NO309523B1 - Substituerte 4-biarylsmör- eller 5-biarylpentansyrer og - derivater som matriksmetalloproteaseinhibitorer, preparater som inneholder forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av preparatene - Google Patents
Substituerte 4-biarylsmör- eller 5-biarylpentansyrer og - derivater som matriksmetalloproteaseinhibitorer, preparater som inneholder forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av preparatene Download PDFInfo
- Publication number
- NO309523B1 NO309523B1 NO972220A NO972220A NO309523B1 NO 309523 B1 NO309523 B1 NO 309523B1 NO 972220 A NO972220 A NO 972220A NO 972220 A NO972220 A NO 972220A NO 309523 B1 NO309523 B1 NO 309523B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- mmol
- carbon atoms
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 178
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 124
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 46
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 title claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 78
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 104
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 89
- -1 -CHO Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 23
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 23
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 6
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 5
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 208000025494 Aortic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 3
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028911 Temporomandibular Joint disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 3
- KUVIMPZFYIJJGK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]-5-phenylpentanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)CCCC1=CC=CC=C1 KUVIMPZFYIJJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEBXEVPCYUTLJG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-2-[4-(4-phenylmethoxyphenyl)phenyl]ethyl]-5-phenylpentanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)CCCC1=CC=CC=C1 JEBXEVPCYUTLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMVFDRMOZOTALK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC(C(=O)O)CC(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WMVFDRMOZOTALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- JXAGDPXECXQWBC-UHFFFAOYSA-N tanomastat Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)CSC1=CC=CC=C1 JXAGDPXECXQWBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 169
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 498
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 263
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 211
- 239000000047 product Substances 0.000 description 202
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 190
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 178
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 168
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 163
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 158
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 93
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 83
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 73
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 73
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 71
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 70
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 58
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 54
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 54
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 49
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 48
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 45
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 39
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 38
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 36
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 33
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 33
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 32
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 32
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 26
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 18
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 15
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 13
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 10
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UOIFTOBIGNZZSO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC.CCOC(C)=O UOIFTOBIGNZZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 6
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- KTNZDANAUJJRBF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(4-ethoxyphenyl)benzene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 KTNZDANAUJJRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFNISBHGPNMTMS-UHFFFAOYSA-N 3-methylideneoxolane-2,5-dione Chemical compound C=C1CC(=O)OC1=O OFNISBHGPNMTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQNMGMMOHCDYPF-UHFFFAOYSA-N 4-iodobutylbenzene Chemical compound ICCCCC1=CC=CC=C1 LQNMGMMOHCDYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 4
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 4
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 4
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- QSAFBABZCQWYNA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodopropyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCI)C=C1 QSAFBABZCQWYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBBIGPPGWQOKME-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodopropyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCCI)C=C1 ZBBIGPPGWQOKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMXVUHANYJZYHO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(4-chlorophenyl)benzene Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 WMXVUHANYJZYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBVTYDLZMXNRIN-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OCCN1CC1=CC=CC=C1 DBVTYDLZMXNRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- MGICRVTUCPFQQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyloxane-2,6-dione Chemical compound CC1CC(=O)OC(=O)C1 MGICRVTUCPFQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBBPFLCLIBNHQO-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[c]furan-1,3-dione Chemical compound C1CCC2=C1C(=O)OC2=O GBBPFLCLIBNHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005876 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases Human genes 0.000 description 3
- 108010005246 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases Proteins 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- OFRFGNSZCYDFOH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-methylpropyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC(C)C)C(=O)OCC OFRFGNSZCYDFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRRMRULGUABRDC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-phenylpropyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCCC1=CC=CC=C1 IRRMRULGUABRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- ATRMOIYYLVRRBZ-UHFFFAOYSA-N diethyl trimethylsilyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)O[Si](C)(C)C ATRMOIYYLVRRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOBJEFOCIRXQKH-SCSAIBSYSA-N (5r)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OC[C@H]1CCC(=O)N1 HOBJEFOCIRXQKH-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- HOBJEFOCIRXQKH-BYPYZUCNSA-N (5s)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OC[C@@H]1CCC(=O)N1 HOBJEFOCIRXQKH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-one Chemical compound BrCC(=O)CBr LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDJQSPYVBMWNRC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-2-iodobenzene Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1I UDJQSPYVBMWNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDGXQXUPZCSFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3-iodobenzene Chemical compound BrCCC1=CC=CC(I)=C1 XJDGXQXUPZCSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JHSXHKMJBWOMRU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanethioic s-acid Chemical compound CC(C)(C)C(S)=O JHSXHKMJBWOMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbuta-1,3-diene Chemical compound CC(=C)C(C)=C SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQIPHZFLIDOCB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)phenol Chemical compound OCCC1=CC=CC(O)=C1 AMQIPHZFLIDOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPCLFJWXZKQPBT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-iodoethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(CCI)=C1 FPCLFJWXZKQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJCVPQRHRKYSAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-Hydroxyphenyl)-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=C(O)C=C1 NJCVPQRHRKYSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGMCDNXCHXQKHO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-iodoethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CCI)C=C1 OGMCDNXCHXQKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRBSTKNSOVXTBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-iodopropyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CCCI)C=C1 QRBSTKNSOVXTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFKDFMBBVRNDIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylmethoxyphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GFKDFMBBVRNDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 238000006600 Stobbe condensation reaction Methods 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005354 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N alpha-bromo-acetaldehyde Natural products BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 2
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- AOESAXAWXYJFNC-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) propanedioate Chemical compound C=CCOC(=O)CC(=O)OCC=C AOESAXAWXYJFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUFGVZMNGTYAQD-UHFFFAOYSA-N comins' reagent Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=C(Cl)C=N1 TUFGVZMNGTYAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- XTTIXKIEKDPSIJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[2-(dimethylamino)ethyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CCN(C)C)C(=O)OCC XTTIXKIEKDPSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXRYARPKPGTDJJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(C(=O)CC(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JXRYARPKPGTDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N diethylalumanylium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[Al+]CC ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 2
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- VLGPDTPSKUUHKR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-bromophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 VLGPDTPSKUUHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGWFUSVYECJQDT-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-trimethylsilyloxyethoxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OCCO[Si](C)(C)C JGWFUSVYECJQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- ASJCSAKCMTWGAH-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC[C@H]1C(O)=O ASJCSAKCMTWGAH-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- VKJLDXGFBJBTRQ-SYDPRGILSA-N (1s,2r)-1,2-dimethylcyclopropane Chemical compound C[C@H]1C[C@H]1C VKJLDXGFBJBTRQ-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- UZUGIHHGLRFGMJ-UHFFFAOYSA-N (2-phenylphenyl) acetate Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 UZUGIHHGLRFGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIMPZFYIJJGK-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-[2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]-5-phenylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)CC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 KUVIMPZFYIJJGK-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- XGKVFGNLDIKNNQ-HHHXNRCGSA-N (2r)-2-[2-oxo-2-[4-(4-pentoxyphenyl)phenyl]ethyl]-5-phenylpentanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)C[C@@H](CCCC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 XGKVFGNLDIKNNQ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- JEBXEVPCYUTLJG-GDLZYMKVSA-N (2r)-2-[2-oxo-2-[4-(4-phenylmethoxyphenyl)phenyl]ethyl]-5-phenylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)CC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 JEBXEVPCYUTLJG-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- WMVFDRMOZOTALK-LJQANCHMSA-N (2r)-4-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H](CCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)C(=O)O)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WMVFDRMOZOTALK-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- JXAGDPXECXQWBC-IBGZPJMESA-N (2r)-4-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-4-oxo-2-(phenylsulfanylmethyl)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)CC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC(Cl)=CC=1)SC1=CC=CC=C1 JXAGDPXECXQWBC-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- MUTGBJKUEZFXGO-OLQVQODUSA-N (3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1CCC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]21 MUTGBJKUEZFXGO-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- MUTGBJKUEZFXGO-WDSKDSINSA-N (3as,7as)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1CCC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@H]21 MUTGBJKUEZFXGO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WRQNDLDUNQMTCL-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(B(O)O)C=C1 WRQNDLDUNQMTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISFQCBPASYYGV-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenyl) acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MISFQCBPASYYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDDLMJULQGRLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane-4,6-dione Chemical class O=C1CC(=O)OCO1 XJDDLMJULQGRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKYJSZNMPDRRO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2h-pyridine Chemical compound BrN1CC=C(Br)C=C1 JGKYJSZNMPDRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLNEJDQUXPNNJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrCCC1=CC=C(I)C=C1 ZWLNEJDQUXPNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWAFIYHZEOGUOX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCI)=C1 RWAFIYHZEOGUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVQNMKNZBTGL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCI)C=C1 QOPVQNMKNZBTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGBZCOWXSCWSHO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromothiophen-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)S1 IGBZCOWXSCWSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQZCRVEEQKNMS-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HLQZCRVEEQKNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKTNPISJMMSSJV-UHFFFAOYSA-N 1-(iodomethyl)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(CI)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FKTNPISJMMSSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSGGLCGBXDPDLL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(4-pentoxyphenyl)benzene Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XSGGLCGBXDPDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C=C1 WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDFBKZUDCQQKAC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDFBKZUDCQQKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJALKSJBWQEVQW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(3-iodopropyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=C(CCCI)C=C1 HJALKSJBWQEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXYICUMSYKIABQ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(I)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NXYICUMSYKIABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical class CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HECLRDQVFMWTQS-RGOKHQFPSA-N 1755-01-7 Chemical compound C1[C@H]2[C@@H]3CC=C[C@@H]3[C@@H]1C=C2 HECLRDQVFMWTQS-RGOKHQFPSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLZYRCVPDWTZLH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(C)C(O)=O KLZYRCVPDWTZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUHXGZHKSYYDIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1I IUHXGZHKSYYDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUQBSMKQSLCUFC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1I WUQBSMKQSLCUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CBr)C(=O)C2=C1 UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1CCCO1 FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQPCHPBGAALCRT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(carboxymethyl)cyclohexyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CC(O)=O)CCCCC1 YQPCHPBGAALCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKVFGNLDIKNNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-2-[4-(4-pentoxyphenyl)phenyl]ethyl]-5-phenylpentanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)CC(CCCC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 XGKVFGNLDIKNNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIAHSUODJNPFGX-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(trimethylsilylmethyl)amino]acetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)CN(CC#N)CC1=CC=CC=C1 MIAHSUODJNPFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTHPKXDLVYNCH-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethylbenzene Chemical compound ICCC1=CC=CC=C1 KVTHPKXDLVYNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNCQTTDYACAVDT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 VNCQTTDYACAVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWEKCCPUQNOPFO-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[3.3]heptane-1,3-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C11CCC1 PWEKCCPUQNOPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAVNZLVXYJDFNR-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxane-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CCC(=O)OC1=O PAVNZLVXYJDFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACJPFLIEHGFXGP-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxolane-2,5-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)OC1=O ACJPFLIEHGFXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXFIRQHMXJBTRV-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyloxolane-2,5-dione Chemical compound CC1C(C)C(=O)OC1=O HXFIRQHMXJBTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQJGWCKORQQKED-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropyl)oxane-2,6-dione Chemical compound CC(C)CC1CCC(=O)OC1=O HQJGWCKORQQKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHBIWFGGIKFSHZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 ZHBIWFGGIKFSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIRMTSCELFREO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(CCCO)C=C1 NJIRMTSCELFREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKNCIBMWPVZEAJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-ynylbenzene Chemical compound BrCC#CC1=CC=CC=C1 RKNCIBMWPVZEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- XKIRHOWVQWCYBT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentan-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)CC XKIRHOWVQWCYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDSIASQMRYFSW-UHFFFAOYSA-N 3-oxaspiro[5.5]undecane-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CC11CCCCC1 XNDSIASQMRYFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMYYGCMKFCCCBZ-UHFFFAOYSA-N 3-pentyloxolane-2,5-dione Chemical compound CCCCCC1CC(=O)OC1=O AMYYGCMKFCCCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NITUNGCLDSFVDL-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CC1=CC=CC=C1 NITUNGCLDSFVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPQZORMXOSYPQA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 CPQZORMXOSYPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARUBXNBYMCVENE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 ARUBXNBYMCVENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRMIETZFPZGBEB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxyphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 ZRMIETZFPZGBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLLZCZIHURYEQP-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutylbenzene Chemical compound ClCCCCC1=CC=CC=C1 FLLZCZIHURYEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVWCVXFHTHCJJB-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentanoyl chloride Chemical compound CC(C)CCC(Cl)=O SVWCVXFHTHCJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=CC=C1 LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)O1 YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXJLBVYYDZDPBV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentylbenzene Chemical compound ClCCCCCC1=CC=CC=C1 UXJLBVYYDZDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVQYOJLZAUEILK-UHFFFAOYSA-N 5-iodopentylbenzene Chemical compound ICCCCCC1=CC=CC=C1 QVQYOJLZAUEILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVNHNOEUMFFDY-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexylbenzene Chemical compound ClCCCCCCC1=CC=CC=C1 RCVNHNOEUMFFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDWDITZIWOKNSW-UHFFFAOYSA-N 6-iodohexylbenzene Chemical compound ICCCCCCC1=CC=CC=C1 WDWDITZIWOKNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 8-oxaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CC11CCCC1 GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYYKVRWEMCGMRY-UHFFFAOYSA-N C(#C)OCCC#C Chemical group C(#C)OCCC#C AYYKVRWEMCGMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000003843 Metalloendopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000131 Metalloendopeptidases Proteins 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100241859 Mus musculus Oacyl gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022365 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GSEMDSHDLFBDML-UHFFFAOYSA-N O.OC=O.CCOC(C)=O Chemical compound O.OC=O.CCOC(C)=O GSEMDSHDLFBDML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N Thiophene-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CS1 SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBRWBVKFOXJCQ-UHFFFAOYSA-N [Cu]C=C Chemical compound [Cu]C=C QBBRWBVKFOXJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COJRWHSKVYUZHQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl-3-hydroxybenzyl alcohol Natural products CC(O)C1=CC=CC(O)=C1 COJRWHSKVYUZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066657 azoreductase Proteins 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- QJKVDFRAKMVERC-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromopropanoate Chemical compound BrCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QJKVDFRAKMVERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UYRXNCXZDUJMMJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO.ClC(Cl)Cl UYRXNCXZDUJMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012612 commercial material Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLWFMZKPPHHHCB-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,2-dicarboxylate;hydron Chemical compound OC(=O)C1CC1C(O)=O RLWFMZKPPHHHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFLGETWXFOVMQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-phenylethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 LMFLGETWXFOVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108091007735 digestive proteases Proteins 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- PSQNJLZWXYDXNF-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(C(=O)CC(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 PSQNJLZWXYDXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPNVJUPWZCUTOD-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dimethylpropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(C)(C)C([O-])=O YPNVJUPWZCUTOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- JHZPNBKZPAWCJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC1=O JHZPNBKZPAWCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- KUFWTXSQQKDMAI-UHFFFAOYSA-N ethynylsilicon Chemical group [Si]C#C KUFWTXSQQKDMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical class O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ILVUABTVETXVMV-UHFFFAOYSA-N hydron;bromide;iodide Chemical compound Br.I ILVUABTVETXVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical group CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQLJWFNDMEBHP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CN(CC)CC(C)C XQQLJWFNDMEBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-O propan-1-aminium Chemical compound CCC[NH3+] WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical class O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZIYQMVHASXABC-UHFFFAOYSA-N tetrakis(ethenyl)stannane Chemical compound C=C[Sn](C=C)(C=C)C=C MZIYQMVHASXABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- VZOSESAUMUACGR-UHFFFAOYSA-K trichlorotin;trimethylsilicon Chemical compound C[Si](C)C.Cl[Sn](Cl)Cl VZOSESAUMUACGR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XPFBMKHQJJNXFZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2h-tetrazol-5-yl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=NN=NN1 XPFBMKHQJJNXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
- C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/20—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms
- C07C17/202—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction
- C07C17/208—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction the other compound being MX
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C22/00—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom
- C07C22/02—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings
- C07C22/04—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
- C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/21—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/92—Unsaturated compounds containing keto groups containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/04—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a three or four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
- C07C62/22—Saturated compounds containing keto groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
- C07C63/72—Polycyclic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
- C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
- C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
- C07D209/68—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/141—Esters of phosphorous acids
- C07F9/1415—Compounds containing the structure P-O-acyl, P-O-heteroatom, P-O-CN
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
- C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Område
Denne oppfinnelsen vedrører enzyminhibitorer, og nærmere bestemt nye 4-biarylsmørsyre- eller 5-biarylpentan-syreforbindelser eller derivater derav som kan anvendes til inhibering av matriksmetalloproteaser, preparater som inneholder forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av preparatene.
Bakgrunn
Matriksmetalloproteasene (også kjent som matriks-metalloendoproteinaser eller MMP-er) er en familie av sink-endoproteinaser som omfatter, men ikke er begrenset til, interstitiell kollagenase (også kjent som MMP-1), stromelysin (også kjent som proteoglykanase, transin eller MMP-3), gelatinase A (også kjent som 72 kDa-gelatinase eller MMP-2) og gelatinase B (også kjent som 95 kDa-gelatinase eller MMP-9). Disse MMP-ene utskilles av flere forskjellige celler, inkludert fibroblaster og kondrocytter, sammen med naturlige proteinholdige inhibitorer, kjent som TIMP-er (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase).
Alle disse MMP-ene er i stand til å ødelegge mange forskjellige bindevevskomponenter i leddbrusk eller basal-membraner. Hver MMP utskilles som et inaktivt proenzym som må spaltes i et etterfølgende trinn før det er i stand til å utøve sin egen proteolytiske aktivitet. I tillegg til den matriksødeleggende effekt har visse av disse MMP-ene, slik som MMP-3, vært realisert som in vivo-aktivatoren for andre MMP-er, slik som MMP-1 og MMP-9 (A. Ho, H. Nagase, Arch. Biochem. Biophys., 267. 211-16 (1988); Y. Ogata, J.J. Enghild, H. Nagase, J. Biol. Chem., 267. 3581-84 (1992)). En kaskade av proteolytisk aktivitet kan således initieres ved hjelp av et overskudd av MMP-3. Av dette følger at spesifikke MMP-3-inhi-bitorer burde begrense aktiviteten til andre MMP-er som ikke inhiberes direkte av slike inhibitorer.
Det er også blitt rapportert at MMP-3 kan spalte og derved inaktivere de endogene inhibitorene for andre proteinaser, slik som elastase (P.G. Winyard, Z. Zhang, K. Chidwick, D.R. Blake, R.W. Carrell, G. Murphy, FEBS Letts., 279. 1, 91-94
(1991)). Inhibitorer for MMP-3 vil således kunne påvirke aktiviteten til andre ødeleggende proteinaser ved å modifisere
nivået av deres endogene inhibitorer.
En rekke sykdommer menes å være formidlet av overskudd av eller uønsket matriksødeleggende metalloproteaseaktivitet eller ved en ubalanse i forholdet mellom MMP-ene og TIMP-ene. Disse omfatter: a) osteoartritt (Woessner et al., J. Biochelogical Chem., 259(6). 3633-3638 (1984); J. Rheumatol., 10, 852-860 (1883)), b) reumatoid artritt (D.E. Mullins et al., Biochim. Biophys. Acta, 695. 117-214 (1983); Arthritis and Rheumatism, 20, 1231-1239 (1977); Arthritis and Rheumatism, 34, 1076-1105 (1991)), c) septisk artritt (R.J. Williams et al., Arthr. Rheum., 33, 533-41 (1990)), d) tumormetastase (R. Reich et al., Cancer Res., 48, 3307-3312 (1988), og L.M. Matrisian et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 83, 9413-7 (1986)), e) periodontale sykdommer (CM. Overall et al., J. Periodontal Res., 22, 81-88 (1987)), f) hornhinnesårdannelse (F.R. Burns et al., Invest. Opthalmol., 30, 1569-1575 (1989)), g) proteinuri (W.H. Baricos et al., Biochem. J., 254. 609-612 (1988)), h) koronar trombose fra aterosklerotisk plakkoppbrytning (A.M. Henney et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 88, 8154-8158 (1991)), i) aneurysmal aortasykdom (N. Vine og J.T. Powell, Clin. Sei., 81, 233-9 (1991)), j) fødselskontroll (J.F. Woessner et al., Steroids, 54, 491-499 (1989)), k) dystrofobisk epidermolysis bullosa (A. Kronberger et al., J. Invest. Dermatol., 79, 208-211
(1982)), og 1) degenerativt brusktap etter traumatisk leddskade, tilstander som fører til inflammatoriske responser, osteopenier formidlet av MMP-aktivitet, temperomandibular leddsykdom, demyelerende sykdommer i nervesystemet etc. (J. Neurochem., 50. 688-694 (1988)). Behovet for nye terapier er spesielt viktig i tilfellet med artrittsykdommer. Den primære uføregjørende effekt av øteoartritt (OA), reumatoid artritt (RA) og septisk artritt er det progressive tap av leddbrusk og derved normal leddfunksjon. Ikke noe markedsført farmasøytisk middel er i stand til å forhindre eller nedsette dette brusktapet, selv om ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler (NSAID-er) er blitt gitt for å regulere smerte og svelling. Sluttresultatet av disse sykdommene er totalt tap av leddfunksjon, noe som bare er behandlingsbart ved hjelp av ledderstatningskirurgi. MMP-inhibitorer forventes å stanse eller reversere progresjonen av brusktap og forebygge eller utsette kirurgisk intervensjon. Proteaser er kritiske elementer ved flere stadier i progresjonen av metastatisk kreft. Ved denne fremgangsmåten muliggjør den proteolytiske nedbrytning av strukturelt protein i basalmembranen ekspansjon av en tumor i primærsetet, unn-slippelse fra dette setet samt hjemsøking og invasjon i fjerntliggende sekundærseter. Tumorindusert angiogenese er også påkrevd for tumorvekst og er avhengig av proteolytisk vevsrem-odellering. Transfeksjonsforsøk med forskjellige typer av proteaser har vist at matriksmetalloproteasene spiller en domine-rende rolle ved disse prosessene, særlig gelatinasene A og B (henholdsvis MMP-2 og MMP-9). For en oversikt over dette området, se Biochimica et Biophysica Acta, 695 (1983), 177-214; Eur. Respir. J., 7 (1994), 2062-2072; Critical Reviews in Oral Biology and Medicine, 4 (1993), 197-250. Dessuten kunne det påvises at inhibering av nedbrytning av ekstracellulær matriks ved hjelp av den naturlig forekommende matriksmetalloproteaseinhibitoren TIMP-2 (et protein) stanser kreftvekst (Cancer Res., 52, 701-708, 1992), og at TIMP-2 inhiberer tumorindusert angiogenese i forsøkssystemer (Science, 248. 1408-1410, 1990). For en oversikt, se Annals of the New York Academy of Sciences, 1994, 222-232. Det ble dessuten vist at den syntetiske matriksmetalloproteaseinhibitoren batimastat inhiberer, når den gis intraperitonealt, human tykktarmstumorvekst og spredning i en ortotopisk modell i nakne mus (Cancer Res., 54, 4726-4728, 1994), og forlenger overlevelsen til mus som bærer humanovariekarsinomxenografter (Cancer Res., 53. 2087-2091, 1993). Bruken av denne og beslektede forbindelser er blitt beskrevet i WO-A-9321942. Det er flere patenter og patentsøknader som krever bruken av metalloproteinaseinhibitorer for retardering av metastatisk kreft, fremming av tumor regresjon, inhibering av kre-ftcelleproliferasjon, nedsettelse eller forhindring av brusktap forbundet med osteoartritt, eller for behandling av andre sykdommer, som angitt ovenfor (f.eks. WO-A-9519965, WO-A-9519956, WO-A-9519957, WO-A-9519961, WO-A-9321942, WO-A-9321942, WO-9421625; US pat. nr. 4 599 361, US pat. nr. 5 190 937; EP 0574 758 Al, publisert 22. desember 1993; EP 026 436 Al, publisert 3. august, 1988; og EP 0520 573 Al,
publisert 30. desember 1992). De foretrukne forbindelser ifølge disse patentene har peptidryggrader med en sinkkomplekserende gruppe (hydroksaminsyre, tiol, karboksylsyre eller fosfinsyre) i én ende og flere forskjellige sidekjeder, både de som finnes i de naturlige aminosyrene og de med nyere funksjonelle grupper. Slike småpeptider absorberes ofte dårlig, idet de utviser lav oral biotilgjengelighet. De er også gjenstand for hurtig proteolytisk metabolisme, og har således korte halveringstider. Som et eksempel kan batimastat, forbindelsen beskrevet i WO-A-9321942, bare gis intraperitonealt. Visse 3-bifenoylpropan- og 4-biaryloylbutansyrer er beskrevet i litteraturen som antiinflammatoriske, antiblod-plateaggregasjons-, antiflogistiske, antiproliferative, hypo-lipidemiske, antireumatiske, analgetiske og hypokolesterolemiske midler. Ikke i noen av disse eksemplene henvises det til MMP-inhibering som en mekanisme for den krevde terapeutiske effekt. Visse beslektede forbindelser brukes også som mellomprodukter ved fremstillingen av flytende krystaller. Nærmere bestemt krever US patentskrift nr. 3 784 701 visse substituerte benzoylpropionsyrer for behandling av be-tennelse og smerte. Disse forbindelsene omfatter 3-bifenoyl-propansyre (også kjent som fenbufen), vist nedenunder.
R.G. Child et al., J. Pharm. Sei., 66, 466-476 (1977) beskriver struktur-aktivitetsforhold mellom flere analoger av fenbufen. Disse omfatter flere forbindelser hvor bifenylring-systemet er substituert eller propansyredelen er substituert med fenyl, halogen, hydroksyl eller metyl, eller karboksylsyre- eller karbonylgruppene er omdannet til mange forskjellige derivater. Ingen forbindelser er beskrevet som inneholder en 4'-substituert bifenyl- og en substituert propansyredel kombinert i ett molekyl. De fenyl(forbindelsene XLI V og LXXVII)- og metyl(forbindelse XLVIII)-substituerte forbindelser vist nedenunder ble beskrevet som inaktive.
K.K. Kameo et al., Chem. Pharm. Bull., 36, 2050-2060, og JP patent 62132825 beskriver visse substituerte 3-bifenoyl-propionsyrederivater og analoger derav, inkludert de følgende. Forskjellige forbindelser med andre substituenter på propion-syredelen er beskrevet, men de inneholder ikke bifenylrester.
X = H, 4'-Br, 4'-Cl, 4'-CH3og 2'-Br
H. Cousse et al., J. Med. Chem., 22, 45-57 (1987), beskriver de følgende metyl- og metylensubstituerte 3-bifenoylpropan- og -propensyrene. De tilsvarende forbindelser hvor karbonylgruppen er erstattet med enten CHOH eller CH2, er også beskrevet.
X = H, Cl, Br, CH30, F og NH2
Tysk patentsøknad nr. 19 57 750, tilhørende Tomae, beskriver også visse av de ovenfor nevnte metylensubstituerte bifenoylpropansyrer.
M.A. El-Hashsh et al., Revue Roum. Chim., 23, 1581-1588 (1978), beskriver produkter avledet fra b-aroylakrylsyre-epoksider, inkludert den følgende bifenylforbindelse. Det er ikke beskrevet noen forbindelser som er substituert på bifenyldelen.
T.Kitamura et al., japansk patentsøknad nr. 84-65795 840404 beskriver visse bifenylforbindelser som brukes som mellomprodukter for fremstillingen av flytende krystaller, inkludert de følgende. Bifenylresten er ikke substituert i disse mellomproduktene.
R<1>= alkyl med 1-10 karbonatomer
Ifølge tysk patentskrift nr. 28 54 475 gjøres det bruk av den følgende forbindelse som et mellomprodukt. Bifenylgruppen er ikke substituert.
A. Sammou et al., Egypt J. Chem., 15, 311-327 (1972), og J. Couquelet et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 9, 3196-9
(1971), beskriver visse dialkylaminosubstituerte bifenoylpropansyrer, inkludert de følgende. Ikke i noe tilfelle er bifenylgruppen substituert.
RlrR2= alkyl, benzyl, H
og morfolinring sammen med nitrogenatomet
Det ville være ønskelig å ha effektive MMP-inhibitorer som har forbedret biotilgjengelighet og biologisk stabi-litet i forhold til de peptidbaserte forbindelsene ifølge teknikkens stand, og som kan optimaliseres for bruk mot bestemte mål-MMP-er. Slike forbindelser er gjenstand for foreliggende søknad.
Oppsummering
Denne oppfinnelsen vedrører forbindelser med matriksmetalloproteaseinhibitoraktivitet og den generelle formel:
I den generelle formel (I) ovenfor er (T)XA en substituert eller usubstituert, fenylring eller heteroaromatisk 5-6-ring som inneholder 1-2 N-, 0- eller S-atomer. T er én eller flere substituentgrupper, indeksen x er antallet av slike substituentgrupper, og A er fenylringen eller den heteroaromatiske ring, betegnet som A-ringen eller A-enheten. Når N anvendes sammen med enten S eller 0 i A-ringen, er disse heteroatomene atskilt med ett karbonatom.
Substituentgruppen(e) T er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av halogen; alkyl; halogenalkyl; alkenyl; alkynyl; -(CH2)PQ hvor p er 0 eller et helt tall fra 1 til 4; og -alkenyl-Q, hvor alkenylresten omfatter 2-4 karbonatomer. Q i de siste to gruppene er valgt fra gruppen bestående av fenyl, -CN, -CHO, -N02, -C02R<2>, -OCOR<2>, -SOR<3>, -S02R<3,><->CON(<R2>)2, -S02N(R<2>)2, -COR<2>, -N(R2)2, -N(R<2>)COR<2>, -N(R2)C02R3, -N(R2)CON(R<2>)2, -CHN4, -OR<4>og -SR<4>. I disse formlene er R2 H, alkyl eller fenyl; R3 er alkyl eller fenyl; og R<4>er H, alkyl, fenyl, fenylalkyl, sykloalkylalkyl, heteroarylalkyl, alkenyl, alkynyl, halogenalkyl, acyl eller alkylenoksy eller polyalkylenoksy avsluttet med H, alkyl eller fenyl. Umettethet i en rest som er bundet til Q, eller som er en del av Q, er atskilt fra enhver N, 0 eller S i Q med minst ett karbonatom. A-ringen kan være usubstituert eller kan bære opptil to substituenter T. Indeksen x er følgelig 0, 1 eller 2.
I den generelle formel (I) er B en fenylring eller en heteroaromatisk 5-6-ring som inneholder IN-, 0- eller S-atom. Den henvises til som B-ringen eller B-enheten.
I den generelle formel (I) er D
I den generelle formel (I) er E en kjede med n karbonatomer som bærer m substituenter R<6>, hvor R<6->gruppene er uavhengige substituenter, eller utgjør spiro- eller ikke-spiroringer. Ringer kan dannes på to måter: a) to grupper R<6>knyttes sammen og utgjør sammen med kjedeatomet eller kjedeatomene som de to R<6->gruppene er bundet til, og eventuelle mellomliggende kjedeatomer, en 3-7-ring, eller b) én gruppe R<6>er bundet til kjeden som denne ene gruppen R<6>befinner seg på og utgjør sammen med kjedeatomet eller kjedeatomene som R<6->gruppen er bundet til, og eventuelle mellomliggende kjedeatomer, en 3-7-ring. Antallet n karbonatomer i kjeden er to eller tre, og antallet m R<6->substituenter er et helt tall fra 1 til 3. Antallet karbonatomer totalt i R<6->gruppene er minst to.
Hver gruppe R<6>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av:<*>alkyl, forutsatt at dersom A-enheten er fenyl og B-enheten er fenylen, så er x 1 eller 2;<*>fenyl, forutsatt at dersom A-enheten er fenyl, B-enheten er fenylen, arylgruppen er fenyl, n er 2 og m er 1 eller 2, så er x 1 eller 2;<*>fenylalkyl;<*>alkenyl;<*>fenylsubstituert alkenyl;<*>-(CH2)tR7 hvor t er 0 eller et helt tall fra 1 til 5, og
R<7>er valgt fra gruppen bestående av:
<*>N-ftalimidoyl,
<*>N-(2,3-naftalendikarboksimidoyl),
<*>N-(1,8-naftalendikarboksimidoyl),
<*>N-(2-pyrrolodinonyl),
<*>N-succinimidoy1,
<*>amido,
<*>uretan,
<*>ikke-aromatiske, substituerte eller usubstituerte heterosykliske forbindelser som inneholder og er forbundet gjennom et N-atom, og som omfatter ett ytterligere 0- eller S-atom;
og
<*>amino,
hvor aryldelen i en arylholdig R<7->gruppe kan være substituert med N02, NH2, halogen, Cx-C6alkyloksy eller Ci-Cg alkyl;
men med det forbehold at når R<7>er en ikke-aromatisk, heterosyklisk ring eller en amino-gruppe, og t er 0, m er 1 og n er 2, så er x 1 eller 2; og
<*>-(CH2)VZR<8>hvor v er 0 eller et helt tall fra 1 til 4,
Z er
R<8>er valgt fra gruppen bestående av:
<*>alkyl,
<*>sykloalkyl,
<*>fenyl eller naftyl,
<*>tienyl, pyridyl, kinolyl, tiomorfolinyl, benzotiazolyl eller benzoksazolyl,
<*>fenylalkyl, og
* -C(0)R<9>hvor R<9>er alkyl med to til seks karbonatomer eller fenyl;
med det forbehold at når A-enheten er fenyl, B-enheten er fenylen, m er 1 og n er 2, så er v et helt tall fra 1 til 4 når R<8>er aryl eller heteroaryl;
og med de ytterligere forbehold at
- nårR<8>er -C(0)R<9>, er Z S eller 0,
når Z er 0, kan R<8>også være alkylenoksy eller polyalkylenoksy avsluttet med H, alkyl eller fenyl, og
når A-enheten er fenyl, B-enheten er fenylen, m
er 1, n er 2 og v er 0, så er x 1 eller 2; og
<*>trialkylsilylsubstituert alkyl.
Dessuten kan aryl- eller heteroaryldeler i hvilken som helst av T- eller R<6->gruppene eventuelt bære opptil to substituenter valgt fra gruppen bestående av -(CH2)yC(R<u>)-
(R<12>)OH,<->(CH2)yOR<n>, -(CH2)ySR<n>, -(CH2 )yS(O)RU, - ( CH2 )yS( O )2RU,
-(CH2)yS02N(R<n>)2, -(CH2)yN(R<u>)2, - (CH2 )yN( R11 )COR12,
-OC(R<11>)20-, hvor begge oksygenatomene er bundet til aryl-r ingen, -(CH2)yCORu, -(CH2)yCON(R<u>)2, -(CH2)yC02R<u>, -(CH2 JyOCOR11, -halogen, -CHO, -CF3, -N02, -CN og -R<12>hvor y er 0-4; R<11>er H eller lavere alkyl; og R<12>er lavere alkyl.
I den generelle formel (I) er G -H eller
hvor M er -C02H, -C0N(R<11>)2eller -C02R<12>. Farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene er også innenfor omfanget av oppfinnelsen.
I de fleste beslektede referanseforbindelser ifølge teknikkens stand er bifenyldelen i molekylet usubstituert, og propan- eller butansyredelen er enten usubstituert eller har en eneste metyl- eller fenylgruppe. Tilstedeværelse av den større fenylgruppen er blitt rapportert å forårsake at tidligere kjente forbindelser er inaktive som antiinflammatoriske, analgetiske midler. Se f.eks. R.G. Child et al., J. Pharm. Sei., 66, 466-476 (1977). I motsetning til dette er det nå blitt funnet at forbindelser som utviser sterk MMP-inhibitoraktivitet, inneholder en substituent med betydelig størrel-se på propan- eller butansyredelen av molekylet. Bifenyldelene i de beste MMP-inhibitorene inneholder fortrinnsvis også en substituent i 4'-stillingen, selv om de usubstituerte bifenylforbindelser ifølge oppfinnelsen har tilstrekkelig aktivitet til å bli betraktet som realistiske legemiddelkandidater når propan- eller butandelene er optimalt substituert.
I tillegg til de ovenfor beskrevne forbindelser ved-rører oppfinnelsen også farmasøytiske preparater med matriksmetalloproteaseinhibitoraktivitet, hvor preparatene omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor, og nærmere bestemt i den detaljerte beskrivelse nedenunder, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av forbindel-
sene til fremstilling av preparatene.
Forbindelsene kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling av et menneske for å oppnå en effekt hvor effekten er: lindring av osteoartritt, reumatoid artritt, septisk artritt, periodontal sykdom, hornhinnesårdannelse, proteinuri, aneurysmal aortasykdom, dystrofobisk epidermolysis bullosa, tilstander som fører til inflammatoriske responser, osteopenier formidlet av MMP-aktivitet, temperomandibular leddsykdom eller demyelerende sykdommer i nervesystemet; retardasjon av tumormetastaser eller degenerativt brusktap etter traumatisk leddskade; reduksjon av kransarterietrombose fra aterosklerotisk plakkoppbrytning; eller forbedret fødsels-kontroll, hvor fremgangsmåten omfatter administrering av en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor og nærmere i den detaljerte beskrivelse nedenunder, som er effektiv når det gjelder å inhibere aktiviteten til minst én matriksmetalloprotease, noe som resulterer i opp-nåelse av den ønskede effekt.
Beskrivelse av tegningene
Oppfinnelsen vil bli bedre forstått ut fra en vurdering av den følgende nærmere beskrivelse, sett i sammen-heng med tegningene, hvor: Figur 1 er en grafisk fremstilling som viser inhiberingen av B16.F10-forsøksmetastase hos BDFl-hannmus ved hjelp av oppfinnelsesforbindelser ved 40 mg/kg (p.o.);
figur 2 er en grafisk fremstilling som viser inhiberingen av B16.F10-spontanmetastase hos BDFl-hannmus ved hjelp av oppfinnelsesforbindelser ved 10 mg/kg (p.o.); og
figur 3 er en grafisk fremstilling som viser inhiberingen av SK0V-3-ascites hos Balb/c-nu/nu-mus ved hjelp av oppfinnelsesforbindelser ved 40 mg/kg (p.o.).
Nærmere beskrivelse
Nærmere bestemt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse materialer med matriksmetalloproteaseinhibitoraktivitet og den generelle formel:
hvor (T)XA er en substituert eller usubstituert, aromatisk eller heteroaromatisk rest valgt fra gruppen bestående av: I disse formlene er den aromatiske ring henvist til som A-ringen eller A-enheten, og hver T er en substituentgruppe, henvist til som en T-gruppe eller T-enhet. Substituentgruppene T er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av: halogenatomene -F, -Cl, -Br og -I; alkyl med 1-10 karbonatomer; halogenalkyl med 1-10 karbonatomer; alkenyl med 2-10 karbonatomer; alkynyl med 2-10 karbonatomer; -(CH2)pQ hvor p er 0 eller et helt tall 1-4; og -alkenyl-Q hvor alkenylresten omfatter 2-4 karbonatomer. Q i hver av de siste to gruppene er valgt fra gruppen bestående av fenyl, -CN; -CHO; -N02; -C02R<2>; -0C0R<2>;-SOR<3>; -S02R<3;><->CON(R<2>)2; -S02<N>(R<2>)2; -COR<2>; -N(R<2>)2; -N(R<2>)COR2;-N(R<2>)C02R<3>; -N(R<2>)CON(R<2>)2; -CHN4; -OR<4>og -SR<4>. GruppeneR2, R<3>og R4 er definert på følgende måte.
R2 er H; alkyl med 1-6 karbonatomer eller fenyl. R3 er alkyl med 1-4 karbonatomer eller fenyl.
R4 er H; alkyl med 1-12 karbonatomer; fenyl; fenylalkyl hvor alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer; sykloalkylalkyl med 3-8 karbonatomer; heteroarylalkyl hvor heteroaryldelen er pyridyl og alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer; alkenyl med 2-12 karbonatomer; alkynyl med 2-12 karbonatomer; -(CqH2qO)rR<5>hvor q er 1-3, r er 1-3, og R5 er H, forutsatt at q er større enn 1, eller R5 er alkyl med 1-4 karbonatomer eller fenyl; -(CH2)SX hvor s er 2-3 og X er halogen; eller -C(0)R<2>.
En eventuell umettethet i en rest som er bundet til Q, eller som er en del av Q, er atskilt fra enhver N, 0 eller S i Q med minst ett karbonatom, og antallet substituenter betegnet x er 0, 1 eller 2.
I den generelle formel (I) er B en aromatisk eller heteroaromatisk ring valgt fra gruppen bestående av:
Disse ringene henvises til som B-ringen eller B-enheten.
I den generelle formel (I) er D restene
I den generelle formel (I) er E en kjede med n karbonatomer som bærer m substituenter R<6>, henvist til som R<6->grupper eller R<6->enheter. R<6->gruppene er uavhengige substituenter, eller utgjør spiro- eller ikke-spiroringer. Ringer kan dannes på to måter: a) to grupper R6 bindes sammen og ut-gjør sammen med kjedeatomet eller kjedeatomene som de to R<6->gruppene er bundet til, og eventuelle mellomliggende kjedeatomer, en 3-7-ring, eller b) én gruppe R6 er bundet til kjeden som denne ene gruppen R6 befinner seg på og utgjør sammen med kjedeatomet eller kjedeatomene som R<6->gruppen er bundet til, og eventuelle mellomliggende kjedeatomer, en 3-7-ring. Antallet n karbonatomer i kjeden er to eller tre, og antallet m R<6->substituenter er et helt tall fra 1 til 3. Antallet karbonatomer i alle R<6->gruppene er minst to.
Hver gruppe R<6>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av:<*>alkyl med 1-10 karbonatomer, forutsatt at dersom A-enheten er fenyl, B-enheten er fenylen, så er x 1 eller 2, men dersom alkylgruppen er lokalisert på a-karbonatomet i forhold til D-enheten, så inneholder alkylgruppen 4-10 karbonatomer;<*>fenyl, forutsatt at dersom A-enheten er fenyl, B-enheten er fenylen, arylgruppen er fenyl, n er 2, m er 1 eller 2, så er x 1 eller 2;<*>fenylalkyl hvor alkyldelen inneholder 1-8 karbonatomer ;<*>alkenyl med 2-10 karbonatomer;<*>fenylalkenyl hvor alkenyldelen inneholder 2-5 karbonatomer;<*>-(CH2)tR7 hvor t er 0 eller et helt tall fra 1 til 5, og
R<7>er valgt fra gruppen bestående av:
hvor aryldelen av en arylholdig R<7->gruppe kan være substituert med N02, NH2, halogen, Ci-Cg- alkoksy eller Ci-Cg-alkyl;
Y er 0 eller S,
R<1>er H eller Ci-Ca-alkyl;
R<2>og R3 er som definert ovenfor, og u er 0, 1 eller 2, og
med det forbehold at nårR<7>er
A-enheten er fenyl, B-enheten er fenylen, m er 1, n er 2 og t er 0, så er x 1 eller 2;
* -(CH2)VZR<8>, hvor
Z er
R<8>er valgt fra gruppen bestående av:
alkyl med 1-12 karbonatomer,
sykloalkyl med 3-8 karbonatomer,
fenyl eller naftyl,
tienyl, pyridyl, kinolinyl,
tiomorfolinyl, benzotiazolyl eller benzoksazolyl,
fenylalkyl hvor alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer, og
-C(0)R<9>, hvor R<9>er alkyl med 2-6 karbonatomer, eller fenyl, og
v er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, med det forbehold at når A-enheten er fenyl, B-enheten er fenylen, m er 1 og n er 2, så er v et helt tall fra 1 til 4 når R<8>er aryl eller
heteroaryl;
og med de forbehold at
- nårR<8>er -C(0)R<9>, er Z -S- eller -0-, -
- når Z er -0-, kan R<8>også være -(CqH2qO)rR<5>,
hvor q, r og R<5>er som definert ovenfor, og
- når A-enheten er fenyl, B-enheten er fenylen, m
er 1, n er 2 og v er 0, så er x 1 eller 2; og
<*>-(CH2)wSiR<10>3hvor
w er et helt tall fra 1 til 3, ogR<10>er alkyl med 1-2 karbonatomer;
og med den betingelse at
fenyl- eller heteroaryldeler av hvilken som helst av T- eller R<6->gruppene eventuelt kan bære opptil to substituenter valgt fra gruppen bestående av -(CH2)yC(R<11>)(R<12>)OH,
-(CH2)y0R<n>, -(CH2)ySRn, -(C<H>2)<y>S(0)R<u>, -(CH2 )yS(0)2Rn, -(CH2 )yS02N(R11 )2, -(CH2)yN(R<n>)2, -(CH2)yN(R<n>)COR<12>, -0C(R<11>)20-, hvor begge oksygenatomene er bundet til arylringen, -(CH2)yC0Rn, -(C<H>2)yCON(R<1:l>)2, -(CH2)yC02Rn, -(CH2)y0C0R<n>, -halogen, -CHO,
-CF3, -N02, -CN og -R<12>, hvor
y er 0-4,
R<11>er H eller alkyl med 1-4 karbonatomer, og
R<12>er alkyl med 1-4 karbonatomer.
I den generelle formel (I) er G -M eller
hvor M er -C02H, -C0N(R<n>)2eller -C02R<12>. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene som faller innenfor den generelle formel (I), er også innenfor oppfinnelsen.
I forbindelsene ifølge oppfinnelsen er det følgende foretrukket.
Substituentgruppen T er fortrinnsvis halogen eller en eterOR<4>, hvor R<4>fortrinnsvis er alkyl med 1-12 karbonatomer, eller fenylalkyl hvor alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer. Mest foretrukket er T halogen, og når T er OR<4>, er R<4>alkyl med 1-6 karbonatomer eller benzyl.
Indeksen x, som bestemmer antallet T-substituenter, er fortrinnsvis 1 eller 2, mest foretrukket 1, og denne
substituenten er på 4-stillingen til ring A.
A-ringen er fortrinnsvis en fenyl- eller tiofenring, mest foretrukket fenyl.
B-ringen er fortrinnsvis en 1,4-fenylen- eller 2,5-tiofenring, mest foretrukket 1,4-fenylen. D-enheten er mest foretrukket en karbonylgruppe. Gruppen R<6>er fortrinnsvis: 1) arylalkyl hvor aryldelen inneholder 6-10 karbonatomer, og alkyldelen inneholder 1-8 karbonatomer; 2) -(CH2)tR7 hvor t er 0 eller et helt tall fra 1 til 5, og R7 er en imidoylgruppe som inneholder en aromatisk rest; eller 3) -(CH2)VZR<8>hvor v er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, Z er S eller 0, og R<8>er aryl med 6-10 karbonatomer eller arylalkyl hvor aryldelen
inneholder 6-12 karbonatomer, og alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer.
Gruppen R<6>er mest foretrukket de følgende, og i disse er en eventuell aromatisk rest fortrinnsvis substituert: 1) fenylalkyl hvor alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer ; 2) -(CH2)tR7 hvor t er et helt tall fra 1 til 3, ogR<7>er N-ftalimidoyl, N-(1,2-naftalendikarboksimidoyl ), N- (2,3-naftalendikarboksimidoyl) eller N-(1,8-naftalendikarboksimidoyl); eller 3) -(CH2)VZR<8>hvor v er et helt tall fra 1 til 3, Z
er S, og R<8>er fenyl.
G-enheten er mest foretrukket en karboksylsyregruppe.
Det skal forstås at uttrykket "alkyl", slik det her er brukt, betyr rettkjedete, forgrenete, sykliske og poly-sykliske materialer. Uttrykket "halogenalkyl" betyr delvis eller fullstendig halogenerte alkylgrupper, slik som f.eks.
-(CH2)2C1, -CF3og -C6F13.
Ved én av dens utførelsesformer vedrører oppfinnelsen forbindelser med den generelle formel (I), hvor minst én av enhetene A, B, T og R6 omfatter en heteroaromatisk ring. Særlig foretrukne heteroaromatiske, ringholdige forbindelser er de hvor minst én av A- og B-enhetene omfatter en tiofenring. Når A-enheten er tiofen, er den fortrinnsvis forbundet med B-enheten i 2-stilling og bærer én substituentgruppe T i 5-stilling. Når B-enheten er tiofen, er den fortrinnsvis bundet gjennom 2- og 5-stillingene til henholdsvis D- og A-enheten.
I den generelle formel (I) er A- og B-ringene fortrinnsvis henholdsvis fenyl og fenylen, idet A-ringen fortrinnsvis bærer minst én substituentgruppe T, som fortrinnsvis befinner seg i stillingen lengst borte fra stillingen på A-ringen som er bundet til B-ringen, D-enheten er fortrinnsvis en karbonylgruppe, og G-enheten er fortrinnsvis en karboksyl-gruppe.
Ved en annen utførelsesform vedrører oppfinnelsen forbindelser med den generelle formel (I), hvor n i E-enheten er 2 og m er 1. Disse forbindelsene har således 2 karbonatomer mellom D-enheten og G-enheten, og bærer én substituent på denne 2-karbonkjeden.
Ved en annen av dens utførelsesformer vedrører oppfinnelsen forbindelser med den generelle formel (I), hvor A-ringen er en substituert eller usubstituert fenylgruppe og fi-ringen er p-fenylen. Disse forbindelsene inneholder således ingen heteroaromatiske ringer.
Ved en annen av dens utførelsesformer vedrører oppfinnelsen forbindelser med den generelle formel (I), hvor m er1og R6 er en uavhenig substituent. Disse forbindelsene er materialer som inneholder bare en eneste substituent R6 på E-enheten, og denne substituenten er ikke involvert i en ring. Foretrukne forbindelser innenfor dette undersettet har formelen
hvor x er 1 eller 2, og én substituentgruppe T befinner seg i 4-stillingen på A-ringen i forhold til bindingspunktet mellom A- og B-ringene. Substituentgruppen T i dette undersettet er fortrinnsvis halogenatomene -Cl, -Br eller -I, eller er en
eter -OR<4>. Mest foretrukne forbindelser inneholder bare én substituent T i 4-stillingen til A-ringen i forhold til bindingen til B-ringen.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel (I), hvor R<6>er -(CH2)tR<7>, har t som et helt tall fra 1 til 5. Foretrukne forbindelser med den generelle formel (I), hvor R6 er -(CH2)VZR<8>, har v som et helt tall fra 1 til 4 og Z som -S-eller -0-. Foretrukne forbindelser med den generelle formel (I), hvor R<6>er alkyl, inneholder 4 eller flere karbonatomer i alkyldelen, og de hvor R6 er arylalkyl, inneholder 2-3 karbonatomer i alkyldelen i arylalkylresten.
