JP2017523216A - ダプソン及びその中間体を合成する方法 - Google Patents
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Abstract
ダプソン及びその中間体を合成する方法を記載する。【選択図】なし
Description
本発明は、ダプソンを合成する方法、及びそれを製造するための中間体に関する。
ダプソン(ジアミノジフェニルスルホン)は、ハンセン菌感染症(ハンセン病)を治療するための多剤併用療法(MDT)として、リファンピシン及びクロファジミンと組み合わせて最も通常的に用いられている抗菌剤である。
ハンセン病は、慢性経過を有し、一般に致死的な結果を与える伝染性の感染症であり;これはまた、Mycobacterium leprae中の病原体を最初に単離したノルウェーの医師に由来してハンセン氏病(HD)としても知られている。
最も通常的な感染は直接的な対人感染によるか、或いは虫、特に節足動物によって媒介される。
潜伏期(1〜2乃至30年間)の後に、しばしば発熱、頭痛、鼻血、及び神経痛のような一般症状を伴う侵襲期が続く。
潜伏期(1〜2乃至30年間)の後に、しばしば発熱、頭痛、鼻血、及び神経痛のような一般症状を伴う侵襲期が続く。
第3期においては、3つの形態:類結核型癩、結節性癩、及び混合癩の1つの特徴的症状が現れる。
類結核型癩は、種々の大きさの孤立性又は融合性で再吸収される可能性がある小結節が皮膚及び内臓上に出現し、萎縮性又は有色素又は潰瘍化した後遺症の白斑として残ることを特徴とする。
類結核型癩は、種々の大きさの孤立性又は融合性で再吸収される可能性がある小結節が皮膚及び内臓上に出現し、萎縮性又は有色素又は潰瘍化した後遺症の白斑として残ることを特徴とする。
結節性癩においては、水疱性発疹(癩性天疱瘡)、色素脱失性の麻痺性創傷、壊疽、麻痺性の「片状部」の領域、「ブーツ状」又は「スリーブ状」の麻痺部が出現する可能性がある。混合癩においては、1つの形態又は他の形態が広がる可能性がある。変化する長さの経過後に、カヘキシー、或いは腎臓、肺、又は他の器官の問題のために死亡が起こる。ダプソンは、第二次世界大戦以降ハンセン病に対して用いられているスルホンアミドであり;これは、葉酸の構造の一部になるパラアミノ安息香酸(PABA)を置換するその能力のために静菌作用を有している。バクテリア及び原生動物中に存在するがヒトには存在しない、PABAのジヒドロ葉酸への組込みを触媒する酵素である細菌性ジヒドロプテロイン酸シンセターゼがスルホンアミドで置き換えられるために、これはもはやジヒドロ葉酸を合成することはできず、その結果として細菌増殖が停止する。
したがって、ダプソンは代謝拮抗物質として作用するが、それは細菌を殺さないので、患者は一生涯治癒される。
併用化学療法(即ち、2種類又は3種類の医薬:リファンピシン、クロファジミン、及びダプソンの併用)は、世界中でハンセン病の最も重要な治療法であり続けており;初期の治療は1〜3年間又はそれ以上の範囲の期間継続していたが、今日では治療期間は減少しており、6〜12月の範囲である。
併用化学療法(即ち、2種類又は3種類の医薬:リファンピシン、クロファジミン、及びダプソンの併用)は、世界中でハンセン病の最も重要な治療法であり続けており;初期の治療は1〜3年間又はそれ以上の範囲の期間継続していたが、今日では治療期間は減少しており、6〜12月の範囲である。
ダプソンはまた、皮膚疾患の治療においても用いられており;この場合には、その薬力学は未だ良く理解されてはいない。確実に、これは抗炎症及び免疫調節効果を有することは明らかである。
ダプソンは、化学的に4,4’−ジアミノジフェニルスルホンとして知られており、FR829926に記載されており、Aczone(登録商標)の名称で販売されている式(I):
の化合物である。
FR829926においては、スキーム1:
FR829926においては、スキーム1:
(式中、Xはハロゲンである)
で報告されている、アンモニア、或いはアンモニア又はNに結合している少なくとも1つの水素原子を含む有機アミンを含む薬剤の存在下で行うダプソンの合成方法が開示されている。
で報告されている、アンモニア、或いはアンモニア又はNに結合している少なくとも1つの水素原子を含む有機アミンを含む薬剤の存在下で行うダプソンの合成方法が開示されている。
US7,531,694においては、スキーム2:
で報告されているダプソンの合成方法が開示されている。
US6,998,490においては、スキーム3:
US6,998,490においては、スキーム3:
で報告されているダプソンの合成方法が開示されている。
本発明は、添付の特許請求の範囲によるダプソンの合成方法及びその中間体に関する。
本発明は、次の工程:
(a)式(II):
(a)式(II):
の化合物と、式(III):
の化合物の間の縮合反応を行って、式(IV):
の化合物を与え;
上式中において、−R1は、H原子及びアセチル基からなる群から選択され;
−Xは、F、I、Cl、及びBrからなる群から選択され、好ましくはXはFであり;
−R2は、線状C1〜10アルキル及び分岐状C1〜10アルキルからなる群から選択され、好ましくはR2はメチルであり;
(b)(b.i)・式(IV)の化合物のスルホンに酸化反応を行って、式(V):
上式中において、−R1は、H原子及びアセチル基からなる群から選択され;
−Xは、F、I、Cl、及びBrからなる群から選択され、好ましくはXはFであり;
−R2は、線状C1〜10アルキル及び分岐状C1〜10アルキルからなる群から選択され、好ましくはR2はメチルであり;
