DE69527798T2 - Substituierte 4-biarylbutyr-oder 5-biarylpentasäuren und derivate als matrix metalloprotease inhibitoren - Google Patents

Substituierte 4-biarylbutyr-oder 5-biarylpentasäuren und derivate als matrix metalloprotease inhibitoren

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Enzym-Inhibitoren und insbesondere neue 4-Biarylbutter- oder 5-Biarylpentansäure-Verbindungen oder deren Derivate, die sich zur Inhibierung von Matrix-Metalloproteasen eignen.
    • Hintergrund
  • Die Matrix-Metalloproteasen (wie auch Matrix-Metalloendo-Proteinasen oder MMPs) sind eine Familie von Zink-Endoproteinasen, die, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Zwischenraum-Kollagenase (wie auch MMP-1), Stromelysin (wie auch Proteoglycanase, Transin oder MMP-3), Gelatinase A (wie auch 72kDa-Gelatinase oder MMP-2) und Gelatinase B (wie auch 95kDa- Gelatinase oder MMP-9) einschließen. Diese MMPs werden von einer Vielzahl von Zellen, einschließlich von Fibroblasten und Chondrozyten, zusammen mit natürlichen proteinartigen Inhibitoren ausgeschieden, die als TIMPs (Tissue (Gewebe)-Inhibitor von MetalloProteinase) bekannt sind. Alle diese MMPs sind dazu befähigt, eine Vielzahl verbindender Gewebe- Komponenten von Gelenksknorpel oder Grundlagen-Membranen zu zerstören. Jede MMP wird als ein inaktives Proenzym ausgeschieden, das in einer anschließenden Stufe gespalten werden muss, bevor es fähig ist, seine eigene proteolytische Aktivität auszuüben. Zusätzlich zum Matrix- zerstörenden Effekt sind bestimmte dieser MMPs wie MMP-3 als der in-vivo- Aktivator für weitere MMPs wie MMP-1 und MMP-9 dingfest gemacht worden (A. Ho, H. Nagase, Arch. Biochem Biophys., 267, 211-16 (1988) Y. Ogata, J. J. Enghild, H. Nagase, J. Biol. Chem., 267, 3581-84 (1992)). Somit kann eine Kaskade proteolytischer Aktivität durch einen Überschuss von MMP-3 ausgelöst werden. Daraus folgt, dass spezifische MMP-3-Inhibitoren die Aktivität weiterer MMPs einschränken sollten, die von derartigen Inhibitoren nicht direkt inhibiert werden.
  • Ebenfalls ist berichtet worden, dass MMP-3 die endogenen Inhibitoren weiterer Proteinasen wie von Elastase spalten und dadurch inaktivieren können (P. G. Winyard, Z. Zhang, K. Chidwick, D. R. Blake, R. W. Carrell, G. Murphy, FEBS Letts., 279 1, 91-94 (1991)). Inhibitoren von MMP-3 könnten somit die Aktivität weiterer destruktiver Proteinasen beeinflussen, und zwar durch Modifizierung der Gehaltsmenge von deren endogenen Inhibitoren.
  • Eine Zahl von Krankheiten soll durch überschüssige oder unerwünschte Matrix-zerstörende Metalloprotease-Aktivität oder durch ein Ungleichgewicht beim Verhältnis der MMPs zu den TIMPs vermittelt werden. Diese schließen ein: a) Osteoarthritis (Woessner et al. J. Biochelogical Chem., 259 (6), 3633-3638 (1984); J. Rheumatol., 10, 852-860 (1983)), b) rheumatoide Arthritis (D. E. Mullins et al. Biochim. Biophys. Acta, 695, 117-214 (1983); Arthritis und Rheumatism, 20, 1231-1239 (1977); Arthritis and Rheumatism, 34, 1076-1105 (1991)), c) septische Arthritis (R. J. Williams, et al. Arthr. Rheum., 33, 533-41 (1990)), d) Tumor- Metastase (R. Reich et al. Cancer Res., 48 (3307-3312 (1988) und L. M. Matrisian et al. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 83, 9413-7 (1986)), e) periodontale (Zahnbein) Krankheiten (C. M. Overall et al. J. Periodontal Res., 22, 81-88 (1987)), f) Hornhautgeschwüre (F. R. Burns et al. Invest. Ophthalmol., 30, 1569-1575 (1989)), g) Proteinurie (W. H. Baricos et al. Biochem. J., 254, 609-612 (1988)), h) Koronarthrombose aus atherosklerotischem Plaque-Bruch (A. M. Henney et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA, 88, 8154-8158 (1991)), i) aneurysmale Aorta-Krankheit (N. Vine and J. T. Powell, Clin. Sci, 81, 233-9 (1991)), j) Geburtenkontrolle (J. F. Woessner et al. Steroids, 54, 491-499 (1989)), k) dystrophobe Epidermolyse-Bullosa (Gefäßwucherungen) (A. Kronberger et al., J. Invest. Dermatol., 79, 208-211 (1982)) sowie l) degenerativen Knorpelverlust, in der Folge von traumatischer Gelenksverletzung, Bedingungen, die zu Entzündungsreaktionen führen, Osteopönien, die durch MMP-Aktivität vermittelt werden, Tempero-Mandibular-Gelenkskrankheit und von Demyelatierkrankheiten des Nervensystems (J. Neurochem., 50, 688-694 (1988)).
  • Die Notwendigkeit neuer Therapien ist besonders wichtig im Fall arthritischer Krankheiten. Der primäre Behinderungseffekt von Osteoarthritis (OA), rheumatoider Arthritis (RA) und von spetischer Arthrithis ist der fortschreitende Verlust von Gelenksknorpel und dadurch einer normalen Gelenksfunktion. Kein auf den Markt gebrachtes pharmazeutisches Mittel vermag diesen Knorpelverlust zu verhindern oder zu verlangsamen, obwohl nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneien (NSAIDs) verabreicht worden sind, Schmerz und Schwellung einzudämmen. Das Endergebnis dieser Krankheiten ist der totale Verlust der Gelenksfunktion, der nur durch Gelenksersatzchirurgie behandelbar ist. Von MMP-Inhibitoren wird erwartet, dass sie das Fortschreiten des Knorpelverlustes anhalten oder umkehren und einen chirurgischen Eingriff umgehen oder verzögern.
  • Proteasen sind kritische Elemente bei mehreren Stufen im Fortschreiten von metastatischem Krebs. Bei diesem Verlauf ermöglicht der proteolytische Abbau von strukturellem Protein in der Basal-Membran die Ausbreitung eines Tumors in der Primärstelle, die Auswanderung aus dieser Stelle sowie das Einnisten und Eindringen in entfernte Sekundärstellen. Auch wird eine Tumor-induzierte Angiogenese zum Tumorwachstum benötigt und hängt von einer proteolytischen erneuten Gewebeerstellung ab. Transfektionsversuche mit verschiedenen Typen von Proteasen haben ergeben, dass die Matrix-Metalloproteasen eine vorherrschende Rolle bei diesen Krankheitsverläufen spielen, und zwar insbesondere die Gelatinasen A und B (MMP-2 bzw. MMP-9). Bezüglich einer Übersicht auf diesem Gebiet siehe Biochimica et Biophysica Acta 695 (1983), 177-214, Eur. Respir. J. 7 (1994), 2062-2072 und Critical Reviews in Oral Biology and Medicine 4 (1993), 197-250.
  • Ferner konnte gezeigt werden, dass eine Inhibierung des Abbaus extrazellulärer Matrix durch den nativen Matrix-Metalloprotease-Inhibitor TIMP-2 (ein Protein) Krebswachstum anhalten lässt (Cancer Res. 52, 701- 708, 1992) und dass TIMP-2 Tumor-induzierte Angiogenese in Versuchssystemen inhibiert (Science 248, 1408-1410, 1990). Bezüglich eines Rückblicks siehe Annals of the New York Academy of Sciences 1994, 222-232. Es wurde ferner belegt, dass der synthetische Matrix- Metalloprotease-Inhibitor Batimastat bei intraperitonealer Verabreichung menschliches Darmtumor-Wachstum und eine Ausbreitung in einem orthotopischen Modell in nackten Mäusen inhibiert (Cancer Res. 54, 4726- 4728, 1994) und das Überleben von Mäusen verlängert, die menschliche Eierstock-Carcinom-Xenopfropfe tragen (Cancer Res. 53, 2087-2091, 1993). Die Anwendung dieser und verwandter Verbindungen ist in WO-A-9321942 beschrieben worden.
  • Es gibt verschiedene Patente und Patentanmeldungen, die die Anwendung von Metalloproteinase-Inhibitoren zur Verzögerung von metastatischem Krebs, Begünstigung einer Tumorrückbildung, Inhibierung einer Krebszellenfortpflanzung, Verlagsamung oder Verhinderung von Knorpelverlust im Zusammenhang mit Osteoarthritis oder zur Behandlung weiterer oben aufgeführter Krankheiten beanspruchen (z. B. WO-A-9519965, WO-A-9519956, WO-A-9519957, WO-A-9519961, WO-A-9321942, WO-9421625, US 4,599,361, US 5,190,937, EP 0 574 758 A1, veröffentlicht am 22.012.1993, EP 026 436 A1, veröfentlicht am 03.08.1988, und EP 0 520 573 A1, veröffentlicht am 30.12.1992). Die bevorzugten Verbindungen dieser Patente weisen Peptid-Rückgrate mit einer Zink-komplexierenden Gruppe (Hydroxamsäure, Thiol, Carbon- oder Phosphinsäure) am einen Ende und einer Vielzahl von Seitenketten, deren beide in den natürlichen Aminosäuren vorgefunden werden, sowie solche mit neuereren funktionellen Gruppen auf. Solch kleine Peptide werden oft nur wenig absorbiert und zeigen und ergeben eine nur niedrige orale Bioverfügbarkeit. Sie unterliegen auch einem raschen proteolytischen Metabolismus, weshalb sie nur kurze Halbwertszeiten aufweisen. Beispielsweise kann Batimastat, die in WO-A-9321942 beschriebene Verbindung, nur intraperitoneal verabreicht werden.
  • Bestimmte 3-Biphenoylpropan- und 4-Biaryloylbutansäuren sind in der Literatur als anti-inflammatorische, anti-Plättchen-aggregierende, anti- phlogistische, anti-proliferative, hypolipidemische, antirheumatische, analgetische und hypocholesterolemische Mittel beschrieben. In keinem dieser Beispiele ist ein Bezug auf eine MMP-Inhibierung als ein Mechanismus für den beanspruchten therapeutischen Effekt hergestellt. Bestimmte verwandte Verbindungen werden auch als Zwischenproduktverbindungen bei der Herstellung von Flüssigkristallen verwendet.
  • Insbesondere sind in US 3,784,701 bestimmte substituierte Benzoylpropionsäuren zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen beansprucht. Diese Verbindungen schließen die unten dargestellte 3-Biphenoylpropansäure (auch Fenbufen genannt) ein: Fenbufen
  • R. G. Child et al. J. Pharm. Sci., 66,466-476 (1977) beschreiben Beziehungen zwischen der Struktur und der Aktivität verschiedener Analoga von Fenbufen. Diese schließen verschiedene Verbindungen ein, in denen das Biphenyl-Ringsystem oder der Propansäure-Teil mit Phenyl, Halogen, Hydroxyl oder Methyl substituiert oder die Carbonsäure- oder Carbonyl- Funktionen in eine Vielzahl von Derivaten überführt sind. Es sind keine Verbindungen beschrieben, die einen 4'-substituierten Biphenyl- und einen substituierten Propansäure-Teil, kombiniert in 1 Molekül, enthalten. Die mit Phenyl substituierten Verbindungen (die Verbindungen XLIX und LXXVII) und die mit Methyl substituierte Verbindung (die Verbindung XLVIII), die im folgenden angegeben sind, wurden als inaktiv beschrieben:
  • K. K. Kameo et al. Chem. Pharm. Bull., 36, 2050-2060 und JP 62132825 beschreiben bestimmte substituierte 3-Biphenoylpropansäure-Derivate und Analoga davon, worin die folgenden eingeschlossen sind. Verschiedene Verbindungen mit weiteren Substituenten am Propionsäure-Teil sind beschrieben, sie enthalten aber keine Biphenyl-Reste:
  • H. Cousse, et al. Eur. J. Med. Chem., 22, 45-57 (1987) beschreiben die folgenden Methyl- und Methylensubstituierten 3-Biphenoylpropan- und - propensäuren. Die entsprechenden Verbindungen, in denen die Carbonylgruppe entweder durch CHOH oder CH&sub2; ersetzt ist, sind ebenfalls beschrieben:
  • In DE 19 57 750 von Thomae sind ebenfalls bestimmte der obigen Methylensubstituierten Biphenoylpropansäuren beschrieben.
  • M. A. El-Hashsh et al. Revue Roum. Chim., 23, 1581-1588 (1978) beschreiben Produkte, die aus Biaroylacrylsäureepoxiden abgeleitet sind, worin die folgende Biphenyl-Verbindung eingeschlossen ist. Es sind keine Verbindungen beschrieben, die am Biphenyl-Teil substituiert sind:
  • T. Kitamura et al beschreiben in JP 84-65795 (840404) bestimmte Biphenyl- Verbindungen, die als Zwischenproduktverbindungen für die Herstellung von Flüssigkristallen verwendet werden, worin die folgenden eingeschlossen sind. Der Biphenyl-Teil ist in diesen Zwischenproduktverbindungen nicht substituiert:
  • R¹ = Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffen
  • In DE 28 54 475 ist die folgende Verbindung als eine Zwischenproduktverbindung verwendet. Die Biphenyl-Gruppe ist nicht substituiert:
  • A. Sammou et al. Egypt J. Chem., 15, 311-327 (1972) und J. Couquelet et al. Bull. Soc. Chim. Fr., 9, 3196-9 (1971) beschreiben bestimmte Dialkylamino-substituierte Biphenoylpropansäuren, worin die folgenden eingeschlossen sind. In keinem Fall ist die Biphenylgruppe substituiert:
  • R&sub1;, R&sub2; = Alkyl, Benzyl, H
  • und Morpholin-Ring, zusammen mit dem Stickstoff
  • Es wäre wünschenswert, wirkungsvolle MMP-Inhibitoren bereitzustellen, die eine verbesserte Bioverfügbarkeit und biologische Stabilität, verglichen mit den Peptid-basierten Verbindungen des Standes der Technik besitzen und zur Anwendung gegen besondere Ziel-MMPs optimierbar sind. Solche Verbindungen sind der Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
  • D1 (EP-A-0 465 879) beschreibt Derivate von 4-(2,4-Difluorbiphenyl)-2- methyl-4-oxobutansäure mit entzündungshemmenden Eigenschaften, die sich von den in der vorliegenden Anmeldung beanspruchten Verbindungen strukturell unterscheiden. Ein MMP-Inhibitoreffekt dieser Verbindungen des Standes der Technik ist nicht genannt.
  • D2 (EP-A-0 180 290) beschreibt ω-(2',4'-Dihalobiphenyl)oxoalkansäuren mit entzündungshemmenden Eigenschaften, die sich von den in der vorliegenden Anmeldung beanspruchten Verbindungen strukturell unterscheiden. Ein MMP- Inhibitoreffekt dieser Verbindungen des Standes der Technik ist nicht genannt.
  • D3 (GB-A-1 565 616) beschreibt 4-Phenylbuttersäure-Derivate mit analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften, die sich von den in der vorliegenden Anmeldung beanspruchten Verbindung strukturell unterscheiden. Ein MMP-Inhibitoreffekt dieser Verbindung des Standes der Technik ist nicht genannt.
  • D4 (BE-A-667 498) beschreibt Derivate von γ-Buttersäuren mit analgetischen, antipyretischen und entzündungshemmenden Eigenschaften, die sich von den in der vorliegenden Anmeldung beanspruchten Verbindungen strukturell unterscheiden. Ein MMP-Inhibitoreffekt dieser Verbindungen des Standes der Technik ist nicht genannt.
  • In Chem. Abstr. 108, 112129d und 131724k ist die Herstellung von 1 spezifischer Indolyl-Verbindung beschrieben. Nichts ist über eine biologische Aktivität dieser Verbindung ausgesagt, insbesondere ist keine MMP-Inhibitoraktivität genannt.
  • In J. Prakt. Chem. 1972, 906, ist die Herstellung bestimmter γ-Oxobuttersäuren beschrieben. Nichts ist über eine biologische Aktivität dieser Verbindungen ausgesagt, insbesondere ist keine MMP-Inhibitoraktivität genannt.
    • Zusammenfassung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit Matrix- Metalloprotease-Inhibitoraktivität, die die verallgemeinerte Formel aufweisen:
  • (T)xA-B-D-E-G (I)
  • In der obigen verallgemeinerten Formel (I) stellt (T)xA einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen 6-gliedrigen Ring oder einen heteroaromatischen 5- bis 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 2 N-, O- oder S-Atomen dar. T stellt eine oder mehrere Substituentengruppen, der Index x stellt die Zahl solcher Substituentengruppen und A stellt den aromatischen oder heteroaromatischen Ring dar, der als der A-Ring oder die A-Einheit bezeichnet wird. Liegt N zusammen mit entweder S oder O im A-Ring vor, sind diese Heteroatome durch mindestens 1 Kohlenstoffatom getrennt.
  • Die Substituentengruppe(n) T sind, unabhängig voneinander, aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, - (CH&sub2;)pQ, worin p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und aus - Alkenyl-Q, worin der Alkenyl-Rest 2 bis 4 Kohlenstoffe umfasst. Q ist in den letzteren beiden Gruppen aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, -CN, -CHO, -NO&sub2;, -CO&sub2;R², -OCOR², -SOR³, -SO&sub2;R³, -CON(R²)&sub2;, -SO&sub2;N(R²)&sub2;, -COR², -N(R²)&sub2;, -N(R²)COR², -N(R²)CO&sub2;R³, -N(R²)CON(R²)&sub2;, -CHNR&sup4;, -OR&sup4; und aus -SR&sup4;. In diesen Formeln stellt R² H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl, R³ stellt Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl und R&sup4; stellt H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Acyl oder Alkylenoxy oder Polyalkylenoxy dar, die mit H, Alkyl oder Phenyl abgeschlossen sind. Eine Ungesättigtheit in einem Rest, der an Q gebunden oder Teil von Q ist, ist von jedem N, O oder S durch mindestens 1 Kohlenstoffatom von Q getrennt. Der A-Ring kann unsubstituiert sein oder bis zu 2 Substituenten T aufweisen. Demgemäß beträgt der Index · 0, 1 oder 2.
  • In der verallgemeinerten Formel (I) stellt B einen aromatischen 6- gliedrigen Ring oder einen heteroaromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 2 N-, O- oder S-Atomen dar. Er wird als der B-Ring oder die B- Einheit bezeichnet. Wenn N zusammen mit entweder S oder O im B-Ring vorliegt, sind diese Heteroatome durch mindestens 1 Kohlenstoffatom getrennt.
  • In der verallgemeinerten Formel (I) stellt D dar:
  • In der verallgemeinerten Formel (I) stellt E eine Kette von n Kohlenstoffatomen dar, die m Substituenten R&sup6; aufweisen, wobei die R&sup6;- Gruppen unabhängige Substituenten sind oder Spiro- oder Non-Spiro-Ringe aufbauen. Die Ringe können auf zwei Wegen gebildet sein: a) zwei Gruppen R&sup6; sind verbunden und bauen zusammen mit dem bzw. den Kettenatom(en), an die die beiden R&sup6;-Gruppen gebunden sind, und mit dazwischen liegenden Kettenatomen einen 3- bis 7-gliedrigen Ring auf, oder b) 1 Gruppe R&sup6; ist an die Kette gebunden, an der sich diese eine Gruppe R&sup6; befindet, und baut zusammen mit dem bzw. den Kettenatom(en), an die die R&sup6;-Gruppe gebunden ist, und mit dazwischen liegenden Kettenatomen einen 3- bis 7- gliedrigen Ring auf. Die Zahl n der Kohlenstoffatome in der Kette beträgt 2 oder 3, und die Zahl m der R&sup6;-Substituenten ist eine ganze Zahl von 1 bis 3. Die Zahl der Kohlenstoffe in der Gesamtheit der R&sup6;-Gruppen beträgt mindestens 2.
  • Jede Gruppe R&sup6; ist, unabhängig voneinander, aus der Gruppe ausgewählt, bestehen aus:
  • - Alkyl, vorausgesetzt, dass, falls die A-Einheit Phenyl, die B- Einheit Phenylen, m 1 und n 2 sind, x dann 1 oder 2 ist;
  • oder falls die genannte A-Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, · 0, n 2, m 1 oder 2, R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, 2 Substtuenten R&sup6; nicht an das gleiche C-Atom gebunden und G COOH sind, D dann nicht CH&sub2; sein darf;
  • und dass (β)-(p-Phenylbenzoyl)-α,β-dimethylpropionsäure ausgeschlossen ist;
  • - Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen, vorausgesetzt, dass, falls die genannte A-Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, die genannte Aryl-Gruppe Phenyl, n 2 und m 1 oder 2 sind, x dann 1 oder 2 ist;
  • - Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom, mit der Massgabe, dass, wenn die genannte A- Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, x Null, D C=O, n 2, G COOH und m 1 sind, R&sup6; dann nicht 3-Indolyl sein darf, das in α- Position an die genannte G-Einheit gebunden ist;
  • - Arylalkyl;
  • - Heteroarylalkyl;
  • - Alkenyl;
  • - Aryl-substituiertem Alkenyl;
  • - Heteroaryl-substituiertem Alkenyl;
  • - Alkinyl;
  • - Aryl-substituiertem Alkinyl;
  • - Heteroaryl-substituiertem Alkinyl;
  • - -(CH&sub2;)tR&sup7;, worin t 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R&sup7; aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
  • - N-Phthalimidoyl;
  • - N-(1,2-Naphthalindicarboximidoyl);
  • - N-(2,3-Naphthalindicarboximidoyl);
  • - N-(1,8-Naphthalindicarboximidoyl);
  • - N-Indoloyl;
  • - N-(2-Pyrrolodinonyl)
  • - N-Succinimidoyl;
  • - N-Maleimidoyl;
  • - 3-Hydantoinyl;
  • - 1,2,4-Urazolyl;
  • - Amido;
  • - Urethan;
  • - Harnstoff; und
  • - nicht-aromatischen substituierten oder unsubstituierten Heterocyclen, enthaltend ein und verbunden über ein N-Atom und umfassend ein zusätzliches O oder S; und
  • - Amino;
  • - und entsprechenden Heteroaryl-Resten, in denen der Aryl-Teil einer Aryl-enthaltenden R&sup7;-Gruppe 4 bis 9 Kohlenstoffatome und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst, aber mit der Massgabe, dass wenn R&sup7; ein nicht-aromatischer Heterocyclus oder eine Aminogruppe und t 0, m 1 und n 2 sind, x dann 1 oder 2 ist; und aus
  • - (CH&sub2;)vZR&sup8;, worin v Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
  • Z
  • - S-,
  • oder -O- darstellt und worin
  • R&sup8; aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
  • - Alkyl;
  • - Aryl;
  • - Heteroaryl;
  • - Arylalkyl;
  • - Heteroarylalkyl; und aus
  • - -C(O)R&sup9;, worin R&sup9; Alkyl mit mindestens 2 Kohlenstoffen, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl darstellt;
  • und mit den weiteren Massgaben, dass
  • - wenn R&sup8; -C(O)R&sup9; ist, Z S oder O ist;
  • - wenn Z O ist, R&sup8; auch Alkylenoxy oder Polyalkylenoxy sein kann, welche mit H, Alkyl oder Phenyl abgeschlossen sind;
  • - wenn die genannte A-Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, m 1, n 2 und v 0 sind, x dann 1 oder 2 ist; und
  • - wenn die genannte A-Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, x Null, D C=O, m 1, n 2, G COOH, v Null und Z S sind, R&sup8; dann nicht Phenyl sein darf; sowie aus
  • - Trialkylsilyl-substituiertem Alkyl.
  • Ferner können die Aryl- oder Heteroaryl-Teile einer jeden der oder aller R&sup6;-Gruppen gegebenenfalls bis zu zwei Substituenten aufweisen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -(CH&sub2;)yC(R¹¹)(R¹²)OH, -(CH&sub2;)yOR¹¹, -(CH&sub2;)ySR¹¹, -(CH&sub2;)yS(O)R¹¹, -(CH&sub2;)yS(O)&sub2;R¹¹, -(CH&sub2;)ySO&sub2;N(R¹¹)&sub2;, -(CH&sub2;)yN(R¹¹)&sub2;, -(CH&sub2;)yN(R¹¹)COR¹², -OC(R¹¹)&sub2;O-, worin die beiden Saurestoffatome an den Aryl-Ring gebunden sind, -(CH&sub2;yCOR¹¹, -(CH&sub2;)yCON(R¹¹)&sub2;, -(CH&sub2;)yCO&sub2;R¹¹, -(CH&sub2;)yOCOR¹¹, -Halogen, -CHO, -CF&sub3;, - NO&sub2;, -CN und aus -R¹², worin y 0 bis 4 ist und R¹¹ H oder Niederalkyl und R¹² Niederalkyl darstellen.
  • In der verallgemeinerten Formel (I) stellt G -PO&sub3;H&sub2;, -M,
  • worin M -CO&sub2;H, -CON(R¹¹)&sub2; oder -CO&sub2;R¹² und
  • R¹³ eine der Seitenketten der 19 nicht-cyclischen natürlich vorkommenden Aminosäuren darstellen. Pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen sind ebenfalls in den Rahmen der Erfindung eingeschlossen. In den am meisten verwandten Bezugsverbindungen des Standes der Technik ist der Biphenyl-Teil des Moleküls unsubstituiert, und der Propan- oder Butansäure-Teil ist entweder unsubstituiert oder weist eine einzelne Methyl- oder Phenylgruppe auf. Über das Vorliegen der größeren Phenylgruppe ist berichtet worden, dass diese dann in den entsprechenden Verbindungen des Standes der Technik verursacht, dass sie als entzündungshemmende analgetische Mittel inaktiv sind. Siehe z. B. R. G. Child et al. J. Pharm. Sci., 66, 466-476 (1977). Im Gegensatz dazu, ist nun herausgefunden worden, dass Verbindungen, die eine potente MMP- Inhibitoraktivität zeigen und ergeben, einen Substituent signifikanter Größe am Propan- oder Butansäure-Teil des Moleküls enthalten. Die Biphenyl-Teile der besten MMP-Inhibitoren enthalten vorzugsweise ebenfalls einen Substituent an der 4'-Position, obwohl, wenn die Propan- oder Butansäure-Teile optimal substituiert sind, die unsubstituierten Biphenyl-Verbindungen der Erfindung genügend gute Aktivitäten aufweisen, um als realistische Arznei-Kandidaten zu gelten.
  • Zusäztzich zu den oben beschriebenen Verbindungen betrifft die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, mit Matrix-Metalloprotease- Inhibitoraktivität, welche eine Verbindung der Erfindung, wie oben und noch detaillierter in der weiter unten folgenden detaillierten Beschreibung dargelegt und ausgeführt, und einen pharmazeutisch geeigneten Träger umfassen.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung des Menschen, um einen Effekt zu bewerkstelligen, wobei der Effekt gerichtet ist auf: eine Linderung von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, septischer Arthritis, periodontaler Krankheit, Hornhautgeschwüren, Proteinurie, aneurysmaler Aorta-Krankheit, dystrophober Epidermolyse-Bullosa, von Bedingungen, die zu Entzündungsreaktionen führen, Osteopönien, mediiert durch MMP-Aktivität, Tempero-Mandibular-Gelenkkrankheit oder von Demyelatierkrankheiten des Nervensystems; eine Verzögerung von Tumor- Metastase oder von degenerativem Knorpelverlust in der Folge einer traumatischen Gelenksverletzung; eine Verringerung einer Koronar- Thrombose aus artherosklerotischem Plaque-Bruch; oder auf eine verbesserte Geburtenkontrolle. Das Verfahren beruht darauf, dass man eine Menge der Verbindung, wie oben beschrieben und noch detaillierter in der weiter unten folgenden detaillierten Beschreibung ausgeführt, verabreicht, um dahingehend wirkungsvoll zu sein, dass die Aktivität mindestens einer Matrix-Metalloprotease inhibiert wird, wodurch der angestrebte Effekt erzielt wird.
    • Beschreibung der Zeichnungen
  • Die Erfindung wird aus der nun folgenden detaillierten Beschreibung, zusammen mit den Zeichnungen, noch besser verständlich, in denen das Folgende dargestellt ist:
  • Fig. 1 ist ein Diagramm, worin die Inhibierung von B16.F10 experimenteller Metastase in männlichen BDF1-Mäusen durch Erfindungsverbindungen mit 40 mg/kg (po) dargestellt ist;
  • Fig. 2 ist ein Diagramm, worin die Inhibierung von B16.F10 spontaner Metastase in männlichen BDF1-Mäusen durch Erfindungsverbindungen mit 10 mg/kg (po) dargestellt ist; und
  • Fig. 3 ist ein Diagramm, worin die Inhibierung von SKOV-3-Ascites in weiblichen Balb/c nu/nu-Mäusen durch Erfindungsverbindungen mit 40 mg/kg (po) dargestellt ist.
    • Detaillierte Beschreibung
  • Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Materialien, die Matrix-Metalloprotease-Inhibitoraktivität zeigen und ergeben und die verallgemeinerte Formel aufweisen:
  • (T)xA-B-D-E-G (I),
  • worin (T)xA einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
  • worin R¹ H oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen darstellt.
  • In diesen Strukturen ist der aromatische Ring als der A-Ring oder die R- Einheit bezeichnet, und jedes T stellt eine Substituentengruppe dar, die als eine T-Gruppe oder T-Einheit bezeichnet ist. Die Substituentengruppen T sind, unabhängig voneinander, aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: den Halogenen -F, -Cl, -Br und -J; Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffen; Haloalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffen; Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen; Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen; -(CH&sub2;)p, worin p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und aus -Alkenyl-Q, worin der Alkenylrest 2 bis 4 Kohlenstoffe umfasst. Q ist in jeder der letzten zwei Gruppen aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen, Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom, -CN, -CHO, -NO&sub2;, -CO&sub2;R², -OCOR², -SOR³, -SO&sub2;R³, -CON(R²)&sub2;, -SO&sub2;N(R²)&sub2;, -C(O)R², -N(R²)&sub2;, -N(R²)COR², -N(R²)CO&sub2;R³, -N(R²)CON(R²)&sub2;, - CHNR&sup4;, -OR&sup4; und aus -SR&sup4;. Die Gruppen R², R³ und R&sup4; sind wie folgt definiert.
  • R² stellt H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen, Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom, Arylalkyl, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthalten, oder Heteroarylalkyl dar, worin der Heteroaryl-Teil 4 bis 9 Kohlenstofe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält.
  • R³ stellt Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen, Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens 1 N-, O- oder S-Heteroatom, Arylalkyl, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthalten, oder Heteroarylalkyl, worin der Heteroaryl-Teil 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält.
  • R&sup4; stellt H, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen, Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom, Arylalkyl, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthalten, Heteroarylalkyl, worin der Heteroaryl-Teil 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält, Alkenyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffen, Alkinyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffen, -(CqH&sub2;qO)rR&sup5;, worin q 1 bis 3, r 1 bis 3 und R&sup5; H sind, vorausgesetzt, dass q größer als 1 ist, oder worin R&sup5; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Phenyl ist, -(CH&sub2;)sX, worin s 2 bis 3 und X Halogen sind, oder -C(O)R² dar.
  • Eine Ungesättigtheit in einem Rest, der an Q gebunden oder Teil von Q ist, ist von jedem N-, O- oder S um mindestens ein Kohlenstoffatom von Q getrennt, und die mit x bezeichnete Zahl der Substituenten beträgt 0, 1 oder 2.
  • In der verallgemeinerten Formel (I) stellt B einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring dar, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
  • worin R¹ wie oben definiert ist. Die Ringe sind als der B-Ring oder die B-Einheit bezeichnet.
  • In der verallgemeinerten Formel (I) stellt D die Reste:
  • dar.
  • In der verallgemeinerten Formel (I) stellt E eine Kette von n Kohlenstoffatomen dar, die m Substituenten R&sup6; aufweisen, welche als R&sup6;- Gruppen oder R&sup6;-Einheiten bezeichnet sind. Die R&sup6;-Gruppen sind unabhängige Substituenten oder bauen Spiro- oder Nonspiro-Ringe auf. Die Ringe können auf zwei Wegen gebildet sein: a) zwei Gruppen R&sup6; sind verbunden und bauen zusammen mit dem bzw. den Kettenatom(en), an das bzw. an die die zwei R&sup6;-Gruppen gebunden sind, und mit dazwischen liegenden Kettenatomen einen 3- bis 7-gliedrigen Ring auf oder b) 1 Gruppe R&sup6; ist an die Kette gebunden, an der sich diese eine Gruppe R&sup6; befindet, und baut zusammen mit dem oder den Kettenatom(en), an das bzw. an die die R&sup6;- Gruppe gebunden ist, und mit dazwischen liegenden Kettenatomen einen 3- bis 7-gliedrigen Ring auf. Die Zahl n der Kohlenstoffatome in der Kette beträgt 2 oder 3, und die Zahl m der R&sup6;-Substituenten ist eine ganze Zahl von 1 bis 3. Die Zahl der Kohlenstoffe in der Gesamtheit der R&sup6;-Gruppen beträgt mindestens 2.
  • Jede Gruppe R&sup6; ist, unabhängig voneinander, aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus den Substituenten, die im folgenden mit 1) bis 14) aufgelistet sind:
  • 1) Eine R&sup6;-Gruppe kann Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffen sein, vorausgesetzt, dass, wenn die A-Einheit Phenyl, die B-Einheit Phenylen, m 1 und n 2 sind und die Alkylgruppe am α-Kohlenstoff relativ zur D-Einheit angeordnet ist, x dann 1 oder 2 beträgt;
  • oder dass, falls die genannte A-Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, x 0, n 2, m 1 oder 2, R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, zwei Substituenten R&sup6; nicht an das gleiche C-Atom gebunden und G COOH sind, D dann nicht CH&sub2; sein darf;
  • und dass (β)-(p-Phenylbenzoyl)-α,β-dimethylpropionsäure ausgeschlossen ist.
  • 2) Eine R&sup6;-Gruppe kann Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen sein, vorausgesetzt, dass, falls die A-Einheit Phenyl, die B-Einheit Phenylen, die Arylgruppe Phenyl, n 2 und m 1 oder 2 sind, x dann 1 oder 2 beträgt.
  • 3) Eine R&sup6;-Gruppe kann Heteroaryl sein, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom,
  • mit der Massgabe, dass, wenn die genannte A-Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, x 0, D C=O, n 2, G COOH und m 1 sind, R&sup6; dann nicht 3-Indolyl sein darf, das in α-Position an die genannte G-Einheit gebunden ist.
  • 4) Eine R&sup6;-Gruppe kann Arylalkyl sein, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 8 Kohlenstoffe enthalten.
  • 5) Eine R&sup6;-Gruppe kann Heteroarylalkyl sein, worin der Heteroaryl-Teil 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst und der Alkyl-Teil 1 bis 8 Kohlenstoffe enthält.
  • 6) Eine R&sup6;-Gruppe kann Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen sein.
  • 7) Eine R&sup6;-Gruppe kann Arylalkenyl sein, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkenyl-Teil 2 bis 5 Kohlenstoffe enthalten.
  • 8) Eine R&sup6;-Gruppe kann Heteroarylalkenyl sein, worin der Heteroaryl- Teil 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst und der Alkenyl-Teil 2 bis 5 Kohlenstoffe enthält.
  • 9) Eine R&sup6;-Gruppe kann Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen sein.
  • 10) Eine R&sup6;-Gruppe kann Arylalkinyl sein, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkinyl-Teil 2 bis 5 Kohlenstoffe enthalten.
  • 11) Eine R&sup6;-Gruppe kann Heteroarylalkinyl sein, worin der Heteroaryl- Teil 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst und der Alkinyl-Teil 2 bis 5 Kohlenstoffe enthält.
  • 12) Eine R&sup6;-Gruppe kann -(CH&sub2;)tR&sup7; sein, worin t Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R&sup7; aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
  • sowie aus entsprechenden Heteroaryl-Resten, in denen der Aryl-Teil einer Aryl-enthaltenden R&sup7;-Gruppe 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst. In den entsprechenden R&sup7;-Gruppen stellt Y O oder S dar; R¹, R² und R³ sind wie oben definiert; und u beträgt 0, 1 oder 2; vorausgesetzt, dass, wenn R&sup7;
  • und die A-Einheit Phenyl, die B-Einheit Phenylen, m 1, n 2 und t 0 sind, x dann 1 oder 2 beträgt.
  • 13) Eine R&sup6;-Gruppe kann -(CH&sub2;)vZR&sup8; sein, worin v Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, Z -S-, -S(O)-, -SO&sub2;- oder -O- darstellt und R&sup8; aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen, Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom, Arylalkyl, worin der Aryl-Teil 6 bis 12 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthalten, Heteroarylalkyl, worin der Aryl-Teil 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält, und aus -C(O)R&sup9;, worin R&sup9; Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen, Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom, oder Arylalkyl darstellt, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe enthält oder Heteroaryl ist, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom, und worin der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält, mit der Massgabe, dass,
  • - wenn R&sup8; -C(O)R&sup9; ist, Z -S- oder -O- ist;
  • - wenn Z -O- ist, R&sup8; auch -(CqH&sub2;qO)rR&sup5; sein kann, worin q, r und R&sup5; wie oben definiert sind; und dass,
  • - wenn die A-Einheit Phenyl, die B-Einheit Phenylen, m 1, n 2 und v 0 sind, x dann 1 oder 2 beträgt; und dass,
  • - wenn die genannte A-Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, x Null, D C=O, m 1, n 2, G COOH, v Null und Z S sind, R&sup8; dann nicht Phenyl sein darf.
  • 14) Eine R&sup6;-Gruppe kann -(CH&sub2;)wSiR¹&sup0;&sub3; sein, worin w eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und R¹&sup0; Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffen darstellt. Ausserdem können die Aryl- oder Heteroaryl-Teile einer jeden der T- oder R&sup6;-Gruppen gegebenenfalls bis zu zwei Substituenten aufweisen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -(CH&sub2;)yC(R¹¹)(R¹²)OH, -(CH&sub2;)yOR¹¹, -(CH&sub2;)ySR¹¹, -(CH&sub2;)yS(O)R¹¹, -(CH&sub2;)yS(O)&sub2;R¹¹, -(CH&sub2;)ySO&sub2;N(R¹¹)&sub2;, -(CH&sub2;)yN(R¹¹)&sub2;, -(CH&sub2;)yN(R¹¹)COR¹², -OC(R¹¹)&sub2;O-, worin beide Sauerstoffatome an den Aryl-Ring gebunden sind, -(CH&sub2;)yCOR¹¹, -(CH&sub2;)yCON(R¹¹)&sub2;, -(CH&sub2;)yCO&sub2;R¹¹, -(CH&sub2;)yOCOR¹¹, -Halogen, -CHO, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -CN und aus -R¹², worin y Null bis 4 ist, R¹¹ H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen und R¹² Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen darstellen. In der verallgemeinerten Formel (I) stellt G -PO&sub3;H&sub2;, -M,
  • worin M -CO&sub2;H, -CON(R¹¹)&sub2; oder -CO&sub2;R¹² und R¹³ jede der Seitenketten der 19 nicht-cyclischen natürlich vorkommenden Aminosäuren darstellen. Pharmazeutisch zulässige Salze der Verbindungen, die unter die verallgemeinerte Formel (I) fallen, sind ebenfalls in die Erfindung eingeschlossen.
  • In den Verbindungen der Erfindung sind die folgenden bevorzugt. Die Substituentengruppe T ist vorzugsweise Halogen oder eine Ether-OR&sup4;- Gruppierung, worin R&sup4; vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffen oder Aralkyl ist, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthalten. Am meisten bevorzugt ist T Halogen, und wenn T OR&sup4; ist, ist R&sup4; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen oder Benzyl. Der Index x, der die Anzahl der Substituenten T definiert, beträgt vorzugsweise 1 oder 2, am meisten bevorzugt 1, und dieser Substituent liegt dann an der 4-Position des Rings A vor.
  • Der A-Ring ist vorzugsweise ein Phenyl- oder Thiophen-Ring und am meisten bevorzugt Phenyl.
  • Der B-Ring ist vorzugsweise ein 1,4-Phenylen- oder 2,5-Thiophenring und am meisten bevorzugt 1,4-Phenylen.
  • Die D-Einheit ist am meisten bevorzugt eine Carbonylgruppe.
  • Die Gruppe R&sup6; ist vorzugsweise:
  • 1) Arylalkyl, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkyl- Teil 1 bis 8 Kohlenstoffe enthalten;
  • 2) -(CH&sub2;)tR&sup7; worin t Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R&sup7; eine Imidoyl-Gruppe sind, die einen aromatischen Ring enthält; oder
  • 3) -(CH&sub2;)vZR&sup8;, worin v Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, Z S oder O und R&sup8; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen oder Arylalkyl sind, worin der Aryl-Teil 6 bis 12 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthalten.
  • Die Gruppe R&sup6; ist am meisten bevorzugt eine der folgenden, in denen jeder aromatische Rest vorzugsweise substituiert ist:
  • 1) Arylalkyl, worin der Aryl-Teil Phenyl ist und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält;
  • 2) - (CH&sub2;)tR&sup7;, worin t eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R&sup7; N-Phthalimidoyl, N-(1,2-Naphthalindicarboximidoyl), N-(2,3- Naphthalindicarboximidoyl) oder N-(1,8-Naphthalindicarboximidoyl) sind;
  • oder
  • 3) -(CH&sub2;)vZR&sup8;, worin v eine ganze Zahl von 1 bis 3, Z S und R&sup8; Phenyl sind.
  • Die G-Einheit ist am meisten bevorzugt eine Carbonsäure-Gruppe. Es soll klargestellt sein, dass der hier verwendete Begriff "Alkyl" geradkettige, verzweigte, cyclische und polycyclische Materialien bedeutet. Der Begriff "Haloalkyl" bedeutet teilweise oder vollständig halogenierte Alkylgruppen wie z. B. -(CH&sub2;)&sub2;Cl, -CF&sub3; und -C&sub6;F&sub1;&sub3;. Der B-Ring der verallgemeinerten Formel (I) ist ein substituierter oder unsubstituierter aromatischer oder heteroaromatischer Ring, worin jede Substituenten Gruppen sind, durch die es nicht verursacht wird, dass das Molekül versagt, in die aktive Stelle des Ziel-Enzyms zu passen, oder dass es die relativen Konformationen der A- und B-Ringe bricht, so dass diese dann nachteilig wären. Entsprechende Gruppen können Reste wie Niederalkyl, Niederalkoxy, CN, NO&sub2;, Halogen usw. sein, ohne allerdings darauf eingeschränkt zu sein.
  • In eine ihrer Ausführungsformen betrifft die Erfindung Verbindungen der verallgemeinerten Formel (I), worin mindestens eine der Einheiten A, B, T und R&sup6; einen heteroaromatischen Ring umfasst. Bevorzugte einen heteroaromatischen Ring enthaltende Verbindung sind diejenigen, in denen die Heteroaryl-Gruppen ein Heteroaryl-Rest mit 4 bis 9 Kohlenstoffen ist, umfassend einen 5- bis 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, enthaltend O, S oder NR¹, wenn der Ring 5-gliedrig ist, und umfassend N, wenn der genannte Ring 6-gliedrig ist. Besonders bevorzugte, einen heteroaromatischen Ring enthaltende Verbindungen sind diejenigen, in denen mindestens eine der A- und B-Einheiten einen Thiophen-Ring umfasst. Ist die A-Einheit Thiophen, dann ist dieses vorzugsweise an die B-Einheit an der Position 2 gebunden und weist 1 Substituentengruppe T an der Position 5 auf. Ist die B-Einheit Thiophen, dann ist dieses vorzugsweise über die Positionen 2 und 5 an die D- bzw. A-Einheiten gebunden. In der verallgemeinerten Formel (I) sind die A- und B-Ringe vorzugsweise Phenyl bzw. Phenylen, der A-Ring weist vorzugsweise mindestens 1 Substituentengruppe T auf, die sich vorzugsweise an der Position befindet, die am weitesten entfernt von der Position des A-Rings ist, der an den B-Ring gebunden ist, die D-Einheit ist vorzugsweise eine Carbonylgruppe, und die G-Einheit ist vorzugsweise eine Carboxylgruppe. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der verallgemeinerten Formel (I), in deren E-Einheit n 2 und m 1 betragen. Diese Verbindungen weisen somit 2 Kohlenstoffatome zwischen der D- und der G-Einheit auf, und sie weisen 1 Substituent an dieser 2-Kohlenstoff- Kette auf.
  • In einer weiteren ihrer Ausführungsformen betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin der A-Ring eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, der B-Ring p-Phenylen ist und die Aryl-Teile von jeden Aryl-enthaltenden T- und R&sup6;- Resten nur Kohlenstoff in den Ringen enthalten. Diese Verbindungen enthalten somit keine heteroaromatischen Ringe.
  • In einer weiteren ihrer Ausführungsformen betrifft die Erfindung Verbindungen der verallgemeinerten Formel (I), worin m 1 beträgt und R&sup6; ein unabhängiger Substituent ist. Diese Verbindungen sind Materialien, die nur einen einzelnen Substituent R&sup6; an der E-Einheit enthalten, und dieser Substituent ist nicht in einen Ring eingebaut. Bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Untergruppe weisen die Formel auf:
  • worin x 1 oder 2 beträgt und 1 Substituentengruppe T an der 4-Position des A-Rings vorliegt, bezogen auf den Bindungspunkt zwischen den A- und B-Ringen. Die Substituentengruppen T dieser Untergruppe sind vorzugsweise die Halogene -Cl, -Br oder -J oder eine Ether-OR&sup4;-Gruppierung. Am meisten bevorzugte Verbindungen enthalten nur 1 Substituent T an der 4-Position des A-Rings, bezogen auf die Bindung an den B-Ring.
  • In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R&sup6; -(CH&sub2;)tR&sup7; ist, ist t eine ganze Zahl von 1 bis 5. In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R&sup6; -(CH&sub2;)vZR&sup8; ist, sind v eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Z -S- oder -O-. Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R&sup6; Alkyl ist, enthalten 4 oder mehr Kohlenstoffe im genannten Alkyl-Rest, und diejenigen, in denen R&sup6; Arylalkyl ist, enthalten 2 bis 3 Kohlenstoffe im Alkyl-Teil des genannten Arylalkyl- Restes.
  • In einer weiteren ihrer Ausführungsformen betrifft die Erfindung Verbindungen der verallgemeinerten Formel (I), worin die Zahl der Substituenten m an der E-Einheit 2 oder 3 beträgt; und ist m 2, sind beide Gruppen R&sup6; unabhängige Substituenten oder bauen zusammen einen Spiro-Ring auf, oder 1 Gruppe R&sup6; ist ein unabhängiger Substituent und die andere baut eine Spiro-Ring auf; und ist m 3, sind zwei Gruppen R&sup6; unabhängige Substituenten und 1 Gruppe R&sup6; baut einen Ring auf, oder 2 Gruppen R&sup6; bauen einen Ring auf, und 1 Gruppe R&sup6; ist ein unabhängiger Substituent, oder alle drei Gruppen R&sup6; sind unabhängige Substituenten. Diese Untergruppe enthält daher Verbindungen, in denen die E-Einheit di- oder tri-substituiert ist, und im disubstituierten Fall ist jeder Ring, der durch eine oder beide R&sup6;-Gruppen gebildet ist, ein Spiro-Ring, und im trisubstituierten Fall können die R&sup6;-Gruppen entweder Spiro- oder Nonspiro-Ringe bilden.
  • In einer weiteren ihrer Ausführungsformen betrifft die Erfindung Verbindungen der verallgemeinerten Form (I), worin die Zahl der Substituenten m an der E-Einheit 1 oder 2 beträgt; und ist m 1, baut die Gruppe R&sup6; einen Nonspiro-Ring auf; und ist m 2, bauen beide Gruppen R&sup6; zusammen einen Nonspiro-Ring auf, oder 1 Gruppe R&sup6; ist ein unabhängiger Substituent und die andere baut einen Nonspiro-Ring auf. Diese Untergruppe enthält daher Verbindungen, in denen die E-Einheit 1 oder 2 Substituenten R&sup6; aufweist, und mindestens einer dieser Substituenten ist in einen Nonspiro-Ring eingebaut.
  • Insbesondere weisen repräsentative Verbindungen der verallgemeinerten Formel (I), worin eine oder mehrere der Substituentengruppen R&sup6; an der Bildung von Nonspiro-Ringen beteiligt sind, E-Einheiten der folgenden Strukturen auf:
  • und
  • worin a 0, 1 oder 2, b 0 oder 1, c 0 oder 1, d oder 1, c + d 0 oder 1, e 1 bis 5, f 1 bis 4, g 3 bis 5, h 2 bis 4, i 0 bis 4, j 0 bis 3, k 0 bis 2 und die Gesamtzahl der Gruppen R&sup6; 0, 1 oder 2 betragen, U O, S oder NR¹ darstellt und z 1 oder 2 beträgt. Jede Gruppe R¹&sup4; ist, unabhängig voneinander, aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffen, Arylalkyl, worin der Alkyl-Teil 1 bis 7 Kohlenstoffe und der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe enthalten; Alkenyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffen; aus Aryl-substituiertem Alkenyl, worin der Alkenyl-Teil 2 bis 4 Kohlenstoffe und der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe enthalten; Alkinyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffen; aus Aryl-substituiertem Alkinyl, worin der Alkinyl-Teil 2 bis 4 Kohlenstoffe und der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe enthalten; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen; -COR²; -CO&sub2;R³; - CON (R²)&sub2;; -(CH&sub2;)tR&sup7;, worin t 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und aus -(CH&sub2;)vZR&sup8;, worin v 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Z -S- oder -O- darstellt. R¹, R&sup7; und R&sup8; sind bereits oben definiert worden.
  • Bevorzugte Verbindungen der verallgemeinerten Formel (I), worin eine oder mehrere der Substituentengruppen R&sup6; an der Bildung von Nonspiro-Ringen beteiligt sind, weisen E-Einheiten der folgenden Strukturen auf:
  • worin a, b, c, d, (c+d), e, g, i, k, die Gesamtzahl der Gruppen R&sup6;, U und R¹&sup4; wie oben definiert sind.
  • Die bevorzugteren Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin eine oder mehrere der Substituentengruppen R&sup6; an der Bildung von Nonspiro- Ringen beteiligt sind, weisen die Formel auf:
  • worin der Index · 1 oder 2 beträgt, der eine Substituent T an der 4- Position des A-Rings vorliegt, bezogen auf den Bindungspunkt zwischen den A- und B-Ringen, e 2 oder 3 beträgt und R¹&sup4; wie oben definiert ist.
  • Die Erfindung betrifft auch bestimmte Zwischenproduktverbindungen, die sich zur Synthese einiger der beanspruchten Inhibitoren eignen. Diese Zwischenproduktverbindungen sind Verbindungen, die die verallgemeinerte Formel aufweisen:
  • worin E darstellt:
  • T stellt eine in Anspruch 1 definierte Substituentengruppe dar, und x beträgt 1 oder 2.
  • Der Durchschnittsfachmann erkennt ohne weiteres und unmittelbar, dass viele der Verbindungen der Erfindung in enantiomeren oder diastereomeren Formen vorliegen, und dass es zum Fachwissen gehört, dass solche Stereoisomeren im allgemeinen unterschiedliche Aktivitäten in biologischen Systemen zeigen und ergeben. Die folgende Erfindung umfasst alle möglichen stereoisomeren, die Inhibitoraktivität gegen eine MMP besitzen, und zwar unabhängig von deren Stereoisomeren Bezeichnungen, sowie Mischungen von Stereoisomeren, in denen mindestens ein Mitglied Inhibitoraktivität besitzt.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Liste angegeben:
  • 196 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2-(phenylthiomethyl)butansäure
  • 197 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2S- (phenylthiomethyl)butansäure
  • 198 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2R- (phenylthiomethyl)butansäure
  • 114 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2-(3-phenylpropyl)butansäure
  • 115 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2R-(3-phenylpropyl)butansäure)
  • 116 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2S-(3-phenylpropyl)butansäure
  • 144 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo--2-[2-(3-N,N- diethylcarbamoylphenyl]butansäure
  • 145 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2S-[2-(3-N,N- diethylcarbamoyl)phenyl)butansäure
  • 146 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2R-[2-(3-N,N- diethylcarbamoyl)phenyl]butansäure
  • 85 4-[4-(4-Pentyloxyphenyl)phenyl]-4-oxo-2-(3- phenylpropylbutansäure
  • 86 4-[4-(4-Pentyloxyphenyl)phenyl]-4-oxo-2S-(3- phenylpropylbutansäure
  • 87 4-[4-(4-Pentyloxyphenyl)phenyl]-4-oxo-2R- (phenylthiomethyl)butansäure
  • 99 4-[4-(4-Benzyloxyphenyl)phenyl]-4-oxo-2-(3- phenylpropyl)butansäure
  • 100 4-[4-(4-Benzyloxyphenyl)phenyl]-4-oxo-2S-(3- phenylpropyl)butansäure
  • 101 4-[4-(4-Benzylloxyphenyl)phenyl]-4-oxo-2R-(3- phenylpropyl)butansäure
  • 267 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2-(2- phthalimidoethyl)butansäure
  • 268 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-25-(2- phthalimidoethyl)butansäure
  • 269 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2R-(2- phthalimidoethyl)butansäure
  • 294 trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-trans-2- phenylthiocyclopentancarbonsäure
  • 296 (1S,2R,5S)-trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-trans-2- phenylthiocyclopentancarbonsäure
  • 297 (1R,2S,5R)-trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-trans-2- phenylthiocyclopentancarbonsäure
  • 298 trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-cis-2-(2- methoxycarbonylphenylthio)cyclopentancarbonsäure
  • 299 (1S,2S,5S)-trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-cis-2-(2- methoxycarbonylphenylthio)cyclopentancarbonsäure
  • 300 (1S,2S,5S-trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-cis-2-(2- methoxycarbonylphenylthio)cyclopentancarbonsäure
  • 360 trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-trans-2- phthalimidomethylcyclopentancarbonsäure
  • 361 (1S,2R,5S)-trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-trans-2- phthalimidomethylcyclopentancarbonsäure
  • 362 (1R,2S,5R)-trans-5-[4-(3-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-trans-2- phthalimidomethylcyclopentancarbonsäure
    • Allgemeine Präparative Verfahren
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch Anwendung bekannter chemischer Reaktionen und Verfahrensabläufe hergestellt werden. Dennoch werden die folgenden allgemeinen präparativen Verfahren angegeben, um dem Leser bei der Synthese der Inhibitoren zu helfen, wobei detailliertere besondere Beispiele weiter unten im experimentellen Abschnitt angegeben sind, worin die Ausführungsbeispiele beschrieben sind.
  • Alle variablen Gruppen dieser Verfahren sind in der generischen Bezeichnung beschrieben, wenn sie nicht spezifisch unten definiert sind. Der variable Index n ist für jedes Verfahren unabhängig definiert. Wird eine variable Gruppe mit einem gegebenen Symbol (d. h. R&sup6; oder T) mehr als einmal in einer gegebenen Struktur verwendet, ist es selbstverständlich, dass jede dieser Gruppen in unabhängiger Weise innerhalb des Bereiches der Definitionen für dieses Symbol variiert werden kann. Wie oben definiert, enthalten die Verbindungen der Erfindung als die E-Einheit eine Kette von 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Substituenten R&sup6; aufweisen, welche nicht als H definiert sind. Im Gegensatz dazu, soll angemerkt sein, dass in den unten dargestellten allgemeinen Verfahrensschemen die R&sup6;-Gruppen so verwendet sind, als ob ihre Definition H einschließt, um zu zeigen, wo solche R&sup6;-Gruppen in den Strukturen vorliegen können, und aus Gründen einer einfachereren Darstellungsweise. Damit ist allerdings keine Änderung bei der Definition von R&sup6; durch diesen Nicht-Standardgebrauch beabsichtigt. Somit kann, nur für die Zwecke der unten dargestellten allgemeinen Verfahrensschemen, R&sup6; auch H zusätzlich zu den in der Definition von R&sup6; angegebenen Resten sein. Die endgültigen Verbindungen enthalten 1 bis 3 Nicht-Wasserstoff- Gruppen R&sup6;.
  • Allgemeines Verfahren A - Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen die Ringe A und B substituiertes Phenyl bzw. Phenylen sind, werden in einfacher Weise durch Anwendung einer Friedel-Crafts-Reaktion eines substituierten Biphenyls II mit einer aktivierten Acyl-enthaltenden Zwischenproduktverbindung wie dem Bernstein- oder Glutarsäureanhydrid- Derivat III oder -säurechlorid IV in der Gegenwart eines Lewis-Säure- Katalysators wie von Aluminiumtrichlorid in einem aprotischen Lösungsmittel wie 1,1,2,2-Tetrachlorethan hergestellt. Die gut bekannte Friedel-Crafts-Reaktion kann unter Anwendung vieler alternativer Lösungsmittel und Säure-Katalysatoren durchgeführt werden, wie z. B. beschrieben von E. Berliner, Org. React., 5, 229 (1949) und von H. Heaney, Comp. Org. Synth., 2, 733 (1991). Verfahren A:
  • Ist das Anhydrid III monosubstituiert oder in unsymmetrischer Weise mehrfach substituiert, liegt das Rohprodukt I-A als Mischung von Isomeren vor, und zwar über den Angriff des Anhydrids aus einer der 2 Carbonylgruppe. Die entstandenen Isomeren können in die reinen Formen durch Kristallisation oder Chromatographie mit Standard-Verfahren aufgetrennt werden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Falls nicht im Handel erhältlich, können die Bernsteinsäure-anhydride III über eine Stobbe-Kondensation eines Dialkylsuccinats mit einem Aldehyd oder Keton hergestellt werden (was zu einem Seitenketten-R&sup6; führt), worauf katalytische Hydrierung, Hydrolyse eines Halbester- Zwischenprodukts zu einer Disäure und dann Umwandlung zum Anhydrid III durch Reaktion mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid erfolgen. Alternativ dazu, wird das Halbester-Zwischenprodukt durch Behandlung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in das Säurechlorid IV überführt. Bezüglich einer Übersicht, betreffend die Stobbe-Kondensation, einschließlich von Listen geeigneter Lösungsmittel und Basen, siehe W. S. Johnson and G. H. Daub, Org. React., 6, 1(1951). Dieses Verfahren ist, betreffend die Herstellung von III (R&sup6; = H, Isobutyl und H, n-Pentyl), von D. Wolanin et al in US 4,771, 038 vom 13.09.1988 beschrieben worden. Das Verfahren A eignet sich ganz besonders zur Herstellung cyclischer Verbindungen wie von I-A-3, worin 2 R&sup6;-Gruppen in einer Methylen-Kette verbunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden. Kleine (3- bis 5-gliedrige) Ring-Anhydride sind rasch nur als cis-Isomere erhältlich, die cis-Erfindungsverbindungen I-A-3 ergeben. Die trans- Verbindungen I-A-4 werden dann durch Behandlung von I-A-3 mit einer Base wie DBU ind THF hergestellt.
