PL183549B1 - Nowe inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej, sposób wytwarzania nowych inhibitorów metaloproteazy substancji międzykomórkowej oraz kompozycja farmakologiczna - Google Patents
Nowe inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej, sposób wytwarzania nowych inhibitorów metaloproteazy substancji międzykomórkowej oraz kompozycja farmakologicznaInfo
- Publication number
- PL183549B1 PL183549B1 PL95320285A PL32028595A PL183549B1 PL 183549 B1 PL183549 B1 PL 183549B1 PL 95320285 A PL95320285 A PL 95320285A PL 32028595 A PL32028595 A PL 32028595A PL 183549 B1 PL183549 B1 PL 183549B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- formula
- carbon atoms
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 50
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 379
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 131
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 312
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 279
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 277
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 162
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 95
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 88
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 60
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 49
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 33
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PTTVRIGSUJQBPB-UHFFFAOYSA-N fluorocyclohexatriene Chemical compound FC1=CC=C=C[CH]1 PTTVRIGSUJQBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- GEAXLHPORCRESC-UHFFFAOYSA-N chlorocyclohexatriene Chemical compound ClC1=CC=C=C[CH]1 GEAXLHPORCRESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CS1 Chemical compound [C]1=CC=CS1 AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHPJXYDOOWUMBR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorocyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound ClC1=C[C]=CC=C1Cl VHPJXYDOOWUMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WADJDQQIPSKENN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-methylbenzene Chemical compound [CH2]C1=CC=C(OC)C=C1 WADJDQQIPSKENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical group CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HAMMRVGIRNLATI-UHFFFAOYSA-N C[CH]CCC Chemical compound C[CH]CCC HAMMRVGIRNLATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZHZZWIQPCAMTIM-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound [C]1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZHZZWIQPCAMTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- REHHBTUVMSHZNT-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexatriene Chemical compound BrC1=CC=C=C[CH]1 REHHBTUVMSHZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 3
- XUPANCKBBOYIKC-UHFFFAOYSA-N chlorocyclohexatriene Chemical compound ClC1=C=CC=C[CH]1 XUPANCKBBOYIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FNLYVHPPASFNNC-UHFFFAOYSA-N chlorocyclohexatriene Chemical compound ClC1=C[C]=CC=C1 FNLYVHPPASFNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ITJXTSOIDZIOHD-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienol Chemical compound OC1=C=CC=C[CH]1 ITJXTSOIDZIOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 3
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims description 3
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene Chemical compound [CH]=C=C DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIWNOVRXWQPVIY-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound [CH2]CCC1=CC=CC=C1 QIWNOVRXWQPVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KUVIMPZFYIJJGK-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-[2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]-5-phenylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)CC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 KUVIMPZFYIJJGK-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 2
- XGKVFGNLDIKNNQ-HHHXNRCGSA-N (2r)-2-[2-oxo-2-[4-(4-pentoxyphenyl)phenyl]ethyl]-5-phenylpentanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)C[C@@H](CCCC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 XGKVFGNLDIKNNQ-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims description 2
- JEBXEVPCYUTLJG-GDLZYMKVSA-N (2r)-2-[2-oxo-2-[4-(4-phenylmethoxyphenyl)phenyl]ethyl]-5-phenylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)CC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 JEBXEVPCYUTLJG-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 2
- WMVFDRMOZOTALK-LJQANCHMSA-N (2r)-4-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H](CCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)C(=O)O)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WMVFDRMOZOTALK-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- JXAGDPXECXQWBC-IBGZPJMESA-N (2r)-4-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-4-oxo-2-(phenylsulfanylmethyl)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)CC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC(Cl)=CC=1)SC1=CC=CC=C1 JXAGDPXECXQWBC-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- XGKVFGNLDIKNNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-2-[4-(4-pentoxyphenyl)phenyl]ethyl]-5-phenylpentanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)CC(CCCC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 XGKVFGNLDIKNNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEBXEVPCYUTLJG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-2-[4-(4-phenylmethoxyphenyl)phenyl]ethyl]-5-phenylpentanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)CCCC1=CC=CC=C1 JEBXEVPCYUTLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WMVFDRMOZOTALK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC(C(=O)O)CC(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WMVFDRMOZOTALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000031708 Saprospiraceae Species 0.000 claims description 2
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- JXAGDPXECXQWBC-UHFFFAOYSA-N tanomastat Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)CSC1=CC=CC=C1 JXAGDPXECXQWBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical group [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 417
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 195
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 162
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 239000000047 product Substances 0.000 description 134
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 97
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 92
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 80
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 65
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 56
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 54
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 54
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 50
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 48
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 46
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 46
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 45
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 41
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 19
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- 238000011161 development Methods 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 14
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 12
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 7
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- AOESAXAWXYJFNC-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) propanedioate Chemical compound C=CCOC(=O)CC(=O)OCC=C AOESAXAWXYJFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- OFNISBHGPNMTMS-UHFFFAOYSA-N 3-methylideneoxolane-2,5-dione Chemical compound C=C1CC(=O)OC1=O OFNISBHGPNMTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical group CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQNMGMMOHCDYPF-UHFFFAOYSA-N 4-iodobutylbenzene Chemical compound ICCCCC1=CC=CC=C1 LQNMGMMOHCDYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 4
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-one Chemical compound BrCC(=O)CBr LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 3
- QSAFBABZCQWYNA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodopropyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCI)C=C1 QSAFBABZCQWYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBBIGPPGWQOKME-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodopropyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCCI)C=C1 ZBBIGPPGWQOKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N alpha-bromo-acetaldehyde Natural products BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HOBJEFOCIRXQKH-SCSAIBSYSA-N (5r)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OC[C@H]1CCC(=O)N1 HOBJEFOCIRXQKH-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- HOBJEFOCIRXQKH-BYPYZUCNSA-N (5s)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OC[C@@H]1CCC(=O)N1 HOBJEFOCIRXQKH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- UDJQSPYVBMWNRC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-2-iodobenzene Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1I UDJQSPYVBMWNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDGXQXUPZCSFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3-iodobenzene Chemical compound BrCCC1=CC=CC(I)=C1 XJDGXQXUPZCSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXYICUMSYKIABQ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(I)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NXYICUMSYKIABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHQWONFYCDFUCP-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxypyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1OCC1=CC=CC=C1 KHQWONFYCDFUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JHSXHKMJBWOMRU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanethioic s-acid Chemical compound CC(C)(C)C(S)=O JHSXHKMJBWOMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1CCCO1 FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJKXBEJANUITAJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)-1-phenylethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 DJKXBEJANUITAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C)C(O)=O CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJCVPQRHRKYSAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-Hydroxyphenyl)-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=C(O)C=C1 NJCVPQRHRKYSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 3-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC(I)=C1 FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRBSTKNSOVXTBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-iodopropyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CCCI)C=C1 QRBSTKNSOVXTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFKDFMBBVRNDIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylmethoxyphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GFKDFMBBVRNDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1Cl CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 9-(5-phosphoribofuranosyl)-6-mercaptopurine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001061807 Homo sapiens Rab-like protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 2
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026262 Metalloproteinase inhibitor 2 Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029618 Rab-like protein 6 Human genes 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 2
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- OFRFGNSZCYDFOH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-methylpropyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC(C)C)C(=O)OCC OFRFGNSZCYDFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTTIXKIEKDPSIJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[2-(dimethylamino)ethyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CCN(C)C)C(=O)OCC XTTIXKIEKDPSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFYHJMLVYPKRBS-UHFFFAOYSA-N ethyl(trimethyl)silane Chemical group [CH2]C[Si](C)(C)C WFYHJMLVYPKRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 2
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 2
- JGWFUSVYECJQDT-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-trimethylsilyloxyethoxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OCCO[Si](C)(C)C JGWFUSVYECJQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- ASJCSAKCMTWGAH-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC[C@H]1C(O)=O ASJCSAKCMTWGAH-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- VKJLDXGFBJBTRQ-SYDPRGILSA-N (1s,2r)-1,2-dimethylcyclopropane Chemical compound C[C@H]1C[C@H]1C VKJLDXGFBJBTRQ-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- MUTGBJKUEZFXGO-OLQVQODUSA-N (3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1CCC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]21 MUTGBJKUEZFXGO-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- MUTGBJKUEZFXGO-WDSKDSINSA-N (3as,7as)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1CCC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@H]21 MUTGBJKUEZFXGO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XEXHCQJRVMVJMY-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(Br)C=C1 XEXHCQJRVMVJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNDLDUNQMTCL-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(B(O)O)C=C1 WRQNDLDUNQMTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISFQCBPASYYGV-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenyl) acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MISFQCBPASYYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N (4s)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBVSONMCEKNESD-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;lithium Chemical compound [Li].C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 GBVSONMCEKNESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDDLMJULQGRLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound O=C1CC(=O)OCO1 XJDDLMJULQGRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKYJSZNMPDRRO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2h-pyridine Chemical compound BrN1CC=C(Br)C=C1 JGKYJSZNMPDRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEFDHWKNGKBKS-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane toluene Chemical compound C1COCCO1.C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 HXEFDHWKNGKBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- UAEVVYMBABKZOM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCBr)=CC(OC)=C1 UAEVVYMBABKZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLNEJDQUXPNNJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrCCC1=CC=C(I)C=C1 ZWLNEJDQUXPNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQZCRVEEQKNMS-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HLQZCRVEEQKNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKTNPISJMMSSJV-UHFFFAOYSA-N 1-(iodomethyl)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(CI)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FKTNPISJMMSSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C=C1 WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDFBKZUDCQQKAC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDFBKZUDCQQKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJALKSJBWQEVQW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(3-iodopropyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=C(CCCI)C=C1 HJALKSJBWQEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHBAGGASAJQCH-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(I)=C1 RSHBAGGASAJQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HECLRDQVFMWTQS-RGOKHQFPSA-N 1755-01-7 Chemical compound C1[C@H]2[C@@H]3CC=C[C@@H]3[C@@H]1C=C2 HECLRDQVFMWTQS-RGOKHQFPSA-N 0.000 description 1
- KLZYRCVPDWTZLH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(C)C(O)=O KLZYRCVPDWTZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUHXGZHKSYYDIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1I IUHXGZHKSYYDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUQBSMKQSLCUFC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1I WUQBSMKQSLCUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCOMFQMRGWXJN-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ILCOMFQMRGWXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIMPZFYIJJGK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]-5-phenylpentanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)CCCC1=CC=CC=C1 KUVIMPZFYIJJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIAHSUODJNPFGX-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(trimethylsilylmethyl)amino]acetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)CN(CC#N)CC1=CC=CC=C1 MIAHSUODJNPFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobiphenyl Chemical group ClC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDHMGJYTMPCNY-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-5-phenylpentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 ZPDHMGJYTMPCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTHPKXDLVYNCH-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethylbenzene Chemical compound ICCC1=CC=CC=C1 KVTHPKXDLVYNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACJPFLIEHGFXGP-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxolane-2,5-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)OC1=O ACJPFLIEHGFXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXFIRQHMXJBTRV-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyloxolane-2,5-dione Chemical compound CC1C(C)C(=O)OC1=O HXFIRQHMXJBTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHBIWFGGIKFSHZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 ZHBIWFGGIKFSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIRMTSCELFREO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(CCCO)C=C1 NJIRMTSCELFREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- AMYYGCMKFCCCBZ-UHFFFAOYSA-N 3-pentyloxolane-2,5-dione Chemical compound CCCCCC1CC(=O)OC1=O AMYYGCMKFCCCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARUBXNBYMCVENE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 ARUBXNBYMCVENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRMIETZFPZGBEB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxyphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 ZRMIETZFPZGBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLLZCZIHURYEQP-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutylbenzene Chemical compound ClCCCCC1=CC=CC=C1 FLLZCZIHURYEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXJLBVYYDZDPBV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentylbenzene Chemical compound ClCCCCCC1=CC=CC=C1 UXJLBVYYDZDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVQYOJLZAUEILK-UHFFFAOYSA-N 5-iodopentylbenzene Chemical compound ICCCCCC1=CC=CC=C1 QVQYOJLZAUEILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVNHNOEUMFFDY-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexylbenzene Chemical compound ClCCCCCCC1=CC=CC=C1 RCVNHNOEUMFFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDWDITZIWOKNSW-UHFFFAOYSA-N 6-iodohexylbenzene Chemical compound ICCCCCCC1=CC=CC=C1 WDWDITZIWOKNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000982822 Ficus obtusifolia Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100241859 Mus musculus Oacyl gene Proteins 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022365 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Human genes 0.000 description 1
- GSEMDSHDLFBDML-UHFFFAOYSA-N O.OC=O.CCOC(C)=O Chemical compound O.OC=O.CCOC(C)=O GSEMDSHDLFBDML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006600 Stobbe condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N Thiophene-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CS1 SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066657 azoreductase Proteins 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N caesium(1+) Chemical group [Cs+] NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYRXNCXZDUJMMJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO.ClC(Cl)Cl UYRXNCXZDUJMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- TUFGVZMNGTYAQD-UHFFFAOYSA-N comins' reagent Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=C(Cl)C=N1 TUFGVZMNGTYAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- RLWFMZKPPHHHCB-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,2-dicarboxylate;hydron Chemical compound OC(=O)C1CC1C(O)=O RLWFMZKPPHHHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005238 degreasing Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFLGETWXFOVMQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-phenylethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 LMFLGETWXFOVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRRMRULGUABRDC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-phenylpropyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCCC1=CC=CC=C1 IRRMRULGUABRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTMDVHJNEVMLHC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]-2-(4-phenylbutyl)propanedioate Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1C(=O)CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CCCCC1=CC=CC=C1 UTMDVHJNEVMLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N diethylalumanylium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[Al+]CC ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPNVJUPWZCUTOD-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dimethylpropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(C)(C)C([O-])=O YPNVJUPWZCUTOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical class O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010849 ion bombardment Methods 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- NTIBPVBMRHVCBM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(methyliminomethylideneamino)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN=C=NCCCN(C)C NTIBPVBMRHVCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQLJWFNDMEBHP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CN(CC)CC(C)C XQQLJWFNDMEBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229940096017 silver fluoride Drugs 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- OMHOTPHULFOYPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-5-bromobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1N OMHOTPHULFOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLGPDTPSKUUHKR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-bromophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 VLGPDTPSKUUHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZIYQMVHASXABC-UHFFFAOYSA-N tetrakis(ethenyl)stannane Chemical compound C=C[Sn](C=C)(C=C)C=C MZIYQMVHASXABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N tetraphenylphosphonium Chemical compound C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- VZOSESAUMUACGR-UHFFFAOYSA-K trichlorotin;trimethylsilicon Chemical compound C[Si](C)C.Cl[Sn](Cl)Cl VZOSESAUMUACGR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
- C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/20—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms
- C07C17/202—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction
- C07C17/208—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction the other compound being MX
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C22/00—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom
- C07C22/02—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings
- C07C22/04—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
- C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/21—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/92—Unsaturated compounds containing keto groups containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/04—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a three or four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
- C07C62/22—Saturated compounds containing keto groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
- C07C63/72—Polycyclic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
- C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
- C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
- C07D209/68—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/141—Esters of phosphorous acids
- C07F9/1415—Compounds containing the structure P-O-acyl, P-O-heteroatom, P-O-CN
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
- C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
1 N ow e inhibitory m etaloproteazy substancji miedzykom órkowej, bedace nowym i pochodnymi kwasu 4-biarylom aslow ego lub 5-bia- rylopentanowego, o wzorze ogólnym 1 (T)xA-B-D-E-G w którym (a) (T)X A oznacza ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne wybrane z grupy rodników o w zorach 1014 do 1026, w których R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1 do 3 atom ów w egla, zas kazdy podstawnik T, niezaleznie od sie- bie, jest wybrany z grupy skladajacej sie z· - atom ów chlorow ców -F, -Cl, -Br lub -J, - rodników alkilow ych zawierajacych od 1 do 10 atom ów wegla; - rodników chlorow coalkilow ych zawierajacych od 1 do 10 atomów wegla; - rodników alkenylowych zawierajacych od 2 do 10 atom ów wegla; - rodników alkinylow ych zawierajacych od 2 do 10 atom ów wegla, - grup -(CH 2)pQ, w których liczba p w ynosi 0 lub jest liczba calkowita od 1 do 4 oraz - grup -alkenyl-Q , w których wym ienione ugrupowanie alkenylowe zawiera od 2 do 4 atom ów w egla, a rodnik Q jest w ybrany z grupy obejmujacej rodniki arylowe zawierajace 6 do 10 atom ów w egla, rodniki heteroarylowe zawierajace 4 do 9 atom ów w egla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki oraz grupy -CN -CHO, -N O 2, -CO 2R 2, -O CO R2, -SO R3, -SO 2R3, -CON(R2)2, -SO2N (R 2)2, -COR2, -N(R2)2, -N(R2)COR2, -N(R2)C O2R3, -N(R2)CO N (R 2)2, -CHN 4, -OR4 oraz -SR 4, w których R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilow y zawierajacy od 1 do 6 atom ów w egla, rodnik arylowy zawierajacy od 6 do 10 atom ów wegla; rodnik heteroarylowy zawierajacy od 4 do 9 atom ów w egla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki; rodnik aryloalkilowy, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atom ów wegla, a ugrupowanie alkilowa zaw iera od 1 do 4 ato- m ów w egla, lub rodnik heteroaryioalkilowy, w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atom ów w egla oraz przynajmniej jeden heteroa- tom azotu, tlenu lub siarki, a ugrupowanie alkilowe zawiera 1 do 4 atomów wegla, R3 oznacza rodnik alkilow y zawierajacy 1 do 4 atom ów w egla, ....................................................................................................................................... PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej, będące nowymi pochodnymi kwasu 4-biarylomasłowego lub 5-biarylopentanowego, sposób wytwarzania nowych inhibitorów metaloproteazy substancji międzykomórkowej oraz kompozycja farmakologiczna.
Metaloproteazy substancji międzykomórkowej (znane także jako metaloendo-proteinazy substancji międzykomórkowej lub enzymy MMP) są rodziną endoproteinaz cynku które obejmują nie będąc jednak do nich ograniczonymi, kolagenazę śródmiąższową (znaną także jako MMP-1), stromelizynę (znaną także jako proteoglikanazę, tranzynę, lub MMP-3), żelatynazę A
183 549 (znaną także jako 72kDa-żelatynazę lub MMP-2) i żelatynazę B (znaną także jako 95kDa-żelatynazę lub MMP-9). Wymienione enzymy MMP wydzielane są przez różne rodzaje komórek włącznie z fibroblastami oraz chondrocytami łącznie z naturalnymi inhibitorami białkowymi znanymi jako inhibitory TIMP (tkankowe inhibitory metaloproteinazy).
Wszystkie te enzymy MMP zdolne są do niszczenia różnych składników tkanki łącznej chrząstki stawowej lub błon podstawowych. Każdy z enzymów MMP wydzielany jest jako nieaktywny proenzym, który w kolejnym etapie musi zostać rozszczepiony zanim będzie mógł wywierać działanie proteolityczne. Oprócz działania niszczącego substancję międzykomórkową niektóre z tych enzymów, takie jak na przykład MMP-3 zostały użyte jako aktywatory in vivo innych enzymów MMP, takich jak MMP-1 lub MMP-9 (A. Ho, H. Nagase, Arch. Biochem. Biophys, 267. 211-216 (1988); Y. Ogatą J.J.Enghild, H. Nagase, J. Biol. Chem. 267. 3581-3584 (1992)). W związku z powyższym za pomocą nadmiaru MMP-3 zainicjować można kaskadę czynności proteolitycznej. W konsekwencji specyficzne inhibitory MMP-3 powinny ograniczać czynność innych enzymów MMP takich, które nie sąbezpośrednio przez te inhibitory hamowane.
Miały również miej sce doniesienia, że MMP-3 jest w stanie rozszczepić, a w związku z tym i zdezaktywować endogenne inhibitory innych proteinaz, takich jak elastaza (P.G. Winyard, Z. Zhang, K. Chidwick, D.R. Blake, R.W. Carrell, G. Murphy, FEBS Letts., 279.1,91-94 (1991)). Inhibitory MMP-3 mogą więc wpływać na czynność innych destruktywnych proteinaz poprzez modyfikację poziomu ich inhibitorów endogennych.
Uważa się, że niektóre choroby spowodowane są nadmiarem niepożądanej, niszczącej substancję międzykomórkową czynności metaloproteazy lub też brakiem równowagi pomiędzy enzymami MMP a inhibitorami TIMP. Obejmują one: a) zapalenie kości i stawów (Woessner, et al., J. Biochelogical Chem., 259(6). 3633-3638 (1984); J. RheumatoL, 10, 852-860 (1883)), b) reumatoidalne zapalenie stawów (D.E. Mullins, et al., Biochim. Biophys. Acta, 695, 117-214 (1983); Arthritis and Rheumatism, 20, 1231-1239 (1977); Arthritis and Rheumatism, 34, 1076-1105 (1991)), c) zakaźne zapalenie stawów (R. J. Williams et al., Arthritis and Rheumatism, 33, 533-541 (1990)), d) przerzuty nowotworowe (R. Reich, et al., Cancer Res., 48, 3307-3312 (1988); L.M. Matrisian et al., Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 83,9414-9417 (1986)), e) choroby ozębnej (C.M. Overall, et al., J. Periodontal Res., 22, 81-88 (1987)), f) owrzodzenie rogówki (F.R. Burns, et al., lnvest. Opthalmol., 30,1569-1575 (1989)), g) białkomocz (W.H. Baricos, et al., Biochem J., 254. 609-612 (1988), h) zakrzepica naczyń wieńcowych powstała w wyniku pokruszenia płytek miażdżycowych (A. M. Henney et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 88,8154-8158 (1991)), i) tętniak aorty (N. Vine and J.T. Powell, Clin. Sci, 81,233-239 (1991)), j) kontrola urodzin (J.F. Woessner et al., Steroids, 54, 491-499 (1989)), k) dystroficzne pęcherzowate oddzielanie się naskórka (A. Kronberger, et al., J. lnvets. Dermatol. 79, 208-211 91982)) oraz 1) zwyrodnieniowa utrata tkanki chrzęstnej będąca następstwem: urazu połączenia stawowego, stanów zapalnych, ubytku masy kości spowodowanego czynnością MMP, choroby stawu żuchwowego, chorób układu nerwowego związanych z ubytkiem szpiku kostnego (J. Neurochem, 50, 688-694 (1988)), itd.
Potrzeba nowych terapii jest szczególnie odczuwana w leczeniu chorób zapalnych kości i stawów. Podstawowym czynnikiem powodującym kalectwo w przypadku zapalenia kości (OA), reumatycznego zapalenia kości (RA) czy zakaźnego zapalenia kości jest postępująca utrata chrząstki stawowej, a więc w konsekwencji utrata normalnego funkcjonowania stawu. Żaden z leków obecnych na rynku nie jest w stanie ani przeciwdziałać owej utracie chrząstki stawowej ani też jej spowolnić, choć w celu ograniczenia bólu oraz puchnięcia podawane sąniesterydowe leki przeciwzapalne (leki typu NSAID). Ostatecznym wynikiem takiej choroby jest całkowita utrata funkcji stawu, którą można leczyć jedynie chirurgicznie zapomocązabiegu wymiany połączenia stawowego. Oczekuje się, że inhibitory MMP mogą zahamować czy wręcz odwrócić postępujący zanik chrząstki i w ten sposób zapobiec interwencji chirurgicznej lub też jąopóźnić.
Proteazy stanowią element krytyczny na kilku etapach rozwoju przerzutów nowotworowych. W procesie tym proteolityczna degradacja białek strukturalnych w błonie podstawowej pozwala na ekspansję nowotworu w miejscu jego pierwotnej lokalizacji, jego wydostanie się
183 549 poza to miejsce jak również inwazję na oddalone miejsce lokalizacji wtórnej. Do rozwoju nowotworu potrzebny jest także nowotworowe indukowany rozwój naczyń krwionośnych, który uwarunkowany jest procesem proteolitycznego przemodelowania tkanki. Doświadczenia z transfekcjąróżnych typów proteaz wykazały, że metaloproteazy substancji międzykomórkowej, w szczególności zaś żelatynazy A oraz B (odpowiednio MMP-2 i MMP-9), odgrywają wiodącą rolę w tych procesach. Po przegląd stanu wiedzy w tej dziedzinie patrz: Biochemica et Biophysica Acta, 695,177-214 (1983); Eur. Respir. J., 7,2062-2072 (1994); Critical Reviews in Orał Biology and Medicine, 4, 197-250 (1993).
Co więcej, można wykazać, że zahamowanie degradacji substancji międzykomórkowej przez naturalny inhibitor metaloproteazy substancji międzykomórkowej, jakim jest TIMP-2 (białko) powstrzymuje rozwój nowotworu (CancerRes. 52,701-707 (1992)) oraz, żeTIMP-2 hamuje nowotworowe indukowany rozwój naczyń krwionośnych w układach eksperymentalnych (Science, 248.1408-1410 (1990)). Po przegląd stanu wiedzy w tej dziedzinie patrz: Annals of the New York Academy of Sciences 1994, 222-232. Wykazano również, że syntetyczny inhibitor metaloproteazy substancji międzykomórkowej pod nazwąbatimastat podany sródotrzewnie hamuje wzrost oraz rozprzestrzenianie się ludzkiego nowotworu okrężnicy u nagich myszy w modelu ortotopowym (Cancer Res. 54, 4726-4728 (1994)), a także przedłuża życie myszy z przeszczepionym ludzkim rakiem jajnika (Cancer Res. 53, 2087-2091 (1993)). Użycie tego związku a także jego pochodnych opisane jest w zgłoszeniu patentowym nr WO-A-9321942.
Jest wiele patentów oraz zgłoszeń patentowych zastrzegających użycie inhibitorów metaloproteinazy w celu opóźnienia przerzutów nowotworu, wspomagania cofania nowotworu, zapobiegania rozprzestrzenianiu się komórek nowotworowych, spowolnienia utraty chrząstki związanej z zapaleniem kości lub stawów lub jej zapobiegania lub też w celu leczenia innych chorób, takichjak wymienione powyżej (np. WO-A-9519965, WO-A-9519956, WO-A-9519957, WO-A-9519961, WO-A-9321942, WO-A-9421625, patent amerykański nr 4,599,361, patent amerykański nr 5,190,937, patent europejski nr EP 0574 758 A1, opublikowany 22 grudnia 1993 roku, patent europejski nr EP 026 436 Al, opublikowany 3 sierpnia 1988 roku oraz patent europejski nr EP 0520 573 Al, opublikowany 30 grudnia 1992 roku). Zalecane związki w tych patentach posiadaj ąpepty do wy łańcuch główny z grupą kompleksującą cynk (kwas hydroksamowy, tiol, kwas karboksylowy lub kwas fosfinowy) na jednym końcu oraz licznymi łańcuchami bocznymi zarówno takimi jakie znaleźć można w naturalnych aminokwasach jak i takimi, które posiadają nowe grupy funkcyjne. Takie peptydy o niewielkich rozmiarach źle się nieraz absorbują wykazując przy podawaniu doustnym niską dostępność biologiczną. Są one również przedmiotem szybko przebiegającego metabolizmu proteolitycznego, dzięki czemu mają krótki czas życia. Na przykład, batimastat, związek opisany w zgłoszeniu patentowym nrWO-A-9321942 można podawać wyłącznie dootrzewiowo.
Pewne kwasy 3-bifenoilopropanowe oraz 4-biaryloilobutanowe opisane są w literaturze jako czynniki przeciwzapalne, zapobiegające agregacji płytek krwi, przeciwropne, przeciwrozrostowe, odtłuszczające, przeciwreumatyczne, przeciwbólowe, oraz zmniejszające zawartość cholesterolu. W żadnym z tych przykładów nie ma odniesienia do inhibicji enzymów MMP jako do mechanizmu odpowiedzialnego za podany efekt terapeutyczny. Niektóre z pochodnych tych związków są również używane jako związki przejściowe przy wytwarzaniu ciekłych kryształów.
W szczególności patent amerykański nr 3,784,701 zastrzega pewne podstawione kwasy bezoilopropionowe służące do leczenia zapaleń oraz bólu. Związki te obejmują kwas 3-bifenoilopropanowy (znany także jako fenbufen) o wzorze 1001.
R.G. Child, etal., J. Pharmac. Sci, 66,466-476 (1977) opisuje związki pomiędzy strukturą wielu analogów fenbufenu a ich czynnością. Obejmują one szereg związków, w których bifenylowy układ pierścieniowy podstawiony jest lub też reszta kwasu propanowego podstawiona jest rodnikiem fenylowym, atomem chlorowca, grupą hydroksylową rodnikiem metylowym lub też funkcja karboksylowa albo karbonylowa przekształcona jest w liczne pochodne. Nie opisane są żadne związki, które jednocześnie zawierałyby bifenyl podstawiony w pozycji 4’ oraz podstawioną resztę kwasu propanowego w jednej cząsteczce. Związki podstawione rodnikiem fenylo
183 549 wym (o wzorze XLIV oraz LXXVII) oraz metylowym (związek XLVIII) opisane są jako nieaktywne.
K.K. Kameo, et al., Chem, Pharm. Buli., 36,2050-2060 oraz patent nr JP 62132825 opisują pewne pochodne podstawionego kwasu 3-bifenoilopropionowego oraz ich analogi włącznie ze związkami o wzorze ogólnym 1002, w którym X=H, 4’-Br, 4’-CI, 4’-CH3 i 2’-Br. Opisane sąróżne związki z innymi podstawnikami na reszcie kwasu propanowego, nie zawierają one jednak reszt bifenylowych.
H.Cousse, et al., Eur. J. Med. Chem., 22,45-57 (1987) opisująkwasy 3-bifenoilopropanowy oraz 3-bifenoilopropenowy podstawione rodnikami metylowym oraz metylenowym o wzorach ogólnych od 1003 do 1006, w których X = H, Cl, Br, CH3O, F i NH2.
Niemieckie zgłoszenie patentowe nr 19 57 750, autorstwa Tomae również opisuje niektóre z powyższych kwasów 3-bifenoilopropanowych podstawionych rodnikiem metylenowym.
M.A. EI-Hashsh, et al., Revue Roum. Chim., 23, 1581-1588 (1978) opisuje produkty pochodne epoksydów kwasu b-aroilo-akrylowego włącznie ze związkiem o wzorze 1007. Nie opisane są żadne związki podstawione w części bifenylowej.
T. Kitamura, et al., w japońskim zgłoszeniu patentowym nr 84-65795 840404 opisuje pewne związki bifenylu, włącznie ze związkiem o wzorze ogólnym 1008, w którym R1== alkil o 1 -10 atomach węgla, jako związki pośrednie przy wytwarzaniu ciekłych kryształów. W tych związkach pośrednich bifenyl jest niepodstawiony.
Patent niemiecki nr 28 54 475 używa związku o wzorze 1009 jako związku pośredniego. Grupa bifenylowa jest niepodstawiona.
A. Sammou, etal., Egypt. J. Chem., .15,311-327 (1972) oraz J. Couąuelet, et al., Buli. Soc. Chem. Fr., 9,3196-3199(1971) opisuj ąpewne kwasy bifenoilopropanowe podstawione grupami dialkiloaminowymi włącznie ze związkami o wzorze ogólnym 1010, w którym Rb R2 oznacza alkil, benzyl, H i pierścień morfolinowy wraz z atomem azotu. W żadnym z przypadków grupa bifenylowa nie jest podstawiona.
Celem wynalazku jest opracowanie nowej grupy związków, będących skutecznymi inhibitorami enzymów MMP, o polepszonej dostępności biologicznej oraz trwałości biologicznej w stosunku do znanych związków peptydowych, których działanie można ukierunkować przeciw poszczególnym docelowym enzymom MMP.
Nowe związki, będące inhibitorami metaloproteazy substancji międzykomórkowej, według wynalazku charakteryzują się tym, że mają wzór ogólny:
(T)XA-B-D-E-G w którym (a) (T)XA oznacza ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne wybrane z grupy rodników o wzorach 1014 do 1026, w których R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający 1 do 3 atomów węgla, zaś każdy podstawnik T, niezależnie od siebie, jest wybrany z grupy składającej się z:
- atomów chlorowców -F, -Cl, -Br lub -J;
- rodników alkilowych zawierających od 1 do 10 atomów węgla;
- rodników chlorowcoalkilowych zawierających od 1 do 10 atomów węgla;
- rodników alkenylowych zawierających od 2 do 10 atomów węgla;
- rodników alkinylowych zawierających od 2 do 10 atomów węgla;
- grup -(CH2)pQ, w których liczba p wynosi O lub jest liczbą całkowitą od 1 do 4 oraz
- grup -alkenyl-Q, w których wymienione ugrupowanie alkenylowe zawiera od 2 do 4 atomów węgla, a
- rodnik Q wybrany jest z grupy składającej się z: rodników arylowych zawierających od 6 do 10 atomów węgla, rodników heteroarylowych zawierających od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki oraz grup -CN, -CHO, -NO2, -CO2R2, -OCOR2, -SOR3, -SO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, -COR2, -N(R2)2, -N(R2)COR2, -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2, -CHN4, -OR4 oraz -SR4;
183 549 w których
R2 oznacza atom wodoru;
rodnik alkilowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla;
rodnik arylowy zawierający od 6 do 10 atomów węgla;
rodnik heteroarylowy zawierający od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki;
rodnik aryloalkilowy, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla lub rodnik heteroaryloalkilowy, w którym ugmpowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla;
R3 oznacza rodnik alkilowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla;
rodnik arylowy zawierający od 6 do 10 atomów węgla;
rodnik heteroarylowy zawierający od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki;
rodnik aryloalkilowy, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla, lub rodnik heteroaryloalkilowy, w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9. atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla.
R4 oznacza atom wodoru;
rodnik alkilowy zawierający od 1 do 12 atomów węgla;
rodnik arylowy zawierający od 6 do 10 atomów węgla;
rodnik heteroarylowy zawierający od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki;
rodnik aryloalkilowy, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla;
rodnik heteroaryloalkilowy, w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla;
rodnik alkenylowy zawierający od 2 do 12 atomów węgla;
rodnik alkinylowy zawierający od 2 do 12 atomów węgla;
grupę -(CqH2qO)rR5, w której liczba q wynosi od 1 do 3, liczba r wynosi od 1 do 3 a R5 jest atomem wodoru pod warunkiem, że liczba q wynosi więcej niż 1 lub R5 j est rodnikiem alkilowym zawierającym od 1 do 4 atomów węgla lub rodnikiem fenylowym;
grupę -(CH2)sX, w której liczba s wynosi 2 lub 3 a X jest atomem chlorowca;
lub grupę -C(O)R2; przy czym każde wiązanie nienasycone, które jest częścią ugrupowania Q, lub które znajduje się w ugrupowaniu sąsiadującym z ugrupowaniem Q, jest oddzielone od każdego z atomów azotu, tlenu lub siarki ugrupowania Q przynajmniej j ednym atomem węgla, a liczba podstawników x wynosi 0, 1 lub 2;
(b) B oznacza pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny wybrany z grupy składającej się z ugrupowań o wzorach od 1027 do 1056, w których rodnik R1 zdefiniowanyjestjak powyżej;
(c) D oznacza ugrupowania:
>C=O, >C(H)OH, >C=NOHlub >C=S.
(d) E oznacza łańcuch składający się z n atomów węgla i posiadający m podstawników R6, przy czym podstawniki R6 są niezależnymi podstawnikami albo stanowią pierścienie typu spiro lub nonspiro, w których a ) dwa rodniki R6 zostąjąpołączone tworząc z atomem lub atomami łańcucha do których są przyłączone oraz z atomami łańcucha położonymi pomiędzy tymi atomami pierścień zawierający od 3 do 7 członów, lub
183 549 b ) jeden rodnik R6 zostaje ponownie przyłączony do łańcucha na którym rezyduje tworząc z atomem lub atomami łańcucha do których jest przyłączony oraz z atomami łańcucha położonymi pomiędzy tymi atomami pierścień zawierający od 3 do 7 członów i w których l iczba n wynosi 2 lub 3;
l iczba m jest liczbą całkowitą od 1 do 3;
l iczba atomów węgla we wszystkich podstawnikach R6 razem wziętych wynosi co najmniej dwa;
każda grupa R6 jest, niezależnie od siebie, wybrana z grupy składającej się z:
- rodników alkilowych zawierających od 1 do 10 atomów węgla, pod warunkiem, że jeżeli wymieniona jednostka A jest rodnikiem fenylowym oraz wymieniona jednostka B jest rodnikiem fenylenowym, to liczba x wynosi 1 lub 2,
- rodników arylowych zawierających od 6 do 10 atomów węgla pod warunkiem, że jeżeli wymieniona jednostka A jest rodnikiem fenylowym, wymieniona jednostka B jest rodnikiem fenylenowym, wymieniona grupa arylowajest rodnikiem fenylowym, liczba n wynosi 2, a liczba m wynosi 1 lub 2, to liczba x wynosi 1 lub 2;
- rodników heteroarylowych zawierających od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki,
- rodników aryloalkilowych, w których ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 8 atomów węgla;
- rodników heteroarylo-alkilowych, w których ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 8 atomów węgla;
- rodników alkenylowych zawierających od 2 do 10 atomów węgla;
- rodników alkenylowych podstawionych rodnikiem arylowym, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a ugrupowanie alkenylowe zawiera od 2 do 5 atomów węgla;
- rodników alkenylowych podstawionych rodnikiem heteroarylowym, w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a ugrupowanie alkenylowe zawiera od 2 do 5 atomów węgla;
- rodników alkinylowych zawierających od 2 do 10 atomów węgla;
- rodników alkinylowych podstawionych rodnikiem arylowym, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a ugrupowanie alkinylowe zawiera od 2 do 5 atomów węgla;
- rodników alkinylowych podstawionych rodnikiem heteroarylowym, w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a ugrupowanie alkinylowe zawiera od 2 do 5 atomów węgla;
- rodników -(CH2)tR7, których liczba t wynosi 0 lub Jest liczbą całkowitą wynoszącą od 1 do 5; a rodnik R7 wybrany jest z grupy zawierającej ugrupowania o wzorach od 1057 do 1071, jak również odpowiadające im ugrupowania heteroarylowe, w których część arylowa zawierającej rodnik arylowy grupy R7 zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki;
w których Y oznacza atom tlenu lub siarki;
rodniki R1, R2 oraz R3 są zdefiniowane powyżej, a liczba u wynosi 0, 1 lub 2; pod warunkiem, że jeżeli R7 oznacza ugrupowanie o wzorze 1068 lub ugrupowanie o wzorze 1059, wymieniona jednostka A jest grupą fenylową, wymieniona jednostka B jest grupąfenylenową, liczba m wynosi 1, liczba n wynosi 2, a t wynosi 0, to liczba x wynosi 1 lub 2;
- rodników -(CH2)VZR8, w których Z oznacza -S-, >S=O, >SO2, lub -O-;
a rodnik R8 wybrany jest z grupy składającej się z:
183 549 rodników alkilowych zawierających od 1 do 12 atomów węgla;
rodników arylowych zawierających od 6 do 10 atomów węgla;
rodników heteroarylowych zawierających od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki;
rodników aryloalkilowych, w których część ary Iowa zawiera od 6 do 12 atomów węgla, a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla;
rodników heteroaryloalkilowych, w których część arylowa zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynaj mniej j eden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla;
i grup -C(O)R9, w których R9 oznacza rodnik alkilowy zawierający od 2 do 6 atomów węgla, rodnik arylowy zawierający od 6 do 10 atomów węgla, rodnik heteroarylowy zawierający od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, rodnik aryloalkilowy w którym część arylowa zawiera od 6 do 10 atomów węgla lub jest rodnikiem heteroarylowym zawierającym od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla;
liczba v wynosi 0 lub jest liczbą całkowitą od 1 do 4, pod warunkiem, że gdy wymieniona jednostka A jest grupą fenylową wymieniona jednostka B jest grupą fenylenową liczba m wynosi 1, a liczba n wynosi 2, wtedy vjest liczbą całkowitą od 1 do 4, gdy R8 jest rodnikiem arylowym lub heteroarylowym; z dodatkowymi warunkami, że
- jeżeli R8 oznacza -C(O)R9, to Z jest atomem S lub O;
- Z jest atomem O, to R8 może również oznaczać grupę -(CqH2qO)rR5, w której liczba q, liczba r oraz rodnik R5 zdefiniowane są powyżej;
oraz
- jeżeli wymieniona jednostka A jest rodnikiem fenylowym, wymieniona jednostka B jest rodnikiem fenylenowym, liczba m wynosi 1, liczba n wynosi 2, a v wynosi 0, to liczba x wynosi 1 lub 2;
oraz
- rodników -(CH2)wSiR10 3, w których liczba w jest liczbą całkowitą od 1 do 3, a R10 oznacza rodnik alkilowy o 1 lub 2 atomach węgla; pod warunkiem, że części arylowe lub heteroarylowe którejkolwiek z grup T lub R6 mogą być dowolnie podstawione przez maksimum dwa podstawniki wybrane z grupy składającej się z następujących ugrupowań:
(CH2)yC(RH)(RI2)OH, -(CH2)yORn, -(CH2)ySRn, -(CH2)yS(O)Rn, -(CH2)yS(O)2RH, -(CH2)ySO2N(Rn)2, -(CH2)yN(Rn)2, -(CH2)yN(R!1)COR12, -OC(RH)2O, w których oba atomy tlenu połączone są z pierścieniem arylowym, grupą -(CH2)yCORn, -(CH2)yCON(Rn)2, -(CH2)yCO2RH, -(CH2)yOCORn, atomem chlorowca, grupą-CHO, -CF3, -NO2, -CN oraz R12 w których liczba y wynosi od 0 do 4;
R11 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla;
a R12 oznacza rodnik alkilowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla; oraz (e) Goznacza: -Mlubjedno z ugrupowań o wzorach, 1011 lub 1012, w których M oznacza -CO2H, -CON(Rh)2 lub CO2R12, a R13 oznacza łańcuch boczny któregokolwiek z 19 niecyklicznych amino-kwasów występujących w naturze; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
Korzystnie, przynajmniej jedna z jednostek A, Β, T lub R6 zawiera pierścień heteroaromatyczny.
Korzystnie, przynajmniej jedna z wymienionych jednostek A lub B zawiera pierścień tiofenu, wymieniona jednostka D jest grupą karbony Iową w wymienionej jednostce E liczba n wynosi 2, a liczba m wynosi 1, zaś wymieniona jednostka G jest grupą-CO2H.
Korzystnie, w związku o wzorze 1 jednostaka A oznacza rodnik o wzorze 1026, B oznacza rodnik p-fenylenowy, a części arylowe ugrupowań T oraz R6 (o ile ugrupowania te zawierają części arylowe) składają się wyłącznie z atomów węgla w pierścieniu, wymieniona jednostka D jest grupąkarbonylową w wymienionej jednostce E liczba n wynosi 2 a liczba m wynosi 1, zaś wy
183 549 mieniona jednostka G jest grupą-CO2H, lub w wymienionej jednostce E liczba m wynosi 1, a R6 jest niezależnym podstawnikiem.
Korzystnymi związkami w tej podgrupie sązwiązki o wzorze 1072, w którym x wynosi 1 lub 2 a jeden z podstawników T umiej scowionyjest w pozycji 4 pierścienia A w stosunku do punktu połączenia pomiędzy pierścieniami A i B.
Korzystne sąrównież te związki o wzorze 1, w których w jednostce E liczba m wynosi 2 lub 3, przy czym kiedy m wynosi 2 obie grupy R6 są niezależnymi podstawnikami lub stanowią razem pierścień typu spiro lub też jedna grupa jest niezależnym podstawnikiem a druga stanowi pierścień typu spiro, zaś kiedy m wynosi 3 dwie grupy R6 są niezależnymi podstawnikami a trzecia stanowi pierścień lub dwie grupy R6 stanowiąrazem pierścień, a trzecia jest niezależnym podstawnikiem lub też wszystkie trzy grupy R6 są niezależnymi podstawnikami.
Korzystnie, liczba m wynosi 1 lub 2, przy czym kiedy m wynosi 1, grupa R6 stanowi pierścień typu nonspiro, zaś kiedy m wynosi 2, obie grupy R6 tworzą razem pierścień typu nonspiro lub jedna grupa jest niezależnym podstawnikiem a druga stanowi pierścień typu nonspiro.
Korzystnie, wymieniona jednostka E wybrana jest z grupy składającej się z ugrupowań o strukturze opisanej wzorem 1073, wzorem 1075 lub wzorem 1077, w których liczba a wynosi 0,1 lub 2; liczba b wynosi 0 lub 1; liczba c wynosi 0 lub 1; liczba d wynosi 0 lub 1; suma liczb c + d wynosi 0 lub 1; liczba e wynosi od 1 do 5; liczba f wynosi od 1 do 4; liczba g wynosi od 3 do 5; liczba i wynosi od 0 do 4; liczba k wynosi od 0 do 2; całkowita liczba grup R6 wynosi 0,1 lub 2; U oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR1, a każdy podstawnik R14 jest, niezależnie od siebie, wybrany z grupy zawierającej:
- rodniki alkilowe zawierające od 1 do 9 atomów węgla;
- rodniki aryloalkilowe, w których część alkilowa zawiera od 1 do 7 atomów węgla a część aryłowa zawiera od 6 do 10 atomów węgla;
- rodniki alkenylowe zawierające od 2 do 9 atomów węgla;
- rodniki alkenylowe podstawione rodnikami arylowymi, w których część alkenylowa zawiera od 2 do 4 atomów węgla a część arylowa zawiera od 6 do 10 atomów węgla;
- rodniki alkinylowe zawierające od 2 do 9 atomów węgla;
- rodniki alkinylowe podstawione rodnikami arylowymi, w których część alkinylowa zawiera od 2 do 4 atomów węgla a część arylowa zawiera od 6 do 10 atomów węgla;
- rodniki arylowe zawierające od 6 do 10 atomów węgla;
- grupy -COR2;
- grupy -CO2R3;
- grupy -CON(R2)2;
- grupy (CH2)tR7, w których liczba t wynosi 0 lub jest liczbącałkowitąwynoszącąod 1 do 4; oraz
- grupy -(CH2)vZR8, w których liczba v wynosi 0 lub jest liczbą całkowitą wynoszącą od 1 do 3, a Z jest atomem siarki lub tlenu.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 jest zwłaszcza związek o wzorze ogólnym 1083, w którym indeks x wynosi 1 lub 2, jeden z podstawników T umiejscowiony jest w pozycji 4 pierścienia A w stosunku do miejsca, w którym jest on połączony z pierścieniem B, a indeks dolny e wynosi 2 lub 3, oraz związek o wzorze ogólnym 1084, w którym E oznacza grupę o wzorze 1085, 1086 lub 1087, T oznacza podstawnik zdefiniowany w zastrz. 1, zaś indeks x wynosi 1 lub 2.
Zalecane j est, żeby podstawnik T był atomem chlorowca lub grupą eterową -OR4, w której rodnik R4 jest rodnikiem alkilowym zawierającym od 1 do 12 atomów węgla lub aryloalkilowym, w którym część arylowa zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla.
Szczególnie zalecane jest, żeby podstawnik T był atomem chlorowca, a jeżeli podstawnik T jest grupą eterową -OR4, to żeby rodnik R4 był rodnikiem alkilowym zawierającym od 1 do 6 atomów węgla lub rodnikiem benzylowym.
183 549
Zalecane jest, żeby indeks dolny x, który definiuje liczbę podstawników T wynosił 1 lub 2, ze szczególnym zaleceniem, żeby wynosił 1 i żeby wówczas podstawnik T znajdował się w pozycji 4 pierścienia A.
Zalecane jest, żeby pierścień A był pierścieniem fenylowym lub tiofenowym, zwłaszcza pierścieniem fenylowym, aby pierścień B był pierścieniem 1,4-fenylenowym lub 2,5-tiofenowym, zwłaszcza pierścieniem 1,4-fenylenowym, oraz aby j ednostka D była grupąkarbonylową.
Zalecane jest, żeby grupa R6 była:
1) rodnikiem aryloalkilowym, w którym część arylowa zawiera od 6 do 10 atomów węgla a część alkilowa zawiera od 1 do 8 atomów węgla;
2) grupą-(CH2)tR7, w której t wynosi 0 lub jest liczbą całkowitą wynoszącą od 1 do 5 a R7 jest grupą imidoilową zawierającą resztę aromatyczną lub
3) grupą-(CH2vZR8, w której v wynosi 0 lub jest liczbą całkowitą wynoszącą od 1 do 4, Z oznacza atom siarki lub tlenu a R8 jest rodnikiem arylowym zawierającym od 6 do 10 atomów węgla lub rodnikiem aryloalkilowym, w którym część arylowa zawiera od 6 do 12 atomów węgla a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla.
Szczególnie zalecane jest, żeby grupa R6 była jednąz następujących grup, w których zaleca się żeby ugrupowanie aromatyczne było podstawione:
1) rodnikiem aryloalkilowym, w którym część arylowa jest rodnikiem fenylowym a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla;
2) grupą-(CH2)tR7, w której t jest liczbą całkowitą wynoszącą 1 do 3 a R7 jest grupą N-fitaloimidoilową N-(l ,2-naftalenodikarboksyimidoilową), N-(2,3-naftalenodikarboksyimidoilową) lub N-(l,8-naftalenodikarboksyimidoilową); lub
3) grupą-(CH2vZR8, w której v wynosi 0 lub jest liczbą całkowitą wynoszącą od 1 do 3, Z oznacza atom siarki a R8 jest rodnikiem fenylowym.
Zalecane jest szczególnie aby jednostka G była grupą kwasu karboksylowego.
Określenie „rodnik alkilowy” używane w niniejszym opisie oznacza ugrupowania proste, rozgałęzione, cykliczne i policykliczne. Określenie „rodnik alkilowy podstawiony chlorowcem” oznacza grupę alkilową w której atomy wodoru zostały całkowicie lub częściowo wymienione na atomy chlorowców, taka jak na przykład grupa -(CH2)2CI, grupa -CF3 lub grupa -C6F13.
We wzorze ogólnym 1 pierścień B jest podstawionym lub niepodstawionym pierścieniem aromatycznym lub heteroaromatycznym, w którym podstawniki są grupami nie powodującymi braku dopasowania z aktywnym miejscem cząsteczki enzymu docelowego ani też nie zaburzającymi wzajemnych konformacji pierścieni A oraz B tak aby przynosiły szkodę. Grupy te mogą być wybrane spośród takich ugrupowań jak niższe rodniki alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, grupy -CN, -NO2, atomy chlorowców itd., lecz nie są do powyższych ugrupowań ograniczone.
Jeżeli w związku o wzorze ogólnym 1 przynajmniej jednaz jednostek A, B, TlubR6zawiera pierścień heteroaromatyczny, to zalecanymi rodnikami są rodniki heteroarylowe zawierające od 4 do 9 atomów węgla, składające się z pięcio- lub sześcioczłonowego pierścienia heteroaromatycznego zawierającego atom tlenu, atom siarki lub grupę N R1 wprzypadku gdy pierścień jest pięcioczłonowy oraz atom azotu gdy wymieniony pierścień jest sześcioczłonowy.
Szczególnie zalecanymi związkami zawierającymi pierścienie heteroaromatyczne sątakie związki, w których przynajmniej jedna z jednostek A lub B zawiera pierścień tiofenu. Jeśli jednostka A jest tiofenem to zalecane jest aby była ona połączona z jednostką B w pozycji 2 oraz żeby posiadała podstawnik T w pozycji 5. Jeżeli jednostka B jest tiofenem to zalecane jest aby była ona połączona z jednostkami D oraz A odpowiednio w pozycjach 2 oraz 5.
Zalecane jest aby we wzorze ogólnym 1 pierścienie A i B były, odpowiednio, rodnikami fenylowymi oraz fenylenowymi, aby pierścień A posiadał przynajmniej jeden podstawnik T umiejscowiony w pozycji najdalszej w stosunku do pozycji w pierścieniu A, w której jest on połączony z pierścieniem B, aby jednostka D była grupą karbonylową jednostka zaś G była grupą karboksylową.
183 549
Korzystne sązwiązki o wzorze ogólnym 1, w których pierścień A jest podstawionym lub niepodstawionym rodnikiem fenylowym, pierścień B j est rodnikiem p-fenylenowym a części arylowe wszystkich ugrupowań T oraz R6 posiadających takie części zawierały tylko atomy węgla.
Korzystne sązwiązki o wzorze ogólnym 1, w których m wynosi 1 a R6 jest niezależnym podstawnikiem. Związki te są substancjami zawierającymi pojedynczy podstawnik R6 w jednostce E i podstawnik ten nie jest wbudowany w pierścień. Zalecane związki w tej podgrupie są związkami o wzorze 1072, w którym x wynosi 1 lub 2 a jeden z podstawników T umiejscowiony j est w pozycj i 4 pierścienia A w stosunku do miej sca, w którym j est on połączony z pierścieniem B. Zalecanymi podstawnikami T w tej podgrupie są atomu chlorowców takich jak -Cl, -Br lub -J lub grupa eterowa -OR4.
Szczególnie zalecane związki zawierają tylko jeden podstawnik T umiejscowiony w pozycji 4 pierścienia A w stosunku do miejsca, w którym jest on połączony z pierścieniem B.
W zalecanych związkach o wzorze ogólnym 1, w których R6 oznacza grupę -(CH2)tR7 indeks dolny t jest liczbą całkowitą wynoszącą 1 do 5.
W zalecanych związkach o wzorze ogólnym 1, w których R6 oznacza grupę -(CH2)VZR8 indeks dolny v jest liczbą całkowitą wynoszącą 1 do 4, a Z jest atomem siarki lub tlenu. Zalecane związki o wzorze ogólnym 1, w których R6 oznacza rodnik alkilowy posiadają 4 lub większą liczbę atomów węgla w wymienionym rodniku natomiast te, w których R6 oznacza rodnik aryloalkilowy posiadają 2 lub 3 atomy węgla w wymienionym rodniku.
Korzystne sązwiązki o wzorze ogólnym 1, w których liczba m oznaczająca ilość podstawników w jednostce E wynosi 2 lub 3. Kiedy m wynosi 2 obie grupy R6 są niezależnymi podstawnikami lub stanowią razem pierścień typu spiro lub też jedna grupa jest niezależnym podstawnikiem a druga stanowi pierścień typu spiro; a kiedy m wynosi 3 to dwie grupy R6 sąniezależnymi podstawnikami a trzecia stanowi pierścień łub dwie grupy R6 stanowią razem pierścień a trzecia jest niezależnym podstawnikiem lub też wszystkie trzy grupy R6 są niezależnymi podstawnikami. Ta podgrupa zawiera więc związki, w których jednostka E jest dwu- lub trzykrotnie podstawiona i w przypadku kiedy jest ona dwupodstawiona każdy pierścień utworzony przez jedną lub obie grupy R6 jest pierścieniem typu spiro, a wprzypadku kiedy jest ona trzypod-stawiona grupy R6 mogą tworzyć zarówno pierścienie typu spiro jak i pierścienie typu nonspiro.
Korzystne sązwiązki o wzorze ogólnym 1, w których liczba m oznaczająca ilość podstawników w jednostce E wynosi 1 lub 2. Kiedy m wynosi 1, grupa R6 stanowi pierścień typu nonspiro a kiedy m wynosi 2, obie grupy R6 tworzą razem pierścień typu nonspiro lub jedna grupa jest niezależnym podstawnikiem a druga stanowi pierścień typu nonspiro. Ta podgrupa zawiera więc związki, w których jednostka E jest jedno- lub dwukrotnie podstawiona grupami R6, z których przynajmniej jedna wbudowana jest w pierścień typu nonspiro.
Bardziej szczegółowo, reprezentatywne związki o wzorze ogólnym 1, w których jeden lub większa liczba podstawników R6 zaangażowana jest w tworzenie pierścieni typu nonspiro posiadająjednostkę E o strukturze opisanej jednym ze wzorów od 1073 do 1082, w których a wynosi 0, 1 lub2;bwynosi0lub 1; c wynosi0lub 1; d wynosi 0 lub l;c + dwynosi01ub l;ewynosi 1 do5; f wynosi 1 do 4; g wynosi 3 do 5; h wynosi 2 do 4; i wynosi 0 do 4; j wynosi 0 do 3; k wynosi 0 do 2; całkowita liczba grup R6 wynosi 0,1 lub 2; U oznacza atom tlenu, siarki lub grupę N Rł a z wynosi 1 lub 2. Każdy podstawnik R14 jest, niezależnie od siebie, wybrany z grupy zawierającej: rodniki alkilowe zawierające 1 do 9 atomów węgla; rodniki aryloalkilowe, w których część alkilowa zawiera 1 do 9 atomów węgla a część ary Iowa zawiera 6 do 10 atomów węgła; rodniki alkenyl owe zawierające 2 do 9 atomów węgla; rodniki alkenylowe podstawione rodnikami arylowymi, w których część alkenylowa zawiera od 2 do 4 atomów węgla a część arylowa zawiera 6 do 10 atomów węgla; rodniki alkinylowe zawierające 2 do 9 atomów węgla; rodniki alkinylowe podstawione rodnikami arylowymi, w których część alkinylowa zawiera 2 do 4 atomów węgla a część arylowa zawiera 6 do 10 atomów węgla; rodniki arylowe zawierające 6 do 10 atomów węgla; grupy -COR2; -CO2R3; -CON(R2)2; -(CH2)tR7, w których t wynosi 0 lub jest liczbą całkowitą wynoszącą 1 do 4 oraz -(CH2)VZR8, w których v wynosi 0 lub jest liczbą całkowitą wynoszącą od 1 do 3, a Z jest atomem siarki lub tlenu. Rodniki R1, R7 oraz R8 mająpowyżej podane znaczenie.
183 549
Zalecane związki o wzorze ogólnym 1, w których jeden lub większa liczba podstawników R6 zaangażowana jest w tworzenie pierścieni typu nonspiro posiadają jednostkę E o strukturze opisanej wzorem 1073, wzorem 1075 lub wzorem 1077, w których to wzorach a, b, c, d, (c + d), e, g, i, k, całkowita liczba grup R6, a także podstawniki U oraz R14 maj ąwyżej podane znaczenie.
Szczególnie zalecanym związkiem o wzorze ogólnym 1, w którym jeden łub większa liczba podstawników R6 zaangażowana] est w tworzenie pierścieni typu nonspiro posiadają strukturę opisaną wzorem ogólnym 1083, w którym indeks dolny x wynosi 1 lub 2, jeden z podstawników T umiejscowiony] est w pozycji 4 pierścienia A w stosunku do miej sca, w którym jest on połączony z pierścieniem B; e wynosi 2 lub 3; a podstawnik R14 ma wyżej podane znaczenie.
Związki według wynalazku mogą występować w formach enancjomerycznych oraz diastereoizomerycznych, wykazujących różną aktywność w układach biologicznych.
Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie możliwe stereoizomery, które posiadąjąwłasności hamujące enzymy MMP, niezależnie od ich oznaczeń stereoizomerycznych jak również mieszaniny stereoizomerów, w których przynajmniej jeden składnik posiada własności hamujące.
Korzystne są związki o wzorze 31 p, 33p (izomer A i B), 40p, 41 p, 42p, 43p, 44p, 45p, 46p, 57p, 58p, 59p, 60p, 61 p, 62p, 63p, 64p, 83p, 154p, 155p, 162p, 163p, 164p, 165p, 166p, 167p, 174p, 175p, 176p, 177p, 245p, 246p, 247p, 250p, 262p, 266p, 276p, 279p, 280p, 285p, 286p, 287p, 288p, 289p, 290p, 291 p, 292p, 293p, 312p, 313p, 314p, 315p, 316p, 317p, 317p izomer (-), 317p izomer (+), 318p, 318p izomer (-), 318p izomer (+), 323p, 324p, 325p, 326p, 327p, 328p, 329p, 330p, 331 p, 336p, 337p, 338p, 339p, 340p, 341 p, 342p, 343p, 344p, 345p, 346p, 347p, 348p, 349p, 350p, 353p, 353a, 354a, 355a, 356p, 357p, 358p, 358a, 359a, 393p, 394p, 395p, 396p, 397p, 398p, 399p, 400p, 40Ip, 402p, 403p, 404p, 419p, 420p, 42 lp, 422p, 423p, 424p, 425p, 426p, 427p, 428p, 429p,431p,439p,442p,443p,444b, albo następujący związek o wzorze ogólnym 1088:
r»ó R a | RS | (T)x | Izomer | Tl $ R a | R% | (T)x | Izomer |
i-Bu | H | 4-CI | R,S | i-Bu | H | 4-Et | R.S |
i-Bu | H | 4-CI | (-) | i-Bu | H | 2-F | R.S |
i-Bu | H | 4-CI | (+) | i-Bu | H | 2-CI | R.S |
H | i-Bu | 4-CI | (-) | i-Bu | H | 4-MeO | R.S |
H | i-Bu | 4-CI | (+) | i-Bu | H | 2,4-(F)2 | R.S |
i-Bu | H | H | R,S | i-Bu | H | 4-Me | R.S |
i-Bu | H | 4-Br | R,S | i-Bu | H | 4-n-Pent | R.S |
i-Bu | H | 4-F | R,S | n-Pent | H | 4-CI | R.S |
albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1101, w którym (T)x oznacza grupę -NHBoc, -t-Bu, -CH?NHBoc, -CH2CN, -SMe, -O(CH2)2CI, -CH2OH, O(CH2)2OH, -CH2=CH2 lub -CN, albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1114, w którym (T)x oznacza grupę o wzorze 1115,1116,1117,1118,1119,1120,1121,1122,1123,1124,1125,1126,1127,1128,1129,1130, grupę 3-pirydylowąlub 4-(n-pentylo-S)fenylową, albo następujący związek o wzorze ogólnym 1131:
R4 | Izomer | R4 | Izomer |
1 | 2 | 1 | 2 |
Rodnik n-propylowy | R,S | Rodnik n-pentylowy | (+) |
Rodnik n-pentylowy | R,S | Rodnik n-heksylowy | R,S |
Rodnik n-pentylowy | () | Rodnik n-butylowy | R,S |
183 549 ciąg dalszy
1 | 2 | 1 | 2 |
Rodnik Ph(CH2)3. | R,S | Rodnik Ph(CH2)2- | R,S |
Rodnik i-propylowy | R,S | Rodnik 0 wzorze 1134 | R,S |
Rodnik n-heptylowy | R,S | Rodnik 0 wzorze 1135 | R,S |
Rodnik 0 wzorze 1132 | R,S | Rodnik 0 wzorze 1136 | R,S |
Rodnik i-butylowy | R,S | Rodnik 0 wzorze 1137 | R,S |
Rodnik allilowy | R,S | Rodnik 0 wzorze 1138 | R,S |
Rodnik izoamylowy | R,S | Rodnik n-decylowy | R,S |
Rodnik 0 wzorze 1133 | R,S | Rodnik 0 wzorze 1139 | R,S |
Rodnik 2-pentylowy | R,S | Rodnik 0 wzorze 1140 | R,S |
Rodnik Ph-CH2 | R,S | Rodnik 0 wzorze 1141 | R,S |
Rodnik Ph-CH2- | (+) | Rodnik 0 wzorze 1142 | R,S |
Rodnik Ph-CH? | (-) | Rodnik 0 wzorze 1143 | R,S |
albo następujący związek o wzorze ogólnym 1147
Tl 6 R a | (T)x | Izomer | „6 R a | (T)x | Izomer |
1 | 2 | 3 | 1 | 2 | 3 |
Rodnik Ph(CH2)3- | Cl | R,S | Rodnik 0 wzorze 1148 | Cl | R,S |
Rodnik Ph(CH2)3- | Cl | (+) | Rodnik 0 wzorze 1149 | Cl | R,S |
Rodnik Ph(CH2)3- | Cl | (-) | Rodnik 0 wzorze 1150 | Cl | R,S |
Rodnik etylowy | Cl | R,S | Rodnik 0 wzorze 1151 | Cl | R,S |
Rodnik n-propylowy | Cl | R,S | Rodnik fenylowy | Cl | R,S |
Rodnik allilowy | Cl | R,S | Rodnik PhCH2. | Cl | R,S |
Rodnik n-butylowy | Cl | R,S | Rodnik Ph(CH2)2 | Cl | R,S |
Rodnik propargilowy | Cl | R,S | Rodnik Me3SiCH2- | Cl | R,S |
Rodnik n-heptylowy | Cl | R,S | Rodnik Ph(CH2)3- | Br | R,S |
Rodnik n-decylowy | Cl | R,S | Rodnik Ph(CH2)3- | Cl | R,S |
Rodnik Ph(CH2)3- | no2 | R,S | Rodnik -NHAc | Cl | R,S |
Rodnik Ph(CH2)3- | CN | R,S |
albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1152, w którym (T)x oznacza -NH2 · HCI, PhOCONH-, t-BuOCONH-, CH3CONH-, n-BuCONH- lub t-BuCH2CONH-, albo następujący związek o wzorze ogólnym 1153:
T) 6 R a | Izomer | R6a | Izomer |
Grupa 0 wzorze 1154 | R,S | Grupa 0 wzorze 1158 | S |
Grupa 0 wzorze 1155 | R,S | Grupa 0 wzorze 1159 | R,S |
Grupa 0 wzorze 1156 | R,S | Grupa 0 wzorze 1160 | R,S |
Grupa 0 wzorze 1157 | R | Grupa 0 wzorze 1161 | R,S |
183 549 ciąg dalszy
1 | 2 | 1 | 2 |
Grupa o wzorze 1162 | R,S | Grupa o wzorze 1165 | R,S |
Grupa o wzorze 1163 | R,S | Grupa o wzorze 1166 | R,S |
Grupa o wzorze 1164 | R,S |
albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1168, w którym R4 oznacza rodnik etylowy, n-propylowy, n-pentylowy, n-heksylowy, n-butylowy lub benzylowy, albo związek o wzorze ogólnym 1172, w którym R4 oznacza grupę PhCH2OCO-, PhCH2CH2CO-, PhCH2CO-, t-BuCH2CO-, i-BuOCO- lub PhNHCO-, albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1173, w którym R6a oznacza rodnik Ph(CH2)4-, Ph(CH2)5-, Ph(CH2)6-, 4-Ph-PhCH2-, Ph-CCCH2-, PhCH2O(CH2)2-, CH3CO(CH2)2OCH2-, PhCH2OCH2-, rodnik o wzorze 1174, 1175, 1176, 1177, 1178 lub 1179, albo następujący związek o wzorze ogólnym 1180:
R8 | Izomer | R8 | Izomer |
Rodnik (CH3)3CCO | R,S | Rodnik 2-fluorofenylowy | R,S |
Rodnik (CH3)3CCO | (+) | Rodnik 2-bromofenylowy | R,S |
Rodnik (CH3)3CCO | (-) | Rodnik 2-etylofenylowy | R,S |
Rodnik fenylowy | R,S | Rodnik 2-izopropylofenylowy | R,S |
Rodnik fenylowy | (+) | Rodnik 4-pirydylowy | R,S |
Rodnik fenylowy | (-) | Rodnik 4-acetaminofenylowy | R,S |
Rodnik 2-tienylowy | R,S | Rodnik 4-nitrofenylowy | R,S |
Rodnik acetylowy | R,S | Rodnik o wzorze 1181 | R,S |
Rodnik 4-metoksybenzylowy | R,S | Rodnik 2-naftylowy | R,S |
Rodnik PhCO | R,S | Rodnik 1-naftylowy | R,S |
Rodnik PhCH2 | R,S | Rodnik 3-bromofenylowy | R,S |
Rodnik 4-hydroksyfenylowy | R,S | Rodnik 2-metoksyfenylowy | R,S |
Rodnik 2-fenyloetylowy | R,S | Rodnik 2-chlorofenylowy | R,S |
Rodnik 4-metoksyfenylowy | R,S | Rodnik 3-metyofenylowy | R,S |
Rodnik 3-fenylopropylowy | R,S | Rodnik 2-metylofenylowy | R,S |
Rodnik 4-fluorofenylowy | R,S | Rodnik o wzorze 1182 | R,S |
Rodnik 4-chlorofenylowy | R,S | Rodnik 3-metoksyfenylowy | R,S |
Rodnik 4-bromofenylowy | R,S | Rodnik 3,5-dimetoksyfenylowy | R,S |
Rodnik 4-metylofenylowy | R,S | Rodnik 3-trifluorometylofenylowy | R,S |
Rodnik 4-etylofenylowy | R,S | Rodnik 4-karbometoksyfenylowy | R,S |
Rodnik 4-4-butylofenylowy | R,S | Rodnik o wzorze 1183 | R,S |
Rodnik cykloheksylowy | R,S | Rodnik izopropylowy | R,S |
Rodnik 3,4-dimetoksyfenylowy | R,S | Rodnik 2-hydroksyfenylowy | R,S |
Rodnik 3,4-dichlorofenylowy | R,S | Rodnik o wzorze 1184 | R,S |
Rodnik 2-hydroksymetylofenylowy | R,S | Rodnik 3-chloro feny Iowy | R,S |
183 549 ciąg dalszy
1 | 2 | 1 | 2 |
Rodnik 3-fluorofenylowy | R,S | Rodnik o wzorze 1187 | R,S |
Rodnik o wzorze 1185 | R,S | Rodnik o wzorze 1188 | R,S |
Rodnik o wzorze 1186 | R,S | Rodnik o wzorze 1189 | R,S |
Rodnik 2,6-dimetylofenylowy | R,S | Rodnik o wzorze 1190 | R,S |
albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1191, w którym R6a oznacza rodnik PhS- lub PhCH2S-, albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1192, w którym(T)xA oznacza rodnik metylowy lub rodnik o wzorze 1193, albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1194, w którym R8 oznacza rodnik 2-tienylowy, fenylowy, acetylowy lub (CH3)3CCO-, albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1195, w którym R6a oznacza rodnik o wzorze 1196, 1197 lub 1198, albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1199, w którym R6a oznacza HCI· Me2N(CH2)2-, HCI- Et2N(CH2)2- lub CF3COOH· Et2N(CH2)2-, albo następujący związek o wzorze ogólnym 1200:
(T)xa | Izomer | (T)xa | Izomer |
CI | R;S | PhCH2O | R,S |
Cl | (-) | n-pent-0 | R,S |
Cl | (+) | EtO | R,S |
Br | R,S |
albo następujący związek o wzorze ogólnym 1201:
Tl $ R a | R% | R6c | R6d |
Me | Me | H | H |
Me | H | Me | H |
H | Me | Me | H |
albo następujący związek o wzorze ogólnym 1202:
R8 | Stereochemia | ||
1,2 | 2,3 | izomer | |
1 | 2 | 3 | 4 |
Rodnik fenylowy | trans | trans | racemat |
Rodnik fenylowy | trans | cis | racemat |
Rodnik fenylowy | trans | trans | (+) |
Rodnik fenylowy | trans | trans | (-) |
Rodnik o wzorze 1185 | trans | cis | racemat |
Rodnik o wzorze 1185 | trans | cis | (+) |
Rodnik o wzorze 1185 | trans | cis | (-) |
183 549 ciąg dalszy
1 | 2 | 3 | 4 |
Rodnik o wzorze 1182 | trans | cis | racemat |
Rodnik 4-fluorofenylowy | cis | cis | racemat |
Rodnik 4-fluorofenylowy | trans | cis | racemat |
Rodnik 2-metylofenylowy | trans | trans | racemat |
Rodnik 2-metylofenylowy | cis | cis | racemat |
Rodnik 2-metylofenylowy | trans | cis | racemat |
Rodnik o wzorze 1185 | trans | trans | racemat |
Rodnik o wzorze 1185 | cis | cis | racemat |
Rodnik 4-fluorofenylowy | trans | trans | racemat |
Rodnik 4-chlorofenylowy | trans | trans | racemat |
Rodnik 4-chlorofenylowy | trans | cis | racemat |
Rodnik PhCH2 | trans | cis | racemat |
Rodnik PhCH2 | trans | trans | racemat |
albo następujący związek o wzorze ogólnym 1203:
R6a | R°b | Izomer |
H | Me | R,S |
H | H | |
Me | Me | |
Et | Me | R,S |
albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1101, w którym (T)x oznacza HC=C- lub CH3(CH2)3CO, albo następujący związek o wzorze ogólnym 1204:
R14 | Izomer | R14 | Izomer |
1 | 2 | 1 | 2 |
Rodnik o wzorze 1205 | racemat | Rodnik -CH2OCH2O(CH2)2OMe | racemat |
Rodnik o wzorze 1205 | (+) | Rodnik -CH2SCH2Ph | racemat |
Rodnik o wzorze 1205 | (-) | Rodnik -CH2SPh | racemat |
Rodnik o wzorze 1206 | racemat | Rodnik -CH2SCH2CH2CH3 | racemat |
Rodnik -CH2OCH2OCH3 | racemat | Rodnik 0 wzorze 1209 | racemat |
Rodnik-CH2OCH2Ph | racemat | Rodnik 0 wzorze 1210 | racemat |
Rodnik -CH2OPh | racemat | Rodnik 0 wzorze 1211 | racemat |
Rodnik-CH2O2CPh | racemat | Rodnik 0 wzorze 1212 | racemat |
Rodnik 0 wzorze 1207 | racemat | Rodnik 0 wzorze 1213 | racemat |
Rodnik 0 wzorze 1208 | racemat | Rodnik 0 wzorze 1214 | racemat |
Rodnik -CH2NHCOPh | racemat | Rodnik 0 wzorze 1215 | racemat |
183 549 ciąg dalszy
1 | 2 | 1 | 2 |
Rodnik o wzorze 1216 | racemat | Rodnik o wzorze 1222 | racemat |
Rodnik o wzorze 1217 | racemat | Rodnik o wzorze 1223 | racemat |
Rodnik o wzorze 1218 | racemat | Rodnik o wzorze 1224 | racemat |
Rodnik o wzorze 1219 | racemat | Rodnik o wzorze 1225 | racemat |
Rodnik o wzorze 1220 | racemat | Rodnik o wzorze 1226 | racemat |
Rodnik o wzorze 1221 |
Rodnik o wzorze 1212albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1227, w którym R6a oznacza rodnik o wzorze 1228, 1229 lub 1230, albo izomer R,S następującego związku o wzorze ogólnym 1231:
(T)x | R a | (T)x | R6a |
Cl | Rodnik o wzorze 1232 | Cl | Rodnik o wzorze 1237 |
Cl | Rodnik o wzorze 1233 | Cl | Rodnik o wzorze 1238 |
Cl | Rodnik o wzorze 1234 | Cl | Rodnik o wzorze 1239 |
Cl | Rodnik o wzorze 1235 | Cl | Rodnik o wzorze 1240 |
EtO | Rodnik o wzorze 1235 | Cl | Rodnik o wzorze 1241 |
Cl | Rodnik o wzorze 1236 |
Najbardziej korzystnymi związakami według wynalazku sązwiąeki przedstwione na poniżej zamieszczonej liście:
Przykład Nr | Nazwa |
1 | 2 |
196 | kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2-(fenylotiometylo)-butanowy |
197 | kwas 4-[4-(4-chlorofcnylo)fenylo]-4-okso-2S-(fenylotiometylo)-butanowy |
198 | kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2R-(fenylotiometylo)-butanowy |
114 | kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2-(3-fenylopropylo)-butanowy |
115 | kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo-4-okso-2S-(3-fenylopropylo)-butanowy |
116 | kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2R-(3-fenylopropylo)-butanowy |
144 | kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2-[2-(3-N,N-dietylokarbamoilo)fenylo]butanowy |
145 | kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2S-[2-(3-N,N-dietylokarbamoilo)fenylo]butanowy |
146 | kwas4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2R-[2-(3-N,N-dietylokarbamoilo)fenylo]butanowy |
85 | kwas 4-[4-(4-pentyloksyfenylo)fenylo]-4-okso-2-(3-fenylopropylo)-butanowy |
86 | kwas 4-[4-(4-pentyloksyfenylo)fenylo]-4-okso-2S-(3-fenylopropylo)-butanowy |
87 | kwas 4-[4-(4-pentyloksyfenylo)fenylo]-4-okso-2R-(3-fenylopropylo)-butanowy |
99 | kwas 4-[4-(4-benzyloksyfenylo)fenylo]-4-okso-2-(3-fenylopropylo)-butanowy |
100 | kwas 4-[4-(4-benzyloksyfenylo)fenyIo]-4-okso-2S-(3-fenylopropylo)-butanowy |
101 | kwas4-[4-(4-benzyloksyfenylo)fenylo]-4-okso-2R-(3-fenylopropylo)-butanowy |
183 549 ciąg dalszy
1 | 2 |
267 | kwas~4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2-(ftalimidoetylo)-butanowy |
268 | kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2S-(ftalimidoetylo)-butanowy |
269 | kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2R-(ftalimidoetylo)-butanowy |
294 | kwas trans-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-trans-2-fenylotiocyklopentanokarboksylowy |
296 | kwas (1 S,2R,5S)-Zrani-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-trans-2-fenylotiocyklopentanokarboksylowy |
297 | kwas (lR,2S,5R)-Zraws-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-trans-2-fenylotiocyklopentanokarboksylowy |
298 | kwas trans-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-cis-2-(2-metoksykarbonylofenylotio)cyklopentanokarboksylowy |
299 | kwas (lS,2S,5S)-Zraw5-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-czs-2-(2-metoksykarbonylofenylotio)cyklopentanokarboksylowy |
300 | kwas (1 R,2R,5R)-/raMs-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-cŃ-2-(2-metoksykarbonylofenylotio)cyklopentanokarboksylowy |
360 | kwas Zrarts-5-[4-(4-chforofenylo)fenylokarbonylo]-/ra/K-2-ftaloimido-metylocyklopentanokarboksylowy |
361 | kwas (1 S,2R,5S)-Zra«5-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-Zraw5-2-ftaloimidometylocyklopentanokarboksylowy, |
362 | kwas (1R,2S,5R)- Zra«5-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-ZraMi-; 2-ftaloimidometylocyklopentanokarboksylowy |
Związki pośrednie o wzorze ogólnym 1084, w którym E oznacza dwurodniki o wzorach od 1085,1086 i 1087, przy czym T oznacza podstawnik, a x wynosi 1 lub 2, są użyteczne w syntezie niektórych z zastrzeżonych inhibitorów o wzorze 1.