(b)(b.i)・式(IV)の化合物のスルホンに酸化反応を行って、式(V):
の化合物を与え;そして
・式(V)の化合物の加水分解反応を行って、式(VI):
・式(V)の化合物の加水分解反応を行って、式(VI):
の化合物を与えるか;或いは
(b.ii)・式(IV)の化合物の鹸化反応を行って、式(XIII):
(b.ii)・式(IV)の化合物の鹸化反応を行って、式(XIII):
の化合物を与え;そして
・式(XIII)の化合物のスルホンに酸化反応を行って、式(VI)の化合物を与え;
(c)式(VI)の化合物を、対応する式(VII):
・式(XIII)の化合物のスルホンに酸化反応を行って、式(VI)の化合物を与え;
(c)式(VI)の化合物を、対応する式(VII):
のヒドロキサム酸に転化させ;
(d)式(VII)の化合物のロッセン転位反応を行って、式(VIII):
(d)式(VII)の化合物のロッセン転位反応を行って、式(VIII):
の化合物を与え;
(e)式(VIII)の化合物を、
・アルコールと反応させて、式(IX):
(e)式(VIII)の化合物を、
・アルコールと反応させて、式(IX):
(式中、R3は、C1〜10線状アルキル又はC1〜10分岐状アルキルからなる群から選択され、好ましくはR3はアリルである)
の化合物を与えるか;或いは
・水と反応させて、式(X):
の化合物を与えるか;或いは
・水と反応させて、式(X):
の化合物を与え;
(f)式(IX)又は(X)の化合物をダプソンに転化させる;
工程を含む、ダプソンを合成する方法に関する。
(f)式(IX)又は(X)の化合物をダプソンに転化させる;
工程を含む、ダプソンを合成する方法に関する。
本発明の対象の方法の工程(a)は、非プロトン性極性溶媒中において塩基の存在下で行う。
塩基は、炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなる群から選択され、好ましくは塩基は炭酸カリウムである。
塩基は、炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなる群から選択され、好ましくは塩基は炭酸カリウムである。
非プロトン性極性溶媒は、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びN,N−ジメチルホルムアミドからなる群から選択され;好ましくは、非プロトン性極性溶媒はジメチルスルホキシドである。
R1が水素原子を表す場合には、式(IVa):
(式中、R2は上記に報告した意味を有する)
の化合物が得られる。
式(IV)の化合物は、次に4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)のような触媒量のアミンの存在下、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される非極性溶媒中(好ましくは、非極性溶媒はトルエンである)において、アミノ基を無水酢酸でアセチル化反応することによって得られる。
の化合物が得られる。
式(IV)の化合物は、次に4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)のような触媒量のアミンの存在下、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される非極性溶媒中(好ましくは、非極性溶媒はトルエンである)において、アミノ基を無水酢酸でアセチル化反応することによって得られる。
本発明の対象の方法の工程(b.i)及び(b.ii)の酸化反応は、過ホウ酸ナトリウム(これが好ましい態様である)、次亜塩素酸ナトリウム、及び過炭酸ナトリウムからなる群から選択される化合物を用いて、プロトン性極性溶媒中において、場合によってはトリクロロイソシアヌル酸(TCCA)、スクシンイミド、アセトアミド、及びシアヌル酸からなる群から選択される化合物の存在下で行う。
プロトン性極性溶媒は、酢酸、アルコール、並びに、水、アルコールからなる群から選択される極性溶媒と、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドから選択される非極性溶媒の混合物、好ましくは水とトルエンの混合物からなる群から選択され;好ましくは、プロトン性極性溶媒は酢酸である。好ましくは、酢酸中において過ホウ酸ナトリウムを用いる。
本発明の対象の方法の工程(b.i)の加水分解反応、及び工程(b.ii)の鹸化反応は、好適な溶媒中において塩基の存在下で行う。塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化リチウムからなる群から選択され;好ましくは、塩基は水酸化ナトリウムである。溶媒は、水と、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、並びにメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びブタノールのようなアルコールからなる群から選択される溶媒の混合物である。好ましくは、テトラヒドロフランと水の混合物を用いる。