  • Die substituierten 4-gliedrigen Ring-Ausgangsmaterial-Anhydride wie III- A-1 werden in einer fotochemischen 2+2 Reaktion gebildet, wie unten dargestellt. Dieses Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung von Verbindungen, in denen R¹&sup4; ein Acetoxy- oder Acetoxymethylen-Rest ist. Nach der anschließenden Friedel-Crafts-Reaktion können das Acetat durch basische Hydrolyse entfernt und die Carboxylgruppe durch Überführung in den 2-(Trimethylsilyl)ethylester geschützt werden. Die entstandene Zwischenproduktverbindung mit R¹&sup4; = CH&sub2;OH kann in Erfindungsverbindungen mit weiteren Gruppen R¹&sup4; durch Verfahren überführt werden, die im allgemeinen Verfahren K beschrieben sind.
  • Das Friedel-Crafts-Verfahren eignet sich auch, wenn entweder Doppelbindungen zwischen C-2 und C-3 einer Succinoyl-Kette (aus z. B. Maleinsäureanhydrid oder aus 1-Cyclopenten-1,2-dicarbonsäureanhydrid) oder wenn eine Doppelbindung in einer Seitenkette zu bilden sind, wie bei der Anwendung von Itaconsäureanhydrid als Ausgangsmaterial, um Produkte zu ergeben, in denen 2 R&sup6;-Gruppen, wie vorgefunden, an 1 Ketten- Kohlenstoff zusammen eine exo-Methylen(=CH&sub2;)-Gruppe bilden. Anschließende Verwendungen dieser Verbindungen sind in den Verfahren D und E beschrieben.
  • Allgemeines Verfahren B - Alternativ dazu, können die Verbindungen I über eine Reaktionsabfolge hergestellt werden, wobei eine Monoalkylierung eines Dialkylmalonats VI mit einem Alkylhalogenid zur Bildung der Zwischenproduktverbindung VII und eine anschließende Alkylierung mit einem Halomethylbiphenylketon VIII erfolgen, um die Zwischenproduktverbindung IX zu ergeben. Verbindungen der Struktur IX werden dann mit wässriger Base hydrolysiert und erhitzt, um die Malonsäure-Zwischenproduktverbindung zu decarboxylieren und I-B-2 zu ergeben (Verfahren B-1). Durch Anwendung von 1 Äquivalent wässriger Base werden die Ester I-B-2 mit R¹² als Alkyl erhalten, und durch Anwendung von mehr als 2 Äquivalenten Base werden die Säure-Verbindungen (R¹² = H) erhalten. Gegebenenfalls wird Hitze nicht angewandt, und es werden die Disäure oder der Säureester I-B-1 erhalten. Alternativ dazu, kann die Diester-Zwischenproduktverbindung IX mit einer starken Säure wie konzentrierter Salzsäure in Essigsäure in einem verschlossenen Rohr bei ca. 110ºC ca. 24 h lang erhitzt werden, um I-B-2 (R¹² = H) zu ergeben. Alternativ dazu, kann die Reaktion von VI mit VIII vor derjenigen mit dem Alkylhalogenid durchgeführt werden, um die gleiche Verbindung IX zu ergeben (Verfahren B-2).
  • Zwischenproduktverbindungen VIII werden aus Biphenylen II in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Haloacetylhalogeniden wie mit Bromacetylbromid oder Chloracetylchlorid gebildet. Alternativ dazu, können das Biphenyl mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid zur Reaktion gebracht und das entstandene Produkt mit z. B. Brom halogeniert werden, um Zwischenproduktverbindungen VIII (X = Br) zu ergeben. Verfahren B weist den Vorteil auf, Einzel-Regioisomere zu ergeben, wenn das Verfahren A Mischungen ergibt. Verfahren B eignet sich ganz besonders, wenn die Seitenketten R&sup6; aromatische oder heteroaromatische Ringe enthalten, die an intramolekularen Acylierungsreaktionen beteiligt sein können, um Nebenprodukte zu ergeben, falls das Verfahren A angewandt werden würde. Das vorliegende Verfahren eignet sich auch sehr, wenn die R&sup6;-Gruppe, die benachbart zur Carboxylgruppe der Endverbindung vorliegt, Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff oder komplexere Funktionen wie Imid-Ringe enthält. Verfahren B:
  • Allgemeines Verfahren C - Besonders geeignet ist die Anwendung chiraler HPLC zur Auftrennung der Enantiomeren razemischer Produkt-Mischungen (siehe z. B. D. Arlt, B. Boemer, R. Grosser und W. Lange, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991) Nr. 12). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden als reine Enantiomere durch Anwendung eines chiralen Hilfsweges hergestellt - siehe z. B.: D. A. Evans, Aldrichimica Acta, 15(2), 23 (1982) und weitere ähnliche Literaturstellen, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind.
  • C-1: Säurehalogenid X wird mit dem Lithiumsalz eines chiralen Hilfsstoffes XI (R ist oft Isopropyl oder Benzyl) zur Reaktion gebracht, um Zwischenproduktverbindung XII zu ergeben, die ihrerseits bei tiefen Temperaturen (in typischer Weise unter -50ºC) mit einer Halo-t- butylacetylverbindung XIII alkyliert wird, um das reine Isomer XIV zu ergeben. Die Verwendung von XI mit entgegengesetzter Chiralität ergibt XIV mit entgegengesetzter Chiralität. Die Überführung von XIV in die enantiomer-reine Disäure XV wird durch Behandlung mit Lithiumhydroxid/Wasserstoffperoxid in THF/Wasser durchgeführt, worauf mit Säuren wie mit Trifluoressigsäure behandelt wird. Die Verbindung XV wird dann in enantiomer-reines Anhydrid III-A durch Behandlung mit Acetylchlorid überführt. Durch Anwendung einer Friedel-Crafts-Reaktion wie in Verfahren A wird dann III-A in I-C-1 überführt.
  • C-2: Biphenyl-Ausgangsmaterial II kann auch in einer Friedel-Crafts- Reaktion wie vorher beschrieben mit Bernsteinsäureanhydrid zur Reaktion gebracht werden, worauf eine Fisher-Veresterung mit einem Niederalkohol wie Methanol in der Gegenwart einer starken Säure wie Schwefelsäure erfolgt, um das Acyl-Derivat I-C-2 zu bilden. Die Carbonylgruppe dieses Materials wird dann als ein Ketal wie das durch Behandlung mit 1,2- Bistrimethylsilyloxyethan gebildete in der Gegenwart eines Katalysators wie Trimethylsilyltriflat in einem geeigneten Lösungsmittel blockiert. Viele weitere Ketal-Derivate und Reaktionsbedingungen, mit denen der Durchschnittsfachmann vertraut ist, können ebenfalls in dieser Stufe angewandt werden. Basische Hydrolyse des Esters und anschließende Reaktion der entstandenen Verbindung I-C-3 mit XI in der Gegenwart eines Amid-Kupplungsmittels wie von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid ergibt das Amid I-C-4. Die Reaktion dieses chiralen Amids mit einem Alkylierungsmittel wie Alkyl- oder Arylalkyltriflat oder -halogenid ergibt ein enantiomer angereichertes Produkt I-C-5, das in das Endprodukt I-C-6 durch Behandlung mit einer schwachen Base wie Lithiumhydroxid/Wasserstoffperoxid und dann mit Säure überführt werden kann. Diese Endblockierungsstufen können in jeder Reihenfolge durchgeführt werden. Verfahren C-1: Verfahren C-2:
  • Allgemeines Verfahren D - Verbindungen, in denen R&sup6; Alkyl- oder Aryl- oder Heteroaryl- oder Acyl- oder Heteroarylcarbony-Thiomethylen ist, werden durch Verfahren hergestellt, die analog zu den im Patent WO 90/05719 beschriebenen sind. So wird substituiertes Itaconsäureanhydrid XVI (n = 1) unter Freidel-Crafts-Bedingungen zur Reaktion gebracht, um die Säure I-D-1 zu ergeben, die durch Chromatographie oder Kristallisation von kleinen Mengen isomerem I-D-5 abgetrennt werden kann. Alternativ dazu, wird I-D-5 durch Reaktion von Erfindungsverbindungen I- D-4 (aus einem der Verfahren A bis C) mit Formaldehyd in der Gegenwart einer Base erhalten.
  • Die Verbindungen I-D-1 oder I-D-5 werden dann mit einem Mercapto-Derivat XVII oder XVIII in der Gegenwart eines Katalysators wie Kaliumcarbonat, Ethyldiisobutylamin, Tetrabutylammoniumfluorid oder Initiatoren freier Radikale wie Azobisisobutyronitril (AIBN) in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran umgesetzt, um Erfindungsverbindungen I-D-2, I-D-3, I-D-6 oder I-D-7 zu ergeben. Verfahren D:
  • Allgemeines Verfahren E - Die Reaktion eines gegebenenfalls substituierten Maleinsäureanhydrids XIV ergibt unter Friedel-Crafts- Bedingungen mit II die Erfindungsverbindung I-E-1, die ihrerseits entweder mit Mercapto-Derivat XVII oder XVIII zu den Erfindungsverbindungen I-E-2 oder I-E-3 oder mit einem substituierten Amin XX zu den Erfindungsverbindungen I-E-4 umgesetzt wird. Veresterung von I-E-1 (R&sup6; = H) mit CH&sub3;J/DBU und anschließende Reaktion mit dem Reagens XXI und AgF und danach basische Hydrolyse ergeben die Pyrrolidin- Erfindungsverbindung I-E-5. R¹&sup4; kann verschiedene Alkyl- oder Arylalkyl- Reste, einschließlich Benzyl, sein. Die Reaktion des Zwischenprodukt- Esters (aus Stufe 2) mit Benzyloxycarbonylchlorid in THF am Rückfluss und anschließende Hydrolyse ergeben Erfindungsverbindungen, in denen R¹&sup4; der Benzyloxycarbonyl-Rest ist. Verfahren E:
  • Allgemeines Verfahren F - Biaryl-Verbindungen wie die der vorliegenden Anmeldung können auch durch Suzuki- oder Stille-Kreuz-Kupplungsreaktionen von Aryl- oder Heteroaryl-Metallverbindungen, in denen das Metall Zink, Zinn, Magnesium, Lithium, Bor, Silizium, Kupfer, Cadmium oder dgl. ist, mit einem Aryl- oder Heteroarylhalogenid oder -triflat (-trifluormethansulfonat) oder dgl. hergestellt werden. In der unten angegebenen Gleichung sind entweder Met oder X das Metall und das andere Teilstück das Halogenid oder Triflat. Pd(com) ist ein löslicher Komplex von Palladium wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) oder Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid. Diese Verfahren sind dem Durchschnittsfachmann gut bekannt. Siehe z. B. A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 66, 213-222 (1994); A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419-442 (1991); und V. Farina and G. Roth, "Metal-Organic Chemistry" Volume 5 (Chapter 1), 1994 (in press).
  • Die Ausgangsmaterialien XXIII (B = 1,4-Phenylen) werden rasch unter Anwendung von Verfahren gebildet, die zu denen der Verfahren A, B oder C analog sind, wobei aber ein Halobenzol anstatt eines Biphenyls als Ausgangsmaterial eingesetzt wird. Gewünschtenfalls können die Materialien, in denen X Halogen ist, in diejenigen, in denen X Metall ist, durch Reaktionen überführt werden, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, wie die Behandlung einer Brom-Zwischenproduktverbindung mit Hexamethyldizinn und Palladium-Tetrakistriphenylphosphin in Toluol am Rückfluss, um die Trimethylzinn-Zwischenproduktverbindung zu ergeben. Die Ausgangsmaterialien XXIII (B = Heteroaryl) werden am einfachsten durch Verfahren C hergestellt, wobei aber rasch verfügbare Heteroaryl- anstatt Biphenyl-Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Die Zwischenproduktverbindungen XXII sind entweder im Handel erhältlich oder werden leicht aus handelsüblichen Materialien mit dem Durchschnittsfachmann gut bekannten Verfahren hergestellt.
  • Diese allgemeinen Verfahren eignen sich zur Herstellung von Verbindungen, für die Friedel-Crafts-Reaktionen wie die der Verfahren A, B, C, D oder E zu Mischungen mit verschiedenen Biaryl-Acylierungsmustern führen würden, Verfahren F eignet sich auch ganz besonders zur Herstellung von Produkten, in denen die Arylgruppen A oder B ein oder mehrere Heteroatome (Heteroaryle) wie diejenigen Verbindungen enthalten, die Thiophen-, Furan-, Pyridin-, Pyrrol-, Oxazol-, Thiazol-, Pyrimidin- oder Pyrazin- Ringe oder dgl. anstatt Phenyl-Ringe aufweisen. Verfahren F:
  • T, x, A,B,E und G wie in Struktur I
  • Met = Metall und X = Halogenid oder Triflat
  • oder
  • Met = Halogenid oder Triflat und X = Metall
  • Allgemeines Verfahren G - Bilden die R&sup6;-Gruppen von Verfahren F zusammen einen 4- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring, wie in der unten dargestellten Zwischenproduktverbindung XXV, kann die Doppelbindung aus der Konjugation mit der Ketogruppe durch Behandlung mit 2 Äquivalenten einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexamethylsilylamid oder dgl. und anschließender Abschreckung mit Säure verschoben werden, um Verbindungen mit der Struktur XXVI zu ergeben. Die Reaktion von XXVI mit Mercapto-Derivaten unter Anwendung von dem Allgemeinen Verfahren D analogen Verfahren führt dann zu den cyclischen Verbindungen I-G-1 oder I-G-2. Verfahren G:
  • Allgemeines Verfahren H - Erfindungsverbindfungen, in denen zwei R&sup6;- Gruppen einen 4- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring wie in I-H (siehe unten) bilden und R¹&sup4; ein Alkyl- oder Arylalkyl-Rest ist, werden gemäß Verfahren H hergestellt. Das Ausgangsmaterial XXVII wird mit 2 Äquivalenten starker Base wie mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) und anschließend mit einem Alkyl- oder Arylalkylhalogenid (R¹&sup4;X) zur Reaktion gebracht, um die Zwischenproduktverbindung XXVIII zu ergeben. Dieses Material wird dann zum Alkohol mit einem Reduziermittel mit der Befähigung zur selektiven Reduktion des Ketons wie mit Natriumborhydrid reduziert, worauf mit Triphenylphosphin/Diethylazodicarboxylat (DEAD) in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF am Rückfluss Wasser abgespalten wird, um XXIX zu ergeben. Hydrolyse des Esters mit wässriger Base und anschließende Amid-Bildung mit R¹²ONHR¹² (R ist Niederalkyl, gewöhnlich aber CH&sub3;) in der Gegenwart eines Kupplungsmittels wie von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) ergeben XXX. Weiter Acyl- Aktivierungsgruppen, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, wie Säurechloride oder gemischte Anhydride könnten ebenfalls zur Synthese entsprechender Derivate von XXX herangezogen werden. Substituiertes Biphenylhalogenid XXXI wird mit Alkyllithium wie mit 2 Äquivalenten t- Butyllithium zur Reaktion gebracht, um lithiiertes Biphenyl-XXXII zu ergeben, das dann mit der aktivierten Acylverbindung XXX zur Reaktion gebracht wird. Die entstandene Zwischenproduktverbindung XXXIII wird dann mit Diethylaluminiumcyanid behandelt, um Zwischenproduktverbindung XXXIV zu ergeben, die dann mit wässriger Säure hydrolysiert wird, um die Erfindungsverbindung I-H zu ergeben, die durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wird, um reine Isomere zu ergeben. Verfahren H:
  • Allgemeines Verfahren I - Erfindungsverbindungen, in denen 2 R&sup6;-Gruppen zusammen einen Pyrrolidin-Ring bilden, werden gemäß Verfahren I hergestellt. Ausgangsmaterial XXXV (L-Pyroglutaminol) wird unter saurer Katalyse mit dem Benzaldehyd XXXVI (der substituiert sein kann) zur Reaktion gebracht, um das bicyclische Derivat XXXVII zu ergeben. Eine Doppelbindung wird dann unter Anwendung der Phenylselenenyl- Verfahrensweise, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt ist, eingeführt, um die Verbindung XXXVIII zu ergeben, die, ihrerseits, mit einem Vinylkupfer(I)-Komplex zur Reaktion gebracht wird, um das Konjugat- Additionsprodukt XXXIX zu ergeben. Solche Reaktionen, in denen Lig z. B. ein weiteres Äquivalent einer Vinylgruppe oder eines Halogenids sein kann, sind dem Durchschnittsfachmann gut bekannt. Hydrid-Reduktion (mit Lithiumaluminiumhydrid oder dgl.) von XXXIX und anschließende Standard- Blockierung mit z. B. t-Butyldimethylsilylchlorid ergeben die Verbindung XXXX, die ihrerseits mit einem gegebenenfalls substituierten Benzylchlorformat XXXXI zur Reaktion gebracht wird, um die Verbindung XXXXIi zu ergeben. Ozonolyse dieser Zwischenproduktverbindung und anschließende reduktive Aufarbeitung (Dimethylsulfid, Zink/Essigsäure oder dgl.) führen zum Aldehyd XXXXIII. Die Reaktion dieses Aldehyds mit einer Biphenyl-Organometallverbindung wie mit XXXII ergibt den Alkohol XXXXIV. Entblockierung der Silylgruppe mit z. B. Tetrabutylammoniumfluorid und anschließende Oxidation mit z. B. Pyridiniumdichromat oder dgl. ergeben die beanspruchte Vervbindung I-I-1, worin R¹&sup4; eine Carbobenzyloxygruppe ist.
  • Alternativ dazu, wird die Carbobenzyloxygruppe durch Reaktion mit Wassserstoff und einem Katalysator wie Palladium auf Kohle entfernt, um die unsubstituierte Erfindungsverbindung I-I-2 zu ergeben, worauf gegebenenfalls eine N-Alkylierung erfolgt, um die Verbindung I-I-3 zu ergeben. Die Durchführung dieser Endstufen ist dem Durchschnittsfachmann gut bekannt. Alternativ dazu, kann die Zwischenproduktverbindung XXXX direkt mit Ozon behandelt werden, worauf die weiteren Stufen dieses Verfahrens erfolgen, um I-I-3 zu ergeben, worin R¹&sup4; gegebenenfalls substituiertes Benzyl anstatt die entsprechende Gruppe von I-I-1 ist. Dieses Verfahren eignet sich ganz besonders zur Herstellung von Einzel- Enantiomeren, weil das Ausgangsmaterial XXXV entweder als das dargestellte Isomer oder als D-Pyroglutaminol verfügbar ist, um die jeweiligen enantiomeren Produkte zu ergeben. Verfahren I:
  • Allgemeins Verfahren J - Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen E eine substituierte Kette von 3 Kohlenstoffen darstellt, werden mit Verfahren J hergestellt. Zwischenproduktverbindungen XXXXVII werden, falls sie nicht aus handelsüblichen Quellen verfügbar sind, durch Reaktion eines aktivierten Biphenylcarbonsäure-Derivats XXXXV mit substituierter Essigsäure XXXXVI hergestellt, die in ihr Bis-Anion mit 2 Äquivalenten einer starken Base wie von LDA überführt worden ist, worauf erhitzt wird, um die Zwischenproduktverbindung der Ketosäure zu decarboxylieren. Das Produkt XXXXVII wird dann mit dem Methylenmalonat- Derivat XXXXVIII in der Gegenwart einer starken Base wie von Natriumhydrid behandelt, um das substituierte Malonat XXXXIX zu ergeben. Dieses Malonat kann des weiteren unter Bedingungen alkyliert werden, mit denen der Durchschnittsfachmann vertraut ist, um die Verbindung L zu ergeben, die ihrerseits mit Säure behandelt und dann erhitzt wird, um die Erfindungsverbindung I-J-1 zu ergeben. Alternativ dazu, kann die Endalkylierung auch weggelassen werden, um Produkte zu ergeben, in denen die Gruppe R&sup6;, die benachbart zum Carboxyl vorliegt, H ist. Alternativ dazu, kann die Verbindung XXXXVII mit dem 3-Halopropionatester LI in der Gegenwart einer Base wie von LDA alkyliert werden, um den Ester I-J-2 zu ergeben, der dann mit wässriger Base hydrolysiert wird, um die Erfindungsverbindung I-J-3 bei Behandlung mit Säure zu ergeben. Dieses Verfahren eignet sich ganz besonders, falls eine der Gruppen R&sup6; aromatische Reste enthält. Verfahren J:
  • Verfahren K - Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen zwei R&sup6;- Gruppen verbunden sind, um einen substituierten 5-gliedrigen Ring zu bilden, werden am bequemsten mit Verfahren K hergestellt. In diesem Verfahren wird die Säure LII (R = H) unter Anwendung der Protokolle hergestellt, die in Tetrahedron, Vol. 37, Suppl., 1981, 411, beschrieben sind. Die Säure wird als ein Ester (R = Benzyl oder 2- (Trimethylsilyl)ethyl) durch Anwendung von Kupplungsmitteln wie von 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid geschützt, wobei diese Verfahren dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind.
  • Substituiertes Brombiphenyl LIII wird in sein Grignard-Reagens durch Behandlung mit Magnesium überführt, welches dann mit LII zur Reaktion gebracht wird, um den Alkohol LIV zu ergeben. Die Alkoholgruppe aus LIV wird über Basen-Behandlung ihres Mesylats unter Anwendung von Bedingungen eliminiert, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, um das Olefin LV zu ergeben. Alternativ dazu, wird die Verbindung LIII in eine Trimethylzinn-Zwischenproduktverbindung über anfängliche Metallierung des Bromids mit n-Butyllithium bei tiefer Temperatur (-78º) und anschließende Behandlung mit Chlortrimethylzinn überführt, und die Verbindung LII wird in ein Enoltriflat durch Reaktion mit 2-[N,N- Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin in der Gegenwart einer starken aprotischen Base überführt. Die Zinn- und Enoltriflat- Zwischenproduktverbindungen werden dann in der Gegenwart von Pdº- Katalysatoren, CuJ und von AsPh&sub3; gekuppelt, um direkt die Zwischenproduktverbindung LV zu ergeben. Ozonolyse der Verbindung LV (Aufarbeitung mit Methylsulfid) ergeben den Aldehyd LVI. Alternativ dazu, wird durch Behandlung mit OsO&sub4; und anschließend mit HJO&sub4; LV in LVI überführt.
  • Die Überführung der Schlüssel-Zwischenproduktverbindung LVI in die Patentverbindung I-K wird auf mehreren Wegen durchgeführt, abhängig von der Identität der Seitenkettenfunktion X. Reaktion von LVI mit Wittig- Reagenzien und anschließende Hydrierung ergeben Produkte, in denen X Alkyl, Aryl oder Arylalkyl ist. Reduktion des Aldehyds LVI mit LAH ergibt einen Alkohol I-K (X = OH). Der Alkohol wird in Phenylether- oder N- Phthalimidoyl-Verbindungen durch Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien und Mitsunobu-Bedingungen überführt, welche dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind (siehe O. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981)). Alternativ dazu, wird die Alkoholgruppe von I-K (X = OH) in eine Abgangsgruppe wie Tosylat (X = OTs) oder Bromid (X = Br) durch Anwendung von Bedingungen überführt, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, worauf die Abgangsgruppe durch Schwefel oder Azid-Nukleophile ersetzt wird, um Produkte mit X = Thioether oder Azid zu ergeben, die ihrerseits reduziert und acyliert werden, um Amide (X = NHAcyl) zu ergeben. Direktacylierung des Alkohols I-K (X = OH) ergibt Erfindungsverbindungen, in denen X = OAcyl, und die Reaktion des Alkohols mit verschiedenen Alkylhalogeniden in der Gegenwart von Base ergibt Alkylether (X = OR²). In jedem Fall ist eine Endstufe die Beseitigung der Säure-Blockierungsgruppe R, um Säuren (R = H) zu ergeben, wobei Bedingungen angewandt werden, die von der Stabilität von R und X abhängen, welche aber in allen Fällen dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, wie die Entfernung von Benzyl durch Basen-Hydrolyse oder von 2-(Trimethylsily)ether durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid. Verfahren K:
  • Verfahren L - Amide der Säuren der Erfindungsverbindungen können aus den Säuren durch Behandlung in einem entsprechenden Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Dimethylformamid mit einem primären oder sekundären Amin und mit einem Kupplungsagens wie mit Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden. Diese Reaktionen sind dem Durchschnittsfachman wohl bekannt. Die Amin-Komponente kann ein einfaches Alkyl- oder Arylalkyl- substituiertes oder ein Aminosäure-Derivat sein, in denen die Carboxylgruppe blockiert und die Aminogruppe frei sind. Geeignete pharmazeutisch zulässige Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Additionssalze ein, die mit organischen oder anorganischen Basen gebildet werden. Das Salz-bildende Ion, das aus solchen Basen abgeleitet ist, kann ein Metallion, z. B. Aluminium-, Alkalimetallion, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallion, wie Calcium oder Magnesium, oder ein Aminsalz-Ion sein, von denen eine Anzahl für diesen Zweck bekannt sind. Beispiele schließen Ammoniumsalze, Arylalkylamine wie Dibenzylamin und N,N-Dibenzylethylendiamin, Niederalkylamine wie Methylamin, t-Butylamin, Procain, Niederalkylpiperidine wie N-Ethylpiperidin, Cycloalkylamine wie Cyclohexylamin oder Dicyclohexalamin, 1-Adamantylamin, Benzathin oder Salze ein, die aus Aminosäuren wie Arginin, Lysin oder dgl. abgeleitet sind. Die physiologisch zulässigen Salze wie die Natrium- oder Kaliumsalze und die Aminosäure-Salze können medizinisch angewandt werden, wie unten beschrieben, und sie sind bevorzugt.
  • Diese und weitere Salze, die nicht unbedingt physiologisch zulässig sind, eignen sich zur Isolierung oder Reinigung eines Produkts, das für die unten beschriebenen Zwecke einsetzbar ist. Beispielsweise kann die Verwendung von im Handel erhältlichen enantiomer-reinen Aminen wie von (+)-Cinchonin in geeigneten Lösungsmitteln Salz-Kristalle eines Einzelenantiomers der Erfindungsverbindungen ergeben, wobei das entgegengesetzte Enantiomer in Lösung bleibt, und zwar in einem Verfahren, das oft als "klassische Auftrennung" bezeichnet wird. Da das eine Enantiomer einer gegebenen Erfindungsverbindung gewöhnlich einen wesentlich größeren physiologischen Effekt als sein Antipode zeigt und ergibt, kann dieses aktive Isomer somit gereinigt, entweder in den Kristallen oder der flüssigen Phase, aufgefgunden werden. Die Salze werden durch Reaktion der Säure-Form der Erfindungsverbindung mit einem Äquivalent der Base erzeugt, die das gewünschte basische Ion in einem Medium, worin das Salz ausfällt, oder in wässrigem Medium liefert, worauf lyophilisiert wird. Die freie Säure-Form ist aus dem Salz durch herkömmliche Neutralisationsverfahren, z. B. mit Kaliumbisulfat, Salzsäure usw., erhältlich.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sich als Substanzen erwiesen, die die Matrix-Metalloproteasen MMP-3, MMP-9 und MMP-2 sowie in einem geringeren Ausmass MMP-1 inhibieren und daher geeignet sind, die im Abschnitt über den Hintergrund der Erfindung aufgeführten Bedingungen und Zustände zu behandeln oder diesen vorzubeugen. Da weitere MMPs, die oben nicht aufgelistet sind, einen hohen Grad an HoMologie mit den oben aufgelisteten Proteasen aufweisen, insbesondere in der katalytischen Stelle, wird davon ausgegangen, dass Verbindungen der Erfindung derartige weitere MMPs in variierenden Graden ebenfalls inhibieren sollten. Durch Variation der Substituenten an den Biaryl-Teilen der Moleküle sowie derjenigen der Propan- oder Butansäure-Ketten der beanspruchten Verbindungen ist belegt worden, dass dadurch die relative Inhibierung der aufgelisteten MMPs beeinflusst wird. Somit können Verbindungen dieser allgemeinen Klasse durch Auswahl spezifischer Substituenten so "abgetönt" werden, dass die Inhibierung einer oder mehrerer spezifischer MMP(s), die mit spezifischen pathologischen Bedingungen bzw. Zuständen zusammenhängen, gesteigert werden kann, während nicht-beteiligte MMPs weniger beeinflusst werden.
  • Das Verfahren zur Behandlung Matrix-Metalloprotease-mediierter Bedingungen bzw. Zustände lässt sich bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, anwenden, die derartige Bedingungen bzw. Zustände zeigen. Die Inhibitorverbindungen der vorliegenden Erfindung werden zum Einsatz in Anwendungsgebieten der Veterinär- und Humanmedizin in Betracht gezogen. Für derartige Zwecke werden sie in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Anwendung gebracht, die den bzw. die Wirkbestandteil(e) plus einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel, Füllstoffe oder Bindemittel und weitere Exzipienten enthalten, abhängig von der in Betrcht gezogenen Verabreichungsart und Dosierungsform.
  • Die Verabreichung der Inhibitoren kann auf jede geeignete Art und Weise erfolgen, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Beispiele geeigneter parenteraler Verabreichung schließen intravenöse, intraartikulare, subkutane und intramuskuläre Wege ein. Eine intravenöse Verabreichung kann angewandt werden, um eine akute Regulierung von Spitzen-Plasmakonzentrationen der Arznei zu erhalten. Eine verbesserte Halbwertszeit und Zielorientiertheit der Arznei auf die Gelenkshöhlen lässt sich durch Einfangen der Arznei in Liposomen unterstützen. Es lässt sich ermöglichen, die Selektivität liposomaler Zielorientiertheit auf die Gelenkshöhlen durch Einbringung von Liganden in die Aussenseite der Liposomen zu verbessern, die an synovial-spezifische MakroMoleküle gebunden werden. Alternativ dazu, kann eine intramuskuläre, intraartikulare oder subkutane Depot-Injektion mit oder ohne Verkapselung der Arznei in abbaubaren Mikrokugeln, die z. B. Poly(DL-Lactid-Coglycolid) umfassen, angewandt werden, um eine verlängert aufrecht erhaltene Arznei- Freisetzung zu ergeben. Zur verbesserten Bequemlichkeit der Dosierungsform mag es möglich sein, ein (i. p.) implantiertes Reservoir und Septum wie das Percuseal-System anzuweden, das von Pharmacia erhältlich ist. Eine verbesserte Bequemlichkeit und Patienteneignung lässt sich auch durch die Anwendung von entweder Injektor-Nadeln (z. B. der Novo Pin oder Q-Pen) oder Nadelfreier Strahl-Injektoren (z. B. von Bioject, Mediject oder Becton Dickinson) bewerkstelligen. Eine verlängerte Null-Ordnung oder eine weitere präzise gesteuerte Freisetzung, wie eine pulsierende Freisetzung können ebenfalls nach Bedarf unter Anwendung implantierbarer Pumpen bewerkstelligt werden, wobei die Arznei durch eine Kanüle in die Synovialräume geliefert wird. Beispiele schließen die subkutan implantierten osmotischen Pumpen ein, die von ALZA, wie die ALZET-Osmose-Pumpe, verfügbar ist.
  • Eine nasale Verabreichung kann durch Einbringung der Arznei in bioadhäsive teilchenförmige Träger (< 200 um) wie diejenigen, umfassend Cellulose, Polyacrylat oder Polycarbophil, zusammen mit geeigneten Adsorptionsverstärkern wie Phospholipiden oder Acylcarnitinen bewerkstelligt werden. Verfügbare Systeme schließen die von DanBiosys und Scios Nova entwickelten ein.
  • Ein erwähnenswertes Attribut der Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Gegensatz zu denjenigen verschiedener peptidischer Verbindungen, auf die im Abschnitt über den Hintergrund der vorliegenden Anmeldung Bezug genommen wurde, ist die erwiesene orale Aktivität der vorliegenden Verbindungen. Bestimmte Verbindungen haben orale Bioverfügbarkeit in verschiedenen Tier-Modellen von bis zu 90 bis 98% gezeigt und ergeben. Die orale Verabreichung lässt sich durch Einbringung der Arznei in Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatine- Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen bewerkstelligen. Die orale Verabreichung lässt sich auch durch Einbringung der Arznei in enterisch überzogene Kapseln bewerkstelligen, die dazu entworfen sind, die Arznei in den Darm freizusetzen, wo die Verdauungs-Proteaseaktivität niedrig ist. Beispiele schließen die OROS-CT/OsmetTM- und PULSINAPTM- Systeme von ALZA bzw. Scherer Drug Delivery Systems ein. Weitere Systeme wenden Azo-vernetzte Polymere, die durch Darm-spezifische bakterielle Azoreduktasen abgebaut werden, oder pH-empfindliche Polyacrylat-Polymere an, die durch den Anstieg des pH-Wertes am Darm aktiviert werden. Die obigen Systeme können zusammen mit einem weiten Bereich verfügbarer Absorptionsverstärkungsmittel angewandt werden.
  • Rektale Verabreichung kann durch Einbringung der Arznei in Suppositoren bewerkstelligt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Verbindung können zu den oben aufgelisteten Formulierungen durch Zugabe verschiedener therapeutisch inerter, anorganischer oder organischer Trägermittel hergestellt werden, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind. Entsprechende Beispiele schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Pflanzenöle, Wachse, Fette, Polyole wie Polyethylenglycol, Wasser, Saccharose, Alkohole, Glycerin und dgl. ein. Verschiedene Konservierungsstoffe, Emulgatoren, Dispergiermittel, Geschmacksstoffe, Benetzungsmittel, Antioxidanzien, Süßungsmittel, Färbemittel, Stabilisiermittel, Salze, Puffermittel und dgl. können, falls erforderlich, ebenfalls zugefügt werden, um die Stabilisierung der Formulierung oder die Erhöhung der Bioverfügbarkeit des bzw. der Wirkbestandteil(e) zu unterstützen oder eine Formulierung mit annehmbaren Geschmack oder Geruch im Fall einer oralen Dosierung zu ergeben. Die Menge der anzuwendenden pharmazeutischen Zusammensetzung hängt vom Empfänger und dem zu behandelnden Zustand bzw. den jeweiligen Bedingungen ab. Die erforderliche Menge lässt sich ohne unangemessenen Versuchsaufwand durch Protokolle ermitteln, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Alternativ dazu, kann die erforderliche Menge berechnet werden, und zwar unter Bezug auf eine Bestimmung der Menge an Ziel-Enzym, das inhibiert werden muss, um den Zustand bzw. die Bedingung zu behandeln.
  • Die Matrix-Metalloprotease-Inhibitorverbindungen der Erfindung eignen sich nicht nur zur Behandlung der oben diskutierten physiologischen Bedingungen bzw. Zustände, sondern sie eignen sich auch zu solchen Anwendungen wie der Reinigung von Metalloproteasen und einem Testverfahren für Matrix-Metalloprotease-Aktivität. Ein derartiger Aktivitätstest kann sowohl in vitro unter Anwendung natürlicher oder synthetischer Enzym-Zubereitungen oder in vivo unter Anwendung von z. B. Tier-Modellen erfolgen, in denen abnorme destruktive Enzymgehalte spontan vorgefunden (Einsatz genetisch mutierter oder transgener Tiere) oder welche durch Verabreichung exogener Mittel oder durch chirurgischen Eingriff induziert werden, der die Stabilität des Gelenks bricht. Experimenteller Teil:
    • Allgemeine Verfahrensweisen:
  • Alle Reaktionen wurden in Flamm- oder Ofen-getrockneter Glasware unter einem positiven Argon-Druck durchgeführt und magnetisch gerührt, wenn nichts Anderes angegeben ist. Empfindliche Flüssigkeiten und Lösungen wurden über Spritze und Kanüle transferiert und in Reaktionsgefäße durch Gummi-Verschlusskappen hindruch eingebracht. Reaktionsprodukt-Lösungen wurden in einem Büchi-Verdampfer eingeengt, wenn nichts Anderes ausgesagt ist.
    • Materialien:
  • Reagenzien und Lösungsmittel mit handelsüblichem Reinheitsgrad wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt, ausser dass Diethylether und Tetrahydrofuran gewöhnlich unter Argon aus Benzophenon-Ketyl und Methylenchlorid unter Argon aus Calciumhydrid destilliert wurden. Viele der organischen oder organometallischen Ausgangsmaterial- und Reagens- Spezialitäten wurden von Aldrich, 1001 West Saint Paul Avenue Milwaukee, WI 5233, erhalten. Die Lösungsmittel sind oft diejenigen von EM Science, wie geliefert von VWR Scientific.
    • Chromatographie:
  • Analytische Dünnschicht-Chromatographie (TLC) wurde an Whatman® vorüberzogenem Glas-gestützten Kieselgel 60 A F-254 250 um Platten durchgeführt. Die Sichtbarmachung der Flecken erfolgte durch eine der folgenden Techniken: (a) Ultraviolett-Beleuchtung, (b) Aussetzen an Jod- Dampf, (c) Eintauchen der Platte in eine 10%-ige Lösung von PhosphoMolybdänsäure in Ethanol und anschließende Erwärmung und (d) Eintauchen der Platte in eine 3%-ige Lösung von p-Anisaldehyd in Ethanol, enthaltend 0,5% konzentrierte Schwefelsäure, und anschließende Erwärmung. Säulen-Chromatographie wurde mit 230-400 Mesh EM Science®-Kieselgel durchgeführt.
  • Analytische Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) wurde durchgeführt bei 1 ml min&supmin;¹ an einer 4,6 · 250 mm Microsorb®-Säule, verfolgt bei 288 mm, und halb-präparative HPLC wurde durchgeführt bei 24 mL min&supmin;¹ an einer 21,4 · 250 mm Microsorb®-Säule, verfolgt bei 288 nm.
    • Gerätschaften:
  • Schmelzpunkte (F.) wurden mit einem Thomas-Hoover-Schmelzpunktmessgerät bestimmt und sind unkorrigiert.
  • Proton (¹H)-Kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektren wurden mit einem General Electric GN-OMEGA 300 (300 MHz) Spektrometer und Kohlenstoffdreizehn (¹³C)-NMR-Spektrum wurden mit einem General Electric GN-OMEGA 300 (75 MHz) Spektrometer aufgenommen und gemessen. Die meisten der in den unten angegebenen Versuchsbeispielen synthetisierten Verbindungen wurden durch NMR analysiert, und die Spektren stimmten in jedem Fall mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.
  • Massenspektrale (MS)-Daten wurden an einem Kratos Concept 1-H Spektrometer durch Flüssig-Cäsium-Sekundärion-MS (LCIMS), einer modernisierten Version der schnellen Atombombardierung (FAB), erhalten. Die meisten der in den unten angegebenen Versuchsbeispielen synthetisierten Verbindungen wurden durch Massenspektroskopie analysiert, und die Spektren stimmten in jedem Fall mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.
    • Allgemeine Bemerkungen:
  • Für mehrstufige Verfahren sind die sequenziellen Stufen durch Angabe von Zahlen numeriert. Variationen innerhalb von Stufen sind durch Buchstaben angegeben. Gestrichelte Linien in Tabellendaten zeigen den Punkt der Bindung an.
  • Beispiel 1, Beispiel 2, Beispiel 3, Beispiel 4, Beispiel 5 und Beispiel 6 4-Chlorbiphenyl (2,859 g, 15,154 mMol, geliefert von TCI) wurde in einen 500 mL Kolben eingewogen, der mit Argon gespült worden war. In diesen Kolben wurde Dihydro-3-(2'-methylpropyl)-2,5-furandion (1,997 g, 15,110 mMol, zur Herstellung siehe unten) mit 1,1,2,2-Tetrachlorethan (50 mL) transferiert. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, worauf Aluminiumtrichlorid (4,09 g) langsam als Feststoff zugegeben wurde. Das Eis-Bad wurde weggenommen, und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde dann in einem Öl-Bad insgesamt 2,5 h lang erhitzt, worauf die Reaktion in einem Eis-Bad abgekühlt und mit 10%iger HCl-Lösung (200 mL) abgeschreckt wurde. Die wässrige Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, worauf die vereinigten organischen Extrakte einmal mit Salzlauge gewaschen wurden. Die Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Blitz- Chromatographie (Hexan-Ethylacetat) ergab ein Öl, das zweimal umkristallisiert wurde (Hexan-Ethylacetat), um 1,358 g hell orangenen Feststoff zu ergeben, der hauptsächlich 1 Material war. Chromatographie (Ethylacetat-Hexan) einer kleinen Menge dieses Materials ergab 52,0 mg Beispiel 1 (F. = 138,5-139,5ºC) als weißen flaumigen Feststoff und 4,0 mg Beispiel 6 (F. = 185,5-186,5ºC) als Nebenprodukt aus Bernsteinsäureanhydrid als geringere Verunreinigung des Dihydro-3-(2'- methylpropyl)-2,5-furandions [hergestellt durch das Verfahren von Wolanin et al in US 4,771,038 (13.09.1988 - Beispiele 6 und 5c)].
  • Die Mutterlaugen aus einer ähnlich hergestellten Charge von Beispiel 1 wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch NMR-Spektroskopie ausgewertet, um das Vorliegen des Isomers 5-Methyl-3-[oxo-(4'-chlor-4- biphenyl)methyl]hexansäure als signifikante Komponente zu zeigen. Dieser Rückstand wurde durch Blitz-Silikachromatographie (Methylenchlorid- Methanol) vorgereinigt, um äußere Kontaminanzien zu entfernen, und dann wurde an einer Chiralpak AD®-HPLC-Säule (65% n-Hpetan, 35% (1% Wasser + 0,2% TFA in Ethanol)) aufgetrennt, um Enantiomere des Regioisomers (Beispiel 4/Beispiel 5, gemischt) zusammen mit denen des Beispiels 1 zu ergeben. Abtrennung von reinem Beispiel 1 am gleichen System ergab nur die Isomeren dieser Verbindung als Beispiel 2 (erstes Off) und als Beispiel 3 (zweites Off). Re-Chromatographie der Regioisomer-Mischung an einer Chiralcel OJ®-Säule ergab reine Proben von Beispiel 5 (erstes Off) und Beispiel 4 (zweites Off).
  • In einem getrennten Versuchslauf in ähnlicher Weise mit reiniem Bernsteinsäureanhyrid anstatt des obigen Anhydrids war das einzige Produkt die Verbindung des Beispiels 6.
  • Beispiel 1 - Spätere Herstellungen und allgemeine Verfahrensweise 4-Chlorbiphenyl (14,8 mMol 1 Äq. wurden in einen 250 mL Kolben eingewogen, der mit Argon gespült worden war. In diesen Kolben wurde Dihydro-3-(2'-methylpropyl)-2,5-furandion (14,9 mMol, 1 Äq) mit 1,1,2,2- Tetrachlorethan (50 mL) transferiert. Die Lösung wurde in einem Eis-Bad gekühlt, worauf Aluminiumtrichlorid (30,8 mMol, 2,07 Äq) als Feststoff langsam zugegeben wurde. Das Eis-Bad wurde nach ca. 30 min weggenommen, worauf die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und mindestens 24 h lang gerührt wurde. Sie wurde dann in kalte 10%ige HCl-Lösung gegossen und 3- bis 5-mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Salzlauge gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Blitz-Chromatographie ((Methylenchlorid-Methanol) ergab ein Öl, das zweimal umkristallisiert wurde (Hexan-Ethylacetat), um 1,066 g weissen Feststoff (Beispiel 1) zu ergeben. Die Mutterlaugen aus der Umkristallisation waren eine Mischung von Regioisomeren und einer kleinen Menge Beispiel 6.
  • Die obigen Verfahren zur Herstellung von Beispiel 1 wurden angewandt, um die folgenden Serien von Biphenyl-Produkten (Tabelle I) mit dem entsprechend substituierten Anhydrid und dem entsprechend substituierten Biphenyl herzustellen: Tabelle I
  • a Referenzverbindung
  • b Dieses Anyhdrid (2-n-Pentylbernsteinsäureanhydrid) wurde gemäß den Verfahrensweisen hergestellt, die für Dihydro-3-(2'-methylpropyl)-2,5- furandion angegeben sind, mit der Ausnahme, dass Valeraldehyd anstatt Isobutyraldehyd eingesetzt wurde.
  • Die obigen Verfahren zur Herstellung von Beispiel 1 wurden angewandt, um die folgenden Serien von Phenyl enthaltenden Produkten (Tabelle II) mit dem entsprechend substituierten Anhydrid und dem entsprechend substituierten Aryl-Ausgangsmaterial herzustellen: Tabelle II
  • a Referenzverbindung
  • Die obigen Verfahren zur Herstellung von Beispiel 1 wurden angewandt, um die folgenden Serien von Olefin-enthaltenden Produkten (Tabelle III) mit dem entsprechend substituierten Anhydrid zusammen mit dem entsprechend substituierten Aryl-Ausgangsmaterial herzustellen: Tabelle III
  • a Referenzverbindung Beispiel 31
    • Beispiel 31:
  • Die Verbindung aus Beispiel 19 (52,2 mg, 0,153 mMol) wurde in 2,5 mL Eisessig und 1,5 mL konz. HBr gelöst. Diese Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur und dann unter Rückfluss 13 h lang gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, bevor Wasser zugefügt wurde, um rohen Feststoff auszufällen. Dieser wurde in Ethylacetat aufgelöst, worauf mit Salzlauge gewaschen wurde. Die Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Hexan-Ethylacetat als 24,6 mg weisse Kristalle umkristallisiert wurde. F. = 188,0-189,0ºC Beispiel 32
    • Beispiel 32 (Referenzverbindung):
  • Die Verbindung aus Beispiel 6 (127,2 mg, 0,441 mMol) wurde in 2 ml Pyridin aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 32 mg Paraformaldehyd und 0,5 mL Piperidin gegeben. Die Mischung wurde in einem Öl-Bad bei 55 bis 60ºC 6 h lang erwärmt und dann bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 10%ige HCl gegossen, mit EtOAc extrahiert und mit gesättigter Salzlauge gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde, um einen rohen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in EtOAc aufgelöst und durch ein Baumwoll-Knäuel filtriert, um unlösliches Material zu beseitigen. Der Rückstand wurde aus Hexan-EtOAc umkristallisiert, um 54,4 mg (41%) weisse Kristalle zu ergeben. F. = 127,0-128,0ºC Beispiel 33: Isomer A - Erste Off-Chromatographie-Säule Beispiel 34: Isomer B - Zweite Off-Chromatographie-Säule
    • Beispiel 33 und Beispiel 34:
  • Die Verbindung aus Beispiel 1 (103,5 mg, 0,300 mMol) wurde in 20 mL Wasser unter Zugabe von 30,0 mg (0,687 mMol) Natriumhydroxid aufgelöst. Die Lösung wurde in einem Eis-Bad gekühlt, worauf 13,0 mg (0,344 mMol) Natriumborhydrid als Feststoff zugegeben wurden. Es wurde 1 h lang gerührt. TLC (Methylenchlorid-2,5% Methanol) zeigte an, dass Ausgangsmaterial noch vorlag, weshalb die Reaktion auf Raumtemperatur über Nacht (16,5 h lang) erwärmt wurde. Ausgangsmaterial war immer noch vorhanden, weshalb 13,0 mg mehr Natriumborhydrid bei Raumtemperatur zugefügt wurden. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang gerührt und dann mit 10%iger HCl abgeschreckt und 2mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, um 57,0 mg eines rohen Feststoffes zu ergeben. Dieser wurde durch Kieselgel- Chromatographie (Methylenchlorid-Methanol) gereinigt, um die 2 Hauptprodukte als Beispiel 33 (7,9 mg) und als Beispiel 33 (19,1 mg) zu ergeben.
  • Beispiel 33: ¹H-NMR (MeOD-d&sub3;): &delta;: 7,56 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 4,66 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,75, 1,57 (m, 3H), 1,26 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6 Hz, 3H), 0, 79 (d, J = 6 Hz, 3H)
  • Beispiel 34: ¹H-NMR (MeOD-d&sub3;): &delta;: 7,58 (m, 4H), 7,40 (m, 4H), 4,64 (t, J = 6 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,10 (m und Lösungsmittel), 1,74 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,87 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6 Hz, 3H) Beispiel 35 und Beispiel 36
    • Beispiel 35 und Beispiel 36 (Referenzverbindungen):
  • Die Lactone des Beispiels 35 und des Beispiels 36 wurden hergestellt, indem eine Mischung des Beispiels 33 und des Beispiels 34 (51 mg) in 25 mL Benzol zusammen mit Kampfersulfonsäure (11 mg) aufgelöst wurde. Diese Mischung wurde 12 h lang unter Anwendung einer Dean-Stark-Falle am Rückfluss gehalten. Die entstandene Lösung wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit Hexan-EtOAc gereinigt, um die getrennten Lactone zu ergeben.
  • Beispiel 28 : ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 7,3-7,7 (m, 8H), 5,6 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,20 (Lösungsmittel), 1,75 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,01 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (FAB-LSIMS): 329 [M+H]&spplus; (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;O&sub2;Cl, MG = 328,87)
  • Beispiel 29: ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: (m, 8H), (m, 1H), (m, 1H), 2 (m, 2H), 2,20 (Lösungsmittel), 1,75 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,01 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7 Hz, 3H), MS (FAB-LSIMS): 328 [M]&spplus; (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;O&sub2;Cl, MG = 328,87) Beispiel 37
    • Beispiel 37 (Zwischenproduktverbindung):
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 23 wurde angewandt, um die Verbindung des Beispiels 37 mit Acetylchlorid anstatt mit Itaconsäureanhydrid herzustellen F. = 100-101ºC Beispiel 38
    • Beispiel 38 (Referenzverbindung):
  • Die Verbindung aus Beispiel 23 (97,9 mg, 0,325 mMol) wurde in 1,0 mL einer 0,446 M Lösung von Kaliumhydroxid in Wasser aufgelöst. Es wurden langsam 76,8 mg (2,030 mMol) Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 h lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 6 N HCl abgeschreckt, worauf die Mischung 2mal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte einmal mit Salzlauge gewaschen wurden. Die Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der weisse Feststoff wurde umkristallisiert (Hexan- Ethylacetat), um 57,1 mg weissen Feststoff des Beispiels 38 zu ergeben. F. = 118-120ºC Beispiel 39
    • Beispiel 39 (Referenzverbindung)
  • Beispiel 39 wurde aus Beispiel 9 in ähnlicher Weise wie zur Herstellung des Beispiels 38 hergestellt. Anal.: C: ber.: 67,83; gef.: 67,80; H: ber.: 5,12; gef.: 5,50, berechnet mit 0,5 H&sub2;O Beispiel 40:
  • Stufe 1: Eine Lösung von Trimethylzinnchlorid (5,5 g, 27,6 mMol) in 5 mL DME wurde zu einer gerührten Suspension kleiner Würfel aus metallischem Natrium (1,9 g, 82,64 mg-Atom) in 15 mL DME unter einem Argon-Strom in einem Eis-Bad gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung gerührt und in einem Eis-Bad 2 h lang gekühlt (das Ganze färbte sich grün). Die Mischung wurde via Kanüle in einen anderen trockenen, unter Argon gehaltenen Rundkolben transferiert, um vom überschüssigen Natrium entfernt zu werden, und bei 0ºC gekühlt. Eine Lösung von 4-Brombiphenyl (5,4 g, 22,70 mMol) in 14 mL DME wurde zur gekühlten NaSnMe&sub3;-Lösung getropft. Die entstandene Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, worauf eine TLC-Analyse die Vollständigkeit der Reaktion anzeigte. Rf des Trimethylzinn-Produkts = 0,44 (Silika, Hexane). Die Reaktionsmischung wurde dann in einem Eis-Bad gekühlt und mit Jod (6,6 g, 26,00 mMol) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über 1,5 h wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt, mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter verringertem Druck beseitigt wurde. Das Rohprodukt wurde dann durch Säulen-Chromatographie mit Hexanen gereinigt, um 5,5 g (86% Ausbeute) weissen Feststoff zu ergeben. TLC (Silika, Hexane) Rf = 0,54
  • Stufe 2: Eine Lösung von 4-Jodbiphenyl aus Stufe 1 (1,35 g, 4,82 mMol) in 25 mL trockenem Dichlorethan wurde mit Bromacetylbromid (0,47 mL, 5,21 mMol) behandelt und auf 0ºC unter einem Strom von Argon abgekühlt. Die gekühlte Mischung wurde dann mit AlCl&sub3; (0,77 g, 5,77 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in kalte 10%ige Hei gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann mit Salzlauge gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Kristallisation aus EtOAc/Hexanen ergab 1,1 g (58% Ausbeute), als hellbraune feine Nadeln.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD): &delta;: 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H)
  • Stufe 3: Eine Eine Lösung von Diethyl(3-phenyl)propylmalonat (Produkt aus Stufe 1 des Herstellbeispiels 114, 1,5 g, 5,28 mMol) in 11 mL trockenem THF wurde mit NaH (0,12 g, 4,95 mMol) unter einem Strom von Argon behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, worauf eine homogene Mischung erhalten wurde und die Gas-Entwicklung aufhörte. Eine Lösung von 2-Brom-4-(4'-jodphenyl)acetophenon aus Stufe 2 (1,85 g, 4,61 mMol) in 20 mL trockenem THF wurde zugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt, worauf eine TLC- Analyse die Vollständigkeit der Reaktion anzeigte. Die Mischung wurde dann mit 2 N HCL abgeschreckt und mit EtOAc verdünnt, worauf die Schichten getrennt wurden. Die wässrige Schicht wurde 2mal mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt wurde. Das Rohprodukt wurde mit einem Gradient von 3 bis 40% EtOAc in Hexanen chromatographiert, um 2,28 g (83% Ausbeute) reines Produkt zu ergeben. TLC (Silika, EtOAc: Hexane, 1 : 9): Rf = 0,37
  • Stufe 4: Eine Lösung des Diethylesters aus Stufe 3 (2,28 g, 3,81 mMol) in THF (5 mL)/EtOH (15 mL) wurde mit 5 Äq NaOH in 5 mL Wasser behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 2 N HCl angesäuert, worauf das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt wurde. Der gebildete Feststoff wurde dann filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,6 g /77%) reines Produkt zu ergeben, TLC (Silika, CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH, 9 : 1): Rf = 0,14
    • Beispiel 40
  • Stufe 5 der Herstellung des Beispiels 40: Die Disäure aus Stufe 4 (1,6 g, 2,95 mMol) wurde in 30 mL 1,4-Dioxan gelöst und 36 h lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde aus EtOAc/Hexanen kristallisiert, um 0,6 g Produkt (41% Ausbeute) zu ergeben. F. = 165-165,5ºC Beispiel 41
    • Beispiel 41:
  • Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 40 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Diethylisobutylmalonat anstatt dem Diethyl(3- phenyl)propylmalonat eingesetzt wurde. Elementaranalyse: ber.: C: 55,06, H: 4,85; gef.: C: 54,90, H: 4,79 Beispiel 42
    • Beispiel 42:
  • Die Verbindung aus Beispiel 40 (300 mg, 0,60 mMol) wurde in DMF (3 mL) aufgelöst und mit Ethylacrylat (0,15 ml, 1,38 mMol), Pd(OAc)&sub2; (15 mg, 0,07 mMol) Natriumbicarbonat (126 mg, 1,50 mMol) und mitTetrabutylammoniumchlorid (69 mg, 0,24 mMol) behandelt. Die Mischung wurde drei Tage lang am Rückfluss gehalten, worauf sie mit Ethylacetat verdünnt und in einen Scheidetrichter transferiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, worauf das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt wurde. Das Rohprodukt wurde mit 0 bis 4% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert, um 120 mg Produkt zu ergeben. F. = 155-157ºC Beispiel 43
    • Beispiel 43:
  • Eine Suspension der Verbindung aus Beispiel 42 (28 mg, 0,06 mMol) in Ethanol (1,56 mL) wurde mit einer Lösung aus NaOH (14 mg, 0,35 mMol) in Wasser (0,3 mL) behandelt, worauf die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Danach wurde das Ganze mit 2 N HCl abgeschreckt und mit Methylenchlorid (2 · 10 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, worauf das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt wurde, um 23 mg (87%) Produkt zu ergeben. F. = 230-232ºC Beispiel 44
    • Beispiel 44:
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 42 (60 mg, 0,13 mMol) in Ethanol (2 mL) wurde mit 10% Pd auf C (10 mg) behandelt, worauf die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht unter einem Wasserstoffgas-Ballon gerührt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert, worauf das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt wurde, um 43 mg Produkt als Öl zu ergeben. MS (FAB-LSIMS): 458 [M]&spplus; Beispiel 45
    • Beispiel 45:
  • Eine Suspension der Verbindung aus Beispiel 44 (15, mg, 0,03 mMol) in Ethanol (1 mL) wurde mit einer Lösung aus Natriumhydroxid (9 mg, 0,23 mMol) in Wasser (0,2 mL) behandelt und bei Raumtemperatur 1,5 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 2 N HCl abgeschreckt und mit Ethylacetat verdünnt, worauf die Schichten getrennt wurden. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt wurde, um 12 mg Produkt zu ergeben. F. = 131-132ºC Beispiel 46
    • Beispiel 46:
  • Die Verbindung aus Beispiel 41 (50 mg, 0,12 mMol), Cu(I)CN (36 mg, 0,40 mMol) und 0,7 mL 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden vermischt und bei 125ºC 24 h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, worauf unter verringertem Druck eingedampft wurde. Das Rohprodukt wurde dann mit 0 bis 8% Methanol in Methylenchlorid durch MPLC chromatographiert, um 26,5 mg (66% Ausbeute) Produkt zu ergeben. HRMS (FAB): ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;NO&sub3;S [M+H]&spplus;: 336,15997, gef.: 336,16129. Beispiel 47:
  • Stufe 1: Diese Zwischenproduktverbindung wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 40 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2,4'-Dibromacetophenon anstatt dem 2-Brom-4-(4'-jodphenyl)acetophenon eingesetzt wurde. TLC (Methylenchlorid, 10% Methanol): Rf = 0,52
  • Stufe 2: Methylierung des Produkts aus Stufe 1 mit Diazomethan in Ethanol ergab in quantitativer Ausbeute den Methylester. TLC (Hexane, 10% Ethylacetat): Rf = 0,21
  • Stufe 3: Das Produkt aus Stufe 2 (1,85 g, 4,75 mMol), Hexamethyldizinn (2,00 g, 5,80 mMol) und Palladium-Tetrakistriphenylphosphin (44 mg, 0,038 mMol) in 7 mL Toluol wurden 3 h lang unter Argon am Rückfluss erhitzt. TLC zeigte die Vollständigkeit der Reaktion. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch MPLC mit 3 bis 30% Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, um 2,25 g (100% Ausbeute) Trimethylzinn-Produkt zu ergeben. TLC (Hexane, 10% Ethylacetat) Rf = 0,26
  • Stufe 4: 4-Brom-N-Boc-anilin (0,61 g, 2,24 mMol), das Produkt aus Stufe 3 (0,51 g, 1,08 mMol) und Palladium-Tetrakistriphenylphosphin (94 mg, 0,08 mMol) in 9 mL Toluuol wurden 3 h lang unter Argon am Rückfluss erhitzt. Nachdem TLC die Vollständigkeit der Reaktion angezeigt hatte, wurde die Reaktionsmischung filtriert, unter verringertem Druck eingeengt und mit 3 bis 60% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, um 180 mg Produkt (33% Ausbeute) des Methylesters zu ergeben. TLC (Hexane, 20% Ethylacetat): Rf = 0,26
  • Stufe 5 der Herstellung des Beispiels 47: Der Methylester (93 mg) wurde in 3 mL Ethanol gelöst und mit 5 Äq. Natriumhydroxid in 0,5 ml H&sub2;O behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 h lang gerührt, worauf TLC die vollständige Hydrolyse des Methylesters anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat verdünnt, worauf, die Schichten getrennt wurden. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt wurde, um 82 mg Produkt zu ergeben. F. = 169-171ºC
  • Die obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Beispiels 47 wurden angewandt, um die folgenden Serien von Biphenyl-Produkten (Tabelle IV) mit den entsprechenden Bromiden anstatt dem in Stufe 4 eingesetzten 4-Brom-Boc-anilin herzustellen: Tabelle IV Beispiel 57
    • Beispiel 57:
  • Der Methylester der Verbindung des Beispiels 56 (81 mg, 0,2 mMol, hergestellt durch Behandlung einer Ethanol-Lösung der Verbindung des Beispiels 56 mit Diazomethan unter anschließender Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum) wurde in 1 mL Toluol gelöst und mit Trimethylzinnazid (62 mg, 0,3 mMol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Tage lang am Rückfluss erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit 0 bis 20% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert, um 56,5 g des Methylester-Tetrazolprodukts zu ergeben. Das Methylester-Produkt wurde in Ethanol suspendiert und mit 2 N NaOH-Lösung (0,5 mL) behandelt und bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 2 N HCl abgeschreckt und mit Ethylacetat verdünnt, worauf die Schichten getrennt wurden. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, um 34 mg Produkt des Beispiels 57 zu ergeben, das aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert worden war. F. = 176-177ºC Beispiel 58
    • Beispiel 58:
  • Die Verbindung bei Beispiel 47 (46 mg, 0,094 mMol) wurde in 1,5 mL Methylenchlorid gelöst und mit Trifluoressigsäure (0,16 mL, 2,06 mMol) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 32 h lang gerührt, worauf TLC die Vollständigkeit der Reaktion anzeigte. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Feststoff wurde mit Ethylacetat/Hexanen gewaschen, um 20 mg Produkt als TFA-Salz zu ergeben. F. = 170 bis 174ºC (Zers.) Beispiel 59
    • Beispiel 59:
  • Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die des Beispiels 58 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung des Beispiels 49 anstatt der Verbindung des Beispiels 47 eingesetzt wurde. F. = 146- 148ºC Beispiel 60
    • Beispiel 60:
  • Der Methylester der Verbindung des Beispiels 58 (50 mg, 0,13 mMol) wurde in Methanol/Tetrahydrofuran (0,7 mL, 0,4 mL) mit 37%igem wässrigen Formaldehyd (0,11 ml, 1,46 mMol), Eisessig (0,032 ml) und Natriumcyanoborhydrid (0,32 mL, 1,0 M in THF, 0,32 mMol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, worauf das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und gesättigtes Kaliumcarbonat zum Rückstand gegeben wurden. Ethylacetat wurde zur Mischung gegeben, worauf die Schichten getrennt wurden. Die wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt wurde, um 47 mg (88% Ausbeute) Methylester-Produkt zu ergeben. TLC (Hexane, 20% Ethylacetat): Rf = 0,35
  • Das Methylester-produkt (47 mg, 0,11 mMol) wurde in Ethanol (2 mL) suspendiert und mit 10 Äq. Natriumhydroxid in H&sub2;O (1 mL) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt, worauf TLC die Vollständigkeit der Reaktion anzeigte. Das Ethanol wurde dann unter verringertem Druck entfernt, worauf der Rückstand mit Ethylacetat verdünnt und die Mischung mit 2 N HCl angesäuert wurden. Danach wurden die Schichten getrennt und der organische Teil mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt wurde, um 48 mg (96% Ausbeute) Produkt als Hydrochlorid- Salz zu ergeben. F. = 166-168ºC Beispiel 61:
  • Stufen 1, 2 und 3: In einen 2 L Dreihalskolben mit mechanischem Rührer wurde, unter einer Argon-Atmosphäre, eine Kalium-t-butoxid/t-Butanol- Lösung (800 mL, 1,0 M) gegeben und am Rückfluss gehalten. Isobutyraldehyd (66,2 mL, 729 mMol) und Diethylsuccinat (151 mL, 907 mMol) wurden zusammengebracht und über 0,5 h zugetropft. Die Reaktionslösung wurde weitere 1,5 h lang am Rückfluss gehalten und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (800 mL) verdünnt und mit 2 N Salzsäure-Lösung (500 mL) gewaschen. Die Ethylacetat-Lösung wurde abgetrennt und mit 10%-iger Natriumcarbonat-Lösung (6 · 200 mL) gewaschen. Die basischen Waschlaugen wurden vereinigt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert (5 · 250 mL). Die Waschlaugen wurden zusammengefasst, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Ein Teil dieses Materials wurde sofort mit Palladium auf Kohle in einer Parr-Vorrichtung hydriert. Dies ergab 90,18 g der oben dargestellten gewünschten Säureester-Verbindung.