Według wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 1242, w którym T oznacza atom chlorowca, indeks x wynosi 1 lub 2, zaś R6 oznacza a) rodnik aryloalkilowy, w którym część arylowa jest grupą fenylową, a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla; lub b) grupę -(CH2)tR7, w której liczba t jest liczbą całkowitą 1 do 5, a grupa R7 jest grupąN-imidoilowązawierającą ugrupowanie aromatyczne, charakteryzuje się tym, że prowadzi się reakcję ketonu halometylowo bifenylowego o wzorze 1243, w którym T i x mają wyżej podane znaczenie, z R6-podstawionym malonianem dialkilowym, otrzymany dwuester o wzorze 1244, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie, zaś R oznacza alkil, przeprowadza się w odpowiedni monoester lub dwukwas, który poddaje się dekarboksylacji poprzez ogrzewanie.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1242, w którym T oznacza atom chlorowca, indeks x wynosi 1 lub 2, a R6 oznacza grupę -(CH2)VZR8, w której liczba v wynosi 1, Z oznacza atom siarki, rodnik R8 oznacza rodnik arylowy zawierający 6 do 10 atomów węgla lub rodnik aryloalkilowy, w którym część arylowa zawiera od 6 do 12 atomów węgla a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla, charakteryzuje się tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 1245, w którym T i x mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze R8SH, w którym R8 ma wyżej podane znaczenie.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1242, w którym T oznacza grupę eterową-OR4, w której R4 oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 do 6 atomów węgla lub rodnik benzylowy, indeks x wynosi 1 lub 2, zaś R6 oznacza rodnik aryloalkilowy, w którym część arylowa zawiera 6 do 10 atomów węgla, a część alkilowa zawiera od 1 do 8 atomów węgla, charakteryzuje się tym, że związek metaloorganiczny o wzorze (T)XA-Met, w którym T oznacza wyżej wymienioną grupę eterową-OR4, A oznacza rodnik fenylowy, indeks x wynosi 1 lub 2, a Met oznacza atom metalu,
183 549 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorzel249, w którym X oznacza atom chlorowca lub Trifian, zaś R6 ma wyżej podane znaczenie, w obecności rozpuszczalnego kompleksu palladu.
Według wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze 1246, w którym T oznacza atom chlorowca, indeks x wynosi 1 lub 2, a R6 oznacza grupę -(CH2)tR7, w której liczba t wynosi 1, a grupa R7 jest grupą N-imidoilową zawierającą ugrupowanie aromatyczne o wzorze 1247, charakteryzuje się tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 1248, w którym T i x mająwyżej podane znaczenie, z odczynnikiem redukującym grupę karbonylową -CHO do grupy alkoholowej -CH2OH, po czym grupę -OH zastępuje się przez grupę łatwo odszczepialną i otrzymany związek poddaje się działaniu zasady oraz imidu zawierającego ugrupowanie aromatyczne o wzorze 1247.
Natomiast sposób wytwarzania związku o wzorze 1246, w którym T oznacza atom chlorowca lub grupę eterową-OR4, w której R4 oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 do 12 atomów węgla lub rodnik aryloalkilowy, w którym część arylowa zawiera od 6 do 10 atomów węgla a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla, indeks x wynosi 1 lub 2, zaś R6 oznacza grupę -(CH2)VZR8, w której liczba v wynosi 0, Z jest atomem siarki, a grupa R8 oznacza rodnik arylowy zawierający 6 do 10 atomów węgla lub rodnik aryloalkilowy, w którym część arylowa zawiera 6 do 12 atomów węgla a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla, charakteryzuje się tym, że związek o wzorze 1250, w którym T i x mająwyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu zasady, w celu zmiany położenia podwójnego wiązania, po czym otrzymany związek o wzorze 1251 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HSR8.
Kompozycja farmakologiczna, odznaczająca się czynnością hamowania metaloproteazy substancji międzykomórkowej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera powyżej wymieniony związek o wzorze ogólnym 1, jako substancję aktywną oraz farmakologicznie dopuszczalny nośnik.
W większości znanych związków fragment bifenylowy cząsteczki jest niepodstawiony, a reszta kwasu propanowego czy butanowego jest albo niepodstawiona, albo też podstawiona pojedynczą grupą metylową lub fenylową. Stwierdzono, że obecność większej grupy fenylowej powoduje nieczynność znanych związków, jako znoszących ból czynników przeciwzapalnych (przykładowo, R.G. Child, et al., J. Pharmac. Sci., 66,466-476 (1977). Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki, które wykazują silne działanie hamujące enzymy MMP posiadają na reszcie kwasu propanowego czy też butanowego dość duże podstawniki. Fragmenty bifenylowe najlepszych inhibitorów enzymów MMP posiadają również podstawniki w pozycji 4’, jednak w przypadku kiedy reszta kwasu propanowego czy butanowego jest optymalnie podstawiona, niepodstawione we fragmencie bifenylowym związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku wykazują wystarczająco silną aktywność, aby mogły być stosowane jako leki.
Związki według wynalazku nadają się do leczenia ludzi, zwłaszcza do złagodzenia objawów chorób takich, jak: zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, zakaźne zapalenie stawów, choroby ozębnej, owrzodzenie rogówki, białkomocz, tętniak aorty, dystroficzne pęcherzowate oddzielanie się naskórka, stany zapalnych, ubytek masy kości spowodowany czynnością MMP, choroby stawu żuchwowego, choroby układu nerwowego związane z ubytkiem szpiku kostnego; opóźnienie występowania stanów takich, jak: przerzuty nowotworowe, zwyrodnieniowa utrata tkanki chrzęstnej będąca następstwem urazu połączenia stawowego; redukcję zakrzepicy naczyń wieńcowych powstałej w wyniku pokruszenia płytek miażdżycowych, lub polepszoną kontrolę urodzin; sposób znamienny tym, że polega na podawaniu takiej ilości związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku, jaki jest opisany powyżej lub też jaki jest opisany bardziej szczegółowo w zamieszczonym poniżej opisie szczegółowym, która jest skuteczna w hamowaniu czynności przynajmniej jednej metaloproteazy substancji międzykomórkowej prowadząc do osiągnięcia pożądanego efektu.
Na rysunku fig 1 przedstawia hamowanie przerzutów Β16.F 10 indukowanych eksperymentalnie u samców myszy BDF1 za pomocą związku będącego przedmiotem niniej szego wynalazku w ilości 40 mg/kg (po); fig. 2 - hamowanie samorzutnych przerzutów BI6.F 10 u samców myszy BDF1 za pomocą związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku w ilości 10 mg/kg (po);
183 549 fig. 3 -hamowanie puchliny brzusznej SKOV-3 usamic myszy Balb/c nu/ nu za pomocą związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku w ilości 40 mg/kg (po).
OGOLNE METODY PREPARATYWNE:
Związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku mogą być wytwarzane za pomocą znanych reakcji oraz procedur chemicznych. Niemniej jednak, w celu zapoznania czytelnika z syntezą inhibitorów, przestawione są następujące ogólne metody preparatywne wraz ze szczegółowymi przykładami przedstawionymi w części eksperymentalnej opisującej poszczególne związki.
Jeśli tylko nie jest to sprecyzowane inaczej, wszystkie wymienne grupy używane w powyższych metodach stosują się do ich ogólnego opisu. Zmienny indeks dolny n jest niezależnie definiowany dla każdej metody. Jeżeli grupa wymienna o danym symbolu (na przykład R6 lub T) występuje w danej strukturze więcej niż raz należy rozumieć, że każda z tych grup jest niezależnie wymienna w ramach określonych przez zakres definicji tego symbolu. Zgodnie z powyższą definicją związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku zawierają jako jednostkę E łańcuch złożony z 2 lub 3 atomów węgla i posiadający od 1 do 3 podstawników R6, które nie są atomami wodoru. Należy zwrócić uwagę, że w przeciwieństwie do tego w przedstawionych poniżej schematach ilustrujących ogólne metody preparatywne symbol grupy R6 jest używany w taki sposób, jak gdyby jej definicja obejmowała atom wodoru, a to w celu pokazania, w których pozycjach w strukturze takie grupy R6 mogą istnieć jak również w celu uproszczenia rysunków. Takie niestandardowe użycie symbolu nie oznacza jednak zmiany definicji grupy R6. Tak więc, dodatkowo do tych ugrupowań które są sprecyzowane w definicji grupy R6, grupy R6 mogą być także atomami wodoru wyłącznie w poniższych schematach ilustrujących ogólne metody. Docelowe związki zawierają od 1 do 3 grup R6, które nie są jednak atomami wodoru.
Metoda ogólna A jest przedstawiona schematem 1. Te związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku, w których odpowiednio pierścienie A oraz B są podstawionymi rodnikami fenylowymi oraz fenylenowymi można wygodnie otrzymywać na drodze reakcji Friedela-Craftsa podstawionego dwufenylu o wzorze 2 z czynnym produktem pośrednim zawierającym grupę acylową takim jak pochodna bezwodnika kwasu bursztynowego albo glutarowego o wzorze 3 lub też chlorek kwasowy o wzorze 4 w obecności kwasu Lewisa takiego jak trójchlorek glinu jako katalizatora oraz w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak 1,1,2,2-tetrachloroetan. Dobrze znaną reakcję Friedela-Craftsa prowadzić można stosując wiele innych, alternatywnych rozpuszczalników oraz katalizatorów kwasowych, takich jak opisane w: E. Berliner, Org. React., 5, 229 (1949) oraz H. Heaney, Comp. Org. Synth., 2, 733 (1991).
Jeżeli bezwodnik o wzorze 3 jest podstawiony jednym podstawnikiem lub też wieloma podstawnikami ale w sposób niesymetryczny, surowy produkt 1A istnieje zawsze w postaci mieszaniny izomerów, a to poprzez możliwość ataku bezwodnika od strony każdej z dwóch grup karbonylowych. Otrzymane izomery rozdzielić można do czystych postaci za pomocą krystalizacji lub chromatografii używając standardowych metod znanych specjalistom w tej dziedzinie.
Jeśli nie jest on dostępny w handlu bezwodnik kwasu bursztynowego o wzorze 3 można otrzymać na drodze kondensacji Stobbe’go bursztynianu dialkilowego z ketonem lub aldehydem (w celu otrzymania łańcucha bocznego R6), a następnie przez katalityczne uwodornienie, hydrolizę pośredniego hemiestru do dwukwasu oraz przekształcenie w bezwodnik o wzorze 3 w reakcji z chlorkiem acetylu lub bezwodnikiem octowym. Alternatywnie można też przeprowadzić pośredni hemiester w chlorek kwasowy o wzorze 4 w reakcji z chlorkiem tionylu lub oksalilu.
Po przeglądowy opis kondensacji Stobbe’go wraz z listą odpowiednich rozpuszczalników oraz zasad patrz: W.S. Johnson and G. H. Daub, Org. React.,6,1 (1951). Metoda tą w zastosowaniu do wytwarzania związku o wzorze 3 (R6 = H lub rodnik izobutylowy oraz H lub rodnik n-pentylowy), została opisana przez D. Wolanin’a i współpracowników w patencie amerykańskim Nr 4,771,038, opublikowanym 13 września 1988 roku.
Metoda A jest szczególnie użyteczna w preparatyce związków cyklicznych, takich jak związek o wzorze I-A-3, w którym dwie grupy R6 są połączone w łańcuch metylenowy tworząc pierścień o trzech do siedmiu członach. Małe (3-5 członowe) bezwodniki pierścieniowe są łatwo
183 549 dostępne jedynie jako izomery cis, z których otrzymuje się izomery cis związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku o wzorze I-A-3. Związki trans o wzorze I-A-4 otrzymuje się następnie ze związków o wzorze I-A-3 traktując je zasadami takimi jak roztwór DBU w THF.
Wyjściowe bezwodniki będące podstawionymi pierścieniami czteroczłonowymi o wzorze 3-A-l tworzą się w reakcji fotochemicznej typu 2+2 przedstawionej na schemacie reakcji 2. Metoda ta jest szczególnie użyteczna w preparatyce związków, w których R14 oznacza grupę acetoksyl ową lub acetoksymetylenową. Po reakcji Friedela-Craftsa octan może być usunięty na drodze hydrolizy zasadowej grupa zaś karboksylowa osłonięta na drodze przeprowadzenia w ester 2-(trimetylosililo)etylowy. Uzyskany związek pośredni, w którym R14 oznacza grupę -CH2OH może być przeprowadzony w związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku o innych grupach R14 za pomocąprocedur opisanych w metodzie ogólnej K, zilustrowanej schematem 2
Metoda Friedela-Craftsa jest również użyteczna w przypadku, kiedy pomiędzy atomami węgla C-2 oraz C-3 łańcucha sukcynoilowego (w przypadku bezwodnika maleinowego lub bezwodnika l-cyklopentano-l,2-dikarboksyłowego, na przykład) znajdują się wiązania podwójne lub też kiedy wiązanie podwójne znajduje się w łańcuchu bocznym, tak jak w przypadku użycia jako materiału wyjściowego bezwodnika itakonowego w celu otrzymania produktów, w których dwie grupy R6 znajdują się w tym samym łańcuchu węglowym tworząc grupę egzometylenową (=CH2). Użycie tych związków opisane jest w metodach D i E.
Metoda ogólna B j est zilustrowana schematem 3. Związki o wzorze ogólnym 1 alternatywnie można wytwarzać za pomocą ciągu reakcji obejmującego monoalkilowanie malonianu dialkilowego o wzorze 6 za pomocą chlorku alkilowego w celu otrzymania produktu pośredniego o wzorze 7 i następujące po nim alkilowanie za pomocą ketonu halometylowo-bifenylowego o wzorze 8 w celu otrzymania związku przejściowego o wzorze 9. Związek o wzorze 9 jest hydrol izowany za pomocą wodnego roztworu zasady, a następnie ogrzewany w celu dekarboksylowania kwasu malonowego i otrzymania związku o wzorze I-B-2 (metoda B-l). Stosując jeden równoważnik wodnego roztworu zasady otrzymuje się estry o wzorze I-B-2, w których R12 oznacza rodnik alkilowy, stosując zaś więcej niż dwa równoważniki wodnego roztworu zasady otrzymuje się kwasy czyli związki, w których R12 oznacza atom wodoru. Można także nie stosować ogrzewania otrzymując w ten sposób dwukwasy lub kwaso-estry o wzorze I-B-l. Alternatywnie, estrowy produkt pośredni o wzorze 9 ogrzewać można w obecności mocnego kwasu, takiego jak stężony kwas solny w kwasie octowym w zatopionej rurze przez 24 godziny w temperaturze 110°C w celu otrzymania związku o wzorze I-B-2 (w którym R12 oznacza atom wodoru).
Alternatywnie, reakcję związku o wzorze 6 ze związkiem o wzorze 8 można prowadzić przed reakcjąz halogenkiem alkilu w celu wytworzenia tego samego związku o wzorze 9 (metoda B-2).
Związki pośrednie o wzorze 8 tworzą się z bifenyli o wzorze 2 w reakcji Friedela-Craftsa z halogenkami haloacetylu takimi jak bromek bromoacetylu czy chlorek chloroacetylu. Alternatywnie bifenyl można poddać reakcji z chlorkiem acetylu lub z bezwodnikiem octowym, a otrzymany produkt chlorowcować za pomocą na przykład bromu w celu otrzymania produktu pośredniego o wzorze 8 (w którym X oznacza atom bromu).
Metoda B posiada taką zaletę, że otrzymuje się w niej pojedyncze izomery regio, podczas gdy w metodzie A wytwarzane są mieszaniny izomerów. Metoda B jest szczególnie użyteczna, kiedy łańcuchy boczne R6 zawierają pierścienie aromatyczne lub heteroaromatyczne, które mogłyby brać udział w reakcjach acylowania międzycząsteczkowego tworząc produkty uboczne w przypadku zastosowania metody A. Metoda ta jest również bardzo użyteczna w przypadku, kiedy w końcowym związku grupa R6 j est przyległa do grupy karboksylowej i zawiera heteroatom taki jak tlen, siarka czy azot lub też funkcje bardziej skomplikowane takie jak pierścienie imidowe.
Metoda ogólna C jest zilustrowana schematem 4. Szczególnie użyteczna w przypadku stosowania chiralnej chromatografii typu HPLC do rozdziału mieszanin racemicznych na enancjomery (patrz, na przykład: D. Arlt, B. Boemer, R. Grosser and W. Lange, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991) Nr 12). W postaci czystych enancjomerów związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku otrzymywane są przy zastosowaniu pomocniczej ścieżki chiralnej - patrz, na
183 549 przykład D.A. Evans, Aldrichimica Acta, 15(2), 23 (1982) oraz inne, podobne odnośniki znane specjalistom w tej dziedzinie.
C-l. Chlorek kwasowy o wzorze 10 reaguje z soląlitowąchiralnego związku pomocniczego o wzorze 11 (w którym R często oznacza rodnik izopropylowy lub benzylowy) w celu uzyskania produktu pośredniego o wzorze 12, który z kolei poddany jest alkilowaniu w niskich temperaturach (zazwyczaj poniżej -50°C) za pomocą związku halo-tertbutyloacetylowego o wzorze 13 w celu uzyskania czystego izomeru o wzorze 14. Zastosowanie związku pomocniczego o wzorze 11 o przeciwnej chiralności daje związek o wzorze 14 o przeciwnej chiralności. Przeprowadzenia związku o wzorze 14 w enancjomerycznie czysty dwukwas o wzorze 15 odbywa się poprzez zadanie roztworem wodorotlenku litu i nadtlenku wodoru w mieszaninie THF/woda, a następnie kwasem takim jak kwas trójfluorooctowy. Związek o wzorze 15 jest następnie przeprowadzony w enancjomerycznie czysty bezwodnik o wzorze III-A za pomocą chlorku acetylu. Zastosowanie reakcji Friedela-Craftsa, takie jaki w metodzie A przeprowadza związek o wzorze III-A w związek o wzorze I-C-l.
C-2 (schemat 5). Wyjściowy związek bifenylowy o wzorze 2 można również poddać najpierw' reakcji Friedela-Craftsa z bezwodnikiem bursztynowym, tak jak jest to opisane uprzednio po czym estryfikacji Fishera z niższym alkoholem takim jak metanol w obecności mocnego kwasu takiego jak kwas siarkowy w celu wytworzenia pochodnej acylowej o wzorze I-C-2. Grupa karbonylowa takiego związku jest następnie blokowana w postaci ketalu, takiego jak na przykład otrzymany w wyniku reakcji z 1,2- bistrimetylosiloksyetanem w obecności katalizatora takiego jak triflan (trifluorometanosulfonian) trimetylosilililu w odpowiednim rozpuszczalniku. Na tym etapie używać można wiele innych pochodnych ketalowych oraz warunków reakcj i znanych specjalistom w tej dziedzinie. Zasadowa hydroliza estru, a następnie reakcja otrzymanego związku o wzorze I-C-3 ze związkiem o wzorze 11 w obecności odczynnika sprzęgającego grupę amidową takiego jak l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarboimid prowadzi do wytworzenia amidu o wzorze I-C-4. Reakcja tego chiralnego amidu z odczynnikiem alkilującym takim jak triflan (trifluorometanosulfonian) lub halogenek alkilowy lub aryloalkilowy prowadzi do uzyskania produktu o wzorze I-C-5 wzbogaconego o jeden enancjomer, który można przeprowadzić w produkt końcowy o wzorze I-C-6 przez zadanie go mieszaniną wodorotlenku litu z nadtlenkiem wodoru, następnie zaś kwasem. Powyższe etapy odblokowujące prowadzić można w dowolnej kolejności.
Metoda ogólna D według schematu 6. Związki, w których R6 oznacza rodnik alkilo- lub arylo- lub heteroarylo- lub acylo- lub też heteroarylokarbonylo-tiometylenowy otrzymywane są za pomocą analogicznych metod jak opisane w patencie Nr O 90/05719. Tak więc podstawiony bezwodnik itakonowy o wzorze 16 (n= 1) poddany jest reakcji Friedela-Craftsa w celu uzyskania kwasu o wzorze I-D-1, który może być oddzielony za pomocą chromatografii lub krystalizacji od niewielkich ilości izomerycznego związku o wzorze I-D-5. Alternatywnie, związek o wzorze I-D-5 może być otrzymany w reakcji związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku o wzorze I-D-4 (otrzymanego za pomocą którejkolwiek z metod od A do C) z formaldehydem w obecności zasady.
Związki o wzorach I-D-l lub I-D-5 mogąbyć następnie poddane reakcji z pochodnymi merkaptanowymi związków o wzorach 17 lub 18 w obecności katalizatorów takich jak węglan potasu, etylodiizobutyloamina, fluorek tetrabutyloamonowy lub z inicjatorami wolnorodnikowymi takimi jak azobisizobutylonitryl (AIBN) w rozpuszczalnikach takich jak d metyloferamid czy tetrahydrofuran w celu uzyskania związków o wzorach I-D-2,1-D-3,1-D-6 lub I-D-7, stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku.
Metoda ogólna E według schematu 7. Reakcja dowolnie podstawionego bezwodnika maleinowego o wzorze 19 ze związkiem o wzorze 2 w warunkach Friedela-Craftsa prowadzi do otrzymania związku o wzorze I-E-1, będącego przedmiotem niniejszego wynalazku, który z kolei poddany jest reakcji z pochodną merkaptanową o wzorze 17 lub 18 w celu otrzymania związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku o wzorze I-E-2 lub I-E-3 albo z podstawioną aminą o wzorze 20 w celu otrzymania związku będącego przedmiotem niniejszego wyna
183 549 lazku o wzorze I-E-4. Estryfikacja związku o wzorze I-E-l (w którym R6 oznacza atom wodoru) za pomocą mieszaniny CH3J/DBU oraz dodanego następnie w mieszaninie z fluorkiem srebra reagentu o wzorze 21 oraz następująca po niej hydroliza zasadowa prowadzi do uzyskania pirolidynowego związku o wzorze I-E-5, będącego przedmiotem niniejszego wynalazku. Grupa R14 może być rodnikiem alkilowym lub aryloalkilowym włącznie z benzylowym. Reakcja estrowego produktu pośredniego (z etapu 2) z chlorkiem benzyloksykarbonylu w roztworze THF prowadzona w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu, a następnie hydroliza prowadzi do otrzymania związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku, w którym R14 jest grupą benzyloksykarbonylową.
Metoda ogólna F według schematu 8. Związki biarylowe takie jak te, które stanowią przedmiot niniejszego zgłoszenia patentowego mogąbyć także otrzymywane w reakcjach sprzężenia krzyżowego związków metaloarylowych lub metaloheteroarylowych, opracowanych przez Suzuki lub Stille, w których metalem jest cynk, magnez, lit, bor, krzem, miedź, kadm lub im podobne z halogenkiem lub triflanem (trifluorometanosulfonianem) arylowym lub im podobnym. W równaniu reakcji 8 Met albo X oznacza metal, pozostałość jest natomiast halogenkiem lub triflanem. Pd(com) oznacza rozpuszczalny kompleks palladu taki jak tetra-kis(trifenylofosfino)pallad(O) lub też chlorek bis(trifenylofosfino)palladu(ll). Metody te są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Dla przykładu, patrz: A. Suzuki, PureAppl. Chem.. 66, 213-222 (1994); A. Suzuki, PureAppl. Chem., 63.419-422 (1991); czy V. Farina and G. Roth, “Metal Organie Chemistry” Tom 5 (Rozdział 1) 1994 (w druku).
Wyjściowe związki o wzorze 23 (w których B=1,4-fenylen) otrzymuje się łatwo za pomocą metod analogicznych do metod A, B lub C lecz zamiast bifenylu jako substancji wyjściowej stosując benzen podstawiony atomem chlorowca. W razie potrzeby związki, w których X oznacza atom chlorowca można łatwo przeprowadzić w takie, w których X oznacza metal za pomocą reakcji dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie, takich jak na przykład reakcja bromowanego produktu pośredniego z sześciometylocynąoraz tetrakis(trifenylofosfino)palladem w roztworze toluenowym w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu tak, aby otrzymać trimetylocynowy produkt pośredni. Związki wyjściowe o wzorze 23 (w których B=heteroaryl) wygodnie jest otrzymywać za pomocą metody C stosując jednak zamiast bifenylowych łatwo dostępne heteroarylowe materiały wyjściowe. Produkty pośrednie o wzorze 22 są albo dostępne w handlu albo też łatwo je otrzymać z produktów dostępnych w handlu za pomocą metod dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie.
Te metody ogólne są użyteczne przy otrzymywaniu związków, w których reakcje Friedela-Craftsa, takie jak przedstawione w metodach A, B, C, D czy E, prowadziłyby do powstawania mieszanin o różnych schematach acylowania biarylu. Metoda F jest również szczególnie użyteczna przy otrzymywaniu produktów, w których grupy arylowe A lub B zawierają jeden lub więcej heteroatomów (grupy heteroarylowe) takich jak związki zawierające pierścienie tiofenu, furanu, pirydyny, pirolu, oksazolu, tiazolu, pirymidyny lub pirazyny zamiast rodników fenylowych.
W równaniu reakcji według schematu 8 oznaczenia T, x, A, B, E oraz G są takie same jak we wzorze ogólnym 1;
Met oznacza atom metalu a X oznacza atom chlorowca lub resztę trifluorometanosulfonianową; albo
Met oznacza atom chlorowca lub resztę trifluorometano-sulfonianową, a X oznacza atom metalu.
Metoda ogólna G według schematu 9. Kiedy grupy R6 w metodzie F tworzą razem pierścień węglowy o czterech do siedmiu członach tworząc produkt pośredni o wzorze 25, wiązanie podwójne można usunąć ze sprzężenia z grupąketonowązapomocąpotraktowania dwoma równoważnikami mocnej zasady takiej jak diizopropyloamid litu lub heksametylosililoamid litu lub im podobne, a następnie przerwania reakcji kwasem, otrzymując związek o wzorze 26. Reakcja związku o wzorze 26 z pochodnymi merkaptanowymi przy użyciu metod analogicznych do metody ogólnej D prowadzi do otrzymywania związków cyklicznych o wzorach I-G-1 oraz I-G-2.
183 549
Metoda ogólna H według schematu 10. Związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku, w których dwie grupy R6 tworzą razem pierścień węglowy o czterech do siedmiu członach, taki jak w związku o wzorze I-H, a R14 oznacza rodnik alkilowy lub aryloalkilowy otrzymywane są za pomocą metody H. Związek wyjściowy o wzorze 27 poddany jest reakcji z dwoma równoważnikami mocnej zasady takiej j ak diizopropyloamid litu (LDA), a następnie mieszanina reakcyjna potraktowana jest halogenkiem alkilu lub aryloalkilu o wzorze R14X w celu otrzymania produktu pośredniego o wzorze 28. Produkt ten jest dalej poddany redukcji do alkoholu za pomocą odczynnika redukującego zdolnego do selektywnej redukcji ketonu, takiego jak borowodorek sodu a następnie odwodomiony za pomocą mieszaniny trifenylofosfina/azodikarboksylan dietylu (DEAD) w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak THF, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu, tak aby otrzymać związek o wzorze 29. Hydroliza estru za pomocą wodnego roztworu zasady, a następnie utworzenie amidu ze związkiem o wzorze Rl2ONHR12 (w którym R jest niższym rodnikiem alkilowym, zazwyczaj metylowym) w obecności odczynnika sprzęgającego, takiego jak dicykloheksylodiimid (DCC) pozwala otrzymać związek o wzorze 30. Zamiast związku o wzorze 30 stosować można inne związki posiadające grupy aktywujące funkcję acylową dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie, takie jak chlorki kwasowe lub mieszane bezwodniki.
Podstawione halogenki bifenylu o wzorze 31 reagują z alkilolitem, takim jak na przykład dwa równoważniki t-butylolitu w celu otrzymania bifenylolitu o wzorze 32, który w reakcji ze związkiem o aktywowanej funkcji acylowej daje związek o wzorze 30. Otrzymany produkt pośredni o wzorze 33 poddany jest następnie reakcji z cyjankiem dietyloglinowym w celu otrzymania produktu pośredniego o wzorze 34, który jest następnie poddany hydrolizie w wodnym roztworze kwasu w celu wytworzenia związku o wzorze 1-H, będącego przedmiotem niniejszego wynalazku. Związek ten oczyszczany jest za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, tak aby uzyskać czyste izomery.
Metoda ogólna jest zilustrowana schematem 11. Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku, w których dwie grupy R6 tworzą razem pierścień pirolidynowy otrzymywane są według metody. Związek wyjściowy o wzorze 35 (L-piroglutaminol) poddany jest katalizowanej kwasami reakcji z benzaldehydem o wzorze 36 (może on być podstawiony) w celu uzyskania dwupierścieniowej pochodnej o wzorze 37.
Następnie stosując technologię fenyloselenenylową dobrze znaną specjalistom w tej dziedzinie, otrzymuje się związek o wzorze 38, który z kolei poddany jest reakcji z kompleksem winylowym miedzi (I) w celu otrzymania sprzężonego produktu przyłączania o wzorze 39. Tego typu reakcje, w których Lig może, na przykład, oznaczać inny równoważnik grupy winylowej lub atomu chlorowca znane są dobrze specjalistom w tej dziedzinie. Redukcja związku o wzorze 39 za pomocą wodorków (na przykład wodorku litowo-glinowego), a następnie standardowa procedura blokowania za pomocą na przykład, chlorku t-butylodimetylosililowego prowadzi do otrzymania związku o wzorze 40, który z kolei poddany jest reakcji z dowolnie podstawionym benzylochloromrówczanem o wzorze 41 w celu wytworzenia związku o wzorze 42. Ozonoliza tego produktu pośredniego, i następująca po niej redukcja (za pomocądimetylosiarczku, mieszaniny cynk/kwas octowy lub tym podobnych) prowadzi do otrzymania aldehydu o wzorze 43. Reakcja tego aldehydu z organometalicznym związkiem bifenylu, takim jak związek o wzorze 32 pozwala uzyskać alkohol o wzorze 44. Odblokowanie grupy silylowej za pomocą na przykład, fluorku tetrabutyloamonowego i następujące po nim utlenienie za pomocąna przykład, chromianu pirydynowego lub podobnego odczynnika prowadzi do wytworzenia zastrzeżonego w niniejszym wynalazku związku o wzorze 1 -1-1, w którym grupa R14 jest grupąkarbobenzyloksylową.
Alternatywnie, grupę karbobenzyloksylową można usunąć w reakcji z wodorem stosując jako katalizator pallad osadzony na węglu tak aby uzyskać niepodstawiony związek o wzorze 1 -1-2, będący przedmiotem niniejszego wynalazku, a następnie go N-alkilować tak aby uzyskać związek o wzorze 1 -1-3, będący przedmiotem niniejszego wynalazku. Powyższe końcowe etapy dobrze sąznane specjalistom w tej dziedzinie. Alternatywnie, produkt pośredni o wzorze 40 można bezpośrednio potraktować ozonem co, po zastosowaniu dalszych etapów niniejszej metody,
183 549 pozwala uzyskać związek o wzorze 1 -1-3, w którym grupa R14, zamiast takiej jak w związkach o wzorze 1 -I-1, jest dowolnie podstawionym rodnikiem benzylowym.
Powyższa metoda jest szczególnie użyteczna przy otrzymywaniu pojedynczych enancjomerów, ponieważ związek wyjściowy o wzorze 35 dostępnyjest zarówno jako izomer L, taki jaki jest narysowany, jak i jako D-piroglutaminol w celu uzyskania produktów enencjomerycznych.
Metoda ogólna J według schematu 12. Związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku, w których E oznacza podstawiony łańcuch zawierający trzy atomy węgla otrzymywane sąza pomocąmetody J. Produkty pośrednie o wzorze 47, jeśli nie są one dostępne w handlu, otrzymuje się w reakcji aktywowanej pochodnej kwasu bifenylokarboksylowego o wzorze 45 z podstwionym kwasem octowym o wzorze 46, który został przeprowadzony w anion bis za pomocąmocnej zasady, takiej jak LDA a następnie ogrzewania w celu dekarboksylacji pośredniego keto-kwasu. Produkt o wzorze 47jest następnie traktowany pochodnąmetylenomalonowąo wzorze 48 w obecności mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu w celu otrzymania podstawionego malonianu o wzorze 49. Malonian ten można następnie alkilować w warunkach znanych specjalistom w tej dziedzinie w celu otrzymania związku o wzorze 50, który z kolei traktowany kwasem a następnie ogrzewany daje związek o wzorze I-J-l, będący przedmiotem niniejszego wynalazku. Alternatywnie, można ominąć końcowe alkilowanie w celu uzyskania produktów, w których grupą R6 przyległą do grupy karboksylowej jest atom wodoru. Alternatywnie, związek o wzorze 47 może być alkilowany za pomocą estru kwasu 3 -halopropionowego o wzorze 51 w obecności zasady takiej jak LDA w celu otrzymania estru o wzorze I-J-2, który następnie można hy-drolizować roztworem wodnym zasady w celu otrzymania, po potraktowaniu kwasem, związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku. Metoda ta jest szczególnie użyteczna w przypadkach, kiedy któraś z grup R6 zawiera reszty aromatyczne.
Metoda K według schematu 13. Związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku, w których dwie grupy R6 połączone sąrazem tworząc podstawiony pierścień o pięciu członach najwygodniej jest otrzymywać stosując metodę H. W metodzie tej kwas o wzorze 52 (R=H) otrzymany jest za pomocą protokółów opisanych w Tetrahedron, Tom 37, 1981, 411. Funkcja kwasowa tego kwasu jest blokowana w postaci estru (w którym R oznacza rodnik benzylowy lub 2-(trimetylosililo)etylowy) przy zastosowaniu odczynników sprzęgających takich jak chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarboimidu oraz procedur znanych specjalistom w tej dziedzinie. Przez zadanie magnezem podstawiony bromobifenyl o wzorze 53 przeprowadzony jest w odpowiadający mu odczynnik Grignarda, który następnie poddany jest reakcji ze związkiem o wzorze 52 w celu otrzymania alkoholu o wzorze 54. Z alkoholu o wzorze 54 eliminuje się wodę poprzez zadanie zasadą jego pochodnej mezylowej używając warunków dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie w celu uzyskania oleimy o wzorze 55. Alternatywnie można związek o wzorze 53 przeprowadzić w trimetylocynowy produkt przejściowy początkowo na drodze metalizowania bromku za pomocą n-butylolitu w niskiej temperaturze (-78°C), a następnie przez traktowanie chlorotrimetylocyną, a związek o wzorze 52 przeprowadzić w enolotriflan na drodze reakcji z 2-[N,N-bis(trifluorometylosulfonylo)amino]-5-chloro-piiydyną w obecności mocnej zasady aprotonowej. Cynowe oraz enolotriflanowe produkty pośrednie są następnie sprzęgane w obecności katalizatora palladowego Pd°, CuJ oraz AsPh3 w celu bezpośredniego otrzymania produktu pośredniego o wzorze 55. Ozonoliza związku o wzorze 55 (traktowanie siarczkiem metylu) prowadzi do otrzymania aldehydu o wzorze 56. Alternatywne potraktowanie związku o wzorze 55 OsO4, a następnie HJO4 również przeprowadza ten związek w związek o wzorze 56.
Konwersja kluczowego produktu pośredniego o wzorze 56 w związek o wzorze I-K, będący przedmiotem niniejszego patentu osiągana jest na różne sposoby w zależności od funkcji łańcucha bocznego X. Reakcja związku o wzorze 56 z odczynnikami Wittiga, a następnie uwodornienie prowadzi do otrzymania produktów, w których X oznacza rodnik alkolowy, rodnik arylowy lub rodnik aryloalkilowy. Redukcja aldehydu o wzorze 56 za pomocą LAH daje alkohol o wzorze 1-K (X=OH). Alkohol ten można przeprowadzić w eter fenylowy lub też w związek N-ftaloimidoilo
183 549 wy stosując materiały wyjściowe oraz warunki reakcji Mitsunobu dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie; patrz: O. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981).
Alternatywnie można grupę hydroksylową alkoholu o wzorze I-K (X=OH) przeprowadzić w grupę opuszczającąw reakcji podstawienia takąjak reszta tosylanowa (X=OTs) lub atom bromu (X=Br) za pomocą warunków dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie. W następnym etapie grupę opuszczającą podstawia się siarkową lub azydowągrupąnukleofiłowąw celu uzyskania produktów, w których X oznacza grupę tioeterowąlub azydowąktóre z kolei sąredukowane, a następnie acylowane w celu uzyskania amidów (X=NHAcyl). Bezpośrednie acylowanie alkoholu o wzorze I-K (X=OH) prowadzi do otrzymania związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku, w których X=OAcyl a reakcja tego alkoholu z różnymi halogenkami alkilowymi w obecności zasady prowadzi do eterów alkilowych (X=OR2). W każdym z przypadków ostatnim etapem jest usunięcie grupy R blokującej funkcję kwasową w celu otrzymania kwasów (R=H) przy zachowaniu warunków, które zależą od stabilności grup R oraz X, ale które w każdym z przypadków są dobrze znane specj alistom w tej dziedzinie takich j ak na przykład usuwanie rodnika benzylowego na drodze hydrolizy zasadowej lub rodnika 2-(trimetylosililo)etylowego przez potraktowanie fluorkiem tetrabutylo-amonowym.
Metoda L - Amidy kwasowe związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku można otrzymać z kwasów poprzez ich potraktowanie pierwszorzędową lub drugorzędową aminą oraz odczynnikiem sprzęgającym takim jak dicykloheksylokarbodiimid w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid. Reakcje te są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Część aminowa może być podstawiona rodnikiem alkilowym lub aryloalkilowym lub też może być pochodną aminokwasu, w której grupa karboksylowa jest zablokowana a grupa aminowa jest wolna.
Odpowiednie, farmaceutycznie dopuszczalne sole związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku obejmująsole addycyjne utworzone z zasadami zarówno organicznymi jak i nieorganicznymi. Jonami tworzącymi sól w takich zasadach mogąbyć jony metali, np. glinu, jony metali alkalicznych takich jak sód czy potas, jony metali ziem alkalicznych takich jak wapń lub magnez lub jony soli amoniowych, wśród których pewna liczba jest znana jako nadające się do tego użytku. Przykłady obejmują: sole amonowe, aryloalkiloaminy takie jak dibenzyloamina oraz Ν,Ν-dibenzyloetylenodiamina, niższe alkiloaminy takie jak metyloamina, t-butyloamina, prokaina, niższe alkilopiperydyny takie jak N-etylopiperydyna, cykloalkiloaminy takie jak cykloheksyloamina lub dicykloheksyloamina, 1-adamantylamina, benzatyna lub sole pochodzące od aminokwasów takich jak arginina, lizyna oraz tym podobne. Fizjologicznie dopuszczalne sole takie jak sole sodowe lub potasowe oraz sole aminokwasów można używać w celach leczniczych, tak jak jest to przedstawione w poniższym opisie, i są one zalecane.
Te oraz inne sole, które nie musząbyć koniecznie fizjologicznie dopuszczalne sąużyteczne podczas wydzielania i oczyszczania produktu dopuszczalnego w niżej opisanych procesach. Na przykład, użycie dostępych w handlu enencjomerycznie czystych amin, takich jak (+)-cynchonina w odpowiednich rozpuszczalnikach może prowadzić do otrzymania kryształów soli pojedynczego enancjomeru związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku pozostawiając przeciwny enencjomer w roztworze w procesie, który jest często nazywany “klasycznym rozdziałem”. Ponieważ zwykle jeden z enacjomerów związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku ma zdecydowanie silniejszy efekt fizjologiczny niż jego antypod ten związek czynny może więc być otrzymany w formie oczyszczonej, czy to w postaci kryształów czy to w roztworze. Sole otrzymuje się na drodze reakcji formy kwasowej związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku z równoważną ilością zasady, która dostarcza pożądanego jonu zasadowego, prowadzonej w medium z którego sól się wytrąca lub też w medium wodnym i następnej liofilizacji. Postać wolnego kwasu można otrzymać z soli za pomocą konwencjonalnych technik neutralizacji, na przykład w reakcji z wodorosiarczanem potasowym, kwasem solnym, itd.
Stwierdzono, że związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku są inhibitorami następujących metaloproteaz substancji międzykomórkowej: MMP-3, MMP-9 i MMP-2, oraz w mniejszym stopniu także MMP-1 i są w związku z tym użyteczne w leczeniu stanów przedsta
183 549 wionych w części omawiającej tło wynalazku jak też i przy zapobieganiu powyższym stanom. Jako że inne enzymy typu MMP, które nie są wymienione powyżej są w różnym stopniu homologiczne z wymienionymi, w szczególności w miejscach czynności katalitycznej, uważa się, że związki będące przedmiotem niniejszgo wynalazku powinny także w różnym stopniu hamować czynności owych innych enzymów MMP. Wykazane zostało, że wymiana podstawników w części biarylowej cząsteczki jak również w łańcuchu kwasu propanowego czy butanowego zastrzeżonego związku wpływa na stopień hamowania wymienionych enzymów typu MMP. Związki tej klasy mogą więc być “dostrajane” poprzez dobór specyficznych podstawników w taki sposób, aby wzmóc inhibicję specyficznych enzymów MMP, związanych ze specyficznymi stanami patologicznymi zaś enzymy MMP nie związane z tymi stanami pozostawić pod mniejszym wpływem.
Sposób leczenia stanów związanych z metaloproteaząSubstancji międzykomórkowej można praktykować na ssakach, włącznie z człowiekiem, które takie stany wykazują.
Inhibitory będące przedmiotem niniejszego wynalazku rozważane są jako leki o zastosowaniu zarówno u ludzi jak i u zwierząt. Do tych celów będą one użyte w kompozycjach farmaceutycznych zawierających składnik lub składniki aktywne plus jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozpuszczalnik, wypełniacz, lub też większą ich liczbę oraz inne składniki w zależności od rozważanego sposobu podawania oraz dawkowania.
Podawanie inhibitorów może odbywać się przy użyciu każdego ze sposobów znanych specjalistom w tej dziedzinie. Przykłady odpowiedniego podawania pozajelitowego obejmujądożyIne, dostawowe, podskórne oraz domięśniowe drogi podawania. Podawanie dożylne można stosować w celu uzyskania ostrej regulacji szczytowego stężenia leku w plazmie. Poprawiony okres półtrwania jak również polepszone ukierunkowanie leku na jamę stawu uzyskać można stosując pułapkowanie leku w lipozomach. Lipozomowe ukierunkowanie leku na jamę stawu polepszyć można przez wprowadzenie na zewnątrz lipozomów ligandów wiążących maziowospecyficzne makrocząsteczki. Wstrzykiwanie domięśniowe, dostawowe lub podskórne dawek leku o przedłużonym działaniu wraz z jego enkapsulacjąw degradowalnych mikrokuleczkach, zbudowanych na przykład z poli(DL-laktydo-koglikolidu), lub też bez takiej enkapsulacji może być alternatywnie stosowane w celu uzyskania przedłużonego stałego uwalniania leku.
W celu zwiększenia wygody dawkowania można zastosować dootrzewnie wszczepiany zbiornik z membraną taki jak, na przykład systemu Percuseal dostępny z firmy Pharmacia. Zwiększoną wygodę jak również lepszą współpracę pacjenta uzyskać można stosując albo pióra wstrzykujące (typu, na przykład Novo Pin lub Q-pen) lub wtryskiwacze bezigłowe (na przykład firmy Biojet, Medijet lub Becton Dickinson). Można także uzyskać precyzyjnie kontrolowane uwalnianie leku takie jak na przykład uwalnianie pulsacyjne lub też o przedłużonym stężeniu początkowym za pomocą wszczepialnych pomp dostarczających lek do przestrzeni maziowych za pomocą rurek. Przykłady obejmuj ąpodskómie wszczepiane pompy osmotyczne dostępne z firmy ALZA, takie jak pompy osmotyczne ALZET.
Podawanie donosowe można zrealizować przez wprowadzenie leku na powierzchnię cząstek (<200mm) nośników bioadhezyjnych, takichjak nośniki celulozowe, poliakrylowe czy polikarbofilowe, w połączeniu z substancjami wspomagającymi absorbcję, takimi jak fosfolipidy czy acylokamityny. Układy, które są dostępne na rynku obejmują układy opracowane przez DanBiosys oraz SciosNova.
Wartą podkreślenia cechą związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku w odróżnieniu od licznych związkówpeptydowych, do których odnosi się ustęp omawiający tło niniejszego wynalazku jest ich aktywność przy podawaniu doustnym. Niektóre z tych związków charakteryzują się dostępnością biologiczną przy podawaniu doustnym w różnych modelach zwierzęcych wynoszącą od 90 do 98%. Podawanie doustne realizować można przez sformułowanie leku w tabletkach, tabletkach powlekanych, drażetkach, twardych lub miękkich kapsułkach żelatynowych, w roztworach, emulsjach lub zawiesinach. Podawanie doustne realizować można również przez sformułowanie leku w powlekanych kapsułkach doj elito wy ch, tak zaprojektowanych, aby uwalniały lek w okrężnicy gdzie aktywność trawienna proteazy jest
183 549 niska. Przykłady obejmują systemy OROT-CT/Osmet™ orazPULSINCAP1M, produkcji, odpowiednio, firmy ALZA firmy Scherer Drug Delivery Systems. Inne systemy wykorzystują polimery sieciowane przy użyciu wiązań typu azo-, które są degradowane w okrężnicy za pomocą specyficznych azoreduktaz bakteryjnych, lub też wrażliwe na odczyn pH polimery akrylowe, które są aktywowane wzrostem wartości pH w okrężnicy. Powyższe systemy mogą być stosowane w połączeniu z wieloma dostępnymi odczynnikami wspomagającymi absorpcję.
Podawanie doodbytnicze można zrealizować formułując lek w czopki.
Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku można formułować we wszystkie wymienione powyżej postacie przez dodanie różnych, leczniczo obojętnych nieorganicznych lub organicznych nośników znanych specjalistom w tej dziedzinie. Przykłady takich nośników obejmują nie będąc jednocześnie do nich ograniczonymi, laktozę, skrobię kukurydzianą oraz jej pochodne, talk, oleje roślinne, woski, tłuszcze, polialkohole takie jak glikol polietylenowy, woda, sacharoza, alkohole, gliceryna i im podobne. Dodawane są także różne środki konserwujące, emulgujące, dyspergujące, samkowe, zwilżające, przeciwutleniające, słodzące, barwiące, stabilizujące, a także sole, bufory i im podobne, które sąwymagane w celu stabilizowania preparatu lub polepszenia dostępności biologicznej czynnego składnika, lub też, w przypadku dawkowania doustnego, w celu uzyskania preparatu o możliwym do zaakceptowania smaku oraz zapachu.
Ilość użytej kompozycji farmaceutycznej będzie zależeć od tego komu jest ona podawana, a także od stanu będącego przedmiotem leczenia. Wymaganą ilość można określić bez zbędnego eksperymentowania za pomocą protokołów znanych specjalistom w tej dziedzinie. Alternatywnie, wymaganą ilość można obliczyć opierając się na określeniu ilości docelowego enzymu, która ma być przedmiotem inhibicji w procesie leczenia stanu chorobowego.
Inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej, będące przedmiotem niniejszego wynalazku są przydatne nie tylko w leczeniu przedstawionych powyżej stanów fizjologicznych. Są one również użyteczne przy oczyszczaniu metaloproteazy oraz w procesie testowania na czynność metaloproteazy substancji międzykomórkowej. Testowanie takie odbywać się może zarówno in vitro przy użyciu naturalnych lub syntetycznych preparatów enzymatycznych jak i in vitro przy użyciu, na przykład modeli zwierzęcych, w których anomalne i destruktywne poziomy enzymów stwierdzone się spontanicznie (w przypadku użycia zwierząt genetycznie zmutowanych lub transgenicznych) lub też są one zaindukowane poprzez podanie czynników egzogennych albo na drodze zabiegu chirurgicznego zakłócającego stabilność połączenia stawowego.
CZĘŚĆ EKSPERYMENTALNA
Procedury ogólne:
Jeśli nie jest to wyszczególnione inaczej wszystkie reakcje przeprowadzone były w szkle suszonym w płomieniu lub w piecu pod nadciśnieniem argonu a mieszanie odbywało się za pomocą mieszadeł magnetycznych. Wrażliwe ciecze oraz roztwory przenoszone były za pomocą strzykawki lub przewodu i wprowadzane były do naczyń reakcyjnych przez gumową membranę. Jeśli nie jest to wyszczególnione inaczej roztwory zawierające produkty reakcji zatężane były w wyparce Buchi’ego.
MATERIAŁY
Dostępne w handlu odczynniki oraz rozpuszczalniki używane były bez dodatkowych procesów oczyszczania. Wyjątek stanowią eter dietylowy i tetrahydrofuran, które były oczyszczane z ketylu bezofenonu na drodze destylacji pod argonem oraz chlorek metylenu, który był oczyszczany z wodorku wapnia na drodze destylacji pod argonem. Wiele ze specyficznych związków wyjściowych oraz odczynników, zarówno organicznych jak i metaloorganicznych, było produkcji firmy Aldrich, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, W1 53233. Często były używane rozpuszczalniki produkcji firmy EM Science, rozprowadzane przez firmę VWR Scientific.
CHROMATOGRAFIA
Analityczna chromatografia cienkowarstwowa (TLC) prowadzona była na szklanych płytkach pokrytych żelem krzemiankowym 60 A F-254 o rozmiarach ziarna 250 mm produkcji firmy Whatman. Odczytywanie plamek odbywało się na jeden z następujących sposobów: (a) oświetlę
183 549 nie promieniowaniem ultrafioletowym, (b) nasączenie parami jodu, (c) zanurzenie płytki w 10% roztworze kwasu fosfomolibdenowego w etanolu a następnie ogrzewanie oraz (d) zanurzenie płytki w 3% roztworze p-anizaldehydu w etanolu zawierającym 0,5% stężonego kwasu siarkowego a następnie ogrzewanie.
Chromatografia kolumnowa prowadzona była na wypełnieniach z żelu krzemionkowego, numer sita 230-400, firmy Science.
Analityczna chromatografia cieczowa o wysokiej wydajności (HPLC) prowadzona była z prędkością 1 ml na minutę na kolumnie firmy Microsorb o wymiarach 4,6 x 250 mm, a monitorowana za pomocą długości światła 288 nm, zaś semi-preparatywna chromatografia cieczowa o wysokiej wydajności (HPLC) prowadzona była z prędkością24 ml na minutę na kolumnie firmy Microsorb o wymiarach 21,4 x 250 mm, a monitorowana za pomocą długości światła 288 nm.
WYPOSAŻENIE
Temperaturę topnienia wyznaczano za pomocą aparatu do pomiaru temperatury topnienia Thomasa-Hoovera i pozostawiano bez korekcji.
Widma protonowego (¾) magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) otrzymywano za pomocą spektrometru General Electric GN-OMEGA 300 (300 MHz), a widma węglowego (ł3C) magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) otrzymywano za pomocą spektrometru General Electric GN-OMEGA 300 (75 MHz). Większość ze związków zsyntetyzowanych w poniższych eksperymentach analizowana była za pomocą NMR, a ich widma w każdym przypadku odpowiadały proponowanej strukturze.
Widma masowe (MS) otrzymywane były na spektrometrze Kratos Concept 1-H przy zastosowaniu bombardowania drugorzędowymi jonami cezu (LCIMS) lub unowocześnionej wersji bombardowania atomami (FAB). Większość ze związków zsyntetyzowanych w poniższych eksperymentach analizowana była za pomocą spektroskopii masowej, a ich widma w każdym przypadku odpowiadały proponowanej strukturze.
UWAGI NATURY OGÓLNEJ
W procedurach wieloetapowych, poszczególne etapy zaznaczone są numerami. Poszczególne warianty wewnątrz etapów zaznaczone są literami. Linie przerywane w danych tabelaryzowanych oznaczają punkt przyłączenia.
Przykład 1, Przy kład 2, Przykład 3, Przykład 4, Przykład 5i Przykład 6 4-Chlorobifenyl (2,859 g, 15,154 milimoli, dostarczony przez TCI) odważono do kolby 500 ml, która uprzednio została przepłukana azotem. Następnie do tej samej kolby wprowadzono dihydro-3-(2-metylopropylo)-2,5-furandion (1,997g, 15,110 milomola, otrzymywanie patrz poniżej) z 1,1,2,2-tetrachloroetanem (50 ml). Powstały roztwór schłodzono w kąpieli lodowej, a następnie wolno dodano trójchlorek glinu (4,09 g) w fazie stałej. Kąpiel lodowąusunięto a roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę ogrzewano następnie przez dwie godziny na łaźni olejowej, po czym ochłodzono ją w kąpieli lodowej a reakcję zatrzymano 10% roztworem kwasu solnego (200 ml). Warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyło solanką. Otrzymany roztwór osuszono siarczanem magnezu i zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem. Oczyszczenie za pomocą chromatografii błyskawicznej (heksan/octan etylu) pozwoliło uzyskać oleistą ciecz, którą rekrystalizowano dwukrotnie (heksan/octan etylu) w celu otrzymania 1,358 g jasno pomarańczowego ciała stałego stanowiącego w większości jednolity materiał. Chromatografia (octan etylu/heksan) niewielkiej ilości tego materiału pozwoliła otrzymać 52,0 mg związku stanowiącego Przykład 1 (temperatura topnienia 138,5-139,5°C) w postaci puszystego białego ciała stałego oraz 4,0 mg związku stanowiącego Przykład 6 (temperatura topnienia 185,5-186,5°C), jako produktu ubocznego powstałego z bezwodnika bursztynowego stanowiącego niewielkie zanieczyszczenie dihydro-3-(2-metylopropylo)-2,5-furandionu, wytworzonego za pomocą procedury opisanej w patencie Wolanina i współpracowników, US Patent Nr 4,771,038 (wrzesień 1988, Przykłady 6 i 5c).
Roztwory macierzyste identycznie przygotowanych porcji odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość poddano badaniu za pomocą spektroskopii NMR w celu wykazania obecności izomeru, kwasu 5-metylo-3-[okso-(4’-chloro-4-bifenylo)metyloheksanowego
183 549 będącego istotnym składnikiem. Pozostałość tę oczyszczono wstępnie za pomocą chromatografii błyskawicznej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu/metanol) w celu usunięcia zanieczyszczeń pochodzących z zewnątrz oraz rozdzielono na kolumnie HPLC typu Chiralpak AD® [65% heptanu, 35% roztworu (1% wody + 0,2% TFA w etanolu)] w celu uzyskania enancjomerów regioizomeru (mieszanina związków stanowiących Przykład 4 oraz Przykład 5) razem z izomerami związku stanowiącego Przykład 1. Oddzielenie czystego związku stanowiącego Przykład 1 w tych samych warunkach dało wyłącznie izomery tego związku w postaci związku stanowiącego Przykład 2 (opuszczającego kolumnę jako pierwszy) oraz związku stanowiącego Przykład 3 (opuszczającego kolumnę jako drugi). Powtórna chromatografia mieszaniny regioizomerów na kolumnie Chiral-cel OJ® doprowadziła do uzyskania czystych próbek związku stanowiącego Przykład 5 (opuszczającego kolumnę jako pierwszy) oraz związku stanowiącego Przykład 4 (opuszczającego kolumnę jako drugi).
W osobnym eksperymencie przeprowadzanym w podobny sposób, ale z użyciem czystego bezwodnika bursztynowego zamiast powyższego bezwodnika jedynym uzyskanym produktem był związek stanowiący Przykład 6.
Przykład 1- Kolejne cykle otrzymywania oraz procedura ogólna
4-Chlorobifenyl (14,8 milimoli, 1 równoważnik) odważono do kolby 250 ml, która uprzednio została przepłukana azotem. Następnie do tej samej kolby wprowadzono dihydro-3-(2-metylopropylo)-2,5-furandion (14,9 milomola, 1 równoważnik) z 1,1,2,2-tetrachloroetanem (50 ml). Powstały roztwór schłodzono w kąpieli lodowej, a następnie wolno dodano trójchlorek glinu (30,8 milimolą 2,07 równoważnika) w fazie stałej. Kąpiel lodową usunięto po upływie około 30 minut, a roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej a następnie mieszano przynajmniej przez 24 godziny. Mieszaninę przelano następnie do chłodnego 10% roztworu kwasu solnego oraz ekstrahowano chloroformem trzy do pięciu razy. Połączone ekstrakty organiczne przemyło solanką osuszono siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczenie za pomocą chromatografii błyskawicznej (chlorek metylenu/metanol) pozwoliło uzyskać oleistą ciecz, którą rekrystalizowano dwukrotnie (heksan/octan etylu) otrzymując 1,066 g związku stanowiącego Przykład 1 w postaci białego ciała stałego. Roztwory macierzyste po rekrystalizacji stanowiły mieszaninę regioizomerów wraz z niewielką ilością związku stanowiącego Przykład 6.
Powyższe metody otrzymywania związku stanowiącego Przykład 1 użyte zostały w preparatyce następujących serii produktów bifenylowych, przedstawionych w tabeli 1, przy zastosowaniu jako związków wyjściowych odpowiednio podstawionego bezwodnika oraz odpowiednio podstawionego bifenylu.
Tabela I Związek o wzorze 1088
Przykład | n6 R a | R*b | (T)x | Izomer | T.topn. °(C) /inna własność |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
1 | i-Bu | H | 4-CI | R,S | 138,5-139,5 |
2 | i-Bu | H | 4-CI | [a]D = -26,3 (MeOH) | |
3 | i-Bu | H | 4-CI | [a]D = +25,4 (MeOH) | |
4 | H | i-Bu | 4-CI | [a]D = -26,3 (MeOH) | |
5 | H | i-Bu | 4-CI | [a]D = +26,l (MeOH) | |
6a | H | H | 4-CI | R,S | 185,5-186,5 |
7a | H | H | 4-Br | 201,5-202 | |
8a | H | H | 4-F | 176,0-177,0 | |
9a | H | H | 2-F | 158,0-159,0 |
183 549 cd. tabeli I
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
lOa | H | H | 2-C1 | 175,0-176 | |
Ha | H | H | 2,4(F)2 | 175,0-176,0 | |
12a | H | H | 3-0 | 147,0-148,0 | |
13 | i-Bu | H | H | R,S | 134,5-135,0 |
14 | i-Bu | H | 4-Br | R,S | 149,0-150,0 |
15 | i-Bu | H | 4-F | R,S | 117,5-118,5 |
16 | i-Bu | H | 4-Et | R,S | 153,0 |
17 | i-Bu | H | 2-F | R,S | 119,0-120,0 |
18 | i-Bu | H | 2-C1 | R,S | 118,0-119,0 |
19 | i-Bu | H | 4-MeO | R,S | 141,0-142,0 |
20 | i-Bu | H | 2,4(F)2 | R,S | 133,0-134,0 |
21 | i-Bu | H | 2-Me | R,S | 131,5-132,5 |
22 | i-Bu | H | 4-n-Pent | R,S | 101,0-102,0 |
23a | =ch2 | H | 4-CI | 169,0-170,0 | |
24a | =ch2 | H | 2-C1 | 186,0-187,5 | |
25a | Me | H | 4-CI | R,S | 196,0-197,0 |
26b | n-Pent | H | 4-CI | R,S | 141,0-142,0 |
8 Związek wzorcowy.
Bezwodnik ten (bezwodnik 2-n-pentylobursztynowy) został otrzymany zgodnie z przepisem dla dihydro-3-(2-metylopropylo)2,5-furandionu z tą różnicą, że zamiast aldehydu izomasłowego użyto aldehydu Walerianowego.
Powyższe metody otrzymywania związku stanowiącego Przykład 1 użyte zostały w preparatyce następujących serii produktów fenylowych, przedstawionych w Tabeli II, przy zastosowaniu jako związków wyjściowych odpowiednio podstawionego bezwodnika oraz odpowiednio podstawionego związku arylowego.
Tabela II Związek o wzorze 1089
Przykład | R6a | (T)XA | Izomer | T.topn. (°C) /inna własność |
27a | i-Bu | CI | R,S | 123,5-124,5 |
28a | =ch2 | Me | 144,0-145,5 |
Związek wzorcowy.
Powyższe metody otrzymywania związku stanowiącego Przykład 1 użyte zostały w preparatyce następujących serii produktów olefinowych, przedstawionych w Tabeli III, przy zastosowaniu jako związków wyjściowych odpowiednio podstawionego bezwodnika oraz odpowiednio podstawionego związku arylowego.
183 549
Tabela III
Związek o wzorze 1090
Przykład | (ΌχΑ | T. topn. (°C) /inna własność |
29’ | grupa o wzorze 1091 | 123,5-124,5 |
30’ | grupa o wzorze 1092 | 144,0-145,5 |
a Związek wzorcowy.
Przykład 31 (wzór31 p):
Związek stanowiący Przykład 19 (52,2 mg, 0,153 milimola) rozpuszczono w 2,5 ml lodowatego kwasu octowego oraz 1,5 ml stężonego HBr. Roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej a następnie ogrzewano przez 13 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Mieszaninę reakcyjną odstawiono do ostygnięcia, a następnie dodano do niej wody w celu wytrącenia surowego produktu w postaci ciała stałego. Produkt ten rozpuszczono w octanie etylu, a następnie przemyło solanką.
Roztwór osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt w postaci ciała stałego, które przekrystalizowano z mieszaniny heksan/octan etylu uzyskując 24,6 mg białych kryształów o temperaturze topnienia 188,0-189.0°C.
Przykład 32 (związek wzorcowy) (wzór 32p):
Związek stanowiący Przykład 6 (127,2 mg, 0,441 milimola) rozpuszczono w 2,0 ml pirydyny. Do roztworu dodano 32 mg paraformaldehydu oraz 0,5 ml piperydyny. Mieszaninę ogrzewano przez 6 godzin na łaźni olejowej w temperaturze 55-60°C, a następnie mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę przelano następnie do 10% roztworu kwasu solnego, ekstrahowano octanem etylu, przemyło nasyconą solanką osuszono nad MgS04 oraz przesączono a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania surowego produktu w postaci ciała stałego, które rozpuszczono w octanie etylu, a następnie przesączono przez watę w celu usunięcia materiału nierozpuszczonego. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny heksan/octan etylu i uzyskano 54,4 mg (41%) produktu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 127,0-128,0°C.
P r z y k ł a d 33. Izomer A - opuszczający kolumnę chromatograficzną jako pierwszy (wzór 33p).
Przykład 34. Izomer B - opuszczający kolumnę chromatograficznąjako drugi (wzór 33).
Przykład 33 oraz Przykład 34
Związek stanowiący Przykład 1 (103,5 mg, 0,300 milimola) rozpuszczono w 20,0 ml wody z dodatkiem 30,0 mg (0,687 milimola) wodorotlenku sodowego. Roztwór ochłodzono w kąpieli lodowej, a następnie dodano do niego 13,0 mg (0,344 milimola) borowodorku sodowego w postaci stałej. Mieszanie kontynuowano przez następną godzinę. Ponieważ chromatografia cienkowarstwowa wykazała, że materiał wyjściowy był ciągle obecny, reakcję pozostawiono na noc (16,5 godzin) w temperaturze pokojowej. Ponieważ materiał wyjściowy był dalej obecny dodano kolejne 13,0 mg borowodorku sodowego w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwie godziny po czym reakcję zahamowano za pomocą 10% kwasu solnego, a mieszaninę dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto raz solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu.
Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 57,0 mg surowego produktu w postaci ciała stałego. Produkt ten został oczyszczony za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym uzyskując dwa główne produkty: związek stanowiący Przykład 33 (7,9 mg) oraz związek stanowiący Przykład 34 (19,1 mg).
183 549
Przykład 33: Ή NMR (MeOD-d3) d 7,56 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 4,66 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,75,1,57 (m, 3H), 1,26 (m, 1H), 0,85 (d, J=6Hz, 3H), 0,79 (d, >6Hz, 3H).
Przykład 34: ΉNMR (MeOD-d3) d 7,58 (m, 4H), 7,40 (m, 4H), 4,64 (d, J=6Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,10 (m, i rozpuszczalnik), 1,74 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,87 (d, J=6Hz, 3H), 0,77 (d, J=6Hz, 3H).
Przykład 35 oraz Przykład 36 (związki wzorcowe) (wzór 35p)
Laktony stanowiące Przykład 35 oraz Przykład 36 otrzymano rozpuszczając mieszaninę związków stanowiących Przykład 33 oraz Przykład 34 (51 mg) w 25 ml benzenu zawierającego kwas kamforosulfonowy (11 mg). Mieszaninę ogrzewano przez 12 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu stosując pułapkę typu Dean-Stark. Otrzymany roztwór przemyło wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, osuszono nad siarczanem magnezu oraz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie stosując żel krzemionkowy jako wypełnienie a mieszaninę heksan/octan etylu jako eluent, tak aby uzyskać rozdzielone laktony.
P rz y k ł a d 28: Ή (CDCI3) d 7,3-7,7 (m, 8H), 5,6 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,20 (rozpuszczalnik), 1,75 (m, 2H), 1,45 (m, 1 Η), 1,01 (d, J=7Hz, 3H), 0,87 (d, J=7Hz, 3H); MS (FABLSIMS) 329 [M+H]+-(C20H21O2CI FW= 328,87).
P r z y k ł a d 29: ’H (CDC13) d (m, 8H), (m, 1H), m, 1H), 2 (m, 2H), 2,20 (rozpuszczalnik), 1,75 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,01 (d, J=7Hz, 3H), 0,87 (d, J=7Hz, 3H); MS (FAB-LSIMS) 32 [M]+ (C20H21O2CI FW= 328,87).
Przykład 37 (produkt pośredni) (wzór 37p)
Do otrzymania związku stanowiącego Przykład 37 zastosowano ogólną metodę używaną do wytwarzania związku stanowiącego Przykład 23 zastępując bezwodnik itakonowy chlorkiem acetylu. Temperatura topnienia 100-101°C.
Przykład 38 (związek wzorcowy) (wzór 38p)
Związek stanowiący Przykład 23 rozpuszczono w 1,0 ml 0,446 molowego roztworu wodorotlenku potasowego w wodzie. Powoli dodano 76,8 mg (2,03 milimola) borowodorku sodowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymano przez dodanie 6N HCI. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, a połączone warstwy organiczne przemyło solanką. Roztwór osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane białe ciało stałe przekrystalizowano z mieszaniny heksan/octan etylu i uzyskano 57,1 mg związku stanowiącego Przykład 38 w formie białego ciała stałego o temperaturze topnienia 118-120°C.
Przykład 39 (związek wzorcowy) (wzór 39p)
Związek stanowiący Przykład 39 otrzymano ze związku stanowiącego Przykład 9 w sposób podobny do tego, który użyto w celu otrzymania związku stanowiącego Przykład 38. Skład elementarny, C: obliczono, 67,83; oznaczono 67,80. H: obliczono, 5,12; oznaczono 5,50 łącznie z oblicz. 0,5 H2O.
Przykład 40
Etap 1. Otrzymywanie 4-jodobifenylu o wzorze 1093.
Roztwór chlorku trimetylocyny (5,5 g, 27,60 milimoli) w 5 ml DME dodano, mieszając, do zawiesiny małych kostek metalicznego sodu (1,9 g, 82,64 miligramoatomu) w 15 ml DME w atmosferze argonu i w temperaturze łaźni lodowej. Po całkowitym przyłączeniu (zmiana koloru na zielony) mieszaninę mieszano jeszcze przez 2 godziny w temperaturze łaźni lodowej. Następnie przeniesiono jąza pomocąkanuli do innej suchej i wypełnionej argonem kolby okrągłodennej w celu usunięcia nadmiaru sodu i ochłodzono ponownie do temperatury 0°C. Do ochłodzonego roztworu NaSnMe3 wkroplono roztwór 4-bromobifenylu (5,4 g, 22,70 milimoli) w 14 ml DME. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc, po której chromatografia cienkowarstwowa wykazała całkowite przereagowanie. Ryproduktu trójmetylocynowego = 0,44 (krzemionka, heksany). Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i potraktowano jodem (6,6 g, 26 milimoli). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej
183 549 przez 1,5 godziny a następnie rozcieńczono octanem etylu, przemyło wodąpotem solanką wysuszono nad siarczanem magnezu a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej i uzyskano 5,5 g (wydajność 86%) białego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa (krzemionka, heksanyl) Rf=0,54.
Etap 2. Otrzymywanie 2-bromo-4-(4-jodofenylo)-acetofenonu o wzorze 1094.
Rozwór 4-jodobifenylu otrzymanego w etapie 1 (1,35 g, 4, 82 milimola) w 25 ml suchego dichloroetanu potraktowano bromkiem bromoacetylu (0,47 ml, 5,21 milimola) i ochłodzono do temperatury 0°C w strumieniu argonu. Ochłodzoną mieszaninę potraktowano następnie A1C13 (0,77 g, 5,77 milimola), po czym mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie przelano do zimnego, 10% HCI i trzykrotnie ekstraktowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty przemyło solanką wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystalizacja z mieszaniny octanu etylu z heksanami pozwoliła uzyskać 1,1 g (58% wydajności) produktu w postaci jasnobrązowych, cienkich igieł.
’HNMR (CD3OD) d 8,17 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H).
Etap 3. Otrzymywanie dwuestru dietylowego o wzorze 1095.
Rozwór malonianu dietylo-(3-fenylo)propylowego (otrzymanego w etapie 1 preparatyki związku stanowiącego Przykład 114,1,5 g, 5,28 milimola) w 11 ml suchego THF potraktowano wodorkiem sodowym (0,12 g, 4,95 milimola) w strumieniu argonu. Otrzymaną mieszaninę przez 30 minut mieszano w temperaturze pokojowej żeby uzyskać roztwór homogeniczny i żeby przestał się wydzielać gaz. Dodano roztwór 2-bromo-4-(4-jodofenylo)-acetofenonu, otrzymanego w etapie 2 (1,85 g, 4,61 milimola), w 20 ml suchego THF a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po których analiza za pomocą chromatografii cienkowarstwowej wykazała całkowite przereagowanie. Mieszaninę zadano 2N HCI, rozcieńczono octanem etylu i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyło solanką wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano chromatografii eluentem gradientowym (3%-40% octanu etylu w heksanach) i uzyskano 2,28 g (83% wydajności) czystego produktu. Chromatografia cienkowarstwowa (krzemionka, octan etylu/heksanyl 1:4) Ry= 0,37.
Etap 4. Otrzymywanie dwukwasu o wzorze 1096.
Roztwór dwuestru dietylowego otrzymanego w etapie 3 (2,28 g, 3,81 milimola) w mieszaninie THF (5 ml) oraz EtOH (15 ml) potraktowano 5 równoważnikami NaOH w 5 ml wody i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie zakwaszono mieszaninę za pomocą 2N HCI a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe przefiltrowano, przemyło wodą oraz wysuszono uzyskując 1,66 g (77% wydajności) czystego produktu. Chromatografia cienkowarstwowa (krzemionka, chlorek metylenu/metanol, 9:1) Ry= 0,14.
Etap 5. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 40 (wzór 40p).
Dwukwas otrzymany w etapie 4 (1,6 g, 2,95 milimola) roztworzono w 30 ml 1,4-dioksanu i ogrzewano przez 36 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksany i uzyskano 0,6 g (41% wydajności) produktu o temperaturze topnienia 165-165,5°C.
Przykład 41 (wzór41 p)
Związek stanowiący Przykład 41 został otrzymany w podobny sposób jak związek stanowiący Przykład 40 z tą różnicą że zamiast malonianu dietylo-(3-fenylo)propylowego użyto malonianu dietyloizobutylowego.
Analiza elementarna.
obliczono: C 55,06, H 4,85; oznaczono: C 54,90, H 4,79.
Przykład 42 (wzór 42p)
Związek stanowiący Przykład 40 (300 mg, 0,60 milimola) roztworzono w DMF (3 ml) i potraktowano akrylanem etylu (0,15 ml, 1,38 milimola), octanem palladu (15 mg, 0,07 milimola),
183 549 kwaśnym siarczanem sodu (126 mg, 1,5 milimola) oraz chlorkiem tetrabutyloamoniowym (69 mg, 0,24 milimola). Przez trzy dni mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu, po czymjąrozcieńczono octanem etylu i przeniesiono do rozdzielacza. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad sierczanem magnezu a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano chromatografii za pomocą 0-4% roztworu metanolu w chlorku metylenu i uzyskano 120 mg produktu o temperaturze topnienia 155-157°C.
Przykład 43 (wzór43p)
Zawiesinę związku stanowiącego Przykład 42 (28 mg, 0,060 milimola) w etanolu (1,5 ml) potraktowano roztworem NaOH (14 mg, 0,35 milimola) w wodzie (0,3 ml), a uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie zadano ją 2N HCI i ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x10 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką wysuszono nad siarczanem magnezu a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 23 mg (87%) produktu o temperaturze topnienia 230-232C.
Przykład 44 (wzór44p)
Roztwór związku stanowiącego Przykład 42 (60 mg, 0,13 milimola) w etanolu (2 ml) potraktowano 10% Pd na węglu (10 mg) a uzyskanąmieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru podawanego z balonika. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 43 mg produktu w postaci oleistej cieczy. MS (FAB-LSIMS) 458 [M]+.
Przykład 45 (wzór45p)
Zawiesinę związku stanowiącego Przykład 44 (15 mg, 0,030 milimola) w etanolu (1 ml) potraktowano roztworem NaOH (9 mg, 0,23 milimola) w wodzie (0,2 ml), a uzyskanąmieszaninę mieszano przez 1,5 dnia w temperaturze pokojowej. Następnie zadano ją 2N HCI, rozcieńczono octanem etylu i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 12 mg produktu o temperaturze topnienia 131-132C.
Przykład 46 (wzór46p)
Związek stanowiący Przykład 41 (50 mg, 0,12 milimola), Cu(I)CN (36 mg, 0,40 milimola) oraz 0,7 ml l-metylo-2-pirolidyny zmieszano i ogrzewano przez 24 godziny do temperatury 125C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano chromatografii MPLC stosując jako eluent 0-8% roztwór metanolu w chlorku metylenu i uzyskano 26,5 mg (wydajność 66%) produktu. Spektrometria masowa wysokiej rozdzielczości (FAB): obliczono dlaC21H22NO3S[M+H]+336,15997, oznaczono, 336,16129.
Przykład 47
Etap 1. Otrzymywanie produktu pośredniego o wzorze 1097.
Ten produkt pośredni otrzymuje się w sposób podobny do przedstawionego w przykładzie 40 z tą różnicą, że zamiast 2-bromo-4-(4-jodofenylo)acetofenonu używa się 2,4'-dibromoacetofenonu. Chromatografia cienkowarstwowa (chlorek metylenu - 10% metanol) Rf - 0,52.
Etap 2. Otrzymywanie produktu pośredniego o wzorze 1098.
Metylowanie produktu pośredniego o wzorze 1095, otrzymanego w etapie 1 za pomocą roztworu diazometanu w etanolu przeprowadza go ilościowo w eter metylowy o wzorze 1098. Chromatografia cienkowarstwowa (heksany - 10% octan etylu) Rf = 0,21.
Etap 3. Otrzymywanie produktu pośredniego o wzorze 1099.
Produkt pośredni o wzorze 1098, otrzymany w etapie 2 (1,85 g, 4,75 milimola), heksametylodicyna (2,00,5,80 milimola) oraz terakisfenylofosfma palladu (44 mg, 0,038 milimola) w 7 ml toluenu ogrzewane były przez 3 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu oraz w atmosferze argonu. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała całkowite przereagowanie. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z pozostałość poddano chromatografii MPLC stosując jako eluent 3-30% roztwór octanu etylu w heksanach i uzyskując 2,25 g (100% wydajności) pro
183 549 duktu podstawionego trimetylocyną. Chromatografia cienkowarstwowa (heksany - 10% octan etylu) Rf = 0,26.
Etap 4. Otrzymywanie produktu pośredniego o wzorze 1100.
Mieszaninę 4-bromo-N-Boc-aniliny (0,6 g, 2,24 milimola), produktu pośredniego o wzorze 1099, otrzymanego w etapie 3 (0,51 g, 1,08 milimola) oraz tetrakis-fenylofosfiny palladu (94 mg, 0,08 milimola) w 9 ml toluenu ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu oraz w atmosferze argonu. Po tym jak chromatografia cienkowarstwowa wykazała całkowite przereagowanie mieszaninę reakcyjną przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii stosując jako eluent 3-60% roztwór octanu etylu w heksanach i uzyskując 180 mg (33% wydajności) produktu w postaci estru metylowego. Chromatografia cienkowarstwowa (heksany - 20% octan etylu) Rf = 0,26.
Etap 4. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 47.
Ester metylowy (93 mg) roztworzono w 3 ml etanolu i potraktowano 5 równoważnikami NaOH w 0,5 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze przez 10 godzin, po którym to czasie chromatografia cienkowarstwowa wykazała całkowitą hydrolizę estru metylowego. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 2N HC1, rozcieńczono octanem etylu i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 82 mg produktu o temperaturze topnienia 168-171°C.
Powyższe metody otrzymywania związku stanowiącego przykład 47 użyto w preparatyce następującej serii produktów bifenylowych (tabela IV) używając w etapie 4 odpowiednich bromków w miejsce 4-bromo-Boc-aniliny.
T a b e 1 a IV.
Związek o wzorze 1101
Przykład | (T)x | Izomer | Temp. topn. °(C) inna własność | Przykład | (T)x | Izomer | Temp. topn. °(C) inna własność |
47 | NHBoc | R,S | 169-171 | 52 | O(CH2)2C1 | R,S | 155-156 |
48 | t-Bu | R,S | 124-125 | 53 | ch2oh | R,S | 165-166 |
49 | CH2NHBoc | R,S | 156 | 54 | O(CH2)2OH | R,S | 167-168 |
50 | ch2cn | R,S | 139-140 | 55 | ch2=ch2 | R,S | 156-157 |
51 | SMe | R,S | 174,5-175 | 56 | CN | R,S | 199-200 |
Przykład 57 (wzór 57p)
Ester metylowy, stanowiący przykład 56 (81 mg, 0,2 milimola) z etapu zadania roztworu etanolowego diazometanem a następnie odparowania rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w 1 ml toluenu i potraktowano azydkiem trimetylocyny (62 mg, 0,3 milimola). Mieszaninę reakcyjną przez 5 dni ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu, przemyto solanką oraz wysuszono nad siarczanem magnezu. Surowy produkt poddano chromatografii stosując jako eluent 0-20% roztwór metanolu w chlorku metylenu i uzyskano 56 mg produktu będącego estrem metylowym tetrazolu. Ester metylowy zawieszono w etanolu, potraktowano 2N roztworem NaOH (0,5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie zatrzymano reakcje zapomocą2N HC1, mieszaninę reakcyjnąrozcieńczono octanem etylu i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu uzyskując 34 mg związku stanowiącego przykład 57 przekrystalizowanego z mieszaniny octan etylu/heksany. Temperatura topnienia 176-177°C.
Przykład 58 (wzór 58p)
Związek stanowiący przykład 47 (46 mg, 0,094 milimola) roztworzono w 1,5 ml chlorku metylenu i potraktowano kwasem trójfluorooctowym (0,16 ml, 2,06 milimola). Mieszaninę rea
183 549 kcyjną mieszano przez 32 godziny w temperaturze pokojowej aż chromatografia cienkowarstwowa wykazała całkowite przereagowanie. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a otrzymane ciało stałe przemyto mieszaniną octanu etylu i heksanów uzyskując 40 mg produktu w postaci soli TFA. Temperatura topnienia 170-174°C.
Przykład 59 (wzór 59p)
Związek ten otrzymano w sposób podobny jak uzyskano związek stanowiący przykład 58 z tą różnicą że zamiast związku stanowiącego przykład 47 użyto związku stanowiącego przykład 49. Temperatura topnienia 146-148°C.
Przykład 60 (wzór60p)
Ester metylowy, stanowiący przykład 58 (50 mg, 0,13 milimola) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (0,7 ml) z tetrahydrofuranem (0,4 ml) i potraktowano 37% wodnym roztworem formaldehydu (0,11 ml, 1,46 milimola), lodowatego kwasu octowego (0,032 ml) oraz cyjanoborowodorku sodu (0,32 ml, 1,0 M w THF, 0,32 milimola). Mieszaninę reakcyjną przez 2 godziny mieszano w temperaturze pokojowej, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem a do pozostałości dodano nasycony roztwór węglanu potasowego. Do mieszaniny dodano octan etylu i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu a połączone ekstrakty przemyto solanką oraz wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 47 mg (wydajność 88%) produktu będącego estrem metylowym. Chromatografia cienkowarstwowa (heksany - 20% octan etylu) Rf = 0,35.
Ester metylowy (47 mg, 0,11 milimola) zawieszono w etanolu (2 ml), potraktowano 10 równoważnikami NaOH w ml wody) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po którym to czasie chromatografia cienkowarstwowa wykazała całkowite przereagowanie. Następnie usunięto etanol pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńczono octanem etylu i mieszaninę zakwaszono 2N HC1. Następnie rozdzielono warstwy a warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 48 mg (96%) produktu w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia 166-168°C.
Przykład 61 (wzór 1102 i wzór 1103)
Etapy 1, 2 oraz 3. Do kolby trójszyjnej, wyposażonej w mieszadło mechaniczne wprowadzono w atmosferze argonu roztwór t-butanolanu potasu w t-butanolu (800 ml, 1,0 M), który następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie przez pół godziny wkraplano świeżo otrzymaną mieszaninę aldehydu izomasłowego (66,2 ml, 729 milimola) i bursztynianu dietylowego (151 ml, 907 milimola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu przez kolejne 1,5 godziny po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Roztwór rozcieńczono octanem etylu (800 ml) oraz przemyto 2N roztworem kwasu solnego (500 ml). Roztwór w octanie etylu oddzielono i przemyto 10% roztworem węglanu sodu (6 x 200 ml). Zasadowe popłuczyny połączono i zakwaszono stężonym kwasem solnym, po czym ekstrahowano produkt octanem etylu (5 x 250 ml). Ekstrakty połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Część tak uzyskanego materiału natychmiast uwodorniono w aparacie Parra stosując pallad na węglu jako katalizator. Uzyskano w ten sposób 90,18 g pożądanego estru kwasowego o wzorze 1102. Został on następnie przeprowadzony w odpowiedni ester-chlorek kwasowy o wzorze 1103 poprzez ogrzewanie z chlorkiem oksalilu (1 równoważnik) w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu.
Etap 4. Roztwór chlorku trimetylosililocynowego (21,8 g, 109,5 milimola) w świeżo przedestylowanym dimetoksyetanie (50 ml) dodano do oziębionej do temperatury -20°C zawiesiny sodu (7,6 g, 330 ml), naftalenu (200 mg, 1,56 milimola) w dimetoksyetanie w atmosferze argonu. Po upływie 2,5 godzin zawiesina nabrała ciemno zielonego koloru. Roztwór zdekantowano znad nadmiaru sodu po czym przez 0,3 godziny dodano do niego roztwór 1,4-dibromopirydyny (10 g, 42,2 milimola) w dimetoksyetanie w atmosferze argonu i w temperaturze 0°C..Otrzymany roztwór powoli ogrzano do temperatury otoczenia, po czym przelano do 500 ml wody. Powstałą mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (4 x 250 ml) a ekstrakty połączono i osuszono nad
183 549 siarczanem magnezu. Po zatężeniu otrzymano brązowawe ciało stałe, które przekrystalizowano z acetynitrylu uzyskując 13,8 g 1,4 bis-trimetylosililocynopirydyny o wzorze 1104.
Etapy 5, 6 i 7 - otrzymywanie związku stanowiącego przykład 61 (wzór 61p).
Węglan potasu (100 mg) zawieszono w roztworze chlorku kwasowego z etapu 3 (1,91 g, 9,6 milimola) oraz produktu etapu 4 (3,9 g, 9,6 milimola) w toluenie (50 ml). Zawiesinę przez 48 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. Zawartość stałą odfiltrowano a rozpuszczalnik usunięto. Pozostałą oleistą ciecz poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ eluentów octan etylu/heksan. Otrzymany materiał sprzężono do p-jodoetylobenzenu (1 równoważnik) przez ogrzewanie z chlorkiem bis-trifenylofosfinopalladu(II) (20% molowych) w roztworze tetrahydrofuranu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Sprzężony produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ eluentów octan etylu/heksan oraz zmydleniu przez dodanie wodorotlenku sodu do roztworu wodno etanolowego. Zakwaszenie do wartości pH równej 5 pozwoliło uzyskać żółte ciało stałe odsączono i przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksany uzyskując 53 mg związku stanowiącego przykład 61 o temperaturze topnienia 111-112°C.
Przykład 62, 63 i 64
Etap 1(A). Otrzymywanie związku o wzorze 1105.
Kolbę okrągłodennąo pojemności 50 ml i jednej szyjce zaopatrzonej w gumową membranę oraz igłowy wlot napełniano pod argonem roztworem wodorku sodu (0,058 g, 2,42 milimola) w 7 ml THF i ochłodzono do temperatury 0°C po czym za pomocą strzykawki wkroplono w ciągu około 2 minut izobutylomalonian dietylu (0,476 g, 0,491 ml, 2,20 milimola). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C a przez godzinę w temperaturze pokojowej po czym ją ponownie ostudzono do 0°C wkraplając przez kanulę roztwór 2,4'-dibromoacetofenonu w 3 ml THF (0,556 g, 2,0 milimola) w przeciągu około 1 minuty. Uzyskanąmieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C oraz przez 13 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano mieszaninę wody (30 ml) oraz heksanów (50 ml), a powstałą frakcję wodną ekstrahowano za pomocą dodatkowych 20 ml heksanów. Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując żółtąoleistąciecz. Chromatografia kolumnowa na 30 g żelu krzemionkowego (elucja gradientowa za pomocą roztworu 1 -5% octan etylu/heksany) pozwoliła uzyskać 0,53 g (64%) produktu o wzorze 1103 w postaci bezbarwnej oleistej cieczy. Chromatografia cienkowarstwowa (5% octan etylu/heksanu) Rf = 0,24.
Etap 1 (B). Otrzymywanie związku o wzorze 1106.
Traktowanie fenylopropylomalonianu dietylowego (1,0 g, 3,59 milimola) zgodnie z ogólnąprocedurą alkilowania przedstawioną w etapie 1 (A) pozwoliło uzyskać produkt o wzorze 1106 w postaci bezbarwnej oleistej cieczy. Chromatografia cienkowarstwowa (10% octan etylu/heksany) Rf = 0,19.
Etap 2 (A). Otrzymywanie związku o wzorze 1107.
Kolbę okrągłodennąo pojemności 10 ml i jednej szyjce zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną oraz adaptor do napełniania pod argonem napełniono toluenem (4 ml), związkiem o wzorze 1097, będącym produktem etapu 1(A) (0,100 g, 0,242 milimola), heksametylodicyną(0,159 g, 0,484 milimola) oraz tetrakis(trifenylofosfino)palladem (0,014 g, 0,0121 milimola) a mieszaninę ogrzewano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Otrzymaną mieszaninę zatężono i uzyskano czarną oleistą ciecz. Chromatografia kolumnowa na 15 g żelu krzemionkowego (eluent - 5% roztwór octan etylu/heksany) pozwoliła uzyskać 1,107 g produktu o wzorze 1105 w postaci bezbarwnej oleistej cieczy. Chromatografia cienkowarstwowa (5% octan etylu/heksany) Rf = 0,33.
Etap 2 (B). Otrzymywanie związku o wzorze 1108.
Traktowanie związku o wzorze 1106, będącego produktem etapu 1 (B) (0,150 g, 0,316 milimola) zgodnie z ogólną procedurą przedstawioną w etapie 2 (A) pozwoliło uzyskać 0,155 g (88%) produktu o wzorze 1108 w postaci bezbarwnej oleistej cieczy. Chromatografia cienkowarstwowa (10% octan etylu/heksany) Rf = 0,19.
183 549
Etap 3 (A). Otrzymywanie związku o wzorze 1109.
Kolbę okrągłodenną o pojemności 10 ml i jednej szyjce zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną wraz z adaptorem do napełniania pod argonem napełniono 1 ml dimetoksyetanu lub toluenu, związkiem o wzorze 1107, dędącym produktem etapu 2 (A) (0,107 g, 0,215 milimola), 1-bromo-3,4-dichlorobenzenem (0,097 g, 0,429 milimola) oraz tetrakis(trifenylofosfmo)palladem (0,025 g, 0,0216 milimola) a mieszaninę ogrzewano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Otrzymaną mieszaninę zatężono i uzyskano czarną oleistą ciecz. Chromatografia kolumnowa na 15 g żelu krzemionkowego (eluent - 5% roztwór octan etylu/heksany) pozwoliła uzyskać 0,058 g (57%) produktu o wzorze 1107 w postaci białego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa (10% octan etylu/heksany) Rf = 0,26.
Etap 3 (B). Otrzymywanie związku o wzorze 1110.
Reakcja związku o wzorze 1106, będącego produktem etapu 2(B) (0,079 g, 0,141 milimola) z 4-bromo-(trifluorometylo)benzenem w toluenie zgodnie z ogólną procedurą sprzęgania przedstawionąw etapie 3(A) pozwoliło uzyskać 0,069 g (91%) produktu o wzorze 1104 w postaci białego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa (10% octan etylu/heksany) Rf = 0,18. Etap 3 (C). Otrzymywanie związku o wzorze 1111.
Reakcja związku o wzorze 1108, będącego produktem etapu 2(B) (0,058 g, 0,104 milimola) z 1 -bromo-4-nitrobenzenem w toluenie zgodnie z ogólną procedurą sprzęgania przedstawionąw etapie 3 (A) pozwoliło uzyskać 0,042 g (78%) produktu o wzorze 1105 w postaci białego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa (10% octan etylu/heksany) Rf = 0,06.
Etap 4(B). Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 62 (wzór 62p).
Kolbę okrągłodenną o pojemności 10 ml i jednej szyjce zaopatrzonej w adaptor do napełniania pod argonem napełniono 3 ml etanolu, związkiem o wzorze 1100, będącym produktem etapu 3(B) (0,069 g, 0,128 milimola) oraz 1 ml wodnego 25% roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie zakwaszono 10% roztworem HC1 i trzykrotnie ekstrahowano porcjami eteru po 20 ml. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono co pozwoliło uzyskać ciało stałe koloru żółtego, które rozpuszczono w 2 ml 1,4-dioksanu a następnie ogrzewano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu w kolbie okrągłodennej zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną adaptor do napełniania pod argonem. Otrzymaną mieszaninę zatężono i uzyskano ciało stałe koloru żółtego. Chromatografia kolumnowa na 10 g żelu krzemionkowego (eluent - 40% roztwór octan etylu/heksany zawierający 1% kwasu octowego) pozwoliła uzyskać 0,033 g (59 %) związku stanowiącego przykład 62. który został przekrystalizowany z mieszaniny octan etylu/heksany dając białe ciało stale o temperaturze topnienia 165°C.
Etap 4(C). Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 63 (wzór 63p).
Traktowanie związku o wzorze 1111, będącego produktem etapu 3(C) (0,042 g, 0,081 milimola) zgodnie z ogólną procedurą wytwarzania związku będącego przykładem 62 pozwoliło uzyskać 0,023 g (68%) związku będącego przykładem 63, który został przekrystalizowany z mieszaniny octan etylu/heksany dając białe ciało stałe o temperaturze topnienia 183°C.
Etap 4(A). Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 64 (wzór 64p).
Traktowanie związku o wzorze 1109, będącego produktem etapu 3(A) (0,050 g, 0,104 milimola) zgodnie z ogólną procedurą wytwarzania związku będącego przykładem 62 pozwoliło uzyskać 0,010 g (25%) związku będącego przykładem 64, który został przekrystalizowany z mieszaniny octan etylu/heksany dając białe stałe o temperaturze topnienia 132°C.
Przykład 65
Etap 1. Otrzymywanie 4-bromofenylowego produktu pośredniego o wzorze 1112.
Traktowanie związku o wzorze 1106, będącego produktem etapu 1(B) preparatyki przykładu 62 (13,34 g, 28,06 milimola) zgodnie z ogólną procedurą wytwarzania związku będącego przykładem 62 na etapie 4(B) pozwoliło uzyskać 4,36 g (41%) 4-bromofenylowego produktu pośredniego o wzorze 1112, który przekrystalizowany został z 1-chlorobutanu i uzyskany w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 147°C.
183 549
Etap 2. Otrzymywanie 4-trimetylostannylofenylowego produktu pośredniego o wzorze 1113.
Traktowanie 4-bromofenylowego produktu pośredniego o wzorze 1110, będącego produktem etapu 1 (1,00 g, 2,66 milimola) w obecności bezwodnego K2CO3 zgodnie z ogólną procedurą wytwarzania związku będącego przykładem 64 na etapie 2(A) pozwoliło uzyskać 0,706 g (58%) 4-trimetylostannylofenylowego produktu pośredniego o wzorze 1111 w postaci białego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa (30% octan etylu/heksany zawierający 1% kwasu octowego) Rf = 0,47.
Etap 3. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 65.
Kolbę okrągłodenną o pojemności lOmł i jednej szyjce zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną wraz z adaptorem do napełniania pod argonem napełniono 3 ml toluenu, związkiem o wzorze 1113, będącym produktem etapu 2 (0,050 g, 0,108 milimola), l-bromo-3,4-dichlorobenzenem (0,049 g, 0,217 milimola) oraz tetrakis(trifenylofosfmo)palladem (0,013 g, 0,0112 milimola) a mieszaninę ogrzewano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Otrzymaną mieszaninę zatężono i uzyskano czarną oleistą ciecz. Chromatografia kolumnowa na 15 g żelu krzemionkowego (eluent - 20% roztwór octan etylu/heksany zawierający 0,5% kwasu octowego) pozwoliła uzyskać 0,033 g (69%) związku stanowiącego przykład 65, który przekrystalizowany został z mieszaniny octan etylu/heksany i uzyskany w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 137°C.
Powyższe metody preparatyki związku stanowiącego przykład 65 zostały użyte w celu otrzymania następującej serii produktów bifenylowych (tabela V) przy zastosowaniu w etapie 3 odpowiednich bromków.
Tabela V Związek o wzorze 1114
Przykład | Izomer | Temp. topn. (°C) /inna własność | Przykład | X P | Izomer | Temp. topn. (°C) /inna własność | |
65 | grupa o wzorze 1115 | R,S | 137 | 69 | grupa o wzorze 1119 | R,S | 154 |
66 | grupa o wzorze 1116 | R,S | 123 | 70 | grupa 3-pirydylowa | R,S | MS(FAB-LSIMS) 374 [M+H]+ |
67“ | grupa o wzorze 1117 | R,S | 131 | 71 | grupa o wzorze 1120 | R,S | MS (FAB-LSIMS) 460[M+H]+ |
68 | grupa o wzorze 1118 | R,S | 120 | 72 | grupa 4-(«-pentyloS))fenylowa | R,S | 113 |
aPreparatyka 1 -acetoksy-4-bromobenzenu: Kolbę okr ągłodenną o pojemności 25 ml i jednej szyjce zaopatrzonej w adaptor do napełniania pod argonem napełniono 5 ml pirydyny, 4-bromofenolem (1,00 g, 5,78 milimola) oraz bezwodnikiem octowym (2,80 g, 27,4 milimola). Otrzymana mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano mieszaninę wody (20 ml) z eterem (50 ml), a otrzymaną fazę organiczną przemyto kolejną porcją20 ml wody. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując bezbarwną oleistą ciecz. Chromatografia cienkowarstwowa (10% octan etylu/heksany) Rf = 0,54.
Przykład 73
Kolbę okrągłodenną o pojemności 100 ml i jednej szyjce zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną wraz z adaptorem do napełniania pod argonem napełniono 30 ml toluenu, związkiem o wzorze 1112, będącym produktem etapu 1 preparatyki związku stanowiącego przykład 65 (1,0 g, 2,66 milimola), kwasem 4-metoksybenzenoboronowym (1,60 g, 10,5 milimola), węglanem sodu lub węglanem potasu (1,6 g, 11,6 milimola) oraz tetrakis(trifenylofosfino)palładem (0,300 g, 0,260 milimola) a mieszaninę ogrzewano przez 12 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 5 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru a uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano mieszaninę eteru (300 ml) i
183 549
10% roztworu HC1 (300 ml) a otrzymaną fazę organicznąprzemyto 300 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 0,879 g (82%) związku stanowiącego przykład 73, który przekrystalizowany został z 1-chlorobutanu i uzyskany w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 169°C.
Powyższa metoda preparatyki związku stanowiącego przykład 73 została użyta w celu otrzymania następującej serii produktów bifenylowych (tabela-VI) przy zastosowaniu odpowiednich kwasów borawych.
Tabela VI Związek o wzorze 1114
Przykład | (T)x | Izomer | Temp. top. (°/inna własność |
73 | grupa o wzorze 1121 | R,S | 169 |
74 | grupa o wzorze 1122 | R,S | 141 |
75a | grupa o wzorze 1123 | R,S | 144 |
76 | grupa o wzorze 1124 | R,S | 145 |
77 | grupa o wzorze 1125 | R,S | 138 |
78 | grupa o wzorze 1126 | R,S | 174 |
79 | grupa o wzorze 1127 | R,S | 145 |
80 | grupa o wzorze 1128 | R,S | 'Η NMR (CDC13, 300 MHz) d 7,94 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7,41 (br d, J=3,7 Hz, 1H), 7,36 (br d, J=5,2 Hz, 1H), 7,09-7,28 (m, 6H), 3,43 (dd, J=8,l, 16,5 Hz, 1H), 3,03-3,12 (m, 2H), 2,64 (brt, J=7,0 Hz, 2H) oraz 1,69-1,78 (m, 4H) |
81 | grupa o wzorze 1129 | R,S | 118 |
82 | grupa o wzorze 1130 | R,S | *H NMR (CDC13, 300 MHz) d 9,94 (s, 1H),8,O4 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,49-7,66 (m, 3H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,14-7,30 (m, 5H), 3,49 (dd, J=8,1 16,5 Hz, 1H), 3,05-3,13 (m, 2H), 2,66 (brt, J=7,0 Hz, 2H) oraz 1,71-1,80 (m, 4H) |
aPreparatyka kwasu 4-etoksybenzenoboronowego: Kolbę okrągłodennąo pojemności 25 ml i jednej szyjce zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną oraz adaptor do napełniania pod argonem napełniono proszkiem magnezowym (0,255 g, 10,5 milimola, rozmiar 50 mesh), 7 ml THF oraz 4-bromofenetolem (1,41 g, 1,00 ml, 7,00 milimoli). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Drugą kolbę okrągłodennąo pojemności 25 ml i jednej szyjce zaopatrzonej w gumową membranę oraz adaptor do napełniania pod argonem napełniono boranem triizopropylowym (3,95 g, 4,85 ml, 21,00 milimola) i ochłodzono do temperatury -78°C, po czym przez kanulę wkroplono w przeciągu 5 minut przygotowany powyżej odczynnik Grignarda. Kąpiel chłodzącą usunięto a mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano mieszaninę 10% kwasu solnego (50 ml) z eterem (50 ml), a otrzymaną fazę organicząprzemyto porcją 100 ml wody. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując żółte ciało stałe, które zostało przekrystalizowane z mieszaniny eter/heksany dając 0,783 g (67%) produktu w postaci białego ciała stałego.
*H NMR (CDC13,300 MHz), d, >8,14 (d, > 8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, >8,5 Hz, 2H), 4,11 (q, >7,0 Hz, 2H) oraz 1,45 (t, >7,0 Hz, 3H).
Przykład 83 (wzór 83p)
Kolbę okrągłodennąo pojemności 100 ml i jednej szyjce zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną napełniono 35 ml kwasu octowego, związkiem stanowiącym przykład 73 (0,751 g, 1,86 milimola) oraz 20 ml 48% kwasu bromowodorowego. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 100 ml octanu etylu, a uzyskaną mieszaninę przemyto dwukrotnie przy użyciu 100 ml wody i raz przy użyciu 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Fazę organiczną osuszno nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując ciało stałe barwy brązowej. Chromatografia kolumnowa na 50 g żelu krzeminkowego (eluent - 5% metanol w chloru metylenu) pozwoliła uzyskać 0,530 g (73%) związku stanowiącego przykład 83 wpostaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 189°C.
183 549
Przykład 84
Kolbę okrągłodenną o pojemności 10 ml i jednej szyjce zaopatrzonej w gumową membranę oraz adaptor do napełniania pod argonem napełniono 1 mlDMF oraz związkiem stanowiącym przykład 83 (0,100 g, 0,257 milimoli). Następnie dodano wodorek sodu (0,014 g, 0,583 milimola) a mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 1-jodopropan (0,130g, 0,075 ml, 0,765 miłimola) a mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 12 godzin w temperaturze 60°C, Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono za pomocą 5 0 ml octanu etylu, przemyto dwukrotnie przy użyciu 20 ml wody a następnie raz przy użyciu 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując oleistą ciecz.
Kolejną kolbę okrągłodenną o pojemności 10 ml i jednej szyjce zaopatrzonej w gumową membranę oraz adaptor do napełniania pod argonem napełniono uzysknąpowyżej oleistą cieczą 1 ml THF, 1 ml etanolu, oraz 2 ml IM roztworu wodorotlenku sodowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, rozcieńczono w 20 ml octanu etylu oraz przemyto dwukrotnie 20 ml 10% roztworu kwasu solnego. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując, po oczyszczeniu za pomocą HPLC, związek stanowiący przykład 84 jako ciało stałe barwy białej o temperaturze topnienia 126°C.
Powyższe metody preparatyki związku stanowiącego przykład 84 zostały użyte w celu następującej serii produktów bifenylowych (tabela VII) przy zastosowaniu odpowiednich odczynników alkilujących.
T a b e 1 a VH.
Związek o wzorze 1131
Przykład | R4 | Izomer | Temp. topn. (°C)/inna własność | Przykład | R4 | Izomer | Temp. topn. (°C)/inna własność |
84 | rodnik n-propylowy | R,S | 126 | 99 | rodnik Ph-CTb- | R,S | 144 |
85 | rodnik n-pentylowy | R,S | 110 | 100 | rodnik Ph-CH2- | (+) | [a]D=+26,7 (CHCb) |
86 | rodnik n-pentylowy | (-) | [a]D=-27,3 (CHCb) | 101 | rodnik Ph-CH2- | (-) | |
87 | rodnik n-pentylowy | (+) | 102 | rodnik Ph(CH2)2- | R,S | 152 | |
88 | rodnik n-heksylowy | R,S | 110 | 103 | rodnik o wzorze 1134 | R,S | 136 |
89 | rodnik n-butylowy | R.,S | 159 | 104 | rodnik o wzorze 1135 | R,S | 166 |
90 | rodnik PhfCFbh- | R,S | 138 | 105 | rodnik o wzorze 1136 | R,S | 153 |
91 | rodnik i-propylowy | R,S | 122 | 106 | rodnik o wzorze 1137 | R,S | 128 |
92 | rodnik n-heptylowy | R,S | 114 | 107 | rodnik o wzorze 1138 | R,S | 150 |
93 | rodnik o wzorze 1132 | R,S | 141 | 108 | rodnik n-decylowy | R,S | 108 |
94 | rodnik i-butylowy | R,S | 119 | 109 | rodnik o wzorze 1139 | R,S | 178 |
95 | rodnik allilowy | R,S | 143 | 110 | rodnik o wzorze 1140 | R,S | 166 |
96 | rodnik izoamylowy | R,S | 110 | 111 | rodnik o wzorze 1141 | R,S | 187 |
97 | rodnik o wzorze 1133 | R,S | 127 | 112 | rodnik o wzorze 1142 | R,S | 208 |
98 | rodnik 2-pentylowy | R,S | 120 | 113 | rodnik o wzorze 1143 | R,S | 236 |
Przykład 114
Etap 1. Otrzymywanie dwuestru o wzorze 1144.
Suchą trój szyjną i okrągłodenną kolbę o pojemności 21 wyposażono w mieszadło, wkraplacz wyrównujący ciśnienia, adaptor do napełniania pod argonem oraz termometr. Kolbę
183 549 napełniono zawiesiną wodorku sodowego (8,4 g 95%NaH ~0,33 mola) w suchym THF a następnie ochłodzono w kąpieli lodowej. Z wkraplacza wkroplono malonian dietylu (48,54 g, w ciągu 25 minut. Przez następne 1,5 godziny kontynuowano mieszanie a następnie dodano l-bromo-3fenylopropan (47 ml, -61 g, -0,30 mola) w ciągu 10 minut poprzez wkraplacz. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano popłuczyny po umyciu wkraplacza (THF, 2x10 ml) i kontynuowano mieszanie przez kolejne 30 minut. Wkraplacz i termometr zastąpiono chłodnicą zwrotną oraz korkiem i przez 19 godzin ogrzewano mieszaninę w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, anastępnie do temperatury kąpieli lodowej po czym powoli dodano, mieszając, 400 ml wody destylowanej. Warstwy rozdzielono a warstwę wodną ekstrahowano chloroformem (100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto 10% HC1 (250 ml) a oddzieloną warstwę wodną ponownie ekstrahowano chloroformem (100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (250 ml) a oddzieloną warstwę wodnąponownie ekstrahowano chloroformem (100 ml). Warstwy organiczne wysuszono (siarczanem sodowym) i zatężono uzyskując żółtą ciecz, którą oczyszczono za pomocą destylacji przy użyciu kolumny Vigreux pod zmniejszonym ciśnieniem (0,4 torr). Frakcja wrząca w temperaturze 124-138°C była czystym pożądanym produktem o wzorze 1144 (57,21 g, 0,206 mola, 68% wydajności). Chromatografia cienkowarstwowa (heksany/dichlorometan, 1:1) Rf=0,32.
Etap 2. Otrzymywanie ketonu bromometyłowego o wzorze 1145.
Trójszyjną i okrągłodennąkolbę o pojemności 21 wyposażono w mieszadło mechaniczne, adaptor do napełniania pod argonem oraz termometr. Kolbę napełniono roztworem 4-chlorobifenylu (48,30 g, 0,256 mola) w dichlorometanie (500 ml ze świeżo otwartej butelki). Za pomocą strzykawki dodano bromek bromoacetylu (23 ml, -53,3 g, -0,26 mola) a roztwór ochłodzono w kąpieli lodowej do temperatury 3°C. Na chwilę usunięto termometr i dodano, porcjami w ciągu 5 minut, A1C13. Temperatura roztworu wzrosła do 10°C a z oliwkowo-zielonej mieszaniny reakcyjnej wydobywać się zaczął biały gaz. Po 24 godzianch mieszania reakcję zahamowano przelewając ostrożnie mieszaninę reakcyjną do 1 1 zimnego 10% kwasu solnego. Warstwa organiczna nabrała koloru mleczno-żółto-zielonego. Dodano chloroform w celu roztworzenia stałych zawiesin lecz warstwa organiczna nie nabrała przeźroczystości. Warstwę te zagęszczono na wyparce obrotowej a następnie wysuszono w warunkach wysokiej próżni. Surowy produkt był bladozielonym ciałem stałym (-82 g), które przekrystalizowano z gorącego octanu etylu uzyskując l-(2-bromoetanono)-4-(4-chlorofenylo)benzen w postaci brązowych igieł (58,16 g). Zatężenie roztworu macierzystego a następnie dodanie heksanów dało następnąporcję kryształów (11,06 g) o widmie NMR identycznym z widmem porcji pierwszej. Całkowita wydajność produktu tytułowego wyniosła 87%. Chromatografia cienkowarstwowa (heksany/dichlorometan, 2:1) Rf =0,30.
Ta ogólna metoda otrzymywania l-(2-bromoetanono)-4-(4-chlorofenylo)benzenu została także użyta do otrzymania l-(2-bromoetanono)-4-(4-bromofenylo)benzenu, l-(2-bromoetanono)-4-(4-nitrofenylo)benzenu oraz 1 -(2-bromoetanono)-4-(4-cyjanofenylo)benzenu.
Etap 3. Otrzymywanie dwukwasu o wzorze 1146.
Suchą trój szyjną i okrągłodenną kolbę o pojemności 11 wyposażono w mieszadło magnetyczne, termometr, adaptor do napełniania pod argonem oraz wkraplacz wyrównujący ciśnienia. Kolbę napełniono zawiesiną wodorku sodowego (4,7 g 95% NaH -0,183 mola) w suchym THF (400 ml) a następnie wkraplacz napełniono malonianem o wzorze 1144, będącym produktem etapu 1 (46,76 g, 0,168 moli). Naczynie reakcyjne ochłodzono wkąpieli lodowej a malonian wkroplono w przeciągu 18 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut a następnie, w ciągu 20 minut wkroplono z wkraplacza roztwór ketonu bromometylowego o wzorze 1145, stanowiącego produkt etapu 2 (52 g, 0,168 mola) w suchym THF (200 ml). Mieszaninę reakcyjną barwy głębokopomarańczowej mieszano przez noc w atmosferze argonu powoli ją ogrzewając do temperatury pokoj owej. Mieszaninę ochłodzono do temperatury kąpieli lodowej po czym powoli dodano, mieszając, 300 ml wody destylowanej. Warstwy rozdzielono a warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto po kolei 10% HC1 oraz nasyconym roztworem NaHCO3 (200 ml) a połączone warstwy wodne ponownie ekstrahowano dichlorometanem (50 ml).Warstwy organiczne wysuszono (siarczanem sodowym) i zatę
183 549 żono uzyskując ciemno-pomarańczową oleistą ciecz (84,07 g), którą użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Część surowego produktu (24,09 g, -47,5 milimola) wprowadzono do etanolu (400 ml, próbka nie rozpuściła się całkowicie). Do mieszaniny dodano roztwór NaOH (19,0 g 50% roztworu wodnego NaOH, -238 milimoli) a mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Po 20 godzinach mieszania chromatografia cienkowarstwowa mieszaniny reakcyjnej nie wykazała pozostałości diestru. Odczyn mieszaniny doprowadzono do wartości pH~l za pomocą stężonego kwasu solnego (-20 ml) a następnie mieszaninę zatężono do sucha. Próba podziału powyższego materiału pomiędzy chloroform (200 ml) i wodę (100 ml) nie powiodła się i część fazy stałej pozostała nierozpuszczona. Zebranie nieroztworzonej fazy stałej a następnie wysuszenie pod wysoką próżnią dało czysty pożądany dwukwas o wzorze 1146 (12,38 g, 27,46 milimoli). Analiza faz wodnej i organicznej wykazała śladowe ilości pożądanego związku o wzorze 1146. Procedura zmydlania została powtórzona na pozostałej części surowego dwuestru (57,49,-117 moli) prowadząc do uzyskania dodatkowej ilości dwukwasu (28,34 g, 62,85 milimoli). Całkowita wydajność procesu alkilowania-saponifikacji prowadzącego do uzyskania dwukwasu wynosiła 54%. Chromatografia cienkowarstwowa (chloroform/metanol, 9:1 ze śladowymi ilościami kwasu octowego): Rf=0,45.
Etap 4. Otrzymywanie związku będącego przykładem 114.
Dwukwas, będący produktem etapu 3 (28,34 g, 62,85 milimola) roztworzono w 1,4-dioksanie (1,2 1) a następnie ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu w atmosferze argonu. Zatężenie do sucha pozwoliło uzyskać surowy produkt w postaci biało-żółtego ciała stałego (27,60 g), który po przekrystalizowaniu z toluenu oraz po całonocnym suszeniu w suszarce próżniowej w temperaturze 100°C dał tytułowy związek, stanowiący, przykład 114 w postaci brązowego ciała stałego (21,81 g, 53,60 milimoli). Dekarboksylację powtórzono na pozostałej części dwukwasu (12,38 g) z etapu 3 otrzymując dodatkową ilość przekrystalizowanego produktu (7,60 g, 18,68 milimoli). Całkowita wydajność etapu dekarboksylacji wynosiła 80%. Produkt końcowy zawierał 5% molowych toluenu nawet po intensywnym suszeniu w suszarce próżniowej w temperaturze 100°C.
Analiza elementarna: (dla C25H23O3C1 x 0,05 C7H8) C: oblicz. 73,99, oznacz. 73,75; H: oblicz. 5,74, oznacz. 5,74.
Przykład 115
Etap 1- Oczyszczanie dehydroabietyloaminy.
Roztwór dehydroabietyloaminy (60%, 100 g, 0,21 mola) w toluenie (170 ml) potraktowano roztworem lodowatego kwasu octowego (24 ml) w toluenie (55 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Krystaliczną sól uzyskano przez odsączenie, przemycie zimnym toluenem oraz przekrystalizowanie z gorącego toluenu (152 ml). Kryształy odsączono, przemyto n-pentanem i wysuszono powietrzem uzyskując octan dehydroabietyloaminy (47 g, 78%) w postaci białego ciała krystalicznego.
Roztwór octanu dehydroabietyloaminy (47 g, 0,16 mola) w wodzie (175 ml) łagodnie podgrzano aż stał się jednorodny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano ostrożnie wodny roztwór NaOH (10% waga na objętość, 61 ml). Roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono oraz zatężono uzyskując dehydroabietyloaminę (35 g, 58%) w postaci lepkiej oleistej cieczy, zestalającej się po pozostawieniu w temperaturze pokojowej. Temperatura topnienia 44-45°C.
Etap 2 - Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 115
Roztwór związku stanowiącego przykład 114 (45 g, 0,11 mola) oraz dehydroabietyloaminy (32 g, 0,11 mola) w mieszaninie aceton/etanol/woda (50:20:1,1260 ml) ostrożnie podgrzano tak aż zrobił się przejrzysty (1 godzina). Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i pozostawieniu w tej temperaturze na 42 godziny ciało stałe usunięto za pomocą filtracji.
Ciało stałe z początkowej filtracji roztworzono w 10% mieszaninie dichlorometnau z octanem etylu (700 ml) i potraktowano 10% kwasem fosforowym (300 ml). Uzyskano mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej a następnie przelano do rozdzielacza i rozcień
183 549 czono nasyconym roztworem wodnym NaCl (200 ml). Po odlaniu fazy wodnej usunięto filtrację i osuszono osad, który pozostał w fazie organicznej uzyskując 9,2 g niemal racemicznej mieszaniny o stosunku izomerów48:52 (związek stanowiący przykład 116: związek stanowiący przykład 115). Pozostały roztwór przefiltrowano przez krótkie wypełnienie żelu krzemionkowego i zatężono uzyskując związek stanowiący przykład 115 (13,3 g, 60% wydajności teoretycznej; stosunek izomerów 0,8 :99,2 (związek stanowiący przykład 116: związek stanowiący przykład 115)). Temperatura topnienia 125-126°C; [a]D +25,7° (cl,4 aceton).
Przykład 116
Przesącz z początkowego stadium krystalizacji w etapie 2 procedury otrzymywania związku stanowiącego przykład 115 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany materiał w postaci ciała stałego poddany został takiej samej obróbce jak opisana dla związku stanowiącego przykład 115. Analogiczna sekwencja pozwoliła uzyskać mieszaninę racemiczną(8,0 g, stosunek izomerów 57:43) oraz związek stanowiący przykład 116 (13,5 g, 60% wydajności teoretycznej; stosunek izomerów 99,1 : 0,9). Temperatura topnienia 125-126°C; [a]D -25,6° (cl,4 aceton).
Powyższe metody preparowane otrzymywania związków stanowiących przykład 114, przykład 115 oraz przykład 116 użyte zostały do otrzymywania serii produktów bifenylowych (tabela VIII) przy zastosowaniu odpowiedniego odczynnika alkilującego w etapie 1 oraz odpowiedniego związku wyjściowego podstawionego biarylem w etapie 3.
Tabela VIII
Związek o wzorze 1147
Przykład | R6a | (T)x | Izomer | Temp. topn. (°C)/inna własność |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
114 | Rodnik Ph(CH2)3- | Cl | R,S | Analiza elementarna, C: oblicz. 73,99, oznacz. 73,75; H: oblicz. 5,73, oznacz. 5,74 |
115 | Rodnik Ph(CH2)3- | Cl | [a]D +25,7° (cl,4 aceton) | |
116 | Rodnik Ph(CH2)3- | Cl | [a]D - 25,6° (cl ,4 aceton) | |
117 | Rodnik etylowy | Cl | R,S | 151-151 |
118 | Rodnik n-propylowy | Cl | R,S | 127-128 |
119 | Rodnik allilowy | Cl | R,S | 133-134 |
120 | Rodnik n-butylowy | Cl | R,S | 152-153 |
121 | Rodnik propargilowy | Ci | R,S | 130-132 |
122 | Rodnik n-heptylowy | Cl | R,S | 118-120 |
123 | Rodnik n-decylowy | Cl | R,S | 108-110 |
124 | Rodnik Ph(CH2)3- | no2 | R,S | Analiza elementarna, C: oblicz. 71,45, oznacz. 71,41; H: oblicz. 5,25, oznacz. 5,23; N: oblicz. 3,47 oznacz. 3,46 |
125 | Rodnik Ph(CH2)3- | CN | R,S | HRMS: oblicz. 383, 1521, oznacz. 383, 1531 |
126a | Rodnik o wzorze 1148 | Cl | R,S | 189-190 |
127a | Rodnik o wzorze 1149 | Cl | R,S | 171-173 |
128a | Rodnik o wzorze 1150 | Cl | R,S | 163,5-165 |
129a | Rodnik o wzorze 1151 | Cl | R,S | 160-161 |
130b | Rodnik fenylowy | Cl | R,S | !H NMR (MeOD) d 8,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,28 (m, 5H), 4,19 (dd, J=10,3, 4,1 Hz, 1H), 3,91 (dd, J= 14,0, 10,3 Hz, 1H), 3,27 (dd, J=14,0,4,1 Hz, 2H). |
131 | Rodnik PhCH2- | Cl | R,S | 167-171 |
183 549 cd. tabeli VIII
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
132 | Rodnik Ph(CH2)2- | Cl | R,S | 179 |
133 | Rodnik Me3SiCH2- | Cl | R,S | 134-136 |
134 | Rodnik Ph(CH2)3- | Br | R,S | 174 |
135 | Rodnik Ph(CH2)3- | H | R,S | HRMS: oblicz. 372, 1725, oznacz. 372, 1735 |
430 | Rodnik NHAc | Cl | R,S | 141-142 |
a Otrzymywanie bromku 2-(2-jodofenylo)etylowego: Roztwór kwasu o-jodofenylooctowego (19,87 g, 75,83 milimola) w suchym tetrahydrofuranie (110 ml) wkroplono w ciągu 41 minut do roztworu boranu w tetrahydrofuranie (151 ml IM roztworu, około 151,0 milimola), który był chłodzony w kąpieli lodowej. Przez 2 godziny i 15 minut mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wynoszącej pomiędzy 0°C a 10°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C, a reakcję zatrzymano przez ostrożne (tworzenie piany!) dodanie 10% (objętościowo) roztworu kwasu octowego w metanolu w ciągu 20 minut. Przez następne 25 minut kontynuowano mieszanie po czym mieszaninę zatężono na wyparce obrotowej. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno nasyconym roztworem chlorku amonu oraz nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego. Fazy organiczne osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono otrzymując żółtą oleistą ciecz (18,07 g), którą użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Do czystego 2-(2-iodofenylo)etanolu (17,75 g, 71,55 milimola) w ciągu 6 minut wkroplono trójbromek fosforu (3,5 ml , 36,85 milimola) podczas gdy naczynie reakcyjne utrzymywane było w kąpieli wodnej w celu odprowadzania ciepła wydzielającego się w egzotermicznej reakcji. Przez następne 15 minut kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej, potem zaś przez 2 godziny ogrzewając mieszaninę do 100°C na łaźni olejowej. Mieszaninę ochłodzono ponownie do temperatury pokojowej i rozcieńczono eterem, a reakcję zatrzymano ostrożnie za pomocą wody (tworzenie piany, proces egzotermiczny!). Następnie rozdzielono fazy, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego i osuszono nad siarczanem sodowym. Zatężając uzyskano żółtą ciecz, którą oczyszczono za pomocą destylacji na kolumnie z wypełnieniem (140°C/700 militorów) uzyskując bezbarwnąoleistąciecz (19,50 g, 62,71 milimola; 83% wydajności z obydwu powyższych etapów). MS (El) 310, 312 [M]+.
bZwiązek wzorcowy.
Ogólna metoda otrzymywania bromku 2-(2-jodofenylo)etylowego została zastosowana do otrzymania bromku 2-(3-jodofenylo)etylowego, bromku 2-(4-jodofenylo)etylowego oraz bromku 2-(3,5-dimetoksyfenylo)etylowego.
Przykład 136 (wzór 136p)
Naczynie reakcyjne Par/a zawierające związek stanowiący przykład 124 (1,15 g, 2,85 milimola), 10% Pd/C (0,06 g) oraz kwas octowy lodowaty (50 ml) napełniono gazowym wodorem pod ciśnieniem 55 psi i tak długo wytrząsano na aparacie Parfa aż ustał pobór wodoru. Naczynie reakcyjne Parfa przepłukano wówczas argonem, a mieszaninę reakcyjną przesączono przez wypełnienie z Celitu przemywając acetonem. Roztwór zatężono do sucha za pomocą wyparki rotacyjnej stosując heksan w celu utworzenia mieszaniny azeotropowej z kwasem octowym. Osad rozpuszczono w gorącym 10% HCI, przesączono i zatężono do sucha za pomocą wyparki rotacyjnej . Surowy chlorowodorek przekrystalizowano z etanolu uzyskując białe kryształy związku stanowiącego przykład 136, które po suszeniu przez 3 dni w suszarce próżniowej w temperaturze 89°C uzyskały barwę szkarłatną (0,18 g, 17%). Temperatura topnienia 222,0-224,0°C.
Przykład 137
Związek stanowiący przykład 136 (0,30 g) zawieszono w octanie etylu (7 ml) i potraktowano wodnym roztworem K2CO3 (1,93 g w 7 ml) a następnie chloromrówczenem benzylu (0,165 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez weekend a następnie podzielono pomiędzy 10% HCI a mieszaninę octan etylu/chlorek etylenu. Fazę organicznąprzemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono do otrzymania żółtego ciała stałego. Błyskawiczna chromatografia kolumnowa (elucja gradientowa, od chlorku metylenu do mieszaniny 98:2 chlorku metylenu z metanolem) pozwoliła uzyskać pożądany związek, stanowiący przykład 137 w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 148-149°C.
Stosując odpowiednie, dostępne w handlu odczynniki acylujące ogólna metoda otrzymywania związku będącego przykładem 137 została użyta do otrzymania ze związku stanowiącego przykład
183 549
6 związków przedstawionych w tabeli IX. Związki stanowiące przykłady 140-141 otrzymano przez hydrolizę produktu acylowania estru etylowego związku stanowiącego przykład 136.
T a b e 1 a IX Związek o wzorze 1152
Przykład | (Dx | Izomer | Temp. Topn.(°C) /inna własność | Przykład | (Dx | Izomer | Temp. topn. (°C) /inna własność |
136 | NH2- HC1 | R, S | 222,0-224,0 | 139 | ch3conh | R,S | 209,5-211 |
137 | PhOCONH | R,S | 148-149 | 140 | n-BuCONH | R,S | 168-169,5 |
138 | t-BuOCONH | R,S | 167-168 | 141 | t-BuCH2CONH | R,S | 180-182,5 |
Przykład 142
Kwas stanowiący przykład 126 rozpuszczono w mieszaninie dimetylosulfotlenku (1,5 ml) i metanolu (1 ml). Dodano trietyloaminę (0,21 ml, 1,51 milimola) oraz octan palladu (II) (12,8 mg, 0,057 milimola) i l,3-bis(difenylofosfino)propan (23 mg, 0,056 milimola). Następnie przez trzy minuty nasycano roztwór gazowym tlenkiem węgla. Roztwór barwy pomarańczowej umieszczono w atmosferze tlenku węgla i ogrzewano na łaźni olejowej do temperatury 70-75°C. Reakcję prowadzono ogrzewając mieszaninę przez 20 godzin i 45 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 10% HC1 oraz wodą. Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono uzyskując żółte ciało stałe. Materiał ten oczyszczono przez krystalizację z gorącej mieszaniny heksany/octan etylu lub z gorącej mieszaniny toluen/heksany uzyskując związek tytułowy w postaci brązowego ciała stałego (109,6 mg, 0,243 milimola, 50%) o temperaturze topnienia 129-130°C.
Przykład 143
Ester półkwasowy stanowiący przykład 142 roztworzono w etanolu (3 ml), tetrahydrofuranie (3 ml) oraz wodnym roztworze NaOH (0,20 g w 1 ml). Po 4,5 godzinach mieszania mieszanina ciągle zawierała substancje wyjściowe. Dodano więc 50% wodny roztwór NaOH (1 ml) i mieszano przez całą noc. Następnie mieszaninę zakwaszono 10% HC1 i ekstrahowano mieszaniną octan etylu/chloroform. Ekstrakty wysuszono (Na2SO4) i zatężono uzyskując czarne ciało stałe, niecałkowicie rozpuszczalne w świeżym octanie etylu. Zawiesinę przesączono przez warstwę celitu i zatężono uzyskując żółte ciało stałe (354 mg). Oczyszczenie za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej (elucja gradientowa pomiędzy mieszaniną 100:1 chloroform-metanol + 1% kwasu octowego a 20:1 chloroform-metanol + 1% kwasu octowego) pozwoliła uzyskać pożądany produkt w postaci nie całkiem białego ciała stałego (218,6 mg) o temperaturze topnienia 178-186°C (ciemniejącego).
Przykłady przedstawione w tabeli X otrzymane zostały za pomocą sposobu karbonylowania przy użyciu palladu, takiego jak stosowany w preparatyce związku będącego przykładem 142, lecz zamiast metanolu stosując wodę lub odpowiednią aminę. Związek stanowiący przykład 153 otrzymano z estru etylowego związku będącego przykładem 144 stosując sposób karbonylowania taki jak przy otrzymywaniu związku będącego przykładem 142, a następnie hydrolizę taką jak przy otrzymaniu związku będącego przykładem 143. Związki stanowiące przykłady 145 oraz 146 sąosobnymi stereoizomerami mieszaniny racemicznej stanowiącej przykład 144. Rozdziału tych izomerów dokonano zapomocąkolumny Chiralpak AS (eluent: 65:35 heksany-etanol absolutny + 1 % kwasu octowego) a stereochemia poszczególnych izomerów została określona na podstawie analogii do względnej aktywności innych par izomerów, które zostały zdefiniowane.
183 549
Tabela X
Związek o wzorze 1153
Przykład | Λ -o c4 | Izomer | Temp. topn. (°C) /inna własność | Przykład | p4 | Izomer | Temp. topn. (°C) /inna własność |
142 | Grupa o wzorze 1154 | R,S | 129-130 | 149 | Grupa o wzorze 1161 | R,S | 85,5-88,5 |
143 | Grupa o wzorze 1155 | R,S | 178-186 | 150 | Grupa o wzorze 1162 | R,S | 67-69,5 |
144 | Grupa o wzorze 1156 | R,S | 84-86 | 151 | Grupa o wzorze 1163 | R,S | 123-124 |
145 | Grupa o wzorze 1157 | R | 123,5-124,5 | 152 | Grupa o wzorze 1164 | R,S | 195,5-196,5 |
146 | Grupa o wzorze 1158 | S | 124-124,5 | 153 | Grupa o wzorze 1165 | R,S | 246-248 |
147 | Grupa o wzorze 1159 | R,S | 164-165 | 438 | Grupa o wzorze 1166 | R,S | 209-210 |
148 | Grupa o wzorze 1160 | R,S | 239-240 |
Przykład 154 (wzór 154p)
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 1167.
Ogólne metody prowadzące do otrzymania związku będącego przykładem 65, etap 1 zostały użyte, przy zastosowaniu fenyloetylomalonianu dietylowego jako materiału wyjściowego, do otrzymania związku o wzorze 1167 w postaci białego ciała stałego, które zostało przekrystalizowane z eteru. Temperatura topnienia 148,5-149,5°C.
Etap 2. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 154.
Związek o wzorze 1167, będący produktem etapu 1 poddano reakcji zgodnie z ogólnąprocedurą otrzymywania związku będącego przykładem 73 otrzymując związek stanowiący przykład 154 w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 177,5-178°C.
Przykład 155 (wzór 155p)
Eter metylowy, stanowiący przykład 154 został rozszczepiony zgodnie z ogólną procedurą otrzymywania związku będącego przykładem 83 w celu uzyskania będącego przykładem 15 w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 165,5-166°C.
Reakcja związku stanowiącego przykład 155 z odpowiednim odczynnikiem alkilującym zgodna z ogólną procedurą otrzymywania związku będącego przykładem 84 pozwala uzyskać związki będące przykładami 156-159 (tabela XI). Reakcja estru etylowego stanowiącego przykład 155 z odpowiednim odczynnikiem alkilującym zgodna z ogólnąprocedurąotrzymywania związku będącego przykładem 84 pozwala uzyskać związki będące przykładami 160 oraz 161.
T a b e 1 a XI
Związek o wzorze 1168
Przykład | 'ai | Izomer | Temp.topn. (°C) /inna własność | Przykład | 7* | Izomer | Temp.topn. (°C) /inna własność |
156 | Rodnik etylowy | R,S | 160,5-161 | 159 | Rodnik n-heksylowy | R,S | 135,5-137,5 |
157 | Rodnik n-propylowy | R,S | 147,5-148,5 | 160 | Rodnik n-butylowy | R,S | 149,5-151,5 |
158 | Rodnik n-pentylowy | R,S | 140,5-141 | 161 | Rodnik benzylowy | R,S | 156-157 |
183 549
Przykład 162 (wzór 162p)
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 1169
Kolbę okrągłodenną o pojemności 1000 ml i jednej szyjce zaopatrzonej w adaptor do napełniania pod argonem napełniono CH2C12 (500 ml), octanem 4-fenylofenylowym (50,0 g, 235 milimoli) oraz bromkiem bromoacetylu (73,2 g, 31,6 ml, 363 milimoli), ochłodzono do temperatury 0°C i małymi porcjami, w ciągu 5 minut dodano trójchlorek glinu (94,2 g, 707 milimoli). Tak otrzymanąmieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C, a następnie przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przelano do 500 ml zimnego 10% roztworu HC1 i trzykrotnie ekstrahowano porcjami octanu etylu po 200 ml. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono uzyskując ciało stałe koloru czarnego. Rekrystalizacja z mieszaniny octan etylu-heksany pozwoliła uzyskać 44,3 g (56%) pożądanego związku o wzorze 1169 w postaci brązowego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa (10% octan etylu-heksany) Rfy0,14.
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 1170
Pożądany związek o wzorze 1170 zsyntetyzowano ze związku o wzorze 1169, będącego produktem etapu 1 za pomocą sposobu analogicznego do procedur opisanych w przykładzie 114 z tą różnicą że zamiast l-bromo-3-fenylopropanu użyto bromku 2-(3-jodofenylo)etylowego. Chromatografia cienkowarstwowa (3:1, heksany-octan etylu) R/=0,49.
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 1171
Roztwór związku o wzorze 1170, stanowiącego produkt etapu 2 (18,4 g) w tetrahydrofuranie (400 ml) oraz etanolu (50 ml) potraktowano węglanem potasu, po czym mieszano przez całą noc w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Ponieważ znaczna ilość materiału wyjściowego ciągle pozostawała nieprzereagowana objętość reakcyjną podzielono na pół i dodano do niej dodatkową ilość węglanu potasu (12 g). Reakcja została zakończona po upływie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i zakwaszono 10% HC1. Produkt wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując oleistą pozostałość barwy brązowej. Oczyszczenie za pomocą chromatografii błyskawicznej (heksany-octan etylu, 3:1) dało produkt o wzorze 1171 w postaci oleistej cieczy barwy żółtej. Chromatografia cienkowarstwowa (heksany-octan etylu, 3:1) Rf=0,20.
Etap 4. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 162
Reakcja związku o wzorze 1171, stanowiącego produkt etapu 3 z jodkiem pentylu zgodnie z ogólną procedurą otrzymywania związku stanowiącego przykład 84 pozwala uzyskać związek stanowiący przykład 162 o temperaturze topnienia 156-157°C.
Przykład 163 (wzór 163p)
Alkilowanie produktu etapu 3 przykładu 162 za pomocą bromku benzylu zgodnie z ogólną procedurą otrzymywania związku stanowiącego przykład 84 pozwoliła uzyskać związek stanowiący przykład 163 o temperaturze topnienia 173-174°C.
Przykład 164 (wzór 164p)
Związek stanowiący przykład 164 otrzymany został ze związku stanowiącego przykład 162 za pomocą karbonylowania sposobem z użyciem palladu, przedstawionego w przykładzie 142 przy użyciu dietyloaminy jako czynnika nukleofilowego.
Analiza elementarna (dla wzoru C34H41NO5O,75 H2O)
C: oblicz., 73,29; oznacz., 73,35. H: oblicz., 7,69; oznacz., 7,43; N: oblicz., 2,51; oznacz., 2,33.
Przykład 165 (wzór 165p)
Związek stanowiący przykład 165 został otrzymany za pomocą sposobu karbonylowania przy użyciu palladu stanowiącego przykład 142 stosując dietyloaminę jako odczynnik nukleofilowy. Temperatura topnienia 92-95°C.
Przykład 166
Etap 1. Otrzymywanie laktamu o wzorze 166a a,b-Nienasycony laktam o wzorze 1164 wytworzono z dostępnego w handlu L-piroglutaminolu za pomocą dwuetapowej procedury analogicznej do opisanej w literaturze [patrz: J. Am.
183 549
Chem. Soc., 111, 1525-1527 (1989)]. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie mieszaniną heksanów i octanu etylu, 3:2) Rf=0,29.
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 166b
Suchą kolbę trójszyjnąo pojemności 500 ml wyposażono w mieszadło magnetyczne, trójdrożny kran, termometr do pomiaru niskich temperatur oraz korek teflonowy. Kolbę przemyto argonem i napełniono tetrawinylocyną(5,9 ml, 32,3 milimole) oraz 50 ml świeżo przedestylowanego estru. Ochłodzony do temperatury 0°C roztwór potraktowano metylolitem (86,9 ml, 1,43 M roztworu w eterze dietylowym; 124,3 milimoli) w ciągu 20 minut. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C, a następnie ochłodzono do temperatury -78°C i potraktowano CuCN (4,45 g, 49,7 milimoli) dodanym w jednej porcji. W ciągu 1 godziny i 35 minut mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury -30°C i w tej temperaturze mieszano ją przez kolejne 40 minut. Następnie korek zastąpiono suchym wkraplaczem napełnionym roztworem enonu z etapu pierwszego (5,0 g, 24,85 milimola) w eterze (150 ml). Enon dodawano do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 30 minut utrzymując jej wewnętrzną temperaturę na poziomie -30°C. Po upływie 40 minut chromatografia cienkowarstwowa wykazała całkowite przereagowanie. Dodano wtedy, ciągle mieszając, nasycony roztwór chlorku amonu (350 ml) i podgrzano mieszaninę do temperatury około 10°C. Utworzone ciało stałe barwy szarej przefiltrowano na celicie przez lejek o średnim spieku. Osad przemyto świeżym eterem. W przesączu rozdzielono fazy a fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie świeżym eterem (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty osuszono i zatężono uzyskując żółtą oleistą ciecz, którą oczyszczono za pomocą chromatografii błyskawicznej (elucja mieszaniną heksany-octan etylu, 3:1) w celu otrzymania produktu w postaci żółtej oleistej cieczy (4,6 g, 81%). Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie mieszaniną heksanów i octanu etylu, 3:1) Rf=0,34.
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 166c.
Roztwór związku o wzorze 166b, będącego produktem etapu 2, (8,20 g, 35,8 milimola) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) dodano do roztworu wodorku litowo-glinowego (2,04 g, 53,6 milimola) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Ogrzewanie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu kontynuowano przez następną godzinę i 15 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono po czym wkraplano do niej nasycony roztwór Na2SO4 aż do utworzenia grubego osadu. Dodano octanu etylu a mieszaninę krótko mieszano po czym przesączono ją przez celit a osad przemyto octanem etylu. Połączone przesącze osuszono (Na2SO4) i zatężono. Otrzymany surowy produkt o wzorze 166c (6,67 g, 86%) użyty został w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie mieszaniną heksanów i octanu etylu, 3:1) Rf=0,21.
Etap 4. Otrzymywanie związku o wzorze 166d.
Suchą kolbę okrągłodennąo pojemności 250 ml napełniono suchym dichlorometanem (60 ml), chlorkiem tert-butylodimetylosililu (4,9 g, 32,03 milimole) oraz imidazolem (4,54 g, 66,73 milimole). Tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 10 minut, po czym potraktowano ją roztworem związku o wzorze 1166, stanowiącego produkt etapu 3 (5,8 g, 26,69 milimola) w suchym dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w atmosferze argonu. Mieszaninę zatężono i oczyszczono za pomocą chromatografii błyskawicznej (elucj a mieszaniną heksany-octan etylu, 9:1) w celu otrzymania produktu o wzorze 166d w postaci żółtej oleistej cieczy (9,19 g, 100%). Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie mieszaninę heksanów i octanu etylu, 9:1).
Etap 5. Otrzymywanie związku o wzorze 166e.
Roztwór chloromrówczanu benzylu (13,34 ml, 93,42 milimola) oraz związku o wzorze 166d, będącego produktem etapu 4 (8,85 g, 26,69 milimola) w tetrahydrofuranie (190 ml) ogrzewano przez kilka godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono eterem dietylowym (250 ml) i przemyto, kolejno, 10% roztworem HC1 (2x150 ml) oraz nasyconym roztworem NaElCO3 (150 ml). Połączone fazy wodne ponownie ekstrahowano eterem a połączone warstwy organiczne osuszo
183 549 no (Na2SO4) i zatężono. Chromatografia błyskawiczna (elucja gradientowa mieszaniną heksany-octan etylu od 99:1 do 95:5) pozwoliła uzyskać czysty pożądany związek o wzorze 166e (7,62 g, 76%). Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie mieszaniną heksanów i octanu eteru, 9:1) R^0,40.
Etap 6. Otrzymywanie związku o wzorze 166f.
Roztwór związku o wzorze 166e, będącego produktem etapu 5 (1,225 g, 3,26 milimola) w 5% mieszaninie metanol/dichloroetan (20 ml) ochłodzono do temperatury -78°C i przepłukano argonem. Następnie przez mieszaninę przedmuchiwano ozon tak długo, aż powstało trwałe niebieskie zabarwienie. Mieszaninę przedmuchano argonem a następnie potraktowano siarczkiem dimetylu (1,2 ml, 16,3 milimola). Przez następne 2 godziny mieszaninę ogrzewano, ciągle mieszając, do temperatury pokojowej po czym zatężono ją do sucha i pozostawiono na noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii błyskawicznej (elucja gradientowa mieszaninąheksany-octan etylu od 9:1 do 7:3) uzyskując czysty pożądany związek o wzorze 166f (890 mg, 73%) w postaci bezbarwnej oleistej cieczy. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie mieszaniną heksanów i octanu etylu, 9:1) Rf=0,l 1.
Etap 7. Otrzymywanie związku o wzorze 166g.
Suchą kolbę okrągłodenną o pojemności 250 ml napełniono w atmosferze argonu roztworem 4-brómo-4'chloro-bifenylu (4,17 g, 15,58 milimołi) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml). Roztwór ochłodzono do temperatury -78°C, po czym wkroplono do niego n-butylolit (5,65 ml, roztworu w heksanach o stężeniu 2,64 M, 14,92 milimola).
Tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez godzinę i 45 minut w temperaturze -78°C, po czym, potraktowano ją przez kanulę, roztworem związku o wzorze 166f, stanowiącego produkt etapu 6 (4,9 g, 12,98 milimola) w suchym tetrahydrofuranie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano, mieszając, do temperatury -20°C przez 2 godziny i 10 minut po czym mieszanie kontynuowano w tej temperaturze przez kolejne 50 minut. Reakcję zatrzymano nasyconym roztworem chlorku amonu (150 ml) po czym mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza gdzie ją ekstrahowano dichlorometanem (3 x 80 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i oczyszczono za pomocą chromatografii błyskawicznej (elucja gradientowa mieszaniną heksany-octan etylu, od 9:1 do 3:2) w celu otrzymania pożądanej mieszaniny diastereoizomerów (5,21 g, 71%). Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie mieszaniną heksanów i octanu etylu, 3:1).
Etap 8. Otrzymywanie diolu o wzorze 166h.
Roztwór związku o wzorze 166g, będącego produktem etapu 7 (3,250 g, 5,74 milimola) w suchym tetrahydrofuranie (60 ml) i kwasie octowym (0,85 ml) potraktowano fluorkiem tetrabutyloamonowym (14,35 ml roztworu w tetrahydrofuranie o stężeniu IM), a następnie mieszano przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną rocieńczono dichloroetanem (120 ml), a następnie przemyto wodą (75 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono uzyskując żółtą oleistą ciecz. Chromatografia błyskawiczna (elucja gradientowa mieszaniną heksany-octan etylu, od 3:2 do 100% octanu etylu) pozwoliła uzyskać pożądany diol o wzorze 166h (2,0 g, 77%) w postaci czystej. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie mieszaniną heksanów i octanu etylu, 1:3).
Etap 9. Otrzymywanie ketokwasu, stanowiącego przykład 166 (wzór 166p).
Roztwór związku o wzorze 166h, będącego produktem etapu 8(1,250 g, 3,32 milimola) w acetonie (40 ml) ochłodzono do temperatury -40°C i potraktowano go, wkraplając w przeciągu 40 minut, roztworem CrO3 w kwasie octowym (24 ml roztworu zawierającego 0,083 g CrO3 w 1 ml kwasu octowego). Mieszaninę reakcyjną barwy ciemnobrązowej mieszano przez 4 godziny po czym ją rozcieńczono wodą (300 ml) i ekstrahowano chloroformem (3 x 100 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono uzyskując pozostałość barwy zielonej, którą roztworzono w heksanach, a następnie zatężono w celu usunięcia kwasu octowego. Błyskawiczna chromatografia kolumnowa (elucja mieszaniną chloroformu i metanolu, 95:5) pozwoliła uzyskać ketokwas stanowiący przykład 166 w postaci ciała stałego o barwie szarej (1,1 g, 73%).
183 549
Analiza elementarna (dla wzoru C26H22C1NO5) C: oblicz. 67,32; oznacz. 67,10. H: oblicz. 4,78,; oznacz. 4,97. N: oblicz. 3,02,; oznacz. 3,11.
Przykład 167 (wzór 167p)
Związek ten otrzymano z dostępnego w handlu D-piroglutaminolu za pomocą procedury analogicznej jak w przykładzie 166. Spektroskopowe związek stanowiący przykład 167 był identyczny jak związek stanowiący przykład 166.
Przykład 168
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 168p
Związek stanowiący przykład 166 (1,2 g, 2,59 miłimola) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (30 ml) oraz 30% roztworze HBr w lodowatym kwasie octowym (3,5 ml). Tak uzyskany roztwór mieszano przez całą noc. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem (250 ml) a uzyskaną zawiesinę mieszano przez 30 minut w celu rozdrobnienia stałych kawałków o większych rozmiarach. Mieszaninę przesączono a zebrany osad zawieszono w świeżym eterze i mieszano przez 1 godzinę. Następnie osad ponownie odsączono i suszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (790 mg, 75%) użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie mieszaniną octan etylu-kwas mrówkowy-woda, 8:1:1) Rf=0,63.
Etap 2. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 168.
Związek o wzorze 168p, będący produktem etapu 1 (100,0 mg, 0,25 miłimola) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (3,2 ml). Dodano trietyloaminę (73 ml), a uzyskaną zawiesinę ochłodzono w kąpieli lodowatej do temperatury 0°C. Następnie dodano izocyjanian benzylu (34 ml), usunięto łaźnię lodową i pozostawiono mieszaninę reakcyjną mieszając, na 3 godziny w celu ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono tetrahydrofiiranem, przesączono i zatężono. Za pomocą chromatografii błyskawicznej (elucj a chloroformem z 2% dodatkiem kwasu octowego) uzyskano pożądany związek, stanowiący przykład 168 w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 132,0-134,0°C.
Stosując w ogólnej metodzie otrzymywania związku stanowiącego przykład 168 odpowiednie odczynniki acylujące uzyskać można związki przedstawione w tabeli XII.
Tabela XII Związek o wzorze 1172
Przykład | R4 | Temp. Topn. (°C) /inne własności | Przykład | R4 | Temp. topn. (°C) /inne własności |
168 | PbCH2OCO | 132,0-134,0 | 171 | t-BuCH2CO | 182-185 |
169 | PhCH2CH2CO | 75-78 | 172 | i-BuOCO | 160-163 |
170 | PhCH2CO | 77-79 | 173 | PhNHCO | 231-232 |
Przykład 174
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 174a.
Związek stanowiący przykład 29 (10 g, 34,9 miłimola) zawieszono w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) w atmosferze argonu a następnie schłodzono do temperatury 0°C. Następnie, za pomocą strzykawki dodano kolejno l,8-diazobicyklo[5.4.0]undeken-7 (5,2 ml, 34,9 miłimola) oraz jodek metylu (6,5 ml, 104,6 miłimola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez noc mieszając jąw temperaturze pokojowej a następnie przesączono przemywając osad eterem. Przesącz zatężono a pozostałość roztworzono w dichlorometanie oraz przemyto 10% roztworem HC1 (2 x 125 ml). Fazę organiczną wysuszono oraz zatężono uzyskując związek o wzorze 174a w postaci żółtego ciała stałego (9,08 g, 87%). Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie mieszaniną chloroform-metanol 97,5:2,5) R^OJO.
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 174b
N-Benzylo-N-(cyjanometylo)-N-[(trimetyIosiIilo)metylo]aminę (4,06 g, 17,5 miłimola) oraz związek o wzorze 174a, będący produktem etapu 1 (5 g, 16,6 milimoli) zawieszono w aceto
183 549 nitrylu (40 ml) po czym dodano dichlorometan w ilości wystarczającej do roztworzenia ciała stałego. Kolbę owinięto folią aluminiową i dodano do niej AgF (2,32 g, 18,3 milimola). Mieszaninę mieszano przez całą noc bez dostępu światła. Mieszaninę barwy czarnej przefiltrowano przez celit a przesącz zatężono uzyskując pozostałość w postaci brązowej oleistej cieczy. Za pomocą chromatografii błyskawicznej (elucja gradientowa mieszaniną heksanów i octanu etylu od 9:1 do 75:25) uzyskano pożądany związek o wzorze 174b, stanowiący żółtą oleistą ciecz (3,87 g, 54%). Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie mieszaninąchloroform-metanol 97,5:2,5) Rf=0,48.
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 174p.
Chloromrówczan benzylu (1,77 g, 10,4 milimola) dodano do roztworu związku o wzorze 174b, stanowiącego produkt etapu 2 (1,5 g, 3,46 milimola), w tetrahydrofuranie (20 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu przez całą noc. Następnie dodano metanol (3 ml), uzyskaną mieszaninę mieszano przez 10 minut po czymjązatężono otrzymując żółtą oleistą ciecz. Za pomocą chromatografii błyskawicznej (elucja mieszaniną heksanów i octanu etylu, 3:1) uzyskano pożądany związek o wzorze 174c, stanowiący bladożółtą pianę (1,07 g, 65%). Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie mieszaniną heksanów i octanu etylu, 3:1) Rf=0,27.
Etap 4. Otrzymywanie związku, stanowiącego przykład 174 (wzór 174p).
Roztwór estru metylowego związku o wzorze 174c, stanowiącego produkt etapu 3 (201,0 mg, 0,42 milimola), w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuran-etanol 1:1(10 ml) potraktowano IN roztworem NaOH (2,1 ml) a uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie do sucha, a pozostałość podzielono pomiędzy 10% roztwór HC1 a octan etylu. Fazę organiczną oddzielono, osuszono za pomocą siarczanu sodowego i zatężono otrzymując semi-krystaliczną pozostałość. Za pomocą chromatografii błyskawicznej (elucja mieszaniną heksanów i octanu etylu, 1:1 z dodatkiem 1% kwasu octowego) uzyskano pożądany związek stanowiący przykład 174 w postaci ciała stałego o złamanej białej barwie (62,2 mg) i temperaturze topnienia 157-158°C.
Przykład 175 (wzór 175p)
Związek o wzorze 174b, będący produktem etapu 2 w przykładzie 174 (202 mg, 0,47 milimola) poddano hydrolizie zgodnie z ogólnym sposobem etapu 4 otrzymywania związku, będącego przykładem 174 uzyskując tytułowy związek stanowiący przykład 175 w postaci bezbarwnego ciała stałego.
Analiza elementarna (dla wzoru C25H22NC1O3) C: oblicz. 71,51; oznacz. 71,42. H: oblicz. 5,28; oznacz. 5,30. N: oblicz. 3,34; oznacz. 3,33.
Przykład 176 oraz przykład 177
Etap 1. Otrzymywanie mieszaniny związków stanowiących przykład 176 oraz przykład 177.
Dicyklopentadien poddano krakingowi za pomocą destylacji (łaźnia olejowa, temperatura 190°C) na kolumnie Vigreaux w celu otrzymania cyklopentadienu stanowiącego frakcję wrzącą w temperaturze 40°C. Cyklopentadien (1,25 ml, 15,13 milimoli) dodano do zawiesiny dienofilu przykładu 29 (3,30 g) w mieszaninie z dichlorometanem (15 ml) oraz tetrahydrofuranem (15 ml). Mieszaninę przez 2,5 godziny mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu po czym ją zatężono uzyskując produkt w postaci białego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie mieszaniną chloroform-metanol 100:1 z domieszką kwasu octowego) Rf-0,47.
Etap 2. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 177 (wzór 177p).
Mieszaninę produktów z etapu 1 (2,28 g, 6,49 milimola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml) i potraktowano wodnym roztworem NaHCO3 (50 ml). Następnie gwałtownie w ciągu trzech minut dodano mieszaninęjodu (3,11 g, 12,25 milimola) z KJ (2,17 g, 13,07 milimola) rozpuszczoną w układzie rozpuszczalników woda-tetrahydrofuran (2:1, 50 ml) a powstałą mieszaninę barwy brązowej mieszano przez noc w atmosferze argonu. Reakcję zatrzymano nasyconym roztworem NaHSO3, po czym mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono oraz zatężono uzyskują pianę barwy żółtej. Oczyszczanie za po
183 549 mocą chromatografii błyskawicznej (elucj a gradientowa mieszaniną octanu etylu i heksanów, od 6:1 z dodatkiem 0,5% kwasu octowego do 3:1 z dodatkiem 0,5% kwasu octowego) pozwoliła uzyskać prawie czystą próbkę egzo-kwasu (0,49 g) w mieszaninie z jodolaktonem (0,88 g). Egzo-kwas poddano powtórnej chromatografii (elucj a gradientowa od mieszaniny 100:1 chloro form-etanol z 0,5% zawartością kwasu octowego do mieszaniny 100:1:1 chloroform-etanol-metanol z 0,5% zawartością kwasu octowego) uzyskując czysty związek będący przykładem 177 (426,4 mg).
Analiza elementarna (dla wzoru C21H17C1O3) C: oblicz. 71,49; oznacz. 71,20. H: oblicz. 4,86; oznacz. 4,72.
Etap 3. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 176 (wzór 176p).
Jodolakton z etapu 2 (0,93 g, 1,94 milimole) rozpuszczono w mieszaninie tyetrahydrofuranu (20 ml) oraz lodowatego kwasu octowego (15 ml). Roztwór potraktowano pyłem cynkowym (1,27 g, 19,43 milimole) podanym w jednej porcji po czym mieszano przez 2,5 godziny w atmosferze argonu. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przesączono przez wypełnienie celitowe. Przesącz przemyto 10% roztworem HC1, a fazę organiczną osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono otrzymując ciało stałe barwy żółtej. Ucieranie z mieszaniną eteru i octanu etylu dało brązowy proszek (425 mg. 62%).
Analiza elementarna (dla wzoru C21H17C1O3· 0,25H2O) C: oblicz. 70,59; oznacz. 70,68. H: oblicz. 4,94; oznacz. 4,94.
Przykład 178
Etap 1. Otrzymywanie estru metylowego o wzorze 178a
4-Bromobifenyl (11,6 g, 50 milimoli) rozpuszczono w 1,2 dichloroetanie (25 ml) i dodano do zawiesiny bezwodnika bursztynowego (5,0 g, 50 milimoli) 1,2 dichloroetanie (70 ml) a uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Następnie w sześciu porcjach dodano krystaliczny chlorek glinu (14,0 g, 105 milimoli), tak aby roztwór przybrał barwę ciemnozieloną. Po upływie 10 minut mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, w której przez następne 72 godziny mieszano ją w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę reakcyjną przelano do zlewki zawierającej 200 ml mieszaniny pokruszonego lodu z wodą po czym dodano heksan (200 ml) a powstałą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie odsączono bladoróżowe ciało stałe uzyskując 16,8 g (100%) surowego kwasu. Jednąporcję tego kwasu (7,0 g) zawieszono następnie w układzie rozpuszczalników metanol (25 ml)-toluen (25(ml) po czym wkroplono stężony kwas siarkowy (2,5 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 14 godzin w temperaturze pokojowej a następnie przez 3 godziny w temperaturze 75°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość roztworzono w chlorku metylenu po czym roztwór powoli przelano do mieszaniny nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego z lodem. Ester wyekstrahowano chlorkiem metylenu i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Filtracja oraz usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozwoliły uzyskać 6,44 g (88%) estru metylowego o wzorze I78a w postaci bladożółtego proszku.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) d 2,81 (t, >6,6 Hz, 2H), 3,36 (t, >6,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,59 (m, 4H), 8,07 (dd, >1,8; 6,6 Hz, 2H).
Etap 2. Otrzymywanie estru o wzorze 178b
Roztwór l,2-bis(trimetylosiloksy)etanu (4,8 ml, 20 milimoli) w chlorku metylenu (1 ml) ochłodzono do temperatury -70°C. Dodano katalityczną ilość trimetylosililo trifluorometanosulfonianu (10 ml, 0,05 milimola) a następnie ester metylowy o wzorze 178a, będący produktem etapu 1 (1,70 g, 5 milimoli) rozpuszczony w chlorku metylenu (4 ml) uzyskując gęstą zawiesinę. Mieszaninę pozostawiono na 3 godziny do ogrzania do temperatury pokojowej a następnie mieszano przez 24 godziny i dodano wody. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a fazę organicznąosuszono nad siarczanem sodowym. Po przesączeniu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem a stałą pozostałość oczyszczono stosując chromatografię MPLC (elucja układem rozpuszczalników 15% octan etylu- 85% heksany) i uzyskując ester o wzorze 1178 w postaci bezbarwnego ciała stałego.
183 549
ΉNMR (300 MHz, CDC13) d 2,28 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,45 (dd, J=2,2; 6,6 Hz, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,57 (dd, J=2,2; 6,6 Hz, 2H).
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 178c
Ketal z etapu 2 (4,61 g, 12 milimoli) roztworzono w mieszaninie THF (45 ml) z wodą( 15 ml) w temperaturze pokojowej. Dodano NaOH (480 mg, 12 milimoli) a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokoj owej przez 19 godzin. Ponieważ chromatografia cienkowarstwowa wykazała obecność nieprzereagowanego estru dodano dalsze 210 mg NaOH. Po upływie kolejnych 2 godzin mieszaninę reakcyjną zakwaszono za pomocą 4M HC1 w temperaturze 0°C do osiągnięcia pH=3 a produkt wyekstrahowano octanem etylu. Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozwoliło uzyskać 4,63 g bezbarwnego ciała stałego, które zostało użyte w następnym etapie w stanie surowym. Część kwasu (2,50 g, 6,6 milimola) roztworzono w chlorku etylenu (37 ml). Następnie w temperaturze pokojowej dodano kolejno (S)-(-)-4-benzylo-2-oksazolidinon (1,44 g, 11,1 milimola), chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-metylokarbodiimidu (1,56 g, 8,1 milimola) oraz dimetyloaminopirydynę (DMAP) (181 mg, 1,5 milimola). Kilka minut po dodaniu DMAP cały osad rozpuścił się. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez trzy dni w temperaturze pokojowej a następnie przelano do nasyconego roztworu NH4C1. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu i wysuszono nad siarczanem sodowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem stałą pozostałość oczyszczono stosując chromatografię MPLC (elucja układem rozpuszczalników 2% kwas octowy - 98% chlorek metylenu) i uzyskując benzyloksyazolidinon o wzorze 178c w postaci bezbarwnego ciała stałego.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) d 2,38 (m, 2H), 2,72 (dd, J=9,6 Hz; 13,2, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,29 (dd, >3,3 Hz; 13,6,1H), 3,82 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 7,19-7,33 (comp m, 5H), 7,45 (m, 2H), 7,56 (m, 6H).
Etap 4. Otrzymywanie związku o wzorze 178d.
Roztwór pirydyny (0,90 ml, 11 milimoli) w chlorku metylenu (33 ml) ochłodzono do temperatury -70°C. Przez 6 minut dodano bezwodnik triflanowy (1,68 ml, 10 milimoli) uzyskując mętny żółtawy roztwór. Po upływie 5 minut dodano, w przeciągu 4 minut, 3-fenylo-1 -propanol (1,40 ml, 10 milimoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano najpierw przez 30 minut w temperaturze -70°C a następnie przez 75 minut w temperaturze -20°C. Zimny roztwór przepuszczono przez lejek zawierający żel krzemionkowy. Żel przemyto chlorkiem metylenu, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek o wzorze 178d w postaci bladoróżowej cieczy, który przechowywano pod próżnią aż do momentujegoużyciawnastępnej reakcji(około 1 godziny).
Etap 5. Otrzymywanie związku o wzorze 178e
Związek o wzorze 178c, będący produktem etapu 3 (1,0 g, 1,9 milimola) rozpuszczono w THF (5 ml) i ochłodzono do temperatury -70°C. Następnie, w ciągu 5 minut dodano bis(trimetylosililo)amidek sodowy (IM roztwór w THF, 2,0 ml, 2 milimole) a mieszaninę reakcyjną mieszano przez następne 30 minut. Następnie do anionu sodowego dodano roztwór związku o wzorze 178d, będącego produktem etapu 4 (2,7 g, 10 milimoli) w THF (5 ml) oraz diizopropyloetyloaminę (1,8 ml, 10 milimoli) a mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze -70°C. Reakcję zatrzymano w temperaturze -70°C za pomocą nasyconego wodnego roztworu NH4C1 (100 ml) po czym kolbę ogrzano do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a stałąpozostałość roztworzono w octanie etylu i przemyto za pomocą nasyconego wodnego roztworu NH4C1. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i osuszono nad siarczanem sodowym. Po przesączeniu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono stosując chromatografię MPLC (elucja gradientowa układem rozpuszczalników od 20% octan etylu - 80% heksany do 30% octan etylu - 70% heksany) i uzyskując 66 mg wyjściowego oksyazolidinonu o wzorze 178c, 34 mg (R)-diastereoizomeru związku o wzorze 178e oraz 630 mg (S)-diastereoizomeru związku o wzorze 178e.
13C NMR (75 MHz, CDC13) d 28,6; 33,6; 35,8; 38,3; 42,3; 55,6; 64,3; 65,9; 109,6; 119,7; 121,8; 125,8; 126,5; 127,3; 128,3; 128,5; 128,7; 129,0; 129,5; 132,0; 135,4; 139,7; 141,6; 142.1; 153,3; 177,1.
Etap 6. Otrzymywanie związku o wzorze 178f.
183 549
Związek o wzorze 178e, będący produktem etapu 5 (350 mg, 0,53 milimola) rozpuszczono w mieszaninie THF (3,75 ml) z wodą(l ,25 ml) i ochłodzono do temperatury -0°C. Następnie dodano nadtlenek wodoru (30% roztwór, 485 ml, 4,2 milimole) oraz monohydrat wodorotlenku litu (90 mg, 2,1 milimola). Kąpiel lodową usunięto po 30 minutach a mieszaninę reakcyjną mieszano przez następne 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano wodny roztwór kwaśnego siarczynu sodowego (10%) a powstałą mieszaninę mieszano przez całą noc. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu a fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym. Pozostałość po odfiltrowaniu oczyszczono stosując chromatografię MPLC (elucja układem rozpuszczalników 20% octan etylu - 80% heksany) i uzyskując 31 mg czystego kwasu o wzorze 1182 oraz 103 mg mieszaniny wyj ściowego benzylooksyazolidinonu o wzorze 178c i produktu o wzorze 178f. Wymieszane frakcje roztworzono w układzie rozpuszczalników 30% octan etylu - 70% heksany; utworzone kryształy zawierały 70% oksyazolidinonu a roztwór macierzysty zawierał czysty kwas o wzorze 178f.
13C NMR (75 MHz, CDC13) d 28,9; 32,7; 35,6; 40,3; 42,8; 64,7; 64,8; 109,4; 125,8; 126,2; 126,8; 128,3; 128,4; 128,4; 128,8; 132,0; 139,8; 142,0; 142.1; 181,4.
Etap 7. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 178 (wzór 178p).
Ketal o wzorze 178f, będący produktem etapu 6 (38 mg, 0,08 milimola) rozpuszczono w chlorku metylenu (475 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano kroplę stężonego HC1O4 (9,4 ml) a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3,5 godziny w temperaturze 0°C. Dodano nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodowego a produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone frakcje organiczne osuszono nad siarczanem sodowym. Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniej szonym ciśnieniem pozwoliło uzyskać materiał (29 mg, 84%), który za pomocą analitycznej chromatografii HPLC został zakwalifikowany jako czysty, [a] D-22,l° (c 1,2; CHC13).
Przykład 179
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 179a, w którym R oznacza rodnik etylowy.
Malonian dietylowy (2,46 ml, 16,2 milimoli) wkroplono w ciągu 20 minut do zawiesiny wodorku sodowego (0,43 g, 17,8 milimola) w THF (24 ml) w temperaturze 0°C. Roztwór mieszano przez 20 minut a następnie, przez kolejne 20 minut, dodano roztwór 4(4z-chlorofenylo)-abromoacetofenonu (5,0 g, 16,2 milimola) w THF (24 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez następne 12 godzin po czym przelano do mieszaniny octanu etylu (250 ml) z wodą (250 ml). Fazy rozdzielono a fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto kolejno 1M kwasem fosforowym, (2 x 200 ml), nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (2 x 200 ml) oraz solanką (100 ml) po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną oleistą ciecz oczyszczono przy użyciu chromatografii błyskawicznej na żelu krzemionkowym zapomocąelucji radientowym układem rozpuszczalników octan etylu-heksany (od 10% do 50% octanu etylu) otrzymując krystaliczne ciało stałe, które przekrystalizowano z mieszaniny heksanu i octanu etylu uzyskując 2-karboetoksy-4-[4'-(4*-chlorofenylo)fenylo]-4-oksobutanonian etylu (1,24 g, 20%).
Ή NMR (CDC13) d 8,06 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, >8,1 Hz, 2H), 4,26 (q, >7,4 Hz, 4H), 4,09 (t, >7,0 Hz, 1H), 3,66 (d, >7,0 Hz, 2H), 1,31 (t, >7,0 Hz, 6H, CH3)
Etap 1 (A). Otrzymywanie związku o wzorze 179a, w którym R oznacza rodnik metylowy.
Malonian dimetylowy (5,7 ml, 50,0 milimoli) dodano w jednej porcji do roztworu metanolanu sodowego (6,6 g, 50,0 milimoli) w DME (45 ml) w temperaturze pokojowej, po czym mieszano przez 15 minut. W oddzielnym naczyniu reakcyjnym 4(4'-chlorofenylo)-a-bromoacetofenon (14,0 g, 45,0 milimoli) rozpuszczono w DME (136 ml) razem z jodkiem sodowym (6,7 g, 45,0 milimoli). Roztwór NaJ mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie przez kanulę wkroplono roztwór dimetylomalonianu sodowego do roztworu 4(4'-chlorofenylo)-a-bromoacetofenonu a mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem a uzyskaną oleistą ciecz rozpuszczono w układzie rozpuszczalników chlorek metylenu - eter dietylowy,
183 549
1:1 (700 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (250 ml) oraz nasyconym roztworem chlorku sodowego (250 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu odsączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną oleistą ciecz przekrystalizowano używając do roztworzenia układu rozpuszczalników chloroform-metanol, 4:1 do precypitacji heksanów uzyskując 2-karboetoksy-4-[4'-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-oksobutanonian metylu (10,43 g, 64%).
Ή NMR (DMSO) d 8,06 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,1 Hz, 2H), 3,95 (t, >7,0 Hz, 1H), 3,70 (s, J=7,0 Hz, 6H), 3,66 (s, 2H).
Etap 2(A). Otrzymywanie 4-fenylo-l-jodobutanu (wzór 179b).
Jodek sodowy (8,9 g, 59,2 milimola) oraz 4-fenylo-l-chlorobutan dodano w temperaturze pokojowej do acetonu (29,6 ml). Mieszaninę ogrzewano przez 12 godzin w temperaturze 70°C. Otrzymany roztwór zdekantowano w celu usunięcia soli. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a nadmiar soli roztworzono w wodzie (100 ml). Do mieszaniny wodnej dodano heksan (100 ml). Fazy rozdzielono, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem kwaśnego siarczynu sodowego (3 x 50 ml), potraktowano węglem aktywnym w celu odbarwienia, a następnie zdekantowano. Fazę organiczną następnie osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania 4-fenylo-l-jodobutanu (6,94 g, 90%).
Ogólny sposób otrzymywania 4-fenylo-l-jodobutanu używany był do otrzymywania 5-fenylo-l-jodopentanu, 6-fenylo-l-jodoheksaniu oraz 4-(jodometylo)bifenylu z dostępnych w handlu 5-fenylo-l-chloropentanu, 6-fenylo-l-chloroheksanu oraz 4-(chlorometylo)bifenylu.
Etap 2(B). Otrzymywanie 3-(p-metylofenylo)-l-jodopropanu (wzór 179c).
Jodek potasu (0,90 g, 5,4 milimola) oraz 3-(p-metylofenylo)propan-l-ol (0,4 g, 2,7 milimola) dodano w temperaturze pokojowej do 85% kwasu fosforowego (5,4 ml). Roztwór ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 120°C. W tym czasie faza olejowa oddzieliła się od fazy kwasowej. Mieszaninę przelano następnie w temperaturze pokojowej do mieszaniny 150 ml wody ze 150 ml eteru dietylowego. Fazę organiczną oddzielono, odbarwiono za pomocą nasyconego roztworu kwaśnego siarczynu sodowego (100 ml) i przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego (100 ml). Fazę organiczną następnie osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania 3-(p-metylofenylo)-l-jodopropanu (0,48 g, 68%).
Ogólny sposób otrzymywania 3-(4-metylofenylo)-l-jodopropanu używany był do otrzymywania 3-(4-chlorofenylo)-l-jodopropanu z 3-(4-chlorofenylo)propan-l-olu oraz 3-(4-hydroksyfenylo)-l-jodopropanu, jodku 4-hydroksyfenylowego i jodku 3-hydroksyfenylowego odpowiednio z dostępnych w handlu 3-(4-hydroksyfenylo)propan-l-olu, alkoholu 4-hydroksyfenylowego i alkoholu 3-hydroksyfenylowego.
Etap 2(C). Otrzymywanie 3-(p-metoksyfenylo)-l-jodopropanu (wzór 179d)
Bezwodny węglan potasu (4,14 g, 30 milimoli), jodometan (3,74 g, 60,0 milimoli) oraz 3-(4-hydroksyfenylo)-l-jodopropan (1,58 g, 6,0 milimoli) dodano w temperaturze pokojowej do acetonu (25 ml). Mieszaninę ogrzewano przez 8 godzin w temperaturze 70°C. Otrzymany roztwór zdekantowano w celu usunięcia soli a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania 3-(p-metoksyfenylo)-l-jodopropanu (1,22 g, 73%).
Ogólny sposób otrzymywania 3-(p-metoksyfenylo)-l-jodopropanu używany był do otrzymywania jodku 4-metoksyfenylowego i jodku 3-me toksy fenylowego z jodku 4-hydroksyfenylowego i jodku 3-hydroksyfenylowego.
Etap 2(D). Otrzymywanie l-fenylo-3-bromo-l-propinu (wzór 179e)
Trójbromek fosforu (2,62 ml, 27,6 milimola) dodano do roztworu 3-fenylo-3-propin-l-olu (10,0 g, 76 milimoli) i pirydyny (0,14 ml, 1,77 milimola) w eterze dietylowym w taki sposób, aby nie przerwać ogrzewania roztworu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Mieszaninę następnie ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 40°C po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej i wylano na lód. Fazę organiczną oddzielono, rozcieńczono eterem dietylowym (100 ml), przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (2 x 50 ml), przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego (50 ml), osuszono nad
183 549 siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania l-fenylo-3-bromo-l-propinu (13,4 g, 90%)
Etap 2(E). Otrzymywanie 2-(benzyloksy)bromoetanu (wzór 179f)
Roztwór trifenylofosfmy (2,1 g, 7,9 milimola) w suchym chlorku metylenu (16 ml) w ciągu 10 minut wkroplono, mieszając, do mieszaniny N-bromosukcynoimidu (1,4 g, 7,9 milimola) w suchym chlorku metylenu (23 ml) w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano, ciągle mieszając, w ciemności aż cały N-bromosukcynoimid się rozpuścił (10 ml) po czym wkroplono roztwór 2-benzyloksyetanolu w suchym chlorku metylenu (10 ml). Chłodzenie usunięto, mieszanie zaś kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 132 godzin. Następnie fazę organiczną zatężono i przepuszczono za pomocą układu heksan:chlorek metylenu 1:1 przez wypełnienie z żelu krzemionkowego uzyskując 2-(benzyloksy)bromoetan (1,20 g, 85%).
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 179g, w którym R oznacza rodnik metylowy lub etylowy 2-karboetoksy-4-[4'-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-oksobutanonian etylu (0,40 g, 1,02 milimola) dodano w jednej porcji, w temperaturze pokojowej, do roztworu etanolanu sodowego (0,08 g, 1,12 milimola) w DME(1 ml). Po upływie 15 minut dodano roztwór 4-fenylo-l-jodobutanu w DME (3 ml). Tak uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a uzyskaną oleistą ciecz rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) a roztwór przemyto wodą (100 ml). Fazy rozdzielono a fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną oleistą ciecz oczyszczono za pomocą chromatografii błyskawicznej na żelu krzemionkowym stosując eluent gradientowy octan etylu-heksan o zawartości od 10% do 25% octanu etylu uzyskania krystalicznego ciała stałego, które po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu-heksan dało 1 -[4'-(4-chlorofenylo)fenylo]-3,3-dikarboetoksy-l-okso-7-fenyloheptan o temperaturze topnienia 76-69°C (0,272 g, 28% wydajności).
Etap 4 i Etap 5. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 179
Diester o wzorze 179 g, będący produktem etapu 3 przeprowadzono w monokwas o temperaturze topnienia 127-130°C za pomocą ogólnego sposobu przedstawionego w przykładzie 40 (Etap 4 i 5).
Przedstawione powyżej sposoby otrzymywania związku stanowiącego przykład 179 zostały użyte do otrzymywania następującej serii produktów zawierających rodnik bifenylowy (tabela XIII) przy zastosowaniu odpowiednich odczynników alkilujących oraz odpowiednio podstawionych biarylowych związków wyjściowych.
Tabela XIII
Związek o wzorze 1173
Przykład | Λ | Izomer | Temp. topn.(°C) /inna własność | Przykład | Λ 'ci | Izomer | Temp. Topn.(°C) /inna własność |
1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 |
179 | Rodnik Ph(CH2)4 | R,S | 127-130 | 186 | Rodnik o wzorze 1177 | R,S | 125-126 |
180 | Rodnik Ph(CH2)5 | R,S | 131-132 | 187 | Rodnik o wzorze 1178 | R,S | 127-129 |
181 | Rodnik Ph(CH2)6 | R,S | 104-105 | 188 | Rodnik o wzorze 1179 | R,S | 155-156 |
182 | Rodnik 4-Ph-PhCH2 | R,S | 228-230 | 189 | Rodnik PhCCCH2) | R,S | 141-142 |
183 | Rodnik o wzorze 1174 | R,S | 171-172 | 190 | Rodnik PhCH2O(CH2)2 | R,S | 99-100 |
184 | Rodnik o wzorze 1175 | R,S | 158-159 | 191 | Rodnik CH3CO(CH2)2OCH2 | R,S | 95-97 |
183 549 cd. tabeli XIII
1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 |
185 | Rodnik o wzorze 1176 | R,S | 148-149 | 192 | Rodnik PhCH2OCH2 | R,S | Anal. element. C:oblicz. 70,50; oznacz. 70,73. H:oblicz. 5,18; oznacz. 5,14 |
Do otrzymania związku będącego przykładem 193 stosowano metody podobne do przedstawionych w następującym odnośniku: Chem. Pharm. Buli. 36(6), 2050-2060 (1988), a mianowicie:
W kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml roztworzono w 48 ml DMF 9,84 g (32,77 milimola) związku stanowiącego przykład 23. Nad cieczą kolbę napełniono argonem. Za pomocą strzykawki do kolby dodano kwas tiopiwalowy (8,4 ml, 66,09 milimola, 2 równoważniki), a następnie 3,2 ml 1,93 M roztworu węglanu potasowego w wodzie. Przez następne 23 godziny mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml wody i zakwaszono do pH=l za pomocą 10% HCI. Następnie mieszaninę tę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (4 x 100 ml), osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt (13,16 g, 96%).
Surowy materiał rozpuszczono w etanolu, potraktowano węglem aktywnym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z układu rozpuszczalników octan etylu/heksan uzyskując 11,2 g (81 %) czystego związku stanowiącego przykład 193 w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 119-120°C.
Przykład 194 oraz przykład 195
Związek stanowiący przykład 193 (1,38 g wstrzyknięte w kilku porcjach) rozdzielono za pomocą chromatografii HPLC na wypełnieniu Chiracel® i kolumnie typu OJ o wymiarach 2 cm x 25 cm stosując jako eluent układ 85% heksan/15% etanol z zawartością 0,2% kwasu trójfluorooctowego oraz detekcję piku w UV przy długości fali 320 nm. Najlepsze frakcje każdego izomeru połączono a następnie przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan uzyskując 520 mg czystego związku stanowiącego przykład 194 oraz 504 mg czystego związku stanowiącego przykład 195 (opuszczającego kolumnę jako drugi).
Przykład 194: [a]D+26,4(CHCl3)
Przykład 195: [a]D-27,0(CHCl3)
Przykład 196
Związek stanowiący przykład 196 otrzymano za pomocą sposobu otrzymywania związku stanowiącego przykład 193 stosując tiofenol oraz związek stanowiący przykład 23. Temperatura topnienia 125-126°C.
Przykład 197
Roztwór związku stanowiącego przykład 196 (24 g, 0,058 milimola) oraz (+) cynchoniny (10 g, 0,034 milimola) w acetonie (150 ml) odstawiono na 46 godzin w temperaturze pokojowej. Biały osad usunięto przez odsączenie, zawieszono w octanie etylu i przemyto kolejno 2N HCI (150 ml) oraz nasyconym roztworem NaCl (100 ml) Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białe ciało stałe (8,4 g, stosunek izomerów 95,3:4,7 związków stanowiących przykłady 197 i 198). Kolejny cykl iterowania (Cynchonina, 6,75 g; aceton 140 ml) a następnie prosta krystalizacja z układu octan etylu/heksany (1:2) pozwoliła uzyskać związek stanowiący przykład 2197 (6,67 g, 56% wydajności teoretycznej stosunek izomerów 99,3:0,7) w postaci białych kryształów. [a]D=84,8° (cl,5 aceton).
Przykład 198
Oczyszczone próbki tego izomeru uzyskać można za pomocą chromatografii HPLC na kolumnie typu AD o wymiarach 2 cm x 25 cm wypełnionej wypełnieniem Chiralpak® stosując jako eluent układ etanol/heksan (1:9 z zawartością0,15% kwasu trójfluorooctowego w etanolu). W takich
183 549 warunkach związek stanowiący przykład 198 opuszcza kolumnę jako pierwszy ale tylko pod warunkiem, że jest on wstrzykiwany w małych porcjach. Użycie odpowiedniej chiralnej fazy stacjonarnej, zgodnie z ogólnymi zasadami takich procedur podanymi w: D. Arlt, B. Boemer, R. Grosser and W. Lange, Λ «gem Chem. Int. Ed. Engl. 30(1991)Nr. 12 strony 1662-1664 prowadzi do uzyskania większych ilości czystych związków o stosunku izomerów <1: >99. Najlepsze frakcje chromatograficzne oczyszczone z rozpuszczalnika za pomocą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość (830 mg) przekrystalizowano z układu rozpuszczalników octan etylu/heksan uzyskując czysty związek stanowiący przykład 198 (479 mg). [a]D=-79,80 (cl,5 aceton).
Przedstawione powyżej sposoby otrzymywania związków stanowiących przykłady od 193 do 198 zostały użyte do otrzymywania następującej serii produktów zawierających rodnik bifenylowy (tabela XIV) przy zastosowaniu związku stanowiącego przykład 23 oraz odpowiednich odczynników zawierających grupę tiolową.
Tabela XIV Związek o wzorze 1180
Przykład | R8 | Izomer | Temp. topn. (°C) /inna własność |
1 | 2 | 3 | 4 |
193 | Rodnik (CH3)3CCO | R,S | 119-120 |
194 | Rodnik (CH3)3CCO | [a]D=26,4°(CHCl3) | |
195 | Rodnik (CH3)3CCO | [a]D=27,0°(CHCl3) | |
196 | Rodnik fenylowy | R,S | 125-126 |
197 | Rodnik fenylowy | [a]D+84,80(c 1,5 aceton) | |
198 | Rodnik fenylowy | ||
199 | Rodnik 2-tienylowy | R,S | 137-137 |
200 | Rodnik acetylowy | R,S | 140-141 |
201 | Rodnik 4-metoksybenzylowy | R,S | 126-127 |
202 | Rodnik PhCO | R,S | 162-164 |
203 | Rodnik PhCH2 | R,S | 155-157 |
204 | Rodnik 4-hydroksyfenylowy | R,S | 162-163 |
205 | Rodnik 2-fenyloetylowy | R,S | 105-106 |
206 | Rodnik 4-metoksyfenylowy | R,S | 138-139 |
207 | Rodnik 3-fenylopropylowy | R,S | 82-83 |
208 | Rodnik 4-fluorofenylowy | R,S | 112-113 |
209 | Rodnik 4-chlorofenylowy | R,S | 152-153 |
210 | Rodnik 4-bromofenylowy | R,S | 153-154 |
211 | Rodnik 4-metylofenylowy | R,S | 125-127 |
212 | Rodnik 4-etylofenylowy | R,S | 122-123 |
213 | Rodnik 4-t-butylofenylowy | R,S | 122-123 |
214 | Rodnik cyklohesylowy | R,S | MS (FAB-LSIMS) 417 [M+H]+ |
215 | Rodnik 3,4-dimetoksyfenylowy | R,S | 144-145 |
216 | Rodnik 3,4-dichlorofenylowy | R,S | 156-157 |
217 | Rodnik 2-hydroksymetylofenylowy | R,S | 111-112 |
183 549 cd. tabeli XIV
1 | 2 | 3 | 4 |
218 | Rodnik 2-fluorofenylowy | R,S | 131-132 |
219 | Rodnik 2-bromofenylowy | R,S | 159-160 |
220 | Rodnik 2-etylofenylowy | R,S | 134-135 |
221 | Rodnik 2-izopropylofenylowy | R,S | 149-150 |
222 | Rodnik 4-pirydylowy | R,S | 190-191 |
223 | Rodnik 4-acetaminofenylowy | R,S | 165-166 |
224 | Rodnik 4-nitrofenylowy | R,S | 211-212 |
225 | Rodnik o wzorze 1181 | R,S | 172-173 |
226 | Rodnik 2-naftylowy | R,S | 155-156 |
227 | Rodnik 1 -naftylowy | R,S | 168-169 |
228 | Rodnik 3-bromofcnylowy | R,S | 167-168 |
229 | Rodnik 2-metoksyfenylowy | R,S | 115-116 |
230 | Rodnik 2-chlorofenylowy | R,S | 153-154 |
231 | Rodnik 3-metylofenylowy | R,S | 137-138 |
232 | Rodnik 2-metylofenylowy | R,S | 130-131 |
233 | Rodnik o wzorze 1182 | R,S | 221-222 |
234 | Rodnik 3-metoksyfenylowy | R,S | 143-144 |
235 | Rodnik 3,5-dimetoksyfenylowy | R,S | 175-176 |
236 | Rodnik 3-trifluorometylofenylowy | R,S | 114-115 |
237 | Rodnik 4-karbometoksyfenylowy | R,S | 152-153 |
238 | Rodnik o wzorze 1183 | R,S | 162-163 |
239 | Rodnik izopropylowy | R,S | 110-111 |
240 | Rodnik 2-hydroksyfenylowy | R,S | 148-149 |
241 | Rodnik o wzorze 1184 | R,S | 172-173 |
242 | Rodnik 3-chlorofenylowy | R,S | 164-165 |
243 | Rodnik 3-fluorofenylowy | R,S | 135-136 |
244 | Rodnik o wzorze 1185 | R,S | 167-168 |
432 | Rodnik o wzorze 1186 | R,S | 132-133 |
433 | Rodnik 2,6-dimetylofenylowy | R,S | 190-191 |
434 | Rodnik o wzorze 1187 | R,S | 160-161 |
435 | Rodnik o wzorze 1188 | R,S | 165-166 |
436 | Rodnik o wzorze 1189 | R,S | |
437 | Rodnik o wzorze 1190 | R,S | 155-157 |
Przykład 444
Etap 1. Otrzymywanie związku pośredniego nr 179 o wzorze 444a
Pożądany związek pośredni o wzorze 444a i temperaturze topnienia 200-201 °C otrzymano z acetoksybifenu oraz bezwodnika itakonowego zgodnie z procedurą otrzymywania związku stanowiącego przykład 23.
183 549
Etap 2. Otrzymywanie związku, stanowiącego przykład 444 (wzór 444b).
Związek stanowiący przykład 444 otrzymano ze związku pośredniego, stanowiącego produkt etapu 1 oraz tiofenolu zgodnie z procedurą otrzymywania związku stanowiącego przykład 193. Zastosowane warunki reakcji prowadzą do odszczepienia grupy acetylowej jak również do przyłączenia tiofenolu do akrylanu. Temperatura topnienia 137-138°C.
Przykład 245 (wzór 245p)
Roztwór macierzysty z krystalizacji surowego produktu otrzymywania związku 196 poddano chromatografii na żelu krzemionkowym uzyskując oczyszczoną próbkę izomerycznego związku, stanowiącego przykład 245.
Analiza Elementarna
C: oblicz. 67,23; oznacz. 66,92 H: oblicz. 4,66; oznacz. 4,66. Cl: oblicz. 8,63; oznacz. 8,72. S: oblicz. 7,80; oznacz. 7,69.
Przykład 246,przykład 247,przykład 248orazprzykład 249(wzory246pi247p)
Próbkę związku, stanowiącego przykład 196 przechowywano przez kilka dni w roztworze z mieszanych rozpuszczalników zawierających tetrahydrofuran a także zawierających znaczne ilości nadtlenków. Doprowadziło to do utworzenia znacznych ilości izomerycznych sulfotlenków stanowiących przykład 246, przykład 247, przykład 248 oraz przykład 249, które rozdzielono na czyste frakcje za pomocą chromatografii HPLC przy użyciu chiralnej fazy stacj onamej. Te same związki, można wyodrębnić ze starzonych próbek związku stanowiącego przykład 196 oraz jego izomerów stanowiących przykłady 197 oraz 198. Dwa sulfotlenki stanowiące przykład 248 oraz przykład 249 znaleźć można często jako składniki zanieczyszczeń starzonych, utlenionych na powietrzu próbek związku stanowiącego przykład 197 i muszą one w związku z tym mieć tę sama stereochemię atomu węgla C-2 co związek stanowiący przykład 197 lecz inną stereochemię atomu tlenu sulfotlenkowego. Podobnie, sulfotlenki stanowiące przykład 246 [a]D -99,7 (c 0,6 aceton) oraz przykład 247 znaleźć można często jako składniki zanieczyszczeń starzonych, próbek związku stanowiącego przykład 198 i muszą one w związku z tym mieć tę samą stereochemię atomu węgla C-2 co związek stanowiący przykład 198 lecz inną stereochemię atomu tlenu sulfotlenkowego.
Przykład 246: [a]D -99,7 (c 0,6 aceton)
Przykład 247: [a]D +100,6 (c 0,6 aceton)
Przykład 248: [a]D -97,4 (c 0,6 aceton)
Przykład 249: [a]D -95,6 (c 0,6 aceton)
Przykład 250 (wzór 250p)
Roztwór związku stanowiącego przykład 244 (20,9 mg, 0,0445 milimola) w THF (1,5 ml) ochłodzonego w kąpieli z acetonu i suchego lodu. Naczynie reakcyjne uszczelniono gumową membraną a następnie przez okres około 1 minuty przedmuchiwano przez niegazową metyloaminę. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej a następnie mieszano przez wiele godzin. Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie rekrystalizacja z układu octan etylu-heksan pozwoliły uzyskać związek stanowiący przykład 250 w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 185-186°C.
Przykład 251
W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml roztworzono 209,8 mg (0,732 milimoli) związku stanowiącego przykład 29 w 5 ml 1,4-dioksanu. Kolbę wypełniono argonem. Następnie za pomocą strzykawki wprowadzono 0,1 ml tiofenolu (0,934 milimola, 1,33 równoważniki), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C. Po upływie 102 godzin dodano strzykawką kolejne 0,1 ml tiofenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w sumie przez 125 godzin a następnie ją zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z układu rozpuszczalników octan etylu heksan uzyskując 93,0 mg (32%) związku stanowiącego przykład 251 w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 168-169°C.
Przedstawiony powyżej sposób otrzymywania związku stanowiącego przykład 251 został użyty do otrzymywania następujących produktów zawierających rodnik bifenylowy (tabela XV)
183 549 przy zastosowaniu związku stanowiącego przykład 29 oraz odpowiednio podstawionych odczynników zawierających grupę tiolową.
Tabela XIV
Związek o wzorze 1191
Przykład | R a | Izomer | Temp. topn. (°C) i/inna własność |
251 | Rodnik PhS | R,S | 119-120 |
252 | Rodnik PhCH2S | R,S | 162-164 |
Przykład 253 (Związekwzorcowy)
Związek wzorcowy stanowiący przykład 253 otrzymany został przy użyciu sposobu podobnego do sposobu używanego do otrzymywania związku stanowiącego przykład 193 z tą różnicą że zamiast kwasu tiopiwalowego zastosowano kwas tiooctowy, a zamiast związku stanowiącego przykład 23 zastosowano związek stanowiący przykład 28. Temperatura topnienia 94,0-95,0°C.
Przedstawiony powyżej sposób otrzymywania związku stanowiącego przykład 253 został użyty do otrzymywania następujących produktów zawierających rodnik fenylowy (tabela XVI) przy zastosowaniu kwasu tiooctowego oraz odpowiednio podstawionych olefmowych odczynników wyjściowych
Tabela XIV Związek o wzorze 1192
Przykład | (Τ)χΑ | Izomer | Temp. topn. (°C) /inna własność |
253“ | Rodnik metylowy | R,S | 94-95 |
254“ | Rodnik o wzorze 1193 | R,S | 91-92 |
a Związek wzorcowy
Przykład 255
195,3 mg (0,650 milimola) związku stanowiącego przykład 32 oraz 120,9 mg 2-merkaptotiofenu rozpuszczono w 3 ml destylowanego THF. Mieszaninę reakcyjną przedmuchano argonem i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt w postaci ciała stałego, które przekrystalizowano (octan etylu-heksan) uzyskując 140,0 mg (52%) związku stanowiącego przykład 255 o temperaturze topnienia 160,0-161,0°C.
Przedstawiony powyżej sposób otrzymywania związku stanowiącego przykład 255 został użyty do otrzymywania następującej serii produktów zawierających rodnik bifenylowy (tabela XVII) przy zastosowaniu odpowiednich odczynników zawierających grupę tiolową oraz związku stanowiącego przykład 32.
183 549
T a b e la XVII Związek o wzorze 1194
Przykład | OÓ Cii | Izomer | Temp. topn. (°C) /inna własność | 1-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Przykład | 00 ΰί | Izomer | Temp. topn. (°C) /inna własność |
255 | Rodnik 2-tienylowy | R,S | 160-161 | 257 | Rodnik fenylowy | R,S | 135-136 |
256 | Rodnik (CH3)3CCO | R,S | 106-107,5 | 258a | Rodnik acetylowy | R,S | 118-119 |
aZwiązek wzorcowy
Przykład 259
Związek stanowiący przykład 29 (0,36 milimola) roztworzono w 10 ml 1,4-dioksanu w temperaturze pokojowej oraz w atmosferze argonu. Do roztworu dodano 1,06 równoważnika tiomorfoliny i po upływie 5 minut zaczął wytrącać się osad. Dodano nieco więcej 1,4-dioksanu w celu ułatwienia mieszania. Następnie kontynuowano mieszanie przez całą noc. Stały osad usunięto przez filtrację oraz wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 129 mg zasadowej formy związku stanowiącego przykład 259 w postaci ciała stałego. Chlorowodorek związku stanowiącego przykład 259 utworzono przez zawieszenie powyższego produktu w etanolu i przedmuchiwanie HC1 przez zawiesinę tak długo aż stanie się klarowna, do wytrącenia soli użyto eteru dietylowego po czym mieszaninę przesączono uzyskując końcowy produkt będący przykładem 259. MS (FAB-LSIMS) 390 [M+H]+.
Przedstawiony powyżej sposób otrzymywania związku stanowiącego przykład 259 został użyty do otrzymania następującej serii produktów zawierających rodnik bifenylowy (tabela XVIII) przy zastosowaniu odpowiednich odczynników zawierających grupę aminową oraz związku stanowiącego przykład 29 jako substancji wyjściowych. W każdym przypadku, przed poddaniem go testowi na hamowanie enzymów typu MMP, otrzymany produkt został przeprowadzony w chlorowodorek.
Tabela XVIII
Związek o wzorze 1195
Przykład | R a | Izomer | Temp. topn. (°C) /inna własność |
259 | Rodnik o wzorze 1196 | R,S | MS (FAB-LSIMS) 390 [M+H]+ |
260 | Rodnik o wzorze 1196 | R,S | MS (FAB-LSIMS) 470 [M+H]+ |
261 | Rodnik o wzorze 1196 | R.S | MS (FAB-LSIMS) 402 [M+H]+ |
Przykład 262 (wzór262p)
Związek stanowiący przykład 262 otrzymano używając sposobu otrzymywania związku stanowiącego przykład 114 z tą różnicą, że zamiast 2-karboksy-5-fenylopentanonianu etylowego zastosowano dostępny w handlu 2-(3-N-ftaloimidopropylo)malonian dimetylowy. Zamiast natomiast traktowania surowego produktu w postaci oleistej cieczy roztworem NaOH w mieszaninie woda/etanol i kolejnych etapów obróbki zastosowano następujące procedury. Podstawiony diester (będący produktem etapów 1,2 oraz pierwszej części etapu 3) rozpuszczono w uszczelnionym naczyniu w mieszaninie 1:4 stężonego kwasu solnego z kwasem octowym lodowatym po czym ogrzewano przez 18 godzin w temperaturze 110°C. Po ochłodzeniu usunięto rozpuszczalnik pod zmniej szonym ciśnieniem. Otrzymany produkt zatężono z heksanów (2x25 ml) oraz toluenu (2 x 25 ml) uzyskując ciało stale, które podano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 3% roztwór kwasu octowego w octanie etylu. Temperatura topnienia 191-192°C.
183 549
Przykład 263
Etap 1. Bromometyloketon stanowiący produkt etapu 2 otrzymywania związku będącego przykładem 114 przekrystalizowano z octanu etylu. W okrągłodennej kolbie o pojemności 50 ml roztworzono 1,22 g (3,94 milimola) tak oczyszczonego materiału w 12 ml dimetoksyetanu (DME). Następnie do kolby dodanojodek sodowy (618,9 mg, 41,3 milimola, 1,05 równoważnika) uzyskując roztwór 1.
W oddzielnej kolbie, w 4 ml DME rozpuszczono 1,00 g (4,34 milimola, 1,1 równoważnika) dostępnego w handlu (2-dimetyloaminoetylo)-malonianu dietylowego. Następnie do kolby dodano etanolan sodowy (336 mg, 4,69 milimola) uzyskując roztwór 2.
Roztwór 1 dodano do roztworu 2, a mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 25°C, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość roztworzono w chloroformie. Roztwór w chloroformie przemyto dwukrotnie 10% roztworem węglanu potasowego oraz jednokrotnie roztworem kwaśnego siarczynu sodowego. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Etap 2. Suchą pozostałość uzyskaną w etapie 1 roztworzono w 20 ml układu rozpuszczalników etanol/woda/tetrahydrofuran (1:1:1), a następnie dodano 6 ml 1,0 N NaOH. Tak uzyskaną mieszaninę ogrzewano przez kilka dni w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu, następnie rozcieńczono wodą, zakwaszono do pH=3 za pomocą 10% HC1 oraz zatężono.
Etap 3. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 263.
Uzyskane ciało stałe zmieszano z 100 ml 1N roztworu HC1, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu przez 8 godzin. Uzyskanąmieszaninę przesączono, osad przemyto gorącym etanolem. Popłuczyny etanolu zatężono, zaś kryształy zebrano. Przesącz zatężono do sucha a następnie przekrystalizowano z octanu etylu uzyskując 15,6 g związku stanowiącego przykład 263 (3,7%) w postaci kryształów barwy białej o temperaturze topnienia 207-208°C.
Przedstawiony powyżej sposób otrzymywania związku stanowiącego przykład 263 został użyty do otrzymania następującej serii produktów zawierających rodnik bifenylowy (tabela XIX). W każdym przypadku, przed poddaniem go testowi na hamowanie enzymów typu MMP, otrzymany produkt został przeprowadzony w chlorowodorek.
T a b e 1 a XIX Związek o wzorze 1199
Przykład | r»6 R a | Izomer | Temp. topn. (°C)/inna własność |
263 | HClMe2N(CH2)2 | R,S | 207-208 |
264 | HclEt2N(CH2)2 | R,S | 185-186 |
265 | CF3COOHEt2N(CH2)2 | R,S | MS (FAB-LSIMS) 402 [M+H]+ |
Przykład 266 (wzór 266p)
Związek stanowiący przykład 266 został otrzymany w sposób podobny do otrzymywania związku stanowiącego przykład 263 z tą różnicą, że zamiast (2-dimetyloaminoetylo)malonianu dietylowego użyto 2-(3-metylotiopropylo)-malonianu dietylowego. Surowego estru będącego związkiem pośrednim nie przemywano zasadąlecz poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ rozpuszczalników heksany/octan etylu. Po końcowym zakwaszeniu produkt ekstrahowano octanem etylu i zatężono. Pozostałość po zatężeniu roztworzono w 1,4-dioksanie a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu w celu przeprowadzenia dekarboksylacji. Surowy produkt poddano następnie chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ rozpuszczalników octan etylu/kwas octowy. Produkt przekrystalizowano z mieszaniny heksany/octan etylu. Temperatura topnienia 134-135°C.
Przykład 267 (Wzór267a)
Etap 1. Otrzymywanie malonianu diallilowego
183 549
Roztwór kwasu malonowego (100 g, 0,96 mola) w alkoholu allilowym (250 ml) potraktowano kwasem siarkowym (0,25 ml) i ogrzewano przez 12 godzin w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór zatężono do około 1/3 objętości początkowej i rozcieńczono heksanami (500 ml). Mieszaninę przemyto kolejno nasyconym roztworem węglanu potasowego oraz nasyconym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie za pomocą destylacji (85°C @ 0,01 mmHg) pozwoliło uzyskać malonian diallilowy (156 g, 88%) w postaci bezbarwnej oleistej cieczy.
'HNMR (300 MHz, CDC13) d 5,85 (m, 2H), 5,30 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 4,60 (m, 4H), 3,40 (s, 2H).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 267b.
Roztwór wodorku sodowego (4,35 g, 0,18 miłimola) w świeżo przedestylowanym THF (100 ml) ochłodzono do temperatury 0°C i w ciągu 40 minut potraktowano malonianem diallilowym (35 g, 0,19 mola) wkraplając go z wkraplacza. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym dodano do niej N-(2-bromoetylo)ftalimid (43,9 g, 0,17 mola) w jednej porcji. Tak uzyskaną mieszaninę ogrzewano przez 48 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu, po czym ją ochłodzono do temperatury 0°C, reakcję zatrzymano za pomocą2N HC1 a mieszaninę zatężono do około 20% jej początkowej objętości. Koncentrat rocieńczono octanem etylu (300 ml) oraz przemyto kolejno nasyconym roztworem węglanu potasowego oraz nasyconym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie za pomocą chromatografii błyskawicznej (5-25% octan etylu/heksany) pozwoliło uzyskać malonian diallilowy (156 g. 88%) w postaci bezbarwnej oleistej cieczy.
*H NMR (300 MHz, CDC13) d 7,82 (m, 2H), 5,85 (m, 2H), 5,30 (m, 2H), 5,22 (m, 2H), 4,60 (m, 4H), 3,80 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,46 (t, J=7,2 Hz, 1H), 2,30 (dd, J=13,8, 6,9 Hz, 2H).
Etap 3. Otrzymywanie dwupodstawionego malonianu diallilowego o wzorze 267c
Roztwór 2-ftaloimidoetylomalonianu diallilowego (38,0 g, 0,106 miłimola) w świeżo przedestylowanym THF (200 ml) ochłodzono do temperatury 0°C i przez kanulę dodano do drugiego roztworu wodorku sodowego (2,5 g, 0,106 miłimola) w THF (50 ml) w temperaturze 0°C. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej i mieszaniu przez około 40 minut dodano w trzech porcjach przez okres około 5 minut produkt etapu 2 przykładu 114 (36,1 g, 0,117 mola). Tak uzyskaną mieszaninę ogrzewano przez 12 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C, reakcję zatrzymano za pomocą 2N HC1 a mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Koncentrat rozcieńczono dichlorometanem (250 ml) oraz przemyto kolejno nasyconym roztworem węglanu potasowego oraz nasyconym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Krystalizacja z octanu etylu pozwoliła uzyskać (2-ftaloimidoetylo) 4'-(4'-chlorofenylo) acetofenonomalonian diallilowy (49,1 g, 83%) w postaci kryształów barwy białej (dodatkowe ilości produktu odzyskano za pomocą kolejnych rekrystalizacji) R/0,4 (30% octan etylu/heksany).
Etap 4. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 267.
Roztwór dwupodstawionego malonianu diallilowego (45,6g, 77,5 miłimola) w układzie rozpuszczalników 1,4-dioksan/woda (300 ml, 5% wody) potraktowano w pojedynczej porcji tetrakis(trifenylofosfino)palladem (0,5 g, 0,4 miłimola), a następnie w ciągu godziny wkroplono pirolidynę (14,2 ml, 171 miłimola). Tak otrzymany roztwór mieszano przez 30 minut, rozcieńczono octanem etylu (600 ml) oraz przemyto 2N HC1. Fazę organicznązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując odpowiedni dwukwas w postaci białych kryształów. Otrzymany dwukwas można łatwo rekrystalizować z chloroformu lub octanu etylu jednak generalnie bierze się go do następnego etapu bez oczyszczania. Dwukwas roztworzono w 1,4-dioksanie (300 ml) i przez 36 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór zatężono a produkt przekrystalizowano z
183 549 mieszaniny 1,4-dioksan-toluen uzyskując pożądany kwas (31 g, 86%) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 209-210°C.
Przykład 268
Związek racemiczny stanowiący przykład 267 został rozdzielony na enancjomery: bardziej aktywny (związek stanowiący przykład 268 opuszczający kolumnę jako pierwszy) oraz mniej aktywny (stanowiący przykład 269 opuszczający kolumnę jako drugi) na kolumnie chromatograficznej HPLC Pirkle'a typu L~Leucynowego stosując jako eluent 2% roztwór kwasu octowego w układzie rozpuszczalników etanol/chlorometan/heksany (2/25/73). Związek stanowiący przykład 268: [a]D -9,70 (1,3, DMF).
Powyższe sposoby otrzymywania związków stanowiących przykłady 267-269 zostały zastosowane do otrzymania następujących produktów zawierających rodnik bifenylowy (tabela XX) przy użyciu w etapie 3 odpowiednich a-haloketonów.
Tabela XX
Związek o wzorze 1200
Przykład | P | Izomer | Temp. topn. (°C) /inna własność | Przykład | (T)xa | Izomer | Temp. topn. (°C) /inna własność |
267 | Cl | R,S | 209-210 | 271a | PhCH2O | R,S | 210 |
268 | Cl | [a]D -9,7° (1,3, DMF) | 272a | n-pentO | R,S | 163-164 | |
269 | Cl | Jako drugi z kolumny HPLC Pirkle'a typu L-Leucyny | 273a | EtO | R,S | 106-107 | |
270 | Br | R,S | 223 |
Otrzymywanie 1 -(2-bromoetanono)-4-(4-benzyloksyfenylo)benzenu:
Etap 1. Kolbę okrągłodenną o pojemności 250 ml wyposażoną w adaptor do napełniania pod argonem napełniono mieszaniną 50 ml acetonu, 50 ml wody, 4'-hydroksy-4-bifenylokarbonitrylu (10,0 g, 51,2 milimola), bromku benzylu (35,0 g, 24,5 ml, 20,5 milimola) oraz węglanu potasu (28,0 g, 203 milimola). Mieszaninę ogrzewano przez 12 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej produkt wytrącił się w postaci białych heksagonalnych kryształów w fazie acetonowej. Fazę wodną usunięto, a4'-benzyloksy-4-bifenylokarbonitryl oddzielono ilościowo przez odsączenie. Temperatura topnienia 151°C.
Etap 2. Kolbę okrągłodennąo pojemności 250 ml wyposażonąw membranę gumową oraz igłę do napełniania pod argonem napełniono 4'-benzyloksy-4-bifenylokarbonitrylem (10,0 g, 35,0 milimola) oraz THF (70 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C po czym za pomocą strzykawki wkroplono roztwór metylolitu (1,4 M w eterze dietyłowym, 37,5 ml, 52,5 milimola) w ciągu około 2 minut. Tak uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przelano do mieszaniny 1:1 woda-stężony kwas siarkowy (600 ml) o temperaturze 0°C i wyekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną fazę organiczną osuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując ciało stałe barwy żółtej, które przekrystalizowano z octanu etylu uzyskując ilościową wydajność pożądanego ketonu metylowego. Chromatografia cienkowarstwowa (50% octan etylu/heksany) Rf=0,64.
Etap 3. Kolbę okrągłodenną o pojemności 100 ml wyposażoną w membranę gumową oraz igłę do napełniania pod argonem napełniono ketonem 4'-benzyloksy-4-bifenylometylowym (1,0 g, 3,31 milimola) oraz THF (35 ml) i ochłodzono do temperatury -78°C, po czym w przeciągu około 1 minuty za pomocą strzykawki wkroplono roztwór LiHMDS (1,0 M wTHF, 3,31 ml, 3,31 milimola). Łaźnię chłodzącą usunięto, a uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej tak
183 549 długo aż stała się klarowna. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury -78°C, po czym w przeciągu około 1 minuty za pomocą strzykawki wkroplono chlorek trimetylosililu (0,395 g, 0,461 ml, 3,64 milimola). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°C a następnie przelano do mieszaniny heksanów (100 ml) oraz nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego (100 ml) o temperaturze 0°C. Otrzymaną fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując ciało stałe barwy żółtej, które natychmiast użyto w następnym etapie. Chromatografia cienkowarstwowa (C-18 krzemionka, MeCN) Rf»,59.
Etap 4. Kolbę okrągłodenną o pojemności 100 ml wyposażoną w membranę gumową oraz igłę do napełniania pod argonem i zawierającą surowy enol sililowy napełniono 25 ml i ochłodzono do temperatury 0°C, po czym w jednej porcji dodano N-bromosukcynoimid (0,587 g, 3,30 milimola). Łaźnię chłodzącą usunięto po upływie 15 minut a uzyskaną mieszaninę przelano do mieszaniny octanu etylu (50 ml) i wody (100 ml). Otrzymaną fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując l-(2-bromoetanono)-4-(4-benzyloksyfenylo)benzen odpowiedni do jego natychmiastowego użycia jako odczynnika alkilującego. Chromatografia cienkowarstwowa (C-18 krzemionka, MeCN) Rf=0,71. Powyższa procedura została również zastosowana do otrzymywania l-(2-bromoetanono)-4-(4-etoksyfenylo)-benzenu oraz l-(2-bromoetanono)-4-(4-pentyloksyfenylo)benzenu.
Przykład 276 (wzór276p)
Sposób otrzymywania związku stanowiącego przykład 267 został użyty do otrzymywania związku stanowiącego przykład 276 przy zastosowaniu w etapie 2 dostępnego w handlu N-(bromoetylo)ftaloimidu. Temperatura topnienia 190-193°C.
Przykład 431 (wzór 431p)
Sposób otrzymywania związku stanowiącego przykład 267 został użyty do otrzymywania związku stanowiącego przykład 431 przy zastosowaniu w etapie 2 dostępnego w handlu N-(bromobutylo)ftaloimidu. Temperatura topnienia 168-169°C.
Przykład 279 (wzór 279p)
Związek stanowiący przykład 267 został zawieszony w 5 mł wody. Dodano roztwór NaOH (9,1 mg, 0,23 milimola) w 5 ml wody a powstałą mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Następnie wkroplono stężony kwas solny tak długo aż mieszanina została zakwaszona. Otrzymany osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 33 mg (64%) pożądanego produktu o temperaturze topnienia 93-100°C będącego przykładem 279.
Przykład 280 (wzór 280p)
Sposób otrzymywania związku stanowiącego przykład 279 użyto do otrzymania enencjomerycznie czystego związku stanowiącego przykład 280 z enencjomerycznie czystego związku stanowiącego przykład 268. Temperatura topnienia 79-89°C.
Przykład 282 (wzór 282p)
Związek stanowiący przykład 282 otrzymano za pomocą sposobu podobnego do sposobu otrzymywania związku stanowiącego przykład 23 z tą różnicą, że zamiast bezwodnika itakonowego użyto bezwodnika 2,2-dimetylobursztynowego. Temperatura topnienia 179-180°C.
Powyższy sposób otrzymywania związku stanowiącego przykład 282 użyto do otrzymywania następujących produktów zawierających rodnik bifenylowy (tabela XXI).
Tabela XXI Związek o wzorze 1201
Przykład | Rća | R6b | n 6 R c | R6d | Izomer | Temp. topn. (°C) /inna własn. |
282 | Me | Me | H | H | 179-180 | |
283a | Me | H | Me | H | racem | 157-159 |
284a | H | Me | Me | H | racem | 165-167 |
183 549 a Otrzymywanie bezwodnika 2,3-dimetylobursztynowcgo: do kwasu 2,3-dimetylobursztynowego (5,13 g, 35,1 milimola) dodano w temperaturze pokojowej chlorek acetylu (8,27 g, 7,49 ml, 105 milimola). Mieszaninę reakcyjną przez 2 godziny ogrzewano w temperaturze około 65°C w warunkach powrotu rozpuszczalnika. Następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem oraz wysuszono w warunkach wysokiej próżni. Pożądany produkt (4,95 g, z niewielką domieszka kwasu octowego) uzyskano w postaci białego ciała stałego.
‘HNMRiCDCy d, izomer # 1:1,25 (d, 6H), 3,18-3,23 (m, 2H); izomer #2:1,36 (d, 6H), 2,71-2,77 (m, 2H).
Przykład 285, p r z y k ł a d 286 oraz p r z y k ł a d 287
Związki stanowiące przykład 285, przykład 286 oraz przykład 287 otrzymane były w sposób podobny do sposobu otrzymywania związku stanowiącego przykład 1, z tą różnicą, że zamiast dihydro-3-(2-metylopropylo)-2,5-furandionu użyto następujących bezwodników:
Przykład 285 (wzór 285p -racemat)
Z bezwodnika kwasu trans-cykloheksano-l,2-dikarboksylowego: Temperatura topnienia 187-188°C.
Przykład 286 (wzór 286p - racemat)
Z bezwodnika kwasu cis-cykloheksano-l,2-dikarboksylowego: Temperatura topnienia 180-181°C.
Przykład 287 (wzór287p)
Z bezwodnika ftalowego: Temperatura topnienia >230°C.
Przykład 288
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 288a
Do kwasu trans-cyklopentano-l,2-dikarboksylowego (1,16 g, 7,33 milimola) w temperaturze pokojowej dodano bezwodnik octowy (10 ml). Mieszaninę reakcyjną przez 14 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika (około 165°C) w warunkach jego powrotu. Następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość trzykrotnie roztworzono w toluenie i odparowywano uzyskując surowy produkt (1,0 g -100% z niewielką domieszką bezwodnika octowego) w postaci oleistego ciała stałego o barwie brązowej.
HNMR(CDC13) d3,55-3,35 (m, 2H), 2,4-2,2 (m, 2H), 2,15-1,75 (m, 5H), 1,55-1,35 (m, 1H).
Etap 2. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 288 (wzór 288p - racemat)
Związek stanowiący przykład 288 został otrzymany przy użyciu ogólnego sposobu otrzymywania związku stanowiącego przykład 1 z tą różnicą, że jako rozpuszczalnika użyto 1,2-dichloroetanu, a zamiast dichloro-3-(2-metylopropylo)-2,5-furandionu użyto bezwodnika otrzymanego w etapie 1 niniejszej procedury. Produkt (1,0 g, 43%) oczyszczono za pomocąchromatografii na żelu krzemionkowym uzyskując pozostałość zawierającą oba izomery trans i cis. Izomer cis - związek stanowiący przykład 288 wyodrębniono za pomocą wielokrotnych rekrystalizacji. Temperatura topnienia 176-178°C.
Przykład 289 (wzór 289 - racemat)
Do roztworu macierzystego związku stanowiącego przykład 288(110 mg, 0,334 milimola) w THF (5 ml) zawierającego izomer trans dodano w temperaturze pokojowej 1,8-Diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (75 ml, 0,502 milimola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu przez 48 godzin. Na obróbkę składały się: rozcieńczenie w chlorku metylenu (15 ml), dodanie 15 ml IN HCI, rozdzielenie, ekstrakcja fazy wodnej chlorkiem metylenu (3x15 ml), osuszenie połączonych faz organicznych nad siarczanem magnezowym, przesączenie i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (98 mg, 89%) oczyszczono za pomocą HPLC uzyskując izomer trans - związek stanowiący przykład 289 w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 169-172°C.
Przykład 290orazPrzykład 291 (wzór290p-racematiwzór291p-racemat)
Związki stanowiące przykłady 290 i 291 otrzymano za pomocą ogólnego sposobu otrzymywania związku stanowiącego przykład 1 z tą różnicą, że jako rozpuszczalnika użyto 1,2-dichloroetanu a zamiast dihydro-3-(2-metylopropylo)-2,5-furandionu użyto bezwodnika kwasu cyklobutano-dikarboksylowego. Surowy produkt (0,72 g, 30%) zawierał mieszaninę izomerów trans i cis w stosunku 1:2 MS (FAB LSIMS) 315 [M+H]+.
183 549
Przykład 290 : Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym uzyskując 40 mg izomeru cis w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 154-156°C.
Przykład 291: Do zawiesiny surowego produktu zawierającego oba składniki (14,5 g, 46,06 milimola) w metanolu (250 ml) w temperaturze pokojowej dodano nadmiar węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Na obróbkę składały się: dodanie 500 ml 2N HC1, ekstrakcja fazy wodnej chlorkiem metylenu (7 x 400 ml), przemycie połączonych faz organicznych nasyconym roztworem NaCl (1200 ml), osuszenie nad siarczanem magnezowym, przesączenie i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (13,2 g, 91%) uzyskano w postaci brudno białego ciała stałego zawierającego 84% izomeru trans. Po krystalizacji uzyskano 9,1 g czystego izomeru trans w postaci białych kryształków o temperaturze topnienia 184-186°C.
Przykład 292
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 292a.
Do roztworu estru dikarboksylowego 1,2-cis-dimetylocyklopropanu (4,71 g, 29,8 milimola) w THF (100 ml) w temperaturze pokojowej dodano 150 ml IN NaOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu przez 14 godzin. Na obróbkę składały się: oddzielenie fazy THF od fazy wodnej, przemycie fazy wodnej eterem dimetylowym, zakwaszenie fazy wodnej 2N HC1, zatężenie do sucha, rozcieńczenie octanem etylu, przesączenie i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pożądany produkt o wzorze 1218 uzyskano w postaci białego ciała stałego.
Ή NMR (DMSO-d6) d 4,21 (bs, 2H), 1,29-1,24 (m, 2H), 0,71-0,65 (m, 2H).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 292b.
Do kwasu cyklopropano-1,2-dikarboksylowego (3,24 g, 24,9 milimola) dodano w temperaturze pokojowej bezwodnik octowy (30 ml). Mieszaninę reakcyjnąprzez 4 godziny ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany produkt o wzorze 1219.
1H NMR (DMSO-d6) d 2,00 (dd, J=4,04 Hz, J=8,08 Hz, 2H), 0,90-0,83 (m, 2H).
Etap 3. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 292 (związek wzorcowy - wzór 292p - racemat)
Związek stanowiący przykład 292 został otrzymany przy użyciu ogólnego sposobu otrzymywania związku stanowiącego przykład 1, z tą różnicą że jako rozpuszczalnika użyto 1,2-dichloroetanu a zamiast dihydro-3-(2-metylopropylo)-2,5-furandionu użyto bezwodnika o wzorze 1219 stanowiącego produkt etapu 2 niniejszej procedury. Temperatura topnienia 175-176°C.
Przykład 293 (Związek wzorcowy - wzór 293p - racemat)
Do roztworu związku stanowiącego przykład 292 (50 mg, 0,166 milimola) w metanolu (20 ml) w temperaturze pokojowej dodano nadmiar węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Na obróbkę składały się: dodanie 25 ml IN HC1, ekstrakcja fazy wodnej chlorkiem metylenu (4 x 25 ml), przemycie połączonych faz organicznych nasyconym roztworem NaCl (50 ml), osuszenie nad siarczanem magnezowym, przesączenie i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt (50 mg, 100%) uzyskano w postaci białego ciała zawierającego >99% izomeru trans o temperaturze topnienia 181-183°C.
Przykład 294 oraz 295
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 295p
Związek o wzorze 1220 został otrzymany przy użyciu ogólnego sposobu otrzymywania związku stanowiącego przykład 1 ztąróżnicą że jako rozpuszczalnika użyto 1,2-dichloroetanu a zamiast dihydro-3-(2-metylopropylo)-2,5-furandionu użyto bezwodnika kwasu 1-cyklopenteno-1,2-dikarboksylowego. Uzyskano go w postaci białych kryształów (27,7 g, 91 % wydajności) o temperaturze topnienia 226-227°C.
Przykład 439 (wzór 43 9p)
Etap 2. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 439.
Do roztworu diizopropyloaminy (19 ml, 130 milimoli) w THF (60 ml) w temperaturze -78°C dodano n-butylolit (78 ml, 125 milimoli). LDA mieszano przez 30 minut w temperaturze
183 549
-78°C a następnie potraktowano roztworem związku o wzorze 1120, będącego produktem etapu 1 (10,2 g, 31,2 milimola) w THF (100 ml). Przez 1,5 godziny mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu w temperaturze -78°C a następnie reakcję zatrzymano za pomocą AcOH (21 ml, 375 milimoli). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano powoli (przez 2 godziny) do temperatury pokojowej. Na obróbkę składały się: dodanie IN HCI (100 ml), ekstrakcja fazy wodnej chlorkiem metylenu (3x150 ml) oraz zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przekrystalizowano z octanu etylu uzyskując związek stanowiący przykład 439 w postaci brudno białych kryształów o temperaturze topnienia 202-204°C.
Etap 3. Otrzymywanie związków stanowiących przykład 294 oraz przykład 295.
Do roztworu związku stanowiącego przykład 43 9 uzyskanego wetapie2 (919 mg, 2,81 milimoli) w DMF (6 ml) w temperaturze pokojowej i pod argonem dodano tiofenol (433 ml, 4,22 milimola) oraz roztwór węglanu potasowego w wodzie (2M, 141 ml, 0,281 milimola). Przez 18 godzin mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Na obróbkę składały się: rozcieńczenie chlorkiem metylenu (15 ml), zakwaszenie zapomocą2N HCI, dodanie 20 ml wody, przemycie fazy organicznej wodą (3 x 40 ml), osuszenie nad siarczanem magnezowym, przesączenie i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na żelui krzemionkowym uzyskując dwa oddzielne diastereoizomery: trans-trans, stanowiący przykład 294 oraz trans-cis, stanowiący przykład 295 z ogólną wydajnością 46%.
Przykład 294: temperatura topnienia 177-178°C
Przykład 295: temperatura topienia I84-185°C
Przykład 296 oraz Przykład 297
Enancjomeryczny rozdział związków stanowiących przykład 294 uzyskano za pomocą semi-preparatywnej kolumny Diacel® AD (2 cm x 25 cm) stosując jako eluent 15% IPA (1% wody oraz 0,1% TFA) w heksanie i uzyskując enancjomer stanowiący przykład 296 o czystości >98% oraz enancjomer stanowiący przykład 297 o czystości >97%.
Przykład 296: enancjomer (+), temperatura topnienia 165-167°C
Przykład 297: enancjomer (-), temperatura topnienia 168-169°C
Przykład 298
Opisany powyżej ogólny sposób otrzymywania związku stanowiącego przykład 294 został użyty do otrzymania związku stanowiącego przykład 298 z tą różnicą, że użyto odpowiedniego, dostępnego w handlu tiolu. Temperatura topnienia 227-228°C.
Przykład 299 oraz przykład 300
Izomery związku stanowiącego przykład 298 rozdzielono za pomocą chromatografii HPLC na kolumnie Chiralpak® AD uzyskując enancjomer stanowiący przykład 299 oraz enancjomer stanowiący przykład 300.
Przykład 299: Temperatura topnienia 124-125°C; [a]D+l 8,69 (c 0,73 aceton)
Przykład 300: temperatura topnienia 168-169°C; [a]D-l 7,92 (c 1,16 aceton)
Przykład 301
Porcję IN wodorotlenku sodowego wynoszącą 0,6 ml dodano do zawiesiny 100 mg związku stanowiącego 298 w 3 ml etanolu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej test chromatografii cienkowarstwowej wykazywał obecność nieprzereagowanego materiału wyjściowego, dodano więc kolejne 0,3 ml roztworu NaOH i kontynuowano mieszanie do 40 godzin, po upływie którego to czasu test chromatografii cienkowarstwowej nie wykazywał już obecności nieprzereagowanego materiału wyjściowego. Rozpuszczalnik usunięto odparowując go pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zmieszano z wodą i 10% HCI po czym kilkakrotnie ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu oraz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksany uzyskując 72,6 mg związku stanowiącego przykład 301 w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 216-217°C.
Przedstawione powyżej sposoby otrzymywania związków stanowiących przykłady 294-301 używane były do otrzymywania następujących produktów zawierających bifenyl (tabela XXII).
183 549
Tabela XXII
Związek o wzorze 1202
stereochemia | |||||
Przykład | R8 | 1,2 | 2,3 | Izomer | Temp. topn. (°C)/inna własn. |
294 | Ph | trans | trans | racemat | 179-180 |
295 | Ph | trans | cis | racemat | 184-185 |
296 | Ph | trans | trans | (+) | 165-167 |
297 | Ph | trans | trans | (-) | |
298 | Rodnik o wzorze 1185 | trans | cis | racemat | 227-228 |
299 | Rodnik o wzorze 1185 | trans | cis | (+) | [a]D+18,69(c 0,73 aceton) |
300 | Rodnik o wzorze 1185 | trans | cis | (-) | [a]D+18,69(c 0,73 aceton) |
301 | Rodnik o wzorze 1182 | trans | cis | racemat | 216-217 |
302 | Rodnik 4-fluorofenylowy | cis | cis | racemat | MS (FAB LSIMS) 455 [M+H]+ |
303 | Rodnik 4-fluorofenylowy | trans | cis | racemat | 211-212 |
304 | Rodnik 2-metylofenylowy | trans | trans | racemat | 175-176 |
305 | Rodnik 2-metylofenylowy | cis | cis | racemat | MS (FAB LSIMS) 451 [M+H]+ |
306 | Rodnik 2-metylofenylowy | trans | cis | racemat | 196-197 |
307 | Rodnik o wzorze 1185 | trans | trans | racemat | MS (FAB LSIMS) 495 [M+H]+ |
308 | Rodnik o wzorze 1185 | cis | cis | racemat | MS (FAB LSIMS) 495 [M+Hf |
309 | Rodnik 4-fluorofenylowy | trans | trans | racemat | 164-166 |
310 | Rodnik 4-chlorofenylowy | trans | trans | racemat | 213-214 |
311 | Rodnik 4-chlorofenylowy | trans | cis | racemat | 210-211 |
440 | Rodnik PhCH2 | trans | cis | racemat | 155-156 |
441 | Rodnik PhCH2 | trans | trans | racemat |
Przykład 312 oraz przykład 313 (wzór 312p i wzór 313p)
Racemat stanowiący przykład 295 rozdzielono na enacjomery za pomocą chromatografii HPLC na kolumnie Chiralpak® AD. Enancjomer stanowiący przykład 312 opuszczał kolumnę jako pierwszy. Widma 1H NMR były identyczne jak w przypadku związku stanowiącego przykład 295.
Przykład 314 (wzór 314p)
Porcję 5 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru dodano do zawiesiny 2,00 g związku stanowiącego przykład 197 w 25 ml układu kwas octowy/wody (1:1). Mieszaninę mieszano przez całą noc, dodano kolejne 2 ml roztworu nadtlenku wodoru i znów mieszano przez 24 godziny. Następnie mieszaninę ogrzewano przez 2,5 godziny w temperaturze 40-60°C i ponownie mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Otrzymany roztwór rozcieńczono wodą po czym ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu a następnie trzykrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan uzyskując całkowitą ilość 1,64 g związku stanowiącego przykład 314 w trzech porcjach białego proszku. Temperatura topnienia 159,5-161,0°C; [a]D +19,59 (c=0,485 aceton).
Przykład 315 oraz przykład 316
Etap 1. Otrzymywanie eteru etylowo 4-(4-bromofenylo)-fenylowego o wzorze 315a
183 549
Do roztworu 4-(4-bromofenylo)-fenolu (4,06 g, 16,3 milimola) w acetonie (30 ml) w temperaturze pokojowej dodano 4,5 równoważnika węglanu potasowego (4,OM, 18 ml, 73,3 milimola) w wodzie oraz 4,0 równoważniki jodoetanu (5,26 ml, 65,2 milimole). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc a następnie przez 6 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Produkt wykrystalizowano z roztworu i przesączono. Surowy produkt przekrystalizowano heksanu uzyskując eter etylowo 4-(4-bromofenylo)-fenylowy o wzorze 1223 (4,1 g, 91%) w postaci białych kryształów.
Ή NMR (CDC13) d 7,53 (d, >8,83 Hz, 2H), 7,47 (d, >6,62 Hz, 2H), 7,41 ((d, >8,46 Hz, 2H), 6,69 (d, >8,82 Hz, 2H), 4,07 (q, >6,99 Hz, 2H), 1,44 (t, >6,99 Hz, 3H).
Etap 2. Otrzymywanie produktu pośredniego o wzorze 315b.
Do roztworu eteru etylowego 4-(4-bromofenylo)-fenylowego o wzorze 315a, będącego produktem etapu 1 (12,87 g, 46,43 milimola) w THF (90 ml) dodano w temperaturze -78°C t-butylolitu (1,7 M, 54,6 ml, 92,87 milimola). Mieszaninę reakcyjną mieszano pod argonem w temperaturze -78°C przez 3 godziny, po czym ją potraktowano bezwodnikiem l-cyklopentano-l,2-dikarboksylowym (6,73 g, 48,75 milimola. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano pod argonem w temperaturze -78°C przez 2 godziny po czym ją ogrzewano do temperatury pokojowej. Na obróbkę składały się: dodatek 1 N HC1 (150 ml), ekstrakcja octanem etylu (4 x 200 ml) oraz zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy produkt (18 g) przekrystalizowano z octanu etylu uzyskując przejściowy kwas acyloakrylowy o wzorze 315b (6,8 g, 43%) jako brudno biały proszek.
Ή NMR (CDCI3) d 7,88 (d, >8,09 Hz, 2H), 7,63 (d, >8,45 Hz, 2H), 7,56 ((d, >8,82 Hz, 2H), 6,98 (d, >9,19 Hz, 2H), 4,09 (q, >6,99 Hz, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,45 (t, >6,99 Hz, 3H).
Etap 3. Otrzymywanie produktu pośredniego o wzorze 315c.
Do roztworu przejściowego kwasu acyloakrylowego o wzorze 315b, otrzymanego w etapie 2(3,45 g, 10,25 milimola) w THF (100 ml) w temperaturze -78°C dodano 4,0 równoważniki LiN(TMS)2 (1 M, 41,03 ml, 41,03 milimola). Otrzymaną mieszaninę barwy żółtej mieszano przez 18 godzin pod argonem w temperaturze -78°C, po czym reakcję zatrzymano za pomocą kwasu octowego (~ 10 ml) a mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Obróbka polega na dodaniu IN HC1 (120 ml), ekstrakcji octanem etylu (4 x 130 ml), przemyciu połączonych faz organicznych za pomocą nasyconego roztworu NaCl (250 ml), osuszeniu nad siarczanem magnezowym, przesączeniu oraz zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocąrekrystalizacji z octanu etylu uzyskując przegrupowany akrylowy produkt pośredni (2,40 g, 70%) w postaci brudnobiałego ciała stałego.
Ή NMR (CDCI3) d 7,89 (d, >8,64 Hz, 2H), 7,50 (d, >8,09 Hz, 2H), 7,42 ((d, >8,83 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,83 (d, >8,83 Hz, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,94 (q, >6,99 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,29 (t, >6,99 Hz, 3H).
Etap 4. Otrzymywanie związków stanowiących przykład 315 oraz przykład 316 (wzór 315p - racemat i wzór 316p - racemat)).
Do roztworu związku pośredniego będącego produktem etapu 3(510 mg, 1,52 milimola) w DMF (2 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu dodano tiofenoł (31 mg, 3,03 milimole) oraz świeżo przygotowany roztwór węglanu potasowego w wodzie (2m, 75 ml, 0,15 milimola). Jednorodny roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Obróbka polegała na zakwaszeniu 2N HO (1 ml), dodaniu wody (10 ml), ekstrakcji chlorkiem metylenu (2 x 15 ml), przesączeniu przez żel krzemionkowy oraz zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC (0-8% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując dwa oddzielne diiastereoizomery, izomer trans-trans stanowiący przykład 315 oraz izomer trans-cis stanowiący przykład 316.
Przykład 315
Analiza Elementarna C: oblicz. 72,62; oznacz. 72,74; H: oblicz. 5,87; oznacz. 5,84.
Przykład 316
Analiza Elementarna C: oblicz. 72,62; oznacz. 72,39; H: oblicz. 5,87; oznacz. 5,87.
183 549
Przykład 442 (wzór 442p)
Związek stanowiący przykład 442 otrzymano według etapów 1-3 sposobu otrzymywania związków stanowących przykład 315 oraz przykład 316. Temperatura topnienia 172-173°C.
Przykład 443 (wzór443p)
Związek stanowiący przykład 443 otrzymano według etapów 1 -3 sposobu otrzymywania związków stanowiących przykład 315 oraz przykład 316. Temperatura topnienia 174-177°C.
Przykład 317 oraz przykład 318 (wzór 317p - racemat i wzór 318p- racemat)
Związki stanowiące przykład 317 oraz przykład 318 otrzymano sposobem podobnym do sposobu otrzymywania związków stanowiących przykład 315 oraz przykład 316 z tą różnicą, że w etapie 1 zamiast jodoetanu użyto 1-jodopentanu. Wszystkie produkty pośrednie oraz końcowe scharakteryzowano za pomocą1H-NMR.
Przykład 317: Temperatura topnienia 148-150°C.
Przykład 319, przykład 320, przykład 321 oraz przykład 322
Mieszaninę związków stanowiących przykład 317 oraz przykład 318 rozdzielono chromatograficznie na kolumnie HPLC typu Chiralcel® OJ uzyskując enancjomery każdego związku. Enancjomery każdego związku miały widma 1 H-NMR identyczne do widm odpowiadających im racematów.
Przykład 319: 105 mg; izomer (-) związku stanowiącego przyklad318.
Przykład 320: 75 mg; izomer (+) związku stanowiącego przykład 318.
Przykład 321: 160 mg; izomer (-) związku stanowiącego przykład 317.
Przykład 322: 115 mg; izomer (+) związku stanowiącego przykład 317.
Przykład 323
Etap 1. Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze 323a
Do roztworu diizopropyloaminy (30,8 ml, 220 milimoli) w THF (100 ml) w temperaturze -78°C dodano n-butylolit (2M, 100 ml, 200 milimoli). Roztwór LDA mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°C po czym dodano etylo-2-oksocyklopentanokarboksylen (15,6 g, 14,8 ml, 100 milimoli). Mieszaninę reakcyjną odstawiono na 30 minut do ogrzania do temperatury 0°C. Po ponownym ochłodzeniu do temperatury -78°C mieszaninę reakcyjną potraktowano chlorkiem benzylu (12,66 g, 11,51 ml, 100 milimoli). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 0°C przez 3 godziny. Obróbka polegała na : zakwaszeniu 2N HC1 (100 ml), ekstrakcji octanem etylu (4 x 100 ml), osuszeniu nad siarczanem magnezowym, przesączeniu oraz zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii MPLC (5-15% octan etylu/heksan) uzyskując pożądany związek pośredni o wzorze 323a (7,1 g, 29%) w postaci klarownej oleistej cieczy.
Etap 2. Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze 323b
Do roztworu związku pośredniego o wzorze 323a, otrzymanego w etapie 1 (7,28 g, 29,56 milimoli) w etanolu (50 ml) dodano w temperaturze 0°C NaBH4 (1,12 g, 29,56 milimoli). Mieszaninę reakcyjnąprzez 3 godziny mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu po czym reakcję zatrzymano nasyconym roztworem chlorku amonu (100 ml). Obróbka polegała na: ekstrakcji octanem etylu (4 x 100 ml), osuszeniu nad siarczanem magnezowym, przesączeniu oraz zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt związku pośredniego o wzorze 1226 uzyskano w postaci oleistej cieczy barwy żółtej.
Etap 3. Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze 323c.
Do roztworu trifenylofosfiny (14,64 g, 55,8 milimola) oraz DEAD (7,99 ml, 50,74 milimola) w THF (100 ml) dodano roztwór związku pośredniego o wzorze 323b, otrzymanego w etapie 2 (6,30 g, 25,37 milimoli) w THF (50 ml). Mieszaninę reakcyjnąprzez cała noc ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Obróbka polegała na zatężeniu pod zmniej szonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono dwukrotnie za pomocą MPLC (octan etylu/heksan) w celu uzyskania związku pośredniego o wzorze 1227 (2,85 g, 49%).
Ή NMR (CDC13) d 7,35-7,15 (m, 5H), 6,68 (bs, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,80-2,45 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,29 (t, 3H).
183 549
Etap 4. Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze 323d
Do roztworu związku pośredniego o wzorze 323c, otrzymanego w etapie 3 (2,8 g, 12,16 milimoli) w DME (35 ml) dodano w temperaturze pokojowej roztwór LiOHH2O (5,1 g, 121,6 milimoli) w wodzie (~35ml). Mieszaninę reakcyjną przez 3 godziny ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Obróbka polega na: zakwaszaniu za pomocą2N HC1 (-100 ml), ekstrakcji octanem etylu (4 x 100 ml), przemyciu połączonych faz organicznych za pomocą nasyconego roztworu NaCl, osuszeniu nad siarczanem magnezowym, przesączeniu, zatężeniu oraz współodparownaiu z toluenem (3 x 50 ml). Pożądany produkt pośredni o wzorze 323d (2,35 g, 96%) uzyskano w postaci białego ciała stałego.
Ή NMR (CDC13) d 7,35-7,15 (m, 5H), 3,15 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,70 (m, 1H).
Etap 5. Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze 323 e
Do roztworu związku pośredniego o wzorze 323d, otrzymanego w etapie 4 (2,3 g, 11,34 milimoli) w THF (80 ml) dodano w temperaturze 0°C DDC (2,82 g, 13,65 milimoli) oraz HOBT (1,84, 13,65 milimola).
Uzyskaną mieszaninę reakcyjnąprzez godzinę mieszano, po czym dodano chlorowodorek N,O-dimetylohydroksyloaminy (2,22 g, 22,74 milimoli) oraz tietyloaminę (3,96 ml, 28,43 milimoli). Mieszaninę reakcyjną odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej po czym mieszano jąprzez całą noc. Obróbka polegała na: przesączeniu, przemyciu osadu octanem etylu oraz zatężeniu pod zmniej szonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC (eluent gradientowy: 7-15% octan etylu /chlorek metylenu) uzyskując związek pośredni o wzorze 323e (2,56 g, 92%) w postaci oleistej cieczy barwy żółtej.
Ή NMR (CDC13) d 7,25 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,38 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).
Etap 6. Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze 323f.
Do roztworu eteru etylowo 4-(4-bromofenylo)fenylowego (830 mg, 2,99 milimola) w THF (6 ml) dodano w temperaturze -78°C t-butylolit (1,7 M, 3,52 ml, 5,99 milimola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjnąprzez godzinę mieszano w temperaturze -78°C po czym dodano związek pośredni o wzorze 1229, otrzymany w etapie 5 (770 mg, 3,14 milimola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°C, przez następne 30 minut w temperaturze 0°Ć oraz przez następne 30 minut w temperaturze pokojowej. Obróbka polegała na: dodaniu IN HC1 (25 ml), ekstrakcji octanem etylu (4 x 20 ml), przesączeniu na żelu krzemionkowym oraz zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC (eluent gradientowy: 5-20% octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując związek pośredni o wzorze 323f (2,56 g, 92%) w postaci ciała stałego barwy brudno białej.
Ή NMR (CDC13) d 7,80 (d, >8,46 Hz, 2H), 7,62 (d, >8,46 Hz, 2H), 7,57 (d, >8,83 Hz, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,00 (d, >8,82 Hz, 2H), 6,46 (bs, 1H), 4,10 (q, >6,99 Hz, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,46 (t, >6,99 Hz, 3H),
Etap 7. Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze 323g
Do roztworu związku pośredniego o wzorze 323f, otrzymanego w etapie 6 (205 mg, 0,53 milimola) w toluenie (5 ml) dodano w temperaturze 0°C roztwór cyjanku dietyloglinowego w toluenie (IN, 2,1 ml, 2,1 milimola). Mieszaninę reakcyjnąprzez 2 godziny mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Obróbka polegała na: dodaniu IN HC1 (20 ml), ekstrakcji octanem etylu (4 x 20 ml), przemyciu połączonych faz organicznych za pomocąnasyconego roztworu NaCl, osuszeniu nad siarczanem magnezowym, przesączeniu oraz zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt pośredni o wzorze 3 23g przeniesiono do etapu następnego.
Etap 8. Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze 323h
Do roztworu surowego produktu pośredniego o wzorze 323g, otrzymanego w etapie 7 w dioksanie (5 ml) dodano w temperaturze pokojowej 50% kwas siarkowy. Mieszaninę reakcyjną przez 18 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Obróbka polegała na: dodaniu octanu etylu (25 ml), przemyciu fazy organicznej wodą (3 x 15 ml),
183 549 osuszeniu nad siarczanem magnezowym, przesączeniu oraz zatężeniu pod zmniej szonym ciśnieniem. Surowy produkt pośredni o wzorze 323h przeniesiono do etapu następnego.
Etap 9. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 323 (wzór 323p)
Do roztworu surowego produktu pośredniego o wzorze 323h, otrzymanego w etapie 8 w THF (5 ml) dodano w temperaturze pokojowej nadmiar DBU. Mieszaninę reakcyjną przez noc mieszano. Obróbka polegała na: rozcieńczeniem octanem etylu (30 ml), przemyciu 2N roztworem HC1 (2x10 ml), przesączeniu na żelu krzemionkowym oraz zatężeniupod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC oraz rekrystalizacji z octanu etylu uzyskując racemiczny związek stanowiący przykład 323 w postaci brudno białego ciała stałego o temperaturze topnienia 138-139°C.
Przykład 324 oraz przykład 325 (wzór 324p i wzór 325p)
Racemat otrzymano w sposób podobny do otrzymywania związku stanowiącego przykład 323 z tą różnicą, że zamiast eteru etylowego 4-(4-bromofenylo)fenylowego w etapie 6 użyto eteru pentylowo 4-(4-bromofenylo)fenylowego (przygotowanego tak jak w przykładzie 317). Mieszaninę recemiczną rozdzielono następnie na enancjomery za pomocą chromatografii chiralnej stosując kolumnę Chiralpak® AD, którą związek stanowiący przykład 224 opuszczał jako pierwszy. Wszystkie produkty zarówno pośrednie jak i końcowe zostały zidentyfikowane za pomocą Ή NMR.
Przykład 326 (wzór 326p - racemat)
Racemiczny związek stanowiący przykład 326 otrzymano w sposób podobny do otrzymanego związku stanowiącego przykład 323 z tą różnicą że zamiast eteru etylowego 4-(4-bromofenylo)fenylowego w etapie 6 syntezy użyto 4-bromo-4'-chlorobifenylu. Temperatura topnienia 170-171°C.
Przykład 327 (wzór 327p - racemat)
Do zawiesiny kwasu 4-okso-4-(4'-chloro-4-bifenylo)but-2-enowego, stanowiącego przykład 29 (0,941 g, 3,28 milimola) w metanolu (5 ml) dodano w temperaturze pokojowej 2,3-dimetylo-l,3-butadien (2,69 g, 3,71 ml, 32,8 milimola). Mieszaninę reakcyjnąprzez 2,5 godziny ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu w atmosferze argonu. Obróbka polegała na zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą rekrystalizacji z metanolu uzyskując 970 mg racemicznego związku stanowiącego przykład 327 w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 217-220°C.
Przykład 328 (wzór 328p - racemat)
Do zawiesiny kwasu 4-okso-4-(4'-chloro-4-bifenylo)but-2-enowego, stanowiącego przykład 29 (1,01 g, 3,53 milimola) w metanolu (5 ml) przez 30 minut dodano w temperaturze -78°C nadmiar butadienu a następnie DMF (5 ml). Mieszaninę reakcyjnąprzez 72 godziny ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu i w atmosferze argonu. Obróbka polegała na: rozcieńczeniu octanem etylu, (15 ml), dodaniu wody (15 ml) oraz ekstrakcji fazy wodnej octanem etylu (3x15 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad siarczanem magnezowym oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii (elucja octan etylu/heksan) uzyskując 140 mg racemicznego związku stanowiącego przykład 328 w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 185-186°C.
Przykład 329 (wzór 329p - racemat)
Do zawiesiny kwasu 4-okso-4-(4'-chloro-4-bifenylo)but-2-enowego, stanowiącego przykład 29 (1,208 g, 4,21 milimola) w metanolu (5 ml) dodano w temperaturze pokojowej izopren (2,87 g, 4,21 ml), 42,1 milimola). Mieszaninę reakcyjnąprzez całą noc ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Obróbka polegała na zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii (elucja octan etylu/heksan) oraz trzykrotnej rekrystalizacji uzyskując 20 mg racemicznego związku stanowiącego przykład 329 w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 174-177°C.
183 549
Przykład 330 (wzór 330p - racemat)
Do roztworu kwasu 4-okso-4-(4'-chloro-4-bifenylo)but-2-enowego, stanowiącego przykład 29 (1,123 g, 3,915 milimola) w THF (7 ml) dodano w temperaturze pokojowej 5 równoważników 1,3-cykloheksadienu (1,87 ml, 19,577 milimoli). Mieszaninę reakcyjnąprzez 18 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Obróbka polegała na zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC uzyskując pożądany związek stanowiący przykład 330 (570 mg, 40% wydajności) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 174-176°C, zawierającego oba izomery.
Pr zykład 331 (wzór 33 lp - racemat)
Mieszaninę związku stanowiącego przykład 330 (299 mg, 0,8815 milimola) z p-toluenosulfonohydrazydem (1,5 g, 8,15 milimola) roztworzono w dimetoksyetanie (20 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. W ciągu 4 godzin dodano roztwór octanu sodowego (1,0 g, 12,2 milimola) w wodzie (16 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przelano do wody (120 ml) w wyekstrahowano chlorkiem metylenu (4x70 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 150 ml wody, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC uzyskując pożądany związek stanowiący przykład 331 (85 mg, 28%) o temperaturze topnienia 191-193°C.
Pr zykład 332
Roztwór 4-chlorobifenylu (0,76 g, 4 milimole) oraz bezwodnika 3-metyloglutarowego (0,52 g, 4 milimole) w suchym dichlorometanie (10 ml) ochłodzono w kolbie o pojemności 50 ml stosując łaźnię lodową. Następnie ostrożnie, w ciągu kilku minut dodano stały chlorek glinu (1,1 g, 8 milimoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin ogrzewając ją do temperatury pokojowej. Po upływie 20 godzin mieszaninę reakcyjną ochłodzono ponownie na łaźni lodowej a reakcję zatrzymano za pomocą 10% HC1 (10 ml). Fazy rozdzielono a fazę wodną ponownie ekstrahowano dichlorometanem (2 x 10 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką(25 ml), osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe barwy żółto-białej przekrystalizowano z układu rozpuszczalników octan etylu-heksan uzyskując białe mikrokryształki związku stanowiącego przykład 332 o temperaturze topnienia 140,5-142,5°C.
Powyższy sposób otrzymywania związku stanowiącego przykład 332 użyty został do otrzymywania następujących związków zawierających rodnik bifenylowy (Tabela XXIII).
Tabela XXIII
Związek o wzorze 1203
Przykład | R6a | R% | Izomer | Temp. topn. (°C) /inne własności | Przykład | R6a | R% | Izomer | Temp. topn. (°C) /inne własności |
332a | H | Me | R,S | 140,0-142,5 | 334 | Me | Me | Me | 152-154,5 |
333a | H | H | 174-176 | 335 | Et | Me | R,S | 130,0-131,0 |
a Związek wzorcowy
Przykład 336 (wzór 336p)
Związek stanowiący przykład 336 został otrzymany przy użyciu ogólnego sposobu otrzymywania związku stanowiącego przykład 1 z tą różnicą że zamiast dihydro-3-(2-metylopropylo)-2,5-furandionu użyto bezwodnika 3,3-tetrametylenoglutarowego. Temperatura topnienia 139-140°C.
Przykład 337 (wzór 337p)
Związek stanowiący przykład 337 został otrzymany przy użyciu ogólnego sposobu otrzymywania związku stanowiącego przykład 1 z tą różnicą że zamiast dihydro-3-(2-metylopropylo)-2,5-furandionu użyto bezwodnika 2,2-dimetylenoglutarowego. Surowy produkt oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej (elucja gradientowa, od czystego dichlo
183 549 rometanu do układu dichlorometan-metanol 99,5:0,5) oraz następującej po niej rekrystalizacji z układu octan etylu-heksan uzyskując białe mikrokryształki związku stanowiącego przykład 337 o temperaturze topnienia 163,5-164,0°C.
Przykład 338
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 338a.
Kolbę okrągłodenną o pojemności 25 ml napełniono izobutylomalonianem dietylowym (2,82 g, 13 milimoli), t-butanolem (8,6 ml) oraz 30% roztworem KOH w metanolu (0,25 ml, 1,3 milimola). Następnie za pomocą strzykawki dodano akrylonitryl (0,86 ml, 13 milimoli) a mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni olejowej do temperatury 33°C, przez 3 godziny mieszając w atmosferze obojętnej. Reakcję zatrzymano za pomocą 2M HCI (1 ml) a mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą destylowaną (15 ml) oraz eterem (20 ml). Fazy rozdzielono o oddzieloną fazę wodną ekstrahowano ponownie eterem (2 x 20 ml). Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oleistąciecz zawierającą stały osad (3,42 g). Ten surowy produkt użyto w następnym etapie bez oczyszczania. Porcję surowej cieczy zawierającej osad (1,5 g) roztworzono w 48% HBr (6 ml). Przez 24 godziny roztwór ogrzewano w atmosferze obojętnej w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu po czym go zatężono prawie do sucha. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę destylowaną (20 ml) a eter (20 ml). Oddzieloną fazę wodnąponownie ekstrahowano eterem (2 x 20 ml). Połączone fazy organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oleistą pozostałość (1,5 g). Badanie za pomocą 'H NMR wykazało całkowite przereagowanie, w związku z czym pozostała część surowego diestru nitrylowego poddana została powyższemu procesowi hydrolitycznemu dostarczając dodatkową ilość surowego podstawionego kwasu glutarowego (1,5 g). Porcje surowego produktu połączono i oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii błyskawicznej [elucja gradientowa, od czystego dichlorometanu do układu dichlorometan-metanol (98:2)] uzyskując pożądany związek o wzorze 1233 w postaci białego ciała stałego (1,643 g, 69%).
’H NMR (DMSO-d6) d 0,83 (dd, J=6,6Hz,2,9Hz, 6H), l,16(m, 1H), 1,36-1,56(m,2H), 7,29 (m, 2H), 1,61 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 12,11 (s, 2H).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 338b.
Kolbę okrągłodennąo pojemności 100 ml napełniono związkiem o wzorze 338a, będącym produktem etapu 1 (1,62 g, 8,6 milimola) oraz bezwodnikiem octowym (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu po czymjąochłodzno do temperatury pokojowej. Składniki lotne usunięto zapomocądestylacjipod zmniejszonym ciśnieniem (0,1 Torr, 20-60°C). Surowy produkt suszono przez 14 godzin w temperaturze 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem (0,1 Torr) uzyskując pożądany związek w postaci oleistej cieczy barwy brązowej (1,15 g, 79%), którą użyto bez dalszego oczyszczania. IR (czystego związku) 1805, 1762 cm1.
Etap 3. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 338 (wzór 338p).
Związek stanowiący przykład 338 otrzymuje się stosując ogólnąprocedurę otrzymywania związku stanowiącego przykład 334 używając bezwodnika 2-izobutyloglutarowego zamiast bezwodnika 3-metyloglutarowego. Surowy produkt oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej [elucja gradientowa, od czystego dichlorometanu do układu dichlorometan-metanol (98,5:1,5)] i następującej po niej rekrystalizacji z układu octan etylu-heksan uzyskując białe mikrokryształki związku stanowiącego przykład 338 o temperaturze topnienia 129,0-130,5°C.
Przykład 339
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 339a.
Kolbę okrągłodennąo pojemności 100 ml napełniono kwasem 1,1 -cykloheksanodwuoctowym (2,03 g, 9,99 milimola) oraz bezwodnikiem octowym (11,6 ml). Mieszaninę reakcyjną przez 2 godziny ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu po czymjąochłodzono do temperatury pokojowej. Składniki lotne usunięto zapomocądestylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (0,1 Torr, 20-60°C). Surowy produkt suszono przez 14 godzin w
183 549 temperaturze 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem (0,1 Torr) uzyskując pożądany związek w postaci białego ciała stałego (1,75 g, 96%), którą użyto bez dalszego oczyszczania. IR (czystego związku) 1813, 1770 cm’1.
Etap 2. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 339 (wzór 339p).
Związek stanowiący przykład 338 otrzymuje się stosując ogólną procedurę otrzymywania związku stanowiącego przykład 332 używając bezwodnika 3,3-pentametylenoglutarowego zamiast bezwodnika 3-metyloglutarowego. Surowy produkt oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej [elucja gradientowa, od czystego dichlorometanu do układu dichlorometan-metanol (97:3)] i następującej po niej rekrystalizacji z układu octan etylu-heksan uzyskując białe mikrokryształki związku stanowiącego przykład 339 o temperaturze topnienia 129,0-131,5°C.
Przykład 340
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 340a.
Szczyptę (mieszczącą się na końcu szpatułki) jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego dodano do roztworu kwasu 3-bromopropionowego (20,49 g, 0,134 mola) oraz alkoholu benzylowego (15 ml, -15,7 g, 0,145 mola) w benzenie (150 ml). Do naczynia reakcyjnego podłączono pułapkę Deana-Starka a roztwór ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, osuszono nad siarczanem sodowym oraz zatężono uzyskując oleistąciecz (28,78 g). Destylacja frakcjonowania pod zmniejszonym ciśnieniem (0,18 tora) pozwoliła uzyskać pożądany produkt o wzorze 1236 w postaci bezbarwnej cieczy (18, 49 g, 56%) o temperaturze wrzenia w zakresie 99-109°C.
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 340b
Roztwór 4-chlorobifenylu (3,57 g, 18,9 milimoli) oraz chlorku cyklopentanokarbonylu (2,6 g, 18,9 milimoli) w suchym dichlorometanie (50 ml) ochłodzono w kolbie o pojemności 100 ml stosując łaźnię lodową. Następnie ostrożnie, w ciągu kilku minut dodano stały chlorek glinu (5 g, 37,7 milimoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin ogrzewając ją do temperatury pokojowej. Po upływie 6 godzin mieszaninę reakcyjnąochłodzono ponownie na łaźni lodowej a reakcję zatrzymano za pomocą 10% HC1 (50 ml). Fazy rozdzielono a fazę wodną ponownie ekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe barwy żółtej (5,5 g, 100%) używane było w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania. Chromatografia cienkowarstwowa (heksan-octan etylu, 3:1) Rf=0,22.
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 340c.
Do roztworu świeżo przedestylowanej diizopropyloaminy (0,3 ml, 0,22 g, 2,16 milimoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (4 ml) w temperaturze 0°C oraz w atmosferze argonu wkroplono n-butylolit (2,64M roztwór w heksanach 0,8 ml, 2,16 milimola). Roztwór mieszano przez 30 minut, a następnie ochłodzono do temperatury -70°C po czym za pomocą strzykawki, w ciągu 20 minut dodano roztwór związku o wzorze 1237, będącego produktem etapu 2 (0,59 g, 2,06 milimola) w tetrahydrofuranie (1 ml plus 0,5 ml na przepłukanie). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez następne 75 minut w temperaturze -70°C, po czym za pomocą strzykawki w ciągu 20 minut dodano roztwór benzylo-3-bromopropionianu o wzorze 340a (5 g, 2,06 milimola), stanowiącego produkt etapu 1. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze -70°C po czym przez całąnoc ogrzewano powoli do temperatury pokojowej .Pol 4,25 godzinach mieszania w atmosferze gazu obojętnego mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem (25 ml) i dichlorometanem (15 ml) po czym reakcję zatrzymano 10% HC1. Oddzieloną fazę organiczną przemywano kolejno za pomocą: 10% HC1 (10 ml), nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego (2 x 10 ml) oraz solanki (2x10 ml). Połączone fazy wodne były następnie ponownie ekstrahowane dichlorometanem (10 ml). Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem sodowym oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując stałąpozostałość barwy pomarańczowo-żółtej, którą oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej [elucja gradientowa od układu heksan-dichlorometan (1:1) do układu heksan-dichlorometan (2:3)] uzyskując pożądany związek
183 549 pośredni o wzorze 1238 (0,18 g, 20%) w postaci brudno białego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa (heksan-dichlorometan 1:1) Rf=0,45.
Etap 4. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 340 (wzór 340p)
Do roztworu estru benzylowego o wzorze 340c, otrzymanego w etapie 3 (0,14 g, 0,31 milimola) w absolutnym etanolu (0,62 ml) dodano wodny roztwór NaOH (IM, 0,46 ml, 0,46 milimola). Mieszaninę reakcyjnąprzez 3 godziny mieszano po czym rozcieńczono octanem etylu (10 ml) oraz wodą destylowaną (10 ml). Oddzieloną warstwę wodną zakwaszono do pH-Ι za pomocą stężonego kwasu solnego oraz poddano ekstrakcji octanem etylu (2x10 ml). Ekstrakty połączono, osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek stanowiący przykład 340 (0,08 g, 73%) o temperaturze topnienia 161,0-164,0°C.
Przykład 341
Etap 1. Otrzymywanie ketonu o wzorze 34la
Roztwór 4-chlorobifenylo (22,64 g, 120 milimoli) oraz chlorku acetylu (9,6 g, 120 milimoli) w suchym dichloroetanie (300 ml) ochłodzono w kolbie o pojemności 500 ml stosując łaźnię lodową. Następnie ostrożnie, w ciągu kilku minut dodano stały chlorek glinu (17,8 g, 132 milimoli). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 20 godzin ogrzewając ją do temperatury pokojowej. Po upływie 20 godzin reakcję zatrzymano dodając mieszaninę powoli mieszając do chłodnego 10% roztworu HCI (300 ml). W celu roztworzenia stałej fazy dodano octan etylu (200 ml). Fazy rozdzielono a fazę wodnąponownie ekstrahowano octanem etylu (200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (300 ml), osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stale barwy żółto-białej przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-heksany uzyskując kolejne krystaliczne rzuty pożądanego ketonu o wzorze 1239 (25,66 g, 93%). Chromatografia cienkowarstwowa (heksan-dichlorometan, 2:1) Rf=0,61.
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 34Ib
Suchąkolbę okrągłodennąo pojemności 100 ml napełniono zawiesiną wodorku sodowego (0,24 g 95% NaH, -9,1 milimola) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (43 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Następnie przez 7 minut za pomocą strzykawki dodawano roztwór ketonu o wzorze 341 a, będącego produktem etapu 1 (2 g, 8,67 milimola) w N,N-dimetyloformamidzie (7 ml). Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C w atmosferze gazu obojętnego. Następnie przez 15 minut za pomocą strzykawki dodawano roztwór metylenomalonianu ditert-butylowego (1,98 g, 8,67 milimola) [związek ten otrzymano i oczyszczono zapomocąprocedury opisanej w pracy: Roberts, etal., J. Org. Chem., 48,3603 (1983)] wN,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 15,5 godziny stopniowo ogrzewając do temperatury pokojowej po czym jąrozcieńczono eterem (350 ml), a reakcję zatrzymano 10% HCI (550 ml). Oddzieloną fazę wodną ekstrahowano eterem (100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (2 x 500 ml) po czym fazę wodną ekstrahowano ponownie eterem (100 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciało stałe barwy pomarańczowej, które poddano rekrystalizacji z heksanu otrzymując pożądany związek o wzorze 34Ib w postaci białych puszystych kryształów (1,64 g). Znaczna część tego związku pozostała jednak w roztworach macierzystych i została z nich odzyskana za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej [elucja gradientowa od układu heksany-dichlorometan (1:1) do układu dichlorometan-metanol (98:2)]. W ten sposób odzyskano dodatkowo 0,47 g związku o wzorze 34Ib w postaci brudnobiałych kryształów. Całkowita ilość 2,11 g, (53% wydajności). Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie układem rozpuszczalników heksan-octan etylu, 9:1) Rf=0,43.
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 34 le
Suchąkolbę okrągłodennąo pojemności 25 ml napełniono zawiesinąmetanolanu sodowego (0,26 g, 95% NaOMe, -4,75 milimola) oraz związku o wzorze 34Ib będącego produktem etapu 2 (2,0 g 4,36 milimola) w suchym dimetoksyetanie (4,7 ml). Jednocześnie, w innej kolumnie okrągłodennej o pojemności 50 ml utworzono zawiesinę l-bromo-3-fenylopropanu (0,67 ml, 0,87 g, 4,36 milimola) oraz jodku sodowego (0,66 g, 4,36 milimola) w suchym dimetoksyetanie
183 549 (13,5 ml). Po dokładnym wymieszaniu przez 40 minut w atmosferze gazu obojętnego pomarańczową zawiesinę enolanu dodano w przeciągu 10 minut za pomocą strzykawki do żółtej zawiesiny bromku z jodkiem. Po upływie kolejnych 40 minut mieszania test chromatografii cienkowarstwowej wykazał niekompletne przereagowanie. Dodano więc dalszą ilość metanolami sodowego (0,13 g, 2,38 milimola) oraz l-bromo-3-fenylopropanu (0,44 g, 2,18 milimola). Po upływie 24 godzin mieszania mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha. Suchą pozostałość roztworzono w octanie etylu (50 ml) i zadano 10% HC1 (50 ml). Oddzieloną fazę organiczną przemyto 10% kwasem solnym (50 ml). Połączone fazy wodne ekstrahowano ponownie dichlorometanem (50 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oleistą ciecz barwy pomarańczowej, którą oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej [elucja gradientowa, od heksanu do układu heksan-octan etylu (19:1)] uzyskując pożądany związek o wzorze 341c w postaci brudno białego ciała stałego (1,66 g, 66%). MS (FAB LSIMS) 577[M+H]+.
Etap 4. Otrzymywanie związku o wzorze 34Id
Roztwór związku o wzorze 341 c, będącego produktem etapu 3(1,66 g, 2,88 milimola), anizolu (7,81 ml, 7,77 g, 71,90 milimola) oraz kwasu trifluorooctowego (2,22 ml, 3,28 g, 28,76 milimola) w dichlorometanie (10 ml) mieszano przez 55 godzin w kolbie okrągłodennej o pojemności 50 ml. Mieszaninę reakcyjnąpodzielono między eter (50 ml) oraz solankę (50 ml). W celu roztworzenia wytrącających się soli dodano trochę wody destylowanej. Fazę organiczną oddzielono, osuszono nad siarczanem sodowym oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciało stałe barwy białoróżowej, które oczyszczono zapomocąbłyskawicznej chromatografii kolumnowej [elucja gradientowa, od układu octan etylu-heksan-kwas octowy (25:74:1) do układu octan etylu-heksan-kwas octowy (49:50:1)] uzyskując pożądany związek o wzorze 1242 w postaci brudnobiałego ciała stałego (0,53 g, 39%) o temperaturze topnienia 168-170°C.
Etap 5. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 341 (wzór 34 Ip)
Roztwór dwukwasu o wzorze 341 d, będącego produktem etapu 4 (0,4 g, 0,86 milimoli) w 1,4-dioksanie (7,5 ml) ogrzewano przez 44 godziny, mieszając w atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono do sucha i oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej [octan etylu-heksan-kwas octowy (24:75:1)] uzyskując związek stanowiący przykład 341 w postaci białego ciała stałego (0,25 g, 69%) o temperaturze topnienia 97,0-98,5°C.
Przykład 342
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 342a.
Roztwór 4-chlorobifenylu (7,06 g, 37,4 milimola) oraz chlorku g-metylowaleroilowego (5,0 g, 37,4 milimola) w suchym dichlorometanie (93,5 ml) umieszczono w kolbie o pojemności 250 ml i ochłodzono w kąpieli lodowej. Następnie ostrożnie, w przeciągu 10 minut dodano stały chlorek glinu (9,97 g, 74,8 milimola). Mieszanie kontynuowano przez 23 godzin wolno ogrzewając mieszaninę do temperatury pokojowej. Reakcję zatrzymano powoli przelewając mieszaninę do chłodnego 10% roztworu HC1 (100 ml). Rozdzielono warstwy a fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne (mętne)przemyto solanką(50 ml), osuszono nad siarczanem sodowym oraz przesączono. Rozcieńczenie w dichlorometanie (100 ml) a następnie w octanie etylu (100 ml) sklarowano roztwór, który ponownie osuszono nad siarczanem sodowym oraz przesączono uzyskując ciało stałe barwy żółtej (10,33 g). Część tego surowego produktu (2,97 g) oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej [dichlorometan-heksan (2:3)] uzyskując pożądany związek o wzorze 342a w postaci bladożółtego ciała stałego (2,54 g, 82%). Chromatografia cienkowarstwowa [rozwijanie układem rozpuszczalników heksan-octan etylu (9:1)] Rf=0,54.
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 342b
Suchą kolbę okrągłodenną o pojemności 25 ml napełniono zawiesiną wodorku sodowego (0,044 g, 95% NaH, ~1,74 milimola) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (7,9 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Ostrożnie mieszając w przeciągu godziny dodano stały keton o wzorze 342a, będący produktem etapu 1 (0,5 g, 1,74 milimola) w temperaturze 0°C i w atmosferze gazu
183 549 obojętnego. Następnie przez 15 minut za pomocą strzykawki dodawano roztwór metylenomalonianu di-tert-butylowego, będącego produktem etapu 2 przykładu 341 (0,4 g, 1,74 milimola) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml). Mieszanie kontynuowano przez 19 godzin stopniowo podgrzewając mieszaninę do temperatury pokojowej po czym ją rozcieńczono eterem (70 ml), a reakcję zakończono 10% HC1 (120 ml). Oddzieloną fazę organiczną przemyto solanką (2 x 100 ml), osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oleistą ciecz barwy żółtej. Surowy produkt oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej [elucj a gradientowa od heksanu do układu hesan-dichlorometan (3:1) do układu heksan-dichlorometan (1:2)] uzyskując pożądany produkt o wzorze 342b w dwóch frakcjach, pierwszej lekko zanieczyszczonej substancjami o wysokiej wartości R/(0,36 g, 40%) oraz drugiej czystej w chromatografii cienkowarstwowej [0,22 g, 24% (razem 64% wydajności)]. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie układem rozpuszczalników heksan-dichlorometan 1:2) R/=0,20.
Etap 3. Otrzymywanie dwukwasu o wzorze 342c.
Obie frakcje produkt etapu 2 o wzorze 342b poddane były reakcji oddzielnie. Kolejność oznaczeń stechiometrycznych w nawiasach jest taka, że najpierw oznaczone są ilości dotyczące pierwszej frakcji potem zaś ilości dotyczące drugiej frakcji. W dwóch oddzielnych kolbach okrągłodennych o pojemności 25 ml utworzono roztwory każdej frakcji produktu etapu 2 o wzorze 342b (0,36 g, 0,7 milimola oraz 0,22 g, 0,43 milimola), anizolu (1,9 ml, 1,9 g, 17,5 milimola oraz 1,17 ml, 1,16 g, 10,75 milimola) oraz kwasu trifluorooctowego (0,54 ml, 0,8 g, 7,0 milimola oraz 0,33 ml, 0,49 g, 4,3 milimola) w dichlorometanie (4,6 ml oraz 2,9 ml). Obie mieszaniny reakcyjne mieszano przez 22 godziny w atmosferze gazu obojętnego po czym obie oddzielnie podzielono, pomiędzy octan etylu (20 ml) i solankę (20 ml). W celu roztworzenia wytrącających się soli do obu naczyń dodano wodę destylowaną. Każdą frakcję organiczną oddzielono od wodnej po czym obie frakcje organiczne połączono, przemyto wodą destylowaną (2 x 15), osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oleistąciecz barwy jasno różowej, którą oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej [elucja gradientowa od układu octan etyłu-heksn-kwas octowy (25:74:1) do układu octan etylu-heksankwas octowy (49:50:1)] uzyskując frakcje, których widma 'H NMR wskazywały na niecałkowite przereagowanie. Frakcje te połączono i na okres 16 godzin ponownie poddano powyższym warunkom reakcji. Po całkowitym przereagowaniu stwierdzonym za pomocą chromatografii cienkowarstwowej mieszaninę reakcyjną poddano obróbce a następnie chromatografii stosując te same warunki jak opisane powyżej i uzyskując pożądany dwukwas o wzorze 342c w postaci brudno białego' ciała stałego (0,2 g, 44%). Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie układem rozpuszczalników chloroform-metanoł, 9:1 zawierającym śladowe ilości kwasu octowego) Rf=0,17.
Etap 4. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 342 (wzór 342p)
Roztwór dwukwasu o wzorze 342c, będącego produktem etapu 3 (0,2 g, 0,5 milimola) w 1,4-dioksanie (9,1 ml) ogrzewano przez 15 godzin, mieszając w atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono do sucha i oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej [elucja układem dichlorometan-metanol (99:1)] uzyskując związek stanowiący przykład 342 w postaci białego ciała stałego (0,ł 1 g, 61%) o temperaturze topnienia 102,0-103,0°Ć.
Przykład 343
Etap 1. Otrzymywanie kwasu o wzorze 343a.
Brom (5,6 ml, 17,3 g, 108,35 milimola) dodano w temperaturze 0°C do roztworu wodorotlenku sodowego (15,2 g, 3 79 milimoli) w destylowanej wodzie (75,8 ml) a tak utworzoną mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym dodano roztwór 4-(4'-chlorobifenylo)metylo-ketonu, otrzymanego w etapie 1 procedury przykładu 341 (5,Og,21,67 milimolijw 1,4 dioksanie (54,2 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 18 godzin na łaźni olejowej do temperatury 40°C a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. W celu przereagowania pozostałego bromowodoru dodano roztwór pięciowodzianu tiosulfonianu sodowego (21,5 g, 86,68 milimoli) w wodzie destylowanej. Mieszaninę zakwaszono do pH~l stężonym HC1 (~25 ml) powodując jej spienienie
183 549 się. Wytrącony osad oddzielono za pomocą filtracji, a następnie rekrystalizacji z octanu etylu uzyskując wielokrotne krystaliczne rzuty tytułowego związku o wzorze 343a (4,44 g, 88%) i temperaturze topnienia 286,0-288,0°C.
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 343b.
Roztwór kwasu 4-(4'-chlorobifenylo)karboksylowego będącego produktem etapu 1 (3,7 g, 15,9 milimola), chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (2,34 g, 15,9 milimola) oraz 1-hydroksybenzotriazolu (2,36 g, 17,49 milimola) w suchym dichlorometanie (66 ml) wprowadzono do kolby okrągłodennej o pojemności 100 ml, ochłodzono na łaźni lodowej i mieszano przez kilka minut. Następnie szybko, za pomocą strzykawki dodano N-metylomorfolinę (2,62 ml, 2,41 g, 23,85 milimola), po czym wprowadzono stały l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karboimid (3,36 g, 17,49 milimola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kilka godzin w temperaturze 0°C w atmosferze gazu obojętnego. Mieszanie kontynuowano przez całą noc stopniowo ogrzewając mieszaninę do temperatury pokojowej. Po upływie 23 godzin mieszania stopień przereagowania, badany za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, był ciągle niekompletny. W celu sklarowania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0°C dodano suchy N,N-dimetyloformamid (2 ml), po upływie godziny chromatografia cienkowarstwowa nie wykazywała dalszego przereagowania, dodano więc w temperaturze kolejne porcje reagentów [chlorowodorek N,O-dimetylohydroksyloaminy (0,46 g) 1-hydroksybenzotriazol (0,47 g), N-metylomorfolinę (0,59 ml) oraz l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo) karboimid (0,66 g)]. Tym razem po upływie 3 godzin chromatografia cienkowarstwowa wykazała całkowite przereagowanie, rozcieńczono więc mieszaninę reakcyjną w dichlorometanie i przemyto kolejno: nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (2 x 100 ml), 10% roztworem HC1 (100 ml) oraz raz jeszcze nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (100 ml). Połączone fazy wodne ekstrahowano eterem (50 ml). Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu otrzymania ciała stałego barwy pomarańczowej, które oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej [elucja gradientowa od czystego dichlorometanu do mieszaniny dichlorometan-metanol (99,5:0,5)] uzyskując pożądany produkt o wzorze 343b w postaci białego ciała stałego (3,89 g, 89%). MS (FAB LSIMS) 276 [M+H]+.
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 343c.
Do roztworu świeżo przedestylowanej diizopropyloaminy (3,78 ml, 2,73 g, 26,98 milimoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) w temperaturze -40°C i w atmosferze gazu obojętnego wkroplono n-butyłolit (2,64 M w heksanach, 102 ml, 26,98 milimoli). Roztwór mieszano przez 25 minut ogrzewając go do temperatury -20°C po czym go ponownie ochłodzono do temperatury -40°C. Roztwór kwasu 5-fenylowalerianowego (2,40 g, 13,49 milimoli) w tetrahydrofuranie (4 ml plus 0,5 ml na przepłukanie) dodawano w przeciągu 7 minut za pomocą strzykawki powodując wytrącanie się osadu. Mieszaninę w ciągu 2 godzin ogrzano, mieszając do temperatury 50°C po czym jąponownie ochłodzono do temperatury -40°C. Następnie w przeciągu 8 minut za pomocą strzykawki dodawano roztwór związku o wzorze 343b, będącego produktem etapu 2 (3,1 g, 11,24 milimola) w tetrahydrofuranie (4 ml plus 0,5 ml na przepłukanie). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze równej -40°C przez 3 godziny po czym reakcję zatrzymano poprzez ostrożne zdekantowanie do 10% roztworu HC1 (50 ml). Powstałą mieszaninę ekstrahowano eterem (150 ml). Oddzieloną fazę wodną ekstrahowano powtórnie octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (75 ml), osuszono nad siarczanem sodowym oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując stały produkt barwy pomarańczowej. Ten surowy produkt oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej [elucja gradientowa od mieszaniny heksan-dichlorometan (3:1) do mieszaniny heksan-dichlorometan (3:2)] uzyskując pożądany produkt o wzorze 343b w postaci żółto-białego ciała stałego (1,80 g, 46%). MS (FAB LSIMS) 349 [M+H]+.
Etap 4. Otrzymywanie związku o wzorze 343 d
Suchą kolbę okrągłodenną o pojemności 50 ml napełniono zawiesiną wodorku sodowego (0,15 g, 95%NaH, ~5,8 milimola) w suchymN,N-dimetyloformamidzie (20 ml) i ochłodzono do
183 549 temperatury 0°C. Ostrożnie w przeciągu 10 minut dodano za pomocą strzykawki roztwór ketonu o wzorze 343c, będącego produktem etapu 3 (1,93 g, 5,53 miłimola) w Ν,Ν-dimetyloformamidzie (10 ml). Mieszanie kontynuowano przez godzinę w temperaturze 0°C i w atmosferze gazu obojętnego. Następnie do ciemnopomarańczowej mieszaniny reakcyjnej przez 4 minut za pomocą strzykawki dodawano roztwór metylenomalonianu di-tert-butylowego, będącego produktem etapu 2 przykładu 341 (1,26 g, 5,53 miłimola) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml). Mieszanie kontynuowano przez 15 godzin stopniowo podgrzewając mieszaninę do temperatury pokojowej po czym jąrozieńczono eterem (300 ml) a reakcję zakończono 10% HC1 (500 ml). Oddzieloną fazę organiczną przemyto solanką (2 x 500 ml), osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oleistą ciecz barwy żółtej. Surowy produkt oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej [elucja gradientowa od układu hesan-dichlorometan (4:1) do układu heksan-dichlorometan (1:1)] uzyskując pożądany produkt o wzorze 343d w postaci brudno białego ciała stałego (2,13 g 67%). MS (FAB LSIMS) 577[M+H]+.
Etap 5. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 343 (wzór 343p).
Roztwór związku o wzorze 343d, będącego produktem etapu 4 (2,1 g, 3,64 miłimola), anizolu (9,9 ml, 91 miłimola) oraz kwasu trifluorooctowego (2,8 ml, 36,4 miłimola) w dichlorometanie (15 ml) mieszano w kolbie okrągłodennej o pojemności 50 ml. Po upływie 72 godzin mieszania przereagowanie nie było całkowite dodano więc dodatkową ilość kwasu trifluorooctowego (5 ml, 65 milimoli). Po upływie dodatkowych 4,5 godzin mieszania mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu (75 ml) oraz solankę (75 ml). W celu roztworzenia wytrącających się soli dodano trochę wody destylowanej. Fazę organiczną oddzielono, osuszono nad siarczanem sodowym oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oleistą ciecz barwy brązowo różowej, które oczyszczono zapomocąbłyskawicznej chromatografii kolumnowej (elucja gradientowa, od układu octan etylu-heksan-kwas octowy (25:74:1) do układu octan etylu-heksan-kwas octowy (49:50:1)] uzyskując pożądany związek stanowiący przykład 343 razem ze związkiem dekarboksylowym (w wyniku suszenia pod próżnią) w postaci białego ciała stałego (1,35 g, 80%) o temperaturze topnienia 45-51°C. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie układem rozpuszczalników chloroform-metanol, 9:1 zawierającym śladowe ilości kwasu octowego) Rf=0,34.
Następnie porcję roztworu częściowo zdekarboksylowanego dwukwasu (1,0 g, ~2,15 milimoli) w 1,4-dioksanie (18 ml) przez 20 godzin ogrzewano, mieszając, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu w atmosferze gazu obojętnego. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha i oczyszczono zapomocąbłyskawicznej chromatografii kolumnowej [elucja układem octan etylu-heksan-kwas octowy (19:80:1)] uzyskując pożądany związek stanowiący przykład 343 w postaci przeźroczystej gumy (0,75 g, 83%).
Analiza Elementarna C: oblicz. 74,19; oznacz. 73,95. H: oblicz. 5,99; oznacz. 5,82.
Przykład 344
Etap 1. Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze 344 a.
Roztwór p-bromobifenylu (20,0 g, 0,0858 mola) oraz bromku a-bromoacetylu (7,5 ml, 0,0858 mola, 1 równoważnik) w chlorku metylenu (400 ml) ochłodzono w atmosferze argonu do temperatury 0°C po czym, w czterech częściach, dodano A1C13 (24 g, 0,180 mola, 2,1 równoważnika). Uzyskany roztwór barwy ciemno zielonej odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej po czym mieszano przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury 0°C po czym reakcję zatrzymano 10% roztworem HC1 (200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (150 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciało stałe barwy' brązowej (29,3 g, 96%), które użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 344b
Zawiesinę związku pośredniego o wzorze 344a, będącego produktem etapu 1 (29,3 g, 0,0827 mola) oraz PPh3 (23,9 g, 0,09100 mola, 1 równoważnik) w suchym THF (400 ml) ogrzewano przez 14 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Po
183 549 wstały osad oddzielono za pomocą przefiltrowania i przemycia eterem dietylowym uzyskując bromek fosfoniowy (46,7 g, 932%). Następnie mieszaninę tego bromku (7,60 g, 1,23 milimola), chlorku metylenu (50 ml) oraz 10% roztworu NaOH (20 ml) mieszano energicznie przez 30 minut. Fazę wodną ekstrahowano za pomocą chlorku metylenu (30 ml), a połączone fazy organiczne przemyto wodą (3-0 ml) oraz wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Uzyskane ciało stałe ucierano z octanem etylu otrzymując pożądany związek o wzorze 344b w postaci jasno brązowego proszku (5,17 g, 78%), który użyto w następnym etapie. Chromatografia cienkowarstwowa Rf (octan etylu) 0,55.
Etap 3. Otrzymywanie aldehydu o wzorze 344c
Do roztworu tlenku N-metylomorfoliny (11,4 g, 0,0973, 1,40 równoważnika) w chlorku metylenu (200 ml) dodano 4-fenylobutanol (10,2 ml, 0,0696 mola) oraz sproszkowane sita o rozmiarach 4 A (2,0 g). Mieszaninę mieszano przez 10 minut po czym dodano perrutenian tetrapropyloaminowy (0,218 g, 6,20 milimola, 9% molowych) a powstałą mieszaninę mieszano przez 48 godzin. Następnie za pomocą chlorku metylenu mieszaninę reakcyjnąprzesączono przez Florisil®, a powstały roztwór przemyto nasyconym roztworem siarczynu sodowego (200 ml), nasyconym roztworem chlorku sodowego (200 ml) oraz IM roztworem siarczanu miedziowego (200 ml) po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie destylacja pozwoliła uzyskać pożądany aldehyd o wzorze 344c w postaci bezbarwnej cieczy (9,3 g, 90%), która powoli ulegała utlenieniu na powietrzu. Chromatografia cienkowarstwowa Rf(25% octan etylu/heksan) 0,60.
Etap 4. Otrzymywanie związku o wzorze 344d
Mieszaninę związku o wzorze 344b, będącego produktem etapu 2 (12,5 g, 0,0233 mola) i związku o wzorze 344c, będącego produktem etapu 3 (4,13 g, 0,0280 mola, 1,5 równoważnika) w suchym THF (230 ml) ogrzewano przez 80 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Tak uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w acetonie (250 ml), ochłodzono do temperatury 0°C, po czym wkraplano doń odczynnik Jones'a tak długo aż wyjściowy aldehyd całkowicie przereagował co można było stwierdzić za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Mieszaninę acetonową zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono w octanie etylu (250 ml) przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (150 ml) oraz wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono w chlorku metylenu i za pomocą mieszaniny 25% octanu etylu z heksanem przesączono przez cienką warstwę krzemionki w celu usunięcia pozosałości kwasu 4-fenylomasłowego oraz Ph3PO. Uzyskano w ten sposób pożądany związek o wzorze 1253 w postaci pojedynczego diastereoizomeru (3,85 g,4ł%).
Analiza Elementarna. Oblicz, dla C24H21BrO: C, 71,05; H, 5,22: O, 19,71. Oznacz. C, 70,77; H, 5,23; O, 19,56.
Etap 5. Otrzymywanie związku o wzorze 344e
Do roztworu związku o wzorze 344d, będącego produktem etapu 4 (0,405 g, 1,00 milimola) oraz kwasu octowego (0,060 ml, 1,0 milimola, 1 równoważnik) w absolutnym etanolu (15 ml) w temperaturze 35°C powoli dodano roztwór KIN (0,130 g, 2,00 milimola, 2,0 równoważniki) w wodzie (1,2 ml). Mieszaninę mieszano przez 14 godzin w temperaturze 35°C a uzyskanązawiesinę podzielono pomiędzy trichlorometan (50 ml) oraz wodę (50 ml). Fazę wodną ekstrahowano trichlorometanem (2 x 20 ml), a połączone fazy organiczne przemyto wodą (3 x 40 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt stały przekrystalizowano z układu rozpuszczalników octan etylu/heksan uzyskując związek cyjanowy o wzorze 344e w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 139-141°C.
Etap 6. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 344 (wzór 344p)
Mieszaninę związku o wzorze 344e, będącego produktem etapu 5 oraz azydku trimetylocyny (0,180 g, 0,874 milimola, 2 równoważniki) w toluenie (25 ml) ogrzewano przez 60 godzin w temperaturze 105°C, w której to temperaturze usunięte zostały związki lotne a pozostał tetrazol
100
183 549 trimetylostannylowy jako pojedynczy związek. Pieniste ciało stałe barwy brązowej roztworzono w toluenie (10 ml) i potraktowano HC1 (4,0 M w dioksanie, 0,33 ml, 11,32 milimola, 3,02 równoważnika). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin a następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu (50 ml) a wodę (50 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (2 x 50 ml) i zatężano uzyskując pożądany związek stanowiący przykład 344 w postaci ciała stałego barwy żółtej (0,211 g, 100%) o temperaturze topnienia 175-180°C.
Przykład 345
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 345a.
Do mieszaniny fosforynu dietylowego (2,8 ml, 0,0217 mola) z trietyloaminą(9 ml, 0,065 mola, 3,0 równoważniki) w suchym eterze dietylowym (250 ml) w temperaturze 0°C powoli dodano świeżo przedestylowany chlorek trimetylosililowy (3,3 ml, 0,0260 mola, 1,2 równoważnika). Uzyskaną zawiesinę powoli ogrzano do temperatury pokojowej po czym przez 14 godzin ogrzewano ją w temperaturze 45°C. Składniki lotne usunięto za pomocą destylacji w temperaturze 55°C, używając w tym celu łaźni olejowej. Destylacja powstałej oleistej cieczy pozwoliła uzyskać fosforyn dietylowo trimetylosililowy o wzorze 1255 w postaci bezbarwnej cieczy (3,64 g, 80%) o temperaturze wrzenia przy ciśnieniu 5 mm Hg równej 60°C.
Etap 2. Otrzymywanie estru dietylowego o wzorze 345b.
Zawiesinę związku o wzorze 345a, będącego produktem etapu 4 preparatyki związku będącego przykładem 344 (0,200 g, 0,491 milimola) oraz fosforynu dietylowo trimetylosililowego o wzorze 1255 (0,105 g, 0,490 milimola, 1,0 równoważnik) w suchej rurce w atmosferze argonu rozpuszczono za pomocą kąpieli ultradźwiękowej o temperaturze 50°C, a następnie ogrzewano w temperaturze 50°C przez kolejne 14 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i potraktowano dodatkową porcją fosforynu dietylowo trimetylosililowego (0,5 ml) po czym ponownie ogrzewano w temperaturze 50°C przez kolejne 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozieńczono w CDC13 (co spowodowało rozpad eteru sililowo enolowego) i przez 3 godziny zatężano pod ciśnieniem 1 mm Hg oraz w temperaturze 50°C uzyskując ester dietylowy o wzorze 345b w postaci lepkiej, oleistej cieczy barwy lekko żółtej (0,23 g, 95%).
Analiza Elementarna. Oblicz. dlaC28H32BrO4P: C, 61,83; H, 5,94;. Oznacz. C, 62,05; H, 6,11.
Etap 3. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 345 (wzór 345 p).
Do roztworu związku o wzorze 345b, będącego produktem etapu 2 (0,0243 g, 0,490 milimola) w suchym chlorku metylenu (15 ml) za pomocą strzykawki dodano bromek trimetylosililu (0,48 ml, 3,64 milimola, 7,4 równoważniki). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Uzyskany roztwór zatężono do objętości około 8 ml pod zmniejszonym ciśnieniem i potraktowano metanolem (10 ml). Tę procedurę zatężania i rozcieńczania powtórzono jeszcze pięć razy po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe ucierano z heksanem uzyskując pożądany kwas fosfoniowy o temperaturze topnienia 150-152°C, stanowiący przykład 345 (0,150 g, 63%).
Przykład 346 (wzór 346p)
Roztwór związku, stanowiącego przykład 1 (0,25 g, 0,725 milimola), chlorowodorku N-metyloamidu proliny (0,48 g, 2,90 milimola) oraz 1-hydroksybenzotriazolu (0,10 g, 0,725 milimola) w suchym dichlorometanie (3 ml) wprowadzono do okrągłodennej kolby o pojemności 10 ml i ochłodzono na łaźni lodowej mieszając przez kilka minut. Następnie szybko, za pomocą strzykawki dodano N-metylomorfolinę 90,32 ml, 0,29 g, 2,90 milimola) i kolejno stały 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karboimid (0,146 g, 0,76 milimola). Mieszaninę reakcyjnąprzez kilka godzin mieszano w atmosferze argonu w temperaturze 0°C a następnie ogrzewano przez noc do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem (30 ml) i przemyto za pomocą 10% roztworu HCL Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano ponownie chloroformem (5 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (10 ml), osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową oleistą ciecz oczyszczono zapomocąbłyskawicznej chromatografii kolumnowej [elucja układem dichlorometan-metanol (98:2)], uzyskując tytułowy
183 549
101 związek stanowiący przykład 346 w postaci białego ciała stałego (0,26 g, 79%) o temperaturze topnienia 75,5-78°C.
P r z y k ł d 347
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 347a.
Roztwór 2,4'-dibromoacetofenonu (0,62 g, 2,19 milimole) oraz acetamidu (0,20 g, 3,32 milimola) w 6 ml toluenu ogrzewano przez 3 dni w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość poddano chromatografii gradientowej (elucja układem od 0% octanu etylu w heksanie do 30% octanu etylu w heksanie) uzyskując 0,20 mg (38%) związku o wzorze 1257 w postaci białego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie chlorkiem metylu) Rf=0,42.
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 347b
Roztwór chlorku trimetylocynowego (0,81 g, 4,06 milimola) w DME (1,5 ml) dodano, mieszając, do zawiesiny małych kostek metalicznego sodu (0,3 g, 13,05 milimola) w DME (2,5 ml) w temperaturze 0°C i w strumieniu argonu. Tak otrzymaną mieszaninę mieszano w kąpieli lodowej przez 3,5 godziny aż nabrała barwy zielonej. Następnie za pomocą strzykawki mieszaninę tę przeniesiono do oziębionej kolby okrągłodennej i potraktowano roztworem związku o wzorze 1257, będącego produktem etapu 1 (0,8 g, 3,36 milimola) w DME (4 ml). Tak uzyskaną mieszaninę odstawiono do ogrzewania do temperatury pokojowej w której ją mieszano przez całą noc. Następnie mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą oraz solanką i osuszono nad siarczanem, magnezu. Surowy produkt poddano chromatografii gradientowej (elucja układem od 3% octanu etylu w heksanach do 20% octanu etylu w heksanach) uzyskując 0,76 mg (70%) związku o wzorze 347b w postaci oleistej cieczy. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie układem 20% octanu etylu w heksanie) Rf=0,37.
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 347c.
Roztwór związku o wzorze 347b, będącego produktem etapu 2 (0,321 g, 0,65 milimola), chlorku kwasowego, będącego produktem etapu 3 procedury otrzymywania związku stanowiącego, przykład 61 (0,16 g, 0,74 milimola) oraz PdCl2(PPh3)2 (0,078 g, 0,14 milimola) w 1,2-dichloroetanie (1,5 ml) ogrzewano przez całąnoc w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem oraz poddano chromatografii gradientowej (elucja układem od 3% octanu etylu w heksanach do 50% octanu etylu w heksanach) uzyskując 66 mg związku o wzorze 347c w postaci ciała stałego. Spektrometria masowa wysokiej rozdzielczości (FAB): obliczono dla C20H26NO4[M+H]+ 344,18618; oznaczono 344,18600.
Etap 4. Otrzymywanie związku stanowiącego przykład 347 (wzór 347p).
Związek o wzorze 347c, będący produktem etapu 3 (56 mg, 0,16 milimola) zawieszono w etanolu (1,3 ml) i potraktowano 4N roztworem NaOH (0,4 ml). Mieszaninę mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Następnie zatrzymano reakcję za pomocą 2N HC1, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto solanką i osuszono nad siarczanem magnezowym. Surowy produkt poddano chromatografii gradientowej (elucja układem od 0% metanolu w chlorku metylenu do 12% metanolu w chlorku metylenu) uzyskując 40 mg (78%) związku stanowiącego przykład 248 w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 120°C.
Przykład 348
Procedura otrzymywania związku o wzorze 348p, stanowiącego przykład 348 była analogiczna do procedury otrzymywania związku o wzorze 347p, stanowiącego przykład 347 z tą różnicą, że zamiast acetamidu użyto tioacetamidu. HRMS (FAB) oblicz, dla C18H22NO3S [M+H]+ 332,13204, oznacz. 332,13287
Przykład 349
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 349a.
Roztwór 2-acetylo-5-bromotiofenu (0,55 g, 2,64 milimole) w toluenie (5 ml) potraktowano Pd(PPh3)4 i pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej przez 30 minut, podczas których
102
183 549 dodano roztwór kwasu 4-chlorobenzenoboronowego (0,46 g, 2,91 milimola) oraz metanolami sodowego (1,21 ml, 25%, 5,29 milimola) w metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie przez 4 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano (3 ml) 2NNaOH i kontynuowano mieszanie przez następne 2 godziny. Tak otrzymaną mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto solanką i osuszono nad siarczanem magnezowym. Surowy produkt poddano chromatografii gradientowej (elucja układem rozpuszczalników od 0% octanu etylu w heksanach do 30% octanu etylu w heksanach) uzyskując 0,51 g (82%) produktu o wzorze 349a. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie układem rozpuszczalników 10% octanu etylu w heksanach) Rf=0,24.
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 349b
Związek o wzorze 349a, będącego produktem etapu 1 (0,51 g, 2,17 milimola) rozpuszczono w THF (10 ml), ochłodzono do temperatury 0°C i potraktowano tribromkiem fenylo-trimetyloamoniowym (0,84 g, 2,17 milimola). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 5 godzin po czym reakcję zatrzymano wodą, a mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (2 x 15 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką i osuszono nad siarczanem magnezowym uzyskując 0,62 g (91 %) związku o wzorze 349b wykrystalizowano z układu eter/heksany. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie układem rozpuszczalników 10% octanu etylu w heksanach) Rf=0,27.
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 349c.
Roztwór malonianu 3-fenylo-propylodietylowego (0,85 g, 3,05 milimola) w THF (10 ml) potraktowano NaH (0,068 g, 2,81 milimola) w strumieniu argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 30 minut wkraplając jednocześnie roztwór związku o wzorze 349b, będącego produktem etapu 2 (0,62 g, 1,98 milimola) w THF (14 ml). Tak otrzymaną mieszaninę mieszano przez dalsze 15 minut w temperaturze pokojowej po czym reakcję zatrzymano za pomocą wody, mieszaninę przemyto octanem etylu i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad siarczanem magnezowym. Pozostałość poddano chromatografii gradientowej (elucja układem rozpuszczalników od 0% octanu etylu w heksanach do 40% octanu etylu w heksanach) uzyskując 0,63 g produktu o wzorze 349c. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie układem rozpuszczalników 20% octanu etylu w heksanach) Rf=0,39.
Etap 4. Otrzymywanie dwukwasu o wzorze 349d.
Roztwór związku o wzorze 349c, będącego produktem etapu 3 (0,63 g, 1,23 milimola) w etanolu (5 ml) potraktowano roztworem wodorotlenku sodowego (0,24 g, 6,16 milimola) w wodzie (0,5 ml), a mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po upływie 2 godzin mieszaninę reakcyjną zakwaszono 2N HC1, rozcieńczono octanem etylu i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad siarczanem magnezowym uzyskując, po odbarwieniu za pomocą węgla aktywnego, 0,54 g dwukwasu o wzorze 349d. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie układem rozpuszczalników 10% metanolu w chlorku metylenu) Rf=0,13.
Etap 5. Otrzymywanie związku o wzorze 349p, stanowiącego.
Przykład 349
Związek o wzorze 349d, będący produktem etapu 4 (50 mg, 0,11 milimola) rozpuszczono w suchym acetonitrylu (1,50 ml) i potraktowano tlenkiem miedziowym, (2 mg, 0,014 milimola). Mieszaninę reakcyjną następnie przez 36 godzin ogrzewano w strumieniu argonu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu, po czym ją rozcieńczono octanem etylu, a reakcję zatrzymano za pomocą 2N HC1. Warstwy rozdzielono, a warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad siarczanem magnezowym uzyskując 34 mg związku o wzorze 349p o temperaturze topnienia 149°C, stanowiącego przykład 349, który krystalizowano z układu eter/heksany.
183 549
103
Przykład 350
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 350a.
Ester metylowy kwasu 5-bromopirośluzowego (204 mg, 0,99 milimola) rozpuszczono w DME (3,5 ml) po czym dodano do niego octan palladu (24 mg, 0,11 milimola), P(o-tolil)2 (60 mg, 0,20 milimola), kwas 4-chlorobenzenoboronowy (168 mg, 1,07 milimoli) oraz węglan sodowy (1,0 ml, 2N roztwór w wodzie, 2 milimole). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu, po czym za pomocą chromatografii cienkowarstwowej stwierdzono całkowite przereagowanie. Mieszaninę tę następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x15 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką i osuszono nad siarczanem magnezowym po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 170 mg (72%) produktu w postaci estru metylowego. Ester metylowy zawieszono w 2 ml etanolu i potraktowano 5 równoważnikami wodnego roztworu NaOH, a uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie przerwano reakcję za pomocą 2 N HO, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i rozdzielono warstwy. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, a połączone fazy organiczne przemyto solanką i osuszono nad siarczanem magnezowym po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 140 mg produktu o wzorze 350a. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie układem rozpuszczalników 10% metanolu w chlorku metylenu) Rf=0,17.
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 350b.
Zawiesinę związku o wzorze 350a, będącego produktem etapu 1 (1,42 g, 6,38 milimola) w chlorku metylenu potraktowano chlorkiem oksalilu (3,5 ml, 2M w chlorku metylenu, 7,00 milimola) oraz jedną kroplą DMF. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu i w atmosferze argonu po czym ochłodzono ją do temperatury 0°C i za pomocą kanuli przeniesiono do roztworu diazometanu w etanolu (50 ml, 0,5 M, 30 milimoli) o temperaturze 0°C. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C po czym reakcję zatrzymano za pomocąHCl (30 ml IN roztwór w Et20,30 milimoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej po czym ją przeniesiono do rozdzielacza z octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego oraz solanką i osuszono nad siarczanem magnezowym. Surowy produkt poddano chromatografii gradientowej (elucja układem rozpuszczalników od 0% octanu etylu w heksanach do 30% octanu etylu w heksanach) uzyskując 1,28 g (79%) związku o wzorze 350b. Chromatografia cienkowarstwowa (rozwijanie układem rozpuszczalników 10% octanu etylu w heksanach) Rf=0,13.
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 350p, stanowiącego przykład 350
Procedura otrzymywania związku o wzorze 350p, stanowiącego przykład 350 była analogiczna do procedury otrzymywania związku o wzorze 349p, stanowiącego przykład 349 z tą różnicą że użyto związku o wzorze 3 5 Ob będącego produktem etapu 2 zamiast odpowiedniego związku z procedury otrzymywania produktu o wzorze 349p. Temperatura topnienia 129-130°C.
Przykład 351
Etap 1. Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze 35 Ip.
Kolbę okrągłodenną o pojemności 10 ml wyposażoną w gumową membranę oraz igłę do napełniania pod argonem zawieraj ącą 4 ml trietyloaminy napełniono związkiem o wzorze 1093, stanowiącym przykład 40 (0,200 g, 0,401 milimoli), trimetylosililoacetylen (0,063 ml, 0,050 g, 0,401 milimola), jodkiem miedzi (I) (0,764,0,401 milimola) oraz /nms-dichlorobis(trifenylofosfino)palladem (0,011 g, 0,016 milimola). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin po czym ją zatężono, a produkt wydzielono za pomocą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego (elucja układem rozpuszczalników 20% octanu etylu w heksanach plus 0,5% kwasu octowego). Uzyskano w ten sposób 0,163 g (87%) produktu pośredniego do reakcji sprzęgania o wzorze 35la i temperaturze topnienia 149°C.
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 35Ip, będącego przykładem 351.
104
183 549
Fiolkę zakręcaną o pojemności 2ml napełniono sililoacetylenem (0,150 g, 0,320 milimoli) oraz roztworem KOH w metanolu (2 ml, 0,320 milimoli). Powstałą mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono do wartości pH=l po czym ją wyekstrahowano octanem etylu (10 ml). Uzyskaną fazę organiczną osuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując surowy produkt, będący przykładem 15-9799. Chromatografia kolumnowa na 20 g żelu krzemionkowego (elucja układem rozpuszczalników 20% octanu etylu w heksanach plus 0,5% kwasu octowego) pozwoliła uzyskać 0,104 g (88%) związku stanowiącego przykład 15-9799 w postaci brudnobiałego ciała stałego o temperaturze topnienia 151°C.
Etap 1 powyższej preparatyki związku o wzorze 35Ip stanowiącego przykład 351 został użyty do otrzymywania następującej serii produktów bifenylowych (Tabela XXIV) ze związku o wzorze 40p, będącego przykładem 40 lub ze związku o wzorze 134p, będącego przykładem 134 oraz odpowiedniego 1 -alkinu.
Tabela XXIV
Związek o wzorze 1101
Przykład | (T)x | Izomer | Temp. topn. (°C) lub inna własność |
351 | HOC | R,S | 151 |
352 | CH3(CH2)3C=C | R,S | 132 |
Przykład 353, przykład 354 oraz przykład 355
Etap 1. Otrzymywanie propargilometoksyacetylenowego materiału wyjściowego o wzorze 353p.
Do otrzymania propargilometoksyacetylenowego związku o wzorze 353p, będącego materiałem wyjściowym do syntezy związków o wzorach 353a, 354a oraz 355a zastosowano etap 1 przedstawionego powyżej sposobu otrzymywania związku o wzorze 35Ip, będącego przykładem 351. Temperatura topnienia 151 °C.
Etap 2. Otrzymywanie związków o wzorach 353a, 354a oraz 355a, stanowiących, odpowiednio, przykłady 353, 354 oraz 355.
Kolbę okrągłodennąo pojemności 10 ml wyposażoną w gumową membranę oraz balon z gazowym wodorem za pomocą igły napełniono 2 ml metanolu, substratem acetylenowym o wzorze 353a, 354a lub 355a, będącym produktem etapu 1 (0,030 g, 0,068 milimola) oraz 0,002 g 5% palladu na węglu. Tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej po czym dodano następną porcję 0,002 g katalizatora. Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej po czym jej połowę przesączono przez celit oraz zatężono. Związki o wzorach 353a, 354a oraz 355a, stanowiących, odpowiednio, przykład 353 (0,001 g), przykład 354 (0,003 g) oraz przykład 355 (0,001 g) zostały wydzielone za pomocą chromatografii HPLC (kolumna SiO2, elucja układem rozpuszczalników 1 % octanu etylu w chlorku metylenu plus 0,01% TFA)
Przykład353: HPLC (elucj a układem rozpuszczalników 1 % octanu etylu w chlorku metylenu plus 0,01% TFA) tK=l 7,6 minuty; MS (FAB-LSIMS) 443 [M+H]+
Przykład 354: HPLC (elucj a układem rozpuszczalników 1% octanu etylu w chlorku metylenu plus 0,01% TFA) tR=l5,5 minuty; MS (FAB-LSIMS) 443 [M+H]+
Przykład355: HPLC (elucj a układem rozpuszczalników 1 % octanu etylu w chlorku metylenu plus 0,01% TFA) tR=20,6 minuty; MS (FAB-LSIMS) 445 [M+H]+
Przykład 356 oraz p r z y k ł a d 357
Etap 2 powyżej metody otrzymywania związków będących przykładami 353,354 oraz 355 zastosowano w celu otrzymania związków o wzorach 356p oraz 357p, będących przykładami 356 oraz 357.
183 549
105
Przykład356: HPLC (elucj a układem rozpuszczalników 1 % octanu etylu w chlorku metylenu plus 0,01% TFA) tR=l 1,5 minuty; MS (FAB-LSIMS) 455 [M+H]+
Przykład357: HPLC (elucj a układem rozpuszczalników 1 % octanu etylu w chi orku metylenu plus 0,01% TFA) tR=3,2 minuty; MS (FAB-LSIMS) 442 [M+H]+
Przykład 358 oraz p r z y k ł a d 359
Etap 1. Otrzymywanie fenyloacetylenowego materiału wyjściowego o wzorze 358p.
Do otrzymania fenyloacetylenowego związku o wzorze 358p, będącego materiałem wyjściowym do syntezy związków o wzorach 358a oraz 359a zastosowano etap 1 przedstawionego powyżej sposobu otrzymywania związku o wzorze 35 Ip, będącego przykładem 351. Temperatura topnienia 154°C.
Etap 2. Otrzymywanie związków o wzorach 358a oraz 359a, stanowiących, odpowiednio, przykłady 358 i 359
Etap 2 powyższej metody otrzymywania związków będących przykładami 353, 354 oraz 355 zastosowano w celu otrzymania związków o wzorach 358a oraz 359a, będących przykładami 358 oraz 359.
Przykład358: HPLC (elucj a układem rozpuszczalników 1 % octanu etylu w chlorku metylenu plus 0,01% TFA) tR-l 3,9 minuty; MS (FAB-LSIMS) 475 [M+H]+
Przykład359: HPLC (elucja układem rozpuszczalników 1% octanu etylu w chlorku metylenu plus 0,01% TFA) tR=25,2 minuty; MS (FAB-LSIMS) 477 [M+H]+
Przykład 360
Etap 1. Otrzymywanie ketonu o wzorze 360a.
Roztwór kwasu egzo-2-oksobicyklo[2.2.1]heptano-7-karboksylowego [otrzymanego przy zastosowaniu protokołu preparatywnego opisanego w: Tetrahedron, tom 37, dodatek (1981), 411] (3,04 g, 19,7 milimola) w chlorku metylenu (45 ml) ochłodzono do temperatury 0°C i potraktowano 2-(trimetylosililo)etanolem (2,7 ml, 18,6 milimola), EDC (3,94 g, 20,55 milimola) oraz DMAP (0,11 g, 0,9 milimola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny po czym reakcję zatrzymano za pomocą wody, a mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu. Fazy rozdzielono, a fazę organicznąprzemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Oczyszczane za pomocąMPLC (elucja gradientowa od 0% octanu etylu w heksanach do 25% octanu etylu w heksanach) pozwoliła uzyskać pożądany związek o wzorze 360a (3,9 g, 78%) w postaci bezbarwnej oleistej cieczy.
Ή NMR (CDC13) d 4,18 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,05 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 0,99 (t, >8,4 Hz, 2H), 0,09 (s, 9H).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 360b.
Roztwór ketonu o wzorze 360a, otrzymanego w etapie 1 (3,18 g, 12,50 milimola) oraz 2-[N,N-bis(trifluorometylosulfonylo)amino]-5-chloropirydyny (6,6 g, 16,30 milimoli) w THF ochłodzono do temperatury -78°C i ostrożnie potraktowano 0,5 M roztworem KHMDS w toluenie (24 ml, 12 milimoli). Tak uzyskanąmieszaninę mieszano przez 2 godziny po czym reakcję zatrzymano za pomocą wody (30 ml), a mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. Rozdzielono fazy, a fazę organicżnąprzemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Oczyszczanie za pomocąMPLC (elucja gradientowa od 0% octanu etylu w heksanach do 15% octanu etylu w heksanach) pozwoliła uzyskać pożądany związek o wzorze 360a (4,2 g, 91%) w postaci bezbarwnej oleistej cieczy.
’HNMR (CDCI3) d 5,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,13 (t, >9,0 Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,41 (t, >9,3 Hz, 1H), 1,23 (t, >9,1 Hz, 1H), 0,96 (t, >8,4 Hz, 2H), 0,04 (s, 9H).
Etap 3. Otrzymywanie bromku o wzorze 360c.
Roztwór 4-chlorobifenylu (3,0 g, 15,9 milimoli) w kwasie octowym (50 ml) w temperaturze pokojowej potraktowano ostrożnie bromem (1,1 ml, 20,7 milimoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i potraktowano nadmiarem propenu tak długo,
106
183 549 aż stała się ona klarowna. Otrzymany roztwór zatężono do gęstego gęstej zawiesiny, rozcieńczono chlorkiem metylenu (50 ml) i przemyto kolejno wodą oraz 2N roztworem NaOH. Ekstrakt organiczny osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Oczyszczenie za pomocąrekrystalizacji z octanu etylu pozwoliło uzyskać bromek arylowy o wzorze 360c (3,57 g, 84%) w postaci białych kryształków.
'H NMR (CDC13) d 7,57 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (m, 4H).
Etap 4. Otrzymywanie związku arylocynowego o wzorze 360d.
Roztwór 4-bromo-4'-chlorobifenylu (8,0 g, 30,0 milimoli) w THF (120 ml) ochłodzono do temperatury -78°C po czym ostrożnie potraktowano w-butylolitem (19,7 ml, 1,6 M roztwór w heksanach, 31,5 milimola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, a następnie potraktowano chlorotrimetylocyną (33 ml, l,0M roztwór, 33,0 milimoli). Mieszano kolejne 30 minut po czym roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono. Uzyskane ciało stale barwy brudnobiałej roztworzono w chlorku metylenu i przemyto kolejno wodą oraz nasyconym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Oczyszczanie za pomocą MPLC (elucja heksanem) pozwoliło uzyskać związek arylocynowy o wzorze 360d (9,38 g, 89%) w postaci białych kryształów.
Ή NMR (CDC13) d 7,62 (m, 6H), 7,54 (m, 2H), 0,39 (s, 9H).
Etap 5. Otrzymywanie związku o wzorze 360e.
Roztwór związku o wzorze 360b, będącego produktem etapu 2 (4,2 g, 10,89 milimoli), jodku miedzi (I) (0,215 g, 1,1 milimola), AsPh3 (0,339 g, 1,1 milimola), Cl2Pd(MeCN)2 (0,215 g, 0,56 milimola) oraz kilku kryształków BHT w l-metylo-2-pirolidynonie (11,5 ml) zanurzono w łaźni olejowej podgrzanej do temperatury 85°C. Po 4 minutach mieszania w jednej porcji dodano pochodną bifenylocynową o wzorze 360d (7,3 g, 20,7 milimoli), będącą produktem etapu 4. Tak uzyskanąmieszaninę mieszano przez 30 minut po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. Rozdzielono fazy po czym fazę wodną ekstrahowano ponownie octanem etylu. Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Pozostałość zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono zapomocąMPLC (elucja gradientowa od układu 0% octanu etylu w heksanach do układu 15% octanu etylu w heksanach). Uzyskano w ten sposób sprzężony produkt o wzorze 360e w postaci białych kryształów.
Ή NMR (CDC13) d 7,52 (m, 6H), 7,42 (m, 2H), 6,40 (d, >3,3 Hz, 1H) 4,19 (t, >10,2 Hz, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,02 (d, >7,5 Hz, 2H), 0,08 (s, 9H).
Etap 6. Otrzymywanie aldehydu o wzorze 360f.
Roztwór związku olefinowego o wzorze 360e, będącego produktem etapu 5 (3,60 g, 8,47 milimoli) w układzie rozpuszczalników 10% metanol/chlorek metylenu 9200 ml) ochłodzono do temperatury -78°C i potraktowano gazowym ozonem podanym bezpośrednio do mieszaniny reakcyjnej (10 minut, 11/minutę). Za pomocą chromatografii cienkowarstwowej stwierdzono brak materiału wyjściowego po czym układ przepłukano argonem, (15 minut), potraktowano siarczanem metylu (13 ml) i ogrzano do temperatury pokojowej. Tak uzyskanąmieszaninę mieszano przez całą noc po czym zatężono a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii MPLC (elucja gradientowa od układu 0% octanu etylu w heksanach do układu 15% octanu etylu w heksanach) uzyskując mieszaninę pożądanego aldehydu z odpowiednim acetalem dimetylowym. Mieszaninę produktów rozpuszczono w acetonie (45 ml) i potraktowano CS A (0,192 g, 0,83 milimola) oraz wodą (0,3 ml, 16,5 milimola). Tak uzyskany roztwór mieszano przez całą noc po czym go zatężono i oczyszczono za pomocą MPLC (elucja gradientowa od układu 0% octanu etylu w heksanach do układu 15% octanu etylu w heksanach) uzyskując pożądany aldehyd o wzorze 360f (3,45 g, 89%) w postaci bezbarwnej oleistej cieczy.
Ή NMR (CDC13) d 9,87 (d, >1,8 Hz, 1H) 8,05 (d[ >6,6 Hz, 2H) 7,65 (d, >6,6 Hz, 2H), 7,55 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, >9,0 Hz, 2H), 4,15 (m, 3H), 3,87 (t, >7,2 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,58 (s, 1H), 1,25 (t, >6,9 Hz, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
183 549
107
Etap 7. Otrzymywanie związku o wzorze 360g.
Roztwór wodorku litowo-glinowego (1,9 ml, 1,0 M) w THF (6 ml) potraktowano 3-etylo-3-pentanolem (0,83 ml, 5,77 milimola), a następnie przez 1 godzinę delikatnie ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu po czym ochłodzono do temperatury pokojowej.
Roztwór związku pośredniego o wzorze 360f, będącego produktem etapu 6 (0,85 g, 1,85 milimola) w THF (15 ml) ochłodzono do temperatury -78°C i potraktowano, wkraplając przez kanulę, uprzednio przygotowanym roztworem LTEPA w THF. Po zakończeniu wkraplania roztwór mieszano przez 4 godziny w temperaturze -78°C po czym zakończono reakcję za pomocą 2N HC1 (4,6 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu oraz przemyto wodą. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Oczyszczanie za pomocą MPLC (elucja gradientowa od układu 5% octanu etylu w heksanach do układu 40% octanu etylu w heksanach) pozwoliło uzyskać pożądany aldehyd o wzorze 360g (0,640 g, 75%) w postaci białych kryształów.
Ή NMR (CDC13) d 8,05 (d, >8,7 Hz, 2H) 7,65 (d, >8,7 Hz, 2H) 7,55 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, >8,4 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,76 (t, >6,3 Hz, 2H), 3,28 (t, >8,7 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,35 (t, >6,0 Hz, lH),2,18(m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,35 (t, >6,9 Hz, 1H), 0,91 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Etap 8. Otrzymywanie związku o wzorze 360h.
Roztwór związku o wzorze 360g, będącego produktem etapu 7 (0,200 g, 0,436 milimola) oraz trietyloaminy (0,09 ml, 0,65 milimola) w chlorku metylenu potraktowano chlorkiem p-toluenosulfonylu (0,101 g, 0,524 milimola) oraz kryształkiem DMAP. Uzyskaną mieszaninę przez 16 godzin mieszano w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono za pomocą chromatografii MPLC (elucja gradientowa od układu 0% octanu etylu w heksanach do układu 20% octanu etylu w heksanach) uzyskując tozylan o wzorze 360h (0,240 g, 89%) w postaci bezbarwnej oleistej cieczy.
Ή NMR (CDC13) d 8,02 (d, >8,4 Hz, 2H) 7,82 (d, >8,1 Hz, 2H) 7,64 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (d, >8,1 Hz, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etap 9. Otrzymywanie związku o wzorze 3 60i.
Roztwór związku o wzorze 360h, będącego produktem etapu 8 (0,250 g, 0,408 milimola), ftalimidu potasowego (0,232 g, 1,23 milimola) oraz 1,4,7,10,13,16-heksaoksycyklooktadekanu (0,341 g, 129 milimola) w DMF (3 ml) ogrzano do temperatury 40°C po czym mieszano przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu oraz wodą. Fazy rozdzielono, a fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono oraz zatężono. Oczyszczanie za pomocą chromatografii MPLC (elucja gradientowa od układu 3% octanu etylu w heksanach do układu 20% octanu etylu w heksanach) pozwoliło uzyskać pożądany ftalimid o wzorze 360i (0,187 g, 78%) w postaci białych kryształów.
Ή NMR (CDC13) d 8,04 (d, >8,4 Hz, 2H) 7,86 (dd, Jj=5,1 Hz, J2=3,0 Hz, 2H) 7,71 (dd, Ji=5,4Hz, J2=2,7 Hz, 2H), 7,63 (d, >6,6 Hz, 2H), 7,55 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, >8,4 Hz, 2H), 4,20 (m, lH),4,00(m, 1H),3,91 (m,2H),3,81 (m, 1H),3,33 (dd, 1^13,5 Hz, J2=6,9Hz, 1H),3,32 (dd,^=11,1 Hz, J2=3,9Hz,2H),2,80(m, lH),2,15(m, 1H), l,94(m,2H), l,60(m, lH),0,66(m, 2H), -0,08 (s, 9H).
Etap 10. Otrzymywanie związku o wzorze 360p, stanowiącego przykład 360.
Roztwór estru o wzorze 360i, będącego produktem etapu 9 (0,168 g, 0,286 milimola), w THF (5 ml) potraktowano TBAF (0,43 ml, 0,43 milimola), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Reakcję zatrzymano 2N HC1, a mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu. Fazy rozdzielono, a fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego. Oczyszczenie za pomocą chromatografii MPLC (elucja gradientowa od układu 0% metanolu w chlorku metylenu do układu 5% metanolu w chlorku metylenu) pozwo
108
183 549 liło uzyskać pożądany kwas o wzorze 3 60p (0,128 g, 92%) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 203-205°C.
Przykład 361 oraz przykład 362
Kwas o wzorze 360p (racemat), będący przykładem 360 rozdzielono na enancjomery, bardziej aktywny stanowiący przykład 361 oraz mniej aktywny stanowiący przykład 3 62 za pomocą chiralnej chromatografii kolumnowej HPLC stosując Chiracel jako nośnik, a układ rozpuszczalników etanol/heksany jako eluent.
P r z y k ł a d 361: [a]+44°(c 0,3 CHC13).
Przykład 363
Etap 1. Otrzymywanie związku olefinowego o wzorze 363a.
Roztwór bromku 4-metylobenzylo trifenylofosfiny w THF (2,5 ml) ochłodzono do temperatury -78°C i potraktowano n-butylolitem (0,13 ml, 1,6M roztwór w heksanach). Mieszaninę mieszano przez 30 minut po czym dodano roztwór aldehydu o wzorze 360f, będącego produktem etapu 6 procedury przykładu 360 (0,112 g, 0,245 milimola) w THF (1,5 ml), a mieszaninę przez 3 godziny ogrzewano do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono nad siarczanem magnezowym. Oczyszczanie za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej (elucj a gradientowa od układu 0% octanu etylu w heksanach do układu 10% octanu etylu w heksanach) pozwoliło uzyskać pożądaną olefinę (0,022 g, 16%) w postaci białych kryształów. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,22 (krzemionka, 10% octanu etylu w heksanach).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 363p stanowiącego przykład 363
Deprotekcję 2-(trimetylosililo)etylowego estrowego związku pośredniego o wzorze 363a, będącego produktem etapu 1 przeprowadzono w ten sam sposób jaki jest opisany dla odblokowania produktu pośredniego o wzorze 360i w etapie 10 procedury przykładu 360. Temperatura topnienia 213°C.
Przykład 364
Etap 1. Otrzymywanie estru benzylowego o wzorze 364a.
Ester benzylowy o wzorze 364a otrzymano w sposób analogiczny do opisanego dla odpowiedniego 2-trimetylosililowego, będącego produktem pośrednim otrzymywania związku stanowiącego przykład 360, etapy 1 do 6 z tą różnicą że w etapie 1 zamiast 2-trimetylosililoetanolu użyto alkoholu benzylowego.
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 364b
Redukcję produktu pośredniego z etapu 1 przeprowadzono stosując tę samą procedurę co opisana w etapie 7 przykładu 360 dla przejściowego związku 2-(trimetylosililo)etonolowego.
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 364c.
Roztwór związku pośredniego o wzorze 364b, będącego produktem etapu 2 (0,025 g, 0,0557 milimola) oraz diizopropyloetyloaminy (0,03 ml, 0,167 milimola) w chlorku etylenu (2 ml) potraktowano eterem chlorometylowo metylowym (0,01 ml, 0,11 milimoli) po czym mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej (elucj a gradientowa od układu 3% octanu etylu w heksanach do układu 20% octanu etylu w heksanach) uzyskując pożądany eter o wzorze 364c (0,025 g, 91%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf—0,16 (krzemionka, 25% octanu etylu w heksanach).
Etap 4. Otrzymywanie związku o wzorze 364p stanowiącego przykład 364
Roztwór estru benzylowego o wzorze 364c będącego produktem etapu 3 (0,023 g, 0,047 milimola) w THF (0,5 ml) oraz etanolu (0,4 ml) potraktowano roztworem NaOH (0,19 ml, 0,5 g/10 ml wody). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej i rozcieńczono octanem etylu po czym reakcję zatrzymano za pomocą 2N HC1 (0,6 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym rotworem chlorku sodowego, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Stałą pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny eteru dietylowego z heksanami uzyskując pożądany kwas o wzorze 364p i temperaturze topnienia 89-90°C, będący przykładem 364 (0,017 g, 90%).
183 549
109
Przykład 365
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 365a.
Roztwór związku pośredniego o wzorze 364b, będącego produktem etapu 2 procedury otrzymywania przykładu 364 (0,150 g, 0,334 milimola) w chlorku metylenu (1 ml) oraz cykloheksanie (2 1) potraktowano 2,2,2-trichloroacetimidanem benzylu (0,068 ml, 0,37 milimola) oraz BF3Et2O (7 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie dodano stały NaHCO3, a roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu. Uzyskany roztwór przesączono przez krótkie złoże żelu krzemionkowego po czym zatężono i oczyszczono za pomocąbłyskawicznej chromatografii kolumnowej (elucja gradientowa od układu 0% octanu etylu w heksanach do układu 15% octanu etylu w heksanach) uzyskując pożądany produkt o wzorze 365a z niewielką wydajnością. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,39 (25% octanu etylu w heksanach).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 365p stanowiącego przykład 365
Deprotekcję benzylowego estrowego związku pośredniego o wzorze 365a, będącego produktem etapu 1 przeprowadzono w ten sam sposób jaki jest opisany dla odblokowania produktu pośredniego o wzorze 364c w etapie 4 procedury przykładu 364. Temperatura topnienia 157-15 8°C.
Przykład 366
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 366a.
Roztwór alkoholu o wzorze 360g, będącego produktem etapu 7 procedury otrzymywania przykładu 360 (0,054 g, 0,118 milimola), fenolu (0,015 g, 0,159 milimola) oraz trifenylofosfiny (0,069 g, 0,263 milimola) w THF potraktowano dietyloazodikarboksylanem (0,04 ml, 0,254 milimola), a następnie mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość oczyszczono za pomocąbłyskawicznej chromatografii kolumnowej (elucja gradientowa od układu 0% octanu etylu w heksanach do układu 10% octanu etylu w heksanach) uzyskując pożądany fenol o wzorze 366a (0,031 g, 52%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,41 (krzemionka, 15% octanu etylu w heksanach).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 366p stanowiącego przykład 366
Deprotekcję 2-(trimetylosililo)etylowego estrowego związku pośredniego o wzorze 366a, będącego produktem etapu 1 przeprowadzono w ten sam sposób jaki jest opisany dla odblokowania produktu pośredniego o wzorze 360i w etapie 10 procedury przykładu 360. Temperatura topnienia 189-190°C.
Przykład 367
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 367a.
Roztwór alkoholu o wzorze 360g, będącego produktem etapu 7 procedury otrzymywania przykładu 360 (0,040 g, 0,087 milimola), oraz trietyloaminy (0,02 g, 0,144 milimola) w chlorku metylenu (2 ml) potraktowano chlorkiem benzoilu (0,015 ml, 0,129 milimola), oraz DMAP (1 mg), a następnie mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej (elucja gradientowa od układu 0% octanu etylu w heksanach do układu 15% octanu etylu w heksanach) uzyskując pożądany ester o wzorze 367a (0,044 g, 92%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,4 (krzemionka, 25% octanu etylu w heksanach).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 367p stanowiącego przykład 367.
Deprotekcję 2-(trimetylosililo)etylowego estrowego związku pośredniego o wzorze 367a, będącego produktem etapu 1 przeprowadzono w ten sam sposób jaki jest opisany dla odblokowania produktu pośredniego o wzorze 360i w etapie 10 procedury przykładu 360. Temperatura topnienia 166-167°C.
Przykład 368
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 368a.
Roztwór alkoholu o wzorze 360g, będącego produktem etapu 7 procedury otrzymywania przykładu 360 (0,039 g, 0,085 milimola), ftalanu mono-metylowego (0,032 g, 0,172 milimola), metionianu 1 -(3-dimetyloaminopropylo)-3-metylokarbodiimidowego (0,033 g, 0,172 milimola) orazN,N-dimetyloaminopirydyny (0,005 g, 0,04 milimola) w chlorku metylenu (2 ml) mieszano przez 32 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono
110
183 549 chlorkiem metylenu i przemyto wodą. Ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej (elucja gradientowa od układu 0% octanu etylu w heksanach do układu 20% octanu etylu w heksanach) uzyskując pożądany ester o wzorze 368a (0,039 g, 74%). Chromatografia cienkowarstwowa R/=0,35 (krzemionka, 30% octanu etylu w heksanach).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 368p stanowiącego przykład 368
Deprotekcję 2-(trimetylosililo)etylowego estrowego związku pośredniego o wzorze 368a, będącego produktem etapu 1 przeprowadzono w ten sam sposób jaki jest opisany dla odblokowania produktu pośredniego o wzorze 360i w etapie 10 procedury przykładu 360. Temperatura topnienia 102-104°C.
Przykład 369
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 369a.
Zawiesinę wodorku sodowego (0,0093 g, 0,368 milimoli) w THF (1 ml) potraktowano 2-merkaptotiofenem (0,062 g, 0,534 milimola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut pó czym dodano roztwór tozylanu o wzorze 360h, będącego produktem etapu 8 procedury przykładu 360 (0,05 g, 0,082 milimola) w DMF (0,03 ml) i mieszano przez dalsze 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego. Ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, zatężono i oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej (elucja gradientowa od układu 0% octanu etylu w heksanach do układu 5% octanu etylu w heksanach) uzyskując pożądany związek o wzorze 369a (0,037 g, 12%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,21 (krzemionka, 10% octanu etylu w heksanach).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 369p stanowiącego przykład 369
Deprotekcję 2-(trimetylosililo)etylowego estrowego związku pośredniego o wzorze 369a, będącego produktem etapu 1 przeprowadzono w ten sam sposób jaki jest opisany dla odblokowania produktu pośredniego o wzorze 360i w etapie 10 procedury przykładu 360. Temperatura topnienia 184°C.
Przykład 370
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 370a.
Roztwór tozylanu o wzorze 360h, będącego produktem etapu 8 procedury przykładu 360 (0,5 g, 0,82 milimola) w DMF (3 ml) potraktowano azydkiem sodowym (0,160 g, 2,5 milimola). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, zatężono i oczyszczono za pomocą chromatografii MPLC (elucja gradientowa od układu 0% octanu etylu w heksanach do układu 10% octanu etylu w heksanach) uzyskując pożądany azydek o wzorze 370a (0,341 g, 86%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,22 (krzemionka, 10% octanu etylu w heksanach).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 370b.
Roztwór azydku o wzorze 370a otrzymanego w etapie 1 (0,49 g, 0,101 milimola) w THF (1 ml) potraktowano trifenylofosfiną(0,030 g, 0,114 milimola) oraz wodą(0,015 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 6 godzin w temperaturze 70°C, po czym jąrozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego i osuszono nad siarczanem magnezowym. Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem po czym ponownie roztworzono w chlorku metylenu. Utworzonąmieszaninę potraktowano chlorkiem benzylu (0,03 ml, 0,258 milimola) po czym mieszano w temperaturze pokoj owej przez 24 godziny. Następnie roztwór zatężono, a pozostałość oczyszczono za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej (elucja gradientowa od układu 5% octanu etylu w heksanach do układu 35% octanu etylu w heksanach) uzyskując pożądany związek o wzorze 370b (0,025 g, 44%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,15 (krzemionka, 30% octanu etylu w heksanach).
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 370p stanowiącego przykład 370.
Deprotekcję 2-(trimetylosililo)etylowego estrowego związku pośredniego o wzorze 370b, będącego produktem etapu 1 przeprowadzono według tego samego przepisu jak w etapie 3 procedury przykładu 16 7387. Temperatura topnienia 204-206°C.
183 549
111
Powyższe sposoby otrzymywania związków stanowiących przykłady od 360 do 370 użyto do otrzymania następującej serii produktów zawierających rodnik bifenylowy (Tabela XXV).
Tabela XXV
Związek o wzorze 1204
Przykład | R'4 | Izomer | Temp. topn. (°C) lub inna własność |
360 | Rodnik o wzorze 1205 | racemat | 203-205 |
361 | Rodnik o wzorze 1205 | (+) | [a]D +48(CHC13) |
362 | Rodnik o wzorze 1205 | (-) | |
363 | Rodnik o wzorze 1206 | racemat | 213 |
364 | Rodnik CH2OCH2OCH3 | racemat | 89-90 |
365 | Rodnik CH2OCH2Ph | racemat | 157-158 |
366 | Rodnik CH2OPh | racemat | 189-190 |
367 | Rodnik CH2O2CPh | racemat | 166-167 |
368 | Rodnik 0 wzorze 1207 | racemat | 102-104 |
369 | Rodnik 0 wzorze 1208 | racemat | 184 |
370 | Rodnik CH2NHCOPh | racemat | 204-206 |
371 | Rodnik CH2OCH2O(CH2)2OMe | racemat | 107-108 |
372 | Rodnik CH2SCH2Ph | racemat | 145-146 |
373 | Rodnik CH2SPh | racemat | 173-175 |
374 | Rodnik CH2SCH2CH2CH3 | racemat | 163-165 |
375 | Rodnik 0 wzorze 1209 | racemat | 195-196 |
376 | Rodnik 0 wzorze 1210 | racemat | 146-147 |
377 | Rodnik 0 wzorze 1211 | racemat | 136-137 |
378 | Rodnik 0 wzorze 1212 | racemat | 152-154 |
379 | Rodnik 0 wzorze 1213 | racemat | 150-151 |
380 | Rodnik 0 wzorze 1214 | racemat | 145 |
381 | Rodnik 0 wzorze 1215 | racemat | 146-148 |
382 | Rodnik 0 wzorze 1216 | racemat | 162-164 |
383 | Rodnik 0 wzorze 1217 | racemat | |
384 | Rodnik 0 wzorze 1218 | racemat | 180-183 |
385 | Rodnik 0 wzorze 1219 | racemat | 203-204 |
386 | Rodnik 0 wzorze 1220 | racemat | 178-179 |
387 | Rodnik 0 wzorze 1221 | racemat | 247-248 |
388 | Rodnik 0 wzorze 1222 | racemat | 215-217 |
389 | Rodnik 0 wzorze 1223 | racemat | 191-192 |
390 | Rodnik 0 wzorze 1224 | racemat | 201-203 |
391 | Rodnik 0 wzorze 1225 | racemat | 257-258 |
392 | Rodnik 0 wzorze 1226 | racemat | 220-223 |
112
183 549
Przykład 393 oraz przykład 394
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 393p łub 394p.
Roztwór bezwodnika maleinowego o wzorze 393a (3,99 g, 0,041 milimola) oraz octanu winylu (6 ml, 0,065 milimola) w 120 ml CH3CN napromieniowano w aparacie Rayonefa przez 24 godziny w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjnązatężono i umieszczono w diflegmatorze w celu usunięcia pozostałości bezwodnika maleinowego. Surowy produkt w postaci oleistej cieczy barwy brązowej (2,03 g) użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Spektroskopia ’H NMR (CDC13) wykazała obecność mieszaniny grup acetylowych w położeniach trans oraz cis (s,d 2,03 oraz 1,96 ppm).
Etap 2. Otrzymywanie związków o wzorach 393p i 394p stanowiących przykłady 393 i 394
Roztwór bezwodnika (2,00-g, 10,60 milimoli) oraz 4-chlorobifenylu (2,00 g, 10,69 milimola) rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu i ochłodzono na łaźni lodowej. Następnie w jednej porcji dodano trójchlorek glinu (4,03 g, 32,25 milimoli), a mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Po upływie 21 godzin reakcję zatrzymano za pomocązimnego 10% HC1 i oddzielono warstwę chlorku metylenu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu, a połączone warstwy organiczne przemyto solanką osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Główny produkt, związek o wzorze 393p i temperaturze topnienia 202-204°C, stanowiący przykład 393 (953 mg) przekrystalizowano z surowego produktu używając układu rozpuszczalników octan etylu/heksany. Drugi izomer, związek o wzorze 394p i temperaturze topnienia 189-190°C, stanowiący przykład 394 (Π 6 mg) przekrystalizowano z przesączu używając układu rozpuszczalników octan etylu/heksany.
Przykład 395
Związek o wzorze 393p, stanowiący przykład 393 (252 mg, 0,68 milimola) rozpuszczono w 5 ml THF w atmosferze argonu. Dodano DBU (0,15 ml, 1,003 milimola) po czym mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 10% roztworem HC1 oraz solankąi osuszono nad siarczanem magnezowym. Surowy produkt zatężono i przekrystalizowano z układu rozpuszczalników octan etylu/heksany uzyskując 117 mg związku o wzorze 395p i temperaturze topnienia 197-199°C, stanowiącego przykład 395.
Przykład 396
Związek o wzorze 396p, stanowiący przykład 396 otrzymano ze związku o wzorze 394p, stanowiącego przykład 394 używając procedury otrzymywania związku stanowiącego przykład 395. Temperatura topnienia 151-152,5°C.
Przykład 397 oraz przykład 398
Związki o wzorach 397p oraz 398p, stanowiące przykłady 397 i 398 otrzymano w sposób podobny do otrzymywania związków o wzorach 393p oraz 394p, stanowiących przykłady 393 i 394 z tą różnicą że w etapie 1 użyto octanu allilu zamiast octanu winylu. Związek o wzorze 397p stanowiący przykład 397 przekrystalizowano z surowego produktu stosując układ rozpuszczalników octan etylu/heksany. Izomer o wzorze 398p stanowiący przykład 398 wydzielono z roztworów macierzystych za pomocą chromatografii HPLC.
Przykład 399
Związek o wzorze 399p, stanowiący przykład 399 otrzymano ze związku o wzorze 397p, stanowiącego przykład 397 stosując procedurę otrzymywania związku będącego przykładem 395. MS (FAB) M+=387
Przykład 400
Związek o wzorze 400p, stanowiący przykład 400 otrzymano ze związku o wzorze 398p, stanowiącego przykład 398 stosując procedurę otrzymywania związku będącego przykładem 395.
Przykład 401
Związek o wzorze 40 Ip stanowiący przykład 401 otrzymano ze związku o wzorze 399p, stanowiącego przykład 399 poprzez usunięcie grupy acetylowej za pomocą układu K2CO3-MeOH oraz następującą potem hydrolizę estru metylowego (utworzonego podczas odblokowania) za pomocą LiOH w układzie rozpuszczalników MeOH-H2O.
183 549
113
Przykład 402
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 402a.
Ester o wzorze 402a otrzymano ze związku o wzorze 401p, stanowiącego przykład 401 traktując go alkoholem allilowym oraz katalityczną ilością stężonego kwasu siarkowego.
Etap 2. Otrzymywanie pochodnej fitalimidowej o wzorze 402p
Pochodną ftalimidową o wzorze 402b otrzymano ze związku o wzorze 402a, będącego produktem etapu 1 oraz odczynników używanych w etapie 9 generalnej procedury otrzymywania związku stanowiącego przykład 360.
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 402p stanowiącego przykład 402
Związek o wzorze 402p, stanowiący przykład 402 otrzymano ze związku o wzorze 402b, będącego produktem etapu 2 używając procedury etapu 4 otrzymywania związku stanowiącego przykład 267.
Przykład 403
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 403a.
Do zawiesiny 95% NaH (8,17 g, 0,34 mola) w 170 ml bezwodnego DMF dodano w przeciągu 30 minut roztwór l,4-dihydroksy-2-butenu (10,00 g, 0,11 mola) w 110 ml bezwodnego DMF. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej potem ochłodzono do temperatury 0°C i w ciągu 20 minut dodano roztwór chlorku 4-metoksybenzylu (37,33 g, 0,24 mola) w 170 ml bezwodnego DMF obserwując energiczny proces wydzielania się gazu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°C, następnie przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym ochłodzono jąponownie do temperatury 0°C i zatrzymano reakcję wkraplając 100 ml wody. Mieszaninę przez 15 minut energicznie mieszano w temperaturze pokojowej po czym rozcieńczono 400 ml octanu etylu. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 400 ml), a połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii (11 cm x 6,5 cm żelu krzemionkowego, heksan, a potem 20% octanu etylu w heksanie) uzyskując 34,94 g (94%) alkenu o wzorze 403a w postaci bezbarwnej oleistej cieczy. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,47 (30% octan etylu/heksany).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 403b.
Alken (5,00 g, 15 milimoli) rozpuszczono w mieszaninie 225 ml dioksanu, 60 ml wody i 15 ml 2N kwasu siarkowego. Następnie dodano czterotlenek osmu i mieszaninę mieszano przez 10 minut, po czym w ciągu dziesięciu minut w małych porcjach dodano 13,00 g (60 milimoli) NaOJ4. Do tak uzyskanej mieszaniny dodano 15 ml 2N kwasu siarkowego, a mieszaninę mieszano przez 5 godzin aż do utworzenia białego ciała stałego. Do takiej zawiesiny dodano 250 ml wody uzyskując klarowny roztwór, który wyekstrahowano eterem etylowym (6 x 250 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii (150 g żelu krzemionkowego, 30% octanu etylu w heksanie) uzyskując 4,69 g (85%) aldehydu o wzorze 403b w postaci bezbarwnej oleistej cieczy. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,25 (30% octan etylu/heksany).
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 403c.
Do roztworu aldehydu (5,44 g, 30 milimoli) w świeżo destylowanym THF (65 ml) oraz bezwodnym t-butanolu (65 ml) o temperaturze 0°C dodano nitrometan (5,53 g, 91 milimola) oraz t-butanołan potas (0,34 g, 3 milimole). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny, a następnie rozcieńczono 200 ml eteru dietylowego i przemyto dwoma porcjami po 50 ml roztworu chlorku amonu. Połączone fazy wodne wyekstrahowano ponownie za pomocą 100 ml eteru dietylowego. Fazy organiczne połączono, przemyto solanką osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymany surowy nitroalkohol rozpuszczono w 160 ml świeżo przedestylowanego chlorku metylenu i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano chlorek metanosulfonylu (2,3 ml, 30 milimoli) i mieszaninę mieszano przez 6 minut. Następnie dodano świeżo przedestylowaną
114
183 549 trietyloaminę (8,4 ml, 61 milimoli) i utworzoną mieszaninę mieszano przez 15 minut. Reakcję zatrzymano w temperaturze 0°C przez dodanie 25 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, a mieszaninę ekstrahowano 100 ml chlorku metylenu. Połączone fazy wodne wyekstrahowano ponownie za pomocą 100 ml chlorku metylenu, a połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii (150 g żelu krzemionkowego, 20% octanu etylu w heksanie) uzyskując 5,56 g (82%) nitroalkenu o wzorze 403c w postaci bezbarwnej oleistej cieczy. Chromatografia cienkowarstwowa Rf»,36 (20% octan etylu/heksany).
Etap 4. Otrzymywanie związku o wzorze 403d.
Mieszaninę alkoholu propargilowego (3,14 g, 56 milimoli), 1-bromo-4-(4'-chlorofenylo)-benzenu (10,0 g, 37,3 milimola) chlorku bis-(trifenylofosfino) palladu(II) (0,19 g, 0,3 milimola), trifenylofosfiny (0,37 g, 1,4 milimola) oraz jodku miedziawego (0,37 g, 1,9 milimola) w 1500 ml świeżo przedestylowanej trietyloaminy ogrzewano przez 16 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Do mieszaniny dodano dodatkową ilość chlorku bis-(trifenylofosfino) palladu(II) (0,19 g, 0,3 milimola), trifenylofosfiny (0,37 g, 1,4 milimola) oraz jodku miedziawego (0,37 g, 1,9 milimola) i ponownie ogrzewano, tym razem przez 7 godzin, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie mieszaninę odstawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej oraz przesączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii (11 cm x 11 cm żelu krzemionkowego, chlorek metylenu), a następnie na drodze krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksany uzyskując 7,32 g (80%) bifenylowego alkoholu o wzorze 403d w postaci żółtawego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,48 (chlorek metylenu).
Etap 5. Otrzymywanie związku o wzorze 403e.
Do zawiesiny 95% NaH (0,72 g, 30 milimoli) w 50 ml świeżo przedestylowanego THF dodano alkohol bifenylowy (7,31 g, 30 milimoli) w 200 ml świeżo przedestylowanego THF. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, a potem ochłodzono do temperatury -40°C. Następnie w przeciągu 10 minut wkroplono roztwór nitroalkenu (3,36 g, 15 milimoli) w 50 ml świeżo przedestylowanego THF. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 0°C i zatrzymano reakcję dodając 100 ml IN HCI. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 250 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto mieszniną 1:1 nasyconego roztworu wodnego kwaśnego węglanu sodowego i wody, następnie nasyconym roztworem chlorku sodowego osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii (150 g żelu krzemionkowego, chlorek metylenu, a potem 150 g żelu krzemionkowego, 60% chlorku metylenu w heksanie) uzyskując 4,05 g (58%) produktu addycji Michaefa o wzorze 403e w postaci oleistej cieczy barwy żółtej. Chromatografia cienkowarstwowa R^0,36 (80% chlorku metylenu w heksanach).
Etap 6. Otrzymywanie związku o wzorze 403f.
Do roztworu produktu addycji Michaefa o wzorze 403e (2,81 g, 6,0milimola) w 14 ml bezwodnego toluenu dodano zawiesinę świeżo przedestylowanego TMSCI (1,97 g, 18,0 milimoli) oraz świeżo przedestylowanej trietyloaminy (1,83 g, 18,0 milimoli) w 10 ml bezwodnego toluenu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę po czym dodano 15 ml THF oraz 13 ml 10% HCI. Tak uzyskaną mieszaninę mieszano energicznie przez 1,5 godziny, po czym ją wyekstrahowano octanem etylu (3x100 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii (100 g żelu krzemionkowego, 2% octanu etylu w chlorku metylenu) uzyskując 1,42 g (54%) dihydrofuranu o wzorze 403f w postaci żółtego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,46 (5% octanu etylu w chlorku metylenu).
Etap 7. Otrzymywanie związku o wzorze 403g.
Do roztworu tetrawinylocyny (289 mg, 1,3 milimola) w 15 ml świeżo przedestylowanego eteru dietylowego o temperaturze 0°C wkroplono w ciągu 15 minut 1,43 M roztwór metylolitu (2,6 ml, 3,7 milimola). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, po
183 549
115 czym ją ochłodzono do temperatury -78°C i dodano wjednej porcji cyjanek miedziawy (228 mg, 2,5 milimola). Mieszaninie w przeciągu 75 minut pozwolono ogrzać się do temperatury -30°C po czym mieszano ją w tej temperaturze przez 45 minut. Następnie, utrzymując stale temperaturę poniżej -25°C, powoli dodano mieszaninę 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonu z 10 ml wody obserwując jak barwa mieszaniny staje się brązowa. Mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury 15°C po czym j ąprzesączono przez warstwę celitu. Celit przemyto za pomocą 50 ml wody i 100 ml octanu etylu. Warstwy przesączu rozdzielono, a warstwę wodną barwy błękitnej przemyto 100 ml octanu etylu. Fazy organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Widmo 'H NMR surowego produktu wykazywało obecność dwóch izomerów (trans-trans oraz trans-ciś) w proporcji 7:3. Surową mieszaninę oczyszczono za pomocą chromatografii (15 g żelu krzemionkowego, 3% octanu etylu w chlorku metylenu) uzyskując 222 mg głównego izomeru winylotetrahydrofuranu w postaci oleistej cieczy barwy żółtej oraz 120 mg mieszaniny obu izomerów winylotetrahydrofuranu w postaci oleistej cieczy barwy żółtej (połączona wydajność 82%). Izomer główny: chromatografia cienkowarstwowa R/=0,49 (5% octanu etylu w chlorku metylenu), izomer mniejszościowy: chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,38 (5% octanu etylu w chlorku metylenu).
Etap 8. Otrzymywanie związku o wzorze 403h.
Do roztworu izomeru trans-trans-winylowego (874 mg, 1,9 milimola) w 16 ml chlorku metylenu dodano 0,8 ml wody oraz DDQ (643 mg, 2,8 milimola). Mieszaninę mieszano przez 40 minut, a wytrącony osad przesączono i przemyto za pomocą 150 ml chlorku metylenu. Przesącz przemyto 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, osuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę oczyszczono za pomocą chromatografii (30 g żelu krzemionkowego, 10% octanu etylu w chlorku metylenu) uzyskując 534 mg (83%) związku hydroksymetylowego o wzorze 403h w postaci białego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,30 (10% octanu etylu w chlorku metylenu).
Etap 9. Otrzymywanie związku o wzorze 403i.
Do roztworu związku hydroksymetylowego o wzorze 403h (303 mg, 0,88 milimola) w 18 ml świeżo przedestylowanego THF o temperaturze 0°C dodano trietylofosfinę (324 mg, 1,24 milimola), ftalimid (182 mg, 1,24 milimola) oraz DEAD (215 mg, 1,24 milimola). Tak uzyskaną mieszaninę odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej po czym mieszano przez 1 godzinę oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę oczyszczono za pomocą chromatografii (50 g żelu krzemionkowego, 2% octanu etylu w chlorku metylenu) uzyskując 266 mg (64%) związku ftalimidowego o wzorze 403i wpostaci białego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa R^0,71 (5% octanu etylu w chlorku metylenu).
Etap 10. Otrzymywanie aldehydu o wzorze 403j.
Przez roztwór związku ftalimidowego o wzorze 403i (262 mg, 0,55 milimola) w 5 ml chlorku metylenu o temperaturze -78°C przepuszczano przez 15 minut gazowy tlen. Następnie przez około 5 minut przepuszczano gazowy ozon tak, aż barwa mieszaniny stała się ciemnoniebieska. Następnie ponownie przepuszczano gazowy tlen tak długo aż niebieska barwa zniknęła po czym mieszaninę przepłukano argonem. Następnie dodano trifenylofosfinę (288 mg, 1,10 milimola) i tak uzyskaną mieszaninę odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej po czym mieszano przez całą noc. Surową mieszaninę oczyszczono za pomocą chromatografii (40 g żelu krzemionkowego, 2% octanu etylu w chlorku metylenu) uzyskując 265 mg (100%) aldehydu o wzorze 403j w postaci białego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,35 (5% octanu etylu w chlorku metylenu).
Etap 11. Otrzymywanie związku o wzorze 403p stanowiącego przykład 403.
Do roztworu aldehydu o wzorze 403j stanowiącego produkt etapu 10 (50 mg, 0,11 milimola) w 5 ml acetonu o temperaturze 0°C dodawano odczynnik Jenesa tak długo, aż pozostała głęboka żółta barwa. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut po czym reakcję zatrzymano dodatkiem 2 ml izopropanolu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, aż zmieniła barwę na zielonąpo czym zatężono jąpod zmniejszonym
116
183 549 ciśnieniem. Surową mieszaninę oczyszczono za pomocą chromatografii (10 g żelu krzemionkowego, eluent: 3% metanolu, 0,5% kwasu octowego w octanie etylu) uzyskując 44 mg (85%) związku o wzorze 403p stanowiącego przykład 403 w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 113-114°C.
Przykład 404
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 404a.
Do roztworu związku o wzorze 267p, stanowiącego przykład 267 w suchym THF (397 ml) dodano roztwór trichloroacetimidanu t-butylowego (23 ml, 86 milimola) w cykloheksanie (3 ml), a następnie BF3-Et2O (1,76 ml, 14,3 milimola). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodano około 5g NaHCO3 w celu zatrzymania reakcji. Uzyskanązawiesinę przesączono, a przesącz zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt w postaci ciała stałego podzielono między chlorek metylenu (500 ml), a wodę (500 ml). Fazę organicznąprzemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe przekrystalizowano z układu octan etylu/heksany uzyskując pożądany związek o wzorze 404a w postaci białych kryształów (1 1,4 g, 51%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,73 (25% octanu etylu w heksanach).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 404b.
Do mieszaniny związku o wzorze 404a stanowiącego produkt etapu 1 (0,20 g, 0,38 milimola) w absolutnym alkoholu etylowym (3,8 ml) dodano IM roztwór NaOH (0,8 ml, 0,8 milimola) otrzymaną zawiesinę mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej po czym ją zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (10 ml) i wodę (10 ml). Fazę wodną zakwaszono 10% wodnym roztworem HCI (10 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 10 ml). Fazę organicznąprzemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany związek o wzorze 404b w postaci białych kryształów (0,13 g, 62%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,38 (10% metanolu w heksanach).
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 404c.
Do roztworu związku o wzorze 404b będącego produktem etapu 2 (0,12 g, 0,23 milimola) w eterze dietylowym (50 ml) dodawano roztwór diazometanu w eterze dietylowym tak długo aż powstał trwały żółty kolor po czym nadmiar diazometanu przereagowano z lodowatym kwasem octowym (około 5 ml). Otrzymany roztwór rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto wodą (50 ml) oraz nasyconym roztworem chlorku sodowego (50 ml), osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem uzyskując pożądany związek o wzorze 404b w postaci żółtego ciała stałego. Surowy produkt oczyszczono stosując chromatografię obrotową (SiO2,0-5% metanol/chlorek metylenu) co pozwoliło uzyskać pożądany związek o wzorze 404c w postaci bezbarwnej oleistej cieczy (0,10 g, 82%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,49 (50% octanu etylu w heksanach).
Etap 4. Otrzymywanie związku o wzorze 404p stanowiącego przykład 404.
Mieszaninę związku o wzorze 404c, będącego produktem etapu 3 (0,11 g, 0,20 milimoli) oraz roztworu HCI w dioksanie (8,0 ml, 4M, 32 milimole) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czymjązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml). Fazę organicznąprzemyto nasyconym roztwórem chlorku sodowego (50 ml), osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciało półstałe, które oczyszczono stosując chromatografię obrotowa (SiO2 0-5% metanol/chlorek metylenu) co pozwoliło uzyskać pożądany związek o wzorze 404p, stanowiący przykład 404 wpostaci ciała stałego barwy jasnożółtej (82 mg, 82%).
HRMS oblicz, dla C27H25CINO6[M+H]+: 494, 1370 oznacz. 494,1365.
Przykład 405
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 405a .
Roztwór kwasu 4-hydroksyftalowego (3,50 g, 19,2 milimoli) oraz węglanu potasowego (23,9 g, 173 milimoli) w acetonie (100 ml) i wodzie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano bromek benzylu (20,6 ml, 173 milimole), a powstałą mieszam
183 549
117 nę przez 3 doby ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Destylację pod zmniejszonym ciśnieniem (45-50°C, 1,1 mm Hg) zastosowano w celu usunięcia resztek alkoholu benzylowego, pozostałość zaś oczyszczono za pomocą gradientowej chromatografii błyskawicznej (10-3 0% octanu etylu w heksanach) uzyskując 4-benzyloksyftalan dibenzylowy o wzorze 405a (7,20 g, 83%) w postaci jasnożółtej oleistej cieczy. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,65 (25% octanu etylu w heksanach).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 405b.
Mieszaninę diestru o wzorze 405a będącego produktem etapu 1 (7,20 g, 15,5 milimola) w THF (60 ml) oraz LiOH· H2O (2,00 g, 47,7 milimola) w wodzie (60 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Następnie usunięto THF pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę zasadą przemyto dwukrotnie eterem dietylowym. Roztwór zakwaszono stężonym HC1 do pH 3, a bezbarwny osad przesączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kwas 4-benzyloksyftalowy (3,1 g, 73%) o wzorze 405b w postaci bezbarwnego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa R/=0,15 (50% octanu etylu w heksanach).
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 405c
Mocznik (1,32 g, 22 milimole) dodano do związku o wzorze 405b będącego produktem etapu 2 (3,00 g, 11,0 milimoli) w lodowatym kwasie octowym (40 ml) po czym mieszaninę ogrzewano przez 3,5 godziny w temperaturze 140°C. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i powoli dodano do rozcieńczonego roztworu kwaśnego węglanu sodowego. Utworzony osad zebrano i roztworzono w acetonie, przesączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4-benzyloksyftalimid o wzorze 405c (1,98 g, 71 %) w postaci ciała stałego barwy brudno białej. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,90 (50% octanu etylu w heksanach).
Etap 4. Otrzymywanie związku o wzorze 405d.
Zawiesinę wodorku sodowego (1,69 g, 67 milimola) w suchym THF ochłodzono do temperatury 0°C i umieszczono w atmosferze argonu. Następnie w ciągu 10 minut wkroplono malonian di-fórt-butylowy (15,0 ml, 67 milimoli) po czym przez 20 minut mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Kolejno w ciągu 5 minut dodano bromek 3,3-dimetyloallilowy (7,43 ml, 63,6 milimoli) i powstała mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do postaci gęstej zawiesiny i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę wodną przemyto octanem etylu, a połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno 10% HC1 oraz solanką, po czym osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono uzyskując oleistą ciecz barwy pomarańczowej (19,71 g,> 100% surowego produktu). Surowy produkt przemyto układem rozpuszczalników 30% octanu etylu w heksanach na piętnastocentymetrowej warstwie krzemionki, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek o wzorze 405d (19,37 g, > 100%) w postaci oleistej cieczy barwy żółtej. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,60 (20% octanu etylu w heksanach).
Etap 5. Otrzymywanie związku o wzorze 405e.
Roztwór surowej olefiny o wzorze 405d, będącej produktem etapu 4 (17,4 g, 61,2 milimola) w dichlorometanie (240 ml) oraz metanolu (60 ml) ochłodzono do temperatury -78°C, po czym przez 10 minut przepłukiwano gazowym tlenem. Następnie przez 90 minut przepuszczano przez mieszaninę gazowy ozon, aż zabarwiła się w sposób trwały na niebiesko. W dalszym ciągu roztwór przez 10 minut przepłukiwano tlenem i przez 20 minut argonem tak żeby ponownie odbarwił się. Następnie w jednej opcji dodano NaBH4 (2,31 g, 61,2 milimole), a mieszaninę mieszano przez cała noc pozwalając jej ogrzać się do temperatury pokojowej. Mieszaninę zatężono, rozcieńczono ponownie w dichlorometanie, przemyto wodą dwukrotnie 10% roztworem HC1 oraz solanką po czym osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono otrzymując bezbarwną oleistą ciecz (13,71 g, 86% surowego produktu). Oczyszczanie 4,00 g surowego produktu przeprowadzono za pomocą gradientowej chromatografii błyskawicznej (od układu 15/15/70 octanu etylu: dichlorometan: heksan do układu 25/25/50 octanu etylu: dichlorometan : heksan) uzyskując 2-hydroksyetylomalonian di-ter/-butylowy o wzorze 405e w postaci bezbarwnej oleistej cieczy (2,42 g, 52%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,25 (25% octanu etylu w heksanach).
118
183 549
Etap 6. Otrzymywanie związku o wzorze 405f.
Imid o wzorze 405c, będący produktem etapu 3 (1,56 g, 6,15 milimola), 2-hydroksyetylomalonian di-te/7-butylowy o wzorze 405e, będący produktem etapu 5 (1,60 g, 6,15 milimola), oraz PPh3 (1,61 g, 6,15 milimola) roztworzono w suchym THF (100 ml), a do tak uzyskanego roztworu wkroplono azodikarboksylan dietylowy (970 ml, 6,15 milimola). Roztwór mieszano przez 6 dni w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu po czym zaadsorbowano na krzemionce. Oczyszczanie surowego produktu za pomocą gradientowej chromatografii błyskawicznej (od układu5/5/90 octanu etylu: dichlorometan: heksan do układu 15/15/70 octanu etylu: dichlorometan: heksan) pozwoliło odzyskać imid (1,03 g) oraz uzyskać 2-(4-benzyloksyftaloimido)etylomalonian di-fert-butylowy o wzorze 405f (799 mg, 26%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,75 (1:1:2, octanu etyhi:dichlorometan:heksan).
Etap 7. Otrzymywanie związku o wzorze 405g.
Roztwór malonianu o wzorze 405f, będącego produktem etapu 6 (2,33 g, 4,70 milimola) w suchym THF (30 ml) wkroplono w atmosferze argonu do zawiesiny NaH (112 mg, 4,70 milimola) w THF (10 ml) po czym mieszano tak długo aż roztwór pozostał klarowny (około 20 minut). Następnie w jednej porcji dodano a-bromoketon o wzorze 114b (2,18 g, 7,05 milimola), będący produktem etapu 2 preparatyki przykładu 114, a tak uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę następnie zatężono do konsystencji gęstej zawiesiny i podzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku amonu, wodąoraz solanką osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Oczyszczanie surowego produktu za pomocą chromatografii błyskawicznej (20% octanu etylu w heksanie) pozwoliło uzyskać dwupodstawiony malonian di-tert-butylowy o wzorze 405g (730 mg, 21%) w postaci bezbarwnego ciała stałego oraz 1,70 g nieprzereagowanego malonianu. Chromatografia cienkowarstwowa Rt=0,40 (25% octanu etylu w heksanie).
Etap 8. Otrzymywanie związku o wzorze 405p stanowiącego przykład 405
Roztwór diestru o wzorze 405g będącego produktem etapu 7 (84 mg, 0,11 milimola) w dioksanie (7 ml) potrakowano 4M roztworem HC1 w dioksanie (1,0 ml) po czym mieszaninę przez 10 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie mieszaninę zatężono do konsystencji oleistej cieczy. Oczyszczanie surowego produktu za pomocą chromatografii błyskawicznej (0-5% metanolu w dichlorometanie) pozwoliło uzyskać ciało stałe ze śladowymi zanieczyszczeniami. Dalsze oczyszczanie za pomocąpreparatywnej chromatografii HPLC (8% octanu etylu w.dichlorometanie plus 0,01% TFA) dało związek o wzorze 405p stanowiący przykład 405 (32 mg, 49%) w postaci ciała stałego barwy brudnobiałej o temperaturze topnienia 187-190°C.
Powyższy sposób otrzymywania związku o wzorze 405p, będącego przykładem 405 użyto do przygotowania następującej serii produktów bifenylowych (Tabela XXVI). Imidy otrzymano z dostępnych w handlu kwasów hydroksyftalowych.
Tabela XXVI
Związek o wzorze 1227
Przykład | R6a | Izomer | Temp. topn. (°C) lub inna własność |
405 | Rodnik o wzorze 1228 | R,S | 187-190 |
406 | Rodnik o wzorze 1229 | R,S | 79-81 |
407 | Rodnik o wzorze 1230 | R,S | 93-95 |
Następujące przykłady (Tabela XXVII) otrzymano z dostępnych w handlu imidów stosując etapy od 6 do 8 procedury otrzymywania związku o wzorze 405p, będącego przykładem 405.
183 549
119
Tabela XXVII Związek o wzorze 1231
Przykład | (T)x | κ a | Izomer | Temp. topn. (°C) lub inna własność |
408 | Cl | Rodnik 0 wzorze 1232 | R,S | |
409 | Cl | Rodnik 0 wzorze 1233 | R,S | 241-242 (dec) |
410 | Cl | Rodnik 0 wzorze 1234 | R,S | 230 (dec) |
411 | Cl | Rodnik 0 wzorze 1235 | R,S | 171-172 (dec) |
412 | EtO | Rodnik 0 wzorze 1235 | R,S | 201-203 (dec) |
413 | Cl | Rodnik 0 wzorze 1236 | R,S | 146-148 |
414“ | Ci | Rodnik 0 wzorze 1237 | R,S | 187-189 (dec) |
415a | Cl | Rodnik 0 wzorze 1238 | R,S | 190 (dec) |
416a | Cl | Rodnik 0 wzorze 1239 | R,S | 175 (dec) |
417’ | Cl | Rodnik 0 wzorze 1240 | R,S | 153-157 |
418b | Cl | Rodnik 0 wzorze 1241 | R,S | 214-215 (dec) |
aImidy w przykładach od 414 do 417 przygotowano w następujący sposób: bezwodnik t-butyloftalowy (1,0 g, 4,9 milimola) oraz mocznik (0,60 g, 10,0 milimoli) ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 150°C otrzymując stop. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej surowy produkt w postaci ciała stałego ucierano dwukrotnie z wodą i przesączano. Stały produkt roztworzono w octanie etylu i osuszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt w postaci bezbarwnego ciała stałego (0,83 g, 83%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,62 (25% octanu etylu w heksanie).
b Imid w przykładzie 418 przygotowano w następujący sposób: roztwór bezwodnika 4-bromo-l,8-naftalowego (2,50 g, 9,02 milimola) w NH4OH (100 ml) ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika (wynoszącej 70°C) w warunkach jego powrotu, następnie roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej powodując wytrącenie się osadu barwy brązowej. Osad ten odsączono i przemyto wodą. Surowy produkt przekrystalizowano ze stężonego kwasu azotowego w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu uzyskując 4-bromo-l,8-naftalimid w postaci omal bezbarwnych igieł (2,20 g, 89%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,25 (25% octanu etylu w heksanie).
Przykład 419
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 419a.
Roztwór nadmanganianu potasu (7,25 g, 39,2 milimoli) w wodzie (100 ml) w ciągu 30 minut wkroplono do roztworu aldehydu 6-bromoweratrowego (6,00 g, 24,5 milimoli) w dioksanie (150 ml) wstępnie podgrzanego do temperatury 70°C. Po zakóńczeniu wkraplania mieszaninę przez 45 minut podgrzano do temperatury 85°C,po czymjąpotraktowano 15 ml IMNaOH. Uzyskaną zawiesinę przesączono na gorąco przez warstwę celitu trzykrotnie przemywając gorącą wodą. Po ochłodzeniu do temperatury7 pokojowej nieprzereagowany materiał wyjściowy wytracił się w przesączu w postaci bezbarwnego ciała stałego. Powstałą zawiesinę chłodzono w lodówce przez 16 godzin po czymjąprzesączono w celu usunięcia osadu. Przesącz zakwaszono za pomocą4M HC1 do wartości pH 2 powodując wytrącenie się osadu o barwie brudno białej. Mieszaninę ekstrahowano następnie dwukrotnie dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono otrzymując ciało stałe o barwie brudno białej (4,59 g, 72%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,40 (15% metanolu w dichlorometanie).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 419b.
Roztwór węglanu potasowego (9,32 g, 67,5 milimola) w wodzie (25 ml) dodano do zawiesiny kwasu o wzorze 419a, będącego produktem etapu 1 (4,40 g, 16,9 milimola) w acetonie (50 ml) po czym mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie dodano jodometan (4,20 ml, 67,5 milimoli), a otrzymaną dwufazową mieszaninę mieszano energicznie przez 16 godzin ogrzewając ją w temperaturze 75°C. Dodano kolejno porcje jodometanu (4,00 ml, 64,3 milimoli) po czym kon
120
183 549 tynuowano ogrzewanie przez 4 godziny. Tak otrzymaną mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując gęstą zawiesinę barwy jasno żółtej, która podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę wodnąprzemyto octanem etylu, a połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono otrzymując ciało stałe o barwie blado żółtej (4,89 g, > 100% surowego produktu), które użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 419c.
Wysuszoną w piecu trójszyjną kolbę okrągłodenną wyposażono w gumową przegrodę, chłodnicę uszczelnionąna przegrodzie oraz kran trój drożny. Ester o wzorze 419b, będący produktem etapu 2 (4,80 g, 17,4 milimola) rozpuszczono w DMSO (35 ml) po czym dodano odczynniki w następującej kolejności: trój ety loaminę (7,30 ml, 52,3 milimole), octan palladu [Pd(OAc)2] (392 mg, 1,74 milimola), l,3-bis(difenylofosfino)propan (DPPP) (720 mg, 1,74 milimola) oraz suchy metanol (10,6 ml, 262 milimola). Następnie przez 6 minut przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano gazowy tlenek węgla po czym kolbę przez 1 godzinę ogrzewano w atmosferze tlenku węgla w temperaturze 65-70°C. Balon ponownie napełniono tlenkiem węgla, który następnie przepuszczano przez mieszaninę przez kolejne 5 dni. Po upływie pięciu dni przereagowanie ciągle nie było całkowite. Mieszaninę przelano do octanu etylu (300 ml), a następnie przemyto 10% HC1 (dwukrotnie), wodą, solanka, osuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono otrzymując oleistąciecz barwy zielonej. Oczyszczanie surowego produktu za pomocą chromatografii błyskawicznej (30% octanu etylu w heksanie) pozwoliło odzyskać materiał wyjściowy (1,09 g, 23%) oraz uzyskać 4,5-dimetoksyftalan dimetylowy o wzorze 419c (2,98 g, 67%) w postaci niemal bezbarwnego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa R/=0,38 (40% octanu etylu w heksanie).
Etap 4. Otrzymywanie związku o wzorze 419d.
Roztwór diestru o wzorze 419c, będącego produktem etapu 31,95 g, 7,64 milimola) w 20 ml dichlorometanu schłodzono do temperatury - 76°C w kolbie okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę powietrzną. Następnie w ciągu 10 minut wkroplono IM roztwór BBr3 w dichlorometanie (30,6 ml) po czym uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin pozwalając jej ogrzać się do temperatury otoczenia. Mieszaninę przelano do 200 ml; wody z lodem i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę wodnązatężono do objętości około 60 ml i liofilizowano uzyskując ciało stałe barwy pomarańczowo żółtej. Uzyskany pośredni dwukwas restryfikowano ogrzewając go przez 3 doby z metanolem (65 ml) oraz stężonym kwasem siarkowym (0,1 ml) w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciało stałe barwy żółtej, które roztworzono w octanie etylu a utworzony roztwór przemyto dwukrotnie wodą oraz solanką, po czym osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono otrzymując 4,5-dihydroksyftalan dimetylowy o wzorze 419d (1,72 g, 99%) w postaci oleistej cieczy barwy czerwonawej, która po odstawieniu zestaliła się. Chromatografia cienkowarstwowa R^0,75 (15% metanolu w dichlorometanie).
Etap 5. Otrzymywanie związku o wzorze 419e.
Do roztworu katecholu o wzorze 419f, będącego produktem etapu 4 (1,72 g, 7,60 milimola) w DMF (6 ml) dodano CsF (5,78 g, 38,0 milimoli) tworząc zawiesinę barwy zielonej. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodano dichlorometan (0,54 ml, 8,36 milimola) po czym mieszaninę ogrzewano przez 90 minut w temperaturze 110-115°C. Ponieważ przereagowanie nie było całkowite dodano dodatkowa porcję dichlorometanu (2 ml) i kontynuowano ogrzewanie przez następną godzinę. Następnie podzielono mieszaninę reakcyjną pomiędzy eter dietylowy oraz wodę. Warstwę wodnąprzemyto dwukrotnie eterem, a połączone warstwy organiczne przemyto wodą (dwukrotnie) oraz solanką po czym osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono oraz zatężono uzyskując 4,5-metylenodioksyftalan dimetylowy o wzorze 419e (1,39 g, 77%) w postaci oleistej cieczy barwy pomarańczowej, która po odstawieniu zestaliła się. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,75 (50% octanu etylu w heksanie).
Etap 6. Otrzymywanie związku o wzorze 419f.
183 549
121
Roztwór LiOH· H2O (3,00 g, 71,5 milimola) w 15 ml wody dodano do roztworu diestru o wzorze 419e, będącego produktem etapu 5 (1,38 g, 5,80 milimola) w THF (30 ml), a uzyskaną mieszaninę mieszano przez cała noc. Następnie mieszaninę zatężono w celu usunięcia THF po czym jąponownie rozcieńczono wodą. Roztwór zasadowy przemyto octanem etylu, zakwaszono stężonym HC1 do wartości pH 3 po czym liofilizowano otrzymując ciało stałe barwy pomarańczowej. To ciało stałe roztworzono następnie w metanolu, ponownie zakwaszono za pomocą stężonego HC1 oraz przesączono w celu usunięcia soli. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ponieważ masa surowego produktu (5,8 g) wskazywała, że sól była w nim ciągle obecna otrzymane ciało stałe roztworzono w acetonie i przesączono trzykrotnie. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując kwas 4,5-metylenodioksyftalowy o wzorze 419f (2,38 g,> 100%) w postaci ciała stałego barwy blado pomarańczowej. Chromatografia cienkowarstwowa Rf-0,10 (15% metanolu :85% dichlorometanu).
Etap 7. Otrzymywanie związku o wzorze 419g.
Dwukwas o wzorze 419f, będący produktem etapu 6 (1,66 g, 5,90 milimola) roztworzono w lodowatym kwasie octowym (16 ml), a następnie w jednej porcji dodano mocznik (712 mg, 11,8 milimola). Tak otrzymaną mieszaninę przez 3 godziny ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika (150°C) w warunkach jego powrotu. Następnie kwas octowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zawieszono w wodzie po czym zawiesinę przesączono, a przesącz osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,5-metylenodioksyftalimid o wzorze 419g (214 mg, 19%)w postaci ciała stałego barwy brązowej. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,55 (50% octanu etylu w heksanie).
Etap 8. Otrzymywanie związku o wzorze 419p stanowiącego przykład 419
W celu dokończenia syntezy związku o wzorze 419p stanowiącego przykład 419 powtórzono etapy od 6 do 8 procedury otrzymywania przykładu 405. Temperatura topnienia 196-198°C.
Przykład 420
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 420a.
Zawiesinę 10% palladu na węglu (40 mg, 20% wagowych) w dioksanie (4 ml) przepłukano przez 45 minut gazowym wodorem po czym za pomocą strzykawki dodano roztwór diestru o wzorze 405g, będącego produktem etapu 7 procedury otrzymywania przykładu 405 (200 mg, milimoli) w dioksanie (7 ml). Następnie przez 3 dni mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez celit, przemyto octanem etylu, a przesącz zaadsorbowano na krzemionce. Oczyszczanie za pomocąchromatografii błyskawicznej (1:1:3, octanu etylu: dichlorometan: heksan) pozwoliło uzyskać dwupodstawiony malonian di-/erAbutylowy o wzorze 420a (168 mg, 94%) w postaci bezbarwnego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa R/=0,30 (1 : 1 :3, octan etylu : dichlorometan : heksan).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 42Op stanowiącego przykład 420
Związek o wzorze 420p stanowiący przykład 420 otrzymano za związku o wzorze 420a, będącego produktem etapu 1 stosując procedurę etapu 8 otrzymywania przykładu 405. temperatura topnienia 211-215 (dec)°C.
Przykład 421
Związek o wzorze 421 p, stanowiący przykład 421 otrzymano stosując procedurę otrzymywania przykładu 420. Temperatura topnienia 201(dec)°C.
Przykład 422
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 422a.
Roztwór alkoholu o wzorze 420a, będącego produktem etapu 1 procedury otrzymywania przykładu 420 (94 mg, 0,15 milimola) w acetonie (10 ml) mieszano przez 30 minut z węglanem cezu (Cs2CO3) (145 mg, 0,44 milimola) po czym mieszaninę potraktowano jodometanem (0,25 ml, 4,0 milimola). Mieszaninę ogrzewano przez 10 minut w temperaturze 40°Ć w której zmieniła ona barwę z jasno żółtej na bezbarwną. Następnie mieszaninę zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę wodną przemyto octanem etylu, a połączone fazy organiczne przemyto solanką, po czym osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono oraz zatężono uzyskując
122
183 549 pożądany produkt o wzorze 422a (86 mg, 90%) w postaci ciała stałego barwy blado żółtej. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,60 (40% octanu etylu w heksanie).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 422p stanowiącego przykład 422.
Związek o wzorze 422p stanowiący przykład 422 otrzymano ze związku o wzorze 422a, będącego produktem etapu 1 stosuj ąc procedurę etapu 8 otrzymywania przykładu 405. Temperatura topnienia 63-67°C.
Przykład 423.
Związek o wzorze 423p, stanowiący przykład 423 otrzymano stosując procedurę otrzymania przykładu 422. Temperatura topnienia 186-190°C.
Przykład 424
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 424a.
Roztwór alkoholu o wzorze 420a, będącego produktem etapu 1 procedury otrzymywania przykładu 420 (100 mg, 0,16 milimola) oraz trietyloaminy (65 ml, 0,47 milimola) dodano do chlorku metylenu (10 ml) po czym schłodzono do temperatury 0°C. Następnie dodano chlorek 2-tiofenokarbonylu (33 ml, 0,32 milimola) i powstałą mieszaninę mieszano przez 10 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztworzono octanem etylu, przemyto wodą po czym osuszono nad siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany produkt o wzorze 424a (0,103 g, 90%) w postaci bezbarwnego proszku. Chromatografia cienkowarstwowa R/=0,90 (15% octanu etylu w heksanie).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 424p stanowiącego przykład 424.
Związek o wzorze 424p stanowiący przykład 424 otrzymano ze związku o wzorze 424a, będącego produktem etapu 1 stosując procedurę etapu 8 otrzymywania przykładu 405. Temperatura topnienia 181-182°C.
Przykład 425
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 425a.
Roztwór alkoholu o wzorze 420a, będącego produktem etapu 1 procedury otrzymywania przykładu 420 (50 mg, 0,08 milimola) w pirydynie (3 ml) potraktowano bezwodnikiem octowym (15 ml, 0,16 milimola) po czym przez trzy dni mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Następnie dodano dodatkową ilość bezwodnika octowego (100 ml, 1,07 milimola), a powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejne 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy wodę i dichlorometan, a fazę wodną przemyto dwukrotnie dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem siarczanu miedziowego oraz solanką po czym osuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Oczyszczanie za pomocą chromatografii błyskawicznej pozwoliło uzyskać pożądany octan o wzorze 425a (30 mg, 57%) w postaci bezbarwnego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,55 (1:1: 3, octan etylu : dichlorometan : heksan).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 425p stanowiącego przykład 425.
Związek o wzorze 425p stanowiący przykład 425 otrzymano ze związku o wzorze 425a, będącego produktem etapu 1 stosując procedurę etapu 8 otrzymywania przykładu 405. Temperatura topnienia 176-178°C.
Przykład 426
Etap 1. Otrzymywanie związku o wzorze 426a.
Jodek sodowy (1,5 g, 10 milimoli) dodano w atmosferze argonu do l-(2-bromoetanono)-4(4-chlorofenylo)-benzenu o wzorze 114b (etap 2 procedury otrzymywania przykładu 114, 3,09 g, 10 milimola) w DME (27 ml) po czym uzyskany roztwór mieszano przez 15 minut. W oddzielnej kolbie do roztworu etanolanu sodowego (0,75 g, 11 milimoli) w DME (10 ml) dodano ester etylowy kwasu tetrahydro-2-okso-3-furanokarboksylowego (2,1 g, 11 milimoli). Roztwór ten następnie za pomocą kanuli dodano do roztworu jodku sodowego, a połączoną mieszaninę przez 18 godzin mieszano w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztworzono w chlorku metylenu (200 ml) i przemyto dwiema po
183 549
123 rejami po 200 ml wody. Roztwór w chlorku metylenu osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt w postaci ciała stałego. Produkt ten przekrystalizowano z układu rozpuszczalników octan etylu/heksany uzyskując pożądany alkilowany malonian o wzorze 426a (3,2 g, 76%). Chromatografia cienkowarstwowa Rf=0,50 (40% octanu etylu w heksanach).
Etap 2. Otrzymywanie związku o wzorze 426b.
Zawiesinę epoksylowanego bifenylowego laktonu o wzorze 426a, będącego produktem etapu 1 (11,0 g, 28 milimoli) w lodowatym kwasie octowym (180 ml) oraz stężonym kwasie solnym (90 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu tak długo, aż wyjściowy materiał rozpuścił się i zaobserwowano wydzielanie się dwutlenku węgla. Po upływie czterech godzin mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej po czym rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość roztworzono w octanie etylu i wielokrotnie przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego. Następnie fazę organicznąprzemyto solanką i osuszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przekrystalizowano z układu octan etylu/heksan uzyskując lakton o wzorze 426b (7,8 g, 88%) w postaci cienkich igieł barwy brązowej o temperaturze topnienia 129-130°C.
Etap 3. Otrzymywanie związku o wzorze 426p stanowiącego przykład 426.
Wodorek sodu (97%, 0,027 g, 3 milimole) zawieszono w DMF (15 ml) i schłodzono do temperatury 0°C. Następnie wkroplono benzenotiol (0,29 ml, 2,86 miłimola) i zaobserwowano wydzielanie się gazowego wodoru. Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 10 minut w temperaturze 0°C po czym pozwolono jej ogrzać się do temperatury pokojowej. Następnie porcjami dodano lakton o wzorze 426b, będący produktem etapu 2 (1,0 g, 3,18 miłimola), a mieszaninę reakcyjną ogrzano powoli do temperatury 100°C. Roztwór nabrał barwy ciemno zielonej. Po upływie 3 godzin chromatografia cienkowarstwowa pokazała nowąplamkę, a dalsze ogrzewanie nie doprowadziło do dalszego zużycia laktonu. Mieszaninę reakcyjną schłodzono wtedy do temperatury pokojowej, a reakcję zatrzymano dodatkiem 10 ml 10% HCL Tak uzyskaną mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy octanu etylu przemyto kolejno wodą oraz solanką po czym osuszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii MPLC (90% octanu etylu w heksanie) i rekrystalizacji z gorącej mieszaniny trój chlorometanu z heksanem. Odsączenie osadu pozwoliło uzyskać pożądany związek o wzorze 426p stanowiący przykład 426 (0,50 g, 37%) wpostaci igieł barwy brązowej o temperaturze topnienia 179-181°C.
Przykład 427
Związek o wzorze 427p stanowiący przykład 427 otrzymano za pomocą sposobu otrzymywania związku o wzorze 426p stanowiącego przykład 426 przy użyciu na etapie 3 odpowiedniego, dostępnego w handlu tiolu. Temperatura topnienia 138-140°C.
Przykład 428
Roztwór związku o wzorze 426p stanowiącego przykład 426 (0,05 g, 0,11 miłimola) w chlorku metylenu (30 ml) schłodzono do temperatury -78°C po czym w jednej porcji dodano w-CPBA (0,036 g, 0,17 miłimola w odniesieniu do 85% czystego w-CPBA), a mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury -30°C. W temperaturze -30°C mieszaninę mieszano przez 2 godziny po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość utarto z octanem etylu, który roztworzył kwas benzoesowy oraz pozostałość m-CPBA. Nierozpuszczalny produkt przefiltrowano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany związek o wzorze 428p stanowiący przykład 428 (0,03 g, 60%) w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 208°C (dec).
Przykład 429
Do kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę dodano 2,3-naftaleno dikarboksyimid (1,0 g, 5,1 miłimola) w absolutnym etanolu (150 ml). Mieszaninę ogrzewano delikatnie w temperaturze wrzenia rozpuszczlanika (78°C) w warunkach powrotu, aż do roztworzenia większości fazy stałej. Gorący roztwór w etanolu zdekantowano znad nierozpuszczalnej fazy stałej do kolby
124
183 549
Erlenmayera zawierającej uprzednio przygotowany roztwór wodorotlenku potasowego (0,27 g, 5,1 ml) w wodzie (0,27 ml) i absolutnym alkoholu (0,80 ml) przy czym natychmiast utworzył się biały osad. Mieszaninę wymieszano i szybko schłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę wymieszano i szybko schłodzono do temperatury pokojowej. Sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem pozwoliło uzyskać 2,3-naftaleno dikarboksyimid potasowy (0,88 g, 73%) w postaci białego ciała stałego, którego nie analizowano lecz użyto natychmiast w następnym etapie.
Do kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę dodano 2,3-naftaleno dikarboksyimid potasowy (0,47 g, 2,0 milimole) w bezwodnym DMF (1,0 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia rozpuszczalnika (150°C) w warunkach jego powrotu, a następnie dodano lakton o wzorze 426b, będący produktem etapu 2 procedury otrzymywania przykładu 426 (0,34 g, 1,0 milimola) w bezwodnym DMF (1,0 ml). Tak uzyskana mieszaninę przez 18 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika (150°C) w warunkach jego powrotu po czym ją schłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (50 ml), a IM HCI (10 ml). Fazy rozdzielono, a fazę organiczną przemyto wodą (25 ml) i osuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oleistą ciecz barwy brązowej w której przy pomocy układu heksan/octan etylu wykrystalizowano nadmiar 2,3-naftaleno dikarboksyimidu potasowego. Roztwór macierzysty zatężono uzyskując ciało stałe barwy pomarańczowej, które oczyszczono na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym stosując jako eluent 7,5% metanolu w chlorku metylenu. W ten sposób uzyskano 13 mg (3%) związku o wzorze 429p stanowiącego przykład 429 w postaci ciała stałego barwy białej o temperaturze topnienia 193-194°C.
PROTOKÓŁY BIOLOGICZNE ORAZ WYNIKI TESTÓW IN VITRO
Preparatyka Żelatynazy-B (92 KDa, MMP-9):
Enzym MMP-9 wydzielono za pomocy zmodyfikowanej procedury opisanej przez Hibbs'a w pracy: Hibbs et al. (J. Biol. Chem., 260,2493-2500,1984) oraz przez Wilhelma w pracy: Hibbs et al. (J. Biol. Chem., 260,2493-2500,1984) orazprzez Wilhelma w pracy: Wilhelm et al. (J. Biol. Chem.., 264, 17213-17221, 1989). W skrócie, preparaty leukocytów polimorficznojądrowych (PMN) zostały wydzielone zgodnie z powyższym opisem z 3 lub z większej liczby jednostek świeżo pobranej krwi całkowitej z Centrum Krwi Nowego Jorku. Na okres 1 godziny komórki zostały rozproszone w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami (PBS) zawierającej 100 ng/ml octanu mirystazy forbolu (PMA) w obecności 50 mM diizopropylofluorofosforanu (DFP), Img/ml leupeptyny i aprotyniny oraz 1 mg/ml katalazy w temperaturze 37°C. Supematany zebrano przez odwirowanie (300 x g) po czym próbki zamrożono w temperaturze -71 °C. Wszystkie badania chromatograficzne prowadzono w temperaturze 4°C. Odtajone próbki zatężono pięciokrotnie w naczyniu Amicon wyposażonym w membranę YM-10. Koncentrat został poddany dializie ciśnieniowej wobec układu 0,02M Tris-HCl, 0,lMNaCl, ImM CaCl2, ΙμΜ ZnCl2,0,001% Brij-35,0,02% azydku sodu (NaN3), pH=7,5, a następnie nałożony na żywicę do chromatografii jonowymiennej, która była uprzednio zrównoważona za pomocą tego samego bufora przy prędkości przepływu 0,4 ml/min. Kolumnę dokładnie przemyto tym samym buforem, a żelatynazę odbierano z kolumny w 4 ml porcjach wymywając ją układem 0,02M Tris-HCl, 0,5 mM NaCl, ImM CaCl2,1 μΜ ZnCl2,0,001 % Brij-35,0,02% NaN3, pH=7,5. Frakcje zawierające żelatynazę obserwowane były za pomocązymografii żelatynowej (patrz poniżej), naniesione na żywicę charakteryzującą się powinowactwem do żelatyny i przemywaną tym samym buforem. Aktywność żelatynazy była wymywana z kolumny z prędkością 1 ml/min w postaci 1 ml frakcji za pomocą układu 0,02M Tris-HCl, IM NaCl, ImM CaCl2, ΙμΜ ZnCl2, 0,001% Brij-35, 0,02% NaN3, pH=7,5 zawierającego 10% roztwór dimetylosulfotlenku (DMSO). Frakcje wykazujące aktywność żelatynazy zostały połączone i dializowane wobec układu 0,005M Tris-HCl, 5 mM NaCl, 0,5 mM CaCl2, 0,1 μΜ ZnCl2,0,001 % Brij-35, pH=7,4. Zawartość białka w materiale określono za pomocą testu mikro-BCA (Pierce, Rockford, IL) po czym białko liofilizowano i rekonstytuowano do pożądanego stężenia (100 mg/ml).
Tiopeptylidowy Test Na Inhibicję Enzymu Mmp-9:
183 549
125
Prożelatynazę (10 pg/ml) izolowaną z ludzkich komórek typu PMN (opisanych powyżej) przez 16 godzin aktywowano 1 mM octanu 4-aminofenylortęciowego (ΑΡΜΑ) w obecności 50 mM Tris-HCl, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2,0,001% Brij-35, pH=7,6 w temperaturze 37°C. Aktywowany enzym dializowano wobec powyższego buforu w celu usunięcia ΑΡΜΑ. Spektrofotometryczny tiopeptolidowy test hydrolizy podłoża (Weingarden, H., Feder, J.j Anal. Biochem., 147, 437-440, 1985) został zmodyfikowany do rozmiarów mikro-testu. Spektrofotometryczna analiza aktywności enzymu MMP-9 wymagała 1000-krotnego rozcieńczenia aktywowanego MMP-9 (10 ng/ml, 014 nM) w buforze składającym się z 50 mM kwasu 4-(hydroksyetylo)-1 -piperyzyno etano-sulfonowego (HEPES), 0,15 MNaCl, lOmM CaCl2,0,001% Brij-35, pH=6,5 w stosunku od 100 do 1000 do testów enzymowych. Mieszaniny reakcyjne do badania inhibicji w całkowitej objętości 130 μΐ zawierały ImM substratu tipopeptolidowego Ac-Pro-Leu-Gly-SLeu-Leu-Gly-O-etyl roztworzonego w buforze HEPES pH 6,5 razem z 0,5 mM kwasu 5,5'-ditiobis-(nitrobenzoesowego), stężenia leków od 0,5 nM do 5 μΜ oraz aktywowany enzym (10-100 ng). Hydrolizę substratu obserwowano przy długości fali 405 run za pomocą automatycznego czytnika płytek (Molecular Device, Menlo Park, CA). Hydroliza substratu pod wpływem enzymu była poddana korekcie na hydrolizę nie-enzymatycznąpoprzez odjęcie wartości dla próbek kontrolnych inkubowanych pod nieobecność enzyjnu. Skuteczność leku była podawana j ako procent hamowania aktywności enzymu liczony według wzoru:
(Wartości kontrolne - Wartości badane) Wartości kontrolne x 100
Związki wykazujące 30% lub większą inhibicję aktywności enzymu testowano dalej przy zmiennych stężeniach (0,5 nM - 5 μΜ), a do obliczenia wartości IC50 stosowano regresję liniową zależności procent hamowania w funkcji logarytm stężenia leku. Zmienność pomiędzy poszczególnymi grupami testów badano za pomocą dwukierunkowej analizy wariacyjnej.
Ekspresja I Oczyszczanie Prostromelizyny Rekombinacyjnej Z Obciętym Końcem (MMP-9):
Prostromelizynę rekombinacyjną-257 z obciętym końcem poddano ekspresji w postaci rozpuszczalnej w kolonii E coli tak jak jest to opisane w pracy: Marcy et al., Biochemistry, 30, 6476-6483 (1991). Rozpuszczalną obciętą prostromelizynę rekombinacyjną oczyszczono za pomocą zmodyfikowanej metody chromatografii afinitywnej przeciwciał monoklonalnych opisanej w pracy: Housley et al., J. Biol. Chem., 268, 4481-4487 (1993).
Pierwszorzędowy Tiopeptylidowy Test NA Inhibicję Enzymu MMP-3:
Enzym: prostromelizyna rekombinacyjna poddana ekspresji w kolonii E coli i oczyszczona tak jak opisano powyżej. Prostromelizynę z obciętym końcem poddano aktywacji cieplnej takiej jak opisano w pracy.: Kokalitis et al., Biochem. J., 276, 217-221 (1991). Protokóły testu związków jako inhibitorów stromelizyny były takie same jak dla testu na inhibicję enzymu MMP-9 z tą różnicą że używanym buforem był układ 50 mM MES, pH 6,5 zawierający 150 mM NaCl, 10mMCaCl2,0,005%Brij oraz 1%DMSO. Stężenie enzymu wynosiło 13 nM stromelizyny. Stężenie substratu wynosiło 658 mikromoli (μΜ) na litr, a stężenia badanych leków były takie same jak w teście na inhibicję MMP-9.
Drugorzędowy Test Na Inhibicję Enzymu Mmp-3 Za Pomocą Wygaszanej Fluorescencji Substratu P218:
Test ten został oryginalnie opracowany dla podobnych substratów i opisany w pracy: Knight et al., FEBS Letters, 296,263-266 (1992). test prowadzi się w sposób ciągły w kuwecie o pojemności 3,0 ml za pomocą spektrofluorymetru Perkin-Elmer model LS 50 B w temperaturze 25°C w ostatecznej objętości 2,0 ml. Substrat P218 (10 mM) w 100% DMSO rozcieńczono do ostatecznego stężenia wynoszącego 2,0 mikromole (μΜ) na litr w następującym buforze: 50 mM MES, pH 6,5 zawierającym 150 mMNaCl, 10 mM CaCl2,0,005% Brij-35 oraz 1% objętościowy DMSO. Roztwory badanych związków w DMSO rozcieńczono w powyższym buforze w zakresie od 10 nM do ΙμΜ w zależności od ich mocy określonej za pomocą opisanego powyżej pierwszorzędowego testu tiopeptylidowego. Reakcję zapoczątkowano dodaniem rekombinacyjnej
126
183 549 stromelizyny (MMP-3) w ostatecznym stężeniu 1,0 nM. W trakcie rozkładu peptydu oznaczano stężenie grupy fluorescencyjnej MCA przy długości fali wzbudzającej 328 nanometrów oraz długości fali emisji 393 nanometrów. Test jest liniowy w zakresie od 0,2 nM do 0,5 nM stężenia MMP-3, procent inhibicji obliczany jest tak jak opisano powyżej dla pierwszorzędowego testu tiopeptylidowego, a do obliczenia wartości IC50 stosowano regresję liniową zależności procent inhibicji w funkcji logarytm stężenia leku. Poniżej przedstawiona jest sekwencja peptydowa substratu MCA, w niniejszym opisie oznaczonego P218:
MCA-Pro-Lys-Pro-Leu-Ala-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2
P218
W przypadku MMP-3 powyższy substrat posiada wartość Km wynoszącą 16 M przy pH 6,5, a wartość kcat/Km wynosząca 56000 M^sec'1.
Drugorzędowy Test Na Inhibicję Enzymu Mmp-2 Za Pomocą Wygaszanej Fluorescencji Substratu P218:
Żelatynazę A (MMP-2) przygotowano stosując układ ekspresji w krowiance zgodnie ze sposobem opisanym w: R. Fiedman, et al., J. Biol. Chem., 267, 15398 (1992). Test na inhibicję MMP-2 przeprowadzono w ten sam sposób jak opisany powyżej test na inhibicje MMP-3 stosując końcowe stężenie enzymu równe 0,2 nM oraz substrat P218. W tym teście enzym MMP-2 wykazywał obrót metaboliczny równy 400000. W powyższych eksperymentach początkowe prędkości (nM/sec) nigdy nie przekraczały 5% całkowitej ilości substratu.
Biarylowe Inhibitory Metaloproteazy Substancji Międzykomórkowej
Wyniki testu dla pewnych związków stanowiących przedmiot niniej szego wynalazku oraz związków wzorcowych:
Wszystkie wartości IC50 wyrażone są w nM. W wyrażeniu “I = x%” x oznacza % inhibicji przy stężeniu 5M. Wyrażenie “x(n)” oznacza, że x jest średnią wartością IC50 dla n oznaczeń.
183 549
127
Przykład Nr | MMP-3: Tiopeptylidowa Wartość IC50 | MMP-3: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-9: Tiopeptylidowa Wartość IC50 | MMP-2: Fluorogenna Wartość IC50 |
fenbufen | nieaktywny | I = 2% | 1,000 | |
1 | 486 (7) | 805 (2) | 1,000 | |
2 | 270 | 2,200 | ||
3 | I = 13% | I = 0% | ||
4 | 379 | 480 | 2,700 | |
5 | I = 11% | I = 19% | ||
6 | 2,100 | I = 38% | ||
7 | 690 | 2,100 | ||
8 | I = 26% | I = 0% | ||
9 | I = 0% | I = 3% | ||
10 | I = 1% | I = 0% | ||
11 | I = 14% | I = 0% | ||
12 | I = 17% | I = 0% | ||
13 | I = 27% | I = 3% | ||
14 | 440 | 570 | 1,200 | |
15 | 2,000 | I = 0% | ||
16 | 620 | 3,100 | ||
17 | I = 35% | I = 0% | ||
18 | I = 0.3% | I = 9% | ||
19 | 550 | 1,200 | ||
20 | I = 32% | I = 34% | ||
21 | 750 | 1,200 | ||
22 | 790 | 1,200 | ||
23 | I = 24% | I = 0% | ||
24 | I = 40% | I = 0% | ||
25 | 950 | I = 43% | ||
26 | 620 | 240 | 4,300 | |
27 | I = 11% | I = 15% | ||
28 | I = 14% | I = 0% | ||
29 | I = 28% | I = 44% | ||
30 | I = 8% | I = 25% | ||
31 | I = 56% | I = 29% | ||
32 | I = 58% | 6,000 | ||
33 | 2,600 | 2,400 | ||
34 | 5,000 | |||
35 | I = 0% | |||
36 | I = 0% | I = 0% |
128
183 549
Przykład Nr | MMP-3: Tiopeptylidowa Wartość IC5Q | MMP-3: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-9: Tiopeptylidowa Wartość IC50 | MMP-2: Fluorogenna Wartość IC50 |
fenbufen 37 | I = 9% | nieaktywny | I = 2% I = 0% | 1,000 |
38 | 10,000 | I = 10% | ||
39 | I = 16% | I = 4% | ||
40 | 121 (4) | 50 | ||
41 | 118 (3) | 260 | 500 | |
42 | 48 | 21 | ||
43 | ||||
44 | 1,970 | 1,150 | ||
45 | I = 43% | I = 56% | ||
46 | 700 | 4,000 | ||
47 | 560 | I = 22% | ||
48 | I = 53% | I = 15% | ||
49 | 750 | I = 13% | ||
50 | 630 | 800 | ||
51 | 170 | 100 | ||
52 | 76 (2) | 37 | ||
53 | 950 | 800 | ||
54 | 190 | 700 | ||
55 | 170 | 110 | ||
56 | 310 | 700 | ||
57 | I = 16% | I = 22% | ||
58 | 1,200 | 1,500 | ||
59 | I = 33% | 2,000 | ||
60 | 600 | 180 | ||
61 | I = 35% | I = 22% | ||
62 | 400 | 4,500 | ||
63 | 980 | 500 | ||
64 | 300 | I = 29% | ||
65 ~ | ~ 840 | I = 47% | ||
66 | I = 7% | I = 11% | ||
67 | 150 | 780 | ||
68 | 280 | 300 | ||
73 | 220 | 600 | ||
74 | 2,300 | I = 38% | ||
75 | 78 | 82 (2) | ||
76 | 1,000 | 1,800 |
183 549
129
Przykład Nr | MMP-3: Tiopeptylidowa Wartość IC50 | MMP-3: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-9: Tiopeptylidowa Wartość IC50 | MMP-2: Fluorogenna Wartość IC5Q |
fenbufen | nieaktywny | I = 2% | 1,000 | |
77 | I = 24% | I = 7% | ||
78 | 310 | 1,200 | ||
79 | I = 12% | I = 9% | ||
80 | 470 | 800 | ||
81 | I = 30% | I = 12% | ||
82 | I = 23% | I = 9% | ||
83 | 720 | 1,400 | ||
84 | 150 | 100(2) | ||
85 | 37 | I = 44% (3) | ||
88 | 168 (4) | I = 30% | ||
89 | 111 (4) | 480 | ||
90 | I = 36% | I = 11% | ||
91 | 174 | 700 | ||
92 | I = 60% | I = 26% | ||
114 | 244 (11) | 120 (3) | 285 (2) | 25 (2) |
115 | I = 39% | I = 31% | ||
116 | 145(4) | 80 (2) | 190 | 28 (2) |
117 | 590 | 3,800 | ||
118 | 440 | 2,200 | ||
119 | 760 | 1,800 | ||
120 | 380 | I = 60% | ||
121 | 1,000 | I = 45% | ||
122 | 403 (2) | |||
123 | I = 43% | |||
124 | 180(2) | I = 28% | ||
125 | 105 (2) | 1,800 | ||
126 | 600 (2) | |||
130 | 230 | 1,200 | 2,900 | |
131 | 310 (2) | 900 | ||
132 | ~ 112(4) | 2,600 (2) | ||
133 | 640 | 10,000 | ||
135 | 2,800 (2) | 2,800 | ||
136 | 1,600 | I = 50% (2) | ||
142 | 310(2) | |||
178 | 150 | 240 | ||
179 | 160(2) | 200 |
130
183 549
Przykład Nr | MMP-3: Tiopeptylidowa Wartość IC50 | MMP-3: Fluorogenna Wartość IC5Q | MMP-9: Tiopeptylidowa Wartość IC5q | MMP-2: Fluorogenna Wartość IC5Q |
fenbufen 180 | 270 | nieaktywny | I = 2% 360 | 1,000 |
181 | 330 | 290 | ||
182 | I = 7% | I = 17% | ||
183 | 270 | 710 | ||
184 | 280 | I =41% | ||
185 | 220 | I =31% | ||
186 | 170 | 383 (3) | ||
187 | 757 | 1,500 | ||
188 | 151 | 1,300 | ||
189 | 530 | 600 | ||
190 | 227 | 215(2) | ||
191 | 330 | I = 62% | ||
192 | 140 | 510 | ||
193 | 153 (3( | 150(2) | 2,450 (2) | 40(2) |
194 | 115 (2) | 62 | 750 | |
195 | I = 31% | I = 20% | ||
196 | 236 (12) | 180 (2) | 438 (5) | 20 (2) |
197 | 117 (2) | 92 | 197 (3) | 26 (2) |
198 | I = 23% | 1=21% | ||
199 | 170 | 200 | ||
200 | 640 | 2,300 | ||
201 | 340 | 800 | ||
202 | 250 | 500 | ||
203 | 247 (3) | 1,200 | ||
204 | 213 (3) | 215(2) | ||
205 | 87(3) | 170 | ||
206 | 950 (2) | 417 (3) | ||
207 | 180 (2) | 290 (3) | ||
208 | 140 (2) | 1,050 (2) | ||
209 | 340 | 390 (2) | ||
210 | 500 | 205 (2) | ||
211 | 440 | 280 | ||
212 | 650 | 390 (2) | ||
213 | 2,500 | I =41% | ||
214 | 170 | 2,200 | ||
215 | 1,300 | 1,200 |
183 549
131
Przykład Nr | MMP-3: Tiopeptylidowa Wartość IC50 | MMP-3: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-9: Tiopeptylidowa Wartość IC50 | MMP-2: Fluorogenna Wartość IC5q |
fenbufen 216 | 770 | nieaktywny | I = 2% 590 | 1,000 |
217 | 83 | 245 (2) | ||
218 | 170 | 435 (2) | ||
219 | 260 | 600 | ||
220 | 190 | 950 | ||
221 | 240 | 2,400 | ||
222 | 610 | 1,800 | ||
223 | 930 | 580 | ||
224 | 680 | 550 | ||
225 | 310 | 550 | ||
226 | 720 | 255 (2) | ||
227 | 220 | 360 (2) | ||
228 | 360 | 800 | ||
229 | 300 | 900 | ||
230 | 250 | 550 | ||
231 | 280 | 820 | ||
232 | 150 | 200 (2) | ||
233 | 339 (2) | 4,800 | ||
234 | 144 (2) | 600 | ||
235 | 1,600 | |||
236 | 2,000 | |||
237 | 2,000 | |||
238 | 920 | |||
239 | 490 | I = 53% | ||
240 | 96(2) | 300 (2) | ||
241 | 195 (2) | 340 (2) | ||
242 | 490 | 1,300 | ||
243 | 360 | 850 | ||
244 | 79(4) | 27 (1) | 600 | 7(1) |
245 | I = 55% | |||
246 | I = 14% | |||
247 | I = 17% | |||
248 | 830 | |||
249 | 1,600 | |||
250 | 125 (2) | 800 | ||
251 | 640(3) | 7,500 |
132
183 549
Przykład Nr | MMP-3: Tiopeptylidowa Wartość IC50 | MMP-3: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-9: Tiopeptylidowa Wartość IC50 | MMP-2: Fluorogenna Wartość IC50 |
fenbufen 252 | 293 (3) | nieaktywny | I = 2% 2,900 | 1,000 |
253 | I = 0% | I =21% | ||
254 | I = 10% | I = 27% | ||
255 | 950 | 2,000 | ||
256 | 600 | 3,000 | ||
257 | 800 | 2,100 | ||
258 | 820 | 2,100 | ||
259 | 2,600 | I = 37% | ||
260 | 520 | I = 16% | ||
261 | 900 | I = 20% | ||
262 | 95(2) | 76(2) | ||
263 | I = 33% | I =21% | ||
264 | I = 48% | I =31% | ||
265 | 2,900 | I = 42% | ||
266 | 250 | 650 | ||
267 | 38 (3) | 1.8 (2) | ||
282 | I = 2% | I = 0% | ||
283 | 2,400 | 7,000 | ||
284 | I = 10% | I = 1% | ||
285 | 2,500 | I =21% | ||
286 | I = 19% | I = 0% | ||
287 | I = 26% | I = 3% | ||
288 | I = 40% | I = 46% | ||
289 | 348 (4) | 910(2) | ||
290 | I = 35% | I = 15% | ||
291 | 437 (3) | 2,700 (3) | ||
292 | I = 21% | I = 12% | ||
293 | I = 16% | I = 0% | ||
294 | 47 (8) | 14(4) | 56 (5) | 4(2) |
295 | 99 | 600 | ||
296 | 26 (10) | 12(2) | 25(4) | |
297 | 640 (3) | |||
298 | 50 | 850 | ||
302 | ||||
303 | 310 | 1,400 | ||
304 | 55 | 42(2) | ||
305 | 470 | 1,800 |
183 549
133
Przykład Nr | MMP-3: Tiopeptylidowa Wartość IC50 | MMP-3: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-9: Tiopeptylidowa Wartość IC50 | MMP-2: Fluorogenna Wartość IC50 |
fenbufen | nieaktywny | I = 2% | 1,000 | |
306 | 150 | 550 | ||
307 | 33 | 108 (2) | ||
308 | ||||
309 | 73 | 62 (2) | ||
310 | 80 | 32 (2) | ||
311 | 340 | 700 | ||
315 | 36(4) | |||
316 | 66 (4) | |||
323 | 98(2) | |||
326 | 140 (2) | |||
327 | I = 55% | 12,000 | ||
328 | I = 49% | I = 45% | ||
329 | I = 58% | 8,000 | ||
330 | I = 9% | I = 16% | ||
331 | I = 15% | I = 18% | ||
332 | I = 37% | I =41% | ||
333 | I = 62% (2) | I = 25% | ||
334 | I = 42% | 6,000 | ||
335 | I = 55% | 6,000 | ||
336 | 1,400 | 600 | ||
337 | I = 20% | I = 2% | ||
338 | I = 24% | I = 32% | ||
339 | 1,700 | 1,500 | ||
340 | I = 14% | I =21% | ||
341 | 2,400 | 3,800 | ||
342 | 360 | 700 | ||
343 | 500 | 680 | ||
344 | 1 = 11% | I = 14% | ||
345 | 5,000 | I = 30% | ||
346 | 6,000 | I = 34% | ||
347 | I = 12% | I = 0% | ||
348 | I =31% | I = 36% | ||
349 | 550 | 330 | ||
350 | I = 4% | I = 20% |
134
183 549
Test automatycznego profilowania enzymów typu MMP
Test ten przeprowadzono za pomocą protokołu analogicznego do protokołu opisanego i przeprowadzonego dla MMP-3 przy użyciu syntetycznego peptydu P218 oraz każdego z trzech enzymów za pomocą pomiaru wygaszanej fluorescencji. Dla każdego związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku test ten przeprowadzono równolegle wobec każdego z trzech enzymów na płytce do mikromiareczkowania zawierającej 96 dołków i przy użyciu stanowiska Hamilton AT®.
Wyniki testu profilowania dla pewnych związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku
Wszystkie wartości IC50 wyrażone sąw nM. W wyrażeniu „I = x%” x oznacza % inhibicji przy stężeniu 5μΜ.
Przykład Nr | MMP-3: Fluorogenna Wartość 1^50 | MMP-9: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-2: Fluorogenna Wartość IC50 |
69 | 1 = 0% | I = 0% | I = 0% |
70 | 1 = 44% | I = 7% | 1,750 |
71 | 1,160 | I = 24% | 969 |
72 | 409 | I = 22% | 90 |
85 | 80 | 767 | 32 |
86 | 51 | 442 | 12.5 |
87 | I = 8% | I = 0% | I = 40% |
93 | 129 | >1,250 | 36 |
94 | 224 | 1,850 | 155 |
95 | 79 | 77 | 26 |
96 | 232 | >1,250 | 72 |
97 | 153 | 229 | 48 |
98 | 537 | >1,250 | 492 |
183 549
135
Przykład Nr | MMP-3: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-9: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-2: Fluorogenna Wartość !C50 |
99 | 36 | 835 | 26 |
100 | 17 | 3,220 | 14 |
101 | I = 45% | I = 10% | 3,320 |
102 | 78 | 698 | 25 |
103 | 57 | I = 28% | 30 |
104 | 125 | I = 18% | 63 |
105 | 33 | I = 37% | 14 |
106 | 57 | 622 | 43 |
107 | 32 | I = 34% | 16 |
108 | I = 8% | I = 4% | I = 16% |
109 | 28 | 1,290 | 6.6 |
110 | 37 | I = 26% | 38 |
111 | 18 | 4,730 | 3.9 |
112 | 30 | 884 | 11 |
113 | 28 | 1,330 | 44 |
114 | 246 | 439 | 68 |
115 | >1,250 | >1,250 | 1,750 |
116 | 137 | 185 | 38 |
127 | 605 | 1,220 | 40 |
128 | 561 | 715 | 145 |
129 | 237 | 771 | 89 |
134 | 304 | 358 | 63 |
137 | >1,250 | 1,400 | 548 |
138 | 905 | I = 0% | 665 |
139 | 5,000 | 5,000 | 323 |
140 | 1,030 | >1,250 | 242 |
141 | <5,000 | I = 0% | 1,170 |
143 | 309 | 1,400 | 111 |
144 | 15 | 29 | 3.4 |
145 | 7.5 | 19 | 2.1 |
146 | 2,400 | 2,710 | 538 |
147 | 266 | 676 | 73 |
148 | 90 | 454 | 54 |
149 | 109 | 512 | 40 |
150 | 371 | 957 | 201 |
151 | 371 | 607 | 70 |
152 | 367 | 597 | 210 |
153 | 594 | 1,010 | 127 |
136
183 549
Przykład Nr | MMP-3: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-9: Fluorogenna Wartość lc50 | MMP-2: Fluorogenna Wartość IC50 |
154 | 470 | 875 | 37 |
155 | 777 | >1,250 | 50 |
156 | 126 | 145 | 21 |
157 | 111 | 142 | 35 |
158 | 37 | >500 | 32 |
159 | 116 | >1,250 | 42 |
160 | 147 | 1,060 | 42 |
161 | 46 | 1,560 | 38 |
162 | 181 | I = 8% | 22 |
163 | 64 | I = 18% | 17 |
164 | 30 | 82 | 3.9 |
165 | 13 | 55 | 3.0 |
166 | 103 | 381 | 35 |
167 | I = 18% | I = 23% | I = 31 % |
168 | 49 | 163 | 15 |
169 | 245 | 1,080 | 80 |
170 | 296 | 1,800 | 103 |
171 | 663 | 3,520 | 452 |
172 | 456 | 1,930 | 175 |
173 | 119 | 814 | 104 |
174 | 144 | 522 | 56 |
175 | I = 28% | I = 6% | 5,000 |
176 | I = 26% | I = 24% | 2,000 |
177 | I = 11% | I = 30% | 4,330 |
196 | 381 | 955 | 37 |
197 | 205 | 504 | 22 |
267 | 15 | 3.0 | 2.6 |
268 | 5.73 | 1.15 | 0.91 |
269 | 1,030 | 197 | 165 |
270 | 6.0 | 1.6 | 1.4 |
271 | 5.2 | 7.9 | 1.4 |
272 | 9.20 | 10.8 | 2.28 |
273 | 21 | 1.25 | 2.27 |
276 | 262 | 275 | 39 |
279 | 402 | 286 | 67 |
280 | 146 | 66 | 29 |
294 | 58 | 176 | 11 |
296 | 44 | 111 | 6.4 |
183 549
137
Przykład Nr | MMP-3: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-9: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-2: Fluorogenna Wartość IC50 |
297 | 5,750 | 2,370 | 2,070 |
299 | 58 | 531 | 52 |
300 | >1,250 | >1,250 | 2,500 |
301 | 30 | 290 | 18 |
312 | 80 | 871 | 60 |
313 | 3,330 | I = 20% | 2,780 |
314 | 399 | 555 | 13 |
317 | 75 | 808 | 37 |
318 | |||
319 | 30 | 197 | 4.1 |
320 | I = 6% | I = 6% | I = 24% |
321 | |||
322 | |||
324 | 46 | 343 | 8.1 |
325 | I = 10% | I = 0% | 4,400 |
351 | 107 | 151 | 50 |
352 | 130 | 905 | 61 |
353 | 84 | 274 | 20 |
354 | 577 | 1,710 | 76 |
355 | 508 | 1,080 | 90 |
356 | I = 45% | I = 14% | 188 |
357 | I = 15% | I = 4% | I = 38% |
358 | I = 39% | I = 4% | 124 |
359 | 83 | I = 16% | 51 |
360 | 5.46 | 0.93 | 1.46 |
361 | 3.00 | 0.50 | 0.81 |
362 | 431 | 100 | 183 |
363 | 5,000 | I = 37% | <5,000 |
364 | 46 | 180 | 40 |
365 | 27 | 58 | 13 |
366 | 22 | 56 | 6.7 |
367 | 44 | 38 | 37 |
368 | 36 | 30 | 31 |
369 | 54 | 139 | 37 |
370 | 24 | 26 | 8.7 |
371 | 10 | 26 | 9.1 |
372 | 39 | 65 | 22 |
373 | 56 | 113 | 24 |
138
183 549
Przykład Nr | MMP-3: Fluorogenna Wartość •C50 | MMP-9: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-2: Fluorogenna Wartość !C50 |
374 | 54 | 271 | 34 |
375 | 116 | 146 | 68 |
376 | 46 | 95 | 34 |
377 | 24 | 44 | 28 |
378 | 77 | 83 | 43 |
379 | 63 | 48 | 92 |
380 | 46 | 40 | 69 |
381 | 46 | 97 | 44 |
382 | 42 | 39 | 64 |
383 | 58 | 53 | 110 |
384 | 129 | 167 | 78 |
385 | 4.22 | 1.12 | 4.26 |
386 | 8.34 | 0.97 | 11.7 |
387 | 9.4 | 2.0 | 4.9 |
388 | 105 | 467 | 30 |
389 | 15 | 23 | 6.3 |
390 | 10 | 1.2 | 15 |
391 | 19 | 4.2 | 14 |
392 | 2.5 | ||
393 | I = 18% | I = 38% | 2,000 |
394 | I = 26% | I = 15% | 2,000 |
395 | 2,200 | I = 44% | 560 |
396 | 779 | 2,290 | 362 |
397 | 3,200 | I = 40% | 750 |
398 | |||
399 | |||
400 | |||
401 | |||
402 | |||
403 | 17 | 5.7 | 6.4 |
404 | |||
405 | 75 | 5.8 | 80 |
406 | 10.3 | 1.7 | 17 |
407 | 69 | 36 | 39 |
408 | |||
409 | 12.3 | 1.9 | 30 |
410 | 104 | 44 | 80 |
411 | 116 | 213 | 27 |
183 549
139
Przykład Nr | MMP-3: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-9: Fluorogenna Wartość IC50 | MMP-2: Fluorogenna Wartość •C50 |
412 | 84 | 41 | 10 |
413 | 39 | 109 | 10 |
414 | 37 | 15 | 79 |
415 | 12 | 1.2 | 34 |
416 | 9.5 | 2.5 | 23 |
417 | 32 | 12 | 3.7 |
418 | 305 | 89 | 420 |
419 | 6.7 | 0.85 | 31 |
420 | 14 | 1.7 | 5.1 |
421 | 12 | 1.7 | 0.75 |
422 | 8.4 | 1.6 | 14 |
423 | 19 | 6.1 | 15 |
424 | |||
425 | 3.8 | 1.2 | 14 |
426 | 161 | 417 | 35 |
427 | 189 | 362 | 42 |
428 | 53 | 119 | 16 |
429 | 23 | 1.6 | 23 |
430 | I = 28% | I = 37% | 419 |
431 | 38 | 50 | 16 |
432 | 1,600 | >1,250 | 236 |
433 | 103 | 130 | 6.2 |
434 | 254 | 1,140 | 61 |
435 | 39 | 107 | 8.1 |
436 | 158 | 519 | 286 |
437 | 50 | 366 | 15 |
438 | |||
439 | I = 0% | I = 3% | I = 24% |
440 | 58 | 380 | 43 |
441 | 38 | 149 | 27 |
442 | 2,760 | I = 40% | 962 |
443 | I = 20% | I = 16% | 4,610 |
444 | <5,000 | <5,000 | 43 |
140
183 549
W powyższych tabelach należy zauważyć, że dla występowania istotnej aktywności hamującej enzymy MMP potrzebna jest obecność części biarylowej - porównaj, dla przykładu, aktywność bifenylowego związku stanowiącego przykład 1 z fenylowym związkiem wzorcowym stanowiącym przykład 27 lub też aktywność bifenylowego związku stanowiącego przykład 200 z fenylowym związkiem wzorcowym stanowiącym przykład 253. Należy zwrócić uwagę, że związek fenoksyfenylowy stanowiący przykład 254 charakteryzuje się jedynie niewielką aktywnością. Wykazano również, że jakkolwiek podstawnik w położeniu 4 pierścienia A nie jest niezbędny dla występowania aktywności to jednak jego obecność znacznie tę aktywność polepsza patrz niepodstawione związki o niskiej aktywności stanowiące przykłady 13 oraz 135 w porównaniu ze związkami podstawionymi chlorem stanowiącymi przykłady 1 oraz 114. Jest też jasne, że wzrost rozmiaru podstawnika R6 w części cząsteczki E prowadzi do wzrostu aktywności patrz niepodstawiony związek stanowiący przykład 6 w porównaniu ze związkiem podstawionym rodnikiem metylowym stanowiącym przykład 25, a następnie ze związkiem podstawionym rodnikiem etylowym stanowiącym przykład 117. Zostało to także wykazane na przykładzie związku stanowiącego przykład 293, w którym jednostka E oznacza pierścień cyklopropanowy w porównaniu ze znacznie bardziej aktywnym związkiem stanowiącym przykład 291, w którym jednostka E oznacza pierścień cyklobutanowy. Tylko niewielka aktywność, w najlepszym przypadku, obserwuje się dla związków takich jak Fenbufen (pierwsza pozycja w tabeli), które nie są podstawione ani w części bifenylowej, ani też we fragmencie E..
Inhibicja Przerzutów Nowotworowych W Modelach Mysich In Vivo
Eksperymentalny model przerzutów czerniaka BI6.F 10:
Samcom myszy rasy BDF1, w wieku od sześciu do ośmiu tygodni, wstrzyknięto do żyły ogonowej 1 χ 106 komórek czerniaka B16.F10. Badane związki podawano zwierzętom śródotrzewnie na 24 godziny i 3 godziny przed wstrzyknięciem komórek oraz 24 godziny i 48 godzin po wstrzyknięciu komórek. Związki będące przedmiotem wynalazku podawano w postaci zawiesiny w układzie PEG400/tween80 (w stosunku wagowym 95:5) rozcieńczonej do stężenia 4 mg/ml za pomocą soli fizjologicznej buforowanej fosforanami. Grupie kontrolnej w identyczny sposób podano sam nośnik. Zwierzęta uśmiercono po 21 dniach i oznaczono liczbę przerzutów w płucach. Używając związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku stanowiących przykłady 86,116,268,296 lub 299 osiągnięto zmniejszenie ilości przerzutów od 38% do 49% w porównaniu z grupa kontrolną.
W kolejnym doświadczeniu zwierzętom zaszczepiono komórki nowotworowe tak samo jak w doświadczeniu powyższym. Badane związki podawano doustnie w postaci zawiesiny w układzie nośnika PEG400/tween80 w dawkach 40 mg/kg. Liczbę przerzutów do płuc oznaczono dwudziestego pierwszego dnia. Wyniki przedstawione są na fig. 1. W stosunku do liczby obserwowanej w grupach kontrolnych w których nie podawano niczego albo podawano sam nośnik liczba przerzutów u zwierząt, którym podawano badane związki była mniejsza.
Model Przerzutów Samoistnych Czerniaka B16.F10:
Samcom myszy rasy BDF1, w wieku od sześciu do ośmiu tygodni, wstrzyknięto między palcowo do prawej tylnej stopy 1 χ 106 komórek czerniaka BI6.F 10. Dwudziestego pierwszego dnia po wszczepieniu usunięto pierwotna masę nowotworu. Dwudziestego trzeciego dnia po wszczepieniu zwierzętom rozpoczęto podawanie związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku w postaci jednej dawki dziennie. Związki te podawano doustnie w postaci zawiesiny w układzie nośnika PEG400/tween80 w dawkach 10 mg/kg. W siedemdziesiątym siódmym dniu zwierzęta uśmiercono i policzono liczbę guzków w płucach. Wyniki przedstawione są na fig. 2. W stosunku do liczby obserwowanej w grupie kontrolnej w której podawano sam nośnik liczba przerzutów samoistnych u zwierząt, którym podawano badane związki zmalała od 45% do 63%.
Inhibicja rozwoju złośliwej puchliny brzusznej w modelu heteroprzeszczepu ludzkiego raka jajnika typu SKOV-3
-Wewnątrzotrzewnowy rozrost typu SKOV-3 - leczenie związkami będącymi przedmiotem niniejszego wynalazku
183 549
141
Samicom myszy rasy Balb/c nu/nu, w wieku od sześciu do ośmiu tygodni, wszczepiono dootrzewnie 2 χ 105 komórek ludzkiego raka jajnika typu SKOV-3. Związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku podawano zwierzętom doustnie raz dziennie począwszy od dnia trzeciego po wszczepieniu, a skończywszy na dniu dwudziestym pierwszym w postaci zawiesiny w układzie nośnika PEG400/tween80. Zwierzęta obserwowano codziennie; czas przeżycia stanowił zakończenie doświadczenia. Wyniki tych badań przedstawione są na Fig. 3. Zwierzęta leczone za pomocą związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku charakteryzował 3,8 razy dłuższy czas przeżycia niż zwierzęta, którym podawano sam nośnik.
- Wewnątrzotrzewnowy rozrost raka typu SKOV-3 - leczenie związkami będącymi przedmiotem niniejszego wynalazku w połączeniu z Cysplatyną.
Samicom myszy rasy Balb/c nu/nu, w wieku od sześciu do ośmiu tygodni, wstrzyknięto śródótrzewnie 1 χ 106 komórek ludzkiego raka jajnika typu SKOV-3. Siódmego dnia po wszczepieniu podano zwierzętom pojedynczą dawkę Cyspłatyny w wysokości 50 mg/m2. Związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku podawano zwierzętom doustnie raz dziennie począwszy od dnia dziewiątego, aż do śmierci w dawkach 20 mg/kg. Zwierzęta obserwowano codziennie; po ich śmierci określono stopień wyniszczenia organizmu nowotworem i pobrano wycinki tkanek do badań histologicznych.
Czas przeżycia zwierząt leczonych za pomocą dawek związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku wynoszących 20 mg/kg w kombinacji z Cysplatyną był więcej niż 4,6 razy dłuższy czas przeżycia niż zwierząt nie leczonych.
Inhibicja Uszkodzeń Tkanki Chrząstnej W Modelu Zapalenia Kości I Stawów U Świnki Morskiej.
Zapalenie kości zostało chirurgicznie zaindukowane do lewego kolana świnki morskiej za pomocą częściowej przyśrodkowej menisektomii zgodnie z procedurą opisanąprzez: A. M. Bendele, “Postępujące chroniczne zapalenie stawu udowo-piszczelowego u świnek morskich poddanych przyśrodkowej menisektomii”, Vet. Pathol., 24,444-448 (1987). Siedem spośród związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku roztworzono w stosunku 15 mg/ml w nośniku składającym się z 10 mg/ml Tween 80, 190 mg/ml PEG oraz 0,44 mg/ml etanoloaminy. Powyższy koncentrat przed podaniem rozcieńczono wodą w stosunku 1:1 (końcowe stężenie 75 mg/ml). Na pięć dni przed zabiegiem chirurgicznym każde zwierzę rozpoczęło otrzymywanie doustnie nośnika zawierającego testowany związek albo samego nośnika w dawce 15 mg/kg (2 ml/kg), które kontynuowano do operacji oraz przez następne cztery tygodnie (sumarycznie 33 dni podawania). Na początku podawania, a później dwa razy na tydzień zwierzęta ważono w celu dostosowania dawki związku i nośnika do ich aktualnej wagi. Na zakończenie badania zwierzęta uśmiercono za pomocą uduszenia dwutlenkiem węgła, stawy wypreparowano, częściowo rozcięto i umieszczono w naturalnie buforowanej 10% formalinie. Zakres uszkodzeń na głowie kości udowej zmierzono za pomocą komputerowej analizy pola powierzchni.
Wybrane związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku powodowały zmniejszanie powierzchni uszkodzeń w operowanych stawach u tych zwierząt, którym te związki podano w porównaniu ze zwierzętami, które otrzymały tylko nośnik zgodnie z poniższymi wynikami:
Przykład | % zahamowania zniszczenia powierzchni głowy kości udowej | Przykład | % zahamowania zniszczenia powierzchni głowy kości udowej |
86 | 0 | 197 | 18* |
100 | 37,8 | 268 | 53 |
116 | 0 | 296 | 31 |
145 | 46,4 | 299 | 28 |
*wartość średnia z kilku niezależnych doświadczeń.
142
183 549
Tabela 28
Numer przykładu związku | Abstrakty chemiczne (CA) Nazwa indeksu |
1 | 2 |
1: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-(2-metylopropylo)-y-okso- |
2: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-(2-metylopropylo)-y-okso-(S)- |
3: | [ 1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-(2-metylopropylo)-y-okso-(R)- |
4: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloroft-(2-metylopropylo)-y-okso-(S)- |
5: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-p-(2-metylopropylo)-y-okso-(R)- |
6: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso- |
7: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-bromo-y-okso- |
8: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-fluoro-y-okso- |
9: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 2'-fluoro-y-okso- |
10: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 2'-chloro-y-okso- |
11: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 2', 4' -difluoro-y-okso- |
12: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 3'-chloro-y-okso- |
13: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, a-(2-metylopropylo)y-okso- |
14: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-bromo-a-(2-metylopropylo)y-okso- |
15: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-fluoro-a-(2-metylopropylo)y-okso- |
16: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-etylo-a-(2-metylopropylo)y-okso- |
17: | [ 1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 2'-fluoro-a-(2-metylopropylo)y-okso- |
18: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 2'-chloro-a-(2-metylopropylo)y-okso- |
19: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-metoksy-a-(2-metylopropylo)-y-okso- |
20: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 2', 4'-difluoro-a-(2-metylopropylo)-y-okso- |
21: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4', metylo-a-(2-metylopropylo)-y-okso- |
22: | [ 1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas,a-(2-metylopropylo)-y-okso-4' -pentylo- |
23: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-metyleno-y-okso- |
24: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 2'-chloro-a-metyleno-y-okso- |
25: | [ 1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-metylo-y-okso- |
26: | [ 1, T -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-pentylo- |
27: | Benzenebutanowy kwas, 4-chloro-a-(2-metylopropylo)-y-okso- |
28: | Benzenebutanowy kwas, 4-metylo-a-metyleno-y-okso- |
29: | 2-butenowy kwas, 4-(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)-4-okso-, (E)- |
30: | 2-butenowy kwas, 4-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]-4-okso-, (E)- |
31: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-hydroksy-a-(2-metylopropylo)-y-okso- |
32: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloroft-mctyleno-y-okso- |
33: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-hydroksy-a-(2-metylopropylo)- |
34: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-hydroksy-a(2-metylopropylo)- |
35: | 2(3H)-Furanon, 5-(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)dihydro-3-(2-metylopropylo)- |
183 549
143 cd. tabeli XXVIII
1 | 2 |
36: | 2(3H)-Furanon, 5-(4' -chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)dihydro-3-(2-metylopropylo)- |
37: | Etanon, 1 -(4' -chloro[ 1,1' -bifenylo]-4-ilo)- |
38: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-Y-hydroksy-a-metyleno- |
39: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 2'-fluoro-y-hydroksy- |
40: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-jodo-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
41: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-jodo-a-(2-metylopropylo)-Y-okso- |
42: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(3-etoksy-3-okso-l-propenylo)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)-, (E)- |
43: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(2-karboksyetenyIo)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)-, (E)- |
44: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(3-etoksy-3-oksopropylo)-a-(3-fenylopropylo)- |
45: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(2-karboksyetylo)-a-(3-fenylopropylo)- |
46: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-cyjano-a-(2-metylopropylo)-Y-okso- |
47: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-[[(l.l-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-Y-okso-a-(3-fenylopropylo) |
48: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-( 1,1 -dimetylo)-Y-okso-a-(3 -fenylopropylo)- |
49: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-[[[(l,l-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]metylo]-Y-okso-a(3 -fenylopropylo)- |
50: | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(cyjanometylo)-Y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
51: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(metylotio)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
52: | [ 1,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(2-chloroetoksy)-Y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
53: | [ 1,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(hydroksymetylo)-Y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
54: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(2-hydroksyetoksy)-Y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
55: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-etenylo-Y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
56: | [1, l'-bifeny!o]-4-butanowy kwas, 4'-cyjano-Y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
57: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, Y-okso-a-(3-fenylopropylo)-4'-(lH-tetrazol-5-ilo)- |
58: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-amino-Y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
59: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(aminometylo)-Y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
60: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(dimetyloamino-Y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
61: | 2-pirydynobutanowy kwas, 5-(4-etylofenylo)-a-(2-metylopropylo)-Y-okso- |
62: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, Y-okso-a-(3-fenylopropylo)-4'-(trifluorometylo)- |
63: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-nitro-Y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
64: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 3', 4'-dichloro-a-(2-metylopropylo)-Y-okso- |
65: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 3', 4'-dichloro-Y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
66: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 3', 5' -dichloro-Y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
67: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(acetyloksy)-Y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
68: | Benzenopentanowy kwas, a-[2-[4-(5-chloro-2-tienylo)fenylo]-2-oksoetylo]- |
69: | 2-furanokarboksylowy kwas, 5-[4-(3-karboksy-l-okso-6-fenyloheksylo)fenylo]- |
70: | Benzenopentanowy kwas, a-[2-okso-2-[4-(3-pirydynylo)fenylo]etylo]- |
144
183 549 cd. tabeli XXVIII
1 | 2 |
71: | Benzenopentanowy kwas, a-[2-okso-2-[4-[6-(pentyloksy)-3-pirydynylo]fenylo]etyło]- |
72: | [ 1, Γ -bifenylo]-4-butanowy kwas, a-okso-4 '-(pentylotio)-a-(3-fenylopropylo)- |
73: | [1 ,T -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-metoksy-y-okso-a-(3-fenylopropy lo)- |
74: | [1 ,Γ-bifenylo]-4-butanowy kwas, 3'-chloro-4'-fluoro-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
75: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-etoksy-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
76: | Benzenopentanowy kwas, a-[2-okso-2-[4-(3-tienylo)fenylo]etylo]- |
77: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 2, 4'-dichloro-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
78: | [ 1,T-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-formylo-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
79: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-a-(3-fenylopropylo)-3',5'-bis(trifluorometylo)- |
80: | benzenopentanowy kwas, a-[2-okso-2-[4-(2-tienylo)fenylo]etylo- |
81: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-a-(3-fenylopropylo)-3'-(trifluorometylo)- |
82: | [1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 2'-formylo-y-okso-a-(3-(fenylopropylo)- |
83: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas,4'-hydroksy-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
84: | [ 1,1 -bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-a-(3-fenylopropylo)-4'-propoksy- |
85: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-4'-(pentyloksy)-a-(3-fenylopropylo)- |
86: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-4'-(pentyloksy)-a-(3-fenylopropylo)-,(S)- |
87: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-4-(pentyloksy)-a-(3-fenylopropylo)-, (R)- |
88: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(heksyloksy)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
89: | [1 ,T -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-butoksy-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
90: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-4'-(3-fenylopropoksy)-a-(3-fenylopropylo)- |
91: | [l,r-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4-(l-metyloetoksy)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
92: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(heptyloksy)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
93: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(cykloheksylometoksy)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
94: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4/-(2-metylopropoksy)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
95: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-a-(3-fenyloproopylo)-4-(2-propenylooksy)- |
96: | [l,T-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4-(3-metylobutoksy)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
97: | [l,T-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(cyklopropylometoksy)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
98: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-( 1 -etylopropoksy)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
99: | [ 1, r-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-4'-(fenylometoksy)-a-(3-fenylopropylo)- |
100: | [l,T-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-4/-(fenylometoksy)-a-(3-fenylopropylo)-, (S)- |
101: | [l,T-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-4'-(fenylometoksy)-a-(3-fenylopropylo), (R)- |
102: | [ 1, T-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-4/-(2-fenyloetoksy)-a-(3-fenylopropylo)- |
103: | [ 1, r-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-[(4-metylofenylo)metoksy]-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
104: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-a-(3-fenylopropylo)-4'-[[4-(trifluorornetylo)fenylo]metoksy]- |
105: | [ 1,l-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-[(4-metoksyfenylo)metoksy]-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
106: | [l,T-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4-[3-chlorofenylo)metoksy]-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
183 549
145 cd. tabeli XXVIII
1 | 2 |
107: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-[(4-f1uorofenylo)metoksy]-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
108: | [ 1, r-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(decyloksy)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
109: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-a-(3-fenylopropylo)-4z-(3-pirydynylometoksy)- |
110: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-a-(3-fenylopropylo)-4'-(2-pirydynylometoksy)- |
111: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-a-(3-fenylopropylo)-4z-(4-pirydynylometoksy)- |
112: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-[[4-(aminokarbonylo)fenylo]metoksy]-y-okso-a-(3-fenylopropyle)- |
113: | [1 ,lz-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-[(4-karboksyfenylo)metoksy]-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
114: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
115: | [ 1,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-<x-(3-fenylopropylo)-, (R)- |
116: | [l,r-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-chloro-y-okso-a-(3-fcnylopropylo)-, (S)- |
117: | [l,l'-bifenyIo]-4-butanowy kwas, 4z-chloro-a-etylo-y-okso- |
118: | [l,lz-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-propylo- |
119: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-2-propenylo- |
120: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-butyl-4z-chloro-y-okso- |
121: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-2-propynylo- |
122: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-heptylo-y-okso- |
123: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-decylo-y-okso- |
124: | [1 ,lz-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-nitro-y-okso-Oi-(2-fenyloetyIo)- |
125: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-cyjano-y-okso-a-(2-fenyloetylo)- |
126: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[2-(2-jodofenylo)etylo]-y-okso- |
127: | [l,r-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[2-(3-jodofenylo)etylo]-y-okso- |
128: | [ 1, l-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[2-(4-jodofenylo)etylo]-y-okso- |
129: | [1, l-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4-chloro-a-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)etylo]-y-okso- |
130: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-fenylo- |
131: | [ 1, lz-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-(fenylometylo)- |
132: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-chloro-y-okso-a-(2-fenyloetylo)- |
133: | [1 ,l-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4/-chloro-y-okso-a-[(trimetylosililo)metylo]- |
134: | [1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-bromo-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
135: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
136: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-amino-y-okso-a-(2-fenyloetylo)- |
137: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-a-(2-fenyloetylo)-4/-[[(fenylometoksy)karbonylo]amino]- |
138: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-[[(l,l-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-y-okso-a-(2-fenyloetylo)- |
139: | [1, lz-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-(acetyloamino)-y-okso-a-(2-fenyloetylo)- |
140: | [ 1, lz-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-4'-[( 1 -oksopentylo)aminol]-a-(2-fenyloetylo)- |
141: | 1 ,lz-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-[(3,3-dimetylo-l-oksobutylo)amino]-y-okso-a-(2-fenyloetylo)- |
146
183 549 cd. tabeli XXVIII
1 | 2 |
142: | [l,T-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4/-chloro-a-[2-[2-(metoksykarbonylo)fenylo]etylo]-y-okso- |
143: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[2-(2-karboksyfenylo)etylo]-4'-chloro-y-okso- |
144: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[2-[2-[(dietyloamino)karbonylo]fenylo]etylo]-y-okso- |
145: | [ 1, T-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[2-[3-[(dietyloamino)karbonylo]fenylo]etylo]-y-okso-, (S)- |
146: | [1 ,r-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[2-[3-[(dietyloamino)karbonylo]fenylo]etylo]-y-okso-, (R)- |
147: | [1 ,r-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[2-[2-[(butyloamino)karbonylo]fenylo]etylo]-4'-chloro-y-okso- |
148: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[2-(3-karboksyfenylo)etylo]-4' -chloro-y-okso- |
149: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloiO-a-[2-3-[(dietyloamino)karbonylo]fenylo]etylo]-y-okso- |
150: | [1,1'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[2-[3-[(butyloamino)karbonylo]fenylo]etylo]-4'-chloro-y-okso- |
151: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[2-[4-[(dietyloamino)karbonylo]fenylo]etylo]-y-okso- |
152: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[2-[4-[(butyloamino)karbonylo]fenylo]etylo]-4'-chloro-y-okso- |
153: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[2-(4-karboksyfenylo)etylo]-4'-chloro-y-okso- |
154: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-metoksy-y-okso-a-(2-fenyloetylo)- |
155: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-hydroksy-y-okso-a-(2-fenyloetylo)- |
156: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-etoksy-y-okso-a-(2-fenyloetylo)- |
157: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-a-(2-fenyloetylo)-4'-propoksy- |
158: | [ 1, T-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-4'-(penty!oksy)-a-(2-fenyloetylo)- |
159: | [1 ,r-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(heksyloksy)-y-okso-a-(2-fenyloetylo)- |
160: | [ 1, T-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-butoksy-y-okso-a-(2-fenyloetylo)- |
161: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-a-(2-fenyloetylo)-4'-(fenylometoksy)- |
162: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[2-(3-jodofenylo)etylo]-y-okso-4'-(pentyloksy)- |
163: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[2-(3-jodofenylo)etylo]-y-okso-4'-(pentylometoksy)- |
164: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[2-[3-[(dietyloamino)karbonylo]fenylo]etylo]-y-okso-4'-(pentyloksy)- |
165: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[2-[3-[(dietyloamino)karbonylo]fenylo]etylo]-y-okso-4' -(fenylometoksy)- |
166: | Pirolidynodikarboksylowy-1,2 kwas, 3-[(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, l-(fenylometylo)ester, (2S-trans)- |
167: | Pirolidynodikarboksylowy-1,2 kwas, 3-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)kabonylo]-, l-(fenylometylo)ester, (2'R-trans)- |
168: | L-prolina, 3-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo-l-[[(fenylometylo)amino]karbonylo]-, trans- |
169: | L-prohna, 3-[(4'-chloro[ 1,1' -bifenylo]-4-ilo)karbonylo-1 -(1 -okso-3-fenylopropylo)-, trans- |
170: | L-prolina, 3-[(4'-chloro[ 1,1' -bifeny1o]-4-ilo)karbonylo-1 -(fenyloacetylo)-trans- |
183 549
147 cd. tabeli XXVIII
1 | 2 __ |
171: | L-prolina, 3-[(4'-chloro[l,l'-bifenyIo]-4-ilo)karbonylo-l-(3,3-dimetylo-l-oksobutylo)-, trans- |
172: | Pirolidynodikarboksylowy-1,2 kwas, 3-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, l-(2-metylopropylo)ester, (2S-trans)- |
173: | L-prolina, 3-[(4'-chloro[ 1,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-1 -[(fenyloamino)karbonylo]-, trans- |
174: | Pirolidinokarboksylowy-1,3 kwas, 4-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, I-(fenylometylo)ester, trans- |
175: | Pirolidynokarboksylowy-3 kwas, 4-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-l-(fenylometylo)-, trans- |
176: | Bicyklo[2.2.1]hept-5-eno-2-karboksylowy kwas, 3-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, (2-endo, 3-egzo)- |
177: | Bicyklo[2.2.1]hept-5-eno-2-karboksylowy kwas, 3-[(4/-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, (2-egzo, 3-endo)- |
178 | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-bromo-y-okso-a-(3-fenylopropylo)-, (S)- |
179 | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-(4-fenylobutylo)- |
180 | [1,1' -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4' chloro-y-okso-a-(5-fenylopentylo)- |
181 | [1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-(6-fenyloheksyIo)- |
182 | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, α-([ 1,1 -bifenylo]-4-metylo)-4-chloro-y-okso- |
183: | [l,l'-bi fenyl o]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-(3-fenylo-2-propenylo)-, (E)- |
184: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[3-(4-metylofenylo)propylo]-y-okso- |
185: | [1 ,lM?ifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro4X-[3-(4-chlorofenylo)propylo]-Y-okso- |
186: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[3-(4-metoksyfenylo)propylo]-y-okso- |
187: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-y-okso- |
188: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-(2-(3-metoksyfenylo)etylo]-y-okso- |
189: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-(3-fenylo-2-propynylo)- |
190: | [1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-[2-(fenylometoksy)etylo]- |
191: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[(2-metoksyetoksy)metylo]-y-okso- |
192: | [1,1 '-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-α-[(fenylometoksy)metylo]- |
193: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(2,2-dimetylo-l-oksopropylo)tio]metylo]-y-okso- |
194: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(2,2-dimetylo-1-oksopropylo)tio]metyIo]-y-okso- |
195: | [1,1 '-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(2,2-dimetylo-1 -oksopropylo)tio]metylo]-y-okso- |
196: | [ 1, Γ-bi fenylo] -4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-<x- [(fenylotio)metylo] - |
197: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-[(fenylotio)metylo]-, (S)- |
198: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-[(fenylotio)metylo]-, (R)- |
199: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-[(2-tienylo-tio)metylo]- |
200: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[(acetylotio)metylo]-4'-chloro-y-okso- |
201: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[[(4-metoksyfenylo)metylo]tio]metylo]-y-okso- |
202; | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[(benzoilotio)metylo]-4' -chloro-y-okso- |
203: | [l,l'-bifenyloJ-4-butanowy kwas, 4'- chloro-y-okso-a-[[(fenylometylo)tio]metylo]- |
204: | [l,l'-bifenyloj-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(4-hydroksyfenylo)tio]metylo]-y-okso- |
148
183 549 cd. tabeli XXVIII
1 | 2 |
205: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-[[(2-fenyloetylo)tio]metylo]- |
206: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(4-metoksyfenylo)tio]metylo]-y-okso- ______ |
207: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-a-[[(3-fenylopropylo)tio]metylo]- |
208: | [l,T-bifenylo]-4-butariowy kwas, 4'-chloro-a-[[(4-fluorofenylo)tio]metylo]-y-okso- |
209: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(4-chlorofenylo)tio]metylo]-y-okso- |
210: | [ 1, T-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[[(4-bromofenylo)tio]metylo]-4'-chIoro-y-okso- |
211: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(4- metylofenylo)tio]metylo]-y-okso- |
212: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(4-etylofenylo)tio]metylo]-y-okso- |
213: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4-chloro-a-[[[4-( 1,1 -dimetyloetylo)fenylo]tio]metylo]-y-okso. |
214: | [1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[(cykloheksylotio)metylo]-y-okso- |
215: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(3,4-dimetoksyfenylo)tio]metylo]-y-okso- |
216: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(3,4-dichlorofenylo)tio]metylo-y-okso- |
217: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[[[2-(hydroksymetylo)fenylo]tio]metylo]-y-okso- |
218: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4/-chloro-a-[[(2-fluorofenylo)tio]metylo]-y-okso- |
219: | [l,r-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[[(2-bromofenylo)tio]metylo]-4'-chloro-y-okso- |
220: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(2-etylofenyIo)tio]metylo]-y-okso- |
221: | [ 1,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-<x-[[[2-( 1 -metyloetylo)fenyło]tio]metylo]-Y-okso- |
222: | [ 1,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-[(4-pirydynylotio)metylo]- |
223: | [1,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[[[4-(acetyloamino)fenylo]tio]metylo]-4'-chloro-y-okso- |
224: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(4-nitrofenylo)tio]metylo-y-okso- |
225: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[[[4-(2-karboksyetylo)fenylo]tio]metylo]-4'- chloro-y-okso- |
226: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[(2-nafitalenylotio)metylo]-y-okso- |
227: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[(l-naftalenylotio)metylo]-y-okso- |
228: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[[(3-bromofenylo)tio]metylo]-4' -chloro-y-okso- |
229: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-<x-[[(2-metoksyfenylo)tio]metylo]-y-okso- |
230: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(2-chlorofenylo)tio]metylo]-y-okso-. |
231: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(3-metylofenylo)tio]metylo]-y-okso- |
232: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(2-metylofenylo)tio]metylo]-y-okso- |
233: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[[(2-karboksyfenylo)tio]metylo]-4'-chIoro-y-okso- |
234: | [l,r-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4-chloro-a-[[(3-metoksyfenylo)tio]metylo]-y-okso- |
235: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(3,5-dimetylofenylo)tio]metylo]-y-okso- |
236: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-[[[[3-(trifluorometylo)fenylo]tio]metylo]- |
237; | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a[[[4-(metoksykarbonylo)fenylo]tio]metylo]-y-okso- |
238: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[[[4-(karboksymetylo)fenylo]tio]metylo]-4'-chloro-y-okso- |
239: | [l,r-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(l-metyloetylo)tio]metylo]-y-okso- |
240: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(2-hydroksyfenylo)tio]metylo]-y-okso- |
241: | [ 1, r-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-[(8-chinolinylotio)metylo]- |
183 549
149 cd. tabeli XXVIII
1 | 2 |
242: | [1 ,lz-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-chloro-a-[[(3-chlorofenylo)tio]metylo]-Y-okso- |
243: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-chloro-<x-[[(3-fluorofenylo)tio]metylo]-Y-okso- |
244: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-chloro-a-[[[2-(metoksykarbonylo)fenylo]tio]metylo]-Y-okso- |
245: | [1 ,T-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-metylo-Y-okso-a-(fenylotio)- |
246: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-Y-okso-a-[(fenylosulfinyl)metylo]-, stereoizomer |
247: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-chloro-Y-okso-a-[(fenylosulfmylo)metylo]-, stereoizomer |
248: | [ 1, T-bifenyio]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-Y-okso-a-[(fenylosulfinylo)metylo]-, stereoizomer |
249: | [l,T-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-Y-okso-a-[(fenylosulfinylo)metyio]-, stereoizomer |
250: | [1,1-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[[2-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]tio]metylo]-Y-okso- ’ |
251: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-Y-okso-a-(fenylotio)- |
252: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-chloro-Y-okso-a-[(fenylometylo)tio]- |
253: | Benzenobutanowy kwas, a-[(acetylotio)metylo]-4-metylo-Y-okso- |
254: | Benzenobutanowy kwas, a-(acetylotio)-4-(4-chlorofenoksy)-Y-okso- |
255: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-Y-okso-fi-[(2-tienylotio)metyio]- |
256: | [1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-3-[[(2,2-dimetylo-l-oksopropylo)tio]metylo-Y-okso- |
257: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-chloro-Y-okso-3-[(fenylotio)metylo]- |
258: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, β-(acetylotio)metylo]-4z-chloro-γ-okso- |
259: | 1-piperazynooctowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-4-metyio-, monochlorowodorek |
260: | [l,T-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[(difenylometylo)amino]-Y-okso-, chlorowodorek |
261: | 4-morfolinooctowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-3,5-dimetylo-, chlorowodorek |
262: | 2H-izoindolo-2-pentanowy kwas, a-[2-4z-chloro[l, T-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,l-dihydro-1,3-diokso-. |
263: | [l,lz-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-chloro-a-[2-(dimetyloamino)etylo]-Y-okso-, chlorowodorek |
264: | [ 1,lz-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-chloro-a-[2-(dietyloamino)etylo]-Y-okso-, chlorowodorek |
265: | [l,lz-bifenylo]-4-butanówy kwas, 4z-chloro-a-[3-(dietyloamino)propylo]-Y-okso-, trifluorooctan |
266: | [ I, r-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4z-chloro-a—C3-(metylotio)propylo]-Y-okso- |
267: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4z-chloro[l,lz-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-dihydro-1,3-diokso- |
268: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4z-chloro[l,lz-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-dihydro-l,3-diokso-, (S)- |
269: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4z-chloro[ 1, lz-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-1,3-dihydro-1,3-diokso-, (R)- |
270: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4z-bromo[ 1, lz-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-1,3-dihydro-1,3-diokso- |
271’: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, 1,3-dihydro-l,3-diokso-a-[2-okso-2-[4-(fenylometoksy) [ 1, T-bifenylo]-4-ilo]etylo]- |
272: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, l,3-dihydro-l,3-diokso-a-[2-okso-2-[4z-(pentyloksy)[l,lz-bifenylo]-4-ilo]etylo]- |
150
183 549 cd. tabeli XXVIII
1 | 2 |
273: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-etoksy[l ,l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l ,3-dihydro-l,3-diokso- |
276: | 2H-izoindolo-2-propanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,T-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-dihydro-1,3-diokso- |
279: | [l,r-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[2-[(2-karboksybenzoilo)amino]etylo]-4-chloro-y-okso- |
280: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-[2-[(2-karboksybenzoilo)amino]etylo]-4'-chloro-y-okso- |
282: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a,a-dimetylo-y-okso- |
283: | [l,T-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a3-dimetylo-y-okso, (R*,R*)- |
284: | [l,r-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4-chloro-a]3-dimetylo-y-okso-, (R*,S*)- |
285: | Cykloheksanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, trans' |
286: | Cykloheksanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,T-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, cis- |
287: | Benzoesowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]- |
288: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, cis- |
289: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,T-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, trans- |
290: | Cyklobutanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,T-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, cis- |
291: | Cykloheksanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,T-bifenylo]-4-ilo)karbony]o]-, trans- |
292: | Cyklopropanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chłoro[l,r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, cis- |
293: | Cyklopropanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,T-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, trans- |
294: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-(fenylotio)-, (1 α, 2β,5β)- |
295: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,T-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-(fenylotio)-, (1 α,2β.,5α)- |
296: | Cykloheksanokarboksylowy kwas, 2-((4-chloro[l,T-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-(fenylotio)-, (18-(1α,2β,5β)]- |
297: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1,1 '-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-(fenylotio)-, [1Μ1α,2β,5β)]- |
298: | Benzoesowy kwas, 2-[[2-karboksy-3-[(4'-chloro[ 1,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]cyklopentylo]tio]-, 1-metylo ester, (1α,2α,3β)- |
299: | Benzoesowy kwas, 2-([2-karboksy-3-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]cyklopentylo]tio]-, 1-metylo ester, (18-(1α,2α,3β)]- |
300: | Benzoesowy kwas, 2-[[2-karboksy-3-[(4'-chloro[ 1, l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]cyklopentylo]tio]-, 1-metylo ester, [^-(Ια,2α,3β)]- |
301: | Benzoesowy kwas, 2-[[2-karboksy-3-[(4'-chloro[ 1, l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]cyklopentylo]tio]-, (18-(1α,2α,3β)]- |
302: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1,1 '-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(4-fluorofenylo)tio]-, (Ια,2α,5α)- |
303: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(4-fluorofenylo)tio]-, (1α,2β,5α)- |
304: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(2-metylofenylo)tioj-, (1α,2β,5β)- |
305: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro(l,r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-((2-metylofenylo)tio]-, (Ια,2α,5α)- |
183 549
151 cd. tabeli XXVIII
1 | 2 . ___________ |
306: | Cykloheksanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(2-metylofenylo)tio]-, (1α,2β,5α)- |
307: | Benzoesowy kwas, 2-[[2-karboksy-3-[(4'-chloro[ 1,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]cyklopentylo]tio]-, 1-metylo ester, (1α,2β,3α)- |
308: | Benzoesowy kwas, 2-[[2-karboksy-3-[(4'-chloro[l,l-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]cyklopentylo]tio]-j 1-metylo ester, (1α,2α,3α)- |
309: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1 ,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(4-fluorofenylo)tio]-, (1α,2β,5β)- |
310: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4/-chloro[ 1,1 '-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(4-chlorofenylo)tio]-, (1α,2β,5β)- |
311: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,l/bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(4-chlorofenylo)tio]-, (1α,2β,5α)- |
312: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-(fenylotio)-, (1 α,2β,5α)- |
313: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4z-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-(fenylotio)-, (1 α,2β,5α)- |
314: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-[(fenylosulfonylo)metylo]-, (S)- |
315: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-etoksy[l,T-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-(fenylotio)-, (1 α,2β,5β)- |
316: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-etoksy[l,l-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-(fenylotio)-, (1 α,2β,5α)- |
317: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[[4'-(pentyloksy)[l, l'-bifenylo]-4-ilo]karbonylo]-5-fenylotio)-, (1<χ,2β,5α)- |
318: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[[4'-(pentyloksy)[ 1, T-bifenylo]-4-ilo]karbonylo]-5-(fenylotio)-, (1α,2β,5β)- |
319: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[[4'-(pentyloksy)[l,l'-bifenylo]-4-ilo]karbonylo]-5-(feny!otio)-, (1α,2β,5β)-(+)- |
320: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[[4'-(pentyloksy)[l,l-bifenylo]-4-ilo]karbonylo]-5-(fenylotio)-, (1α,2β,5β)-(-)- |
321: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[[4'-(pentyloksy)[l ,l'-bifenylo]-4-ilo]karbonylo]-5-(fenylotio)-, (Ια,2β,5a)-(+)- |
322: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[[4'-(pentyloksy)[l,r-bifenylo]-4-ilo]karbonylo]-5-(fenylotio)-, (1α,2β,5α)-(-)- |
323: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-etoksy[ 1, l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-(fenylometylo)-, (1α,2β,5β)- |
324: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[[4/-(pentyloksy)[l,l-bifenylo]-4-ilo]karbonylo]-5-(fenylornetylo)-, [18-(1α,2β,5β)- |
325: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[[4'-(pentyloksy)[l ,r-bifenylo]-4-ilo]karbonylo]-5-(fenylometylo)-, [1Κ-(1α,2β,5β)]- |
326: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-(fenyIometylo)-, (1α,2β,5β)- |
327: | 3-cyklohekseno-l-karboksylowy kwas, 6-[(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-3,4-dimety1ο-, trans- |
328: | 3-cyklohekseno-l-karboksylowy kwas, 6-[(4'-chloro[l,T-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, trans- |
329: | 3-cyklohekseno-l-karboksylowy kwas, 6-[(4'-chloro[l,T-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-3-metylo-, trans- |
152
183 549 cd. tabeli XXVIII
1 | 2 |
330: | Bicyklo[2.2.2]okt-5-eno-2-karboksylowy kwas, 3-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, (2R*,3R*)- |
331: | Bicyklo[2.2.2]octano-2-karboksylowy kwas, 3-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, trans- |
332: | [l,l'-bifenylo]-4-pentanowy kwas, 4-chloro-p-metylo-ó-okso- |
333: | [l,l'-bifenylo]-4-pentanowy kwas, 4-chloro-ó-okso- |
334: | [ 1, 1-bifenylo]-4-pentanowykwas, 4-chloro-^JJ-dimetylo-ó-okso- |
335: | [l,l'-bifenylo]-4-pentanowy kwas, 4-chloro-|3-etylo-P-metylo-ó-okso- |
336: | Cyklopentanooctowy kwas, l-[2-(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]- |
337: | [ 1, l'-bifenylo]-4-pentanowy kwas', 4'-chloro-a,a-dimetylo-ó-okso- |
338: | [ 1, r-bifenylo]-4-pentanowy kwas, 4'-chloro-a-(2-metylopropylo)-5-okso |
339: | Cykloheksanooctowy kwas, 1 -[2-(4'-chloro[ 1, l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]- |
340: | Cyklopentanopropanowy kwas, 1 -[(4'-chloro[ 1, r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]- |
341: | [ 1, l'-bifenylo]-4-pentnowy kwas, 4'-chloro-8-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
342: | [ 1,1-bifenylo]-4-pentnowy kwas, 4'-chloro—y-(2-metylopropylo)-6-okso- |
343: | [ 1, l'-bifenylo]-4-pentnowy kwas, 4'-chloro—5-okso-y-(3-fenylopropylo)- |
344: | 1 -heksanon, 1 -(4'-bromo[ 1, r-bifenylo]-4-ilo)-6-fenylo-3-( 1 H-tetrazol-5-ilo)- |
345: | Fosfoniowy kwas, [1 -[2-(4-bromo[l,l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-4-fenylobutylo]- |
346: | 2-Pirolidynokarboksyamid, l-r2-r2-(4'-chloro[l,l'-bifenylo]4-ilo)-2-oksoetylol-4-metylol-l-oksopentylo]-N-metylo-, (2S)- |
347: | Benzenobutanowy kwas, 4-(2-metylo-4-oksazolilo)-a-(2-metylopropylo)-y-okso- |
348: | Benzenobutanowy kwas, a-(2-metylopropylo)-4-(2-metylo-4-tiazolilo)-y-okso- |
349: | 2-tiofenobutanowy kwas, 5-(4-chlorofenylo)-y-okso-<x-(3-fenylopropylo)- |
350: | 2-furanobutanowy kwas, 5-(4-chlorofenylo)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
351: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-etynylo-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
352: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4-(1 -heksynylo)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
353: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4-(3-metoksy-l-propenylo)-y-okso-a-(3-fenylopropylo-, (E)- |
354: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(3-metoksy-l-propenylo)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)-, (Z)- |
355: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(3-metoksypropylo)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)- |
356: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-(l-heksenylo)-y-okso-a-(3-fenylopropylo)-, (Z)- |
357: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-heksylo-a-(3-fenylopropylo)- |
358: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-4'-(2-fenyloetenylo)-a-(3-fenylopropylo)-, (Z)- |
359: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, y-okso-4'-(2-fenyloetylo)-a-(3-fenylopropylo)- |
360: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(l,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindolo-2-i lo)metylo]-. (1 α,2β,5β)- |
361: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1,1 '-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[( 1,3-dihydro-1,3-1,3-diokso-2H-izoindolo-2-ilo)metylo]-, [ 1 S-( 1α,2β,5β)]- |
362: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l ,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(l ,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoinolo-2-ilo)metylo]-, [1Ε-(1α,2β,5β)- |
183 549
153 cd. tabeli XXVIII
1 | 2 |
363: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4-cbloro[ 1, l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[2-(4-metylofenylo)etenylo]-, (1α,2β,5β(Ε)]- |
364: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4/-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(metoksymetoksy)metylo]-, (1α,2β,5β)- |
365: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(fenylometoksy)metylo]-, (1α,2β,5β)- |
366: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1, l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-(fenoksymetylo)-, (1α,2β,5β)- |
367: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(benzoiloksy)metylo]-5-[(4/-chloro[l,l -bifenylo]-4-ilo)karbonylo], (1α,2β,5β)- |
368: | 1,2-benzenodikarboksylowy kwas, 1 -[[2-karboksy-3-[(4-chlorof 1, l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]cyklopentylo]metylo]2-metylo ester, (1α,2β,3α)- |
369: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(2-tienylotio)metylo]-, (1α,2β,5β)- |
370: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(benzoilamino)metylo]-5-[(4'-chloro[ 1,1-bifenylo]-4-ilo) karbonylo]-, (1α,2β,5β)- |
371: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[[(2-metoksyetoksy)metoksy]metylo]-, (1 α,2β,5β)- |
372: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-((4'-chloro[ 1,l-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-(((fenylometylo)tio]metylo]-, (1α,2β,5β)- |
373: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1, l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(fenylotio)metylo]-, (1α,2β,5β)- |
374: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1 ,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(propylotio)metylo]-, (1α,2β,5β)- |
375: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(2-benzotiazolilotio)metylo]-5-[(4-chloro( 1, l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, (1α,2β,5β)- |
376: | Benzoesowy kwas, 2-[[[2-karboksy-3-((4'-chloro( 1, l'-bifenyło]-4-ilo)karbonylo]cyklopentylo]metylo]tio]-, 1-metylo ester, (1α,2β,3α)- |
377: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-iło)karbonylo]-5-[[[(fenylometoksy)karbonylo]amino]]metylo]-, (1α,2β,5β)- |
378: | Benzoesowy kwas, 2-metylo-, [2-karboksy-3-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]cyklopentylojmetylo ester, (1α,2β,3α)- |
379: | Benzoesowy kwas, 3-metylo-, [2-karboksy-3-[(4'-chloro(l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]cyklopentylo]metylo ester, (1α,2β,3α)- |
380: | Benzoesowy kwas, 4-metylo-, r2-karboksy-3-f(4'-chloro(l,r-bifenylol-4-ilo)karbonylolcyklopentylo]metylo ester, (1α,2β,3α)- |
381: | Benzoesowy kwas, 2-metoksy-, [2-karboksy-3-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]cyklopentylo]metylo ester, (1α,2β,3α)- |
382: | Benzoesowy kwas, 3-metoksy-, [2-karboksy-3-[(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]cyklopentylo]metylo ester, (1α,2β,3α)- |
383: | Benzoesowy kwas, 4-metoksy-, [2-karboksy-3-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]cyklopentylo]metylo ester, (1α,2β,3α)- |
384: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(2-benzoksazolilotio)metylo]-5-[(4'-chloro[l, l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, (1α,2β,5β)- |
385: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[( 1,3-dihydro- -4-nitro-l,3-diokso-2H-izoindolo-2-ilo)metylo]-, (1α,2β,5β)- | |
154
183 549 cd. tabeli XXVIII
1 | 2 |
386: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo-5-[( 1,3-dihydro- -5-nitro-1,3-diokso-2H-izoindolo-2-ilo)metylo]-, (1α,2β,5β)- |
387: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1,r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[( 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-benz[/]izoindolo-2-ilo)metylo]-, (1α,2β,5β)- |
388: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1,1-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(4-chlorofenoksy)metylo]-, (1α,2β,5β)- |
389: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1 ,r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[[(l ,3-dihydro-l,3-diokso-2H-izoindolo-2-ilo)oksy]metylo]-, (1α,2β,5β)- |
390: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4-cłiloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(5-chloro-l,3-dihydro-6-nitro-l,3-diokso-2H-izoindolo-2-ilo)metylo]-, (1α,2β,5β)- |
391: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1, l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(5,6-dichloro-l,3-dihydro-l ,3-diokso-2H-izoindolo-2-ilo)metylo]-, (1α,2β,5β)- |
392: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4-amino-l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-izoindolo-2-ilo)metylo]-5-[(4'-chloro[l ,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, (1α,2β,5β)- |
393: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-(acetyloksy)-4-[(4'-chloro[ 1,l'-biphenyl]-4-ilo)karbonylo]-, (Ια,2α,4α)- |
394: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-(acetyloksy)-4-[(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, (1α,2β,4α)- |
395: | Cyklobutanokarboksylowy kwas, 2-(acetyloksy)-4-[(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, (1 α,2α,4β)- |
396: | Cyklobutanokarboksylowy kwas, 2-(acetyloksy)-4-[(4'-chloro[l,T-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, (1 α,2β,4β)- |
397: | Cyklobutanokarboksylowy kwas, 2-[(acetyloksy)metylo]-4-[(4'-chloro[ 1,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo)-, (1α,2β,4α)- |
398: | Cyklobutanokarboksylowy kwas, 2-[(acetyloksy)metylo]-4-[(4'-chloro[ 1,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, (Ια,2α,4α)- |
399: | Cyklobutanokarboksylowy kwas, 2-[(acetyloksy)metylo]-4-[(4'-chloro[ 1, i'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, (1α,2β,4β)- |
400: | Cyklobutanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-4-(hydroksymetylo)-, (1α,2β,4β)- |
401: | Cyklobutanokarboksylowy kwas, 2-[(acetyloksy)metylo]-4-[(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-, (1α,2α,4β)- |
402: | Cyklobutanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1, l'-bifenyIo]-4-ilo)karbonylo]-4-[( l ,3-dihydro-l,3-diokso-2H-izoindolo-2-ilo)metylo]-, (1α,2β,4β)- |
403: | 3-iuranokarboksylowy kwas, 4-[(4'-chloro[l ,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-2-[(l,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindoIo-2-ilo)metylo]tetrahydro-, (2α,3β,4α)- |
404: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[2-[[2-(metoksykarbonylo)benzoil]amino]etylo]-y-okso- |
405: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l ,T-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-dihydro-1,3 -diokso-5 -(fenylometoksy)- |
406: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l ,T-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-dihydro-1,3-diokso-5-propoksy- |
407: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[ 1, l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l ,3-dihydro-1,3-diokso-4-(fenylometoksy)- |
408: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, 5-amino-a-[2-(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-dihydro-l,3-diokso- |
183 549
155 cd. tabeli XXVIII
1 | 2 |
409: | 2H-Benz[/]izoindole-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-dihydro-l,3-diokso- |
410: | lH-benz[i/e]izo chinolina-2(3H)-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-diokso- |
411: | 1-pirolidynobutanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-2,5-diokso- |
412: | 1-Pirolidynobutanowy kwas, a-[2-(4'-etoksy[l,l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-2,5-diokso- |
413: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l, l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l ,3,3a,4,7,7aheksahydro-l,3-diokso-, cis- |
414: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]]-5-(l,l-dimetyloetylo)-1,3-dihydro-1,3 -diokso- |
415: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, 5,6-dichloro-a-[2-(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-1,3-dihydro-1,3-diokso- |
416: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-dihydro-5-metylo-l ,3-diokso- |
417: | 2H-pirolo[3,4-c]pirydyno-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo] -1,3-dihydro-1,3-diokso- |
418: | lH-benzo[de]izo chinolina-2-(3H)-butanowy kwas, 6-bromo-a-[2-(4'-chloro[l, l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-1,3-diokso- |
419: | 6H-l,3-dioksolo{4,5-[/]izoindolo-6-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-5,7-dihydro-5,7-diokso- |
420: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-dihydro-5-hydroksy-l ,3-diokso- |
421: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-dihydro-4-hydroksy-1,3-diokso- |
422: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-dihydro-5 -metoksy-1,3 -diokso- |
423: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-dihydro-4-metoksy-1,3-diokso- |
424: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,l'-bifenyIo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-dihydro-1,3-diokso-5-[(2-tienylokarbonylo)oksy] |
425: | 2H-izoindolo-2-butanowy kwas, 5-(acetyloksy)-a-[2-(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo-2-oksoetylo]-1,3-dihydro-1,3-diokso- |
426: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-[2-(fenylotio)etylo]- |
427: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[2[[4-metoksyfenylo)metylo]tio]etylo]-y-okso- |
428: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-y-okso-a-[2-(fenylosulfinylo)etylo]- |
429: | 2H-benzo[/]izoindolo-2-butanowy kwas, a-[2-(4'-etoksy[l,l'-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo] -1,3-dihydro-1,3-diokso- |
430: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, a-(acetyloamino)-4'-chloro-y-okso- |
431: | 2H-izoindolo-2-heksanowy kwas, a-[2-(4'-chloro[l,r-bifenylo]-4-ilo)-2-oksoetylo]-l,3-dihydro-1,3-diokso- |
432: | [l,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-[[[3-(metoksykarbonylo)fenylo]tio]metylo]-y-okso- |
433: | [1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[(2,6-dimetylofenylo)tio]metylo]-y-okso- |
434: | [ 1, l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[[4-fluoro-2-(metoksykarbonylo)fenylo]tio]metylo]-y-okso- |
156
183 549 cd. tabeli XXVIII
1 | 2 |
435: | [ 1,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[[3-[(dietyloamino)karbonylo]fenylo]tio]metylo]-y-okso- |
436: | [1 ,l'-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[[2-(dimet ylamino)karbonylo]fenylo]tio]metylo]-y-okso- |
437: | [ 1, r-bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-chloro-a-[[[3-[(dimetyloamino)karbonylo]fenylo]tio]metylo]-y-okso- |
438: | Bicyklo[2.2.1]hept-5-eno-2-karboksylowy kwas, 3-[[4-'-(pentyloksy)[l,r-bifenylo]-4-ilo]karbonylo]-, (2-endo, 3-egzo)- |
439: | 1 -cyklopentano-1 -karboksylowy kwas, 5-[(4'-chloro[ 1,l-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]- |
440: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1,l'-bifenylo]-4-ilo)karbonylo]-5-[(fenylometylo)tio]-, (1α,2β,5α)- |
441: | Cyklopentanokarboksylowy kwas, 2-[(4'-chloro[ 1, r-bifenylo]-4-ilo)karbonylo-5-[(fenylometylo)tio]-, (1α,2β,5β)- |
442: | 1 -cyklopentano-1 -karboksylowy kwas, 5-[[4'-(pentyloksy) [ 1, l'-bifenylo]-4-ilo]karbonylo]- |
443: | 1-cyklopentano-1-karboksylowy kwas, 5-[[4-'-(heksyloksy)[l,l-bifenylo]-4-ilo]karbonylo]- |
444: | [1,1 -bifenylo]-4-butanowy kwas, 4'-hydroksy-y-okso-a-[(fenylotio)metylo]- |
Dla specjalistów w tej dziedzinie inne warianty realizacji niniejszego wynalazku będą w sposób oczywisty wynikać czy to z ogólnych rozważań zawartych w niniejszym opisie, czy też z praktycznych sposobów ujawnionych w tym opisie. Intencja autorów jest, aby podane przykłady uważane były wyłącznie za ilustrację tych sposobów, przy czym rzeczywisty zakres oraz duch niniejszego wynalazku zawarty jest w następujących poniżej zastrzeżeniach patentowych.
183 549
Wzór XLVIII
WzórXLIX
Wzór LXXVII
183 549
Wzór 32p
o
Wzór 35p
Wzór 33p
Wzór 38p
Wzór 39p
183 549
/=\ /=\ ° t—4 Wzór 41 p HOsC—n /=\ /=\ c Wzór 43p HOsC—\ /=\ /=«\ Wzór 45p u 9 \ Ά # \ n-n V | EtO 20-ą \ --C/* CO2H Wzór 42p 3 /—C / CO2H Bogc-^ \ CO2H Wzór 44p CO^ Wzór 46p COjH |
Wzór 57p
183 549
/=\ /=, O HzN-Z)-( /—( Wzór 58 p o Me^—ę /—( Wzór 60p F3C \ /—C / | CO2H ę5^ \ cojH Wzór 59p CO2H 0 ? °« Wzór 61 p Ph 0 I 0 |
Wzór 62p
183 549
Ph 0 I / \ /“\ .OH °2N—f 2—// i] \=/ λ f θ Wzór 63p ci Cl—/ .Ph o ę fi \ >< J© .OH ho—/ \ \=/ \—f 0 Wzór 83p r~\ 0 0 M*° \ /Ά y~oH \__/ »HQ Wzór 154p /=\ z? R\ HO~\ / ty Ϋ-ΟΗ | 0 ty ^OH 0 Wzór 64p =Λ /=X 0 0 /--ty /—C ^~°Π Wzór 136p |
Wzór 155p
183 549
Wzór 162p * . z=x /=\ O O OH Wzór 164p °·“4 π—y^ ff—\ >-0H W W \-<. Wzór 165p QJ Pt»*— a-OH | \ /—1 , f=\ f=\ o o ) OH \ /—1 Wzór 163p 0 Wzór 166a ' “O-'' -d Wzór 166b |
Wzór 166c
183 549
it_07BS Wzór 166d 0 XV V \ 7“··Ι' Wzór 166f OH Wzór 166h 0 *COOH Wzór 167b | 0-...// 082 ^^-OTBS Wzór 166e OH 1650 Uk, Wzór 166g o ^Kf^COOH CI Ph^O^O Wzór 166p 0 <x9v= H HBr Wzór 168p |
183 549
McOOC /AA U 0 ' i Wzór 174a Μ·αοσ oYojO < HOOt? 0 Wzór 174c jX ' 0 Wzór 175p HOOcj\ yx^ । i / o | o Wzór 174b 0 Wzór 174p 0 COOH Wzór 176p 0 AJ* ° Wzór 178a |
Wzór 177p
183 549
Wzór 178p
183 549
O COzR Cl—COaR R = Me Hub Et Wzór 179a Wzór 179c 81-^^=—Ph Wzór 179e o co2R cj—( )—( co2r R = Me lub Et Wzór 179g AcO— s—4 . __ 0 / V HO—C Z-\ 0 | 1 Wzór 179b Wzór 179d 0 >| Wzór 179f ό Wzór 444a |
Wzór 444b
183 549
Wzór 246p
o
Wzór 250p
Wzór 262p
Wzór 266p
Wzór267a
183 549
Wzór 267b
Wzór 267c
Wzór 431p
Wzór 279p
Wzór 280p
183 549
— ° 1 0 Wzór 282p __ /=\ 0 c ci—ć \/ ,/ν z Wzór 286p H P \ T 0 H \ Wzór288a 0 II H Wzór 289p 0 II H H pA- ' | — _ o o * ci—C —C w— Wzór 285p L 0 Q Wzór 287p 0 CO,H 1-1 J I* 1 Wzór 288p CO2H Η 1 O 11 H H VC°2H Wzór 290p ^co2h |
Wzór 291 p
183 549
H02C co2h
Wzór 292a
Wzór 292b
Wzór312p
Wzór 313p
183 549
Wzór 314p
Wzór 315a
Wzór 442p
Wzór 443p
183 549
? u Wzór 317p C 0 0 Wzór323a 0 Wzór 323c 0 ΗίΟ'θ^'γ’ν^'^ CH3 Wzór 323e 0 CN z-0 | U H l£th iTj s^n 1 O Wzór 318p 0 OH ^°Vno Wzór 323b 0 Wzór 323d 0 -0 Wzór 323f |
Wzór 323g
183 549
Wzór 323p
Wzór 327p
Wzór 328p
Wzór 329p
183 549
0 co2h II M 1 Wzór 330p __ . , 0 Γ \ 0 Cl-f 7—4 L >< JL \ / \_/ OH Wzór 336p 0 0 x A Ϊ C1 Wzór 338a 0 0 Wzór 338p 0 [ 1 O U 11 | 0 COjH Wzór 331 p 0 O oh h3c a] 3 Wzór 337p θ^θ^0 Wzór 338b 0 0/(/ Q \Nzór 339a |
Wzór 339p
O Br Wzór 340a 0 0 cr^ Wzór 340c 0 [Ργ* α*3 ίΧ Wzór 341 a α 0 COatBu p || j* CO2lBu | /^\ /=\ 0 α—ά # Wzór 340b ff ° il OH Wzór 340p 0 o . I II 0 ν' 0^0 Wzór 341b 0 ΖΧ/^^Ζ00^ |
Wzór 341 c
Wzór 341d
183 549
ϋ ° Wzór 341p α 0 CO2t-Bu Γ π T CO2t-Bu Wzór 342b αΆ/ 0 0 Wzór 342p 0 Jk ,0. ! lu^T JL jl | 0 Wzór 342a 0 00 2H | H | ^C02H Wzór 342c 0 ί|ϊ:ϊΥΧ^0Η Wzór 343a 0 |
Wzór 343c
Wzór 343b
183 549
0 COof-Bu Γ Η 1 CO2t-Bu α Wzór 343d 0 ^sJl^Sr Wzór 344a υ^Ύ n Wzór344c Br*^5^ 0 Br^^^ Wzór 344e EtOs P~OSiMe3 EtÓ Wzór345a | o 0 ! 11 OH u Wzór 343p 0 ^γΑ^ΡΡη3 Wzór 344b 0 Wzór 344d 0 £ jf J M N 1 H Wzór 344p |
183 549
0 X j] X PEt <Xz-OEt 11 XJ > 0 Br < B Wzór 345b H /==\ /=\ ,0 )·., / \ / \ // \\ Z ••H. Cl---ty ty /7---\ / N J Wzór 346p CO 28 Wzór 347c | 0 X j χ OH r^-p-oH 11 χΧ > 0 ’r 1 0 Wzór 345p χΧ>Β' Wzór 347a N·^ u —~~\ fi— SnMe3 Wzór 347b ΧΤΑΧΧ COpH |
Wzór 347p
183 549
Ν // / CO ϊΗ Wzór 348p ΓΛ ° Wzór 349b ° /—\ / Jj / ' \ / a-Ą-J '—bcojH CO 2H Wzór 349d ΓΆ 0 Wzór 350a rvTH° COjH Wzór 350p | /VM α-χ^/ x Wzór 349a —rcoza COjEt Wzór 349c ^χΓΆ-α0 rO aA-»/ S ^< COjH Wzór 349p <rV ° v<^ Wzór 350b |
183 549
0 f Me3Si—ss—Z γ—\ Wzór 351p MeO o / \ / \/\Z\zO!· / S \=a=/ Q Wzór 353a 0 / \ / 0 McO Wzór 355a --/ \=J \=J o | -OH 0 0 < _ / \ / \χΑ^Α\/0Η \=z \=/ 0 Wzór 353p ,ph I o ę $ \ / vJA/\/oh \ ° Meo^ Wzór 354a ^Ph 0 I y \ / V\/\/0H xPh ( 0 )K < Wzór 356p |
Wzór 357p
183 549
^.Ph 0 < — / \ \ \—x/ \=»/ q Ph Wzór 358a Ph—=== ^Ph 0 < Ph-^\/ X / Xx^X/\x0H χ^/ \=/ o Wzór 359a ^co2tmse TfO·^^^ Wzór 360b ci——V^~ SnMe3 Wzór 360d 0 CO2TMSE | 0 / X / 0 Wzór 358p ^^co2ch 2ch 2tms C) Wzór 360a cl~^ZW^~Br Wzór 360c co2tmse ci-A^/ Wzór 360e |
Wzór 360f
183 549 o CO2TMSE ο CO2TMSE
Wzór 360g Wzór 360h ci
Wzór 360i co2tmse 0
o co2h .4^0
Wzór 360p
CO2TMSE
ch3
Cl
O CO2H
ch3
Wzór 363a
Wzór 363p
O COsBn
Wzór 364a
COoBn
Cl
OH
Wzór 364b
183 549
Wzór 364c Wzór 364p
Wzór 365p
Wzór 366a
Wzór 366p o CO2TMSE o
Wzór 367a o CO2H o
Wzór 367p
183 549
183 549
0 pT 0 CH3 0 Wzór 393a 0 II -------1-' 0 Wzór 394p 0 L --1 c,-O-O—f” 0 Wzór 396p 0 HO-^X 0 Wzór 398p | 0 0 II .o ch3 ηο-^^ί—p C1_0_Q_^ 0 Wzór 393p 0 0 0 Jk II .o ch3 ^O^O-f' 0 0 Wzór 395p J^CHa 0 1L --------1-’ αΌΌ~Γ OAC “ —Wzór 397p |
183 549 h3co
o
Wzór403b
Wzór 403c
Wzór 403h
183 549
o 0 / V 0—7 (i / M Q Ol Wzór 403i 0 O^OH A > o V-N \ / V. H 1 U Q Cl Wzór 403p i o co2rBu p Γ J H 1J ho2c^^ Wzór 404b o CO2H 9 c L J H AJ MeO2C cr^ | °\ 0 A 0-7 U / X (O Cl Wzór 403j 0 COzi-Bu O jQi^ Cl'^^ Wzór 404a 0 CO2aBu p L J H A J MeO2c'^Xx^ ;|X^ Wzór 404c |
Wzór 404p
183 549
o 0Ac H0-^>-Z ci 0 Wzór 399p 0 HO-Χ—Λ™ ni——ZX iZ ~ I «- Wzór 401 p 0 1 AllylO --|·/ΧΗ J] C,O~O—0 0 Wzór402b H ci-ΖΛ— /=\ p—^ 0 z—. HąCO— / \—2~QCH3 | 0 °Ac 4___u»‘··· 0 Wzór 400p 0 Allyio-^--/ 0H 0 Wzór 402a 0 ? 0 o 0 Wzór 402p |
Wzór 403a
183 549
BnO
CO2Bn
CO2Bn
BnO
co2h co2h
Wzór 405a
Wzór 405b
Wzór 405c
OO2tBu
OO2tBu
Wzór 405d
OO2tBu
HO~^ ^CO 2łBu
Wzór 405e
BnO
OO2iBu
A ^OOjtBu
O
Wzór 405f
Wzór 405g
Wzór 419a Wzór 405p
Wzór419b
183 549
CO2Me
CO2Me
CO2Me
OO2Me co2h oo2h
Wzór 419c
Wzór419d
Wzór 419f
OO2Me
OO2Me
Wzór419e
Wzór 419p
Wzór 420a ci
Wzór 420p
Wzór 421p
183 549
Wzór 422a a
Wzór422p
Wzór 423p
Wzór 424a
Wzór 424p
Wzór 425a
183 549
0 COjH 0 °z Wzór 425p O. λ-κ /=^ o %-o Cl—/ 2-®\zk/ Wzór 426b o °YOH axJ-trz— Wzór427p 0 CO2H 0 EtO—ζ~^— | OAc /-Λ z=\ ° V°v EtO^O Wzór 426a _ 0 °VOH d-ΖΛ—/ y_ii T Γ j Wzór 426p X—OMe 0 Wzór 428p “V =/ λ |
Wzór 429p
183 549
Wzór 2
Wodny roztwór zasady n = 21ub3
Wzór l-A-2
Wzór 4
Schemat 1
Wzór lll-A-1
Schemat 2
183 549
Wzór I-B1
Wzór l-B-2
Schemat 3
183 549
Wzór 10
Wzór 11
l) Zasada o średniej mocy
2) Kwas
Wzór 15
Wzór 14
Wzór lll-A
Wzór l-C-1
Schemat 4
183 549
Wzór 3
Wzór 2 Kwas 1) Wodny roztwór / \ Odczynnik 2) sprzęgający Wzór 11 R ( K/Kz+cHjiF i, ir l-C-4 dthf/h2o / LiOH/H2O2 /--- \ 2) Kwas Z (T)X V <A./f Wzór l-C-6 | cFjSOjTm: Rozpuszczalnik Wzó 1) Mocna zasai v 2) R6OTf Wzór |
Schemat 5
183 549
Wzór 2
Wzór 16
n wynosi 1 lub 2
Wzór l-D-4
Wzór 18
Wzór l-D-3
Wzór l-D-7
Schemat 6
183 549
Wzór 2
Wzór 19 o
R6
O
Kwas Lewis’a r6 oh
Wzór l-E-1
Wzór 17
O S-^R9
R8 or ,
K'
R?
