BG62805B1 - Заместени 4-биарилбутанови или 5-биарилпентанови киселини итехни производни като инхибитори на матрична металопротеаза - Google Patents

Заместени 4-биарилбутанови или 5-биарилпентанови киселини итехни производни като инхибитори на матрична металопротеаза Download PDF

Info

Publication number
BG62805B1
BG62805B1 BG101482A BG10148297A BG62805B1 BG 62805 B1 BG62805 B1 BG 62805B1 BG 101482 A BG101482 A BG 101482A BG 10148297 A BG10148297 A BG 10148297A BG 62805 B1 BG62805 B1 BG 62805B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carbon atoms
phenyl
moiety contains
compound
alkyl
Prior art date
Application number
BG101482A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101482A (bg
Inventor
Harold C. Kluender
Guenter Hans H. Benz
David R. Brittelli
William H. Bullock
Kerry J. Combs
Brian R. Dixon
Stephan Schneider
Jill E. Wood
Michael C. Vanzandt
Donald J. Wolanin
Scott M. Wilhelm
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of BG101482A publication Critical patent/BG101482A/bg
Publication of BG62805B1 publication Critical patent/BG62805B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/20—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms
    • C07C17/202—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction
    • C07C17/208—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction the other compound being MX
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C22/00—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom
    • C07C22/02—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings
    • C07C22/04—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/21—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/92—Unsaturated compounds containing keto groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/04—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a three or four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/22—Saturated compounds containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C07D209/68—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/141—Esters of phosphorous acids
    • C07F9/1415—Compounds containing the structure P-O-acyl, P-O-heteroatom, P-O-CN
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до ензимни инхибитори и поспециално до 4-биарилбутанова или 5-биарилпентанова киселина и техни производни.полезни като инхибитори на матрична металопротеаза.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Матричната металопротеаза (матрична металоендопротеиназа или ММР) е от семейството на цинкендопротеиназа, която включва, но не се ограничава само до тях, интерстициална колагеназа (ММР-1), стромелизин (протеогликаназа, транзин или ММР-3), гелатиназа А (72кОагелатиназа или ММР-2) и гелатиназа В (95к0а-гелатиназа или ММР-9). Тези ММР се секретират от различни клетки, . включително фибробласти и хондроцити, заедно с инхибитори на протеиназите,известни като TIMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase).
Всички тези ММР са способни да разрушат различни компоненти на свързващите тъкани на хрущялите на ставите или мембраните на основата им. Всяка ММР се секретира като неактивен проензим, който трябва да се разцепи в следващ етап,преди да бъде способен да упражни своята собствена протеолитична активност. В допълнение към разрушаващия матрицата ефект, някои от тези ММР като ММР-3 са приложени като in vivo активатори за други ММР като ММР-1 и ММР-9 (A.Ho,H.Nagase, Arch.Biochem.Biophys., 267,211-16 (1988); Y.Ogata.J.J.Enghild.H.Nagase, J.Biol.Chem.,267,3581 -84 (1992). По такъв начин може да бъде инициирана каскада от протеолитични активности чрез излишък от ММР-3.
Следователно, специфични ММР-3 инхибитори биха ограничили активността на други ММР, които не се инхибират директно от такива инхибитори.
Известно е също, че ММР-3 може да разцепва и вследствие на това да инактивира ендогенните инхибитори на други протеинази, като еластаза (P.G.Winyard, Z.Zhang,
K.Chidwick, D.R.Blake, R.W.Carrell, G.Murphy, FEBS Letts.,279, 1,91-94(1991). Инхибиторите на ММР-3 могат по такъв начин да повлияят активността на други деструктивни протеинази чрез промяна на концентрацията на техните ендогенни инхибитори.
За много болести се счита, че медиатор за тях е излишък или нежелана разрушаваща матрицата металопротеазна активност или нарушено равновесие в съотношението на ММР към TIMP. Те включвала) остеоартрит (Woessner et al., J.Biochelogical Chem., 259 (6), 3633-3638 (1984), J.Rheumatol., 10, 852-860 (1883), б) ревматоиден артрит (D.Е.Mullins et al. Biochim. Biophys. Acta, 695,117-214 (1983), Arthritis and Rheumatism, 20,1231-1239 (1977), Arthritis and Rheumatism, 34,1076-1105 (1991), в) септичен артрит (R.J.Williams et al. Arthr.Rheum.,33,533-41(1990), г) туморни метастази (R.Reich et al., Cancer Res. 48, 3307-3312 (1988) и
L.M.Matrisian et al. Proc. Nat l. Acad. Sci., USA, 83, 9413-7 (1986),д) заболявания на периодонта (С.М.Overall et al., J.Periodontal Res., 22,81-88 (1987), е) улцерации на корнеята (F.R. Burns et al. Invest. Ophtalmol., 30, 1569-1575 (1989), ж) протеинурия, (W.H.Baricos et al., Biochem.J., 254,609-612 (1988), з) коронарна тромбоза вследствие руптура на атеросклеротична плака (A.M.Henney et al.,Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA, 88,8154-8158 (1991), и) аневризмена болест на аортата (N.Vine and J.Т.Powell, Clin.Sci., 81, 233-9, (1991), й) контрол над раждането (J.F. Woessner et al., Steroids,54, 491-99 (1989), к) дистрофобна епидермолизис булбоза (A.Kronberger et al., J. Invest. Dermatol., 79, 208-211 (1982).и л) дегенеративна загуба на хрущял вследствие травматично увреждане на ставата, състояниявводещи до възпалителни отговори, остеопении с медиатор ММР, заболяване на ставата между слепоочието и долната челюст, демиелинизиращи заболявания на нервната система и пр. (J. Neurochem.,50, 688-694 (1988).
Необходимостта от нови терапии е особено важна в случаи на артритни заболявания. Първичният ефект на загуба на трудоспособност от остеоартрит (ОА), ревматоиден артрит (RA) и септичен артрит идва от прогресивната загуба на ставен хрущял и от там на нормалната функция на ставата. Никое от намиращите се на пазара фармацевтични средства не е способно да предотврати или да забави тази загуба на хрущял, въпреки че нестероидни противовъзпалителни лекарствени средства (NSAID) са давани за контрол на болката и подуванията. Крайният резултат от тези болести е тоталната загуба на ставната функция, която може да се лекува само чрез заместваща ставата хирургия. Очаква се ММР инхибиторите да задържат или да върнат обратно прогресирането на загубата на хрущял и да избегнат или да отсрочат хирургическата интервенция.
Протеазите са критични елементи при няколко стадия на напредването на метастазен рак. При този процес, протеолитичното разграждане на структурен протеин в базалната мембрана позволява експанзия на тумора от първоначалното място, евазия от това място, както и настаняване и инвазия във вторични отдалечени места. Също така за растежа на тумора се изисква предизвикана от тумора ангиогенеза и тя е зависима от протеолитичното премоделиране на тъканта. Трансфекционни експерименти с различни типове протеази са показали, че матричните металопротеази играят доминираща роля в тези процеси, в частност гелатиназите А и В (ММР-2 и ММР-9, респективно). За обзор в тази област виж Biochimica et Biophysica Acta 695 (1983), 177-214, Eur. Respir. J., 7 (1994), 2062-2072, Critical Rewievs in Oral Biology and Medicine 4 (1993),197-250.
Нещо повече, може да бъде показано, че инхибирането на екстрацелуларната матрица от нативния матричен металопротеазен инхибитор TIMP-2 (протеин) задържа растежа на рак (Cancer Res. 52, 701-708,1992) и че TIMP-2 инхибира предизвиканата от тумор ангиогенеза в експериментални системи (Science 248,1408-10,1990). За обзор виж Annals of the New York Academy of Sciences 1994, 222-232. Показано е още, че синтетичният матричен металопротеазен инхибитор батимастат, когато се дава интраперитонеално.;инхибира растежа на тумор в правото черво на човек и се разпространява в ортотопичен модел у гола мишка (Cancer Res.54, 4726-4728,1994) и удължава преживяването на мишки,носещи ксенотрансплантати от човешка овариална карцинома. (Cancer Res.53,20872091,1993). Използуването на тези и сродни съединения е описано в WO-A-9321942.
Известни са няколко патента и патентни заявки,, претендиращи за употреба на металопротеазни инхибитори за забавяне на метастазен рак, възбуждане на регресия на тумора, инхибиране на раковата клетъчна пролиферация, забавяне или предотвратяване на загуба на хрущял^свързана с остеоартрит или за лечение на други болести, както е отбелязано по-горе (напр. WO-A-9519965, WO-A-9519956, WOА-9519957, WO-A-9519961, WO-A-9321942, WO-A-9321942, WOA-9421625.US № 4,599,361, US № 5,190,937, ЕР 0574 758 А1, публикуван декември 22, 1993, ЕР 026 436 А1;публикуван август 3, 1988 и ЕР 0520 573 А1, публикуван декември 30, 1992). Предпочитаните съединения от тези патенти имат пептидна основна верига с цинккомплексираща група (хидроксамова киселина, тиол, карбоксилна киселина или фосфинова киселина) на единия край и ралични странични вериги, като и едните и другите са намерени в природните аминокиселини.също и тези с по-нови функционални групи.Такива малки пептиди често се абсорбират слабо, като показват ниска орална бйодостъпност. Също така те са предмет на бърз протеолитичен метаболизъм, като по този начин имат къс полуживот. Например, батимастат, съединението описано в WO-A-9321942, може да бъде прилагано само интраперитонеално.
Някои 3-бифенилпропанови киселини и 4биарилбутанови киселини са описани в литературата като противовъзпалителни, препятствуващи агрегацията на тромбоцити, температуропонижаващи, антипролиферативни, хиполипидемични, антиревматични, аналгетични и хипохолестеролемични средства. В никой от тези примери няма съобщение за ММР инхибиране като механизъм на терапевтичен ефект, за който се претендира. Някои сродни съединения са използувани също като междинни съединения за приготвяне на течни кристали.
В US патент 3 784 701 са описани някои заместени бензоилпропионови киселини за лечение на възпаление и болка. Съединенията включват 3-бифенилпропионова киселина (наречена фенбуфен), показана по-долу
R.G. Child et al., J. Pharm. Sci, 66, 466-476 (1977) описват структурно активни зависимости на някои аналози на фенбуфен. Те се отнасят до някои съединения, в които бифениловата пръстенна система е заместена или частта на пропионовата киселина е заместена с фенил, халоген, хидроксил или метил или карбоксилната киселина или карбонилната функция са превърнати в различни производни.
Не е описано съединение, което да съдържа 4'-заместен бифенил и заедно в една молекула да е заместена и частта на пропионовата киселина. Фенил (съединения XLIV и LXXVII) и метил (съединение XLVIII) заместените съединения^посочени по-долуще показват активност.
LXXVII
К.К. Kameo et al., Chem. Pharm. Bull., 36, 2050-2060 и JP 62132825 описват някои заместени производни на 3бифенилпропионова киселина и нейни аналози, включително следващите. Описани са различни съединения с други заместители в частта на пропионовата киселина , но те не съдържат бифенилов остатък.
X = Н, 4'-Br,4'-CI,4'-CH3 и 2'-Вг
H.Cousse et al., Eur. J. Med. Chem., 22, 45-57 (1987) описва следните метил и метилен заместени 3бифеноилпропанова киселина и 3-бифеноилпропенова киселина. Описани са също и съответните съединения, в които карбонилът е заместен или с СНОН или с СНг.
от горните метилен заместени бифеноилпропанови киселини.
М.А. El-Hashsh et al., Revue Roum. Chim., 23, 15811588 (1978) описва продукти.получени от епоксиди на βароилакрилова киселина.включително следващите бифенилови съединения. Не са описани съединения.заместени в бифениловата част.
От Т. Kitamura et al., JP № 84-65796 840404, са описани някои бифенилови съединения.използвани като междинни продукти за получаването на течни кристали, включително следващите. Бифенилът не е заместен в тези междинни съединения.
R1 = алкил с 1-10 въглеродни атоми
В DE № 28 54 475 е описано използването на следните съединения като междинни съединения.
Бифенилната група не е заместена.
От A.Sammou et al., Egypt J. Chem., 15, 311-327 (1972) и J. Couquelet et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 9, 3196-9 (1971) са описани някои диалкиламино заместени бифеноилпропанови киселини,включително следващите. В никакъв случай бифенилната група не е заместена.
В1,Р2=алкил, бензил, Н и морфолинов пръстен заедно с азотния атом.
Има нужда от ефективни ММР инхибитори, които притежават подобрени биоспособност и биологична стабилност^съответна на пептидните съединения от нивото на техниката и които могат да се оптимизират за използване срещу по-специално желани ММР. Такива съединения са обект на настоящата заявка.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение се отнася до съединения с матрична металопротеазна инхибиторна активност с обща формула (T)XA-B-D-E-G (I)
В горната обща формула (I) (Т)ХА означава заместен или незаместен ароматен 6-членен пръстен или хетероароматен 5-6-членен пръстен.съдържащ 1-2 атоми като Ν, О или S. Т означава един или повече заместители, индексът х означава броят на тези заместители и А означава ароматен или хетероароматен пръстен, означен като А пръстен или А част. Когато N е свързан със S или О в А пръстена, тези хетероатоми са разделени с поне един въглероден атом.
Заместителите Т са независимо избрани от халоген, алкил, халоалкил, алкенил, алкинил, -(СНг)рО , в която р е 0 или число 1-4 и -алкенил-Q, където алкенилната част съдържа
2-4 въглеродни атоми. Q в последните две групи означва арил, хетероарил, -CN, -СНО, -NO2, -CO2R2, -OCOR2, -SOR3, -SO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, -COR2, -N(R2)2, -N(R2)COR2, -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2, -CHN4, -OR4 и -SR4. В тези значения R2 означава H, алкил, арил, хетероарил, арилалкил или хетероарилалкил, R3 означава алкил, арил, хетероарил, арилалкил или хетероарилалкил и R4 означава Н, алкил, арил, хетероарил, арилалкил, хетероарилалкил, алкенил, алкинил, халоалкил, ацил или алкенилокси или полиалкенилокси, завършващи с Н, алкил или фенил. Ненасищане, което е част^ свързана с С^или е част от Q.e разделено с N, О или S от Q най-малко с един въглероден атом. Пръстенът А може да бъде незаместен или може да носи до два заместителя Т. Съответно индексът х е 0, 1 или 2.
В общата формула (I) В означава ароматен 6членен пръстен или хетероароматен 5-6-членен пръстен» съдържащ 1-2 атоми N, О или S. Той е означен като В пръстен или В част. Когато N е свързан с О или S в пръстена В, тези хетероатоми са разделени най-малко от един въглероден атом.
В общата формула (I) D означава
O=NOH, или
В общата формула (I) Е означава верига от η въглеродни атоми»носещи m заместители R6, в която R® групите са независимо заместители или образуват спиро или неспиро пръстени. Пръстени могат да се образуват по два начина: а) две групи R6 се свързват и заедно с атом(и) от веригата към която двете R6 групи са свързани и който и да е лежащ между тях атом от веригата образуват 3-7-членен пръстени Ь) една група R6 е свързана към веригата, върху която тази група R6 се намира и заедно с въглероден(и) атом(и) от веригата, към който е свързана тази R® група и които и да са атоми от веригата образуват 3-7-членен пръстен. Броят η на въглеродните атоми от веригата е 2 или 3, а броят m на R® заместителите е числото 1-3. Броят на въглеродните атоми на всички R® групи е най-малко два.
Всяка група R® е независимо избрана от групата:
‘алкил, при условие, че ако А пръстенът е фенил,
В пръстенът е фенилен, m е 1 и η е 2, тогава х е 1 или 2, ‘арил, при условие, че когато А пръстенът е фенил, В пръстенът е фенилен, арилната група е фенил, η е 2 и m е 1 или 2, тогава х е 1 или 2, ‘хетероарил, ‘арилалкил, ‘хетероарилалкил, ‘алкенил, ‘арилзаместен алкенил, ‘хетерарилзаместен алкенил, ‘алкинил, ‘арилзаместен алкинил, ‘хетероарилзаместен алкинил, *-(CH2)tR7, където t е 0 или числото 1-5;и
R7 е избран от групата.състояща се от: ‘N-фталимидоил, ‘N-(1,2-нафталендикарбоксимидоил), *М-(2,3-нафталендикарбоксимидоил), ‘N-(1,8-нафталендикарбоксимидоил), ‘N-индолоил, *М-(2-пиролодиноил), ‘N-сукцинимидоил, ‘N-малеимидоил, ‘N-хидантоинил, * 1,2,4-уразолил, ‘амидо, ‘уретан, ‘уреа и *неароматни заместени или незаместени хетероцикли?съдържащи и свързани чрез N атом и съдържащи още О или S атом и *амино-*, *и съответна хетероарилна част, в която арилната част на арилсъдържащата R7 група се състои от 4-9 въглеродни атоми и най-малко един N, О или S хетероатом, но при условие, че когато R7 е неароматен хетероцикъл или аминогрупа и t е 0, m е 1 и η е 2, тогава х е 1 или 2 и *-(CH2)vZR8, където v е 0 или числото 1-4,
Z означава
R8 е избран от групата^състояща се от *алкил, *арил, ‘хетероарил, ‘арилалкил, *хетероарилалкил и *-C(O)R9, където R9 означава алкил с най-малко два въглеродни атома, арил, хетероарил, арилалкил или хетероарил алкил., и при условие още, че
-когато R8 е -C(O)R9, Z е S или О,
-когато Z е О, R8 може да бъде също алкенилокси или полиалкиленокси, завършващи с Н, алкил или фенил. и
-когато А пръстенът е фенил, В пръстенът е фенилен, me1,ne2nve0, тогава х е 1 или 2 и *триалкилсилилзаместен алкил.
Освен това, хетероарилните части на която и да е Т или R6 групи в даден случай могат да носят до два заместителявизбрани от групата -(CH2)yC(R11 )(R12)OH, -(CH2)yOR”, -(CH2)ySR11, -(CH2)yS(O)R1 ’, -(CH2)yS(O)2R’1, -(CH2)ySO2N(R11 )2, -(CH2)yN(R11)2, -(CH2)yN(R11 )COR12, -OC(R11)2O-, където двата кислородни атома са свързани с ариловия пръстен, -(CH2)yCOR11, -(CH2)yCON(R11 )2, -(CH2)yCO2R11, -(CHziyOCOR11, -халоген, -СНО, -CF3, -NO2( -CN и -R12, където у е 0-4, R11 означава Н или нисш алкил и R12 означава нисш алкил.
G от общата формула (I) означава -РОзН2, -М,
където М означава -СО2Н, -CON(R11)2 или -CO2R12 и R13 означава каквато и да е странична верига на 19-те нециклични природно срещащи се аминокиселини. Фармацевтично приемливите соли на тези съединения също са в обхвата на настоящото изобретение.
В повечето от цитираните съединения съгласно нивото на техниката бифениловата част на молекулата е незаместена, а частта на пропановата или бутановата киселина е или незаместена или има проста метилна или фенилна група. Присъствието на по-голяма фенилна група у съединенията съгласно нивото на техниката ги прави неактивни противовъзпалителни аналгетични средства. Виж ' например R.G. Child et al., J.Pharm.Sci., 66, 466-476 (1976). Обратно, сега е намерено, че съединения, които проявяват мощна МР инхибиторна активност, съдържат заместител със значителна големина при пропановата или бутановата част на молекулата. Бифениловата част на най-добрите МР инхибитори за предпочитане съдържа заместител на 4' позиция, макар че, когато пропановата или бутановата част са оптимално заместени, незаместените бифенилови съединения съгласно изобретението имат значителна активност, за да се смятат реалистични лекарствени средства.
В допълнение към съединенията,описани по-горе, изобретението се отнася също и до фармацевтични състави с матрична металопротеазна инхибиторна активност, които състави съдържат съединение съгласно изобретението, както са описани накратко по-горе и в подробности по-долу;и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на хора за достигане на ефект, който е облекчаване на остеоартрит, ревматоиден артрит, септичен артрит, болест на периодонта, улцерация на корнеята, протеинурия, аневризмена болест на аортата, дистрофобна епидермолизис булбоза, състояния.водещи до възпалителни отговори, остеопения с медиатор МР, болест на темпоралномандибуларната става или заболявания на нервната система с демиелация, забавяне на туморни метастази или на дегенеративна загуба на хрущял вследствие травматично увреждане на ставите, намаляване на коронарна тромбоза от разкъсване на атеросклерозна плака или подобряване на контрола над раждането, методът?обхващащ прилагането натакова количество от съединение съгласно изобретението, както е описано по-горе и в повече подробности по-долу, което е ефективно да инхибира активността на поне една матрична металопротеаза и има за резултат постигането на желания ефект.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ
Описанието може да бъде по-добре разбрано при разглеждане на подробното описание по-долу, взето във връзка с фигурите, където;
Фиг.1 е графика, която показва инхибиране на B16.F10 експериментални метастази у мъжки BDF1 мишки посредством съединенията от изобретението при 40 mg/kg (ро).
Фиг.2 е графика, която показва инхибиране на B16.F10 спонтанни метастази у мъжки BDF1 мишки посредством съединенията от изобретението при 10 mg/kg (ро).
Фиг.З е графика, която показва инхибиране на SKOV-3 асцити у женски Balb/c nu/nu мишки посредством съединенията от изобретението при 40 mg/kg (ро).
По-специално, съединенията съгласно изобретението са продукти с матрича металопротеазна инхибиторна активност и имат обща формула (T)XA-B-D-E-G (I) в която (Т)ХА означава заместена или незаместена ароматна или хетероароматна част.избрана от следните групи:
ίΤ^Ί (Τ)χ—+ и (Τ)χ в които R1 означава Н или алкил с 1-3 въглеродни атоми.
В тези структури ароматният пръстен е означен като А пръстен или А единица и всеки Т означава заместител, означен като Т група или Т единица. Заместителите Т са независимо избрани от халогените -F, -CI, -Вг и -I, алкил с ΙΙΟ въглеродни атоми, халоалкил с 1-10 въглеродни атоми, алкенил с 2-10 въглеродни атоми, алкинил с 2-10 въглеродни атоми, -(СН2)РО, където р е 0 или числата 1-4 и -алкенил-Q, където алкенилната част съдържа 2-4 въглеродни атоми. Q във всяка от последните две групи е избран от групата арил с 6-10 въглеродни атоми, хетероарил с 4-9 въглеродни атоми и поне един Ν, О или S хетероатом, -CN, -СНО, -NO2, CO2R2, -OCOR2, -SOR3, -SO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, -C(O)R2, -N(R2)2, -N(R2)COR2, -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2, -chn4, -OR4 и -SR4. Групите R2, R3 и R4 са дефинирани^както следва:
R2 означава H, алкил с 1-6 въглеродни атоми, арил с 6-10 въглеродни атоми, хетероарил с 4-9 въглеродни атоми и поне един Ν, О или S хетероатом, арилалкил, в който арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, а алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми или хетероарилалкил, в който хетероарилната част съдържа 4-9 въглеродни атоми и поне един N, О или S хетероатом, а алкилната част съдържа
1-4 въглеродни атоми,
R3 означава алкил с 1-4 въглеродни атоми, арил с 610 въглеродни атоми, хетероарил„съдържащ 4-9 въглеродни атоми и поне един N, О или S хетероатом, арилалкил, в който арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, а алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми или хетероарилалкил, в който хетероарилната част съдържа 4-9 въглеродни атоми и поне един N, О или S хетероатом, а алкилната част съдържа
1-4 въглеродни атоми,
R4 означава Н, алкил с 1-12 въглеродни атоми, арил с 6-10 въглеродни атоми, хетероарил;съдържащ 4-9 въглеродни атоми и поне един N, О или S хетероатом, арилалкил, в който арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, а алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми или хетероарилалкил, в който хетероарилната част съдържа 4-9 въглеродни атоми и поне един N, О или S хетероатом, а алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми, алкенил с 2-12 въглеродни атоми, алкинил с 2-12 въглеродни атоми, -(CqH2qO)rR5, където q е 1-3, г е 1-3 и R5 е Н, при условие, че q е по-голямо от 1 или R5 е алкил с 1-4 въглеродни атоми или фенил, -(CH2)SX, където s е 2-3 и X е халоген или -C(O)R2.
Всяко ненасищане в частта, която е свързана с Q или която е част от Q;e отделено от N, О или S на Q с поне един въглероден атом и броят на заместителите, обозначен с х^е 0, 1 или 2.
В общата формула (I) В означава ароматен или хетероароматен пръстен^избран от групата:
която R1 е дефиниран както по-горе. Тези пръстени са означени като В пръстен или В част.
D в общата формула (I) означава частите
O=NOH, или
Е в общата формула (I) означава верига с η въглеродни атоми, носеща m заместители R6, означени като R6 групи или R® единици. R® групите са независими заместители или образуват спиро или неспиро пръстени. Пръстените могат да се формират по два начина: а) две групи R® се свързват и заедно с атом(и) от веригата,към която двете R® групи са свързани и който и да е лежащ между тях атом от веригата образуват 3-7-членен пръстен;и Ь) една група R® е свързана към веригата, върху която тази група R® се намира и заедно с въглероден(и) атом(и) от веригата, към който е свързана тази R® група и които и да са атоми от веригата образуват 3-7-членен пръстен. Броят η на въглеродните атоми от веригата е 2 или 3, а броят m на R® заместителите е числото 1-3. Броят на въглеродните атоми на всички R® групи е най-малко два.
Всяка група R® е независимо избрана от групата заместители.изброени по-долу като пунктове 1-14:
1) R® групата може да бъде алкил с 1-10 въглеродни атоми, при условие, че ако А пръстенът е фенил, В пръстенът е фенилен, m е 1, η е 2 и алкилната група е разположена върху алфа въглеродния атом спрямо частта D,тогава х е 1 или 2.
2) R® групата може да бъде арил с 6-10 въглеродни атоми, при условие, че А пръстенът е фенил, В пръстенът е фенилен, арилната група е фенил, η е 2 и m е 1 или 2, тогава η е 1 или 2.
3) R6 групата може да бъде хетероарил,съдържащ 49 въглеродни атоми и поне един N, О или S хетероатом.
4) R6 групата може да бъде арилалкил, в който арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, а алкилната част съдържа 1-8 въглеродни атоми.
5) R6 групата може да бъде хетероарилалкил, в който хетероарилната част съдържа 4-9 въглеродни атоми и поне един N, О или S хетероатом, а алкилната част съдържа
1- 8 въглеродни атоми.
6) R® може да бъде алкенил с 2-10 въглеродни атоми.
7) R® може да бъде арилалкенил, в който арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, алкенилната част съдържа 2-5 въглеродни атоми.
8) R® може да бъде хетероарилалкенил, в който хетероарилната част може да съдържа 4-9 въглеродни атоми и поне един N, О или S хетероатом, а алкенилната част съдържа
2- 5 въглеродни атоми.
9) R6 може да бъде алкинил с 2-10 въглеродни атоми.
10) R6 може да бъде арилалкинил, в който арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, а алкинилната част съдържа 2-5 въглеродни атоми.
11) R® може да бъде хетероарилалкинил, в който хетероарилната част съдържа 4-9 въглеродни атоми и поне един N, О или S хетероатом, а алкинилната част съдържа 2-5 въглеродни атоми.
12) R® може да бъде -(CH2)tR7, където t е 0 или числата 1-5 и R7 е избран от групата
както и съответни хетероарилни части, в които арилната част на арилсъдържащата R7 група се състои от 4-9 въглеродни атоми и поне един N, О или S хетероатом. Във всяка R7 група Y означава О или S, R1, R2 и R3 са дефинирани по-горе и и е 0, 1 или 2, при условие, че когато R7 е
f
N—R2 и А пръстенъте фенил, В пръстенът е фенилен, m е 1, η е 2 и t е 0, тогава х е 1 или 2.
13) R6 може да бъде -(CH2)VZR8, където v е 0 или числата 1-4, Z означава -S-, -S(O)-, -SO2- или -О- и R8 е избран от групата алкил с 1 до 12 въглеродни атоми, арил с 6 до 10 въглеродни атоми, хе те роарид-сдържащ 4-9 въглеродни атоми и поне един N, О или S хетероатом, арилалкил, в който арилната част съдържа 6-12 въглеродни атоми, а алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми, хетероарилалкил, в който арилната част съдържа 4-9 въглеродни атоми и поне един N, О или S хетероатом, а алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми, -C(O)R9, където R9 означава алкил с 2-6 въглеродни атоми, арил с 6-10 въглеродни атоми, хетероарил.съдържащ 4-9 въглеродни атоми и поне един N, О или S хетероатом, или арилалкил, в който арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, хетероарил„съдържащ 4-9 въглеродни атоми и поне един N, О или S хетероатом, а алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми, при условие че
- когато R8 е -C(O)R9, Z е -S- или -0-,
- когато Z е -О-, R8 може да бъде -(CqH2qO)rR5, където q, г и R5 са дефинирани по-горе;и
- когато А пръстенът е фенил, В пръстенът е фенилен, me1,ne2nve0, тогава х е 1 или 2.и
14) R® групата може да бъде -(CH2)wSiR103, където-w е число от 1 до 3 и R10 означава алкил с 1 до 2 въглеродни атома.
Освен това, арилната или хетероарилната част на всяка от Т или R® групите в даден случай може да носи до два заместителя,избрани от групата -(CH2)yC(R,1)(R’2)OH, -(CH2)yOR11, -(CH2)ySR11, -(CH2)yS(O)R11, -(CH2)yS(O)2R11, -(CH2)ySO2N(R11 )2, -(CH2)yN(R11)2, -(CH2)yN(R11)COR12, -OC(R1,)2O-, където двата кислородни атома са свързани с ариловия пръстен, -(CH2)yCOR11, -(CH2)yCON(R1 ’h, -(CH2)yCO2R11, -(CH2)yOCOR11, -халоген, -CHO, -CF3, -NO2, -CN и -R12, където у e 0-4, R11 означава H или алкил c 1-4 въглеродни атоми и R12 означава алкил с 1-4 въглеродни атоми.
G в общата формула (I) означава -РОзН2, М,
където М означава -СО2Н, -CON(R11)2 или -CO2R12 и R13 означава която и да е от страничните вериги на 19-те нециклични природно срещащи се аминокиселини. Фармацевтично приемливи соли на съединенията също са в обхвата на общата формула (I) съгласно изобретението.
От съединенията съгласно изобретението следващите се предпочитат.
Заместителят Т е за предпочитане халоген или етер OR4, където R4 за предпочитанееалкил с 1-12 въглеродни атоми или арилалкил, в който арилната част е с 6-10 въглеродни атоми и алкидната част съдържа 1-4 въглеродни атоми. Особено се предпочита Т да бъде халоген и когато Т е OR4, R4 да бъде алкил с 1-6 въглеродни атоми или бензил.
Индексът х, който дефинира броя на Т заместителите;е за предпочитане 1 или 2, като повече се предпочита 1 и този заместител да бъде на 4-място в А пръстена.
Пръстенът А за предпочитане е фенилов или тиофенов пръстен, като повече се предпочита фенилов пръстен.
Пръстенът В е за предпочитане 1,4-фениленов или
2,5-тиофенов пръстен.като повече се предпочита 1,4фениленов пръстен.
Частта D за предпочитане е карбонилна група.
Групата R6 за предпочитане е:
1) арилалкил, където арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, а алкилната част съдържа 1-8 въглеродни атоми,
2) -(CH2)tR7, където t е 0 или число 1-5 и R7 е имидоилна група^съдържаща ароматен остатък; или
3) -(CH2)vZR8, където v е 0 или число 1-4, Z е S или О и R8 е арил с 6-10 въглеродни атоми или арилалкил, където арилната част съдържа 6-12 въглеродни атоми, а алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми»
Повече се предпочита групата R6 да бъде следната, но и тук всяка ароматна част е за предпочитане заместена:
1) арилалил, където арилната част е фенил и алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми?
2) -(CH2)tR7, където t е число 1-3 и R7 е Nфталимидоил, N-(1,2-нафталендикарбоксимидоил), N-(2,3нафталендикарбоксимидоил) или N-(1,8-нафталендикарбокс имидоил).или
3) ) -(CH2)vZRa, където v е число 1-3, Z е S и R8 е фенил.
Повече се предпочита G да бъде група на карбоксилна киселина.
Така^както е използвана тук.дефиницията алкил” означава група с права или разклонена верига, циклична или полициклена група. Дефиницията халоалкил означава частично или напълно халогенирана алкилна група като -(CH2)2CI, -CF3 и -C6Fi3, например.
Пръстенът В от общата формула (I) е заместен или незаместен ароматен или хетероароматен пръстен, в който всеки от заместителите е група, която не може да бъде причина молекулата да загуби активния сайт на желания ензим или да разруши относителните конформации на пръстените А и В, така че да се нанесе вреда. Такива групи могат да бъдат нисш алкил, нисш алкокси, CN, NO2, халоген и т.н., но не трябва да има ограничение само до тях.
Съгласно едно изпълнение изобретението се отнася до съединения с обща формула (I), в която най-малко една от частите А, В и Т и R6 съдържат хетероароматен пръстен. Предпочитани съединения.съдържащи хетероатомни пръстени;са тези, в които хетероарилните групи са хетероарил с 4-9 въглеродни атоми.състоящи се от 5-6членен хетероатомен пръстен.съдържащ О, S или NR1, когато пръстенът е 5-членен и N, когато пръстенът е 6-членен. Особено предпочитани съединения7съдържащи хетероароматен пръстен.са тези, в които най-малко една от. частите А и В се състои от тиофенов пръстен. Когато А частта е тиофен, той за предпочитане се свързва с В частта на 227 място и носи един заместител от група Т на 5-място. Когато В частта е тиофен, той за предпочитане се свързва посредством 2-ро и 5-то място с частите D и А респективно.
В общата формула (I) пръстените А и В за предпочитане са фенил и фенилен респективно, като за предпочитане А пръстенът носи поне един заместител Т.за предпочитане локализиран на най-отдалеченото място в А пръстена от това, с което е свързан В пръстенът, D частта за предпочитане е карбонилна група и G частта за предпочитане е карбоксилна група.
Съгласно друго изпълнение изобретението се отнася до съединения с обща формула (I), при които в Е частта η означава 2 и m е 1. Тези съединения така притежават два въглеродни атома между D частта и G частта и носят един заместител върху тази верига с два въглеродни атома.
Съгласно друго изпълнение изобретението се отнася до съединения с обща формула (I), в която А пръстенът е заместена или незаместена фенилна група, пръстенът В е р-фенилен и арилните части на съдържащия арил заместител Т и R6 заместителите съдържат само въглерод в пръстените. Така тези съединения не съдържат хетероатомни пръстени.
В друго изпълнение изобретението се отнася до съединения с обща формула (I), в която m е 1 и R6 е независим заместител. Тези съединения съдържат само един заместител R6 върху Е частта и този заместител не е включен в пръстен. Предпочитани съединения в тази връзка са тези с формула (
—CH2—CHR6—CO2H в която х е 1 или 2 и един заместител група Т е локализиран на 4-място в пръстен А, съответно на мястото на свързване между А и В пръстените. Заместителят Т в тази връзка за предпочитане е -CI, -Вг или -1^или етер -OR4. Повече се предпочитат съединения7съдържащи само един заместител Т на 4-място в пръстена А съответно на свързването към пръстена В.
Предпочитани съединения с обща формула (I), в която R6 е -(CH2)tR7 е когато t е число 1-5. Предпочитани съединения с формула (I), в която R6 е -(CH2)VZR8 е когато v е число 1-4 и Z е -S- или -О-. Предпочитани съединения с обща формула (I), в която R® е алкил е когато съдържа 4 или повече въглеродни атоми и в които R® е арилалкил,съдържащ 2-3 въглеродни атоми в алкилната част на този арилалкил.
Съгласно друго изпълнение изобретението се отнася до съединения с обща формула (I), в която броят на заместителите m в Е частта е 2 или 3. Когато m е 2, две групи R6 са независими заместители или заедно образуват спиропръстен, или една група R6 е независим заместител, а другата образува спиропръстен. Когато m е 3, две групи R6 са независими заместители и една група R6 образува пръстен или две групи R® образуват пръстен и една група R® е независим заместител, или три групи R® са независими заместители. Така това са съединения, в които Е частта е дизаместена или тризаместена, като в случай на дизаместване пръстените.формирани с една или две R® групи.
са спиропръстени, а в случай на тризаместване, с R® групите могат да се формират или спиро или неспиропръстени.
Съгласно друго изпълнение изобретението се отнася до съединения с обща формула (I), в която броят на заместителите m в частта Е е 1 или 2. Когато те 1,с групата R® се конструира спиропръстен. Когато m е 2, с две групи R® се конструира спиропръстен или една група R6 е независим заместител, а с другата се формира неспиропръстен. Тук се отнасят съединения, в които Е частта носи един или два заместителя R6 и поне един от тези заместители е включен в неспиропръстен.
По-специално, представители на такива съединения с обща формула (I), в които един или повече заместители R6 са включени във формирането на неспиропръстени7имат Е части със следната структура:
СдНгд-2-k
където а е 0,1 или 2, b е 0 или 1, с е 0 или 1, d е 0 или 1, c+d е 0 или 1, е е 1-5, f е 1-4, g е 3-5, h е 2-4, i е 0-4, j е 0-3, k е 0-2, общият брой на групите R6 е 0, 1 или 2, U означава О, S или NR1 и ζ е 1 или 2, всяка група R14 е независимо избрана от групата алкил с 1-9 въглеродни атоми, арилалкил, в който алкилната част съдържа 1-7 въглеродни атоми и арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, алкенил с 2-9 въглеродни атоми, алкенил,заместен с арил, където алкенилната част съдържа 2-4 въглеродни атоми и арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, алкинил с 2-9 въглеродни атоми, алкинил, заместен с арил, където алкинилната част съдържа 2-4 въглеродни атоми и арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, арил с 6-10 въглеродни атоми, -COR2, -CO2R3,
-CON(R2)2. -(CH2)tR7. където t e 0 или число 1-4 и -(CH2)VZR8, където v е 0 или число 1 до 3 и Z означава -S- или -О-. R1, R7 и R8 са дефинирани по-горе.
Предпочитани съединения с обща формула (I), в която една или повече от заместителите R6 са включени във формираните неспиропръстени.имат Е част със следната структура:
където a, b, с, d, (c+d), е, g, i, k, общият брой на групите R6, U и R14 са дефинирани по-горе.
Особено предпочитани съединения с обща формула (I), в която един или повече заместители R® са^включени във формирането на неспиропръстени с обща формула
в която индексът х е 1 или 2, един заместител Т е локализиран на 4-място на пръстена А, съответно на точката на свързване между А и В пръстените, е означава 2 или 3 и R’4 е дефиниран по-горе.
Изобретението се отнася до някои междинни съединения.полезни за синтез на някои от претендираните инхибитори. Тези междинни съединения са с обща формула:
в която Е означава
Т е заместител и х е 1 или 2.
За всеки специалист е ясно, че много от съединенията съществуват в енантиомерни или диастереомерни форми и = е ясно, че такива стереоизомери най-общо притежават различни активности в биологичните системи. Изобретението включва всички възможни стереоизомери, които притежават инхибиторна активност спрямо МР, независимо от тяхното стереоизомерно определяне, както и смеси от стереоизомери, в които поне един член притежава инхибиторна активност.
Особено предпочитани съединения съгласно изобретението са посочените и наименувани по-долу съединения:
196 4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-2-(фенилтиометил)бутанова киселина
197 4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-28-(фенилтиометил)бутанова киселина
198 4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-2Р-(фенилтиометил)бутанова киселина
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-2-(3-фенилпропил)бутанова киселина
4-[4-(4-хлорофенил )фенил]-4-оксо-2В-(3-фенилпропил)бутанова киселина
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-23-(3-фенилпропил)бутанова киселина
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-2-[2-(3-1М,Мдиетилкарбамоилфенил]бутанова киселина 4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-23-[2-(3-М,Мдиетилкарбамоилфенил]бутанова киселина 4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-2К-[2-(3-М,Мдиетилкарбамоилфенил]бутанова киселина 4-[4-(4-пентилоксифенил)фенил]-4-оксо-2-(3-фенилпропил)бутанова киселина
4-[4-(4-пентилоксифенил)фенил]-4-оксо-23-(3фенилпропил)бутанова киселина 4-[4-(4-пентилоксифенил)фенил]-4-оксо-2В-(3фенилпропил)бутанова киселина 4-[4-(4-бензилоксифенил)фенил]-4-оксо-2-(3-фенил пропил)бутанова киселина
4-[4-(4-бензилоксифенил)фенил]-4-оксо-23-(3фениллропил)бутанова киселина
4-[4-(4-бензилоксифенил)фенил]-4-оксо-2В-(3фенилпропил)бутанова киселина 4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-2-(2-фталимидоетил)бутанова киселина
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-28-(2-фталимидо етил)бутанова киселина
4-[4-(4-хлорофенил )фенил]-4-оксо-2Н-(2-фталимидо
294
296
297
298
299
300
360
361
362 етил)бутанова киселина транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-транс-2фенилтиоциклопентанкарбоксилна киселина (18,2В,58)-транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-транс-2-фенилтиоциклопентан карбоксилна киселина (18,28,5Н)-транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-транс-2-фенилтиоциклопентан карбоксилна киселина транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-цис-2-(2 метоксикарбонилфенилтио)циклопентанкарбоксилна киселина (18,28,58)-транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-цис-2-(2- метоксикарбонилфенилтио)циклопентанкарбоксилна киселина (1 А,2В,5Н)-транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-цис-2-(2- метоксикарбонилфенилтио)циклопентанкарбоксилна киселина транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-транс-
2-фталимидометилциклопентан карбоксил на киселина (18,2Н,58)-транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-транс-2-фталимидометилциклопентан карбоксилна киселина (1Н,28,5В)-транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-транс-2-фталимидометилциклопентан карбоксилна киселина.
Общи методи за получаване
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се получат;като се иползват известни химически реакции и процедури. Независимо от това са представени следващите общи методи за получаване в помощ на синтезата на инхибиторите с повече подробни конкретни примери, които са представени по-долу в експерименталната част, описваща примерите за получаване.
Всички видове заместители са такива.както са описани в общата част на описанието, ако не са конкретно посочени по-долу. Индексът п е отделно дефиниран за всеки метод. Когато различните заместители с дадените символи (напр. R6 или Т) се използват повече от един път в дадената структура, ясно е, че всяка от тези групи може да бъде неависимо избрана от обхвата на дефинициите за този символ. Както е посочено по-горе, съединенията съгласно изобретението съдържат като Е част верига с 2 или 3 въглеродни атоми.носеща 1 до 3 заместителя R6, които не са дефинирани като Н. Обратно, трябва да се посочи, че в схемите по-долу за общите методи R6 групите са използвани така, че техните дефиниции включват Н, за да се покаже къде такива групи могат да присъстват в структурата и за по-лесно начертаване. Няма изменение в дефиницията на R® с това нестандартно използване обаче. Така, само за целите на схемите за общите методи по-долу R® може да бъде Н освен изредените за R® значения. Крайните съединения съдържат 1 до 3 групи R®, които не са водород.
Общ метод А. Съединенията съгласно настоящото изобретение, в които пръстените А и В са заместени фенил^и фенилен съответно^се получават удобно при изполване на реакция на Фридел-Крафтс между заместен бифенил II и активирано ацилсъдържащо междинно съединение като янтарен или глутаров анхидрид III или киселинен хлорид IV, в присъствие на катализатор Люисова киселина като алуминиев трихлорид в апротен разтворител като 1,1,2,2-тетрахлоретан. Добре известната реакция на Фридел-Крафтс може да се проведе при изполване на много алтернативни ратворители и киселинни катализатори.както е описано от Е.Berliner, Org.React., 5, 229 (1949) и Н.Heaney, Comp. Org. Synth., 2, 733 (1991).
Метод A
Ако анхидридът ill е монозаместен или полизаместен по несиметричен начин, суровият продукт I-A често съществува като смес от изомери, получена при атака на анхидрида при който и да е от двата карбонила.
Получените изомери могат да се разделят на чистите форми чрез кристализация или хроматография.като се използват стандартни методи?известни на специалистите.
Когато не са търговски достъпни, янтарните анхидриди III могат да се получат чрез кондензация по Stobbe на диалкилсукцинат с алдехид или кетон (като в страничната верига се получава R®), и след това каталитично хидрогениране, хидролиза на междинния хемиестер до дикиселина и след това превръщане до анхидрида III чрез взаимодействие с ацетилхлорид или оцетен анхирид. Алтернативно, междинният хемиестер се превръща чрез взаимодействие с тионилхлорид или оксалилхлорид до киселинен хлорид IV. За преглед на кондензацията по Stobbe, включително подходящи разтворители и основи виж W.S.Johnson and G.Н.Daub, Org. React., 6, 1 (1951). Този метод, както е предложен за получаване на III (Re = Η, изобутил и Н, норм-пентил), е описан от D.Wolanin et al., US № 4 771 038, 13 септ.,1988.
Метод А е особено полезен за получаване на циклични съединения като I-A-3, в които две R® групи са свързани в метиленова верига.като образуват 3-7-членен пръстен. Анхидриди с малък пръстен (3-5-членни) са лесно достъпни като цис-изомери, които водят до получаване на цис-съединения I-A-3 съгласно изобретението. Транссъединения I-A-4 се получават след това чрез третиране на
I-A-3 с основа като DBU в ТХФ. Заместените 4-членни пръстенни изходни анхидриди като III-A-1 се получават при фотохимична 2+2 реакция.както е показано по-долу. Този метод е особено подходящ за получаване на съединения, в които R14 е ацетокси или ацетоксиметилен. След последващата Фридел-Крафтсова реакция ацетатът може да
се отстрани чрез алкална хидролиза, а карбоксилната защита чрез превръщане до 2-(триметилсилил)етилов естер. Полученото междинно съединение с R14 = СН2ОН може да се превърне в съединения съгласно изобретението с други R14 групи.като се използва процедурата.описана в общия метод К.
___ UV светлина^ ^=^Xr14 ацетонитрил* \14 V III-A-I
Методът на Фридел-Крафтс е полезен също, когато има двойна връзка между С-2 и С-3 в янтарната верига (от малеинов анхидрид или анхидрид на 1 -циклопентен-1,2дикарбоксилна киселина, например) или когато има двойна връзка в страничната верига, както при използване на итаконов анхидрид като изходен продукт за получаване на съединения, където двете R® групи;намиращи се при един въглероден атом от веригата.заедно образуват екзометиленова (=СН2) група. Последващото използване на тези съединения е описано в методи D и Е.
Общ метод В. Алтернативно, съединенията I могат да се получат чрез реакционна последователност7включваща моноалкилиране на диалкилмалонат VI с алкилхалогенид до образуване на междинното съединение VII, след това алкилиране с халометилбифенилкетон VIII до получаване на междинното съединение IX. Съединенията със структурата IX след това се хидролизират с водна основа и след това се нагряват, за да се декарбоксилира междинната малонова киселина;като се получава I-B-2 (метод В-1). Като се използва един еквивалент водна основа^се получават естерите l-B-2 с R12 алкил, а като се използват повече от два еквивалента основа?се получават киселините (R12 = Н). В даден случай нагряване не се използва и се получава дикиселината или киселинен естер I-B-1. Алтернативно, междинният диестер IX може да се нагрее в присъствие на силна киселина като концентрирана солна киселина в оцетна киселина в затворена тръба при около 110°С в продължение на около 24 часажато се получава l-B-2 (R12 = Н).
Алтернативно, взаимодействието на VI с VIII може да се проведе преди това с алкилхалогенида?като се получава също IX (метод В-2).
Междинните съединения VIII се образуват от бифенили II по реакцията на Фридел-Крафтс с халоацетилхалогениди като бромоацетилбомид или хлороацетил хлорид или оцетен анхидрид и полученият продукт се халогенира, например с бром, като се получава VIII (X = Вг).
Метод В има предимството, че се получават отделни региоизомери, докато по метод А се получават смеси. Метод В е особено полезен, когато страничните вериги R® съдържат ароматни или хетероароматни пръстени, с това, че когато метод А се използва^могат да участват в реакции на вътрешномолекулно ацилиране, което дава странични продукти. Този метод е също много полезен, когато R® групатвусвърана с карбоксилната група на крайното съединение?съдържа хетероатоми като кислород, сяра или азот или повече комплексни функции като имидни пръстени. >
Метод В
О X
I-B-1 ’-θ-2
Общ метод С. Особено полезен е при използване на хирална HPLC за разделяне на енантиомерите на рацемичната смес (виж например D. Arlt, B.Boemer, R. Grosser and W.
Lange, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991) № 12). Съединенията съгласно изобретението се получават като чисти енантиомери чрез използване на хирален допълнителен начин - виж например D.A.Evans, Aldrichimica Acta, 15(2), 23 (1982) и други подобни цитати.известни на специалистите.
С-1. Киселинен халогенид X взаимодейства с литиева сол на XI с допълнителна хиралност (R е често изопропил или бензил)?като се получава междинното съединение XII, което обратно се алкилира при ниска температура (обикновено под -50°С) с хало-трет-бутилацетил Х1П?като се получава чист изомер XIV. Използването на XI с пропитоволжна хиралност води до получаване на XIV с противоположна хиралност. Превръщането на XIV до енантиомерно чиста дикиселина XV се извършва чрез третиране с литиев хидроксид/водороден пероксид в ТХФ/вода, след това с киселини като трифлуороцетна киселина. Съединение XV след това се превръща до енантиомерно чист анхидрид Ill-А чрез третиране с ацетилхлорид. Използване на реакция на Фридел-Крафтс както в метод А,след това превръщане на III-D до I-C-1.
С-2. Бифениловият изходен продукт II може първо да взаимодейства по Фридел-Крафтс.както е описано по-горе с янтарен анхидрид и след това чрез естерификация по Фишер с нисш алкохол като метанол в присъствие на силна киселина като сярна киселина да се образува ацилно производно I-C-2. Карбонилната група на този продукт след това се блокира като кетал като този образуван чрез третиране с 1,2-бистриметил-силилоксиетан в присъствие на катализатор като триметил-силилтрифлат в подходящ разтворител. Много други кетални производни и реакционни условия.близки на специалиститечмогат също да се използват в този етап.Алкална хидролиза на естера и взаимодействие на получения l-C-3 с XI в присъствие на амидсвързващо средство като 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид води до получаване на амид I-C-3. Взаимодействие на този хирален амид с алкилиращо средство като алкил или арилалкилтрифлат или халогенид води до получаване на енантиомерно обогатен продукт I-C-5, който може да се превърне в крайния продукт
I-C-6 чрез третиране със слаба основа като литиев хидроксид /водороден пероксид и след това киселина.Тези деблокиращи етапи могат да се проведат във всякакъв ред.
Метод С-1
Hl-А I-C-1
Метод С-2
Ή свързващо средство Μ Ζ- »4 I
OTMS
OTMS
CF3SO2TMS разтворител разтворител
2) СН3ОН киселина
1) силна основа
2) R^DTf
О-^° о
1« К =2“>3
1) Люисова киселина
1) водна основа
PH2)in
РНгкн''''^)
1) ТХФ/НгО ЦОН/НгО
2) киселина
Общ метод D. Съединения, в които R® са алкил- или арил- или хетероарил- или ацил- или хетероарилкарбонил тиометилен^се получават по методи.аналогични на тези; описани в WO 90/05719. Така заместен итаконов анхидрид XVI (п = 1) взаимодейства при условията на Фридел-Крафтсова реакция.като се получава киселина I-D-1, която може да се раздели чрез хроматография или кристализация из малки количества изомерна I-D-5. Алтернативно, I-D-5 се получава’ чрез взаимодействие на съединенията съгласно изобретението I-D-4 (по който и да е от методите А до С) с формалдехид в присъствие на основа.
Съединенията I-D-1 или I-D-5 след това взаимодействат с меркаптопроизводните XVII или XVIII в присъствие на катализатор като калиев карбонат, етилдиизобутиламин, тетрабутиламониев флуорид или свободни радикалови инициатори като азобисизобутиронитрил (AIBN) в разтворител като диметилформамид или тетрахидрофуран.като се получават съединенията съгласно изобретението l-D-2, l-D-3, I-D-6 или I-D-7.
Метод D
η е 1 или 2
Общ метод Е. Взаимодействието на заместен в даден случай малеинов анхидрид XIX, при условия на ФриделКрафтс, с II води до получаване на съединение Ι-Ε-1, което обратно взаимодейства или с меркапто производните XVII или XVIII.като се получават съединенията съгласно изобретението Ι-Ε-2 или Ι-Ε-3 или със заместен амин XX до получаване на съединението съгласно изобретението Ι-Ε-4. Естерификацията на Ι-Ε-1 (R® = Н) с СНз/DBU и след това реагент XXI и AgF и след това алкална хидролиза води до получаване на пироли дин I-E-5 съгласно изобретението. R14 може да бъде различни алкилови или арилалкилови, включително бензилов остатъци. Взаимодействието на междинния естер (от етап 2) с бензилоксикарбонилхлорид в ТХФ при нагряване под обратен хладник и след това хидролиза води до получаване на съединения съгласно изобретението, където R14 е бензилоксикарбонил.
Метод Е
Общ метод F. Биарилсъединения като тези от настоящата заявка могат също да се получат по метод на кръстосано свързване по Suzuki или Stille на арилни или хетероарилни метални съединения, в които металът е цинк, калай, магнезий, литий, бор, силиций, мед, кадмий и други подобни с арил- или хетероарилхалогенид или трифлат (трифлуорометансулфонат) или подобни. В уравнението на реакцията;посочено по-долу?или Менили X е металът, а другият е халогенид или трифлат. Pd(com) е разтворим комплекс на паладий като тетракис(трифенилфосфин)47 паладий(О) или бис-(трифенилфосфин)-паладиев(П)хлорид. Тези методи са добре известни на специалистите. Виж например A,Suzuki, Pure Appl. Chem., 66, 213-222 (1994),
A.Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419-422 (1991) и V.Farina and G.Roth, Metal-Organic Chemistry” volume 5 (Chapter 1), 1994 (под печат).
Изходните продукти XXIII (В= 1,4-фенилен) се получават лесно.като се използват методи.аналогични на тези от методи А, В или С, но като се използва халобензен вместо бифенил като изходен продукт. Ако се желае, продуктите, в които X е халоген.могат да се превърнат до такива, в които X е метал, по реакции.добре известни на специалистите като третиране на бромомеждинното съединение с хексаметилдикалай и паладиев тетракистрифенилфосфин в толуен при нагряване под обратен хладник.като се получава триметилкалаено междинно съединение. Изходните продукти XXIII (В=хетероарил) най-удобно се получават по метод С, но като се използва леснодостъпен хетероарил, вместо бифенил като изходен продукт. Междинните съединения XXII са или търговски достъпни,или се получават лесно от търговски продукти по методи,добре известни на специалистите.
Тези общи методи са полезни за получаване на съединения, за които Фридел-Крафтсовите реакции като тези от метод А, В, С, D или Е биха довели до смеси с различни биарилацилирани продукти. Метод F е особено полезен също така за получаване на продукти, в които арилните групи А или В съдържат един или повече хетероатоми (хетероарили) като тези съединения, които съдържат тиофенови, фуранови, пиридинови, пиролови, оксазолови, тиазолови, пиримидинови или пиразинови пръстени или подобни вместо фенили.
Метод F (T)XA-Met + X-B-E-G -► (T)XA-B-D-E-G
Pd(com)
XXII XXIII l-F
T, x, А, В, Е и G имат значенията както в (I)
Met = метал и X = халогенид или трифлат или
Met = халогенид или трифлат и X = метал.
Общ метод G. Когато R® групите съгласно F образуват заедно 4-7-членен карбоциклен пръстен,както е при междинното съединение XXV по-долу, спрежението на двойната връзка с кетогрупата може да се премести чрез третиране с два еквивалента силна основа като диизопропиламин или литиев хексаметилсилиламид.или подобни и взаимодействието да се спре с киселина^като се получават съединения със структура XXVI. Взаимодействието на XXVI с меркапто производни.като се използват методи^ аналогични на тези от общия метод D, след това води до циклични съединения I-G-1 или I-G-2.
Метод G ο
l-G-2
Общ метод Н. Съединенията съгласно изобретението, в които R® групите образуват 4-7-членен карбоциклен пръстен както при 1-Н по-долу и R14 е алкил или арилалкил, се получават съгласно метод Н. Изходният продукт XXVII взаимодейства с два еквивалента силна основа като литиев диизопропиламид (LDA) и след това с алкил- или арилалкилхалогенид (R14X).KaTO се получават междинните съединения XXVIII. Този продукт след това се редуцира до алкохола с редуциращо средство, което е способно селективно да редуцира кетона, като натриев борохидрид и след това чрез дехидратиране с трифенилфосфин / диетилов азодикарбоксилат (DEAD) в подходящ разтворител като ТХФ при нагряване под обратен хладник се получава XXIX. След хидролиза на естера с водна основа и след това образуване на амид с R12ONHR12 (R е нисш алкил, но обикновено СНз) , в присъствие на свързващо средство като дициклохексилдиимид (DCC) се получава XXX. Вместо XXX могат да се използват други ацилактивиращи групи,добре известни на специалистите, като киселинни хлориди или смесени анхидриди. Заместеният бифенилхалогенид XXXI взаимодейства с алкиллитий, като два еквивалента трет-бутиллитий, като се получава литииран бифенил XXXII, който след това взаимодейства с активираното ацилно съединение XXX. Полученото междинно съединение XXXIII след това се третира с диетилалуминиев цианид,като се получава междинно съединение XXXIV, което след това се хидролизира с водна киселина.като се получава съединението съгласно изобретението 1-К, което се пречиства чрез хроматография върху силикагел^като се получават чисти изомери.
Метод Η
XXVII
I-Η
Общ метод I. Съединенията съгласно изобретението, в които R® групите заедно образуват пиролидинов пръстен?се получават съгласно метод I.
