1
8 I =26% I 1 1=0%
9 1=0% 1 1=3%
10 í - 1 % 1 1=0%
Γ 11 I = 14 % í 1 I = 0 % 1 !
i 12 I =17% [ 1 í = 0 % : í
L 13 I = 27 % ! 1 I = 3 %> ΐ i
14 440 570 1,200 ! ;
15 2,000 Ί ι 1=0% 1
16 ! 620 | í 3,100 i
. 17 ! I = 35 7c I ! 1=0% 1 I
18 i I = 0.3 % 1 ! 1=9% i
flfl ···· k · ··· ·» ·♦ » flfl · » · · > · · · · « fl * • fl · * • flfl »· · · • fl · · fl flfl flfl ·
1 1_ 19 1 550 1 1 1200
20 ! 1=52% i I = 34 %
21 750 1200
1 22 790 i 1200
23 ; I =24% 1=0%
24 : I =40% ; í = 0 %
i 25 1 950 1 1 I =43% !
1 26 ί 620 ; 240 4,300
i 27 1 1=11% 1 I = 15 7c i
28 ϊ I = 14 % 1=0% i
29 i I = 2S % 1 I = 44 % i
30 ί 1=3% 1 I =25%
31 t I = 56 % 1 í = 29 % i
32 | I =58% 1 6,000 i
33 | 2,600 1 2,400 1
34 i 5,000 1 i
35 ! I = 0% 1 !
36 | 1=0% | 1=0% ;
f 37 i 1 = 9% i I = 0 % ,
38 i 10,000 i I = 10 %- 1
39 j 1=16% t 1=4% |
40 i 121 (4) 1 50 i
41 í 118(3) ί 260 500 |
42 i ( 48 —1
43 i i
-44 1, 1 1,970 1,150
45 I ! 1 = 43% I = 56 %
46 i 700 1 1 4,000
47 ; 560 I = 22 %
48 1 I = JJ ’/G 1 J = 15 7c
49 i 750 1 I = 13 % ,
50 í 630 1 800
51 1 170 ! íoo :
52 1 76 (2) 37 i
53 950 800 i
5-^· 190 700
55 : 170 110
56 i 310 700 1
57 j 1 = 16% i 1 = 22 % |
58 i 1200 1 i75Č5cT 1
— 59 ι I = 33 7c 2,000 i
60 í 600 I ISO i
61 i í = 35 7c | I = 22 7c I
62 1 400 1 4,500
63 i 980 j 500
» · · · « · · « » ♦ · ··· * • · · · · · · • «·««· «· · • « · · · · «« «· ··« ··
64 300 1=29% ί
65 840 I =47% i
éó Ϊ = 7% i 1=11% •
67 150 780 i
l 6S 2S0 300
I 3 220 í 600 Γ
I 74 2800 , i I = 38 7c !
75 i 78 , 82 (2)
76 1,000 i 1,800
77 , I = 24 % í 1 = 7%
78 : 310 | 1,200 1 1 r
79 í = 12 % í 1=9%
80 i 470 | 800 ι 1
81 i I = 30 % i ι I = 12 7c |
82 ! I = 23 % | i 1=9%
83 : 720 ! ! 1,400 J
84 ' 150 ! 100(2) ί 1
85 37 ί ; I = 44 % (3)
88 168 (4) [ ί I = 30 % 1 1
89 , 1Π(4) [ j 480 ----1
90 | I = 36 % | ! 1 = 11% 1
91 ! 174 ί ! 700 !
92 ! 1 - 60 % ί i I = 26 7C 1
114 244(11) ι 120(3) 285(2) i 25 (2)
115 i I = 39 7c j ; I =31 % 1 1
116 , 145(4) | 80(2) 190 i 28(2)
UL j o90 | ; 3,800 ί
i US i 440 | 2,200 1
fĎT ; 760 i 7 onn GULU 1 i
í 120 i 380 1 ! i = 60 % ! ί
I 121 1,000 i i I =45 % j i
122 ; 403 (2) i - 1 i
123 i I = 43 7c | i 1
124 . 180 (2) | ι 1 = 28 % i
128 ' 105(2) | i 1,800 i
! 126 1 600 (2) í ! 1
i 130 230 i 1,200 2,900 ) 1
131 310 (2) í ; 900 1
132 i 112(4) i i 2,600 (2) I
133 ; 640 I i 10,000 !
135 ; 2,800 (2) ! : 2,800 i 1
136 ! 1,600 í | 1 = 50% (2) l
142 , 310 (2) ( 1
178 I 150 ) | 240 j 1
179 i 160 (2) | í 200 _
ft · • · ftftftft ♦ ftftft ftftft * ftftft·· · « · • · · · ft ft ·· ftft ·· ftft • ftft · • ft • · ·
ISO i 270 360
181 1 330 290
182 i í = 7^ I = 17 % :
183 1 270 710 i
184 i 230 1=41% i
185 i 220 1=31% !
186 ! 170 ' 383 (3) !
187 1 757 1,500
188 i 151 i 1,300 i
189 i 530 i 600 !
190 ί 227 ί 215 (2) !
191 i 330 Γ = 62 % |
192 1 140 1 510 !
193 1 153 (3) 150 (2) 2,450 (2) i 40 (2)
194 115(2) 62 ! 750 1
195 I = 31 % i i =20% :
196 1 236(12) 180 (2) 438 (5) : 20 (2)
197 í 117(2) 92 197(3) i 26(2)
198 | í =23 % ; I 1=21% 1
199 1 170 : í 200 )
200 | 640 ! ! 2,300 |
201 i 340 1 [ 800 !
202 ) 250 | 500 í
203 ! 247 (3) 1 i 1,200 :
204 ! 213 (3) ! 215(2)
205 t 87(3) 170
206 i 950 (2) ! i 417(3) i
207 i 180(2) ! i 290 (3) !
208 ί 140 (2) 1,050 (2) 1
209 i 340 i 390 (7) !
210 500 205 (2) 1
211 i 440 280 í —ί
212 ί 650 390(2) !
213 ! 2,500 j 1=41% í
214 i 1/0 ! 2,200 i
215 I 1,300 1,200 i
216 i 770 i 590 í
217 83 245 (2) 1 í
218 170 435 (2)
219 260 600 i
220 190 í 950 í )
221 240 i 2,400 1
222 610 1 1,800 |
223 930 ! 580 | - -í
224 680 1 550 | 1
9999
9 · * * • · *
225 310 550
720 255 (2) ;
**1 220 360 (2)
223 360 800 i
300 900
230 250 550
251 230 820
232 150 200(2)
253 339 (2) 4,800 i
1 254 144(2) 600
ί 255 1,600 i
1 236 2.000 1
ί 237 2,000 1
! 238 ι 920 ί i 1
239 1 490 1 ! I = 53 % (
I 240 , 96 (2) ί 300(2) I
: 241 195(2) , 340(2) |
242 490 | : 1,300 ,
243 1 360 ! ι 850 !
244 i 79(4) | 27(1) ί 600 | 7(1)
245 ί I = 55 % | | 1
; 246 ; I = 14 % t ! 1
i 247 ί 1 = 17 % [ ! 1
ί 248 830 ί ι 1
ι 249 1,600 i
; 250 125 (2) 800
I 251 640 (3) , 7,500 ί
i 252 293 (3) I 2,900
253 ' ϊ = 0% 1 I = 21 % i
234 • ι = ίο % . I = 27 % .
255 950 2,000 ;
256 600 3,000
257 SCO 2,100 ,
258 : 820 ί : 2,100 1
7 2,600 : ; I = 37 % i
260 520 ' : 1 = 16% ;
261 SCO I = 20 %
' 262 95 (2) ; 76 (2) 1
263 1 =33% . ί 1=21% |
264 ! 1=48% | | í = 31 % | 1
265 2,900 : I = 42 % í
266 i 250 i 650 í
267 38 (3) I ! 1.8 (2) |
282 í I = 2 % j i 1=0% |
283 ! 2,400 | j 7,000 |
• · · ·
284 1 1=10% ; ] 1=1% ,
2S5 2500 1=21% :
286 1=19% 1=0%
I 2S7 • I =26% 1=3% i
2SS I =40% I =46% .
2S9 . 348(4) 910(2)
S 290 i 1=35% i i 1=15% !
29 ί \ 437 (3) 2,700 (3) i
i 292 ! I = 21 % í i 1=12% 1
i 293 i í = 16 7c 1=0% ;
294 47 <S) 14(4) 56 (5) 4 (2)
295 1 99 1 600 1
296 i 26(10) 12(2) 25 (4) '
297 i 1 i 840 (3) j
298 1 50 | 850 |
303 | t _L 310 ; i 1,400 |
304 ί 55 i í 42 (2) í
305 i 470 i ' 1,800 i
306 ( 150 ) i 550 )
307 | 33 | f 108(2) (
308 |
309 1 73 | i 62 (2) |
310 ' 80 ; : 32 (2) :
311 840 700 ;
315 1 36 (4) , l ;
316 1 66 (4) ; í 1
323 i 98(2) i 1 1
326 140 (2) i
327 1=55% , 12,000
328 I = 49 % , ί I = 45 7C i
( 329 I = 58 7c 8,000 ,
! 330 1=9% ; ; 1 = 16 7c |
’ 331 1=15% ; i I = 18 % I
í 332 I = 37 7c ; i I = 41 % í
333 I = 62 % (2) : I =25% i
334 I = 42 % 6,000 ;
335 1 = 55 % 6,000
i 336 1,400 ! ( 600 |
! 337 I =20% | 1 I = 2% | 1
í 338 I =24% ; 1 =32% 1
i 339 1,700 ! ! 1,500 i
' 340 I = 14 % [ | I = 21 % i
.341 2,400 j ) 3,800 |
! 342 360 i ( 700 1
í 343 500 680
344 1-11% I = 14 % 1
ί 345 5,000 I = 30 %
1 346 6,000 I = 2-i%
: 347 1 = 12% . 1 = 0%
; 34S 1=31 % - i 1 = 36 % 1
349 550 i 330 1
350 1 = 4% 1 1 = 20 % i
Aut ornát i s ovane prví'i lově stanovení MPP foto stanovení se provede analogický» postup™ jaký jo 1,1 ” '“k 3 s Ρ'-ηζιΐι» syntetického peptidů Ρ ’ I S. každého Ki enzyme, , stanovení,,, na zSklad- , , u,-,t. s ť n stanoveni se proved,· s každ„„ sIouíolli„„u vv„si,.zu ,(, enzymy. W-3. Myp-9 a W-2. sc,lh,-»žnř v 9(] jÍl|llkfivii mikrot ,trar, zn po„2,t, pracov„( llamilten ΛΤ» .
·· ··· · • · · · · • · · * · • · · · · « · k a a · • · ·» ·
'·%- 1 ; y ,:U t f 'lita tise 1Y a e é J11 ' pro f i Ji i v e h i i -1 a i i < i e; j i MMP
Vše eíiiiy hodnot y IC j o jsou vy 1 j adreny v umo 1 / 1 , Jestli
uvedeno I = x % , t a i; x z naraená % i nb i bi ce pro 5 μηιο 1 / 1 .
1’ř.é. MMP-3 MMP- 9 MMP-2
f1 norogen í1uorogen. í 1 uorogen.
IC 5 0 I C 5 t) IC5 0
69 1 I = 0 % 1 1 = 0 % l I = 0 %
70 il = 44% ; í = 7 % 1,750
71 i 1,160 i I = 24 % 1 969
72 1 409 II = 22 % 1 90
85 1 80 í 767 i 32
86 1 51 | 442 1 12.5
ί 87 11 = 8% Ϊ I = 0 % 11=40%
93 i 129 1 >1,250 i 36
94 i 224 1,850 155
95 ! 79 ! T”7 1 < f 1 -0
96 i 252 I >1,250 172 :
97 í 153 í 229 | 48
98 1 537 1 >1,250 I 492
99 | 36 i 835 | 26
100 1 17 1 3,220 [14
101 i I = 45 % [1 = 10% | 3,320
102 | 78 I 698 I 25
Ϊ03 !~57 11 = 28 % Í3Ó
4« 44 4444
4 4 · * 4 4
4 4 4 4 >
4 ·· <4* 4 « 4 4 4 β
444 44 »4 4 «4 4 4 * · · • · · ·
4 4 4 · • 4 *
4 4
104 1 125 1 = 15 % 1 63
105 , 53 I = 37 % ι 14
1 106 ! 57 · 622 ’ 43
ί 107 1 32 I = 34 % 1 16
ί 103 I = S S 1 = 4 5 1=16 ”c
109 ί 23 : 1,290 6.6
110 1 37 I = 26 % 1 38
; 111 ι 18 4,730 : 3.9
' 112 1 30 ! 884 11
113 ί 28 1,330 ί 44
114 ! 246 ' 439 ι 68
115 >1.250 : > 1,250 1 1,750
: 116 i 137 ί 185 1 38
127 605 1 1,220 |40
128 j 561 | 715 | 145
129 , 237 1 771 1 89
134 ί 304 1 358 ! 63
' 137 ι >1,250 ί 1,400 1 548
138 | 905 ! ι = ο % 1 665
139 | 5,000 5,000 | 323
140 I 1,030 1 >1,250 | 242
141 | < 5,000 ί I = 0 % 11,170
143 1 309 1 1,400 1 ιπ
144 1 15 ι 29 : 3.4
145 i 7.5 1 19 ; 2.1
146 ί 2,400 i 2,710 | 538
147 1 266 1 676 1 73
ι 148 1 90 1 454 1 >4
|”149 1 109 1 517 ί 10 1
) 150 ί 371 I 957 1201 i
151 ! 371 1 607 1 70 ί
152 1 367 ί 597 1210 I
153 ! 594 | 1,010 1 127 |
154 1 470 1 875 137 ί
! 155 ι 777 ί >1,250 150 ί
| 156 126 1 145 121 !
j 157 ί 111 ' 142 135 ι
1 158 ί 37 : >500 132 !
159 1 116 | >1,250 j 42
160 1 147 1 1,060 i 42
161 I 46 ! 1,560 .138 |
162 ί 181 11 = 8% | 22
163 I 64 11 = 18% ί 17 1
164 |30 ί 82 1 3.9
165 ! 13 i 55 ί 3-0 1
• ·
ft * ftftftft ♦ · • ftft · ft • « ft · ftftft • ftft « ft ft
| 166 i 103 1 381 1 35
1 167 ' I = 18 % i I = 25 % 2 = 31 7c
| 168 ! 49 1 163 ! 15
169 245 1 1,080 1 80
i 170 i 296 ί 1,800 i 103
i 171 i 663 : 3,520 i 452
i 172 i 456 i 1,930 í 175
i 173 ’ 119 i 814 i 134 í
174 I 144 | 522 | 56 1 1
175 ! I = 28 % ί I = 6 % ! 5,000 [
ί 176 11 = 26% 1 I = 24 % | 2,000 1
1 177 11 = 11% ! I = 30 % 1 4330 1
196 i 381 í 955 1 -Ί *-· 1 u/
197 1 205 | 504 | 22
267 1 15 | 3.0 |2.6 í
268 5.73 1 1.15 I 0.91 1
269 | 1,030 | 197 1 165
270 i 6.0 1 1.6 i 1-4
271 |5-2 1 7.9 l 1.4
272 i 9.20 1 10.8 | 2.28
273 121 | 1.25 I 2.27
276 | 262 | 275 1 39
279 ί 402 | 286 1 67
280 i 146 1 66 1 29
294 1 58 1 176 í 11
296 í 44 i ni i 6 4
297 t 5,750 t 2,370 2,070
299 | 58 | 531 . 52
300 i >1,250 i >1250 23(10
! -> i JU i 290 18
312 i SO 1 871 1 60
313 , 3330 i Γ = 20 % . 2,780
314 í 399 í 555 1 13 i
317 1 75 i 808 ,37 !
318 1__|_| !