  • Diese wurde dann in das entsprechende Estersäurechlorid durch Erwärmen am Rückfluss mit Oxalylchlorid (1 Äq) überführt.
  • Stufe 4: Eine Lösung aus Trimethylsilylzinnchlorid (21,8 g, 109,5 mMol) in frisch destilliertem Dimethoxyethan (50 mL) wurde zu einer Suspension von Natrium (7,6 g, 330 mL), Naphthalin (200 mg, 1,56 mMol) und Dimethoxyethan unter einer Argon-Atmosphäre gegeben, wobei das Ganze bei -20ºC gekühlt wurde. Nach 2,5 h hatte sich die Suspension dunkelgrün gefärbt. Die Lösung wurde dann vom überschüssigen Natrium abgegossen. Eine Lösung aus 1,4-Dibrompyridin (10 g, 42,2 mMol) und Dimethoxyethan wurde über 0,3 h bei 0ºC unter Argon zugegeben. Die Lösung wurde langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt und dann in 500 mL Wasser gegossen. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (4 · 250 mL) gewaschen, und die Extrakte wurden zusammengefasst und über MgSO&sub4; getrocknet. Einengung ergab einen bräunlichen Feststoff, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde, um 13,8 g 1,4-Bistrimethylsilylzinnpyridin zu ergeben. Beispiel 61
  • Stufen 5, 6 und 7 der Herstellung von Beispiel 61: Kaliumcarbonat (100 mg) wurde in einer Lösung des Säurechlorids aus Stufe 3 (1,91 g, 9,6 mMol), des Produkts aus Stufe 4 (3,9 g, 9,6 mMol) und aus Toluol (50 mL) suspendiert. Das Ganze wurde dann 48 h lang am Rückfluss gehalten, bevor auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt wurde. Feststoffe wurden abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde an Silika unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Das entstandene Material wurde an p-Jodethylbenzol (1 Äq) unter Rückfluss in einer Tetrahydrofuran-Lösung in der Gegenwart von Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (20 Mol%) gekuppelt. Das gekuppelte Produkt wurde an Silika mit Ethylacetat/Hexanen chromatographiert und durch Zugabe von Natriumhydroxid zu einer wässrigen Ethanol-Lösung verseift. Ansäuern auf pH = 5 ergab einen gelben Feststoff, der abfiltriert und aus Ethylacetat/Hexanen umkristalisiert wurde. Dies ergab 53 mg Produkt des Beispiels 61. F. = 111-112ºC Beispiel 62, Beispiel 63 und Beispiel 64:
  • Stufe 1(A): Ein 50 ml Einhalsrundkolben mit Gummi-Verschlusskappe und einem Argon-Nadeleinlass wurde mit 7 ml THF und Natriumhydrid (0,058 g, 2,42 mMol) befüllt und auf 0ºC gekühlt, während Diethylisobutylmalonat (0,476 g, 0,491 ml, 2,20 mMol) über eine Spritze ca. 2 min lang zugetropft wurde. Die entstandene Mischung wurde 30 min lang bei 0ºC und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0ºC abgekühlt, während eine Lösung von 2,4'-Dibromacetophenon (0,556 g, 2,00 mMol in 3 mL THF) via Kanüle über ca. 1 min zugetropft wurde. Die entstandene Mischung wurde 30 min lang bei 0ºC und 13 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus Wasser (30 ml) und Hexanen (50 ml) wurde zugegeben, worauf die entstandene wässrige Phase mit einem zweiten 20 mL Anteil von Hexanen extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Säulenchromatographie an 30 g Kieselgel (Gradient-Elution mit 1-5% Ethylacetat-Hexanen) ergab 0,53 g (64%) Produkt als farbloses Öl. TLC (5% Ethylacetat-Hexane): Rf = 0,24
  • Stufe 1(B): Behandlung von Diethylphenylpropylmalonat (1,00 g, 3,59 mMol) gemäß dem allgemeinen Alkylierungsverfahren von Stufe 1 (A) ergab 1,11 g (71%) Produkt als farbloses Öl. TLC (10% Ethylacetat-Hexane): Rf = 0,19
  • Stufe 2(A): In einen 10 mL Rundkolben mit Rückflusskühler und Argon- Einlassadapter wurden 4 mL Toluol, das Produkt aus Stufe 1 (A) (0,100 g, 0,242 mMol), Hexamethyldizinn (0,159 g, 0,484 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,014 g, 0,0121 mMol) gegeben, worauf das Ganze 24 h lang am Rückfluss erhitzt wurde. Die entstandene Mischung wurde eingeengt, um ein schwarzes Öl zu ergeben. Säulenchromatographie am 15 g Kieselgel (Elution mit 5% Ethylacetat- Hexanen) ergab 0,107 g (89%) Produkt als farbloses Öl. TLC (5% Ethylacetat-Hexane): Rf = 0,33
  • Stufe 2(B): Behandlung des Produkts aus Stufe 1 (B) (0,150 g, 0,316 mMol) gemäß der allgemeinen Verfahrensweise von Stufe 2(A) ergab 0,155 g (88%) Produkt als farbloses Öl. TLC (10% Ethylacetat-Hexane): Rf = 0,19
  • Stufe 3(A): In einem 10 mL Rundkolben mit Rückflusskühler und Argon- Einlassadapter wurden 1 mL Dimethoxyethan oder Toluol, das Produkt aus Stufe 2 (A) (0,107 g, 0,215 mMol), 1-Brom-3,4-dichlorbenzol (0,097 g, 0,429 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,025 g, 0,0216 mMol) gegeben, worauf das Ganze 24 h lang am Rückfluss gehalten wurde. Die entstandene Mischung wurde eingeengt, um ein schwarzes Öl zu ergeben. Säulenchromatographie an 15 g Kieselgel (Elution mit 5% Ethylacetat- Hexanen) ergab 0,058 g (57%) Produkt als weissen Feststoff. TLC (10% Ethylacetat-Hexane): Rf = 0,26
  • Stufe 3 (B): Reaktion des Produkts aus Stufe 2(B) (0,079 g, 0,141 mMol) mit 4-Brombenzotrifluorid in Toluol gemäß der allgemeinen Kupplungsverfahrensweise von Stufe 3 (A) ergab 0,069 g (91%) Produkt als weißer Feststoff. TLC (10% Ethylacetat-Hexane): Rf = 0,18
  • Stufe 3 (C): Reaktion des Produkts aus Stufe 2(B) (0,058 g, 0,104 mMol) mit 1-Brom-4-nitrobenzol in Toluol gemäß der allgemeinen Kupplungsverfahrensweise von Stufe 3(A) ergab 0,042 g (78%) Produkt als weißen Feststoff. TLC (10% Ethylacetat-Hexane): Rf = 0,06 Beispiel 62
  • Stufe 4(B) der Herstellung von Beispiel 62: In einen 10 mL Rundhalskolben mit Argon-Einlassadapter wurden 3 mL Ethanol, das Produkt aus Stufe 3(B) (0,069 g, 0,128 mMol) und 1 mL wässrige 25%ige Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Die entstandene Mischung wurde 10 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger HCl-Lösung angesäuert und 3mal mit 20 mL Anteilen Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der in 2 mL 1,4-Dioxan aufgelöst und 24 h lang in einem Einhalsrundkolben mit Rückflusskühler mit Argon-Einlassadapter am Rückfluss erhitzt wurde. Die entstandene Mischung wurde eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Säulenchromatographie an 10 g Kieselgel (Elution mit 40% Ethylacetat-Hexanen, enthaltend 1% Essigsäure) ergab 0,033 g (59%) Produkt des Beispiels 62, das einmal aus Ethylacetat- Hexanen umkristallisiert wurde, um einen weissen Feststoff zu ergeben. F. = 165ºC Beispiel 63
  • Stufe 4(C) der Herstellung von Beispiel 63: Die Behandlung des Produkts aus Stufe 3(C) (0,042g, 0,081 mMol) gemäss der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 62 ergab 0,023 g (68%) Produkt des Beispiels 63, das einmal aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert wurde, um einen weissen Feststoff zu ergeben. F. = 183ºC Beispiel 64
  • Stufe 4(A) der Herstellung von Beispiel 64: Behandlung des Produkts aus Stufe 3(A) (0,050 g, 0,104 mMol) gemäss der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 62 ergab 0,010 g (25%) Produkt des Beispiels 64, das einmal aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert wurde, um einen weissen Feststoff zu ergeben. F. = 132ºC Beispiel 65:
  • Stufe 1: Behandlung des Produkts aus Stufe 1(B) des Herstellbeispiels 62 (13,34 g, 28,06 mMol) gemäß der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 62, Stufe 4(B), ergab 4,36 g (41%) der obigen 4-Bromphenyl- Zwischenproduktverbindung, die einmal aus 1-Chlorbutan umkristallisiert wurde, um einen weissen Feststoff zu ergeben. F. = 147ºC
  • Stufe 2: Behandlung der 4-Bromphenyl-Zwischenproduktverbindung aus Stufe 1 (1,00 g, 2,66 mMol) in der Gegenwart von wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; gemäß der allgemeinen Verfahrensweise von Stufe 2 (A) des Herstellbeispiels 64 ergab 0,706 g (58%) 4-Trimethylstannylphenyl-Verbindung als weißen Feststoff. TLC (30% Ethylacetat-Hexane, enthaltend 1% Essigäsure): Rf = 0,47
  • Stufe 3 der Herstellung von Beispiel 65: In einen 10 mL Einhalsrundkolben mit Rückflusskühler mit Argon-Einlassadapter wurden 3 mL Toluol, das Produkt aus Stufe 2 (0,050 g, 0,108 mMol), 1-Brom-3,4-dichlorbenzol (0,049 g, 0,217 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,013 g, 0,0112 mMol) gegeben. Die entstandene Mischung wurde am Rückfluss 24 h lang erhitzt und dann eingeengt, um ein schwarzes Öl zu ergeben. Säulenchromatographie an 15 g Kieselgel (Elution mit 20% Ethylacetat- Hexanen, enthaltend 0,5% Essigsäure) ergab 0,033 g (69%) Produkt des Beispiels 65, das einmal aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert wurde, um einen weissen Feststoff zu ergeben. F. = 137ºC
  • Die obigen Verfahren zur Herstellung des Produkts von Beispiel 65 wurden angewandt, um die folgenden Serien von Biphenyl-Produkten (Tabelle V) mit den entsprechenden in Stufe 3 eingesetzten Bromiden herzustellen: Tabelle V
  • a Herstellung von 1-Acetoxy-4-brombenzol: In einen 25 mL Einhalsrundkolben mit Argon-Einlassadapter wurden 5 mL Pyridin, 4- Bromphenol (1,00 g, 5,78 mMol) und Essigsäureanhydrid (2,80 g, 27,4 mMol) gegeben. Die entstandene Mischung wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus Wasser (20 mL) und Ether (50 mL) wurde zugefügt, worauf die entstandene organische Phase mit einem zweiten 20 mL Anteil Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein farbloses Öl zu ergeben. TLC (10% Ethylacetat-Hexane): Rf = 0,54
    • Beispiel 73:
  • In einen 100 mL Einhalsrundkolben mit Rückflusskühler mit Argon- Einlassadapter wurden 30 mL Toluol, das Produkt aus Stufe 1 des Herstellbeispiels 65 (1,00 g, 2,66 mMol) 4-Methoxybenzolborsäure (1,60 g, 10,5 mMol), Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat (1,60 g, 11,6 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,300 g, 0,260 mMol) gegeben. Die entstandene Mischung wurde 12 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 5 mL 30%ige Wasserstoffperoxid-Lösung zugefügt, worauf die entstandene Mischung 1 h lang gerührt wurde. Eine Mischung aus Ether (300 mL) und 10%iger HCl-Lösung (300 mL) wurde zugegeben, worauf die entstandene organische Phase mit 300 mL gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um 0,879 g (82%) Produkt des Beispiels 73 zu ergeben, das einmal aus 1-Chnlorbutan umkristallisiert wurde, um einen weissen Feststoff zu ergeben. F. = 169ºC Das obige Verfahren zur Herstellung des Produkts von Beispiel 73 wurde angewandt, um die folgenden Serien von Biphenyl-Produkten (Tabelle VI) mit der entsprechenden Borsäure herzustellen: Tabelle VI
  • a Herstellung der 4-Ethoxybenzolborsäure: In einen 25 mL Einhalsrundkolben mit Rückflusskühler mit Argon-Einlassadapter wurden Magnesium-Pulver (0,255 g, 10,5 mMol, ca. 50 Mesh), 7 mL THF und 4-Bromphenetol (1,41 g, 1,00 mL, 7,00 mMol) gegeben. Die entstandene Mischung wurde 3 h lang am Rückfluss erhitzt. In einen zweiten 25 mL Einhalsrundkolben mit Gummi-Verschlusskappe und einer Argon-Einlassnadel wurde Triisopropylborat (3,95 g, 4,85 mL, 21,00 mMol) gegeben, worauf das Ganze bei -78ºC gekühlt wurde, während das oben hergestellte Grignard- Reagens via Kanüle über ca. 5 min zugetropft wurde. Das Kühl-Bad wurde weggenommen, und die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus Ether (50 mL) und 10%iger HCl-Lösung (50 mL) wurde zugefügt, worauf die entstandene organische Phase mit einem 100 mL Anteil Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der aus Ether-Hexanen umkristallisiert wurde, um 0,783 g (67%) eines weissen Feststoffes zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): &delta;: 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H) und 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H) Beispiel 83
    • Beispiel 83:
  • In einen 100 mL Einhalsrundkolben mit Rückflusskühler wurden 35 mL Essigsäure, die Verbindung aus Beispiel 73 (0,751 g, 1,86 mMol) und 20 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure gegeben. Die entstandene Mischung wurde bei 90ºC 12 h lang erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 100 mL Ethylacetat zugegeben, worauf die entstandene Mischung 2mal mit 100 ml Wasser und einmal mit 100 mL gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Säulenchromatographie an 50 g Kieselgel (5% Methanol-Methylenchlorid) ergab 0,530 g (73%) Produkt des Beispiels 83 als weissen Feststoff. F. = 189ºC
    • Beispiel 84:
  • In einen 10 mL Einhalsrundkolben mit Gummi-Verschlusskappe und Argon- Nadeleinlass wurden 1 ml DMF und die Verbindung aus Beispiel 83 (0,100 g, 0,257 mMol) gegeben. Natriumhydrid (0,014 g, 0,583 mMol) wurde zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt. 1-Jodpropan (0,130 g, 0,075 mMol) wurde zugefügt, worauf die entstandene Mischung bei 60ºC 12 h lang erwärmt wurde. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 50 mL Ethylacetat verdünnt, 2mal mit 20 ml Wasser und einmal mit 20 mL gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein Öl zu ergeben. In einen zweiten 10 ml Einhalsrundkolben mit Gummi-Verschlusskappe und Argon- Nadeleinlass wurden das obige Öl, 1 ml THF, 1 ml Methanol und 2 ml 1 M Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Die entstandene Mischung wurde 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt, in 20 mL Ethylacetat gelöst und 2mal mit 20 mL 10%iger HCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um nach HPLC-Reinigung 0,014 g (13%) Produkt des Beispiels 84 als weissen Feststoff zu ergeben. F. = 126ºC Das obige Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 84 wurde angewandt, um die folgenden Serien von Biphenyl-Produkten (Tabelle VII) mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel herzustellen: Tabelle VII Beispiel 114:
  • Stufe 1: Ein 2 L Dreihalsrundkolben mit Rührstab, Druckausgleichs- Zugabetrichter, Argon-Einlass und Thermometer wurde mit einer Suspension aus Natriumhydrid (8,4 g 95%iges NaH; ca. 0,33 Mol) in trockenem THF (700 mL) befüllt und in einem Eiswasser-Bad gekühlt. Diethylmalonat (48,54 g, 0,30 Mol) wurde aus dem Zugabetrichter 25 min lang zugetropft. Es wurde 1,5 h lang gerührt, bevor 1-Brom-3-phenylpropan (47 mL, ca. 61 g, ca. 0,30 Mol) 10 min lang über den Zugabetrichter zugefügt wurden. Spülungen des Zugabetrichters (THF, 2 · 10 mL) wurden zur Reaktionsmischung gegeben, worauf 30 min lang weitergerührt wurde. Der Zugabetrichter und das Thermometer wurden durch einen Rückflusskühler und Stopper ersetzt, und die Reaktion wurde 19 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur und dann in einem Eiswasser-Bad abgekühlt. Destilliertes Wasser (400 mL) wurde langsam unter Rühren zugefügt. Die Mischungen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Chloroform (100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%iger HCl (250 mL) gewaschen, worauf die abgetrennte wässrige Phase mit Chloroform (100 mL) rückextrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigtem NaHCO&sub3; (250 mL) gewaschen, worauf die abgetrennte wässrige Phase mit Chloroform (100 mL) rückextrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben, das durch Destillation über eine Vigreux-Kolonne bei verringertem Druck (0,4 Torr) gereinigt wurde. Die bei 124-138ºC siedende Fraktion war das reine gewünschte Produkt (57,21 g, 0,206 Mol; 68% Ausbeute). TLC (Hexane-Dichlormethan, 1 : 1): Rf = 0,32
  • Stufe 2: In einen 2 L Dreihalsrundkolben mit mechanischem Rührer, Thermometer und Argon-Einlass wurde eine Lösung von 4-Chlorbiphenyl (48,30 g, 0,256 Mol) in Dichlormethan (500 ml, frisch aus der Flasche) gegeben. Bromacetylbromid (23 mL, ca. 53,3 g, ca. 0,26 Mol) wurden via Spritze zugefügt, und die Lösung wurde in einem Eiswasser-Bad auf eine Innentemperatur von 3ºC abgekühlt. Das Thermometer wurde zeitweise weggenommen, und AlCl&sub3; wurde anteilweise über 5 min zugegeben. Die Innentemperatur stieg auf 10ºC an, und es entwickelte sich weisses Gas aus der opak olivgrünen Reaktionsmischung. Nach 24 h Rühren wurde die Reaktion durch vorsichtiges Gießen in kalte 10%ige HCl (1 L) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde trüb gelbgrün. Chloroform wurde zugegeben, um zur Auflösung von Feststoffen beizutragen, die organische Schicht wurde aber niemals durchsichtig. Die organischen Phasen wurden an einem Rotationsverdampfer eingeengt und ferner unter Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt war ein blass gelber Feststoff (ca. 82g), der aus heissem Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 1-(2- Bromethanon)-4-(4'-chlorphenyl)benzol als braune Nadeln (58,16 g) zu ergeben. Einengen der Mutterlauge und anschließende Zugabe von Hexanen lieferten eine zweite Ernte von Kristallen (11,06 g), die ein NMR- Spektrum ergaben, das identisch mit dem der ersten Ernte war. Die Gesamtausbeute der Titelverbindung betrug 87%. TLC (Hexane-Dichlormethan, 2 : 1): Rf = 0,30
  • Das allgemeine Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Bromethanon-4-(4'- chlorphenyl)benzol wurde angewandt, um 1-(2-Bromethanon)-4-(4'- bromphenyl)benzol, 1-(2-Bromethanon)-4-(4'-nitrophenyl)benzol und 1-(2- Bromethanon)-4-(4'-cyanophenyl)benzol herzustellen.
  • Stufe 3: In einen 1 L Dreihalsrundkolben mit magnetischem Rührstab, Thermometer, Argon-Einlass und Druckausgleich-Zugabetrichter wurde eine Suspension aus Natriumhydrid (4,7 g 95%iges NaH; ca. 0,185 Mol) in trockenem THF (400 mL) gegeben, und der Zugabetrichter wurde mit dem Malonat-Produkt aus Stufe 1 (46,7 g g, 0,168 Mol) befüllt. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Eiswasser-Bad gekühlt, während das Malonat über 18 min zugetropft wurde. Nach Rühren der Reaktionsmischung über 45 min wurde eine Lösung des Brommetehylketon-Produkts aus Stufe 2 (52,00 g, 0,168 Mol) in trockenem THF (200 mL) über den Zugabetrichter 20 min lang zugegeben. Die tief orangefarbene Reaktionsmischung wurde unter Argon über Nacht gerührt, wobei sie sich langsam auf Raumtemperatur erwärmte. Das Reaktionsgefäss wurde in einem Eiswasser-Bad gekühlt, während destilliertes Wasser (300 mL) vorsichtig zugegeben wurde. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 10%iger HCl und gesättigtem Natriumbicarbonat (200 mL) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlaugen wurden mit Dichlormethan (50 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, um ein dunkel orangefarbenes Öl (84,07 g) zu ergeben. Dieses Rohmaterial wurde in der nächsten Stufe ohne Reinigung eingesetzt.
  • Ein Teil des rohen Öls (24,09 g, ca. 47,5 mMol) wurde in Ethanol (400 mL; die Probe löste sich nicht vollständig) aufgenommen. Zu dieser Mischung wurde eine NaOH-Lösung (19,0 g 50 Gew.-% wässriges NaOH, ca. 238 mMol) gegeben, worauf die Reaktionsmischung unter Argon über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach 20 h Rühren zeigte die Reaktion gemäß TLC keinen verbleibenden Diester mehr. Die Mischung wurde auf einen pH- Wert von ca. 1 durch Zugabe konzentrierter HCl (ca. 20 mL) gebracht und dann zur Trockene eingedampft. Ein Versuch zur Verteilung dieses Materials zwischen Chloroform (200 mL) und Wasser (100 mL) scheiterte, um alle Feststoffe aufzulösen. Sammeln des ungelösten Feststoffs und anschließende Trocknung unter Hochvakuum ergaben reines gewünschtes Produkt (12,38 g, 27,46 mMol). Die Untersuchung der wässrigen und organischen Phasen durch TLC ergab eine vernachlässigbare Menge an gewünschtem Produkt. Das Verseifungsverfahren wurde mit dem verbliebenden rohen Diester (59,47 g, ca. 117 mMol) wiederholt, um zusätzliche Disäure (28,34 g, 62,85 mMol) zu liefern. Die Gesamtausbeute für das Alkylierungs-Verseifungsverfahren zum Erhalt des Disäure-Produkts betrug 54%. TLC (Chloroform-Methanol, 9 : 1, mit Spuren Menge Essigsäure): Rf = 0,45
  • Stufe 4 der Herstellung von Beispiel 114: Das Disäure-Produkt aus Stufe 3 (28,34 g, 62,85 mMol) wurde in 1,4-Dioxan (1,2 L) gelöst und über Nacht unter Argon am Rückfluss gehalten. Einengen ergab das Rohprodukt als gelb-weissen Feststoff (27,60 g), der aus Toluol umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung des Beispiels 114 als braunen Feststoff (21,81 g, 53,60 mMol) nach Trocknung über Nacht in einem Vakuumofen bei 100ºC zu ergeben. Die Decarboxylierung wurde mit der zurückgebliebenen Disäure (12,38 g) aus Stufe 3 wiederholt, um zusätzliches umkristallisiertes Produkt (7,60 g, 18,68 mMol) zu ergeben. Die Gesamtausbeute der Decarboxylierungsstufe betrug 80%. Das Endprodukt enthält 5 Mol% Toluol, sogar nach intensiver Trocknung im Vakuumofen bei 100ºC. Anal. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;O&sub3;Cl · 0,05 C&sub7;H&sub8; : C: ber.: 73,99; gef.: 73,75; H: ber.: 5,73; gef.: 5,74
    • Beispiel 115:
  • Stufe 1 - Reinigung von Dehydroabietylamin: Eine Lösung von Dehydroabietylamin (60%, 100 g, 0,21 Mol) in Toluol (170 mL) wurde mit einer zweiten Lösung Eisessig (24 mL) in Toluol (55 mL) bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das kristalline Salz wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Toluol gewaschen und aus siedendem Toluol (152 mL) umkristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit n- Pentan gewaschen und an der Luft getrocknet, um Dehydroabietylamin-Acetat (47 g, 78%) als weissen kristallinen Feststoff zu ergeben. Eine Lösung des Dehydroabietylamin-Acetats (47 g, 0,16 Mol) in Wasser (175 mL) wurde milde erwärmt, bis die Lösung homogen wurde. Eine wässrige Lösung von NaOH (10% G/V, 61 mL) wurde vorsichtig nach Kühlung auf Raumtemperatur zugefügt. Die wässrige Lösung wurde mit Diethylether extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um Dehydroabietylamin (35 g, 58%) als viskoses Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte. F. = 44-45ºC
  • Stufe 2 der Herstellung von Beispiel 115: Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 114 (45 g, 0,11 Mol) und Dehydroabietylamin (32 g, 0,11 Mol) in einer Aceton/Ethanol/Wasser-Mischung (50 : 20 : 1; 1260 mL) wurde vorsichtig erwärmt, bis die Lösung klar wurde (1 h). Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Stehen über 42 h wurde der Feststoff abfiltriert. Das Feststoffprodukt aus der anfänglichen Kristallisation wurde mit einer 10%igen Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (700 mL) verdünnt und mit 10%iger Phosphorsäure (300 mL) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über 1 h wurde die Mischung in einen Scheidetrichter gegeben und mit gesätt. wässr. NaCl (200 mL) verdünnt. Nach Abgießen der wässrigen Phase wurde der in der organischen Schicht zurückgebliebene Niederschlag abfiltriert und getrocknet, um 9,2 g nahezu razemischen Feststoff mit einem Isomerenverhältnis von 48 : 52 (Beispiel 116 : Beispiel 115) zu ergeben. Die zurückgebliebende Lösung wurde durch eine kurze Schicht aus Kieselgel filtriert und eingeengt, um Beispiel 115 (13,3 g, 60% theoretisch; Isomerenverhältnis: 0,8 : 99,2 (Beispiel 116 : Beispiel 115)) zu ergeben. F. = 125-126ºC; [&alpha;]D = +25,7º (c = 1,4 Aceton)
    • Beispiel 116:
  • Das Filtrat aus der anfänglichen Kristallisation in Stufe 2 der Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 115 wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das entstandene Feststoffmaterial wurde unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie für Beispiel 115 verarbeitet. Die analoge Abfolge ergab Razemat (8,0 g, Isomerenverhältnis 57 : 43) und die Verbindung des Beispiels 116 (13,5 g, 60% theoretisch; Isomerenverhältnis: 99,1 : 0,9). F. = 125-126ºC, [&alpha;]D = -25,6º (c = 1,4, Aceton)
  • Die obigen Verfahren zur Herstellung von Beispiel 114, Beispiel 115 und Beispiel 116 wurden angewandt, um die folgenden Serien Biphenyl enthaltender Produkte (Tabelle VIII) mit dem entsprechenden in Stufe 1 eingesetzten Alkylierungsmittel und dem in Stufe 3 eingesetzten, entsprechend substituierten Biaryl-Ausgangsmaterial herzustellen: Tabelle VIII
  • a Herstellung von 2-(2-Jodphenyl)ethylbromid: Eine Lösung aus o-Jodphenylessigsäure (19,87 g, 75,83 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (110 mL) wurde über 41 min zu einer Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (151 mL einer 1 M Lösung, ca. 151,0 mMol) getropft, wobei das Ganze in einem Eiswasser-Bad gekühlt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 bis 10ºC 2 h 15 min lang gerührt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung auf 0ºC wurde sie durch vorsichtige Zugabe (Schäumen!) von 10 (Vol)%-iger Essigäsure in Methanol über 20 min abgeschreckt. Es wurde 25 min lang weitergerührt, bevor die Reaktionsmischung an einem Rotationsverdampfer eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit gesättigtem Ammoniumchlorid und anschließend mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, um ein gelbes Öl (18,07 g) zu ergeben, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. Reines 2-(2-Jodphenyl)ethanol (17,k75 g, 71,55 mMol) wurde tropfenweise mit Phosphortribromid (3,5 mL, 36,85 mMol) 6 min lang behandelt, wobei das Reaktionsgefäss in ein Wasserbad gestellt wurde, um die exotherme Reaktion zu mässigen. Es wurde 15 min lang bei Raumtemperatur und dann 2 h lang weitergerührt, während denen die Mischung in einem Öl-Bad bei 100ºC erhitzt wurde. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt mit Ether verdünnt und vorsichtig mit Wasser abgeschreckt (Schäumen/exotherm!). Die Schichten wurden getrennt, die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Einengen ergab ein gelbes Öl, das durch Kugelrohr- Destillation (140ºC/700 Millitorr) gereinigt wurde, um ein farbloses Öl zu ergeben (19,50 g, 62,71 mMol; 83% Ausbeute für die obigen beiden Stufen). MS (EI): 310,312 [M]&spplus;
  • b Referenzverbindung
  • Das allgemeine Verfahren zur Herstellung des 2-(2'-Jodphenyl)ethylbromids wurde angewandt, um 2-(3'-Jodphenyl)ethylbromid, 2-(4'- Jodphenyl)ethylbromid und 2-(3',5'-Dimethoxyphenyl)ethylbromid herzustellen. Beispiel 136
    • Beispiel 136:
  • Ein 125 mL Parr-Reaktionsgefäß, enthaltend die Verbindung aus Beispiel 124 (1,15 g, 2,85 mMol), 10% Pd/C (0,06 g) und Eisessig (50 mL) wurde mit Wasserstoffgas bei 55 psi befüllt und auf einer Parr-Vorrichtung geschüttelt, bis die Wasserstoff-Aufnahme aufhörte. Das Parr- Reaktionsgefäss wurde dann mit Argon gespült, und die Reaktionsmischung wurde durch eine Schicht aus Celite filtrtiert, worauf mit Aceton gespült wurde. Die Lösung wurde zur Trockene in einem Rotationsverdampfer unter Anwendung von Hexan zur azeotropen Abdestillation der Essigsäure eingeengt. Der Feststoff wurde in heißer 10%iger HCl aufgelöst, filtriert und über Rotationsverdampfung zur Trockene eingedampft. Das rohe Hydrochlorid wurde dann aus Ethanol umkristallisiert, um off-weisse Kristalle zu ergeben, die bei Trocknung in einem Vakuumofen (80ºC, 3 Tage lang) violett wurden (0,18 g, 17%). F. = 222,0-224,0ºC
    • Beispiel 137:
  • Die Verbindung aus Beispiel 136 (0,30 g) wurde in Ethylacetat (7 mL) suspendiert und mit wässrigen K&sub2;CO&sub3; (1,93 g in 7 mL) und ansclhießend mit Benzylchlorformat (0,165 mL) behandelt. Die Mischung wurde über das Wochenende gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 10%iger HCl und Ethylacetat/Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Blitz-Säulenchromatographie (Gradient- Elution: Methylenchlorid auf 98 : 2 Methylenchlorid-Methanol) ergab das gewünschte Produkt als weissen Feststoff. F. = 148-149ºC. Unter Einsatz der entsprechenden, im Handel erhältlichen Acylierungsmittel wurde das allgemeine Verfahren von Beispiel 137 angewandt, um die Verbindungen der in Tabelle IX aufgeführten Beispiele aus der Verbindung des Beispiels 136 herzustellen. Die Verbindungen der Beispiele 140 und 141 wurden durch Hydrolyse des Produkts aus der Acylierung des Ethylesters des Beispiels 136 hergestellt: Tabelle IX
    • Beispiel 142:
  • Die Säure aus Beispiel 126 wurde in Dimethylsulfoxid (1,5 mL) und Methanol (1 mL) aufgelöst. Triethylamin (0,21 mL, 1,51 mMol) und dann Palladium (II)acetat (12,8 mg, 0,057 mMol) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (23,0 mg, 0,056 mMol) wurden zugegeben. Kohlenmonoxid wurde durch die Lösung 3 min lang geleitet. Die orangefarbene Lösung wurde unter einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre in einem Öl-Bad bei 70 bis 75ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde nach Erhitzen über 20 h 45 min aufgearbeitet. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 10%iger HCl und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Dieses Material wurde durch Kristallisation aus heissem Hexan/Ethylacetat oder aus heissem Toluol/Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung als braunen Feststoff (109,6 mg, 0,243 mMol, 50%) zu ergeben. F. = 129-130ºC
    • Beispiel 143:
  • Der Halbsäureester aus Beispiel 142 wurde in Ethanol (3 mL), Tetrahydrofuran (3 ml) und wässriger NaOH (0,20 g in 1 mL) gelöst. Die Mischung enthielt nach Rühren über 4,5 h immer noch Ausgangsmaterial. 50%-ige wässrige NaOH (1 ml) wurde zugefügt, worauf die Mischung über Nacht gerührt wurde. Die Mischung wurde mit 10%iger HCl angesäuert und mit Ethylacetat/Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem schwarzen Feststoff eingeengt, der sich nicht vollständig in frischem Ethylacetat auflöste. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und zu einem gelben Feststoff (354 mg) eingeengt. Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie (Gradient-Elution, 100 : 1 Chloroform-Methanol mit 1% Essigsäure auf 20 : 1 Chloroform-Methanol mit 1% Essigsäure) ergab das gewünschte Produkt als einen off-weißen Feststoff (218,6 mg). F. = 178-186ºC (unter Dunkelfärbung).
  • Die Beispiele der Tabelle X wurden durch das Palladium-mediierte Carbonylierungsverfahren des Beispiels 142 mit Wasser oder dem entsprechenden Amin anstatt des Methanols hergestellt. Die Verbindung des Beispiels 153 wurde aus dem Ethylester des Beispiels 144 unter Verwendung von Wasser im Carbonylierungsverfahren des Beispiels 142 und anschließender Hydrolyse gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 143 hergestellt. Die Verbindungen der Beispiele 145 und 146 sind die aufgetrennten Stereoisimeren des Razemats aus Beispiel 144. Die Auftrennung erfolgte an einer Chiralpak AS-Säule (65 : 35 Hexane-absolutes Ethanol mit 1% Essigsäure), und die Stereochemie der Einzelisomeren wurde durch Analogie zur relativen Aktivität des anderen definitiven Isomerenpaares zugeordnet. Tabelle X Beispiel 154:
  • Stuzfe 1: Die allgemeinen Verfahren, die das Produkt in Beispiel 65, Stufe 1, ergaben, wurden mit Diethylphenethylmalonat als Ausgangsmaterial angewandt, um das gewünschte Produkt als weissen Feststoff zu ergeben, der aus Ether umkristallisiert wurde. F. = 148,5-149,5ºC Beispiel 154
  • Stufe 2 der Herstellung von Beispiel 154:
  • Das Produkt aus Stufe 1 wurde gemäß der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 73 zur Reaktion gebracht, um die Verbindung des Beispiels 154 als gelbe Kristalle zu ergeben. F. = 177,5-178ºC Beispiel 155
    • Beispiel 155:
  • Die Methylether-Verbindung des Beispiels 154 wurde gemäß der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 83 gespalten, um die Verbindung des Beispiels 155 als weißen Feststoff zu ergeben. F. = 165,5-166ºC Die Reaktion der Verbindung aus Beispiel 155 mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel gemäß der allgemeinen Vorgehensweise von Beispiel 84 ergab die Verbindungen der Beispiele 156 bis 159 (Tabelle (XI). Die Reaktion der Ethylester-Verbindung des Beispiels 155 mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel gemäß der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 84 lieferte die Verbindungen der Beispiele 160 und 161: Tabelle XI Beispiel 162:
  • Stufe 1: In einen 1000 mL Einhalsrundkolben mit Argon-Einlassadapter wurden 500 mL CH&sub2;Cl&sub2;, 4-Phenylphenolacetat (50,0 g, 235 mMol), Bromacetylbromid (73,2 g, 31,6 mL, 363 mMol) gegeben. Das Ganze wurde bei 0ºC gekühlt, während Aluminiumtrichlorid (94,2 g, 707 mMol) in kleinen Portionen über ca. 5 min zugegeben wurde. Die entstandene Mischung wurde 30 min lang bei 0ºC und 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer kalten 10%igen HCl-Lösung (500 mL) gegeben und 3mal mit 200 mL Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um einen schwarzen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexanen ergab 44,3 g (56%) der gewünschten Verbindung als braunen Feststoff. TLC (10% Ethylacetat-Hexane): Rf = 0,14
  • Stufe 2: Die gewünschte Verbindung wurde aus dem Produkt der obigen Stufe 1 mit einem den Verfahrensweisen des Beispiels 114 analogen Verfahren synthetisiert, mit der Ausnahme, dass 2-(3-Jodphenyl)ethylbromid anstatt des 1-Brom-3-phenylpropans eingesetzt wurde. TLC (Hexane-Ethylacetat, 3 : 1): 1% = 0,49
  • Stufe 3: Eine Lösung aus Tetrahydrofuran (400 mL) und Ethanol (50 mL) des Produkts aus Stufe 2 (18,4 g) wurde mit K&sub2;CO&sub3; behandelt und unter Argon bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weil eine deutliche Menge an Ausgangsmaterial zurückblieb, wurde das Volumen der Reaktionsmischung auf die Hälfte verringert und zusätzliches K&sub2;CO&sub3; (12 g) zugefügt. Die Reaktion war nach 3 h vollständig beendet. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und mit 10%iger HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem braunen öligen Rückstand eingeengt. Reinigung durch Blitz-Chromatografie (Hexane- Ethylacetat, 3 : 1) ergab das Produkt als gelbes Öl (14,8 g; 86%). TLC (Hexane-Ethylacetat, 3 : 1): Rf = 0,20 Beispiel 162
  • Stufe 4 der Herstellung von Beispiel 162: Durch Verseifung und Decarboxylierung des Produkts aus Stufe 3 wurde die Verbindung des Beispiels 162 hergestellt. F. = 156-157ºC Beispiel 163
    • Beispiel 163:
  • Alkylierung des Produkts des Beispiels 162 mit Benzylbromid gemäß der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 84 ergab die Verbindung des Beispiels 163. F. = 173-174ºC Beispiel 164
    • Beispiel 164:
  • Die Verbindung des Beispiels 164 wurde aus der Verbindung des Beispiels 162 durch das Palladium-mediierte Carbonylierungsverfahren des Beispiels 142 mit Diethylamin als Nukleophil und Alkylierung mit Pentyljodid hergestellt. Anal. (für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;NO&sub5; · 0,75 H&sub2;O): C: ber.: 73,29 gef.: 73,35; H: ber.: 7,69, gef.: 7,43; N: ber.: 2,51, gef.: 2,33 Beispiel 165
    • Beispiel 165:
  • Die Verbindung des Beispiels 165 wurde aus der Verbindung des Beispiels 163 durch das Palladium-mediierte Carbonylierungsverfahren des Beispiels 142 mit Diethylamin als Nukleophil hergestellt. F. = 92-95ºC Beispiel 166:
  • Stufe 1: Das obige &alpha;,&beta;-ungesättigte Lactam wurde aus im Handel erhältlichem L-Pyroglutaminol in einem 2-Stufen-Verfahren gemäß Literaturangaben hergestellt (siehe J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1525- 1527). TLC (Hexane-Ethylacetat, 3 : 2): Rf = 0,29
  • Stufe 2: Ein trockener 500 mL Dreihalsrundkolben wurde mit einem magnetischen Rührstab, 3-Wege-Hahn, Niedertemperatur-Thermometer und einem Teflon-Stopfen versehen. Der Kolben wurde mit Argon gespült und mit Tetravinylzinn (5,9 mL, 32,3 mMol) und 50 mL frisch destilliertem Ether befüllt. Die gekühlte Lösung (0ºC) wurde mit Methyllithium (86,9 mL einer 1,43 M Lösung in Diethylether; 124,3 mMol) 20 min lang behandelt. Die Mischung wurde bei 0ºC 30 min lang gerührt, auf -78ºC abgekühlt und mit CuCN (4,45 g, 49,7 mMol) in 1 Anteil behandelt. Die Reaktion wurde auf - 30ºC über 1 h 35 min erwärmt und bei -30ºC weitere 40 min lang gerührt. Der Stopfen wurde durch einen trockenen Zugabetrichter ersetzt, der mit einer Lösung des Enons aus Stufe 1 (5,0 g, 24,85 mMol) in Ether (150 mL) befüllt war. Das Enon wurde zur Reaktionsmischung über 30 min zugegeben, wobei die Innentemperatur bei -30ºC gehalten wurde. Die Reaktion war nach 40 min gemäß TLC vollständig beendet. Gesättigtes Ammoniumchlorid (350 mL) wurde zugegeben, worauf die gerührte Mischung auf ca. -10ºC erwärmt wurde. Der gebildete graue Feststoff wurde durch Celite auf einer mittleren Fritte abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit frischem Ether gewaschen. Die Filtratschichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit frischem Ether (2 · 100 mL extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem gelben Öl eingeengt, das durch Blitz-Säulenchromatographie (Hexane-Ethylacetat, 3 : 1) gereinigt wurde, um das Produkt als gelbes Öl (4,6 g, 81%) zu ergeben. TLC-Hexane- Ethylacetat, 3 : 1): Rf = 0,34
  • Stufe 3: Eine Lösung des Produkts aus Stufe 2 (8,20 g, 35,8 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 mL) wurde zu einer Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (2,04 g, 53,6 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 mL) am Rückfluss gegeben. Das Ganze wurde weitere 1 h 15 min lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus gesättigtem Na&sub2;SO&sub4; behandelt, bis sich ein dicker Niederschlag bildete. Ethylacetat (100 mL) wurde zugegeben und die Mischung kurz gerührt, bevor sie durch Celite filtrtiert wurde; der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Das dunkelgelbe Öl (6,67 g, 86%) wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt, TLC (Hexane-Ethylacetat, 3 : 1): Rf = 0,21
  • Stufe 4: In einen trockenen 250 mL Rundhalskolben wurden trockenes Dichlormethan (60 mL), t-Butyldimethylsilylchlorid (4,9 g, 32,03 mMol) und Imidazol (4,54 g, 66,73 mMol) gegeben. Diese Mischung wurde 10 min lang gerührt, bevor sie mit einer Lösung des Produkts aus Stufe 3 (5,8 g, 26,69 mMol) in trockenem Dichlormethan (50 mL) behandelt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon 1 h lang gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, worauf der Rückstand durch Blitz-Säulenchromatographie (Hexane-Ethylacetat, 9 : 1) gereinigt wurde, um das gewünschte Produkt als gelbes Öl (9,19 g, 100%) zu ergeben. TLC (Hexane-Ethylacetat, 9 : 1)
  • Stufe 5: Eine Tetrahydrofuran-Lösung (190 mL) von Benzylchlorformat (13,34 mL, 93,42 mMol) und des Produkts aus Stufe 4 (8,85 g, 26,69 mMol) wurde mehrere h lang am Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether (250 mL) verdünnt und nacheinander mit 10%-iger HCl (2 · 150 mL) und gesättigtem NaHCO&sub3; (150 mL) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit Ether rückextrahiert, worauf die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt wurden. Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie (Gradient- Elution, 99 : 1 bis 95 : 5-Hexane-Ethylacetat) ergab das gewünschte Produkt (7,62 g, 76%). TLC (Hexane-Ethylacetat, 9 : 1): Rf = 0,40
  • Stufe 6: Eine Lösung des Produkts aus Stufe 5 (1,225 g, 3,26 mMol) in 5% Methanol-CH&sub2;Cl&sub2; (20 mL) wurde auf -78ºC abgekühlt und mit Argon gespült. Ozon wurde durch die Mischung geleitet, bis eine blaue Farbe bestehen blieb. Die Mischung wurde mit Argon gespült und mit Dimethylsulfid (1, 2 mL, 16,3 mMol) behandelt. Die Mischung wurde unter Erwärmen auf Raumtemperatur 2 h lang gerührt, zur Trockene eingeengt und unter Hochvakuum über Nacht stehen gelassen. Das Rohprodukt wurde durch Blitz- Säulenchromatographie (Gradient-Elution, 9 : 1- bis 7 : 3-Hexane-Ethylacetat) gereinigt, um das gewünschte Produkt als farbloses Öl zu ergeben (890 mg, 73%). TLC (Hexane-Ethylacetat, 9 : 1): Rf = 0,11
  • Stufe 7: In einen trockenen 250 mL Rundkolben wurde 4-Brom-4'- chlorbiphenyl (4,17 g, 15,58 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 mL) unter Argon gegeben. Die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und tropfenweise mit n-Butyllithium (5,65 mL einer 2,64 M Lösung in Hexanen, 14,92 mMol) behandelt. Die Mischung wurde bei -78ºC 1 h 45 min lang gerührt. Eine Lösung des Produkts aus Stufe 6 (4,9 g, 12,98 mMol in trockenem Tetrahydrofuran (20 mL) wurde via Kanüle zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren über 2 h 10 min auf -20ºC erwärmt, worauf bei -20ºC weitere 50 min lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtrem Ammoniumchlorid (150 mL) abgeschreckt und in einen Scheidetrichter transferiert. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 · 80 mL) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem gelben Öl eingeengt. Blitz-Säulenchromatographie (Gradient- Elution, 9 : 1- bis 3 : 2-Hexane-Ethylacetat) ergab das gewünschte Produkt als Mischung aus Diastereomeren (5,21 g, 71%). TLC-Hexane-Ethylacetat, 3 : 1)
  • Stufe 8: Eine Lösung des Produkts aus Stufe 7 (3,25 g, 5,74 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (60 mL) und Essigsäure (0,85 mL) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (14,35 mL einer 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) behandelt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (120 mL) verdünnt und mit Wasser (75 mL) gewaschen. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem gelben Öl eingeengt. Blitz-Säulenchromatographie (Gradient-Elution, 3 : 2-Hexane- Ethylacetat bis 100% Ethylacetat) ergab reines Diol (2,00 g, 77%). TLC (Hexane-Ethylacetat, 1 : 3) Beispiel 166
  • Stufe 9 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 166: eine Lösung des Diols aus Stufe 8 (1,50 g, 3,32 mMol) in Aceton (40 mL) wurde auf -40ºC abgekühlt und tropfenweise mit CrO&sub3;/AcOH (24 mL einer 0,083 g CrO&sub3;/mL AcOH-Lösung) 40 min lang behandelt. Die dunkelbraune Mischung wurde 4 h lang gerührt, bevor sie mit Wasser (300 mL) verdünnt und mit Chloroform (3 · 100 mL) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem grünen Rückstand eingeengt, der aus Hexanen aufkonzentriert wurde, um restliche Essigsäure zu entfernen. Blitz-Säulenchromatographie (Chloroform-Methanol, 95 : 5) ergab die Keto- Säure als grauen Feststoff (1, 1 g, 73%). Anal. (für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;ClNO&sub5;): C: ber.: 67,32; gef.: 67,10; H: ber.: 4,78; gef.: 4,97; N: ber.: 3,02; gef.: 3,11 Beispiel 167
    • Beispiel 167:
  • Dieses Material wurde mit einem zum Beispiel 166 analogen Verfahren aus im Handel erhältlichen D-Pyroglutaminol hergestellt. Die Verbindung des Beispiels 167 war spektroskopisch identisch mit der des Beispiels 166. Beispiel 168:
  • Stufe 1: Die Verbindung aus Beispiel 166 (1,2 g, 2,59 mMol) wurde in Eisessig (30 mL) und 30%iger HBr in Eisessig (3,5 mL) aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (250 mL) verdünnt, worauf die entstandene Suspension 30 min lang gerührt wurde, um große Klumpen Feststoff aufzubrechen. Die Mischung wurde filtriert und der gesammelte Feststoff wurde in frischem Ether suspendiert und 1 h lang gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum über Nacht getrocknet. Das Rohprodukt (790 mg, 75%) wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. TLC (Ethylacetat-Ameisensäure-Wasser, 8 : 1 : 1): Rf = 0,63
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 168: Das Produkt der Stufe 1 (100,0 mg, 0,25 mMol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (3,2 ml) aufgelöst. Triethylamin (73 ml) wurde zugegeben, worauf die entstandene Suspension in einem Eis-Bad bei 0ºC gekühlt wurde. Benzylcyanat (34 ml) wurde zugegeben, das Eis-Bad wurde weggenommen und die Mischung wurde auf Raumtemperatur unter Rühren über 3 h erwärmt. Die Mischung wurde mit Tetrahydrofuran verdünnt, filtriert und eingeengt. Blitz- Säulenchromatographie (Chloforom mit 2% Essigsäure) ergab das gewünschte Produkt als farblosen Feststoff (43,8 mg, 38%). F. = 132,0 bis 134,0ºC Mit dem entsprechenden Acylierungsmittel im allgemeinen Verfahren des Beispiels 168 wurden die Verbindungen der Beispiele der Tabelle XII erzeugt: Tabelle XII Beispiel 174:
  • Stufe 1: Die Verbindung aus Beispiel 29 (10 g, 34,9 mMol) wurde in trockenem Tetrahydforfuran (100 mL) unter Argon suspendiert und bei 0ºC gekühlt. Zuerst wurden 1,8 Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (5,2 mL, 34,9 mMol) mit einer Spritze und dann Methyljodid (6,5 ml, 104,6 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, worauf der Filterkuchen mit Ether gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und mit 10%iger HCi (2 · 125 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem gelben Feststoff eingeengt (9,08 g, 87%). TLC (Chloroform-Methanol, 97,5 : 2,5): Rf = 0, 90
  • Stufe 2: N-Benzyl-N-(cyanomethyl)-N-[(trimethylsilyl)methyl]amin (4,06 g, 17,5 mMol) und das Produkt aus Stufe 1 (5,0 g, 16,6 mMol) wurden in Acetonitril (40 ml) unter Argon suspendiert, worauf genügend Dichlormethan zugegeben wurde, um alle Feststoffe aufzulösen. Der Kolben wurde mit einer Aluminium-Folie umhüllt, und es wurde AgF (2,32 g, 18,3 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde im Dunkeln über Nacht gerührt. Die schwarze Mischung wurde durch Celite filtriert, worauf die Filtrate eingeengt wurden, um einen brauen, öligen Rückstand zu ergeben. Blitzchromatographie (Gradient-Elution, Hexane-Ethylacetat, 9 : 1 bis 75 : 25) ergab das gewünschte Produkt als gelbes Öl (3,87 g, 54%). TLC (Chloroform-Methanol, 97,5 : 2,5): Rf = 0,48
  • Stufe 3: Benzylchlorformat (1,77 g, 10,4 mMol) wurde zu einer Tetrahydrofuran-Lösung (20 mL) des Produkts aus Stufe 2 (1,5 g, 3,46 mMol) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht am Rückfluss erwärmt. Methanol wurde zugefügt (3 mL), die Mischung wurde 10 min lang gerührt und dann zu einem gelben Öl eingeengt. Blitzchromatographie (Hexane-Ethylacetat, 3 : 1) ergab einen blass gelben Schaum (1,07 g, 65%). TLC (Hexane-Ethylacetat, 3 : 1): Rf = 0,27 Beispiel 174
  • Stufe 4 der Herstellung von Beispiel 174: Eine Lösung des Methylesters aus Stufe 3 (201 mg, 0,42 mMol) in 1 : 1-Tetrahydrofuran/Ethanl (10 mL) wurde mit 1 N NaOH (2,1 mL) behandelt, worauf die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde zwischen 10%iger HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem halb-kristallinen Rückstand eingeengt. Blitzchromatographie (Hexane-Ethylacetat, 1 : 1 mit 1% Essigsäure) ergab das gewünschte Produkt als einen off-weißen Feststoff (62,2 mg) F. = 157- 158ºC. Beispiel 175
    • Beispiel 175:
  • Das Material aus Stufe 2 von Beispiel 174 (202 mg, 0,47 mMol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Stufe 4 des Beispiel 174 hydrolysiert, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu ergeben. Anal. (für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;NclO&sub3;): C: ber.: 71,51; gef.: 71,42; H: ber.: 5,28, gef. 5,30; N: ber.: 3,34, gef.: 3,33
    • Beispiel 176 und Beispiel 177:
  • Stufe 1 - Mischung der Verbindungen aus den Beispielen 176 und 177: Dicyclopentadien wurde durch Destillation (Öl-Bad bei 190ºC) durch eine Vigreux-Kolonne gecrackt, um bei 40ºC gesammeltes Cyclopentadien zu ergeben. Dieses Cyclopentadien (1,25 mL, 15,13 mMol) wurde zu einer Suspension des Dienophils des Beispiels 29 (3,30 g) in einer Mischung aus Dichlormethan (15 mL) und Tetrahydrofuran (15 mL) gegeben. Die Mischung wurde unter Argon bei Raumtemperatur 2,5 h lang gerührt und dann zu einem weissen Feststoff eingeengt. TLC (Chloroform-Methanol, 100 : 1, mit Essigsäure): Rf = 0,47 Beispiel 177
  • Stufe 2 - Herstellung von Beispiel 177: Die Produkt-Mischung aus Stufe 1 (2,29 g, 6,49 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (50 mL) gelöst und mit wässrigem NaHCO&sub3; (50 mL) behandelt. Eine Mischung aus Jod (3,11 g, 12,25 mMol) und KJ (2,17 g, 13,07 mMol) in Wasser-Tetrahydrofuran (2 : 1, 50 mL) wurde rasch über 3 min zugegeben, worauf die braune Mischung unter Argon über Nacht gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigen NaHSO&sub3; abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigtren organischen Phasen wurden getrocknet und zu einem gelben Schaum eingeengt. Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie (Gradient- Elution, Ethylacetat-hexane, 6 : 1 mit 0,5% AcOH bis 3 : 1 mit 0,5% AcOH) ergab eine halb-reine Probe der exo-Säure (0,49 g) und das Jodlacton (0,88 g). Die exo-Säure wurde erneut chromatographiert (Gradient-Elution, 100 : 1 - Chloroform-Ethanol bis 100 : 1 - Chloroform-Ethanol mit 0,5% Essigsäure bis 100 : 1 : 1-Chloroform-Ethanol-Methanol mit 0,5% Essigsäure), um die reine Verbindung des Beispiels 177 zu ergeben (426,4 mg). Anal. (für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;ClO&sub3;): C: ber.: 71,49, gef.: 71,20; H. ber.: 4,86, gef.: 4.72 Beispiel 176
  • Stufe 3 - Herstellung von Beispiel 176: Das Jodlacton aus Stufe 2 (0,93 g, 1,94 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (20 mL) und Eisessig (15 mL) gelöst. Die Lösung wurde mit Zinkstaub (1,27 g, 19,43 mMol) in 1 Portion behandelt und unter Argon 2,5 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und durch einen Celite-Pfropfen filtriert. Das Filtrat wurde mit 10%iger 1101 gewaschen, die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Verreiben mit einer Mischung aus Ether und Ethylacetat ergab ein braunes Pulver (425 mg, 62%). Anal. (für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;ClO&sub3; · 0,25 H&sub2;O): C: ber.: 70,59; gef.: 70,68; H: ber.: 4,94; gef.: 4,94 Beispiel 178:
  • Stufe 1 : 4-Brombiphenyl (11,6 g, 50 mMol) wurde in 1,2-Dichlorethan (25 mL) aufgelöst und zu einer Suspension aus Bernsteinsäureanhydrid (5,0 g, 50 mMol) in 1,2-Dichlorethan (70 mL) gegeben, worauf die Mischung auf 0ºC abgekühlt wurde. Festes Aluminiumchlorid (14,0 g, 105 mMol) wurde in sechs Portionen zugegeben, was eine dunkelgrüne Lösung ergab. Nach 20 min wurde die Reaktion auf RT erwärmt, worauf weitere 72 h lang unter Ar gerührt wurde. die Reaktionsmischung wurde in einen Becher gegossen, der 200 mL gebrochenes Eis/Wasser enthielt. Hexan (200 mL) wurde zugegeben und die Mischung 1 h lang gerührt. Der blass orangefarbene Feststoff wurde abfiltriert, um 16,8 g (100%) Rohsäure zu ergeben. Ein Anteil der Säure (7,0 g) wurde dann in Methanol (25 mL)/Toluol (25 mL) suspendiert, worauf konz. H&sub2;SO&sub4; (2,5 mL) zugetropft wurde. Die Mischung wurde 14 h lang bei RT gerührt und dann bei 75ºC 3 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst und langsam in eine Mischung aus gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat/Eis gegossen wurde. Der Ester wurde mit Methylenchlorid extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergaben 6,44 g (88%) blass gelbes Pulver (¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): &delta;: 2,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,59 (m, 4H), 8,07 (dd, J = 1,8, 6,6 Hz, 2H)
  • Stufe 2: Eine Lösung aus 1,2-Bis(trimethylsiloxy)ethan (4,8 mL, 20 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 mL) wurde auf -70ºC abgekühlt. Katalytisches Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (10 uL, 0,05 mMol) und dann das Methylester-Produkt aus Stufe 1 (1,70 g, 5 mMol), gelöst in CH&sub2;Cl&sub2; (4 mL), wurden zugegeben, was eine dicke Aufschlämmung ergab. Das Eis-Bad wurde auf RT (über 3 h) erwärmt, worauf die Reaktionsmischung weitere 24 h lang gerührt wurde, bevor Wasser zugegeben wurde. Das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch MPLC (15% Ethylacetat/85% Hexane) gereinigt, um 1,71 g (85%) Ester als farbloses Pulver zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): &delta;: 2,28 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 2,2, 6,6 Hz, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,57 (dd, J = 2,2, 6,6 Hz, 2H)
  • Stufe 3: Das Ketal aus Stufe 2 (4,61 g, 12 mMol) wurde in THF (45 mL) und H&sub2;O (15 mL) bei RT aufgelöst. NaOH (480 mg, 12 mMol) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung bei RT 19 h lang gerührt. Ester war gemäß TLC immer noch vorhanden, weshalb ein weiterer Anteil NaOH (210 mg) zugefügt wurde. Nach weiteren 2 h wurde die Reaktionsmischung auf pH = 3 mit 4 M HCl bei 0ºC angesäuert und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 4,63 g farblosen Feststoff, der roh in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Ein Teil der Säure (2,50 g, 6,6 mMol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (37 mL) gelöst. (S)-(-)-4-Benzyloxazolidin-2-on (1,44 g, 11,1 mMol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,56 g, 8,1 mMol) und Dimethylaminopyridin (181 mg, 1,5 mMol) wurden bei RT jeweils zugegeben. Einige Minuten nach der Zugabe des DMAP ging aller Feststoff in Lösung. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei RT gerührt und dann in gesättigtes wässriges NH&sub4;Cl gegossen. Das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch MPLC (2% CH&sub3;OH/98% CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um 2,64 g (74%) des oben dargestellten Benzyloxazolidinons als farblosen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): &delta;: 2,38 (m, 2H), 2,72 (dd, J = 9,6, 13,2 Hz, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,29 (dd, J = 3,3, 13,6 Hz, 1H), 3,82 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 7,19-7,33 (komp m, 5H), 7,45 (m, 2H), 7,56 (m, 6H)
  • Stufe 4: Eine Lösung aus Pyridin (0,90 mL, 11 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (33 mL) wurde auf -70ºC abgekühlt. Triflinanhydrid (1,68 mL, 10 mMol) wurde über 6 min zugefügt, was eine gelbliche, schlämmige Lösung ergab. Nach 5 min wurde 3 Phenylpropanol (1,40 mL, 10 mMol) über 4 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang bei -70ºC gerührt und dann auf -20ºC über 75 min erwärmt. Die kalte Lösung wurde durch einen Frittentrichter, enthaltend Silikagel, gegossen. Das Silika wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde, um das obige Triflat als blass orangefarbene Flüssigkeit zu ergeben, die unter Vakuum gehalten wurde (ca. 1 h lang), bis sie in der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
  • Stufe 5: Die Benzyloxazolidinon-Verbindung aus Stufe 3 (1,0 g, 1,9 mMol) wurde in THF (5 mL) gelöst und auf -70ºC abgekühlt. Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1M in THF, 2,0 mL, 2 mMol) wurde zum Oxazolidinon über 5 min zugegeben, worauf die Reaktionsmischung weitere 30 min lang gerührt wurde. Eine Lösung des Phenylpropyltriflats aus Stufe 4 (2,7 g, 10 mMol) in THF (5 mL) und von Diisopropylethylamin (1,8 mL, 10 mMol) wurde zum Natrium-Anion gegeben, worauf die Rekationsmischung 2 h lang bei -70ºC gerührt wurde. Die Reaktion wurde bei -70ºC mit gesättigtem wässrigen NH&sub4;Cl (100 mL) abgeschreckt, worauf der Kolben auf RT erwärmt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum beseitigt, worauf der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst und mit gesättigtem wässrigen NH&sub4;Cl gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum beseitigt, worauf der Rückstand durch MPLC (20% Ethylacetat/80% Hexan bis 30% Ethylacetat/70% Hexan) gereinigt wurde, um 66 mg zurückgewonnenes Ausgangs-Oxazolidinon, 34 mg des (R)-Diastereomer- Produkts und 630 mg des oben dargestellten (S)-Diastereomer-Produkts zu ergeben. ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;): &delta;: 28,6, 33,6, 35,8, 38,3, 42,2, 55,6, 64,8, 65,9, 109,6, 119,7, 121,8, 125,8, 126,5, 126,7, 127,3, 128,3, 128,5, 128,7, 129,0, 129,5, 132,0, 135,4, 139,7, 141,6, 142,1, 153,3, 177,1
  • Stufe 6: Das Produkt aus Stufe 5 (350 mg, 0,53 mMol) wurde in THF (3,75 mL) und H&sub2;O (1,25 mL) aufgelöst und auf 0ºC abgekühlt. Wasserstoffperoxid (30%ig, 485 mL, 4,2 mMol) und dann Lithiumhydroxid-Monohydrat (90 mg, 2,1 mMol) wurden zugegeben. Nach 30 min wurde das Eis-Bad weggenommen, worauf die Reaktionsmischung 6 h lang bei RT gerührt wurde. Wässriges Natriumbisulfit (10%ig) wurde zugefügt und die Mischung über Nacht gerührt. Die wässrige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde der Rückstand durch MPLC (20% Ethylacetat/80% Hexane) gereinigt, um 31 mg oben dargestellte reine Säure und 103 mg einer Mischung aus Ausgangs- Benzyloxazolidinon und dem Produkt zu ergeben. Die gemischten Fraktionen wurden in 30% Ethylacetat/70% Hexanen aufgelöst; die gebildeten Kristalle waren 70% Oxazolidinon gemäß HPLC, während die Mutterlauge reines Säure- Produkt war. ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;): &delta;: 28,9, 32,7, 35,6, 40,3, 42,8, 64,7, 64,8, 109,4, 125,8, 126,2, 126,8, 128,3, 128,3, 128,4, 128,4, 128,8, 132,0, 139,8, 142,0, 142,1, 181,4 Beispiel 178
  • Stufe 7 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 178: Das obige Ketal aus Stufe 6 (38 mg, 0,08 mMol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (475 mL) gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Ein Tropfen konz. HClO&sub4; (9,4 mL) wurde zugefügt, worauf die Reaktionsmischung 3,5 h lang bei 0ºC gerührt wurde. Gesättigtes Natriumbicarbonat wurde zugegeben und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab Material (29 mg, 84%), das gemäß analytischer HPLC-Analyse rein war. [&alpha;]D: -22,1º (c = 1,2, CHCl&sub3;) Beispiel 179: R = Me oder Et
  • Stufe 1 - R = Et: Diethylmalonat (2,46 mL, 16,2 mMol) wurde 20 min lang zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,43 g, 17,8 mMol) in THF (24 mL) bei 0ºC getropft. Die Lösung wurde 20 min lang gerührt, worauf 4-(4'- Chlorphenyl)-&alpha;-bromacetophenon (5,0 g, 16,2 mMol) in THF (24 mL) über 20 min zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und weitere 12 h lang gerührt, worauf sie in EtOAc (250 mL) und Wasser (250 mL) gegossen wurde. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 · 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 M Phosphorsäure (2 · 200 mL), gesättigtem Natriumbicarbonat (2 · 200 mL) und Salzlauge (100 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und dann im Vakuum eingeengt. Das entstandene Öl wurde durch Blitz-Chromatographie an Kieselgel mit einem Gradient von Ethylacetat/Hexan (10% bis 50% Ethylacetat) als Eluierungsmittel gereinigt, um einen kristallinen Feststoff zu ergeben, der aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert wurde, um Ethyl-2- carboethoxy-4-[4'-(4"-chlorphenyl)phenyl]-4-oxobutanoat (1,24 g, 20%) zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 4,09 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 6H, CH&sub3;)
  • Stufe 1(A) - R = Me: Dimethylmalonat (5,7 mL, 50 mMol) wurde in 1 Portion zu einer Lösung von Natriummethoxid (6,6 g, 50,0 mMol) in DME (45 mL) bei RT gegeben und 15 min lang gerührt. In einem separaten Reaktionsgefäß wurde 4-(4'-Chlorphenyl)-&alpha;-bromacetophenon (14,0 g, 45,0 mMol) in DME (136 mL) zusammen mit Natriumjodid (6,7 g, 45,0 mMol) gelöst. Die NaJ- Lösung wurde 15 min lang bei RT gerührt. Die Natriumdimethylmalonat- Lösung wurde via Kanüle tropfenweise in die 4-(4'-Chlorphenyl)-&alpha;- bromacetophenon-Lösung eingebracht; es wurde 1 h lang bei RT weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, worauf das enstandene Öl in 1 : 1 Methylenchlorid/Diethylether (700 mL) gelöst wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser (250 mL) und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung auf 250 mL gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das entstandene Öl wurde aus 4 : 1-Chloroform/Methanol mit Hexan umkristallisiert, um das Methyl-2-carbomethoxy-4-[4'-(4"-chlorphenyl)phenyl]-4-oxobutanoat (10,43 g, 64%) auszufällen. ¹H-NMR (DMSO): &delta;: 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,70 (s, J = 7,0 Hz, 6H), 3,66 (s, 2H)
  • Stufe 2(A) - Herstellung des 4-Phenyl-1-jodbutans: Natriumjodid (8,9 g, 59,2 Mol) und 4-Phenyl-1-chlorbutan (5,0 g, 29,6 mMol) wurden zu Aceton 29,6 mL) bei RT gegeben. Die Mischung wurde bei 70ºC 12 h lang erhitzt. Die entstandene Lösung wurde durch Schwerkraft filtriert, um Salze zu beseitigen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, worauf überschüssige Salze in Wasser (100 mL) aufgelöst wurden. Hexan (100 mL) wurde zur wässrigen Mischung gegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbisulfit-Lösung (3 · 50 mL) gewaschen, mit Entfärbungskohle behandelt und durch Schwerkraft filtriert. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt, um 4-Phenyl-1-jodbutan (6,94 g, 90%) zu ergeben.