Изходният продукт XXXV (L-пироглутаминол) взаимодейства в присъствие на катализатор киселина с бензалдехид XXXVI (може да бъде заместен)^като се получава бициклично производно XXXVII. След това се вкарва двойна връзкаЛкато се използва фенилселененилна методология^добре известна на специалистите^като се получава XXXVIII, което, обратно взаимодейства с винилмеден(1)комплекс?като се получава спретнат присъединителен продукт XXXIX. Такива реакции, при които Lig може да бъде, например, друг еквивалент винилна група или халогенид^са добре известни на специалистите. Редукцията с хидрид (литиевоалуминиев хидрид или подобни) на XXXIX и след това стандартно блокиране, например, с третбутилдиметилсилилхлорид води до получаване на ХХХХ, което обратно взаимодейства в даден случай със заместен бензилхлороформиат ХХХХЬкато се получава XXXXII. Озонолизата на това междинно съединение, последвана от редуктивно обработване (диметилсулфид, цинк/оцетна киселина или подобни),води до получаване на алдехида XXXXIII. При взаимодействието на този алдехид с бифенилорганометално съединение като XXXII се получава алкохол XXXXIV. Деблокиране на силилната група с, например, тетрабутиламониев флуорид и след това окисление с, например, пиридиниевдихромат или подобни води до получаване на съединенията съгласно изобретението 1-1-1, в които R14 е карбобензилоксигрупа.
Алтернативно, карбобензилоксигрупата се отстранява чрез ваимодействие с водород и катализатор като паладий върху въглен, при което се получава незаместеното съединение съгласно изобретението 1-1-2 и в даден случай след алкилиране се получава съединение 1-1-3. Крайните етапи са добре известни на специалистите. Алтернативно междинното съединение ХХХХ може директно де се обработи с озон и след това с помощта на другите етапи на този метод да се получи 1-1-3, в което R14 е в даден случай заместен бензил,вместо както е в 1-1-1.
!
Този метод е по-специално полезен за получаване на отделните енантиомери, защото изходният продукт XXXV е наличен или като нарисувания изомер, или като Dпироглутаминол за получаване на енантиомерни продукти.
Метод I
Общ метод J. Съединенията съгласно изобретението, в които Е означава заместена верига с три въглеродни атоми.се получават по метод J. Междинните съединения XXXXVII, ако не са достъпни като търговски продукт, се получават чрез взаимодействие на активирано проходно на бифенилкарбоксилна киселина XXXXV с два еквивалента силна основа като LDA и след това нагряване, за да се декарбоксилира междинната кетокиселина. Продуктът XXXVII след това се обработва с метиленмалонатно производно XXXXVIII в присъствие на силна основа като натриев хидрид, при което се получава заместен малонат XXXXIX. Този малонат може по-нататък да се алкилира при условията^познати на специалистите.до получаване на L, което обратно се обработва с киселина и след това се нагрява,като се получава съединението съгласно изобретението 1-J-1. Алтернативно, крайното алкилиране може да се пропусне.когато се получават съединения, където R6 свързан с карбоксила е Н. Алтернативно, XXXXVII може да се алкилира с естер на 3-халопропионова киселина LI в присъствие на основа ЮА.като се получава естер 1-1-2, който след това може да се хидролизира с водна основа, за да се получи съединение съгласно изобретението 1-J-3 при третиране с киселина. Този метод е особено полезен , когато някоя от групите R6 съдържа ароматен остатък.
Метод J
Метод К. Съединенията съгласно изобретението, в които две R8 групи са свързани,като образуват заместен 5членен пръстен.най-удобно се получават по метод К. При този /
метод киселината LII (R=H) се получава.като се използва последователността^описана в Tetrahedron, Vol. 37, Suppl., 1981, 411. Киселината е защитена като естер (R = бензил или
2-(триметилсилил)етил) при използване на свързващи средства като 1 -(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид и процедури7добре известни на специалистите. Заместеният бромодифенил LIII се превръща в Гринярдов реактив чрез третиране с магнезий, който след това взаимодейства с LII до получаване на алкохол LIV. Алкохолът LIV се превръща чрез третиране с основа до неговия мезилат като се използват условия добре известни на специалистите, при което се получава олефин LV. Алтернативно LIII се превръща до триметилкалаено междинно съединение посредством първоначално металиране на бромида с нормбутиллитий при ниска температура (-78°С) и след това третиране с хлоротриметилкалай и LII се превръща до енолтрифлат чрез взаимодействие с 2-[1Ч,М-бис(трифлуоро метилсулфонил)амино]-5-хлоропиридин в присъствие на силна апротна основа. Калаеният и енолтрифлатният междинен продукти след това се свързват в присъствие на Pd° катализатор, Cui и AsPh3 като се получава директно междинното съединение LV. След озонолиза на LV (обработка с метилсулфид) се получава алдехид LVI. Алтернативно обработване с OsO4 и след това с НЮ4 превръща LV в LVI.
Превръщането на ключовото междинно съединение LVI до съединение 1-К съгласно изобретението се извършва по няколко начина в зависимост от вида на функцията X на страничната верига. Взаимодействието на LVI с реагенти на Wittig и след това хидрогениране води до получаване на продукти, в които X е алкил, арил, арилалкил. Редукцията на алдехида LVI с LAH води до получаване на алкохол 1-К (Х=ОН). Алкохолът се превръща до фенилови естери или Nфталимидоилни съединения,като се използват подходящи изходни продукти и при условията на МИвипоЬи.добре известни на специалистите, виж О. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981). Алтернативно, алкохолът Ι-Κ (X = ОН) се превръща в отцепваща се група като тозилатна (X=OTs) или бромид (Х=Вг) чрез условия7добре известни на специалистите,^ след това заместване на отцепващата се група със серен или азиден нуклеофил^като се получават продукти с X = тиоетер или азид, които обратно се редуцират и ацилират?като се получават амиди (X=NHAcyl). След директно алкилиране на алкохола 1-К (Х=ОН) се получават съединения съгласно изобретението, в които X = OAcyl, а редукцията на алкохола с различни алкилхалогениди в присъствие на основа води до получаване на алкилетери (X=OR2). Във всички случаи крайният етап е отстраняване на блокиращата киселината група R.KaTo се получават киселини (R=H) чрез използване на условия, които зависят от стабилността на R и X, но във всички случаи добре известни на специалистите, като отстраняването на бензилна група става чрез алкална хидролиза на 2-(триметилсилил)етил чрез третиране с тетрабутиламониев флуорид.
Метод К
Метод L. Амиди на киселините съгласно изобретението могат да се получат от киселините чрез третиране в подходящ разтворител като дихлорметан или диметилформамид с първичен или вторичен амин и свързващо средство като дициклохексилкарбодиимид. Тези реакции са добре известни на специалистите. Аминовият компонент може да бъде прост алкил или арилалкил заместен или може да бъде производно на аминокиселина, в която карбоксилната група е блокирана, а аминната група е свободна.
Подходящи фармацевтично приемливи соли на съединенията съгласно настоящото изобретение са присъединителни с киселина соли,образувани с органични или неорганични основи. Йонът на солта^получен от такива основи, може да бъде метален йон, напр. алуминиев, алкалнометален йон като натриев или калиев, алкалнометален йон като калциев или магнезиев или йон на аминосол, голям брой от които са известни за целта. Примери са амониеви соли, арилалкиламини като дибензиламин и N,N-дибензилетилендиамин, нисши алкиламини като метиламин, трет-бутиламин, прокаин, нисши алкилпиперидини като N-етилпиперидини, циклоалкиламини като циклохексиламин или дициклохексиламин, 1-адамантиламин, бензатин или соли,получени от аминокиселини като аргинин, лизин или подобни. Физиологично приемливите соли като натриевите и калиевите соли и солите на аминокиселини могат да се използват в медицината.както е описано по-долу.и се предпочитат.
/ /
Тези и други соли, които не са по необходимост физиологично поносими,са полезни при изолиране или пречистване на продукт,приемлив за описаните по-долу цели.
Например, използването на търговски достъпни енантиомерно чисти амини като (+)-цинхонин в подходящи разтворители може да доведе до получаване на кристални соли на отделните енантиомери на съединенията съгласно изобретението, оставяйки противоположния енантиомер в разтвор, при метод.често наричан класическо разделяне.
I
Когато един енантиомер на съединение съгласно изобретението е обикновено по същество с по-висок физиологичен ефект, отколкото неговия антипод, този активен изомер може да се получи пречистен във форма или на кристали.или в течната фаза. Солите се получават чрез взаимодействие на съединенията съгласно изобретението като киселина с еквивалент основа.предоставяща желания /
основен йон в средата, в която солта се утаява, след което се лиофилизира. Киселината в свободна форма може да се получи от солта чрез обичайните методи на неутрализация, напр. с калиев бисулфат, солна киселина и т.н.
Намерено е, че съединенията от настоящето изобретение инхибират матричните металопротеази МР-3, МР9 и МР-2 и в по-малка степен МР-1 и поради това са полезни за лечение или предотвратяване на състояния.посочени в п
раздела предшестващо състояние на техниката. Тъй като други МР? неспоменати по-горе^делят висока степен на хомология с тези^изброени по-горе, специално в каталитичния сайт, предполага се, че съединенията съгласно изобретението биха могли да инхибират такива други МР в различни степени. Като се варират заместителите в биарилната част на молекулите, както и тези на пропановите или бутановите вериги на претендираните съединения, е показано, че се засяга относителното инхибиране на изброените МР. Така съединенията от този общ клас могат да бъдат настройвани чрез избиране на специфични заместители такива, че инхибирането на специфични МР.свързани със специфични патологични състояния,може да бъде усилено^като се изоставят невключените МР, които са по-малко засегнати.
Методът на лечение на състояния с медиатор матрична металопротеаза, може да бъде прилаган при бозайници, включително хора, които показват такива състояния.
Инхибиторите съгласно настоящото изобретение са предвидени за употреба за ветеринарни и хуманни приложения. За такива цели, те могат да бъдат използувани във фармацевтични състави,съдържащи активна/и/ съставка/и/ плюс един или повече фармацевтично допустими носители, разредители, пълнители,свързващи вещества и други помощтни вещества, в зависимост от предвидената дозирана форма и начин на приложение.
Прилагането на инхибиторите може да бъде по всеки подходящ начин,известен на специалистите от областта. Примерите за подходящо парентерално прилагане включват венозен, вътреставен, подкожен и мускулен път.
ЗА
Венозното приложение може да се използува.да се получи остра регулация на пиковите плазмени концентрации на лекарството. Подобрен полуживот и насочване на лекарството в ставните кухини може да бъде подпомогнато от затваряне на лекарството в липозоми. Възможно е да бъде подобрено насочването на липозомите към кухините на ставите чрез включване нв/лиганди във външната част на липозомите^които се свързват със синовиално-специфичните макромолекули. Алтернативно, могат да се използуват мускулни, вътреставни, или подкожни депоинжекции със или без микрокапсулиране на лекарството в разпадащи се микросфери, напр. съдържащи поли(01_-лактид-ко-гликолид), за да се получи продължително забавено освобождаване. За подобряване на поведението на лекарствената дозирана форма е възможно да се използува
i.p. имплантиран резервоар и преграда като Percuseal system, доставяна от Pharmacia. Подобрено поведение и податливост на пациента може да се постигне и при използуване на инжектор (напр. Novo Pin или Q-pen) или безиглен струен инжектор (напр. от Bioject, Mediject или Becton Dickinson). Продължително, от нулев порядък или друго точно контролирано освобождаване като пулсиращо освобождаване, също може да се постигне според нуждата, като се използуват имплантиращи се помпи с освобождаване на лекарството през канюла в синовиалните пространства. Примерите включват подкожно имплантирани осмотични помпи, доставяни от ALZA, като ALZET-осмотична помпа.
Назално прилагане може да се осигури чрез включване на лекарството в биоадхезивни частичкови носители (<200 цт) като тези.съдържащи целулоза, полиакрилат или поликарбофил, заедно с подходящи усилващи абсорбцията средства като фосфолипиди или ацилкарнитини. Достъпните системи включват тези.разработени от DanBiosys и Scios Nova.
Достойно за отбелязване свойство на съединенията от настоящото изибретение,в противоположност ffa различните пептидни съединения.съобщени в раздела Предшестващо
Η състояние на техниката на настоящото описание, е изявената орална активност на съединенията съгласно изобретението. Някои съединения са показали орална биодостъпност в модели с различни животни до 90-98%. Орално освобождаване може да се постигне посредством включване на лекарството в таблети, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Орално приемане може да се осъществи и чрез включване на лекарството в ентеросолвентни капсули^предназначени да освобождават лекарството в правото черво, където смилащата протеазна активност е ниска. Примерите включват OROS-CT/Osmet™ и PULSINCAP™ системи от ALZA и Scherer Drug Delivery Systems респективно. Други системи използуват азо-напречно омрежени полимери, които се разграждат от специфични за правото черво бактериални азоредуктази или чувствителни на pH полиакрилатни полимери, които се активират от повишаване на pH в правото черво. Горните системи могат да се използуват заедно с широк порядък достъпни усилващи абсорбцията средства.
Ректално освобождаване може да се постигне чрез включване на лекарството в супозитории.
Съединенията от настоящото изобретение могат да се преработват в гореизброените лекарствени форми чрез добавяне на различни терапевтично инертни, неорганични или органични носители.добре познати на специалистите от областта. Примерите за такива включват, но без да се ограничават до тях^лактоза, царевично нишесте или производни на същите, талк, растителни масла, восъци, мазнини, полиоли като полиетиленгликол, вода, захароза, алкохоли, глицерин и подобни. Могат също да се добавят различни консерванти, емулгатори, диспергиращи, вкусови средства, омокрящи средства, антиоксиданти, подсладители, оцветители, стабилизатори, соли, буфери и подобни, доколкото се изисква да се подпомогне стабилността на лекарствената форма или да се подпомогне увеличаването на биодостъпността на активната съставка/и/, или да се приготви лекарствена форма с приемлив вкус или мирис в случай на дозиране през устата.
Количеството на фармацевтичния състав, който трябва да се използува7зависи от реципиента и състоянието, което трябва да се лекува. Изискваното количество може да бъде определено без ненужни експерименти от методиките, познати на специалистите. Алтернативно, изискваното количество може да бъде изчислено на база определяне на количеството на целения ензим, който трябва да бъде инхибиран с оглед да се лекува състоянието.
Матричните металопротеазни инхибитори съгласно изобретението са полезни не само за лечение на физиологични състояния,дискутирани по-горе, но са полезни също за такива дейности като пречистване на металопротеази и тестване за металопротеазна активност.Изпитването на такава активност може да стане както in уИго.като се използуват природни или синтетични ензимни препарати,или /
in vivo-като се използуват например животински модели, при които са намерени ненормални деструктивни ензимни нива спонтанно (използуване на генетично мутирали или трансгенни животни) или са предизвикани чрез даване на екзогенни средства или чрез хирургия.която нарушава (
стабилността на ставите.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Общи процедури
Всички взаимодействия се провеждат в изсушени на пламък или в сушилня стъклени изделия при положително налягане от аргон и разбъркването е с магнитна бъркалка, освен ако не е посочено друго. Чувствителните течности и разтвори се прехвърлят чрез спринцовка или канюла и се вкарват в реакционния съд през каучукова запушалка. Реакционните разтвори на продукта се концентрират,като се използва изпарител на Buchi, освен ако не е посочено друго.
Материали
Реагентите и разтворителите се използват с търговската степен на чистота, без по-нататъшно пречистване, освен това, че диетилов етер и тетрахидрофуран обикновено се дестилират под аргон от бензофенонкетил и метиленхлоридът се дестилира под аргон от калциев хидрид. Много от органичните или органометалните изходни продукти и реагенти се получават от Aldrich, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wl 53233. Разтворители често се получават от EM Science като дистрибутори на VWR Scientific.
Хроматография
Аналитична тънкослойна хроматография (ТСХ) се провежда на Whatman* предварително покрити силикагелни 60 A F-254 250 μητ стъклени плаки. Визуализирането на петната се извършва по една от следните техники: (а) утравиолетова светлина, (Ь) излагане на йодни пари, (с) потапяне на плаките в 10%-ен разтвор на фосфомолибденова киселина в етанол,· последвано от нагряване.и (d) потапяне на плаките в 3%-ен разтвор на р-анизалдехид в етанол^съдържащ 0,5%-на концентрирана сярна киселина?и след това нагряване.
Колонната хроматография се провежда.като се използва 230-400 меша EM Science® силикагел.
Аналитична високоефективна течна хроматография (HPLC) се провежда при 1 mL min'1 при 4,6 х 250 mm Microsorb® колона при 288 nm измерване, а полупрепаративна HPLC се извършва при 24 mL min'1 върху 21,4 х 250 mm Microsorb® колона при 288 nm измерване.
Контролно-измервателни уреди
Точките на топене се определят с апарат за измерване на точка на топене на Thomas-Hoover и са некоригирани.
Протонен (1Н) ядреномагнитен резонансен (NMR) спектър се измерва с General Electric DN-OMEGA 300 (300 MHz) спектрометър, а въглерод тринадесет (13С) NMR спектър се измерва с General Electric GN-OMEGA 300 (75 MHz) спектрометър.Повечето от съединенията.получени по-долу.се анализират с NMR и спектрите са съвместими с предполаганата структура във всички случаи.
Масспектралните данни (MS) са получени на Kratos Concept 1-Н спектрометър чрез течен-цезиев вторичен йон (LCIMS), актуализирана версия на бързо бомбардиране на атома (FAB). Повечето от синтезираните съединения съгласно примерите по-долу са анализирани чрез масспектроскопия и спектрите са съвместими с предполаганата структура във всеки случай.
Общи коментарии
За многоетапните процедури следващите етапи са отбелязани с номера. Вариациите вътре в етапа са отбелязани с букви. Наклонената черта в таблиците означава допирна точка.
ПРИМЕР 1, ПРИМЕР 2, ПРИМЕР 3, ПРИМЕР 4, ПРИМЕР 5, ПРИМЕР 6 4-хлоробифенил (2,859 g, 15,154 mmol, получен чрез TCI) се поставя в 500 mL колба, която е продухана с аргон. В тази колба се премества дихидро-3-(2-метилпропил)-
2,5-фурандион (1,997 g, 15,110 mmol, получаването му е описано по-долу) с 1,1,2,2-тетрахлороетан (50 mL). Ратворът се охлажда на ледена баня и след това бавно се прибавя алуминиев трихлорид (4,09 д) като твърд продукт. Ледената баня се отстранява и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. Сместа след това се нагрява на маслена баня за общо 2,5 часа, реакционната смес се охлажда на ледена баня и реакцията се прекъсва с 10%-ен разтвор на HCI (200 mL). Водната смес се екстрахира трикратно с етилацетат и обеденените органични екстракти се промиват еднократно с воден ратвор на натриев хлорид. Разтворът се суши над MgSO4 и се концентрира под вакуум. След пречистване с флаш хроматография (хексан-етилацетат) се получава масло, което се прекристализира двукратно (хексан-етилацетат) като се получава 1,358 g леко оранжево твърдо вещество, което е главно един продукт. След хроматографиране (етилацетат-хексан) на малко количество от този продукт се получава 52,0 mg съединение съгласно пример 1 (т. на топене 138,5-139,5°С) бяло пухкаво твърдо вещество и 4,0 mg съединение съгласно пример 6 (т. на топене 185,5-1866,5°С) като твърд продукт от янтарен анхидрид като незначително онечистване на дихидро-3-(268 метилпропил)-2,5-фурандион (получен по процедурата, описана от Wolanin et al, US № 4 771 03δ - примери 6 и 5с).
Матерните луги от подобно получена партида от пример 1 се изпарява под вакуум и остатъкът се анализира чрез ЯМР спектроскопия,като показва наличие на изомер, 5метил-3-[оксо-(4'-хлоро-4-бифенил)метил]хексанова киселина като значителен компонент. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид (метиленхлорид -метанол), за да се отстранят примесени онечиствания и след това се разделя на Chiralpak AD® HPLC колона (65% норм.хептан, 35% (1% вода + 0,2% TFA в етанол)^като се получават енантиомери на региоизомерите (пример 4/пример 5 смес) заедно с тези от пример 1. Разделянето на чистото съединение от пример 1 върху същата система води до получаване само на изомери на това съединение като съединението от пример 1 (първо) и съединението от пример 3 (второ). След повторна хроматография на региоизомерната смес върху Chiralcel OJ ® колона се получава чиста проба от съединение от пример 5 (първо) и съединение от пример 4 (второ).
В отделен експеримент, провеждащ се по подобен начин.като се използва янтарен анхидрин вместо горния анхидрид, се получава единствен продукт от пример 6.
ПРИМЕР 1. Други получавания и обща процедура 4-хлоробифенил (14,8 mmol, 1 екв.) се поставя в 250 mL колба, която е продухана с аргон. В тази колба се премества дихидро-3-(2-метилпропил)-2,5-фурандион (14,9 · mmol, 1 екв.) с 1,1,2,2-тетрахлороетан (50 mL). Разтворът се охлажда на ледена баня и след това бавно се прибавя твърд алуминиев трихлорид (30,8 mmol, 2,07 екв.). Ледената баня се отстранява след приблизително 30 минути и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на най-малко 24 часа. След това се излива в студен 10%-ен разтвор на HCI и се екстрахира три до пет пъти с хлороформ. Обединените органични екстракти се промиват един път с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над MgSO4 и се концентрират под вакуум. След пречистване с флаш хроматография (метиленхлорид-метанол) се получава масло, което се прекристализира двукратно (хексан-етилацетат).като се получава 1,066 g бяло твърдо вещество (пример 1). Матерната луга от кристализациите е смес от региоизомерите и малко количество от съединение от пример 6.
Горните методи за получаване на съединението от пример 1 се използват за получаване на следващата серия бифенилови продукти (Таблица I).като се използва подходящо заместен анхидрид и подходящо заместен бифенил.
ТАБЛИЦА I
Пр. R^a R6b (Т)х Изомер Т.т.(°C) и други характ.
1 изо-Bu Н 4-CI R.S 138,5-139,5
2 изо-Bu Н 4-CI [a]D=-26,3(MeOH)
3 изо-Bu Н 4-CI [a]D=+25,4(MeOH)
4 Н изо-Bu 4-CI (a]D=-26,3(MeOH)
5 Н изо-Ви 4-CI [a]D=+26,1 (MeOH)
6а Н Н 4-CI R,S 185,5-186,5
7а Н Н 4-Вг 201,5-202,0
8а Н Н 4-F 176,0-177,0
9а Н Н 2-F 158,0-159,0
10а Н Н 2-CI 175,0-176,0
11а Н Н 2,4-(F)2 133,0-134,0
12а Н Н 3-CI 147,0-148,0
13 изо-Ви Н н R,S 134,5-135,0
14 изо-Ви Н 4-Вг R,S 149,0-150,0
15 изо-Ви Н 4-F R.S 117,5-118,5
16 изо-Ви Н 4-Et R.S 153,0
17 изо-Ви Н 2-F R,S 119-120,0
18 изо-Ви Н 2-CI R,S 118,0-119,0
19 изо-Ви Н 4-МеО R,S 141,0-142,0
20 изо-Ви Н 2,4-(F)2 R,S 133,0-134,0
21 изо-Ви Н 4-Ме R,S 131,5-132,5
22 изо-Ви Н 4-н-пент R,S 101,0-102,0
23а =СН2 Н 4-CI 169-170
24а =СН2 Н 2-CI 186,0-187,5
25а Ме Н 4-CI R,s 196-197
26ь н-пент Н 4-CI R,S 141-142
а Цитирано съединение ь Този анхидрид (2-норм-пентилсукцинов анхидрид) е получен по процедуратаудадена за дихидро-3-(2-метилпропил)-2,5фурандион, с изключение на това, че се използва валералдехид вместо изобутиралдехид.
Горните методи за получаване на съединението от пример 1 се използват за получаване на следващата серия фенил съдържащи продукти (Таблица П).като се използва подходящо заместен анхидрид и подходящо заместен изходен арил.
Пр. R6a (T)xA Изомер Т.т.(°C) и други характ.
27a изо-Ви Cl R,S 123,5-124,5
28a =CH2 Me 144,0-145,5
а Цитирано съединение
Горните методи за получаване на съединението от пример 1 се използват за получаване на следващата серия олефинсъдържащи продукти (Таблица П1);като се използва подходящо заместен анхидрид и подходящо заместен изходен арил.
ТАБЛИЦА III
Пр. (Τ)χΑ Т.т.(°C) и други характ.
29а Ч>- 123,5-124,5
30а О— 144,0-145,5
а Цитирано съединение
ПРИМЕР 31
Съединение от пример 19 (52,2 mg, 0,153 mmol) се разтваря в ледена оцетна киселина и 1,5 ml конц. НВг. Тази смес се разбърква една нощ при температура на околната среда и се нагрява под обратен хладник в продължение на 13 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади^преди да се добави вода, за да се утаи суровото твърдо вещество. То се разтваря в етилацетат и се промива с воден разтвор на натриев хлорид. Разтворът се суши над MgSCU и се концентрира под вакуум.като се получава твърд продукт, който се прекристализира из хексан-етилацетат^като се получават 24,6 mg бели кристали. Т. на топене 188,0-189,0°С.
ПРИМЕР 32 (Цитирано съединение)
Съединение съгласно пример 6 (127,2 mg, 0,441 mmol) се разтваря в 2 ml пиридин. Към този разтвор се прибавя 32 mg параформалдехид и 0,5 ml пиперидин. Сместа се нагрява на маслена баня при 55-60°С в продължение на 6 часа, след това се разбърква при температура на околната среда една нощ. Реакционната смес се излива в 10%-на HCI и се екстрахира с етилацетат, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над MgSO4, филтрира се и разтворителят се се отстранява под вакуум^като се получава суровото твърдо вещество. Това твърдо вещество се разтваря в етилацетат и се филтрира през слой памук за отстраняване на неразтворимите продукти. Остатъкът се прекристализира из хексан-етилацетат^като се получават 54,4 mg (41%) бели кристали. Т.на топене 127,0-128,0°С.
ПРИМЕР 33 и ПРИМЕР 34
Пример 33. Изомер А - първи от хроматографската колона
Пример 34, Изомер В - втори от хроматографската колона
Съединение съгласно пример 1 (103,5 mg, 0,300 mmol) се разтваря в 20 ml вода с добавяне на 30,0 mg (0,687 mmol) натриев хидроксид. Разтворът се охлажда на ледена баня и след това като твърдо вещество се прибавя 13,0 mg (0,344 mmol) натриев борохидрид. Разбърква се в продължение на 1 час.ТСХ (метиленхлорид-2,5% метанол) показва, че още има изходен продукт, реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура една нощ (16,5 часа). Има още изходен продукт и затова се прибавят още 13,0 mg натриев борохидрид при стайна температура. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа и след това реакцията се спира с 10%-на HCI и сместа се екстрахира двукратно с етилацетат. Обединените органични екстракти се промиват един път с воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над MgSO^. Разтворът се концентрира под вакуум.като се получава 57,0 mg сурово твърдо вещество. То се пречиства чрез силикагелна хроматография (метиленхлорид-метанол).като се получават два главни продукта съгласно пример 33 (7,9 mg) и съгласно пример 34 (19,1 mg).
Пример 33: 1H-NMR (MeOD-d3) δ 7,56 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 4,66 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,75, 1,57 (m, 3H), 1,26 (m, 1H), 0,85 (d, J=6Hz, 3H), 0,79 (d,J=6Hz, 3H).
Пример 34: 1H-NMR (MeOD-d3) δ 7,58 (m, 4H), 7,40 (m, 4H), 4,64 (t, J=6Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,10 (m и разтворител), 1,74 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,87 (d, J=6Hz, 3H), 0,77 (d, J=6Hz, 3H).
ПРИМЕР 35 и ПРИМЕР 36 (Цитирани съединения)
примери 35 и 36 Лактоните от пример 35 и пример 36 се получават чрез разтваряне на смес на съединение от пример 33 и пример 34 (51 mg) в 25 ml бензен, заедно с камфорсулфонова киселина (11 mg). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 12 часа,като се използва уловител на DeanStark. Полученият разтвор се промива с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над MgSO4 и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на силикагелна хроматография с хексан-етилацетат.като се получават отделните лактони.
Пример 35: 1H-NMR (CDCI3) б 7,3-7,7 (m, 8Н), 5,6 (т, 1 Н), 2,75 (т, 1Н), 2,45 (т, 2Н), 2,20 (разтворител), 1,75 (m, 2Н), 1,45 (т, 1Н), 1,01 (d, J=7Hz, ЗН), 0,87 (d, J=7Hz, ЗН), MS (FAB-LSIMS) 329 [M + H]+ (C20H21O2CI FW=328,87).
Пример 36: 1H-NMR (CDCI3) δ (m, 8H), (m, 1H), (m, 1H), 2 (m, 2H), 2,20 (разтворител), 1,75 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,01 (d, J=7Hz, 3H), 0,87 (d, J=7Hz, 3H), MS (FAB-LSIMS) 329 [M]+ (C20H21O2CI FW=328,87).
ПРИМЕР 37.(Междинно съединение)
пример 37
Използва се общият метод за получаване на съединение от пример 23, за да се получи съединението от пример 37, като вместо итаконов анхидрид се използва ацетилхлорид. Т.на топене 100-101°С.
ПРИМЕР 38.(Цитирано съединение)
Съединението от пример 23 (97,9 mg, 0,325 mmol) се разтваря в 1,0 ml 0,446 М разъегвор на калиев хидроксид във вода. Бавно се прибавя 76,8 mg (2,030 mmol) натриев борохидрид. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 15 часа. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 6N HCI и сместа се екстрахира двукратно с етилацетат, обединените органични екстракти се промиват един път с воден разтвор на натриев хлорид. Разтворът се суши над MgSO4 и се концентрира под вакуум. Твърдият бял продукт се прекристализира (хексан-етилацетат)^-като се получава 57,1 mg бяло твърдо вещество съгласно пример 38. Т. на топене 118-120°С.
ПРИМЕР 39ЦЦитирано съединение)
Съединението съгласно пример 39 се получава от съединение съгласно пример 9 по начин,подобен на описания в пример 38. Анализ: изчислено: С 67,83 Н 5,12, намерено: С 67,80, Н 5,50, с изчислена 0,5 Н2О.
ПРИМЕР 40.
Етап 1.
Разтвор на триметилкалаен хлорид (5,5 д, 27,60 mmol) в 5 ml ДМЕ се прибавя към разбърквана суспензия от малки кубчета метален натрий (1,9 g, 82,64 mg атома) в 15 mL ДМЕ под аргон на ледена баня.Когато завърши прибавянето, сместа се разбърква и се охлажда на ледена баня в продължение на 2 часа (цветът се променя в зелен). Сместа се премества през канюла в друга суха и под аргон облодънна колба, за да се отстрани излишният натрий и се охлажда до 0°С. Към охладения NaSnMee разтвор на капки се прибавя 4бромобифенил (5,4 g, 22,70 mmol) в 14 mL ДМФ. Полученият разтвор се разбърква при стайна температура една нощ, през което време ТСХ анализ показва пълно завършване на реакцията. Rf на триметилкалаения продук = 0,44 (силициев диоксид, хексан). Реакционната смес след това се охлажда на ледена баня и се обработва с йод (6,6 g, 26,00 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 1,5 часа сместа се разрежда с етилацетат, промива се с вода, воден разтвор на натриев хлорид, суши се над MgSCU и разтворителят се отстранява при намалено налягане. Суровият продукт след това се пречиства чрез колонна хроматография с хексан,като се получава 5,5 g (86% добив) бяло твърдо вещество. ТСХ (силициев диоксид, хексан), Rf = 0,54.
Етап 2.
^ΛΖΗΖΗ^
Разтвор на 4-йодобифенил от етап 1 (1,35 д, 4,82 mmol) в 25 mL сух дихлоретан се обработва с бромацетилбромид (0,47 mL, 5,21 mmol) и се охлажда до 0°С под аргон. Охладената смес сдед това се обработва с AICI3 (0,77 д, 5,77 mmol) и се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес след това се излива в студена 10%-на HCI и се екстрахира три пъти с метиленхлорид. Обединените екстракти след това се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над MgSO4 и се концентрират под намалено налягане. След кристализация из етилацетат/хексан се получава 1,1 g (58% добив) под форма на слабокафяви фини mhih.1H-NMR (CD3OD) δ 8,17 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,95 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,94 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H).
Етап 3.
Разтвор на диетил-(3-фенил)пропилмалонат (продукт от етап 1 на пример 114, 1,5 д, 5,28 mmol) в 11 mL сух ТХФ се обработва с NaH (0,12 д, 4,95 mmol) под аргон. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути, през което време се получава хомогенна смес и престава отделянето на газ. Прибавя се разтвор на 2-бромо4-(4-йодофенил)ацетофенон от етап 2 (1,85 д, 4,61 mmol) в 20 mL сух ТХФ и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа, през което време ТСХ анализ показва завършена реакция. Реакцията след това се прекъсва с 2N HCI, разрежда се с етилацетат и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етилацетат и обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над MgSO4 и разтворителят се отстранява под намалено налягане. Суровият продукт се хроматографира с градиент 3%-40% етилацетат в хексан като се получава 2,28 g (83% добив) чист продукт.ТСХ (силициев диоксид, етилацетат.хексан, 1:4) Rt=0,37.
Разтвор на диетиловия естер от етап 3 (2,28 д, 3,81 mmol) в ТХФ (5 mL)/EtOH (15 mL) се обработва с 5 екв. NaOH в 5 mL вода и се разбърква при стайна температура една нощ. Реакционната смес се подкислява с 2N HCI и разтворителят се отстранява при намалено налягане. Образуваният твърд продукт след това се филтрира, промива се с вода и се суши7 като се получава 1,6 g (77%) чист продукт. ТСХ (силициев диоксид, СНгС^МеОН, 9:1), R(=0,14.
Етап 5.Получаване на съединението от пример 40 пример 40
Дикиселината от етап 4 (1,6 д, 2,95 mmol) се разтваря в 30 mL 1,4-диоксан и се нагрява под обратен хладник в продължение на 36 часа. Реакционната смес след това се охлажда до стайна температура и разтворителят се отстранява при намалено налягане. Полученият остатък се кристализира из етилацетат/хексан.като се получава 0,6 g (41% добив). Т. на топене 165-165,5°С.
ПРИМЕР 41
пример 41
Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 40, с изключение на това, че се използва диетил изобутил малонат вместо диетил-(3-фенил)пропил малонат. Елементен анализ: изчислено С 55,6 Н 4,85, намерено: С 54,90, Н 4,79.
ПРИМЕР 42
пример 42
Съединение от пример 40 (300 mg, 0,60 mmol) се разтваря в ДМФ (3 mL) и се обработва с етилацетат (0,15 mL, (1,38 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0,07 mmol), натриев хидрогенкарбонат (126 mg, 1,50 mmol) и тетрабутиламониев хлорид (69 mg, 0,24 mmol). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 дни, разрежда се с етилацетат и се прехвърля в делителна фуния. Органичният слой се промива с вода, воден разтвор на натриев хорид, суши се над MgSO4 и разтворителят се отстранява под намалено налягане. Суровият продукт се хроматографира с 0-4% метанол в метиленхлорид.като се получават 120 mg от продукта. Т. на топене 155-157°С.
ПРИМЕР 43
СОгН пример 43
Суспензия от съединението от пример 42 (28 mg, 0,06 mmol) в етанол (1,5 mL) се обработва с разтвор на натриев хидроксид (14 mg, 0,35 mmol) във вода (0,3 mL) и сместа се разбърква при стайна температура една нощ. В този момент реакцията се спира с прибавяне на 2N HCI и сместа се екстрахира с метиленхлорид (2x10 mL). Обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над MgSO4 и разтворителят се отстранява при намалено налягане като се получава 23 mg (87%) продукт. Т. на топене 230-232°С.
ПРИМЕР 44
СОгН пример 44
Разтвор на съединение от пример 42 (60 mg, 0,13 mmol) в етанол (2 mL) се обработва с 10%-ен Pd върху въглен (10 mg) и сместа се разбърква при стайна температура една нощ под газ водород от бутилка. След това реакционната смес се филтрира през целит и разтворителят се отстранява под намалено налягане.като се получава 43 mg продукт като масло. MS (FAB-LSIMS) 458 [М]+.
ПРИМЕР 45
Суспензия от съединението от пример 44 (15 mg, 0,03 mmol) в етанол (1 mL) се обработва с разтвор на натриев хидроксид (9 mg, 0,23 mmol) във вода (0,2 mL) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1,5 дни. Реакцията след това се прекъсва с 2N HCI, сместа се разрежда с етилацетат и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над МдБОд и разтворителят се отстранява при намалено налягане, като се получава 12 mg продукт.
Т. на топене 131-132°С.
ПРИМЕР 46 пример 46
Съединение от пример 41 (50 mg, 0,12 mmol), (Cu(l)CN (36 mg, 0,40 mmol) и 0,7 mL 1 -метил-2-пиролидинон се смесват и нагряват при 125°С в продължение на 24 часа.
Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид и се изпарява при намалено налягане. Суровият продукт след това се хроматографира с 0-8% метанол в метиленхлорид върху MPLC като се получава 26,5 mg (66% добив) от продукта. HRMS (FAB) изчислено за C21H22NO3S [М + Н]+ 336,15997, намерено 336,16129.
ПРИМЕР 47. Етап 1.
Това междинно съединение се получава по подобен начин на описания в пример 40 с изключение на това,че вместо 2-бромо-4-(4-йодофенил)ацетофенон се използва 2,4'дибромоацетофенон. ТСХ (СН2С12-10%метанол) Rf=0,52.
Етап 2.
СОгМе
След метилиране на продукта от етап 1 с диазометан в етанол се получава метилов естер с количествен добив. ТСХ (хексан, 10% етилацетат) Rf=0,21.
Етап 3.
Продуктът от етап 2 (1,85 д, 4,75 mmol), хексаметил дикалай (2,00 д, 5,80 mmol) и паладиев тетракистрифенил фосфин (44 mg, 0,038 mmol) в 7 mL толуен се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа под аргон. ТСХ показва пълно завършване на реакцията. Реакционната смес след това се охлажда до стайна температура, разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъкът се хроматографира на MPLC с 3-30% етилацетат в хексан като се получава 2,25 g (100% добив) триметилкалаен продукт. ТСХ (хексан-10% етилацетат) Rf=0,26.
Етап 4.
4-бромо-М-Вос-анилин (0,61 д, 2,24 mmol), продуктът от етап 3 (0,51 д, 1,08 mmol) и паладиев тетракистрифенилфосфин (94 mg, 0,08 mmol) в 9 mL толуен се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа под аргон. След като ТСХ анализ покаже, че реакцията е напълно завършена, реакционната смес се филтрира, концентрира при намалено налягане и се хроматографира с 3-60% етилацетат в хексан.като се получава 180 mg продукт (33% добив) като
- метилов естер. ТСХ (хексан-25% етилацетат) Rt=0,26.
Етап 5. Получаване на съединението от пример 47 Метиловият естер (93 mg) се разтваря в 3 mL етанол и се обработва с 5 екв. натриев хидроксид в 0,5 mL НгО. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 10 часа, след което ТСХ анализ показва пълна хидролиза на метиловия естер. Реакционната смес се подкислява с 2N HCI, разрежда се с етилацетат и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с воден разтвор на NaCI,суши се над MgSO4 и разтворителят се отстранява под намалено налягане.като се получава 82 mg продукт.Т.т. 169-171°С.
Горните процедури за получаване на съединение от пример 47 се използват и за получаване на следната поредица бифенилови продукти (Таблица 1У).като се използват подходящи бромиди вместо 4-бромо-Вос-анилин в етап 4.
ТАБЛИЦА IV
Пр. (Т)х Изомер Т.т.(°C) / други характ.
47 NHBoc R,S 169-171
48 трет-Bu R,S 124-125
49 CH2NHBoc R,S 156
50 CH2CN R,S 139-140
51 SMe R,S 174,5-175
52 O(CH2)2CI R,s 155-156
53 СН2ОН R,S 165-166
54 О(СН2)2ОН R,S 167-168
55 СН2=СН2 R,S 156-157
56 CN R,S 199-200
Метиловият естер от пример 56 (81 mg, 0,2 mmol, от бработка на етанолов разтвор от пример 56 с диазометан и следващо изпаряване на разтворителя под вакуум) се разтваря в 1 mL толуен и се обработва с триметилкалаен азид (62 mg, 0,3 mmol). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 дни. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат, промива се с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над MgSO4. Суровият продукт се хроматографира с 020% метанол в метиленхлорид.като се получава 56 mg метилов естер на тетразолов продукт. Метиловият естер на този продукт се суспендира в етанол и се обработва с 2N разтвор на натриев хидроксид (0,5 mL) и се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакцията след това се прекъсва с 2N HCI, разрежда се с етилацетат и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над MgSO4 като се получава 34 mg от съединението съгласно пример 57, което се кристализира из етилацетат/хексан. Т. на топене 176177°С.
ПРИМЕР 58
Съединение съгласно пример 47 (46 mg, 0,094 mmol) се разтваря в 1,5 mL метиленхлорид и се обработва с трифлуороцетна киселина (0,16 mL, 2,06 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 32 часа, когато ТСХ анализ показва пълно завършване на реакцията. Разтворителят се отстранява при намалено налягане и полученият твърд продукт се промива с етилацетат/хексан като се получава 40 mg продукт като сол с TFA. Т. на топене 170-174°С (разлагане).
ПРИМЕР 59
Това съединение се получава по подобен начин на съединението от пример 58, с изключение на това, че се използва съединение от пример 49 вместо съединението от пример 47. Т. на топене 146-148°С.
ПРИМЕР 60
Метиловият естер от пример 58 (50 mg, 0,13 mmol) в метанол/тетрахидрофуран (0,7 mL/О,4 mL) се обработва с
37%-ен воден разтвор на формалдехид (0,11 mL, 1,46 mmol), ледена оцетна киселина (0,032 mL) и натриев цианоборохидрид (0,32 mL, 1,0 М в ТХФ, 0,32 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което разтворителят се отстранява под намалено налягане и към остатъка се добавя наситен калиев карбонат. Към сместа се добавя етилацетат и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етилацетат и обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над МдБОд и разтворителят се отстранява под намалено налягане.като се получава 47 mg (88% добив) метилов естер. ТСХ (хексан-20% етилацетат) Rf=0,35.
Този метилов естер (47 mg, 0,11 mmol) се суспендира в етанол (2 mL) и се обработва с 10 екв. натриев хидроксид във вода (1 mL). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, за което време с ТСХ се установява пълно завършване на реакцията. Етанолът след това се отстранява под намалено налягане, остатъкът се разрежда с етилацетат и сместа се подкислява с 2N HCI. След това слоевете се разделят и органичната част се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над MgSO4 и разтворителят се отстранява под вакуум при намалено налягане.като се получава 48 mg (96% добив) на продукта като хидрохлоридна сол Т. на топене 166-168°С.
ПРИМЕР 61
Етап 1,2 и 3.
Тригърла колба 2L, снабдена с механична бъркалка, се зарежда под атмосфера от аргон с разтвор на калиев трет-бутоксид/трет-бутанол (800 mL, 1,0 М) и се нагрява под обратен хладник. Изобутиралдехид (66,2 mL, 729 mmol) и диетилсукцинат (151 mL, 907 mmol) се смесват и се прибавят на капки за период от 0,5 час. Реакционният разтвор се нагрява под обратен хладник още 1,5 часа и се охлажда до температура на околната среда. Разтворът се разрежда с етилацетат (800 mL) и се промива с 2N разтвор на солна киселина (500 mL). Етилацетатният разтвор се отделя и се промива с 10%-ен разтвор на натриев карбонат (6 х 200 mL). Алкалните ппромивки се обединяват и подкисляват с конц. солна киселина. Екстрахирането на продукта се извършва с етилацетат (5 х 250 mL). Промивките се обединяват, сушат върху магнезиев сулфат и концентрират. Част от този продукт незабавно се хидрогенира с паладий върху въглен.като се изполва Parr апарат. Така се получава 90,18 g от желания киселинен естер на съединението7показан по-горе. Той се превръща в съответния естер киселинен хрорид чрез нагряване под обратен хладник с оксалилхлорид (1 екв.).
Етап 4
Разтвор на триметилсилилкалаен хлорид (21,8 д,
109,5 mmol) в прясно дестилиран диметоксиетан (ДМЕ) (50 mL) се добавя към охладена до -20°С суспензия от натрий (7,6 д, 330 mL), нафтален (200 mg, 1,56 mmol) и диметоксиетан под атмосфера от аргон. След 2,5 часа цветът на суспензията се превръща в тъмнозелен. Разтворът след това се декантира от излишния натрий. Прибавя се разтвор на 1,4дибромопиридин (10 д, 42,2 mmol) и диметоксиетан за период от 0,3 часа при 0°С под аргон. Разтворът след това бавно се затопля до температура на околната среда, излива се в 500 mL вода. Разтворът се промива с дихлорметан (4x250 mL) и екстрактите се обединяват и сушат над MgSO4. След концентриране се получава кафеникаво твърдо вещество, което се прекристализира из ацетонитрил.като се получава
13,8 g 1,4-бис-триметилсилилкалаен пиридин.
Етапи 5,6 и 7. Получаване на съединението от пример 61
пример 61
Калиев карбонат (100 mg) се суспендира в разтвор на киселинния хлорид от етап 3 (1,91 д, 9,6 mmol), продукта от етап 4 (3,9 д, 9,6 mmol) и толуен (50 mL). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 48 часа, охлажда се до стайна температура и се разрежда с етилацетат. Твърдият продукт се филтрира и разтворителят се отстранява. Полученото масло се хроматографира върху силициев диоксид с елуент етилацетат/хексан. Полученият продукт се кондензира с р-йодоетилбензен (1 екв.) чрез нагряване под обратен хладник в разтворител тетрахидрофуран и в присъствие на бис-(трифенилфосфин) паладиев(И)хлорид (20 mol %). Кондензираният продукт се хроматографира върху силициев диоксид с елуент етилацетат/хексан и се осапунва чрез прибавяне на натриев хидроксид към водноетаноловия разтвор. След подкисляване до pH 5 се получава жълт продукт, който се филтрира и прекристализира из етилацетат/хексан. Така се получават 53 mg от продукта от пример 61. Т. на топене111-112°С.
ПРИМЕР 62, ПРИМЕР 63 и ПРИМЕР 64
Етап 1 (А).
Едногърла, 50 mL, облодънна колба^снабдена с гумена тапа и игла за пропускане на аргон?,се зарежда с 7 mL ТХФ, натриев хидрид (0,058 д, 2,42 mmol) и се охлажда до 0°С и диетилов изобутилмалонат (0,476g, 0,491 mL, 2,20 mmol) се прибавя на капки през спринцовка за около минути. Получената смес се разбърква в продължение на ЗОминути при 0°С и 1 час при стайна температура. Получената смес след това се охлажда до 0°С и на капки през канюла за около 1 минута 2,4'-дибромоацетофенон (0,556 д, 2,00 mmol в 3 mL ТХФ) се прибавя.Получената смес се разбърква в продължение на 30 минути при 0°С и 13 часа при стайна температура. Прибавя се смес от вода (30 mL) и хексан (50 mL) и получената водна фаза се екстрахира с втора порция 20 mL хексан. Обединените органични фази се сушат над MgSCU, филтрират и концентрират.като се получава жълто масло. След хроматографиране на колона 30 g силикагел (градиентно елуиране с 1-5% етилацетат-хексан) се получава 0,53 g (64%) продукт като безцветно масло. ТСХ (5% етилацетат-хексан) Rf=0,24.
Етап 1 (В).
След обработване на диетилов фенилпропилмалонат (1,00 д, 3,59 mmol) съгласно общата процедура за алкилиране от етап 1 (А) се получава 1,11 g (71%) продукт като безцветно масло. ТСХ (10% етилацетат-хексан) Rf=0,19.
Етап 2 (А).
Едногърла, 10 mL, облодънна колба.,снабдена с обратен хладник и адаптер за пропускане на аргон, се зарежда с 4 mL толуен, продукта от етап 1 (А) (0,100 д, 0,242 mmol), хексаметилдикалай (0,159 g, 0,484 mmol), тетракис(трифенилфосфин)паладий (0,014 g, 0,0121 mmol) и се нагрява в продължение на 24 часа. Получената смес се концентриралото се получава черно масло. След колонна хроматография върху 15 g силикагел (елуиране с 5% етилацетат-хексан) се получава 0,107 g (89%) продукт като безцветно масло. ТСХ (5% етилацетат-хексан) Rf=0,33.
Етап 2 (В).
След третиране на продукта от етап 1 (В) (0,150 д, 0,316 mmol) съгласно общата процедура от етап 2 (А) се получава 0,155 g (88%) продукт като безцветно масло. ТСХ (10% етилацетат-хексан) Rf=O, 19.
Етап 3 (А).
Едногърла, 10 mL, облодънна колба?снабдена с обратен хладник и адаптер за пропускане на аргон, се зарежда с 1 mL диметоксиетан или толуен, продукт от етап 2 (А) (0,107 g, 0,215 mmol), 1-бромо-3,4-дихлоробензен (0,097 д, 0, 429 mmol), тетракис(трифенилфосфин)паладий (0,025 д, 0,0216 mmol) и се нагрява в продължение на 24 часа. Получената смес се концентрирането се получава черно масло. След колонна хроматография върху 15 g силикагел (елуиране с 5% етилацетат-хексан) се получава 0,058 g (57%) продукт като бяло твърдо вещество. ТСХ (10% етилацетатхексан) Rt=0,26.
Етап 3 (В).
След взаимодействие на продукта от етап 2 (В) (0,079 g, 0,141 mmol) с 4-бромобензотрифлуорид в толуен съгласно общата процедура на свързване от етап 3 (А) се получава 0,069 g (91%) продукт като бяло твърдо вещество. ТСХ (10% етилацетат-хексан) Rf=O, 18.
Етап 3 (С).
След взаимодействие на продукта от етап 2 (В) (0,058 g, 0,104 mmol) с 1-бромо-4-нитробензен в толуен съгласно общата процедура на свързване от етап 3 (А) се получава 0,042 g (78%) продукт като бяло твърдо вещество. ТСХ (10% етилацетат-хексан) Rf=0,06.
Етап 4(B) Получаване на съединението от пример 62
Едногърла, 10 mL, облодънна колба.снабдена с обратен хладник и адаптер за пропускане на аргон, се зарежда с 3 mL етанол, продукт от етап 3 (В) (0,069 д, 0,128 mmol) и 1 mL 25%-ен воден разтвор на натриев хидроксид. Получената смес се разбърква в продължение на 10 часа при стайна температура. Реакционната смес се подкислява с 10%ен разтвор на HCI и се екстрахира три пъти с по 20 mL порции етер.Органичната фаза се суши над МдБОд, филтрира и концентрира.като се получава жълто твърдо вещество, което се разтваря в 2 mL 1,4-диоксан и се нагрява в продължение на 24 часа в едногърла, 10 mL, облодънна колба.снабдена с обратен хладник и адаптер за пропускане на аргон. Получената смес се концентрира^като се получава жълто твърдо вещество. След колонна хроматография върху 10 g силикагел (елуент 40% етилацетат-хексан съдържащ 1% оцетна киселина) се получава 0,033 g (59%) съединение от пример 62, което се прекристализира един път из етилацетатхексан?като се получава бяло твърдо вещество. Т. на топене 165°С.
Етап 4(C) Получаване на съединението от пример 63
След третиране на продукта от етап 3 (С) (0,042 д, 0,081 mmol) съгласно общата процедура от пример 62 се получава 0,023 g (68%) продукт съгласно пример 63, който се прекристализира веднъж из етилацетат-хексан7като се получава бяло твърдо вещество. Т. на топене 183°С.
Етап 4(A) Получаване на съединението от пример 64
След третиране на продукта от етап 3 (С) (0,050 д, 0,104 mmol) съгласно общата процедура от пример 62 се получава 0,010 g (25%) продукт съгласно пример 64, който се прекристализира веднъж из етилацетат-хексан.като се получава бяло твърдо вещество. Т. на топене 132°С.
ПРИМЕР 65.
Етап 1.
След третиране на получения продукт от етап 1 (В) от пример 62 (13,34 g, 28,06 mmol) съгласно общата процедура от от пример 62, етап 4 (В) се получава 4,36 g (41%) от горния 4-бромофенил междинен продукт, който се прекристализира веднъж из 1-хлоробутан.като се получава бяло твърдо вещество. Т. на топене 147°С.
Етап 2.
След третиране на 4-бромофенил междинното съединение от етап 1 (1,00 д, 2,66 mmol) в присъствие на безводен К2СО3, съгласно общата процедура от етап 2 (А) на пример 64 се получава 0,706 g (58%) 4-триметилстанилфенил като бяло твърдо вещество. ТСХ (30% етилацетат-хексан съдържащ 1% оцетна киселина) Rf=0,47.
Етап 3.
Едногърла, 10 mL, облодънна колба,снабдена с обратен хладник и адаптер за пропускане на аргон, се зарежда с 3 mL толуен, продукт от етап 2 (0,050 д, 0,108 mmol), 1-бромо-3,4-дихлоробензен (0,049 g, 0,217 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0,013 g, 0,0112 mmol). Получената смес се нагрява в продължение на 24 часа и се концентрира.като се получава черно масло. След колонна хроматография върху 15 g силикагел (елуиране с 20% етилацетат-хексан съдържащ 0,5% оцетна киселина) се получава 0,033 g (69%) продукт съгласно пример 65, който се прекристализира еднократно из етилацетат-хексан като бяло твърдо вещество. Т. на топене 137°С.
Горният метод за получаване на съединение съгласно пример 65 се използва за получаване на следните бифенилови продукти (Таблица У).като се използват подходящи бромиди в етап 3.
ТАБЛИЦА V
Пр. (Т)хА Изомер Т.т.(°C) / други характ.
65 R.S 137
66 > R,S 123
67а R.S 131
68 R,S 120
69 ΗΟίΡ-^-- R,S 154
70 3-пиридил R.S MS(FABLS!MS)374[M + H] +
71 n-пентО—— R,S MS(FABLSIMS)460[M + H] +
72 4-(н-пентилЗ)фенил R.S 113
аПолучаване на 1-ацетокси-4-бромобензен: Едногърла, 25 mL, облодънна колба,снабдена с обратен хладник и адаптер за пропускане на аргон, се зарежда с 5 mL пиридин, 4броофенол (1,00 д, 5,78 mmol) и оцетен анхидрид (2,80 д, 27,4 mmol). Получената сес се разбърква в продължение на 12 часа при стайна тепература. Прибавя се с^с от вода (20 mL) и етер (50 mL) и получената органична фаза се промива с втора порция 20 mL вода. Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира,като се получава безцветно масло. ТСХ (10% етилацетат-хексан) Rf=0,54.
ПРИМЕР 73
Едногърла, 100 mL, облодънна колба,снабдена с обратен хладник и адаптер за пропускане на аргон, се зарежда с 30 mL толуен, продуктът от етап 1 на пример 65 (1,00 д, 2,66 mmol), 4-метоксибензенбориста киселина (1,60 д, 10,5 mmol), натриев карбонат или калиев карбонат (1,60 д, 11,6 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0,300д, 0,260 mmol). Получената смес се нагрява под обратния хладник в продължение на 12 часа. След охлаждане до стайна температура се прибавя 5 mL 30%-ен разтвор на натриев пероксид и получената смес се разбърква в продължение на 1 час. Прибавя се смес от етер (300 mL) и 10%-ен разтвор на HCI (300 mL) и получената органична фаза се промива с 300 mL наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира;като се получава 0,879 g (82%) съединение съгласно пример 73, което се прекристализира един път из 1-хлоробутан.като се получава бяло кристално вещество. Т. на топене 169°С.
Горният метод, описан в пример 73^се използва за получаване на следните бифенилови продукти (Таблица VI) като се използва подходяща бориста киселина.
ТАБЛИЦА VI
Пр. (Т)хА Изомер T.t.(’C) / други характ.
73 МеО—— R,S 169
74 Ъ- R,S 141
75® ЧУ R,S 144
76 d R,S 145
77 а—— R,S 138
78 оно—— R,S 174
79 о (Уз R,S 145
80 Q- R,S 1H-NMR (CDCI3,300 MHz), δ 7,94(d,J = 8,8 Hz,2H),7,67 (d,J = 8,8 Hz 2H),7,41 (br.d,J=3,7 Hz,1H), 7,36 (br.d,J=5,2 Hz,1H),7,097,28 (m,6H), 3,43 (dd, J=8,1, 16,5Hz,1H), 3,03-3,12 (m,2H),2,64 (br.t, J=7,0 Hz,2H),1,69-1,78 (m,4H)
81 R,S 118
100
CHO
R,S ’H-NMR (CDCI31300 MHz), δ 9,94(s,1H), 8,04(d,J = 8,5 Hz,2H), 7,49-7,66(m,3H), 7,47(d,J=8,5Hz,2H)1 7,42 (d, J=8,1Hz,1H), 7,14-7,30 (m,5H), 3,49 (dd,J = 8,1, 16,5Hz,1H), 3,05-3,13 (m,2H), 2,66 (br t,J=7,0Hz, 2H), 1,71-1,80 (m,4H)
Получаване на 4-етоксибензенбориста киселина:
Едногърла, 25 mL, облодънна колба.снабдена с обратен хладник и адаптер за пропускане на аргон, се зарежда с магнезиев прах (0,255 д, 10,5 mmol, -50 меша), 7 mL ТХФ и 4бромофенетол (1,41 д, 1,00 mL, 7,00 mmol). Получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа.
Втора едногърла, 25 mL, облодънна колба,снабдена с каучукова тапа и игла за пропускане на аргон, се зарежда с триизопропилборат (3,95 д, 4,85 mL, 21,00 mmol) и се охлажда до -78°С и през канюла за около 5 минути на капки се прибавя предварително приготвен Гринярдов реактив. Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура. Прибавя се смес от етер (50 mL) и 10%-ен разтвор на HCI (50 mL) и получената органична фаза се промива с 100 mL вода. Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрираукато се получава жълто твърдо вещество, което се прекристализира из етер-хексан, при което се получава 0,783 g (67%) бяло твърдо вещество. 1H-NMR (CDCI3.300 MHz), δ 8,14 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,11 (q, J=7,0Hz, 2H), 1,45 (t, J=7,0 Hz, 3H).
