JPH04128262A - ３―ベンゾイルプロピオン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な３−ベンゾイルプロピオン酸誘導体に関
、し、更に詳しくは慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患
の治療に有効な３−ベンゾイルプロピオン酸誘導体に関
する。

従来の技術 自己免疫疾患の一つである慢性関節リウマチの治療剤に
はいくつかあるが、その中に抗炎症剤と免疫疾患治療剤
（金製剤、Ｄ−ペニシラミン、レバミゾール、プシラミ
ンおよびロベンザリットなど）がある、抗炎症剤は対症
療法剤であり、根本的治療剤にはなり得ない、これに対
し、免疫疾患治療剤は原因治療的な薬剤として近年注目
されつつあるが、これらの薬剤もその効力、副作用およ
び毒性などの点で必ずしも満足できるものがない。

発明が解決しようとする課題 本発明は関節リウマチ、全身紅斑性狼癒等の自己免疫疾
患の治療に有用で、副作用のない薬剤を提供することを
目的とする。

課題を解決するための手段 本発明者らは、鋭意研究の結果、ある種の３−ベンゾイ
ルプロピオン酸誘導体が免疫系に対し強い作用を有し、
更にアジュバント関節炎（代表的な自己免疫疾患である
慢性関節リウマチの病態モデル）に対し優れた効果を有
することを見い出し、本発明を完成した。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明は、式Ｉ （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜
５のアルキル基を示し、Ｒ１は水素原子または炭素数１
〜５のアルキル基を示し　Ｒ１は炭素数１〜５のアルキ
ル基を示す、）で表わされる３−ベンゾイルプロピオン
酸誘導体。

本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、アルキル基と
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、イソブチル基などである。

式ｌで示きれる化合物は、たとえば次の方法によって製
造することができる。すなわち、公知（特公平１〜１９
３８３号公報に記載）の下記式■（式中、ＸおよびＲ１
は前記と同意義であり、Ｒ１はアルキル基またはフェニ
ル基である。）で示される化合物を水または有機溶媒（
エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドなど）中あるいは両者の混合物中
、塩基と反応させ（脱アシル化）、下記式■（式中、Ｘ
およびＲ１は前記と同意義である。）で示される化合物
またはその塩を得る。これを単離することなく、上記反
応溶液のまま塩基存在下または非存在下にアルキル化剤
と反応きせることにより、式■で示される化合物を得る
ことができる。

本反応において塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシドなどの
アルカリ金属塩基、アンモニア、メチルアミン、ヒドラ
ジンなどのアミン類などであり、アルキル化剤とは、式
Ｒ”−Ｘ’（式中、Ｒ１は前記と同意義であり、Ｘ′は
ハロゲン原子である。）で表されるハロゲン化アルキル
、式Ｒ”、ＳＯ，（式中、Ｒ８は前記と同意義である。

）で表される硫酸ジアルキルなどである。それらはたと
えば、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル、臭化メチル
などのハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチ
ルなどの硫酸ジアルキルなどである。

また、アルキル化反応において、触媒は必ずしも必要で
はないが、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド
、テトラブチルアンモニウムブロマイド、トリオクチル
メチルアンモニウムクロライドなどの四級アンモニウム
塩を０．０１〜０．１モル当量添加することにより、反
応の促進をはかることができる・本反応の反応温度は０
〜５０°Ｃであり、反応時間は０５〜２４時間である。

なお、式Ｉで示される本発明化合物の置換基Ｒ１は、水
素原子からアルキル基へ、またはアルキル基から水素原
子へ、それぞれ変換することができる。すなわち式Ｉの
化合物の置換基Ｒ１が水素原子である場合は、これを塩
基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）の存在下、相当する前記のア
ルキル化剤と反応させることによってＲ′がアルキル基
である式■の化合物とすることができる。

方、式ｌの化合物の置換基Ｒ１がアルキル基である場合
は、これを通常のエステルの加水分解反応（アルカリ加
水分解）によってＲ１が水素原子である式Ｉの本発明化
合物とすることができる。

発明の効果 本発明の目的物である式Ｉで示される化合物は、ラット
のアジュバント関節炎に対し優れた効果を有し、更にリ
ンパ球の幼若化反応に対して免疫調節作用を有するので
、関節リウマチ、全身紅斑性狼癒等の自己免疫疾患の他
、癌、細菌感染症、喘息など免疫機能不全に基づく疾患
の治療に有用である。

実施例 以下、実施例にて本発明化合物の製造方法を詳細に説明
する。

実施例１ アルゴン気流中、水酸化カリウム１８ｇの水３００ｄ溶
液に氷冷撹拌下、２−アセチルチオメチル−３−ベンゾ
イルプロピオン酸２６．６ｇを加え室温で３０分撹拌し
た０反応液を再び氷冷しトリオクチルメチルアンモニウ
ムクロリド０．２ｇを加え、さらにヨウ化メチル６、７
ａｅを滴下後、室温で３０分撹拌した０反応液をエーテ
ルで洗浄した後濃塩酸２０ａｅを加えエーテルで抽出し
、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルから再
結晶し、無色針状晶の３−ベンゾイル−２−メチルチオ
メチルプロピオン酸１７．１　ｇを得た。

ｍ、ｐ、８９〜９０℃ 実施例１と同様にして、以下の化合物を得た。

３−（４−クロルベンゾイル）−２−メチルチオメチル
プロピオン酸 。、９．７４〜７５℃ ３−（４−ブロムベンゾイル）−２−メチルチオメチル
プロピオン酸 １１１、　Ｐ、　　９４．５〜９６℃ ３−（４−メチルベンゾイル）−２−メチルチオメチル
プロピオン酸 ｍ、ｐ、７６〜７８℃ ３−（４−クロルベンゾイル）−２−エチルチオメチル
プロピオン酸 ｍ、ｐ、７９〜８１．５℃ ２−エチルチオメチル−３−（４−メチルベンゾイル）
プロピオン酸 ａ、　ｐ、　　６８〜６９°Ｃ 実施例２ ３−ベンゾイル−２−メチルチオメチルプロピオン酸２
．３８　ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０−に溶
かし硫酸ジメチル０．９ａ！！および＃２酸カリウム１
．４ｇを加えて室温で５時間撹拌した０反応液に水を加
えエーテルで抽出、有機層を水、希塩際、水の順で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、酢酸エチルを留去し、残渣をｎ−ヘキサンから再結
晶し、無色針状晶の３−ベンゾイル−２−メチルチオメ
チルプロピオン酸メチル２．４０ｇを得た。

ｍ、ｐ、４６〜４８℃ 実施例２と同様にして、下記の化合物を得た。

３−（４−メチルベンゾイル）−２−メチルチオメチル
プロピオン酸 ｓ、ｐ、５１〜５２℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜
   ５のアルキル基を示し、Ｒ＾１は水素原子または炭素数
   １〜５のアルキル基を示し、Ｒ＾２は炭素数１〜５のア
   ルキル基を示す。）で表わされる３−ベンゾイルプロピ
   オン酸誘導体。