  • Das allgemeine Verfahren zur Herstellung des 4-Phenyl-1-jodbutans wurde angewandt, um 5-Phenyl-1-jodpentan, 6-Phenyl-1-jodhexan und 4-(Jodmethyl)biphenyl mit im Handel erhältlichem 5-Phenyl-1-chlorpentan, 6- Phenyl-1-chlorhexan und mit 4-(Chlormethyl)biphenyl herzustellen.
  • Stufe 2(B) - Herstellung des 3-(p-Methylphenyl)-1-jodpropans: Kaliumjodid (0,90 g, 5,4 mMol) und 3-(p-Methylphenyl)propan-1-ol (0,4 g, 2,7 mMol) wurden zu 85%iger Phosphorsäure (5,4 mL) bei RT gegeben. Die Lösung wurde bei 120ºC 3 h lang erhitzt, während dessen ein Öl aus der sauren Schicht abgeschieden wurde. Die Msichung wurde auf RT abgekühlt und in 150 mL Wasser und 150 mL Diethylether gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumbisulfit-Lösung (100 mL) entfärbt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt, um 3-(4'-Methylphenyl)-1-jodproan (0,48 g, 68%) zu ergeben.
  • Das allgemeine Verfahren zur Herstellung des 3-(4'-Methylphenyl)-1- jodpropans wurde angewandt, um 3-(4'-Chlorphenyl)-1-jodpropan mit 3-(4'- Chlorphenyl)propan-1-ol, 3-(4'-Hydroxyphenyl)-1-jodpropan, 4- Hydroxyphenethyljodid und 3-Hydroxyphenethyljodid mit im Handel erhältlichem 3-(4'-Hydroxyphenyl)propan-1-ol, 4-Hydroxyphenethylalkohol bzw. mit 3-Hydroxyphenethylalkohol herzustellen.
  • Stufe 2(C) - Herstellung des 3-(p-Methoxyphenyl)-1-jodpropans: Wasserfreies Kaliumcarbonat (4,14 g, 30,0 mMol), Jodmethan (3,74 mL, 60,0 mMol), und 3-(4'-Hydroxyphenyl)-1-jodpropan (1,58 g, 6,0 mMol) wurden zu Aceton (25 mL) bei RT gegeben. Die Mischung wurde bei 70ºC 8 h lang erhitzt. die entstandene Lösung wurde durch Schwerkraft filtriert, um Salze zu beseitigen, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt wurde, um 3- (4'-Methoxyphenyl)-1-jodpropan (1,22 g, 73%) zu ergeben. Das allgemeine Verfahren zur Herstellung des 3-(4'-Methoxyphenyl)-1- jodpropans wurde angewandt, um 4-Methoxyphenethyljodid sowie 3-Methoxyphenethyljodid aus 4-Hydroxyphenethyljodid bzw. aus 3-Hydroxyphenethyljodid herzustellen.
  • Stufe 2(D) - Herstellung des 1-Phenyl-3-bromprop-1-ins: Phosphortribromid (2,62 mL, 27,6 mMol) wurde zu einer Lösung aus 3-Phenyl-2-propin-1-ol (10,0 g, 76 mMol) und Pyridin (0,14 mL, 1,77 mMol) in Diethylether (22 mL) mit einer Geschwindigkeit gegeben, um das Ganze am Rückfluss zu halten. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei 40ºC 2 h lang erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und auf Eis gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (100 mL) verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 · 50 mL) und gesättigtem Natriumchlorid (50 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt, um 1-Phenyl-3-bromprop-1-in (13,4 g, 90%) zu ergeben.
  • Stufe 2(E) - Herstellung des 2-(Benzyloxy)bromethans: Eine Lösung aus Triphenylphosphin (2,1 g, 7,9 mMol) in trockenem Methylenchlorid (16 mL) wurde 10 min lang zu einer gerührten Mischung von N-Bromsuccinimid (1,4 g, 7,9 mMol) in trockenem Methylenchlorid (23 mL) bei -78ºC getropft. Die Reaktion wurde im Dunkeln gehalten und weitergerührt, bis alles N-Bromsuccinimid aufgelöst war (10 min). Eine Lösung aus 2-(Benzyloxy)ethanol in trockenem Methylenchlorid (10 mL) wurde zugetropft. Das Kühlbad wurde weggenommen, worauf 12 h lang bei RT weitergerührt wurde. Die organische Schicht wurde dann im Vakuum eingeengt, durch einen Silika-Pfropfen mit 1 : 1-Hexan/Methylenchlorid laufen gelassen, um 2-(Benzyloxy)bromethan (1,20 g, 85%) zu ergeben. R = Me oder Et
  • Stufe 3: Ethyl-2-carboethoxy-4-[4'-(4"-chlorphenyl)phenyl]-4-oxobutanoat (0,40 g, 1,02 mMol) wurde in 1 Portion bei RT zu einer Lösung von Natriumethoxid (0,08 g, 1,12 mMol) in DME (1 mL) gegeben. Nach 15 min wurde 4-Phenyl-1-jodbutan (0,24 g, 0,93 mMol) in DME (3 mL) zugefügt. Die entstandene Lösung wurde 18 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt, worauf das entstandene Öl in CH&sub2;Cl&sub2; (100 mL) aufgelöst und mit Wasser (100 mL) gewaschen wurde. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das entstandene Öl wurde durch Blitz-Chromatographie an Kieselgel mit einem Gradient von Ethylacetat/Hexan (10% bis 25% Ethylacetat) als Eluierungsmittel gereinigt, um einen kristallinen Feststoff zu ergeben, der aus Hexan und Ethylacetat ummkristallisiert wurde, um 1-[4'-(4"-Chlorphenyl)phenyl]-3,3-dicarboethoxy-1-oxo-7- phenylheptan (0,272 g, 28%) zu ergeben. F. = 67-69ºC
  • Stufen 4 und 5 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 179: Der Diester aus Stufe 3 wurde in die Monosäure gemäss dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 40, Stufen 4 und 5, überführt. F. = 127-130ºC
  • Die obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindung aus Beispiel 179 wurden angewandt, um die folgenden Serien von Biphenyl enthaltenden Produkten (Tabelle XIII) mit dem entsprechenden Alkylierungsreagens und dem entsprechend substituierten Biaryl-Ausgangsmaterial herzustellen: Tabelle XIII
    • Beispiel 193:
  • Verfahren ähnlich denen von Chem. Pharm. Bull. 36(6), 2050-2060 (1988) wurden angewandt, um die Verbindung des Beispiels 193 wie folgt herzustellen:
  • In einem 250 mL Rundkolben wurden 9,84 g (32,77 mMol) der Verbindung des Beispiels 23 in 48 mL DMF gelöst. Der Kolben wurde unter Ar gehalten. Thiopivalinsäure (8,4 mL, 66,09 mMol, 2 Ag) wurden in den Kolben mit einer Spritze eingebracht, worauf 3,2 mL einer 1,93 M Lösung aus K&sub2;CO&sub3; in H&sub2;O zugegeben wurden. Die Mischung wurde bei 25ºC 23 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 mL H&sub2;O verdünnt und mit 10%iger HCl auf pH = 1 angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (4 · 100 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Rohprodukt (13,16 g, 96% roh) zu ergeben. Das Rohmaterial wurde in Ethanol aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert, worauf das Ganze im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, um 11,2 g (81%) weisse Kristalle zu ergeben. F. = 119-120ºC.
    • Beispiel 194 und Beispiel 195:
  • Die Verbindung aus Beispiel 193 (1,38 g) eingespritzt in mehreren Anteilen) wurde durch Chromatographie an einer Chiralcel® OJ HPLC-Säule (2 cm · 25 cm) mit 9 mL/min 85% Hexan/15% (0,2% Trifluoressigsäure in Ethanol) und Peak-Nachweis durch UV bei 320 nm aufgetrennt. Die besten Fraktionen von jedem Isomer wurden zusammengefasst, und jedes Material wurde dann aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 520 mg reine Verbindung des Beispiels 194 (erstes Eluat) und 504 mg reine Verbindung des Beispiels 195 (zweites Eluat) zu ergeben:
    • Beispiel 194:
  • [&alpha;]D: + 26,4º (CHCl&sub3;)
    • Beispiel 195:
  • [&alpha;]D: -27,0º (CHCl&sub3;)
    • Beispiel 196:
  • Das obige Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 193 wurde angewandt, um die Verbindung des Beispiels 196 mit Thiophenol und mit der Verbindung des Beispiels 23 herzustellen. F. = 125-126ºC
    • Beispiel 197:
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 196 (24 g, 0,058 Mol) und (+)- Cinchonin (10 g, 0,034 Mol) in Aceton (150 mL) wurde bei Raumtemperatur 46 h lang stehen gelassen. Der weisse Niederschlag wurde abfiltriert, in Ethylacetat suspendiert und nacheinander mit 2 N HCl (150 mL) und gesätt. wässr. NaCl (100 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, fitlriert und unter verringertem Druck eingeengt, um einen weissen Feststoff zu ergeben (8,4 g, Isomerenverhältnis = 95,3 : 4,7 (Verbindungen der Beispiele 197 : 198)). Ein zweiter Durchgang (Cinchonin 6,75 g; Aceton 140 mL) und ansclhießend einfache Kristallisation aus einer Ethylacetat/Hexane-Mischung (1 : 2) ergab die Verbindung des Beispiels 197 (6,67 g, 56% theoretisch; Isomerenverhältnis: 99,3 : 0,7) als weißen kristallinen Feststoff [&alpha;]D: +84,8º (c = 1,5, Aceton)
    • Beispiel 198:
  • Gereinigte Proben dieses Isomers konnten mit HPLC an einer Chiralpak® AD-Säule (cm · 25 cm) mit Ethanol/Hexan (1 : 9 + 0,15% Trifluoressigsäure, zugegeben zum Ethanol) erhalten werden. Unter diesen Bedingungen eluierte die Verbindung des Beispiels 198 als zweite und konnte rein nur aus sehr kleinen Einspritzungen erhalten werden. Anwendung einer eigenen chiralen stationären Phase gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen von D. Arlt, B. Boemer, R. Grosser and W. Lange, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991) Nr. 12, Seiten 1662-1664, ergab größere Mengen reinen Materials mit einem Isomerenverhältnis < 1 : > 99. Die besten Chromatographie-Fraktionen wurden vom Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum befreit, worauf der Rückstand (830 mg) aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung umkristallisiert wurde, um reines Material (479 mg) zu ergeben. [&alpha;]D: -79,8º (c = 1,0, Aceton)
  • Die obigen Verfharen zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 193 bis 198 wurden angewandt, um die folgenden Serien von Biphenyl enthaltenden Produkten (Tabelle XIV) mit dem entsprechenden Thiolhaltigen Reagens und der Verbindung des Beispiels 23 herzustellen: Tabelle XIV Beispiel 444:
  • Stufe 1: Das gewünschte Produkt wurde aus Acetoxybiphenyl und Itaconsäureanhydrid gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 23 erhalten. F. = 200-201ºC
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 444: Die Verbindung des Beispiels 444 wurde aus dem Produkt von Stufe 1 und Thiophenol gemäß der Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 193 hergestellt. Die Reaktionsbedingungen führten zur Spaltung der Acetylgruppe sowie zur Addition des Thiophenols an das Acrylat-Teilstück. F. = 137-138ºC Beispiel 245
    • Beispiel 245:
  • Mutterlaugen aus der Kristallisation der rohen Verbindung des Beispiels 196 wurden an Kieselgel chromatographiert, um eine gereinigte Probe des isomeren Produkts der Verbindung des Beispiels 245 zu ergeben. Anal.: C: ber.: 67,23; gef.: 66,92; H: ber.: 4,66; gef.: 4,66; Cl: ber.: 8,63; gef.: 8,72; S. ber.: 7,80; gef.: 7,69
  • Beispiel 246, Beispiel 247, Beispiel 248 und Beispiel 249: Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 196 wurde mehrere Tage als Lösung in einem gemischten Lösungsmittel, enthaltend Tetrahydrofuran, das auch deutliche Mengen Peroxide enthielt, gelagert. Dies führte zur Bildung deutlicher Mengen der isomeren Sulfoxide der Verbindungen des Beispiels 246, des Beispiels 247, des Beispiels 248 und des Beispiels 249, welche in reine Fraktionen durch Chromatographie an chiralen HPLC- Stationärphasen aufgetrennt wurden. Die gleichen Verbindungen können auch aus gealterten Proben einer Verbindung des Beispiels 196 oder von ihren isomeren Verbindungen des Beispiels 197 oder des Beispiels 198 oder aus Proben der gleichen Materialien in Lösung mit zugefügtem Wasserstoffperoxid isoliert werden. Die zwei Sulfoxid-Verbindungen aus Beispiels 248 und 249 werden oft als Kontaminanzien in gealterten, an Luft oxidierten Proben einer Verbindung des Beispiels 197 vorgefunden und müssen daher die C-2-Stereochemie der Verbindung des Beispiels 197 teilen, sie unterscheiden sich aber in der Stereochemie am Sulfoxid- Sauerstoff. Ebenso werden die Verbindungen aus Beispiel 246 ([&alpha;]D: -99,7º (c = 0,6, Aceton) und aus Beispiel 247 in gealterten Proben einer Verbindung aus Beispiel 198 vorgefunden und teilen daher die C-2- Stereochemie der Verbindung des Beispiels 198, unterscheiden sich aber in der Stereochemie am Sulfoxid.
    • Beispiel 246:
  • [&alpha;]D: -99,7º (c = 0,6, Aceton)
    • Beispiel 247:
  • [&alpha;]D: +100,6º (c = 0,6, Aceton)
    • Beispiel 248:
  • [&alpha;]D: -97,4º (c = 0,6, Aceton)
    • Beispiel 249:
  • [&alpha;]D: +95,6º (c = 0,6, Aceton) Beispiel 250
    • Beispiel 250:
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 244 (20,9 mg, 0,0445 mMol) in THF (1,5 ml) wurde in einem Bad aus Trockeneis/Aceton gekühlt. Das Reaktionsgefäß wurde mit einer Gummi-Kappe verschlossen, worauf Methylamin-Gas ca. 1 min lang durchgeleitet wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mehrere h lang gerührt. Einengen unter verringertem Druck und Umkristallisieren aus Ethylacetat und Hexan ergaben die Verbindung des Beispiels 250 als weiße Kristalle. F. = 185- 186ºC
    • Beispiel 251:
  • In einen 25 ml Rundkolben wurden 209,8 mg (0,732 mMol) der Verbindung aus Beispiel 29 in 5 ml 1,4-Dioxan aufgelöst. Der Kolben wurde unter Ar gebracht. Die Mischung wurde dann bei 25ºC gerührt. Nach 102 h wurden weitere 0,1 mL Thiophenol mit einer Spritze zugefügt. Die Mischung wurde insgesamt 125 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurde, um 93,0 mg (32%) weiße Kristalle zu ergeben.
  • F. = 168-169ºC
  • Das obige Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 251 wurde angewandt, um die folgenden Biphenyl enthaltenden Produkte (Tabelle XV) mit der Verbindung aus Beispiels 29 und dem entsprechend substituierten Thiol-Ausgangsmaterial herzustellen: Tabelle XV
    • Beispiel 253 (Referenzverbindung):
  • Diese Verbindung wurde mit einem Verfahren ähnlich dem für die Verbindung des Beispiels 193 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Thiomilchsäure anstatt der Thiopivalinsäure sowie die Verbindung des Beispiels 28 anstatt der Verbindung des Beispiels 23 eingesetzt wurden. F. = 94,0 bis 95,0ºC
  • Das obige Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 253 wurde angewandt, um die folgenden Phenylenthaltenden Produkte (Tabelle XVI) mit Thioessigsäure und dem entsprechend substituierten olefinischen Ausgangsmaterial herzustellen: Tabelle XVI
  • a Referenzverbindung
    • Beispiel 255:
  • 195,3 mg (0,650 mMol) der Verbindung aus Beispiel 32 und 120,9 mg 2-Mercaptothiophen wurden in 3 mL destilliertem THF gelöst. Die Reaktionsmischung wurde mit Argon gespült und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum entfernt, um einen rohen Feststoff zu ergeben, der umkristallisiert wurde (EtOAc- Hexan), um 140,0 mg (52%) der Verbindung des Beispiels 255 zu ergeben. F. = 160,0-161,0ºC
  • Das obige Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 255 wurde angewandt, um die folgenden Serien von Biphenyl enthaltenden Produkten (Tabelle XVII) mit dem entsprechenden Thiolhaltigen Reagens und mit der Verbindung des Beispiels 32 herzustellen: Tabelle XVII
  • a Referenzverbindung
    • Beispiel 259:
  • Die Verbindung aus Beispiel 29 (0,36 mMol) wurde in 10 mL 1,4-Dioxan unter Argon bei Umgebungstemperatur aufgelöst. 1,06 Äq Thiomorpholin wurden zur Lösung gegeben, und innerhalb 5 min begann sich ein Niederschlag zu bilden. Zusätzliches 1,4-Dioxan wurde zugefügt, um die Mischung besser rührfähig zu machen. Es wurde über Nacht weitergerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um 129 mg der freien Base-Form der Verbindung des Beispiels 259 als Feststoff-Produkt zu ergeben.
  • Das Hydrochlorid-Salz des Produkts wurde gebildet, indem der ursprüngliche Feststoff in EtOH suspendiert und HCl-Gas in die Suspension geleitet wurden, bis sie klar war. Et&sub2;O wurde angewandt, um das Salz auszufällen, das durch Filtration gesammelt wurde, um das Endprodukt des Beispiels 259 zu ergeben. MS (FAB-LSIMS): 390 [M+H]&spplus;
  • Das obige Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 259 wurde angewandt, um die folgenden Biphenyl enthaltenden Produkte (Tabelle XVIII) mit der Verbindung des Beispiels 29 und dem entsprechenden Amin- Ausgangsmaterial herzustellen. In jedem Fall wurden die anfänglichen Produkte in die Hydrochloride, wie oben, überführt, bevor ein Assay als Inhibitoren der MMPs durchgeführt wurde. Tabelle XVIII Beispiel 262
    • Beispiel 262:
  • Diese Verbindung wurde mit dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 114 hergestellt, mit der Ausnahme, dass handelsübliches Dimethyl-2-(3-N- phthalimidopropyl)malonat anstatt des Ethyl-2-carboethoxy-5- phenylpentanoats eingesetzt wurde. Auch die folgenden Vorgehensweisen wurden anstatt der Behandlung des rohen Öls mit NaOH in Ethanol/Wasser und anstatt der anschließenden Stufen angewandt. Der substituierte Diester (das Produkt aus den Stufen 1, 2 und aus der ersten Hälfte von Stufe 3) wurde in einer 1 : 4-Lösung aus konzentrierter Salzsäure: Eisessig in einem verschlossenen Gefäß aufgelöst und auf 110ºC 18 h lang erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Das entstandene Produkt wurde aus Hexanen (2 · 25 mL) und Toluol (2 · 25 mL) eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben, der an Kieselgel mit 3% Essigsäure/Eethylacetat chromatographiert wurde. F. = 191-192ºC
    • Beispiel 263:
  • Stufe 1: Das Brommethylketon-Produkt aus Stufe 2 des Herstellbeispiels 114 wurde aus Ethylacetat umkristallisiert. In einem 50 mL Rundkolben wurden 1,22 g (3,94 mMol) dieses gereinigten Materials in 12 mL Dimethoxyethan (DME) gelöst. Natriumjodid (618,9 mg, 4,13 mMol, 10,05 Äq) wurden in den Kolben gegeben, um Lösung 1 zu ergeben.
  • In einem separaten Kolben wurde 1,00 g (4,34 mMol, 1,1 Äq) handelsübliches Diethyl(2-dimethylaminoethyl)malonat in 4 mL DME gelöst. Natriumethoxid (336 mg, 4,69 mMol) wurden in den Kolben gegeben, um Lösung 2 zu ergeben.
  • Lösung 1 wurde zur Lösung 2 gegeben, worauf die Mischung bei 25ºC 1,5 h lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand in Chloroform ausgelöst wurde. Das Chloroform wurde 2mal mit einer 10%-igen Lösung von Kaliumcarbonat und einmal mit einer Lösung aus Natriumbisulfit gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
  • Stufe 2: Der Rückstand aus Stufe 1 wurde in 20 mL einer 1 : 1 : 1-Mischung aus Ethanol/Wasser/Tetrahydrofuran aufgelöst, worauf 6 mL 1,0 N NaOH zugefügt wurden. Die Mischung wurde einige Tage am Rückfluss erwärmt, mit Wasser verdünnt, mit 10%-iger HCl auf pH = 3 angesäuert und kondensiert.
  • Stufe 3 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 263: Der entstandene Feststoff wurde mit 100 mL 1 N HCl vermischt und 8 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde filtrtiert, worauf der Feststoff mit heißem Ethanol gewaschen wurde. Die Ethanol-Wäschen wurden eingeengt, und die Kristalle wurden gesammelt. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und aus Ethylacetat umkristallisiert, um 15,6 mg (3,7%) weisse Kristalle der Verbindung des Beispiels 263 zu erzeugen. F. = 207-208ºC Das obige Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 263 wurde angewandt, um die folgenden Biphenyl enthaltenden Produkte (Tabelle XIX) herzustellen. In jedem Fall wurden die anfänglichen Produkte in die Hydrochloride wie oben überführt, bevor ein Assay als Inhibitoren der MMPs durchgeführt wurde. Tabelle XIX Beispiel 266
    • Beispiel 266:
  • Die Verbindung des Beispiels 266 wurde ähnlich wie die des Beispiels 263 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Diethyl-2-(3-methylthiopropyl)malonat anstatt des Diethyl(2-dimethylaminoethyl)malonats eingesetzt wurde. Das rohe Diester-Zwischenverbindungsprodukt wurde nicht mit Base gewaschen.
  • Es wurde über Kieselgel mit Hexanen und Ethylacetat chromatographiert. Nach der am Ende durchgeführten Ansäüerung des Produkts wurde dieses in Ethylacetat extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 1,4-Dioxan aufgelöst und am Rückfluss erhitzt, um decarboxyliert zu werden. Das Rrohprodukt wurde dann über Kieselgel mit Ethylacetat und Essigsäure chromatographiert. Das Produkt wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert. F. = 134-135ºC Beispiel 267:
  • Stufe 1: Eine Lösung aus Malonsäure (100 g, 0,96 Mol) in Allylalkohol (250 mL) wurde mit Schwefelsäure (0,25 mL) behandelt und bei 70ºC 12 h lang erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Lösung auf ca. 1/3 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und mit Hexanen (500 mL) verdünnt. Die Mischung wurde nacheinander mit gesätt. wässr. K&sub2;CO&sub3; und NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Reinigung durch Destillation (85ºC bei 0,01 mmHg) ergab Diallylmalonat (156 g, 88%) als farbloses Öl. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): &delta;: 5,85 (m, 2H), 5,30 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 4,60 (m, 4H), 3,40 (s, 2H)
  • Stufe 2: Eine Lösung aus Natriumhydrid (4,35 g, 0,18 Mol) in frisch destilliertem THF (100 mL) wurde bei 0ºC gekühlt und mit Diallylmalonat (356 g, 0,19 Mol) 40 min lang durch Zugabe über einen Tropftrichter behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über 30 min wurde N-(2- Bromethyl)phthalimid (43,9 g, 0,17 Mol) zur Lösung in 1 Portion zugegeben, worauf die Mischung am Rückfluss erhitzt wurde. Nach 48 h wurde die Lösung auf 0ºC abgekühlt, mit 2 N HCl abgeschreckt und auf ca. 20% ihres Ursprungsvolumens eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Ethylacetat (300 mL) verdünnt und nacheinander mit gesätt. wässr. K&sub2;CO&sub3; und NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Reinigung durch Blitz- Säulenchromatographie (5 bis 25% Ethylacetat : Hexane) ergab das Diallyl-2- phthalimidoethylmalonat (41,2 g, 67%) als farbloses Öl ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): &delta;: 7,82 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 5,85 (m, 2H), 5,30 (m, 2H), 5,22 (m, 2H), 4,60 (m, 4H), 3,80 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 13,8, 6,9 Hz, 2H)
  • Stufe 3: Eine Lösung des Diallyl-2-phthalimidoethylmalonats (38,0 g, 0,106 Mol) in frisch destilliertem THF (200 mL) wurde bei 0ºC gekühlt, und es wurde über eine Kanüle eine zweite Lösung aus NaH (2,5 g, 0,106 Mol) in THF (50 mL) bei 0ºC zugegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur und Rühren über 40 min wurde das Produkt aus Beispiel 114, Stufe 2 (36,1 g, 0,117 Mol) in drei Portionen über 5 min zugegeben und die Mischung am Rückfluss erhitzt. Nach 12 h wurde die Lösung auf 12ºC abgekühlt mit 2 N HCl abgeschreckt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Dichlormethan (250 mL) verdünnt und nacheinander mit gesätt. wässr. K&sub2;CO&sub3; und NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Kristallisation aus Ethylacetat ergab das Diallyl(2-phthalimidoethyl)-4'-(4"-chlorphenyl)acetophenonmalonat (49,1 g, 83%) als einen off-weißen kristallinen Feststoff (zusätzliches Material wurde nach weiteren Umkristallisationen gewonnen): Rf = 0,4 (30% Ethylacetat/Hexane)
  • Stufe 4 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 267: Eine Lösung des Diallyl-disubstituierten Malonats (45,6 g, 77,5 mMol) in einer 1,4- Dioxan/Wasser-Lösung (300 mL, 5% Wasser) wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,5 g, 0,4 mMol) in 1 Portion behandelt, worauf Pyrrolidin (14,2 mL) 171 mMol) 1 h lang zugetropft wurde. Nach Rühren über weitere 30 min wurde die Lösung mit Ethylacetat (600 mL) verdünnt und mit 2 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt, um die entsprechende Disäure als weissen kristallinen Feststoff zu ergeben. Die Disäure konnte leicht aus Chloroform oder Ethylacetat umkristallisiert werden, sie wurde aber im allgemeinen in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. Die Disäure wurde in 1,4-Dioxan (300 mL) aufgelöst und 36 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Lösung eingeengt und aus 1,4-Dioxan/Toluol umkristallisiert, um die gewünschte Säure (31 g, 86%) als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. F. = 209-210ºC
    • Beispiel 268:
  • Die Verbindung des Beispiels 267 (Razemat) wurde in ihr aktivstes Enantiomer (Verbindung des Beispiels 268, erste Off-Säule) und in ihr weniger aktives Enantiomer (Verbindung des Beispiels 269, zweite Off- Säule) an einer L-Leucin-HPLC-Säule vom Pirkle-Typ mit 2% Essigsäure in einer Mischung aus Ethanol/Dichlormethan/Hexanen (2/25/73) als Eluierungsmittel aufgetrennt.
  • Verbindung des Beispiels 268: [&alpha;]D: -9,7º (c = 1,3, DMF)
  • Die obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Beispiels 267 - 269 wurden angewandt, um die folgenden Biphenyl enthaltenden Produkte (Tabelle XX) mit dem entsprechenden, in Stufe 3 eingesetzten &alpha;-Haloketon herzustellen: Tabelle XX
  • a Herstellung des 1-(2-Bromethanon)-4-(4'-benzyloxyphenyl)benzols:
  • Stufe 1: In einen 250 mL Einhalsrundkolben mit Argon-Einlassadapter wurden 50 mL Aceton, 50 mL H&sub2;O, 4'-Hydroxy-4-biphenylcarbonitril (10,0 g, 51,2 mMol), Benzylbromid (35,0 g, 24,3 mL, 20,5 mMol) und Kaliumcarbonat (28,0 g, 203 mMol) gegeben. Die entstandene Mischung wurde 12 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur fiel das Produkt als weisse hexagonale Kristalle in der Aceton-Schicht aus. Die wässrige Schicht wurde entfernt, und 4'-Benzyloxy-4-biphenylcarbonitril wurde in quantitativer Ausbeute durch Filtration isoliert. F. = 151ºC
  • Stufe 2: In einen 250 mL Einhalsrundkolben mit Gummi-Kappe und Argon- Nadeleinlass wurden 70 mL THF, 4'-Benzyloxy-A-biphenylcarbonitril (10,0 g, 35,0 mMol) gegeben und auf 0ºC abgekühlt, während eine Lösung aus Methyllithium (1,4 M in Diethylether, 37,5 mL, 52,5 mMol) mit einer Spritze ca. 2 min lang zugetropft wurde. Die entstandene Mischung wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer eiskalten Lösung aus 1 : 1 Wasser : konzentrierter Schwefelsäure (600 mL) gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die entstandene organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um in quantitativer Ausbeute das gewünschte Methylketon zu ergeben. TLC (50% Ethylacetat-Hexane: Rf = 0,64
  • Stufe 3: In einen 100 mL Rundkolben mit Gummi-Kappe und Argon- Nadeleinlass wurden 35 mL THF, 4'-Benzyloxy-4-biphenylmethylketon (1,00 g, 3,31 mMol) gegeben und auf -78ºC abgekühlt, während eine Lösung von LiHMDS (1,0 M in THF, 3,31 mL, 3,31 mMol) mit einer Spritze ca. 1 min lang zugetropft wurde. Das Kühlbad wurde weggenommen, worauf die entstandene Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde, bis die Lösung klar war. Die Reaktionsmischung wurde auf -78ºC abgekühlt., während Trimethylsilylchlorid (0,395 g, 0,461 mL 3,64 mMol) mit einer Spritze ca. 1 min lang zugetropft wurde. Die entstandene Mischung wurde 30 min lang bei -78ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer eiskalten Mischung aus Hexanen (100 mL) und einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung (100 mL) gegeben. Die entstandene organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der sofort der nächsten Umwandlungsreaktion unterzogen wurde. TLC (C-18 Silika, MeCN): Rf = 0,59
  • Stufe 4: In einen 100 mL Rundkolben mit Gummi-Kappe und Argon- Nadeleinlass, enthaltend den rohen Silylenolether aus obiger Stufe, wurden 25 mL THF gegeben, worauf das Ganze auf 0ºC abgekühlt wurde, während N-Bromsuccinimid (0,587 g, 3,30 mMol) in 1 Portion zugefügt wurde. Nach 15 min wurde das Kühlbad weggenommen und die Reaktionsmischung zu einer Mischung aus Ethylacetat (50 mL) und Waser (100 mL) gegeben. Die entstandene organische Phae wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um 1-(2-Bromethanon)-4-(4'- benzyloxyphenyl)benzol zu ergeben, das sich zum sofortigen Einsatz als Alkylierungsmittel eignete. TLC (C-18 Silika, MeCN): Rf = 0,71. Diese Verfahrensweise wurde auch angewandt, um 1-(2-Bromethanon)-4-(4'- ethoxyphenyl)benzol und 1-(2-Bromethanon)-4-(4'-penyloxyphenyl)benzol herzustellen. Beispiel 276
    • Beispiel 276:
  • Die Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 267 wurden angewandt, um die Verbindung des Beisipels 276 mit in Stufe 2 eingesetztem, im Handel erhältlichen N-(Brommethyl)phthalimid herzustellen. F. = 190-193ºC Beispiel 431
    • Beispiel 431
  • Die Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 267 wurden angewandet, um die Verbindung des Beispiels 431 mit in Stufe 2 eingesetztem, im Handel erhältlichen N-(4-Brombutyl)phthalimid herzustellen. F. = 168-169ºC Beispiel 279
    • Beispiel 279:
  • Die Verbindung aus Beispiel 267 (50 mg, 0,11 mMol) wurde in 5 mL Wasser suspendiert. Eine Lösung aus NaOH (9,1 mg, 0,23 mMol) in 5 mL Wasser wurde zugefügt, worauf das Ganze 18 h lang gerührt wurde. Konzentrierte HCl wurde zugetropft, bis die Lösung sauer gestellt war. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um 33 mg (64%) des gewünschten Produkts zu ergeben. F. = 93-100ºC Beispiel 280
    • Beispiel 280:
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 279 wurde angewandt, um die enantiomer-reine Verbindung des Beispiels 280 aus der enantiomer-reinen Verbindung des Beispiels 268 herzustellen. F. = 79-89ºC Beispiel 282
    • Beispiel 282:
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren wie dem für die Verbindung des Beispiels 23 angewandten hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2,2-Dimethylbernsteinsäureanhydrid anstatt des Itaconsäureanhydrids eingesetzt wurde. F. = 179-180ºC
  • Das obige Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 282 wurde angewandt, um die folgenden Biphenyl enthaltenden Produkte (Tabelle XXI) herzustellen: Tabelle XXI
  • a Herstellung des 2,3-Dimethylbernsteinsäureanhydrids: Zur 2,3- Dimethylbernsteinsäure (5,13 g, 35,1 mMol) wurde Acetylchlorid (8,27 g, 7,49 mL, 105 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei ca. 65ºC 2 h lang erhitzt. Das Ganze wurde durch Einengen im Vakuum und Trocknen im Hochvakuum aufgearbeitet. Das gewünschte Produkt (4,95 g, mit geringer Verunreinigung aus Essigsäure) wurde als weißer Feststoff erhalten. H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: Isomer Nr. 1: 1,25 (d, 6H), 3,18- 3,23 (m, 2H), Isomer Nr. 2: 1,36 (d, 6H), 2,71-2,77 (m, 2H)
    • Beispiel 285, Beispiel 286 und Beispiel 287:
  • Diese Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie die Verbindung des Beispiels 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die angegebenen Anhydride anstatt des Dihydro-3-(2'-methylpropyl)-2, 5-furandions eingesetzt wurden: Beispiel 285 (Razemat)
    • Beispiel 285:
  • Aus trans-Cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid: F = 187- 188ºC Beispiel 286 (Razemat)
    • Beispiel 286:
  • Aus cis-Cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid: F. = 180-181ºC Beispiel 287
    • Beispiel 287:
  • Aus Phthalsäureanyhdrid: F > 230ºC Beispiel 288:
  • Stufe 1: Zu trans-Cyclopentan-1,2-dicarbonsäure (1,16 g, 7,33 mMol) wurde bei Raumtemperatur Essigsäureanhydrid (10 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei ca. 165ºC 14 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Ganze wurde durch Einengen im Vakuum und Co-Verdampfen mit Toluol aufgearbeitet, und dies dreimal. Das Rohprodukt (1,0 g, ca. 100%, mit geringer Verunreinigung an Essigsäureanhydrid) wurde als brauner öliger Feststoff erhalten ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 3,55-3,35 (m, 2H), 2,4-2,2 (m, 2H), 2,15-1,75 (m, 5H), 1,55-1,35 (m, 1H) Beispiel 288 (Razemat)
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 288: Dieses wurde mit dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1,2-Dichlorethan als Lösungsmittel sowie das in Stufe 1 hergestellte Anhydrid anstatt des Dihydro-3-(2'-methylpropyl)- 2,5-furandions eingesetzt wurden. Das Produkt (1,0 g, 43%) wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, um einen Rückstand zu ergeben, der sowohl cis- als auch trans-Isomere enthielt. Das cis-Isomer der Verbindung des Beispiels 288 (160 mg) wurde durch mehrere Umkristallisationen isoliert. F. = 176-178ºC Beispiel 289 (Razemat)
    • Beispiel 289:
  • Zur trans-Isomer enthaltenden Mutterlauge aus Beispiel 288 (110 mg, 0,334 mMol) in THF (5 mL) wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (75 mL, 0,502 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon 48 h lang gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Verdünnen mit CH&sub2;O12 (15 mL), Zugabe von 1 N HCl (15 mL), Abtrennen, Extrahieren der wässrigen Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 15 ml), Trocknen der vereinigten organischen Schichten über MgSO&sub4;, Filtration und Einengen im Vakuum. Das Rohprodukt (98 mg, 89%) wurde durch HPLC gereinigt, um reine trans-Verbindung des Beispiels 289 als weißen Feststoff zu ergeben. F. = 169-172ºC
    • Beispiel 290 und Beispiel 291:
  • Diese Verbindungen wurden mit dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 erzeugt, mit der Ausnahme, dass 1,2-Dichlorethan als Lösungsmittel und Cyclobutandicarbonsäureanyhdrid anstatt des Dihydro-3-(2'-methylpropyl)- 2,5-furandions eingesetzt wurden. Das Rohprodukt (0,72 g, 30%) enthielt eine Mischung aus cis- und trans-Isomeren (cis : trans = 2/1). MS (FAB- LSIMS): 315 [M+H]&spplus;
    • Beisipel 290:
  • Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, um 40 mg cis-Isomer als weißen Feststoff zu ergeben. F. = 154- 156ºC
    • Beispiel 291:
  • Zu einer Suspension des rohen 2-Komponenten-Produkts (14,5 g, 46,06 mMol) in MeOH (250 ml) wurde bei Raumtemperatur überschüssiges K&sub2;CO&sub3; gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 48 h lang gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Zugabe von 2 HCl (500 ml), Extraktion der wässrigen Schicht mit CH&sub2;Cl&sub2; (7 · 400 ml), Waschen der vereinigten organischen Schichten mit gesätt. NaCl (1200 ml), Trocknen über MgSO&sub4;, Filtration und Einengen im Vakuum. Das Rohprodukt (13,2 g, 91%) wurde als off-weißer Feststoff mit 84% de zugunsten des trans- Isomers erhalten. Dieses wurde umkristallisiert, um 9,1 g reines trans- Material als weiße Kristalle zu ergeben. F. = 184-186ºC Beispiel 292:
  • Stufe 1: Zu einer Lösung des 1,2-cis-Dimethylcyclopropandicarboxylatesters (4,71 g, 29,8 mMol) in THF (100 mL) wurde bei Raumtemperatur 1 N NaOH (150 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon 14 h lang gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Abtrennen der THF-Schicht von der wässrigen, Waschen der wässrigen Schicht mit Diethylether, Ansäuern der wässrigen Schicht mit 2 N HCl, Einengen zur Trockene, Verdünnen mit EtOAc, Filtrieren und durch erneutes Einengen im Vakuum. Das gewünschte Produkt (3,5 g, 90%) wurde als weißer Feststoff erhalten. ¹H-NMR (DMSO- d&sub6;): &delta;: 4,21 (bs, 2H), 1,29-1,24 (m, 1H), 0,71-0,65 (m, 1H)
  • Stufe 2: Zur Cyclopropan-1,2-dicarbonsäure (3,24 g, 24,9 mMol) wurde bei Raumtemperatur Essigsäureanhydrid (30 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Einengen im Vakuum, um das gewünschte Produkt zu ergeben. 1H-NMR (DMSO- d&sub6;): &delta;: 2,00 (dd, J = 9,04, J' = 8,08, 2H), 0,90-0,83 (m, 2H) Beispiel 292 (Razemat)
  • Stufe 3 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 292 (Referenzverbindung): Diese wurde mit dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 erzeugt, mit der Ausnahme, dass 1,2-Dichlorethan als Lösungsmittel und das Anhydrid aus obiger Stufe 2 anstatt des Dihydro-3- (2'-methylpropyl)-2,5-furandions eingesetzt wurden. F. = 175-176ºC Beispiel 293 (Razemat)
    • Beispiel 293 (Referenzverbindung):
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 292 (50 mg, 0,166 mMol) in MeOH (20 mL) wurde bei Raumtemperatur überschüssiges K&sub2;CO&sub3; gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 48 h lang gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Zugabe von 1 N HCl (25 mL), Extrahieren der wässrigen Schicht mit CH&sub2;Cl&sub2; (4 · 25 mL), Waschen der vereinigten organischen Schichten mit gesätt. NaCl (50 mL), Trocknen über MgSO&sub4;, Filtrieren und Einengen im Vakuum. Das Produkt (50 mg, 100%) wurde als weißer Feststoff mit > 99% de zugunsten des trans-Isomers erhalten. F. = 181-183ºC Beispiel 294 und Beispiel 295:
  • Stufe 1: Es wurde das allgemeine Verfahren des Beispiels 1 angewandt, mit der Ausnahme, dass das Lösungsmittel 1,2-Dichlorethan war und 1-Cyclopenten-1,2-dicarbonsäureanhydrid anstatt des Dihydro-3-(2'-methylpropyl)- 2,5-furandions eingesetzt wurde, um die obige Verbindung (27,7 g) als weiße Kristalle mit 91% Ausbeute zu erhalten. F. = 226-227ºC Beispiel 439: Beispiel 439
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 439: Zu einer Lösung von Diisopropylamin (19 mL, 130 mMol) in THF (60 mL) wurde bei -78ºC n- Butyllithium (78 mL, 125 mMol) gegeben. Das LDA wurde 30 min lang bei - 78ºC gerührt und dann mit einer Lösung des Produkts aus Stufe 1 (10,2 g, 31,2 mMol) in THF (100 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon bei -78ºC 1,5 h lang gerührt und mit AcOH (21 mL, 375 mMol) abgeschreckt. Die entstandene Mischung wurde auf Raumtemperatur während der Dauer von 2 h erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Zugabe von 1 N HCl (100 mL), Extrahieren der wässrigen Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 150 mL) und durch Einengen im Vakuum. Das Rohprodukt wurde aus EtOAc umkristallisiert, um 6,22 g der obigen Verbindung als off-weiße Kristalle zu ergeben. F. = 202-204ºC
  • Stufe 3 der Herstellung der Verbindungen des Beispiels 294 und des Beispiels 295: Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (919 mg, 2,81 mMol) in DMF (6 mL) wurden bei Raumtemperatur unter Argon Thiophenol (433 mL, 4,22 mMol) und K&sub2;CO&sub3; in H&sub2;O (2 M, 141 mL, 0,281 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Verdünnen mit CH&sub2;Cl&sub2; (15 mL), Ansäuern mit 2 N HCl, Zugabe von H&sub2;O (20 mL), Waschen der organischen Schicht mit H&sub2;O (3 · 40 mL), gesätt. NaCl (30 mL), Trocknen über MgSO&sub4;, Filtrieren und Einengen im Vakuum. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, um 2 getrennte Diastereomere, die trans-trans- Verbindung des Beispiels 294 und die trans-cis-Verbindung des Beispiels 295 in einer Gesamtausbeute von 46% zu ergeben.
    • Beispiel 294:
  • F. = 177-178ºC
    • Beispiel 295:
  • F. = 184-185ºC
    • Beispiel 296 und Beispiel 297:
  • Die Aufzählung der enantiomeren Verbindungen aus Beispiel 294 wurde mit einer Diacel® AD semi-prep-Säule (2 cm · 25 cm) mit 15% IPA (mit 1% H&sub2;O und 0,1% TFA) in Hexan durchgeführt, um die enantiomeren Verbindungen des Beispiels 296 mit > 98% ee und des Beispiels 297 mit > 97% ee zu ergeben.
    • Beispiel 296:
  • (+)-Enantiomer: F. = 165-167ºC
    • Beispiel 297:
  • (-)-Enantiomer: F. = 168-169ºC
    • Beispiel 298:
  • Die obigen Verfahren zur Herstellung des Beispiels 294 wurden angewandt, um die Verbindung des Beisipels 298 mit dem entsprechenden, im Handel verfügbaren Thiol herzustellen. F. = 227-228ºC
    • Beispiel 299 und Beispiel 300:
  • Die Isomeren Verbindungen des Beispiels 298 wurden durch Chromatographie an einer Chiralpak AD® HPLC-Säule aufgetrennt, um die enantiomeren Verbindungen des Beispiels 299 und des Beispiels 300 zu ergeben:
    • Beispiel 299:
  • F. = 124-125ºC; [&alpha;]D + 18,69º (c = 0,73, Aceton)
    • Beispiel 300:
  • F. = 132-133ºC; [&alpha;]D - 17,92º (c = 1,16, Aceton)
    • Beispiel 301:
  • Eine 0,6 mL Anteil 1 N Natriumhydroxid wurde zu einer Suspension aus 100 mg Verbindung des Beispiels 298 in 3 mL Methanol gegeben. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur zeigte die TLC-Analyse immer noch Ausgangsmaterial an, weshalb weitere 0,3 ml NaOH-Lösung zugefügt und insgesamt 40 h lang gerührt wurde, worauf gemäß TLC angezeigt wurde, dass kein Ausgangsmaterial mehr zurückgeblieben war. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand im Vakuum mit Wasser und 10%iger HCl vermischt und dann mehrmals mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 72,6 mg Verbindung des Beispiels 301 als weißes Pulver zu ergeben. F. = 216-217ºC (Zers.)