319 1 30 197 4.1
320 ! 1 =6 % I = 6 % I = 24 7c
321 ί , i
322 j |
324 1 46 343 8.1
325 ; I = 10 % 1 = 0 70 4,400
351 I 107 151 50
352 1 130 905 61
353 ' | 84 274 20
354 | 577 1,710 76
• · · »··* • · · · « · « · · • · · · · • * · · · » · • * · · « · · · 9
1 35ο I 50S i 1,080 ! 90
! 336 1 = 45 % . I = 14 % ! 188
; 357 11=15% .1 = 4% ; I = 38 7c
I 358 ί I = 39 % 1 = 4% 1 124
| 359 [ 83 . I = 16 % , 51
(360 ί 5.46 ι 0.93 ! 1.46
J361 I 3.00 0.50 I 0.81
(362 ί 431 1 100 ί 183
| 363 I 5,000 1 I = 37 7c i < 5,000
| 364 ί 46 1 180 i 40
1 365 | 27 1 58 ! 13
| 366 I 22 56 6.7 .
367 1 44 1 38 (37 i
368 | 36 ( 30 i 31 i
ί 369 154 1 139 i 37 i
1 370 124 126 ΠΤ7 1
[371 1 ίο 1 26 ! 9.1
| 372 ί 39 1 65 ί 22
1373 | 56 1 113 ( 24
374 1 54 I 271 1 34
375 | 116 I 146 1 68
(376 | 46 ϊ 95 i 34
ί 377 124 i 44 í 28
I 378 177 i S3 ; 43
ί 379 | 63 i 48 ! 92
380 1 46 1 40 ) 69
381 ί 46 197 44
382 1 42 I 39 ‘ 64
383 1 58 1 53 i i n 1 1 U
384 ι 129 i 167 78
3S5 1 4.22 í 1.12 4.26
386 i 8.34 ! 0.97 i 11.7
387 19.4 i 2.0 i 4.9 j
388 i 105 467 , 30 |
389 1 15 1 23 i 6.3 I
3S0 1 10 l 1.2 í 15 !
391 Π9 ; 4,2 14 ,
392 12.5 1 (
393 1 I = 18 7c ! I = 38 % ; 2,000
394 i I = 26 7ο : I = 15 7c í 2,000
395 1 2,200 ί í = 44 % 1 560
396 1 779 i 2,290 i 362
397 1 3,200 | Ϊ = 40 7c | 750
398 j | |
399 ~Ί 1 ' i ~~ • fl flflfl·
400 • · · • · · · flfl fl • · · flfl • · flfl ·»· · • flfl flfl • flfl flfl flfl «
403 1 17 15.7 1 6.4
404 | | [
405 175 (5.8 |80
406 | 10.3 Π.7 1 17
407 | 69 |36 | 39
408 | | i
409 | 12.3 |1.9 130
'' 410 | 104 I 44 80
411 ΠΪ6 1 213 27
412 | 84 141 10
413 j 39 i 109 10
414 37 í 15 79
415 12 í 1.2 34
, 416 9.5 2.5 23
417 32 12 3.7
418 305 89 420
419 6.7 0.85 131
420 14 1.7 5.1
421 12 1.7 i 0.75
422 8.4 1.6 14
423 19 6.1 J 15
424
425 3.8 11.2 1 14
' 426 161 1417 i 35
ί 427 189 |362 1 42
í 428 53 I 119 ' ló
1 A | 23 i 1.6 ·. 23
430 I = 28 % 11 - 37 % i 419
431 38 50 1 16
432 1,600 >1,250 236
433 103 130 6.2
434 254 1,140 161
435 39 107 18.1
436 158 519 286
'437 50 366 15
438
439 1 = 0% 1 = 3 % I = 24 %
440 58 380 43
441 38 149 27
442 2,760 11 = 40 % 962 '
443 1 = 20% jl = 16% 4,610
444 < 5,000 < 5,000 | 43
·· ···· a · ·· • a · · • · · · • · a a» • a * a a a a
Na základě výše uvedených tabulek lze uvést, že pro významnou inhibiční účinnost na MPP je nezbytná přítomnost biarylové části, víz například bifenylová sloučenina podle příkladu 1 ve srovnání s referenční fenylovou sloučeninou podle příkladu 27, nebo bifenylová sloučenina podle příkladu 200 ve srovnání s referenční fenylovou sloučeninou podle příkladu 253. Také je třeba poznamenat, že referenční sloučenina podle příkladu 254 má velmi nízkou účinnost. Je rovněž znázorněno, že i když substituent v poloze 4- na kruhu A není nezbytný pro účinnost látky, vede však k významnému zlepšení účinnosti; viz nesubstituované sloučeniny podle příkladů 13 a 135 s nízkou účinností ve srovnámí se sloučeninami podle příkladů 1 a 114 s chlorem jako substituentem. Je také zjevné, že zvýšení velikosti substituentu R6 v části E vede ke zvýšení aktivity; viz nesubstituovaná sloučenina podle příkladu 6 ve srovnání s methylsubstituovanou sloučeninou podle příkladu 25 a ve srovnání s ethy1-substituovanou sloučeninou podle příkladu 117. Srovnat lze i sloučeninu podle příkladu 293, ve které E znamená cyklopropanový kruh a sloučeninu podle příkladu 291, ve které E znamená cyklobutanový kruh s mnohem větší aktivitou. Pouze malou aktivitu lze v nejlepším případě zjistit u sloučenin, které nejsou substituovány ani na bifenylové části ani na části E jak je tomu u referenční sloučeniny fenbufenu (úvodní sloučenina tabu 1ky).
Inhibice tumorových metastas na in vivo myších modelech.
B16.F10. Experimentální model metastas melanomu
Šest až osm týdnům starým samečkům myší BDF1 se injekcí do ocasní vény aplikuje 1 x 106 B16.F10 melanomových buněk. Dávky sloučenin se zvířatům podávají intraperitoneálně v intervalech -24, -3, +24 a +48 hodin vzhledem k injekční aplikaci buněk.
·· ·· · »· • · · · ·· · · » · · · · * · • · ·«· · · · · · • · · · « · ·· ** «·« ··
Sloučeniny podle vynálezu se podávají ve formě suspenze v PEG400/ Tween 80 (95 : 5 hmot./hmot.) naředěnéra na 4 mg/ml do fosfátového solného pufru. Kontrolní skupině se stejným způsobem aplikuje samotné vehikulum. 21, den se zvířata usmrtí a stanoví se počet plicních metastas. U sloučenin podle vynálezu podle příkladů 86, 116, 268, 296 nebo 299 se počet metastas ve srovnání s kontrolní skupinou sníží na 38 až 49 %.
Ve druhém pokusu se zvířata inokulují stejným způsobem a dávkou jako v pokusu uvedeném výše. Sloučeniny se podají orálně ve formě suspenze ve vehikulu PEG400/Tween 80 v množství 40 mg/kg. Počet plicních metastas se stanoví 21. den. Výsledky jsou znázorněny na obrázku 1. Počet metastas se vzhledem k počtu metastas zjištěných u skupiny s podaným vehikulem a skupiny pouze i noku 1 ováné snížil.
B16.F10. Model spontánních metastas melanomu
Šest až osm týdnů staří samečci myší BDFl se inokulují interdigitáině v pravé zadní tlapce 1 x 106 B16.F10 myších melanomových buněk, 21. den po ínokulaci se primární tumorová tkáň odstraní. Zvířatům se podávají 1 x denně sloučeniny podle vynálezu od 23. dne po ínokulaci buňkami. Tyto sloučeniny se podávají orálně vq formě suspenze 10 mg/kg v FBS/PEG 400/Tween 80. 77. den se zvířata usmrtí a spočítají se uzlíky na plících. Výsledky jsou znázorněny na obrázku 2. Počet spontánních metastas se ve srovnáni se skupinou, které bylo podáno pouze vehikulum sníží na 45 až 63 %.
Inhibice maligních ascitů na xenografickém modelu lidského karcinomu ovaria SKOV-3.
Intraperitoneální růst tumoru - léčba sloučeninami podle vynálezu ·· *· ► * · ·
I · · · » · · · · » · * v · · «« · *· ·
Šest až osm týdnů staré samice myší Balb/c nu/nu se inokulují intraperitoneálně 2 x 105 buňkami SKOV-3 lidského karcinomu ovaria. Zvířatům se podávají 1 x denně sloučeniny podle vynálezu od 3. do 21. dne po inokulaci. Sloučeniny se podávají v orální suspenzi ve vehikulu PEG/Tween. Zvířata se denně sledují; konečným bodem studie je doba přežití. Výsledky jsou uvedeny na obrázku 3. Zvířata léčená sloučeninami podle vynálezu mají 3,8 násobné zvýšení doby přežití ve srovnáni s kontrolní skupinou které bylo podáváno samotné vehikulum.
Intraperitoneální růst tumoru SKOV-3. Léčba sloučeninami podle vynálezu v kombinaci s cisplatinou.
Šesti až osmi týdnům starým samicím myší Balb/c nu/nu se injekčně intraperitoneálně aplikuje 1 x 106 buněk SKOV-3 lidského karcinomu ovaria. 7. den po inokulaci se zvířatům jednou podá 50 tng/m2 cisplatiny. Sloučeniny podle vynálezu se podávají orálně v dávce 20 mg/kg 1 x denně od 9. dne až do smrti zvířat. Zvířata se denně sledují, po jejich smrti se stanoví velikost nádoru a tkáně se shromáždí pro histologické vyšetření.
Sloučeniny podle vynálezu v dávce 20 mg/kg v kombinaci s cisplatinou zvyšují dobu přežití > 4,6 násobně.
Inhibice lézí chrupavky na modelu osteoartritických morčat
Osteoartritida se u morčat chirurgicky vyvolá na levém kolenním kloubu parciální mediální meniskektomií postupem uvedeným v práci A.M.Bendele Progressive chronic osteoarthritis in femorotibial joints of partial medial menisectomized guinea pigs, Vet.Patho1.,24, 444-448, 1987. Sedm sloučenin podle vynálezu se rozpustí v dávce 15 mg/ml ve vehikulu, obsahujícím Tween 80 10 mg/ml, PEG 190 mg/ml a ethanolamin 0,44 mg/ml. Před ·· ···· podáváním se tento koncentrát zředí vodou v poměru 1 : 1 (konečná koncentrace 7,5 mg/ml). 5. den před operací se každému ze zvířat podává zkoušená sloučenina s vehikulem nebo samotné vehikulum orální sondou a to každý den až do operace v dávce 15 mg/kg (2 ml/kg) a potom po dobu čtyř týdnů po operaci (celkem se podává 33 dní). Na začátku podávání léčiv a potom dvakrát týdně se zvířata váží a vypočtou se dávky příslušných sloučenin nebo množství vehikula a je-li to nutné provedou se příslušné korekce. Na závěr studie se zvířata usmrtí asfyxií CO2, vyjmou se jejich kolenní klouby, částečně se rozříznou a umístí do 10% neutrálního pufrovaného formalinu. Rozsah vyvinutých lézí na hlavě femoru se stanoví počítačově analýzou povrchu plochy.
Vybrané sloučeniny podle vynálezu inhibují plochu povrchových lézí operovaných kloubu u zvířat, kterým byly podány sloučeniny podle níže uvedených příkladů ve srovnání se zvířaty, kterým bylo podáno pouze vehikulum následovně:
Příklad # % Inhibice povrchové plochy femorálních lézí
86 0
100 37,8
< < / 1 1 u 0
145 46,4
197 18*
268 53
296 31
299 28
Průměrná hodnota z několika samostatných pokusů.
»4 · · ···*
Tabulka XXVIII
Indexový název podle Chemical Abstracts (CA)
4 4 · · >·
44 444 4
4 · «
4 4 4 4
Sloučenina podle příkladu číslo i:
2:
3:
4:
5:
6:
7:
8:
9:
[1,1'-bifenylj-4-butanová gama-oxo[1,1'-bifenyl]-4-butanová gama-οχο-, (S)[1,1'-bi f enyl]-4-butanová gama-οχο-, (R)[1,1'-bifenyl]-4-butanová gama-οχο-, (S) — [1,1’-bi feny 1]-4-butanová gama-οχο-, (R)[1,1'-bifenyl]-4-butanová [1,1'-bifenyl]-4-butanová [1,1'-bifeny1]-4-butanová [1,1'-bifenyl]-4-butanová [1,1'-bi f eny1]-4-butanová [ 1 ,1'-bi f eny1]-4-butanová [1,1'-bifenyl]-4-butanová [1,1'-bifenyl]-4-butanová n vn — — · » [1,1'-bi f eny1]-4-butanová gama-οχο-, [1 ,1'-bifenyl]-4-butanová gama-οχο-, [1,1'-bi f eny1]-4-butanová gama-οχο-, [1,1’-bi feny1]-4-butanová gama-οχο-, [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, kyselina, kyselina, kysel i na, kyselina, kyselina, kyselina, kyselina, kyselina, kyselina, kyselina, kyselina, kyselina, kyselina, kyselina, kyselina, kyselina, kyselina,
4'-chlor-a-(2-methylpropyl)4'-chlor-a-(2-methylpropy1)4'-chlor-a-(2-methy1propy1)4'-ch1οτ-β-(2-methylpropyl)4'-chlor-3-(2-methylpropyl)4'-chlor-gama-oxo-,
4'-brom-gama-oxo-,
4'-fluor-gama-oxo-,
2'-fluor-gama-oxo-,
2'-chlor-gama-oxo-,
2',4'-difluor-gama-oxo-,
3'-chlor-gama-oxo-, a-(2-methy1propy1)-gama41-brom-α-(2-methy1propy1)4'-f1uor-a-(2-methy1propy1)4'-ethy1-a-(2-methy1propy1)2'-f1uor-a-(2-methy1propy1)2'-chlor-a-(2-methy1propy1)φφ φφ φ · φ φ « φ φ φ « · φ φ · · φ φ φ φφ φ φ φ · φ φ φφφφ φ φ φ · · φ · φ φ φ φ · φ φ · φ φ • · φ φ φ φ φ φ φ φ gama-oxo-,
19: [1 ,1 '-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-methoxy-α-(2-methylpropy1 gama-oxo-,
20: [1 ,1'-bífenyl]-4-butanová kyselina, 2’,4'-difluor-a-(2-methylpropy1)-gama-oxo-,
21: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-methyl-a-(2-methylpropyl) gama-oxo-,
22: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-(2-methylpropyl)-gamaoxo-4'-penty 123: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a-methylen-gamaoxo24: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 2'-chlor-a-methylen-gamaoxo25: [ 1 ,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a-methyl-gamaoxo26: [ 1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4 '-chlor-gama-oxo-apenty127: benzenbutanová kyselina, 4-chlor-a-(2-roethylpropyl)-gama-oxo28: benzenbutanová kyselina, 4-methy1-a-methylen-gama-oxo29: 2-butenová kyselina, 4-(4’-chlor[1,1'-bifeny1]-4-y1)-4-oxo, (E) —
30: 2-butenová kyselina, 4-[4-(4-chlorfenoxy)feny1)]-4-oxo, (E)-
31: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-hydroxy-α-(2-methy1-
32: propyI)—gama—υχο—, [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlοΓ-β-methy1en-gama-
33: oxo- [1 ,11-bi f enyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-hydroxy-a-
34: (2-methylpropy1)- [1,1’-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4’-chlor-gama-hydroxy-a-
(2-methylpropyl)2(3H)-furanon, 5-(4’-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)dihydro-3-(2methylpropy1)2(3H)-furanon, 5-(4'-chlor[1,1'-bi f eny1]-4-y1)dihydro-3-(236:
• · · ··· • · · fl « methylpropylΙΕ thanon , l-(4'-chlor[l,l‘-bifenyl]-4-yΙΕ 1, Γ-bi f eny 1 ]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-hydroxy-amethylen[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 2'-fluor-gama-hydroxy[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-jod-gama-oxo-(3-feny1propyl)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-jod-a-(2-methylpropyl) gama-oxo[1,i'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(3-ethoxy-3-oxo-lpropeny1)-gama-oxo-α-(3-fenylpropy1)-,(E)[ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(2-karboxyethenyl)gama-oxo-a-(3-fenylpropyl)-,(E)[i,l’-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-(3-ethoxy-3-oxopropyl)a-(3-fenylpropyl)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(2-karboxyethyl)a-(3-fenylpropyl)[ 1,1’-bifenyl]-4-butanová kyselina, 41-kyano-α-(2-methylpropy1)-gama-oxo[1,1’-bifenyl]-4-butanová kyselina, 41 -[((1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-gama-oxo-a-(3-f enylpropyl)[1,11-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(l,l-dimethylethyl)-gama-oxo-α-(3-fenylpropyl)[ 1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 41 -[[[(1,1-dimethyiethoxy) karbony 1]amino]methyl]-gama-oxo-α-(3-fenylpropyl)[1,l'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(kyanomethyl)-gama-oxo-α-(3-fenylpropyl)[ 1,11-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(methylthio)-gama-oxo-a-(3-f enylpropyl)[ 1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-(2-chlorethoxy)-gama-oxo-α-(3-fenylpropyl)[1,1’-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(hydroxymethyl)-gama-oxo-α-(3-fenylpropy1)• a ·* • · · · • · · · « · a *· « a a a a ·· • »· ta ··· ♦ a · a a a a · a a · a · *« «·« « • a « · a ··· a · ♦» a