Ved en annen av dens utførelsesformer vedrører oppfinnelsen forbindelser med den generelle formel (I), hvor antallet substituenter m på E-enheten er 2 eller 3; og når m er 2, er begge gruppene R6 uavhengige substituenter eller utgjør til sammen en spiroring, eller én gruppe R<6>er en uavhengig substituent og den andre utgjør en spiroring; og når m er 3, er to grupper R6 uavhengige substituenter, og én gruppe R<6>utgjør en ring, eller to grupper R<6>utgjør en ring, og én gruppe R<6>er en uavhengig substituent, eller tre grupper R<6>er uavhengige substituenter. Dette undersettet inneholder derfor forbindelser hvor E-enheten er di- eller trisubstituert, og i det disubstituerte tilfellet er eventuelle ringer dannet av én av eller begge R<6->gruppene spiroringer, og i det trisubsti-tuerte tilfellet kan R<6->gruppene danne enten spiro- eller ikke-spiroringer.
Ved en annen av dens utførelsesformer vedrører oppfinnelsen forbindelser med den generelle formel (I), hvor antallet substituenter m på E-enheten er 1 eller 2; og når m er 1, ugjør gruppen R6 en ikke-spiroring; og når m er 2, ut-gjør begge gruppene R<6>til sammen en ikke-spiroring eller én gruppe R<6>er en uavhengig substituent, og den andre utgjør en ikke-spiroring. Dette undersettet inneholder derfor forbindelser hvor E-enheten bærer én eller to substituenter R<6>, og minst én av disse substituentene er involvert i en ikke-spiroring.
Nærmere bestemt har representative forbindelser med den generelle formel (I), hvor én eller flere av substituentgruppene R<6>er involvert i dannelsen av ikke-spiroringer, E-enheter med de følgende formler:
hvor a er 0, 1 eller 2; b er 0 eller 1; c er 0 eller 1; d er 0 eller 1; c + d er 0 eller 1; e er 1-5; f er 1-4; g er 3-5; h er 2-4; i er 0-4; j er 0-3; k er 0-2; det totale antall grupper R<6>er 0, 1 eller 2; U er 0, S eller NR<1>; og z er 1 eller 2; hver gruppe R<14>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av: alkyl med 1-9 karbonatomer; arylalkyl hvor alkyldelen inneholder 1-7 karbonatomer, og aryldelen inneholder 6-10 karbonatomer; alkenyl med 2-9 karbonatomer; arylsubstituert alkenyl hvor alkenyldelen inneholder 2-4 karbonatomer, og aryldelen inneholder 6-10 karbonatomer; alkynyl med 2-9 karbonatomer; arylsubstituert alkynyl hvor alkynyldelen inneholder 2-4 karbonatomer, og aryldelen inneholder 6-10 karbonatomer; aryl med 6-10 karbonatomer; -COR<2>; -C02R3; -CON(R2)2; -(CH2)tR<7>, hvor t er 0 eller et helt tall fra 1 til 4; og -(CH2)VZR<8>, hvor v er 0 eller et helt tall fra 1 til 3, og Z er -S- eller -0-.R1,R<7>ogR<8>er blitt definert ovenfor.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel (I), hvor én eller flere av substituentgruppene R<6>er involvert i dannelsen av ikke-spiroringer, har E-enheter med de følgende formler:
hvor a, b, c, d (c + d), e, g, i, k, det totale antall grupper R<6>, U og R<14>er som definert ovenfor. De mest foretrukne forbindelser med den generelle formel (I), hvor én eller flere av substituentgruppene R<6>er involvert i dannelsen av ikke-spiroringer, har formelen hvor indeksen x er 1 eller 2; én substituent T befinner seg i 4-stillingen på A-ringen i forhold til bindingspunktet mellom A- og B-ringene; e er 2 eller 3; og R<14>er som definert ovenfor. Visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også tjene som mellomprodukter som kan anvendes i syntesen av noen av de krevde inhibitorer. Disse mellomproduktene er forbindelser med den generelle formel
T er en substituentgruppe, og x er 1 eller 2.
Fagfolk innen teknikken vil forstå at mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligger i enantiomere eller diastereomere former, og at det er underforstått at slike stereoisomerer generelt oppviser forskjellige aktiviteter i biologiske systemer. Denne oppfinnelsen omfatter alle mulige stereoisomerer som har inhibitoraktivitet mot MMP, uansett deres stereoisomere betegnelser, samt blandinger av stereoisomerer hvor minst ett medlem har inhibitoraktivitet.
De mest foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er som angitt og navngitt i listen nedenunder: 196 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2-(fenyltio-metyl)butansyre 197 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2S-(fenyltio-metyl)butansyre 198 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2R-(fenyltio-metyl)butansyre 114 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2-(3-fenyl-propyl)butansyre 115 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2R-(3-fenyl-propyl)butansyre 116 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2S-(3-fenyl-propyl)butansyre 144 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2-[2-(3- N. N-di-etylkarbamoyl)fenyl]butansyre 145 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2S-[2-(3- N. N-di-etylkarbamoy1)fenyl]butansyre 146 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2R-[2-(3- N. N-di-etylkarbamoyl)fenyl]butansyre 85 4-[4-(4-pentyloksyfenyl)fenyl]-4-okso-2-(3-fenylpropyl)butansyre 86 4-[4-(4-pentyloksyfenyl)fenyl]-4-okso-2S-(3-fenylpropyl)butansyre 87 4-[4-(4-pentyloksyfenyl)fenyl]-4-okso-2R-(3-fenylpropyl)butansyre 99 4-[4-(4-benzyloksyfenyl)fenyl]-4-okso-2-(3-fenylpropyl)butansyre
100 4-[4-(4-benzyloksyfenyl)fenyl]-4-okso-2S-(3-fenylpropyl)butansyre
101 4-[4-(4-benzyloksyfenyl)fenyl]-4-okso-2R-(3-fenylpropyl)butansyre
267 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2-(2-ftalimido-etyl)butansyre
268 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2S-(2-ftalimido-etyl)butansyre
269 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2R-(2-ftalimido-etyl)butansyre
294 trans-5- [4-(4-klorf enyl) f enylkarbonyl] - trans-2-fenyltiosyklopentankarboksylsyre
296 (IS,2R,5S)-trans-5-[4-(4-klorfenyl)fenylkarbo-nyl ]- trans-2-fenyltiosyklopentankarboksylsyre
297 (IR,2S,5R)- trans-5-[4-(4-klorfenyl)fenylkarbo-nyl] -trans-2-fenyltiosyklopentankarboksylsyre
298 trans-5-[4-(4-klorfenyl)fenylkarbonyl]-cis-2-(2-metoksykarbonylfenyltio)syklopentankarboksylsyre
299 (IS,2S,5S)-trans-5-[4-(4-klorfenyl)fenylkarbo-nyl] - cis-2-(2-metoksykarbonylfenyltio)syklopentankarboksylsyre
300 (IR, 2R, 5R) -trans-5- [4- (4-klorf enyl) f enylkarbonyl] -cis-2-(2-metoksykarbonylfenyltio)syklopentankarboksylsyre
360 trans-5- [4-( 4-klorfenyl) f enylkarbonyl] - trans-2-ftalimidometylsyklopentankarboksylsyre
361 (IS,2R,5S)-trans-5-[4-(4-klorfenyl)fenylkarbo-nyl ]- trans-2-ftalimidometylsyklopentankarboksylsyre
362 (IR,2S,5R)-trans-5-[4-(4-klorfenyl)fenylkarbo-nyl] - trans-2-ftalimidometvlsvklopentankarboksvlsvre.
Generelle fremstillinqsfremqanqsmåter
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse av kjente kjemiske reaksjoner og fremgangsmåter. Ikke desto mindre er de følgende generelle fremstillingsfrem-gangsmåter vist for å hjelpe leseren ved syntetisering av inhibitorene, idet mer detaljerte, særlige eksempler er presentert nedenunder i forsøksdelen som beskriver arbeids-eksemplene.
Alle variable grupper i disse fremgangsmåtene er som beskrevet i den generiske beskrivelse dersom de ikke er spesi-fikt definert nedenunder. Den variable indeks n er uavhengig definert for hver fremgangsmåte. Når en variabel gruppe med et bestemt symbol (dvs. R6 eller T) anvendes mer enn én gang i en bestemt struktur, skal det forstås at hver av disse gruppene kan varieres uavhengig av hverandre innenfor omfanget av defi-nisjoner for det symbolet. Som definert ovenfor, inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen som E-enheten en kjede med 2 eller 3 karbonatomer som bærer 1-3 substituenter R<6>som ikke er definert som H. I motsetning til dette skal det legges merke til at R<6->gruppene i de generelle fremgangsmåteskjemaene nedenunder brukes som om deres definisjon omfatter H, for å vise hvor slike R<6->grupper kan foreligge i strukturene, og for lettvint opptegning. Ingen endring i definisjonen av R<6>er imidlertid påtenkt ved denne ikke-standardiserte bruk. Bare for formål ved de generelle fremgangsmåteskjemaene nedenunder kan R<6>være H i tillegg til restene angitt i definisjonene avR<6>. De endelige forbindelser inneholder 1-3 ikke-hydrogen-grupper R<6>.
Generell fremgangsmåte A
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen, hvor ringene A og B er substituert henholdsvis fenyl og fenylen, fremstilles passende ved bruk av en Friedel-Crafts-reaksjon av et substituert bifenyl II med et aktivert acylholdig mellomprodukt, slik som ravsyre- eller glutarsyreanhydridderivatet III eller syrekloridet IV, i nærvær av en slik Lewis-syre-katalysator som aluminiumtriklorid, i et aprotisk oppløsnings-middel, slik som 1,1,2,2-tetrakloretan. Den velkjente Friedel-Crafts-reaksjonen kan utføres ved anvendelse av mange alterna-tive oppløsningsmidler og syrekatalysatorer, som beskrevet av E. Berliner, Org. React., 5, 229 (1949), og H. Heaney, Comp. Org. Synth., 2, 733 (1991).
Fremgangsmåte A
Dersom anhydridet III er monosubstituert eller fler-substituert på en usymmetrisk måte, foreligger råproduktet I-A ofte som en blanding av isomerer ved angrep på anhydridet fra en av de to karbonylgruppene. De resulterende isomerer kan separeres i rene former ved krystallisasajon eller kromatografi under anvendelse av standardmetoder som er kjent for fagfolk innen teknikken.
Når de ikke er kommersielt tilgjengelige, kan rav-syreanhydridene III fremstilles via en Stobbe-kondensasjon av et dialkylsuccinat med et aldehyd eller keton (noe som resulterer i sidekjede R<6>), etterfulgt av katalytisk hydrogenering, hydrolyse av et hemiestermellomprodukt til en disyre og så omdannelse til anhydridet III ved omsetning med acetylklorid eller eddiksyreanhydrid. Alternativt omdannes hemiestermellom- produktet ved behandling med tionylklorid eller oksalylklorid til syrekloridet IV. For en oversikt over Stobbe-kondensa-sjonen, inkludert lister over egnede oppløsningsmidler og baser, se W.S Johnson og G.H. Daub, Org. React., 6, 1 (1951). Denne fremgangsmåten er, slik den er anvendt ved fremstillingen av III (R<6>= H, isobutyl og H, n-pentyl), blitt beskrevet av D. Wolanin et al., US patent nr. 4 771 038,
13. september 1988.
Fremgangsmåte A er spesielt anvendbar for fremstillingen av sykliske forbindelser, slik som I-A-3, hvor to R<6->grupper er bundet sammen i en metylenkjede slik at det dannes en 3-7-ring. Småringanhydrider (3-5 ringatomer) er lett tilgjengelige bare som cisisomerer som gir cisoppfinnelsesforbin-delser I-A-3. Transforbindelsene I-A-4 fremstilles så ved behandling av I-A-3 med en slik base som DBU i THF.
De substituerte utgangsmaterialanhydrider med 4 ringatomer, slik som III-A-1, dannes i en fotokjemisk 2+2-reaksjon som vist nedenunder. Denne fremgangsmåten er spesielt anvendbar ved fremstillingen av forbindelser hvor R<14>er acetoksy eller acetoksymetylen. Etter den påfølgende Friedel-Crafts-reaksjon kan acetatet fjernes ved hjelp av basisk hydrolyse og karboksylgruppen beskyttes ved omdannelse til 2-(trimetyl-silyl)etylester. Det resulterende mellomprodukt med R<14>= CH20Hkan omdannes til oppfinnelsesforbindelser med andreR<14->grupper ved å anvende fremgangsmåter beskrevet i generell fremgangsmåte K.
Friedel-Crafts-fremgangsmåten kan også anvendes når dobbeltbindinger finnes enten mellom C-2 og C-3 i en succino-ylkjede (f.eks. fra maleinsyreanhydrid eller 1-syklopenten-1,2-dikarboksylsyreanhydrid) eller når en dobbeltbinding finnes i en sidekjede, slik som ved bruken av itakonsyreanhydrid som utgangsmateriale, hvorved man får produkter hvor to R<6->grupper som finnes på ett kjedekarbonatom, til sammen danner en eksometylengruppe (=CH2). Senere anvendelser av disse forbindelsene er beskrevet i fremgangsmåtene D og E.
Generell fremgangsmåte B
Alternativt kan forbindelsene fremstilles via en reaksjonssekvens som omfatter monoalkylering av et dialkyl-malonat VI med et alkylhalogenid, hvorved det dannes mellomprodukt VII, etterfulgt av alkylering med et halogenmetyl-bifenylketon VIII, hvorved man får mellomprodukt IX. Forbindelser med formel IX hydrolyseres så med vandig base og varmes så opp for å dekarboksylere malonsyremellomproduktet, hvorved man får I-B-2 (fremgangsmåte B-l). Ved å anvende én ekvivalent vandig base, fås esteren I-B-2 med R<12>som alkyl, og ved å anvende mer enn to ekvivalenter base, fås syreforbindelsene (R<12>=H). Eventuelt brukes varme ikke, og disyre- eller syre-ester-I-B-1 fås. Alternativt kan diestermellomproduktet IX varmes opp med en sterk syre, slik som konsentrert saltsyre i eddiksyre i et lukket rør ved ca. 110 °C i ca. 24 timer, hvorved man får I-B-2 (R<12>= H).
Alternativt kan omsetningen av VI med VIII utføres før omsetningen med alkylhalogenidet, hvorved man får den samme IX (fremgangsmåte B-2).
Mellomproduktet VIII dannes fra bifenylforbindelse II i en Friedel-Crafts-reaksjon med haloacetylhalogenider, slik som bromacetylbromid eller kloracetylklorid. Alternativt kan bifenylforbindelsen omsettes med acetylklorid eller eddiksyreanhydrid og det resulterende produkt halogeneres med f.eks. brom, hvorved man får mellomproduktene VIII (X = Br).
Fremgangsmåte B har den fordel at den gir enkelt-regioisomerer når fremgangsmåte A gir blandinger. Fremgangsmåte B er spesielt anvendbar når sidekjedene R<6>inneholder aromatiske eller heteroaromatiske ringer som kan delta i intramolekylære acyleringsreaksjoner, hvorved man får bi-produkter dersom fremgangsmåte A skulle anvendes. Denne fremgangsmåten er også svært anvendbar når R<6->gruppen ved siden av karboksylgruppen i sluttforbindelsen inneholder slike heteroatomer som oksygen, svovel eller nitrogen, eller mer komplekse grupper, slik som amidringer.
Fremgangsmåte B
Generell fremgangsmåte C
Spesielt anvendbar er bruken av kiral HPLC for å separere enantiomerene i racemiske produktblandinger (se f.eks. D. Arlt., B. Boemer, R. Grosser og W. Lange, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 30 (1991), nr. 12). Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen fremstilles som rene enantiomerer ved anvendelse av en kiral hjelpevei, se f.eks.: D.A. Evans, Aldrichimica Acta, 15(2), 23 (1982), og andre lignende refe-ranser som er kjent for fagfolk innen teknikken.
C—1. Syrehalogenid X omsettes med litiumsaltet av kiralt hjelpestoff XI (R er ofte isopropyl eller benzyl), hvorved man får mellomprodukt XII, som igjen alkyleres ved lave temperaturer (vanligvis under -50 °C) med halo-tert.-butylacetylforbindelse XIII, hvorved man får ren isomer XIV. Anvendelsen av motsatt kiralitet XI gir motsatt kiralitet XIV. Omdannelse av XIV til den enantiomerisk rene disyre XV utføres ved behandling med litiumhydroksid/hydrogenperoksid i THF/vann, etterfulgt av slike syrer som trifluoreddiksyre. Forbindelsen XV omdannes så til enantiomerisk rent anhydrid III-A ved behandling med acetylklorid. Anvendelsen av en Friedel-Crafts-reaksjon som i fremgangsmåte A omdanner så III-A til I-C-l. C-2. Bifenylutgangsmaterialet II kan også først omsettes i en Friedel-Crafts-reaksjon, som tidligere beskrevet, med ravsyreanhydrid, etterfulgt av Fisher-forestring med en lavere alkohol, slik som metanol, i nærvær av en slik sterk syre som svovelsyre, hvorved det dannes acylderivat I-C-2. Karbonylgruppen i dette materialet blokkeres så som et ketal, slik som det som dannes ved behandling med 1,2-bistrimetyl-silyloksyetan, i nærvær av en slik katalysator som trimetyl-silyltriflat, i et egnet oppløsningsmiddel. Mange andre ketal-derivater og reaksjonsbetingelser som er godt kjent for fagfolk innen teknikken, kan også brukes i dette trinnet. Basisk hydrolyse av esteren etterfulgt av omsetning av den resulterende I-C-3 med XI i nærvær av et amidkoblingsmiddel, slik som l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, gir amid I-C-4. Omsetning av dette kirale amid med et alkyleringsmiddel, slik som alkyl- eller arylalkyltriflat eller -halogenid, gir enantiomerisk anriket produkt I-C-5, som kan omdannes til sluttprodukt I-C-6 ved behandling med en slik svak base som litiumhydroksid/hydrogenperoksid og så syre. Disse avblok-keringstrinnene kan utføres i begge rekkefølgene.
Fremgangsmåte C-l
Generell fremgangsmåte D
Forbindelser hvor R<6>er alkyl- eller aryl- eller heteroaryl- eller acyl- eller heteroarylkarbonyltiometylen, fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med dem som er beskrevet i patent WO 90/05719. Således substituert itakonsyreanhydrid XVI (n = 1) omsettes under Friedel-Crafts-betingelser, hvorved man får syre I-D-l, som kan fraskilles ved hjelp av kromatografi eller krystallisasjon fra små mengder av isomer I-D-5. Alternativt fås I-D-5 ved omsetning av oppfinnelsesforbindelse I-D-4 (fra hvilken som helst av fremgangsmåtene A-C) med formaldehyd i nærvær av en base.
Forbindelsene I-D-l eller I-D-5 omsettes så med et merkaptoderivat XVII eller XVIII i nærvær av en katalysator, slik som kaliumkarbonat, etyldiisobutylamin, tetrabutylammoniumfluorid eller friradikalinitiatorer, slik som azobisiso-butyronitril (AIBN), i et slikt oppløsningsmiddel som dimetylformamid eller tetrahydrofuran, hvorved man får oppfinnelsesforbindelser I-D-2, I-D-3, I-D-6 eller I-D-7.
Fremgangsmåte D
Generell fremgangsmåte E
Omsetning av eventuelt substituert maleinsyreanhydrid XIX under Friedel-Crafts-betingelser med II gir oppfinnelsesforbindelse I-E-I, som igjen omsettes med et av merkaptoderi-vatene XVII eller XVIII, hvorved man får oppfinnelsesforbindelse I-E-2 eller I-E-3, eller med substituert amin XX, hvorved man får oppfinnelsesforbindelse I-E-4. Forestring av I-E-l (R<6>= H) med CH3l/DBU etterfulgt av reagens XXI og AgF og så basisk hydrolyse gir pyrrolidinoppfinnelsesforbindelse I-E-5.R<14>kan være forskjellige alkyl eller arylalkyl, inkludert benzyl. Omsetning av mellomproduktesteren (fra trinn 2) med benzyloksykarbonylklorid i THF ved refluks etterfulgt av hydrolyse gir oppfinnelsesforbindelser hvorR<14>er benzyloksy-karbonyl.
Fremgangsmåte E
Generell fremgangsmåte F
Biarylforbindelser, slik som dem ifølge denne søknaden, kan også fremstilles ved hjelp av Suzuki- eller Stille-kryssbindingsreaksjoner av aryl- eller heteroaryl-metallforbindelser hvor metallet er sink, tinn, magnesium, litium, bor, silisium, kobber, kadmium eller lignende, med et aryl- eller heteroarylhalogenid eller -triflat (trifluormetan-sulfonat) eller lignende. I ligningen nedenunder er enten Met eller X metallet, og den andre er halogenidet eller triflatet.Pd(com) er et oppløselig kompleks av palladium, slik som tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) eller bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-klorid. Disse fremgangsmåtene er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Se f.eks. A. Suzuki, PureAppl. Chem., 66, 213-222 (1994); A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419-422 (1991); og V. Farina og G. Roth, "Metal-Organic Chemistry", volum 5 (kapittel 1), 1994 (under trykking).
Utgangsmaterialene XXIII (B = 1,4-fenylen) dannes lett ved å bruke fremgangsmåter som er analoge med fremgangs måte A, B eller C, men ved å anvende et halobenzen i stedet for et bifenyl som utgangsmateriale. Når det er ønsket, kan materialene hvor X er halogen omdannes til dem hvor X er metall ved omsetninger som er godt kjent for fagfolk innen teknikken, slik som behandling av et brommellomprodukt med heksametylditinn og palladiumtetrakistrifenylfosfin i toluen ved refluks, hvorved man får trimetyltinnmellomproduktet. Utgangsmaterialene XXIII (B = heteroaryl) fremstilles mest passende ved hjelp av fremgangsmåte C, men ved å bruke lett tilgjengelige heteroaryl- i stedet for bifenylutgangs-materialer. Mellomproduktene XXII er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles lett fra kommersielle materialer ved hjelg av fremgangsmåter som er godt kjent for fagfolk innen teknikken.
Disse generelle fremgangsmåtene kan anvendes til fremstillingen av forbindelser hvor Friedel-Crafts-reaksjoner, slik som dem ifølge fremgangsmåte A, B, C, D eller E, ville føre til blandinger med forskjellige biarylacyleringsmønstre. Fremgangsmåte F er også spesielt anvendbar for fremstillingen av produkter hvor arylgruppen A eller B inneholder ett eller flere heteroatomer (heteroarylgrupper), slik som de forbindelsene som inneholder tiofen-, furan-, pyridin-, pyrrol-, oksazol-, tiazol-, pyrimidin- eller pyrazinringer, eller lignende i stedet for fenylringer.
Fremgangsmåte F
T, x, A, B, E og G som i formel I
Met = metall, og X = halogenid eller triflat eller Met = halogenid eller triflat, og X = metall
Generell fremgangsmåte G
NårR<6->gruppene i fremgangsmåte F til sammen danner en karbosyklisk 4-7-ring som i mellomprodukt XXV nedenunder, kan dobbeltbindingen flyttes ut av konjugasjon med keton-gruppen ved behandling med to ekvivalenter av en sterk base, slik som litiumdiisopropylamid eller litiumheksametylsilylamid eller lignende etterfulgt av syrereaksjonsstans, hvorved man får forbindelser med formel XXVI. Omsetning av XXVI med merkaptoderivater under anvendelse av fremgangsmåter som er analoge med dem ifølge generell fremgangsmåte D, fører så til sykliske forbindelser I-G-l eller I-G-2.
Fremgangsmåte G
Generell fremgangsmåte H
Oppfinnelsesforbindelser hvor to R<6->grupper danner en karbosyklisk 4-7-ring som i I-H nedenunder, ogR<14>er alkyl eller arylalkyl, fremstilles i henhold til fremgangsmåte H. Utgangsmaterialet XXVII omsettes med to ekvivalenter av en sterk base, slik som litiumdiisopropylamid (LDA), etterfulgt av et alkyl- eller arylalkylhalogenid (R<14>X), hvorved man får mellomprodukt XXVIII. Dette materialet reduseres så til alkoholen med et reduksjonsmiddel som er i stand til selektiv reduksjon av ketonet, slik som natriumborhydrid, etterfulgt av dehydratisering med trifenylfosfin/dietylazodikarboksylat
(DEAD) i et slikt egnet oppløsningsmiddel som THF, ved refluks, hvorved man får XXIX. Hydrolyse av esteren med vandig base etterfulgt av amiddannelse med R<12>ONHR1<2>(R er lavere alkyl, men vanligvis CH3), i nærvær av et slikt koblingsmiddel som disykloheksyldiimid (DCC), gir XXX. Andre acylaktiverende grupper som er godt kjent for fagfolk innen teknikken, slik som syreklorider eller blandede anhydrider, vil kunne anvendes i stedet for XXX. Substituert bifenylhalogenid XXXI omsettes med et alkyllitium, slik som to ekvivalenter t-butyllitium, hvorved man får litiert bifenyl XXXII, som så omsettes med aktivert acylforbindelse XXX. Det resulterende mellomproduktXXXIIIbehandles så med dietylaluminiumcyanid, hvorved man får mellomprodukt XXXIV, som så hydrolyseres med vandig syre, hvorved man får oppfinnelsesforbindelse I-H, som renses ved hjelp av kromatografi på silikagel, hvorved man får rene isomerer.
Fremgangsmåte H
Generell fremgangsmåte I
Oppfinnelsesforbindelser hvor to R<6->grupper til sammen danner en pyrrolidinring, fremstilles i henhold til fremgangsmåte I. Utgangsmaterialet XXXV (L-pyroglutaminol) omsettes under syrekatalyse med benzaldehyd XXXVI (kan være substituert), hvorved man får bisyklisk derivat XXXVII. En dobbeltbinding innføres så under anvendelse av metodikk med fenylselenenyl, som er godt kjent for fagfolk innen teknikken, hvorved man får XXXVIII, som igjen omsettes med et vinyl-kobber(I)-kompleks, hvorved man får konjugataddisjonsprodukt XXXIX. Slike reaksjoner hvor Lig f.eks. kan være en annen ekvivalent av vinylgruppe eller halogenid, er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Hydridreduksjon (litiumaluminiumhydrid eller lignende) av XXXIX etterfulgt av standardblok-kering med f.eks. t-butyldimetylsilylklorid, gir XXXX, som igjen omsettes med et eventuelt substituert benzylklorformiat XXXXI, hvorved man får XXXXII. Ozonolyse av dette mellomproduktet etterfulgt av reduktiv opparbeidelse (dimetylsulfid, sink/eddiksyre eller lignende), fører til aldehyd XXXXIII. Omsetning av dette aldehydet med en bifenylorganometallisk forbindelse, slik som XXXII, gir alkohol XXXXIV. Avblokkering av silylgruppen med f.eks. tetrabutylammoniumfluorid etterfulgt av oksidasjon med f.eks. pyridiniumdikromat eller lignende gir den krevde forbindelse 1-1-1, hvorR<14>er en karbobenzyloksygruppe.
Alternativt fjernes karbobenzyloksygruppen ved omsetning med hydrogen og en slik katalysator som palladium-på-karbon, hvorved man får den usubstituerte oppfinnelsesforbin- deise 1-1-2, eventuelt etterfulgt av N-alkylering, hvorved man får forbindelse 1-1-3. Disse sluttrinnene er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Alternativt kan mellomproduktetXXXX behandles direkte med ozon etterfulgt av de øvrige trinnene ifølge denne fremgangsmåten, hvorved man får 1-1-3, hvorR<14>eventuelt er substituert benzyl, i stedet for som i 1-1-1.
Denne fremgangsmåten er spesielt anvendbar for å fremstille enkeltenantiomerer, ettersom utgangsmaterialet XXXV er tilgjengelig enten som isomeren slik den er tegnet eller som D-pyroglutaminol, hvorved man får enantiomerprodukter.
Fremgangsmåte I
Generell fremgangsmåte J
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen, hvor E er en substituert kjede med 3 karbonatomer, fremstilles ved hjelp av fremgangsmåte J. Mellomproduktene XXXXVII fremstilles, dersom de ikke er tilgjengelige fra kommersielle kilder, ved omsetning av et aktivert bifenylkarboksylsyrederivat XXXXV med substituert eddiksyre XXXXVI som er blitt omdannet til sitt bis-anion med to ekvivalenter av en slik sterk base som LDA, etterfulgt av oppvarming for å dekarboksylere mellomprodukt-ketosyren. Mellomprodukt XXXXVII behandles så med metylen-malonatderivat XXXXVIII i nærvær av en sterk base, slik som natriumhydrid, hvorved man får substituert malonat XXXXIX. Dette malonatet kan alkyleres videre under betingelser som er godt kjent for fagfolk innen teknikken, hvorved man får L, som igjen behandles med syre og så varmes opp, hvorved man får oppfinnelsesforbindelse 1-J-l. Alternativt kan sluttalkyler-ingen utelates, hvorved man får produkter hvor R<6>ved siden av karboksylgruppen er H. Alternativt kan XXXXVII alkyleres med 3-halopropionatester LI i nærvær av en slik base som LDA, hvorved man får ester l-J-2, som så kan hydrolyseres med vandig base, hvorved man får oppfinnelsesforbindelse 1-J-3 etter behandling med syre. Denne fremgangsmåten er spesielt anvendbar dersom noen av gruppene R<6>inneholder aromatiske rester.
Fremgangsmåte J
Fremgangsmåte K
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen, hvor to R<6->grupper er bundet sammen til en substituert 5-ring, fremstilles vanligvis ved hjelp av fremgangsmåte K. Ved denne fremgangsmåten fremstilles syre LII (R = H) ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet i Tetrahedron, vol. 37, suppl., 1981, 411. Syren beskyttes som en ester (R = benzyl eller 2-(tri-metylsilyl)etyl) ved anvendelse av koblingsmidler, slik som 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid og fremgangsmåter som er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Substituert brombifenyl LIII omdannes til sitt Grignard-reagens ved behandling med magnesium, som så omsettes med LII, hvorved man får alkohol LIV. Alkohol LIV fjernes via base-behandling av dens mesylat ved å anvende betingelser som er godt kjent for fagfolk innen teknikken, hvorved man får olefin LV. Alternativt omdannes LIII til et trimetyltinnmellomprodukt via innledende metallering av bromidet med n-butyllitium ved lav temperatur (-78 °C), etterfulgt av behandling med klortrimetyltinn, og LII omdannes til et enoltriflat ved omsetning med 2-[N,N-bis(trifluormetylsulfonyl)amino]-5-klorpyridin i nærvær av en sterk aprotisk base. Tinn- og enoltriflatmellom-produktene kobles så sammen i nærvær av en Pd°-katalysator, Cul og AsPh3, hvorved man direkte får mellomprodukt LV. Ozonolyse av LV (opparbeidelse med metylsulfid) gir aldehyd LVI. Alternativ behandling med 0s04etterfulgt av HI04omdanner LV til LVI.
Omdannelse av nøkkeImellomprodukt LVI til patent-forbindelse I-K utføres på flere måter, avhengig av identi-teten til sidekjedegruppen X. Omsetning av LVI med Wittig-reagenser etterfulgt av hydrogenering gir produkter hvor X er alkyl, aryl eller arylalkyl. Reduksjon av aldehyd LVI med LAH gir alkohol I-K (X = OH). Alkoholen omdannes til fenyletere eller N-ftalimidoylforbindelser under anvendelse av de passende utgangsmaterialer og Mitsunobu-betingelser som er godt kjent for fagfolk innen teknikken, se 0. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981). Alternativt omdannes alkoholen av I-K (X = OH) til en uttredende gruppe, slik som tosylat (X = OT-er) eller bromid (X = Br) ved hjelp av betingelser som er godt kjent for fagfolk innen teknikken, og så fortrenges den uttredende gruppe av svovel- eller azidnukleofiler, hvorved man får produkter med X = tioeter eller azid, som igjen reduseres og acyleres, hvorved man får amider (X = NHacyl). Direkte acylering av alkoholen I-K (X = OH) gir oppfinnelsesforbindelser hvor X = Oacyl, og omsetning av alkoholen med forskjellige alkylhalogenider i nærvær av base gir alkyletere (X = OR<2>). I hvert tilfelle er et sluttrinn fjerning av syreblokkerende gruppe R, hvorved man får syrer (R = H) ved å anvende betingelser som avhenger av stabiliteten til R og X, men som i alle tilfeller er godt kjent for fagfolk innen teknikken, slik som fjerning av benzyl ved hjelp av basehydrolyse eller av 2-(tri-metylsilyl)etyl ved behandling av tetrabutylammoniumfluorid.
Fremgangsmåte K
Fremgangsmåte L
Amider av syrene av oppfinnelsesforbindelsene kan fremstilles fra syrene ved behandling i et passende oppløs-ningsmiddel, slik som diklormetan eller dimetylformamid, med et primært eller sekundært amin og et slikt koblingsmiddel som disykloheksylkarbodiimid. Disse reaksjonene er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Aminkomponenten kan være enkeltalkyl eller substituert arylalkyl, eller kan være aminosyrederivater hvor karboksylgruppen er blokkert og aminogruppen er fri.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter addisjonssalter dannet med organiske eller uorganiske baser. Det saltdannende ion avledet fra slike baser kan være metallioner, f.eks. aluminium, alkalimetallioner, slik som natrium eller kalium, jordalkalimetallioner, slik som kalsium eller magnesium, eller et aminsaltion, hvorav en rekke er kjent for dette formål. Eksempler omfatter ammoniumsalter, arylalkylaminer, slik som dibenzylamin og N,N-dibenzyletylendiamin, lavere alkylaminer, slik som metylamin, t-butylamin, prokain, lavere alkylpiperi-diner, slik som N-etylpiperidin, sykloalkylaminer, slik som sykloheksylamin eller disykloheksylamin, 1-adamantylamin, benzatin eller salter avledet fra aminosyrer som arginin, lysin eller lignende. De fysiologisk akseptable salter, slik som natrium- eller kaliumsaltene, og aminosyresaltene, kan anvendes medisinsk som beskrevet nedenunder, og er foretrukket .
Disse og andre salter som ikke nødvendigvis er fysiologisk akseptable, kan anvendes ved isolering eller rensing av et produkt som er akseptabelt for formålene beskrevet nedenunder. For eksempel kan anvendelsen av kommersielt tilgjengelige, enantiomerisk rene aminer, slik som (+)-cinchonin, i egnede oppløsningsmidler gi saltkrystaller av en enkelt enantiomer av oppfinnelsesforbindelsene og etterlate den mot-satte enantiomer i oppløsning, ved en fremgangsmåte som ofte henvises til som "klassisk oppløsning". Ettersom én enantiomer av en bestemt oppfinnelsesforbindelse vanligvis har vesentlig bedre fysiologisk effekt enn sin antipode, kan denne aktive isomer således finnes renset i enten krystallene eller væske-fasen. Saltene fremstilles ved å omsette syreformene av opp-finnelsesforbindelsen med en ekvivalent av basen som tilfører det ønskede basiske ion i et medium som saltet utfelles i, eller i vandig medium, og så ved å lyofilisere. Den frie syre-form kan fås fra saltet ved hjelp av vanlige nøytraliserings-teknikker, f.eks. med kaliumbisulfat, saltsyre etc.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er blitt funnet å inhibere matriksmetalloproteasene MMP-3, MMP-9 og MMP-2, og i et mindre omfang MMP-1, og kan derfor anvendes til behandling eller forhindring av tilstandene som det er henvist til i bakgrunnsavsnittet. Ettersom andre MMP-er som ikke er angitt ovenfor har til felles en høy grad av homologi med dem som er angitt ovenfor, spesielt i det katalytiske setet, menes det at forbindelsene ifølge oppfinnelsen også burde inhibere slike andre MMP-er i varierende grad. Det å variere substituentene på biaryldelene til molekylet, samt de på propan- eller butansyrekjedene til de krevde forbindelser, er blitt påvist å påvirke den relative inhibering av de angitteMMP-er. Forbindelser i denne generelle klasse kan således "innstilles" ved å velge ut bestemte substituenter, slik at inhibering av spesifikk(e) MMP(-er) forbundet med spesifikke patologiske tilstander kan forøkes, mens ikke-involverte MMP-er forblir mindre påvirket.
Fremgangsmåten for behandling av matriksmetallo-proteasemedierte tilstander kan utøves på pattedyr, inkludert mennesker, som oppviser slike tilstander.
Inhibitoreme ifølge foreliggende oppfinnelse er ment for anvendelse i veterinærmedisinske og humane applikasjoner. For slike formål vil de bli anvendt i farmasøytiske preparater som inneholder én eller flere aktive bestanddeler pluss ett eller flere farmasøytisk akseptable bærermidler, fortynnings-midler, fyllstoffer, bindemidler eller andre eksipienser, avhengig av administreringsveien og doseringsformen som er påtenkt.
Administrering av inhibitorene kan skje ved hjelp av hvilken som helst egnet måte som er kjent for fagfolk innen teknikken. Eksempler på egnet parenteral administrering omfatter intravenøs, intraartikulær, subkutan og intramuskulær vei. Intravenøs administrering kan brukes for å oppnå akutt regu-lering av topplasmakonsentrasjoner av legemidlet. Forbedret halveringstid og målretting av legemidlet til leddhulrommene kan fremhjelpes ved innleiring av legemidlet i liposomer. Det kan være mulig å forbedre selektiviteten ved liposomal målretting til leddhulrommene ved inkorporering av ligander på utsiden av liposomene som bindes til synovialspesifikke makro-molekyler. Alternativt kan det brukes intramuskulær, intraartikulær eller subkutan depotinjeksjon med eller uten inn-kapsling av legemidlet i nedbrytbare mikrokuler, f.eks. omfat-tende poly(DL-laktidkoglykolid) for å oppnå langvarig, for-sinket legemiddelfrigjørelse. For forbedret bekvemmelighet ved doseringsformen kan det være mulig å bruke et i.p. implantert reservoar og septum, slik som Percuseal-systemet som er tilgjengelig fra Pharmacia. Forbedret bekvemmelighet og pasient- aksept kan også oppnås ved bruk av enten injektorpenner (f.eks. Novo Pin eller Q-penn) eller nålfrie stråleinjektorer (f.eks. fra Bioject, Mediject eller Becton Dickinson). Langvarig, nulteordens eller annen nøyaktig regulert frigjørelse, slik som pulserende frigjørelse, kan også oppnås etter behov ved å bruke implanterbare pumper med avlevering av legemidlet gjennom en kanyle i synovialrommene. Eksempler omfatter de subkutant implanterte osmotiske pumper som er tilgjengelige fra ALZA, slik som ALZET osmotisk pumpe.
Neseavlevering kan oppnås ved inkorporering av legemidlet i bioadhesive partikkelbærere (< 200 pm), slik som de som omfatter cellulose, polyakrylat eller polykarbofil, sammen med egnede absorpsjonsfremmere, slik som fosfolipider eller acylkarnitiner. Tilgjengelige systemer omfatter dem som er utviklet av DanBiosys og Scios Nova.
En nevneverdig fordel ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, i motsetning til forskjellige peptid-forbindelser som det er henvist til i bakgrunnsavsnittet i denne søknaden, er den demonstrerte orale aktivitet av de foreliggende forbindelser. Visse forbindelser har utvist oral biotilgjengelighet i forskjellige dyremodeller på opptil 90-98 %. Oral avlevering kan oppnås ved inkorporering av legemidlet i tabletter, belagte tabletter, drasjeer, harde og myke gelatinkapsler, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Oral avlevering kan også oppnås ved inkorporering av legemidlet i enterisk belagte kapsler utformet for å frigjøre legemidlet i tykktarmen hvor fordøyelsesproteaseaktivitet er lav. Eksempler omfatter henholdsvis 0R0S-CT/0smet- og PULSINCAP-systemene fra ALZA og Scherer Drug Delivery Systems. Andre systemer gjør bruk av azokryssbundne polymerer som brytes ned av tykktarmsspesifikke bakterielle azoreduktaser eller pH-følsomme polyakrylatpolymerer som aktiveres ved økningen i pH i tykktarmen. Systemene ovenfor kan brukes sammen med et bredt spekter av tilgjengelige absorpsjonsfremmere.
Rektal avlevering kan oppnås ved inkorporering av legemidlet i suppositorier.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan fremstilles i de ovenfor angitte preparater ved tilsetning av for skjellige terapeutisk inerte, uorganiske eller organiske bærere som er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Eksempler på disse omfatter, men er ikke begrenset til, laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, vegetabilske oljer, vokser, fettstoffer, polyoler, slik som polyetylen-glykol, vann, sakkarose, alkoholer, glyserol og lignende. Forskjellige preserveringsmidler, emulgeringsmidler, disper-geringsmidler, smaksmidler, fuktemidler, antioksidanter, søtningsmidler, fargemidler, stabiliseringsmidler, salter, buffere og lignende tilsettes også etter behov for å hjelpe til ved stabiliseringen av preparatet, eller for å hjelpe til ved økning av biotilgjengelighet av den eller de aktive bestanddelene, eller for å gi et preparat med akseptabel smak eller lukt i tilfellet med oral dosering.
Mengden av det farmasøytiske preparat som skal anvendes, vil avhenge av mottakeren og tilstanden som behandles. Den påkrevde mengde kan bestemmes uten unødig eksperimentering ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken. Alternativt kan den påkrevde mengde beregnes, basert på en bestemmelse av mengden av målenzym som må inhiberes for å behandle tilstanden.
Matriksmetalloproteaseinhibitorene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ikke bare til behandling av de fysiologiske tilstandene som er omtalt ovenfor, men kan også anvendes ved slike aktiviteter som rensing av metalloproteaser og testing med hensyn til matriksmetalloproteaseaktivitet. Slik akti-vitetstesting kan skje både in vitro ved å anvende naturlige eller syntetiske enzympreparater eller in vivo ved å bruke f.eks. dyremodeller hvor unormale, destruktive enzymnivåer finnes spontant (anvendelse av genetisk muterte eller trans-gene dyr) eller induseres ved administrering av eksogene midler, eller ved kirurgi som ødelegger leddstabilitet.
Forsøksdel
Generelle fremgangsmåter
Alle reaksjoner ble utført i flammetørket eller ovns-tørket glasstøy under et positivt argontrykk, og reaksjonsblandingene ble omrørt magnetisk, med mindre annet er angitt. Følsomme væsker og oppløsninger ble overført via sprøyte eller kanyle og ble innført i reaksjonsbeholdere gjennom gummi-skillevegger. Reaksjonsproduktoppløsninger ble konsentrert ved å bruke en Buchi-inndamper, med mindre annet er angitt.
Materialer
Reagenser og oppløsningsmidler av kommersiell fin-hetsgrad ble brukt uten ytterligere rensing, bortsett fra at dietyleter og tetrahydrofuran vanligvis ble destillert under argon fra benzofenonketyl og metylenklorid ble destillert under argon fra kalsiumhydrid. Mange av de spesielle organiske eller organometalliske utgangsmaterialene og reagensene ble erholdt fra Aldrich, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233. Oppløsningsmidler fås ofte fra EM Science, distri-buert av VWR Scientific.
Kromatografi
Analytisk tynnsjiktskromatografi (TLC) ble utført på Whatman forbelagte glassplater med silikagel 60 A-F254,
250 jum. Visualisering av flekker ble bevirket ved hjelp av én av de følgende teknikker: (a) ultrafiolett belysning, (b) eksponering for joddamp, (c) nedsenking av platen i en 10 % oppløsning av fosfomolybdensyre i etanol, etterfulgt av oppvarming, og (d) nedsenking av platene i en 3 % oppløsning av p-anisaldehyd i etanol inneholdende 0,5 % konsentrert svovelsyre, etterfulgt av oppvarming.
Kolonnekromatografi ble utført ved å bruke 2 30-
400 mesh EM Science-silikagel.
Analytisk væskekromatografi med høy yteevne (HPLC) ble utført ved 1 ml min"<1>på en 4,6 x 250 mm Microsorb-kolonne overvåket ved 288 nm, og semipreparativ HPLC ble utført ved 24 ml min-<1>på en 21,4 x 250 mm Microsorb-kolonne overvåket ved 288 nm.
Instrumentering
Smeltepunkter (smp.) ble bestemt med et Thomas-Hoover-smeltepunktapparat og er ukorrigerte.
Proton(<1>H)-kjernemagnetiske resonansspektra (NMR) ble målt med et General Electric GN-OMEGA 300 (300 MHz) spektro fotometer, og karbon-13 (13C)-NMR-spektra ble målt med et General Electric GN-OMEGA 300 (75 MHz) spektrofotometer. Flesteparten av forbindelsene som ble syntetisert i forsøkene nedenunder, ble analysert ved hjelp av NMR, og spektrene var i overensstemmelse med de foreslåtte strukturer i hvert tilfelle.
Data fra massespektrum (MS) ble erholdt på et Kratos Concept 1-H-spektrofotometer med "væske-cesium sekundært ion"
(LCIMS), en oppdatert versjon av hurtigatombombardement (FAB). Flesteparten av forbindelsene som ble syntetisert i forsøkene nedenunder, ble analysert ved hjelp av massespektroskopi, og spektrene var i overensstemmelse med de foreslåtte strukturer i hvert tilfelle.
Generelle kommentarer
For flertrinnsfremgangsmåter er sekvensvise trinn angitt ved hjelp av tall. Variasjoner innenfor trinn er angitt ved hjelp av bokstaver. Prikkede linjer i tabelldata indikerer tilknytningspunkt.
Eksempel 1, eksempel 2, eksempel 3, eksempel 4, eksempel 5 og eksempel 6
4-klorbifenyl (2,859 g, 15,154 mmol, tilført ved hjelp av TCI) ble veid i en 500 ml kolbe som var blitt gjennomblåst med argon. I denne kolben ble det overført di-hydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furandion (1,997 g, 15,110 mmol, for fremstilling se nedenunder) med 1,1,2,2-tetrakloretan
(50 ml). Oppløsningen ble avkjølt i et isbad, og så ble aluminiumtriklorid (4,09 g) sakte tilsatt som et fast stoff. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur. Blandingen ble så varmet opp i et oljebad i totalt 2,5 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og reaksjonen stanset med 10 % HCl-oppløsning
(200 ml). Den vandige blanding ble ekstrahert tre ganger med etylacetat og de kombinerte organiske ekstrakter vasket én gang med saltoppløsning. Oppløsningen ble tørket over MgS04og konsentrert under vakuum. Rensing ved hjelp av hurtigkromatografi (heksan-etylacetat) ga en olje som ble rekrystallisert to ganger (heksan-etylacetat), hvorved man fikk 1,358 g av et
lyst oransje, fast stoff som stort sett var ett materiale. Kromatografi (etylacetat-heksan) av en liten mengde av dette materialet ga 52,0 mg av eksempel 1 (smp. 138,5-139,5 °C) som et hvitt, dunaktig, fast stoff, og 4,0 mg av eksempel 6 (smp. 185,5-186,5 °C) som biprodukt fra ravsyreanhydrid som en mindre urenhet av dihydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furandion [fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten til Wolanin et al.,
US patent 4 771 038 (13. september 1988, eksemplene 6 og 5c)].
Modervæskene fra en likt fremstilt porsjon av eksempel 1 ble inndampet under vakuum og resten evaluert ved hjelp av NMR-spektroskopi for å påvise tilstedeværelsen av en isomer, 5-metyl-3-[okso-(4'-klor-4-bifenyl)metyl]heksansyre, som en betydelig komponent. Denne resten ble forrenset ved hjelp av hurtigsilikakromatografi (metylenklorid-metanol) for å fjerne fremmedforurensninger, og så separert på en Chiralpak AD-HPLC-kolonne (65 % n-heptan, 35 % (1 % vann +0,2 % TFA i etanol)), hvorved man fikk enantiomerer av regioisomeren (eksempel 4/eksempel 5 blandet) sammen med dem av eksempel 1. Fraskillelse av rent eksempel 1 på det samme system ga bare isomerene av denne forbindelsen som eksempel 2 (første bort) og eksempel 3 (andre bort). Rekromatografi av regioisomer-blandingen på en Chiralcel OJ-kolonne ga rene prøver av eksempel 5 (første bort) og eksempel 4 (andre bort).
I et separat forsøk som ble kjørt på en lignende måte under anvendelse av rent ravsyreanhydrid i stedet for det ovenfor nevnte anhydrid, var det eneste produkt eksempel 6.
Eksempel 1
Senere fremstillinger og generell fremgangsmåte
4-klorbifenyl (14,8 mmol, 1 ekv.) ble utveid i en 250 ml kolbe som var blitt gjennomblåst med argon. I denne kolben ble det overført dihydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furan-dion (14,9 mmol, 1 ekv.) med 1,1,2,2-tetrakloretan (50 ml). Oppløsningen ble avkjølt i et isbad, og så ble aluminiumtriklorid (30,8 mmol, 2,07 ekv.) sakte tilsatt som et fast stoff. Isbadet ble fjernet etter omtrent 30 minutter, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og fikk omrøres i minst 24 timer. Den ble så helt over i kald 10 % HCl-oppløs-ning og ekstrahert 3-5 ganger med kloroform. De kombinerte
organiske ekstrakter ble vasket én gang med saltoppløsning, tørket over MgS04og konsentrert under vakuum. Rensing ved hjelp av hurtigkromatografi (metylenklorid-metanol) ga en olje som ble rekrystallisert to ganger (heksan-etylacetat), hvorved man fikk 1,066 g hvitt, fast stoff (eksempel 1). Modervæskene fra rekrystallisering var en blanding av regioisomerer og en liten mengde eksempel 6.
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstillingen av eksempel 1 ble brukt til å fremstille den følgende serie av bifenylprodukter (tabell I) under anvendelse av det passende substituerte anhydrid og det passende substituerte bifenyl. <a>Referanseforbindelse.<b>Dette anhydridet (2-n-pentylravsyre-anhydrid) ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene som er angitt for dihydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furandion, bortsett fra at valeraldehyd ble brukt i stedet for isobutyraldehyd.
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstillingen av eksempel 1 ble brukt til å fremstille den følgende serie av fenylholdige produkter (tabell II) under anvendelse av det passende substituerte anhydrid og det passende substituerte arylutgangsmaterialet.
Fremgansgmåtene ovenfor for fremstillingen av eksempel 1 ble brukt til å fremstille den følgende serie av olefin-holdige produkter (tabell III) ved å anvende det passende substituerte anhydrid sammen med det passende substituerte arylutgangsmaterialet.