  • Die obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 294 bis 301 wurden angewandt, um die folgenden Biphenyl enthaltenden Prodkte (Tabelle XXII) herzustellen: Tabelle XXII
    • Beispiel 312 und Beispiel 313:
  • Das Razemat aus Beispiel 295 wurde in die Enantiomeren durch Chromatographie an einer Chiralpak AD®HPLC-Säule aufgetrennt. Die Verbindung des Beispiels 312 eluierte als erste. Das ¹H-NMR-Spektren war identisch mit dem von Beispiel 295. Beispiel 314
    • Beispiel 314:
  • Ein 5 mL Anteil von 30%-igem wässrigen Wasserstoffperoxid wurde zu einer Suspension von 2,00 g der Verbindung des Beispiels 197 in 25 ml Eisessig/Wasser (1 : 1) gegeben. Nach Rühren dieser Mischung über Nacht wurden weitere 2 ml Wasserstoffperoxid-Lösung zugefügt, worauf das Ganze weitere 24 h lang gerührt wurde. Die Mischung wurde bei 40 bis 60ºC 2,5 h lang erwärmt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die entstandene Lösung wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat und dann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um insgesamt 1,64 g Verbindung des Beispiels 314 in 3 Gewinnungen eines weißen Pulvers zu ergeben. F. = 159,5 bis 161,0ºC; [&alpha;]D: +19,59º (c = 0,485, Aceton) Beispiel 315 und Beispiel 316:
  • Stufe 1: Zu einer Lösung aus 4-(4'-Bromphenyl)phenol (4,06 g, 16,3 mMol) in Aceton (30 mL) wurden bei Raumtemperatur 4,5 Äq. K&sub2;CO&sub3; (4,0 M, 18 mL, 73,3 mMol) in Wasser und 4,0 Äq Jodethan (5,26 mL, 65,2 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und am Rückfluss 6 h lang erhitzt. Das Produkt wurde aus der Lösung kristallisiert und filtriert. Das Rohprodukt wurde aus Hexan umkristallisiert, um Ethyl-4-(4'- bromphenyl)phenylether (4,1 g, 91%) als weiße Kristalle zu ergeben. ¹H- NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 7,53 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 6,62 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 6,99 Hz, 3H).
  • Stufe 2: Zu einer Lösung aus Ethyl-4-(4'-bromphenyl)phenylether (12,87 g, 46,43 mMol) in THF (90 mL) wurde t-BuLi (1,7 M, 54,6 mL, 92,87 mMol) bei -78ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon bei -78ºC 3 h lang gerührt und mit Cyclopent-1-en-1,2-dicarbonsäureanhydrid (6,73 g, 48,75 mMol) behandelt. Die entstande Mischung wurde bei -78ºC 2 h lang gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Zugabe von 1 N HCl (150 mL), Extraktion mit EtOAc (4 · 200 mL) und Einengen im Vakuum. Das Rohproudkt (18 g) wurde aus EtOAc umkristallisiert, um die Acylacrylsäure-Zwischenproduktverbindung (6,8 g, 43%) als einen off-weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 7,88 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,45 (t, J = 6,99 Hz, 3H)
  • Stufe 3: Zur Lösung der Zwischenproduktverbindung aus Stufe 2 (3,45 g, 10,25 mMol) in THF (100 mL) wurden bei -78ºC 4,0 Äq LiN(TMS)&sub2; (1 M, 41,03 mL, 41,03 mMol) gegeben. Die entstandene gelbe Mischung wurde unter Argon bei -78ºC 18 h lang gerührt, mit AcOH (ca. 10 mL) abgeschreckt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Zugabe von 1 N HCl (120 mL), Extraktion mit EtOAc (4 · 130 mL), Waschen der vereinigten organischen Schichten mit gesätt. NaCl (250 mL), Trocknen über MgSO&sub4;, Filtration und Einengen im Vakuum. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus EtOAc gereinigt, um eine umgelagerte Acrylsäure- Zwischenproduktverbindung (2,40 g, 70%) als einen off-weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 7,89 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,94 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,29 (t, J = 6,99 Hz, 3H)
  • Stufe 4 der Herstellung der Verbindungen des Beispiels 315 und des Beispiels 316: Zur Lösung der Zwischenproduktverbindung aus Stufe 3 (510 mg, 1,52 mMol) in DMF (2 mL) wurden bei Raumtempeatur unter Argon Thiophenol (311 mL, 3,03 mMol) und frisch hergestelltes K&sub2;CO&sub3; in H&sub2;O (2 M, 75 mL, 0,15 mMol) gegeben. Die homogene Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Ansäuern mit 2 N HCl (1 mL), Zugabe von H&sub2;O (10 mL), Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 15 mL), Filtration durch Silika und Einengen im Vakuum. Das Rohprodukt wurde durch HPLC (0-8% EtOAc / CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um 2 aufgetrennte Diastereomere, das trans-trans-Isomer des Beispiels 315 und das trans- cis-Isomer des Beispiels 316, zu ergeben:
    • Beispiel 315:
  • Anal.: C: ber.: 72,62; gef.: 72,74; H: ber.: 5,87; gef.: 5,84
    • Beispiel 316:
  • Anal.: C: ber.: 72,62; gef.: 72,39; H: ber.: 5,87; gef.: 5,87 Beispiel 442
    • Beispiel 442:
  • Die Verbindung des Beispiels 442 wurde gemäß den Stufen 1 bis 3 der Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindungen des Beispiels 315 und des Beispiels 316 hergestellt. F. = 172-173ºC Beispiel 443
    • Beispiel 443:
  • Die Verbindung des Beispiels 443 wurde gemäß den Stufen 1 bis 3 der Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindungen des Beispiels 315 und des Beispiels 316 hergestellt. F. = 174-177ºC
    • Beispiel 317 und Beispiel 318:
  • Diese Materialien wurden in einem ähnlichen Verfahren wie den für die Beispiele 315 und 316 angewandten hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1- Jodpentan anstatt des Jodethans in Stufe 1 eingesetzt wurde. Alle Zwischenproduktverbindungen und die Endprodukte wurden durch ¹H-NMR charakterisiert.
    • Beispiel 317:
  • F. = 148-150ºC
    • Beispiel 319, Beispiel 320, Beispiel 321 und Beispiel 322:
  • Eine Mischung (1,8 g) der Verbindungen aus Beispiel 317 und Beispiel 318 wurde durch Chromatographie an einer Chiralecl OJ® HPLC-Säule aufgetrennt, um die Enantiomeren einer jeden Verbindung zu ergeben. Die Enantiomeren einer jeden Verbindung wurden dadurch identifizeirt, dass sie identische ¹H-NMR-Spektren mit denen ihre jeweiligen Razemate aufwiesen.
    • Beispiel 319:
  • 105 mg; (-)-Isomer des Beispiels 318
    • Beispiel 320:
  • 75 mg; (+)-Isomer des Beispiels 318
    • Beispiel 321:
  • 160 mg; (-)-Isomer des Beispiels 317
    • Beispiel 322:
  • 115 mg; (+)-Isomer des Beispiels 317 Beispiel 323:
  • Stufe 1: Zu einer Lösung aus Diisopropylamin (30,8 mL, 220 mMol) in THF (100 mL) wurde bei -78ºC n-BuLi (2 m, 100 mL, 200 mMol) gegeben. Die LDA- Lösung wurde bei -78ºC 30 min lang gerührt, worauf Ethyl-2- oxocyclopentancarboxylat (15,6 g, 14,8 mL, 100 mMol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC in 30 min erwärmt. Nach erneuter Abkühlung auf -78ºC wurde die Reaktionsmischung mit Benzylchlorid (12,66 g, 11,51 mL, 100 mMol) behandelt. Die entstandene Mischung wurde auf 0ºC in 3 h erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Ansäuern mit 2 N HCl (100 mL), Extraktion mit EtOAc (4 · 100 mL), Trocknen über MgSO&sub4;, Filtration und Einengen im Vakuum. Das Rohprodukt wurde durch MPLC (5-15% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die angegebene Zwischenproduktverbindung (7,1 g, 29%) als klares Öl zu ergeben.
  • Stufe 2: Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung aus Stufe 1 (7,28 g, 29,56 mMol) in EtOH (50 mL) wurde bei 0ºC NaBH&sub4; (1,12 g, 29,56 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemepratur 3 h lang unter Argon gerührt und dann mit gesätt. NH&sub4;Cl (100 mL) abgeschreckt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Extraktion mit EtOAc (4 · 100 mL), Trocknung über MgSO&sub4;, Filtration und Einengung im Vakuum. Das Rohprodukt wurde als gelbes Öl erhalten.
  • Stufe 3: Zu einer Lösung aus Triphenylphosphin (14,64 g, 55,8 mMol) und DEAD (7,99 mL, 50,74 mMol) in THF (100 mL) wurde bei Raumtemperatur die Lösung der Zwischenproduktverbindung aus Stufe 2 (6,30 g, 25,37 mMol) in THF (ca. 50 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Argon am Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Einengen im Vakuum. Das Rohprodukt wurde zweimal durch MPLC (2% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die obige Zwischenproduktverbindung zu ergeben (2,85 g, 49%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 7,35-7,15 (m, 5H), 6,68 (bs, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,80-2,45 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,29 (t, 3H)
  • Stufe 4: Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung aus Stufe 3 (2,8 g, 12,16 mMol) in DME (35 mL) wurde bei Raumtemperatur LiOH · H&sub2;O (5,1 g, 121,g mMol) in H&sub2;O (ca. 35 mL) gegeben. Die entstandene Mischung wurde 3 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Ansäuern mit 2 N HCl (ca. 100 mL), Extraktion mit EtOAc (4 · 100 mL), Waschen der vereinigten organischen Schichten mit gesätt. NaCl, Trocknung über MgSO&sub4;, Filtration, Einengen und Co-Verdampfen mit Toluol (3 · 50 mL). Die gewünschte oben dargestellte Zwischenproduktverbindung (2,35 g, 96%) wurde als weißer Feststoff erhalten. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 7,35-7,15 (m, 5H), 3,15 (m, 1H), 280-2,65 (m, 2H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,70 (m, 1H)
  • Stufe 5: Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung aus Stufe 4 (2,3 g, 11,34 mMol) in THF (80 mL) wurden bei 0ºC DCC (2,82 g, 13,65 mMol) und HOBT (1,84 g, 13,65 mMol) gegeben. Die entstandene Mischung wurde ca. 1 h lang gerührt, worauf N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (2,22 g, 22,74 mMol) und Et&sub3;N (3,96 mL, 28,43 mMol) zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Filtration, Waschen des Filterkuchens mit EtOAc und durch Einengen im Vakuum. Das Rohprodukt wurde durch HPLC gereinigt (Elution: 7-15% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;), um die oben dargestellte Zwischenproduktverbindung (2,56 g, 92%) als hellgelbes Öl zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 7,25 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,38 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,60 (m, 1H)
  • Stufe 6: Zu einer Lösung von Ethyl-4-(4'-bromphenyl)phenylether (830 mg, 2,99 mMol) in THF (6 ml) wurde t-BuLi (1,7 M, 3,52 mL, 5,99 mMol) bei -78ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon bei -78ºC 1 h lang gerührt und mit der Zwischenproduktverbindung aus Stufe 5 (770 mg, 3,14 mMol) behandelt. Die entstandene Mischung wurde bei -78ºC 30 min lang, bei 0ºC 30 min lang und bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Zugabe von 1 N HCl (25 ml), Extraktion mit EtORc (4 · 20 mL), Filtration durch Silika und Einengen im Vakuum. Das Rohprodukt wurde durch HPLC gereinigt (Elution: 5-20% EtOAc/Hexan), um die oben dargestellte Zwischenproduktverbindung (400 mg, 35%) als einen off-weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,46 (bs, 1H), 4,10 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,46 (t, J = 6,99 Hz, 3H)
  • Stufe 7: Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung aus Stufe 6 (205 mg, 0,53 mMol) in Toluol (5 mL) wurde bei 0ºC Diethylaluminiumcyanid (1 N, 2,1 mL, 2,1 mMol) in Toluol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang unter Argon gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Zugabe von 1 N HCl (20 mL), Extraktion mit EtOAc (4, · 20 mL), Waschen der vereinigten organischen Schichten mit gesätt. NaCl, Trocknen über MgSO&sub4;, Filtration und Einengen im Vakuum. Dieses Rohprodukt wurde in der nächsten Stufe eingesetzt.
  • Stufe 8: Zu einer Lösung der rohen Zwischenproduktverbindung aus Stufe 7 in Dioxan (5 mL) wurde bei Raumtemperatur 50%ige H&sub2;SO&sub4; (5 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Zugabe von EtOAc (25 mL), Waschen der organischen Schicht mit H&sub2;O (3 · 15 mL), Trocknen über MgSO&sub4;, Filtration und Einengen im Vakuum. Dieses Rohprodukt wurde in der nächsten Stufe eingesetzt. Beispiel 323 (Razemat)
  • Stufe 9 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 323: Zu einer Lösung der rohen Zwischenproduktverbindung aus Stufe 8 in THF (5 mL) wurde bei Raumtemperatur überschüssige DBU gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Verdünnen mit EtOAc (30 mL), Waschen mit 2 N HCl (2 · 10 mL), Filtration durch Silica und Einengen im Vakuum. Das Rohprodukt wurde durch HPLC und Umkristallisieren aus EtOAc gereinigt, um die Verbindung des Beispiels 323 als off-weißen Feststoff zu ergeben. F. = 138-139ºC
    • Beispiel 324 und Beispiel 325:
  • Dieses Razemat wurde in einem ähnlichen Verfahren wie dem für das Beispiel 323 angewandten hergestellt, mit der Ausnahme, dass Pentyl-4- (4'-bromphenyl)phenylether (wie hergestellt in Synthesebeispiel 317) anstatt des in Stufe 6 eingesetzten Ethyl-4-(4'-bromphenyl)phenylethers eingesetzt wurde. Das Razemat wurde dann in die Enantiomeren mit einer Chiralpak AD-Säule aufgetrennt, wobei die Verbindung des Beispiels 324 als erste eluiert wurde. Die Zwischenproduktverbindungen und die Endprodukte wurden durch ¹H-NMR identifiziert. Beispiel 326 (Razemat)
    • Beispiel 326:
  • Die Verbindung des Beispiels 326 wurde durch die gleiche Syntheseabfolge wie in Beispiel 323 erhalten, wobei 4-Brom-4'-chlorbiphenyl anstatt des in Stufe 6 eingesetzten Ethyl-4-(4'-bromphenyl)phenylethers eingesetzt wurde. F. = 170-171ºC Beispiel 327 (Razemat)
    • Beispiel 327:
  • Zu einer Suspension aus der 4-Oxo-4-(4'-chlor-4-biphenyl)but-2-ensäure des Beispiels 29 (0,941 g, 3,28 mMol) in MeOH (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 2,3-Dimethyl-1,3-butadien (2,69 g, 3,71 mL; 32,8 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon insgesamt 2,5 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Einengen im Vakuum. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus MeOH gereinigt, um 950 mg der Verbindung des Beispiels 327 als weißen Feststoff zu ergeben. F. = 217,0-220,0ºC Beispiel 328 (Razemat)
    • Beispiel 328:
  • Zu einer Suspension aus der 4-Oxo-4-(4'-chlor-4-biphenyl)but-2-ensäure des Beispiels 29 (1,01 g, 3,53 mMol) in MeOH (5 ml) wurde bei -78ºC überschüssiges Butadien 30 min lang gegeben, worauf DMF (5 ml) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon insgesamt 72 h lang erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Verdünnen mit EtOAc (15 ml), Zugabe von Wasser (15 ml) und Extraktion der wässrigen Schicht mit EtOAc (3 · 15 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesätt. NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, um 140 mg der Verbindung des Beispiels 328 als weißen Feststoff zu ergeben. F. = 185,0-186,0ºC Beispiel 329 (Razemat)
    • Beispiel 329:
  • Zu einer Suspension aus der 4-Oxo-4-(4'-chlor-4-biphenyl)but-2-ensäure des Beispiels 29 (1,208 g, 4,21 mMol) in MeOH (5 mL) wurde bei Raumtemperatur Isopren (2,87 g, 4,21 mL, 42,1 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Einengen im Vakuum. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (EtOAc/Hexan) und durch Umkristallisation (3 Mal) gereinigt, um 20 mg Verbindung des Beispiels 329 als weißen Feststoff zu ergeben. F. = 174,0-177,0ºC Beispiel 330 (Razemat)
    • Beispiel 330:
  • Zu einer Lösung aus der 4-Oxo-4-(4'-chlor-4-biphenyl)but-2-ensäure des Beispiels 29 (1,123 g, 3,915 mMol) in THF (7 mL) wurden bei Raumtemperatur 5 Äq 1,3-Cyclohexadien (1,87 mL, 19,577 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Eineingen im Vakuum. Das Rohprodukt wurde durch HPLC gereinigt, um das gewünschte Produkt des Beispiels 330 (570 mg, 40%) als weißen Feststoff, enthaltend 2 Isomere, zu ergeben. F. = 174-176ºC Beispiel 331 (Razemat)
    • Beispiel 331:
  • Eine Mischung aus der Verbindung des Beispiels 330 (299 mg, 0,815 mMol) und p-Toluolsulfonohydrazid (1,5 g, 8,15 mMol) wurde in Dimethoxyethan (20 mL) aufgelöst und erwärmt, um am Rückfluss zu sieden. Eine Lösung aus Natriumacetat (1,0 g, 12,2 mMol) in Wasser (16 mL) wurde über eine Dauer von 4 h zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (120 ml) gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (4 · 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 150 mL Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch HPLC gereinigt, um das gewünschte Produkt des Beispiels 331 (85 mg, 28%) zu ergeben. F. = 191-193ºC
    • Beispiel 332:
  • Eine trockene Dichlormethan-Lösung (10 ml) aus 4-Chlorbiphenyl (0,76 g, 4 mMol) und 3-Methylglutarsäureanhydrid (0,52 g, 4 mMol) wurde in einem 50 mL Kolben in einem Eis-Bad gekühlt. Festes Aluminiumchlorid (1,1 g, 8 mMol) wurde vorsichtig über einige Minuten zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 20 h lang unter Erwärmen bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 h wurde die Reaktionsmischung erneut in einem Eis-Bad gekühlt und mit 10%iger HCl (10 ml) abgeschreckt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 · 10 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Salzlauge (25 mL) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der entstandene gelb-weiße Feststoff wurde umkristallisiert (Ethylacetat- Hexan), um weiße Mikrokristalle des Beispiels 332 zu ergeben. F. = 140,5 -142,5ºC
  • Das obige Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 332 wurde angewandt, um die folgenden Biphenyl enthaltenden Produkte (Tabelle XXIII) herzustellen: Tabelle XXIII
  • a Referenzverbindung Beispiel 336
    • Beispiel 336:
  • Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid anstatt des Dihydro-3-(2'-methylpropyl)-2,5-furandions eingesetzt wurde. F. = 139- 140ºC Beispiel 337
    • Beispiel 337:
  • Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2,2-Dimethylglutarsäureanhydrid anstatt des Dihydro-3-(2'-methylpropyl)-2,5-furandions eingesetzt wurde. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Gradient-Elution, Dichlormethan zu Dichlormethan-Methanol (99,5 : 0,5)) und anschließende Umkristallisation (Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um weiße Mikrokristalle der Verbindung des Beispiels 337 zu ergeben. F. = 163,5-164,0ºC Beispiel 338:
  • Stufe 1: In einen 25 mL Rundkolben wurden Diethylisobutylmalonat (2,82 g, 13 mMol), t-Butanol (8,6 mL) und 30%ige methanolsiche KOH-Lösung (0,25 mL, 1,3 mMol) gegeben. Acrylnitril (0,86 mL, 13 mMol) wurde mit einer Spritze zugefügt, worauf die Reaktionsmischung auf 33ºC in einem Öl-Bad erwärmt wurde. Nach Rühren über 3 h unter Inertatmosphäre wurde die Reaktionsmischung mit 2 M HCl (1 mL) abgeschreckt und mit destilliertem Wassser (15 mL) und Ether (20 mL) verdünnt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit Ether (2 · 20 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um ein Öl mit Feststoff-Niederschlag (3,42 g) zu ergeben. Dieses Rohmaterial wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. Ein Anteil des rohen Öls und Feststoffs (1,5 g) wurde in 48%iger HBr (6 mL) aufgelöst. Die Lösung wurde unter Inertatmosphäre 24,5 h lang am Rückfluss erhitzt, worauf die Lösung bis fast zur Trockene eingeengt wurde. Der Rückstand wurde zwischen destilliertem Wasser (20 mL) und Ether (20 mL) verteilt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit Ether (2 · 20 ml) rückextrahiert. Die gereinigten organischen Anteile wurden dann getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen öligen Rückstand (1,5 g) zu ergeben. ¹H-NMR zeigte die vollständige Beendigung der Reaktion an, und so wurde der zurückbleibende rohe Nitrildiester (1,9 g) den obigen hydrolytischen Bedingungen unterzogen, um eine zusätzliche Menge der rohen substituierten Glutarsäure (1,5 g) zu ergeben. Die rohen Losmengen wurden vereinigt (3,0 g insgesamt) und durch Blitz- Säulenchromatographie (Gradient-Elution, Dichlormethan zu Dichlormethan- Methanol (98 : 2)) gereinigt, um die gewünschte Verbindung als weissen Feststoff zu erhalten (1,64 g, 69%). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta;: 0,83 (dd, J = 6,6 Hz, 2,9 Hz, 6H), 1,16 (m, 1H), 1,36-1,56 (m, 2H), 1,61 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (s, 2H)
  • Stufe 2: In einen 100 mL Rundkolben wurde das Produkt der Strufe 1 (1,62 g, 8,6 mMol) und Essigsäureanhydrid 810 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die flüchtigen Anteile wurden durch Vakuumdestillation (0,1 Torr, 20-60ºC) beseitigt. Das Rohprodukt wurde unter Vakuum (0,1 Torr) bei 80ºC 14 h lang getrocknet, um die gewünschte Verbindung als braunes Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung (1,15 g, 79%) eingesetzt wurde. IR (rein) 1805, 1762 cm&supmin;¹ Beispiel 338
  • Stufe 3 der Herstellung der Verbindung des Beispiel 338: Aus 2-Isobutylglutarsäureanhydrid anstatt des 3-Methylglutarsäureanhydrids sowie unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 332. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Gradient-Elution, Dichlormethan zu Dichlormethan-Methanol (98,5 : 1,5)) und durch Umkristallisation (Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um weisse Mikrokristalle der Verbindung des Beispiels 338 zu ergeben. F. = 129,0-130,5ºC Beispiel 339:
  • Stufe 1: In einen 100 mL Rundkolben wurden 1,1-Cyclohexandiessigsäure (2,03 g, 9,99 mMol) und Essigsäureanhydrid (11,6 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Flüchtige Anteile wurden durch Vakuumdestillation (0,1 Torr, 20 bis 60ºC) beseitigt. Das entstandene Rohprodukt wurde unter Vakuum (0,1 Torr) bei 80ºC 14 h lang getrocknet, um die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung (1,75 g, 96%) eingesetzt wurde.
  • IR (rein) 1813, 1770 cm&supmin;¹ Beispiel 339
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 339: Aus 3,3-Pentamethylenglutarsäureanhydrid anstatt des 3-Methylglutarsäureanhydrids sowie durch Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 332. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Gradient-Elution, Dichlormethan zu Dichlormethan-Methanol (97 : 3)) und anschließende Umkristallisation (Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um weiße Mikrokristalle der Verbindung des Beispiels 339 zu ergeben. F. = 129,0-131,5ºC Beispiel 340:
  • Stufe 1: Eine Spatelspitze von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat wurde zu einer Lösung von 3-Brompropionsäure (20,49 g, 0,134 Mol) und Benzylalkohol (15 ml, ca. 15,7 g, 0,145 Mol) in Benzol (150 ml) gegeben. Eine Dean-Stark-Falle wurde am Reaktionsgefäß angebracht, und die Lösung wurde unter Rühren über Nacht am Rückfluss gehalten. Nach 16 h Rückfluss wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet, (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Öl eingeengt (28,78 g). Fraktionierte Destillation bei verringertem Druck (0,18 Torr) ergab das gewünschte Produkt als farblose Flüssigkeit (18,49 g, 56%) mit einem Siedepunkt im Bereich von 99-109ºC
  • Stufe 2: Eine Lösung aus trockenem Dichlormethan (50 mL) von 4-Chlorbiphenyl (3,57 g, 18,9 mMol) und von Cyclopentancarbonylchlorid (2,6 g, 18,9 mMol) in einem 100 mL Kolben wurde in einem Eis-Bad gekühlt. Festes Aluminiumchlorid (5 g, 37,7 mMol) wurde vorsichtig über mehrere min zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 6 h lang unter Erwärmen bei Raumtemperatur gerührt. Nach 6 h wurde die Reaktionsmischung erneut in einem Eis-Bad gekühlt und mit 10%-iger HCl (50 mL) abgeschreckt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 · 50 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Salzlauge (100 mL) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der entstandene gelbe Feststoff wurde ohne weitere Reinigung (5,5 g, 100%) eingesetzt. TLC (Hexan-Ethylacetat, 3 : 1): Rf = 0,22
  • Stufe 3: n-Butyllithium (2,64 M in Hexanen, 0,8 mL, 2,16 mMol) wurde zu frisch destilliertem Diisopropylamin (0,3 mL, 0,22 g, 2,16 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (4 mL) bei 0ºC und unter einer Argon- Atmosphäre getropft. Die Lösung wurde 30 min lang gerührt und dann auf - 70ºC abgekühlt. Eine Lösung des Produkts aus Stufe 2 (0,59 g, 2,06 mMol) in Tetrahydrofuran (1 mL, mit 0,5 mL Spülmenge) wurde mit einer Spritze 20 min lang zugefügt. Das Ganze wurde weitere 75 min lang bei -70ºC gerührt. Eine Lösung des Benzyl-3-brompropionats aus Stufe 1 (0,50 g, 2,06 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml, mit 0,5 ml Spülmenge) wurde mit einer Spritze 20 min lang zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei -70ºC 1 h lang gerührt und langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 14,25 h Rühren unter Inertatmosphäre wurde die Reaktionsmischung mit 10%-iger HCl (10 ml) nach Verdünnen mit Ether (25 ml) und Dichlormethan (15 ml) abgeschreckt. Die abgetrennten organischen Phasen wurden dann nacheinander mit 10%iger HCl (10 ml), gesättigterm Natriumbicarbonat (2 · 10 ml) und mit Salzlauge (2 · 10 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlaugen wurden dann mit Dichlormethan (10 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um einen orange-gelben Rückstand zu ergeben, der durch Blitz- Säulenchromatographie (Gradient-Elution, Hexan-Dichlormethan (1 : 1) zu Hexan-Dichlormethan (2 : 3)) gereinigt wurde, um das gewünschte Produkt als einen off-weißen Farbstoff zu ergeben (0,18 g, 20%). TLC (Hexan- Dichlormethan, 1 : 1): Rf = 0,45 Beispiel 340
  • Stufe 4 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 340: Zu einer Lösung des Benzylesters aus Stufe 3 (0,14 g, 0,31 mMol) in absolutem Ethanol (0,62 mL) wurde eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid (1 M, 0,46 mL, 0,46 mMol) gegeben. Nach Rühren über 3 h wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (10 mL) und destilliertem Wasser (10 ml) verdünnt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit konzentrierter HCl auf einen pH- Wert von ca. 1 angesäuert und mit Ethylacetat (2 · 10 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um das Produkt zu ergeben (0,08 g, 73%). F. = 161,0-164,0ºC Beispiel 341:
  • Stufe 1: Eine Lösung aus trockenem 1,2-Dichlorethan (300 mL) von 4- Chlorbiphenyl (22,64 g, 120 mMol) und von Acetylchlorid (9,6 g, 120 mMol) in einem 500 mL Kolben wurde in einem Eis-Bad gekühlt. Festes Aluminiumchlorid (17,8 g, 132 mMol) wurde vorsichtig über 10 min zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 20 h lang gerührt. Nach 20 h wurde die Reaktionsmischung durch langsame Zugabe zu einer gerührten gekühlten Lösung aus 10%iger HCl (300 ml) abgeschreckt. Ethylacetat (200 ml) wurde zugefügt, um mitzuhelfen, Feststoffe aufzulösen. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (200 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurde mit Salzlauge (300 mL) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der entstandene gelb-weiße Feststoff wurde umkristallisiert (Ethylacetat-Hexan), um mehrfache, kristalline Gewinnungen des gewünschten Ketons (25,66 g, 93%) zu ergeben. TLC (Hexan- Dichlormethan, 2 : 1): Rf = 0,61
  • Stufe 2: In einen trockenen 100 mL Rundkolben wurde eine Suspension aus Natriumhydrid (0,24 g, 95%iges NaH, ca. 9,1 mMol) in trockenem N,N- Dimethylformamid (43 ml) gegeben, worauf das Ganze auf 0ºC abgekühlt wurde. Eine Lösung des 4-(4'-Chlorbiphenyl)methylketons aus Stufe 1 (2,0 g, 8,67 mMol) in N,N-Dimethylformamid (7 mL) wurde dann mit einer Spritze 15 min lang zugefügt, worauf das Ganze weitere 1 h lang bei 0ºC unter Inertatmosphäre gerührt wurde. Eine Lösung aus Di-t-butylmethylenmalonat (1,98 g, 8,67 mMol) (diese Verbindung wurde hergestellt und gereinigt gemäß vorbekannter Literatur: Roberts et al. J. Org. Chem., 1983, 48, 3603) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde mit einer Spritze 15 min lang zugefügt. Nach Rühren über 15,5 h wurde stufenweise auf Raumtemperatur erwärmt, die Reaktionsmischung wurde mit Ether (350 ml) verdünnt und mit 10%iger HCl (550 ml) abgeschreckt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde dann mit Ether (100 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlauge (2 · 500 ml) gewaschen. Erneut wurden die vereinigten wässrigen Phasen mit Ether (100 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben, der anfänglich durch Umkristallisation (Hexan) gereinigt wurde, um weisse flaumige Kristalle des gewünschten Produkts zu ergeben (1,64 g). Eine signifikante Menge der gewünschten Verbindung verblieb in den Mutterlaugen und wurde durch Blitz-Säulenchromatographie gereinigt (Gradient-Elution, Hexan- Dichlormethan (1 : 1) zu Dichlormethan-Methanol (98 : 2)), um zusätzliches gewünschtes Material als einen off-weißen Feststoff zu ergeben (0,47 g, insgesamt 2,11 g, 53%). TLC (Hexan-Ethylacetat, 9 : 1): Rf = 0,43
  • Stufe 3: In einem trockenen 25 mL Rundkolben wurde eine Suspension aus Natriummethoxid (0,26 g 95%iges NaOMe, ca. 4,75 mMol) und des reinen Produkts aus Stufe 2 (2,0 g, 4,36 mMol) in trockenem Dimethoxyethan (4,7 mL) gegeben. Gleichzeitig wurde eine Suspension aus 1-Brom-3-phenylpropan (0,67 mL, 0,87 g, 4,36 mMol) und Natriumjodid (0,66 g, 4,36 mMol) in trockenem Dimethoxyethan (13,5 mL) in einem 50 mL Rundkolben gebildet. Nach Rühren über 40 min unter Inertatmosphäre wurde die orangefarbene Enolat-Suspension mit einer Spritze 10 min lang zur gelben Bromid-Jodid- Suspension gegeben. Nach 30 h Rühren war die Reaktion gemäss TLC noch nicht vollständig abgelaufen. Zusätzliches Natriummethoxid (0,13 g, 2,38 mMol) und 1-Brom-3-phenylpropan (0,33 mL, 0,44 g, 2,18 mMol) wurden zugefügt. Nach 24 h Rühren wurde die Reaktionsmischung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 mL) aufgelöst und mit 10%iger HCl (50 mL) abgeschreckt. Die abgetrennten organischen Phasen wurden mit 10%iger Rd (50 mL) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Dichlormethan (50 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um ein orangefarbenes Öl zu ergeben, das durch Blitz-Säulenchromatographie (Gradient-Elution, Hexan zu Hexan-Ethylacetat (19 : 1)) gereinigt wurde, um das gewünschte Produkt als einen off-weißen Feststoff (1,66 g, 66%) zu ergeben. MS (FAB-LSIMS): 577 [M+H]&spplus;
  • Stufe 4: Einen Dichlormethan-Lösung (10 mL) des Produkts aus Stufe 3 (1,66 g, 2,88 mMol), Anisol (7,81 mL, 7,77 g, 71,90 mMol) und aus Trifluoressigsäure (2,22 mL, 3,28 g, 28,76 mMol) wurde 55 h lang in einem 50 mL Rundkolben gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ether (50 mL) und Salzlauge (50 mL) verteilt. Etwas destilliertes Wasser wurde zugefügt, um ausfallende Salze zu solubilisieren. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um einen weiß-rosafarbenen Feststoff zu ergeben, der durch Blitz- Säulenchromatographie (Gradient-Elution, Ethylacetat-Hexan-Essigsäure (25 : 74 : 1) zu Ethylacetat-Hexan-Essigsäure (49 : 50 : 1)) gereinigt wurde, um das gewünschte Produkt als einen off-weißen Feststoff zu ergeben (0,53 g, 39%). F. = 168,5-170,0ºC Beispiel 341
  • Stufe 5 der Herstellung des Beispiels 341: Eine 1,4-Dioxan-Lösung (7,5 mL) der Disäure aus Stufe 4 (0,4 g, 0,86 mMol) wurde 44 h lang unter Rühren unter Inertatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann zur Trockene eingeengt und durch Blitz-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Hexan-Essigsäure (24 : 75 : 1)) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,25 g, 69%). F. = 97,0- 98,5ºC Beispiel 342
  • Stufe 1: Eine Lösung aus 4-Chlorbiphenyl (7,06 g, 37,4 mMol) und &gamma;-Methylvaleroylchlorid (5,0 g, 37,4 mMol) in trockenem Dichlormethan (93,5 mL) wurde in einem 250 mL Kolben in einem Eis-Bad gekühlt. Festes Aluminiumchlorid (9,97 g, 74,8 mMol) wurde über 10 min vorsichtig zugefügt. Das Ganze wurde 23 h lang gerührt, während langsam auf Raumtemepratur erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde durch langsame Zugabe zu einer gerührten gekühlten Lösung aus 10%iger HCl (100 mL) abgeschreckt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 · 50 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Anteile (trüb) wurden mit Salzlauge (50 mL) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und filtriert. Verdünnen mit Dichlormethan (100 mL) und schließlich mit Ethylacetat (100 mL) klärte die Lösung, die erneut getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt wurde, um einen gelben Feststoff (10,33 g) zu erzeugen. Ein Anteil dieses Rohprodukts (2,97 g) wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Hexan (2 : 3)) gereinigt, um das gewünschte Produkt als blass gelben Feststoff (2,54 g, 82%) zu ergeben. TLC (Hexan-Ethylacetat, 9 : 1): 1% = 0,54
  • Stufe 2: In einen trockenen 25 mL Rundkolben wurde eine Suspension aus Natriumhydrid (0,044 g 95%iges NaH, ca. 1,74 mMol) in trockenem N,N- Dimethylformamid (7,9 mL) gegeben und auf 0ºC abgekühlt. Das Keton- Feststoffprodukt aus Stufe 1 (0,5 g, 1,74 mMol) wurde vorsichtig zur Suspension gegeben, worauf das Ganze 1 h lang bei 0ºC unter Inertatmosphäre gerührt wurde. Eine Lösung des Di-t-butylmethylenmalonats aus Beispiel 341, Stufe 2 (0,4 g, 1,74 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 mL) wurde mit einer Spritze über 15 min zugefügt. Nach Rühren über 19 h unter stufenweise Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ether (70 ml) verdünnt und mit 10%iger HCl (120 ml) abgeschreckt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Salzlauge (2 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Gradient-Elution, Hexan-Dichlormethan (3 : 1) zu Hexan-Dichlormethan (1 : 2)) gereinigt, um die gewünschte Verbindung in zwei Fraktionen zu ergeben, wobei gemäß TLC die erste geringfügig mit Flecken eines hohen Rf-Wertes kontaminiert war (0,36 g, 40%) und die zweite rein war (0,22 g, 24% (insgesamt 64%)). TLC (Hexan-Dichlormethan, 1 : 2): Rf = 0,20
  • Stufe 3: Die zwei Fraktionen des Produkts aus Stufe 2 wurden in dieser Stufe getrennt zur Reaktion gebracht. Die Reihenfolge der Stöchiometrie der Angaben in den Klammern betrifft die erste Fraktion bzw. die zweite Fraktion. Dichlormethan-Lösungen (4,6 ml bzw. 2,9 ml) jeder Fraktion des Produkts aus Stufe 2 (0,36 g, 0,7 mMol bzw. 0,22 g, 0,43 mMol), Anisol (1,9 ml, 1,9 g, 17,5 mMol bzw. 1,17 ml, 1,16 g, 10,75 mMol) und von Trifluoressigsäure (0,54 ml, 0,8 g, 7,0 mMol bzw. 0,33 ml, 0,49 g, 4,3 mMol) wurden in getrennten 25 ml Rundkolben gebildet. Nach Rühren unter Inertatmosphäre über 22 h wurden beide Reaktionsmischungen getrennt zwischen Ethylacetat (20 ml) und Salzlauge (20 ml) verteilt. Etwas destilliertes Wasser wurde zugefügt, um ausfallende Salze zu solubilisieren. Jede organische Phase wurde abgetrennt, dann wurden die zwei Fraktionen zusammengefasst, mit destilliertem Wasser (2 · 15 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um ein schwach rosafarbenes Öl zu ergeben, das durch Blitz-Säulenchromatographie (Gradient-Elution, Ethylacetat-Hexan-Essigsäure (25 : 74 : 1) zu Ethylacetat- Hexan-Essigsäure (49 : 50 : 1)) gereinigt wurde, um Fraktionen zu ergeben, deren ¹H-NMRs anzeigten, dass die Reaktion noch nicht vollständig abgelaufen war. Die Fraktionen wurden erneut zusammengefasst und den Reaktionsbedingungen 16 h lang erneut unterzogen. Als die Rekation gemäß TLC vollständig abgelaufen war, wurde die Reaktionsmischung aufgearbeitet und mit den gleichen oben beschriebenen Bedingungen chromatographiert, um das gewünschte Produkt als einen off-weißen Feststoff zu ergeben (0,2 g, 44%). TLC (Chloroform-Methanol, 9 : 1, mit Spur Essigsäure): Rf = 0,17 Beispiel 342
  • Stufe 4 der Herstellung des Beispiels 342: Eine 1,4-Dioxan-Lösung (9,1 mL) der Disäure aus Stufe 3 (0,2 g, 0,5 mMol) wurde 15 h lang unter Rühren unter Inertatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann zur Trockene eingeengt und durch Blitz-Säulenchromatographie (Dichlormethan-Methanol (99 : 1)) gereinigt, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (0,11 g, 61%). F. = 102,0 bis 103,0ºC Beispiel 343:
  • Stufe 1: Brom (5,6 mL, 17,3 g, 108,35 mMol) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (15,2 g, 379 mMol) in destilliertem Wasser (75,8 mL) bei 0ºC gegeben, worauf das Ganze 15 min lang gerührt wurde. Zu dieser Reagens-Mischung wurde eine Lösung des 4-(4'-Chlorbiphenyl)methylketons aus der Herstellstufe 1 des Beispiels 341 (5,0 g, 21,67 mMol) in 1,4- Dioxan (54,2 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang bei 40ºC in einem Öl-Bad erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung aus Natriumthiosulfat-Pentahydrat (21,5 g, 86,68 mMol) in destilliertem Wasser (60 mL) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, um das verbliebene Bromoform abzuschrecken. Die Mischung wurde auf einen pH-Wert von ca. 1 mit konzentrierter HCl (ca. 25 mL) unter Schäumung angesäuert.
  • Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und umkristallisiert (Ethylacetat), um mehrfache, kristalline Gewinnmengen der Titelverbindung zu ergeben (4,44 g, 88%). F. = 286,0-288,0ºC
  • Stufe 2: Eine Lösung aus trockenem Dichlormethan (66 mL) der 4-(4'- Chlorbiphenyl)carbonsäure aus Stufe 1 (3,7 g, 15,9 mMol), N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (2,34 g, 23,85 mMol) und aus 1-Hydroxybenzotriazol (2,36 g, 17,49 mMol) in einem 100 mL Rundkolben wurde in einem Eis-Bad gekühlt und einige min lang gerührt. N-Methylmorpholin (2,62 mL, 2,41 g, 23,85 mMol) wurden rasch mit einer Spritze und dann festes 1- Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid (3,36 g, 17,49 mMol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde einige h lang bei 0ºC unter Inertatmosphäre gerührt. Es wurde weitergerührt, während das Ganze über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Nach insgesamt 23 h Rühren war die Reaktion gemäß TLC noch nicht vollständig abgelaufen. TLC nach 1 h zeigte keine weitere Umsetzung, so dass weitere Reagenzien (N,O- Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (0,46 g), 1-Hydroxybenzotriazol (0,47 g), N-Methylmorpholin (0,52 mL) und 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)- carbodiimid (0,66 g)) bei 0ºC zugefügt wurden. TLC nach 3 h zeigte die vollständige Umsetzung an, so dass die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (200 mL) verdünnt und nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 · 100 mL), 10%iger HCl (100 mL) und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (100 mL) gewaschen wurde. Die vereinigten wässrigen Anteile wurden mit Ether (50 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben, der durch Blitz- Säulenchromatographie (Gradien-Elution, Dichlormethan zu Dichlormethan- Methanol (99,5 : 0,5)) gereinigt wurde, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (3,89 g, 89%). MS (FAB-LSIMS): 276 [M+H]&spplus;
  • Stufe 3: n-Butyllithium (2,64 M in Hexanen, 10,2 mL, 26,98 mMol) wurde zu frisch destilliertem Diisopropylamin (3,78 mL, 2,73 g, 26,98 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 mL) bei -40ºC und unter einer Argon- Atmosphäre getropft. Die Lösung wurde auf -20ºC erwärmt und 25 min lang gerührt, worauf sie auf -40ºC erneut abgekühlt wurde. Eine Lösung von 5- Phenylvaleriansäure (2,40 g, 13,49 mMol) in Tetrahydrofuran (4 mL) mit 1 mL Spülmenge wurde mit einer Spritze 7 min lang zugefügt, wodurch ein Feststoff ausgefällt wurde. Die gerührte Lösung wurde bei 50ºC 2 h lang erwärmt und dann erneut auf -40ºC abgekühlt. Eine Lösung des Produkts aus Stufe 2 (3,1 g, 11,24 mMol) in Tetrahydrofuran (4 mL, mit 1 mL Spülmenge) wurde mit einer Spritze 8 min lang zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei -40ºC 3 h lang gerührt und dann durch vorsichtiges Abgießen in 10%- ige HCl (50 mL) abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Ether (150 mL) extrahiert. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 50 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlauge (50 mL) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben, der dann durch Blitz- Säulenchromatographie (Gradient-Elution, Hexan-Dichlormethan (3 : 1) zu Hexan-Dichlormethan (3 : 2)) gereinigt wurde, um das gewünschte Produkt als gelb-weißen Feststoff zu ergeben (1,80 g, 46%). MS(FAB-LSIMS): 349 [M+H]&spplus;
  • Stufe 4: In einem trockenen 50 mL Rundkolben wurde eine Suspension aus Natriumhydrid (0,15 g 95%iges NaH, ca. 5,8 mMol) in trockenem N,N- Dimethylformamid (20 mL) gegeben, worauf das Ganze auf 0ºC abgekühlt wurde. Eine Lösung des Keton-Produkts aus Stufe 3 (1,93 g, 5,53 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 mL) wurde mit einer Spritze 10 min lang zugefügt. Das Ganze wurde 1 h lang bei 0ºC unter Inertatmosphäre gerührt. Eine Lösung des Di-t-butylmethylenmalonats aus der Herstellstufe 2 des Beispiels 341 (1,26 g, 5,53 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 mL) wurde mit einer Spritze 4 min lang zur dunkel orangefarbenen Reaktionsmischung gegeben. Nach Rühren über 15 h unter stufenweiser Erwärmung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ether (300 mL) verdünnt und mit 10%iger HCl (500 mL) abgeschreckt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Salzlauge (2 · 500 mL) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben, das durch Blitz- Säulenchromatographie (Gradient-Elution, Hexan-Dichlormethan (4 : 1) zu Hexan-Dichlormethan (1 : 1)) gereinigt wurde, um das gewünschte Material als einen off-weißen Feststoff zu ergeben (2,13 g, 67%). MS (FAB-LSIMS): 577 [M+H]&spplus; Beispiel 343
  • Stufe 5 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 343: Eine Dichlormethan-Lösung (15 mL) des Produkts aus Stufe 4 (2,1 g, 3,64 mMol), Anisol (9,9 mL, 91 mMol) und Trifluoressigsäure (2,8 mL, 36,4 mMol) wurde in einem 50 mL Rundkolben gerührt. Nach 72 h war die Reaktion noch nicht vollständig beendet. Weitere Trifluoressigsäure (5 mL, 65 mMol) wurde zugefügt. Nach Rühren über weitere 4,5 h wurde die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat (75 mL) und Salzlauge (75 mL) verteilt. Etwas destilliertes Wasser wurde zugefügt, um ausgefallene Salze zu solubilisieren. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um ein orange-braunes Öl zu ergeben, das durch Blitz-Säulenchromatographie (Gradient-Elution, Ethylacetat- Hexan-Essigsäure (25 : 74 : 1) zu Ethylacetat-Hexan-Essigsäure (49 : 50 : 1)) gereinigt wurde, um die gewünschte Disäure plus decarboxylierte Verbindung (nach Trocknung im Vakuumofen) als weißen Feststoff (1,35 g, ca. 80%, F. = 45,0-51,0ºC (Zers.)) zu ergeben: TLC (Chloroform- Methanol, 9.1, mit einer Spur Essigsäure): Rf = 0,34. Eine 1,4-Dioxan- Lösung (18 mL) eines Teils der teilumgesetzten Disäure (1,0 g, ca. 2,15 mMol) wurde 20 h lang unter Rühren unter Inertatmosphäre am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann zur Trockene eingeengt und durch Blitz-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Hexan-Essigsäure (19 : 80 : 1)) gereinigt, um die Titelverbindung als ein klares gummiartiges Produkt zu ergeben (0,75 g, 83%). Anal.: C: ber.: 74,19; gef.: 73,95; H: ber.: 5,99; gef.: 5,82 Beispiel 344:
  • Stufe 1: Eine Lösung aus p-Brombiphenyl (20,0 g, 0,0858 Mol) und &alpha;- Bromacetylbromid (7,5 mL, 0,0858 Mol, 1,0 Äq) in CH&sub2;Cl&sub2; (400 mL) wurde unter Argon auf 0ºC abgekühlt, worauf AlCl&sub3; (24,0 g, 0,180 Mol, 2,1 Äq) in 4 Teilen zugegeben wurde. Die entstandene dunkelgrüne Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann 14 h lang gerührt. Die Reaktion wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 10%iger HCl-Lösung (200 mL) abgeschreckt. Die entstandene wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (150 mL) gewaschen, getrocknet (mit wasserfreiem MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt, um einen braunen Feststoff zu ergeben (29,3 g, 96%), der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • Stufe 2: Eine Aufschlämmung der Zwischenproduktverbindung aus Stufe 1 (29,3 g, 0,0827 Mol) und PPH&sub3; (23,9 g, 0,0910 Mol, 1,1 Äq) in trockenem THF (400 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 14 h lang erhitzt, die entstandenen Feststoffe wurden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, um das entsprechende Phosphgoniumbromid (46,7 g, 92%) zu ergeben. Eine Mischung aus dem Bromid (7,60 g, 1,23 mMol), CH&sub2;Cl&sub2; (50 mL) und aus einer 10%-igen NaOH-Lösung (20 mL) wurde kräftig 30 min lang gerührt. Die wässrige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (30 mL) extrahiert, worauf die vereinigten organischen Phasen mit H&sub2;O (30 mL) gewaschen und getrocknet wurden (mit wasserfreiem MgSO&sub4;). Die entstandenen Feststoffe wurden mit EtOAc verrieben, um das gewünschte Ylid als hellbraunes Pulver (5,17 g, 78%) zu ergeben, das in der nächsten Stufe eingesetzt wurde: TLC: Rf (EtOAc) = 0,55
  • Stufe 3: Zu einer Lösung aus N-Methylmorpholinoxid (11,4 g, 0,0973 Mol, 1,40 Äq) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 mL) wurden 4-Phenylbutanol (10,2 mL, 0,0696 Mol) und gepulverte 4 Å Siebe (2,0 g) gegeben. Nach Rühren über 10 min wurde Tetrapropylammoniumperruthenat (0,218 g, 6,20 mMol, 9 Mol%) zugegeben, worauf die entstandene Mischung 48 h lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde durch Florisil® mittels CH&sub2;Cl&sub2; (200 mL) filtriert, und die entstandene Lösung wurde mit einer gesättigten Na&sub2;SO&sub3;- Lösung (200 mL), einer gesättigten NaCl-Lösung (200 mL) und mit einer 1 M CuSO&sub4;-Lösung (200 mL) gewaschen und getrocknet (mit wasserfreiem MgSO&sub4;). Einengen unter verringertem Druck und anschließende Blase-zu-Blase- Destillation ergaben den gewünschten Aldehyd als farbloses Öl (9,3 g, 90%), der an Luft langsam oxidiert wurde. TLC: Rf (25% EtOAc/Hexan) = 0,60
  • Stufe 4: Eine Mischung der Verbindung aus Stufe 2 (12,5 g, 0,0233 Mol) und der Verbindung aus Stufe 3 (4,13 g, 0,0280 Mol, 1,5 Äq) in trockenem THF (230 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 80 h lang erhitzt. Die entstandene Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, in Aceton (250 mL) gelöst, auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit Jones-Reagens behandelt, bis aller Ausgangsaldehyd gemäss TLC-Analyse verbraucht war. Die Aceton-Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, in EtOAc (250 mL) aufgelöst, mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (150 mL) gewaschen und getrocknet (mit wasserfreiem MgSO&sub4;). Die entstandene Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt, in CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst und durch eine kleine Lage aus SiO&sub2; mittels 25% EtOAc/Hexan filtriert, um die verbliebene 4- Phenylbuttersäure und Ph&sub3;PO zu beseitigen, um das gewünschte Enon als Einzeldiastereomer zu ergeben (3,85 g, 41%). Anal.: ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;BrO: C: 71,05; H: 5,22; O: 19,71; gef.: C: 70,77; H: 5,23; O: 19,56
  • Stufe 5: Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 4 (0,405 g, 1,00 mMol) und aus Essigsäure (0,060 mL, 1,0 mMol, 1,0 Äq) in abs. EtOH (15 mL) wurde bei 35ºC eine Lösung von KCN (0,130 g, 2,00 mMol, 2,0 Äq) in H&sub2;O (1,2 mL) langsam gegeben. Die Mischung wurde bei 35ºC 14 h lang gerührt, worauf die entstandene Aufschlämmung zwischen CHCl&sub3; (50 mL) und H&sub2;O (50 mL) verteilt wurde. Die wässrige Schicht wurde mit CHCl&sub3; (2 · 20 mL) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit H&sub2;O (3 · 40 mL) gewaschen, getrocknet (mit wasserfreiem MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt. Die entstandenen Feststoffe wurden aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, um das Cyano-Produkt als weißes Pulver zu ergeben (0,252 g, 58%). F. = 139-141ºC Beispiel 344
  • Stufe 6 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 344: Eine Mischung aus dem Produkt von Stufe 5 und aus Trimethylzinnazid (0,180 g, 0,874 mMol, 2,00 Äq) wurde in Toluol (25 mL) bei 105ºC 60 h lang erhitzt, worauf die flüchtigen Anteile bei 105ºC entfernt worden waren, um das entsprechende Trimethylstannyltetrazol als Einzelverbindung zu ergeben. Die schaumartigen braunen Feststoffe wurden in Toluol (10 mL) erneut aufgelöst und mit HCl (4,0 M in Dioxan m, 0,33 mL, 1,32 mMol, 3,02 Äq) behandelt. Die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur 14 h lang gerührt und dann zuwischen EtOAc (50 mL) und H&sub2;O (50 mL) verteilt. Die organische Phase wurde mit H&sub2;O (2 · 50 mL) und einer gesättigten NaCl- Lösung (2 · 50 mL) gewaschen und eingeengt, um das gewünschte Tetrazol als gelben Feststoff zu ergeben (0,211 g, 100%). F. = 175-180ºC (Zers.) Beispiel 345:
  • Stufe 1: Zu einer Mischung aus Diethylphosphit (2,8 mL, 0,0217 Mol) und Triethylamin (9 mL, 0,065 Mol, 3,0 Äq) in trockenem Diethylether (250 mL) wurde bei 0ºC frisch destilliertes Trimethylsilylchlorid (3,3 mL, 0,0260 Mol, 1,2 Äq) langsam gegeben. Die entstandene Aufschlämmung wurde langsam auf Raumtemperatur und dann bei 45ºC 14 h lang erwärmt. Flüchtige Anteile wurden durch Destillation mittels eines Öl-Bades von 55ºC entfernt. Die entstandene Mischung wurde mit Pentan (150 mL) verdünnt, zur Beseitigung von Triethylammonium-Salzen filtriert und bei atmosphärischem Druck in einem Öl-Bad von 55ºC eingeengt. Destillation des entstandenen Öls ergab Diethyltrimethylsilylphosphit als farbloses Öl (3,64 g, 80%). Sdp. = 60ºC (5 mmHg)
  • Stufe 2: Eine Aufschlämmung des Produkts aus Stufe 4 des Herstellbeispiels 344 (0,200 g, 0,490 mMol) und aus Diethyltrimethylsilylphosphit (0,105 g, 0,490 mMol, 1,0 Äq) wurde in einem trockenem NMR-Röhrchen unter Argon unter Anwendung eines Ultraschall-Bades von 50ºC aufgelöst, worauf das Ganze bei 50ºC 14 h lang erhitzt wurde. Dies wurde unter verringertem Druck eingeengt und mit einem zusätzlichen Anteil Diethyltrimethylsilylphosphit (0,5 mL) behandelt und bei 50ºC 24 h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, in CDCl&sub3; aufgelöst (was erkennbar den Silylenolether spaltete) und unter 1 mmHg bei 50ºC 3 h lang eingeengt, um den obigen Diethylester als viskoses, leicht gelbes Öl zu ergeben (0,23 g, 95%). Anal.: ber.: für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;BrO&sub4;P: C: 61,83; H: 5,94; gef.: C: 62,05; H: 6,11 Beispiel 345
  • Stufe 3 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 345: Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (0,243 g, 0,490 mMol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (15 mL) wurde Trimethylsilylbromid (0,48 mL, 3,64 mMol, 7,4 Äq) mit einer Spritze gegeben. Dies wurde bei Raumtemperatur 14 h lang gerührt. Die entstandene Lösung wurde dann auf ca. 8 mL unter verringertem Druck eingeengt und mit MeOH (10 mL) behandelt. Diese Einengungs- /Verdünnungsmaßnahme wurde weitere 5mal wiederholt, worauf die Reaktionsmischung unter verringertem Druck eingeengt wurde. Die entstandenen Feststoffe wurden mit Hexanen verrieben, um die gewünschte Phosphinsäure zu ergeben (0,150 g, 63%). F. = 150-152ºC Beispiel 346
    • Beispiel 346:
  • Eine Lösung aus trockenem Dichlormethan (3 mL) der Verbindung des Beispiels 1 (0,25 g, 0,725 mMol), von Prolin-N-methylamid-Hydrochlorid (0,48 g, 2,90 mMol) und von 1-Hydroxybenzotriazol (0,10 g, 0,725 mMol) wurde in einem 10 mL Rundkolben in einem Eis-Bad gekühlt und einige min lang gerührt. N-Methylmorpholin (0,32 mL, 0,29 g, 2,90 mMol) wurde rasch mit einer Spritze zugefügt, worauf festes 1-Ethyl-3-(3'- dimethylaminopropyl)carbodiimid (0,146 g, 0,76 mMol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon einige h lang bei 0ºC und nach Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Chloroform (30 mL) verdünnt und mit 10%iger HCl (10 mL) gewaschen. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit Chloroform (5 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit gesättigtem NaHCO&sub3; (10 mL) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das rohe Öl wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Dichlormethan-Methanol (98 : 2)) gereinigt, um die Titelverbindung als weissen Feststoff zu ergeben (0,26 g, 79%). F. = 75,5-78,0ºC Beispiel 347:
  • Stufe 1: Eine Lösung aus 2,4'-Dibromacetophenon (0,62 g, 2,19 mMol) und aus Acetamid (0,20 g, 3,32 mMol) in 6 ml Toluol wurde 3 Tage lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit 0 bis 30% Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, um 0,20 mg (38%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben. TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,42
  • Stufe 2: Eine Lösung von Trimethylzinnchlorid (0,81 g, 4,06 mMol) in DME (1,5 mL) wurde zu einer gerührten Suspension kleiner Würfel aus metallischem Natrium (0,3 g, 13,05 mMol) in DME (2,5 mL) unter einem Strom von Argon in einem eiskalten Rundkolben gegeben. Die Mischung wurde im Eis-Bad 3,5 h lang gerührt, als sich die Mischung grün färbte. Die Mischung wurde mit einer Spritze in einen gekühlten Rundkolben transferiert und mit einer Lösung des Produkts aus Stufe 1 (0,8 g, 3,36 mMol) in DME (4 mL) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Danach wurde sie mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit 3 bis 20% Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, um 0,76 g (70%) Produkt als Öl zu ergeben. TLC (Hexane-20% Ethylacetat): Rf = 0,37
  • Stufe 3: Eine Lösung des Produkts aus Stufe 2 (0,21 g, 0,65 mMol), des Säurechlorids aus Stufe 3 des Herstellbeispiels 61 (0,16 g, 0,74 mMol) und von PdCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2; (0,078 g, 0,14 mMol) in 1,2-Dichlorethan (1,5 mL) wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, worauf mit 3 bis 50% Ethylacetat in Hexanen chromatographiert wurde, um 66 mg Prodkt als Feststoff zu ergeben. HRMS (FAB): ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;NO&sub4;: [M+H]&spplus; = 344,18618, gef.: 344,18600 Beispiel 347
  • Stufe 4 - Herstellung der Verbindung des Beispiels 347: Das Produkt der Stufe 3 (56 mg, 0,16 mMol) wurde in Ethanol (1,3 mL) suspendiert und mit 4 N NaOH (0,4 mL) behandelt, die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 2 N Hai abgeschreckt und mit Ethylacetat verdünnt, worauf die Schichten getrennt wurden. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Produkt wurde mit 0 bis 12% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert, um 40 mg (78%) Verbindung des Beispiels 248 als Feststoff zu ergeben. F = 120ºC Beispiel 348
    • Beispiel 348:
  • Die Verfahrensweise war analog zu derjenigen des Beispiels 347, mit der Ausnahme, dass Thioacetamid anstatt des Acetamids eingesetzt wurde HRMS (FAB): ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;NO&sub3;S: [M+H]&spplus; = 332,13204; gef.: 332,13287 Beispiel 349:
  • Stufe 1: Eine Lösung aus 2-Acetyl-5-bromthiophen (0,55 g, 2,64 mMol) in Toluol (5 mL) wurde mit Pd(PPh&sub3;)&sub4; behandelt und bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, worauf 4-Chlorbenzolborsäure (0,46 g, 2,91 mMol) und NaOMe in MeOH (1,21 mL, 25 Gew.-%, 5,29 mMol) zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde dann 4 h lang am Rückfluss erhitzt. die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 2 N NaOH (3 mL) zugefügt und weitere 2 h lang gerührt wurde. Die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit 0 bis 30% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, um 0,51 g (82%) Produkt zu ergeben. TLC (Hexane-10% Ethylacetat): Rf = 0,24
  • Stufe 2: Das Produkt aus Stufe 1 (0,51 g, 2,17 mMol) wurde in THF (10 mL) gelöst, worauf das Ganze auf 0ºC abgekühlt und mit Phenyltrimethylammoniumtribromid (0,84 g, 2,17 mMol) behandelt wurde. Die Reaktionsmischung wrde dann bei Raumtemperatur 5 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit H&sub2;O abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 · 15 mL) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, um 0,62 g (91%) Produkt zu ergeben, das aus Ether/Hexanen kristallisiert worden war. TLC (Hexane-10% Ethylacetat): Rf = 0,27