54:
55:
56:
57:
58:
59:
60:
61:
62:
63:
64:
65:
66:
67:
68:
69:
70:
[1,Γ-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(2-hydroxyethoxy)-garaa-oxo-α-(3-feny1propy1)[1, Γ-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-ethenyl-gama-oxo-α-(3-f enylpropy1)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-kyano-gatna-oxo-α- (3-f enyl propyl)~ [ 1 ,1 '-bifenyl]-4-butanová kyselina, gama-oxo-a-(3-fenylpropyl)4'-(lH-tetrazol-5-yl)[ 1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-amino-gama-oxo-a-(3-fenylpropy1)[1,1’-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(aminomethyl)-garaa-oxo-α-(3-fenylpropy1)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(dimethylamino)-gama-oxo-α-(3-fenylpropyl)2-pyridinbutanová kyselina, 5-(4-ethylfenyl)-a-(2-methylpropyl)-gama-oxo[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, gama-oxo-α-(3-fenylpropy1)4'-(tri fluormethyl)[ 1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 41-nitro-gama-oxo-a(3-fenylpropyl)[ 1, 1 '-bi f eny1]-4-butanová kyselina,3’,4'-di chlor-a-(2-methy1propy1)-gama-oxo[ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 3',4'-dichlorgama-oxn-n-(3-f eny1propy1)L1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 3',5'-dichlorgama-oxo-α-(3-f eny1propy1)[1 ,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-(acetyloxy)gama-oxo-α-(3-fenylpropyl)benzenpentanová kyselina, a-[2-[4-(5-chlor-2-thienyI)feny1]2-oxoethyl]2-furankarboxylová kyselina, 5-[4-(3-karboxy-1-oxo-6-feny1hexyl)fenyl]benzenpentanová kyselina, a-[2-oxo~2-[4-(3-pyridinyl)fenyl]·· ···» α- [2 -ox o- 2- [4- [6-(pentyloxy)-3·· ·· * · · 9 • 9 9 9
9 999
9 9
99 • «9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 « • · · · ··9 · » « > 9 9
999 99 99 9 e thyljben z enp en t ano vá kyselina, pyridinyl]f eny1]ethyl] — [1,1'-bifenyl]-4-butanová a-(3-fenylpropyl)[1,1'-bifenyl]-4-butanová a-(3-feny1propy1)[1,1'-bifenyl]-4-butanová oxo-a-(3-fenylpropylili , 1 '-bifenyl]-4-butanová oxo-a-(3-fenylpropyl)benzenpentanová kyselina, ethyl·]— [1,1'-bi f eny1]-4-butanová a-(3-f eny1propy1)[1,1'-bifeny1]-4-butanová a-(3-fenylpropy1)[1,1'-bifenyl]-4-butanová
3’,5'-bi s(trifluormethy1)benzenpentanová kyselina, ethy1 ΙΕ 1, 1 ' -bi f eny 1 ] -4-butanová 3'-(tr i fluormethy1)[i,1 bifcnylj uulánová (3-fenylpropy1)[1,1'-bi f eny1]-4-butanová (3-fenylpropyl)[1,1'-bi f eny1]-4-butanová 4’-propoxy[1,1'-bi feny1]-4-butanová a-(3-fenylpropy1)— [1,1'-bifenyl]-4-butanová a-(3-fenylpropyl)-, (δίkyselina, gama-oxo-4'-(pentylthio)kyselina, 4'-methoxy-gama-oxokyselina, 3'-chlor-41-fluor-gamakyselina, 4'-ethoxy-gamaa-[2-oxo-2-[4-(3-thienyl)fenyl]kyselina, 2',4'-dichlor-gama-oxokyselina, 4'-formy1-gama-oxokyselina, gama-oxo-α-(3-feny1propy1) a-[2-oxo-2-[4-(2-thi eny1)fenyl]kyselina, gama-oxo-a-(3-fenylpropy1)Rjsenna, z ' -i ormy i-gama-oxo-akyselina, 4'-hydroxy-gama-oxo-akyselina, gama-oxo-α-(3-fenylpropyl)kyselina, gama-oxo-4'-(pentyloxy)kyselina, gama-oxo-4'-(pentyloxy)• · · · ftft «ft ftftftft ft ftftft • ftftft ft • ft • · ·
87:
88:
89:
90:
91:
92:
93:
94:
95:
96:
97:
98:
99:
100
101
102
103 [1,1'-bi feny 1]-4-butanová kyselina, a-(3-fenylpropy1)-, (R)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-(3-fenylpropyl)[1,1'-bi feny1]-4-butanová kyselina, a-(3-fenylpropyl)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, propoxy-a-(3-fenylpropyl)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, oxo-a-(3-fenylpropyl)[ί,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, oxo-a-(3-f enylpropy1)[1,1'-bi fenyl]-4-butanová kyselina, gama-oxo-α-(3-f enylpropyl)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, oxo-α-(3-f enylpropyl)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina,
4'-(2-propenyloxy)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, gama-oxo-α-(3-fenylpropyl)[1,11-bifenyl]-4-butanová kyselina, gama-oxo-α-(3-f eny1propyl) [1,11-bifeny1]-4-butanová kyselina, gama-oxo o ^3-icnyipj.opyij — [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, met boxy)-a-(3-f enylpropyl)[1,l'-bifeny1]-4-butanová kyselina, tnethoxy)-a-(3-f enylpropyl) - , (S)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, methoxy)-a-(3-fenylpropyl) - , (R)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, ethoxy)-a-(3-feny 1propyl)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, gama-oxo-4'-(pentyloxy)41 -(hexy1oxy)-gama-oxo41-butoxy-gama-oxogama-oxo-41-(3-f enyl4'-(1-methy1ethoxy)-gama4'-(heptyloxy)-gama4'-(cyklohexylmethoxy)4'-(2-methylpropoxy)-gamagama-oxo-a-(3-f enylpropyl)
4'-(3-methylbutoxy)4'-(cyklopropylmethoxy)41 -(1-ethylpropoxy)gama-oxo-4'-(feny1gama-oxo-4'-(fenylgama-oxo-4'-(f eny1gama-oxo-41-(2-fenyl4'-[(4-methy1fenyl)• flfl « flfl · * · · · • fl · · flfl · • · « flfl fl ·· · · · · · • flfl flfl flflfl flfl flfl *
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
1 < X X 4-J
116
117
118
119 methoxy]-gama-oxo-α-(3-f eny1propy1) [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, gama-oxo-a-(3-fenylpropyl) 4 '-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methoxy][1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4’-[(4-methoxyfenyl)me thoxy]-gama-oxo-α-(3-f eny1propy1)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-[(3-chlorfenyl)methoxy]-gama-oxo-α-(3-fenylpropy1)[ 1, 11-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-[(4-fluorfenyl)methoxy] -gama-oxo-a-(3-f enyl propyl jiti, l'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(decyloxy)gama-oxo-a-(3-f eny1propyl)[ 1,1 '-bifeny1]-4-butanová kyselina, gama-oxo-α-(3-fenylpropy1) 4'-(3-pyridinylmethoxy)[ 1,1'-bifeny 1]-4-butanová kyselina, gama-oxo-a-(3-fenylpropyl) 4'-(2-pyridxnylmethoxy)[ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, gama-oxo-a-(3-fenylpropyl) 4'-(4-pyridinylmethoxy)[1 , 1 '-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-[[(4-aminokarbony1)fenyl ]methoxy] -gama-oxo-α-(3-f enylpropy 1 jiti, 1'-bi f eny 1 ]-4-butanová kyselina, 4'-[(4-karboxyfenyl)methoxy]-gama-oxo-α-(3-f enylpropy1)[ 1, Γ-bifeny1]-4-butanová kyselina, 41-chlor-gama-oxo-a(3—fenylpropyl)(3-fenylpropyl)-, (R)[1,1'-bifenyl]-4-butanová (3-fenylpropyl)-, (S)[1 , 1 '-bifenyl]-4-butanová oxo[1,1'-bif eny1]-4-butanová α-propy1[1,1'-bifenyl]-4-butanová α-2-propeny1ky > c i i úd, kyselina, kyselina, kyselina, kyselina,
4'-ch1ur-gama-oxo-a4' -chlor-gama-oxo-a4'-chlor-a-ethyl-gama4'-chlor-gama-oxo4'-chlor-gama-oxo• 9 t · * · • ♦ * · · · · v · · · · « • ···*» · k • · · · » · ·« k · · 9 · · · »·« ·
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135:
136:
[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina gama-oxo[1,1'—bifenyl]-4-butanová kyselina, α-2-propinyl[1,1'—bifeny1]-4-butanová kyselina, gama-oxo[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, gama-oxo[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-(2-fenylethyl)[1,1’-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-(2-fenylethyl)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, j odfenyl)ethylJ-gama-oxo[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, jodf eny1)ethy1]-gama-oxo[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, j odfeny1)ethy1]-gama-oxo[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, dimethoxyf eny1)ethy1]-gama-oxo[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, fenyl[1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, [ 1,1'-bi f enyl]-4-butanová (2-fenylethyl)[1,1'-bifenyl]-4-butanová [ (trimethylsilyl)methyl][ 1,1'-bi f enyl]-4-butanová (3-fenylpropyl)[1,1’—bifenyl]-4-butanová propyl)[1,1'-bi f enyl]-4-butanová a-buty1-4'-chior4'-chior-gama-oxo4 ' -chlor-a-heptyI4'-chlor-a-decy14'-ni tro-gama-oxo4' -kyano-gama-oxo4'-chlor-α-[2-(24'-chlor-α-[2—(3—
4'-chlor-a-[2-(44'-chlor-a- [2-(3,54'-chlor-gama-oxo-a4’-chlor-gama-oxo-a4'-chlor-gama-oxo-a4'-chlor-gama-oxo-a4'-brom-gama-oxo-agama-oxo-a-(3—feny14'-ami no-gama-oxokyselina, kyselina, kyselina, kyselina, kyselina, • ΦΦΦ · · φ · · · • φφφφφ Φ I * *·· * • « · φ φ * · · φ · φ · φφφφφ φφ φ σ-(2-feny1ethy1)137: [ 1, 1 '-bífeny1]-4-butanová kyselina, gama-oxo-a-(2-fenylethyl) 4 ' - [ [(fenylmethoxy)karbony 1]amino]138: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-gama-oxo-α-(2-fenylethy1)139: [ 1,11-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-(acetylamino)-gamaoxo-a-(2-fenylethyl)140: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, gama-oxo-4(1-oxopentyl)amino]-a-(2-fenylethyl)141: [1,11-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4’-[(3,3-dimethyl-l-oxobutyl)amino]-gama-oxo-α-(2-f enylethy1)142: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a-[2-[2-(methoxy karbony 1)f eny1]ethy1]-gama-oxo143: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, a-[2-(2-(karboxyfenyl)ethyl]-4'-chlor-gama-oxo144: [ 1 ,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a-[2-[2-[ (diethylamino)karbonyl]fenyl]ethyl]-gama-oxo145: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a-[2-[3-[(diethylamino)karbony1]f eny1]ethy1]-gama-oxo-, (S)146: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a-[2-[3-[ (diet hy lam i no) karbony 1] fenyl]ethyl]-gama-oxo-, (R)147: [1,1’-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-[2-(2-[(buty1amino)karbony 1]fenyl]ethyl]-4'-chlor-gama-oxo148: [ί, I'-bifenylj-4-butanová kyselina, a-[2-(3-karboxyfenyl)ethyl]-4'-chlor-gama-oxo149: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4’-chlor-α-[2-[3[(di ethylamino)karbony 1]f enyl]ethy1]-gama-oxo150: [1,1’-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-[2-[3[ (butylamino)karbony 1]f enyl]ethy1]-4'-chlor-gama-oxo151: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4’-chlor-a-[2-[4[(diethylam i no)karbony1]fenyl]ethy1]-gama-oxo152: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, a-[2-[4[(butylamino)karbony 1]f enyl]ethyl]-4'-chlor-gama-oxo• · » « a-[2-(4-karboxyfenyl)153:
154:
155:
156:
157:
158:
159:
160:
161 :
162:
163 :
164:
165:
166:
167:
168:
169:
4'-methoxy-gama-oxo4'-hydroxy-gama-oxo4'-ethoxy-gama-oxogama-oxo-a-(24'-butoxy-gama-oxo[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, ethyl]—4’-chlor-gama-oxo[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-(2-fenylethyl)[1,1’-bi f eny1]-4-butanová kysel i na, a-(2-f enylethy1)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-(2-fenylethyl)[1,1’—bifeny1]-4-butanová kyselina, fenylethyl)-4'-propoxy[1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, a-(2-fenylethyl)[1,1’-bifeny1]-4-butanová kyselina, a-(2-f enylethy1)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-(2-fenylethyl)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina,
4'-(fenylmethoxy)[1,11-bifenyl]-4-butanová kyselina, gama-oxo-4'-(pentyloxy)[1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, gama-oxo-4'-(fenylmethoxy)[1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, a-[2-[3-[(diethy1amino)1/ o -rkcm v 1 1 f dnu 1 Wh v 1 1— σάπιο- n vn — /i 1 —- τΊΡτΊ f V 1 A V V —
Xk.l_*Xt_,KyXlJXJX\XXXJXjSX>«ajAJ θ UtXI SX < * SX » [ 1 , 1 1-bifeny1]-4-butanová kyselina, a-[2-[3-[(diethylamino)karbony 1]f eny1]ethy1]-gama-oxo-4'-(fenylmethoxy)1,2-pyrrolidindikarboxylová kyselina, 3-[(4'-chlor[1,1’bifenyl]-4-yl)karbony 1]-, 1-(fenylmethy1)ester, (2S-trans)1,2-pyrrolidindikarboxylová kyselina, 3-[(4'-chlor [ 1,1'bifeny 1]-4-y1)karbony 1]-, 1-(fenylmethy1)ester, (2R-trans)L-prolin, 3-[(4'-chlor[1,1'-bifeny1]-4-y1)karbony1 ] -1[[ (feny 1methyl)amino]karbonyl]-, transL-prolin, 3-[(4'-chlor[1,1'-bifeny1]-4-yl)karbony1]-1gama-oxo-4'-(pentyloxy)4'-(hexy1oxy)-gama-oxogaraa-oxo-ct- (2-f enyl ethy 1) a-[2-(3-jodfenyl)ethyl]a-[2-(3-j odf eny1)ethy1]170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
Q 1
A W Λ
182
183:
184:
185:
(l-oxo-3-fenylpropy1)-, transL-prolin, 3-[(4'-chlor[l,1'-bi f eny1]-4-y1)karbony 1]-1(fenylacetyl)-, transL-prolin, 3-[(4'-chlor[1,l’-bifenyl]—4—y1)karbony 1]-1(3,3-dimethyl-l-oxobutyl)-, trans1.2- pyrrolidindikarboxy1ová kyselina, 3-[(4'-chlor[1,1'bifenyl]-4-yl)karbonyl)-, l-(2-methylpropyl)ester, (2S-trans) L-prolin, 3-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]—4—y1)karbony 1] -1[ (fenylamíno)karbonyl]-, trans1.2- pyrrolidindikarboxylová kyselina, 4-[(4'-chlor[1,1'bifeny 1]—4—yl)karbony 1]-, 1-(fenylmethy1)ester, trans)3-pyrrolidinkarboxylová kyselina, 4-[(4'-chlor[l,l'bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, 1—(fenylmethy1)-, trans)bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxylová kyselina, 3—[(4'— chlor-[1,1'-bifeny1]-4-y1)karbony 1]-, (2-endo, 3-exo)bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxy1ová kyselina, 3—[(4' — chlor-[1,1'-bifeny1]-4-yl)karbony 1, (2-exo, 3-endo)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-brom-gama-oxoa-(3-fenylpropyl)-, (S)[1,1’-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4’-chlor-gama-oxoa-(4-fenylbutyl)[1, 1 '-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoa-(5-f enylpenty1)[1,1 —bifeny1]4-butanová kyselina, 4 —cnior—gama—oxo— a-(6-fenylhexyl)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina,