本発明の対象の方法の工程(c)は、縮合剤の存在下、極性非プロトン性溶媒中において塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによって行う。縮合剤は、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、塩酸N−エチルカルボジイミド(EDC.HCl)、2,4,6−トリ−n−プロピル−2−1,4,6−トリオキソ,3,5,2,4,6−トリオキソトリホスホリナン(T3P(登録商標))から選択され、好ましくはカルボニルジイミダゾール(CDI)である。非プロトン性極性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシドからなる群から選択され;好ましくは、非プロトン性極性溶媒はアセトニトリルである。
好ましくは、本発明の対象の方法の工程(c)は、カルボニルジイミダゾールの存在下、アセトニトリル中において塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによって行う。
或いは、ヒドロキシルアミンで処理することによって、式(VI)の化合物から直接ヒドロキサム酸を得ることができる。
或いは、ヒドロキシルアミンで処理することによって、式(VI)の化合物から直接ヒドロキサム酸を得ることができる。
本発明方法の工程(d)においては、ロッセン転位反応を、無水物、アシルハロゲン化物(R4COCl)、R4SO2Cl、又はR4PO2Clの反応による式(VII)のヒドロキサム酸のO−活性化によって行うことができる。ここで、R4は、線状C1〜10アルキル、分岐状C1〜10アルキル、塩化p−ニトロベンゼンスルホニルのような置換されていてもよいアリール基、塩化チオニル、SO3・Et3N、ジアルキルカルボジイミド、活性化芳香族ハロゲン化物(例えば2,4−ジニトロクロロベンゼン)、シリル化剤、カルボニルジイミダゾール(CDI)からなる群から選択される。
次に、ジメチルアミノピリジン(DMAP)のような芳香族アミン触媒の存在下、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドからなる群から選択され、好ましくはアセトニトリルである極性非プロトン性溶媒中において、塩基(ここで塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、1,5−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−5−エン(DBU)、N,N−(DIPEA)、トリエチルアミン(TEA)、トリブチルアミンからなる群から選択される)との反応を行う。
好ましくは、工程(d)は、塩化p−ニトロベンゾイルスルホニル、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、及び触媒の4−ジメチルアミノピリジン(DIMAO)の存在下、アセトニトリル中において行う。
本発明方法の工程(e)においては、アルコールは、アリルアルコール、tert−ブタノール、ベンジルアルコール、イソプロパノール、n−ブタノールからなる群から選択され、好ましくはアルコールはアリルアルコールである。
或いは、式(X)の化合物は、式(VIII)のイソシアネートを水と反応させることによって得られる。
本発明方法の工程(f)においては、官能基の公知の脱保護法によって、ダプソンを、式(IX)の化合物から、又は式(X)の化合物から直接得る。好ましくは、脱保護は酸性水を用いて行う。
本発明方法の工程(f)においては、官能基の公知の脱保護法によって、ダプソンを、式(IX)の化合物から、又は式(X)の化合物から直接得る。好ましくは、脱保護は酸性水を用いて行う。
式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)の化合物はダプソン合成において有用な新規な中間体であり、これらは本発明の他の対象を示す。
本発明をその特徴的な形態において記載したが、当業者に明らかな修正及び均等範囲は本発明の範囲内に含まれる。
本発明をその特徴的な形態において記載したが、当業者に明らかな修正及び均等範囲は本発明の範囲内に含まれる。
ここで、幾つかの実施例によって本発明を示すが、これらは本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。
本出願において用いる全ての用語は、他に示していない限りにおいて当該技術において公知のそれらの通常の意味で理解すべきである。
本出願において用いる全ての用語は、他に示していない限りにおいて当該技術において公知のそれらの通常の意味で理解すべきである。
本出願において用いる幾つかの用語に関する他のより特有の定義を下記において強調し、異なる定義が明らかにより広い定義を与えない限りにおいては、明細書及び特許請求の範囲全体にわたって一貫して適用する。
実施例1:
4−(4−アミノフェニルチオ)安息香酸メチルの合成:
反応フラスコ内に、9.00gの4−メチルフルオロ安息香酸メチル(0.058モル)、6.88gの4−アミノチオフェノール(0.055モル)、55mLのジメチルスルホキシド、8.43gの炭酸カリウム(0.061モル)を充填し、反応混合物を約25℃の温度において約2時間放置した。
4−(4−アミノフェニルチオ)安息香酸メチルの合成:
反応フラスコ内に、9.00gの4−メチルフルオロ安息香酸メチル(0.058モル)、6.88gの4−アミノチオフェノール(0.055モル)、55mLのジメチルスルホキシド、8.43gの炭酸カリウム(0.061モル)を充填し、反応混合物を約25℃の温度において約2時間放置した。
反応の終了時において、200mLの塩化ナトリウムの飽和溶液中の200mLのトルエンを加え、水相をトルエンで抽出した(1×140mL)。有機相を合わせて、真空蒸留によって体積減少させて残渣にして、3.6gの4−(4−アミノフェニルチオ)安息香酸メチルを与えた。