  • Stufe 3: eine Lösung aus 3-Phenylpropyldiethylmalonat (0,85 g, 3,05 mMol) in THF (10 mL) wurde mit NaH (0,068 g, 2,81 mMol) unter einem Strom von Argon behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Danach wurde eine Lösung des Produkts aus Stufe 2 (0,62 g, 1,98 mMol) in THF (14 mL) zugetropft. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt, worauf sie mit H&sub2;O abgeschreckt und mit Ethylacetat verdünnt wurde, worauf die Schichten getrennt wurden. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Der Rückstand wurde dann mit 0-40% Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, um 0,63 g Produkt zu ergeben. TLC (Hexane-20% Ethylacetat): Rf = 0,39
  • Stufe 4: Eine Lösung des Produkts aus Stufe 3 (0,63 g, 1,23 mMol) in Ethanol (5 mL) wurde mit Natriumhydroxid (0,24 g, 6,16 mMol) in H"O (0,5 mL) behandelt, worauf die Mischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 2 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat verdünnt, worauf die Schichten getrennt wurden. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, um 0,54 g des Disäure-Produkts nach Entfärbung mit Aktivkohle zu ergeben. TLC (Methylenchlorid-10% Methanol): Rf = 0,13 Beispiel 349
  • Stufe 5 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 349: Das Produkt aus Stufe 4 (50 mg, 0,11 mMol) wurde in trockenem Acetonitril (1,5 mL) aufgelöst und mit Kupferoxid (2 mg, 0,014 mMol) behandelt. Die Mischung wurde 36 h lang unter einem Strom von Argon am Rückfluss gehalten. Danach wurde sie mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 N HCl abgeschreckt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, um 34 mg der Verbindung des Beispiels 349 zu ergeben, die aus Ether/Hexanen kristallisiert worden war. F. = 149ºC Beispiel 350:
  • Stufe 1: Der Methylester von 5-Bromfuransäure (204 mg, 0,99 mMol) wurde in DME (3,5 mL) gelöst, worauf Pd(Oac)&sub2; (24 mg, 0,11 mMol), P(o-Tolyl)&sub3; (60 mg, 0,20 mMol), 4-Chlorbenzolborsäure (168 mg, 1,07 mMol) und Natriumcarbonat (1,0 mL, 2 N in H&sub2;O, 2 mMol) zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang am Rückfluss gehalten, wonach Dünnschicht-Chromatographie anzeigte, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Die Msichung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid (2 · 15 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, worauf das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt wurde, um 170 mg (72%) Produkt als den Methylester zu ergeben. Der Methylester wurde dann in 2 mL Ethanol suspendiert und mit 5 Aq wässrigem NaOH behandelt, worauf die Mischung bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung bei 2 N HCl abgeschreckt und mit Ethylacetat verdünnt, worauf die Schichten getrennt wurden. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, worauf das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt wurde, um 140 mg Produkt zu ergeben. TLC (Methylenchlorid - 10% Methanol): Rf = 0,17
  • Stufe 2: Eine Stufe des Produkts aus Stufe 1 (1,42 g, 6,38 mMol) Methylenchlorid wurde mit Oxalylchlorid (3,5 mL, 2 M in CH&sub2;Cl&sub2;, 7,00 mMol) und 1 Tropfen DMF behandelt. Die Mischung wurde 1 h lang unter Argon am Rückfluss erhitzt. Danach wurde die Mischung auf 0ºC abgekühlt und via Kanüle in eine eiskalte Lösung von Diazomethan (50 mL, 0,6 M inEt&sub2;O, 30 mMol) transferiert. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h lang gerührt, bevor sie mit HCl (30 mL, 1 N in ET&sub2;O, 30 mMol) abgeschreckt wurde. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur 1,5 h lang gerührt, in einen Scheidetrichter mit Ethylacetat gegeben, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit 0 bis 30% Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, um 1,28 g (79%) Produkt zu ergeben. TLC (Hexane - 10% Ethylacetat): Rf = 0,13 Beispiel 350
  • Stufe 3 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 350: Die Verfahrensweise war analog zu der des Beispiels 349, mit der Ausnahme, dass das Produkt aus Stufe 2 anstatt des entsprechenden Produkts aus dem Herstellbeispiel 349 eingesetzt wurde. F. = 129-130ºC Beispiel 351:
  • Stufe 1: In einen 10 mL Einhalsrundkolben mit Gummi-Kappe und Argon- Nadeleinlass, enthaltend 4 mL Triethylamin, wurden die Verbindung des Beispiels 40 (0,200 g, 0,401 mMol), Trimethylsilylacetylen (0,063 mL, 0,050 g, 0,401 mMol), Kupfer(I)jodid (0,764 g, 0,401 mMol) und trans- Dichlorbis(triphenylphosphin)palladat (0,011 g, 0,016 mMol) gegeben. Die entstandene Mischung wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und das Produkt, das durch Säulenchromatographie an 100 g Kieselgel (20% Ethylacetat-Hexane, mit 0,5% Essigsäure) isoliert worden war, ergab 0,163 g (87%) Kupplungsprodukt als weissen Feststoff. F. = 149ºC
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 351: In ein 2 mL Röhrchen mit Schraubstopfen wurden Silylacetylen (0,150 g, 0,320 mMol) und eine methanolische Lösung von KOH (2 mL, 0,320 mMol) gegeben. Die entstandene Mischung wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf pH = 1 angesäuert und mit Ethylacetat (10 mL) extrahiert. Die entstandene organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um eine Rohverbindung des Beispiels 15-9799 zu ergeben. Säulenchromatographie an 20 g Kieselgel (20% Ethylacetat-Hexane mit 0,5% Essigsäure) ergab 0,104 g (88%) Verbindung des Beispiels 15-9799 als einen off-weißen Feststoff. F. = 151ºC
  • Stufe 1 aus dem obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 351 wurde angewandt, um die folgenden Serien von Biphenyl- Produkten (Tabelle XXIV) aus den Verbindungen des Beispiels 40 oder des Beispiels 134 und aus dem entsprechenden 1-Alkin herzustellen. Tabelle XXIV Beispiel 353, Beispiel 354, Beispiel 355:
  • Stufe 1: Stufe 1 aus dem obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 351 wurde angewandt, um das Propargylmethoxyacetylen- Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindungen des Beispiels 353, 354 und 355 herzustellen. F. = 151ºC Beispiel 355
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindungen des Beispiels 353, 354 und 355: In einen 10 ml Einhalsrundkolben mit Gummi-Kappe und einem über einen Nadeleinlass verbundenen Wasserstoff-Ballon wurden 2 mL MeOH, die acetylenische Substrat-Verbindung aus Stufe 1 (0,030 g, 0,068 mMol) und 0,002 g 5%-iges Palladium in Kohle gegeben. Die entstandene Mischung wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf ein zweiter 0,002 g Anteil Katalysator zugefügt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und es wurde die Hälfte des Materials durch Celite filtriert und eingeengt. Die Verbindung des Beispiels 353 (0,001 g), die des Beispiels 354 (0,003 g) und die des Beisiels 355 (0,001 g) wurden durch HPLC (SiO&sub2;-Säule, 1% Ethylacetat-Methylenchlorid mit 0,01% TFA) isoliert:
    • Beispiel 353:
  • HPLC (Elution: 1% Ethylacetat-Methylenchlorzd, enthaltend 0,01% TFA): tB = 17,6 min. MS (FAB-LSIMS): 443 [M+H]&spplus;
    • Beispiel 354:
  • HPLC (Elution: 1% Ethylacetat-Methylenchlorid, enthaltend 0,01% TFA): tR = 15,5 min. MS (FAB-LSIMS): 443 [M+H]&spplus;
    • Beispiel 355:
  • HPLC (Elution: 1% Ethylacetat-Methylenchlorid, enthaltend 0,01% TFA): tR = 20,6 min. MS (FAB-LSIMS): 445 [M+H]&spplus;
    • Beispiel 356 und Beispiel 357:
  • Stufe 2 aus dem obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Beispiele 353, 354 und 355 wurde angewandt, um die Verbindung des Beispiels 356 und die des Beispiels 357 herzustellen:
    • Beispiel 356:
  • HPLC (Elution: 1% Ethylacetat-Methylenchlorid, enthaltend 0,01% TFA): tR = 11,5 min. MS (FAB-LSIMS): 455 [M+H]&spplus;
    • Beispiel 357:
  • HPLC (Elution: 1% Ethylacetat-Methylenchlorid, enthaltend 0,01% TFA): tR = 3,2 min. M5 (FAB-LSIMS): 442 [M+H]&spplus; Beispiel 358 und Beispiel 359
  • Stufe 1: Stufe 1 aus dem obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 351 wurde angewandt, um das Phenylacetylen-Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 358 und 359 herzustellen. F. = 154ºC
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 358 und 359: Stufe 2 aus dem obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Beispiels 353, 354 und 355 wurde angewandt, um die beiden Verbindungen des Beispiels 358 und 359 herzustellen:
    • Beispiel 358:
  • HPLC (Elution: 1% Ethylacetat-Methylenchlorid, enthaltend 0,01% TFA): tp, = 13,9 min. MS (FAB-LSIMS): 475 [M+H]&spplus;
    • Beispiel 359:
  • HPLC (Elution: 1% Ethylacetat-Methylenchlorid, enthaltend 0,01% TFA): tB = 25,2 min. MS (FAB-LSIMS): 477 [M+H]&spplus; Beispiel 360:
  • Stufe 1: Eine Lösung von exo-2-Oxobicyclo[2.2.1]heptan-7-carbonsäure (hergestellt unter Anwendung der Protokolle, beschrieben in Tetrahedron, Vol. 37, Suppl., 1981, 411) (3,04 g, 19,7 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (45 mL) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 2-(Trimethylsilyl)ethanol (2,7 mL, 18,6 mMol), EDC (3,94 g, 20,55 mMol) und mit DMAP (0,11 g, 0,9 mMol) behandelt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur und Rühren über 2 h wurde die Reaktionsmischung mit Wasser abgeschreckt und mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Phase mit gesät, wässr. NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (0-25% EtOAc /Hexane) ergab die Zielverbindung (3,9 g, 78%) als farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 4,18 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,05 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 0,99 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,09 (s, 9H)
  • Stufe 2: Eine Lösung des Ketons aus Stufe 1 (3,18 g, 12,50 mMol) und von 2-[N,N-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin (6,6 g, 16,30 mMol) in THF wurde auf -78ºC abgekühlt und vorsichtig mit einer 0,5 M Lösung von KHMDS in Toluol (24 mL, 12 mMol) behandelt. Nach Beendigung der Zugabe und Rühren der Lösung über 2 h wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (30 mL) abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit EtOAc verdünnt. Die zwei Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit gesätt. wässr. NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Reinigung durch MPLC (0 bis 15% EtOAc/Hexane) ergab die Zielverbindung (4,2 g, 91%) als farbloses Öl ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 5,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,41 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 1,23 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 0,96 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,04 (s, 9H)
  • Stufe 3: Eine Lösung aus 4-Chlorbiphenyl (3,0 g, 15,9 mMol) in Essigsäure (50 mL) wurde vorsichtig mit Brom (1,1 mL, 20,7 mMol) bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h lang am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit überschüssigem Propen behandelt, bis die Mischung klar wurde. Die Lösung wurde zu einer dicken Aufschlämmung eingeengt, mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 mL) verdünnt und nacheinander mit Wasser und 2 N NaOH gewaschen. Der organische Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung durch Umkristallisation aus EtOAc ergab das Arylbromid (3,57 g, 84%) als weißen kristallinen Feststoff ¹H- NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 7,57 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (m, 4H)
  • Stufe 4: Eine Lösung aus 4-Brom-4'-chlorbiphenyl (8,0 g, 30,0 mMol) in THF (120 mL) wurde auf -78ºC abgekühlt und vorsichtig mit n-BuLi (19,7 mL, 1,6 M Lösung in Hexanen, 31,5 mMol) behandelt. Nach Rühren über 1 h wurde die Mischung mit Chlortrimethylzinn (33 mL, 1,0 M Lösung, 33,0 mMol) behandelt. Nach weiteren 30 min wurde die Lösung auf Raumtemepratur erwärmt und eingeengt. Der off-weiße Feststoff wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (300 mL) verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesätt. wässr. NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung durch MPLC (Hexane) ergab die Arylzinn-Verbindung (9,38 g, 89%) als weißen kristallinen Feststoff. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 7,62 (m, 6H), 7,54 (m, 2H), 0,39 (s, 9H)
  • Stufe 5: eine Lösung des Triflats aus Stufe 2 (4,2 g, 10,89 mMol), CuJ (0,215 g, 1,1 mMol), AsPh&sub3; (0,339 g, 1,1 mMol), Cl&sub2;Pd(MeCN)&sub2; (0,215 g, 0,56 mMol) und einiger Kristalle BHT in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (11,5 mL) wurde in ein auf 85ºC vorerhitztes Öl-Bad gegeben. Nach Rühren über 4 min wurde das Biphenylzinn-Derivat aus Stufe 4 (7,3 g, 20,7 mMol) in 1 Portion zugefügt. Die Mischung wurde 30 min gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc verdünnt. Nach Trennen der Phasen wurde die wässrige Schicht mit EtOAc extrahiert, worauf die vereinigten organischen Schichten über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt wurden. Der entstandene Rückstand wurde an Kieselgel adsorbiert und durch MPLC (0 bis 15% EtOAc/Hexane) gereinigt, um das gekuppelte Produkt (4,0 g, 86%) als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 7,52 (m, 6H), 7,42 (m, 2H), 6,40 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 0,08 (s, 9H)
  • Stufe 6: Eine Lösung der Olefin-Verbindung aus Stufe 5 (3,60 g, 8,47 mMol) in 10% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; (200 mL) wurde auf -78ºC abgekühlt und mit Ozon- Gas behandelt, das direkt in die Reaktionsmischung eingeleitet wurde (10 min/l L/min). Nachdem gemäß TLC die Abwesenheit von Ausgangsmaterial angezeigt worden war, wurde die Lösung mit Argon gespült (15 min lang) mit Methylsulfid (13 mL) behandelt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nachdem über Nacht die Lösung auf einen Rückstand eingeengt wurde, der durch MPLC (0-15% EtOAc/Hexane) gereinigt wurde, um eine Mischung aus dem gewünschten Aldehyd und dem entsprechenden Dimethylacetal zu ergeben. Die Produktmischung wurde in Aceton (45 mL) aufgelöst und mit CSA (0,192 g, 0,83 mMol) und Wasser (0,3 mL, 16,5 mMol) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde die Lösung eingeengt und durch MPLC (0-15%) EtOAc/Hexane) gereinigt, um den gewünschten Aldehyd (3,45 g, 89%) als farbloses Öl zu ergeben ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 9,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,15 (m, 3H), 3,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,03 (m, k 1H), 1,86 (m, 1H), 1,58 (s, 1H), 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,00 (s, 9H)
  • Stufe 7: Eine Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (1,9 mL, 1,0 M THF) in THF (6 mL) wurde mit 3-Ethylpentan-3-ol (0,83 mL, 5,77 mMol) behandelt und milde 1 h lang am Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • Eine Lösung der Aldehyd-Zwischenproduktverbindung aus Stufe 6 (0,85 g, 1,86 mMol) in THF (15 mL) wurde auf -78ºC abgekühlt und mit der (oben) vorher hergestellten Lösung des LTEPA in THF via Kanüle tropfenweise behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung bei -78ºC 4 h lang gerührt und anschließend mit 2 N HCl (4,6 mL) abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung durch MPLC (5 bis 40% EtOAc/Hexane) ergab den gewünschten Alkohol (0,640 g, 75%) als weißen kristallinen Feststoff. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,76 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,35 (t, J = 6 Hz, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 0,91 (m, 2H), -0,01 (s, 9H)
  • Stufe 8: Eine Lösung der Alkoholverbindung aus Stufe 7 (0,200 g, 0,436 mMol) und von Triethylamin (0,09 mL, 0,65 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (6 mL) wurde mit p-Toluolsulfonylchlorid (0,101 g, 0,524 mMol) und einem Kristall von DMAP behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt, unter verringertem Druck eingeengt und durch MPLC (0-20% EtOAc/Hexane) gereinigt, um das Tosylat (0,240 g, 89%) als farbloses Öl zu ergeben. ¹H- NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H)
  • Stufe 9: Eine Lösung des Tosylats aus Stufe 8 (0,250 g, 0,408 mMol), Kaliumphthalimid (0,232 g, 1,23 mMol), und von 18-Krone-6 (0,341 g, 1,29 mMol) in DMF (3 mL) wurde bei 40ºC erwärmt und 2 h lang gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc und Wasser verdünnt. Nach Trennen der Phasen wurde die organische Schicht mit gesätt. wässr. NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung durch MPLC (3-20% EtOAc/Hexane) ergab das gewünschte Phthalimid (0,187 g, 78%) als weissen kristallinen Feststoff.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta;: 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (dd, J&sub1; = 5,1 Hz, J&sub2; = 3,0 Hz, 2H), 7,71 (dd,k J = 5,4 Hz, J&sub2; = 2,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,33 (dd, J&sub1; = 13,5 Hz, J&sub2; = 6,9 Hz, 1H), 3,32 (dd, J&sub1; = 11,1 Hz, J&sub2; = 3,9 HJz, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), -0,08 (s, 9H)
  • Stufe 10 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 360: Eine Lösung des Esters aus Stufe 9 (0,168 g, 0,286 mMol) THF (5 mL) wurde mit TBAF (0,43 mL, 0,43 mMol) behandelt und anschließend bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 N HCl abgeschreckt und mit EtOAc verdünnt. Nach Trennen der Phasen wurde die organische Schicht mit gesätt. wässr. NaCl gewaschen. Reinigung durch MPLC (0-5% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab die gewünschte Säure (0,128 g, 92%) eines weißen kristallinen Feststoffs. F. = 203-205ºC
    • Beispiel 361 und Beispiel 362:
  • Die Verbindung des Beispiels 360 (Razemat) wurde in ihr aktivstes Enantiomer (Beispiel 361) und ein weniger aktives (Beispiel 362) an einer Chiralcel®AS HPLC-Säule mit einer Ethanol/Hexane-Mischung als Eluierungsmittel aufgetrennt:
    • Beispiel 361:
  • [&alpha;]D: + 44º (c = 0,3, CHCl&sub2;) Beispiel 363:
  • Stufe 1: Eine Lösung aus 4-Methylbenzyltriphenylphosphinbromid in THF (2,5 mL) wurde auf -78ºC abgekühlt und mit n-BuLi (0,13 mL, 1,6 M Lösung in Hexanen) behandelt. Nach Rühren über 30 min wurde eine Lösung der Aldehyd-Zwischenproduktverbindung aus Beispiel 360, Stufe 6, 0,112 g, 0,245 mMol) in THF (1,5 mL) zugefügt, worauf die Mischung bei Raumtemperatur 3 h lang erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit gesätt. wässr. NaCl gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Blitz-Säulenchromatografie (0-10% EtOAc/Hexanen) ergab das gewünschte Olefin (0,22 g, 16%) als weißen kristallinen Feststoff. TLC: Rf = 0,22 (Silika, 10% EtOAc/Hexane)
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 363: Die Abspaltung der in Stufe 1 eingeführten 2-(Trimethylsilyl)ethyl-Ester-Schutzgruppe wurde unter Anwendung des gleichen Protokolls durchgeführt, das für die Abspaltung der Schutzgruppe aus der Zwischenproduktverbindung des Beispiels 360, Stufe 10, beschrieben ist. F. = 213ºC Beispiel 364:
  • Stufe 1: Der Benzylester wurde wie für die entsprechende 2-Trimethylsilylester-Zwischenproduktverbindung (Beispiel 360, Stufen 1 bis 6) hergestellt. Dabei wurde Benzylalkohol anstatt 2-Trimethylsilylethanol in Stufe 1 eingesetzt.
  • Stufe 2: Die Reduktion der Zwischenproduktverbindung aus Stufe 1 wurde wie die entsprechende 2-(Trimethylsilyl)ethanol-Zwischenproduktverbindung (Beispiel 360, Stufe 7) durchgeführt.
  • Stufe 3: Eine Lösung der Zwischenproduktverbindung aus Stufe 2 (0,025 g, 0, 0557 mMol) und aus Diisopropylethylamin (0,03 mL, 0,167 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 mL) wurde mit Chlormethylmethylether (0,01 mL, 0,11 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reinigung der eingeengten Reaktionsmischung durch Blitz-Säulenchromatographie (3-20% EtOAc/Hexane) ergab den gewünschten Ether (0,025 g, 91%). Rf = 0,16 (Silika, 25% EtOAc/Hexane)
  • Stufe 4: Herstellung der Verbindung des Beispiels 364: Eine Lösung der Benzylester-Zwischenproduktverbindung der Stufe 3 (0,023 g, 0,047 mMol) in THF (0,5 mL) und Ethanol (0,4 mL) wurde mit einer NaOH-Lösung (0,19 mL, 0,5 g/10 mL Wasser) behandelt. Nach Rühren über 1,5 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit wässr. 2 N HCl (0,6 mL) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit gesätt. wässr. NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde aus Diethylether und Hexanen kristallisiert, um die gewünschte Säure (0,017 g, 90%) zu ergeben. F. = 89-90ºC Beispiel 365:
  • Stufe 1: Eine Lösung der Zwischenproduktverbindung aus Beispiel 364, Stufe 2 (0,150 g, 0,334 mMol) in CHCl&sub2; (1 mL) und Cyclohexan (2 mL) wurde mit Benzyl-2,2,2-trichloracetimidat (0,068 mL, 0,37 mMol) und BF&sub3; · Et&sub2;O (7 uL) behandelt. Nach Rühren über 30 min wurde festes NaHCO&sub3; zugefügt, worauf die Mischung mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt wurde. Nach Filtrieren durch eine kurze Lage aus Keiselgel wurde die Lösung eingeengt und durch Blitz- Säulenchromatographie (0-15% EtOAc/Hexane) gereinigt, um die gewünschte Verbindung in niedriger Ausbeute zu ergeben. Rf = 0,39 (25% EtOAc/Hexane)
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beisiels 365: Die Abspaltung der Benzyl-Ester-Schutzgruppe aus der Zwischenproduktverbindung der Stufe 1 wurde mit dem gleichen Protokoll durchgeführt, das für Beispiel 364 in Stufe 4 beschrieben ist. F: = 157-158ºC Beispiel 366
  • Stufe 1: Eine Lösung der Alkohol-Verbindung aus Beispiel 360, Stufe 7 (0,054 g, 0,118 mMol), Phenol (0,015 g, 0,159 mMol) und aus Triphenylphosphin (0,069 g, 0,263 mMol) in THF wurde mit Diethylazodicarboxylat (0,04 mL, 0,254 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt. Nach Einengen der Reaktionsmischung wurde der verbliebene Rückstand durch Blitz-Säulenchromatographie (0 bis 10% EtOAc/Hexane) gereinigt, umd ie gewünschte Phenol-Verbindung (0,031 g, 52%) zu ergeben. Rf = 0,41 (Silika, 15% EtOAc/Hexane)
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beisiels 366: Die Abspaltung der 2-(Trimethylsilyl)ethanolester-Schutzgruppe aus der Zwischenproduktverbindung der Stufe 1 wurde mit dem gleichen Protokoll durchgeführt, das für Beispiel 360 in Stufe 10 beschrieben ist. F. = 189 -190ºC Beispiel 367:
  • Stufe 1: Eine Lösung der Alkohol-Verbindung aus Beispiel 360 (Stufe 7 (0,040 g, 0,087 mMol) und aus Triethylamin (0,02 mL, 0,144 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 mL) wurde mit Benzoylchlorid (0,015 mL, 0,129 mMol) und mit DMAP (1 mg) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über 5 h wurde die Lösung eingeengt und durch Blitz-Säulenchromatographie (0 bis 15% EtOAc/Hexane) gereinigt, um die gewünschte Ester-Verbindung zu ergeben (0,044 g, 92%). Rf = 0,4 (Silika, 25% EtOAc/Hexane)
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 367: Die Abspaltung der 2-(Trimethylsilyl)ethanol-Ester-Schutzgruppe aus der Zwischenproduktverbindung der Stufe 1 wurde mit dem gleichen Protokoll durchgeführt, das für Beispiel 360 in Stufe 10 beschrieben ist. F. = 166- 167ºC Beispiel 368:
  • Stufe 1: Eine Lösung der Alkohol-Verbindung aus Beipsiel 360, Stufe 7 (0,039 g, 0,085 mMol), Monomethylphthalat (0,032 g, 0,172 mMol), 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidmethjodid (0,033 g, 0,172 mMol) und aus N,N-Dimethylaminopyridin (0,005 g, 0,04 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 mL) wurde bei Raumtemperatur 32 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und durch Blitz- Säulenchromatographie (0-20% EtOAc/Hexane) gereinigt, um die gewünschte Ester-Verbindung zu ergeben (0,039 g, 74%). Rf = 0,35 (Silika, 30% EtOAc/Hexane)
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 368: Die Abspaltung der 2-(Trimethylsilyl)ethanol-Ester-Schutzgruppe aus der Zwischenproduktverbindung der Stufe 1 wurde mit dem gleichen Protokoll durchgeführt, das für Beispiel 360 in Stufe 10 beschrieben ist. F. = 102- 104ºC Beispiel 369:
  • Stufe 1: Eine Suspension aus Natriumhydrid (0,0093 g, 0,368 mMol) in THF (1 mL) wurde mit 2-Mercaptothiophen (0,062 g, 0,534 mMol) behandelt. Nach Rühren über 30 min wurde eine Lösung des Tosylats aus Beispiel 360, Stufe 8 (0,05 g, 0,082 mMol) in DMF (0,03 mL) zugefügt, worauf die Mischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit gesätt. wässr. NaCl gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Blitz-Säulenchromatographie (0-5% EtOAc/Hexane) gereinigt, um das gewünschte Prodkt zu ergeben (0,037 g, 12%). Rf = 0,21 (Silika, 10% EtOAc/Hexane)
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 369: Die Abspaltung der 2-Trimethylsilylethanol-Ester-Schutzgruppe aus der Zwischenproduktverbindung der Stufe 7 wurde mit dem gleichen Protokoll durchgeführt, das für Beispiel 360 in Stufe 10 beschrieben ist. F. = 184ºC Beispiel 370:
  • Stufe 1: Eine Lösung des Tosylats aus Beispiel 360, Stufe 8 (0,5 g, 0,82 mMol) in DMF (3 mL) wurde mit Natriumazid (0,160 g, 2,5 mMol) behandelt. Nach Rühren über 24 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Diethylether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, eingeengt und durch MPLC (0-10% EtOAc/Hexane) gereinigt, um die gewünschte Azid-Verbindung zu ergeben (0,341 g, 86%) Rf = 0,22 Silika, 10% EtOAc/Hexane)
  • Stufe 2: Eine Lösung der Azid-Verbindung aus Stufe 1 (0,49 g, 0,101 mMol) in THF (1 mL) wurde mit Triphenylphosphin (0,030 g, 0,114 mMol) und Wasser (0,015 mL) behandelt. Nach Erhitzen auf 70ºC über 6 h wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt, mit gesätt. wässr. NaCl gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die verbliebene Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt und in CH&sub2;Cl&sub2; erneut aufgelöst. Die Mischung wurde mit Benzoylchlorid (0,03 mL, 0,258 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt. Nach Einengen der Lösung wurde der verbliebene Rückstand durch Blitz-Säulenchromatographie (5-35% EtOAc/Hexane) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben (0,025 g, 44%). Rf = 0,15 (Silika, 30% EtOAc/Hexane)
  • Stufe 3 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 370: Die Abspaltung der 2-(Trimethylsilyl)ethanol-Ester-Schutzgruppe aus der Zwischenproduktverbindung der Stufe 1 wurde mit dem gleichen Protokoll durchgeführt, das für Beispiel 16-7387 in Stufe 3 beschrieben ist. F. = 204-206ºC
  • Die obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 360 bis 370 wurden angewandt, um die folgenden Serien von Biphenyl enthaltenden Produkten (Tabelle XXV) herzustellen: Tabelle XXV Beispiel 393 und Beispie 394:
  • Stufe 1: Eine Lösung aus Maleinsäureanhydrid (3,99 g, 0,041 mMol) und Vinylacetat (6 mL, 0,065 mMol) in 120 ml CH&sub3;CN wurde in einer Bestrahlungsvorrichtung unter Argon 24 h lang bestrahlt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und einer Kugelrohr-Destillation unterzogen, um das verbliebene Maleinsäureanhydrid zu beseitigen. Ein rohes braunes Öl (2,03 g) wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) zeigte eine Mischung aus cis- und trans-Acetatgruppen (s, d = 2,03 und 1,96 ppm)
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 393 und 394: Eine Lösung des Anhydrids (2,00 g, 10,60 mMol) und von 4-Chlorbiphenyl (2,00 g, 10,69 mMol) wurde in 50 mL CH&sub2;Cl&sub2; unter Argon in Lösung gehalten. Die Lösung wurde in einem Eis-Bad gekühlt. Aluminiumtrichlorid (4,03 g, 32,25 mMol) wurde in 1 Portion zugefügt, worauf die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmt wurde. Nach 21 h wurde die Reaktion mit gekühlter 10%-iger HCl abgeschreckt, worauf die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht weggeschüttet wurde. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlauge gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das Hauptprodukt der Verbindung des Beispiels 393 (953 mg) wurde mit EtOAc/Hexan aus dem Rohprodukt umkristallisiert (F. = 202-204ºC, Zers.). Die andere isomere Verbindung aus Beispiel 394 (116 mg) wurde mit EtOAc/Hexan aus dem Filtrat auskristallisiert (F = 189-190ºC). Beispiel 395
    • Beispiel 395:
  • Die Verbindung des Beispiels 393 (252 mg, 0,680 mMol) wurde in 5 mL THF unter Argon aufgelöst. DBU wurde zugefügt (0,15 ml, 1,003 mMol), und das Ganze wurde 24 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, dann mit 10%-iger HCl und Salzlauge gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das eingeengte Rohmaterial wurde aus EtOAc/Hexan kristallisiert, um 117 mg Verbindung des Beispiels 395 zu ergeben. F. = 197-199ºC (Zers.) Beispiel 396
    • Beispiel 396:
  • Die Verbindung des Beispiels 396 wurde aus der Verbindung des Beispiels 394 unter Anwendung der Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 395 hergestellt. F. = 151-152,5ºC
    • Beispiel 397 und Beispiel 398:
  • Die Verbindungen dieser Beispiele wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 393 und 394 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Allylacetat in Stufe 1 anstatt Vinylacetat angesetzt wurde. Die Verbindung des Beispiels 397 wurde aus dem Rohprodukt mit EtOAc/Hexan als Lösungsmittel auskristallisiert. Die isomere Verbindung des Beispiels 398 konnte aus den Mutterlaugen durch HPLC isoliert werden. Beispiel 399
    • Beispiel 399:
  • Die Verbindung des Beispiels 399 wurde aus der Verbindung des Beispiels 397 unter Anwendung der Verfahrensweise für die Herstellung der Verbindung des Beispiels 395 hergestellt. MS (FAB): M&spplus; = 387 Beispiel 400
    • Beispiel 400:
  • Die Verbindung des Beispiels 400 konnte aus der Verbindung des Beispiels 398 unter Anwendung der Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 395 hergestellt werden. Beispiel 401
    • Beispiel 401:
  • Diese Verbindung wurde durch Entfernen der Acetatgruppe aus der Verbindung des Beispiels 399 mit K&sub2;CO&sub3;-MeOH und durch anschließende Hydrolyse der Methylester-Verbindung (die bei der Deblockierung gebildet wurde) mit LiOH in MeOH/H&sub2;O hergestellt. Beispiel 402:
  • Stufe 1: Diese Esterverbindung wurde aus der Verbindung des Beispiels 401 durch Behandlung mit Allylalkohol und einer katalytischen Menge konzentrierter H&sub2;SO&sub4; hergestellt.
  • Stufe 2: Dieses Phthalimid-Derivat wurde aus dem Produkt der Stufe 1 mit den Reagenzien hergestellt, die in der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 360, Stufe 9, eingesetzt wurden. Beispiel 402
  • Stufe 3 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 402: Die Verbindung des Beispiels 402 wurde aus dem Produkt der Stufe 2 unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 267, Stufe 4, hergestellt. Beispiel 403:
  • Stufe 1: Zu einer Aufschlämmung von 95%igem NaH (8,17 g, 0,34 Mol) in 170 mL wasserfreiem DMF wurde 1,4-Dihydroxy-2-buten (10,00 g, 0,11 Mol) in 110 mL wasserfreiem DMF 30 min lang gegeben. Die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und dann auf 0ºC abgekühlt, worauf eine Lösung aus 4-Methoxybenzylchlorid (37,33 g, 0,24 Mol) in 170 mL wasserfreiem DMF 20 min lang zugegeben wurde, wobei eine heftige Gasentwicklung beobachtet wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 15 min lang und bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, dann erneut auf 0ºC abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 100 mL H&sub2;O abgeschreckt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 min lang kräftig gerührt und dann mit 400 mL EtOAc verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 · 400 mL EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten MaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (11 cm · 6,5 cm Kieselgel; Hexan, dann 20% EtOAc-Hexan) gereinigt, um 34,94 g (94%) der Alken-Verbindung als farbloses Öl zu ergeben. TLC: Rf (30% EtOAc-Hexan) = 0,47
  • Stufe 2: Die Alken-Verbindung (5,00 g, 15 mMol) wurde in einer Mischung aus 225 mL Dioxan, 60 mL H&sub2;O und 15 mL 2 N H&sub2;SO&sub4; aufgelöst. Osmiumtetroxid wurde zugefügt, und die Lösung wurde 10 min lang gerührt. NaJO&sub4; (13,00 g, 60 mMol) wurde in kleinen Anteilen 10 min lang zugegeben. Es wurden 15 mL 2 N H&sub2;SO&sub4; zugefügt, worauf die Mischung 5 h lang gerührt wurde, wobei sich ein weißer Feststoff bildete. Zu dieser Aufschlämmung wurden 250 mL H&sub2;O gegeben, um eine klare Lösung zu erhalten, die dann mit Et&sub2;O (6 · 250 mL) extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (15 g Kieselgel; 30% EtOAc-Hexan) gereinigt, um 4,69 g (85%) der Aldehyd- Verbindung als farbloses Öl zu ergeben. TLC: Rf (30% EtOAc-Hexan) = 0,25
  • Stufe 3: Zu einer bei 0ºC gekühlten Lösung des Aldehyds (5,44 g, 30 mMol) in einer Mischung aus frisch destilliertem THF (65 mL) und wasserfreiem tBuOH (65 mL) wurde Nitromethan (5,53 g, 91 mMol) und KO-t-Bu (0,34 g, 3 mMol) gegeben. Die Mischung wurde 4 h lang gerührt, dann mit 200 mL Et&sub2;O verdünnt und mit 2 · 50 mL NH&sub4;Cl gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit 100 mL Et&sub2;O extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengefasst, mit Salzlauge gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Der entstandene rohe Nitroalkohol wurde in 160 mL frisch destilliertem CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Methansulfonylchlorid (2,3 mL, 30 mMol) wurde zugefügt und 6 min lang gerührt. Frisch destilliertes Triethylamin (8,4 ml, 61 mMol) wurde zugefügt und 15 min lang gerührt. Die Reaktion wurde bei 0ºC durch Zugabe von 25 ml gesättigter NH&sub4;Cl- Lösung abgeschreckt. Die Mischung wurde mit 300 mL CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die oerganische Shcicht wurde mit 50 ml gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit 100 mL CH&sub2;Cl&sub2; rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (150 g Kieselgel; 20% EtOAc-Hexan) gereinigt, um 5,56 g (82%) der Nitroalken-Verbindung als farbloses Öl zu ergeben. TLC: Rf (20% EtOAc-Hexan) = 0,36
  • Stufe 4: Eine Mischung aus Propargylalkohol (3,14 g, 56 mMol), 1-Brom-4- (4'-chlorphenyl)benzol (10,00 g, 37,3 mMol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,19 g, 0,3 mMol), Triphenylphosphin (0,37 g, 1,4 mMol) und aus Kupferjodid (0,37 g, 1,9 mMol) in 1500 mL frisch destilliertem Triethylamin wurde bei der Rückflusstemperatur 16 h lang erhitzt. Weiteres Bis(triphenylphosphin)palladium(11)chlorid (0,19 g, 0,3 mMol), Triphenylphosphin (0,37 g, 1,4 mMol) und Kupferjodid (0,37 g, 1,9 mMol) wurden zugegeben, worauf die Mischung bei der Rückflusstemperatur weitere 7 h lang erhitzt wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt wurde. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (11 cm · 11 cm Kieselgel; Ch&sub2;Cl&sub2;) und durch Umkristallisation (aus EtOAc/Hexan-Mischung) gereinigt, um 7,32 g (80%) der Biphenyl-Alkohol-Verbindung als gelblichen Feststoff zu ergeben. TLC: Rf (CH&sub2;Cl&sub2;) = 0,48
  • Stufe 5: Zu einer Aufschlämmung von 95%igem NaH (0,72 g, 30 mMol) in 50 mL destilliertem THF wurde der Biphenyl-Alkohol (7,31 g, 30 mMol) in 200 mL destilliertem THF gegeben. Die Mischung wurde 1 h gerührt und dann auf -40ºC abgekühlt. Die Nitroalken-Verbindung (3,36 g, 15 mMol) in 50 mL destilliertem THF wurde 10 min lang zugetropft. Die Mischung wurde auf 0ºC erwärmt und dann durch Zugabe von 100 mL 1 N HCl abgeschreckt. Die entstandene Mischung wurde mit 3 · 250 mL EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einer 1 : 1-Mischung aus einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung und H&sub2;O und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (150 g Kieselgel, CH&sub2;Cl&sub2;; und 150 g Kieselgel, 60% CH&sub2;Cl&sub2;-Hexan) gereinigt, um 4,05 g (58%) des Michael- Addukts als gelbes Öl zu ergeben. TLC: Rf (80% CH&sub2;Cl&sub2;-Hexan) = 0,36
  • Stufe 6: Zu einer Lösung des Michael-Addukts (2,81 g, 6,0 mMol) in 14 mL wasserfreiem Toluol wurde eine Aufschlämmung aus frisch destilliertem TMSCl (1,97 g, 18,0 mMol) und aus frisch destilliertem Et&sub3;N (1,83 g, 18,0 mMol) in 10 mL wasserfreiem Toluol gegeben. Die Mischung wurde 1 h lang gerührt, worauf 15 mL THF und 13 mL 10%ige HCl zugegeben wurden. Die Mischung wurde 1,5 h lang kräftig gerührt und dann mit EtOAc extrahiert (3 · 100 ml). Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (100 g Kieselgel; 2% EtOAc-CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um 1,42 g (54%) der Dihydrofuran-Verbindung als gelbes Öl zu ergeben. TLC: Rf (5% EtOAc-CH&sub2;Cl&sub2;) = 0,46
  • Stufe 7: Zu einer bei 0ºC gekühlten Lösung von Tetravinylzinn (289 mg, 1,3 mMol) in 15 mL frisch destilliertem Et&sub2;O wurden 1,43 M Methyllithium (2,6 mL, 3,7 mMol) 15 min lang zugetropft. Die Mischung wurde bei 0ºC 15 min lang getrocknet und dann auf -78ºC abgekühlt. Kupfercyanid (228 mg, 2,5 mMol) wurde in 1 Anteil zugefügt. Die Mischung wurde auf -30ºC über 75 min erwärmt und bei -30ºC 45 min lang gerührt. Eine Lösung der Dihydrofuran-Verbindung (390 mg, 0,9 mMol) in 24 mL frisch destilliertem Et20 wurde 15 min lang zugetropft, worauf die Mischung bei -30ºC 45 min lang gerührt wurde. Eine Mischung aus 10 mL gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung und 10 mL H&sub2;O wurde langsam zugefügt, wobei die Temperatur unter -25ºC gehalten wurde und sich die Reaktionsmischung braun färbte. Die Mischung wurde auf 15ºC erwärmt und dann durch eine Lage Celite filtriert. Das Celite wurde mit 50 mL H&sub2;O und 100 mL EtOAc gewaschen. Die zwei Schichten des Filtrats wurden getrennt, und die blaue wässrige Schicht wurde mit 100 mL EtOAc gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das ¹H-NMR-Spektrum des Rohprodukts zeigte das Vorliegen von 2 Isomeren (trans-trans und trans-cis) in einem Verhältnis von 7 : 3. Die rohe Mischung wurde durch Chromatographie (15 g Kieselgel; 3 % EtOAc-CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um 222 mg des Haupt-Vinyltetrahydrofuran- Isomers als gelbes Öl und 120 mg der Mischung der zwei Vinyltetrahydrofuran-Isomeren als gelbes Öl zu ereben (vereinigte Ausbeute = 82%). Haupt-Isomer: TLC: Rf (5% EtOAc-CH&sub2;Cl&sub2;) = 0,49; Neben- Isomer: TLC: Rf (5% EtOAc-CH&sub2;Cl&sub2;) = 0,38
  • Stufe 8: Zu einer Lösung des trans-trans-Vinylisomers (874 mg, 1,9 mMol) in 16 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 0,8 mL H&sub2;O und DDQ (643 mg, 2,8 mMol) gegeben. Die Mischung wurde 40 min lang gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert und mit 150 mL CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Das Filtrat wurde mit 50 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (30 g Kieselgel; 10% EtOAc-CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um 534 mg (83%) des Hydroxymethyl-Analogon als weißen Feststoff zu ergeben. TLC: Rf (10% EtOAc-CH&sub2;Cl&sub2;) = 0,30
  • Stufe 9: Zu einer bei 0ºC gehaltenen Lösung des Hydroxymethyl-Analogon (303 mg, 0,88 mMol) in 18 ml frisch destilliertem THF wurden Triphenylphosphin (324 mg, 1,24 mMol), Phthalimid (182 mg, 1,24 mMol) und DEAD (215 mg, 1,24 mMol) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 1 h lang gerührt und im Vakuum eingeengt. Die rohe Mischung wurde durch Chromatographie (50 g Kieselgel; 2% EtOAc-CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um 266 Mg (64%) des Phthalimido-Analogon als weißen Feststoff zu ergeben. TLC: Rf (5% EtOAc-CH&sub2;Cl&sub2;) = 0,71
  • Stufe 10: Durch eine bei -78ºC gekühlte Lösung des Phthalimido-Analogon (262 mg, 0,55 mMol) in 5 mL CH&sub2;Cl&sub2; wurde O&sub2; 15 min lang geleitet. O&sub3; wurde durch die Mischung geleitet, bis sie sich graublau färbte (5 min). O&sub2; wurde erneut durch die Lösung geleitet, bis die blaue Farbe verschwand, worauf die Mischung mit Ar gespült wurde. Triphenylphosphin (288 mg, 1,10 mMol) wurde zugefügt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die rohe Mischung wurde durch Chromatographie gereinigt (40 g Kieselgel; 2% EtOAc-CH&sub2;Cl&sub2; als Eluierungsmittel), um 265 mg (100%) der Aldehyd-Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben. TLC: Rf (5% EtOAc-CH&sub2;Cl&sub2;) = 0,35
  • Stufe 11 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 403: Zu einer bei 0ºC gekühlten Lösung der Aldehyd-Verbindung (50 mg, 0,11 mMol) in 5 mL Aceton wurde Jones' Reagens gegeben, bis eine tief gelbe Farbe bestehen blieb. Die Mischung wurde 5 min lang gerührt und dann durch Zugabe von 2 mL Isopropanol abgeschreckt. Die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 min lang gerührt, wobei sie sich grün färbte, worauf sie im Vakuum eingeengt wurde. Die rohe Mischung wurde durch Chromatographie gereinigt (10 g Kieselgel; 3% MeOH-0,5% AcOH-EtOAc, Eluierungsmittel) um 44 mg (85%) der Verbindung des Beispiels 403 als weißen Feststoff zu ergeben. F. = 113-114ºC Beispiel 404:
  • Stufe 1: Zu einer Lösung der Verbindung des Beispiels 267 in trockenem THF (397 mL) wurde eine Lösung von t-Butyltrichloracetimidat (23,0 mL, 86,0 mMol) in Cyclohexan (93 mL) und dann BF&sub3; · Et&sub2;O (1,76 mL, 14,3 mMol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt, worauf NaHCO&sub3; (ca. 5 g) zugegeben wurde, um die Reaktion abzuschrecken. Die entstandene Aufschlämmung würde filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der entstandene rohe Feststoff wurde zwischen CH&sub2;Cl&sub2; (500 mL) und Wasser (500 mL) verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt. Die entstandenen Feststoffe wurden umkristallisiert (EtOAc/Hexan), um einen weißen Feststoff zu ergeben (11,4 g, 51%). TLC (25% EtOAc/Hexan) Rf = 0,73
  • Stufe 2: Zu einer Mischung des Produkts aus Stufe 1 (0,20 g, 0,38 mMol) in abs. EtOH (3,8 mL) wurde eine 1 M NaOH-Lösung (0,8 mL, 0,8 mMol) gegeben. Die entstandene Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur 6 h lang gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde zwischen EtOAc (10 mL) und Wasser (10 mL) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger wässr. HCl (10 mL) angesäuert und mit EtOAc (3 · 10 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (10 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (0,13 g, 62%). TLC (10% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;): Rf = 0,38
  • Stufe 3: Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (0,12 g, 0,23 mMol) in Et&sub2;O (50 mL) wurde eine Lösung von Diazomethan in Diethylether gegeben, bis eine gelbe Farbe bestehen blieb, worauf das überschüssige Diazomethan mit Eisessig (ca 5 mL) abgeschreckt wurde. Die entstandene Lösung wurde mit EtOAc (50 mL) verdünnt, mit Wasser (50 mL) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der durch Rotationschromatographie (SiO&sub2;, 0-5% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde, um ein farbloses Öl zu ergeben (0,10 g, 82%). TLC (50% EtOAc/Hexan): Rf = 0,49 Beispiel 404
  • Stufe 4 der Herstellung der Verbindung ds Beispiels 404: Eine Mischung des Produkts aus Stufe 3 (0,11 g, 0,20 mMol) in einer Lösung von HCl in Dioxan (8,0 mL, 4 M, 32 mMol) wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde zwischen EtOAc (100 mL) und Wasser (100 mL) verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (50 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt, um ein halbfestes Produkt zu ergeben, das durch Rotationschromatographie (SiO&sub2; 0-5% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde, um einen hellgelben Feststoff (82 mg, 82%) zu ergeben. HRMS: ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;ClNO&sub6;: [M&spplus; +H]: 494,1370; gef.: 494,1365 Beispiel 405:
  • Stufe 1: 4-Hydroxyphthalsäure (3,50 g, 19,2 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (23,9 g, 173 mMol) in Aceton (100 mL) und Wasser (50 mL) wurden bei RT 15 min lang gerührt. Benzylbromid (20,6 mL, 173 mMol) wurden zugefügt, worauf die Mischung unter Rückfluss 3 Tage lang erhitzt wurde. Durch Vakuumdestillation (45 bis 50ºC/1,1 mmHg) wurde rückständiger Benzylalkohol entfernt, worauf der Destillationsrückstand durch Gradient- Blitzchromatographie (10-30% Ethylacetat : Hexan) gereinigt wurde, um Dibenzyl-4-benzyloxyphthalat (7,20 g, 83%) als blass gelbes Öl zu ergeben. TLC: Rf = 0,65 (25% Ethylacetat : Hexan)
  • Stufe 2: Der Diester aus Stufe 1 (7,20 g, 15,5 mMol) in THF (60 mL) und LiOH · H&sub2;O (2,00 g, 47,7 mMol) in Wasser (60 mL) wurden bei RT 4 Tage lang vermischt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und die basische Schicht wurde mit Diethylether gewaschen (2mal). Die Lösung wurde auf pH = 3 mit konz. HCl angesäuert, und der gebildete farblose Niederschlag wurde filtriert und im Vakuum getrocknet und 4-Benzyloxyphthalsäure (3,1 g, 73%) als farblosen Feststoff zu ergeben. TLC: Rf = 0,15 (50% Ethylacetat : Hexan)
  • Stufe 3: Harnstoff (1,32 g, 22 mMol) wurde zum Produkt aus Stufe 2 (3,00 g, 11,0 mMol) in Eisessig (40 mL) gegeben, worauf das Ganze 3,5 h lang bei 140ºC erhitzt wurde. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt und langsam zu einer verdünnten Natriumbicarbonat-Lösung gegeben. Der entstandene Niederschlag wurde gesammelt und in Aceton aufgelöst, filtriert und im Vakuum getrocknet, um 4-Benzyloxyphthalimid (1,98 g, 71%) als off-weißen Feststoff zu ergeben. TLC: Rf = 0,90 (50% Ethylacetat : Hexan)
  • Stufe 4: Eine Suspension aus NaH (1,69 g, 67,0 mMol) in trockenem THF (90 mL) wurde auf 0ºC abgekühlt und unter Argon gegeben. Di-t-butylmalonat (15,0 mL, 67,0 mMol) wurde 10 min lang zugetropft, worauf das Ganze bei RT 20 min lang gerührt wurde. 3,3-Dimethylallylbromid (7,43 mL, 63,6 mMol) wurde 5 min lang zugefügt, worauf das Ganze bei RT 18 h lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Aufschlämmung eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Wasser- Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit 10%iger HCl und Salzlauge gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem orangefarbenen Öl (19,71 g, > 100% roh) eingeengt. Das Rohproudukt wurde durch eine 15 cm Lage aus Silika mit 30% Ethylacetat : Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, um ein gelbes Öl (19,37 g, > 100%) zu ergeben. TLC: Rf = 0,60 (20% Ethylacetat : Hexan)
  • Stufe 5: Eine Lösung der rohen Olefin-Verbindung aus Stufe 4 (17,4 g, 651,2 mMol) in Dichlormethan (240 mL) und Methanol (60 mL) wurde auf - 78ºC abgekühlt und mit O&sub2;(g) 10 min lang gespült. O&sub3;(g) wurde durch die Lösung ca. 90 min lang geleitet, bis eine blaue Farbe bestehen blieb. Die Lösung wurde dann mit O&sub2; 10 min lang und mit Argon ca. 20 min lang gespült, bis die Lösung erneut farblos war. NaBH&sub4; (2,31 g, 61,2 mMol) wurde in 1 Portion zugefügt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt, um sich auf RT zu erwärmen. Die Mischung wurde eingeengt, erneut in Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, 10%iger HCl (2mal) und Salzlauge gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem farblosen Öl (13,71 g, 86% roh) eingeengt. Reinigung von 4,00 g Rohmaterial durch Gradient-Blitzchromatographie (15/15/70 bis 25/25/50 Ethylacetat/Dichlormethan/Hexan) ergab Di-t-butyl-2-hydroxyethylmalonat (2,42 g, 52%) als farbloses Öl. TLC: Rf = 0,25 (25% Ethylacetat-Hexan)
  • Stufe 6: Diimid-Verbindung aus Stufe 3 (1,56 g, 6,15 mMol), Di-t-butyl- 2-hydroxyethylmalonat aus Stufe 5 (1,60 g, 6,15 mMol) und PPh&sub3; (1,61 g, 6,15 mMol) wurden in trockenem THF (100 mL) gelöst und tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (970 mL, 6,15 mMol) behandelt. Die Lösung wurde bei RT unter Argon 6 Tage lang gerührt und dann an Silika adsorbiert. Reinigung durch Blitzchromatographie (5/5/90 bis 30/30/70 Ethylacetat/Dichlormethan/Hexan) ergab rückgewonnene Imid-Verbindung (1,03 g) und Di-t-butyl-2-(4-benzyloxyphthalimido)ethylmalonat (799 mg, 26%). TLC: Rf = 0,75 (1 : 1 : 2 Ethylacetat : Dichlormethan : Hexan)
  • Stufe 7: Eine Lösung aus der Malonat-Verbindung aus Stufe 6 (2,33 g, 4,70 mMol) in trockenem THF (30 mL) wurde zu einer Suspension aus NaH (112 mg, 4,70 mMol) in THF (10 mL) unter Argon getropft und gerührt, bis eine klare Lösung zurückblieb (20 min). Die &alpha;-Bromketon-Verbindung aus Stufe 2 des Beispiels 114 (2,18 g, 7,05 mMol) wurde in 1 Portion zugefügt und bei RT 2 Tage lang gerührt. Die Mischung wurde dann zu einer Aufschlämmung eingeengt und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NH&sub4;Cl, Wasser und Salzlauge gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtrtiert und an Silika adsorbiert. Reinigung durch Blitz-Chromatographie (12 bis 20% Ethylacetat : Hexan) ergab das disubstituierte Di-t-butylmalonat (730 mg, 21%) als farblosen Feststoff, plus unreagiertes Malonat (1,70 g). TLC: Rf = 0,40 (25% Ethylacetat : Hexan)
  • Stufe 8: Die Diesterverbindung aus Stufe 7 (84 mg, 0,11 mMol) in Dioxan (7 mL) wurde mit 4 M HCl in Doxan (1,0 mL) behandelt und 10 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde dann zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Blitz-Chromatographie (0-5% Methanol : Dichlormethan) ergab einen Feststoff mit einer Spurenmenge an Verunreinigungen. Weitere Reinigung durch präparative HPLC (8% Ethylacetat : Dichlormethan/0,01% TFA) ergab die Verbindung des Beispiels 405 (32 mg, 49%) als einen off- weißen Feststoff. F. = 187-190ºC
  • Die obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 405 wurden angewandt, um die folgenden Serien von Biphenyl-Produkten (Tabelle XXVI) herzustellen. Die Imid-Verbindungen wurden aus im Handel erhältlichen Hydroxyphthalsäuren hergestellt. Tabelle XXVI
  • Die folgenden Beispiele (Tabelle XXVII) wurden aus im Handel erhältlichen Imiden gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 405, Stufen 6 bis 8, hergestellt: Tabelle XXVII
  • a Die Imide für die Verbindungen der Beispiele 414 bis 417 wurden mit dem folgenden Verfahren hergestellt: t-Butylphthalsäureanhydrid (1,0 g, 4,9 mMol) und Harnstoff (0,60 g, 10,0 mMol) wurden auf 150ºC 3 h lang erhitzt, um eine Schmelze zu ergeben. Nach Abkühlung auf RT wurde der rohe Feststoff 2mal mit Wasser verrieben und filtriert. Der Feststoff wurde in Ethylacetat aufgelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen farblosen Feststoff zu ergeben (0,83 g, 83%). TLC: Rf = 0,62 (25% EtOAc/75% Hexan)
  • b Das Imid für die Verbindung des Beispiels 418 wurde mit dem folgenden Verfahren hergestellt: Eine Lösung aus 4-Brom-1,8-naphthalinsäureanhydrid (2,50 g, 9,02 mMol) in NH&sub4;OH (100 mL) wurde bei 70ºC 3 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt, wodurch ein brauner Feststoff ausgefällt wurde. Der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde aus HNO&sub3; (konz.) am Rückfluss umkristallisiert, um 4-Brom-1,8-naphthalimid (2,0 g, 89%) als fast farblose Nadeln zu ergeben. TLC: Rf = 0,25 (25% Ethylacetat : Hexan) Beispiel 419:
  • Stufe 1: Eine Lösung aus KMnO&sub4; (7,25 g, 39,2 mMol) in Wasser (100 mL) wurde 30 min lang über einen Tropftrichter zu einer Lösung von 6-Bromveratraldehyd (6,00 g, 24,5 mMol) in auf 70ºC vorerhitztes Dioxan (150 mL) getropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung 40 min lang bei 85ºC erhitzt und dann mit 15 mL 1 M NaOH behandelt. Die entstandene Suspension wurde heiß durch eine Lage aus Celite filtriert, wobei mit 3 Anteilen heißem Wasser gewaschen wurde. Nach Abkühlen auf RT fiel unreagiertes Ausgangsmaterial im Filtrat als farbloser Feststoff aus. Die Suspension wurde 16 h lang im Kühlschrank gekühlt und filtriert, um gebildeten Niederschlag zu beseitigen. Das Filtrat wurde auf pH = 2 mit 4 M HCl angesäuert, wodurch ein off-weißer Feststoff ausgefällt wurde. Die Mischung wurde 2mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit Salzlauge gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem off-weißen Feststoff eingeengt (4,59 g, 72%). TLC: Rf = 0,40 (15% Methanol : Dichlormethan)
  • Stufe 2: Eine Lösung aus K&sub2;CO&sub3; (9,32 g, 67,5 mMol) in Wasser (25 mL) wurde zu einer Suspension der Säure aus Stufe 1 (4,40 g, 16,9 mMol) in Aceton (50 mL) gegeben und 30 min lang gerührt. Jodmethan (4,20 mL, 67,5 mMol) wurde zugefügt, und die zweiphasige Mischung wurde kräftig gerührt und bei 75ºC 16 h lang erhitzt. Zusätzliches Jodmethan (4,00 mL, 64,3 mMol) wurde zugefügt, und das Ganze wurde 4 h lang erhitzt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, im Vakuum zu einer hellgelben Aufschlämmung eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Wasser- Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, worauf die vereinigten organischen Extrakte mit Salzlauge gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem blass gelben Feststoff eingeengt wurden (4,89 g, > 100% roh). Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • Stufe 3: Ein im Ofen getrockneter Dreihalsrundkolben wurde mit einer Kappe, einem mit Kappe verschlossenen Kühler und einem Drei-Wege-Hahn versehen. Die Esterverbindung aus Stufe 2 (4,80 g, 17,4 mMol) wurde in DMSO (35 mL) gelöst, worauf die Reaktionsteilnehmer in der folgenden Reihenfolge zugegeben wurden: Et&sub3;N (7,30 mL, 52,3 mMol), Pd(OAc)&sub2; (392 mg, 1,74 mMol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (DPPP) (720 mg, 1,74 mMol) und trockenes Methanol (10,6 mL, 262 mMol). Kohlenmonoxid-Gas wurde durch die Reaktionsmischung 6 min lang geleitet, worauf der Kolben auf 65 bis 70ºC unter CO-Atmosphäre 1 h lang erhitzt wurde. Der Ballon wurde erneut befüllt, und CO wurde 5 Tage lang durch die Mischung geleitet. Die Reaktion war immer noch unvollständig. Die Mischung wurde in Ethylacetat (300 mL) gegossen, dann mit 10%iger HCl (2mal), Wasser und mit Salzlauge gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem grünen Öl eingeengt. Reinigung durch Blitz-Chromatographie (30% Ethylacetat : Hexan) ergab Ausgangsmaterial (1,09 g, 23%) und Dimethyl-4,5-dimethoxyphthalat (2,98 g, 67%) als fast farblosen Feststoff. TLC: Rf = 0,38 (40% Ethylacetat : Hexan)
  • Stufe 4: Eine Lösung der Diester-Verbindung aus Stufe 3 (1,95 g, 7,64 mMol) in 20 mL Dichlormethan wurde auf -76ºC in einem Rundkolben mit Luftkühler abgekühlt. Eine 1,0 M BBr&sub3;-Lösung in Dichlormethan (30,6 mL) wurde 10 min lang zugetroft, worauf das Ganze 20 h lang gerührt und dann auf Umgebungstemperatur erwärmt wurde. Die Mischung wurde in 200 mL Eiswasser gegossen und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Schicht wurde auf ca. 60 mL eingeengt und zu einem orange-gelben Feststoff lyophilisiert. Die Disäure-Zwischenproduktverbindung wurde durch Erhitzen unter Rückfluss in Methanol (65 mL) mit konz. H&sub2;SO&sub4; (0,1 mL) 3 Tage lang erneut verestert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der in Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser (2mal) und mit Salzlauge gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt wurde, um Dimethyl-4,5- dihydroxyphthalat (1,72 g, 99%) als rötliches Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte. TLC: Rf = 0,75 (15% Methanol : Dichlormethan)
  • Stufe 5: Zu einer Lösung der Catechol-Verbindung aus Stufe 4 (1,72 g, 7,60 mMol) in DMF (6 mL) wurde CsF (5,78 g, 38,0 mMol) gegeben, um eine grüne Suspension zu bilden. Nach Kühlung bei RT wurde Dichlormethan (0,54 mL, 8,36 mMol) zugegeben, worauf die Mischung bei 110-115ºC 90 min lang erhitzt wurde. Die Reaktion war noch nicht vollständig beendet; zusätzliches Dichlormethan (2 mL) wurde zugefügt, worauf das Ganze 1 weitere h lang erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (2mal) gewaschen, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2mal) und mit Salzlauge gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filttriert und eingeengt, um Dimethyl-4,5-methylendioxyphthalat (1,39 g, 77%) als orangefarbenes Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte. TLC: Rf = 0,75 (50% Ethylacetat : Hexan)
  • Stufe 6: Eine Lösung aus LiOH · H&sub2;O (3,00 g, 71,5 mMol) in 15 mL Wasser wurde zur Diester-Verbindung aus obiger Stufe 5 (1,38 g, 5,80 mMol) in THF (30 mL) gegeben und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, um THF zu entfernen, und in Wasser erneut verdünnt. Basische Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen, auf pH = 3 mit konz. HCl angesäuert und lyophilisiert, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Methanol gelöst, erneut mit konz. HCl angesäuert und filtriert, um Salze zu beseitigen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohgewicht (5,8 g) zeigte an, dass immer noch Salz vorhanden war, weshalb der Feststoff in Aceton erneut aufgelöst wurde, worauf 3mal filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum beseitigt, um 4,5- Methylendioxyphthalsäure (2,38 g > 100%) als blass orangefarbenen Feststoff zu ergeben. TLC: Rf = 0,10 (15% Methanol/85% Dichlormethan)