Eksempel 31
Eksempel 19 (52,2 mg, 0,153 mmol) ble oppløst i
2,5 ml iseddik og 1,5 ml konsentrert HBr. Denne blandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur og så kokt under tilbakeløpskjøling i 13 timer. Reaksjonsblandingen fikk av-kjøles før vann ble tilsatt for å utfelle fast råprodukt. Dette ble oppløst i etylacetat og vasket med saltoppløsning. Oppløsningen ble tørket over MgS04og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et fast stoff som rekrystalliserte fra heksan-etylacetat som 24,6 mg hvite krystaller.
Smp. 188,0-189,0 °C.
Eksempel 32 ( referanseforbindelse)
Eksempel 6 (127,2 mg, 0,441 mmol) ble oppløst i 2 ml pyridin. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 32 mg para-formaldehyd og 0,5 ml piperidin. Blandingen ble varmet opp i et oljebad ved 55-60 °C i 6 timer og fikk så omrøres ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i 10 % HC1 og ekstrahert med EtOAc, vasket med mettet saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert, og oppløsnings-middel ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk et fast råprodukt. Dette faste stoff ble oppløst i EtOAc og filtrert gjennom en bomullsplugg for å fjerne uoppløselig materiale. Resten ble rekrystallisert med heksan-EtOAc, hvorved man fikk 54,4 mg (41 %) hvite krystaller.
Smp. 127,0-128,0 °C.
Eksempel 33, isomer A - første ut av kromatografikolonnen Eksempel 34, isomer B - andre ut av kromatografikolonnen
Eksempel 33 og eksempel 34
Eksempel 1 (103,5 mg, 0,300 mmol) ble oppløst i 20 ml vann med tilsetning av 30,0 mg (0,687 mmol) natriumhydroksid. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad, og så ble 13,0 mg
(0,344 mmol) natriumborhydrid tilsatt som et fast stoff. Om-røring fortsatte i 1 time. TLC (metylenklorid-2,5 % metanol) indikerte at utgangsmaterialet fortsatt var til stede, så reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur over natten (16,5 timer). Utgangsmaterialet var fortsatt til stede,
så ytterligere 13,0 mg natriumborhydrid ble tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, og så ble reaksjonen stanset med 10 % HC1, og det ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket én gang med saltoppløsning og tørket over MgS04. Opp-løsningen ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 57,0 mg av et fast råprodukt. Dette ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (metylenklorid-metanol), hvorved man fikk to hovedprodukter, eksempel 33 (7,9 mg) og eksempel 34 (19,1 mg).
Eksempel 33:<1>H-NMR (MeOD-d3) d 7,56 (m, 4 H), 7,38 (m, 4 H), 4,66 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,75, 1,57 (m, 3 H), 1,26 (m, 1 H), 0,85 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6 Hz, 3 H).
Eksempel 34:<1>H-NMR (MeOD-d3) d 7,58 (m, 4 H), 7,40 (m, 4 H), 4,64 (t, J = 6 Hz, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 2,10 (m og oppløsningsmiddel), 1,74 (m, 1 H), 1,54 (m, 2 H), 1,28 (m,
2 H), 0,87 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0,77 (d, J = 6 Hz, 3 H).
Eksempel 35 og eksempel 36 ( referanseforbindelser)
Laktonene eksempel 35 og eksempel 36 ble fremstilt ved å oppløse en blanding av eksempel 33 og eksempel 34
(51 mg) i 25 ml benzen sammen med kamfersulfonsyre (11 mg). Denne blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer under anvendelse av en Dean-Stark-felle. Den resulterende opp-løsning ble vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket over MgS04og inndampet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi med heksan-EtOAc, hvorved man fikk de separerte laktoner.
Eksempel 28:<1>H-NMR (CDC13) d 7,3-7,7 (m, 8 H), 5,6 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2,45 (m, 2 H), 2,20 (oppløsnings-middel), 1,75 (m, 2 H), 1,45 (m, 1 H), 1,01 (d, J = 7 Hz,
3 H), 0,87 (d, J = 7 Hz, 3 H).
MS (FAB-LSIMS) 329 [M+H]<+>(<C>20<H>2102C1 FW = 328,87).
Eksempel 29: ^-H-NMR (CDC13) d (m, 8 H), (m, 1 H), (m, 1 H), 2 (m, 2 H), 2,20 (oppløsningsmiddel), 1,75 (m, 2 H), 1,45 (m, 1 H), 1,01 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 7 Hz,
3 H) .
MS (FAB-LSIMS) 328 [M]<+>(C20H2102C1 FW = 328,87).
Eksempel 37 ( mellomprodukt)
Den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 23 ble brukt til å fremstille eksempel 37 ved å anvende acetylklorid i stedet for itakonsyreanhydrid.
Smp. 100-101 °C.
Eksempel 38 ( referanseforbindelse)
Eksempel 23 (97,9 mg, 0,325 mmol) ble oppløst i
1,0 ml av en 0,446 M oppløsning av kaliumhydroksid i vann. 7 6,8 mg (2,030 mmol) natriumborhydrid ble sakte tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 6 N HC1 og reaksjonsblandingen ekstrahert to ganger med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket én gang med saltoppløsning. Oppløsningen ble tørket over MgS04og konsentrert under vakuum. Det hvite, faste stoff ble rekrystallisert (heksan-etylacetat), hvorved man fikk 57,1 mg hvitt, fast eksempel 38.
Smp. 118-120 °C.
Eksempel 39 ( referanseforbindelse)
Eksempel 39 ble fremstilt fra eksempel 9 på en lignende måte som fremstillingen av eksempel 38.
Analyse: C: beregnet 67,83; funnet 67,80. H: beregnet 5,12; funnet 5,50, med beregnet 0,5 H20.
Eksempel 40
Trinn 1
En oppløsning av trimetyltinnklorid (5,5 g,
27,60 mmol) i 5 ml DME ble tilsatt til en omrørt suspensjon av små kuber av metallisk natrium (1,9 g, 82,64 mg atom) i 15 mlDMEunder en argonstrøm i et isbad. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt og avkjølt i et isbad i 2 timer (fargen endret til grønn). Blandingen ble overført via kanyle til en annen tørr, rundbunnet kolbe under argon for å fjerne overskudd av natrium, og det ble avkjølt til 0 °C. En oppløsning av 4-brombifenyl (5,4 g, 22,70 mmol) i 14 ml DMEble tilsatt dråpevis til den avkjølte NaSnMe3-oppløsning. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur over natten, hvoretter TLC-analyse viste fullstendig omsetning. Rf til trimetyltinnproduktet = 0,44 (silika, heksaner). Reaksjonsblandingen ble så avkjølt i et isbad og behandlet med jod (6,6 g, 26,00 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 1,5time ble blandingen fortynnet med EtOAc, vasket med vann, saltoppløsning, tørket over MgS04, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Råproduktet ble så renset ved kolonnekromatografi med heksaner, hvorved man fikk 5,5 g (86 % utbytte) hvitt, fast stoff.
TLC (silika, heksaner): Rf = 0,54.
Trinn 2
En oppløsning av 4-jodbifenyl fra trinn 1 (1,35 g, 4,82 mmol) i 25 ml tørt dikloretan ble behandlet med bromacetylbromid (0,47 ml, 5,21 mmol) og avkjølt til 0 °C under en argonstrøm. Den avkjølte blanding ble så behandlet med A1C13(0,77 g, 5,77 mmol) og fikk omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i kald 10 % HCl og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble så vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04og konsentrert ved redusert trykk. Krystallisasjon fra EtOAc/heksaner ga 1,1 g (58 % utbytte) som lysebrune, fine nåler.
<1>H-NMR (CD3OD) d 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,66 (d, J =
8,1 Hz, 2 H), 5,05 (s, 2 H).
Trinn 3
En oppløsning av dietyl-(3-fenyl)propylmalonat (produkt i trinn 1 fra eksempel 114-fremstilling, 1,5 g,
5,28 mmol) i 11 ml tørt THF ble behandlet med NaH (0,12 g, 4,95 mmol) under en argonstrøm. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, hvoretter en homogen blanding ble erholdt og gassutviklingen stanset. En oppløsning av 2-brom-4-(4-jodfenyl)-acetofenon fra trinn 2 (1,85 g, 4,61 mmol) i 20 ml tørt THF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk om-røres ved romtemperatur i 4 timer, hvoretter en TLC-analyse viste fullstendig omsetning. Blandingen ble så tilsatt 2 N HCl, fortynnet med EtOAc og lagene separert. Vannlaget ble ekstrahert to ganger med EtOAc, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, og oppløs-ningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Råproduktet ble
kromatografert med en gradient av 3 %-40 % EtOAc i heksaner, hvorved man fikk 2,28 g (83 % utbytte) rent produkt.
TLC (silika, EtOAc:heksaner, 1:4): Rf = 0,37.
Trinn 4
En oppløsning av dietylesteren fra trinn 3 (2,28 g, 3,81 mmol) i THF (5 ml)/EtOH (15 ml) ble behandlet med 5 ekv. NaOH i 5 ml vann og fikk omrøres ved romtemperatur over natten. På dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen surgjort med 2 N HCl, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Det faste stoff som ble dannet, ble så filtrert, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 1,6 g (77 %) rent produkt.
TLC (silika, CH2Cl2:MeOH, 9:1): Rf = 0,14.
Trinn 5 - Fremstilling av eksempel 40
Disyren fra trinn 4 (1,6 g, 2,95 mmol) ble oppløst i 30 ml 1,4-dioksan og kokt under tilbakeløpskjøling i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, og opp-løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Resten som ble erholdt, ble krystallisert fra EtOAc/heksaner, hvorved man fikk 0,6 g (41 % utbytte).
Smp. 165-165,5 °C.
Eksempel 41
Denne forbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som eksempel 40, bortsett fra at dietylisobutylmalonatet ble brukt i stedet for dietyl-(3-fenyl)propylmalonat.
Elementæranalyse: beregnet: C 55,06, H 4,85; funnet: C 54,90, H 4,79.
Eksempel 42
Eksempel 40 (300 mg, 0,60 mmol) ble oppløst i DMF
(3 ml) og behandlet med etylakrylat (0,15 ml, 1,38 mmol), Pd(OAc)2(15 mg, 0,07 mmol), natriumbikarbonat (126 mg,
1,50 mmol) og tetrabutylammoniumklorid (69 mg, 0,24 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 dager, hvoretter den ble fortynnet med etylacetat og overført til en skilletrakt. Det organiske lag ble vasket med vann, salt-oppløsning, tørket over MgS04, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Råproduktet ble kromatografert med 0-4 % metanol i metylenklorid, hvorved man fikk 120 mg produkt.
Smp. 155-157 °C.
Eksempel 43
En suspensjon av eksempel 42 (28 mg, 0,06 mmol) i etanol (1,5 ml) ble behandlet med en oppløsning av NaOH
(14 mg, 0,35 mmol) i vann (0,3 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. På dette tidspunktet ble reaksjonen stanset med 2 N HCl, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 10 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, hvorved man fikk 23 mg (87 %) produkt.
Smp. 230-232 °C.
Eksempel 44
En oppløsning av eksempel 42 (60 mg, 0,13 mmol) i etanol (2 ml) ble behandlet med 10 % Pd-på-C (10 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten under en hydrogengassballong. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celitt, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, hvorved man fikk 43 mg produkt som ol je.
MS (FAB-LSIMS) 458 [M]<+>.
Eksempel 45
En suspensjon av eksempel 44 (15 mg, 0,03 mmol) i etanol (1 ml) ble behandlet med en oppløsning av natriumhydroksid (9 mg, 0,23 mmol) i vann (0,2 ml) og fikk omrøres ved romtemperatur i 1,5 dag. Reaksjonsblandingen ble så til satt 2 N HCl, fortynnet med etylacetat, og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, hvorved man fikk 12 mg produkt.
Smp. 131-132 °C.
Eksempel 46
Eksempel 41 (50 mg, 0,12 mmol), Cu(I)CN (36 mg,
0,40 mmol) og 0,7 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble blandet og varmet opp ved 125 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og inndampet ved redusert trykk. Råproduktet ble så kromatografert med 0-8 % metanol i metylenklorid på MPLC, hvorved man fikk 26,5 mg (66 % utbytte) produkt.
HRMS (FAB), beregnet for<C>21H22N03S [M+H]<+>336,15997, funnet 336,16129.
Eksempel 47
Trinn 1
Dette mellomproduktet ble fremstilt på en lignende måte som eksempel 40, bortsett fra at 2,4'-dibromacetofenon ble brukt i stedet for 2-brom-4-(4-jodfenyl)acetofenon.
TLC (metylenklorid-10 % metanol): Rf 0,52.
Trinn 2
Metylering av produktet fra trinn 1 med diazometan i etanol ga kvantitativt utbytte av metylesteren.
TLC (heksaner, 10 % etylacetat): Rf 0,21.
Trinn 3
Produktet fra trinn 2 (1,85 g, 4,75 mmol), heksametylditinn (2,00 g, 5,80 mmol) og palladiumtetrakistrifenylfosfin (44 mg, 0,038 mmol) i 7 ml toluen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 3 timer under argon. TLC viste fullstendig omsetning. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og resten ble kromatografert på MPLC med 3-30 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk 2,25 g (100 % utbytte) av trimetyltinnproduktet.
TLC (heksaner-10 % etylacetat): Rf 0,26.
Trinn 4
4-brom-N-Boc-anilin (0,61 g, 2,24 mmol), produktet fra trinn 3 (0,51 g, 1,08 mmol) og palladiumtetrakistrifenylfosfin (94 mg, 0,08 mmol) i 9 ml toluen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 3 timer under argon. Etter at TLC viste fullstendig omsetning, ble reaksjonsblandingen filtrert, konsentrert ved redusert trykk og kromatografert med 3-60 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk 180 mg produkt (33 % utbytte) som metylesteren.
TLC (heksaner-20 % etylacetat), Rf 0,26.
Trinn 5 - Fremstilling av eksempel 47
Etylesteren (93 mg) ble oppløst i 3 ml etanol og behandlet med 5 ekv. natriumhydroksid i 0,5 ml H20. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer, hvoretter TLC viste fullstendig hydrolyse av metylesteren. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 2 N HCl, fortynnet med etylacetat, og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, hvorved man fikk 82 mg produkt.
Smp. 169-171 °C.
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstilling av eksempel 47 ble brukt til å fremstille den følgende serie av bifenylprodukter (tabell IV) under anvendelse av de passende bromider i stedet for 4-brom-N-Boc-anilin i trinn 4.
Eksempel 57
Metylesteren av eksempel 56 (81 mg, 0,2 mmol, fra behandling av en etanoloppløsning av eksempel 5 6 med diazometan, etterfulgt av oppløsningsmiddelavdamping under vakuum) ble oppløst i 1 ml toluen, og det ble behandlet med trimetyl-tinnazid (62 mg, 0,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 dager. På dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04. Råproduktet ble kromatografert med 0-20 % metanol i metylenklorid, hvorved man fikk 56 mg av metylestertetrazolproduktet.Metylesterproduktet ble oppslemmet i etanol og behandlet med 2 NNaOH-oppløsning (0,5 ml), og det ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 2 N HCl, fortynnet med etylacetat, og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04, hvorved man fikk 34 mg av eksempel 57 krystallisert fra etylacetat/heksaner.
Smp. 176-177 °C.
Eksempel 58
Eksempel 47 (46 mg, 0,094 mmol) ble oppløst i 1,5 ml metylenklorid og behandlet med trifluoreddiksyre (0,16 ml, 2,06 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 32 timer, hvoretter TLC viste fullstendig omsetning. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og det erholdte faste stoff ble vasket med etylacetat/heksaner, hvorved man fikk 40 mg produkt som TFA-salt. Smp. 170-174 °C (dek.).
Eksempel 59
Denne forbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som den for eksempel 58, bortsett fra at eksempel 49 ble brukt i stedet for eksempel 47.
Smp. 146-148 °C.
Eksempel 60
Metylesteren av eksempel 58 (50 mg, 0,13 mmol) i metanol/tetrahydrofuran (0,7 ml/0,4 ml) ble behandlet med 37 % vandig formaldehyd (0,11 ml, 1,46 mmol), iseddik (0,032 ml) og natriumcyanborhydrid (0,32 ml, 1,0 M i THF, 0,32 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og mettet kaliumkarbonat ble tilsatt til resten. Etylacetat ble tilsatt til blandingen, og lagene ble separert. Vannlagene ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, og oppløsnings-midlet ble fjernet ved redusert trykk, hvorved man fikk 47 mg (88 % utbytte) av metylesterproduktet.
TLC (heksaner-20 % etylacetat): Rf 0,35.
Metylesterproduktet (47 mg, 0,11 mmol) ble oppslemmet i etanol (2 ml) og behandlet med 10 ekv. natriumhydroksid i H20 (1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i
16 timer, hvoretter TLC viste fullstendig omsetning. Etanolen ble så fjernet ved redusert trykk, resten ble fortynnet med etylacetat, og blandingen ble surgjort med 2 N HCl. På dette tidspunktet ble lagene separert, og den organiske del ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, og oppløsnings-midlet ble fjernet ved redusert trykk, hvorved man fikk 48 mg (96 % utbytte) produkt som hydrokloridsaltet.
Smp. 166-168 °C.
Eksempel 61
Trinnene 1, 2 og 3
En trehalset, 2 liters kolbe utstyrt med en mekanisk rører ble fylt under argonatmosfære med en oppløsning av kalium-tert.-butoksid og tert.-butanol (800 ml, 1,0 M) og brakt til refluks. Isobutyraldehyd (66,2 ml, 729 mmol) og di-etylsuccinat (151 ml, 907 mmol) ble slått sammen og tilsatt dråpevis i løpet av 0,5 time. Reaksjonsoppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1,5 time og avkjølt til omgivelsestemperatur. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat (800 ml) og vasket med 2 N saltsyreoppløsning (500 ml).Etylacetatoppløsningen ble fraskilt og vasket med 10 % natriumkarbonatoppløsning (6 x 200 ml). De basiske vaske-oppløsningene ble slått sammen og surgjort med konsentrert saltsyre. Ekstraksjon av produkt ble utført med etylacetat
(5x 250 ml). Vaskeoppløsningene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. En del av dette materialet ble øyeblikkelig hydrogenert med palladium-på-karbon under anvendelse av Parr-apparat. Dette ga 90,18 g av den ønskede syre-esterforbindelse vist ovenfor. Denne ble så omdannet til det tilsvarende estersyreklorid ved koking under tilbakeløps-kjøling med oksalylklorid (1 ekv.).
Trinn 4
En oppløsning av trimetylsilyltinnklorid (21,8 g, 109,5 mmol) i nyfremstilt, destillert dimetoksyetan (50 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natrium (7,6 g, 330 ml), naftalen (200 mg, 1,56 mmol) og dimetoksyetan under argonatmosfære avkjølt til -20 °C. Etter 2,5 timer hadde suspensjonen skiftet over til en mørkegrønn farge. Oppløsningen ble så dekantert fra overskudd av natrium. En oppløsning av 1,4-dibrompyridin (10 g, 42,2 mmol) og dimetoksyetan ble tilsatt i løpet av 0,3 time ved 0 °C under argon. Oppløsningen ble sakte varmet opp til omgivelsestemperatur og helt over i 500 ml vann. Oppløsningen ble vasket med diklormetan (4 x 250 ml), og ekstraktene ble slått sammen og tørket over MgS04. Konsentrasjon ga et brunaktig, fast stoff som ble rekrystallisert fra acetonitril, hvorved man fikk 13,8 g 1,4-bistrimetylsilyltinn-pyridin.
Trinnene 5, 6 og 7 - Fremstilling av eksempel 61
Kaliumkarbonat (100 mg) ble oppslemmet i en oppløs-ning av syreklorid fra trinn 3 (1,91 g, 9,6 mmol), produktet fra trinn 4 (3,9 g, 9,6 mmol) og toluen (50 ml). Dette ble så kokt under tilbakeløpskjøling i 48 timer før det ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med etylacetat. Faste stoffer ble frafiltrert, og oppløsningsmiddel ble fjernet. Den gjenværende olje ble kromatografert på silika med et elueringsmiddel av etylacetat og heksan. Det resulterende materialet ble koblet til p-jodetylbenzen (1 ekv.) ved koking under tilbakeløpskjøling i en oppløsning av tetrahydrofuran i nærvær av bis-(trifenylfosfin)palladium(III)klorid (20 mol%). Det sammenkoblede produkt ble kromatografert på silika med etylacetat/heksaner og forsåpet ved tilsetning av natriumhydroksid til en vandig etanoloppløsning. Surgjøring til pH 5 ga et gult, fast stoff som ble frafiltrert og rekrystallisert fra etylacetat/heksaner. Dette ga 53 mg av eksempel 61.
Smp. 111-112 °C.
Eksempel 62, eksempel 63 og eksempel 64
Trinn 1 (A)
En enhalset, 50 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en gummiskillevegg og et argonnålinnløp ble fylt med 7 ml THF, natriumhydrid (0,058 g, 2,42 mmol) og avkjølt til 0 °C mens dietylisobutylmalonat (0,47 6 g, 0,491 ml, 2,20 mmol) ble tilsatt dråpevis via sprøyte i løpet av ca. 2 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved 0 °C og 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 0 °C mens en oppløsning av 2,4'-dibromacetofenon (0,556 g, 2,00 mmol i 3 ml THF) ble tilsatt dråpevis via kanyle i løpet av ca. 1 minutt. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved 0 °C og 13 timer ved romtemperatur. En blanding av vann (30 ml) og heksaner (50 ml) ble tilsatt, og den resulterende vandige fase ble ekstrahert med en andre 20 ml porsjon av heksaner. De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk en gul olje. Kolonnekromatografi på 30 g silikagel (gradienteluering med 1-5 % etylacetat-heksaner) ga 0,53 g (64 %) produkt som en fargeløs olje.
TLC (5 % etylacetat-heksaner): Rf = 0,24.
Trinn 1 (B)
Behandling av dietylfenylpropylmalonat (1,00 g,
3,59 mmol) i henhold til den generelle alkyleringsfremgangs-måte ifølge trinn 1 (A) ga 1,11 g (71 %) produkt som en farge-løs olje.
TLC (10 % etylacetat-heksaner): Rf = 0,19.
Trinn 2 (A)
En enhalset, 10 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en reflukskondensator utstyrt med en argoninnløpsadaptor ble fylt med 4 ml toluen, produktet fra trinn 1 (A) (0,100 g,
0,242 mmol), heksametylditinn (0,159 g, 0,484 mmol), tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (0,014 g, 0,0121 mmol) og varmet opp ved refluks i 24 timer. Den resulterende blanding ble konsentrert, hvorved man fikk en sort olje. Kolonnekromatografi på 15 g silikagel (eluering med 5 % etylacetat-heksaner) ga 0,107 g (89 %) produkt som en fargeløs olje.
TLC (5 % etylacetat-heksaner): Rf = 0,33.
Trinn 2 (B)
Behandling av produktet fra trinn 1 (B) (0,150 g, 0,316 mmol) i henhold til den generelle fremgangsmåte ifølge trinn 2 (A) ga 0,155 g (88 %) produkt som en fargeløs olje.
TLC (10 % etylacetat-heksaner): Rf = 0,19.
TLC (10 % etylacetat-heksaner): Rf = 0,19.
Trinn 3 (A)
En enhalset, 10 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en reflukskondensator utstyrt med en argoninnløpsadaptor ble fylt med 1 ml dimetoksyetan eller toluen, produktet fra trinn 2 (A)
(0,107 g, 0,215 mmol), l-brom-3,4-diklorbenzen (0,097 g,
0,429 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,025 g, 0,0216 mmol), og det ble varmet opp ved refluks i 24 timer. Den resulterende blanding ble konsentrert, hvorved man fikk en sort olje. Kolonnekromatografi på 15 g silikagel (eluering med 5 % etylacetat-heksaner) ga 0,058 g (57 %) produkt som et hvitt, fast stoff.
TLC (10 % etylacetat-heksaner): Rf = 0,26.
Trinn 3 (B)
Omsetning av produktet fra trinn 2 (B) (0,07 9 g, 0,141 mmol) med 4-brombenzotrifluorid i toluen i henhold til den generelle koblingsfremgangsmåte ifølge trinn 3 (A) ga 0,069 g (91 %) produkt som et hvitt, fast stoff.
TLC (10 % etylacetat-heksaner): Rf = 0,18.
Trinn 3 (C)
Omsetning av produktet fra trinn 2 (B) (0,058 g, 0,104 mmol) med l-brom-4-nitrobenzen i toluen i henhold til den generelle koblingsfremgangsmåte ifølge trinn 3 (A) ga 0,042 g (78 %) produkt som et hvitt, fast stoff.
TLC (10 % etylacetat-heksaner): Rf = 0,06.
Trinn 4 (B) - Fremstilling av eksempel 62
En enhalset, 10 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en argoninnløpsadaptor ble fylt med 3 ml etanol, produktet fra trinn 3 (B) (0,069 g, 0,128 mmol) og 1 ml av en vandig 25 % natriumhydroksidoppløsning. Den resulterende blanding ble om-rørt i 10 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med en 10 % HCl-oppløsning og ekstrahert tre ganger med 20 ml porsjoner eter. Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk et gult, fast stoff som ble oppløst i 2 ml 1,4-dioksan og varmet opp til refluks i 24 timer i en enhalset, 10 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en tilbakeløpskondensator utstyrt med en argon-innløpsadaptor. Den resulterende blanding ble konsentrert, hvorved man fikk et gult, fast stoff. Kolonnekromatografi på 10 g silikagel (eluering med 40 % etylacetat-heksaner inneholdende 1 % eddiksyre) ga 0,033 g (59 %) av eksempel 62, som ble rekrystallisert én gang fra etylacetat-heksaner, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff.
Smp. 165 °C.
Trinn 4 (C) - Fremstilling av eksempel 63
Behandling av produktet fra trinn 3 (C) (0,042 g, 0,081 mmol) i henhold til den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 62 ga 0,023 g (68 %) av eksempel 63, som ble rekrystallisert én gang fra etylacetat-heksaner, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff.
Smp. 183 °C.
Trinn 4 (A) - Fremstilling av eksempel 64
Behandling av produktet fra trinn 3 (A) (0,050 g, 0,104 mmol) i henhold til den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 62 ga 0,010 g (25 %) av eksempel 64, som ble rekrystallisert én gang fra etylacetat-heksaner, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff.
Smp. 132 °C.
Eksempel 65
Trinn 1
Behandling av produktet fra trinn 1 (B) i fremstillingen ifølge eksempel 62 (13,34 g, 28,06 mmol) i henhold til den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 62, trinn 4 (B), ga 4,36 g (41 %) av det ovenfor nevnte 4-bromfenylmellom-produkt, som ble rekrystallisert én gang fra 1-klorbutan, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff.
Smp. 147 °C.
Trinn 2
Behandling av 4-bromfenylmellomproduktet fra trinn 1 (1,00 g, 2,66 mmol) i nærvær av vannfritt K2C03i henhold til den generelle fremgangsmåte ifølge trinn 2 (A) i fremstillingen ifølge eksempel 64 ga 0,706 g (58 %) av 4-trimetyl-stannylfenylforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
TLC (30 % etylacetat-heksaner inneholdende 1 % eddiksyre): Rf = 0,47.
Trinn 3 — Fremstilling av eksempel 65
En enhalset, 10 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en reflukskondensator utstyrt med en argoninnløpsadaptor ble fylt med 3 ml toluen, produktet fra trinn 2 (0,050 g, 0,108 mmol), l-brom-3,4-diklorbenzen (0,049 g, 0,217 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,013 g, 0,0112 mmol). Den resulterende blanding ble varmet opp ved refluks i 24 timer og så konsentrert, hvorved man fikk en sort olje. Kolonnekromatografi på 15 g silikagel (eluering med 20 % etylacetat-heksaner inneholdende 0,5 % eddiksyre) ga 0,033 g (69 %) av eksempel 65, som ble rekrystallisert én gang fra etylacetat-heksaner, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff.
Smp. 137 °C.
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstillingen av eksempel 65 ble brukt til å fremstille den følgende serie av bifenylprodukter (tabell V) under anvendelse av de passende bromider i trinn 3.
<a>Fremstilling av l-acetoksy-4-brombenzen: En enhalset, 25 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en argoninnløpsadaptor ble fylt med 5 ml pyridin, 4-bromfenol (1,00 g, 5,78 mmol) og eddiksyreanhydrid (2,80 g, 27,4 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. En blanding av vann (20 ml) og eter (50 ml) ble tilsatt, og den resulterende organiske fase ble vasket med en andre, 20 ml porsjon vann. Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk en fargeløs olje.
TLC (10 % etylacetat-heksaner): Rf = 0,54.
Eksempel 73
En enhalset, 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en reflukskondensator utstyrt med en argoninnløpsadaptor ble fylt med 30 ml toluen, produktet fra trinn 1 i fremstillingen ifølge eksempel 65 (1,00 g, 2,66 mmol), 4-metoksybenzenborsyre (1,60 g, 10,5 mmol), natriumkarbonat eller kaliumkarbonat (1,60 g, 11,6 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,300 g, 0,260 mmol). Den resulterende blanding ble varmet opp ved refluks i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 5 ml 30 % hydrogenperoksidoppløsning tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 1 time. En blanding av eter (300 ml) og en 10 % HCl-oppløsning (300 ml) ble tilsatt og den resulterende organiske fase vasket med 300 ml mettet natriumklorid-oppløsning. Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 0,879 g (82 %) av eksempel 73, som ble rekrystallisert én gang fra 1-klorbutan, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff.
Smp. 169 °C.
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstillingen av eksempel 73 ble brukt til å fremstille den følgende serie av bifenylprodukter (tabell VI) under anvendelse av den passende borsyre.
<a>Fremstilling av 4-etoksybenzenborsyre: En enhalset, 25 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en reflukskondensator utstyrt med en argoninnløpsadaptor ble fylt med magnesiumpuIver (0,255 g, 10,5 mmol, 50 mesh), 7 ml THF og 4-bromfenetol (1,41 g,
1,00 ml, 7,00 mmol). Den resulterende blanding ble varmet opp til refluks i 3 timer. En andre, enhalset, 25 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en gummiskillevegg og en argoninnløpsnål ble fylt med triisopropylborat (3,95 g, 4,85 ml, 21,00 mmol) og avkjølt til -78 °C mens Grignard-reagenset fremstilt ovenfor ble tilsatt dråpevis via kanyle i løpet av ca. 5 minutter. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur. En blanding av eter (50 ml) og en 10 % HC1-oppløsning (50 ml) ble tilsatt og den resulterende organiske
fase vasket med en 100 ml porsjon vann. Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk et gult, fast stoff som ble rekrystallisert fra eter-heksaner, hvorved man fikk 0,783 g (67 %) av et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) d 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) og 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) .
Eksempel 83
En enhalset, 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en reflukskondensator ble fylt med 35 ml eddiksyre, eksempel 73 (0,751 g, 1,86 mmol) og 20 ml 48 % hydrobromsyre. Den resulterende blanding ble varmet opp ved 90 °C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 100 ml etylacetat tilsatt og den resulterende blanding vasket to ganger med 100 ml vann og én gang med 100 ml mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk et brunt, fast stoff. Kolonnekromatografi på 50 g silikagel (5 % metanol-metylenklorid) ga 0,530 g (73 %) av eksempel 83 som et hvitt, fast stoff.
Smp. 189 °C.
Eksempel 84
En enhalset, 10 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en gummiskillevegg og et argonnålinnløp ble fylt med 1 ml DMF og eksempel 83 (0,100 g, 0,257 mmol). Natriumhydrid (0,014 g, 0,583 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. 1-jodpropan (0,130 g, 0,075 ml, 0,7 65 mmol) ble tilsatt og den resulterende blanding varmet opp til 60 °C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml etylacetat, vasket to ganger med 20 ml vann og vasket én gang med 20 ml mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk en olje. En andre, enhalset, 10 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en gummiskillevegg og et argonnålinnløp ble fylt med den ovenfor nevnte olje, 1 ml THF, 1 ml metanol og 2 ml av en 1 M natrium-hydroksidoppløsning. Den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur, oppløst i 20 ml etylacetat og vaket to ganger med 20 ml av en 10 % HCl-oppløsning. Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man etter HPLC-rensing fikk 0,014 g (13 %) av eksempel 84 som et hvitt, fast stoff.
Smp. 126 °C.
Fremgangsmåten ovenfor for fremstillingen av eksempel84ble brukt til å fremstille den følgende serie av bifenylprodukter (tabell VII) under anvendelse av det passende alkyleringsmiddel.
Eksempel 114
Trinn 1
En tørr, 2 liters, trehalset, rundbunnet kolbe ble utstyrt med en rørepinne, en tilsetningstrakt med trykkutjev ning, et argoninnløp og et termometer. Kolben ble fylt med en suspensjon av natriumhydrid (8,4 g 95 % NaH, ca. 0,33 mmol) i tørt THF (700 ml) og ble avkjølt med et isvannbad. Dietylmalonat (48,54 g, 0,30 mol) ble tilsatt dråpevis fra tilsetningstrakten i løpet av 25 minutter. Omrøring ble fortsatt i 1,5 time før tilsetning av l-brom-3-fenylpropan (47 ml, ca.
61 g, ca. 0,30 mol) i løpet av 10 minutter via tilsetningstrakten. Skyllinger av tilsetningstrakten (THF, 2 x 10 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter. Tilsetningstrakten og termometeret ble erstattet med en reflukskondensator og kork, og reaksjonsblandingen ble varmet opp ved refluks i 19 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og så med et isvannbad. Destillert vann (400 ml) ble sakte tilsatt med omrøring. Lagene ble separert og vannfasen ekstrahert med kloroform (100 ml). De kombinerte organiske stoffer ble vasket med 10 % HCl (250 ml), og den fraskilte vannfase ble tilbakeekstrahert med kloroform
(100 ml). De kombinerte organiske stoffer ble vasket med mettet NaHC03(250 ml), og den fraskilte vannfase ble tilbakeekstrahert med kloroform (100 ml). De organiske stoffene ble tørket (Na2S04) og konsentrert, hvorved man fikk en gul olje som ble renset ved destillasjon gjennom en Vigreux-kolonne ved redusert trykk (0,4 torr). Fraksjonen som kokte ved 124-
138 °C, var rent ønsket produkt (57,21 g, 0,206 mol; 68 % utbytte ) .
TLC (heksaner-diklormetan, 1:1): Rf = 0,32.
Trinn 2
En 2 liters, trehalset, rundbunnet kolbe ble utstyrt med en mekanisk rører, et termometer og et argoninnløp. Kolben ble fylt med en oppløsning av 4-klorbifenyl (48,30 g,
0,256 mol) i diklormetan (500 ml, nyåpnet flaske). Bromacetylbromid (23 ml, ca. 53,3 g, ca. 0,26 mol) ble tilsatt via sprøyte og oppløsningen avkjølt med et isvannbad til en indre temperatur på 3 °C. Termometeret ble midlertidig fjernet, og A1C13ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 5 minutter. Den indre
temperatur økte til 10 °C, og hvit gass ble utviklet fra den opake, olivengrønne reaksjonsblanding. Etter 24 timers om-røring ble reaksjonen stanset ved forsiktig helling over i kald 10 % HCl (1 1). Det organiske lag ble uklart gulgrønt. Kloroform ble tilsatt for å hjelpe til å løse opp faste stoffer, men det organiske lag ble aldri gjennomsiktig. De organiske stoffene ble konsentrert på en rotasjonsinndamper og ble tørket ytterligere under høyvakuum. Råproduktet var et
lysegrønt, fast stoff (ca. 82 g) som rekrystalliserte fra varm etylacetat, hvorved man fikk l-(2-brometanon)-4-(4-klorfenyl)-benzen som brune nåler (58,16 g). Konsentrasjon av modervæsken etterfulgt av tilsetning av heksaner ga en andre mengde av
krystaller (11,06 g), som ga et NMR-spektrum som er identisk med spekteret til den første mengden. Totalutbyttet av tittel-produktet var 87 %.
TLC (heksaner-diklormetan, 2:1): Rf = 0,30.
Den generelle fremgangsmåte for rensingen av l-(2-brometanon)-4-(4-klorfenyl)-benzen ble brukt til å fremstille 1-(2-brometanon)-4-(4-bromfenyl)-benzen, 1-(2-brometanon)-4-(4-nitrofenyl)-benzen og 1-(2-brometanon)-4-(4-cyanfenyl)-benzen.
Trinn 3
En tørr, 1 liters, rundbunnet kolbe ble utstyrt med en magnetisk rørepinne, et termometer, et argoninnløp og en tilsetningstrakt med trykkutjevning. Kolben ble fylt med en suspensjon av natriumhydrid (4,7 g 95 % NaH, ca. 0,185 mmol) i tørt THF (400 ml), og tilsetningstrakten ble fylt med malonat-produktet fra trinn 1 (46,76 g, 0,168 mol). Reaksjonsbeholderen ble avkjølt med et isvannbad mens malonatet ble tilsatt dråpevis i løpet av 18 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 45 minutter, ble en oppløsning av brommetylketon produktet fra trinn 2 (52,00 g, 0,168 mol) i tørt THF (200 ml) tilsatt via tilsetningstrakten i løpet av 20 minutter. Den dyporansje reaksjonsblanding ble omrørt under argon over natten mens den sakte ble varmet opp til romtemperatur. Reaksjonsbeholderen ble avkjølt i et isvannbad mens destillert vann (300 ml) ble forsiktig tilsatt. Lagene ble separert og vannfasen ekstrahert med diklormetan (100 ml). De kombinerte organiske stoffer ble vasket sekvensvis med 10 % HCl og mettet natriumbikarbonat (200 ml). De kombinerte vandige vaskeoppløs-ninger ble tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). De kombinerte organiske stoffer ble tørket (Na2S04) og konsentrert, hvorved man fikk en mørk oransje olje (84,07 g) . Dette råmaterialet ble brukt i det neste trinn uten rensing.
En porsjon av den urensede olje (24,09 g, ca.
47,5 mmol) ble tatt opp i etanol (400 ml; prøven ble ikke ikke fullstendig oppløst). Til denne blandingen ble det tilsatt NaOH-oppløsning (19,0 g 50 vekt% vandig NaOH, ca. 238 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt under argon over natten ved romtemperatur. Etter 20 timers omrøring oppviste reaksjonsblandingen ingen gjenværende diester ved TLC. Blandingen ble brakt til pH ca. 1 ved tilsetning av konsentrert HCl (ca.
20 ml) og ble så konsentrert til tørrhet. Et forsøk på å for-dele dette materialet mellom kloroform (200 ml) og vann
(100 ml) lyktes ikke å oppløse alle faste stoffer. Oppsamling av det uoppløste faste stoff etterfulgt av tørking under høy-vakuum ga rent ønsket produkt (12,38 g, 27,46 mmol). Under-søkelse av den vandige og den organiske fase ved hjelp av TLC viste en neglisjerbar mengde ønsket produkt. Forsåpnings-fremgangsmåten ble gjentatt på den gjenværende urensede diester (59,47 g, ca. 117 mol) for å avlevere ytterligere disyre (28,34 g, 62,85 mmol). Totalutbyttet for alkylerings-forsåpningsfremgangsmåten til disyreproduktet var 54 %.
TLC (kloroform-metanol, 9:1, med spormengde av eddiksyre): Rf = 0,45.
Trinn 4 - Fremstilling av eksempel 114
Disyreproduktet fra trinn 3 (28,34 g, 62,85 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (1,2 1) og holdt ved refluks under argon over natten. Konsentrering ga råproduktet som et gulhvitt, fast stoff (27,60 g), som ble rekrystallisert fra toluen, hvorved man fikk tittelforbindelsen eksempel 114 som et gyllenbrunt, fast stoff (21,81 g, 53,60 mmol) etter tørking over natten i en vakuumovn ved 100 °C. Dekarboksyleringen ble gjentatt på den gjenværende disyre (12,38 g) fra trinn 3, hvorved man fikk ytterligere rekrystallisert produkt (7,60 g, 18,68 mmol). Totalutbyttet for dekarboksyleringstrinnet var 80 %. Sluttproduktet inneholder 5 mol% toluen selv etter om-fattende vakuumovnstørking ved 100 °C.
Analyse (for C25<H>2303C1»0,05 C7H8): C: beregnet 7 3,99; funnet 73,75; H: beregnet 5,73; funnet 5,74.
Eksempel 115
Trinn 1 - Rensing av dehydroabietylamin
En oppløsning av dehydroabietylamin (60 %, 100 g, 0,21 mol) i toluen (170 ml) ble behandlet med en andre oppløs-ning av iseddik (24 ml) i toluen (55 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble lagret ved romtemperatur over natten. Det krystallinske salt ble samlet opp ved filtrering, vasket med kaldt toluen og rekrystallisert fra kokende toluen (152 ml). Krystallene ble samlet opp ved filtrering, vasket med n-pentan og lufttørket, hvorved man fikk dehydroabietylaminacetat
(47 g, 78 %) som et hvitt, krystallinsk, fast stoff.
En oppløsning av dehydroabietylaminacetat (47 g, 0,16 mol) i vann (175 ml) ble forsiktig varmet opp inntil opp-løsningen ble homogen. En vandig oppløsning av NaOH (10 % vekt/volum, 61 ml) ble forsiktig tilsatt, og det ble avkjølt til romtemperatur. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med dietyleter, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk dehydroabietylamin (35 g, 58 %) som en viskøs olje som størknet etter å ha stått.
Smp. 44-45 °C.
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 115
En oppløsning av eksempel 114 (45 g, 0,11 mol) og dehydroabietylamin (32 g, 0,11 mol) i en blanding av aceton, etanol og vann (50:20:1, 1260 ml) ble forsiktig varmet opp inntil oppløsningen ble klar (1 time). Etter avkjøling til romtemperatur og ha stått i 42 timer ble det faste stoff fjernet ved filtrering.
Det faste produkt fra den innledende krystallisering ble fortynnet med en 10 % blanding av diklormetan og etylacetat (700 ml) og behandlet med 10 % fosforsyre (300 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen tilsatt til en skilletrakt og fortynnet med mettet, vandig NaCl (200 ml). Etter at vannfasen var tappet bort, ble utfellingen som ble tilbake i det organiske lag fjernet ved filtrering og tørket, hvorved man fikk 9,2 g av tilnærmet racemisk oppløsning med et isomerforhold på 48:52 (eksempel 116:eksempel 115). Den gjenværende oppløsning ble filtrert gjennom en kort silikagelpute og konsentrert, hvorved man fikk eksempel 115 (13,3 g, 60 % teoretisk, isomerforhold 0,8:99,2 (eksempel 116:eksempel 115)).
Smp. 125-126 °C, [a]D+25,7° (c 1,4, aceton).
Eksempel 116
Filtratet fra den innledende krystallisering i trinn 2 av fremgangsmåten for fremstillingen av eksempel 115 ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende faste materialet ble bearbeidet ved å anvende den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 115. Den analoge sekvens ga racemat (8,0 g, isomerforhold 57:43) og eksempel 116 (13,5 g, 60 % av det teoretiske, isomerforhold 99,1:0,9).
Smp. 125-126 °C, [o]D+25,6° (c 1,4, aceton).
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstillingen av eksempel 114, eksempel 115 og eksempel 116 ble brukt til å fremstille den følgende serie av bifenylholdige produkter (tabellVIII) under anvendelse av det passende alkyleringsmiddel i trinn 1 og det passende substituerte biarylutgangsmateriale i trinn 3. <a>Fremstilling av 2-(2-jodfenyl)etylbromid: En oppløsning av o-jodfenyleddiksyre (19,87 g, 75,83 mmol) i tørt tetrahydrofuran (110 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 41 minutter til en oppløsning av boran i tetrahydrofuran (151 ml av en 1 M opp-løsning, ca. 151,0 mmol) som ble avkjølt med et isvannbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-10 °C i 2 timer 15 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til 0 °C, ble reaksjonen stanset ved forsiktig tilsetning (skumming!) av 10 vol% eddiksyre i metanol i løpet av 20 minutter. Omrøring ble fortsatt i 25 minutter før reaksjonsblandingen ble konsentrert på en rotasjonsinndamper. Resten ble oppløst i etylacetat og vasket med mettet ammoniumklorid, etterfulgt av mettet natriumbikarbonat. De organiske stoffene ble tørket (Na2S04) og konsentrert til en gul olje (18,07 g) som ble brukt i det neste trinn uten rensing. Ren 2-(2-jodfenyl)etanol (17,75 g, 71,55 mmol) ble dråpevis behandlet med fosfortribromid
(3,5 ml, 36,85 mmol) i løpet av 6 minutter mens reaksjonsbeholderen var plassert i et vannbad for å dempe den eksoterme reaksjon. Omrøring ble fortsatt i 15 minutter ved romtemperatur og så i 2 timer mens blandingen ble varmet opp i et oljebad ved 100 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med eter og reaksjonen forsiktig stanset med
vann (skumming/eksoterm!). Lagene ble separert, de organiske stoffene ble vasket med mettet natriumbikarbonat og tørket (Na2S04). Konsentrering ga en gul olje som ble renset ved hjelp av kulerørdestillasjon (140 °C/700 millitorr), hvorved man fikk en fargeløs olje (19,50 g, 62,71 mmol; 83 % utbytte for de to trinnene ovenfor).
MS (EI) 310, 312 [M]<+>.
<b>Referanseforbindelse.
Den generelle fremgangsmåte for fremstillingen av 2-(2-jodfenyl)etylbromid ble brukt til å fremstille 2-(3-jod-fenyl)etylbromid, 2-(4-jodfenyl)etylbromid og 2-(3,5-di-metoksyfeny1)etylbromid.
Eksempel 136
En 125 ml Parr-reaksjonsbeholder inneholdende eksempel 124 (1,15 g, 2,85 mmol), 10 % Pd/C (0,06 g) og iseddik (50 ml) ble fylt med hydrogengass ved 3,87 kg/cm<2>og ristet på et Parr-apparat inntil hydrogenopptak stanset. Parr-reaksjonsbeholderen ble så skylt med argon og reaksjonsblandingen filtrert gjennom en pute av celitt under rensing med aceton. Oppløsningen ble konsentrert til tørrhet via rotasjonsinndamping under anvendelse av heksan for å azeotropdestillere eddiksyren. Det faste stoffet ble oppløst i varm 10 % HCl, filtrert og konsentrert til tørrhet via rotasjonsinndamping. Det urensede hydroklorid ble så rekrystallisert fra etanol, hvorved man fikk gråhvite krystaller som når de ble tørket i en vakuumovn (80 °C, 3 dager) ble fiolette (0,18 g, 17 %).
Smp. 222,0-224,0 °C.
Eksempel 137
Eksempel 136 (0,30 g) ble oppslemmet i etylacetat (7ml) og behandlet med vandig K2C03(1,93 g i 7 ml), etterfulgt av benzylklorformiat (0,165 ml). Blandingen ble omrørt over helgen. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 10 % HCl og etylacetat/metylenklorid. De organiske stoffene ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert til et gult, fast stoff. Hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering, metylenklorid til 98:2 metylenklorid:metanol) ga det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff.
Smp. 148-149 °C.
Ved å anvende de passende, kommersielt tilgjengelige acyleringsmidler, ble den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 137 brukt til å fremstille eksemplene i tabell IX fra eksempel 136. Eksemplene 140-141 ble fremstilt med hydrolyse av produktet fra acylering av etylesteren av eksempel 136.
Eksempel 142
Syreeksempel 126 ble oppløst i dimetylsulfoksid (1,5 ml) og metanol (1 ml). Trietylamin (0,21 ml, 1,51 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av palladium(II)acetat (12,8 mg, 0,057 mmol) og 1,3-bis(difenylfosfino)propan (23,0 mg, 0,056 mmol). Karbonmonoksid ble boblet gjennom oppløsningen i 3 minutter. Den oransje oppløsning ble plassert under en karbonmonoksidatmosfære og ble varmet opp i et oljebad ved 70-75 °C. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet etter 20 timer 45 minutter med oppvarming. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket med 10 % HCl, etterfulgt av vann. De organiske stoffene ble tørket (Na2S04) og konsentrert til et gult, fast stoff. Dette materialet ble renset ved krystallisasjon fra varm heksan/etylacetat eller fra varm toluen/heksan, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gyllenbrunt, fast stoff (109,6 mg, 0,243 mmol, 50 %).
Smp. 129-130 °C.
Eksempel 143
Halvsyreestereksempel 142 ble oppløst i etanol
(3 ml), tetrahydrofuran (3 ml) og vandig NaOH (0,20 g i 1 ml). Blandingen inneholdt fortsatt utgangsmaterialet etter omrøring i 4,5 timer. 50 % vandig NaOH (1 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt over natten. Blandingen ble surgjort med 10 % HCl og
ekstrahert med etylacetat/kloroform. Ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert til et sort, fast stoff som ikke ble oppløst fullstendig i nyfremstilt etylacetat. Suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og ble konsentrert til et gult, fast stoff (354 mg). Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering, 100:1 kloroform:metanol med 1 % eddiksyre til 20:1 kloroform:metanol med 1 % eddiksyre) ga det ønskede produkt som et gråhvitt, fast stoff (218,6 mg).
Smp. 178-186 °C (med mørkning).
Eksemplene i tabell X ble fremstilt ved hjelp av den palladiummedierte karbonyleringsmetode ifølge eksempel 142 med vann eller det passende amin i stedet for metanolen. Eksempel 153 ble fremstilt fra etylesteren av eksempel 144 ved å anvende vann i karbonyleringsmetoden ifølge eksempel 142, etterfulgt av hydrolyse i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 143. Eksemplene 145 og 146 er de separate stereoisomerene av racematet fra eksempel 144. Separasjon ble utført på en Chiralpak AS-kolonne (65:35 heksaner:absolutt etanol med 1 % eddiksyre), og stereokjemien til de individuelle isomerene ble fastlagt ved analogi med den relative aktivitet av andre bestemte isomerpar.
Eksempel 154
Trinn 1
De generelle fremgangsmåtene som ga produktet i eksempel 65, trinn 1, ble benyttet med dietylfenetylmalonat som utgangsmateriale, hvorved man fikk det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff som rekrystalliserte fra eter.
Smp. 148,5-149,5 °C.
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 154
Produktet fra trinn 1 ble omsatt i henhold til den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 73, hvorved man fikk eksempel 154 som gule krystaller.
Smp. 177,5-178 °C.
Eksempel 155
Metyleteren av eksempel 154 ble spaltet i henhold til den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 83, hvorved man
fikk eksempel 155 som et hvitt, fast stoff.
Smp. 165,5-166 °C.