実施例2:
4−(4−アセトアミドフェニルチオ)安息香酸メチルの合成:
反応フラスコ内に、3.6gの4−(4−アミノフェニルチオ)安息香酸メチル(0.014モル)、24mLのアセトニトリル、0.085gの4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.007モル)、及び滴加で1.73gの無水酢酸(0.017モル)を充填した。反応混合物を撹拌下で約1時間放置した。
4−(4−アセトアミドフェニルチオ)安息香酸メチルの合成:
反応フラスコ内に、3.6gの4−(4−アミノフェニルチオ)安息香酸メチル(0.014モル)、24mLのアセトニトリル、0.085gの4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.007モル)、及び滴加で1.73gの無水酢酸(0.017モル)を充填した。反応混合物を撹拌下で約1時間放置した。
反応の終了時において、温度を15℃にし、得られた固形物を、4mLのアセトニトリルを用いて低温濾過し、次に真空乾燥オーブン内において38℃で乾燥して、3.4gの4−(4−アセトアミドフェニルチオ)安息香酸メチルを与えた。
実施例3:
4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸メチルの合成:
反応フラスコ内に、3.2gの4−(4−アセトアミドフェニルチオ)安息香酸メチル(0.0106モル)、32mLの酢酸、5.3gの過ホウ酸ナトリウム(0.053モル)を充填し、温度を約45℃にし、反応混合物をこれらの条件下で約1.5時間放置した。
4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸メチルの合成:
反応フラスコ内に、3.2gの4−(4−アセトアミドフェニルチオ)安息香酸メチル(0.0106モル)、32mLの酢酸、5.3gの過ホウ酸ナトリウム(0.053モル)を充填し、温度を約45℃にし、反応混合物をこれらの条件下で約1.5時間放置した。
反応の終了時において、温度を25℃にし、次に40mLの酢酸エチル及び35mLの水を充填し;水相を酢酸エチルで抽出し(1×20mL)、有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した(2×60mL)。
得られた生成物を濾過し、真空乾燥オーブン内において45℃で乾燥して、3.5gの4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸メチルを与えた。
実施例4:
4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸メチルの合成:
反応フラスコ内に、0.100gの4−(4−アセトアミドフェニルチオ)安息香酸メチル(0.0003モル)、2mLのトルエン、0.007gのトリクロロイソシアヌル酸(TCCA、0.00003モル)、及び0.0560gの12%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液(0.0009モル)を充填した。反応混合物を撹拌下で2時間放置した。
実施例4:
4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸メチルの合成:
反応フラスコ内に、0.100gの4−(4−アセトアミドフェニルチオ)安息香酸メチル(0.0003モル)、2mLのトルエン、0.007gのトリクロロイソシアヌル酸(TCCA、0.00003モル)、及び0.0560gの12%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液(0.0009モル)を充填した。反応混合物を撹拌下で2時間放置した。
反応の終了時において、3mLの酢酸エチル及び2mLの水を加え;水相を酢酸エチルで抽出し(1×5mL)、有機相を集めて重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した(2×5mL)。
得られた生成物を濾過し、次に真空乾燥オーブン内において45℃で乾燥して、0.080gの4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸メチルを与えた。
実施例5:
4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸の合成:
反応フラスコ内に、2.1gの4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸メチル(0.0062モル)、10.5mLのテトラヒドロフラン、3.6mLの水、0.907gの30%水酸化ナトリウム(0.0068モル)を充填し、温度を30℃にし、反応混合物を撹拌下で約2時間放置した。
実施例5:
4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸の合成:
反応フラスコ内に、2.1gの4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸メチル(0.0062モル)、10.5mLのテトラヒドロフラン、3.6mLの水、0.907gの30%水酸化ナトリウム(0.0068モル)を充填し、温度を30℃にし、反応混合物を撹拌下で約2時間放置した。