  • Stufe 7: Die Disäure-Verbindung aus obiger Stufe 6 (1,66 g, 5,90 mMol) wurde in Eisessig (16 mL) aufgelöst, und es wurde Harnstoff (712 mg, 11,8 mMol) in 1 Portion zugefügt. Das Ganze wurde unter Rückfluss bei 150ºC 3 h lang erhitzt. Die Essigsäure wurde im Vakuum beseitigt, der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und der Feststoff wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, um 4,5-Methylendioxyphthalimid (214 mg, 19%) als braunen Feststoff zu ergeben. TLC: Rf = 0,55 (50% Ethylacetat : Hexan) Beispiel 419
  • Stufe 8 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 419: Es wurden die Stufen 6 bis 8 aus Beispiel 405 durchgeführt, um die Synthese der Verbindung des Beispiels 419 zu vervollständigen. F. = 196-198ºC Beispiel 420
  • Stufe 1: Eine Suspension aus 10% Pd/C (40 mg, 20% G/G) in Dioxan (4 mL) wurde mit H&sub2;(g) 45 min lang gespült, dann wurde eine Lösung der Diester- Verbindung aus Beispiel 405, Stufe 7 (200 mg, ca. 0,3 mMol) in Dioxan (7 mL) mit einer Spritze zugefügt. Die Suspension wurde bei RT 3 Tage lang unter H&sub2;-Atmosphäre gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat wurde an Silika adsorbiert. Reinigung durch Blitz-Chromatographie (1 : 1 : 3 Ethylacetat : Dichlormethan : Hexan) ergab das disubstituierte Di-t- butylmalonat (168 mg, 94%) als farblosen Feststoff. TLC: Rf = 0,30 (1 : 1 : 3 Ethylacetat : Dichlormethan : Hexan) Beispiel 420
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 420: Die Verbindung des Beispiels 420 wurde aus dem Produkt aus obiger Stufe 1 gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 405, Stufe 8, hergestellt. F. = 211-215ºC (Zers.) Beispiel 421
    • Beispiel 421:
  • Die Verbindung des Beispiels 421 wurde gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 420 hergestellt. F. = 201ºC (Zers.) Beispiel 422:
  • Stufe 1: Eine Lösung der Alkohol-Verbindung aus Beispiel 420, Stufe 1 (94 mg, 0,15 mMol) in Aceton (10 mL) wurde mit Cs&sub2;CO&sub3; (145 mg, 0,44 mMol) 30 min lang gerührt und dann mit Jodmethan (0,25 ml, 4,0 mMol) behandelt. Die Mischung wurde bei 40ºC 10 min lang erwärmt, wobei die Mischung ihre Farbe von hellgelb nach farblos veränderte. Die Mischung wurde eingeengt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Wasser-Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, worauf die vereinigten organischen Extrakte mit Salzlauge gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt wurden, um das gewünschte Produkt (86 mg, 90%) als blass gelben Feststoff zu ergeben. TLC: Rf = 0,60 (40% Ethylacetat : Hexan) Beispiel 422
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 422: Die Verbindung des Beispiels 422 wurde aus dem Produkt aus obiger Stufe 1 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 405, Stufe 8, hergestellt. F. = 63-67ºC Beispiel 423
    • Beispiel 423:
  • Die Verbindung des Beispiels 423 wurde gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 422 hergestellt. F. = 186-190ºC Beispiel 424:
  • Stufe 1: Eine Lösung der Alkohol-Verbindung aus Beispiel 420 (100 mg, 0,16 mMol) und von Triethylamin (65 uL, 0,47 mMol) wurde zu Methylenchlorid (10 mL) gegeben und auf 0ºC abgekühlt. 2-Thiophencarbonylchlorid (33 uL, 0,32 mMol) wurde zugefügt, worauf die Mischung 10 min lang gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum beseitigt, und der in EtOAc aufgenommene Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein farbloses Pulver (0,103 g, 90%) zu ergeben. TLC: Rf = 0,90 (15% EtOAc/85% Hexan) Beispiel 424
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 424: Die Verbindung des Beispiels 424 wurde aus dem Produkt aus obiger Stufe 1 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 405, Stufe 8, hergestellt. F. = 181-182ºC Beispiel 425:
  • Stufe 1: Eine Lösung der Alkohol-Verbindung aus Beispiel 420 (50 mg, 0,08 mMol) in Pyridin (3 mL) wurde mit Essigsäureanhydrid (15 mL, 0,16 mMol) behandelt und bei RT unter Argon 3 Tage lang gerührt. Zusätzliches Essigsäureanhydrid wurde zugefügt (100 mL, 1,07 mMol), und es wurde das Ganze bei RT 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, worauf die wässrige Phase 2mal mit Dichlormethan gewaschen wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit Wasser, gesätt. CuSO&sub4; und Salzlauge gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und an Silika adsorbiert. Reinigung durch Blitz-Chromatographie (40% Ethylacetat : Hexan) ergab das Acetat (30 mg, 57%) als farblosen Feststoff. TLC: Rf = 0,55 (1 : 1 : 3 Ethylacetat : Diclormethan : Hexan) Beispiel 425
  • Stufe 2 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 425: Die Verbindung des Beispiels 425 wurde aus dem Produkt aus obiger Stufe 1 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 405, Stufe 8, hergestellt. F. = 176-178ºC Beispiel 426:
  • Stufe 1: Natriumjodid (1,5 g, 10 mMol) wurde zu 1-(2-Bromethanon)-4-(4'- chlorphenyl)benzol (Stufe 2 des Beispiels 114, 3,09 g, 10 mMol) in DME (27 mL) unter Ar gegeben, und die Lösung wurde 15 min lang gerührt. In einen getrennten Kolben wurde Tetrahydro-2-oxo-3-furancarbonsäureethylester (2,1 g, 11 mMol) zu NaOEt (0,75 g, 11 mMol) in DME (10 mL) gegeben und 15 min lang damit vermischt. Diese Lösung wurde zur Natriumjodid-Lösung via Kanüle gegeben, worauf die vereinigte Mischung 18 h lang bei RT gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum beseitigt und der Rückstand in Methylenchlorid (200 mL) aufgelöst und dann mit 2 200 mL Anteilen Wasser gewaschen. Die Methylenchlorid-Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde, um einen rohen Feststoff zu ergeben. Der entstandene Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert, um das alkylierte Malonat (3,2 g, 76%) zu ergeben. TLC: Rf = 0,50 (40% EtOAc/60% Hexane)
  • Stufe 2: Eine Suspension aus dem Ethoxybiphenyllacton der Stufe 1 (11,0 g, 28 mMol) in Eisessig (180 mL) und konz. HCl (90 mL) wurde am Rückfluss erhitzt, wobei das Ausgangsmaterial aufgelöst wurde und die Entwicklung von CO&sub2; zu sehen war. Nach 4 h wurde die Reaktion auf RT abgekühlt, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der feste Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst, und dann wiederholt mit gesätt. NaHCO&sub3; gewaschen. Die organsiche Schicht wurde dann mit Salzlauge gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, um das Lacton (7,8 g, 88%) als feine braune Nadeln zu ergeben. F. = 129-130ºC Beispiel 426
  • Stufe 3 der Herstellung der Verbindung des Beispiels 426: Natriumhydrid (97%, 0,027 g, 3 mMol) wurde in DMF (15 mL) suspendiert und auf 0ºC abgekühlt. Benzolthiol (0,29 mL, 2,86 mMol) wurde zugetropft, wobei die Entwicklung von H&sub2;-Gas festgestellt werden konnte. Nach Rühren über 10 min bei 0ºC wurde die Reaktion auf RT erwärmt. Das Lacton aus Stufe 2 (1,0 g, 3,18 mMol) wurde wurde in Anteilen zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde langsam auf 100ºC erhitzt. Die Lösung verfärbte sich dunkelgrün. TLC nach 3 h zeigte einen neuen Fleck, und weiteres Erhitzen führte zu keinem weiteren Verbrauch des Lactons. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt und dann durch die Zugabe von 10%iger HCl (10 mL) verdünnt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Schichten wurden mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum beseitigt und der Rückstand wurde über MPLC (90% EtOAc/Hexan) gereinigt und dann aus heißem CHCl&sub3; /Hexan umkristallisiert. Filtration des Feststoffs ergab das gewünschte Produkt (0,50 g, 37%) als braune Nadeln. F. = 179-181ºC Beispiel 427
    • Beispiel 427:
  • Die Verbindung des Beispiels 427 wurde mit dem gleichen Verfahren wie dem von Beispiel 426 mit dem entsprechenden, in Stufe 3 eingesetzten, im Handel erhältlichen Thiol hergestellt. F. = 138-140^C Beispiel 428
    • Beispiel 428:
  • Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 426 (0,05 g, 0,11 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 mL) wurde auf -78ºC abgekühlt, m-CPBA (0,036 g, 0,17 mMol), bezogen auf zu 85% reine m-CPBA) wurde in 1 Portion zugefügt und die Reaktion wurde auf -30^C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang bei -30ºC gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum beseitigt wurde. Der Rückstand wurde in EtOAc verrieben, wodurch die Benzoesäure und zurückgebliebene m-CPBA aufgelöst wurden. Das unlösliche Produkt wurde durch Filtration gewonnen und im Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt (0,03 g, 60%) als weißes Pulver zu ergeben. F. = 208ºC (Zers.) Beispiel 429
    • Beispiel 429:
  • In einen Rundkolben mit Kühler wurde 2,3-Naphthalindicarboximid (1,0 g, 5,1 mMol) in absolutem Ethanol (150 mL) gegeben. Die Mischung wurde gelinde am Rückfluss erwärmt (78ºC), bis die meisten Feststoffe aufgelöst waren. Die heiße Ethanol-Lösung wurde von jeglichen ungelösten Feststoffen in einen Erlenmeyer-Kolben, enthaltend eine zubereitete Lösung aus Kaliumhydroxid (0,27 g, 5,1 mL) in Wasser (0,27 mL) und absolutem Ethanol (0,80 mL), abgegossen. Sofort bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde gerührt und rasch auf RT abgekühlt. Vakuumfiltration ergab Kalium-2,3-naphthalindicarboximid (0,88 g, 73%) als weißen Feststoff. Das Produkt wurde nicht analysiert, sondern direkt in der nächsten Stufe eingesetzt. In einen Rundkolben mit Kühler wurde Kalium-2,3-naphthalindicarboximid (0,47 g, 2,0 mMol) in wasserfreiem DMF (1,0 mL) gegeben. Die Lösung wurde auf Rückfluss (150ºC) erhitzt. Lacton aus Beispiel 426, Stufe 2 (0,34 g, 1,0 mMol) in wasserfreiem DMF (1,0 mL) wurde zugefügt. Die Mischung wurde 18 h lang erhitzt (150ºC) und dann auf RT abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum beseitigt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (50 mL) und 1 M HCl (10 mL) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser (25 mL) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), worauf das Lösungsmittel im Vakuum beseitigt wurde, um ein braunes Öl zu ergeben, worin das überschüssige Kalium-2,3-naphthalindicarboximid aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert wurde. Die Mutterlauge wurde eingeengt, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben, der an einer Kieselgel-Säule mit 7,5% Methanol- Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um die Verbindung des Beisiels 429 (13 mg, 3%) als weißen Feststoff zu ergeben. F. = 193- 194ºC
    • Biologische Protokolle und in vitro-Testdaten Herstellung von Gelatinase-B(92 kDa, MMP-9):
  • MMP-9 wurde isoliert, wobei die früher beschriebenen Verfahrensweisen von Hibbs et al (J. Biol. Chem., 260, 2493-25600, 1984) und von Wilhelm et al (j. Biol. Chem., 264, 17213 bis 17221, 1989) modifiziert wurden. Kurz gesagt, wurden polymorphonukleare Leukozyten (PMN)-Zubereitungen wie oben beschrieben aus drei oder mehr Einheiten von frisch entnommenen Gesamtblut, erhalten vom New York Blood Center (N.Y., N.Y.), isoliert. Zellen wurden in Phosphat-gepufferter Saline (PBS), enthaltend 100 ng/mL Phorbolmyristatacetat (PMA), in Gegenwart von 50 mM Diisopropylfluorophosphat (DFP), 1 ug/mL Leupeptin und Aprotinin sowie von 1 mg/mL Katalase 1 h lang bei 37ºC resuspendiert. Die überstände wurden durch Zentrifugation (300 · g) gesammelt und die Proben wurden bei -70ºC eingefroren. Alle chromatograophischen Verfahren wurden bei 4ºC durchgeführt. Aufgetaute Proben wurden in einer Amicon-Kammer mit einer YM-10 Membran 5-fach aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde unter Druck gegen 0,02 M Tris-HCl, 0,1 M NaCl, 1 mM CaCl&sub2;, 1 uM ZnCl&sub2;, 0,001% Brij- 35, 0,02% Natriumazid (NaN&sub3;), pH = 7,5, dialysiert und auf ein DEAE- Ionenaustausch-Chromatographieharz aufgegeben, welches vorab mit dem gleichen Puffer bei einer Fließgeschwindigkeit von 0,4 mL/min äquilibriert worden war. Die Säule wurde ausgiebig mit dem gleichen Puffer gewaschen, und Gelatinase wurde als 4 mL Fraktionen aus der Säule mit 0,02 M tris-HCl, 0,5 M NaCl, 1 mM CaCl&sub2;, 1 uM ZnCl&sub2;, 0,001% Brij-35, 0,02% NaN&sub3;, pH = 7,5, eluiert. Gelatinase enthaltende Fraktionen wurden durch Gelatine-Zymografie (siehe unten) betrachtet, auf ein Gelatine- Agarose-Affinitätsharz aufgegeben und mit dem gleichen Puffer gewaschen. Die Gelatinase-Aktivität wurde bei einer Fließgeschwindigkeit von 1 mL/min aus der Säule als 1 mL Fraktionen mit 0,02 M Tris-HCl, 1 M NaCl, 1 mM CaCl&sub2;, 1 uM ZnCl&sub2;, 0,001% Brij-35, 0,02% NaN&sub3;, pH = 7,5, enthaltend 10% Dimethylsulfoxid (DMSO), eluiert. Die Fraktionen, enthaltend Gelatinase- Aktivität, wurden zusammengefasst und gegen 0,005 M Tris-HCl, 5 mM NaCl, 0,5 mM CaCl&sub2;, 0,1 uM ZnCl&sub2;, 0,001% Brij-35, pH = 7,4, dialysiert. Der mit dem Material in Zusammenhang gebrachte Protein-Gehalt wurde mit einem Mikro-BCA-Assay (Pierce, Rockford, IL) bestimmt und ermittelt, lyophilisiert und auf eine gewünschte Arbeitskonzentration (100 ug/mL) rekonstituiert.
    • Thiopeptilid-MMP-9-Inhibierungsassay.
  • Progelatinase (10 ug/mL), isoliert aus menschlichen PMNs (oben beschrieben), wurde mit 1 mM 4-Aminophenylquecksilberacetat (APMA) in 50 mM Tris-HCl, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl&sub2;, 0,001% Brij-35, pH = 7,6, bei 37ºC 16 h lang aktiviert. Das aktivierte Enzym wurde gegen den obigen Puffer dialysiert, um das APMA zu beseitigen. Der Thiopeptolid- Spektrofotometrie-(Weingarten H., Feder J., Anal. Biochem. 1478, 437-440, 1985) Substrathydrolyse-Assay wurde auf ein Mikroassay-Format modifiziert. Die spektrofotometrische Analyse der MMP-9-Aktivität machte eine 1000-fache Verdünnung von aktivierter MMP-9 (10 ng/mL, 0,14 nM) in Assay-Puffer aus 50 mM 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinetehansulfonsäure (HEPES), 0,15 M NaCl, 10 mM CaCl&sub2;, 0,001% Brij-35, pH = 6,5, von 100- bis 1000-fach für Enzym-Assayverfahren erforderlich. Die Reaktionsmischungen für Inhibitor-Studien enthielten 1 mM Ac-Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly-o- Ethylthiopeptilid-Substrat, gelöst in HEPES-Assaypuffer, pH = 6,5, zusammen mit 0,5 mM 5,5'-Dithiobis(nitrobenzoesäure), Arznei- Konzentrationen von 0,5 nM bis 5 uM und aktiviertem Enzym (10 bis 100 ng) in einem Gesamtvolumen von 130 uL. Die Hydrolyse des Substrats wurde bei 405 nm mit einem automatisierten Platten-Leser (Molecular Devices, Menlo Park, CA) verfolgt und aufgenommen. Die Enzym-mediierte Substrat- Hydrolyse wurde bezüglich nicht-enzymatischer Hydrolyse des Substrats durch Subtraktion von Werten aus Vergleichsproben korrigiert, die in der Abwesenheit von Enzym inkubiert wurden. Die Arznei-Wirksamkeit wurde als %-Inhibierung der Enzym-Aktivität angegeben, berechnet als:
  • (Vergleichswerte - Behandlungswerte)/Vergleichswerte · 100
  • Wirkverbindungen mit einer belegten Inhibierung von 30% der Enzym- Aktivität oder mehr wurden bei variierenden Konzentrationen (0,5 nM bis 5 uM) weiter getestet, und eine Linearregressionsanalyse der Prozent- Inhibierung gegen die 10 g-Arznei-Konzentration wurde angewandt, um IC&sub5;&sub0;- Werte zu erhalten. Eine 2-Weg-Varianzanalyse wurde angewandt, um die Signifikanz zwischen individuellen Testgruppen zu bestimmen und zu ermitteln.
    • Exprimierung und Reinigung von Rekombinant-Trunkiertem Prostromelysin (MMP-3):
  • Trunkiertes Prostromelysin-257 wurde in einer löslichen Form in E. coli exprimiert, wie beschrieben von Marcy et al. Biochemistry 30, 6476-6483, 1991. Lösliches trunkiertes Prostromelysin wurde durch eine Modifikation des monoklonalen Antikörper-Affinitätschromatographieverfahrens gereinigt, beschrieben von Housley et al. J. Biol. Chem. 268, 4481-87, 1993.
    • Primärer Thiopeptilid-MMP-3-Inhibierungsassay:
  • Enzym: Rekombinantes Stromelysin, exprimiert in E. coli und gereinigt wie oben beschrieben. Trunkiertes Stromelysin wurde Hitze-aktiviert, wie beschrieben von Kokalitis et al. Biochem. J. 276, 217-221, 1991. Die Protokolle für den Assay von Verbindungen als Stromelysin-Inhibitoren waren die gleichen wie die für MMP-9 angewandten, mit der Ausnahme, dass der Assay-Puffer 50 mM MES, pH = 6,5, enthaltend 150 mM NaCl, 10 mM CaCl&sub2;, 0,005% Brij und 1% DMSO, war. Die Enzym-Konzentration betrug 13 nM Stromelysin. Die Substrat-Konzentration war 658 mikroMolar (uM), und die ermittelten Arznei-Konzentrationen waren die gleichen wie mit dem MMP-9- Assay.
    • Sekundärer P218-gequenchter Fluoreszenz-Assay zur MMP-3-Inhibierung:
  • Der Assay wurde ursprünglich von Knight et al. FEBS Letters 296, 263-266, 1992, für ein verwandtes Substrat beschrieben. Der Assay wird kontinuierlich in einer 3,0 ml Küvette in einem Perkin-Elmer LS 50 B Spektrofluorimeter bei 25ºC in einem Endvolumen von 2,0 mL durchgeführt. P218-Substrat (10 mM) in 100% DMSO wird auf eine Endkonzentration von 2,0 mikroMolar (uM) in Assay-Puffer verdünnt: 50 mM MES, pH = 6,5, enthaltend 150 mM NaCl, 10 mM CaCl&sub2;, 0,005% Brij-35 und 1% (V/V) DMSO. Die Testverbindungen (10 mM) in DMSO werden in Assay-Puffer bei einer Anfangskonzentration von 10 bis 100 mikroMolar verdünnt. Dies wird auf eine Endkonzentration im Assay von 10 nM bis 1 uM verdünnt, abhängig von deren Potenz, die vorher im oben beschriebenen primären Thiopeptilid- Assay bestimmt wurde. Die Reaktion wird durch die Zugabe von rekombinantem Stromelysin (MMP-3) bei einer Endkonzentration von 1,0 nM ausgelöst. Bei Peptid-Spaltung wurde die Fluoreszente MCA-Gruppe mit einer Anregungswellenlänge von 328 nm und einer Emissionswellenlänge von 393 mm nachgewiesen. Der Assay ist linear von 0,2 bis 5 nM MMP-3- Konzentrationen, und die Prozent-Inhibierung wird, wie oben beschrieben, für den primären Thiopeptilid-Assay berechnet, wobei IC&sub5;&sub0;-Werte durch lineare Regressionsanalyse der Prozent-Inhibierung gegen log-Arznei- Konzentration bestimmt und ermittelt werden. Die Peptid-Sequenz des MCA- Substrats, nachfolgend bezeichnet mit P218, ist wie folgt angegeben:
    • P218
  • MCA-Pro-Lys-Pro-Leu-Ala-Leu-DPA-Ala-Arg-NH&sub2;
  • Für MMP-3 weist dieses Substrat eine Km von 16 uM bei pH = 6,5 und einen kcat/Km-Wert von 56000 M&supmin;¹ s&supmin;¹ auf.
  • Sekundärer P218-gequenchte Fluoreszenz-Assay zur MMP-2-Inhibierung Gelatinase A (MMP-2) wurde unter Anwendung eines Impf- Exprimierungssystems gemäß dem Verfahren von R. Fridman et al. J. Biol. Chem. 267, 15398 (1922) hergestellt. Die Inhibierungsassayverfahren mit MMP-2 wurden, wie oben für MMP-3 beschrieben, mit einer 0,2 nM End- Enzymkonzentration und dem P218 Substrat durchgeführt. MMP-2 weist eine Umsatzzahl von 400000 in diesem Assay auf. Die Anfangsgeschwindigkeiten (nM/s) überstiegen niemals 5% des Gesamtsubstrats in diesen Versuchen.
    • Biaryl-Matrix-Metalloprotease-Inhibitoren Assay-Daten für bestimmte Erfindungs- und Referenzverbindungen:
  • Alle IC&sub5;&sub0;-Werte sind als nN ausgedrückt. Wird "I = x %" angegeben, stellt x die %-Inhibierung bei 5 uM dar. Wird "x(n)" angegeben, ist x der durchschnittliche IC&sub5;&sub0;-Wert von n getrennten Bestimmungen.
    • Automatischer MMP-Profilierungsassay:
  • Dieser Assay wurde mit einem Protokoll, analog dem zur MMP-3-Inhibierung angegebenen, mit dem synthetischen Peptid P218 und jedem der 3 Enzyme durchgeführt, und es wurde die gequenchte Fluoreszenz gemessen. Dieser Assay wurde mit der jeweiligen Erfindungsverbindung mit den 3 Enzymen MMP-3, MMP-9 und MMP-2 parallel durchgeführt, wie angepasst an eine 96- Loch-Mikrotiter-Platte mit Hamilton AT®-Workstation.
  • Profilierungsassaydaten für verschiedene Verbindungen der Erfindung Alle IC&sub5;&sub0;-Werte sind als nM ausgedrückt. Ist "I = x%" angegeben, stellt x die %-Inhibierung bei 5 uM dar.
  • In der obigen Tabelle sollte angemerkt sein, dass ein Biaryl-Teilstück zur signifikanten MMP-Inhibitoraktivität notwendig ist - siehe z. B. die Biphenyl-Verbindung des Beispiels 1 im Vergleich zur Referenz-Phenyl- Verbindung des Beispiels 27 oder die Biphenyl-Verbindung des Beispiels 200 im Vergleich zur Referenz-Phenyl-Verbindung des Beispiels 253. Festzustellen ist auch, dass die Referenz-Phenoxyphenyl-Verbindung des Beispiels 254 nur eine sehr niedrige Potenz aufweist. Belegt ist auch, dass, während ein 4-Substituent am Ring A nicht wesentlich für die Potenz ist, dieser zu signifikant verbesserter Potenz führt - siehe die unsubstituierten Verbindungen der Beispiele 13 und 135 mit niedriger Potenz im Vergleich zu den Chlorsubstituierten Verbindungen der Beispiele 1 und 114. Klar ist auch, dass eine gesteigerte Größe des Substituent R&sup6; am Teilstück E zu erhöhter Aktivität führt - siehe die unsubstituierte Verbindung des Beispiels 6, verglichen mit der Methyl- substituierten Verbindung des Beispiels 25, verglichen mit der substituierten Verbindung des Beispiels 117. Dies wird auch gezeigt in einem Vergleich der Verbindung des Beispiels 293, worin E einen Cyclopropan-Ring darstellt, im Vergleich zur viel aktiveren Verbindung des Beispiels 219 mit einem Cyclobutan-Ring. Lediglich eine untergeordnete Aktivität wird, bestenfalls, beobachtet, wenn die Verbindung weder am Biphenyl-Teilstück noch am Teilstück E wie in der Referenzverbindung Fenbufen (der ersten Verbindung der Tabelle) substituiert ist.
    • Inhibierung von Tumor-Metastasen in in vivo-Maus-Modellen: Das B16.F10 Malanom-Versuchs-Metastase-Modell:
  • 6 bis 8 Wochen alte männliche BDF1-Mäuse wurden in die Schwanzvene mit 1 · 10&sup6; B16.F10 Melanom-Zellen gespritzt. Die Tiere wurden mit Verbindungen intraperitoneal bei -24 h, -3 h, +24 h und +48 h, relativ zum Zeitpunkt der Zell-Injektion, dosiert. Erfindungsverbindungen wurden als Suspension in PEG400/Tween80 (95 : 5 G/G), verdünnt auf 4 mg/mL in Phosphat-gepufferter Saline, verabreicht. Vehikel allein wurde der Vergleichsgruppe in gleicher Weise verabreicht. Am Tag 21 wurden die Tiere getötet, und die Anzahl von Lungen-Metastasen wurde ermittelt. Mit den Erfindungsverbindungen der Beispiele 86, 116, 268, 296 oder 299 sank die Anzahl der Metastasen um 38 bis 49% gegenüber dem Vehikel-Vergleich ab.
  • In einem zweiten Versuch wurden die Tiere inokuliert und wie im obigen Versuch dosiert. Die Verbindungen wurden oral als Suspension im PEG400/Tween80-Vehikel mit 40 mg/kg verabreicht. Die Anzahl von Lungen- Metastasen wurde am Tag 21 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt. Die Anzahl von Metastasen sank relativ zur im Zero-Vergleich und in den mit Vehikeln behandelten Gruppen beobachteten Anzahl ab.
    • Das B16.F10 Melanom-Spontan-Metastase-Modell:
  • 6 bis 8 Wochen alte männliche BDF1-Mäuse wurden interdigital im rechten Hinterfuss mit 1 · 10&sup6; B16.F10-Maus-Malenom-Zellen inokuliert. Am Tag 21 nach der Inokulation wurde die primäre Tumormasse entfernt. Die Tiere wurden 1 Mal täglich mit Erfindungsverbindungen dosiert, beginnend am Tag 23 nach der Zellinokulation. Die Verbindungen wurden oral als Suspension aus 10 mg/kg in PBS/PEG 400/Tween 80 verabreicht. Die Tiere wurden getötet und die Anzahl der Lungenknötchen am Tag 77 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 angegeben. Die Anzahl spontaner Metastasen wurde um 45 bis 63% gegenüber dem Vehikel-Vergleich herabgesetzt.
    • Inhibierung von Malignen Ascites im Human-Eierstock-Carcinom SKOV-3 Xenograph-Modell: - Intraperitoneales SKOV-3-Tumorwachstum - Behandlung mit Erfindungsverbindungen
  • 6 bis 8 Wochen alte weibliche Balb/c nu/nu-Mäuse wurden mit 2 · 10&sup5; SKOV- 3-Human-Eierstock-Carcinom-Zellen intraperitoneal inokuliert. Die Tiere wurden mit Erfindungsverbindungen 1 Mal täglich vom Tag 3 nach der Inokulation bis zum Tag 21 dosiert. Die Verbindungen wurden als orale Suspension im PEG/Tween-Vehikel verabreicht. Die Tiere wurden täglich beobachtet und registriert; der Endpunkt der Studie ist das Überleben. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 angegeben. Die mit den Erfindungsverbindungen behandelten Tiere zeigten eine 3,8-fache Steigerung beim Überleben, verglichen mit der Vehikel-Vergleichsgruppe - Intraperitoneales SKOV-3-Tumorwachstum - Behandlung mit Erfindungsverbindungen in Kombination mit cis-Platin 6 bis 8 Wochen alte weibliche Balb/c nu/nu-Mäuse wurden intraperitoneal mit 1 · 10&sup6; SKOV-3-Human-Eierstock-Carcinom-Zellen gespritzt. Die Tiere wurden 1 Mal mit 50 mg/m² cis-Platin am Tag 7 nach der Inokulation behandelt. Die Erfindungsverbindungen wurden mit 20 mg/kg oral 1 Mal täglich vom Tag 9 bis zum Tod der Tiere verabreicht. Die Tiere wurden täglich überprüft und registriert, und beim Tod wurde die Belastung mit Tumor ermittelt und das Gewebe zur histologischen Untersuchung gesammelt.
  • Mit 20 mg/kg Dosismengen der Erfindungsverbindungen in Kombination mit cis-Platin erhöhte sich die Überlebenszeit um mehr als das 4,6-Fache. Inhibierung von Knorpel-Verletzungen in einem Guinea-Schwein-Modell von Osteoarthritis:
  • Osteoarthritis wurde chirurgisch im Guinea-Schwein induziert, das steif durch teilweise Medialmenisektomie zurückgelassen wurde, gemäß einer Vorgehensweise, berichtet von A. M. Bendele, "Progressive chronic oteoarthritis in femorotibial joints of partial medial mensectomized guinea pigs", Vet. Pathol. 1987, 24, 44-448. 7 der Erfindungsverbindungen wuden mit 15 mg/mL in einem Vehikel aus 10 mg/mL Tween 80, 190 mg/mL PEG und 0,44 mg/mL Ethanolamin aufgelöst. Dieses Konzentrat wurde 1 : 1 mit Wasser vor der Dosierung verdünnt (Endkonzentration = 7,5 mg/mL). Am 5. Tag vor der chirurgischen Maßnahme erhielt jedes Tier entweder eine Testverbindung plus Vehikel oder nur Vehikel, verabreicht durch tägliche orale Gabe mit 15 mg/kg (2 mL/kg) bis zur chirurgischen Maßnahme und dann 4 Wochen nach der chirurgischen Maßnahme (insgesamt 33 Tage der Dosierung). Am Beginn der Dosierung und 2mal wöchentlich danach wurden die Tiere gewogen und die Dosis der jeweiligen Verbindungen oder Vehikel berechnet und nötigenfalls angepasst. Bei Beendigung der Studie wurden die Tiere durch CO&sub2;-Asphyxiation getötet und deren steife Gliedmaßen entfernt, teilweise aufgeschnitten und in 10%iges, neutral gepuffertes Formalin gegeben. Das Ausmaß der Verletzungsentwicklung am femoralen Kopf (Kopf des Oberschenkelbeins) wurde durch computergestützte Oberflächenfläche-Analyse gemessen.
  • Ausgewählte Beispiele der Erfindungsverbindungen verursachten eine Inhibierung der Verletzungsoberflächenfläche in den operierten Gelenken derjenigen Tiere, die eine Verbindung erhielten, verglichen mit denjenigen, die lediglich Vehikel erhielten, und zwar wie folgt:
  • * Mittelwert mehrerer getrennter Versuche
    • Tabelle XXVIII Beispiel Verbindung Nr. Chemical Abstracts (CA)-Indexname
  • 1 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo-
  • 2 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chnlor-&alpha;-(2- methylpropyl)-&gamma;-oxo-, (S)-
  • 3 [1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo-, (R)-
  • 4 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&beta;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo-, (S)-
  • 5 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&beta;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo-, (R)-
  • 6 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-
  • 7 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Brom-&gamma;-oxo-
  • 8 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Fluor-&gamma;-oxo-
  • 9 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2'-Fluor-&gamma;-oxo
  • 10 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2'-Chlor-&gamma;-oxo-
  • 11 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2',4'-Chlor-&gamma;-oxo-
  • 12 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 3'-Chlor-&gamma;-oxo-
  • 13 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-Methylprpyl)-&gamma;-oxo-
  • 14 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Brom-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo
  • 15 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Flour-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo
  • 16 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Ethyl-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo
  • 17 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2'-Fluor-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo
  • 18 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2'-Chlor-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo
  • 19 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Methoxy-&alpha;-(2- methylpropyl)-&gamma;-oxo
  • 20 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2',4'-Difluor-&alpha;-(2- methylpropyl)-&gamma;-oxo
  • 21 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Methyl-&alpha;-(2- methylpropyl)-&gamma;-oxo
  • 22 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-Methylpropyl)-&gamma;-oxo-4'- pentyl-
  • 23 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-methylen-&gamma;-oxo-
  • 24 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2'-Chlor-&alpha;-methylen-&gamma;-oxo-
  • 25 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-methyl-&gamma;-oxo-
  • 26 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-pentyl-
  • 27 Benzolbutansäure, 4-Chlor-&alpha;-(2-methylpropyl)-&gamma;-oxo-
  • 28 Benzolbutansäure, 4-Methyl-&alpha;-methylen-&gamma;-oxo-
  • 29 2-Butensäure, 4-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-oxo-, (E)-
  • 30 2-Butensäure, 4-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-4-oxo-, (E)-
  • 31 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Hydroxy-&alpha;-(2- methylpropyl)-&gamma;-oxo-
  • 32 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&beta;-methylen-&gamma;-oxo-
  • 33 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-hydroxydroxy-&alpha;-(2- methylpropyl)-
  • 34 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-hydroxy-&alpha;-(2- methylpropyl)-
  • 35 2(3H)-Furanon, 5-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)dihydro-3- (2-methylpropyl)
  • 36 2(3H)-Furanon, 5-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)dihydro-3- (2-methylpropyl)
  • 37 Ethanon, 1-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4yl)-
  • 38 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-hydroxy-&alpha;- methylen
  • 39 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2'-Fluor-&gamma;-hydroxy-
  • 40 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Jod-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 41 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2'-Jod-&alpha;-(2-methylpropyl)-&gamma;- oxo-
  • 42 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(3-Ethoxy-3-oxo-1- propenyl)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-, (E)-
  • 43 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(2-Carboxyethenyl)-&gamma;-oxo- &alpha;-(3-phenylpropyl)-, (E)-
  • 44 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(3-Ethoxy-3-oxopropyl)-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
  • 45 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(2-Carboxyethyl)-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 46 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Cyano-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo-
  • 47 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-[[[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl]amino]methyl]-&gamma;.oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 48 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(1,1-Dimethylethyl)-&gamma;- oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 49 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-[[[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl]amino]methyl]-&gamma;.oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 50 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Cyanomethyl)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 51 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Methylthio)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylopropyl)-
  • 52 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(2-Chlorethoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
  • 53 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Hydroxymethyl)-&gamma;-oxo-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
  • 54 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'(2-Hydroxyethoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
  • 55 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Ethenyl-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 56 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Cyano-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 57 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- (1H-tetrazol-5-yl)-
  • 58 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Amino-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 59 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Aminomethyl)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 60 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Dimethylamino)-&gamma;-oxo-&alpha;- 3-phenylpropyl)-
  • 61 2-Pyridinbutansäure, 5-(4-Ethylphenyl)-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo-
  • 62 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- (trifluormethyl)-
  • 63 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Nitro-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 64 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 3',4'-Dichlor-&alpha;-(2- methylpropyl)-&gamma;-oxo-
  • 65 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 3',4'-Dichlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 66 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 3'5'-Dichlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 67 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Acetyloxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)
  • 68 Benzolpentansäure, &alpha;-(2-(4-(5-Chlor-2-thienyl)phenyl)-2- oxoethyl)-
  • 69 2-Furancarbonsäure, 5-(4-(3-(Carboxy-1-oxo-6- phenylhexyl)phenyl)-
  • 70 Benzolpentansäure, &alpha;-(2-Oxo-2-(4-(3- pyridinyl)phenyl)ethyl)-
  • 71 Benzolpentansäure, &alpha;-(2-Oxo-2-(4-(6-(pentyloxy)-3- pyridinyl)phenyl)ethyl)-
  • 72 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(pentylthio)-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 73 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Methoxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 74 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 3'-Chlor-4'-fluor-&gamma;-oxo-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
  • 75 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Ethoxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 76 Benzenpentansäure, &alpha;(2-Oxo-2-(4-(4-thienyl)phenyl)ethyl)-
  • 77 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2',4'-Dichlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 78 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Formyl-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 79 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)- 3'5'-bis(trifluormethyl)-
  • 80 Benzolpentansäure, &alpha;-(2-Oxo-2-(4-(2-thienyl)phenyl)ethyl)-
  • 81 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylprpyl)-3'- (trifluormethyl)-
  • 82 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2'-Formyl-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylprpoyl)-
  • 83 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Hydroxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylprpyl)-
  • 84 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- propoxy-
  • 85 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(pentyloxy)-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 86 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(pentyloxy)-&alpha;-(3- phenylpropyl)-, (S)-
  • 87 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(pentyloxy)-&alpha;-(3- phenylpropyl)-, (R)-
  • 88 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Hexyloxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 89 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Butoxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 90 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(3-phenylpropoxy)- &alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 91 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(1-Methylethoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
  • 92 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Heptyloxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylprpyl)-
  • 93 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Cyclohexylmethoxy)-&gamma;-oxo- &alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 94 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(2-Methylpropoxy)-&gamma;-oxo- &alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 95 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- (2-propenyloxy)-
  • 96 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(3-Methylbutoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
  • 97 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'(Cyclopropylmethoxy)-&gamma;- oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 98 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'(1-Ethylpropoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
  • 99 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(phenylmethoxy)-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
  • 100 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, y-Oxo-4'-(phenylmethoxy)-&alpha;- (3-phenylpropyl)-, (S)-
  • 101 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(phenylmethoxy)-&alpha;- (3-phenylpropyl)-, (R)-
  • 102 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(2-phenylmethoxy)- &alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 103 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-((4- Methylphenyl)methoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 104 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- ((4-(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-
  • 105 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-((4- Methoxyphenyl)methoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 106 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-((3-Chlorphenyl)methoxy)- &gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 107 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-((4-Fluorphenyl)methoxy)- &gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 108 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Decyloxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 109 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- (3-pyridinylmethoxy)-
  • 110 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- (2-pyridinylmethoxy)-
  • 111 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- (4-pyridinylmethoxy)-
  • 112 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-((4- Aminocarbonyl)phenyl)methoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 113 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-((4- Carboxyphenyl)methoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 114 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-3- phenylpropyl)-
  • 115 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-3- phenylpropyl)-, (R)-
  • 116 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-3- phenylpropyl)-, (S)-
  • 117 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-ethyl-&gamma;-oxo-
  • 118 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-propyl-
  • 119 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-2-propenyl-
  • 120 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-Butyl-4'chlor-&gamma;-oxo-
  • 121 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-2-propinyl-
  • 122 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-heptyl-&gamma;-oxo-
  • 123 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-decyl-&gamma;-oxo-
  • 124 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Nitro-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
  • 125 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'Cyano-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
  • 126 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3- Jodophenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-
  • 127 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3- Jodophenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-
  • 128 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(4- Jodophenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-
  • 129 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl)-gamma-oxo-
  • 130 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-phenyl-
  • 131 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- (phenylmethyl)-
  • 132 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
  • 133 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((trimethylsilyl)methyl)-
  • 134 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Brom-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 135 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 136 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Amino-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
  • 137 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(2-phenylethyl)-4'- (((phenylmethoxy)carbonyl)amino)-
  • 138 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(((1,1- Dimethylethoxy)carbonyl)amino)-&gamma;-oxo-&alpha;-(2-phenylethyl)-
  • 139 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Acetylamino)-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
  • 140 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-((1- oxopentyl)amino)-&alpha;-2-phenylethyl)-
  • 141 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-((3,3-Dimethyl-1- oxobutyl)amino)-&gamma;-oxo-&alpha;-(2-phenylethyl)-
  • 142 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(2- (methoxycarbonyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-
  • 143 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(2- Carboxyphenyl)ethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 144 [1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3- ((diethylamino)carboxyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-,
  • 145 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3- ((diethylamino)carboxyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-, (S)-
  • 146 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3- ((diethylamino)carboxyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-, (R)-
  • 147 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(2- ((Butylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 148 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(3- Carboxyphenyl)ethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 149 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3- ((diethylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-
  • 150 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(3- ((Butylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 151 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(4- ((diethylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-
  • 152 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(4- ((Butylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 153 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(4- Carboxyphenyl)ethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 154 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Methoxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
  • 155 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Hydroxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
  • 156 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Ethoxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
  • 157 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(2-phenylethyl)-4'- propoxy-
  • 158 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(pentyloxy)-&alpha;-(2- phenylethyl)-
  • 159 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Hexyloxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)
  • 160 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Butoxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
  • 161 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(2-phenylethyl)-4'- (phenylmethoxy)-
  • 162 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(3-Jodphenyl)ethyl)-&gamma;- oxo-4'-(pentyloxy)-
  • 163 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(3-Jodphenyl)ethyl)-&gamma;- oxo-4'-(phenylmethoxy)-
  • 164 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(3- ((Diethylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-4'- (pentyloxy)-
  • 165 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(3- ((Diethylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-4'- (phenylmethoxy)-
  • 166 1,2-Pyrrolidindicarbonsäure, 3-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-, 1-(Phenylmethyl)ester, (2S-trans)-
  • 167 1,2-Pyrrolidindicarbonsäure, 3-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-, 1-(Phenylmethyl)ester, (2'R-trans)-
  • 168 L-Prolin, 3-((4'-cChlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-1- (((Phenylmethyl)amino)carbonyl)-, trans-
  • 169 L-Prolin, 3-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-1-(1- oxo-3-phenylpropyl)-, trans-
  • 170 L-Prolin, 3-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-1- (phenylacetyl)-, trans-
  • 171 L-Prolin, 3-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-1- (3,3-dimethyl-1-oxobutyl)-, trans-
  • 172 1,2-Pyrrolidindicarbonsäure, 3-((4'-Chlor(1,1'-Biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-, 1-(2-Methylpropyl)ester, (2S-trans)-
  • 173 L-Prolin, 3-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl))-4-yl)carbonyl)-1- ((phenylamino)carbonyl)-, trans-
  • 174 1,3-Pyrrolidindicarbonsäure, 4-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-, 1-(Phenylmethyl)ester, trans-
  • 175 3-Pyrollidincarbonsäure, 4-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-1-(phenylmethyl)-, trans
  • 176 Bicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-carbonsäure, 3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (2-endo,3-exo)-
  • 177 Bicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-carbonsäure, 3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (2-exo, 3-endo)-
  • 178 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Brom-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-, (S)-
  • 179 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-(&alpha;-(4- phenylbutyl)-
  • 180 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(5- phenylpentyl)-
  • 181 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(6- phenylhexyl)-
  • 182 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-((1,1'-Biphenyl)-4- ylmethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 183 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenyl- 2-propenyl)-, (E)-
  • 184 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(3-(4- methylphenyl)propyl)-&gamma;-oxo-
  • 185 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(3-(4- chlorphenyl)propyl)-&gamma;-oxo-
  • 186 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(3-(4- methoxyphenyl)propyl)-&gamma;-oxo-
  • 187 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(3-(4- chlorphenyl)propyl)-&gamma;-oxo-
  • 188 [1,1'-Biphenyl]-9-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3- chlorphenyl)propyl)-&gamma;-oxo-
  • 189 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenyl- 2-propynyl)-
  • 190 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- (phenylmethoxy)ethyl)-
  • 191 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-((2- methoxyethoxy)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 192 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- (phenylmethoxy)methyl)-
  • 193 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2,2-dimethyl- 1-oxopropyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 194 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2,2-dimethyl- 1-oxopropyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 195 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2,2-dimethyl- 1-oxopropyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 196 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylthio)methyl)-,
  • 197 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylthio)methyl)-, (S)-
  • 198 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylthio)methyl)-, (R)-
  • 199 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-((2- thienyl)thio)methyl)-
  • 200 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-((Acetylthio)methyl)-3'- chlor-&gamma;-oxo-
  • 201 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-((((4- methoxyphenyl)methyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 202 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-((Benzoylthio)methyl)-4'- chlor-&gamma;-oxo-
  • 203 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- (((phenylmethyl)thio)methyl)-
  • 204 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- hydroxyphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 205 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(((2- phenylethyl)thio)methyl)-
  • 206 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- methoxyphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 207 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(((3- phenylpropyl)thio)methyl)-
  • 208 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- fluorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 209 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- chlorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 210 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(((4- Bromphenyl)thio)methyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 211 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- methylphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 212 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- ethylphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 213 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4-(1,1- dimethylethyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo
  • 214 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;- ((cyclohexylthio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 215 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3,4- dichlorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 216 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3,4- dichlorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 217 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- (hydroxymethyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 218 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- fluorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 219 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(((2- Bromphenyl)thio)methyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 220 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- ethylphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 221 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2-(1- methylethyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 222 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-((4- pyridinylthio)methyl)-
  • 223 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(((4- (Acetylamino)phenyl)thio)methyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 224 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- nitrophenyl)thio)methyl)-gamma-oxo-
  • 225 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(((4-(2- Carboxyethyl)phenyl)thio)methyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 226 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-((2- naphthalinylthio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 227 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-((1- naphthalinylthio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 228 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(((3- Bromphenyl)thio)methyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 229 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- methoxyphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 230 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- chlorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 231 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Cvhlor-&alpha;-(((3- methylphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 232 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- methylphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 233 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(((2- Carboxyphenyl)thio)methyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 234 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3- methoxyphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 235 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3,5- dimethylphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 236 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(((3- (trifluormethyl)phenyl)thio)methyl)-
  • 237 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- (methoxycarbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 238 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(((4- (Carboxymethyl)phenyl)thio)methyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 239 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((1- methylethyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 240 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- hydroxyphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 241 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-((8- chinolinylthio)methyl)-
  • 242 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3- chlorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 243 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3- fluorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 244 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- (methoxycarbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 245 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-methyl-&gamma;-oxo-&alpha;- (phenylthio)-
  • 246 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylsulfinyl)methyl)-, Stereoisomer
  • 247 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylsulfinyl)methyl)-, Stereoisomer
  • 248 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylsulfinyl)methyl)-, Stereoisomer
  • 249 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylsulfinyl)methyl)-, Stereoisomer
  • 250 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- ((methylamino)carbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 251 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- (phenylthio)-
  • 252 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylmethyl)thio)-
  • 253 Benzolbutansäure, &alpha;-((Acetylthio)methyl)-4-methyl-&gamma;-oxo-
  • 254 Benzolbutansäure, &alpha;-(Acetylthio)-4-(4-chlorphenoxy)-&gamma;-oxo-
  • 255 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&beta;-((2- thienylthio)methyl)-
  • 256 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&beta;-((2- thienylthi=methyl)-
  • 257 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&beta;- ((phenylthio)methyl)-
  • 258 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &beta;-((Acetylthio)methyl)-4'- chlor-&gamma;-oxo-
  • 259 1-Piperazinsäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)-2- oxoethyl)-4-methyl-, Monohydrochlorid.