4-yl-methyl)-4'-chlor-gama-oxo [1,1'-bifeny 1]-4-butanová kyselina, a-(3-fenyl-2~propenyl)-, (E)[1,1'-bi f enyl]-4-butanová kyselina, [3-(4-methylfenyl)propyl]-gama-oxo[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, [3-(4-chlorfenyl)propyl]-gama-oxoa-([1,1’-bifenyl]4'-chlor-gama-oxo41-chlor-a4'-chlor-a·· · *
186:
187:
188:
189:
190:
191:
192:
193:
194:
195:
196:
197:
198:
199:
200:
201 :
202:
[1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a[3 - (4-methoxyf enyl)propy1]-gama-oxo[ 1,1'-bifeny 1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a[2-(4-methoxyf eny1)ethy1]-gama-oxo[ 1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a[2-(3-methoxyfeny1)ethyl]-gama-oxo[1,11-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxo-a(3-fenyl-2-propinyl)[ 1,1 '-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxo-a[2-(fenyImethoxy)ethyl]— [ 1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a[ (2-methoxyethoxy)methyl]-gama-oxo[ 1 ,1’-bifeny 1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor“gama-oxo-α[ (f enylmethoxy)methyl ] [ 1,1'-bifeny 1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a[ [ (2,2-dimethy1-1-oxopropyl)thiojmethylj-gama-oxo[ 1,1'-bifeny 1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a[ [ (2,2-dimethyl-l-oxopropyl)thio]methyl]-gama-oxo[1, Γ-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a[ [ (2,2-dimethyl-l-oxopropyl)thio]methyl]-gama-oxo[ 1,11-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxo-a[ (fenylthio)]methyl]-, [ 1 , 1 '-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxo-a[(feny1thio)]methyl 1 -, (S)[ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxo-a[(fenylthio)]methyl]-, (R)[ l, 1 '-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4’-chlor-gama-oxo-a[(2-fenylthio)]methyl]-, [ 1, i '-bifenyI]-4-butanová kyselina, a-[(acetylthio)raethyl]41-chlor-gama-oxo[ 1 , 1 '-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a[ I [ (4-me thoxyf eny1)methy1]thi o]methy1]-gama-oxo[ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-[(benzoy1thio)methy1]44 ····
• 4 4 ♦ · • · 4 · · 4444 • 4 * • 4 4 4 4
4'-chlor-gama-οχο203: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoa-[[(fenylmethy1)thio]methyl]204: [1,1’-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[[(4-hydroxyf enyl)thio]methyl]-gama-oxo205: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4’-chlor-gama-oxoa-[[(2-fenylethyl)thio]methy1]206: [1,1’-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[ [(4-methoxyfenyl)thiojmethy1]-gama-oxo207: [1,1’-bifenyl]-4~butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoa-[ [(3-fenylpropy1)thio]raethyl]208: [ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[[(4-fluorfenyl)thio]methyl]-gama-oxo209: [1,1'-bifeny 1]-4-butanová kyselina, 4’-chlora-[[(4-chlorfenyl)thio]methy1]-gama-oxo210: [1,l'-bifenyl]~4-butanová kyselina, a-[[(4-bromfenyl)thio]methyl]-4'-chlor-gama-oxo211: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[ [ (4-methy1fenyl)thio]methy1]-gama-oxo212: [l,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[[(4-ethylfeny1)thio]methyl]-gama-oxo213: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-t[[4(i,1-dimethy1 ethyl)feny1]thio]methyl]-gama-oxo214: [ 1 ,11-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlcr a-[(cyklohexy1thio)methy1]-gama-oxo215: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[ [ (3,4-dimethoxyfenyl)thio]methyl]-gama-οχο216: [1,1’-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[[ (3,4 -dichlorfeny1)thio]methyl]-gama-oxo217: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[ [[2-(hydroxymethyl)f enyl]thio]methy1]-garaa-oxo218: [1,11-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[[(2~fluorfenyl)thio]methyl]-gama-oxo0 0 00 0 0 0 * • » · *
0 0 0 0
0· · • 0 0 0
0000
219: [1,l'-bifenyl]-4-butanová kyselina, α-[[(2-bromfeny1)thio]methyl]-4'-chlor-gama-oxo220: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[[(2-ethylfeny1)thio]methylj-gama-oxo221: [1,11-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlorα-1 [[(2-(1-methy1 ethyl)f enyl]thio]methy1]-gama-oxo222: [1,i 1-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoa-[(4-pyridinylthio)methyl]223: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, a- [ [ [4-(ace ty lata ino) fenyl ]thio]methyl]-4' -chlor-gama-oxo224: [1,1’-bifeny 1]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[[(4-ni trofenyl)thio]methy1]-gama-oxo225: [ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-[[[4-(2-karboxyethyl)fenyl]thio]methyl]-4'-chlor-gama-oxo226: [ 1,1 '-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[(2-naftalenylthio)methy1]-gama-oxo227: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4’-chlora-[(1-naf taleny1thio)methyl]-gama-oxo228: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-í((3-bromfenyl)thi o]methy1]-4'-chlor-gama-oxo229: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlora- E [ (2-methoxyfeny1)thi o]methy1]-gama-oxo230: [ 1 ,1 '-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4’-chloro-[[(2-chlorfenyl)thiojmethyl]-gama-oxo231: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[[(3-methylfenyl)thio]methy1]-gama-oxo232: [ 1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[[(2-methylfenyl)thio]methyl]-gama-oxo233: [1,I’-bifenyl]-4~butanová kyselina, α-E E(2-karboxyf enyl)thio]methy1]-4'-chlor-gama-oxo234: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[[(3-methoxyfeny1)thi o]methy1]-gama-oxo235: [l,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor• · · • * · · • * · * • · 4 4 · 4
4
4 4 4 ·· 44 44*4 *4*4 4
4 4 4 * * * 444 4 • 4 4· • * 4 4 α— [ [(3,5-dimethy1fenyl)thio]methyl]-gama-oxo236: [ 1,Γ-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoa-[[[3—(trifluormethyl)fenyl]thio]methyl]237: [1,l'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlora- [ [(4-(methoxykarbony1)feny1]thio]methy1]-gama-oxo238: [ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-[[[4-(karboxymethyl)fenyl]thio]methyl]-4'-chlor-gama-oxo239: [1,1’-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[[(l-methylethyl)thio]methyl]-gama-oxo240: [1,1’-bifenyl]“4-butanová kyselina, 4’-chlora-[[(2-hydroxyfeny1)thio]methyl]-gama-oxo241: [ 1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoa-[(8-chinolinylthio)methyl]242: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4‘-chlora-[[(3-chlorfenyl)thio]methyl]-gama-oxo243: [ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlorI a—[[(3 — fluorfenyl)thio]methyl]-gama-oxo244: [ 1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[[[2-(methoxykarbony 1)f eny1]thio]methy1]-gama-oxo245: [ 1,Γ-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-methyl-gama-oxo-a-(f eny1thio)246: [ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoa- [ (fenylsulf inyl)methyl]-, stereo i somer 247: [1,1'-bifeny1] -4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoa-[(fenylsulfinyl)methyl]-, stereoisomer 248: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoa-[(fenylsulfinyl)methyl]-, stereoisomer 249: [ 1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoσ-[(fenylsulf inyl)methyl]-, stereoisomer 250: [ 1 ,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlorot- [ [ [2- [ (methyl ami no) karbony 1 ]fenzyl]thio]methyl] -gama-oxo251: [1,1’-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoa-(f eny1thi o)• · · 4 • * · · • 4 · * • * ··· 4 • 4 4 • » · ·
44 Μ··
4 · · • V 4 4 4
44 44* ·
4 ·4 • 4 4 4 ·
252: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4’-chlor-gama-oxoa-[(fenyImethy1)thioj253: benzenbutanová kyselina, a-[(acety1thio)methy1]-4-methy1gama-oxo254: benzenbutanová kyselina, a-(acetylthio)-4-(4-chlorfenoxyjgama-oxo255: [1,1'-bifenyl)-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoβ-[(2-thienylthio)methy1]256: [1,1'-bifeny 1]-4-butanová kyselina, 4'-chlorβ- [ [ (2,2-d i tne thy 1-1-o xopr opy 1) thi o] methy 1 ] -gama-oxo257: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 41-chlor-gama-oxo0-[(fenylthio)methyl]258: [ 1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, β-[(acety1thio)methy1]-4'-chlor-gama-oxo259: 1-piperazinoctová kyselina, a-[2-(4'-chlor[1,1'-bifeny1]-4y1)-2-oxoethyl]-4-methyl-, monohydrochlorid
260: [1,11-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[(di fenyImethy1)amino]-gama-οχο-, hydrochlorid
261: 4-morfolinoctová kyselina, a-[2-(4’-chlor[1,1’-bifenyl]4-yl)-2-oxoethyl]-3,5-dimethyl-, hydrochlorid
262: 2H-isoindol-2-pentanová kyselina, a-[2-(4'-chlor[1,1'-bifeny1] 4-yl)-2-oxoethyl]-l,3-dihydro-l,3-dioxo263: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[2-(dimethylamino)ethyl]-gama-oxo-, hydrochlorid
264: [1,1'-bifeny 1]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[2-(diethylam i no)ethyl)-gama-οχο-, hydrochlorid
265: [ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlora- [3-(diethylami no)propy1]-gama-οχο-, trifluoracetat
266: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlora-[ 3-(methylthio)propy11-gama-οχο-,
267: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(4’-chlor[l,1'-bifenyl]4—y1)-2-oxoethyl]-1,3-di hydro-1,3-dioxo268: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(4'-chlor[1,1'-bifeny1]Φ· ·· φ < φ · φ φ · * φ φ φ φφ φ φ * • φ φ φ
·« φφφφ
4-y1)-2-oxoethy1]-1,3-di hydro-1,3-dioxo-, (S)269: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(4'-chIor[l,l'-bifenyl]4-y1)-2-oxoethy1]-1,3-dihydro-1,3-dioxo-, (R)270: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(4'-brom[1,1'-bifeny1]4—y1)-2-oxoethyl]-l,3-dihydro-1,3-dioxo271: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, l,3-dihydro-l,3-dioxoa-[2-oxo-2-[4'(fenyImethoxy)[1,1'-bifeny1]-4-y1]ethy1]272: 2H-isoindo1-2-butanová kyselina, l,3-dihydro-l,3-dioxoa-[2-oxo-2-[4'(penty1oxy)[1,1'-bifenyl]—4—y1]ethyl]273: 2H-isoindo1-2-butanová kyselina, a-[2-(4'-ethoxy[l,l'-bifenyl]4-y1)-2-oxoethy1]-1,3-di hydro-1,3-dioxo276: 2H-isoindol-2-propionová kyselina, a-[2-(4'-chlor[1,1'-bifenyl]
4-y1)-2-oxoethy1]-l,3-di hydro-1,3-dioxo279: [1,11-bifeny1]-4-butanová kyselina, a-[2-[2-karboxybenzoyl)ami no]ethy1]-4'-chlor-gama-oxo280: [ 1 ,1’-bifenyl]-4-butanová kyselina, a- [2-[2-karboxybenzoyl)amino]ethy1]-4'-chlor-gama-oxo282: [1,Γ-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-α,a-dimethylgama-oxo283: [ 1 ,1 1-bi fenyl ]-4-butanová kyselina, 4 '-chlor-α , β-diinethylgama-οχο-, (R*,R*)
284: [1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a,3-dimethylgama-οχο-, (R*,S*)
285: cyklohexankarboxylová kyselina. 2-[(4'-chlor[1,!'-bifenyl]4-yl)karbonyl]-, trans
286: cyklohexankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifeny1]4-yl)karbonyl]-, cis
287: benzoová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifeny1]4-y1)karbony 1]-,
288: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]4-y1)karbony 1]-, cis289: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4’-chlor[l,l'-bifenyl]4-y1)karbony 1]-, trans* 9 9 9 ·
9· ·
V 9 ««99 «9 ·
9« 99 ·
290: cyklobutankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chioř[1,1’-bifeny1]4-y1)karbony 1]-, cis291: cyklobutankarboxylová kyselina, 2-[(41-chior[1,11-bifeny1]4-y1)karbony 1]-, trans292: cyklopropankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1’-bifenyl]4-yl)karbonyl]-, cis293: cyklopropankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[l,l’-bifenyl]4-yl)karbonyl]-, trans294: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(41-chlor[1,1'-bifeny1]4-yl)karbonyl]-5-(fenylthio)-, (Ια, 2β, 5β)295: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chior[1,1'-bifeny1]4-yl)karbonyl]-5-(fenylthio)-, (Ια, 2β, 5a)296: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]4-yl)karbonyl]-5-(fenylthio)-, [1S-(Ια, 20, 50)]—
297: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(41-chior[1,1’-bifeny1]4-y1)karbonyl]-5-(fenylthio)-, [1R-(1 a, 20, 5β)298: benzoová kyselina, 2-[(2-karboxy-3-[(4'-chlor[l,l'-bifenyl]4-y1)karbony 1]cyklopentyl]thio]-,1-methy1 ester, (Ια, 2a, 3β)
299: benzoová kyselina, 2-[[2-karboxy-3-[(4'-chlor[l,l'“bifenyl]4-yl)karbonyl]cyklopentyl]thio]-,1-methylester, (1S, la,
2a, 3β)300: benzoová kyselina, 2-[[(2-karboxy-3-[(4'-chlorl1,1'-bifenyl] 4-yl)karbonyl]cyklopentyl]thio]-,1-methylester, (IR, la,
2a, 3S)301: benzoová kyselina, 2-[[2-karboxy-3-[(4'-chlor[1,1’-bifeny1]4-yl)karbonyl]cyklopentyl]thio]-, (1S, Ια, 2a, 3β)302: benzoová kyselina, 2-[[2-karboxy-3-[(4'-chlor[l,l'-bifenyl]4-yl)karbony 1]cyklopentyl]thio]~, (1S, Ια, 2a, 3β)303: cyklopentankarboxylová kyselina, 2—[(4'—chlor[l,l'—bifenyl]— 4-y1)karbony 1]-5-[(4-fluorfeny1)thio)-, (la, 20, 5a)304: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[l,l'-bifenyl]4-y1)karbony 1]-5-[(2-methy1feny1)thio]-, (Ια, 20, 5β)305: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chior[1,1'-bifeny1]• ft ftft
I ftft ·
I * · ft » ftftft k · · • · ·«