Omsetning av eksempel 155 med det passende alkyleringsmiddel i henhold til den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 84 ga eksemplene 156-159 (tabell XI). Omsetning av etylesteren av eksempel 155 med det passende alkyleringsmiddel i henhold til den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 84 ga eksemplene 160 og 161. Eksempel 162
Trinn 1
En enhalset, 1000 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en argoninnløpsadaptor ble fylt med 500 ml CH2C12, 4-fenylfenol-acetat (50,0 g, 235 mmol), bromacetylbromid (73,2 g, 31,6 ml, 363 mmol) og avkjølt til 0 °C mens aluminiumtriklorid (94,2 g, 707 mmol) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av ca. 5 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved 0 °C og 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en kald 10 % HCl-oppløsning (500 ml) og ekstrahert tre ganger med 200 ml porsjoner etylacetat. Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk et sort, fast stoff. Rekrystallisering fra etylacetat-heksaner ga 44,3 g (56 %) av den ønskede forbindelse som et brunt, fast stoff.
TLC (10 % etylacetat-heksaner): Rf = 0,14.
Trinn 2
Den ønskede forbindelse ble syntetisert fra produktet fra trinn 1 ovenfor ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåter inneholdt i eksempel 114, bortsett fra at 2-(3-jodfenyl)etylbromid ble brukt i stedet for 1-brom-3-fenylpropan.
TLC (heksaner-etylacetat, 3:1): Rf = 0,49.
Trinn 3
En tetrahydrofuran(400 ml)- og etanol(50 ml)-oppløs-ning av produktet fra trinn 2 (18,4 g) ble behandlet med K2C03, og det ble omrørt under argon ved romtemperatur over natten. Ettersom det ble tilbake en betydelig mengde utgangsmateriale, ble volumet av reaksjonsblandingen redusert til det halve, og ytterligere K2C03(12 g) ble tilsatt. Reaksjonen var fullstendig etter 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og surgjort med 10 % HCl. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, tørket (Na2S04) og konsentrert til en brun, oljeaktig rest. Rensing ved hjelp av hurtigkromatografi (heksaneretyl-acetat, 3:1) ga produktet som en gul olje (14,8 g, 86 %).
TLC (heksaner-etylacetat, 3:1): Rf = 0,20.
Trinn 4 - Fremstilling av eksempel 162
Omsetning av produktet fra trinn 3 med pentyljodid i henhold til den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 84 ga eksempel 162.
Smp. 156-157 °C.
Eksempel 163
Alkylering av produktet fra eksempel 162, trinn 3, med benzylbromid i henhold til den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 84 ga eksempel 163.
Smp. 173-174 °C.
Eksempel 164
Eksempel 164 ble fremstilt fra eksempel 162 ved hjelp av den palladiummedierte karbonyleringsfremgangsmåte ifølge eksempel 142 med dietylamin som nukleofil.
Analyse (for C34<H>41NO5»0,75 H20): C: beregnet 73,92; funnet 73,35; H: beregnet 7,69; funnet 7,43; N: beregnet 2,51;
funnet 2,33.
Eksempel 165
Eksempel 165 ble fremstilt fra eksempel 163 ved hjelp av palladiummedierte karbonyleringsfremgangsmåte ifølge eksempel 142 med dietylamin som nukleofil.
Smp. 92-95 °C.
Eksempel 166
Trinn 1
Det ovenfor nevnte a,b-umettede laktam ble fremstilt fra kommersielt L-pyroglutaminol i en totrinns fremgangsmåte som er analog med litteraturpresedensen (se: J. Am. Chem. Soc, 1989, 111, 1525-1527).
TLC (heksaner-etylacetat, 3:2): Rf = 0,29.
Trinn 2
En tørr, 500 ml trehalset, rundbunnet kolbe ble utstyrt med en magnetisk rørepinne, en treveis stoppekran, et lavtemperaturtermometer og en teflonkork. Kolben ble gjennom-skylt med argon og fylt med tetravinyltinn (5,9 ml, 32,3 mmol) og 50 ml nydestillert eter. Den avkjølte (0 °C) oppløsning ble behandlet med metyllitium (86,9 ml av en 1,43 M oppløsning i dietyleter, 124,3 mmol) i løpet av 20 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter, avkjølt til -78 °C og behandlet med CuCN (4,45 g, 49,7 mmol) i én porsjon. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til -30 °C i løpet av 1 time 35 minutter og ble omrørt ved -30 °C i ytterligere 40 minutter. Korken ble erstattet med en tørr tilsetningstrakt fylt med en oppløsning av enonet fra trinn 1 (5,0 g, 24,85 mmol) i eter (150 ml).Enonet ble tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av
30 minutter mens det ble opprettholdt en indre temperatur på
-30 °C. Reaksjonen var fullstendig etter 40 minutter slik den ble bedømt ved hjelp av TLC. Mettet ammoniumklorid (350 ml) ble tilsatt, og den omrørte blanding ble varmet opp til ca. 10 °C. Det grå, faste stoff som ble dannet, ble fjernet ved filtrering gjennom celitt på en middels frittetrakt. Filterkaken ble vasket med nyfremstilt eter. Filtratlagene ble fraskilt og vannfasen ekstrahert med nyfremstilt eter (2 x 100 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert til en gul olje som ble renset ved hurtigkolonnekromatografi (heksaner-etylacetat, 3:1), hvorved man fikk produktet som en gul olje (4,6 g, 81 %).
TLC (heksaner-etylacetat, 3:1): Rf 0,34.
Trinn 3
En oppløsning av produktet fra trinn 2 (8,20 g,
35,8 mmol) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt til en oppløsning av litiumaluminiumhydrid (2,04 g, 53,6 mmol) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ved koking under tilbakeløpskjøling. Koking under tilbakeløpskjøling ble fortsatt i 1 time 15minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og behandlet dråpevis med en oppløsning av mettet Na2S04inntil det ble dannet en tykk utfelling. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt en kort stund før filtrering gjennom celitt; filterkaken ble vasket med etylacetat. De kombinerte filtrater ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Den mørkegule olje (6,67 g, 86 %) ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
TLC (heksaner-etylacetat, 3:1): Rf 0,21.
Trinn 4
En tørr, 250 ml rundbunnet kolbe ble fylt med tørt diklormetan (60 ml), tert.-butyldimetylsilylklorid (4,9 g, 32,03 mmol) og imidazol (4,54 g, 66,73 mmol). Denne blandingen ble omrørt i 10 minutter før den ble behandlet med en oppløs-ning av produktet fra trinn 3 (5,8 g, 26,69 mmol) i tørt diklormetan (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon i 1 time. Blandingen ble konsentrert og resten renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (heksaner-etylacetat, 9:1), hvorved man fikk det ønskede produkt som en gul olje (9,19 g, 100 %) .
TLC (heksaner-etylacetat, 9:1).
Trinn 5
En tetrahydrofuranoppløsning (190 ml) av benzylklorformiat (13,34 ml, 93,42 mmol) og produktet fra trinn 4
(8,85 g, 2 6,69 mmol) ble holdt under koking med tilbakeløps-kjøling i flere timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med dietyleter (250 ml) og vasket suksessivt med 10 % HCl (2 x 150 ml) og mettet NaHC03(150 ml). Vannlagene ble tilbakeekstrahert med eter, og de kombinerte organiske stoffer ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensing ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering, 99:1 til 95:5 heksaner-etylacetat) ga rent ønsket produkt (7,62 g, 76 %) .
TLC (heksaner-etylacetat, 9:1): Rf 0,40.
Trinn 6
En oppløsning av produktet fra trinn 5 (1,225 g, 3,26 mmol) i 5 % metanol-CH2Cl2(20 ml) ble avkjølt til -78 °C og skylt med argon. Ozon ble boblet gjennom blandingen inntil man fikk en varig blåfarge. Blandingen ble skylt med argon og behandlet med dimetylsulfid (1,2 ml, 16,3 mmol). Blandingen ble omrørt med oppvarming til romtemperatur i løpet av 2 timer, konsentrert til tørrhet og fikk stå under høyvakuum over natten. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtig-kolonnekromatograf i (gradienteluering, 9:1 til 7:3 heksaner-etylacetat), hvorved man fikk det ønskede produkt som en fargeløs olje (890 mg, 73 %).
TLC (heksaner-etylacetat, 9:1): Rf 0,11.
Trinn 7
En tørr, 250 ml rundbunnet kolbe ble fylt med 4-brom-4'-klorbifenyl (4,17 g, 15,58 mmol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) under argon. Oppløsningen ble avkjølt til -78 °C og behandlet dråpevis med n-butyllitium (5,65 ml av en 2,64 M oppløsning i heksaner, 14,92 mmol). Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time 45 minutter. En oppløsning av produktet fra trinn 6 (4,9 g, 12,98 mmol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt via kanyle. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til -20 °C med omrøring i løpet av 2 timer 10 minutter, og om-røring ble fortsatt ved -20 °C i ytterligere 50 minutter. Reaksjonen ble stanset med mettet ammoniumklorid (150 ml), og reaksjonsblandingen ble overført til en skilletrakt. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 80 ml), og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert til en gul olje. Hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering, 9:1 til 3:2 heksaner-etylacetat) ga det ønskede produkt som en blanding av diastereomerer (5,21 g, 71 %).
TLC (heksaner-etylacetat, 3:1).
Trinn 8
En oppløsning av produktet fra trinn 7 (3,25 g,
5,74 mmol) i tørt tetrahydrofuran (60 ml) og eddiksyre (0,85.ml) ble behandlet med tetrabutylammoniumfluorid (14,35 ml av en 1,0 M oppløsning i tetrahydrofuran) og omrørt over natten. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (120 ml) og vasket med vann (75 ml). De organiske stoffene ble tørket (Na2S04) og konsentrert til en gul olje. Hurtigkolonnekromato-graf i (gradienteluering, 3:2 heksaner-etylacetat til 100 % etylacetat) ga ren diol (2,00 g, 77 %).
TLC (heksaner-etylacetat, 1:3).
Trinn 9 - Fremstilling av eksempel 166
En oppløsning av diolen fra trinn 8 (1,50 g,
3,32 mmol) i aceton (40 ml) ble avkjølt til -40 °C og ble behandlet dråpevis med Cr03/AcOH (24 ml av en 0,083 g Cr03/ml AcOH-oppløsning) i løpet av 40 minutter. Den mørkebrune blanding ble omrørt i 4 timer før den ble fortynnet med vann (300 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml). De kombinerte organiske stoffer ble tørket (Na2S04) og konsentrert til en grønn rest som ble konsentrert fra heksaner for å fjerne gjenværende eddiksyre. Hurtigkolonnekromatografi (kloroform-metanol, 95:5) ga ketosyren som et grått, fast stoff (1,1 g, 73 %).
Analyse (for C26H22C1N05) : C: beregnet 67,32; funnet 67,10; H: beregnet 4,78; funnet 4,97; N: beregnet 3,02; funnet 3,11.
Eksempel 167
Dette materialet ble fremstilt ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den for eksempel 166 fra kommersielt tilgjengelig D-pyroglutaminol. Eksempel 167 var spektro-skopisk identisk med eksempel 166.
Eksempel 168
Trinn 1
Eksempel 166 (1,2 g, 2,59 mmol) ble oppløst i iseddik (30 ml) og 30 % HBr i iseddik (3,5 ml). Oppløsningen ble om-rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter (250 ml), og den resulterende suspensjon ble omrørt i30 minutter for å bryte opp store, tykke skiver med fast stoff. Blandingen ble filtrert, og det oppsamlede faste stoff ble oppslemmet i nyfremstilt eter og omrørt i 1 time. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum over natten. Råproduktet (790 mg, 75 %) ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
TLC (etylacetat-maursyre-vann, 8:1:1): Rf 0,63.
Trinn 2- Fremstilling av eksempel 168
Produktet fra trinn 1 (100,0 mg, 0,25 mmol) ble opp-løst i tørt tetrahydrofuran (3,2 ml). Trietylamin (73 ml) ble tilsatt, og den resulterende suspensjon ble avkjølt med et isbad ved 0 °C. Benzylisocyanat (34 ml) ble tilsatt, isbadet ble fjernet og blandingen varmet opp til romtemperatur med om-røring i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med tetrahydrofuran, filtrert og konsentrert. Hurtigkolonnekromatografi (kloroform med 2 % eddiksyre) ga det ønskede produkt som et fargeløst, fast stoff (43,8 mg, 38 %).
Smp. 132,0-134,0 °C.
Ved å anvende det passende acyleringsmiddel i den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 168, ble eksemplene i tabell XII fremstilt. Eksempel 174
Trinn 1
Eksempel 29 (10 g, 34,9 mmol) ble oppslemmet i tørt tetrahydrofuran (100 ml) under argon og avkjølt til 0 °C. Først ble 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (5,2 ml,
34,9 mmol) tilsatt ved hjelp av en sprøyte, etterfulgt av metyljodid (6,5 ml, 104,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur med omrøring over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filterkaken ble vasket med eter. Filtratet ble konsentrert, resten ble oppløst i diklormetan og vasket med 10 % HCl (2 x 125 ml). De organiske stoffene ble tørket (Na2S04) og konsentrert til et gult, fast stoff (9,08 g, 87 %).
TLC (kloroform-metanol, 97,5:2,5): Rf 0,90.
Trinn 2
N-benzyl-N-(cyanmetyl)-N-[(trimetylsilyl)metyl]amin (4,06 g, 17,5 mmol) og produktet fra trinn 1 (5,0 g,
16,6 mmol) ble oppslemmet i acetonitril (40 ml) under argon, og tilstrekkelig diklormetan ble tilsatt for å oppløse alle de faste stoffene. Kolben ble innpakket i aluminiumsfolie, og AgF (2,32 g, 18,3 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i mørket over natten. Den sorte blanding ble filtrert gjennom celitt, og filtratene ble konsentrert til en brun oljeaktig rest. Hurtigkromatografi (gradienteluering, heksaner-etylacetat, 9:1 til 75:25) ga det ønskede produkt som en gul olje (3,87 g, 54 %).
TLC (kloroform-metanol, 97,5:2,5): Rf 0,48.
Trinn 3
Benzylklorformiat (1,77 g, 10,4 mmol) ble tilsatt til en tetrahydrofuranoppløsning (20 ml) av produktet fra trinn 2 (1,5 g, 3,46 mmol). Oppløsningen ble varmet opp ved refluks over natten. Metanol ble tilsatt (3 ml), blandingen ble omrørt i 10 minutter og så konsentrert til en gul olje. Hurtig-kromatograf i (heksaner-etylacetat, 3:1) ga et lysegult skum (1,07 g, 65 %).
TLC (heksaner-etylacetat, 3:1): Rf 0,27.
Trinn 4 - Fremstilling av eksempel 174
En oppløsning av metylesteren fra trinn 3 (201 mg, 0,42 mmol) i 1:1 tetrahydrofuran-etanol (10 ml) ble behandlet med 1 N NaOH (2,1 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og resten ble fordelt mellom 10 % HCl og etylacetat. De organiske stoffene ble fraskilt, tørket (Na2S04) og konsentrert til en halvkrystallinsk rest. Hurtigkromatografi (heksaner-etylacetat, 1:1 med 1 % eddiksyre) ga det ønskede produkt som et gråhvitt, fast stoff (62,2 mg).
Smp. 157-158 °C.
Eksempel 175
Materialet fra trinn 2 i eksempel 174 (202 mg,
0,47 mmol) ble hydrolysert i henhold til den generelle fremgangsmåte ifølge trinn 4 i eksempel 174, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff.
Analyse (for C25H22NCIO3) : C: beregnet 71,51; funnet 71,42; H: beregnet 5,28; funnet 5,30; N: beregnet 3,34; funnet 3,33.
Eksempel 17 6 og eksempel 177
Trinn 1 - Blanding av eksemplene 176 og 177
Disyklopentadien ble spaltet ved hjelp av destillasjon (oljebad ved 190 °C) gjennom en Vigreux-kolonne, hvorved man fikk syklopentadien samlet opp ved 40 °C. Syklopentadien
(1,25 ml, 15,13 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av dieno-fil eksempel 29 (3,30 g) i en blanding av diklormetan (15 ml) og tetrahydrofuran (15 ml). Blandingen ble omrørt under argon ved romtemperatur i 2,5 timer og ble så konsentrert til et hvitt, fast stoff.
TLC (kloroform-metanol, 100:1 med eddiksyre): Rf 0,47.
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 177
Produktblandingen fra trinn 1 (2,29 g, 6,49 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml) og behandlet med vandig Na-HC03(50 ml). En blanding av jod (3,11 g, 12,25 mmol) og Kl (2,17 g, 13,07 mmol) i vann-tetrahydrofuran (2:1, 50 ml) ble hurtig tilsatt i løpet av 3 minutter, og den brune blandingen ble omrørt under argon over natten. Reaksjonen ble stanset med mettet, vandig NaHS03og reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske stoffer ble tørket og konsentrert til et gult skum. Rensing ved hjelp av hurtig-kolonne (gradienteluering, etylacetat-heksaner, 6:1 med 0,5 % AcOH til 3:1 med 0,5 % AcOH) ga en halvren prøve av eksosyre (0,49 g) og jodlaktonet (0,88 g). Eksosyren ble rekromato-grafert (gradienteluering, 100:1 kloroform-etanol til 100:1 kloroform-etanol med 0,5 % eddiksyre til 100:1:1 kloroform-etanol -metanol med 0,5 % eddiksyre), hvorved man fikk rent eksempel 177 (426,4 mg).
Analyse (for C21<H>17<C>103): C: beregnet 71,49; funnet 71,20; H: beregnet 4,86; funnet 4,72.
Trinn 3 - Fremstilling av eksempel 176
Jodlaktonet fra trinn 2 (0,93 g, 1,94 mmol) ble opp-løst i tetrahydrofuran (20 ml) og iseddik (15 ml). Oppøsningen ble behandlet med sinkstøv (1,27 g, 19,43 mmol) i én porsjon og omrørt under argon i 2,5 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom en celittplugg. Filtratet ble vasket med 10 % HCl, de organiske stoffene ble tørket (Na2S04) og konsentrert til et gult, fast stoff. Triturering med en blanding av eter og etylacetat ga et gyllenbrunt pulver (425 mg, 62 %).
Analyse (for C21<H>17<C>lO3«0,25 H20) : C: beregnet 70,59; funnet 70,68; H: beregnet 4,94; funnet 4,94.
Eksempel 178
Trinn 1
4-brombifenyl (11,6 g, 50 mmol) ble oppløst i 1,2-dikloretan (25 ml) og tilsatt til en suspensjon av ravsyreanhydrid (5,0 g, 50 mmol) i 1,2-dikloretan (70 ml), og blandingen ble avkjølt til 0 °C. Fast aluminiumklorid (14,0 g, 105 mmol) ble tilsatt i 6 porsjoner, noe som resulterte i en mørkegrønn oppløsning. Etter 10 minutter fikk reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 72 timer under Ar. Reaksjonsblandingen ble helt over i et begerglass inneholdende 200 ml knust is/vann. Heksan (200 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time. Det lyse-oransje, faste stoff ble frafiltrert, hvorved man fikk 16,8 g
(100 %) råsyre. En porsjon av syren (7,0 g) ble så oppslemmet i metanol (25 ml)/toluen (25 ml), og konsentrert H2S04
(2,5 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur og ble så varmet opp til 75 °C i
3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i CH2C12og sakte helt over i en blanding av mettet, vandig natriumbikarbonat/is. Esteren ble ekstrahert med metylenklorid og tørket over MgS04. Filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ga 6,44 g (88 %) lysegult pulver.
<1>H—NMR (300 MHz, CDC13) d 2,81 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,36 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 7,49 (m, 2 H), 7,59 (m, 4 H), 8,07 (dd, J = 1,8, 6,6 Hz, 2 H).
Trinn 2
En oppløsning av l,2-bis(trimetylsiloksy)etan
(4,8 ml, 20 mmol) i CH2C12(1 ml) ble avkjølt til -70 °C. Katalytisk trimetylsilyltrifluormetansulfonat (10 pl,
0,05 mmol) og så metylesterproduktet fra trinn 1 (1,70 g,
5 mmol) oppløst i CH2C12(4 ml) ble tilsatt, noe som resulterte i en tykk oppslemming. Isbadet fikk varmes opp til romtemperatur (i løpet av 3 timer), og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer før vann ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med CH2C12, og de organiske lagene ble tørket over natriumsulfat. Etter filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og resten renset ved hjelp av MPLC (15 % etylacetat/85 % heksaner), hvorved man fikk 1,71 g (85%) ester som et fargeløst pulver.
<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) d 2,28 (m, 2 H), 2,46 (m,
2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,81 (m, 2 H), 4,04 (m, 2 H), 7,45 (dd, J = 2,2, 6,6 Hz, 2 H), 7,51 (m, 4 H), 7,57 (dd, J = 2,2, 6,6 Hz,
2 H) .
Trinn 3
Ketalet fra trinn 2 (4,61 g, 12 mmol) ble oppløst i THF (45 ml) og H20 (15 ml) ved romtemperatur. NaOH (480 mg, 12 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Ester var fortsatt til stede ved TLC, slik at nok en porsjon NaOH (210 mg) ble tilsatt. Etter ytterligere 2 timer ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 3 med 4 M HCl ved 0 °C, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Fjerning av oppløsningsmiddel under vakuum ga 4,63 g av et fargeløst, fast stoff som ble ført urenset videre til det neste trinn. En porsjon av syren (2,50 g, 6,6 mmol) ble opp-løst i CH2C12(37 ml). fS;-(-)-4-benzyl-2-oksazolidinon (1,44 g, 11,1 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimidhydroklorid (1,56 g, 8,1 mmol) og dimetylaminopyridin (181 mg, 1,5 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur. Noen få minutter etter tilsetningen av DMAP går alle faste stoffer over i oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur og ble så helt over i mettet, vandig NH4C1. Produktet ble ekstrahert med CH2Cl2og tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ble resten renset ved hjelp av MPLC (2 % CH3OH/98 % CH2C12), hvorved man fikk 2,64 g (74 %) av det ovenfor viste benzyloksa-zolidinon som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) d 2,38 (m, 2 H), 2,72 (dd, J = 9,6, 13,2 Hz, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 3,29 (dd, J = 3,3, 13,6 Hz, 1 H) 3,82 (m, 2 H), 4,08 (m, 2 H), 4,17 (m, 2 H), 4,52 (m,1H), 7,19-7,33 ("comp." m, 5 H), 7,45 (m, 2H), 7,56 (m,
6 H) .
Trinn 4
En oppløsning av pyridin (0,90 ml, 11 mmol) i CH2C12(33 ml) ble avkjølt til -70 °C. Trifluoreddiksyreanhydrid (1,68 ml, 10 mmol) ble tilsatt i løpet av 6 minutter, noe som resulterte i en gulaktig, sølet oppløsning. Etter 5 minutter ble 3-fenyl-l-propanol (1,40 ml, 10 mmol) tilsatt i løpet av 4 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved
-70 °C og ble så varmet opp til -20 °C i 75 minutter. Den kalde oppløsning ble helt gjennom en frittetrakt inneholdende silikagel. Silikaen ble vasket med CH2C12, og oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk det ovenfor nevnte triflat som en lys oransje væske som ble holdt under vakuum inntil den ble brukt i den neste reaksjon (omtrent 1 time).
Trinn 5
Benzyloksazolidinon fra trinn 3 (1,0 g, 1,9 mmol) ble oppløst i THF (5 ml) og avkjølt til -70 °C. Natrium-bis(tri-metylsilyl)amid (1 M i THF, 2,0 ml, 2 mmol) ble tilsatt til oksazolidinonet i løpet av 5 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter. En oppløsning av fenyl-propyltriflat fra trinn 4 (2,7 g, 10 mmol) i THF (5 ml) og diisopropyletylamin (1,8 ml, 10 mmol) ble tilsatt til natrium-anionet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved
-70 °C. Reaksjonen ble stanset ved -70 °C med mettet, vandig NH4C1 (100 ml), og så ble kolben varmet opp til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten oppløst i
etylacetat og vasket med mettet, vandig NH4C1. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, og resten ble renset ved hjelp av MPLC (20 % etylacetat/80 % heksan til 30 % etylacetat/70 % heksan), hvorved man fikk 66 mg gjenvunnet oksazolidinon, 34 mg av ffij-diastereomerproduktet og 630 mg av fSJ-diastereomerproduktet, som vist ovenfor.
<13>C-NMR (75 MHz, CDC13) d 28,6, 33,6, 35,8, 38,3, 42,3, 55,6, 64,3, 64,8, 65,9, 109,6, 119,7, 121,8, 125,8, 126,5, 126,7, 127,3, 128,3, 128,5, 128,7, 129,0, 129,5, 132,0, 135,4, 139,7, 141,6, 142,1, 153,3, 177,1.
Trinn 6
Produktet fra trinn 5 (350 mg, 0,53 mmol) ble oppløst i THF (3,75 ml) og H20 (1,25 ml), og det ble avkjølt til 0 °C. Hydrogenperoksid (30 %, 485 ml, 4,2 mmol), så litiumhydroksid-monohydrat (90 mg, 2,1 mmol) ble tilsatt. Etter 30 minutter ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Vandig natriumbisulfitt (10 %) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten. Vannlaget ble ekstrahert med CH2C12, og den organiske oppløsning ble tørket over natriumsulfat. Etter filtrering ble resten renset ved hjelp av MPLC (20 % etylacetat/80 % heksaner), hvorved man fikk 31 mg ren syre, som vist ovenfor, og 103 mg av en blanding av utgangsbenzyloksazolidinon og produktet. De blandede fraksjoner ble oppløst i 30 % etylacetat/70 % heksaner; det ble dannet krystaller som var 70 % oksazolidinon ved HPLC, mens modervæsken var rent syreprodukt.
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3) d 28,9, 32,7, 35,6, 40,3, 42,8, 64,7, 64,8, 109,4, 125,8, 126,2, 126,8, 128,3, 128,3,
128,4, 128,8, 132,0, 139,8, 142,0, 142,1, 181,4.
Trinn 7 - Fremstilling av eksempel 178
Ketalet ovenfor fra trinn 6 (38 mg, 0,08 mmol) ble oppløst i CH2C12(475 ml) og avkjølt til 0 °C. En dråpe konsentrert HC104(9,4 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 3,5 timer ved 0 °C. Mettet natriumbikarbonat ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske porsjoner ble tørket over natriumsulfat. Fjerning av oppløsningsmiddel under vakuum ga materialet
(29 mg, 84 %) som var rent ved analytisk HPLC-analyse.
[a]D-22,1° (c 1,2, CHC13).
Eksempel 17 9
Trinn 1: R = Me
Dietylmalonat (2,46 ml, 16,2 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter til en suspensjon av natriumhydrid (0,43 g, 17,8 mmol) i THF (24 ml) ved 0 °C. Oppløsningen fikk omrøres i 20 minutter, og så ble 4-(4'-klorfenyl)-a-bromaceto-fenon (5,0 g, 16,2 mmol) i THF (24 ml) tilsatt i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i ytterligere 12 timer, så helt over i EtOAc (250 ml) og vann (250 ml). Fasene ble separert, og vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med 1 M fosforsyre (2 x 200 ml, mettet natriumbikarbonat (2 x 200 ml) og saltoppløsning (100 ml), så tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel under anvendelse av en gradient av etylacetat/heksan (10 % til 50 % etylacetat) som elueringsmiddel, hvorved man fikk et krystallinsk, fast stoff som ble rekrystallisert under anvendelse av heksan og etylacetat, hvorved man fikk etyl-2-karboetoksy-4-[4'-(4''-klorfenyl)fenyl]-4-oksobutanoat (1,24 g, 20 %).
<1>H-NMR (CDC13) d 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,45 (d, J =
8,1 Hz, 2 H), 4,26 (q, J = 7,4 Hz, 4 H), 4,09 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 6 H, CH3).
Trinn 1 (A): R = Me
Dimetylmalonat (5,7 ml, 50,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon til en oppløsning av natriummetoksid (6,6 g,
50,0 mmol) i DME (45 ml) ved romtemperatur, og det ble omrørt i 15 minutter. I en separat reaksjonsbeholder ble 4-(4'-klorfenyl)-a-bromacetofenon (14,0 g, 45,0 mmol) oppølst i DME (136 ml) sammen med natriumjodid (6,7 g, 45,0 mmol). Nal-opp-løsningen fikk omrøres i 15 miutter ved romtemperatur. Natriumdimetylmalonatoppløsningen ble dråpevis overført via kanyle til 4-(4'-klorfenyl)-a-bromacetofenonoppløsningen, og omrøring fortsatte i 1 time ved romtemperatur. Oppøsnings-midlet ble fjernet under vakuum, og den resulterende olje ble oppløst i 1:1 metylenklorid:dietyleter (700 ml). Den organiske fase ble vasket med vann (250 ml) og mettet natriumklorid-oppløsning (250 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble rekrystallisert under anvendelse av 4:1 kloroform:metanol med heksan for å utfelle metyl-2-karbometoksy-4-[4'-(4''-klorfenyl)fenyl]-4-oksobutanoat (10,43 g, 64 %).
<1>H-NMR (DMSO) d 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,45 (d, J =
8,1 Hz, 2 H), 3,95 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,70 (s, J = 7,0 Hz, 6 H), 3,66 (s, 2 H) .
Trinn 2 (A) - Fremstilling av 4-fenyl-l-jodbutan
Natriumjodid (8,9 g, 59,2 mol) og 4-fenyl-l-klorbutan (5,0 g, 29,6 mol) ble tilsatt til aceton (29,6 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble varmet opp til 70 °C i 12 timer. Den resulterende oppløsning ble tyngdekraftfiltrert for å fjerne salter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og overskudd av salter ble oppløst i vann (100 ml).Heksan (100 ml) ble tilsatt til den vandige blanding. Fasene ble separert, og den organiske fase ble vasket med mettet natriumbisulfittoppløsning (3 x 50 ml), behandlet med av-fargingskarbon og tyngdekraftfiltrert. Det organiske lag ble så tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 4-fenyl-l-jodbutan (6,94 g, 90 %).
Den generelle fremgangsmåte for fremstillingen av 4-fenyl-l-jodbutan ble brukt til å fremstille 5-fenyl-1-jodpentan, 6-fenyl-1-jodheksan og 4-(jodmetyl)bifenyl under anvendelse av kommersielt tilgjengelig 5-fenyl-l-klorpentan, 6-fenyl-l-klorheksan og 4-(klormetyl)bifenyl.
Trinn 2 (B) - Fremstilling av 3-(p-metylfenyl)-l-jodpropan
Kaliumjodid (0,90 g, 5,4 mmol) og 3-(p-metylfenyl)-propan-l-ol (0,4 g, 2,7 mmol) ble tilsatt til 85 % fosforsyre (5,4 ml) ved romtemperatur. Oppløsningen ble varmet opp til120 °C i 3 timer, hvorunder en olje ble skilt fra syrelaget.Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i 150 ml vann og 150 ml dietyleter. Det organiske lag ble fraskilt, avfarget med mettet natriumbisulfittoppløsning (100 ml) og vasket med mettet natriumkloridoppløsning (100 ml). Det organiske lag ble så tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 3-(4-metylfenyl)-l-jodpropan (0,48 g, 68 %).
Den generelle fremgangsmåte for fremstillingen av 3-(4-metylfenyl)-l-jodpropan ble brukt til å fremstille 3-(4- klorfenyl)-l-jodpropan under anvendelse av 3-(4-klorfenyl)-propan-l-ol, 3-(4-hydroksyfenyl)-l-jodpropan, 4-hydroksyfenetyljodid og 3-hydroksyfenetyljodid, under anvendelse av henholdsvis kommersielt tilgjengelig 3-(4-hydroksyfenyl)-l-propanol, 4-hydroksyfenetylalkohol og 3-hydroksyfenetylalkohol.
Trinn 2 (C) - Fremstilling av 3-(p-metoksyfenyl)-l-jodpropan
Vannfritt kaliumkarbonat (4,14 g, 30,0 mmol), jodmetan (3,74 ml, 60,0 mmol) og 3-(4-hydroksyfenyl)-l-jodpropan (1,58 g, 6,0 mmol) ble tilsatt til aceton (25 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble varmet opp til 7 0 °C i 8 timer. Den resulterende oppløsning ble gravitetsfiltrert for å fjerne salter, og filtratet ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 3-(4-metoksyfenyl)-l-jodpropan (1,22 g, 73 %).
Den generelle fremgangsmåte for fremstillingen av 3-(4-metoksyfenyl)-l-jodpropan ble brukt til å fremstille 4-metoksyfenetyljodid og 3-metoksyfenetyljodid fra 4-hydroksyfenetyljodid og 3-hydroksyfenetyljodid.
Trinn 2 (D) - Fremstilling av l-fenyl-3-brom-l-propyn Fosfortribromid (2,62 ml, 27,6 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-fenyl-2-propyn-l-ol (10,0 g, 76 mmol) og pyridin (0,14 ml, 1,77 mmol) i dietyleter (22 ml) ved en hastighet som opprettholdt koking under tilbakeløpskjøling. Etter tilsetning ble blandingen varmet opp ved 40 °C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og helt over på is. Det organiske lag ble fraskilt og fortynnet med dietyleter (100 ml), vasket med mettet natriumbikarbonat (2 x 50 ml) og mettet natriumklorid (50 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 1-fenyl-3-brom-l-propyn (13,4 g, 90 %).
Trinn 2 (E) - Fremstilling av 2-(benzyloksy)brometan
En oppløsning av trifenylfosfin (2,1 g, 7,9 mmol) i tørt metylenklorid (16 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter til en omrørt blanding av N-bromsuccinimid (1,4 g, 7,9 mmol) i tørt metylenklorid (23 ml) ved -78 °C. Reaksjonsblandingen ble holdt i mørket og omrøring fortsatt inntil alt av N-bromsuccinimidet var oppløst (10 minutter). En oppløsning av 2-(benzyloksyJetanol i tørt metylenklorid (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Kjølebadet ble fjernet, og omrøring ble fortsatt i 12 timer ved romtemperatur. Det organiske lag ble så konsentrert under vakuum og sendt gjennom en silikaplugg med 1:1 heksan:metylenklorid, hvorved man fikk 2-(benzyloksy)brom-etan (1,20 g, 85 %).
Trinn 3
Etyl-2-karboetoksy-4-[4'-(4''-klorfenyl)fenyl]-4-oksobutanoat (0,40 g, 1,02 mmol) ble tilsatt i én porsjon ved romtemperatur til en oppløsning av natriumetoksid (0,08 g, 1,12 mmol) i DME (1 ml). Etter 15 minutter ble 4-fenyl-l-jodbutan (0,24 g, 0,93 mmol) i DME (3 ml) tilsatt. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble konsentrert under vakuum og den resulterende olje oppløst i CH2C12(100 ml), og det ble vasket med vann (100 ml). Fasene ble separert, og vannfasen ble ekstrahert med CH2C12(2 x50 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel under anvendelse av en gradient av etylacetat/heksan (10-25 % etylacetat) som elueringsmiddel, hvorved man fikk et krystallinsk, fast stoff som ble rekrystallisert med heksan og etylacetat, hvorved man fikk l-[4'-(4''-klorfenyl)fenyl]-3,3-dikarbo-etoksy-l-okso-7-fenylheptan (0,272 g, 28 %).
Smp. 67-69 °C.
Trinnene 4 og 5 - Fremstilling av eksempel 179
Diesteren fra trinn 3 ble omdannet til monosyren ved å følge den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 40, trinnene 4 og 5.
Smp. 127-130 °C.
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstillingen av eksempel 179 ble brukt til å fremstille den følgende serie av bifenylholdige produkter (tabell XIII) under anvendelse av det passende alkyleringsreagens og det passende substituerte bi-arylutgangsmaterialet.
Eksempel 19 3
Lignende fremgangsmåter som dem ifølge Chem. Pharm. Bull., 36( 6), 2050-2060 (1988), ble brukt til å fremstille eksempel 193 på følgende måte: I en 250 ml rundbunnet kolbe ble 9,84 g (32,77 mmol) av eksempel 2 3 oppløst i 48 ml DMF. Kolben ble plassert under Ar. Tiopivalinsyre (8,4 ml, 66,09 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt til kolben via sprøyte, etterfulgt av tilsetning av 3,2 ml av en 1,93 M oppløsning av K2C03i H20. Blandingen ble så omrørt ved 25 °C i 23 timer.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml H20 og surgjort med 10 % HCl til pH = 1. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml x 3). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (100 ml x 4), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk råproduktet (13,16 g, 96 % rent).
Råmaterialet ble oppløst i etanol, behandlet med aktivt karbon, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat og heksan, hvorved man fikk 11,2 g (81 %) hvite krystaller.
Smp. 119-120 °C.
Eksempel 194 og eksempel 195
Eksempel 193 (1,38 g, injisert i flere porsjoner) ble separert ved hjelp av kromatografi på en Chiralcel OJ-HPLC-kolonne (2 cm x 25 cm) under anvendelse av 9 ml/minutt 85 % heksan/15 % (0,2 % trifluoreddiksyre i etanol) og toppåvisning ved hjelp av UV ved 320 nm. De beste fraksjonene av hver isomer ble slått sammen, og hvert materiale ble så rekrystalli sert fra etylacetat/heksan, hvorved man fikk 520 mg rent eksempel 194 (eluerte først) og 504 mg rent eksempel 195 (eluerte deretter).
Eksempel 194: [a]D+26,4 (CHC13).
Eksempel 195: [cr]D -27,0 (CHC13).
Eksempel 19 6
Fremgangsmåten ovenfor for fremstillingen av eksempel 193 ble brukt til å fremstille eksempel 196 under anvendelse av tiofenol og eksempel 23.
Smp. 125-126 °C.
Eksempel 197
En oppløsning av eksempel 19 6 (24 g, 0,058 mol) og (+)-cinchonin (10 g, 0,034 mol) i aceton (150 ml) fikk stå ved romtemperatur i 46 timer. Den hvite utfelling ble fjernet ved filtrering, oppslemmet i etylacetat og vasket suksessivt med 2 N HCl (150 ml) og mettet, vandig NaCl (100 ml). Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff (8,4 g, isomerforhold 95,3:4,7 (eksempel 197:eksempel 198)). En andre gjentakelse (cinchonin, 6,75 g; aceton, 140 ml), etterfulgt av enkel krystallisering med en blanding av etylacetat og heksaner (1:2), ga eksempel 197 (6,67 g, 56 % av det teoretiske; isomerforhold 99,3:0,7) som et hvitt, krystallinsk, fast stoff.
[oc]D +84,8° (c 1,5, aceton).
Eksempel 19 8
Rensede prøver av denne isomeren kunne fås ved hjelp av HPLC på en Chiralpak AD-kolonne (cm x 25 cm) under anvendelse av etanol/heksan (1:9 + 0,15 % trifluoreddiksyre tilsatt til etanolen). Under disse betingelsene eluerte eksempel 198 som nr. 2 og kunne fås rent bare fra svært små injeksjoner.
i Anvendelse av en merkebeskyttet kiral, stasjonær fase i henhold til de generelle fremgangsmåtene til D. Arlt., B. Boemer, R. Grosser og W. Lange, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 30
(1991), nr. 12, s. 1662-1664, ga store mengder rent materiale med isomerforhold < 1: > 99. De beste kromatografifraksjonene ble befridd for oppløsningsmiddel ved fordamping under vakuum, og resten (830 mg) ble så rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved man fikk rent materiale (479 mg).
[o]D-79,8° (c 1,0, aceton).
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstillingen av eksemplene 193-198 ble brukt til å fremstille den følgende serie av bifenylholdige produkter (tabell XIV) under anvendelse av det passende tiolholdige reagens og eksempel 23.
Eksempel 444
Trinn 1
Det ønskede produkt ble erholdt fra acetoksybifenyl og itakonsyreanhydrid i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 23.
Smp. 200-201 °C.
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 444
Eksempel 444 ble fremstilt fra produktet ifølge trinn 1 og tiofenol i henhold til fremgangsmåten for fremstillingen av eksempel 193. Reaksjonsbetingelsene førte til spalting av acetylgruppen samt addisjon av tiofenol til akrylatet.
Smp. 137-138 °C.
Eksempel 245
Modervæskene fra krystallisasjon av urenset eksempel 19 6 ble kromatografert på silikagel, hvorved man fikk en renset prøve av isomerproduktet eksempel 245.
Analyse: C: beregnet 67,23; funnet 66,92. H: beregnet 4,66; funnet 4,66. Cl: beregnet 8,63; funnet 8,72. S: beregnet 7,80; funnet 7,69.
Eksempel 246, eksempel 247, eksempel 248 og eksempel 249
En prøve av eksempel 196 ble lagret i flere dager som en oppløsning i et blandet oppløsningsmiddel inneholdende tetrahydrofuran som også inneholdt betydelige mengder per-oksider. Dette resulterte i dannelsen av betydelige mengder av isomersulfoksidene eksempel 246, eksempel 247, eksempel 248 og eksempel 249, som ble separert i rene fraksjoner ved hjelp av kromatografi på kirale HPLC-stasjonære faser. Disse samme forbindelsene kan også isoleres fra lagrede prøver av eksempel 196 eller dets isomerer, eksempel 197 eller eksempel 198, eller prøver av de samme materialene i oppløsning med tilsatt hydrogenperoksid. De to sulfoksidene eksempel 248 og eksempel 249 finnes ofte som forurensninger i lagrede luftoksiderte prøver av eksempel 197 og må derfor dele C-2-stereokjemien til eksempel 197, men atskiller seg i stereokjemien ved sulfoksid-oksygenet. Likeledes finnes eksempel 246, [cr]D -99,7° (c 0,6, aceton), og eksempel 247 i lagrede prøver av eksempel 198 og har derfor til felles C-2-stereokjemien til eksempel 198, men atskiller seg i stereokjemi ved sulfoksidet.
Eksempel 246: [a]D-99,7 (c 0,6, aceton).
Eksempel 247: [a]D+100,6 (c 0,6, aceton).
Eksempel 248: [cr]D -97,4 (c 0,6, aceton).
Eksempel 249: [a]D+95,6 (c 0,6, aceton).
Eksempel 250
En oppløsning av eksempel 244 (20,9 mg, 0,0445 mmol) i THF (1,5 ml) ble avkjølt i et bad av tørris og aceton. Reaksjonsbeholderen ble lukket med en gummiskillevegg, og metylamingass ble boblet gjennom i omtrent 1 minutt. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i flere timer. Konsentrering under redusert trykk og rekrystallisering fra etylacetat og heksan ga eksempel 250 som hvite krystaller.
Smp. 185-186 °C.
Eksempel 251
I en 25 ml rundbunnet kolbe ble 209,8 mg (0,732 mmol) av eksempel 29 oppløst i 5 ml 1,4-dioksan. Kolben ble plassert under Ar. Tiofenol, 0,1 ml (0,9 34 mmol, 1,33 ekv.), ble tilsatt til kolben via sprøyte. Blandingen ble så omrørt ved
25 °C. Etter 102 timer ble ytterligere 0,1 ml tiofenol tilsatt
via sprøyte. Blandingen ble omrørt i totalt 125 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under vakuum, og resten ble rekrystallisert fra etylacetat og heksan, hvorved man fikk
93,0 mg (32 %) hvite krystaller.
Smp. 168-169 °C.
Fremgangsmåten ovenfor for fremstillingen av eksempel 251 ble brukt til å fremstille de følgende bifenylholdige produkter (tabell XV) under anvendelse av eksempel 29 og det passende substituerte tiolutgangsmaterialet.
Eksempel 253 ( referanseforbindelse)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den som ble brukt for eksempel 193, bortsett fra at tioleddiksyre ble brukt i stedet for tiopivalinsyre, og eksempel 28 ble brukt i stedet for eksempel 23.
Smp. 94,0-95,0 °C.
Fremgangsmåten ovenfor for fremstillingen av eksempel 253 ble brukt til å fremstille de følgende fenylholdige produkter (tabell XVI) under anvendelse av tioleddiksyre og det passende substituerte olefinutgangsmaterialet.
Eksempel 255
195,3 mg (0,650 mmol) av eksempel 32 og 120,9 mg 2-merkaptotiofen ble oppløst i 3 ml destillert THF. Reaksjonsblandingen ble gjennomboblet med argon og omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. De flyktige komponentene ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk et urenset fast stoff som ble rekrystallisert (EtOAc-heksan), hvorved man fikk 140,0 mg (52 %) av eksempel 255.
Smp. 160,0-161,0 °C.
Fremgangsmåten ovenfor for fremstillingen av eksempel 255 ble brukt til å fremstille den følgende serie av bifenylholdige produkter (tabell XVII) under anvendelse av det passende tiolholdige reagens og eksempel 32.
<a>Referanseforbindelse.
Eksempel 259
Eksempel 29 (0,36 mmol) ble oppløst i 10 ml 1,4-dioksan under argon ved omgivelsestemperatur. 1,06 ekv. tio-morfolin ble tilsatt til oppløsningen, og innen 5 minutter begynte det å dannes en utfelling. Noe ytterligere 1,4-dioksan ble tilsatt for å gjøre blandingen lettere å omrøre. Omrøring fortsatte over natten. Det faste stoff ble fjernet ved filtrering og tørket under vakuum, hvorved man fikk 129 mg av den frie baseform av eksempel 259 som et fast produkt.
Hydrokloridsaltet av produktet ble dannet ved å opp-slemme det første faste stoff i EtOH og boble HCl-gass inn i suspensjonen inntil den var klar. Et20 ble brukt til å utfelle saltet som ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk sluttproduktet eksempel 259.
MS (FAB-LSIMS) 390 [M+H]<+>.
Fremgangsmåten ovenfor for fremstillingen av eksempel 259 ble brukt til å fremstille de følgende bifenylholdige produkter (tabell XVIII) under anvendelse av eksempel 29 og det passende aminutgangsmaterialet. I hvert tilfelle ble de første produktene omdannet til hydroklorider som ovenfor, før analyse som inhibitorer av MMP-er.
Eksempel 262
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å anvende den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 114, bortsett fra at kommersielt dimetyl-2-(3-N-ftalimidopropyl)malonat ble brukt i stedet for etyl-2-karboetoksy-5-fenylpentanoat. Også de følgende fremgangsmåter ble brukt i stedet for behandlingen av den urensede olje med NaOH i etanol/vann og etterfølgende trinn. Den substituerte diester (produkt fra trinnene 1, 2 og den første halvparten av 3) ble oppløst i en 1:4-oppløsning av konsentrert saltsyre:iseddik i en lukket beholder og varmet opp til 110 °C i 18 timer. Etter avkjøling ble oppløsnings-middel fjernet under redusert trykk. Det resulterende stoff ble konsentrert fra heksaner (2 x 25 ml) og toluen (2 x 25 ml), hvorved man fikk et fast stoff som ble kromatografert på silikagel med 3 % eddiksyre/etylacetat.
Smp. 191-192 °C.
Eksempel 2 63
Trinn 1
Brommetylketonproduktet fra trinn 2 i fremstillingen ifølge eksempel 114 ble rekrystallisert fra etylacetat. I en 50 ml rundbunnet kolbe ble 1,22 g (3,94 mmol) av dette rensede materialet oppløst i 12 ml dimetoksyetan (DME). Natriumjodid, 618,9 mg (4,13 mmol, 1,05 ekv.) ble tilsatt til kolben, hvorved man fikk oppløsning 1.
I en separat kolbe ble 1,00 g (4,34 mmol, 1,1 ekv.) kommersielt dietyl-(2-dimetylaminoetylJmalonat oppløst i 4 ml DME. Natriumetoksid, 336 mg (4,69 mmol) ble tilsatt til kolben, hvorved man fikk oppløsning 2.
Oppløsning 1 ble tilsatt til oppløsning 2 og blandingen omrørt ved 25 °C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten oppløst i kloroform. Kloroformen ble vasket to ganger med en 10 % oppløsning av kaliumkarbonat og én gang med en oppløsning av natrium-bisulf itt. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum.
Trinn 2
Resten fra trinn 1 ble oppløst i 20 ml av en 1:1:1-blanding av etanol, vann og tetrahydrofuran, og 6 ml 1,0 N NaOH ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i flere dager, fortynnet med vann, surgjort med 10 % HCl til pH = 3 og kondensert.
Trinn 3 - Fremstilling av eksempel 263
Det resulterende faste stoff ble blandet med 100 ml
1 N HCl og kokende tilbakeløpskjøling i 8 timer. Blandingen ble filtrert, og det faste stoff ble vasket med varm etanol.Etanolvaskingene ble konsentrert, og krystaller ble samlet opp. Filtratet ble konsentrert til tørrhet og rekrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 15,6 mg (3,7 %) hvite krystaller av eksempel 2 63.
Smp. 207-208 °C.
Fremgangsmåten ovenfor for fremstillingen av eksempel 2 63 ble brukt til å fremstille de følgende bifenylholdige produkter (tabell XIX. I hvert tilfelle ble de første produktene omdannet til hydroklorider som ovenfor, før analyse som inhibitorer av MMP-er.
Eksempel 26 6
Eksempel 266 ble fremstilt på en lignende måte som eksempel 263, bortsett fra at dietyl-2-(3-metyltiopropyl)-malonat ble brukt i stedet for dietyl-(2-dimetylaminoetyl)-malonat. Det urensede diestermellomprodukt ble ikke vasket med base. Det ble kromatografert over silikagel under anvendelse av heksaner og etylacetat. Etter sluttsurgjøringen ble produktet ekstrahert i etylacetat og konsentrert. Resten ble oppløst i 1,4-dioksan og kokt under tilbakeløpskjøling for å dekarboksylere det. Råproduktet ble så kromatografert over silikagel under anvendelse av etylacetat og eddiksyre. Produktet ble rekrystallisert fra etylacetat og heksan.
Smp. 134-135 °C.
Eksempel 267
Trinn 1
En oppløsning av malonsyre (100 g, 0,96 mol) i allyl-alkohol (250 ml) ble behandlet med svovelsyre (0,25 ml) og varmet opp til 70 °C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningen konsentrert til ca. 1/3 av sitt opprinnelige volum og fortynnet med heksaner (500 ml).Blandingen ble vasket suksessivt med mettet, vandig K2C03og NaCl. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved destillasjon (85 °C, 0,01 mmHg) ga diallylmalonat (156 g, 88 %) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) d 5,85 (m, 2 H), 5,30 (m,
2 H), 5,20 (m, 2 H), 4,60 (m, 4 H), 3,40 (s, 2 H).
Trinn 2
En oppløsning av natriumhydrid (4,35 g, 0,18 mol) i nydestillert THF (100 ml) ble avkjølt til 0 °C og behandlet med diallylmalonat (35 g, 0,19 mol) i løpet av 40 minutter via en dråpetrakt. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble N-(2-brometyl)ftalimid (43,9 g, 0,17 mol) tilsatt til opp-løsningen i én porsjon, og blandingen ble varmet opp til refluks. Etter 48 timer ble oppløsningen avkjølt til 0 °C, tilsatt 2 N HCl og konsentrert til ca. 20 % av sitt opprinnelige volum. Konsentratet ble fortynnet med etylacetat (300 ml) og vasket suksessivt med mettet, vandig K2C03og NaCl. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved hjelp av hurtigkolonne-kromatograf i (5-25 % etylacetat:heksaner) ga diallyl-2-ftal-imidoetylmalonat (41,2 g, 67 %) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,82 (m, 2 H), 7,72 (m,
2H), 5,85 (m, 2 H), 5,30 (m, 2 H), 5,22 (m, 2 H), 4,60 (m,4H), 3,80 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,30 (dd, J = 13,8, 6,9 Hz, 2H).