ПРИМЕР 83
101
Едногърла, 100 mL, облодънна колба^снабдена с обратен хладник,се зарежда с 35 mL оцетна киселина, съединение от пример 73 (0,751 д, 1,86 mmol) и 20 mL 48% бромоводородна киселина. Получената смес се нагрява при 90°С в продължение на 12 часа. След охлаждане до стайна тепература се прибавят 100 mL етилацетат и получената смес се промива два пъти с 100 mL вода и един път с 100 mL наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши върху MgSO4, филтрира се и се концентрира^като се получава кафяво твърдо вещество. След колонна хроматография върху 50 g силикагел (5%метанолметиленхлорид) се получава 0,530 g (73%) съединение съгласно пример 83 като твърдо бяло вещество. Т. на топене 189°С.
ПРИМЕР 84
Едногърла, 10 mL, облодънна колба.снабдена с каучукова тапа и игла за пропускане на аргон^се зарежда с 1 mL ДМФ и съединение съгласно пример 83 (0,100 д, 0,257 mmol). Прибавя се натриев хидрид (0,014 g, 0,583 mmol) и реакционната смес се разбърква 10 минути при стайна температура. Прибавя се 1-йодопропан (0,130 g, 0,075 mL, ί 0,765 mmol) и получената смес се нагрява до 60°С в продължение на 12 часа. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се разрежда с 50 mL
102 етилацетат, промива се два пъти с 20 mL вода и един път с 20 mL наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира;като се получава масло. Втора едногърла, 10 mL, облодънна колба, снабдена с каучукова тапа и игла за пропускане на аргон?се зарежда с горното масло, 1 mL ТХФ, 1 mL метанол и 2 mL 1М разтвор на натриев хидроксид. Получената смес се разбърква 10 минути при стайна температура, разтваря се в 20 mL етилацетат и се промива два пъти с 20 mL 10%-ен разтвор на HCI. Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира,като след пречистване чрез HPLC се получава 0,014 g (13% съединение съгласно пример 84^като бяло твърдо вещество. Т. на топене 126°С.
Горният метод за получаване на съединението съгласно пример 84 се използва и за получаване на следните бифенилови продукти (Таблица \Л1)?като се изполва подходящо алкилиращо средство.
ТАБЛИЦА VII
Пр. R4 Изомер Т.т.(°C) / други характ.
84 норм-пропил R.S 126
85 норм-пентил R,S 110
86 норм-пентил (-) [a] D=-27,3(CHCI3)
87 норм-пентил ( + )
88 норм-хексил R.S 110
89 норм-бутил R.S 159
90 Ph(CH2)3 R,S 138
91 изо-Рг R,S 122
92 норм-хептил R,S 114
103
93 Ο* R,S 141
94 трет.-бутил R,S 119
95 алил R.S 143
96 изоамил R,S 110
97 R.S 127
98 2-пентил R,S 120
99 PhCH2 R,S
100 PhCH2 ( + ) [a] D= +26,7(CHCI3)
101 PhCH2 (-)
102 Ph(CH2)2 R.S 152
103 --CHg R.S 136
104 R.S 166
105 №O—CH; R,S 153
106 pl. R.S 128
107 R,S 150
108 норм-децил R,S 108
109 σ- R,S 178
110 R,S 166
111 R,S 187
112 HaNOO— R,S 208
113 CHa R,S 236
ПРИМЕР 114
Етап 1.
104
Суха 2L тригърла облодънна колба се снабдява с пръчка за разбъркване, уравновесяваща налягането фуния за добавяне, вход за аргон и термометър. Колбата се зарежда със суспензия от натриев хидрид (8,4 g 95% NaH, ~0,33 mol) в сух ТХФ (700 mL) и се охлажда с баня от лед. От фунията за добавяне за период от 25 минути на капки се прибавя диетил малонат (48,54 д, 0,30 mol). Разбъркването продължава още
1,5 часа^преди да се прибави 1-бромо-3-фенилпропан (47 mL, ~61 д, '0,30 mol) за период от 10 минути през фунията за добавяне. Фунията се промива (ТХФ, 2x10 mL), промивката се прибавя към реакционната смес и разбъркването продължава още 30 минути. Фунията за добавяне и термометърът се заместват с обратен хладник и запушалка и реакционната смес се нагрява под обратен хладник 19 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и след това с баня от ледена вода. С разбъркване бавно се прибавя дестилирана вода (400 mL). Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с хлороформ (100 mL). Обединените органични екстракти се промиват с 10% HCI (250 mL) и отделената водна фаза се екстрахира обратно с хлороформ (100 mL). Обединените органични екстракти се промиват с наситен ИаНСОз (250 mL) и отделената водна фаза се естрахира обратно с хлороформ (100 mL). Органичната фаза се суши (Na2SO4) и се концентрирането се получава жълто масло, което се пречиства чрез дестилация през колона на Vigreux при намалено налягане (0,4 тора). Фракциитепипящи при 124105
138°С?са чистият желан продукт (57,21 д, 0,206 mol, 68% добив). ТСХ (хексан-дихлорметан, 1:1), Rt=0,32.
Етап 2.
2L тригърла облодънна колба се снабдява с механична бъркалка, термометър и вход за аргон. Колбата се зарежда с разтвор на 4-хлоробифенил (48,30 g, 0,256 mol) в дихлорметан (500 mL, прясно отворена бутилка).През спринцовка се прибавя бромоацетилбромид (23 mL, ~53,3 д, ~0,26 mol) и разтворът се охлажда на баня от ледена вода до вътрешна температура от 3°С. Термометърът се отстранява временно и се прибавя AICI3 на части, за период от 5 минути. Вътрешната темрература нараства до 10°С и от непрозрачната маслено-зелена реакционна смес се отделя бял газ. След 24 часа разбъркване реакцията се спира чрез внимателно изливане в студена 10% HCI (1 L). Органичният слой става мътно жълтозелен. Прибавя се хлороформ за подпомагане разтварянето на твърдия продукт, но органичният слой не става прозрачен. Органичният слой се концентрира на ротационен изпарител и след това се суши под висок вакуум. Суровият продукт е бледозелено твърдо вещество 82 д), което се прекристализира из етилацетат до получаване на 1(2-бромоетанон)-4-(4-хлорофенил)бензен под форма на кафяви игли (58,16 д). След концентриране на матерната луга и след това прибавяне на хексан се получава второ 1 количество кристали (11,06 д), което има NMR спектър ? идентичен с този на първото количество. Общият добив на продукта съгласно този етап е 87%. ТСХ (хексан-дихлорметан,
106
2:1), Rf=0,30.
Общият метод за получаване на 1 -(2-бромоетанон)4-(4-хлорофенил)бензен се използва за получаване на 1-(2бромоетанон)-4-(4-бромофенил)бензен, 1 -(2-бромоетанон)-4(4-нитрофенил)бензен и 1-(2-бромоетанон)-4-(4цианофенил)бензен.
Етап 3.
Суха 1 L тригърла облодънна колба се снабдява с магнитна бъркалка, термометър, вход за аргон и уравновесяваща налягането фуния за добавяне. Колбата се зарежда със суспензия от натриев хидрид (4,7 g 95% NaH, ~0,185 mol) в сух ТХФ (400 mL) и се слага допълнителна фуния за добавяне на малонатния продукт от етап 1 (46,76 д, 0,168 mol). Реакционният съд се охлажда с баня от ледена вода^докато малонатът се прибавя на капки за период от 18 минути. След това реакционната смес се разбърква в продължение на 45 минути, през фунията за добавяне за 20 минути се прибавя бромометилкетоновиягпродукт от етап 2 (52,00 g, 0,168 mol) в сух ТХФ (200 mL). Силно оранжевата реакционна смес се разбърква под аргон една нощ и след това бавно се затопля до стайна температура. Реакционният съд се охлажда в баня от ледена вода и внимателно се прибавя дестилирана вода (300 mL). Слоевете се разделят и
107 водната фаза се екстрахира с дихлорметан (100 mL). Обединените органични фази се промиват последователно с 10% HCI и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (200 mL). Обединените водни фази се екстрахират отново с дихлорметан (50 mL). Обединените органични екстракти се сушат (Na2SO4) и се концентрират.като се получава тъмно оранжево масло (84,07 д)₽Този суров продукт се използва в следващия етап без пречистване.
Част от суровото масло (24,09 д, 47,5 mmol) се разбърква в етанол (400 mL, пробата не се разтваря напълно). Към тази смес се прибавя разтвор на натриев хидроксид (19,0 g от 50 тегловни % воден NaOH, ~ 238 mmol) и реакционната смес се разбърква под аргон една нощ при стайна температура. След 20 часа разбъркване, реакционната смес не показва останал диестер чрез ТСХ. Сместа се довежда до pH *4 чрез добавяне на конц. HCI (~20 mL) и след това се концентрира до сухо. Опитът да се разпредели този продукт между хлороформ (200 mL) и вода (100 mL) не успява да разтвори всички неразтворими твърди вещества. Събиране на неразтворимите твърди вещества и след това сушене под висок вакуум води до получаване на чист желания продукт (12,38 g, 27,46 mmol). Изследването на водната и органичната фаза чрез ТСХ показва незначително количество от желания продукт. Процедурата на осапунване се повтаря върху останалия суров диестер (59,47 д, ”117 то1).като се получава допълнително дикиселина (28,34 g, 62,85 mmol). Общият добив от процеса на алкилиране-осапунване за получаване на дикиселината е 54%. ТСХ (хлороформ-метанол, 9:1 със следи от оцетна киселина) Rf=0,45.
108
Етап 4. Получаване на съединението от пример 114 Дикиселината от етап 3 (28,34 g, 62,85 mmol) се разтваря в 1,4-диоксан (1,2 L) и се държи под обратен хладник под аргон една нощ. След концентриране се получава суровият продукт като жълто-бяло твърдо вещество (27,60 д), което се прекристализира из толуен.като се получава съединението съгласно пример 114 като червеникавокафяво твърдо вещество (21,81 g, 53,60 mmol) след една нощ сушене на вакуумсушилня при 100°С. Декарбоксилирането се повтаря върху останалата дикиселина (12,38 д) от етап З.като се получава допълнително количество прекристализиран продукт (7,60 g, 18,68 mmol). Общото количество от етапа на декарбоксилиране е 80%. Крайният продукт съдържа 5 mol% толуен дори след сушене на силна вакуумсушилня при 100°С. Анализ (за СгбНгзОзСкО.Об ΟγΗβ): Изчислено: С 73,99, Н 5,73. Намерено: С 73,75, Н 5,74.
ПРИМЕР 115
Етап 1. Пречистване на дехидроабиетиламин Разтвор на дехидроабиетиламин (60%, 100 д, 0,21 mol) в толуен (170 mL) се обработва с втори разтвор на ледена оцетна киселина (24 mL) в толуен (55 mL) при стайна температура. Сместа се съхранява при стайна температура една нощ. Кристалната сол се събира чрез филтриране, промива се със студен толуен и се прекристализира из кипящ толуен (152 mL). Кристалите се събират чрез филтриране, промиват се с норм-пентан и се сушат на въздуха.като се получава дехидроабиетиламинацетат (47 д, 78%) като бяло / кристално вещество.
Разтвор на дехидроабиетиламинацетат (47 д, 0,16
109 mol) във вода (175 mL) се загрява внимателно^докато разтворът стане хомогенен. Прибавя се внимателно воден разтвор на NaOH (10% тегло/обем, 61 mL) и след охлаждане до стайна тепература. Водният разтвор се екстрахира с диетилов етер, суши се над MgSO4, филтрира се и се концентрира.като се получава дехидроабиетиламин (35 д, 58%) като вискозно масло, което се втвърдява при стоене. Т. на топене 44-45°С.
Етап 2. Разтвор на съединение от пример 114 (45 д, 0,11 mol) и дехидроабиетиламин (32 д, 0,11 mol) в смес от ацетон/етанол/вода (50:20:1, 1260 mL) се загрява внимателно, докато разтворът стане бистър (1 час). След охлаждане до стайна температура и престояване 42 часа, твърдият продукт се отстранява чрез филтриране.
Твърдият продукт от първоначалната кристализация се разрежда със смес от 10% дихлорметан/етилацетат (700 mL) и се обработва с 10%-на фосфорна киселина (300 mL). След разбъркване при стайна температура в продължение на 1 час, сместа се прехвърля в делителна фуния и се разрежда с наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 mL). След като водната фаза се източи, утайката в органичния слой се филтрира и суши^като се получава 9,2 g почти твърдо рацемично вещество със съотношение на изомерите 48:52 (съединение от пример 116:съединение от пример 115). Полученият разтвор се филтрира през слой силикагел и се концентрира,като се получава съединението съгласно пример 115 (13,3 д, 60% теоретично, съотношение на изомерите 0,8:99,2 (съединение от пример 116:съединение от пример 115)). Т. на топене 125-126°С [а]о +25,7° (с 1,4, ацетон).
110
ПРИМЕР 116
Филтратът от първата кристализация от етап 2 при процедурата за получаване на съединението съгласно пример 115 се концентрира под намалено налягане. Полученият твърд продукт се обработва.κθτο се използва същата процедура, както е описана в пример 115. При аналогична последователност се получава рацемат (8,0 д, съотношение на изомери 57:43) и съединението съгласно пример 116 (13,5 д, 60% теоретично, изомерно съотношение 99,1:0,9). Т. на топене 125-126°С, [а]о -25,6° (с 1,4, ацетон).
Горните методи за получаване на съединенията съгласно пример 114, пример 115 и пример 116 се използват за получаване на следната поредица бифенилсъдържащи продукти (Таблица УШ)?като се използва подходящо алкилиращо средство в етап 1 и подходящ заместен биарилов изходен продукт в етап 3.
ТАБЛИЦА VIII
Пр. R^a (Т)х Изомер T.t.(°C) / други характ.
114 Ph(CH2)3 CI R.S Анализ:изчислено: С 73,99 Н 5,73 намерено: 073,75 Н5.74
115 Ph(CH2)3 CI R,S [а]0+25,7° (с1,4, ацетон)
116 Ph(CH2)3 CI R,S [а]о-25,6° (с1,4, ацетон)
117 етил CI R,S 151-152
118 норм-пропил CI R,S 127-128
119 алил CI R,S 133-134
120 норм-бутил CI R,S 152-153
121 пропаргил CI R,S 130-132
122 норм-хептил CI R,S 118-120
123 норм-децил CI R.S 108-110
Ill
124 Ph(CH2)2 no2 R,S Анализ: изчислено: C 71,43 H 5,25 N3,47 намерено: C71.41 H5,23 N3,46
125 Ph(CH2)2 CN R,s HRMS изчислено: 383,1521 намерено: 383,1531
126а (СН2)2 Cl R,S 189-190
127а —(СНг^ Cl R,S 171-173
128а I——(СНг)2 Cl R,S 163,5-165
129а МеО / (СН2)2 МеО Cl R,S 160-161
130ь фенил Cl R.S 1HNMR(MeOD) δ 8,03(d, J=8,8Hz,2H),7,69(d,J= 8,5Hz,2H),7,62(d,J = 8,8 Hz,2H),7,43(d, J=6,6Hz, 2H),7,28(m,5H),4,19(dd, J = 10,3,4,1 Hz, 1 H),3,91 (dd, J= 14,0,10,3Hz, 1 H),3,27 (dd, J=14,0,4,1 Hz,2H)
131 PhCH2 Cl R.S 167-171
132 Ph(CH2)2 Cl R,S 179
133 Me3SiCH2 Cl R,S 134-136
134 Ph(CH2)3 Br R,S 174
135 Ph(CH2)3 H R,S HRMS изчислено: 372,1725 намерено: 372,1735
430 NHAc Cl R,S 142
аПолучаване на 2-(2-йодофенил)етилбромид: Разтвор на о-йодофенилоцетна киселина (19,87 g, 75,83 mmol) в сух тетрахидрофуран (110 mL) се прибавя на капки за период от 41 минути към разтвор на боран в тетрахидрофуран (151 mL‘ от 1М разтвор, около 151,0 mmol), който се охлажда на баня
112 лед-вода. Реакционната смес се разбърква при 0 до 10°С в продължение на 2 часа и 15 минути. След охлаждане на реакционната смес до 0°С, реакцията се спира чрез внимателно прибавяне на (разпенване!) на 10 обемни % оцетна киселина в метанол за период от 20 минути. Разбъркването продължава още 25 минути преди концентриране на реакционната смес на ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с наситен амониев хлорид и след това наситен натриев хидрогенкарбонат. Органичният слой се суши (Na2SO4) и се концентрира.като се получава жълто масло (18,07 д), което се /' използва в следващия етап без пречистване.Чист 2-(2йодофенил)етанол (17,75 g, 71,55 mmol) се обработва на капки с фосфорен трибромид (3,5 mL, 36,85 mmol) за период от 6 минути, като реакционният съд се премества на водна баня, за да се модулира екзотермната реакция. Разбъркването продължава още 15 минути при стайна температура и след това 2 часа при нагряване на сместа на маслена баня при 100°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с етер и реакцията се спира внимателно с вода (пенене/екзотерм!). Слоевете се разделят. Органичните се промиват с наситен натриев хидрогенкарбонат и се сушат (Na2SO4). След концентриране се получава жълто масло, което се пречиства чрез Kugelrohr дестилация (140°С/700 millitor),като се получава безцветно масло (19,50 g, 62,71 mmol,83% добив за горните два етапа). MS (El) 310,312 [М] + .
ь Цитирано съединение.
113
Общият метод за получаване на 2-(2-йодофенил) етилброид се използва за получаване на 2-(3-йодофенил) етилбромид, 2-(4-йодофенил)етилбромид и 2-(3,5-диметокси фенил )етил бромид.
ПРИМЕР 136
Реакционен съд на Parr 125 mL, съдържащ съединение съгласно пример 124 (1,15 д, 2,85 mmol), 10%
Pd/C (0,06 д) и ледена оцетна киселина (50 mL)7ce зарежда с газ водород при 55 psi и се разклаща на Parr апарат.докато престане поглъщането на водород. Реакционният съд на Parr след това се продухва с аргон и реакционната смес се филтрира през слой целит и се промива с ацетон. Разтворът се концентрира до сухо на ротационен изпарител;като се използва хексан за ацеотропна смес с оцетната киселина. Твърдият продукт се разтваря в гореща 10% HCI, филтрира се и се концентрира до сухо на ротационен изпарител. Суровият хидрохлрорид след това се прекристализира из етанол;като се получават белезникави кристали, които когато се сушат във вакуум сушилня (80°С, 3 дни),стават червени (0,18 д, 17%). Т. на топене 222,0-224,0°С.
ПРИМЕР“ 137
П Ь
Съединението от пример 136 (0,30 д) се суспендира в етилацетат (7 mL) и се обработва с воден разтвор на К2СО3
114 (1,93 g в 7 mL) и след това с бензилхлороформиат (0,165 mL). Сместа се разбърква през почивните дни. Реакционната смес се разпределя между 10% HCI и етилацетат/метиленхлорид. Органичният слой се промива с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO4) и се концентрира до жълто твърдо вещество. След флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, метиленхлорид до 98:2 метиленхлорид-метанол) се получава желаният продукт като бяло твърдо вещество. Т. на топене 148~149°С.
Като се използват подходящи търговски достъпни ацилиращи средства, общият метод от пример 137 може да се използва за получаване на съединенията от примерите в таблица IX, като се започне от пример 136. Примери 140-141 се получават чрез хидролиза на продукта от ацилирането на етиловия естер от пример 136.
ТАБЛИЦА IX
Пр. (Т)х Изомер Т.т.(°C) / други характ.
136 NH2.HCI R,S 222,0-224,0
137 PhOCONH R,S 148-149
138 трет-BuOCONH R,S 167-168
139 CHgCONH R,S 209,5-211
140 норм-BuCONH R,S 168-169,5
141 TpeT-BuCH2CONH R,S 180,5-182,5
ПРИМЕР 142
Киселината от пример 126 се разтваря в диметилсулфоксид (1,5 mL) и метанол (1 mL). Прибавя се
115 триетиламин (0,21 mL, 1,51 mmol) и след това паладиев(П) ацетат (12,8 mg, 0,057 mmol) и 1.3-бис-(дифенилфосфино) пропан (23,0 mg, 0,056 mmol). Пропуска се въглероден монооксид да барботира през разтвора за три минути. Оранжевият разтвор се поставя под атмосфера от въглероден монооксид и се нагрява на маслена баня при 70-75°С. Реакционната смес се обработва след 20 часа и 45 минути от началото на нагряването.Сместа се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат и се промива с 10% HCI и след това с вода. Органичният слой се суши (Na2SO4) и концентрира до жълто твърдо вещество. Продуктът се прециства чрез кристализация из хексан/етилацетат или из толуен/хексан;като се получава съединението съгласно пример 142 като червенокафяво твърдо вещество (109,6 mg, 0,243 mmol, 50%). Т. на топене 129-130°С.
ПРИМЕР 143
Половината от киселинния естер от пример 142 се разтваря в етанол (3 mL), тетрахидрофуран (3 mL) и воден NaOH (0,20 g в 1 mL). Сместа все още съдържа изходния продукт след разбъркване в продължение на 4,5 часа.Прибавя се 50%-ен воден NaOH и сместа се разбърква една нощ. Сместа се подкислява с 10% HCI и се екстрахира с етилацетат/хлороформ. Екстрактите се сушат (Na2SO4) и се концентрират до черно твърдо вещество, което не се разтваря напълно в пресен етилацетат. Суспензията се филтрира през целит и се концентрира до жълто твърдо вещество (354 mg). След флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, 1 100:1 хлороформ-метанол с 1% оцетна киселина до 20:1 хлороформ:метанол с 1% оцетна киселина) се получава
116 желаният продукт като белезникаво твърдо вещество (218,6 mg). Т.на топене 178-186°С (с потъмняване).
Съединенията съгласно примерите от таблица X се получават по метода на карбонилиране посредстом паладий, съгласно пример 142 с вода или подходящ амин вместо метанол. Пример 153 се получава от етиловия естер съгласно пример 1447като се използва вода при метода на карбонилиране съгласно пример 142 и след това хидролиза съгласно процедурата от пример 143. Примери 145 и 146 са отделните изомери на рацемата от пример 144. Разделянето се извършва на Chiralpak AS колона (65:35 хексан:абсолютен етанол с 1% оцетна киселина), а стереохимията на отделните изомери се определя по аналогия на съответната активност на други дефинирани изомерни двойки.
ТАБЛИЦА X
Пр. R®a Изомер Т.т.(°C) / други характ.
142 ς Ч—(CH2)2 OOgMe R.S 129-130
143 (СН2)2 СОгН R,S 178-186
144 / 'V-(СНг)г агМОС R,S 84-86
145 / χ—(СНг)2 R 123,5-124,5
117
146 / у—(СН2)2 EtgNOC S 124-124,5
147 (СН2)2 CONHh-Bu R.S 164-165
148 НОгС R.S 239-240
149 / р—(он2)2 OONEtg R,S 85,5-88,5
150 / у—(СНг)2 h-BuHNOC R,S 67-69,5
151 В2НЮ—(СНгЬ R,S 123-124
152 н-BuHNOO—(СНгЬ R.S 195,5-196,5
153 НОуО—(СНгЬ R.S 246-248
438 f V-(СН2)2 R,S 209-210
снг
ПРИМЕР 154. Етап 1.
Общия метод за получаване на продукта от пример
65, етап 1 се използва с диетилов фенетилмалонат като
118 изходен продукт, за да като се получи желаният продукт като бяло твърдо вещество, което се прекристализира из етер. Т.
на топене 148,5-149,5°С.
Етап 2. Получаване на съединението от пример 154 /7—\ О О
пример 154
Продуктът от етап 1 взаимодейства съгласно общата процедура на пример 73.като се получава съединението съгласно пример 154 като жълти кристали. Т. на топене 177,5178°С.
ПРИМЕР 155
( 7 пример 155
Метиловият етер от пример 154 се разцепва по процедурата от пример 83.като се получава съединението съгласно пример 155 като бяло твърдо вещество. Т. на топене
165,5-166°С.
Взаимодействието на съединение съгласно пример
155 с подходящо алкилиращо средство по общата процедура на пример 84 води до получаване на съединения 156-159 (Таблица XI). Взаимодействието на етиловия естер на
119 съединение съгласно пример 155 с подходящо алкилиращо средство по общата процедура на пример 84 осигурява получаване на съединенията от примери 160-161.
ТАБЛИЦА XI
Пр. Изомер Т.т.(°C) / други характ.
156 етил R,S 160,5-161
157 норм-пропил R,S 147,5-148,5
158 норм-пентил R,S 140,5-141
159 норм-хексил R,S 135,5-137,5
160 норм-бутил R,S 149,5-151,5
161 PhCH2 R.S 156-157
ПРИМЕР 162. Етап 1.
Едногърла, 1000 mL, облодънна колба, снабдена с адаптер с вход за аргон?се зарежда с 500 mL CH2CI2, 4фенилфенолацетат (50,0 д, 235 mmol), бромоацетилбромид (73,2 д, 31,6 mL, 363 mmol), охлажда се до 0°С и на малки порции за около 5 минути се прибавя алуминиев трихлорид (94,2 д, 707 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 30 минути при 0°С и 12 часа при стайна температура. Реакционната смес се прибавя към студен 10%ен разтвор на HCI (500 mL) и се екстрахира три пъти с 200 mL порции етилацетат. Органичната фаза се суши върху MgSO4, филтрира се и се концентрирането се получава черно твърдо
120 вещество. След прекристализация из етилацетат-хексан се получава 44,3 g (56%) от желаното съединение като кафяво твърдо вещество. ТСХ (10% етилацетат-хексан) Rf=0,14.
Етап 2.
Желаното съединение се синтезира от продукта на етап 1 по-горе по метод.аналогичен на процедурата от пример /
114, с изключение на това, че се използва 2-(3-йодофенил) етилбромид вместо 1-бромо-3-фенилпропан. ТСХ (хексанетилацетат 3:1), Rf=0,49.
Етап 3
Тетрахидрофуран (400 mL) и етанол (50 mL) разтвор на продукта от етап 2 (18,4 д) се обработва с К2СО3 и се разбърква под аргон при стайна температура една нощ. Поради останалото значително количество изходен продукт, обемът на реакционната смес се редуцира до половината и се прибавя още К2СО3 (12 д). Реакцията завършва след 3 часа.; Реакционната смес се концентрира и се подкислява с 10% HCI. Продуктът се екстрахира с етилацетат, суши се (Na2SO4) и се концентрира до остатък кафяво масло. След пречистване
121 с флаш хроматография (хексан-етилацетат 3:1) се получава продукт като жълто масло (14,8 д, 86%). ТСХ (хексанетилацетат 3:1), Rt=0,20.
Етап 4.Получаване на съединението от пример 162
пример 162
Взаимодействието на продукта от етап 3 с фенилйодид съгласно общата процедура от пример 84 води до получаване на съединението от пример 162. Т. на топене 156
157°С.
ПРИМЕР 163
с бензилбромид съгласно общата процедура от пример 84 се получава съединението съгласно пример 163. Т. на топене 173-174°С.
ПРИМЕР 164
122
пример 164
Съединението от пример 164 се получава от съединението от пример 162 съгласно метода от пример 142 на карбонилиране с помощта на паладий с диетиламин като нуклеофилно средство. Анализ (СздН^МОб· 0,75 H2O). Изчислено: С 73,29 Н 7,69 N 2,51. Намерено: С 73,35 Н 7,43 N
2,33.
Съединението от пример 165 се
пример 165 получава от съединението от пример 163 по метода на карбонилиране посредством паладий, съгласно пример 142, с диетиламин като нуклеофилно средство. Т. на топене 92-95°С.
ПРИМЕР 166. Етап 1.
Горният α,β-незаместен лактам се получава от
123 търговски достъпен L-пироглутаминол в двуетапна процедура, аналогична на описана в литературата (виж J.Am.Chem.Soc.,
1989, 1 1 1, 1525-1527). ТСХ (хексан-етилацетат 3:2), Rf=0,29.
Етап 2.
Суха, 500 mL, тригърла облодънна колба, се снабдява с магнитна бъркалка, трипътен спирателен кран, нискотемпературен термометър и тефлонова запушалка. Колбата се промива с аргон и се зарежда с тетравинилкалай (5,9 mL, 32,3 mmol) и 50 mL прясно дестилиран етер. Охладеният (0°С) разтвор се обработва с метиллитий (86,9 mL, 1,43 М разтвор в диетилов етер, 124,3 mmol) за период от 20 минути. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути, охлажда се до -78°С и се обработва с CuCN (4,45 g, 49,7 mmol) на една порция. Реакционната смес се оставя да се затопли до -30°С за период от 1 час и 35 минути и се разбърква при -30°С в продължение на още 40 минути. Запушалката се замества от суха фуния за прибавяне, зарежда се с разтвор на енона от етап 1 (5,0 g, 24,85 mmol) в етер (150 mL). Енонът се добавя към реакционната смес в продължение на 30 минути, като вътрешната температура се по/£ържа -30°С. Реакцията завършва след 40 минути, което се следи с ТСХ. Прибавя се наситен разтвор на амониев хлорид (350 mL) и сместа се разбърква, затопля се до ~10°С. Сивият разтвор, който се образува.се отстранява чрез филтриране
124 през целит. Филтърната утайка се промива с пресен етер. Филтратните слоеве се разделят и водната фаза се екстрахира с пресен етер (2 х 100 mL). Обединените екстракти се сушат (MgSO4) и се концентрират до жълто масло, което се пречиства чрез флаш колонна хроматография (хексан-етилацетат 3:1),като се получава продуктът като жълто масло (4,6 д, 81%). ТСХ (хексан-етилацетат 3:1), Rf=0,34.
Етап 3.
Разтвор на продукта от етап 2 (8,20 д, 35,8 mmol) в сух тетрахидрофуран (100 mL) се прибавя към разтвор на литиевоалуиниев хидрид (2,04 д, 53,6 mmol) в сух тетрахидрофуран (100 mL) при нагряване под обратен хладник. Нагряването продължава 1 час и 15 минути. Реакционната смес се охлажда и се обработва на капки с наситен разтвор на Na2SO4,докато се образува плътна утайка. Прибавя се етилацетат (100 mL) и сместа се разбърква за кратко време преди филтриране през целит. Филтърната утайка се промива с етилацетат. Обединените филтрати се сушат (Na2SO4) и концентрират. Тъножълтото масло (6,67 д, 86%) се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване. ТСХ (хексан-етилацетат 3:1), Rf=0,21.
Етап 4.
125
Суха, 250 mL, облодънна колба се зарежда със сух дихлорметан (60 mL), трет-бутилдиметилсилилхлорид (4,9 д, 32,03 mmol) и имидазол (4,54 g, 66,73 mmol). Тази смес се разбърква в продължение на 10 минути,преди да се обработи с разтвор на продукта от етап 3 (5,8 g, 26,69 mmol) в сух дихлоретан (50 mL). Реакционната смес се разбърква под аргон в продължение на 1 час. Сместа се концентрира и остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография (хексан-етилацетат 9:1),като се получава желаният продукт като жълто масло (9,19 д, 100%). ТСХ (хексан-етилацетат 9:1).
Етап 5.
Тетрахидрофуранов (190 mL) разтвор на бензилхлороформиат (13,34 mL, 93,42 mmol) и продуктът от етап 4 (8,85 g, 26,69 mmol) се държи под обратен хладник няколко часа. Сместа се охлажда до стайна температура, разрежда се с диетилов етер (250 mL) и се промива последователно с 10% HCI (2 х 150 mL) и наситен разтвор на NaHCO3 (150 mL). Водният слой се екстрахира обратно с етер и обединените органични екстракти се сушат (Na2SO4) и концентрират. Пречистването чрез флаш колонна хроматография градиентно елуиране (99:1 до 95:5 хексан.етилацетат) води до получаване на чист желан продукт (7,62 д, 76%). ТСХ (хексан-етилацетат 9:1), R«=0,40.
Етап 6.
126
Разтвор на продукта от етап 5 (1,225 д, 3,26 mmol) в 5% метанол-СН2С12 (20 mL) се охлажда до -78°С и се продухва с аргон. Пропуска се озон да барботира през сместа,докато се установи син цвят. Сместа се продухва с аргон и се обработва с диметилсулфид (1,2 mL, 16,3 mmol). Сместа се разбърква със затопляне до стайна температура за период от 2 часа, концентрира се до сухо и се оставя под висок вакуум една нощ. Суровият продукт се пречиства чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране 9:1 до 7:3 хексан:етилацетат),като се получава желаният продукт като безцветно масло (890 mg, 73%). ТСХ (хексан-етилацетат 9:1), Rf=O, 11.
Етап 7.
Суха, 250 mL, облодънна колба се зарежда с 4бромо-4'-хлоробифенил (4,17 g, 15,58 mmol) в сух тетрахидрофуран (50 mL) под аргон. Разтворът се охлажда до -78°С и се обработва на капки с норм-бутиллитий (5,65 mL от
2,64 М разтвор в хексан, 14,92 mmol). Сместа се разбърква при -78°С в продължение на 1 час и 45 минути. През канюла* се прибавя разтвор на продукта от етап 6 (4,9 g, 12,98 mmol)
127 в сух тетрахидрофуран (20 mL). Реакционната смес се затопля до -20°С при разбъркване за период от 2 часа и 10 минути и разбъркването продължава при -20°С още 50 минути.
Реакцията се спира с наситен разтвор на амониев хлорид (150 mL) и сместа се премества в делителна фуния. Сместа се екстрахира с дихлорметан (3 х 80 mL) и обединените екстракти се сушат (MgSO4) и концентриращо жълто масло. След флаш колонна хроматография (градиентно елуиране 9:1 до 3:1 хексан:етилацетат) се получава желаният продукт като смес от диастереомери (5,21 д, 71%). ТСХ (хексан-етилацетат 3:1).
Етап 8
Разтвор на продукта от етап 7 (3,25 д, 5,74 mmol) в сух тетрахидрофуран (60 mL) и оцетна киселина (0,85 mL) се обработва с тетрабутиламониев флуорид (14,35 mL от 0,1 М разтвор в тетрахидрофуран) и се разбърква една нощ. Сместа се разрежда с дихлорметан (120 mL) и се промива с вода (75 mL). Органичният слой се суши (Na2SO4) и концентрира до жълто масло. След флаш колонна хроматография (градиентно елруиране, 3:2 хексан:етилацетат до 100% етилацетат) се получава чист диол (2,00 д, 77%). ТСХ (хексан-етилацетат 1:3). ‘
Етап 9.Получаване на съединението от пример 166
128
ацетон (40 mL) се охлажда до -40°С и се обработва на капки с
СгОз/АсОН (24 mL от 0,083 g CrO3/mL АсОН разтвор) за период от 40 минути. Тъмнокафявата смес се разбърква в продължение на 4 часа,преди да се разреди с вода (300 mL) и се екстрахира с хлороформ (3 х 100 mL). Обединените органични екстракти се сушат (Na2SO4) и концентрират до зелен остатък, който се концентрира из хексан, за да се отстрани остатъкът от оцетена киселина. След флаш колонна хроматография (хлороформ-метанол 95:5) се получава кетокиселината като сиво твърдо вещество (1,1 д, 73%). Анализ: (C26H22NOsCI). Изчислено: С 67,32 Н 4,78 N 3,02. Намерено: С 67,10 Н 4,97 N 3,11.
ПРИМЕР 167
Този продукт се получава по аналогична процедура на тази от пример 166 от търговски достъпен D-пироглутаминол. Съединението от пример 167 е спектроскопски идентично със съединението от пример 166.
129
ПРИМЕР 168. Етап 1.
Съединението от пример 166 (1,2 д, 2,59 mmol) се разтваря в ледена оцетна киселина (30 mL) и 30% НВг в ледена оцетна киселина (3,5 mL). Разтворът се разбърква една нощ. Реакционната смес се разрежда с етер (250 mL) и получената суспензия се разбърква в продължение на 30 минути до разрушаване на големите късове твърдо вещество. Сместа се филтрира и събраното твърдо вещество се суспендира в пресен етер и се разбърква в продължение на 1 час. Твърдият продукт се събира чрез филтриране и се суши под вакуум една нощ. Суровият продукт (790 mg, 75%) се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване. ТСХ (етилацетат-мравчена киселина-вода 8:1:1), Rt=0,63.
Етап 2. Получаване на съединението от пример 168 Продуктът от етап 1 (100,0 mg, 0,25 mmol) се разтваря в сух тетрахидрофуран (3,2 mL). Прибавя се триетиламин (73 mL) и получената суспензия се охлажда на ледена баня при 0°С. Прибавя се бензилизоцианат (34 mL), ледената баня се отстранява и сместа се затопля до стайна температура при разбъркване за период от 3 часа. Сместа се разрежда с тетрахидрофуран, филтрира и концентрира. След /· флаш колонна хроматография (хлороформ с 2% оцетна киселина) се получава желаният продукт като безцветно твърдо вещество (43,8 mg, 38%). Т. на топене 132,0-134,0°С.
130
Като се използва подходящо ацилиращо средство в общия метод от пример 168, се получават съединенията съгласно следващите примери от таблица XII.
ТАБЛИЦА XII
Пр. R4 Т.т.(°C) / други характ.
168 PhCH2OCO 132,0-134,0
169 PhCH2CH2CO 75-78
170 PhCH2CO 77-79
171 трет-ВиСН2СО 182-185
172 изо-ВиОСО 160-163
173 PhNHCO 231-232
ПРИМЕР 174. Етап 1.
Съединението от пример 29 (10 mg, 34,9 mmol) се суспендира в сух тетрахидрофуран (100 mL) под аргон и се охлажда до 0°С. През спринцовка първо се прибавя 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (5,2 mL, 34,9 mmol) и след това метилйодид (6,5 mL, 104,6 mmol). Реакционната смес се затопля до стайна температура при разбъркване цялата нощ. Реакционата смес се филтрира и филтърната утайка се промива с етер. Филтратът се концентрира, остатъкът се разтваря в дихлорметан и се промива с 10% HCI (2 х 125 mL). Органичната част се суши (Na2SO4) и концентрирането се
131 получава жълто твърдо вещество (9,08 д, 87%). ТСХ (хлороформ-метанол, 97,5:2,5), Rf=0,90.
Етап 2.
М-бензил-N -(цианометил )-Ν-[(τρπ метил силил) ме тил] амин (4,06 mg, 17,5 mmol) и продуктът от етап 1 (5,0 д, 16,6 mmol) се суспендира в ацетонитрил (40 mL) под аргон и се прибавя достатъчно дихлорметан за разтваряне на твърдия продукт. Колбата се увива с алуминиево фолио и се прибавя AgF (2,32 g, 18,3 mmol). Сместа се разбърква на тъмно една нощ. Черната смес се филтрира през целит и филтратът се концентрира до кафяв маслообразен остатък. След флаш хроматография (градиентно елуиране, хексан-етилацетат 9:1 до 75:25) се получава желаният продукт като жълто масло (3,87 д, 54%). ТСХ (хлороформ-метанол, 97,5:2,5), Rf=0,48.
Етап 3.
132
Към тетрахидрофуранов (20 mL) разтвор на продукта от етап 2 (1,5 д, 3,46 mmol) се прибавя бензилхлороформиат (1,77 д, 10,4 mmol). Разтворът се нагрява под обратен хладник една нощ. Прибавя се метанол (3 mL), сместа се разбърква 10 минути и след това се концентрира до жълто масло. След флаш хроматография (хексан-етилацетат 3:1) се получава жълта пяна (1,07 д, 65%). ТСх (хексан-етилацетат 3:1), Rf=0,27.
Етап 4.Получаване на съединението от пример 174
Разтвор на метилов естер от етап 3 (201 mg, 0,42 mmol) в 1:1 тетрахидрофуран:етанол (10 mL) се обработва с 1N NaOH (2,1 mL) и сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Реакционната смес се концентрира до сухо и остатъкът се разпределя между 10% HCI и етилацетат. Органичният слой се отделя, суши (Na2SO4) и концентрира до полукристален остатък. След флаш хроматография (хексан133 етилацетат 1:1 с 1% оцетна киселина) се получава желаното вещество като белезникав твърд продукт (62,2 mg). Т. на топене 157-158°С.
ПРИМЕР 175
Продуктът от етап 2 на пример 174 (202 mg, 0,47 mmol) се хидролизира съгласно общия метод от етап 4 на пример 174.като се получава съединението съгласно пример 175 като безцветно твърдо вещество. Анализ за (C25H22NO3CI): Изчислено: С 71,51 Н 5,28 N 3,34. Намерено: С 71,42 Н 5,30 N 3,33.
ПРИМЕР 176 и ПРИМЕР 177
Етап 1. Смес от съединенията от пример 176 и пример 177. Дициклопентадиен се крекира чрез дестилация (маслена баня при 190°С) през колона на Vigreu7KaTo се получава циклопентадиен, който се събира при 40°С. Циклопентадиенът (1,25 mL, 15,13 mmol) се прибавя към суспензия от диенофил от пример 29 (3,30 д) в смес от дихлорометан (15 mL) и тетрахидрофуран (15 mL). Сместа се разбърква под аргон при стайна температура в продължение на 2,5 часа и след това се концентрира до бяло твърдо вещество. ТСХ (хлороформ-метанол 100:1 с оцетна киселина), Rt=0,47.
Етап 2. Получаване на съединението от пример 177
134
Продуктът смес от етап 1 (2,29 д, 6,49 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (50 mL) и се обработва с воден ИаНСОз (50 mL). За период от 3 минути, бързо се прибавя йод (3,11 g, 12,25 mmol) и KI (2,17 д, 13,07 mmol) във водатетрахидрофуран (2:1, 50 mL) и кафявата смес се разбърква под аргон една нощ. Реакцията се спира с наситен воден разтвор на ИаНБОз и сместа се екстрахира с етилацетат. Обединените органични слоеве се сушат и концентрират до жълта пяна. След пречистване с флаш колона (градиентно елуиране етилацетат-хексан 6:1 с 0,5% АсОН до 3:1 с 0,5% АсОН) се получава получиста проба от екзокиселина (0,49 д) и йодолактона (0,88 д). Екзокиселината се хроматографира повторно (градиентно елуиране, 100:1 хлороформ.етанол до 100:1 хлороформ:етанол с 0,5% оцетна киселина до 100:1:1 хлороформ:етанол:метанол с 0,5% оцетна киселина)7като се получава чисто съединението съгласно пример 177 (426,4 mg). Анализ (C21H17CIO3). Изчислено: С 71,49 Н 4,86. Намерено: С 71,20 Н 4,72.
Етап 3. Получаване на съединението от пример 176
пример 176
Йодолактонът от етап 2 (0,93 д, 1,94 mmol) се
135 разтваря в тетрахидрофуран (20 mL) и ледена оцетна киселина (15 mL). Разтворът се обработва с цинков прах (1,27 g, 19,43 mmol) в една порция и се разбърква под аргон в продължение на 2,5 часа. Сместа се разрежда с етилацетат и се филтрира през целит. Филтратът се промива с 10% HCI, органичната част се суши (Na2SO4) и концентрира.като се получава жълто твърдо вещество. След обработване със смес от етер и етилацетат се получава червенокафяв прах (425 mg, 62%). Анализ: (C2iHi7CIO3.0,25H2O). Изчислено: С 70,49 Н 4,94. Намерено: С 70,68 Н 4,94.
ПРИМЕР 178. Етап 1.
4-Бромобифенил (11,6 д, 50 mmol) се разтваря в
1,2-дихлоретан (25 mL) и се прибавя към суспензия от янтарен анхидрид (5,0 д, 50 mmol) в 1,2-дихлоретан (70 mL) и сместа се охлажда до 0°С. Прибавя се твърд алуминиев хлорид (14,0 д, 105 mmol) на шест порции, като се получава тъмно-зелен разтвор. След 10 минути реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква още 72 часа под аргон. Реакционната смес се излива в чаша с човка?съдържаща 200 mL натрошен лед/вода. Прибавя се хексан (200 mL) и сместа се разбърква в продължение на 1 час. Бледооранжевото твърдо вещество се филтрира7като се‘ получава 16,8 g (100%) сурова киселина. Част от киселината (7,0 д) след това се суспендира в метанол (25 mL) и на капки
136 се прибавя конц. сярна киселина (2,5 mL).Сместа се разбърква 14 часа при стайна температура и след това се нагрява до 75°С в продължение на 3 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в CH2CI2 и бавно се излива в смес от наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат/лед. Естерът се екстрахира с метиленхлорид и се суши над MgSO4. Филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум7като се получава 6,44 g (88%) бледожълт прах. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,81 (t,
J=6,6Hz, 2H), 3,36 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 7,49 (m, 2H),
7,59 (m, 4H), 8,07 (dd, J=1,8, 6,6 Hz, 2H).
Етап 2
Разтвор на 1,2-бис(триметилсилилокси)етан (4,8 mL, 20 mmol) в CH2CI2 (1 mL) се охлажда до -70°С. Прибавят се каталитично количество триметилсилил трифлуорометан сулфонат (10μί, 0,05 mmol) и след това метиловиягестер от етап 1 (1,70 д, 5 тто1),разтворен в CH2CI2 (4 mL);KaTo се получава плътна суспензия. Ледената баня се оставя да се затопли до стайна температура (за около 3 часа) и реакционната смес се разбърква още 24 часа-преди да се добави вода. Продуктът се екстрахира с CH2CI2 и органичният слой се суши върху натриев сулфат. След филтриране разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез MPLC (15% етилацетат/85% хексан),като се
137 получава 1,71 g (85%) естер като безцветен прах. ’H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,28 (m, 2Н), 2,46 (m, 2Н), 3,65 (s, ЗН),
3,81 (m, 2Н), 4,04 (m, 2Н), 7,45 (dd, J=2,2, 6,6 Hz, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,57 (dd, J= 2,2, 6,6Hz, 2H).
Етап 3.
Кеталът от етап 2 (4,61 g, 12 mmol) се разтваря в ТХФ (45 mL) и вода (15 mL) при стайна температура. Прибавя се натриев хидроксид (480 mg, 12 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна темература в продължение на 19 часа. Според ТСХ естер още има, така че се прибавя друга порция натриев хидроксид (210 mg). След още 2 часа реакционната смес се подкислява до pH 3 с 4 М HCI при 0°С и продуктът се екстрахира с етилацетат. Отстраняването на разтворителя под вакуум води до получаване на 4,63 g безцветно твърдо вещество, което се използва в следващия етап като суров продукт. Част от киселината (2,50 д, 6,6 mmol) се разтваря в CH2CI2 (37 mL). (3)-(-)-4-бензил-2оксазолидинон (1,44 д, 11,1 mmol), 1-(3-диметиламино пропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (1,56 д, 8,1 mmol) и диметиламинопиридин (181 mg, 1,5 mmol) се прибавят съответно при стайна температура. Няколко минути след добавянето на DMAP всичкият твърд продукт преминава в
138 разтвор. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 дни при стайна температура и се излива в наситен воден разтвор на амониев хлорид. Продуктът се екстрахира с СН2С12 и се суши над натриев сулфат. След остстраняване на разтворителя под вакуум остатъкът се пречиства чрез MPLC (2% СНзОН/98% СН2С12);като се получава 2,64 g (74%) от посочения по-горе бензилоксазолидинон като безцветно твърдо вещество. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,38 (m, 2Η), 2,72 (dd, J=9,6, 13,2 Hz, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,29 (dd, J=3,3,
13,6 Hz, 1H), 3,82 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,52 1H), 7,19-7,33 (comp m, 5H), 7,45 (m, 2H), 7,56 (m, 6H).
Етап 4.
OTf
Разтвор на пиридин (0,90 mL, 11 mmol) в CH2CI2 (33 mL) се охлажда до -70°С. За период от 6 минути се прибавя трифлик анхидрид (1,68 mL, 10 mmol), като се получава жълтеникав вискозен разтвор. След 5 минути, за период от 4 минути се прибавя З-фенил-1-пропанол (1,40 mL, 10 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при -7-°С и след това се затопля до -20°С в продължение на 75 минути. Студеният разтвор се излива през фуния съдържаща силикагел. Силикагелът се промива с CH2CI2 и разтворителят се отстранява под вакуум.като се получава горният трифлат като бледо-оранжева течност, която се държи под вакуум,докато се използва в следващия етап (приблизително 1 час).
Етап 5.
139
Бензилоксазолидинон от етап 3 (1,0 д, 1,9 mmol) се разтваря в ТХФ (5 mL) и се охлажда до -70°С. Към оксазолидинона, за период от 5 минути се прибавя натриев бис(триметилсилил)амид (1М в ТХФ, 2,0 mL, 2 mmol) и реакционната смес се разбърква още 30 минути. След това къв натриевия анион се прибавя разтвор на фенилпропил трифлат от етап 4 (2,7 д, 10 mmol) в ТХФ (5 mL) и диизопропилетиламин (1,8 mL, 10 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при -70°С. Реакцията се прекъсва при -70°С с наситен воден разтвор на амониев хлорид (100 mL) и след това колбата се затопля до стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с наситен воден разтвор на амониев хлорид. Водният слой се екстрахира с етилацетат и се суши над натриев сулфат. След филтриране разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез MPLC (20% етилацетат/80% хексан до 30% етилацетат/70% хексан)?като се получават 66 mg от изходния оксазолидинон, 34 mg (В)-диастереомер и , ί 630 mg (З)-диастереомер^както е показан по-горе. 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 28,6, 33,6, 35,8, 38,3, 42,3, 55,6, 64,3, 64,8, 65,9, 109,6, 119,7, 121,8, 125,8, 126,5, 126,7, 127,3, 128,3,
140
128,5, 128,7, 129,0, 129,5, 132,0, 135,4, 139,7, 141,6, 142,1,
153,3, 177,1.
Етап 6.
Продуктът от етап 5 (350 mg, 0,53 mmol) се разтваря в ТХФ (3,75 mL) и вода (1,25 mL) и се охлажда до 0°С. Прибавят се хидроген пероксид (30%, 485 mL, 4,2 mmol); след това литиев хидроксид монохидрат (90 mg, 2,1 mmol). След 30 минути ледената баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 6 часа при стайна температура. Прибавя се воден разтвор на натриев хидрогенсулфит (10%) и сместа се разбърква една нощ. Водният слой се екстрахира с CH2CI2 и органичният разтвор се суши над натриев сулфат. След филтриране остатъкът се пречиства чрез MPLC (20% етилацетат/80% хексан),като се получават 31 mg чиста киселина?както е показана по-горе,и 103 mg смес от изходния бензилоксазолидинон и продукта. Смесените фракции се разтварят в 30% етилацетат/70% хексан, образуват се кристали, които са 70% оксазолидинон чрез HPLC анализ, а матерната луга е чиста киселина. 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 28,9, 32,7, 35,6, 40,3, 42,8, 64,7, 64,8, 109,4, 125,8,126,2, 126,8,128,3, 128,3, 128,4, 128,4, 128,8, 132,0, 139,8, 142,0,
142,1, 181,4.
141
Етап 7. Получаване на съединението от пример 178
Горният кетал от етап 6 (38 mg, 0,08 mmol) се разтваря в CH2CI2(475 mL) и се охлажда до 0°С. Прибавя се капка от конц. НСЮ4 (9,4 mL) и реакционната смес се разбърква в продължение на 3,5 часа при 0°С. Прибавя се наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и продуктът се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични части се сушат над натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя под вакуум се получава продукт (29 mg, 84%), който е чист чрез аналитичен HPLC анализ. [а]о -22,1° (с 1,2 СНС13).
ПРИМЕР 179
R = Ме или Et
Етап 1. R = Ме. Диетилмалонат (2,46 mL, 16,2 mmol) се прибавя на капки за период от 20 минути към суспензия от натриев хидрид (0,43 д, 17,8 mmol) в ТХФ (24 mL) при 0°С. ; Разтворът се разбърква в продължение на 20 минути и след това се прибавя 4-(4'-хлорофенил)-а-бромоацетофенон (5,0 д, 16,2 mmol) в ТХФ (24 mL), за период от 20 минути.
142
Реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква още 24 часа, след това се излива в EtOAc (250 mL) и вода (250 mL). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с EtOAc (2 х 100 mL). Обединените органични фази се промиват с 1М фосфорна киселина (2 х 200 mL), наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 200 mL), разтвор на натриев хлорид (100 mL), след това се сушат (MgSCU), филтрират и концентрират под вакуум. Полученото масло се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел?като се използва градиент от етилацетат/хексан (10% до 50% етилацетат) като елуент, при което се получава кристално твърдо вещество, което се прекристализира^като се използва хексан и етилацетат и се получава етилов 2-карбоетокси-4[4'-(4”-хлорофенил)фенил]-4-оксобутаноат (1,24 д, 20%). ’H-NMR (CDCI3) δ 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,26 (q, J=7,4 Hz, 4H), 4,09 (t, J=7,0 Hz, 1H), 3,66 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,0 Hz, 6H, CH3).
Етап 1(A): R = Me. Диметилмалонат (5,7 mL, 50,0 mmol) се прибавя наведнъж към разтвор на натриев метоксид (6,6 д, 50,0 mmol) в ДМЕ (45 mL) при стайна температура и се разбърква в продължение на 15 минути. В отделен реакционен съд 4-(4'-хлорофенил)-а-бромоацетофенон (14,0 д, 45,0 mmol) се разтваря в ДМЕ (136 mL) заедно с натриев йодид (6,7 д, 45,0 mmol). Nal разтвор се разбърква в продължение на 15 минути при стайна тепература. Разтворът на натриевия диметилмалонат се прехвърля през канюла на капки в разтвора на 4-(4'-хлорофенил)-а-бромоацетофенон, разбъркването продължава 1 час при стайна температура.
143
Разтворителят се отстранява под вакуум и полученото масло се разтваря в 1:1 метиленхлорид:диетилов етер (700 mL). Органичната фаза се промива с вода (250 mL) и наситен разтвор на натриев хлорид (250 mL). Органичният слой се суши (MgSO4), филтрира и концентрира под вакуум. Полученото масло се прекристализира.като се използва 4:1 хлороформ:метанол с хексан до утаяване на метилов 2карбометокси-4-[4'-(4”-хлорофенил)фенил]-4-оксобутаноат (10,43 д, 64%). 1H-NMR (DMSO) δ 8,06 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,1 Hz, 2H), 3,95 (t, J=7,0 Hz, 1H), 3,70 (s, J=7,0 Hz, 6H), 3,66 (s, 2H).
Етар 2(A). Получаване на 4-фенил-1-йодобутан
Нтриев йодид (8,9 д, 59,2 mol) и 4-фенил-1хлоробутан (5,0 д, 29,6 mol) се прибавя към ацетон (29,6 mL) при стайна температура. Сместа се нагрява до 70°С в продължениеиа 12 часа. Полученият разтвор се филтрира чрез свободно изтичане, за да се отстранят солите. Разтворителят се отстранява под намалено налягане и излишните соли се разтварят във вода (100 mL). Към водната смес се добавя хексан (100 mL). Фазите се разделят и органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев бисулфит (3 х 50 mL), обработва се с въглен за обезцветяване и се филтрира чрез свободно изтичане. Органичният слой след това се суши (MgSO4), филтрира и концентрира под вакуум,като се получава 4-фенил-1 -йодобутан (6,94 д, 90%).
Общият метод за получаване на 4-фенил-1йодобутан се използва за получаване на 5-фенил-1144 йодопентан, 6-фенил-1-йодохексан и 4-(йодометил)бифенил. като се използват търговски достъпни 5-фенил-1-хлоро пентан, 6-фенил-1-хлорохексан и 4-(хлорометил)бифенил.
Етап 2(B). Получаване на 3-(р-метилфенил)-1 йодопентан
Калиев йодид (0,90 д, 5,4 mmol) и 3-(рметилфенил)пропан-1-ол (0,4 д, 2,7 mmol) се прибавя към 85% фосфорна киселина (5,4 mL) при стайна температура. Разтворът се нагрява до 120°С в продължение на 3 часа, през което време от киселия слой се отделя масло. Сместа се охлажда до стайна температура и се излива в 150 mL вода и 150 mL диетилов етер. Органичният слой се отделя, обезцветява с наситен разтвор на натриев бисулфит (100 mL) и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид (100 mL). Органичният слой след това се суши (MgSO4), филтрира и концентрира под вакуум.като се получава 3-(4-метилфенил)-1 йодопролан (0,48 д, 68%).
Общата процедура за получаване на 3-(4метилфенил)-1-йодопролан се използва за получаване на 3(4-хлорофенил)-1 -йодопропан7като се използва 3-(4хлорофенил)пропан-1 -ол, 3-(4-хидроксифенил)-1 -йодопролан, 4-хидроксифенилйодид и 3-хидроксифенилйодид от търговски дъстъпни 3-(4-хидроксифенил)-1-пропанол, 4-хидроксифен етилов алкохол и 3-хидроксифенетилов алкохол съответно.
Етап 2(C). Получаване на З-(р-метоксифенил)-!йодопролан
145
ΎΊ
Безводен калиев карбонат (4,14 д, 30,0 mmol), йодометан (3,74 mL, 60,0 mmol) и 3-(4-хидроксифенил)-1 йодопропан (1,58 д, 6,0 mmol) се прибавят към ацетон (25 mL) при стайна температура. Сместа се нагрява до 70°С в продължение на 8 часа. Полученият разтвор се филтрира чрез свободно изтичане на течността, за да се отстранят солите и филтратът се концентрира под вакуум., като се получава 3-(4метоксифенил)-1-йодопропан (1,22 д, 73%).
Общата процедура за получаване на 3-(4метоксифенил)-1-йодопропан се използва за получаване на 4метоксифенетилйодид и 3-метоксифенетилйодид от 4хидроксифенетилйодид и 3-хидроксифенетилйодид.