反応の終了時において、温度を25℃にし、18mLのトルエン及び12mLの水を加えた。水相をトルエンで抽出し(1×10mL)、塩酸の2N溶液を加えて1のpH値に到達させた。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し(2×3mL)、次に真空乾燥オーブン内において48℃で乾燥して、3.9gの4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸を与えた。
実施例6:
4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)−N−ヒドロキシベンゼンアミドの合成:
反応フラスコ内に、0.300gの4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸(0.001モル)、3mLのアセトニトリル、0.195gのカルボニルイミダゾール(CDI、0.0012モル)、及び0.087gの塩酸ヒドロキシルアミン(0.0013モル)を充填した。反応混合物を室温において約4時間放置した。
4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)−N−ヒドロキシベンゼンアミドの合成:
反応フラスコ内に、0.300gの4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸(0.001モル)、3mLのアセトニトリル、0.195gのカルボニルイミダゾール(CDI、0.0012モル)、及び0.087gの塩酸ヒドロキシルアミン(0.0013モル)を充填した。反応混合物を室温において約4時間放置した。
反応の終了時において、真空蒸留によって溶媒を除去し、3mLの水、5mLの酢酸エチルを加え、2Nの塩酸溶液を用いてpHを約1の値にした。有機相を集めて、真空下で蒸留することによって体積減少させて残渣にして、0.250gの4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)−N−ヒドロキシベンズアミドを与えた。
実施例7:
4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)フェニルカルバミン酸アリルの合成:
反応フラスコ内に、0.200gの4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)−N−ヒドロキシベンズアミド(0.0006モル)、3.5mLのテトラヒドロフラン、0.194gのN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、0.0015モル)を充填し、温度を約0℃にし、0.146gの塩化p−ニトロベンゼンスルホニル(0.0007モル)を加え、反応混合物をこれらの条件下で約2.5時間放置した。
4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)フェニルカルバミン酸アリルの合成:
反応フラスコ内に、0.200gの4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)−N−ヒドロキシベンズアミド(0.0006モル)、3.5mLのテトラヒドロフラン、0.194gのN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、0.0015モル)を充填し、温度を約0℃にし、0.146gの塩化p−ニトロベンゼンスルホニル(0.0007モル)を加え、反応混合物をこれらの条件下で約2.5時間放置した。
反応の終了時において、温度を約25℃にし、次に0.015gの4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.0001モル)、0.070gのアリルアルコール(0.0012モル)を加え、反応混合物をこれらの条件下で約3時間放置した。
反応の終了時において、15mLの酢酸エチル及び8mLの水を加え、水相を酢酸エチルで抽出した(1×6mL)。有機相を、塩酸の2N溶液(1×5mL)、水(1×5mL)、及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液(1×12mL)で洗浄した。有機相を集めて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、0.080gの4−(4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)フェニルカルバミン酸アリルを与えた。
実施例8:
N−(4−(4−アミノフェニルスルホニル)フェニル)アセトアミドの合成:
反応フラスコ内に、0.030gの4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)フェニルカルバミン酸アリル(0.00008モル)、2.5mLのメタノール、0.001gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0000008モル)、0.070gの炭酸カリウム(0.0005モル)を充填し、反応混合物を25℃の温度に約12時間維持した。
N−(4−(4−アミノフェニルスルホニル)フェニル)アセトアミドの合成:
反応フラスコ内に、0.030gの4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)フェニルカルバミン酸アリル(0.00008モル)、2.5mLのメタノール、0.001gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0000008モル)、0.070gの炭酸カリウム(0.0005モル)を充填し、反応混合物を25℃の温度に約12時間維持した。