  • 260 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-((diphenylmethyl)-amino)-&gamma;-oxo-, Hydrochlorid
  • 261 4-Morpholinessigsäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-3,5-dimethyl-, Hydrochlorid
  • 262 2H-Isoindol-2-pentansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlopr(1,1'-biphenyl)- 4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
  • 263 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2- (dimethylamino)ethyl)-&gamma;-oxo-, Hydrochlorid
  • 264 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2- (diethylamino)ethyl)-&gamma;-oxo-, Hydrochlorid
  • 265 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor.aöha-(3- (diethylamino)propyl)-&gamma;-oxo-, Trifluoracetat
  • 266 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor.apha-(3- (methylthio)propyl)-&gamma;-oxo-
  • 267 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
  • 268 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-, (S)-
  • 269 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo- (R)-
  • 270 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Bromo(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
  • 271 2H-Isoindol-2-butansäure, 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-&alpha;-(2-oxo- 2-(4'-(phenylmethoxy)(1,1'-biphenyl)-4-yl)ethyl)-
  • 272 2H-Isoindol-2-butansäure, 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-&alpha;-(2-oxo- 2-(4'-(pentyloxy)(1,1'-biphenyl)-4-yl)ethyl)-
  • 273 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Ethoxy(1,1'-biphenyl)- 4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
  • 276 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
  • 279 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
  • 280 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-((2- Carboxybenzoyl)amino)ethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
  • 282 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-&alpha;-dimethyl-&gamma;-oxo-
  • 283 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;,&beta;-dimethyl-&gamma;-oxo-, (R*, R*)-
  • 284 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;,&beta;-dimethyl-&gamma;-oxo- , (R*, S*)-
  • 285 Cyclohexancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, trans-
  • 286 Cyclohexancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, cis-
  • 287 Benzoesäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-
  • 288 Cyclopentancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, cis-
  • 289 Cyclopentancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, trans-
  • 290 Cyclobutancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, cis-
  • 291 Cyclobutancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, trans
  • 292 Cyclopropancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, cis-
  • 293 Cyclopropancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, trans-
  • 294 Cyclopentancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 295 Cyclopentancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
  • 296 Cyclopentancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1S-(1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 297 Cyclopentancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1R-(1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 298 Benzoesäure, 2-((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)cyclopentyl)thio)-1, 1-Methylester, (1&alpha;,2&alpha;, 3&beta;)
  • 299 Benzoesäure, 2-((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)cyclopentyl)thio)-1, 1-Methylester, (1S-(1&alpha;, 2&alpha;,3&beta;)
  • 300 Benzoesäure, 2-((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)cyclopentyl)thio)-1, 1-Methylester, (1R-(1&alpha;, 2&alpha;,3&beta;)
  • 301 Benzoesäure, 2-((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)cyclopentyl)thio)-1, (1S-(1&alpha;,2&alpha;,3&beta;)
  • 302 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((4-fluorphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&alpha;,5&alpha;)
  • 303 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((4-fluorphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
  • 304 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((2-methylphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 305 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((2-methylphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&alpha;,5&alpha;)
  • 306 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((2-methylphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
  • 307 Benzoesäure, 2-((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)cyclopentyl)thio)-, 1-Methylester, (1&alpha;,2&beta;, 5&alpha;)
  • 308 Benzoesäure, 2-((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)cyclopentyl)thio)-, 1-Methylester, (1&alpha;,2&alpha;, 3&alpha;)
  • 309 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((4-fluorphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 310 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((4-chlorphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 311 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((4-chlorphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
  • 312 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
  • 313 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
  • 314 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylsulfonyl)methyl)-, (S)-
  • 315 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Ethoxyl(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 316 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-Ethoxyl(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
  • 317 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
  • 318 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 319 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)-(+)-
  • 320 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)-(-)-
  • 321 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)-(+)-
  • 322 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)-(-)-
  • 323 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Ethoxy(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylmethyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 324 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylmethyl)-, (1S-(1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 325 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylmethyl)-, (1R-(1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 326 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylmethyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 327 3-Cyclohexen-1-carbonsäure, 6-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-3,4-dimethyl-, trans-
  • 328 3-Cyclohexen-1-carbonsäure,6-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-3,4-dimethyl-, trans-
  • 329 3-Cyclohexen-1-carbonsäure, 6-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-3-methyl-, trans-
  • 330 Bicyclo(2.2.2)oct-5-en-2-carbonsäure, 3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (2R*, 3R*)
  • 331 Bicyclo(2.2.2)oct-5-en-2-carbonsäure, 3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, trans-
  • 332 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&beta;-methyl-&delta;-oxo-
  • 333 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&delta;-oxo-
  • 334 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&beta;-ethyl-&beta;- dimethyl-&delta;-oxo-
  • 335 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&beta;-ethyl-&beta;-methyl- &delta;-oxo-
  • 336 Cyclopentanessigsäure,1-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)- 2-oxoethyl)-
  • 337 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&alpha;,&alpha;-dimethyl-&delta;- oxo-
  • 338 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2- methylpropyl)-&delta;-oxo-
  • 339 Cyclohexanessigsäure, 1-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-
  • 340 Cyclopentanpropansäure, 1-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-
  • 341 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&delta;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 342 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&gamma;-(2- methylpropyl)-&delta;-oxo-
  • 343 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&delta;-oxo-&gamma;-(3- phenylpropyl)-
  • 344 1-Hexanon, 1-(4'-Brom(1,1'-biphenyl)-4-yl)-6-phenyl-3-(1H- tetrazol-5-yl
  • 345 Phosphonsäure, (1-(2-(4'-Brom(1,1'-biphenyl)-4-yl)-2- oxoethyl)-4-phenylbutyl)-
  • 346 2-Pyrrolidincarboxamid, 1-(2-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)- 4-yl)-2-oxoethyl))-4-methyl-1-oxopentyl)-N-methyl-, (2S)-
  • 347 Benzolbutansäure, 4-(2-Methyl-4-oxazolyl)-&alpha;-(2- methylpropyl)-&gamma;-oxo-
  • 348 Benzolbutansäure, &alpha;-(2-Methylpropyl)-4-(2-methyl-4- thiazolyl)-&gamma;-oxo-
  • 349 2-Thiophenbutansäure, 5-(4-Chlorphenyl)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 350 2-Furanbutansäure, 5-(4-Chlorphenyl)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 351 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Ethinyl-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 352 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(1-Hexynyl)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
  • 353 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(3-Methoxy-1-propenyl)-&gamma;- oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-, (E)-
  • 354 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(3-Methoxy-1-propenyl)-&gamma;- oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-, (Z)-
  • 355 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(3-Methoxypropyl)-&gamma;-oxo- &alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 356 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(1-Hexenyl)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-, (Z)-
  • 357 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Hexyl-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
  • 358 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(2-phenylethenyl)- &alpha;-(3-phenylpropyl)-, (Z)-
  • 359 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(2-phenylethyl)-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
  • 360 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 361 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carobnyl)-5-((1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl) methyl)-, (1S-(1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 362 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)methyl)-, (1R-(1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 363 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(2-(4-methylphenyl)ethenyl)-, (1&alpha;,2&beta;, 5&beta; (E))
  • 364 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((methoxymethoxy)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 365 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((phenylmethoxy)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 366 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenoxymethyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 367 Cyclopentancarbonsäure, 2-((Benzoyloxy)methyl)-5-((4'- chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)- (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 368 1,2-Benzoldicarbonsäure, 1-((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)cyclopentyl)methyl)-2-methylester, (1&alpha;,2&beta;,3&alpha;)
  • 369 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((2-thienylthio)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 370 Cyclopentancarbonsäure, 2-((Benzoylamino)methyl)-5-((4'- chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)- (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 371 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(((2-methoxyethoxy)methoxy)methyl)-, (1&alpha;, 2&beta;,5&beta;)
  • 372 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(((phenylmethyl)thio)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;, 5&beta;)
  • 373 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((phenylthio)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 374 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1, 1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((propylthio)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 375 Cyclopentancarbonsäure, 2-((2-Benzhothiazolylthio)methyl)- 5-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5 &beta;)
  • 376 Benzolsäure, 2-(((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)cyclopentyl)methyl)thio)-, 1-Methylester, (1 &alpha;,2&beta;,3&alpha;)
  • 377 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((((phenylmethoxy)carbonyl)amino)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 378 Benzoesäure, 2-Methyl-, (2-Carboxy-3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)cyclopentyl)methylester, (1&alpha;,2 &beta;,3&alpha;)
  • 379 Benzoesäure, 3-Methyl-, (2-Carboxy-3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)cyclopentyl)methylester, (1&alpha;,2 &beta;,3&alpha;)
  • 380 Benzoesäure, 4-Methyl-, (2-Carboxy-3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)cyclopentyl)methylester, (1&alpha;,2 &beta;,3&alpha;)
  • 381 Benzoesäure, 2-Methoxy-, (2-Carboxy-3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)cyclopentyl)methylester, (1&alpha;,2 &beta;,3&alpha;)
  • 382 Benzoesäure, 3-Methoxy-, (2-Carboxy-3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)cyclopentyl)methylester, (1&alpha;,2 &beta;,3&alpha;)
  • 383 Benzoesäure, 4-Methoxy-, (2-Carboxy-3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)cyclopentyl)methylester, (1&alpha;,2 &beta;,3&alpha;)
  • 384 Cyclopentancarobnsäure, 2-((2-Benzhoxazolylthio)methyl)-5- ((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)- (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 385 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((1,3-dihydro-4-nitro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 386 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((1,3-dihydro-5-nitro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 387 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((1,3-dihydro-1,3-dioxo-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 388 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((4-clorphenoxy)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 389 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((5-chlor-1,3-diohydro-6-nitro-1,3-dioxo- 2H-isoindol-2-yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 390 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((5-chlor-1,3-dihydro-6-nitro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 391 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((5,6-dichlor-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 392 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4-Amino-1,3-dihydro-1,3-dioxo- 2H-isoindol-2-yl)methyl)-5-((4'-cloro(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 393 Cyclopentancarbonsäure, 2-(Acetyloxy)-4-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&alpha;,4&alpha;)
  • 394 Cyclopentancarbonsäure, 2-(Acetyloxy)-4-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&beta;,4&alpha;)
  • 395 Cyclopentancarbonsäure, 2-(Acetyloxy)-4-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&alpha;,4&beta;)
  • 396 Cyclopentancarbonsäure, 2-(Acetyloxy)-4-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&beta;,4&alpha;)
  • 397 Cyclopentancarbonsäure, , 2-((Acetyloxy)methyl)-4-((4'- chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carobnyl)-, (1&alpha;,2&beta;,4&alpha;)
  • 398 Cyclopentancarbonsäure, 2-((Acetyloxy)methyl)-4-((4'- chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&alpha;,4&alpha;)
  • 399 Cyclopentancarbonsäure, 2-((Acetyloxy)methyl)-4-((4'- chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&beta;,4&beta;)
  • 400 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carobnyl)-4-(hydroxymethyl)-, (1&alpha;,2&beta;,4&beta;)
  • 401 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-4-(hydroxymethyl)-, (1&alpha;,2&alpha;,4&beta;)
  • 402 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-4-((1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,4&beta;)
  • 403 3-Furancarbonsäure, 4-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-2-((1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)methyl)tetrahydro, (2&alpha;,3&beta;,4&alpha;)
  • 404 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-((2- (methoxycarbonyl)benzoyl)amino)ethyl)-&gamma;-oxo-
  • 405 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chnlor(1,1'-biphenyl)- 4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-5-(phenylmethoxy)-
  • 406 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-5-orpoxy-
  • 407 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-4-(phenylmethoxy)-
  • 408 2H-Isoindol-2-butansäure, 5-Amino-&alpha;-(2-(4'-chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)2-oxoethyl)-1,3-diohydro-1,3-dioxo-
  • 409 2H(Benz[f]isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-diohydro-1,3-dioxo-
  • 410 1H-Benz[de]isochinolin-2(3H)-butansäure, &alpha;-(2-(4'- Chlor(1,1'-biphenyl)4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dioxo-
  • 411 1-Pyrrolidinbutansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-2,5-dioxo-
  • 412 1-Pyrrolidinbutansäure, &alpha;-(2-(4'-Ethoxy(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3,3a,4,7,7a,hexahydro-1,3-dioxo-, cis-
  • 413 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-(4'-Chlor(1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1,3-dioxo-, cis-
  • 414 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-5-(1,1-dimethylethyl)-1,3-dioohydro-1,3- dioxo-
  • 415 2H-Isoindol-2-butansäure, 5,6-Dichlor-&alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-diohydro-1,3-dioxo-
  • 416 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-5-methyl-1,3-dioxo-
  • 417 2H-Pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'- Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-diohydro-1,3- dioxo-
  • 418 1H-Benz[de]isochinolin-2(3H)-butansäure, 6-Brom-&alpha;-(2-(4'- chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dioxo-
  • 419 6H-1,3-Dioxolo[4,5-f]isoindol-6-butansäure, &alpha;-(2-(4'- Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-5,7-dihydro-5,7- dioxo-
  • 420 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1m,1'-biphenyl)- 4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-diohydro-5-hydroxy-1,3-dioxo-
  • 421 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-4-hydroxy-1,3-dioxo
  • 422 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-5-methoxy-1,3-dioxo
  • 423 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-4-methoxy-1,3-dioxo
  • 424 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-5-((2- thienylcarobnyl)oxy)-
  • 425 2H-Isoindol-2-butansäure, 5-(Acetyloxy)-&alpha;-(2-(4'- chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-diohydro-1,3- dioxo-
  • 426 (1,1'-Biphenyl)4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- (phenylthio)ethyl)-
  • 427 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(((4- methoxyphenyl)methyl)tio)ethyl)-&gamma;-oxo-
  • 428 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- (phenylsulfinyl)ethyl)-
  • 429 2H-Benzylisoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Ethoxy(1,1'- biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
  • 430 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(Acetylamino)-4'-chlor-&gamma;- oxo-
  • 431 2H-Isoindol-2-Hexanolsäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)- 4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
  • 432 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor.&alpha;-(((3- (methoxycarbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 433 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2,6- dimethylphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 434 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4-fluor-2- (methoxycarbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 435 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3- ((diethylamino)carbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 436 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- ((dimethylamino)carbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 437 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3- ((dimethylamino)carbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
  • 438 Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carbonsäure, 3-((4'- (Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (2-endo, 3- exo)-
  • 439 1-Cyclopenten-1-carbonsäure, 5-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-
  • 440 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((phenylmethyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
  • 441 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((phenylmethyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
  • 442 1-Cyclopenten-1-carbonsäure, 5-((4'-(Pentyloxy)(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-
  • 443 1-Cyclopenten-1-carbonsäure, 5-((4'-(Hexyloxy)(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-
  • 444 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Hydroxy-&gamma;-oxo- &alpha;((phenylthio)methyl)-

Claims (28)

1. Verbindungen mit Matrix-Metalloprotease-Inhibitoraktivität, die die verallgemeinerte Formel aufweisen:
(T)xA-B-D-E-G,
worin gilt:
(a) (T)xA stellt einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest dar, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
worin R¹ H oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen und
jedes T eine Substituentengruppen darstellen, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
- den Halogenen -F, -Cl, -Br und -J,
- Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffen,
- Haloalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffen,
- Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen,
- Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen,
- -(CH&sub2;)pQ, worin
p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, sowie aus
- -Alkenyl-Q, worin
der genannte Alkenyl-Rest 2 bis 4 Kohlenstoffe umfasst und Q aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen, Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom, -CN, -CHO, -NO&sub2;, -CO&sub2;R², -OCOR², -SOR³ -SO&sub2;R³, -CON(R²)&sub2;, - SO&sub2;N(R²)&sub2;, -C(O)R²,k
- N (R²)&sub2;, -N(R²)COR², -N(R²)CO&sub2;R³, -N(R²)CON(R²)&sub2;, -CHNR&sup4;, -OR&sup4; und aus -SR&sup4; worin gilt:
R² stellt H,
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen,
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen,
Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroarom, oder
Arylalkyl, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthalten, oder
Heteroarylalkyl dar, worin der Heteroaryl-Teil 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält;
R³ stellt Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen,
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen,
Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom, oder
Arylalkyl, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthalten, oder
Heteroarylalkyl dar, worin der Heteroaryl-Teil 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält;
R&sup4; stellt H,
Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffen,
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen,
Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom,
Arylalkyl, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthalten,
Heteroarylalkyl, worin der Heteroaryl-Teil 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält,
Alkenyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffen,
Alkinyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffen,
-(CqH2qO)rR&sup5;, worin q 1 bis 3, r 1 bis 3 und R&sup5; H, vorausgesetzt, q ist größer als 1, oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Phenyl sind,
-(CH&sub2;)sX, worin s 2 bis 3 und X Halogen sind, oder
-C(O)R² dar;
und mit der Maßgabe, dass eine Ungesättigtheit in einem Rest, der an Q gebunden oder Teil von Q ist, von jedem N, O oder S durch mindestens ein Kohlenstoffatom von Q getrennt ist;
x ist 0, 1 oder 2;
(b) B stellt einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring dar, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
worin R¹ wie oben definiert ist;
(c) D stellt
(d) E stellt eine Kette aus n Kohlenstoffatomen dar, die m Substituenten R&sup6; aufweisen, worin die genannten R&sup6;-Gruppen unabhängige Substituenten sind oder Spiro- oder Nonspiro-Ringe aufbauen, in denen a) 2 Gruppen R&sup6; verbunden sind und zusammen mit dem bzw. den Kettenatom(en), an die die genannten zwei R&sup6;-Gruppen gebunden sind, und mit dazwischen liegenden Kettenatomen einen 3- bis 7-gliedrigen Ring aufbauen oder b) 1 Gruppe R&sup6; an die Kette gebunden ist, an der sich die genannte eine Gruppe R&sup6; befindet, und zusammen mit dem bzw. den Kettenatom(en), an die die genannte R&sup6; Gruppe gebunden ist, und mit dazwischen liegenden Kettenatomen einen 3- bis 7-gliedrigen Ring aufbaut; und worin gilt:
n ist 2 oder 3;
m ist eine ganze Zahl von 1 bis 3;
die Anzahl der Kohlenstoffe in der Gesamtheit der R&sup6;-Gruppen beträgt mindestens 2;
jede Gruppe R&sup6; ist unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus:
- Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, vorausgesetzt, dass, wenn die genannte A-Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, m 1, n 2 und die genannte Alkylgruppe am &alpha;-Kohlenstoff relativ zur genannten D-Einheit angeordnet sind, x dann 1 oder 2 ist; oder wenn die genannte A-Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, x 0, n 2, m 1 oder 2, R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;&submin; Alkyl, zwei Substituenten R&sup6; nicht an das gleiche C-Atom gebunden und G COOH sind, D dann nicht CH&sub2; sein darf;
und dass (&beta;)-(p-Phenylbenzoyl)-&alpha;,&beta;-dimethylpropionsäure ausgeschlossen ist,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen, vorausgesetzt, dass, wenn die genannte A-Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, die genannte Arylgruppe Phenyl, n 2 und m 1 oder 2 sind, x dann 1 oder 2 ist,
- Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom, mit der Maßgabe, dass, wenn die genannte A-Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, x Null, D C=O, n 2, G COOH und m 1 sind, R&sup6; dann nicht der 3-Indolyl-Rest sein darf, der in &alpha;- Position an die genannte G-Einheit gebunden ist,
- Arylalkyl, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkyl- Teil 1 bis 8 Kohlenstoffe enthalten,
- Heteroarylalkyl, worin der Heteroaryl-Teil 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst und der Alkyl-Teil 1 bis 8 Kohlenstoffe enthält,
- Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen,
- Arylalkenyl, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkenyl-Teil 2 bis 5 Kohlenstoffe enthalten,
- Heteroarylalkinyl, worin der Heteroaryl-Teil 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens 1 N-, O- oder S-Heteroatom umfasst und der Alkinyl-Teil 2 bis 5 Kohlenstoffe enthält,
- Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen,
- Arylalkinyl, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkinyl-Teil 2 bis 5 Kohlenstoffe enthalten,
- Heteroarylalkinyl, worin der Heteroaryl-Teil 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst und der Alkinyl-Teil 2 bis 5 Kohlenstoffe enthält,
- -(CH&sub2;)tR&sup7;, worin gilt:
t ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5; und
R&sup7; ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus:
und aus entsprechenden Heteroaryl-Resten, in denen der Aryl-Teil einer Aryl enthaltenden R&sup7;-Gruppe 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom umfasst, worin gilt:
Y stellt O oder S dar;
R¹, R² und R³ sind wie oben definiert; und
u ist 0, 1 oder 2; und
mit der Maßgabe, dass, wenn R&sup7;
die genannte A-Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, m 1, n 2 und t Null sind, x dann 1 oder 2 ist;
- -(CH&sub2;)vZR&sup8;, worin gilt:
v ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4; und
Z stellt
R&sup8; ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffen,
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen,
Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom,
Arylalkyl, worin der Aryl-Teil 6 bis 12 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthalten,
Heteroarylalkyl, worin der Aryl-Teil 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens eine N-, O- oder S-Heteroatom umfasst und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält,
-C(O)R&sup9;, worin R&sup9; Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen, Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom, oder Arylalkyl darstellt, worin der Aryl- Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe enthält oder Heteroaryl, umfassend 4 bis 9 Kohlenstoffe und mindestens ein N-, O- oder S-Heteroatom, ist und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält,
und mit der Maßgabe, dass
- wenn R&sup8; -C(O)R&sup9; ist, Z S oder O ist;
- wenn Z O ist, R&sup8; auch -(CqH&sub2;qO)rR&sup5; sein kann, worin q, r und R&sup5; wie oben definiert sind; und
- wenn die genannte A-Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, m 1, n 2 und v Null sind, x dann 1 oder 2 ist; und
- wenn die genannte A-Einheit Phenyl, die genannte B-Einheit Phenylen, x Null, D C=O, m 1, n 2, G COOH, v Null und Z S sind, R&sup8; dann nicht Phenyl sein darf, sowie aus
- -(CH&sub2;)wSiR¹&sup0;&sub3;, worin
w eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und
R¹&sup0; Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffen darstellt;
und mit der Maßgabe, dass
- die Aryl- oder Heteroaryl-Teile einer der genannten T- oder R&sup6;- Gruppen gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
-(CH&sub2;)yC(R¹¹)(R¹²)OH, -(CH&sub2;)yOR¹¹, -(CH&sub2;)ySR¹¹, -(CH&sub2;)yS(O)R¹¹,
-(CH&sub2;)yS(O)&sub2;R¹¹, -(CH&sub2;)ySO&sub2;N(R¹¹)&sub2;, -(CH&sub2;)yN(R¹¹)&sub2;,
-(CH&sub2;)yN(R¹¹)COR¹², -OC(R¹¹)&sub2;O-, worin beide Sauerstoffatome an den Aryl- Ring gebunden sind, -(CH&sub2;)yCOR¹¹, -(CH&sub2;)yCON (R¹¹)&sub2;, -(CH&sub2;)yCO&sub2;R¹¹, - (CH&sub2;)yOCOR¹¹, -Halogen, -CHO, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -CN und aus -R¹², worin gilt:
y ist 0 bis 4;
R¹¹ stellt H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen dar; und
R¹² stellt Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen dar; und
(e) G stellt -PO&sub3;H&sub2;, -M,
worin
M -CO&sub2;H, -CON(R¹¹)&sub2; oder -CO&sub2;R¹² und
R¹³ eine der Seitenketten der 19 nicht-cyclischen natürlich vorkommenden Aminosäuren darstellen;
sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin mindestens eine der Einheiten A, B, T und R&sup6; einen heteroaromatischen Ring umfasst.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin mindestens eine der genannten A- und B-Einheiten einen Thiophen-Ring umfasst.
4. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin die genannte D-Einheit eine Carbonylgruppe ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin in der genannten E-Einheit n 2 und m 1 sind.
6. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin die genannte G-Einheit -CO&sub2;H ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin
B p-Phenylen ist und die Aryl-Teile der Arylenthaltenden T- und R&sup6;-Reste nur Kohlenstoff in den Ringen enthalten.
8. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin die genannte D-Einheit eine Carbonylgruppe ist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin in der genannten E-Einheit n 2 und m 1 sind.
10. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin die genannte G-Einheit -CO&sub2;H ist.
11. Verbindung gemäß Anspruch 7,
worin
m 1 und
R&sup6; ein unabhängiger in Anspruch 7 definierter Substituent ist.
12. Verbindung gemäß Anspruch 11 mit der Formel:
worin
x 1 oder 2 und
1 Substituent T an der 4-Position des genannten A-Rings, relativ zum Bindungspunkt zwischen den genannten A- und B-Ringen, angeordnet sind.
13. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin
m 2 oder 3 ist, und
wenn m 2 ist, beide Gruppen R&sup6; unabhängige in Anspruch 7 definierte Substituenten sind oder zusammen einen Spiro-Ring aufbauen, oder 1 Gruppe R&sup6; ein unabhängiger in Anspruch 7 definierter Substituent ist und die andere Gruppe einen Spiro-Ring aufbaut, und
wenn m 3 ist, zwei Gruppen R&sup6; unabhängige in Anspruch 7 definierte Substituenten sind und 1 Gruppe R&sup6; einen Ring aufbaut, oder 2 Gruppen R&sup6; einen Ring aufbauen und 1 Gruppe R&sup6; ein unabhängiger in Anspruch 7 definierter Substituent ist, oder drei Gruppen R&sup6; unabhängige Substituenten sind.
14. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin
m 1 oder 2 ist, und
wenn m 1 ist, die Gruppe R&sup6; einen Nonspiro-Ring aufbaut, und
wenn m 2 ist, beide Gruppen R&sup6; zusammen einen Nonspiro-Ring aufbauen,
oder 1 Gruppe R&sup6; ein unabhängiger in Anspruch 7 definierter Substituent ist und die andere Gruppe einen Nonspiro-Ring aufbaut.
15. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin
die genannte E-Einheit aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
und aus
worin a 0, 1 oder 2, b 0 oder 1, c 0 oder 1, d 0 oder 1, c + d 0 oder 1, e 1 bis 5, g 3 bis 5, i 0 bis 4, k 0 bis 2 und die Gesamtzahl der Gruppen R&sup6; 0, 1 oder 2 sind, U O, S oder NR¹ darstellt und jede Gruppe R¹&sup4; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
- Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffen,
- Arylalkyl, worin der Alkyl-Teil 1 bis 7 Kohlenstoffe und der Aryl- Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe enthalten,
- Alkenyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffen,
- Aryl-substituiertem Alkenyl, worin der Alkenyl-Teil 2 bis 4 Kohlenstoffe und der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe enthalten,
- Alkinyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffen,
- Aryl-substituiertem Alkinyl, worin der Alkinyl-Teil 2 bis 4 Kohlenstoffe und der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe enthalten,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen,
- -COR²,
- -CO&sub2;R³,
- -CON(R²)&sub2;,
- -(CH&sub2;)tR&sup7;, worin
t 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und aus
- -(CH&sub2;)vZR&sup8;, worin
v 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und
Z -S- oder -O- darstellt.
16. Verbindung gemäß Anspruch 15 der Formel:
worin
der Index x 1 oder 2,
1 Substituent an der 4-Position des genannten A-Rings, relativ zum Bindungspunkt zwischen den genannten A- und B-Ringen, angeordnet und e 2 oder 3 sind.
17. Zusammensetzung mit Matrix-Metalloprotease-Inhibitoraktivität, umfassend eine Verbindung des Anspruch 1 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
18. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Säugers, um einen Effekt zu bewirken, wobei der Effekt ist: Linderung von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, septischer Arthritis, Zahnbeinerkrankungen, Hornhautgeschwüren, Proteinurie, aneurysmalen Aorta-Krankheiten, dystrophober Epidermolyse, Bullosa (Gefäßwucherungen), Bedingungen, die zu Entzündungsreaktionen führen, Knochenerkrankungen, die durch MMP- Aktivität vermittelt werden, Tempero-Unterkiefergelenkserkrankunen oder Demyelatierkrankheiten des Nervensystems, Verzögerung von Tumor-Metastase oder von degenerativem Knorpelverlust nach traumatischen Gelenksverletzungen, Verringerung von Koronarthrombose aus atherosklerotischem Plaque-Bruch oder verbesserte Geburtenkontrolle.
19. Verwendung gemäß Anspruch 18, worin der Effekt die Linderung von Osteoarthritis ist.
20. Verwendung gemäß Anspruch 18, worin der Effekt die Verzögerung von Tumor-Metastase ist.
21. Verbindung der verallgemeinerten Formel:
worin E
darstellt,
T wie in Anspruch 1 definiert und
x 1 oder 2 sind.
22. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen, bestehend aus:
1 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo-
2 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chnlor-&alpha;-(2- methylpropyl)-&gamma;-oxo-, (S)-
3 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo-, (R)-
4 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&beta;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo-, (S)-
5 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&beta;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo-, (R)-
13 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-Methylprpyl)-&gamma;-oxo-
14 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Brom-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo
15 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Flour-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo
16 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Ethyl-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo
17 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2'-Fluor-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo
18 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2'-Chlor-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo
19 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Methoxy-&alpha;-(2- methylpropyl)-&gamma;-oxo
20 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2',4'-Difluor-&alpha;-(2- methylpropyl)-&gamma;-oxo
21 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Methyl-&alpha;-(2- methylpropyl)-&gamma;-oxo
22 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-Methylpropyl)-&gamma;-oxo-4'- pentyl-
26 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-pentyl-
31 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Hydroxy-&alpha;-(2- methylpropyl)-&gamma;-oxo-
33 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-hydroxy-&alpha;-(2- methylpropyl)-
34 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-hydroxy-&alpha;-(2- methylpropyl)-
40 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Jod-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
41 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2'-Jod-&alpha;-(2-methylpropyl)-&gamma;- oxo-
42 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(3-Ethoxy-3-oxo-1- propenyl)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-, (E)-
43 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(2-Carboxyethenyl)-&gamma;-oxo- &alpha;-(3-phenylpropyl)-, (E)-
44 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(3-Ethoxy-3-oxopropyl)-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
45 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(2-Carboxyethyl)-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
46 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Cyano-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo-
47 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-[[[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl]amino]methyl]-&gamma;.oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
48 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(1,1-Dimethylethyl)-&gamma;- oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
49 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-[[[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl]amino]methyl]-&gamma;.oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
50 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Cyanomethyl)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
51 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Methylthio)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylopropyl)-
52 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(2-Chlorethoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
53 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Hydroxymethyl)-&gamma;-oxo-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
54 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'(2-Hydroxyethoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
55 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Ethenyl-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
56 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Cyano-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
57 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- (1H-tetrazol-5-yl)-
58 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Amino-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
59 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Aminomethyl)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
60 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Dimethylamino)-&gamma;-oxo-&alpha;- 3-phenylpropyl)-
61 2-Pyridinbutansäure, 5-(4-Ethylphenyl)-&alpha;-(2-methylpropyl)- &gamma;-oxo-
62 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- (trifluormethyl)-
63 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Nitro-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
64 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 3',4'-Dichlor-&alpha;-(2- methylpropyl)-&gamma;-oxo-
65 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 3',4'-Dichlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
66 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 3'5'-Dichlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
67 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Acetyloxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)
68 Benzolpentansäure, &alpha;-(2-(4-(5-Chlor-2-thienyl)phenyl)-2- oxoethyl)-
69 2-Furancarbonsäure, 5-(4-(3-(Carboxy-1-oxo-6- phenylhexyl)phenyl)-
70 Benzolpentansäure, &alpha;-(2-Oxo-2-(4-(3-pyridinyl)phenyl)ethyl)-
71 Benzolpentansäure, &alpha;-(2-Oxo-2-(4-(6-(pentyloxy)-3- pyridinyl)phenyl)ethyl)-
72 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(pentylthio)-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
73 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Methoxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
74 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 3'-Chlor-4'-fluor-&gamma;-oxo-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
75 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Ethoxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
76 Benzenpentansäure, &alpha;(2-Oxo-2-(4-(4-thienyl)phenyl)ethyl)-
77 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2',4'-Dichlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
78 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Formyl-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
79 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)- 3'5'-bis(trifluormethyl)-
80 Benzolpentansäure, &alpha;-(2-Oxo-2-(4-(2-thienyl)phenyl)ethyl)-
81 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylprpyl)-3'- (trifluormethyl)-
82 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 2'-Formyl-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylprpoyl)-
83 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Hydroxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylprpyl)-
84 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- propoxy-
85 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(pentyloxy)-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
86 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(pentyloxy)-&alpha;-(3- phenylpropyl)-, (S)-
87 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(pentyloxy)-&alpha;-(3- phenylpropyl)-, (R)-
88 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Hexyloxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
89 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Butoxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
90 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(3-phenylpropoxy)- &alpha;-(3-phenylpropyl)-
91 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(1-Methylethoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
92 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Heptyloxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylprpyl)-
93 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Cyclohexylmethoxy)-&gamma;-oxo- &alpha;-(3-phenylpropyl)-
94 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(2-Methylpropoxy)-&gamma;-oxo- &alpha;-(3-phenylpropyl)-
95 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- (2-propenyloxy)-
96 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(3-Methylbutoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
97 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'(Cyclopropylmethoxy)-&gamma;- oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
98 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'(1-Ethylpropoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
99 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(phenylmethoxy)-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
100 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, y-Oxo-4'-(phenylmethoxy)-&alpha;- (3-phenylpropyl)-, (S)-
101 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(phenylmethoxy)-&alpha;- (3-phenylpropyl)-, (R)-
102 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(2-phenylmethoxy)- &alpha;-(3-phenylpropyl)-
103 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-((4- Methylphenyl)methoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
104 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- ((4-(trifluormethyl)phenyl)methoxy)-
105 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-((4- Methoxyphenyl)methoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
106 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-((3-Chlorphenyl)methoxy)- &gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
107 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-((4-Fluorphenyl)methoxy)- &gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
108 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Decyloxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
109 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- (3-pyridinylmethoxy)-
110 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- (2-pyridinylmethoxy)-
111 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-4'- (4-pyridinylmethoxy)-
112 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-((4- Aminocarbonyl)phenyl)methoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
113 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-((4- Carboxyphenyl)methoxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
114 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-3- phenylpropyl)-
115 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-3- phenylpropyl)-, (R)-
116 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-3- phenylpropyl)-, (S)-
117 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-ethyl-&gamma;-oxo-
118 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-propyl-
119 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-2-propenyl-
120 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-Butyl-4'chlor-&gamma;-oxo-
121 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-2-propinyl-
122 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-heptyl-&gamma;-oxo-
123 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-decyl-&gamma;-oxo-
124 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Nitro-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
125 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'Cyano-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
126 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3- Jodophenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-
127 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3- Jodophenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-
128 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(4- Jodophenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-
129 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl)-gamma-oxo-
130 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-phenyl-
131 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- (phenylmethyl)-
132 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
133 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((trimethylsilyl)methyl)-
134 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Brom-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
135 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
136 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Amino-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
137 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(2-phenylethyl)-4'- (((phenylmethoxy)carbonyl)amino)-
138 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(((1,1- Dimethylethoxy)carbonyl)amino)-&gamma;-oxo-&alpha;-(2-phenylethyl)-
139 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Acetylamino)-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
140 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-((1- oxopentyl)amino)-&alpha;-2-phenylethyl)-
141 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-((3,3-Dimethyl-1- oxobutyl)amino)-&gamma;-oxo-&alpha;-(2-phenylethyl)-
142 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(2- (methoxycarbonyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-
143 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(2- Carboxyphenyl)ethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
144 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3- ((diethylamino)carboxyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-,
145 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3- ((diethylamino)carboxyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-, (S)-
146 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3- ((diethylamino)carboxyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-, (R)-
147 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(2- ((Butylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
148 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(3- Carboxyphenyl)ethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
149 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3- ((diethylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-
150 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(3- ((Butylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
151 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(4- ((diethylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-
152 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(4- ((Butylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
153 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(4- Carboxyphenyl)ethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
154 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Methoxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
155 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Hydroxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
156 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Ethoxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
157 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(2-phenylethyl)-4'- propoxy-
158 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(pentyloxy)-&alpha;-(2- phenylethyl)-
159 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(Hexyloxy)-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)
160 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Butoxy-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- phenylethyl)-
161 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-&alpha;-(2-phenylethyl)-4'- (phenylmethoxy)-
162 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(3-Jodphenyl)ethyl)-&gamma;- oxo-4'-(pentyloxy)-
163 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(3-Jodphenyl)ethyl)-&gamma;- oxo-4'-(phenylmethoxy)-
164 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(3- ((Diethylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-4'- (pentyloxy)-
165 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(3- ((Diethylamino)carbonyl)phenyl)ethyl)-&gamma;-oxo-4'- (phenylmethoxy)-
166 1,2-Pyrrolidindicarbonsäure, 3-((4'-cChlor(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-, 1-(Phenylmethyl)ester, (2S-trans)-
167 1,2-Pyrrolidindicarbonsäure, 3-((4'-cChlor(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-, 1-(Phenylmethyl)ester, (2'R-trans)-
168 L-Prolin, 3-((4'-cChlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-1- (((Phenylmethyl)amino)carbonyl)-, trans-
169 L-Prolin, 3-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-1-(1- oxo-3-phenylpropyl)-, trans-
170 L-Prolin, 3-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-1- (phenylacetyl)-, trans-
171 L-Prolin, 3-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-1- (3,3-dimethyl-1-oxobutyl)-, trans-
172 1,2-Pyrrolidindicarbonsäure, 3-((4'-Chlor(1,1'-Biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-, 1-(2-Methylpropyl)ester, (2S-trans)-
173 L-Prolin, 3-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl))-4-yl)carbonyl)-1- ((phenylamino)carbonyl)-, trans-
174 1,3-Pyrrolidindicarbonsäure, 4-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-, 1-(Phenylmethyl)ester, trans-
175 3-Pyrollidincarbonsäure, 4-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-1-(phenylmethyl)-, trans
176 Bicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-carbonsäure, 3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (2-endo,3-exo)-
177 Bicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-carbonsäure, 3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (2-exo, 3-endo)-
178 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Brom-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-, (S)-
179 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-(&alpha;-(4- phenylbutyl)-
180 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(5- phenylpentyl)-
181 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(6- phenylhexyl)-
183 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenyl- 2-propenyl)-, (E)-
184 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(3-(4- methylphenyl)propyl)-&gamma;-oxo-
185 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(3-(4- chlorphenyl)propyl)-&gamma;-oxo-
186 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(3-(4- methoxyphenyl)propyl)-&gamma;-oxo-
187 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(3-(4- chlorphenyl)propyl)-&gamma;-oxo-
188 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(3- chlorphenyl)propyl)-&gamma;-oxo-
189 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(3-phenyl- 2-propynyl)-
190 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- (phenylmethoxy)ethyl)-
191 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-((2- methoxyethoxy)methyl)-&gamma;-oxo-
192 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- (phenylmethoxy)methyl)-
193 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2,2-dimethyl- 1-oxopropyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
194 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2,2-dimethyl- 1-oxopropyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
195 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2,2-dimethyl- 1-oxopropyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
196 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylthio)methyl)-,
197 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylthio)methyl)-, (S)-
198 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylthio)methyl)-, (R)-
199 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-((2- thienyl)thio)methyl)-
200 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-((Acetylthio)methyl)-3'- chlor-&gamma;-oxo-
201 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-((((4- methoxyphenyl)methyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
202 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-((Benzoylthio)methyl)-4'- chlor-&gamma;-oxo-
203 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- (((phenylmethyl)thio)methyl)-
204 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- hydroxyphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
205 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(((2- phenylethyl)thio)methyl)-
206 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- methoxyphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
207 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(((3- phenylpropyl)thio)methyl)-
208 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- fluorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
209 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- chlorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
210 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(((4- Bromphenyl)thio)methyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
211 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- methylphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
212 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- ethylphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
213 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4-(1,1- dimethylethyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo
214 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;- ((cyclohexylthio)methyl)-&gamma;-oxo-
215 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3,4- dichlorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
216 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3,4- dichlorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
217 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- (hydroxymethyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
218 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- fluorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
219 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(((2- Bromphenyl)thio)methyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
220 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- ethylphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
221 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2-(1- methylethyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
222 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-((4- pyridinylthio)methyl)-
223 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(((4- (Acetylamino)phenyl)thio)methyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
224 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- nitrophenyl)thio)methyl)-gamma-oxo-
225 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(((4-(2- Carboxyethyl)phenyl)thio)methyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
226 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-((2- naphthalinylthio)methyl)-&gamma;-oxo-
227 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-((1- naphthalinylthio)methyl)-&gamma;-oxo-
228 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(((3- Bromphenyl)thio)methyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
229 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- methoxyphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
230 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- chlorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
231 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Cvhlor-&alpha;-(((3- methylphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
232 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- methylphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
233 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(((2- Carboxyphenyl)thio)methyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
234 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3- methoxyphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
235 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3,5- dimethylphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
236 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(((3- (trifluormethyl)phenyl)thio)methyl)-
237 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4- (methoxycarbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
238 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(((4- (Carboxymethyl)phenyl)thio)methyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
239 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((1- methylethyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
240 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- hydroxyphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
241 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-((8- chinolinylthio)methyl)-
242 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3- chlorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
243 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3- fluorphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
244 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- (methoxycarbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
245 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-methyl-&gamma;-oxo-&alpha;- (phenylthio)-
246 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylsulfinyl)methyl)-, Stereoisomer
247 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylsulfinyl)methyl)-, Stereoisomer
248 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylsulfinyl)methyl)-, Stereoisomer
249 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylsulfinyl)methyl)-, Stereoisomer
250 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- ((methylamino)carbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
251 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- (phenylthio)-
252 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylmethyl)thio)-
253 Benzolbutansäure, &alpha;-((Acetylthio)methyl)-4-methyl-&gamma;-oxo-
254 Benzolbutansäure, &alpha;-(Acetylthio)-4-(4-chlorphenoxy)-&gamma;-oxo-
255 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&beta;-((2- thienylthio)methyl)-
256 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&beta;-((2- thienylthi=methyl)-
257 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&beta;- ((phenylthio)methyl)-
258 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &beta;-((Acetylthio)methyl)-4'- chlor-&gamma;-oxo-
259 1-Piperazinsäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)-2- oxoethyl)-4-methyl-, Monohydrochlorid
260 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-((diphenylmethyl)-amino)-&gamma;-oxo-, Hydrochlorid
261 4-Morpholinessigsäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-3,5-dimethyl-, Hydrochlorid
262 2H-Isoindol-2-pentansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlopr(1,1'-biphenyl)- 4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
263 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2- (dimethylamino)ethyl)-&gamma;-oxo-, Hydrochlorid
264 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2- (diethylamino)ethyl)-&gamma;-oxo-, Hydrochlorid
265 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor.aöha-(3- (diethylamino)propyl)-&gamma;-oxo-, Trifluoracetat
266 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor.apha-(3- (methylthio)propyl)-&gamma;-oxo-
267 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
268 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-, (S)-
269 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo- (R)-
270 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Bromo(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
271 2H-Isoindol-2-butansäure, 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-&alpha;-(2-oxo- 2-(4'-(phenylmethoxy)(1,1'-biphenyl)-4-yl)ethyl)-
272 2H-Isoindol-2-butansäure, 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-&alpha;-(2-oxo- 2-(4'-(pentyloxy)(1,1'-biphenyl)-4-yl)ethyl)-
273 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Ethoxy(1,1'-biphenyl)- 4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
276 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
279 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
280 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(2-((2- Carboxybenzoyl)amino)ethyl)-4'-chlor-&gamma;-oxo-
282 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-&alpha;-dimethyl-&gamma;-oxo-
283 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;,&beta;-dimethyl-&gamma;-oxo- , (R*, R*)-
284 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;,&beta;-dimethyl-&gamma;-oxo- , (R*, S*)-
285 Cyclohexancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, trans-
286 Cyclohexancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, cis-
287 Benzoesäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-
288 Cyclopentancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, cis-
289 Cyclopentancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, trans-
290 Cyclobutancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, cis-
291 Cyclobutancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, trans
292 Cyclopropancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, cis-
293 Cyclopropancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, trans-
294 Cyclopentancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
295 Cyclopentancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
296 Cyclopentancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1S-(1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
297 Cyclopentancarboxylsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1R-(1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
298 Benzoesäure, 2-((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)cyclopentyl)thio)-1, 1-Methylester, (1&alpha;,2&alpha;,5&beta;)
299 Benzoesäure, 2-((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)cyclopentyl)thio)-1, 1-Methylester, (1S-(1&alpha;,2&alpha; ,3&beta;)
300 Benzoesäure, 2-((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)cyclopentyl)thio)-1, 1-Methylester, (1R-(1&alpha;,2&alpha; ,3&beta;)
301 Benzoesäure, 2-((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)cyclopentyl)thio)-1, (1S-(1&alpha;,2&alpha;,3&beta;)
302 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((4-fluorphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&alpha;,5&alpha;)
303 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((4-fluorphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
304 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((2-methylphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
305 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((2-methylphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&alpha;,5&alpha;)
306 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((2-methylphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
307 Benzoesäure, 2-((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)cyclopentyl)thio)-, 1-Methylester, (1&alpha;,2&beta;, 5&alpha;)
308 Benzoesäure, 2-((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)cyclopentyl)thio)-, 1-Methylester, (1&alpha;,2&alpha;, 3&alpha;)
309 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((4-fluorphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
310 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((4-chlorphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
311 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((4-chlorphenyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
312 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
313 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
314 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;- ((phenylsulfonyl)methyl)-, (S)-
315 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Ethoxyl(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
316 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Ethoxyl(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
317 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
318 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
319 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)-(+)-
320 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)-(-)-
321 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)-(+)-
322 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylthio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)-(-)-
323 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Ethoxy(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylmethyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
324 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylmethyl)-, (1S-(1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
325 Cyclopentancarbonsäure,2-((4'-(Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-5-(phenylmethyl)-, (1R-(1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
326 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenylmethyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
327 3-Cyclohexen-1-carbonsäure,6-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-3,4-dimethyl-, trans-
328 3-Cyclohexen-1-carbonsäure, 6-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-3,4-dimethyl-, trans-
329 3-Cyclohexen-1-carbonsäure, 6-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-3-methyl-, trans-
330 Bicyclo(2.2.2)oct-5-en-2-carbonsäure, 3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (2R*, 3R*)
331 Bicyclo(2.2.2)oct-5-en-2-carbonsäure, 3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, trans-
332 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&beta;-methyl-&delta;-oxo-
333 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&delta;-oxo-
334 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&beta;,&beta;-dimethyl-&delta;- oxo-
335 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&beta;-ethyl-&beta;-methyl- &delta;-oxo-
336 Cyclopentanessigsäure,1-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)- 2-oxoethyl)-
337 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&alpha;,&alpha;-dimethyl-&delta;- oxo-
338 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2- methylpropyl)-&delta;-oxo-
339 Cyclohexanessigsäure, 1-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-
340 Cyclopentanpropansäure, 1-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-
341 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&delta;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
342 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&gamma;-(2- methylpropyl)-&delta;-oxo-
343 [1,1'-Biphenyl]-4-pentansäure, 4'-Chlor-&delta;-oxo-&gamma;-(3- phenylpropyl)-
344 1-Hexanon, 1-(4'-Brom(1,1'-biphenyl)-4-yl)-6-phenyl-3-(1H- tetrazol-5-yl
345 Phosphonsäure, (1-(2-(4'-Brom(1,1'-biphenyl)-4-yl)-2- oxoethyl)-4-phenylbutyl)-
346 2-Pyrrolidincarboxamid, 1-(2-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)- 4-yl)-2-oxoethyl))-4-methyl-1-oxopentyl)-N-methyl-, (2S)-
347 Benzolbutansäure, 4-(2-Methyl-4-oxazolyl)-&alpha;-(2- methylpropyl)-&gamma;-oxo-
348 Benzolbutansäure, &alpha;-(2-Methylpropyl)-4-(2-methyl-4- thiazolyl)-&gamma;-oxo-
349 2-Thiophenbutansäure, 5-(4-Chlorphenyl)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
350 2-Furanbutansäure, 5-(4-Chlorphenyl)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
351 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Ethinyl-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
352 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(1-Hexynyl)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-
353 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(3-Methoxy-1-propenyl)-&gamma;- oxo-&alpha;-(3-phenylpropyll-, (E)-
354 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(3-Methoxy-1-propenyl)-&gamma;- oxo-&alpha;-(3-phenylpropyl)-, (Z)-
355 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(3-Methoxypropyl)-&gamma;-oxo- &alpha;-(3-phenylpropyl)-
356 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-(1-Hexenyl)-&gamma;-oxo-&alpha;-(3- phenylpropyl)-, (Z)-
357 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Hexyl-&alpha;-(3-phenylpropyl)-
358 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(2-phenylethenyl)- &alpha;-(3-phenylpropyl)-, (Z)-
359 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &gamma;-Oxo-4'-(2-phenylethyl)-&alpha;- (3-phenylpropyl)-
360 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
361 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carobnyl)-5-((1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)methyl)-, (1S-(1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
362 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)methyl)-, ((1R-(1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
363 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(2-(4-methylphenyl)ethenyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5 &alpha;)
364 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((methoxymethoxy)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta; (E))
365 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((phenylmethoxy)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
366 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(phenoxymethyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
367 Cyclopentancarbonsäure, 2-((Benzoyloxy)methyl)-5-((4'- chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)- (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
368 1,2-Benzoldicarbonsäure, 1-((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)cyclopentyl)methyl)-2-methylester, (1&alpha;,2&beta;,3&alpha;)
369 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((2-thienylthio)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
370 Cyclopentancarbonsäure, 2-((Benzoylamino)methyl)-5-((4'- chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)- (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
371 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(((2-methoxyethoxy)methoxy)methyl)-, (1&alpha;, 2&beta;,5&beta;)
372 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-(((phenylmethyl)thio)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5 &beta;)
373 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((phenylthio)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
374 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((propylthio)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
375 Cyclopentancarbonsäure, 2-((2-Benzhothiazolylthio)methyl)- 5-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5 &beta;)
376 Benzolsäure, 2-(((2-Carboxy-3-((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)cyclopentyl)methyl)thio)-, 1-Methylester, (1 &alpha;,2&beta;,3&alpha;)
377 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((((phenylmethoxy)carbonyl)amino)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
378 Benzoesäure, 2-Methyl-, (2-Carboxy-3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)cyclopentyl)methylester, (1&alpha;,2 &beta;,3&alpha;)
379 Benzoesäure, 3-Methyl-, (2-Carboxy-3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)cyclopentyl)methylester, (1&alpha;,2 &beta;,3&alpha;)
380 Benzoesäure, 4-Methyl-, (2-Carboxy-3-((4'-Chlor(1,1- biphenyl)-4-yl)carbonyl)cyclopentyl)methylester, (1&alpha;,2 &beta;,3&alpha;)
381 Benzoesäure, 2-Methoxy-, (2-Carboxy-3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)cyclopentyl)methylester, (1&alpha;,2 &beta;,3&alpha;)
382 Benzoesäure, 3-Methoxy-, (2-Carboxy-3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)cyclopentyl)methylester, (1&alpha;,2 &beta;,3&alpha;)
383 Benzoesäure, 4-Methoxy-, (2-Carboxy-3-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)cyclopentyl)methylester, (1&alpha;,2 &beta;,3&alpha;)
384 Cyclopentancarobnsäure, 2-((2-Benzhoxazolylthio)methyl)-5- ((4'-chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)- (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
385 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((1,3-dihydro-4-nitro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
386 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((1,3-dihydro-5-nitro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
387 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((1,3-dihydro-1,3-dioxo-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
388 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((4-clorphenoxy)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
389 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1, 1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((5-chlor-1,3-diohydro-6-nitro-1,3-dioxo- 2H-isoindol-2-yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
390 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1, 1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((5-chlor-1,3-dihydro-6-nitro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
391 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((5,6-dichlor-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
392 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4-Amino-1, 3-dihydro-1, 3-dioxo- 2H-isoindol-2-yl)methyl)-5-((4'-cloro(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
393 Cyclopentancarbonsäure, 2-(Acetyloxy)-4-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&alpha;,4&alpha;)
394 Cyclopentancarbonsäure, 2-(Acetyloxy)-4-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&beta;,4&alpha;)
395 Cyclopentancarbonsäure, 2-(Acetyloxy)-4-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&alpha;,4&beta;)
396 Cyclopentancarbonsäure, 2-(Acetyloxy)-4-((4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&beta;,4&alpha;)
397 Cyclopentancarbonsäure, , 2-((Acetyloxy)methyl)-4-((4'- chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carobnyl)-, (1&alpha;,2&beta;,4&alpha;)
398 Cyclopentancarbonsäure, 2-((Acetyloxy)methyl)-4-((4'- chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&alpha;,4&alpha;)
399 Cyclopentancarbonsäure, 2-((Acetyloxy)methyl)-4-((4'- chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (1&alpha;,2&beta;,4&beta;)
400 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carobnyl)-4-(hydroxymethyl)-, (1&alpha;,2&beta;,4&beta;)
401 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-4-(hydroxymethyl)-, (1&alpha;,2&alpha;,4&beta;)
402 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-4-((1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)methyl)-, (1&alpha;,2&beta;,4&beta;)
403 3-Furancarbonsäure, 4-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-2-((1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)methyl)tetrahydro, (2&alpha;,3&beta;,4&alpha;)
404 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-((2- (methoxycarbonyl)benzoyl)amino)ethyl)-&gamma;-oxo-
405 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chnlor(1,1'-biphenyl)- 4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-5-(phenylmethoxy)-
406 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-5-orpoxy-
407 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-4-(phenylmethoxy)-
408 2H-Isoindol-2-butansäure, 5-Amino-&alpha;-(2-(4'-chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)2-oxoethyl)-1,3-diohydro-1,3-dioxo-
409 2H(Benz[f]isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-diohydro-1,3-dioxo-
410 1H-Benz[de]isochinolin-2(3H)-butansäure, &alpha;-(2-(4'- Chlor(1,1'-biphenyl)4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dioxo-
411 1-Pyrrolidinbutansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-2,5-dioxo-
412 1-Pyrrolidinbutansäure, &alpha;-(2-(4'-EThoxy(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3,3a,4,7,7a,hexahydro-1,3-dioxo-, cis-
413 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1,3-dioxo-, cis-
414 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-5-(1,1-dimethylethyl)-1,3-diohydro-1,3- dioxo-
415 2H-Isoindol-2-butansäure, 5,6-Dichlor-&alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'- biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-diohydro-1,3-dioxo-
416 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-5-methyl-1,3-dioxo-
417 2H-Pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'- Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-diohydro-1,3- dioxo-
418 1H-Benz[de]isochinolin-2(3H)-butansäure, 6-Brom-&alpha;-(2-(4'- chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dioxo-
419 6H-1,3-Dioxolo[4,5-f]isoindol-6-butansäure, &alpha;-(2-(4'- Chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-5,7-dihydro-5,7- dioxo-
420 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1m,1'-biphenyl)- 4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-diohydro-5-hydroxy-1,3-dioxo-
421 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-4-hydroxy-1,3-dioxo
422 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-5-methoxy-1,3-dioxo
423 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-4-methoxy-1,3-dioxo
424 2H-Isoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-5-((2- thienylcarobnyl)oxy)-
425 2H-Isoindol-2-butansäure, 5-(Acetyloxy)-&alpha;-(2-(4'- chlor(1,1'-biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-diohydro-1,3- dioxo-
426 (1,1'-Biphenyl)4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- (phenylthio)ethyl)-
427 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(2-(((4- methoxyphenyl)methyl)tio)ethyl)-&gamma;-oxo-
428 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, 4'-Chlor-&gamma;-oxo-&alpha;-(2- (phenylsulfinyl)ethyl)-
429 2H-Benzylisoindol-2-butansäure, &alpha;-(2-(4'-Ethoxy(1,1'- biphenyl)-4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-
430 [1,1'-Biphenyl]-4-butansäure, &alpha;-(Acetylamino)-4'-chlor-&gamma;- oxo-
431 2H-Isoindol-2-Hexanolsäure, &alpha;-(2-(4'-Chlor(1,1'-biphenyl)- 4-yl)-2-oxoethyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo
432 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor.&alpha;-(((3- (methoxycarbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
433 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2,6- dimethylphenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
434 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((4-fluor-2- (methoxycarbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
435 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3- ((diethylamino)carbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
436 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((2- ((dimethylamino)carbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
437 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Chlor-&alpha;-(((3- ((dimethylanino)carbonyl)phenyl)thio)methyl)-&gamma;-oxo-
438 Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carbonsäure, 3-((4'- (Pentyloxy)(1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl)-, (2-endo, 3- exo)-
439 1-Cyclopenten-1-carbonsäure, 5-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)- 4-yl)carbonyl)-
440 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((phenylmethyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&alpha;)
441 Cyclopentancarbonsäure, 2-((4'-Chlor(1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl)-5-((phenylmethyl)thio)-, (1&alpha;,2&beta;,5&beta;)
442 1-Cyclopenten-1-carbonsäure, 5-((4'-(Pentyloxy)(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-
443 1-Cyclopenten-1-carbonsäure, 5-((4'-(Hexyloxy)(1,1'- biphenyl)-4-yl)carbonyl)-
444 (1,1'-Biphenyl)-4-butansäure, 4'-Hydroxy-&gamma;-oxo- &alpha;((phenylthio)methyl)-
23. Verbindung gemäß Anspruch 22, worin die genannte Verbindung eine der folgenden aufgelisteten Materialien ist:
196 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2-(phenylthiomethyl)butansäure
197 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2S- (phenylthiomethyl)butansäure
198 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2R- (phenylthiomethyl)butansäure
114 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2-(3-phenylpropyl)butansäure
115 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2R-(3-phenylpropyl)butansäure)
116 4-[4-(4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2S-(3-phenylpropyl)butansäure
144 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo--2-[2-(3-N,N- diethylcarbamoylphenyl]butansäure
145 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2S-[2-(3-N,N- diethylcarbamoyl)phenyl]butansäure
146 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2R-[2-(3-N,N- diethylcarbamoyl)phenyl]butansäure
85 4-[4-(4-Pentyloxyphenyl)phenyl]-4-oxo-2-(3- phenylpropylbutansäure
86 4-[4-(4-Pentyloxyphenyl)phenyl]-4-oxo-2S-(3- phenylpropylbutansäure
87 4-[4-(4-Pentyloxyphenyl)phenyl]-4-oxo-2R-(3- (phenylthiomethyl)butansäure
99 4-[4-(4-Benzyloxyphenyl)phenyl]-4-oxo-2-(3- phenylpropyl)butansäure
100 4-[4-(4-Benzyloxyphenyl)phenyl]-4-oxo-2S-(3- phenylpropyl)butansäure
101 4-[4-(4-Benzylloxyphenyl)phenyl]-4-oxo-2R-(3- phenylpropyl)butansäure
267 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2-(2- phthalimidoethyl)butansäure
268 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2S-(2- phthalimidoethyl)butansäure
269 4-[4-(4-Chlorphenyl)phenyl]-4-oxo-2R-(2- phthalimidoethyl)butansäure
294 trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-trans-2- phenylthiocyclopentancarbonsäure
296 (1S,2R,5S)-trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-trans-2- phenylthiocyclopentancarbonsäure
297 (1R,2S,5R)-trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-trans-2- phenylthiocyclopentancarbonsäure
298 trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-cis-2-(2- methoxycarbonylphenylthio)cyclopentancarbonsäure
299 (1S,2S,5S)-trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-cis-2-(2- methoxycarbonylphenylthio)cyclopentancarbonsäure
300 (1S,2S,5S-trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-cis-2-(2- methoxycarbonylphenylthio)cyclopentancarbonsäure
360 trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-trans-2- phthalimidomethylcyclopentancarbonsäure
361 (1S,2R,5S)-trans-5-[4-(4-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-trans-2- phthalimidomethylcyclopentancarbonsäure
362 (1R,2S,5R)-trans-5-[4-(3-Chlorphenyl)phenylcarbonyl]-trans-2- phthalimidomethylcyclopentancarbonsäure
24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit Matrix- Metalloprotease-Inhibitoraktivität der verallgemeinerten Struktur:
worin T Halogen, x 1 oder 2 und
R&sup6; sind:
a) Arylalkyl, worin der Aryl-Teil Phenyl ist und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält, oder
b) -(CH&sub2;)tR&sup7;, worin t eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R&sup7; eine N- Imidoylgruppe, enthaltend einen aromatischen Rest,
wobei das Verfahren, gemäß dem allgemeinen Verfahren B, die folgenden Stufen umfasst, in denen man:
1) ein T-substituiertes Halomethylbiphenylketon:
mit einem R&sup6;-substituierten Dialkylmalonat zur Reaktion bringt, um
zu ergeben, man
2) die letztere Verbindung in die entsprechende Disäure oder den entsprechenden Säureester überführt, und man
3) erhitzt, um zu decarboxylieren und das gewünschte Produkt zu erzeugen.
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit Matrix- Metalloprotease-Inhibitoraktivität der verallgemeinerten Struktur:
worin T Halogen, x 1 oder 2 und R&sup6; - (CH&sub2;)vZR&sup8;, worin v 1, Z S und R&sup8; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen oder Arylalkyl sind, worin der Aryl-Teil 6 bis 12 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthalten, wobei das Verfahren, gemäß dem allgemeinen Verfahren D, die folgenden Stufen umfasst, in denen man:
1) die Verbindung:
mit R&sup8;SH in der Gegenwart eines geeigneten Katalysators zur Reaktion bringt, um das gewünschte Additionsprodukt zu ergeben.
26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit Matrix- Metalloprotease-Inhibitoraktivität der verallgemeinerten Struktur:
worin T Halogen, x 1 oder 2 und
R&sup6; -(CH&sub2;)tR&sup7; sind, worin t 1 und R&sup7; ein N-Imidoylrest sind, enthaltend einen aromatischen Rest:
wobei das Verfahren, gemäß dem allgemeinen Verfahren K, die folgenden Stufen umfasst, in denen man:
1) die Verbindung:
mit einem reduzierenden Mittel zur Reaktion bringt, um die -CHO-Gruppe in den Alkohol -CH&sub2;OH zu überführen, man
2) den genannten Alkohol in ein Derivat überführt, das eine leicht entfernbare Gruppe aufweist, und man
3) das genannte Derivat mit einer Base und einem Imid, enthaltend einen aromatischen Rest, behandelt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit Matrix- Metalloprotease-Inhibitoraktivität der verallgemeinerten Struktur:
worin T ein Ether-OR&sup4;, worin R&sup4; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen oder Benzyl ist, x 1 oder 2; und R&sup6; Arylalkyl sind, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 8 Kohlenstoffe enthalten, wobei das Verfahren, gemäß dem allgemeinen Verfahren F, die folgenden Stufen umfasst, in denen man
eine organometallische Verbindung der Formel (T)xA-Met, worin T ein Ether -OR&sup4;, A Phenyl, · 1 oder 2 und Met ein Metallatom sind, mit einem Aromaten der Formel:
worin X Halogen oder Triflat ist, in der Gegenwart eines löslichen Palladium-Komplexes zur Kupplung unter Bildung der gewünschten Verbindung behandelt.
28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit Matrix- Metalloprotease-Inhibitoraktivität der verallgemeinerten Struktur:
worin T Halogen oder ein Ether-OR&sup4;, worin R&sup4; Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffen oder Arylalkyl, worin der Aryl-Teil 6 bis 10 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthalten, x 1 oder 2 und R&sup6; - (CH&sub2;)vZR&sup8; sind, worin v Null, Z S und R&sup8; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen oder Arylalkyl sind, worin der Aryl-Teil 6 bis 12 Kohlenstoffe und der Alkyl-Teil 1 bis 4 Kohlenstoffe enthalten, wobei das Verfahren, gemäß dem allgemeinen Verfahren G, die folgenden Stufen umfasst, in denen man die Verbindung:
mit einer Base behandelt, um die Doppelbindung aus der Konjugation mit der Keton-Carbonyl-Gruppe zu verschieben und die Verbindung:
zu bilden, und man danach dieses Material mit HSR&sup8; behandelt, um die gewünschte Additionsverbindung zu ergeben.
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