Етап 2(D). Получаване на 1 -фенил-З-бромо-1 пропин вЧ^-- rh
Фосфорен трибромид (2,62 mL, 27,6 mmol) се прибавя към разтвор на З-фенил-2-пропин-1-ол (10,0 д, 76 mmol) и пиридин (0,14 mL, 1,77 mmol) в диетилов етер (22 mL) при скорост, с която се поддържа нагряването под обратен хладник.След добавянето сместа се нагрява при 40°С в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда и излива върху лед. Органичният слой се отделя и разрежда с диетилов етер (100 mL), промива се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 50 mL) и наситен разтвор на натриев хлорид (50 mL). Органичният слой се суши (MgSO4), филтрира
146
и концентрира под вакуум.като се получава 1 -фенил-3-бромо-
1-пропин (13,4 д, 90%).
Етап 2(E). Получаване на 2-(бензилокси)бромоетан Вг
Разтвор на трифенилфосфин (2,1 д, 7,9 mmol) в сух метиленхлорид (16 mL) се прибавя на капки за период от 10 минути към разбърквана смес от N-бромосукцинимид (1,4 д,
7,9 mmol) в сух метиленхлорид (23 mL) при -78°С. Реакционната смес се държи на тъмно и разбъркването продължава.докато се разтвори цялото количество Nбромосукцинимид (10 минути). Разтвор на 2-(бензилокси) етанол в сух метилхлорид (10 mL) се прибавя на капки. Охлаждащата баня се отстранява и разбъркването продължава 12 часа при стайна температура. Органичният слой след това се концентрира под вакуум и се пропуска през слой силикагел с 1:1 хексан:метиленхлорид7като се получава 2-(бензилокси) бромоетан (1,20 д, 85%).
Етап 3.
R = Ме или Et
Етилов 2-карбоетокси-4-[4'-(4-хлорофенил)фенил]4-оксобутаноат (0,40 д, 1,02 mmol) се прибавя наведнъж при стайна температура към разтвор на натриев етоксид (0,08 д, 1,12 mmol) в ДМЕ (1 mL). След 15 минути се прибавя 4
147 фенил-1-йодобутан (0,24 g, 0,93 mmol) в ДМЕ (3 mL). Полученият разтвор се разбърква в продължение на 18 часа. Разтворителят се концентрира под вакуум и полученото масло се разтваря в CH2CI2 (100 mL) и се промива с вода (100 mL). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с CH2CI2 (2 х 50 mL). Обединените органични фази се сушат (MgSO4), филтрират и концентрират под вакуум. Полученото масло се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел.като се използва градиент етилацетат/хексан (10% до 25% етилацетат) като елуент, при което се получава кристално твърдо вещество, което се прекристализира из хексан и етилацетат до 1 -[4'-(4-хлорофенил)фенил]-3,3дикарбоетокси-1-оксо-7-фенилхептан (0,272 д, 28%). Т. на топене 67-69°С.
Етапи 4 и 5. Диестерът от етап 3 се превръща до монокиселината съгласно пример 179^като се използва общата процедура от пример 40 етапи 4 и 5. Т. на топене 127130°С.
Горните етапи за получаване на съединение съгласно пример 179 се използват за получаване на следните бифенилсъдържащи продукти (Таблица Х1П);като се използват подходящи алкилиращи реагенти и подходящи заместени биарилови изходни продукти.
ТАБЛИЦА XIII
.ОН
148
Пр. Изомер T.t.(’C) / други характ.
179 Ph(CH2)4 R.S 127-130
180 Ph(CH2)5 R.S 131-132
181 Ph(CH2)6 R.S 104-105
182 4-Ph-PhCH2 R,S 228-230
183 R,S 171-172
184 R,S 158-159
185 yy~^ R,S 148-149
186 R,S 125-126
187 МеО— R,S 127-129
188 МеО R,S 155-156
189 PhC^CCH2 R.S 141-142
190 PhCH2O(CH2)2 R.S 99-100
191 СН3О(СН2)2ОСН2 R,S 95-97
192 PhCH2OCH2 R,S Анализ: Изчислено: С 70,50 Н 5,18 Намерено: С 70,73 Н 5,14
ПРИМЕР 193
За получаване на съединението съгласно пример
193 се използват подобни методи на описаните в Chem. Pharm. Bull., 36(6), 2050-2060 (1988).както следва:
В 250 mL облодънна колба, в 48 mL ДМФ се разтваря 9,84 g (32,77 mmol) от съединението съгласно пример 23. Колбата се поставя под аргон. Към колбата през спринцовка се прибавя тиопивалинова киселина (8,4 mL, 66,09 mmol, 2 екв.) и след това се прибавя 3,2 mL от 1,93 М разтвор
149 на К2СОз във вода. Сместа след това се разбърква при 25°С в продължение на 23 часа.
Реакционната смес се разрежда с 200 mL вода и се подкислява с 10% HCI до рН= 1. Сместа се екстрахира с етилацетат (100 mL х 3).Обединените органични екстракти се промиват с вода (100 mL, х 4), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуумжато се получава суров продукт (13,16 д, 96% суров).
Суровият продукт се разтваря в етанол, обработва се с активен въглен, филтрира и концентрира под вакуум. Остатъкът се прекристализира из етилацетат и хексан,като се получават 11,2 g (81%) бели кристали. Т. на топене 119120°С.
ПРИМЕР 194 и ПРИМЕР 195
Съединението от пример 193 (1,38 g инжектират се на няколко порции) се разделя чрез хроматография върху Chiralcel* OJ HPLC колона (2 cm х 2 спгфкато се използва 9 ml/min 85%хексан/15% (0,2% трифлуороцетна киселина в етанол) и доказване наличието на пик чрез UV при 320 пт. Най-добрите фракции от всеки изомер се обединяват и всеки продукт след това се прекристализира из етилацетат/ хексан,като се получава 520 mg чисто съединение съгласно пример 194 (елуира се първо), [а]о +26,4° (СНС!3) и 504 mg чисто съединение съгласно пример 195 (елуира се второ), [а]о -27,0° (СНС13).
ПРИМЕР 196
Горният метод за получаване на съединението съгласно пример 193 се използва за получаване на съединението съгласно пример 196.като се използва
150 тиофенол и съединението от пример 23. Т. на топене 125126°С.
ПРИМЕР 197
Разтвор на съединението съгласно пример 196 (24 д, 0,058 mol) и (+)-цинхонин (10 д, 0,034 mol) в ацетон (150 mL) се оставя да стои при стайна температура в продължение на 46 часа. Бялата утайка се отстранява чрез филтриране, суспендира се в етилацетат и се промива последователно с 2N HCI (150 mL) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 mL). Органичният слой се суши над MgSO4, филтрира и концентрира под намалено налягане^като се получава бяло твърдо вещество (8,4 д, съотношение на изомерите 95,3 : 4,7 (съединение съгласно пример 197 : съединение съгласно пример 198)). След повторно провеждане на процедурата (Cinchonin, 6,75 g, ацетон, 140 mL) и след това проста кристализация из смес етилацетат/хексан (1:2) се получава съединението съгласно пример 197 (6,67 д, 56% теорйтичен добив, съотношение на изомерите 99,3 : 0,7) като бяло кристално твърдо вещество [а]о +84,8° (с 1,5, ацетон).
ПРИМЕР 198
Пречистена проба от този изомер се получава чрез HPLC върху Chiralpak* AD колона (cm х 25 cm).като се използва етанол/хексан (1:9 + 0,15% трифлуороцетна киселина прибавена към етанола). При тези условия съединението съгласно пример 198 се елуира второ и може да се получи чисто само при много малки инжектирани проби. Като се използва подходяща хирална стационарна фаза съгласно общата процедура на D.Arlt, B.Boemer, R.Grosserand W.Lange, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 30 (1991) № 12, pp.
151
1662-1664 се получават по-големи количества чист продукт със съотношение на изомерите <1 ; >99. Най добрите хроматографски фракции се освобождават от разтворителя чрез изпаряване под вакуум и след това остатъкът (830 mg) се прекристализира из смес етилацетат/хексан.като се получава чист продукт (479 mg), [а]0-79,8° (с 1,0, ацетон).
Горните процедури за получаване на съединенията съгласно примери 193-198 се използват за получаване на следните бифенилсъдържащи продукти (Таблица XIV),като се използва подходящ тиолсъдържащ реагент и съединение съгласно пример 23.
ТАБЛИЦА XIV
Пр. R8 Изомер T.t.(°C) / други характ.
193 (СНз)зССО R.S 119-120
194 (СНз)зССО R.S [а]о+26,4°(СНС13)
195 (СН3)зССО R.S [а]о-27,00(СНС13)
196 Ph R,S 125-126
197 Ph R.S [а]о + 84,8°(с1,5ацетон)
198 Ph R.S
199 2-тиофен R,S 136-137
200 Ac R.S 140-141
201 4-метоксибензил R,S 126-127
202 PhCO R.S 162-164
203 PhCH2 R,S 155-157
204 4-хидроксифенил R,S 162-163
205 2-фенилетил R,S 105-106
206 4-метоксифенил R,S 138-139
207 3-фенилпропил R,S 82-83
208 4-флуорофенил R.S 112-113
209 4-хлорофенил R.S 152-153
210 4-бромофенил R,S 153-154
211 4-метилфенил R,S 125-127
152
212 4-етилфенил R.S 122-123
213 4-трет-бутилфенил R.S 122-123
214 циклохексил R.S MS(FAB- LSIMS)417[M + H] +
215 3,4-диметоксифенил R.S 144-145
216 3,4-дихлорофенил R.S 156-157
217 2-хидрокси метил фенил R.S 111-112
218 2-флуорофенил R.S 131-132
219 2-бромофенил R.S 159-160
220 2-етилфенил R.S 134-135
221 2-изопропилфенил R.S 149-150
222 4-пиридил R.S 190191
223 4-ацетаминофенил R.S 165-166
224 4-нитрофенил R.S 211-212
225 R.S , 172-173
226 2-нафтил R.S 155-156
227 1 -нафтил R.S 168-169
228 3-бромофенил R.S 167-168
229 2-метоксифенил R.S 115-116
230 2-хлорофенил R.S 153-154
231 3-метилфенил R,S 137-138
232 2-метилфенил R.S 130131
233 о- R.S 221-222
234 3-етоксифенил R.S 143-144
235 3,5-диметоксифенил R,S 175-176
236 3- трифлуорометил фенил R.S 114-115
237 4-карбоетоксифенил R.S 152-153
238 R.S 162-163
239 изопропил R,S 110-111
240 2-хидроксифенил R.S 148.149
241 00 1 1 R.S 172-173
242 3-хлорофенил R,S 164-165
243 3-флуорофенил R.S 135-136
244 СОгМе 6- R.S 167-168
153
432 МеОзС Ь- R.S 132-133
433 2,6-диметилфенил R.S .. 190-191
434 СО2Ме «Ь- R.S 160-161
435 BNOC Ь- R.S 165-166
436 OONMe2 d- R,S
437 Me2NOC b- R.S 155-157
Желаният продукт се получава от ацетоксибифенил и итаконов анхидрид съгласно процедурата от пример 23. Т. на топене 200-201°С.
Етап 2. Получаване на съединението съгласно пример 444
Съединението съгласно пример 444 се получава от продукта от етап 1 и тиофенол съгласно процедурата за получаване на съединението съгласно пример 193.
154
Реакционните условия водят до отцепване на ацетилната | група както и до прибавяне на тиофенол към акрилата. Т. на
I j топене 137-138°С.
ПРИМЕР 245
Матерната луга от кристализацията на суровия продукт от пример 196 се хроматографира върху силикагел, като се получава пречистена проба от изомерния продукт съгласно пример 245. Анализ: Изчислено: С 67,23 Н 4,66 CI 8,63 S 7,80. Намерено: С 66,92 Н 4,66 CI 8,72 S 7,69.
ПРИМЕР 246, ПРИМЕР 247,
ПРИМЕР 248 и ПРИМЕР 249
примери 246 и 247 примери 248 и 249
Проба от пример 196 се съхранява няколко дни като разтвор в смесен разтворител.съдържащ тетрахидрофуран, който съдържа също съществено количество пероксиди. Това води до образуване на съществено количество изомерни сулфоксиди съгласно пример 246, пример 247, пример 248 и пример 249, която проба се разделя на чисти фракции чрез хроматография върху хирална HPLC неподвижна фаза. Тези същите съединения могат да се изолират от стари проби продукт от пример 196 или неговите изомери съгласно пример
155
197 или пример 198 или проби от същия продукт в разтвор с добавен водороден пероксид. Двата сулфоксида съгласно пример 248 и пример 249 често се срещат като онечиствания в стари окислени на въздуха проби съгласно пример 197 и поради това трябва да имат С-2 стереохимията на съединението от пример 197, но се различават в стереохиията на сулфоксидния кислород. Подобно пример 246 [а]о -99,7° (с, 0,6,ацетон) и съединението от пример 247 са намерени в стари проби съединение съгласно пример 198 и поради това имат С-2 стереохимията на съединението от пример 198, но се различават по стереохиията на сулфоксида. Пример 246: [а]о -99,7° (с, 0,6, ацетон).
Пример 247: [а]о +100,6° (с, 0,6, ацетон).
Пример 248: [а]0 -97,4° (с, 0,6, ацетон). Пример 249: [а]о +95,6° (с, 0,6, ацетон).
ПРИМЕР 250
Разтвор на съединение съгласно пример 244 (20,9 mg, 0,0445 mmol) в ТХФ (1,5 mL) се охлажда в баня от сух лед/ацетон. Реакционният съд се затваря с каучукова тапа и се пропуска метиламин газ да барботира за приблизително 1 минута. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква за няколко часа. След концентриране под намалено налягане и прекристализация из
156 етилацетат и хексан се получава съединение съгласно пример
250 като бели кристали. Т. на топене 185-186°С.
ПРИМЕР 251
В 25 mL облодънна колба се разтварят 209,8 mg (0,732 mmol) от съединението съгласно пример 29 в 5 mL 1,4диоксан. Колбата се поставя под аргон. В колбата се прибавя тиофенол, 0,1 mL (0,934 mmol, 1,33 екв.) през спринцовка. След това сместа се разбърква при 25°С. На 102 час през спринцовката се прибавя допълнително 0,1 mL тиофенол. Сместа се разбърква общо 125 часа. След това реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се прекристализира из етилацетат и хексан.като се получава 93,0 mg (32%) като бели кристали. Т. на топене 168-169°С.
Горният метод за получаване на съединението съгласно пример 251 се използва за получаване Ifri следните бифенилсъдържащи продукти (Таблица Х\/)Ркато се използва съединението съгласно пример 29 и подходящо заместен тиол като изходен продукт.
ТАБЛИЦА XV
О R®a
Пр. Изомер Т.т.(°C) / други характ.
251 PhS R.S 168-169
252 PhCH2S R,S 162-164
ПРИМЕР 253 (Цитирано съединение)
Това съединение се получава.като се използва метод.подобен на този,използван за съединението съгласно / /
157 пример 193, с изключение на това, че се използва тиолоцетна киселина вместо тиопивалинова киселина и съединение съгласно пример 28 се използва вместо съединение съгласно пример 23. Т. на топене 94,0-95,0°С.
Методът за получаване,описан в пример 253 ?се използва за получаване на следните фенилсъдържащи продукти (Таблица XVI),като се използва тиолоцетна киселина и подходящо заместен олефинов изходен продукт
ТАБЛИЦА XVI
О SAc
Пр. (Т)хА Изомер Т.т.(°C) / други характ.
253а Ме R.S 94-95
254а а—о— R,S 91-92
а Цитирано съединение
ПРИМЕР 255
195,3 mg (0,650 mmol) от съедненето съгласно прмер 32 120,9 mg 2-меркаптотиофен се разтварят в 3 mL тестилиран ТХФ. Реакционната смес се продухва с аргон и се разбърква при стайна температура една нощ. Летливите компоненти се отстраняват под вакуум.като се получава суров твърд продукт, който се прекристализира (ЕЮАс-хексан^като се получава 140,0 mg (52%) от съединението съгласно пример 255. Т. на топене 160,0-161,0°С.
Горният метод за получаване на съединение съгласно пример 255 се използва за получаване на следните бифенилсъдържащи продукти (Таблица ХУП)?като се използва
158 подходящ тиолсъдържащ реагент и съединение съгласно пример 32.
ТАБЛИЦА XVII
Пр. R8 Изомер Т.т.(°C) / други характ.
255 2-тиофен R,S 160-161
256 (СНз)зССО R.S 106-107,5
257 Ph R.S 135-136
258а Ас R.S 118-119
а Цитирано съединение
ПРИМЕР 259
Съединение от пример 29 (0,36 mmol) се разтваря в 10 mL 1,4-диоксан под аргон при стайна температура. Към разтвора се прибавя 1,06 екв. тиоморфолин и за период от 5 минути започва да се образува утайка. Прибавя се още 1,4диоксан, за да се направи сместа по-лесна за разбъркване. Разбъркването продължава една нощ. Твърдият продукт се отстранява чрез филтриране и се суши под вакуум?като се получава 129 mg свободната основа на съединението съгласно приер 259 като твърд продукт.
Хидрохлоридната сол на продукта се образува чрез суспендиране на изходния твърд продукт в етанол и барботиране на HCI газ в суспензията,докато се избистри. За утаяване на солта се използва Е1гО, солта се събира чрез филтриране като се получава краения продукт от пример 259. MS (FAB-LSIMS) 390 [М + Н] + .
Горният метод за получаване на съединението съгласно пример 259 се използва за получаване на следните
159 бифенилсъдържащи продукти (Таблица ХУ1Н)?като се използва съединението от пример 29 и подходящ амин като изходен продукт. Във всеки случай изходните продукти се превръщат в хидрохлориди както по-горе преди анализа за инхибитори на ММР.
Пр. Изомер Т.т.(°C) / други характ.
259 /--\-HCI о R,S MS(FAB-LSIMS)390[M + H]+.
260 NH R,S MS(FAB-LSIMS)470[M + H] +
261 R.S MS(FAB-LSIMS)402[M + H]+.
пример 262
Това съединение се получава.като се използва общата процедура от пример 114?с изключение на това, че се използва търговски диметилов 2-(3-М-фталимидопропил)
160 малонат вместо етилов 2-карбоетокси-5-фенилпентаноат. Използва се също следната процедура вместо третиране на суровото масло с NaOH в етанол/вода и последващи етапи. Заместеният диестер (продукт от етапите 1 ),2) и първата половина на етап 3) се разтваря в 1:4 разтвор на конц. солна киселина:ледена оцетна киселина в затворен съд и се нагрява до 110°С в продължение на 18 часа. След охлаждане разтворителят се отстранява под намалено налягане. Това, което оставаме концентрира из хексан (2 х 25 mL) и толуен (2 х 25 mL),KaTO се получава твърдо вещество, което се хроматографира върху силикагел с 3% оцетна киселина/ етилацетат. Т. на топене 181-192°С.
ПРИМЕР 263
Етап 1. Бромометилкетонът от етап 2 на пример 114 се прекристализира из етилацетат. В 50 mL облодънна колба
1,22 g (3,94 mmol) от този пречистен продукт се разтваря в 12 mL диметоксиетан (ДМЕ). Към колбата се прибавя натриев йодид, 618,9 mg (4,13 mmol, 1,05 екв.^като се получава разтвор 1.
В отделна колба, 1,00 g (4,34 mmol, 1,1 екв.) търговски диетил (2-диметиламиноетил)малонат се разтваря в 4 mL ДМЕ. Към колбата се прибавя натриев етоксид, 336 mg (4,69 тто1)?като се получава разтвор 2.
Разтвор 1 се прибавя към разтвор 2 и сместа се разбърква при 25°С в продължение на 1,5 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в хлороформ. Хлороформеният разтвор се промива два пъти с· 10%-ен разтвор на калиев карбонат и един път с натриев
161 бисулфит. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира под вакуум.
Етап 2. Остатъкът от етап 1 се разтваря в 20 mL 1:1:1 смес от етанол/вода/тетрахидрофуран и 6 mL 1,0 N NaOH. Сместа се нагрява под обратен хладник няколко дни, разрежда се с вода, подкислява се с 10%-на HCI до рН=3 и се концентрира.
Етап 3. Полученото твърдо вещество се смесва с
100 mL 1N HCI и се нагрява под обратен хладник в продължение на 8 часа. Сместа се филтрира и твърдият продукт се промива с горещ етанол. Етанолните промивки се концентрират и кристалите се събират. Филтратът се концентрира до сухо и се прекристализира из етилацетат^като се получава 15,6 mg (3,7%) бели кристали от съединението съгласно пример 263. Т. на топене 207-208°С.
Горният метод за получаване на съединението съгласно пример 263 може да се използва за получаване на следните бифенилсъдържащи продукти (Таблица XIX). Във всички случаи изходните придукти се превръщат в хидрохлориди както по-горе преди анализа за инхибитори на ММР.
ТАБЛИЦА XIX
Пр. Изомер Т.т.(°C) / други характ.
263 HCI.Me2N(CH2)2 R,S 207-208
264 HCI. Et2N(CH2)2 R.S 185-186
265 CF3CO2H.Et2N(CH2)3 R,S MS(FAB-LSIMS)402[M + H]+.
162
Съединението съгласно пример 266 се получава по подобен начин на описания в пример 263, с изключение на това, че се използва 2-(3-метилтиопропил)малонат вместо диетилов (2-диметиламиноетил)малонат. Суровият междинен диестер не се промива с основа. Той се хроматографира върху силикагел като се използва хексан и етилацетат. След последното подкисляване продуктът се екстрахира с етилацетат и се концентрира. Остатъкът се разтваря в 1,4диоксан и се нагрява под обратен хладник до декарбоксилат. Суровият продукт след това се хроматографира върху силикагел като се използва етилацетат и оцетна киселина. Продуктът се прекристализира из етилацетат и хексан. Т. на топене 134-135°С.
ПРИМЕР 267. Етап 1.
О О
Разтвор на малонова киселина (100 д, 0,96 mol) в алилов алкохол (250 mL) се обработва със сярна киселина (0,25 mL) и се нагрява до 70°С в продължение на 12 часа. След охлаждане до стайна температура, разтворът се концентрира до около 1/3 от първоначалния обем и се разрежда с хексан (500 mL). Сместа се промива последователно с наситен воден разтвор на К2СО3 и NaCl.
163
Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира под намалено налягане. След пречистване посредством дестилация (85°С@0,0,1 mmHg) се получава диалилмалонат (156 д, 88%) като безцветно масло. ’H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,85 (m, 2H), 5,30 (m, 2H), 5,20 (m,2H),
4,60 (m, 4H), 3,40 (s, 2H).
Етап 2.
Разтвор на натриев хидрид (4,35 g, 0,18 mol) в прясно дестилиран ТХФ (100 mL) се охлажда до 0°С и се обработва с диалилмалонат (35 д, 0,19 mol) за период от 40 минути през фуния за изкапване. След разбъркване при стайна температура в продължение на 30 минути, към разтвора на една порция се прибавя И-(2-бромоетил) фталимид (43,9 д, 0,17 mol) и сместа се нагрява под обратен хладник. След 48 часа разтворът се охлажда до 0°С, реакцията се спира с 2N HCI и сместа се концентрира до около 20% от първоначалния обем. Концентратът се разрежда с етилацетат (300 mL) и се промива последователно с наситен воден разтвор на К2СО3 и NaCl. Органичният слой се суши над МдБОд, филтрира и концентрира под намалено налягане. След пречистване посредством флаш колонна хроматография (525% етилацетат.хексан) се получава диалилов 2-фталимидо
164 етилмалонат (41,2 g, 67%) като безцветно масло. ’H-NMR (300
MHz, CDCI3) δ 7,82 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 5,85 (m, 2H), 5,30 (m, 2H), 5,22 (m, 2H), 4,60 (m, 4H), 3,80 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,46 (t, J=7,2 Hz, 1H), 2,30 (dd, J=13,8, 6,9 Hz, 2H).
Етап 3.
Разтвор на диалилов 2-фталимидоетилмалонат (38,0 g, 0,106 mol) в прясно дестилиран ТХФ (200 mL) се охлажда до 0°С и се добавя през канюла към втори разтвор на NaH (2,5 g, 0,106 mol) в ТХФ (50 mL) при 0°С. След затопляне до стайна температура и разбъркване в продължение на 40 минути, продуктът от пример 114, етап 2 (36,1 g, 0,117 mol) се прибавя на три порции за период от 5 минути и сместа се нагрява под обратен хладник. След 12 часа разтворът се охлажда до 0°С, реакцията се спира с 2N HCI и сместа се концентрира под намалено налягане. Концентратът се разрежда с дихлорметан (250 mL) и се промива последователно с наситен воден разтвор на К2СОз и NaCI. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрира и концентрира. След кристализация из етилацетат се получава диалил (2-фталимидоетил) 4'-(4'-хлорофенил)ацетофенон малонат (49,1 д, 83%) като кристално твърдо вещество (допълнителен продукт се извлича с последователна прекристализация), Rf=0,4 (30% етилацетат:хексан).
165
Етап 4. Получаване на съединението съгласно пример 267.
Разтвор на диалил дизаместен малонат (45,6 д, 77,5 mmol) 1,4-диоксан/вода разтвор (300 mL, 5% вода) се обработва с тетракис(трифенилфосфин)паладий (0,5 д, 0,4 mmol) в една порция, след което се прибавя пиролидин (14,2 mL, 171 mmol) на капки за период от 1 час. След разбъркване в продължение на още 30 минути, разтворът се разрежда с етилацетат (600 mL и се промива с 2N HCI. Оргоничният слой се концентрира под намалено налягане като се получава съответната дикиселина като бяло кристално твърдо вещество. Киселината може да се прекристализира лесно из хлороформ или етилацетат, но най-общо се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване. Дикиселината се разтваря в 1,4-диоксан (300 mL) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 36 часа. След охлаждане до стайна температура разтворът се концентрира и прекристализира из 1,4-диоксан:толуен като се получава желаната киселина (31 д, 86%) като бяло кристално твърдо вещество. Т. на топене 209210°С.
ПРИМЕР 268
Съединението от пример 267 (рацемат) се разделя на неговите по-активен (пример 268, първи от колоната) и по-малко активен (пример 269, второи от колоната) енантиомери, върху Pirkle тип L-Leucine HPLC колона^като се използва смес от 2% оцетна киселина в етанол/ дихлорометан/ хексан (2/ 25/ 73) като елуент. За съединението съгласно пример 268: [а]о -9,7° (с 1,3, ДМФ).
Горният метод за получаване на съединенията съгласно примери 267-269 се използва за получаване на
166 следните бифенилсъдържащи продукти (Таблица ХХ)?като се използва съответен α-халокетон в етап 3.
ТАБЛИЦА XX
Пр. (Т)х Изомер Т.т.(°C) / други характ.
267 CI R.S 209-210
268 CI R,S [a]D -9,7” (c 1,3, ДМФ)
269 CI R,S втори от Pirkle тип LLeucine HPLC колона
270 Вг R,S 223
271а PhCH2O R,S 210
272а норм-пентокси R,S 163-164
273а етокси R,S 106-107
° Получаване на 1 -(2-брометанон)-4-(4-бензилоксифенил)бензен:
Етап 1. Едногърла, 25 mL, облодънна колба снабдена с адаптер с вход за аргон се зарежда с 50 mL ацетон, 50 mL вода, 4’-хидрокси-4-бифенилкарбонитрил (10,0 д, 51,2 mmol), бензилбромид (35,0 д, 24,3 mL, 20,5 mmol) и калиев карбонат (28,0 д, 203 mmol). Получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 12 часа. При охлаждане до стайна температура продуктът се утаява под формата на бели хексагонални кристали в ацетоновия слой. Водният слой се отстранява и се изолира 4'-бензилокси-4- . бифенилкарбонитрил в количествен добив чрез филтриране. Т. на топене 151°С.
167
Етап 2. Едногърла, 25 mL, облодънна колба, снабдена с каучукова запушалка и игла за пропускане на аргон се зарежда с 70 mL ТХФ, 4'-бензилокси-4бифенилкарбонитрил (10,0 д, 35,0 mmol) и се охлажда до 0°С, прибавя се разтвор на метиллитий (1,4 М в диетилов етер,
37,5 mL, 52,5 mmol) на капки през спринцовка, за около 2 минути. Получената смес се разбърква в продължение на 12 часа при стайна температура. Реакционната смес се прибавя към ледено студен разтвор на 1:1 вода:конц.сярна киселина (600 mL) и се екстрахира с етилацетат. Получената органична фаза се суши над Na2SO4, филтрира и концентрира^като се получава жълто твърдо вещество, което се прекристализира из етилацетат като се получава количествен добив на желания метилкетон. ТСХ (50% етилацетат-хексан), Rf=0,64.
Етап 3. Едногърла, 100 mL, облодънна колба? снабдена с каучукова запушалка и игла за пропускане на аргон се зарежда с 35 mL ТХФ, 4'-бензилокси-4-бифенил метилкетон (1,00 д, 3,31 mmol) и се охлажда до -78°С, прибавя се разтвор на LiHMDS (1,0 М в ТХФ, 3,31 mL, 3,31 mmol) на капки, през спринцовка за период от около 1 минута. Охлаждащата баня се отстранява и получената смес се разбърква при стайна температура.докато разтворът се избистри. Реакционната смес се охлажда до -78°С, прибавя се триметилсилилхлорид (0,395 g, 0,461 mL, 3,64 mmol) се прибавя на капки през спринцовка за около 1 минута. Получената смес се разбърква в продължение на 30 минути при -78°С. Реакционната смес се прибавя към ледено студена смес от хексан (100 mL) и наситен разтвор на Na2CO3 (100 mL). Получената органична фаза се суши над Na2SC>4, филтрира се и се концентрира^като се получава жълто твърдо вещество, което незабавно се подлага на следваща трансформация. ТСХ (С-18 силициев диоксид, MeCN) Rf=0,59.
Етап 4. Едногърла, 100 mL, облодънна колба7 снабдена с каучукова запушалка и игла за пропускане на аргон, съдържаща суров силиленолов етер 25 mL?ce охлажда до 0°С и се прибавя N-бромосукцинимид (0,587 д, 3,30 mmol) на една порция. След 15 минути охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се прибавя към смес от етилацетат (50 mL) и вода (100 mL). Получената органична фаза се суши над Na2SO4, филтрира и концентрира като се получава 1 -(2-бромоетанон)-4-(4-бензилоксифенил)бензен, който е подходящ за незабавно използване като алкилиращо средство. ТСХ (С-18 силициев диоксид, MeCN) Rf=0,71. Процедурата се използва също за получаване на 1-(2бромоетанон)-4-(4-етоксифенил)бензен и 1-(2-бромоетанон)4-(4-пентоксифенил)бензен.
ПРИМЕР 276
Методът за получаване на съединението съгласно пример 267 се използва за получаване на съединението съгласно пример 276,като се използва търговси достъпен N-, (бромометил)фталимид в етап 2. Т. на топене 190-193°С.
ПРИМЕР 431
169
Методът за получаване на съединението съгласно пример 267 се използва за получаване на съединението съгласно пример 431}като се използва търговси достъпен N(бромометил)фталимид в етап 2. Т. на топене 168-169°С.
ПРИМЕР 279
Съединението съгласно пример 267 (50 mg, 0,11 mmol) се суспендира в 5 mL вода. Прибавя се разтвор на NaOH (9,1 mg, 0,23 mmol) в 5 mL вода и се разбърква в продължение на 18 часа. На капки се прибавя концентрирана HCI докато разтворът се подкисли. Утайката се филтрира и суши под вакуум7като се получава 33 mg (64%) от желания продукт. Т. на топене 93-100°С.
ПРИМЕР 280
170
пример 280
Методът за получаване на съединението съгласно пример 279 се използва за получаване на енантиомерно чисто съединение съгласно пример 280 от енантиомерно чисто съединение съгласно прк&р 268. Т. на топене 79-89°С.
ПРИМЕР 282
Това съединение се получава по подобен метод на използвания съгласно пример 23, с изключение на това, че се използва 2,2-диметилянтарен анхидрид вместо итаконов анхидрид. Т. на топене 179-180°С.
Горният метод за получаване на съединение съгласно пример 282 се използва за получаване на следните бифенилсъдържащи продукти (Таблица XXI).
ТАБЛИЦА XXI
Пр. R6a R6b R^c R^d изомер т.т.°C
282 Ме Ме Н Н 179-180
283а Ме Н Ме Н рацемат 157-159
284а Н Ме Ме Н рацемат 165-167
171 а Получаване на 2,3-диметилянтарен анхидрид:
Към 2,3-диметилянтарна киселина (5,13 д, 35,1 mmol) се прибавя ацетилхлорид (8,27 д, 7,49 mmol) при стайна температура. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник при около 65°С в продължение на 2 часа.Обработката се състои в концентриране под вакуум и сушене при висок вакуум. Желаният продукт (4,95 д, с малко онечиствания от оцетна киселина) се получава като бяло твърдо вещество. H-NMR (CDCI3) δ изомер 1: 1,25 (d, 6Н), 3,18-3,23 (m, 2Н), изомер 2: 1,36 (d, 6Н), 2,71-2,77 (m, 2Н).
ПРИМЕР 285, ПРИМЕР 286 и ПРИМЕР 287
Тези съединения се получават по подобен начин на пример 1, с изключение на това, че вместо дихидро-3-(2метилпропил)-2,5-фурандион се използват посочените в тези примери анхидриди:
Пример 285 (рацемат) '—пример 285 (рацемат)
Горното съединение се получава от анхидрид на транс-циклохексан-1,2-дикарбоксилна киселина. Т. на топене 187-188°С.
Пример 286 (рацемат)
О О
пример 286 (рацемат)
172
Горното съединение се получава от анхидрид на цис-циклохексан-1,2-дикарбоксилна киселина. Т. на топене 180-181°С.
Пример 287
ОН пример 287 Горното съединение се получава от фталов анхидрид. Т. на топене >230°С.
ПРИМЕР 288. Етап 1.
Към транс-циклопентан-1,2-дикарбоксилна киселина (1,16 д, 7,33 mmol) при стайна температура се добавя оцетен анхидрид (10 mL). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник при около 165°С в продължение на 14 часа. Обработването се състои в концентриране под вакуум и съвместно изпаряване с толуен три пъти. Суровият продукт (1,0 д, 100%, с малко онечиствания от оцетен анхидрид) се получава като кафяво маслообразно твърдо вещество. 1H-NMR (CDCI3) δ 3,55-3,35 (m, 2H), 2,4-2,2 (m, 2H), 2,15-1,75 (m, 5H), 1,55-1,35 (m, 1H).
Етап 2. Получаване на съединението от пример 288 (рацемат)
173
Получава се като се използва общият метод от пример 1 с изключение на това, че като разтворител се използва 1,2-дихлоретан и анхидридът получен в етап 1 се използва вместо дихидро-3-(2-метилпропил)-2,5-фурандион. Продуктът (1,0 д, 43%) се пречиства чрез хроматогряфия върху силикагел,като се получава остатък^съдържащ и цис.и транс изомерите. Цис изомерът съгласно пример 288 (160 mg) се изолира чрез няколко прекристализации. Т. на топене 176178°С.
ПРИМЕР 289 (рацемат)
Към транс изомера,съдържащ се в матерната луга^ съгласно пример 288 (110 mg, 0,334 mmol) в ТХФ (5 mL) се прибавя 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (75 mL, 0,502 mmol) при стайна температура. Реакционната смес се разбърква под аргон в продължение на 48 часа. Обработката се състои в разреждане с CH2CI2 (15 mL), добавяне на 1N НС! (15 mL), разделяне, екстракция на водната фаза с CH2CI2 (15 mL х 3), сушене на обединените органични слоеве над
174
MgS04, филтриране и концентриране под вакуум. Суровият продукт (98 mg, 89%) се пречиства чрез HPLC,като се получава|чисто транс съединение съгласно пример 289 като бяло твърдо вещество. Т. на топене 169-172°С.
ПРИМЕР 290 (рацемат) и ПРИМЕР 291 (рацемат)
пример 290 (рацемат) пример 291 (рацемат)
Тези съединения се получават,като се използва общия метод от пример 1^с изключение на това, че се използва 1,2-дихлороетан като разтворител и анхидрид на циклобутандикарбоксилна киселина, вместо дихидро-3-(2метилпропил)-2,5-фурандион. Суровият продукт (0,72 д, 30%) съдържа смес от цис и транс изомерите (цис:транс = 2:1). MS (FAB-LSIMS) 315 [М + Н]+.
Пример 290: Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел7като се получават 40 mg цис изомер като бяло твърдо вещество. Т. на топене 154-156°С.
Пример 291: Към суспензията на суровия двукомпонентен продукт (14,5 g, 46,06 mmol) в МеОН (250 mL) при стайна температура се прибавя излишък от К2СО3. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа. Обработването се състои в добавяне на 2N HCI (500 mL), екстракция на водния слой с CH2CI2 (7 х' 400 mL), промиване на обединените органични слоеве с
175
наситен разтвор на натриев хлорид (1200 mL), сушене над MgSO4, филтриране и концентриране под вакуум. Суровият продукт (13,2 д, 91%) се получава като белезникаво твърдо вещество с 84% преобладаване на транс изомера. Прекристализацията води до получаване на 9,1 g чист транс продукт като бели кристали. Т. на топене 184-186°С.
ПРИМЕР 292. Етап 1.
»2Н
Към разтвор на 1,2-цис-диметилциклопропанов дикарбоксилат (4,71 д, 29,8 mmol) в ТХФ (100 mL) при стайна температура се прибавя 1N NaOH (150 mL). Реакционната смес се разбърква под аргон в продължение на 14 часа. Обработването се състои в отделяне на ТХФ слой от водния, промиване на водния с диетилов етер, подкисляване на водния с 2N HCI, концентриране до сухо, разреждане с етилацетат, филтриране и концентриране под вакуум. Желаният продукт (3,5 д, 90%) се получава като бяло твърдо вещество. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 4,21 (bs, 2H), 1,29-1,24 (m, 1H), 0,71-0,65 (m, 1H).
Етап 2.
Ο
Към циклопропан-1,2-дикарбоксилна киселина (3,24 д, 24,9 mmol) при стайна температура се прибавя оцетен анхидрид (30 mL). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Обработката се състои в
176 концентриране под вакуум като се получава желаният продукт.
1H-NMR (DMSO-de) δ 2,00 (dd, J=4,04, J'=8,08, 2H), 0,90-0,83 (m, 2H).
Етап 3. Получаване на съединението съгласно пример 292 (рацемат). (Цитирано съединение)
Процедурата използвана в общия метод от пример 1, с изключение на това, че се използва 1,2-дихлоретан като разтворител и анхидридът от етап 2 по-горе се използва вместо дихидро-3-(2-метилпропил)-2,5-фурандион. Т. на топене 175-176°С.
ПРИМЕР 293 (рацемат), (цитирано съединение)
Към разтвор на съединението от пример 292 (50 mg, 0,166 mmol) в метанол (20 mL) при стайна температура се прибавя излишък от К2СОз. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа.
Обработката се състои в добавяне на 1N HCI (25 mL), екстракция на водния слой с СН2С12 (4 х 25 mL), промиване на обединените органични слоеве с наситен разтвор на натриев хлорид (50 mL), сушене над MgSO.*, филтриране и
177 концентриране под вакуум. Продуктът (50 mg, 100%) се получава като бяло твърдо вещество с >99% добив с преобладаване на транс изомера. Т.на топене 181-183°С.
ПРИМЕР 294 и ПРИМЕР 295
Етап 1.
Като се използва общата процедура от метод 1, с изключение на това, че разтворителят е 1,2-дихлоретан и се използва анхидрид на 1-циклопентен-1,2-дикарбоксилна киселина вместо дихидро-3-(2-метилпропил)-2,5-фурандион, се получава горното съединение като бели кристали с 91% добив. Т. на топене 226-227°С.
ПРИМЕР 439
Етап 2. Получаване на съединение съгласно пример 439 с формула
Към разтвор на диизопропиламин (19 mL, 130 mmol) в ТХФ (60 mL) при -78°С се прибавя норм-бутиллитий (78 mL, 125 mmol). LDA се разбърква в продължение на 30 минути при -78°С и след това се обработва с разтвор на продукта от етап 1 (10,2 д, 31, 2 mmol) в ТХФ (100 mL). Реакционната смес се
178 разбърква под аргон при -78°С в продължение на 1,5 часа и реакцията се спира с АсОН (21 mL, 375 mmol). Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура за период от 2 часа. Обработката се състои в добавяне на 1N HCI (100 mL), екстрахиране на водната фаза с CH2CI2 (3 х 150 mL) и концентриране под вакуум. Суровият продукт се прекристализира из ЕЮАс^като се получават 6,22 g от горното съединение като белезникави кристали. Т. на топене 202204°С.
Етап 3. получаване на съединенията от пример 294 и пример 295
Към разтвор на продукта от етап 2 (919 mg, 2,18 mmol) в ДМФ (6 mL) при стайна температура под аргон се прибавя тиофенол (433 mL, 4,22 mmol) и К2СО3 във вода (2 М, 141 mL, 0,281 mmol). Реакционната смес се разбърква под аргон при стайна температура в продължение на 18 часа. Обработката се състои в разреждане с СН2С12 (15 mL), подкисляване с 2N HCI, добавяне на вода (20 mL), промиване на органичния слой с вода (3 х 40 mL), наситен разтвор на NaCI (30 mL), сушене над MgSO4, филтриране и концентриране под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроатография върху силикагелукато се получават два отделни диастереомера, транс-транс, съгласно пример 294 и транс-цис съгласно пример 295 с общ добив 46%.
Пример 294: Т. на топене 177-178°С Пример 295: Т. на топене 184-185°С. ПРИМЕР 296 и ПРИМЕР 297 Разделянето на енантиомерите от пример 295 се провеждажато се използва Diacel®AD полупрепаративна
179 колона (2 cm х 25 cm) с 15% IPA (с 1% вода и 0,1% TFA) в хексан като се получава енантиомерът съгласно пример 296 (Н-)-енантиомер, т.т. 165-167°С, с >98% ее и енантиомерът съгласно пример 297 (-)-енантиомер.т.т. 168-169°С,с >97% ее.
ПРИМЕР 298
Горните процедури от пример 294 се използват за получаване на съединението съгласно пример 298.като се използва подходящ тиол. Т. на топене 227-228°С.
ПРИМЕР 299 и ПРИМЕР 300
Изомерите от пример 298 се разделят чрез хроматография върху Chiralpak AD® HPLC колона?като се получават енантиомирът съгласно пример 299, т.т. 124-125°С, [а]о +18,69° (с 0,73, ацетон) и енантиомерът съгласно пример 300, т.т. 132-133°С, [a]D -17,92° (с 1,16, ацетон).
ПРИМЕР 301
0,6 mL порция от 1N натриев хидроксид се прибавя към суспензия от 100 mg съединение съгласно пример 298 в 3 mL метанол. След разбъркване при стайна температура, ТСХ анализ,докато показва изходен продукт,се прибавят други 0,3 mL разтвор на натриев хидроксид и разбъркването продължава общо 40 часа, след което ТСХ анализ показва, че изходен продукт не е останал. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване под вакуум и остатъкът се смесва с вода и 10% HCI и след това се екстрахира няколко пъти с етилацетат. Обединените екстракти се сушат (MgSO4) и изпаряват под вакуум. Остатъкът се прекристализира из етилацетат/хексан; като се получава 72,6 mg от съединението съгласно пример 301 като бял прах. Т. на топене 216-217°С (разлагане).
180
Горният метод за получаване на съединенията 294301 се използва за получаване на следните бифенил съдържащи продукти (Таблица XXII).
ТАБЛИЦА XXII
Пр. стереохимия Изомер т.т.(°С)/ други характ.
1,2 2,3
294 фенил транс транс рацемат 179-180
295 фенил транс цис рацемат 184-185
296 фенил транс транс ( + ) 165-167
297 фенил транс транс (-) 168-169
298 OOjMe б-· транс цис рацемат 227-228
299 COjMe о- транс цис ( + ) [а]о + 18,69 (с 0,73 ацетон)
300 СОгМе О-- транс цис (-) [а]0-17,92 (с 0,73 ацетон)
301 ОО2Н ό- транс цис рацемат 216-217(разл)
302 4-флуорофенил цис цис рацемат MS(FAB-LSI MS)455[M + H] +
303 4-флуорофенил транс цис рацемат 211 212
304 2-метилфенил транс транс рацемат 175-176
305 2-метилфенил цис цис рацемат MS(FAB-LSI MS)451[M + H] +
306 2-метилфенил транс цис рацемат 196-197
307 СО2Ме о- транс транс рацемат MS(FAB-LS.I MS)495[M + H] +
181
308 COjMe 6- MS(FAB-LSI MS)495[M + H] +
309 4-флуорофенил 164-166
310 4-хлорофенил 213-214
311 4-хлорофенил 210-211
440 PhCH2 155-156
441 PhCH2
ПРИМЕР 312 и ПРИМЕР 313
пример 312 пример 313
Рацематът от пример 295 се разделя на енантромерите чрез хроматография върху Chiralpak AD® HPLC колона. Съединението съгласно пример 312 се елуира първо. 1H-NMR спектър идентичен на този на съединението от пример 295.
ПРИМЕР 314
mL порция от 30% воден хидрогенпероксид се прибавя към суспензия от 2,00 g на съединение съгласно пример 197 в 25 mL оцетна киселина/вода (1:1). След разбъркване на сместа една нощ се прибавят още 2 mL разтвор на хидроген пероксид и след това се разбърква още 24 часа, Смместа се нагрява до 40-60°С в продължение на 2,5
182 часа и след това се разбърква при стайна тепература една нощ. Полученият разтвор се разрежда с вода и се екстрахира три пъти с етилацетат и след това три пъти с метиленхлорид. Обединените екстракти се сушат (MgSO4) и изпаряват под вакуум. Остатъкът се прекристализира из етилацетат/хексан. като се получава общо количество 1,64 g от съединението съгласно пример 314?събрано на три пъти, във вид на бял прах, т. на топене 159,5-161,0°С,[а]о+19,59 (с=0,485, ацетон).
ПРИМЕР 315 и ПРИМЕР 316
Етап 1.
^ЧХ>вг
Към разтвор на 4-(4-бромофенил)фенол (4,06 д,
16,3 mmol) в ацетон (30 mL) при стайна температура се прибавя 4,5 екв. К2СО3 (4,0 М, 18 mL, 73,3 mmol) във вода и 4,0 екв. йодетан (5,26 mL, 65,2 mmol). Реакционната смес се разбърква една нощ и се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 часа. Продуктът кристализира из разтвора и се филтрира. Суровият продукт се прекристализира из хексан., като се получава етил 4-(4-бромофенил)фенилов етер (4,1 д, 91%) като бели кристали. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,53 (d, J=8,83 Hz, 2H), 7,47 (d, J=6,62 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 4,07 (q, J=6,99 Hz, 2H),1,44 (t, J=6,99 Hz, 3H).
Етап 2.
183
Към разтвор на етил 2-(4-бромофенил)фенилов етер (12,87 g, 46,43 mmol) в ТХФ (90 mL) се прибавя трет-BuLi (1,7 М, 54,6 mL, 92,87 mmol) при -78°С. Реакционната смес се разбърква под аргон при -78°С в продължение на 3 часа и взаимодейства с анхидрид на 1-циклопентен-1,2дикарбоксилна киселина (6,73 g, 48,75 mmol).Получената смес се разбърква при -78°С в продължение на 2 часа и след това се затопля до стайна температура. Обработката се състои в прибавяне на 1N HCI (150 mL), екстрахиране с етилацетат (4 х 200 ML) и концентриране под вакуум. Суровият продукт (18 д) се прекристализира из етилацетат.като се получава междинна ацилакрилова киселина (6,8 д, 43%) като белезникаво твърдо вещество. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,88 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,98 (d, J=9,19 Hz, 2H), 4,09 (q, J=6,99 Hz, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,45 (t, J=6,99 Hz, 3H).
Етап 3.
184
Къв разтвора на междинното съединение от етап 2 (3,45 g, 10,25 mmol) в ТХФ (100 mL) при -78°С се прибавя 4,0 екв. LiN(TMS)2 (1 М, 41,03 mL, 41,03 mmol). Получената жълта смес се разбърква под аргон при -78°С в продължение на 18 часа, реакцията се прекъсва с АсОН (~10 mL) и след това сместа се оставя да се затопли до стайна температура. Обработката се състои в добавяне на 1N HCI (120 mL), екстракция с етилацетат (4 х 130 mL), промиване на обединените органични слоеве с наситен разтвор на натриев хлорид (250 mL), сушене върху MgSO4, филтриране и концентриране под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез прекристализация из етилацетат^като се получава преобразувана акрилова киселина като междинно съединение (2,40 д, 70%) като белезникаво твърдо вещество. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,89 (d, J=8,64 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,83 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,83 Hz, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,94 (q, J=6,99Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,29 (t, J=6,99Hz, 3H).
Етап 4. Получаване на съединение съгласно пример 315 (рацемат) и съединение съгласно пример 316 (рацемат)
пример 315 (рацемат) пример 316 (рацемат)
Към разтвор на междинното съединение от етап 3 (510 mg, 1,52 mmol) в ДМФ (2 mL) при стайна температура под аргон се прибавя тиофенол (311 mL, 3,03 mmol) и прясно приготвен К2СО3 във вода (2М, 75 mL, 0,15 mmol).
185
Хомогенният разтвор £е разбърква при стайна температура една нощ. Обработката се състои в подкисляване с 2N HCI (1 mL), добавяне на вода (10 mL), екстракция с СН2С12 (2 х 15 mL)> филтриране през силициев диоксид и концентриране под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC (0-8% EtOAc/CH2Cl2)jKaTo се получават два отделни диастереомера, транс-транс изомер съгласно пример 315 и транс-цис изомер съгласно пример 316.
Анализ (пример 315): Изчислено: С 72,62 Н 5,87. Намерено: С 72,74 Н 5,84.
Анализ (пример 316): Изчислено: С 72,62 Н 5,87 Намерено: С 72,39 Н 5,87.
ПРИМЕР 442
Съединението от пример 442 се получава съгласно процедурата^описана в етапи 1-3 на пример 315 и пример 316. Т. на топене 172-174°С.
ПРИМЕР 443
0 COOH
ιΓί <7
ίΓΥ U
н-хексО' пример 443
186
Съединението от пример 443 се получава съгласно процедурата^описана в етапи 1-3 на пример 315 и пример
316. Т. на топене 174-177°С.
ПРИМЕР 317 и ПРИМЕР 318
пример 317 (рацемат) пример 318 (рацемат)
Тези съединения се получават по подобен метод на този?използван в примери 315 и 316, с изключение на това, че се използва 1-йодопентан вместо йодетан в етап 1. Всички междинни съединения и крайни продукти са охарактеризирани чрез ’H-NMR. Съединението съгласно пример 317 има т. на топене 148-150°С.
ПРИМЕР 319, ПРИМЕР 320,
ПРИМЕР 321 и ПРИМЕР 322
Смес (1,8 д) от съединенията.получени съгласно пример 317 и пример 318- се разделят чрез хроматографиране върху Chiralcel OJ® HPLC колона;като се получават енантиомерите на всяко съединение.
Енантиомерите на всяко съединение се идентифицират, че имат идентични 1H-NMR спектри на съответните им рацемати.
Пример 319: 105 mg, (-) изомер на съединението от пример 318
Пример 320: 75 mg, ( + ) изомер на съединението от пример 318
Пример 321: 160 mg, (-) изомер на съединението от пример 317
187
Пример 322: 1 15 mg, ( + ) изомер на съединението от пример 317.
ПРИМЕР 323. Етап 1.
Към разтвор на диизопропиламин (30,8 mL, 220 mmol) в ТХФ (100 mL) при -78°С се прибавя норм.-BuLi (2 М, 100 mL, 200 mmol). LDA разтворът се разбърква при -78°С в продължение на 30 минути, след което се прибавя етил-2оксоциклопентанкарбоксилат (15,6 д, 14,8 mL, 100 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до 0°С в продължение на 30 минути. След охлаждане под -78°С, реакционната смес се обработва с бензилхлорид (12,66 д, 11,51 mL, 100 mmol). Получената смес се затопля до 0°С в продължение на 3 часа. Обработката се състои в подкисляване с 2 N HCI (100 mL), ексЯракция с EtOAc (4 х 100 mL), сушене над MgSO4, филтриране и концентриране под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез MPLC (5-15% Е1ОАс/хексан)?като се получава посоченото междинно съединение (7,1 д, 29%) като бистро масло.
Етап 2.
Към разтвор на междинното съединение от етап 1 (7,28 g, 29,56 mmol) в етанол (50 mL) при 0°С се добавя
188
МаВн4 (1,12 g, 29,56 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа под аргон и реакцията се спира с наситен разтвор на NH4CI (100 mL). Обработката се състои в екстракция с EtOAc (4 х 100 mL), сушене над MgSO4, филтриране и концентриране под вакуум. Суровият продукт се получава като жълто масло.
Етап 3.
Към разтвор на трифенилфосфин (14,64 д, 55,8 mmol) и DEAD (7,99 mL, 50,74 mmol) в ТХФ (100 mL) при стайна температура се добавя разтвор на междинното съединение от етап 2 (6,30 g, 25,37 mmol) в ТХФ (50 mL). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник една нощ под аргон. Обработката се състои в концентриране под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез MPLC два пъти (2% ЕЮАс/хексан),като се получава горното междинно съединение (2,85 д, 49%). ’H-NMR (CDCI3) δ 7,35-7,15 (m, 5Н), 6,68 (bs,1H), 4,20 (q, 2Н), 3,15 (m, 1 Η), 2,80-2,45 (m, 4Η),
2,10 (m, 1 Η), 1,65 (m, 1Η), 1,29 (t, ЗН).
Етап 4.
Към разтвор на междинното съединение от етап 3 (2,8 g, 12,16 mmol) в ДМЕ (35 mL) при стайна температура се прибавя LiOH.H2O (5,1 g, 121,6 mmol) във вода (35 mL).
189
Получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Обработката се състои в подкисляване с 2N HCI (~Ю0 mL) , екстракция с EtOAc (4 х 100 mL), премяване на обединените органични слоеве с наситен разтвор на NaCl, сушене над MgSO4, филтриране, концентриране и съвместно изпаряване с толуен (3 х 50 mL). Желаното междинно съединение, както е показано по-горе (2,35 д, 96%),се получава като бяло твърдо вещество. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,35-7,15 (m, 5Н), 3,15 (m, 1 Η), 2,80-2,65 (m, 2Η), 2,65-2,45 (m, 2Н), 2,15 (m, 1 Η), 1,70 (m, 1Η).
Етап 5.
Към разтвор на междинното съединение от етап 4 (2,3 д, 11,34 mmol) в ТХФ (80 mL) при 0°С, се прибавя DCC (2,82 д, 13,65 mmol) и HOBT (1,84 д, 13,65 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на около 1 час и след това се добавя Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (2,22 д,
22,74 mmol) и Et3N (3,96 mL, 28,43 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква една нощ. Обработката се състои във филтриране, промиване на филтърната утайка с EtOAc, концентриране под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC (елуиране: 7-15% ЕЮАс/СН2С1г)^като се получава междинното съединение както е показано по-горе (2,56 д, 92%) като леко жълто масло. ’H-NMR (CDCI3) δ 7,25 (m, 2Н), 7,15 (m, ЗН),
6,38 (m, 1 Η), 3,55 (s, ЗН), 3,20 (s, ЗН), 3,10 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).
190
Към разтвор на етил 4-(4-бромофенил)фенилов етер (830 mg, 2,99 mmol) в ТХФ (6 mL), се добавя трет-BuLi (1,7 М, 3,52 mL, 5,99 mmol) при -78°С. Реакционната смес се разбърква под аргон при -78°С в продължение на 1 час и се прибавя междинното съединение от етап 5 (770 mg, 3,14 mmol). Получената смес се разбърква при -78°С в продължение на 30 минути, при 0°С в продължение на 30 минути и при стайна температура в продължение на 30 минути. Обработката се състои в добавяне на 1N HCI (25 mL), екстракция с EtOAc (4 х 20 mL), филтриране през силициев диоксид и концентриране под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC (елуиране: 5-20% EtOAc/хексан)^като се получава междинното съединение?както е показано по-горе (400 mg, 35%) като белезникаво твърдо вещество. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,83 Hz, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,82, 2H), 6,46 (bs, 1H), 4,10 (q, J=6,99 Hz, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,46 (t, J=6,99 Hz, 3H).
Етап 7.
191
Към разтвор на междинното съединение от етап 6 (205 mg, 0,53 mmol) в толуен (5 mL) при 0°С се прибавя диетилалуминиев цианид (1 N, 2,1 mL, 2,1 mmol) в толуен. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа под аргон. Обработката се състои в добавяне на 1N HCI (20 mL), екстракция с EtOAc (4 х 20 mL), промиване на обединените органични слоеве с наситен разтвор на NaCI, сушене на д MgSO4, филтриране и концентриране под вакуум. Суровият продукт се използва в следващия етап.
Етап 8.
Към разтвор на суровото междинно съединение от етап 7 в диоксан (5 mL) при стайна температура се прибавя 50% H2SO4 (5 mL). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа. Обработката се състои в добавяне на EtOAc (25 mL), промиване на органичните слоеве с вода (3 х 15 mL), сушене над MgSO4, филтриране и концентриране под вакуум. Суровият продукт се използва в следващия етап.
Етап 9. Получаване на съединението (рацемат) съгласно пример 323.
192
Към разтвор на суровото междинно съединение от етап 8 в ТХФ (5 mL) при стайна температура се добавя излишък от DBU.Реакционната смес се разбърква една нощ. Обработката се състои в разреждане с EtOAc (30 mL), промиване с 2N HCI (2 х 10 mL), филтриране през силициев диоксид и концентриране под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC и се прекристализира из EtOAc,като се получава съединението съгласно пример 323 като белезникаво твърдо вещество. Т. на топене 138-139°С.