Trinn 3
En oppløsning av diallyl-2-ftalimidoetylmalonat (38,0 g, 0,106 mol) i nydestillert THF (200 ml) ble avkjølt til 0 °C og tilsatt via kanyle til en andre oppløsning av NaH (2,5 g, 0,106 mol) i THF (50 ml) ved 0 °C. Etter oppvarming til romtemperatur og omrøring i 40 minutter ble produktet fra eksempel 114, trinn 2 (36,1 g, 0,117 mol), tilsatt i tre porsjoner i løpet av 5 minutter, og blandingen ble varmet opp til refluks. Etter 12 timer ble oppløsningen avkjølt til 0 °C, tilsatt 2 N HCl og konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble fortynnet med diklormetan (250 ml) og vasket suksessivt med mettet, vandig K2C03og NaCl. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Krystallisering fra etylacetat ga diallyl-(2-ftalimidoetyl)-4'-(4'-klorfenyl)acetofenonmalonat (49,1 g, 83 %) som et gråhvitt, krystallinsk, fast stoff (ytterligere materiale ble utvunnet med suksessive rekrystalliseringer):
Rf 0,4 (etylacetat:heksaner).
Trinn 4 - Fremstilling av eksempel 267
En oppløsning av diallyldisubstituert malonat
(45,6 g, 77,5 mmol) i en oppløsning av 1,4-dioksan og vann (300 ml, 5 % vann) ble behandlet med tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0,5 g, 0,4 mmol) i én porsjon, etterfulgt av pyrro-lidin (14,2 ml, 171 mmol) dråpevis i løpet av 1 time. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ble oppløsningen fortynnet med etylacetat (600 ml) og vasket med 2 N HCl. Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk den tilsvarende disyre som et hvitt, krystallinsk, fast stoff. Disyren kunne lett rekrystalliseres fra kloroform eller etylacetat, men ble vanligvis ført videre til det neste trinn uten ytterligere rensing. Disyren ble oppløst i 1,4-dioksan
(300 ml) og varmet opp til refluks i 36 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsingen konsentrert og rekrystalli-
sert fra 1,4-dioksan:toluen, hvorved man fikk den ønskede syre (31 g, 86 %) som et hvitt, krystallinsk, fast stoff.
Smp. 209-210 °C.
Eksempel 268
Eksempel 267 (racemat) ble fremstilt i sin mest aktive (eksempel 268, først ut av kolonnen) og mindre aktive (eksempel 269, andre ut av kolonnen) enantiomer på en Pirkle-typeL-leucin-HPLC-kolonne under anvendelse av en blanding av 2 % eddiksyre i etanol/diklormetan/heksaner (2/25/7 3) som elueringsmiddel.
Eksempel 268: [a]D-9,7° (c 1,3, DMF).
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstillingen av eksemplene 2 67-2 69 ble brukt til å fremstille de følgende bifenylholdige produkter (tabell XX) under anvendelse av det passende a-halogenketon i trinn 3.
<a>Fremstilling av 1-(2-brometanon)-4-(4-benzyloksyfenyl)-benzen:
Trinn 1
En enhalset, 250 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en argoninnløpsadaptor ble fylt med 50 ml aceton, 50 ml H20, 4'-hydroksy-4-bifenylkarbonitril (10,0 g, 51,2 mmol), benzylbromid (35,0 g, 24,3 ml, 20,5 mmol) og kaliumkarbonat (28,0 g, 203 mmol). Den resulterende blanding ble varmet opp ved refluks i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur utfeltes produktet som hvite heksagonale krystaller i acetonlaget. Vannlaget ble fjernet og 4'-benzyloksy-4-bifenylkarbonitril isolert i kvantitativt utbytte via filtrering.
Smp. 151 °C.
Trinn 2
En enhalset, 250 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en gummiskillevegg og et argonnålinnløp ble fylt med 70 ml THF,
4'-benzyloksy-4-bifenylkarbonitril (10,0 g, 35,0 mmol) og av-kjølt til 0 °C mens en oppløsning av metyllitium (1,4 M i dietyleter, 37,5 ml, 52,5 mmol) ble tilsatt dråpevis via sprøyte i løpet av ca. 2 minutter. Den resulterende blanding ble om-rørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en iskald oppløsning av 1:1 vann:konsentrert svovelsyre (600 ml) og ekstrahert med etylacetat. Den resulterende organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk et gult, fast stoff som ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk et kvantitativt utbytte av det ønskede metylketon.
TLC (50 % etylacetat-heksaner): Rf = 0,64.
Trinn 3
En enhalset, 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en gummiskillevegg og et argonnålinnløp ble fylt med 35 ml THF, 4'-benzyloksy-4-bifenylmetylketon (1,00 g, 3,31 mmol) og avkjølt til -78 °C mens en oppløsning av LiHMDS (1,0 M i THF, 3,31 ml, 3,31 mmol) ble tilsatt dråpevis via sprøyte i løpet av ca. 1 minutt. Kjølebadet ble fjernet og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur inntil oppløsningen var klar. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C mens tri-metylsilylklorid (0,395 g, 0,461 ml, 3,64 mmol) ble tilsatt dråpevis via sprøyte i løpet av ca. 1 minutt. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved -78 °C. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en iskald blanding av heksaner (100 ml) og en mettet NaHC03-oppløsning (100 ml). Den resulterende organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk et gult, fast stoff som umiddelbart ble underkastet den neste omdannelse.
TLC (C-18 silika, MeCN): Rf = 0,59.
Trinn 4
En enhalset, 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en gummiskillevegg og et argonnålinnløp, inneholdende urenset silylenoleter ble fylt med 25 ml og avkjølt til 0 °C mens N-bromsuccinimid (0,587 g, 3,30 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Etter 15 minutter ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen tilsatt til en blanding av etylacetat (50 ml) og vann (100 ml). Den resulterende organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk l-(2-brom-etanon) -4- (4-benzyloksyf enyl) -benzen som var egnet for umiddelbar bruk som et alkyleringsmiddel.
TLC (C-18 silika, MeCN): Rf = 0,71.
Denne fremgangsmåten ble også brukt til å fremstille l-(2-brometanon)-4-(4-etoksyfenyl)-benzen og 1-(2-brometanon)-4-(4-pentyloksyfenyl)-benzen.
Eksempel 27 6
Fremgangsmåtene for fremstillingen av eksempel 267 ble brukt til å fremstille eksempel 27 6 under anvendelse av kommersielt tilgjengelig N-(brommetyl)ftalimid i trinn 2.
Eksempel 431
Fremgangsmåtene for fremstillingen av eksempel 2 67 ble brukt til å fremstille eksempel 431 under anvendelse av kommersielt tilgjengelig N-(4-brombutyl)ftalimid i trinn 2.
Smp. 168-169 °C.
Eksempel 279
Eksempel 267 (50 mg, 0,11 mmol) ble oppslemmet i 5 ml vann. En oppløsning av NaOH (9,1 mg, 0,23 mmol) i 5 ml vann ble tilsatt og omrørt i 18 timer. Konsentrert HCl ble tilsatt dråpevis inntil oppløsningen var surgjort. Utfellingen ble frafiltrert og tørket under vakuum, hvorved man fikk 33 mg (64 %) av det ønskede produkt.
Smp. 93-100 °C.
Eksempel 280
Fremgangsmåten for fremstillingen av eksempel 279 ble brukt til å fremstille enantiomerisk rent eksempel 280 fra enantiomerisk rent eksempel 268.
Smp. 79-89 °C.
Eksempel 282
Denne forbindelsen ble fremstilt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som ble brukt for eksempel 23, bortsett fra at 2,2-dimetylravsyreanhydrid ble brukt i stedet for itakonsyreanhydrid.
Smp. 179-180 °C.
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstillingen av eksempel 282 ble brukt til å fremstille de følgende bifenylholdige produkter (tabell XXI).
<a>Fremstilling av 2,3-dimetylravsyreanhydrid: Til 2,3-dimetyl-ravsyren (5,13 g, 35,1 mmol) ble det tilsatt acetylklorid (8,27 g, 7,49 ml, 105 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling ved ca. 65 °C i 2 timer. Opparbeidelse besto av konsentrering under vakuum og tørking under høyvakuum. Det ønskede produkt (4,95 g, med en liten urenhet av eddiksyre) ble erholdt som et hvitt, fast stoff.
H-NMR (CDC13) d isomer nr. 1: 1,25 (d, 6 H), 3,18-3,23 (m, 2 H); isomer nr. 2: 1,36 (d, 6 H), 2,71-2,77 (m,
2 H) .
Eksempel 285, eksempel 286 og eksempel 287
Disse forbindelsene ble fremstilt på en lignende måte som eksempel 1, bortsett fra at de angitte anhydrider ble brukt i stedet for dihydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furandion:
Eksempel 285
Fra trans-sykloheksan-1,2-dikarboksylsyreanhydrid:
Eksempel 286
Fra cis-sykloheksan-1,2-dikarboksylsyreanhydrid:
Smp. 180-181 °C.
Eksempel 287
Fra ftalsyreanhydrid: Smp. > 230 °C.
Eksempel 288
Trinn 1
Til trans-syklopentan-1,2-dikarboksylsyre (1,16 g, 7,33 mmol) ved romtemperatur ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (10 ml). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling ved ca. 165 °C i 14 timer. Opparbeidelse besto av konsentrering under vakuum og saminndamping med toluen tre ganger. Råproduktet (1,0 g, ca. 100 %, med en liten urenhet av eddiksyreanhydrid) ble tilsatt som et brunt, oljeaktig, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13) d 3,55-3,35 (m, 2 H), 2,4-2,2 (m,
2H), 2,15-1,75 (m, 5 H), 1,55-1,35 (m, 1 H).
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 288
Fremstilt ved å anvende den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 1, bortsett fra at 1,2-dikloretan ble brukt som oppløsningsmiddel og anhydridet laget i trinn 1 ble brukt i stedet for dihydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furandion. Produktet (1,0 g, 43 %) ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel, hvorved man fikk en rest som inneholdt både cis- og transisomerer. Cisisomeren av eksempel 288 (160 mg) ble isolert ved hjelp av flere rekrystalliseringer.
Smp. 176-178 °C.
Eksempel 289
Til den transisomerholdige modervæske ifølge eksempel 288 (110 mg, 0,334 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (75 ml, 0,502 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon i 48 timer. Opparbeidelse besto av fortynning med CH2C12
(15 ml), tilsetning av 1 N HCl (15 ml), separasjon, ekstraksjon av de vandige stoffene med CH2C12(15 ml x 3), tørking av de kombinerte organiske lag over MgS04, filtrering og konsentrering under vakuum. Råproduktet (98 mg, 89 %) ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk ren transforbindelse eksempel 289 som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 290 og eksempel 291
Disse forbindelsene ble fremstilt ved å anvende den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 1, bortsett fra at 1,2-dikloretan ble brukt som oppløsningsmiddel og syklobutan-dikarboksylsyreanhydrid ble brukt i stedet for dihydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furandion. Råproduktet (0,72 g, 30 %) inneholdt en blanding av cis- og transisomerer (cis:trans = 2/1).
MS (FAB-LSIMS) 315 [M+H]<+>.
Eksempel 290
Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel, hvorved man fikk 40 mg av cisisomeren som et hvitt, fast stoff.
Smp. 154-156 °C.
Eksempel 291
Til suspensjonen av det urensede tokomponentprodukt (14,5 g, 46,06 mmol) i MeOH (250 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt rikelig K2C03. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Opparbeidelse besto av tilsetning av 2 NHCl (500 ml), ekstraksjon av vannlaget med CH2C12(7 x 400 ml), vasking av de kombinerte organiske lag med mettet NaCl (1200 ml), tørking over MgS04, filtrering og konsen-trer ing under vakuum. Råproduktet (13,2 g, 91 %) fremkom som et gråhvitt, fast stoff med 84 % til gunst for transisomeren. Rekrystalliseringen ble utført, hvorved man fikk 9,1 g rent transmateriale som hvite krystaller.
Smp. 184-186 °C.
Eksempel 292
Trinn 1
Til en oppløsning av 1,2-cis-dimetylsyklopropan-dikarboksylatester (4,71 g, 29,8 mmol) i THF (100 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt 1 N NaOH (150 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon i 14 timer. Opparbeidelse besto av separasjon av THF-laget fra de vandige stoffer, vasking av de vandige stoffene med dietyleter, surgjøring av vannlaget med 2 N HCl, konsentrering til tørrhet, fortynning med EtOAc, filtrering og konsentrering under vakuum. Det ønskede produkt (3,5 g, 90 %) fremkom som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMS0-d6) d 4,21 (bs, 2 H), 1,29-1,24 (m,
1 H), 0,71-0,65 (m, 1 H).
Trinn 2
Til syklopropan-1,2-dikarboksylsyren (3,24 g,
24,9 mmol) ved romtemperatur ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (30 ml). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling 1 4 timer. Opparbeidelse besto av konsentrering under vakuum, hvorved man fikk det ønskede produkt.
<1>H-NMR (DMSO-d6) d 2,00 (dd, J = 4,04, J' = 8,08,
2 H), 0,90-0,83 (m, 2 H).
Trinn 3 - Fremstilling av eksempel 292 (referanseforbindelse)
Fremstilt ved å anvende den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 1, bortsett fra at 1,2-dikloretan ble brukt som oppløsningsmiddel og anhydridet fra trinn 2 ovenfor ble brukt i stedet for dihydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furandion.
Smp. 175-176 °C.
Eksempel 293 ( referanseforbindelse)
Til en oppløsning av eksempel 292 (50 mg, 0,166 mmol) iMeOH (20 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt rikelig K2C03. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Opparbeidelse besto av tilsetning av 1 N HCl (25 ml), ekstraksjon av vannlaget med CH2C12(4 x 25 ml), vasking av de kombinerte organiske lag med mettet NaCl (50 ml), tørking over MgS04, filtrering og konsentrering under vakuum. Produktet (50 mg, 100 %) fremkom som et hvitt, fast stoff med > 99 % til gunst for transisomeren.
Smp. 181-183 °C.
Eksempel 294 og eksempel 295
Trinn 1
Ved å anvende den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 1, bortsett fra at oppløsningsmidlet var 1,2-dikloretan og 1-syklopenten-l,2-dikarboksylsyreanhydrid ble brukt i stedet for dihydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furandion, ble den ovenfor nevnte forbindelse (27,7 g) erholdt som hvite krystaller i 91 % utbytte.
Smp. 226-227 °C.
Eksempel 439
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 439
Til en oppløsning av diisopropylamin (19 ml,
130 mmol) i THF (60 ml) ved -78 °C ble det tilsatt n-butyllitium (78 ml, 125 mmol). LDA ble omrørt i 30 minutter ved -78 °C og så behandlet med en oppløsning av produktet fra trinn 1 (10,2 g, 31,2 mmol) i THF (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved -7 8 °C i 1,5 time og tilsatt AcOH (21 ml, 375 mmol). Den resulterende blanding fikk varmes opp til romtemperatur i løpet av et tidsrom på 2 timer. Opparbeidelse besto av tilsetning av 1 N HCl (100 ml), ekstraksjon av de vandige stoffene med CH2C12(3 x 150 ml) og konsentrering under vakuum. Råproduktet ble rekrystallisert fra EtOAc, hvorved man fikk 6,22 g av forbindelsen ovenfor som gråhvite krystaller.
Smp. 202-204 °C.
Trinn 3 - Fremstilling av eksempel 294 og eksempel 295
Til en oppløsning av produktet fra trinn 2 (919 mg, 2,81 mmol) i DMF (6 ml) ved romtemperatur under argon ble det tilsatt tiofenol (433 ml, 4,22 mmol) og K2C03i H20 (2 M,
141 ml, 0,281 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved romtemperatur i 18 timer. Opparbeidelse besto av fortynning med CH2C12(15 ml), surgjøring med 2 N HCl, tilsetning av H20 (20 ml), vasking av det organiske lag med H20 (3 x 40 ml), mettet NaCl (30 ml), tørking over MgS04, filtrering og konsentrering under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel, hvorved man fikk to atskilte diastereomerer, trans-trans-eksémpel 294 og trans-cis-eksempel 295 i et totalutbytte på 46 %.
Eksempel 294: smp. 177-178 °C.
Eksempel 295: smp. 184-185 °C.
Eksempel 296 og eksempel 297
Enantiomer separasjon av eksempel 294 ble utført ved å anvende en Diacel AD-semipreparativ kolonne (2 cm x 25 cm) med 15 % IPA (med 1 % H20 og 0,1 % TFA) i heksan, hvorved man fikk enantiomer av eksempel 296 med > 98 % ee, og enantiomer av eksempel 297 med > 97 % ee.
Eksempel 296: (+)-enantiomer; smp. 165-167 °C. Eksempel 297: (-)-enantiomer; smp. 168-169 °C.
Eksempel 298
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstillingen av eksempel 294 ble brukt til å fremstille eksempel 298 under anvendelse av den passende kommersielt tilgjengelige tiol.
Smp. 227-228 °C.
Eksempel 299 og eksempel 300
Isomerer av eksempel 298 ble separert ved kromato-graf i på en Chiralpak AD-HPLC-kolonne, hvorved man fikk enantiomerene av eksempel 299 og eksempel 300.
Eksempel 299: smp. 124-125 °C; [a]D+18,69 (c 0,73, aceton.
Eksempel 300: smp. 132-133 °C; [a]D-17,92 (c 1,16, aceton.
Eksempel 301
En 0,6 ml porsjon av 1 N natriumhydroksid ble tilsatt til en suspensjon av 100 mg av eksempel 298 i 3 ml metanol. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur viste TLC-analyse fortsatt utgangsmateriale, så ytterligere 0,3 ml NaOH-oppløs-ning ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i totalt 40 timer, hvoretter TLC viste at det ikke var tilbake noe utgangs materiale. Oppløsningsmiddel ble fjernet ved fordamping under vakuum, og resten ble blandet med vann og 10 % HCl og så ekstrahert flere ganger med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan, hvorved man fikk 72,6 mg av eksempel 301 som et hvitt pulver.
Smp. 216-217 °C (dek.).
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstillingen av eksemplene 294-301 ble brukt til å fremstille de følgende bifenylholdige produkter (tabell XXII).
Eksempel 312 og eksempel 313
Racematet fra eksempel 295 ble separert i enantiomerer ved hjelp av kromatografi på en Chiralpak AD-HPLC-kolonne. Eksempel 312 eluerte først. ^-H-NMR-spekteret var identisk med det for eksempel 295.
Eksempel 314
En 5 ml porsjon av 30 % vandig hydrogenperoksid ble tilsatt til en suspensjon av 2,00 g av eksempel 197 i 25 ml eddiksyre/vann (1:1). Etter omrøring av denne blandingen over natten ble ytterligere 2 ml hydrogenperoksidoppløsning tilsatt, etterfulgt av ytterligere 24 timers omrøring. Blandingen ble varmet opp til 40-60 °C i 2,5 timer og så omrørt ved romtemperatur over natten. Den resulterende oppløsning ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat og så tre ganger med metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan, hvorved man fikk i alt 1,64 g av eksempel 314 i tre porsjoner av hvitt pulver.
Smp. 159,5-161,0 °C; [a]D+19,59 (c = 0,485, aceton).
Eksempel 315 og eksempel 316
Trinn 1
Til en oppløsning av 4-(4-bromfenyl)-fenol (4,06 g, 16,3 mmol) i aceton (30 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt 4,5 ekv. K2C03(4,0 M, 18 ml, 7 3,3 mmol) i vann og 4,0 ekv. jodetan (5,26 ml, 65,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og varmet opp til refluks i 6 timer. Produktet ble utkrystallisert fra oppløsningen og filtrert. Råproduktet ble rekrystallisert fra heksan, hvorved man fikk etyl-4-(4-brom-fenyl)fenyleter (4,1 g, 91 %) som hvite krystaller.
<1>H-NMR (CDC13) d 7,53 (d, J = 8,83 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 6,62 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 4,07 (q, J = 6,99 Hz, 2 H), 1,44 (t, J =
6,99 Hz, 3 H).
Trinn 2
d Til oppløsningen av etyl-4-(4-bromfenyl)fenyleter (12,87 g, 46,43 mmol) i THF (90 ml) ble det tilsatt t-BuLi (1,7 M, 54,6 ml, 92,87 mmol) ved -78 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved -78 °C i 3 timer og behandlet med
l-syklopenten-l,2-dikarboksylsyreanhydrid (6,73 g,
548,75 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 2 timer og så varmet opp til romtemperatur. Opparbeidelse besto av tilsetning av 1 N HCl (150 ml), ekstraksjon med EtOAc (4 x 200 ml) og konsentrering under vakuum. Råproduktet (18 g) ble rekrystallisert fra EtOAc, hvorved man fikk mellomproduk-
o tet acylakrylsyre (6,8 g, 43 %) som et gråhvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13) d 7,88 (d, J = 8,09 Hz, 2 H), 7,63 (d, (J = 8,45 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 9,19 Hz, 2 H), 4,09 (q, J = 6,99 Hz, 2 H), 2,84 (m, 4 H), 2,10 (m, 2 H), 1,45 (t, J = 6,99 Hz, 3 H).
Trinn 3
Til oppløsningen av mellomproduktet fra trinn 2 (3,45 g, 10,25 mmol) i THF (100 ml) ved -78 °C ble det tilsatt54,0 ekv. LiN(TMS)2(1 M, 41,03 mmol). Den resulterende gule blanding ble omrørt under argon ved -78 °C i 18 timer, tilsattAcOH (ca. 10 ml) og fikk så varmes opp til romtemperatur. Opparbeidelse besto av tilsetning av 1 N HCl (120 ml), ekstraksjon med EtOAc (4 x 130 ml), vasking av de kombinerte organiske lag med mettet NaCl (250 ml), tørking over MgS04, filtrering og konsentrering under vakuum. Råproduktet ble renset ved rekrystallisering fra EtOAc, hvorved man fikk et omordnet akrylsyremellomprodukt (2,40 g, 70 %) som et gråhvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13) d 7,89 (d, J = 8,64 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,09 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,83 Hz, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 6,83 (d, J = 8,83 Hz, 2 H), 4,64 (m, 1 H), 3,94 (q, J =
6,99 Hz, 2 H), 2,47 (m, 2 H), 2,35 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,29 (t, J = 6,99 Hz, 3 H).
Trinn 4 - Fremstilling av eksempel 315 og eksempel 316
Til oppløsningen av mellomproduktet fra trinn 3
(510 mg, 1,52 mmol) i DMF (2 ml) ved romtemperatur under argon ble det tilsatt tiofenol (311 ml, 3,03 mmol) og nyfremstilt K2C03i H20 (2 M, 75 ml, 0,15 mmol). Den homogene oppløsning ble omrørt ved romtemperatur over natten. Opparbeidelse besto av surgjøring med 2 N HCl (1 ml), tilsetning av H20 (10 ml), ekstraksjon med CH2C12(2 x 15 ml), filtrering gjennom silika og konsentrering under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC (0-8 % Et0Ac/CH2Cl2), hvorved man fikk to atskilte diastereomerer, trans-trans-isomereksempel 315 og trans-cis-isomereksempel 316.
Eksempel 315: Analyse: C: beregnet 72,62; funnet 72,74. H: beregnet 5,87; funnet 5,84.
Eksempel 316: Analyse: C: beregnet 72,62; funnet 72,39. H: beregnet 5,87; funnet 5,87.
Eksempel 442
Eksempel 442 ble fremstilt i henhold til trinnene 1-3 i fremgangsmåten for fremstillingen av eksempel 315 og eksempel 316.
Smp. 172-173 °C.
Eksempel 443
Eksempel 443 ble fremstilt i henhold til trinnene 1-3 i fremgangsmåten for fremstillingen av eksempel 315 og eksempel 316.
Smp. 174-177 °C.
Eksempel 317 og eksempel 318
Disse materialene ble laget ved en lignende fremgangsmåte som den som ble brukt for eksemplene 315 og 316, bortsett fra at 1-jodpentan ble brukt i stedet for jodetan i trinn 1. Alle mellomproduktene og sluttproduktene ble karak-
terisert ved hjelp av<1>H-NMR.
Eksempel 317: smp. 148-150 °C.
Eksempel 319, eksempel 320, eksempel 321 og eksempel 322
En blanding (1,8 g) av forbindelsene eksempel 317 og eksempel 318 ble separert ved hjelp av kromatografi på en Chiralcel OJ-HPLC-kolonne, hvorved man fikk enantiomerene av hver forbindelse. Enantiomerene av hver forbindelse ble iden-tifisert ved å ha identiske ^-H-NMR-spektra med sine respektive racemater.
Eksempel 319: 105 mg; (-)-isomer av eksempel 318. Eksempel 320: 75 mg; (+)-isomer av eksempel 318. Eksempel 321: 160 mg; (-)-isomer av eksempel 317. Eksempel 322: 115 mg; (+)-isomer av eksempel 317.
Eksempel 323
Trinn 1
Til en oppløsning av diisopropylamin (30,8 ml,
220 mmol) i THF (100 ml) ved -78 °C ble det tilsatt n-BuLi (2 M, 100 ml, 200 mmol). LDA-oppløsningen ble omrørt ved
-78 °C i 30 minutter, etterfulgt av tilsetning av etyl-2-okso-syklopentankarboksylat (15,6 g, 14,8 ml, 100 mmol). Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til 0 °C i 30 minutter. Etter av-kjøling ned til -78 °C ble reaksjonsblandingen behandlet med benzylklorid (12,66 g, 11,51 ml, 100 mmol). Den resulterende blanding ble varmet opp til 0 °C i 3 timer. Opparbeidelse besto av surgjøring med 2 N HCl (100 ml), ekstraksjon med EtOAc (4 x 100 ml), tørking over MgS04, filtrering og konsentrering under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av MPLC (5-15 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk det angitte mellomprodukt (7,1 g, 29 %) som en klar olje.
Trinn 2
Til en oppløsning av mellomproduktet fra trinn 1 (7,28 g, 29,56 mmol) i EtOH (50 ml) ved 0 °C ble det tilsatt NaBH4(1,12 g, 29,56 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer under argon og så tilsatt mettet NH4C1 (100 ml). Opparbeidelse besto av ekstraksjon med EtOAc (4 x 100 ml), tørking over MgS04, filtrering og konsentrering under vakuum. Råproduktet ble erholdt som en gul olje.
Trinn 3
Til en oppløsning av trifenylfosfin (14,64 g,
55,8 mmol) og DEAD (7,99 ml, 50,74 mmol) i THF (100 ml) ved romtemperatur ble oppløsningen av mellomproduktet fra trinn 2 (6,30 g, 25,37 mmol) i THF (ca. 50 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten under argon. Opparbeidelse besto av konsentrering under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av MPLC to ganger (2 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk det ovenfor nevnte mellomprodukt (2,85 g, 49 %).
<1>H-NMR (CDC13) d 7,35-7,15 (m, 5 H), 6,68 (bs, 1 H), 4,20 (q, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 2,80-2,45 (m, 4 H), 2,10 (m,
1 H), 1,65 (m, 1 H), 1,29 (t, 3 H).
Trinn 4
Til en oppløsning av mellomproduktet fra trinn 3 (2,8 g, 12,16 mmol) i DME (35 ml) ved romtemperatur ble LiOH«H20 (5,1 g, 121,6 mmol) i H20 (ca. 35 ml) tilsatt. Den resulterende blanding ble varmet opp til refluks i 3 timer. Opparbeidelse besto av surgjøring med 2 N HCl (ca. 100 ml), ekstraksjon med EtOAc (4 x 100 ml), vasking av de kombinerte organiske lag med mettet NaCl, tørking over MgS04, filtrering, konsentrering og saminndamping med toluen (3 x 50 ml). Det ønskede mellomprodukt, som vist ovenfor (2,35 g, 96 %), ble erholdt som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13) d 7,35-7,15 (m, 5 H), 3,15 (m, 1 H), 2,80-2,65 (m, 2 H), 2,65-2,45 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H).
Trinn 5
Til en oppløsning av mellomproduktet fra trinn 4 (2,3 g, 11,34 mmol) i THF (80 ml) ved 0 °C ble DCC (2,82 g, 13,65 mmol) og HOBT (1,84 g, 13,65 mmol) tilsatt. Den resul-tende blanding ble omrørt i ca. 1 time, etterfulgt av tilsetning av N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (2,22 g,
22,74 mmol) og Et3N (3,96 ml, 28,43 mol). Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Opparbeidelse besto av filtrering, vasking av filterkaken med EtOAc og konsentrering under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC (eluering: 7-15 % EtOAc/CH2Cl2), hvorved man fikk mellomproduktet som vist ovenfor (2,56 g, 92 %) som lysegul olje.
<1>H-NMR (CDCI3) d 7,25 (m, 2 H), 7,15 (m, 3 H), 6,38 (m, 1H), 3,55 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 3,10 (m, 1 H), 2,65 (m, 4H), 2,05 (m, 1 H), 1,60 (m, 1H).
Trinn 6
Til en oppløsning av etyl-4-(4-bromfenyl)fenyleter
(830 mg, 2,99 mmol) i THF (6 ml) ble det tilsatt t-BuLi (1,7 M, 3,52 ml, 5,99 mmol) ved -78 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved -78 °C i 1 time og behandlet med mellomproduktet fra trinn 5 (770 mg, 3,14 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter, 0 °C i 30 minutter og romtemperatur i 30 minutter. Opparbeidelse besto av tilsetning av 1 N HCl (25 ml), ekstraksjon med EtOAc (4 x 20 ml), filtrering gjennom silika og konsentrering under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC (eluering: 520 % EtOAc/heksan, hvorved man fikk mellomproduktet som vist ovenfor (400 mg, 35 %) som gråhvitt, fast stoff.
^•H-NMR (CDC13) d 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,62 (d, (J = 8,46 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,83 Hz, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7,21 (m, 3 H), 7,00 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 6,46 (bs, 1 H), 4,10 (q, J = 6,99 Hz, 2 H), 3,30 (m, 1 H), 2,84 (m, 4 H), 2,20 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,46 (t, J = 6,99 Hz, 3 H).
Trinn 7
Til en oppløsning av mellomproduktet fra trinn 6 (205 mg, 0,53 mmol) i toluen (5 ml) ved 0 °C ble det tilsatt dietylaluminiumcyanid (1 N, 2,1 ml, 2,1 mmol) i toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer under argon. Opparbeidelse besto av tilsetning av 1 N HCl (20 ml), ekstraksjon med EtOAc (4 x 20 ml), vasking av de kombinerte organiske lag med mettet NaCl, tørking over MgS04, filtrering og konsentrering under vakuum. Råproduktet ble ført videre til neste trinn.
Trinn 8
Til en oppløsning av det urensede mellomproduktet fra trinn 7 i dioksan (5 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt 50 % H2S04(5 ml). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 18 timer. Opparbeidelse besto av tilsetning avEtOAc (25 ml), vasking av det organiske lag med H20 (3 x
15 ml), tørking over MgS04, filtrering og konsentrering under vakuum. Råproduktet ble ført videre til neste trinn.
Trinn 9 - Fremstilling av eksempel 323
Til en oppløsning av urenset mellomproduktet fra trinn 8 i THF (5 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt rikelig DBU. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Opparbeidelse besto av fortynning med EtOAc (30 ml), vasking med 2 N HCl (2 x 10 ml), filtrering gjennom silika og konsentrering under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC og rekrystallisering fra EtOAc, hvorved man fikk eksempel 32 3 som et gråhvitt, fast stoff.
Smp. 138-139 °C.
Eksempel 324 og eksempel 325
Racematet ble laget ved en lignende fremgangsmåte som den som ble brukt for eksempel 323, bortsett fra at pentyl-4-(4-bromfenyl)fenyleter (som fremstilt ved syntesen ifølge eksempel 317) ble brukt i stedet for etyl-4-(4-bromfenyl)-fenyleter i trinn 6. Racematet ble så separert i enantiomerer under anvendelse av en Chiralpak AD-kolonne, idet eksempel 324 eluerte først. Mellomprodukter og sluttprodukter ble identi-fisert ved hjelp av<1>H-NMR.
Eksempel 32 6
Eksempel 326 ble erholdt gjennom den samme syntetiske sekvens som for fremstilling av eksempel 32 3 ved å anvende 4-brom-4'-klorbifenyl i stedet for etyl-4-(4-bromfenyl)fenyleter i trinn 6.
Smp. 170-171 °C.
Eksempel 327
Til en suspensjon av 4-okso-4-(4'-klor-4-bifenyl)but-2-ensyre, eksempel 29 (0,941 g, 3,28 mmol) i MeOH (5 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt 2,3-dimetyl-l,3-butadien (2,69 g, 3,71 ml, 32,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling under argon i totalt 2,5 timer. Opparbeidelse besto av konsentrering under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av rekrystallisering fra MeOH, hvorved man fikk 950 mg av eksempel 327 som et hvitt, fast stoff.
Smp. 217,0-220,0 °C.
Eksempel 328
Til en suspensjon av 4-okso-4-(4'-klor-4-bifenyl)but-2-ensyre, eksempel 29 (1,01 g, 3,53 mmol) i MeOH (5 ml) ved
-78 °C ble det tilsatt rikelig butadien i 30 minutter, etterfulgt av tilsetning av DMF (5 ml). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling under argon i totalt 72 timer.Opparbeidelse besto av fortynning med EtOAc (15 ml), tilsetning av vann (15 ml) og ekstraksjon av vannlaget med EtOAc
(3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med mettet NaCl, tørket over MgS04og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi (EtOAc/heksan), hvorved man fikk 140 mg av eksempel 328 som et hvitt, fast stoff.
Smp. 185,0-186,0 °C.
Eksempel 329
Til en suspensjon av 4-okso-4-(4'-klor-4-bifenyl)but-2-ensyre, eksempel 29 (1,208 g, 4,21 mmol) i MeOH (5 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt isopren (2,87 g, 4,21 ml,
42,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling under argon over natten. Opparbeidelse besto av
konsentrering under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi (EtOAc/heksan) og rekrystallisering (tre ganger), hvorved man fikk 20 mg av eksempel 329 som et hvitt, fast stoff.
Smp. 174,0-177,0 °C.
Eksempel 330
Til en oppløsning av 4-okso-4-(4'-klor-4-bifenyl)but-2-ensyre, eksempel 29 (1,123 g, 3,915 mmol) i THF (7 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt 5 ekv. 1,3-sykloheksadien (1,87 ml, 19,577 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under koking med tilbakeløpskjøling i 18 timer. Opparbeidelse besto av konsentrering under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk det ønskede produkteksempel 330 (570 mg, 40 %) som et hvitt, fast stoff inneholdende to isomerer.
Smp. 174-176 °C.
Eksempel 331
Blandingen av eksempel 330 (299 mg, 0,815 mmol) og p-toluensulfonohydrazid (1,5 g, 8,15 mmol) ble oppløst i dimetoksyetan (20 ml) og fikk varmes opp til refluks. En oppløs-ning av natriumacetat (1,0 g, 12,2 mmol) i vann (16 ml) ble tilsatt i løpet av et tidsrom på 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt over i vann (120 ml) og ekstrahert med CH2C12(4 x 70 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med 150 ml vann, tørket over MgS04og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av HPLC, hvorved man fikk det ønskede produkteksempel 331 (85 mg, 28 %).
Smp. 191-193 °C.
Eksempel 332
En tørr diklormetanoppløsning (10 ml) av 4-klorbifenyl (0,76 g, 4 mmol) og 3-metylglutarsyreanhydrid (0,52 g, 4 mmol) i en 50 ml kolbe ble avkjølt ved å anvende et isbad. Fast aluminiumklorid (1,1 g, 8 mmol) ble forsiktig tilsatt i løpet av flere minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer mens den ble varmet opp til romtemperatur. Etter 20 timer ble reaksjonsblandingen på nytt avkjølt med et isbad og tilsatt 10 % HCl (10 ml). Lagene ble separert og vannfasen tilbakeekstrahert med diklormetan (2 x 10 ml). De kombinerte organiske porsjoner ble vasket med saltoppløsning (25 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Det resulterende gulhvite, faste stoff ble rekrystallisert (etylacetat-heksan), hvorved man fikk hvite mikrokrystaller av eksempel 332.
Smp. 140,5-142,5 °C.
Fremgangsmåten ovenfor ble brukt til å fremstille de følgende bifenylholdige produkter (tabell XXIII).
Eksempel 336
Denne forbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som eksempel 1, bortsett fra at 3,3-tetrametylenglutarsyre-anhydrid ble brukt i stedet for dihydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furandion.
Smp. 139-140 °C.
Eksempel 337
Denne forbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som eksempel 1, bortsett fra at 2,2-dimetylglutarsyreanhydrid ble brukt i stedet for dihydro-3-(2-metylpropyl)-2,5-furan-dion. Råproduktet ble renset via hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering, diklormetan til diklormetan-metanol (99,5:0,5)), etterfulgt av rekrystallisering (etylacetat-heksan), hvorved man fikk hvite mikrokrystaller av eksempel 337 .
Smp. 163,5-164,0 °C. —
Eksempel 338
Trinn 1
Til en 25 ml rundbunnet kolbe ble det tilsatt dietylisobutylmalonat (2,82 g, 13 mmol), t-butanol (8,6 ml) og 30 % metanolisk KOH-oppløsning (0,25 ml, 1,3 mmol). Akrylonitril (0,86 ml, 13 mmol) ble tilsatt via sprøyte, og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 33 °C ved å anvende et oljebad. Etter omrøring i 3 timer under inert atmosfære ble reaksjonsblandingen tilsatt 2 M HCl (1 ml) og fortynnet med destillert vann (15 ml) og eter (20 ml). Den fraskilte vannfase ble tilbakeekstrahert med eter (2 x 20 ml). De kombinerte organiske porsjoner ble tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en olje med fast utfelling (3,42 g). Dette råmaterialet ble brukt i det neste trinn uten rensing. En porsjon av den urensede olje og det urensede faste stoff
(1,5 g) ble oppløst i 48 % HBr (6 ml). Oppløsningen ble holdt ved refluks under inert atmosfære i 24,5 timer, hvoretter opp-løsningen ble konsentrert nesten til tørrhet. Resten ble fordelt mellom destillert vann (20 ml) og eter (20 ml). Det fraskilte vannlag ble tilbakeekstrahert med eter (2 x 20 ml). De kombinerte organiske deler ble så tørket og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en oljerest (1,5 g).<1>H-NMR indikerte reaksjonsfullstendighet, slik at den gjenværende urensede nitrildiester (1,9 g) ble underkastet de ovenfor nevnte hydro-
1U J
lytiske betingelser, hvorved man fikk en ytterligere mengde av den urensede substituerte glutarsyre (1,5 g). De urensede mengder ble slått sammen (3,0 g totalt) og renset via hurtig-kolonnekromatograf i [gradienteluering, diklormetan til diklormetan-metanol (98:2)], hvorved man fikk den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff (1,64 g, 69 %).
%-NMR (DMSO-d6) d 0,83 (dd, J = 6,6 Hz, 2,9 Hz,
6 H), 1,16 (m, 1 H), 1,36-1,56 (m, 2 H), 1,61 (q, J = 7,4 H27-2 H), 2,17 (m, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 12,11 (s, 2 H).
Trinn 2
Til en 100 ml rundbunnet kolbe ble produktet fra trinn 1 (1,62 g, 8,6 mmol) og eddiksyreanhydrid (10 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved refluks i 2 timer og så avkjølt til romtemperatur. Flyktige stoffer ble fjernet via vakuumdestillasjon (0,1 torr, 20-60 °C). Råproduktet ble tørket under vakuum (0,1 torr) ved 80 °C i 14 timer, hvorved man fikk den ønskede forbindelse som en brun olje som ble brukt uten ytterligere rensing (1,15 g, 79 %).
IR (ublandet) 1805, 17 62 cm"<1>.
Trinn 3 - Fremstilling av eksempel 338
Fra 2-isobutylglutarsyreanhydrid i stedet for 3-metylglutarsyreanhydrid og under anvendelse av den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 334. Råproduktet ble renset via hurtigkolonnekromatografi [gradienteluering, diklormetan til diklormetan-metanol (98,5:0,5)], etterfulgt av rekrystalli sering (etylacetat-heksan), hvorved man fikk hvite mikrokrystaller av eksempel 338.
Smp. 129,0-130,5 °C.
Eksempel 339
Trinn 1
Til en 100 ml rundbunnet kolbe ble det tilsatt 1,1-sykloheksandieddiksyre (2,03 g, 9,99 mmol) og eddiksyreanhydrid (11,6 ml). Reaksjonsblandingen ble holdt ved refluks i 2 timer og så avkjølt til romtemperatur. Flyktige stoffer ble fjernet via vakuumdestillasjon (0,1 torr, 20-60 °C). Det resulterende råprodukt ble tørket under vakuum (0,1 torr) ved 80 °C i 14 timer, hvorved man fikk den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff som ble brukt uten ytterligere rensing (1,75 g, 96 %).
IR (ublandet) 1813, 1770 cm-<1>.
Trinn 2 — Fremstilling av eksempel 339
Fra 3,3-pentametylenglutarsyreanhydrid i stedet for 3-metylglutarsyreanhydrid og ved å anvende den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 332. Råproduktet ble renset via hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering, diklormetan til diklormetan-metanol (97:3)), etterfulgt av rekrystallisering (etylacetat-heksan), hvorved man fikk hvite mikrokrystaller av eksempel 339.
Smp. 129,0-131,5 °C.
Eksempel 340
Trinn 1
En spatelspiss full av p-toluensulfonsyremonohydrair-ble tilsatt til en oppløsning av 3-brompropionsyre (20,49 g, 0,134 mol) og benzylalkohol (15 ml, ca. 15,7 g, 0,145 mol) i benzen (150 ml). En Dean-Stark-felle ble tilpasset reaksjonsbeholderen og oppløsningen holdt ved refluks med omrøring over natten. Etter 16 timer ved refluks ble reaksjonsblandingen avkjølt, vasket med mettet natriumbikarbonat, tørket (Na2S04) og konsentrert til en olje (28,78 g). Fraksjonsdestillasjon ved redusert trykk (0,18 torr) ga det ønskede produkt som en fargeløs væske (18,49 g, 56 %) som kokte i området 99-109 °C.
Trinn 2
En tørr diklormetanoppløsning (50 ml) av 4-klorbifenyl (3,57 g, 18,9 mmol) og syklopentankarbonylklorid (2,6 g, 18,9 mmol) i en 100 ml kolbe ble avkjølt ved å anvende et isbad. Fast aluminiumklorid (5 g, 37,7 mmol) ble forsiktig tilsatt i løpet av flere minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer mens den ble varmet opp til romtemperatur. Etter 60 timer ble reaksjonsblandingen på nytt avkjølt med et isbad og tilsatt 10 % HCl (50 ml). Lagene ble separert, og vannfasen ble tilbakeekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). De kombinerte organiske deler ble vasket med saltoppløsning (100 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Det resulterende gule, faste stoff ble brukt uten ytterligere rensing (5,5 g, 100 %).
TLC (heksan-etylacetat, 3:1): Rf 0,22.
Trinn 3
n-butyllitium (2,64 M i heksaner, 0,8 ml, 2,16 mmol) ble tilsatt dråpevis til nydestillert diisopropylamin (0,3 ml-, 0,22 g, 2,16 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (4 ml) ved 0 °C og under en argonatmosfære. Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter og så avkjølt til -70 °C. En oppløsning av produktet fra trinn 2 (0,59 g, 2,06 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml, med 0,5 ml til skylling) ble tilsatt via sprøyte i løpet av 20 minutter. Omrøring ble fortsatt i 75 minutter ved -70 °C. En oppløsning av benzyl-3-brompropionat fra trinn 1 (0,50 g, 2,06 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml, med 0,5 ml til skylling) ble tilsatt via sprøyte i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time og ble så varmet sakte opp til romtemperatur over natten. Etter 14,25 timers omrøring under inert atmosfære ble reaksjonsblandingen tilsatt 10 % HCl (10 ml) etter fortynning med eter (25 ml) og diklormetan (15 ml). De fraskilte organiske stoffer ble så vasket sekvensvis med 10 % HCl (10 ml), mettet natriumbikarbonat (2 x 10 ml) og saltoppløsning (2 x 10 ml). De kombinerte vandige vaskeoppløsninger ble så tilbakeekstrahert med diklormetan (10 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en oransjegul rest som ble renset via hurtigkolonnekromatografi [gradienteluering, heksan-diklormetan (1:1) til heksan-diklormetan (2:3)], hvorved man fikk det ønskede produkt som et gråhvitt, fast stoff (0,18 g, 20 %).
TLC (heksan-diklormetan, 1:1): Rf 0,45.
Trinn 4 - Fremstilling av eksempel 340
Til en oppløsning av benzylesteren fra trinn 3
(0,14 g, 0,31 mmol) i absolutt etanol (0,62 ml) ble det tilsatt en oppløsning av vandig natriumhydroksid (IM, 0,46 ml, 0,46 mmol). Etter omrøring i 3 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (10 ml) og destillert vann (10 ml). Det fraskilte vandige lag ble surgjort til pH ca. 1 med konsentrert HCl og ble ekstrahert med etylacetat (2 x 10 ml-)---Ekstraksjoner ble slått sammen, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk produktet (0,08 g, 73 %).
Smp. 161,0-164,0 °C.
Eksempel 341
Trinn 1
En tørr 1,2-dikloretanoppløsning (300 ml) av 4-klorbifenyl (22,64 g, 120 mmol) og acetylklorid (9,6 g, 120 mmol) i en 500 ml kolbe ble avkjølt ved å anvende et isbad. Fast aluminiumklorid (17,8 g, 132 mmol) ble forsiktig tilsatt i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer mens den ble varmet opp til romtemperatur. Etter 20 timer ble reaksjonen stanset ved å tilsette reaksjonsblandingen sakte til en omrørt avkjølt oppløsning av 10 % HCl (300 ml). Etylacetat (200 ml) ble tilsatt for å hjelpe til å oppløse faste stoffer. Lagene ble separert, og vannfasen ble tilbakeekstrahert med etylacetat (200 ml). De kombinerte organiske deler ble vasket med saltoppløsning (300 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Det resulterende gulhvite, faste stoff ble rekrystallisert (etylacetat-heksan), hvorved man fikk flere krystallinske mengder av det ønskede keton (25,66 g, 93 %).
TLC (heksan-diklormetan, 2:1): Rf 0,61.
Trinn 2
En tørr, 100 ml rundbunnet kolbe ble fylt med en suspensjon av natriumhydrid (0,24 g 95 % NaH, ca. 9,1 mmol) i tørtN,N-dimetylformamid (43 ml) og ble avkjølt til 0 °C. En oppløsning av 4-(4'-klorbifenyl)metylketon fra trinn 1 (2,0 g, 8,67 mmol) i N,N-dimetylformamid (7 ml) ble så tilsatt via sprøyte i løpet av 15 minutter, og omrøring ble fortsatt i 1 time ved 0 °C under inert atmosfære. En oppløsning av di-tert.-butylmetylenmalonat (1,98 g, 8,67 mmol) (denne forbindelsen ble fremstilt og renset i henhold til litteraturprese-dens: Roberts et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 3603) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt via sprøyte i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i 15,5 timer med gradvis oppvarming til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter (350 ml) og tilsatt 10 % HCl (550 ml). Det fraskilte vannlag ble så tilbakeekstrahert med eter (100 ml). De kombinerte organiske stoffene ble vasket med saltoppløsning (2 x 500 ml). Igjen ble de kombinerte vannfaser tilbakeekstrahert med eter (100 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et oransje, fast stoff som ble renset først via rekrystallisering (heksan), hvorved man fikk hvite, dunaktige krystaller av det ønskede produkt (1,64 g). En betydelig mengde av den ønskede forbindelse ble tilbake i modervæskene og ble renset via hurtigkolonnekromatografi [gradienteluering, heksan-diklormetan (1:1) til diklormetan-metanol (98:2)], hvorved man fikk ytterligere ønsket materiale som et gråhvitt, fast stoff (0,47 g, totalt 2,11 g, 53 %).
TLC (heksan-etylacetat, 9:1): Rf 0,43.
Trinn 3
En tørr, 25 ml rundbunnet kolbe ble fylt med en suspensjon av natriummetoksid (0,26 g 95 % NaOMe, ca.
4,75 mmol) og det rene produktet fra trinn 2 (2,0 g,
4,36 mmol) i tørt dimetoksyetan (4,7 ml). Samtidig ble en tørr dimetoksyetansuspensjon (13,5 ml) av l-brom-3-fenylpropan (0,67 ml, 0,87 g, 4,36 mmol) og natriumjodid (0,66 g,
4,36 mmol) dannet i en 50 ml rundbunnet kolbe. Etter omrøring i 40 minutter under inert atmosfære ble den oransje enolat-suspensjon tilsatt via sprøyte i løpet av 10 minutter til den gule bromid-jodidsuspensjon. Etter 40 timers omrøring var reaksjonen ikke fullstendig, slik den ble bedømt ved hjelp av TLC. Ytterligere natriummetoksid (0,13 g, 2,38 mmol) og 1-brom-3-fenylpropan (0,33 ml, 0,44 g, 2,18 mmol) ble tilsatt. Etter 24 timers omrøring ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet. Resten ble oppløst i etylacetat (50 ml) og tilsatt 10 % HCl (50 ml). De fraskilte organiske stoffer ble vasket med 10 % HCl (50 ml). Kombinerte vannfaser ble tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinerte organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man
fikk en oransje olje som ble renset via hurtigkolonnekromato-graf i [gradienteluering, heksan til heksan-etylacetat (19:1)], hvorved man fikk det ønskede produkt som et gråhvitt, fast stoff (1,66 g, 66 %).
MS (FAB-LSIMS) 577 [M+H]<+>.