反応の終了時において、3mLのメチルエチルケトン及び1.5mLの水を加え、水相をメチルエチルケトンで抽出し(2×2mL)、有機相を合わせて真空下での蒸留によって体積減少させて残渣にして、10mgのN−(4−(4−アミノフェニルスルホニル)フェニル)アセトアミドを与えた。
実施例9:
4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸の合成:
反応フラスコ内に、0.300gの4−(4−アセトアミドフェニルチオ)安息香酸(0.0011モル)、4mLの酢酸、0.550gの過ホウ酸ナトリウム(0.0055モル)を充填し、温度を約45℃に上昇させ、反応混合物をこれらの条件下に約1時間維持した。
4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸の合成:
反応フラスコ内に、0.300gの4−(4−アセトアミドフェニルチオ)安息香酸(0.0011モル)、4mLの酢酸、0.550gの過ホウ酸ナトリウム(0.0055モル)を充填し、温度を約45℃に上昇させ、反応混合物をこれらの条件下に約1時間維持した。
反応の終了時において、形成された固形物を熱濾過し、水で洗浄し(2×1.5mL)、真空乾燥オーブン内において45℃で乾燥して、0.200gの4−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)安息香酸を与えた。
実施例10:
4−(4−アセトアミドフェニルチオ)安息香酸の合成:
反応フラスコ内に、9.7gの4-メチルフルオロ安息香酸メチル(0.063モル)、10gのアセトアミドチオフェノール(0.060モル)、50mLのジメチルスルホキシド、及び1.04gの1,5−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−5−エン(DBU、0.007モル)を充填し、反応を撹拌下で約3時間保持した。
4−(4−アセトアミドフェニルチオ)安息香酸の合成:
反応フラスコ内に、9.7gの4-メチルフルオロ安息香酸メチル(0.063モル)、10gのアセトアミドチオフェノール(0.060モル)、50mLのジメチルスルホキシド、及び1.04gの1,5−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−5−エン(DBU、0.007モル)を充填し、反応を撹拌下で約3時間保持した。
反応の終了時において、16.6gの炭酸カリウム、3mLの30%水酸化ナトリウム溶液を加え、温度を約55℃にし、反応をこれらの条件下で約3時間保持した。
反応の終了時において、温度を約15℃にし、次に200mLの水、及び1のpH値になるまで37%の塩酸の溶液を加えた。
反応の終了時において、温度を約15℃にし、次に200mLの水、及び1のpH値になるまで37%の塩酸の溶液を加えた。
沈澱した固形物を濾過し、洗浄して12.1gの4−(4−アセトアミドフェニルチオ)安息香酸を与えた。
実施例11:
ダプソンの合成:
反応フラスコ内に、10mgのN−(4−(4−アミノフェニルスルホニル)フェニル)アセトアミド(0.00008モル)、2mLのメタノール、1mLの水、及び6mgのNaOH(0.00016モル)を充填し、温度を約35℃にし、反応混合物をこれらの条件下で約2時間保持した。
実施例11:
ダプソンの合成:
反応フラスコ内に、10mgのN−(4−(4−アミノフェニルスルホニル)フェニル)アセトアミド(0.00008モル)、2mLのメタノール、1mLの水、及び6mgのNaOH(0.00016モル)を充填し、温度を約35℃にし、反応混合物をこれらの条件下で約2時間保持した。
反応の終了時において、2mLの酢酸エチルを加え、水相を酢酸エチルで抽出し(1×1mL)、有機相を集めて真空下での蒸留によって体積減少させて残渣にして5mgのダプソンを与えた。
Claims (17)
- ダプソンを合成する方法であって、次の工程:
(a)非プロトン性極性溶媒中において塩基の存在下、及び非極性溶媒中において触媒量のアミンの存在下で、式(II):
−R1は、H原子及びアセチル基からなる群から選択され、
−Xは、F、I、Cl、及びBrからなる群から選択され、そして
−R2は、線状C1〜10アルキル及び分岐状C1〜10アルキルからなる群から選択される;
(b)(b.i)・式(IV)の化合物のスルホンに酸化反応を行って、式(V):
・溶媒中において塩基の存在下で式(V)の化合物の加水分解反応を行って、式(VI):
(b.ii)・溶媒中において塩基の存在下で式(IV)の化合物の鹸化反応を行って、式(XIII):
・式(XIII)の化合物のスルホンに酸化反応を行って、式(VI)の化合物を与える工程;
(c)式(VI)の化合物を、極性非プロトン性溶媒中において縮合剤の存在下で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによって、対応する式(VII):
(d)式(VII)の化合物のロッセン転位反応を行って、式(VIII):
(e)式(VIII)の化合物を、
・アルコールと反応させて、式(IX):
・水と反応させて、式(X):
(f)式(IX)又は(X)の化合物の官能基を脱保護してダプソンを与える工程;