ПРИМЕР 324 и ПРИМЕР 325
пример 324 пример 325
Рацематът се получава по подобен начин на описания в пример 323, с изключение на това, че се използва пентил 4-(4-бромофенил)фенилов етер (както е получен в пример 317) вместо етил 4-(4-бромофенил)фенилов етер в етап 6. Рацематът след това се разделя на енантиомерите? като се използва Chiralpak AD колона с елуиране първо на съединението от пример 324. Междинните и крайни продукти са идентифицирани с ’H-NMR.
193
Съединението от пример 326 (рацемат) се получава? като се използва същата последователнос на синтезата от пример 323, чрез използване на 4-бромо-4'-хлоробифенил вместо етил 4-(4-бромофенил)фенилов етер при етап 6. Т. на топене 170-171°С.
ПРИМЕР 327 ϊοΗ ' ' пример 327 (рацемат)
Към суспензия от 4-оксо-4-(4'-хлоро-4-бифенил)бут-
2-енова киселина, съединение съгласно пример 29 (0,941 д,
3,28 mmol) в метанол ( 5 mL) при стайна температура се прибавя 2,3-диметил-1,3-бутадиен (2,69 д, 3,71 mL). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник под аргон за общо 2,5 часа. Обработката се състои в концентрация под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез прекристализация из метанол?като се получава 950 mg от съединението съгласно пример 327 като бяло твърдо вещество. Т. на топене 217,0-220,0°С.
ПРИМЕР 328
194
OH пример 328 (рацемат)
Към суспензия от 4-оксо-4-(4'-хлоро-4-бифенил)бут-
2-енова киселина, съединение съгласно пример 29 (0,01 д, 3,53 mmol) в метанол (5 mL). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник под аргон за общо 72 часа. Обработката се състои в разреждане с EtOAc (15 mL), добавяне на вода (15 mL) и екстракция на водния слой с EtOAc (3 х 15 mL). Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над MgSO4 и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (ЕЮАс/хексан).като се получава 140 mg от съединението съгласно пример 328 като бяло твърдо вещество. Т. на топене 185,0-186,0°С.
ПРИМЕР 329 хг~\ /т—л Р О
ОН
пример 329 (рацемат) Към суспензия от 4-оксо-4-(4'-хлоро-4-бифенил)бут-
2-енова киселина, съединение съгласно пример 29 (1,208 д,
4,21 mmol) в метанол (5 mL) при стайна температура се прибавя изопрен (2,87 д, 4,21 mL, 42,1 mmol). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник под аргон една нощ. » Обработката се състои в концентрация под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (ЕЮАс/хексан) и се прекристализира (три пъти),като се получава 20 mg от
195 съединението съгласно пример 329 като бяло твърдо вещество. Т. на топене 174,0-177,0°С.
ПРИМЕР 330
Към разтвор на 4-оксо-4-(4'-хлоро-4-бифенил)бут-2енова киселина, съединение съгласно пример 29 (1,123 д, 3,915 mmol) в ТХФ (7 mL) при стайна температура се прибавят 5 екв. 1,3-циклохексадиен (1,87 mL, 19,577 mmol). Реакционната смес се разбърква под обратен хладник в продължение на 18 часа. Обработката се състои в концентриране под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез HPLCjKaTo се получава желаният продукт съгласно пример 330 (570 mg, 40%) като бяло твърдо вещество^ съдържащо два изомера. Т. на топене 174-176°С.
ПРИМЕР 331
Сместа от пример 330 (299 mg, 0,815 mmol) и ртолуенсулфонохидразид (1,5 д, 8,15 mmol) се разтваря в диметоксиетан (20 mL) и се оставя да се затопли под обратен хладник.За период от 4 часа се добавя разтвор на натриев ацетат (1,0 д, 12,2 mmol) във вода 16 mL). Реакционната смес
196 се охлажда до стайна температура, излива се във вода (120 mL) и се екстрахира с CH2CI2 (4 х 70 mL). Обединените органични слоеве се промиват с 150 mL вода, сушат се над MgSO4 и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC;KaTO се получава желаният продукт съгласно пример 331 (85 mg, 28%). Т. на топене 191-193°С.
ПРИМЕР 332
Сух дихлорметанов (10 mL) разтвор на 4хлоробифенил (0,76 g, 4 mmol) и 3-метилглутаров анхидрид (0,52 g, 4 mmol) се охлаждат в 50 mL колба.като се използва ледена баня. За период от няколко минути внимателно се прибавя твърд алуминев хлорид (1,1 g, 8 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 20 часа7докато се затопли до стайна температура. След 20 часа реакционната смес се охлажда повторно с ледена баня и реакцията се спира с 10%-на HCI (10 mL). Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира повторно с дихлорметан (2 х 10 mL). Обединените органични части се промиват с разтвор на натриев хлорид (25 mL), сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Полученото жълтобяло твърдо вещество се прекристализира (етилацетат/хексан)7като се получават бели микрокристали от съединението съгласно пример 332. Т. на топене 140,5-142,5°С.
Методът от горния пример 332 се използва за получаване на следните бифенилсъдържащи продукти (Таблица XXIII).
ТАБЛИЦА XXIII
197
пр. R6a R*b Изомер т.т.ГО/ други характ.
332а Н метил R.S 140,5-142,5
333а Н Н 174-176
334 метил метил 152-154,5
335 етил метил R,S 130,0-131,0
9 Цитирано съединение
ПРИМЕР 336
пример 336
Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 1, с изключение на това, че се използва
3,3-тетраметиленглутаров анхидрид вместо дихидро-3-(2- метилпропил)-2,5-фурандион.
Т. на топене 139-140°С.
ПРИМЕР 337
пример 337
Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 1, с изключение на това, че се използва
2,2-тетраметиленглутаров анхидрид вместо дихидро-3-(2метилпропил)-2,5-фурандион. Суровият продукт се пречиства чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране,
198 дихлорометан до дихлорометан-метанол (99,5:0,5)) с последваща прекристализация (етилацетат-хексан).като се получават бели микрокристали от съединението съгласно пример 337. Т. на топене 163,5-164,0°С.
ПРИМЕР 338 Етап 1.
В 25 mL облодънна колба се прибавя диетил изобутилмалонат (2,82 д, 13 mmol), трет-бутанол (8,6 mL) и 30% метанолен разтвор на КОН (0,25 mL, 1,3 mmol). Прибавя се акрилонитрил (0,86 mL, 13 mmol) чрез спринцовка и реакционната смес се нагрява до 33°С.като се използва маслена баня. След разбъркване в продължение на 3 часа в инертна атмосфера реакцията се спира с 2М HCI (1 mL) и сместа се разрежда с дестилирана вода (15 mL) и етер (20 mL). Отделената водна фаза се екстрахира повторно с етер (2 х 20 mL). Обединените органични части се сушат (Na2SO4) и концентрират под вакуум.като се получава масло с твърда утайка (3,42 д). Този суров продукт се използва в следващия етап без пречистване. Част от суровото масло и твърдият продукт (1,5 д) се разтварят в 48%ен HBr (6 mL). Разтворът се държи под обратен хладник под инертна атмосфера в продължение на 24,5 часа, след което разтворът се концентрира почти до сухо. Остатъкът се разпределя между дестилирана вода (20 mL) и етер (20 mL). Отделеният воден слой се екстрахира повторно с етер (2 х 20 mL). Обединените органични части след това се сушат и концентрират под
199 вакуум?като се получава маслообразен остатък (1,5 д). 1НNMR показва завършване на реакцията и така полученият суров нитрилов диестер (1,9 д) се подлага на горните хидролизни условия^като се получава допълнително количество от суровата заместена глутарова киселина (1,5 д). Суровите количества се обединяват (3,0 g общо) и се пречистват чрез флаш колонна хроматография [градиентно елуиране, дихлорметан до дихлорметан-метанол (98:2)].като се получава желаното съединение като бяло твърдо вещество (1,64 д, 69%). ’H-NMR (DMSO-d6) δ 0,83 (dd, J=6,6 Hz, 2,9 Hz, 6H), 1,16 (m, 1H), 1,36-1,56 (m, 2H), 1,61 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 12,11 (s, 2H).
Етап 2.
B 100 mL облодънна колба се прибавя продуктът от етап 1 (1,62 д, 8,6 mmol) и оцетен анхидрид (10 mL). Реакционната смес се държи под обратен хладник в продължение на 2 часа и след това се охлажда до стайна температура. Леснолетливите компоненти се отстраняват чрез вакуума-дестилация (0,1 тор, 20-60°С). Суровият продукт се суши под вакуум (0,1 тор) при 80°С в продължение на 14 часа, като се получава желаното съединение като кафяво масло, което се използва без по-нататъшно пречистване (1,15 д, 79%). ИЧ (чист) 1805, 1762 cm’1.
Етап 3. Получаване на съединението съгласно пример 338
200
пример 338
Съединението се получава от 2-изобутирглутаров анхидрид, вместо 3-метилглутаров анхидрид и като се използва общата процедура от пример 334. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография [градиентно елуиране, дихлорметан до дихлорметан-метанол (98,5:1,5)] и след това прекристализация (етилацетат-хексан)^като се получават бели микрокристали от съединението съгласно пример 338. Т.на топене 1 29,0-130,5°С.
ПРИМЕР 339. Етап 1.
В 100 mL облодънна колба се поставят 1,1циклохексан диоцетна киселина (2,03 д, 9,99 mmol) и оцетен анхидрид (11,6 mL). Реакционната смес се ^ържи под обратен хладник в продължение на 2 часа и след това се охлажда до стайна температура. Леснолетливите компоненти се отстраняват чрез вакуумдестилация (0,1 тор, 20-60°С). Полученият суров продукт се суши под вакуум (0,1 тор) при 80°С в продължение на 14 часа.като се получава желаното съединение като бяло твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване (1,75 д, 96%). ИЧ (чист) 1813, 1770 ст’1.
201
Етап 2. Получаване на съединението съгласно пример 339
Получава се от 3,3-пентаметиленглутаров анхидрид за предпочитане пред 3-метилглутаров анхидрид и като се използва общата процедура от пример 332. Суровият продукт се пречиства чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, дихлорметан до дихлорметан-метанол (97:3)), след което се прекристализира (етилацетат-хексан)^като се получават бели микрокристали от съединението съгласно пример 339. Т. на топене 1 29,0-131,5°С.
ПРИМЕР 340. Етап 1.
Пълен връх от шпатула р-толуенсулфонова киселина монохидрат се прибавя към разтвор на 3-бромопропионова киселина (20,49 g, 0,134 mol) и бензилов алкохол (15 mL, 15,7 д, 0,145 mol) в бензен (150 mL). Към реакционния съд се сглобява апарат на Dean-Stark и разтворът се държи под обратен хладник при разбъркване една нощ. След 16 часа нагряване под обратен хладник, реакционната смес се охлажда, промива се с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, суши се (Na2SO4) и се концентрира до масло (28,78
202
g). След фракционна дестилация под намалено налягане (0,18 torr) се получава желаният продукт като безцветна течност (18,49 д,56%)?кипяща в границите 99-109°С.
Етап 2.
Сух дихлорметанов (50 mL) разтвор на 4хлоробифенил (3,57 д, 18,9 mmol) и циклопентанкарбонил хлорид (2,6 д, 18,9 mmol) в 100 mL колба се охлажда^като се използва ледена баня. За период от няколко минути внимателно се прибавя твърд алуминиев хлорид (5 д, 37,7 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 6 часа и после се затопля до стайна температура. След 6 часа реакционната смес се охлажда повторно^като се използва ледена баня и реакцията се спира с 10%-на HCI (50 mL). Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира обратно с дихлорметан (2 х 50 mL). Обединените органични части се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (100 mL), сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Полученото жълто твърдо вещество се използва без по-нататъшно пречистване (5,5 д, 100%). ТСХ (хексан-етилацетат 3:1): Rt=0,22.
Етап 3.
203
Норм-бутиллитий (2,46 М в хексан, 0,8 mL, 2,16 mmol) се прибавя на капки към прясно дестилиран диизопропиламин (0,3 mL, 0,22 g, 2,16 mmol) в безводен тетрахидрофуран (4 mL) при 0°С и под атмосфера от аргон. Разтворът се разбърква в продължение на 30 минути и след това се охлажда до -70°С. През спринцовка, за период от 20 минути се прибавя разтвор на продукта от етап 2 (0,59 д, 2,06 mmol) в тетрахидрофуран (1 mL, с 0,5 mL за промиване). Реакционата смес се разбърква при -70°С в продължение на 1 час и след това се затопля бавно до стайна температура една нощ. След 14,25 часа разбъркване под инертна атмосфера, реакцията се спира с 10%-на HCI (10 mL) след разреждане с етер (25 mL) и дихлорметан (15 mL). Отделените органични слоеве след това се промиват последователно с 10%-на HCI (10 mL), наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 10 mL) и воден разтвор на натриев хлорид (2 х 10 mL). Обединените водни промивки след това се екстрахират обратно с дихлорметан (10 mL). Обединените органични фази се сушат (Na2SO4) и концентрират под вакуум.като се получава оранжевожълт остатък, който се пречиства чрез флаш колонна хроматография [градиентно елуиране, хександихлорметан (1:1) до хексан-дихлорметан (2:3)]гкато се получава желаният продукт като белезникаво твърдо вещество (0,18 д, 20%). ТСХ (хексан-дихлорметан, 1:1): Rf=0,45.
204
Етап 4. Получаване на съединението съгласно пример 340
Към разтвор на бензиловия естер от етап 3 (0,14 д, 0,31 mmol) в абсолютен етанол (0,62 mL) се прибавя към воден разтвор на натриев хидроксид (1 Μ, 0,46 mL, 0,46 mmol). След разбъркване в продължение на 3 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат (10 mL) и дестилирана вода (10 mL). Отделените водни слоеве се подкисляват до pH 1 с концентрирана HCI и се екстрахират с етилацетат (2 х 10 mL). Екстрактите се обединяват, сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум.като се получава продуктът (0,08 д, 73%). Т. на топене 161,0-164,0°С.
ПРИМЕР 341. Етап 1.
Сух 1,2-дихлорметанов (300 mL) разтвор на 4хлорбифенил (22,64 д, 120 mmol) и ацетилхлорид (9,6 д, 120 mmol) в 500 mL колба се охлажда,като се използва ледена баня. За период от десет минути внимателно се прибавя твърд алуминиев хлорид (17,8 д, 132 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 20 часа, след което се
205 затопля до стайна температура. След 20 часа реакцията се спира чрез бавното й прибавяне към разбъркван охлаждан разтвор на 10%-на HCI (300 mL). Прибавя се етилацетат (200 mL) за подпомагане разтварянето на твърдия продукт. Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира обратно с етилацетат (200 mL). Обединените органични части се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (300 mL), сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Полученото жълтобяло твърдо вещество се прекристализира (етилацетатхексан),като многократно се получават кристални количества от желания кетон (25,66 д, 93%). ТСХ (хексан-дихлорметан, 2:1): Rf=0,61.
Суха 100 mL облодънна колба се зарежда със суспензия от натриев хидрид (0,24 g от 95% NaH, ~9,1 mmol) в сух N, N-диметилформамид (43 mL) и се охлажда до 0°С. След това през спринцовка, за период от 15 минути се прибавя разтвор на 4-(4'-хлоробифенил)метилкетон от етап 1 (2,0 д, 8,67 mmol) в N,N-диметилформамид (7 mL) и разбъркването продължава един час при 0°С под инертна атмосфера. Разтвор на ди-трет-бутил метиленмалонат (1,98 д, 8,67 mmol) (Това съединение се получава и пречиства съгласно Roberts et al., J.Org.Chem., 1983, 48, 3603) в N,N-диметилформамид (5 mL) се прибавя през спринцовка за период от 15 минути.
206
След разбъркване в продължение на 15,5 часа при градиентно затопляне до стайна температура, реакционната смес се разрежда с етер (350 mL) и реакцията се спира с 10%-на HCI (550 mL). Отделените водни слоеве се екстрахират обратно с етер (100 mL). Обединените органични слоеве се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (2 х 500 mL). Отново обединените водни фази се екстрахират обратно с етер (100 mL). Обединените органични фази се сушат (Na2SO4) и се концентрират под вакуум,като се получава оранжево твърдо вещество, което се пречиства първоначално чрез прекристализация (хексан).като се получават бели пухкави кристали от желания продукт (1,64 д). Съществено количество от желаното съединение остава в матерната луга и се пречиства чрез флаш колонна хроматография [градиентно елуиране, хексан-дихлорметан (1:1) до дихлорметан-метанол (98:2)]7като се получава допълнително желан продукт като белезникаво твърдо вещество (0,47 д, общо 2,11 д, 53%). ТСХ (хексан-етилацетат,9:1): Rf=0,43.
Етап 3.
Суха 25 mL облодънна колба се зарежда със суспензия от натриев метоксид (0,26 g от 95% NaOMe, 4,75 mmol) и чист продукт от етап 2 (2,0 д, 4,36 mmol) в сух диметоксиетан (4,7 mL). В 50 mL облодънна колба едновременно се прибавят суха диметоксиетанова (13,5 mL)
207 суспензия от 1 -бромо-3-фенил пропан (0,67 mL, 0,87 g, 4,36 mmol) и натриев йодид (0,66 д, 4,36 mmol). След разбъркване 40 минути под инертна атмосфера, оранжевата енолатна суспензия се прибавя през спринцовка за период от 10 минути към жълтата бромид-йодидна суспензия. След 40 часа разбъркване реакцията не е завършила напълно при проверка с ТСХ. Прибавя се допълнително натриев метоксид (0,13 д,
2,38 mmol) и 1-бромо-3-фенилпропан (0,33 mL, 0,44 д, 2,18 mmol). След 24 часа разбъркване реакционната смес се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря в етилацетат (50 mL) и се прибавя 10%-на HCI (50 mL). Отделеният органичен слой се промива с 10%-на HCI 150 mL). Обединените водни фази се промиват обратно с дихлорметан (50 mL). Обединените органични фази се сушат (Na2SO4) и се концентрират под вакуум.като се получава оранжево масло, което се пречиства чрез флаш колонна хроматография [градиентно елуиране, хексан дохексан-етилацетат (19:1)] ; като се получава желаният продукт като белезникаво твърдо вещество (1,66 д, 66%). MS (FAB-LSIMS) 577 [М + Н]+.
Етап 4.
Дихлорметанов (10 mL) разтвор на продукта от етап 3 (1,66 д, 2,88 mmol), анизол (7,81 mL, 7,77 д, 71,90 mmol) и трифлуороцетна киселина (2,22 mL, 3,28 д, 28,76 mmol) се разбъркват в продължение на 55 часа в 50 mL облодънна
208 колба. Реакционната смес се разпределя между етер (50 mL) и воден разтвор на натриев хлорид (50 mL). Малко дестилирана вода се прибавя към солюбилизираните утаени соли. Органичната фаза се отделя, суши се (Na2SO4) и се концентрира под вакуум.като се получава бяло-розово твърдо вещество, което се пречиства чрез флаш колонна хроматография [градиентно елуиране, етилацетат-хексан оцетна киселина (25:74:1) до етилацетат-хексан-оцетна киселина (49:50:1 )],като се получава желаният продукт като белезникаво твърдо вещество (0,53 д, 39%). Т. на топене
168,5-170,0°С.
Етап 5. Получаване на съединението съгласно пример 341.
пример 341
1,4-Диоксанов (7,5 mL) разтвор на дикиселината от етап 4 (0,4 д, 0,86 mmol) се държи под обратен хладник в продължение на 44 часа с разбъркване под инертна атмосфера. Реакционната смес след това се концентрира до сухо и се пречиства чрез флаш колонна хроматография [етилацетат-хексан-оцетна киселина (24:75:1 )]?като се получава горното съединение като бяло твърдо вещество (0,25 д, 69%). Т. на топене 97,5-98,5°С.
ПРИМЕР 342,Етап 1.
209
Сух дихлорметанов (93,5 mL) разтвор на 4хлоробифенил (7,06 д, 37,4 mmol) и γ-метилвалероилхлорид (5,0 д, 37,4 mmol) в 250 mL колба се охлажда7като се използва ледена баня.За период от десет минути внимателно се прибавя твърд алуминиев хлорид (9,97 д, 74,8 mmol). Разбъркването продължава 23 часа, след което сместа бавно се затопля до стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез бавно прибавяне на реакционната смес към охладен разбъркван разтвор на 10%-на HCI (100 mL). Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира обратно с дихлорметан (2 х 50 mL), суши се (Na2SO4) и се филтрира. Разреждане с дихлорметан (100 mL) и накрая с етилацетат (100 mL) избистря разтвора, който повторно се суши (Na2SO4) и се концентрира под вакуум,като се получава жълто твърдо вещество (10,33 д). Част от този суров продукт (2,97 д) се пречиства чрез флаш колонна хроматография [дихлорметанхексан (2:3)]7като се получава желаният продукт като бледо жълто твърдо вещество (2,54 д, 82%). ТСХ (хексан-етилацетат, 9:1): Rt=0,54.
Етап 2.
210
Суха 25 mL облодънна колба се зарежда със суспензия от натриев хидрид (0,044 g от 95% NaH, '1,74 mmol) в сух N,N-диметилформамид (7,9 mL) и се охлажда до 0°С. Към суспензията внимателно се прибавя твърд кетон от етап 1 (0,5 д, 1,74 mmol) и разбъркването продължава още един час при 0°С под инертна атмосфера. През спринцовка за период от 15 минути се прибавя разтвор на ди-трет-бутил метиленмалонат от пример 341 етап 2 (0,4 д, 1,74 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (3 mL). След разбъркване в продължение на 19 часа с градиентно затопляне до стайна температура реакционната смес се разрежда с етер (70 mL) и реакцията се прекъсва с 10%-на HCI (120 mL). Отделената органична фаза се промива с воден разтвор на натриев хлорид (2 х 100 mL), суши се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум^като се получава жълто масло. Суровият продукт се пречиства чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, хексан-дихлорметан (3:1) до хексан-дихлорметан (1:2)]?като се получава желаното съединение в две фракции, първата леко онечистена с вещество с по-висока Rf стойност (0,36 д, 40%) и втората ТСХ чиста (0,22 д, 24% (общо 64%)). ТСХ (хексан-дихлорметан 1:2): Rf=0,20.
Етап 3.
211
Двете фракции от продукта от етап 2, взаимодействат отделно в този етап. Редът на отбелязаната в скоби стехиометрия се отнася до първата фракция и втората фракция съответно. Дихлорметанов (4,6 mL и 2,9 mL) разтвор от всяка фракция на продукта от етап 2 (0,36 д, 0,7 mmol и 0,22 д, 0,43 mmol), анизол (1,9 mL, 1,9 д, 17,5 mmol и 1,17 mL, 1,16 д, 10,75 mmol) и труфлуороцетна киселина (0,54 mL, 0,8 д, 7,0 mmol и 0,33 mL, 0,49 д, 4,3 mmol) се зареждат в отделни 25 mL облодънни колби. След разбъркване в инертна атмосфера в продължение на 22 часа двете реакционни смеси се разпределят поотделно между етилацетат (20 mL) и воден разтвор на натриев хлорид (20 mL). Прибавя се малко дестилирана вода за солюбилизиране на утаените соли. Всяка органична фаза се отделя, след което двете фракции се обединяват, промиват се с дестилирана вода (2 х 15 mL), сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум?като се получава тъмно-^розово масло, което се пречиства чрез флаш колонна хроматография [градиентно елуиране, етилацетатхексан-оцетна киселина (25:74:1) до етилацетат-хексаноцетна киселина (49:50:1 )]?като се получават фракции.чиито ’H-NMR спектри показват, че реакцията не е завършила. Фракциите се обединяват отново и се подлагат повторно на реакционните условия в продължение на 16 часа. Когато реакцията завърши, както се вижда от ТСХ, реакционната
212 смес се обработва и хроматографира^като се използват същите условия;описани по-горе^като се получава желаната дикиселина като белезникаво твърдо вещество (0,2 д, 44%). ТСХ (хлороформ-метанол, 9:1 със следи от оцетна киселина): Rt=O, 17.
Етап 4. Получаване на съединението съгласно пример 342
1,4-Диоксанов (9,1 mL) разтвор на дикиселината от етап 3 (0,2 д, 0,5 mmol) се държи под обратен хладник в продължение на 15 часа при разбъркване под инертна атмосфера. Реакционната смес след това се концентрира до сухо и се пречиства чрез флаш колонна хроматография (дихлорметан-метанол (99:1))?като се получава горното съединение като бяло твърдо вещество (0,11 д, 61%). Т. на топене 102,0-103,0°С.
ПРИМЕР 343.Етап 1.
Към разтвор на натриев хидроксид (15,2 д, 379 mmol) в дестилирана вода (75,8 mL) при 0°С се прибавя бром (5,6 mL, 17,3 g, 108,35 mmol) и се разбърква в продължение
213 на 15 минути. Към тази смес от реагенти се прибавя разтвор на 4-(4'-хлоробифенил)метилкетон от пример 341, етап 1 (5,0 д, 21, 67 mmol) в 1,4-диоксан (54,2 mL). Реакционната смес се нагрява в продължение на 18 часа при 40°С;като се използва маслена баня и се охлажда до стайна температура. Към реакционната смес се прибавя разтвор на натриев тиосулфат пентахидрат (21,5 g, 86,68 mmol) в дестилирана вода (60 mL), за да се неутрализира бромоформът. Сместа се подкислява до pH ~1 с концентрирана HCI (~25 mL), което причинява пенообразуване. Твърдият продукт, който се утаява^ се изолира чрез филтриране, а с прекристализация (етилацетат) се осигурява многократно кристални количества от горното съединение (4,44 д, 88%). Т. на топене 286,0288,0°С.
Етап 2.
Сух дихлорметанов (66 mL) разтвор на 4-(4'хлоробифенил) карбоксилна киселина от етап 1 (3,7 д, 15,9 mmol), Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (2,34 д, 23,85 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (2,36 g, 17,49 mmol) в 100 mL облодънна колба се охлажда чрез използване на ледена баня и се разбърква в продължение на няколко минути. Nметилморфолин (2,62 mL, 2,41 g, 23,85 mmol) се прибавя бързо през спринцовка и след това твърд 1-етил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид (3,36 g, 17,49 mmol).
214
Реакционната смес се разбърква в продължение на няколко часа при 0°С в инертна атмосфера. Разбъркването продължава^докато се затопли до стайна температура една нощ. След общо 23 часа разбъркване реакцията не е завършила според ТСХ. При 0°С се прибавя сух Ν,Νдиметилформамид (2 mL), за да се избистри реакционната смес. ТСХ след един час не показва повече превръщане, така че се прибавят допълнително реагенти [Ν,Ο-диметил хидроксиламин хидрохлорид (0,46 д), 1-хидрокси бензотриазол (0,47 д), N-метилморфолин (0,52 mL) и 1-етил-
3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (0,66 д)] при 0°С. ТСХ след 3 часа показва пълно превръщане и реакционната смес се разрежда с дихлорметан (200 mL) и се промива последователно с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 100 mL), 10%-на HCI (100 mL) и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 mL). Обединените водни фази се екстрахират обратно с етер (50 mL). Обединените органични фази се сушат (Na2SO4) и се концентрират под вакуум.като се получава оранжево твърдо вещество, което се пречиства чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, дихлорметан до дихлорметан-метанол (99,5:0,5))?като се получава желаният продукт като бяло твърдо вещество (3,89 д, 89%). MS (FABLSIMS) 276 [М + Н] + .
Етап 3.
215
Норм-бутиллитий (2,64 М в хексан, 10,2 mL, 26,98 mmol) се прибавя на капки към прясно дестилиран диизопропиламин (3,78 mL, 2,73 g, 26,98 mmol) в безводен тетрахидрофуран (50 mL) при -40°С и под атмосфера от аргон. Разтворът се разбърква в продължение на 25 минути при затопляне до -20°С и след това охлаждане до -40°С. През спринцовка, за период от 7 минути се прибавя разтвор на 5фенилвалерианова киселина (2,40 g, 13,49 mmol) в тетрахидрофуран (4 mL, с 1 mL за промиване), което причинява утаяване на твърдо вещество. Разбъркваният разтвор се нагрява при 50°С в продължение на 2 часа и след това се охлажда повторно до -40°С. Разтвор на продукта от етап 2 (3,1 g, 11,24 mmol) в тетрахидрофуран (4 mL, с 1 mL за промиване) се прибавя през спринцовка за период от 8 минути. Реакционната смес се разбърква при -40°С в продължение на 3 часа и след това реакцията се прекъсва при внимателно декантиране в 10%-на HCI (50 mL). Сместа се екстрахира с етер (150 mL). Отделената водна фаза се екстрахира обратно с етилацетат (2 х 50 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум..като се получава оранжево твърдо вещество, което се пречиства след това чрез флаш колонна хроматография (градиентно елуиране, хексан-дихлорметан (3:1) до хексан-дихлорметан
216 (3:2))?като се получава желаният продукт като жълто-бяло твърдо вещество (180 д, 45%). MS (FAB-LSIMS) 349[М + Н]+.
Етап 4.
Суха 50 mL облодънна колба се зарежда със суспензия от натриев хидрид (0,15 g от 95% NaH, ~5,8 mmol) в сух Ν,Ν-диметилформамид (20 mL) и се охлажда до 0°С. За период от 10 минути през спринцовка се прибавя разтвор на кетоновия продукт от етап 3 (1,93 д, 5,53 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (10 mL). Разбъркването продължава още един час при 0°С в инертна атмосфера. Разтвор на ди-третбутил метиленмалонат от пример 341, етап 2 (1,26 д, 5,53 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (3 mL) се прибавя през спринцовка за период от 4 минути към тъмнооранжевата реакционна смес. След разбъркване в продължение на 15 часа с градиентно затопляне до стайна температура, реакционната смес се разрежда с етер (300 mL) и реакцията се прекратява с 10%-на HCI (500 mL). Отделената органична фаза се промива с воден разтвор на натриев хлорид (2 х 500 mL), суши се (Na2SO4) и се концентрира под вакуум.като се получава жълто масло, което се пречиства чрез флаш колонна хроматография [градиентно елуиране, хексан-дихлорметан (4:1) до хексан-дихлорметат (1:1)]?като се получава желаният продукт като белезникаво твърдо вещество (2,13 д, 67%).
217
MS (FAB-LSIMS) 577 [M + H] +
Етап 5. Получаване на съединението съгласно пример 343
(2,1 д, 3,64 mmol), анизол (9,9 mL, 91 mmol) и трифлуороцетна киселина (2,8 mL, 36,4 mmol) се разбъркват в 50 mL облодънна колба. След 72 часа реакцията не е завършила. Прибавя се допълнително количество труфлуороцетна киселина (5 mL, 65 mmol). След разбъркване в продължение на още 4,5 часа реакционната смес се разпределя между етилацетат (75 mL) и воден разтвор на натриев хлорид (75 mL). Прибавя се малко дестилирана вода за солюбилизиране на солите. Органичната фаза се отеля, суши се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум^като се получава оранжево-кафяво масло, което се пречиства чрез флаш колонна хроматография [градиентно елуиране, етилацетат-хексан-оцетна киселина (25:74:1) до етилацетатхексан-оцетна киселина (49:50:1 )]^като се получава желаната дикиселина плюс декарбоксилирано съединение (след сушене във вакуум сушилня) като бяло твърдо вещество (1,35 д, 80%, т.на топене 45,0-51,0°С (разлагане)). ТСХ (хлороформметанол, 9:1 със следи от оцетна киселина): Rt=0,34. 1,4Диоксанов (18 mL) разтвор на част от частично превърнатата
218 дикиселина (1,0 g, ~2,15 mmol) се държи под обратен хладник в продължение на 20 часа, с разбъркване, при инертна атмосфера. Реакционната смес след това се концентрира до сухо и се пречиства чред флаш колонна хроматография (етилацетат-хексан-оцетна киселина (19:80:1 ))^ като се получава горното съединение под форма на прозрачна смола (0,75 д, 83%). Анализ: Изчислено: С 74,19 Н 5,99. Намерено: С 73,95 Н 5,82.
ПРИМЕР 344. Етап 1.
Разтвор на р-бромобифенил (20,0 д, 0,0858 mol) и α-бромоацетилбромид (7,5 mL, 0,0858 mol, 1,0 екв.) в CH2CI2 (400 mL) под аргон се охлажда до 0°С и на четири порции се прибавя AICI3 (24,0 g, 0,180 mol, 2,1 екв.). Полученият тъмнозелен разтвор се оставя да се затопли бавно да стайна температура, след това се разбърква в продължение на 14 часа. Реакционната смес след това се охлажда до 0°С и реакцията се спира с 10%-ен разтвор на HCI (200 mL). Полученият воден слой се отделя и екстрахира с CH2CI2 (3 х 100 mL). Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев хлорид (150 mL), суши се (безводен МдБОд) и се концентрира под намалено налягане като се получава кафяво твърдо вещество (29,3 д, 96%), което се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
Етап 2.
219
Суспензия от междинното съединение от етап 1 (29,3 g, 0,0827 mol) и PPhg (23,9 д, 0,0910 mol, 1,1 екв.) в сух ТХФ (400 mL) се нагрява под обратен хладник в продължение на 14 часа. Полученият твърд продукт се отстранява чрез филтриране, промива се с диетилов етер и така се получава фосфониев бромид (46,7 д, 92%). Смес от бромида (7,60 д,
1,23 mmol), CH2CI2 (50 mL) и 10%-ен разтвор на NaOH (20 mL) се разбърква енергично в продължение на 30 минути. Водният слой се екстрахира с CH2CI2 (30 mL) и обединените органични фази се промиват с вода (30 mL) и се сушат (безводен MgSCU). Полученото твърдо вещество се обработва с EtOAc ? като се получава желаният илид като леко кафяв прах (5,17 д, 78%), който се използва в следващия етап.
ТСХ Rf (EtOAc) = 0,55.
Етап 3.
Към разтвор на N-метилморфолиноксид (11,4 д, 0,0973 mol, 1,40 екв.) в СН2С12 (200 mL) се прибавя 4фенилбутанол (10,2 mL, 0,0696 mol) и прахообразно 4А сито (2,0 д). След разбъркване в продължение на 10 минути се прибавя тетрапропиламониев перрутенат (0,218 д, 6,20 mmol, 9 mol%) и получената смес се разбърква в продължение на 48
220 часа. Реакционната смес се филтрира през Florisil® с помощта на CH2CI2 (200 mL) и полученият разтвор се промива с наситен разтвор на Na2SO3 (200 mL), наситен разтвор на NaCI (200 mL) и 1 М разтвор на CUSO4 (200 mL) и се суши (безводен MgSO4). След концентриране под намалено налягане и след това дестилация докато престане отделянето на мехурчета се получава желаният алдехид като безцветно масло (9,3 д, 90%), което бавно се окислява при излагане на въздух. ТСХ Rt (25% EtOAc/хексан) = 0,60.
Етап 4.
Смес на съединението от етап 2 (12,5 g, 0,0233 mol) и съединение от етап 3 (4,13 g, 0,0280 mol, 1,5 екв.) в сух ТХФ (230 mL) се нагрява при температура на обратен хладник в продължение на 80 часа.Получената смес се концентрира под намалено налягане, разтваря се в ацетон (250 mL), охлажда се до 0°С и се обработва на капки с реагент на Jones, докато цялото количество изходен алдехид се изразходва, което се вижда от ТСХ анализ. Ацетоновата смес се концентрира под намалено налягане, разтваря се в ЕЮАс (250 mL), промива се с наситен разтвор на NaHCO3 (150 mL) и се суши (безводен MgSC>4). Полученият разтвор се концентрира под намалено налягане, разтваря се с CH2CI2 и се филтрира през малко количество слой S1O2 с помощта на EtOAc/хексан, за да се отстрани останалата 4-фенилмаслена киселина и
221
РИзРО^като се получава желаният енон като единствен диастереомер (3,85 д, 41%) Анализ: Изчислено за С24Н21ВгО:
С 71,05 Н 5,22 О,Вг 19,71. Намерено: С 70,77 Н 5,23 О 19,56.
Етап 5.
Към разтвор на продукта от етап 4 (0,405 д, 1,00 mmol) и оцетна киселина (0,060 mL, 1,0 mmol, 1,0 екв.) в абсолютен етанол (15 mL) при 35°С бавно се прибавя разтвор на KCN (0,130 д, 2,00 mmol, 2,0 екв.) във вода (1,2 mL). Сместа се разбърква при 35°С в продължение на 14 часа и получената суспензия се разпределя между CHCI3 (50 mL) и вода (50 mL). Водният слой се екстрахира с CHCI3 (2 х 20 mL) и обединените органични екстракти се промиват с вода (3 х 40 mL), сушат се (безводен MgSO4) и се концентрират под намалено налягане. Полученият твърд продукт се прекристализира из EtOAc/хексан^като се получава цианопродуктът като бяло прахообразно вещество (0,252 д, 58%). Т. на топене 139-141°С.
Етап б.Получаване на съединението съгласно пример 344
пример 344
222
Смес на продукта от етап 5 и триметилкалаен азид (0,180 g, 0,874 mmol, 2,00 екв.) в толуен (25 mL) се нагрява под обратен хладник при 105°С в продължение на 60 часа, след което леснолетливите компоненти се отстраняват при 105°С}Като се получава триметилстанилтетразол като единствено съединение. Пенестото кафяво твърдо вещество се разтваря в толуен (10 mL) и се обработва с HCI (4,0 М в диоксан, 0,33 mL, 1,32 mmol, 3,02 екв.). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 14 часа, след това се разпределя между EtOAc (50 mL) и вода (50 mL). Органичната фаза се промива с вода (2 х 50 mL) и наситен разтвор на NaCI (2 х 50 mL) и се концентрирането се получава желаният тетразол като жълто твърдо вещество (0,211 д, 100%). Т. на топене 175-180°С (разлагане).
ПРИМЕР 345. Етап 1.
ЕЮ у—OSiMe3 ЕЮ
Към смес от диетилфосфит (2,8 mL, 0,0217 mol) и триетиламин (9 mL, 0,065 mol, 3,0 екв.) в сух диетилов етер (250 mL) при 0°С се прибавя бавно прясно дестилиран триметилсилилхлорид (3,3 mL, 0,0260 mol, 1,2 екв.) през спринцовка. Получената суспензия се оставя да се затопли бавно до стайна температура и след това се загрява до 45°С, в продължение на 45 часа. Леснолетливите компоненти се отстраняват чрез дестилация^като се използва 55°С маслена баня. Получената смес се разрежда с пентан (150 mL), филтрира се за отстраняване на триетиламониевите соли и се концентрира при атмосферно налягане,като се използва 55°С маслена баня. След дестилиране на полученото масло се
223 получава диетил триметилсилилфосфит като безцветно масло (3,64 д, 80%). Т. на кипене 60°С (5 mmHg).
Етап 2.
Суспензия на продукта от етап 4 съгласно пример
344 (0,200 g, 0,490 mmol) и диетил триметилсилилфосфит (0,105 g, 0,490 mmol, 1,0 екв.) се разтваря при 50°С в суха NMR тръба под аргон7като се използва ултразвукова баня, след това се нагрява при 50°С в продължение на 14 часа. Получената смес се концентрира под намалено налягане и се обработва с допълнително количество диетил триметилсилил фосфит (0,5 mL) и се нагрява при 50°С в продължение на 24 часа. Реакционната смес се концентрира под намалено налягане, разтваря се в CDCI3, (който очевидно разцепва силил еноловия етер), концентрира се при 1 mmHg при 50°С в продължение на 3 часа.като се получава горният диетилов етер като вискозно слабожълто масло (0,23 д, 95%). Анализ: Изчислено за С28Н32ВГО4Р: С 61,83 Н 5,94. Намерено: С 62,05 Н 6,11.
Етап 3. Получаване на съединението съгласно пример 345
224
пример 345
Към разтвор на продукта от етап 2 (0,243 д, 0,490 mmol) в сух CH2CI2 (15 mL) се прибавя триметилсилилбромид (0,48 mL, 3,64 mmol, 7,4 екв.) през спринцовка. Разбърква се при стайна температура в продължение на 14 часа.
Полученият разтвор след това се концентрира до приблизително 8 mL под намалено налягане и след това се обработва с МеОН (10 mL). Този режим на концентриране/ разреждане се повтаря повече от пет пъти, след което реакционната смес се концентрира под намалено налягане. Полученият твърд продукт се обработва с хексан.като се получава желаната фосфонова киселина (0,150 д, 63%). Т. на топене 150-152°С.
ПРИМЕР 346 а
Н
пример 346
Сух дихлорметанов (3 mL) разтвор на съединението от пример 1 (0,25 g, 0,725 mmol), пролин N-метиламид
225 хидрохлорид (0,48 g, 2,90 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (0,10 g, 0,725 mmol) в 10 mL облодънна колба се охлажда^като се използва ледена баня и се разбърква няколко минути. Бързо през спринцовка се прибавя N-метилморфолин (0,32 mL, 0,29 g, 2,90 mmol) и след това твърд 1-етил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид (0,146 д, 0,76 mmol). Реакционната смес се разбърква под аргон в продължение на няколко часа при 0°С и след това се загрява до стайна температура една нощ. Реакционната смес след това се разрежда с хлороформ (30 mL) и се промива с 10%-на HCI (10 mL). Обединените органични порции се промиват с наситен разтвор на NaHCO3 (10 mL), сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Суровото масло се пречиства чрез флаш колонна хроматография [дихлорметан-метанол (98:2)]. като се получава горното съединение като бяло твърдо вещество (0,26 д, 79%). Т. на топене 75,5-78,0°С.
ПРИМЕР 347. Етап 1.
Вг
Разтвор на 2,4'-дибромоацетофенон (0,62 д, 2,19 mmol) и ацетамид (0,20 д, 3,32 mmol) в 6 mL толуен се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 дни. Разтворителят се отстранява при намалено налягане и остатъкът се хроматографира с 0-30% етилацетат в хексан,, като се получава 0,20 mg (38%) от продукта като бяло твърдо вещество. ТСХ (метиленхлорид) Rf=0,42.
Етап 2.
226
Разтвор на триметилкалаен хлорид (0,81 д, 4,06 mmol) в ДМЕ (1,5 mL) се прибавя към разбърквана суспензия от малки кубчета метален натрий (0,3 g, 13,05 mmol) в ДМЕ (2,5 mL) под поток от аргон в ледено студена облодънна колба. Сместа се разбърква в ледена баня в продължение на
3,5 часа, когато сместа става зелена. Сместа се прехвърля през спринцовка в студена облодънна колба и се обработва с разтвор на продукта от етап 1 (0,8 д, 3,36 mmol) в ДМЕ (4mL). Реакционната смес след това се оставя да се затопли и се разбърква при стайна температура една нощ. Тогава се разрежда с етилацетат, промива се с вода, воден разтвор на натриев хлорид и се суши над MgSC^. Суровият продукт се хроматографира с 3-20% етилацетат в хексан.като се получава 0,76 g (70%) от продукта като масло. ТСХ (хексан20% етилацетат) Rf=0,37.
Етап 3.
Разтвор на продукта от етап 2 (0,21 д, 0,65 mmol), киселинният хлорид от етап 3 на пример 61 (0,16 д, 0,74 mmol) и PdCl2(PPh3h (0,078 д, 0,14 mmol) в 1,2-дихлоретан (1,5 mL) се нагрява под обратен хладник една нощ. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се филтрира. Филтратът се концентрира при намалено налягане и се хроматографира с 3-50% етилацетат в хексан.като се получава
227 mg от продукта като твърдо вещество. HRMS(FAB) изчислено за C20H26NO4 [М + Н]+ 344,18618. Намерено:
344,18600.
Етап 4. Получаване на съединението от пример 347
пример 347
Продуктът от етап 3 (56 mg, 0,16 mmol) се суспендира в етанол (1,3 mL) и се обработва с 4N NaOH (0,4 mL). Сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Реакцията след това се спира с 2N HCI, сместа се разрежда с етилацетат и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над MgSO4- Продуктът се хроматографира с 0-12 % метанол в метиленхлорид.като се получава 40 mg (78%) от съединението съгласно пример 248 като твърдо вещество.Т.т. 120°С.
ПРИМЕР 348
Процедурата е аналогична на тази от пример 347, с изключение на това, че вместо ацетамид се използва тиоацетамид. HRMS (FAB) изчислено за C18H22NOS [М + Н] + 332,13204. Намерено: 332,13287.
ПРИМЕР 349 Етап 1.
S'
228
Разтвор на 2-ацетил-5-бромотиофен (0,55 д, 2,64 mmol) в толуен (5 mL) се обработва с Pd(PPh3)4 и се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 30 минути, когато се прибавя 4-хлоробензенбориста киселина (0,46 д, 2,91 mmol) и NaOMe в МеОН (1,21 mL, 25 тегл.%, 5,29 mmol). Реакционната смес след това се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се прибавя 2N NaOH (3 mL) и разбъркването продължава още 2 часа. Сместа след това се разрежда с метиленхлорид, промива се с воден разтвор на натриев хлорид върху MgSO4. Суровият продукт се хроматографира с 0-30% етилацетат в хексан„като се получава 0,51 g (82%) продукт. ТСХ (хексан-10% етилацетат) Rf=0,24.
Етап 2.
Продуктът от етап 1 (0,51 д, 2,17 mmol) се разтваря в ТХФ (10 mL), охлажда се до 0°С и се обработва с фенилтриметил амониевтрибромид (0,84 д, 2,17 mmol). Реакционната смес след това се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Реакцията се спира с вода и сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 15 mL). Екстрактите се промиват с воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над MgSO4?KaTO се получават 0,62 g (91%) след кристализация из етер/хексан. ТСХ (хексан-10% етилацетат) Rf=0,27.
Етап 3.
229
Разтвор на 3-фенилпропил диетилмалонат (0,85 д, 3,05 mmol) в ТХФ (10 mL) се обработва с NaH (0,068 д, 2,81 mmol) в поток от аргон. Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. След този момент на капки се прибавя разтвор на продукта от етап 2 (0,62 д, 1,98 mmol) в ТХФ (14 mL). След добавянето реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути, когата реакцията се прекъсва с вода, разрежда се с етилацетат и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над MgSO4. Остатъкът се хроматографира с 0-40% етилацетат в хексан,като се получава 0,63 g от продукта. ТСХ (хексан-20% етилацетат) Rf=0,39.
Етап 4.
Разтвор на продукта от етап 3 (0,63 д, 1,23 mmol) в етанол (5 mL) се обработва с натриев хидроксид (0,24 д, 6,16 mmol) във вода (0,5 mL) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Тогава реакционната смес се подкислява с 2N HCI, разрежда се с етилацетат и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над MgSO^KaTO се
230 получава 0,54 g от дикесилината след обезцветяване с активен въглен. ТСХ (метиленхлорид-10% метанол) Rt=0,13.
Етап 4. Получаване на съединението от пример 349
Продуктът от етап 4 (50 mg, 0,11 mmol) се разтваря в сух ацетонитрил (1,5 mL) и се обработва с меден оксид (2 mg, 0,014 mmol). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 36 часа в поток от аргон. След този момент се разрежда с етилацетат и реакцията се спира с 2N HCI. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над МдБО^като се получава 34 mg от съединението съгласно пример 349? кристализирано из етер/хексан. Т. на топене 149°С.
ПРИМЕР 350. Етап 1.
Метиловият естер на 5-бромофуранкарбоксилна киселина (204 mg, 0,99 mmol) се разтваря в ДМЕ (3,5 mL) и след това се прибавя Pd(OAc)2 (24 mg, 0,11 mmol), Р(отолил)2 (60 mg, 0,20 mmol), 4-хлорбензенбориста киселина (168 mg, 1,07 mmol) и натриев карбонат (1,0 mL, 2N във вода, 2 mmol). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час, докато ТСХ покаже завършване на реакцията. Сместа се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с метиленхлорид (2 х 15
231
натриев хлорид, сушат се над MgSO4 и разтворителят се отстранява при намалено налягане^като се получава 170 mg (72%) продукт като метилов естер. Метиловият естер след това се суспендира в 2 mL етанол, обработва се с 5 екв. воден натриев хидроксид и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час . Тогава реакцията се прекъсва с 2N HCI, разрежда се с етилацетат и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етилацетат и обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над MgSO4 и разтворителят се отстранява при намалено налягане.като се получава 140 mg продукт. ТСХ (метиленхлорид-10% метанол) Rt=0,17.
Етап 2.
Суспензия на продукта от етап 1 (1,42 д, 6,38 mmol) в метиленхлорид се обработва с оксалилхлорид (3,5 mL, 2М в CH2CI2, 7,00 mmol) и една капка ДМФ. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час под аргон. Тогава сместа се охлажда до 0°С и се прехвърля през канюла в ледено студен разтвор на диазометан (50 mL, 0,6 М в Et2O, 30 mmol). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 1 час^преди реакцията да се спре с HCI (30 mL, 1N в Et2O, 30 mmol). Сместа след това се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, прехвърля се в, делителна фуния с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, воден разтвор на натриев хлорид и се суши над MgSO4. Суровият продукт се
232 хроматографира с 0-30% етилацетат в хексан^като се получава
1,28 д, (79%) продукт. ТСХ (хексан - 10% етилацетат) Rf=0,13.
Етап 3. Получаване на съединението съгласно пример 350
Процедира се по аналогичен начин на този,описан в пример 349, с изключение на това, че продуктът от етап 2 се използва вместо съответния продукт от пример 349. Т. на топене 129-130°С.
ПРИМЕР 351. Етап 1.
Едногърла, 10 mL, облодънна колба^снабдена с гумена тапа и игла за пропускане на аргон, съдържаща 4 mL триетиламин, се зарежда със съединението съгласно пример 40 (0,200 g, 0,401 mmol), триметилсилилацетилен (0,063mL, 0,050 д, 0,401 mmol), меден(1)йодид (0,764 g, 0,401 mmol) и транс-дихлоробис(трифенилфосфин)паладат (0,011 д, 0,016 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 12 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и продуктът се изолира чрез колонна хроматография върху 100 g силикагел (20% етилацетат-хексЗн с 0,5% оцетна киселина).като се получава 0,163 g (87%)
233 кондензиран продукт като бяло твърдо вещество. Т. на топене
149°С.
Етап 2. Получаване на съединението съгласно пример 351
Флакон с винт на върха, 2 mL, се зарежда със силилацетилен (0,150 g, 0,320 mmol) и метанолов разтвор на КОН (2 mL, 0,320 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 12 часа при стайна температура. Реакционната смес се подкислява до pH 1 и се екстрахира с етилацетат (10 mL). Получената органична фаза се суши над Na2SO4, филтрира и концентрира,като се получава суров продукт съгласно пример 15-9799. След колонна хроматография върху 20 g силикагел (20% етилацетат-хексан с 0,5% оцетна киселина) се получава 0,104 g (88%) от съединението съгласно пример 15-9799 като белезникаво твърдо вещество. Т. на топене 151°С.
Етап 1 от горния метод^използван в пример 351;се използва за получаване на следните бифенилови продукти (Таблица ХХ1У)..като се използва съединение съгласно пример 40 или съединение съгласно пример 134 и подходящ 1-алкин. ТАБЛИЦА XXIV
Пр. (Τ)χ Изомер т.т.(°С)/ други характ.
351 сн=с R.S 151
352 СН3(СН2)зОС R.S 132
ПРИМЕР 353, ПРИМЕР 354, ПРИМЕР 355
234
Етап 1 от горния метод за получаване на съединението съгласно пример 351 се използва, за да се получи пропаргил метоксиацетиленов изходен продукт за получаване на съединенията съгласно пример 353, пример 354^ пршмер 355. Т. на топене 151°С.
Етап 2. Получаване на съединение съгласно примери 353, 354 и 355
пример 353 пример 354
пример 355
Едногърла, 10 mL, облодънна колба,снабдена с каучукова запушалка и балон с водород^свързан чрез иглен вход, се зарежда с 2 mL МеОН, ацетиленов субстрат от етап 1 (0,030 g, 0,068 mmol) и 0,002 д 5% паладий върху въглен. Получената смес се разбърква в продължение на 12 часа при стайна температура, след което се прибавя второ количество 0,002 g катализатор. Реакционната смес се разбърква 24 часа
235 при стайна температура, след което половината от продукта се филтрира през целит и се концентрира. Съединението съгласно пример 253 (0,001 д), съгласно пример 354 (0,003 д) и съгласно пример 355 (0,001 д) се изолират чрез HPLC (S1O2 колона, 1% етилацетат-метиленхлорид с 0,01% TFA).
Пример 353: HPLC (елуиране 1% етилацетат-метиленхлорид съдържащ 0,01% TFA)tR = 17,6 min, MS (FAB-LSIMS) 443 [M + H] + . Пример 354: HPLC (елуиране 1% етилацетат-метиленхлорид съдържащ 0,01 % TFA)tR = 15,5 min, MS (FAB-LSIMS) 443 [M + H]+. Пример 355: HPLC (елуиране 1% етилацетат-метиленхлорид съдържащ 0,01% TFA)tR = 20,6 min, MS (FAB-LSIMS) 445 [M + H]+.
ПРИМЕР 356 и ПРИМЕР 357
пример 356 пример 357
Етап 2 от горния метод за получаване на съединенията съгласно пример 353, пример 354 и пример 355 се използва за получаване на съединенията съгласно пример 356 и пример 357.
Пример 356: HPLC (елуиране 1% етилацетат-метиленхлорид съдържащ 0,01% TFA)tR = 11,5 min, MS (FAB-LSIMS) 455 [M + H]+. Пример 357: HPLC (елуиране 1% етилацетат-метиленхлорид съдържащ 0,01% TFA)tR = 3,2 min, MS (FAB-LSIMS) 442 [M + H] + .
ПРИМЕР 358 и ПРИМЕР 359
Етап 1.
236
Етап 1 от горния метод за получаване на съединение съгласно пример 351 се използва за получаване на фенилацетиленов изходен продукт за получаване на съединения съгласно пример 358 и 359.Т.на топене 154°С.
Етап 2. Получаване на пример 358 и пример 359
пример 358 пример 359
Етап 2 от горния метод за получаване на съединенията съгласно пример 353, пример 354, пример 355 се използва за получаване на съединенията съгласно пример 358 и пример 359.
Пример 358: HPLC (елуиране 1% етилацетат-метиленхлорид съдържащ 0,01% TFA)tR= 13,9 min, MS (FAB-LSIMS) 475 [M + H]+.
Пример 359: HPLC (елуиране 1% етилацетат-метиленхлорид съдържащ 0,01% TFA)tR=25,2 min, MS (FAB-LSIMS) 477 [M + H]+.
ПРИМЕР 360. Етап 1.
Разтвор на екзо-2-оксобицикло[2.2.1]хептан-7карбоксилна киселина [получена съгласно Tetrahedron,
Vol.37,Suppl., 1981, 411] (3,04 g, 19,7 mmol) в CH2CI2 (45 mL)
237 се охлажда до 0°С и се обработва с 2-(триметилсилил)етанол (2,7 mL, 18,6 mmol), EDC (3,94 g, 20,55 mmol) и DMAP (0,11 g, 0,9 mmol). След загряване до стайна температура и разбъркване в продължение на 2 часа реакцията се прекъсва с вода и се разрежда с CH2CI2. След разделяне на слоевете органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на NaCI, суши се MgSO4 и се концентрира. След пречистване с помощта на MPLC (0-25 % EtOAc/хексан) се получава желаното съединение (3,9 д, 78%) като безцветно масло. 1НNMR (CDCI3) δ 4,18 (m, 2Н), 2,88 (m, 2Н), 2,76 (m, 1 Η), 2,05 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 0,99 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,09 (s, 9).
Етап 2.
Разтвор на кетон от етап 1 (3,18 д, 12,50 mmol) и 2[М,М-бис(трифлуорометилсулфонил)амино]-5-хлоропиридин (6,6 д, 16,30 mmol) в ТХФ се охлажда до -78°С и внимателно се обработва с 0,5 М разтвор на KHMDS в толуен (24 mL, 12 mmol). След като завърши добавянето, разтворът се разбърква в продължение на 2 часа, реакцията се спира с вода (30 mL), затопля се до стайна температура и се разрежда с EtOAc. Двете фази се разделят. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на NaCI, суши се над MgSO4 и се концентрира. След пречистване с MPLC (0-15% ЕЮАс/хексан) се получава желаното съединение (4,2 д, 91%) като безцветно масло. 1H-NMR (CDCI3) δ 5,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J=9,0 Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,89 (m,
238
2Н), 1,41 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 1,23 (t, J=9,1 Hz, 1H), 0,96 (t,
J = 8,4 Hz, 2H), 0,04 (s, 9H).
Етап 3.
Разтвор на 4-хлоробифенил (3,0 g, 15,9 mmol) в оцетна киселина (50 mL) се обработва внимателно с бром (1,1 mL, 20,7 mmol) при стайна температура. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа, охлажда се до стайна температура и се обработва с излишък от пропен-докато сместа стане бистра. Разтворът се концентрира до плътна суспензия, разрежда се с СН2С12 (50 mL) и се промива последователно с вода и 2N NaOH. Органичният екстракт се суши над MgSO4, филтрира и концентрира. След пречистване посредством прекристализация из EtOAc се получава арилбромид (3,57 д, 84%) като бяло кристално твърдо вещество. ’H-NMR (CDCI3) δ 7,57 (m, 2Н), 7,48 (m, 2Н), 7,41 (m, 4Н).
Етап 4.
Разтвор на 4-бромо-4'-хлоробифенил (8,0 д, 30,0 mmol) в ТХФ (120 mL) се охлажда до -78°С и се обработва внимателно с норм-BuLi (19,7 mL, 1,6 М разтвор в хексан,
31,5 mmol). След разбъркване в продължение на 1 час сместа се обработва с хлоротриметилкалай (33 mL, 1,0 М разтвор , 33,0 mmol). След още 30 минути разтворът се затопля до стайна температура и се концентрира. Белезникавото твърдо вещество се разрежда с CH2CI2 (300 mL) и последователно се
239 промива с вода, наситен воден разтвор на a NaCl. Органичният слой се суши над МдБОд, филтрира се и се концентрира.След пречистване чред MPLC (хексан) се получава арилкалай (9,38 д, 89%) като бяло кристално твърдо вещество. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,62 (m, 6Н), 7,54 (m, 2 Η), 0,39 (S, 9Η).