4-yl)karbonyl]-5-[(2-methy1fenyl)thio]-, (la, 2a, 5a)306: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[l,l'-bifenyl]4-yl)karbony 1]-5-[(2-methylfeny1)thio]-, (Ια, 2β, 5a)307: benzoová kyselina, 2-[[2-karboxy-3-[(4'-chlor[I,1'-bifeny1]4-yl)karbonyl]cyklopentyl]thio]-, 1-methylester,(Ια, 20, 3a)308: benzoová kyselina, 2-([2-karboxy-3-[(41-chloř[1,1'-bifeny1]4-yl)karbonyl]cyklopenty1]thio]-, í-methylester,(la, 2a, 3a)309: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,I'-bifenyl]4-yl)karbonyl]-5-[(4-fluorfenyl)thio]-, (Ια, 2β, 50)310: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]4-yl)karbony1]-5-[(4-chlorfenyl)thio]-, (Ια, 20, 50)311: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifeny1]4—yl)karbony 1]-5-[(4-chlorfeny1)thio]-, (Ια, 20, 5a)312: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifeny1]4-yl)karbonyl]-5-(fenylthio)-, (Ια, 2β, 5a)313: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifeny1]4-yl)karbonyl]-5-(fenylthio)-, (Ια, 20, 5a)314: [ 1, 1 '-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoa-[(fenylsulfonyl)methyl]-, (S)315: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-ethoxy[1,1'-bifenyl]4-yl)karbonyl]-5-(fenylthio)-, (Ια, 2β, 50)316: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-ethoxy[1,1'-bifenyl]4-yl)karbonyl]-5-(fenylthio)-, (Ια, 2β, 5a)~
317: cyklopentankarboxylová kyselina, Ž-[(4'-pentyloxy[1,1'-bifenyl] 4-y1)karbony 1]-5-(feny1thio) -, (Ια, 20, 5a)318: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-penty1oxy[1,11-bifenyl] 4-yl)karbonyl]-5-(fenylthio)-, (Ια, 20, 50)319: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-pentyloxy[1,11-bifeny1] 4-yl)karbonyl]-5-(fenylthio)-, (Ια, 20, 50)-(+)320: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-pentyloxy[1,1'-bifeny1] 4-yl)karbonyl]-5-(fenylthio)-, (la, 20, 50)-(-)321: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-pentyloxy[1,1'-bifenyl] 4-yl)karbonyl]-5-(fenylthio)-, (la, 20, 5a)-(+)• * · · * • · * »· ·· • ·« »« ·
322: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4 *-pentyloxy[1,1'-bifenyl] 4-yl)karbonyl]-5-(fenylthio)~, (Ια, 2β, 5α)-(-)323: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-ethoxy[1,1'-bifeny1]4-yl)karbonyl]-5-(fenylmethyl)-, (Ια, 2β, 5β)324: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-pentyloxy[1,1'-bifenyl] 4-yl)karbonyl]-5-(fenylmethyl)-, [1S-(Ια, 2β, 5β)]325: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4’-penty1oxy[1,1'-bifenyl]· 4-yl)karbonyl]-5-(fenylmethyl)-, [ 1R-(1α, 2β, 5β)]326: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chloř[1,1'-bifeny1]4-yl)karbonyl]-5-(fenylmethyl)-, (Ια, 2β, 5β)327: 3-cyklohexen-l-karboxylová kyselina, 6-[(4'-chlor[1,1'-bifeny1] 4-yl)karbonyl]-3,4-dimethy1-, trans328: 3-cyklohexen-l-karboxylová kyselina, 6-[(4'-ch1or[1,1'-bifeny1] 4-yl)karbonyl]-, trans329: 3-cyklohexen-l-karboxylová kyselina, 6-[(4'-chlor[1,1'-bifeny 1]· 4-yl)karbonyl]-3-methyl~, trans330: bicyklo[2.2.2]okt-5-en-2-karboxylová kyselina, 3-[(4'-chlor[ 1,1'-bifeny1]-4-yl)karbony 1]-, (2R‘, 3R*)331: bicyklo[2.2.2]oktan-2-karboxylová kyselina, 3-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, trans332 [1,1'-bifenyl]-4-pentanová kyselina, 4'-chlor-3-methylgama-oxo
333 [1,1'-bifenyl]-4-pentanová kyselina, 4'-chloró-oxo334 [ 1,1'-bifeny1]-4-pentanová kyselina, 4'-chlor-β,β-dimethy1Ó-oxo335 [1,1'-bifeny 1]-4-pentanová kyselina, 4'-chlor-p~ethyl-3-methylÓ-oxo
336: cyklopentanoctová kyselina, 1-[2-(4’-chlor[1,1'-bifeny1]4-yl)-2-oxoethyl ] 337 [ 1 , 1 '-bifenyl]-4-pentanová kyselina, 4'-chlor-α,a-dimethy1ó-oxo
338 [ 1,11-bifeny1]-4-pentanová kyselina, 4'-chlor-α-(2-methyl·· ·· ····
339:
340:
341:
342:
343:
344:
345:
346:
347:
348:
349:
350:
351:
352:
353 :
354:
propyl)-Ó-oxo cyklohexanoctová kyselina, 1-[2-(4'-chlor[1,1’-bifeny1]4-yl)-2-oxoethyl ] cyklopentanpropionová kyselina, 1-[(4'-chlor[1,1’-bifenyl]4-yl)-karbonýl][1,1'-bifeny1]-4-pentanová kyselina, 4'-chlor-ó-oxo-a(3-fenylpropyl)[1,l'-bifenyl]-4-pentanová kyselina, 4'-chlor-gama-(2-methylpropy1)-ó-oxo[ 1,1'-bifeny 1]-4-pentanová kyselina, 4'-chlor-ó-oxo-gama(3-fenylpropyl)1- hexanon, 1 — <4'-brom-[1,1'-bifeny1]-4-y1)-6-feny1-3-(1H~ tetrazol-5-yl)fosfonová kyselina, [1-[2-(4'-brom[1,1'-bifenyl]-4-y1)-2oxoethyl]-4-f eny1buty1]2- pyrrolid inkarboxamid, 1-[2-[2-(4'-chlor[1,1'-bifenyl]4-yl)-2-oxoethyl]-4-methyl-l-oxopentyl]-N-methyl-, (2S)benzenbutanová kyselina, 4-(2-methy1-4-oxazoly1)a-(2-methylpropyl)-gama-oxobenzenbutanová kyselina, a-(2-methylpropy1)4-(2-methy1-4-thiazolyl)-gama-oxo2-thiofenbutanová kyselina, (5-(4-chlorfenyl)-gama-oxoa-(3-fenylpropy1)2-furanbutanová kyselina, (5-(4-chlorfenyl)-gama-oxoa-(3-f enylpropy1)[ 1, 1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-ethinyl-gama-oxoa-(3-fenylpropy1)[ 1 , 1 '-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(t-hexinyl)-gama-oxoa-(3-f enylpropy1)[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(3-methoxy-lpropeny1)-gama-oxo-α-(3-f enylpropy1)-, (ΒΙΕ 1 ,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(3-methoxy-lpropenyl)-gama-oxo~a-(3-fenylpropy1)-, (Z)I * > · >
·· β
9
9· 9
355:
356:
357:
358:
359:
360:
361 :
362:
363:
364 :
365 :
366:
367:
368:
369:
[1,11-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-(3-methoxypropyl)gama-oxo-a-(3-fenylpropy1)[1,1’“bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-(l-hexenyl)gama-oxo-a-(3-fenylpropyl)-, (Z)[ 1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4’-hexyl-a-(3-feny1propyl)-, [1,1bifenyl]-4-butanová kyselina, garoa-oxo-4'-(2-fenyletheny 1)-a-(3-fenylpropyl)-, (Z)[1,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, gama-oxo-4'-(2-fenylethyl)-a-(3-fenylpropyl)-, (Z)cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4’-chloř[1,1'-bifeny1]4—y1)karbony 1]-5-[(1,3-d i hydro-1,3-d i oxo-2H-i so indol-2-y1)methyl]-, (Ια, 2β, 5β)cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]4-yl)karbony 1]-5-[(1,3-d i hydro-1,3-di oxo-2H-i soi ndo 1-2-y1)methyl]-, [lS-(la, 2(3, 5(3)]cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[l,l'-bifenyl]4-yl)karbony 1]-5-[(1,3-di hydro-1,3-dioxo-2H-i soindo1-2-y1)methyl]-, [ 1R-(1 α, 2(3, 5(3)] — cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[l,l<-bifenyl]4-y1)karbony1]-5-[2-(4-methy1feny1)etheny1]-, [ία, 2β, 5β(Ε)] cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1’-bifenyl]4-yl)karbonyl]-5-[(methoxymethoxy)methyl]-, (Ια, 2β, 5β)cyklopentankarboxylová kyselina, 2—[(4'—chlor[l,l'—bifenyl]— 4-y1)karbony 1]-5-[(fenyImethoxy)methy1]-, (Ια, 2β, 5β)cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifeny1]4- yl)karbonyl]-5-(fenoxymethy 1)-, (la, 2(3, 5β)cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(benzoyloxy)methyl]5- [(4'-chloř [ 1,1’-bifeny1]-4-y1)karbony1]-, (Ια, 2β, 5β)1,2-benzendikarboxylová kyselina, 1-[[2-karboxy-3[(4'-chlor[1,1'-bi f eny1]-4-y1)karbonyljcyklopentyl]methyl]-,2-methy1ester, (Ια, 2β, 5a)cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifeny1]• «» «··»»· · « « · * · · • « » « ♦· · · • « · * · «·* ·· ·· · ·· ♦· • · · · « · · · • · ··· · « * ·· ··
4-y1)karbony 1]-5-[(2—thieny1thio)methyl]-, (Ια, 2β, 50)370: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(benzoylamino)methyl]-5[ (4'-chlor [ 1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, (la, 20, 50)371: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[l,l'-bifenyl]4-y1)karbony1]-5-[[(2-methoxyethoxy)methoxy]methy1]-, (la, 20, 50)372: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]4-yl)karbony 1]-5-[[(fenylmethyl)thio]methyl, (la, 20, 50)373: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4’-chlor[1,1'-bifeny1]4-yl)karbonyl]-5-[(fenylthio)methyl]-, (la, 20, 50)374: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-l(4'-chlor[1,1'-bifeny1]4-yl)karbonyl]-5-[(propy1thio)methy1]-, (la, 20, 50)375: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(2-benzothiazolylthio)methy1]-5-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, (la, 20, 50)
376: benzoová kyselina, 2-[[[2-karboxy-3-[(4'-chlor(1,1’-bifeny1]4-y1)karbony 1]cyklopentyl]methyl]thio]-, 1-methylester, (la, 20, 3a)377: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1’-bifeny1]4-yl)karbony 1]-5-[[[(f enyImethoxy)karbony 1]amino]]methy1]-, (la, 20, 50)378: benzoová kyselina, 2-methyl, [2-karboxy-3-[(4'-chlor [ 1,1'-bi fenyl]-4-y1)karbonyl]cyklopentyl]methylester-, (la, 20, 3a)379: benzoová kyselina, 3-methyl, [2-karboxy-3-[(4'-chlor [ 1, 1 '-bi feny 1]-4-y1)karbony 1]cyklopentyl]methy1 es ter-, (la, 20, 3a)380: benzoová kyselina, 4-raethyl, [2-karboxy-3-[(4'-chlor [1,1 '-bi fenyl]-4-yl)karbonyl]cyklopentyl]methylester-, (la, 20, 3a)381: benzoová kyselina, 2-methoxy, [2-karboxy-3-[(4'-chlor [1,1'-bi feny 1]-4-y1)karbonyl]cyklopentyl]methy1 ester-, (la, 20, 3a)382: benzoová kyselina, 3-methoxy, [2-karboxy-3-[(4'-chlor • · » · ♦ · • · · · • · · · · · · • * * * · · · [1,1'-bifeny11-4-yl)karbony 1] cyklopentyl]methylester-, (Ια, 2β, 3a) 383: benzoová kyselina, 4-methoxy, [2-karboxy-3-[(4'-chlor [ 1, 1' -bi fenyl]-4-y1)karbony 1]cyklopentyl]methylester-, (Ια, 2β, 3a)384: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(2-benzoxazoly11thio)methy1]-5- [ (4'-chlor[1,1'-bifeny 1]-4-y1)karbony 1]-, (Ια, 2β, 5β)
385: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4’-chlor[1,1'-bifeny1]4-y1)karbony1]-5-[(1,3-dihydro-4-nitro-l,3-dioxo-2H-isoindol2-yl)methyl]-, (Ια, 2β, 5β)386: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifeny1]4-y1)karbony 1]-5-[(1,3-di hydro-5-ni tro-1,3-d i oxo-2H-i so indo12-yl)methyl]-, (Ια, 2β, 5β)387: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]4-y1)karbony 1]-5-[(1,3-d i hydro-1,3-d i oxo-2H-benz[f]isoindol2-yl)methyl]-, (Ια, 2β, 5β)388: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4’-chlor[1,1'-bifenyl]4-yl)karbonyl]-5-[(4-chlorfenoxy)methyl]-, (Ια, 2β, 5β)389: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(41 -ch1 or[1,1'-bifeny1]4-y1)karbony 1]—5—[[(1,3-di hydro-1,3-dioxo-2H~i soindol2-yl)oxy3methy1]-, (Ια, 2β, 5β)390: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifeny1]4-y1)karbony 1]-5-[(5—chlor—1,3-dihydro-6-ni tro-1,3-dioxo2H-i soindol-2-yI )methy ί ]-, (ία, 2|í, 5β)391: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor[1,1'-bifeny1]4-y1)karbony1]-5-[(5,6-di chlor-1,3-dihydro-1,3-dioxo2H—isoindo1-2-y1)methy1]-, (Ια, 2β, 5β)392: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4-amino-l,3-dihydro1 , 3-dioxo-2H-i soindol-2-y1)methy1]-5-[(4'-chlor-[ 1 ,1 —bifenyl] — 4-y1)karbony 1]-, (Ια, 2β, 5β)393: cyklobutankarboxylová kyselina, 2-(acetyloxy)4-[(4'-chlor-[1,1'-bifeny1]-4-y1)karbony 1]-, (Ια, 2a, 4β)394: cyklobutankarboxylová kyselina, 2-(acety1oxy)• · · · • · · · · · · • · · · « « • φ **« « φ φ • * · 9 9 • Φ Φ • · • · • « Φ · Φ » • · · • ·· 9
4a) 4β)4β)4-[(4'-chlor-[l,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, (Ια, 2β,
395: cyklobutankarboxylová kyselina, 2-(acetyloxy)4-[(4'-chlor-[1,1'-bifeny1]-4-y1)karbonyl]-, (la, 2a,
396: cyklobutankarboxylová kyselina, 2-(acetyloxy)4-[(4'-chlor-[1,1'-bifeny1]—4—y1)karbony 1]-, (Ια, 2β,
397: cyklobutankarboxylová kyselina, 2-[(acetyloxy)-methyl]4-[(4'-chlor-[1,1'-bífeny1]-4-y1Jkarbony1]-, (Ια, 2β, 4a)398: cyklobutankarboxylová kyselina, 2-[(acetyloxy)-methyl]4-[(4'-chlor-[1,1'-bifeny1]-4-y1)karbonyl]-, (la, 2a, 4a)399: cyklobutankarboxylová kyselina, 2-[(acetyloxy)-methyl]4-[ (4'-chlor-[1,11-bifenyl]—4—yl)karbony 1]-, (Ια, 2β, 4β)400: cyklobutankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor-[1,1'-bifenyl]4-yl)karbonyl]-4-(hydroxymethyl)-, (Ια, 2β, 4β)401: cyklobutankarboxylová kyselina, 2-[(acetyloxy)-methyl]4-[ (4'-chlor-[1,1'-bifeny1]-4-yl)karbonyl]-, (Ια, 2a, 4β)402: cyklobutankarboxylová kyselina, 2-[(4’-chlor-[l,l'-bifenyl]4-y1)karbonyl]-4-[(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H~isoindol-2-y 1)methyl], (Ια, 2β, 4β)403: 3-furankarboxylová kyselina, 4-[(4'-chlor-[1,1'-bifeny1]4-y1)karbonyl]-2-[(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]tetrahydro-, (2α, 3β, 4a)404: [ 1 ,11-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a-[2-[[2(methoxykarbonyl)benzoyl]amino]ethyl]-gama-oxo405: zn-isoindoi-z-butanova kyselina, a-[2-(4'-chlor-[1,1’-bifeny1] 4-yl)-2-oxoethyl]-l,3-dihydro-l,3-dioxo-5-(fenylmethoxy)406: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(41-chlor-[1,1'-bifenyl]
4-yl)-2-oxoethyl]-1,3-dihydro-l,3-dioxo-5-propoxy407: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(4'-chlor-[1,1'-bifenyl] 4-y1)-2-oxoethyl]-l,3-dihydro-l, 3-dioxo-4-(feny 1methoxy)408: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, 5-amino-a-[2-(4'-chlor[1,1 '-bifeny1]-4-yl)-2-oxoethyl] — 1,3-dihydro-l,3-dioxo409: 2H-benz[/]isoindol-2-butanová kyselina, a-[2—(4'-chlor(1 ,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-oxoethyl]-l,3-dihydro-l,3-dioxo•« · · · · ···· ···· · · ···· · · · · · • · 4*11 · · ·· ··· · • « · * * · · · ·· ♦ · «*··· ·· *