を含む方法。 - 請求項1に記載の方法であって、工程(a)において、該塩基が炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなる群から選択される方法。
- 請求項1に記載の方法であって、工程(a)において、該非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びN,N−ジメチルホルムアミドからなる群から選択される方法。
- 請求項1に記載の方法であって、工程(a)において、該触媒量のアミンが4−ジメチルアミノピリジンである方法。
- 請求項1に記載の方法であって、工程(a)において、該非極性溶媒が、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される方法。
- 請求項1に記載の方法であって、工程(b.i)及び(b.ii)における該酸化反応を、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、及び過炭酸ナトリウムからなる群から選択される化合物で、プロトン性極性溶媒中において、場合によってはトリクロロイソシアヌル酸、スクシンイミド、アセトアミド、及びシアヌル酸からなる群から選択される化合物の存在下で行う方法。
- 請求項6に記載の方法であって、該プロトン性極性溶媒が、酢酸;アルコール;並びに、水、アルコールからなる群から選択される極性溶媒と、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドから選択される非極性溶媒との混合物;からなる群から選択される方法。
- 請求項1に記載の方法であって、工程(b.i)及び工程(b.ii)において、該塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化リチウムからなる群から選択される方法。
- 請求項1に記載の方法であって、工程(b.i)及び(b.ii)において、該溶媒が、水との混合物であって、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、並びにメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びブタノールからなる群から選択されるアルコールからなる群から選択される溶媒との混合物である方法。
- 請求項1に記載の方法であって、工程(c)において、該縮合剤が、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸N−エチルカルボジイミド、2,4,6−トリ−n−プロピル−2−1,4,6−トリオキソ,3,5,2,4,6−トリオキソトリホスホリナンからなる群から選択される方法。
- 請求項1に記載の方法であって、工程(c)において、該非プロトン性極性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される方法。
- 請求項1に記載の方法であって、工程(c)を、アセトニトリル中においてカルボニルジイミダゾールの存在下で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによって行う方法。
- 請求項1に記載の方法であって、工程(d)において、該ロッセン転位反応を、
・無水物、アシルハロゲン化物、R4COCl、R4SO2Cl、R4PO2Clの反応による式(VII)のヒドロキシルアミン酸のO−活性化を行うことにより、そして
・極性非プロトン性溶媒中において芳香族アミン触媒の存在下で塩基と反応させることによって行うものであり、ここで、
・R4が、線状C1〜10アルキル、分岐状C1〜10アルキル、塩化p−ニトロベンゼンスルホニルからなる群から選択される置換されていてもよいアリール基、塩化チオニル、SO3・Et3N、ジアルキルカルボジイミド、活性化芳香族ハロゲン化物、シリル化剤、カルボニルジイミダゾールからなる群から選択され;
・塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、1,5−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−5−エン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンからなる群から選択され;
・極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びN,N−ジメチルホルムアミドからなる群から選択される方法。 - 請求項1に記載の方法であって、工程(d)を、アセトニトリル中において、塩化p−ニトロベンゾイルスルホニル、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、及び触媒の4−ジメチルアミノピリジンの存在下で行う方法。
- 請求項1に記載の方法であって、工程(e)において、該アルコールが、アリルアルコール、tert−ブタノール、ベンジルアルコール、イソプロパノール、n−ブタノールからなる群から選択される方法。
- 請求項1に記載の方法であって、工程(e)において、式(X)の化合物が、式(VIII)のイソシアネートを水と反応させることによって得られる方法。
- ダプソンの合成に使用するための、式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、又は(IX)の化合物。
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