Разтвор на трифлата от етап 2 (4,2 g, 10,89 mmol),
Cui (0,215 д, 1,1 mmol), AsPh3 д, (0,339 д, 1,1 mmol), CI2Pd(MeCN)2 (0,215 д, 0,56 mmol) и няколко кристали ВНТ в 1 -метил-2-пиролидинон (11,5 mL) се поставя на маслена баня ? прегрята до 85°С. След разбъркване 4 минути бифенил калаеното производно от етап 4 (7,3 д, 20,7 mmol) се прибавя на една порция. Сместа се разбърква в продължение на 30 минути, охлажда се до стайна температура и се разрежда с EtOAc. След разделяне на фазите, водният слой се екстрахира обратно с EtOAc и обединените органични слоеве се сушат над MgSO4, филтрират и концентрират. Полученият остатък се абсорбира върху силикагел и се пречиства чрез MPLC (0-5%) EtOAc/хексан),като се получава кондензиранийТпродукт (4,0 д, 86%) като бяло кристално твърдо вещество. 1H-NMR (СОС1з) б 7,52 (m, 6Н), 7,42 (т, 2Н), 6,40 (d, J = 3,3 Hz, 1 Η), 4,19 (t,
240
J = 10,1 Hz, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,02 (d, J=7,5 Hz, 2H), 0,08 (s, 9H).
Разтвор на олефина от етап 5 (3,60 g, 8,47 mmol) в 10% MeOH/CHaCh (200 mL) се охлажда до -78°С и се обработва с озон като газ се прггибавя директЪ в реакционната смес (10 минути, 1,1 L/min). След като ТСХ покаже отсъствие на изходен продукт, разтворът се продухва с аргон (15 минути), обработва се с метилсулфид (13 mL) и се затопля при стайна температура. След разбъркване една нощ разтворът се концентрира до остатък, който се пречиства чрез MPLC (0-15% ЕЮАс/хексан)7като се получава смес от желания алдехид и съответния диметилацетал. Сместа от продукти се разтваря в ацетон (45 mL) и се обработва с CSA (0,192 д, 0,83 mmol) и вода (0,3 mL, 16,5 mmol). След разбъркване една нощ разтворът се концентрира и се пречиства с MPLC (0-15% EtOAc/хексан)^като се получава желаният алдехид (3,45 д, 89%) като безцветно масло. 1H-NMR (CDCI3) δ 9,78 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J=9,0 Hz, 2H), 4,15 (m, 3H), 3,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,58 (s, 1H), 1,25 (t, J=6,9 Hz, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,0'0 (s,9H).
Етап 7.
241
Разтвор на литиевоалуминиев хидрид (1,9 mL, 1,0 М ТХФ (6 mL) се обработва с З-етил-З-пентанол (0,83 mL, 5,77 mmol) и се нагрява до лек рефлукс в продължение на 1 час. Сместа след това се охлажда до стайна температура. Разтвор на междинния алдехид от етап 6 (0,85 д, 1,86 mmol) в ТХФ (15 mL) се охлажда до -78°С и се обработва с предварително приготвен разтвор на LTEPA в ТХФ (по-горе) през канюла чрез изкапване. След като добавянето завърши, разтворът се разбърква при -78°С в продължение на 4 часа и след това реакцията се спира с 2N HCI (4,6 mL). Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се промива с вода. Органичният слой се суши над MgSO4, филтира се и се концентрира. След пречистване чрез MPLC (5-40% ЕЮАс/хексан се получава желаният алдехид (0,640 д, 75%) като бяло кристално твърдо вещество. 1H-NMR (CDCI3) δ 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
4,15 (m, 2H), 3,76 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H),
2,48 (m, 1H), 2,35 (t, J=6 Hz, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,35 (t, J=6,9 Hz, 1H), 0,91 (m, 2H),-0,01 (s, 9H).
Етап 8.
242
Разтвор на алкохола от етап 7 (0,200 g, 0,436 mmol) и триетиламин (0,09 mL, 0,65 mmol) в СН2С12 (6 mL) се обработва с р-толуенсулфонилхлорид (0,101 g, 0,524 mmol) и кристал DMAP.Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, концентрира се под намалено налягане и се пречиства чрез MPLC (0-20% EtOAc/хексан), като се получава тозилатът (0,240 д, 89%) като безцветно масло. 1H-NMR (CDCI3) § 8,02 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Етап 8.
Разтвор на тозилата от етап 8 (0,250 д, 0,408 mmol), калиев фталимид (0,232 д, 1q23 mmol), 18-краун-6 (0,341 д,
1,29 mmol) в ДМФ (3 mL) се нагрява до 40°С и се разбърква в продължение на 2 часа. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се разрежда с EtOAc и вода. След разделяне на фазите органичният слой се промива с наситен воден разтвор на NaCI, суши се върху MgSO4, филтрира и концентрира. След пречистване с MPLC (3-20% EtOAc/хексан) се получава желаният фталимид (0,187 д, 78%) като бяло кристално твърдо вещество. 1H-NMR (CDCI3) δ 8,04 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,86 (dd, ^=5,1 Hz, J2=3,0 Hz, 2H), 7,71 (dd,
243
J,=5,4 Hz, J2 = 2,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,00 (m,
H), 3,91 (m, 2H, 3,81 (m, 1H), 3,33 (dd, J, = 13,5 Hz, J2=6,9 Hz, 2H), 3,32 (dd, Ji = 11,1 Hz, J2=3,9 Hz, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,66 (m, 2H, -0,08 (s, 9H).
Етап 10. Получаване на съединението съгласно
Разтвор на естера от етап 9 (0,168 g, 0,268 mmol) в ТХФ (5 mL) се обработва с TBAF (0,43 mL, 0,43 mmol) и след това се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакцията се спира с 2N HCI и сместа се разрежда с EtOAc. След разделяне на фазите, органичният слой се промива с наситен воден разтвор на NaCl. След пречистване с MPLC 10-5% МеОН/СН2С12) се получава желаната киселина (0,128 д, 92%) като бяло кристално твърдо вещество. Т. на топене 203-205°С.
ПРИМЕР 361 и ПРИМЕР 362
Съединението съгласно пример 360 като рацемат се разделя на неговия по-активен енантиомер съгласно пример
361 и неговия по-малко активен енантиомер съгласно пример
362 върху Chiralcel” AS HPLC колона^като се използва смес от етанол/хексан като елуент.
Пример 361: [а]о +44° (с 0,3, СНС1з).
ПРИМЕР 363. Етап 1.
244
Разтвор на 4-метилбензил трифенилфосфин бромид в ТХФ (2,5 mL) се охлажда до -78°С и се обработва с нормBuLi (0,13 mL, 1,6 М разтвор в хексан).След разбъркване в продължение на 30 минути, се прибавя разтвор на междинния алдехид от пример 360, етап 6 (0,112 g, 0,245 mmol) в ТХФ (1,5 ML) и сместа се затопля до стайна температура за период от 3 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с вода. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на NaCl и се суши над МдЗО4.След пречистване посредством флаш колонна хроматография (010% ЕЮАс/хексан) се получава желаният олефин (0,022 д, 16%) като бяло кристално твърдо вещество. ТСХ Rf=0,22 (силициев диоксид, 10% ЕЮАс/хексан).
Етап 2.Получаване на съединението съгласно пример 363
Дезащитата на 2-(триметилсилил)етилестера от етйп се провежда^като се използва описаната последователност
245 за дезащита на междинния продукт от пример 360, етап 10. Т.
на топене 213°С.
ПРИМЕР 364. Етап 1.
Бензиловият естер се получава по начин,аналогичен на описания за съответния междинен 2-триметилсилилов естер (пример 360, етапи 1-6). В този случай бензиловият алкохол се използва вместо 2-триметилсилилетанол в етап 1.
Етап 2.
Редукцията на междинния продукт от етап 1 се провежда^като се използва същата последователност,описана за съответния междинен 2-(триметилсилил)етанол (пример 360, етап 7).
246
Разтвор на междинния продукт от етап 2 (0,025 д, 0,0557 mmol) и диизопропилетиламин (0,03 mL, 0,167 mmol), в CH2CI2 (2 mL) се обработва с хлорметил метилетер (0,01 mL, 0,11 mmol) и се разбърква при стайна температура една нощ. След пречистване на концентрираната реакционна смес чрез флаш колонна хроматография (3-20% EtOAc/хексан) се получава желаният етер (0,025 д, 91%). Я<=0,16 (силициев диоксид, 25% ЕЮАс/хексан).
Етап 4. Получаване на съединението съгласно пример 364
Разтвор на междинния бензилов естер от етап 3 (0,023 g, 0,047 mmol) в ТХФ (0,5 mL) и етанол (0,4 mL) се обработва с разтвор на NaOH (0,19 mL, 0,5 д/10 mL вода). След разбъркване в продължение на 1,5 часа при стайна температура, сместа се разрежда с EtOAc и реакцията се спира с воден разтвор на HCI (0,6 mL). Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на NaCI, суши се над MgSO4 и се концентрира. Полученият остатък се кристализира из диетилов етер и хексан,като се получава желаната киселина (0,017 д, 90%). Т. на топене 89-90°С.
ПРИМЕР 365.
Етап 1.
247
Разтвор на междинния продукт от пример 364, етап 2 (0,150 g, 0,334 mmol) в СН2С12 (1 mL) и циклохексан (2 mL) се обработва с бензил 2,2.2-трихлороацетимидат (0,068 mL, 0,37 mmol) и BF3.EtO2 (7 μ-L). След разбъркване в продължение на 30 минути се прибавя твърд ИаНСОз и разтворът се разрежда с СН2С12. След филтриране през къс слой силикагел, разтворът се концентрира и пречиства чрез флаш колонна хроматография (0-15% Е1ОАс/хексан)?като се получава желаното съединение с нисък добив. Rf=0,32 (25% EtOAc/хексан).
Етап 2. Получаване на съединението съгласно
Дезащитата на междинния бензилов естер от етап 1 се осъществяването се използва същата последователност., използвана за пример 364 в етап 4. Т. на топене 157-158°С.
ПРИМЕР 366
Етап 1
248
Разтвор на алкохола от пример 360, етап 7 (0,054 д, 0,118 mmol), фенол (0,015 д, 0,159 mmol) и трифенилфосфин (0,069 д, 0,263 mmol) в ТХФ се обяработва с диетилазо дикарбоксилат (0,04 mL, 0,254 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. След концентриране на реакционната смес полученият остатък се пречиства чрез флаш колонна хроматография (0-10% Е1ОАс/хексан)?като се получава желаният фенол (0,031 д, 52%). R(=0,41 (силициев диоксид, 15% EtOAc/хексан).
Етап 2. Получаване на съединението съгласно
Дезащитата на междинния 2-(триметилсилил) етанолов естер от етап 1 се осъществява.като се използва същата последователност „ описана за пример 360 в етап 10. Т. на топене 189-190°С.
ПРИМЕР 367
Етап 1.
249
Разтвор на алкохола от пример 360, етап 7 (0,040 д, 0,087 mmol) и триетиламин (0,02 mL, 0,144 mmol) в CH2CI2 (2 mL) се обработва с бензоилхлорид (0,015 mL, 0,129 mmol) и DMAP (1 mg). След разбъркване при. стайна температура в продължение на 5 часа разтворът се концентрира и се пречиства чрез флаш колонна хроматография (0-15% ЕЮАС/хексан).като се получава желаният естер (0,044 д, 92%). Rf=0,4 (силициев диоксид, 25% ЕЮАс/хексан).
Етап 2. Получаване на съединението съгласно
Дезащитата на междинния 2-(триметилсилил) етанолов естер от етап 1 се осъществява.като се използва същата последователност, описана за пример 360 в етап 10. Т. на топене 166-167°С.
ПРИМЕР 368
Етап 1.
250
Разтвор на алкохола от пример 360, етап 7 (0,039 д, 0,085 mmol), монометилфталат (0,032 д, 0,172 mmol), 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид метйодид (0,033 д, 0,172 mmol) и N,N-диметиламинопиридин (0,005 д, 0,04 mmol) в CH2CI2 (2 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 32 часа. Реакционната смес се разрежда с CH2CI2 и се промива с вода. Ораганичните екстракти се сушат над MgSO4, филтрират и пречистват посредством флаш колонна хроматография (0-20% ЕЮАс/хексан).като се получава желаният естер (0,039 д, 74%). Rf=0,35 (силициев диоксид, 30% ЕЮАс/хексан).
Етап 2. Получаване на съединението съгласно пример 368
Дезащитата на междинния 2-(триметилсилил) етанолов естер от етап 1 се осъществява^като се използва същата последователност. описана за пример 360 в етап 10. Т. на топене 102-104°С.
ПРИМЕР 369
Етап 1.
251
Суспензия от натриев хидрид (0,0093 g,0,368 mmol) в ТХФ (1 mL) се обработва с 2-меркаптотиофен (0,062 д, 0,534 mmol). След разбъркване в продължение на 30 минути се прибавя разтвор на тозилата от пример 360, етап 8 (0,05 д, 0,082 mmol) в ДМФ (0,03 mL) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се промива с наситен воден разтвор на NaCI.Органичните екстракти се сушат над MgSO4, филтрират, концентрират и пречистват чрез флаш колонна хроматография (0-5% ЕЮАс/хексан),като се получава желаният продукт (0,037 д, 12%). Rf=0,21 (силициев диоксид, 10% ЕЮАс/хексан).
Етап 2. Получаване на съединението съгласно пример 369
Дезащитата на междинния 2-(триметилсилил) етанолов естер от етап 1 се осъществява.като се използва същата последователност. описана за пример 360 в етап 10. Т. на топене 184°С.
ПРИМЕР 370. Етап 1.
252
Разтвор на тозилата от пример 360, етап 7 (0,5 д, 0,82 mmol) в ДМФ (3 mL) се обработва с натриев азид (0,160 д, 2,5 mmol). След разбъркване в продължение на 24 часа при стайна температура, сместа се разрежда с диетилов етер и се промива с вода. Органичните екстракти се сушат над MgSO4, филтрират, концентрират и пречистват чрез MPLC (0-10% EtOAc/хексан),като се получава желаният азид (0,341 д, 86%). Rf=0,22 (силициев диоксид, 10% EtOAc/хексан).
Етап 2.
Разтвор на азида от етап 1 (0,49 g, 0,101 mmol) в
ТХФ (1 mL) се обработва с трифенилфосфин (0,030 д, 0,114 mmol) и вода (0,015 mL). След нагряване до 70°С в продължение на 6 часа, сместа се разрежда с EtOAc, промива се с наситен воден разтвор на NaCl и се суши над MgSO4. Полученият разтвор се концентрира под намалено налягане и се разтваря повторно в CH2CI2. Сместа се обработва с бензоилхлорид (0,03 mL, 0,258 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. След концентриране на разтвора полученият остатък се пречиства
253 чрез флаш колонна хроматография (5-35% ЕЮАс/хексан)?като се получава желаното съединение (0,025 д, 44%), Rf=0,15 (силициев диоксид, 30% ЕЮАс/хексан).
Етап 3. Получаване на съединението съгласно
Дезащитата на междинния 2-(триметилсилил) етанолов естер от етап 1 се осъществява.като се използва същата последователност. описана за пример 16-7387 в етап
3. Т. на топене 204-206°С.
Горният метод за получаване на съединенията от примери 360-370 се използва за получаване на следните бифенилсъдържащи продукти (Таблица XXV).
ТАБЛИЦА XXV
Пр. R14 Изомер т.т.(С)/ други характ.
360 о рацемат 203-205
254
' 361 o (+) [а]о + 480(СНС13
362 [ (-) 213
I 363 I I I I . i I 1 I 1 1 1 рацемат 89-90
i 364 CH2OCH2OCH3 рацемат 157-158
I 365 CH2OCH2Ph рацемат 189-190
: 366 CH2OPh рацемат 166
I 367 CH2O2CPh рацемат 167
1 368 0 a^CH3 °n >0 рацемат 102-104
369 рацемат 184
1 370 CH2NHCOPh рацемат 204-206
i 371 CH2OCH2O(CH2)2OMe рацемат 107-108
: 372 CH2SCH2Ph рацемат 145-146
ί 373 CH2SPh рацемат 173-175
: 374 CH2SCH2CH2CH3 рацемат 163-165
| 375 I I рацемат 195-196
j 376 I ) I Zo рацемат 146-147
377 0 1 ch2nh '''O' y J рацемат 136-137
378 X 0 рацемат 152-154
379 “Aqt3 рацемат 150-151 .
255
380 рацемат 145
381 0 РСНз CHiU рацемат 146-148
382 JL .OCH, рацемат 162-164
383 “Λι„ рацемат
384 “40 рацемат 1В0-183
385 рацемат 203-204
386 o рацемат 178-179
387 рацемат 247-248
388 рацемат 215-217
389 0 рацемат 191-192
390 рацемат 201-203 ·
256
391 рацемат 257-258
392’ рацемат 220-223
ПРИМЕР 393 и ПРИМЕР 394
Етап 1.
Разтвор на малеинов анхидрид (3,99 g, 0,041 mmol) и винилацетат (6 mL, 0,065 mmol) в 120 mL CH3CN се облъчва в апарат на Rayonet под аргон в продължение на 24 часа. Реакционната смес се концентрира и се поставя в Kugelrohr за отстраняване на останалия малеинов анхидрид. Суровот© кафяво масло (2,03 д) се използва в следващия етап без понататъшно пречистване. ’H-NMR (CDCI3) показва смес от цис и транс ацетатни групи (s, d 2,03 и 1,96 ppm).
Етап 2. Получаване на съединението съгласно пример 393 и пример 394
пример 393 пример 394
257
Разтвор на анхидрид (2,00 g, 10,60 mmol) и 4хлоробифенил) (2,00 д, 10,69 mmol) се разтваря в 50 mL CH2CI2 под аргон. Разтворът се охлажда на ледена баня. Наведнъж се прибавя алуминиев трихлорид (4,03 д, 32,25 mmol) и реакционната смес се оставя да се затопли до температура на околната среда. След 21 час реакцията се спира с охлаждане с 10%-на HCI и СН2С12 слоят се изтака. Водният слой се екстрахира с ЕЮАс и обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се с MgSO4 и се концентрират. Главният продукт съгласно пример 393 (953 mg) кристализира из суровия продукт..като се използва ЕЮАс-хексан (Т. на топене 202204°С, с разлагане). Другият изомер, съгласно пример 394 (116 mg)q кристализира из ЕЮАс-хексан из филтрата (Т. на топене 189-190°С).
ПРИМЕР 395
Към съединението съгласно пример 393 (252 mg,
0,680 mmol) в 5 mL ТХФ под аргон се прибавя DBU (0,15 mL,
1,003 mmol) и се разбърква в продължение на 24 часа.
Реакционната смес се разрежда с СН2С12, след това се промива с 10%-на HCI, воден разтвор на натриев хлорид и се суши над MgSO4.Концентрираният суров продукт кристализира из ЕЮАс-хексан,като се получава 117 mg от съединението съгласно пример 395. Т. на топене 197-199°С (разлагане).
258
пример
396
Съединението съгласно пример 396 се получава от съединението съгласно пример 394,като се използва процедурата съгласно пример 394. Т. на топене 151-152,5°С.
ПРИМЕР 397 и ПРИМЕР 398
пример 393 и пример 394, с изключение на това че в етап 1 се използва алилацетат вместо винилацетат. Съединението съгласно пример 397 кристализира из суровия продукт.като се използва EtOAc-хексан като разтворител. Изомерът съгласно пример 394 може да се изолира от матерната луга чрез HPLC.
ПРИМЕР 399
CF
пример 399
259
Съединението съгласно пример 399 се получава от съединението съгласно пример 397, като се използва процедурата съгласно пример 395. MS (FAB) М=387.
ПРИМЕР 400
Съединението съгласно пример пример 400
400 се получава от съединението съгласно пример 398.като се използва процедурата съгласно пример 395.
ПРИМЕР 401
пример 401
Това съединение се получава чрез отстраняване на ацетатната група от съединението съгласно пример 399 с
КгСОз-МеОН и след това хидролиза на метиловия естер (формиран чрез деблокиране) с LiOH в МеОН-Н2О.
ПРИМЕР 402
Етап 1.
ОН
260
Този естер се получава от пример 401 чрез третиране с алилов алкохол и каталитично количество H2SO4.
Етап 2.
Това фталимидно производно се получава от продукта от етап 1 заедно с реагентите$използвани в общата процедура на пример 360, етап 9.
Етап 3. Получаване на съединението съгласно пример 402
Съединението съгласно пример 402 се получава от продукта от етап 2, като се използва процедурата от пример 267, етап 4.
ПРИМЕР 403
Етап 1.
Към суспензия от 95% NaH (8,17 g, 0,34 mol) в 170 mL безводен ДМФ се прибавя 1,4-дихидрокси-2-бутен (10,00д, 0,11 mol) в 110 mL безводен ДМФ за период от 30 минути. Получената смес се разбърква при стайна
261 температура в продължение на 2 часа, след това се охлажда до 0°С и за период от 20 минути се прибавя разтвор на 4метоксибензилхлорид (37,33 д, 0,24 mol) в 170 mL безводен ДМФ, при което се наблюдава енергично отделяне на газ. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 15 минути и при стайна температура в продължение на 30 минути, след това се охлажда до 0°С и реакцията се спира чрез прибавяне на капки на 100 mL вода. Сместа се разбърква енергично при стайна температура в продължение на 15 минути, след това се разрежда с 400 mL EtOAc. Водният слой се екстрахира с 2 х 400 mL EtOAc. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCI, сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (11 cm х 6,5 cm силикагел, хексан, след това 20% ЕЮАс-хексан).,като се получава 34,94 g (94%) алкен като безцветно масло. ТСХ Rf (30% ЕЮАс-хексан)=0,47.
Етап 2.
Алкенът (5,00 д, 15 mmol) се разтваря в смес от 225 mL диоксан, 60 mL вода и 15 mL 2N H2SO4. Прибавя се осмиев тетраоксид и разтворът се разбърква в продължение на 10 минути. На малки порции за период от 10 минути се прибавя NalO4 (13,00 g, 60 mmol). Към всичко това се прибавя 15 mL 2N H2SO4 и сместа се разбърква в продължение на 5 часа, . като се образува бяло твърдо вещество. Към тази суспензия се прибавя 250 mL вода до получаване на бистър разтвор, който след това се екстрахира с Et20 (6 х 250 mL).
262
Органичните слоеве се обединяват, промиват се с наситен разтвор на NaCI, сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (150 g силикагел, 30% ЕЮАс-хексан)?като се получават 4,69 g (85%) алдехид като безцветно масло. ТСХ R{ (30% EtOAcхексан) = 0,25.
Етап 3.
ЬЮ2
Към 0°С разтвор на алдехида (5,44 д, 30 mmol) в смес от прясно дестилиран ТХФ (65 mL) и безводен третBuOH (65 mL) се прибавя нитрометан (5,53 д, 91 mmol) и КОтрет-Ви (0,34 д, 3 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 4 часа, след това се разрежда с 200 mL Е1гО и се промива с 2 х 50 mL NH4CI. Органичните слоеве се обединяват, промиват се с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над Na2SO4 и се концентрират под вакуум.
Полученият суров нитроалкохол се разтваря в 160 mL прясно дестилиран CH2CI2 и се охлажда до 0°С. Прибавя се метансулфонилхлорид (2,3 mL, 30 mmol) и се разбърква в продължение на 6 минути. Прибавя се прясно дестилиран триетиламин (8,4 mL, 61 mmol) и се разбърква в продължение на 15 минути. Реакцията се прекъсва при 0°С чрез прибавяне на 25 mL наситен разтвор на NH4CI. Сместа се екстрахира с 300 mL CH2CI2. Органичният слой се промива с 50 mL наситен разтвор на NH4CI. Обединените водни слоеве обратно се k екстрахират с 100 mL CH2CI2. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCI, сушат се (Na2SO4) и
263 се концентрират под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (150 g силикагел, 20% ЕЮАс-хексан);като се получава 5,56 g (82%) нитроалкен като безцветно масло.
ТСХ Rf (20% EtOAc-хексан) = 0,36.
Смес от пропаргилов алкохол (3,14 д, 56 mmol), 1бромо-4-(4'-хлорофенил)бензен (10,00 д, 37,3 mmol), бис(трифенилфосфин)паладиев(П)хлорид (0,19 д, 0,3 mmol), трифенилфосфин (0,37 д, 1,4 mmol) и меден йодид (0,37 д,
1,9 mmol) в 1500 mL прясно дестилиран триетиламин се нагрява при температура на обратен хладник в продължение на 16 часа. Прибавя се допълнително количество бис(трифенилфосфин)паладиев(П)хлорид (0,19 д, 0,3 mmol), трифенилфосфин (0,37 д, 1,4 mmol) и меден йодид (0,37 д,
1,9 mmol) и сместа се нагрява при температура на обратен хладник в продължение на още 7 часа. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура, филтрира се и филтратът се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (11 cm х 11 cm силикагел, CH2CI2) и прекристализация (из смес от ЕЮАс-хексан),като се получава
7,32 g (80%) бифенилов алкохол като жълтеникаво твърдо вещество. ТСХ Rf (CH2CI2) = 0,48.
Етап 5.
264
Към суспензия от 95% NaH (0,72 g, 30 mmol) в 50 mL дестилиран ТХФ се прибавя бифенилов алкохол (7,31 д, 30 mmol) в 200 mL дестилиран ТХФ. Сместа се разбърква в продължение на 1 час, след това се охлажда до -40°С. На капки за период от 10 минути се прибавя нитроалкенът (3,36 д, 15 mmol) в 50 mL дестилиран ТХФ. Сместа се оставя да се затопли до 0°С, след което реакцията се спира с прибавяне на 100 mL 1N HCI. Получената смес се екстрахира с 3 х 250 mL EtOAc. Органичните слоеве се обединяват, промиват се с 1:1 смес от наситен разтвор на NaHCO3 и вода, наситен разтвор на NaCl, сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (150 g силикагел, СН2С1г и 150 g силикагел, 60% CH2CI2хексан),като се получава 4,05 g (85%) присъединителен продукт по Michael като жълто масло. ТСХ R; (80% CH2CI2хексан) = 0,36.
Етап 6.
Към разтвор на присъединителния продукт по
Michael (2,81 g, 6,0 mmol) в 14 mL безводен толуен се прибавя суспензия от прясно дестилиран TMSCI (1,97 д, 18,0 mmol) и прясно дестилиран Et3N (1,83 g, 18,0 mmol) в 10 mL безводен толуен. Сместа се разбърква в продължение на 1 час, след което се прибавят 15 mL ТХФ и 13 mL 10%-на HCI.
Сместа се разбърква енергично в продължение на 1,5 часа,
265 след това се екстрахира с EtOAc (3 х 100 mL). Органичните слоеве се обединяват, промиват се с наситен разтвор на NaCl, сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (100 g силикагел, 2% ЕЮАс-СН2С12)?като се получава 1,42 g (54%) дихидрофуран като жълто твърдо вещество. ТСХ Rf (5% EtOAcCH2CI2) = 0,46.
Етап 7.
Към 0°С разтвор на тетравинилкалай (289 mg, 1,3 mmol) в 15 mL прясно дестилиран Et2O се прибавя 1,43 М метиллитий (2,6 mL, 3,7 mmol) на капки, за период от 15 минути. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 15 минути, след това се охлажда до -78°С. На една порция се прибавя меден цианид (228 mg, 2,5 mmol). Сместа се оставя да се затопли до -30°С за около 75 минути и се разбърква при -30°С в продължение на 45 минути,На капки, за период от 15 минути се прибавя разтвор на дихидрофурана (390 mg, 0,9 mmol) в 24 mL прясно дестилиран Et2O и получената смес се разбърква при -30°С в продължение на 45 минути. Бавно се прибавя смес от 10 mL наситен разтвор на NH4CI и 10 mL вода, като температурата се поддържа под -25°С,като реакционната смес става кафява. Сместа се оставя да се затопли до 15°С, след това се филтрира през слой Celite.
266
Слоят Celite се промива с 50 mL вода и 100 mL EtOAc. Двата слоя на филтрата се разделят, синият воден разтвор се промива с 100 mL EtOAc. Органичните слоеве се обединяват, промиват се с наситен разтвор на NaCI, сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. 1H-NMR спектърягна суровия продукт показва присъствие на два изомера (тран-транс и транс-цис в съотношение 7:3. Суровата смес се пречиства чрез хроматография (15 g силикагел, 3% ЕЮАс-СН2С12)?като се получават 222 mg от главния винилтетрахидрофуранов изомер като жълто масло и 120 mg от двата винилтетрахидрофуранови изомера като жълто масло (общ добив 82%). Главен изомер ТСХ Rf (5% EtOAc-CH2CI2) = 0,49, второстепенен изомер ТСХ Rf (5% EtOAc-CH2CI2) = 0,38.
Етап 8
Към разтвор на транс-транс виниловия изомер (874 mg, 1,9 mmol) в 16 mL CH2CI2 се прибавя 0,8 mL вода и DDQ (643 mg, 2,8 mmol). Сместа се разбърква в продължеие на 40 минути. Утаеният твърд продукт се филтрира и се промива с 150 mL CH2CI2. Филтратът се промива с 50 mL наситен разтвор на ИаНСОз, наситен разтвор на NaCI, суши се (Na2SO4) и се концентрира под вакуум. Суровата смес се пречиства чрез хроматография (30 g силикагел, 10% EtOAcСН2С12)гкато се получава 534 mg (83%) хидроксиметилов
I аналог като бяло твърдо вещество. ТСХ Rf (10% EtOAc267
CH2CI2) = 0,30.
Етап 9.
Към 0°С разтвор на хидроксиметиловия аналог (303 mg, 0,88 mmol) в 18 mL прясно дестилиран ТХФ се прибавя трифенилфосфин (324 mg, 1,24 mmol), фталимид (182 mg,
1,24 mmol) и DEAD (215 mg, 1,24 mmol). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, разбърква се в продължение на 1 час и се концентрира под вакуум. Суровата смес се пречиства чрез хроматография (50 g силикагел, 2% ЕЮАс-СН2С12).като се получава 266 mg (64%) от фталимидо аналога като бяло твърдо вещество. ТСХ Rf (5% EtOAc CH2CI2) = 0,71.
Етап 10.
В -78°С разтвор на фталимидоаналога (262 mg, 0,55 mmol) в 5 mL CH2CI2 се пропуска да барботира кислород в продължение на 15 минути. Оз барботира в сместа.докато тя· се превърне в сивосиня (5 минути). Отново се пропуска да барботира О2 в разтвора.докато синият цвят изчезне, след
268 което сместа се продухва с аргон. Прибавя се трифенил фосфин (288 mg, 1,10 mmol) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква една нощ. Суровата смес се пречиства чрез хроматография (40 g силикагел, 2% EtOAc - CH2CI2 елуент)7като се получава 265 mg (100%) алдехида като бдло твърдо вещество. ТСХ Rf (5% EtOAc CH2CI2) = 0,35.
Етап 11. Получаване на съединението съгласно пример 403
Към 0°С разтвор на алдехида (50 mg, 0,11 mmol) в 5 mL ацетон се прибавя реагент на Jones', докато се задържи плътно жълтият цвят. Сместа се разбърква в продължение на 5 минути, след това реакцията се спира чрез прибавяне на 2 mL изопропанол. Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 10 минути.като тя се превърне в зелена, след което се концентрира под вакуум. Суровата смес се пречиства чрез хроматография (10 g силикагел, 3% МеОН-0,5% АсОН-ЕЮАс елуент?като се получава 44 mg (85%) от съединението съгласно пример 403 като бяло твърдо вещество. Т. на топене 113-114°С.
ПРИМЕР 404
Етап 1.
269
Към разтвор на съединенето от пример 267 в ТХФ (397 mL) се прибавя разтвор на трет-бутил трихлорацет имидат (23,0 mL, 860 mmol) в циклохексан (93 mL) и след това BF3.Et2O (1,76 mL, 14,3 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, след което се прибавя ИаНСОз (~5 д), за да се спре реакцията. Получената суспензия се филтрира и филтратът се концентрира под намалено налягане. Полученото сурово твърдо вещество се разпределя между CH2CI2 (500 mL) и вода (500 mL). Органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCI, суши се (MgSO4) и се концентрира под намалено налягане. Полученият твърд продукт се прекристализира (EtOAc/хексан). като се получава бяло твърдо вещество (11,4 д, 51%). ТСХ (25% EtOAc/хексан) Rf = 0,73.
Етап 2.
Към смес от продукта от етап 1 (0,20 д, 0,38 mmol) в абсолютен етанол (3,8 mL) се прибавя 1 М разтвор на NaOH (0,8 mL, 0,8 mmol). Получената суспензия се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа и се
270 концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разпределя между EtOAc (10 mL) и вода (10 mL). Водният слой се подкислява с 10%-на HCI (10 mL) и се екстрахира с EtOAc (3 х 10 mL). Органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCI (10 mL), суши се (MgSO4) и се концентрира под намалено налягане.като се получава бяло твърдо вещество (0,13 д, 62%). ТСХ (10% MeOH/CH2CI2) Rt=0,38.
Етап 3.
Към разтвор на продукта от етап 2 (0,12 д, 0,23 mmol) в Et2O (50 mL) се прибавя разтвор на диазометан в диетилов етер,докато жълтият цвят се запази, след което излишният диазометан се неутрализира с ледена оцетна киселина (5 mL). Полученият разтвор се разрежда с EtOAc (50 mL), промива се с вода (50 mL) и наситен разтвор на NaCI (50 mL), суши се (MgSO4) и се концентрира под намалено налягане,като се получава жълто твърдо вещество, което се пречиства,като се използва ротационна хроматография (SiO2, 0-5% МеОН/СН2С12).като се получава безцветно масло (0,10 д, /
82%). ТСХ (50% EtOAc/хексан) Rf=0,49.
Етап 4. Получаване на съединението съгласно пример 404
271
Смес от продукта от етап 3 (0,11 д, 0,20 mmol) в разтвор на HCI в диоксан (8,0 mL, 4М, 32 mmol) се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след това се концентрира под намалено налягане. Полученият остатък се разпределя между EtOAc (100 mL) и вода (100 mL). Органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCl (50 mL), суши се (MgSO4) и се концентрира под намалено налягане.като се получава полутвърд продукт, който се пречиства,като се използва ротационна хроматография (SiO2, 0-5% MeOH/CH2Cl2).като се получава слабожълто твърдо вещество (82 mg, 82%). HRMS Изчислено за C27H25CINO6 (М + + Н): 494,1370. Намерено: 494,1365.
ПРИМЕР 405
Етап 1.
4-Хидроксифталова киселина (3,50 д, 19,2 mmol) и К2СО3 (23,9 д, 173 mmol) в ацетон (100 mL) и вода (50 mL) се разбъркват при стайна температура в продължение на 15 минути. Прибавя се бензилбромид (20,6 mL, 173 mmol) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 дни. С помощта на вакуумдестилация (45-50°С/1,1 mm) се отстранява останалият бензилов алкохол и остатъкът след
272 дестилация се пречиства чрез градиентна флаш хроматография (10-30% етилацетат:хексан )7като се получава дибензил 4-бензилоксифталат (7,20 д, 83%) като бледо жълто масло. ТСХ Rf = 0,65 (25% етилацетат.хексан).
Етап 2.
^,со2н
Дие етерът от етап 1 (7,20 ,д, 15,5 mmol) в ТХФ (60 mL) и LiOH.HsO (2,00 д, 47,7 mmol) във вода (60 mL) се разбъркват при стайна температура в продължение на 4 дни. ТХФ се отстранява под вакуум и алкалният слой се промива с диетилов етер (двукратно). Разтворът се подкислява до pH 3 с конц. HCI и безцветната утайка се филтрира и суши под вакуум,като се получава 4-бензилоксифталова киселина (3,1 д, 73%) като безцветно твърдо вещество. ТСХ Rf = 0,15 (50% етилацетат:хексан).
Етап 3.
Към продукта от етап 2 (3,00 д, 11,0 mmol) в ледена оцетна киселина (40 mL) се прибавя карбамид (1,32 д, 22 mmol) и се нагрява до 140°С в продължение на 3,5 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура и бавно се прибавя към разреден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Получената утайка се събира и се разтваря в ацетон, филтрира и суши под вакуум,като се получава 4-бензилокси
273 фталимид (1,98 g, 71%) като белезникаво твърдо вещество.
ТСХ Rf = 0,90 (50% етилацетат:хексан).
Етап 4.
СО2тВи >тВи
Суспензия от NaH (1,69 g, 67,0 mmol) в сух ТХФ (90 mL) се охлажда до 0°С и се поставя под аргон. На капки, за период от 10 минути се прибавя ди-.трет-бутилмалонат (15,0 mL, 67,0 mmol), след това се разбърква при стайна температура в продължение на 20 минути. Прибавя се 3,3диметилалилбромид (7,43 mL, 63,6 mmol) за период от 5 минути и се разбърква в продължение на 18 часа.
Реакционната смес се концентрира до суспенция и се разпределя между етилацетат и вода. Водният слой се промива с етилацетат и обединените органични екстракти след това се промиват с 10% HCI, воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над MgSO4, филтрират и концентрират до оранжево масло (19,71 д, >100% суров продукт). Суровият продукт се промива приз 15 cm слой от силициев диоксид с 30% етилацетат:хексан и се суши под вакуум.като се получава жълто масло (19,37 д, >100%). ТСХ Rf=0,60 (20% етилацетат.хексан).
Етап 5.
СО2тВи
НО >тВи
Разтвор на суровия олефин от етап 4 (17,4 д, 61,2 mmol) в дихлорметан (240 mL) и метанол (60 mL) се охлажда до -78°С и се продухва с О2 (д) в продължение на 10 минути.
274
03(g) се пропуска да барботира през разтвора в продължение на около 90 минути?докато синият цвят се задържи. Разтворът след това се продухва с О2 в продължение на 10 минути и аргон в продължение на около 20 минути, докато разтворът се обезцвети отново. В една порция се прибавя NaBH4 (2,31 g,
61,2 mmol) и сместа се разбърква една нощ, като се оставя да се затопли до стайна температура. Сместа се концентрира, повторно се разтваря в дихлорметан, промива се с вода, 10% HCI (двукратно), воден разтвор на натриев хлорид, суши се над MgSO4, филтрира и концентрира^като се получава безцветно масло (13,71 д, 86% суров продукт). При пречистване на 4,00 g суров продукт чрез градиентна флаш хроматография (15/15/70-25/25/50 етилацетат:дихлорметан: хексан) се получава ди-трет.-бутил 2-хидроксиетилмалонат (2,42 д, 52%) като безцветно масло. ТСХ Rf=0,25 (25% е тил ацетат: хексан).
Етап 6.
Имидът от етап 3 (1,56 д, 6,15 mmol), ди-трет-бутил хидроксиетилмалонат от етап 5 (1,60 д, 6,15 mmol) и PPh3 (1,60 д, 6,15 mmol) се разтварят в сух ТХФ (100 mL) и разтворът се обработва на капки с диетилов азодикарбоксилат (970 mL, 6,15 mmol). Разтворът се разбърква при стайна температура под аргон в продължение на 6 дни, след което се абсорбира върху силициев диоксид. След пречистване посредством флаш хроматография (5/5/90275
30/30/70 етилацетат:дихлорметан:хексан) се получава имид (1,03 д) и ди-трет-бутил 2-(4-бензилоксифталимидо) етилмалонат (799 mg, 26%). ТСХ Rf=0,75 (1:1:2 етилацетат:
дихлорметан’.хексан).
Етап 7.
Разтвор на малонат от етап 6 (2,33 д, 4,70 mmol) в сух ТХФ (30 mL) под аргон и разбъркване докато разтворът остане бистър (20 минути). α-Бромокетонът от етап 2 на пример 114 (2,18 д, 7,05 mmol) се прибавя в една порция и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 дни. Сместа след това се концентрира до суспензия и се разпределя между дихлорметан и вода. Органичният слой се промива с наситен NH4CI, вода и воден разтвор на натриев хлорид, суши се над MgSO4, филтрира и абсорбира върху силициев диоксид. След пречистване посредством флаш хроматография (12-20% етилацетат:хексан) се получава дизаместен ди-трет-бутилмалонат (730 mg, 21%) като безцветно твърдо вещество, плюс нереагирал малонат (1,70 д). ТСХ Rt=0,40 (25% етилацетат:хексан).
Етап 8.
276
Диестер от етап 7 (84 mg, 0,11 mmol) в диоксан (7 mL) се обработва с 4М HCI в диоксан (1,0 mL) и се нагрява под обратен хладник в продължениеиа 10 часа. Сместа след това се концентрира до масло. След пречистване посредством флаш хроматография (0-5% метанол:дихлорметан) се получава твърдо вещество, със следи от онечиствания. Следващо пречистване с препаративна HPLC (8% етилацетат: дихлорметан/0,01 TFA) се получава съединението съгласно пример 405 (32 mg, 49%) като белеззникаво твърдо вещество. Т.на топене 187-190°С.
Горният метод за получаване на съединението съгласно пример 405 може да се използва за получаване на следните бифенилови продукти (Таблица XXVI). Имидите се получават от търговски достъпни хидроксифталови киселини.
ТАБЛИЦА XXVI
ОН
Пр. R6a Изомер т.т.(°С)/ други характ.
405 '/ХХ... 0 R.S 187-190
406 о R.S 79-81
407 l0H2teyO R.S 93-95 ь
277
Следващите примери (Таблица XXVII) се получават от търговски достъпни имиди.като се използва процедурата от пример 405, етапи 6-8.
ТАБЛИЦА XXVII
Пр. (Т)х R6a Изомер т.т.(°C)/ други характ.
408 CI r o R,S
409 CI o || J Ί R,S 241-242 (разл.)
410 CI (СН2)2^~^--^ R,S 230 (разл.)
411 CI 0 (ΟΗ;)/θ ο R.S 171-172 разл.)
412 EtO iCH2)2ty^| 0 R,S 201-203 (разл.)
413 Cl ,снг,=^Х) R,S 146-148
414а Cl R,S 187-189 (разл.)
278
41 5а CI 0 «ад I| I 0 R,S 190 (разл.)
41 6а CI 0 0 R.S 175 -разл.)
41 7а CI 0 R,S 153-157
418ь CI Λ—вг (CH;)//2-- R>s 214-215 (разл.)
а Имидите за примери 414-417 се получават по следния метос|: Трет-бутилфталов анхидрид (1,0 д, 4,9 mmol) и карбамид (0,60 д, 10,0 mmol) се нагряват до 150°С,като се получава стопилка, в продължение на 3 часа. След охлаждане до стайна температура суровият твърд продукт се обработва с вода двукратно и се филтрира. Твърдото вещество се разтваря в етилацетат и се суши върху натриев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум^като се получава безцветно твърдо вещество (0,83 д, 83%). ТСХ Rf = 0,62 (25% EtOAc/75% хексан).
ь Имидът за пример 418 се получава по следния метод: Разтвор на 4-бромо-1,8-нафтоен анхидрид (2,50 д, 9,02 mmol) в NH4OH (100 mL) се нагрява под обратен хладник при 70°С в продължение на 3 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура, при което се утаява червеникавокафяво твърдо вещество. Твърдото вещество се филтрира, промива се с вода. Суровият продукт се прекристализира из HNO3 (конц.) под обратен хладник?като се получава 4-бромо-1,8-нафтал имид (2,20 g, 89%) под форма на почти безцветни игли. ТСХ
Rf=0,25 (25% етилацетат:хексан).
ПРИМЕР 419. Етап 1
Разтвор на КМпО4 (7,25 д, 39,2 mmol) във вода (100 mL) се прибавя за период от 30 минути през фуния за изкапване към разтвор на 6-бромовератралдхид (6,00 д, 24,5 mmol) в диоксан (150 mL).предварително нагрят до 70°С. След като завърши прибавянето, сместа се нагрява до 85°С в продължение на 40 минути, след това се обработва с 15 mL 1М NaOH. Получената суспензия се филтрира на горещо през слой Celit, промива се с 3 порции гореща вода. При охлаждане до стайна температура, нереагиралият изходен продукт се утаява във филтрата като безцветно твърдо вещество. Суспензията се държи в хладилник в продължение на 16 часа и се филтрира, за да се отстрани утайката. Филтратът се подкислява до pH 2 с 4М HCI, като се утаява белезникаво твърдо вещество. Сместа се екстрахира двукратно с дихлорметан. Органичният слой след това се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над Na2SO4, филтрира и концентрира до белезникаво твърдо вещество (4,59 д, 72%). ТСХ Rf=0,40 (15% метанол: дихлорметан).
Етап 2.
280
Разтвор на К2СО3 (9,32 д, 67,5 mmol) във вода (25 mL) се прибавя към суспензия от киселината от етап 1 (4,40 д,
16,9 mmol) в ацетон (50 mL) и се разбърква в продължение на 30 минути. Прибавя се йодометан (4,20 mL, 67,5 mmol) и двуфазната система се разбърква енергично и се нагрява при 75°С в продължение на 16 часа. Прибавя се допълнително йодометан (4,00 mL, 64,3 mmol) и се нагрява в продължение на 4 часа. Сместа се охлажда до стайна температура, концентрира се под вакуум до светложълта суспензия и се разпределя между етилацетат и вода. Водният слой се промива с етилацетат и обединените органични екстракти след това се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над Na2SO4, филтрира и концентрира до бледожълто твърдо вещество (4,89 д, >100% суров продукт). То се използва без пречистване.
Етап 3
СО2Ме
СО2Ме
Сушена в сушилня тригърла облодънна колба се снабдява с тапа, хладник,затворен с тапа.и трипътен спирателен кран. Естерът от етап 2 (4,80 д, 17,4 mmol) се разтваря в DMSO (35 mL) и реагентите се прибавят в следния ред: Et3N (7,30 mL, 52,3 mmol), Pd(OAc)2 (392 mg, 1,74 mmol),
1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (DPPP) (720 mg, 1,74 mmol) и сух метанол (10,6 mL, 262 mmol). След това се пуска да барботира въглероден монооксид газ през реакционната смес в продължение на 6 минути и след това колбата се нагрява до 65-70°С под СО атмосфера в продължение на 1 час. Бутилката
281 се презарежда и CO барботира в сместа в продължение на 5 дни. Реакцията още не е завършила. Сместа се излива в етилацетат (300 mL), след това се промива с 10% HCI (двукратно), вода, воден разтвор на натриев хлорид, суши се над Na2SO4, филтрира и концентрира до зелено масло. След пречистване с помощта на флаш хроматография (30% етилацетат:хексан се получава изходиият|фодукт (1,09 д, 23%) и диметил 4,5-диметоксифталат (2,98 д, 67%) като почти безцветно твърдо вещество. ТСХ Rf=0,38 (40% етилацетат: хексан).
Етап 4
Разтвор на диестера от етап 3 (1,95 д, 7,64 mmol) в mL) дихлорметан се охлажда до -76°С в облодънна колба, снабдена с въздушен хладник. 1,0 М разтвор на ВВгз в дихлорметан (30,6 mL) се прибавя на капки за период от 10 минути и след това се разбърква в продължение на 20 часа, оставя се да се затопли до температура на околната среда. Сместа се излива в 200 mL ледена вода и след това се екстрахира с дихлорметан. Водният слой се концентрира до приблизително 60 mL и се лиофилизира до оранжево жълто твърдо вещество. Междинната дикиселина се естерифицира повторно чрез нагряване под обратен хладник, в метанол 165 mL) с конц. H2SO4 (0,1 mL) в продължение на 3 дни. Разтворителят се отстранява под вакуум,като се получава /
жълто твърдо вещество, което се разтваря в етилацетат и се промива с вода (двукратно), воден разтвор на натриев
282 хлорид, суши се над MgSO4, филтрира и концентрира#като се получава диметил 4,5-дихидроксифталат (1,72 д, 99%) като червеникаво масло, което се втвърдява при стоене. ТСХ
Rf=O,75 (15% метанол:дихлорметан).
Етап 5.
Към разтвор на катехола qt етап 4 (1,72 д, 7,60 mmol) в ДМФ (6 mL) се прибавя CsF (5,78 g, 38,0 mmol) до образуване на зелена суспензия. След охлаждане до стайна температура се прибавя дихлорметан (0,54 mL, 8,36 mmol) и след това сместа се нагрява до 110-115°С в продължение на 90 минути. Реакцията не е завършила, прибавя се още дихлорметан (2 mL) и нагряването продължава още 1 час. Реакционната смес се разпределя между диетилов етер и вода. Водният слой се промива с етер (двукратно) и обединените органични слоеве се промиват с вода (двукратно), сушат се над MgSO4, филтрират и концентрират^, като се получава диметил 4,5-метилендиоксифталат (1,39 д, 77%) като оранжево масло, което кристализира при стоене. ТСХ Rf=0,75 (50% етилацетат.хексан).
Етап 6.
Разтвор на ЦЮН.НгО (3,00 д, 71,5 mmol) в 15 mL вода се прибавя към диестера от етап 5 (1,38 д, 5,80 mmol) в
ТХФ (30 mL) и се разбърква една нощ.Сместа се концентрира,
283 за да се отстрани ТХФ и се разрежда повторно с вода.
Алкалният разтвор се промива с етилацетат, подкислява се до pH 3 с конц. HCI и се лиофилизира^като се получава оранжево твърдо вещество. Твърдият продукт се разтваря в метанол, подкислява се отново с конц. HCI и се филтрира, за да се отстрани солта. Филтратът се концентрира под вакуум. Теглото на суровия продукт (5,8 д) показва, че все още има сол, така че твърдият продукт се разтваря в ацетон и се филтрира трикратно. Разтворителят се отстранява под вакуум, като се получава 4,5-метилендиоксифталова киселина (2,38 д, >100%) като бледо оранжево твърдо вещество. ТСХ Rf = 0,10 (5% метанол : 85% дихлорометан).
Етап 7.
Дикиселината от етап 6 (1,66 д, 5,90 mmol) се разтваря в ледена оцетна киселина (16 mL) и на една порция се прибавя карбамид 712 mg, 11,8 mmol). Оцетната киселина се отстранява под вакуум и остатъкът се суспендира във вода и твърдият продукт се филтрира и суши под вакуум.като се получава 4,5-метилендиоксифталиимид (214 mg, 19%) като червеникавокафяво твърдо вещество. ТСХ Rf=0,55 (50% етилацетат: хексан).
Етап 8. Получаване на съединението съгласно пример 419
284
Следват се етапите 6-8 от пример 405, за да се осъществи синтезата на съединението съгласно пример 419. Т. на топене 196-198°С.
ПРИМЕР 420
Етап 1.
Суспензия от 10% Pd/C (40 mg, 20 тегловни %) в диоксан (4 mL) се продухва с Нг(д) в продължение на 45 минути, след това през спринцовка се прибавя р&зтвор на диестера от пример 405, етап 7 (200 mg, mmol) в диоксан (7 mL). Суспензията се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни под атмосфера от Нг- Сместа се филтрира през Celite, промива се с етилацетат и филтратът се абсорбира върху силициев диоксид. След пречистване посредством флаш хроматография (1:1:3 етилацетат : дихлорметан : хексан) се получава дизаместен ди-третбутилмалонат (168 mg, 94%) като безцветно твърдо вещество. ТСХ Rf = 0,30 (1:1:3 етилацетат:дихлорметан:хексан).
Етап 2. Получаване на съединението съгласно пример 420
285
пример 420 Съединението съгласно пример 420 се получава от продукта от етап 1 по-горе съгласно процедурата от пример 405, етап 8. Т. на топене 211-215°С (с разлагане).
ПРИМЕР 421
Съединението съгласно пример 421 се получава съгласно процедурата от пример 420. Т. на топене 201°С (с разлагане).
ПРИМЕР 422
Етап 1.
Разтвор на алкохола от пример 420, етап 1 (94 mg, 0,15 mmol) в ацетон (10 mL) се разбърква с CS2CO3 (145 mg,· 0,44 mmol) в продължение на 30 минути, след което се обработва с йодометан (0,25 mL, 4,5 mmol). Сместа се нагрява до 40°С в продължение на 10 минути, през което
286 време сместа се променя от кафяво-жълта до безцветна.
Сместа се концентрира, след това се разпределя между етилацетат и вода. Водният слой се промива с етилацетат и обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над МдБОд, филтрира и концентрира под вакуум.като се получава желаният продукт (86 mg, 90%) като бледо-жълто твърдо вещество. ТСХ Rf=0,60 (40% етилацетат:хексан).
Етап 2. Получаване на съединението съгласно пример 422.
Съединението съгласно пример 422 се получава от продукта от етап 1 съгласно процедурата от пример 405, етап
8. Т. на топене 63-67°С.
ПРИМЕР 423
Съединението съгласно пример 423 се получава съгласно процедурата от пример 422 . Т. на топене 186190°С.
ПРИМЕР 424. Етап 1.
287
Разтвор на алкохола от пример 420 (100 mg, 0,16 mmol) и триетиламин (65 μ(_, 0,47 mmol) се прибавя към метиленхлорид (10 mL) и се охлажда до 0°С. Прибавя се 2тиофенкарбонилхлорид (33 uL, 0,32 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 10 минути. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разбърква с EtOAc, промива се с вода и се суши над натриев сулфат. Разтворът се филтрира и разтворителят се отстранява под вакуум.като се получава безцветно прахообразно вещество (0,103 д, 90%). ТСХ Rf=0,90 (15% EtOAc/85% хексан).
Етап 2. Получаване на съединението съгласно пример 424.
пример 424
Съединението съгласно пример 424 се получава от продукта от етап 1 съгласно горната процедура.описана в пример 405, етап 8. Т. на топене 181-182°С.
ПРИМЕР 425
Етап 1.
288
Разтвор на алкохола от пример 420 (50 mg, 0,08 mmol) в пиридин (3 mL) се обработва с оцетен анхидрид (15 mL, 0,16 mmol) и се разбърква при стайна температура под аргон в продължение на 3 дни. Прибавя се допълнително оцетен анхидрид (100 mL, 1,07 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разпределя между вода и дихлорметан и водната фаза се промива двукратно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват последователно с вода, наситен разтвор на C11SO4 и воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над MgSO4) филтрират и абсорбират върху силициев диоксид. След пречистване посредством флаш хроматография (40% етилацетат:хексан) се получава ацдетатът (30 mg, 57%) като безцветно твърдо вещество. ТСХ Rf=0,55 (1:1:3 ети л ацетат :дихлорм е тан: хексан).
Етап 2. Получаване на съединението съгласно пример 425.
пример 425
289
Съединението съгласно пример 425 се получава от продукта от етап 1 съгласно процедурата от пример 405, етап
8. Т. на топене 176-178°С.
ПРИМЕР 426
Етап 1.
Натриев йодид (1,5 д, 10 mmol) се прибавя към 1(2-бромоетанон)-4-(4-хлорофенил)бензен (етап 2 от пример 114, 3,09 д, 10 mmol) в ДМФ (27 mL) под аргон и разтворът се разбърква в продължение на 15 минути. В отделна колба се прибавя етилов естер на тетрахидро-2-оксо-З-фуранкарбаксилна киселина (2,1 д, 11 mmol) към NaOEt (0,75 д, 11 mmol) в ДМФ (10 mL) и се разбърква в продължение на 15 минути. Този разтвор се прибавя към разтвора на натриев йодид през канюла и обединената смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в метиленхлорид (200 mL), след това се промива с две порции по 200 mL вода. Метиленхлоридният разтвор се суши над MgSO4> филтрира и разтворителят се отстранява под вакуум^като се получава сурово твърдо вещество. Полученият остатък се прекристализира из етилацетат/хексан^като се получава алкилиран малонат (3,2 д, 76%). ТСХ Rf=0,50 (40% EtOAc/60% хексан).
Етап 2.
290
Суспензия от етокси бифениллактон от етап 1 (1 1,0 д, 28 mmol) в ледена оцетна киселина (180 mL) и конц. HCI (90 mL) се нагрява под обратен хладник, през което време изходният продукт се разтваря и се наблюдава отделяне на СО2. След 4 часа реакционната смес се охлажда до стайна температура и разтворителят се отстранява под вакуум. Твърдият продукт се разтваря в EtOAc, след това се промива при повторение с NaHCO3. Органичните слоеве след това се промиват с воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над Na2SO4. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се прекристализира из EtOAc/хексан.като се получава лактонът (7,8 д, 88%) под форма на фини игли.Т.на топене 129-130°С.
Етап 3. Получаване на съединението съгласно пример 426
Натриев хидрид (97%, 0,027 д, 3 mmol) се суспендира в ДМФ (15 mL) и се охлажда до 0°С. На капки се прибавя бензентиол (0,29 mL, 2,86 mmol) и се наблюдава отделяне на Н2 газ. След разбъркване 10 минути при 0°С, реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. Лактонът от етап 2 (1,0 д, 3,18 mmol) след това се прибавя на порции и реакционната смес се нагрява бавно до 100°С. Разтворът става тъмнозелен на цвят. ТСХ след 3
291 часа показва ново петно и следващо нагряване не води до понататъшна консумация на лактона. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, след това реакцията се спира с добавяне на 10%-на HCI (10 mL). След това реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с EtOAc.
Обединените EtOAc слоеве се промиват с вода, воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над Na2SO4. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез MPLC (90% EtOAc/хексан), след това чрез прекристализация из горещ СНС1з/хексан. След филтриране на твърдия продукт се получава желаният продукт (0,50 д, 37%) като червенокафяви игли. Т. на топене 179-18VC.
ПРИМЕР 427
пример 427
Съединението съгласно пример 427 се получава по същия метод както в пример 426, като се използва подходящият търговски достъпен тиол от етап 3. Т. на топене 138-140°С.