Trinn 4
En diklormetanoppløsning (10 ml) av produktet fra trinn 3 (1,66 g, 2,88 mmol), anisol (7,81 ml, 7,77 g,
71,90 mmol) og trifluoreddiksyre (2,22 ml, 3,28 g, 28,76 mmol) ble omrørt i 55 timer i en 50 ml rundbunnet kolbe. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom eter (50 ml) og saltoppløsning
(50 ml). Noe destillert vann ble tilsatt for å oppløseliggjøre utfellende salter. Den organiske fase ble fraskilt, tørket —
(Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et lyst rosa, fast stoff som ble renset via hurtigkolonnekromatografi [gradienteluering, etylacetat-heksan-eddiksyre (25:74:1) til etylacetat-heksan-eddiksyre (49:50:1)], hvorved man fikk det ønskede produkt som et gråhvitt, fast stoff (0,53 g, 39 %).
Smp. 168,5-170,0 °C.
Trinn 5 - Fremstilling av eksempel 341
En 1,4-dioksanoppløsning (7,5 ml) av disyren fra trinn 4 (0,4 g, 0,86 mmol) ble holdt ved refluks i 44 timer med omrøring under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til tørrhet og renset via hurtigkolonnekromato-graf i [etylacetat-heksan-eddiksyre (24:75:1)], hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,25 g, 69 %) .
Smp. 97,0-98,5 °C.
Eksempel 342
Trinn 1
En tørr diklormetanoppløsning (93,5 ml) av 4-klorbifenyl (7,06 g, 37,4 mmol) og g-metylvaleroylklorid (5,0 g, 37,4 mmol) i en 250 ml kolbe ble avkjølt ved å anvende et isbad. Fast aluminiumklorid (9,97 g, 74,8 mmol) ble forsiktig tilsatt i løpet av 10 minutter. Omrøring ble fortsatt i 23 timer mens det sakte ble varmet opp til romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved sakte å tilsette en omrørt, avkjølt oppløsning av 10 % HCl (100 ml) til reaksjonsblandingen. Lagene ble separert, og vannfasen ble tilbakeekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). De kombinerte organiske deler (uklare) ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørket (Na2S04) og filtrert. Fortynning med diklormetan (100 ml) og til sist med etylacetat (100 ml) klaret oppløsningen, som på nytt ble tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et gult, fast stoff (10,33 g). En del av dette råproduktet (2,97 g) ble renset via hurtigkolonnekromatografi [diklormetan-heksan (2:3)], hvorved man fikk det ønskede produkt som et lysegult, fast stoff (2,54 g, 82 %).
TLC (heksan-etylacetat, 9:1): Rf 0,54.
Trinn 2
En tørr, 25 ml rundbunnet kolbe ble fylt med en suspensjon av natriumhydrid (0,044 g 95 % NaH, ca. 1,74 mmol) i tørt N,N-dimetylformamid (7,9 ml) og ble avkjølt til 0 °C. Fast keton fra trinn 1 (0,5 g, 1,74 mmol) ble forsiktig tilsatt til suspensjonen, og omrøring ble fortsatt i 1 time ved 0 °C under inert atmosfære. En oppløsning av di-tert.-butyl-metylenmalonatet fra eksempel 341, trinn 2 (0,4 g, 1,74 mmol), 1N,N-dimetylformamid (3 ml) ble tilsatt via sprøyte i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i 19 timer med gradvis oppvarming til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter (70 ml) og tilsatt 10 % HCl (120 ml). Den fraskilte organiske fase ble vasket med saltoppløsning (2 x 100 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en gul olje. Råproduktet ble renset via hurtigkolonnekromato-graf i (gradienteluering, heksan-diklormetan (3:1) til heksan-diklormetan (1:2)), hvorved man fikk den ønskede forbindelse i to fraksjoner, den første svakt forurenset med høye Rf-flekker (0,36 g, 40 %), og den andre som var ren ved TLC (0,22 g, 24 %
(totalt 64 %)) . — -
TLC (heksan-diklormetan, 1:2): Rf 0,20.
Trinn 3
De to fraksjonene av produktet fra trinn 2 ble omsatt hver for seg i dette trinnet. Rekkefølgen av anmerkninger av støkiometri i parentes henviser til henholdsvis den første fraksjonen og den andre fraksjonen. Diklormetanoppløsninger (4,6 ml og 2,9 ml) av hver fraksjon av produktet fra trinn 2 (0,36 g, 0,7 mmol, og 0,22 g, 0,43 mmol), anisol (1,9 ml,
1,9 g, 17,5 mmol, og 1,17 ml, 1,16 g, 10,75 mmol) og trifluoreddiksyre (0,54 ml, 0,8 g, 7,0 mmol, og 0,33 ml, 0,49 g,
4,3 mmol) ble dannet i separate 25 ml rundbunnede kolber. Etter omrøring under inert atmosfære i 22 timer ble begge reaksjonsblandingene fordelt hver for seg mellom etylacetat (20 ml) og saltoppløsning (20 ml). Noe destillert vann ble tilsatt for å oppløseliggjøre utfelte salter. Hver organisk fase ble fraskilt, så ble de to fraksjonene slått sammen, vasket med destillert vann (2 x 15 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en svakrosa olje som ble renset via hurtigkolonnekromatografi [gradienteluering, etylacetat-heksan-eddiksyre (25:74:1) til etylacetat-heksan-eddiksyre (49:50:1)], hvorved man fikk fraksjoner hvis -"•H-NMR-er indikerte at reaksjonen ikke var blitt fullført. Fraksjonene ble rekombinert og på nytt underkastet reaksjonsbetingelsene i 16 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig,
som indikert ved hjelp av TLC, ble reaksjonsblandingen opparbeidet og kromatografert ved å anvende de samme betingelsene som er beskrevet ovenfor, hvorved man fikk den ønskede disyre som et gråhvitt, fast stoff (0,2 g, 44 %).
TLC (kloroform-metanol, 9:1, med spormengde av eddiksyre) : Rf 0,17.
Trinn 4 - Fremstilling av eksempel 342
En 1,4-dioksanoppløsning (9,1 ml) av disyre fra trinn 4 (0,2 g, 0,5 mmol) ble holdt ved refluks i 15 timer med om-røring under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til tørrhet og renset via hurtigkolonnekromato-graf i (diklormetan-metanol (9:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,11 g, 61 %).
Smp. 102,0-103,0 °C.
Eksempel 343
Trinn 1
Brom (5,6 ml, 17,3 g, 108,35 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av natriumhydroksid (15,2 g, 379 mmol) i destillert vann (75,8 ml) ved 0 °C, og det ble omrørt i 15 minutter. Til denne reagensblandingen ble det tilsatt en oppløsning av 4-(4'-klorbifenyl)metylketon fra eksempel 341, fremstillings-trinn 1 (5,0 g, 21,67 mmol) i 1,4-dioksan (54,2 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp i 18 timer ved 40 °C under anvendelse av et oljebad og ble avkjølt til romtemperatur. En oppløsning av natriumtiosulfatpentahydrat (21,5 g, 86,68 mmol) i destillert vann (60 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å nøytralisere den gjenværende bromform. Blandingen ble surgjort til pH ca. 1 med konsentrert HCl (ca. 25 ml), noe som forårsaket skumming. De faste stoffene som utfeltes, ble isolert via filtrering og rekrystallisert (etylacetat), hvorved man fikk flere krystallinske mengder av tittelforbindelsen —
(4,44 g, 88 %).
Smp. 286,0-288,0 °C.
Trinn 2
En tørr diklormetanoppløsning (66 ml) av 4-(4'-klorbifenyl)karboksylsyre fra trinn 1 (3,7 g, 15,9 mmol), N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (2,34 g, 2 3,85 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (2,36 g, 17,49 mmol) i en 100 ml rundbunnet kolbe ble avkjølt ved å anvende et isbad og omrørt i noen få minutter. N-metylmorfolin (2,62 ml, 2,41 g,
2 3,85 mmol) ble hurtig tilsatt via sprøyte, etterfulgt av fast l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (3,36 g, 17,49 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i flere timer ved 0 °C under inert atmosfære. Omrøring ble fortsatt under oppvarming til romtemperatur over natten. Etter i alt 23 timers omrøring var reaksjonen ufullstendig, slik den ble bedømt ved hjelp av TLC. Tørt N,N-dimetylformamid (2 ml) ble tilsatt ved 0 °C for å klare reaksjonsblandingen. TLC etter 1 time viste ingen videre omdannelse, så ytterligere reagenser ble tilsatt [N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,46 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,47 g), N-metylmorfolin (0,52 ml) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (0,66 g)] ved 0 °C. TLC etter 3 timer indikerte fullstendig omdannelse, så reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (200 ml) og ble vasket sekvensvis med mettet natriumbikarbonat (2 x 100 ml), 10 % HCl (100 ml) og mettet natriumbikarbonat (100 ml). De kombinerte vandige deler ble tilbakeekstrahert med eter (50 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et oransje, fast stoff som ble renset via hurtigkolonnekromatografi (gradienteluering, diklormetan til diklormetan-metanol (99,5:0,5)), hvorved man fikk det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (3,89 g, 89 %).
MS (FAB-LSIMS) 276 [M+H]<+.>
Trinn 3
n-butyllitium (2,64 M i heksaner, 10,2 ml,
26,98 mmol) ble tilsatt dråpevis til nydestillert diisopropylamin (3,78 ml, 2,73 g, 26,98 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml) ved -40 °C og under en argonatmosfære. Oppløsningen ble omrørt i 25 minutter med oppvarming til -20 °C og så avkjølt til -40 °C. En oppløsning av 5-fenylvaleriansyre (2,40 g, 13,49 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml, med 1 ml til skylling) ble tilsatt via sprøyte i løpet av 7 minutter, noe som forårsaket utfelling av et fast stoff. Den omrørte oppløs-ning ble varmet opp ved 50 °C i 2 timer og ble så på nytt avkjølt til -40 °C. En oppløsning av produktet fra trinn 2 (3,1 g, 11,24 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml, med 1 ml til skylling) ble tilsatt via sprøyte i løpet av 8 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -40 °C i 3 timer og ble så nøytralisert ved forsiktig dekantering over 10 % HCl (50 ml). Blandingen ble ekstrahert med eter (150 ml). Den fraskilte vannfase ble tilbakeekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltoppløsning
(75 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et oransje, fast stoff som så ble renset via hurtig-kolonnekromatograf i (gradienteluering, heksan-diklormetan (3:1) til heksan-diklormetan (3:2)), hvorved man fikk det
ønskede produkt som et gulhvitt, fast stoff (1,80 g, 46 %).
MS (FAB-LSIMS) 349 [M+H]<+>.
Trinn 4
En tørr, 50 ml rundbunnet kolbe ble fylt med en suspensjon av natriumhydrid (0,15 g 95 % NaH, ca. 5,8 mmol) i tørt N,N-dimetylformamid (20 ml) og ble avkjølt til 0 °C. En oppløsning av ketonproduktet fra trinn 3 (1,93 g, 5,53 mmol) ble tilsatt via sprøyte i løpet av 10 minutter. Omrøring ble fortsatt i 1 time ved 0 °C under inert atmosfære. En oppløs-ning av di-tert.-butylmetylenmalonatet fra eksempel 341, frem-stillingstrinn 2 (1,26 g, 5,53 mmol) i N,N-dimetylformamid (3 ml) ble tilsatt via sprøyte i løpet av 4 minutter til den mørkeoransje reaksjonsblanding. Etter omrøring i 15 timer med gradvis oppvarming til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter (300 ml) og tilsatt 10 % HCl (500 ml). Den fraskilte organiske fase ble vasket med saltoppløsning (2 x 500 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en gul olje som ble renset via hurtigkolonnekromato-graf i [gradienteluering, heksan-diklormetan (4:1) til heksan-diklormetan (1:1)], hvorved man fikk det ønskede materialet som et gråhvitt, fast stoff (2,13 g, 67 %).
MS (FAB-LSIMS) 577 [M+H]<+>.
Trinn 5 - Fremstilling av eksempel 343
En diklormetanoppløsning (15 ml) av produktet fra trinn 4 (2,1 g, 3,64 mmol), anisol (9,9 ml, 91 mmol) og trifluoreddiksyre (2,8 ml, 36,4 mmol) ble omrørt i en 50 ml rundbunnet kolbe. Etter 72 timer var reaksjonen ikke fullstendig. Ytterligere trifluoreddiksyre (5 ml, 65 mmol) ble tilsatt.
Etter omrøring i ytterligere 4,5 timer ble reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (75 ml) og saltoppløsning —
(75 ml). Noe destillert vann ble tilsatt for å oppløseliggjøre utfelte salter. Den organiske fase ble fraskilt, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en oransjebrun olje som ble renset via hurtigkolonnekromatografi [gradienteluering, etylacetat-heksan-eddiksyre (25:74:1) til etylacetat-heksan-eddiksyre (49:50:1)], hvorved man fikk den ønskede disyre pluss dekarboksylert forbindelse (etter vakuum-ovnstørking) som et hvitt, fast stoff (1,35 g, ca. 80 %, smp. 45,0-51,0 °C (dek.)): TLC (kloroform-metanol, 9:1, med spormengde av eddiksyre): Rf 0,34. En 1,4-dioksanoppløsning (18 ml) av en del av den delvis omdannede disyre (1,0 g, ca. 2,15 mmol) ble holdt ved refluks i 20 timer med omrøring under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til tørrhet og renset via hurtigkolonnekromatografi (etylacetat-heksan-eddiksyre (19:80:1)), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en klar gummi (0,75 g, 83 %).
Analyse: C: beregnet 74,19; funnet 7 3,95. H: beregnet 5,99; funnet 5,82.
Eksempel 344
Trinn 1
En oppløsning av p-brombifenyl (20,0 g, 0,0858 mol) og a-bromacetylbromid (7,5 ml, 0,0858 mol, 1,0 ekv.) i CH2C12(400 ml) under argon ble avkjølt til 0 °C, og A1C13(24,0 g, 0,180 mol, 2,1 ekv.) ble tilsatt i fire deler. Den resul terende mørkegrønne oppløsning fikk varmes sakte opp til romtemperatur og ble så omrørt i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 0 °C og tilsatt en 10 % HCl-oppløsning (200 ml). Det resulterende vannlag ble fraskilt og ekstrahert med CH2C12(3 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning (150 ml), tørket (vannfritt MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk et brunt, fast stoff (29,3 g, 96 %) som ble brukt i det-neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2
En oppslemming av mellomproduktet fra trinn 1
(29,3 g, 0,0827 mol) og PPh3(23,9 g, 0,0910 mol, 1,1 ekv.) i tørt THF (400 ml) ble varmet opp ved reflukstemperaturen i 14 timer. De resulterende faste stoffer ble fjernet ved filtrering og vasket med dietyleter, hvorved man fikk fosfonium-bromidet (46,7 g, 92 %). En blanding av bromidet (7,60 g,
1,23 mmol), CH2C12(50 ml) og en 10 % NaOH-oppløsning (20 ml) ble kraftig omrørt i 30 minutter. Vannlaget ble ekstrahert med CH2C12(30 ml), og de kombinerte organiske stoffer ble vasket med H20 (30 ml) og tørket (vannfritt MgS04) . De resulterende faste stoffer ble triturert med EtOAc, hvorved man fikk det ønskede ylid som et lysebrunt pulver (5,17 g, 78 %) som ble brukt i det neste trinn.
TLC: Rf (EtOAc) 0,55.
Trinn 3
Til en oppløsning av N-metylmorfolinoksid (11,4 g, 0,0973 mol, 1,40 ekv.) i CH2C12(200 ml) ble det tilsatt 4-fenylbutanol (10,2 ml, 0,0696 mol) og 4 Å molekylsikter i pulverform (2,0 g). Etter omrøring i 10 minutter ble tetra-
lOJ.
propylammoniumperruthenat (0,218 g, 6,20 mmol, 9 mol%) tilsatt, og den resulterende blanding fikk omrøres i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Florisil ved hjelp av CH2C12(200 ml), og den resulterende oppløsning ble vasket med en mettet Na2S03-oppløsning (200 ml), en mettet NaCl-oppløs-ning (200 ml), en 1 M CuS04-oppløsning (200 ml) og tørket (vannfritt MgS04). Konsentrering under redusert trykk etterfulgt av "kule-til-kule-"destillasjon ga det ønskede aldehyd" som en fargeløs olje (9,3 g, 90 %), som oksiderte sakte ved eksponering for luft.
TLC: Rf (25 % EtOAc/heksan) 0,60.
Trinn 4
En blanding av forbindelsen fra trinn 2 (12,5 g, 0,0233 mol) og forbindelsen fra trinn 3 (4,13 g, 0,0280 mol, 1,5 ekv.) i tørt THF (230 ml) ble varmet opp ved reflukstemperaturen i 80 timer. Den resulterende blanding ble konsentrert under redusert trykk, oppløst i aceton (250 ml), avkjølt til 0 °C og behandlet dråpevis med Jones-reagens inntil alt ut-gangsaldehyd var forbrukt, som vist ved hjelp av TLC-analyse. Acetonblandingen ble konsentrert under redusert trykk, oppløst 1 EtOAc (250 ml), vasket med en mettet NaHC03-oppløsning (150 ml) og tørket (vannfritt MgS04). Den resulterende oppløs-ning ble konsentrert under redusert trykk, oppløst i CH2C12og filtrert gjennom en liten pute av Si02ved hjelp av 25 % EtOAc/heksan for å fjerne gjenværende 4-fenylsmørsyre og Ph3PO, hvorved man fikk det ønskede enon som en eneste dia-stereomer (3,85 g, 41 %).
Analyse beregnet for C24<H>21<B>rO: C: 71,05; H: 5,22; 0, Br: 19,71; funnet: C: 70,77; H: 5,23; 0, 19,56.
Trinn 5
Til en oppløsning av produktet fra trinn 4 (0,405 gy 1,00 mmol) og eddiksyre (0,060 ml, 1,0 mmol, 1,0 ekv.) i abs.EtOH(15 ml) ved 35 °C ble det sakte tilsatt en oppløsning av KCN (0,130 g, 2,00 mmol, 2,0 ekv.) i H20 (1,2 ml). Blandingen ble omrørt ved 35 °C i 14 timer, og den resulterende oppslemming ble separert mellom CHC13(50 ml) og H20 (50 ml). Vannlaget ble ekstrahert med CHC13(2 x 20 ml), og de kombinerte organiske stoffer ble vasket med H20 (3 x 40 ml), tørket (vannfritt MgS04) og konsentrert under redusert trykk. De resulterende faste stoffer ble rekrystallisert under anvendelse av EtOAc/heksan, hvorved man fikk cyanproduktet som et hvitt pulver (0,252 g, 58 %).
Smp. 139-141 °C.
Trinn 6 - Fremstilling av eksempel 344
En blanding av produktet fra trinn 5 og trimetyltinn-azid (0,180 g, 0,874 mmol, 2,00 ekv.) i toluen (25 ml) ble varmet opp ved 105 °C i 60 timer, hvoretter flyktige stoffer ble fjernet ved 105 °C, hvorved man fikk trimetylstannyltetra-zolen som en eneste forbindelse. De skumaktige, brune, faste stoffer ble på nytt oppløst i toluen (10 ml) og behandlet med HCl (4,0 M i dioksan, 0,33 ml, 1,32 mmol, 3,02 ekv.). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer og så separert mellom EtOAc (50 ml) og H20 (50 ml). Den organiske fase ble vasket med H20 (2 x 50 ml) og en mettet NaCl-oppløsning (2 x 50 ml), og det ble konsentrert, hvorved man fikk den ønskede tetrazol som et gult, fast stoff (0,211 g, 100 %).
Smp. 175-180 °C (dek.).
Eksempel 345
Trinn 1
Til en blanding av dietylfosfitt (2,8 ml, 0,0217 mol) og trietylamin (9 ml, 0,065 mol, 3,0 ekv.) i tørr dietyleter (250 ml) ved 0 °C ble det sakte tilsatt nydestillert trimetyl-silylklorid (3,3 ml, 0,0260 mol, 1,2 ekv.) via sprøyte. Den resulterende oppslemming fikk varmes sakte opp til romtemperatur og ble så varmet opp til 45 °C i 14 timer. Flyktige stoffer ble fjernet ved destillasjon under anvendelse av et oljebad ved 55 °C. Den resulterende blanding ble fortynnet med pentan (150 ml), filtrert for å fjerne trietylammoniumsalter og konsentrert ved atmosfæretrykk under anvendelse av et oljebad ved 55 °C. Destillasjon av den resulterende olje ga dietyltrimetylsilylfosfitt som en fargeløs olje (3,64 g, 80 %).
Kp. 60 °C (5 mmHg).
Trinn 2
En oppslemming av produktet fra trinn 4 i fremstil lingen ifølge eksempel 344 (0,200 g, 0,490 mmol) og dietyltrimetylsilylfosfitt (0,105 g, 0,490 mmol, 1,0 ekv.) i et tørt NMR-rør under argon ble oppløst under anvendelse av et soni-katorbad ved 50 °C og så varmet opp ved 50 °C i 14 timer. Dette ble konsentrert under redusert trykk og behandlet med en ytterligere porsjon dietyltrimetylsilylfosfitt (0,5 ml) og varmet opp ved 50 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, oppløst i CDC13(som til-synelatende spaltet silylenoleteren), konsentrert under 1 mmHg ved 50 °C i 3 timer, hvorved man fikk den ovenfor nevnte di-etylester som en viskøs, svakt gul olje (0,23 g, 95 %).
Analyse beregnet for C28<H>32<B>r04P: C: 61,83; H: 5,94. Funnet: C: 62,05; H: 6,11.
Trinn 3 - Fremstilling av eksempel 345
Til en oppløsning av produktet fra trinn 2 (0,243 g, 0,490 mmol) i tørt CH2C12(15 ml) ble det tilsatt trimetyl-silylbromid (0,48 ml, 3,64 mmol, 7,4 ekv.) via sprøyte. Dette fikk omrøres ved romtemperatur i 14 timer. Den resulterende oppløsning ble så konsentrert til omtrent 8 ml under redusert trykk og så behandlet med MeOH (10 ml). Dette konsentrerings-og fortynningsregimet ble gjentatt fem ytterligere ganger, hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. De resulterende faste stoffer ble triturert med heksaner, hvorved man fikk den ønskede fosfonsyre (0,150 g, 63 %) .
Smp. 150-152 °C.
Eksempel 346
En tørr diklormetanoppløsning (3 ml) av eksempel 1 (0,25 g, 0,725 mmol), prolin-N-metylamidhydroklorid (0,48 g, 2,90 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0,10 g, 0,725 mmol) i en 10 ml rundbunnet kolbe ble avkjølt ved å anvende et isbad og omrørt i noen få minutter. N-metylmorfolin (0,32 ml, 0,2 9 g, 2,90 mmol) ble hurtig tilsatt via sprøyte, etterfulgt av fast l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (0,146 g,
0,76 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon i flere timer ved 0 °C, og ble så varmet opp til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med kloroform (30 ml) og vasket med 10 % HCl (10 ml). Det fraskilte vannlag ble tilbakeekstrahert med kloroform (5 ml). De kombinerte organiske deler ble vasket med mettet NaHC03(10 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Den urensede olje ble renset via hurtigkolonnekromatografi [diklormetan-metanol (98:2)], hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,26 g, 79 %).
Smp. 75,5-78,0 °C.
Eksempel 347
Trinn 1
En oppløsning av 2,4'-dibromacetofenon (0,62 g,
2,19 mmol) og acetamid (0,20 g, 3,32 mmol) i 6 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 dager. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og resten ble kromatografert med 0-30 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk 0,20 mg (38 %)
produkt som et hvitt, fast stoff.
TLC (metylenklorid): Rf 0,42.
Trinn 2
En oppløsning av trimetyltinnklorid (0,81 g,
4,06 mmol) i DME (1,5 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av små terninger av metallisk natrium (0,3 g, 13,05 mmol) i DME (2,5 ml) under en argonstrøm i en iskald, rundbunnet kolbe. Blandingen ble omrørt i isbadet i 3,5 timer, da blandingen gikk over til grønt. Blandingen ble overført via sprøyte til en avkjølt, rundbunnet kolbe og behandlet med en oppløsning av produktet fra trinn 1 (1,08 g, 3,36 mmol) i DME (4 ml). Reaksjonsblandingen fikk så varmes opp og ble omrørt ved romtemperatur over natten. På dette tidspunkt ble den fortynnet med etylacetat, vasket med vann, saltoppløsning og tørket over MgS04. Råproduktet ble kromatografert med 3-20 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk 0,7 6 g (70 %) produkt som en olje.
TLC (heksaner-20 % etylacetat): Rf 0,37.
Trinn 3
En oppløsning av produktet fra trinn 2 (0,21 g,
0,65 mmol), syrekloridet fra trinn 3 i fremstillingen ifølge eksempel 61 (0,16 g, 0,74 mmol) og PdCl2(PPh3)2(0,078 g,
0,14 mmol) i 1,2-dikloretan (1,5 ml) ble kokt under tilbake-løpskjøling over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble konsentrert ved redusert trykk og kromatografert med 3-50 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk 66 mg produkt som et fast stoff.
HRMS (FAB) beregnet for C20H26NO4[M+H]<+>344,18618, funnet 344,18600.
Trinn 4 - Fremstilling av eksempel 347
Produktet fra trinn 3 (56 mg, 0,16 mmol) ble oppslemmet i etanol (1,3 ml) og behandlet med 4 N NaOH (0,4 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 2 N HCl, fortynnet med etylacetat, og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04. Produktet ble kromatografert med 0-12 % metanol i metylenklorid, hvorved man fikk 40 mg (78 %) av eksempel 248 som et fast stoff.
Smp. 120 °C.
Eksempel 348
Fremgangsmåten var analog med fremgangsmåten ifølge eksempel 347, bortsett fra at tioacetamid ble brukt i stedet for acetamid.
HRMS (FAB) beregnet for C18<H>22<N>03S [M+H]<+>332,13204, funnet 332,13287.
Eksempel 349
Trinn 1
En oppløsning av 2-acetyl-5-bromtiofen (0,55 g,
2,64 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med Pd(PPh3)4og fikk omrøres ved romtemperatur i 30 minutter, hvoretter 4-klorbenzenborsyre (0,46 g, 2,91 mmol) og NaOMe i MeOH (1,21 ml, 25 vekt%, 5,29 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble av-
kjølt til romtemperatur, og 2 N NaOH (3 ml) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble så fortynnet med metylenklorid, vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04. Råproduktet ble kromatografert med 0-30 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk 0,51 g (82 %) produkt.
TLC (heksaner-10 % etylacetat): Rf 0,24.
Trinn 2
Produktet fra trinn 1 (0,51 g, 2,17 mmol) ble oppløst i THF (10 ml), avkjølt til 0 °C og behandlet med fenyltri-metylammoniumtribromid (0,84 g, 2,17 mmol). Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble tilsatt H20 og ekstrahert med etylacetat (2 x 15 ml). Ekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04, hvorved man fikk 0,62 g (91 %) krystallisert fra eter/heksaner.
TLC (heksaner-10 % etylacetat): Rf 0,27.
Trinn 3
En oppløsning av 3-fenylpropyldietylmalonat (0,85 g, 3,05 mmol) i THF (10 ml) ble behandlet med NaH (0,068 g, 2,81 mmol) under en argonstrøm. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. På dette tidspunkt ble en opp-løsning av produktet fra trinn 2 (0,62 g, 1,98 mmol) i THF (14 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, hvoretter den ble tilsatt H20, fortynnet med etylacetat, og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04. Resten ble så kromatografert med 0-40 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk 0,63 g produkt.
TLC (heksaner-20 % etylacetat): Rf 0,39.
Trinn 4
En oppløsning av produktet fra trinn 3 (0,63 g,
1,23 mmol) i etanol (5 ml) ble behandlet med natriumhydroksid (0,24 g, 6,16 mmol) i H20 (0,5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen surgjort med 2 N HCl, fortynnet med etylacetat, og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med salt-oppløsning og tørket over MgS04, hvorved man fikk 0,54 g av disyreproduktet etter avfarging med aktivert karbon.
TLC (metylenklorid-10 % metanol): Rf 0,13.
Trinn 5 — Fremstilling av eksempel 349
Produktet fra trinn 4 (50 mg, 0,11 mmol) ble oppløst i tørt acetonitril (1,5 ml) og behandlet med kobberoksid (2 mg, 0,014 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 36 timer under en argonstrøm. På dette tidspunkt ble den fortynnet med etylacetat og reaksjonen stanset med 2 N HCl. Lagene ble separert, og det organiske stoffet ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04, hvorved man fikk
i 34 mg av eksempel 349 krystallisert fra eter/heksaner.
Smp. 149 °C.
Eksempel 350
Trinn 1
Metylesteren av 5-bromfurankarboksylsyre (204 mg, 0,99 mmol) ble oppløst i DME (3,5 ml), etterfulgt av tilsetning av Pd(0Ac)2(24 mg, 0,11 mmol), P(o-tolyl)2(60 mg, 0,20 mmol), 4-klorbenzenborsyre (168 mg, 1,07 mmol) og natriumkarbonat (1,0 ml, 2 N i H20, 2 mmol). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, hvoretter tynnsjiktskromatografi viste fullstendig reaksjon. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid (2 x 15 ml). De kombinerte
ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk, hvorved man fikk 170 mg (72 %) produkt som metylester. Metylesteren ble så oppslemmet i 2 ml etanol, behandlet med 5 ekv. vandig NaOH, og
blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen tilsatt 2 N HCl, fortynnet med etylacetat, og lagene ble separert. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk, hvorved man fikk 140 mg produkt.
TLC (metylenklorid-10 % metanol): Rf 0,17.
Trinn 2
En suspensjon av produktet fra trinn 1 (1,42 g,
6,38 mmol) i metylenklorid ble behandlet med oksalylklorid (3,5 ml, 2 M i CH2C12, 7,00 mmol) og én dråpe DMF. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time under argon. På dette tidspunkt ble blandingen avkjølt til 0 °C og overført via kanyle til en iskald oppløsning av diazometan (50 ml,
0,6 M i Et20, 30 mmol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved 0 °C i 1 time før den ble tilsatt HCl (30 ml, 1 N i Et20, 30 mmol). Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 1,5 time, overført til en skilletrakt med etylacetat, vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsninig, saltoppløsning og tørket over MgS04. Råproduktet ble kromatografert med 0-30 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk 1,28 g (79 %) produkt.
TLC (heksaner-10 % etylacetat): Rf 0,13.
Trinn 3 - Fremstilling av eksempel 350
Fremgangsmåten var analog med fremgangsmåten ifølge eksempel 349, bortsett fra at produktet fra trinn 2 ble brukt i stedet for det tilsvarende produkt fra fremstillingen ifølge eksempel 349.
Smp. 129-130 °C.
Eksempel 351
Trinn 1
En enhalset, 10 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en gummiskillevegg og et argonnålinnløp, inneholdende 4 ml trietylamin, ble fylt med eksempel 40 (0,200 g, 0,401 mmol), tri-metylsilylacetylen (0,063 ml, 0,050 g, 0,401 mmol), kobber(I)-jodid (0,764 g, 0,401 mmol) og trans-diklorbis(trifenylfosfin)palladat (0,011 g, 0,016 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og produktet isolert via kolonnekromatografi på 100 g silikagel (20 % etylacetat-heksaner med 0,5 % eddiksyre), hvorved man fikk 0,163 g (87 %) koblingsprodukt som et hvitt, fast stoff.
Smp. 149 °C.
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 351
En 2 ml ampulle med skrukork ble fylt med silyl-acetylen (0,150 g, 0,320 mmol) og en metanolisk oppløsning av KOH (2 ml, 0,320 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 1 og ekstrahert med etylacetat (10 ml). Den resul terende organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk urenset eksempel 15-9799. Kolonnekromatografi på 20 g silikagel (20 % etylacetat-heksaner med 0,5 % eddiksyre) ga 0,104 g (88 %) av eksempel 15-9799 som et gråhvitt, fast stoff.
Smp. 151 °C.
Trinn 1 fra fremgangsmåten ovenfor for fremstillingen av eksempel 351 ble brukt til å fremstille den følgende serie av bifenylprodukter (tabell XXIV) fra eksempel 40 eller eksempel 134 og det passende 1-alkyn. Eksempel 353, eksempel 354, eksempel 355
Trinn 1
Trinn 1 fra fremgangsmåten ovenfor for fremstillingen av eksempel 351 ble brukt til å fremstille propargylmetoksy-acetylenutgangsmaterialet for fremstillingen av eksempel 353, eksempel 354 og eksempel 355.
Smp. 151 °C.
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 353, eksempel 354, eksempel 355
En enhalset, 10 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en gummiskillevegg og en hydrogenballong forbundet via et nål-innløp ble fylt med 2 ml MeOH, acetylensubstrat fra trinn 1 (0,030 g, 0,068 mmol) og 0,002 g 5 % palladium-i-karbon. Den resulterende blanding ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur, hvoretter det ble tilsatt en andre 0,002 g porsjon av katalysator. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur, hvoretter halvparten av materialet ble filtrert gjennom celitt og konsentrert. Eksempel 353 (0,001 g), eksempel 354 (0,003 g) og eksempel 355 (0,001 g) ble isolert via HPLC (Si02-kolonne, 1 % etylacetat-metylenklorid med 0,01 %
TFA).
Eksempel 353: HPLC (eluering 1 % etylacetat-metylenklorid inneholdende 0,01 % TFA)tR= 17,6 min; MS (FAB-LSIMS) 443 [M+H]<+>.
Eksempel 354: HPLC (eluering 1 % etylacetat-metylenklorid inneholdende 0,01 % TFA)tR= 15,5 min; MS (FAB-LSIMS) 443 [M+H]<+>.
Eksempel 355: HPLC (eluering 1 % etylacetat-metylenklorid inneholdende 0,01 % TFA)tR= 20,6 min; MS (FAB-LSIMS) 445 [M+H]<+>.
Eksempel 356 og eksempel 357
Trinn 2 fra fremgangsmåten ovenfor for fremstillingen av eksempel 353, eksempel 354, eksempel 355 ble brukt til å fremstille eksempel 356 og eksempel 357.
Eksempel 356: HPLC (eluering 1 % etylacetat-metylenklorid inneholdende 0,01 % TFA)tR= 11,5 min; MS (FAB-LSIMS) 455 [M+H]<+>.
Eksempel 357: HPLC (eluering 1 % etylacetat-metylenklorid inneholdende 0,01 % TFA)tR= 3,2 min; MS (FAB-LSIMS) 442 [M+H]<+>.
Eksempel 358 og eksempel 359
Trinn 1
Trinn 1 fra fremgangsmåten ovenfor for fremstillingen av eksempel 351 ble brukt til å fremstille fenylacetylen-utgangsmaterialet for fremstillingen av eksempel 358 og eksempel 359.
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 358 og eksempel 359
Trinn 2 fra fremgangsmåten ovenfor for fremstillingen av eksempel 353, eksempel 354, eksempel 355 ble brukt til å fremstille eksempel 358 og eksempel 359.
Eksempel 358: HPLC (eluering 1 % etylacetat-metylenklorid inneholdende 0,01 % TFA)tR= 13,9 min; MS (FAB-LSIMS) 475 [M+H]<+>.
Eksempel 359: HPLC (eluering 1 % etylacetat-metylenklorid inneholdende 0,01 % TFA)tR=25,2 min; MS (FAB-LSIMS) 477 [M+H]<+>.
Eksempel 360
Trinn 1
En oppløsning av ekso-2-oksobisyklo[2.2.1]heptan-7-karboksylsyre [fremstilt ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet i Tetrahedron, vol. 37, suppl., 1981, 411] (3,04 g,
19,7 mmol) i CH2C12(45 ml) ble avkjølt til 0 °C og behandlet med 2-(trimetylsilyl)etanol (2,7 ml, 18,6 mmol), EDC (3,94 g, 20,55 mmol) og DMAP (0,11 g, 0,9 mmol). Etter oppvarming til romtemperatur og omrøring i 2 timer ble reaksjonsblandingen tilsatt vann og fortynnet med CH2C12. Etter å ha separert lagene ble den organiske fase vasket med mettet, vandig NaCl, tørket over MgS04og konsentrert. Rensing ved hjelp av MPLC (0-25 % EtOAc/heksaner) ga målforbindelsen (3,9 g, 78 %) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDC13) d 4,18 (m, 2 H), 2,88 (m, 2 H), 2,76 (m, 1 H), 2,05 (m, 4 H), 1,50 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 8,4 Hz, 2 Hz, 2 H), 0,09 (s, 9) .
Trinn 2
En oppløsning av ketonet fra trinn 1 (3,18 g,
12,50 mmol) og 2-[N,N-bis(trifluormetylsulfonyl)amino]-5-klor-pyridin (6,6 g, 16,30 mmol) i THF ble avkjølt til -78 °C og forsiktig behandlet med en 0,5 M oppløsning av KHMDS i toluen (24 ml, 12 mmol). Etter at tilsetningen var fullstendig og oppløsningen var omrørt i 2 timer, ble reaksjonsblandingen tilsatt vann (30 ml), varmet opp til romtemperatur og fortyrr-net med EtOAc. De to fasene ble separert. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig NaCl, tørket over MgS04og konsentrert. Rensing ved hjelp av MPLC (0-15 % EtOAc/heksaner) ga målforbindelsen (4,2 g, 91 %) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDC13) d 5,75 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 2,62 (m, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 1,41 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 1,23 (t, J= 9,1 Hz, 1 H), 0,96 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 0,04 (s, 9 H).
Trinn 3
En oppløsning av 4-klorbifenyl (3,0 g, 15,9 mmol) i eddiksyre (50 ml) ble forsiktig behandlet med brom (1,1 ml,20,7 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og behandlet med rikelig propen inntil blandingen ble klar. Oppløs-ningen ble konsentrert til en tykk oppslemming, fortynnet med CH2C12(50 ml) og vasket suksessivt med vann og 2 N NaOH. Den organiske ekstrakt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Rensing ved rekrystallisering fra EtOAc ga arylbromidet (3,57 g, 84 %) som et hvitt, krystallinsk, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3) d 7,57 (m, 2 H), 7,48 (m, 2 H), 7,41 (m, 4 H).
Trinn 4
En oppløsning av 4-brom-4'-klorbifenyl (8,0 g,
30,0 mmol) i THF (120 ml) ble avkjølt til -78 °C og forsiktig behandlet med n-BuLi (19,7 ml, 1,6 M oppløsning i heksaner,
31,5 mmol). Etter omrøring i 1 time ble blandingen behandlet med klortrimetyltinn (33 ml, 1,0 M oppløsning, 33,0 mmol). Etter ytterligere 30 minutter ble oppløsningen varmet opp til romtemperatur og konsentrert. Det gråhvite, faste stoff ble fortynnet med CH2C12(300 ml) og vasket suksessivt med vann og mettet, vandig NaCl. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Rensing ved hjelp av MPLC (heksaner) ga aryltinn (9,38 g, 89 %) som et hvitt, krystallinsk, fast-stoff .
<1>H-NMR (CDC13) d 7,62 (m, 6 H), 7,54 (m, 2 H), 0,39 (s, 9 H).
Trinn 5
En oppløsning av triflatet fra trinn 2 (4,2 g,
10,89 mmol), Cul (0,215 g, 1,1 mmol), AsPH3(0,339 g,
1,1 mmol), Cl2Pd(MeCN)2(0,215 g, 0,56 mmol) og noen få krystaller BHT i l-metyl-2-pyrrolidinon (11,5 ml) ble senket ned i et oljebad forvarmet til 85 °C. Etter omrøring i 4 minutter ble bifenyltinnderivatet fra trinn 4 (7,3 g,
20,7 mmol) tilsatt i én porsjon. Blandingen ble omrørt i
30 minutter, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc. Etter å ha separert fasene ble det vandige lag tilbakeekstrahert med EtOAc, og de kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Den resulterende rest ble adsorbert på silikagel og renset ved hjelp av MPLC (0-15 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk det sammenkoblede produkt (4,0 g, 86 %) som et hvitt, krystallinsk, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3) d 7,52 (m, 6 H), 7,42 (m, 2 H), 6,40 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 10,2 Hz, 2 H), 3,58 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 1,20 (m, 2 H), 1,02 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 0,08 (s, 9 H).
Trinn 6
En oppløsning av olefinet fra trinn 5 (3,60 g,
8,47 mmol) i 10 % MeOH/CH2Cl2(200 ml) ble avkjølt til -78 °C og behandlet med ozon som en gass tilsatt direkte i reaksjoirs-blandingen (10 minutter, 1 l/min). Etter at TLC indikerte fravær av utgangsmaterialet ble oppløsningen gjennomboblet med argon (15 minutter), behandlet med metylsulfid (13 ml) og varmet opp til romtemperatur. Etter omrøring over natten ble oppløsningen konsentrert til en rest som ble renset ved hjelp av MPLC (0-15 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk en blanding av det ønskede aldehyd og det tilsvarende dimetylacetal.Produktblandingen ble oppløst i aceton (45 ml) og behandlet med CSA (0,192 g, 0,83 mmol) og vann (0,3 ml, 16,5 mmol). Etter omrøring over natten ble oppløsningen konsentrert og renset ved hjelp av MPLC (0-15 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk det ønskede aldehyd (3,45 g, 89 %) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDC13) d 9,78 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 7,55 (d, J =
9,0 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,15 (m, 3 H), 3,87 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2,03 (m,
1H), 1,86 (m, 1 H), 1,58 (s, 1 H), 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 0,93 (m, 2 H), 0,00 (s, 9 H).
Trinn 7
En oppløsning av litiumaluminiumhydrid (1,9 ml, 1,0 MTHF) i THF (6 ml) ble behandlet med 3-etyl-3-pentanol
(0,83 ml, 5,77 mmol) og varmet opp til en forsiktig refluks i 1 time. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur.
En oppløsning av aldehydmellomproduktet fra trinn 6 (0,85 g, 1,86 mmol) i THF (15 ml) ble avkjølt til -78 °C og behandlet med den tidligere fremstilte oppløsning av LTEPA i THF (ovenfor) via kanyle på en dråpevis måte. Etter at tilsetningen var fullstendig ble oppløsningen omrørt ved -7 8 °C i 4 timer og deretter tilsatt 2 N HCl (4,6 ml). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Rensing ved hjelp av MPLC (5-40 % EtOAc/heksaner) ga det ønskede aldehyd (0,640 g, 75 %) som et hvitt, krystallinsk, fast stoff.
^■H-NMR (CDC13) d 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,44 (d, J =
8,4 Hz, 2 H), 4,15 (m, 2 H), 3,76 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,28 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 2,48 (m, 1 H), 2,35 (t, J = 6 Hz, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 1,91 (m, 2 H), 1,57 (m, 1 H), 1,35 (t, J =
6,9 Hz, 1 H), 0,91 (m, 2 H), -0,01 (s, 9 H).
Trinn 8
En oppløsning av alkoholen fra trinn 7 (0,200 g, 0,436 mmol) og trietylamin (0,09 ml, 0,65 mmol) i CH2C12
(6 ml) ble behandlet med p-toluensulfonylklorid (0,101 g,
0,524 mmol) og et krystall av DMAP. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, konsentrert under redusert trykk og renset ved hjelp av MPLC (0-20 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk tosylatet (0,240 g, 89 %) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDCI3) d 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,56 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,28 (m, 1 H), 4,10 (m, 4 H), 3,14 (m, 1 H), 2,61 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,13 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H), 1,56 (m, 1 H), 0,87 (m, 2 H), 0,00 (s, 9 H).
Trinn 9
En oppløsning av tosylatet fra trinn 8 (0,250 g, 0,408 mmol), kaliumftalimid (0,232 g, 1,23 mmol), 18-krone-6 (0,341 g, 1,29 mmol) i DMF (3 ml) ble varmet opp til 40 °C og omrørt i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc og vann. Etter å ha separert fasene ble det organiske lag vasket med mettet, vandig NaCl, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Rensing ved hjelp av MPLC (3-20 % EtOAc/heksaner) ga det ønskede ftalimid (0,187 g, 78 %) som et hvitt, krystallinsk, fast stoff.
<1>H-NMR (CDC13) d 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,86 (dd, J-l = 5,1 Hz, J2= 3,0 Hz, 2 H), 7,71 (dd, Jx<=>5,4 Hz, J2= 2,7 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,20 (m, 1 H), 4,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2 H), 3,81 (m, 1 H), 3,33 (dd, Jx= 13,5, Hz, J2= 6,9 Hz, 1 H), 3,32 (dd, J1= 11,1 Hz, J2= 3,9 Hz, 2 H), 2,80 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 1,94 (m, 2 H), 1,60 (m, 1H), 0,66 (m, 2 H), -0,08 (s, 9 H).
Trinn 10 - Fremstilling av eksempel 360
En oppløsning av esteren fra trinn 9 (0,168 g,
0,286 mmol) i THF (5 ml) ble behandlet med TBAF (0,43 ml, 0,43 mmol) og deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 2 N HCl og fortynnet medEtOAc. Etter å ha separert fasene ble det organiske lag vasket med mettet, vandig NaCl. Rensing ved hjelp av MPLC (0-5 % Me0H/CH2Cl2) ga den ønskede syre (0,128 g, 92 %) som et hvitt, krystallinsk, fast stoff.
Smp. 203-205 °C.
Eksempel 361 og eksempel 362
Eksempel 360 (racemat) ble separert i sin mest aktive (eksempel 361) og mindre aktive (eksempel 362) enantiomer på en Chiralcel AS-HPLC-kolonne under anvendelse av en blanding av etanol og heksaner som elueringsmiddel.
Eksempel 361: [a]D+44° (c 0,3, CHC13).
Eksempel 363
Trinn 1
En oppløsning av 4-metylbenzyltrifenylfosfinbromid i THF (2,5 ml) ble avkjølt til -78 °C og behandlet med n-BuLi (0,13 ml, 1,6 M oppløsning i heksaner). Etter omrøring i 30 minutter ble en oppløsning av aldehydmellomproduktet fra eksempel 360, trinn 6 (0,112 g, 0,245 mmol), i THF (1,5 ml) tilsatt, og blandingen ble varmet opp til romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig NaCl og tørket over MgS04. Rensing ved hjelp av hurtig-kolonnekromatograf i (0-10 % EtOAc/heksaner) ga det ønskede olefin (0,022 g, 16 %) som et hvitt, krystallinsk, fast stoff.
TLC: Rf 0,22 (silika, 10 % EtOAc/heksaner).
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 363
Avbeskyttelse av 2-(trimetylsilyl)etylesteren fra trinn 1 ble utført ved å anvende den samme fremgangsmåte som er beskrevet for avbeskyttelsen av mellomproduktet i eksempel 360, trinn 10.
Smp. 213 °C.
Eksempel 364
Trinn 1
Benzylesteren ble fremstilt på en analog måte med den som er beskrevet for det tilsvarende 2-trimetylsilylester-mellomproduktet (eksempel 360, trinnene 1-6). I dette tilfellet ble benzylalkohol brukt i stedet for 2-trimetylsilyletanol i trinn 1.
Trinn 2
Reduksjonen av mellomproduktet fra trinn 1 ble utført ved å anvende den samme fremgangsmåte som er beskrevet for det tilsvarende 2-(trimetylsilyl)etanolmellomproduktet (eksempel 360, trinn 7 ).
En oppløsning av mellomproduktet fra trinn 2
(0,025 g, 0,0557 mmol) og diisopropyletylamin (0,03 ml,
0,167 mmol) i CH2C12(2 ml) ble behandlet med klormetylmetyl-eter (0,01 ml, 0,11 mmol), og det ble omrørt ved romtemperatur over natten. Rensing av den konsentrerte reaksjonsblanding ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (3-20 % EtOAc/heksaner) ga den ønskede eter (0,025 g, 91 %).
Rf: 0,16 (silika, 25 % EtOAc/heksaner).
Trinn 4 - Eksempel 364
En oppløsning av benzylestermellomproduktet fra trinn 3 (0,023 g, 0,047 mmol) i THF (0,5 ml) og etanol (0,4 ml) ble behandlet med en NaOH-oppløsning (0,19 ml, 0,5 g/10 ml vann). Etter omrøring i 1,5 time ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med EtOAc og tilsatt vandig 2 N HCl (0,6 ml). Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig NaCl, tørket over MgS04og konsentrert. Den gjenværende rest ble krystallisert fra dietyleter og heksaner, hvorved man fikk den ønskede syre (0,017 g, 90 %).
Smp. 89-90 °C.
Eksempel 365
Trinn 1
En oppløsning av mellomproduktet fra eksempel 364, trinn 2 (0,150 g, 0,334 mmol), i CH2C12(1 ml) og sykloheksan (2 ml) ble behandlet med benzyl-2,2,2-trikloracetimidat (0,068 ml, 0,37 mmol) og BF3»Et20 (7 pl). Etter omrøring i 30 minutter ble fast NaHC03tilsatt, og oppløsningen ble fortynnet med CH2C12. Etter filtrering gjennom en kort pute av silikagel ble oppløsningen konsentrert og renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (0-15 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk den ønskede forbindelse i lavt utbytte.
Rf: 0,39 (25 % EtOAc/heksaner).
Trinn 2 — Fremstilling av eksempel 365
Avbeskyttelsen av benzylesterproduktet fra trinn 1 ble utført ved å anvende den samme fremgangsmåte som er beskrevet for eksempel 364 i trinn 4.
Smp. 157-158 °C. Eksempel 366
Trinn 1
En oppløsning av alkoholen fra eksempel 360, trinn-7 (0,054 g, 0,118 mmol), fenol (0,015 g, 0,159 mmol) og trifenylfosfin (0,069 g, 0,263 mmol) i THF ble behandlet med dietylazodikarboksylat (0,04 ml, 0,254 mmol), og det ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble den gjenværende rest renset ved hurtigkolonnekromatografi (0-10 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk den ønskede fenol (0,031 g, 52 %).
Rf: 0,41 (silika, 15 % EtOAc/heksaner).
Trinn 2- Fremstilling av eksempel 366
Avbeskyttelsen av 2-(trimetylsilyl)etanolester-mellomproduktet fra trinn 1 ble utført ved å anvende den samme fremgangsmåte som er beskrevet for eksempel 360 i trinn 10.
Smp. 189-190 °C.
Eksempel 367
Trinn 1
En oppløsning av alkoholen fra eksempel 360, trinn 7 (0,040 g, 0,087 mmol), og trietylamin (0,02 ml, 0,144 mmol) i CH2C12(2 ml) ble behandlet med benzoylklorid (0,015 ml,
0,129 mmol) og DMAP (1 mg). Etter omrøring ved romtemperatur i 5 timer ble oppløsningen konsentrert og renset ved hjelp av
hurtigkolonnekromatografi (0-15 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk den ønskede ester (0,044 g, 92 %).
Rf: 0,41 (silika, 25 % EtOAc/heksaner).