Wzór 20
N—r2
(R = H) (Όχ
Wzór l-E-4
CO2H
Wzór l-E-5
DCHjLDBU 3) NaOH
TMS^^N-^^CN 2) I AgF
R14
Wzór 21
S
H'
Wzór 18
Wzór l-E-2 zR® R®
R6
o.
OH n
R14 łub
CDx
R6 S OH
Wzór l-E-3
Schemat 7 (T)XA-Met +
Wzór 22
X-B-E-G ---- (T)XA-B-D-E-G
Kompleks palladu
Wzór 23 Wzór l-F
Schemat 8
183 549
Wzór 2
Wzór 25
Wzór 24 n=l-3
Schemat 9
183 549
1) 2 równoważniki mocnej zasady
2) R14X
Wzór 28
Wzór 17
3) Rt2ONHR12
Wzór 30
1) Redukcja
2) Odwodomienie
1) Wodny roztwór zasady
2) Kwas
Wzór 29
Odczynnik sprzęgający
Schemat 10
183 549
Schemat 11
183 549
Wzór 46 o
X
Wzór 45 p6 H\xCO2H
1) \ 2LDA o
Wzór 47
2)
R6
2) Kwas/Ciepło fT)
1)LDA
O
Wzór 51
R12 O
NaH
R12
R6
R6 l-J-2
CD
Wzór 48
V o
R6
R6
R6
Wzór 49
r6x
NaOMe
1) Wodny roztwór zasady
2) Kwas
OH
R6
R6
R6
Wzór l-J-3
Y
R6 _6
R6
R6
R6
O
Wzór 50
i)
2)
Kwas
Ciepło
Wzór l-J-1
Schemat 12
183 549
Schemat 13
183 549
Ο
Wzór 1002
Fenbufen
Wzór 1001
Wzór 1003 Wzór 1004
Wzór 1009
Wzór 1007
183 549
Ri /=\ /=\ 0 N Wzór 1010 0 H R13 U 1 1 —-c— N—c—M ri Wzór 1012 /y Wzór 1015 N— /y (T)x XS/ Wzór 1018 N^ :t5^n==/ Wzór 1021 /V | .r2 Z\ o < τ ^/OH II \ / II --c—N—C—M 0 H Wzór 1011 —N/ [1 A -ΎχΑ crTCr / Wzór 1014 Wzór 1013 m/=l IV Wzór 1016 Wzór 1017 N—ά N—λ λχ χ y (Tl/c/ CTlAli K Wzór 1019 Wzór 1020 -- (T>x. T— n y Wzór 1022 Wzór 1023 |
Wzór 1024
Wzór 1025
183 549
Wzór 1026
Wzór 1027
Wzór 1028
Wzór 1029
Wzór 1030
Wzór 1031
Wzór 1032
Wzór 1033
Wzór 1034
Wzór 1035
Wzór 1036
Wzór 1037
Wzór 1038
Wzór 1039
O
Wzór 1040
Wzór 1041
Wzór 1042
Wzór 1043
183 549
Wzór 1044
Wzór 1045
Wzór 1046
R1
Wzór 1047
Wzór 1048
Wzór 1049
Wzór 1050
Wzór 1052
Wzór 1053
Wzór 1054
Wzór 1055
Wzór 1056
O
Wzór 1057
Wzór 1058
183 549
--N—R2 I Wzór 1059 CT ^0 Wzór 1060 Qx * Y~N 0 Y -h o \Y Wzór 1062 Wzór 1063 0 0 /> —N — N I _ \^hR2 o7 0 Wzór 1065 Wzór 1066 / ^(R1)u R2 0 Nx y --N—c—CR3 Wzór 1068 Wzór 1069 R2 0 R2 z—λ /= 1 U 1 . —N—C—N—R2 ) SX Wzór 1071 | 0 —-N | o7 Wzór 1061 0 --N 0 Wzór 1064 \ Wzór 1067 R2 0 I II --N—C—R2 Wzór 1070 \ 11 e a—c—α-^-α-ηθ-αν |
Wzór 1072
183 549
Wzór 1073
Wzór 1074
Wzór 1075
Wzór 1076
Wzór 1077
Wzór 1078
Wzór 1079
Wzór 1080
183 549
Wzór 1081
Wzór 1082
Wzór 1083
Wzór 1084
Wzór 1085
Wzór 1086
Wzór 1087
Wzór 1088
Wzór 1089
183 549
Wzór 1090
Wzór 1091
Wzór 1099
183 549
COjMb
Wzór 1100
Wzór 1102
Wzór 1103
SnMe3
Wzór 1104
Wzór 1105
Wzór 1107
Wzór 1108
183 549
Wzór 1110
Wzór 1117
Wzór 1115
Wzór 1116
183 549
Wzór 1118
3-piiydyl
Wzór 1119
4-(«-pentyloS)fenyl
Wzór 1120
Cl
Wzór 1122
Wzór 1121
Wzór 1123
Wzór 1124
CFj
Wzór 1127
CHO
Wzór 1130
Wzór 1125
Wzór 1126
Wzór 1128
Wzór 1129
Wzór 1133
Wzór 1134
Wzór 1132
183 549
Wzór 1135
Wzór 1136
Cl
Wzór 1137
Wzór 1138
Wzór 1139
Wzór 1140
Wzór 1141
Wzór 1143
Wzór 1142
Wzór 1146
(CH2)2
Wzór 1148
Wzór 1149
Wzór 1150
183 549
MsO
Wzór 1151
o
Wzór 1152
O Rea
Wzór 1153
Wzór 1154
co2h
Wzór 1155
Wzór 1156
(CH,),
EljMOC
Wzór 1157
Wzór 1158
CONHn-Bu
Wzór 1159
Wzór 1160
Wzór 1161
Wzór 1162
Wzór 1163 n-BuHNOC
HOjC--ę \--(CHjh
Wzór 1165
Wzór 1164
183 549
Wzór 1167
Wzór 1168
Wzór 1170
Wzór 1171
Wzór 1172
Wzór 1174
Wzór 1173
Wzór 1175
Wzór 1176
Wzór 1177
183 549
Wzór 1178 y®o
Wzór 1179
Wzór 1183
Wzór 1182
Wzór 1184
Wzór 1186
Wzór 1185
Wzór 1187
Wzór 1188
Wzór 1189
MeJJOC
Wzór 1190
Wzór 1191
183 549
Wzór 1193
Wzór 1196
Wzór 1198
Wzór 1201
Wzór 1202
Wzór 1203
183 549
Ο
Wzór 1204
COjH
A .R14
Wzór 1205
Wzór 1206
Wzór 1207
CHjS
Wzór 1208
CHjS—jj |
Wzór 1209
Wzór 1210
Wzór 1211
Wzór 1212 o
Wzór 1213
Wzór 1214
ChbO
OCH,
Wzór 1215
Wzór 1216
Wzór 1217
Wzór 1218
Wzór 1219
183 549
Wzór 1220
Wzór 1221
Wzór 1222
Wzór 1225
Wzór 1226
O R6a
Wzór 1227
Wzór 1230
Wzór 1232
Wzór 1231
183 549
Wzór 1235
Wzór 1236
Wzór 1238
Wzór 1239
Wzór 1240
Wzór 1242
Wzór 1243
183 549
/-\_/=\? f C )--ę f-C-CH2C(CO2R)2 GV— Wzór 1244 /= V mx cąH Wzór 1246 y—ą (j> CC^R y ) \ Z X/x /Cho Wzór 1248 CC^H ( | n CH, X/=\ II y—y—c-ch2cco2h Wzór 1245 °M —N | oM Wzór 1247 _/=\J I6 x—4 y—c-ch2chco2h Wzór 1249 cąH /=V/==\^ A __y \ Wzór 1251 |
Wzór 1250
183 549
Liczba przerzutów do płuc/zwierzę
100 η
908070o
Φ c o c ❖ ! ❖
Φ Φ
6050403020e e © § ©
£
Δ §
fi
Przy- 299 296 268 116 86 Kontrolny nośnik kład Nr
FIG. 1
183 549
Liczba przerzutów do płuc/zwierzę
50,00 η
B
40,00- Ξ 0
30,00- g □
20,0010,00-
0.00 J------------------—
Sam Przy- 268 299 1 16 86 nośnik kład Nr
FIG. 2
183 549
Odsetek przeżyć
120
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (24)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej, będące nowymi pochodnymi kwasu 4-biarylomasłowego lub 5-biarylopentanowego, o wzorze ogólnym 1 (T)XA-B-D-E-G w którym (a) (T)XA oznacza ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne wybrane z grupy rodników o wzorach 1014 do 1026, w których R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający 1 do 3 atomów węgla, zaś każdy podstawnik T, niezależnie od siebie, jest wybrany z grupy składającej się z:- atomów chlorowców -F, -Cl, -Br lub -J;- rodników alkilowych zawierających od 1 do 10 atomów węgla;- rodników chlorowcoalkilowych zawierających od 1 do 10 atomów węgla;- rodników alkenylowych zawierających od 2 do 10 atomów węgla;- rodników alkinylowych zawierających od 2 do 10 atomów węgla;- grup -(CH2)pQ, w których liczba p wynosi 0 lub jest liczbą całkowitą od 1 do 4 oraz- grup -alkenyl-Q, w których wymienione ugrupowanie alkenylowe zawiera od 2 do 4 atomów węgla, a rodnik Q jest wybrany z grupy obejmującej rodniki arylowe zawierające 6 do 10 atomów węgla, rodniki heteroarylowe zawierające 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, oraz grupy -CN. -CHO. -NO2, -CO2R2, -OCOR2, -SOR3, -SO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, -COR2, -N(R2)2, -N(R2)COR2, -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2, -CHN4, -OR4 oraz -SR4, w których R2 oznacza atom wodoru;rodnik alkilowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla;rodnik arylowy zawierający od 6 do 10 atomów węgla;rodnik heteroarylowy zawierający od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki;rodnik aryloalkilowy, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla, lub rodnik heteroaryloalkilowy, w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a ugrupowanie alkilowe zawiera 1 do 4 atomów węgla,R3 oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla, rodnik arylowy zawierający od 6 do 10 atomów węgla;rodnik heteroarylowy zawierający od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki;rodnik aryloalkilowy, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a grupa alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, lub rodnik heteroaryloalkilowy, w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węglaR4 oznacza atom wodoru;183 549 rodnik alkilowy zawierający od 1 do 12 atomów węgla, rodnik arylowy zawierający od 6 do 10 atomów węgla;rodnik heteroarylowy zawierający od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki;rodnik aryloalkilowy, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla;rodnik heteroaryloalkilowy, w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla;rodnik alkenylowy zawierający od 2 do 12 atomów węgla;rodnik alkinylowy zawierający od 2 do 12 atomów węgla;grupę -(CqH2qO)rR5, w której liczba q wynosi od 1 do 3, liczba r wynosi od 1 do 3 a R5 jest atomem wodoru pod warunkiem, że liczba q wynosi więcej niż 1 lub R5 jest rodnikiem alkilowym zawierającym od 1 do 4 atomów węgla lub rodnikiem fenylowym;grupę -(CH2)sX, w której liczba s wynosi 2 lub 3 a X jest atomem chlorowca; lub grupę -C(O)R2;przy czym każde wiązanie nienasycone, które jest częścią ugrupowania Q, lub które znajduje się w ugrupowaniu, z sąsiadującym ugrupowaniem Q, jest oddzielone od każdego z atomów azotu, tlenu lub siarki ugrupowania Q przynajmniej jednym atomem węgla, a liczba podstawników x wynosi 0, 1 lub 2;(b) B oznacza pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny wybrany z grupy składającej się z ugrupowań o wzorach od 1027 do 1056, w których rodnik R1 zdefiniowanyjest jak powyżej;(c) D oznacza ugrupowania:>C=O, >C(H)OH, >C=NOHlub >C=S.(d) E oznacza łańcuch składający się z n atomów węgla i posiadający m podstawników R6, przy czym podstawniki R6 są niezależnymi podstawnikami albo stanowią pierścienie typu spiro lub nonspiro, w których a ) dwa rodniki R6 zostająpołączone tworząc z atomem lub atomami łańcucha do których są przyłączone oraz z atomami łańcucha położonymi pomiędzy tymi atomami pierścień zawierający od 3 do 7 członów, lub b ) jeden rodnik R6 zostaje ponownie przyłączony do łańcucha na którym rezyduje tworząc z atomem lub atomami łańcucha do których jest przyłączony oraz z atomami łańcucha położonymi pomiędzy tymi atomami pierścień zawierający od 3 do 7 członów' i w których l iczba n wynosi 2 lub 3;l iczba m jest liczbą całkowitą od 1 do 3;l iczba atomów węgla we wszystkich podstawnikach R6 razem wziętych wynosi co najmniej dwa;każda grupa R6 jest, niezależnie od siebie, wybrana z grupy składającej się z:- rodników alkilowych zawierających od 1 do 10 atomów węgla, pod warunkiem, że jeżeli wymieniona jednostka A jest rodnikiem fenylowym oraz wymieniona jednostka B jest rodnikiem fenylenowym, to liczba x wynosi 1 lub 2,- rodników arylowych zawierających od 6 do 10 atomów węgla pod warunkiem, że jeżeli wymieniona jednostka A jest rodnikiem fenylowym, wymieniona jednostka B jest rodnikiem fenylenowym, wymieniona grupa arylowa jest rodnikiem fenylowym, liczba n wynosi 2, a liczba m wynosi 1 lub 2, to liczba x wynosi 1 lub 2;- rodników heteroarylowych zawierających od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki,- rodników aryloalkilowych, w których ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 8 atomów węgla;183 549- rodników heteroaryloalkilowych, w których ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 8 atomów węgla;- rodników alkenylowych zawierających od 2 do 10 atomów węgla;- rodników alkenylowych podstawionych rodnikiem arylowym, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a ugrupowanie alkenylowe zawiera od 2 do 5 atomów węgla;- rodników alkenylowych podstawionych rodnikiem heteroarylowym, w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a ugrupowanie alkenylowe zawiera od 2 do 5 atomów węgla;- rodników alkinylowych zawierających od 2 do 10 atomów węgla;- rodników alkinylowych podstawionych rodnikiem arylowym, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a ugrupowanie alkenylowe zawiera od 2 do 5 atomów węgla;- rodników alkinylowych podstawionych rodnikiem heteroarylowym w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki a ugrupowanie alkinylowe zawiera od 2 do 5 atomów węgla;- rodników -(CH2)tR7, w których liczba t wynosi 0 lub jest liczbącałkowitą wynoszącą od 1 do 5; a rodnik R7 wybrany jest z grupy zawierającej ugrupowania o wzorach od 1057 do 1071, jak również odpowiadające im ugrupowania heteroarylowe, w których część arylowa zawierającej rodnik arylowy grupy R7 zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu tlenu lub siarki;w którychY oznacza atom tlenu lub siarki;rodniki R1, R2 oraz R3 są zdefiniowane powyżej, a liczba u wynosi 0, 1 lub 2; pod warunkiem, że jeżeli R7 oznacza ugrupowanie o wzorze 1068 lub ugrupowanie o wzorze 1059, wymieniona jednostka A jest grupą fenylową wymieniona jednostka B jest grupą fenylenową liczba m wynosi 1, liczba n wynosi 2 a t wynosi 0, to liczba x wynosi 1 lub 2;- rodników -(CH2)VZR8, w którychZ oznacza -S-, >S=O, >SO2, lub -O-, a rodnik R8 wybrany jest z grupy składającej się z:rodników alkilowych zawierających od 1 do 12 atomów węgla;rodników arylowych zawierających od 6 do 10 atomów węgla;rodników heteroarylowych zawierających od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki;rodników aryloalkilowych, w których część arylowa zawiera od 6 do 12 atomów węgla, a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla;rodników heteroaryloalkilowych, w których część arylowa zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla;i grup -C(O)R9, w których R9 oznacza rodnik alkilowy zawierający od 2 do 6 atomów węgla, rodnik arylowy zawierający od 6 do 10 atomów węgla, rodnik heteroarylowy zawierający od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, rodnik aryloalkilowy w którym część arylowa zawiera od 6 do 10 atomów węgla lub jest rodnikiem heteroarylowym zawierającym od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla;liczba v wynosi 0 lub jest liczbą całkowitą od 1 do 4, pod warunkiem, że gdy wymieniona jednostka A jest grupąfenylową wymieniona jednostka B jest grupą fenylen ową liczba m wyno183 549 si 1, a liczban wynosi 2, wtedy vjest liczbą całkowitą od 1 do4, gdyR8jest rodnikiem arylowym lub heteroarylowym; z dodatkowymi warunkami, że- jeżeli R8 oznacza -C(O)R9, to Z jest atomem S lub O;- Z jest atomem O, to R8 może również oznaczać grupę -(CqH2qO)rR5, w której liczba q, liczba r oraz rodnik R5 zdefiniowane są powyżej; oraz- jeżeli wymieniona jednostka A jest rodnikiem fenylowym, wymieniona jednostka B jest rodnikiem fenylenowym, liczba m wynosi 1, liczba n wynosi 2, a v wynosi 0, to liczba x wynosi 1 lub 2; oraz- rodników -(CH2)wSiRl0 3, w których liczba wjest liczbą całkowitą od 1 do 3, a R10 oznacza rodnik alkilowy o 1 lub 2 atomach węgla; pod warunkiem, że- części arylowe lub heteroarylowe którejkolwiek z grup T lub R6 mogąbyć dowolnie podstawione przez maksimum dwa podstawniki wybrane z grupy składającej się z następujących ugrupowań:-(CH2)yC(Rn)(R,2)OH, -(CH2)yORn, -(CH2)ySR, -(CH2)yS(O)Rn, -(CH^O^R11, -(CH2)ySO2N(Rn)2, -(CH^yNęR1^, -(CH2)yN(Rn)COR12, -OC(Rll)2O, w których oba atomy tlenu połączone są z pierścieniem aiylowym, grupą -(CH2)yCORn, -(CH2)yCON(Rn)2, -(CH2)yCO2Rn, -(CHĄ.OCOR, atomem chlorowca, grupą-CHO, -CF3, -NO2. -CN oraz R12 w których liczba y wynosi od 0 do 4;Rn oznacz atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla;a R12 oznacza rodnik alkilowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla; oraz (e)Goznacza: -Mlubjedno z ugrupowań o wzorach 1011 lub 1012, w których M oznacza -CO2H, CON(Rh)2 lub CO2R12, a R13 oznacza łańcuch boczny któregokolwiek z 19 niecyklicznych aminokwasów występujących w naturze; oraz farmaceutycznie dopuszczane sole tych związków.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że przynajmniej jedna z jednostek A, B, T lub R6 zawiera pierścień heteroaromatyczny.
- 3. Związek według zastrz,. 2, znamienny tym, że przynajmniej jedna z wymienionych jednostek A lub B zawiera pierścień tiofenu.
- 4. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że wymieniona jednostka D jest grupą karbonylową.
- 5. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że w wymienionej jednostce E liczba n wynosi 2, a liczba m wynosi 1.
- 6. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że wymieniona jednostka G jest grupą -CO2H.
- 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, żeA oznacza rodnik o wzorze 1026;B oznacza rodnik p-fenylenowy; a części arylowe ugrupowań T oraz R6 (o ile ugrupowania te zawierają części arylowe) składają się wyłącznie z atomów węgla w pierścieniu.
- 8. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że wymieniona jednostka D jest grupąkarbonylową.
- 9. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że w wymienionej jednostce E liczba n wynosi 2 a liczba m wynosi 1.
- 10. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że wymieniona jednostka G jest grupą-co2h.
- 11. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że liczba m wynosi 1; a R6 jest niezależnym podstawnikiem.
- 12. Związek według zastrz. Ilo wzorze ogólnym 1072, w którym indeks dolny x wynosi 1 lub 2, a jeden z podstawników T umiejscowiony jest w pozycji 4 wymienionego pierścienia A w stosunku do punktu połączenia pomiędzy wymienionymi pierścieniami A i B.
- 13. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że liczba m wynosi 2 lub 3; oraz kiedy m wynosi 2 obie grupy R6 są niezależnymi podstawnikami lub stanowią razem pierścień typu spiro lub też jedna grupa jest niezależnym podstawnikiem a druga stanowi pierścień typu spiro; kiedy m wynosi 3 dwie grupy R6 są niezależnymi podstawnikami a trzecia stanowi pierścień łub dwie183 549 grupy R6 stanowią razem pierścień, a trzecia jest niezależnym podstawnikiem lub też wszystkie trzy grupy R6 są niezależnymi podstawnikami.
- 14. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że liczba m wynosi 1 lub 2; oraz kiedy m wynosi 1, grupa R6 stanowi pierścień typu nonspiro; kiedy m wynosi 2, obie grupy R6 tworzą razem pierścień typu nonspiro lub jedna grupa jest niezależnym podstawnikiem a druga stanowi pierścień typu nonspiro.
- 15. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że wymieniona jednostka E wybrana jest z grupy składającej się z ugrupowań o strukturze opisanej wzorem 1073, wzorem 1075 lub wzorem 1077, w których liczba a wynosi 0,1 lub 2; liczba b wynosi 0 lub 1; liczba c wynosi 0 lub 1; liczba d wynosi 0 lub 1; suma liczb c + d wynosi 0 lub 1; liczba e wynosi od 1 do 5; liczba f wynosi od 1 do 4; liczba g wynosi od 3 do 5; liczba i wynosi od 0 do 4; liczba k wynosi od 0 do 2; całkowita liczba grup R6 wynosi 0, 1 lub 2;U oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR1, a każdy podstawnik R14 jest, niezależnie od siebie, wybrany z grupy zawierającej:- rodniki alkilowe zawierające od 1 do 9 atomów węgla;- rodniki aryloalkilowe, w których część alkilowa zawiera od 1 do 7 atomów węgla a część arylowa zawiera od 6 do 10 atomów węgla;- rodniki alkenylowe zawierające od 2 do 9 atomów węgla;- rodniki alkenylowe podstawione rodnikami arylowymi, w których część alkenylowa zawiera od 2 do 4 atomów węgla a część arylowa zawiera od 6 do 10 atomów węgla;- rodniki alkinylowe zawierające od 2 do 9 atomów węgla;- rodniki alkinylowe podstawione rodnikami arylowymi, w których część alkinylowa zawiera od 2 do 4 atomów węgla a część arylowa zawiera od 6 do 10 atomów węgla;- rodniki arylowe zawierające od 6 do 10 atomów węgla;- grupy -COR2;- grupy -CO2R3;- grupy -CON(R2)2- grupy-(CH2)tR7, w których liczba t wynosi 0 lub jest liczbą całkowitą wynoszącą od 1 do 4; oraz- grupy -(CH2)vZR8, w których liczba v wynosi 0 lub jest liczbą całko witą wynoszącą od 1 do 3, a Z jest atomem siarki lub tlenu.
- 16. Związek według zastrz. 15, znamienny tym, że jest związkiem o wzorze ogólnym 1083, w którym indeks x wynosi 1 lub 2; jeden z podstawników T umiejscowiony jest w pozycji 4 pierścienia A w stosunku do miejsca, w którym jest on połączony z pierścieniem B; a indeks dolny e wynosi 2 lub 3.
- 17. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze ogólnym 1084, w którym E oznacza grupę o wzorze 1085,1086 lub 1087, T oznacza podstawnik zdefiniowany w zastrz. 1, zaś indeks x wynosi 1 lub 2.
- 18. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze 31 p, 33p (izomer A i B), 40p, 41 p, 42p, 43p, 44p, 45p, 46p, 57p, 58p, 59p, 60p, 61p, 62p, 63p, 64p, 83p,154p, 155p, 162p, 163p, 164p, 165p, 166p,167p,174p,175p,176p, 177p,245p,246p,247p, 250p, 262p, 266p, 276p, 279p, 280p, 285p, 286p, 287p, 288p, 289p, 290p, 29Ip, 292p, 293p, 312p, 313p, 314p, 315p, 316p, 317p, 317p izomer (-), 317p izomer (+), 318p, 318p izomer (-), 318p izomer (+), 323p, 324p, 325p, 326p, 327p, 328p, 329p, 330p, 331 p, 336p, 337p, 338p,339p, 340p, 341p, 342p, 343p, 344p, 345p, 346p, 347p, 348p, 349p, 350p, 353p, 353a, 354a,355a, 356p, 357p, 358p, 358a, 359a, 393p, 394p, 395p, 396p, 397p, 398p, 399p, 400p, 401p,402p, 403p, 404p, 419p, 420p, 42Ip, 422p, 423p, 424p, 425p, 426p, 427p, 428p, 429p, 43Ip,439p, 442p,443p, 444b, albo następujący związek o wzorze ogólnym 1088:183 549
r»6 R a R% (T)x Izomer R6a R6b (T)x Izomer i-Bu H 4-CI R,S i-Bu H 4-Et R.S i-Bu H 4-CI (-) i-Bu H 2-F R.S i-Bu H 4-CI (+) i-Bu H 2-CI R.S H i-Bu 4-CI (-) i-Bu H 4-MeO R.S H i-Bu 4-CI (+) i-Bu H 2,4-(F)2 R.S i-Bu H H R,S i-Bu H 4-Me R.S i-Bu H 4-Br R,S i-Bu H 4-n-Pent R.S i-Bu H 4-F R,S n-Pent H 4-CI R.S albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1101, w którym (T)x oznacza grupę -NHBoc, -t-Bu, -CH?NHBoc, -CH2CN, -SMe, -O(CH2)2CI, -CH2OH, O(CH2)2OH, -CH2=CH2 lub -CN, albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1114, w którym (T)x oznacza grupę o wzorze 1115,1116,1117,1118,1119,1120,1121,1122,1123,1124,1125,1126,1127,1128,1129,1130, grupę 3-pirydylową lub 4-(n-pentylo-S)fenylową, albo następujący związek o wzorze ogólnym 1131:R4 Izomer R4 Izomer Rodnik n-propylowy R,S Rodnik Ph-CH2- R,S Rodnik n-pentylowy R,S Rodnik Ph-CH2- (+) Rodnik n-pentylowy (-) Rodnik Ph-CH2 (-) Rodnik n-pentylowy (+) Rodnik Ph-(CH2)2- R,S Rodnik n-heksylowy R,S Rodnik o wzorze 1134 R,S Rodnik n-butylowy R,S Rodnik o wzorze 1135 R,S Rodnik Ph(CH2)3- R,S Rodnik o wzorze 1136 R,S Rodnik i-propylowy R,S Rodnik o wzorze 1137 R,S Rodnik n-heptylowy R,S Rodnik o wzorze 1138 R,S Rodnik o wzorze 1132 R,S Rodnik n-decylowy R,S Rodnik i-butylowy R,S Rodnik o wzorze 1139 R,S Rodnik allilowy R,S Rodnik o wzorze 1140 R,S Rodnik izoamylowy R,S Rodnik o wzorze 1141 R,S Rodnik o wzorze 1133 R,S Rodnik o wzorze 1142 R,S Rodnik 2-pentylowy R,S Rodnik o wzorze 1143 R,S albo następujący związek o wzorze ogólnym 1147R a (T)x Izomer R a (T)x Izomer 1 2 3 1 2 3 Rodnik Ph(CH2)3- Cl R,S Rodnik n-propylowy Cl R,S Rodnik Ph(CH2)3- Cl (+) Rodnik allilowy Cl R,S Rodnik Ph(CH2)3- Cl (-) Rodnik n-butylowy Cl R,S Rodnik etylowy Cl R,S Rodnik propargilowy Cl R,S 183 549 ciąg dalszy1 2 3 1 2 3 Rodnik n-heptylowy Cl R,S Rodnik fenylowy Cl R,S Rodnik n-decylowy Cl R,S Rodnik PhCH2. Cl R,S Rodnik Ph(CH2)3- no2 R,S Rodnik Ph(CH2)2- Cl R,S Rodnik Ph(CH2)3- CN R,S Rodnik Me3SiCH2- Cl R,S Rodnik o wzorze 1148 Cl R,S Rodnik Ph(CH2)3- Br R,S Rodnik o wzorze 1149 Cl R,S Rodnik Ph(CH2)3- H R,S Rodnik o wzorze 1150 Cl R,S Rodnik -NHAc Cl R,S Rodnik o wzorze 1151 Cl R,S albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1152, w którym (T)x oznacza -NH2 · HCI,PhOCONH-, t-BuOCONH-, CH3CONH-, n-BuCONH- lub t-BuCH2CÓNH-, albo następujący związek o wzorze ogólnym 1153:n6 R a Izomer T>6 R a Izomer Grupa o wzorze 1154 R,S Grupa o wzorze 1161 R,S Grupa o wzorze 1155 R,S Grupa o wzorze 1162 R,S Grupa o wzorze 1156 R,S Grupa o wzorze 1163 R,S Grupa o wzorze 1157 R Grupa o wzorze 1164 R,S Grupa o wzorze 1158 S Grupa o wzorze 1165 R,S Grupa o wzorze 1159 R,S Grupa o wzorze 1166 R,S Grupa o wzorze 1160 R,S albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1168, w którym R4 oznacza rodnik etylowy, n-propylowy, n-pentylowy, n-heksylowy, n-butylowy lub benzylowy, albo związek o wzorze ogólnym 1172, w którym R4 oznacza grupę PhCH2OCO-, PhCH2CH2CO-, PhCH2CO-, t-BuCH2CO-, i-BuOCO- łub PhNHCO-, albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1173, w którym R6a oznacza rodnik Ph(CH9)4-, Ph(CH2)5-, Ph(CH2)6-, 4-Ph-PhCH2-, Ph-CCCH2-, PhCH2O(CH2)2-, CH3CO(CH2)2OCH2-, PhCH2OCH2-, rodnik o wzorze 1174, 1175, 1176, 1177, 1178 lub 1179, albo następujący związek o wzorze ogólnym 1180:R8 Izomer R8 Izomer 1 2 1 2 Rodnik (CH3)3CCO R,S Rodnik 4-metoksybenzylowy R,S Rodnik (CH3)3CCO (+) Rodnik PhCO R,S Rodnik (CH3)3CCO (-) Rodnik PhCH2 R,S Rodnik fenylowy R,S Rodnik 4-hydroksyfenylowy R,S Rodnik fenylowy (+) Rodnik 2-fenyloetylowy R,S Rodnik fenylowy (-) Rodnik 4-metoksyfenylowy R,S Rodnik 2-tienylowy R,S Rodnik 3-fenylopropylowy R,S Rodnik acetylowy R,S Rodnik 4-fluorofenylowy R,S 183 549 ciąg dalszy1 2 1 2 Rodnik 4-chlorofenylowy R,S Rodnik 2-chlorofenylowy R,S Rodnik 4-bromofenylowy R,S Rodnik 3-metylofenylowy R,S Rodnik 4-metylofenylowy R,S Rodnik 2-metylofenylowy R,S Rodnik 4-etylofenylowy R,S Rodnik o wzorze 1182 R,S Rodnik 4-4-butylofenylowy R,S Rodnik 3-metoksyfenylowy R,S Rodnik cykloheksylowy R,S Rodnik 3,5-dimetoksyfenylowy R,S Rodnik 3,4-dimetoksyfenylowy R,S Rodnik 3-trifluorometylofenylowy R,S Rodnik 3,4-dichlorofenylowy R,S Rodnik 4-karbometoksyfenylowy R,S Rodnik 2-hydroksymetylofenylowy R,S Rodnik o wzorze 1183 R,S Rodnik 2-fluorofenylowy R,S Rodnik izopropylowy R,S Rodnik 2-bromofenylowy R,S Rodnik 2-hydroksyfenylowy R,S Rodnik 2-etylofenylowy R,S Rodnik o wzorze 1184 R,S Rodnik 2-izopropylofenylowy R,S Rodnik 3-chlorofenylowy R,S Rodnik 4-pirydylowy R,S Rodnik 3-fluorofenylowy R,S Rodnik 4-acetaminofenylowy R,S Rodnik o wzorze 1185 R,S Rodnik 4-nitrofenylowy R,S Rodnik o wzorze 1186 R,S Rodnik o wzorze 1181 R,S Rodnik 2,6-dimetylofenylowy R,S Rodnik 2-naftylowy R,S Rodnik o wzorze 1187 R,S Rodnik 1-naftylowy R,S Rodnik o wzorze 1188 R,S Rodnik 3-bromofenylowy R,S Rodnik o wzorze 1189 R,S Rodnik 2-metoksyfenylowy R,S Rodnik o wzorze 1190 R,S albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1191, w którym R6a oznacza rodnik PhS- lub PhCH2S-, albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1192, w którym(T)xA oznacza rodnik metylowy lub rodnik o wzorze 1193, albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1194, w którym R8 oznacza rodnik 2-tienylowy, fenylowy, acetylowy lub (CH3)3CCO-, albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1195, w którym R6a oznacza rodnik o wzorze 1196, 1197 lub 1198, albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1199, w którym R6a oznacza HCI · Me2N (CH2)2-, HCI · Et2N(CH2)2- lubCF3COOH· Et2N(CH2)2-, albo następujący związek o wzorze ogólnym 1200:(T)xa Izomer (T),a Izomer Cl R,S PhCH2O R,S Cl (-) n-pent-0 R,S Cl (+) EtO R,S Br R,S albo następujący związek o wzorze ogólnym 1201:183 549Tl $ R. a R6c R6d Me Me H H Me H Me H H Me Me H albo następujący związek o wzorze ogólnym 1202:R8 Stereochemia 1,2 2,3 izomer Rodnik fenylowy trans trans racemat Rodnik fenylowy trans cis racemat Rodnik fenylowy trans trans (+) Rodnik fenylowy trans trans (-) Rodnik o wzorze 1185 trans cis racemat Rodnik o wzorze 1185 trans cis (+) Rodnik o wzorze 1185 trans cis (-) Rodnik o wzorze 1182 trans cis racemat Rodnik 4-fluorofenylowy cis cis racemat Rodnik 4-fluorofenylowy trans cis racemat Rodnik 2-metylofenylowy trans trans racemat Rodnik 2-metylofenylowy cis cis racemat Rodnik 2-metylofenylowy trans cis racemat Rodnik o wzorze 1185 trans trans racemat Rodnik o wzorze 1185 cis cis racemat Rodnik 4-fluorofenylowy trans trans racemat Rodnik 4-chlorofenyIowy trans trans racemat Rodnik 4-chlorofenylowy trans cis racemat Rodnik PhCH2 trans cis racemat Rodnik PhCH2 trans trans racemat albo następujący związek o wzorze ogólnym 1203:R6a R% Izomer H Me R,S H H Me Me Et Me R,S albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1101, w którym (T)x oznacza HC^C- lub CH3(CH2)3OC-, albo następujący związek o wzorze ogólnym 1204:183 549R14 Izomer R14 Izomer Rodnik o wzorze 1205 racemat Rodnik 0 wzorze 1211 racemat Rodnik o wzorze 1205 (+) Rodnik 0 wzorze 1212 racemat Rodnik o wzorze 1205 (-) Rodnik 0 wzorze 1213 racemat Rodnik o wzorze 1206 racemat Rodnik 0 wzorze 1214 racemat Rodnik -CH2OCH2OCH3 racemat Rodnik 0 wzorze 1215 racemat Rodnik-CH2OCH2Ph racemat Rodnik 0 wzorze 1216 racemat Rodnik -CH2OPh racemat Rodnik 0 wzorze 1217 racemat Rodnik-CH2O2CPh racemat Rodnik 0 wzorze 1218 racemat Rodnik 0 wzorze 1207 racemat Rodnik 0 wzorze 1219 racemat Rodnik 0 wzorze 1208 racemat Rodnik 0 wzorze 1220 racemat Rodnik -CH2NHCOPh racemat Rodnik 0 wzorze 1221 racemat Rodnik -CH2OCH2O(CH2)2OMe racemat Rodnik 0 wzorze 1222 racemat Rodnik -CH2SCH2Ph racemat Rodnik 0 wzorze 1223 racemat Rodnik -CH2SPh racemat Rodnik 0 wzorze 1224 racemat Rodnik -CH2SCH2CH2CH3 racemat Rodnik 0 wzorze 1225 racemat Rodnik 0 wzorze 1209 racemat Rodnik 0 wzorze 1226 racemat Rodnik 0 wzorze 1210 racemat albo izomer R,S związku o wzorze ogólnym 1227, w którym R6a oznacza rodnik o wzorze 1228, 1229 lub 1230, albo izomer R,S następującego związku o wzorze ogólnym 1231:(T)x R a (T)x R6a Cl Rodnik 0 wzorze 1232 Cl Rodnik 0 wzorze 1237 Cl Rodnik 0 wzorze 1233 Cl Rodnik 0 wzorze 1238 Cl Rodnik 0 wzorze 1234 Cl Rodnik 0 wzorze 1239 Cl Rodnik 0 wzorze 1235 Cl Rodnik 0 wzorze 1240 EtO Rodnik 0 wzorze 1235 Cl Rodnik 0 wzorze 1241 Cl Rodnik 0 wzorze 1236 - 20. Związek według zastrz. 19, znamienny tym, że jest nim związek zamieszczony na poniżej przedstawionej liście:
Przykład Nr Nazwa 1 2 196 kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2-(fenylotiometylo)-butanowy 197 kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2S-(fenylotiometylo)-butanowy 198 kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2R-(fenylotiometylo)-butanowy 114 kwas 4-[4-(4-chIorofenylo)fenyio]-4-okso-2-(3-fenylopropyIo)-butanowy 183 549 ciąg dalszy1 2 115 kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2S-(3-fenylopropylo)-butanowy 116 kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2R-(3-fenylopropylo)-butanowy 144 kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2-[2-(3-N,N-dietylokarbamoilo)fenylo] butanowy 145 kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2S-[2-(3-N,N-dietylokarbamoilo)fenylo] butanowy 146 kwas4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2R-[2-(3-N,N-dietylokarbamoilo)fenylo] butanowy 85 kwas 4-[4-(4-pentyloksyfenylo)fenylo]-4-okso-2-(3-fenylopropylo)-butanowy 86 kwas 4-[4-(4-pentyloksyfenylo)fenylo]-4-okso-2S-(3-fenylopropylo)-butanowy 87 kwas 4-[4-(4-pentyloksyfenylo)fenylo]-4-okso-2R-(3-fenylopropylo)-butanowy 99 kwas 4-[4-(4-benzyloksyfenylo)fenylo]-4-okso-2-(3-fenylopropylo)-butanowy 100 kwas 4-[4-(4-benzyloksyfenylo)fenyIo]-4-okso-2S-(3-fenylopropylo)-butanowy 101 kwas 4-[4-(4-benzyloksyfenylo)fenylo]-4-okso-2R-(3-fenylopropylo)-butanowy 267 kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2-(ftalimidoetylo)-butanowy 268 kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2S-(ftalimidoetylo)-butanowy 269 kwas 4-[4-(4-chlorofenylo)fenylo]-4-okso-2R-(ftalimidoetylo)-butanowy 294 kwas Zrans-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-Zrans-2-fenylotiocyklopentanokarboksylowy 296 kwas (1 S,2R,5S)-zrans-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-Zran.s'-2-fenylotiocyklopentanokarboksylowy 297 kwas (lR,2S,5R)-Zraws-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-Zrara-2-fenylotiocyklopentanokarboksylowy 298 kwas Zz-ans-5-[4-(4-chIorofcnylo)fenylokarbonylo]-cz\-2-(2-metoksykarbonylofenylotio) cyklopentanokarboksylowy 299 kwas (lS,2S,5S)-Zrans-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-czs-2-(2-metoksykarbonylofenylotiojcyklopentanokarboksylowy 300 kwas (1 R,2R,5R)-Zrara-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-czl·>-2-(2-metoksykarbonylofenylotio)cyklopentanokarboksylowy 360 kwas Zra/7i-5-[4-(4-chforofenylo)fenylokarbonylo]-Zrara-2-ftaloimido-metylocyklopentanokarboksylowy 361 kwas (1 S,2R,5S)-Zrara-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-Zr<2ni-2-ftaloimidometylocyklopentanokarboksylowy, 362 kwas (1R,2S,5R)- Zra«s-5-[4-(4-chlorofenylo)fenylokarbonylo]-Zrans- 2-ftaloimidometylocyklopentanokarboksylowy 20. Sposób wytwarzania nowych inhibitorów metaloproteazy substancji międzykomórkowej, o wzorze 1242, w którym T oznacza atom chlorowca, indeks x wynosi 1 lub 2, zaś R6 oznacza a) rodnik aryloalkilowy, w którym część arylowa jest grupą fenylową a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla; lub b) grupę -(CH2)tR7, w której liczba t jest liczbą całkowitąod 1 do 5, a grupa R7 jest grupąN-imidoilową zawierającą ugrupowanie aromatyczne, znamienny tym, że prowadzi się reakcję ketonu halometylowo bifenylowego o wzorze 1243, w którym T i x mająwyżej podane znaczenie, z R6-podstawionym malonianem dialkilowym, otrzymany dwuester o wzorze 1244, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza alkil, przeprowadza się w odpowiedni monoester lub dwukwas, który poddaje się dekarboksylacji poprzez ogrzewanie. - 21. Sposób wytwarzania nowych inhibitorów metaloproteazy substancji międzykomórkowej, o wzorze 1242, w którym T oznacza atom chlorowca, indeks x wynosi 1 lub 2, a R6 oznacza183 549 grupę -(CH2)VZR8, w której liczba v wynosi 1, Z oznacza atom siarki, rodnik R8 oznacza rodnik arylowy zawierający od 6 do 10 atomów węgla lub rodnik aryloalkilowy, w którym część arylowa zawiera od 6 do 12 atomów węgla a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 1245, w którym T i x mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze R8SH, w którym R8 ma wyżej podane znaczenie.
- 22. Sposób wytwarzania nowych inhibitorów metaloproteazy substancji międzykomórkowej, o wzorze 1246, w którym T oznacza atom chlorowca, indeks x wynosi 1 lub 2, a R6 oznacza grupę -(CH2)tR7, w której liczba t wynosi 1, a grupa R7 jest grupą N-imidoilową zawierającą ugrupowanie aromatyczne o wzorze 1247, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 1248, w którym T i x mająwyżej podane znaczenie, z odczynnikiem redukującym grupę karbonylową-CHO do grupy alkoholowej -CH2OH, po czym grupę -OH zastępuje się przez grupę łatwo odszczepialną i otrzymany związek poddaje się działaniu zasady oraz imidu zawierającego ugrupowanie aromatyczne o wzorze 1247.
- 23. Sposób wytwarzania nowych inhibitorów metaloproteazy substancji międzykomórkowej, o wzorze 1242, w którym T oznacza grupę eterową-OR4, w której R4 oznacza rodnik alkilowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla lub rodnik benzylowy, indeks x wynosi 1 lub 2, zaś R6 oznacza rodnik aryloalkilowy, w którym część arylowa zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a część alkilowa zawiera od 1 do 8 atomów węgla, znamienny tym, że związek metaloorganiczny o wzorze (T)XA-Met, w którym T oznacza wyżej wymienioną grupę eterową -OR4, A oznacza rodnik fenylowy, indeks x wynosi 1 lub 2, a Met oznacza atom metalu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 1249, w którym X oznacza atom chlorowca lub Triflan, zaś R6 ma wyżej podane znaczenie, w obecności rozpuszczalnego kompleksu palladu.
- 24. Sposób wytwarzania nowych inhibitorów metaloproteazy substancji międzykomórkowej, o wzorze 1246, w którym T oznacza atom chlorowca lub grupę eterową-OR4, w której R4 oznacza rodnik alkilowy zawierający od 1 do 12 atomów węgla lub rodnik aryloalkilowy, w którym część arylowa zawiera od 6 do 10 atomów węgla a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla, indeks x wynosi 1 lub 2, a R6 oznacza grupę -(CH2)VZR8, w której liczba v wynosi 0, Z jest atomem siarki, a grupa R8 oznacza rodnik arylowy zawierający od 6 do 10 atomów węgla lub rodnik aryloalkilowy, w którym część arylowa zawiera od 6 do 12 atomów węgla, a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla, znamienny tym, że związek o wzorze 1250, w którym T i x mają wyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu zasady, w celu zmiany położenia podwójnego wiązania, po czym otrzymany związek o wzorze 1251 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HSR8.
- 25. Kompozycja farmakologiczna, odznaczająca się czynnościąhamowania metaloproteazy substancji międzykomórkowej, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze ogólnym 1 (T)XA-B-D-E-G w którym (a) (T)XA oznacza ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne wybrane z rodników o wzorach 1014 do 1026, w których R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający 1 do 3 atomów węgla, zaś każdy podstawnik T, niezależnie od siebie, jest wybrany z grupy składającej się z:- atomów chlorowców -F, -CI, -Br lub -J;- rodników alkilowych zawierających od 1 do 10 atomów węgla;- rodników chlorowcoalkilowych zawierających od 1 do 10 atomów węgla;- rodników alkenylowych zawierających od 2 do 10 atomów węgla;- rodników alkinylowych zawierających od 2 do 10 atomów węgla;- grup -(CH2)pQ, w których liczba p wynosi 0 lub jest liczbą całkowitą od 1 do 4 oraz- grup -alkenyl-Q, w których wymienione ugrupowanie alkenylowe zawiera od 2 do 4 atomów węgla, a rodnik Q wybrany jest z grupy obejmującej rodniki arylowe zawierające od 6 do 10 atomów węgla, rodniki heteroarylowe zawierające od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej je183 549 den heteroatom azotu, tlenu lub siarki oraz grupy -CN, -CHO, -NO2, -CO2R2, -OCOR2, -SOR3, -SO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, -COR2, -N(R2)2, -N(R2)COR2, -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2, -CHN4, -OR4 oraz -SR4, w którychR2 oznacza atom wodoru;rodnik alkilowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla;rodnik arylowy zawierający od 6 do 10 atomów węgla;rodnik heteroarylowy zawierający od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki;rodnik aryloalkilowy, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla lub rodnik heteroaryloalkilowy, w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla.R3 oznacza rodnik alkilowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla;rodnik arylowy zawierający od 6 do 10 atomów węgla;rodnik heteroarylowy zawierający od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki;rodnik aryloalkilowy, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla, lub rodnik heteroaryloalkilowy, w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla.R4 oznacza atom wodoru;rodnik alkilowy zawierający od 1 do 12 atomów węgla;rodnik arylowy zawierający od 6 do 10 atomów węgla;rodnik heteroarylowy zawierający od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki;rodnik aryloalkilowy, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla;rodnik heteroaryloalkilowy, w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla;rodnik alkenylowy zawierający od 2 do 12 atomów węgla;rodnik alkinylowy zawierający od 2 do 12 atomów węgla;grupę -(CqH2qO)rR5, w której q wynosi od 1 do 3, liczba r wynosi od 1 do 3, a R5 jest atomem wodoru, pod warunkiem, że liczba q wynosi więcej niż 1 lub R5 jest rodnikiem alkilowym zawierającym od 1 do 4 atomów węgla lub rodnikiem fenylowym;grupę -(CH2)sX, w której s wynosi 2 lub 3, a X jest atomem chlorowca;lub grupę -C(O)R2, przy czym każde wiązanie nienasycone, które jest częścią ugrupowania Q, lub które znajduje się w ugrupowaniu sąsiadującym z ugrupowaniem Q, jest oddzielone od każdego z atomów azotu, tlenu lub siarki ugrupowania Q przynajmniej jednym atomem węgla, zaś liczba podstawników x wynosi 0, 1 lub 2;(b) B oznacza pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny wybrany z grupy składającej się z ugrupowań o wzorach od 1027 do 1056, w których rodnik R1 zdefiniowany jest jak powyżej;(c) D oznacza ugrupowania:>00, >C(H)OH, >C=NOH lub >C=S.(d) E oznacza łańcuch składający się z n atomów węgla i posiadający m podstawników R6, przy czym podstawniki R6 są niezależnymi podstawnikami albo stanowią pierścienie typu spiro lub nonspiro, w których183 549 a ) dwa rodniki R6 zostająpołączone tworząc z atomem lub atomami łańcucha do których są przyłączone oraz z atomami łańcucha położonymi pomiędzy tymi atomami pierścień zawierający od 3 do 7 członów, lub b ) jeden rodnik R6 zostaje ponownie przyłączony do łańcucha, na którym rezyduje, tworząc z atomem lub atomami łańcucha do których jest przyłączony oraz z atomami łańcucha położonymi pomiędzy tymi atomami pierścień zawierający od 3 do 7 członów i w których l iczba n wynosi 2 lub 3;l iczba m jest liczbą całkowitą od 1 do 3;l iczba atomów węgla we wszystkich podstawnikach R6 razem wziętych wynosi co najmniej dwa;każda grapa R6 jest, niezależnie od siebie, wybrana z grupy składającej się z:- rodników alkilowych zawierających od 1 do 10 atomów węgla, pod warunkiem, że jeżeli wymieniona jednostka A jest rodnikiem fenylowym oraz wymieniona jednostka B jest rodnikiem fenylenowym, to liczba x wynosi 1 lub 2,- rodników arylowych zawierających od 6 do 10 atomów węgla pod warunkiem, że jeżeli wymieniona jednostka A jest rodnikiem fenylowym, wymieniona jednostka B jest rodnikiem fenylenowym, wymieniona grupa arylowa jest rodnikiem fenylowym, liczba n wynosi 2, a liczba m wynosi 1 lub 2, to liczba x wynosi 1 lub 2;- rodników heteroarylowych zawierających od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki,- rodników aryloalkilowych, w których ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 8 atomów węgla;- rodników heteroaryloalkilowych, w których ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 8 atomów węgla;- rodników alkenylowych zawierających od 2 do 10 atomów węgla;- rodników alkenylowych podstawionych rodnikiem arylowym, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a ugrupowanie alkenylowe zawiera od 2 do 5 atomów węgla;- rodników alkenylowych podstawionych rodnikiem heteroarylowym, w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a ugrupowanie alkenylowe zawiera od 2 do 5 atomów węgla;- rodników alkinylowych zawierających od 2 do 10 atomów węgla;- rodników alkinylowych podstawionych rodnikiem arylowym, w którym ugrupowanie arylowe zawiera od 6 do 10 atomów węgla, a ugrupowanie alkinylowe zawiera od 2 do 5 atomów węgla;- rodników alkinylowych podstawionych rodnikiem heteroarylowym, w którym ugrupowanie heteroarylowe zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a ugrupowanie alkinylowe zawiera od 2 do 5 atomów węgla;- rodników -(CH2)tR7, w których liczba t wynosi 0 lub jest liczbą całkowitą wynoszącą od 1 do 5; a rodnik R7 wybrany jest z grupy zawierającej ugrupowania o wzorach od 1057 do 1071, jak również odpowiadające im ugrupowania heteroarylowe, w których część arylowa zawierającej rodnik arylowy grupy R7 zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki; w których Y oznacza atom tlenu lub siarki;rodniki R1, R2 oraz R3 są zdefiniowane powyżej, a liczba u wynosi 0,1 lub 2; pod warunkiem, że jeżeli R7 oznacza ugrupowanie o wzorze 1068 lub ugrupowanie o wzorze 1059, wymieniona jednostka A jest grupą fenylową wymieniona jednostkaB jest grupą fenylenową liczba m wynosi 1, liczba n wynosi 2, a t wynosi 0, to liczba x wynosi 1 lub 2;- rodników -(CH2)VZR8, w którychZ oznacza -S-, >S=O, >SO2, lub -O-; a183 549 rodnik R8 wybrany jest z grupy składającej się z:rodników alkilowych zawierających od 1 do 12 atomów węgla;rodników arylowych zawierających od 6 do 10 atomów węgla;r odników heteroarylowych zawierających od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki;r odników aryloalkilowych, w których część arylowa zawiera od 6 do 12 atomów węgla, a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla;r odników heteroaryloalkilowych, w których część arylowa zawiera od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla;i grup -C(O)R9 w których R9 oznacza rodnik alkilowy zawierający od 2 do 6 atomów węgla, rodnik arylowy zawieraj ący od 6 do 10 atomów węgla, rodnik heteroarylowy zawieraj ący od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, rodnik aryloalkilowy w którym część arylowa zawiera od 6 do 10 atomów węgla lub jest rodnikiem heteroarylowym zawierającym od 4 do 9 atomów węgla oraz przynajmniej jeden heteroatom azotu, tlenu lub siarki, a część alkilowa zawiera od 1 do 4 atomów węgla;liczba v wynosi 0 lub jest liczbą całkowitą od 1 do 4, pod warunkiem, że gdy wymieniona jednostka A jest grupą fenylową wymieniona jednostka B jest grupą fenylenową, liczba m wynosi 1, a liczba n wynosi 2, wtedy v jest liczbą całkowitą od 1 do 4, gdy R8 jest rodnikiem arylowym lub heteroarylowym; z dodatkowymi warunkami, że- jeżeli R8 oznacza -C(O)R9, to Z jest atomem S lub O;- jeżeli Zjest atomem O, to R8 może również oznaczać grupę -(CqH2qO)rR5, w której liczba q, liczba r oraz rodnik R5 zdefiniowane są powyżej; oraz- jeżeli wymieniona jednostka A jest rodnikiem fenylowym, wymieniona jednostka B jest rodnikiem fenylenowym, liczba m wynosi 1, liczba n wynosi 2, a v wynosi 0, to liczba x wynosi 1 lub 2; oraz- rodników -(CH2)wSiR10 3, w których liczba w jest liczbą całkowitą od 1 do 3, a R10 oznacza rodnik alkilowy o 1 lub 2 atomach węgla; pod warunkiem, że części arylowe lub heteroarylowe którejkolwiek z grup T lub R6 mogąbyć dowolnie podstawione przez maksimum dwa podstawniki wybrane z grupy składającej się z następujących ugrupowań: (CH2)yC(Rn)(R12)OH, -(CH2)yORn, -(CH2) SR11, -(CH2)yS(O)Rn, -(CH2)yS(O)2Rn, -(CH2)ySO2N(RH)2, -(CH2)yN(R)2, -(CH2)yN(Rn)COR , -OC(Rh)2O, w których oba atomy tlenu połączone są z pierścieniem arylowym, grupą -(CH2)yCORn, -(CH2)yCON(Rn)2, -(CH2)yCO2Rn, -(CH2)yOCORn, atomem chlorowca, grupą -CHO, -CF3, -NO2, -CN oraz R12, w których liczba y wynosi od 0 do 4;R11 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla; aR12 oznacza rodnik alkilowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla; oraze) G oznacza: -M lub jedno z ugrupowań o wzorach 1011 lub 1012, w których M oznacza -CO2H, -CON(Rłl)2 lub CO2R12, aR13 oznacza łańcuch boczny któregokolwiek z 19 niecyklicznych aminokwasów występujących w naturze;oraz farmakologicznie dopuszczalny nośnik.* * *
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33984694A | 1994-11-15 | 1994-11-15 | |
PCT/US1995/014002 WO1996015096A1 (en) | 1994-11-15 | 1995-11-09 | Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL320285A1 PL320285A1 (en) | 1997-09-15 |
PL183549B1 true PL183549B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=23330878
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL95320285A PL183549B1 (pl) | 1994-11-15 | 1995-11-09 | Nowe inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej, sposób wytwarzania nowych inhibitorów metaloproteazy substancji międzykomórkowej oraz kompozycja farmakologiczna |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US5789434A (pl) |
EP (1) | EP0790974B1 (pl) |
JP (1) | JPH10509146A (pl) |
KR (1) | KR100412971B1 (pl) |
CN (1) | CN1121376C (pl) |
AT (1) | ATE222230T1 (pl) |
BG (1) | BG62805B1 (pl) |
BR (1) | BR9509686A (pl) |
CA (1) | CA2201863C (pl) |
CO (1) | CO4650182A1 (pl) |
CZ (1) | CZ147797A3 (pl) |
DE (1) | DE69527798T2 (pl) |
DK (1) | DK0790974T3 (pl) |
DZ (1) | DZ1943A1 (pl) |
EE (1) | EE03435B1 (pl) |
ES (1) | ES2181803T3 (pl) |
FI (1) | FI972062A (pl) |
HU (1) | HU225939B1 (pl) |
IS (1) | IS4480A (pl) |
MA (1) | MA26357A1 (pl) |
MY (1) | MY114686A (pl) |
NO (1) | NO309523B1 (pl) |
NZ (1) | NZ297174A (pl) |
PL (1) | PL183549B1 (pl) |
PT (1) | PT790974E (pl) |
RU (1) | RU2159761C2 (pl) |
SK (1) | SK51197A3 (pl) |
SV (1) | SV1995000074A (pl) |
TN (1) | TNSN95117A1 (pl) |
WO (1) | WO1996015096A1 (pl) |
YU (1) | YU71295A (pl) |
ZA (1) | ZA959647B (pl) |
Families Citing this family (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP950558A2 (en) * | 1994-11-15 | 1997-12-31 | Scott M. Wilhelm | Substituted 4-biarylbutric or biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
PT780386E (pt) * | 1995-12-20 | 2003-02-28 | Hoffmann La Roche | Inibidores de metaloprotease de matriz |
US6919375B1 (en) | 1996-01-23 | 2005-07-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same |
ES2284180T3 (es) | 1996-01-23 | 2007-11-01 | SHIONOGI & CO., LTD. | Derivados de aminoacidos sulfonados e inhibidores de metaloproteinasas que contienen los mismos. |
CO5011071A1 (es) * | 1996-05-15 | 2001-02-28 | Bayer Corp | Inhibicion de las metaloproteinasas de matriz por acidos 2-(w/aroilalquil)-4-biaril-4-oxobutiricos y composiciones farmaceuticas que los contienen |
US5925637A (en) | 1997-05-15 | 1999-07-20 | Bayer Corporation | Inhibition of matrix metalloproteases by substituted biaryl oxobutyric acids |
CO5070565A1 (es) * | 1996-05-15 | 2001-08-28 | Bayer Corp | Inhibicion de las metaloproteasas de matriz por compuestos de fenetilo sustituido y sus composiciones farmaceuticas |
US5968795A (en) * | 1996-05-15 | 1999-10-19 | Bayer Corporation | Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases |
HRP970245B1 (en) * | 1996-05-15 | 2002-06-30 | Bayer Ag | Biaryl acetilenes as matrix metalloprotease inhibitors |
CA2258217C (en) | 1996-06-14 | 2005-08-09 | Biocryst Pharmaceuticals Inc. | Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors |
AU4159197A (en) | 1996-09-04 | 1998-03-26 | Warner-Lambert Company | Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
MY117687A (en) * | 1996-10-31 | 2004-07-31 | Bayer Corp | Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
DE19649827A1 (de) * | 1996-12-02 | 1998-06-04 | Bayer Ag | Verfahren zur Racemisierung von substituierten 4-Ketocarbonsäuren |
BR9714385A (pt) * | 1996-12-09 | 2000-05-16 | Warner Lambert Co | Método para tratamento e prevenção de deficiência cardìaca e dilatação ventricular |
US6340709B1 (en) * | 1996-12-17 | 2002-01-22 | Warner-Lambert Company | Use of matrix metalloproteinase inhibitors for treating neurological disorders and promoting wound healing |
EP1366765A1 (en) * | 1996-12-17 | 2003-12-03 | Warner-Lambert Company Llc | Use of matrix metalloproteinase inhibitors for treating neurological disorders and promoting wound healing |
CN1253474A (zh) * | 1997-03-04 | 2000-05-17 | 孟山都公司 | 磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物 |
US5756545A (en) * | 1997-04-21 | 1998-05-26 | Warner-Lambert Company | Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors |
DE19717429A1 (de) * | 1997-04-25 | 1998-12-24 | Bayer Ag | Herstellung enantiomerenreiner Biarylketocarbonsäuren |
US5932763A (en) * | 1997-05-15 | 1999-08-03 | Bayer Corporation | Inhibition of matrix metalloproteases by 2-(ω-arolalkyl)-4-biaryl-4-oxobutyric acids |
US6300514B1 (en) | 1997-06-25 | 2001-10-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
US5883131A (en) * | 1997-07-09 | 1999-03-16 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
AU9663798A (en) * | 1997-10-06 | 1999-04-27 | Warner-Lambert Company | Heteroaryl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
AR016162A1 (es) | 1997-12-17 | 2001-06-20 | Biocryst Pharm Inc | Compuestos ciclopentano y ciclopenteno sustituidos que son de utilidad como inhibidores de la neuraminidasa y composicion que los contiene. |
US6288063B1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-09-11 | Bayer Corporation | Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
FR2780402B1 (fr) * | 1998-06-30 | 2001-04-27 | Adir | Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE19835359A1 (de) * | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-4-keto-2-methylenbuttersäure |
DE19850695A1 (de) * | 1998-11-04 | 2000-05-11 | Bayer Ag | Verfahren zur technischen Herstellung von 4'-Chlor-alpha-methylen-gamma-oxo-(1.1'-biphenyl)-4'-butansäure |
US6503745B1 (en) | 1998-11-05 | 2003-01-07 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus |
US6288261B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-11 | Abbott Laboratories | Inhibitors of matrix metalloproteinases |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
EP1140768A1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-10-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases |
EP1031349A1 (en) * | 1999-02-25 | 2000-08-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives for the treatment of cerebral diseases |
US6541521B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-04-01 | Warner-Lambert Company | Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
GB9922710D0 (en) * | 1999-09-24 | 1999-11-24 | Bayer Ag | Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatatives for the treatment of multiple sclerosis |
AR033651A1 (es) | 1999-10-01 | 2004-01-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirimidina-2,4,6-triona, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y el empleo de los mismos para la manufactura de un medicamento |
GB9924057D0 (en) * | 1999-10-11 | 1999-12-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2003528082A (ja) * | 2000-03-21 | 2003-09-24 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質 |
KR100405913B1 (ko) * | 2000-04-25 | 2003-11-14 | 삼성전자주식회사 | 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체 |
KR100405914B1 (ko) * | 2000-04-25 | 2003-11-15 | 삼성전자주식회사 | 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체 |
US6545029B2 (en) * | 2000-06-12 | 2003-04-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylserine derivatives as integrin antagonists |
US6376524B1 (en) | 2000-06-21 | 2002-04-23 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists |
KR100347765B1 (ko) | 2000-10-18 | 2002-08-09 | 삼성전자 주식회사 | 웨이퍼의 전기적 특성을 검사하는 방법 및 장치 |
CA2439410C (en) * | 2001-02-27 | 2011-09-06 | William D. Figg | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
US6716845B2 (en) | 2001-03-30 | 2004-04-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Barbituric acid derivatives |
JP4660024B2 (ja) * | 2001-06-26 | 2011-03-30 | 帝人株式会社 | Mmp活性低下装置及び方法 |
JP4164871B2 (ja) | 2001-07-26 | 2008-10-15 | 味の素株式会社 | 新規フェニルプロピオン酸誘導体 |
KR100432283B1 (ko) * | 2001-10-27 | 2004-05-22 | 한국과학기술연구원 | 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 작용하는테트라하이드로피리딘 유도체 |
FR2832925B1 (fr) * | 2001-12-03 | 2006-07-14 | Lipha | Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation |
BR0317715A (pt) * | 2002-12-27 | 2005-11-22 | Angiotech Int Ag | Composições e processos de uso de collajolie |
ATE457716T1 (de) | 2002-12-30 | 2010-03-15 | Angiotech Int Ag | Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung |
EP1620420A2 (en) * | 2003-04-30 | 2006-02-01 | The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC | Substituted carboxylic acids |
EP1638544B1 (en) * | 2003-05-07 | 2007-12-05 | The University Court of The University of Aberdeen | Ketones and reduced ketones as therapeutic agents for the treatment of bone conditions |
AR044152A1 (es) * | 2003-05-09 | 2005-08-24 | Bayer Corp | Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad |
WO2005016326A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
US7320992B2 (en) * | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
WO2005028436A2 (en) | 2003-09-17 | 2005-03-31 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators |
US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
DE10351448A1 (de) | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
JP4825667B2 (ja) | 2004-03-31 | 2011-11-30 | 一和 中尾 | 関節炎症治療剤又は予防剤 |
EP2289560B1 (en) | 2004-07-08 | 2015-04-22 | Novo Nordisk A/S | Polypeptide protracting tags comprising a tetrazole moiety |
GB0419850D0 (en) * | 2004-09-07 | 2004-10-13 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
EA013539B1 (ru) * | 2005-02-22 | 2010-06-30 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Производные 5-фенилпентановой кислоты в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы для лечения астмы и других заболеваний |
EP1874317A4 (en) * | 2005-04-19 | 2011-10-26 | Bayer Healthcare Llc | PREPARATION AND USE OF ARYL ALKYL ACID DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF OBESITY |
BRPI0613429A2 (pt) | 2005-07-14 | 2009-02-10 | Takeda San Diego Inc | inibidores de histona desacetilase |
US20090118519A1 (en) * | 2006-04-17 | 2009-05-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Production Method of Polycyclic Lactams |
JP5338035B2 (ja) * | 2006-04-17 | 2013-11-13 | 住友化学株式会社 | 多環式ラクタム類の製造方法 |
CA2661299A1 (en) | 2006-08-22 | 2008-02-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Beta -hydroxy-and amino-substituted carboxylic acids as matrix metalloproteinase inhibitors |
EP2080758A3 (de) | 2007-11-29 | 2009-08-26 | Bayer CropScience AG | Halogen substituierte delta-1-Pyrroline |
US20110105544A1 (en) * | 2007-12-21 | 2011-05-05 | Juan Aymami Bofarull | Carboxylic derivatives for use in the treatment of cancer |
WO2010070076A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Crystax Pharmaceuticals, S.L. | Alkanoic acid derivatives and their therapeutic use as hdac inhibitors |
JP5580544B2 (ja) * | 2009-03-25 | 2014-08-27 | 国立大学法人群馬大学 | がん治療用の遊走阻害剤 |
DE202010018378U1 (de) | 2009-04-10 | 2016-04-07 | Tufts Medical Center, Inc. | PAR-1-Aktivierung durch Metalloproteinase-1 (MMP-1) |
KR101713453B1 (ko) | 2010-03-12 | 2017-03-07 | 오메로스 코포레이션 | Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법 |
HU1000676D0 (en) | 2010-12-17 | 2011-02-28 | Pharmahungary 2000 Kft | Inhibitors of matrix metalloproteinase, pharmaceutical compositions thereof and use of them for preventing and treating diseases where the activation of mmp is involved |
US10941109B2 (en) * | 2011-06-13 | 2021-03-09 | Ergon Pharmaceuticals Llc | Compositions and methods of treatment using a BCAT1 inhibitor |
US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
AU2013202982C1 (en) * | 2012-01-06 | 2017-01-05 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds and methods for their use |
JP6340409B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-06-06 | ヴィスタゲン セラピューティクス、インコーポレイテッド | キラルキヌレニン化合物の合成方法 |
JP2017511319A (ja) | 2014-04-03 | 2017-04-20 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | キラル2,5−ジ置換されたシクロペンタンカルボン酸誘導体およびそれの使用 |
EP3126339A1 (de) | 2014-04-03 | 2017-02-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung |
CA2944614A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituted cyclopentane carboxylic acids for the treatment of respiratoy tract diseases |
NZ716462A (en) | 2014-04-28 | 2017-11-24 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
NZ630810A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
CN104230923A (zh) * | 2014-07-05 | 2014-12-24 | 湖南华腾制药有限公司 | 制备2,3-二氢-1h-吡咯并吡啶盐酸盐的方法 |
PT3245198T (pt) | 2015-01-13 | 2020-06-16 | Novartis Ag | Derivados de pirrolidina como antagonistas de angiotensina ii tipo 2 |
CN104649882A (zh) * | 2015-02-11 | 2015-05-27 | 南通恒盛精细化工有限公司 | 一种磷酸二酯酶抑制剂的中间体制备工艺 |
AU2016250843A1 (en) | 2015-04-24 | 2017-10-12 | Omeros Corporation | PDE10 inhibitors and related compositions and methods |
JP2018535969A (ja) | 2015-11-04 | 2018-12-06 | オメロス コーポレーション | Pde10阻害剤の固体状態形態 |
US10435423B2 (en) | 2016-08-17 | 2019-10-08 | The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas | Functionalized phosphonates via Michael addition |
JP7256509B2 (ja) * | 2016-08-22 | 2023-04-12 | エルゴン ファーマシューティカルズ エルエルシー | Bcat1阻害剤を使用する組成物及び治療方法 |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3182061A (en) * | 1961-03-20 | 1965-05-04 | Warner Lambert Pharmaceutical | 5-[4-(p-hydroxyphenoxy)phenyl]-5-oxo-3-methylvaleric acid |
FR5035M (pl) * | 1964-07-28 | 1967-05-02 | ||
US3624142A (en) * | 1964-09-10 | 1971-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted biphenyl acetic acid derivatives |
GB1121722A (en) * | 1966-03-31 | 1968-07-31 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives |
US3707549A (en) * | 1967-12-05 | 1972-12-26 | Lilly Co Eli | Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof |
US3754021A (en) * | 1968-05-29 | 1973-08-21 | Merck & Co Inc | 4-keto-4-(3-chloro-4'-cyclohexyl)phenylbutyric acid and related compounds |
US3876800A (en) * | 1969-05-12 | 1975-04-08 | Clin Midy | Pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation and pain |
FR2104632A1 (en) * | 1969-09-03 | 1972-04-21 | Aries Robert | Salicyloyloxy substd aralkanoic acids - analgesics, anticonvulsants antiinflammatories antipyretics, antirheumatics |
US3917846A (en) * | 1970-05-05 | 1975-11-04 | William H Roher Inc | Phenylacetic acids in reducing pain, fever and inflammation |
US3867434A (en) * | 1971-11-04 | 1975-02-18 | Rorer Inc William H | Phenyl butyric acids and derivatives thereof |
US3784701A (en) * | 1970-09-21 | 1974-01-08 | American Cyanamid Co | Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain |
US3997589A (en) * | 1971-03-17 | 1976-12-14 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 4-(2'-Fluoro-4-biphenylylr-4-oxo-butyric acid and esters and salts thereof |
US4021479A (en) * | 1971-03-17 | 1977-05-03 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid |
US3749750A (en) * | 1971-06-25 | 1973-07-31 | American Home Prod | Alkyl esters of substituted phenylsulfonyl alkanoic acids |
BE787782A (fr) * | 1971-08-20 | 1973-02-19 | Thomae Gmbh Dr K | Nouveaux 4-(4-biphenylyl)-butyramides |
CS187460B2 (en) * | 1974-03-01 | 1979-01-31 | Merck Patent Gmbh | Process for preparing new derivatives of phenylbutanole |
US3962228A (en) * | 1974-03-18 | 1976-06-08 | American Home Products Corporation | 3-benzoylpropionamido cephalosporanic derivatives |
FR2300551A2 (fr) * | 1975-02-17 | 1976-09-10 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux |
US4008323A (en) * | 1974-03-25 | 1977-02-15 | Pierre Fabre S.A. | Method of reducing cholesterol using certain aromatic keto acids |
AT336589B (de) * | 1974-05-20 | 1977-05-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten |
US4151302A (en) * | 1975-06-28 | 1979-04-24 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use |
US4168385A (en) * | 1975-09-25 | 1979-09-18 | American Cyanamid Company | Hypolipemic phenylacetic acid derivatives |
FR2378741A1 (fr) * | 1977-02-01 | 1978-08-25 | Fabre Sa Pierre | Acides garyl goxo isovaleriques doues de proprietes antiphlogistiques et antalgiques |
DE2964097D1 (en) * | 1978-09-08 | 1982-12-30 | Ici Plc | Anti-arthritic hydroxyacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and processes for their manufacture |
DE2854475A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Basf Ag | Neue 3,4-diaza-bicyclo eckige klammer auf 4.1.0 eckige klammer zu hepten-(2)- one-(5), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel |
US4247466A (en) * | 1979-07-05 | 1981-01-27 | American Cyanamid Company | Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid |
US4219668A (en) * | 1979-07-05 | 1980-08-26 | American Cyanamid Company | 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid |
US4271191A (en) * | 1979-12-19 | 1981-06-02 | Pierre Fabre S.A. | Method of treating hyperuricemia and gout |
FR2503140A1 (fr) * | 1981-03-31 | 1982-10-08 | Fabre Sa Pierre | Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments |
US4577025A (en) * | 1981-12-21 | 1986-03-18 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Method of preparing α-aromatic propionic acids and intermediates thereof |
JPS58150563A (ja) * | 1982-03-04 | 1983-09-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 3−ベンゾイル−2−メルカプトプロピオン酸誘導体 |
JPS6054356A (ja) * | 1983-09-03 | 1985-03-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 3−ベンゾイル−2−メルカプトプロピオン酸誘導体 |
JPS60209539A (ja) * | 1984-04-04 | 1985-10-22 | Hitachi Ltd | ネマチツク液晶化合物並びに液晶組成物 |
CS243570B1 (en) * | 1984-08-31 | 1986-06-12 | Miroslav Kuchar | Omega-aryloxoalkane acids |
JPS61200963A (ja) * | 1985-02-28 | 1986-09-05 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ジフエニルスルフイド誘導体 |
JPS61200964A (ja) * | 1985-02-28 | 1986-09-05 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 3−ベンゾイル−3−メルカプトプロピオン酸誘導体 |
DE3525284A1 (de) * | 1985-07-16 | 1987-01-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
JPH0228579B2 (ja) * | 1985-12-03 | 1990-06-25 | Taisho Pharma Co Ltd | Menekikinofuzenchiryozai |
JPS6388168A (ja) * | 1986-10-01 | 1988-04-19 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 3−ベンゾイルプロピオン酸誘導体 |
ES2038678T3 (es) * | 1986-12-24 | 1993-08-01 | Beecham Group Plc | Procedimiento para la preparacion de n-(2-alquil-3-mercapto-glutaril)-alfamino-acidos. |
US5098613A (en) * | 1987-01-12 | 1992-03-24 | Eli Lilly And Company | Anti-inflammatory agents |
DE3700732A1 (de) * | 1987-01-13 | 1988-07-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
GB8814813D0 (en) * | 1988-06-22 | 1988-07-27 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
CS276833B6 (en) * | 1990-06-18 | 1992-08-12 | Vyzk Ustav Farm Biochem Sp | Functional derivatives of 4-(2,4-difluorobiphenylyl)-2-methyl -4- oxobutanoic acid |
JP2602575B2 (ja) * | 1990-07-06 | 1997-04-23 | シャープ株式会社 | 不揮発性半導体記憶装置 |
JPH0488682A (ja) * | 1990-08-01 | 1992-03-23 | Fujitsu Ltd | 半導体装置の製造方法 |
JPH04128262A (ja) * | 1990-09-18 | 1992-04-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 3―ベンゾイルプロピオン酸誘導体 |
JP3031701B2 (ja) * | 1990-11-27 | 2000-04-10 | チッソ株式会社 | ラクトン化合物および組成物 |
FR2679564A1 (fr) * | 1991-07-23 | 1993-01-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
JPH05125029A (ja) * | 1991-11-06 | 1993-05-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミド化合物又はその塩 |
PH30449A (en) * | 1991-11-25 | 1997-05-28 | Lilly Co Eli | Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists |
EP0634998B1 (en) * | 1992-04-07 | 1997-03-19 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors |
JPH06234754A (ja) * | 1993-02-10 | 1994-08-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 複素環式カルボン酸誘導体 |
-
1995
- 1995-11-06 US US08/539,409 patent/US5789434A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 PL PL95320285A patent/PL183549B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 CZ CZ971477A patent/CZ147797A3/cs unknown
- 1995-11-09 DE DE69527798T patent/DE69527798T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 RU RU97110108/04A patent/RU2159761C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 CN CN95196209A patent/CN1121376C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-09 ES ES95940572T patent/ES2181803T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 NZ NZ297174A patent/NZ297174A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 PT PT95940572T patent/PT790974E/pt unknown
- 1995-11-09 EP EP95940572A patent/EP0790974B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 CA CA2201863A patent/CA2201863C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 BR BR9509686A patent/BR9509686A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 KR KR1019970703273A patent/KR100412971B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 SK SK511-97A patent/SK51197A3/sk unknown
- 1995-11-09 DK DK95940572T patent/DK0790974T3/da active
- 1995-11-09 HU HU9800233A patent/HU225939B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 AT AT95940572T patent/ATE222230T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 WO PCT/US1995/014002 patent/WO1996015096A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-11-09 JP JP8516097A patent/JPH10509146A/ja not_active Ceased
- 1995-11-09 EE EE9700210A patent/EE03435B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 DZ DZ950125A patent/DZ1943A1/fr active
- 1995-11-14 MY MYPI95003457A patent/MY114686A/en unknown
- 1995-11-14 YU YU71295A patent/YU71295A/sh unknown
- 1995-11-14 ZA ZA9509647A patent/ZA959647B/xx unknown
- 1995-11-14 MA MA24066A patent/MA26357A1/fr unknown
- 1995-11-14 SV SV1995000074A patent/SV1995000074A/es not_active Application Discontinuation
- 1995-11-15 TN TNTNSN95117A patent/TNSN95117A1/fr unknown
- 1995-11-15 CO CO95053945A patent/CO4650182A1/es unknown
-
1997
- 1997-05-12 IS IS4480A patent/IS4480A/is unknown
- 1997-05-13 BG BG101482A patent/BG62805B1/bg unknown
- 1997-05-14 FI FI972062A patent/FI972062A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-05-14 NO NO972220A patent/NO309523B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 US US08/865,325 patent/US5886024A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-28 US US08/864,666 patent/US5874473A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-30 US US08/866,798 patent/US5859047A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-30 US US08/866,778 patent/US5886043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-30 US US08/865,639 patent/US5854277A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-30 US US08/866,680 patent/US5861428A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-30 US US08/866,679 patent/US5861427A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL183549B1 (pl) | Nowe inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej, sposób wytwarzania nowych inhibitorów metaloproteazy substancji międzykomórkowej oraz kompozycja farmakologiczna | |
JP4529119B2 (ja) | カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 | |
US5886022A (en) | Substituted cycloalkanecarboxylic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors | |
KR20010082515A (ko) | 아미디노 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제 | |
JP2002516305A (ja) | インスリン抵抗性および高血糖症の治療に有用な2,3,5−置換ビフェニル | |
WO2000040539A1 (en) | Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases | |
KR20000052899A (ko) | 기질 메탈로프로테아제 억제제로서의 치환된 4-바이페닐-4-하이드록시부티르산 유도체 | |
US6166082A (en) | Substituted 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors | |
US5968795A (en) | Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases | |
JP3090957B2 (ja) | アセチレン含有化合物によるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害 | |
US5863915A (en) | Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease | |
JP3354941B2 (ja) | マトリックス・メタロプロテアーゼ阻害物質としての置換4―アリール酪酸誘導体 | |
AU702317C (en) | Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors | |
JPH043377B2 (pl) | ||
TW413675B (en) | Substituted 4-biarylbutyric or 5-blarylpentanoic acids and derivatives matrix metalloprotease inhibitors | |
IL110013A (en) | Phospholipase inhibitors (ALP) (A22 which are the result of alkenoic and alkadianic acids 4 phenyl) 5 substituted (their preparation and pharmaceutical preparations containing or | |
MXPA00011094A (en) | 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091109 |