ПРИМЕР 428
Разтвор на съединение съгласно пример 426 (0,05. д, 0,1 1 mmol) в CH2CI2 (30 mL) се охлажда до -78°С. На една порция се прибавя m-CPBA (0,036 д, 0,17 mmol на база 85% чиста т-СРВА) и реакционната смес се оставя да се затопли
292 до -30°С. Реакционната смес се разбърква 2 часа при -30°С, след каето разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се обработва с EtOAc, който разтваря бензоената киселина и останалата т-СРВА. Неразтворимият продукт се отделя чрез филтриране и се суши под вакуум^като се получава желаният продукт (0,03 д, 60%) като бяло прахообразно вещество. Т. на топене 208°С (с разлагане).
ПРИМЕР 429
пример 429
В облодънна колба.снабдена с хладник.се поставя
2,3-нафтален дикарбоксимид (1,0 д, 5,1 mmol) в абсолютен етанол (150 mL). Сместа се нагрява внимателно под обратен хладник (78°С).докато по-голямата част от твърдото вещество / се разтвори. Горещият етанолов разтвор се декантира от неразтворимите твърди вещества в ерленмайерова колба, съдържаща приготвен разтвор на калиев хидроксид (0,27 д,
5,1 mL) във вода (0,27 mL) и абсолютен етанол (0,80 mL). Моментално се образува бяла утайка. Сместа се разбърква и охлажда бързо до стайна температура.След вакуумфилтриране се получава калиев 2,3-нафтален дикарбоксимид (0,88 д, 73%) като бяло твърдо вещество. Продуктът не се анализира и директно се използва в следващия етап. В облодънна колба z снабдена с хладник.се поставя калиевияг2,3-нафтален дикарбоксимид (0,47 д, 2,0 mmol) в безводен ДМФ (1,0 mL). Разтворът се нагрява под обратен хладник (150°С). Прибавя
293 се лактонът от пример 426, етап 2 (0,34 д, 1,0 mmol) в безводен ДМФ (1,0 mL). Сместа се нагрява (150°С) в продължение на 18 часа и след това се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат (50 mL) и 1М HCI (10 mL). Фазите се разделят и органичната фаза се промива с вода (25 mL), суши се (MgSO4) и разтворителят се отстранява под вакуум.като се получава кафяво масло, в което кристализира излишният калиев 2,3-нафтален дикарбоксимид из хексан-етилацетат. Матерната луга се концентрирането се получава оранжево твърдо вещество, което се пречиства върху силикагелна колона,като се използва 7,5% метанолметиленхлорид като елуент, при което се получава съединението съгласно пример 429 (13 mg, 3%) като бяло твърдо вещество. Т. на топене 193-194°С.
БИОЛОГИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ И ДАННИ ОТ ОПИТИ ИН ВИТРО
Приготвяне на гелатиназа-В (92 KDa,MMP-9) ММР-9 се изолира като се модифицират описаните по-рано методики на Hibbs et al.,J. Biol. Chem., 260, 24932500,1984 и на Wilhelm et al., J. Biol. Chem., 264, 1721317221,1989. Накратко, изолират се препарати от лолиморфоядрени левкоцити (PMN) както е описано по-горе от 3 или повече единици от прясно изтеглена цялостна кръв получена от New York Blood Center (N.Y., N.Y.). Клетките се ресуспендират във физиологичен разтвор с фосфатен буфер (PBS)..съдържащ 100 ng/ml форбол миристат ацетат (РМА) в присъствието на 50 тМ диизопропил флуорфосфат (DFP), 1 цд/т! леупептин и апротинин и 1 цд/т! в продължение на 1
294 час при 37°С.Супернатантите се събират чрез центрофугиране (300 х д) и пробите са замразяват при -70°С.Всички хроматографски методи се осъществяват при 4°С.
Размразените проби се концентрират петкратно, като се използува камера на Amicon,снабдена с YM-10 мембрана. Концентратът се диализира под налягане спрямо 0,02М трисHCL, 0,1 М NaCI, 1 mM СаС12, 1 μΜ ZnCI2, 0,001% Brij-35, 0,02% натриев азид (NaN3), pH 7,5 и се нанася на смола за DEAE йонообменна хроматография, която предварително е еквилибрирана със същия буфер при скорост от 4 ml/min. Колоната се промива продължително със същия буфер и гелатиназата се елуира като 4 ml фракции от колоната с 0,02 М трис-HCI, 0,5М NaCL, 1 mM СаС12, 1 μΜ ZnCI2, 0,001% Brij35, 0,02% NaN3, pH 7,5. Фракциите,съдържащи гелатиназа,се следят посредством желатин зимография (виж по-долу), нанасят се на желатин агароза афинитетна смола и се промиват със същия буфер. Гелатиназната активност се елуира от колоната със скорост 1 ml/min като 1 ml фракции, с 0,02 М трис-HCI, 1 М NaCI, 1 mM СаС12, 1 μΜ ZnCI2, 0,001% Brij-35, 0,02%NaN3, pH 7,5 съдържащ 10% диметилсулфоксид (DMSO). Фракциите.съдържащи гелатиназна активност^се обединяват и се диализират спрямо 0,005 М трис-HCI, 5 тМ NaCI, 0,5 тМ СаС12, 0,1 μΜ ZnCI2, 0,001% Brij-35, pH 7,5 . Протеиновото съдържание свързано с материала се определя с микро-ВСА анализ (Pierce, Rockford, IL), лиофилизира се и се възстановява до желаната работна концентрация.
Анализ за инхибиране на тиопептилид ММР-9 Прогелатиназа.изолирана от човешки PMN (описано по- горе)^се активира с 1 тМ 4-аминофенилмеркуриацетат
295 (ΑΡΜΑ) в 50 mM трис-HCI, 200 mM NaCI, 5 mM CaCl2, 0,001%
Brij-35, pH 7,6 при 37°C в продължение на 16 часа.
Активираният ензим се диализира спрямо горния буфер, за да се отстрани ΑΡΜΑ. Тиопентолидният спектофотометричен анализ на хидролизиран субстрат (Weingarten,Η., Feder,J., Anal. Biochem., 1 47, 437-440, 1985) се модифицира до формата за микроанализ. Спектрофотометричнит анализ на ММР-9 активността изисква 1000 кратно разреждане на активирания ММР-9 (10 ng/ml, 0,14 пМ) в анализен буфер.съдържащ 50 тМ 4-(2-хидроксиетил)-1-пиперазин етансулфонова киселина (HEPES),0,15 М NaCI, 10 mM CaCI2, 0,001% Brij-35, pH 6,5, между 100 и 1000 пъти за ензимния анализ. Реакционните смеси за изследване на инхибирането съдържат 1 тМ Ас-РгоLeu-Gly-S-Leu-Leu-Gly-о-етилтиопептолиден субстрат, разтворен в HEPES анализен буфер pH 6,5, заедно с 0,5 тМ 5,5'-дитио-бис-(нитробензоена киселина), концентрация на лекарственото средство от порядъка на 0,5 до 5 μΜ и активиран ензим (10-100 ng) в общ обем от 130 μΙ. Хидролизата на субстрата се контролира при 405 пт7като се използува автоматизирано отчитащо устройство (Molecular Devices, Menlo Parc, СА). Хидролизата на субстрата с медиатор ензима се коригира за неензимна хидролиза на субстрата^като се извадят стойностите на контролните проби, инкубирани в отсъствие на ензим. Ефикасността на лекарственото средство се отчита като процент инхибиране на ензимната активност.изчислен като:
/ (Стойности от контролите - стойности от третирането)/ стойности от контролите х 100
296
Активните съединения показали 30% инхибиране на ензимната активност или повече се изпитват по-нататък при различни концентрации (0,5 пМ - 5 μΜ) и се използува линеен регресионен анализ на процента на инхибиране спрямо логаритъма от концентрациите на лекарството, за да се получат 1С50 стойностите. Два пътя на анализ на вариантите се използува да се определи значимостта между отделните тествани групи.
Експресия и пречистване на рекомбинантен изрязан простромелизин (ММР-3)
Изрязан простромелизин-257 се експресира в разтворима форма на Е. coli,както е описано от Marcy et al., Biochemistry, 30, 6476-6483,1991. Разтворим изрязан простромелизин се пречиства чрез модификация на метода на моноклонално антитяло афинитетна хроматография?описан от Housley et al., J. Biol. Chem., 268, 4481-87, 1993.
Първичен анализ на инхибирането на тиопептилид
ММР-3:
Ензим: рекомбинантен стромелизин.експресиран в
Е. coli и пречистен както е описано по-горе. Изрязан стромелизин се активира с топлина.както е описано от Kokalitis et al., Biochem. J., 276, 217-221, 1991. Методиките за анализ на съединенията като инхибитори на стромелизина са същите.,както са използувани за ММР-9, с изключение на това,че анализният буфер е 50 mM MES, pH 6,5,съдържащ 150 /
М NaCI, ЮтМ CaCI2, 0,005% Brij и 1% DMSO. Ензимната концентрация е 13 пМ стромелизин. Концентрацията на субстрата е 658 микромола (μΜ) и концентрациите на лекарственото средство са същите както в опита с ММР-9.
297
Вторичен анализ за инхибиране на ММР-3 с Р218 погасена флуоресценция:
Този анализ е описан в оригинал от Knight et al., FEBS Letters, 296, 263-266, 1992, за сроден субстрат. Анализът се провежда непрекаснато в 3,0 ml кювета.като се използува Perkin-Elmer LS 50 В спектрофлуориметър при 25°С в краен обем от 2,0 ml. Р218 субстрат (10 тМ) в 100% DMSO се разрежда до крайна концентрация от 2,0 микромола (μΜ) в анализен буфер: 50 mM ΜΕδ,ρΗ 6,5;съдържащ 150 тМ NaCI, 10 тМ CaCh, 0,005% Brij-35 и 1%(об/об) DMSO. Изпитваните съединения (10 тМ) в DMSO се разреждат в анализен буфер при начална концентрация от 10 до 100 микромола. Те се разреждат до крайна концентрация в опита от 10 пМ до 1цМ в зависимост от тяхната сила на действие.определена предварително в първичния тиопептолиден анализ.описан погоре. Реакцията започва чрез прибавяне на рекомбинантен стромелизин (ММР-3) при крайна канцентрация от 1,0 пМ. След пептидното отцепване, флуоресцентната МСА група се открива.като се използува възбудена дължина на вълната 328 нанометра и емисионна дължина на вълната от 393 нанометра. Анализът е линенен от концентрации на ММР-3 0,2 до 5 пМ и процентът на инхибиране се изчислява.както е описано погоре за първичния тиопептилиден анализ и IC50 стойностите се определят чрез линеен регресионен анализ на процентите на инхибиране спрямо логаритъма на лекарствената концентрация. Пептидната секвенция на МСА субстрата, тук означен като Р218.е показана по-долу:
МСА-Pro-Lys-Pro-Leu -Ala-Leu -DPA-ALa-Arg-NHs
P218
298
За ММР-3, този субстрат има Кт 16 μΜ при pH 6,5 и kcat/Km стойност 56,000 M^sec'1.
Вторичен анализ за инхибиране на ММР-2 чрез Р218 погасена флуоресценция
Приготвя се гелатиназа А (ММР-2).като се използува експресионна система за vaccinia съгласно метода на
R.Fridman, et al., J. Biol. Chem., 267, 15398 (1992).
Анализът за инхибиране c ММР-2 се извършва,както е описано за ММР-3 по-горе;като се използува крайна концентрация на ензима 0,2 пМ и субстрат Р218. ММР-2 в този опит има оборотно число 400,000. Началните скорости (пМ/sec.) при тези експерименти никога не превишават 5% от тоталния субстрат.
Инхибитори на биарилматрична металопротеаза Данни от анализа на някои съединения от изобретението и такива за сравнение:
Всички 1С50 стойности са изразени като пМ. Когато е посочено ”х (п)”, х е средната IC50 стойност от η отделни определяния.
Пример № ММР-3 тиопептилид 1С50 ММР-3 флуорогенен Ю50 ммз-е тиопептилид Ιθ50 ММЗ-2 флуорогенен IC50
фенбуфен неактивен I = 2 % 1000
1 486 (7) 805 (2) 1000
2 270 2200
3 1 = 13% I = 0 %
4 379 480 2700
5 1=11% 1 = 19 %
6 2100 -------------------------------------1 I = 38 %
7 690 2100
8 I = 26 % I = 0 %
9 I = 0 % I = 3 %
10 1=1% I = 0 %
1 1 1 = 14% I = 0 %
12 I = 17 % I = 0 %
13 I = 27% I = 3 %
299
I Пример № I 1 MMP-3 тиопептилид IC50 MMP-3 флуорогенен ic50 MM3-9 тиопептилид IC50 MM3-2 флуорогенен IC50
i 14 440 570 1200
•
1 15 2000 I = 0 %
' 16 620 3100
L 1.Z I = 35 % I = 0 %
! 18 I = 0,3 % I = 9 %
i 19 550 1200
ί 20 I = 32 % I = 34 %
21 750 1200
I 22 790 1200
! 23 I = 24 % I = 0 %
I 24 I = 40 % I = 0 %
! 25 950 I = 43 %
26 620 240 4300
i 27 I = 1 1 % I = 15 %
i 28 I = 14 % I = 0 %
’ 29 I = 28 % I = 44 %
I 30 I = 8 % I = 25 %
I 31 I = 56 % I = 29 %
i 32 I = 58 % 6000
i 33 2600 2400
34 5000
35 I = 0 %
36 I = 0 % I = 0 %
i 37 I = 9 % I = 0 %
i 38 10000 I = 10 %
39 I = 16 % I = 4 %
40 121 (4) 50
41 118 (3) 260 500
42 48 21
ι 43
44 1970 1150
45 I = 43 % I = 56 %
I 46 700 4000
47 560 I = 22 %
48 I = 53 % I = 15 %
49 750 I = 13 %
50 630 800
51 170 100
52 76 (2) 37
53 950 800
54 190 700
55 170 110
56 310 700
57 I = 16 % I = 22 %
58 1200 1500
300
i Пример № ММР-З тиопептилид ICso MMP-3 флуорогенен IC50 MM3-8 тиопептилид IC50 MM3-2 флуорогенен IC50
59 I = 33 % 2000
60 600 180
61 } I = 35 % I = 22 %
62 400 4500
' 63 9800 500
! 64 300 I = 29 %
65 840 I = 47 %
66 I = 7 % I = 11 %
: 67 150 780
1 68 280 300
1 73 220 600
: 74 2300 I = 38 %
75 78 82 (2)
76 100 1800
, 77 I = 24 % I = 7 %
! 78 310 1200
ι 79 I = 12 % I = 9 %
1 80 470 800
81 I = 30 % I = 12 %
82 I = 23 % I = 9 %
83 720 1400
84 150 100 (2)
85 37 I = 44 % (3)
I 88 168 (4) I = 30 %
ί 89 111 (4) 480
ί 90 I = 36 % I = 11 %
91 174 700
92 I = 60 % I = 26 %
114 244 (1 1) 120 (3) 285 (2) 25 (2)
! 115 I = 39 % 1 = 31 %
ι 116 145 (4) 80 (2) 190 28 (2)
; 117 590 3800
i 118 440 2200
i 119 760 1800
ι 120 380 I = 60 %
121 1000 I = 45 %
122 403 (2)
123 I = 43 %
124 180 (2) ( = 28 %
125 105 (2) 1800
126 600 (2)
130 230 1200 2900
Ϊ3Ϊ 310 (2) I 900
132 112 (4) 2600 (2)
133 640 10000 1
135 2800 (2) 2800
301
Пример № ММР-3 тиопептилид 1С50 ММР-3 флуорогенен 1С50 MM3-9 тиопептилид 1С50 MM3-2 флуорогенен IC-50
136 1600 1=50% (2)
142 310 (2)
178 150 240
179 160 (2) 200
180 270 360
181 330 290
182 1=7% 1=17%
183 270 710
184 280 1=41%
185 220 1=31%
186 170 383 (3)
187 757 1500
188 151 1300
189 530 600
190 227 215 (2)
191 330 1=62%
192 140 510
193 153 (3) 150 (2) 2450 (2) 40 (2)
194 115 (2) 62 750
195 1=31% 1=20%
196 236 (12) 180 (2) 438 (5) 20 (2)
197 117 (2) 92 197 (3) 26 (2)
198 1=23% 1=21%
199 170 200
200 640 2300
201 340 800
202 250 500
203 247 (3) 1200
204 213 (3) 215 (2)
205 87 (3) 170
206 950 (2) 417 (3)
207 180 (2) 290 (3)
208 140 (2) 1050 (2)
209 340 390 (2)
210 500 205 (2)
211 440 280
212 650 390 (2)
213 2500 1=41%
214 170 2200
215 1300 1200
216 770 590
217 83 245 (2)
218 170 435 (2)
219 260 600
220 190 950
302
Пример № MMP-3 тиопептилид IC50 ММР-3 флуорогенен IC50 1 ММЗ-0 тиопептилид Ю50 ММЗ-2 флуорогенен 1С50
1 221 240 2400
222 610 1800
223 930 580
224 680 550
225 310 550
226 720 255 (2)
227 220 360 (2)
228 360 800
229 300 900
230 250 550
231 280 820
232 150 200 (2)
233 339 (2) 1 4800
I 234 144 (2) 600
235 1600
236 2000
237 2000
238 920
239 490 I = 53 %
240 96 (2) 300 (2)
241 195 (2) 340 (2)
242 490 1300
243 360 850
244 79 (4) 27 (1) 600 7 (1)
245 I = 55 %
246 1 = 14%
247 I = 17 %
I 248 830
249 1600
250 125 (2) 800
251 640 (3) 7500
252 293 (3) 2900
253 I = 0 % 1 = 21%
254 I = 10 % | I = 27 %
255 950 2000
256 600 3000
257 800 2100
258 820 2100
259 2600 I = 37 %
260 520 1 = 16%
261 900 I = 20 %
262 95 (2) 76 (2)
263 I = 33 % 1 = 21 %
264 I = 48 % 1 = 31 %
265 2900 I = 42 %
266 250 650
303
Пример № ММР-3 тиопептилид 1С50 ММР-3 флуорогене н IC50 ММЗ-9 тиопептилид IC50 ММЗ-2 флуорогенен 1С50
267 38 (3) 1.8 (2)
282 I = 2 % I = 0 %
283 2400 7000
284 1 = 10% 1=1%
285 2500 1 = 21 %
286 1 = 19% I = 0 %
287 I = 26 % I = 3 %
288 I = 40 % I = 46 %
289 348 (4) 910 (2)
290 I = 35 % I = 15 %
291 437 (3) 2700 (3)
292 1 = 21 % I = 12 %
293 1 = 16% I = 0 %
294 47 (8) 14(4) 56 (5) 4 (2)
295 99 600
296 26 (10) 12 (2) 25 (4)
297 640 (3)
298 50 850
302
303 310 1400
304 55 42 (2)
305 470 1800
306 150 550
307 33 108 (2)
308
309 73 62 (2)
310 80 32 (2)
311 340 700
315 36 (4)
316 66 (4)
323 98 (2)
326 140 (2)
327 I = 55 % 12000
328 I = 49 % 1 = 45 %
329 I = 58 % 8000
330 I = 9 % 1 = 16%
331 I = 15 % I = 18 %
332 I = 37 % 1 = 41 %
333 I = 62 % I = 25 %
334 I = 42 % 6000
335 I = 55 % 6000
336 1400 600
337 I = 20 % I = 2 %
338 I = 24 % I = 32 %
339 1700 1500
340 1 = 14% 1 = 21 %
304
Пример № ММР-3 тиопептилид ICso ММР-3 флуорогенен IC50 ММЗ-9 тиопептилид 1С50 ММЗ-2 флуорогенен IC50
341 2400 3800
342 360 700
343 500 680
344 1=11% I = 14 %
345 5000 I = 30 %
346 6000 I = 34 %
347 I = 12 % I = 0 %
348 1 = 31 % I = 36 %
349 550 330
350 I = 4 % I = 20 %
Автоматизиран ММР профилиращ анализ
Този анализ се извършва по методика.аналогична на тази,съобщена за инхибиране на ММР-3, като се използува синтетичният пептид Р218 и всеки от трите ензима, и се измерва погасената флуоресценция. Този анализ с всяко съединение от изобретението се провежда с трите ензима ММР-3, ММР-9 и ММР-2 в паралел^ както е възприето за 96ямкови микротитърни плочки,като се използува работно място на Hamilton АТ®.
Данни от профилиращия анализ за някои съединения от изобретението
Всички IC50 стойности са изразени като пМ. Когато е посочено ”1= х%”,х представлява % на инхибиране при 5 μΜ.
Пример № ММР-3 флуорогенен 1С50 ММР-9 флуороге не н 1С50 ММР-2 флуорогенен Ιθ50
69 I = 0 % I = 0 % I = 0 %
70 I = 44 % I = 7 % 1750
71 1160 I = 24 % 969
72 409 I = 22 % 90
85 80 767 32
86 51 442 12,5
87 I = 8 % I = 0 % 1 I = 40 %
93 129 >1250 36
94 224 1850 155
305
I Π р и м е ρ № ΜΜΡ-3 флуорогенен IC5o MMP-9 флуорогенен • Oso MMP-2 флуорогенен IC50
95 79 77 26
96 232 >1250 72
97 153 229 48
, 98 537 >1250 492
99 36 835 26
100 17 3220 14
, I = 45 % I = 10 % 3320
| 102 78 698 25
! 103 57 I = 28 % 30
104 125 I = 1 8 % 63
105 33 I = 37 % 14
106 57 622 43
| 107 32 Г = 34 % 16
! 108 I = 8 % I = 4 % I = 16 %
' 109 28 1290 6,6
;Ш 37 I = 26 % 38
111 18 4730 3,9
112 30 884 11
I 113 28 1330 44
114 246 439 68
115 >1250 >1250 1750
I 116 137 185 38
127 605 1220 40
128 561 715 145
129 237 771 89
134 304 358 63
137 >1250 1400 548
138 905 I = 0 % 665
139 5000 5000 323
140 1030 >1250 242
I 141 <5000 I = 0 % 1170
143 309 1400 11 1
ΐ 144 15 29 3,4
145 7,5 19 2,1
146 2400 2710 538
147 266 676 73
148 90 454 54
149 109 512 40
150 371 957 201
151 371 607 70
152 367 597 210
153 594 1010 127
154 470 875 37
155 777 >1250 50
156 126 145 21
157 1 1 1 142 35
306
Пример № ММР-3 флуорогенен Ιθ50 MMP-9 флуорогенен IC50 MMP-2 флуорогенен IC50
158 37 >500 32
159 116 >1250 42
160 147 1060 42
161 46 1560 38
162 181 I = 8 % 22
163 64 I = 18 % 17
164 30 82 3,9
165 13 55 3,0
166 103 381 35
167 I = 18 % I = 23 % 1 = 31 %
168 49 163 15
169 245 1080 80
170 296 1800 103
171 663 3520 452
172 456 1930 175
173 1 19 814 104
174 144 522 56
175 I = 28 % I = 6 % 5000
176 I = 26 % I = 24 % 2000
177 1=11% I = 30 % 4330
196 381 955 37
197 205 504 22
267 15 3,0 2,6
268 5,73 1,15 0,91
269 1030 197 165
270 6,0 1,6 1,4
271 5,2 7,9 1,4
272 9,20 10,8 2,28
273 21 1,25 2,27
276 262 275 39
279 402 286 67
280 146 66 29
294 58 176 1 1
296 44 111 6,4
297 5750 2370 2070
299 58 531 52
300 >1250 I >1250 2500
301 30 ί 290 18
312 80 ι 871 60
313 3330 I - 20 % 2780
314 399 555 13
317 75 808 37
318
319 30 197 4,1
320 I = 6 % I = 6 % I = 24 %
321
307
Пример № ММР-3 флуорогенен 1С50 ММР-9 флуорогенен 1С50 ММР-2 флуорогенен • Cjo
322
324 46 343 8,1
325 Г 1 = 10% I = 0 % 4400
Г 351 107 1 151 | 50
352 130 905 61
353 84 274 20
' 354 577 1710 76
355 508 1080 90
' 356 I = 45 % 1 = 14% 188
357 I = 15 % I = 4 % I = 38 %
358 I = 39 % I = 4 % 124
359 83 1 = 16% 51
360 5,46 0,93 1,46
361 3,00 0,50 0,81
362 431 100 183
363 5000 I = 37 % <5000
364 46 180 40
365 27 58 13
366 22 56 6,7
367 44 38 37
368 36 30 31
369 54 139 37
370 24 26 8,7
371 10 26 9,1
372 39 65 22
373 56 113 24
374 54 271 34
375 116 146 68
376 46 95 34
377 24 44 28
378 77 83 43
379 63 48 92
380 46 40 69
381 46 97 44
382 42 39 64
383 58 53 110
384 129 167 78
385 4,22 1,12 4,26
386 8,34 0,97 11,7
387 9,4 2,0 4,9
388 105 467 30
389 15 23 6,3
390 10 1,2 15
391 19 4,2 14
392 2,5
393 I = 18 % I = 38 % 2000
308
П р и м е р № MMP-3 флуорогенен IC50 MMP-9 флуорогенен ICso MMP-2 флуорогенен IC50 . _
394 I = 26 % I = 15 % 2000
395 2200 I = 44 % 560
396 779 2290 362
ί ~397 ' 3200 I = 40 % Г 750
• 398
399
' 400
! 401
I 402
403 17 5,7 6,4
404
j 405 75 5,8 80
406 10,3 ' 1,7 17
407 69 36 39
408
409 12,3 1,9 30
410 104 44 80
411 116 213 27
412 84 41 10
413 39 109 10
I 414 37 15 79
415 12 1,2 34
416 9,5 2,5 23
417 32 12 3,7
418 305 89 420
! 419 6,7 0,85 31
Г 420 14 1,7 5,1
I 421 12 1,7 0,75
422 8,4 1,6 14
423 19 6,1 15
; 424
425 3,8 1,2 14
: 426 161 417 35
! 427 189 362 42
; 428 53 119 16
i 429 23 1,6 23
430 I = 28 % I = 37 % 419
431 38 50 16
432 1600 >1250 236
433 103 130 6,2
434 254 1140 61
435 39 107 8,1
436 158 519 286
437 50 366 15
438
439 I = 0 % I = 3 % I = 24 %
309
Пример № ММР-З флуорогенен 1С50 ММР-8 флуорогенен IC50 ММР-2 флуорогенен 1С50
440 58 380 43
441 38 Л 149
Г 442 2760 1 I = 40 % 962
443 1 = 20 % 1=16% 4610
444 <5000 <5000 43
Трябва да бъде отбелязано за горните таблици, че за значителна ММР инхибираща активност е необходима биарилната част - виж например пример 1 с бифенил в сравнение с пример 27 с фенил или· пример 200 с бифенил в сравнение с пример 253 с фенил. Забелязано е също.че литературният пример 254 с феноксиметил е с много ниска сила на действие. Показано е също, че докато 4-заместителят в пръстен А не е съществен за силата на действие, той трябва да води до значително подобряване на силата - виж примери 13 и 135 без заместители в сравнение с примери 1 и 114 със заместител хлор. Ясно е също, че увеличеният размер на заместителя R6 в частта Е води до повишена активност - виж пример 6 без заместител сравнен с пример 25 със заместител метил сравнен с пример 117 със заместения етил. Това е показано също и при сравнение на пример 293, в който Е представлява циклопропанов пръстен в сравнение с много поактивния пример 291 с циклобутанов пръстен. Само минимална активност, в най-добрия случай, е наблюдавана, когато съединението не е земестено нито в бифенилната, нито в частта Еткакто е в сравнителното съединение f
фенбуфен (първото нанесено в таблицата).
Инхибиране на туморни метастази при in vivo миши модели
310
Експериментален модел на метастаза на B16.F10 меланома:
Мъжки BDF1 мишки на възраст шест до осем седмици се инжектират в опашната вена с 1х 106 клетки от B16F10 меланома. Животните се дозират със съединенията интраперитонеално на -24 часа, - 3 часа, +24 часа и +48 часа относно времето на инжектиране на клетките.
Съединенията съгласно изобретението се прилагат като суспензия в PEG 400/Tween80(95:5 т/т), разредена до 4 mg/ml във физиологичен разтвор с фосфатен буфер. По същия начин на контролната група се прилага само носител. На 21 ден животните се убивати и се определя броят на белодробните метастази. Като се използгуват съединенията съгласно изобретението от примерите 86, 1 16, 268, 296 или 299, броят на метастазите се намалява между 38% и 49% в сравнение с контролите с носител.
Във втори опит животните се инжектират и дозират както в опита по-горе.Съединенията се прилагат орално, като суспензия в PEG 400/Tween80 носител, при 40 mg/kg. Броят на белодробните метастази се определя на 21 ден. Реззултатите са показани на фиг.1. Броят на метастазите се намалява спрямо броя,наблюдаван при нулевата контролна и третираната с носител групи.
Модел на спонтанна метастаза с меланома B16.F10 Мъжки BDF1 мишки на възраст шест до осем седмици се инжектират интердигитално в задното дясно стъпало с 1х106 клетки от миша меланома B16F10. На 21 ден от заразяването първичната туморна маса се отстранява. Животните се дозират веднъж дневно със съединенията съгласно иззобретението^като се започне на 23 ден след
311 инжектирането на клетките. Съединенията се прилагат орално като суспензия от 10 mg/kg в PBS/PEG400/Tween80. Животните се убиват и се определя броят на белодробните възли на 77 ден. Резултатите са показани на фиг.2. Броят на спонтанните метастази се намалява между 45% и 63% в сравнение с контролите с носител.
Инхибиране на малигнени асцити при ксенографски модел на човешка овариална карцинома SKOV-3.
Растеж на интраперитонеален SKOV-3 тумор.Третиране със съединения от изобретението
Женски мишки Balb/c nu/nu на възраст шест до осем седмици се инокулират интраперитонеално с 2х105 клетки от човешка овариална SKOV-3 карцинома. Животните се дозират веднъж дневно със съединенията съгласно изобретението от 3 ден до 21 ден след инокулирането. Съединенията се прилагат като орална суспензия в носител PEG/Tween. Животните се контролират ежедневно, крайният пункт на изследването е броят на оцелелите животни.
Резултатите са показани на фиг.З. Животните, третирани със съединенията съгласно изобретението.показват 3,8 кратно нарастване на броя на преживелите в сравнение с контролната група с носител.
Растеж на интраперитонеален SKOV-3 тумор. Третиране със съединения от изобретението в комбинация със Cisplatin.
Женски мишки Balb/c nu/nu на възраст шест до осем седмици се инжектират интраперитонеално с 1x106 клетки от човешка овариална карцинома SKOV-3. Животните се третират веднъж с 50 mg/m2 Cisplatin на ден 7 след инокулирането. Съединенията от изобретението се прилагат
312 по 20 mg/kg орално 1х дневно от ден 9 до смъртта на животните. Животните се контролират ежедневно и след смъртта теглото на тумора се определя и тъканите се събират за хистологично изследване.
При 20 mg/kg дози съединенията от изобретението в комбинация със цисплатин увеличават времето на преживяване > 4,6 пъти.
Инхибиране на увреждания на хрущялите при модел на остеоартрит у морско свинче
Остеоартрит се предизвиква по хирургичен път в лявата колянна става на морско свинче посредством частична медиална менисектомия съгласно методиката съобщена от A.M.Bendele, ’’Progressive chronic osteoarthritis in femorotibial joints of partial medial menisectomized guinea pigs”, Vet. Pathol. 1987, 24, 444-448. Седем от съединенията съгласно изобретението се разтварят при 15 mg/ml в носител от 10 mg/ml Tween 80,190 mg/ml PEG и 0,44 mg/ml етаноламин. Този концентрат се разрежда 1:1 с вода преди дозирането (крайна концентрация 7,5 mg/ml). На 5 -ия ден преди хирургията, всяко животно получава или изпитваното съединение плюс или само носителуприлагани чрез орални приеми всеки ден по 15 mg/kg (2 ml/kg) до хирургията и след това в продължение на четири седмици след хирургията (общо 33 дни на дозиране). При започване на дозирането и две седмици след това животните се претеглят и дозите на съответните съединения или носители се изчисляват и коригираъако е необходимо. В края на изследването животните се убиват чрез асфикция с СО2 и техните коленни стави се отстраняват, частично се изрязват и се поставят в 10% неутрално буфериран формалин. Обхватът на развитието
313 на увреждането на феморалната глава се измерва чрез подпомогнат от компютър анализ на повърхността й.
Избрани примери със съединения съгласно изобретението предизвикват инхибиране на увреждания на повърхността на оперирани стави на тези животни.получаващи съединението в сравнение с тези^получили само носителите.
както следва:
Пример № % Инхибиране на
86 0
100 37,8
1 16 0
145 46,4
197 18*
268 53
296 31
299 28
* Средна стойност от няколко отделни опита
ТАБЛИЦА
ПРИМЕР
СЪЕДИНЕНИЕ
Наименование съгласно Chemical Abstracts (СА)
1.
[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а(2-метил пропил )-у-оксо2.
[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а(2-метилпропил)-у-оксо-, (S)3.
[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а(2-метилпропил)-у-оксо-, (R)4.
[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-р(2-метилпропил)-у-оксо-, (S)5.
[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-р(2-метилпропил)-у-оксо-, (R)314 [1,1 '-Бифенил]-4-бута нова [1,1Бифенил]-4 -бута нова [1,1'-Бифенил]-4-бутан ова [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова [1,1 '-Бифенил]-4-бутан ова [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова оксокиселина,4'-хлоро-у-оксокиселина, 4'-бромо-у-оксокиселина,4'-флуоро-у-оксокиселина, 2'-флуоро-у-оксо киселина, 2'-хлоро-у-оксокиселина, 2',4'-дифлуоро-у[1,1 '-бифенил]-4-бутанова киселина
3'-хлоро-у-оксо [1,1 '-Бифенил]-4-бутан ова киселина а-(2-метилпропил)у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутан ова киселина,
4'-бромо-а-(2метил пропил )-у-оксо[1,1Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-флуоро-а-(2метил пропи л)-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-етил-ос-(2метил пропил )-у-оксо[1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина,
2'-флуоро-а-(2ме тил пропил )-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутан ова киселина,
2'-хлоро-а-(2метилпропил)-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутан ова киселина,
4'-метокси-а-(2ме тил пропил )-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,2',4'-дифлуоро-а-(2метил пропи л)-у-оксо
1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-метил-а-(2 ме тил пропил )-у-оксо[1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-(2-метилпропил)315 у-оксо-4г-пентил[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а-(2метилен)-у-оксо[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина
2'-хлоро-сс-(2метилен )-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а- (2метил)-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-у-оксо-апентилБензенбутанова киселина,
4-хл оро-а-( 2-метил пропил )-γоксоБензенбутанова киселина, 4-метил-а-метилен-у-оксо2-Бутенова киселина,
4-(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил-4оксо-, (Е)2-Бутенова киселина.
4-[4-(4-хлорофенокси)фенил]-4оксо- (Е)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хидрокси-а-(2метил пропил )-у-оксокиселина,
4'-хлоро-р-метилену-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-ухидрокси-а-( 2-метил пропил)[1,1 '-Бифе нил] -4 -бута но в а киселина
4'-хлоро-ухидрокси-а-( 2-метил пропил )2(ЗН)-Фуранон, 5-(4'-хлоро[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)дихидро-
3-(2-метилпропил )-
2(ЗН)-Фуранон, 5-(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)дихидро-
-(2 -метил пропил )316
Етанон, 1 -(4'-хлоро[1,1'-бифенил]-4-ил [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-ухидрокси-ос-метилен [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-у-хидрокси[1,1 '-Бифенил] -4-бутанова киселина
4'-йодо-у-оксоа-(3-фенилпропил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-йодо-а-(2мети л пропи л-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-(3-етокси-3оксо-1 - пропенил)-у-оксо-а-(3-фенилпропил)-, (Е) [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-(2 карбоксиетенил)-у-оксо-а-(3-фенилпропил)-, (Е) [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, оксопропил )-а-(3-фенилпропил ) [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-(3-етокси-34'-(2карбоксиетил )-а-(3-фенилпропил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-циано-а-(2метил пропил )-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-[[(1, Г-диметилетокси) карбон ил ] ами но]-у-оксо-а-(3-фенилпропил ) ди метил етил)-у-оксо-а-(3-фенил пропил ) [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,4'-[[[( 1, Г диметилетокси) карбон ил]амино] метил ]-у-оксо-а-(3 фенилпропил) [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,4'-(цианометил)-у оксо-а-(3-фенил пропил )317 [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-(метилтио)-уоксо-а-(З-фенилпропил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-(2-хлороетокси)у-оксо-а-(З-фенилпропил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-(хидроксиметил)у-оксо-а-(3-фенил пропил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-(2-хидроксиетокси)-у-оксо-а-(З-фенилпропил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-етенил-у-оксо-а[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-циано-у-оксо-а(3 -фенил пропил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-а-(3фенил пропил )-4'-( 1 Н-тетраззол-5-ил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-амино-у-оксо-а(3-фен ил пропил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-(аминометил)-уоксо-а-(3-фенил пропил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-(диметиламино)-уоксо-а-(3-фенил пропил )-
2-Пиридинбутанова киселина, 5-(4-етилфенил)-а-(2 метилпропил )-у-оксо[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-а-(3фе нил пропил) -4' -(трифлуорометил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,4'-нитро-у-оксо-а(3-фен ил пропил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,3',4'-(дихлоро)-а-(2фе нил пропил )-у-оксо318 [1,1'- Бифенил] -4- бута нов a оксо-ос-(3 -фенил пропил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова оксо-а-(3 -фенилпропил)[1,1'-Бифенил]-4-бутан ова оксо-а-(3-фенил пропил )Бензенпентанова киселина, тиенил)фенил]-2-оксоетил]· 2-Фуранкарбоксилна киселт киселина,3',4'-дихлоро-укиселина,3',5'-дихлоро-укиселина,4'-(ацетилокси)-уа-[2-[4-(5-хлоро-2на, ,5-[4-(3-карбокси-1-оксо6-фенилхексил)фенил]Бензенпентанова киселина, а-[2-оксо-2-[4-(3пиридинил)фенел]етил]Бензенпентанова киселина, а-[2-оксо-2-[4-[6(пен тил окси)-3-пиридин ил ]фе нил ]етил] [1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-4'(пен тил тио)-а-(3-фенил пропил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутан ова киселина,4'метокси-у-оксо-а[1,1 '-Бифенил]-4-бутан ова киселина,3'-хлоро-4'-флуороу-оксо-а-(3-фенил пропил )[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина,4'-етокси-у-оксо-аБензенпентанова киселина а-[2-оксо-2-[4-(3тиенил)фенил]етил][1,1 '-Бифенил]-4- бутанова кисел ина,2',4'-дихлоро-уоксо-α-(3-фенил пропил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-формил-у-оксо-а319 [ 1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-а-(3фенилпропил)-3',5'-бис(трифлуорометил )Бензенпентанова киселина, а-[2-оксо-2-[4-(2тиенил)фенил]етил][ 1, г-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-а-(3фе нил пропил )-3'-(трифлуорометил) [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова (3-фенилпропил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова ос-(3-фенил пропил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 2'-формил-у-оксо-акиселина, 4'-хидрокси-у-оксокиселина, у-оксо-а-(3фе нил пропил )-4'-пропокси[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-4'(пентилокси)-ос-(3-фен ил пропил )[1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-4' (пе н тил окси)-ос-(3-фенил пропил )-,(S) [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-4' (пентилокси)-ос-(3-фенилпропил)-, (R)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-(хексилокси)-уоксо-α-(3-фенил пропил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-бутокси-у-оксо-а(3-фен ил пропил )[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-4' (фе нилпропокси)-ос-(3-фенил пропил ) [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-( 1 -метилетокси) у-оксо-а-(3-фен илпропил)[ 1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-(хептилокси)-уоксо-α-(3-фенилпропил)320 [1.1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'(циклохексилметокси)-у-оксо-а-(З-фенилпропил)[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, п ропокс и )-у-оксо-а-(3-фенил пропил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, фе нил пропил )-4'-( 2-пропенилокси)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, бутокси)-у-оксо-а-(З-фенилпропил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина метокси )-у-оксо-а-(3-фенил пропил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, пропокси )-у-оксо-а-( 3-фе нил пропи л)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, (фенилметокси)-а-(З-фенилпропил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, (фе нил метокси)-а-(3-фе нил пропил)-, ll, 1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, (фе нил метокси)-а-(3-фе нил пропил)-, [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина (фен илетокси)-а-(3-фе нил пропил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-(2-метилу-оксо-а-(34'-(3-метил4'-(циклопропил4'-( 1 -етилу-оксо-4'у-оксо-4'(Siу-оксо-4'(R)у-оксо-4'4'-[(4-метилфенил) метокси]-у-оксо-а-(3-фе нил пропил )[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-а-(3фенил пропил )-4' - [[4-(трифлуорометил)фенил] метокси] [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-[(4-метоксифенил )мето кси]-у-оксо-а-(3-фенил пропил)-
321 фе н и л) метокси]-у-оксо-α-(3-фе н ил пропил) -
107. [ 1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-[(4-флуорофенил)метокси]-/-оксо-а-(3-фенилпропил)-
108. [ 1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-(децилокси)-уоксо-а-(3-фенил пропил )-
109. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-а-(3- фен ил пропил )-4'-(3 -пиридин ил метокси)-
110. [ 1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-а-(3- фенил пропил )-4'-(2-пиридинил Метокси)-
111. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-а-(3- фенилпропил)-4'-(4-пиридинилметокси)-
112. [ 1,1'-Бифенил]-4-бутанова карбон ил )фенил] метокси]-
113. [ 1,1'-Бифенил]-4-бутанова карбоксифенил] метокси]-у
114. [ 1,1 '-Бифенил]-4-бутанова (3-фенилпропил)-
115. [ 1,1'-Бифенил]-4-бутанова (3-фенилпропил)-, (R)-
116. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова (3-фенилпропил)-, (S)-
117. [ 1, 1'-Бифенил]-4-бутанова оксо-
118. [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова пропил-
119. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова
2-пропенил-
120. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-[[4-(амино-оксо-а-(3-фенил пропил )киселина, 4'-[4оксо-α-(3-фенилпропил )киселина, 4'-хлоро-у-оксо-акиселина, 4'-хлоро-у-оксо-акиселина, 4'-хлоро-у-оксо-акиселина, 4'-хлоро-а-етил-укиселина, 4'-хлоро-у-оксо-акиселина, 4'-хлоро-у-оксо-акиселина, а-бутил-4'-хлоро-у322 fl, 1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-у-оксо-аоксо2-пропинил121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
134.
[1, Г-Бифенил]-4-бутанова у-оксо[1, Г-Бифенил]-4-бутанова оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова (2-фенилетил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова (2-фенилетил)[1,1'-Бифенил]-4-бутанова йодофенил)етил]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова йодофенил)етил]-у-оксо [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова йодофенил)етил]-у-оксо [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-а-хептил-
киселина, 4'-хлоро-а-децил-у
киселина, 4'-нитро-у-оксо-а-
киселина, 4'-циано-у-оксо-а-
киселина, 4'-хлоро-а-[2-(2-
киселина киселина киселина диметоксифенил)етил]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-а-[2-(34'-хлоро-а- [2-(44'-хлоро-а-[2-(3,54'-хлоро-у-оксо-афенил[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова (фенилметил)[ 1, Г-Бифенил]-4-бутанова (фенилетил)[ 1,1 '-Бифенил]-4-бутанова [ (триметилсилил)метил] [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова
киселина, 4'-хлоро-у-оксо-а-
киселина, 4'-хлоро-у-оксо-а-
киселина, 4'-хлоро-у-оксо-а-
киселина, 4'-бромо-у-оксо-а·
323 [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина >
у-оксо-а4'-амино-у-оксо-а-
135.
136.
137.
138.
139.
140.
141.
142.
143.
144.
145.
146.
147.
148.
(3-фенилпропил)[1, Г-Бифенил]-4-бутанова (2-фенилетил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, киселина фен ил е тил) -4' -[[фенил метокси) карбон ил] амино] [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-[[1,1-диметил е то кс и) карбон ил ] ами но]-у-оксо-а-( 2-фенилетил ) [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова оксо-а-(2-фенилетил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, киселина, у-оксо-4'-[( 1 оксопентил)амино]- а-(2-фенилетил) [ 1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-[(3,3-диметил-1 оксобути л)ами но]-у-оксо-а-(2-фенил етил ) [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[2-[2 (метоксикарбонил)фенил]етил]-у-оксо [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-[2-(2 карбоксифенил)етил]-4'-хлоро-у-оксо[ 1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[2-[2 [(диетиламино)карбонил]фенил]етил]-у-оксо[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[2-[3[(диетиламино)карбонил]фенил]етил]-у-оксо-, (S)[ 1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[2-[3[(диетиламино)карбонил]фенил]етил]-у-оксо-, (R)[ 1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[2-[2 [(бутиламино)карбонил]фенил]етил]-у-оксо[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-[2-(3
324 карбоксифенил)етил]-4'-хлоро-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-ос-[2-[3[(диетиламино)карбонил]фенил]етил]-у-оксо[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-[2-[2[(бутил амино) карбон ил]фенил]етил] -4'-хлоро-у-оксо[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[2-[4[(диетилам и но) карбон ил]фенил]етил]-у-оксо[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-[2-[3 [(бутил амин о)карбонил]фен ил]етил]-4'-хлоро-у-оксо [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-[2-(4карбоксифенил)етил]-4'-хлоро-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова а-(2-фенилетил)[1,1'-Бифенил]-4-бутанова ос-(2-фенилетил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова (2-фенилетил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова фе нил е тил) -4'- пропокси[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова
киселина, 4'-метокси-у-оксо-
киселина, 4'-хидрокси-у-оксо
киселина, 4'-етокси-у-оксо-а-
киселина, у-оксо-а-(2-
киселина, у-оксо-4'-
(пентил окси)-а-(2-фенил етил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина оксо-ос-(2-фенил етил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хексилокси-у4'-бутокси-у-оксо-а (2-фенилетил)1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-ос-(2фенилетил)-4'-(фенилметокси)-
1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина, ос-[2-(3325 йодофенил)етил]-у-оксо 4'-(пентилокси)-
163. 1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-[2-(3- йодофенил)етил]-у-оксо 4'-(фенилметокси)-
164. 1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-[2-[3-[(диетил- амино)карбонил]фенил]етил]-у-оксо
165. 1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-(пентилокси)а-[2-[3-[(диетиламино)карбонил]фенил]етил]-у-оксо 4'-(фенил метокси)-
166. 1,2-Пиролидиндикарбоксилна киселина, 3-[(4'-хлоро[1, Гбифенил]-4-ил)карбонил]-, 1 -(фенилметил) естер, (2Sтранс)-
167. 1,2-Пиролидиндикарбоксилна киселина, 3-[(4'-хлоро[1,Г- бифенил]-4-ил)карбонил]-, 1-(фенилметил) естер, (2'Rтранс)-
168. 1_-Пролин,3-[(4'-хлоро[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]- 1- [[(фенилметил)амино]карбонил]-, транс-
169. 1_-Пролин,3-[(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил]-1 - (1-оксо-3-фенилпропил)-, транс-
170. 1_-Пролин,3-[(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил](фенилацетил)-, транс-
171. 1_-Пролин,3-[(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил] -1 (3,3-диметил-1 - оксобутил)-, транс-
172. 1,2-Пиролидиндикарбоксилна киселина, 3-[(4'-хлоро[1,1 бифенил]-4-ил)карбонил]-, 1 -(2метилпропил) естер, (23-транс)-
173. Ь-Пролин,3-[(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил]-1 [(фениламино)карбонил]-, транс-
174. 1,3-Пиролидиндикарбоксилна киселина, 4-[(4'-хлоро[1, Гбифенил]-4-ил)карбонил]-, 1-(фенилметил) естер, транс326
З-Пиролидиндикарбоксилна киселина, 4-[(4'-хлоро[ 1,1 бифенил]-4-ил)карбонил]-, 1 -(фенилметил) естер, трансБицикло[2.2.1]хепт-5-ен-2-карбоксилна киселина, 3-[(4'-
175.
176.
177.
178.
179.
180.
181.
182.
183.
184.
185.
186.
187.
188.
хлоро[1, Г-би фенил]-4-ил) карбон и л]-, (2-ендо,3-екзо)Бицикло[2.2.1]хепт-5-ен-2-карбоксилна киселина, 3-[(4' хлоро[1,1 '-бифен ил]-4-ил) карбон ил]-, (2-екзо,3-ендо)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова (3 -фенил пропил )-,(S)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова (4-фенил бутил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова (5-фенилпентил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова (6-фенилхексил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-бромо-у-оксо-а
киселина, 4'-хлоро-у-оксо-а-
киселина, 4'-хлоро-у-оксо-а-
киселина, 4'-хлоро-у-оксо-а-
киселина, а-([1-1,1'-
бифен ил]-4-ил метил )-4'-хлоро-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, (З-фенил-2-пропенил)-, (Е)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, метилфенил)пропил]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, хлорофенил)пропил]-у-оксо[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, метоксифе нил) пропил ]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, метоксифенил)етил]-у-оксо[1,1Бифенил]-4-бутанова киселина, метокси фенил )етил]-у-оксо4'-хлоро-у-оксо-а4'-хлоро-а-[3-(44'-хлоро-а- [3-(44'-хлоро-а-[3-(44'-хлоро-а-[2-(44'-хлоро-а-[2-(3327 [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
I
4'-хлоро-у-оксо-а-
189.
190.
191.
192.
193.
194.
195.
196.
197.
198.
199.
200.
201.
202.
[ 1,1 '-Бифенил]-4-бутанова [2-(фенилметокси)етил][1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, киселина, метоксиетокси)метил ]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова [(фенил метокси)метил] киселина, киселина
4'-хлоро-у-оксо-а4'-хлоро-а-[(24'-хлоро-у-оксо-(х4'-хлоро-а-[[(2
2диметил -1 - оксо пропил )тио]метил]-у-оксо[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[[(2 диметил -1 -оксопропил)тио]метил]-у-оксо2[1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[[(2 диметил-1 - оксоп роп ил )тио] метил]-γ-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова [(фенилтио)метил][1,1 '-Бифенил]-4-бутанова [(фенилтио)метил]-, (S)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова [(фенилтио)метил]-, (R)[ 1,1 '-Бифенил]-4-бутанова [(тиенилтио)метил][1,1 '-Бифенил]-4-бутанова метил]-4'-хлоро-γ-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова
2киселина, киселина киселина, киселина, киселина, киселина
4'-хлоро-у-оксо-а4'-хлоро-у-оксо-а4'-хлоро-у-оксо-а4'-хлоро-у-оксо-аа-[(ацетилтио)4'-хлоро-а- [[[(4метоксифенил )метил]тио]метил]-у-оксо[ 1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-[(бензоилтио)метил]-4'-хлоро-у-оксо328 [1,1 '-Бифе нил]-4-бута нова киселина,
4'-хлоро-у-оксо-а[1,1'-Бифе нил]-4-бутан ова киселина
4'-хлоро-[[(4хидроксифенил)тио] метил ]-у-оксо [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, [ [(2-фенилетил )тио] ме тил] [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-у-оксо-а4'-хлоро-а-[[(4метокси фенил ) тио] метил]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'хлоро-у-оксо-а[[(3-фенил пропи л)тио] ме тил][1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а- [[(4флуорофен ил )тио] метил ]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а- [[(4хл орофен ил )тио] метил]-у-оксо[1, Г-Бифе нил]-4-бутан ова киселина а-[[(4бромофенил)тио]метил]-4'-хлоро-у-оксо[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а-[[(4метил фенил )тио] метил ]-у-оксо[ 1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а-[[(4етилфенил)тио]метил]-у-оксо[1
1'-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а-[[[(4(1 '-ди метил етил )фе нил] тио] метил ]-у-оксо[1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а[ [(циклохексилтио) метил]-у-оксо [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, диметоксифе нил )тио] метил]-у-оксо [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-а-[[(3,44'-хлоро-а-[[(3,4дихлорофе н ил)тио] метил ]-у-оксо329 [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[[[2(хидрокси метил )фе нил ] тио] ме тил] -у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-а-[[(2флуорофенил)тио]метил]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина а-[[(2-(бромофенил)тио]метил]-4'-хлоро-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-а.- [[(2ети л фенил )тио] метил ]-у-оксо[1, Г-Бифенил]-4-бутан ова киселина
4'-хлоро-а-[[[2-( 1 метилетил )фен ил ] тио] метил ]-у-оксо[1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-у-оксо-а[(4- пиридин илтио)метил][1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина а-[[[4-(ацетиламино)фенил]тио]метил]-4'-хлоро-у-оксо[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[[(4нитрофенил)тио]метил]- у-оксо[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-[[[4-(2-карбоксиетил)фенил]тио]метил]-4'-хлоро-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а- [(2нафталенилтио)метил]- у-оксо[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-а-[( 1 нафталенилтио)метил]- у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина а-[[(3-бромофенил )тио] метил]-4'-хлоро-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а- [[(2метоксифенил )тио]метил]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а- [[(2330 хлорофенил )тио] метил]-γ-оксо [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а-[[(3метилфенил)тио] метил ]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-ос-[[(2метилфе нил )тио] метил]-γ-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-[[(2~карбоксифе нил) тио] метил] -4'- хлоро-γ-оксо [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-ос-[[(3метоксифе нил )тио] метил ]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-ос- [[(3,5диметилфен ил)тио] метил]-γ-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-γ-оксо-а[ [[(З-(трифлуорометил)фе нил] тио] метил ][1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[[[(4(метоксикарбонил)фе ни л]тио] метил ]-у-оксо[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-[[[(4(карбоксиметил)фенил]тио]метил]-4'-хлоро-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-а-[[(1 метилетил)тио]метил]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-ос- [[(1хидроксифенил)тио]метил]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-у-оксо-ос[(в-хинолинилтио)метил][1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-ос-[[(3хлорофенил )ти о]ме тил]-у-оксо [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина флуорофенил)тио]метил]-у-оксо [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-ос-[[(34'-хлоро-ос-[[[(2331 (метокси карб он ил )фе нил]тио] метил ]-у-оксо[1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-метилу-оксо-а-(фбнилтио)[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлороу~оксо-а-[(фенилсулфинил)метил]-, стереоизомер [ 1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлороу-оксо-а-[(фенилсулфинил)метил]-, стереоизомер [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлороу-оксо-а-[(фенилсулфинил )метйл]-, стереоизомер [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлороу-оксо-а-[(фенилсулфинил)метил]-, стереоизомер [1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[[[2 [(метиламин о)карбонил]фенил] тио] метил]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова а-(фенилтио)[1, Г-Бифенил]-4-бутанова а-[(фенил ме тил) тио]Бензенбутанова киселина, у-оксоБензенбутанова киселина, хлорофенокси-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова β- [(2-тиенил тио) метил ][1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-у-оксокиселина, 4'-хлоро-у-оксоа-[(ацетилтио)метил]-4-метил а-(ацетилтио)-4-(4киселина, 4'-хлоро-у-оксокиселина, 4'-хлорор-[[(2,2-диметил-1 -оксопропил)тио]метил]-у-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-у-оксоβ-[( фенил тио) метил]332
258. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, р-[(ацетилтио)метил]-4'-хлоро-/-оксо-
259. 1-Пиперазиноцетна киселина, а-[2-(4'хлоро[1,Гбифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-4-метил-, монохидрохлорид
260. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлороа-[(дифенилметил)амино]-у-оксо-, хидрохлорид
261. 4-Морфолиноцетна киселина, а-[2-(4'хлоро[1,1 бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-3,5-диметил-, хидрохлопид
262. 2Н-Изоиндол-2-пентанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[1,Гбифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-1,3-дихидро -1,3-диоксо -
263. [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлороа-[2-(диметиламино)етил]-у-оксо-, хидрохлорид
264. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлороа-[2-(диетиламино)етил]-у-оксо-, хидрохлорид
265. [1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро- а-[3-( диметил ами но) пропи л]-у-оксо-,трифлуороацетат
266. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро- а-[3-(метил тио) пропи л]-у-оксо-
267. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а.-[2-(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-3,5-дихидро-1,3-диоксо-
268. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[1,Гби фенил ]-4-ил )-2-оксоетил]-1,3-дихидро-1.3-диоксо-ДБ)-
269. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-1,3-дихидро -1,3-диоксо-,(Б)-
270. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-бромо[1,1'бифенил]-4-ил )-2-оксоетил]-1,3-дихидро -1,3-диоксо-
271. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, 1,3-дихидро-1,3диоксо-а-[2-оксо-2-[4'-(фенилметокси)[1,1 '-бифенил]- .
333
4-ил]етил]-
272. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина,1,3-дихидро-1,3диоксо-а-[2-оксо-2-[4'-(пентилокси)[1, Г-бифенил]4-ил]етил]-
273. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-етокси[ 1,1 бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-1,3-дихидро-1,3-диоксо-
276. 2Н-Изоиндол-2-пропанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[1,Гбифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-1,3-дихидро-1,3-диоксо-
279. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-[2-[(2-карбокси- бензоил)амино]етил]-4'-хлоро-у-оксо-
280. [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-[2-[(2-карбокси- бензоил)амино]етил]-4'-хлоро-у-оксо282.
[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а, адиметил-у-оксо283.
[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина
4'-хлоро-а, βдиметил-у-оксо-, (R’,R*)284.