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 367
Avbeskyttelsen av 2-(trimetylsilyl)etanolester-mellomproduktet fra trinn 1 ble utført ved å anvende den samme fremgangsmåte som er beskrevet for eksempel 360 i trinn 10.
Smp. 166-167 °C.
Eksempel 368
Trinn 1
En oppløsning av alkoholen fra eksempel 360, trinn 7 (0,039 g, 0,085 mmol), monometylftalat (0,032 g, 0,172 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidmetiodid (0,033 g, 0,172 mmol) og N,N-dimetylaminopyridin (0,005 g, 0,04 mol) i CH2C12(2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 32 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2C12og vasket med vann. De organiske ekstrakter ble tørket over MgS04, filtrert og renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (0-20 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk den ønskede ester (0,039 g, 74 %).
Rf: 0,35 (silika, 30 % EtOAc/heksaner).
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 368
Avbeskyttelsen av 2-(trimetylsilyl)etanolester- mellomproduktet fra trinn 1 ble utført ved å anvende den samme fremgangsmåte som er beskrevet for eksempel 360 i trinn 10.
Smp. 102-104 °C.
Eksempel 3 69
Trinn 1
En suspensjon av natriumhydrid (0,0093 g, 0,368 mmol) i THF (1 ml) ble behandlet med 2-merkaptotiofen (0,062 g, 0,534 mmol). Etter omrøring i 30 minutter ble en oppløsning av tosylatet fra eksempel 360, trinn 8 (0,05 g, 0,082 mmol), iDMF (0,03 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med mettet, vandig NaCl. De organiske ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (0-5 % EtOAC/heksaner), hvorved man fikk det ønskede produkt (0,037 g, 12 %).
Rf: 0,21 (silika, 10 % EtOAc/heksaner).
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 369
Avbeskyttelsen av 2-(trimetylsilyl)etanolester-mellomproduktet fra trinn 1 ble utført ved å anvende den samme fremgangsmåte som er beskrevet for eksempel 360 i trinn 10.
Smp. 184 °C.
Eksempel 37 0
Trinn 1
En oppløsning av tosylatet fra 360, trinn 8 (0,5 g, 0,82 mmol), i DMF (3 ml) ble behandlet med natriumazid (0,160 g, 2,5 mmol). Etter omrøring i 24 timer ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med dietyleter og vasket med vann. De organiske ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og renset ved hjelp av MPLC (0-10 % EtOAC/heksaner), hvorved man fikk det ønskede azid (0,341 gj-86 %) .
Rf: 0,22 (silika, 10 % EtOAc/heksaner).
Trinn 2
En oppløsning av azidet fra trinn 1 (0,49 g,
0,101 mmol) i THF (1 ml) ble behandlet med trifenylfosfin (0,030 g, 0,114 mmol) og vann (0,015 ml). Etter å ha blitt varmet opp til 7 0 °C i 6 timer ble blandingen fortynnet med EtOAc, vasket med mettet, vandig NaCl og tørket over MgS04. Den resulterende oppløsning ble konsentrert under redusert trykk og på nytt oppløst i CH2C12. Blandingen ble behandlet med benzoylklorid (0,03 ml, 0,258 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter konsentrering av oppløsningen ble den resulterende rest renset ved hjelp av hurtigkolonne-kromatograf i (5-35 % EtOAC/heksaner), hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,025 g, 44 %).
Rf: 0,15 (silika, 30 % EtOAc/heksaner).
Trinn 3 - Fremstilling av eksempel 370
Avbeskyttelsen av 2-(trimetylsilyl)etanolester-mellomproduktet fra trinn 1 ble utført ved å anvende den samme fremgangsmåte som er beskrevet for eksempel 16-7387 i trinn 3.
Smp. 204-206 °C.
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstillingen av eksemplene 360-370 ble brukt til å fremstille den følgende serie av bifenylholdige produkter (tabell XXV).
Eksempel 393 og eksempel 394
Trinn 1
En oppløsning av maleinsyreanhydrid (3,99 g,
0,041 mmol) og vinylacetat (6 ml, 0,065 mmol) i 120 ml CH3CN ble bestrålt i et Rayonet-apparat under argon i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og plassert på et kulerør for å fjerne gjenværende maleinsyreanhydrid. Den urensede brune olje (2,03 g) ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing. -"-H-NMR (CDC13) viste en blanding av cis- og trans-acetatgrupper (s, d 2,03 og 1,96 ppm).
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 393 og eksempel 394
En oppløsning av anhydrid (2,00 g, 10,60 mmol) og 4-klorbifenyl (2,00 g, 10,69 mmol) ble oppløst i 50 ml CH2C12under argon. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad. Aluminiumtriklorid (4,03 g, 32,25 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til omgivelsestemperatur. Etter 21 timer ble reaksjonen stanset med avkjølt 10 % HCl, og CH2Cl2-laget ble drenert. Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte organiske stoffer ble vasket med saltoppløs-ning, tørket over MgS04og konsentrert. Et hovedprodukt, eksempel 393 (953 mg), ble krystallisert (smp. 202-204 °C, dek.) fra råproduktet under anvendelse av EtOAc-heksan. En annen isomer, eksempel 394 (116 mg), ble krystallisert (smp. 189-190 °C) fra filtratet med EtOAc-heksan.
Eksempel 395
Eksempel 393 (252 mg, 0,680 mmol) i 5 ml THF under argon. DBU ble tilsatt (0,15 ml, 1,003 mmol) og fikk omrøres i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2C12, så vasket med 10 % HCl, saltoppløsning og tørket over MgS04. Det konsentrerte råmaterialet ble krystallisert med EtOAc-heksan, hvorved man fikk 117 mg eksempel 395.
Smp. 197-199 °C (dek.).
Eksempel 39 6
Eksempel 39 6 ble fremstilt fra eksempel 394 ved å anvende fremgangsmåten for fremstillingen av eksempel 395.
Smp. 151-152,5 °C.
Eksempel 397 og eksempel 398
Disse eksemplene ble fremstilt på en lignende måte som eksempel 393 og eksempel 394, bortsett fra at allylacetat ble brukt i trinn 1 i stedet for vinylacetat. Eksempel 397 ble krystallisert fra råproduktet ved å anvende EtOAc-heksan som oppløsningsmiddel. Isomeren eksempel 398 kunne isoleres fra modervæskene ved hjelp av HPLC.
Eksempel 399
Eksempel 399 ble fremstilt fra eksempel 397 ved å anvende fremgangsmåten for fremstillingen av eksempel 395.
MS (FAB) M<+>= 387.
Eksempel 400
Eksempel 400 kunne fremstilles fra eksempel 398 ved å anvende fremgangsmåten for fremstillingen av eksempel 395.
Eksempel 401
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å fjerne acetat-gruppen i eksempel 399 med K2C03-MeOH, og med påfølgende hydrolyse av metylesteren (dannet under avblokkering) med LiOH i MeOH-H20.
Eksempel 402
Trinn 1
Denne esteren ble fremstilt fra eksempel 401 ved behandling med allylalkoholen og en katalytisk mengde konsen trert H2S04.
Trinn 2
Dette ftalimidderivatet ble fremstilt fra produktet fra trinn 1 sammen med reagensene som ble brukt i den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 360, trinn 9.
Trinn 3 - Fremstilling av eksempel 402
Eksempel 402 ble fremstilt fra produktet i trinn 2 ved å anvende fremgangsmåten ifølge eksempel 267, trinn 4.
Eksempel 403
Trinn 1
Til en oppslemming av NaH (8,17 g, 0,34 mol) i 170 ml vannfritt DMF ble det tilsatt 1,4-dihydroksy-2-buten (10,00 g, 0,11 mol) i 110 ml vannfritt DMF i løpet av 30 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, så avkjølt til 0 °C, og en oppløsning av 4-metoksybenzylklorid (37,33 g, 0,24 mol) i 170 ml vannfritt DMF ble tilsatt i løpet av 20 minutter, mens kraftig gassutvikling ble observert. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter og ved romtemperatur i 30 minutter, så avkjølt til 0 °C og reaksjonen stanset ved dråpevis tilsetning av 100 ml H20. Blandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og så fortynnet med 400 ml EtOAc. Vannlaget ble ekstrahert med 2 x 400 ml EtOAc. De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi (11 cm x
6,5 cm silikagel, heksan, så 20 % EtOAc-heksan), hvorved man fikk 34,94 g (94 %) av alkenet som en fargeløs olje.
TLC: Rf (30 % EtOAc/heksan) 0,47. —
Trinn 2
Alkenet (5,00 g, 15 mmol) ble oppløst i en blanding av 225 ml dioksan, 60 ml H20 og 15 ml 2 N H2S04. Osmiumtetra-oksid ble tilsatt og oppløsningen omrørt i 10 minutter. NaI04(13,00 g, 60 mmol) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 10 minutter. Til dette ble det tilsatt 15 ml 2 N H2S04, og blandingen ble omrørt i 5 timer etter hvert som det ble dannet et fast stoff. Til denne oppslemmingen ble det tilsatt 250 ml H20, hvorved man fikk en klar oppløsning som så ble ekstrahert med Et20 (6 x 250 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi (150 g silikagel, 30 % EtOAc-heksan), hvorved man fikk 4,69 g (85 %) av aldehydet som en fargeløs olje.
TLC: Rf (30 % EtOAc-heksan) 0,25.
Trinn 3
Til en 0 °C oppløsning av aldehydet (5,44 g, 30 mmol) i en blanding av nydestillert THF (65 ml) og vannfritt tBuOH (65 ml) ble det tilsatt nitrometan (5,53 g, 91 mmol) og KOtBu (0,34 g, 3 mmol). Blandingen ble omrørt i 4 timer, så fortynnet med 200 ml Et20 og vasket med 2 x 50 ml NH4C1. De kombinerte vandige lag ble tilbakeekstrahert med 100 ml Et20. De organiske lag ble slått sammen, vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04og konsentrert under vakuum. Den resulterende urensede nitroalkohol ble oppløst i 160 ml nydestillert CH2C12og avkjølt til 0 °C. Metansulfonylklorid (2,3 ml, 30 mmol) ble tilsatt, og det ble omrørt i 6 minutter. Nydestillert trietylamin (8,4 ml, 61 mmol) ble tilsatt, og det ble omrørt i 15 minutter. Reaksjonen ble stanet ved 0 °C ved tilsetning av 25 ml av en mettet NH4Cl-oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med 300 ml CH2C12. Det organiske lag ble vasket med 50 ml av en mettet NH4Cl-oppløsning. De kombinerte vannlag ble tilbakeekstrahert med 100 ml CH2C12. De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi (150 g silikagel, 20 % EtOAc-heksan), hvorved man fikk 5,56 g (82 %) av nitroalkenet som en fargeløs olje.
TLC: Rf (20 % EtOAc-heksan) 0,36.
Trinn 4
En blanding av propargylalkohol (3,14 g, 56 mmol), 1-brom-4-(4'-klorfenyl)benzen (10,00 g, 37,3 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (0,19 g, 0,3 mmol), trifenylfosfin (0,37 g, 1,4 mmol) og kobberjodid (0,37 g, 1,9 mmol) i 1500 ml nydestillert trietylamin ble varmet opp ved reflukstemperaturen i 16 timer. Ytterligere bis(trifenylfosfin)-palladium(II)klorid (0,19 g, 0,3 mmol), trifenylfosfin (0,37 g, 1,4 mmol) og kobberjodid (0,37 g, 1,9 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble varmet opp ved reflukstemperaturen i ytterligere 7 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi (11 cm x 11 cm silikagel, CH2C12) og ved rekrystallisering (fra EtOAc-, heksanblanding), hvorved man fikk 7,32 g (80 %) av bifenylalkoholen som et gulaktig, fast stoff.
TLC: Rf (CH2C12) 0,48.
Trinn 5
Til en oppslemming av 95 % NaH (0,72 g, 30 mmol) i 50 ml destillert THF ble bifenylalkoholen (7,31 g, 30 mmol) i 200 ml destillert THF tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og så avkjølt til -40 °C. Nitroalkenet (3,36 g, 15 mmol) i 50 ml destillert THF ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Blandingen fikk varmes opp til 0 °C, og reaksjonen ble så stanset ved tilsetning av 100 ml 1 N HCl. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 3 x 250 ml EtOAc. De organiske lagene ble slått sammen, vasket med en l:l-blanding av mettet NaHC03-oppløsning og H20, en mettet NaCl-oppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi (150 g silikagel, CH2C12; og 150 g silikagel, 60 % CH2Cl2-heksan), hvorved man fikk 4,05 g (58 %) av Michael-adduktet som en gul olje.
TLC: Rf (80 % CH2Cl2-heksan) 0,36.
Trinn 6
Til en oppløsning av Michael-adduktet (2,81 g,
6,0 mmol) i 14 ml vannfritt toluen ble det tilsatt en oppslemming av nydestillert TMSC1 (1,97 g, 18,0 mmol) og nydestillert Et3N (1,83, 18,0 mmol) i 10 ml vannfritt toluen. Blandingen ble omrørt i 1 time, og så ble 15 ml THF og 13 ml 10 % HCl tilsatt. Blandingen ble kraftig omrørt i 1,5 time og så ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi (100 g silikagel, 2 % EtOAc-CH2Cl2),
hvorved man fikk 1,42 g (54 %) av dihydrofuranet som et gult, fast stoff.
TLC: Rf (5 % EtOAc-CH2Cl2) 0,46.
Trinn 7
Til en en 0 °C oppløsning av tetravinyltinn (289 mg, 1,3 mmol) i 15 ml nydestillert Et20 ble det tilsatt 1,43 M metyllitium (2,6 ml, 3,7 mmol) dråpevis i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter og så av-kjølt til -78 °C. Kobbercyanid (228 mg, 2,5 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen fikk varmes opp til -30 °C i løpet av 75 minutter og ble omrørt ved -30 °C i 45 minutter. En oppløs-ning av dihydrofuranet (390 mg, 0,9 mmol) i 24 ml nydestillert Et20 ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter, og den resulterende blanding ble omrørt ved -30 °C i 45 minutter. En blanding av 10 ml av en mettet NH4Cl-oppløsning og 10 ml H20 ble sakte tilsatt mens temperaturen ble holdt under -25 °C etter hvert som reaksjonsblandingen ble brun. Blandingen fikk varmes opp til 15 °C og ble så filtrert gjennom en pute av celitt. Celitten ble vasket med 50 ml H20 og 100 ml EtOAc. De to lagene i filtratet ble skilt fra hverandre, og det blå vannlaget ble vasket med 100 ml EtOAc. De organiske lagene ble slått sammen, vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum.<1>H-NMR-spekteret til råproduktet viste tilstedeværelsen av to isomerer (trans-trans og trans-cis) i et forhold på 7:3. Den urensede blanding ble renset ved hjelp av kromatografi (15 g silikagel, 3 % EtOAc-CH2C12), hvorved man fikk 222 mg av hovedvinyltetrahydrofuran-isomeren som en gul olje og 120 mg av blandingen av de to vinyltetrahydrofuranisomerene som en gul olje (kombinert utbytte 82 %) .
Hovedisomer, TLC: Rf (5 % EtOAc-CH2Cl2) 0,49.
Biisomer, TLC: Rf (5 % EtOAc-CH2Cl2) 0,38.
Trinn 8
Til en oppløsning av trans—trans-vinylisomeren
(874 mg, 1,9 mmol) i 16 ml CH2C12ble det tilsatt 0,8 ml H20 og DDQ (643 mg, 2,8 mmol). Blandingen ble omørt i 40 minutter. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og vasket med 150 ml CH2C12. Filtratet ble vasket med 50 ml mettet NaHC03-oppløs-ning, en mettet NaCl-oppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Den urensede blanding ble renset ved hjelp av kromatografi (30 g silikagel, 10 % EtOAc-CH2Cl2), hvorved man fikk 534 mg (83 %) av hydroksymetylanalogen som et hvitt, fast stoff.
TLC: Rf (10 % EtOAc-CH2Cl2) 0,30.
Trinn 9
Til en 0 °C oppløsning av hydroksymetylanalogen
(303 mg, 0,88 mmol) i 18 ml nydestillert THF ble det tilsatt trifenylfosfin (324 mg, 1,24 mmol), ftalimid (182 mg,
1,24 mmol) og DEAD (215 mg, 1,24 mmol). Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur, ble omrørt i 1 time og konsentrert under vakuum. Den urensede blanding ble renset ved hjelp av kromatografi (50 g silikagel, 2 % EtOAc-CH2Cl2), hvorved man fikk 2 66 mg (64 %) av ftalimidoanalogen som et hvitt, fast stoff.
TLC: Rf (5 % EtOAc-CH2Cl2) 0,71.
Trinn 10
I en -78 °C oppløsning av ftalimidoanalogen (2 62 mg, 0,55 mmol) i 5 ml CH2Cl2ble det boblet 02i 15 minutter. 03ble boblet inn i blandingen inntil den gikk over til gråblå
(5 minutter). 02ble igjen boblet inn i oppløsningen inntil blåfargen forsvant, så ble blandingen renset med Ar. Trifenyl-fosf in (288 mg, 1,10 mmol) ble tilsatt, og blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Den urensede blanding ble renset ved hjelp av kromatografi (40 g silikagel, 2 % EtOAc-CH2Cl2elueringsmiddel), hvorved man fikk 2 65 mg (100 %) av aldehydet som et hvitt, fast stoff.
TLC: Rf (5 % EtOAc-CH2Cl2) 0,35.
Trinn 11 - Fremstilling av eksempel 403
Til en 0 °C oppløsning av aldehydet (50 mg,
0,11 mmol) i 5 ml aceton ble det tilsatt Jones-reagens inntil en dypgul farge vedvarte. Blandingen ble omrørt i 5 minutter, og reaksjonen ble så stanset ved tilsetning av 2 ml iso-propanol. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter da den ble grønn, så ble den konsentrert under vakuum. Den urensede blanding ble renset ved hjelp av kromatografi (10 g silikagel, 3 % MeOH-0,5 % AcOH-EtOAc elueringsmiddel), hvorved man fikk 44 mg (85 %) av eksempel
403 som et hvitt, fast stoff.
Smp. 113-114 °C.
Eksempel 404
Trinn 1
Til en oppløsning av eksempel 267 i tørt THF (397 ml) ble det tilsatt en oppløsning av tert.-butyltrikloracetimidat (23,0 ml, 86,0 mmol) i sykloheksan (93 ml), etterfulgt av BF3»Et20 (1,76 ml, 14,3 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, hvoretter NaHC03(ca. 5 g) ble tilsatt for å stanse reaksjonen. Den resulterende oppslemming ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende urensede faste stoff ble fordelt mellom
i CH2C12(500 ml) og vann (500 ml). Den organiske fase ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. De resulterende faste stoffer ble rekrystallisert (EtOAc-heksan), hvorved man fikk
et hvitt, fast stoff (11,4 g, 51 %).
TLC (25 % EtOAc/heksan): Rf 0,73.
Trinn 2
Til en blanding av produktet fra trinn 1 (0,20 g, 0,38 mmol) i abs. EtOH (3,8 ml) ble det tilsatt en 1 M NaOH->oppløsning (0,8 ml, 0,8 mmol). Den resulterende oppslemming ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble fordelt mellom EtOAc (10ml) og vann (10 ml). Vannlaget ble surgjort med 10 % vandig HCl (10 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). Den organiske fase ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning (10 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff (0,13 g, 62 %).
TLC (10 % MeOH/CH2Cl2) : Rf 0,38.
Trinn 3
Til en oppløsning av produktet fra trinn 2 (0,12 g, 0,2 3 mmol) i Et20 (50 ml) ble det tilsatt en oppløsning av diazometan i dietyleter inntil en gul farge vedvarte, så ble overskudd av diazometan nøytralisert med iseddik (ca. 5 ml). Den resulterende oppløsning ble fortynnet med EtOAc (50 ml), vasket med vann (50 ml) og en mettet NaCl-oppløsning (50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk et gult, fast stoff som ble renset ved å anvende rotasjonskromatografi (Si02, 0-5 % MeOH/CH2Cl2), hvorved man fikk en fargeløs olje (0,10 g, 82 %).
TLC (50 % EtOAc/heksan: Rf 0,49.
Trinn 4 - Fremstilling av eksempel 404
En blanding av produktet fra trinn 3 (0,11 g,
0,20 mmol) i en oppløsning av HCl i dioksan (8,0 ml, 4 M,
32 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble fordelt mellom EtOAc (100 ml) og vann (100 ml). Den organiske fase ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning (50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk et halv-fast stoff som ble renset ved å anvende rotasjonskromatografi (Si02, 0-5 % MeOH/CH2Cl2), hvorved man fikk et lysegult, fast stoff (82 mg, 82 %).
HRMS beregnet for C27H25C1N06S (M<+>+ H) : 494,1370, funnet 494,1365.
Eksempel 405
Trinn 1
4-hydroksyftalsyre (3,50 g, 19,2 mmol) og K2C03(23,9 g, 173 mmol) i aceton (100 ml) og vann (50 ml) ble om-rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Benzylbromid (20,6 ml, 173 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble varmet opp under refluks i 3 dager. Vakuumdestillasjon (45-50 °C/1,1 mmHg) fjernet gjenværende benzylalkohol, og destillasjonsresten ble renset ved hjelp av gradienthurtigkromatografi (10-30 %) etylacetat : heksan ) , hvorved man fikk dibenzyl-4-benzyloksyftalat (7,20 g, 83 %) som en lysegul olje.
TLC: Rf 0,65 (25 % etylacetat:heksan).
Trinn 2
Diesteren fra trinn 1 (7,20 g, 15,5 mmol) i THF
(60 ml) og LiOH«H20 (2,00 g, 47,7 mmol) i vann (60 ml) ble blandet ved romtemperatur i 4 dager. THF ble fjernet under vakuum og det basiske lag vasket med dietyleter (to ganger). Oppløsningen ble surgjort til pH 3 med konsentrert HCl, og den fargeløse utfelling ble frafiltrert og tørket under vakuum, hvorved man fikk 4-benzyloksyftalsyre (3,1 g, 73 %) som et fargeløst, fast stoff.
TLC: Rf 0,15 (50 % etylacetat:heksan).
Trinn 3
Urea (1,32 g, 22 mmol) ble tilsatt til produktet fra trinn 2 (3,00 g, 11,0 mmol) i iseddik (40 ml), og det ble varmet opp til 140 °C i 3,5 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og sakte tilsatt fortynnet natriumbikarbo-natoppløsning. Den resulterende utfelling ble samlet opp og oppløst i aceton, det ble filtrert og tørket under vakuum, hvorved man fikk 4-benzyloksyftalimid (1,98 g, 71 %) som et— gråhvitt, fast stoff.
TLC: Rf 0,90 (50 % etylacetat:heksan).
Trinn 4
En suspensjon av NaH (1,69 g, 67,0 mmol) i tørt THF (90 ml) ble avkjølt til 0 °C og plassert under argon. Di-tert.-butylmalonat (15,0 ml, 67,0 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter, og så ble det omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter. 3,3-dimetylallylbromid (7,43 ml, 63,6 mmol) ble tilsatt i løpet av 5 minutter, og det ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til en oppslemming og fordelt mellom etylacetat og vann. Vannlaget ble vasket med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstrakter ble så vasket med 10 % HCl, saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til en oransje olje (19,71 g,
> 100 % urent). Det urensede produkt ble vasket gjennom en 15 cm plugg av silika med 30 % etylacetat:heksan og tørket under vakuum, hvorved man fikk en gul olje (19,37 g, > 100 %).
TLC: Rf 0,60 (20 % etylacetat:heksan).
Trinn 5
En oppløsning av urenset olefin fra trinn 4 (17,4 g, 61,2 mmol) i diklormetan (240 ml) og metanol (60 ml) ble av-kjølt til -78 °C og renset med 02(g)i 10 minutter. 03(g)ble boblet gjennom oppløsningen i ca. 90 minutter inntil blå farge vedvarte. Oppløsningen ble så renset med 02i 10 minutter og argon i ca. 20 minutter inntil oppløsningen var fargeløs igjen. NaBH4(2,31 g, 61,2 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og blandingen ble omrørt over natten, mens den fikk varmes opp til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert, på nytt fortynnet i diklormetan, vasket med vann, 10 % HCl (to ganger), saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til en fargeløs olje (13,71 g, 86 % urent).Rensing av 4,00 g rå-materiale ved hjelp av gradienthurtigkromatografi (15/15/70-25/25/50 etylacetat:diklormetan:heksan) ga di-tert.-butyl-2-hydroksyetylmalonat (2,42 g, 52 %) som en fargeløs olje.
TLC: Rf 0,25 (25 % etylacetat:heksan).
Trinn 6
Imid fra trinn 3 (1,56 g, 6,15 mmol), di-tert.-butyl-2-hydroksyetylmalonat fra trinn 5 (1,60 g, 6,15 mmol) og PPh3(1,61 g, 6,15 mmol) ble oppløst i tørt THF (100 ml) og behandlet dråpevis med dietylazodikarboksylat (970 ml,
6,15 mmol). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 6 dager og fikk så adsorberes på silika.Rensing ved hjelp av hurtigkromatografi (5/5/90-30/30/70 etylacetat:diklormetan : heksan ) ga utvunnet imid (1,03 g) og di-tert.-butyl-2-(4-benzyloksyftalimido)etylmalonat (799 mg, 26 %).
TLC: Rf 0,75 (1:1:2 etylacetat:diklormetan:heksan).
Trinn 7
En oppløsning av malonatet fra trinn 6 (2,33 g, 4,70 mmol) i tørt THF (30 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av NaH (112 mg, 4,70 mmol) i THF (10 ml), og det ble omrørt inntil en klar oppløsning vedvarte (20 minutter). a-bromketon fra trinn 2 i eksempel 114 (2,18 g, 7,05 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og det ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble så konsentrert til en oppslemming og fordelt mellom diklormetan og vann. Det organiske lag ble vasket med mettet NH4C1, vann og saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og adsorbert på silika. Rensing ved hjelp av hurtigkromatografi (12-20 % etylacetat:heksan) ga det disubstituerte di-tert.-butylmalonat (730 mg, 21 %) som et — fargeløst, fast stoff pluss uomsatt malonat (1,70 g) .
TLC: Rf 0,40 (25 % etylacetat:heksan).
Trinn 8
Diesteren fra trinn 7 (84 mg, 0,11 mmol) i dioksan (7 ml) ble behandlet med 4 M HCl i dioksan (1,0 ml), og det ble varmet opp under refluks i 10 timer. Blandingen ble så konsentrert til en olje. Rensing ved hjelp av hurtigkromato-graf i (0-5 % metanol:diklormetan) ga fast stoff med spor-urenheter. Ytterligere rensing ved hjelp av preparativ HPLC (8 % etylacetat:diklormetan/0,01 % TFA) ga eksempel 405
(32 mg, 49 %) som et gråhvitt, fast stoff.
Smp. 187-190 °C.
Fremgangsmåtene ovenfor for fremstillingen av eksempel 405 ble brukt til å fremstille den følgende serie av bifenylprodukter (tabell XXVI). Imidene ble fremstilt fra de kommersielt tilgjengelige hydroksyftalsyrer.
De følgende eksempler (tabell XXVII) ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelige imider ved å anvende fremgangsmåten for eksempel 405, trinnene 6-8.
<a>Imider for eksemplene 414-417 ble fremstilt ved hjelp av den følgende fremgangsmåte: t-butylftalsyreanhydrid (1,0 g,
4,9 mmol) og urea (0,60 g, 10,0 mmol) ble varmet opp til 150 °C, hvorved man fikk en smelte i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det urensede faste stoff triturert fra vann to ganger og filtrert. Det faste stoff ble oppløst i etylacetat og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk et fargeløst, fast stoff (0,83 g, 83 %). TLC: Rf 0,62 (25 % EtOAc/75 % heksan).<b>Imidet for eksempel 418 ble fremstilt ved hjelp av den
følgende fremgangsmåte: En oppløsning av 4-brom-l,8-naftal-syreanhydrid (2,50 g, 9,02 mmol) i NH40H (100 ml) ble varmet opp til refluks ved 70 °C i 3 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, noe som forårsaket at det utfeltes et gyllenbrunt, fast stoff. Det faste stoff ble frafiltrert under vasking med vann. Råproduktet ble rekrystallisert fra HN03(konsentrert) ved refluks, hvorved man fikk 4-brom-l,8-naftal-imid (2,20 g, 89 %) som tilnærmet fargeløse nåler. TLC: Rf — 0,25 (25 % etylacetat:heksan).
Eksempel 419
Trinn 1
En oppløsning av KMn04(7,25 g, 39,2 mmol) i vann (100 ml) ble tilsatt i løpet av 30 minutter gjennom en dryppe-trakt til en oppløsning av 6-bromveratraldehyd (6,00 g,
24,5 mmol) i dioksan (150 ml) forvarmet til 70 °C. Etter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen varmet opp til 85 °C i 40 minutter og så behandlet med 15 ml 1 M NaOH. Den resulterende suspensjon ble filtrert varm gjennom en celitt-pute under vasking med tre porsjoner varmt vann. Etter av-kjøling til romtemperatur utfeltes uomsatt utgangsmateriale i filtratet som et fargeløst, fast stoff. Suspensjonen ble plassert i kjøleskap i 16 timer og filtrert for å fjerne utfelling. Filtratet ble surgjort til pH 2 med 4 M HCl, noe som forårsaket at det utfeltes gråhvitt, fast stoff. Blandingen ble ekstrahert to ganger med diklormetan. Det organiske lag ble så vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert til et gråhvitt, fast stoff (4,59 g, 72 %).
TLC: Rf 0,40 (15 % metanol:diklormetan).
Trinn 2
En oppløsning av K2C03(9,32 g, 67,5 mmol) i vann
(25 ml) ble tilsatt til en suspensjon av syren fra trinn 1 (4,40 g, 16,9 mmol) i aceton (50 ml), og det ble omrørt i 30 minutter. Jodmetan (4,20 ml, 67,5 mmol) ble tilsatt, og
tofaseblandingen ble kraftig omrørt og varmet opp ved 75 °C i 16 timer. Ytterligere jodmetan (4,00 ml, 64,3 mmol) ble tilsatt, og det ble varmet opp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert under vakuum til en lysegul oppslemming og fordelt mellom etylacetat og vann. Vannlaget-ble vasket med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstrakter ble så vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert til et lysegult, fast stoff (4,89 g,
> 100 % urent). Dette ble brukt uten rensing.
Trinn 3
En ovnstørket, trehalset, rundbunnet kolbe ble utstyrt med en skillevegg, en kondensator lukket med en skillevegg og en treveis stopphane. Ester fra trinn 2 (4,80 g,
17,4 mmol) ble oppløst i DMSO (35 ml), og reaktanter ble tilsatt i den følgende rekkefølge: Et3N (7,30 ml, 52,3 mol), Pd(OAc)2(392 mg, 1,74 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propan (DPPP) (720 mg, 1,74 mmol) og tørr metanol (10,6 ml,
262 mmol). Karbonmonoksidgass ble så boblet gjennom reaksjonsblandingen i 6 minutter, og så ble kolben varmet opp til 65-70 °C under CO-atmosfære i 1 time. Ballongen ble på nytt fylt,
og CO ble boblet inn i blandingen i 5 dager. Reaksjonen var fortsatt ufullstendig. Blandingen ble helt over i etylacetat (300 ml) og så vasket med 10 % HCl (to ganger), vann, salt-oppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert til en grønn olje. Rensing ved hjelp av hurtigkromatografi (30 % etylacetat:heksan) ga utgangsmaterialet (1,09 g, 23 %) og di-metyl-4,5-dimetoksyftalat (2,98 g, 67 %) som et tilnærmet fargeløst, fast stoff. TLC: Rf 0,38 (40 % etylacetat:heksan).
Trinn 4
En oppløsning av diesteren fra trinn 3 (1,95 g, 7,64mmol) i 20 ml diklormetan ble avkjølt til -76 °C i en rundbunnet kolbe utstyrt med en luftkondensator. En 1,0 M BBr3-oppløsning i diklormetan (30,6 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter, og så ble det omrørt i 20 timer, idet den fikk varmes opp til omgivelsestemperatur. Blandingen ble helt over i 200 ml isvann og så ekstrahert med diklormetan.-Vannlaget ble konsentrert til omtrent 60 ml og lyofilisert til et oransjegult, fast stoff. Disyremellomproduktet ble på nytt forestret ved å varme opp under refluks i metanol (65 ml) med konsentrert H2S04(0,1 ml) i 3 dager. Oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk et gult, fast stoff som ble oppløst i etylacetat og vasket med vann (to ganger), salt-oppløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk dimetyl-4,5-dihydroksyftalat (1,72 g, 99 %) som en rødaktig olje som størknet etter å ha stått.
TLC: Rf 0,75 (15 % metanol:diklormetan).
Trinn 5
Til en oppløsning av katekol fra trinn 4 (1,72 g, 7,60 mmol) i DMF (6 ml) ble det tilsatt CsF (5,78 g, 38,0 mmol), hvorved det ble dannet en grønn suspensjon. Etter av-kjøling til romtemperatur ble diklormetan (0,54 ml, 8,36 mmol) tilsatt, og så ble blandingen varmet opp til 110-115 °C i 90 minutter. Reaksjonen var ikke fullstendig; ytterligere diklormetan (2 ml) ble tilsatt og oppvarming fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom dietyleter og vann. Vannlaget ble vasket med eter (to ganger), og de kombinerte organiske lag ble vasket med vann (to ganger), salt-oppløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk dimetyl-4,5-metylendioksyftalat (1,39 g, 77 %) som en oransje olje som størknet etter å ha stått.
TLC: Rf 0,75 (50 % etylacetat:heksan).
Trinn 6
En oppløsning av LiOH«H20 (3,00 g, 71,5 mmol) i 15 ml vann ble tilsatt til diesteren fra trinn 5 (1,38 g, 5,80 mmol) i THF (30 ml), og det ble omrørt over natten. Blandingen ble konsentrert for å fjerne THF og ble på nytt fortynnet i vann. Den basiske oppløsning ble vasket med etylacetat, surgjort til pH 3 med konsentrert HCl og lyofilisert, hvorved man fikk et oransje, fast stoff. Det fast stoffet ble oppløst i metanol, surgjort igjen med konsentrert HCl og filtrert for å fjerne salt. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Råvekt (5,8 g) indikerte at salt fortsatt var til stede, så det faste stoffet ble oppløst i aceton og filtrert tre ganger. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 4,5-metylendioksy-ftalsyre (2,38 g, > 100 %) som et lyst oransje, fast stoff.
TLC: Rf 0,10 (15 % metanol:85 % diklormetan).
Trinn 7
Disyren fra trinn 6 (1,66 g, 5,90 mmol) ble oppløst i iseddik (16 ml), og urea (712 mg, 11,8 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Dette ble varmet opp under refluks til 150 °C i 3 timer. Eddiksyren ble fjernet under vakuum, og resten ble oppslemmet i vann, og det faste stoff ble filtrert og tørket under vakuum, hvorved man fikk 4,5-metylendioksyftalimid (214 mg, 19 %) som et gyllenbrunt, fast stoff.
TLC: Rf 0,55 (50 % etylacetat:heksan).
Trinn 8 - Fremstilling av eksempel 419
Trinnene 6-8 fra eksempel 405 ble fulgt for å full-føre syntesen av eksempel 419.
Smp. 196-198 °C.
Eksempel 420
Trinn 1
En suspensjon av 10 % Pd/C (40 mg, 20 % vekt/vekt) i dioksan (4 ml) ble renset med H2(g)i 45 minutter, og så ble en oppløsning av diesteren fra eksempel 405, trinn 7 (200 mg, mmol), i dioksan (7 ml) tilsatt via sprøyte. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager under H2-atmosfære. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, vasket med etylacetat, og filtratet ble adsorbert på silika. Rensing ved hjelp av hurtigkromatografi (1:1:3 etylacetat:diklormetan:heksan) ga det disubstituerte di-tert.-butylmalonat (168 mg, 94 %) som et fargeløst, fast stoff.
TLC: Rf 0,30 (1:1:3 etylacetat:diklormetan:heksan).
Trinn 2 — Fremstilling av eksempel 420
Eksempel 420 ble fremstilt fra produktet i trinn 1 ovenfor i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 405, trinn 8.
Smp. 211-215 °C (dek.).
Eksempel 421
Eksempel 421 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 420.
Smp. 2 01 ° C (dek.).
Eksempel 422
Trinn 1
En oppløsning av alkoholen fra eksempel 420, trinn 1 (94 mg, 0,15 mmol), i aceton (10 ml) ble omrørt med Cs2C03(145 mg, 0,44 mmol) i 30 minutter, og så ble det behandlet med jodmetan (0,25 ml, 4,0 mmol). Blandingen ble varmet opp til 40 °C i 10 minutter, hvoretter blandingen gikk over fra lysegul til fargeløs. Blandingen ble konsentrert og så fordelt mellom etylacetat og vann. Vannlaget ble vasket med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk det ønskede produkt (86 mg,
90 %) som et lysegult, fast stoff.
TLC: Rf 0,60 (40 % etylacetat:heksan).
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 422
Eksempel 422 ble fremstilt fra produktet i trinn 1 ovenfor i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 405, trinn 8.
Smp. 63-67 °C.
Eksempel 42 3
Eksempel 421 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 422.
Smp. 186-190 °C.
Eksempel 424
Trinn 1
En oppløsning av alkoholen fra eksempel 420 (100 mg, 0,16 mmol) og trietylamin (65 pl, 0,47 mmol) ble tilsatt til metylenklorid (10 ml), og det ble avkjølt til 0 °C. 2-tiofen-karbonylklorid (33 pl, 0,32 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 10 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten tatt opp i EtOAc, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningen ble filtrert og oppløsnings-midlet fjernet under vakuum, hvorved man fikk et fargeløst pulver (0,103 g, 90 %).
TLC: Rf 0,90 (15 % EtOAc/85 % heksaner).
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 424
Eksempel 424 ble fremstilt fra produktet i trinn 1 ovenfor i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 405, trinn 8.
Smp. 181-182 °C.
Eksempel 425
Trinn 1
En oppløsning av alkoholen fra eksempel 420 (50 mg, 0,08 mmol) i pyridin (3 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (15 ml, 0,16 mmol) og omrørt ved romtemperatur under argon i 3 dager. Ytterligere eddiksyreanhydrid ble tilsatt (100 ml, 1,07 mmol), og det ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer.Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og diklormetan, og vannfasen ble vasket to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske lag ble vasket suksessivt med vann, mettet CuS04og saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og adsorbert på silika. Rensing ved hjelp av hurtigkromatografi (40 % etylace tat:heksan) ga acetatet (30 mg, 57 %) som et fargeløst, fast stoff.
TLC: Rf 0,55 (1:1:3 etylacetat:diklormetan:heksan).
Trinn 2 - Fremstilling av eksempel 425
Eksempel 425 ble fremstilt fra produktet i trinn 1 ovenfor i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 405, trinn 8.
Smp. 176-178 °C.
Eksempel 42 6
Trinn 1
Natriumjodid (1,5 g, 10 mmol) ble tilsatt til l-(2-brometanon)-4-(4-klorfenyl)benzen (trinn 2 i eksempel 114, 3,09 g, 10 mmol) i DME (27 ml) under Ar, og oppløsningen ble omrørt i 15 minutter. I en separat kolbe ble tetrahydro-2-okso-3-furankarboksylsyreetylester (2,1 g, 11 mmol) tilsatt til NaOEt (0,75 g, 11 mmol) i DME (10 ml), og det ble blandet i 15 minutter. Denne oppløsningen ble tilsatt til natrium-jodidoppløsningen via kanyle, og den kombinerte blanding ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten oppløst i metylenklorid (200 ml), og så ble det vasket med to 200 ml porsjoner vann. Metylenkloridoppløsningen ble tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved man fikk et urenset fast stoff. Den resulterende rest ble rekrystallisert fra etylacetat/heksaner, hvorved man fikk det alkylerte
malonat (3,2 g, 7 6 %).
TLC: Rf 0,50 (40 % EtOAc/60 % heksaner).
Trinn 2
En suspensjon av etoksybifenyllaktonet fra trinn 1~
(11,0 g, 28 mmol) i iseddik (180 ml) og konsentrert HCl (90 ml) ble varmet opp til refluks, på hvilket tidspunkt utgangsmaterialet oppløstes og utvikling av C02ble iakttatt. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlene fjernet under vakuum. Den faste rest ble oppløst i EtOAc og så vasket gjentatte ganger med mettet NaHC03. Det organiske lag ble så vasket med saltoppløsning og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten rekrystallisert fra EtOAc/heksan, hvorved man fikk laktonet (7,8 g, 88 %) som fine, gyllenbrune nåler.
Smp. 129-130 °C.
Trinn 3 - Fremstilling av eksempel 426
Natriumhydrid (97 %, 0,027 g, 3 mmol) ble oppslemmet i DMF (15 ml), og det ble avkjølt til 0 °C. Benzentiol (0,29 ml, 2,86 mmol) ble tilsatt dråpevis, og utviklingen av H2-gass ble lagt merke til. Etter omrøring i 10 minutter ved
0 °C fikk reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur. Laktonet fra trinn 2 (1,0 g, 3,18 mmol) ble så tilsatt i porsjoner og reaksjonsblandingen varmet opp sakte til 100 °C. Oppløsningen ble mørkegrønn av farge. TLC etter 3 timer viste en ny flekk, og ytterligere oppvarming resulterte ikke i noe ytterligere forbruk av laktonet. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til romtemperatur, og så ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 10 % HCl (10 ml). Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte EtOAc-
lag ble vasket med vann, saltoppløsning og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset via MPLC (90 % EtOAc/heksan), etterfulgt av rekrystallisering fra varmt CHCl3/heksan. Filtrering av det faste stoffet ga det ønskede produkt (0,50 g, 37 %) som gyllenbrune nåler.
Smp. 179-181 °C.
Eksempel 427
Eksempel 427 ble fremstilt ved hjelp av den samme fremgangsmåte som eksempel 426 ved å anvende den passende, kommersielt tilgjengelige tiol i trinn 3.
Smp. 138-140 °C.
Eksempel 428
En oppløsning av eksempel 426 (0,05 g, 0,11 mmol) i CH2C12(30 ml) ble avkjølt til -78 °C. m-CPBA (0,036 g,
0,17 mmol) basert på 85 % rent m-CPBA) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til -30 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -30 °C, og så ble i oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble triturert i EtOAc som oppløste benzosyren og det gjenværende m-CPBA. Det uoppløste produkt ble utvunnet ved filtrering og tørket under vakuum, hvorved man fikk det ønskede produkt (0,03 g, 60 %) som et hvitt pulver.
i Smp. 208 °C (dek.).
Eksempel 429
Til en rundbunnet kolbe utstyrt med en kjøler ble det tilsatt 2,3-naftalendikarboksimid (1,0 g, 5,1 mmol) i absolutt etanol (150 ml). Blandingen ble forsiktig kokt under tilbake-løpskjøling (78 °C) inntil mesteparten av de faste stoffene var oppløst. Den varme etanoloppløsningen ble dekantert fra eventuelle uoppløste faste stoffer i en Erlenmeyer-kolbe inneholdende en fremstilt oppløsning av kaliumhydroksid (0,27 g, 5,1 ml) i vann (0,27 ml) og absolutt etanol (0,80 ml). En hvit utfelling ble med en gang dannet. Blandingen ble omrørt og hurtig avkjølt til romtemperatur. Vakuumfiltrering ga kalium-2,3-naftalendikarboksimid (0,88 g, 73 %) som et hvitt, fast stoff. Produktet ble ikke analysert, men brukt direkte i det neste trinn. Til en rundbunnet kolbe utstyrt med en kjøler ble det tilsatt kalium-2,3-naftalendikarboksimid (0,47 g,
2,0 mmol) i vannfritt DMF (1,0 ml). Oppløsningen ble varmet opp til refluks (150 °C). Laktonet fra eksempel 426, trinn 2 (0,34 g, 1,0 mmol), i vannfritt DMF (1,0 ml) ble tilsatt.Blandingen ble varmet opp (150 °C) i 18 timer og så avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og 1 M HCl (10 ml). Fasene ble separert, og den organiske fase ble vasket med vann (25 ml), tørket (MgS04), og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en brun olje hvor overskudd av kalium-2,3-naftalendikarboksimid ble rekrystallisert fra heksan-etylacetat. Modervæsken ble konsentrert, hvorved man fikk et oransje, fast stoff som ble renset på en silika-gelkolonne under anvendelse av 7,5 % metanol-metylenklorid som elueringsmiddel, hvorved man fikk eksempel 429 (13 mg, 3%) som et hvitt, fast stoff.
Smp. 193-194 °C.
Biologiske fremgangsmåter og testdata in vitro
Fremstilling av gelatinase- B ( 92 kDa, MMP- 9)
MMP-9 ble isolert under modifikasjon av de tidligere beskrevne fremgangsmåter ifølge Hibbs et al. (J. Biol. Chem., 260, 2493-2500, 1984) og Wilhelm et al. (J. Biol. Chem., 264, 17213-17221, 1989). I korte trekk ble preparater av polymorfo-nukleære leukocytter (PMN) isolert som beskrevet ovenfor fra-tre eller flere enheter av nytappet helblod erholdt fra New York Blood Center (N.Y., N.Y.). Celler ble på nytt oppslemmet i fosfatbufret saltoppløsning (PBS) inneholdende 100 ng/ml forbolmyristatacetat (PMA) i nærvær av 50 mM diisopropylfluor-fosfat (DFP), 1 pg/ml leupeptin og aprotinin, og 1 mg/ml kata-lase i 1 time ved 37 °C. Supernatanter ble samlet opp ved sentrifugering (300 x g), og prøvene ble nedfryst ved -70 °C. Alle kromatografiske metoder ble utført ved 4 °C. Opptinte prøver ble konsentrert fem ganger under anvendelse av et Amicon-kammer utstyrt med en YM-10-membran. Konsentratet ble trykkdialysert mot 0,02 M Tris-HCl, 0,1 M NaCl, 1 mM CaCl2,
1 ] M ZnCl2, 0,001 % Brij-35, 0,02 % natriumazid (NaN3), pH 7,5, og tilført DEAE-ionebytterkromatografiharpiks som på for-hånd var ekvilibrert med den samme buffer, ved en strømnings-hastighet på 0,4 ml/minutt. Kolonnen ble grundig vasket med
den samme buffer, og gelatinase ble eluert som 4 ml fraksjoner fra kolonnen med 0,02 M Tris-HCl, 0,5 M NaCl, 1 mM CaCl2, 1 jl/M ZnCl2, 0,001 % Brij-35, 0,02 % NaN3, pH 7,5. Gelatinaseholdige fraksjoner ble observert ved hjelp av gelatinzymografi (se
nedenunder), fylt på en gelatinagaroseaffinitetsharpiks og vasket med den samme buffer. Gelatinaseaktivitet ble eluert ved en strømningshastighet på 1 ml/minutt fra kolonnen som 1 ml fraksjoner med 0,02 M Tris-HCl, 1 M NaCl, 1 mM CaCl2, 1 /jM ZnCl2, 0,001 % Brij-35, 0,02 % NaN3, pH 7,5, inneholdende 10 % dimetylsulfoksid (DMSO). Fraksjonene inneholdende gelatinaseaktivitet ble slått sammen og dialysert mot 0,005 M Tris-HCl, 5 mM NaCl, 0,5 mM CaCl2, 1 ] M ZnCl2, 0,001 % Brij-35, pH 7,4. Proteininnholdet i forbindelse med materialet ble bestemt med en mikro-BCA-analyse (Pierce, Rockford, IL), lyofilisert og rekondisjonert til en ønsket arbeidskonsentrasjon (100 pg/ml).
Tiopeptilid- MMP- 9- inhiberingsanalyse
Progelatinase (10 pg/ml) isolert fra humane PMN-er (beskrevet ovenfor) ble aktivert med 1 mM 4-aminofenylkvikk-sølvacetat (APMA) i 50 mM Tris-HCl, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,001 % Brij-35, pH 7,6, ved 37 °C i 16 timer. Det aktiverte enzym ble dialysert mot den ovenfor nevnte buffer for å fjerneAPMA. Den spektrofotometriske tiopeptolidsubstrathydrolyse-analyse (Weingarten, H., Feder, J., Anal. Biochem., 147, 437^-440, 1985) ble modifisert til et mikroanalyseformat. Spektro-fotometrisk analyse av MMP-9-aktivitet krevde en 1000 gangers fortynning av aktivert MMP-9 (10 ng/ml, 0,14 mM) i analysebuffer bestående av 50 mM 4-(2-hydroksyetyl)-l-piperazinetan-sulfonsyre (HEPES), 0,15 M NaCl, 10 mM CaCl2, 0,001 % Brij-35, pH 6,5, mellom 100 og 1000 ganger for enzymanalyser. Reaksjonsblandinger for inhibitorundersøkelser inneholdt 1 mM Ac-Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly-o-etyltiopeptolidsubstrat oppløst iHEPES-analysebuffer, pH 6,5, sammen med 0,5 mM 5,5'-ditio-bis-(nitrobenzosyre), legemiddelkonsentrasjoner varierende fra 0,5 nM til 5 pM og aktivert enzym (10-100 ng) i et totalvolum på 130 pl. Hydrolysen av substrat ble overvåket ved 405 nm under anvendelse av en automatisert plateavleser (MolecularDevices, Menlo Park, CA). Enzymformidlet substrathydrolyse ble korrigert for ikke-enzymatisk hydrolyse av substratet ved fra-trekking av verdier fra kontrollprøver inkubert i fravær av enzym. Legemiddelvirkningsfullhet ble rapportert som den prosentvise inhibering av enzymaktivitet beregnet som: (kontrollverdier - behandlingsverdier)/kontrollverdier x 100
Aktive forbindelser med en påvist 30 % inhibering av enzymaktivitet eller mer ble testet ytterligere ved varierende konsentrasjoner (0,5 nM-5 pH), og lineær regresjonsanalyse av prosentvis inhibering versus log-legemiddelkonsentrasjon ble brukt for å oppnå IC50-verdier. Toveis analyse av varians ble brukt til å bestemme signifikans mellom individuelle test-grupper.