410: ΙΗ-benz[de]isochinolin-2(3H)-butanová kyselina, a-[2-(4'-chlor [1,1’-bi fenyl]-4-yl)-2-oxoethy1j-1,3-dioxo411: 1-pyrrolidinbutanová kyselina, a-[2-(4'-chlor-[l,l'-bifenyl]4-yl)-2-oxoethy1]-2,5-dioxo412: 1-pyrrolidinbutanová kyselina, a-[2-(41-ethoxy-[1,11-bifeny1]4-yl)-2-oxoethyl]-2,5-dioxo413: 2H—isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(41-chloř-[1,1'-bifeny1] 4-y1)-2-oxoethy1]-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l,3-dioxo-, cis414: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(4’-chlor-[1,1'-bifeny1] 4-yl)-2-oxoethyl]-5-(l,l-dimethylethyl)-l,3-dihydro1,3-di oxo415: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, 5,6-dichlor-a-[2-(4'-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)-2-oxoethyl]-l,3-dihydro-l,3-dÍoxo416: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(4'-chlor-[1,1'-bifenyl] 4-yl)-2-0xoethyl]-l,3-dihydro-5-methy1-1,3-di oxo417: 2H-pyrrol[3,4-c]pyridin 2-butanová kyselina, a-[2-(4'-chlor[ 1, 1'-bi fenyl]-4-yl)-2-oxoethy1]-1,3-di hydro-1,3-d ioxo418: ΙΗ-benz[de]isochinolin-2(3H)-butanová kyselina, 6-broma- [2-(4’-chlor-[1,1'-bifenyl]-4-y1)-2-oxoethy1] — 1,3-dioxo419: 6H-1,3-dioxolo[4,5-/]isoindol-6-butanová kyselina, a-[2-(4' — chlor-[1,1’-bifenyl]-4-yl)-2-oxoethyl]-5,7-dihydro-5,7-dioxo
420: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(4'-chlor-[l,l'bifenyl]-4-yl)-2-oxoethyl]-l,3-dihydro-5-hydroxy-l,3-dioxo421; 2K-i ho 1ndo1-2-butánová kyselina, a-[2-(4'-chlor-[i , i:bifenyl]-4-yl)-2-oxoethyl]-l,3-di hydro-4-hydroxy-1,3-d i oxo422: 2H—isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(4'-chlor-[1,1'bi fenyl]-4-y 1)-2-oxoethy 1 ]-1, 3-dihydro-S-niethoxy-l ,3-dioxo423: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(4’-chlor-[1,1'bifenyl]-4-yl)-2-oxoethyl]-l ,3-dihydro-4-methoxy-l,3-dioxo424: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(4'-chlor-[ 1,1' bifenyl]-4-yl)-2-oxoethyl]-l,3-dihydro-l,3-di oxo-5[(2-thieny1 karbony 1)oxy] 425: 2H-isoindol-2-butanová kyselina, 5-(acety1oxy)-a-[2-(4'-
chlor-[1,1'-bifenyl]-4-yl)-2-oxoethyl]-l,3-di hydro-1,3-dioxo426: [ 1,11-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoa-[2-(fenylthio)ethyl]427: [1 , l'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-ch1or-a-[2-[[(4me thoxyfeny1)methyl]thio]ethyl]-gama-oxo428: [ 1, 1 '-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-gama-oxoa-[2-(feny1sulf inyl)ethyl]429: 2H-benz[/]isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(4'-ethoxy[1,1' -bifenyl]-4-yl)-2-oxoethyl]-l,3-dihydro-1,3-d i oxo430: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-(acetylamino)-4'chlor-gama-oxo431: 2H-i soindol-2-hexanová kyselina, a-[2-(4'-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)-2-oxoethyl}-1,3-dihydro-l,3-dioxo432: [l,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-α-[[ [3(methoxykarbony 1]fenyl]thiojmethy1]-gama-oxo433: [ 1 ,1'-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4’-chlor-a-[[(2,6dimethylfenyl)thio]methyl]-gama-oxo434: [ 1, 1 '-bifeny1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a-[[[4-fluor-2(methoxykarbonyl]f enyl]thioJmethy1]-gama-oxo435: [ 1, 1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'~chlor-a-[[[3[ (diethylamino]karbony1]feny1]thio]methy1]-gama-oxo436: [ 1, 1 '-bifeny 1]-4-butanová kyselina, 4'-chlor-a-[[[2[ (dimethylami no]karbony 1]fenyl]thio]methyl]-gama-oxo437: [ 1,I 1-bifenylj-4-buíanová kyselina, 4:-chlor-α-[U3[(dimethylamino]karbony 1]fenyl]thio]methyl]-gama-oxo438: Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboxy1ová kyselina, 3—[[4'— (pentyloxy)[1,1'-bifenyl]-4-ylJkarbonyl]-, (2-endo, 3-exo)439: 1-cyklopenten-l-karboxylová kyselina, 5-[(41-chlor[1,t'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]440: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(41-chlor-[1,1'-bifeny1]4-yl)karbonyl]-5-[(fenylmethyl)thio]-, (Ια, 2β, 5a)441: cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chlor-[1,1'-bifenyl)4-yl)karbonyl]-5-[(fenylmethyl)thio]-, (Ια, 2β, 5β)-
442: 1-cyklopenten-l-karboxylová kyselina, 5-[(4'-(penty1oxy)[1,1'-bifeny1]-4-yl)karbony 1]443: 1-cyklopenten-l-karboxylová kyselina, 5-[(4'-(hexyloxy)[1,1'-bif enyl]-4-y1)karbonyl] 444: [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-hydroxy-gama-oxo-a[(fenylthio)roethyl]Další provedení podle vynálezu budou zkušeným pracovníkům zřejmá z výše uvedeného popisu nebo z příkladů provedení podle vynálezu. Tento popis a příklady jsou pouze informativní, skutečný rozsah a obsah vynálezu je uveden v následujících patentových nárocích.

Claims (3)

1. Sloučeniny mající inhibiční účinnost na matricovou metaloproteasu a mající obecný vzorec :
(T)xA-B-D-E-G ve kterém (a) (Tx)A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující :
flfl ·· • · · • flfl · · · · fl · flfl • flfl · * * kde R1 znamená H nebo alkyl o 1-3 atomech uhlíku; a každé T znamená substituční skupinu, nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující :
* halogeny -F, -Cl, -Br a -I;
* alkyl o 1-10 atomech uhlíku;
* halogenalkyl o 1—10 atomech uhlíku;
* alkenyl o 2-10 atomech uhlíku;
* alkinyl o 2-10 atomech uhlíku;
* -(CH2)PQ, kde
P znamená 0 nebo číslo 1-4, a * -alkenyl-Q, kde uvedená alkenylová skupina obsahuje 2-4 atomy uhlíku; a substituent Q je zvolen ze skupiny zahrnující aryl o 6-10 atomech uhlíku, heteroaryl obsahující 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N, 0 nebo S jako heteroatom, -CN, -CHO, -NO2, -CO2R2, -OCOR2, -S0R3, -SO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, -C(O)R2, -N(R2)2i -N(R2)C0R2, -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2, -CHN4, -OR4, a -SR4; kde
R2 znamená H;
alkyl o 1-6 atomech uhlíku; aryl o 6-10 atomech uhlíku;
heteroaryl obsahující 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N, O, nebo S jaitu neieroarom; nebo arylalkyl, ve kterém arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku a alkylová část 1-4 atomy uhlíku; nebo heteroaryl-alky1, ve kterém heteroarylová část obsahuje 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,
O, nebo S jako heteroatom a alkylová část obsahuje 1-4 atomy uhlíku;
R3 znamená alkyl o 1-4 atomech uhlíku; aryl o 6-10 atomech uhlíku;
heteroaryl obsahující 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,0 nebo S jako heteroatom; nebo arylalkyl, ve kterém arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku a alkylová část 1-4 atomy uhlíku; nebo heteroaryl-alkyl, ve kterém heteroarylová část obsahuje 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,
0, nebo S jako heteroatom a alkylová část obsahuje 1-4 atomy uhlíku;
R4 znamená H;
alkyl o 1-12 atomech uhlíku; aryl o 6—10 atomech uhlíku;
heteroaryl obsahující 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,0 nebo S jako heteroatom;
arylalkyl, ve kterém arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku a alkylová část 1-4 atomy uhlíku;
heteroaryl-alkyl, ve kterém heteroarylová část obsahuje 4-9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,
0, nebo S jako heteroatom a alkylová část obsahuje 1-4 atomy uhlíku;
alkenyl o 2-12 atomech uhlíku; alkinyl o 2-12 atomech uhlíku;
-(CqHžqOjrR5 kde q je 1-3; r je předpokladu že q je větší než 1 atomech uhlíku, nebo fenyl;
1-3; a R 5 je H za nebo alkyl o 1-4 v ; Λ u Λ 1 Λ,, ~ ♦ —v .
n. J V I 1 U U
-C(O)R2 ;
a s podmínku, že nenasycenost ve skupině připojené ke skupině Q nebo ve skupině Q je oddělena od kteréhokoli z atomů N, 0, nebo S nejméně jedním atomem uhlíku, a x je 0,1, nebo 2;
(b) B znamená aromatický nebo heteroaromatický kruh vybraný ze skupiny zahrnující :
• φ · φ • * ·φφ · • φ · φφ «φ • φφφφ φ φ φ · kde R1 má výše uvedený význam;
(c) D znamená
OH H \ Z , C=NOH, H nebo (d) E znamená řetězec n atomů uhlíku který nese m substituentů R6, kde tyto substituenty R6 jsou nezávislými substituenty, nebo tvoří spiranový nebo nespiranový kruh ve kterém a) se spojí dvě skupiny R6 a společně s atomem (atomy) řetězce, ke kterému jsou tyto skupiny R6 připojeny a atomy řetězce mezi nimi vytvoří 3-7 členný kruh, nebo b) jedna skupina R6 se připojí na řetězec ke kterému je připojena a společně s atomem (atomy) ke kterému je připojena a atomy řetězce mezi nimi vytvoří 3-7 členný kruh; a kde n je 2 nebo 3; m je číslo 1-3;
celkový počet atomů uhlíku ve skupinách R6 je nejméně 2; každá skupina R6 je nezávisle zvolena ze skupiny zahrnující;
* alkyl o 1-10 atomech uhlíku za podmínky, že jestliže uvedená jednotka A znamená fenyl, uvedená jednotka B znamená fenylen, m je 1, n je 2, a uvedená alkylová skupina je umístěna na alfa uhlíku vzhledem k jednotce D, pak x je 1 nebo 2;
* aryl o 6-10 atomech uhlíku za podmínky, že jestliže uvedená jednotka A znamená fenyl, uvedená jednotka B znamená fenylen, uvedená arylová skupina znamená fenyl, n je 2, a m je 1 nebo 2, pak x je 1 nebo 2;
« * * « · · · • ·· • ♦ ♦ · · · * · · * · · • * · · »· · » » · a « • ♦ · · · · · * * heteroaryl o 4-9 atomech uhlíku s nejméně jedním heteroatomem N, 0 nebo S;
* arylakyl, kde arylová část obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku a alkylová část 1 až 8 atomů uhlíku;
* heteroarylajkyl, ve které heteroarylová část obsahuje 4 až
9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N, 0 nebo S jako heteroatom a alkylová část obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku;
* alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku;
* arylalkenyl, ve kterém arylová část obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku a alkenylová část 2 až 5 atomů uhlíku;
* heteroarylalkeny1, ve kterém heteroarylová část obsahuje 4 až 9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N, O nebo S jako heteroatom a alkenylová část obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku;
* alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku;
* arylakinyl, ve kterém arylová část obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku a alkinylová část 2 až 5 atomů uhlíku;
* heretoarylalkinyl, ve kterém heteroarylová část obsahuje 4 až 9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N, O nebo S jako heteroatom a alkinylová část obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku;
* -(CH2)tR7, kde t je 0 nebo číslo 1 až 5; a
R7 je zvoleno ze skupiny, zahrnující
R2 O I II
N—O—F2 a odpovídající heteroarylové skupiny, ve kterých arylová část, aryl obsahující R7 skupinu obsahuje 4 až 9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N, 0 nebo S jako heteroatom;
kde
Y znamená 0 nebo S;
R1, R2 a R3 mají výše definovaný význam a • » · 4 ««« b • b b · « • · · · · « · 4
u je 0, 1 nebo 2; a s podmínkou, že jestliže R7 znamená Γ -ΛχΙΗ’Ζ R2 -N Y oř 1 V / -tt— R2
uvedená jednotka A je fenyl, uvedená jednotka B je fenylen, m je 1, n je 2 a t je 0, pak x je 1 nebo 2;
* -(CH2)vZR8, kde v je 0 nebo číslo od 1 do 4; a Z znamená
D 0 ^// nebo /
R8 je vybráno ze skupiny, zahrnující alkyl, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku; aryl, obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; heteroaryl, obsahující 4 až 9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N, O nebo S jako heteroatom; arylalkyí, ve kterém arylová část obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku a alkylová část 1 až 4 atomů uhlíku;
heteroarylalkyl, ve kterém arylová část obsahuje 4 až 9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N,
O nebo S jako heteroatom a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku;
-C(O)R9, kde R9 znamená alkyl, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aryl, obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, heteroaryl, obsahující 4 až 9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N, O nebo S jako heteroatom, nebo arylalkyl, ve kterém arylová část obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku nebo je to heteroaryl, obsahující 4 až 9 atomů uhlíku a nejméně jeden atom N, O nebo S jako heteroatom a alkylová Část obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku;
s podmínkou, že
- když R8 je -C(O)R9, Z je S nebo 0;
- když Z je O, R8 může být -(CqH2rO)rR5, kde q, r, a R5 mají výše definovaný význam; a
- když uvedená jednotka A je fenyl, uvedená jednotka B je fenylen, m je 1, n je 2, v je 0, pak x je 1 nebo 2; a
-(CH2)wSiRi°3, kde w je celé číslo od 1 do 3 a
R10 znamená alkyl, mající 1 až 2 atomů uhlíku; s podmínkou, že arylová nebo heteroarylová část, kterékoliv z uvedených T nebo R6 skupin může popřípadě nést až dva substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující
-(CH2)yC(Rl1)(R12)OH, -(CH2)yORl1, -(CJh)ySRH, -(CH2)yS(0)RH, ~ (CH2) yS (0) 2R11 , -(CH2)ySO2N(R11)2, -(CH2)yN(R‘i)2,
-(CH2) yNíR1 i)CORi 2 , -0C(RH)20~, kde oba atomy kyslíku jsou připojeny k arylovému kruhu, -(CH2)yCOR11, -(CH2)yCON(RH)2, - (CH2) yCO2Rl ‘ , » · ♦ · • · · » * · · k » • · * • · **
-(CH2)yOCORi1, -halogen, -CHO, -CFi, -NO2, -CN a -R12, kde y je 0 až 4;
R11 znamená H, nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku; a
R12 znamená alkyl, mající 1 až 4 atomů uhlíku;
(e)
G představuje
-PO3H2, -M, kde M znamená -CO2H, -CONÍR11^ nebo -CO2R12; a
R13 představuje jakékoliv postranní řetězce 19 necyklických přirozeně se vyskytujících aminokyselin; a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které nejméně jedna z jednotek A, Β, T a R6, obsahuje heteroaromatický kruh.
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které nejméně jedna L j s u fi o t ΰ k A a B obsahuje thiofenový kruh.
4. Sloučenina podle nároku 2, ve které jednotka D je karbonylová skupina.
5. Sloučenina podle nároku 2, ve které v uvedené jednotce E n je 2 a m j e i.
6. Sloučenina podle nároku 2, ve které uvedenájednotka G znamená
355 « ♦ fl • flflfl · • · • · «
-CO2H,
7. Sloučenina podle nároku 1, ve které A je (T)·
B je p-fenylen; a arylové části aryl-obsahujících skupin T a R6 obsahují v kruzích pouze uhlík.