[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хлоро-а, βдиметил-у-оксо-, (R*,S*)-
285. Циклохексенкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,Гбифенил]-4-ил)карбонил]-, транс-
286. Циклохексенкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1, Гбифенил]-4-ил)карбонил]-, цис-
287. Бензоена киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1'-бифенил]-4ил)карбонил]-
288. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[ 1, Гбифенил]-4-ил)карбонил]-, цис-
289. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1, Г- бифенил]-4-ил)карбонил]-, транс334
Циклобутанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[ 1,1 'бифенил]-4-ил)карбонил]-,цисЦиклобутанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1
Циклопропанкарбоксилна киселина
2-[(4'-хлоро[1
Гбифенил]-4-ил)карбонил]-,цисЦиклопропанкарбоксилна киселина
2-[(4'-хлоро[1
Гбифенил]-4-ил)карбонил] , трансЦиклопентанкарбоксилна киселина,
2-[(4'-хлоро[1
Гбифенил]-4-ил)карбонил]-5-(фенилтио)-, (1α,2β,5β)Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1 'бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(фенилтио)-, (1 α,2β,5α)Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1, Гбифенил]-4-ил)карбонил]-5-(фенилтио)-, [1 S-(1 α,2β,5β)]Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[ 1, Гбифенил]-4-ил)карбонил]-5-(фенилтио)-,[1 R-(1oc,2p,5p)]Бензоена киселина, 2-[[2-карбокси-3-[(4'-хлоро[[1,Гбифенил]-4-ил)карбонил]циклопентил]тио]-, 1- метилов естер, (1α,2α,3β)Бензоена киселина, 2-[[2-карбокси-3-[(4'-хлоро[[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил]циклопентил]тио]-, 1- метилов естер, (1S-(1a,2oc,3p)]Бензоена киселина, 2-[[2-карбокси-3-[(4'-хлоро[[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил]циклопентил]тио]-, 1 - метилов естер, [ 1 R-( 1 ос,2α,3β)]Бензоена киселина, 2-[[2-карбокси-3-[(4'-хлоро[[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил]циклопентил]тио]-, [ 1S(1α,2α,3β)]335
302. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,Гбифенил]-4-ил )карбонил]-5-[(4-флуорофенил)тио]-, (1 а, 2а, 5а)-
303. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,Гбифенил]-4-ил)карбонил]-5-[(4-флуорофенил)тио]-, (1α,2β,5α)-
304. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,Гбифенил]-4-ил )карбонил]-5-[(4-флуорофенил)тио]-, (1α,2β,5β)-
305. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил]-5-[(2-метилфенил)тио]-, (1 а, 2а, 5а)-
306. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил]-5-[(2-метилфенил)тио]-, (1 α,2β,5α)-
307. Бензоена киселина, 2-[[2-карбокси-3-[(4'-хлоро[[1,Гбифенил]-4-ил)карбонил] циклопентил] тио]-, 1 - метилов естер, (1α,2β,3α)-
308. Бензоена киселина, 2-[[2-карбокси-3-[(4'-хлоро[[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил]циклопентил]тио]-, 1- метилов естер,(1α,2α,За)]-
309. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1 бифенил]-4-ил)карбонил]-5-[(4-флуорофенил)тио]-, (1α,2β,5β)-
310. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,Гбифенил]-4-ил)карбонил]-5-[(4-хлорофенил)тио]-, (1α,2β,5β)-
311. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1'336 бифенил]-4-ил)карбонил]-5-[(4-хлорофенил)тио]-, (1 α,2β,5α)-
312. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил )карбонил]-5-(фенилтио)-, (1 α,2β,5α)-
313. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,Гбифенил]-4-ил)карбонил]-5-(фенилтио)-, (1 α,2β,5α)-
314. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-у-оксоа-[(фенилсулфонил)метил]-, (S)-
315. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-етокси[1, Гбифенил]-4-ил)карбонил]-5-(фенилтио)-, (1α,2β,5β)-
316. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-етокси[1,Гбифенил]-4-ил)карбонил]-5-(фенилтио)-, (1 α,2β,5α)-
317. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[[4'-(пентилокси)[1,1 '-бифенил]-4-ил]карбонил]-5-(фенилтио)-, (1α,2β,5α)-
318. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[[4'-(пентилокси [1,1 '-бифенил]-4-ил]карбонил]-5-(фенилтио)-, (1 α,2β,5β)-
319. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[[4'-(пентилокси)- [1,1 '-б ифе н ил]-4-ил] карбон ил]-5-(фенилтио)-, (1α,2β,5β)-( + )-
320. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[[4'-(пентилокси)[1,1 '-бифенил]-4-ил]карбонил]-5-(фенилтио)-, (1 α,2β,5β)-(-)-
321. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[[4'-(пентилокси)- [1,1 '-бифен и л]-4-ил]карбонил]-5- (фенилтио)-, (1 α, 2β,5α)-( + )337
322. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[[4'-(пентилокси)- [1,1 '-бифенил] -4-ил] карбон ил]-5-(фенил тио)-, (1 α,2β,5α)-(-)-
323. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-етокси- [1,1 '-бифенил]-4-ил]карбонил]-5-(фенилметил)-, (1α,2β,5β)-
324. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[[4'-(пентилокси)- [1,1 '-бифен ил]-4-ил] карбон ил]-5-(фенил метил)-, [ 1 S-(1 tx, 2 β, 5 β)]-
325. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[[4'-(пентилокси)- [1,1 '-бифен и л]-4-ил] карбон ил]-5-(фенил метил)-, [1 R-( 1 α, 2β,5β)]-
326. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[[4'-хлоро- [1,1 '-бифенил]-4-ил]карбонил]-5-(фенилметил)-, (1α,2β,5β)-
327. З-Циклохексен-1-карбоксилна киселина, 6-[(4'- хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил]-3,4-диметил-, транс-
328. З-Циклохексен-1-карбоксилна киселина, 6-[(4'- хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил )карбонил]-, транс-
329. 3-Циклохексен-1-карбоксилна киселина, 6-[(4'- хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил )карбон и л]-З-метил-, транс-
330. Бицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбоксилна киселина, 3-[(4'~ хлоро[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил]-, (2R*,3R*)-
331. Бицикло[2.2.2]окт-2-карбоксилна киселина, 3-[(4'- хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил )карбонил]-,транс-
332. [1,1'-Бифенил]-4-пентанова киселина, 4'-хлоро-β-метил-
6-оксо338 [1,1 '-Бифе нил]-4 -пентанова киселина
4'-хлоро-б-оксо[1,1 '-Бифенил]-4-пентанова киселина
4'-хлороβ, β-ди метил-δ-оксо[1,1 '-Бифе нил]-4-пентанова киселина
4'-хлоро-р-етилβ-метил-б-оксоЦиклопентаноцетна киселина, 1 -[2-(4'-хлоро[ 1, Гбифенил]-4-ил)-2-оксоетил][1,1 '-Бифенил]-4-пентанова киселина, 4'-хлоро-а,а диметил-б-оксо [1,1'-Бифенил]-4-пентанова киселина, 4'-хлоро-а (2-метил пропил )-б-оксоЦиклопентаноцетна киселина, 1 -[2-(4'-хлоро[1,1 'бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]Циклопентанпропанова киселина, 1 -[2-(4'-хлоро[1,1 'бифе нил]-4-и л)-кар бон ил][1,1 '-Бифенил]-4-пентанова а-(3-фенилпропил )[1,1 '-Бифенил]-4-пентанова (2-ме тил пропи л)-8-оксо[1,1'-Бифе нил]-4-пентан ова (3-фенилпропил)-
киселина, 4'-хлоро-5-оксо-
киселина, 4'-хлоро-у-
киселина, 4'-хлоро-5-оксо-у
'-бифенил]-4-ил)-6-фенил-
1-Хексанон, 1-(4’-бромо[1,1
3-(1Н-тетразол-5-ил)-
Фосфонова киселина, [1-[2-(4'-бромо[1, Г-бифенил]-4 ил)-2-оксоетил]-4-фенилбутил]-
2-Пиролидинкарбоксамид, 1 -[2-[2-(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-4-метил -1 -оксопентил]-М метил-, (2S)339
Бензенбутанова киселина,
4-(2-метил-4-оксазолил)-а- (2-метил пропи л)-у-оксоБензенбутанова киселина, а-(2-ме тил пропил )-4-( 2-метил-
4-тиазолил)-у-оксо-
Тиофенбутанова киселина, (3-фен ил пропил)-
2-Фуранбутанова киселина (3-фенил пропил )- [1,1 '-Бифенил]-4-бутан ова (3-фен ил пропи л)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова а-(3-фен ил пропил )[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова
5-(4-хлорофенил)-у-оксо-а-
5-(4-хлорофенил)-у-оксо-а
киселина, 4'-етинил-у-оксо-а
киселина, 4'-хексинил-у-оксо
киселина, 4'-(3-метокси-1 -
пропенил)-у-оксо-а-(3-фенилпропил)-, (Е)[1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-(3-метокси-1пропенил)-у-оксо-а-(3-фенилпропил)-, (Z)[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-(3метоксипропил)-у-оксо-а-(З-фенилпропил)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, оксо-а-(З-фенилпропил)-, (Z)[1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, (3-фен ил пропил )[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина,
4'-хексил-ау-оксо-4'-(2[1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, у-оксо-4'-(2фенплетенил-а-(3-фенилпропил)Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил-5-[( 1,3-дихидро-1,3-диоксо-2Н340 изоиндол-2-ил)метил], (1α,2β,5β)-
361. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,Гбифенил]-4-ил)карбонил-5-[( 1,3-дихидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил)метил], [18-(1α,2β,5β)]-
362. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1, Г- б ифе нил]-4-ил) карбон ил-5-[(1,3-дихидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил)метил], [1 R-( 1 α,2β,5β)]-
363. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил-5-[2-(4-метилфенил)етенил]-, [ 1 α,2β,5β(Ε)]-
364. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил-5-[(метоксиметокси)метил]-, (1 α,2β,5β)-
365. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил-5-[(фенил метокси)метил]-, (1 α,2β,5β)-
366. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,Гбифенил]-4-ил)карбонил-5-(феноксиметил)-, (1α,2β,5β)-
367. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(бензоилокси)метил]-5-[(4'-хлоро[1, Г- бифенил]-4-ил)карбонил-, (1 а, 2 β, 5β )-
368. 1,2-Бензендикарбоксилна киселина, 1-[[2-карбокси-
3-[(4'-хлоро[1,1'-бифенил]-4-ил) карбон ил] циклопентил]метил] 2-метилов естеп, (1α,2β,3α)-
369. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил-5-[(2-тиенилтио)метил], (1α,2β,5β)-
370. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(бензоиламино)341 метил]-5-[(4'-хлоро[ 1,1' - бифенил]-4-ил)карбонил-, (1 α, 2β ,5β)-
371. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1, Г- б ифен ил ]-4-ил) карбон ил-5-[[(2-мето ксиетокси)метокси]метил], (1α,2β,5β)-
372. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,Гбифенил]-4-ил)карбонил-5-[[(фенил метил )тио] метил], (1α,2β,5β)-
373. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1, Гбифенил]-4-ил)карбонил-5-[(фенилтио)метил], (1 α,2β,5β)-
374. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1, Гбифенил]-4-ил)карбонил-5-[(пропилтио)метил], (1α,2β,5β)-
375. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(2-бензотиазолил тио)метил]-5-[(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил-, (1 а, 2 β, 5 β )-
376. Бензоена киселина, 2-[[[2-карбокси-3-[(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил]циклопентил]метил]тио]-,
1-метилов естер, (1α,2β,3α)-
377. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,Г- б ифен ил ]-4-и л)карбон и л -5 -[[[(фенил метокси) карбон ил ]амино];метил], (1α,2β,5β)-
378. Бензоена киселина, 2-метил-, [2-карбокси-3-[(4'хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил]циклопентил] метилов естер, (1α,2β,3α)-
379. Бензоена киселина, З-метил-, [2-карбокси-3-[(4'хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил]ц,иклопентил]
342 метилов естер, (1α,2β,3α)-
380. Бензоена киселина, 4-метил-, [2-карбокси-3-[(4'хлоро[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил]циклопентил] метилов естер, (1 а,2β,За)-
381. Бензоена киселина, 2-метокси-, [2-карбокси-3-[(4'хлоро[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил]циклопентил] метилов естер, (1α,2β,3α)-
382. Бензоена киселина, 3-метокси-, [2-карбокси-3-[(4'хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил]циклопентил] метилов естер, (1α,2β,3α)-
383. Бензоена киселина, 4-метокси-, [2-карбокси-3-[(4'хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил]циклопентил] метилов естер, (1α,2β,3α)-
384. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(2-бензоксазолилтио)метил]-5-[(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил-, (1α,2β,5β)-
385. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил-5-[( 1,3-дихидро-4-нитро-
1.3- диоксо-2Н-из.оиндол-2-ил)метил], (1α,2β,5β)-
386. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[ 1,1 бифенил]-4-ил)карбонил-5-[(1,3-дихидро-5-нитро-
1.3- диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)метил], (1 α,2β,5β)-
387. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,Гбифенил]-4-ил)карбонил-5-[( 1,3-дихидро-1,3-диоксо2Н-бенз[Т]изоиндол-2-ил)метил], (1α,2β,5β)-
388. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[ 1, Гбифенил]-4-ил)карбонил-5-[(4-хлорофенокси)метил]-, (1α,2β,5β)343
389. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,Гбифенил]-4-ил)карбонил-5-[[( 1,3-дихидро-1,3-диоксо2Н-изоиндол-2-ил)окси]метил], (1α,2β,5β)-
390. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[ 1, Гбифенил]-4-ил)карбонил-5-[(5-хлоро-1,3-дихидро-6нитро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)метил], (1 α,2β,5β)-
391. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1 бифенил]-4-ил)карбонил-5-[(3,6-дихлоро-1,3-дихидро-
1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)Метил], (1α,2β,5β)-
392. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4-амино-1,3дихидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-5-[(4'хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил]-, (1α,2β,5β)-
393. Циклобутанкарбоксилна киселина, 2-(ацетилокси)-4[(4'-хлоро[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-, (1 а,2а,4а)-
394. Циклобутанкарбоксилна киселина, 2-(ацетилокси)-4[(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил]-, (1α,2β,4α)-
395. Циклобутанкарбоксилна киселина, 2-(ацетилокси)-4[(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбон ил]-, (1α,2α,4β)-
396. Циклобутанкарбоксилна киселина, 2-(ацетилокси)-4[(4'-хлоро[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-, (1α,2β,4β)-
397. Циклобутанкарбоксилна киселина, 2-[(ацетилокси)метил]-4-[(4'-хлоро[ 1,1' -бифенил ]-4-ил)карбонил]-, (1 α,2β,4α)-
398. Циклобутанкарбоксилна киселина, 2-[(ацетилокси)- . метил]-4-[(4'-хлоро [1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил]-, (1 α, 2α,4а)-
399. Циклобутанкарбоксилна киселина, 2-[(ацетилокси)метил]-4-[(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил]-,
344 (1α,2β,4β)-
400. Циклобутанкарбоксилна киселина,2-[(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил]-4-(хидроксиетил)-, (1α,2β,4β)-
401. Циклобутанкарбоксилна киселина, 2-[(ацетилокси)метил]-4-[(4'-хлоро[1, Г-бифенил]-4-ил)карбонил]-, (1α,2α,4β)-
402. Циклобутанкарбоксилна киселина,2-[(4'-хлоро[ 1, Гбифенил]-4-ил)карбонил]-[( 1,3-дихидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил)метил]-, (1 α,2β,4β)-
403. З-Фуранкарбоксилна киселина, 4-[(4'-хлоро[1,1'- бифен и л]-4-ил) карбон ил]-[(1,3-дихидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил)метил]тетрахидро, (1 α,3β,4α)-
404. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[2-[[2- (метоксикарбонил)бензоил]амино]етил]-γ-оксо-
405. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-1,3-дихидро-1,3-диоксо5-(фен ил метокси )-
406. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[1, Гбифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-1,3-дихидро-1,3-диоксо-
5-(пропокси)-
407. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[1,Гбифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-1,3-дихидро-1,3-диоксо-
4-(фен ил метокси) -
408. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, 5-амино-а-[2-(4'хлоро[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]~ 1,3-дихидро -1,3диоксо-
409. 2Н-Бенз|Т]изоиндол-2-бутанова киселина, -а-[2-(4'хлоро[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-1,3-дихидро -1,3345
ДИОКСО-
410. 1 Н-Бенз[бе]изохинолин-2(ЗН)-бутанова киселина, а-[2(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-1,3-диоксо-
411. 1-Пиролидинбутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[ 1,1 'бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-2,5-диоксо-
412. 1-Пиролидинбутанова киселина, а-[2-(4'-етокси[1,Гбифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-2,5-диоксо
413. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[1, Гбифенил]-4-ил)-2-оксоетил] -1,3,3а,4,7,7а-хексахидро-
1.3- диоксо-, цис-
414. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[1,1'бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-5-(1,1 -диметилетил)-1,3дихидро-1,3-диоксо-
415. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, 5,6-дихлороа-[2-(4'-хлоро[ 1,1 '-бифенил]-4-ил )-2-оксоетил]-1,3дихидро-1,3-диоксо-
416. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[1, Гбифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-1,3-дихидро-5-метил -1,3диоисо-
417. 2Н-Пироло[3,4-с]пиридин-2-бутанова киселина, а-[2-(4'хлоро[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)-2-оксоетил] -1,3-дихидро-
1.3- диоксо-
418. 1 Н-Бенз[бе]изохинолин-2(ЗН)-бутанова киселина, 6бромо-а-[2-(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-
1,3-диоксо-
419. 6Н-1,3-Диоксоло[4,5-1]изоиндол-6-бутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-5,7дихидро-5,7-диоксо346
420. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[1,1 бифенил]-4-ил)-2-оксоетил] -1, З-дихидро-5-хидрокси-1,3Диоксо-
421. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[ 1, Гбифенил]-4-ил )-2-оксоетил]-1,3-дихидро-4-хидрокси -1,3диоксо-
422. 2Н-14зоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[ 1, Гбифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-1.З-дихидро-5-метокси-1,3диоксо-
423. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[1, Гбифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-1,3-дихидро-4-метокси -1,3диоксо-
424. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'-хлоро[1, Гбифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-1,3-дихидро-1,3диоксо-5-[(2-тиен ил карбон ил)окси]-
425. 2Н-Изоиндол-2-бутанова киселина, 5-(ацетилокси)-а-[2(4'-хлоро[1,1 '-бифенил]-4-ил)-2-оксоетил]-1,3-дихидро-
1,3-диоксо-
426. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-у-оксо-а[2-(фенилтио)етил]-
427. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-сс- [2-[[(4-метоксифенил)метил]тио]етил]-у-оксо-
428. [ 1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-у-оксо-а[2-(фенилсулфинил)етил]-
429. 2Н-Бенз|Т]изоиндол-2-бутанова киселина, а-[2-(4'етокси[1,1 -бифенил]-4-ил )-2-оксоетил] -1,3-дихидро -1,3диоксо-
430. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, а-(ацетиламино)-4'347 хлоро-у-оксо-
431. 2Н-Изоиндол-2-хексанова киселина, 4'-хлоро-а-[2-(4'хлоро[1,1 - бифенил]-4-ил)-2-оксоетил] -1,3-дихидро-1,3диоксо-
432. [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[[[3- (метокси карбон ил) фенил] тио] метил]-у-оксо-
433. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[[(2,6диметилфенил)тио]метил]-у-оксо-
434. [1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-ос-[[[4флуоро-2-(метоксикарбонил)фенил]тио]метил]-у-оксо-
435. [ 1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[[[3[(диетиламино)карбонил]фенил]тио] метил]-у-оксо-
436. [1,1'-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[[[2[(диетиламино)карбонил]фенил]тио]метил]-у-оксо-
437. [1,1 '-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хлоро-а-[[[3- [ (ди метил амино) карбон ил ]фе ни л]тио] метил ]-у-оксо-
438. Бицикло[2.2.2]хепт-5-ен-2-карбоксилна киселина, 3-[[4'- (пентилокси)[1,1 - бифенил]-4-ил]карбонил]-, (2-ендо,
3-екзо)-
439. 1 -Циклопентен-1 -карбоксилна киселина, 5-[(4'-хлоро[1,1 бифенил]-4-ил)карбонил]-
440. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1бифе н ил ]-4-ил) карбон ил]-5-[(фенил метил )тио]-, (1 α,2β,5α)-
441. Циклопентанкарбоксилна киселина, 2-[(4'-хлоро[1,1 бифенил]-4-ил)карбонил]-5-[(фенилметил)тио]-, (1 α,2β,5β)-
442. 1-Циклопентен-1-карбоксилна киселина, 5-[[4'-(пентил
348 окси)[1,1 -б и фенил] -4-и л] карбон ил]-
443. 1-Циклопентен-1-карбоксилна киселина, 5-[[4'-(хексил окси)[1,1 - бифен ил ]-4-ил] карбон ил]-
444. [1, Г-Бифенил]-4-бутанова киселина, 4'-хидрокси-у-оксоа-[(фенилтио)метил]-
Други изпълнения на изобретението са очевидни за специалистите от настоящото описание и използването на изобретението,.както са описани тук. Ясно е, че описанието и примерите могат да се разглеждат само като пример за обхвата на изобретението съгласно приложените претенции.

Claims (5)

1. Съединения с обща формула (T)xA-B-D-E-G (I) в която
а)(Т)ХА означава заместена или незаместена
СОх(Т)х в които R1 означава Н или алкил с 1-3 въглеродни атоми.
всеки заместител
Т е независимо избран от групата:
*· к
халогени -F, алкил с 1-10 халоалкил алкенил с алкинил с
-(СН2)РО
-CI въглеродни атоми,
1-10 въглеродни атоми,
2-10 въглеродни
2-10 въглеродни където р е 0 или атоми, атоми, числата 1 -4
-алкенил-Q, където алкенилната част съдържа 2-4 въглеродни атоми и
350
Q е избран от групата арил с 6-10 въглеродни атоми, хетероарил с 4-9 въглеродни атоми и поне един Ν, О или S хетероатом, -CN, -СНО, -NO2, CO2R2, -OCOR2, -SOR3, -SO2R3, -CON(R2h, -SO2N(R2)2, -C(O)R2, -N(R2)2j -N(R2)COR2, -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2, -CHN4i -OR4 и -SR4, където
R2 означава H, алкил c 1-6 въглеродни атоми, арил c 6-10 въглеродни атоми, хетероарил с 4-9 въглеродни атоми и поне един Ν, О или S хетероатом, или арилалкил, в който арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, а алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми или хетероарилалкил, в който хетероарилната частсъдържа 4-9 въглеродни атоми и поне един Ν, О или S хетероатом, а алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми,
R3 означава алкил с 1-4 въглеродни атоми, арил с 6-10 въглеродни атоми, хетероарил.съдържаш, 4-9 въглеродни атоми и поне един Ν, О или S хетероатом, или арилалкил, в който арилната част сЪдържа 6-10 въглеродни атоми, а алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми или хетероарилалкил, в който хетероарилната част съдържа 4-9 въглеродни атоми и поне един Ν, О или S хетероатом, а алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми,
R4 означава Н, алкил с 1-12 въглеродни атоми, арил с 6-10 въглеродни атоми,
351 хетероарил ^съдържащ 4-9 въглеродни атоми и поне един Ν, О или S хетероатом, арилалкил, в който арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, а алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми или хетероарилалкил, в който хетероарилната част съдържа 4-9 въглеродни атоми и поне един Ν, О или S хетероатом, а алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми, алкенил с 2-12 въглеродни атоми, алкинил с 2-12 въглеродни атоми,
-(CqН2qО)rR5, където q е 1-3, г е 1-3 и R5 е Н, при условие, че q е по-голямо от 1 или Rs е алкил с 1-4 въглеродни атоми или фенил,
-(СНгЬХ, където s е 2-3 и X е халоген или
-C(O)R2, при условие, че ненасищането в частта, която е свързана към
Q или която е част от Q.e разделено от N, 0 или S на Q с поне един въглероден атом и х е 0, 1 или 2,
Ь) В означава ароматен или хетероароматен пръстен, избран от групата:
352 i X J;-X ‘ В ДВфИНИраН Ks.’'7‘J· “440'3.,
ϋ) M GSHSGjSiEsi 4'34 - Z - &
е означава вери’= с η въглеродни атотли5 носеща
Gavs:'“ZeGZ zzz ссразуват спите или неспиро простели., е кси
/.
лт./ са свързани и който и да s лежащ между тях атом от веригата
3-7-членен пръстен./ Р) една група R3 е свързана naw
353 веригата, върху което тази фута rs се намира и заедно с Еъо.еретел Ф атаифи) от веригата, към който е свързана тази Rs група и κοζτ: / да xi атоми от веригата образуват 2-ллленен пръстен.
η е 2 или 3, m е числото 1-3,на въглеродните атоми на вситои -2 тупи е най-малко два, всяка група R® е независимо избрана от ступата заместители, * алкил с 1-Ш въгла: вони атоми, при условие, · -. ·' таъота=ъ~ е фенил, В пръстенъ в в втален, го е у п е 2 и ал / - - -. мета е разположена върху sons, въглеродния а ом та:ж: та о~та. В, :таеа и е или 2, нотата» ептаотатата: алкилдта група в оазто:с-ое-н таи оста въглероден атом по стаеше-та на посетената, -.-о 2, тотава стометатата алкилоаа група съдър-на МО въглахдки адма, * арил с 6-1 0 въглео :дни атоми, при условие, - в тоъстенът е фенил, В пръстенъ“ е сенилеи, арилзеата тоута в фенил, п s
2 ? та е в или 2, тогава гп е ί или 2 * хетероарил, съоъетка„ л-S' вьглеродта атоми и л: -в вой- ’ Р В» или S кетероатом, с тоеа изп/.с-вние, че агм споменаето' =. пръстен е фенил, споменатият Е гълтан е фтанилен, п в 2 и м в р * арилалкил, в койт·: доилната част съдържа Ел' ’ъглародни атоми, а алкидната тост съдържа 1-5 въглеродни атоми, * хетероарилалкил, в който' хетерс»арилнава нает оъгъстта л.с; въглеродни атоми и гюме един 2, О или S хетероатом, а аок/оката -аст съдържа; 1-8 въглеродни атоми, * алкенил с 2-22 въглеродни атоми, * арилалкенил, е кей-·: арилката част съдържа Ел ; въглеродни атоми, алкенилната част съдържа 2-5 въглеродни атоми,
354 * хетероарилалкенил, в който хетероарилната част може да съдържа 4-9 въглеродни атоми и поне един Ν, О или S хетероатом, а алкенилната част съдържа 2-5 въглеродни зтом и, * алкинил с 2-10 въглеродни атоми, * арилалкинил, в който арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, а алкинилната част съдържа 2-5 въглеродни атоми * хетероарилалкинил, в който хетероарилната част съдържа 4-9 въглеродни атоми и поне един Ν, О или S хетероатом, а алкинилната част съдържа 2-5 въглеродни атоми, * -(ChDtR7, където t е 0 или числата 1-5 и
О
354 * хетероарилалкенил, в който хетероарилната част може да съдържа 4-9 въглеродни атоми и поне един Ν, О или S хетероатом, а алкенилната част съдържа 2-5 въглеродни атоми, ' алкинил с 2-10 въглеродни атоми, * арилалкинил, в който арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, а алкинилната част съдържа 2-5 въглеродни атоми * хетероарилалкинил, в който хетероарилната част съдържа 4-9 въглеродни атоми и поне един Ν, О или S хетероатом, а алкинилната част съдържа 2-5 въглеродни атоми, * -(CH2)tR7, където t е 0 или числата 1-5 и
R7 е избран от групата
О 0 о
355
356
R8 е избран от групата:
алкил с 1 до 12 зъгледддни атоми, арил с 6 до 1G въглеродни атоми, хетероарил, съдържах 4-9 въглеродни атоми и по:-ь един; л
Z £ хетераатом, арилалкил, е който доилната част съдържа ΐ въттерсдни τ л..,- / а алкилната част съдържа -·' въглеродни атоми, хетероарилалкил, е който арилната част съдържа 4-9 гдни атоми и поне един Сч, j· или © хетероатом, а злкил.-.атй част лъдъжто 1-4 въглеродни 8~оми и
-22Сфй&, където й&: з-ачава алкил д 2=: £Ъ'\в:сд-л атоми, а:ил : ?<£ въглеродни атоми, хетероарил, съдържащ, 4-9 Еъжерстни -. -· и пече един IR, С или Е хатезоатсм, или атола. мил з кс/тс м / ласо съдържа омо въд.еродни атоми, хетоттоол., гъдъсхащ, : въжезодж атоми и пдне еди- 2, О или £ ??зте: ратом, а а/.хил-г^а м.м дъдътока 1-4 въглеродни атоми, ν a Ζ или число от 1 дд 4 оди условие, че кога» спомена ;идг Д пръжън в фж-ил, споменатият В пръстен е ф>енилан, met и η е 2, тогз.ва ν е числ: от . . ζ·. когато й8 е арил или хетдд гадил и прм условие, че
- косато R8 е -2(p7s, Ζ е -S- или -С-,
- когато Ζ е R може да бъде -(CqH2qM). =.о където еди Р? са дефинирани по-горе и
- когато А пръстено е фенил, Е' пръстенът е бънилен, ж « f п е 2 и v е Q, тогава х е 1 или £ и w означава ч мелето : д© з,
R10 означава алкил ο 1 до> 2 въглеродни атоми
357 и при условие, че арилната или хетероарилната част на всяка от Т или R6 групите в даден случай може да носи до два заместителя, избрани от групата, включваща -(CH^yC(R11 -(CHgJyOR11, -(CH^ySR11, -(CH^ySf -(СНДЯВ'1^ -(СНДМРПООЙ12
-W';
;ащ/ аминокиселини и фармацевтично нециклични приз приемливи соли една част от1 А и 3 съдържа тиофенов пръстен
4.
5.
че в частта е п
359 m е 2 или 3 и когато m е 2, двете R6 групи са независими заместители, или заедно образуват спиропръстен или едната
R6 група е независим заместител, а другата образува спиропръстен и когато m е 3, две групи R6 са независими заместители, а едната образува пръстен или две групи образуват пръстен, а една група R6 е независим заместител или три групи R6 са неависими заместители.
14. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че m е 1 или 2 и когато m е 1, групата R6 образува неспиропръстен, когато m е 2, две групи R6 заедно образуват неспиропръстен или една група R6 е независима, а другата образува неспиропръстен.
15. Съединение съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че частта Е е избрана от групата където а е 0,1 или 2, b е 0 или 1, с е 0 или 1, d е 0 или 1, c+d е 0 или 1, е е 1-5, g е 3-5, i е 0-4, k е 0-2, общият брой на
360 групите R6 е 0, 1 или 2, U означава О, S или NR1 и ζ е 1 или 2, всяка група R14 е независимо избрана от групата * алкил с 1-9 въглеродни атоми, * арилалкил, в който алкилната част съдържа 1-7 въглеродни атоми и арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, * алкенил с 2-9 въглеродни атоми, * алкенил.заместен с арил, където алкенилната част съдържа 2-4 въглеродни атоми и арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, * алкинил с 2-9 въглеродни атоми, * алкинил,заместен с арил, където алкинилната част съдържа 2-4 въглеродни атоми и арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми, * арил с 6-10 въглеродни атоми, * -COR2, * -CO2R3, * -CON(R2)2, * -(CH2)tR7, където t е 0 или число 1-4 и * -(CH2)VZR8, където ν е 0 или число 1 до 3 и Ζ означава -S- или -О-.
16. Съединение съгладно претенция 15, характеризиращо се с това, че има формула в която индексът х е 1 или 2, един заместител Т е локализиран на 4 място на пръстена А, съответно на точката на свързване между А и В пръстените, е означава 2 или 3.
361
17. Състав с матрична металопротеазна активност, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
18. Метод за лечение на хора, за постигане на ефект на облекчаване на остеоартрит, ревматоиден артрит, септичен артрит, болести на периодонта, улцерация на корнеята, протеинурия, аневризма на аортата, дистрофобна epidermolysis bulbosa, заболявания водещи до възпалителни процеси, остеопения с медиатор ММР, болест на темпорално-мандибуларната става или заболявания на нервната система с демиелация, забавяне развитието на туморни метастази или на дегенеративна загуба на хрущял вследствие на травматично увреждане на ставите, намаляване на коронарна тромбоза от разкъсана атеросклерозна плака, или подобрен контрол над раждания, характеризиращ се с това, че се прилага количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефикасно да инхибира активността наймалко на една матрична металопротеаза у човека,
19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че се достига ефект на облекчаване на остеоартрит.
20. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че се достига ефект на забавяне развитието на метастази.
21. Съединение с обща формула (Т)х
362 където Е оначава
Т означава заместител и х е 1 или 2.
22. Съединение съгласно претенция 1, характерииращо се с това, че е избрано от следните:
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-2-(фенилтио- метил)бутанова киселина,
4 -[4 -(4-хлорофенил )фе нил]-4-оксо-23-(фе нил тио- метил)бутанова киселина,
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-2К-(фенилтио- метил)бутанова киселина,
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-2-(3-фенилпропил)бутанова киселина,
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-2К-(3-фенилпропил)бутанова киселина,
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-25-(3-фенилпропил)бутанова киселина,
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-2-[2-(3-М, Nдиетилкарбамоилфенил]бутанова киселина,
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-25~[2-(3-М, Nдиетилкарбамоилфенил]бутанова киселина,
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-2К-[2-(3-М, Nдиетилкарбамоилфенил]бутанова киселина,
4-[4-(4-пентилоксифенил)фенил]-4-оксо-2-(3-фенилпропил)бутанова киселина,
4-[4-(4-пентилоксифенил)фенил]-4-оксо-25-(3фенилпропил)бутанова киселина,
363
4-[4-(4-пентилоксифенил)фенил]-4-оксо-2А-(3фенилпропил)бутанова киселина,
4-[4_(4-бензилоксифенил)фенил]-4-оксо-2-(3-фенил пропил)бутанова киселина,
4-[4_(4-бензилоксифенил)фенил]-4-оксо-23-(3фенилпропил)бутанова киселина,
4-[4-(4-бензилоксифенил)фенил]-4-оксо-2А-(3фенилпропил)бутанова киселина,
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксО“2-(2-фталимидоетил)бутанова киселина,
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-23-(2-фталимидо етил)бутанова киселина,
4-[4-(4-хлорофенил)фенил]-4-оксо-2А-(2-фталимидо етил)бутанова киселина, транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-транс-2фенилтиоциклoneнтанкарбоксилна киселина, (13,2А,53)-транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-транс-2-фенилтиоциклопентан карбоксилна киселина, (13,23,5А)-транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-транс-2-фенилтиоциклопентан карбоксилна киселина, транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-цис-2-(2м ето кси карбон и лфен и лтио) циклопентанкарбоксилна киселина, (13,23,58)-транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-цис-2-(2- метоксикарбонилфенилтио)циклопентанкарбоксилна киселина, (1 А,2 А,5В)-транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенил
364 карбонил]-цис-2-(2- метокси карбон ил фенил тио )циклопентанкарбоксилна киселина, транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-транс-
2-фтал ими домети лцикл one нтан карбоксилна киселина, (1 3,2В,53)-транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-транс-2-фталимидометилциклопентан карбоксилна киселина, (1 В,28,5П)-транс-5-[4-(4-хлорофенил)фенилкарбонил]-транс-2-фталимидометилциклопентан карбоксилна киселина.
23. Метод за получаване на съединение с обща формула
О R6 в която Т означава халоген, х е 1 или 2 и
R6 е арилалкил, където арилната част е фенил и алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми или
-(СНгЬИ7, където t е число от 1 - 5 и R7 е Nимидоилна група^съдържаща ароматен остатък, характеризиращ се с това, че Т-заместен халометилбифенил кетон (Т) взаимодейства с Р6-заместен диалкилмалонат.като се получава
365
0 R6
I! I c—CH2CH(CO2R)2 последното съединение се превръща до съответната дикиселина или киселинен естер и след нагряване за декарбоксилиране се получава желаният продукт.
24. Метод за получаване на съединение с обща формула
О R6
II I с—сн2снсо2н в която Т означава халоген, х е 1 или 2 и
R6 е -(CH2)vZR8, където ve1,ZeSnRse арил с 6-10 въглеродни атоми или арилалкил, където арилната част съдържа 6-12 въглеродни атоми и алкидната част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, характеризиращ се с това, че взаимодейства с RsSH в присъствие на подходящ катализатор, като се получава желаният присъединителен продукт.
25. Метод за получаване на съединение с обща формула където Т е халоген, х е 1 или 2 и
366
R6 e -(CH2)iR7, където t е 1 и R7 е N-имидоилна част.
съдържаща ароматен остатък характерииращ се с това, че взаимодейства с редуциращо средство до превръщане на
-СНО групата в алкохол -СНгОН, алкохолът се превръща в производно, което съдържа лесно заместваща се група и това производно се обработва с основа и имид съдържащ ароматен остатък^като се получава желаният продукт.
26. Метод за получаване на съединение с обща формула в която Т означава етер -OR4, където R4 е алкил с 1 - 6 въглеродни атоми или бенил, х е 1 или 2 и R6 е арилалкил, където арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми и алкилната част съдържа 1-8 въглеродни атоми, характеризиращ се с това, че органометално съединение с формула (T)xA-Met, където Т е етер -OR4, А е фенил, х е 1 или 2 и Met е матален атом,се присъединява към ароматно съединение с формула
367 където X е халоген или трифлат, в присъствие на ратворим комплекс от паладий, като се получава желаното съединение.
27. Метод за получаване на съединение с обща формула където Т е халоген или етер -OR4, където R4 е алкил с 1-12 въглеродни атоми или арилалкил, в който арилната част съдържа 6-10 въглеродни атоми и алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми, х е 1 или 2 и R6 е -(CH2)VZRS, където ν е 0, Ζ е S и R8 е арил с 6-10 въглеродни атоми или арилалкил, където арилната част съдържа 6-12 въглеродни атоми и алкилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми, характеризиращ се с това, че се третира с основа за изместване на двойната връзка от спрежение с кетонната карбонилна група.като се получава и след това взаимодействие на този продукт с HSR9 rKaTo се получава желаното присъединително съединение.
BG101482A 1994-11-15 1997-05-13 Заместени 4-биарилбутанови или 5-биарилпентанови киселини итехни производни като инхибитори на матрична металопротеаза BG62805B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33984694A 1994-11-15 1994-11-15
PCT/US1995/014002 WO1996015096A1 (en) 1994-11-15 1995-11-09 Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101482A BG101482A (bg) 1998-01-30
BG62805B1 true BG62805B1 (bg) 2000-08-31

Family

ID=23330878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101482A BG62805B1 (bg) 1994-11-15 1997-05-13 Заместени 4-биарилбутанови или 5-биарилпентанови киселини итехни производни като инхибитори на матрична металопротеаза

Country Status (32)

Country Link
US (8) US5789434A (bg)
EP (1) EP0790974B1 (bg)
JP (1) JPH10509146A (bg)
KR (1) KR100412971B1 (bg)
CN (1) CN1121376C (bg)
AT (1) ATE222230T1 (bg)
BG (1) BG62805B1 (bg)
BR (1) BR9509686A (bg)
CA (1) CA2201863C (bg)
CO (1) CO4650182A1 (bg)
CZ (1) CZ147797A3 (bg)
DE (1) DE69527798T2 (bg)
DK (1) DK0790974T3 (bg)
DZ (1) DZ1943A1 (bg)
EE (1) EE03435B1 (bg)
ES (1) ES2181803T3 (bg)
FI (1) FI972062A (bg)
HU (1) HU225939B1 (bg)
IS (1) IS4480A (bg)
MA (1) MA26357A1 (bg)
MY (1) MY114686A (bg)
NO (1) NO309523B1 (bg)
NZ (1) NZ297174A (bg)
PL (1) PL183549B1 (bg)
PT (1) PT790974E (bg)
RU (1) RU2159761C2 (bg)
SK (1) SK51197A3 (bg)
SV (1) SV1995000074A (bg)
TN (1) TNSN95117A1 (bg)
WO (1) WO1996015096A1 (bg)
YU (1) YU71295A (bg)
ZA (1) ZA959647B (bg)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP950558A2 (en) * 1994-11-15 1997-12-31 Scott M. Wilhelm Substituted 4-biarylbutric or biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
ES2183905T3 (es) * 1995-12-20 2003-04-01 Hoffmann La Roche Inhibidores de metaloproteasa de matriz.
CZ298814B6 (cs) 1996-01-23 2008-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US5925637A (en) 1997-05-15 1999-07-20 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by substituted biaryl oxobutyric acids
US5968795A (en) * 1996-05-15 1999-10-19 Bayer Corporation Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases
TNSN97081A1 (fr) * 1996-05-15 2005-03-15 Bayer Corp Inhibition des matrices metalloproteinases par 2- (w-aroylkyl) -4-biaryl-4-des acides oxubutyriques
ZA974029B (en) * 1996-05-15 1998-02-19 Bayer Ag Inhibition of matrix metalloproteinases by substituted phenethyl compounds.
CO5080759A1 (es) * 1996-05-15 2001-09-25 Bayer Corp Biarilacetilenos como inhibidores de la metaloproteasa de matriz
DK0933993T3 (da) 1996-06-14 2006-08-14 Biocryst Pharm Inc Substituerede cyclopentanforbindelser, der er egnede som neuraminidaseinhibitorer
JP2002514179A (ja) * 1996-09-04 2002-05-14 ワーナー―ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としてのビフェニル酪酸およびその誘導体
MY117687A (en) * 1996-10-31 2004-07-31 Bayer Corp Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
DE19649827A1 (de) * 1996-12-02 1998-06-04 Bayer Ag Verfahren zur Racemisierung von substituierten 4-Ketocarbonsäuren
NZ334897A (en) * 1996-12-09 2001-02-23 Warner Lambert Co Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
SI0946166T1 (en) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing
ES2212142T3 (es) 1996-12-17 2004-07-16 Warner-Lambert Company Llc Uso de inhibidores de metaloproteinasas de la matriz para promover la curacion de heridas.
KR20000075955A (ko) * 1997-03-04 2000-12-26 죤 에이치. 뷰센 방향족 술포닐 알파-히드록시 히드록삼산 화합물
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE19717429A1 (de) * 1997-04-25 1998-12-24 Bayer Ag Herstellung enantiomerenreiner Biarylketocarbonsäuren
US5932763A (en) * 1997-05-15 1999-08-03 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by 2-(ω-arolalkyl)-4-biaryl-4-oxobutyric acids
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US5883131A (en) * 1997-07-09 1999-03-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
US6399612B1 (en) 1997-10-06 2002-06-04 Warner-Lambert Company Heteroaryl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
BR9813480A (pt) * 1997-12-17 2000-10-10 Biocryst Pharm Inc Compostos inibidores de neuraminidase de ciclopentano substituìdo, composição e métodos de inibição da neuraminidase do vìrus da influenza- e de tratamento de infecção por vìrus da influenza-
US6288063B1 (en) * 1998-05-27 2001-09-11 Bayer Corporation Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19835359A1 (de) * 1998-08-05 2000-02-10 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-4-keto-2-methylenbuttersäure
DE19850695A1 (de) * 1998-11-04 2000-05-11 Bayer Ag Verfahren zur technischen Herstellung von 4'-Chlor-alpha-methylen-gamma-oxo-(1.1'-biphenyl)-4'-butansäure
US6503745B1 (en) 1998-11-05 2003-01-07 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
EP1140768A1 (en) * 1998-12-30 2001-10-10 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases
EP1031349A1 (en) * 1999-02-25 2000-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives for the treatment of cerebral diseases
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB9922710D0 (en) * 1999-09-24 1999-11-24 Bayer Ag Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatatives for the treatment of multiple sclerosis
CO5210860A1 (es) 1999-10-01 2002-10-30 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirimidina-2,4,6-triona
GB9924057D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2401728A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
KR100405913B1 (ko) * 2000-04-25 2003-11-14 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체
KR100405914B1 (ko) * 2000-04-25 2003-11-15 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체
US6545029B2 (en) * 2000-06-12 2003-04-08 Bayer Aktiengesellschaft Phenylserine derivatives as integrin antagonists
US6376524B1 (en) 2000-06-21 2002-04-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists
KR100347765B1 (ko) 2000-10-18 2002-08-09 삼성전자 주식회사 웨이퍼의 전기적 특성을 검사하는 방법 및 장치
JP4361273B2 (ja) * 2001-02-27 2009-11-11 アメリカ合衆国 潜在的な血管形成阻害剤としてのサリドマイド類似体
US6716845B2 (en) 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
JP4660024B2 (ja) * 2001-06-26 2011-03-30 帝人株式会社 Ｍｍｐ活性低下装置及び方法
WO2003010135A1 (fr) * 2001-07-26 2003-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de l'acide phenylpropionique
KR100432283B1 (ko) * 2001-10-27 2004-05-22 한국과학기술연구원 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 작용하는테트라하이드로피리딘 유도체
FR2832925B1 (fr) * 2001-12-03 2006-07-14 Lipha Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation
CN1732023A (zh) * 2002-12-27 2006-02-08 血管技术国际股份公司 组合物和使用collajolie的方法
WO2004060346A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
KR20060006953A (ko) * 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 카르복실산
WO2004098582A2 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 The University Court Of The University Of Aberdeen Ketones and reduced ketones as therapeutic agents for the treatment of bone conditions
AR044152A1 (es) * 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
WO2005016326A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
CN1867331B (zh) * 2003-09-17 2010-05-26 美国政府健康及人类服务部 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
CA2561530C (en) 2004-03-31 2014-04-22 Kazuwa Nakao Therapeutic or prophylactic agent for arthritis
BRPI0512988A (pt) * 2004-07-08 2008-04-22 Novo Nordisk As método para aumentar a meia-vida plasmática de uma molécula, composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
GB0419850D0 (en) * 2004-09-07 2004-10-13 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
EA013539B1 (ru) 2005-02-22 2010-06-30 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Производные 5-фенилпентановой кислоты в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы для лечения астмы и других заболеваний
MX2007013049A (es) * 2005-04-19 2008-01-11 Bayer Pharmaceuticals Corp Preparacion y uso de derivados de aril alquil acido para el tratamiento de la obesidad.
JP2009501236A (ja) 2005-07-14 2009-01-15 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US20090118519A1 (en) * 2006-04-17 2009-05-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Production Method of Polycyclic Lactams
JP5338035B2 (ja) * 2006-04-17 2013-11-13 住友化学株式会社 多環式ラクタム類の製造方法
SI2074093T1 (sl) 2006-08-22 2012-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Postopek za pridobitev inhibitorjev matrične metalproteinaze in kiralni pomožnik zanj
EP2080758A3 (de) 2007-11-29 2009-08-26 Bayer CropScience AG Halogen substituierte delta-1-Pyrroline
WO2009080722A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Crystax Pharmaceuticals, S.L. Carboxylic derivatives for use in the treatment of cancer
WO2010070076A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Crystax Pharmaceuticals, S.L. Alkanoic acid derivatives and their therapeutic use as hdac inhibitors
JP5580544B2 (ja) * 2009-03-25 2014-08-27 国立大学法人群馬大学 がん治療用の遊走阻害剤
DE202010018378U1 (de) 2009-04-10 2016-04-07 Tufts Medical Center, Inc. PAR-1-Aktivierung durch Metalloproteinase-1 (MMP-1)
KR101512548B1 (ko) 2010-03-12 2015-04-15 오메로스 코포레이션 Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법
HU1000676D0 (en) 2010-12-17 2011-02-28 Pharmahungary 2000 Kft Inhibitors of matrix metalloproteinase, pharmaceutical compositions thereof and use of them for preventing and treating diseases where the activation of mmp is involved
US10941109B2 (en) * 2011-06-13 2021-03-09 Ergon Pharmaceuticals Llc Compositions and methods of treatment using a BCAT1 inhibitor
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
PT2800738T (pt) 2012-01-06 2020-06-23 Novartis Ag Compostos heterocíclicos e métodos para a utilização dos mesmos
CN105164100B (zh) 2013-03-14 2017-09-15 维斯塔津治疗公司 用于合成手性犬尿氨酸化合物的方法
CN106458938A (zh) 2014-04-03 2017-02-22 拜耳制药股份公司 手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途
EP3126339A1 (de) 2014-04-03 2017-02-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
CN106661008A (zh) 2014-04-03 2017-05-10 拜耳制药股份公司 用于治疗呼吸道疾病的2,5‑二取代的环戊烷甲酸
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
CN104230923A (zh) * 2014-07-05 2014-12-24 湖南华腾制药有限公司 制备2,3-二氢-1h-吡咯并吡啶盐酸盐的方法
PL3245198T3 (pl) 2015-01-13 2020-10-05 Novartis Ag Pochodne pirolidyny jako antagonisty angiotensyny ii typu 2
CN104649882A (zh) * 2015-02-11 2015-05-27 南通恒盛精细化工有限公司 一种磷酸二酯酶抑制剂的中间体制备工艺
JP2018513153A (ja) 2015-04-24 2018-05-24 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ１０インヒビターならびに関連する組成物および方法
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
US10435423B2 (en) 2016-08-17 2019-10-08 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Functionalized phosphonates via Michael addition
JP7256509B2 (ja) * 2016-08-22 2023-04-12 エルゴン ファーマシューティカルズ エルエルシー Ｂｃａｔ１阻害剤を使用する組成物及び治療方法

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3182061A (en) * 1961-03-20 1965-05-04 Warner Lambert Pharmaceutical 5-[4-(p-hydroxyphenoxy)phenyl]-5-oxo-3-methylvaleric acid
FR5035M (bg) * 1964-07-28 1967-05-02
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US3707549A (en) * 1967-12-05 1972-12-26 Lilly Co Eli Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof
US3754021A (en) * 1968-05-29 1973-08-21 Merck & Co Inc 4-keto-4-(3-chloro-4'-cyclohexyl)phenylbutyric acid and related compounds
US3876800A (en) * 1969-05-12 1975-04-08 Clin Midy Pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation and pain
FR2104632A1 (en) * 1969-09-03 1972-04-21 Aries Robert Salicyloyloxy substd aralkanoic acids - analgesics, anticonvulsants antiinflammatories antipyretics, antirheumatics
US3917846A (en) * 1970-05-05 1975-11-04 William H Roher Inc Phenylacetic acids in reducing pain, fever and inflammation
US3867434A (en) * 1971-11-04 1975-02-18 Rorer Inc William H Phenyl butyric acids and derivatives thereof
US3784701A (en) * 1970-09-21 1974-01-08 American Cyanamid Co Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain
US3997589A (en) * 1971-03-17 1976-12-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 4-(2'-Fluoro-4-biphenylylr-4-oxo-butyric acid and esters and salts thereof
US4021479A (en) * 1971-03-17 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid
US3749750A (en) * 1971-06-25 1973-07-31 American Home Prod Alkyl esters of substituted phenylsulfonyl alkanoic acids
BE787782A (fr) * 1971-08-20 1973-02-19 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux 4-(4-biphenylyl)-butyramides
CS187460B2 (en) * 1974-03-01 1979-01-31 Merck Patent Gmbh Process for preparing new derivatives of phenylbutanole
US3962228A (en) * 1974-03-18 1976-06-08 American Home Products Corporation 3-benzoylpropionamido cephalosporanic derivatives
GB1498903A (en) * 1974-03-25 1978-01-25 Fabre Sa Pierre Aromatic keto-acids and their derivatives
FR2300551A2 (fr) * 1975-02-17 1976-09-10 Fabre Sa Pierre Nouveaux
AT336589B (de) * 1974-05-20 1977-05-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten
US4151302A (en) * 1975-06-28 1979-04-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use
US4168385A (en) * 1975-09-25 1979-09-18 American Cyanamid Company Hypolipemic phenylacetic acid derivatives
FR2378741A1 (fr) * 1977-02-01 1978-08-25 Fabre Sa Pierre Acides garyl goxo isovaleriques doues de proprietes antiphlogistiques et antalgiques
EP0009306B1 (en) * 1978-09-08 1982-11-24 Imperial Chemical Industries Plc Anti-arthritic hydroxyacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and processes for their manufacture
DE2854475A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Basf Ag Neue 3,4-diaza-bicyclo eckige klammer auf 4.1.0 eckige klammer zu hepten-(2)- one-(5), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
US4247466A (en) * 1979-07-05 1981-01-27 American Cyanamid Company Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid
US4219668A (en) * 1979-07-05 1980-08-26 American Cyanamid Company 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid
US4271191A (en) * 1979-12-19 1981-06-02 Pierre Fabre S.A. Method of treating hyperuricemia and gout
FR2503140A1 (fr) * 1981-03-31 1982-10-08 Fabre Sa Pierre Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
US4577025A (en) * 1981-12-21 1986-03-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method of preparing α-aromatic propionic acids and intermediates thereof
JPS58150563A (ja) * 1982-03-04 1983-09-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイル−２−メルカプトプロピオン酸誘導体
JPS6054356A (ja) * 1983-09-03 1985-03-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイル−２−メルカプトプロピオン酸誘導体
JPS60209539A (ja) * 1984-04-04 1985-10-22 Hitachi Ltd ネマチツク液晶化合物並びに液晶組成物
CS243570B1 (en) * 1984-08-31 1986-06-12 Miroslav Kuchar Omega-aryloxoalkane acids
JPS61200964A (ja) * 1985-02-28 1986-09-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイル−３−メルカプトプロピオン酸誘導体
JPS61200963A (ja) * 1985-02-28 1986-09-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジフエニルスルフイド誘導体
DE3525284A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPH0228579B2 (ja) * 1985-12-03 1990-06-25 Taisho Pharma Co Ltd Menekikinofuzenchiryozai
JPS6388168A (ja) * 1986-10-01 1988-04-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイルプロピオン酸誘導体
DE3774858D1 (de) * 1986-12-24 1992-01-09 Beecham Group Plc Derivate von n-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-alpha-aminosaeuren und deren verwendung als collagenase-inhibitoren.
US5098613A (en) * 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
DE3700732A1 (de) * 1987-01-13 1988-07-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
GB8814813D0 (en) * 1988-06-22 1988-07-27 Beecham Group Plc Novel compounds
CS276833B6 (en) * 1990-06-18 1992-08-12 Vyzk Ustav Farm Biochem Sp Functional derivatives of 4-(2,4-difluorobiphenylyl)-2-methyl -4- oxobutanoic acid
JP2602575B2 (ja) * 1990-07-06 1997-04-23 シャープ株式会社 不揮発性半導体記憶装置
JPH0488682A (ja) * 1990-08-01 1992-03-23 Fujitsu Ltd 半導体装置の製造方法
JPH04128262A (ja) * 1990-09-18 1992-04-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３―ベンゾイルプロピオン酸誘導体
JP3031701B2 (ja) * 1990-11-27 2000-04-10 チッソ株式会社 ラクトン化合物および組成物
FR2679564A1 (fr) * 1991-07-23 1993-01-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
WO1993020047A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
JPH06234754A (ja) * 1993-02-10 1994-08-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 複素環式カルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US5789434A (en) 1998-08-04
DE69527798D1 (en) 2002-09-19
JPH10509146A (ja) 1998-09-08
PL183549B1 (pl) 2002-06-28
IS4480A (is) 1997-05-12
YU71295A (sh) 1998-09-18
ZA959647B (en) 1997-08-14
PL320285A1 (en) 1997-09-15
US5861428A (en) 1999-01-19
FI972062A (fi) 1997-07-14
CZ147797A3 (cs) 1998-02-18
RU2159761C2 (ru) 2000-11-27
DZ1943A1 (fr) 2002-02-17
NO309523B1 (no) 2001-02-12
US5854277A (en) 1998-12-29
TNSN95117A1 (fr) 1996-02-06
MA26357A1 (fr) 2004-11-01
NZ297174A (en) 2001-04-27
WO1996015096A1 (en) 1996-05-23
HU225939B1 (en) 2008-01-28
KR970707069A (ko) 1997-12-01
ES2181803T3 (es) 2003-03-01
AU4197596A (en) 1996-06-06
SV1995000074A (es) 1999-05-24
ATE222230T1 (de) 2002-08-15
AU702317B2 (en) 1999-02-18
MY114686A (en) 2002-12-31
CA2201863A1 (en) 1996-05-23
HU78083A (hu) 1999-08-30
DE69527798T2 (de) 2003-01-02
FI972062A0 (fi) 1997-05-14
CA2201863C (en) 2010-02-09
SK51197A3 (en) 1997-11-05
US5886024A (en) 1999-03-23
CN1163604A (zh) 1997-10-29
KR100412971B1 (ko) 2004-06-04
CO4650182A1 (es) 1998-09-03
US5886043A (en) 1999-03-23
EP0790974B1 (en) 2002-08-14
DK0790974T3 (da) 2002-12-16
PT790974E (pt) 2002-11-29
US5859047A (en) 1999-01-12
EE9700210A (et) 1998-02-16
US5861427A (en) 1999-01-19
BR9509686A (pt) 1997-09-30
CN1121376C (zh) 2003-09-17
NO972220L (no) 1997-07-14
NO972220D0 (no) 1997-05-14
EP0790974A1 (en) 1997-08-27
EE03435B1 (et) 2001-06-15
US5874473A (en) 1999-02-23
BG101482A (bg) 1998-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62805B1 (bg) Заместени 4-биарилбутанови или 5-биарилпентанови киселини итехни производни като инхибитори на матрична металопротеаза
US5886022A (en) Substituted cycloalkanecarboxylic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
EP1082295A1 (en) Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
KR20010101325A (ko) 치환된 4-비아릴부티르산 유도체 및 5-비아릴펜탄산유도체의 호흡기 질환 치료용 매트릭스 메탈로프로테아제저해제로서의 용도
WO1997043239A9 (en) Inhibition of matrix metalloproteases by 2-substituted-4-(4-substitutedphenyl)-4-oxobutyric acids
US5968795A (en) Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases
US6166082A (en) Substituted 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
AU710759B2 (en) Inhibition of matrix metalloproteases by acetylene containing compounds
US5863915A (en) Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease
CA2253795C (en) Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
AU702317C (en) Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors
JP3417951B2 (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としての置換されたオキシ酪酸
TW413675B (en) Substituted 4-biarylbutyric or 5-blarylpentanoic acids and derivatives matrix metalloprotease inhibitors