Ekspresjon og rensing av rekombinant, avkortet prostromelysin
( MMP- 3)
Avkortet prostromelysin-257 ble uttrykt i en oppløse-lig form i E. coli, som beskrevet av Marcy t al., Biochemis-try, 30, 6476-6483, 1991. Oppløselig, avkortet prostromelysin ble renset ved hjelp av en modifikasjon av affinitetskromato-grafimetoden med monoklonalt antistoff beskrevet av Housley et al., J. Biol. Chem., 268, 4481-87, 1993. -
Primær tiopeptilid- MMP- 3- inhiberingsanalyse
Enzym: rekombinant stromelysin uttrykt i E. coli og renset som beskrevet ovenfor. Avkortet stromelysin ble varme-aktivert som beskrevet av Kokalitis et al., Biochem. J., 276, 217-221, 1991. Fremgangsmåtene for analysen av forbindelser som stromelysininhibitorer var de samme som den som ble brukt for MMP-9, bortsett fra at analysebufferen var 50 mM MES, pH 6,5, inneholdende 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 0,005 % Brij og 1 % DMSO. Enzymkonsentrasjonen var 13 nM stromelysin. Substratkonsentrasjonen var 658 mikromol (pM), og våre legemiddelkonsentrasjoner var de samme som med MMP-9-analysen.
Sekundær P218, nøytralisert fluorescensanalyse med hensyn til MMP- 3- inhibering
Denne analysen ble opprinnelig beskrevet av Knight et al., FEBS Letters, 296, 263-266, 1992, for et beslektet substrat. Analysen kjøres kontinuerlig i en 3,0 ml kyvette under anvendelse av et Perkin-Elmer LS 50 B-spektrofluorimeter ved 25 °C i et sluttvolum på 2,0 ml. P218-substrat (10 mM) i 100 % DMSO fortynnes til en sluttkonsentrasjon på 2,0 mikromol (pM) i analysebuffer: 50 mM MES, pH 6,5, inneholdende 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 0,005 % Brij-35 og 1 % (v/v) DMSO. Test-forbindelser (10 mM) i DMSO fortynnes i analysebuffer ved en startkonsentrasjon på 10-100 mikromol. Disse fortynnes til en sluttkonsentrasjon i analysen fra 10 nM til 1 ] M, avhengig av deres styrke bestemt tidligere i primærtiopeptilidanalysen beskrevet ovenfor. Reaksjonen startes ved tilsetning av rekombinant stromelysin (MMP-3) ved en sluttkonsentrasjon på 1,0 nM. Etter peptidspalting ble den fluorescerende MCA-gruppe påvist ved å anvende en eksitasjonsbølgelengde på 328 nano meter og en emisjonsbølgelengde på 393 nanometer. Analysen er lineær fra 0,2 til 5 nM MMP-3-konsentrasjon, og prosentvis inhibering beregnes som beskrevet ovenfor for den primære tiopeptilidanalyse, og IC50-verdier bestemmes ved hjelp av en lineær regresjonsanalyse av prosentvis inhibering versus log-legemiddelkonsentrasjon. Peptidsekvensen tilMCA-substratet, heretter betegnet P218, er vist nedenunder:
MCA-Pro-Lys-Pro-Leu-Ala-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2
For MMP-3 har dette substratet en på 16 pK ved pH 6,5, og en kcat/l^-verdi på 56 000 M"<1>sek-<1>.
Sekundær P218, nøytralisert fluorescensanalyse med hensyn til MMP- 3- inhiberinq
Gelatinase A (MMP-2) ble fremstilt ved å anvende et vaccinia-ekspresjonssystem i henhold til fremgangsmåten ifølge R. Fridman et al., J. Biol. Chem., 267, 15398 (1992). Inhiber-ingsanalyser med MMP-2 ble utført som beskrevet for MMP-3 ovenfor ved å anvende 0,2 nM sluttenzymkonsentrasjon og P218-substratet. MMP-2 har et omsetningstall på 400 000 ved denne analysen. Starthastigheter (nM/sekund) overskred aldri 5 % av det totale substrat ved disse forsøkene.
Biarvlmatriksmetalloproteaseinhibitorer
Analysedata for visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen oa referanseforbindelsene
Alle IC50-verdier er uttrykt som nM. Når "I = x %" er vist, er x prosentinhiberingen ved 5 pM. Når "x (n)" er vist, er x den gjennomsnittlige IC50-verdi for n separate bestemmel-ser .
Automatisert MMP- profilerinqsanalyse
Denne analysen ble kjørt med en fremgangsmåte som er analot med den som er rapportert for MMP-3-inhibering, under anvendelse av det syntetiske peptid P218 og hvert av de tre enzymene, og måling av slukket fluorescens. Denne analysen med hver forbindelse ifølge oppfinnelsen ble kjørt med de tre enzymene MMP-3, MMP-9 og MMP-2 parallelt, som tilpasset for en 9 6-brønners mikrotiterplate under anvendelse av en Hamilton AT-arbeidsstasjon.
Profilerinqsanalysedata for visse forbindelser ifølge oppfinnelsen
Alle IC50-verdier er uttrykt som nM. Når "I = x %" er vist, er x prosentinhiberingen av 5 pM. —
Det bør legges merke til i tabellene ovenfor at en biaryldel er nødvendig for signifikant MMP-inhibitoraktivitet, se f.eks. bifenyleksempel 1 sammenlignet med referansefenyl-eksempel 27, eller bifenyleksempel 200 sammenlignet med refe-ransefenyleksempel 253. Det legges også merke til at refe-ransefenoksyfenyleksempel 254 bare har svært lav styrke. Det er også vist at, selv om en 4-substituent på ring A ikke er av avgjørende betydning for styrke, fører den til signifikant forbedret styrke, se usubstituerte eksempler 13 og 135 med lav styrke sammenlignet med klorinsubstituerte eksempler 1 og 114. Det er også klart at forøkt størrelse på substituent R<6>på del E fører til forøkt aktivitet, se usubstituert eksempel 6 sammenlignet med metylsubstituert eksempel 25 sammenlignet med etylsubstituert eksempel 117. Dette er også vist i en sammen-ligning mellom eksempel 293, hvor E er en syklopropanring, sammenlignet med mye mer aktivt eksempel 291 med en syklo- butanring. I beste fall iakttas det bare en mindre aktivitet når forbindelsen verken er substituert på bifenyl eller på del E, slik som i referanseforbindelse fenbufen (første angivelse i tabellen).
Inhibering av tumormetastaser ved murine modeller in vivo
B16.F10-melanomforsøksmetastasemodellen
6-8 uker gamle BDFl-hannmus fikk injisert i halevenen 1 x IO<6>B16.FlO-melanomceller. Dyrene ble dosert med forbindelser intraperitonealt -24, -3, +24 og +48 timer i forhold til tidspunktet for celleinjeksjon. Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble administrert som en suspensjon i PEG400/Tween 80 (95:5 vekt/vekt) fortynnet til 4 mg/ml i fosfatbufret salt-oppløsning. Bærer alene ble administrert til kontrollgruppen på den samme måte. På dag 21 ble dyrene avlivet, og antallet
lungemetastaser ble bestemt. Ved å anvende oppfinnelsesforbindelsene ifølge eksempel 86, 116, 268, 296 eller 299 ble antallet metastaser redusert med mellom 38 og 49 % sammenlignet med bærerkontrollen.
Ved et andre forsøk ble dyr inokulert og dosert som i forsøket ovenfor. Forbindelser ble administrert oralt som en suspensjon i PEG400/Tween 80-bæreren ved 40 mg/kg. Antallet lungemetastaser ble bestemt på dag 21. Resultatene er vist i figur 1. Antallet metastaser ble redusert i forhold til antallet observert i nullkontrollgruppen og den bærerbehandlede gruppe.
Den spontane B16.FlO-melanommetastasemodell
6-8 uker gamle BDFl-hannmus ble inokulert interdigi-talt i den høyre bakfot med 1 x IO<6>B16.FlO-murinmelanom-celler. På dag 21 etter inokulasjon ble den primære tumormasse fjernet. Dyrene ble dosert én gang daglig med oppfinnelsesforbindelser , idet man begynte på dag 23 etter celleinokula-sjon. Forbindelser ble administrert oralt som en suspensjon av 10 mg/kg i PBS/PEG 400/Tween 80. Dyrene ble avlivet og antallet lungeknuter bestemt på dag 77. Resultatene er vist i figur 2. Antallet spontane metastaser ble redusert med mellom 45 og
63 % sammenlignet med bærerkontrollen.
Inhibering av malign ascites i humanovariekarsinom SK0V- 3-xenografmodellen
- Intraperitoneal SK0V-3-tumorvekst - behandling med forbindelser ifølge oppfinnelsen
6-8 uker gamle Balb/c-nu/nu-hunnmus ble inokulert med 2 x IO<5>SKOV-3-humanovariekarsinomceller intraperitonealt. Dyrene ble dosert med oppfinnelsesforbindelser én gang daglig fra dag 3 etter inokulasjon inntil dag 21. Forbindelser ble administrert som en oral suspensjon i PEG/Tween-bæreren. Dyrene ble overvåket daglig; sluttpunktet for undersøkelsen er overlevelse. Resultatene er vist i figur 3. Dyrene behandlet med forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviste en 3,8 gangers økning i overlevelse sammenlignet med bærerkontro11gruppen.
- Intraperitoneal SKOV—3—tumorvekst — behandling med forbindelser ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med cisplatin
6-8 uker gamle Balb/c-nu/nu-hunnmus fikk injisert intraperitonealt 1 x IO<6>SK0V-3-humanovariekarsinomceller. Dyrene ble behandlet én gang med 50 mg/m<2>cisplatin på dag 7 etter inokulasjon. Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble administrert ved 20 mg/kg oralt én gang daglig fra dag 9 inntil dyrets død. Dyrene ble overvåket daglig, og etter død ble tumorbyrde bestemt, og vev ble samlet inn for histologisk undersøkelse.
Ved 20 mg/kg doser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med cisplatin økte overlevelsestiden
> 4,6 ganger.
Inhibering av brusklesioner i en marsvinmodell for osteoartritt
Osteoartritt ble indusert kirurgisk i det venstre kneledd hos marsvin ved delvis medial menisektomi i henhold til en fremgangsmåte rapportert av A.M. Bendele, "Progressive chronic osteoarthritis in femorotibial joints of partial medial menisectomized pigs", Vet. Pathol. 1987, 24, 444-448. Sju av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble oppløst i
15 mg/ml i en bærer av 10 mg/ml Tween 80, 190 mg/ml PEG og 0,44 mg/ml etanolamin. Dette konsentratet ble fortynnet 1:1 med vann før dosering (sluttkonsentrasjon 7,5 mg/ml). På den 5. dagen før inngrep fikk hvert dyr enten en testforbindelse pluss bærer eller bærer alene administrert ved hjelp av oralt inntak hver dag ved 15 mg/kg (2 ml/kg) opp til inngrepet, og så i 4 uker etter inngrep (totalt 33 dagers dosering). Med doseringsstart og to ganger ukentlig deretter ble dyrene veid, og dosen av de respektive forbindelsene eller bærerne ble beregnet og om nødvendig regulert. Ved avslutningen av under-søkelsen ble dyrene avlivet ved hjelp av C02-kvelning, og deres kneledd ble fjernet, delvis dissekert og plassert i 10 % nøytralbufret formalin. Omfanget av lesjonsutvikling på lår-benshodet ble målt ved hjelp av datamaskinassistert overflate-arealanalyse.
Utvalgte eksempler på forbindelsene ifølge oppfinnelsen forårsaket inhibering av lesjonsoverflatearealet i opererte ledd fra de dyrene som fikk forbindelser, sammenlignet med dem som fikk bærer alene, på følgende måte:
Claims (22)
1. Forbindelser,
karakterisert vedat de har matriksmetalloproteaseinhibitoraktivitet og den generelle formel:
hvor (a) (T)^ er en substituert eller usubstituert, aromatisk eller heteroaromatisk rest valgt fra gruppen bestående av:
hvor
hver T er en substituentgruppe, uavhengig av hverandre valgt
fra gruppen bestående av:<*>halogenene -F, -Cl, -Br og -I, * alkyl med 1-10 karbonatomer,<*>halogenalkyl med 1-10 karbonatomer,<*>alkenyl med 2-10 karbonatomer,<*>alkynyl med 2-10 karbonatomer,<*>-(CH2)pQ, hvor p er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, og
*-alkenyl-Q, hvor
alkenylresten omfatter 2-4 karbonatomer, og Q er valgt fra gruppen bestående av fenyl, -CN, -CHO, -N02, -C02R<2>, -OCOR<2>, -SOR<3>, -S02R<3>, -CON(R<2>)2, -S02N(R<2>)2, -COR<2>, -N(R<2>)2, -N(R<2>)COR<2>, -N(R<2>)C02R<3,>-N(R2)CON(R<2>)2, -CHN4>-OR<4>og -SR<4>;hvor
R2 er
H,
alkyl med 1-6 karbonatomer,eller
fenyl,
R3 er
alkyl med 1-4 karbonatomer,eller
fenyl,
R4 er
H,
alkyl med 1-12 karbonatomer,
fenyl,
fenylalkyl, hvor alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer,
sykloalkylalkyl med 3-8 karbonatomer, heteroarylalkyl, hvor
heteroaryldelen er pyridyl og alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer,
alkenyl med 2-12 karbonatomer,
alkynyl med 2-12 karbonatomer, - (CqH2qO) rR5, hvor q er 1-3, r er 1-3, og R<5>er H, forutsatt at q er høyere enn 1, eller alkyl med 1-4 karbonatomer, eller fenyl, -(CH2)SX, hvor s er 2-3 og X er halogen, eller -C(0)R<2>;
og med det forbehold at umettethet i en rest som er bundet til Q, eller som er en del av Q, er atskilt fra eventuelle N-, 0- eller S-atomer med minst ett karbonatom, og
x er 0, 1 eller 2; (b) B er en aromatisk eller heteroaromatisk ring valgt fra gruppen bestående av: (d) E er en kjede med n karbonatomer som bærer m substituenterR<6>, hvor R<6->gruppene er uavhengige substituenter, eller utgjør spiro- eller ikke-spiroringer, hvor a) to grupperR<6>er bundet sammen og utgjør sammen med kjedeatomet eller kjedeatomene som de to R<6->gruppene er bundet til, og eventuelle mellomliggende kjedeatomer, en 3-7-ring, eller b) én gruppe R<6>er bundet til kjeden som den ene gruppen R<6>befinner seg på og utgjør sammen med kjedeatomet eller kjedeatomene som R<6->gruppen er bundet til, og eventuelle mellomliggende kjedeatomer, en 3-7-ring, og hvor
n er 2 eller 3,
m er et helt tall fra 1 til 3,
antallet karbonatomer i summen av R<6->grupper er minst to,
hver gruppe R<6>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av: * alkyl med 1-10 karbonatomer, forutsatt at dersom A-enheten er fenyl, og B-enheten er fenylen, så er x 1 eller 2, men dersom alkylgruppen er lokalisert på p-karbonatomet i forhold til D-enheten, så 4, og*-alkenyl-Q, hvor
alkenylresten omfatter 2-4 karbonatomer, og Q er valgt fra gruppen bestående av fenyl, -CN, -CHO, -N02, -C02R2, -OCOR2, -SOR3, -S02R3, -CON(R2)2, -S02N(R<2>)2, -COR<2>, -N(R<2>)2, -N(R<2>)COR<2>, -N(R<2>)C02R<3,>-N (R2) CON (R2) 2, -CHN4, -OR<4>og -SR4; hvor R<2>er
H,
alkyl med 1-6 karbonatomer,eller
fenyl,
R<3>er
alkyl med 1-4 karbonatomer,eller
fenyl,
R<4>er
H,
alkyl med 1-12 karbonatomer, fenyl,
fenylalkyl, hvor alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer,
sykloalkylalkyl med 3-8 karbonatomer, heteroarylalkyl, hvor
heteroaryldelen er pyridyl og alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer,
alkenyl med 2-12 karbonatomer,
alkynyl med 2-12 karbonatomer, - (CqH2qO) rR5, hvor q er 1-3, r er 1-3, og R<5>er H, forutsatt at q er høyere enn 1, eller alkyl med 1-4 karbonatomer, eller fenyl, -(CH2)SX, hvor s er 2-3 og X er halogen, eller -C(0)R<2>;
og med det forbehold at umettethet i en rest som er bundet til Q, eller som er en del av Q, er atskilt fra eventuelle N-, 0- eller S-atomer med minst ett karbonatom, og
x er 0, 1 eller 2; (b) B er en aromatisk eller heteroaromatisk ring valgt fra inneholder alkylgruppen 4-10 karbonatomer; * fenyl, forutsatt at dersom A-enheten er fenyl, B-enheten er fenylen, arylgruppen er fenyl, n er 2, m er 1 eller 2, så er x 1 eller 2;<*>fenylalkyl hvor alkyldelen inneholder 1-8 karbonatomer;<*>alkenyl med 2-10 karbonatomer;<*>fenylalkenyl hvor alkenyldelen inneholder 2-5 karbonatomer;<*>-(CH2)tR7 hvor t er 0 eller et helt tall fra 1 til 5, og
R<7>er valgt fra gruppen bestående av:
hvor aryldelen av en arylholdig R<7->gruppe kan være substituert med N02, NH2, halogen, C-L-Cg-alkoksy eller C -C6- alkyl ;
Y er 0 eller S,
R<1>er H eller Cx-C3-alkyl;
R<2>ogR<3>er som definert ovenfor, og u er 0, 1 eller 2, og
med det forbehold at nårR<7>er
A-enheten er fenyl, B-enheten er fenylen, m er 1, n er 2 og t er 0, så er x 1 eller 2;
<*>-(CH2)VZR<8>, hvor
Z er
R<8>er valgt fra gruppen bestående av: alkyl med 1-12 karbonatomer, sykloalkyl med 3-8 karbonatomer, fenyl eller naftyl, tienyl, pyridyl, kinolinyl, tiomorfolinyl, benzotiazolyl eller benzooksazolyl, fenylalkyl hvor alkyldelen inneholder 1-4karbonatomer, og -C(0)R<9>, hvor R<9>er alkyl med 2-6 karbonatomer, eller fenyl, og v er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, med det forbehold at når A-enheten er fenyl, B-enheten er fenylen, m er 1 og n er 2, så er v et helt tall fra 1 til 4 når R<8>er aryl eller heteroaryl;
og med de forbehold at når R<8>er -C(0)R<9>, er Z -S- eller -0-, når Z er -0-, kan R<8>også være - (CqH2q0) rR5, hvor q, r og R<5>er som definert ovenfor, og når A-enheten er fenyl, B-enheten er fenylen, m er 1, n er 2 og v er 0, så er x 1 eller 2; og
* - (CH2)wSiR103 hvor
w er et helt tall fra 1 til 3, og R10er alkyl med 1-2 karbonatomer; og med den betingelse at
fenyl- eller heteroaryldeler av hvilken som
helst av T- eller R<6->gruppene eventuelt kan bære opptil to substituenter valgt fra gruppen bestående av - (CH2)yC(R11) (R<12>)0H, -(CHjJyOR<11>, -(CH^SR<11>, - (CH2)yS(0)R11, - (CH2)yS(0)2R11, - (CH2)yS02N(R11)2, - (CH2) yN (R11) 2, - (CH2)yN(R11) COR12, -0C(R11)20-, hvor begge oksygenatomene er bundet til arylringen, - (CH2)<y>COR<11>, - (CH2) yC0N (R<11>)2, - (CH2) yC02R11, - (CH^yOCOR11, -halogen, -CHO, -CF3, -N02, -CN
og -R<12>, hvor y er 0-4,
R11er H eller alkyl med 1-4 karbonatomer, og
R12er alkyl med 1-4 karbonatomer; og (e) G er -M eller
hvor
M er -C02H, -CON (R11) 2 eller -C02R<12>, og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav l,karakterisert vedat minst én av enhetene A, B, T og R6 omfatter en heteroaromatisk ring.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat minst én av A- og B-enhetene omfatter en tiofenring.
4. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat D-enheten er en karbonylgruppe.
5. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat i E-enheten er n 2 og m er 1.
6 . Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat G-enheten er -C02H.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat (T)^ er
B er p-fenylen, og
aryldeler av arylholdige T- og R<6->rester inneholder bare karbon i ringene.
8. Forbindelse ifølge krav 7,karakterisert vedat D-enheten er en karbonylgruppe.
9. Forbindelse ifølge krav 7,karakterisert vedat i E-enheten er n 2 og m er 1.
10. Forbindelse ifølge krav 7,
karakterisert vedat G-enheten er -C02H.
11. Forbindelse ifølge krav 7,karakterisert vedat m er1ogR<6>er en uavhengig substituent.
12. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert vedat den har formelen
hvor
x er 1 eller 2, og
én substituent T befinner seg i 4-stillingen i A-ringen i forhold til bindingspunktet mellom A- og B-ringen.
13. Forbindelse ifølge krav 7,karakterisert vedat m er 2 eller 3, og når m er 2, er begge gruppene R<6>uavhengige substituenter, eller utgjør til sammen en spiroring, eller én gruppe R<6>er en uavhengig substituent og den andre utgjør en spiroring, og når m er 3, er to grupper R6 uavhengige substituenter, og én gruppe R6 utgjør en ring, eller to grupper R<6>utgjør en ring, og en gruppe R<6>er en uavhengig substituent, eller tre grupper R<6>er uavhengige substituenter.
14. Forbindelse ifølge krav 7,karakterisert vedatmerl eller 2, og når m er 1, utgjør gruppen R<6>en ikke-spiroring,
når m er 2, utgjør begge gruppene R<6>til sammen en ikke-spiroring, eller én gruppe R<6>er en uavhengig substituent og den andre utgjør en ikke-spiroring.
15. Forbindelse ifølge krav 14,karakterisert vedat E-enheten er valgt fra
gruppen bestående av
hvor a er 0, 1 eller 2, b er 0 eller 1, c er 0 eller 1, d er 0 eller 1, c + d er 0 eller 1, e er 1-5, g er 3-5, i er 0-4, k er 0-2, det totale antall grupper R6 er 0, 1 eller 2, U er 0, S ellerNR1, og hver gruppe R<14>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:<*>alkyl med 1-9 karbonatomer,<*>fenylalkyl hvor alkyldelen inneholder 1-7 karbonatomer,<*>alkenyl med 2-9 karbonatomer,<*>fenylsubstituert alkenyl hvor alkenyldelen inneholder 2-4 karbonatomer,<*>alkynyl med 2-9 karbonatomer, * fenylsubstituert alkynyl hvor alkynyldelen inneholder 2-4 karbonatomer,<*>fenyl,<*>-COR<2>,<*>-C02R<3>;<*>-CON(R<2>)2,<*>-(CH2)tR<7>, hvor
t er 0 eller et helt tall fra 1 til 4,<*>-(CH2)VZR<8>, hvor
v er 0 eller et helt tall fra 1 til 3, og Z er -S- eller -O-.
16. Forbindelse ifølge krav 15,karakterisert vedat den har formelen
hvor
indeksen x er 1 eller 2,
én substituent T befinner seg i 4-stillingen i A-ringen i forhold til bindingspunktet mellom A- og B-ringen, og e er 2 eller 3.
17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har den generelle formel
T er en substituentgruppe, og x er 1 eller 2.
18. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er en av de følgende angitte forbindelser:4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2-(fenyltio-metyl)butansyre4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2S-(fenyltio-metyl)butansyre 4- [4- (4-klorfenyl) fenyl] -4-okso-2J?- (fenyltio--metyl)butansyre4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2-(3-fenyl-propyl)butansyre4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2£-(3-fenyl-propyl)butansyre 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-25-(3-fenyl-propyl)butansyre 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2-[2-( 3- N, N- di-etylkarbamoyl)fenyl]butansyre 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2S-[2-( 3- N, N- di-etylkarbamoyl)fenyl]butansyre 4- [4- (4-klorfenyl) fenyl] -4-okso-2i?- [2- ( 2- N, N- d±-etylkarbamoyl)fenyl]butansyre 4-[4-(4-pentyloksyfenyl)fenyl]-4-okso-2-(3-fenylpropyl)butansyre4-[4-(4-pentyloksyfenyl)fenyl]-4-okso-2S-(3-fenylpropyl)butansyre 4- [4- (4-pentyloksyfenyl) fenyl] -4-okso-2J?- (3-fenylpropyl)butansyre4-[4-(4-benzyloksyfenyl)fenyl]-4-okso-2-(3-fenylpropyl)butansyre 4-[4-(4-benzyloksyfenyl)fenyl]-4-okso-2S-(3-fenylpropyl)butansyre 4- [4- (4-benzyloksyfenyl) fenyl] -4-okso-2J?- (3-fenylpropyl)butansyre4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2-(2-ftalimido-etyl)butansyre 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2S-(2-ftalimido-etyl)butansyre 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2£-(2-ftalimido- etyl)butansyre trans-5-[4-(4-klorfenyl)fenylkarbonyl]- trans- 2-fenyltiosyklopentankarboksylsyre (IS, 2R,55)-trans-5-[4-(4-klorfenyl)fenylkarbo-nyl]-trans-2-fenyltiosyklopentankarboksylsyre (li?, 2S, 5R) - trans- 5- [4- (4-klorfenyl) fenylkarbo-nyl]-trans-2-fenyltiosyklopentankarboksylsyre * trans-5- [4- (4-klorfenyl) f enylkarbonyl] - cis- 2-~ t2-metoksykarbonylfenyltio)syklopentankarboksylsyre (15,25,55)-trans-5-[4-(4-klorfenyl)fenylkarbo-nyl] - cis- 2-(2-metoksykarbonylfenyltio)syklo-pentankarboksylsyre ( IR, 2R, 5R)- trans- 5-[4-(4-klorfenyl)fenylkarbo-nyl]-cis-2-(2-metoksykarbonylfenyltio)syklo-pentankarboksylsyre trans-5-[4-(4-klorfenyl)fenylkarbonyl]- trans- 2-ftalimidometylsyklopentankarboksylsyre (15, 2R,55)-trans-5-[4-(4-klorfenyl)fenylkarbo-nyl] - trans-2-ftalimidometylsyklopentankarboksyl-syre (li?, 25, 5i?) - trans-5- [4- (4-klorfenyl) fenylkarbo-nyl]-trans-2-ftalimidometylsyklopentankarboksyl-syre .
19. Preparat med matriksmetalloproteaseinhibitoraktivitet,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav1til fremstilling av et preparat med matriksmetalloproteaseinhibitoraktivitet for behandling av et pattedyr for å oppnå en effekt, hvor effekten er: lindring av osteoartritt, reumatoid artritt, septisk artritt, periodontal sykdom, korneal sårdannelse, proteinuri, aneurysmal aortasykdom, dystrofobisk epidermolysis bullosa, tilstander som fører til inflammatoriske responser, osteopenier formidlet av MMP-aktivitet, temperomandibular leddsykdom eller demyelerende sykdommer i nervesystemet; retardasjon av tumormetastase eller
degenerativt brusktap etter traumatisk leddskade; reduksjon av koronartrombose fra aterosklerotisk plakkoppbrytning; eller forbedret fødselskontroll.
21. Anvendelse ifølge krav 20, hvor effekten er lindring av osteoartritt.
22. Anvendelse ifølge krav 20, hvor effekten er retardasjon av tumormetastase.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33984694A | 1994-11-15 | 1994-11-15 | |
PCT/US1995/014002 WO1996015096A1 (en) | 1994-11-15 | 1995-11-09 | Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO972220D0 NO972220D0 (no) | 1997-05-14 |
NO972220L NO972220L (no) | 1997-07-14 |
NO309523B1 true NO309523B1 (no) | 2001-02-12 |
Family
ID=23330878
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO972220A NO309523B1 (no) | 1994-11-15 | 1997-05-14 | Substituerte 4-biarylsmör- eller 5-biarylpentansyrer og - derivater som matriksmetalloproteaseinhibitorer, preparater som inneholder forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av preparatene |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US5789434A (no) |
EP (1) | EP0790974B1 (no) |
JP (1) | JPH10509146A (no) |
KR (1) | KR100412971B1 (no) |
CN (1) | CN1121376C (no) |
AT (1) | ATE222230T1 (no) |
BG (1) | BG62805B1 (no) |
BR (1) | BR9509686A (no) |
CA (1) | CA2201863C (no) |
CO (1) | CO4650182A1 (no) |
CZ (1) | CZ147797A3 (no) |
DE (1) | DE69527798T2 (no) |
DK (1) | DK0790974T3 (no) |
DZ (1) | DZ1943A1 (no) |
EE (1) | EE03435B1 (no) |
ES (1) | ES2181803T3 (no) |
FI (1) | FI972062A (no) |
HU (1) | HU225939B1 (no) |
IS (1) | IS4480A (no) |
MA (1) | MA26357A1 (no) |
MY (1) | MY114686A (no) |
NO (1) | NO309523B1 (no) |
NZ (1) | NZ297174A (no) |
PL (1) | PL183549B1 (no) |
PT (1) | PT790974E (no) |
RU (1) | RU2159761C2 (no) |
SK (1) | SK51197A3 (no) |
SV (1) | SV1995000074A (no) |
TN (1) | TNSN95117A1 (no) |
WO (1) | WO1996015096A1 (no) |
YU (1) | YU71295A (no) |
ZA (1) | ZA959647B (no) |
Families Citing this family (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP950558A2 (en) * | 1994-11-15 | 1997-12-31 | Scott M. Wilhelm | Substituted 4-biarylbutric or biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
ES2183905T3 (es) * | 1995-12-20 | 2003-04-01 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de metaloproteasa de matriz. |
CZ298814B6 (cs) | 1996-01-23 | 2008-02-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty |
US6919375B1 (en) | 1996-01-23 | 2005-07-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same |
US5925637A (en) | 1997-05-15 | 1999-07-20 | Bayer Corporation | Inhibition of matrix metalloproteases by substituted biaryl oxobutyric acids |
US5968795A (en) * | 1996-05-15 | 1999-10-19 | Bayer Corporation | Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases |
TNSN97081A1 (fr) * | 1996-05-15 | 2005-03-15 | Bayer Corp | Inhibition des matrices metalloproteinases par 2- (w-aroylkyl) -4-biaryl-4-des acides oxubutyriques |
ZA974029B (en) * | 1996-05-15 | 1998-02-19 | Bayer Ag | Inhibition of matrix metalloproteinases by substituted phenethyl compounds. |
CO5080759A1 (es) * | 1996-05-15 | 2001-09-25 | Bayer Corp | Biarilacetilenos como inhibidores de la metaloproteasa de matriz |
DK0933993T3 (da) | 1996-06-14 | 2006-08-14 | Biocryst Pharm Inc | Substituerede cyclopentanforbindelser, der er egnede som neuraminidaseinhibitorer |
JP2002514179A (ja) * | 1996-09-04 | 2002-05-14 | ワーナー―ランバート・コンパニー | マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としてのビフェニル酪酸およびその誘導体 |
MY117687A (en) * | 1996-10-31 | 2004-07-31 | Bayer Corp | Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
DE19649827A1 (de) * | 1996-12-02 | 1998-06-04 | Bayer Ag | Verfahren zur Racemisierung von substituierten 4-Ketocarbonsäuren |
NZ334897A (en) * | 1996-12-09 | 2001-02-23 | Warner Lambert Co | Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation |
SI0946166T1 (en) * | 1996-12-17 | 2004-06-30 | Warner-Lambert Company Llc | Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing |
ES2212142T3 (es) | 1996-12-17 | 2004-07-16 | Warner-Lambert Company Llc | Uso de inhibidores de metaloproteinasas de la matriz para promover la curacion de heridas. |
KR20000075955A (ko) * | 1997-03-04 | 2000-12-26 | 죤 에이치. 뷰센 | 방향족 술포닐 알파-히드록시 히드록삼산 화합물 |
US5756545A (en) * | 1997-04-21 | 1998-05-26 | Warner-Lambert Company | Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors |
DE19717429A1 (de) * | 1997-04-25 | 1998-12-24 | Bayer Ag | Herstellung enantiomerenreiner Biarylketocarbonsäuren |
US5932763A (en) * | 1997-05-15 | 1999-08-03 | Bayer Corporation | Inhibition of matrix metalloproteases by 2-(ω-arolalkyl)-4-biaryl-4-oxobutyric acids |
US6300514B1 (en) | 1997-06-25 | 2001-10-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
US5883131A (en) * | 1997-07-09 | 1999-03-16 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
US6399612B1 (en) | 1997-10-06 | 2002-06-04 | Warner-Lambert Company | Heteroaryl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
BR9813480A (pt) * | 1997-12-17 | 2000-10-10 | Biocryst Pharm Inc | Compostos inibidores de neuraminidase de ciclopentano substituìdo, composição e métodos de inibição da neuraminidase do vìrus da influenza- e de tratamento de infecção por vìrus da influenza- |
US6288063B1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-09-11 | Bayer Corporation | Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
FR2780402B1 (fr) * | 1998-06-30 | 2001-04-27 | Adir | Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE19835359A1 (de) * | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-4-keto-2-methylenbuttersäure |
DE19850695A1 (de) * | 1998-11-04 | 2000-05-11 | Bayer Ag | Verfahren zur technischen Herstellung von 4'-Chlor-alpha-methylen-gamma-oxo-(1.1'-biphenyl)-4'-butansäure |
US6503745B1 (en) | 1998-11-05 | 2003-01-07 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus |
US6288261B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-11 | Abbott Laboratories | Inhibitors of matrix metalloproteinases |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
EP1140768A1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-10-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases |
EP1031349A1 (en) * | 1999-02-25 | 2000-08-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives for the treatment of cerebral diseases |
US6541521B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-04-01 | Warner-Lambert Company | Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
GB9922710D0 (en) * | 1999-09-24 | 1999-11-24 | Bayer Ag | Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatatives for the treatment of multiple sclerosis |
CO5210860A1 (es) | 1999-10-01 | 2002-10-30 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de pirimidina-2,4,6-triona |
GB9924057D0 (en) * | 1999-10-11 | 1999-12-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2401728A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-09-27 | The Procter & Gamble Company | Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors |
KR100405913B1 (ko) * | 2000-04-25 | 2003-11-14 | 삼성전자주식회사 | 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체 |
KR100405914B1 (ko) * | 2000-04-25 | 2003-11-15 | 삼성전자주식회사 | 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체 |
US6545029B2 (en) * | 2000-06-12 | 2003-04-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylserine derivatives as integrin antagonists |
US6376524B1 (en) | 2000-06-21 | 2002-04-23 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists |
KR100347765B1 (ko) | 2000-10-18 | 2002-08-09 | 삼성전자 주식회사 | 웨이퍼의 전기적 특성을 검사하는 방법 및 장치 |
JP4361273B2 (ja) * | 2001-02-27 | 2009-11-11 | アメリカ合衆国 | 潜在的な血管形成阻害剤としてのサリドマイド類似体 |
US6716845B2 (en) | 2001-03-30 | 2004-04-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Barbituric acid derivatives |
JP4660024B2 (ja) * | 2001-06-26 | 2011-03-30 | 帝人株式会社 | Mmp活性低下装置及び方法 |
WO2003010135A1 (fr) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Nouveaux derives de l'acide phenylpropionique |
KR100432283B1 (ko) * | 2001-10-27 | 2004-05-22 | 한국과학기술연구원 | 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 작용하는테트라하이드로피리딘 유도체 |
FR2832925B1 (fr) * | 2001-12-03 | 2006-07-14 | Lipha | Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation |
CN1732023A (zh) * | 2002-12-27 | 2006-02-08 | 血管技术国际股份公司 | 组合物和使用collajolie的方法 |
WO2004060346A2 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
KR20060006953A (ko) * | 2003-04-30 | 2006-01-20 | 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 | 치환된 카르복실산 |
WO2004098582A2 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-18 | The University Court Of The University Of Aberdeen | Ketones and reduced ketones as therapeutic agents for the treatment of bone conditions |
AR044152A1 (es) * | 2003-05-09 | 2005-08-24 | Bayer Corp | Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad |
WO2005016326A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
US7320992B2 (en) * | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
CN1867331B (zh) * | 2003-09-17 | 2010-05-26 | 美国政府健康及人类服务部 | 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物 |
US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
DE10351448A1 (de) | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
CA2561530C (en) | 2004-03-31 | 2014-04-22 | Kazuwa Nakao | Therapeutic or prophylactic agent for arthritis |
BRPI0512988A (pt) * | 2004-07-08 | 2008-04-22 | Novo Nordisk As | método para aumentar a meia-vida plasmática de uma molécula, composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica |
GB0419850D0 (en) * | 2004-09-07 | 2004-10-13 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
EA013539B1 (ru) | 2005-02-22 | 2010-06-30 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Производные 5-фенилпентановой кислоты в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы для лечения астмы и других заболеваний |
MX2007013049A (es) * | 2005-04-19 | 2008-01-11 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Preparacion y uso de derivados de aril alquil acido para el tratamiento de la obesidad. |
JP2009501236A (ja) | 2005-07-14 | 2009-01-15 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
US20090118519A1 (en) * | 2006-04-17 | 2009-05-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Production Method of Polycyclic Lactams |
JP5338035B2 (ja) * | 2006-04-17 | 2013-11-13 | 住友化学株式会社 | 多環式ラクタム類の製造方法 |
SI2074093T1 (sl) | 2006-08-22 | 2012-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Postopek za pridobitev inhibitorjev matrične metalproteinaze in kiralni pomožnik zanj |
EP2080758A3 (de) | 2007-11-29 | 2009-08-26 | Bayer CropScience AG | Halogen substituierte delta-1-Pyrroline |
WO2009080722A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Crystax Pharmaceuticals, S.L. | Carboxylic derivatives for use in the treatment of cancer |
WO2010070076A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Crystax Pharmaceuticals, S.L. | Alkanoic acid derivatives and their therapeutic use as hdac inhibitors |
JP5580544B2 (ja) * | 2009-03-25 | 2014-08-27 | 国立大学法人群馬大学 | がん治療用の遊走阻害剤 |
DE202010018378U1 (de) | 2009-04-10 | 2016-04-07 | Tufts Medical Center, Inc. | PAR-1-Aktivierung durch Metalloproteinase-1 (MMP-1) |
KR101512548B1 (ko) | 2010-03-12 | 2015-04-15 | 오메로스 코포레이션 | Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법 |
HU1000676D0 (en) | 2010-12-17 | 2011-02-28 | Pharmahungary 2000 Kft | Inhibitors of matrix metalloproteinase, pharmaceutical compositions thereof and use of them for preventing and treating diseases where the activation of mmp is involved |
US10941109B2 (en) * | 2011-06-13 | 2021-03-09 | Ergon Pharmaceuticals Llc | Compositions and methods of treatment using a BCAT1 inhibitor |
US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
PT2800738T (pt) | 2012-01-06 | 2020-06-23 | Novartis Ag | Compostos heterocíclicos e métodos para a utilização dos mesmos |
CN105164100B (zh) | 2013-03-14 | 2017-09-15 | 维斯塔津治疗公司 | 用于合成手性犬尿氨酸化合物的方法 |
CN106458938A (zh) | 2014-04-03 | 2017-02-22 | 拜耳制药股份公司 | 手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途 |
EP3126339A1 (de) | 2014-04-03 | 2017-02-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung |
CN106661008A (zh) | 2014-04-03 | 2017-05-10 | 拜耳制药股份公司 | 用于治疗呼吸道疾病的2,5‑二取代的环戊烷甲酸 |
NZ630810A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
NZ716462A (en) | 2014-04-28 | 2017-11-24 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
CN104230923A (zh) * | 2014-07-05 | 2014-12-24 | 湖南华腾制药有限公司 | 制备2,3-二氢-1h-吡咯并吡啶盐酸盐的方法 |
PL3245198T3 (pl) | 2015-01-13 | 2020-10-05 | Novartis Ag | Pochodne pirolidyny jako antagonisty angiotensyny ii typu 2 |
CN104649882A (zh) * | 2015-02-11 | 2015-05-27 | 南通恒盛精细化工有限公司 | 一种磷酸二酯酶抑制剂的中间体制备工艺 |
JP2018513153A (ja) | 2015-04-24 | 2018-05-24 | オメロス コーポレーション | Pde10インヒビターならびに関連する組成物および方法 |
WO2017079678A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Omeros Corporation | Solid state forms of a pde10 inhibitor |
US10435423B2 (en) | 2016-08-17 | 2019-10-08 | The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas | Functionalized phosphonates via Michael addition |
JP7256509B2 (ja) * | 2016-08-22 | 2023-04-12 | エルゴン ファーマシューティカルズ エルエルシー | Bcat1阻害剤を使用する組成物及び治療方法 |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3182061A (en) * | 1961-03-20 | 1965-05-04 | Warner Lambert Pharmaceutical | 5-[4-(p-hydroxyphenoxy)phenyl]-5-oxo-3-methylvaleric acid |
FR5035M (no) * | 1964-07-28 | 1967-05-02 | ||
US3624142A (en) * | 1964-09-10 | 1971-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted biphenyl acetic acid derivatives |
GB1121722A (en) * | 1966-03-31 | 1968-07-31 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives |
US3707549A (en) * | 1967-12-05 | 1972-12-26 | Lilly Co Eli | Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof |
US3754021A (en) * | 1968-05-29 | 1973-08-21 | Merck & Co Inc | 4-keto-4-(3-chloro-4'-cyclohexyl)phenylbutyric acid and related compounds |
US3876800A (en) * | 1969-05-12 | 1975-04-08 | Clin Midy | Pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation and pain |
FR2104632A1 (en) * | 1969-09-03 | 1972-04-21 | Aries Robert | Salicyloyloxy substd aralkanoic acids - analgesics, anticonvulsants antiinflammatories antipyretics, antirheumatics |
US3917846A (en) * | 1970-05-05 | 1975-11-04 | William H Roher Inc | Phenylacetic acids in reducing pain, fever and inflammation |
US3867434A (en) * | 1971-11-04 | 1975-02-18 | Rorer Inc William H | Phenyl butyric acids and derivatives thereof |
US3784701A (en) * | 1970-09-21 | 1974-01-08 | American Cyanamid Co | Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain |
US3997589A (en) * | 1971-03-17 | 1976-12-14 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 4-(2'-Fluoro-4-biphenylylr-4-oxo-butyric acid and esters and salts thereof |
US4021479A (en) * | 1971-03-17 | 1977-05-03 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid |
US3749750A (en) * | 1971-06-25 | 1973-07-31 | American Home Prod | Alkyl esters of substituted phenylsulfonyl alkanoic acids |
BE787782A (fr) * | 1971-08-20 | 1973-02-19 | Thomae Gmbh Dr K | Nouveaux 4-(4-biphenylyl)-butyramides |
CS187460B2 (en) * | 1974-03-01 | 1979-01-31 | Merck Patent Gmbh | Process for preparing new derivatives of phenylbutanole |
US3962228A (en) * | 1974-03-18 | 1976-06-08 | American Home Products Corporation | 3-benzoylpropionamido cephalosporanic derivatives |
GB1498903A (en) * | 1974-03-25 | 1978-01-25 | Fabre Sa Pierre | Aromatic keto-acids and their derivatives |
FR2300551A2 (fr) * | 1975-02-17 | 1976-09-10 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux |
AT336589B (de) * | 1974-05-20 | 1977-05-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten |
US4151302A (en) * | 1975-06-28 | 1979-04-24 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use |
US4168385A (en) * | 1975-09-25 | 1979-09-18 | American Cyanamid Company | Hypolipemic phenylacetic acid derivatives |
FR2378741A1 (fr) * | 1977-02-01 | 1978-08-25 | Fabre Sa Pierre | Acides garyl goxo isovaleriques doues de proprietes antiphlogistiques et antalgiques |
EP0009306B1 (en) * | 1978-09-08 | 1982-11-24 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-arthritic hydroxyacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and processes for their manufacture |
DE2854475A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Basf Ag | Neue 3,4-diaza-bicyclo eckige klammer auf 4.1.0 eckige klammer zu hepten-(2)- one-(5), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel |
US4247466A (en) * | 1979-07-05 | 1981-01-27 | American Cyanamid Company | Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid |
US4219668A (en) * | 1979-07-05 | 1980-08-26 | American Cyanamid Company | 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid |
US4271191A (en) * | 1979-12-19 | 1981-06-02 | Pierre Fabre S.A. | Method of treating hyperuricemia and gout |
FR2503140A1 (fr) * | 1981-03-31 | 1982-10-08 | Fabre Sa Pierre | Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments |
US4577025A (en) * | 1981-12-21 | 1986-03-18 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Method of preparing α-aromatic propionic acids and intermediates thereof |
JPS58150563A (ja) * | 1982-03-04 | 1983-09-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 3−ベンゾイル−2−メルカプトプロピオン酸誘導体 |
JPS6054356A (ja) * | 1983-09-03 | 1985-03-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 3−ベンゾイル−2−メルカプトプロピオン酸誘導体 |
JPS60209539A (ja) * | 1984-04-04 | 1985-10-22 | Hitachi Ltd | ネマチツク液晶化合物並びに液晶組成物 |
CS243570B1 (en) * | 1984-08-31 | 1986-06-12 | Miroslav Kuchar | Omega-aryloxoalkane acids |
JPS61200964A (ja) * | 1985-02-28 | 1986-09-05 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 3−ベンゾイル−3−メルカプトプロピオン酸誘導体 |
JPS61200963A (ja) * | 1985-02-28 | 1986-09-05 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ジフエニルスルフイド誘導体 |
DE3525284A1 (de) * | 1985-07-16 | 1987-01-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
JPH0228579B2 (ja) * | 1985-12-03 | 1990-06-25 | Taisho Pharma Co Ltd | Menekikinofuzenchiryozai |
JPS6388168A (ja) * | 1986-10-01 | 1988-04-19 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 3−ベンゾイルプロピオン酸誘導体 |
DE3774858D1 (de) * | 1986-12-24 | 1992-01-09 | Beecham Group Plc | Derivate von n-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-alpha-aminosaeuren und deren verwendung als collagenase-inhibitoren. |
US5098613A (en) * | 1987-01-12 | 1992-03-24 | Eli Lilly And Company | Anti-inflammatory agents |
DE3700732A1 (de) * | 1987-01-13 | 1988-07-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
GB8814813D0 (en) * | 1988-06-22 | 1988-07-27 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
CS276833B6 (en) * | 1990-06-18 | 1992-08-12 | Vyzk Ustav Farm Biochem Sp | Functional derivatives of 4-(2,4-difluorobiphenylyl)-2-methyl -4- oxobutanoic acid |
JP2602575B2 (ja) * | 1990-07-06 | 1997-04-23 | シャープ株式会社 | 不揮発性半導体記憶装置 |
JPH0488682A (ja) * | 1990-08-01 | 1992-03-23 | Fujitsu Ltd | 半導体装置の製造方法 |
JPH04128262A (ja) * | 1990-09-18 | 1992-04-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 3―ベンゾイルプロピオン酸誘導体 |
JP3031701B2 (ja) * | 1990-11-27 | 2000-04-10 | チッソ株式会社 | ラクトン化合物および組成物 |
FR2679564A1 (fr) * | 1991-07-23 | 1993-01-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
JPH05125029A (ja) * | 1991-11-06 | 1993-05-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミド化合物又はその塩 |
PH30449A (en) * | 1991-11-25 | 1997-05-28 | Lilly Co Eli | Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists |
WO1993020047A1 (en) * | 1992-04-07 | 1993-10-14 | British Bio-Technology Limited | Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors |
JPH06234754A (ja) * | 1993-02-10 | 1994-08-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 複素環式カルボン酸誘導体 |
-
1995
- 1995-11-06 US US08/539,409 patent/US5789434A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 KR KR1019970703273A patent/KR100412971B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 CZ CZ971477A patent/CZ147797A3/cs unknown
- 1995-11-09 AT AT95940572T patent/ATE222230T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 PT PT95940572T patent/PT790974E/pt unknown
- 1995-11-09 EE EE9700210A patent/EE03435B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 HU HU9800233A patent/HU225939B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 NZ NZ297174A patent/NZ297174A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 PL PL95320285A patent/PL183549B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 EP EP95940572A patent/EP0790974B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 RU RU97110108/04A patent/RU2159761C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 WO PCT/US1995/014002 patent/WO1996015096A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-11-09 DE DE69527798T patent/DE69527798T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 BR BR9509686A patent/BR9509686A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 JP JP8516097A patent/JPH10509146A/ja not_active Ceased
- 1995-11-09 DK DK95940572T patent/DK0790974T3/da active
- 1995-11-09 CN CN95196209A patent/CN1121376C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-09 SK SK511-97A patent/SK51197A3/sk unknown
- 1995-11-09 CA CA2201863A patent/CA2201863C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 ES ES95940572T patent/ES2181803T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 DZ DZ950125A patent/DZ1943A1/fr active
- 1995-11-14 YU YU71295A patent/YU71295A/sh unknown
- 1995-11-14 MY MYPI95003457A patent/MY114686A/en unknown
- 1995-11-14 MA MA24066A patent/MA26357A1/fr unknown
- 1995-11-14 ZA ZA9509647A patent/ZA959647B/xx unknown
- 1995-11-14 SV SV1995000074A patent/SV1995000074A/es not_active Application Discontinuation
- 1995-11-15 TN TNTNSN95117A patent/TNSN95117A1/fr unknown
- 1995-11-15 CO CO95053945A patent/CO4650182A1/es unknown
-
1997
- 1997-05-12 IS IS4480A patent/IS4480A/is unknown
- 1997-05-13 BG BG101482A patent/BG62805B1/bg unknown
- 1997-05-14 NO NO972220A patent/NO309523B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-14 FI FI972062A patent/FI972062A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 US US08/865,325 patent/US5886024A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-28 US US08/864,666 patent/US5874473A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-30 US US08/866,798 patent/US5859047A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-30 US US08/866,679 patent/US5861427A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-30 US US08/866,778 patent/US5886043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-30 US US08/865,639 patent/US5854277A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-30 US US08/866,680 patent/US5861428A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO309523B1 (no) | Substituerte 4-biarylsmör- eller 5-biarylpentansyrer og - derivater som matriksmetalloproteaseinhibitorer, preparater som inneholder forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av preparatene | |
US5886022A (en) | Substituted cycloalkanecarboxylic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors | |
US6288063B1 (en) | Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors | |
JP3354942B2 (ja) | 2―置換―4―(4―置換フェニル)―4―オキソ酪酸によるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害 | |
EP1140768A1 (en) | Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases | |
HRP950558A2 (en) | Substituted 4-biarylbutric or biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors | |
WO1997043239A9 (en) | Inhibition of matrix metalloproteases by 2-substituted-4-(4-substitutedphenyl)-4-oxobutyric acids | |
AU710759B2 (en) | Inhibition of matrix metalloproteases by acetylene containing compounds | |
US5968795A (en) | Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases | |
KR100801779B1 (ko) | Lta4 히드롤라제 저해제 | |
AU702317C (en) | Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors | |
JPH11510518A (ja) | マトリックス・メタロプロテアーゼ阻害物質としての置換4―アリール酪酸誘導体 | |
TW413675B (en) | Substituted 4-biarylbutyric or 5-blarylpentanoic acids and derivatives matrix metalloprotease inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |