KR100412971B1 - 매트릭스금속프로테아제억제제로서치환된4-비아릴부티르산또는5-비아릴펜탄산및그의유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 매트릭스 금속프로테아제에 대한 억제제, 이를 함유하는 조성물 및 여러 생리학적 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 (T)xA-B-D-E-G의 화학식을 갖는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서 A 및 B는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 각각의 T는 치환기이고, x는 0, 1 또는 2이고, 기 D는 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)이고, 기 E는 독립적이거나 고리 형성에 관여하는 1 내지 3개의 치환기를 포함하는 2 또는 3개의 탄소 사슬을 나타내고, 기 G는 -PO3H2, -M, (f), (g) 또는 (h)를 나타내고, M은 -CO2H, -CON(R11)2, 또는 -CO2R12이고, R13은 19개의 비시클릭 천연 발생 아미노산의 측쇄중 어느 하나를 나타낸다.

Description

매트릭스 금속프로테아제 억제제로서 치환된 4-비아릴부티르산 또는 5-비아릴펜탄산 및 그의 유도체{SUBSTITUTED 4-BIARYLBUTYRIC OR 5-BIARYLPENTANOIC ACIDS AND DERIVATIVES AS MATRIX METALLOPROTEASE INHIBITORS}
매트릭스 금속프로테아제(소위, 매트릭스 메탈로엔도-프로테인아제 또는 MMP)는 간질성 콜라게나아제(소위, MMP-1), 스트로멜리신(소위, 프로테오글리카나아제, 트란신 또는 MMP-3), 젤라티나아제 A(소위, 72kDa-젤라티나아제 또는 MMP-2) 및 젤라티나아제 B(소위, 95kDa-젤라티나아제 또는 MMP-9)를 포함하지만 이들에 제한되지 않는 아연 엔도프로테인아제류이다. 상기 MMP는 TIMP(Tissue Inhibitor of MetalloProteinase)로서 공지된 천연 단백질성 억제제와 함께 섬유아세포 및 연골세포를 포함하는 여러 세포에 의해 분비된다.
상기 모든 MMP는 관절 연골 또는 기저막의 여러 결합조직 성분을 파괴시킬 수 있다. 각각의 MMP는 스스로 단백질분해 활성을 발휘하기 전에 다음 단계에서 분해되어야 하는 비활성 프로효소로서 분비된다. 매트릭스 파괴 효과 이외에, MMP-3와 같은 상기 특정 MMP는 MMP-1과 같은 기타 MMP에 대해 생체내 활성제로서 이용된다[참조: A. Ho, H. Nagase, Arch Biochem Biophys., 267, 211-16(1988); Y. Ogata, J.J. Enghild, H. Nagase, J. Biol. Chem., 267, 3581-84(1992)]. 따라서, 단백질분해 활성의 케스케이드는 과량의 MMP-3에 의해 개시될 수 있다. 특이적 MMP-3 억제제는 이 억제제에 의해 직접적으로 억제되지 않는 기타 MMP의 활성을 제한해야 한다.
또한, MMP-3은 엘라스타아제와 같은 기타 프로테인아제의 내인성 억제제를 분해시켜 비활성시킬 수 있는 것으로 보고되어 있다[참조: P.G.Winyard, Z. Zhang, K. Chidwick, D.R. Blake, R.W. Carrell G., Murphy, FEBS Letts., 279, 1, 91-94(1991)]. 따라서, MMP-3 억제제는 내인성 억제제의 양을 변화시킴으로써 기타 파괴성 프로테인아제의 활성에 영향을 미칠 수 있다.
많은 질환이 지나친 또는 바람직하지 않은 매트릭스-파괴 금속프로테아제 활성 또는 MMP 대 TIMP 비의 불균형에 의해 일어나는 것으로 여겨진다. 상기 질환에는 하기 질환이 포함된다: a) 골관절염[참조: Woessner, et al., J. Biochelogical Chem., 259(6), 3633-3638(1984); J. Rheumatol., 10, 852-860(1883)], b) 류마티스 관절염[참조: D.E. Mullins, et al., Biochem. Biophys. Acta, 695, 117-214(1983); Arthritis and Rheumatism, 20, 1231-1239(1977); Arthritis and Rheumatism, 34, 1076-1105(1991)], c) 패혈성 관절염[참조: R.J. Williams, et al., Arthr. Rheum., 33, 533-41(1990)], d) 종양 전이[참조: R. Reich, et al., Cancer Res., 48, 3307-3312(1988), and LM. Matrisian, et al., Proc. Nat'l.Acad. Sci., USA, 83, 9413-7(1986)], e) 치주 질환[참조: C.M. Overall, et al., J. Periodontal Res., 22, 81-88(1987)], f) 각막 궤양형성[참조: F.R. Burns, et al., Invest. Opthalmol., 30, 1569-1575(1989)], g) 단백뇨[참조: W.H. Baricos, et al., Biochem. J., 254, 609-612(1988)], h) 죽상경화성 플라크 파열로 인한 관상 동맥 혈전증[참조: A.M. Henney, et al., Proc, Nat'l. Acad. Sci. USA, 88, 8154-8158(1991)], i) 대동맥류 질환[참조: N. Vine and J.T. Powell, Chin. Sci., 81, 233-9(1991)], j) 수태 조절[참조: J.F. Woessner, et al., Steroids, 52, 491-499(1989)], k) 이영양성 수포성 표피박리증[참조: A. Kronberger, et al., J, Invest. Dermatol., 79, 208-211(1982)] 및 l) 외상성 관절 부상, 염증 반응 유발 질환, MMP 활성 매개 골감소증, 악관절 질환, 신경계등의 탈수초성 질환후의 퇴행성 연골 손실[참조: J. Neurochem., 50, 688-694(1988)].
새로운 치료법에 대한 요구는 관절염 질환의 경우에 특히 중요하다. 골관절염(OA), 류마티스 관절염(RA) 및 패혈성 관절염의 주요 무능력화 효과는 관절 연골의 소모 및 이에 따른 정상적인 관절 기능의 진행성 손상이다. 비스테로이드 항염제(NSAID)가 통증 및 종창을 방지하는 데 사용되고 있지만, 상기 연골 소모를 예방하거나 지연시킬 수 있는 약제학적 제제는 시판되고 있지 않다. 상기 질병 결과는 관절 기능이 모두 손실되는 것이며, 이는 관절 교체 수술에 의해서만 치료될 수 있다. MMP 억제제는 연골 손실의 진행을 멈추게 하거나 역행시키고, 수술을 지연시킬 것으로 기대된다.
프로테아제는 암 전이 진행의 몇 단계에서 중요한 성분이다. 상기 과정에서,기저막에서의 구조적 단백질의 단백질 가수 분해는 제 1 부위에서 종양을 팽창시키고, 상기 부위로부터 탈출시키며 귀소하여 멀리 떨어진 제 2 부위에 침입하게 한다. 또한, 종양 유도 맥관형성은 종양 성장에 요구되며, 단백질 분해 조직 재형성(remodeling)에 따라 좌우된다. 여러 유형의 프로테아제의 트랜스펙션 실험 결과, 매트릭스 금속프로테아제가 상기 과정, 특히 젤라티나아제 A 및 B(각각 MMP-2 및 MMP-9)에서 두드러진 역할을 하는 것으로 나타났다. 이 부분을 재검토하기 위해서는 문헌[참조: Biochimica et Biophysica Acta 695(1983), 177-214; Eur. Respir. J. 7(1994), 2062-2072; Critical Reviews in Oral Biology and Medicine 4(1993), 197-250]을 참조하라.
또한, 고유의 매트릭스 금속프로테아제 억제제 TIMP-2(단백질)에 의한 세포외 매트릭스의 분해 억제는 암의 성장을 정지시키고[참조: Cancer Res. 52, 701-708, 1992], TIMP-2는 실험계에서 종양-유도 맥관형성을 억제하는 것으로 입증되었다. 재검토를 위해 문헌[참조: Annals of the New York Academy of Sciences 1994, 222-232]을 참조하라. 또한, 복막내로 투여되는 경우에 합성 매트릭스 금속프로테아제 억제제 배티매스태트(batimastat)는 누드 마우스의 동소이식 모델에서 사람 결장 종양 성장 및 확산을 억제시키고[참조: Cancer Res. 54, 4726-4728, 1994], 사람 난소 암종 이종 이식편을 갖는 마우스의 생존을 연장시키는 것[참조: Cancer Res. 53, 2087-2091, 1993]으로 입증되었다. 상기 화합물 및 관련된 화합물의 용도는 WO-A-9321942호에 기술되어 있다.
암 전이의 지연, 종양 퇴행 촉진, 암세포 증식 억제, 골관절염과 관련된 연골 소모의 지연 또는 예방을 위해 또는 상기 언급된 기타 질환의 치료를 위한 금속프로테인아제 억제제의 용도를 청구하는 특허 및 특허 출원이 몇 개 있다[예: WO-A-9519965, WO-A-9519956, WO-A-9519957, WO-A-9519961, WO-A-9321942, WO-9421625, 미국 특허 제 4,599,361호; 미국 특허 제 5,190,937, EP 0574 758 A1(1993년 12월 22일자 공개); EP 026 436 A1(1988년 8월 3일자 공개) 및 EP 0520 573 A1(1992년 12월 30일자 공개)]. 상기 특허의 바람직한 화합물은 한 말단에 아연 착화기(히드록삼산, 티올, 카르복실산 또는 포스핀산) 및 다수의 측쇄를 갖는 펩티드 주쇄를 가지며, 상기 아연 착화기 및 다수의 측쇄는 천연 아미노산 뿐만 아니라 보다 신규한 작용기를 갖는 천연 아미노산에서 발견된다. 이러한 작은 펩티드는 흔히 불완전하게 흡수되며, 낮은 경구 생체이용율을 나타낸다. 또한, 신속하게 단백질 분해 대사를 거치며, 따라서 짧은 반감기를 갖는다. 예를 들어, WO-A-9321942호에 기술된 화합물인 배티매스태트는 복막내로만 투여될 수 있다.
특정한 3-비페노일프로판산 및 4-비아릴로일부탄산은 항염증제, 항혈소판 응집제, 소염제, 항증식제, 혈중 지질 저하제, 항류마티스제, 진통제 및 혈중 콜레스테롤 저하제로서 문헌에 기술되어 있다. 상기 예들은 청구된 치료 효과에 대한 메카니즘으로서 MMP 억제 작용을 인용하고 있지 않다. 또한, 특정 관련된 화합물은 액정의 제조에 중간물질로서 사용된다.
특히, 미국 특허 제 3,784,701호에는 염증 및 통증을 치료하는 치환된 벤조일프로피온산이 청구되어 있다. 이들 화합물은 하기의 3-비페노일 프로판산(소위,펜부펜)을 포함한다:
Figure pct00001
펜부펜
알. 지. 차일드(R.G. Child)등의 문헌[참조: J. Pharm. Sci., 66, 466-476(1977)]에는 펜부펜의 몇몇 유사체에 대한 구조-활성 관계가 기술되어 있다. 이들은 비페닐 고리계가 치환되거나 프로판산 부분이 페닐, 할로겐, 히드록실 또는 메틸로 치환되거나, 카르복실산 또는 카르보닐기가 여러 유도체로 전환되는 몇몇 화합물을 포함한다. 하나의 분자에 결합된 4'-치환된 비페닐 및 치환된 프로판산 부분을 포함하는 화합물은 기술되어 있지 않다. 하기의 페닐(화합물 XLIV 및 LXXVII) 및 메틸(화합물 XLVIII) 치환된 화합물은 비활성으로서 기술되어 있다:
Figure pct00002
케이. 케이. 카메오(K.K. Kameo) 등의 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull., 36, 2050-2060] 및 일본 특허 제 62132825호에는 치환된 3-비페노일 프로피온산 유도체 및 하기를 포함하는 그의 유사체가 기술되어 있다. 프로피온산 부분에 기타 치환기를 갖는 여러 화합물이 기술되어 있으나, 이들 화합물은 비페닐 잔기를 포함하지 않는다.
Figure pct00003
에이치. 코우세(H. Cousse)등의 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 22, 45-57(1987)]에는 하기의 메틸 및 메틸렌 치환된 3-비페노일-프로판산 및 -프로펜산이 기술되어 있다. 또한 카르보닐이 CHOH 또는 CH2로 치환된 상응하는 화합물이 기술되어 있다:
Figure pct00004
또한, 토메(Tomae)의 독일 특허 출원 제 19 57 750호에는 상기 메틸렌 치환된 비페노일프로판산이 기술되어 있다.
엠. 에이. 엘-하시시(M.A. Hashsh) 등의 문헌[참조: Revue Roum. Chim., 23, 1581-1588(1978)]에는 하기 비페닐 화합물을 포함하는 b-아로일-아크릴산 에폭사이드로부터 유도된 생성물이 기술되어 있다. 비페닐 부분에 치환된 화합물은 기술되어 있지 않다.
Figure pct00005
티. 기타무라(T. Kitamura) 등의 일본 특허 출원 제 84-65795 840404호에는 하기 화합물을 포함하는 액정의 제조에 중간물질로서 사용된 특정 비페닐 화합물이 기술되어 있다. 이들 중간물질에서 비페닐은 치환되어 있지 않다.
Figure pct00006
R1= 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알킬
독일 특허 제 28 54 475호는 중간물질로서 하기 화합물을 사용하고 있다. 비페닐기는 치환되어 있지 않다.
Figure pct00007
에이. 삼모우(A. Sammou) 등의 문헌[참조: Egypt J. Chem., 15, 311-327(1972)] 및 제이. 코우퀼렛(J. Couquelet) 등의 문헌[참조. Bull. Soc. Chim. Fr., 9, 3196-9(1971)]에는 하기 화합물을 포함하는 특정한 디알킬아미노 치환된비페노일프로판산이 기술되어 있다. 어느 경우에도 비페닐기는 치환되어 있지 않다.
Figure pct00008
R1, R2= 알킬, 벤질, 수소
및 질소와 함께 모르폴린 고리
종래 기술의 펩티드계 화합물에 대해 개선된 생체이용율 및 생물학적 안정성을 가지며, 특정 표적 MMP에 대해 적합하게 이용될 수 있는 효과적인 MMP 억제제가 바람직할 것이다. 이러한 화합물이 본원의 대상이다.
본 발명은 효소 억제제, 보다 구체적으로는 매트릭스 금속프로테아제를 억제하는데 유용한 신규한 4-비아릴부티르산 또는 5-비아릴펜탄산 화합물 또는 그의 유도체에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 매트릭스 금속프로테아제 억제 활성 및 하기 화학식을 갖는 화합물에 관한 것이다:
(T)xA-B-D-E-G (I)
상기 화학식(I)에서, (T)xA는 치환되거나 치환되지 않은 6원 방향족 고리 또는 질소, 산소 또는 황중 1 내지 2개의 원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로방향족 고리를 나타낸다. T는 하나 이상의 치환기를 나타내며, 아래첨자 x는 이러한 치환기의 갯수를 나타내며, A는 A 고리 또는 단위체 A로 표시되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타낸다. N이 A 고리에서 황 또는 산소와 결합하는데 사용되는 경우, 이들 헤테로원자는 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리된다.
치환기(들) T는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, p가 0 또는 1 내지 4의 정수인 -(CH2)pQ, 및 알케닐 부분이 2 내지 4개의 탄소를 포함하는 -알케닐-Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 마지막 두 기에서 Q는 아릴, 헤테로아릴, -CN, -CHO, -NO2, -CO2R2, -OCOR2, -SOR3, -SO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2,- COR2, -N(R2)2, -N(R2)COR2, -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2, -CHN4, -OR4및 -SR4으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 식에서 R2는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴-알킬을 나타내고, R3은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴-알킬을 나타내고, R4는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴-알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아실, 또는 말단기가 수소, 알킬 또는 페닐인 알킬렌옥시 또는 폴리알킬렌옥시를 나타낸다. Q에 부착되거나 Q의 일부인 불포화 부분은 하나 이상의 탄소 원자에 의해 Q의 질소, 산소 또는 황중 어느 하나로부터 분리된다. A 고리는 치환되지 않거나 2개 이하의 치환기 T를 포함할 수 있다. 따라서, 아래첨자 x는 0, 1 또는 2이다.
화학식(I)에서, B는 6원 방향족 고리 또는 질소, 산소 또는 황중 1 내지 2개의 원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로방향족 고리를 나타낸다 B는 B 고리 또는 단위체 B로 언급된다. N이 B 고리에서 황 또는 산소와 결합하는데 사용되는 경우, 이들 헤테로원자는 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리된다.
화학식(I)에서, D는 하기와 같다:
Figure pct00009
화학식(I)에서, E는 m개의 치환기 R6(이 R6기는 독립적인 치환기이거나, 스피로 고리 또는 비스피로 고리를 구성한다)를 포함하는 n개의 탄소 원자를 갖는 사슬을 나타낸다. 고리는 두 가지 방법으로 형성될 수 있다: a) 두 개의 R6기가 결합되고, 이 두 개의 R6기가 부착된 사슬 원자 및 사이에 개입된 사슬 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 구성하는 방법, 또는 b) 하나의 R6기가 이 R6기가 속하는 사슬에 결합되고, 이 R6기가 부착된 사슬 원자 및 사이에 개입된 사슬 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 구성하는 방법. 상기 사슬에서 탄소 원자의 갯수 n은 2 또는 3이고, R6치환기의 갯수 m은 1 내지 3의 정수이다. R6기의 총 탄소수는 2 이상이다.
각각의 R6기는 하기의 기들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
알킬(단, 단위체 A가 페닐이고, 단위체 B가 페닐렌이고, m이 1이고, n이 2이면, x는 1 또는 2);
아릴(단, 단위체 A가 페닐이고, 단위체 B가 페닐렌이고, 아릴기가 페닐이고,n이 2이고, m이 1 또는 2이면, x는 1 또는 2);
헤테로아릴;
아릴알킬;
헤테로아릴-알킬;
알케닐;
아릴-치환된 알케닐;
헤테로아릴-치환된 알케닐;
알키닐;
아릴-치환된 알키닐;
헤테로아릴-치환된 알키닐;
-(CH2)tR7[여기서, t는 0 또는 1 내지 5의 정수이고,
R7은 N-프탈이미도일; N-(1,2-나프탈렌디카르복시이미도일); N-(2,3-나프탈렌디카르복시이미도일); N-(1,8-나프탈렌디카르복시이미도일), N-인돌로일; N-(2-피롤로디노닐); N-숙신이미도일; N-말레이미도일; 3-히단토이닐; 1,2,4-우라졸릴; 아미도; 우레탄; 우레아; 및 질소원자를 함유하고, 이 원자를 통해 연결되며, 하나의 추가 산소 또는 황을 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 헤테로사이클; 및 아미노; 및 아릴-함유 R7기가 4 내지 9개의 탄소와 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로 원자를 포함하는 상응하는 헤테로아릴 부분으로부터 선택되나, 단,R7이 비방향족 헤테로사이클이거나 아미노기이고, t가 0이고, m이 1이고, n이 2인 경우, x는 1 또는 2이다];
-(CH2)vZR8[여기서, v는 0 또는 1 내지 4의 정수이고,
Z는 하기의 기들을 나타내고,
Figure pct00010
R8은 알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴-알킬 및 -C(O)R9(여기서, R9는 두 개 이상의 탄소, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴-알킬이다)로 구성된 군으로부터 선택되고,
단 R8이 -C(O)R9인 경우, Z은 S 또는 0이고;
Z가 0인 경우, R8은 또한 말단기가 수소, 알킬 또는 페닐인 알킬렌옥시 또는 폴리알킬렌옥시일 수 있고;
단위체 A가 페닐이고, 상기 단위체 B가 페닐렌이고, m이 1이고, n이 2이고, v가 0이면, x는 1 또는 2이다]; 및
트리알킬실릴-치환된 알킬.
또한, T 또는 R6기중 어느 하나의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 임의로 -(CH2)yC(R11)(R12)OH, -(CH2)rOR11, -(CH2)ySR11, -(CH2)yS(O)R11, -(CH2)yS(O)2R11, -(CH2)ySO2N(R11)2, -(CH2)yN(R11)2, -(CH2)yN(R11)COR12, 두 개의 산소 원자가 아릴 고리에 결합되어 있는 -OC(R11)2O-, -(CH2)yCOR11, -(CH2)yCON(R11)2, -(CH2)yCO2R11, -(CH2)yOCOR11, -할로겐, -CHO, -CF3, -NO2, -CN 및 -R12(상기 기에서, y는 0 내지 4이고, R11은 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, R12는 저급 알킬을 나타낸다)로 이루어진 군에서 선택된 두 개 이하의 치환기를 포함할 수 있다.
화학식(I)에서, G는 -PO3H2, -M,
Figure pct00011
을 나타내고,
상기 식에서,
M은 -CO2H, -CON(R11)2또는 -CO2R12를 나타내고,
R13은 19개의 비고리형 천연 아미노산의 측쇄를 나타낸다. 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
대부분의 종래 기술 관련 인용 화합물에서, 분자의 비페닐 부분은 치환되지않으며, 프로판산 또는 부탄산 부분은 치환되지 않거나, 단일의 메틸 또는 페닐기를 갖는다. 크기가 큰 페닐기의 존재는 종래 기술의 화합물이 항염 진통제로서 비활성이 되게 하는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 알.지. 차일드 등의 문헌[참조 : J. Pharm. Sci., 66, 466-476(1977)]을 참조하라. 반대로, 강력한 MMP 억제 활성을 나타내는 화합물은 분자의 프로판산 또는 부탄산 부분에 상당한 크기의 치환기를 포함하는 것으로 밝혀졌다. 가장 우수한 MMP 억제제의 비페닐 부분은 또한 4' 위치에 치환기를 포함하는 것이 바람직하지만, 프로판산 또는 부탄산 부분이 적합하게 치환되는 경우에는, 본 발명의 치환되지 않은 비페닐 화합물은 이상적인 약제로 간주될 수 있는 활성을 충분히 갖는다.
상기 기술된 화합물 이외에, 본 발명은 또한 상기 기술되며, 보다 상세하게는 하기에서 기술된 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하며, 매트릭스 금속프로테아제 억제 활성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 골관절염, 류마티스 관절염, 패혈성 관절염, 치주 질환, 각막 궤양형성, 단백뇨, 대동맥류 질환, 이영양성 수포성 표피박리증, 염증반응 유발 질환, MMP 활성 매개 골감소증, 악관절 질환, 신경계의 탈수 초성 질환의 경감; 종양 전이 또는 외상성 관절 부상후의 퇴행성 연골 소모의 지연; 죽상 경화성 플라크 파열에 의한 관상 동맥 혈전증의 감소; 또는 개선된 수태 조절의 효과를 달성시키기 위해 사람을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 기술되고, 하기에서 보다 상세하게 설명된, 하나 이상의 매트릭스 금속프로테아제의 활성을 효과적으로 억제시켜 바람직한 효과를 달성시키는 일정량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을포함한다.
본 발명은 첨부된 도면과 함께 발명의 상세한 설명을 참조함으로써 보다 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
[도면의간단한설명]
도 1은 웅성 BDF1 마우스에서 40mg/kg(po)의 본 발명의 화합물에 의한 B16.F10 실험적 전이 억제를 나타내는 그래프이다.
도 2는 웅성 BDF1 마우스에서 10mg/kg(po)의 본 발명의 화합물에 의한 B16.F10 자발적 전이 억제를 나타내는 그래프이다.
도 3은 자성 Balb/c nu/nu 마우스에서 40mg/kg(po)의 본 발명의 화합물에 의한 SKOV-3 복수의 억제를 나타내는 그래프이다.
[발명의상세한설명]
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 매트릭스 금속프로테아제 억제활성을 갖고, 하기 화학식(I)로 표시되는 물질이다:
Figure pct00012
상기 식에서,
(T)xA는 하기의 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 나타낸다:
Figure pct00013
여기에서,
R1은 수소 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬을 나타낸다.
이들 구조에서, 방향족 고리는 A 고리 또는 단위체 A로 언급되며, 각각의 T는 치환기이며, T기 또는 단위체 T로 언급된다. 치환기 T는 할로겐 -F, -Cl, -Br 및 -I; 탄소수 1 내지 10의 알킬; 탄소수 1 내지 10의 할로알킬; 탄소수 2 내지 10의 알케닐; 탄소수 2 내지 10의 알키닐; p가 0 또는 1 내지 4의 정수인 -(CH2)pQ 및 알케닐 부분이 2 내지 4개의 탄소를 포함하는 -알케닐-Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 마지막 두 기에서 Q는 탄소수 6 내지 10의 아릴; 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴; -CN; -CHO; -NO2; -CO2R2; -OCOR2; -SOR3; -SO2R3; -CON(R2)2; -SO2N(R2)2; -C(O)R2; -N(R2)2; -N(R2)COR2; -N(R2)CO2R3; -N(R2)CON(R2)2; -CHN4; -OR4및 -SR4로 이루어진 군으로부터 선택된다. R2, R3및 R4기는 하기와 같이 정의된다.
R2는 수소; 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 6 내지 10의 아릴; 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴; 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하고 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬; 또는 헤테로아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하고 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 헤테로아릴-알킬을 나타낸다.
R3은 탄소수 1 내지 4의 알킬; 탄소수 6 내지 10의 아릴; 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴; 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하고 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬; 또는 헤테로아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하고 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 헤테로아릴-알킬을 나타낸다.
R4는 수소; 탄소수 1 내지 12의 알킬; 탄소수 6 내지 10의 아릴; 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴;아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하고 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬; 헤테로아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하고 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 헤테로아릴-알킬; 탄소수 2 내지 12의 알케닐; 탄소수 2 내지 12의 알키닐; q가 1 내지 3이고, r이 1 내지 3 이고, R5는 수소이거나(q가 1보다 큰 경우), R5는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐인 -(CqH2qO)rR5; s가 2 내지 3이고, X가 할로겐인 -(CH2)sX: 또는 -C(O)R2를 나타낸다.
Q에 결합되거나 Q의 일부인 불포화 부분은 하나 이상의 탄소 원자에 의해 Q의 질소, 산소 또는 황으로부터 분리되고, 치환기의 갯수 x는 0, 1 또는 2이다.
화학식(I)에서, B는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 또는헤테로방향족 고리를 나타낸다:
Figure pct00014
상기 식에서 ,
R1은 상기에서 정의된 바와 동일하다.
상기 고리는 고리 B 또는 단위체 B로 언급된다.
화학식(I)에서, D 는 하기 부분을 나타낸다:
Figure pct00015
화학식(I)에서, E는 R6기 또는 단위체 R6으로 언급되는 m개의 치환기 R6을 포함하는 n개의 탄소 원자로 이루어진 사슬을 나타낸다. R6기는 독립적인 치환기이거나 스피로 또는 비스피로 고리를 구성한다. 고리는 두가지 방법으로 형성될 수 있다: a) 두 개의 R6기가 결합되고, 이 두 개의 R6기가 부착된 사슬 원자 및 사이에 개입된 사슬 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 구성하는 방법, 또는 b) 하나의 R6기가 이 R6기가 속하는 사슬에 결합되고, 이 R6기가 부착된 사슬 원자 및 사이에 개입된 사슬 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 구성하는 방법. 상기 사슬에서 탄소 원자의 갯수 n은 2 또는 3이고, R6치환기의 갯수 m은 정수 1 내지 3이다. R6기의 총 탄소수는 2 이상이다.
각각의 R6기는 하기 항목 1) 내지 14)에 기재된 치환기들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
1) R6기는 탄소수 1 내지 10개의 알킬일 수 있으며, 단, 단위체 A가 페닐이고, 단위체 B가 페닐렌이고, m이 1이고, n이 2이고, 알킬기가 단위체 D에 대해 알파 탄소에 위치하면, x는 1 또는 2이다.
2) R6기는 탄소수 6 내지 10개의 아릴일 수 있으며, 단, 단위체 A가 페닐이고, 단위체 B가 페닐렌이고, 아릴기가 페닐이고, n이 2이고, m이 1 또는 2이면, x는 1 또는 2이다.
3) R6기는 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴일 수 있다.
4) R6기는 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 함유하고, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 아릴알킬일 수 있다.
5) R6기는 헤테로아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하고, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 헤테로아릴-알킬일 수 있다.
6) R6기는 탄소수 2 내지 10개의 알케닐일 수 있다.
7) R6기는 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 함유하고, 알케닐 부분이 2 내지 5개의 탄소를 함유하는 아릴-알케닐일 수 있다.
8) R6기는 헤테로아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하고, 알케닐 부분이 2 내지 5개의 탄소를 함유하는 헤테로아릴-알케닐일 수 있다.
9) R6기는 탄소수 2 내지 10개의 알키닐일 수 있다.
10) R6기는 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 함유하고, 알키닐 부분이 2 내지 5개의 탄소를 함유하는 아릴-알키닐일 수 있다.
11) R6기는 헤테로아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하고, 알키닐 부분이 2 내지 5개의 탄소를 함유하는 헤테로아릴-알키닐일 수 있다.
12) R6기는 -(CH2)tR7일 수 있고, 여기서 t는 0 또는 1 내지 5의 정수이고,R7은
Figure pct00016
및 아릴-함유 R7기의 아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 상응하는 헤테로아릴 부분으로 구성된 군으로부터 선택된다. 이러한 R7기에서, Y는 산소 또는 황을 나타내고, R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 동일하며, u는 0, 1 또는 2이고,
단 R7이
Figure pct00017
2이고, t가 0이면 x는 1 또는 2이다.
13) R6기는 -(CH2)vZR8일 수 있으며, 여기서 v는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, Z는 -S-, -S(O)-, -SO2-, 또는 -O-이고, R8은 탄소수 1 내지 12개의 알킬; 탄소수 6 내지 10개의 아릴; 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴; 아릴 부분이 6 내지 12개의 탄소를 포함하고, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬; 아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하고, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 헤테로아릴-알킬; -C(O)R9로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R9는 탄소수 2 내지 6개의 알킬, 탄소수 6 내지 10개의 아릴, 4 내지 9 개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, 또는 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하거나 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로 원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬을 나타내며,
단, -R8이 -C(O)R9인 경우, Z은 -S- 또는 -O-이고;
Z이 -O-인 경우, -R8은 또한 -(CqH2qO)rR5일 수 있고, 여기서 q, r 및 R5는 상기 정의된 바와 동일하며;
단위체 A가 페닐이고, 단위체 B가 페닐렌이고, m이 1이고, n이 2이고, v가 0이면 x는 1 또는 2이다.
14) R6기는 -(CH2)wSiR10 3일 수 있으며, 여기서 w는 1 내지 3의 정수이고, R10은 탄소수 1 내지 2개의 알킬을 나타낸다.
또한, T 또는 R6기중 어느 하나의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 임의로 -(CH2)yC(R11)(R12)OH, -(CH2)yOR11, -(CH2)ySR11, -(CH2)yS(O)R11, -(CH2)yS(O)2R11, -(CH2)ySO2N(R11)2, -(CH2)yN(R11)2, -(CH2)yN(R11)COR12, 두 개의 산소 원자가 아릴 고리에 결합되어 있는 -OC(R11)2O-, -(CH2)yOR11, -(CH2)yCON(R11)2, -(CH2)yCO2R11, -(CH2)yOCOR11, -할로겐, -CHO, -CF3, -NO2, -CN 및 -R12로 이루어진 군으로부터 선택된 두 개의 치환기를 포함할 수 있고, 여기서, y는 0 내지 4이고, R11은 수소 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬을 나타내고, R12는 탄소수 0 내지 4개의 알킬을 나타낸다.
화학식(1)에서, G는 -PO3H2, -M,
Figure pct00018
를 나타내고,
상기 식에서,
M은 -CO2H, -CON(R11)2, 또는 -CO2R12를 나타내고,
R13은 19개의 비고리형 천연 아미노산의 측쇄를 나타낸다. 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 화합물은 하기와 같다.
치환기 T는 바람직하게는, 할로겐 또는 에테르 OR4(여기서, R4는 바람직하게는 탄소수 1 내지 12개의 알킬 또는 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하고 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬이다)이다. 매우 바람직하게는, T는 할로겐이고, T가 OR4인 경우 R4는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이거나 벤질이다.
치환기 T의 개수를 정의하는 아래첨자 x는 바람직하게는 1 또는 2이고, 매우 바람직하게는 1이고, 이 치환기는 고리 A의 4번 위치에 존재한다.
고리 A는 바람직하게는 페닐 또는 티오펜 고리이고, 매우 바람직하게는 페닐이다.
고리 B는 바람직하게는 1,4-페닐렌 또는 2,5-티오펜 고리이고, 매우 바람직하게는 1,4-페닐렌이다.
단위체 D는 매우 바람직하게는 카르보닐기이다.
R6기는 바람직하게는
1) 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하고, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소를 포함하는 아릴알킬;
2) t가 0 또는 1 내지 5의 정수이고, R7이 방향족 잔기를 포함하는 이미도일기인 -(CH2)tR7; 또는
3) v가 0 또는 1 내지 4의 정수이고, Z가 황 또는 산소이고, R8이 탄소수 6 내지 10개의 아릴 또는 아릴 부분이 6 내지 12개의 탄소를 포함하고, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬인 -(CH2)vZR8이다.
R6기는 하기의 기들이 매우 바람직하고, 이들중에서 방향족 부분은 치환되는 것이 바람직하다:
1) 아릴 부분이 페닐이고, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬;
2) t가 1 내지 3의 정수이고, R7이 N-프탈이미도일, N-(1,2-나프탈렌디카르복시이미도일), N-(2,3-나프탈렌디카르복시미도일) 또는 N-(1,8-나프탈렌디카르복시이미도일)인 -(CH2)tR7; 또는
3) v가 1 내지 3의 정수이고, Z가 황이고, R8이 페닐인 -(CH2)vZR8.
단위체 G는 매우 바람직하게는 카르복실산기이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄, 분지쇄, 시클릭 및 폴리시클릭 물질을 의미한다. 용어 "할로알킬"은 예를 들어, -(CH2)2Cl, -CF3및 -C6F13과 같은 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화된 알킬기를 의미한다.
화학식(I)의 고리 B은 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 헤테로 방향족 고리이며, 이 고리에서 치환기는 분자를 표적 효소의 활성 자리에 위치시키거나, 고리 A 및 B의 상대적 형태를 붕괴시키는 기로, 바람직하지 않다. 이러한 기들은 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, 할로겐 등과 같은 기들이 있을 수 있으나, 이러한 기들에 한정되지는 않는다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 단위체 A, B, T 및 R6은 헤테로방향족 고리를 포함하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 헤테로방향족 고리-함유 화합물은 헤테로아릴기가 고리가 5원 고리인 경우에는 O, S 또는 NR1을 포함하고, 상기 고리가 6원 고리인 경우에는 N을 포함하는 5 내지 6원 헤테로방향족 고리를 포함하는 탄소수 4 내지 9개의 헤테로아릴인 화합물이다. 특히 바람직한 헤테로방향족 고리 함유 화합물은 하나 이상의 단위체 A 및 B가 티오펜 고리를 포함하는 화합물이다. 단위체 A가 티오펜인 경우, 2번 위치에서 단위체 B와 결합되는 것이 바람직하고, 5번 위치상에 하나의 치환기 T를 갖는다. 단위체 B가 티오펜의 경우, 2 및 5번 위치를 통해 D 및 A 단위체에 각각 결합되는 것이 바람직하다.
화학식(I)에서, 고리 A 및 B는 바람직하게는 각각 페닐 및 페닐렌이고, 고리 A는 바람직하게는 고리 B에 결합된 고리 A의 위치로부터 가장 먼 위치에 있는 하나 이상의 치환기 T를 포함하는 것이 바람직하고, 단위체 D는 카보닐기인 것이 바람직하고, 단위체 G는 카르복실기인 것이 바람직하다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 단위체 E에서 n이 2이고, m이 1인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 이들 화합물은 단위체 D 및 단위체 G 간에 두 개의 탄소 원자를 포함하며, 이러한 이탄소 사슬(two-carbon chain)에 하나의 치환기를 갖는다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 고리 A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, 고리 B가 p-페닐렌이고, 아릴 함유 T 및 R6기의 아릴 부분이 고리에 하나의 탄소를 포함하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 이들 화합물은 헤테로방향족 고리를 포함하지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 m이 1이고, R6이 독립적인 치환기인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 단위체 E에 치환기 R6를 하나만 포함하며, 이 치환기는 고리에 관여하지 않는 물질이다. 이 구체예에서 바람직한화합물은 하기의 화학식(I-1)을 갖는다:
Figure pct00019
상기 식에서,
x는 1 또는 2이고, 하나의 치환기 T는 고리 A 및 B간의 부착 지점에 대해 고리 A의 4번 위치에 존재한다. 이 구체예에서 치환기 T는 할로겐 -Cl, -Br 또는 I이거나 에테르 -OR4인 것이 바람직하다. 매우 바람직한 화합물은 고리 B의 부착에 대하여 고리 A의 4번 위치에 하나의 치환기 T만을 포함하는 화합물이다.
R6이 -(CH2)tR7인 화학식(I)의 바람직한 화합물은 t가 정수 1 내지 5이다. R6이 -(CH2)vZR8인 화학식(I)의 바람직한 화합물은 v가 정수 1 내지 4이고, Z가 -S- 또는 -0-이다. R6이 알킬인 화학식(I)의 바람직한 화합물은 이 알킬에 4개 이상의 탄소를 포함하며, R6이 아릴알킬인 화학식(I)의 바람직한 화합물은 이 아릴알킬의 알킬 부분에 2 내지 3개의 탄소를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 단위체 E의 치환기 갯수 m이 2 또는 3이고, m이 2인 경우 두 개의 R6기는 독립적인 치환기이거나 함께 스피로 고리를 형성하고, 또는 하나의 R6기는 독립적인 치환기이고, 나머지기는 스피로 고리를 구성하고; m이 3인 경우 두 개의 R6기는 독립적인 치환기이고 하나의 R6기는 고리를 구성하거나, 두 개의 R6기는 하나의 고리를 구성하고 하나의 R6기는 독립적인 치환기이거나, 세 개의 R6기가 독립적인 치환기인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 이 구체예는 단위체 E가 2- 또는 3- 치환된 화합물을 포함하며, 2 치환된 경우, 하나 또는 두 개의 R6기에 의해 형성되는 고리는 스피로 고리이고, 3 치환된 경우, R6기는 스피로 또는 비스피로 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 단위체 E의 치환기 갯수 m이 1 또는 2이고, m이 1인 경우 R6기는 비스피로 고리를 구성하고, m이 2인 경우 두개의 R6기는 함께 비스피로 고리를 구성하거나 하나의 R6기는 독립적인 치환기이고 나머지는 비스피로 고리를 구성하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 이 구체예는 단위체 E가 하나 또는 두 개의 치환기 R6기를 갖는 화합물을 포함하며, 이들 치환기증 하나 이상은 비스피로 고리에 관여한다.
보다 구체적으로, 하나 이상의 치환기 R6 기가 비스피로 고리의 형성에 관여하는 화학식(I)의 대표적인 화합물은 하기의 구조의 단위체 E를 포함한다:
Figure pct00020
상기 식에서,
a는 0, 1 또는 2이고; b는 0 또는 1이고, c는 0 또는 1이고; d는 0 또는 1이고; c + d는 0 또는 1이고; e는 1 내지 5이고; f는 1 내지 4이고; g는 3 내지 5이고; h는 2 내지 4이고, i는 0 내지 4이고; j는 0 내지 3이고; k는 0 내지 2이고, R6기의 총수는 0, 1 또는 2이고; U는 산소, 황 또는 NR1이고; z는 1 또는 2이고; 각각의 R14기는 탄소수 1 내지 9개의 알킬, 알킬 부분이 1 내지 7개의 탄소를 포함하고, 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하는 아릴알킬, 탄소수 2 내지 9개의 알케닐, 알케닐 부분이 2 내지 4개의 탄소를 포함하고, 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하는 아릴-치환된 알케닐, 탄소수 2 내지 9개의 알키닐, 알키닐 부분이 2 내지 4개의 탄소를 포함하고, 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하는 아릴-치환된 알키닐, 탄소수 6 내지 10의 아릴, -COR2, -CO2R3, -CON(R2)2, t가 0 또는 1 내지 4의 정수인 -(CH2)tR7, 및 v가 0 또는 1 내지 3이고, Z가 -S- 또는 -O-를 나타내는 -(CH2)vZR8로 이루어진 기로부터 독립적으로 선택된다. R1, R7및 R8은 상기에서 정의된 바와 동일하다.
하나 이상의 치환기 R6이 비스피로 고리의 형성에 관여하는 바람직한화학식(I)의 화합물은 하기 구조의 단위체 E를 갖는다:
Figure pct00021
상기 식에서,
a, b, c, d, (c+d), e, g, i, k, R6기의 총수, U 및 R14는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
하나 이상의 치환기 R6이 비스피로 고리의 형성에 관여하는 바람직한 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(I-2)의 화합물이다:
Figure pct00022
상기 식에서,
아래 첨자 x는 1 또는 2이고, 하나의 치환기 T는 고리 A 및 B 사이의 부착 지점에 대해 고리 A의 4번 위치에 존재하며, e는 2 또는 3이고, R14는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
또한, 본 발명은 청구된 일부 억제제의 합성에 유용한 특정 중간물질에 관한 것이다. 이들 중간물질은 하기 화학식(I-3)을 갖는 화합물이다.
Figure pct00023
상기 식에서,
E는 하기의 기들을 나타내고,
Figure pct00024
T는 치환기를 나타내고,
x는 1 또는 2이다.
당업자들은 본 발명의 다수의 화합물이 광학이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재하는 것을 인지할 것이며, 이러한 입체이성질체가 일반적으로 생체내에서 상이한 활성을 나타내는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 입체이성질체 표시와 무관하게 MMP에 대해 억제 활성을 갖는 가능한 모든 입체이성질체 뿐만 아니라 하나 이상의 입체이성질체가 억제 활성을 갖는 입체이성질체 혼합물을 포함한다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기에 기재되고 명명되는 화합물이다:
196. 4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2-(페닐티오메틸)부탄산
197. 4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2S-(페닐티오메틸)부탄산
198. 4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2R-(페닐티오메틸)부탄산
114. 4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2-(3-페닐프로필)부탄산
115. 4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2R-(페닐프로필)부탄산
116. 4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2S-(페닐프로필)부탄산
144. 4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2-[2-(3-N,N-디에틸카르바모일)-페닐]부탄산
145. 4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2S-[2-(3-N,N-디에틸카르바모일)-페닐]부탄산
146. 4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2R-[2-(3-N,N-디에틸카르바모일)-페닐]부탄산
85. 4-[4-(4-펜틸옥시페닐)페닐]-4-옥소-2-(3-페닐프로필)부탄산
86. 4-[4-(4-펜틸옥시페닐)페닐]-4-옥소-2S-(3-페닐프로필)부탄산
87. 4-[4-(4-펜틸옥시페닐)페닐]-4-옥소-2R-(3-페닐프로필)부탄산
99. 4-[4-(4-벤질옥시페닐)페닐]-4-옥소-2-(3-페닐프로필)부탄산
100. 4-[4-(4-벤질옥시페닐)페닐]-4-옥소-2S-(3-페닐프로필)부탄산
101. 4-[4-(4-벤질옥시페닐)페닐]-4-옥소-2R-(3-페닐프로필)부탄산
267. 4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2-(2-프탈이미도에틸)부탄산
268. 4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2S-(2-프탈이미도에틸)부탄산
269. 4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2R-(2-프탈이미도에틸)부탄산
294. 트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-트랜스닉-페닐티오시클로펜탄카르복실산
296, (1S,2R,5S)-트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-트랜스-2-페닐티오시클로펜탄카르복실산
297. (1R,2S,5R)-트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-트랜스-2-페닐티오시클로펜탄카르복실산
298. 트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-시스-2-(2-메톡시카르보닐페닐티오)시클로펜탄카르복실산
299. (1S,2S,5S)-트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-시스-2-(2-메톡시카르보닐페닐티오)시클로펜탄카르복실산
300. (1R,2R,5R)-트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-시스-2-(2-메톡시카르보닐페닐티오)시클로펜탄카르복실산
360. 트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-트랜스-2-프탈이미도메틸시클로펜탄카르복실산
361. (1S,2R,5S)-트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-트랜스-2-프탈이미도메틸시클로펜탄카르복실산
362. (1R,2S,5R)-트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-트랜스-2-프탈이미도메틸시클로펜탄카르복실산
일반적인 제조 방법
본 발명의 화합물은 공지된 화학 반응 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 그러나, 하기의 일반적인 제조 방법은 하기 실시예를 기술하고 있는 실험 부분에제시된 보다 구체적인 특정 실시예와 함께 억제제를 합성하는데 이해를 돕기 위해 제기되는 것이다.
이들 방법중 모든 변화가능한 기들은 하기에서 특별하게 정의하지 않는 한, 일반적으로 기술되는 바와 동일하다. 변화가능한 아래 첨자 n은 각 방법에서 독립적으로 정의된다. 설정된 기호(즉, R6또는 T)를 갖는 변화가능한 기가 설정된 구조에서 1회 이상 사용되는 경우, 이 기들은 각각 상기 기호에 대해 정의된 범위내에서 독립적으로 변화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 상기에서 정의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단위체 E로서 수소로 정의되지 않은 1 내지 3개의 치환기 R6를 포함하는 탄소수 2 또는 3개의 사슬을 포함한다. 이와 반대로, 하기의 일반적인 방법안에서, R6기는 정의상 마치 수소를 포함하는 것처럼 사용되어 R6기가 상기 구조내에 존재할 수 있음을 나타내는 것임을 유의한다(도면에서 용이하게 나타난다). 그러나, R6의 정의가 이러한 비-표준적 사용에 의해 변화되는 것은 없다. 따라서, 단지 하기 일반적 방법안의 목적을 위해, R6는 R6의 정의에서 언급된 기에 추가로 H를 첨가시킬 수 있다. 최종 화합물은 1 내지 3개의 비-수소 R6기를 포함한다.
일반적인 방법 A - 고리 A 및 B가 각각 치환된 페닐 및 페닐렌인 본 발명의 화합물을 1,1,2,2-테트라클로로에탄과 같은 비양성자성 용매중의 삼염화알루미늄과같은 루이스 산 촉매의 존재하에서 치환된 비페닐 II와 숙신산 또는 글루타르산 무수물 유도체 III 또는 산 클로라이드 IV와 같은 활성화된 아실-함유 중간물질과의 프리델-크라프트(Friedel-Crafts)반응에 의해 용이하게 제조한다. 공지된 프리델-크라프트 반응은 문헌[참조 : E. Berliner, Org. React., 5, 229(1949) and H. Heaney, Comp. Org. Synth., 2, 733(1991)]에 기술된 바와 같이 여러 선택적인 용매 및 산 촉매를 사용함으로써 달성될 수 있다.
방법 A
Figure pct00025
상기 무수물 III이 비대칭으로 일치환 또는 다치환되는 경우, 미정제 생성물 I-A는 흔히 두 개의 카르보닐중 어느 하나로부터 무수물의 공격에 의해 이성질체 혼합물로서 존재한다. 생성된 이성질체는 당업자들에게 공지된 표준 방법을 사용하여 결정화법 또는 크로마토그래피에 의해 순수한 형태로 분리될 수 있다.
상업적으로 입수할 수 없는 경우, 숙신산 무수물 III은 디알킬 숙시네이트를 알데히드 또는 케톤으로 스토베 축합(측쇄 R6생성)후, 촉매 수소화시키고, 헤미에스테르 중간물질을 이산으로 가수분해시키고, 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물로 반응시켜 무수물 III로 전환시켜 제조할 수 있다. 선택적으로, 헤미에스테르 중간물질을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드 IV로 전환시킨다. 적합한 용매 및 염기가 기재된 스토베 축합을 검토하기 위해서, 문헌(W.S. Johnson and G.H. Daub, Org. React., 6, 1(1951))을 참조하라. 무수물 III(R = 수소, 이소부틸 및 수소, n-펜틸)의 제조에 적용되는 바와 같이 상기 방법은 1988년 9월 13일자 디. 월라닌(D. Wolanin)등의 미국 특허 제 4,771,038호에 기술되어 있다.
방법 A는 두 개의 R6기가 메틸렌 사슬에 연결되어 3 내지 7원 고리를 형성하는 I-A-3과 같은 시클릭 화합물을 제조하는 데 특히 유용하다. 소형 고리(3 내지 5원) 무수물은 시스 화합물 I-A-3을 생성시키는 시스 이성질체로 이용하는 데 용이하다. 트랜스 화합물 I-A-4는 I-A-3를 THF중의 DBU와 같은 염기로 처리함으로써 제조된다.
III-A-1과 같은 치환된 4원 고리 출발 물질 무수물은 하기에 나타나는 바와 같이 광화학 2 + 2 반응으로 제조된다. 이 방법은 R14가 아세톡시 또는 아세톡시메틸렌인 화합물을 제조하는 데 특히 유용하다. 이후의 프리델-크라프트 반응 후, 아세테이트는 염기성 가수분해에 의해 제거되고, 카르복실은 2-(트리메틸실릴)에틸 에스테르로 전환시켜 보호할 수 있다. R14= CH2OH인 생성된 중간물질을, 일반적인 방법 K에 기술된 방법을 사용함으로써 그 밖의 R14기를 갖는 본 발명의 화합물로 전환할 수 있다.
Figure pct00026
프리델 크라프트 방법은 또한 이중 결합이 숙시노일 사슬(예를 들어, 말레산 무수물 또는 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물로부터)의 C-2 및 C-3 사이에 존재하는 경우, 또는 이중 결합이 측쇄에 존재하는 경우, 즉, 출발 물질로서 이타콘산 무수물을 사용하여 하나의 사슬 탄소에 발견되는 두 개의 R6기가 함께 엑소-메틸렌(=CH2)기를 형성하는 생성물을 수득하는 데에 유용하다. 상기 화합물의 후속적인 용도를 방법 D 및 E에 기술한다.
일반적인 방법 B - 선택적으로 화합물 I은 디알킬 말로네이트 VI을 알킬 할라이드로 모노알킬화시킨 후, 할로메틸 비페닐 케톤 VIII로 알킬화시켜 중간물질 IX를 수득하는 것을 포함하는 반응 순서에 의해 제조할 수 있다. 이후, 구조 IX의 화합물을 염기성 수용액으로 가수분해시키고, 가열하여 말론산 중간물질을 탈카르복실화시켜 I-B-2을 수득한다(방법 B-1). 1당량의 염기성 수용액을 사용함으로써, R12가 알킬인 에스테르 I-B-2를 수득하고, 2당량 이상의 염기를 사용하여 산 화합물(R12= 수소)를 수득한다. 임의로, 가열하지 않고, 이산 또는 산-에스테르 I-B-1을 수득한다. 선택적으로, 디에스테르 중간물질 IX를 밀봉 튜브내에서 약 110℃에서 약 24시간 동안 아세트산 중의 진한 염산과 같은 강산으로 가열하여, I-B-2(R12= 수소)를 수득할 수 있다.
선택적으로, VI와 VIII의 반응은 알킬 할라이드와의 반응 전에 수행되어 동일한 IX를 수득할 수 있다(반응 B-2).
중간물질 VIII은 비페닐 II를 브로모아세틸 브로마이드 또는 클로로아세틸 클로라이드와 같은 할로아세틸 할라이드와 프리델-크라프트 반응으로 제조된다. 선택적으로, 비페닐을 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응시킬 수 있으며, 생성된 생성물을 예를 들어, 브롬으로 할로겐화시켜 중간물질 VIII을 수득한다(X =브롬).
방법 B는 방법 A가 혼합물을 수득하는 경우, 단일의 레지오이성질체(regioisomer)를 수득하는 잇점을 갖는다. 방법 B는 측쇄 R6이, 방법A가 사용될 경우 분자내 아실화 반응에 참여하여 부산물을 생성시킬 수 있는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 경우에 특히 유용하다. 이 방법은 또한 최종 화합물의 카르복실에 근접한 R6기가 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로원자 또는 이미드 고리와 같은 보다 복잡한 작용기를 포함하는 경우에 특히 유용하다.
방법 B
Figure pct00027
일반적인 방법 C- 이 방법은 라세미 생성물 혼합물의 광학이성질체를 분리시키기 위해 키랄 HPLC를 사용하는 경우에 특히 유용하다[참조: 예를 들어, D. Arlt, B. Boemer, R Grosser and W. Lange, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30(1991) No.12]. 본 발명의 화합물은 키랄 부 경로를 사용함으로써 순수한 광학이성질체로서 제조된다[참조: 예를 들어, D.A. Evans, Aldrichimica Acta, 15(2), 23(1982) 및 당업자들에게 공지된 기타 유사한 문헌].
C-1. 산 할라이드 X를 부 키랄 화합물 XI(R은 종종 이소프로필 또는 벤질이다)의 리튬염과 반응시켜 중간물질 XII를 수득하고, 이어서 저온(일반적으로 -50℃ 미만)에서 할로-3차-부틸아세틸 화합물 XIII로 알킬화시켜 순수한 이성질체 XIV를 수득한다. 반대 키랄 화합물 XI을 사용하여 반대 키랄 화합물 XIV를 수득한다. 화합물 XIV을 THF/물중의 수산화리튬/과산화수소로 처리하고, 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 광학적으로 순수한 이산 XV로 전환시킨다. 이후, 화합물 XV를 아세틸 클로라이드로 처리하여 거울상 이성질적으로 순수한 무수물 III-A로 전환시킨다. 이후, 방법 A에서와 같이 프리델-크라프트 반응을 사용하여 III-A를 I-C-1로 전환시킨다.
C-2. 비페닐 출발 물질 II를 또한 숙신산 무수물과 상술된 바와 같이 프리델-그라프트 반응으로 반응시킨 후, 황산과 같은 강산의 존재하에서 메탄올과 같은 저급 알코올로 피셔(Fisher) 에스테르화시켜 아실 유도체 I-C-2를 제조한다. 이후, 적합한 용매중의 트리메틸-실릴트리플레이트와 같은 촉매의 존재하에서 1,2-비스트리메틸-실릴옥시에탄으로 처리하여 생성된 것과 같은 케탈로서 상기 물질의 카르보닐기를 봉쇄시킨다. 또한, 당업자들에게 익숙한 그 밖의 많은 케탈 유도체 및 반응 조건이 이 단계에서도 사용될 수 있다. 에스테르의 염기성 가수분해후, 생성된 I-C-3을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드와 같은 아미드 커플링제의 존재하에서 화합물 XI와 반응시켜 아미드 I-C-4를 수득한다. 이 키랄 아미드를 알킬 또는 아릴알킬 트리플레이트 또는 할라이드와 같은 알킬화제와 반응시켜 수산화리튬/과산화 수소와 같은 약염기, 이어서 산으로 처리함으로써 최종 생성물 I-C-6으로 전환될 수 있는 광학적으로 풍부한 생성물 I-C-5를 수득한다. 이러한 탈봉쇄 단계는 또 다른 순서로 수행될 수 있다.
방법 C-1
Figure pct00028
방법 C-2
Figure pct00029
일반적인 방법 D - R6가 알킬- 또는 아릴- 또는 헤테로아릴- 또는 아실- 또는 헤테로아릴카르보닐-티오메틸렌인 화합물을 WO 90/05719호에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 따라서, 치환된 이타콘산 무수물 XVI(n = 1)을 프리델-크라프트 조건하에서 반응시켜 소량의 이성질체 화합물 I-D-5로부터 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 산 I-D-1을 수득한다. 선택적으로, I-D-5는 본발명의 화합물 I-D-4(방법 A 내지 C중 어느 하나로부터의)를 염기의 존재하에서 포름알데히드와 반응시켜 수득한다.
이후, 화합물 I-D-1 또는 I-D-5를 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매중의 탄산칼륨, 에틸디이소부틸아민, 테트라부틸암모늄플루오라이드와 같은 촉매 또는 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)과 같은 자유 라디칼 반응 개시제의 존재하에서 메르캅토 유도체 XVII 또는 XVIII과 반응시켜 본 발명의 화합물 I-D-2, I-D-3, I-D-6 또는 I-D-7을 수득한다.
방법 D
Figure pct00030
일반적인 방법 E - 프리델-크라프트 조건하에서 임의로 치환된 말레산 무수물 XIX를 화합물 II와 반응시켜 본 발명의 화합물 I-E-1을 수득하고, 이 화합물을 메르캅토 유도체 XVII 또는 XVIII중 하나와 반응시켜 본 발명의 화합물 I-E-2 또는 I-E-3을 수득하거나, 치환된 아민 XX와 반응시켜 본 발명의 화합물 I-E-4를 수득한다. I-E-1(R6= 수소)을 CH3I/DBU로 에스테르화시킨 후에 시약 XXI 및 AgF로 처리한 후, 염기성 가수분해하여 피롤리딘 화합물 I-E-5를 수득한다. R14는 벤질을 포함하는 다양한 알킬 또는 아릴알킬일 수 있다. 환류하에서 중간물질 에스테르(단계 2로부터)를 THF중의 벤질옥시카르보닐 클로라이드와 반응시키고 가수분해하여 R14이 벤질옥시카르보닐인 본 발명의 화합물을 수득한다.
방법 E
Figure pct00031
일반적인 방법 F - 본 발명의 화합물과 같은 비아릴 화합물은 또한 금속이아연, 주석, 마그네슘, 리튬, 붕소, 규소, 구리, 카드뮴 등인 아릴 또는 헤테로아릴 금속성 화합물을 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트(트리플루오로메탄-술포네이트) 등과 수주키(Suzuki) 또는 스틸레(Stille) 크로스-커플링 반응시켜 제조할 수 있다. 하기 식에서 Met 또는 X중 어느 하나는 금속이고, 나머지는 할라이드 또는 트리플레이트이다. 팔라듐(착물)은 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) 또는 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드의 가용성 착물이다. 이들 방법은 당업자들에게는 널리 공지되어 있다[참조예: A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 66, 213-222(1994); A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419-422(1991), and V. Farina and G. Roth, "Metal-Organic Chemistry" Volume 5(Chapter 1), 1994(출판물에서)].
출발물질 XXIII(B = 1,4-페닐렌)은 방법 A, B 또는 C의 방법과 유사한 방법을 사용하여 용이하게 제조되나, 출발물질로서 비페닐보다는 할로벤젠을 사용한다. 필요에 따라, 브로모 중간물질을 환류하에 톨루엔중의 헥사메틸이주석 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀으로 처리하는 것과 같은 당업자들에게 널리 공지된 방법으로 X가 할로인 물질을 X가 금속인 물질로 전환시켜 트리메틸주석 중간물질을 수득한다. 출발물질 XXIII(B = 헤테로아릴)은 방법 C에 의해 매우 용이하게 제조되나 출발물질로 비페닐보다는 헤테로아릴을 사용하는 것이 용이하다. 중간물질 XXII는 상업용이거나 당업자들에게 널리 공기된 방법에 의해 상업용 물질로부터 용이하게 제조된다.
이러한 일반적인 방법은 방법 A, B, C, D 또는 E의 반응과 같은 프리델-크라프트 반응에 의해 다양한 비아릴 아실화 형태를 지닌 혼합물을 형성시키는 화합물을 제조하는 데에 유용하다. 방법 F는 또한 페닐 대신에 티오펜, 푸란, 피리딘, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 피리미딘 또는 피라진 고리 등을 함유하는 생성물과 같이 아릴기 A 또는 B가 하나 이상의 헤테로원자(헤테로아릴)를 함유하는 생성물을 제조하는데 특히 유리하다.
방법 F
Figure pct00032
상기 식에서,
T, x, A, B, E 및 G는 화학식(I)에서 정의한 바와 동일하다.
Met = 금속 및 X = 할라이드 또는 트리플레이트, 또는
Met = 할라이드 또는 트리플레이트 및 X = 금속.
일반적인 방법 G - 방법 F의 R6기가 함께 하기의 중간물질 XXV에서와 같은 4 내지 7원 카르보시클릭 고리를 형성하는 경우, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸실릴아미드 등과 같은 2당량의 강염기로 처리하고 산에 켄칭시킴으로써 케톤기와 컨쥬게이션되지 않도록 이중 결합을 제거하여 구조가 XXVI 인 화합물을 수득할 수 있게 한다. 이후, 일반적인 방법 D와 유사한 방법을 사용하여 화합물 XXVI와 메르캅토 유도체를 반응시킴으로써 시클릭 화합물 I-G-1 또는 I-G-2를 생성시킨다.
방법 G
Figure pct00033
일반적인 방법 H - 두 개의 R6기가 하기의 화합물 I-H에서와 같이 4 내지 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, R14가 알킬 또는 아릴알킬인 본 발명의 화합물을 방법 H에 따라 제조한다. 출발물질 XXVII를 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 2당량의 강염기와 반응시킨 후, 알킬 또는 아릴알킬 할라이드(R14X)와 반응시켜 중간물질 XXVIII를 수득한다. 이후, 이 물질을 나트륨 보로하이드라이드와 같은 케톤을 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제에 의해 알코올로 환원시킨 후, 환류하에THF와 같은 적합한 용매중에서 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)로 탈수시켜 화합물 XXIX를 수득한다. 염기성 수용액으로 에스테르를 가수분해시킨 후, 디시클로헥실디이미드(DCC)와 같은 커플링제의 존재하에서 R12ONHR12(R은 저급 알킬이나, 보통은 CH3이다)로 아미드를 형성시켜 화합물 XXX를 수득한다. 산 클로라이드 또는 혼합된 무수물과 같은 당업자들에게 널리 공지된 기타 아실 활성화기를 화합물 XXX 대신에 사용할 수 있다. 치환된 비페닐 할라이드 XXXI를 2당량의 t-부틸 리튬과 같은 알킬 리튬과 반응시켜 리튬화된 비페닐 XXXII를 수득한 후, 이 화합물을 활성화된 아실 화합물 XXX와 반응시킨다. 이후, 생성된 중간물질 XXXIII를 디에틸알루미늄 시아나이드로 처리하여 중간물질 XXXIV를 수득한 후, 이 화합물을 산 수용액으로 가수분해시켜 본 발명의 화합물 I-H를 수득하고, 이 화합물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 이성질체를 얻는다.
방법 H
Figure pct00034
일반적인 방법 I - 두 개의 R6기가 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 본 발명의 화합물을 방법 I에 따라 제조한다. 출발물질 XXXV(L-피로글루타미놀)을 산 촉매작용하에서 벤즈알데히드 XXXVI(치환될 수 있음)와 반응시켜 비시클릭 유도체XXXVII을 수득한다. 이후, 당업자들에게 널리 공지된 페닐셀렌에닐 방법론을 사용하여 이중 결합을 도입시켜 화합물 XXXVIII를 수득하고, 비닐구리(I) 착물과 반응시켜 컨쥬게이트 부가 생성물 XXXIX를 수득한다. 리간드가 예를 들어, 또 다른 당량의 비닐기 또는 할라이드일 수 있는 이러한 반응은 당업자들에게는 널리 공지되어 있다. 화합물 XXXIX의 하이드라이드 환원(리튬 알루미늄 하이드라이드 등)후 예를 들어, t-부틸디메틸실릴클로라이드로 표준 봉쇄시켜 화합물 XXXX를 수득하고, 임의로 치환된 벤질클로로포르메이트 XXXXI와 반응시켜 화합물 XXXXII를 수득한다. 이 중간물질의 가오존 분해 후, 환원 처리(디메틸술파이드, 아연/아세트산 등)하여 알데히드 XXXXIII를 생성시킨다. 이 알데히드를 화합물 XXXII와 같은 비페닐 유기금속과 반응시켜 알코올 XXXXIV를 수득한다. 예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의한 실릴기의 탈봉쇄후, 예를 들어, 피리디늄디크로메이트 등으로 산화시켜 R14가 카르보벤질옥시기인 청구된 화합물 1-I-1을 수득한다.
선택적으로, 카르보벤질옥시기를 수소 및 탄소상 팔라듐과 같은 촉매와 반응시켜 제거하여 치환되지 않은 본 발명의 화합물 1-I-2를 수득하고, 임의로 N-알킬화에 의해 화합물 1-I-3을 수득한다. 이러한 최종 단계는 당업자들에게 널리 공지되어 있다. 선택적으로, 중간물질 XXXX를 직접 오존으로 처리한 후, 이 방법의 나머지 단계를 수행하여 화합물 1-I-1보다는 R14가 임의로 치환된 벤질인 화합물 1-I-3을 수득할 수 있다.
상기 방법은 출발 물질 XXXV를 기재된 바와 같은 이성질체 또는 D-피로글루타미놀중 어느 하나로서 이용하여 광학이성질체 생성물을 수득할 수 있기 때문에 단일의 광학이성질체를 제조하는 데 특히 유용하다.
방법 I
Figure pct00035
일반적인 방법 J - E가 탄소수 3개의 치환된 사슬인 본 발명의 화합물을 방법 J에 의해 제조한다. 구입처로부터 입수할 수 없는 경우, 중간물질 XXXXVII는, 활성화된 비페닐카르복실산 유도체 XXXXV를, LDA와 같은 2당량의 강염기에 의해 비스 음이온(bis anion)으로 전환시킨 치환된 아세트산 XXXXVI와 반응시킨 후, 가열하여 중간물질 케토산을 탈카르복실화시켜 제조한다. 이후, 생성물 XXXXVII를 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에서 메틸렌말로네이트 유도체 XXXXVIII로 처리하여 치환된 말로네이트 XXXXIX를 수득하다. 이 말로네이트를 당업자들에게 익숙한 조건하에서 추가로 알킬화시켜 L을 수득할 수 있으며, L을 산으로 처리한 후, 가열하여 본 발명의 혼합물 1-J-1을 수득한다. 선택적으로, 최종 알킬화를 생략하여 카르복실기와 인접한 R6가 수소인 생성물을 수득할 수 있다. 선택적으로, 화합물 XXXXVII를 LDA와 같은 염기의 존재하에서 3-할로프로피오네이트 에스테르 LI로 알킬화시켜 에스테르 1-J-2를 수득한 후, 이 에스테르를 염기성 수용액으로 가수분해시키고 산으로 처리하여 본 발명의 화합물 1-J-3을 수득할 수 있다. 이 방법은 R6기 중 어느 것이라도 방향족 잔기를 함유하는 경우에 특히 유용하다.
방법 J
Figure pct00036
방법 K - 두 개의 R6기가 결합하여 치환된 5원 고리를 형성하는 본 발명의 화합물은 방법 K에 의해 매우 용이하게 제조된다. 이 방법에서, 산 LII(R = 수소)는 문헌[Tetrahedron, Vol. 37, Suppl., 1981, 411]에서 기술된 프로토콜을 사용하여 제조된다. 산은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드와 같은 커플링제 및 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 에스테르(R = 벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에틸)로서 보호된다. 치환된 브로모비페닐 LIII을 마그네슘으로 처리하여 그리냐르 시약으로 전환시킨 후, 화합물 LII와 반응시켜 알코올 LIV를 수득한다. 알코올 LIV를 당업자들에게 널리 공지된 조건을 사용하여 그의 메실레이트를 염기 처리하여 제거하여 올레핀 LV를 수득한다. 선택적으로, 화합물 LIII를 저온(-78℃)에서 n-부틸리튬에 의한 브롬화물의 초기 금속화후, 클로로트리메틸주석으로 처리하여 트리메틸주석 중간물질로 전환시키고, 강한 비양성자성 염기의 존재하에서 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아미노]-5-클로로피리딘과의 반응에 의해 화합물 LII를 에놀트리플레이트로 전환시킨다. 이후, 주석 및 에놀트리플레이트 중간물질을 Pd0촉매, CuI 및 AsPh3의 존재하에서 커플링시켜 직접 중간물질 LV를 수득한다. LV의 가오존 분해(메틸술파이드로 처리)로 알데히드 LVI를 수득한다. 선택적으로, OsO4로 처리한후, HIO4로 처리하여 LV를 LVI로 전환시킨다.
중요한 중간물질 LVI의 특허 화합물 I-K로의 전환은 측쇄 작용기 X에 따라 몇 가지 방법으로 달성된다. 화합물 LVI와 비티히 시약과의 반응 후, 수소화 반응으로 X가 알킬, 아릴 또는 아릴알킬인 생성물을 수득한다. LAH로 알데히드 LVI를 환원시켜 알코올 I-K(X=OH)를 생성시킨다. 적합한 출발물질과 당업자들에게 널리 공지된 미추노부(Mitsunobu) 조건을 사용하여 알코올을 페닐 에테르 또는 N-프탈이미도일 화합물로 전환시킨다[참조: O, Mitsunobu, Synthesis, 1(1981)]. 선택적으로 화합물 I-K (X=OH)의 알코올을 당업자들에게 널리 공지된 조건에 의해 토실레이트(X = OTs) 또는 브롬화물(X = Br)과 같은 이탈기로 전환시킨 후, 이 이탈기를 황 또는 아지드 친핵체에 의해 치환시켜 X가 티오에테르 또는 아지드인 생성물을 수득하고, 이를 환원시키고 아실화시켜 아미드(X = NHAcyl)를 수득한다. 알코올 I-K(X=OH)의 직접적인 아실화는 X가 OAcyl인 화합물을 생성시키고, 염기의 존재하에 알코올과 다양한 알킬 할라이드와의 반응은 알킬 에테르(X = OR2)를 생성시킨다. 각각의 경우에, 최종 단계는 R 및 X의 안정도에 좌우되는 조건을 사용함으로써 산 봉쇄기 R을 제거하여 산(R = 수소)을 수득하는 것이지만, 모든 경우에서 염기성 가수분해에 의해 벤질을 제거하거나 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 2-(트리메틸실릴)에틸을 제거하는 것은 당업자들에게 공지되어 있다.
방법 K
Figure pct00037
방법 L - 본 발명 화합물의 산 아미드는 산을 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매중에서 1차 또는 2차 아민 및 디사이클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링제로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이들 반응은 당업자들에게는 널리 공지되어 있다. 아민 성분은 간단한 알킬 또는 아릴알킬 치환된 것일 수 있거나 카르복실이 봉쇄되고, 아미노기가 유리된 아미노 유도체일 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은 유기 또는 무기 염기로 형성된 부가염을 포함한다. 이러한 염기로부터 유도된 염생성 이온에는 금속 이온, 예를 들어, 알루미늄, 알칼리 금속 이온, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 이온, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘, 또는 아민 염이온이 있으며,이들 대다수가 본 목적을 위해 알려져 있다. 예로는 암모늄염, 아릴알킬아민, 예를 들어 디벤질아민 및 N,N-디벤질에틸렌디아민, 저급 알킬아민, 예를 들어 메틸렌아민, t-부틸아민, 프로카인, 저급 알킬피페리딘, 예를 들어 N-에틸피페리딘, 사이클로알킬아민, 예를 들어 사이클로헥실아민 또는 디사이클로헥실아민, 1-아다만틸아민, 벤자틴, 또는 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산으로부터 유도된 염이 있다. 나트륨 또는 칼륨염과 같은 생리학적으로 허용되는 염 및 아미노산 염은 하기에 기술된 바와 같이 의약적으로 사용될 수 있으며, 바람직하다.
상기 염 및 반드시 생리학적으로 허용되는 것은 아닌 기타 염은 하기 기재된 목적에 허용가능한 생성물을 분리시키거나 정제시키는 데 유용하다. 예를 들어, 적합한 용매중의 (+)-신코닌과 같은 상업용으로 입수가능한 광학적으로 순수한 아민을 사용하는 경우에 "전형적인 분할"으로서 흔히 언급되는 방법으로 용액중에 반대 광학이성질체를 남기면서 본 발명의 화합물의 단일 광학이성질체의 염 결정을 수득할 수 있다. 수득된 본 발명의 화합물중 하나의 이성질체는 일반적으로 반대의 이성질체보다 생리학적 효과가 실질적으로 크기 때문에, 이러한 활성 이성질체는 결정 또는 액체상중 어느 하나로 정제되어 발견될 수 있다. 상기 염은 본 발명의 화합물의 산 형태의 화합물을 염이 침전하는 매질 또는 수성 매질에 바람직한 염기성 이온을 공급하는 1당량의 염기와 반응시키고 동결건조시켜 제조된다. 유리 산 형태는 종래의 중화 기술, 예를 들어, 중황산칼륨, 염산 등에 의해 염으로부터 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테아제 MMP-3, MMP-9 및 MMP-2 및보다 적은 정도로는 MMP-1을 억제시키는 것으로 밝혀졌으며, 따라서, 앞서 언급된 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 상기에 기재되지 않은 기타 MMP는 상기 기재된 것들과, 특히 촉매 자리에서 매우 상동이기 때문에, 본 발명의 화합물은 이러한 기타 다른 MMP를 다양한 정도로 억제하는 것으로 여겨진다. 분자의 비아릴 부분상의 치환기 뿐만 아니라 청구된 화합물의 프로판산 또는 부탄산 사슬의 치환기를 변화시키는 것은 기재된 MMP의 상대적 억제에 영향을 미치는 것으로 입증되었다. 따라서, 상기 일반적인 부류의 화합물은 특이적 치환기를 선택함으로써 특이적 병리학적 상태와 관련된 특이적 MMP의 억제를 증가시키면서, 나머지 비관련성 MMP가 보다 덜 영향을 받도록 조절될 수 있다.
매트릭스 메탈로프로테아제 매개 질환을 치료하는 방법은 이 질환을 나타내는 사람을 포함하는 포유동물에 실시될 수 있다.
본 발명의 억제제는 수의학적 적용 및 사람의 적용에 사용하기 위한 것으로 고려된다. 이러한 목적을 위해, 본 발명의 억제제는 투여 형태 및 복용 형태에 따라 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 충전제, 결합제 및 기타 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 사용될 것이다.
억제제는 당업자들에게 공지된 임의의 적합한 투여 형태로도 투여될 수 있다 적합한 비경구적 투여의 예로는 정맥내, 관절내, 피하 및 근육내 경로가 있다. 정맥내 투여는 약제의 최고 혈장 농도를 정확하게 조절하는데 사용될 수 있다. 약제의 개선된 반감기 및 관절강으로의 표적화는 리포좀내에 약제를 포획함으로써 촉진될 수 있다. 활액 특이적 고분자에 결합하고 있는 리포좀의 외측에 리간드를 혼입시킴으로써 관절강에 대한 리포좀 표적화의 선택도를 개선시킬 수 있다. 선택적으로, 예를 들어, 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)를 포함하는 분해가능한 마이크로스피어내로 캡슐화되거나 캡슐화되지 않은 약제의 근육내, 관절내 또는 피하 데포 주입은 장기간의 지속적인 약제 방출을 달성하는 데 사용될 수 있다. 투여 형태를 용이하게 하기 위해 파마시아(Pharmacia)사로부터 입수할 수 있는 퍼쿠실(Percuseal) 시스템과 같은 i.p. 삽입 저장기와 격벽을 사용할 수도 있다. 편의성 및 환자의 순응도는 주사기 펜(예: Novo Pin 또는 Q-pen) 또는 무침제트 주사기(예: Bioject, Mediject 또는 Becton Dickinson사)를 사용함으로써 개선될 수 있다. 장기간의 0차 방출 또는 펄스형 방출과 같은 기타 세밀하게 제어된 방출은 또한 필요에 따라서 캐뉼러를 통해 약제를 활액 공간에 공급하는 이식가능한 펌프를 사용하여 달성될 수 있다. 예로는 ALZA사로부터 입수할 수 있는 피하 이식되는 삼투압 펌프, 예를 들어, ALZET 삼투압 펌프가 있다.
비내 투여는 약제를 인지질 또는 아실카르니틴과 같은 적합한 흡수증강제와 함께 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트 또는 폴리카르보필을 포함하는 담체와 같은 생부착성 미립자 담체(<200㎛)에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 입수할 수 있는 시스템으로는 DanBiosys사 및 Scios Nova사에 의해 개발된 시스템들이 포함된다.
본 발명의 배경 기술에서 언급된 여러 펩티드 화합물의 특성과는 대조적으로 본 발명의 화합물의 가치 있는 특성된 입증된 본 화합물의 경구적 활성에 있다. 특정 화합물은 여러 동물 모델에서 90 내지 98%에 이르는 경구적 생체이용율을 나타냈다. 경구 투여는 약제를 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유탁액 또는 현탁액에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 또한, 경구 투여는 소화성 프로테아제 활성이 낮은 결장에서 약제가 방출되도록 디자인된 장용코팅 캡슐에 약물을 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 예로는 ALZA사 및 셔러 드러그 딜리버리 시스템즈(Scherer Drug Delivery Systems)사로부터의 OROS-CT/OsmetTM및 PULSINCAPTM시스템이 각각 포함된다. 그 밖의 시스템은 결장 특이적 박테리아의 아조리덕타아제에 의해 분해되는 아조-가교된 중합체, 또는 결장내 pH의 상승에 의해 활성화되는 pH 민감성 폴리아크릴레이트 중합체를 사용한다. 상기 시스템은 광범위한 이용할 수 있는 흡수 증강제와 함께 사용될 수도 있다.
직장 투여는 약제를 좌약에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자들에게 널리 공지된 여러 치료학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 부가함으로써 상기 기재된 제형으로 제조될 수 있다. 이들의 예로는 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 식물유, 왁스, 지방, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올, 물, 이당류, 알코올, 글리세린 등이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 제형의 안정화를 돕기 위해, 또는 활성 성분의 생체이용율을 증가시키는 것을 돕기 위해, 경구 복용의 경우에 적합한 맛 또는 향을 갖는 제형물을 수득하기 위해 필요에 따라, 다양한 방부제, 유화제, 분산제, 향미료, 습윤제, 산화방지제, 감미료, 착색제, 안정화제, 염, 완충제 등이 또한 부가될 수 있다.
사용하려는 약제학적 조성물의 양은 치료받는 대상 및 상태에 따라 좌우될것이다. 필요량은 실험을 거치지 않고도 당업자들에게 공지된 프로토콜에 의해 결정될 수 있다. 선택적으로, 필요량은 질환을 치료하기 위해 억제되어야 하는 표적 효소량의 측정을 기준으로 하여 계산될 수 있다.
본 발명의 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제는 상기 논의된 생리학적 질환을 치료하는데 유용할 뿐만 아니라, 메탈로프로테아제의 정제 및 매트릭스 메탈로프로테아제 활성 시험에 유용하다. 이러한 활성 시험은 천연 또는 합성 효소 제조물을 사용하는 시험관내 시험과, 예를 들어, 비정상적인 파괴 효소 수준이 자연적으로 발견되거나(유전학적으로 변이된 동물 또는 유전자이식 동물을 사용), 외인성 시약의 투여에 의해 또는 관절 안정성을 붕괴시키는 수술에 의해 유도되는 동물 모델을 이용하는 생체내 시험일 수 있다.
실험:
일반적인 방법:
모든 반응은 아르곤 정압하 화염-건조된 또는 오븐-건조된 유리용기내에서 수행하고, 다르게 명시하지 않는 경우 자기적으로 교반한다. 민감성 액체 및 용액을 주사기 또는 캐뉼라를 통해 옮겨와서 고무 격벽을 통해 반응 용기에 도입시킨다. 반응 생성물 용액을 다르게 명시하지 않는 경우, 부히(Buchi) 증발기를 사용하여 농축시킨다.
물질:
상업용 시약 및 용매를 추가로 정제하지 않고 사용하나, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란은 일반적으로 아르곤 하에서 벤조페논 케틸로부터 증류시키고,메틸렌 클로라이드는 아르곤 하에서 수소화칼슘으로부터 증류시킨다. 많은 신형 유기 또는 유기금속 출발 물질 및 시약은 알드리히(1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233)사로부터 입수하였다. 용매는 종종 VWR 사이언티픽(Scientific)사에 의해 유통되는 것과 같은 EM 사이언스(Science)사로부터 입수한다.
크로마토그래피:
분석용 박층 크로마토그래피(TLC)를 와트만(Whatman)?예비-피복된 뒷면이 유리인 실리카 겔 60 A F-250 ㎛ 플레이트상에서 수행한다. 반점을 시각화시키는 것은 하기 기술중 어느 하나에 의한다: (a) 자외선 조명, (b) 요오드 증기 노출, (c) 에탄올중의 포스포몰리브데산 10% 용액에 상기 플레이트를 침지시킨 후 가열, 및 (d) 0.5%의 농축된 황산을 포함하는 에탄올에 p-아니스알데히드의 3% 용액에 상기 플레이트를 침지시킨 후 가열.
230 내지 400 메시 EM 사이언스?실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 수행한다.
분석용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 288nm에서 측정되는 4.6 x 250nm 마이크로소브?칼럼상에서 1mL/분으로 수행하고, 반-제조용 HPLC는 288nm에서 측정되는 21.4 x 250m 마이크로소브?칼럼상에서 24mL/분으로 수행한다.
기기 사용:
융점(mp)은 토마스-후버 융점 측정 장치로 측정하고, 이를 보정하지는 않았다.
양성자(1H) 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 제너럴 일렉트릭 GN-OMEGA 300(300 MHz) 스펙트로미터로 측정하고, 탄소 13(13C) NMR 스펙트럼은 제너럴 일렉트릭 GN-OMEGA 300(75 MHz) 스펙트로미터로 측정하였다. 하기 실험에서 합성된 대부분의 화합물은 NMR로 분석하였으며, 스펙트럼은 각 경우에 제시된 구조와 일치하였다.
질량 스펙트럼(MS) 데이터는 액체-세슘 이차 이온(LCIMS)에 의한 크라토스 컨셉(Kratos Concept) 1-H 스펙트로미터, 즉, 고속 원자 충격(FAB)의 최신 형태로 얻었다. 하기 실험에서 합성된 대부분의 화합물은 질량 분석법에 의해 분석된 것이며, 스펙트럼은 각 경우에 제시된 구조와 일치하였다.
일반적인 코멘트:
다단계 방법에 있어서, 연속 단계는 숫자로 표시된다. 단계내 변형은 문자로 표시된다. 표의 데이타에서 - 선은 부착점을 나타낸다.
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5 및 실시예 6
4-클로로비페닐(2.859g, 15.154 mmol, TCI사에 의해 제공)을 아르곤으로 퍼징된 500mL 들이 플라스크에 넣어 계량하였다. 이 플라스크에 1,1,2,2-테트라클로로에탄(50mL)와 함께 디히드로-3-(2-메틸프로필)-2,5-푸란디온(1.997g, 15.110mmol, 제조는 하기 참조)를 첨가하였다. 상기 용액을 빙욕에서 냉각시킨 후, 삼염화알루미늄(4.09g)을 고형물로 서서히 첨가하였다. 빙욕을 제거하여 반응이 실온으로 가온되도록 하였다. 이후, 혼합물을 총 2.5 시간 동안 오일욕내에서 가열시킨 후, 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 10% HCl 용액(200mL)으로 켄칭시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 1회 세척하였다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의한 정제로 오일을 생성시키고, 이것을 2회 재결정화(헥산-에틸 아세테이트)하여 대부분이 하나의 물질인 밝은 오렌지색 고형물 1.358g을 수득하였다. 소량의 이 물질을 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산)하여 백색의 솜털모양 고형물로서의 실시예 1의 화합물(MP 138.5-139.5℃) 52.0mg과 미량의 불순물인 디히드로-3-(2-메틸프로필)-2,5-푸란디온[문헌(Wolanin, et al., US Patent 4,771,038(Sept. 13, 1988 - 실시예 6 및 5c))의 방법에 의해 제조]으로서 숙신산 무수물로부터 생성된 부산물로서의 실시예 6의 화합물(MP 185.5-186.5℃) 4.0mg을 수득하였다.
유사하게 제조된 실시예 1의 배치로부터 모액을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 중요한 성분으로서, 이성질체인 5-메틸-3-[옥소-(4'-클로로-4-비페닐)메틸]헥산의 존재를 나타내도록 NMR 분광법으로 평가하였다. 상기 잔류물은 플래쉬 실리카 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드-메탄올)로 정제하여 불순물을 제거한 후, Chiralpak AD?HPLC 칼럼(65% n-헵탄, 35%(1% 물 + 에탄올중의 0.2% TFA))상에서분리시켜, 실시예 1의 광학이성질체와 함께 레지오이성질체(실시예 4/실시예 5 혼합)의 광학이성질체를 수득한다. 동일한 시스템상에서 순수한 실시예 1의 생성물을 분리하여 실시예 2(먼저 수득됨) 및 실시예 3(나중에 수득됨)의 화합물로서 본 화합물의 이성질체를 수득하였다. Chiralcel OJ?칼럼상에서 레지오이성질체 혼합물을 다시 크로마토그래피하여 실시예 5(먼저 수득됨) 및 실시예 4(나중에 수득됨)의 순수한 샘플을 수득하였다.
상기 무수물 대신에 순수한 숙신산 무수물을 사용하는 유사한 방법으로 수행된 또 다른 실험에서, 유일한 생성물은 실시예 6의 화합물이었다.
실시예 1-이후의 제조 및 일반적인 방법
4-클로로비페닐(14.8 mmol, 1당량)을 아르곤으로 퍼징된 250mL 들이 플라스크에 넣어 계량하였다. 이 플라스크에 1,1,2,2-테트라클로로에탄(50mL)와 함께 디히드로-3-(2-메틸프로필)-2,5-푸란디온(14.9 mmol, 1 당량)을 첨가한다. 상기 용액을 빙욕에서 냉각시킨 후, 고형물 삼염화알루미늄(30.8 mmol, 2.07 당량)을 서서히 첨가하였다. 약 30분 후 빙욕을 제거하여 반응이 실온으로 가온되도록 하고 24 시간 이상 교반시켰다. 이후 상기 용액을 냉각된 10% HCl 용액에 붓고, 클로로포름으로 3 내지 5회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 1회 세척하고, 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌클로라이드-메탄올)에 의한 정제로 오일을 제공한 후 2회 재결정화(헥산-에틸 아세테이트)하여 백색 고형물(실시예 1) 1.066g을 수득하였다. 재결정화로부터의모액은 레지오이성질체와 소량의 실시예 6의 화합물의 혼합물이었다.
실시예 1의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 적합하게 치환된 무수물 및 적합하게 치환된 비페닐을 사용하여 하기 계열의 비페닐 생성물(표 1)을 제조하는 데 사용하였다.
[표 1]
Figure pct00038
실시예 1의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 적합하게 치환된 무수물 및 적합하게 치환된 아릴 출발 물질을 사용하여 하기 계열의 비페닐 함유 생성물(표 2)을 제조하는데 사용하였다.
[표 2]
Figure pct00039
실시예 1의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 적합하게 치환된 무수물과 적합하게 치환된 아릴 출발 물질을 사용하여 하기 계열의 올레핀 함유 생성물(표 3)을 제조하는데 사용하였다.
[표 3]
Figure pct00040
Figure pct00041
(실시예 31)
실시예 31
실시예 19의 화합물(52.2mg, 0.153 mmol)을 2.5㎖의 빙초산과 1.5㎖의 진한 HBr중에서 용해시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후, 13시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 냉각시키고, 물을 부가하여 미정제 고형물을 침전시켰다. 상기 고형물을 에틸 아세테이트중에서 용해시키고, 염수로 세척하였다. 상기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 헥산-에틸 아세테이트로 재결정화시켜 융점이 188.0 내지 189.0℃인 24.6mg의 백색 결정으로서 고형물을 수득하였다.
Figure pct00042
(실시예 32)
실시예 32(대조 화합물)
실시예 6의 화합물(127.2mg, 0.441mmol)을 2㎖의 피리딘중에서 용해시켰다. 이 용액에 32mg의 파라포름알데히드 및 0.5㎖의 피페리딘을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6 시간 동안 55 내지 60℃의 오일욕내에서 가열시킨 후, 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응물을 10% HCl에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 면 플러그를 통해 여과시켜 불용성 물질을 제거하였다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로 재결정화시켜 융점이 127.0 내지 128.0℃인 백색 결정 54.4mg(41%)를 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 33 이성질체 A-크로마토그래피 칼럼에서 먼저 분리
실시예 34 이성질체 B-크로마토그래피 칼럼에서 나중에 분리
실시예 33 및 실시예 34:
30.0mg(0.687mmol)의 수산화나트륨을 첨가하면서 실시예 1의 화합물(103.5mg, 0.300mmol)을 20㎖의 물에 용해시켰다. 상기 용액을 빙욕중에서 냉각시킨 후, 13.0mg(0.344mmol)의 고형물 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반시켰다. TLC(메틸렌 클로라이드-2.5% 메탄올) 결과 출발 물질이 여전히 존재하는 것으로 나타났으므로, 반응물을 밤새(16.5시간) 실온으로 가온시켰다. 출발 물질이 여전히 존재하였으므로, 실온에서 13.0mg 이상의 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 후, 10% HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에서 농축시켜 57.0mg의 미정제 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드-메탄올)로 정제시켜 2개의 주요 생성물 실시예 33의 화합물(7.9mg) 및 실시예 34의 화합물(191.mg)을 수득하였다.
Figure pct00044
Figure pct00045
실시예 35 및 실시예 36
실시예 35 및 실시예 36(대조 화합물):
캄파 술폰산(11mg)과 함께 실시예 33 및 실시예 34(51mg)의 혼합물을 25㎖의 벤젠중에 용해시켜 락톤류의 실시예 35 및 실시예 36의 화합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 딘-스타크 트랩을 사용하여 12시간 동안 환류시켰다. 생성된 용액을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 분리된 락톤을 수득하였다.
Figure pct00046
Figure pct00047
실시예 37
실시예 37(중간물질)
실시예 23의 일반적인 방법을 이타콘산 무수물 대신에 아세틸 클로라이드를사용하여 실시예 37의 화합물을 제조하는데 사용하였다. 융점 100 내지 101℃.
Figure pct00048
실시예 38
실시예 38(대조 화합물)
실시예 23의 화합물(97.9mg, 0.325mmol)을 수중의 0.446M 수산화칼륨 용액 1.0㎖중에서 용해시켰다. 76.8mg(2.030mmol)의 나트륨 보로하이드라이드를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 반응물을 6N HCl을 부가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 1회 세척하였다. 상기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 백색 고형물을 재결정화시켜(헥산-에틸 아세테이트) 융점이 118 내지 120℃인 백색 고형물의 실시예 38의 화합물 57.1mg을 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 39
실시예 39(대조 화합물)
실시예 39의 화합물은 실시예 38의 제조 방법과 유사한 방법으로 실시예 9의 화합물로부터 제조하였다. 분석 C: 이론치, 67.83; 실측치, 67.80. H: 이론치, 5.12; 실측치, 5.50(H2O: 이론치 0.5 포함).
실시예 40
Figure pct00050
단계 1: 5mL DME중의 트리메틸주석 클로라이드(5.5g, 27.60 mmol)의 용액을 빙욕내 아르온 스트림하에서 15mL의 DME중의 소량의 입방체 금속 나트륨(1.9g, 82.64mg 원자)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 상기 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 빙욕내에서 냉각시켰다(이때, 색깔은 녹색으로 변했다). 이 혼합물을 캐뉼라에 의해 또 다른 건조된 아르곤 하의 둥근 바닥 플라스크에 옮겨 과량의 나트륨을 제거하고, 0℃로 냉각시켰다. 14mL의 DME중의 4-브로모비페닐(5.4g, 22.70mmol)의 용액을 냉각된 NaSnMe3용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 이때 TLC 분석으로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 트리메틸주석 생성물의 Rf는 0.44(실리카, 헥산)이었다. 이후, 상기 반응 혼합물을 빙욕내에서 냉각시키고, 요오드(6.6g, 26.00mmol)로 처리하였다. 1.5시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이후, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 백색 고형물 5.5g(수율 86%)을 수득하였다. TLC(실리카, 헥산) Rf= 0.54.
Figure pct00051
단계 2: 25mL의 건조 디클로로에탄중의 단계 1 화합물(1.35g, 4.82mmol)로부터의 4-요오도비페닐의 용액을 브로모아세틸 브로마이드(0.47mL, 5.21mmol)로 처리하고, 아르곤 스트림하에서 0℃로 냉각시켰다. 이후, 냉각된 혼합물을 AlCl3(0.77g, 5.77mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 저온의 10% HCl에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 이후, 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화시켜 밝은 갈색의 침정으로 1.1g(수율 58%)을 수득하였다.1H NMR(CD3OD) d
Figure pct00052
Figure pct00053
단계 3: 11mL의 무수 THF중의 디에틸-(3-페닐)프로필 말로네이트(실시예 114 제조물로부터의 단계 1의 생성물, 1.5g, 5.28mmol)의 용액을 아르곤 스트림하에서 NaH(0.12g, 4.95nmol)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시켰더니, 균질한 혼합물이 얻어졌고, 기체 방출이 중지되었다. 20mL의 무수 THF중의 단계 2로부터의 2-브로모-4-(4-요오도페닐)-아세토페논(1.85g, 4.61mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, TLC 분석을 한 결과 반응은 완료되었다. 이후, 상기 혼합물을 2N HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헥산중의 3% 내지 40% 에틸 아세테이트 구배로 크로마토그래피하여 2.28g(수율 83%)의 순수한 생성물을 수득하였다. TLC(실리카, 에틸 아세테이트:헥산, 1:4)Rf=0.37.
Figure pct00054
단계 4: THF(5mL)/에틸 알코올(15mL)중의 단계 3으로부터의 디에틸에스테르(2.28g, 3.81mmol)의 용액을 5mL의 물중의 5당량의 수산화나트륨으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 기간중에, 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이후, 형성된 고형물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 1.6g(수율 77%)의 순수한 생성물을 수득하였다. TLC(실리카, CH2Cl2: 메틸 알코올, 9:1)Rf=0.14.
Figure pct00055
실시예 40
단계 5 - 실시예 40의 화합물의 제조. 단계 4로부터의 이산(1.6g, 2.95mmol)을 30mL의 1,4-디옥산중에서 용해시키고, 36시간 동안 환류시켰다. 이후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화시켜 0.6g (수율 41%)의 생성물을 수득하였다. 융점 165 내지 165.5℃.
Figure pct00056
실시예 41
실시예 41
본 실시예의 화합물은 디에틸 이소부틸 말로네이트를 디에틸-(3-페닐)프로필 말로네이트 대신 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 유사한 방법으로 제조하였다. 실험 분석: 이론치, C 55.06, H 4.85; 실측치 C 54.90, H 4.79.
Figure pct00057
실시예 42
실시예 42
실시예 40의 화합물(300mg, 0.60 mmol)을 DMF(3mL)중에서 용해시키고, 에틸 아크릴레이트(0.15mL, 1.38mmol), Pd(OAc)2(15mg, 0.07 mmol), 중탄산나트륨(126mg, 1.50 mmol), 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(69mg, 0.24 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 3일 동안 환류시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고,용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 메틸렌 클로라이드중의 0 내지 4% 메탄올로 크로마토그래피하여 120mg의 생성물을 수득하였다. 융점 155 내지 157℃.
Figure pct00058
실시예 43
실시예 43
에탄올(1.5mL)중의 실시예 42의 화합물(28mg, 0.60 mmol)의 현탁액을 물(0.3mL)중의 수산화나트륨(14mg, 0.35 mmol)의 용액으로 처리하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 이 기간중에 2N HCl로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드(2 x 10mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 23mg(수율 87%)의 생성물을 수득하였다. 융점 230 내지 232℃.
Figure pct00059
실시예 44
실시예 44
에탄올(2mL)중의 실시예 42의 화합물(60mg, 0.13 mmol)의 용액을 10% 탄소상 팔라듐(10mg)으로 처리하고, 이 혼합물을 수소 기체 벌룬하에서 밤새 실온에서 교반시켰다. 이 시간 동안, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 오일 상태의 생성물 43mg을 수득하였다. MS(FAB-LSIMS) 458[M]+.
Figure pct00060
실시예 45
실시예 45
에탄올(1mL)중의 실시예 44(15mg, 0.03 mmol)의 현탁액을 물(0.2mL)중의 수산화나트륨(9mg, 0.23 mmol) 용액으로 처리하고, 이 혼합물을 1.5일 동안 실온에서 교반시켰다. 이후, 이 반응 혼합물을 2N HCl로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 12mg의 생성물을 수득하였다. 융점: 131 내지 132℃.
Figure pct00061
실시예 46
실시예 46
실시예 41(50mg, 0.12 mmol), Cu(I)CN(36mg, 0.40 mmol), 및 0.7mL의 1-메틸-2-피롤리디논을 혼합하고, 24시간 동안 125℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 감압하에서 증발시켰다. 이후, 미정제 생성물을 메틸렌 클로라이드중의 0 내지 8% 메탄올로 MPLC상에서 크로마토그래피로정제시켜 26.5mg의 생성물(66% 수득)을 수득하였다. HRMS(FAB) C21H22NO3S[M+H]+에 대해 이론치: 336.15997, 실측치: 336.16129.
실시예 47:
Figure pct00062
단계 1: 본 단계의 중간물질을, 2-브로모-4-(4-요오도페닐)아세토페논 대신에 2,4'-디브로모아세토페논을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 40과 유사한 방법으로 제조하였다. TLC(메틸렌 클로라이드 - 10% 메탄올) Rf= 0.52.
Figure pct00063
단계 2: 단계 1의 생성물을 에탄올중의 디아조메탄으로 메틸화시켜 메틸 에스테르를 정량적 수율로 수득하였다. TLC(헥산, 10% 에틸 아세테이트) Rf= 0.21.
Figure pct00064
단계 3: 7mL의 톨루엔중의 단계 2의 생성물(1.85g, 4.75mmol), 헥사메틸이주석(2.00g, 5.80mmol) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(44mg, 0.038mmol)을 아르곤하에서 3시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 MPLC상에서 헥산중의 3 내지 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피 정제시켜 트리메틸주석 생성물 2.25g(100% 수율)을 수득하였다. TLC(헥산 - 10% 에틸 아세테이트) Rf= 0.26.
Figure pct00065
단계 4: 9mL의 톨루엔중의 4-브로모-N-Boc-아닐린(0.61g, 2.2mmol), 단계 3의 생성물(0.51g, 1.08mmol), 및 팔라듐 테트라키스트리페닐-포스핀(94mg, 0.08mmol)을 아르곤하에서 3시간 동안 환류시켰다. TLC가 반응의 완료를 나타낸 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 감압하에서 농축시키고, 헥산중의 3 내지 60% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피 정제시켜 메틸 에스테르로서 생성물 180mg(33% 수율)을 수득하였다. TLC(헥산 - 20% 에틸 아세테이트) Rf= 0.26.
단계 5 - 실시예 47의 제조 방법. 메틸 에스테르(93mg)을 3mL의 에탄올중에서 용해시키고, 0.5mL의 물중의 수산화 나트륨 5당량으로 처리하였다. 상기 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반시키고, TLC로 메틸 에스테르가 완전히 가수분해되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 생성물 82mg을 수득하였다. 융점: 169 내지 171℃.
실시예 47의 제조 방법에 따라, 단계 4의 4-브로모-Boc-아닐린 대신에 적합한 브롬화물을 사용하여 하기 계열의 비페닐 생성물(표 4)를 제조하였다.
[표 4]
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 57
실시예 57
실시예 56의 메틸 에스테르(81mg, 0.2mmol, 실시예 56의 에탄올 용액을 디아조메탄으로 처리한 후 진공하에서 용매를 증발시킴으로써 얻음)를 1mL의 톨루엔중에 용해시키고, 트리메틸주석 아지드(62mg, 0.3mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 5일 동안 환류시켰다. 이 기간에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 메틸렌 클로라이드중의 0 내지 20% 메탄올로 크로마토그래피로 정제시켜 56mg의 메틸 에스테르테트라졸 생성물을 수득하였다. 메틸 에스테르 생성물을 에탄올중에 현탁시키고, 2N 수산화나트륨 용액(5mL)으로 처리하고, 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후, 상기 반응 혼합물을 2N HCl로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화된 34mg의 실시예 57을 수득하였다. 융점: 176-177℃.
Figure pct00068
실시예 58
실시예 58
실시예 47(46mg, 0.094mmol)을 1.5mL의 메틸렌 클로라이드중에서 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.16mL, 2.06mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 32시간 동안 실온에서 교반시켰으며, TLC로 반응의 완료를 확인하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하여 TFA 염으로서 40mg의 생성물을 수득하였다. 융점: 170-171℃(분해).
Figure pct00069
실시예 59
실시예 59
본 화합물을, 실시예 47 대신에 실시예 49를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 58의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 융점: 146-148℃.
Figure pct00070
실시예 60
실시예 60
메탄올 테트라히드로푸란(0.7mL/0.4mL)중의 실시예 58의 메틸 에스테르(50mg, 0.13mmol)을 37% 포름알데히드 수용액(0.11mL, 1.46mmol), 빙초산(0.032mL), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.32mL, THF중 1.0 M, 0.32mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 이때 용매를 감압하에서 제거시키고, 포화 탄산칼륨을 잔류물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 47mg(88% 수율)의 메틸에스테르 생성물을 수득하였다. TLC(헥산-20% 에틸 아세테이트) Rf= 0.35.
메틸 에스테르 생성물(47mg, 0.11mmol)을 에탄올(2mL)중에서 현탁시키고, 물(1mL)중의 수산화 나트륨 10 당량으로 처리하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반시켰으며, 이때 TLC로 반응의 완료를 확인하였다. 감압하에서 에탄올을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 2N HCl로 산성화시켰다. 이때, 층을 분리시키고, 유기 부분을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 염산염으로서 48mg(96% 수득)의 생성물을 수득하였다. 융점: 166-168℃.
실시예 61
Figure pct00071
단계 1, 2 및 3: 기계적 교반기가 구비된 3구 2L 플라스크를 아르곤 분위기하에서 칼륨 3차-부톡사이드/3차-부탄올 용액(800mL, 1.0M)으로 충전시키고 환류시켰다. 이소부티르알데히드(66.2mL, 729mmol) 및 디에틸 숙시네이트(151mL, 907mmol)을 합하여 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 용액을 추가의 1.5 시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트(800mL)로 희석시키고, 2N 염산 용액(500mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 분리시키고, 10% 탄산나트륨 용액(6 X 200mL)로 세척하였다. 염기성 세척액을 수집하고 진한 염산으로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(5 X 250mL)로 추출하였다. 세척액을 수집하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이 물질중 일부를 즉시 파르 장치를 사용하여 탄소상의 탈라듐으로 수소화시켰다. 이 결과 상기에 기재된 바람직한 산 에스테르 화합물 90.18g이 수득되었다. 이후, 이 화합물을 옥살릴클로라이드(1 당량)으로 환류시켜 상응하는 에스테르 산 클로라이드로 전환시켰다.
Figure pct00072
단계 4: 깨끗하게 증류된 디메톡시에탄(50mL)중의 트리메틸실릴 주석 클로라이드(21.8g, 109.5mmol) 용액을 -20℃로 냉각된 아르곤 분위기하에서 나트륨(7.6g, 330mL), 나프탈렌(200mg, 1.56mmol), 및 디메톡시에탄의 현탁액에 첨가하였다. 2.5 시간 후, 현탁액은 진녹색으로 변하였다. 이후, 과량의 나트륨으로 인해 상기 용액을 기울여 따라냈다. 아르곤하 0℃에서 0.3 시간 동안 1,4 디브로모피리딘(10g, 42.2mmol) 및 디메톡시에탄의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 주변 온도로 서서히 가온시키고, 500mL의 물에 부었다. 이 용액을 디클로메탄(4 X 250mL)로 세척하고, 추출물을 수집하여 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 아세토니트릴로부터 재결정화시킨 갈색빛 고체를 농축시켜 13.8g의 1,4 비스-트리메틸실릴 주석 피리딘을 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 61
단계 5, 6 및 7 - 실시에 61의 제조 방법. 탄산칼륨(100mg)을 단계 3으로부터의 산 클로라이드(1.91g, 9.6mmol), 단계 4의 생성물(3.9g, 9.6mmol) 및 톨루엔(50mL)의 용액중에 현탁시켰다. 이후, 상기 용액을 48시간 동안 환류시키고, 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류한 오일을 실리카상에서 에틸 아세테이트/헥산 용리액으로 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성된 물질을 비스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(20 몰%)의 존재하에서 테트라히드로푸란 용액중에서 환류시킴으로써 p-요오도 에틸 벤젠(1 당량)에 커플링시켰다. 커플링된 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 실리카상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 수산화나트륨을 에탄올 수용액에 첨가하여 비누화시켰다. pH 5로 산성화시키고, 여과시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜, 황색 고체를 수득하였다. 이렇게 하여, 53mg의 실시예 61을 수득하였다. 융점: 111-112℃.
실시예 62, 실시예 63 및 실시예 64:
Figure pct00074
단계 1(A): 고무 격벽 및 아르곤 주입용 입구를 구비한 1구 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 7mL THF 및 수소화나트륨(0.058g, 2.42mmol)을 충전시키고, 0℃로 냉각시키면서 디에틸 이소부틸말로네이트(0.476g, 0.491mL, 2.20mmol)를 약 2분 동안 주사기로 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키면서 2,4'-디브로모아세토페논(0.556g, 3mL THF중의 2.00mmol)을 약 1 분 동안 캐뉼라에 의해 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 실온에서 13시간 동안 교반시켰다. 물(30mL) 및 헥산(50mL)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 수성상을 20-mL 헥산 첨가 부분으로 추출하였다. 수집된 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 30g상의 칼럼크로마토그래피(1 내지 5% 에틸 아세테이트-헥산 기울기 용리액)로 정제시켜 무색 오일로서 0.53g(64%)의 생성물을 수득하였다. TLC(5% 에틸 아세테이트-헥산) Rf= 0.24.
Figure pct00075
단계 1(B): 단계 1(A)의 일반적인 알킬화 방법에 따라 디에틸 페닐프로필말로네이트(1.00g, 3.59mmol)를 처리하여 무색 오일로서 1.11g(71%)의 생성물을 수득하였다. TLC(10% 에틸 아세테이트-헥산) Rf= 0.19.
Figure pct00076
단계 2(A): 아르곤 주입용 어댑터가 장착된 환류 냉각기를 구비한 1구 10-mL 둥근 바닥 플라스크에 4mL 톨루엔, 단계 1(A)의 생성물(0.100g, 0.242mmol), 헥사메틸 이주석(0.159g, 0.484mmol), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0.014g, 0.0121mmol)을 충전시키고, 24시간 동안 환류하에서 가열시켰다. 실리카 겔 15g상의 칼럼 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트-헥산 용리액)로 정제시켜 무색 오일로서 0.107g(89%)의 생성물을 수득하였다. TLC(5% 에틸 아세테이트-헥산) Rf= 0.33.
Figure pct00077
단계 2(B): 단계 2(A)의 일반적인 방법에 따라 단계 1(B)(0.150g, 0.316mmol)의 생성물을 처리하여 무색 오일로서 0.155g(88%)의 생성물을 수득하였다. TLC(10% 에틸 아세테이트-헥산) Rf= 0.19.
Figure pct00078
단계 3(A): 아르곤 주입용 어댑터를 장착된 환류 냉각기를 구비한 1구 10-mL 둥근 바닥 플라스크에 1mL 디메톡시에탄 또는 톨루엔, 단계 2(A)의 생성물(0.107g, 0.215mmol), 1-브로모-3,4-디클로로벤젠(0.097g, 0.429mmol), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0.025g, 0.0216mmol)을 충전시키고, 24시간 동안 환류하에서 가열시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켜 흑색 오일을 수득하였다. 15g의 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트-헥산 용리액)로 정제하여, 백색 고체로서 0.058g(57%)의 생성물을 수득하였다. TLC(10% 에틸 아세테이트-헥산) Rf= 0.26.
Figure pct00079
단계 3(B): 단계 3(A)의 일반적인 커플링 방법에 따라 단계 2(B)의 생성물(0.079g, 0.141mmol)과 톨루엔중의 4-브로모벤조트리플루오라이드를 반응시켜 백색 고체로서 0.069g(91%)의 생성물을 수득하였다. TLC(10% 에틸 아세테이트-헥산) Rf= 0.18.
Figure pct00080
단계 3(B): 단계 3(A)의 일반적인 커플링 방법에 따라 단계 2(B)의 생성물(0.058g, 0.104mmol)과 톨루엔중의 1-브로모-4-니트로벤젠을 반응시켜 백색 고체로서 0.042g(78%)의 생성물을 수득하였다. TLC(10% 에틸 아세테이트-헥산) Rf= 0.06.
Figure pct00081
실시예 62
단계 4(B) - 실시예 62의 제조. 아르곤 주입용 어댑터가 구비된 1구 10-mL 둥근 바닥 플라스크에 3mL 에탄올, 단계 3(B)의 생성물(0.069g, 0.128mmol), 1mL의 25% 수산화나트륨 수용액을 충전시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% HCl 용액으로 산성화시키고, 20mL 분량의 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이 고체를 2mL의 1,4-디옥산중에서 용해시키고, 아르곤 주입용 어댑터가 장착된 환류 냉각기를 구비한 1구 10-mL 둥근 바닥 플라스크에서 24시간 동안 환류하에 가열시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 10g의 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피(1% 아세트산을 함유하는 40% 에틸 아세테이트-헥산 용리액)로 정제시켜 에틸 아세테이트-헥산으로 1회 재결정화시켜 0.033g(59%)의 실시예 62를 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 165℃
Figure pct00082
실시예 63
단계 4(C) - 실시예 63의 제조 방법. 실시예 62의 일반적인 방법에 따라 단계 3(C)의 생성물(0.042g, 0.081mmol)을 처리하여 에틸 아세테이트-헥산으로 1회재결정화시켜 백색 고체로서 0.023g(68%)의 실시예 63을 수득하였다. 융점: 183℃.
Figure pct00083
실시예 64
단계 4(A) - 실시예 64의 제조 방법. 실시예 62의 일반적인 방법에 따라 단계 3(A)의 생성물(0.050g, 0.104mmol)을 처리하여 에틸 아세테이트-헥산으로 1회 재결정화시켜 백색 고체로서 0.010g(25%)의 실시예 64을 수득하였다. 융점: 132℃.
실시예 65
Figure pct00084
단계 1: 실시예 62의 제조 방법의 단계 4(B)의 일반적인 방법에 따라 실시예 62, 단계 1(B)의 생성물(13.34g, 28.06mmol)을 처리하여 1-클로로부탄으로 1회 재결정화시켜 백색 고체로서 4.36g(41%)의 상기의 4-브로모페닐 중간물질을 수득하였다. 융점: 147℃.
Figure pct00085
단계 2: 실시예 64의 제조 방법의 단계 2(A)의 일반적인 방법에 따라 단계 1의 4-브로모페닐 중간물질(1.00g, 2.66mmol)을 무수 탄산칼륨의 존재하에서 처리하여 백색 고체로서 0.706g(58%)의 4-트리메틸스태닐페닐 화합물을 수득하였다. TLC(1% 아세트산을 함유하는 30% 에틸 아세테이트-헥산) Rf= 0.47
단계 3 - 실시예 65의 제조 방법. 아르곤 주입용 어댑터가 장착된 환류 냉각기를 구비한 1구 10-mL 둥근 바닥 플라스크에 3mL 톨루엔, 단계 2의 생성물(0.050g, 0.108mmol), 1-브로모-3,4-디클로로벤젠(0.049g, 0.217mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.013g, 0.0112mmol)을 충전시켰다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 가열한 후, 농축시켜 흑색 오일을 수득하였다. 15g의 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피(0.5% 아세트산을 함유하는 20% 에틸 아세테이트-헥산 용리액)로 정제시키고, 에틸 아세테이트-헥산으로 1회 재결정화시켜 백색 고체로서 0.033g(69%)의 실시예 65를 수득하였다. 융점: 137℃.
실시예 65의 제조 방법에 따라, 단계 3의 적합한 브롬화물을 사용하여 하기 일련의 비페닐 생성물(표 5)를 제조하였다.
[표 5]
Figure pct00086
1-아세톡시-4-브로모벤젠의 제조 방법: 아르곤 주입용 어댑터를 구비한 1구 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 5mL 피리딘, 4-브로모페놀(1.00g, 5.78mmol) 및 무수 아세트산(2.80g, 27.4mmol)을 충전시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 물(20mL) 및 에테르(50mL)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 유기상을 추가 분량의 물 20mL로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. TLC(10% 에틸 아세테이트-헥산) Rf= 0.54.
실시예 73
아르곤 주입용 어댑터가 장착된 환류 냉각기를 구비한 1구 100-mL 둥근 바닥플라스크에 30mL 톨루엔, 실시예 65 제조 방법의 단계 1의 생성물(1.00g, 2.66mmol), 4-메톡시벤젠붕산(1.60g, 10.5mmol), 탄산나트륨 또는 탄산칼륨(1.60g, 11.6mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.300g, 0.260mmol)을 충전시켰다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 5mL의 30% 과산화수소 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 에테르(300mL) 및 10% HCl 용액(300mL)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 유기상을 300mL의 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 1-클로로부탄으로 1회 재결정화시켜 백색 고체로서 0.879g(82%)의 실시예 73을 수득하였다. 융점: 169℃.
실시예 73의 상기 제조 방법에 따라, 적합한 붕산을 사용하여 하기 일련의 비페닐 생성물(표 6)을 제조하였다.
[표 6]
Figure pct00087
4-에톡시벤젠붕산의 제조 방법: 아르곤 주입용 어댑터를 구비한 1구 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 마그네슘 분말(0.255g, 10.5mmol, -50 메쉬), 7mL THF, 및 4-브로모펜에톨(1.41g, 1.00mL, 7.00mmol)을 충전시켰다. 생성된 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열하였다. 고무 격벽 및 아르곤 주입용 입구가 있는 또 다른 1구 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 트리이소프로필 보레이트(3.95g, 4.85mL, 21.0mmol)을 충전시키고, -78℃로 냉각시키면서 앞서 제조된 그리그나르드 시약을 약 5분 동안 캐뉼라에 의해 적가시켰다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 에테르(50mL) 및 10% HCl 용액(50mL)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 유기상을 100mL 분량의 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 황색 고체를 수득한 후, 에테르-헥산으로 재결정화시켜 백색 고체로서 0.783g(67%)의 생성물을 수득하였다.1H
Figure pct00088
Figure pct00089
실시예 83
실시예 83
환류 냉각기를 구비한 1구 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 35mL의 아세트산, 실시예 73(0.751g, 1.86mmol) 및 20mL의 48% 브롬화수소산을 충전시켰다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 100mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 100mL의 물로 2회 세척하고, 100mL의 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 50g의 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(5% 메탄올-메틸렌 클로라이드)로 정제시켜 백색 고체로서 0.530g(73%)의 실시예 83을 수득하였다. 융점: 189℃.
실시예 84
환류 냉각기를 구비한 1구 10-mL 둥근 바닥 플라스크에 1mL의 DMF 및 실시예 83(0.100g, 0.257mmol)을 충전시켰다. 수소화나트륨(0.014g, 0.583mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 1-요오도프로판(0.130g, 0.075mL, 0.76mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 50mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 20mL의 물로 2회 세척하고, 20mL의 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 고무 격벽 및 아르곤 주입용 입구를 구비한 또 다른 1구 10-mL 둥근 바닥 플라스크에 상기 오일, 1mL의 THF, 1mL의 메탄올 및 2mL의 1M 수산화나트륨 용액을 충전시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분간 교반시키고, 20mL의 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 20mL의 10% HCl 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, HPLC 정제후, 백색 고체로서 0.014g(13%)의 실시예 84를 수득하였다. 융점: 126℃.
실시예 84의 상기 제조 방법에 따라 적합한 알킬화제를 사용하여 하기 일련의 비페닐 생성물(표 7)을 제조하였다.
[표 7]
Figure pct00090
[표 7a]
Figure pct00091
실시예 114
Figure pct00092
단계 1: 건조된 2L 3구 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 압력 균등화 첨가 깔대기, 아르곤 유입구 및 온도계를 장착시켰다. 플라스크에 건조 THF(700mL)중의 수소화나트륨(8.4g의 95% NaH: ∼0.33mol)의 현탁액을 충전시키고, 빙수 욕으로 냉각시켰다. 디에틸 말로네이트(48.54g, 0.30mol)를 25분 동안 첨가 깔대기로부터 적가시켰다. 1.5시간 동안 지속적으로 교반시킨 후, 10분 동안 첨가 깔대기를 통해 1-브로모-3-페닐프로판(47mL, ∼61g, ∼0.30mol)을 첨가하였다. 첨가 깔대기의 헹굼액(THF, 2 x 10mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 지속적으로 교반시켰다. 첨가 깔대기 및 온도계를 환류 냉각기 및 스탑퍼(stopper)로 교체시키고, 반응을 19시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙수 욕에 두었다. 교반하면서 증류수(400mL)를 서서히 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성상을 클로로포름(100mL)로 추출하였다. 수집된 유기물질을 10% HCl(250mL)로 세척하고, 분리된 수성상을 클로로포름(100mL)으로 역추출하였다. 수집된 유기물질을 포화 탄산수소나트륨(250mL)로 세척하고, 분리된 수성상을 클로로포름(100mL)으로 역추출하였다. 유기물질을 건조(황산나트륨 이용)시키고, 농축시켜, 황색 오일을 수득하고, 감압(0.4 토르) 하에서 비그레욱스(Vigreux) 칼럼을 통해 증류에 의해 정제하였다. 124 내지 138℃에서 비등하는 분획은 순수한 바람직한 생성물(57.21g, 0.206mol; 68% 수율)이다. TLC(헥산-디클로로메탄, 1:1): Rf= 0.32.
Figure pct00093
단계 2: 건조된 2L 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계적 교반기, 온도계 및 아르곤 유입구를 장착시켰다. 플라스크에 디클로로메탄중(500mL, 새로 개방시킨 용기)중의 4-클로로비페닐(48.30g, 0.256mol)을 충전시켰다. 브로모아세틸 브로마이드(23mL, ∼53.3g, ∼0.26mol)를 주사기로 첨가하고, 용액을 빙수 욕으로 3℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 온도계를 일시적으로 제거하고, AlCl3를 5분 동안 소정의 분량으로 첨가하였다. 내부 온도를 10℃로 상승시켰더니, 불투명한 올리브 그린 반응 혼합물로부터 백색 기체가 방출되었다. 24 시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 조심스럽게 냉각된 10% HCL(1L)에 부어 급냉시켰다. 유기층이 흐린 황녹색으로 변하였다. 클로로포름을 첨가하여, 고체의 용해를 촉진시켰으나, 유기층이 투명해지지는 않았다. 유기물질을 회전 증발기상에서 농축시키고, 고진공하에서 추가로 건조시켰다. 미정제 생성물은 엷은 녹색 고체(∼82g)였으며, 고온의 에틸 아세테이트로 재결정시켜 갈색 침정 생성물(58.16g)을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 헥산을 첨가하여 제 1 생성물과 동일한 NMR 스펙트럼을 나타내는 제 2의 결정 생성물(11.06g)을 수득하였다. 표제 생성물의 총 수율은 87%이었다. TLC(헥산-디클로로메탄, 2:1): Rf=0.30.
1-(2-브로모에타논)-4-(4-클로로페닐)-벤젠의 일반적인 제조 방법을 1-(2-브로모에타논)-4-(4-브로모페닐)-벤젠, 1-(2-브로모에타논)-4-(4-니트로페닐)-벤젠 및 1-(2-브로모에타논)-4-(4-시아노페닐)-벤젠을 제조하는데 사용하였다.
Figure pct00094
단계 3: 건조된 2L 3구 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 온도계, 아르곤 유입구 및 압력 균등화 첨가 깔대기를 장착시켰다. 플라스크에 건조 THF(400mL)중의 수소화나트륨(4.7g의 95% NaH; ∼0.185mol)의 현탁액을 충전시키고, 첨가 깔대기에 단계 1의 말로네이드 생성물(46.76g, 0.168mol)을 충전시켰다. 반응 용기를 빙수 욕으로 냉각시키면서 말로네이트를 18분 동안 적가하였다. 반응물을 45분 동안 교반한 후, 건조 THF(200mL)중의 단계 2의 브로모메틸 케톤 생성물(52.00g, 0.168mol)의 용액을 20분 동안 첨가 깔대기에 의해 첨가하였다. 짙은 오렌지색 반응 혼합물을 밤새 아르온하에서 교반하면서 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응 용기를 빙수 욕에서 냉각시키면서 증류수(300mL)를 조심스럽게 가하였다. 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(100mL)으로 추출하였다. 수집된 유기물질을 10% HCl 및 포화 중탄산나트륨(200mL)으로 연속해서 세척하였다. 수집된 수성 세척액을 디클로로메탄(50mL)으로 역추출하였다. 수집된 유기물질을 건조(황산나트륨 이용)시키고, 농축시켜, 짙은 오렌지색 오일(84.07g)을 수득하였다. 이 미정제 물질은 정제하지 않고서 다음 단계에 사용하였다.
미정제 오일의 일부(24.09g, ∼47.5mmol)를 에탄올(400mL, 이 샘플은 완전히 용해하지 않음)중에 흡수시켰다. 상기 혼합물에 수산화나트륨 용액(19.0g의 50중량% 수산화나트륨 수용액, ∼238mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 아르곤하에서 교반시켰다. 20시간 동안 교반시킨 후, TLC 결과 반응물에는 잔류하는 디에스테르가 없는 것으로 나타났다. 혼합물에 진한 HCl(∼20mL)를 첨가함으로써 pH가 약 1이 되게 한 후, 농축시켜 건조상태가 되게 하였다. 클로로포름(200mL)와 물(100mL)사이에서 상기 물질을 분배시키려는 시도는 모든 고체를 용해시키지 못하였다. 용해되지 않은 고체를 수집한 후 고진공하에서 건조시켜 순수한 목적 생성물(12.38g, 27.46mmol)을 수득하였다. 수성상 및 유기상을 TLC로 조사하였더니 목적 성분이 무시해도 좋을만한 양인 것으로 나타났다. 비누화 공정을 잔류하는 미정제 디에스테르(59.47g, ∼117mol)에 대해 반복하여 부가의 이산(28.34g,62.85mmol)을 수득하였다. 이산 생성물을 생성시키는 알킬화-비누화 과정의 총 수율은 54%이었다. TLC(미량의 아세트산을 함유하는 9:1 클로로포름-메탄올) : Rf=0.45.
단계 4 - 실시예 114의 제조 방법. 단계 3의 이산 생성물(28.34g, 62.85mmol)을 1,4-디옥산(1.2L)중에서 용해시키고, 밤새 아르곤하에서 환류시켰다. 농축시켜 황색-백색의 고체로서 미정제 생성물(27.60g)을 수득하고, 이를 톨루엔으로 재결정화시켜, 100℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시킨 후, 황갈색 고체로서 실시예 114의 표제 화합물(21.81g, 53.60mmol)을 수득하였다. 단계 3의 잔류하는 이산(12.38g)에 대해 탈카르복실화 반응을 반복하여 추가의 재결정화된 생성물(7.60g, 18.68mmol)을 수득하였다. 탈카르복실화 단계의 총 수율은 80%이었다. 최종 생성물은 100℃의 강력한 진공 오븐에서 건조된 후에도 5 몰% 톨루엔을 함유하였다. 분석(C25H23O3Cl. 0.05C7H8) C: 이론치 73.99; 실측치 73.75, H: 이론치 5.73; 실측치 5.74.
실시예 115
단계 1 - 디히드로아비에틸아민의 정제 방법. 톨루엔(170mL)중의 데히드로아비에틸아민(60%, 100g, 0.21mol) 용액을 실온에서 톨루엔(55mL)중의 빙초산(24mL) 제 2 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 저장하였다. 염 결정을 여과에 의해 수집하고, 냉각된 톨루엔으로 세척하고, 비등하는 톨루엔(152mL)로 재결정화시켰다. 결정들을 여과에 의해 수집하고, n-펜탄으로 세척하고, 공기로 건조시켜백색 염 결정으로서 데히드로아비에틸아민 아세테이트(47g, 78%)를 수득하였다.
물(175mL)중의 데히드로아비에틸아민 아세테이트(47g, 0.16mol) 용액을 용액이 균질하게 될 때까지 서서히 가온시켰다. 수산화나트륨(10% W/V, 61mL) 수용액을 조심스럽게 첨가한 후, 실온으로 냉각시켰다. 수용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축하여, 방치시에 고체화되는 점성 오일로서 데히드로아비에틸아민(35g, 58%)을 수득하였다. 융점 44-45℃.
단계 2 - 실시예 115의 제조 방법. 아세톤/에탄올/물의 혼합물(50:20:1; 1260mL)중에 실시예 114(45g, 0.11mol) 및 데히드로아비에틸아민(32g, 0.11mol)을 용액이 투명하게 될 때까지 조심스럽게 가온시켰다. 실온으로 냉각시키고, 42 시간 동안 방치시킨 후, 고체를 여과하여 제거하였다.
초기 결정화에 의한 고체 생성물을 10% 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물(700mL)의 혼합물로 희석시키고, 10% 인산(300mL)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 분별 깔대기로 첨가하고, 염화나트륨 포화 수용액(200mL)로 희석시켰다. 수성상을 배출시킨 후, 유기층에 잔류하는 침전물을 여과하여 제거하고, 건조시켜 이성질체 비가 48 : 52(실시예 116 : 실시예 115)인 라세미체에 가까운 고체를 수득하였다. 잔류하는 용액을 짧은 패드의 실리카 겔을 통해 여과시키고, 농축시켜 실시예 115(13.3g, 이론상 60%, 이성질체 비 0.8:99.2(실시예 116:실시예 115)). 융점: 125-126℃, [a]D+25.7° (c 1.4, 아세톤).
실시예 116
실시예 115의 제조 방법에서 단계 2의 초기 결정화에 의한 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고체 물질을 실시예 115에 기술된 동일한 방법을 사용하여 처리하였다. 유사한 순서로 라세미체(8.0g, 이성질체 비 57:43) 및 실시예 116(13.5g, 이론상 60%, 이성질 비 99.1 : 0.9)를 수득하였다. 융점: 125-126℃. [a] -25.6° (c 1.4, 아세톤).
실시예 114, 실시예 115 및 실시예 116의 상기 제조 방법에 따라, 단계 1의 적합한 알킬화제 및 단계 3의 적합하게 치환된 비아릴 출발 물질을 사용하여 하기 일련의 비페닐 생성물(표 8)을 제조하였다.
[표 8]
Figure pct00095
[표 8a]
Figure pct00096
2-(2-요오도페닐)에틸 브로마이드의 제조 방법: 건조 테트라히드로푸란(110mL)중의 o-요오도페닐아세트산(19.87g, 75.83mmol) 용액을 41분 동안 테트라하이드로푸란중의 보란 용액(1M 용액 151mL, 약 151.0mmol)에 적가하고, 빙수 욕에서 냉각시켰다. 상기 반응물을 2시간 15분 동안 0 내지 10℃에서 교반시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 20분 동안 메탄올중의 10% 아세트산을 조심스럽게 첨가(거품형성)하여 급냉시켰다. 25분 동안 계속 교반시킨 후 반응물을 회전식 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에서 용해시키고, 포화 염화암모늄으로 세척한 후, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기물질을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 오일(18.08g)을 수득하고, 이를 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다. 순수한 2-(2-요오도페닐)에탄올(17.75g, 71.55mmol)을 6분 동안 삼브롬화인(3.5mL, 36.85mmol)에 적가 처리하면서, 반응 용기를 수욕내에 넣어 발열반응시켰다. 실온에서 15분 동안 계속 교반시킨 후, 2시간동안 상기 반응 혼합물을 100℃하의 오일 욕에서 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석시키고, 조심스럽게 물로 급냉시켰다(거품형성/발열반응). 층을 분리시키고, 유기물질을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 농축시켜 황색오일을 수득하고, 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류(140℃/700 밀리토르)에 의해 정제하여 무색의 오일(19.50g, 62.71mmol; 상기 두 단계에서 83% 수율)을 수득하였다. MS(EI) 310,312[M]+.
b대조 화합물.
2-(2-요오도페닐)에틸 브로마이드의 일반적인 제조 방법에 따라, 2-(3-요오도페닐)에틸 브로마이드, 2-(4-요오도페닐)에틸 브로마이드, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸 브로마이드를 제조하였다.
Figure pct00097
실시예 136
실시예 136:
실시예 124(1.15g, 2.85mmol), 10% Pd/C(0.06g) 및 빙초산(50mL)을 포함하는 126-mL 파르 반응 용기에 55psi로 수소 기체를 충전시키고, 수소 흡수가 멈출때가지 파르 장치를 흔들었다. 이후, 상기 파르 반응 용기를 아르곤으로 정화시키고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 아세톤으로 헹구었다. 상기 용액을 농축시키고, 헥산을 이용하여 회전식 증발기에 의해 건조시켜 아세트산과 공비혼합물을 형성시켰다. 미정제 염산염을 에탄올로 재결정화시켜 진공 오븐(80℃, 3일)에서 건조시 자주색이 되는 회색빛의 백색 결정(0.18g, 17%)을 수득하였다. 융점 222.0-224.0℃.
실시예 137
실시예 136(0.30g)을 에틸렌 아세테이트(7mL)중에서 현탁시키고, 수성 K2CO3(7mL중의 1.93g)로 처리하고, 벤질 클로로포르메이트(0.165mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 1주에 걸쳐 교반시켰다. 상기 혼합물을 10%-HCl 및 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 유기 물질을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(기울기 용리, 메틸렌 클로라이드 대 98:2 메틸렌 클로라이드-메탄올)로 정제시켜 백색 고체로서 목적물을 수득하였다. 융점: 148-149℃.
상업적으로 입수할 수 있는 적합한 아실화제를 사용하고, 실시예 137의 일반적인 방법에 따라 실시예 136으로부터 표 9의 실시예들을 제조하였다.
[표 9]
Figure pct00098
실시예 142:
실시예 126의 산을 디메틸술폭사이드(1.5mL) 및 메탄올(1mL)중에서 용해시켰다. 트리에틸아민(0.21mL, 1.51mmol)을 첨가한 후, 팔라듐(II) 아세테이트(12.8mg, 0.057mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(23.0mg, 0.056mmol)을 첨가하였다. 3분 동안 용액에 일산화탄소를 버블링시켰다. 오렌지색 용액을 일산화탄소 분위기하에 두고, 70 내지 75℃하의 오일 욕에서 가열시켰다. 반응물을 20시간 45분 동안 가열시킨 후, 후처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% HCl로 세척하고, 물로 세척하였다. 유기물질을 건조시키고(황산마그네슘), 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이 물질을 고온의 헥산/에틸 아세테이트 또는 고온의 톨루엔/헥산으로부터 재결정화에 의해 정제시켜 황갈색 고체로서 표제 화합물(109.6mg, 0.243mmol, 50%)를 수득하였다. 융점: 129-130℃.
실시예 143:
실시예 142의 절반 산 에스테르를 에탄올(3mL), 테트라히드로푸란(3mL) 및수산화나트륨 수용액(1mL중의 0.20g)중에서 용해시켰다. 4.5 시간 동안 교반시킨 후, 여전히 출발물질을 포함하고 있는 혼합물에 50% 수산화나트륨 수용액(1mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반시켰다. 혼합물을 10% HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트/클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(황산나트륨 이용), 농축시켜, 흑색 고체를 수득하였으며, 이 고체는 새로운 에틸 아세테이트에 완전히 용해되지 않았다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켜 황색 고체(354mg)을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(기울기 용리, 1% 아세트산을 함유하는 100:1 클로로포름-메탄올 대 1% 아세트산을 함유하는 20:1 클로로포름-메탄올)로 정제시켜 회색 빛이 도는 백색 고체로서 목적하는 생성물(218.6g)을 수득하였다. 융점: 178-186℃(암화시킴).
메탄올 대신에 물 또는 적합한 아민을 사용하여 실시예 142의 팔라듐 매개 카르보닐화 방법으로 표 10의 실시예들을 제조하였다. 실시예 153은 실시예 144의 에틸 에스테르로부터 실시예 142의 카르보닐화 방법에서 물을 사용한 후, 실시예 143의 방법에 따라 가수분해하여 제조하였다. 실시예 145 및 146은 실시예 144의 라세미체의 서로 다른 입체이성질체이다. 분리를 키랄파크(Chirlapak) AS 칼럼(1% 아세트산을 함유하는 65:35 헥산-순수 에탄올)로 수행하고, 각각의 이성질체의 입체화학을 기타 정의된 이성질체쌍의 상대 활성에 대한 유사성으로 결정하였다.
[표 10]
Figure pct00099
실시예 154
Figure pct00100
단계 1: 실시예 65 단계 1에서 생성물을 수득하는 일반적인 방법으로, 출발물질로서 디에틸 페네틸말로네이트를 사용하여 백색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하고, 이 생성물을 에테르로 재결정화시켰다. 융점: 148.5-149.5℃.
Figure pct00101
실시예 154
단계 2-실시예 154의 제조
단계 1의 생성물을 실시예 73의 일반적인 방법에 의해 반응시켜 황색 결정으로서 실시예 154를 수득하였다. 융점: 177.5-178℃.
Figure pct00102
실시예 155
실시예 155
실시예 154의 메틸 에테르를 실시예 83의 일반적인 방법에 따라 분해시켜 백색 고체로서 실시예 155를 수득하였다. 융점: 165.5-166℃.
실시예 84의 일반적인 방법에 따라 실시예 155를 적합한 알킬화제와 반응시켜 실시예 156-159(표 11)를 수득하였다. 실시예 84의 일반적인 방법에 따라 실시예 155의 에틸 에스테르를 적합한 알킬화제와 반응시켜 실시예 160 및 161을 수득하였다.
[표 11]
Figure pct00103
실시예 162
Figure pct00104
단계 1. 아르곤 유입 어댑터가 구비된 1구 1000-mL 둥근 바닥 플라스크에 500mL의 CH2Cl2, 4-페닐페놀 아세테이트(50.0g, 235mmol), 브로모아세틸 브로마이드(73.2g, 31.6mL, 363mmol)를 충전시키고, 0℃로 냉각시키면서 삼염화알루미늄(94.2g, 707mmol)을 약 5분 동안 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각된 10% HCl 용액(500mL)에 첨가하고, 200-mL 에틸 아세테이트 분량으로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 흑색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화시켜 갈색 고체로서 목적하는 화합물 44.3g(56%)를 수득하였다. TLC(10% 에틸 아세테이트-헥산) Rf= 0.14.
Figure pct00105
단계 2. 2-(3-요오도페닐)에틸 브로마이드를 1-브로모-3-페닐프로판 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 114에 포함되는 방법과 유사한 방법으로 상기 단계 1의 생성물로부터 목적하는 화합물을 합성하였다. TLC(헥산-에틸 아세테이트, 3:1) Rf= 0.49.
Figure pct00106
단계 3. 단계 2로부터의 생성물(18.4g)의 테트라히드로푸란(400mL) 및 에탄올(50mL)의 용액을 K2CO3로 처리하고, 실온하에 밤새 아르곤하에서 교반시켰다. 상당량의 출발물질이 잔류하였기 때문에, 반응물의 부피가 절반으로 감소하여, 추가로 K2CO3(12g)을 첨가하였다. 반응이 3시간 후에 완료되었다. 반응물을 농축시키고, 10% HCl로 산성화시켰다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 건조시키고(황산나트륨 이용), 농축시켜 갈색의 오일성 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 3.1)로 정제시켜, 황색 오일로서 생성물(14.8g: 86%)을 수득하였다. TLC(헥산-에틸 아세테이트, 3:1) Rf= 0.20.
Figure pct00107
실시예 162
단계 4 - 실시예 162의 제조 방법. 실시예 84의 일반적인 방법에 따라 단계 3의 생성물을 펜틸 요오다이드로 반응시켜 실시예 162를 수득하였다. 융점: 156-157℃.
Figure pct00108
실시예 163
실시예 163
실시예 84의 일반적인 방법에 따라 실시예 162, 단계 3의 생성물을 벤질 브로마이드로 알킬화시켜 실시예 163을 수득하였다. 융점: 173-174℃.
Figure pct00109
실시예 164
실시예 164
친핵체로서 디메틸아민을 사용하고, 실시예 142의 팔라듐 매개 카르보닐화 방법으로 실시예 162로부터 실시예 164를 제조하였다. 분석(C34H41NO5·0.75 H2O) C: 이론치 73.29; 실측치 73.35. H: 이론치 7.69; 실측치 7.43. N: 이론치 2.51; 실측치 2.33.
Figure pct00110
실시예 165
실시예 165
친핵체로서 디메틸아민을 사용하고, 실시예 142의 팔라듐 매개 카르보닐화 방법으로 실시예 163으로부터 실시예 165를 제조하였다. 융점 92-95℃.
실시예 166:
Figure pct00111
단계 1. 선행 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1525-1527]과 유사한 2단계 방법으로 상업적으로 입수할 수 있는 L-피로글루타미놀로부터 상기 a,b-불포화 락탐을 제조하였다. TLC(헥산-에틸 아세테이트, 3:2): Rf= 0.29.
Figure pct00112
단계 2. 건조된 500mL 들이 3구 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 막대, 삼방향 스탑콕, 저온 온도계 및 테플론 스탑퍼를 장착시켰다. 플라스크를 아르곤으로 플러슁시키고, 테트라비닐 주석(5.9mL, 32.3mmol) 및 50mL의 새로 증류된 에테르로 충전시켰다. 냉각된(0℃) 용액을 메틸 리튬(디에틸 에테르중의 1.43M 용액 86.9mL; 124.3mmol)으로 20분간 처리시켰다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, -78℃로 냉각시키고, CuCN(4.45g, 49.7mmol)으로 일부분씩 처리시켰다. 반응물을 1시간 35분간 -30℃로 가온시키고, -30℃에서 40분 더 교반시켰다. 스탑퍼를 에테르(150mL)중의 단계 1로부터의 에논(5.0g, 24.85nmol)의 용액으로 충전된 건조된 첨가 깔대기로 대체시켰다. 에논을 30분간 반응 혼합물에 첨가시키면서 내부 온도를 -30℃로 유지시켰다. 반응은 TLC에 의해 판단되는 바와 같이 40분 후에 완결되었다. 포화 염화암모늄(350mL)를 첨가시키고, 교반된 혼합물을 약 10℃로 가온시켰다. 형성된 회색 고형물을 매질 프릿화된 깔대기상의 셀라이트를 통해 여과시켜 제거시켰다. 필터 케이크를 새로운 에테르로 세척시켰다. 여액층을 분리시키고, 수성상을 새로운 에테르(2 x 100mL)로 추출시켰다. 수집한 추출물을 건조시키고(황산마그네슘) 농축시켜서 황색 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(4.6g, 81%)을 수득하였다. TLC(헥산-에틸아세테이트, 3:1): Rf= 0.34.
Figure pct00113
단계 3. 무수 테트라히드로푸란(100mL)중의 단계 2의 생성물(8.20g, 35.8mmol)의 용액을 환류하에 무수 테트라히드로푸란(100mL)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.04g, 53.6mmol)의 용액에 첨가시켰다. 1시간 15분간 계속 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 두꺼운 침전물이 생성될 때까지 황산나트륨 포화 용액으로 한 방울씩 처리하였다. 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가시키고, 상기 혼합물을 간단하게 교반시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시키고; 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척시켰다. 수집한 여액을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 암황색 오일(6.67g, 86%)을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC(헥산-에틸 아세테이트, 3:1): Rf= 0.21.
Figure pct00114
단계 4. 건조된 250mL 들이 둥근 바닥 플라스크를 무수 디클로로메탄(60mL), 3차-부틸디메틸실릴클로라이드(4.9g, 32.03mmol) 및 이미다졸(4.54g, 66.73mmol)로 충전시켰다. 이 혼합물을 10분간 교반시킨 후, 무수 디클로로메탄(50mL) 중의 단계 3의 생성물(5.8g, 26.69mmol)의 용액으로 처리시켰다. 이 반응물을 아르곤하에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 9:1)로 정제하여, 황색 오일로서 목적 생성물(9.19g, 100%)을 수득하였다. TLC(헥산-에틸 아세테이트, 9:1).
Figure pct00115
단계 5. 벤질 클로로포르메이트(13.3mL, 93.42mmol)의 테트라히드로푸란(190mL) 용액 및 단계 4의 생성물(8.85g, 26.69mmol)을 수 시간 동안 환류 상태로 유지시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르(250mL)로 희석시키고, 10% HCl(2 x 150mL) 및 포화 탄산수소나트륨(150mL)로 연속적으로 세척시켰다. 수층을 에테르로 역추출시키고, 수집한 유기물질을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(기울기 용리액, 99:1 내지 95.5 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 목적 생성물(7.62g, 76%)을 수득하였다. TLC(헥산-에틸 아세테이트, 9:1) Rf= 0.40.
Figure pct00116
단계 6. 5% 메탄올-CH2Cl2(20mL) 중의 단계 5의 생성물(1.225g, 3.26mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 아르곤으로 정화시켰다. 청색이 지속될 때까지 오존을 혼합물을 통해 버블링시켰다. 혼합물을 아르곤으로 정화시키고, 디메틸 술파이드(1.2mL, 16.3mmol)로 처리시켰다. 이 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 가온시키면서 교반시키고, 농축 건조시키고, 고진공하에서 밤새 방치시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(기울기 용리액, 9:1 내지 7:3 헥산-에틸 아세테이트)로 정제시켜서, 무색 오일로서 목적 생성물(890mg, 73%)을 수득하였다. TLC(헥산-에틸 아세테이트, 9:1) Rf= 0.11.
Figure pct00117
단계 7. 건조된 250mL 들이 둥근 바닥 플라스크를 아르곤하에서 무수 테트라히드로푸란(50mL) 중의 4-브로모-4'-클로로비페닐(4.17g, 15.58mmol)로 충전시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬(헥산 중의 2.64M 용액 5.65mL, 14.92mmol)로 한 방울씩 처리시켰다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 45분간 교반시켰다. 무수 테트라히드로푸란(20mL) 중의 단계 6의 생성물(4.9g, 12.98 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가시켰다. 이 반응물을 2시간 10분간 교반시키면서 -20℃로 가온시키고, -20℃에서 50분간 계속 교반시켰다. 이 반응물을 포화 염화암모늄(150mL)로 켄칭시키고, 분별 깔대기로 옮겼다. 이 혼합물을 디클로로메탄(3 x 80mL)으로 추출시키고, 수집한 추출물을 건조시키고(황산마그네슘), 농축시켜서, 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(기울기 용리액, 9:1 내지 3:2 헥산-에틸 아세테이트)로 정제시켜서, 부분입체이성질체의 혼합물로서 목적 생성물(5.21g, 71%)을 수득하였다. TLC(헥산-에틸 아세테이트, 3:1).
Figure pct00118
단계 8. 무수 테트라히드로푸란(60mL) 및 아세트산(0.85mL) 중의 단계 7의 생성물(3.25g, 5.76mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 클로라이드(테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 14.35mL)로 처리시키고, 밤새 교반시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄(120mL)으로 희석시키고, 물(75mL)로 세척시켰다. 유기물질을 건조시키고(황산마그네슘) 농축시켜서, 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(기울기 용리액, 3:2 헥산-에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제시켜서, 순수한 디올(2.00g, 77%)을 수득하였다. TLC(헥산-에틸 아세테이트, 1:3).
Figure pct00119
실시예 166
단계 9 - 실시예 166의 화합물의 제조. 아세톤(40mL) 중의 단계 8의 디올(1.50g, 3.32mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시키고, 40분간 CrO3/AcOH(AcOH 용액1mL당 0.083g CrO324mL)로 한 방울씩 처리시켰다. 암갈색 혼합물을 4시간 동안 교반시킨 후, 물(300mL)로 희석시키고, 클로로포름(3 x 100mL)으로 추출시켰다. 수집한 유기물질을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜서, 녹색 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 헥산으로부터 농축시켜서 잔류 아세트산을 제거시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올, 95:5)에 의해 회색 고형물로서 케토산(1.1g, 73%)을 수득하였다. 분석(C26H22ClNO5에 대해) C: 이론치, 67.32; 실측치, 67.10. H: 이론치, 4.78; 실측치, 4.97. N: 이론치, 3.02; 실측치, 3.11.
Figure pct00120
실시예 167
실시예 167
이 물질을 상업적으로 입수할 수 있는 D-피로글루타미놀로부터 실시예 166에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 실시예 167은 실시예 166과 분광학적으로 동일하였다.
실시예 168
Figure pct00121
단계 1. 실시예 166(1.2g, 2.59mmol)을 빙초산(30mL) 및 빙초산 중의 30%HBr(3.5mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 밤새 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 에테르(250mL)로 희석시키고, 생성된 현탁액을 30분간 교반시켜서, 큰 덩어리의 고형물을 분쇄시켰다. 혼합물을 여과시키고, 수집된 고형물을 새로운 에테르중에 현탁시키고, 1 시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고, 진공하에서 밤새 건조시켰다. 미정제 생성물(790mg, 75%)을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. TLC(에틸 아세테이트-포름산-물, 8:1:1) Rf= 0.63.
단계 2 - 실시예 168의 제조. 단계 1의 생성물(100.0mg, 0.25mmol)을 무수 테트라히드로푸란(3.2mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(73mL)을 첨가시키고, 생성된 현탁액을 0℃의 빙욕으로 냉각시켰다. 벤질 이소시아네이트(34mL)를 첨가시키고, 빙욕을 제거시키고, 혼합물을 3시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시켰다. 이 혼합물을 테트라히드로푸란으로 희석시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 클로마토그래퍼(2% 아세트산을 첨가시킨 클로로포름)에 의해 정제시켜서, 무색의 고형물로서 목적 생성물(43.8mg, 38%)을 수득하였다. 융점 132.0-134.0℃.
적합한 아실화제를 실시예 168의 일반적인 방법에 사용하여 표 12의 실시예들을 생성시켰다.
[표 12]
Figure pct00122
실시예 174
Figure pct00123
단계 1. 실시예 29(10gm, 34.9mmol)를 아르곤하에서 무수 테트라히드로푸란(100mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 먼저 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(5.2mL, 34.9mmol)을 주사기로 첨가시킨 후, 메틸요오다이드(6.5mL, 104.6mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에테르로 세척시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 10% HCl(2 x 125mL)로 세척시켰다. 유기물질을 건조시키고(황산 나트륨) 농축시켜서, 황색 고형물(9.08g,87%)을 수득하였다. TLC(클로로포름-메탄올, 97.5:2.5) Rf= 0.90.
Figure pct00124
단계 2. N-벤질-N-(시아노메틸)-N-[(트리메틸실릴)메틸]아민(4.06gm, 17.5mmol) 및 단계 1의 생성물(5.0g, 16.6mmol)을 아르곤하에서 아세토니트릴(40mL) 중에 현탁시키고, 충분량의 디클로로메탄을 첨가시켜서 모든 고형물을 용해시켰다. 플라스크를 알루미늄 호일로 감싸고, AgF(2.32g, 18.3mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 어두운 조건하에서 밤새 교반시켰다. 흑색 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜서, 갈색의 오일성 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(기울기 용리액, 헥산-에틸 아세테이트, 9.1 내지 75:25)에 의해 정제시켜서, 황색 오일로서 목적 화합물(3.87g, 54%)을 수득하였다. TLC(클로로포름-메탄올, 97.5:2.5) Rf= 0.48.
Figure pct00125
단계 3. 벤질 클로로포르메이트(1.77g, 4mmol)를 단계 2의 생성물(1.5g, 3.46mmol)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 첨가시켰다. 용액을 환류하에서 밤새 교반시켰다. 메탄올을 첨가시키고(3mL), 혼합물을 10분간 교반시킨 후, 황색 오일로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트, 3:1)로 연황색 포말(1.07g, 65%)을 수득하였다. TLC(헥산-에틸 아세테이트, 3:1) Rf= 0.27.
Figure pct00126
실시예 174
단계 4 - 실시예 174의 제조. 1:1 테트라히드로푸란-에탄올(10mL)중의 단계 3으로부터의 메틸 에스테르(201mg, 0.42mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨(2.1mL)로 처리시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 10% HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기물질을 분리시키고, 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜서, 반결정성 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1% 아세트산을 첨가시킨 헥산-에틸 아세테이트, 1:1)로 회색빛이 도는 백색 고형물로서 목적 생성물(62.2mg)을 수득하였다. 융점 157-158℃.
Figure pct00127
실시예 175
실시예 175
실시예 174의 단계 2로부터의 물질(202mg, 0.47mmol)을 실시예 174의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 가수분해시켜서 무색의 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다. 분석. (C25H22NClO3에 대해) C: 이론치, 71.51; 실측치, 71.42. H: 이론치, 5.28; 실측치, 5.30. N: 이론치, 3.34; 실측치, 3.33.
실시예 176 및 실시예 177:
단계 1 - 실시예 176 및 177의 혼합물. 디시클로펜타디엔을 비그레욱스(Vigreux) 칼럼을 통한 증류(190℃에서의 오일욕)에 의해 분쇄시켜서, 시클로펜타디엔을 40℃에서 수집하였다. 시클로펜타디엔(1.25mL, 15.13mmol)을 디클로로메탄(15mL)과 테트라히드로푸란(15mL)의 혼합물 중의 친디엔체(dienophile) 실시예 29(3.30g)의 현탁액에 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 아르곤하에서 교반시킨 후, 백색 고형물로 농축시켰다. TLC(아세트산을 첨가시킨 클로로포름-메탄올, 100:1) Rf= 0.47.
Figure pct00128
실시예 177
단계 2 - 실시예 177의 제조. 단계 1의 생성물 혼합물(2.29g, 6.49mmol)을 테트라히드로푸란(50mL) 중에 용해시키고, 수성 탄산수소나트륨(50mL)으로 처리시켰다. 물-테트라히드로푸란(2:1, 50mL) 중의 요오드(3.11g, 12.25mmol)와 KI(2.17g, 13.07mmol)의 혼합물을 3분간 신속하게 첨가시키고, 갈색 혼합물을 아르곤하에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 황산수소나트륨 포화 수용액으로 켄칭시키고,에틸 아세테이트로 추출시켰다. 수집한 유기물질을 건조시키고, 황색 포말로 농축시켰다. 플래쉬 칼럼(기울기 용리액, 0.5% AcOH를 첨가시킨 에틸 아세테이트-헥산 6:1 내지 3:1)으로 정제시켜서, 엑소산(exo-acid)의 반순수한 샘플(0.49g) 및 요오도락톤(0.88g)을 수득하였다. 엑소산을 다시 크로마토그래피(기울기 용리액, 100:1 클로로포름-에탄올, 0.5% 아세트산을 첨가시킨 100:1 클로로포름-에탄올, 0.5% 아세트산을 첨가시킨 100:1:1 클로로포름-에탄올-메탄올)로 정제시켜서, 순수한 실시예 177(426.4mg)을 수득하였다. 분석. (C21H17ClO3에 대해) C: 이론치, 71.49; 실측치, 71.20. H: 이론치, 4.86: 실측치, 4.72.
Figure pct00129
실시예 176
단계 3 - 실시예 176의 제조. 단계 2의 요오도락톤(0.93 g, 1.94mmol)을 테트라히드로푸란(20mL) 및 빙초산(15mL)중에 용해시켰다. 이 용액을 아연 가루(1.27g, 19.43mmol)로 일부분씩 처리시키고, 2.5시간 동안 아르곤하에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 19% HCl로 세척시키고, 유기물질을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물과 함께 분쇄하여 황갈색 분말(425mg, 62%)를 수득하였다. 분석. (C21H17ClO3·0.25H2O에 대해) C: 이론치, 70.59; 실측치, 70.68. H: 이론치, 4.94; 실측치, 4.94.
실시예 178
Figure pct00130
단계 1. 4-브로모비페닐(11.6g, 50mmol)을 1,2-디클로로에탄(25mL)중에 용해시키고, 1.2-디클로로에탄(70mL) 중의 숙신산 무수물(5.0g, 50mmol)의 현탁액에 첨가시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 고체 염화알루미늄(14.0g, 105mmol)을 6개의 분량으로 나누어 첨가시켜서 암녹색 용액을 생성시켰다. 10분 후, 반응을 실온으로 가온시키고, 아르곤하에서 72시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 200mL의 분쇄된 얼음/물을 함유하는 비이커내로 부었다. 헥산(200mL)를 첨가시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 희미한 오렌지색 고형물을 여과시켜서, 16.8g(100%)의 미정제 산을 수득하였다. 그 후, 산의 일부(7.0g)를 메탄올(25mL)/톨루엔(25mL) 중에 현탁시키고, 진한 황산(2.5mL)을 한 방울씩 첨가시켰다. 그 후, 실온에서 4시간 교반시킨 혼합물을 3시간 동안 75℃로 가열시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액/얼음의 혼합물내로 서서히 부었다. 에스테르를 메틸렌 클로라이드로 추출시키고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거시켜서, 희미한 황색 분말 6.44g(88%)을 수득하였다.1H NMR(300MHz,
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
단계 2. CH2Cl2(1mL) 중의 1,2-비스(트리메틸실록시)에탄(4.8mL, 20mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 촉매성 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(10μ L, 0.05mmol)를 첨가시킨 후, CH2Cl2(4mL) 중에 용해된 단계 1의 메틸 에스테르 생성물(1.70g, 5mmol)을 첨가시켜서, 걸쭉한 슬러리를 생성시켰다. 빙욕을 실온으로 가온시키고(3시간 동안), 반응물을 24시간 더 교반시킨 후 물을 첨가시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에서 제거시키고, 잔류물을 MPLC(15% 에틸 아세테이트/85% 헥산)로 정제시켜서, 무색 분말로서 1.71g(85%)의 에스테르를 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3) d
Figure pct00134
Figure pct00135
단계 3. 단계 2의 케탈(4.61g, 12mmol)을 실온에서 THF(45mL) 및 H2O(15mL)중에 용해시켰다. 수산화나트륨(480mg, 12mmol)을 첨가시키고, 반응물을 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. TLC 결과 에스테르가 여전히 존재하였으므로 또 다른 분량의 수산화나트륨(210mg)을 첨가시켰다. 추가의 2시간 후, 반응물을 0℃에서 4M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 무색 고형물 4.63g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다. 산의 일부(2.50g, 6.6mmol)를 CH2Cl2(37mL) 중에 용해시켰다. (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(1.44g, 11.1mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르복디이미드 히드로클로라이드(1.56g, 8.1mmol), 및 디메틸아미노피리딘(181mg, 1.5mmol)을 각각 실온에서 첨가시켰다. DMAP를 첨가시키고 수 분이 경과한 후, 모든 고형물이 용액이 되었다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반시킨 후, NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 생성물을 CH2Cl2로 추출시키고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 MPLC(2% CH3OH/98% CH2Cl2)로 정제시켜서, 무색 고형물로서 2.64g(74%)의 상기 도시된 벤질옥사졸리디논을 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3) d
Figure pct00136
Figure pct00137
단계 4. CH2Cl2(33mL) 중의 피리딘(0.90mL, 11mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 트리플산 무수물(1.68mL, 10mmol)을 6분간 첨가시켜서, 황색빛의 슬러시 용액을 생성시켰다. 5분 후, 3-페닐-1-프로판올(1.40mL, 10mmol)을 4분간 첨가시켰다. 반응물을 -70℃에서 30분간 교반시킨 후, -20℃로 75분간 가온시켰다. 차가운 용액을 실리카겔을 함유하는 프릿화된 깔대기를 통해 부었다. 실리카를 CH2Cl2로 세척시키고, 용매를 진공하에서 제거시켜서, 희미한 오렌지색 액체로서 상기 트리플레이트를 수득하였고, 이를 다음 반응에 사용할 때까지(약 1시간) 진공하에 두었다.
Figure pct00138
단계 5. 단계 3의 벤질옥사졸리디논(1.0g, 1.9mmol)을 THF(5mL) 중에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1M, 2.0mL, 2mmol)를 5분간 옥사졸리디논에 첨가시키고, 반응물을 30분 더 교반시켰다. THF(5mL) 중의 단계 4의 페닐프로필 트리플레이트(2.7g, 10mmol)의 용액 및 디이소프로필에틸아민(1.8mL, 10mmol)을 나트륨 음이온에 첨가시키고, 반응물을 -70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액(100mL)으로 -70℃에서 켄칭시킨 후, 플라스크를 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, NH4Cl 포화 수용액으로 세척시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에서 제거시키고, 잔류물을 MPLC(20% 에틸 아세테이트/80% 헥센 내지 30% 에틸 아세테이트/70% 헥산)로 정제시켜서, 회수된 출발물질 옥사졸리디논 66mg, (R)-부분입체이성질체 생성물 34mg, 및 상기 도시된 (S)-부분입체이성질체 생성물 630mg을 수득하였다.13C NMR(75MHz, CDCl3) d 28.6, 33.6,
Figure pct00139
Figure pct00140
단계 6. 단계 5의 생성물(350mg, 0.53mmol)을 THF(3.75mL) 및 H2O(1.25mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 과산화수소(30%, 485mL, 4.2mmol)를 첨가시킨 후, 리튬 히드록사이드 모노하이드레이트(90mg, 2.1mmol)를 첨가시켰다. 30분 후 빙욕을 제거시키고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 수성 중아황산나트륨(10%)을 첨가시키고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 수층을 CH2Cl2로 추출시키고, 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 잔류물을 MPLC(20% 에틸 아세테이트/80% 헥산)로 정제시켜서, 상기 도시된 순수한 산 31mg, 출발물질 벤질옥사졸리디논과 생성물의 혼합물 103mg을 수득하였다. 혼합된 분획을 30% 에틸 아세테이트/70% 헥산 중에 용해시키면, 결정이 형성되고, 이는 HPLC에 의해 70% 옥사졸리디논인 반면, 모액은 순수한 산 생성물이었다.13C NMR(75MHZ, CDCl3)
Figure pct00141
Figure pct00142
실시예 178
단계 7 - 실시예 178의 제조. 단계 6의 상기 케탈(38mg, 0.08mmol)을 CH2Cl2(475mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 진한 HClO4(9.4mL)를 한 방울씩 첨가시키고, 반응물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 포화 중탄산나트륨을 첨가시키고, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 수집한 유기물질 부분을 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거시켜서 수득한 생성물(29mg, 84%)은 분석용 HPLC 분석에 의해 순수한 것으로 나타났다. [a]D-22.1° (C 1.2, CHCl3)
실시예 179
Figure pct00143
R = 메틸 또는 에틸
단계 1. R=메틸. 디에틸말로네이트(2.46mL, 16.2mmol)를 THF(24mL)중의 수소화나트륨(0.43g, 17.8mmol)의 현탁액에 0℃에서 20분간 한 방울씩 첨가시켰다. 용액을 20분간 교반시킨 후, THF(24mL) 중의 4(4'-클로로페닐)-a-브로모아세토페논(5.0g, 16.2mmol)을 20분간 첨가시켰다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 12시간 더 교반시킨 후, EtOAc(250mL) 및 물(250mL)내로 부었다. 상을 분리시키고, 수성상을 EtOAc(2 x 100mL)로 추출시켰다. 수집한 유기상을 1M 인산(2 x 100mL), 포화 중탄산나트륨(2 x 200mL) 및 염수(100mL)로 세척시킨 후, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산(10% 내지 50% 에틸 아세테이트)의 구배를 이용하는 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, 결정성 고형물을 수득하고, 이를 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화시켜서 에틸 2-카르보에톡시-4[4'-(4"-클로로페닐)페닐]-4-옥소부타노에이트(1.24g, 20%)를 수득하였
Figure pct00144
단계 1(A): R = 메틸. 디메틸 말로네이트(5.7mL, 50.0 mmol)를 실온에서 DME(45mL) 중의 나트륨 메톡사이드(6.6g, 50.0mmol)의 용액에 일부분씩 첨가시키고, 15분간 교반시켰다. 별개의 반응 용기에서, 4(4'-클로로페닐)-a-브로모아세토페논(14.0g, 45.0mmol)을 요오드화나트륨(6.7g, 45.0mmol)과 함께 DME(136mL) 중에 용해시켰다. NaI 용액을 실온에서 15분간 교반시켰다. 나트륨 디메틸말로네이트 용액을 캐뉼라를 통해 4(4'-클로로페닐)-a-브로모아세토페논 용액내로 한 방울씩 옮겨넣고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거시키고, 생성된 오일을 1:1의 메틸렌 클로라이드:디에틸 에테르(700mL) 중에 용해시켰다. 유기상을 물(250mL) 및 염화나트륨 포화 용액(250mL)으로 세척시켰다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 헥산을 첨가시킨 4:1의 클로로포름:메탄올을 사용하여 재결정화시켜서, 메틸 2-카르보메톡시-4[4'-(4"-클로로페닐)페닐]-4-옥소부타노에이트
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
단계 2(A) - 4-페닐-1-요오도부탄의 제조 요오드화나트륨(8.9g, 59.2mol) 및 4-페닐-1-클로로부탄(5.0g, 29.6mol)을 실온에서 아세톤(29.6mL)에 첨가시켰다. 혼합물을 12시간 동안 70℃로 가열시켰다. 생성된 용액을 중력 여과시켜서 염을 제거시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 과량의 염을 물(100mL) 중에 용해시켰다.헥산(100mL)를 수성 혼합물에 첨가시켰다. 상을 분리시키고, 유기상을 중아황산나트륨 포화 용액(3 x 50mL)으로 세척시키고, 탈색화 탄소로 처리시키고, 중력 여과시켰다. 그후, 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 4-페닐-1-요오도부탄(6.94g, 90%)를 수득하였다.
4-페닐-1-요오도부탄의 일반적인 제조 방법으로 상업적으로 입수할 수 있는 5-페닐-1-클로로펜탄, 6-페닐-1-클로로헥산 및 4-(클로로메틸)비페닐을 사용하여 5-페닐-1-요오도펜탄, 6-페닐-1-요오도헥산 및 4-(요오도메틸)비페닐을 제조하였다.
Figure pct00148
단계 2(B) - 3-(p-메틸페닐)-1-요오도프로판의 제조. 요오드화 칼륨(0.90g, 5.4mmol) 및 3-(p-메틸페닐)프로판-1-올(0.4g, 2.7mmol)을 실온에서 85% 인산(5.4mL)에 첨가시켰다. 용액을 3시간 동안 120℃로 가열시키는 동안 오일이 산층으로부터 분리되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 150mL의 물과 150mL의 디에틸 에테르내로 부었다. 유기층을 분리시키고, 중아황산나트륨 포화 용액(100mL)으로 탈색시키고, 염화나트륨 포화 용액(100mL)으로 세척시켰다. 그 후, 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 3-(4-메틸페닐)-1-요오도프로판(0.48g, 68%)을 수득하였다.
3-(4-메틸페닐)-1-요오도프로판의 일반적인 제조방법을 이용하여, 3-(4-클로로페닐)프로판-1-올을 사용하여 3-(4-클로로페닐)-1-요오도프로판을 제조하였고,상업적으로 입수할 수 있는 3-(4-히드록시페닐)-1-프로판올, 4-히드록시페네틸 알코올, 및 3-히드록시페네틸 알코올을 각각 사용하여 3-(4-히드록시페닐)-1-요오도프로판, 4-히드록시페네틸 요오다이드 및 3-히드록시페네틸 요오다이드를 제조하였다.
Figure pct00149
단계 2(C) - 3-(p-메톡시페닐)-1-요오도프로판의 제조. 무수 탄산칼륨(4.14g, 30.0mmol), 요오도메탄(3.74mL, 60.0mmol) 및 3-(4-히드록시페닐)-1-요오도프로판(1.58g, 6.0mmol)을 실온에서 아세톤(25mL)에 첨가시켰다. 혼합물을 70℃로 8시간 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 중력 여과시켜서 염을 제거시키고, 여액을 진공하에서 농축시켜서, 3-(4-메톡시페닐)-1-요오도프로판(1.22g, 73%)를 수득하였다.
3-(4-메톡시페닐)-1-요오도프로판을 일반적으로 제조하는 방법을 이용하여, 4-히드록시페네틸 요오다이드 및 3-히드록시페네틸 요오다이드로부터 4-메톡시페네틸 요오다이드 및 3-메톡시페네틸 요오다이드를 제조하였다.
Figure pct00150
단계 2(D) - 1-페닐-3-브로모-1-프로핀의 제조. 삼브롬화인(2.62mL, 27.6mmol)을 디에틸 에테르(22mL) 중의 3-페닐-2-프로핀-1-올(10.0g, 76mmol)과 피리딘(0.14mL, 1.77mmol)의 용액에 환류를 유지시키는 속도로 첨가시켰다. 첨가후,혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음상으로 부었다. 유기층을 분리시키고, 디에틸 에테르(100mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(2 x 50mL) 및 포화 염화나트륨(50mL)으로 세척시켰다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 진공하에서 농축시켜서, 1-페닐-3-브로모-1-프로핀(13.4g, 90%)을 수득하였다.
Figure pct00151
단계 2(E) - 2-(벤질옥시)브로모에탄의 제조. 무수 메틸렌 클로라이드(16mL) 중의 트리페닐 포스핀(2.1g, 7.9mmol)의 용액을 -78℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(23mL) 중의 N-브로모숙신이미드(1.4g, 7.9mmol)의 교반된 혼합물에 10분간 한 방울씩 첨가시켰다. 반응물을 어두운 조건하에 유지시키고, N-브로모숙신이미드가 용해될 때까지(10분) 계속 교반시켰다. 무수 메틸렌 클로라이드(10mL) 중의 2-(벤질옥시)에탄올의 용액을 한 방울씩 첨가시켰다. 냉각욕을 제거시키고, 실온에서 12시간 동안 계속 교반시켰다. 그 후, 유기층을 진공하에서 농축시키고, 1:1 헥산:메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카 플러그를 통과시켜서, 2-(벤질옥시)브로모에탄(1.20g, 85%)을 수득하였다.
Figure pct00152
R = 메틸 또는 에틸
단계 3. 에틸 2-카르보에톡시-4[4'-(4"-클로로페닐)페닐]-4-옥소부타노에이트(0.40g, 1.02mmol)를 실온에서 DME(1mL) 중의 나트륨 에톡사이드(0.08g, 1.12mmol)의 용액에 일부분씩 첨가시켰다. 15분 후, DME(3mL) 중의 4-페닐-1-요오도부탄(0.24g, 0.93mmol)을 첨가시켰다. 생성된 용액을 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 농축시키고, 생성된 오일을 CH2Cl2(100mL) 중에 용해시키고, 물(100mL)로 세척시켰다. 상을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2(2 x 50mL)로 추출시켰다. 수집된 유기상을 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 용리액으로 에틸 아세테이트/헥산(10% 내지 25% 에틸 아세테이트)의 구배를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, 결정성 고형물을 수득하고, 이를 헥산 및 에틸 아세테이트로 재결정화시켜서 1-[4'-(4"-클로로페닐)페닐]-3,3-디카르보에톡시-1-옥소-7-페닐헵탄(0.272g, 28%)을 수득하였다. 융점 67-69℃.
단계 4 및 5 - 실시예 179의 제조. 단계 3의 디에스테르를 실시예 40의 일반적인 방법 단계 4 및 5에 따라 1산으로 전환시켰다.
실시예 179를 제조하는 상기 방법을 이용하여, 적합한 알킬화제 및 적합하게 치환된 비아릴 출발물질을 사용하여 하기 일련의 비페닐 함유 생성물(표 13)을 제조하였다.
[표 13]
Figure pct00153
실시예 193
문헌(Chem. Pharm. Bull. 36(6), 2050-2060, (1988))의 방법과 유사한 방법을 이용하여 하기와 같이 실시예 193을 제조하였다.
250mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 9.84g(32.77mmol)의 실시예 23을 48mL의 DMF 중에 용해시켰다. 플라스크를 아르곤하에 두었다. 티오피발산(8.4mL, 66.09mmol, 2당량)을 주사기에 의해 플라스크에 첨가시킨 후, 물중의 K2CO3의 1.93M 용액 3.2mL을 첨가시켰다. 그 후, 혼합물을 25℃에서 23시간 동안 교반시켰다.
반응물을 200mL의 물로 희석시키고, 10% HCl로 pH 1이 되도록 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL, x3)로 추출시켰다. 수집한 유기 추출물을 물(100mL, x 4)로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서, 미정제 생성물(13.16g, 96% 미정제)을 수득하였다.
미정제 물질을 에탄올 중에 용해시키고, 활성탄으로 처리시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜서, 11.2g(81%)의 백색 결정을 수득하였다. 융점 119-120℃.
실시예 194 및 실시예 195
실시예 193(1.38g이 수 부분으로 주입됨)을 9㎖/분 85% 헥산/15%(에탄올 중의 0.2% 트리플루오로아세트산)를 사용하여 키랄셀 오제이 HPLC(Chiralcel?OJ HPLC) 칼럼상에서 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 320nM에서 UV에 의해 피이크를 검출하였다. 각각의 이성질체의 가장 양호한 분획을 수집한 후, 각각의 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜서, 520mg의 순수한 실시예 194(먼저 용리됨)와 504mg의 순수한 실시예 195(두번째로 용리됨)를 수득하였다.
실시예 194: [a]D+26.4(CHCl3)
실시예 195: [a]D-27.0(CHCl3)
실시예 196
실시예 193을 제조하는 상기 방법을 이용하여, 티오페놀 및 실시예 23을 사용하여 실시예 196을 제조하였다. 융점 125-126℃.
실시예 197
아세톤(150mL) 중의 실시예 196(24g, 0.058mmol)과 (+)-신코닌(cinchonine)(10g, 0.034mol)의 용액을 실온에서 46시간 동안 방치시켰다. 백색 침전물을 여과에 의해 제거시키고, 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 2N HCl(150mL) 및 염화나트륨 포화 수용액(100mL)으로 연속적으로 세척시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜서, 백색 고형물(8.4g, 이성질체 비 95.3:4.7(실시예 197:실시예 198))를 수득하였다. 두 번째 반복(신코닌, 6.75g; 아세톤, 140mL) 후, 에틸 아세테이트/헥산 혼합물(1:2)로 단순 재결정화시켜서, 백색의 결정성 고형물로서 실시예 197(6.67g, 이론상 56%: 이성질체 비 99.3:0.7)를 수득하였다. [a]D+84.8° (C 1.5, 아세톤).
실시예 198
이러한 실시예의 이성질체의 정제된 샘플을 에탄올/헥산(1:9. + 0.15% 트리플루오로아세트산이 에탄올에 첨가된다)을 사용하여 키랄팩(Chiralpak) AD 칼럼(cm x 25cm)상에서 HPLC에 의해 수득할 수 있다. 이들 조건을 사용하여, 실시예 198은 두 번째로 용리되었고, 매우 소량의 주입물로부터만 순수하게 수득할 수 있었다.문헌[참조: D. Arlt, B. Boemer, R. Grosser and W. Lange, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30(1991) No. 12, pages 1662-1664]의 일반적인 방법에 따라 독점 키랄 고정상을 사용하여 이성질체 비가 <1: >99인 순수한 물질을 대량으로 수득하였다. 가장 양호한 크로마토그래피 분획을 진공하에서 증발시킴으로써 용매를 제거시킨 후, 잔류물(830mg)을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로부터 재결정화시켜서, 순수한 물질(479mg)을 수득하였다. [a]D-79.8° (c 1.0, 아세톤).
실시예 193-198를 제조하는 상기 방법을 이용하여, 적합한 티올-함유제제 및 실시예 23을 사용하여 하기 일련의 비페닐 함유 생성물(표 14)을 제조하였다.
[표 14]
Figure pct00154
[표 14a]
Figure pct00155
[표 14b]
Figure pct00156
실시예 444:
Figure pct00157
단계 1. 목적 생성물을 실시예 23의 방법에 따라 아세톡시비페닐 및 이타콘산 무수물로부터 수득하였다. 융점 200-201℃.
Figure pct00158
단계 2 - 실시예 444의 제조. 실시예 444를 실시예 193의 제조방법에 따라 단계 1의 생성물 및 티오페놀로부터 제조하였다. 반응 조건으로 아세틸기를 분해시킬 뿐만 아니라, 티오페놀을 아크릴레이트에 첨가시켰다. 융점 137-138℃.
Figure pct00159
실시예 245
실시예 245
미정제 실시예 196의 결정화로부터 취한 모액을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 이성질체 생성물 실시예 245의 정제된 샘플을 수득하였다. 분석. C: 이론치, 67.23; 실측치, 66.92. H: 이론치, 4.66; 실측치, 4.66. Cl: 이론치, 8.63; 실측치, 8.72. S: 이론치, 7.80; 실측치, 7.69.
Figure pct00160
실시예 246 및 실시예 247 실시예 248 및 실시예 249
실시예 246, 실시예 247, 실시예 248 및 실시예 249
실시예 196의 샘플을 상당량의 과산화물이 또한 함유된 테트라히드로푸란을 함유하는 혼합 용매 중의 용액으로서 며칠 동안 저장시켰다. 이는 키랄 HPLC 고정상에서 크로마토그래피에 의해 순수한 분획으로 분리되는 이성질체 술폭사이드인 실시예 246, 실시예 247, 실시예 248 및 실시예 249를 상당량 생성시켰다. 이러한 동일한 화합물을 실시예 196 또는 그의 이성질체인 실시예 197 또는 실시예 198의 노화된 샘플 또는 과산화수소가 첨가된 용액 중의 동일한 물질 샘플로부터 단리시킬 수 있다. 실시예 248 및 실시예 249의 두 술폭사이드는 실시예 197의 노화된 공기 산화된 샘플 중의 오염물질로서 종종 발견되므로, 실시예 197의 C-2 입체화학을 공유해야 하지만 술폭사이드 산소에서의 입체화학은 다르다. 마찬가지로, 실시예 246 [a]D-99.7(c 0.6, 아세톤) 및 실시예 247은 실시예 198의 노화된 샘플 중에서 발견되므로, 실시예 198의 C-2 입체화학을 공유하지만 술폭사이드에서의 입체화학은 다르다.
실시예 246: [a]D-99.7(c 0.6, 아세톤)
실시예 247: [a]D+100.6(c 0.6, 아세톤)
실시예 248: [a]D-97.4(c 0.6, 아세톤)
실시예 249: [a]D+95.6(c 0.6, 아세톤)
Figure pct00161
실시예 250
실시예 250
THF(1.5mL)중의 실시예 244(20.9mg, 0.0445mmol)의 용액을 드라이아이스/아세톤 욕 중에서 냉각시켰다. 반응 용기를 고무 격벽으로 밀봉시키고, 메틸아민 기체를 약 1분간 버블링시켰다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 수 시간 동안 교반시켰다. 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜서, 백색 결정으로서 실시예 250을 수득하였다. 융점 185-186℃.
실시예 251
25mL 들이 둥근 바닥 플라스크에, 209.8mg(0.732mmol)의 실시예 29를 5mL의 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 플라스크를 아르곤하에 두었다. 0.1mL(0.934mmol, 1.33당량)의 티오페놀을 주사기를 통해 플라스크에 첨가시켰다. 그 후, 혼합물을 25℃에서 교반시켰다. 102 시간째에, 추가의 티오페놀 0.ImL를 주사기를 통해 첨가시켰다. 혼합물을 전체 125시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜서, 93.0mg(32%)의 백색 결정을 수득하였다. 융점 168-169℃.
실시예 251를 제조하는 상기 방법을 이용하여, 실시예 29 및 적합하게 치환된 티올 출발 물질을 사용하여 하기 일련의 비페닐 함유 생성물(표 15)를 제조하였다.
[표 15]
Figure pct00162
실시예 253(대조 화합물):
이 화합물을, 티올아세트산을 티오피발산 대신 사용하고, 실시예 28이 실시예 23 대신 사용하는 것을 제외하고는 실시예 193에 대해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 융점 94.0-95.0℃
실시예 253를 제조하는 상기 방법을 이용하여, 티을 아세트산 및 적합하게 치환된 올레핀 출발 물질을 사용하여 하기 페닐 함유 생성물(표 16)을 제조하였다.
[표 16]
Figure pct00163
실시예 255
195.3mg(0.650mmol)의 실시예 32 및 120.9mg의 2-메르캅토티오펜을 3mL의 증류된 THF 중에 용해시켰다. 반응물을 아르곤으로 정화시키고, 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 휘발성 성분을 진공하에 제거시켜서, 미정제 고형물을 수득하고, 이를 재결정화시켜서(EtOAc-헥산), 140mg(52%)의 실시예 255를 수득하였다. 융점 160.0-161.0℃.
실시예 255를 제조하는 상기 방법을 이용하여, 적합한 티올-함유 시약 및 실시예 32를 사용하여 하기 일련의 비페닐 함유 생성물(표 17)을 제조하였다.
[표 17]
Figure pct00164
실시예 259
실시예 29(0.36mmol)을 주위 온도에서 아르곤하에서 10㎖의 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 1.06당량의 티오모르폴린을 용액에 첨가시키면, 5분 이내에 침전물이 형성되기 시작하였다. 1,4-디옥산을 약간 더 첨가시켜서, 혼합물의 교반을 용이하게 하였다. 밤새 계속 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거시키고, 진공하에서 건조시켜서, 129mg의 실시예 259의 유리 염기를 고체 생성물로서 수득하였다.
EtOH 중의 초기 고형물을 현탁시키고, 투명해질 때까지 HCl 기체를 현탁액내로 버블링시킴으로써 생성물의 염산염을 생성시켰다. Et2O를 사용하여 염을 침전시키고, 이를 여과에 의해 수집하여 최종 생성물 실시예 259를 수득하였다. MS(FAB-LSIMS) 390 [M+H]+.
실시예 259를 제조하는 상기 방법을 이용하여, 실시예 29 및 적합한 아민 출발 물질을 사용하여 하기 비페닐 함유 생성물(표 18)을 제조하였다. 각각의 경우, 초기 생성물을 상기와 같이 염산염으로 전환시킨 후, MMP의 억제제인 지를 검정하였다.
[표 18]
Figure pct00165
실시예 262
실시예 262
이 화합물은 시판되는 디메틸 2-(3-N-프탈이미도프로필)말로네이트를 에틸 2-카르보에톡시-5-페닐펜타노에이트 대신 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 114의 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다. 또한, 하기 방법을 미정제 오일을 에탄올/물중의 수산화나트륨으로 처리하고 연속 단계로 처리하는 대신 사용하였다. 치환된 디에스테르(단계 1,2로부터의 생성물 및 단계 3의 처음 절반)를 밀봉된 용기내에서 진한 염산:빙초산 1:4 용액중에 용해시키고, 110℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 생성물을 헥산(2 x 25mL) 및 톨루엔(2 x 25mL)으로부터 농축시켜서, 고형물을 수득하고, 이를 3% 아세트산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켰다. 융점 191-192℃
실시예 263
단계 1. 실시예 114의 단계 2로부터의 브로모메틸케톤 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다. 50mL 들이 둥근 바닥 플라스크에, 1.22g(3.94mmol)의 이러한 정제된 물질을 12mL의 디메톡시에탄(DME) 중에 용해시켰다. 618.9mg(4.13mmol, 1.05당량)의 요오드화나트륨을 플라스크에 첨가시켜서 용액 1을 수득하였다.
또 다른 플라스크에, 1.00g(4.34mmol, 1.1 당량)의 시판되는 디에틸(2-디메틸아미노에틸)말로네이트를 4mL의 DME 중에 용해시켰다. 336mg(4.69mmol)의 나트륨 에톡사이드를 플라스크에 첨가시켜서 용액 2를 수득하였다.
용액 1을 용액 2에 첨가시키고, 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름중에 용해시켰다. 클로로포름을 탄산칼륨의 10% 용액으로 2회 세척시키고, 중아황산나트륨 용액으로 1회 세척시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다.
단계 2. 단계 1로부터의 잔류물을 20mL의 1:1:1의 에탄올/물/테트라히드로푸란의 혼합물 중에 용해시키고, 6mL의 1.0N 수산화나트륨을 첨가시켰다. 혼합물을며칠 동안 환류시키고, 물로 희석시키고, pH 3이 되도록 10% HCl로 산성화시키고, 응축시켰다.
단계 3 - 실시예 263의 제조. 생성된 고형물을 100mL의 1N HCl과 혼합시키고, 8시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고, 고형물을 뜨거운 에탄올로 세척시켰다. 에탄올 세척물을 농축시키고, 결정을 수집하였다. 여액을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜서, 15.6mg(3.7%)의 실시예 263을 백색 결정으로서 생성시켰다. 융점 207-208℃
실시예 263을 제조하는 상기 방법을 이용하여, 하기 비페닐 함유 생성물 (표 19)을 제조하였다. 각각의 경우, 초기 생성물을 상기와 같이 염산염으로 전환시킨 후, MMP의 억제제인 지를 검정하였다.
[표 19]
Figure pct00166
실시예 266
실시예 266
실시예 266은 디에틸 2-(3-메틸티오프로필)말로네이트를 디에틸 (2-디메틸아미노에틸)말로네이트 대신에 사용하는 것을 제외하고 실시예 263과 유사한 방법으로 제조하였다. 미정제 디에스테르 중간물질은 염기로 세척하지 않았다. 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 최종적으로 산성화시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산중에 용해시키고, 데카르복실레이트로 환류시켰다. 이후, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 및 아세트산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시켰다. 융점 134-135℃.
실시예 267
Figure pct00167
단계 1. 알릴 알코올(250mL)중의 말론산(100g, 0.96mol) 용액을 황산(0.25mL)로 처리하고, 12시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 최초 부피의 약 1/3으로 농축시키고, 헥산(500mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 포화 K2CO3및 NaCl로 연속적으로 희석하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 증류(85℃,0.01 mmHg에서)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 디알릴 말로네이트(156g, 88%)를 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDC3) d 5.85(m, 2H), 5.30(m, 2H), 5.20(m, 2H), 4.60(m, 4H),3.40(s, 2H).
Figure pct00168
단계 2: 새로 증류된 THF(100mL)중의 수소화나트륨(4.35g, 0.18mol)용액을 0℃로 냉각하고, 40분 동안 적하 깔대기에 의해 디알릴 말로네이트(35g, 0.19mol)로 처리하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, H-(2-브로모에틸)프탈이미드(43.9g, 0.17mol)을 한 번에 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 가열하였다. 48시간 후, 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 2N HCl로 켄칭시키고, 최초 부피의 약 20%로 농축시켰다. 농축물을 에틸아세테이트(300mL)로 희석시키고, K2CO3및 NaCl 포화 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(5-25% 에틸 아세테이트: 헥산)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 디알릴 2-프탈이미도에틸말로네이트(41.2g, 67%)를 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3) d 7.82(m, 2H),
Figure pct00169
Figure pct00170
단계 3. 새로 증류한 THF(200mL)중의 디알릴 2-프탈이미도에틸말로네이트(38.0g, 0.106mol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 또 다른 THF(50mL)중의 NaH(2.5g, 0.106mol) 용액에 캐뉼라에 의해 첨가시켰다. 실온으로 가온시킨 후, 40분동안 교반하고, 실시예 114, 단계 2의 생성물(36.1g, 0.117mol)을 5분 동안 세 개의 분량으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 가열하였다. 12시간 후, 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 2N HCl로 켄칭시키고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 디클로로메탄(250mL)로 희석하고, K2CO3및 NaCl 포화 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트에 의해 결정화시켜 회색빛이 도는 백색의 결정성 고체로서 디알릴 (2-프탈이미도에틸) 4'-(4'-클로로페닐) 아세토페논 말로네이트(49.1g, 83%)를 수득하였다(추가의 물질은 연속적인 재결정화로 회수하였다): RF0.4(30% 에틸 아세테이트:헥산).
단계 4 - 실시예 267의 제조. 1,4-디옥산/물 용액(300mL, 5% 물)중의 디알릴 이치환된 말로네이트(45.6g, 77.5mmol) 용액을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.5g, 0.4mmol)로 한 번에 처리한 후, 피롤리딘(14.2mL, 171mmol)을 1시간 동안 적가하였다. 추가의 30분 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트(600mL)로 희석시키고, 2N HCl로 세척하였다. 유기층을감압하에서 농축시켜 백색 결정성 고체로서 상응하는 이산을 수득하였다. 이 이산은 클로로포름 또는 에틸 아세테이트로부터 용이하게 재결정화될 수 있으나, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 처리되는 것이 일반적이다. 이산을 1,4-디옥산(300mL)중에서 용해시키고, 36시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 농축하고, 1,4-디옥산:톨루엔으로 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 목적하는 산(31g, 86%)를 수득하였다. 융점 209-210℃.
실시예 268
실시예 267(라세미체)을 용리액으로서 에탄올/디클로로메탄/헥산 혼합물(2/25/73)중의 2%-아세트산을 사용하는 피클(Pirkle)형 L-류신 HPLC 칼럼상에서 가장 활성인 광학이성질체(실시예 268 칼럼에서 먼저 유출) 및 덜 활성인 광학이성질체(실시예 269 두 번째 유출)로 분리시켰다.
실시예 268:[a]D-9.7° (c 1.3, DMF).
실시예 267-269의 상기 제조 방법을 단계 3의 적합한 a-할로케톤을 사용하여 하기 비페닐 함유 생성물(표 20)을 제조하는 데 사용하였다.
[표 20]
Figure pct00171
a: 1-(2-브로모에타논)-4-(4-벤질옥시페닐)-벤젠의 제조:
단계 1: 아르곤 유입 어댑터가 구비된 1구 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 50mL 아세톤, 50mL 물, 4'-히드록시-4-비페닐카르보니트릴(10.0g, 51.2mmol), 벤질 브로마이드(35.0g, 24.3mL, 20.5mmol) 및 탄산칼륨(28.0g, 203mmol)을 충전시켰다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류하에서 가열하였다. 실온으로 냉각하자, 생성물이 아세톤층에 백색의 6방형 결정으로서 침전하였다. 수층을 제거하고, 4'-벤질옥시-4-비페닐카르보니트릴을 여과에 의해 정량적 수율로 분리하였다. 융점 151℃.
단계 2. 고무 격벽 및 아르곤 침상 유입구가 구비된 1구 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 70mL의 THF, 4'-벤질옥시-4-비페닐카르보니트릴(10.0g, 35.0mmol)을 충전시키고, 0℃로 냉각시키면서 메틸리튬(디에틸 에테르중 1.4M, 37.5mL, 52.5mmol)을 약 2분 동안 주사기로 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1:1 물:진한 황산의 빙냉 용액(600mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이 고체를 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 정량적 수율로 목적하는 메틸 케톤을 수득하였다. TLC(50% 에틸 아세테이트-헥산)Rf= 0.64.
단계 3. 고무 격벽 및 아르곤 침상 유입구가 구비된 1구 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 35mL THF, 4'-벤질옥시-4-비페닐 메틸 케톤(1.00g, 3.31mmol)을 충전시키고, -78℃로 냉각시키면서 LiHMDS(THF중 1.0M, 3.31mL, 3.31mmol)을 약 1분 동안 주사기로 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 용액이 맑아질 때까지 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키면서 트리메틸실릴 클로라이드(0.395g, 0.461mL, 3.64mmol)을 약 1분 동안 주사기로 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산(100mL) 및 탄산수소나트륨 포화 용액(100mL)의 빙냉 혼합물에 첨가하였다. 생성된 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이 고체를 즉시 차후 변환 처리하였다. TLC(C-18 실리카, MeCN)Rf= 0.59.
단계 4 - 고무 격벽 및 아르곤 침상 유입구가 구비된 1구 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 25mL의 미정제 실릴 에놀 에테르를 충전시키고, 0℃로 냉각시키면서 N-브로모숙신이미드(0.587g, 3.30mmol)을 한번에 첨가하였다. 15분 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)와 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다, 생성된 유기상을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 알킬화제로서 사용하는 중간물질로 적합한 1-(2-브로모에타논)-4-(4-벤질옥시페닐)-벤젠을 수득하였다. TLC(C-18 실리카, MeCN) Rf= 0.71. 본 방법은 또한 1-(2-브로모에타논)-4-(4-에톡시페닐)-벤젠 및 1-(2-브로모에타논)-4-(4-펜틸옥시페닐)-벤질을 제조하는 데 사용되었다.
Figure pct00172
실시예 276
실시예 276
실시예 267의 제조 방법을 사용하고 단계 2에서 상업적으로 입수할 수 있는 N-(브로모메틸)프탈이미드를 사용하여 실시예 276을 제조하였다. 융점 190-193℃.
Figure pct00173
실시예 431
실시예 431
실시예 267의 제조 방법을 사용하고 단계 2에서 상업적으로 입수할 수 있는N-(브로모부틸)프탈이미드를 사용하여 실시예 431을 제조하였다. 융점 168-169℃.
Figure pct00174
실시예 279
실시예 279
실시예 267(50mg, 0.11mmol)을 5㎖ 물중에 현탁시켰다. 물 5mL중의 수산화나트륨(9.1mg, 0.23mmol)용액을 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액이 산성화될 때까지 진한 HCl을 적가하였다. 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시켜 목적하는 생성물 33mg(64%)를 수득하였다. 융점 93-100℃.
Figure pct00175
실시예 280
실시예 280:
실시예 279의 제조 방법을 사용하여 광학적으로 순수한 실시예 268로부터 광학적으로 순수한 실시예 280을 제조하였다. 융점 79-89℃ 이다.
Figure pct00176
실시예 282
실시예 282:
상기 화합물을 실시예 23에서 사용된 유사한 방법에 의해 제조하되, 단 2,2-디메틸숙신산 무수물을 이타콘산 무수물 대신에 사용하였다. 융점 179-180℃
실시예 282의 상기 제조 방법을 하기의 비페닐 함유 생성물(표 21)을 제조하는데 사용하였다.
[표 21]
Figure pct00177
a: 2,3-디메틸 숙신 무수물의 제조 방법: 실온에서 2,3-디메틸 숙신산(5.13g, 35.1mmol)에 아세틸 클로라이드(8.27g, 7.49mL, 105mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 약 65℃에서 환류시켰다. 진공상태에서 농축시키고 고진공상태에서 건조시켰다. 목적하는 생성물(4.95g, 소량의 아세트산 불순물을가짐)을 백색 고형물로서 수득하였다. H-NMR(CDCl3) d 이성질체 ＃1: 1.25(d,6H), 3.18-3.23(m,2H); 이성질체 ＃2: 1.36(d,6H), 2.71-2.77(m,2H).
실시예 285, 실시예 286, 및 실시예 287:
상기 화합물들을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하되, 단 제시된 무수물을 디히드로-3-(2-메틸프로필)-2,5-푸란디온 대신에 사용하였다:
Figure pct00178
실시예 285 (라세미체)
실시예 285: 트랜스-시클로헥산-1,2-디카르복실산 무수물로부터 제조하였다: 융점 187-188℃.
Figure pct00179
실시예 286 (라세미체)
실시예 286: 시스-시클로헥산-1,2-디카르복실산 무수물로부터 제조하였다: 융점 180-181℃.
Figure pct00180
실시예 287
실시예 287: 프탈산 무수물로부터 제조하였다: 융점 > 230℃.
실시예 288:
Figure pct00181
단계 1
실온에서 트랜스-시클로펜탄-1,2-디카르복실산(1.16g, 7.33mmol)에 아세트산 무수물(10ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 약 165℃에서 환류시켰다. 진공상태에서 농축시키고 3회에 걸쳐 톨루엔으로 동시-증발시켰다. 미정제 생성물(1.0g, ∼100%, 소량의 아세트산 무수물 불순물을 가짐)을 갈색 유성 고형물로서 수득하였다. H-NMR(CDCl3) d 3.55-3.35(m,2H), 2.4-2.2(m,2H), 2.15-1.75(m,5H), 1.55-1.35(m,1H).
Figure pct00182
실시예 288 (라세미체)
단계 2 - 실시예 288의 제조 방법
실시예 1의 일반적인 방법을 사용하여 제조하되, 단 1,2-디클로로에탄을 용매로서 사용하였고 상기 단계 1에서 제조된 무수물을 디히드로-3-(2-메틸프로필)-2,5-푸란디온 대신에 사용하였다. 생성물(1.0g, 43%)을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 시스 및 트랜스 이성질체를 모두 함유하는 잔류물을 생성시켰다. 시스 이성질체 실시예 288(160mg)을 수회 재결정에 의해 분리시켰다. 융점 176-178℃.
Figure pct00183
실시예 289 (라세미체)
실시예 289:
실온에서 THF(5mL)중의 트랜스 이성질체 함유 실시예 288의 모액(110mg, 0.334 mmol)에 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운덱-7-엔 (75mL, 0.502mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 아르곤하에서 교반시켰다. CH2Cl2(15mL)로 희석시키고, 1N HCl(15mL)를 첨가시키고, 분리시키고, CH2Cl2(15mL×3)로 수성 물질을 추출시키고, 결합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(98mg, 89%)을 HPLC에 의해 정제시켜, 백색 고형물로서 순수한 트랜스 화합물 실시예 289를 수득하였다. 융점 169-172℃.
Figure pct00184
실시예 290 및 실시예 291:
상기 화합물들을 실시예 1의 일반적인 방법을 사용하여 제조하되, 단 1,2-디클로로에탄을 용매로서 사용하였고 시클로부탄디카르복실산 무수물을 디히드로-3-(2-메틸프로필)-2,5-푸란디온 대신에 사용하였다. 미정제 생성물(0.72g, 30%)은 시스 및 트랜스 이성질체(시스:트랜스 = 2/1)를 함유하였다. MS(FAB-LSIMS) 315 [M+H]+.
실시예 290: 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고 백색 고형물로서 40mg의 시스 이성질체를 수득하였다. 융점 154-156℃.
실시예 291: 실온에서 MeOH(250mL)중의 미정제 2가지 성분 생성물(14.5g, 46.06 mmol)의 현탁액에 과량의 K2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반시켰다. 2N HCl(500mL)를 첨가시키고, CH2Cl2(400mL×7)로 수층을 추출시키고, 합쳐진 유기층을 포화 NaCl(1200mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(13.2g, 91%)을 트랜스 이성질체가 우세하여 84%를 차지하는 준백색 고형물로서 수득하였다. 재결정 단계를 수행하여 백색 결정으로서 9.1g의 순수한 트랜스 물질을 수득하였다. 융점 184-186℃.
실시예 292:
Figure pct00185
단계 1
실온에서 THF(100mL)중의 1,2-시스-디메틸시클로프로판 디카르복실레이트 에스테르(4.71g, 29.8mmol)에 1N NaOH(150mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 아르곤하에서 교반시켰다. 수층으로부터 THF 층을 분리시키고, 수층을 디에틸 에테르로 세척하고, 수층을 2N HCl로 산성화시키고, 건조상태까지 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 여과시키고 진공상태에서 농축시켰다. 목적하는 생성물(3.5g, 90%)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H-NMR(DMSO-d6)d 4.21(bs,2H), 1.29-1.24(m,1H), 0.71-0.65(m,1H).
Figure pct00186
단계 2
실온에서 시클로프로판-1,2-디카르복실산(3.24g, 24.9mmol)에 아세트산 무수물(30mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 진공 상태에서 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.1H-NMR(DMSO-d6)d 2.00 (dd, J=4.04,J'=8.08, 2H), 0.90-0.83(m,2H).
Figure pct00187
실시예 292 (라세미체)
단계 3 - 실시예 292의 제조 방법(대조 화합물)
실시예 1의 일반적인 방법을 사용하여 제조하나, 단 1,2-디클로로에탄을 용매로서 사용하고 상기 단계 1에서 제조된 무수물을 디히드로-3-(2-메틸프로필)-2,5-푸란디온 대신에 사용하였다. 융점 175-176℃.
Figure pct00188
실시예 293 (라세미체)
실시예 293 (대조 화합물):
실온에서 MeOH(20mL)중의 실시예 292(50mg, 0.166mmol)의 용액에 과량의 K2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반시켰다. 1N HCl(25mL)를 첨가하고, 수층을 CH2Cl2(4×25mL)로 추출시키고, 합쳐진 유기층을 포화 NaCl(50mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 생성물(50mg, 100%)을 트랜스 이성질체가 우세하여 99% 를 초과하는 백색 고형물로서 수득하였다. 융점 181-183℃.
실시예 294 및 실시예 295:
Figure pct00189
단계 1
실시예 1의 일반적인 방법을 사용하되, 단 1,2-디클로로에탄을 용매로서 사용하였고 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물을 디히드로-3-(2-메틸프로필)-2,5-푸란디온 대신에 사용하여, 상기 화합물(27.7g)을 백색 고형물로서 91% 수율로 수득하였다. 융점 226-227℃.
실시예 439:
Figure pct00190
실시예 439
단계 2 - 실시예 439의 제조 방법
-78℃에서 THF(60mL)중의 디이소프로필아민(19mg, 130 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(78mL, 125 mmol)을 첨가하였다. LDA를 30분 동안 -78℃에서 교반시키고 나서 THF(100mL)중의 단계 1(10.2g, 31.2mmol)로부터의 생성물의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 가온시켜 2시간에 걸쳐 실온이 되게 하였다. 1N HCl(100mL)를첨가하여 처리하고, CH2Cl2(150mL×3)로 수층을 추출시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc로부터 재결정화시켜 준백색 결정으로서 6.22g의 상기 화합물을 수득하였다. 융점 202-204℃.
단계 3 - 실시예 294 및 실시예 295의 제조 방법
아르곤하에 실온에서 DMF(6mL)중의 상기 단계 2 로부터의 생성물(919mg, 2.81 mmol)의 용액에 티오페놀(433mL, 4.22mmol) 및 H2O 중의 K2CO3(2M, 141mL, 0.281 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 아르곤하에 실온에서 교반시켰다. CH2Cl2(15mL)로 희석시키고, 2N HCl로 산성화시키고, H2O(20mL)를 첨가시키고, 유기층을 H2O(3×40mL), 포화 NaCl(30mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2가지 분리된 부분 입체이성질체, 트랜스-트랜스 실시예 294 및 트랜스-시스 실시예 295를 46%의 전체 수율로 수득하였다.
실시예 294: 융점 177-178℃.
실시예 295: 융점 184-185℃.
실시예 296 및 실시예 297:
실시예 294의 광학이성질체 분리를 헥산중의 15% IPA(1% HO 및 0.1% TFA를 가짐)를 갖는 다이셀(Diacel) AD 반-제조 칼럼(2cm×25cm)을 사용해서 수행하여 98% ee를 초과하는 광학이성질체 실시예 296 및 97% ee를 초과하는 광학이성질체 실시예 297를 수득하였다.
실시예 296: (+)-광학이성질체; 융점 165-167℃.
실시예 297: (-)-광학이성질체; 융점 168-169℃.
실시예 298:
실시예 294를 제조하는 상기 방법을 적당한 시판되는 티올을 사용하여 실시예 298을 제조하는데 사용하였다. 융점 227-228℃.
실시예 299 및 실시예 300:
실시예 298의 이성질체를 키랄팍(Chiralpak) AD HPLC 칼럼상의 크로마토그래피에 의해 분리시켜서 광학이성질체 실시예 299 및 실시예 300을 수득하였다.
실시예 299: 융점 124-125℃; [a]D+18.69 (c 0.73, 아세톤)
실시예 300: 융점 132-133℃; [a]D-17.92 (c 1.16, 아세톤)
실시예 301:
0.6ml의 1N 수산화나트륨을 3ml의 메탄올중의 100mg의 실시예 298의 현탁액에 첨가시켰다. 주위 온도에서 교반시킨 후에, tlc 분석은 출발 물질을 나타내었고, 또다시 0.3ml의 NaOH 용액을 첨가하고, 총 40시간 동안 교반을 계속한 후에, tlc 분석은 남아있는 출발 물질이 전혀 없는 것을 나타내었다. 용매를 진공 상태에서 증발에 의해 제거하고 잔류물을 물 및 10% HCl과 혼합시키고 나서 에틸 아세테이트로 여러번 추출하였다. 결합된 추출물을 건조시키고(MgSO4사용) 진공 상태에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜서 백색 분말로서 72.6mg의 실시예 301을 수득하였다. 융점 216-217℃(분해).
실시예 294 내지 301를 제조하기 위해 상기 방법을 사용하여 하기의 비페닐 함유 생성물(표 22)을 제조하였다.
[표 22]
Figure pct00191
Figure pct00192
실시예 312 실시예 313
실시예 312 및 실시예 313:
실시예 295로부터의 라세미체를 키랄팩 AD HPLC 칼럼상의 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. 실시예 312가 먼저 용리되었다.1H-NMR 스펙트럼은 실시예 295의 스펙트럼과 동일하다.
Figure pct00193
실시예 314
실시예 314:
5ml의 30% 과산화수소 수용액을 25ml의 아세트산/물(1:1) 중의 2.00g의 실시예 197의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 교반시킨후에, 2ml의 과산화수소 용액을 더 첨가하고 나서 또다시 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 2.5 시간 동안 40 내지 60℃로 가열시키고 나서 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3번 그리고 메틸렌 클로라이드로 3번 추출시켰다. 결합된 추출물을 건조시키고(MgSO4사용) 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜서 백색 분말로서 1.64g의 실시예 314를 수득하였다. 융점 159.5-161.0 ℃: [a]D+19.59(c=0.485, 아세톤).
실시예 315 및 실시예 316:
Figure pct00194
단계 1
실온에서 아세톤(30ml)중의 4-(4-브로모페닐)-페놀 (4.06g, 16.3mmol)의 용액에 물중의 4.5 당량의 K2CO3(4.OM, 18mL, 73.3 mmol) 및 4.0 당량의 요오도에탄(5.26mL, 65.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반시키고, 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 미정제 생성물을 헥산으로부터 재결정시켜 백색 결정으로서 에틸 4-(4-브로모페닐)페닐 에테르(4.1g, 91%)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) d 7.53(d, J=8.83 Hz, 2H),
Figure pct00195
Figure pct00196
단계 2
-78℃에서 THF(90mL)중의 에틸 4-(4-브로모페닐)페닐 에테르(12.87g, 46.43mmol)의 용액에 t-BuLi(1.7M, 54.6mL, 92.87mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 -78℃에서 3시간 동안 교반시키고, 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물(6.73g, 48.75mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고 나서, 실온으로 가온시켰다. 1N HCl(150mL)을 첨가하고, EtOAc(4×200mL)로 추출시키고, 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물(18g)을 EtOAc로부터 재결정시켜 준-백색 고형물로서 중간 생성물 아실아크릴산(6.8g, 43%)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3)
Figure pct00197
Figure pct00198
단계 3
-78℃에서 THF(100mL) 중의 단계 2로부터의 중간 생성물(3.45g, 10.25mmol)의 용액에 4.0 당량의 LiN(TMS)2(1M, 41.03 mL, 41.03 mmol)을 첨가하였다. 생성된황색 혼합물을 아르곤하에 -78℃에서 18시간 동안 교반시키고, AcOH(-10mL)로 켄칭시키고 나서, 실온으로 가온시켰다. 1N HCl(120mL)을 첨가하고, EtOAc(4×130mL)로 추출시키고, 결합된 유기층을 포화 NaCl(250mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc로부터의 재결정에 의해 정제시켜 준백색-고형물로서 전위된 아크릴산 중간 생성물(2.40g, 70%)를 수득하
Figure pct00199
Figure pct00200
실시예 315(라세미체) 실시예 316(라세미체)
단계 4 - 실시예 315 및 실시예 316의 제조 방법
아르곤하에 실온에서 DMF(2mL)중의 단계 3 (510mg, 1.52mmol)으로부터의 중간 생성물의 용액에 티오페놀(311mL, 3.03mmol) 및 새로 제조한 H2O중의 K2CO3(2M, 75mL, 0.15mmol)을 첨가하였다. 균일한 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰다. 2N HCl(1mL)로 산성화시키고, H2O(10mL)를 첨가하고, CH2Cl2(2×15mL)로 추출하고,실리카를 통해 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC(0-8% EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 2가지 분리된 부분 입체이성질체, 트랜스-트랜스 이성질체 실시예 315 및 트랜스-시스 이성질체 실시예 316을 수득하였다.
실시예 315: 분석 C: 이론치,72.62; 실측치,72.74; H: 이론치,5.87; 실측치,5.84.
실시예 316: 분석 C: 이론치, 72.62; 실측치, 72.39; H: 이론치, 5.87; 실측치, 5.87.
Figure pct00201
실시예 442
실시예 442:
실시예 442를 실시예 315 및 실시예 316을 제조하는 방법의 단계 1 내지 3 에 따라 제조하였다. 융점 172-173℃.
Figure pct00202
실시예 443
실시예 443:
실시예 443을 실시예 315 및 실시예 316을 제조하는 방법의 단계 1 내지 3에 따라 제조하였다. 융점 174-177℃.
Figure pct00203
실시예 317 (라세미체) 실시예 318 (라세미체)
실시예 317 및 실시예 318:
상기 물질을 실시예 315 및 316에 사용된 것과 유사한 방법으로 제조하되, 단 1-요오도펜탄을 단계 1에서 요오도에탄 대신에 사용하였다. 모든 중간 생성물 및 최종 생성물은1H-NMR에 의해 특징을 분석하였다.
실시예 317: 융점 148-150℃.
실시예 319, 실시예 320, 실시예 321 및 실시예 322:
화합물 실시예 317 및 실시예 318 의 혼합물(1.8g)을 키랄셀 OJ◎ HPLC 칼럼상의 크로마토그래피에 의해 분리시켜 각 화합물의 광학이성질체를 수득하였다. 각 화합물의 광학이성질체는 이들의 각각의 라세미체에 있어서 동일한1H-NMR 스펙트럼을 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 319: 105mg; 실시예 318의 (-) 이성질체
실시예 320: 75mg; 실시예 318의 (+) 이성질체
실시예 321: 160mg; 실시예 317의 (-) 이성질체
실시예 322: 115mg; 실시예 317의 (+) 이성질체
실시예 323:
Figure pct00204
단계 1
-78℃에서 THF(100mL)중의 디이소프로필아민(30.8mL, 220 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(2M, 100mL, 200 mmol)을 첨가하였다. LDA 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반시키고 나서 에틸-2-옥소시클로펜탄카르복실산염(15.6g, 14.8mL, 100mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온시켜 30분 동안 0℃가 되게 하였다. -78℃까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 벤질 클로라이드(12.66g, 11.51mL, 100mmol)로 처리하였다. 생성 혼합물을 3시간 동안 0℃로 가온시켰다. 후처리로, 2N HCl(100mL)로 산성화시키고, EtOAc(4×100mL)로 추출시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MPLC(5-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜서 맑은 오일로서 지시된 중간 생성물(7.1g, 29%)을 수득하였다.
Figure pct00205
단계 2
0℃에서 EtOH(50mL)중의 단계 1로부터의 중간 생성물(7.28g, 29.56mmol)의 용액에 NaBH4(1.12g, 29.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 3시간동안 실온에서 교반시키고, 포화 NH4Cl(100mL)로 켄칭시켰다. EtOAc(4×100mL)로 추출시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00206
단계 3
실온에서 THF(100mL)중의 트리페닐포스핀(14.64g, 55.8mmol) 및 DEAD(7.99mL, 50.74mmol)의 용액에 THF(~50mL)중의 단계 2로부터의 중간 생성물(6.30g, 25.37mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 후처리로, 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MPLC(2% EtOAc/헥산)으로 두 번 정제시켜 상기 중간 생성물(2.85g,
Figure pct00207
Figure pct00208
단계 4
실온에서 DME(35mL)중의 단계 3으로부터의 중간 생성물(2.8g, 12.16mmol)의용액에 H2O(-35mL)중의 LiOH·H2O(5.1g, 121.6mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열시켰다. 2N HCl(∼100mL)로 산성화시키고, EtOAc(4x 100mL)로 추출시키고, 결합된 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 톨루엔(3×50mL)으로 동시-증발시켰다. 상기에서 제시된 목적하는 중간 생성물(2.35g, 96%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) d
Figure pct00209
Figure pct00210
단계 5
0℃에서 THF(80mL)중의 단계 4로부터의 중간 생성물(2.3g, 11.34mmol)의 용액에 DCC(2.82g, 13.65mmol), 및 HOBT(1.84g, 13.65mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, N,O-디메틸-히드록실아민 히드로클로라이드(2.22g, 22.76mmol) 및 Et3N(3.96mL, 28.43mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 하룻밤 동안 교반시켰다. 후처리로 여과시키고, 필터 케익을 EtOAc로 세척하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC(용리: 7-15% EtOAc/CH2Cl2)로 정제시켜 상기 에서 제시된 중간 생성물(2.56g, 92%)를 옅은 황색오일로서 수득하였다.
Figure pct00211
Figure pct00212
단계 6
-78℃에서 THF(6mL)중의 에틸 4-(4-브로모페닐) 페닐 에테르(830mg, 2.99 mmol)의 용액에 t-BuLi(1.7M, 3.52mL, 5.99mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 반응 혼합물을 아르곤하에서 교반시켰다. 생성 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 0℃에서 30분 동안, 및 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 1N HCl(25mL)를 첨가하고, EtOAc(4×20mL)로 추출시키고, 실리카를 통해 여과시키고, 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC(용리: 5-20% EtOAc/헥산)로 정제시켜 상기에서 제시된 중간 생성물(400mg, 35%)를 준-백색 고형물로서 수득하였다.1H-NMR(CDCl3) d7.80(d, J=8.46
Figure pct00213
Figure pct00214
단계 7
0℃에서 톨루엔(5mL)중의 단계 6으로부터의 중간 생성물(205mg, 0.53mmol)의 용액에 톨루엔중의 디에틸알루미늄 시아나이드(1N, 2.1mL, 2.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 후처리로, 1N HCl(20mL)를 첨가하고, EtOAc(4×20mL)로 추출시키고, 합쳐진 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 단계에 전달하였다.
Figure pct00215
단계 8
실온에서 디옥산(5mL)중의 단계 7로부터의 미정제 중간 생성물의 용액에 50% H2SO4(5mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. EtOAc(25mL)를 첨가하고, 유기층을 H2O(3×15mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 단계로 전달하였다.
Figure pct00216
실시예 323 (라세미체)
단계 9 - 실시예 323의 제조 방법
실온에서 THF(5mL)중의 단계 8로부터의 미정제 중간 생성물의 용액에 과량의 DBU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 후처리로 EtOAc(30mL)로 희석시키고, 2N HCl(2×10mL)로 세척하고, 실리카를 통해 여과시키고 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제시키고 EtOAc로부터 재결정시켜 실시예 323을 회색 고형물로서 수득하였다. 융점 138-139℃.
Figure pct00217
실시예 324 실시예 325
실시예 324 및 실시예 325
라세미체를 상기 실시예 323을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하되, 단 펜틸 4-(4-브로모페닐)페닐 에테르(상기 실시예 317 합성에서 제조됨)를 단계 6에서의 에틸 4-(4-브로모페닐)페닐 에테르 대신에 사용하였다. 그리고 나서 라세미체를 먼저 용리시킨 실시예 324를 갖는 키랄팩 AD 칼럼을 사용하여 광학이성질체로 분리시켰다. 중간 및 최종 생성물을1H-NMR로 확인하였다.
Figure pct00218
실시예 326 (라세미체)
실시예 326:
실시예 326을, 단계 6 에서의 에틸 4-(4-브로모페닐)페닐 에테르 대신에 4-브로모-4'-클로로 비페닐을 사용함으로써, 실시예 323을 제조하는 동일한 합성 순서를 통해 수득하였다. 융점 170-171℃.
Figure pct00219
실시예 327 (라세미체)
실시예 327:
실온에서 MeOH(5mL)중의 4-옥소-4-(4'-클로로-4-비페닐)부트-2-에노산인, 실시예 29(0.941g, 3.28mmol)의 현탁액에 2,3-디메틸-1,3-부타디엔(2.69g, 3.71mL,32.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 총 2.5 시간 동안 아르곤하에서 환류시켰다. 후처리로 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH로부터의 재결정에 의해 정제시켜서 백색 고형물로서 950mg의 실시예 327을 수득하였다. 융점 217.0-220.0℃.
Figure pct00220
실시예 328 (라세미체)
실시예 328:
-78℃에서 MeOH(5mL)중의 4-옥소-4-(4'-클로로-4-비페닐)부트-2-에노산인, 실시예 29(1.01g, 3.53mmol)의 현탁액에 과량의 부타디엔을 30분 동안 첨가하고, 이어서 DMF(5mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 총 72 시간 동안 아르곤하에서 환류시켰다. 후처리로 EtOAc(15mL)로 희석시키고, 물(15mL)을 첨가하고, 수층을 EtOAc(3×15mL)로 추출시켰다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제시켜 백색 고형물로서 140mg의 실시예 328을 수득하였다. 융점 185.0-186.0℃.
Figure pct00221
실시예 329 (라세미체)
실시예 329:
실온에서 MeOH(5mL)중의 4-옥소-4-(4'-클로로-4-비페닐)부트-2-에노산인, 실시예 29(1.208g, 4.21mmol)의 현탁액에 이소프렌(2.87g, 4.21mL, 42.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 아르곤하에서 환류시켰다. 후처리로 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(EtOAc/헥산)으로 정제시키고 재결정시켜(3회) 백색 고형물로서 20mg의 실시예 329를 수득하였다. 융점 174.0-177.0℃.
Figure pct00222
실시예 330 (라세미체)
실시예 330:
실온에서 THF(7mL)중의 4-옥소-4-(4'-클로로-4-비페닐)부트-2-에노산인, 실시예 29(1.123g, 3.915nmol)의 현탁액에 5당량의 1,3-시클로헥사디엔(1.87mL, 19.577mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류시키면서 교반시켰다. 후처리로 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제시켜서 2가지의 이성질체를 함유하는 백색 고형물로서 목적하는 실시예 330(570mg, 40%)를 수득하였다. 융점 174-176℃.
Figure pct00223
실시예 331 (라세미체)
실시예 331:
실시예 330(299mg, 0.815mmol)와 p-톨루엔 술포노 히드라지드(1.5g, 8.15mmol)의 혼합물을 디메톡시에탄(20mL)중에 용해시키고 환류시켜 가온시켰다. 물(16mL)중에 아세트산 나트륨(1.0g, 12.2mmol)의 용액을 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(120ml)을 붓고, CH2Cl2(4×70mL)로 추출시켰다. 결합된 유기층을 150mL의 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제시켜 목적하는 실시예 331(85mg, 28%)을 수득하였다. 융점 191-193℃.
실시예 332:
50mL의 플라스크내의 4-클로로비페닐(0.76g, 4mmol) 및 3-메틸글루타르산 무수물(0.52g, 4mmol)의 무수 디클로로메탄(10mL) 용액을 얼음욕을 사용하여 냉각시켰다. 고형물 염화알루미늄(1.1g, 8mmol)을 수분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시켰다. 20시간 후에, 반응 혼합물을 얼음욕으로 재냉각시키고 10% HCl(10mL)로 켄칭시켰다. 상기 층을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(2×10mL)로 역추출시켰다. 결합된 유기 부분을 염수(25mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에서 농축시켰다. 생성된 황-백색 고형물를 재결정시켜서(에틸 아세테이트-헥산) 백색 미소 결정의 실시예 332를 수득하였다. 융점 140.5-142.5℃.
실시예 332를 제조하는 상기 방법을 하기의 비페닐 함유 생성물(표 23)을 제조하는데 사용하였다.
[표 23]
Figure pct00224
Figure pct00225
실시예 336
실시예 336:
상기 화합물을 상기 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하되, 단 3,3-테트라메틸렌글루타르산 무수물을 디히드로-3-(2-메틸프로필)-2,5-푸란디온대신에 사용하였다. 융점 139-140℃.
Figure pct00226
실시예 337
실시예 337:
상기 화합물을 상기 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하나, 단 2,2-디메틸글루타르산 무수물을 디히드로-3-(2-메틸프로필)-2,5-푸란디온 대신에 사용하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(기울기 용리, 디클로로메탄 대 디클로로메탄-메탄올 (99.5:0.5))를 통해 정제시키고 재결정시켜(에틸 아세테이트-헥산 사용) 백색 미소 결정의 실시예 337을 수득하였다. 융점 163.5-164.0℃.
실시예 338:
Figure pct00227
단계 1
25mL 둥근 바닥 플라스크에 디에틸 이소부틸 말로네이트(2.82g, 13mmol), t-부탄올(8.6mL), 및 30% 메탄올성 KOH 용액(0.25mL, 1.3mmol)을 첨가하였다. 아크릴로니트릴(0.86mL, 13mmol)을 주사기를 통해 첨가하고 반응 혼합물을 오일욕을 사용하여 33℃로 가열시켰다. 불활성 분위기하에서 3시간 동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 2M HCl(1mL)로 켄칭시키고 증류수(15mL) 및 에테르(20mL)로 희석시켰다. 분리된 수성상을 에테르(2×20mL)로 역추출시켰다. 수집된 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4) 진공상태에서 농축시켜서 고형 침전물을 갖는 오일(3.42g)을 수득하였다. 상기 미정제 물질을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 미정제 오일 및 고형물 일부(1.5g)를 48% HBr(6mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 24.5시간 동안 불활성 대기하에서 환류하에 유지시킨 후에 거의 건조될 때까지 농축시켰다. 잔여물을 증류수(20mL) 및 에테르(20mL) 사이에 분배시켰다. 분리된 수층을 에테르(2×20mL)로 역추출시켰다. 수집된 유기 부분을 건조시키고 진공하에서 농축시켜 오일성 잔여물(1.5g)을 수득하였다.1H-NMR이 반응 완료를 나타내었으므로, 남아 있는 조 니트릴 디에스테르(1.9g)를 상기 가수분해 조건에 두어 부가량의 미정제 치환된 글루타르산(1.5g)을 수득하였다. 미정제 로트를 수집하여(총 3.0g) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[기울기 용리, 디클로로메탄 대 디클로로메탄-메탄올(98:2)]를 통해 정제시켜 백색 고형물로서 원하는 화합물(1.64g, 69%)를 수득하였다.1H-NMR(DMSO-d6)d
Figure pct00228
Figure pct00229
단계 2
100mL 둥근-바닥 플라스크에 단계 1의 생성물(1.62g, 8.6mmol) 및 아세트산 무수물(10mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 유지시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 진공 증류(0.1 Torr, 20 내지 60℃)를 통해 제거하였다. 14시간 동안 80℃에서 미정제 생성물을 진공(0.1 Torr)하에서 건조시켜 추가의 정제없이 사용되는 갈색 오일(1.15g, 79%)로서 원하는 화합물을 수득하였다. IR(정제) 1805, 1762cm-1.
Figure pct00230
실시예 338
단계 3 - 실시예 338의 제조 방법.
3-메틸글루타르산 무수물 대신 2-이소부틸글루타르산 무수물로부터 실시예 334의 일반적 방법을 사용하여 제조하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[기울기 용리, 디클로로메탄 대 디클로로메탄-메탄올 (98.5:1.5)]을 통해 정제시킨 후 재결정시켜(에틸 아세테이트-헥산 사용) 백색 미소결정의 실시예 338을 수득하였다. MP는 129.0 내지 130.5℃이다.
실시예 339:
Figure pct00231
단계 1
100mL 둥근-바닥 플라스크에 1,1-시클로헥산디아세트산(2.03g, 9.99mmol) 및 아세트산 무수물(11.6mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 유지시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 진공 증류(0.1 Torr, 20 내지 60℃)를 통해 제거하였다. 14시간 동안 80℃에서 미정제 생성물을 진공(0.1 Torr)하에서 건조시켜 추가의 정제없이 사용되는 백색 고형물(1.75g, 96%)로서 원하는 화합물을 수득하였다. IR(정제)1813, 1770cm-1.
Figure pct00232
실시예 339
단계 2 - 실시예 339의 제조 방법.
3-메틸글루타르산 무수물 대신 3,3-펜타메틸렌루타르산 무수물로부터 실시예 332의 일반적 방법을 사용하여 제조하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[기울기 용리, 디클로로메탄 대 디클로로메탄-메탄올 (97:3)]을 통해 정제시킨 후 재결정시켜(에틸 아세테이트-헥산 사용) 백색 미소결정의 실시예 339를 수득하였다. MP는 129.0 내지 131.5℃이다.
실시예 340:
Figure pct00233
단계 1
약수저 팁 전체의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 벤젠(150mL)중의 3-브로모프로피온산(20.49g, 0.134mol) 및 벤질 알코올(15mL, -15.7g, 0.145mol)의 용액에 첨가하였다. 디안-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 반응 용기에 고정시키고 용액을 하룻밤 동안 교반시키면서 환류하에 유지시켰다. 16시간 환류시킨 후에, 반응물을 냉각시키고, 포화 중탄산 나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4사용), 농축시켜 오일(28.78g)을 수득하였다. 감압(0.18 Torr)하에서 분별 증류하여 99 내지 109℃ 범위에서 비등하는 무색의 액체로서 원하는 생성물(18.49g, 56%)을 수득하였다.
Figure pct00234
단계 2
100mL의 플라스크내의 4-클로로비페닐(3.57g, 18.9mmol) 및 시클로펜탄카르보닐 클로라이드(2.6g, 18.9mmol)의 건조 디클로로메탄(50mL) 용액을 얼음욕을 사용하여 냉각시켰다. 고형물 염화 알루미늄(5g, 37.7mmol)을 수분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온하였다. 6시간 후에, 반응 혼합물을 얼음욕에서 재냉각시키고 10% HCl(50mL)로 켄칭시켰다. 상기 층을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(2×50mL)으로 역추출시켰다. 수집된 유기 부분을 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4사용) 진공하에서 농축시켰다. 생성된 황색 고형물(5.5g, 100%)을 추가의 정제없이 사용하였다. TLC(헥산-에틸 아세테이트, 3.1): Rf0.22.
Figure pct00235
단계 3
0℃ 및 아르곤 분위기하에서 무수 테트라히드로푸란(4mL)중의 새로 증류된 디이소프로필아민(0.3mL, 0.22g, 2.16mmol)에 n-부틸 리듐(헥산중의 2.64M, 0.8mL, 2.16mmol)을 적가하였다. 용액을 30분 동안 교반시킨 후, -70℃까지 냉각하였다. 테트라히드로푸란(1mL, 0.5mL는 세정액으로 사용)중의 단계 2로부터의 생성물(0.59g, 2.06mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. -70℃에서 75분 동안 교반을 계속하였다. 테트라히드로푸란(1mL, 0.5mL는 세정액으로 사용)중의 단계 1로부터의 벤질-3-브로모프로피오네이트(0.50g, 2.06mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 -70℃에서 교반시킨 후, 하룻밤 동안 실온으로 서서히 가온하였다. 14.25시간 동안 불활성 분위기하에서 교반시킨후에, 반응 혼합물을 에테르(25mL) 및 디클로로메탄(15mL)으로 희석시킨 후에 10% HCl(10mL)로 켄칭시켰다. 분리시킨 유기 부분을 10% HCl(10mL), 포화 중탄산 나트륨(2×10mL), 및 염수(2×10mL)로 연속적으로 세척시켰다. 수집된 수성 세척액을 디클로로메탄(10mL)로 역추출시켰다. 수집된 유기상을 건조시키고(Na2SO4사용) 진공하에서 농축시켜 등황색 잔여물을 수득하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[기울기 용리, 헥산-디클로로메탄(1:1) 대 헥산-디클로로메탄(2:3)]을 통해 정제시켜 준백색 고형물로서 원하는 생성물(0.18g, 20%)을 수득하였다. TLC(헥산-디클로로메탄, 1:1): Rf0.45.
Figure pct00236
실시예 340
단계 4 - 실시예 340의 제조 방법
무수 에탄올(0.62mL)중의 단계 3으로부터의 벤질 에스테르(0.14g, 0.31mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨(1M, 0.46mL, 0.46mmol)의 용액을 첨가하였다. 3시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL) 및 증류수(10mL)로 희석시켰다. 분리된 수층을 진한 HCl로 pH ∼1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 추출물을 수집하고, 건조시키고(Na2SO4사용), 진공하에서 농축시켜 생성물(0.08g, 73%)을 수득하였다. MP는 161.0 내지 164.0℃이다.
실시예 341:
Figure pct00237
단계 1
500mL의 플라스크내의 4-클로로비페닐(22.64g, 120mmol) 및 염화 아세틸(9.6g, 120mmol)의 건조 1,2-디클로로에탄(300mL) 용액을 얼음욕을 사용하여 냉각시켰다. 고형물 염화 알루미늄(17.8g, 132mmol)을 10분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온하였다. 20시간 후에, 반응 혼합물을 교반 냉각된 10% HCl(300mL)에 서서히 첨가함으로써 켄칭시켰다. 고형물의 용해를 보조하기 위해 에틸아세테이트(200mL)를 첨가하였다. 층을 분리시키고 수성상을 에틸 아세테이트(200mL)로 역추출시켰다. 수집된 유기 부분을 염수(300mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4사용), 진공하에서 농축시켰다. 생성된 황백색 고형물을 재결정시켜서(에틸 아세테이트-헥산 사용), 다수의, 결정성 생성물로 원하는 케톤(25.66g, 93%)을 수득하였다. TLC(헥산-디클로로메탄, 2:1): Rf0.61.
Figure pct00238
단계 2
건조시킨 100mL 둥근-바닥 플라스크를 건조 N,N-디메틸포름아미드(43mL)중의 수소화나트륨(0.24g의 95% NaH, 약 9.1mmol)의 현탁액으로 충전시키고 0℃로 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드(7mL)중의 단계 1로부터의 4-(4'-클로로비페닐)메틸케톤(2.0g, 8.67mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가시키고 0℃, 불활성 분위기하에서 교반을 1시간 동안 계속하였다. N,N-디메틸포름아미드(5mL)중의 디-3차-부틸 메틸렌말로네이트(1.98g, 8.67mmol)의 용액(이 화합물은 하기 문헌의 전례에 따라 제조되고 정제된다: Roberts, et al., J. Org. Chem, 1983, 48, 3603)을 15분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 실온까지 점차적으로 가온하면서 15.5시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 에테르(350mL)로 희석시키고, 10% HCl(550mL)로 켄칭시켰다. 분리된 수층을 에테르(100mL)로 역추출시켰다. 수집된 유기물을 염수(2×500mL)로 세척하였다. 다시, 수집된 수성상을 에테르(100mL)로 역추출시켰다. 수집된 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에서 농축시켜 처음에 재결정화(헥산 사용)를 통해 정제시킨 오렌지색 고형물을 수득하여 솜털모양 결정의 원하는 생성물(1.64g)을 생성하였다. 상당량의 원하는 화합물이 모액중에 잔류하였고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[기울기 용리, 헥산-디클로로메탄(1:1) 대 디클로로메탄-메탄올(98:2)]을 통해 정제시켜 준백색 고형물로서 원하는 물질(0.47g, 총 2.11g, 53%)을 수득하였다. TLC(헥산-에틸 아세테이트, 9:1): Rf0.43.
Figure pct00239
단계 3
건조시킨 25mL 둥근-바닥 플라스크를 건조 디메톡시에탄(4.7mL)중의 메톡시화나트륨(0.26g의 95% NaOMe, 약 4.7mmol) 및 상기 단계 2로부터의 순수한 생성물(2.0g, 4.36mmol)의 현탁액으로 충전시켰다. 동시에, 1-브로모-3-페닐프로판(0.67mL, 0.87g, 4.36mmol) 및 요오드화나트륨(0.66g, 4.36mmol)의 건조 디메톡시에탄(13.5mL) 현탁액을 50mL 둥근-바닥 플라스크에서 생성시켰다. 불활성 분위기하에서 40분 동안 교반시킨 후에, 오렌지색 엔올레이트 현탁액을 황색 브롬화물-요오드화물 현탁액에 10분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 40시간 동안 교반시킨 후에, 반응은 TLC에 의해 판단되는 바와 같이 완결되지 않았다. 메톡시화나트륨(0.13g, 2.38mmol) 및 1-브로모-3-페닐프로판(0.33mL, 0.44g, 2.18mmol)을 더 첨가하였다. 24시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(50mL)중에 용해시키고 10% HCl(50mL)로 켄칭시켰다. 분리된 유기 부분을 10% HCl(50mL)로 세척하였다. 수집된 수성상을 디클로로메탄(50mL)으로 역추출시켰다. 수집된 유기상을 건조시키고(Na2SO4사용), 진공하에서 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하고 플래쉬칼럼 크로마토그래피[기울기 용리, 헥산 대 헥산-에틸 아세테이트 (19:2)]를 통해 정제시켜 준백색 고형물로서 원하는 생성물(1.66g, 66%)을 수득하였다. MS(FAB-LSIMS) 577 [M+H]+.
Figure pct00240
단계 4
단계 3으로부터의 생성물(1.66g, 2.88mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액, 아니솔(7.81mL, 7.77g, 71.90mmol), 및 트리플루오로아세트산(2.22mL, 3.28g, 28.76mmol)을 50mL 둥근-바닥 플라스크에 55시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르(50mL) 및 염수(50mL) 사이에서 분배시켰다. 일정량의 증류수를 첨가하여 침전염을 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4사용), 진공하에서 농축시켜서 홍백색 고형물을 수득하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[기울기 용리, 에틸 아세테이트-헥산-아세트산(25:74:1) 대 에틸 아세테이트-헥산-아세트산(49:50:1)]를 통해 정제시켜 준백색 고형물로서 원하는생성물(0.53g, 39%)을 수득하였다. MP는 168.5 내지 170.0℃이다.
Figure pct00241
실시예 341
단계 5 - 실시예 341의 제조 방법
상기 단계 4로부터의 이산(0.4g, 0.86mmol)의 1,4-디옥산(7.5ml) 용액을 불활성 대기하에서 교반시키면서 44시간 동안 환류하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[에틸아세테이트-헥산-아세트산(24:75:1)]를 통해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(0.25g, 69%)을 생성하였다. MP는 97.0 내지 98.5℃이다.
실시예 342
Figure pct00242
단계 1
250mL의 플라스크내의 4-클로로비페닐(7.06g, 37.4mmol) 및 g-메틸발레로일 클로라이드(5.0g, 37.4mmol)의 건조 디클로로메탄(93.5mL) 용액을 얼음욕을 사용하여 냉각시켰다. 고형물 염화 알루미늄(9.97g, 74.8mmol)을 10분에 걸쳐 조심스럽게첨가하였다. 반응 혼합물을 23시간 동안 교반시키면서 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 10% HCl(100mL)의 교반 냉각된 용액에 서서히 첨가함으로써 켄칭시켰다. 상기 층을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(2×50mL)로 역추출시켰다. 수집된 유기 부분(혼탁)을 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켰다. 용액을 디클로로메탄(100mL) 및 최종적으로 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시켜 투명하게 하였고, 재건조시키고(Na2SO4) 진공하에서 농축시켜 황색 고형물(10.33g)을 수득하였다. 상기 미정제 생성물의 일부(2.97g)를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[디클로로메탄-헥산 (2:3)]를 통해 정제시켜 옅은 황색 고형물(2.54g, 82%)로서 원하는 생성물을 수득하였다. TLC(헥산-에틸 아세테이트, 9:1): Rf0.54.
Figure pct00243
단계 2
건조시킨 25mL 둥근-바닥 플라스크를 건조 N,N-디메틸포름아미드(7.9mL)중의 수소화나트륨(0.044g의 95% NaH, 약 1.74mmol)의 현탁액으로 충전시키고 0℃로 냉각시켰다. 단계 1로부터의 고형물 케톤(0.5g, 1.74mmol)을 현탁액에 조심스럽게 첨가하고, 불활성 대기하에서 0℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. N,N-디메틸포름아미드(3mL)중의 실시예 341단계 2로부터의 디-3차-부틸 메틸렌말로네이트(0.4g,1.74mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 실온까지 점차적으로 가온하면서 19 시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 에테르(70mL)로 희석시키고, 10% HCl(120mL)로 켄칭시켰다. 분리된 유기상을 염수(2×100mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[기울기 용리, 헥산-디클로로메탄(3:1) 대 헥산-디클로로메탄(1:2)]를 통해 정제시켜 원하는 생성물을 2개 분획, 즉 높은 Rf반점을 갖는 다소 오염된 제 1 분획(0.36g, 40%) 및 TLC에 의해 순수한 제 2 분획(0.22g, 24%(전체 64%))을 수득하였다. TLC(헥산-디클로로메탄, 1.2): Rf0.20.
Figure pct00244
단계 3
단계 2로부터의 2개 분획의 생성물을 본 단계에서 개별적으로 반응시켰다. 삽입구에 표기된 순서의 화학량은 각각 제 1 분획 및 제 2 분획에 관한 것이다. 단계 2로부터의 각 분획의 생성물(0.36g, 0.7mmol 및 0.22g, 0.43mmol)의 디클로로메탄(4.6mL 및 2.9mL) 용액, 아니솔(1.9mL, 1.9g, 17.5mmol 및 1.17mL, 1.16g, 10.75mmol), 및 트리플루오로아세트산(0.5mL, 0.8g, 7.0mmol 및 0.33mL, 0.49g, 4.3mmol)을 별개의 25-mL 둥근-바닥 플라스크에서 생성시켰다. 22시간 동안 불활성 대기하에서 교반시킨 후에, 2개 반응 혼합물을 모두 에틸 아세테이트(20mL) 및 염수(20mL) 사이에 개별적으로 분배시켰다. 소량 증류수를 첨가하여 침전된 염을 용해시켰다. 각각의 유기상을 분리시킨 후, 2개 분획을 수집하여, 증류수(2×15mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에서 농축시켜 옅은 분흥색 오일을 수득하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[기울기 용리, 에틸 아세테이트-헥산-아세트산(25:74:1) 대 에틸 아세테이트-헥산-아세트산(49:50:1)]를 통해 정제시켜1H-NMR 결과 반응이 완결되지 않은 것으로 나타난 분획들을 수득하였다. 분획을 다시 합치고 16시간 동안 상기 반응 조건으로 다시 처리하였다. TLC에 의해 반응이 완결된 것으로 나타났을 때, 반응 혼합물을 상기에 언급된 같은 조건을 사용하여 후처리하고 크로마토그래피로 정제하여 준백색 고형물(0.2g, 44%)로서 원하는 이산을 수득하였다. TLC(소량의 아세트산을 갖는 클로로포름-메탄올, 9:1): Rf0.17.
Figure pct00245
실시예 342
단계 4 - 실시예 342의 제조 방법
단계 3으로부터의 이산(0.2g, 0.5mmol)의 1,4-디옥산(9.1mL) 용액을 불활성 대기하에서 교반시키면서 15시간 동안 환류하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[디클로로메탄-메탄올(99:1)]를 통해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(0.11g, 61%)을 수득하였다. MP는 102.0 내지 103.0℃이다.
실시예 343:
Figure pct00246
단계 1
브롬(5.6mL, 17.3g, 108.35mmol)을 0℃에서 증류수(75.8mL)중의 수산화 나트륨(15.2g, 379mmol)의 용액에 첨가하고 15분 동안 교반시켰다. 상기 반응물 혼합물에 1,4-디옥산(54.2mL)중의 실시예 341 제조 단계 1(5.0g, 21.67mmol)로부터의 4-(4'-클로로비페닐)메틸케톤의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일욕을 사용하여 40℃에서 18시간 동안 가열시키고 실온까지 냉각시켰다. 증류수(60mL)중의 티오황산 나트륨 오수화물(21.5g, 86.68mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 남아 있는 브로모포름을 켄칭시켰다. 혼합물을 진한 HCl(약 25mL)로 산성화시켜 pH를 약 1이 되게 하여 포말화시켰다. 침전된 고형물을 여과를 통해 분리하고 재결정화하여(에틸 아세테이트 사용), 다수의 결정성 생성물의 표제 화합물(4.44g, 88%)를 수득하였다. MP는 286.0 내지 288.0℃이다.
Figure pct00247
단계 2
100mL 둥근-바닥 플라스크내의 단계 1로부터의 4-(4'-클로로비페닐)카르복실산(3.7g, 15.9mmol)의 건조 디클로로메탄(66ml) 용액, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(2.34g, 23.85mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸(2.36g, 17.49mmol)을 얼음욕을 사용하여 냉각시키고 수분 동안 교반시켰다. N-메틸모르폴린(2.62mL, 2.41g, 23.85mmol)을 주사기를 통해 빠르게 첨가하고 나서 고형물 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(3.36g, 17.49mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기하에서 0℃에서 수시간 동안 교반시켰다. 하룻밤 동안 교반시키면서 실온으로 가온하였다. 총 23시간 교반시킨 후에, TLC로 판단할 때 반응은 완결되지 않았다. 건조 N,N-디메틸포름아미드(2mL)를 0℃에서 첨가하여 반응 혼합물을 투명하게 하였다. 1시간 후의 TLC는 추가 전환을 전혀 보이지 않아서, 0℃에서 추가로 시약[N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(0.46g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.47g), N-메틸모르폴린(0.52mL), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(0.66g)]을 첨가하였다. 3시간 후의 TLC는 완전한 전환을 나타내었고 반응 혼합물을 디클로로메탄(200mL)으로 희석시키고 포화 중탄산나트륨(2×100mL), 10% HCl(100mL)로 연속적으로 세척시키고, 중탄산나트륨(100mL)으로 포화시켰다. 수집된 수성 부분을 에테르(50mL)로 역추출시켰다. 수집된 유기상을 건조시키고(Na2SO4사용) 진공하에서 농축시켜 오렌지색 고형물을 수득하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[기울기 용리, 디클로로메탄 대디클로로메탄-메탄올(99.5:0.5)]를 통해 정제시켜 백색 고형물로서 원하는 생성물(3.89g, 89%)을 수득하였다. MS(FAB-LSIMS) 276 [M+H]+.
Figure pct00248
단계 3
-40℃ 및 아르곤 분위기하에서 n-부틸 리튬(헥산중의 2.64M, 10.2mL, 26.98mmol)을 무수 테트라히드로푸란(50mL)중의 새로 증류된 디이소프로필아민(3.78mL, 2.73g, 26.98mmol)에 적가하였다. 용액을 25분 동안 교반시키면서 -20℃로 가온한 후 -40℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(4mL, 1mL는 세정액으로 사용)중의 5-페닐발레르산(2.40g, 13.49mmol)의 용액을 7분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하여 고형물을 침전시켰다. 테트라히드로푸란(4mL, 1mL는 세정액으로 사용)중의 단계 2로부터의 생성물(3.1g, 11.24mmol)의 용액을 8분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 10% HCl(50mL)에 조심스럽게 경사분리함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 에테르(150mL)로 추출시켰다. 분리된 수성상을 에틸 아세테이트(2×50mL)로 역추출시켰다. 수집된 유기상을 염수(75mL)로 세척시키고 건조시키고(Na2SO4사용) 진공하에서 농축시켜 오렌지색 고형물을 수득하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[기울기 용리, 헥산-디클로로메탄(3:1) 대 헥산-디클로로메탄(3:2)]를 통해 정제시켜 황백색 고형물로서 원하는 생성물(1.80g, 46%)을 수득하였다. MS(FAB-LSIMS) 349 [M+H]+.
Figure pct00249
단계 4
건조시킨 50mL 둥근-바닥 플라스크를 건조 N,N-디메틸포름아미드(20mL)중의 수소화나트륨(0.15g의 95% NaH, 약 5.8mmol)의 현탁액으로 충전시키고 0℃로 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드(10mL)중의 단계 3으로부터의 케톤 생성물(1.93g, 5.53mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 0℃ 및 불활성 분위기하에서 1시간 동안 계속 교반시켰다. N,N-디메틸포름아미드(3mL)중의 실시예 341 제조 단계 2로부터의 디-3차-부틸 메틸렌말로네이트(1.26g, 5.53mmol)의 용액을 4시간에 걸쳐 주사기를 통해 짙은 오렌지색 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온까지 점차적으로 가온하면서 15시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 에테르(300mL)로 희석시키고, 10% HCl(500mL)로 켄칭시켰다. 분리된 유기상을 염수(2×500mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에서 농축시켜 황색 오일을 수득하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[기울기 용리, 헥산-디클로로메탄(4:1) 대 헥산-디클로로메탄(1:1)]를 통해 정제시켜 준백색 고형물로서 원하는 물질(2.13g,67%)을 수득하였다. MS(FAB-LSIMS) 577 [M+H]+.
Figure pct00250
실시예 343
단계 5 - 실시예 343의 제조 방법
단계 4로부터의 생성물(2.1g, 3.64mmol)의 디클로로메탄(15mL) 용액, 아니솔(9.9mL, 91mmol), 및 트리플루오로아세트산(2.8mL, 36.4mmol)을 50mL 둥근-바닥 플라스크내에서 교반시켰다. 72시간 후에, 반응은 완결되지 않았다. 추가로 트리플루오로아세트산(5mL, 65mmol)을 첨가하였다. 4.5시간 동안 더 교반시킨 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75mL) 및 염수(75mL) 사이에서 분배시켰다. 소량의 증류수를 첨가하여 침전염을 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4사용), 진공하에서 농축시켜서 등갈색 오일을 수득하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[기울기 용리, 에틸 아세테이트-헥산-아세트산(25:74:1) 대 에틸 아세테이트-헥산-아세트산(49:50:1)]를 통해 정제시켜 백색 고형물로서 원하는 이산 및 탈카르복실화된 화합물(1.35g, 약 80%, MP 45.0 내지 51.0℃ (분해))을 수득하였다(진공오븐 건조후): TLC(소량의 아세트산을 갖는 클로로포름-메탄올, 9:1): Rf0.34. 불활성 분위기하에서 교반시키면서 부분적으로 전환된 이산의 일부(1.0g, 약 2.15mmol)의 1,4-디옥산(18mL) 용액을 20시간 동안 환류하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산-아세트산 (19:80:1))를 통해 정제시켜 순수한 고무로서 표제 화합물(0.75g, 83%)을 수득하였다. 분석 C: 이론치, 74.19; 실측치, 73,95. H: 이론치, 5.99; 실측치, 5.82.
실시예 344:
Figure pct00251
단계 1
아르곤하에서 CH2Cl2(400mL)중의 p-브로모비페닐(20.0g, 0.0858mol) 및 브롬화 a-브로모아세틸(7.5mL, 0.0858mol, 1.0eq)의 용액을 0℃로 냉각시키고 AlCl3(24.0g, 0.180mol, 2.1 eq)을 4개로 나누어 첨가하였다. 생성된 짙은 녹색 용액을 실온으로 서서히 가온한 후 14시간 동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 10% HCl 용액(200mL)으로 켄칭시켰다. 생성된 수층을 분리시키고 CH2Cl2(3x 100mL)로 추출시켰다. 수집된 유기층을 NaCl 포화 용액(150mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 농축시켜 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 고형물(29.3g, 96%)을 수득하였다.
Figure pct00252
단계 2
건조 THF(400mL)중의 단계 1로부터의 중간 생성물(29.3g, 0.0827mol) 및 PPh3(23.9g, 0.0910mol, 1.1eq)의 슬러리를 14시간 동안 환류 온도에서 가열시켰다. 생성된 고형물을 여과에 의해 분리시키고 디에틸 에테르로 세척하여 브롬화 포스포늄(46.7g, 92%)을 수득하였다. 브롬화물(7.60g, 1.23mmol), CH2Cl2(50mL) 및 10% NaOH 용액(20mL)의 혼합물을 30분 동안 세게 교반시켰다. 수층을 CH2Cl2(30mL)로 추출시켰고 수집된 유기층을 H2O(30mL)로 세척하고 건조시켰다(무수 MgSO4사용). 생성된 고형물을 EtOAc로 연마시켜 옅은 갈색 분말(5.17g, 78%)로서 원하는 일리드를 수득하고 다음 단계에서 사용하였다: TLC Rf(EtOAc) 0.55.
Figure pct00253
단계 3
CH2Cl2(200mL)중의 N-메틸모르폴린 산화물(11.4g, 0.0973mol, 1.40eq)의 용액에 4-페닐부탄올(10.2mL, 0.0696mol) 및 분말화된 4Å 시이브(2.0g)를 첨가하였다.10분 동안 교반시킨 후에, 테트라프로필암모늄 과루테늄산염(0.218g, 6.20mmol, 9mol%), 및 생성된 혼합물을 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(200mL)를 이용하여 플로리실?을 통해 여과시키고 생성된 혼합물을 Na2SO4포화 용액(200mL), NaCl 포화 용액(200mL), 1M CuSO4용액(200mL)로 세척하고 건조시켰다(무수 MgSO4사용). 감압하에서 농축시킨 후에 벌브-대-벌브 증류시켜서 공기에 노출되어 서서히 산화되는 무색 오일로서 원하는 알데히드(9.3g, 90%)를 수득하였다. TLC Rf(25% EtOAc/헥산) 0.60.
Figure pct00254
단계 4
건조 THF(230mL)중의 단계 2로부터의 화합물(12.5g, 0.0233mol) 및 단계 3으로부터의 화합물(4.13g, 0.0280mol, 1.5eq)의 혼합물을 80시간 동안 환류 온도하에서 가열시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 아세톤(250mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 TLC 분석으로 확인하여 출발 알데히드가 소모될 때까지 존스 시약으로 한방울씩 처리하였다. 아세톤 혼합물을 감압하에서 농축시키고, EtOAc(250mL)중에 용해시키고, NaHCO3포화 용액(150mL)으로 세척시키고, 건조시켰다(무수 MgSO4사용). 생성된 용액을 감압하에서 농축시키고, CH2Cl2중에 용해시키고, 25% EtOAc/헥산을 이용하여 SiO2의 소형 패드를 통해 여과시켜 단일한 부분입체이성질체(3.85g, 41%)로서 원하는 엔온을 수득하였다. 분석: C24H21BrO 에 대한 이론치: C, 71.05; H,5.22; 0, Br, 19.71. 실측치: C, 70.77; H, 5.23; 0, 19.56.
Figure pct00255
단계 5
35℃에서 무수 EtOH(15mL)중의 단계 4로부터의 생성물(0.405g, 1.00mmol) 및 아세트산(0.060mL, 1.0mmol, 1.0eq)의 용액에 H2O(1.2mL)중의 KCN(0.130g, 2.00mmol, 2.0eq)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 14시간 동안 교반시키고 생성된 슬러리를 CHCl3(50mL) 및 H2O(50mL)사이에서 분리시켰다. 수층을 CHCl3(2×20mL)로 추출시키고, 수집된 유기층을 H2O(3×40mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고형물을 EtOAc/헥산을 사용하여 재결정시켜서 백색 분말로서 시아노 생성물(0.252g, 58%)을 수득하였다. MP는139 내지 141℃이다.
Figure pct00256
실시예 344
단계 6 - 실시예 344 의 제조 방법
톨루엔(25mL)중의 단계 5의 생성물 및 트리메틸주석 아지드(0.180g, 0.874mmol, 2.00equiv.)의 혼합물을 60시간 동안 105℃에서 가열시킨 후, 휘발 물질을 105℃에서 제거하여 단일 화합물로서 트리메틸주석 테트라졸을 수득하였다. 포말형 갈색 고형물을 톨루엔(10mL)중에 재용해시키고 HCl(디옥산중의 4.0M, 0.33mL, 1.32mmol, 3.02eq)로 처리시켰다. 생성된 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반시킨 후, EtOAc(50mL) 및 H2O(50mL) 사이에서 분리시켰다. 유기상을 H2O(2×50mL) 및 NaCl 포화 용액(2×50mL)으로 세척하고 농축시켜 황색 고형물로서 원하는 테트라졸(0.211g, 100%)을 수득하였다. MP는 175 내지 180℃(분해)이다.
실시예 345:
Figure pct00257
단계 1
0℃에서 건조 디에틸 에테르(250mL)중의 디에틸 아인산염(2.8mL, 0.0217mol) 및 트리에틸아민(9mL, 0.065mol, 3.0eq)의 혼합물에 새로 증류된 트리메틸실릴 클로라이드(3.3mL, 0.0260mol, 1.2eq)를 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 서서히 가온한 후, 14시간 동안 45℃로 가온하였다. 휘발성 물질을 55℃ 오일욕을 사용하여 증류에 의해 제거하였다. 생성된 혼합물을 펜탄(150mL)로 희석시키고, 여과하여 트리에틸암모늄염을 분리하고, 55℃ 오일욕을 사용하여 대기압에서 농축시켰다. 생성된 오일을 증류하여 무색 오일로서 디에틸 트리메틸실릴 아인산염(3.64g, 80%)를 수득하였다. BP는 60℃(5mmHg)이다.
Figure pct00258
단계 2
아르곤하의 건조 NMR 튜브중의 실시예 344 제조의 단계 4로부터의 생성물(0.200g, 0.490mmol) 및 디에틸 트리메틸실릴 아인산염(0.105g, 0.490mmol, 1.0eq)의 슬러리를 50℃ 소니캐이터욕을 사용하여 용해시키고 나서, 14시간 동안 50℃에서 가열하였다. 상기 슬러리를 감압하에서 농축시키고 부가량의 디에틸 트리메틸실릴 아인산염(0.5mL)로 처리하고 24시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, CDCl3중에 용해시키고(실릴 엔을 에테르를 분명하게분해시켰다), 3시간 동안 50℃, 1mmHg 하에서 농축시켜 점성의, 옅은 황색 오일로서 상기 디에틸 에테르(0.23g, 95%)를 수득하였다. 분석: C28H32BrO4P에 대한 이론치: C, 61.83; H, 5.94. 실측치: C, 62.05; H, 6.11.
Figure pct00259
실시예 345
단계 3 - 실시예 345의 제조 방법
건조 CH2Cl2(15mL)중의 단계 2로부터의 생성물(0.243g, 0.490mmol)의 용액에 브롬화 트리메틸실릴(0.48mL, 3.64mmol, 7.4eq)을 주사기를 통해 첨가하였다. 이것을 14시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 용액을 감압하에서 약 8mL까지 농축시킨 후 MeOH(10mL)로 처리하였다. 상기 농축/희석 과정을 5회 넘게 반복한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고형물을 헥산으로 연마시켜 원하는 포스폰산(0.150g, 63%)를 수득하였다. MP는 150 내지 152℃이다.
Figure pct00260
실시예 346
실시예 346:
10mL 둥근-바닥 플라스크내의 실시예 1(0.25g, 0.725mmol), 프롤린 N-메틸 아미드 염산염(0.48g, 2.90mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.10g, 0.725mmol)의 건조 디클로로메탄(3mL) 용액을 얼음욕을 사용하여 냉각시키고 수분에 걸쳐 교반시켰다. N-메틸모르폴린(0.32mL, 0.29g, 2.90mmol)을 주사기를 통해 빠르게 첨가한 후 고형물 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(0.146g, 0.76mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 수시간 동안 아르곤하에서 교반시킨 후 하룻밤 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 클로로포름(30mL)으로 희석하고 10% HCl(10mL)로 세척하였다. 분리된 수층을 클로로포름(5mL)로 역추출시켰다. 수집된 유기 부분을 포화 NaHCO3(10mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4사용) 진공하에서 농축시켰다. 미정제 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[디클로로메탄-메탄올 (98:2)]를 통해 정제시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물(0.26g, 79%)을 수득하였다. MP는 75.5 내지 78.0℃이다.
실시예 347:
Figure pct00261
단계 1
6mL의 톨루엔중의 2,4'-디브로모아세토페논(0.62g, 2.19mmol) 및 아 세트아미드(0.20g, 3.32mmol)의 용액을 3 d 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 분리시키고 잔여물을 헥산중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래프 정제시켜서 백색 고형물로서 0.20mg(38%)의 생성물을 수득하였다. TLC(염화 메틸렌) Rf0.42.
Figure pct00262
단계 2
DME(1.5mL)중의 염화 트리메틸주석(0.81g, 4.06mmol)의 용액을, 빙냉시킨 둥근 바닥 플라스크중의 아르곤 스트림하에서 DME(2.5mL)중의 작은 입방체의 금속 나트륨(0.3g, 13.05mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물이 녹색으로 변할 때까지 혼합물을 3.5시간 동안 얼음욕중에서 교반시켰다. 혼합물을 주사기를 통해 냉각된 둥근 바닥 플라스크내로 옮기고 DME(4mL)중의 단계 1의 생성물(0.8g, 3.36mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 가온하고 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰다. 이때에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 미정제 생성물을 헥산중의 3 내지 20% 에틸 아세테이트로 크로마토그래프 정제시켜서 오일로서 0.76g(70%)의 생성물을 수득하였다. TLC(헥산-20% 에틸 아세테이트) Rf0.37.
Figure pct00263
단계 3
1,2-디클로로에탄(1.5mL)중의 단계 2의 생성물(0.21g, 0.65mmol), 실시예 61제조 방법의 단계 3으로부터의 산 클로라이드(0.16g, 0.74mmol), 및 PdCl2(PPh3)2(0.078g, 0.14mmol)의 용액을 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 여과시켰다. 여과물을 감압하에서 농축시키고 헥산중의 3 내지 50% 에틸 아세테이트로 크로마토그래프 정제시켜서 고형물로서 66mg의 생성물을 수득하였다. C20H26NO4[M+H]+에 대한 HRMS(FAB) 이론치: 344.18618, 실측치: 344.18600.
Figure pct00264
실시예 347
단계 4 - 실시예 347의 제조 방법
단계 3의 생성물(56mg, 0.16mmol)의 생성물을 에탄올(1.3ml)중에 현탁시키고 4N NaOH(0.4ml)로 처리하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 2N HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 생성물을 염화 메틸렌중에서 0 내지 12% 메탄올로 크로마토그래프 정제시켜 고형물로서 40mg(78%)의 실시예 248을 수득하였다. MP는 120℃이다.
Figure pct00265
실시예 348
실시예 348:
본 과정은 상기 실시예 347과 유사하고, 단 티오아세트아미드를 아세트아미드 대신에 사용하였다. C18H22NO3S[M+H]+에 대한 HRMS(FAB) 이론치: 332.13204, 실측치: 332.13287.
실시예 349:
Figure pct00266
단계 1
톨루엔(5mL)중의 2-아세틸-5-브로모티오펜(0.55g, 2.64mmol)의 용액을 Pd(PPh3)4로 처리하고 실온에서 30분 동안 교반시키고, 4-클로로벤젠붕소산(0.46g, 2.91mmol) 및 MeOH(1.21mL, 25% wt, 5.29mmol)중의 NaOMe를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2N NaOH(3mL)를 첨가하고 다시 2시간 동안 계속 교반시켰다. 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석시키고, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 조 생성물을 헥산중에서 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래프 정제시켜서 0.51g(82%)의 생성물을 수득하였다.TLC(헥산-10% 에틸 아세테이트) Rf0.24.
Figure pct00267
단계 2
단계 1의 생성물(0.51g, 2.17mmol)을 THF(10mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 페닐트리메틸-암모늄 삼브롬화물(0.84g, 2.17mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(2×15mL)로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 에테르/헥산으로부터 결정화된 0.62g(91%)의 생성물을 수득하였다. TLC(헥산-10% 에틸 아세테이트) Rf0.27.
Figure pct00268
단계 3
아르곤의 스트림하에서 THF(10ml)중의 3-페닐-프로필 디에틸 말로네이트(0.85g, 3.05mmol)의 용액을 NaH(0.068g, 2.81mmol)로 처리하였다. 용액을 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 이때에, THF(14ml)중의 단계 2의 생성물(0.62g, 1.98mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반시키면서 H2O로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층을분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 잔여물을 헥산중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트로 크로마토그래프 정제시켜서 0.63g의 생성물을 수득하였다. TLC(헥산-20% 에틸 아세테이트) Rf0.39.
Figure pct00269
단계 4
에탄올(5ml)중의 단계 3의 생성물(0.63g, 1.23mmol)의 용액을 H2O(0.5ml)중의 수산화나트륨(0.24g, 6.16mmol)으로 처리하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이때에, 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켜서 활성탄으로 탈색시킨 후에 0.54g의 이산 생성물을 수득하였다. TLC(염화 메틸렌-10% 메탄올) Rf0.13.
Figure pct00270
실시예 349
단계 5 - 실시예 349의 제조 방법
단계 4의 생성물(50mg, 0.11mmol)을 건조 아세토니트릴(1.5mL)중에 용해시키고 산화 구리(2mg, 0.014mmol)로 처리하였다. 혼합물을 아르곤의 스트림하에서 36시간 동안 환류시켰다. 이때에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 2N HCl로 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 에테르/헥산으로부터 결정화된 34mg의 실시예 349를 수득하였다. MP는 149℃이다.
실시예 350:
Figure pct00271
단계 1
5-브로모푸로산의 메틸 에스테르(204mg, 0.99mmol)를 DME(3.5mL)중에 용해시키고, Pd(OAc)2(24mg, 0.11mmol), P(o-톨릴)2(60mg, 0.20mmol), 4-클로로벤젠붕소산(168mg, 1.07mmol), 및 탄산 나트륨(1.0ml, H2O중의 2N, 2mmol)을 첨가하였다. 박층 크로마토그래피가 완결된 반응을 나타냈을 때, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 염화 메틸렌(2×15mL)으로 추출시켰다. 수집된 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에서 분리시켜 메틸 에스테르로서 170mg(72%)의 생성물을 수득하였다. 메틸 에스테르를 2mL의 에탄올중에 현탁시키고, 5eq의 수성 NaOH로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이때에, 반응 혼합물을 2N HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 수집된 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에서 분리하여 140mg의 생성물을 수득하였다. TLC(염화 메틸렌-10% 메탄올) Rf0.17.
Figure pct00272
단계 2
염화 메틸렌중의 단계 1의 생성물(1.42g, 6.38mmol)의 현탁액을 염화옥살릴(3.5ml, CH2Cl2중의 2M, 7.00mmol) 및 한 방울의 DMF로 처리하였다. 혼합물을 아르곤하에서 1시간 동안 환류시켰다. 이때에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 캐뉼라를 통해 디아조메탄(50mL, Et2O중의 0.6M, 30mmol)의 빙냉 용액으로 옮겼다. 반응 혼합물을 HCl(30ml, Et2O 중의 1N, 30mmol)로 켄칭시키기 전에 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반시키고, 에틸 아세테이트와 함께 분별 깔대기로 옮기고, 중탄산나트륨 포화 용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 미정제 생성물을 헥산중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래프로 정제시켜서 1.28g(79%)의 생성물을 수득하였다. TLC(헥산-10% 에틸 아세테이트) Rf0.13.
Figure pct00273
실시예 350
단계 3 - 실시예 350의 제조 방법
본 방법은 상기 실시예 349의 방법과 유사하고, 단 단계 2의 생성물을 실시예 349 제조 방법으로부터의 상응하는 생성물 대신에 사용하였다. MP는 129 내지 130℃이다.
실시예 351:
Figure pct00274
단계 1
고무 격벽 및 아르곤 침상 유입구가 장착된, 4mL의 트리에틸아민을 함유하는 1구, 10mL의 둥근-바닥 플라스크를 실시예 40(0.200g, 0.401mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(0.063mL, 0.050g, 0.401mmol), 요오드화 구리(I)(0.764g, 0.401mmol), 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐산염(0.011g, 0.016mmol)으로 충전시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 생성물을 100g의 실리카겔(0.5% 아세트산을 갖는 20% 에틸 아세테이트-헥산) 상의 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리시켜서 백색 고형물로서 0.163g(87%)의 커플링 생성물을 수득하였다. MP는 149℃ 이다.
단계 2 - 실시예 351 의 제조 방법
스크루우-탑이 있는 2ml의 바이알을 실릴 아세틸렌(0.150g, 0.320mmol) 및 KOH(2mL, 0.320mmol)의 메탄올성 용액으로 충전시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(10mL)로 추출시켰다. 생성된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 미정제 실시예 15-9799를 수득하였다. 20g의 실리카 겔(0.5% 아세트산을 갖는 20% 에틸 아세테이트-헥산) 상의 칼럼 크로마토그래피를 통해 준백색 고형물로서 0.104g(88%)의 실시예 15-9799를 수득하였다. MP는 151℃이다.
상기 실시예 351의 제조 방법으로부터 단계 1을 사용하여 실시예 40 또는 실시예 134 및 적당한 1-알킨으로부터 하기 일련의 비페닐 생성물(표 24)을 제조하였다.
[표 24]
Figure pct00275
실시예 353, 실시예 354, 실시예 355:
Figure pct00276
단계 1
상기 실시예 351의 제조 방법의 단계 1을 사용하여 실시예 353, 실시예 354, 및 실시예 355를 제조하기 위한 프로파길 메톡시 아세틸렌 출발 물질을 제조하였다. MP는 151℃이다.
Figure pct00277
실시예 353 실시예 354
Figure pct00278
실시예 355
단계 2 - 실시예 353, 실시예 354, 실시예 355의 제조 방법
고무 격벽 및 침상 유입구를 통해 연결된 수소 기구가 장착된 1구, 10mL의 둥근-바닥 플라스크를 2ml의 MeOH, 단계 1로부터의 아세틸렌성 물질(0.030g, 0.068mmol), 및 5% 탄소상 팔라듐 0.002g으로 충전시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키면서, 제 2의 0.002g의 촉매를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후에, 상기 물질의 반을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 실시예 253(0.001g), 실시예 354(0.003g), 및 실시예 355(0.001g)을 HPLC(SiO2칼럼, 0.01% TFA를 갖는 1% 에틸 아세테이트-염화 메틸렌)를 통해 분리시켰다.
실시예 353: HPLC(용리, 0.01% TFA를 함유하는 1% 에틸 아세테이트-염화메틸렌)tR=17.6분; MS(FAB-LSIMS) 443 [M+H]+.
실시예 354: HPLC(용리, 0.01% TFA를 함유하는 1% 에틸 아세테이트-염화메틸렌)tR= 15.5분; MS(FAB-LSIMS) 443 [M+H]+.
실시예 355: HPLC(용리, 0.01% TFA를 함유하는 1% 에틸 아세테이트-염화메틸렌)tR= 20.6분; MS(FAB-LSIMS) 445 [M+H]+.
Figure pct00279
실시예 356 실시예 357
실시예 356 및 실시예 357:
상기 실시예 353, 실시예 354, 실시예 355의 제조 방법으로부터의 단계 2를 사용하여 실시예 356 및 실시예 357을 제조하였다.
실시예 356: HPLC(용리, 0.01% TFA를 함유하는 1% 에틸 아세테이트-염화메틸렌)tR= 11.5분; MS(FAB-LSIMS) 455 [M+H]+.
실시예 357: HPLC(용리, 0.01% TFA를 함유하는 1% 에틸 아세테이트-염화메틸렌)tR= 3.2분; MS(FAB-LSIMS) 442 [M+H]+.
실시예 358, 및 실시예 359:
Figure pct00280
단계 1
상기 실시예 351의 제조 방법으로부터의 단계 1을 사용하여 실시예 358 및 실시예 359를 제조하기 위한 페닐 아세틸렌 출발 물질을 제조하였다. MP는 154℃이다.
Figure pct00281
실시예 358 실시예 359
단계 2 - 실시예 358 및 실시예 359를 제조하는 방법
상기 실시예 353, 실시예 354, 실시예 355의 제조 방법으로부터의 단계 2를 사용하여 실시예 358 및 실시예 359을 제조하였다.
실시예 358: HPLC(용리, 0.01% TFA를 함유하는 1% 에틸 아세테이트-염화메틸렌)tR= 13.9분; MS(FAB-LSIMS) 475 [M+H]+.
실시예 359: HPLC(용리, 0.01% TFA를 함유하는 1% 에틸 아세테이트-염화메틸렌)tR= 25.2분; MS(FAB-LSIMS) 477 [M+H]+.
실시예 360:
Figure pct00282
단계 1
CH2Cl2(45mL)중의 엑소-2-옥소비시클로[2,2,1]헵탄-7-카르복실산[Tetrahedron, Vol.37, Suppl., 1981, 411에서 설명된 방법을 사용하여 제조](3.04g, 19.7mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 2-(트리메틸실릴) 에탄올(2.7mL, 18.6mmol), EDC(3.94g, 20.55mmol) 및 DMAP(0.11g, 0.9mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 2시간 동안 교반시킨 후에 물로 켄칭시키고 CH2Cl2로 희석시켰다. 층을 분리시킨 후에, 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. MPLC(0-25% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물(3.9g, 78%)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) d 4.18(m,2H), 2.88(m,2H), 2.76(m,1H), 2.05(m,4H), 1.50(m,2H), 0.99(t, J=8.4 Hz, 2H), 0.09(s,9).
Figure pct00283
단계 2
THF중의 단계 1 로부터의 케톤(3.18g, 12.50mmol) 및 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아미노]-5-클로로피리딘(6.6g, 16.30mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 톨루엔(24ml, 12mmol)중의 KHMDS의 0.5M 용액으로 조심스럽게 처리하였다. 첨가를 완결한 후에 용액을 2시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 물(30ml)로 켄칭시키고, 실온으로 따뜻하게 하고 EtOAc로 희석하였다. 2개의 상을 분리시켰다. 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. MPLC(0-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물(4.2g, 91%)를 수득하였다.1H NMR
Figure pct00284
Figure pct00285
단계 3
실온에서 아세트산(50mL)중의 4-클로로비페닐(3.0g, 15.9mmol) 용액을 브롬(1.1mL, 20.7mmol)로 조심스럽게 처리하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열하면서 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 혼합물이 맑아질 때까지 과량의 프로펜으로 처리하였다. 용액을 진한 슬러리가 될 때까지 농축시키고, CH2Cl2(50ml)로 희석시키고 물 및 2N NaOH로 연속적으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. EtOAc로부터 재결정시킴으로써 정제시켜 백색 결정성고체로서 브롬화 아릴(3.57g, 84%)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) d 7.57(m,2H), 7.48(m,2H), 7.41(m,2H).
Figure pct00286
단계 4
THF(120mL)중의 4-브로모-4'-클로로비페닐(8.0g, 30.0mmol) 용액을 -78℃로 냉각시키고 n-BuLi(19.7ml, 헥산중의 1.6M 용액, 31.5mmol)로 조심스럽게 처리하였다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 클로로트리메틸 주석(33mL, 1.0M 용액, 33.0mmol)으로 처리하였다. 30분이 더 경과한 후, 용액을 실온으로 따뜻하게 하고 농축시켰다. 준-백색 고체를 CH2Cl2(300mL)로 희석시키고 물 및 NaCl 포화 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. MPLC(헥산)에 의해 정제시켜 백색 결정성 고체로서 아릴주석(9.38g, 89%)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) d 7.62(m,6H), 7.54(m,2H), 0.39(s,9H).
Figure pct00287
단계 5
1-메틸-2-피롤리디논(11.5ml)중의 단계 2로부터의 트리플레이트(4.2g, 10.89mmol), CuI(0.215g, 1.1mmol), AsPh3(0.339g, 1.1mmol), Cl2Pd(MeCN)2(0.215g,0.56mmol) 및 수개의 BHT 결정의 용액을 85℃로 미리 가열시킨 오일조내에 담궜다. 4분 동안 교반시킨 후에, 단계 4로부터의 비페닐틴 유도체(7.3g, 20.7mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 상을 분리시킨 후에, 수층을 EtOAc로 역추출시키고 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상에 흡착시키고 MPLC(0-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜서 백색 결정성 고체로서 커플링된 생성물(4.0g, 86%)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) d 7.52(m,6H),
Figure pct00288
Figure pct00289
단계 6
10% MeOH/CH2Cl2(200mL)중의 단계 5로부터의 올레핀(3.60g, 8.47mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 기체를 반응 혼합물에 직접 첨가하는 방식(10분, 1L/분)으로 오존으로 처리하였다. TLC로 출발 물질의 부재를 확인한 후에, 용액을 아르곤으로 정화시키고(15분), 메틸술파이드(13mL)로 처리하고 실온으로 따뜻하게 하였다. 하룻밤 동안 교반시킨 후에, 용액을 농축시키고, 잔류물을 MPLC(0-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 원하는 알데히드 및 상응하는 디메틸 아세탈의 혼합물을 수득하였다. 생성 혼합물을 아세톤(45mL)중에서 용해시키고 CSA(0.192g, 0.83mmol) 및 물(0.3ml, 16.5mmol)로 처리하였다. 하릇밤 동안 교반시킨 후에, 용액을 농축시키고 MPLC(0-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 원하는 알데히드(3.45g, 89%)를 수득하였다:1H NMR (CDCl3) d 9.78(d, J=1.8Hz,
Figure pct00290
Figure pct00291
단계 7
THF(6ml)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.9mL, 1.0M THF)의 용액을 3-에틸-3-펜탄올(0.83mL, 5.77mmol)로 처리하고, 1시간 동안 온화한 환류하에 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.
THF(15ml)중의 단계 6으로부터의 알데히드 중간 생성물(0.85g, 1.86mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 미리 제조한 THF중의 LTEPA의 용액(상기)으로 캐뉼러를 통해 한 방울씩 떨어뜨리는 방식으로 처리하였다. 첨가를 완결한 후에, 용액을 4시간 동안 -78℃에서 교반시키고 2N HCl(4.6mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성물을 MPLC(5-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜서 백색 결정성 고체로서 원하는 알데히드(0.640g, 75%)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) d 8.05(d, J=8.7Hz,
Figure pct00292
Figure pct00293
단계 8
CH2Cl2(6mL)중의 단계 7로부터의 알코올(0.200g, 0.436mmol) 및 트리에틸아민(0.09mL, 0.65mmol)의 용액을 염화 p-톨루엔술포닐(0.101g, 0.524mmol) 및 DMAP의 결정으로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시키고, 감압하에서 농축시키고 MPLC(0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜서 무색오일로서 토실레이트(0.240g, 89%)를 수득하였다:1H NMR
Figure pct00294
Figure pct00295
단계 9
DMF(3mL)중의 단계 8로부터의 토실레이트(0.250g, 0.408mmol), 칼륨 프탈이미드(0.232g, 1.23mmol), 18-크라운-6(0.341g, 1.29mmol)을 40℃로 가열하고 2시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 상을 분리시킨 후에, 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켜서 농축시켰다. MPLC(3-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜서 백색 결정성 고체로서 원하는 프탈이미드(0.187g, 78%)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) d8.04(d, J=8.4Hz, 2H),
Figure pct00296
Figure pct00297
단계 10 - 실시예 360의 제조 방법
THF(5mL)중의 단계 9로부터의 에스테르(0.168g, 0.286mmol)의 용액을 TBAF(0.43mL, 0.43mmol)로 처리한 후, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 2N HCl로 켄칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 상을 분리시킨 후에, 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. MPLC(0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜서 백색 결정성 고체로서 원하는 산(0.128g, 92%)를 수득하였다. MP는 203 내지 205℃ 이었다.
실시예 361 및 실시예 362:
용리제로서 에탄올/헥산 혼합물을 사용하여 키랄셀 AS HPLC 칼럼상에서 실시예 360(라세미체)를 이것의 가장 활성 상태(실시예 361) 및 덜 활성상태(실시예 362)의 광학이성질체로 분리시켰다.
실시예 361: [a]D+44° (c 0.3, CHCl3).
실시예 363:
Figure pct00298
단계 1
THF(2.5mL)중의 브롬화 4-메틸벤질 트리페닐포스핀의 용액을 -78℃로 냉각시키고 n-BuLi(0.13mL, 헥산중의 1.6M 용액)으로 처리하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, THF(1.5mL)중의 실시예 360, 단계 6 으로부터의 알데히드 중간 생성물(0.112g, 0.245mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 따뜻하게 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(0-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜서 백색 결정성 고체로서 원하는 올레핀(0.022g, 16%)를 수득하였다 TLC Rf: 0.22(실리카, 10% EtOAc/헥산).
Figure pct00299
단계 2 - 실시예 363의 제조 방법
단계 1 로부터의 2-(트리메틸실릴)에틸 에스테르의 탈보호화를 실시예 360, 단계 10에 중간 생성물의 탈보호화에 대해 설명된 것과 같은 방법을 사용하여 수행하였다. MP는 213℃ 이었다.
실시예 364:
Figure pct00300
단계 1
벤질 에스테르를 상응하는 2-트리메틸실릴 에스테르 중간 생성물(실시예 360, 단계 1-6)에 대해 설명된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다. 이 경우에, 벤질 알코올을 단계 1의 2-트리메틸실릴에탄올 대신에 사용하였다.
Figure pct00301
단계 2
단계 1로부터의 중간 생성물의 환원을 상응하는 2-(트리메틸실릴)에탄올 중간 생성물(실시예 360, 단계 7)에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 이용하여 수행하였다.
Figure pct00302
단계 3
CH2Cl2(2mL)중의 단계 2로부터의 중간 생성물(0.025g, 0.0557mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.03mL, 0.167mmol)의 용액을 클로로메틸 메틸에테르(0.01mL, 0.11mmol)로 처리하고 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰다. 농축된 반응 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(3-20% EtOAc/헥산)로 정제시켜 원하는 에테르(0.025g, 91%)를 수득하였다. Rf: 0.16(실리카, 25% EtOAc/헥산).
Figure pct00303
단계 4 - 실시예 364
THF(0.5mL) 및 에탄올(0.4mL)중의 단계 3으로부터의 중간 생성물 벤질 에스테르(0.023g, 0.047mmol)의 용액을 NaOH 용액(0.19mL, 0.5g/10mL물)으로 처리하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 수성 2N HCl(0.6ml)로 켄칭시켰다. 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 및 헥산으로부터 결정화시켜 원하는 산(0.017g, 90%)를 수득하였다. MP는 89 내지 90℃ 이었다.
실시예 365:
Figure pct00304
단계 1
CH2Cl2(1mL) 및 시클로헥산(2mL)중의 실시예 364, 단계 2로부터의 중간 생성물(0.150g, 0.334mmol)의 용액을 벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트(0.068mL, 0.37mmol) 및 BF3·Et2O(7μL)로 처리하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, 고체NaHCO3를 첨가하고 용액을 CH2Cl2로 희석시켰다. 짧은 패드의 실리카 겔을 통해 여과시킨 후에, 용액을 농축시키고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(0-15% EtOAc/헥산)으로 정제시켜 낮은 수율로 원하는 화합물을 수득하였다. Rf: 0.39(25% EtOAc/헥산).
Figure pct00305
단계 2 - 실시예 365의 제조 방법
단계 1로부터의 벤질 에스테르 중간 생성물의 탈보호화를 실시예 364에 대해 단계 4에서 설명한 것과 동일한 방법을 이용하여 수행하였다. MP는 157 내지 158℃ 이었다.
실시예 366:
Figure pct00306
단계 1
THF중의 실시예 360, 단계 7로부터의 알코올(0.054g, 0.118mmol), 페놀(0.015g, 0.159mmol) 및 트리페닐포스핀(0.069g, 0.263mmol)의 용액을 디에틸아조디카르복실레이트(0.04mL, 0.256mol)로 처리하고 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 후에, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(0-10% EtOAc/헥산)으로 정제시켜 원하는 페놀(0.031g, 52%)를 수득하였다. Rf: 0.41(실리카, 15% EtOAc/헥산).
Figure pct00307
단계 2 - 실시예 366의 제조 방법
단계 1로부터의 2-(트리메틸실릴) 에탄올 에스테르 중간 생성물의 탈보호화를 실시예 360에 대해 단계 10에서 설명한 것과 동일한 방법을 이용하여 수행하였다. MP는 189 내지 190℃ 이었다.
실시예 367:
Figure pct00308
단계 1
CH2Cl2(2mL)중의 실시예 360, 단계 7로부터의 알코올(0.040g, 0.087mmol) 및 트리에틸아민(0.02mL, 0.144mmol)의 용액을 염화 벤조일(0.015mL, 0.129mmol) 및 DMAP(1mg)으로 처리하였다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후에, 용액을 농축시키고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(0-15% EtOAc/헥산)으로 정제시켜 원하는 에스테르(0.044g, 92%)를 수득하였다. Rf: 0.4(실리카, 25% EtOAc/헥산).
Figure pct00309
단계 2 - 실시예 367의 제조 방법
단계 1로부터의 2-(트리메틸실릴) 에탄올 에스테르 중간 생성물의 탈보호화를 실시예 360에 대해 단계 10에서 설명한 것과 동일한 방법을 이용하여 수행하였다. MP는 166 내지 167℃ 이었다.
실시예 368:
Figure pct00310
단계 1
CH2Cl2(2mL)중의 실시예 360, 단계 7로부터의 알코올(0.039g, 0.085mmol), 모노-메틸 프탈레이트(0.032g, 0.172mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드(0.033g, 0.172mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(0.005g, 0.04mmol)의 용액을 32시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산)으로 정제시켜 원하는 에스테르(0.039g, 74%)를 수득하였다. Rf: 0.35(실리카, 30% EtOAc/헥산).
Figure pct00311
단계 2 - 실시예 368의 제조 방법
단계 1로부터의 2-(트리메틸실릴) 에탄올 에스테르 중간 생성물의 탈보호화를 실시예 360에 대해 단계 10에서 설명한 것과 동일한 방법을 이용하여 수행하였다. MP는 102 내지 104℃ 이었다.
실시예 369:
Figure pct00312
단계 1
THF(1mL)중의 수소화 나트륨(0.0093g, 0.368mmol)의 현탁액을 2-메르캅토티오펜(0.062g, 0.534mmol)으로 처리하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, DMF(0.03mL)중의 실시예 360, 단계 8로부터의 토실레이트(0.05g, 0.082mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고, 농축시키고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(0-5% EtOAc/헥산)으로 정제시켜 원하는 생성물(0.037g, 12%)를 수득하였다. Rf: 0.21(실리카, 10% EtOAc/헥산).
Figure pct00313
단계 2 - 실시예 369의 제조 방법
단계 1로부터의 2-(트리메틸실릴) 에탄올 에스테르 중간 생성물의 탈보호화를 실시예 360에 대해 단계 10에서 설명한 것과 동일한 방법을 이용하여 수행하였다. MP는 184℃ 이었다.
실시예 370:
Figure pct00314
단계 1
DMF(3mL)중의 실시예 360, 단계 8로부터의 토실레이트(0.5g, 0.82mmol)의 용액을 나트륨 아지드(0.160g, 2.5mmol)로 처리하였다. 24시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, 혼합물을 디에틸에테르로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고, 농축시키고 MPLC(0-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 원하는 아지드(0.341g, 86%)를 수득하였다. Rf: 0.22(실리카, 10% EtOAc/헥산).
Figure pct00315
단계 2
THF(1mL)중의 단계 1로부터의 아지드(0.49g, 0.101mmol)의 용액을 트리페닐포스핀(0.030mL, 0.114mmol) 및 물(0.015mL)로 처리하였다. 6시간 동안 70℃로 가열시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 생성된 용액을 감압하에서 농축시키고 CH2Cl2중에 재용해시켰다. 혼합물을 염화 벤조일(0.03mL, 0.258mmol)로 처리하고 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 농축시킨 후에, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(5-35% EtOAc/헥산)으로 정제시켜 원하는 화합물(0.025g, 44%)를 수득하였다. Rf: 0.15(실리카, 30% EtOAc/헥산).
Figure pct00316
단계 3 - 실시예 370의 제조 방법
단계 1로부터의 2-(트리메틸실릴) 에탄올 에스테르 중간 생성물의 탈보호화를 실시예 16-7387에 대해 단계 3에서 설명한 것과 동일한 방법을 이용하여 수행하였다. MP는 204 내지 206℃ 이었다.
실시예 360 내지 370을 제조하는 상기 방법을 하기의 비페닐 함유 생성물(표 25)을 제조하는데 사용하였다.
[표 25a]
Figure pct00317
[표 25b]
Figure pct00318
실시예 393 및 실시예 394:
Figure pct00319
단계 1
24시간 동안 아르곤하에서 120mL CH3CN중의 말레산 무수물(3.99g, 0.041mmol) 및 비닐 아세테이트(6mL, 0.065mmol) 용액을 레이오네트(Rayonet) 장치에서 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 쿠겔로어(Kugelrohr)상에 놓아 남아 있는 말레산 무수물을 제거하였다. 추가의 정제 단계 없이 미정제 갈색 오일(2.03g)를 다음 단계에서 사용하였다.1H NMR(CDCl3)는 시스 및 트랜스 아세테이트기의 혼합물(s, d 2.03 및 1.96ppm)을 제시하였다.
Figure pct00320
실시예 393 실시예 394
단계 2 - 실시예 393 및 실시예 394의 제조 방법
아르곤하에서 무수물(2.00g, 10.60mmol) 및 4-클로로비페닐(2.00g,10.69mmol)의 용액을 50ml CH2Cl2중에 용해시켰다. 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 삼염화 알루미늄(4.03g, 32.25mmol)을 한번에 첨가하고 반응물을 주위 온도로 따뜻하게 하였다. 21시간 후에, 반응물을 냉각된 10% HCl로 켄칭시키고 CH2Cl2층을 배출시켰다. 수층을 EtOAc로 추출시키고 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 주 생성물 실시예 393(953mg)을 미정제 생성물로부터 EtOAc-헥산을 사용하여 결정화시켰다(MP 202-204℃ 분해). 또다른 이성질체 실시예 394(116mg)을 여과물로부터 EtOAc-헥산으로 결정화시켰다(MP 189-190℃).
Figure pct00321
실시예 395
실시예 395:
아르곤하에서 실시예 393(252mg, 0.680mmol)를 5ml THF중에 용해시켰다. DBU(0.15ml, 1.003mmol)를 첨가하고 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 10% HCl, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 농축된 미정제 물질을 EtOAc-헥산으로 재결정화하여 117mg의 실시예 395를 수득하였다. MP는 197 내지199℃(분해) 이었다.
Figure pct00322
실시예 396
실시예 396:
실시예 396을 실시예 395를 제조한 방법을 사용하여 실시예 394로부터 제조하였다. MP는 151 내지 152.5℃ 이었다.
Figure pct00323
실시예 397 실시예 398
실시예 397 및 실시예 398:
상기 실시예를 실시예 393 및 실시예 394와 유사한 방식으로 제조하였는데, 단 알릴 아세테이트를 비닐 아세테이트 대신에 단계 1에서 사용하였다. 실시예 397을 용매로서 EtOAc-헥산을 사용하여 미정제 생성물로부터 결정화시켰다. 이성질체실시예 398은 HPLC에 의해 모액으로부터 분리할 수 있었다.
Figure pct00324
실시예 399
실시예 399:
실시예 399를 실시예 395를 제조한 방법을 사용하여 실시예 397로부터 제조하였다. MS(FAB) M+=387.
Figure pct00325
실시예 400
실시예 400:
실시예 400을 실시예 395를 제조한 방법을 사용하여 실시예 398로부터 제조하였다.
Figure pct00326
실시예 401
실시예 401:
실시예 401을 K2CO3-MeOH로 실시예 399의 아세테이트기를 제거한 후, MeOH-H2O중의 LiOH로 메틸 에스테르(탈봉쇄 동안에 생성됨)를 가수분해하여 제조하였다.
실시예 402:
Figure pct00327
단계 1
상기 에스테르를 알릴 알코올 및 촉매량의 농축 H2SO4로 처리함으로써 실시예 401로부터 제조하였다.
Figure pct00328
단계 2
상기 프탈이미드 유도체는 단계 1의 생성물로부터 실시예 360, 단계 9의 일반적인 방법에서 사용된 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00329
실시예 402
단계 3 - 실시예 402의 제조 방법
실시예 402는 단계 2의 생성물로부터 실시예 267의 단계 4의 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 403
Figure pct00330
단계 1
170mL 무수 DMF중의 95% NaH(8.17g, 0.34mol) 슬러리에 110 mL 무수 DMF중의 1,4-디히드록시-2-부텐(10.00g, 0.11mol)을 30분에 걸쳐 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 170mL 무수 DMF중의 4-메톡시벤질 클로라이드(37.33g, 0.24mol) 용액을 20분에 걸쳐 가하였다. 이때 가스가 격렬하게 발생하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하고, 실온에서 30분동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 100mL의 H2O를 적가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 15분동안 격렬하게 교반한 다음, 400mL의 EtOAc로 희석하였다. 수층을400mL EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(11cm x 6.5cm 실리카겔; 헥산에 이어서 20% EtOAc-헥산)로 정제하여 34.94g(94%)의 알켄을 무색오일로서 수득하였다. TLC (30% EtOAc-헥산) Rf0.47.
Figure pct00331
단계 2
알켄(5.00g, 15mmol)을 225mL 디옥산, 60mL H2O 및 15mL 2N H2SO4의 혼합물에 용해시켰다. 사산화오스뮴을 가하고 용액을 10분동안 교반하였다. NaIO4(13.00g, 60mmol)을 10분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 이 혼합물에 15mL 2N H2SO4를 가하고, 혼합물을 5시간동안 교반시켜 백색 고체를 형성시켰다. 생성된 슬러리에 250mL의 H2O를 가하여 투명한 용액을 얻은 다음, Et2O(6 x 250mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(150g 실리카겔; 30% EtOAc-헥산)로 정제하여 4.69g(85%)의 알데히드를 무색오일로서 수득하였다. TLC Rf(30% EtOAc-헥산) 0.25.
Figure pct00332
단계 3
새로 증류한 THF(65mL) 및 무수 tBuOH(65mL)의 혼합물중의 0℃ 알데히드(5.44g, 30mmol) 용액에 니트로메탄(5.53g, 91mmol) 및 KOtBu(0.34g, 3mmol)을 가하였다. 혼합물을 4시간동안 교반한 다음, 200mL의 Et2O로 희석하고 50mL의 NH4Cl로 2회 세척하였다. 수층을 합하여 100mL의 Et2O로 역추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조시키고 진공중에서 농축하였다.
생성된 미정제 니트로 알코올을 새로 증류한 160mL의 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 메탄술포닐 클로라이드(2.3mL, 30mmol)을 가하고, 6분동안 교반하였다. 새로 증류한 트리에틸아민(8.4mL, 61mmol)을 가하고, 15분동안 교반하였다. 반응물을 25mL의 NH4Cl 포화 용액을 가하여 0℃에서 켄칭시켰다. 혼합물을 300mL의 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 50mL의 NH4Cl 포화 용액으로 세척하였다. 수층을 합하여 100mL의 CH2Cl2로 역추출하였다. 유기층을 합하여 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(150g 실리카겔; 20% EtOAc-헥산)로 정제하여 5.56g(82%)의 니트로알켄을 무색오일로서 수득하였다. TLC (20% EtOAc-헥산) Rf0.36.
Figure pct00333
단계 4
새로 증류한 1500mL의 트리에틸아민중의 프로파길 알코올(3.14g, 56mmol), 1-브로모-4-(4'-클로로페닐)-벤젠(10.00g, 37.3mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.19g, 0.3mmol), 트리페닐포스핀(0.37g, 1.4mmol) 및 요오드화구리(0.37g, 1.9mmol)의 혼합물을 환류온도에서 16 시간동안 가열하였다. 추가의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.19g, 0.3mmol), 트리페닐포스핀(0.37g, 1.4mmol) 및 요오드화구리(0.37g, 1.9mmol)을 가하고, 혼합물을 환류온도에서 추가로 7시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여, 여액을 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(11cm x 11cm 실리카겔, CH2Cl2)로 정제하고 재결정(EtOAc-헥산 혼합물)하여 7.32g(80%)의 비페닐-알코올을 황색 고체로서 수득하였다. TLC (CH2Cl2) Rf0.48.
Figure pct00334
단계 5
50mL의 증류된 THF중의 95% NaH(0.72g, 30mmol) 슬러리에 200mL의 증류된 THF중의 비페닐 알코올(7.31g, 30mmol)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, -40℃로 냉각하였다. 50mL의 증류된 THF중의 니트로알켄(3.36g, 15mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 이어서, 100mL의 1N HCl을 가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 250mL의 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, NaHCO3포화 용액과 H2O의 1:1 혼합물, 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(150g 실리카겔, CH2Cl2; 및 150g 실리카겔, 60% CH2Cl2-헥산)로 정제하여 4.05g(58%)의 마이클-부가 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. TLC (80% CH2Cl2-헥산) Rf0.36.
Figure pct00335
단계 6
14mL의 무수 톨루엔중의 마이클-부가 생성물(2.81g, 6.0mmol) 용액에 10mL의 무수 톨루엔중의 새로 증류한 TMSCl(1.97g, 18.0mmol) 및 새로 증류한 Et3N(1.83g, 18.0mmol)의 슬러리를 가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 이어서, 15mL의 THF 및 13mL의 10% HCl을 가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 격렬하게 교반하고, 이어서, EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaCl 포화 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(100g 실리카겔; 2% EtOAc-CH2Cl2)로 정제하여 1.42g(54%)의 디히드로푸란을 황색오일로서수득하였다. TLC (5% EtOAc-CH2Cl2) Rf0.46.
Figure pct00336
단계 7
15mL의 새로 증류한 Et2O중의 0℃ 테트라비닐주석(298mg, 1.3mmol)의 용액에 1.43M 메틸리튬(2.6mL, 3.7mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 시안화구리(228mg, 2.5mmol)을 한번에 가하였다. 혼합물을 -30℃로 75분에 걸쳐 가온하고, -30℃에서 45분동안 교반하였다. 24mL의 새로 증류한 Et2O중의 디히드로푸란(390mg, 0.9mmol) 용액을 15분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 -30℃에서 45분동안 교반하였다. -25℃이하의 온도를 유지시키면서 10mL의 NH4Cl 포화 용액과 10mL의 H2O의 혼합물을 서서히 가하였다. 반응 혼합물의 색은 갈색으로 변하였다. 혼합물을 15℃로 가온하고, 이어서, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 50mL의 H2O 및 100mL의 EtOAc로 세척하였다. 두 층의 여액을 분리하고, 청색 수층을 100mL의 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 합하여 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 진공 농축하였다. 미정제 생성물에 대한1H NMR 스펙트럼은 두개의 이성체(트랜스-트랜스 및 트랜스-시스)가 7:3의 비율로 존재함을 나타내었다. 미정제 혼합물을 크로마토그래피(15g 실리카겔; 3% EtOAc-CH2Cl2)로 정제하여 222mg의 주요 비닐테트라히드로푸란 이성체를 황색오일로서 수득하고, 120mg의 두개의 비닐테트라히드로푸란 이성체의 혼합물을 황색오일(합한 수율 82%)로서 수득하였다. 주요 이성체 TLC Rf(5% EtOAc-CH2Cl2) 0.49: 소량의 이성체 TLC (5% EtOAc-CH2Cl2) Rf0.38.
Figure pct00337
단계 8
16mL의 CH2Cl2중의 트랜스-트랜스-비닐 이성체(874mg, 1.9mmol)의 용액에 0.8mL H2O 및 DDQ(643mg, 2.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 40분동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 150mL의 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 50mL의 NaHCO3포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 진공 농축시켰다. 미정제 혼합물을 크로마토그래피(30g 실리카겔; 10% EtOAc-CH2Cl2)로 정제하여 534mg(83%)의 히드록시메틸-유사체를 백색 고체로서 수득하였다. TLC (10% EtOAc-CH2Cl2) Rf0.30.
Figure pct00338
단계 9
새로 증류한 18mL의 THF중의 0℃ 히드록시메틸-유사체(303mg, 0.88mmol) 용액에 트리페닐포스핀(324mg, 1.24mmol), 프탈이미드(182mg, 1.24mmol) 및 DEAD(215mg, 1.24mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간동안 교반하여 진공 농축하였다. 미정제 혼합물을 크로마토그래피(50g 실리카겔; 2% EtOAc-CH2Cl2)로 정제하여 266mg(64%)의 프탈이미도-유사체를 백색 고체로서 수득하였다. TLC (5% EtOAc-CH2Cl2) Rf0.71.
Figure pct00339
단계 10
5mL의 CH2Cl2중의 -78℃ 프탈이미도-유사체(262mg, 0.55mmol) 용액에 O2를 15분 동안 버블링시켰다. 혼합물의 색이 회청색이 될 때까지 O3를 버블링하였다(5분). 청색이 사라질 때까지 O2를 용액내로 다시 버블링시킨 다음, 혼합물을 Ar로 정화하였다. 트리페닐포스핀(288mg, 1.10mmol)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하여, 밤새 교반하였다. 미정제 혼합물을 크로마토그래피(40g 실리카겔, 2% EtOAc-CH2Cl2용리제)로 정제하여 265mg(100%)의 알데히드를 백색 고체로서 수득하였다. TLC (5% EtOAc-CH2Cl2) Rf0.35.
Figure pct00340
단계 11 - 실시예 403의 제조: 5mL의 아세톤중의 0℃ 알데히드(50mg, 0.11mmol) 용액에 존스 시약(Jones' reagent)을 짙은 황색이 유지될 때까지 가하였다. 혼합물을 5분동안 교반한 다음, 2mL의 이소프로판올을 가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였다. 이때 혼합물은 녹색으로 변하였다. 이어서, 진공 농축시켰다. 미정제 혼합물을 크로마토그래피(10g 실리카겔; 3% MeOH-0.5%AcOH-EtOAc 용리제)로 정제하여 44mg(85%)의 실시예 403을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 113-114℃.
실시예 404:
Figure pct00341
단계 1
건조 THF(397mL)중의 실시예 267의 용액에 시클로헥산(93mL)중의 t-부틸 트리클로로아세트이미데이트(23.0mL, 86.0mmol) 용액을 가한 후에, BF3·Et2O(1.76mL, 14.3mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 후에, NaHCO3(∼5g)을 가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 미정제 고체를 CH2Cl2(500mL)와 물(500mL)에 분배하였다. 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 재결정(EtOAc/헥산)하여 백색 고체(11.4g, 51%)를 수득하였다. TLC (25% EtOAc/헥산) Rf0.73.
Figure pct00342
단계 2
무수 EtOH(3.8mL)중의 상기 단계 1의 생성물(0.20g, 0.38mmol)의 혼합물에 1M NaOH용액(0.8mL, 0.8mmol)을 가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 6시간동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc(10mL)와 물(10mL) 사이에 분배하였다. 수층을 10% HCl 수용액(10mL)으로 산성화시키고 EtOAc(3 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화 용액(10mL)로 세척하여, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고체(0.13g, 62%)를 수득하였다. TLC (10% MeOH/CH2Cl2) Rf0.38.
Figure pct00343
단계 3
Et2O(50mL)중의 단계 2의 생성물(0.12g, 0.23mmol) 용액에 디에틸 에테르중의 디아조메탄 용액을 황색이 유지될 때까지 가하였다. 이어서, 과량의 디아조메탄을 빙초산(∼5mL)로 켄칭시켰다. 생성용액을 EtOAc(50mL)로 희석하고, 물(50mL) 및 NaCl 포화 용액(50mL)로 세척하여, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 회전 크로마토그래피(SiO2, 0-5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 무색 오일(0.10g, 82%)를 수득하였다. TLC (50% EtOAc/헥산) Rf0.49.
Figure pct00344
실시예 404
단계 4 - 실시예 404의 제조 방법
디옥산에 용해된 HCl 용액(8.0mL, 4M, 32 mmol)중의 단계 3의 생성물(0.11g, 0.20mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 이어서, 감압 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 NaCl 포화 용액(50mL)으로 세척하여, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 반고체를 수득하고, 회전 크로마토그래피(SiO2, 0-5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 밝은 황색 고체(82mg, 82%)를 수득하였다.
C27H25ClNO6(M++ H)에 대한 HRMS
이론치: 494.1370.
실측치: 494.1365.
실시예 405:
Figure pct00345
단계 1
아세톤(100mL)와 물(50mL)중의 4-히드록시프탈산(3.50g, 19.2mmol)과 K2CO3(23.9g, 173mmol)를 실온에서 15분동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(20.6mL, 173mmol)을 가하고, 혼합물을 3일동안 환류가열하였다. 진공증류(45-50℃/1.1mm)하여 잔류 벤질 알코올을 제거하고, 증류 잔류물을 구배 플래쉬 크로마토그래피(10-30% 에틸 아세테이트 : 헥산)으로 정제하여 디벤질 4-벤질옥시프탈레이트(7.20g,83%)를 엷은 황색 오일로서 수득하였다. TLC(25% 에틸 아세테이트 : 헥산) Rf0.65.
Figure pct00346
단계 2
THF(60mL)중의 단계 1로부터의 디에스테르(7.20g, 15.5mmol) 및 물(60mL)중의 LiOH·H2O(2.00g, 47.7mmol)을 실온에서 4시간동안 혼합하였다. THF를 진공중에서 제거하고, 염기성층을 디에틸 에테르(2회)로 세척하였다. 용액을 진한 HCl로 pH 3으로 산성화시켜, 무색 침전물을 여과하고 진공 건조하여 4-벤질옥시프탈산(3.1g, 73%)를 무색 고체로서 수득하였다. TLC(50% 에틸아세테이트 : 헥산) Rf0.15.
Figure pct00347
단계 3
우레아(1.32g, 22mmol)을 빙초산(40mL)중의 단계 2의 생성물(3.00g, 11.0mmol)에 가하고, 140℃로 3.5시간동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 묽은 중탄산나트륨 용액에 서서히 가하였다. 생성된 침전물을 수거하고 아세톤에 용해시켜, 여과하고, 진공 건조시켜 4-벤질옥시프탈이미디드(1.98g, 71%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트 : 헥산) Rf0.90.
Figure pct00348
단계 4
건조 THF(90mL)중의 NaH(1.69g, 67.0mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하고, 아르곤하에 위치시켰다. 디-t-부틸 말로네이트(15.0mL, 67.0mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 이어서, 실온에서 20분동안 교반하였다. 3,3-디메틸알릴 브로마이드(7.43mL, 63.6mmol)을 5분에 걸쳐 가하고, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 슬러리로 농축하여, 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 물층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기 추출물을 합하여 10% HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 오랜지색 오일(19.71g, 〉100% 미정제 생성물)로 농축시켰다. 미정제 생성물을 30% 에틸아세테이트 : 헥산으로 15cm의 실리카 플러그를 통해 세척하고, 진공 건조시켜 황색 오일(19.37g, 〉100%)를 수득하였다. TLC (20% 에틸아세테이트 : 헥산) Rf0.60.
Figure pct00349
단계 5
디클로로메탄(240mL)와 메탄올(60mL)중의 단계 4로부터의 미정제 올레핀(17.4g, 61.2mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고, O2가스로 10분동안 정화하였다. 용액이 청색으로 유지될 때까지 O3가스를 용액에 약 90분동안 버블링하였다. 이어서 용액이 무색으로 될 때까지 O2로 10분동안 정화하고, 아르곤으로 약 20분동안 정화하였다. NaBH4(2.31g, 61.2mmol)을 한번에 가하고, 혼합물을 밤새 교반하여,실온으로 가온하였다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 다시 희석시켜, 물, 10% HCl(2회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 무색오일(13.71g, 86% 미정제 생성물)로 농축시켰다. 미정제 생성물을 기울기 플래쉬 크로마토그래피(15/15/70-25/25/50 에틸 아세테이트 : 디클로로메탄 : 헥산)으로 정제하여 디-t-부틸 2-히드록시에틸말로네이트(2.42g, 52%)를 무색오일로서 수득하였다. TLC (25% 에틸 아세테이트 : 헥산) Rf0.25.
Figure pct00350
단계 6
단계 3으로부터의 이미드(1.56g, 6.15mmol), 단계 5로부터의 디-t-부틸 2-히드록시에틸말로네이트(1.60g, 6.15mmol), 및 PPh3(1.61g, 6.15mmol)을 건조 THF(100mL)에 용해시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트(970mL, 6.15mmol)를 적가하였다. 용액을 아르곤하에 실온에서 6일동안 교반시킨후, 실리카상에 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(5/5/90-30/30/70 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 : 헥산)으로 정제하여 이미드(1.03g) 및 디-t-부틸 2-(4-벤질옥시프탈이미도)에틸말로네이트(799mg, 26%)를 수득하였다. TLC (1:1:2에틸 아세테이트:디클로로메탄:헥산) Rf0.75.
Figure pct00351
단계 7
건조 THF(30mL)중의 단계 6으로부터의 말로네이트(2.33g, 4.70mmol)의 용액을 아르곤하에 THF(10mL)중의 NaH(112mg, 4.70mmol) 현탁액에 적가하고, 투명한 용액으로 유지될 때까지 교반하였다(20분). 실시예 114의 단계 2로부터의 α-브로모 케톤(2.18g, 7.05mmol)을 한번에 가하고 실온에서 2일동안 교반하였다. 혼합물을 슬러리로 농축시키고, 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 유기층을 NH4Cl 포화 용액, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하여 여과하고, 실리카상에 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(12-20% 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 이치환된 디-t-부틸 말로네이트(730mg, 21%)를 무색 고체로서 수득하고, 미반응 말로네이트(1.70g)을 수득하였다. TLC (25% 에틸 아세테이트 : 헥산) Rf0.40.
Figure pct00352
단계 8
디옥산(7mL)중의 단계 7로부터의 디에스테르(84mg, 0.11mmol)을디옥산(1.0mL)중의 4M HCl로 처리하고 10시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 오일로 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(0-5% 메탄올:디클로로메탄)로 정제하여 미량의 불순물과 함께 고체를 수득하였다. 정제 HPLC(8% 에틸 아세테이트:디클로로메탄/0.01% TFA)로 더 정제하여 실시예 405(32mg, 49%)를 회백색 고체를 수득하였다. 융점 187-190℃.
실시예 405를 제조하는 상기 방법을 이용하여 하기 일련의 비페닐 생성물(표 26)을 제조하였다. 이미드는 시판되고 있는 히드록시프탈산으로부터 제조하였다.
[표 26]
Figure pct00353
하기 실시예(표 27)은 실시예 405의 단계 6-8의 방법을 이용하여 시판되고 있는 이미드로부터 제조하였다.
[표 27]
Figure pct00354
a실시예 414-417에 대한 이미드는 다음 방법으로 제조하였다: t-부틸 프탈산 무수물(1.0g, 4.9mmol) 및 우레아(0.60g, 10.0mmol)을 150℃로 3시간동안 가열하여 용융물을 수득하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 미정제 고체를 물로부터 2회 분쇄하고 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공중에서 용매를 제거하여 무색 고체(0.83g, 83%)를 수득하였다. TLC (25% EtOAc/75% 헥산) Rf0.62.
b실시예 418에 대한 이미드는 다음 방법으로 제조하였다: NH4OH(100mL)중의 4-브로모-1,8-나프탈산 무수물(2.50g, 9.2mmol)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 환류가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시켜 황갈색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 미정제 생성물을 환류하에 진한 HNO3로 재결정하여 4-브로모-1,8-나프탈이미드(2.20g, 89%)를 거의 무색의 침상물로 수득하였다. TLC (25% 에틸 아세테이트 : 헥산) Rf0.25.
실시예 419:
Figure pct00355
단계 1: 물(100mL)중의 KNnO4(7.25g, 39.2mmol)의 용액을 적하 깔대기를 통해 70℃로 예비 가열된 디옥산(150mL)중의 6-브로모에라트랄데히드(6.00g, 24.5mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 가했다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 85℃로 40분동안 가열한 다음, 15mL의 1M NaOH로 처리했다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 고온 여과하고, 3 분획의 뜨거운 물로 세척시켰다. 실온으로 냉각시켜, 비처리된 출발물질을 여액중에 무색의 고형물로 침전시켰다. 현탁액을 16시간동안 냉장시키고 여과하여 침전물을 제거했다. 여액을 4M HCl로 pH 2로 산성화시켜 회색 고형물을 침전시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜 회색 고형물(4.59g, 72%)을 수득했다. TLC(15% 메탄올 : 디클로로메탄) Rf0.40.
Figure pct00356
단계 2
물(25mL)중의 K2CO3(9.32g, 67.5mmol)의 용액을 아세톤(50mL)중의 단계 1로부터의 산(4.40g, 16.9mmol)의 현탁액에 가하고 30분동안 교반했다. 요오도메탄(4.20mL, 67.5mmol)을 가하고, 두 상의 혼합물을 격렬하게 교반하며, 75℃에서 16시간동안 가열했다. 추가의 요오도메탄(4.00mL, 64.3mmol)을 가하고 4시간동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 밝은 황색 슬러리로 진공 농축하여, 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 물층을 에틸아세테이트로 세척하고, 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고 농축시켜 엷은 황색 고형물(4.89g, 〉100% 초기 생성물)을 수득한다. 수득한 고형물을 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pct00357
단계 3: 오븐 건조된 3구 둥근 바닥 플라스크를 격벽, 격벽으로 밀봉된 응축기, 및 3방향 콕 마개와 함께 고정시켰다. 단계 2로부터의 에스테르(4.80g, 17.4mmol)을 DMSO(35mL)에 용해시키고, 반응물을 Et3N(7.30mL, 52.3mmol), Pd(OAc)2(392mg, 1.74mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(DPPP)(720mg, 1.74mmol) 및 무수 메탄올(10.6mL, 262mmol)을 차례로 가했다. 일산화탄소 가스를 반응 혼합물에 6분동안 주입한 다음, 플라스크를 CO 대기하에 65-70℃로 1시간동안 가열시켰다. 기구를 재충전시키고, CO를 혼합물에 5일동안 주입시켰다. 반응은 아직 완결되지 않았다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300mL)에 부은 후, 10% HCl(2회), 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 녹색 오일로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하여 출발물질(1.09g, 23%)과 디메틸 4,5-디메톡시프탈레이트(2.98g, 67%)를 거의 무색의 고형물로 수득했다. TLC (40% 에틸 아세테이트:헥산) Rf0.38.
Figure pct00358
단계 4: 20mL의 디클로로메탄중의 단계 3으로부터의 디에스테르(1.95g, 7.64mmol)의 용액을 공기 응축기가 장착된 둥근바닥 플라스크에서 -76℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(30.6mL)중의 1.0M BBr3용액을 10분에 걸쳐 적가한 다음, 20시간동안 교반시키고, 주위온도로 가온시켰다. 혼합물을 200mL의 빙수에 부은 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 수층을 약 60mL로 농축하고 동결건조시켜 오랜지빛 황색 고형물을 수득했다. 중간체 이산을 진한 H2SO4(0.1mL)와 함께 메탄올(65mL)중에서 3일동안 환류 가열하여 재-에스테르화시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 고형물을 수득하고, 에틸아세테이트에 용해시켜, 물(2회), 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 정치시 고형화되는 붉은 빛의 오일로서 디메틸 4,5-디히드록시프탈레이트(1.72g, 99%)를 수득했다. TLC (15% 메탄올:디클로로메탄) Rf0.75.
Figure pct00359
단계 5
DMF(6mL)중의 단계 4로부터의 카테콜(1.72g, 7.60mmol)의 용액에 CsF(5.78g, 38.0mmol)를 가하여 녹색 현탁액을 형성시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 디클로로메탄(0.54mL, 8.36mmol)을 가한 후, 혼합물을 110-115℃로 90분동안 가열했다. 반응은 아직 완결되지 않았다: 추가의 디클로로메탄(2mL)를 가하고, 1시간동안 계속 가열했다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물에 분배했다. 수층을 에테르(2회)로 세척하고, 결합된 유기층을 물(2회), 및 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 정치시 고형화되는 오랜지색 오일로서 디메틸 4,5-메틸렌디옥시프탈레이트(1.39g, 77%)를 수득했다. TLC (50% 에틸 아세테이트 : 헥산) Rf0.75.
Figure pct00360
단계 6
15mL 물중의 LiOH·H2O(3.00g, 71.5mmol) 용액을 THF(30mL)중의 단계 5로부터의 디에스테르(1.38g, 5.80mmol)에 가하고, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고 물에 다시 희석시켰다. 염기성 용액을 에틸아세테이트로 세척하여, 진한 HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 동결건조시켜 오렌지색 고형물을 수득했다. 고형물을 메탄올에 용해시켜, 진한 HCl로 다시 산성화시키고 여과하여 염을 제거했다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 중량(5.8g)은 염이 아직 존재하고 있음을 나타내며, 따라서 고형물을 아세톤에 용해시키고 3회 여과했다. 용매를 진공중에서 제거하여 4,5-메틸렌디옥시프탈산(2.38g, 〉100%)을 엷은 오랜지색 고형물로서 수득했다. TLC (15% 메탄올:85% 디클로로메탄) Rf0.10.
Figure pct00361
단계 7
단계 6으로부터의 이산(1.66g, 5.90mmol)을 빙초산(16mL)에 용해시키고, 우레아(712g, 11.8mmol)를 한 분획으로 가했다. 이 용액을 150℃에서 3시간동안 환류 가열했다. 진공중에서 아세트산을 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시켜, 고형물을 여과하고, 진공중에서 건조시켜 4,5-메틸렌디옥시-프탈이미드(214mg, 19%)를 황갈색 고형물로 수득했다. TLC (50% 에틸 아세테이트:헥산) Rf0.55.
Figure pct00362
실시예 419
단계 8 - 실시예 419의 제조 방법
실시예 415의 단계 6-8에 따라 화합물(419)를 합성했다. 융점 196-198℃.
실시예 420:
Figure pct00363
단계 1
디옥산(4mL)중의 10% Pd/C(40mg, 20%w/w)의 현탁액을 H2(g)가스로 45분동안 세정한 후, 디옥산(7mL)중의 실시예 405, 단계 7로부터의 디에스테르(200mg, mmol)의 용액을 주사기로 가했다. 현탁액을 H2대기하의 실온에서 3일동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하여, 여액을 실리카에 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(1:1:3 에틸아세테이트:디클로로메탄:헥산)로 정제하여 이치환된 디-t-부틸말로네이트(168mg, 94%)를 무색의 고형물로 수득했다.TLC (1:1:3 에틸 아세테이트:디클로로메탄:헥산) Rf0.30.
Figure pct00364
실시예 420
단계 2 - 실시예 420의 제조 방법
실시예 420은 실시예 405, 단계 8의 방법에 따라 상기 단계 1의 생성물로부터 제조했다. 융점 211-215℃(분해온도).
Figure pct00365
실시예 421
실시예 421:
실시예 421은 실시예 420의 방법에 따라 제조했다. 융점 201℃(분해 온도).
실시예 422:
Figure pct00366
단계 1
아세톤(10mL)중의 실시예 420, 단계 1로부터의 알코올(94mg, 0.15mmol)의 용액을 Cs2CO3(145mg, 0.44mmol)과 함께 30분동안 교반한 후, 요오도메탄(0.25mL, 4.0mmol)으로 처리했다. 혼합물을 40℃로 10분동안 가열했다. 이때 혼합물은 밝은 황색에서 무색으로 변했다. 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 물층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과 및 진공중에서 농축시켜 목적 생성물(86mg, 90%)을 엷은 황색 고형물로 수득했다. TLC (40% 에틸아세테이트:헥산) Rf0.60.
Figure pct00367
실시예 422
단계 2 - 실시예 422의 제조 방법
실시예 422는 실시예 405, 단계 8의 방법에 따라 상기 단계 1로부터의 생성물로부터 제조했다. 융점 63-67℃.
Figure pct00368
실시예 423
실시예 423:
실시예 423을 실시예 422의 방법에 따라 제조했다. 융점 186-190℃.
실시예 424:
Figure pct00369
단계 1
실시예 420으로부터의 알코올(100mg, 0.16mmol) 및 트리에틸아민(65μL, 0.47mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(10mL)에 가하고, 0℃로 냉각했다. 2-티오펜카르보닐 클로라이드(33μL, 0.32mmol)을 가하고, 혼합물을 10분동안 교반했다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 진공중에서 제거하여 무색 분말(0.103g, 90%)을 수득했다. TLC (15% EtOAc/85% 헥산).
Figure pct00370
실시예 424
단계 2 - 실시예 424의 제조 방법
실시예 424를 실시예 405, 단계 8의 방법에 따라 상기 단계 1의 생성물로부터 제조했다. 융점 181-182℃.
실시예 425:
Figure pct00371
단계 1
피리딘(3mL)중의 실시예 420으로부터의 알코올(50mg, 0.08mmol)의 용액을 아세트산 무수물(15mL, 0.16mmol)로 처리하고, 아르곤하에 실온에서 3일동안 교반했다. 추가의 아세트산 무수물(100mL, 1.07mmol)을 가하고, 실온에서 2시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄에 분배하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 세척했다. 결합된 유기층 물, CuSO4포화 용액 및 염수로 연속해서 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 실리카에 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 아세테이트(30mg, 57%)를 무색 고형물로 수득했다. TLC (1:1:3 에틸아세테이트:디클로로메탄:헥산) Rf0.55.
Figure pct00372
실시예 425
단계 2 - 실시예 425의 제조 방법
실시예 425는 실시예 405, 단계 8의 방법에 따라 상기 단계 1의 생성물로부터 제조한다. 융점 176-178℃.
실시예 426:
Figure pct00373
단계 1
요오드화나트륨(1.5g, 10mmol)을 아르곤하에 DME(27mL)중의 1-(2-브로모에탄온)-4-(4-클로로페닐)-벤젠(실시예 114의 단계 2, 3.09g, 10mmol)에 가하고, 용액을 15분동안 교반했다. 분별 플라스크에서, 테트라히드로-2-옥소-3-푸란카르복실산 에틸 에스테르(2.1g, 11mmol)을 DME(10mL)중의 NaOEt(0.75g, 11mmol)에 가하고, 15분동안 교반했다. 이 용액을 캐뉼러를 통해 요오드화나트륨 용액에 가하고, 결합된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반했다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(200mL)에 용해시켜, 두 분획의 200mL 물로 세척했다. 메틸렌 클로라이드 용액을 MgSO4로 건조시켰으며, 여과하고, 용매를 진공중에서 제거하여 초기 고형물을 수득했다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 알킬화된 말로네이트(3.2g, 76%)를 수득했다. TLC (40% EtOAc/60% 헥산) Rf0.50.
Figure pct00374
단계 2
빙초산(180mL) 및 진한 HCl(90mL)중의 단계 1로부터의 에톡시 비페닐락톤(11.0g, 28mmol)의 현탁액을 환류가열했다. 이때 출발물질이 용해되고CO2가 발생했다. 4시간후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공중에서 제거했다. 고체 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 후, NaHCO3포화 용액으로 반복 세척했다. 이어서 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc/헥산으로 재결정하여 락톤(7.8g, 88%)을 미세한 황갈색 침상물로 수득했다. 융점 129-130℃
Figure pct00375
실시예 426
단계 3 - 실시예 426의 제조 방법
수소화나트륨(97%, 0.027g, 3mmol)을 DMF(15mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 벤젠티올(0.29mL, 2.86mmol)을 적가했다. 이때 H2가스가 발생했다. 0℃에서 10분동안 교반한 후에, 반응물을 실온으로 가온했다. 상기 단계 2로부터의 락톤(1.0g, 3.18mmol)을 분획으로 가하고, 반응물을 100℃로 서서히 가열했다. 용액의 색은 짙은 녹색이었다. 3시간 후에 TLC에서는 새로운 점이 나타났으며, 추가로 가열하여도 락톤은 소모되지 않았다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 10% HCl(10mL)을 가하여 급냉시켰다. 이어서, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. EtOAc층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 MPLC(90% EtOAc/헥산)으로 정제한 후에, 뜨거운 CHCl3/헥산으로 재결정시켰다. 고형물을 여과하여 목적 생성물(0.50g, 37%)를 황갈색 침상물로 수득했다. 융점 179-181℃.
Figure pct00376
실시예 427
실시예 427:
실시예 427을 단계 3에서의 시판중인 적합한 티올을 사용하여 실시예 426과 동일한 방법으로 제조했다. 융점 138-140℃.
Figure pct00377
실시예 428
실시예 428:
CH2Cl2(30mL)중의 실시예 426(0.05g, 0.11mmol) 용액을 -78℃로 냉각시켰다. m-CPBA(85% 순수한 m-CPBA 기제의 0.036g, 0.17mmol)를 한번에 부가하고, 반응물을 -30℃로 가온시켰다. 반응물을 -30℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc중에서 분해시키고, 벤조산 및 잔류하는 m-CPBA를 용해시켰다. 불용성 생성물을 여과하여 회수하고, 진공하에서 건조시켜 백색 분말로서 목적하는 생성물(0.03g, 60%)를 수득했다. MP 208℃(분해)
Figure pct00378
실시예 429
실시예 429:
냉각기를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 에탄올(150mL)중의 2,3-나트탈렌 디카르복시미드(1.0g, 5.1mmol)를 부가했다. 대부분의 고체가 용해될 때까지 반응물을 서서히 환류시켰다(78℃). 용해되지 않은 고형물에서 고온의 에탄올 용액을 수(0.27mL)중의 수산화칼륨(0.27g, 5.1mL) 및 무수 에탄올(0.80mL)의 제조 용액을 포함하는 에를렌메이어(Erlenmeyer) 플라스크에 따라부었다. 백색 침전이 곧바로 생성되었다. 이 혼합물을 교반하고, 실온으로 신속하게 냉각시켰다. 진공 여과하여 백색 고체로서 칼륨-2,3-나프탈렌 디카르복시미드(0.88g, 73%)를 수득했다. 생성물을 분석하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다. 냉각기를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 무수 DMF(1.0mL)중의 칼륨-2,3-나프탈렌 디카르복시미드(0.47g, 2.0mmol)을 가했다. 이 용액을 환류하에 가열했다(150℃). 무수 DMF(1.0mL)중의 실시예 426, 단계 2로부터의 락톤(0.34g, 1.0mmol)을 가했다. 이 혼합물을 18시간 동안 가열(150℃)한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여, 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL) 및 1M HCl(10mL)사이에서 분리했다. 이 상을 분리시키고, 유기상을 물(25mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 용매를 진공하에서 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 과량의 칼륨-2,3-나프탈렌 디카르복시미드를 헥산-에틸 아세테이트로 재결정시켰다. 모액을 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하고, 이 고체를 용리액으로서 7.5% 메탄올-메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제하여 백색 고체로서 실시예 429(13mg, 3%)를 수득했다: 융점 193-194℃.
생물학적 프로토콜 및 시험관내 시험 데이타
젤라니타나아제-B(92kDa, MMP-9)의 제조:
MMP-9를 히브스(Hibbs)등의 문헌(J. Biol. Chem., 260, 2483-2500, 1984) 및 윌헬름(Wilhelm)등의 문헌(J. Biol. Chem., 264, 17213-17221, 1989)에서 이미 기술된 방법을 변형하여 분리시켰다. 요약하면, 다형핵 백혈구(PMN) 제조물을 뉴욕 혈액 센터(N.Y., N.Y.)에서 입수한 새로 유출된 전혈의 3 이상의 단위체로부터 상기 기술된 바와 같이 분리시켰다. 세포를 100ng/㎖의 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA)를 함유하는 인산염 완충 염수(PBS)중에서 50mM의 디이소프로필플루오로포스페이트(DFP), 1㎍/㎖의 류펩틴 및 아프로티닌, 및 1mg/㎖의 카탈라제의 존재하에 1 시간 동안 37℃에서 재현탁시켰다. 상청액을 원심분리(300 x g)하여 수집하고, 샘플을 -70℃에서 동결시켰다. 모든 크로마토그래프 방법을 4℃에서 수행했다. 해빙된 샘플을 YM-10 막이 구비된 아미콘 챔버를 사용하여 5배 농축시켰다. 농축물을 0.02M 트리스-HCl, 0.1M NaCl, 1mM CaCl2, 1μM ZnCl2, 0.001% Brij-35, 0.02% NaN3, pH 7.5에 대해 압력 투석하고, 0.4㎖/분의 유속으로 동일 완충액에 의해 이미 평형된 DEAE 이온 교환 크로마토그래피 수지에 적용시켰다. 칼럼을 동일한 완충액으로 깨끗하게 세척하고, 젤라티나아제를 0.02M 트리스-HCl, 0.5M NaCl, 1mM CaCl2, 1μM ZnCl2, 0.001% Brij-35, 0.02% NaN3, pH 7.5를 갖는 칼럼으로부터 4㎖ 분획으로서 용리시켰다. 젤라티나제를 함유하는 분획을 젤라틴 자이모그래피(하기 참조)로 관찰하고, 젤라틴 아가로스 친화성 수지상에 부하시키고, 동일한 완충액으로 세척했다. 젤라티나제 활성물을 10% 디메틸 술폭사이드(DMSO)를 함유하는 0.02M 트리스-HCl, 1M NaCl, 1mM CaCl2, 1μM ZnCl2, 0.001% Brij-35, 0.02% NaN3, pH 7.5를 포함하는 1㎖의 분획으로서 칼럼에서 1㎖/분의 유속으로 용리시켰다. 젤라티나아제 활성물을 함유하는 분획을 풀링시키고, 0.005M 트리스-HCl, 5mM NaCl, 0.5mM CaCl2, 0.1μM ZnCl2, 0.001% Brij-35, 0.02%, pH 7.4에 대해 투석시켰다. 물질과 관련된 단백질 함량을 마이크로-BCA 검정(Pierce, Rockford, IL)로 측정하고, 동결건조시키고, 목적하는 작업 농도(100㎍/㎖)로 재구성시켰다.
티오펩틸리드 MMP-9 억제 검정:
사람 PMN(상기에서 언급됨)으로부터 분리시킨 프로젤라티나제(10㎍/㎖)를 37℃에서 16시간 동안 50mM 트리스-HCl, 200mM NaCl, 5mM CaCl2, 0.001% Brij-35, pH 7.6의 1mM의 4-아미노페닐수은 아세테이트(APMA)로 활성화시켰다. 활성화된 효소를 상기 완충액에 대해 투석시켜 APMA를 제거했다. 티오펩톨리드 분광광도법(Weingarten, H., Feder, J., Anal. Biochem., 147, 437-440, 1985)에 의한 기질 가수분해 검정을 마이크로-검정 형태로 변형시켰다. MMP-9 활성의 분광광도법 분석은 효소 검정을 위해 50mM 4-(2-히드록시에틸)1-피페라진 에탄 술폰산(HEPES), 0.15M NaCl, 10mM CaCl2, 0.001% Brij-35로 이루어진 pH 6.5의 100 내지 1000배 검정 완충액중에 활성화된 MMP-9(10ng/㎖)를 1000배 희석시켜야 했다. 억제제 연구를 위한 반응 혼합물은 총 용적 130㎕중 pH 6.5의 HEPES 검정 완충액중에 용해된 1mM의 Ac-Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly-o-에틸 티오펩톨리드 기질과 함께, 0.5mM 5,5'-디티오-비스(니트로벤조산) 및 활성화된 효소(10-100ng)을 함유하며, 약물 농도는 0.5nM 내지 5μM이었다. 기질의 가수분해를 자동화 플레이트 리더(Molecular Devices, Menlo Park, CA)를 사용하여 405nm에서 관찰했다. 효소 매개 기질 가수분해는 효소의 부재하에서 인큐베이팅된 대조 샘플의 값을 공제하여 기질의 비효소적 가수분해에 대해 보정했다. 약물 효능을 하기와 같이 계산된 효소 활성의 억제율로 나타내었다:
(대조군의 값 - 처리군의 값) / 대조군의 값 x 100
효소 활성의 억제율이 30% 이상인 것으로 입증된 활성 화합물을 추가로 여러 농도(0.5nM-5μM)에서 시험하고, 약물 농도의 로그값에 대한 억제율의 선형회귀분석을 사용하여 IC50값을 얻었다. 2원 분산 분석으로 각각의 시험군간의 유의성을 결정했다.
양말단이 절단된 재조합 프로스트로멜리신(MMP-3)의 발현 및 정제
양말단이 절단된 프로스트로멜리신-257을 마르시(Marcy)등의 문헌(Biochemistry, 30, 6476-6483, 1991)에 의해 기술된 바와 같이 대장균내에서용해가능한 형태로 발현시켰다. 가용성의 절단된 프로스트로멜리신을 휴슬리(Housley)등의 문헌(J. Biol. Chem., 268, 4481-87, 1993)에 의해 기술된 단일클론성 항체 친화성 크로마토그래피의 변법에 의해 정제했다.
1차 티오펩틸리드 MMP-3 억제 검정:
효소: 재조합 스트로멜리신을 대장균에서 발현시키고 상기 기술된 바와 같이 정제시켰다. 양말단이 절단된 스트로멜리신을 코칼리티스(Kokalitis)등의 문헌(Biochem. J., 276, 217-221, 1991)에 기술된 바와 같이 열활성화시켰다. 스트로멜리신 억제제로서 화합물 검정에 대한 프로토콜은 검정 완충액이 50mM MES, pH 6.5의 150mM NaCl, 10mM CaCl2, 0.005% Brij, 및 1% DMSO인 것을 제외하고 MMP-9에 사용된 것과 동일했다. 효소농도는 13nM 스트로멜리신이었다. 기질 농도는 658마이크로몰(1μM)이고, 본 발명의 약물 농도는 MMP-9 검정과 동일했다.
MMP-3 억제에 대한 2차 P218 켄칭 형광 검정
이 검정은 관련 기질에 대한 나이트(Knight)등의 문헌(FEBS Letters, 296, 263-266, 1992)에 최초로 기술되어 있다. 본 검정을 퍼킨-엘머 LS 50B 스펙트로플루오르미터를 사용하는 3.0㎖의 큐벳에서 최종 용적이 2.0㎖이 되도록 25℃에서 계속적으로 수행시켰다. 100% DMSO중의 P218 기질(10mM)을 2.0 마이크로몰(μM)의 최종 농도로 완충 용액(50mM MES, pH 6.5 함유 150mM NaCl, 10mM CaCl2, 0.005% Brij-35, 및 1%(v/v)DMSO)으로 희석시켰다. DMSO중의 시험 화합물(10mM)을 검정 완충액으로 초기 농도 10 내지 100 마이크로몰로 희석시켰다. 상기한 1차 티오펩틸리드검정에서 이미 결정된 효능에 따라 검정시 10nM 내지 1μM의 최종 농도로 상기 화합물을 희석시켰다. 이 반응을 최종 농도 1.0nM에서 재조합 스트로멜리신(MMP-3)을 부가함으로써 개시시켰다. 펩티드 분해시, 형광 MCA 기를 328nm의 여기파장 및 393nm의 방출 파장을 사용하여 검출하였다. 본 검정은 0.2 내지 5nM의 MMP-3의 농도에서 선형이며, 억제율을 상기 기술된 1차 티오펩틸리드 검정에서와 같이 계산하고, IC50값을 약물 농도의 로그값에 대한 억제율의 선형회귀분석에 의해 결정했다. 이후 P218로 명명되는 MCA 기질의 펩티드 서열이 하기에 기재된다:
Figure pct00379
P218
MMP-3에 대해, 상기 기질은 pH 6.5에서 16μM의 Km및 56,000M-1sec-1의 kcat/Km값을 가졌다.
MMP-2 억제에 대한 2차 P218 켄칭 형광 검정
젤라티나제 A(MMP-2)를 알. 프리드만(R.Fridman) 등의 방법(J. Biol. Chem., 267, 15398(1992)에 따른 백시니아 발현 시스템을 사용하여 제조했다. MMP-2 억제 검정은 0.2nM의 최종 효소 농도 및 P218 기질을 사용하여 상기 MMP-3에 대해 기술된 바와 값이 수행했다. MMP-2는 본 검정에서 턴오버수가 400,000이었다. 초기 속도(nM/초)는 이들 실험에서 총 기질의 5%를 초과하지 않았다.
비아릴 매트릭스 금속프로테아제 억제제
본 발명의 특정 화합물 및 대조 화합물에 대한 데이타 검정:
모든 IC50값을 nM으로 표시했다. "I = x%"로 제시되는 경우, x는 5μM에서 억제율(%)을 나타낸다. "x(n)"으로 제시되는 경우, x는 n 개의 개별적인 측정에 대한 평균 IC50값을 나타낸다.
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
자동 MMP 프로파일링 검정
본 검정은 합성 펩티드 P218 및 각각의 세 효소를 사용하여 MMP-3 억제에 대하여 보고된 것과 유사한 프로토콜로 수행하여 켄칭된 형광을 측정하였다. 각각의 본 발명의 화합물에 대한 본 검정을, 해밀톤 AT?워크스테이션을 사용하여 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 적용할 때 동등하게 세개의 효소, MMP-3, MMP-9 및 MMP-2를 사용하여 수행하였다.
본 발명의 특정 화합물에 대한 프로파일링 검정 데이타
모든 IC50값을 nM으로 표시했다. "I = x%"로 제시되는 경우, x는 5μM에서억제율(%)를 나타낸다.
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
상기 표에서 비아릴 부분이 현저한 MMP 억제 활성에 필수적이라는 것을 알수 있다(참조: 예를 들어, 비페닐 실시예 1과 대조 페닐 실시예 27과의 비교 또는 비페닐 실시예 200과 대조 페닐 실시예 253과의 비교). 또한, 대조 페녹시페닐 실시예 254는 단지 매우 낮은 효능을 가짐을 알 수 있다. 또한, 고리 A상의 4번 치환기가 효능에 필수적이지 않으나, 이것이 효능을 상당히 개선시키는 것으로 입증되었다(참조: 낮은 효능의 치환되지 않은 실시예 13 및 135와 염소 치환된 실시예 1 및 114와의 비교). 또한, 부분 E 상의 치환기 R6의 크기 증가가 활성을 증가시키는 것이 확실했다(참조: 치환되지 않은 실시예 6과 메틸 치환된 실시예 25와의 비교, 메틸 치환된 실시예 25와 에틸 치환된 실시예 117과의 비교). 이는 시클로부탄 고리를 포함하는 훨씬 더 활성인 실시예 291과 비교하여 E가 시클로프로판 고리를 나타내는 실시예 293과 비교할 때에도 입증된다. 상기 화합물이 대조 화합물인 펜부펜(상기 표에서 처음에 기입됨)과 같이 비페닐 부분 및 부분 E가 치환되지 않은 경우에는, 기껏해야 미소한 활성만이 관찰된다.
생체내 뮤린 모텔에서 종양 전이 억제
B16. F10 흑색종 실험 전이 모델:
6 내지 8주령 수컷 BDF1 마우스의 꼬리 정맥에 1 x 106B16.F10 흑색종 세포를 주입시켰다. 동물에 세포 주입시간에 비례하여 -24시간, -3시간, +24시간 및 +48시간에 화합물을 복강내에 투여했다. 본 발명의 화합물을 인산염 완충 염수중의 4mg/㎖로 희석시킨 PEG/트윈 80(95:5 w/w)중의 현탁액으로서 투여했다. 단독의 비히클을 동일한 방법으로 대조군에 투여했다. 21일 째, 동물을 안락사시키고, 폐에전이된 수를 측정했다. 본 발명의 실시예 86, 116, 268, 296 또는 299의 화합물을 사용하는 경우에, 전이의 수가 비히클 대조군과 비교하여 38% 내지 49%로 감소했다.
두 번째 실험에서 동물을 상기 실험에서와 같이 접종시키고 투여했다. 화합물을 PEG400/트윈 80 비히클중의 현탁액으로서 40mg/kg으로 경구적으로 투여했다. 폐 전이의 수를 21일째에 측정했다. 이 결과를 도 1에 도시했다. 전이의 수는 제로 대조군 및 비히클 처리군에서 관찰된 수에 비해 감소하였다.
B16.F10 흑색종 자발 전이 모델
6주 내지 8주령 수컷 BDF1마우스의 우측 뒷발 발가락간에 1 x 106B16.F10 뮤린 흑색종 세포를 접종시켰다. 접종 후 21일 째, 주요 종양 덩어리를 제거시켰다. 세포 접종이 완료된 후 23일 째부터 시작하여 본 발명의 화합물을 상기 동물에 매일 1회 투여하였다. 화합물을 PBS/PEG 400/트원 80중의 10mg/kg의 현탁액으로서 경구적으로 투여했다. 상기 동물을 안락사시키고, 폐결절의 수를 77일 째에 측정했다. 이 결과를 표 2에 나타냈다. 자발 전이의 수는 비히클 대조군과 비교하여 45% 내지 63%로 감소하였다.
사람의 난소 암종 SKOV-3 이종이식 모델의 악성 복수(腹水)의 억제
- 복강내 SKOV-3 종양 성장 - 본 발명의 화합물을 사용한 치료
6 내지 8주령 암컷 Balb/c nu/nu 마우스에 2 x 105SKOV-3 사람 난소 암종 세포를 복강내에 접종시켰다. 접종 3일후부터 21일이 될 때까지 매일 1회 본 발명의 화합물을 투여하였다. 화합물을 PEG/트윈 비히클중의 경구용 현탁액으로 투여했다. 동물들을 매일 모니터링하였다: 실험은 생존기간동안 수행했다. 이 결과를 표3에 나타냈다. 본 발명의 화합물로 치료한 동물은 비히클 대조군과 비교하여 생존이 3.8배 증가하는 것으로 나타났다.
- 복강내 SKOV-3 종양 성장 - 시스플라틴과 배합된 본 발명의 화합물을 사용한 치료
6 내지 8주령 암컷 Balb/c nu/nu 마우스에 1 x 106SKOV-3 사람 난소 암종 세포를 복강내에 주사했다. 접종후, 7일 째에 50mg/㎡의 시스플라틴으로 1회 처리했다. 본 발명의 화합물을 9일 째부터 동물이 치사할 때까지 매일 1회 20mg/kg을 경구적으로 투여했다. 이 동물들을 매일 관찰하고, 치사시 종양 부하량을 측정하고, 조직 검사를 위해 조직을 수집했다.
시스플라틴과 배합하여 본 발명의 화합물을 20mg/kg 투여한 경우, 생존 기간이 4.6배 초과하여 증가했다.
골관절염이 있는 기니아 피그 모델에서 연골 병변의 억제
A.M. 벤델레(A.M. Bendele)의 문헌("Progressive chronic osteoarthritis in femorotibial joints of partial medial menisectomized guinea pigs," Vet. Pathol. 1987 24, 444-448)에서 보고된 절차에 따라 부분적 내측 반월판 절제술에 의해 기니아 피그의 좌측 후슬 관절에서 골관절염을 외과수술로 유도했다. 본 발명의 화합물 7개를 10mg/㎖의 트윈 80, 190mg/㎖의 PEG 및 0.44mg/㎖의 에탄올아민의비히클중에 15mg/㎖로 용해시켰다. 이 농축물을 물로 1:1 희석시킨 후, 투여하였다(최종 농도 7.5mg/㎖). 수술하기 5일 전, 수술할 때까지, 그리고 수술후 4주(총 33일 투여)동안 각 동물에 매일 15mg/kg(2㎖/kg) 시험 화합물과 비히클 또는 비히클만을 경구적 영양법에 의해 투여했다. 투여 개시 시점과 그후 일주일에 2회 동물의 체중을 달고, 각각의 화합물 또는 비히클의 투여량을 계산하고, 필요에 따라 조절했다. 시험 종료시에, 동물을 이산화탄소 질식에 의해 안락사시키고, 후슬 관절을 제거하고, 부분적으로 절개하고, 10% 중성 완충 포르말린중에 넣었다. 대퇴두상의 병변의 전개 정도를 컴퓨터에 의한 표면적 분석으로 측정했다.
선택된 본 발명의 화합물의 예는, 비히클만을 투여한 동물과 비교하여, 화합물을 투여한 동물의 수술 관절에서 다음과 같이 병변 표면적을 억제시켰다:
Figure pct00392
[표 28a]
Figure pct00393
[표 28b]
Figure pct00394
[표 28c]
Figure pct00395
[표 28d]
Figure pct00396
[표 28e]
Figure pct00397
[표 28f]
Figure pct00398
[표 28g]
Figure pct00399
[표 28h]
Figure pct00400
[표 28i]
Figure pct00401
[표 28j]
Figure pct00402
[표 28k]
Figure pct00403
[표 28l]
Figure pct00404
[표 28m]
Figure pct00405
[표 28n]
Figure pct00406
[표 28o]
Figure pct00407
[표 28p]
Figure pct00408
[표 28q]
Figure pct00409
[표 28r]
Figure pct00410
[표 28s]
Figure pct00411
[표 28t]
Figure pct00412
[표 28u]
Figure pct00413
본 발명의 기타 실시예는 본 원에 기술된 본 발명의 명세서 또는 실시에 의해 당업자들에게는 자명할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 실제 범위 및 정신은 하기 청구범위에 기재하고자 한다.

Claims (26)

  1. 매트릭스 금속프로테아제 억제 활성을 갖는 하기 화학식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식(I)
    Figure pct00414
    상기 식에서,
    (a) (T)xA는
    Figure pct00415
    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 헤테로방향족 부분이고,
    R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고,
    x는 0, 1 또는 2이며,
    T는 할로겐(-F, -Cl, -Br 및 -I); 탄소수 1 내지 10의 알킬; 탄소수 1 내지 10의 할로알킬; 탄소수 2 내지 10의 알케닐; 탄소수 2 내지 10의 알키닐; (CH2)pQ(여기서, p는 1 내지 4의 정수이다); 및 -알케닐-Q(여기서, 알케닐 부분은 2 내지 4개의 탄소를 포함한다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이고,
    Q는 탄소수 6 내지 10의 아릴, 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, -CN, -CHO, -NO2, -CO2R2, -OCOR2, -SOR3, -SO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2,- C(O)R2, -N(R2)2, -N(R2)COR2, -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2, -CHN4, -OR4및 -SR4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소; 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 6 내지 10의 아릴, 4 내지 9개의 탄소와 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴; 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하고 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬; 또는 헤테로아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하고, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 헤테로아릴-알킬이고,
    R3는 탄소수 1 내지 4의 알킬; 탄소수 6 내지 10의 아릴; 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하고, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬; 또는 헤테로아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하고, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 헤테로아릴-알킬이고,
    R4는 수소; 탄소수 1 내지 12의 알킬; 탄소수 6 내지 10의 아릴; 4 내지 9개의 탄소와 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴; 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하고, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬; 또는 헤테로아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하고, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 헤테로아릴-알킬; 탄소수 2 내지 12의 알케닐; 탄소수 2 내지 12의 알키닐; -(CqH2qO)rR5: -(CH2)sX; 또는 -C(O)R2이고,
    q는 1 내지 3이고, r은 1 내지 3이고, R5는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 q가 1 이상인 경우 수소이며,
    s는 0, 1, 또는 2이고, X는 할로겐이며,
    단, Q에 결합되어 있거나 Q의 일부인 부분에서의 불포화 부분은 하나이상의 탄소 원자에 의해 질소, 산소 또는 황으로부터 분리되고;
    (b) B는
    Figure pct00416
    (여기에서, R1은 상기에서 정의된 바와 동일하다)로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
    (c) D는
    Figure pct00417
    이고;
    (d) E는 m개의 치환기 R6를 지닌 n개의 탄소 원자 사슬이며, 여기서 R6기들은 독립적인 치환기들이거나, 스피로 고리 또는 비스피로 고리들을 구성하는 데, a) 두개의 R6기가 두 개의 R6기가 부착된 사슬 원자와 그 사이에 있는 사슬 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 구성하거나, b) 하나의 R6기가 이 R6기가 속하는 사슬에 결합되어, R6기가 부착된 사슬 원자와 그사이에 있는 사슬 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 구성하며,
    n은 2 또는 3이고,
    m은 정수 1 내지 3이고,
    전체 R6기의 탄소수는 2 이상이고,
    R6는 각각 탄소수 1 내지 10의 알킬(단, A 단위체가 페닐이고, B 단위체가 페닐렌일 경우, x는 1 또는 2이지만, 알킬기가 D 단위체에 대해 베타 탄소상에 위치하는 경우 알킬기의 탄소수는 4 내지 10개이다); 탄소수 6 내지 10의 아릴(단, A 단위체가 페닐이고, B 단위체가 페닐렌이고, 아릴기가 페닐이고, n이 2이고, m이 1 또는 2인 경우, x는 1 또는 2이다); 4 내지 9개의 탄소와 하나 이상의 질소, 산소또는 황 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴(단, A 단위체가 페닐이고, B 단위체가 페닐렌이며 n이 2이고, m이 1인 경우는 제외), 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하고, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소를 포함하는 아릴알킬; 헤테로아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하고, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소를 포함하는 헤테로아릴-알킬; 탄소수 2 내지 10의 알케닐, 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하고, 알케닐 부분이 2 내지 5개의 탄소를 포함하는 아릴-알케닐; 헤테로아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하고, 알케닐 부분이 2 내지 5개의 탄소를 포함하는 헤테로아릴-알케닐; 탄소수 2 내지 10의 알키닐; 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하고, 알키닐 부분이 2 내지 5개의 탄소를 포함하는 아릴-알키닐; 헤테로아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하고, 알키닐 부분이 2 내지 5개의 탄소를 포함하는 헤테로아릴-알키닐; -(CH2)tR7; -(CH2)vZR8; 및 -(CH2)wSiR10 3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 -(CH2)tR7에서,
    t는 0 또는 1 내지 5의 정수이고,
    R7은
    Figure pct00418
    및 아릴 함유 R7기의 아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 상응하는 헤테로아릴 부분으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y 는 산소 또는 황이고,
    R1, R2및 R3는 상기에서 정의된 바와 동일하고,
    u는 0, 1 또는 2이고,
    단, R7이
    Figure pct00419
    이고, A 단위체가 페닐이고, B 단위체가 페닐렌이고, m이 1이고, n이 이고, t가 0이면, x는 1 또는 2이고,
    상기 -(CH2)vZR8에서,
    Z는
    Figure pct00420
    이고,
    R8은 탄소수 1 내지 12의 알킬; 탄소수 6 내지 10의 아릴; 4 내지 9개의 탄소와 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴; 아릴 부분이 6 내지 12개의 탄소를 포함하고, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬; 아릴 부분이 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하고, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 헤테로아릴-알킬; 및 -C(O)R9(여기서, R9은 탄소수 2 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴, 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하거나 4 내지 9개의 탄소 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬이다)로 이루어지는 군 중에서 선택되고,
    v는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, 단 A 단위체가 페닐이고, B 단위체가 페닐렌이고, m이 1이고, n이 2인 경우, R8이 아릴 또는 헤테로아릴인 때에 한해 v는 1 내지 4의 정수이고,
    단, R8이 -C(O)R9인 경우, Z는 황 또는 산소이고; Z이 산소인 경우, R8은 또한 -(CqH2qO)rR5(여기서, q, r 및 R5는 상기에서 정의된 바와 동일하다)일 수 있으며; A 단위체가 페닐이고, B 단위체가 페닐렌이고, m이 1이고, n이 2이고, v가 0인 경우, x는 1 또는 2이고,
    상기 -(CH2)wSiR10 3에서,
    w는 1 내지 3의 정수이고,
    R10은 탄소수 1 내지 2의 알킬이고,
    단, 상기 T 또는 R6기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 임의로 -(CH2)yC(R11)(R12)OH, -(CH2)yOR11, -(CH2)ySR11, -(CH2)yS(O)R11, -(CH2)yS(O)2R11, -(CH2)ySO2N(R11)2, -(CH2)yN(R11)2, -(CH2)yN(R11)COR12, 두 개의 산소 원자가 아릴 고리에 결합되어 있는 -OC(R11)2O-, -(CH2)yCOR11, -(CH2)yCON(R11)2, -(CH2)yO2R11, -(CH2)yOCOR11, -할로겐, -CHO, -CF3, -NO2, -CN 및 -R12로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 치환기를 포함할 수 있으며,
    y는 0 내지 4이고,
    R11은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
    R12은 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
    (e) G는 -M,
    Figure pct00421
    이고,
    M은 -CO2H, -CON(R11)2, 또는 -CO2R12(여기서, R11및 R12는 상기에서 정의된 바와 같다)이고,
    R13은 19개의 비시클릭 천연 아미노산의 측쇄를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 단위체 A, B, T 및 R6중 하나 이상이 헤테로방향족 고리를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 단위체 A 및 B중 하나 이상이 티오펜 고리를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, 단위체 D가 카르보닐기임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 2항에 있어서, 단위체 E에서, n이 2이고, m이 1임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 2항에 있어서, 단위체 G가 -CO2H임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, A는
    Figure pct00422
    이고, B는 p-페닐렌이고, 아릴 함유 T 및 R6부분의 아릴 부분이 고리에 단지 탄소만을 포함함을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, 단위체 D가 카르보닐기임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7항에 있어서, 단위체 E에서, n이 2이고, m이 1임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 7항에 있어서, 단위체 G가 -CO2H임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 7항에 있어서, m이 1이고, R6가 독립적인 치환기임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 하기 화학식(I-1)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 (I-1)
    Figure pct00423
    상기 식에서,
    x는 I 또는 2이고,
    하나의 치환기 T는 A 및 B 고리 사이의 부착 지점에 대해 A 고리의 4번 위치상에 위치한다.
  13. 제 7항에 있어서, m이 2 또는 3이고;
    m이 2인 경우, 두 개의 R6기는 독립적인 치환기이거나 함께 스피로 고리를 구성하고, 또는 하나의 R6기는 독립적인 치환기이고, 나머지기는 스피로 고리를 구성하고;
    m이 3인 경우, 두 개의 R6기는 독립적인 치환기이고 하나의 R6기는 고리를 구성하거나, 두 개의 R6기는 하나의 고리를 구성하고 하나의 R6기는 독립적인 치환기이거나, 세 개의 R6기가 독립적인 치환기임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 7항에 있어서, m이 1 또는 2이고;
    m이 1인 경우, R6기는 비스피로 고리를 구성하고;
    m이 2인 경우, 두 개의 R6기는 함께 비스피로 고리를 구성하거나, 하나의 R6기는 독립적인 치환기이고 나머지 기는 비스피로 고리를 구성함을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, 단위체 E가 하기 단위체로 이루어진 군으로부터 선택됨을특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00424
    Figure pct00425
    상기 단위체에서,
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 0 또는 1이고;
    c는 0 또는 1이고;
    d는 0 또는 1이고;
    c + d는 0 또는 1이고;
    e는 1 내지 5이고;
    g는 3 내지 5이고;
    i는 0 내지 4이고;
    k는 0 내지 2이고,
    R6기의 총수는 0, 1 또는 2이고;
    U는 산소, 황 또는 NR1이고,
    각 R14는 탄소수 1 내지 9개의 알킬; 알킬 부분이 1 내지 7개의 탄소를 포함하고, 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하는 아릴알킬; 탄소수 2 내지 9개의 알케닐; 알케닐 부분이 2 내지 4개의 탄소를 포함하고, 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하는 아릴-치환된 알케닐; 탄소수 2 내지 9개의 알키닐; 알키닐 부분이 2 내지 4개의 탄소를 포함하고, 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하는 아릴-치환된 알키닐; 탄소수 6 내지 10의 아릴; -COR2; -CO2R3; -CON(R2)2; -(CH2)tR7(여기서, t는 0 또는 1 내지 4의 정수이다) 및 -(CH2)vZR8(여기서, v는 0 또는 1 내지 3이고, Z는 -S- 또는 -O-이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  16. 제 15항에 있어서, 하기 화학식(I-2)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 (I-2)
    상기 식에서,
    x는 1 또는 2이고,
    하나의 치환기 T는 A 및 B 고리 사이의 부착 지점에 대해 A 고리의 4번 위치상에 위치하고,
    e는 2 또는 3이다.
  17. 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 골관절염, 류마티스성 관절염, 패혈성 관절염, 치주 질환, 각막 궤양형성, 단백뇨, 대동맥류 질환, 이영양성 수포성 표피박리증, 염증 반응 유발 질환, MMP 활성에 의해 매개되는 골감소증, 악관절 질환, 또는 신경계의 탈수초성 질환의 완화; 종양 전이의 지연 또는 외상성 관절 부상후의 퇴행성 연골 소모의 지연; 죽상 경화성 플라크 파열에 의한 관상 동맥 혈전증의 감소; 또는 수태 조절 개선에 사용되는 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 골관절염의 완화에 사용됨을 특징을 하는 조성물.
  19. 제 17항에 있어서, 종양 전이의 지연에 사용됨을 특징을 하는 조성물.
  20. 하기 화학식(I-3)의 화합물:
    화학식 (I-3)
    Figure pct00427
    상기 식에서,
    E는
    이고,
    T는 치환기이고,x는 1 또는 2이다.
    Figure pct00428
  21. 제 1항에 있어서, 하기 기재된 화합물중 하나임을 특징으로 하는 화합물:
    4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2-(페닐티오메틸)부탄산
    4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2S-(페닐티오메틸)부탄산
    4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2R-(페닐티오메틸)부탄산
    4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2-(3-페닐프로필)부탄산
    4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2R-(3-페닐프로필)부탄산
    4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2S-(3-페닐프로필)부탄산
    4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2-[2-(3-N,N-디에틸카르바모일)-페닐]부탄산
    4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2S-[2-(3-N,N-디에틸카르바모일)-페닐]부탄산
    4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2R-[2-(3-N,N-디에틸카르바모일)-페닐]부탄산
    4-[4-(4-펜틸옥시페닐)페닐]-4-옥소-2-(3-페닐프로필)부탄산
    4-[4-(4-펜틸옥시페닐)페닐]-4-옥소-2S-(3-페닐프로필)부탄산
    4-[4-(4-펜틸옥시페닐)페닐]-4-옥소-2R-(3-페닐프로필)부탄산
    4-[4-(4-벤질옥시페닐)페닐]-4-옥소-2-(3-페닐프로필)부탄산
    4-[4-(4-벤질옥시페닐)페닐]-4-옥소-2S-(3-페닐프로필)부탄산
    4-[4-(4-벤질옥시페닐)페닐]-4-옥소-2R-(3-페닐프로필)부탄산
    4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2-(2-프탈이미도에틸)부탄산
    4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2S-(2-프탈이미도에틸)부탄산
    4-[4-(4-클로로페닐)페닐]-4-옥소-2R-(2-프탈이미도에틸)부탄산
    트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-트랜스-2-페닐티오-시클로펜탄카르복실산
    (1S,2R,5S)-트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-트랜스-2-페닐티오시클로펜탄카르복실산
    (1R,2S,5R)-트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-트랜스-2-페닐티오시클로펜탄카르복실산
    트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-시스-2-(2-메톡시카르보닐페닐티오)시클로펜탄카르복실산
    (1S,2S,5S)-트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-시스-2-(2-메톡시카르보닐페닐티오)시클로펜탄카르복실산
    (1R,2R,5R)-트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-시스-2-(2-메톡시카르보닐페닐티오)시클로펜탄카르복실산
    트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-트랜스-2-프탈이미도메틸시클로펜탄카르복실산
    (1S,2R,5S)-트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-트랜스-2-프탈이미도메틸시클로펜탄카르복실산
    (1R,2S,5R)-트랜스-5-[4-(4-클로로페닐)페닐카르보닐]-트랜스-2-프탈이미도메틸시클로펜탄카르복실산.
  22. 매트릭스 금속프로테아제 억제 활성을 갖는 하기 화학식(I-1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    1) T-치환된 할로메틸 비페닐 케톤(II-1)을 R6-치환된 디알킬 말로네이트와 반응시켜 하기 화학식(II-2)의 화합물을 수득하는 단계,
    2) 수득된 화합물을 상응하는 이산 또는 산-에스테르로 전환시키는 단계, 및
    3) 전환된 단계 2)의 생성물을 가열하여 탈카르복실화시켜 하기 화학식(I-1)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법:
    화학식 (I-1)
    Figure pct00429
    화학식 (II-1)
    Figure pct00430
    화학식 (II-2)
    Figure pct00431
    상기식에서,
    T는 할로겐이고,
    x는 1 또는 2이고,
    R6은 a) 아릴 부분은 페닐이고 알킬 부분은 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬, 또는 b) -(CH2)tR7(여기서, t는 1 내지 5의 정수이고, R7이 방향족 잔기를 포함하는 N-이미도일기이다)이다.
  23. 매트릭스 금속프로테아제 억제 활성을 갖는 하기 화학식(I-1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    1) 하기 화학식(III-1)의 화합물을 적합한 촉매의 존재하에서 R8SH과 반응시켜 상기 화학식(I-1)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법:
    화학식 (I-1)
    Figure pct00432
    화학식 (III-1)
    Figure pct00433
    상기식에서,
    T는 할로겐이고,
    x는 1 또는 2이고,
    R6은 -(CH2)vZR8(여기서, v는 1이고, Z는 황이고, R8이 탄소수 6 내지 10의 아릴이거나, 아릴 부분이 6 내지 12개의 탄소를 포함하고 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬이다)이다.
  24. 매트릭스 금속프로테아제 억제 활성을 갖는 하기 화학식(IV-1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    1) 하기 화학식(IV-2)의 화합물을 환원제와 반응시켜 -CHO기를 알코올(-CH2OH)로 전환시키는 단계,
    2) 상기 알코올을 즉시 치환될 수 있는 기를 포함하는 유도체로 전환시키는단계, 및
    3) 상기 유도체를 염기 및 방향족 잔기를 포함하는 이미드로 처리하여 하기 화학식(IV-1)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법:
    화학식 (IV-1)
    Figure pct00434
    화학식 (IV-2)
    Figure pct00435
    상기식에서,
    T는 할로겐이고,
    x는 1 또는 2이고,
    R6은 -(CH2)tR7(여기서 t는 1이고, R7은 방향족 잔기를 포함하는 N-이미도일 부분
    Figure pct00436
    이다)이다.
  25. 매트릭스 금속프로테아제 억제 활성을 갖는 하기 화학식(I-1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    1) 하기 화학식(V-1)의 유기금속 화합물을 수용성 팔라듐 착물의 존재하에서 하기 화학식(V-2)의 방향족 화합물로 처리하여 커플링시켜 하기 화학식(I-1)의 화합물을 제조하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법:
    화학식 (I-1)
    Figure pct00437
    화학식 (V-1)
    (T)XA-Met
    화학식 (V-2)
    Figure pct00438
    상기식에서,
    T는 에테르(-OR4)(여기서, R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이다)이고,
    x는 1 또는 2이고,
    R6은 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하고, 알킬 부분이 1 내지 8개의 탄소를 포함하는 아릴알킬이고,
    A는 페닐이고,
    Met는 금속원자이다.
  26. 매트릭스 금속프로테아제 억제 활성을 갖는 하기 화학식(IV-1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    1) 하기 화학식(VI-1)의 화합물을 염기와 반응시켜 케톤 카르보닐기와의 컨쥬게이트 결합에서 이중 결합을 제거하여 하기 화학식(VI-2)의 화합물을 형성시키고, 이 화합물을 HSR8과 반응시켜 상기 화학식(IV-1)의 화합물을 제조하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법:
    화학식 (IV-1)
    Figure pct00439
    화학식 (VI-1)
    Figure pct00440
    화학식 (VI-2)
    Figure pct00441
    상기식에서,
    T는 할로겐이거나 에테르(OR4)(여기서, R4는 탄소수 1 내지 12의 알킬이거나, 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소를 포함하고 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬이다)이고,
    x는 1 또는 2이고,
    R6은 -(CH2)vZR8(여기서, v는 0이고, Z는 황이고, R8은 탄소수 6 내지 10개의 아릴이거나, 아릴 부분이 6 내지 12개의 탄소를 포함하고 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 아릴알킬이다)이다.
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