8. Sloučenina podle nároku 7, ve které uvedená jednotka D znamená karbonylovou skupinu.
9. Sloučenina podle nároku 7, ve které v uvedené jednotce E je n 2 a m je 1.
10. Sloučenina podle nároku 7, ve které uvedená jednotka G znamená -CO2H.
11. Sloučenina podle nároku 7, ve které m je 1 a
R6 je nezávislý substituent.
12. Sloučenina podle nároku 11, mající vzorec • · · «««· * · • ·«· » · « » a ·»· a * · a a · * a • a ·v a a a ·· · kde x je 1 nebo 2 a jeden substituent T je umístěn \^poloze^4 uvedeného kruhu A vzhledem k bodu připojení mezi kruhy A a B.
13. Sloučenina podle nároku 7, kde m je 2 nebo 3 a je-li m 2, obě skupiny R6 jsou nezávislé substituenty, nebo společně tvoří spirokruh nebo jedna skupina R6 je nezávislý substituent a další tvoří spirokruh; a je-li m 3 jsou dvě skupiny R6 nezávislé substituenty a jedna skupina R6 tvoří kruh, nebo dvě skupiny R6 tvoří kruh a jedna skupina R& je nezávislý substituent, nebo tři skupiny R6 jsou nezávislé substituenty.
14. Sloučenina podle nároku 7, kde m je 1 nebo 2; a je-li m 1, skupina R6 tvoří nespiranový kruh; je-li m 2, obě skupiny R6 společně tvoří nespiranový kruh nebo jedna skupina R6 je nezávislý substituent a další tvoří nespiranový kruh.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde jednotka E je vybrána ze skupiny, zahrnující • 99 • kde a je O, l nebo 2; b je O nebo 1; c je O nebo 1; d je O nebol;
c+d je 0 nebo 1; e je 1-5; g je 3-; i je 0-4; k je 0-2;
celkový počet skupin R6 je 0, 1 nebo 2; U představuje O,
S nebo NR1; a každá skupina R1* je nezávisle vybrána ze skupiny, zahrnující:
* alkyl, mající 1-9 atomů uhlíku;
* arylatííyl, kde alkylová část obsahuje 1-7 atomů uhlíku a arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku;
* alkenyl o 2-9.atomech uhlíku;
* ary1-substituovaný alkenyl, kde alkenylová číst obsahuje 2-4 atomů uhlíku a arylová část 6-10 atomů uhlíku;
* alkinyl o 2-9 atomech uhlíku;
* ary1-substituovaný alkinyl, kde alkinylová část úba ahu j C 2-4 atomy uhlíku a arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku;
* aryl, obsahující 6-10 atomů uhlíku;
* -COR2;
* -COZR3;
* -CON(R2)2;
* -(CH2)tR7, kde t je 0 nebo celé číslo 1-4 a * -(CH2)vZR8, kde v je 0 nebo celé číslo 1 až 3; a
9 9 9
Z znamená -S- nebo -0-.
16. Sloučenina podle nároku 15, mající vzorec kde index x je 1 nebo 2;
jeden substituent T je umístěn v poloze 4 uvedeného kruhu A vzhledem k bodu připojení mezi kruhy A a B; a e j e 2 nebo 3.
17. Kompozice, mající inhibiční účinnost na matricovou metaloproteasu, obsahující sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
18. ^Způsob léčení lidí s cílem dosažení následujících účinků: zmí/ění osteoartritidy, revmatoidní artritidy, septické artritidy, onemocnění periodontu, ulcerace rohovky, proteinurie, aneurysma aorty, dystrofobní puchýrkovité epidermolýzy, stavů vedoucích k zánětlivým reakcím, osteopenie vyvolané aktivitou MMP, temporomandibulárního onemocnění, nebo demyelinizačni choroby nervového systému; retardace nádorových metastáz nebo degenerat i vní ztráty chrupavky po traumatickém poškození kloubů’, redukce koronární trombózy způsobené rupturou aterosklerotického plaku; nebo zlepšení kontroly porodnosti; tento způsob zahrnuje podání takové dávky sloučeniny podle nároku 1, která je účinná k inhibici účinnosti nejméně jedné matricové metaloproteásy u uvedeného člověka a tím se dosáhne požadovaného účinku.
··« • «· ·
19. Způsob podle nároku 18, kde účinkem je zmírnění osteoartritidy.
20. Způsob podle nároku 18, kde účinkem je retardace nádorových metastáz.
T představuje substituentovou skupinu a x je 1 nebo 2.
22. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny sloučenin podle příkladů 1-5, 13-22, 26, 31, 33-34, 40-177, 179-181, 183-444.
23. Sloučenina podle nároku 22, kde uvedenou sloučeninou je jedna z následujících sloučenin:
příklad č. název
196 4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-oxo-2(feny1thiomethy1)butanová kyselina • ·
4-[4-(4-chlorf enyl)f enyl]-4-oxo-2S(fenylthiomethyl)butanová kyselina
4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-oxo-2R(fenylthiomethyl)butanová kyselina
4-[4-(4-chlorfenyl)f enyl]-4-oxo-2- (3fenylpropyl)butanová kyselina
4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-oxo-2R-(3fenylpropy1)butanová kyselina
4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-oxo-2S-(3fenylpropyl)butanová kyselina
4- [4-(4-chlorfeny1)fenyl]-4-oxo-2-[2-(3-N,Ndi ethylkarbamoy1)-feny1]butanová kyselina
4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-oxo-2S-[2-(3-Ν,Νdiethylkarbamoy1)-fenyl]butanová kyselina
4-[4-(4-chlorf eny1)feny1]-4-oxo~2R-[2-(3-N,Ndiethylkarbamoy1)-feny1]butanová kyselina
4-[4-(4-penty1oxyf eny1)f enyl]-4-oxo-2-(3fenylpropyl)butanová kyselina
4-[4-(4-penty1oxyf enyl)fenyl]-4-oxo-2S-(3fenylpropyl)butanová kyselina
4-[4-(4-penty1oxyf eny1)feny1]-4-OXO-2R-(3fenylpropy1)butanová kyselina • · • fl * fl » flfl fl » fl flflfl * fl
99 4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(3fenylpropyl)butanová kyselina
100 4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2S-(3fenylpropyl)butanová kyselina
101 4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-oxo-2R-(3fenylpropyl)butanová kyselina
267 4- [4-(4-chlorf enyl)fenyl]-4-oxo-2-(2ftaliroidoethyl)butanová kyselina
268 4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-oxo-2S-(2ftalimidoethyl)butanová kyselina
269 4-[4-(4-chlorfenyl)fenylj-4-oxo-2R-(2ftalimidoethy1)butanová kyselina
294 trans-5-[4-(4-chlorf enyl)f eny1 karbony 1]-trans2-fenylthiocyklopentankarboxylová kyselina
296 (lS,2R,5S)trans-5-[4-(4chlorf eny1)f eny1karbony1]-trans2-feny 1thiocyklopentankarboxyi ová kyselina
297 (lR,2S,5R)trans-5-[4-(4chlorf eny1)f eny1karbony1]-trans2-fenylthiocyklopentankarboxylová kyselina
298 trans-5-[4-(4-chlorfenyl)f eny1 karbony1]-c i s2-(2-methoxykarbony 1feny1thio)cyklopentankarboxylová kyselina
9 ·
99 9 9
9 9
99 ·
362 » · · · ·· • · ♦ · · • * 9 ♦ · · r • · t · · ···· *· 999 999
299
300 (lS,2S,5S)trans-5-[4-(4chlorfenyl)f eny1 karbony 1]—cis —
2-(2-methoxykarbonylfenylthio)cyklopentankarboxy1ová kyselina (IR,2R,5R)trans-5-[4-(4chlorfenyl)fenylkarbonyl]-cis2-(2-methoxykarbony 1fenylthio)cyklopentankarboxy1ová kyselina
360 trans-5-[4-(4-chlorf eny1)f eny1 karbony 1]-1 rans2-f talimidomethylcyklopentankarboxylová kyselina
361 (1S,2R,5S)trans-5- [4-(4— chlorfenyl)fenylkarbonyl]-trans2-f talimidomethylcyklopentankarboxylová kyselina
362 (1R,2S,5R)trans-5-[4-(4chlorfenyl)fenylkarbonyl]-trans2-f talimidoňietby 1 cyk 1 opentankarboxy 1 ová kyselina.
24, Způsob matr i covou přípravy sloučeniny, mající inhibiční účinnost na metaloproteásu a obecný vzorec
R6
-=\ /=\ 9
5- /—/T%>CH2CHCO2H kde T je halogen, x je 1 nebo 2 a v « • »
I · · » · · ·
I · · · · » * • · **
R6 j e
a) arylakyl, kde arylová část je fenyl a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku; nebo
b) -(CH2)tR7, kde t je celé číslo 1 až 5 a R7 je N-imidoylskupina, obsahující aromatický zbytek;
vyznačující se tím, že v souladu s obecným způsobem B zahrnuje následující stupně
1) reakci T-substituovaného halogenmethylbifenylketonu vzorce s R6-substituovaným dialkylmalonátem, za získání
2) převedení posledně uvedené sloučeniny na odpovídající dikyselinu nebo ester kyseliny a
3) zahřívání pro vyvolání dekarboxy1ace a získáni požadovaného produktu.
25. Způsob přípravy sloučeniny, mající inhibiční účinnost na matricovou metaloproteásu a obecný vzorec * v • 4 • 4 4 t « 4 « » ·· «•44 4*4 9 9
4 ·*··«- 4* 4· 444 4
9 9 9 9 9 9 4« «4 44 4 44 44 ·· · kde T je halogen, x je 1 nebo 2 a
R6 je -(CHzjvZR8, kde v je 1, Z je A a R8 je aryl , mající 6-10 atomů uhlíku nebo arylalkyl, kde arylová část obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku a alkylová Část obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že v souladu s obecným způsobem D zahrnuje následující stupně:
s R8SH, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, za získání požadovaného adičního produktu.
26. Způsob přípravy sloučeniny, mající inhibiční účinnost na matricovou metaloproteásu a obecný vzorec kde T je halogen, x je 1 nebo 2 a
R6 je -(CH2)tR7, kde t je 1 a R7 je N-imidoylskupina, obsahující aromatický zbytek • · • 9 9· • * · · • 9 9 · • · ··· * * · vyznačující se t í m, že v souladu s obecným způsobem K zahrnuje následující stupně:
s redukčním činidlem pro převedení -CHO skupiny na alkohol -CH2OH;
2) převedení uvedeného alkoholu na derivát, který obsahuje snadno nahraditelnou skupinu a
3) zpracování uvedeného derivátu s bází a imidem, obsahujícím aromatický zbytek, za získání požadovaného produktu.
27. Způsob přípravy sloučeniny, mající inhibiční účinnost na matricovou metaloproteásu a obecný vzorec kde T je ether -OR4, kde R4 je alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo benzyl; x je 1 nebo 2; a R6 je arylalkyl, kde arylová část obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku;
vyznačující se tím, že zahrnuje v souladu s obecným způsobem F, následující stupně:
1. zpracování organokovové sloučeniny vzorce (T)xA-Met, kde T je ether -OR4, A je fenyl, x je 1 nebo 2 a Met je atom kovu, s aromátem vzorce v « «* ·· • 4 4 • · 4 4
4 · 4*4
4 4 4 ·· 4« ·»♦ χ·
I
R6
I
-ch2chco2h kde X je halogen nebo triflat, za přítomnosti rozpustného komplexu paladia, za vyvolání kondenzace s výslednou tvorbou požadované sloučeniny.
28. Způsob přípravy sloučeniny, mající inhibiční účinnost na matricovou metaloproteásu a obecný vzorec kde T je halogen nebo ether OR4, kde R4 je alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo arylalkyl, kde arylová část obsahuje 6-10 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1-4 atomů uhlíku, x je 1 nebo 2 a R6 je -(CHzjyZR8, kde v je 0, Z je S a R8 je aryl, obsahující 6-10 atomů uhlíku nebo arylalkyl, kde arylová část obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje v souladu s obecným způsobem G následující stupně:
1. zpracování
O • · · s bází pro posunutí dvojné vazby mimo konjugaci s ketonkarbonylovou skupinou za vzniku a pak zpracování tohoto materiálu s HSR8 za získání požadované adiční sloučeniny.
CZ971477A 1994-11-15 1995-11-09 Substituované 4-biarylmáselné nebo 5-biarylpentanové kyseliny a deriváty jako inhibitory matricové metalloproteasy CZ147797A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33984694A 1994-11-15 1994-11-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ147797A3 true CZ147797A3 (cs) 1998-02-18

Family

ID=23330878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971477A CZ147797A3 (cs) 1994-11-15 1995-11-09 Substituované 4-biarylmáselné nebo 5-biarylpentanové kyseliny a deriváty jako inhibitory matricové metalloproteasy

Country Status (32)

Country Link
US (8) US5789434A (cs)
EP (1) EP0790974B1 (cs)
JP (1) JPH10509146A (cs)
KR (1) KR100412971B1 (cs)
CN (1) CN1121376C (cs)
AT (1) ATE222230T1 (cs)
BG (1) BG62805B1 (cs)
BR (1) BR9509686A (cs)
CA (1) CA2201863C (cs)
CO (1) CO4650182A1 (cs)
CZ (1) CZ147797A3 (cs)
DE (1) DE69527798T2 (cs)
DK (1) DK0790974T3 (cs)
DZ (1) DZ1943A1 (cs)
EE (1) EE03435B1 (cs)
ES (1) ES2181803T3 (cs)
FI (1) FI972062A (cs)
HU (1) HU225939B1 (cs)
IS (1) IS4480A (cs)
MA (1) MA26357A1 (cs)
MY (1) MY114686A (cs)
NO (1) NO309523B1 (cs)
NZ (1) NZ297174A (cs)
PL (1) PL183549B1 (cs)
PT (1) PT790974E (cs)
RU (1) RU2159761C2 (cs)
SK (1) SK51197A3 (cs)
SV (1) SV1995000074A (cs)
TN (1) TNSN95117A1 (cs)
WO (1) WO1996015096A1 (cs)
YU (1) YU71295A (cs)
ZA (1) ZA959647B (cs)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP950558A2 (en) * 1994-11-15 1997-12-31 Scott M. Wilhelm Substituted 4-biarylbutric or biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
EP0780386B1 (en) * 1995-12-20 2002-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloprotease inhibitors
ES2284180T3 (es) 1996-01-23 2007-11-01 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Derivados de aminoacidos sulfonados e inhibidores de metaloproteinasas que contienen los mismos.
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
HRP970242A2 (en) * 1996-05-15 1998-04-30 Bayer Ag Inhibition of matrix metalloproteases by 2-(omega-aroylalkyl)-4-biaryl-oxobutric acids
US5925637A (en) 1997-05-15 1999-07-20 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by substituted biaryl oxobutyric acids
CO5070565A1 (es) * 1996-05-15 2001-08-28 Bayer Corp Inhibicion de las metaloproteasas de matriz por compuestos de fenetilo sustituido y sus composiciones farmaceuticas
US5968795A (en) * 1996-05-15 1999-10-19 Bayer Corporation Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases
ZA974031B (en) * 1996-05-15 1998-02-19 Bayer Ag Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases.
CA2258217C (en) 1996-06-14 2005-08-09 Biocryst Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors
WO1998009940A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
MY117687A (en) * 1996-10-31 2004-07-31 Bayer Corp Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
DE19649827A1 (de) * 1996-12-02 1998-06-04 Bayer Ag Verfahren zur Racemisierung von substituierten 4-Ketocarbonsäuren
MXPA99001974A (es) * 1996-12-09 2002-03-27 Warner Lambert Co Metodo para tratar y prevenir fallas cardiacas y dilatacion ventricular.
JP2001507342A (ja) * 1996-12-17 2001-06-05 ワーナー−ランバート・コンパニー 神経疾患の治療および創傷治癒を促進するためのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の使用
SI0946166T1 (en) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing
CN1105114C (zh) * 1997-03-04 2003-04-09 孟山都公司 芳族磺酰基α－羟基异羟肟酸化合物
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE19717429A1 (de) * 1997-04-25 1998-12-24 Bayer Ag Herstellung enantiomerenreiner Biarylketocarbonsäuren
US5932763A (en) * 1997-05-15 1999-08-03 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by 2-(ω-arolalkyl)-4-biaryl-4-oxobutyric acids
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US5883131A (en) * 1997-07-09 1999-03-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
US6399612B1 (en) 1997-10-06 2002-06-04 Warner-Lambert Company Heteroaryl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
CN1282316A (zh) * 1997-12-17 2001-01-31 生物晶体药品股份有限公司 用作神经氨酸酶抑制剂的取代环戊烷和环戊烯化合物
US6288063B1 (en) * 1998-05-27 2001-09-11 Bayer Corporation Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19835359A1 (de) * 1998-08-05 2000-02-10 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-4-keto-2-methylenbuttersäure
DE19850695A1 (de) * 1998-11-04 2000-05-11 Bayer Ag Verfahren zur technischen Herstellung von 4'-Chlor-alpha-methylen-gamma-oxo-(1.1'-biphenyl)-4'-butansäure
WO2000028328A1 (en) 1998-11-05 2000-05-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. New cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
IL143594A0 (en) * 1998-12-30 2002-04-21 Bayer Ag Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases
EP1031349A1 (en) * 1999-02-25 2000-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives for the treatment of cerebral diseases
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB9922710D0 (en) * 1999-09-24 1999-11-24 Bayer Ag Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatatives for the treatment of multiple sclerosis
CO5210860A1 (es) 1999-10-01 2002-10-30 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirimidina-2,4,6-triona
GB9924057D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1265865A2 (en) * 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
KR100405914B1 (ko) * 2000-04-25 2003-11-15 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체
KR100405913B1 (ko) * 2000-04-25 2003-11-14 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체
US6545029B2 (en) * 2000-06-12 2003-04-08 Bayer Aktiengesellschaft Phenylserine derivatives as integrin antagonists
US6376524B1 (en) 2000-06-21 2002-04-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists
KR100347765B1 (ko) 2000-10-18 2002-08-09 삼성전자 주식회사 웨이퍼의 전기적 특성을 검사하는 방법 및 장치
WO2002068414A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 The Governement Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
US6716845B2 (en) 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
JP4660024B2 (ja) * 2001-06-26 2011-03-30 帝人株式会社 Ｍｍｐ活性低下装置及び方法
JP4164871B2 (ja) * 2001-07-26 2008-10-15 味の素株式会社 新規フェニルプロピオン酸誘導体
KR100432283B1 (ko) * 2001-10-27 2004-05-22 한국과학기술연구원 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 작용하는테트라하이드로피리딘 유도체
FR2832925B1 (fr) * 2001-12-03 2006-07-14 Lipha Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation
US20040192658A1 (en) * 2002-12-27 2004-09-30 Angiotech International Ag Compositions and methods of using collajolie
EP1594459B1 (en) 2002-12-30 2010-02-17 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
JP2006525329A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 置換カルボン酸類
DE602004010514T2 (de) * 2003-05-07 2008-11-27 The University Court Of The University Of Aberdeen, Aberdeen Ketone und reduzierte ketone als therapeutische mittel zur behandlung von knochenerkrankungen
AR044152A1 (es) * 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
WO2005016326A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
EP1663223B1 (en) * 2003-09-17 2014-01-01 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
KR101207155B1 (ko) 2004-03-31 2012-12-04 카즈와 나카오 관절염증 치료제 또는 예방제
EP2289560B1 (en) 2004-07-08 2015-04-22 Novo Nordisk A/S Polypeptide protracting tags comprising a tetrazole moiety
GB0419850D0 (en) * 2004-09-07 2004-10-13 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
PT1856063E (pt) * 2005-02-22 2012-04-12 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de ácido 5-fenilpentanóico como inibidores de metaloproteinases de matriz para o tratamento de asma e de outras doenças
CA2605300A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of aryl alkyl acid derivatives for the treatment of obesity
WO2007011626A2 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP2014647A4 (en) * 2006-04-17 2010-09-08 Sumitomo Chemical Co METHOD FOR THE PRODUCTION OF POLYCYCLIC LACTAM
JP5338035B2 (ja) * 2006-04-17 2013-11-13 住友化学株式会社 多環式ラクタム類の製造方法
CA2661299A1 (en) 2006-08-22 2008-02-28 Ranbaxy Laboratories Limited Beta -hydroxy-and amino-substituted carboxylic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP2080758A3 (de) 2007-11-29 2009-08-26 Bayer CropScience AG Halogen substituierte delta-1-Pyrroline
WO2009080722A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Crystax Pharmaceuticals, S.L. Carboxylic derivatives for use in the treatment of cancer
WO2010070076A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Crystax Pharmaceuticals, S.L. Alkanoic acid derivatives and their therapeutic use as hdac inhibitors
JP5580544B2 (ja) * 2009-03-25 2014-08-27 国立大学法人群馬大学 がん治療用の遊走阻害剤
WO2010118435A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
NZ705058A (en) 2010-03-12 2016-10-28 Omeros Corp Pde10 inhibitors and related compositions and methods
HU1000676D0 (en) 2010-12-17 2011-02-28 Pharmahungary 2000 Kft Inhibitors of matrix metalloproteinase, pharmaceutical compositions thereof and use of them for preventing and treating diseases where the activation of mmp is involved
US10941109B2 (en) * 2011-06-13 2021-03-09 Ergon Pharmaceuticals Llc Compositions and methods of treatment using a BCAT1 inhibitor
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
US9624243B2 (en) * 2012-01-06 2017-04-18 Novartis Ag Heterocyclic compounds and methods of their use
US9834801B2 (en) * 2013-03-14 2017-12-05 Vistagen Therapeutics, Inc. Methods for the synthesis of chiral kynurenine compounds
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
CN106661008A (zh) 2014-04-03 2017-05-10 拜耳制药股份公司 用于治疗呼吸道疾病的2,5‑二取代的环戊烷甲酸
US20170119776A1 (en) 2014-04-03 2017-05-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chiral 2,5-disubstituted cyclopentanecarboxylic acid derivatives and use thereof
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
CN104230923A (zh) * 2014-07-05 2014-12-24 湖南华腾制药有限公司 制备2,3-二氢-1h-吡咯并吡啶盐酸盐的方法
WO2016113668A1 (en) 2015-01-13 2016-07-21 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives as angiotensin ii type 2 antagonists
CN104649882A (zh) * 2015-02-11 2015-05-27 南通恒盛精细化工有限公司 一种磷酸二酯酶抑制剂的中间体制备工艺
CA2980801A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
CA3003611C (en) 2015-11-04 2022-11-01 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
US10435423B2 (en) 2016-08-17 2019-10-08 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Functionalized phosphonates via Michael addition
JP7256509B2 (ja) * 2016-08-22 2023-04-12 エルゴン ファーマシューティカルズ エルエルシー Ｂｃａｔ１阻害剤を使用する組成物及び治療方法

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3182061A (en) * 1961-03-20 1965-05-04 Warner Lambert Pharmaceutical 5-[4-(p-hydroxyphenoxy)phenyl]-5-oxo-3-methylvaleric acid
BE667498A (cs) * 1964-07-28 1965-11-16
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US3707549A (en) * 1967-12-05 1972-12-26 Lilly Co Eli Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof
US3754021A (en) * 1968-05-29 1973-08-21 Merck & Co Inc 4-keto-4-(3-chloro-4'-cyclohexyl)phenylbutyric acid and related compounds
US3876800A (en) * 1969-05-12 1975-04-08 Clin Midy Pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation and pain
FR2104632A1 (en) * 1969-09-03 1972-04-21 Aries Robert Salicyloyloxy substd aralkanoic acids - analgesics, anticonvulsants antiinflammatories antipyretics, antirheumatics
US3917846A (en) * 1970-05-05 1975-11-04 William H Roher Inc Phenylacetic acids in reducing pain, fever and inflammation
US3867434A (en) * 1971-11-04 1975-02-18 Rorer Inc William H Phenyl butyric acids and derivatives thereof
US3784701A (en) * 1970-09-21 1974-01-08 American Cyanamid Co Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain
US3997589A (en) * 1971-03-17 1976-12-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 4-(2'-Fluoro-4-biphenylylr-4-oxo-butyric acid and esters and salts thereof
US4021479A (en) * 1971-03-17 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid
US3749750A (en) * 1971-06-25 1973-07-31 American Home Prod Alkyl esters of substituted phenylsulfonyl alkanoic acids
BE787782A (fr) * 1971-08-20 1973-02-19 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux 4-(4-biphenylyl)-butyramides
CS187460B2 (en) * 1974-03-01 1979-01-31 Merck Patent Gmbh Process for preparing new derivatives of phenylbutanole
US3962228A (en) * 1974-03-18 1976-06-08 American Home Products Corporation 3-benzoylpropionamido cephalosporanic derivatives
FR2300551A2 (fr) * 1975-02-17 1976-09-10 Fabre Sa Pierre Nouveaux
GB1498903A (en) * 1974-03-25 1978-01-25 Fabre Sa Pierre Aromatic keto-acids and their derivatives
AT336589B (de) * 1974-05-20 1977-05-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten
US4151302A (en) * 1975-06-28 1979-04-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use
US4168385A (en) * 1975-09-25 1979-09-18 American Cyanamid Company Hypolipemic phenylacetic acid derivatives
FR2378741A1 (fr) * 1977-02-01 1978-08-25 Fabre Sa Pierre Acides garyl goxo isovaleriques doues de proprietes antiphlogistiques et antalgiques
EP0009306B1 (en) * 1978-09-08 1982-11-24 Imperial Chemical Industries Plc Anti-arthritic hydroxyacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and processes for their manufacture
DE2854475A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Basf Ag Neue 3,4-diaza-bicyclo eckige klammer auf 4.1.0 eckige klammer zu hepten-(2)- one-(5), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
US4219668A (en) * 1979-07-05 1980-08-26 American Cyanamid Company 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid
US4247466A (en) * 1979-07-05 1981-01-27 American Cyanamid Company Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid
US4271191A (en) * 1979-12-19 1981-06-02 Pierre Fabre S.A. Method of treating hyperuricemia and gout
FR2503140A1 (fr) * 1981-03-31 1982-10-08 Fabre Sa Pierre Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
US4577025A (en) * 1981-12-21 1986-03-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method of preparing α-aromatic propionic acids and intermediates thereof
JPS58150563A (ja) * 1982-03-04 1983-09-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイル−２−メルカプトプロピオン酸誘導体
JPS6054356A (ja) * 1983-09-03 1985-03-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイル−２−メルカプトプロピオン酸誘導体
JPS60209539A (ja) * 1984-04-04 1985-10-22 Hitachi Ltd ネマチツク液晶化合物並びに液晶組成物
CS243570B1 (en) * 1984-08-31 1986-06-12 Miroslav Kuchar Omega-aryloxoalkane acids
JPS61200964A (ja) * 1985-02-28 1986-09-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイル−３−メルカプトプロピオン酸誘導体
JPS61200963A (ja) * 1985-02-28 1986-09-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジフエニルスルフイド誘導体
DE3525284A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPH0228579B2 (ja) * 1985-12-03 1990-06-25 Taisho Pharma Co Ltd Menekikinofuzenchiryozai
JPS6388168A (ja) * 1986-10-01 1988-04-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイルプロピオン酸誘導体
IE60751B1 (en) * 1986-12-24 1994-08-10 Beecham Group Plc Derivatives of n-(2-alkyl-3-mercapto-glutaryl) alpha-amino acids and their use as collagenase inhibitors
US5098613A (en) * 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
DE3700732A1 (de) * 1987-01-13 1988-07-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
GB8814813D0 (en) * 1988-06-22 1988-07-27 Beecham Group Plc Novel compounds
CS276833B6 (en) * 1990-06-18 1992-08-12 Vyzk Ustav Farm Biochem Sp Functional derivatives of 4-(2,4-difluorobiphenylyl)-2-methyl -4- oxobutanoic acid
JP2602575B2 (ja) * 1990-07-06 1997-04-23 シャープ株式会社 不揮発性半導体記憶装置
JPH0488682A (ja) * 1990-08-01 1992-03-23 Fujitsu Ltd 半導体装置の製造方法
JPH04128262A (ja) * 1990-09-18 1992-04-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３―ベンゾイルプロピオン酸誘導体
JP3031701B2 (ja) * 1990-11-27 2000-04-10 チッソ株式会社 ラクトン化合物および組成物
FR2679564A1 (fr) * 1991-07-23 1993-01-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
JP3348725B2 (ja) * 1992-04-07 2002-11-20 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド ヒドロキサム酸ベースのコラゲナーゼとサイトカイン阻害剤
JPH06234754A (ja) * 1993-02-10 1994-08-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 複素環式カルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
YU71295A (sh) 1998-09-18
BR9509686A (pt) 1997-09-30
DK0790974T3 (da) 2002-12-16
KR970707069A (ko) 1997-12-01
RU2159761C2 (ru) 2000-11-27
KR100412971B1 (ko) 2004-06-04
FI972062A (fi) 1997-07-14
HU78083A (hu) 1999-08-30
BG101482A (en) 1998-01-30
SV1995000074A (es) 1999-05-24
CA2201863A1 (en) 1996-05-23
MY114686A (en) 2002-12-31
PL320285A1 (en) 1997-09-15
WO1996015096A1 (en) 1996-05-23
EE9700210A (et) 1998-02-16
US5854277A (en) 1998-12-29
FI972062A0 (fi) 1997-05-14
DE69527798D1 (en) 2002-09-19
DZ1943A1 (fr) 2002-02-17
NZ297174A (en) 2001-04-27
CN1121376C (zh) 2003-09-17
CO4650182A1 (es) 1998-09-03
SK51197A3 (en) 1997-11-05
EP0790974B1 (en) 2002-08-14
ATE222230T1 (de) 2002-08-15
TNSN95117A1 (fr) 1996-02-06
US5859047A (en) 1999-01-12
US5861428A (en) 1999-01-19
MA26357A1 (fr) 2004-11-01
BG62805B1 (bg) 2000-08-31
CN1163604A (zh) 1997-10-29
IS4480A (is) 1997-05-12
NO309523B1 (no) 2001-02-12
US5886043A (en) 1999-03-23
JPH10509146A (ja) 1998-09-08
US5886024A (en) 1999-03-23
US5874473A (en) 1999-02-23
AU702317B2 (en) 1999-02-18
NO972220D0 (no) 1997-05-14
ZA959647B (en) 1997-08-14
HU225939B1 (en) 2008-01-28
AU4197596A (en) 1996-06-06
PT790974E (pt) 2002-11-29
EE03435B1 (et) 2001-06-15
EP0790974A1 (en) 1997-08-27
NO972220L (no) 1997-07-14
US5861427A (en) 1999-01-19
PL183549B1 (pl) 2002-06-28
US5789434A (en) 1998-08-04
DE69527798T2 (de) 2003-01-02
CA2201863C (en) 2010-02-09
ES2181803T3 (es) 2003-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ147797A3 (cs) Substituované 4-biarylmáselné nebo 5-biarylpentanové kyseliny a deriváty jako inhibitory matricové metalloproteasy
CA2305463C (en) Aminobutanoic acid derivatives
JP4766384B2 (ja) リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
WO1999043651A2 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
WO2004031118A1 (ja) Ｌｐａ受容体拮抗剤
CN101284773A (zh) 羧酸衍生物及以它为活性成分的药剂
US5886022A (en) Substituted cycloalkanecarboxylic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
CA2356053A1 (en) Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases
RU2214409C2 (ru) N-фениламидные и n-пиридиламидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
JP2000506120A (ja) ベータ―チオプロピオニル―アミノ酸およびそのベータ―ラクタマーゼ阻害剤としての使用
HRP950558A2 (en) Substituted 4-biarylbutric or biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
KR20050119648A (ko) 이미노 에테르 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
JP3090957B2 (ja) アセチレン含有化合物によるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害
US6211212B1 (en) Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties
AU702317C (en) Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors
JPH05222013A (ja) 巨環ラクタム誘導体
JP2001172245A (ja) アミノブタン酸誘導体
JP2003212831A (ja) アミノブタン酸誘導体
CA2208676A1 (en) Mercaptoketones and mercaptoalcohols and a process for their preparation
JPH0466552A (ja) 新規フェニルエチレン誘導体及びその製法並びにその合成中間体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic