HU225939B1 - Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds - Google Patents

Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU225939B1
HU225939B1 HU9800233A HU9800233A HU225939B1 HU 225939 B1 HU225939 B1 HU 225939B1 HU 9800233 A HU9800233 A HU 9800233A HU 9800233 A HU9800233 A HU 9800233A HU 225939 B1 HU225939 B1 HU 225939B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
biphenyl
chloro
oxo
acid
butanoic acid
Prior art date
Application number
HU9800233A
Other languages
English (en)
Other versions
HU78083A (hu
Inventor
Guenter Hans Heinz Herber Benz
David Ross Brittelli
William Harrison Bullock
Kerry Jeanne Combs
Brian Richard Dixon
Harold Clinton Eugene Kluender
Stephan Schneider
Michael Christopher Vanzandt
Scott M Wilhelm
Donald John Wolanin
Jill Elizabeth Wood
Original Assignee
Bayer Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corp filed Critical Bayer Corp
Publication of HU78083A publication Critical patent/HU78083A/hu
Publication of HU225939B1 publication Critical patent/HU225939B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/20—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms
    • C07C17/202—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction
    • C07C17/208—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction the other compound being MX
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C22/00—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom
    • C07C22/02—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings
    • C07C22/04—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/21—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/92—Unsaturated compounds containing keto groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/04—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a three or four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/22—Saturated compounds containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C07D209/68—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/141—Esters of phosphorous acids
    • C07F9/1415—Compounds containing the structure P-O-acyl, P-O-heteroatom, P-O-CN
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

(54) Mátrix metalloproteáz inhibitor hatású helyettesített 4-diaril-vajsav és 5-diaril-pentánsavszármazékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények (57) Kivonat
A találmány szerinti vegyületek (T)XA-B-D-E-G (I) általános képletében
-A(T)X jelentése adott esetben szubsztituált arilvagy heteroarilcsoport;
B jelentése 1,4-feniléncsoport vagy egy alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált heteroariléncsoport;
D jelentése karbonil-, tiokarbonil-, hidroxi-metilénvagy hidroxi-imino-metilén-csoport;
A leírás terjedelme 180 oldal (ezen belül 57 lap ábra)
E jelentése 1-3 R6 szubsztituenst tartalmazó 2 vagy 3 szénatomos csoport, ahol R6 jelentése bizonyos megkötésekkel aril-, heteroarilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoporttal adott (T)xA-B-D-E-G
HU 225 939 Β1 esetben szubsztituált alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, -(CH2)t-R7, -(CH2)V-ZR8 vagy -(CH2)w-Si(R10)3 általános képletű csoport, ezekben t értéke 0,1,2, 3, 4 vagy 5;
R7 jelentése N-en keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport vagy —N(R2)2,
-N(R2)-CO-R2, -N(R2)-COOR3 vagy -N(R2)-CO-N(R2)2 általános képletű csoport;
v értéke 0, 1, 2, 3, vagy 4;
Z jelentése -O- vagy -S(O)n-, ahol n értéke 0, 1 vagy 2;
R8 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport vagy aril- vagy heteroarilcsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, vagy -CO-R9 általános képletű csoport; w értéke 1,2 vagy 3;
R10 jelentése metil- vagy etilcsoport, vagy egy vagy két R6 az E csoportban kapcsolódó szénatomokkal együtt spiro- vagy nemspirogyűrűt alkot;
G jelentése -M, -CO-NH-CHR13-M általános képletű csoport vagy 2-es helyzetben M-szubsztituált pirrolidin-1-il-karbonil-csoport; ahol M jelentése karboxil-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-aminokarbonil- vagy dialkil-amino-karbonil-csoport;
R13 jelentése a 19 természetben előforduló nem gyűrűs aminosav bármely oldallánca.
A találmány enziminhibitorokra vonatkozik, közelebbről a találmány tárgya új 4-diaril-vajsav- és 5-diaril-pentánsav-származékok, amelyek mátrix metalloproteázok gátlására használhatók.
A mátrix metalloproteázok (mátrix metalloendoproteinázok vagy MMP-k) a cinkendoproteinázok családjába tartoznak, ezek közül példaként a következőket említjük: intersticiális kollagenáz (MMP-1), stromelizin (proteoglikanáz, tranzin vagy MMP-3), zselatináz A (72 kDa-zselatináz vagy MMP-2), és zselatináz B (95 kDa-zselatináz vagy MMP-9). Ezeket az MMP-ket különböző sejtek választják ki, ilyenek például a fibroblasztok és a kondrociták, természetes fehérje inhibitorokkal együtt, amelyeket TIMP néven (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase; metalloproteináz szövetinhibitorok).
Valamennyi említett MMP képes az ízületi porc vagy alapmembránok különféle kötőszöveti komponensei lebontására. Valamennyi MMP inaktív proenzim formában választódik ki, ezt egy következő lépésben el kell hasítani, és csak azután képes a saját proteolitikus aktivitásának a kifejtésére. A mátrixlebontó hatáson kívül az MMP-k közül néhány, például az MMP-3, egyéb MMP, például az MMP-1 vagy az MMP-9 számára in vivő aktivátorként is viselkedik [lásd A. Ho, Nagase, Arch. Biochem. Biophys., 267, 211-16 (1988); Y. Ogata, J. J. Enghild, H. Nagase, J. Bioi. Chem., 267, 3581-84 (1992)]. Tehát egy MMP-3 felesleg egy egymást követő sorozat proteolitikus aktivitást válthat ki. Ebből az következik, hogy bizonyos specifikus MMP-3 inhibitorok képesek olyan egyéb MMP-k hatását korlátozni, amelyek egyébként közvetlenül nem gátolhatok ezen inhibitorokkal.
Ugyancsak ismert, hogy az MMP-3 képes egyéb proteinázok, például az elasztáz endogén inhibitorainak lehasítására, és ezáltal inaktiválására [lásd P. G. Winyard, Z. Zhang, K. Chidwick, D. R. Blake, R. W. Carell G., Murphy, FEBS Letts., 279, 1, 91-94 (1991)]. Az MMP-3 inhibitorai tehát befolyásolhatják más destruktív proteinázok hatását oly módon, hogy módosítják azok endogén inhibitorainak a koncentrációját.
Számos betegségről feltételezik, hogy azokban szerepe van a feleslegben lévő vagy nemkívánatos mátrixlebontó metalloproteáz hatásnak vagy az MMP-k és a TIMP-k aránya eltolódásának. Ilyen betegségek a következők: a) osteoarthritis [lásd Woessner és munkatársai, J. Biochelogical Chem., 259(6), 3633-3638 (1984); J. Rheumatol., fO, 852-860 (1983)]; b) reumatóid arthritis [lásd D. E. Mullins és munkatársai, Bio25 chim. Biophys. Acta, 695, 117-214 (1983); Arthritis and Rheumatism, 20, 1231-1239 (1977); Arthritis and Rheumatism, 34, 1076-1105 (1991)]; c) szeptikus arthritis [lásd R. J. Williams és munkatársai, Arthr. Rheum., 33, 533-41 (1990)]; daganatáttét [lásd R. Reich és munkatársai, Cancer Rés., 48, 3307-3312 (1988); L. M. Matrisian és munkatársai, Proc. Nat’l. Acad. Sci., USA, 83, 9413-7 (1986)]; e) fog körüli betegségek [lásd C. M. Overall és munkatársai, J. Periodontal Rés., 22, 81-88 (1987)]; f) szaruhártya-fekélyesedés [lásd F.R. Burns és munkatársai, Invest. Opthalmol., 30, 1569-1575 (1989)]; g) fehérjevizelés (W. H. Baricos és munkatársai, Biochem. J., 254, 609-612 (1988)]; h) ateroszklerotikus vérlemezke-szakadásból eredő szívkoszorúér-trombózis [A. M. Henney és mun40 katársai, Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 88, 8154-8158 (1991)]; i) aneurizmás aortabetegség [lásd N. Vine és J. T. Powell, Clin. Sci., 81, 233-9 (1991)]; j) születésszabályozás [J. F. Woessner és munkatársai, Steroids, 54, 491-499 (1989)]; k) disztrofóbiás epidermolysis bullosa [A. Kronberger és munkatársai, J. Invest. Dermatol., 79, 208-211 (1982)]; és I) baleseti ízületi sérülést követő degeneratív porcveszteség. Ezek olyan állapotok, amelyek gyulladásos reakciókat váltanak ki, továbbá MMP-aktivitás által befolyásolt oszteopéniát, halántékcsont-alsó állkapcsi betegségek, az idegrendszer gerincet károsító betegségeit és hasonlókat okozhat [lásd J. Neurochem., 50, 688-694 (1988)].
Az új gyógymódok iránti igény különösen nagy az ízületi gyulladásos (arthritises) betegségek esetében.
Az osteoarthritis (OA), a rheumatoid arthritis (RA) és a szeptikus arthritis elsődleges károsítóhatása az ízületi porc fokozatos elvesztése, és ezáltal a normális ízületi működés csökkenése. Nincs olyan kereskedelmi forgalomban lévő gyógyhatású anyag, amely képes ennek a porccsökkenésnek a megelőzésére vagy lelassítására,
HU 225 939 Β1 bár ezekben az esetekben a fájdalom és a duzzadás csökkentése érdekében nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagokat (NSAID-ket) szoktak adagolni. Az ilyen megbetegedések végeredménye az ízületi működés teljes elvesztése, amely csak ízülethelyettesítő sebészeti beavatkozással kezelhető. Az MMP-inhibitortól azt várjuk, hogy az ízületi porccsökkenés előrehaladását megállítsa vagy a folyamatot megfordítsa, és a sebészeti beavatkozást elkerülhetővé vagy késleltethetővé tegye.
A proteázok az áttételes rák előrehaladásának több állomásán is lényeges elemek. Ebben a folyamatban a szerkezeti fehérje proteolitikus lebomlása a bazális membránban lehetővé teszi a daganat kiterjedését az elsődleges helyen, a kijutását erről a helyről, továbbá a daganat megtelepedését és elterjedését távoli másodlagos helyeken. Ezenkívül a tumor által kiváltott angiogenezis szükséges a daganat növekedéséhez, és az függ a proteolitikus szövetátalakítástól. A különböző típusú proteázokkal végzett transzfekciós kísérletek azt mutatták, hogy a mátrix metalloproteázok alapvető szerepet játszanak ezekben a folyamatokban, különösen az A és B zselatináz (MMP-2, illetve MMP-9). Erről a szakterületről jó áttekintés található a következő irodalmi helyeken: Biochimica et Biophysica Acta 695 (1983), 177-214; Eur. Respir. J. 7 (1994), 2062-2072; Critical Reviews in Órai Biology and Medicine 4 (1993), 197-250.
Ezenkívül ki lehetett mutatni, hogy az extracelluláris mátrix degradációjának a gátlása a natív mátrix metalloproteáz inhibitorral (TIMP-2, egy fehérje) megállítható a rák növekedése (lásd Cancer Rés. 52, 701-708, 1992), és hogy a TIMP-2 gátolja a kísérleti rendszerekben a tumor által kiváltott angiogenezist (lásd Science 248, 1408-1410, 1990). Jó áttekintés található a témáról a következő irodalmi helyen: Annals of the New York Academy of Sciences 1994, 222-232. Kimutatták továbbá, hogy a szintetikusan előállított batimastat, amely mátrix metalloproteáz inhibitor, intraperitoneálisan adagolva gátolja a humán vastagbéltumor növekedését és szétszóródását kopasz egérrel végzett egyenesen átvihető modellkísérletben (lásd Cancer Rés. 54, 4726-4728, 1994). Azt is kimutatták, hogy ez meghosszabbítja a humán petefészekkarcinóma-xenograftokkal rendelkező egér túlélését (lásd Cancer Rés. 53, 2087-2091, 1993). Az említett vegyület és a kapcsolódó vegyületek leírása a WO-A-9321942 számú dokumentumban található.
Több szabadalmi leírás és szabadalmi bejelentés irányul a metalloproteináz inhibitorok alkalmazására áttételes rák késleltetésére, a daganatregresszió elősegítésére, a ráksejtburjánzás gátlására, valamint az osteoarthritisszel kapcsolatos porccsökkenés lassítására vagy megakadályozására, vagy egyéb fent említett betegségek kezelésére (lásd például a következő dokumentumokat: WO-A-95/19965, WO-A-95/19956, WO-A-95/19957, WO-A-95/19961, WO-A-93/21942, WO-A-93/21942, WO-94/21625, U.S.P. 4,599,361; U.S.P. 5,190,937, EP 0,574,758 A1, amelyet 1993. december 22-én tettek közzé, az EP 026 436 A1, amelyet
1988. augusztus 3-án tettek közzé, és az EP 0520 573 A1, amelyet 1992. december 30-án tettek közzé. Az említett szabadalmi leírások szerint az előnyös vegyületek azok, amelyek peptidvázzal rendelkeznek, az egyik végén egy cinket komplexbe vinni tudó csoportjuk van (hidroxámsav, tiol, karbonsav vagy foszfinsav), továbbá különböző oldalláncaik vannak, ezek közül megtalálhatók mind azok, amelyek a természetes aminosavakban előfordulnak, mind az újabban alkalmazott reakcióképes csoportok. Az ilyen kisméretű peptidek gyakran rosszul szívódnak fel, és ezáltal alacsony az orális biológiai hasznosításuk. Ezenkívül ezek gyors proteolitikus metabolizmusnak vannak kitéve, vagyis rövid a felezési idejük. Például a batimastat, amelyet a WO-A-93/21942 számú dokumentum ír le, csak intraperitoneálisan adagolható.
A szakirodalomból ismert, hogy bizonyos 3-bifenoilpropánsav és 4-biariloil-butánsav gyulladásgátló, vérlemezke-aggregációt gátló, flogisztonellenes, burjánzásgátló, vérzéscsökkentő, reumaellenes, fájdalomcsillapító és koleszterinszint-csökkentő hatású. Ezen említett példák egyikében sem utalnak arra, hogy az ismertetett gyógyhatás mechanizmusa valamely MMP-gátlás volna. Néhány a családba tartozó vegyületet folyadékkristályok előállításánál intermedierként is használnak.
A 3,784,701 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bizonyos helyettesített benzoil-propionsav-származékokat ismertet gyulladás és fájdalom kezelése céljából. Ezek közé a vegyületek közé tartozik a 3-bifenoil-propánsav (fenbufen) is, amelynek képletét bemutatjuk.
Az R. G. Child és munkatársai, J. Pharm. Sci., 66 466-476 (1977) irodalmi helyen néhány fenbufenanalóg szerkezete és hatása közötti összefüggést vizsgálják. Ezek között számos olyan vegyület található, ahol a bifenil-gyűrűrendszer helyettesítve van, vagy a propánsavrész van helyettesítve fenilcsoporttal, halogénatommal, hidroxil- vagy metilcsoporttal, vagy ahol a karbonsav vagy karbonilcsoport valamely származékává van alakítva. Nincs ezek között azonban olyan vegyület, amely egy molekulában tartalmaz egy 4’-szubsztituált bifenilrészt és egy szubsztituált propánsavrészt. A (XLIV) és (LXXVII) képletű, fenilcsoporttal szubsztituált, valamint a (XLVIII) képletű, metilcsoporttal szubsztituált vegyületről leírták, hogy azok hatástalanok.
A K. K. Kameo és munkatársai, Chem., Pharm. Bull., 36, 2050-2060 irodalmi helyről, valamint a japán 62-132825 számú szabadalmi leírásból ismertek bizonyos helyettesített 3-bifenoil-propionsav-származékok és analógjaik, többek között az (A) általános képletű vegyület. A képletben X jelentése hidrogénatom, 4’-bróm-, 4’-klór-, 4’-CH3- és 2’-Br-csoport. Bár számos, a propionsav részben egyéb szubsztituenst tartalmazó vegyületet is ismertetnek, ezek azonban nem tartalmaznak bifenilcsoportot.
A H. Cousse és munkatársai, Eur. J. Med. Chem., 22, 45-57 (1987) irodalmi helyről ismert a (B), (C), (D) és (E) általános képletű metil- és metiléncsoporttal
HU 225 939 Β1 szubsztituált 3-bifenoil-propánsav és -propénsav-származék. Azok a megfelelő vegyületek, ahol a karbonilcsoportot CHOH- vagy CH2-csoport helyettesíti, ugyancsak leírják. Az említett általános képletekben X jelentése hidrogénatom, klór-, brómatom, metoxicsoport, fluoratom vagy nitrocsoport.
A német 19 57 750 számú szabadalmi bejelentésben ugyancsak leírnak néhány fent említett, metiléncsoporttal szubsztituált bifenoil-propánsav-származékot.
Az M. A. El-Hashsh és munkatársai, Revue Roum. Chim., 23, 1581-1588 (1978) irodalmi helyről ismert néhány olyan vegyület, amely b-aroil-akrilsav epoxidból származtatható, beleértve az (F) képletű vegyületet. Nem ismertetnek azonban olyan vegyületeket, amelyek a bifenilrészen helyettesítve vannak.
T. Kitamura és munkatársai a 84-65795, 84-0404 számú japán szabadalmi bejelentésben olyan bifenilszármazékokat írnak le, amelyeket intermedierként lehet használni folyadékkristályok előállításához. Ilyenek például a (G) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport. Ezekben az intermedierekben sincs azonban a bifenilcsoport helyettesítve.
A 28 54 475 számú német szabadalmi leírás a (H) képletű vegyület intermedierként történő alkalmazását írja le. A bifenilcsoport itt sincs helyettesítve.
Az A. Sammou és munkatársai, Egypt J. Chem., 15, 311-327 (1972) és a J. Couquelet és munkatársai, Bull. Soc. Chim. Fr., 9, 3196-9 (1971) irodalmi helyen bizonyos dialkil-amino-csoporttal szubsztituált bifenoilpropánsavakat írnak le, többek között az (I) általános képletű vegyületeket ismertetik. A képletben R1 és R2 jelentése alkilcsoport, benzilcsoport, hidrogénatom vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolincsoportot alkot. A bifenilcsoport itt sincs helyettesítve.
Kívánatos olyan hatékony MMP-inhibitorok kidolgozása, amelyek az ismert peptidalapú vegyületekhez képest jobb biohasznosulással és biológiai stabilitással rendelkeznek, és amelyek optimálisan használhatók bizonyos cél MMP-kkel szemben. A találmány ilyen vegyületekre vonatkozik.
A találmány tárgya tehát (I) általános képletű, (T)XA-B-D-E-G (I) mátrix metalloproteáz inhibitor hatású vegyületek. Ebben az (I) általánosított képletben (T)XA jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan aromás 6 tagú arilcsoport, vagy olyan 5-6 tagú heteroarilcsoport, amely
1-2 nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz. T egy vagy több szubsztituenscsoportot jelöl, az x index pedig ezeknek a szubsztituenscsoportoknak a számát jelenti. A aril- vagy heteroarilcsoportot jelent, amelyet a későbbiekben A egységnek jelölünk. Amikor az A egy10 ségben nitrogénatom mellett akár kénatom vagy oxigénatom található, akkor ezeket a heteroatomokat legalább egy szénatom egymástól elválasztja.
A T egy vagy több szubsztituenscsoport jelentése egymástól függetlenül: halogénatom; alkil-; halogén-al15 kil-; alkenil-; alkinil-; -(CH2)pQ csoport, amelyben p értéke 0 vagy 1-4 közötti egész szám; vagy alkenil-Qcsoport, amelyben az alkenilcsoport 2-4 szénatomos. Az utóbbi csoportokban Q jelentése aril-, heteroaril-, -CN, -CHO, -NO2, -CO2R2, -OCOR2, -SOR3, 20 -SO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, -COR2, —N(R2)2, -N(R2)COR2, -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2, -CHN4, -OR4 vagy -SR4 csoport. Az említett képletekben R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, heteroaril-, aralkil- vagy heteroalkil-aril-csoport; R3 jelentése alkil-, aril-, heteroaril-, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport; és R4 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, heteroaril-, aralkil-, heteroaril-alkil-, alkenil-, alkinil-, halogén-alkil-, acilcsoport, vagy alkilén-οχί- vagy polialkilén-oxi-csoport, amely hidrogénatommal, alkil- vagy fenilcsoporttal vég30 ződik. Egy olyan csoportban, amely Q-hoz kapcsolódik, vagy amelyben a Q részen telítetlenség fordul elő, akkor ez az esetleg a Q csoportban jelen lévő nitrogén-, oxigénvagy kénatomtól legalább egy szénatommal el van választva. Az A csoport lehet szubsztituálat35 lan vagy tartalmazhat legfeljebb két T szubsztituenst. Következésképpen x értéke 0,1 vagy 2.
Az (I) általánosított képletben B jelentése aromás 6 tagú gyűrűből vagy 5-6 tagú heteroaromás gyűrűből álló csoport, amely 1-2 nitrogén-, oxigén- vagy kénato40 mot tartalmaz. Ezt a következőkben B egységnek nevezzük. Amikor a B egységben a nitrogénatom mellett kénvagy oxigénatom is található, akkor ezeket a heteroatomokat egymástól legalább egy szénatom választja el.
Az (I) általánosított képletben D jelentése c=o
OH \
,C=NOH vagy csoport.
Az (I) általánosított képletben E jelentése egy n szénatomból álló lánc, amely n számú R6 szubsztituenst tartalmaz, ahol az R6 csoportok jelentése egy- 55 mástól független szubsztituensek vagy ezek spirovagy nemspirogyűrűt is alkothatnak. A egység kétféleképpen keletkezhet: a) két R6 csoport kapcsolódik, és együtt azzal a láncatommal vagy atomokkal együtt, amelyekhez a két R6 csoport kapcsolódik, valamint az 60 esetleges közbenső láncalkotó atomokkal együtt
3-7 tagú gyűrű keletkezik; vagy b) egy R6 csoport ahhoz a lánchoz kapcsolódik, amelyen ez az R6 csoport található, és az egy vagy több láncalkotó atommal együtt és az esetleges közbenső láncatomokkal együtt 3-7 tagú gyűrűt alkot. A láncban az n szénatomszám 2 vagy 3, és az R® csoportok n száma 1-3 közötti egész szám. Az R6 csoportok összességében a szénatomok száma legalább 2.
HU 225 939 Β1
Az R6 csoport jelentése egymástól függetlenül:
- alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor az A egység fenilcsoport, a B egység feniléncsoport, n értéke 1 és m értéke 2, akkor x jelentése 1 vagy 2,
- arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor az A egység fenilcsoport, a B egység feniléncsoport, az arilcsoport fenilcsoport, n értéke 2 és m értéke 1 vagy 2, akkor x értéke 1 vagy 2,
- heteroaril-,
- aralkil-,
- heteroaril-alkil-,
- alkenil-,
- arilcsoporttal helyettesített alkenil-,
- heteroarilcsoporttal helyettesített alkenil-,
- alkinil-,
- arilcsoporttal helyettesített alkinil-,
- heteroarilcsoporttal helyettesített alkinil-, —(CH2)tR7 általános képletű csoport, ahol t értéke 0 vagy 1-5 közötti szám, és R7 jelentése
- N-ftálimidoil-,
- N-(1,2-naftalin-dikarboximidoil)-,
- N-(2,3-naftalin-dikarboximidoil)-,
- N-(1,8-naftalin-dikarboximidoil)-,
- N-indoloil-,
- N-(2-pirrolodinonil)-,
- N-szukcinimidoil-,
- N-maleimidoil-,
- 3-hidantoinil-,
- 1,2,4-urazoil-,
- amido-,
- uretán-,
- karbamid-, vagy
- nem aromás szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterociklusos csoport, amely tartalmaz egy nitrogénatomot és azon keresztül kapcsolódik, tartalmaz továbbá egy oxigén- vagy kénatomot is, vagy
- aminocsoport,
- és a megfelelő olyan heteroarilcsoportok, ahol az arilcsoportot tartalmazó R7 csoportban az arilrész 4-9 szénatomot és legalább egy heteroatomot tartalmaz, amely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, azzal a megkötéssel azonban, hogy amikor R7 jelentése nem aromás heterociklusos csoport vagy aminocsoport, t értéke 0 és m értéke 1, valamint n értéke 2, akkor x értéke 1 vagy 2, vagy —(CH2)VZR8 általános képletű csoport, amelyben v értéke 0 vagy 1-4 közötti egész szám,
Z jelentése _g_ , , —•θ- vagy —0— csoport, és R8 jelentése
- alkil-,
- aril-,
- heteroaril-,
- aralkil-,
- heteroaril-alkil-, vagy —C(O)R9 általános képletű csoport, amelyben
R9 jelentése legalább 2 szénatomos alkilcsoport, aril-, heteroaril-, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, azzal a további megkötéssel, hogy
- amikor R8 jelentése -C(O)R9 általános képletű csoport, Z jelentése kén- vagy oxigénatom,
- amikor Z jelentése oxigénatom, akkor R8 lehet alkilén-oxi- vagy polialkilén-oxi-csoport is, amely hidrogénatommal, alkil- vagy fenilcsoporttal végződik, és
- amikor az A egység jelentése fenilcsoport, a B egység jelentése feniléncsoport, m értéke 1, n értéke 2 és v értéke 0, akkor x értéke 1 vagy 2, vagy
- trialkil-szilil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport.
Ezenkívül a T vagy R6 csoportokban lévő aril- vagy heteroarilcsoportok tartalmazhatnak legfeljebb 2 szubsztituenst a következők közül: -(CH2)yC(R11)(R12)OH, -(CH2)yOR11, -(CH2)ySR11, -(CH2)yS(O)R11,
-(CH2)yS(O)2R11, -(CH2)ySO^N(R11)2, 4CH2)yN(R11)2,
-(CH2)yN(R11)COR12, -OC(R11)2O, ahol mindkét oxigénatom az arilgyűrűhöz kapcsolódik, -(CH2)yCOR11, -(CH2)yCON(R11)2, -(CH2)yCO2R11, -(CH2)yOCR11, halogénatom, -CHO, -CF3, —NO2, -CN vagy -R12, ahol y értéke 0 és 4 közötti szám; R11 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és R12 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
Az (I) általánosított képletben G jelentése -PO3H2 csoport, -M vagy
-C-N-C-M
H ΐ v i13
-C—N—M vagy
H
csoport, ahol M jelentése -CO2H, -CON(R11)2 vagy -CO2R12 általános képletű csoport, és R13 jelentése a 19 természetben előforduló nem gyűrűs aminosav bármely oldallánca. Az említett vegyületek gyógy- 60 szerészetileg alkalmazható sói ugyancsak a találmány körébe tartoznak.
A legtöbb ismert hasonló vegyület esetében a molekulában lévő bifenilcsoport nincs helyettesítve, a pro5
HU 225 939 Β1 pán- vagy butánrész pedig vagy helyettesítettem vagy egyetlen metil- vagy fenilcsoportot tartalmaz. A szakirodalom szerint a nagyobb fenilcsoport jelenléte azt okozza, hogy a vegyületek gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerként hatástalanokká válnak [lásd például R. G. Child és munkatársai, J. Pharm. Sci., 66, 466-476 (1977)]. Ezzel szemben azt tapasztaltuk, hogy azok a vegyületek, amelyek erős MMP-inhibitorhatással rendelkeznek, a molekulában a propán- vagy butánsavrészben egy viszonylag nagy méretű szubsztituenst tartalmaznak. A legjobb MMP-inhibitorokban a bifenilrész is előnyösen tartalmaz egy szubsztituenst a 4'-helyzetben, bár amikor a propán- vagy butánsavrész optimálisan van szubsztituálva, a találmány szerinti szubsztituálatlan bifenilvegyületek is elég hatékonyak ahhoz, hogy gyógyszerhatóanyagként figyelembe vegyük ezeket.
A fentebb ismertetett vegyületeken kívül a találmány az olyan mátrix metalloproteáz gátló hatású gyógyszerészeti készítményekre is vonatkozik, amelyek egy fentebb ismertetett és a későbbiekben részletesen ismertetendő találmány szerinti vegyületet és valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületeket a humán gyógyászatban lehet felhasználni, mert a következő hatásokkal rendelkeznek: osteoarthritis, rheumatoid arthritis, szeptikus arthritis, fog körüli betegségek, szaruhártya-fekélyesedés, fehérjevizelés, aneurizmális aortabetegség, disztrofóbiás epidermolysis bullosa enyhítésére, valamint olyan állapotok kezelésére, amelyek gyulladásos reakciókkal járnak, MMP hatással befolyásolt oszteopéniák kezelésére, tempera mandibuláris ízületi betegségek, vagy az idegrendszer gerincagy-károsító betegségei kezelésére; daganatáttétel késleltetésére, valamint baleseti ízületi sérülést követő degeneratív porccsökkenés kezelésére; aterosclerosisos vérlemezke-szakadásból származó szívkoszorúér-trombózis csökkentésére, vagy javított születésszabályozásra. A kezelést úgy végezzük, hogy olyan mennyiségű találmány sze10 rinti vegyületet, amely hatékonyan gátolja legalább egy mátrix metalloproteáz hatását, adagolunk.
A találmány jobb megértését a következő részletes leírás és rajzok segítik elő. A rajzokon az 1. ábra egy olyan grafikon, amely hímnemű BDF1 egereknél a
B16.F10 kísérleti metasztázisgátlást mutatja 44 g/kg orálisan adagolt találmány szerinti vegyülettel.
A 2. ábra egy olyan grafikon, amely hímnemű BDF1 egerekben a B16.F10 spontán metasztázist gátolja 10 mg/kg orálisan adagolt találmány szerinti ve20 gyülettel.
A 3. ábra ugyancsak egy grafikon, amelyen az SKOV-3 aszciták gátlása látható nőstény Balb/c nu/nu egereken 40 mg/kg orálisan adagolt találmány szerinti vegyülettel.
Közelebbről a találmány tárgya (I) általános képletű (T)XA-B-D-E-G (I) mátrix metalloproteáz gátló hatású vegyületek, ahol (T)XA jelentése az alábbiak közül választott szubsztituált vagy szubsztituálatlan aromás vagy heteroaromás csoport,
ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
T jelentése szubsztituenscsoport, amely lehet egymástól függetlenül halogénatom, így fluor-, 60 klór-, bróm- vagy jódatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos halogén-alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 2-10 szénatomos alkinilcsoport, -(CH2)pQ általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy
HU 225 939 Β1
1-4 közötti egész szám, alkenil-Q általános képletű csoport, ahol az alkenilrész 2-8 szénatomos, Q jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 5 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, -CN, -CHO, -NO2, -CO2R2, -OCOR2, -SOR3, -SO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, -COR2, -N(R2)2, -N(R2)COR2, 10 -N(R2)CO2R3, -N(R2)CON(R2)2, -chn4, -OR4 vagy -SR4 csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú 15 gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, vagy aril-alkil-csoport, amelyben az arilrész 6-10 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos, vagy heteroaril-alkil- 20 csoport, amelyben a heteroarilrész 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkilrész 25 1-4 szénatomos,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű 30 esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, vagy aril-alkil-csoport, amelyben az arilrész 6-10 szénatomos, és az alkilrész 1-4 szénatomos, heteroaril-alkil-csoport, amelyben a heteroarilrész 4-9 szénatomot és 35
5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkilrész 1-4 szénatomos,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilcsoport, 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, aril-alkil-csoport, amelyben az arilrész 6-10 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos, heteroaril-alkil-csoport, amelyben a heteroarilrész 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkilrész 1-4 szénatomos, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport; -(CqH2qO)rR5 általános képletű csoport, ahol q értéke 1-3 közötti szám, r értéke 1-3 közötti szám, és
R5 jelentése hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy q>1, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; -(CH2)sX általános képletű csoport, amelyben s értéke 2 vagy 3, és X jelentése halogénatom, vagy -C(O)R2 általános képletű csoport, és azzal a megkötéssel, hogy egy Q-hoz kapcsolódó részben vagy egy Q-ban lévő részben a telítetlenség bármely oxigén-, nitrogénvagy kénatomtól, amely a Q csoportban található, legalább egy szénatommal el van választva, és x értéke 0, 1 vagy 2;
b) B jelentése arilén- vagy heteroariléncsoport, amely
N
R1
N—
HU 225 939 Β1
ahol R1 jelentése a fenti, c) D jelentése c=o
OH
X=NOH vagy
-C=s csoport:
E jelentése n szénatomból álló alkilénlánc, amely m db R6 szubsztituenst tartalmaz, ahol R6 egymástól független szubsztituens vagy spirovagy nemspirogyűrűt alkot, ahol a) két R6 cső- 35 port kapcsolódik és az összekötő láncatomokkal vagy esetleg még közben lévő láncatomokkal együtt 3-7 tagú gyűrűt alkot, vagy b) egy R6 csoport, ahhoz a lánchoz kapcsolódik, amelyen az R6 csoport található, és a láncatomokkal 40 együtt, amelyekhez az R6 csoport kapcsolódik, valamint az esetleg jelen lévő közbenső láncatomokkal együtt 3-7 tagú gyűrűt alkot, és ahol n értéke 2 vagy 3, m értéke 1 és 3 közötti egész szám, és az összes R6 csoportban lévő szén- 45 atomok száma legalább 2,
R6 jelentése egymástól függetlenül
1. 1-0 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor az A egység fenilcsoport, a B egység feniléncsoport, m értéke 1 és n értéke 2, és az al- 50 kilcsoport a D egységhez képest α-helyzetű szénatomon található, akkor x jelentése 1 vagy 2,
2. 6-10 szénatomos arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor az A egység fenilcsoport, a B egység feniléncsoport, az arilcsoport fenilcsoport, n értéke 55 2 és m értéke 1 vagy 2, akkor x értéke 1 vagy 2,
3. 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, 60
4. aril-alkil-csoport, amelyben az arilrész 6-10 szénatomos és az alkilrész 1-8 szénatomos,
5. heteroaril-alkil-csoport, ahol a heteroarilrész
4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkilrész
1- 8 szénatomos,
6. 2-10 szénatomos alkenilcsoport,
7. aril-alkenil-csoport, amelyben az arilrész 6-10 szénatomos, és az alkenilrész 2-5 szénatomos,
8. heteroaril-alkenil-csoport, ahol a heteroarilrész 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkenilrész
2- 5 szénatomos,
9. 2-10 szénatomos alkinilcsoport,
10. aríl-alkinil-csoport, ahol az arilrész 6-10 szénatomos és az alkinilrész 2-5 szénatomos,
11. heteroaril-alkinil-csoport, ahol a heteroarilrész 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkinilrész 2-5 szénatomos,
12. -(CH2)tR7 általános képletű csoport, ahol t értéke 0 vagy 1-5 közötti egész szám, és R7 jelentése egy a következők közül választott csoport:
HU 225 939 Β1
Ο
R2 Ο
I II
-N—C —CR’
N \_y
R2 O R2
I II I N—C—N—Fr hR;
I . NR'
és a megfelelő olyan heteroarilcsoportok, ahol az arilrész egy arilcsoportot tartalmazó R7 csoportban 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport,
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és u értéke 0, 1 vagy 2, és azzal a megkötéssel, hogy amikor R7 jelentése /~>(Ri)u -N y vaay
R2
-N—R2 z A egység jelentése fenilcsoport, a B egység jelentése feniléncsoport, m értéke 1, n értéke 2, és t értéke 0, akkor x értéke 1 vagy 2,
13. -(CH2)vZR8 általános képletű csoport, amelyben v értéke 0 vagy 1-4 közötti egész szám; Z jelentése —S—, —S(O)—, -SO2- vagy -O-; R® jelentése egy a következők közül választott csoport: 1-12 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-; 4-9 szénatomot és egy nitrogén-, oxigén- vagy kénheteroatomot tartalmazó heteroaril-, aril-alkil-csoport, ahol az arilrész 6-10 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos; heteroaril-alkil-csoport, amelyben az arilrész 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képle55 tű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkilrész 1-4 szénatomos, -C(O)R9 általános képletű csoport, ahol R9 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 4-9 szén60 atomot és egy nitrogén-, oxigén- vagy kénheteroa9
HU 225 939 Β1 tomot tartalmazó heteroarilcsoport, vagy aril-alkilcsoport, amelyben az arilrész 6-10 szénatomos, vagy olyan heteroarilcsoport, amely 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkilrész 1-4 szénatomos, és azzal a megkötéssel, hogy
- amikor R8 jelentése -C(O)R9 általános képletű csoport, Z jelentése kén- vagy oxigénatom,
- amikor Z jelentése oxigénatom, akkor R8 jelenthet -(CqH2qO)rR5 általános képletű csoportot is, ahol q, r és R5 jelentése a fenti, és
- amikor az A egység fenilcsoport, a B egység feniléncsoport, m értéke 1, n értéke 2 és v értéke 0, akkor x értéke 1 vagy 2,
14. -(CH2)wSi(R10)3 általános képletű csoport, ahol w értéke 1 és 3 közötti egész szám és R10 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, és azzal a megkötéssel, hogy a T vagy R6 csoportban lévő aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben legfeljebb kétszeresen helyettesítve vannak egy a következők közül választott csoporttal:
~(CH2)yC(R11)(R12)OH, -(CH2)yOR11,
-(CH2)ySR11, -(CH2)yS(O)R11, -(CH2)yS(O)2R11, -(CH2)ySO2-N(R11)2, -(CH2)yN(R11 )2, -(CH2)yN(R11)COR12, -OC(R11)2O, ahol mindkét oxigénatom az arilgyűrűhöz kapcsolódik, -(CH2)yCOR11, -(CH2)yCON(R11)2,
-(CH2)yCO2R11, -(CH2)yOCR11, halogénatom, -CHO, -CF3, —NO2, -CN vagy -R12, ahol y értéke 0 és 4 közötti szám; R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R12 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
e) G jelentése-M,
csoport, ahol M jelentése -CO2H, -CON(R11)2 vagy
-CO2R12 általános képletű csoport, és R13 jelentése a 19 természetben előforduló nem gyűrűs aminosav bármely oldallánca.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói szintén találmányunk körébe tartoznak.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a következők:
A T szubsztituens előnyösen halogénatom, vagy egy OR4 általános képletű éter, ahol R4 előnyös jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy olyan aralkilcsoport, ahol az arilcsoport 6-10 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos. Különösen előnyösen T jelentése halogénatom, és amikor T jelentése OR4 általános képletű csoport, akkor R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport.
Az x szám, amely a T szubsztituensek számát jelöli, előnyösen 1 vagy 2, különösen előnyösen 1, a szubsztituens előnyösen az A egység 4-es helyzetében található.
Az A egység előnyösen fenil- vagy tiofenilcsoport, különösen előnyösen fenilcsoport.
A B egység előnyösen 1,4-fenilén- vagy 2,5-tiofeniléncsoport, különösen előnyösen 1,4-feniléncsoport.
A D egység legelőnyösebben karbonilcsoport.
Az R6 előnyös jelentései a következők:
1. aril-alkil-csoport, ahol az arilrész 6-10 szénatomos és az alkilrész 1-8 szénatomos;
2. -(CH2)tR7 általános képletű csoport, ahol t értéke 0 vagy 1-5 közötti egész szám, és R7 jelentése imidoilcsoport, amely egy aromás csoportot tartalmaz; vagy
3. -(CH2)vZR8 általános képletű csoport, ahol v értéke 0 vagy 1-4 közötti egész szám, Z jelentése kénvagy oxigénatom, és R8 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy olyan aralkilcsoport, ahol az arilrész 6-12 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos.
Az R6 csoport legelőnyösebb jelentései a következők; ezekben az esetleg jelen lévő aromás rész előnyösen helyettesítve van.
1. aralkilcsoport, ahol az arilrész fenilcsoport és az alkilrész 1-4 szénatomos;
2. -(CH2),R7 általános képletű csoport, ahol t értéke 1-3 közötti egész szám és R7 jelentése N-ftálimidoil-, N-(1,2-naftalin-dikarboximidoil)-, N-(2,3-naftalin-dikarboximidoil)- vagy N-(1,8-naftalin-dikarboximidoil)-csoport, vagy
3. -(CH2)vZR8 általános képletű csoport, ahol v értéke 1-3 közötti egész szám, Ζ jelentése kénatom és R8 jelentése fenilcsoport.
A G egység legelőnyösebb jelentése karboxilsavcsoport.
A leírásban az „alkilcsoport kifejezés egyenes, elágazó láncú, gyűrűs vagy policiklusos csoportot jelölt. A „halogén-alkil-csoport” részlegesen vagy teljesen halogénezett alkilcsoportot jelöl, ilyen például a -(CH2)2CI, -CF3 vagy a -C6F-|3 csoport.
A B egység az (I) általános képletben szubsztituált vagy szubsztituálatlan aromás vagy heteroaromás gyűrű, ahol minden szubsztituens olyan csoport, amely nem okozza azt, hogy a molekula nem tud a cél enzim aktív helyéhez kapcsolódni, és amely nem rontja el az A és B egység relatív konformációját, ilyen csoportok lehetnek például a rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, a CN, NO2-csoport, a halogénatomok és hasonlók, de nemcsak az említett csoportok.
A találmány egyrészt olyan (I) általános képletű vegyietekre vonatkozik, ahol az A, Β, T és R6 egységek közül legalább az egyik tartalmaz egy heteroarilcsoportot. Előnyösek azok a 4-9 szénatomos heteroarilcsoportot tartalmazó vegyületek, ahol a heteroarilcsoportok 5-6 tagú heteroaromás csoportok, amelyek oxigénatomot, kénatomot vagy amikor a gyűrű 5 tagú, NR1 általános képletű csoportot, és amikor a gyűrű 6 tagú, nitrogénatomot tartalmaznak. Különösen előnyösek azok a heteroaromás gyűrűt tartalmazó vegyületek, ahol az A és B egység közül legalább az
HU 225 939 Β1 egyik tioféngyűrűt tartalmaz. Amikor az A egység tioféncsoport, akkor előnyös, ha a B egységhez a 2-es helyzetben kapcsolódik, és az 5-ös helyzetben egy T szubsztituenscsoportot tartalmaz. Amikor a B egység tiofén, előnyös, ha a D, illetve A egységhez a 2-, illetve
5-helyzetben kapcsolódik.
Az (I) általános képletben az A és B egység előnyösen fenililletve feniléncsoport, az A egység előnyösen legalább egy T szubsztituenscsoportot tartalmaz, amely előnyösen abban a helyzetben van, amely az A egység B egységhez való kapcsolódási helyétől a legtávolabbi helyzet, a D egység előnyösen karbonilcsoport és a G egység előnyösen karboxilcsoport.
A találmány másrészt olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol az E egységben n értéke 2 és m értéke 1. Ezek a vegyületek tehát két szénatommal rendelkeznek a D egység és a G egység között, és ezen a két szénatomból álló láncon egy szubsztituenst tartalmaznak.
A találmány vonatkozik továbbá olyan (I) általános képletű vegyületekre, ahol az A egység szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, a B egység p-fenilén-csoport, és a T és R6 csoportokban lévő arilcsoportok a gyűrűben kizárólag szénatomot tartalmaznak. Ezek a vegyületek tehát nem tartalmaznak heteroaromás gyűrűt.
A találmány vonatkozik ezenkívül olyan (I) általános képletű vegyületekre, ahol m értéke 1 és R6 jelentése független szubsztituens. Ezek a vegyületek olyan vegyületek, amelyek az E egységben egyetlen R6 szubsztituenst tartalmaznak, és ez a szubsztituens nem vesz részt gyűrűben. Ezek a vegyületek az (lE) általános képlettel jellemezhetők, ahol x értéke 1 vagy 2, és egy T szubsztituens az A egység 4-es helyzetében található, ahhoz a ponthoz viszonyítva, ahol az A és B egység egymáshoz kapcsolódik. Ebben a csoportban a T előnyös jelentése halogénatom, vagyis klór-, brómvagy jódatom, vagy egy OR4 általános képletű étercsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek csak egy T szubsztituenst tartalmaznak az A egységben a B-hez való kapcsolódási helyhez viszonyított 4-es helyzetben.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek közül, ahol R6 jelentése -(CH2)tR7 általános képletű csoport, előnyösek azok, ahol t értéke 1 és 5 közötti egész szám. Az olyan (I) általános képletű vegyületek közül, ahol R6 jelentése -(CH2)VZR8 általános képletű csoport, előnyösek azok, ahol v értéke 1 és 4 közötti egész szám és Z jelentése kén- vagy oxigénatom. Az olyan (I) általános képletű vegyületek közül, ahol R6 jelentése alkilcsoport, előnyösek azok, ahol az alkilcsoport 4 vagy több szénatomot tartalmaz, és ahol R6 jelentése aralkilcsoport, előnyösek azok, ahol az alkilrészben a csoport 2-3 szénatomos.
A találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre is vonatkozik, amelyekben az E egységben lévő szubsztituensek m száma 2 vagy 3; és amikor m értéke 2, a két R6 szubsztituens egymástól független vagy együtt spirogyűrűt alkot, vagy az egyik R6 szubsztituens egy független szubsztituens, és a másik spirogyűrűt alkot; amikor pedig m értéke 3, két R6 szubszti20 tuens egymástól független és egy R6 szubsztituens gyűrűt alkot, vagy két R6 csoport gyűrűt alkot és egy R6 csoport független szubsztituens, vagy három R6 csoport független szubsztituens. Ez az alcsoport tehát olyan vegyületekböl áll, ahol az E egység di- vagy tri25 szubsztituált, és a diszubsztituált esetben az egyik vagy mindkét R6 csoport által alkotott gyűrű spirogyűrű, a triszubsztituált esetben pedig az R6 csoportok alkothatnak spiro- vagy nemspirogyűrűket.
A találmány vonatkozik továbbá olyan (I) általános képletű vegyületekre, ahol az E egységben lévő m szubsztituensek száma 1 vagy 2; és amikor m értéke 1, az R6 csoport nemspirogyűrűt alkot, és amikor m értéke 2, a két R6 csoport együtt nemspirogyűrűt alkot vagy az egyik R6 csoport független szubsztituens és a másik egy nemspirogyűrűt alkot. Ez az alcsoport tehát olyan vegyületekböl áll, ahol az E egység egy vagy két R6 szubsztituenst tartalmaz és a szubsztituensek közül legalább az egyik részt vesz valamely nemspirogyűrűben.
Közelebbről az olyan (I) általános képletű vegyüle40 tek közül, ahol egy vagy több R6 szubsztituens valamely nemspirogyűrűben vesz részt, néhány reprezentatív E egységet az alábbiakban mutatunk be.
5-(H2.>Re«G)c | (R^.OTa·.
(H^SVC)-(ζΗ’,,Η^) . .
( >’> KV (CsH2,.2.kr ,
HU 225 939 Β1 (HvtFfX)——(CR6 bH, b) t AÍíoU (CjH2i.kU
)k (HvbFPbC) (CtfbHvbH ( 4—“(R14)k ‘ k(CjH2j.ku/ (H1.bF^bCh~HCR6bHi-b) V--^(R14)k (H2.aR6aC)c (CR6aH2-a), (HvbR^bC}—-<CR6bH1^,) (R^)a^H)2.s >— (H1.bR6bC)’** (CR^Hvb)—£ '(Czh2z)*J
A képletekben a értéke 0, 1 vagy 2, b értéke 0 vagy 1, c értéke 0 vagy 1, d értéke 0 vagy 1, c+d értéke 0 vagy 1, e értéke 1-5, f értéke 1-4, g értéke 3-5, h értéke 2-4, i értéke 0-4, j értéke 0-3, k értéke 0-2, az R6 csoportok összes száma 0, 1 vagy 2, U jelentése 35 oxigénatom, kénatom vagy NR1 általános képletű csoport, és z értéke 1 vagy 2. Valamennyi R14 csoport egymástól függetlenül a következő lehet: 1-9 szénatomos alkilcsoport, aralkilcsoport, amelyben az alkilrész
1- 7 szénatomos és az arilrész 6-10 szénatomos, 40
2- 9 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoporttal szubsztituált alkenilcsoport, amelyben az alkenilrész 2-4 szénatomos és az arilrész 6-10 szénatomos, 2-9 szénatomos alkinilcsoport, arilcsoporttal szubsztituált alkinilcsoport, amelyben az alkinilrész 2-4 szénatomos és az arilrész 6-10 szénatomos, 6-10 szénatomos arilcsoport, -COR2, -CO2R3, -CON(R2)2, -(CH2),R7 általános képletű csoport, ahol t értéke 0 vagy 1-4 közötti egész szám, vagy -(CH2)VZR8 általános képletű csoport, ahol Z értéke 0 vagy 1-3 közötti egész szám és Z jelentése kén- vagy oxigénatom, R1, R7 és R8 jelentése a fenti.
Azon (I) általános képletű vegyületek közül, ahol az R6 csoportok közül egy vagy több valamely nemsplrogyűrűben vesz részt, előnyösek azok a vegyületek, amelyek E egysége az alábbi képletekkel jellemezhető:
'(H2^R6aC)c (H, ,b F^C)—(CR6b Hí ,b) ( H-(R14)k \ceH2e.k/ >-(H2^R6aC)c (Hl-b^hP)-(CR6bHl-b) ( -Y(RU)k (GgH2g-2-kF (H1 -b ^bp)--bHi -b) ( -V(RH)k \c,H2Wcu/
HU 225 939 Β1 ahol a, b, c, d, (c+d), e, g, i, k, az R6 csoportok összes száma, U és R14 jelentése a fenti.
Azon (I) általános képletű vegyületek közül, ahol egy vagy több R6 szubsztituens valamely nemspirogyűrűben vesz részt, a legelőnyösebbek az (lE') általános képletű vegyületek, ahol x értéke 1 vagy 2, egy T szubsztituens az A egység 4-es helyzetéhez kapcsolódik (az A és B egység kapcsolódási helyéhez viszonyítva), e értéke 2 vagy 3 és R14 jelentése a fenti.
A találmány vonatkozik továbbá bizonyos új intermedierekre is, amelyek néhány találmány szerinti inhibitor előállításához használatosak. Ezek az intermedierek a (J’) általános képlettel jellemezhetők, ahol E jelentése
csoport, T jelentése szubsztituenscsoport és x értéke 1 vagy 2.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy számos találmány szerinti vegyület enantiomer vagy diasztereomer formában is létezik, tehát az ilyen sztereoizomerek általában a biológiai rendszerekben különböző hatással rendelkeznek. A találmány valamennyi olyan lehetséges sztereoizomert magában foglalja, amely MMP-ellenes inhibitorhatással rendelkezik, függetlenül a sztereoizomer jelölésektől. A találmány vonatkozik az olyan sztereoizomer keverékekre is, amelyekből legalább az egyik tag inhibitorhatással rendelkezik.
A találmány szerinti vegyületek közül a legelőnyösebbeket az alábbiakban név szerint is megjelöljük:
196. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2-(fenil-tiometil)butánsav
197. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2S-(fenil-tiometil)butánsav
198. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2R-(fenil-tiometil)butánsav
114. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2-(3-fenil-propil)butánsav
115. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2R-(3-fenil-propil)butánsav
116. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2S-(3-fenil-propil)butánsav
144. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2-[2-(3-N,N-dietilkarbamoil)-fenil]-butánsav
145. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2S-[2-(3-N,N-dietilkarbamoil)-fenil]-butánsav
146. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2R-[2-(3-N,N-dietilkarbamoil)-fenil]-butánsav
85. 4-[4-(4-pentil-oxi-fenil)-fenil]-4-oxo-2-(3-fenilpropil)-butánsav
86. 4-[4-(4-pentil-oxi-fenil)-fenil]-4-oxo-2S-(3-fenilpropil)-butánsav
87. 4-[4-(4-pentil-oxi-fenil)-fenil]-4-oxo-2R-(3-fenilpropil)-butánsav
99. 4-[4-(4-benzil-oxi-fenil)-fenil]-4-oxo-2-(3-fenilpropil)-butánsav
100. 4-[4-(4-benzil-oxi-fenil)-fenil]-4-oxo-2S-(3-fenilpropil)-butánsav
101. 4-[4-(4-benzil-oxi-fenil)-fenil]-4-oxo-2R-(3-fenilpropil)-butánsav
267. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2-(2-ftálimido-etil)butánsav
268. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2S-(2-ftálimido-etil)butánsav
269. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2R-(2-ftálimidoetil)-butánsav
294. fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenil-karbonil]-fransz-2fenil-tio-ciklopentánkarbonsav
296. (1S,2R,5S)-fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenilkarbonil]-fransz-2-fenil-tio-ciklopentánkarbonsav
297. (1R,2S,5R)-fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenilkarbonil]-fransz-2-fenil-tio-ciklopentánkarbonsav
298. fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenil-karbonil]-c/'sz-2(2-metoxi-karbonil-fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav
299. (1 S,2S,5S)-fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenilkarbonil]-c/sz-2-(2-metoxi-karbonil-fenil-tio)ciklopentánkarbonsav
300. (1 R,2R,5R)-fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-feniikarbonil]-c/sz-2-(2-metoxi-karbonil-fenil-tio)ciklopentánkarbonsav
360. fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenil-karbonil]-fransz-2ftálimido-metil-ciklopentánkarbonsav
361. (1S,2R,5S)-fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenilkarbonilj-fransz-2-ftálimido-metilciklopentánkarbonsav
362. (1R,2S,5R)-fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenilkarbonil]-fransz-2-ftálimido-metilciklopentánkarbonsav
Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek előállításával foglalkozunk.
A találmány szerinti vegyületek ismert kémiai reakciókkal és eljárásokkal állíthatók elő. Az alábbi általános előállítási eljárásokat azért ismertetjük, hogy az olvasó számára segítséget nyújtsunk az inhibitorhatású vegyületek előállításához. A későbbiekben pedig a példákban ezeket az eljárásokat részletesen is bemutatjuk.
Az eljárások ismertetésénél a szubsztituensek jelentése a korábban megadott, ha másként nem jelöljük. Az n változót minden eljárásnál függetlenül definiáljuk. Ha egy szimbólumot egynél többször használunk (például R6-ot vagy T-t) egy adott eljárásnál, akkor magától értetődik, hogy a csoportok egymástól függetlenül definiálhatók a megadott definíciókon belül. Amint már említettük, a találmány szerinti vegyületek E egységként egy 2 vagy 3 szénatomból álló láncot tartalmaznak, amely 1-3 R6 szubsztituenst tartalmaz, amelynek jelentése hidrogénatomtól eltérő. Ezzel szemben megjegyezzük, hogy az eljárások általános ismertetésénél az R6 csoportok hidrogénatomot is jelenthetnek az egyszerűség kedvéért. Ez nem jelenti azonban az R6 definíciójának megváltoztatását. Tehát kizárólag az általános eljárási reakcióvázlatokon R6 a korábban megadott definíción kívül hidrogénatomot jelenthet. A végtermé13
HU 225 939 Β1 kék 1-3 hidrogénatomtól eltérő R6 csoportot tartalmaznak.
A eljárás
Az olyan találmány szerinti vegyületeket, ahol az A és B egység szubsztituált fenil-, illetve feniléncsoport, előnyösen Friedel-Crafts-reakcióval állítjuk elő egy szubsztituált (II) általános képletű bifenil és egy aktivált acilcsoportot tartalmazó intermedier, például egy (III) általános képletű borostyánkősav- vagy glutársavanhidrid-származék vagy egy (IV) általános képletű sav-klorid reagáltatásával, valamely Lewis-sav katalizátor, például alumínium-triklorid jelenlétében, aprotikus oldószerben, például 1,1,2,2-tetraklór-etánban. A jól ismert Friedel-Crafts-reakciót számos oldószer felhasználásával és különféle savkatalizátorok felhasználásával végezhetjük, lásd például E. Berliner, Org. React, 5, 229 (1949) és H. Heaney, Comp. Org. Synth., 2, 733(1991).
Az eljárást az A reakcióvázlaton mutatjuk be.
Ha a (III) általános képletű anhidrid monoszubsztituált vagy aszimmetrikusan többszörösen szubsztituált, akkor az (l-A) általános képletű nyerstermék gyakran izomerelegy formájában fordul elő, mert az anhidridet a két karbonilcsoport közül valamelyik támadja meg. A kapott izomereket kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással szakember számára jól ismert módon választhatjuk szét tiszta formájukká.
Amennyiben a (III) általános képletű borostyánkősavanhidridek kereskedelmi forgalomban nem kaphatók, ezeket Stobbe kondenzációs reakcióval állíthatjuk elő dialkil-szukcinátból és valamely aldehidből vagy ketonból (az eredmény R6 oldallánc), majd katalitikus hidrogénezést végzünk, a hemiészter intermediert dikarbonsavvá hidrolizáljuk, végünk acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel alakítjuk a kapott vegyületet a (III) általános képletű anhidriddé. Úgy is eljárhatunk, hogy a hemiészter intermediert tionil-kloriddal vagy oxalil-kioriddal (IV) általános képletű sav-kloriddá alakítjuk. A Stobbe-kondenzáció ismertetését, beleértve a megfelelő oldószerek és bázisok felsorolását lásd a W. S. Johnson and G. H. Daub, Org. React, 6, 1 (1951) irodalmi helyen. Ezt az eljárást olyan (III) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R6 jelentése hidrogénatom, izobutilcsoport és hidrogénatom, n-pentil-csoport, a D. Wolanin és munkatársai, US-P-4,771,038 (1988. szept. 13.) irodalmi helyen írták le.
Az A eljárás különösen jól használható gyűrűs vegyületek, például olyan (l-A-3) általános képletű vegyületek előállítására, ahol két R6 csoport egy metilénláncban kapcsolódik és 3-7 tagú gyűrűt alkot. A kisebb gyűrűt (3-5 tagút) tartalmazó anhidridek csak cisz-izomer formájában állíthatók elő könnyen, ezekből cisz-(l-A-3) általános képletű találmány szerinti vegyületek állíthatók elő. Az (l-A-4) általános képletű transzvegyületeket ezután az (l-A-3) általános képletű vegyületek és valamely bázis, például DBU reakciójával tetrahidrofuránban állíthatjuk elő.
A szubsztituált, négy tagból álló gyűrűt tartalmazó kiindulási anhidrideket, például a (lll-A-1) általános képletű vegyületeket, fotokémiai 2+2 reakcióval állíthatjuk elő, amint az az A/2. reakcióvázlaton látható. Ez az eljárás különösen jól használható olyan vegyületek előállítására, ahol R14 jelentése acetoxi- vagy acetoximetilén-csoport. Az ezt követő Friedel-Crafts-reakció után az acetátot lúgos hidrolízissel lehet eltávolítani, a karboxilcsoportot pedig 2-trimetil-szilil-etil-észterré történő átalakítással lehet védeni. A kapott intermediert, ahol R14 jelentése CH2OH-csoport, a K általános eljárásnál ismertetett módon alakíthatjuk találmány szerinti vegyületekké, ahol R14 jelentése a korábban megadott.
A Friedel-Crafts-reakció akkor is hasznos, ha akár a C-2 és C-3 szénatom között van kettős kötés egy szukcinoilláncban (maleinsavanhidridben vagy 1-ciklopentil-1,2-dikarbonsavanhidridben), vagy amikora kettős kötés egy oldalláncban található, például amikor kiindulási vegyületként itakonsavanhidridet használunk olyan termékek előállítása céljából, ahol két R6 csoport, amely egy láncon található, együtt egy exometilén (=CH2) csoportot alkot. Ezeknek a vegyületeknek a további felhasználását a D és E eljárásnál ismertetjük.
B általános eljárás
Úgy is eljárhatunk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket egy olyan reakciósorozattal állítjuk elő, amely tartalmazza egy (VI) általános képletű dialkilmalonát valamely alkil-halogeniddel történő monoalkilezését, majd a kapott (VII) általános képletű intermedier valamely (Vili) általános képletű halogén-metilbifenil-ketonnal történő alkilezését, és így (IX) általános képletű vegyületek előállítását. A (IX) általános képletű vegyületeket azután vizes bázissal hidrolizáljuk és hevítjük a malonsav intermedier dekarboxilezése érdekében. (l-B-2) általános képletű vegyületeket állítunk így elő (ez a B-1 eljárás). Ha egy ekvivalens vizes bázist használunk, olyan (l-B-2) általános képletű észtereket állítunk elő, ahol R12 jelentése alkilcsoport, ha pedig több, mint 2 ekvivalens bázist alkalmazunk, akkor a savakat (R12 jelentése hidrogénatom) állítjuk elő. Adott esetben hőt nem alkalmazunk, és így (l-B-1) általános képletű dikarbonsavat vagy sav-észtert kapunk. Úgy is eljárhatunk, hogy a (IX) általános képletű diészter intermediert erős savval, például koncentrált sósavval melegítjük ecetsavban leforrasztott csőben, kb. 110 °C-on kb. 24 órán keresztül, és így (l-B-2) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R12 jelentése hidrogénatom.
A (VI) általános képletű vegyület reakcióját a (Vili) általános képletű vegyülettel az előtt is elvégezhetjük, mielőtt az alkil-halogeniddel reagáltatjuk, és így ugyanahhoz a (IX) általános képletű vegyülethez jutunk (ez a B-2 eljárás).
A (Vili) általános képletű intermediereket (II) általános képletű bifenilszármazékokból állítjuk elő Friedel-Crafts-reakcióval halogén-acetil-halogeniddel, például bróm-acetil-bromiddal vagy klór-acetil-kloriddal. Úgy is eljárhatunk, hogy a bifenilszármazékot acetilkloriddal vagy ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, és a kapott terméket halogénezzük például brómmal, és így (Vili) általános képletű intermedierekhez jutunk, ahol X jelentése brómatom.
HU 225 939 Β1
A B eljárásnak az az előnye, hogy egyetlen regioizomert lehet vele előállítani, míg az A eljárással keveréket kapunk. A B eljárás különösen jól alkalmazható, amikor az R6 oldalláncok olyan aromás vagy heteroaromás gyűrűt tartalmaznak, amely részt tud venni intramolekuláris acilező reakciókban, és így ha az A eljárást alkalmaznánk, melléktermékeket kapnánk. Ez az eljárás akkor is nagyon jól alkalmazható, amikor a végtermék karboxilcsoportjával szomszédos R6 csoport heteroatomot, például oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, vagy bonyolultabb komplex csoportokat, például imidgyűrűket tartalmaz. A B eljárást a B reakcióvázlaton szemléltetjük.
C általános eljárás
Racém termékkeverékek enantiomerjei elválasztására különösen jól használható a királis HPLC eljárás [lásd például D. Arit, B. Boemer, R. Grosser és W. Lángé, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991), No. 12]. A találmány szerinti vegyületeket tiszta enantiomer formában állítjuk elő királis segédeszközökkel [lásd például D. A. Evans, Aldrichimica Acta, 15(2), 23 (1982)] vagy egyéb ismert módon.
C-1 reakcióvázlat
A (X) általános képletű sav-halogenidet a (XI) általános képletű királis segédvegyület lítiumsójával reagáltatjuk (R jelentése gyakran izopropil- vagy benzilcsoport), majd a kapott (XII) általános képletű intermediert alacsony hőmérsékleten (rendszerint -50 °C alatt) (XIII) általános képletű halogén-tercier-butil-acetil-származékkal alkilezzük, és így a (XIV) általános képletű tiszta izomert kapjuk. Ha ellenkező kiralitású (XI) általános képletű vegyületet kapunk, akkor az ellenkező kiralitású (XIV) általános képletű vegyülethez jutunk. A (XIV) általános képletű vegyületet úgy alakítjuk (XV) általános képletű enantiomer tiszta dikarbonsavvá, hogy lítium-hidroxiddal, hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk tetrahidrofurán és víz keverékében, majd savval, például trifluor-ecetsawal reagáltatjuk. A (XV) általános képletű vegyületet acetil-kloriddal alakítjuk (lll-A) általános képletű enantiomertiszta anhidriddé. A (lll-A) általános képletű vegyületet az A eljárásnál ismertetett Friedel-Crafts-reakcióval alakítjuk (l-C-1) általános képletű vegyületté.
C-2 reakcióvázlat
Úgy is eljárhatunk, hogy a (II) általános képletű bifenilszármazék kiindulási vegyületet először Friedel-Crafts-reakcióval a korábban ismertetettek szerint borostyánkősavanhidriddel reagáltatjuk, majd Fisher észteresítő reakciót végzünk rövid szénláncú alkohollal, például metanollal, erős sav, például kénsav jelenlétében, és így (l-C-2) általános képletű acilszármazékot kapunk. Ennek a vegyületnek a karbonilcsoportját azután ketálformában védjük úgy, hogy a vegyületet 1,2-bisz-trimetil-szilil-oxi-etánnal reagáltatjuk katalizátor, például trimetil-szilil-triflát jelenlétében, megfelelő oldószerben. Ebben a reakciólépésben számos egyéb ketálszármazék és reakciókörülmény is használható, amelyeket a szakember jól ismer. Az észtert lúgosán hidrolizáljuk, majd a kapott (l-C-3) általános képletű vegyületet (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk valamely amid kapcsolószer, például 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid jelenlétében, és így (l-C-4) általános képletű vegyülethez jutunk.
Ezt a királis amidot alkilezőszerrel, például alkilvagy aralkil-trifláttal vagy halogeniddel reagáltatjuk, és így (l-C-5) általános képletű enantiomerben dúsított vegyületet kapunk, amelyet úgy alakíthatunk az (l-C-6) általános képletű végtermékké, hogy a vegyületet gyenge bázissal, például lítium-hidroxiddal és hidrogén-peroxiddal, majd savval reagáltatjuk. A védőcsoport eltávolítására szolgáló lépéseket bármely sorrendben elvégezhetjük.
A C-1 és C-2 eljárást a C-1, illetve C-2 reakcióvázlaton szemléltetjük.
D általános eljárás
Az olyan vegyületeket, ahol R6 jelentése alkil-, vagy aril-, vagy heteroaril-, vagy heteroaril-karbonil-tiometilén-csoport, a WO 90/05719 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal analóg módon állítjuk elő. Tehát a (XVI) általános képletű szubsztituált itakonsavanhidridet (n=1) Friedel-Crafts-reakcióval (l-D-1) általános képletű savvá alakítjuk. Ezt kromatográfiás vagy kristályosítási eljárással elválasztjuk a kis mennyiségben jelen lévő izomer (l-D-5) általános képletű vegyülettől. Úgy is eljárhatunk, hogy (l-D-5) általános képletű vegyületet állítunk elő úgy, hogy (l-D-4) általános képletű találmány szerinti vegyületet (amelyet bármely eljárással A-C-ig előállíthatunk) bázis jelenlétében formaldehiddel reagáltatunk.
Az (l-D-1) vagy (l-D-5) általános képletű vegyületeket azután (XVII) vagy (XVIII) általános képletű merkaptoszármazékokkal reagáltatjuk katalizátor, például kálium-karbonát, etil-diizobutil-amin, tetrabutil-ammónium-fluorid vagy szabadgyök-képző vegyületek, például azo-biszizobutironitril (AIBN) jelenlétében, oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban. Így (l-D-2), (l-D-3), (l-D-6) vagy (l-D-7) általános képletű találmány szerinti vegyületeket kapunk. Az eljárást a D reakcióvázlat szemlélteti.
E általános eljárás
Ha egy (XIX) általános képletű adott esetben szubsztituált maleinsavanhidridet Friedel-Crafts-reakciókörülmények között (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, akkor (l-E-1) általános képletű találmány szerinti vegyületekhez jutunk, amelyeket reagáltathatunk egyrészt a (XVII) vagy (XVIII) általános képletű merkaptoszármazékokkal, és így (l-E-2) vagy (l-E-3) általános képletű találmány szerinti vegyületekhez jutunk, vagy reagáltathatunk (XXII) általános képletű szubsztituált aminnal, ekkor (l-E-4) általános képletű találmány szerinti vegyületekhez jutunk. Az (l-E-1) általános képletű vegyületet (R6 jelentése hidrogénatom), CH3l/DBU-val észteresítjük, majd a vegyületet (XXI) általános képletű vegyülettel és AgF-fel reagáltatjuk, végül a kapott vegyületet lúgosán hidrolizáljuk, így (l-E-5)
HU 225 939 Β1 általános képletű pirrolidinszármazékokat állítunk elő. Az R14 különféle alkil- vagy aralkilcsoportot jelenthet, például jelentése benzilcsoport. Ha a második lépésből származó intermedier észtert tetrahidrofuránban benzil-oxi-karbonil-kloriddal reagáltatjuk forralással, majd a kapott vegyületet hidrolizáljuk, akkor olyan találmány szerinti vegyületekhez jutunk, ahol R14 jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport. Az eljárást az E reakcióvázlaton mutatjuk be.
F általános eljárás
Diarilvegyületeket, például a találmány szerinti diariivegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a Suzukivagy Stille-féle keresztkapcsolódási reakciót végezzük egy aril- vagy heteroaril-fémvegyülettel, ahol a fém jelentése cink, ón, magnézium, lítium, bór, szilícium, réz, kadmium vagy hasonló fém, és egy aril- vagy heteroaril-halogeniddel vagy -trifláttal (trifluor-metánszulfonáttal) vagy hasonló vegyülettel. Az eljárást az F reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlaton Met vagy X jelentése fématom és a másik szubsztituens jelentése halogenid vagy triflátcsoport. A Pd(com) valamely oldható palládiumkomplexet jelöl, például tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(O)-t vagy bisz(trifenil-foszfin)palládium(ll)-kloridot. Ezeket az eljárásokat a szakemberjói ismeri és leírásuk több irodalmi helyen is megtalálható, lásd például: A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 66, 213-222 (1994); A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419-422 (1991); és V. Farina és G. Roth, „Metal-Organic Chemistry”, 5. kiadás, 1. fejezet, 1994.
Az olyan (XIII) általános képletű kiindulási vegyületeket, ahol B jelentése 1,4-feniléncsoport, könnyen előállíthatjuk az A, B vagy C eljárásokkal analóg módon, kiindulási vegyületként bifenil helyett halogénezett benzolból kiindulva. Kívánt esetben az X helyén halogénatomot tartalmazó vegyületet X helyén szénatomot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk ismert eljárásokkal, például úgy, hogy egy bróm intermediert hexametil-dionvegyülettel és palládium-tetrakisz-trifenil-foszfinnal reagáltatunk toluolban forralással, így a trimetil-ón intermediert kapjuk meg. A (XXIII) általános képletű kiindulási vegyületeket (ahol B jelentése heteroarilcsoport) legegyszerűbben a C eljárással állítjuk elő úgy, hogy a bifenil kiindulási vegyületek helyett könnyen hozzáférhető heteroarilszármazékokat használunk. A (XXII) általános képletű intermedierek részben kereskedelmi forgalomban kaphatók, részben könnyen előállíthatok szakember számára jól ismert eljárásokkal a kereskedelmi forgalomban kapható vegyületekből.
Az említett általános eljárások olyan vegyületek előállítására használhatók, amelyeknél a Friedel-Crafts-reakciók, ahogy az A, B, C, D vagy E eljárásnál ismertettük, különböző diaril-acilezési reakciók miatt keverékeket eredményeznek. Az F eljárás akkor is különösen jól használható, amikor az A vagy B árucsoportok egy vagy több heteroatomot tartalmaznak, vagyis heteroarilcsoportok, ilyenek például azok a vegyületek, amelyek a fenilcsoport helyett tiofén-, furán-, piridin-, pírról-, oxazol-, tiazol-, pirimidin- vagy pirazingyűrűt vagy hasonló gyűrűt tartalmaznak. Az F reakcióvázlaton T, x, A, Β, E és G jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, Met jelentése fématom, és X jelentése halogenid vagy triflát, vagy Met jelentése halogenid vagy triflát és X jelentése fématom.
G általános eljárás
Amikor az F eljárásnál az R6 csoportok egy 4-7 tagú karbociklusos gyűrűt alkotnak, mint például a (XXV) intermediernél a G reakcióvázlaton, a kettős kötés, amely a ketoncsoporttal konjugált, megszüntethető két ekvivalens erős bázissal, például iítium-diizopropilamiddal vagy lítium-hexametil-szilil-amiddal vagy hasonló vegyülettel történő reakcióval, és ezt követő savas hasítással. Ily módon (XXVI) általános képletű vegyületeket állítunk elő. A (XXVI) általános képletű vegyületeket merkaptoszármazékokkal reagáltatjuk a D általános eljárásnál ismertetett eljárással analóg módon, és így (l-G-1) vagy (l-G-2) általános képletű gyűrűs vegyületeket állítunk elő.
H általános eljárás
Az eljárást a H reakcióvázlaton mutatjuk be. Ezzel a H eljárással olyan találmány szerinti vegyületeket állítunk elő, ahol két R6 csoport egy 4-7 tagú karbociklusos gyűrűt alkot, mint az (l-H) általános képletben, és R14 jelentése alkil- vagy aralkilcsoport. A (XXVII) általános képletű kiindulási vegyületeket két ekvivalens erős bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal (LDA) reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet alkil- vagy aralkilhalogeniddel (R14X általános képletű vegyülettel) reagáltatjuk, és így (XXVIII) általános képletű intermediert kapunk. Ezt azután olyan redukálószerrel, amely a ketocsoportot szelektíven tudja redukálni, például nátriumbór-hidriddel alkohollá redukáljuk, majd a kapott vegyületet trifenil-foszfinnal, dietil-azo-dikarboxiláttal (DEAD) dehidratáljuk megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban forralással. A kapott (XXIX) általános képletű észtert vizes bázissal hidrolizáljuk, majd R12ONHR12 általános képletű vegyülettel (R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, általában metilcsoport) kapcsolószer, például diciklohexil-diimid (DCC) jelenlétében (XXX) általános képletű amiddé alakítjuk. A (XXX) általános képletű vegyület helyett szakember számára jól ismert más acilcsoport-aktiváló csoport, például sav-klorid vagy vegyes anhidrid is használható. A (XXXI) általános képletű szubsztituált bifenil-halogenidet alkil-lítiummal, például 2 ekvivalens terc-butil-lítiummal reagáltatjuk, és a kapott (XXXII) általános képletű lítiumozott bifenilszármazékot a (XXX) általános képletű aktivált acilszármazékkal reagáltatjuk. A kapott (XXXIII) általános képletű intermediert azután dietil-alumínium-cianiddal reagáltatjuk, a kapott (XXXIV) általános képletű intermediert vizes savval hidrolizáljuk, és így jutunk a találmány szerinti (l-H) általános képletű vegyülethez, amelyből kromatográfiás eljárással szilikagélen végzett tisztítással állítjuk elő a tiszta izomereket.
/ általános eljárás
Az eljárást az I reakcióvázlaton mutatjuk be. Olyan találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmaz16
HU 225 939 Β1 zuk, ahol két R6 csoport együtt pirrolidingyürűt alkot. A (XXXV) általános képletű kiindulási vegyületet (L-piroglutaminol) savas katalitikus körülmények között (XXXVI) általános képletű, adott esetben szubsztituált benzaldehiddel reagáltatjuk. A kapott (XXXVII) általános képletű biciklusos származékra kettős kötést viszünk be fenil-szelenenil eljárással, amely szakember számára jól ismert. A kapott (XXXVIII) általános képletű vegyületet vinil-réz(l) komplexszel reagáltatjuk, és így a (XXXIX) általános képletű addíciós termékhez jutunk. Az ilyen reakciók, ahol Lig jelenthet például egy másik ekvivalens vinilcsoportot vagy halogenidcsoportot, jól ismertek szakember számára. A (XXXIX) általános képletű vegyületet valamely hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy hasonló vegyülettel redukáljuk, majd szokásos védőcsoportot viszünk be, például t-butil-dimetil-szilil-kloriddal. A kapott (XL) általános képletű vegyületet adott esetben szubsztituált (XLI) általános képletű klór-hangyasav-benzil-észterrel reagáltatjuk, és így (XLII) általános képletű vegyületet kapunk. Az intermediert ózonolízisnek vetjük alá, majd reduktív körülmények között dolgozzuk fel (dimetiiszulfiddal, cink/ecetsavval vagy hasonló módon), és így (XLIII) általános képletű aldehidet kapunk. Ezt az aldehidet bifenil szerves fémvegyülettel, például (XXXII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így (XLIV) általános képletű alkoholhoz jutunk. A szililcsoportot például tetrabutil-ammónium-fluoriddal eltávolítjuk, majd a kapott vegyületet oxidáljuk, például piridinium-dikromáttal vagy hasonló oxidálószerrel, és így olyan találmány szerinti (1-1-1) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R14 jelentése karbobenzil-oxi-csoport.
Úgy is eljárhatunk, hogy a karbobenzil-oxi-csoportot hidrogénnel katalizátor, például szénhordozóra vitt palládium jelenlétében eltávolítjuk, és így (I-I-2) általános képletű szubsztituálatlan találmány szerinti vegyülethez jutunk, amelyet adott esetben N-alkilezünk, és így (I-I-3) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Ezek az átalakítási lépések szakember számára jól ismertek. Úgy is eljárhatunk, hogy a (IV) általános képletű intermediert közvetlenül reagáltatjuk ózonnal, majd ezután végezzük az eljárásnál ismertetett többi lépést, így olyan (I-I-3) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol R14 jelentése adott esetben szubsztituált benzilcsoport, nem pedig az (1-1-1) általános képletnél megadott csoport.
Ezzel az eljárással különösen jól lehet előállítani egyedi enantiomereket, mivel a kiindulási (XXXV) általános képletű vegyület mind az ábrázolt izomer formában, mind D-piroglutaminol formában hozzáférhető, és abból a megfelelő enantiomer állítható elő.
J általános eljárás
Az olyan találmány szerinti vegyületeket, ahol E jelentése szubsztituált 3 szénatomból álló lánc, a J eljárással állíthatjuk elő, amelyet a J reakcióvázlaton mutatunk be. (XLVII) általános képletű intermediereket, amennyiben azok kereskedelmi forgalomban nem hozzáférhetők, állítunk elő úgy, hogy egy (XLV) általános képletű aktivált bifenil-karbonsav-származékot (XLVI) általános képletű szubsztituált ecetsavval reagáltatunk, amelyet két ekvivalens erős bázissal, például LDA-val bisz-anionjává alakítunk, majd a kapott vegyületet hevítjük és az dekarboxilezéssel az intermedier ketosavvá alakul. A kapott (XLVII) általános képletű terméket azután (XLVIII) metilén-malonát-származékkal reagáltatjuk erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, és így (XLIX általános képletű szubsztituált malonátszármazékot kapunk. Ezt a malonátot szakember számára jól ismert körülmények között tovább alkilezhetjük, és így (L) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet savval reagáltatunk és melegítünk, így jutunk a találmány szerinti (l-J-1) általános képletű vegyülethez. Úgy is eljárhatunk, hogy a végső alkilezést elhagyjuk, és így olyan vegyületeket kapunk, ahol a karboxilcsoporttal szomszédos R6 jelentése hidrogénatom. Úgy is eljárhatunk, hogy a (XLVII) általános képletű vegyületet (Ll) általános képletű 3-halogén-propionát-észterrel alkilezzük bázis, például LDA jelenlétében. Az így kapott (l-J-2) általános képletű észtert azután vizes bázissal hidrolizálhatjuk, és savas kezelés után (l-J-3) általános képletű találmány szerinti vegyülethez jutunk. Ez az eljárás különösen akkor alkalmazható előnyösen, ha valamelyik R6 csoport aromás csoportot tartalmaz.
K eljárás
Az olyan találmány szerinti vegyületeket, ahol két R6 csoport együtt 5 tagú gyűrűt alkot, amely szubsztítuálva van, legelőnyösebben a K eljárással állítjuk elő. Az eljárást a K reakcióvázlaton mutatjuk be. (LlI) általános képletű savat állítunk elő (R jelentése hidrogénatom) a Tetrahedron, Vol. 37, Suppl. 1981, 411 irodalmi helyen ismertetett módon. A savat észter formájában védjük (R jelentése benzil- vagy 2-trimetil-szilil-etilcsoport), kapcsolószer, például 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid alkalmazásával szakember számára jól ismert módon. A szubsztituált (Lili) általános képletű bróm-bifenil-származékot Grignard-reagenssé alakítjuk magnéziummal való reakcióval, majd azt (Lll) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így (LIV) általános képletű alkoholt kapunk. A (LIV) általános képletű vegyületből az alkoholcsoportot a mezilátjának lúgos kezelésével eltávolítjuk ismert körülmények között, és így (LV) általános képletű olefint állítunk elő. Úgy is eljárhatunk, hogy a (Lili) általános képletű vegyületet trimetil-ón intermedierré alakítjuk először úgy, hogy a bromidot N-butil-lítiummal alacsony hőmérséklet -78 °C-on fémvegyületté alakítjuk, majd azt klór-trimetil-ón vegyülettel reagáltatjuk, és a (Lll) általános képletű vegyületet erős aprotikus bázis jelenlétében 2-[N,N-bisz(trifluor-metil-szulfonil)-amino]5-klór-piridinnel végzett reakcióval enol-trifláttá alakítjuk. Az ón és az enol-triflát intermediereket azután palládiumkatalizátor, Cul és AsPh3 jelenlétében összekapcsoljuk, és így közvetlenül jutunk az (LV) általános képletű intermedierhez. Az (LV) általános képletű vegyület ózonolízisével, majd metil-szulfidos feldolgozással (LVI) általános képletű aldehidet kapunk. Úgy is el17
HU 225 939 Β1 járhatunk, hogy a (LV) általános képletű vegyületet OsO4-gyel, majd HIO4-gyel reagáltatjuk, és így kapjuk meg az (LVI) általános képletű vegyületet.
Az (LVI) általános képletű kulcsintermediert különböző módon alakíthatjuk át találmány szerinti (l-K) általános képletű vegyületté, attól függően, hogy mi az X oldallánccsoport jelentése. Ha a (XVI) általános képletű vegyületet Wittig-reagensekkel reagáltatjuk, majd hidrogénezést végzünk, akkor olyan vegyületekhez jutunk, ahol X jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport. Ha az (LVI) általános képletű aldehidet LAH-val redukáljuk, akkor (l-K) általános képletű alkoholokat kapunk (X jelentése hidroxilcsoport). Az alkoholt fenil-éterré vagy N-ftálimidoil-származékká alakítjuk megfelelő, a szakember számára jól ismert kiindulási vegyületek felhasználásával, Mitsunobu-reakcióval [lásd O. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981)]. Úgy is eljárhatunk, hogy az (l-K) alkoholt, ahol X jelentése hidroxilcsoport, kilépőcsoporttá, például toziláttá (X jelentése OTs) vagy bromiddá (X jelentése Br) alakítjuk, ismert körülmények között, majd a kilépőcsoportot kén- vagy azid nukleofil vegyietekkel olyan vegyületekké alakítjuk, ahol X jelentése tioéter- vagy azidcsoport, ezt azután redukáljuk és acilezzük, így amidokat állítunk elő, ahol X jelentése NH-acil-csoport. Ha az (l-K) általános képletű alkoholt, ahol X jelentése hidroxilcsoport, közvetlenül acilezzük, akkor olyan találmány szerinti vegyületekhez jutunk, ahol X jelentése O-acil-csoport, ha pedig az alkoholt különböző alkil-halogenidekkel reagáltatjuk bázis jelenlétében, akkor alkil-étereket állítunk elő (X jelentése OR2 általános képletű csoport). Valamennyi esetben a végső lépés a sav védőcsoport R eltávolítása, így savat állítunk elő, ahol R jelentése hidrogénatom, a reakció körülményei az R és X stabilitásától függnek, valamennyi esetben azonban jól ismertek. Például a benzilcsoportot lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el, a 2-trimetil-szilil-etil-csoportot tetrabutil-ammónium-fluoriddal.
L eljárás
A találmány szerinti savakból amidokat úgy állíthatunk elő, hogy a savakat megfelelő oldószerben, például diklór-metánban vagy dimetil-formamidban primer vagy szekunder aminnal és egy kapcsolószerrel, például diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk. A reakciók szakember számára jól ismertek. Az aminkomponens itt lehet egyszerűen alkil- vagy aralkilcsoporttal szubsztituált, de lehet aminosavszármazék is, amelyben a karboxilcsoport védve van, és az aminocsoport szabad.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható sói közé tartoznak a szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott add íciós sók. Az ilyen bázisokból származó sóképző ion lehet fémion, például alumínium-, alkálifémion, például nátrium- vagy káliumion, alkáliföldfémion, például kalcium- vagy magnéziumion, vagy aminsóion, amelyek közül ilyen célra számos ismeretes. Példaként megemlítjük az ammóniumsókat, az aril-alkil-amin, például dibenzil-amin vagy N,N-dibenzil-etilén-diamin-sókat, a rövid szénláncú alkil-aminsókat, például metil-amin, t-butil-amin, prokain, rövid szénláncú alkil-piperidin-sókat, például N-etil-piperidinsókat, a cikloalkil-amin-sókat, például a ciklohexil-aminvagy diciklohexil-amin-sókat, az 1-adamantil-amin, benzatin-sókat, vagy az aminosavakból, például argininből, lizinböl vagy hasonló aminosavból származó sókat. A fiziológiailag elfogadható sók, például nátrium- vagy káliumsók és aminosawal alkotott sók gyógyászatban felhasználhatók és ezért előnyösek.
Az említett sók egyéb olyan sók, amelyek nem feltétlenül fiziológiailag elfogadhatók, a termék izolálására vagy tisztítására is használhatók a későbbiekben ismertetett célból. Például ha kereskedelmi forgalomban kapható enantiomertiszta amint, például (+)-cinkonint használunk megfelelő oldószerben, akkor a találmány szerinti vegyület egyetlen enantiomerje kristályát tudjuk előállítani, így a másik enantiomer oldatban marad és azt az eljárást alkalmazzuk, amelyet gyakran „hagyományos rezolválásnak neveznek. Mivel egy adott találmány szerinti vegyület egyik enantiomerje rendszerint lényegesen nagyobb fiziológiai hatással rendelkezik, mint annak antipodja, ezt az izomert akár a kristály-, akár a folyadékfázisból tisztíthatjuk. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet sav formában ekvivalens mennyiségű bázissal reagáltatjuk, amely a kívánt lúgos iont szolgáltatja, olyan közegben, amelyben a só kicsapódik, vagy vizes közegben, amelyet azután liofilizálunk. A sóból a szabad savat ismert semlegesítési eljárással állíthatjuk elő, például káliumhidrogén-szulfáttal, sósavval vagy hasonló módon.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják az MMP-3, MMP-9 és MMP-2 mátrix metalloproteázokat, valamint kisebb mértékben gátolják az MMP-1 -et, ezért olyan állapotok kezelésére vagy megelőzésére használhatók, amelyeket a bevezetőben ismertettünk. Mivel a fel nem sorolt többi MMP igen nagy mértékben homológ a felsoroltakkal, különösen a katalitikus helyen, feltételezzük, hogy a találmány szerinti vegyületek különböző mértékben ezen egyéb MMP-ket is gátolják. Kimutattuk, hogy ha a molekula diarilrészén, valamint a propán- vagy butánsavláncán lévő szubsztituenseket változtatjuk, akkor befolyásoljuk az említett MMP-k relatív gátlóhatását. Tehát az általános csoportba tartozó vegyületek bizonyos szubsztituensek megválasztásával „hangolhatok”, így az adott patológiás körülményhez kapcsolódó adott MMP-k gátlása növelhető, míg az állapotban szerepet nem játszó MMP-k ilyenkor kevésbé érintettek.
A mátrix metalloproteázzal közvetített állapotok kezelését végezhetjük emlősökön, beleértve az embert is, amelyek ilyen állapotban vannak.
A találmány szerinti inhibitorokat állatgyógyászatban és embergyógyászatban lehet használni. Erre a célra a vegyületeket olyan gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk, amelyek egy vagy több hatóanyagot, valamint egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, hígítószert, töltőanyagot, kötőanyagot vagy egyéb segédanyagot tartalmaznak a kívánt adagolási mód és dózis függvényében.
Az inhibitorokat bármely ismert módon adagolhatjuk. A parenterális adagolási módok közül megemlítjük
HU 225 939 Β1 az intravénás, intraartikuláris, szubkután és intramuszkuláris módot. Intravénás adagolást akkor alkalmazunk, ha a hatóanyagból azonnali nagy plazmakoncentráció-csúcsot kívánunk elérni. Ha a hatóanyagot liposzómába dolgozzuk be, akkor jobb felezési időt érünk el és a hatóanyag jobban célhoz jut az ízületi üregekbe. A liposzóma ízületi üregekbe történő eljutásának szelektivitása javítható, ha a liposzóma külső részére olyan ligandumokat építünk be, amelyek kapcsolódnak a szinoviális specifikus makromolekulákhoz. Alkalmazhatunk intramuszkuláris, intraartikuláris vagy szubkután depóinjekciót is úgy, hogy a hatóanyagot adott esetben degradálható mikrogömbökbe, vagyis olyanokba, amelyek poli(DL-laktid-koglikolid)-ot tartalmaznak, építjük be, és így hosszú ideig tartó késleltetett hatóanyag-leadást érünk el. Az adagolás javítására alkalmazhatunk például i.p. beültetett tartályt és septumot is, mint amilyen például a Pharmacia által gyártott Percuseal rendszer. Könnyebb alkalmazhatóság érhető el és a beteg is jobban viseli el az olyan eszközök, mint például injektortollak (például a Novo Pin vagy Q-toll), vagy tű nélküli sugaras injektorok (például a Bioject, Mediject vagy Becton Dickinson által gyártott termékek) alkalmazásával. Hosszan tartó 0 rendű vagy más pontosan szabályozott hatóanyag-leadás, például pulzáló hatóanyag-leadás szintén elérhető szükség esetén, beültethető szivattyúk alkalmazásával, amelyek a hatóanyagot egy kanülön keresztül juttatják a szinoviális térbe. Ilyen eszközökre példaként megemlítjük a szubkután beültethető ozmotikus szivattyúkat, amelyek az ALZA cég gyártmányai, ilyen például az ALZET nevű ozmotikus szivattyú.
Nazális hatóanyag-leadást úgy érhetünk el, hogy a hatóanyagot bioadhezív részecskéket tartalmazó vivőanyagba (<200 pm) építjük be, ilyenek például azok, amelyek cellulózt, poliakrilátot vagy polikarbofilt tartalmaznak, és megfelelő felszívódást elősegítő anyagokat, például foszfolipideket vagy acil-karnitineket adagolunk. Ilyen rendszert fejlesztett ki például a DanBiosys és a Scios Nova cég.
A találmány szerinti vegyületek egyik lényeges előnye a különféle a bevezetőben említett ismert peptidszármazékokhoz képest a kimutatható orális hatás, amelyet a találmány szerinti vegyületek mutatnak. Néhány vegyület orális biohasznosulása a különféle állatkísérletekben eléri a 90-98%-ot is. A hatóanyagokat orálisan úgy adagolhatjuk, hogy azokat tablettává, bevont tablettává, drazsévá, kemény- és lágyzselatinkapszulává, oldattá, emulzióvá vagy szuszpenzióvá alakítjuk. Orális hatóanyag-leadást úgy is elérhetünk, hogy a hatóanyagot a bélben oldódó bevonattal ellátott kapszulákba helyezzük, ezek a hatóanyagot a vastagbélben adják le, ahol az emésztöproteáz-aktivitás alacsony. Ezen rendszerek közül megemlítjük az OROS-CT/Osmet® és a PULSINCAP® rendszereket, amelyeket az ALZA, illetve a Scherer Drug Delivery Systems fejlesztett ki. Más rendszerek azo-térhálósított polimereket alkalmaznak, amelyeket a vastagbélben a specifikus baktériumazoreduktázok elbontanak, vagy ismertek pH-érzékeny poliakrilát polimerek is, amelyek a vastagbélben a pH növekedésére aktiválódnak. Az említett rendszereket különféle kereskedelmi forgalomban kapható felszívódásjavító szerekkel együtt alkalmazhatjuk.
A rektális hatóanyag-leadást úgy érhetjük el, hogy a hatóanyagot kúpokba dolgozzuk be.
A találmány szerinti vegyületeket úgy alakítjuk a fent említett készítményekké, hogy különböző, gyógyászati szempontból inért szerves vagy szervetlen vivőanyaggal elegyítjük. Ezek a vivőanyagok a szakember számára jól ismertek. Példaként a következőket említjük: laktóz, kukoricakeményítő és származékai, talkum, növényi olajok, viaszok, zsírok, poliolok, például polietilénglikol, víz, szacharóz, alkoholok, glicerin és hasonlók. Adagolhatunk különféle konzerválószereket, emulgeálószereket, diszpergálószereket, ízesítőszereket, nedvesítőszereket, antioxidánsokat, édesítőszereket, színezékeket, stabilizátorokat, sókat, pufferokat és hasonló anyagokat, annak érdekében, hogy a készítmény stabilabb legyen, vagy hogy növeljük a hatóanyag(ok) biohasznosulását, vagy hogy megfelelő illatú vagy ízű terméket kapjunk orális adagolás esetén.
A gyógyszerkészítmény alkalmazandó mennyisége a kezelt egyéntől és a kezelt állapottól függ. A szükséges mennyiséget szakember számára ismert kísérleti módon lehet meghatározni. A szükséges mennyiséget számíthatjuk is úgy, hogy meghatározzuk annak a célenzimnek a mennyiségét, amelyet az állapot kezelése érdekében gátolni kell.
A találmány szerinti mátrix metalloproteáz inhibitorok nemcsak a fent említett fiziológiai állapotok kezelésére használhatók, hanem egyéb célra, például metalloproteázok tisztítására, valamint mátrix metalloproteáz aktivitás vizsgálatára is. Az ilyen aktivitásvizsgálatok végezhetők in vitro, természetes vagy szintetikus enzimkészítmények alkalmazásával, vagy in vivő, például olyan állatkísérletekkel, ahol spontán található abnormális destruktív enzimkoncentráció (genetikusán mutált vagy transzgenetikus állatok alkalmazása), vagy ahol az ilyen ilyen enzimkoncentrációt exogén hatóanyagok adagolásával vagy olyan sebészi beavatkozással váltjuk ki, amely az ízület stabilitását rontja.
Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk. Az alkalmazott általános eljárások a következők:
Valamennyi reakciót lánggal szárított vagy kemencében szárított üvegeszközökben, argontúlnyomással végezzük, mágneses keveréssel, ha másként nem jelöljük. Az érzékeny folyadékokat és oldatokat fecskendővel vagy kanüllel adagoltuk a reakcióedénybe gumi válaszfalon keresztül. A reakcióterméket tartalmazó oldatokat Buchi evaporátorral töményítettük, ha másként nem jelöljük.
Kereskedelmi minőségű reagenseket és oldószereket alkalmazunk további tisztítás nélkül, kivéve a dietilétert és a tetrahidrofuránt, amelyet általában argonatmoszférában benzofenon-ketilről ledesztilláltunk, és a metilén-kloridot, amelyet argonatmoszférában kalciumhidridről desztilláltunk. A legtöbb szerves vagy szerves fém vegyületet, amelyet kiindulási vegyületként vagy reagensként használtunk, az Aldrich cégtől szereztük
HU 225 939 Β1 be, címe: 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wl 53233. Az oldószereket általában az EM Sciencetől szereztük be a VWR Scientificen keresztül.
A kromatográfiás eljárásokat általában a következőképpen végeztük: Az analitikai vékonyréteg-kromatográfiás eljárást (TLC) Whatman® előre gyártott üvegalapú szilikagél 60 A F-254 típusú, 250 pm vastag lemezeken végeztük. A foltok kimutatását valamely következő eljárással végeztük: a) ultraibolyamegvilágítás, b) jódgőzös kezelés, c) a lemez 10 tömeg%-os etanolos foszfomolibdénsavoldatba történő belemerítése, majd melegítés, vagy d) a lemez bemerítése 0,5 tömeg% koncentrált kénsavat tartalmazó 3 tömeg%-os etanolos p-ánizs-aldehid-oldatba, majd melegítése.
Az oszlopkromatográfiás eljárást 230-400 mech (0,069-0,037 mm) EM Science® szilikagél felhasználásával végeztük.
Az analitikai nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárást (HPLC) 1 ml/perc áramlási sebességgel, 4,6*250 mm Microsorb® kolonnán végeztük, az analízist 288 nm-nél végezve. A félpreparatív HPLC eljárást 24 ml/perc áramlási sebességgel, 21,4*250 mm-es Microsorb kolonnán, 288 nm-nél analizálva végeztük.
Az olvadáspontot (olvadáspont) Thomas-Hoover olvadáspont-meghatározó készülékkel mértük és nem korrigáltuk.
A proton (1H)-mágneses magrezonancia (NMR-) spektrumot General Electric GN-OMEGA 300 (300 MHz) spektrométerrel végeztük, a szén 13 (13C) NMR-spektrumot General Electric GN-OMEGA 300 (75 MHz) spektrométerrel vettük fel. Csaknem valamennyi az alábbiakban ismertetendő kísérletben előállított vegyület NMR-spektrumát felvettük, a spektrumok megfeleltek minden esetben a várt szerkezetnek.
A tömegspektrum (MS) adatokat Kratos Concept 1-H spektrométerrel vettük fel folyadék-cézium szekunder ionnal (LCIMS), amely az FAB eljárás korszerűsített változata. Csaknem valamennyi előállított vegyületet megvizsgáltuk tömegspektroszkópiás eljárással, a spektrumok megfeleltek a várt szerkezetnek.
A többlépéses eljárásoknál az egymást követő lépéseket számokkal jelöljük. A lépéseken belüli változatokat betűkkel jelöljük. A táblázatokban a szaggatott vonal a kapcsolódási helyet jelöli.
A példákban a % és arány - ha másképp nem adjuk meg - tömeg%-ot és -arányt jelöl.
1. példa, 2. példa, 3. példa, 4. példa és 5. példa
500 ml-es argonnal átöblített lombikba 2,859 g (15,154 mmol) 4-klór-bifeniIt (a TCI gyártmánya) mérünk be. A lombikba 1,997 g (15,110 mmol) dihidro-3(2-metil-propil)-2,5-furándiont adagolunk (előállítását a későbbiekben ismertetjük), amelyet 50 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánban előzetesen feloldottunk. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük és lassan hozzáadunk 4,09 g szilárd alumínium-trikloridot. A jeges fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután az elegyet olajfürdőn összesen 2,5 órán keresztül melegítjük, ezután a reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük és hozzáadunk 200 ml 10 t%-os sósavoldatot. A vizes elegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázisokat egyesítjük, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát elegyet használunk. A kapott olajat kétszer átkristályosítjuk hexán/etil-acetát keverékből, és így 1,358 g világos narancsszínű szilárd anyagot kapunk, amely nagyjából tiszta anyag. Ebből a kapott termékből kis mennyiséget kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként etil-acetát/hexán elegyet használunk. 52,0 mg 1. példa szerinti vegyületet kapunk, ennek olvadáspontja 138,5-139,5 °C, és fehér, pelyhes szilárd anyag. Ugyancsak kinyerünk 4,0 mg 6. példa szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 185,5-186,5 °C, melléktermék formájában, amely a dihidro-3-(2-metilpropil)-2,5-furándion kis mennyiségben jelen lévő szennyezéséből a borostyánkősavanhidridből származik. [Az említett vegyületet az USP—4,771,038 számú dokumentum (Wolanin és munkatársai) szerint a 6. és 5.c. példa szerinti eljárással állítjuk elő.]
Egy hasonlóan elkészített 1. példa szerinti anyalúgot vákuumban bepárolunk, a maradékot NMR-spektroszkópiás eljárással megvizsgáljuk. Azt tapasztaljuk, hogy lényeges komponensként jelen van egy izomer, amely az 5-metil-3-[oxo-(4’-klór-4-bifenil)-metil]-hexánsav. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol elegyet használunk. A főbb szennyező anyagokat így eltávolítjuk, majd a kapott terméket Chiralpak AD® HPLC kolonnán elválasztjuk, itt 65 térfogat% n-heptánt és 35 térfogat% oldószerelegyet használunk, amely oldószerelegy 1 térfogat% vizet és 0,2 térfogat% TFA-t tartalmazó etanol. A regioizomer enantiomerjeit kapjuk (vegyesen a 4. példa és az 5. példa szerinti vegyületet), valamint az 1. példa enantiomerjeit. Ugyanezen a rendszeren az 1. példa szerinti vegyületeket is szétválasztjuk, és így csak ennek a vegyületnek az izomerjeit kapjuk, amelyeket a 2. példa szerinti vegyületnek (az elsőként lejövő vegyületet), és 3. példa szerinti vegyületnek (a másodikként lejövő vegyületet) tekintünk. A regioizomerkeveréket újra kromatográfiás eljárással tisztítjuk Chiralcel OJ® kolonnán, és így az 5. példa szerinti tiszta vegyületet (az elsőként lejövő vegyület) és a 4. példa szerinti tiszta vegyületet (a másodikként lejövő vegyület) kapjuk meg.
Egy újabb kísérletet végzünk hasonló módon, azzal az eltéréssel, hogy a fent megadott anhidrid helyett tiszta borostyánkősavanhidridet használunk. Ekkor az egyetlen termék a 6. példa szerinti vegyület.
1. példa
Későbbi készítmények és általános eljárás
14,8 mmol (1 ekvivalens) 4-klór-bifenilt 250 ml-es, előzetesen argonnal kiöblített lombikba mérünk. Hozzáadjuk 14,9 mmol (1 ekvivalens) dihidro-3-(2-metilpropil)-2,5-furándion 50 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánnal készített elegyét. Az oldat jeges fürdőn lehűtjük, majd lassan hozzáadunk 30,8 mmol (2,07 ekvivalens) szilárd alumínium-trikloridot. A jeges fürdőt kb. 30 perc múlva
HU 225 939 Β1 eltávolítjuk, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és legalább 24 órán keresztül keverjük. Ezután hideg 10 t%-os sósavoldatra öntjük és 3-5-ször kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mos- 5 suk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol elegyet használunk. A kapott olajat kétszer átkristályosítjuk hexán/etil-acetát elegyből, és így 1,066 g fehér szilárd anyagot kapunk (ez az 1. példa szerinti vegyület). Az átkristályosításból származó anyalúgok a regioizomerek elegyét és kis mennyiségű 6. példa szerinti vegyületet tartalmaznak.
Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az I. táblázatban található bifenilszármazékokat is a megfelelően helyettesített anhidridekből és a megfelelően helyettes ített bifeni Iszármazékokból.
/. táblázat (lT) általános képletű vegyületek
I Példaszám R6a R6b (T)x Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemzők
1. i-Bu H 4-CI R, S 138,5-139,5
2. i-Bu H 4-CI [a]D—26,3 (MeOH)
3. i-Bu H 4-CI [a]D=+25,4 (MeOH)
4. H i-Bu 4-CI [a]D=-26,3 (MeOH)
5. H i-Bu 4-CI [a]D=+26,1 (MeOH)
6a. H H 4-CI R, S 185,5-186,5
7a. H H 4-Br 201,5-202,0
8a. H H 4-F 176,0-177,0
9a. H H 2-F 158,0-159,0
10a. H H 2-CI 175,0-176,0
11a. H H 2,4-(F)2 133,0-134,0
12a. H H 3-CI 147,0-148,0
13. i-Bu H H R, S 134,5-135,0
14. i-Bu H 4-Br R, S 149,0-150,0
15. i-Bu H 4-F R, S 117,5-118,5
I 16· i-Bu H 4-Et R, S 153,0
17. i-Bu H 2-F R, S 119,0-120,0
18. i-Bu H 2-CI R, S 118,0-119,0
19. i-Bu H 4-MeO R, S 141,0-142,0
20. i-Bu H 2,4-(F)2 R, S 133,0-134,0
21. i-Bu H 4-Me R,S 131,5-132,5
I 22. i-Bu H 4-n-pent R, S 101,0-102,0
23a. =ch2 H 4-CI 169-170
24a. =ch2 H 2-CI 186,0-187,5
25a. Me H 4-CI R, S 196-197
26b. n-pent H 4-CI R, S 141-142
a) referenciavegyület
b) Ezt az anhidridet (2-n-pentil-borostyánkősavanhidrid) a dihidro-3-(2-metil-propil)-2,5-furándion előállítására ismertett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy izobutil-aldehid helyett valeraldehidet alkalmazunk.
Az 1. példánál ismertetett eljárást alkalmazzuk a II. táblázatban szereplő, fenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására is, oly módon, hogy megfele60 lően helyettesített anhidrideket és megfelelően helyettesített arilszármazékokat használunk kiindulási vegyületként.
HU 225 939 Β1 //. táblázat (Ily) általános képletű vegyületek
Példa- szám R6a (T)XA Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
27a. i-Bu Cl R, S 123,5-124,5
28a. =CH2 Me 144,0-145,5
a) referenciavegyület
Az 1. példánál ismertetett eljárással állítjuk elő a III. táblázatban szereplő, olefines kötést tartalmazó vegyületeket is úgy, hogy kiindulási vegyületként a megfelelően helyettesített anhidrideket és a megfelelően he5 lyettesített arilvegyületeket alkalmazzuk.
III. táblázat (lllT) általános képletű vegyületek
Példaszám (Τ)χΑ Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
29a. α-Q·- 123,5-124,5
30a. c,^C/o~ 144,0-145,5
a) referenciavegyület
31. példa
A vegyületet a (31P) képlettel ábrázoljuk. 52,2 mg (0,153 mmol) 19. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 2,5 ml jégecetben és 1,5 ml koncentrált hidrogén-bromidban. Az elegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 13 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd vizet adunk hozzá. Az ily módon csapadék formájában kiváló nyersterméket etil-acetátban feloldjuk és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk, és így 24,6 mg fehér kristályt kapunk. Olvadáspont: 188,0-189,0 °C.
32. példa
Referenciavegyület
A vegyületet a (32P) képlettel ábrázoljuk. 127,2 mg (0,441 mmol) 6. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 2 ml piridinben. Az oldathoz hozzáadunk 32 mg paraformaldehidet és 0,5 ml piperidint. Az elegyet olajfürdőn 55-60 °C közötti hőmérsékleten 6 órán keresztül melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%-os sósavba öntjük, etilacetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyers szilárd anyagot etil-acetátban feloldjuk és gyapotpárnán átszűrjük az oldhatatlan szennyezések eltávolítása érdekében. A maradékot hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk, és így 54,4 mg fehér kristályt kapunk. Kitermelés: 41%. Olvadáspont: 127,0-128,0 °C.
33. és 34. példa
A vegyületet a (33/34P) képlet ábrázolja. A 33. példa szerinti vegyület az A izomer, amely a kromatográfiás oszlopon először távozik, a 34. példa szerinti vegyület a B izomer, amely a kromatográfiás oszlopon másodikként távozik.
103,5 mg (0,300 mmol) 1. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 20 ml vízben és hozzáadunk 30,0 mg (0,687 mmol) nátrium-hidroxidot. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, majd hozzáadunk 13,0 mg 45 (0,344 mmol) szilárd nátrium-bór-hidridet. A keverést egy órán keresztül folytatjuk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük. Eluensként 2,5 térfogat% metanolt tartalmazó metilénkloridot használunk. Egy óra elteltével a vékonyréteg50 kromatográfiás eljárás szerint a kiindulási vegyület még jelen van, ezért a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át (16,5 órán keresztül) keverjük. Mivel még mindig tapasztaljuk a kiindulási vegyület jelenlétét, 13,0 mg további nátrium-bór-hidridet adagolunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd 10%-os sósavval a reakciót befagyasztjuk és az elegyet kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk és vízmentes magnézium60 szulfát felett megszárítjuk. Az oldatot vákuumban be22
HU 225 939 Β1 pároljuk, és így 57,0 mg nyers szilárd terméket kapunk. Ezt kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol elegyet használunk, így 7,9 mg 33. példa szerinti vegyületet és 19,1 mg 34. példa szerinti vegyületet kapunk, mint két főterméket.
33. példa 1H-NMR (MeOD-d3): δ 7,56 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 4,66 (dd, J=9 Hz, J=3 Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,75, 1,57 (m, 3H), 1,26 (m, 1H), 0,85 (d, J=6 Hz, 3H), 0,79 (d, J=6 Hz, 3H).
34. példa 1H-NMR (MeOD-d3): δ 7,58 (m, 4H), 7,40 (m, 4H), 4,64 (t, J=6 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,10 (m és oldószer), 1,74 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,87 (d, J=6 Hz, 3H), 0,77 (d, J=6 Hz, 3H).
35. és 36. példa
Referenciavegyületek
A vegyületeket a (35/36P) képlet ábrázolja. A 35. és 36. példa szerinti laktonokat úgy állítjuk elő, hogy 51 mg 33. példa szerinti és 34. példa szerinti vegyület keveréket feloldunk 25 ml benzolban és hozzáadunk 11 mg kámforszulfonsavat. Az elegyet 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk Dean-Stark-csapdát használva. A kapott oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát elegyet használunk, és így az elválasztott laktonokat kapjuk.
35. példa szerinti vegyület 1H-NMR (CDCI3): δ 7,3-7,7 (m, 8H), 5,6 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,20 (oldószer), 1,75 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 0,87 (d, J=7 Hz, 3H);
MS (FAB-LSIMS) 329 [M + H]+ (C2oH2i02CI
FW=328,87).
36. példa szerinti vegyület 1H-NMR (CDCI3): δ (m, 8H), (m, 1H), (m, 1H), 2 (m, 2H), 2,20 (oldószer), 1,75 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 0,87 (d, J=7 Hz, 3H);
MS (FAB-LSIMS) 328 [M + H]+ (C20H21O2CI
FW=328,87).
37. példa
Intermedier
A vegyületet a (37P) képlet ábrázolja.
A 23. példa szerinti általános eljárással állítjuk elő a
37. példa szerinti vegyületet úgy, hogy itakonsavanhidrid helyett acetil-kloridot használunk. A kapott vegyület olvadáspontja 100-101 °C.
38. példa
Referenciavegyület
A vegyületet a (38P) képlet ábrázolja.
97,9 mg (0,325 mmol) 23. példa szerinti vegyületet feloldunk 1,0 ml 0,446 mólos vizes kálium-hidroxid-oldatban. Lassan hozzáadunk 76,8 mg (2,030 mmol) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük, majd 6 n sósav hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk és az elegyet kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, egyszer mossuk telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk, és így 57,1 mg kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 118-120 °C.
39. példa
Referenciavegyület
A vegyületet a (39P) képlet ábrázolja.
A kívánt vegyületet a 9. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 38. példában ismertetett eljárással analóg módon. Elemanalízis: számított:C: 67,83, talált: 67,80. H: számított: 5,12, talált: 5,50; 0,5 H2O-val számolva.
40. példa
1. lépés: A (40/1) részlet kialakítása
5,5 g (27,60 mmol) trimetil-ón-klorid 5 ml DME-vel készített oldatát keverés közben argonatmoszférában jeges fürdőn hozzáadjuk egy kis darab fémnátrium (1,9 g, 82,64 mg atom) 15 ml DME-vel készített szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után az elegyet jeges fürdőn történő hűtés közben 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegy színe zöldre változik. Az elegyet kanülön keresztül egy másik száraz gömblombikba visszük át argonatmoszférában a nátriumfelesleg eltávolítása érdekében, majd a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük. Az NaSnMe3-oldathoz 0 °C-on hűtés közben hozzáadjuk 5,4 g (22,70 mmol) 4-bróm-bifenil 14 ml DMEvel készített oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd vékonyréteg-kromatográfiás eljárással megvizsgáljuk a reakció előrehaladását. Az eredmény teljes reakció. A trimetil-ón-vegyület Rf értéke 0,44 (szilikagél, hexán). A reakcióelegyet ezután jeges fürdőn hűtjük és 6,6 g (26,00 mmol) jódot adunk hozzá. Az elegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexánt használunk. 5,5 g fehér szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 86%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás szilikagélen hexánnal: Rf=0,54.
2. lépés: A (40/2) képletű csoport kialakítása
1,35 g (4,82 mmol) 1. lépés szerint előállított 4-jódbifenil 25 ml vízmentes diklór-etánnal készített oldatához hozzáadunk 0,47 ml (5,21 mmol) bróm-acetil-bromidot, és a reakcióelegyet argonatmoszférában 0 °C-ra hűtjük. A hűtött elegyhez 0,77 g (5,77 mmol) AICI3-at adunk és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután hideg 10%-os sósavra öntjük és háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk, és így 1,1 g terméket kapunk világosbarna színű finom tűkristályok formájában. Kitermelés: 58%. 1H-NMR (CD3OD): δ 8,17 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,95 (d,
HU 225 939 Β1
J=8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H).
3. lépés: A (40/3) képletű részlet kialakítása
1.5 g (5,28 mmol) dietil-(3-fenil)-propil-malonát (amely a 114. előállítási példa 1. lépésének terméke) 11 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában hozzáadunk 0,12 g (4,95 mmol) NaH-t. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, ezalatt homogén elegyet kapunk és a gázfejlődés megszűnik. A reakcióelegyhez hozzáadjuk, 185 g (4,61 mmol) 2. lépés szerint előállított 2-bróm-4-(4-jódfenil)-acetofenon 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Ezután a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy a reakció teljes. A reakcióelegyet 2 n sósavval befagyasztjuk, etil-acetáttal hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal, majd a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 3-40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, gradienseluálást végzünk. 2,28 g kívánt tiszta vegyületet kapunk. Kitermelés: 83%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással (szilikagél, etilacetát/hexán 1:4 térfogatarányú elegyével Rf=0,37).
4. lépés: A (40/4) képletű részlet kialakítása
2,28 g (3,81 mmol) 3. lépés szerint előállított dietilészter 5 ml tetrahidrofurán és 15 ml etil-alkohol elegyével készített oldatához hozzáadunk 5 ekvivalens nátriumhidroxidot 5 ml vízben oldva, majd az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 2 n sósavval savanyítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 1,6 g tiszta terméket kapunk, kitermelés: 77%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás szilikagélen, eluensként metilén-klorid/metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva Rf=0,14.
5. lépés: A 40. példa szerinti (40P) képletű vegyület előállítása
1.6 g (2,95 mmol) 4. lépés szerint előállított bikarbonsavat feloldunk 30 ml 1,4-dioxánban és az elegyet 36 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítjuk, és így 0,6 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 41%. Olvadáspont: 165-165,5 °C.
41. példa
A vegyület a (41P) képlettel ábrázolható. A vegyületet a 40. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy dietil-(3-fenil)-propil-malonát helyett dietil-izobutil-malonátot használunk. Elemanalízis: számítottá: 55,06,H: 4,85; talált:C: 54,90,H: 4,79.
42. példa
A vegyületet a (42P) képlet ábrázolja. 300 mg (0,60 mmol) 40. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 3 ml dimetil-formamidban és hozzáadunk 0,5 ml (1,38 mmol) etil-akrilátot, 15 mg (0,07 mmol) Pd(OAc)2-t, 126 mg (1,50 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és 69 mg (0,24 mmol) tetrabutil-ammóniumkloridot. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután etil-acetáttal hígítjuk és választótölcsérbe töltjük. A szerves fázisokat egyesítjük vízzel, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 0-4 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 120 mg kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 155-157 ’C.
43. példa
A vegyületet a (43P) képlet ábrázolja. 28 mg (0,06 mmol) 42. példa szerint előállított vegyület 1,5 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadjuk 14 mg (0,35 mmol) nátrium-hidroxid 0,3 ml vízzel készített oldatát, majd a reakcióelegy szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután 2 n sósavval a reakciót befagyasztjuk és az elegyet kétszer 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 23 mg kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 87%. Olvadáspont: 230-232 ’C.
44. példa
A vegyületet a (44P) képlet ábrázolja. 60 mg (0,13 mmol) 42. példa szerint előállított vegyület 2 ml etanollal készített oldatához 10 mg 10%-os szénhordozóra vitt palládiumot adunk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hidrogéngázt tartalmazó gömb alatt keverjük. Ezután a reakcióelegyet celitszűrőn leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 43 mg kívánt vegyületet kapunk olaj formájában. MS (FABLSIMS) 458 [M]+.
45. példa
A vegyületet a (45P) képlet ábrázolja. 15 mg (0,03 mmol) 44. példa szerint előállított vegyület 1 ml etanollal készített szuszpenziójához 9 mg (0,23 mmol) nátrium-hidroxid 0,2 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 napig keverjük. A reakciót ezután 2 n sósavval befagyasztjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 12 mg terméket kapunk, olvadáspont: 131-132 °C.
46. példa
A vegyületet a (46P) képlet ábrázolja. 50 mg (0,12 mmol) 41. példa szerint előállított vegyület, 36 mg (0,40 mmol) Cu(l)CN, és 0,7 ml 1-metil-2pirrolidinon elegyet 125 °C-on melegítjük 24 órán keresztül. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket
HU 225 939 Β1 kromatográfiás eljárással tisztítjuk MPLC eljárással, eluensként 0-8 térfogat% metanolt tartalmazó metilénkloridot használunk. 26,5 mg kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 66%. HRMS (FAB) a C21H22NO3S [M+H]+ képlet alapján számítva: 336,15997, talált: 336,16129.
47. példa
1. lépés: A (47/1) képletű vegyület előállítása
Ezt az intermediert a 40. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-bróm-4-(4-jód-fenil)-acetofenon helyett 2,4’-dibróm-acetofenont használunk. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás, metilénklorid 10 térfogat% metanollal: Rf=0,52.
2. lépés: A (47/2) képletű vegyület előállítása
Az 1. lépés szerint előállított vegyületet diazo-metánnal metilezzük etanolban, és kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg a metil-észtert. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal: Rf=0,21.
3. lépés: A (47/3) képletű vegyület előállítása
1,85 g (4,75 mmol) 2. lépés szerint előállított vegyület, 2,00 (5,80 mmol) hexametil-dion és 44 mg (0,038 mmol) palládium-tetrakisz-trifenil-foszfin 7 ml toluollal készített elegyét argonatmoszférában 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A vékonyrétegkromatográfiás eljárás szerint a reakció ezalatt befejeződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot MPLC eljárással kromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként 3-30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 2,25 g trimetil-ón terméket kapunk, kitermelés: 100%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal: Rf=0,26.
4. lépés
A vegyületet a (47/4) képlet ábrázolja.
0,61 g (2,24 mmol) 4-bróm-N-Boc-anilin, 0,51 g (1,08 mmol) 3. lépés szerint előállított vegyület és 94 mg (0,08 mmol) palládium-tetrakisz-trifenil-foszfin 9 ml toluollal készített elegyét argonatmoszférában 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint a reakció teljessé válik. A reakcióelegyet leszűrjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 3-60 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 180 mg kívánt vegyületet kapunk metil-észter formájában, kitermelés: 33%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva Rf=0,26.
5. lépés: A 47. példa szerinti vegyület előállítása mg előzőek szerint előállított metil-észtert feloldunk 3 ml etanolban és hozzáadjuk 5 ekvivalens nátrium-hidroxid 0,5 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a vékonyréteg-kromatográfiás eljárás szerint ez alatt az idő alatt a metil-észter teljesen hidrolizál. A reakcióelegyet 2 n sósavval savanyítjuk, etil-acetáttal hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 82 mg kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 169-171 °C.
A 47. példa szerinti vegyület előállításánál ismertetett eljárással állítjuk elő a IV. táblázatban feltüntetett egyéb bifenilszármazékokat is úgy, hogy a 4. lépésben a 4-bróm-Boc-anilin helyett a megfelelő bromidokat alkalmazzuk.
IV. táblázat (IVT) képletű vegyületek
Példaszám (T)x Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
47. NHBoc R, S 169-171
48. t-Bu R, S 124-125
49. CH2NHBoc R, S 156
50. CH2CN R, S 139-140
51. SMe R, S 174,5-175
52. O(CH2)2CI R, S 155-156
53. ch2oh R, S 165-166
54. O(CH2)2OH R, S 167-168
55. ch2=ch2 R, S 156-157
56. CN R, S 199-200
57. példa
A vegyületet az (57P) képlet ábrázolja. 81 mg (0,2 mmol) 56. példa szerint előállított metil-észtert (amelyet úgy állítottunk elő, hogy az 56. példa szerinti vegyület etanolos oldatához diazo-metánt adtunk és az oldószert vákuumban ledesztilláltuk) 1 ml toluolban feloldunk és hozzáadunk 62 mg (0,3 mmol) trimetil-ónazidot. A reakcióelegyet 5 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 0-20 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 56 mg metil-észter-tetrazol-vegyületet kapunk. A metilésztert etanolban szuszpendáljuk és hozzáadunk 0,5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd 2 n sósavval a reakciót befagyasztjuk, a reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. 34 mg
57. példa szerinti vegyületet kapunk etil-acetát/hexán elegyből történő kristályosítás után. Olvadáspont: 176-177 °C.
58. példa
A vegyületet az (58P) képlet ábrázolja. 46 mg (0,094 mmol) 47. példa szerinti vegyületet feloldunk 1,5 ml metilén-kloridban és hozzáadunk 0,16 ml (2,06 mmol) trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet 32 órán
HU 225 939 Β1 keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt az idő alatt a reakció teljessé válik (vékonyréteg-kromatográfiás eljárással kimutatva). Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kapott szilárd anyagot etil-acetát/hexán eleggyel mossuk. 40 mg terméket kapunk TFA só formájában. Olvadáspont: 170-174 °C (bomlik).
59. példa
A vegyületet az (59P) képlet ábrázolja. A vegyületet az 58. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 47. példa szerint előállított vegyület helyett a 49. példa szerint előállított vegyületet használjuk. Olvadáspont: 146-148 °C.
60. példa
A vegyületet a (60P) képlettel ábrázolhatjuk. 50 mg (0,13 mmol) 58. példa szerint előállított metil-észter 0,7 ml metanol és 0,4 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 0,11 ml (1,46 mmol) 37 tömeg%-os vizes formaldehidet, 0,032 ml jégecetet és 0,32 ml (0,32 mmol) 1,0 mólos tetrahidrofuránnal készített nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékhoz telített kálium-karbonátot adunk. Az elegyhez etil-acetátot adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 47 mg metilésztert kapunk. Kitermelés: 88%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva Rf=0,5.
mg (0,11 mmol) előzőek szerint kapott metilésztert 2 ml etanolban szuszpendálunk és hozzáadunk 1 ml (10 ekvivalens) vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, a vékonyréteg-kromatográfiás eljárás szerint ennyi idő alatt a reakció teljessé válik. Az etanolt ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot híg etil-acetáttal hígítjuk és az elegyet 2 n sósavval savanyítjuk. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázisokat egyesítjük telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 48 mg hidrokloridsót kapunk. Kitermelés: 96%. Olvadáspont: 166-168 °C.
61. példa
1., 2. és 3. lépés
Az előállított vegyületeket a (61/2) és a (61/3) képlet mutatja be. Kétliteres, mechanikai keverővei ellátott háromnyakú lombikba argonatmoszférában 800 ml (1,0 mól) kálium-tercier-butoxid/tercier-butanol oldatot adagolunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd fél óra alatt cseppenként hozzáadjuk 66,2 ml (729 mmol) izobutiraldehid és 151 ml (907 mmol) dietilszukcinát elegyét. A reakcióelegyet további 1,5 órán keresztül forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az elegyet 800 ml etil-acetáttal hígítjuk és 500 ml 2 n sósavoldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, hatszor 200 ml 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A bázisos mosóoldatokat elegyítjük és koncentrált sósavval savanyítjuk. A terméket ötször 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott termék egy részét azonnal hidrogénezzük szénhordozóra vitt palládium jelenlétében, Parr készülékben. Ily módon 90,18 g kívánt karbonsavésztert kapunk. Ezt a vegyületet 1 ekvivalens oxalil-kloriddal forralva a megfelelő észter-sav-kloriddá alakítjuk.
4. lépés
A vegyületet a (61/4) képlet ábrázolja. 21,8 g (109,5 mmol) trimetil-szilil-ón-klorid 50 ml frissen desztillált dimetoxi-etánnal készített oldatát hozzáadjuk
7,6 g nátrium 330 ml dimetoxi-etánnal és 200 mg (1,56 mmol) naftalinnal készített szuszpenziójához. Az adagolást argonatmoszférában -20 °C-on végezzük. 2,5 óra elteltével a szuszpenzió sötétzöld színűvé válik. Az oldatot a feleslegben lévő nátriumról dekantáljuk. 0 °C-on argonatmoszférában 0,3 óra alatt hozzáadjuk 10 g (42,2 mmol) 1,4-dibróm-piridin dimetoxi-etánnal készített oldatát. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre melegítjük, majd 500 ml vízre öntjük. A reakcióelegyet négyszer 250 ml diklór-metánnal mossuk, a szerves oldatokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a kapott barnás színű szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk. 13,8 g 1,4-bisz-trimetil-szilil-ón-pÍridint kapunk.
5., 6. és 7. lépés: A 61. példa szerinti (61/P) képlettel ábrázolt vegyület előállítása
100 mg kálium-karbonátot szuszpendálunk 1,91 g (9,6 mmol) 3. lépés szerint előállított sav-klorid, 3,9 g (9,6 mmol) 4. lépés szerint előállított vegyület és 50 ml toluololdatában. Az elegyet 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és etil-acetáttal hígítjuk. A szilárd részeket leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán elegyet használunk. A kapott anyagot 1 ekvivalens p-jód-etil-benzolhoz kapcsoljuk úgy, hogy az oldatot tetrahidrofuránban forraljuk 20 mol%-os bisz-trifenil-foszfin-palládium(ll)-klorid jelenlétében. A kapott összekapcsolt terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán keveréket használunk, majd vizes etanolos oldatához nátrium-hidroxidot adva a vegyületet elszappanosítjuk. Az elegy pH-ját 5-ös értékig savanyítjuk, majd a kapott sárga színű szilárd anyagot leszűrjük és etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. 53 mg 61. példa szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 111-112 °C.
62., 63. és 64. példa
1(A) lépés
Az előállított vegyületet a (62/1 A) képlet ábrázolja. 50 ml-es egynyakú, gumiszeptummal és argonbevezető tűvel ellátott gömblombikba 7 ml tetrahidrofuránt, 0,058 g (2,42 mmol) nátrium-hidridet adagolunk, majd az elegyet 0 °C-ra lehűtjük és fecskendőn keresztül kb. 2 perc alatt cseppenként hozzáadunk 0,476 g
HU 225 939 Β1 (0,491 ml, 2,20 mmol) dietil-izobutil-malonátot. A kapott elegyet 30 percig 0 °C-on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra lehűtjük és kanülön keresztül kb. egy perc alatt cseppenként hozzáadjuk 0,556 g (2,00 mmol) 2,4’-dibróm-acetofenon 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott elegyet 30 percig 0 °C-on, majd 13 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 30 ml víz és 50 ml hexán elegyét adagoljuk és a kapott vizes fázist egy második 20 ml-es hexánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett leszűrjük és bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk. Ezt oszlopkromatográfiás eljárással 30 g szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 1-5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Gradienselúciót végzünk. 0,53 g kívánt vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 64%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással eluensként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva Rf=0,24.
1(B) lépés
Az előállított vegyületet a (62/1B) képlet ábrázolja.
1,00 g (3,59 mmol) dietil-fenil-propil-malonátot az 1 (A) lépésben ismertetett általános alkilező reakcióval reagáltatva 1,11 g színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 71%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással eluensként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva Rf=0,19.
2(A) lépés
A vegyületet a (62/2A) képlet ábrázolja. Argonbevezető adapterrel felszerelt visszafolyató hűtővel ellátott 10 ml-es egynyakú gömblombikba 4 ml toluol, 0,100 g (0,242 mmol) 1(A) lépés szerint előállított vegyületet, 0,159 g (0,484 mmol) hexametil-diont, 0,014 g (0,0121 mmol) tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot adagolunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 órán keresztül forraljuk. A kapott elegyet bepároljuk, és így fekete olajat kapunk. Az olajat 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,107 g terméket kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 89%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással eluensként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva Rf=0,33.
2(B) lépés
A vegyületet a (62/2B) képlet ábrázolja. 0,150 g (0,316 mmol) 1(B) lépés szerint előállított vegyületet a 2(A) lépés szerinti általános eljárással reagáltatva 0,155 g terméket kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 88%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással eluensként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva Rf=0,19.
3(A) lépés
A vegyületet a (62/3A) képlet ábrázolja. Argonbevezető adapterrel felszerelt visszafolyató hűtővel ellátott 10 ml-es egynyakú gömblombikba 1 ml dimetoxi-etánt vagy toluolt adagolunk, hozzáadunk 0,107 g (0,215 mmol) 2(A) lépés szerint előállított vegyületet, 0,097 g (0,429 mmol) 1-bróm-3,4-diklór-benzolt, 0,025 g (0,0216 mmol) tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 órán keresztül melegítjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, az így kapott fekete színű olajat oszlopkromatográfiás eljárással 15 g szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,058 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 57%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással eluensként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva Rf=0,26.
3(B) lépés
A vegyületet a (62/3B) képlet ábrázolja. 0,079 g (0,141 mmol) 2(B) lépés szerint előállított vegyületet 4-bróm-benzotrifluorid toluolos oldatával reagáltatunk a 3(A) lépésben ismertetett általános kapcsolási reakcióval. 0,069 g kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 91%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, eluensként 10 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánt használva Rf=0,18.
3(C) lépés
A vegyületet a (62/3C) képlet ábrázolja. 0,058 g (0,104 mmol) 2(B) lépés szerint előállított vegyületet reagáltatunk toluolos 1 -bróm-4-nitro-benzollal a 3(A) lépésben ismertetett általános kapcsolási reakcióval. 0,042 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 78%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással eluensként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva Rf=0,06.
4(B) lépés: A 62. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (62P) képlet ábrázolja. 10 ml-es argonbevezető adapterrel felszerelt egynyakú gömblombikba 3 ml etanolt, 0,069 g (0,128 mmol) 3(B) lépés szerint előállított vegyületet és 1 ml vizes 25%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. A kapott elegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 10%-os sósavoldattal savanyítjuk és háromszor 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott sárga színű szilárd anyagot 2 ml 1,4dioxánban feloldjuk és visszafolyató hűtő alatt 24 órán keresztül keverjük argonbevezető adapterrel felszerelt visszafolyató hűtővel ellátott 10 ml-es egynyakú gömblombikban. A kapott elegyet bepároljuk. Az így kapott sárga szilárd anyagot oszlopkromatográfiás eljárással 10 g szilikagélen tisztítjuk, eluensként 1 térfogat% ecetsavat tartalmazó 40 térfogat%-os etil-acetát/hexán elegyet használunk. 0,033 g 62. példa szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 59%. A vegyületet etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 165 °C.
4(C) lépés: A 63. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (63P) képlet ábrázolja. 0,042 g (0,081 mmol) 3(C) lépés szerint előállított vegyületet a 62. példa szerinti eljárással reagáltatunk, és így 0,023 g 63. példa szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 68%. A vegyületet egyszer átkristályosítjuk etilacetát/hexán elegyből, így fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 183 °C.
4(A) lépés: A 64. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (64P) képlet ábrázolja. 0,050 g (0,104 mmol) 3(A) lépés szerint előállított vegyületet a 62. példában leírt eljárással reagáltatunk, és így
HU 225 939 Β1
0,010 g 64. példa szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 25%. A vegyületet egyszer átkristályosítjuk etilacetát/hexán elegyből, és így fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 132 °C.
65. példa
1. lépés
A vegyületet a (65/1) képlet ábrázolja. 13,34 g (28,06 mmol) 62. példa 1 (B) lépése szerint előállított vegyületet a 62. példa 4(B) lépésében leírt eljárással 10 reagáltatunk, és így 4,36 g (65/1) képletű 4-bróm-fenil intermediert kapunk. Kitermelés: 41%. A vegyületet egyszer 1-klór-butánból átkristályosítjuk, és így fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 147 °C.
2. lépés
A vegyületet a (65/2) képlet ábrázolja. 1,00 g (2,66 mmol) 1. lépés szerint előállított 4-bróm-fenil intermediert vízmentes K2CO3 jelenlétében reagáltatunk a 64. példa szerinti 2(A) lépésben ismertetett általános eljárással. így 0,706 g 4-trimetil-sztannil-fenil vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 58%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 30 térfo15 gat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, amely 1 térfogat% ecetsavat is tartalmaz, Rf=0,47.
3. lépés: A 65. példa szerinti vegyület előállítása
Argonbevezető adapterrel és visszafolyató hűtővel ellátott 10 ml-es egynyakú gömblombikba 3 ml toluolt adagolunk, majd hozzáadunk 0,050 g (0,108 mmol) 2. lépés szerint előállított vegyületet, 0,049 g (0,217 mmol) 1-bróm-3,4-diklór-benzolt és 0,013 g (0,0112 mmol) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot. A kapott elegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd bepároljuk. A kapott fekete színű olajat oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk 15 g szilikagélen eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, amely 0,5 térfogat% ecetsavat is tartalmaz. 0,033 g 65. példa szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 69%. A vegyületet egyszer etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 137 °C.
A 65. példa szerinti vegyület előállításánál ismertetett eljárásokat alkalmazzuk az V. táblázatban feltüntetett különböző bifenilszármazékok előállítására is, oly módon, hogy a 3. lépésben a megfelelő bromidot reagáltatjuk.
V. táblázat (VT) általános képletű vegyületek
Példaszám (T)XA Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
65. R, S 137
66. cr R, S 123
67a. Λο°-<θ·- R, S 131
68. R.S 120
69. HOzC—{3·-- R,S 154
70. 3-piridil R, S MS (FAB-LSIMS) 374 [M+H]+
HU 225 939 Β1
V. táblázat (folytatás)
Példaszám (T)XA Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
71. n-pento—- R, S MS (FAB-LSIMS) 460 [M+H]+
72. 4-(n-pentil-S)-fenil R,S 113
a) A 4-acetoxi-4-bróm-benzolt a következőképpen állítjuk elő: argonbevezető adapterrel ellátott 25 ml-es egynyakú gömblombikba 5 ml piridint, 1,00 g (5,78 mmol) 4-bróm-fenolt és 2,80 (27,4 mmol) ecetsavanhidridet adagolunk. A kapott elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 20 ml víz és 50 ml dietil-éter elegyét. A szerves fázist elválasztjuk, újabb 20 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Színtelen olajat kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással eluensként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva Rf=0,54.
73. példa
100 ml-es, argonbevezető adapterrel felszerelt, visszafolyató hűtővel ellátott egynyakú gömblombikba 30 ml toluolt adagolunk, hozzáadunk 1,00 g (2,66 mmol) 65. példa 1. lépése szerint előállított vegyületet, 1,60 g (10,5 mmol) 4-metoxi-fenil-bórsavat, 1,60 g (11,6 mmol) nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot és 0,300 g (0,260 mmol) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot. A kapott elegyet 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Hozzáadunk 5 ml 30 térfogat%-os hidrogén-peroxid-oldatot és a kapott elegyet egy órán keresztül keverjük. Ezután 300 ml dietil-éter és 300 ml 10 t%-os sósavoldat elegyét adagoljuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 0,879 g 73. példa szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 82%. A kapott vegyületet 1-klór-butánból átkristályosítva fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 169 °C.
A 73. példában ismertetett eljárás állítjuk elő a VI. táblázatban feltüntetett bifenilszármazékokat is a megfelelő bórsav alkalmazásával.
VI. táblázat (Vly) általános képletű vegyületek
Példaszám (Τ)χΑ Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
73. MeOXZy R, S 169
74. R, S 141
75a. ec X4 R, S 144
76. O R, S 145
HU 225 939 Β1
VI. táblázat (folytatás)
Példaszám (T)XA Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
77. Cl R, S 138
78. ohc-Q- R, S 174
79. CF, R, S 145
80. Q- R, S 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,41 (br d, J=3,7 Hz, 1H), 7,36 (br d, J=5,2 Hz, 1H), 7,09-7,28 (m, 6H), 3,43 (dd, J=8,1, 16,5 Hz, 1H), 3,03-3,12 (m, 2H), 2,64 (brt, J=7,0 Hz, 2H), 1,69-1,78 (m, 4H)
81. cf3x b- R, S 118
82. CHO ö- R, S 1H—NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 9,94 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,49-7,66 (m, 3H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,14-7,30 (m, 5H), 3,49 (dd, J=8,1, 16,5 Hz, 1H), 3,05-3,13 (m, 2H), 2,66 (brt, J=7,0 Hz, 2H), 1,71-1,80 (m, 4H).
a) A 4-etoxi-fenil-bórsavat a következőképpen állítjuk elő: 25 ml-es, argonbevezető adapterrel felszerelt visszafolyató hűtővel ellátott egynyakú gömblombikba 0,255 g (10,5 mmol, 50 mesh) magnéziumport, 7 ml tetrahldrofuránt és 1,41 g (1,00 ml, 7,00 mmol) 4-brómfenetolt adagolunk. A kapott elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Egy második 25 ml-es egynyakú, gumiszeptummal és argonbevezető tűvel ellátott gömblombikba 3,95 g (4,85 ml, 21,00 mmol) triizopropil-borátot adagolunk, majd lehűtjük -78 °C-ra és az előzőek szerint előállított Grignard-reagenst kanülön keresztül kb. 5 perc alatt hozzácsepegtetjük. A hűtöfürdőt elvesszük, a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. 50 ml dietil-éter és 50 ml 10 t%-os sósavoldat elegyét adjuk a reakcióelegyhez, majd a szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott sárga színű szilárd anyagot dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így 0,783 g fehér színű szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 67%. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,14 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,11 (q, J=7,0 Hz, 2H), és 1,45 (t, J=7,0 Hz, 3H).
83. példa
A vegyületet a (83/P) képlet szemlélteti. Visszafolyató hűtővel ellátott egynyakú, 100 ml-es gömbiombikba 35 ml ecetsavat, 0,751 g (1,86 mmol) 73. példa szerinti vegyületet és 20 ml 48 t%-os hidrogén-bromidot adagolunk. A kapott elegyet 12 órán keresztül 90 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 100 ml etil-acetátot, majd kétszer 100 ml vízzel és egyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Barna színű szilárd anyagot kapunk, amelyet
HU 225 939 Β1 oszlopkromatográfiás eljárással 50 g szilikagélen tisztítunk, eluensként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 0,530 g 83. példa szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 73%. Olvadáspont: 189 °C. 5
84. példa
Gumiszeptummal és argonbevezető tűvel ellátott 10 ml-es egynyakú gömblombikba 1 ml dimetilformamidot és 0,100 g (0,257 mmol) 83. példa szerinti vegyületet adagolunk. Hozzáadunk 0,014 g (0,583 mmol) nátrium-hidridet, majd a reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,130 g (0,075 ml, 0,765 mmol) 1-jód-propánt adagolunk és a kapott elegyet 12 órán keresztül 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 20 ml vízzel mos10 suk, majd egyszer 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajat egy második egynyakú, 10 ml-es, gumiszeptummal és argonbevezető tűvel ellátott gömblombikba adagoljuk, hozzáadunk 1 ml tetrahidrofuránt, 1 ml metanolt és 2 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, 20 ml etil-acetátban feloldjuk és kétszer 20 ml 10%-os sósavoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. HPLC eljárással végzett tisztítás után 0,014 g 84. példa szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 13%. Olvadáspont: 126 °C.
A 84. példa szerint eljárással állítjuk elő a VII. táblázatban feltüntetett többi bifenilszármazékot is a megfelelő alkilezőszerrel.
VII. táblázat (VIIT) általános képletű vegyületek
Példaszám R4 Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
84. n-propil R, S 126
85. n-pentil R, S 110
86. n-pentil (-) [a]D=—27,3 (CHCIj)
87. n-pentil (+),
88. n-hexil R, S 110
89. n-butil R, S 159
90. Ph(CH2)3 R, S 138
91. i-Pr R, S 122
92. n-hept R, S 114
93. ch2 R, S 141
94. i-Bu R, S 119
95. allil R, S 143
96. izoamil R, S 110
97. £>—ch2 R, S 127
98. n-pentil R, S 120
99. PhCH2 R, S 144
100. PhCH2 (+) [a]D=+26,7 (CHCI3)
101. PhCH2 (-).
102. Ph(CH2)2 R, S 152
103. —ch2 R, S 136
HU 225 939 Β1
VII. táblázat (folytatás)
Példaszám R4 Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
104. CF3-y>-CH2 R, S 166
105. MeO——CH2 R, S 153
106. Q^CHa cr R,S 128
107. f -Qc. R, S 150
108. n-decil R. S 108
109. ( \-ch2 N—' R, S 178
110. ^\-οη2 \_N R, S 166
111. hZ —CH2 R, S 187
112. H2NOC—ζ CH2 R, S 208
113. HO2C— R, S 236
HU 225 939 Β1
114. példa
1. lépés
A vegyületet a (114/1) képlet ábrázolja. Kétliteres, háromnyakú, keverővei, nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel, argonbevezetővel és hőmérővel ellátott gömblombikba 8,4 g 95 t%-os NaH (kb. 0,33 mól) 700 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adagoljuk és jeges vizes fürdővel lehűtjük. Az adagolótölcsérből 25 perc alatt hozzácsepegtetünk 48,54 g (0,30 mól) dietil-malonátot. A keverést 1,5 órán keresztül folytatjuk, majd az adagolótölcséren keresztül 10 perc alatt hozzáadunk 47 ml (kb. 61 g, kb. 0,30 mól) 1-bróm-3-fenil-propánt. Az adagolótölcsért kétszer 10 ml tetrahidrofuránnal kiöblítjük, az öblítőoldatot a reakcióelegyhez adjuk és a keverést 30 percig folytatjuk. Az adagolótölcsért és a hőmérőt visszafolyató hűtővel és záródugóval helyettesítjük, majd a reakcióelegy 19 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd jeges vizes fürdőt teszünk alá. Keverés közben lassan hozzáadunk 400 ml desztillált vizet. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 250 ml 10 t%-os sósavval mossuk, az elválasztott vizes fázist 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd az elválasztott vizes fázist ismét 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat újra egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga színű olajat Vigreuxkolonnán keresztüli desztillációval tisztítjuk csökkentett nyomáson (0,4 torr). A 124-138 °C közötti forráspontú frakció tisztán a kívánt termék. 57,21 grammot kapunk, amely 0,206 mól, kitermelés: 68%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, eluensként hexán és diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyét használva az Rf=0,32.
2. lépés
A vegyületet a (114/2) képlet ábrázolja. Mechanikai keverővei, hőmérővel és argonbevezetövel ellátott kétliteres háromnyakú gömblombikba 48,30 g (0,256 mól) 4-klór-bifenil 500 ml frissen nyitott diklór-metánnal készített oldatát adagoljuk. Fecskendőn keresztül hozzáadunk 23 ml (kb. 53,3 g, 0,26 mól) bróm-acetil-bromidot, az oldatot jeges vizes fürdővel lehűtjük úgy, hogy a belső hőmérséklete 3 °C legyen. A hőmérőt időszakosan kivesszük és 5 perc alatt több részletben alumínium-klorídot adunk az elegyhez. A belső hőmérséklet 10 °C-ra nő, fehér színű gáz fejlődik az opálos, olajzöld színű reakcióelegyből. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük, majd óvatosan 1 I hideg 10 t%-os sósavoldatra öntve a reakciót befagyasztjuk. A szerves fázis zavaros, sárgászöld színűvé válik. A szilárd anyag oldásának elősegítése érdekében kloroformot adagolunk, de a szerves fázis nem válik átlátszóvá. A szerves oldatot rotációs desztillálókészüléken bepároljuk és tovább szárítjuk nagyvákuumban. Kb. 82 g nyersterméket kapunk halványzöld szilárd anyag formájában, ezt forró etil-acetátból átkristályosítjuk, és így 58,16 g 1-(2-bróm-etanon)-4-(4-klór-fenil)-benzolt kapunk barna színű tűk formájában. Az anyalúgot bepároljuk, majd hexánt adunk a maradékhoz, és így további 11,06 g kristályt kapunk, amelynek NMR-spektruma azonos az elsőként kapott termékével. A cím szerinti vegyület összes kitermelése így 87%. Vékonyrétegkromatográfiás eljárással hexán/diklór-metán 2:1 térfogatarányú elegyével Rf=0,30.
Az 1-(2-bróm-etanon)-4-(4-klór-fenil)-benzol előállításánál alkalmazott általános eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket is: 1 -(2-bróm-etanon)-4-(4-brómfenil)-benzol, 1-(2-bróm-etanon)-4-(4-nitro-fenil)-benzol, 1-(2-bróm-etanon)-4-(4-ciano-fenil)-benzol.
3. lépés
A vegyületet a (114/3) képlet ábrázolja. Vízmentes, egyliteres, háromnyakú, mágneses keverővei, hőmérővel, argonbevezetővel és nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel ellátott gömblombikba 4,7 g (kb. 0,185 mól) 95 t%-os nátrium-hidrid 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adagoljuk, majd az adagolótölcsérbe 46,76 g (0,168 mól) 1. lépés szerint előállított malonátot töltünk. A reakcióelegyet jeges vizes fürdővel lehűtjük és a malonátot 18 perc alatt cseppenként hozzáadjuk. A reakcióelegyet azután 45 percig keverjük, majd az adagolótölcséren keresztül 20 perc alatt hozzáadjuk 52,00 g (0,168 mól) 2. lépés szerint előállított bróm-metil-keton 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A sötét narancsszínű reakcióelegyet argonatmoszférában éjszakán át keverjük, közben lassan hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ezután ismét jeges vizes fürdőn hűtjük és óvatosan hozzáadunk 300 ml desztillált vizet. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, egymás után 200 ml 10 t%-os sósavval, majd ugyanennyi telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. 84,07 g sötét narancsszínű olajat kapunk. Ezt a következő lépéshez további tisztítás nélkül használjuk fel.
24,09 g (kb. 47,5 mmol) előzőek szerint előállított nyers olajat 400 ml etanollal felvesszük, a minta nem oldódik teljesen. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 19,0 g (kb. 238 mmol) 50 tömeg%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, majd a reakcióelegyet éjszakán át argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. 20 óra keverés után a reakcióelegyben a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint már nem található diészter. Az elegy pH-ját ekkor kb. 20 ml koncentrált sósav hozzáadásával kb. 1-re állítjuk be, majd szárazra pároljuk. A maradékot megkíséreljük 200 ml kloroformmal és 100 ml vízzel felvenni, azonban szilárd anyag nem oldódik teljesen. A fel nem oldott szilárd anyagot elválasztjuk, majd nagyvákuumban megszárítjuk. 12,38 g (27,46 mmol) tiszta kívánt vegyületet kapunk. Ezután megvizsgáljuk a vizes, valamint a szerves fázist vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, és azt tapasztaljuk, hogy elhanyagolható mennyiségű kívánt vegyületet tartalmaznak. Az elszappanosítási eljárást a visszamaradó nyers diészteren (59,47 g, kb. 117 mól)
HU 225 939 Β1 megismételjük, és így 28,34 g (62,85 mmol) további bikarbonsavat kapunk. Az alkilezési és elszappanosítási eljárás összes kitermelése 54% bikarbonsav. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, eluensként kloroform/metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva, 5 amely nyomnyi mennyiségű ecetsavat is tartalmaz, R,=0,45.
4. lépés: A 114. példa szerinti vegyület előállítása
28,34 g (62,85 mmol) 3. lépés szerint előállított bikarbonsavat feloldunk 1,2 I 1,4-dioxánban és éjszakán 10 keresztül argonatmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és így sárgásfehér színű anyagot kapunk. Ezt a 27,60 g nyersterméket toluolból átkristályosítjuk, és így 21,81 g (53,60 mmol)
114. példa szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna szí- 15 nű szilárd anyag formájában (éjszakán át vákuumkemencében, 100 °C-on való szárítás után). A dekarboxilezést megismételjük a 3. lépés szerinti 12,38 g visszamaradó bikarbonsavval, és így további 7,60 g (18,68 mmol) átkristályosított terméket kapunk. A de- 20 karboxilezőlépés összes kitermelése 80%. A végtermék hosszú ideig tartó, 100 °C-on végzett, vákuumkemencében való szárítás után is még 5 mol% toluolt tartalmaz.
Elemanalízis a C25H23O3CI.0,05 C7H8 összegképlet 25 alapján:
számított: C: 73,99, H: 5,73, talált: C: 73,75, H: 5,74.
115. példa 30
1. lépés: A dehidro-abietil-amin tisztítása
100 g (0,21 mól) 60 t%-os dehidro-abietil-amin 170 ml toluollal készített oldatát egy második 24 ml jégecet 55 ml toluolos oldatával reagáltatunk szobahőmérsékleten. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsék- 35 létén állni hagyjuk, majd a kristályos sót szűréssel elválasztjuk, hideg toluollal mossuk, majd 152 ml forrásban lévő toluolból átkristályosítjuk. A kapott kristályokat leszűrjük, n-pentánnal mossuk és levegőn szárítjuk. így 47 g dehidro-abietil-amin-acetátot kapunk fehér kristá- 40 lyos szilárd anyag formájában. Kitermelés: 78%.
g (0,16 mól) dehidro-abietil-amin-acetát 175 ml vízzel készített oldatát enyhén melegítjük homogén oldat eléréséig. Óvatosan hozzáadunk 61 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 45 az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük. A vizes oldatot dietil-éterrel extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 35 g dehidro-abietil-amint kapunk viszkózus olaj formájában, amely állás közben megszilárdul. Kitermelés: 58%. Olvadáspont: 44—45 °C.
2. lépés: A 115. példa szerinti vegyület előállítása g (0,11 mól) 114. példa szerint előállított vegyület és 32 g (0,11 mól) dehidro-abietil-amin 60 ml oldószereleggyel készített oldatát, amely elegy aceton/etanol/víz 50:20:1 térfogatarányú elegye, óvatosan melegítjük, amíg az oldat kitisztul. Ez kb. egy órát vesz igénybe. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 42 órán keresztül állni hagyjuk, a képződött szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk.
Az eredeti kristályosításból származó szilárd anyagot 700 ml 10 térfogat% diklór-metánt tartalmazó etilacetáttal hígítjuk és hozzáadunk 300 ml 10 t%-os foszforsavat. Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd elválasztótölcsérbe töltjük és 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk. A vizes fázist leöntjük, a visszamaradó csapadékot a szerves fázisból szűréssel eltávolítjuk és megszárítjuk. 9,2 g csaknem racém szilárd anyagot kapunk, amelyben az izomerarány 48:52. (A 116. példa szerinti vegyület arány a 115. példa szerinti vegyülethez.) A visszamaradó oldatot vékony szilikagél szűrőn átszűrjük, majd bepároljuk. 13,3 g 115. példa szerinti vegyületet kapunk, amely az elméletinek a 60%-a. Izomerarány 0,8:99,2 (a 116. példa szerinti vegyület aránya a 115. példa szerinti vegyülethez). Olvadáspont: 125-126 °C. [a]D=+25,7° (c=1,4, aceton).
116. példa
A115. példa 2. lépésében a kezdeti kristályosításból származó szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot ugyanúgy kezeljük, mint a 115. példánál. Analóg módon 8,0 g racemátot kapunk, amelyben az izomerarány 57:43. Kinyerünk továbbá 13,5 g 116. példa szerinti vegyületet, amely az elméleti 60%-a, és amelyben az izomerarány 99:1:0,9. Olvadáspont: 125-126 °C. [a]D=-25,6° (c=1,4, aceton).
A 114., 115. és 116. példában ismertetett eljárással készítjük el a Vili. táblázatban feltüntetett bifenilszármazékokat úgy, hogy az első lépésben a megfelelő alkilezőszert, és a harmadik lépésben a megfelelően helyettesített diaril kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
Vili. táblázat (VI llT) általános képletű vegyületek
Példaszám R6a (Τ)χ Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
114. Ph(CH2)3 Cl R, S Elemanalízis: számított: C: 73,99, H: 5,73; talált: C: 73,75, H: 5,74;
115. Ph(CH2)3 Cl [a]D +25,7° (c=1,4, aceton)
116. Ph(CH2)3 Cl [a]D -25,6° (c=1,4, aceton)
117. Et Cl R, S 151-152
118. n-propil Cl R, S 127-128
119. allil Cl R, S 133-134
HU 225 939 Β1
Vili. táblázat (folytatás)
Példaszám R6a (T)x Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
120. n-butil Cl R, S 152-153
121. propargil Cl R, S 130-132
122. n-heptil Cl R,S 118-120
123. n-decil Cl R,S 108-110
124. Ph(CH2)2 no2 R, S Elemanalízis: számított: C: 71,45, H: 5,25, N: 3,47; talált: C: 71,41, H: 5,23, N: 3,46;
125. Ph(CH2)2 CN R,S HRMS számított: 383,1521; talált: 383,1531
126a. (CH,), Cl R, S 189-190
127a. -(CH,), Cl R, S 171-173
128a. 1—(CH,), Cl R, S 163,5-165
129a. MaO (CH,h MaO Cl R, S 160-161
130b. Ph Cl R, S 1H-NMR (MeOD) δ: 8,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7,43 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,28 (m, 5H), 4,19 (dd, J=10,3, 4,1 Hz, 1H), 3,91 (dd, J=14,0, 10,3 Hz, 1H), 3,27 (dd, J=14,0,4,1 Hz, 2H)
131. PhCH2 Cl R, S 167,171
132. Ph(CH2)2 Cl R, S 179
133. Me3SiCH2 Cl R, S 134-136
134. Ph(CH2)3 Br R,S 174
135. Ph(CH2)3 H R, S HRMS számított: 372,1725, talált: 372,1735
430. NHAc Cl R, S 141-142
a) 2-(2-jód-fenil)-etil-bromid előállítása:
19,87 g (75,83 mmol) o-jód-fenil-ecetsav 110 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 41 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 151 ml (kb. 151,0 mmol) 1 mólos tetrahidrofurános boránoldathoz, amelyet előzetesen jeges vizes fürdővel lehűtöttünk. A reakcióelegyet 0-10 ’C közötti hőmérsékleten 2 óra 15 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra hűtjük és óvato55 san hozzáadunk (habzási) 10 térfogat%-os metanolos ecetsavat. Az adagolást 20 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 25 percig keverjük és rotációs desztillálókészülékben bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, telített vizes ammónium-klorid-oldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. 18,07 g sárga
HU 225 939 Β1 színű olajat kapunk, amelyet a további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez. 17,75 g (71,55 mmol) tiszta 2-(2-jód-fenil)-etanolhoz cseppenként 6 perc alatt hozzáadunk 3,5 ml (36,85 mmol) foszfor-tribromidot, miközben a reakcióedényt vízfürdőre helyezzük az exoterm reakció szabályozása érdekében. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 100 °C-on (olajfürdővel melegítve) keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, dietil-éterrel hígítjuk és óvatosan vízzel befagyasztjuk (vigyázat, habzás/exoterm reakció). A fázisokat elválasztjuk, a szerves oldatokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk, a kapott sárga színű olajat Kugelrohr desztillálókészülékben (140 °C-on, 700 millitorron) tisztítjuk. 19,50 g (62,71 mmol) színtelen olajat kapunk. Kitermelés: az említett két lépésre együtt 83%. MS (El) 310,312 [M]+.
b) Referenciavegyület
A 2-(2-jód-fenil)-etil-bromid előállítására megadott általános eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket is: 2-(3-jód-fenil)-etil-bromid, 2-(4-jód-fenil)-etil-bromid, 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil-bromid.
136. példa
A vegyületet a (136P) képlet ábrázolja. 125 ml-es Parr reakcióedénybe 1,15 g (2,85 mmol) 124. példa szerinti vegyületet, 0,06 g szénhordozóra vitt 10 t%-os palládiumot és 50 ml jégecetet töltünk, majd 55 psi nyomáson (3,79.105 Pa) hidrogéngázzal telítjük és Parr készülékben rázzuk a hidrogénfelvétel befejeződéséig. A Parr reakcióedényt ezután argonnal átöblítjük és a reakcióelegyet celitszűrőn leszűrjük, acetonnal mossuk. Az oldatot rotációs desztillálókészülékben szárazra pároljuk, az ecetsavat hexán segítségével azeotrop desztillációval távolítjuk el. A kapott szilárd anyagot forró, 10%-os sósavban feloldjuk, leszűrjük és rotációs desztillálókészülékben szárazra pároljuk.
A nyers hidrokloridot etanolból átkristályosítjuk, és így piszkosfehér színű kristályokat kapunk, amelyeket vákuumkemencében 80 °C-on 3 napig szárítunk. 0,18 g bíborszínű szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 17%. Olvadáspont: 222,0-224,0 °C.
137. példa
0,30 g 136. példa szerint előállított vegyületet 7 ml etil-acetátban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 1,93 g kálium-karbonátot 7 ml vizes oldat formájában, ezután 0,165 ml klór-hangyasav-benzil-észtert adagolunk. A reakcióelegyet a hétvégén keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 10 t%-os sósavval és etilénacetát/metilén-klorid eleggyel hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nát20 rium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. Sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással tiszítunk, gradienseluálást végzünk, amelyet metilén-kloriddal kezdünk és metilén-klorid/metanol
98:2 térfogatarányú elegyével fejezünk be. A kívánt vegyületetet fehér színű szilárd anyag formájában kapjuk meg, amelynek olvadáspontja 148-149 °C.
A megfelelő kereskedelmi forgalomban kapható acilezőszerek alkalmazásával a 137. példában ismer30 tetett általános eljárással állítjuk elő a IX. táblázatban szereplő vegyületeket is a 136. példa szerinti vegyületből. A 140-141. példa szerinti vegyületet a 136. példa szerinti etil-észter acilezésével keletkezett vegyület hidrolízisével állítjuk elő.
IX. táblázat (IXT) általános képletű vegyületek
Példaszám (T), Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
136. CH2HCI R, S 222,0-224,0
137. PhOCONH R, S 148-149
138. f-ButOCONH R, S 167-168
139. CH3CONH R,S 209,5-211
140. n-BuCONH R, S 168-169,5
141. f-BuCH2CONH R, S 180,5-182,5
142. példa
A 126. példa szerint előállított savat feloldunk 1,5 ml dimetil-szulfoxidban és 1 ml metanolban. Hozzáadunk 0,21 ml (1,51 mmol) trietil-amint, majd 12,8 mg (0,057 mmol) palládium(ll)-acetátot, és 23,0 mg 55 (0,056 mmol) 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propánt. Az oldaton 3 percig szén-monoxidot buborékoltatunk át.
A kapott narancsszínű oldatot szén-monoxid-atmoszférába helyezzük és olajfürdőn 70-75 °C közötti hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet 20 óra 45 percig 60 tartó melegítés után dolgozzuk fel úgy, hogy szobahőmérsékletre lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk és 10 t%-os sósavval, majd vízzel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga színű szilárd anyagot kristályosítással tisztítjuk hexán/etil-acetát forró elegyéből vagy toluol/hexán forró elegyéből. 109,6 mg (0,243 mmol) cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 50%. Olvadáspont: 129-130 °C.
HU 225 939 Β1
143. példa
A 142. példa szerint előállított félsav-észtert feloldjuk 3 ml etanolban, 3 ml tetrahidrofuránban és 0,20 g nátrium-hidroxid 1 ml vízzel készített oldatában. Az elegy 4,5 óra keverés után is tartalmaz kiindulási ve- 5 gyületet. A reakcióelegyhez 1 ml 50 t%-os vizes nátrium-hidroxidot adunk és éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 10 t%-os sósavval savanyítjuk és etil-acetát/kloroform eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk 10 és bepároljuk. A kapott fekete szilárd anyag nem oldódik teljesen friss etil-acetátban. A szuszpenziót celitszűrőn leszűrjük és bepároljuk. 354 mg sárga szilárd anyagot kapunk. Ezt gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk, kloroform/metanol 15 100:1 térfogatarányú elegyével kezdjük, amely 1 térfogat% ecetsavat is tartalmaz, és kloroform/metanol 20:1 térfogatarányú elegyével végezzük, amely 1 térfogat% ecetsavat tartalmaz. 218,6 mg kívánt vegyületet kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 178-186 °C (a vegyület sötétedik).
A X. táblázatban feltüntetett vegyületeket a 142. példában ismertetett palládiummal közvetített karbonilezőeljárással állítjuk elő vízzel vagy metanol helyett a megfelelő aminnal. A 153. példa szerinti vegyületet a 144. példa szerinti etil-észterből állítjuk elő a 142. példa szerinti karbonilezőeljárásnál vizet használva, majd a 143. példában ismertetett hidrolízist alkalmazva. A 145. és 146. példa szerinti vegyületek a 144. példa szerinti racemát elválasztott sztereoizomerjei. Az elválasztást Chiralpak AS kolonnán végezzük hexán/abszolút etanol 65:35 térfogatarányú elegyével, amely 1 térfogat% ecetsavat is tartalmaz. Az egyes izomerek sztereokémiáját más, meghatározó izomerpárokhoz viszonyított relatív aktivitás alapján határozzuk meg.
X. táblázat (Xy) általános képletű vegyületek
Példaszám R6a Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
142. X02Me R, S 129-130
143. Z \—(CH2)2 —^co2h R, S 178-186
144. Z Z—(CHzh Et2MOC-^ 9 R, S 84-86
145. Z /—(CH2)2 Et2MOC'* 9 R 123,5-124,5
146. Z y—(CH2)2 Et2MOCT 9 S 124-124,5
147. Z (CH2)2 λ ^CONHn-Bu R, S 164-165
HU 225 939 Β1
X. táblázat (folytatás)
Példaszám R6a Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
148. ζ >—(CH2)2 H02C^ 9 R, S 239-240
149. / \-(CH2)2 ^~^CONEt2 R, S 85,5-88,5
150. (CHzh n-BuHNOC^ ’ R, S 67-69,5
151. EtaNOC—(CH2h R, S 123-124
152. nBuHNOC—(CHjJa R, S 195,5-196,5
153. ho2c—(CHás R, S 246-248
438. cL R, S 209-210
154. példa bán kapjuk meg a 154. példa szerinti vegyületet. Olva1. lépés 50
A vegyület a (154/1) képlettel ábrázolható. A 65. példa 1. lépésében ismertetett általános eljárást alkalmazzuk, kiindulási vegyületként dietil-fenetil-malonátot használunk. A kívánt vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg, amelyet dietil-éterből átkristá- 55 lyosítunk. Olvadáspont: 148,5-149,5 °C.
2. lépés: A 154. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (154/P) képlet ábrázolja. Az 1. lépés szerint előállított vegyületet a 73. példában leírtak szerint reagáltatjuk, és így sárga színű kristályok formájá- 60 dáspont: 177,5-178 °C.
155. példa
A vegyületet a (155/P) képlet ábrázolja. A 154. példa szerinti metil-étert a 83. példában ismertetett eljárással hasítjuk, és így fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg a 155. példa szerinti vegyületet. Olvadáspont: 165,5-166 °C.
A 155. példa szerinti vegyületet a megfelelő alkilezőszerekkel reagáltatjuk a 84. példában megadott általános eljárással, így állítjuk elő a XI. táblázatban
HU 225 939 Β1 felsorolt 156-159. példa szerinti vegyületeket. A 155. példa szerinti etil-észtert a megfelelő alkilezőszerekkel reagáltatva a 84. példa szerinti eljárással a 160. és
161. példa szerinti vegyületet kapjuk.
XI. táblázat (XIT) általános képletű vegyületek
Példaszám R4 Izomer Olvadáspont (°C)
156. Et R, S 160,5-161
157, n-propil R, S 147,5-148,5
158. n-pentil R, S 140,5-141
159. n-hexil R, S 135,5-137,5
160. n-butil R, S 149,5-151,5
161. PhCH2 R, S 156-157
162. példa
1. lépés
A vegyületet a (162/1) képlet ábrázolja. Egynyakú, 1000 ml-es, argonbevezető adapterrel ellátott gömblombikba 500 ml metilén-kloridot, 50,0 g (235 mmol) 4-fenil-fenol-acetátot, 73,2 g (31,6 ml, 363 mmol) brómacetil-bromidot adagolunk és az elegyet 0 °C-ra hűtjük, majd kb. 5 perc alatt kis részletekben hozzáadunk
94.2 g (707 mmol) alumínium-trikloridot. A kapott elegyet 30 percig 0 °C-on, majd 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 500 ml hideg 10%-os sósavra öntjük és háromszor extraháljuk 200 ml etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott fekete szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így
44.3 g kívánt vegyületet kapunk barna színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 56%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,14.
2. lépés
A vegyületet a (162/2) képlet ábrázolja. A kívánt vegyületet az 1. lépés szerint előállított vegyületből állítjuk elő a 114. példában ismertett eljárással analóg módon, azzal az eltéréssel, hogy 1-bróm-3-fenil-propán helyett 2-(3-jód-fenil)-etil-bromidot használunk. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével Rf=0,49.
3. lépés
A vegyületet a (162/3) képlet ábrázolja. 400 ml tetrahidrofuránt és 18,4 g 2. lépés szerint előállított vegyületet 50 ml etanolban oldva kálium-karbonáttal reagáltatunk argonatmoszférában, szobahőmérsékleten éjszakán át keverve. Mivel jelentős mennyiségű kiindulási vegyület marad vissza, a reakcióelegy térfogatát felére csökkentjük és további 12 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakció 3 óra alatt fejeződik be. Ekkor a reakcióelegyet bepároljuk és 10%-os sósavval savanyítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. Barna színű olajos maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk. Eluensként hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Sárga színű olajat kapunk, kitermelés: 86%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, eluensként hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva Rf=0,20.
4. lépés: A 162. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (162/P) képlet ábrázolja. A 3. lépés szerint előállított vegyületet pentil-jodiddal reagáltatjuk és 84. példában ismertetett általános eljárás szerint, így a kívánt vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 156-157 ’C.
163. példa
A vegyületet (163P) képlet ábrázolja. A 162. példa
3. lépése szerint előállított vegyületet benzil-bromiddal alkilezzük a 84. példában leírt általános eljárással, és így a 163. példa szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 173-174°C.
164. példa
A vegyületet a (164P) képlet ábrázolja. A vegyületet a 162. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 142. példában ismertetett, palládium jelenlétében végzett karbonilezőeljárással, nukleofilként dietil-amint alkalmazva.
Elemanalízis a C34H41NO5.0,75 H2O összegképlet alapján:
számított: C: 73,29, H: 7,69, N:2,51, talált: C: 73,35, H: 7,43, N: 2,33.
165. példa
A vegyületet a (165P) képlet ábrázolja. A kívánt vegyületet a 163. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 142. példában ismertetett palládium jelenlétében végzett karbonilezőeljárással, nukleofilként dietil-amint alkalmazva. A kívánt vegyület olvadáspontja 92-95 °C.
766. példa
1. lépés
A vegyületet a (166/1) képlet ábrázolja. A kívánt a,b-telítetlen laktámot a kereskedelmi forgalomban kapható L-piroglutaminolból állítjuk elő kétlépéses eljárással, ismert módon (lásd J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1525-1527). Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással hexán/etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyéből Rf=0,29.
2. lépés
A vegyület a (166/2) képlettel ábrázolható. 500 ml-es, vízmentes, háromnyakú, mágneses keverővei, háromállású üvegcsappal, alacsony hőmérsékletű hőmérővel és teflondugóval ellátott gömblombikot argonnal átöblítünk, és beleadagolunk 5,9 ml (32,3 mmol) tetravinil-ónt 50 ml frissen desztillált dietiléterrel. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 86,9 ml 1,43 mólos dietil-éteres metil-lítiumot (124,3 mmol), az adagolást 20 percig folytatjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig keverjük, majd -78 °C-ra lehűtjük és egyszerre hozzáadunk 4,45 g (49,7 mmol) CuCN-et. A reakcióelegyet 1 óra 35 perc alatt hagyjuk -30 °C-ra
HU 225 939 Β1 felmelegedni, majd további 40 percig -30 °C-on keverjük. A dugót vízmentes adagolótölcsérrel helyettesítjük, ebbe töltjük az 1. lépés szerint előállított 5,0 g (24,85 mmol) enon 150 ml dietil-éterrel készített oldatát. Az enont 30 perc alatt adjuk a reakcióelegyhez, közben a belső hőmérsékletet -30 °C-on tartjuk. A reakció 40 perc alatt fejeződik be, előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük. Ezután 350 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk az elegyhez és azt keverés közben kb. -10 °C-ra melegítjük. A szürke színű szilárd anyagot celitszűrőn közepesen zsugorított üvegszűrőn leszűrjük. A szűrőlepényt friss dietil-éterrel mossuk. A szűrlet fázisait elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 100 ml friss dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga színű olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,6 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű olaj formájában. Kitermelés: 81%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével Rf=0,34.
3. lépés
A vegyületet a (166/3) képlet ábrázolja. 8,20 g (35,8 mmol) 2. lépés szerint előállított vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk 2,04 g (53,6 mmol) lítium-alumínium-hidrid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített forrásban lévő oldatához. A forralást egy óra 15 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és cseppenként telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk hozzá sűrű csapadék képződéséig. Ezután 100 ml etil-acetátot is adagolunk, majd a reakcióelegyet rövid ideig keverjük, majd celitszűrőn leszűrjük. A szűrőlepényt etil-acetáttal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. 6,67 g sötétsárga színű olajat kapunk, amelyet a további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez. Kitermelés: 86%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével Rf=0,21.
4. lépés
A vegyületet a (166/4) képlet ábrázolja. 250 ml-es vízmentes gömblombikba 60 ml diklór-metánt, 4,9 g (32,03 mmol) tercier-butil-dimetil-szilil-kloridot és 4,54 g (66,73 mmol) imidazolt adagolunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadjuk 5,8 g (26,69 mmol) 3. lépés szerint előállított vegyület 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet argonatmoszférában egy órán keresztül keverjük, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 9,19 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű olaj formájában. Kitermelés: 100%.
5. lépés
A vegyületet a (166/5) képlet ábrázolja. 190 ml tetrahidrofuránban feloldunk 13,34 ml (93,42 mmol) klórhangyasav-benzil-észtert, és 8,85 g (26,69 mmol) 4. lépés szerint előállított vegyületet. A reakcióelegyet több órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 250 ml dietil-éterrel hígítjuk és kétszer 150 ml 10%-os sósavval, majd 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, gradienseluálást végzünk, 99:1-95:5 térfogatarányú hexán/etil-acetát keverékkel. 7,62 g tiszta kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 76%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással hexán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével Rf=0,40.
6. lépés
A vegyületet a (166/6) képlet ábrázolja. 1,225 g (3,26 mmol) 5. lépés szerint előállított vegyületet feloldunk 20 ml 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilénklorid elegyben. Az oldatot -78 °C-ra hűtjük és argonnal átöblítjük. Az elegyen ózont buborékoltatunk át mindaddig, amíg a kék szín állandó marad. A reakcióelegyet ezután ismét argonnal átöblítjük, hozzáadunk
1,2 ml (16,3 mmol) dimetil-szulfidot. A reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 2 órán keresztül, majd szárazra pároljuk és éjszakán át nagyvákuumban szárítjuk. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk hexán/etil-acetát 9:1-7:3 térfogatarányú elegyével. 890 mg kívánt vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 73%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással hexán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével Rf=0,11.
7. lépés
A vegyületet a (166/7) képlet ábrázolja. 250 ml-es vízmentes gömblombikba 4,17 g (15,58 mmol) 4-bróm4’-klór-bifenil 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát töltjük argonatmoszférában. Az oldatot -78 °C-ra hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 5,65 ml (2,64 mólos) hexánnal készített n-butil-lítiumoldatot (14,92 mmol). Az elegyet -78 °C-on egy óra 45 percig keverjük. Ezután kanülön keresztül hozzáadjuk 4,9 g (12,98 mmol) 6. lépés szerint előállított vegyület 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet keverés közben 2 óra 10 perc alatt hagyjuk -20 °C-ra melegedni és ezen a hőmérsékleten még 50 percig keverjük. A reakciót 150 ml telített vizes ammónium-klorid hozzáadásával befagyasztjuk és az elegyet elválasztótölcsérbe töltjük. A reakcióelegyet háromszor 80 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga színű olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk hexán/etil-acetát 9:1-3:2 térfogatarányú elegyével. 5,21 g kívánt vegyületet kapunk diasztereomerkeverék formájában. Kitermelés: 71%.
8. lépés
A vegyületet a (166/8) képlet ábrázolja. 3,25 g (5,74 mmol) 7. lépés szerint előállított vegyület 60 ml tetrahidrofuránnal és 0,85 ml ecetsavval készített oldatához hozzáadunk 14,35 ml 1,0 mólos tetrahidrofuránnal készített tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot, majd a kapott elegyet éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet
HU 225 939 Β1
120 ml diklór-metánnal hígítjuk és 75 ml vízzel mossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga színű olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk hexán/etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével, majd tiszta etil-acetáttal. 2,00 g átlátszó dióit kapunk. Kitermelés: 77%
9. lépés: A 166. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (166/P) képlet ábrázolja. 1,50 g 8. lépés szerint előállított diói (3,32 mmol) 40 ml acetonnal készített oldatát -40 °C-ra hűtjük, majd cseppenként 40 perc alatt hozzáadunk CrO3/AcOH-t (24 ml olyan oldatot, amelynek koncentrációja 0,083 g CrO3/ml AcOH). A kapott sötétbarna színű keveréket 4 órán keresztül keverjük, majd 300 ml vízzel hígítjuk és háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. Zöld színű maradékot kapunk, amelyet hexánból bepárlunk a visszamaradó ecetsav eltávolítása érdekében. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroform/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A ketosavat szürke színű szilárd anyag formájában kapjuk meg. 1,1 g terméket kapunk, kitermelés: 73%.
Elemanalízis a C26H22CINO5 összegképlet alapján: számított: C: 67,32, H: 4,78, N: 3,02, talált: C: 67,10, H: 4,97, N:3,11.
167. példa
A vegyületet a (167/P) képlet ábrázolja. A kívánt vegyületet a 166. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a kereskedelmi forgalomban kapható D-piroglutaminolból. A 167. példa szerinti vegyület spektroszkópiailag azonos a 166. példa szerinti vegyülettel.
168. példa
1. lépés
A vegyületet a (168/1) képlet ábrázolja. 1,2 g (2,59 mmol) 166. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 30 ml jégecetben és 3,5 ml 30%-os jégecettel készített hidrogén-bromid-oldatban. Az oldatot éjszakán át keverjük, majd 250 ml dietil-éterrel hígítjuk és a kapott szuszpenziót 30 percig keverjük a nagyobb szilárd darabok feltörése érdekében. A reakcióelegyet leszűrjük, a szilárd anyagot friss dietil-éterben szuszpendáljuk és egy órán keresztül keverjük. A szilárd anyagot ezután leszűrjük és éjszakán át vákuumban szárítjuk. 790 mg nyersterméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez. Kitermelés: 75%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással etil-acetát/hangyasav/víz 8:1:1 térfogatarányú elegyével Rf=0,63.
2. lépés: A 168. példa szerinti vegyület előállítása
100,0 mg (0,25 mmol) 1. lépés szerint előállított vegyületet feloldunk 3,2 ml tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 73 ml trietil-amint és a kapott szuszpenziót jeges fürdőn 0 °C-ra lehűtjük. Ezután 34 ml benzil-izocianátot adagolunk, a jeges fürdőt eltávolítjuk és az elegyet keverés közben 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ezután tetrahidrofuránnal hígítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 2 térfogat% ecetsavat tartalmazó kloroformot használunk. 43,8 mg kívánt vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Kitermelés: 38%. Olvadáspont: 132,0-134,0 °C.
A 168. példa szerinti általános eljárással a megfelelő acilezőszerekkel állítjuk elő a XII. táblázatban feltüntetett egyéb vegyületeket is.
XII. táblázat (XI lT) általános képletű vegyületek
Példaszám R14 Olvadáspont (°C)
168. PhCH2OCO 132,0-134,0
169. PhCH2CH2CO 75-78
170. PhCH2CO 77-79
171. í-BuCH2CO 182-185
172. /'-BuOCO 160-163
173. PhNHCO 231-232
174. példa
1. lépés
A vegyületet a (174/1) képlet ábrázolja. 10 g (34,9 mmol) 29. példa szerint előállított vegyületet argonatmoszférában 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd 0 °C-ra lehűtünk. Először fecskendőn keresztül 5,2 ml (34,9 mmol) 1,8-diaza-biciklo-[5.4.0]-undec-7-ént adagolunk, majd 6,5 ml (104,6 mmol) metil-jodidot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre éjszakán át történő keveréssel felmelegítjük, majd leszűrjük, a szűrőlepényt dietil-éterrel mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot diklór-metánban feloldjuk és kétszer 125 ml 10%-os sósavval mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. 9,08 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 87%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással kloroform/metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyével Rf=0,90.
2. lépés
A vegyületet a (174/2) képlet ábrázolja. 4,06 g (17,5 mmol) N-benzil-N-(ciano-metil)-N-[(trimetil-szilil)metilj-amint és 5,0 g (16,6 mmol) 1. lépés szerint előállított vegyületet 40 ml acetonitrilben argonatmoszférában szuszpendálunk, és annyi diklór-metánt adunk hozzá, hogy a szilárd anyagok feloldódjanak. A lombikot alumíniumfóliával bevonjuk és hozzáadunk 2,32 g (18,3 mmol) AgF-et. Az elegyet sötétben éjszakán át keverjük. A kapott fekete színű reakcióelegyet celitszűrőn leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és Így barna olajos maradékot kapunk. Ezt gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk hexán/etilacetát 9:1-75:25 térfogatarányú elegyével. 3,87 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű olaj formájában. Kitermelés: 54%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással kloroform/metanol 96,5:2,5 térfogatarányú elegyével Rf=0,48.
HU 225 939 Β1
3. lépés
A vegyületet a (174/3) képlet ábrázolja. 1,77 g (10,4 mmol) klór-hangyasav-benzil-észtert hozzáadunk
1.5 g (3,46 mmol) 2. lépés szerint előállított vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml metanolt és még 10 percig keverjük, majd bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,07 g halványsárga színű habot kapunk. Kitermelés: 65%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével Rf=0,27.
4. lépés: A 174. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (174/P) képlet ábrázolja. 201 mg (0,42 mmol) 3. lépés szerint előállított metil-észter 10 ml tetrahidrofurán/etanol 1:1 oldószerelegyével készített oldatához 2,1 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet azután szárazra pároljuk, a maradékot 10%-os sósavval és etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott félkristályos maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, amely 1 térfogat% ecetsavat is tartalmaz.
62,2 mg kívánt vegyületet kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 157-158 °C.
175. példa
A vegyületet a (175/P) képlet ábrázolja, 202 mg (0,47 mmol) 174. példa 2. lépése szerint előállított vegyületet hidrolizálunk a 174. példa 4. lépése szerinti általános eljárással. A cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában kapjuk meg.
Elemanalízis a C25H22NCIO3 összegképlet alapján: számított: C: 71,51, H: 5,28, N: 3,34, talált: C:71,42, H: 5,30, N: 3,33.
176. és 177. példa
1. lépés: 176. és 177. példa szerinti vegyület keverékének előállítása
Diciklopentadiént krakkóiunk desztillálással olajfürdőn 190 °C-on Vigreux-kolonnán keresztül, és így ciklopentadiént kapunk 40 °C-on. 1,25 ml (15,13 mmol) ciklopentadiént hozzáadunk 3,3 g 29. példa szerint előállított dienofil 15 ml diklór-metánnal és 15 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten
2.5 órán keresztül keverjük, majd bepároljuk. Fehér színű szilárd anyagot kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással kloroform/metanol 100:0 térfogatarányú elegyével, kevés ecetsavval Rf=0,47.
2. lépés: A 177. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (177/P) képlet ábrázolja. 2,29 g (6,49 mmol) 1. lépés szerint előállított vegyületkeveréket feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 50 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. 3 perc alatt gyorsan hozzáadjuk 3,11 g (12,25 mmol) jód és 2,17 g (13,07 mmol) kálium-jodid 50 ml víz/tetrahidrofurán 2:1 térfogatarányú oldószerelegyével készített keverékét. A kapott barna színű elegyet argonatmoszférában éjszakán át keverjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-szulfittal befagyasztjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. Sárga színű habot kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk, gradienseluálást végzünk, hexán/etil-acetát 6:1 térfogatarányú elegyét használjuk, amely 0,5 térfogatarányú ecetsavat tartalmaz, majd a térfogatarány 3:1 ugyancsak 0,5 térfogat% ecetsawai. 0,49 g félig tiszta exosavmintát kapunk és 0,88 g jód-laktont. Az exosavat ismét kromatografáljuk gradienseluálással, először kloroform/etanol 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk, majd kloroform/etanol 100:1 térfogatarányú elegyét, amely 0,5 térfogat% ecetsavat tartalmaz, végül kloroform/etanol/metanol 100:1:1 térfogatarányú elegyét 0,5 térfogat% ecetsavval. 426,4 mg tiszta 177. példa szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalízis a C2iH17CIO3 összegképlet alapján: számított: C:71,49, H: 4,86, talált: C:71,20, H: 4,72.
3. lépés: A 176. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (176/P) képlet ábrázolja. 0,93 g (1,94 mmol) 2. lépés szerint előállított jód-laktont feloldunk 20 ml tetrahidrofurán és 15 ml jégecet elegyében. Az oldathoz 1,27 g (19,43 mmol) cinkport adunk egyszerre, majd az elegyet 2,5 órán keresztül argonatmoszférában keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és celitszűrőn leszűrjük. A szűrletet 10%-os sósavval mossuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga színű szilárd anyagot dietil-éter és etil-acetát elegyével eldörzsöljük, és így 425 mg sárgásvöröses színű port kapunk. Kitermelés: 62%.
Elemanalízis a C2-|H17CIO3.0,25 H2O összegképlet alapján:
számított: C: 70,59, H: 4,94, talált: C: 70,69, H: 4,94.
178. példa
1. lépés
A vegyületet a (178/1) képlet ábrázolja. 11,6 g (50 mmol) 4-bróm-bifenilt feloldunk 25 ml 1,2-diklóretánban és hozzáadjuk 5,0 (50 mmol) borostyánkősavanhidrid 70 ml 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd hat részletben hozzáadunk 14,0 g (105 mmol) szilárd alumínium-kloridot. Sötétzöld színű oldatot kapunk. 10 perccel később a reakcióelegyet szobahőmérsékletig hagyjuk melegedni és argonatmoszférában további 72 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 200 ml tört jég/víz elegyet tartalmazó főzőpohárba töltjük. Hozzáadunk 200 ml hexánt és az elegyet egy órán keresztül keverjük. Halványsárga narancsszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet leszűrünk, és így 16,8 g nyers savat kapunk. Kitermelés: 100%. A savból 7,0 grammot 25 ml metanolt, 25 ml toluol elegyében szuszpendálunk és cseppenként hozzáadunk 2,5 ml koncentrált kénsavat. A reakcióelegyet 14 órán keresztül szobahőmérsékle42
HU 225 939 Β1 ten keverjük, majd 3 órán keresztül 75 °C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloridban feloldjuk és lassan telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és jég elegyébe öntjük. Az észtert metifén-kloriddal extraháljuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárltjuk és leszűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 6,44 g halványsárga színű port kapunk. Kitermelés: 88%. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,81 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,36 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,59 (m, 4H), 8,07 (dd, J=1,8, 6,6 Hz, 2H).
2. lépés
A vegyületet a (178/2) képlet ábrázolja. 4,8 ml (20 mmol) 1,2-bisz(trimetil-szilil-oxi)-etán 1 ml metilénkloriddal készített oldatát -70 °C-ra hűtjük. Katalitikus mennyiségű (10 μΙ, 0,05 mmol) trimetil-szilil-trifluormetánszulfonátot adagolunk, majd hozzáadunk 1,70 g (5 mmol) 1. lépés szerint előállított metil-észtert 4 ml metilén-kloridban oldva. Sűrű szuszpenziót kapunk. A jeges fürdőt 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a reakcióelegyet további 24 órán keresztül keverjük és vizet adunk hozzá. A terméke metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot MPLC eljárással tisztítjuk. Eluensként 15 térfogat% etil-acetát, 85 térfogat% hexán keverékét használjuk. 1,71 g észtert kapunk színtelen por formájában. Kitermelés: 85%.
1H-NMR (300 M Hz, CDCI3): δ 2,28 (m, 2H), 2,46 (m,
2H), 3,65 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,45 (dd, J=2,2, 6,6 Hz, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,57 (dd,
J=2,2, 6,6 Hz, 2H).
3. lépés
A vegyületet a (178/3) képlet ábrázolja. 4,61 g (12 mmol) 2. lépés szerint előállított ketált feloldunk 45 ml tetrahidrofuránban és 15 ml vízben szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 480 mg (12 mmol) nátrium-hidroxidot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 órán keresztül keverjük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük, mivel ekkor még észter található az elegyben, további 210 mg nátrium-hidroxidot adagolunk. Újabb 2 óra után a reakcióelegyet 4 ml sósavval 0 °C-on pH=3-ig savanyítunk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 4,63 g színtelen szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez. A savból 2,50 grammot (6,6 mmol) 37 ml metilén-kloridban feloldunk és hozzáadunk 1,44 g (11,1 mmol) (S)-(-)-4-benzil-2-oxazolidinont, 1,56 g (8,1 mmol) 1 -(3-dimetilamino-propil)-3-etll-karbodiimidet 181 mg (1,5 mmol) dimetil-amino-piridint. Az adagolást szobahőmérsékleten végezzük, a dimetil-amino-piridin hozzáadása után néhány perccel valamennyi szilárd anyag oldatba megy. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárltjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 2 térfogat% metanolt és 98 térfogat% metilén-kloridot tartalmazó elegyet használunk. 2,64 g kívánt benzil-oxazolidinont kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Kitermelés: 74%. 1H-NMR (300 M Hz, CDCI3): δ 2,38 (m, 2H), 2,72 (dd,
J=9,6, 13,2 Hz, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,29 (dd, J=3,3,
13,6 Hz, 1H), 3,82 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,17 (m,
2H), 4,52 (m, 1H), 7,19-7,33 (comp m, 5 H), 7,45 (m, 2H), 7,56 (m, 6H).
4. lépés
A vegyületet a (178/4) képlet ábrázolja. 0,90 ml (11 mmol) piridin 33 ml metilén-kloriddal készített oldatát -70 °C-ra hűtjük. Hat perc alatt hozzáadunk 1,68 ml (10 mmol) trifluor-metánszulfonsav-anhidridet, majd a kapott sárga színű kásás oldathoz 5 perccel később 1,40 ml (10 mmol) 3-fenil-1-propanolt adunk. A reakcióelegyet 30 percig -70 °C-on keverjük, majd 75 perc alatt hagyjuk -20 °C-ra felmelegedni. A hideg oldatot zsugorított üvegszűrön, amely szilikagélt tartalmaz, átöntjük. A szilikagélt metilén-kloriddal mossuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kívánt triflátot halvány narancssárga színű folyadék formájában kapjuk meg, amelyet a következő lépésben történő felhasználásáig vákuumban tárolunk (kb. egy órán keresztül).
5. lépés
A vegyületet a (178/5) képlet ábrázolja. 1,0 g (1,9 mmol) 3. lépés szerint előállított benzil-oxazolidinont feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban és az oldatot -70 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 5 perc alatt hozzáadunk 2,0 ml (2 mmol) 1 mólos tetrahidrofurános nátriumbisz(trimetil-szilil)-amidot, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük. 2,7 g (10 mmol) 4. lépés szerint előállított fenil-propil-triflát 5 ml tetrahidrofuránnal és 1,8 ml (10 mmol) diizopropil-etil-aminnal készített oldatát hozzáadjuk a nátrium-anionhoz, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül -70 °C-on keverjük. A reakciót -70 °C-on 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal befagyasztjuk, majd a lombikot szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatot vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 20 térfogat% etil-acetát, 80 térfogat% hexán elegyet, majd fokozatosan 30 térfogat% etil-acetátot és 70 térfogat% hexánt tartalmazó elegyet használunk. 66 mg kiindulási oxazolidinont és 34 mg (R)-diasztereomer terméket, továbbá 630 mg (S)diasztereomer terméket (lásd 178/5 képlet) kapunk. 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz): δ 28,6, 33,6, 35,8, 38,3,
42,3, 55,6, 64,3, 64,8, 65,9, 109,6, 119,7, 121,8,
125,8, 126,5, 127,3, 128,3, 128,5, 128,7, 129,0,
129,5, 132,0, 135,4, 139,7, 141,6, 142,1, 153,3,
177,1.
6. lépés
A vegyületet a (178/6) képlet ábrázolja. 350 mg (0,53 mmol) 5. lépés szerint előállított vegyületet feloldunk 3,75 ml tetrahidrofurán és 1,25 ml víz elegyében, majd az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 485 ml
HU 225 939 Β1 (4,2 mmol) 30 t%-os hidrogén-peroxidot, majd 90 mg (2,1 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot. 30 perccel később a jeges fürdőt elvesszük és a reakcióelegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. 10 t%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfitot adagolunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Szűrés után a maradékot MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 20 térfogat% etil-acetát és 80 térfogat% hexán elegyét használjuk. 31 mg tiszta savat kapunk, a (178/6) képletű vegyületet, és 103 mg keveréket, amely a kiindulási vegyületként használt benzil-oxazolidinonból és a termékből áll. A vegyes frakciókat feloldjuk 30 térfogat% etil-acetát és 70 térfogat% hexán elegyében. Kristályok képződnek, amelyről HPLC eljárással megállapítjuk, hogy 70% oxazolidinont tartalmaznak, az anyalúg tiszta savból áll. 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz): δ 28,9, 32,7, 35,6, 40,3, 42,8, 64,7, 64,8, 109,4,125,8, 126,2, 126,8, 128,3, 128,4, 128,8, 132,0, 139,8, 142,0, 142,1, 181,4. 7. lépés: A 178. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (178/P) képlet ábrázolja. 38 mg (0,08 mmol) 6. lépés szerint előállított ketált feloldunk 475 ml metilén-kloridban és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Kevés (9,4 ml) koncentrált HCIO4-et adagolunk, majd a reakcióelegyet 3,5 órán keresztül 0 ’C-on keverjük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 29 mg terméket kapunk, amely a HPLC analízis alapján tiszta termék. Kitermelés: 84%. [a]D=-22,1° (c=1,2, CHCI3).
179. példa
1. lépés
A vegyületet a (179/1) képlet ábrázolja. A képletben R jelentése metil- vagy etilcsoport. Először az R=metilcsoport jelentésű vegyület előállítását ismertetjük. 2,46 ml (16,2 mmol) dietil-malonátot cseppenként 20 perc alatt hozzáadunk 0,43 g (17,8 mmol) nátriumhidrid 24 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. Az adagolást 0 ’C-on végezzük, az oldatot 20 percig keverjük, majd 20 perc alatt hozzáadjuk 5,0 g (16,2 mmol) 4-(4’-klór-fenil)-a-bróm-acetofenon 24 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és további 12 órán keresztül keverjük, majd 250 ml etil-acetát és 250 ml víz elegyére öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 200 ml 1 mólos foszforsavval, majd kétszer 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, gradienseluálást végzünk etilacetát/hexán keverékkel 10-50 térfogat% etil-acetátot alkalmazva. A kapott kristályos szilárd anyagot hexán és etil-acetát segítségével átkristályosítjuk, és így
1,24 g etil-2-karboetoxi-4-[4’-(4”-klór-fenil)-fenil]-4-oxobutanoátot kapunk, kitermelés: 20%.
1H-NMR (CDCI3): δ 8,06 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,66 (d,
J=8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,45 (d,
J=8,1 Hz, 2H), 4,26 (q, J=7,4 Hz, 4H), 4,09 (t,
J=7,0 Hz, 1H), 3,66 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,31 (t,
J=7,0 Hz, 6H, CH3).
1(A) lépés
R jelentése metilcsoport. 5,7 ml (50,0 mmol) dimetilmalonátot egyszerre hozzáadunk 6,6 g (50,0 mmol) nátrium-metoxid 45 ml DME-vel készített oldatához szobahőmérsékleten, majd a kapott elegyet 15 percig keverjük. Egy másik reakcióedényben 14,0 g (45,0 mmol) 4-(4’-klór-fenil)-a-bróm-acetofenont feloldunk 136 ml DME-ben és hozzáadunk 6,7 g (45,0 mmol) nátrium-jodidot. A nátrium-jodidot tartalmazó oldatot 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a nátrium-dimetilmalonát-oldatot kanülön keresztül hozzácsepegtetjük a
4- (4'-klór-fenil)-a-bróm-acetofenont tartalmazó oldathoz. A kapott elegyet még egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó olajat feloldjuk 700 ml metilénklorid/dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyében. A szerves fázist 250 ml vízzel, majd 250 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat kloroform/metanol 4:1 térfogatarányú elegyével és hexánnal átkristályosítjuk, és így 10,43 g metil-2-karbometoxi-4-[4’-(4”-klórfenil)-fenil]-4-oxobutanoátot kapunk, kitermelés: 64%. 1H-NMR (DMSO): δ 8,06 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,66 (d,
J=8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,45 (d,
J=8,1 Hz, 2H), 3,95 (t, J=7,0 Hz, 1H), 3,70 (s,
J=7,0 Hz, 6H), 3,66 (s, 2H).
2(A) lépés: 4-Fenil-1-jód-bután előállítása
A vegyületet a (179/2A) képlet ábrázolja. 8,9 g (59,2 mól) nátrium-jodidot és 5,0 g (29,6 mól) 4-fenil-1 klór-butánt szobahőmérsékleten hozzáadunk 29,6 ml acetonhoz. Az elegyet 70 ’C-on 12 órán keresztül melegítjük, a kapott oldatot dekantáljuk, így eltávolítjuk a sókat. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a feleslegben lévő sókat 100 ml vízben feloldjuk. A vizes elegyhez 100 ml hexánt adunk, majd a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist háromszor 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk, színtelenítés miatt aktív szénnel kezeljük, majd leszűrjük. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 6,94 g 4-fenil1-jód-butánt kapunk. Kitermelés: 90%.
A 4-fenil-1-jód-bután előállítására ismertetett általános eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket is:
5- fenil-1-jód-pentán, 6-fenil-1-jód-hexán és 4-(jód-metil)-bifenil a kereskedelmi forgalomban kapható 5-fenil1-klór-pentán, 6-fenil-1-klór-hexán, illetve a 4-(klór-metil)-bifenil felhasználásával.
2(B) lépés: 3-(p-metil-fenil)-1-jód-propán előállítása
A vegyületet a (179/2B) képlet ábrázolja. 0,90 g (5,4 mmol) kálium-jodidot és 0,4 g (2,7 mmol) 3-(p-metil-fenil)-propán-1-olt szobahőmérsékleten hozzáadunk
5,4 ml 85 t%-os foszforsavhoz. Az oldatot 3 órán ke44
HU 225 939 Β1 resztül 120 °C-on melegítjük, ezalatt az idő alatt az olaj elválik a savas fázistól. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 150 ml víz és 150 ml dietil-éter elegyére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal színtelen ítjük, majd 5
100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk.
A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,48 g 3-(4-metil-fenil)-1 -jód-propánt kapunk. Kitermelés: 68%.
A 3-(4-metil-fenil)-1-jód-propán előállítására ismer- 10 tetett általános eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket is: 3-(4-klór-fenil)-1-jód-propán, 3-(4-klór-fenil)-propán-1-ol, 3-(4-hidroxi-fenil)-1-jód-propán, 4-hidroxi-fenetil-jodid és 3-hidroxi-fenetil-jodid, a kereskedelmi forgalomban kapható 3-(4-hidroxi-fenil)-1-propa- 15 nol, 4-hidroxi-fenetil-alkohol és 3-hidroxi-fenetil-alkohol felhasználásával.
2(C) lépés: 3-(p-metoxi-feníl)-1 -jód-propán előállítása
A vegyület a (179/2C) képlettel ábrázolható. 4,14 g (30,0 mmol) vízmentes kálium-karbonátot, 3,74 ml 20 (60,0 mmol) jód-metánt és 1,58 g (6,0 mmol) 3-(4-hidroxi-fenil)-1-jód-propánt szobahőmérsékleten hozzáadunk 25 ml acetonhoz. Az elegyet 8 órán keresztül 70 °C-on melegítjük, a kapott oldatot leszűrjük a sók eltávolítására, majd a szűrietet vákuumban bepároljuk. 1,22 g 3-(4-me- 25 toxi-fenil)-1-jód-propánt kapunk. Kitermelés: 73%.
A 3-(4-metoxi-fenil)-1-jód-propán előállítására megadott általános eljárást alkalmazzuk a 4-metoxi-fenetiljodid, a 3-metoxi-fenetil-jodid előállítására is 4-hidroxifenetil-jodidból, illetve 3-hidroxi-fenetil-jodidból. 30
2(D) lépés: 1-Fenil-3-bróm-1-propin előállítása
A vegyület a (179/2B) képlettel ábrázolható. 2,62 ml (27,6 mmol) foszfor-tribromidot hozzáadunk 10,0 g (76 mmol) 3-fenil-2-propin-1-ol és 0,14 ml (1,77 mmol) piridin 22 ml dietil-éterrel készített oldatához, olyan se- 35 bességgel, hogy a forrás fennmaradjon. Adagolás után az elegyet 40 °C-on 2 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük és jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk,
100 ml dietil-éterrel hígítjuk, kétszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml telített 40 vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 13,4 g 1-fenil-3bróm-1-propint kapunk. Kitermelés: 90%.
2(E) lépés: 2-(Benzil-oxi)-bróm-etán előállítása 45
A vegyületet a (179/2E) képlettel ábrázolható. 2,1 g (7,9 mmol) trifenil-foszfin 16 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát 10 perc alatt, cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 1,4 g (7,9 mmol) N-brómszukcinimid 23 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához. Az adagolást -78 °C-on végezzük, a reakcióelegyet sötétben keverjük, amíg az N-bróm-szukcinimid feloldódik. Ez 10 percet vesz igénybe. Ezután cseppenként hozzáadjuk 2-(benzil-oxi)-etanol 10 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát. A hűtőfürdőt elvesszük és az elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot hexán/metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyével szilikagélen átengedjük, és így 1,20 g 2-benzil-oxi-bróm-etánt kapunk. Kitermelés: 85%.
3. lépés
A vegyületet a (179/3) képlet ábrázolja. A képletben R jelentése metil- vagy etilcsoport. 0,40 g (1,02 mmol) 2-karboetoxí-4-[4'-(4”-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-butanoátot egyszerre szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,08 g (1,12 mmol) nátrium-etoxid 1 ml DME-vel készített oldatához. 15 perccel később hozzáadjuk 0,24 g (0,93 mmol) 4-fenil-1-jód-bután 3 ml DME-vel készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajat 100 ml metilén-kloridban feloldjuk és az oldatot 100 ml vízzel mossuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, gradienseluálást végzünk etil-acetát/hexán eleggyel, amely 10-25 térfogat% etil-acetátot tartalmaz. A kapott kristályos szilárd anyagot hexán és etil-acetát felhasználásával átkristályosítjuk, és így 0,272 g 1-[4'-(4-klór-fenil)-fenil]-3,3-dikarboetoxi-1-oxo-7-fenil-heptánt kapunk, kitermelés: 28%. Olvadáspont: 67-69 °C.
4. és 5. lépés: A 179. példa szerinti vegyület előállítása
A 3. lépés szerint előállított diésztert monokarbonsawá alakítjuk a 40. példa 4. és 5. lépésében ismertetett általános eljárással. Olvadáspont: 127-130 °C.
A 179. példában ismertetett eljárást használjuk a
XIII. táblázatban szereplő, bifenilt tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő alkilezőszer és a megfelelően helyettesített diaril kiindulási vegyület felhasználásával.
XIII. táblázat (XIIIT) általános képletű vegyületek
Példaszám R6a Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
179. Ph(CH2)4 R, S 127-130
180. Ph(CH2)5 R, S 131-132
181. Ph(CH2)6 R,S 104-105
182. 4-Ph-PhCH2 R, S 228-230
HU 225 939 Β1
XIII. táblázat (folytatás)
Példaszám R6a Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
183. R, S 171-172
184. R, S 158-159
185. „o— R, S 148-149
186. R, S 125-126
187. MeO— R, S 127-129
188. MeO. R, S 155-156
189. PhCjCCHj R, S 141-142
190. PhCH2O(CH2)2 R, S 99-100
191. CH3O(CH2)2OCH2 R, S 95-97
192. PhCH2OCH2 R, S Elemanalízis: számított: C: 70,50, H: 5,18; talált: C: 570,73, H: 5,14
193. példa
A 193. példa szerint vegyület előállítására ismert eljárást használunk, lásd Chem. Pharm. Bull. 36(6), 2050-2060(1988).
250 ml-es gömblombikban feloldunk 9,84 g (32,77 mmol) 23. példa szerinti vegyületet 48 ml dimetil-formamídban. A lombikot argonatmoszférába helyezzük. Fecskendőn keresztül hozzáadunk 8,4 ml (66,09 mmol, 2 ekvivalens) tiopivalinsavat, majd
3,2 ml 1,93 mólos vizes kálium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet azután 25 °C-on 23 órán keresztül keverjük.
A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és 10%-os 50 sósavoldattal pH=1-ig savanyítjuk. Az elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, négyszer 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 13,16 g nyersterméket kapunk.
Kitermelés: 96%.
A kapott nyersterméket etanolban feloldjuk, aktív szénnel kezeljük, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így 11,2 g fehér színű kristályt kapunk. Kíterme60 lés: 81%. Olvadáspont: 119-120 °C.
HU 225 939 Β1
194. és 195. példa
1,38 g 193. példa szerint előállított vegyületet kromatográfiás eljárással Chiralcel OJ HPLC kolonnán (2 cmx25 cm) elválasztunk, több részletben injektálva a kolonnára. Eluensként 9 ml/perc 85 térfogat% hexánt és 15 térfogat% 0,2 térfogat%-os etanolos trifluorecetsavat használunk. A csúcsok detektálását ultraibolya fényben 320 nm-nél mértük. Az egyes izomereket tartalmazó legjobb frakciókat egyesítjük, majd a vegyületeket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. 520 mg tiszta 194. példa szerinti vegyületet (ez eluálódik először), és 504 mg tiszta 195. példa szerinti vegyületet (másodszor eluálódik) kapunk.
194. példa: [a]D=+26,4° (CHCI3).
195. példa: [a]D=-27,0° (CHCI3).
196. példa
A 193. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a
196. példa szerinti vegyületet tiofenolból és a 23. példa szerinti vegyületből. Olvadáspont: 125-126 °C.
197. példa g (0,058 mól) 196. példa szerinti vegyületet és 10 g (0,034 mól) (+)-cinkonint feloldunk 150 ml acetonban és az oldatot szobahőmérsékleten 46 órán keresztül állni hagyjuk. A képződött fehér színű csapadékot szűréssel elválasztjuk, etil-acetátban szuszpendáljuk és 150 ml 2 n sósavval, majd 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 8,4 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelyben az izomerarány 95,3:4,7 (a 197. példa szerinti vegyület aránya a 198. példa szerinti vegyülethez). Egy újabb kísérlettel, ahol 6,75 g cinkonint és 140 ml acetont használunk, majd etil-acetát/hexán 1:2 térfogatarányú elegyéből egyszerű kristályosítást végzünk, 6,67 g 197. példa szerinti vegyületet kapunk, kitermelés az elméleti 56%-a. Izomerarány: 99,3:0,7. A vegyület fehér kristályos anyag. [a]D=+84,8° (c=1,5, aceton).
198. példa
Ezt az izomert tisztított formában HPLC eljárással állíthatjuk elő Chiralpak ED kononnán etanol/hexán 1:9 térfogatarányú elegyével, ahol az etanol 0,15 térfo15 gat% trifluor-ecetsavat is tartalmaz. Ilyen körülmények között a 198. példa szerinti vegyület eluálódik másodiknak és csak nagyon kis befecskendezés esetén kapjuk meg tisztán. Ha a D. Arit, B. Boemer, R. Grosser és W. Lángé, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991), No. 12,
1662-1664 irodalmi helyen ismertetett sajátos királis stacioner fázist alkalmazzuk, akkor nagyobb mennyiségű tiszta anyagot kapunk, ahol az izomerarány <1:>9. A legjobb kromatográfiás frakciókat vákuumban bepároljuk és a kapott 830 mg maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így 470 mg tiszta vegyületet kapunk. [a]0=-79,8° (c=1, aceton).
A 193-198. példánál ismertetett eljárásokkal állítjuk elő a XIV. táblázatban szereplő bifeniltartalmú vegyületeket is a megfelelő tioltartalmú reagens és a 23. példa szerinti vegyület felhasználásával.
XIV. táblázat (XlVT) általános képletű vegyületek
Példaszám R8 Izomer Olvadáspont (’C), illetve egyéb jellemző
193. (CH3)3CCO R, S 119-120
194. (CH3)3CCO [<x]D +26,4 (CHCI3)
195. (CH3)3CCO (a]D-27,0 (CHCI3)
196. Ph R, S 125-126
197. Ph [a]D +84,8° (aceton)
198. Ph
199. 2-tiofén R, S 136-137
200. Ac R, S 140-141
201. 4-metoxi-benzil R, S 126-127
202. PhCO R, S 162-164
203. PhCH2 R, S 155-157
204. 4-hidroxi-fenil R, S 162-163
205. 2-fenil-etil R, S 105-106
206. 4-metoxi-fenil R,S 138-139
207. 3-fenil-propil R, S 82-83
208. 4-fluor-fenil R, S 112-113
209. 4-klór-fenil R, S 152-153
210. 4-bróm-fenil R, S 153-154
211. 4-metil-fenil R,S 125-127
HU 225 939 Β1
XIV. táblázat (folytatás)
Példaszám R8 Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
212. 4-etil-fenil R, S 122-123
213. 4-f-butil-fenil R, S 122-123
214. ciklohexil R, S MS (FAB-LSIMS) 417[M+H]+
215. 3,4-dimetoxi-fenil R, S 144-145
216. 3,4-diklór-fenil R, S 156-157
217. 2-hidroxi-metil-fenil R, S 111-112
218. 2-fluor-fenil R, S 131-132
219. 2-bróm-fenil R, S 159-160
220. 2-etil-fenil R, S 134-135
221. 2-izopropil-fenil R, S 149-150
222. 4-piridil R, S 190-191
223. 4-acetamino-fenil R, S 165-166
224. 4-nitro-fenil R, S 211-212
225. R, S 172-173
226. 2-naftil R, S 155-156
227. 1 -naftil R, S 168-169
228. 3-bróm-fenil R,S 167-168
229. 2-metoxi-fenil R, S 115-116
230. 2-klór-fenil R,S 153-154
231. 3-metil-fenil R, S 137-138
232. 2-metil-fenil R, S 130-131
233. co2h ö- R, S 221-222
234. 3-metoxi-fenil R, S 143-144
235. 3,5-dimetoxi-fenil R, S 175-176
236. 3-trifluor-metil-fenil R, S 114-115
237. 4-karbometoxi-fenil R, S 152-153
238. ΗΟ,Ο^θ-- R, S 162-163
239. i-Pr R, S 110-111
240. 2-hidroxi-fenil R, S 148-149
241. CO » 1 R, S 172-173
HU 225 939 Β1
XIV. táblázat (folytatás)
Példaszám R8 Izomer Olvadáspont (’C), illetve egyéb jellemző
242. 3-klór-fenil R, S 164-165
243. 3-fluor-fenil R, S 135-136
244. CO2Me ö- R, S 167-168
432. MeO2Cv__ t>- R, S 132-133
433. 2,6-dimetil-fenil R, S 190-191
434. _CO2Me -O· R, S 160-161
435. Et2NOC^_ ö R, S 165-166
436. X0NM©2 ö R, S,
437. MezNOC^ R, S 155-157
444. példa 45
1. lépés
A vegyületet a (444/1) képlet ábrázolja. A kívánt vegyületet acetoxi-bifenilből és itakonsavanhidridből állítjuk elő a 23. példa szerinti eljárással. Olvadáspont: 200-201 ’C. 50
2. lépés: A 444. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (444/P) képlet ábrázolja. A vegyületet az 1. lépés szerinti vegyületből és tiofenolból állítjuk elő a 193. példa szerinti eljárással. A reakció körülményei között az acetilcsoport lehasad és az akrilátra tio- 55 fenol addicionálódik. Olvadáspont: 135-138 ’C.
245. példa
A vegyületet a (245/P) képlet ábrázolja. A 196. példa nyerstermékének kristályosítási anyalúgjait szilika- 60 gélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és így tisztán kapjuk meg a 245. példa szerinti izomert.
Elemanalízis:
számított: C: 67,23, H: 4,66, Cl: 8,63, S: 7,80, talált: C: 66,92, H: 4,66, Cl: 8,72, S: 7,69.
246. és 247., valamint 248. és 249. példa
A vegyületeket a (246/247P), illetve a (248/249P) képlet ábrázolja. A 196. példa szerint előállított vegyületből vett mintát néhány napig tároljuk tetrahidrofuránt és jelentős mennyiségű peroxidokat tartalmazó oldószerelegyben. Jelentős mennyiségű 246., 247., 248. és
249. példa szerinti izomer szulfoxidokat kapunk, amelyeket királis HPLC stacioner fázisokkal kromatográfiás eljárással választunk szét tiszta vegyületekké. Ugyanezeket a vegyületeket a 196. példa szerint vegyületből
HU 225 939 Β1 tárolás után vagy a 197. példa szerinti vagy 198. példa szerinti izomerjeiből tárolás után, vagy ugyanezen vegyületekből hidrogén-peroxidot tartalmazó oldatból is izolálni lehet. A 248. példa és a 249. példa szerinti két szulfoxid gyakran megtalálható szennyezőként a 197. 5 példa szerinti vegyületben levegőn történő oxidálódás után, ezért ezek bizonyára a 197. példa szerinti vegyület C-2 sztereokémiájával rendelkeznek, eltérnek azonban a szulfoxid oxigén sztereokémiájában. Hasonlóképpen a 246. példa szerinti vegyületet ([a]D=-99,7° 10 (c=0,6, aceton)) és a 247. példa szerinti vegyületet meg lehet találni a 198. példa szerinti vegyületben tárolás után, ezért ezek a 198. példa szerinti vegyület C-2 sztereokémiájával rendelkeznek, eltérnek azonban a szulfoxid sztereokémiájában. 15
246. példa: [a]D=-99,7° (c=0,6, aceton).
247. példa: [a]D=+100,6° (c=0,6, aceton).
248. példa: [a]D=-97,4° (c=0,6, aceton).
249. példa: [a]D=+95,6° (c=0,6, aceton).
250. példa
A vegyületet a (250P) képlet szemlélteti. 20,9 mg (0,0445 mmol) 244. példa szerinti vegyület 1,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szárazjég/aceton fürdővel lehűtjük. A reakcióelegyet gumiszeptummal lezár- 25 juk és metil-amin-gázt buborékoltatunk át kb. 1 percig.
A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és néhány órán keresztül keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. Fehér kristályok formájában 30 kapjuk meg a kívánt vegyületet. Olvadáspont: 185-186°C.
251. példa ml-es gömblombikban feloldunk 209,8 mg 35 (0,732 mmol) 29. példa szerinti vegyületet 5 ml 1,4-dioxánban. A lombikot argonatmoszférába helyezzük, majd fecskendővel hozzáadunk 0,1 ml (0,934 mmol, 1,33 ekvivalens) tiofenolt. A reakcióelegyet 25 °C-on keverjük. 102 óra elteltével további 0,1 ml tiofenolt adagolunk fecskendővel. Az elegyet összesen 125 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így 93,0 mg fehér színű kristályt kapunk. Kitermelés: 32%. Olvadáspont: 168-169 °C.
A 251. példa szerinti eljárást alkalmazzuk a XV. táblázatban szereplő bifeniltartalmú vegyületek előállítására. Kiindulási vegyületként a 29. példa szerinti vegyületet alkalmazzuk, amelyet a megfelelően helyettesített tiollal reagáltatunk.
XV. táblázat (XVT) általános képletű vegyületek
Példaszám R6a Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
251. PhS R, S 168-169
252. PhCH2S R,S 162-164
253. példa összehasonlító vegyület
A vegyületet a 193. példa szerinti eljáráshoz hasonló eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy tiopivalinsav helyett tiol-ecetsavat és a 23. példa szerinti vegyület helyett a 28. példa szerinti vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 94,0-95,0 °C.
A 253. példa szerinti eljárást alkalmazzuk a XVI. táblázatban szereplő, fenilcsoportot tartalmazó fenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, tiol-ecetsavból és a megfelelően helyettesített olefinszármazékból indulunk ki.
XVI. táblázat (XVIT) általános képletű vegyületek
Példaszám (T)XA Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
253®. Me R, S 94-95
254®. c,-cy°- R, S 91-92
a) összehasonlító vegyület
255. példa
195,3 mg (0,650 mmol) 32. példa szerinti vegyüle- 55 tét és 120,9 mg 2-merkapto-tiofént feloldunk 3 ml desztillált tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet argonnal átöblítjük és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
Az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk, a kapott nyers szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegy- 60 bői átkristályosítjuk. 140 mg 255. példa szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 52%, olvadáspont: 160,0-161,0 °C.
A 25. példa szerinti eljárást alkalmazzuk a XVII. táblázatban szereplő, bifenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő tiolcsoportot tartalmazó reagens és a 32. példa szerinti vegyület reakciójával.
HU 225 939 Β1
XVII. táblázat (XVIIT) általános képletű vegyületek
Példaszám R8 Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
255. 2-tiofén R, S 160-161
256. (CH3)3CCO R, S 106-107,5
257. Ph R, S 135-136
258a. Ac R, S 118-119
a) összehasonlító vegyület
259. példa
0,36 mmol 29. példa szerinti vegyületet feloldunk 10 ml 1,4-dioxánban, argonatmoszférában, szobahőmérsékleten. Az oldathoz 1,06 ekvivalens tiomorfolint adunk, 5 percen belül csapadék képződik. Kis mennyiségű további 1,4-díoxán adagolására a reakcióelegyet könnyebb keverni. A keverést éjszakán át folytatjuk, majd szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 129 mg 259. példa szerinti vegyü5 letet kapunk szabad bázis alakjában szilárd termékként.
A kapott vegyület hidrokloridsóját úgy állítjuk elő, hogy a szilárd anyagot etil-alkoholban feloldjuk és a szuszpenzióba sósavgázt buborékoltatunk, amíg a szuszpenzió kitisztul. Ezután dietil-étert adagolunk és a csapadék formában kiváló sót szűréssel elválasztjuk. A 259. példa szerinti végtermék MS (FAB-LSIMS) 390 [M+H]+.
A 259. példa szerinti eljárást alkalmazzuk a XVIII.
táblázatban szereplő bifenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a 29. példa szerinti vegyületből és a megfelelő aminszármazék kiindulási vegyületből. Valamennyi esetben az először kapott terméket hidrokloridjává alakítjuk, majd elvégezzük az MMP-k gátlá20 sának vizsgálatát.
XVIII. táblázat (XVIIIy) általános képletű vegyületek
Példaszám R6a Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
259. / \ HCI S N R, S MS (FAB-LSIMS) 390 [M+H]+
260. NH λάΛζλ R, S MS (FAB-LSIMS) 470 [M+H]+
V/ \_/ HCI
261. 0 N HCI A-7 R, S MS (FAB-LSIMS) 402 [M+H]+
262. példa
A vegyületet a (262/P) képlet ábrázolja. A vegyületet a 114. példánál ismertetett általános eljárással állít- 50 juk elő, azzal az eltéréssel, hogy etil-2-karboetoxi-5-fenil-pentanoát helyett a kereskedelmi forgalomban kapható dimetil-2-(3-N-ftalimido-propil)-malonátot használjuk. Egyéb eltérés, hogy a nyers olajnak etanol/víz elegyben nátrium-hidroxiddal való kezelése és az ezt 55 követő lépések helyett a következő eljárást alkalmazzuk: A szubsztituált díésztert (az 1., 2. lépés és a 3, lépés első felének termékét) feloldjuk koncentrált sósav és jégecet 1:4 térfogatarányú elegyében. Az oldást zárt edényben végezzük és az elegyet 18 órán keresztül
110 °C-on melegítjük. Lehűtés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kétszer 25 ml hexánból és kétszer 25 ml toluolból bepároljuk, a kapott szilárd anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 3 térfogat% ecetsavat tartalmazó etil-acetátot használunk. Olvadáspont: 191-192 °C.
263. példa
1. lépés
A 114. példa 2. lépése szerint előállított bróm-metilketonszármazékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 50 ml-es gömblombikban ebből a tisztított anyagból 1,22 grammot (3,94 mmol) feloldunk 12 ml dimetoxi51
HU 225 939 Β1 etánban (DME). Hozzáadunk 618,9 mg (4,13 mmol,
1,05 ekvivalens) nátrium-jodidot. A kapott oldatot 1 számú oldatnak nevezzük.
Egy másik lombikban 1,00 g (4,34 mmol, 1,1 ekvivalens) kereskedelmi forgalomban kapható dietil- 5 (2-dimetil-amino-etil)-malonátot feloldunk 4 ml DMEben. Hozzáadunk 336 mg (4,69 mmol) nátrium-etoxidot és a kapott oldatot 2 számú oldatnak nevezzük.
Az 1. számú oldatot hozzáadjuk a 2. számú oldathoz és a reakcióelegyet 25 °C-on 1,5 órán keresztül 10 keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot kétszer 10%-os kálium-karbonát-oldattal, majd egyszer nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fe- 15 lett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk.
2. lépés
Az 1. lépésben kapott maradékot feloldjuk 20 ml etanol/víz/-tetrahidrofurán 1:1:1 térfogatarányú elegyében és hozzáadunk 6 ml 1,0 n nátrium-hidroxidot. Az elegyet néhány napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vízzel hígítjuk, 10%-os sósavval pH=3 eléréséig savanyítjuk és besűrítjük.
3. lépés: A 263. példa szerinti vegyület előállítása
A kapott szilárd anyagot 100 ml 1 n sósavval elegyítjük és az elegyet 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szilárd anyagot forró etanollal mossuk. Az etanolos mosóoldatokat bepároljuk, a kapott kristályokat leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. 15,6 mg fehér színű kristályt kapunk. Kitermelés: 3,7%. Olvadáspont: 207-208 °C.
A 263. példa szerinti előállítási eljárást alkalmazzuk a XIX. táblázatban szereplő bifenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására. A kezdeti terméket valamennyi esetben hidrokloriddá alakítjuk a fentiek szerint, majd elvégezzük az MMP-gátlására vonatkozó vizsgálatokat.
XIX. táblázat (XIXT) általános képletű vegyületek
Példaszám R«a Izomer Olvadáspont (’C), illetve egyéb jellemző
263. HCI.Me2N(CH2)2 R, S 207-208
264. HCI.Et2N(CH2)2 R, S 185-186
265. CF3CO2H.Et2N(CH2) R, S MS (FAB-LSIMS) 402 [M+H]+
266. példa
A vegyületet a (266/P) képlet ábrázolja. A 266. példa szerinti vegyületet a 263. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy dietil-(2-dimetil-amino-etil)-malonát helyett dietil2-(3-metil-tiopropil)-malonátot alkalmazunk. A nyers diészter intermediert nem mossuk bázissal, hanem kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát elegyet használunk. A végső savanyítás után a terméket etil-acetáttal extraháljuk és bepároljuk. A maradékot 1,4-dioxánban feloldjuk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hogy dekarboxileződjön. A nyersterméket ezután kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etilacetátot és ecetsavat használunk. A kapott terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 134-135 ’C.
267. példa
1. lépés
A vegyületet a (267/1) képlet ábrázolja. 100 g (0,96 mól) malonsav 250 ml allil-alkohollal készített oldatához 0,25 ml kénsavat adunk és az elegyet 12 órán keresztül 70 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldatot eredeti térfogatának kb. egyharmadára besűrítjük és 500 ml hexánnal hígítjuk. A reakcióelegyet telített vizes kálium-karbonáttal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot desztillációs eljárással tisztítjuk, 85 °C-on 0,01 Hgmm nyomáson 156 g diallilmalonátot kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 88%. 1H-NMR (300 M Hz, CDCI3): δ 5,85 (m, 2H), 5,30 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 4,60 (m, 4H), 3,40 (s, 2H).
2. lépés
A vegyületet a (267/2) képlet ábrázolja. 4,35 g (0,18 mól) nátrium-hidrid 100 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük és csepegtetőtölcséren keresztül 40 perc alatt hozzáadunk 35 g (0,19 mól) diallil-malonátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 43,9 g (0,17 mól) N-(2-bróm-etil)-ftálimidet adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 48 óra elteltével a reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük, 2 n sósavat adunk hozzá és eredeti térfogatának kb. 20%-ára sűrítjük. A koncentrált elegyet 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után telített vizes kálium-karbonát, majd nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 5-25 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 41,2 g diallil-2ftálimido-etil-malonátot kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 67%.
HU 225 939 Β1 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,82 (m, 2H), 7,72 (m,
2H), 5,85 (m, 2H), 5,30 (m, 2H), 5,22 (m, 2H), 4,60 (m, 4H), 3,80 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,46 8t, J=7,2 Hz,
1H), 2,30 (dd, J=13,8, 6,9 Hz, 2H).
3. lépés
A vegyületet a (267/3) képlet ábrázolja. 38,0 g (0,106 mól) diallil-2-ftálimido-etil-malonát 200 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük és kanülön keresztül hozzáadjuk egy második oldathoz, amely 2,5 g (0,106 mól) NaH 50 ml THF-fel készített oldata. Az adagolást 0 °C-on végezzük, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 40 percig keverjük és 5 perc alatt 3 részletben hozzáadunk
36.1 g (0,117 mól) 114. példa 2. lépés szerint előállított vegyületet. A reakcióelegyet vísszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 12 órával később 0 °C-ra hűtjük, 2 n sósavval a reakciót befagyasztjuk és az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, és így
49.1 g diallil-(2-ftálimido-etil)-4’-(4’-klór-fenil)-acetofenon-malonátot kapunk piszkosfehér színű kristályos szilárd anyag formájában. További anyagot is kinyerünk az egymást követő átkristályosításokkal. Kitermelés: 83%. Rf=0,4 (30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal).
4. lépés: A 267. példa szerinti vegyület előállítása
45,6 g (77,5 mmol) diallilcsoporttal diszubsztituált malonátot feloldunk 300 ml 5 térfogat% vizet tartalmazó 1,4-dioxánban, majd az oldathoz egyszerre hozzáadunk 0,5 g (0,4 mmol) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot és egy óra alatt hozzácsepegtetünk 14,2 ml (171 mmol) pirrolidint. A reakcióelegyet még 30 percig keverjük, majd 600 ml etil-acetáttal hígítjuk és 2 n sósavoldattal mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, a megfelelő dikarbonsavat fehér kristályos anyag formájában kapjuk meg. A dikarbonsavat könnyen átkristályosíthatjuk kloroformból vagy etil-acetátból, de általában a következő lépéshez tisztítás nélkül használjuk fel. A dikarbonsavat feloldjuk 300 ml 1,4-dioxánban és 36 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd besűrítjük, majd 1,4-dioxán/toluol elegyből a kapott vegyületet átkristályosítjuk. 31 g kívánt savat kapunk fehér kristályos anyag formájában. Kitermelés: 86%, olvadáspont: 209-210 °C.
268. példa
A 267. példa szerint előállított racemátot elválasztjuk az aktívabb (268. példa, először jön le az oszlopról) és kevésbé (269. példa szerinti vegyület, másodszorra jön le az oszlopról) enantiomerjeivé. Az elválasztást Pirkle típusú L-leucin HPLC kolonnán végezzük, eluensként 2 térfogat% ecetsavat tartalmazó metanol, diklór-metán és hexán 2:25:73 térfogatarányú elegyét használjuk. 268. példa szerinti vegyület [a]D=-9,70° (c=1,3, DMF).
A 267-269. példa szerinti eljárással állítjuk elő a XX. táblázatban szereplő difenilcsoportot tartalmazó vegyületeket is a 3. lépésben a megfelelő a-halogénketont alkalmazva.
XX. táblázat (ΧΧγ) általános képletű vegyületek
Példa- szám (T)x Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
267. Cl R, S 209-210
268. Cl [a]D -9,7° (c=1,3, DMF)
269. Cl a Pirkle típusú L-leucin HPLC kolonnán másodikként jön le
270. Br R,S 223
271®. PhCH2O R, S 210
2723. n-pentO R, S 163-164
273a. EtO R, S 106-107
a) Az 1-(2-bróm-etanon)-4-(4-benzil-oxi-fenil)-benzolt a következőképpen állítjuk elő:
1. lépés
250 ml-es egynyakú, argonbevezető adapterrel ellátott gömblombikba 50 ml acetont, 50 ml vizet, 10,0 g (51,2 mmol) 4’-hidroxi-4-bifenil-karbonitrilt, 35,0 g (24,3 ml, 20,5 mmol) benzil-bromidot és 28,0 g (203 mmol) kálium-karbonátot adagolunk. A kapott elegyet 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A kívánt vegyület fehér hexagonális kristályok formájában az acetonos fázisban válik ki. A vizes fázist eltávolítjuk és a 4’-benzil-oxi-4-bifenil-karbonitrilt kvantitatív kitermeléssel szűréssel nyerjük ki. Olvadáspont: 151 °C.
2. lépés
Gumiszeptummal és argonbevezető tűvel ellátott 250 ml-es egynyakú gömblomblkba 70 ml tetrahidrofuránt, 10,0 g (35,0 mmol) 4’-benzil-oxi-4-bifenil-karbonitrilt adagolunk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, majd 2 perc alatt fecskendőn keresztül hozzáadunk 37,5 ml (52,5 mmol) 1,4 mólos dietil-éteres metil-lítiumoldatot. A kapott elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 600 ml víz és koncentrált kénsav 1:1 térfogatarányú jéghidegre hűtött elegyéhez adjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott sárga színű szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, és így kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg a kívánt metil-ketont. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,64.
3. lépés
100 ml-es, gumiszeptummal és argonbevezető csővel ellátott egynyakú gömblomblkba 35 ml tetrahidrofuránt, 1,00 g (3,31 mmol) 4'-benzil-oxi-4-bifenil-metilketont adagolunk és az elegyet -78 °C-ra hűtjük, majd fecskendővel kb. 1 perc alatt cseppenként hozzáadunk 3,31 ml (3,31 mmol) 1 mólos tetrahidrofurános LiHMDS-t. A hűtőfürdőt elvesszük és a kapott elegyet
HU 225 939 Β1 szobahőmérsékleten keverjük, amíg az oldat kitisztul.
A reakcióelegyet -78 °C-ra hűtjük, majd fecskendővel, perc alatt cseppenként hozzáadunk 0,461 ml (3,64 mmol, 0,395 g) trimetil-szilil-kloridot. A kapott elegyet 30 percig -78 °C-on keverjük, majd 100 ml hexán 5 és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat jegesre hűtött elegyére öntjük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga színű szilárd anyagot azonnal felhasználjuk a következő átalakításhoz. Vékonyréteg- 10 kromatográfiás eljárással C-18 szilikagélen MeCN-en R,=0,59.
4. lépés
Gumiszeptummal és argonbevezető tűvel ellátott egynyakú, 100 ml-es lombikba, amely a nyers szilil- 15 enol-étert tartalmazza, egyszerre hozzáadunk 0,587 g (3,30 mmol) N-bróm-szukcinimidet. 15 perccel később a hűtőfürdőt elvesszük, a reakcióelegyet 50 ml etilacetát és 100 ml víz elegyéhez adjuk. A kapott szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárít- 20 juk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott 1-(2-bróm-etanon)-4-(4-benzil-oxi-fenil)-benzol azonnal felhasználásra alkilezőszerként használható. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással C-18 szilikagélen MeCN-nel Rf=0,71. Ugyanezt az eljárást alkalmazzuk az 25 1-(2-bróm-etanon)-4-(4-etoxi-fenil)-benzol és az 1 -(2-bróm-etanon)-4-(4-pentil-oxi-fenil)-benzol előállítására is.
276. példa 30
A vegyületet a (267/P) képlet ábrázolja. A 267. példa szerinti vegyület előállítására a 267. példa szerinti eljárást alkalmazzuk, a 2. lépésben a kereskedelmi forgalomban kapható N-(bróm-metil)-ftálimidet használva. Olvadáspont: 190-193 °C. 35
431. példa
A vegyületet a (431/P) képlet ábrázolja. A 431. példa szerinti vegyület előállítására a 267. példa szerinti eljárást alkalmazzuk, a 2. lépésben a kereskedelmi forgalomban kapható N-(4-bróm-butíl)-ftálímidet használva. Olvadáspont: 168-169 °C.
279. példa
A vegyületet a (279/P) képlet ábrázolja. 50 mg (0,11 mmol) 267. példa szerinti vegyületet 5 ml vízben szuszpendálunk. Hozzáadjuk 9,1 mg (0,23 mmol) nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatát és az elegyet 18 órán keresztül keverjük. Ezután koncentrált sósavat csepegtetünk a reakcióelegyhez, amíg az oldat savanyúvá válik. A képződött csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 33 mg kívánt vegyületet kapunk, kitermelés: 64%. Olvadáspont: 93-100’C.
280. példa
A vegyület a (280/P) képlettel ábrázolható. A 280. példa szerinti enantiomertiszta vegyület előállítására a 279. példa szerinti eljárást alkalmazzuk, enantiomertiszta 268. példa szerinti vegyületből indulunk ki. Olvadáspont: 79-89 °C.
282. példa
A vegyület a (282/P) képlettel ábrázolható. A vegyületet a 23. példa szerinti eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy itakonsavanhidríd helyett 2,2-dimetil-borostyánkősavanhidridet alkalmazunk. Olvadáspont: 179-180 °C.
A 282. példa szerinti eljárással állítjuk elő a XXI. táblázatban felsorolt bifenilcsoportot tartalmazó vegyületeket is.
XXI. táblázat (XXIT) általános képletű vegyületek
Példaszám R6a R6b R6c R6d Izomer Olvadáspont (’C)
282. Me Me H H 179-180
283a. Me H Me H racém 157-159
284a. H Me Me H racém 165-067
a) A 2,2-dimetil-borostyánkősavanhidridet a következőképpen állítjuk elő: 5,13 g (35,1 mmol) 2,3-dimetilborostyánkősavhoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 8,27 g (7,49 ml, 105 mmol) acetil-kloridot. A reakcióelegyet kb. 65 °C-on 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegy feldolgozásánál az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot nagyvákuumban megszárítjuk. 4,95 g kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék kevés ecetsav szennyezést tartalmaz. 1H-NMR (CDCI3): δ izomer #1:1,25 (d, 6H), 3,18-3,23 (m, 2H), izomer #2:1,36 (d, 6H), 2,71-2,77 (m, 2H).
285., 286. és 287. példa
A vegyületeket az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy dihidro-3-(2-metil-propil)2,5-furándion helyett a felsorolt anhidrideket használ60 juk.
HU 225 939 Β1
285. példa
A vegyületet a (285/P) képlet ábrázolja. Racemát formában állítjuk elő transz-ciklohexán-1,2-dikarbonsavanhidridből. Olvadáspont: 187-188 °C.
286. példa
A vegyületet a (286/P) képlet ábrázolja. Racemát, cisz-ciklohexán-1,2-dikarbonsavanhidridből állítjuk elő. Olvadáspont: 180-181 °C.
287. példa
A vegyületet a (287/P) képlet ábrázolja. Ftálsavanhidridből állítjuk elő, olvadáspont: >230 °C.
288. példa
1. lépés
A vegyületet a (288/1) képlet ábrázolja. 1,16 g (7,33 mmol) transz-ciklopentán-1,2-dikarbonsavhoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 10 ml ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet kb. 165 °C-on 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A feldolgozás során az elegyet vákuumban bepároljuk, majd toluollal háromszor együtt desztilláljuk. 1,0 g nyersterméket kapunk, amely kevés ecetsavanhidrid szennyezést tartalmaz. Kitermelés: kb. 100%. A vegyület barna színű olajos szilárd anyag. 1H-NMR (CDCI3): δ 3,55-3,35 (m, 2H), 2,4-2,2 (m, 2H), 2,15-1,75 (m, 5H), 1,55-1,35 (m, 1H).
2. lépés: A 288. példa szerinti vegyület előállítása racemátként
A vegyületet a (288P) képlet ábrázolja. Az 1. példában leírt általános eljárást alkalmazzuk, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként 1,2-diklór-etánt használunk és a dihidro-3-(2-metil-propil)-2,5-furándion helyett az
1. lépés szerint előállított anhidridet alkalmazzuk. 1,0 g terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. A maradék mind a cisz-, mind a /ransz-izomert tartalmazza. Kitermelés: 43%. Több átkristályosítás után 160 mg 288. példa szerinti c/sz-izomert izolálunk. Olvadáspont: 176-178 ’C.
289. példa (racemát)
A vegyületet a (289P) képlet ábrázolja. 110 mg (0,334 mmol) 288. példa transz-izomert tartalmazó anyalúghoz 5 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten hozzáadunk 75 ml (0,502 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént. A reakcióelegyet argonatmoszférában 48 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy hozzáadunk 15 ml metilén-kloridot, 15 ml 1 n sósavoldatot, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 98 mg nyersterméket kapunk. Kitermelés: 89%. Ezt HPLC eljárással tisztítjuk, és így fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg a 289. példa szerinti vegyület tiszta transz-izomerjét. Olvadáspont: 169-172 °C.
290. és 291. példa (racemát)
A vegyületeket a (290P), illetve a (291P) képlet ábrázolja. A vegyületeket az 1. példa szerinti általános eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként 1,2-diklór-etánt használunk, és a dihidro-3-(2-metil-propil)-2,5-furándion helyett ciklobután-dikarbonsavanhidridet használunk. 0,72 nyersterméket kapunk, amely a cisz- és a transz-izomerek keveréke, a cisz:transz arány=2:1. Kitermelés: 30%. MS (FABLSIMS) 315 [M+H]+.
290. példa
A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk és 40 mg cisz-izomert kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 154-156 ’C.
291. példa
A nyers, két komponenset tartalmazó termék (14,5 g, 46,06 mmol) 250 ml metanollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten feleslegben lévő kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keveijük, majd feldolgozzuk úgy, hogy hozzáadunk 500 ml 2 n sósavat, a vizes fázist hétszer 400 mi metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 1200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk.
13,2 g nyersterméket kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában, amely 84%-ban transz-izomert tartalmaz. Kitermelés: 91%. A nyersterméket átkristályosítjuk, és így 9,1 g tiszta transz-vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 184-186 °C.
292. példa
1. lépés
A vegyületet a (292/1) képlet ábrázolja. 4,71 g (29,8 mmol) 1,2-c/sz-dimetil-ciklopropán-dikarboxilátészter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten 150 ml 1 n nátrium-hídroxidot adunk. A reakcióelegyet argonatmoszférában 14 órán keresztül keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk a vizestől, a vizes fázist dietil-éterrel mossuk, 2 n sósavval savanyítjuk, szárazra pároljuk, etil-acetáttal hígítjuk a maradékot, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 3,5 g kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 90%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,21 (bs, 2H), 1,29-1,24 (m, 1H), 0,71-0,65 (m, 1H).
2. lépés
A vegyületet a (292/2) képlet ábrázolja. 3,24 g (24,9 mmol) ciklopropán-1,2-dikarbonsavhoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 30 ml ecetsavanhídridet. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, és így a kívánt vegyületet kapjuk. 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,00 (dd, J=4,04, J’=8,08, 2H), 0,90-0,83 (m, 2H).
3. lépés: A 292. példa szerinti vegyület előállítása
Összehasonlító vegyület. A vegyületet racemát formában a (292P) képlet ábrázolja. Az 1. példában általános eljárást alkalmazzuk, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként 1,2-diklór-etánt használunk és a dihidro3-(2-metil-propil)-2,5-furándion helyett a 2. lépés szerint előállított anhidridet használjuk. Olvadáspont: 175-176 ’C.
HU 225 939 Β1
293. példa
Összehasonlító vegyület
A vegyületet racemát formában a (293P) képlet ábrázolja. 50 mg (0,166 mmol) 292. példa szerinti vegyület 20 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten feleslegben lévő kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük, majd 25 ml sósavat adunk hozzá, a vizes fázist négyszer 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 50 mg kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely >99%-ban transzizomert tartalmaz. Kitermelés: 100%. Olvadáspont: 181-183 ’C.
294. és 295. példa
1. lépés
A vegyületet a (294/1) képlet ábrázolja. Az 1. példa szerinti eljárást alkalmazzuk, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként 1,2-diklór-etánt használunk és dihidro-3(2-metil-propil)-2,5-furándion helyett 1-ciklopentén-1,2dikarbonsavanhidridet használunk. 27,7 g vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Kitermelés: 91%. Olvadáspont: 226-227 ’C.
2. lépés: 439. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (439P) képlet ábrázolja. 19 ml (130 mmol) diizopropil-amin 60 ml tetrahidrofuránnal készített -78 °C-ra lehűtött oldatához 78 ml (125 mmol) n-butil-lítiumot adunk. Az LDA-t 30 percig -78 °C-on keverjük, majd hozzáadjuk 10,2 g (31,2 mmol) 1. lépés szerint előállított vegyület 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet argonatmoszférában -78 °C-on 1,5 órán keresztül keverjük, majd a reakciót 21 ml (375 mmol) ecetsav hozzáadásával befagyasztjuk. A kapott elegyet 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd hozzáadunk 100 ml 1 n sósavoldatot, a vizes fázist háromszor 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk, és így 6,22 g cím szerinti vegyületet kapunk piszkosfehér színű kristály formájában. Olvadáspont: 202-204 ’C.
3. lépés: A 294. és 295. példa szerinti vegyület előállítása
919 mg (2,81 mmol) 2. lépés szerint előállított vegyület 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszférában szobahőmérsékleten hozzáadunk 433 ml (4,22 mmol) tiofenolt és 141 ml (0,281 mmol) 2 mólos vizes kálium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd feldolgozzuk oly módon, hogy 15 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 2 n sósavval savanyítjuk, 20 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist háromszor 40 ml vízzel, majd 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, és így két külön diasztereomert kapunk, a 294. példa szerinti transz-transz és a 295. példa szerinti transz-cisz vegyületet, az összes kitermelés 46%.
294. példa szerinti vegyület: olvadáspont: 177-178 ’C.
295. példa szerinti vegyület: olvadáspont: 184-185’C.
296. és 297. példa
A 294. példa szerinti vegyület enantiomerelválasztását Diacel® AD félpreparatív kolonnán végezzük (2x25 cm) 15 térfogat% IPA-t (amely 1 tf% vizet és 0,1 térfogat% TFA-t is tartalmaz) tartalmazó hexánnal, és így a 296. példa szerinti enantiomert >98% ee, a
297. példa szerinti enantiomer >97% ee tisztaságban kapjuk meg.
296. példa: (+)-enantiomer, olvadáspont:
165-167 ’C,
297. példa: (-)-enantiomer: olvadáspont:
168-169 ’C.
298. példa
A 294. példa szerinti eljárást alkalmazzuk és a megfelelő, kereskedelmi forgalomban kapható tiolból állítjuk elő a 298. példa szerinti vegyületet. Olvadáspont: 227-228 ’C.
299. és 300. példa
A 298. példa szerint előállított izomereket kromatográfiás eljárással választjuk szét Chiralpak AD® HPLC kolonnán, és így kapjuk meg a 299. és 300. példa szerinti enantiomereket.
299. példa: olvadáspont: 124-125 ’C, [a]D=+18,69° (c=0,73, aceton).
300. példa: olvadáspont: 132-133 ’C, [a]D=-17,92° (c=1,16, aceton).
301. példa
0,6 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot hozzáadunk 100 mg 298. példa szerinti vegyület 3 ml metanollal készített szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. Mivel kiindulási vegyület mutatható ki, újabb 0,3 ml nátrium-hidroxidoldatot adagolunk és az elegyet tovább keverjük összesen 40 órán keresztül. Ezután vékonyréteg-kromatográfiás eljárással a kiindulási vegyület már nem mutatható ki. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel és 10%-os sósavval elegyítjük, majd néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így 72,6 mg 301. példa szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. Olvadáspont: 216-217 ’C (bomlik).
A 294-301. példa szerinti eljárással állítjuk elő a XXII. táblázatban szereplő difenilcsoportot tartalmazó vegyületeket.
HU 225 939 Β1
XXII. táblázat (XXI Ιγ) általános képletű vegyületek
Példaszám R® Sztereokémia Izomer Olvadáspont (’C), illetve egyéb jellemző
1,2 2,3
294. Ph transz transz racém 179-180
295. Ph transz cisz racém 184-185
296. Ph transz transz (+) 165-167
297. Ph transz transz (-) 168-169
298. ^,C02Me ö transz cisz racém 227-228
299. ^COgMe ö- transz cisz (+) [a]D+18,69° (c=0,73, aceton)
300. ^CQ2Me ö- transz cisz (-) [a]D-17,92° (c=1,16, aceton)
301. .co2h O transz cisz racém 216-217 (bomlik)
302. 4-fluor-fenil cisz cisz racém MS (FABLSIMS) 455 [M+H]+
303. 4-fluor-fenil transz cisz racém 211-212
304. 2-metil-fenil transz transz racém 175-176
305. 2-metil-fenil cisz cisz racém MS (FAB- LSIMS) 451 [M+H]+
306. 2-metil-fenil transz cisz racém 196-197
307. _CO2Me ö- transz transz racém MS (FAB- LSIMS) 495 [M+Hf
308. CO2Me ö- cisz cisz racém MS (FABLSIMS) 495 [M+H]+
309. 4-fluor-fenil transz transz racém 164-166
310. 4-klór-fenil transz transz racém 213-214
311. 4-klór-fenil transz cisz racém 210-211
HU 225 939 Β1
XXII. táblázat (folytatás)
Példaszám R8 Sztereokémia Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
1,2 2,3
440. PhCHj transz cisz racém 155-156
441. PhCH2 transz transz racém
312. és 313. példa
A vegyületeket a (312P), illetve a (313P) képlet ábrázolja. A 295. példa szerint előállított racemátot kromatográfiás eljárással Chiralpak AD HPLC kolonnán választjuk szét enantiomerekké. Először a 312. példa szerinti vegyület eluálódik, az 1H-NMR-spektruma azonos a 295. példa szerinti vegyületével.
314. példa
A vegyületet a (314P) képlet ábrázolja. 5 ml 20 30 t%-os vizes hidrogén-peroxidot hozzáadunk 2,00 g 197. példa szerinti vegyület 25 ml ecetsav/víz 1:1 térfogatarányú elegyével készített szuszpenziójához. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd további 2 ml hidrogénperoxid oldatot adagolunk és újabb 24 órán keresztül 25 keverjük. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül 40-60 °C között melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot vízzel hígítjuk, háromszor etil-acetáttal, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, és így összesen három részletben 1,64 g 314. példa szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. Olvadáspont: 159,5-161,0 °C; [a]D=+19,59° (c=0,485, aceton).
315. és 316. példa
1. lépés
A vegyületet a (315/1) képlet ábrázolja. 4,06 g (16,3 mmol) 4-(4-bróm-fenil)-fenol 30 ml acetonnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,5 ekvivalens kálium-karbonátot 18 ml (73,3 mmol)
4,0 mólos vizes oldat formájában, és 4,0 ekvivalens jód-etánt (5,26 ml 65,2 mmol). A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 6 órán 45 keresztül forraljuk. A terméket az oldatból kristályosítjuk és leszűrjük. A nyersterméket hexánból átkristályosítjuk, és így 4,1 g 4-(4-bróm-fenil)-fenil-étert kapunk fehér kristályok formájában. 1H-NMR (CDCI3): δ 7,53 (d, J=8,83 Hz, 2H), 7,47 (d, J=6,62 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,46 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,82 Hz, 2H), 4,07 (q, J=6,99 Hz, 2H), 1,44 (t, J=6,99 Hz, 3H).
2. lépés
A vegyületet a (315/2) képlettel ábrázolhatjuk. 12,87 g (46,43 mmol) etil-4-(4-bróm-fenil)-fenil-éter 90 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C-on hozzáadunk 54,6 ml (92,87 mmol) 1,7 mólos f-BuLí-t.
A reakcióelegyet argonatmoszférában -78 °C-on 3 órán keresztül keverjük, majd 6,73 g (48,75 mmol) 1-ciklopentén-1,2-dikarbonsavanhidridet adunk hozzá. 60
A kapott elegyet -78 °C-on 2 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután 150 ml 1 n sósavat adunk hozzá, négyszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk és vákuumban bepároljuk. 18 g nyers15 terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, és így 6,8 g intermedier acil-akrilsavat kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 43%. 1H-NMR (CDCI3): δ 7,88 (d, J=8,09 Hz, 2H),
7.63 (d, J=8,45 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,82 Hz, 2H), 6,98 (d, J=9,19 Hz, 2H), 4,09 (q, J=6,99 Hz, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,45 (t, J=6,99 Hz, 3H).
3. lépés
A vegyületet a (315/3) képlet ábrázolja. 3,45 g (10,25 mmol) 2. lépés szerinti intermedier 100 ml tetrahidrofuránnal készített és -78 °C-ra lehűtött oldatához 4,0 ekvivalens (41,03 ml, 41,03 mmol) 1 mólos LiN(TMS)2-t adunk. A kapott sárga színű elegyet argonatmoszférában -78 °C-on 18 órán keresztül keverjük, kb. 10 ml ecetsavval a reakciót befagyasztjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Hozzáadunk 120 ml 1 n sósavat, négyszer 130 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 250 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vá35 kuumban bepároljuk. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk, és így 2,40 g átrendeződött akrilsav intermediert kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 70%. 1H-NMR (CDCI3): δ 7,89 (d, J=8,64 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,42 (d, 40 J=8,83 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,83 Hz, 2H),
4.64 (m, 1H), 3,94 (q, J=6,99 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,29 (t, J=6,99 Hz, 3H).
4. lépés: A 315. és 316. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületeket racemát a (315P), illetve a (316P) képlet ábrázolja. 510 mg (1,52 mmol) 3. lépés szerint előállított intermedier 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten argonatmoszférában 311 ml (3,03 mmol) tiofenolt és 75 ml (0,15 mmol) 50 2 mólos frissen készített vizes kálium-karbonátot adunk. A homogén oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd feldolgozzuk úgy, hogy hozzáadunk 1 ml 2 n sósavat, majd a savanyítás után 10 ml vizet adagolunk, kétszer 15 ml metilén-kloriddal extra55 háljuk, szilikagélen átszűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket HPLC eljárással tisztítjuk. Eluensként 0-8 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilénkloridot használunk. Két külön diasztereomert kapunk, a 315. példa szerinti transz-transz izomert és a 316. példa szerinti transz-cisz izomert.
HU 225 939 Β1
315. példa
Elemanalízis:
számított: C: 72,62, H: 5,87, talált: C: 72,74, H: 5,84;
316. példa
Elemanalízis:
számított: C: 72,62, H: 5,87, talált: C: 72,39, H: 5,87.
442. példa
A vegyületet a (442P) képlet ábrázolja. A vegyületet a 315. és
316. példa szerinti eljárás 1-3. lépése szerint állítjuk elő. Olvadáspont: 172-173 °C.
443. példa
A vegyületet a (443P) képlet ábrázolja. Ezt a vegyületet a 315. és 316. példa szerinti eljárás 1-3. lépése szerint állítjuk elő. Olvadáspont: 174-177 °C.
317. és 318. példa
A vegyületeket racém formában a (317P) és a (318P) képlet ábrázolja. A vegyületeket hasonló eljárással állítjuk elő, mint a 315. és 316. példa szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy az 1. lépésben jódetán helyett 1-jód-pentánt használunk. Az intermediereket és a végtermékeket 1H-NMR-spektroszkópiás eljárással jellemeztük. A 317. példa szerinti vegyület olvadáspontja 148-150 °C.
319., 320., 321. és 322. példa
1,8 g 317. és 318. példa szerinti vegyület keverékét Chiralcel OJ HPLC kolonnán kromatográfiás eljárással választjuk szét, és így az egyes vegyületek enantiomerjeit kapjuk. Az enantiomereket úgy azonosítottuk, hogy azok 1H-NMR-spektruma megegyezett a megfelelő racemátokéval.
105 mg 319. példa szerinti vegyületet kapunk, ez a
318. példa szerinti vegyület (-)-izomerje;
mg 320. példa szerinti vegyületet kapunk, ez a 318. példa szerinti vegyület (+)-izomerje,
160 mg 321. példa szerinti vegyületet kapunk, ez a
317. példa szerinti vegyület (-)-izomerje,
115 mg 322. példa szerinti vegyületet kapunk, ez a 317. példa szerinti vegyület (+)-izomerje.
323. példa
1. lépés
A vegyületet a (323/1) képlet ábrázolja. 30,8 ml (220 mmol) diizopropil-amin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C-on hozzáadunk 100 ml (200 mmol) 2 mólos n-BuLi-t. Az LDA-oldatot-78 °C-on 30 percig keverjük, majd 15,6 g (14,8 ml, 100 mmol) etil-2-oxo-ciklopentán-karboxilátot adagolunk. A reakcióelegyet 30 perc alatt 0 °C-ra melegítjük, majd -78 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 11,51 ml (100 mmol, 12,66 g) benzil-kloridot. A kapott elegyet 3 órán keresztül 0 °C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Hozzáadunk 100 ml 2 n sósavat, négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 5-15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 7,1 g megjelölt intermediert kapunk világos színű olaj formájában. Kitermelés: 29%.
2. lépés
A vegyületet a (323/2) képlet ábrázolja. 7,28 g (29,56 mmol) 1. lépés szerint előállított intermedier 50 ml etanollal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 1,12 g (29,56 mmol) NaBH4-et. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül argonatmoszférában keverjük, majd 100 ml telített vizes ammónium-klorid hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. Az elegyet négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket sárga színű olaj formájában kapjuk meg.
3. lépés
A vegyületet a (323/3) képlet ábrázolja. 14,64 g (55,8 mmol) trifenil-foszfin és 7,99 ml (50,74 mmol) DEAD 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 6,30 g (25,37 mmol)
2. lépés szerint előállított intermedier 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át argonatmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd feldolgozzuk. Vákuumban bepároljuk, a nyersterméket MPLC eljárással kétszer tisztítjuk, eluensként 2 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 2,85 g kívánt intermediert kapunk, kitermelés: 49%. 1H-NMR (CDCI3): δ 7,35-7,15 (m, 5H), 6,68 (bs, 1H),
4,20 (q, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,80-2,45 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,29 (t, 3H).
4. lépés
A vegyületet a (323/4) képlet ábrázolja. 2,8 g (12,16 mmol) 3. lépés szerint előállított intermedier 35 ml DME-vel készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 5,1 g (121,6 mmol) LiOH.H2O kb. 35 ml vízzel készített oldatát. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán keresztül forraljuk. A feldolgozást úgy végezzük, hogy az elegyhez kb. 100 ml 2 n sósavat adunk, négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, bepároljuk és háromszor 50 ml toluollal együtt ledesztilláljuk. 2,35 g kívánt intermediert kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 96%. 1H-NMR (CDCI3): δ 7,35-7,15 (m, 5H), 3,15 (m, 1H),
2,80-2,65 (m, 2H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,15 (m,
1H), 1,70 (m, 1H).
5. lépés
A vegyületet a (323/5) képlet ábrázolja. 2,3 g (11,34 mmol) 4. lépés szerint előállított intermedier 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on 2,82 g (13,65 mmol) DCC-t és 1,84 g (13,65 mmol) HOBT-t adunk. A kapott elegyet kb. egy órán keresztül keverjük, majd 2,22 g (22,74 mmol) N,O-dimetilhidroxil-amin-hidrokloridot és 3,96 ml (28,43 mmol) Et3N-t adagolunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük.
HU 225 939 Β1
A reakcióelegy feldolgozása abból áll, hogy leszűrjük, a szűrőlepényt etil-acetáttal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket HPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 7-15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. 2,56 g kívánt intermediert kapunk halványsárga olaj formájában. Kitermelés: 92%. 1H-NMR (CDCI3): δ 7,25 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (m, 1H),
2,65 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).
6. lépés
A vegyületet a (323/6) képlet ábrázolja. 830 mg (2,99 mmol) 4-(4-bróm-fenil)-fenil-éter 6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 3,52 ml (5,99 mmol) 1,7 mólos t-BuLi-t adunk -78 °C-on. A reakcióelegyet argonatmoszférában -78 °C-on egy órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 770 mg (3,14 mmol) 5. lépés szerint előállított intermediert. A kapott elegyet -78 °C-on 30 percig, 0 °C-on 30 percig és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez azután 25 ml 1 n sósavat adunk, négyszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, szilikagélen leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket HPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 5-20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 400 mg fenti intermediert kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 35%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,80 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,62 (d,
J=8,46 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,83 Hz, 2H), 7,29 (m,
2H), 7,21 (m, 3H), 7,00 (d, J=8,82, 2H), 6,46 (bs,
1H), 4,10 (q, J=6,99 Hz, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,84 (m,
4H), 2,20 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,46 (t, J=6,99 Hz,
3H).
7. lépés
A vegyületet a (323/7) képlet ábrázolja. 205 mg (0,53 mmol) 6. lépés szerinti intermedier 5 ml toluollal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 2,1 ml (2,1 mmol) 1 n toluolos dietil-alumínium-cianidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 2 órán keresztül keverjük. Ezután 20 ml 1 n sósavat adunk hozzá, négyszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket közvetlenül használjuk fel a következő lépéshez.
8. lépés
A vegyületet a (323/8) képlet ábrázolja. A 7. lépés szerint előállított nyers intermediert 5 ml dioxánban szobahőmérsékleten feloldjuk, hozzáadunk 5 ml 50%-os kénsavat. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 18 órán keresztül forraljuk. Ezután 25 ml etil-acetátot adunk hozzá, a szerves oldatot háromszor 15 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
9. lépés: A 323. példa szerinti vegyület előállítása
A racemát vegyületet a (323/P) képlet ábrázolja. A 8. lépés szerint előállított nyers intermediert 5 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és szobahőmérsékleten feleslegben lévő DBU-t adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 10 ml 2 n sósavval mossuk, szilikagélen leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket HPLC eljárással tisztítjuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kívánt vegyületet piszkosfehér színű szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 138-139 °C.
324. és 325. példa
A racemátot a 323. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 6. lépésben etil-4(4-bróm-fenil)-fenil-éter helyett a 317. példa szerint előállított pentil-4-(4-bróm-fenil)-fenil-étert használjuk. A racemátot ezután Chiralpak AD kolonnán választjuk el, először a 324. példa szerinti vegyület eluálódik. Az intermediereket és végtermékeket 1H-NMR-spektroszkópiás eljárással azonosítottuk.
326. példa
A vegyületet racemát formában a (326P) képlet ábrázolja. A vegyületet a 323. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 6. lépésben etil-4(4-bróm-fenil)-fenil-éter helyett a 4-bróm-4'-klór-bifenilt alkalmazunk. Olvadáspont: 170-171 °C.
327. példa
A vegyületet racemát formában a (327P) képlet ábrázolja. 0,941 g (3,28 mmol) 29. példa szerinti 4-oxo-4(4'-klór-4-bifenil)-but-2-énsav 5 ml metanollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 2,69 g (3,71 ml, 32,8 mmol) 2,3-dimetil-1,3-butadién 5 ml metanollal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet argonatmoszférában összesen 2,5 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a nyersterméket metanolból átkristályosítjuk. 950 mg
327. példa szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 217,0-220,0 °C.
328. példa
A vegyületet racemát alakban a (328P) képlet ábrázolja. 1,01 g (3,53 mmol) 29. példa szerinti 4-oxo-4-(4'klór-4-bifenil)-but-2-énsav 5 ml metanollal készített szuszpenziójához -78 °C-on feleslegben lévő butadiént adagolunk 30 perc alatt, majd 5 ml DMF-t is az elegyhez adunk. A reakcióelegyet argonatmoszférában összesen 72 órán keresztül forraljuk, majd feldolgozzuk oly módon, hogy 15 ml etil-acetáttal hígítjuk, hozzáadunk 15 ml vizet és a vizes fázist háromszor 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán elegyet használunk. 140 mg 328. példa szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 185,0-186,0 °C.
329. példa
A vegyület racemát alakban a (329P) képlet ábrázolja. 1,208 g (4,21 mmol) 29. példa szerinti 4-oxo-4(4'-klór-4-bifenil)-but-2-énsav 5 ml metanollal készített
HU 225 939 Β1 szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,87 g (4,21 ml, 42,1 mmol) izoprént. A reakcióelegyet éjszakán át argonatmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán elegyet használunk. A kapott terméket háromszor átkristályosítjuk, és így 20 mg 329. példa szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 174,0-177,0 °C.
330. példa
A vegyületet a (330P) képlet ábrázolja racemátként. 1,123 g (3,915 mmol) 29. példa szerinti 4-oxo-4(4’-klór-4-bifenil)-but-2-énsav 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten 5 ekvivalens (1,87 ml, 19,577 mmol) 1,3-ciklohexadiént adunk. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 18 órán keresztül melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket HPLC eljárással tisztítjuk, és így 570 mg 330. példa szerinti kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely két izomerből áll. Kitermelés: 40%. Olvadáspont: 174-176 °C.
331. példa
A vegyületet a (331P) képlet ábrázolja racemát formában. 299 mg (0,815 mmol) 330. példa szerinti keveréket és 1,5 g (8,15 mmol) p-toluol-szulfono-hidrazidot feloldunk 20 ml dimetoxi-etánban és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Négy óra alatt hozzáadjuk 1,0 g (12,2 mmol) nátrium-acetát 16 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 120 ml vízre öntjük és négyszer 70 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 150 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket HPLC eljárással tisztítjuk, és így 85 mg 331. példa szerinti kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 28%. Olvadáspont: 191-193 °C.
332. példa
0,76 g (4 mmol) 4-klór-bifenil és 0,52 g (4 mmol)
3-metil-glutársavanhidrid 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát 50 ml-es lombikban jeges fürdővel lehűtjük. Néhány perc alatt óvatosan hozzáadunk 1,1 g (8 mmol) szilárd alumínium-kloridot. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 20 óra elteltével a reakcióelegyet újra lehűtjük jeges fürdővel és 10 ml 10%-os sósavval a reakciót befagyasztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárgásfehér színű szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így fehér színű mikrokristályok formájában kapjuk meg a 332. példa szerinti vegyületet. Olvadáspont: 140,5-142,5 °C.
A 332. példa szerinti eljárással állítjuk elő a XXIII. táblázatban feltűntetett bífenilcsoportot tartalmazó vegyületeket is.
XXIII. táblázat (ΧΧΙΙΙγ) általános képletű vegyületek
Példa- szám R6a R6b Izomer Olvadáspont (’C)
332a. H Me R, S 140,5-142,5
333a. H H 174-176
334. Me Me 152-154,5
335. Et Me R, S 130,0-131,0
a) összehasonlító vegyület
336. példa
A vegyületet a (336P) képlet ábrázolja. A vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy dihidro-3-(2-metil-propil)-2,5-furándion helyett 3,3-tetrametilén-glutársavanhidridet használunk. Olvadáspont: 139-140 °C.
337. példa
A vegyületet a (337P) képlet ábrázolja. A vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy dihidro-3-(2-metil-propil)-2,5-furándion helyett 2,2-dimetil-glutársavanhidridet használunk. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk diklór-metánnal, majd diklór-metán/metanol 99,5:0,5 térfogatarányú elegyével. A kapott terméket átkristályosítással tisztítjuk etil-acetát/hexán elegyéből, és így mikrokristályok formájában kapjuk meg a 337. példa szerinti vegyületet. Olvadáspont: 163-164,0 °C.
338. példa
1. lépés
A vegyületet a (338/1) képlet ábrázolja. 25 ml-es gömblombikba 2,82 g (13 mmol) dietil-izobutil-malonátot, 8,6 ml t-butanolt és 0,25 ml (1,3 mmol) 30 t%-os metanolos kálium-hidroxid-oldatot adagolunk. Fecskendővel hozzáadunk 0,86 ml (13 mmol) akril-nitrilt és a reakcióelegyet 33 °C-on olajfürdőn melegítjük. Az elegyet 3 órán keresztül inért atmoszférában keverjük, majd 1 ml 2 mólos sósav hozzáadásával befagyasztjuk, hozzáadunk 15 ml desztillált vizet és 20 ml dietilétert. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,42 g szilárd csapadékot tartalmazó olajat kapunk. Ezt a nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez. 1,5 g nyers olajat és szilárd anyagot feloldunk 6 ml 48 t%-os hidrogén-bromidban. Az oldatot inért atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk 24,5 órán keresztül, majd csaknem szárazra pároljuk. A maradékhoz 20 ml desztillált vizet és 20 ml dietil-étert adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 20 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,5 g olajos maradékot kapunk. Az 1H-NMR-vizsgálat szerint a reakció teljes, így a visszamaradó 1,9 g nyers nitril-di61
HU 225 939 Β1 észtert a fentebb ismertetett hidrolízissel további nyers szubsztituált glutársavvá alakítjuk, 1,5 grammot kapunk. A nyerstermékeket egyesítjük, összesen 3,0 g ilyen termékünk van, és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Gradienseluálást végzünk diklór-metántól diklór-metán/metanol 98:2 térfogatarányú elegyéig. 1,64 g kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 69%.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (dd, J=6,6 Hz, 2,9 Hz, 6H),
1,16 (m, 1H), 1,36-1,56 (m, 2H), 1,61 (q, J=7,4 Hz,
2H), 2,17 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 12,11 (s, 2H).
2. lépés
A vegyületet a (338/2) képlet ábrázolja. 100 ml-es gömblombikba 1,62 g (8,6 mmol) 1. lépés szerint előállított vegyületet és 10 ml ecetsavanhidridet adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az illékony alkotórészeket vákuumdesztillációval eltávolítjuk (0,1 torr, 20-60 °C). A nyersterméket vákuumban 80 °C-on (0,1 torr) 14 órán keresztül szárítjuk, és így 1,15 g kívánt vegyületet kapunk barna színű olaj formájában, amelyet tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez. Kitermelés: 79%. IR (neat): 1805, 1762 cm-1.
3. lépés: A 338. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (338P) képlet ábrázolja. A vegyületet a 334. példában ismertetett általános eljárással állítjuk elő, 3-metil-glutársavanhidrid helyett 2-izobutil-glutársavanhidridet alkalmazva. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk diklór-metántól diklór-metán/metanol 98,5:1,5 térfogatarányú elegyével. A terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, és így mikrokristályok formájában kapjuk meg a kívánt vegyületet. Olvadáspont: 129,0-130,5 °C.
339. példa
1. lépés
A vegyületet a (339/1) képlet ábrázolja. 100 ml-es gömblombikba 2,03 g (9,99 mmol) 1,1-ciklohexán-diecetsavat és 11,6 ml ecetsavanhidridet adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az illékony alkotórészeket vákuumdesztillációval eltávolítjuk (0,1 torr, 20-60 °C közötti hőmérsékleten). A kapott nyersterméket vákuumban (0,1 torr, 80 °C) 14 órán keresztül szárítjuk, és így 1,75 g kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez. IR (neat) 1813, 1770 cm-1.
2. lépés: A 339. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (339P) képlet ábrázolja. A 332. példában leírt eljárást alkalmazzuk, 3-metil-glugársavanhidrid helyett 3-pentametilén-glutársavanhidridet alkalmazunk. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk diklór-metántól diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyéig. A kapott terméket etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, és így fehér színű mikrokristályok formájában kapjuk meg a 339. példa szerinti vegyületet. Olvadáspont: 129,0-131,5 °C.
340. példa
1. lépés
A vegyületet a (340/1) képlet ábrázolja. 20,49 g (0,134 mól) 3-bróm-propionsav és 15 ml (kb. 15,7 g, 0,145 mól) benzil-alkohol 150 ml benzollal készített oldatához egy spatulányi paratoluoszulfonsav-monohidrátot adunk. A reakcióedényre egy Dean-Stark-csapdát szerelünk és az oldatot éjszakán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. 28,78 g olajat kapunk, amelyet vákuumban (0,18 torr) frakcionált desztillációnak vetünk alá. 18,49 g kívánt vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 56%. Fp.: 99-109 °C.
2. lépés
A vegyületet a (340/2) képlet ábrázolja. 3,57 g (18,9 mmol) 4-klór-bifenil és 2,6 g (18,9 mmol) ciklopentán-karbonil-klorid 100 ml-es lombikban 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát jeges fürdővel lehűtjük. Néhány perc alatt óvatosan hozzáadunk 5 g (37,7 mmol) szilárd alumínium-kloridot, majd 6 órán keresztül keverjük és közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Hat óra elteltével a reakcióelegyet ismét lehűtjük jeges fürdővel és 50 ml 10%-os sósavval a reakciót befagyasztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 5,5 g sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés: 100%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével Rf=0,22.
3. lépés
A vegyületet a (340/3) képlet ábrázolja. 0,3 ml (0,22 g, 2,16 mmol) frissen desztillált diizopropil-amin 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on argonatmoszférában cseppenként hozzáadunk 0,8 ml (2,16 mmol) 2,64 mólos hexánnal készített n-butil-lítium-oldatot. Az oldatot 30 percig keverjük, majd -70 °C-ra hűtjük. 0,59 g (2,06 mmol) 2. lépés szerint előállított vegyület 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 20 perc alatt fecskendővel az elegyhez adjuk. A fecskendőt 0,5 ml tetrahidrofuránnal átöblítjük. A keverést 75 percig -70 °C-on folytatjuk, majd 20 perc alatt fecskendőn keresztül hozzáadjuk 0,50 g (2,06 mmol) 1. lépés szerint előállított benzil-3-brómpropionát 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A fecskendőt ismét 0,5 ml tetrahidrofuránnal átöblítjük. A reakcióelegyet -70 °C-on egy órán keresztül keverjük, majd éjszakán át hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet inért atmoszférában összesen 14,25 órán keresztül keverjük, majd 10 ml 10 t%-os sósavoldattal a reakciót befagyasztjuk, hozzáadunk 25 ml dietil-étert és 15 ml diklór-metánt. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml 10 t%-os sósavval, kétszer 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és kétszer 10 ml telített vizes nátrium-klorid-ol62
HU 225 939 Β1 dattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott narancssárga színű maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Gradienseluálást végzünk hexán/diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyétől hexán/diklór-metán 2:3 térfogatarányú elegyéig. 0,18 g kívánt vegyületet kapunk piszkosfehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 20%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás hexán/diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyével Rf=0,45.
4. lépés: A 340. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (340P) képlet ábrázolja. 0,14 g (0,31 mmol) 3. lépés szerint előállított benzil-észter 0,62 ml abszolút etanollal készített oldatához hozzáadunk 0,46 ml (0,0,46 mmol) 1 mólos vizes nátriumhidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, majd 10 ml etil-acetáttal és 10 ml desztillált vízzel hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, pH-ját koncentrált sósavval 1 körüli értékre állítjuk be, majd az elegyet kétszer 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,08 g kívánt vegyületet kapunk, kitermelés: 73%. Olvadáspont: 161,0-164,0 °C.
341. példa
1. lépés
A vegyületet a (341/1) képlet ábrázolja. 22,64 g (120 mmol) 4-klór-bifenil és 9,6 g (120 mmol) acetil-klorid 300 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készített oldatát 500 ml-es lombikban jeges fürdővel lehűtjük. 10 perc alatt óvatosan hozzáadunk 17,8 g (132 mmol) szilárd alumínium-kloridot. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Húsz óra elteltével a reakcióelegyet 300 ml 10 t%-os sósav hűtött oldatához adjuk keverés közben. A szilárd részek oldódásának elősegítésére 200 ml etil-acetátot is adagolunk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárgásfehér színű szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így 25,66 g kívánt ketont kapunk több kristályos darabban. Kitermelés: 93%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással hexán/diklór-metán 2:1 térfogatarányú elegyével Rf=0,61.
2. lépés
A vegyületet a (341/2) képlet ábrázolja. Vízmentes, 100 ml-es gömblombikba 0,24 g (kb. 9,1 mmol) 95 t%-os nátrium-hidrid 43 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük. 15 perc alatt fecskendőn keresztül hozzáadjuk 2,0 g (8,67 mmol) 1. lépés szerint előállított 4-(4'-klór-bifenil)metil-keton 7 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy órán keresztül 0 °C-on inért atmoszférában keverjük. Ezután. 15 perc alatt fecskendőn keresztül hozzáadjuk 1,98 g (8,67 mmol) di-tercierbutil-metilén-malonát (a vegyületet a Roberts és munkatársai, J. Org. Chem., 1983,48, 3603 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő és tisztítjuk) 5 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 15,5 órán keresztül keverjük, közben lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd 350 ml dietil-éterrel hígítjuk és 550 ml 10%-os sósavat adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd kétszer 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott narancsszínű szilárd anyagot először átkristályosítással tisztítjuk (hexánnal), és így 1,64 g kívánt vegyületet kapunk fehér színű pelyhes kristályok formájában. A kívánt vegyület egy jelentős része az anyalúgban marad, ezt gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk hexán/diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyétől diklór-metán/metanol 98:2 térfogatarányú elegyéig. így további 0,47 g kívánt vegyületet kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában, összesen tehát 2,11 g vegyületünk van, kitermelés: 53%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással hexán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével Rf=0,43.
3. lépés
A vegyületet a (341/3) képlet ábrázolja. Vízmentes, 25 ml-es gömblombikba 0,26 g (kb. 4,75 mmol) 95 t%-os nátrium-metoxid és 2,0 g (4,36 mmol) 2. lépés szerint előállított tiszta vegyület 4,7 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készített szuszpenzióját adagoljuk. Egyidejűleg egy 50 ml-es gömblombikban szuszpenziót készítünk 0,64 ml (0,87 g, 4,36 mmol) 1-bróm-3-fenil-propán és 0,66 g (4,36 mmol) nátrium-jodid 13,5 ml vízmentes dimetoxi-etánnal történő elegyítésével. A narancsszínű enolát szuszpenziót 40 percig inért atmoszférában keverjük, majd fecskendőn keresztül 10 perc alatt hozzáadjuk a sárga színű bromid-jodid szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 40 órán keresztül keverjük, előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük. 40 óra után a reakció még nem teljes, ezért újabb 0,13 g (2,38 mmol) nátrium-metoxidot és 0,33 ml (0,44 g, 2,18 mmol) 1-bróm-3-fenil-propánt adagolunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetáttal feloldjuk és hozzáadunk 50 ml 10 t%-os sósavoldatot. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml 10 t%-os sósavval mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Narancsszínű olajat kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk hexántól hexán/etil-acetát 19:1 térfogatarányú elegyéig.
1,66 g kívánt vegyületet kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 66%. MS (FABLSIMS) 577 [M+H]+.
4. lépés
A vegyületet a (341/4) képlet ábrázolja. 1,66 g (2,88 mmol) 3. lépés szerint előállított vegyület, 2,81 ml (7,77 g, 71,90 mmol) anizol és 2,22 ml (3,28 g,
HU 225 939 Β1
28,76 mmol) trifluor-ecetsav 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 50 ml-es gömblombikban 55 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 50 ml dietil-étert és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk. A csapadék formában kiváló sók oldódásának elősegítésére kevés desztillált vizet is adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Fehéres rózsaszín szilárd anyagot kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk, eluensként etil-acetát/hexán/ecetsav 25:74:1 térfogatarányú elegyétől etil-acetát/hexán/ecetsav 49:50:1 térfogatarányú elegyéíg használjuk. 0,53 g kívánt vegyületet kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 39%. Olvadáspont: 168,5-170,0 °C.
5. lépés: A 341. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (341P) képlet ábrázolja. 1,4 g (0,86 mmol) 4. lépés szerint előállított dikarbonsav 7,5 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát inért atmoszférában 44 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etil-acetát, hexán, ecetsav 24:75:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,25 g kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 69%. Olvadáspont: 97,0-98,5 °C.
342. példa
1. lépés
A vegyületet a (342/1) képlet ábrázolja. 7,06 g (37,4 mmol) 4-klór-difenil és 5,0 g (37,4 mmol) γ-metilvaleroil-klorid 93,5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát 250 ml-es lombikban jeges fürdőben lehűtjük. Tíz perc alatt óvatosan hozzáadunk 9,97 g (74,8 mmol) szilárd alumínium-kloridot. A reakcióelegyet 23 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. A reakciót ezután befagyasztjuk úgy, hogy az elegyet 100 ml 10 t%-os sósav hűtött oldatához adjuk lassan keverés közben. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük (az oldat zavaros), majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és leszűrjük. A maradékot 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, végül 100 ml etil-acetátot adunk hozzá, ekkor az oldat kitisztul, ismét megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát felett és vákuumban bepároljuk. 10,33 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Ebből a nyerstermékből 2,97 grammot gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként diklór-metán/hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,54 g kívánt vegyületet kapunk halványsárga színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 82%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével Rf=0,54.
2. lépés
A vegyületet a (342/2) képlet ábrázolja. Vízmentes, 25 ml-es gömblombikba 0,044 g (kb. 1,74 mmol) 95 t%-os nátrium-hidrid 7,9 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített szuszpenzióját töltjük és 0 °C-ra lehűtjük. A szuszpenzióhoz keverés közben lassan hozzáadunk 0,5 g (1,74 mmol) 1. lépés szerint előállított szilárd ketont és az elegyet inért atmoszférában 0 °C-on egy órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 15 perc alatt fecskendőn keresztül hozzáadjuk 0,4 g (1,74 mmol) 341. példa 2. lépése szerint előállított di-tercier-butil-metilén-malonát 3 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát és további 19 órán keresztül keverjük, közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ezután 70 ml dietil-éterrel hígítjuk, hozzáadunk 120 ml 10 t%-os sósavat, a szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk hexán/diklórmetán 3:1 térfogatarányú elegyétől hexán/diklór-metán 1:2 térfogatarányú elegyéíg. A kívánt vegyületet két frakcióban kapjuk meg, az első kevés nagy Rf értékkel rendelkező vegyület szennyezést tartalmaz, ez 0,36 g (40%), a második vékonyréteg-kromatográfiás eljárás szerint tiszta vegyület, ez 0,22 g (24%). Az összes kitermelés tehát 64%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással hexán/diklór-metán 1:2 térfogatarányú elegyével Rf=0,20.
3. lépés
A vegyületet a (342/3) képlet ábrázolja. A 2. lépés szerinti vegyület két frakcióját ebben a lépésben külön reagáltatjuk. A mennyiségeknél először az első frakció, azután a második frakció mennyiségét adjuk meg. 0,36 g (0,7 mmol), illetve 0,22 g (0,43 mmol) 2. lépés szerinti frakció, 1,9 ml (1,9 g, 17,5 mmol), illetve 1,17 ml (1,16 g, 10,75 mmol) anizol és 0,54 ml (0,8 g, 7,0 mmol), illetve 0,33 ml (0,49 g, 4,3 mmol) trifluor-ecetsav 4,6 ml, illetve 2,9 ml diklór-metánnal készített oldatát két egyenként 25 ml-es gömblombikba töltjük. A reakcióelegyet inért atmoszférában 22 órán keresztül keverjük, majd külön-külön feldolgozzuk úgy, hogy hozzáadunk 20 ml etil-acetátot és 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot. A kicsapódott sók feloldására kevés desztillált vizet is adagolunk. A szerves fázisokat elválasztjuk, a két frakciót egyesítjük, kétszer 15 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Halvány rózsaszín olajat kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk, gradienseluálást végzünk, eluensként etil-acetát/hexán/ecetsav 25:74:1 térfogatarányú elegyétől etil-acetát/hexán/ecetsav 49:50:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott frakciók 1H-NMR-spektrumai szerint a reakció nem vált teljessé. A frakciókat egyesítjük és ismét reagáltatjuk 16 órán keresztül. Amikor a vékonyréteg-kromatográfiás eljárás szerint a reakció teljes, a reakcióelegyet feldolgozzuk és a fentiek szerint kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 0,2 g kívánt dikarbonsavat kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 44%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással nyomnyi mennyiségű ecetsavat tartalmazó kloroform/metanol 9:1 térfogatarányú elegyével Rf=0,17.
4. lépés: A 342. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (342P) képlet ábrázolja. 0,2 g (0,5 mmol) 3. lépés szerint előállított dikarbonsav
HU 225 939 Β1
9,1 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, közben inért atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,11 g cím szerinti vegyület fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 61%. Olvadáspont: 102,0-103,0 °C.
343. példa
1. lépés
A vegyületet a (343/1) képlet ábrázolja. 5,6 ml (17,3 g, 108,35 mmol) brómot 0 °C-on hozzáadunk
15,2 g (379 mmol) nátrium-hidroxid 75,8 ml desztillált vízzel készített oldatához és az elegyet 15 percig keverjük. Ehhez a reakcióelegyhez hozzáadjuk 5,0 g (21,67 mmol) 341. példa 1. lépése szerint előállított
4-(4’-klór-bifenil)-metil-keton 54,2 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 18 órán keresztül 40 °C-on olajfürdőn melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyhez 21,5 g (86,68 mmol) nátrium-tioszulfát-pentahidrát 60 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk a visszamaradó bromoform elbontása érdekében. A reakcióelegyet ezután kb. 25 ml sósavval pH=1 eléréséig savanyítjuk, miközben felhabzik. A képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. 4,44 g cím szerinti vegyületet kapunk több kristályos darab formájában. Kitermelés: 88%. Olvadáspont: 286,0-288,0 °C.
2. lépés
A vegyületet a (343/2) képlet ábrázolja. 3,7 g (15,9 mmol) 1. lépés szerint előállított 4-(4’-klór-bifenil)karbonsav, 2,34 g (23,85 mmol) N,O-dimetil-hidroxilamin-hidroklorid és 2,36 g (17,49 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol 66 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát 100 ml-es gömblombikban jeges fürdővel lehűtjük és néhány percig keverjük. Fecskendőn keresztül gyorsan hozzáadunk 2,62 ml (2,41 g, 23,45 mmol) N-metilmorfolint, majd 3,36 g (17,49 mmol) szilárd 1-etil-3(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet. A reakcióelegyet néhány órán keresztül 0 °C-on inért atmoszférában keverjük, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, összesen 23 órás keverés után a reakció még mindig nem teljes a vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint. 0 °C-on 2 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá, ettől a reakcióelegy kitisztul. Egy órával később a vékonyréteg-kromatográfiás eljárás már nem mutat további átalakulást, ezért újabb reagenseket adagolunk: 0,46 g N,O-dimetil-hidroxi-amin hidrokloridot, 0,47 g 1-hidroxi-benzotriazolt, 0,52 ml N-metil-morfolint és 0,66 g 1-etil-3(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet. Az adagolást 0 °C-on végezzük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük. Három órával később a reakció teljes, ezért a reakcióelegyet 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd kétszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml 10 t%-os sósavval és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott narancsszínű szilárd anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk diklór-metán-diklór-metán/metanol 99,5:0,5 térfogatarányú elegyével. 3,89 g kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 89%. MS (FAB-LSIMS) 276 [M+H]+.
3. lépés
A vegyületet a (343/3) képlet ábrázolja. 3,78 ml (2,73 g, 26,98 mmol) frissen desztillált diizopropil-amin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában -40 °C-on hozzácsepegtetünk
10,2 ml (26,98 mmol) 2,64 mólos hexános n-butil-lítiumot. Az elegyet 25 percig keverjük, közben -20 ’C-ra hagyjuk melegedni és lehűtjük —40 ’C-ra. Hét perc alatt fecskendőn keresztül hozzáadjuk 2,40 g (13,49 mmol)
5-fenil-valeriánsav 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A fecskendőt 1 ml oldószerrel átöblítjük. Szilárd anyag válik ki. Az oldatot keverés közben 2 órán keresztül 50 °C-ra melegítjük, majd ismét lehűtjük —40 ’C-ra. Ezután 8 perc alatt fecskendőn keresztül hozzáadjuk 3,1 g (11,24 mmol) 2. lépés szerint előállított vegyület 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A fecskendőt 1 ml tetrahidrofuránnal kiöblítjük. A reakcióelegyet -40 °C-on 3 órán keresztül keverjük, majd óvatosan 50 ml 10 t%-os sósavra öntjük. A reakcióelegyet 150 ml dietil-éterrel extraháljuk, a vizes fázist elválasztjuk, kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 75 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott narancsszínű szilárd anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk hexán/diklórmetán 3:1 térfogatarányú elegyétöl hexán/diklór-metán 3:2 térfogatarányú elegyéig. 1,80 g kívánt vegyületet kapunk sárgásfehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 46%. MS (FAB-LSIMS) 349 [M+H]+.
4. lépés
A vegyületet a (343/4) képlet ábrázolja. 0,15 g (kb. 5,8 mmol) 95%-os nátrium-hidrid 20 ml vízmentes N,Ndimetil-formamiddal készített szuszpenzióját vízmentes 50 ml-es gömblombikba töltjük és 0 °C-ra lehűtjük. 10 perc alatt fecskendőn keresztül hozzáadjuk 1,93 g (5,53 mmol) 3. lépés szerint előállított keton 10 ml N,Ndimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet még egy órán keresztül 0 °C-on inért atmoszférában keverjük, 4 perc alatt fecskendőn keresztül a sötét narancsszínű reakcióelegyhez hozzáadjuk 1,26 g (5,53 mmol) 341. példa 2. lépése szerint előállított di-tercier-butil-metilén-malonát 3 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 órán keresztül keverjük, közben lassan hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 300 ml dietil-éterrel hígítjuk és 500 ml 10%-os sósavat adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk, gradienseluálást végzünk hexán/di65
HU 225 939 Β1 klór-metán 4:1 térfogatarányú elegyétől hexán/diklórmetán 1:1 térfogatarányú elegyéig. 2,13 g kívánt vegyületet kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 67%. MS (FAB-LSIMS) 577 [M+H]+.
5. lépés: A 343. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (343P) képlet ábrázolja. 2,1 g (3,64 mmol) 4. lépés szerint előállított vegyület, 9,9 ml (91 mmol) anizol és 2,8 ml (36,4 mmol) trifluor-ecetsav 15 ml diklór-metánnal készített oldatát 50 ml gömblombikban keverjük. 72 óra elteltével a reakció még nem teljes. További 5 ml (65 mmol) trifluor-ecetsavat adagolunk. Az elegyet még 4,5 órán keresztül keverjük, majd 75 ml etil-acetátot és 75 ml telített vizes nátrium-kloridoldatot adunk hozzá. A képződött só oldására kevés desztillált vizet is adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott narancsos barna színű olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienseluálást végzünk etil-acetát/hexán/ecetsav 25:74:1 térfogatarányú elegyétől etil-acetát/hexán/ecetsav 49:50:1 térfogatarányú elegyéig. A kívánt dikarbonsavat és a dekarboxileződött vegyületet (vákuumkemencében való szárítás után) fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. 1,35 g terméket kapunk, kitermelés: kb. 80%. Olvadáspont: 45,0-51,0 °C (bomlik). Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással kloroform/metanol 9:1 térfogatarányú elegyével, amely nyomnyi mennyiségű ecetsavat is tartalmaz, Rf=0,34. 1,0 g (kb. 2,15 mmol) részlegesen átalakult dikarbonsav 18 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és közben inért atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán/ecetsav 19:80:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk világos színű gumi formájában. Kitermelés: 83%.
Elemanalízis:
számított C: 74,19, H: 5,99, talált: C: 73,95, H: 5,82.
344. példa
1. lépés
A vegyületet a (344/1) képlet ábrázolja. 20,0 g (0,0858 mól) p-bróm-bifenil és 7,5 ml (0,0858 mól, 1,0 ekvivalens) a-bróm-acetil-bromid 400 ml metilénkloriddal készített oldatát argonatmoszférában 0 °C-ra hűtjük és négy részletben hozzáadunk 24,0 g (0,180 mól, 2,1 ekvivalens) alumínium-kloridot. A kapott sötétzöld színű oldatot lassan hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 14 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra hűtjük és 200 ml 10 t%-os sósavoldat hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. A kapott vizes fázist elválasztjuk, háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 150 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 29,3 g barna színű szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez. Kitermelés: 96%.
2. lépés
A vegyületet a (344/2) képlet ábrázolja. 29,3 g (0,0827 mól) 1. lépés szerint előállított intermedier és 23,9 g (0,0910 mól, 1,1 ekvivalens) PPh3 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, dietiléterrel mossuk, és így 46,7 g foszfónium-bromidot kapunk. Kitermelés: 92%. 7,60 g (1,23 mmol) bromid, 50 ml metilén-klorid és 20 ml 10 t%-os nátrium-hidroxid-oldatát 30 percig erőteljesen keverjük. A vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 30 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetáttal eldörzsöljük, és így 5,17 g kívánt vegyületet kapunk világosbarna színű por formájában. Kitermelés: 78%. A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással etil-acetáttal Rf=0,55.
3. lépés
A vegyületet a (344/3) képlet ábrázolja. 11,4 g (0,0973 mól, 1,40 ekvivalens) N-metil-morfolin-oxid 200 metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk
10,2 ml (0,01696 mól) 4-fenil-butanolt és 2,0 g 4 A-ös porított molekulaszitát. Az elegyet 10 percig keverjük, hozzáadunk 0,218 g (6,20 mmol, 9 mol%) tetrapropilammónium-perrutenátot, és a kapott elegyet 48 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet Florisil® szűrőn leszűrjük 200 ml metilén-kloriddal, és a kapott oldatot 200 ml telített vizes nátrium-szulfit-oldattal, 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal és 200 ml 1 mólos réz-szulfát-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és buborékdesztillációval tisztítjuk. A kívánt aldehidet színtelen olaj formájában kapjuk meg. 9,3 g terméket kapunk, kitermelés: 90%. A kapott termék levegőn lassan oxidálódik. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,60.
4. lépés
A vegyületet a (344/4) képlet ábrázolja. 12,5 g (0,0233 mól) 2. lépés szerint előállított vegyület és 4,13 g (0,0280 mól, 1,5 ekvivalens) 3. lépés szerint előállított vegyület 230 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyet visszafolyató hűtő alatt 80 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, 250 ml acetonban feloldjuk, 0 °C-ra hűtjük és cseppenként Jones-reagenst adunk hozzá, amíg a kiindulási aldehid teljesen elreagál. Ezt vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük. Az acetonos elegyet vákuumban bepároljuk, 250 ml etil-acetátban feloldjuk, 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, metilén-kloridban feloldjuk, vékonyréteg SiO2-n átszűrjük, 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal mossuk a visszamaradó 4-fenil-vajsav és Ph3PO eltávolítására, és így 3,85 g kívánt enont kapunk egyetlen diasztereomer formájában. Kitermelés: 41%.
HU 225 939 Β1
Elemanalízis a C24H21BrO összegképlet alapján: számított: C: 71,05, H: 5,22, O, Br: 19,71, talált: C: 70,77, H: 5,23, 0:19,56.
5. lépés
A vegyületet a (344/5) képlet ábrázolja. 0,405 g (1,00 mmol) 4. lépés szerint előállított vegyület és 0,060 ml (1,0 mmol, 1,0 ekvivalens ecetsav) 15 ml abszolút etanollal készített oldatához 35 °C-on lassan hozzáadjuk 0,130 g (2,0 mmol, 2,0 ekvivalens) KCN
1,2 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 35 °C-on 14 órán keresztül keverjük, a kapott szuszpenziót 50 ml kloroformmal és 50 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist kétszer 20 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 40 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így 0,252 g cianovegyületet kapunk fehér por formájában. Olvadáspont: 139-141 °C.
6. lépés: A 344 példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (344P) képlet ábrázolja. Az 5. lépés szerint előállított vegyület és 0,180 g (0,874 mmol, 2,00 ekvivalens) trimetil-ón-azid 25 ml toluollal készített elegyét 60 órán keresztül 105 °C-on melegítjük, majd az illékony alkotórészeket 105 °C-on ledesztilláljuk, és így egyetlen vegyületként trimetil-sztanniltetrazolt kapunk. A habos barna szilárd anyagot 10 ml toluolban feloldjuk és hozzáadunk 0,33 ml (1,32 mmol, 3,02 ekvivalens) 4,0 mólos dioxános sósavat. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 14 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 50 ml etil-acetátot és 50 ml vizet. A szerves fázisokat egyesítjük kétszer 50 ml vízzel, majd kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. 0,211 g kívánt tetrazolvegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 100%. Olvadáspont: 175-180 °C (bomlik).
345. példa
1. lépés
A vegyületet a (345/1) képlet ábrázolja. 2,8 ml (0,0217 mól) dietil-foszfit és 9 ml (0,065 mól, 3,0 ekvivalens) trietil-amin 250 ml vízmentes dietil-éterrel készített elegyéhez 0 °C-on fecskendőn keresztül lassan hozzáadunk 3,3 ml (0,0260 mól, 1,2 ekvivalens) frissen desztillált trimetil-szilil-kloridot. A kapott szuszpenziót lassan hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 14 órán keresztül 45 °C-on melegítjük. Az illékony alkotórészeket 55 °C-os olajfürdőt alkalmazva ledesztilláljuk. A kapott elegyet 150 ml pentánnal hígítjuk és leszűrjük a trietil-ammóniumsók eltávolítása érdekében. A szűrletet atmoszferikus nyomáson 55 °C-os olajfürdőn bepároljuk. A visszamaradó olaj desztillációjával 3,64 g dietil-trimetil-szilil-foszfitot kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 80%. Fp.: 5 Hgmm-en 60 ’C.
2. lépés
A vegyületet a (345/2) képlet ábrázolja. 0,200 g (0,490 mmol) 344. példa 4. lépése szerint előállított vegyület és 0,105 g (0,490 mmol, 1,0 ekvivalens) dietil-trimetil-szilil-foszfit szuszpenzióját vízmentes NMR csőben argonatmoszférában oldjuk 50 °C-os ultrahangfürdő felhasználásával, majd 14 órán keresztül 50 °C-on melegítjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, további 0,5 ml dietil-trimetil-szilil-foszfitot adunk hozzá és még 24 órán keresztül 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, CDCI3-ban oldjuk (amely láthatóan lehasítja a szililenol-étert), majd 1 Hgmm nyomáson 50 °C-on 3 órán keresztül bepároljuk, és így 0,23 g cím szerinti dietilétert kapunk viszkózus, enyhén sárgás színű olaj formájában.
Elemanalízis a C2gH32BrO4P összegképlet alapján: számított: C: 61,83, H: 5,94, talált: C: 62,05, H:6,11.
3. lépés: A 345. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyület a (345P) képlettel ábrázolható. 0,243 g (0,490 mmol) 2. lépés szerint előállított vegyület 15 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához fecskendőn keresztül hozzáadunk 0,48 ml (3,64 mmol,
7,4 ekvivalens) trimetil-szilil-bromidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 14 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson kb. 8 ml térfogatra sűrítjük és hozzáadunk 10 ml metanolt. Ezt a sűrítés-hígítás műveletet még ötször megismételjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük, és így 0,150 g kívánt foszfonsavszármazékot kapunk. Kitermelés: 63%. Olvadáspont: 150-152 ’C.
346. példa
A vegyületet a (346P) képlet ábrázolja. 0,25 g (0,725 mmol) 1. példa szerinti vegyület, 0,48 g (2,90 mmol) prolin-N-metil-amid-hidroklorid és 0,10 g (0,725 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol 3 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát 10 ml-es gömblombikban jeges fürdővel lehűtjük és néhány percig keverjük. Fecskendőn keresztül gyorsan hozzáadunk 0,32 ml (0,29 g, 2,90 mmol) N-metil-morfolint, majd 0,146 g (0,76 mmol) szilárd 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)karbodiimidet. A reakcióelegyet argonatmoszférában néhány órán keresztül 0 °C-on keverjük, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ezután 30 ml kloroformmal hígítjuk és 10 ml 10 t%-os sósavval mossuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 5 ml kloroformmal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, 10 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméke gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,26 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 79%. Olvadáspont: 75,5-78,0 °C.
347. példa
1. lépés
A vegyületet a (347/1) képlet ábrázolja. 0,62 g (2,19 mmol) 2,4’-dibróm-acetofenon és 0,20 g (3,32 mmol) acetamid 6 ml toluollal készített oldatát
HU 225 939 Β1 napig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 0-30 térfogat0/^ etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 0,30 mg kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 38%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással metilénkloriddal R,=0,42.
2. lépés
A vegyületet a (347/2) képlet ábrázolja. 0,81 g (4,06 mmol) trimetil-ón-klorid 1,5 ml DME-vel készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 0,3 g (13,05 mmol) fémnátrium 2,5 ml DME-vel készített szuszpenziójához argonatmoszférában, jéghideg gömblombikban. Az elegyet a jeges fürdőn 3,5 órán keresztül keverjük, ezután az zölddé válik. A reakcióelegyet fecskendőn keresztül hűtött gömblombikba töltjük és hozzáadjuk 0,8 g (3,36 mmol) 1. lépés szerint előállított vegyület ml DME-vel készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 3-20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,76 g terméket kapunk olaj formájában. Kitermelés: 70%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,37.
3. lépés
A vegyületet a (347/3) képlet ábrázolja. 0,21 g (0,65 mmol) 2. lépés szerint előállított vegyület, 0,16 g (0,74 mmol) 61. példa 3. lépése szerint előállított savklorid és 0,078 g (0,14 mmol) PdCI2(PPh3)2 1,5 ml 1,2diklór-etánnal készített oldatát éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd 3-50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 66 mg kívánt vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.
HRMS (FAB) a C20H26NO4 [M+H]+ képlet alapján számított: 344,18618; talált: 344,18600.
4. lépés: A 347. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (347P) képlet ábrázolja. 56 mg (0,16 mmol) 3. lépés szerint előállított vegyületet 1,3 ml etanolban szuszpendálunk és hozzáadunk 0,4 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 n sósavat adunk hozzá, etil-acetáttal hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A kapott terméket 0-12 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és így 40 mg 347. példa szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. Kitermelés: 78%. Olvadáspont: 120 °C.
348. példa
A vegyületet a (348P) képlet ábrázolja. A 347. példában ismertetett eljárást alkalmazzuk, azzal az eltéréssel, hogy acetamid helyett tioacetamídot használunk. HRMS (FAB) a C-|8H22NO3S [M+Hj* képlet alapján számított: 332,13204, talált: 332,13287.
349. példa
1. lépés
A vegyületet a (349/1) képlet ábrázolja. 0,55 g (2,64 mmol) 2-acetil-5-bróm-tiofén 5 ml toluollal készített oldatához Pd(PPh3)4-et adunk és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 0,46 g (2,91 mmol) 4-klór-benzol-bórsavat és 1,21 ml (5,29 mmol) 25 tömeg%-os metil-alkoholos nátriummetilátot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 3 ml 2 n nátrium-hidroxidot. Az elegyet még 2 órán keresztül keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A nyersterméket 0-30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és így 0,51 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 82%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,24.
2. lépés
A vegyületet a (349/2) képlet ábrázolja. 0,51 g (2,17 mmol) 1. lépés szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 0,84 g (2,17 mmol) fenil-trimetilammónium-tribromidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd a reakciót vízzel befagyasztjuk, az elegyet kétszer 15 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből kristályosítjuk, és így 0,62 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 91%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,27.
3. lépés
A vegyületet a (349/3) képlet ábrázolja. 0,85 g (3,05 mmol) 3-fenil-propil-dietil-malonát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában 0,068 g (2,81 mmol) nátrium-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 0,62 g (1,98 mmol) 2. lépés szerint előállított vegyület 14 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk cseppenként. Az adagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd a reakciót vízzel befagyasztjuk, etil-acetáttal hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 0-40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,63 g kívánt vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,39.
4. lépés
A vegyületet a (349/4) képlet ábrázolja. 0,63 g (1,23 mmol) 3. lépés szerint előállított vegyület 5 ml
HU 225 939 Β1 etanollal készített oldatához hozzáadunk 0,24 g (6,16 mmol) nátrium-hidroxidot 0,5 ml vízben oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd 2 n sósavval savanyítjuk, etil-acetáttal hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. 0,54 g dikarbonsavat kapunk aktivált szénnel színtelenítés után. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal Rf=0,13.
5. lépés: A 349. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (349P) képlet ábrázolja. 50 mg (0,11 mmol) 4. lépés szerint előállított vegyületet feloldunk 1,5 ml vízmentes acetonitrilben és 2 mg (0,014 mmol) réz-oxidot adunk hozzá. Az elegyet argonatmoszférában 36 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd etil-acetáttal hígítjuk és 2 n sósavat adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. 34 mg
349. példa szerinti vegyületet kapunk dietil-éter/hexán elegyből végzett átkristályosítás után. Olvadáspont: 149 ’C.
350. példa
1. lépés
A vegyületet a (350/1) képlet ábrázolja. 204 mg (0,99 mmol) 5-bróm-2-furán-karbonsav-metil-észtert feloldunk 3,5 ml DME-ben, hozzáadunk 24 mg (0,11 mmol) Pd(OAc)2-t, 60 mg (0,20 mmol) P(o-tolil)2-t, 168 mg (1,07 mmol) 4-klór-fenil-bórsavat és 1,0 ml (2 mmol) 2 n vizes nátrium-karbonátot. A reakcióelegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük. Ennyi idő alatt a reakció teljes. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, vízzel hígítjuk és kétszer 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 170 mg kívánt vegyületet kapunk metilészter formában. Kitermelés: 72%. A metil-észtert 2 ml etanolban szuszpendáljuk, 5 ekvivalens vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. Ekkor a reakciót 2 n sósavval befagyasztjuk, az elegyet etilacetáttal hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 140 mg terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal Rf=0,17.
2. lépés
A vegyületet a (350/2) képlet ábrázolja. 1,42 g (6,38 mmol) 1. lépés szerint előállított vegyület metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 3,5 ml (7,00 mmol) 2 mólos metilén-klorídos oxalil-kloridot és csepp DMF-et adunk. Az elegyet egy órán keresztül argonatmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük és kanülön keresztül 50 ml (30 mmol) 0,6 mólos dietil-éteres diazo-metán jéghidegre hűtött oldatába töltjük. A reakcióelegyet 0 °C-on egy órán keresztül keverjük, majd 30 ml (30 mmol) 1 n dietil-éteres sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet
1,5 órán keresztül keverjük, etil-acetáttal elválasztótölcsérbe töltjük, a szerves fázist telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A nyersterméket 0-30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és így 1,28 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 79%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,13.
3. lépés: A 350. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (350P) képlet ábrázolja. A 349. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a fenti 2. lépés szerinti vegyületből indulunk ki a 349. példa 2. lépésében előállított vegyület helyett. Olvadáspont: 129-130 °C.
351. példa
1. lépés
A vegyületet a (351/1) képlet ábrázolja. 10 ml-es egynyakú, gumiszeptummal és argonbevezető tűvel ellátott lombikba 4 ml trietil-amint adagolunk, majd hozzáadunk 0,200 g (0,401 mmol) 40. példa szerint előállított vegyületet, 0,063 ml (0,050 g, 0,401 mmol) trimetil-szilil-acetilént, 0,764 g (0,401 mmol) réz(l)-jodidot és 0,011 g (0,016 mmol) fransz-diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládiumot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük, majd bepároljuk. A terméket 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással izoláljuk. Eluensként 0,5 térfogat% ecetsavat tartalmazó 20 térfogat% etil-acetát/hexán elegyet használunk. 0,163 g kapcsolószert kapunk fehér szilárd anyag formájában, kitermelés: 87%. Olvadáspont: 149 °C.
2. lépés: A 351. példa szerinti vegyület előállítása ml-es, csavaros fedelű ampullába 0,150 g (0,320 mmol) szilil-acetilént és 2 ml (0,320 mmol) metanolos kálium-hidroxid-oldatot adagolunk. A kapott elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd pH=1 eléréséig savanyítjuk és 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott vegyületet 15-9799-nek nevezzük. 20 g szilikagélen kromatográfiás eljárással, eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, amelyhez 0,5 térfogat% ecetsavat is adunk, használva 0,104 g 15-9799 vegyületet kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 88%. Olvadáspont: 151 ’C.
A 351. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elő a XXIV. táblázatban szereplő bifenilcsoportot tartalmazó vegyületeket, a 40. vagy 134. példa szerinti vegyületből és a megfelelő 1-alkinból.
HU 225 939 Β1
XXIV. táblázat (XXIVT) általános képletű vegyületek
Példa- szám (T)x Izo- mer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
351. HCÍC R, S 151
352. CH3(CH2)3C[C R, S 132
353., 354. és 355. példa
1. lépés
A vegyületet a (353/1) képlettel ábrázoljuk. A 351. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elő ezt a kívánt propargil-metoxi-acetilén intermediert. Olvadáspont: 151 °C.
2. lépés: A 353., 354. és 355. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületeket a (353P), (354P) és (355P) képlet ábrázolja. Egynyakú, 10 ml-es, gumiszeptummal és tűbevezetővel összekötött hidrogénballonnal ellátott gömblombikba 2 ml metanolt adunk, hozzáadunk 0,030 g (0,068 mmol) 1. lépés szerint előállított acetilénszármazékot, és 0,002 g 5 t%-os szénhordozóra vitt palládiumot. A kapott elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd újabb 0,002 g katalizátort adagolunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezután az elegy felét celitszűrőn leszűrjük és bepároljuk. HPLC eljárással SiO2kolonnán, eluensként 1 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk, amely utóbbi 0,01 térfogat% TFA-t is tartalmaz. Három terméket izolálunk, 0,001 g 353. példa szerinti, 0,003 g 354. példa szerinti és 0,001 g 355. példa szerinti vegyületet.
A 353. példa: HPLC eljárással 1 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal, amely 0,01 térfogat% TFA-t is tartalmaz, tR=17,6 perc; MS (FABLSIMS) 443 [M+H]+.
A 354. példa: HPLC eljárással 1 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal, amely 0,01 térfogat% TFA-t is tartalmaz, tR=15,5 perc; MS (FABLSIMS) 443 [M+H]+.
A 355. példa: HPLC eljárással 1 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal, amely 0,01 térfogat% TFA-t is tartalmaz, tR=20,6 perc; MS (FABLSIMS) 445 [M+H]+.
356. és 357. példa
A vegyületeket a (356P) és a (357P) képlet ábrázolja. A 353., 354. és 355. példa szerinti eljárás 2. lépése szerint állítjuk elő a 356. és 357. példa szerinti vegyületet.
A 356. példa: HPLC eljárással 1 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal, amely 0,01 térfogat% TFA-t is tartalmaz, tR=11,5 perc; MS (FABLSIMS) 455 [M+H]4;
A 357, példa: HPLC eljárással 1 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal, amely 0,01 térfogat% TFA-t is tartalmaz, tR=3,2 perc; MS (FAB-LSIMS) 442 [M+H]+.
358. és 359. példa
1. lépés
A vegyületet a (358/1) képlet ábrázolja. A 351. példa szerinti eljárás 1. lépését alkalmazzuk a feníl-acetilén kiindulási vegyület előállítására. Olvadáspont: 154 °C.
2. lépés: A 358. és 359. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületeket a (358P) és a (359P) képlet ábrázolja. A fentiekben a 353., 354. és 355. példa szerinti vegyület előállítására alkalmazott eljárás 2. lépését használjuk a 358. és 359. példa szerinti vegyület előállítására.
A 358. példa: HPLC eljárással 1 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal, amely 0,01 térfogat% TFA-t is tartalmaz, tR=13,9 perc; MS (FAB-LSIMS) 475 [M+H]+;
A 359. példa: HPLC eljárással 1 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal, amely 0,01 térfogat% TFA-t is tartalmaz, tR=25,2 perc; MS (FAB-LSIMS) 477 [M+H]+.
360. példa
1. lépés
A vegyületet a (360/1) képlettel ábrázoljuk. 3,04 g (19,7 mmol) exo-2-oxobiciklo[2.2.1]heptán-7-karbonsav [amelyet a Tetrahedron, Vol 37. Suppl,, 1981, 411 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő], 45 ml metilén-kloriddal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 2,7 ml (18,6 mmol) 2-(trimetil-szilil)-etanolt, 3,94 g (20,55 mmol) EDC-t és 0,11 g (0,9 mmol) DMAP-t. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 2 órán keresztül keverjük, majd a reakciót vízzel befagyasztjuk és metilén-kloriddal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 0-25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 3,9 g kívánt vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 78%. 1H-NMR (CDCI3): δ 4,18 (, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,05 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 0,99 (t, J=8,4 Hz, 2H), 0,09 (s, 9).
2. lépés
A vegyületet a (360/2) képlet ábrázolja. 3,18 g (12,50 mmol) 1. lépés szerint előállított keton és 6,6 g (16,30 mmol) 2-[N,N-bisz-(trifluor-metil-szulfonil)-amino]5-klór-piridin tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra lehűtjük és óvatosan hozzáadunk 24 ml (12 mmol) 0,5 mólos toluolos KHMDS-t. Az adagolás befejezése után az oldatot 2 órán keresztül keverjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és etil-acetáttal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 0-15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 91%. 1H-NMR (CDCI3): δ 5,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,13 (t,
J=9,0 Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,89 (m,
HU 225 939 Β1
2H), 1,41 (t, J=9,3 Hz, 1H), 1,23 (t, J=9,1 Hz, 1H),
0,96 (t, J=8,4 Hz, 2H), 0,04 (s, 9H).
3. lépés
A vegyületet a (360/3) képlet ábrázolja. 3,0 g (15,9 mmol) 4-klór-bifenil 50 ml ecetsavval készített oldatához szobahőmérsékleten óvatosan hozzáadunk
I, 1 ml (20,7 mmol) brómot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és feleslegben lévő propánt adunk hozzá, amíg az elegy kitisztul. Az oldatot bepároljuk, sűrű szuszpenziót kapunk, ezt 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel, majd 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, és így 3,57 g arilbromidot kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában. Kitermelés: 84%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,57 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (m, 4H).
4. lépés
A vegyületet a (360/4) képlet ábrázolja. 8,0 g (30,0 mmol) 4-bróm-4'-klór-bifenil 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra hűtjük és óvatosan hozzáadunk 19,7 ml 1,6 mólos hexános (31,5 mmol) π-BuLi-t. Az elegyet egy órán keresztül keverjük, majd 33 ml (33,0 mmol) 1,0 mólos klór-trimetil-ón oldatot adunk hozzá. További 30 perc után az oldatot szobahőmérsékletre felmelegítjük és bepároljuk. A piszkosfehér szilárd anyagot 300 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként hexánt használunk. 9,38 g aril-ón-vegyületet kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában. Kitermelés: 89%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,62 (m, 6H), 7,54 (m, 2H), 0,39 (s, 9H).
5. lépés
A vegyületet a (360/5) képlet ábrázolja. 4,2 g (10,89 mmol) 2. lépés szerint előállított triflát, 0,215 g (1,1 mmol) Cul, 0,339 g (1,1 mmol) AsPh3, 0,215 g (0,56 mmol) CI2Pd(MeCN)2 és néhány BHT-kristály
II, 5 ml 1 -metil-2-pirrolidinonnal készített oldatát előzetesen 85 °C-ra felmelegített olajfürdőbe merítjük. Az elegyet 4 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadunk
7,3 g (20,7 mmol) 4. lépés szerinti bifenil-ón-származékot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, szobahőmérsékletre lehűtjük és etil-acetáttal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen abszorbeáljuk és MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 0-15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 4,0 g összekapcsolt vegyületet kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában. Kitermelés: 86%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,52 (m, 6H), 7,42 (m, 2H), 6,40 (d, J=3,3 Hz, 1H), 4,19 (t, J=10,2 Hz, 2H), 3,58 (m,
1H), 3,23 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,02 (d, J=7,5 Hz, 2H), 0,08 (s, 9H).
6. lépés
A vegyületet a (360/6) képlet ábrázolja. 3,60 g (8,47 mmol) 5. lépés szerint előállított olefin 200 ml 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal készített oldatát -78 °C-ra hűtjük és ózonnal reagáltatjuk, amely gázt közvetlenül a reakcióelegybe adjuk 10 percig 1 l/perc áramlási sebességgel. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük. Amikor már kiindulási vegyületet nem találunk az elegyben, az oldatot argonnal átöblítjük 15 percig, majd hozzáadunk 13 ml metil-szulfidot és szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd bepároljuk, a maradékot MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 0-15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. A kívánt aldehid és a megfelelő dimetil-acetát keverékét kapjuk. A termékkeveréket 45 ml acetonban feloldjuk, hozzáadunk 0,192 g (0,83 mmol) CSA-t és 0,3 ml (16,5 mmol) vizet. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd bepároljuk, a maradékot MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 0-15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 3,45 g kívánt aldehidet kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 89%.
9,78 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J=9,0 Hz, 2H), 4,15 (m, 3H), 3,87 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,58 (s, 1H), 1,25 (t, J=6,9 Hz, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
7. lépés
A vegyületet a (360/7) képlet ábrázolja. 1,9 ml 1,0 mólos, 6 ml tetrahidrofuránnal készített lítium-alumínium-hidrid oldathoz 0,83 ml (5,77 mmol) 3-metil-3pentanolt adunk és az elegyet egy órán keresztül enyhén forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük.
0,85 g (1,86 mmol) 6. lépés szerint előállított aldehid intermediert 15 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot -78 °C-ra hűtjük és kanülön keresztül cseppenként hozzáadjuk az előzőek szerint elkészített tetrahidrofurános LTEPA oldatot. Az adagolás befejezése után az oldatot -78 °C-on 4 órán keresztül keverjük, majd
4,6 ml 2 n sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 5-40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,640 g kívánt aldehidet kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában. Kitermelés: 75%.
1H-NMR (CDCI3): δ 8,05 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,65 (d,
J=8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44 (d,
J=8,4 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,76 (t, J=6,3 Hz, 2H),
3,28 (t, J=8,7 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,35 (t, J=6 Hz,
1H), 2,18 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,35 (t, J=6,9 Hz, 1H), 0,91 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
8. lépés
A vegyületet a (360/8) képlet ábrázolja. 0,200 g (0,436 mmol) 7. lépés szerint előállított alkohol és 0,09 ml (0,65 mmol) trietil-amin 6 ml metilén-kloriddal
HU 225 939 Β1 készített oldatához 0,101 g (0,524 mmol) p-toluolszulfonil-kloridot és egy kristály DMAP-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk és MPLC eljárással tisztítjuk. Eluensként 0-20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,240 g tozilátot kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 89%.
1H-NMR (CDCI3): δ 8,02 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,82 (d,
J=8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,56 (m, 2H),
7,45 (m, 2H), 7,36 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,28 (m, 1H),
4,10 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,46 (s,
3H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
9. lépés
A vegyületet a (360/9) képlet ábrázolja. 0,250 g (0,408 mmol) 8. lépés szerint előállított tozilát, 0,232 g (1,23 mmol) kálium-ftálimid, 0,341 g (1,29 mmol) 18-korona-6 3 ml DMF-fel készített oldatát 40 °C-ra melegítjük és az elegyet 7 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 3-20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,187 g kívánt ftálimidet kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában. Kitermelés: 78%. 1H-NMR (CDCI3): δ 8,04 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,86 (dd,
J.,=5,1 Hz, J2=3,0 Hz, 2H), 7,71 (dd, ^=5,4 Hz,
J2=2,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,55 (d,
J=8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H),
4,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,33 (dd,
J-i = 13,5 Hz, J2=6,9 Hz, 1H), 3,32 (dd, ^=11,1 Hz,
J2=3,9 Hz, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,94 (m,
2H), 1,60 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), -0,08 (s, 9H).
10. lépés: A 360. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (360P) képlet ábrázolja. 0,168 g (0,286 mmol) 9. lépés szerint előállított észter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,43 ml (0,43 mmol) TBAF-t adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 2 n sósavat adunk és etil-acetáttal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A maradékot MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 0-5 térfogat% metanolt tartalmazó metilénkloridot használunk. 0,128 g kívánt savat kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában. Kitermelés: 92%. Olvadáspont: 203-205 °C.
361. és 362. példa
A 360. példa szerinti racemátot elválasztjuk az aktívabb 361. példa szerinti, és a kevésbé aktív 362. példa szerinti enantiomerjévé. Ehhez Chiralcel AS HPLC kolonnát és eluensként etanol/hexán elegyet használunk.
361. példa: [a]D=+44° (c=0,3, CHCI3).
363. példa
1. lépés
A vegyületet a (363/1) képlet ábrázolja. 2,5 ml tetrahidrofurános 4-metil-benzil-trifenil-foszfin-bromid-oldatot
-78 °C-ra hűtünk, hozzáadunk 0,13 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk 0,112 g (0,245 mmol) 360. példa 6. lépése szerint előállított aldehid intermedier 1,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 0-10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,022 g kívánt olefint kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában. Kitermelés: 16%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással Rf=0,22 (szilikagélen, 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal).
2. lépés: A 363. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyület a (363P) képlettel ábrázolható. Az 1. lépés szerint előállított 2-(trimetil-szi!il)-etil-észterről a védőcsoportot ugyanúgy távolítjuk el, mint a 360. példa 10. lépésében távolítjuk el az intermedierről a védőcsoportot. Olvadáspont: 213 °C.
364. példa
1. lépés
A vegyületet a (364/1) képlet ábrázolja. A benzilésztert analóg módon állítjuk elő, mint a megfelelő 2-trimetil-szilil-észter intermediert, lásd 360. példa 1-6. lépés. Ebben az esetben a 2-trimetil-szilil-etanol helyett az 1. lépésben benzil-alkoholt használunk.
2. lépés
A vegyületet a (364/2) képlet ábrázolja. Az 1. lépés szerint előállított intermedier redukálását ugyanúgy végezzük, mint a megfelelő 2-trimetil-szilil-etanol intermedierét, lásd 360. példa 7. lépés.
3. lépés
A vegyületet a (364/3) képlet ábrázolja. 0,025 g (0,0557 mmol) 2. lépés szerint előállított intermedier és 0,03 ml (0,167 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml metilénkloriddal készített oldatához 0,01 ml (0,11 mmol) klórmetil-metil-étert adunk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 3-20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,025 g kívánt étert kapunk, kitermelés: 91%. Rf=0,16 szilikagélen, 25 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánnal.
4. lépés: A 364. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (364P) képlet ábrázolja. 0,023 g (0,047 mmol) 3. lépés szerint előállított intermedier benzil-észter 0,5 ml tetrahidrofuránnal és 0,4 ml etanollal készített oldatához 0,19 ml nátrium-hidroxid-oldatot adunk, amelyet úgy készítünk, hogy 0,5 g nátrium-hidroxidot adunk 10 ml vízhez. Az elegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és 0,6 ml vizes 2 n sósavat adunk hozzá. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietíl-éterből és hexánból kristályosítjuk, és így 0,017 g kívánt savat kapunk. Kitermelés: 90%. Olvadáspont: 89-90 °C.
HU 225 939 Β1
365. példa
1. lépés
A vegyületet a (365/1) képlet ábrázolja. 0,150 g (0,334 mmol) 364. példa 2. lépése szerint előállított intermedier 1 ml metilén-kloriddal és 2 ml ciklohexánnal készített oldatához 0,068 ml (0,37 mmol) benzil-2,2,2triklór-acetimidátot és 7 μΙ BF3.Et2O-t adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd szilárd nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá, majd metilén-kloriddal hígítjuk. A reakcióelegyet vékony szilikagél szűrőn leszűrjük, az oldatot bepároljuk és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 0-15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. A kívánt vegyületet alacsony kitermeléssel kapjuk meg. Rf=0,39 (25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal).
2. lépés: A 365. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (365P) képlet ábrázolja. Az 1. lépés szerinti benzil-észter intermedierről a védőcsoportot ugyanolyan eljárással távolítjuk el, mint a 364. példa 4. lépésében. Olvadáspont: 157-158 “C.
366. példa
1. lépés
A vegyületet a (366/1) képlet ábrázolja. 0,054 g (0,118 mmol) 360. példa 7. lépése szerint előállított alkohol, 0,015 g (0,159 mmol) fenol és 0,069 g (0,263 mmol) trifenil-foszfin tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,04 ml (0,254 mmol) dietil-azo-dikarboxilátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 0-10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,031 g kívánt fenolt kapunk. Kitermelés: 52%. Rf=0,41 (szilikagélen, 15 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánnal).
2. lépés: A 366. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (366P) képlet ábrázolja. Az 1. lépés szerint előállított 2-(trimetil-szilil)-etanol-észter intermedierről a védőcsoportot ugyanolyan eljárással távolítjuk el, mint a 360. példa 10. lépésében. Olvadáspont: 189-190 °C.
367. példa
1. lépés
A vegyületet a (367/1) képlet ábrázolja. 0,040 g (0,087 mmol) 360. példa 7. lépése szerint előállított alkohol, 0,02 ml (0,144 mmol) trietil-amin 2 ml metilénkloriddal készített oldatához 0,015 ml (0,129 mmol) benzoil-kloridot és 1 mg DMAP-t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 0-15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,044 g kívánt észtert kapunk, kitermelés: 92%. Rf=0,4 (szilikagélen, 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal).
2. lépés: A 367. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (367/P) képlet ábrázolja. Az 1. lépés szerint előállított 2-(trimetil-szilil)-etanol-észter intermedierről a védőcsoport eltávolítását ugyanúgy végezzük, mint a 360. példa 10. lépésében. Olvadáspont: 166-167 °C.
368. példa
1. lépés
A vegyületet a (368/1) képlet ábrázolja. 0,039 g (0,085 mmol) 360. példa 7. lépése szerint előállított alkohol, 0,032 g (0,172 mmol) monometil-ftalát, 0,033 g (0,172 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-metiodid és 0,005 g (0,04 mmol) N,N-dimetilamino-piridin 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 32 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 0-20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,039 g kívánt észtert kapunk. Kitermelés: 74%. Rf=0,35 (szilikagélen, 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal).
2. lépés: A 368. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (368P) képlet ábrázolja. Az 1. lépés szerint 2-(trimetil-szilil)-etanol-észter intermedierről a védőcsoportot ugyanolyan eljárással távolítjuk el, mint a 360. példa 10. lépése szerint. Olvadáspont: 102-104 °C.
369. példa
1. lépés
A vegyületet a (369/1) képlet ábrázolja. 0,0093 g (0,368 mmol) nátrium-hidrid 1 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0,062 g (0,534 mmol) 2-merkapto-tiofént adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, hozzáadjuk 0,05 g (0,082 mmol) 360. példa 8. lépése szerint előállított tozilát 0,03 ml dimetilformamiddal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 0-5 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,037 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 12%. Rf=0,21 (szilikagélen, 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal).
2. lépés: A 369. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (369P) képlet ábrázolja. Az 1. lépés szerint előállított 2-(trimetil-szilil)-etanol-észter intermedierről a védőcsoportot ugyanolyan eljárással távolítjuk el, mint a 360. példa 10. lépésében. Olvadáspont: 184 °C.
370. példa
1. lépés
A vegyületet a (370/1) képlettel ábrázoljuk. 0,5 g (0,82 mmol) 360. példa 8. lépése szerint előállított tozilát 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,160 g (2,5 mmol) nátrium-azidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd dietiléterrel hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűr73
HU 225 939 Β1 jük és bepároljuk. A maradékot MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 0-10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,341 g kívánt azidot kapunk, kitermelés: 86%. Rf=0,22 (szilikagélen, 10 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánnal). 5
2. lépés
A vegyület a (372/2) képlettel ábrázolható. 0,49 g (0,101 mmol) 1. lépés szerint előállított azid 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,030 g (0,114 mmol) trifenil-foszfint és 0,015 ml vizet adunk. A reakcióele- 10 gyet 6 órán keresztül 70 °C-on melegítjük, majd etilacetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban feloldjuk. Az oldathoz 15 0,03 ml (0,258 mmol) benzoil-kloridot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 5-35 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,025 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 44%. Rf=0,15 (szilikagélen, 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal).
3. lépés: A 370. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (370P) képlettel ábrázoljuk. Az 1. lépés szerint előállított 2-(trimetil-szilil)-etanol-észter intermedierről a védöcsoportot ugyanolyan eljárással távolítjuk el, mint a 16-7387 példa 3. lépésében. Olvadáspont: 204-206 °C.
A 360-370. példa szerinti eljárással állítjuk elő a XXV. táblázatban szereplő bifenilcsoportot tartalmazó vegyületeket is.
XXV. táblázat (XXVT) általános képletű vegyületek
Példaszám R14 Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
360. 0 racém 203-205
cHiNxO c>
361. (+) [a]D +48 (CHCI3)
C)
362. 0 (-)
363. -Tx racém 213
364. CH2OCH2OCH3 racém 89-90
365. CH2OCH2Ph racém 157-158
366. CH2OPh racém 189-190
367. CH2O2CPh racém 166-167
368. 0 co2ch3 CH2°\^ racém 102-104
HU 225 939 Β1
XXV. táblázat (folytatás)
Példaszám R14 Izomer Olvadáspont (’C), illetve egyéb jellemző
369. racém 184
370. CH2NHCOPh racém 204-206
371. CH2OCH2O(CH2)2OMe racém 107-108
372. CH2SCH2Ph racém 145-146
373. CH2SPh racém 173-175
374. CH2SCH2CH2CH3 racém 163-165
375. racém 195-196
376. JQ racém 16-147
377. 0 racém 136-137
378. 0 CH3 racém 152-154
379. Ay racém 150-151
380. Αχ racém 145
381. 0 OCHa CHjO^ j'j racém 146-148
HU 225 939 Β1
XXV. táblázat (folytatás)
Példaszám R14 Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
382. O /L^.OCHa ci-hcr racém 162-164
383. 0 ^^OCHa racém,
384. cH2S^jO racém 180-183
385. NO, Có <0 racém 203-204
386. racém 178-179
387. “*£00 0 racém 247-248
388. c racém 215-217
389. ^-yO 0 racém 191-192
390. >c. 0 racém 201-203
HU 225 939 Β1
XXV. táblázat (folytatás)
Példaszám R14 Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
391. vCC° 0 racém 257-258
392. NHj CHivó o racém 220-223
393. és 394. példa
1. lépés
A vegyületet a (393/1) képlet ábrázolja. 3,99 g (0,041 mmol) maleinsavanhidrid és 6 ml (0,065 mmol) vinil-acetát 107 ml CH3CN-nel készített oldatát Rayonet készülékben argonatmoszférában 24 órán keresztül besugározzuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd Kugelrohr készülékben a visszamaradó maleinsavanhidridet eltávolítjuk. 2,03 g nyers barna színű olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez. Az 1H-NMR (CDCI3) spektrum szerint a vegyület cisz- és transz-acetátcsoportok keverékét tartalmazza (s, d, 2,03 és 1,96 ppm).
2. lépés: A 393. és 394. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületeket a (393P) és a (394P) képlet ábrázolja. 2,00 g (10,60 mmol) anhidridet és 2,00 g (10,69 mmol) 4-klór-bifenilt feloldunk 50 ml metilénkloridban argonatmoszférában. Az oldatot jeges fürdővel lehűtjük, majd egyszerre hozzáadunk 4,03 g (32,25 mmol) alumínium-trikloridot és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 21 órával később a reakcióelegyhez hűtött, 10 t%-os sósavat adunk és a metilén-kloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. 953 mg 393. példa szerinti terméket kapunk, ez a főkomponens, amelyet etil-acetát/hexán elegyből kristályosítunk. Olvadáspont: 202-204 °C (bomlik). A szűrletből további 116 mg
394. példa szerinti izomert kristályosítunk etil-acetát/hexán elegyből. Olvadáspont: 189-190 °C.
395. példa
A vegyületet a (395P) képlettel ábrázoljuk. 252 mg (0,680 mmol) 393. példa szerinti vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában hozzáadunk 0,15 ml (1,003 mmol) DBU-t és az elegyet 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, majd 10 t%-os sósavval, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A nyersterméket bepároljuk, etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk, és így 117 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 197-199 ’C (bomlik).
396. példa
A vegyületet a (396P) képlet ábrázolja. A cím szerinti vegyületet a 394. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 395. példa szerinti eljárással. Olvadáspont: 151-152,5 ’C.
397. és 398. példa
A vegyületeket a (397P) és a (398P) képlet ábrázolja. A vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 393. és 394. példa szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy az 1. lépésben vinil-acetát helyett allil-acetátot használunk. A 397. példa szerinti vegyületet a nyerstermékből etil-acetát/hexán oldószerből kristályosítjuk. A 398. példa szerinti izomert az anyalúgból izoláljuk HPLC eljárással.
399. példa
A vegyületet a (399P) képlet ábrázolja. A cím szerinti vegyületet a 397. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 395. példa szerinti eljárással. MS (FAB) M-=387.
400. példa
A vegyületet a (400P) képlet ábrázolja. A 400. példa szerinti vegyületet a 398. példa szerinti vegyületből állíthatjuk elő a 395. példa szerinti eljárással.
401. példa
A vegyületet a (401P) képlet ábrázolja. A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 399. példa szerinti vegyületből kálium-karbonátos metanollal eltávolítjuk az acetátcsoportot, majd a védőcsoport eltávolítása során képződött metil-észtert lítium-hidroxiddal vizes metanolban hidrolizáljuk.
HU 225 939 Β1
402. példa
1. lépés
A vegyületet a (402/1) képlet ábrázolja. Ezt az észtert a 401. példa szerinti vegyületből állítjuk elő úgy, hogy allil-alkohollal és katalitikus mennyiségű koncentrált kénsavval reagáltatjuk.
2. lépés
A vegyületet a (402/2) képlet ábrázolja. Ezt a ftálimid-származékot az 1. lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 360. példa 9. lépése szerinti eljárással és az ott alkalmazott reagensekkel.
3. lépés: A 402. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (402P) képlet ábrázolja. A cím szerinti vegyületet a 2. lépés szerint előállított vegyületből állítjuk elő a 267. példa 4. lépése szerinti eljárással.
403. példa
1. lépés
A vegyületet a (403/1) képlettel ábrázoljuk. 8,17 g (0,34 mól) 95 t%-os NaH 170 ml vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenziójához hozzáadjuk 10,00 g (0,011 mól) 1,4-dihidroxi-2-butén 110 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. Az adagolást 30 perc alatt fejezzük be. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk 37,33 g (0,24 mól) 4-metoxi-benzil-klorid 170 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A 20 percig tartó adagolás alatt erőteljes gázfejlődést figyelünk meg. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, ezután 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 100 ml vizet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig erőteljesen keverjük, majd 400 ml etilacetáttal hígítjuk. A vizes fázist kétszer 400 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 11 cmx6,5 cm-es szilikagélen, eluensként először hexánt, majd 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 34,94 g álként kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 94. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással Rf=0,47 (30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal).
2. lépés
A vegyületet a (403/2) képlet ábrázolja. 5,00 g (15 mmol) álként feloldunk 225 ml dioxán, 60 ml víz és 15 ml 2 n kénsav elegyében. Az elegyhez ozmium-tetroxidot adunk, majd 10 percig keverjük. Ezután 10 perc alatt kis részletekben hozzáadunk 13,00 ml (60 mmol) NalO4-et, majd 15 ml 2 n kénsavat és az elegyet 5 órán keresztül keverjük. Fehér szilárd anyag képződik. A szuszpenzióhoz 250 ml vizet adunk, így átlátszó oldatot kapunk, amelyet hatszor 250 ml dietil-éterrel extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 150 g szilikagélen 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 4,69 g aldehidet kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 85%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással Rf=0,25 (30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal).
3. lépés
A vegyületet a (403/4) képlet ábrázolja. 5,44 g (30 mmol) aldehid, 65 ml frissen desztillált tetrahidrofurán és 65 ml vízmentes tercier-butanol elegyével készített oldatához 0 °C-on 5,53 g (91 mmol) nitrometánt és 0,34 g (3 mmol) KOtBu-t adunk. Az elegyet 4 órán keresztül keverjük, majd 200 ml dietil-éterrel hígítjuk és kétszer 50 ml ammónium-kloriddal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers nitroalkoholt 160 ml frissen desztillált metilén-kloridban feloldjuk és 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 2,3 ml (30 mmol) metánszulfonil-kloridot és az elegyet 6 percig keverjük. Ezután 8,4 ml (61 mmol) frissen desztillált trietil-amint adagolunk és a reakcióelegyet 15 percig keverjük. A reakciót 0 °C-on 25 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyet 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szerves oldatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 150 g szilikagélen, eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 5,56 g nitroalként kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 82%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,36.
4. lépés
A vegyületet a (413/4) képlet ábrázolja. 3,14 g (56 mmol) propargil-alkohol, 10,00 g (37,3 mmol) 1-bróm-4-(4’-klór-fenil)-benzol, 0,19 g (0,3 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll), 0,37 g (1,4 mmol) trifenil-foszfin és 0,37 g (1,9 mmol) réz(l)-jodid 1500 ml frissen desztillált trietil-aminnal készített elegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután hozzáadunk további 0,19 g (0,3 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-ot, 0,37 g (1,4 mmol) trifenilfoszfint és 0,37 g (1,9 mmol) réz(l)-jodidot, majd a reakcióelegyet a forrási hőmérsékleten további 7 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 11x11 cm-es szilikagélen metilénkloriddal, majd a kapott vegyületet átkristályosítjuk etilacetát/hexán elegyből. 7,32 g bifenil-alkoholt kapunk sárgás színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 80%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással metilénkloriddal Rf=0,48.
5. lépés
A vegyületet a (403/5) képlet ábrázolja. 0,72 g (30 mmol) 95%-os NaH 50 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 7,31 g (30 mmol) bi78
HU 225 939 Β1 fenil-alkohol 200 ml desztillált THF-fel készített oldatát adjuk. Az elegyet egy órán keresztül keverjük, majd -40 °C-ra hűtjük. 3,36 g (15 mmol) nitroalkén 50 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez cseppenként 10 perc alatt. A reakcióelegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni, majd 100 ml 1 n sósavat adunk hozzá. A kapott elegyet háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és víz 1:1 térfogatarányú elegyével, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 150 g szilikagéllel, eluensként metilén-kloridot használunk, majd újabb 150 g szilikagélen 60 térfogat% metilén-kloridot tartalmazó hexánnal. 4,05 g Michael-adduktot kapunk sárga színű olaj formájában. Kitermelés: 58%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 80 térfogat% metilén-kloridot tartalmazó hexánnal Rf=0,36.
6. lépés
A vegyületet a (403/6) képlet ábrázolja. 2,81 g (6,0 mmol) Michael-addukt 14 ml vízmentes toluollal készített oldatához hozzáadjuk 1,97 g (18,0 mmol) frissen desztillált TMSCI és 1,83 g (18,0 mmol) frissen desztillált Et3N 10 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük, majd 15 ml tetrahidrofuránt és 13 ml 10 t%-os sósavat adunk hozzá. Az elegyet 1,5 órán keresztül erőteljesen keverjük, majd háromszor 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves oldatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 100 g szilikagélen 2 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal. 1,42 g dihidrofuránt kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 54%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással eluensként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilénkloriddal Rf=0,46.
7. lépés
A vegyületet a (403/7) képlet ábrázolja. 280 mg (1,3 mmol) tetravinil-ón vegyület 15 ml frissen desztillált dietil-éterrel készített oldatához 0 °C-on 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 2,6 ml (3,7 mmol) 1,43 mólos metil-lítiumot. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd -78 °C-ra hűtjük. Ezután egyszerre hozzáadunk 228 mg (2,5 mmol) réz(l)-cianidot. Az elegyet hagyjuk -30 °C-ra melegedni, ez 75 percig tart, majd -30 °C-on 45 percig keverjük. 15 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 390 mg (0,9 mmol) dihidrofurán 24 ml frissen desztillált dietiléterrel készített oldatát és a reakcióelegyet -30 °C-on 45 percig keverjük. Ezután lassan hozzáadjuk 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat és 10 ml víz elegyét a hőmérsékletet közben -25 °C alatt tartva, a reakcióelegy megbámul. A reakcióelegyet 15 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd celitszűrőn leszűrjük. A celitszűrőt 50 ml vízzel és 100 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrlet két fázisát elválasztjuk, a kék színű vizes fázist 100 ml etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermék 1H-NMRspektruma szerint két izomer van jelen (transz-transz és transz-cisz), arányuk 7:3. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 15 g szilikagélen 3 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal, és így 222 mg vinil-tetrahidrofurán-izomert kapunk sárga színű olaj formájában, ez a főizomer, valamint 120 mg keveréket, amely a vinil-tetrahidrofurán-izomer elegye, szintén sárga színű olaj formájában, összes kitermelés: 82%. A főizomer vékonyréteg-kromatográfiás eljárással kapott Rf értéke 0,49, 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal, a kisebb izomer vékonyréteg-kromatográfiás eljárással kapott Rf értéke 0,38, ugyancsak 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal.
8. lépés
A vegyületet a (403/8) képlet ábrázolja. 874 mg (1,9 mmol) fransz-fransz-vinil-izomer 16 ml metilénkloriddal készített oldatához 0,8 ml vizet és 640 mg (2,8 mmol) DDQ-t adunk. A reakcióelegyet 40 percig keverjük, a képződött csapadékot leszűrjük és 150 ml metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 30 g szilikagélen, 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal, és így 534 mg kívánt hidroxi-metílanalógot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 83%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal Rf=0,30.
9. lépés
A vegyületet a (403/9) képlet ábrázolja. 303 mg (0,88 mmol) hidroxi-metil-analóg 18 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 324 mg (1,24 mmol) trifenil-foszfint, 182 mg (1,24 mmol) ftálimidet, és 215 mg (1,24 mmol) DEAD-t. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, egy órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyers keveréket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 50 g szilikagélen 2 térfogat% etilacetátot tartalmazó metilén-kloriddal, és 266 mg ftálimidoanalógot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 64%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással Rf=0,77 (5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal).
10. lépés
A vegyületet a (403/10) képlet ábrázolja. 262 mg (0,55 mmol) ftálimidoanalóg 5 ml metilén-kloriddal készített oldatán -78 °C-on oxigént buborékoltatunk át 15 percig. Az elegyben O3-at buborékoltatunk 5 percig, amíg szürkéskékké válik, majd ismét oxigént buborékoltatunk az oldatban a kék szín eltűnéséig, végül a reakcióelegyet argonnal átmossuk. Hozzáadunk 288 mg (1,10 mmol) trifenil-foszfint, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd éjsza79
HU 225 939 Β1 kán át keverjük. A nyers keveréket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 2 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk, 40 g szilikagélt használunk. 265 mg aldehidet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 100%. Vékonyrétegkromatográfiás eljárással 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal Rf=0,35.
11. lépés: A 403. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (403P) képlet ábrázolja. 50 mg (0,11 mmol) aldehid 5 ml acetonnal készített oldatához 0 °C-on Jones-féle reagenst adagolunk addig, amíg a mély sárga szín már megmarad. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 2 ml izopropanolt adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, zölddé válik, majd vákuumban bepároljuk. A nyers keveréket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 10 g szilikagélen, 3 térfogat% metil-alkoholt és 0,5 térfogat% ecetsavat tartalmazó etil-acetáttal. 44 mg 403. példa szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 85%. Olvadáspont: 113-114 °C.
404. példa
1. lépés
A vegyületet a (404/1) képlet ábrázolja. A 267. példa szerinti vegyület 397 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 23,0 ml (86,0 mmol) terc-butiltriklór-acetimidát 93 ml ciklohexánnal készített oldatát adjuk, majd hozzáadunk 1,76 ml (14,3 mmol) BF3.Et2O-t. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd kb. 5 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és így a reakciót befagyasztjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott nyers szilárd anyagot 500 ml metilén-kloriddal és 500 ml vízzel felvesszük. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etilacetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így 11,4 g fehér szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 51%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 25 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,73.
2. lépés
A vegyületet a (404/2) képlet ábrázolja. 0,20 g (0,38 mmol) 1. lépés szerint előállított vegyület 3,8 ml abszolút etanollal készített elegyéhez 0,8 ml (0,8 mmol) 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetáttal és 10 ml vízzel felvesszük, a vizes fázist 10 ml 10 t%-os vizes sósavval savanyítjuk és háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,13 g fehér szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 62%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilénkloriddal Rf=0,38.
3. lépés
A vegyületet a (404/3) képlet ábrázolja. 0,12 g (0,23 mmol) 2. lépés szerint előállított vegyület 50 ml dietil-éterrel készített oldatához dietil-éteres diazo-metán-oldatot adunk a sárga szín állandósulásáig, majd a diazo-metán-felesleget kb. 5 ml jégecettel elbontjuk. A kapott oldatot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű szilárd anyagot rotációs kromatográfiás eljárással tisztítjuk SiO2-n, 0-5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal. 0,10 g színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 82%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,49.
4. lépés: A 404. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (404P) képlet ábrázolja. 0,11 g (0,20 mmol) 3. lépés szerint előállított vegyület 8,0 ml (32 mmol) 4 mólos dioxános sósavoldattal készített elegyét szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etilacetáttal és 100 ml vízzel felvesszük. A szerves fázist 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Félszilárd anyagot kapunk, amelyet rotációs kromatográfiás eljárással tisztítunk SiO2-n 0-5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal. 82 mg halványsárga szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 82%. HRMS a C27H25CINO6 képletre számított [M++H]: 494,1370, talált: 494,1365.
405. példa
1. lépés
A vegyületet a (405/1) képlet ábrázolja. 3,50 g (19,2 mmol) 4-hidroxi-ftálsav és 23,9 g (123 mmol) kálium-karbonát 100 ml acetonnal és 50 ml vízzel készített elegyét szobahőmérsékleten 15 percig keveijük. 20,6 ml (173 mmol) benzil-bromidot adunk hozzá, majd az elegyét 3 napig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A visszamaradó benzil-alkoholt vákuumdesztillációval 45-50 °C közötti hőmérsékleten 1,1 Hgmm nyomáson eltávolítjuk, és a desztillációs maradékot gradiensgyorskromatográfiás eljárással 10-30 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánnal tisztítjuk. 7,20 g dibenzil4-benzil-oxi-ftalátot kapunk halványsárga színű olaj formájában. Kitermelés: 83%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,65.
2. lépés
A vegyületet a (405/2) képlet ábrázolja. 7,20 g (15,5 mmol) 1. lépés szerinti diészter 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát elegyítjük 2,00 g (47,7 mmol) LiOH.H2O 60 ml vízzel készített oldatával és az elegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a lúgos fázist dietil-éterrel kétszer mossuk. Az oldatot koncentrált sósavval pH=3-ig savanyítjuk és a színtelen csapadékot leszűrjük, majd vákuumban megszárítjuk. 3,1 g 4-benzil-oxlftálsavat kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Kitermelés: 73%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,15.
HU 225 939 Β1
3. lépés
A vegyületet a (405/3) képlet ábrázolja. 1,32 g (22 mmol) karbamidot hozzáadunk 3,00 g (11,0 mmol) 2. lépés szerint előállított vegyület 40 ml jégecettel készített oldatához és az elegyet 3,5 órán keresztül 140 °C-on melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük és lassan híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük. A kapott csapadékot elválasztjuk, acetonban feloldjuk, leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 1,98 g 4-benzil-oxi-ftálimidet kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 71%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 50 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,90.
4. lépés
A vegyületet a (405/4) képlet ábrázolja. 1,69 g (67,0 mmol) nátrium-hidrid 90 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 0 °C-ra lehűtjük és argonatmoszférába helyezzük. Tíz perc alatt cseppenként hozzáadunk 15,0 ml (67,0 mmol) di-terc-butil-malonátot és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután 5 perc alatt 7,43 ml (63,6 mmol) 3,3dimetil-allil-bromidot adunk hozzá és az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet besűrítjük és a kapott szuszpenziót etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, a szerves oldatokat egyesítjük, 10 t%-os sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 19,71 g narancsszínű olajat kapunk, a nyerstermékre számított kitermelés >100%. A nyersterméket 15 cm-es szilikagél szűrőn mossuk, 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd vákuumban megszárítjuk. 19,37 g sárga színű olajat kapunk, a kitermelés >100%. Vékonyrétegkromatográfiás eljárással 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,60.
5. lépés
A vegyületet a (405/5) képlet ábrázolja. 17,4 g (61,2 mmol) 4. lépés szerint előállított nyers olefin 240 ml diklór-metánnal és 70 ml metanollal készített oldatát -78 °C-ra lehűtjük és 10 percig oxigéngázzal átöblítjük. Az oldaton kb. 90 percig ózongázt buborékoltatunk át a kék szín állandósulásáig. Az oldatot ezután oxigénnel mossuk, majd 20 percig argonnal, míg az oldat ismét színtelenné válik. Ezután egyszerre hozzáadunk 2,31 g (61,2 mmol) NaBH4-et és az elegyet éjszakán át keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet azután bepároljuk, diklór-metánnal ismét felhígítjuk, vízzel, majd kétszer 10%-os sósavoldattal, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 13,71 g színtelen olajat kapunk, a nyerstermékre számított kitermelés 86%. A nyerstermékből 4,00 grammot gradiens-gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként etil-acetát/diklór-metán/hexán 15:15:70-25:25:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,42 g di-terc-butil-2-hidroxi-etil-malonátot kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 52%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,25.
6. lépés
A vegyületet a (405/6) képlet ábrázolja. 1,56 g (6,15 mmol) 3. lépés szerint előállított imid, 1,60 g (6,15 mmol) di-terc-butil-2-hidroxi-etil-malonát, amelyet az 5. lépésben állítottunk elő, és 1,61 g (6,15 mmol) PPh3 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként elegyítjük 970 ml (6,15 mmol) dietil-azo-dikarboxiláttal. Az oldatot szobahőmérsékleten argonatmoszférában 6 napig keverjük, majd szilikagélre adszorbeáljuk. A tisztítást gyorskromatográfiás eljárással végezzük etil-acetát/diklórmetán/hexán 5:5:90-30:30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,03 g visszanyert imidet és 799 mg di-terc-butil-2-(4-benzil-oxi-ftálimido)-etil-malonátot kapunk. Kitermelés: 26%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással etil-acetát/diklór-metán/hexán 1:1:2 térfogatarányú elegyével Rf=0,75.
7. lépés
A vegyületet a (405/7) képlet ábrázolja. 2,33 g (4,70 mmol) 6. lépés szerint előállított malonát 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 112 mg (4,70 mmol) nátrium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. Az adagolást argonatmoszférában végezzük, az elegyet kb. 20 percig keverjük, ez alatt az idő alatt az oldat tisztává válik. Egyszerre hozzáadunk 2,18 g (7,05 mmol) 114. példa 2. lépése szerinti α-bróm-ketont, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. A reakcióelegyet ezután szuszpenzióvá sűrítjük, majd diklór-metánnal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist telített vizes ammónium-klorid-oldattal, vízzel, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és szilikagélre visszük. A gyorskromatográfiás eljárással végzett tisztításnál eluensként 12-20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 730 mg diszubsztituált di-terc-butil-malonátot kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Kitermelés: 21%. Kinyerünk továbbá 1,70 g el nem reagált malonátot. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,40.
8. lépés
A vegyületet a (405/P) képlet ábrázolja. 84 mg (0,11 mmol) 7. lépés szerint előállított diészter 7 ml dioxánnal készített oldatához 1,0 ml 4 mólos dioxános sósavat adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 10 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradék olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk 0-5 térfogat% metanolt tartalmazó diklórmetánnal. A kapott szilárd anyag nyomnyi mennyiségű szennyezéseket is tartalmaz, ezért tovább tisztítjuk preparatív HPLC eljárással, ahol 8 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk, amely 0,01 térfogat% TFA-t is tartalmaz. 32 mg 405. példa szerinti vegyületet kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 49%. Olvadáspont: 187-190 °C.
A 405. példa szerinti eljárással állítjuk elő a XXVI. táblázatban szereplő bifenilcsoportot tartalmazó vegyületeket is. Az imideket a kereskedelmi forgalomban kapható hidroxi-ftálsavakból készítjük.
HU 225 939 Β1
XXVI. táblázat (XXVIy) általános képletű vegyületek
Példaszám R6a Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
405. 0 R, S 187-190
406. (CH^yCl0^ 0 R, S 79-81
407. (CH2)2N I OBn R, S 93-95
A XXVII. táblázatban szereplő vegyületeket kereskedelmi forgalomban kapható imidekből állítjuk elő a 405. példa 6-8. lépése szerinti eljárással.
XXVII. táblázat (XXVI ly) általános képletű vegyületek
Példaszám (T)x R6a Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
408. Cl 0 R, S,
409. Cl ,cHávC0 0 R,S 241-242 (bomlik)
410. Cl R, S 230 (bomlik)
HU 225 939 Β1
XXVII. táblázat (folytatás)
Példaszám <T)x Rea Izomer Olvadáspont (°C), illetve egyéb jellemző
411. Cl 0 (CH2)2f©| 0 R, S 171-172 (bomlik)
412. EtO 0 (CH2)2t©] </ R, S 201-203 (bomlik)
413. Cl 0 (CH2)2N^^ Q R, S 146-148
414a. Cl 0 (CH^f'T 1 O>^A- R, S 187-189 (bomlik)
415a. Cl <OHdyOC° 0 R, S 190 (bomlik)
416a. Cl R, S 175 (bomlik)
417a. Cl (CHázN ll 0 R, S 153-157
418b. Cl (CH2)2N\—/\ R,S 214-215 (bomlik)
a) a 414-417. példa szerinti imideket a következő eljárással állítjuk elő: 1,0 g (49 mmol) t-butil-ftálsavanhidrid és 0,60 g (10,0 mmol) karbamid elegyét
150 °C-on hevítjük és 3 óra alatt egy olvadékot kapunk. Ezt szobahőmérsékletre lehűtjük, a nyers szilárd terméket kétszer vízzel eldörzsöljük és leszűrjük. A kapott
HU 225 939 Β1 szilárd anyagot etil-acetátban feloldjuk és vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 0,83 g színtelen szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 83%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 25 térfogat% etil-acetát és 75 térfogat% hexán elegyével Rf=0,62.
b> A 418. példa szerinti imidet a következő eljárással állítjuk elő: 2,50 g (9,02 mmol) 4-bróm-1,8-naftalinanhidrid 100 ml ammónium-hidroxiddal készített elegyét 3 órán keresztül 70 °C-on visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, és így sárgásbarna színű szilárd anyag válik ki. Ezt a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk. A nyersterméket koncentrált salétromsavból átkristályosítjuk forrás közben, és így 2,20 g 4-bróm-1,8-naftalimidet kapunk csaknem színtelen, tű alakú kristályok formájában.
Kitermelés: 89%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal R,=0,25.
419. példa
1. lépés
A vegyületet a (419/1) képlet ábrázolja. 7,25 g (39,2 mmol) KMnO4 100 ml vízzel készített oldatát 30 perc alatt csepegtetőtölcséren keresztül hozzáadjuk 6,00 g (24,5 mmol) 6-bróm-veratraldehid 150 ml dioxánnal készített, 70 °C-ra előmelegített oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet 40 percig 85 °C-on melegítjük, majd hozzáadunk 15 ml 1 mólos nátrium-hidroxidot. A kapott szuszpenziót forrón celitszűrőn leszűrjük, háromszor mossuk forró vízzel. A szűrletet szobahőmérsékletre lehűtjük, az el nem reagált kiindulási vegyület színtelen szilárd csapadék formájában kiválik. A szuszpenziót 16 órán keresztül hűtjük, majd leszűrjük, így a csapadékot elválasztjuk. A szűrietet pH=2 eléréséig 4 mólos sósavval savanyítjuk, ekkor piszkosfehér színű szilárd anyag válik ki. Az elegyet kétszer extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 4,59 g piszkosfehér szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 72%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 15 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal Rf=0,40.
2. lépés
A vegyületet a (419/2) képlet ábrázolja. 9,32 g (67,5 mmol) K2CO3 25 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 4,40 g (16,9 mmol) 1. tépés szerint előállított sav 50 ml acetonnal készített szuszpenziójához, majd az elegyet 30 percig keverjük. Hozzáadunk 4,20 ml (67,5 mmol) jód-metánt, majd a kétfázisú elegyet erőteljesen keverjük és 16 órán keresztül 75 °C-on melegítjük. Ekkor további 4,00 ml (64,3 mmol) jód-metánt adagolunk és még 4 órán keresztül melegítjük az elegyet. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban bepároljuk. Halványsárga színű csapadékot kapunk, amelyet etil-acetáttal és vízzel hígítunk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, a szerves oldatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 4,89 g halványsárga színű terméket kapunk, kitermelés a nyerstermékre számítva >100%. A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
3. lépés
A vegyületet a (419/3) képlet ábrázolja. Háromnyakú, kiszárított, szeptummal, egy szeptummal lezárt hűtővel és egy háromállású zárócsappal ellátott gömblombikban 4,80 g (17,4 mmol) 2. lépés szerint előállított észtert feloldunk 34 ml DMSO-ban és a következő sorrendben adagoljuk a reagenseket: 7,30 ml (52,3 mmol) Et3N, 392 mg (1,74 mmol) Pd(OAc)2, 720 mg (1,74 mmol) 1,3-bisz(difenil-foszfin)-propán (DPPP) és 10,6 ml (262 mmol) vízmentes metanol. A reakcióelegyen ezután 6 percig szén-monoxid-gázt buborékoltatunk át, majd a lombikot szén-monoxid-atmoszférában 1 órán keresztül 65-70 °C-ra melegítjük. A lombikba ezután ismét szén-monoxidot buborékoltatunk 5 napig. A reakció még ekkor sem teljes. A reakcióelegyet 300 m etil-acetátra öntjük, kétszer mossuk 10 t%-os sósavval, majd vízzel, telített vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Zöld színű olajat kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 1,09 g (23%) kiindulási vegyületet nyerünk vissza, és 2,98 g dimetil-4,5-ftalátot kapunk csaknem színtelen szilárd anyag formájában. Kitermelés: 67%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,38.
4. lépés
A vegyületet a (419/4) képlet ábrázolja. 1,95 g (7,64 mmol) 3. lépés szerint előállított diészter 20 ml diklór-metánnal készített oldatát -76 °C-ra hűtjük gömblombikban, amely levegőhűtővel van ellátva. Cseppenként 10 perc alatt hozzáadunk 30,6 ml 1,0 mólos diklórmetános BBr3-oldatot, majd az elegyet 20 órán keresztül keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 200 ml jeges vízre öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. A vizes fázist kb. 60 ml térfogatra besűrítjük és liofilizáljuk. Narancssárga színű szilárd anyagot kapunk. Az intermedier dikarbonsavat újra észteresítjük úgy, hogy 65 ml metanolban 0,1 ml koncentrált kénsavval 3 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetátban feloldunk és kétszer mossuk vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 1,72 g dimetil-4,5-dihidroxi-ftalátot kapunk vöröses színű olaj formájában, amely állásra megszilárdul. Kitermelés: 99%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 15 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánban Rf=0,75.
5. lépés
A vegyületet a (419/5) képlet ábrázolja. 1,72 g (7,60 mmol) 4. lépés szerint előállított katekol 6 ml DMF-fel készített oldatához 5,78 g (38,0 mmol) CsF-et adunk. Zöld színű szuszpenziót kapunk, amelyet szobahőmérsékletre lehűtünk, hozzáadunk 0,54 ml (8,36 mmol) diklór-metánt, majd az elegyet 90 percig
HU 225 939 Β1
110-115 °C-on melegítjük. A reakció nem teljes; további 2 ml diklór-metánt adagolunk és a melegítést még egy órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet dietiléterrel és vízzel hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer mossuk dietil-éterrel, majd a szerves oldatokat egyesítjük, kétszer vízzel, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 1,39 g dimetil-4,5-metilén-dioxi-ftalátot kapunk narancsszínű olaj formájában, amely állás során megszilárdul. Kitermelés: 77%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,75.
6. lépés
A vegyületet a (419/6) képlet ábrázolja. 3,00 g (71,5 mmol) LiOH.H2O 10 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 1,38 g (5,80 mmol) 5. lépés szerint előállított diészter 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához és az elegyet éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, így a tetrahidrofuránt eltávolítjuk, majd vízzel hígítjuk. A bázisos oldatot kétszer mossuk etilacetáttal, koncentrált sósavval pH=3 eléréséig savanyítjuk, majd liofilizáljuk. Narancsszínű szilárd anyagot kapunk, ezt metanolban feloldjuk, ismét savanyítjuk koncentrált sósavval, és leszűrjük, így a sót eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. 5,8 g nyersterméket kapunk, a tömege azt jelzi, hogy még mindig tartalmaz sót, ezért a szilárd anyagot acetonban oldjuk és háromszor leszűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 2,38 g 4,5-metilén-dioxi-ftálsavat kapunk halvány narancsszínű szilárd anyag formájában. Kitermelés: >100%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 15 térfogat% metanol, 85 térfogat% diklór-metán elegyével Rf=0,10.
7. lépés
A vegyületet a (419/7) képlet ábrázolja. 1,66 g (5,90 mmol) 6. lépés szerint előállított dikarbonsavat feloldunk 16 ml jégecetben, majd egyszerre hozzáadunk 712 mg (11,8 mmol) karbamidot. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt 150 °C-on melegítjük. Az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, a szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 214 mg 4,5-metilén-díoxi-ftálimidet kapunk sárgásvörös színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 19%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,55.
8. lépés: A 419. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (419P) képlet ábrázolja. A cím szerinti vegyületet a 405. példa 6-8. lépése szerint állítjuk elő. Olvadáspont: 196-198 °C.
420. példa
1. lépés
A vegyületet a (420/1) képlet ábrázolja. 40 mg 10%-os szénhordozóra vitt palládium 4 ml dioxánnal készített szuszpenzióját 45 percig hidrogéngázzal öblítjük, majd fecskendőn át hozzáadjuk 200 mg 7. lépés szerint előállított vegyület 7 ml dioxánnal készített oldatát. A szuszpenziót szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában 3 napig keverjük. A reakcióelegyet ezután celitszűrőn leszűrjük, etil-acetáttal mossuk, a szűrletet szilikagélre adszorbeáljuk. A vegyületet gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát/diklór-metán/hexán 1:1:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 168 mg diszubsztituált di-terc-butilmalonátot kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Kitermelés: 94%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással etil-acetát/diklór-metán/hexán 1:1:3 térfogatarányú elegyével Rf=0,30.
2. lépés: A 420. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (420P) képlet ábrázolja. A cím szerinti vegyületet az 1. lépés szerint előállított vegyületből állítjuk elő a 405. példa 8. lépése szerinti eljárással. Olvadáspont: 211-215 °C (bomlik).
421. példa
A vegyületet a (421P) képlet ábrázolja. A cím szerinti vegyületet a 420. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Olvadáspont: 201 °C (bomlik).
422. példa
1. lépés
A vegyületet a (422/1) képlet ábrázolja. 94 mg (0,15 mmol) 420. példa 1. lépés szerinti alkohol 10 ml acetonnal készített oldatát 30 percig keverjük 145 mg (0,44 mmol) Cs2CO3-mal, majd hozzáadunk 0,25 ml (4,0 mmol) jód-metánt. Az elegyet 10 percig 40 °C-on melegítjük, ez alatt az idő alatt a reakcióelegy színe élénksárgáról színtelenné változik. Az elegyet bepároljuk, majd etil-acetáttal és vízzel felvesszük, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal, a szerves oldatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 86 mg kívánt vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. Kitermelés: 90%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,60.
2. lépés: A 422. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (422P) képlet ábrázolja. A cím szerinti vegyületet az 1. lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 405. példa 8. lépése szerinti eljárással. Olvadáspont: 63,67 °C.
423. példa
A vegyületet a (423P) képlet ábrázolja. A cím szerinti vegyületet a 422. példa szerinti eljárással állítjuk elő, olvadáspont: 186-190 °C.
424. példa
1. lépés
A vegyületet a (424/1) képlet ábrázolja. 100 mg (0,16 mmol) 420. példa szerinti alkoholt és 65 μΙ (0,47 mmol) trietil-amint hozzáadunk 10 ml metilénkloridhoz és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 33 pl (0,32 mmol) 2-tiofén-karbonil-kloridot, és az elegyet 10 percig keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett meg85
HU 225 939 Β1 szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,103 g színtelen port kapunk. Kitermelés: 90%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal Rf=0,90.
2. lépés: A 424. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (424P) képlet ábrázolja. A cím szerinti vegyületet az 1. lépés szerint előállított vegyületből állítjuk elő a 405. példa 8. lépése szerinti eljárással. Olvadáspont: 181-182 °C.
425. példa
1. lépés
A vegyületet a (425/1) képlet ábrázolja. 50 mg (0,08 mól) 425. példa szerinti alkohol 3 ml piridinnel készített oldatához 15 ml (0,16 mmol) ecetsavanhidridet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 3 napig keverjük. Ezután 100 ml (1,07 mmol) további ecetsavanhidridet adagolunk és a reakcióelegyet még 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután vizet és diklór-metánt adunk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer diklór-metánnal mossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel, telített réz-szulfát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és szilikagélre abszorbeáljuk. A vegyületet gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 40 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 30 mg acetátot kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Kitermelés: 57%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással etilacetát/diklór-metán/hexán 1:1:3 térfogatarányú elegyével Rf=0,55.
2. lépés: A 425. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (425P) képlet ábrázolja. A cím szerinti vegyületet az 1. lépés szerint előállított vegyületből állítjuk elő a 405. példa 8. lépése szerinti eljárással. Olvadáspont: 176-178 °C.
426. példa
1. lépés
A vegyületet a (426/2) képlet ábrázolja. 1,5 g (10 mmol) nátrium-jodidot hozzáadunk 3,09 g (10 mmol) 114. példa 2. lépése szerint előállított 1-(2-bróm-etanon)-4-(4-klór-fenil)-benzol 27 ml DME-vel készített oldatához, argonatmoszférában, majd az oldatot 15 percig keverjük. Külön lombikban 2,1 g (11 mmol) tetrahidro-2oxo-3-furán-karbonsav-etil-észtert hozzáadunk 0,75 g (11 mmol) NaOEt 10 ml DME-vel készített oldatához és az oldatot 15 percig keverjük. Ezt az oldatot kanülön keresztül hozzáadjuk a nátrium-jodidos oldathoz és az egyesített elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 200 ml metilén-kloridban, majd kétszer 200 ml vízzel mossuk. A metilén-klorídos oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyers szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így 3,7 g alkilezett malonátot kapunk. Kitermelés: 76%. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 40 térfogat%, 60 térfogat% hexán elegyével Rf=0,50.
2. lépés
A vegyületet a (426/2) képlet ábrázolja. 11,0 g (28 mmol) 1. lépés szerint előállított etoxi-bifenil-lakton 180 ml jégecettel és 90 ml koncentrált sósavval készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forraljuk, közben a kiindulási vegyület feloldódik és szén-dioxid fejlődik. Négy óra múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A szilárd maradékot etil-acetátban feloldjuk majd többször mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. 7,8 g laktont kapunk finom sárgásvörös színű tűkristályok formájában. Kitermelés: 88%. Olvadáspont: 129-130 °C.
3. lépés: A 426. példa szerinti vegyület előállítása
A vegyületet a (426P) képlet ábrázolja. 0,07 g (3 mmol) 97%-os nátrium-hidridet 15 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 0,29 ml (2,86 mmol) fenil-tiolt és hidrogéngáz-fejlődést figyelünk meg. Az elegyet 0 °C-on 10 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután több részletben hozzáadunk 1,0 g (3,18 mmol) 2. lépés szerint előállított laktont, majd a reakcióelegyet lassan 100 °C-ra melegítjük. Az oldat színe sötétzöldre változik. Három órával később a vékonyréteg-kromatográfiás eljárással egy új foltot találunk, a további melegítés már nem jár laktonfogyással. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 10 ml 10 t%-os sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot MPLC eljárással tisztítjuk, eluensként 90 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. A kapott terméket forró kloroform/hexán elegyből átkristályosítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, és így 0,50 g kívánt vegyületet kapunk sárgásvörös színű tűkristályok formájában. Kitermelés: 37%. Olvadáspont: 179-181 °C.
427. példa
A vegyületet a (427P) képlet ábrázolja. A kívánt vegyületet ugyanolyan eljárással állítjuk elő, mint a 426. példa szerinti vegyületet, a 3. lépésben a megfelelő kereskedelmi forgalomban kapható tiolt alkalmazva. Olvadáspont: 138-140 °C.
428. példa
A vegyületet a (428P) képlet ábrázolja. 0,05 g (0,11 mmol) 426. példa szerinti vegyület 30 ml metilénkloriddal készített oldatát -78 °C-ra hűtjük, egyszerre hozzáadunk 0,036 g (0,17 mmol) (85%-os tiszta m-CPBA-ra számított m-CPBA-t. A reakcióelegyet hagyjuk -30 °C-ra felmelegedni, 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuum86
HU 225 939 Β1 bán ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, ez oldja a benzoesavat és a visszamaradó m-CPBA-t. Az oldhatatlan terméket szűréssel eltávolítjuk és vákuumban megszárítjuk. 0,03 g kívánt vegyületet kapunk fehér por formájában. Kitermelés: 60%. Olvadáspont: 208 °C (bomlik).
429. példa
A vegyületet a (429P) képlet ábrázolja. Hűtővel ellátott gömblombik 1,0 g (5,1 mmol) 2,3-naftalin-dikarboximíd 150 ml abszolút etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 78 °C-on enyhén forraljuk, amíg a szilárd anyag legnagyobb része feloldódik. A forró etanolos oldatot dekantáljuk az oldhatatlan szilárd anyagról, Erlenmeyer-lombikba, amely 0,27 g (5,1 ml) káliumhidroxid 0,27 ml vízzel és 0,80 ml abszolút etanollal készített oldatát tartalmazza. Azonnal fehér színű csapadék képződik. Az elegyet keverjük és gyorsan lehűtjük szobahőmérsékletre, majd vákuumban leszűrjük. 0,88 g kálium-2,3-naftalin-dikarboximidet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 73%. A terméket nem analizáljuk, közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. Hűtővel ellátott gömblombikba 0,47 g (2,0 mmol) kálium-2,3-naftalin-dikarboximid 1,0 ml vízmentes dimetíl-formamiddal készített oldatát adjuk. Az oldatot 150 °C-ra forraljuk, majd hozzáadjuk 0,34 g (1,0 mmol) 426. példa 2. lépése szerint előállított lakton 1,0 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 150 °C-on 18 órán keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 50 ml etil-acetátot és 10 ml 1 mólos sósavat adunk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kétszer 25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Barna színű olajat kapunk, amelyből a feleslegben lévő kálium-2,3-naftalin-dikarboximidet hexán/etil-acetátból átkristályosítjuk. Az anyalúgot bepároljuk, a kapott narancsszínű szilárd anyagot szilikagéloszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 7,5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 13 mg 429. példa szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 3%. Olvadáspont: 193-194 °C.
A következőkben a vegyület biológiai vizsgálatát és az in vitro kísérletekkel kapott adatokat ismertetjük.
Zselatináz-B (92-kDa, MMP-9 előállítása
ΜΜΡ-9-et izolálunk úgy, hogy némiképp módosítjuk a Hibbs és munkatársai, J. Bioi, Chem., 260, 2493-2500,1984, és Wilhelm és munkatársai, J. Bioi Chem., 264, 17 213-17 221, 1989 irodalmi helyen ismertetett eljárást, összefoglalva az eljárás abból áll, hogy polimorfonukleáris leukocita (PMN) preparátumokat izolálunk a fentiek szerint három vagy több egység frissen vett, a New York Blood Center-bői (N. Y., N. Y.) kapott teljes vérből. A sejteket újraszuszpendáljuk foszfáttal pufferolt sóoldatban (PBS), amely 100 ng/ml forbol-mirisztát-acetátot (PMA) tartalmaz 50 mmol diizopropil-fluor-foszfát (DFP), 1 pg/ml leupeptin és aprotitin és 1 mg/ml kataláz jelenlétében, egy órán keresztül 37 °C-on. A felülúszót 300 g-vel történő centrifugálással elválasztjuk és a mintákat -70 °C-on megfagyasztjuk. Valamennyi kromatográfiás eljárást 4 °C-on végezzük. A felolvasztott mintákat ötszörösre koncentráljuk YM-10 membránnal ellátott Amicon-kamra felhasználásával. A koncentrátumot nyomásos dialízisnek vetjük alá 0,02 mólos Trisz-HCI, 0,1 mól NaCI, 1 mmol CaCI2, 1 pmol ZnCI2, 0,001% Brij-35, 0,02% nátrium-azid (NaN3) segítségével pH=7,5-nél, majd DEAE ioncserélő kromatográfiás gyantára visszük, amelyet előzetesen ugyanezzel a pufferral 0,4 ml/perc áramlási sebességgel egyensúlyba hoztunk. A kolonnát bőven mossuk az említett pufferral és a zselatinázt 4 ml-es frakciónként eluáljuk a kolonnáról 0,02 mól Trisz-HCI-t, 0,5 mól NaCI-t, 1 mmol CaCI2-t, 1 pmol ZnCI2-t, 0,001% Brij-35-öt, 0,02% NaN3-at tartalmazó pH=7,5-ös oldattal. A zselatinázt tartalmazó frakciókat zselatinzimográfiás eljárással vizsgáljuk (lásd alább), majd zselatin agaróz affinitású gyantára visszük és a fenti pufferral mossuk. A zselatinázaktivitást 1 ml/perc áramlási sebességgel eluáljuk a kolonnáról 1 ml-es frakciónként pH=7,5-nél 10% dimetil-szulfoxidot (DMSO) tartalmazó eluenssel, amelynek összetétele a következő: 0,02 mól Trisz-HCI, 1 mól NaCI, 1 mmol CaCI2, 1 μίτιοΙ ZnCI2, 0,001% Brij-35, 0,02% NaN3. A zselatinázaktivitást tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és dializáljuk pH=7,4-es következő összetételű oldattal szemben: 0,005 mól Trisz-HCI, 5 mmol NaCI, 0,5 mmol CaCI2, 0,1 μπιοΙ ZnCI2, 0,001% Brij-35. Az anyaggal kapcsolatos fehérjetartalmat mikro-BCA-vizsgálattal (Pierce, Rockford, IL) határozzuk meg, majd liofilizáljuk és a kívánt koncentrációra (100 pg/ml) állítjuk be.
Tiopeptilid MMP-9 gátlás vizsgálata
A fentiek szerinti humán PMN-ekből izolált prozselatinázt (10 pg/ml) 37 °C-on 16 órán keresztül pH=7,6nál 1 mmol 4-amino-fenil-higany(ll)-acetátot (ΑΡΜΑ) tartalmazó következő összetételű oldattal aktiváljuk: 50 mmol Trisz-HCI, 200 mmol NaCI, 5 mmol CaCI2, 0,001% Brij-35. Az aktivált enzimet a fenti összetételű pufferral dializáljuk az ΑΡΜΑ eltávolítása érdekében. A tiopeptolid spektrofotometriás szubsztrát hidrolízis vizsgálatát (lásd Weingarten H., Feder J., Anal. Biochem., 147, 437-440, 1985) mikrokísérletté módosítottuk. Az ΜΜΡ-9-aktivitás spektrofotometriás analíziséhez az aktivált MMP-9 (10 ng/ml, 0,14 nM) ezerszeres hígítása szükséges kísérleti pufferban, amelynek összetétele a következő: 50 mmol 4-(2-hidroxi-etil)-1piperazin-etánszulfonsav (HEPES), 0,15 mól NaCI, 10 mmol CaCI2, 0,001% Brij-35, pH=6,5-nél, amely enzimvizsgálatra alkalmas száz- és ezerszeres hígítás között. Az inhibitor vizsgálathoz alkalmazott reakcióelegyek 1 mmol Ac-Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly-o-etil-tiopeptolid szubsztrátumot tartalmaz HEPES kísérleti pufferban oldva pH=6,5-nél, tartalmaz továbbá 0,5 mmol 5,5’-ditio-bisz(nitro-benzoesav)-at, a hatóanyag-koncentráció 0,5 nmol és 5 pmol közötti, tartalmaz továbbá 10-100 ng aktivált enzimet, az összes térfogat 130 μΙ. A szubsztrátum hidrolízisét 405 nm-en követjük auto87
HU 225 939 Β1 matizált lemezleolvasó (Molecular Devices, Menlo Park, CA) alkalmazásával. Az enzimmel közvetített szubsztráthidrolízist korrigáltuk a szubsztrátum nem enzimes hidrolízisével úgy, hogy az enzim nélkül inkubált összehasonlító mintákkal kapott értékekből kivon- 5 tűk. A hatóanyag hatékonyságát az enzimaktivitás százalékos gátlásával fejezzük ki, és ezt a következőképpen számítjuk:
(összehasonlító értékek-a kezelt mintával kapott értékek)/összehasonlító értékek* 100. 10
Azokat a hatóanyagokat, amelyek az enzim aktivitását 30%ban vagy annál nagyobb mértékben gátolják, tovább vizsgáltuk különböző koncentrációkkal (0,5 nmol és 5 pmol között) és az IC60-értékek meghatározására a százalékos gátlást ábrázoltuk a logarit- 15 mus hatóanyag-koncentráció függvényében, és lineáris regressziós analízist végeztünk. Az egyes vizsgált csoportok szignifikáns voltának meghatározására a változók kétutas analízisét alkalmaztuk.
Rekombináns csonkított prosztromelizin (MMP-3) tisztítása és expresszálása
Csonkított prosztromelizin-257-et expresszálunk oldható formában E. coliban a Marcy és munkatársai, Biochemistry, 30, 6476-6483, 1981 irodalmi helyről is- 25 mert eljárással. Oldható csonkított prosztromelizint tisztítunk a Housley és munkatársai, J. Bioi. Chem.,
268, 4481-87, 1993 irodalmi helyen ismertetett monoklonális antitest affinitáskromatográfiás eljárás egy módosított változatával. 30
Primer tiopeptilid MMP-3 gátlás vizsgálata
Enzimként a fentebb ismertetett E. coliban expresszált és tisztított rekombináns sztromelizint használjuk. A csonkított sztromelizint hővel aktiváljuk a Kokalitis 35 és munkatársai, Biochem J., 276, 217-221,1991 irodalmi helyen ismertetett módon. A sztromelizin inhibitorként történő vegyületvizsgálatot ugyanolyan módon végezzük, mint az ΜΜΡ-9-nél, azzal az eltéréssel, hogy a kísérleti puffer 50 mmol MES, pH=6,5, amely a követke- 40 zőket tartalmazza: 150 mmol NaCI, 10 mmol CaCI2, 0,005% Bris, és 1% DMSO. Az enzimkoncentráció 13 nmol sztromelizin. A szubsztrátum koncentrációja 658 pmol, a mi hatóanyag-koncentrációink ugyanolyanok voltak, mint az ΜΜΡ-9-vizsgálatnál. 45
Szekunder P218 kioltott fluoreszcencia vizsgálat MMP-3 gátlásra
A vizsgálatot eredetileg Knignt és munkatársai írták le a FEBS Letters, 296, 263-266, 1992 irodalmi helyen 50 egy rokon szubsztrátumra. A vizsgálatot folyamatosan végezzük 3,0 ml-es pipettában Perkin-Elmer LS 50 G spektrofluoriméterrel 25 °C-on, 2,0 ml végső térfogatnál. 10 mmol P218 szubsztrátumot 100% DMSO-ban 2,0 pmol koncentrációra hígítunk a kísérleti pufferral, amelynek összetétele a következő: 50 mmol MES: pH=6,5; 150 mmol NaCI, 10 mmol CaCI2, 0,005% Brij-35 és 1 tömeg/térfogat% DMSO. A vizsgált vegyületeket (10 mmol) DMSO-ban 10-100 pmol kezdeti koncentrációra hígítjuk a kísérleti pufferral. Ezeket a kísérletben 10 nmol-tól 1 pmol végső koncentrációra hígítjuk, attól függően, hogy a fentebb ismertetett primer tiopeptilid vizsgálat szerint előzetesen milyen aktívnak találtuk a vegyületet. A reakciót rekombináns sztromelizin (MMP-3) hozzáadásával indítjuk meg 1,0 nmol végső koncentrációnál. A peptidhasítás után a fluoreszcens MCA csoportot 328 nm gerjesztési hullámhossz és 393 nm emissziós hullámhossz alkalmazásával detektáljuk. A kísérlet lineáris, 0,2-5 nmol MMP-3 koncentrációig, és a százalékos gátlást a primer tiopeptilid vizsgálatnál ismertetett módon számítjuk ki, az IC50-értékeket a százalékos gátlásnak a logaritmus hatóanyag-koncentráció függvényében felvett görbe lineáris regressziós analízisével határozzuk meg. Az MCA szubsztrátum, amelyet a továbbiakban P218-nak nevezünk, peptidszekvenciája a következő:
MCA-Pro-Lys-Pro-Leu-A/a-Leu-DPAAla-Arg-NH2 P218
Az ΜΜΡ-3-nál ennek a szubsztrátumnak a Km-értéke 16 pmol pH 5-nél, és a kcat/Km értéke 56 000 M-1sec-1.
Szekunder P218 kioltott fluorenszcencia vizsgálat MMP-2 gálásra
Zselatináz-A-t (MMP-2) állítunk elő vaccinia expresszálási rendszerrel az R. Fridman és munkatársai, J. Bioi. Chem., 267, 15 398 (1992) irodalmi helyről ismert eljárás szerint. Az ΜΜΡ-2-vel a gátlásra vonatkozó vizsgálatokat ugyanúgy végezzük, mint ahogy azt fentebb az ΜΜΡ-3-nál ismertettük, 0,2 nmol végső enzimkoncentrációt és a P218 szubsztrátumot alkalmazzuk. Az MMP-2 száma ebben a kísérletben 400 000. A kezdeti sebesség (nM/s) a kísérletekben egyszer sem haladta meg a összes szubsztrátum 5%-át.
Diaril mátrix metalloproteáz inhibitorok
Kísédeti adatok néhány találmány szerinti és összehasonlító vegyületre
Valamennyi ICjQ-értéket nM-ben fejezzük ki. Amikor l=x%, akkor az x 5 pmol-nál jelenti a gátlási százalékot. Amikor „x(n)-ként adjuk meg az eredményt, x az átlagos ICgg-érték n különböző meghatározásból számítva.
Példaszám MMP-3 tiopep. IC50 MMP-3 fluorogén IC50 MMP-9 tiopep. IC50 MMP-2 fluorogén IC50
fenbufen inaktív l=2% 1,000
1. 486(7) 805 (2) 1,000
2. 270 2,200
3. 1=13% l=0%
HU 225 939 Β1
Táblázat (folytatás)
Példaszám MMP-3 tiopep. IC50 MMP-3 fluorogén IC50 MMP-9 tiopep. IC50 MMP-2 fluorogén IC50
4. 379 480 2,700
5. 1=11% 1=19%
6. 2,100 l=38%
7. 690 2,100
8. l=26% l=0%
9. l=0% l=3%
10. 1=1% l=0%
11. 1=14% l=0%
12. 1=17% l=0%
13. l=27% l=3%
14. 440 570 1,200
15. 2,000 l=0%
16. 620 3,100
17. l=35% 1=0%
18. l=0,3% 1=9%
19. 550 1,200
20. l=32% l=34%
21. 750 1,200
22. 790 1,200
23. l=24% l=0%
24. l=40% l=0%
25. 950 l=43%
26. 620 240 4,300
27. 1=11% 1=15%
28. 1=14% l=0%
29. 1=28% l=44%
30. 1=8% l=25%
31. 1=56% l=29%
32. 1=58% 6,000
33. 2,600 2,400
34. 5,000
35. 1=0%
36. 1=0% l=0%
37. 1=9% l=0%
38. 10,000 1=10%
39. 1=16% 1=4%
40. 121 (4) 50
41. 118(3) 260 500
42. 48 21
43.
44. 1,970 1,150
45. l=43% l=56%
46. 700 4,000
47. 560 1=22%
48. l=53% 1=15%
HU 225 939 Β1
Táblázat (folytatás)
Példaszám MMP-3 tiopep. IC50 MMP-3 fluorogén IC50 MMP-9 tiopep. IC50 MMP-2 fluorogén IC50
49. 750 1=13%
50. 630 800
51. 170 100
52. 76 (2) 37
53. 950 800
54. 190 700
55. 170 110
56. 310 700
57. 1=16% l=22%
58. 1,200 1,500
59. l=33% 2,000
60. 600 180
61. l=35% l=22%
62. 400 4,500
63. 980 500
64. 300 l=29%
65. 840 l=47%
66. l=7% 1=11%
67. 150 780
68. 280 300
73. 220 600
74. 2,300 l=38%
75. 78 82 (2)
76. 1,000 1,800
77. l=24% l=7%
78. 310 1,200
79. 1=12% l=9%
80. 470 800
81. 1=30% 1=12%
82. 1=23% l=9%
83. 720 1,400
84. 150 100 (2)
85. 37 1=44% (3)
88. 168 (4) 1=30%
89. 111 (4) 480
90. l=36% 1=11%
91. 174 700
92. l=60% l=26%
114. 244 (11) 120 (3) 285 (2) 25 (2)
115. l=39% 1=31%
116. 145 (4) 80 (2) 190 28 (2)
117. 590 3,800
118. 440 2,200
119. 760 1,800
120. 380 l=60%
HU 225 939 Β1
Táblázat (folytatás)
Példaszám MMP-3 tiopep. IC50 MMP-3 fluorogén IC50 MMP-9 tiopep. IC50 MMP-2 fluorogén IC50
121. 1,000 |=45%
122. 403 (2)
123. l=43%
124. 180 (2) l=28%
125. 105 (2) 1,800
126. 600 (2)
130. 230 1,200 2,900
131. 310(2) 900
132. 112(4) 2,600 (2)
133. 640 10,000
135. 2,800 (2) 2,800
136. 1,600 l=50% (2)
142. 310(2)
178. 150 240
179. 160 (2) 200
180. 270 360
181. 330 290
182. l=7% 1=17%
183. 270 710
184. 280 1=41%
185. 220 1=31%
186. 170 383 (3)
187. 757 1,500
188. 151 1,300
189. 530 600
190. 227 215(2)
191. 330 l=62%
192. 140 510
193. 153 (3) 150 (2) 2,450 (2) 40 (2)
194. 115(2) 62 750
195. 1=31% l=20%
196. 236 (12) 180 (2) 438(5) 20 (2)
197. 117(2) 92 197 (3) 26 (2)
198. l=23% 1=21%
199. 170 200
200. 640 2,300
201. 340 800
202. 250 500
203. 247 (3) 1,200
204. 213(3) 215(2)
205. 87 (3) 170
206. 950 (2) 417(3)
207. 180 (2) 290 (3)
208. 140 (2) 1,050 (2)
209. 340 390 (2)
HU 225 939 Β1
Táblázat (folytatás)
Példaszám MMP-3 tiopep. IC50 MMP-3 fluorogén IC50 MMP-9 tiopep. IC50 MMP-2 fluorogén IC50
210. 500 205 (2)
211. 440 280
212. 650 390 (2)
213. 2,500 1=41%
214. 170 2,200
215. 1,300 1,200
216. 770 590
217. 83 245 (2)
218. 170 435 (2)
219. 260 600
220. 190 950
221. 240 2,400
222. 610 1,800
223. 930 580
224. 680 550
225. 310 550
226. 720 255 (2)
227. 220 360 (2) _
228. 360 800
229. 300 900
230. 250 550
231. 280 820
232. 150 200 (2)
233. 339 (2) 4,800
234. 144 (2) 600
235. 1,600
236. 2,000
237. 2,000
238. 920
239. 490 l=53%
240. 96(2) 300 (2)
241. 195 (2) 340 (2)
242. 490 1,300
243. 360 850
244. 79(4) 27(1) 600 7(1)
245. l=55%
246. 1=14%
247. 1=17%
248. 830
249. 1,600
250. 125 (2) 800
251. 640 (3) 7,500
252. 293 (3) 2,900
253. l=0% 1=21%
254. 1=10% l=27%
HU 225 939 Β1
Táblázat (folytatás)
Példaszám MMP-3 tiopep. IC50 MMP-3 fluorogén IC50 MMP-9 tiopep. IC50 MMP-2 fluorogén IC50
255. 950 2,000
256. 600 3,000
257. 800 2,100
258. 820 2,100
259. 2,600 (=37%
260. 520 1=16%
261. 900 l=20%
262. 95 (2) 76 (2)
263. l=33% 1=21%
264. l=48% 1=31%
265. 2,900 (=42%
266. 250 650
267. 38 (3) 1,8 (2)
282. l=2% l=0%
283. 2,400 7,000
284. 1=10% 1=1%
285. 2,500 1=21%
286. 1=19% l=0%
287. l=26% l=3%
288. l=40% l=46%
289. 348 (4) 910 (2)
290. 1=35% 1=15%
291. 437 (3) 2,700 (3)
292. 1=21% 1=12%
293. 1=16% l=0%
294. 47(8) 14(4) 56(5) 4(2)
295. 99 600
296. 26(10) 12(2) 25 (4)
297. 640 (3)
298. 50 850
302.
303. 310 1,400
304. 55 42 (2)
305. 470 1,800
306. 150 550
307. 33 108 (2)
308.
309. 73 62 (2)
310. 80 32 (2)
311. 340 700
315. 36 (4)
316. 66(4)
323. 98 (2)
326. 140 (2)
327. l=55% 12,000
HU 225 939 Β1
Táblázat (folytatás)
Példaszám MMP-3 tiopep. IC50 MMP-3 fluorogén IC50 MMP-9 tiopep. IC50 MMP-2 fluorogén IC50
328. l=49% l=45%
329. l=58% 8,000
330. l=9% 1=16%
331. 1=15% 1=18%
332. l=37% 1=41%
333. l=62% (2) l=25%
334. l=42% 6,000
335. l=55% 6,000
336. 1,400 600
337. l=20% l=2%
338. l=24% l=32%
339. 1,700 1,500
340. 1=14% 1=21%
341. 2,400 3,800
342. 360 700
343. 500 680
344. 1=11% 1=14%
345. 5,000 1=30%
346. 6,000 1=34%
347. 1=12% 1=0%
348. 1=31% 1=36%
349. 550 330
350. l=4% 1=20%
Automatizált MMP meghatározó vizsgálat
A vizsgálatot analóg módon végezzük, mint amit az MMP-3 gátlásnál ismertettünk, a P218 szintetikus peptidet és mindhárom enzimet alkalmazzuk, megmérjük a kioltott fluoreszcenciát. Ezt a vizsgálatot valamennyi találmány szerinti vegyülettel elvégezzük 40 mind a három enzimmel MMP-3, MMP-9 és MMP-2vel párhuzamosan, 96 lyukú mikrotiterlemezre alkal35 mazva a módszert Hamilton AT munkahely használatával.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek profilvizsgálatának adatai
Valamennyi IC50-értéket nmol-ban fejezünk ki. Amikor az eredményt úgy adjuk meg, hogy „l=x%, akkor x 5 pmol-nál jelenti a százalékos gátlást.
Példaszám MMP-3 fluorogén IC50 MMP-9 fluorogén IC50 MMP-2 fluorogén IC50
69. l=0% l=0% l=0%
70. l=44% l=7% 1,750
71. 1,160 l=24% 969
72. 409 l=22% 90
85. 80 767 32
86. 51 442 12,5
87. l=8% l=0% l=40%
93. 129 >1,250 36
94. 224 1,850 155
95. 79 77 26
96. 232 >1,250 72
HU 225 939 Β1
Táblázat (folytatás)
Példaszám MMP-3 fluorogén IC50 MMP-9 fluorogén IC50 MMP-2 fluorogén IC50
97. 153 229 48
98. 537 >1,250 492
99. 36 835 26
100. 17 3,220 14
101. 1=45% 1=10% 3,320
102. 78 698 25
103. 57 l=28% 30
104. 125 1=18% 63
105. 33 1=37% 14
106. 57 622 43
107. 32 1=34% 16
108. l=8% 1=4% 1=16%
109. 28 1,290 6,6
110. 37 l=26% 38
111. 18 4,730 3,9
112. 30 884 11
113. 28 1,330 44
114. 246 439 68
115. >1,250 >1,250 1,750
116. 137 185 38
127. 605 1,220 40
128. 561 715 145
129. 237 771 89
134. 304 358 63
137. >1,250 1,400 548
138. 905 1=0% 665
139. 5,000 5,000 323
140. 1,030 >1,250 242
141. <5,000 l=0% 1,170
143. 309 1,400 111
144. 15 29 3,4
145. 7,5 19 2,1
146. 2,400 2,710 538
147. 266 676 73
148. 90 454 54
149. 109 512 40
150. 371 957 201
151. 371 607 70
152. 367 597 210
153. 594 1,010 127
154. 470 875 37
155. 777 >1,250 50
156. 126 145 21
157. 111 142 35
158. 37 >500 32
HU 225 939 Β1
Táblázat (folytatás)
Példaszám MMP-3 fluorogén IC50 MMP-9 fluorogén IC50 MMP-2 fluorogén ICjq
159. 116 >1,250 42
160. 147 1,060 42
161. 46 1,560 38
162. 181 1=8% 22
163. 64 1=18% 17
164. 30 82 3,9
165. 13 55 3,0
166. 103 381 35
167. 1=18% 1=23% 1=31%
168. 49 163 15
169. 245 1,080 80
170. 296 1,800 103
171. 663 3,520 452
172. 456 1,930 175
173. 119 814 104
174. 144 522 56
175. l=28% l=6% 5,000
176. l=26% 1=24% 2,000
177. 1=11% l=30% 4,330
196. 381 955 37
197. 205 504 22
267. 15 3,0 2,6
268. 5,73 1,15 0,91
269. 1,030 197 165
270. 6,0 1,6 1,4
271. 5,2 7,9 1,4
272. 9,20 10,8 2,28
273. 21 1,25 2,27
276. 262 275 39
279. 402 286 67
280. 146 66 29
294. 58 176 11
296. 44 111 6,4
297. 5,750 2,370 2,070
299. 58 531 52
300. >1,250 >1250 2,500
301. 30 290 18
312 80 871 60
313. 3,330 1=20% 2,780
314. 399 555 13
317. 75 808 37
318.
319. 30 197 4,1
320. l=6% l=6% l=24%
321.
HU 225 939 Β1
Táblázat (folytatás)
Példaszám MMP-3 fluorogén IC60 MMP-9 fluorogén IC50 MMP-2 fluorogén IC50
322.
324. 46 343 8,1
325. 1=10% 1=0% 4,400
351. 107 151 50
352. 130 905 61
353. 84 274 20
354. 577 1,710 76
355. 508 1,080 90
356. l=45% 1=14% 188
357. 1=15% l=4% 1=38%
358. (=39% l=4% 124
359. 83 1=16% 51
360. 5,46 0,93 1,46
361. 3,00 0,50 0,81
362. 431 100 183
363. 5,000 1=37% <5,000
364. 46 180 40
365. 27 58 13
366. 22 56 6,7
367. 44 38 37
368. 36 30 31
369. 54 139 37
370. 24 126 8,7
371. 10 26 9,1
372. 39 65 22
373. 56 113 24
374. 54 271 34
375. 116 146 68
376. 46 95 34
377. 24 44 28
378. 77 83 43
379. 63 48 92
380. 46 40 69
381. 46 97 44
382. 42 39 64
383. 58 53 110
384. 129 167 78
385. 4,22 1,12 4,26
386. 8,34 0,97 11,7
387. 9,4 2,0 4,9
388. 105 467 30
389. 15 23 6,3
390. 10 1,2 15
391. 19 4,2 14
392. 2,5
HU 225 939 Β1
Táblázat (folytatás)
Példaszám MMP-3 fluorogén IC50 MMP-9 fluorogén IC50 MMP-2 fluorogén IC50
393. 1=18% 1=38% 2,000
394. 1=26% 1=15% 2,000
395. 2,200 l=44% 560
396. 779 2,290 362
397. 3,200 l=40% 750
398.
399.
400.
401.
402.
403. 17 5,7 6,4
404.
405. 75 5,8 80
406. 10,3 1,7 17
407. 69 36 39
408.
409. 12,3 1,9 30
410. 104 44 80
411. 116 213 27
412. 84 41 110
413. 39 109 10
414. 37 15 79
415. 12 1,2 34
416. 9,5 2,5 23
417. 32 12 3,7
418. 305 89 420
419. 6,7 0,85 31
420. 14 1,7 5,1
421. 12 1,7 0,75
422. 8,4 1,6 14
423. 19 6,1 15
424.
425. 3,8 1,2 14
426. 161 417 35
427. 189 362 42
428. 53 119 16
429. 23 1,6 23
430. l=28% l=37% 419
431. 38 50 16
432. 1,600 >1,250 236
433. 103 130 6,2
434. 254 1,140 61
435. 39 107 8,1
436. 158 519 286
437. 50 366 15
HU 225 939 Β1
Táblázat (folytatás)
Példaszám MMP-3 fluorogén IC50 MMP-9 fluorogén IC50 MMP-2 fluorogén IC50
438.
439. l=0% l=3% l=24%
440. 58 380 43
441. 38 149 27
442. 2,760 l=40% 962
443. l=20% 1=16% 4,610
444. <5,000 <5,000 43
A fenti táblázatokhoz meg kell jegyezni, hogy a diarilrész szükséges a jelentős MMP-inhibitorhatáshoz, lásd például az 1. példa szerinti bifenilvegyületet, a 27. példa szerinti fenilszármazék referenciavegyülethez viszonyítva, vagy a 200. példa szerinti bifenilvegyületet a 253. példa szerinti fenilszármazék referenciavegyülethez viszonyítva. Ugyancsak megjegyezzük, hogy a 254. példa szerinti összehasonlító vegyület, amely fenoxi-fenil-csoportot tartalmaz, nagyon kismértékű hatással rendelkezik. Az is látható, hogy bár az A egységen a 4-es helyzetű szubsztituens nem elengedhetetlen a hatáshoz, azonban lényegesen javítja a hatás mértékét lásd a 13. és 135. példa szerinti szubsztituálatlan vegyületek alacsony hatását a klóratommal helyettesített 1. és 114. példa szerinti vegyületekhez képest. Ugyancsak világosan látható, hogy az E csoportban az R6 szubsztituens méretének növelése a hatás növekedését eredményezi - lásd a 6. példa szerinti szubsztituálatlan vegyület hatását a 25. példa szerinti metilcsoporttal szubsztituált vegyület hatásához és a 117. példa szerinti etilcsoporttal szubsztituált vegyület hatásához viszonyítva. Ugyanezt mutatja a 293. példa szerinti vegyület, amelyben E jelentése ciklopropángyűrű, összehasonlítva a 291. példa szerinti, lényegesen jobb hatású vegyülettel, ahol E jelentése ciklobutángyűrű. Legfeljebb egész kis hatás figyelhető meg akkor, ha a vegyület sem a bifenilcsoporton, sem az E csoporton nem szubsztituált, mint amilyen például a fenbufen összehasonlító vegyület (lásd a táblázat legelején).
Daganatáttétal gátlásának vizsgálata in vivő egérkísérletekkel
A B16.F10 melanoma kísérleti metasztázisát a következő módon vizsgáltuk: 6-8 hetes hímnemű BDF1 egereket a farokvénában 1*106 B16.F10 melanomasejtekkel injektáltunk. Az állatoknak intraperitoneálisan a sejtinjektálás előtt 24 órával, 3 órával, majd az injektálás után 24 órával és 48 órával a találmány szerinti vegyületeket adagoltuk. A találmány szerinti vegyületeket PEG400/Tween 80 95:5 tömegarányú elegyében szuszpendálva 4 mg/ml foszfáttal pufferolt sóoldatban adagoltuk. Az összehasonlító csoportnak ugyanilyen módon magát a vivőanyagot adagoltuk. 21 nappal később az állatokat eutanáziával megöltük és meghatároztuk a metasztázisok számát. A 86., 116., 268., 296. vagy 299. példa szerinti vegyületek alkalmazásával a metasztázisok számát 38 és 49% közötti mértékben csökkenthettük a vivőanyaggal kezelt összehasonlító csoporthoz viszonyítva.
Egy második kísérletben az állatokat a fentiek szerint ojtottuk és kezeltük a vegyületekkel. A vegyületeket orálisan adagoltuk PEG400/Tween80 vivőanyagban szuszpendálva 40 mg/kg dózissal. A tüdőmetasztázisok számát a 21. napon határoztuk meg. Az eredményeket az 1. ábrán mutatjuk. A metasztázisok száma csökkent a 0 összehasonlító és a vivőanyaggal kezelt csoportnál megfigyelhető számhoz képest.
B16.F10 melanoma spontán metasztázis kísérlet
6-8 hetes hímnemű BDF1 egereknek a jobb hátsó lábába az ujjak közé 1*106 B16.F10 egérmelanomasejtet oltunk be. Az oltás utáni 21. napon a primer daganattömeget eltávolítjuk. Az állatoknak naponta egyszer találmány szerinti vegyületet adagolunk a sejttel való beoltástól számított 23 napon. A vegyületeket orálisan adagoljuk szuszpenzió formájában 10 mg/kg dózisban DBS/PEG400/Tween 80-ban szuszpendálva. Az állatokat a 77. napon eutanáziával megöljük és a tüdőtumorok számát meghatározzuk. Az eredményeket a 2. ábrán mutatjuk be. A spontán metasztázisok számát 45-63%-kal csökkentettük a vivőanyag-összehasonlító csoporthoz képest.
Rosszindulatú hasvízkór gátlása SKOV-3 humán petefészek karcinómában, xenográfmodell
- SKOV-3 intraperitoneális tumomövekedés - a találmány szerinti vegyületekkel való kezelés
6-8 hetes nőstény Balb/c nu/nu egerekbe intraperitoneálisan 2*105 SKOV-3 humán petefészek karcinóma sejtet oltunk. Az állatoknak naponta egyszer az oltástól számítva a 21. napig találmány szerinti vegyületet adagolunk. A vegyületeket orálisan, szuszpenzió formájában adjuk a PEG/Tween vivőanyagban. Az állatokat naponta vizsgáljuk, a vizsgálat vége a túlélés. Az eredményeket a 3. ábrán tüntetjük fel. A találmány szerinti vegyületekkel kezelt állatoknál a túlélési idő a vivőanyaggal kezelt összehasonlító csoporthoz képest 3,8-szoros.
- Intraperitoneális SKOV-3 tumornövekedés, a találmány szerinti vegyületekkel és ciszplatinnal együtt történő kezelés
6-8 hetes nőstény Balb/c nu/nu egereknek intraperitoneálisan 1*106 SKOV-3 humán petefészek karci99
HU 225 939 Β1 nóma sejtet injektálunk. Az állatokat egyszer kezeljük a beoltás utáni 7. napon 50 mg/m2 ciszplatinnal. A találmány szerinti vegyületeket 20 mg/kg dózisban orálisan, naponta egyszer adagoljuk az állatoknak a 9. naptól az állat haláláig. Az állatokat naponta vizsgáljuk, a haláluk után meghatározzuk a tumor mértékét, a szöveteket hisztológiai vizsgálat számára kivesszük.
mg/kg dózissal a találmány szerinti vegyületek ciszplatinnal kombinálva a túlélési időt több, mint 4,6szorosra növelték.
Porcsérülés gátlása tengerimalac-kísérletben csontlzületi gyulladás esetén
A csontízületi gyulladást sebészeti úton váltjuk ki tengerimalac bal térdében a középső meniszkusz részleges kimetszésével a „Progressive chronic osteoarthritis in femorotibial joints of partial médiai menisectomized guinea pigs, Vet. Pahtol. 1987, 24, 444-448 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint. Hét találmány szerinti vegyületet 15 mg/ml koncentrációban feloldunk 10 mg/ml Tween 80-at, 190 mg/ml PEG-t és 0,44 mg/ml etanol-amint tartalmazó vivőanyagban. A koncentrátumot adagolás után 1:1 térfogatarányban vízzel hígítjuk (végső koncentráció 7,5 mg/ml). A sebészeti beavatkozás előtti 5. napon minden állat vagy vizsgálandó vegyületet és vivőanyagot, vagy csak vivőanyagot kapott orálisan, gyomorszondán át, naponta 15 mg/kg dózisban (2 ml/kg) a sebészeti beavatkozásig, majd 4 hétig a beavatkozás után (összesen 33 napon keresztül). Az adagolás kezdetén, majd utána hetente kétszer az állatokat megmértük és szükség esetén kiszámítottuk és pontosítottuk a megfelelő vegyületek vagy vivőanyag dózisát. A vizsgálat végén az állatokat CO2-vel való fullasztással eutanáziával leöltük és a térdüket eltávolítottuk, részlegesen kivágtuk és 10%-os semlegesre pufferolt formaiinba helyeztük. A combcsonti fejen a sérülés növekedésének mértékét komputerrel segített felületi analízissel mértük.
Néhány találmány szerinti vegyület csökkentette a sérülés területének nagyságát, azon állatok operált Ízületében, amelyek találmány szerinti vegyületet kaptak, azokéhoz képest, amelyek csak vivőanyagot kaptak. Az eredményeket a következő táblázatban közöljük.
Példaszám Combcsontí sérülés területének százalékos gátlása
86. 0
100. 37,8
116. 0
145. 46,4
197. 18*
268. 53
296. 31
299. 28
* Több külön kísérletből számított átlagos érték.
XXVIII. táblázat
A következőkben a találmány szerinti vegyületek Chemical Abstracts (CA) index nevét közöljük.
1: 4'-klór-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
2: (S)-4’-klór-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
3: (R)-4’-klór-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1 ’-bifeniJ]-4butánsav,
4: (S)-4’-klór-0-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
5: (R-)4'-klór-p-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
6: 4'-klór-y-oxo-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
7: 4’-bróm-y-oxo-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
8: 4’-fIuor-y-oxo-[1,1 ’-bifenilj-4-butánsav,
9: 2'-fluor-y-oxo-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
10: 2'-klór-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
11: 2’,4’-difluor-y-oxo-[1,1 ’-bifenilj-4-butánsav,
12: 3'-klór-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
13: a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1 ’-bifenilj-4-butánsav, 14: 4'-bróm-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
15: 4’-fluor-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
16: 4’-etil-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
17: 2'-fluor-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
18: 2'-klór-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
19: 4'-metoxi-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
20: 2’,4’-difluor-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
21: 4’-metil-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1’-bifenil]-4· butánsav,
22: a-(2-metil-propil)-y-oxo-4’-pentil-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
23: 4'-klór-a-metilén-y-oxo-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav, 24: 2’-klór-a-metilén-y-oxo-[1,1 ’-bifenilj-4-butánsav, 25: 4’-klór-a-metil-y-oxo-[1,1 ’-bifenilj-4-butánsav,
26: 4’-klór-y-oxo-a-pentil-[1,1 ’-bifenilj-4-butánsav,
27: 4-klór-a-(2-metil-propil)-y-oxo-benzol-butánsav, 28: 4-metil-a-metilén-y-oxo-benzol-butánsav,
29: (E)-4-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil-]-4-il)-4-oxo-2buténsav,
30: (E)-4-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-4-oxo-2-buténsav, 31: 4'-hidroxi-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1'-bifenil]-4· butánsav,
32: 4’-klór-a-metilén-y-oxo-[1,1'-bifenil]-4-butánsav, 33: 4'-klór-y-hidroxi-a-(2-metil-propil)-[ 1,1 ’-bifenil]-4 butánsav,
34: 4’-klór-y-hidroxi-a-(2-metil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4 butánsav,
35: 5-(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-dihidro-3-(2-metil propil)-2-(3H)-furanon,
36: 5-(4'-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-dihidro-3-(2-metil propil)-2-(3H)-furanon,
37: 1 -(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-etanon,
100
HU 225 939 Β1
38: 4’-klór-7-hidroxi-a-metilén-[1,1 ’-bifen il]-4butánsav,
39: 2'-fluor-T-hidroxi-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
40: 4’-jód-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
41: 4’-jód-a-(2-metil-propil)-7-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
42: (E)-4'-(3-etoxi-3-oxo-1 -propenil)*7-oxo-a-(3-fenilpropil)-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
43: (E)-4’-(2-karboxi-etenil)-7-oxo-a-(3-fenilpropil)-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
44: 4'-(3-etoxi-3-oxo-propil)-a-(3-fenil-propil)-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
45: 4’-(2-karboxi-3-etil)-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
46: 4’-ciano-a-(2-metil-propil)-7-oxo-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
47: 4'-{[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-7-oxo-a(3-fenil-propil)-[ 1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
48: 4'-[1,1 -dimetil-etil)-7-oxo-oc-(3-fenil-propil)-1,1 [bifenil]-4-butánsav,
49: 4’- [[[(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-metil]-7-oxo-a-{3-fenil-propil)-[1,r-bifenil]-4butánsav,
50: 4'-(ciano-metil)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
51: 4'-(metil-tio)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]4-butánsav,
52: 4’-(2-klór-etoxi)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1'bifenil]-4-butánsav,
53: 4'-(hidroxi-metil)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
54: 4'-(2-hidroxi-etoxi)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
55: 4’-etenil-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
56: 4'-ciano-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
57: 7-oxo-a-(3-fenil-propil)-4’-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'bifenil]-4-butánsav,
58: 4'-amino-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
59: 4’-(amino-metil)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
60: 4'-(dimetil-amino)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
61: 5-(4-etil-fenil)-a-(2-metil-propil)-7-oxo-2-piridinbutánsav,
62: 7-oxo-a-(3-fenil-propil)-4’-(trifluor-metil)-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
63: 4'-nitro-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifeniI]-4butánsav,
64: 3',4'-diklór-a-(2-metil-propil)-T-oxo-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
65: 3’,4’-diklór-T-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
66: 3',5'-díklór-7-oxo-a-(3-fenil-propíl)-[1,r-bifenil]-4butánsav,
67: 4’-(acetil-oxi)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
68: oc-[2-[4-(5-klór-2-tienil)-fenil]-2-oxo-etil)-benzolpentánsav,
69: 5-[4-(3-karboxi-1-oxo-6-fenil-hexil)-fenil]-2-furánkarbonsav,
70: a-[2-oxo-2-(4-(3-piridinil)-fenil)-etil]-benzolpentánsav,
71: a-[2-oxo-2-(4-(6-(pentil-oxi)-3-piridinil)-fenil)-etil]· benzol-pentánsav,
72: T-oxo-4’-(pentil-tio)-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
73: 4’-metoxí-7-oxo-a-(3-feníl-propil)-[1,T-bÍfenil]-4butánsav,
74: 3’-klór-4’-fluor-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
75: 4’-etoxi-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
76: oc-(2-oxo-2-(4-(3-tienil)-fenil)-etil)-benzol· pentánsav,
77: 2’-4’-diklór-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
78: 4’-formil-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,T-bifenil]-4· butánsav,
79: 7-oxo-a-(3-fenil-propil)-3’,5’-bisz(trifluor metil)-[1,r-bifenil]-4-butánsav,
80: a-[2-oxo-2-(4-(2-tienil)-fenil)-etil]-benzol pentánsav,
81: 7-oxo-a-(3-fenil-propil)-3’(trifluor-metil)-[1,1 ’ bifenil]-4-butánsav,
82: 2’-formil-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4 butánsav,
83: 4'-hidroxi-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4 butánsav,
84: 7-oxo-a-(3-fenil-propil)-4’-propoxi-[1,1 ’-bifenil]-4 butánsav,
85: 7-oxo-4’-(pentil-oxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil] 4-butánsav,
86: (S)-7-oxo-4’-(pentil-oxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’ bifenii]-4-butánsav,
87: (R)-7-oxo-4'-(pentil-oxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1’ bifenil]-4-butánsav,
88: 4’-(hexil-oxi)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifeníl] 4-butánsav,
89: 4’-butoxi-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4 butánsav,
90: 7-oxo-a-(3-fenil-propoxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1' bifenil]-4-butánsav,
91: 4’-(1-metil-etoxi)-7-oxo-a-(3-fenil-propÍI)-[1,1’ bifenil]-4-butánsav,
92: 4’-(heptil-oxi)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil] 4-butánsav,
93: 4'-(ciklohexil-metoxi)-y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1' bifenil]-4-butánsav,
94: 4’-(2-metil-propoxi)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1' bifenil]-4-butánsav,
95: 7-oxo-a-(3-fenil-propil)-4'-(2-propenil-oxi)-[1,1’ bifenil]-4-butánsav,
96: 4’-(3-metil-butoxi)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’ bifenil]-4-butánsav,
97: 4'-(ciklopropil-metoxi)-y-oxo-a-(3-fenil propil)-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
101
HU 225 939 Β1
98: 4'-(1-etil-propoxi)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
99: 7-oxo-4’-(fenil-metoxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
100: (S)-Y-oxo-4’-(fenil-metoxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
101: (R)-Y-oxo-4’-(fenil-metoxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
102: 7-oxo-4’-(2-fenil-etoxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
103: 4’-[(4-metil-fenil)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
104: Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-4'-[[4-(trifluor-rnetil)'fenil]metoxi]-[1,r-bifenil]-4-butánsav,
105: 4'-[(4-metoxi-fenil)-metoxi]-y-oxo-a-(3-fenilpropil)-[1,1'-bifenil]-4-butánsav,
106: 4'-[(3-klór-fenil)-metoxi]-Y-oxo-a-(3-fenilpropil)-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
107: 4'-[(4-fluor-fenil)-metoxi]-Y-oxo-a-(3-fenilpropil)-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
108: 4’-(decil-oxi)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
109: 7-oxo-a-(3-fenil-propil)-4’-(3-piridinil-metoxi)-[1, 1 bifenil]-4-butánsav,
110: 7-oxo-a-(3-fenil-propil)-4'-(2-piridiníl-metoxi)-[1,Tbifenil]-4-butánsav,
111: Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-4’-(4-piridinil-metoxi)-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
112: 4'-[(4-(amino-karbonil]-fenil]-metoxi)-Y-oxo-a(3-fen i l-propi I)-[ 1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
113: 4’-[(4-karboxi-fenil)-metoxi]-Y-oxo-a-(3-fenilpropil)-[ 1,1 ’-bifenii]-4-butánsav,
114: 4'-klór-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
115: (R)-4'-klór-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
116: (S)-4’-klór-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 '-bifenil]-4butánsav,
117: 4’-klór-a-etil-Y-oxo-[1,1 ’-bifenilJ-4-butánsav,
118: 4’-klór-Y-oxo-a-propil-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav, 119: 4’-klór-Y-oxo-a-2-propenil-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
120: a-butil-4’-klór-T-oxo-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
121: 4'-klór-Y-oxo-a-2-propiníl-[1,1 *-bífenil]-4butánsav,
122: 4 ’-klór-a-heptil-7-oxo-[ 1,1 ’-bifenil]-4-butánsa v, 123: 4’-klór-a-decil-T-oxo-[1,r-bifenil]-4-butánsav,
124: 4'-nitro-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
125: 4’-ciano-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
126: 4’-klór-a-[2-(2-jód-fenil)-etil]-T-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
127: 4'-klór-a-[2-(3-jód-feniI)-etiΙ]-γ-οχο-[ 1,1 ’-bifen il]-4butánsav,
128: 4'-klór-a-[2-(4-jód-fenil)-etil]-T-oxo-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
129: 4'-klór-a-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-7-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
130: 4'-klór-7-oxo-a-fenil-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
131: 4’-klór-Y-oxo-a-(fenil-metil)-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav, 132: 4’-klór-7-oxo-oc-(2-fenil-etil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
133: 4'-klór-Y-oxo-(x-[(trimetil-sziliÍ)-metil]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
134: 4’-bróm-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,r-bifenil]-4butánsav,
135: Y-oxo-ot-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]-4-butánsav, 136: 4'-amino-7-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
137: Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-4’-[[(fenil-metoxi)-karbonil]amino]-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
138: 4'-[[[1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-Y-oxo-a(2-fenil-etil)-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
139: 4’-(acetil-amino)-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1'bifenil]-4-butánsav,
140: γ-οχο-4’-[(1 -oxo-pentil)-amino]-a-(2-feniletil)-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
141: 4’-[(3,3-dimetil-1-oxo-butil)-amino]-Y-oxo-a(2-fenil-etil)-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
142: 4'-klór-a-[2-(2-(metoxi-karbonil)-fenil]-etil-Yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
143: a-[2-(2-karboxi-fenil)-etil)-4'-klór-Y-oxo-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
144; 4’-klór-a-[2-[2-[(dietil-amino)-karbonil]-fenil]-etil]γ-οχο-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
145: (S)-4'-klór-a-[2-(3-[(dietil-amino)-karbonil]-fenil]eti Ι-γ-οχο-[ 1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
146: (R)-4'-klór-a-[2-(3-[(dietil-amino)-karbonil]-fenil]etil-7-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
147: a-[2-(2-[(butil-amino)-karbonil]-fenil]-etil]-4'-klór-Yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
148: a-[2-(3-karboxi-fenil)-etil]-4’-klór-Y-oxo-[1,rbifenil]-4-butánsav,
149: 4’-klór-a-[2-(3-[(dietil-amino)-karbonil]-fenil]-etil]γ-οχο-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
150: a-[2-(3-[(butil-amino)-karbonil]-fenil]-etil]-4'-klór-Yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
151: 4'-klór-a-[2-(4-[(dietil-amino)-karbonil]-fenil]-etil-yoxo-[1,1'-bifenil]-4-butánsav,
152: a-[2-(4-[(butil-amino)-karbonil]-fenil]-etil]-4’-klór-7oxo-[1,1'-bifenil]-4-butánsav,
153: a-[2-(4-[(karboxi-fenil)-etil]-4’-klór-7-oxo-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
154: 4’-metoxi-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,r-bifenil]-4butánsav,
155: 4’-hidroxi-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1 ’-bifeniI]-4butánsav,
156: 4’-etoxi-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
157: 7-oxo-a-(2-fenil-etil)-4’-propoxi-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
158: Y-oxo-4’-(pentil-oxi)-a-(2-fenil-etil)-[1,r-bifenil]-4butánsav,
159: 4’-(hexil-oxi)-7-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
160: 4’-butoxi-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
161: 7-oxo-cx-(2-fenil-etil)-4’-(fenil-metoxi)-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
102
HU 225 939 Β1
162: a-[2-(3-jód-fenil)-etil]-7-oxo-4’-(pentil-oxi)-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
163: a-[2-(3-jód-fenil)-etil]-Y-oxo-4'-(fenil-metoxi)-[1,1'bifenil]-4-butánsav,
164: a-^-^-tídíetil-amÍnoJ-karboniO-fenilJ-etÍlJ-^oxo4’-(pe nti I-oxi)-[ 1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
165: a-[2-[3-[(dietil-amino)-karbonil]-fenil]-etil]-y-oxo4’-(fen i l-metoxi)-[ 1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
166: ('2S-fransz)-3-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)karboníl]-1-(fenil-metil)-észter-1,2-pirrolidindikarbonsav,
167: ('2’R-fransz)-3-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]1 -(fenil-metil)-észter-1,2-pirrolidin-dikarbonsav,
168: fransz-3-[(4'-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]-1[[(fenil-metil)-amino]-karbonil]-L-prolin,
169: fransz-3-[(4'-klór-[1,1 ’-bífenil]-4-il)-karbonil]~ 1 (1 -oxo-3-fenil-propil)-L-prolin,
170: /ransz-3-[(4'-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]1 -(3,3-dimetil-1 -oxo-butil-)-L-prolin,
171: fransz-3-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]1-(3,3-dimetil-1-fenil-oxo-butil)-L-prolin,
172: (25-fransz)-3-[(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]1 - (2-metil-propil)-észter-1,2-pirrolidindikarbonsav,
173: fransz-3-[(4'-klór-[1,1‘-bifenil]-4-il)-karbonil]-1[(fenil-amino)-karbonil]-L-prolin,
174: fransz-4-[(4'-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]-1(fenil-metil)-észter-1,3-pirrolidin-dikarbonsav,
175: fransz-4-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]-1(fenil-metil)-3-pirrolidin-dikarbonsav,
176: (2-endo, 3-exo)-3-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)karbonilj-biciklo [2.2.1 ]hept-5-én-2-karbonsav,
177: (2-exo, 3-endo)-3-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)karbonil]-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-karbonsav,
178: (S)-4'-bróm-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifeniI]4-butánsav,
179: 4'-klór-Y-oxo-a-(4-fenil-butil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
180: 4'-klór-Y-oxo-a-(5-fenil-pentil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
181: 4’-klór-Y-oxo-a-(6-fenil-hexil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
182: a-([1,1'-bifenil]-4-il-metil)-4-klór-7-oxo-[1 ,Γbifenil]-4-butánsav,
183: (E)-4'-klór-Y-oxo-a-(3-fenil-2-propenil)-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
184: 4'-klór-a-[3-(4-metil-fenü)-propil]-Y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
185: 4’-klór-a-[3-(4-klór-fenil)-propil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
186: 4’-klór-a-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-Y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
187: 4'-klór-a-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-Y-oxo-[1,1 'bifenil]-4-butánsav,
188: 4’-klór-<x-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
189: 4’-klór-Y-oxo-a-(3-fenil-2-propinil)-[1,1 '-bifenil]-4butánsav,
190: 4'-klór-Y-oxo-a-(2-(fenil-metoxi)-etil)-[1,1’-bifenil]4-butánsav,
191: 4'-klór-a-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
192: 4’-klór-Y-oxo-a-[(fenil-metoxi)-metil]-[1,1’-bifenil]4-butánsav,
193: 4'-klór-a-[[(2,2-dimetil-1-oxo-propil)-tío]-metil]-7oxo-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
194: 4’-klór-a-[[(2,2-dimetil-1-oxo-propil)-tio]-metil]-7oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
195: 4'-klór-a-[[(2,2-dimetil-1-oxo-propil)-tio]-metil]-7oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
196: 4’-klór-Y-oxo-a-[(fenil-tio)-metil]-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
197: (S)-4'-klór-Y-oxo-a-[(fenil-tio)-metil]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
198: (R)-4'-klór-Y-oxo-a-[(fenil-tio)-metil]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
199: 4’-klór-y-oxo-a-[(2-tienil-tio)-metil]-[1,r-bifenil]-4butánsav,
200: a-[(acetil-tio)-metil]-4'-klór-Y-oxo-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
201: 4’-klór-ot-[[[(4-metoxi-fen iI)-metil]-tio]-meti I)-γoxo-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
202: a-[(benzoil-tio)-metil]-4’-klór-Y-oxo-[1,r-bifenil]-4butánsav,
203: 4’-klór-γ-οxo-a-[[(feη11-metiI)-tio]-metiI]-[ 1,1 'bifenil]-4-butánsav,
204: 4’-klór-a-[[(4-hidroxi-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
205: 4’-klór-Y-oxo-a-[[(2-fenil-etil)-tio]-metil]-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
206: 4'-klór-a-[[(4-metoxi-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
207: 4’-klór-Y-oxo-a-[[(3-fenil-propil)-tio]-metil]-[1,rbifenil]-4-butánsav,
208: 4’-klór-a-[[(4-fluor-fenil-)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,rbifenil]-4-butánsav,
209: 4'-klór-a-[[(4-klór-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 'bifenil]-4-butánsav,
210: a-[[(4-bróm-fenil)-tio]-metil]-4'-klór-7-oxo-[1,1'bifenil]-4-butánsav,
211: 4’-klór-a-[[(4-metil-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,rbifenil]-4-butánsav,
212: 4'-klór-a-[[(4-etil-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,rbifenll]-4-butánsav,
213: 4’-klór-a-[[[(4-(1,1 -dimeti-etil)-fenil]-tio]-metil]-7oxo-[1,1'-bifenil]-4-butánsav,
214: 4’-klór-a-[(ciklohexil-tio)-metil]-Y-oxo-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
215: 4'-klór-a-[[(3,4-dimetoxi-fenil)-tio]-metil]-Yoxo-[1 ,r-bifenil]-4-butánsav,
216: 4’-klór-a-[[(3,4-diklór-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
217: 4’-klór-a-[[[2-(hidroxi-metil)-fenil]-tio]-metil]-Yoxo-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
218: 4’-klór-a-[[(2-fluor-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
219: a-[[(2-bróm-fenll)-tio]-metil]-4’-klór-Y-oxo-[1,r· bifenil]-4-butánsav,
220: 4’-kIór-a-[[(2-etil-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 ’· bifenil]-4-butánsav,
103
HU 225 939 Β1
221: 4’-klór-a-[[[2-( 1 -metil-etil)-fenil]-tio]-metil]-yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
222: 4'-klór-y-oxo-a-[(4-piridinil)-tio]-metil]-[1 ,Γbifenil]-4-butánsav,
223: a-[[[(4-acetil-amino)-fenil]-tio]-metil]-4’-klór-Yoxo-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
224: 4'-klór-a-[[(4-nitro-fenil)-tio]-metiΙ]-γ-οχο-[1, 1 ’bifenil]-4-butánsav,
225: a-[[[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-tio]-metil]-4'-klór-Yoxo-[1,1’-bífenil]-4-butánsav,
226: 4'-klór-a-[(2-naftalenil-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
227: 4'-klór-a-[(1-naftalenil-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
228: a-[[(3-bróm-fenil)-tio]-metil]-4'-klór-Y-oxo-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
229: 4'-klór-a-[[(2-metoxi-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
230: 4’-klór-a-[[(2-klór-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
231: 4’-klór-a-[[(3-meti-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
232: 4'-klór-a-[[(2-metil-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
233: a-[[(2-karboxi-fenil)-tio]-metil]-4’-klór-Y-oxo-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
234: 4'-klór-a-[[{3-metoxi-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1'bifenil]-4-butánsav,
235: 4'-klór-a-[[(3,5-dimetil-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
236: 4'-klór-Y-oxo-a-[[[(3-trifluor-metil)-fenil]-tio]metil]-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
237: 4'-klór-a-[[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-tio]-metil]-Yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
238: a-[[[(4-(karboxi-metil)-fenil]-tio]-metil]-4'-klór-Yoxo-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
239: 4’-klór-cx-[[( 1 -metii-etil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
240: 4’-klór-a-[[(2-hidroxi-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1'bifenil]-4-butánsav,
241: 4’-klór-Y-oxo-a-[(8-kinolinil-tio)-metil]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
242: 4'-kiór-a-[[(3-klór-feniI)-tio]-metiΙ]-γ-οχο-[ 1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
243: 4'-klór-a-[[(3-fluor-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
244: 4’-klór-a-[[[2-(metoxi-karbonil)-fenil]-tio]-metil]-Yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
245: 4'-klór-a-metil-Y-oxo-a-(fenil-tio)-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
246: 4'-klór-Y-oxo-a-[(fenil-szulfinil)-metil]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav-sztereoizomer,
247: 4’-klór-Y-oxo-a-[(fenil-szulfinil)-metil]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav-sztereoizomer,
248: 4'-klór-Y-oxo-a-[(fenil-szulfinil)-metil]-[1,1'-bifenil]4-butánsav-sztereoizomer,
249: 4'-klór-Y-oxo-a-[(fenil-szulfinil)-metil]-[1,1’-bifenil]4-butánsav-sztereoizomer,
250: 4'-klór-a-[[[2-(metil-amino)-karbonil]-fenil]-tio]metil]-Y-oxo-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
251: 4’-klór-Y-oxo-a-(fenil-tio)-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav, 252: 4’-klór-Y-oxo-a-[(fenil-metil)-tio]-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
253: a-[(acetil-tio)-metil]-4-metil-Y-oxo-benzolbutánsav,
254: a-[(acetil-tio)-metil]-4-(4-klór-fenoxi)-Y-oxobenzol-butánsav,
255: 4’-klór-γ-οχο-β-[(2-tienil-tío)-metil]-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
256: 4’-klór-8-[[(2,2-dimetil-1-oxo-propil)-tio]-metil]-Yoxo-[1 ,r-bifenil]-4-butánsav,
257: 4’-klór-Y-oxo-(3-[(fenil-tio)-metil]-[1,T-bifenil]-4butánsav,
258: 8-[(acetil-tio)-metil]-4’-klór-Y-oxo-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
259: a-[2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-4-metil1-piperazin-ecetsav-monohidroklorid 260: 4’-klór-a-[(difenil-metil)-amino]-Y-oxo-[1 ,Γ-bifenil]4-butánsav-hidroklorid,
261: a-[2-(4’-klór-[ 1,1 ’-bifen11]-4-iI)-2-oxo-etiI]-3,5dimetil-4-morfolin-ecetsav-hidroklorid,
262: a-[2-(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2pentánsav,
263: 4’-klór-a-[2-(dimetil-amino)-etil]-Y-oxo-[1 ,Γbifenil]-4-butánsav-hidroklorid
264: 4'-klór-a-[2-(d ieti l-a mi no)-eti Ι]-γ-οχο-[ 1,1 ’-bifenil]4-butánsav-hidroklorid
265: 4'-klór-a-[3-(dietil-amino)-propil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav-trifluor-acetát
266: 4’-klór-a-[3-(metil-tio)-propil]-Y-oxo-[1,1 '-bifenil]-4butánsav,
267: a-[2-(4’-klór-[1,1 -bifenil]-4-il]-2-oxo-etilJ-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-butánsav,
268: (S)-a-[2-(4'-klór-[1,1 '-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-butánsav,
269: (R)-a-[2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il]-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-butánsav,
270: a-[2-(4’-bróm-[1,1 ’-bifenil]-4-il]-2-oxo-etiI]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-butánsav,
271: 1,3-dihidro-1,3-dioxo-a-[2-oxo-2-[4’-(fenil-metoxi)-[1,1’-bifenil]-4-il]-etil]-2H-izoindol-2-butánsav,
272: 1,3-d ih idro-1,3-dioxo-a-[2-oxo-2-[4’-(pentiloxi)-[1,T-bifenil]-4-il]-etil]-2H-izoindol-2-butánsav,
273: a-[2-(4’-etoxi-[1,1 ’-bifenil]-4-il]-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-butánsav,
276: a-[2-(4'-klór-[1,r-bifenil]-4-il]-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-propánsav,
279: a-[2-[(2-karboxi-benzoil)-amino]-etil]-4'-klór-Yoxo-[1,1’-bifenilJ-4-butánsav,
280: a-[2-[(2-karboxi-benzoil)-amino]-etil]-4’-klór-Yoxo-[1 ,r-bifenil]-4-butánsav,
282: 4'-klór-a,a-dimetil-Y-oxo-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav, 283: (R*,R*)-4’-klór-a,8-dimetil-Y-oxo-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
284: (R*,S*)-4'-klór-a,8-dimetil-Y-oxo-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
285: fransz-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]ciklohexánkarbonsav,
286: c/sz-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonilciklohexánkarbonsav,
104
HU 225 939 Β1
287: 2-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]-benzoesav, 288: c/sz-2-[(4’-klór-[ 1,1 ’-bifen il]-4-il )-karbonil]ciklopentánkarbonsav,
289: fransz-2-[(4’-klór-[1,1' - b ife n i I]-4-i I) - kar bo η i I ]ciklopentánkarbonsav,
290: c/sz-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]ciklobutánkarbonsav,
291: fransz-2-[(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]ciklobutánkarbonsav,
292: c/'sz-2-[(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]ciklopropánkarbonsav,
293: fransz-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]ciklopropánkarbonsav,
294: (1a,2p,5p)-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
295: (1a,2p,5a)-2-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
296: [1S-(1a,2p,5P)]-2-[(4'-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
297: [1 R-(1a,2p,5p)]-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-ÍI)karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
298: (1 a,2p,3p)-2-[[(2-karboxi-3-[(4’-klór-[1,1 -bifenilj4- il)-karbonil]-ciklopentil]-tio]-benzoesav-1-metilészter,
299: [1S-(1a,2a,3p)]-2-[[(2-karboxi-3-[(4’-klór-[1,1’bifenil]-4-il]-karbonil]-ciklopentil]-tio]-benzoesav1-metil-észter,
300: [1 R-(1 a,2<x,3p)]-2-[[(2-karboxi-3-[(4’-klór-[1,1 ’bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentil]-tio]-benzoesav1 -metil-észter,
301: [1S-(1a,2a,3p)]-2-[[(2-karboxi-3-[(4’-klór-[1,1’bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentil]-tio]-benzoesav,
302: (1a,2a,5a)-2-[(4'-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]5- [(4-fluor-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
303: (1a,2p,5a)-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil-5[(4-fluor-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
304: (1 a,2p,5a)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil-5[(2-metil-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
305: (1a,2a,5a)-2-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil5-[(2-metil-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
306: (1 a,2p,5a)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil-5[(2-metil-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
307: benzoesav-(1a,2p,3a)-2-[[2-karboxi-3-[(4’klór-[ 1,1 '-bifenil j-4-i l)-karbonil]-ci klopentil]-tio]-1 metil-észter,
308: benzoesav-(1a,2a,3a)-2-[[2-karboxi-3-[(4'klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentil]-tio]-1 metil-észter,
309: (1a,2p,5p)-2-[(4'-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[(4-fluor-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonnsav,
310: (1 a,2p,5p)-2-[(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[(4-klór-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
311: (1 a,2p,5p)-2-[(4'-klór-[ 1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[(4-klór-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
312: (1 a,2p,5a)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
313: (1a,2p,5a)-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
314: (S)-4’-klór-Y-oxo-tt-[(fenil-szulfonil)-metil]-[1,1 'bifenil]-4-butánsav,
315: (1 a,2p,5p)-2-[(4’-etoxi-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
316: (1 a,2p,5a)-2-[(4’-etoxi-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
317: (1 a,2p,5a)-2-[[(4'-(pentil-oxi)-[1,1 ’-bifenil]-4-il]karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
318: (1 a,2p,5a)-2-[[(4'-(pentil-oxi)-[1,1 ’-bifenil]-4-il]karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
319: (1 a,2p,5p)-(+)-2-[[(4’-(pentil-oxi)-[1,1 ’-bifenil]-4-iI]karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
320: (1α,,2β,5β)-(—)-2-[[(4’-(pentil-oxi)-[1,1’-bifenil]-4-il]karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
321: (1 a.,2p,5a)-(+)-2-[[(4'-(pentil-oxi)-[1,1 ’-bifenil]4-il]-karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav, 322: (1a,2p,5a)-(-)-2-[[(4'-(pentil-oxi)-[1,1’-bifenil]4- il]-karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav, 323: (1 a,2p,5p)-2-[[(4’-etoxi-[1,1 ’-bifenil]-4-il]-karbonil]5- (fenil-metil)-ciklopentánkarbonsav,
324: [1 S-( 1 a,2p,5p)]-2-[[(4’-(pentil-oxi)-[1,1 ’-bifenil]-4-il]karbonil]-5-(fenil-metil)-ciklopentánkarbonsav,
325: [1 R-( 1 a,2p,5p)]-2-[[(4'-(pentil-oxí)-[1,1 ’-bifenilH-il]karbonil]-5-(fenil-metil)-ciklopentánkarbonsav,
326: (1 a,2p,5p)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karboniI]5-(fenil-metil)-ciklopentánkarbonsav,
327: fransz-6-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]-3,4dimetil-3-ciklohexén-1-karbonsav,
328: fransz-6-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]-3ciklohexén-1-karbonsav,
329: fransz-6-[(4'-klór-[1,r-bifenil]-4-il)-karbonil]-3metil-3-ciklohexén-1 -karbonsav,
330: (2R*,3R’)-3-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]· biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-karbonsav,
331: fransz-3-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]· biciklo[2.2.2]oktán-2-karbonsav,
332: 4'-klór-p-metil-ő-oxo-[1,r-bifenil]-4-pentánsav, 333: 4'-klór-6-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-pentánsav,
334: 4’-klór-p,p-dimetil-8-oxo-[1,1’-bifenil]-4pentánsav,
335: 4’-klór-p-etil-p-metil-5-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4 pentánsav,
336: 1-[2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil] ciklopentánecetsav,
337: 4’-klór-a,a-dimetil-5-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4 pentánsav,
338: 4’-klór-a,(2-metil-propil)-ö-oxo-[1,1’-bifenil]-4 pentánsav,
339: 1-[2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil] ciklohexánecetsav,
340: 1 - [(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil] ciklopentánpropánsav,
341: 4’-klór-5-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]-4 pentánsav,
342: 4’-klór-y-(2-metil-propil)-6-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4 pentánsav,
343: 4’-klór-8-oxo-y-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifeniI]-4 pentánsav,
344: 1 -(4'-bróm-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-6-fenil-3-(1 H tetrazol-5-il)-1-hexánon,
345: [1-[2-(4’-bróm-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-4-fenil butil-foszfonsav,
105
HU 225 939 Β1
346: (2S)-[1 -[2-[2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenilJ-4-il)-2-oxo-etil]4-metil-1 -oxopentil]-N-metil-2-pirrolidinkarboxamid,
347: 4-(2-metil-4-oxazolil)-a-(2-metil-propil)-Y-oxobenzol-butánsav,
348: a-(2-metil-4-oxazolil)-4-(2-metil-4-tiazolil)-y-oxobenzol-butánsav,
349: 5-(4-klór-fenil)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-2-tiofénbutánsav,
350: 5-(4-klór-fenil)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-2-furánbutánsav,
351: 4-etinil-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
352: 4'-(1-hexinil)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]4- butánsav,
353: (E)-4'-(3-metoxi-1-propenil)-Y-oxo-a-(3-fenilpropil)-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
354: (Z)-4’-(3-metoxi-1 -propenil)-Y-oxo-a-(3-fenilp ropi I)-[ 1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
355: 4'-(3-metoxi-propil)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
356: (Z)-4'-(1-hexenil)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
357: 4’-hexil-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]-4-butánsav, 358: (Z)-Y-oxo-4’-(2-fenil-etenil)-a-(3-fenil-propil)-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
359: Y-oxo-4’-(2-fenil-etil)-cc-(3-fenil-propil)-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
360: (1a,2p,5P)-2-[4'-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]-5[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-metil]ciklopentánkarbonsav,
361: [1S-(1a,2p,5p)]-2-[(4'-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)karbonil]-5-[( 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol2-il)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
362: [1 R-( 1 α,2β,5P)]-2-[(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)karbonil]-5-[( 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol2-il)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
363: [1 α,2β,5β(Ε)]-2-[(4’-ΜόΓ-[1,1 ’-bifenilJ-4-il)karbonil]-5-[2-(4-metil-fenil)-etenil]-ciklopentánkarbonsav,
364: (1 a,2β,5β)-2-[(4'-Η0Γ-[ 1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5- [(metoxi-metoxi)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
365: (1a^^)-2-[(4'-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[(fenil-metoxi)-metíl]-ciklopentánkarbonsav,
366: (1 α,2β,5β)-2-[(4'-Μ0Γ-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-(fenoxi-metil)-ciklopentánkarbonsav,
367: (1 a^^)-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-[(4’-klór-[1,1 ’bifenil]-4-il)-karbonil]-5-ciklopentánkarbonsav,
368: (1 α,2β,3α)-1 -[[2-karboxi-3-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]4- il)-karbonil]-ciklopentil]-metil]-1,2-benzoldikarbonsav-2-metil-észter,
369: (1a^^)-2-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]5- [(2-tienil-tio)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
370: (1α,2β,5β) 2-[(benzoil-amino)-metil]-5-[(4’-klór-[1,1’bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentánkarbonsav,
371: (1<x,2fS,5P)-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-metil]-ciklopentánkarbonsav,
372: (1 α,2β,5β)-2-[(4'-Μόι--[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[[(fenil-metil)-tio]-metil]-ciklopentánkarbonsav,
373: (1 α,2β,5β)-2-[(4’-Μόι·-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[(fenil-tio)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
374: (1 a,2β,5p)-2-[(4’-klór-[ 1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[(propil-tio)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
375: (1 a^^)-2-[(2-benzotiazolil-tio)-metil]-5-[(4’klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]-5-ciklopentánkarbonsav,
376: (1a^,3a)-2-[[[2-karboxi-3-[(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]4- il)-karbonil]-ciklopentil]-metil]-tio]-benzoesav-1metil-észter,
377: (1a,2p,5P)-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonilJ5- [[[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino]-metil]ciklopentánkarbonsav,
378: (1a^,3a)-2-metil-benzoesav-[2-karboxi-3-[(4'klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentil-metil]észter,
379: (1a^,3a)-3-metil-benzoesav-[2-karboxi-3-[(4’klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentil-metil]észter,
380: (1a^,3ct)-4-metil-benzoesav-[2-karboxi-3-[(4’· klór-[ 1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbon i l]-ciklopentil-metil]észter,
381: (1 a^,3a)-2-metoxi-benzoesav-[2-karboxi-3-[(4'· klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentil-metil]· észter,
382: (1 a,2p,3a)-3-metoxi-benzoesav-[2-karboxi-3-[(4’· klór-[1,1 ’-bifenilJ-4-il)-karbonil)-ciklopentil-metil]észter,
383: (1a^,3a)-4-metoxi-benzoesav-[2-karboxi-3-[(4’· klór-[ 1,1 ’-bifenil]-4-il)-karboníl]-ciklopentil-metíl]· észter,
384: (1a^^)-2-[(2-benzoxazolil-tio)-metil]-5-[(4’ klór-[1,1’-bifenil-4-il)-karbonil]-ciklopentán· karbonsav,
385: (1 α,2β,5β)-2-[(4’-Μ0Γ-[1,1 ’-bifenil-4-il)-karbonil]-5 [(1,3-dihídro-4-nitro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il) metil]-ciklopentánkarbonsav,
386: (1a^^)-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil-4-il)-karbonil]-5 [(1,3-dihidro-5-nitro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il) metil]-ciklopentánkarbonsav,
387: (1 ot,2p,5p)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil-4-il)-karbonil]-5 [(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benzffJizoindol-2-il) metilj-ciklopentánkarbonsav
388: (1α,2β,5β)-2-[(4’-Η0Γ-[1,1’-bifenil-4-il)-kar bonil]-5-[(4-klór-fenoxi)-metil]-ciklopentán karbonsav,
389: (1a,2p,5p)-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil-4-il)-karbonil]-5 [[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi] metil]-ciklopentánkarbonsav,
390: (1 «,2β,5β)-2-[(4’-^0Γ-[1,1 ’-bifenil-4-il)-karbonil]-5 [(5-klór-1,3-dihidro-6-nitro-1,3-dioxo-2H-izoindol 2-il)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
391: (1 α,2β,5β)-2-[(4’4<Ι0Γ-[1,1 ’-bifenii-4-il)-karbonil]-5 [(5,6-diklór-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol 2-il)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
392: (1a^^)-2-[(4-amino-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H izoindol-2-il)-metil]-5-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil-4-il) karbonilj-ciklopentánkarbonsav,
393: (1a,2a,4a)-2-(acetil-oxi)-4-[(4'-klór-[1,1'-bifenil 4-il)-karbonil]-5-ciklobutánkarbonsav,
106
HU 225 939 Β1
394: (1 a,2p,4a)-2-(acetil-oxi)-4-[(4'-klór-[1,1 ’-bifenil4-il)-karbonil]-ciklobutánkarbonsav,
395: (1 a,2a,43)-2-(acetil-oxi)-4-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil4-il)-karbonil]-ciklobutánkarbonsav,
396: (1 a,2p,43)-2-[(acetil-oxi)-metil]-4-[(4’-klór-[1,1 bifenil-4-il)-karbonil]-ciklobutánkarbonsav,
397: (1 a,28,4a)-2-[(acetil-oxi)-metil]-4-[(4’-klór-[1,1 ’bifenil-4-il)-karbonil]-ciklobutánkarbonsav,
398: (1 a,2a,4a)-2-[(acetil-oxi)-metil]-4-[(4’-klór-[ 1,1’bifenil-4-il)-karbonil]-ciklobutánkarbonsav,
399: (1 a,23,43)-2-[(acetil-oxi)-metil]-4-[(4’-klór-[1,1 ’bifenÍI-4-il)-karbonil]-5-ciklobutánkarbonsav,
400: (1 α,2β,4β)-2-[(4’-Μ0Γ-[ 1,1 ’-bifenil-4-il)-karbonil]-4(hidroxi-metil)-ciklobutánkarbonsav,
401: (1 ot,2a ,4β)-2-[(acetíl-oxi)-metil]-4-[(4’-klór-[ 1,1 ’bifenil-4-il)-karbonil]-ciklobutánkarbonsav,
402: (1 a,2β,4β)-2-[(4’-Μόΐ-[1,1 ’-bifenil-4-il)-karbonil]-4[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-metil]ciklobutánkarbonsav,
403: (2tt^,4tt)-4-[(4’-klór-[1,1’-bifenil-4-il)-karbonil]-2[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-metil]tetrahidrofurán-karbonsav,
404: 4’-klór-a-[2-[[2-metoxi-karbonil)-benzoil]-amino]eti Ι]-γ-οχο-[ 1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
405: a-(2-(4'-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etii)-1,3dihidro-1,3-dioxo-5-(fenil-metoxi)-2H-izoindol-2butánsav,
406: <x-(2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)-1,3dihidro-1,3-dioxo-5-propoxi-2H-izoindol-2butánsav,
407: a-(2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)-1,3dihidro-1,3-dioxo-4-(fenil-metoxi)-2H-izoindol-2butánsav,
408: 5-amino-a-[2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]1.3- dibidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-butánsav,
409: a-[2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-benz//7izoindol-2-butánsav,
410: a-[2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)-1,3dioxo-1H-benz/ateJizokinolin-2(3H)-butánsav,
411: a-[2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)-2,5dioxo-1-pirrolidin-butánsav,
412: a-[2-(4’-etoxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-2,5dioxo-1-pirrolidin-butánsav,
413: c/sz-a-[2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
414: a-[2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-5-(1,1dimetil-etil)-1,3-di hi d ro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
415: 5,6-diklór-a-[2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxoeti I)-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
416: a-(2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)-1,3dihidro-5-metil-1,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
417: a-[2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2butánsav,
418: 6-bróm-a-[2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]1.3- dioxo-1 H-benz/tíeJizokinoiin-2(3H)-butánsav,
419: a-[2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-5,7dihidro-5,7-dioxo-6H-1,3-dioxolo[4,5-^-izoindol-6butánsav,
420: a-[2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-1,3dihidro-5-hidroxi-1,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
421: a-[2-(4’-klór-[ 1,1 ’-bifenil]-4-iI)-2-oxo-etiI]-1,3dihidro-4-hidroxi-1,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
422: a-[2-(4’-klór-[ 1,1 ’-bifenil]-4-iI)-2-oxo-etiI]-1,3di hidro-5-metoxi-1,3-dioxo-2H-izoindol-2 butánsav,
423: a-[2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-iI)-2-oxo-etiI]-1,3di hidro-4-metoxi-1 ,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
424: a-[2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-5-[(2-tienil-karbonil)-oxi]-2Hizoindol-2-butánsav,
425: 5-(acetil-oxi)-a-[2-(4’-klór-[ 1,1 ’-bifenii]-4-il)-2-oxoeti I ]-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
426: 4’-klór-Y-oxo-a-[2-(fenil-tio)-etil]-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
427: 4'-klór-a-(2-[[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio]-etil]-Yoxo-[1,1’-bifenil]-4-butánsav
428: 4’-klór-Y-oxo-a-[2-(fenil-szulfinil)-etil]-[1,1 ’-bifenil]4- butánsav,
429: a-[2-(4’-etoxi-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etii]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-benzff/izoindol-2butánsav,
430: a-(acetil-amino)-4’-klór-Y-oxo-[1,1’-bifenil]-4· butánsav,
431: a-[2-(4’-etoxi-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-hexánsav,
432: 4’-klór-a-[[[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-tio]-metil]-Y· oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
433: 4’-klór-a-[[2,6-dimetil-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 ’ bifenil]-4-butánsav,
434: 4’-klór-a-[[[4-fluor-2-(metoxi-karbonil)-fenil]-tio]· metil]-Y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
435: 4’-klór-a-[[[3-(dietil-amino)-karbonÍI)-fenÍI]-tio]· metil]-Y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
436: 4’-klór-a-[[[2-(dimetil-amino)-karbonil]-fenil]-tio]· metil]-y-oxo-[1,1 ’-bifenilJ-4-butánsav,
437: 4’-klór-a-[[[3-(dimetil-amino)-karbonil]-fenil]-tio]· metil]-Y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
438: (2-enóo,3-exo>3-[[4’-(pentil-oxi)-[1,1-bifenil-4-il]· karbonil)-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-karbonsav,
439: 5-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]-1 ciklopentén-1 -karbonsav,
440: (1α,2β,5α)-2-[(4’-Μ0Γ-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]
5- [(fenil-metil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
441: (1 α,2β,5β)-2-[(4’-Μ0Γ-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil] 5-[(fenil-metil)-tio]-ciklopenténkarbonsav,
442: 5-[[(4’-(pentil-oxi)-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]-1 ciklopentén-1 -karbonsav,
443: 5-[[(4’-(hexil-oxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]-1 ciklopentén-1 -karbonsav,
444: 4’-hidroxi-Y-oxo-a-[(fenil-tio)-metil]-[1,1 -bifenil]-4 butánsav.
107
HU 225 939 Β1
A találmány egyéb megvalósítási módjai a találmány leírásából vagy gyakorlatából szakember számára nyilvánvalóak. A leírás és a példák tehát csak illusztrálják a találmányt, a találmány oltalmi körét a követke· ző igénypontok határozzák meg.

Claims (3)

1. (I) általános képletű (T)XA-B-D-E-G mátrix metalloproteáz gátló hatású vegyületek, ahol (T)XA jelentése az alábbiak közül választott szubszti10 tuált vagy szubsztituálatlan aril- vagy hetero(I) arilcsoport, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
T jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 40 így fluor-, klór-, bróm- vagyjódatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos halogénalkil-csoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport,
2-10 szénatomos alkinilcsoport, -(CH2)pQ általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 45 1-4 közötti egész szám, alkenil-Q általános képletű csoport, ahol az alkenilrész 2-8 szénatomos, Q jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 50 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, -CN, -CHO, -NO2, -CO2R2, -OCOR2, -SOR3, -SO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, -COR2, -N(R2)2, -N(R2)COR2, -N(R2)CO2R3, 55
-N(R2)CON(R2)2, -CHN4, -OR4 vagy -SR4 csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
6-10 szénatomos aril-, 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú 60 gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, vagy aril-alkil-csoport, amelyben az arilrész 6-10 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos, vagy heteroaril-alkilcsoport, amelyben a heteroarilrész 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkilrész 1-4 szénatomos,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, vagy aril-alkil-csoport, amelyben az arilrész
6-10 szénatomos, és az alkilrész 1-4 szénatomos, heteroaril-alkil-csoport, amelyben a heteroarilrész 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkilrész 1-4 szénatomos,
108
HU 225 939 Β1
R4 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-,
6-10 szénatomos arilcsoport, 4-9 szénatomot és
5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó 5 heteroarilcsoport, aril-alkil-csoport, amelyben az arilrész 6-10 szénatomos és az alkilrész
1- 4 szénatomos, heteroaril-alkil-csoport, amelyben a heteroarilrész 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű ese- 10 tén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkilrész 1-4 szénatomos,
2- 12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport; -(CqH2qO)rR5 általános képle- 15 tű csoport, ahol q értéke 1-3 közötti szám, r értéke 1-3 közötti szám, és R5 jelentése hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy q>1, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; -(CH2)sX általános képletű csoport, amelyben s értéke 2 vagy 3, és X jelentése halogénatom, vagy -C(O)R2 általános képletű csoport, és azzal a megkötéssel, hogy egy Q-hoz kapcsolódó részben vagy egy Q-ban lévő részben a tel (tétlenség bármely oxigén-, nitrogén- vagy kénatomtól, amely a Q csoportban található, legalább egy szénatommal el van választva, és x értéke 0,1 vagy 2:
b) B jelentése az alábbiak közül választott arilén- vagy heteroariléncsoport,
109
HU 225 939 Β1
c) D jelentése \ \ .C=NOH vagy .C=S
OH csoport;
d) E jelentése n szénatomból álló alkilénlánc, amely m db R6 szubsztituenst tartalmaz, ahol 10
R6 egymástól független szubsztituens vagy spirovagy nemspirogyűrűt alkot, ahol a) két R6 csoport kapcsolódik és az összekötő láncatomokkal vagy esetleg még közben lévő láncatomokkal együtt 3-7 tagú gyűrűt alkot, vagy b) egy R6 15 csoport ahhoz a lánchoz kapcsolódik, amelyen az R6 csoport található, és a láncatomokkal együtt, amelyekhez az R6 csoport kapcsolódik, valamint az esetleg jelen lévő közbenső láncatomokkal együtt 3-7 tagú gyűrűt alkot, és ahol 20 n értéke 2 vagy 3, m értéke 1 és 3 közötti egész szám, és az összes R6 csoportban lévő szénatomok száma legalább 2;
R6 jelentése egymástól függetlenül 25
- 1-10 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor az A egység fenílcsoport, a B egység feniléncsoport, akkor x jelentése 1 vagy 2, de amikor az alkilcsoport a D egységhez képest β-helyzetű szénatomon található, akkor az 30 alkilcsoport 4-10 szénatomos;
- 6-10 szénatomos arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor az A egység fenílcsoport, a B egység feniléncsoport, az arilcsoport fenílcsoport, n értéke 2 és m értéke 1 vagy 2, akkor x értéke 35 1 vagy 2,
- 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, kivéve 40 azt az esetet, amikor az A egység fenilcsoportot, a B egység feniléncsoportot jelent, n értéke 2 és m értéke 1;
- aril-alkil-csoport, amelyben az arilrész 6-10 szénatomos és az alkilrész 1-8 szénatomos,
- heteroaril-alkil-csoport, ahol a heteroarilrész 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkilrész 1-8 szénatomos,
- 2-10 szénatomos alkenilcsoport,
- aril-alkenil-csoport, amelyben az arilrész
6-10 szénatomos, és az alkenilrész 2-5 szénatomos,
- heteroaril-alkenil-csoport, ahol a heteroarilrész 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkenilrész 2-5 szénatomos,
- 2-10 szénatomos alkinilcsoport,
- aril-alkinil-csoport, ahol az arilrész 6-10 szénatomos és az alkinilrész 2-5 szénatomos,
- heteroaril-alkinil-csoport, ahol a heteroarilrész 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkinilrész 2-5 szénatomos, —(CH2)tR7 általános képletű csoport, ahol t értéke 0 vagy 1-5 közötti egész szám, és R7 jelentése egy a következők közül választott csoport:
110
HU 225 939 Β1
2 '
NR
I
NR
N
R2 0 ' 11 3 c—σΡ r2 o 1 11 02 -N-C—π és a megfelelő olyan heteroarilcsoportok, ahol az arilrész egy arilcsoportot tartalmazó R7 csoportban 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport,
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és u értéke 0, 1 vagy 2, és azzal a megkötéssel, hogy amikor R7 jelentése / }><(Rl)u p2 —N Y I az A egység jelentése fenilcsoport, a B egység jelentése feniléncsoport, m értéke 1, n értéke 2, és t értéke 0, akkor x értéke 1 vagy 2,
-(CH2)VZR8 általános képletű csoport, amelyben Z jelentése -S-, —S(0)—, -S02- vagy -0-;
R8 jelentése egy a következők közül választott csoport: 1-12 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-; 4-9 szénatomot és egy nitrogén-, oxigénvagy kénheteroatomot tartalmazó heteroaril-, aril-alkil-csoport, ahol az arilrész 6-10 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos; heteroarilalkil-csoport, amelyben az arilrész 4-9 szénatomot és 5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkilrész 1-4 szénatomos; vagy -C(0)R9 általános képletű csoport, ahol R9 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 4-9 szénatomot és egy nitrogén-, oxigén- vagy kénheteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport, vagy aril-alkil-csoport, amelyben az arilrész 6-10 szénatomos, vagy 4-9 szénatomot és
R2 0 R2
I II I ,
-N—C—N—R2
5-6 tagú, oxigénatomot, kénatomot vagy 5 tagú gyűrű esetén NR1 általános képletű csoportot és 6 tagú gyűrű esetén nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, és az alkilrész 1-4 szénatomos, és v értéke 0 vagy 1-4 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy amikor az A egység jelentése fenilcsoport, a B egység jelentése feniléncsoport, m értéke 1 és n értéke 2, akkor v értéke 1-4 közötti egész szám, amikor R8 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport;
és azzal a megkötéssel, hogy
- amikor R8 jelentése -C(O)R9 általános képletű csoport, Z jelentése kén- vagy oxigénatom,
- amikor Z jelentése oxigénatom, akkor R8 jelenthet -(CqH2qO)rR5 általános képletű csoportot is, ahol q, r és R5 jelentése a fenti, és
- amikor az A egység fenilcsoport, a B egység feniléncsoport, m értéke 1, n értéke 2 és v értéke 0, akkor x értéke 1 vagy 2, és
R6 jelenthet még -(CH2)wSi(R10)3 általános képletű csoportot, ahol w értéke 1 és 3 közötti egész szám és R10 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, és azzal a megkötéssel, hogy a T vagy R6 csoportban lévő aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben legfeljebb kétszeresen helyettesítve vannak egy a következők közül választott csoporttal:
-(CH2)yC(R11)(R12)OH, -(CH2)yOR11, -(CH2)ySR11,
-(CH2)yS(O)R11, -(CH2)yS(O)2R11,
-(CH2)ySO2-N(R11 )2, ~(CH2)yN(R11)2,
-(CH2)yN(R11)COR12, -OC(R11)2O, ahol mindkét oxigénatom az arilgyűrűhöz kapcsolódik, -(CH2)yCOR11, -(CH2)yCON(R11)2, -(CH2)yCO2R11, -(CH2)yOCR11, halogénatom, -CHO, -CF3, -NO2, -CN vagy -R12, ahol y értéke 0 és 4 közötti szám; R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R12 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
111
HU 225 939 Β1
e) G jelentése -M,
C-N-C-M vagy ? H R13 _ c-N-é-h H
10. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol G jelentése -CO2H csoport.
11. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol m értéke 1, és R6 jelentése független szubsztituens.
5 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, amelyek a csoport, ahol M jelentése -CO2H, -CON(R11)2 vagy -CO2R12 általános képletű csoport, és R13 jelentése a 19 természetben előforduló nem gyűrűs aminosav bármely oldallánca és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A, B, T egység és R6 szubsztituens közül legalább az egyik tartalmaz heteroaromás gyűrűt.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A és B egység közül legalább az egyik tartalmaz egy tio-fenilcsoportot.
4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a D egység jelentése karbonilcsoport.
5. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol az E egységben n értéke 2 és m értéke 1.
6. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol G jelentése -CO2H csoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ajelen-
B jelentése p-fenilén-csoport, és az arilcsoportot tartalmazó T és R6 csoportokban az arilcsoport a gyűrűben csak szénatomot tartalmaz.
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol D jelentése karbonilcsoport.
9. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol az E egységben n értéke 2 és m értéke 1.
C-eHz— chR6-C°2H képlettel ábrázolhatok, ahol
15 x értéke 1 vagy 2, és egy T szubsztituens az A és B egységek kapcsolódási helyéhez viszonyítva az A egység 4-es helyzetében található.
13. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol
20 m értéke 2 vagy 3, és amikor m értéke 2, mindkét R6 csoport független szubsztituens, vagy együtt spirogyűrűt alkotnak, vagy az egyik R6 csoport független szubsztituens és a másik spirogyűrűt alkot, és
25 amikor m értéke 3, két R6 csoport független szubsztituens, és egy R6 csoport gyűrűt alkot, vagy két R6 csoport gyűrűt alkot és egy R6 csoport független szubsztituens, vagy három R6 csoport független szubsztituens.
30 14. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol m értéke 1 vagy 2, és amikor m értéke 1, az R6 nem spiro kapcsolódású gyűrűt alkot, amikor m értéke 2, a két R6 csoport együtt nem spi35 ro kapcsolódású gyűrűt alkot, vagy az egyik R6 csoport független szubsztituens és a másik egy nem spiro kapcsolódású gyűrűt alkot.
15. A 14. igénypont szerinti vegyületek, ahol E jelentése egy a következők közül választott csoport:
>— (H 2-a^6 aQ)c (CR\H2.a)d-í
V Λ •A-(R14)k (CeH2e.k/ (CR6aH2.a)dV L (H, -b bp)-b Hl
Λ -W4k (Cg H 2g.2.J
5-(H2.aR6aQ)c >- (H 2.aR6 aC)c (CR6aH2.a)d-<
(Hvb^bp)-(θ'?6&Ηι^
Λ -V(R14k
112
HU 225 939 Β1 ahol a értéke 0, 1 vagy 2, b értéke 0 vagy 1, c értéke 0 vagy 1, d értéke 0 vagy 1, c+d értéke 0 vagy 1, e értéke 1-5, g értéke 3-5, i értéke 0-4, k értéke 0-2, az R6 csoportok összes száma 0, 1 vagy 2, U jelentése oxigénatom, kénatom vagy egy NR1 általános képletű csoport, és R14 jelentése egymástól függetlenül egy a következők közül választott csoport:
- 1-9 szénatomos alkilcsoport,
- aralkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-7 szénatomos és az arilrész 6-10 szénatomos,
- 2-9 szénatomos alkenilcsoport,
- arilcsoporttal szubsztituált alkenilcsoport, amelyben az alkenilrész 2-4 szénatomos és az arilrész
6-10 szénatomos,
- 2-9 szénatomos alkinilcsoport,
- arilcsoporttal szubsztituált alkinilcsoport, amelyben az alkinilrész 2-4 szénatomos és az arilrész 6-10 szénatomos,
- 6-10 szénatomos arilcsoport, —COR2 általános képletű csoport, —CO2R3 általános képletű csoport, —CON(R2)2 általános képletű csoport, —(CH2),R7 általános képletű csoport, amelyben t értéke 0 vagy 1-4 közötti egész szám, vagy —(CH2)vZR8 általános képletű csoport, amelyben v értéke 0 vagy 1-3 közötti egész szám, és Z jelentése kénatom vagy oxigénatom.
16. A 15. igénypont szerinti vegyületek közül a ahol x értéke 1 vagy 2, egy T szubsztituens az A és B egység kapcsolódási helyéhez viszonyítva az A egység 4-es helyzetében található, és e értéke 2 vagy 3.
17. Mátrix metalloproteáz gátló hatású készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagot tartalmaz.
18. (J’) általános képletű vegyületek, ahol
E jelentése csoport,
T jelentése az 1. igénypontban meghatározott csoport, és x értéke 1 vagy 2.
19. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak:
1: 4’-klór-a-(2-metil-propil)-7-oxo-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
2: (S)-4’-klór-a-(2-metil-propil)--^oxo-[1,1 '-bifenilJ-4butánsav,
3: (R)-4’-klór-a-(2-metil-propil)-T-oxo-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
4: (S)-4'-klór-β-(2-πηβΐίΙ-ρΓορι'Ι)-γ-οχο-[ 1,1 ’-bifeniI]-4butánsav,
5: (R)-4’-klór-P-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
13: a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav, 14: 4’-bróm-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
15: 4'-fluor-a-(2-metil-propil)-7-oxo-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
16: 4’-etil-a-(2-metil-propil)-7-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
17: 2’-fluor-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
18: 2’-klór-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
19: 4’-metoxi-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
20: 2’,4'-difluor-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1’-bifenil]4-butánsav,
21: 4’-metil-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
22: a-(2-metil-propil)-y-oxo-4’-pentil-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
26: 4’-klór-y-oxo-a-pentil-[1,1'-bifenil]-4-butánsav,
31: 4’-hidroxi-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
33: 4'-klór-y-hidroxi-a-(2-metil-propil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
34: 4’-klór-y-hidroxi-a-(2-metil-propil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
40: 4’-jód-y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,r-bifenil]-4butánsav,
41: 4'-jód-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
42: (E)-4’-(3-etoxi-3-oxo-propenil)-y-oxo-a-(3-fenilpropi I)-[ 1,1 ’-bifenilj-4-butánsav,
43: (E)-4'-(2-karboxi-etenil)-y-oxo-a-(3-fenilpropil)-[ 1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
44: 4’-(3-etoxi-3-oxo-propil)-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
45: 4'-(2-karboxi-3-etil)-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
46: 4’-ciano-a-(2-metil-propil)-y-oxo-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
47: 4'-{[(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-y-oxo-o:(3-fen i l-propil)-[ 1,1 ’-bifenilj-4-butánsav,
48: 4’-(1,1-dimetil-etil)-y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’· bifenil]-4-butánsav,
49: 4’-[[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-metil]-yoxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
50: 4’-(ciano-metil)-y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’· bifenil]-4-butánsav,
113
HU 225 939 Β1
51: 4'-(metil-tio)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,T-bifenil]4-butánsav,
52: 4’-(2-klór-etoxi)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
53: 4'-(hidroxi-metil)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
54: 4'-(2-hidroxi-etoxi)-y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,Tbifenil]-4-butánsav,
55: 4'-etenil-y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
56: 4'-ciano-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
57: Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-4’-( 1 H-tetrazol-5-il)-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
58: 4’-amino-y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenilj-4butánsav,
59: 4’-(amino-metil)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
60: 4’-(dimetil-amino)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,Tbifenil]-4-butánsav,
61: 5-(4-etil-fenil)-a-(2-metil-propil)-Y-oxo-2-piridinbutánsav,
62: Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-4’-(trifluor-metil)-[1,1 bífenil]-4-butánsav,
63: 4’-nitro-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
64: 3’,4'-diklór-a-(2-metil-propil)-T-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
65: 3’,4’-diklór-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
66: 3',5’-diklór-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
67: 4'-(acetil-oxi)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,r-bifenil]4-butánsav,
68: a-[2-[4-(5-klór-2-tienil)-fenil]-2-oxo-etil)-benzolpentánsav,
69: 5-[4-(3-karboxi-1 -oxo-6-fenil-hexil)-fenil]-2-furánkarbonsav,
70: a-[2-oxo-2-(4-(3-piridinil)-fenil)-etil]-benzolpentánsav,
71: a-[2-oxo-2-(4-(6-(pentil-oxi)-3-pÍridinil)-fenil)-etil]benzol-pentánsav,
72: Y-oxo-4’-(pentil-tio)-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
73: 4'-metoxi-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
74: 3'-klór-4’-fluor-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,rbifenil]-4-butánsav,
75: 4'-etoxi-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
76: a-(2-oxo-2-(4-(3-tienil)-fenil)-etil)-benzolbutánsav,
77: 2’,4'-diklór-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
78: 4'-formil-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
79: γ-οχο-α-(3-fenil-propil)-3’,5’-bisz(trifluormetil)-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
80: a-[2-oxo-2-(4-(2-tienil)-fenil)-etil]-benzolpentánsav,
81: Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-3’(trifluor-metil)-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
82: 2’-formil-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
83: 4'-hidroxi-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
84: Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-4’-propoxi-[1,r-bifenil]-4butánsav
85: Y-oxo-4'-(pentil-oxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
86: (S)-Y-oxo-4’-(pentil-oxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,rbifenil]-4-butánsav,
87: (R)-Y-oxo-4’-(pentil-oxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1’· bifenil]-4-butánsav,
88: 4’-(hexil-oxi)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]· 4-butánsav,
89: 4’-butoxi-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]-4· butánsav,
90: Y-oxo-4'-(3-fenil-propoxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
91: 4’-(1-metil-etoxi)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’· bifenil]-4-butánsav,
92: 4'-(heptil-oxi)-T-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifeniI] 4-butánsav,
93: 4’-(ciklohexil-metoxi)-T-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1' bifenil]-4-butánsav,
94: 4’-(2-metil-propoxi)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’· bifenil]-4-butánsav,
95: Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-4’-(2-propenil-oxi)-[1,1' bifenil]-4-butánsav,
96: 4’-(3-metil-butoxi)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1' bifenil]-4-butánsav,
97: 4’-(ciklopropil-metoxi)-Y-oxo-a-(3-fenil propil)-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
98: 4'-( 1 -etil-propoxi)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’ bifenil]-4-butánsav,
99: Y-oxo-4’-(fenil-metoxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1' bifenil]-4-butánsav,
100: (S)-Y-oxo-4'-(fenil-metoxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1’ bifenil]-4-butánsav,
101: (R)-Y-oxo-4’-(fenil-metoxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’ bifenil]-4-butánsav,
102: 7-oxo-4’-(2-fenil-etoxi)-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’ bifenil]-4-butánsav,
103: 4’-[(4-metil-fenil)-7-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’ bifenil]-4-butánsav,
104: Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-4’-[[4-(trifluor-metil)-fenil] metoxi]-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
105: 4’-[(4-metoxi-fenil)-metoxi]-Y-oxo-a-(3-fenil propil)-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
106: 4’-[(3-klór-fenil)-metoxi]-Y-oxo-a-(3-fenil propil)-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
107: 4’-[(4-fluor-fenil)-metoxi]-Y-oxo-a-(3-fenil prop i I)-[ 1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
108: 4’-(decil-oxi)-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenii] 4-butánsav,
109: Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-4’-(3-piridinil-metoxi)-[1,1' bifenil]-4-butánsav,
110: T-oxo-a-(3-fenil-propil)-4’-(2-piridinil-metoxi)-[1,1’ bifenil]-4-butánsav,
114
HU 225 939 Β1
111: Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-4’-(4-piridinil-metoxi)-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
112: 4’-[(4-(amino-karbonil]-fenil]-metoxi)-Y-oxo-a(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
113: 4’-[(4-karboxi-fenil)-metoxi]-Y-oxo-a-(3-fenilpropil)-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
114: 4'-klór-y-oxo-a-(3-fenil-propíl)-[1,1 ’-bífeníl]-4butánsav,
115: (R)-4’-klór-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
116: (S)-4'-klór-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,r-bifenil]-4butánsav,
117: 4’-klór-a-etil-Y-oxo-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
118: 4'-klór-Y-oxo-a-propil-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
119: 4’-klór-Y-oxo-a-2-propenil-[1,1 ’-bifeni l]-4butánsav,
120: a-butil-4’-klór-Y-oxo-[1,1'-bifenil]-4-butánsav,
121: 4’-klór-Y-oxo-a-2-propinil-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
122: 4'-klór-a-heptil-Y-oxo-[1,1'-bifenil]-4-butánsav,
123: 4’-klór-a-decil-Y^oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
124: 4'-nitro-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
125: 4’-ciano-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
126: 4’-klór-a-[2-(2-jód-fenil)-etil]-Y-oxo-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
127: 4’-klór-a-[2-(3-jód-fenil)-etil]-Y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
128: 4’-klór-a-[2-(4-jód-fenil)-etil]-Y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
129: 4’-klór-a-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
130: 4’-klór-Y-oxo-a-fenil-[1,T-bifenil]-4-butánsav,
131: 4'-klór-Y-oxo-a-(fenil-metil)-[1,1 ’-bifen il]-4butánsav,
132: 4'-klór-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
133: 4’-klór-Y-oxo-a-[(trimetil-szilil)-metil]-[ 1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
134: 4’-bróm-Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
135: Y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifen il]-4butánsav,
136: 4’-amino-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
137: Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-4’-[[(fenil-metoxi)-karbonil]amíno]-[1,1 ’-bifenilj-4-butánsav,
138: 4’-[[[1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-Y-oxo-a(2-fenil-etil)-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
139: 4'-(acetil-amino)-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
140: γ-οχο-4'-[(1 -oxo-pentil)-amino]-a-(2-feniletil)-[ 1,1 '-bifenilJ-4-butánsav,
141: 4'-[(3,3-dimetil-1-oxo-butil)-amino]-Y-oxo-a(2-fenil-etil)-[1,1 ’-bifenilJ-4-butánsav,
142: 4'-klór-a-[2-(2-(metoxi-karbonil)-fenil]-etil-Yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
143: a-[2-(2-karboxi-fenil)-etil)-4'-klór-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
144: 4’-klór-a-[2-[2-[(dietil-amino)-karbonil]-fenil]-etil]γ-οχο-[1,1'-bifenil]-4-butánsav,
145: (S)-4’-klór-a-[2-(3-[(dietil-amino)-karbonil]-fenil]etil-Y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
146: (R)-4’-klór-a-[2-(3-[(dietil-amíno)-karbonil]-fenil]etil-Y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
147: a-[2-(2-[(butil-amino)-karbonil]-fenil]-etil]-4’-klór-Yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
148: a-[2-(3-karboxi-fenil)-etil]-4’-klór-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
149: 4’-klór-a-[2-(3-[(dietil-amino)-karbonil]-fenil]-etil]γ-οχο-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
150: a-[2-(3-[(butil-amino)-karbonil]-fenil]-etil]-4’-klór-Yoxo-[1,1'-bifenil]-4-butánsav,
151: 4’-klór-a-[2-(4-[(dietil-amino)-karbonil]-fenil]-etil-Yoxo-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
152: a-[2-(4-[(butil-amino)-karbonil]-fenil]-etil]-4’-klór-Yoxo-[1 ,r-bifenil]-4-butánsav,
153: a-[2-(4-[(karboxi-fenil)-etil]-4'-klór-Y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
154: 4’-metoxi-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
155: 4’-hidroxi-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
156: 4’-etoxi-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
157: Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-4’-propoxi-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
158: Y-oxo-4'-(pentil-oxi)-a-(2-fenil-etil)-[1,T-bifenil]-4butánsav,
159: 4'-(hexil-oxi)-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,r-bífenil]-4butánsav,
160: 4’-butoxi-Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-[1,r-bifenil]-4butánsav,
161: Y-oxo-a-(2-fenil-etil)-4’-(fenil-metoxi)-[ 1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
162: a-[2-(3-jód-fenil)-etil]-Y-oxo-4’-(pentil-oxi)-[1,1'bifenil]-4-butánsav,
163: a-[2-(3-jód-fenil)-etil]-Y-oxo-4’-(fenil-metoxi)-[1,1’· bifenil]-4-butánsav,
164: oc-[2-[3-[(dietil-amino)-karbonil]-fenil]-etil]-y-oxo 4 ’-(pen ti l-oxi)-[ 1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
165: a-[2-[3-[(dietil-amino)-karbonil]-fenil]-etil]-Y-oxo· 4’-(fenil-metoxi)-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
166: (2S-franszJ-3-[(4’-klór-[1,1 '-bifenil]-4-il)· karbonil]-1-(fenil-metil)-észter-1,2-pirrolidindikarbonsav,
167: (2Y?-fra/7Sz/-3-[(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]1-(fenil-metil)-észter-1,2-pirrolidin-dikarbonsav,
168: fransz-3-[(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karboniI]-1 [[(fenil-metil)-amino]-karbonil]-L-prolin,
169: fransz-3-[(4'-klór-[1,1 '-bifenil]-4-il)-karbonil]-1 (1-oxo-3-fenil-propil)-L-prolin,
170: fransz-3-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]-1(fenil-acetil)-L-prolin,
171: fransz-3-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]· 1-(3,3-dimetil-1-oxo-butil)-L-prolin,
172: (25-fransz)-3-[(4'-klór-[ 1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]· 1 - (2-metil-propil)-észter-1,2-pirrolidindikarbonsav,
115
HU 225 939 Β1
173: fransz-3-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]-1[(fenil-amino)-karbonil]-L-prolin
174: fransz-4-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]-1(fenil-metil)-észter-1,3-pirrolidin-dikarbonsav,
175: fransz-4-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]-1(fenil-metil)-3-pirrolidin-karbonsav,
176: (2-endo, 3-exo)-3-[(4’-klór-[ 1,1 '-bifenil]-4-il)karbonil]-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-karbonsav,
177: (2-exo, 3-endo)-3-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)karbonil]-biciklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-karbonsav,
178: (S)-4'-bróm-y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
179: 4’-klór-Y-oxo-a-(4-fenil-butil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
180: 4’-klór~Y-oxo-a-(5-fenil-pentil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
181: 4’-klór-Y-oxo-a-(6-fenil-hexil)-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
182: cx-([1,1 ’-bifenil]-4-il-metil)-4-klór-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
183: (E)-4’-klór-Y-oxo-a-(3-fenil-2-propenil)-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
184: 4’-klór-a-[3-(4-metii-fenil)-propil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
185: 4’-klór-oc-[3-(4-klór-fenil)-propil]-Y-oxo-[1 ,Γbifenil]-4-butánsav,
186: 4’-klór-a-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-Y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
187: 4’-klór-a-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
188: 4’-klór-a-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
189: 4’-klór-Y-oxo-a-(3-fenil-2-propinil)-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
190: 4’-klór-Y-oxo-a-[2-(fenil-metoxi)-etil]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
191: 4’-klór-a-[(2-metoxi-etoxi)-metil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
192: 4’-klór-Y-oxo-a-[(fenil-metoxi)-metil]-[1,1 ’-bifeniI]4-butánsav,
193: 4'-klór-a-[[(2,2-dimetil-1 -oxo-propil)-tio]-metil]-Yoxo-[1,1 ’-bifenilJ-4-butánsav,
194: 4’-klór-a-[[(2,2-dimetil-1-oxo-propil)-tio]-metil]-Yoxo-[ 1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
195: 4’-klór-a-[[(2,2-dimetil-1-oxo-propil)-tio]-metil]-Yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
196: 4’-klór-Y-oxo-a-[(fenil-tio)-metil]-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
197: (S)-4’-kiór-Y-oxo-a-[(fenil-tio)-metil]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
198: (R)-4’-klór-Y-oxo-a-[(fenil-tio)-meti 1]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
199: 4’-klór-Y-oxo-a-[(2-tienil-tio)-metil]-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
200: cc-[(aceti!-tio)-metil]-4’-ki0Γ-γ-οχο-[ 1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
201: 4’-klór-a-[[[(4-metoxi-fenil)-metil]-tío]-metíl)-Yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
202: a-[(benzoil-tio)-metil]-4’-klór-Y-oxo-[ 1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
203: 4’-klór-Y-oxo-a-[[(fenil-metil)-tio]-metil]-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
204: 4’-klór-a-[[(4-hidroxi-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
205: 4’-klór-Y-oxo-a-[[(2-fenil-etíl)-tio]-metil]-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
206: 4’-klór-a-[[(4-metoxi-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
207: 4’-klór-Y-oxo-a-[[(3-fenil-propil)-tio]-metil]-[1,1 'bifenil]-4-butánsav,
208: 4’-klór-a-[[(4-fluor-fenil-)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
209: 4’-klór-a-[[(4-klór-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
210: a-[[(4-bróm-fenil)-tio]-metil]-4’-klór-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
211: 4’-klór-a-[[(4-metil-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
212: 4’-klór-a-[[(4-etil-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
213: 4’-klór-a-[[[(4-( 1,1 -dimeti-etil)-fenil]-tio]-metíΙ]-γoxo-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
214: 4'-klór-a-[(ciklohexil-tio)-metil]-Y-oxo-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
215: 4'-klór-a-[[(3,4-dimetoxi-fenil)-tio]-metil]-Yoxo-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
216: 4'-klór-a-[[(3,4-diklór-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 'bifenil]-4-butánsav,
217: 4’-klór-a-[[[2-(hidroxi-metil)-fenil]-tio]-metil]-Yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
218: 4’-klór-a-[[(2-fluor-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
219: a-[[(2-bróm-fenil)-tio]-metil]-4'-klór-Y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
220: 4’-klór-a-[[(2-etil-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 'bifenil]-4-butánsav,
221: 4’-klór-a-[[[2-(1-metil-etil)-fenil]-tio]-metil]-Yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
222: 4’-klór-Y^oxo-a-[(4-piridinil)-tio]-metil]-[1 ,Γ-bifenil]4-butánsav,
223: a-[[[(4-acetil-amino)-fenil]-tio]-metil]-4’-klór-Yoxo-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav,
224: 4'-klór-a-[[(4-nitro-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
225: a-[[[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-tio]-metil]-4'-klór-Yoxo-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
226: 4’-klór-a-[(2-naftalenil-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
227: 4’-klór-a-[(1-naftalenil-tio]-metil]-Y-oxo-[1 „ 1 ’bifenil]-4-butánsav,
228: a-[[(3-bróm-fenil)-tio]-metil]-4’-klór-Y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
229: 4'-klór-a-[[(2-metoxi-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenii]-4-butánsav,
230: 4'-klór-a-[[(2-klór-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
231: 4’-klór-a-[[(3-meti-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
232: 4’-klór-a-[[(2-metil-fenil)-tio]-metil]-Y-oxo-[1,1 ’ bifenil]-4-butánsav,
116
HU 225 939 Β1
233: a-[[(2-karboxi-fenil)-tio]-metil]-4’-klór-y-oxo-[1,rbifenil]-4-butánsav,
234: 4'-klór-a-[[(3-metoxi-fenil)-tio]-metil]-y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
235: 4’-klór-a-[[(3,5-dimetil-fenil)-tio]-metil]-y-oxo-[1 ,Γbifenil]-4-butánsav,
236: 4'-klór-y-oxo-a-[[[(3-trifluor-metil)-fenil]-tio]meti I]-[ 1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
237: 4’-klór-a-[[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-tio]-metil]-yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
238: a-[[[(4-(karboxi-metil)-fenil]-tio]-metil]-4'-klór-yoxo-[1,1'-bifenil]-4-butánsav,
239: 4’-klór-a-[[( 1 -metil-etil)-tio]-metil]-y-oxo-[1,1 'bifenil]-4-butánsav,
240: 4'-klór-a-[[(2-hidroxi-fenil)-tio]-metil]-y-oxo-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
241: 4’-klór-i+oxo-a-[(8-kinolinil-tio)-metil]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
242: 4'-kiór-ct-[[(3-klór-fenil)-tio]-metil]-y-oxo-[ 1, 1 ’ bifenil]-4-butánsav,
243: 4'-klór-a-[[(3-fluor-fenil)-tio]-metil]-y-oxo-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
244: 4’-klór-a-[[[2-(metoxi-karbonil)-fenil]-tio]-metil]-yoxo-[ 1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
245: 4’-klór-a-metil-y-oxo-a-(fenil-tio)-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
246: 4'-klór-y-oxo-a-[(fenil-szulfinil)-metil]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav-sztereoizomer,
247: 4’-klór-y-oxo-a-[(fenil-szulfinil)-metil]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav-sztereoizomer,
248: 4'-klór-y-oxo-a-[(fenil-szulfinil)-metil]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav-sztereoizomer,
249: 4’-klór-y-oxo-a-[(fenil-szulfinil)-metil]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav-sztereoizomer,
250: 4’-klór-a-[[[2-(metil-amino)-karbonil]-fenil]-tio]metil]-y-oxo-[1,1'-bifenil]-4-butánsav,
251: 4’-klór-y-oxo-a-(fenil-tio)-[1,1 ’-bitenil]-4butánsav,
252: 4’-klór-y-oxo-a-[(fenil-metil)-tio]-[1,1’-bifenil]-4butánsav,
253: a-[(acetil-tio)-metil]-4-metil-y-oxo-benzolbutánsav,
254: a-[(acetil-tio)]-4-(4-klór-fenoxi)-y-oxo-benzolbutánsav,
255: 4’-klór-y-oxo-P-[(2-tienil-tio)-metil]-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
256: 4'-klór-P-[[(2,2-dimetil-1 -oxo-propiI)-tio]-metil]-yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
257: 4’-klór-y-oxo-(3-[(fenil-tio)-metil]-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
258: p-[(acetil-tio)-metil]-4’-klór-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
259: a-[2-(4'-klór-[ 1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-4-metil1-piperazin-ecetsav-monohidroklorid
260: 4'-klór-a-[(difenil-metil)-amino]-y-oxo-[1,1'bifenil]-4-butánsav-hidroklorid,
261: a-[2-(4’-klór-[ 1,1 ’-bifenil]-4-iI)-2-oxo-etiI]-3,5dimetil-4-morfolin-ecetsav-hidroklorid,
262: cx-[2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-pentánsav,
263: 4’-klór-a-[2-(dimetil-amino)-etil]-y-oxo-[1,1 bifenil]-4-butánsav-hidroklorid
264: 4'-klór-a-[2-(dietil-amino)-etil]-y-oxo-[1,1'-bifenil]4- butánsav-hidroklorid
265: 4’-klór-a-[3-(dietil-amino)-propil]-y-oxo-[1,1’bifenil]-4-butánsav-trifluor-acetát
266: 4’-klór-a-[3-(metil-tio)-propil]-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
267: a-[2-(4'-klór-[1,1’-bifenil]-4-il]-2-oxo-etil]-1,3díhidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-butánsav,
268: (S)-a-[2-(4'-klór-[ 1,1 '-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-butánsav,
269: (R)-a-[2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il]-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-butánsav,
270: a-[2-(4’-bróm-[1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-butánsav,
271: 1,3-dihidro-1,3-dioxo-a-[2-oxo-2-[4'-(fenilmetoxi)-[1,1 ’-bifenil]-4-il]-etil]-2H-izoindol-2butánsav,
272: 1,3-d ih id ro-1,3-dioxo-a-[2-oxo-2-[4'-(pentiloxi)-[1,1 ’-bifenil]-4-il]-etil]-2H-izoindol-2butánsav,
273: a-[2-(4’-etoxi-[1,1'-bifenil]-4-il]-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-butánsav,
276: a-[2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il]-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-propánsav,
279: a-[2-[(2-karboxi-benzoil)-amino]-etil]-4'-klór-yoxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
280: a-[2-[(2-karboxi-benzoil)-amino]-etil]-4’-klór-yoxo-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
282: 4’-klór-a,a-dimetil-y-oxo-[1,1 '-bifenil]-4-butánsav, 283: (R*,R*)-4’-klór-a,p-dimetil-y-oxo-[1,1’-bifenil]-4· butánsav,
284: (R*,S*)-4’-klór-a,p-dimetil-y-oxo-[1,1’-bifenil]-4· butánsav,
285: fransz-2-[(4’-klór-[1,1'-bitenίI]-4-iI)-karboniI]· ciklohexánkarbonsav,
286: c/sz-2-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-íl)-karboníl]· ciklohexánkarbonsav,
287: 2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]-benzoesav, 288: c/'sz-2-[(4’-klór-[1,r-bifenil]-4-ÍI)-karbonil] ciklopentánkarbonsav,
289: fransz-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil] ciklopentánkarbonsav,
290: c/'sz-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil] ciklobutánkarbonsav,
291: fransz-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifeniI]-4-iI)-karboniI] ciklobutánkarbonsav,
292: c/'sz-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil] ciklopropánkarbonsav,
293: í/'ansz-2-[(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil] ciklopropánkarbonsav,
294: (1a,2p,5p)-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]
5- (fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
295: (1 a,2p,5a)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil] 5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
296: [1 S-(1 a,2p,5p)]-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il) karbonil-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
297: [1 R-(1cx,2p,5p)]-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il) karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
117
HU 225 939 Β1
298: (1 a,2oc,3p)-2-[[(2-karboxi-3-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]4- il)-karbonil-ciklopentil]-tio]-benzoesav-1-metilészter,
299: [1 S-( 1 ci,2«,3β)]-2-[[(2-karboxi-3-[(4'-klór-[1, 1 ’bifenil]-4-il]-karbonil]-ciklopentil]-tio]-benzoesav1-metil-észter,
300: [1R-(1a,2a,3p)]-2-[[(2-karboxi-3-[(4’-klór-[1,1’bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentii]-tio]-benzoesav1-metil-észter,
301: [ 1 S-( 1 a,2<x,3p)]-2-[[(2-karboxi-3-[(4’-klór-[ 1,1 ’bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentil]-tio]-benzoesav,
302: (1 a,2a,5a)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5- [(4-fluor-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
303: (1 α,2β,5α)-2-[(4’-Μ0Γ-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil-5[(4-fluor-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
304: (1a,2P,5a)-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[(2-metil-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
305: (1 a,2a,5a)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil5-[(2-metil-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
306: (1a,2p,5a)-2-[(4'-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[(2-metil-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
307: (1a,2p,3a)-benzoesav-2-[[2-karboxi-3-[(4’klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentil]-tio]-1 metilj-észter,
308: (1a,2a,3cc)-benzoesav-2-[[2-karboxi-3-[(4’klór-[ 1,1 ’-bifen il]-4-il )-ka rbon il]-ci klopen ti l]-tio)-1 metil-észter,
309: (1a,2p,5p)-2-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[(4-fluor-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonnsav,
310: (1 α,2β,5β)-2-[(4'-Μ0Γ-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[(4-klór-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
311: (1 a,2p,5a)-2-[(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karboniI]5-[(4-klór-fenil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
312: (1a,2p,5a)-2-[(4'-klór-[1,r-bifenil]-4-il)-karbonil]5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
313: (1 a,2p,5a)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
314: (S)-4'-klór-y-oxo-a-[(fenil-szulfonil)-metil]-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
315: (1 α,2β,5β)-2-[(4’-βίοχί-[1,1 '-bifenil]-4-il)-karbonil]5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
316: (1 a,2p,5a)-2-[(4'-etoxi-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
317: (1 a,2p,5a)-2-[[(4’-(pentil-oxi)-[1,1 ’-bifenil]-4-iI]karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
318: (1 <χ,2β,5β)-2-[[(4’-(ρβηίίΙ-οχϊ)-[1,1’-bifenil]-4-il]karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
319: (1 α,2β,5β)-(+)-2-[[(4’-(ρβηΗΙ-οχί)-[1,1 ’-bifenil]4-il]-karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
320: (1 α,2β,5β)-(—)-2-[[(4’-(pentil-oxi)-[1,1’-bifenil]-4-il]karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
321: (1a,2p,5a)-(+)-2-[[(4’-(pentil-oxi)-[1,1’-bifenil]4-il]-karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
322: (1 «,2β,5α)-(—)-2-[[(4’-(pentil-oxi)-[1,1’-bifenil]4- il]-karbonil]-5-(fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav,
323: (1 «,2β,5β)-2-[[(4’-βίοχϊ-[ 1,1 ’-bifenil]-4-il]-karbonil]5- (fenil-metil)-ciklopentánkarbonsav,
324: [1 S-(1a,2p,5p)]-2-[[(4’-(pentil-oxi)-[1,1 ’-bifenil]4-il]-karbonil]-5-(fenil-metil)-ciklopentánkarbonsav,
325: [1 R-( 1 a,2β,5β)]-2-[[(4’-(pentil-oxi)-[ 1,1 ’-bifenil]-4-il]karbonil]-5-(fenil-metil)-ciklopentánkarbonsav,
326: (1 α,2β,5β)-2-[(4’-Μ0Γ-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-(fenil-metil)-ciklopentánkarbonsav,
327: fransz-6-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]-3,4dimetil-3-ciklohexén-1-karbonsav,
328: fransz-6-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]-3ciklohexén-1 -karbonsav,
329: fransz-6-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]-3metil-3-ciklohexén-1 -karbonsav,
330: (2R*,3R’)-3-[(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-karbonsav,
331: fransz-3-[(4'-klór-[1,1 ’-bifeniI]-4-iI)-karboniI]biciklo[2.2.2]oktán-2-karbonsav,
332: 4’-klór-p-metil-ö-oxo-[1,1’-bifenil]-4-pentánsav, 333: 4'-klór-ő-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-pentánsav,
334: 4’-klór-p,p-dímetil-8-oxo-[1,1 ’-bifen il]-4pentánsav,
335: 4'-klór-P-etil-P-metil-ö-oxo-[1,1’-bifenil]-4pentánsav,
336: 1-[2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]ciklopentánecetsav,
337: 4’-klór-a,a-dimetil-ö-oxo-[1,1 ’-bifeniI]-4pentánsav,
338: 4’-klór-a,(2-metil-propil)-8-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4pentánsav,
339: 1-[2-(4’-klór-[1, 1'-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]ciklohexánecetsav,
340: 1 -[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]ciklopentán propánsav,
341: 4’-klór-ő-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]-4pentánsav,
342: 4’-klór-Y-(2-metil-propil)-8-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4pentánsav,
343: 4’-kiór-ö-oxo-y-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]-4pentánsav,
344: 1-(4’-bróm-[1, 1 ’-bifen il]-4-il)-6-fen il-3-( 1Htetrazol-5-il )-1 -hexánon,
345: [1-[2-(4’-bróm-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-4-fenilbutil-foszfonsav,
346: (2S)-[1-[2-[2-(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-4metil-1-oxopentil]-N-metil-2-pirrolidin-karboxamid,
347: 4-(2-metil-4-oxazolil)-a-(2-metil-propil)-y-oxobenzol-butánsav,
348: a-(2-metil-propil)-4-(2-metil-4-tiazolil)-y-oxobenzol-butánsav,
349: 5-(4-klór-fenil)-y-oxo-a-(3-fenil-propil)-2-tiofénbutánsav,
350: 5-(4-klór-fenil)-y-oxo-a-(3-fenil-propil)-2-furánbutánsav,
351: 4’-etinÍI-y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,r-bifenil]-4butánsav,
352: 4’-(1-hexinil)-y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
353: (E)-4’-(3-metoxi-1 -propenil)-y-oxo-a-(3-fenilprop il) - [ 1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
354: (Z)-4’-(3-metoxi-1-propenil)-y-oxo-a-(3-fenilpropil)-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
355: 4’-(3-metoxi-propil)-y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 ’bifenil]-4-butánsav,
118
HU 225 939 Β1
356: (Z)-4’-(1-hexenil)-y-oxo-a-(3-fenil-propil)-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
357: 4’-hexil-a-(3-fenil-propil)-[1,1’-bifenil]-4-butánsav, 358: (Z)-Y-oxo-4'-(2-fenil-etenil)-a-(3-fenil-propil)-[1,1’bifenil]-4-butánsav,
359: 7-oxo-4’-(2-fenil-etil)-a-(3-fenil-propil)-[1,1 bifenil]-4-butánsav,
360: (1 ce, 2 β, 5 P)-2-[4’-klór-[ 1,1 ’-bifeni IJ-4-i I )-karboni lj-5[(1,3-dihid ro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-metil]ciklopentánkarbonsav,
361: [1S-(1a,2p,5p)]-2-[(4'-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)karbonil]-5-[( 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol2-il)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
362: [1R-(1a,2p,5P)]-2-[(4'-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-[( 1,3-d ihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol2-il)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
363: [1 a,2p,5p(E)]-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)karbonil]-5-[2-(4-metil-fenil)-etenil]-ciklopentánkarbonsav,
364: (1 ot, 2 p, 5p)-2-[(4’-klór-[ 1,1 ’-bifenil]-4-il)karbonil]-5-[(metoxi-metoxi)-metíl]-ciklopentánkarbonsav,
365: (1 a,2p,5P)-2-[(4’-klór-[ 1,1 ’-bifenil]-4-tl)-karbonil]5-[(fenil-metoxi)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
366: (1 ct,2P,5P)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-(fenoxi-metil)-ciklopentánkarbonsav,
367: (1a,2p,5p)-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-[(4'-klór-[1,1’bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentánkarbonsav,
368: (1 α,2ρ,3α)-1 -[[2-karboxi-3-[(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]4- il)-karbonil]-ciklopentil]-metil]-1,2-benzoldikarbonsav-2-metil-észter,
369: (1 a,2p,5P)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5- [(2-tienil-tio)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
370: (1a,2p,5p)-2-[(benzoil-amino)-metil]-5-[(4’klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentánkarbonsav,
371: (1 a,2p,5P)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-iI)-karbonil]5-[[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-metil]-ciklopentánkarbonsav,
372: (1 a,2p,5p)-2-[(4’-klór-[ 1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[[(fenil-metil)-tio]-metil]-ciklopentánkarbonsav,
373: (1 ce,2β,5β)-2-[(4’-klór-í 1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[(fenil-tio)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
374: (1a,2p,5P)-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]5-[(propií-tio)-metíl]-ciklopentánkarbonsav,
375: (1a,2p,5p)-2-[(2-benzotiazolil-tio)-metil]-5-[(4’klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]-5-ciklopentánkarbonsav,
376: (1 a,2p,3a)-2-[[[2-karboxi-3-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]4- il)-karbonil]-ciklopentil]-metil]-tio]-benzoesav-1metil-észter,
377: (1a,2p,5P)-2-[(4'-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]5- [[[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino]-metil]ciklopentánkarbonsav,
378: (1 a,2p,3a)-2-metil-benzoesav-[2-karboxi-3-[(4’klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentil-metil]észter,
379: (1 a,2P,3a)-3-metil-benzoesav-[2-karboxi-3-[(4’klór-[1,1 ’-bifenil]-4-i l)-karbonil]-ciklopentil-metil]észter,
380: (1a,2p,3a)-4-metil-benzoesav-[2-karboxi-3-[(4’klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentil-metil]észter,
381: (1a,2p,3a)-2-metoxi-benzoesav-[2-karboxi-3-[(4’klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentil-metil]észter,
382: (1 a,2p,3a)-3-metoxi-benzoesav-[2-karboxi-3-[(4'klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentil-metil]észter,
383: (1 a,2p,3a)-4-metoxi-benzoesav-[2-karboxi-3-[(4'klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklopentil-metil]észter,
384: (1a,2p,5P)-2-[(2-benzoxazolil-tio)-metil]-5-[(4’klór-[1,1’-bifenil-4-il)-karbonil]-ciklopentánkarbonsav,
385: (1 a,2p,5P)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil-4-il)-karbonil]-5[(1,3-dihid ro-4-nitro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)metiij-ciklopentánkarbonsav,
386: (1a,2p,5p)-2-[(4'-klór-[1,1’-bifenil-4-il)-karbonil]-5[(1,3-dihidro-5-nitro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)metil]-ciklopentánkarbonsav,
387: (1cx,2p,5P)-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil-4-il)-karbonil]-5[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benzff/izoindol-2-il)metil]-ciklopentánkarbonsav
388: (1ce,2P,5p)-2-[(4’-klór-[1,1'-bifenil-4-il)-karbonil]-5-[(4-klór-fenoxi)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
389: (1 a,2p,5p)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil-4-il)-karbonil]-5[[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi]metil]-ciklopentánkarbonsav,
390: (1a,2p,5P)-2-[(4’-klór-[1,1’-bifenil-4-il)-karbonil]-5[(5-klór-1,3-dihidro-6-n itro-1,3-dioxo-2H-izoindol2-il)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
391: (1 cc,2p,5p)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-íl)-karbonil]5-[(5,6-d i klór-1,3-dihid ro-1,3-dioxo-2H-izoindol2-il)-metil]-ciklopentánkarbonsav,
392: (1a,2p,5P)-2-[(4-amino-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2Hizoi n dől-2-il )-meti l]-5-[(4’-klór-[ 1,1 ’-bifen il-4-i I )karbonil]-ciklopentánkarbonsav,
393: (1a,2a,4a)-2-(acetil-oxi)-4-[(4’-klór-[1,1'-bifenil]4-il)-karbonil]-ciklobutánkarbonsav,
394: (1 a,2p,4a)-2-(acetil-oxi)-4-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenilJ4-il)-karbonil]-ciklobutánkarbonsav,
395: (1 oc,2a,4P)-2-(acetil-oxi)-4-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]4-il)-karbonil]-ciklobutánkarbonsav,
396: (1a,2p,4p)-2-(acetil-oxi)-4-[(4’-klór-[1,1’-bifenil]4-il)-karbonil]-ciklobutánkarbonsav,
397: (1a,2p,4a)-2-[(acetil-oxi)-metil]-4-[(4’-klór-[1,1 ’bifenil-4-il)-karbonil]-ciklobutánkarbonsav,
398: (1a,2a,4a)-2-[(acetil-oxi)-metil]-4-[(4'-klór-[1,1’bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklobutánkarbonsav,
399: (1a,2p,4P)-2-[(acetil-oxi)-metil]-4-[(4’-klór-[1,1’bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklobutánkarbonsav,
400: (1 a,2p,4P)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil-4-il)-karbonil]-4(hidroxi-metil)-ciklobutánkarbonsav,
401: (1 a,2cc,4p)-2-[(acetil-oxi)-metil]-4-[(4’-klór-[1,1 ’bifenil]-4-il)-karbonil]-ciklobutánkarbonsav,
402: (1 a,2p,4P)-2-[(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]4-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-metil]ciklobutánkarbonsav,
119
HU 225 939 Β1
403: (2α,3β,4α)-4-[(4’-Μ0Γ-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]2-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-metil]tetrahidro-3-furán-karbonsav,
404: 4'-klór-a-[2-[[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-amino]etil]-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
405: a-(2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)-1,3dihidro-1,3-dioxo-5-(fenil-metoxÍ)-2H-izoindol-2butánsav,
406: a-(2-(4’-klór-[1,1 '-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)-1,3dihidro-1,3-dioxo-5-propoxi-2H-izoindol-2butánsav,
407: a-(2-(4’-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)-1,3dihidro-1,3-dioxo-4-(fenil-metoxi)-2H-izoindol-2butánsav,
408: 5-amino-a-[2-(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]1.3- dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-butánsav,
409: a-[2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-benzf/7izoíndol-2-butánsav,
410: a-[2-(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)-1,3dioxo-1H-benz/cteJizokinolin-2(3H)-butánsav,
411: a-[2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)-2.5dioxo-1 -pirrolidin-butánsav,
412: a-[2-(4'-etoxi-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-2,5dioxo-1 -pirrolidin-butánsav,
413: c/sz-ct-[2-(4'-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
414: a-[2-(4'-klór-[1,1 ’-bitenil]-4-il)-2-oxo-etil]-5-( 1,1dimetil-etil)-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
415: 5,6-diklór-a-[2-(4’-klór-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxoeti I) -1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
416: a-(2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)-1,3dihidro-5-metil-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-butánsav,
417: a-[2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil)-1,3dihidro-1 ,3-dioxo-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2butánsav,
418: 6-bróm-a-[2-(4'-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]1.3- dioxo-1 H-benzfde/izokinolin-2(3H)-butánsav,
419: a-[2-(4'-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-5,7dihidro-5,7-dioxo-6H-1,3-dioxolo[4,5-f/-izoindol-6butánsav,
420: a-[2-(4'-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxo-etiI]-1,3dihidro-5-hidroxi-1,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
421: a-[2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-1,3dihidro-4-hidroxi-1,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
422: a-[2-(4’-klór-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-1,3dihidro-5-metoxi-1,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
423: a-[2-(4'-klór-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-1,3-dihidro4-metoxi-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-butánsav,
424: a-[2-(4’-klór-[ 1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-5-[(2-tienil-karbonil)-oxi]-2Hizoindol-2-butánsav,
425: 5-(acetil-oxí)-a-[2-(4’-klór-[1,r-bifenil]-4-il)-2-oxoeti I] -1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2butánsav,
426: 4’-klór-y-oxo-a-[2-(fenil-tio)-etil]-[1,1'-bifenil]-4butánsav,
427: 4'-klór-a-(2-[[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio]-etil]-y· oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav
428: 4'-klór-y-oxo-a-[2-(fenil-szulfinil)-etil]-[1,1 ’-bifenil]4-butánsav,
429: a-[2-(4’-etoxi-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-benz/7/izoindol-2· butánsav,
430: a-(acetil-amino)-4’-klór-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4butánsav,
431: a-[2-(4’-etoxi-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxo-etil]-1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-hexánsav,
432: 4'-klór-a-[[[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-tio]-metil]-y· oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
433: 4’-klór-a-[[2,6-dimetil-fenil)-tio]-metil]-y-oxo-[ 1,1’· bifenil]-4-butánsav,
434: 4’-klór-a-[[[4-fluor-2-(metoxi-karbonil)-fenil]-tio]· metil]-y-oxo-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
435: 4’-klór-a-[[[3-(dietil-amino)-karboníl)-fenífJ-tio] metil]-y-oxo-[1,1'-bifenil]-4-butánsav,
436: 4’-klór-a-[[[2-(dimetil-amino)-karbonil]-fenil]-tio] metil]-y-oxo-[1,1’-bifenil]-4-butánsav,
437: 4’-klór-a-[[[3-(dimetil-amino)-karbonil]-fenil]-tio] metil]-y-oxo-[1,1 ’-bifenil]-4-butánsav,
438: (2-endo-,3-exo)-3-[[4'-(pentil-oxi)-[1,1’-bifenil
4- il]-karbonil)-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2 karbonsav,
439: 5-[(4'-klór-[1 ,Γ-bifen il]-4-il)-karbon il]-1 ciklopentén-1 -karbonsav,
440: (1 α,2β,5α)-2-[(4'-Μ0Γ-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]
5- [(fenil-metil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
441: (1 α,2β,5β)-2-[(4’ΛΙόΓ-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil] 5-[(fenil-metil)-tio]-ciklopentánkarbonsav,
442: 5-[[(4’-(pentil-oxi)-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-karbonil]-1 ciklopentén-karbonsav,
443: 5-[[(4’-(hexil-oxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-karbonil]-1 ciklopentén-1 -karbonsav,
444: 4'-hidroxi-y-oxo-a-[(fenil-tio)-metil]-[1,1'-bifenil]-4 butánsav.
20. A 19. igénypont szerinti vegyületek közül a kö vetkezők:
196. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2-(fenil-tiometil) butánsav
197. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2S-(fenil-tiometil) butánsav
198. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2R-(fenil-tiometil) butánsav
114. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2-(3-fenil-propil) butánsav
115. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2R-(3-fenii-propil) butánsav
116. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2S-(3-fenil-propil) butánsav
144. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2-[2-(3-N,N-dietil karbamoil)-fenil]-butánsav
145. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2S-[2-(3-N,N-dietil karbamoil)-fenil]-butánsav
146. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2R-[2-(3-N,N-dietil karbamoil)-fenil]-butánsav
120
HU 225 939 Β1
85. 4-[4-(4-/pentil-oxi/-fenil)-fenil]-4-oxo-2-(3-fenilpropil)-butánsav
86. 4-[4-(4-/pentil-oxi/-fenil)-fenil]-4-oxo-2S-(3-fenilpropil)-butánsav
87. 4-[4-(4-/pentil-oxi/-fenil)-fenil]-4-oxo-2R-(3-fenilpropil)-butánsav
99. 4-[4-(4-/benzil-oxi/-fenil)-fenil]-4-oxo-2-(3-fenilpropil)-butánsav
100. 4-[4-(4-/benzil-oxi/-fenil)-fenil]-4-oxo-2S-(3-fenilpropil)-butánsav
101. 4-[4-(4-/benzil-oxi/-fenil)-fenil]-4-oxo-2R-(3-fenilpropil)-butánsav
267. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2-(2-ftálimido-etil)butánsav
268. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenilj-4-oxo-2S-(2-ftálimido-etil)butánsav
269. 4-[4-(4-klór-fenil)-fenil]-4-oxo-2R-(2-ftálimidoetil)-butánsav
294. fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenil-karbonilj-fransz-2fenil-tio-ciklopentánkarbonsav
296. (1 S,2R,5S)-fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenilkarbonil]-fransz-2-fenil-tio-ciklopentánkarbonsav
297. (1 R,2S,5R)-fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenilkarbonilj-fransz-2-fenil-tio-ciklopentánkarbonsav
298. fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenil-karbonil]-c/sz-2(2-metoxi-karbonÍI-fenil-tio)-ciklopentánkarbonsav
299. (1S,2S,5S)-fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenilkarbonil]-c/sz-2-(2-metoxi-karbonil-fenil-tio)ciklopentánkarbonsav
300. (1 R,2R,5R)-fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenilkarbonil]-c/sz-2-(2-metoxi-karbonil-fenil-tio)ciklopentánkarbonsav
360. fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenil-karbonil]-fransz-2ftálimido-metil-ciklopentánkarbonsav
361. (1 S,2R,5S)-fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenilkarbonilj-fransz-2-ftálimido-metil-ciklopentánkarbonsav
362. (1 R,2S,5R)-fransz-5-[4-(4-klór-fenil)-fenilkarbonil]-fransz-2-ftálimido-metil-ciklopentánkarbonsav.
21. Eljárás (I) általános képletű mátrix metalloproteáz gátló hatású vegyületek és sóik előállítására, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy
A) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó c-ch2chco2h általános képletű vegyületek előállítására, ahol T jelentése halogénatom, x értéke 1 vagy 2, és R® jelentése
a) aralkilcsoport, ahol az arilrész fenilcsoport és az alkilrész 1-4 szénatomos, vagy
b) -(CH2),R7 általános képletű csoport, ahol t értéke 1-5 közötti egész szám és R7 jelentése aromás csoportot tartalmazó N-imidoil-csoport, a B általános eljárással összhangban a következő lépéseket végezzük:
1) egy T csoporttal szubsztituált halogén-metilbifenil-ketont „RÓ7™ egy R® csoporttal szubsztituált dialkil-malonáttal reagáltatunk, majd a kapott (T) c-ch2ch(co2r)2 általános képletű vegyületet
2) a megfelelő bikarbonsawá vagy sav-észterré alakítjuk, és
3) a kapott vegyületet melegítjük, így dekarboxilezzük és a kívánt vegyületet kinyerjük, vagy
B) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó
-Q-^CH2CHCO2H általános képletű vegyületek előállítására, ahol T jelentése halogénatom, x értéke 1 vagy 2, és
R® jelentése -(CH2)VZR® általános képletű csoport, amelyben v értéke 1, Z jelentése kénatom és R® jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, vagy aralkilcsoport, amelyben az arilrész 6-12 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos, a D általános eljárással összhangban a következő lépéseket végezzük:
általános képletű vegyületet egy R8SH általános képletű vegyülettel reagáltatunk megfelelő katalizátor jelenlétében és a kívánt addíciós terméket kinyerjük, vagy
121
HU 225 939 Β1
C) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó általános képletű vegyületek előállítására, ahol T jelentése halogénatom, x értéke 1 vagy 2, és
R6 jelentése -(CH2)tR7 általános képletű csoport, amelyben t értéke 1 és R7 jelentése aromás csoportot tartalmazó N-imidoil-csoport, 0 Ί a K általános eljárással összhangban a következő lépéseket végezzük:
általános képletű vegyületet redukálószerrel reagáltatunk, így a -CHO-csoportot -CH2OH alkohol-csoporttá alakítjuk,
2) a kapott alkoholt olyan származékává alakítjuk, amely könnyen helyettesíthető csoportot tartalmaz, és
3) a kapott származékot bázissal és egy aromás csoportot tartalmazó imiddel reagáltatjuk, és a kívánt vegyületet kinyerjük, vagy
D) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó
MTA i
2-\ 2~-C-CH2CHCO2H általános képletű vegyületek előállítására, ahol T jelentése -OR4 általános képletű étercsoport, amelyben R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, x értéke 1 vagy 2, és R6 jelentése aralkilcsoport, amelyben az arilrész 6-10 szénatomos és az alkilrész 1-8 szénatomos, az F általános eljárással összhangban a következő lépéseket végezzük:
1) egy (T)XA-Met általános képletű szerves fémvegyületet, ahol T jelentése -OR4 általános képletű étercsoport, A jelentése fenilcsoport, x értéke 1 vagy 2, és Met jelentése fématom, egy / \ II I
X—/ Y-c-ch2chco2h általános képletű aromás vegyüiettel reagáltatjuk, amelyben X jelentése halogénatom vagy triflátcsoport, palládium oldható komplexe jelenlétében, és így kapcsolási reakciót végzünk, amely a kívánt vegyületet eredményezi, vagy
E) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó általános képletű vegyületek előállítására, ahol T jelentése halogénatom vagy -OR4 általános képletű étercsoport, amelyben R4 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy aralkilcsoport, amelyben az arilrész 6-10 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos, x értéke 1 vagy 2, és R6 jelentése -(CH2)vZR® általános képletű csoport, amelyben v értéke 0, Z jelentése kénatom és R8 jelentése
6-10 szénatomos arilcsoport, vagy aralkilcsoport, amelyben az arilrész 6-12 szénatomos és az alkilrész 1-4 szénatomos, a G általános eljárással összhangban a következő lépéseket végezzük:
általános képletű vegyületet bázissal reagáltatunk, és így a keton karbonilcsoporttal konjugált kettős kötést elmozdítjuk, majd a kapott általános képletű vegyületet HSR8 általános képletű vegyüiettel reagáltatjuk, és a kívánt vegyületet kinyerjük, és kívánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk.
22. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása osteoarthritis, rheumatoid arthritis, szeptikus arthritis, fog körüli betegségek, szaruhár122
HU 225 939 Β1 tya-fekélyesedés, fehérjevizelés, aneurizmális aortabetegség, disztrofóbiás epidermolysis bullosa enyhítésére, valamint olyan állapotok kezelésére, amelyek gyulladásos reakciókkal járnak, MMP hatással befolyásolt oszteopéniák kezelésére, temperomandibuláris ízületi 5 betegségek, vagy az idegrendszer gerincagy-károsító betegségei kezelésére; daganatáttétel késleltetésére, valamint baleseti ízületi sérülést követő degeneratív porccsökkenés kezelésére; atherosclerosisos vérlemezke-szakadásból származó szívkoszorúér-trombózis csökkentésére, vagy javított születésszabályozásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
23. A 22. igénypont szerinti alkalmazás osteoarthritis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
24. A 22. igénypont szerinti alkalmazás daganatáttétel késleltetésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
HU9800233A 1994-11-15 1995-11-09 Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds HU225939B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33984694A 1994-11-15 1994-11-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU78083A HU78083A (hu) 1999-08-30
HU225939B1 true HU225939B1 (en) 2008-01-28

Family

ID=23330878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800233A HU225939B1 (en) 1994-11-15 1995-11-09 Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds

Country Status (32)

Country Link
US (8) US5789434A (hu)
EP (1) EP0790974B1 (hu)
JP (1) JPH10509146A (hu)
KR (1) KR100412971B1 (hu)
CN (1) CN1121376C (hu)
AT (1) ATE222230T1 (hu)
BG (1) BG62805B1 (hu)
BR (1) BR9509686A (hu)
CA (1) CA2201863C (hu)
CO (1) CO4650182A1 (hu)
CZ (1) CZ147797A3 (hu)
DE (1) DE69527798T2 (hu)
DK (1) DK0790974T3 (hu)
DZ (1) DZ1943A1 (hu)
EE (1) EE03435B1 (hu)
ES (1) ES2181803T3 (hu)
FI (1) FI972062A (hu)
HU (1) HU225939B1 (hu)
IS (1) IS4480A (hu)
MA (1) MA26357A1 (hu)
MY (1) MY114686A (hu)
NO (1) NO309523B1 (hu)
NZ (1) NZ297174A (hu)
PL (1) PL183549B1 (hu)
PT (1) PT790974E (hu)
RU (1) RU2159761C2 (hu)
SK (1) SK51197A3 (hu)
SV (1) SV1995000074A (hu)
TN (1) TNSN95117A1 (hu)
WO (1) WO1996015096A1 (hu)
YU (1) YU71295A (hu)
ZA (1) ZA959647B (hu)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR002945A1 (es) * 1994-11-15 1998-05-27 Bayer Corp Acidos 4-biarilbutirico o 5-biarilpentanoico sustituidos y sus derivados como inhibidores de las metaloproteasas de matriz, composicion que los contiene, y metodos para la preparacion de dichos compuestos
PT780386E (pt) * 1995-12-20 2003-02-28 Hoffmann La Roche Inibidores de metaloprotease de matriz
NZ325939A (en) 1996-01-23 2000-06-23 Shionogi & Co Sulphonated amino acid derivatives and matrix metalloproteinase inhibitors (MMP) containing these derivatives
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US5968795A (en) * 1996-05-15 1999-10-19 Bayer Corporation Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases
HRP970243B1 (en) * 1996-05-15 2002-06-30 Bayer Ag Inhibition of matrix metalloproteases by substituted phenethyl compounds
TNSN97084A1 (fr) * 1996-05-15 2005-03-15 Bayer Corp Biaryl acetylenes comme inhibiteurs des matrices metalloproteinases
ZA974028B (en) * 1996-05-15 1998-02-19 Bayer Ag Inhibition of matrix metalloproteinases by 2(w-aroylalkyl)-4-biaryl-4-oxobutyric acids.
US5925637A (en) 1997-05-15 1999-07-20 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by substituted biaryl oxobutyric acids
AU723360B2 (en) 1996-06-14 2000-08-24 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors
WO1998009940A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
MY117687A (en) * 1996-10-31 2004-07-31 Bayer Corp Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
DE19649827A1 (de) * 1996-12-02 1998-06-04 Bayer Ag Verfahren zur Racemisierung von substituierten 4-Ketocarbonsäuren
IL128545A0 (en) * 1996-12-09 2000-01-31 Warner Lambert Co Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
JP2001507342A (ja) 1996-12-17 2001-06-05 ワーナー−ランバート・コンパニー 神経疾患の治療および創傷治癒を促進するためのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の使用
SI0946166T1 (en) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing
ES2206903T3 (es) * 1997-03-04 2004-05-16 Monsanto Company Compuestos sulfonilicos divalentes de acido aril o heteroaril-hidroxamco.
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE19717429A1 (de) 1997-04-25 1998-12-24 Bayer Ag Herstellung enantiomerenreiner Biarylketocarbonsäuren
US5932763A (en) * 1997-05-15 1999-08-03 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by 2-(ω-arolalkyl)-4-biaryl-4-oxobutyric acids
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US5883131A (en) * 1997-07-09 1999-03-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
US6399612B1 (en) 1997-10-06 2002-06-04 Warner-Lambert Company Heteroaryl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
ATE425955T1 (de) 1997-12-17 2009-04-15 Biocryst Pharm Inc Substituierte cyclopentan- und cyclopenten- verbindungen als neuraminidase-blocker
US6288063B1 (en) * 1998-05-27 2001-09-11 Bayer Corporation Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
FR2780402B1 (fr) 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19835359A1 (de) * 1998-08-05 2000-02-10 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-4-keto-2-methylenbuttersäure
DE19850695A1 (de) * 1998-11-04 2000-05-11 Bayer Ag Verfahren zur technischen Herstellung von 4'-Chlor-alpha-methylen-gamma-oxo-(1.1'-biphenyl)-4'-butansäure
US6503745B1 (en) 1998-11-05 2003-01-07 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
JP2002534404A (ja) * 1998-12-30 2002-10-15 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 呼吸器疾患の治療のためのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としての置換４−ビアリール酪酸および５−ビアリールペンタン酸誘導体の使用
EP1031349A1 (en) * 1999-02-25 2000-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives for the treatment of cerebral diseases
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB9922710D0 (en) * 1999-09-24 1999-11-24 Bayer Ag Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatatives for the treatment of multiple sclerosis
CO5210860A1 (es) 1999-10-01 2002-10-30 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirimidina-2,4,6-triona
GB9924057D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Novartis Ag Organic compounds
AU2001245862A1 (en) * 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
KR100405914B1 (ko) * 2000-04-25 2003-11-15 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체
KR100405913B1 (ko) * 2000-04-25 2003-11-14 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체
US6545029B2 (en) * 2000-06-12 2003-04-08 Bayer Aktiengesellschaft Phenylserine derivatives as integrin antagonists
US6376524B1 (en) 2000-06-21 2002-04-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists
KR100347765B1 (ko) 2000-10-18 2002-08-09 삼성전자 주식회사 웨이퍼의 전기적 특성을 검사하는 방법 및 장치
WO2002068414A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 The Governement Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
US6716845B2 (en) 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
JP4660024B2 (ja) * 2001-06-26 2011-03-30 帝人株式会社 Ｍｍｐ活性低下装置及び方法
JP4164871B2 (ja) * 2001-07-26 2008-10-15 味の素株式会社 新規フェニルプロピオン酸誘導体
KR100432283B1 (ko) * 2001-10-27 2004-05-22 한국과학기술연구원 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 작용하는테트라하이드로피리딘 유도체
FR2832925B1 (fr) * 2001-12-03 2006-07-14 Lipha Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation
CN1732023A (zh) * 2002-12-27 2006-02-08 血管技术国际股份公司 组合物和使用collajolie的方法
EP1594459B1 (en) 2002-12-30 2010-02-17 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
CN1812977A (zh) * 2003-04-30 2006-08-02 药物研发有限责任公司 取代羧酸
WO2004098582A2 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 The University Court Of The University Of Aberdeen Ketones and reduced ketones as therapeutic agents for the treatment of bone conditions
AR044152A1 (es) * 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
WO2005016326A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
CA2808646C (en) * 2003-09-17 2016-08-23 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
CN1960758B (zh) 2004-03-31 2014-10-22 中外制药株式会社 关节炎的治疗剂或预防剂
BRPI0512988A (pt) 2004-07-08 2008-04-22 Novo Nordisk As método para aumentar a meia-vida plasmática de uma molécula, composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
GB0419850D0 (en) * 2004-09-07 2004-10-13 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
MX2007010185A (es) 2005-02-22 2007-12-06 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de acido 5-fenil-pentanoico como inhibidores de metaloproteinasa de matriz para el tratamiento de asma y otras enfermedades.
EP1874317A4 (en) * 2005-04-19 2011-10-26 Bayer Healthcare Llc PREPARATION AND USE OF ARYL ALKYL ACID DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF OBESITY
US7732475B2 (en) 2005-07-14 2010-06-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20090118519A1 (en) * 2006-04-17 2009-05-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Production Method of Polycyclic Lactams
JP5338035B2 (ja) * 2006-04-17 2013-11-13 住友化学株式会社 多環式ラクタム類の製造方法
JO2868B1 (en) 2006-08-22 2015-03-15 رانبكسي لابوراتوريز ليمتد Inhibitors of metabolic protein protein enzyme
EP2080758A3 (de) 2007-11-29 2009-08-26 Bayer CropScience AG Halogen substituierte delta-1-Pyrroline
US20110105544A1 (en) * 2007-12-21 2011-05-05 Juan Aymami Bofarull Carboxylic derivatives for use in the treatment of cancer
WO2010070076A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Crystax Pharmaceuticals, S.L. Alkanoic acid derivatives and their therapeutic use as hdac inhibitors
JP5580544B2 (ja) * 2009-03-25 2014-08-27 国立大学法人群馬大学 がん治療用の遊走阻害剤
EP3061460A1 (en) 2009-04-10 2016-08-31 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
KR101846136B1 (ko) 2010-03-12 2018-04-05 오메로스 코포레이션 Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법
HU1000676D0 (en) 2010-12-17 2011-02-28 Pharmahungary 2000 Kft Inhibitors of matrix metalloproteinase, pharmaceutical compositions thereof and use of them for preventing and treating diseases where the activation of mmp is involved
US10941109B2 (en) * 2011-06-13 2021-03-09 Ergon Pharmaceuticals Llc Compositions and methods of treatment using a BCAT1 inhibitor
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
AU2013202982C1 (en) * 2012-01-06 2017-01-05 Novartis Ag Heterocyclic compounds and methods for their use
EP2970097B1 (en) 2013-03-14 2018-10-31 Vistagen Therapeutics, Inc. Methods for the synthesis of chiral kynurenine compounds
CN106458938A (zh) 2014-04-03 2017-02-22 拜耳制药股份公司 手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途
US20170022171A1 (en) 2014-04-03 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituted cyclopentanecarboxylic acids and their use
US20170114049A1 (en) 2014-04-03 2017-04-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituted cyclopentane carboxylic acids for the treatment of respiratory tract diseases
NZ630803A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
CN104230923A (zh) * 2014-07-05 2014-12-24 湖南华腾制药有限公司 制备2,3-二氢-1h-吡咯并吡啶盐酸盐的方法
CN107001337B (zh) 2015-01-13 2021-05-04 诺华股份有限公司 作为血管紧张素ii型拮抗剂的吡咯烷衍生物
CN104649882A (zh) * 2015-02-11 2015-05-27 南通恒盛精细化工有限公司 一种磷酸二酯酶抑制剂的中间体制备工艺
US9879002B2 (en) 2015-04-24 2018-01-30 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
US9920045B2 (en) 2015-11-04 2018-03-20 Omeros Corporation Solid state forms of a PDE10 inhibitor
US10435423B2 (en) 2016-08-17 2019-10-08 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Functionalized phosphonates via Michael addition
JP7256509B2 (ja) * 2016-08-22 2023-04-12 エルゴン ファーマシューティカルズ エルエルシー Ｂｃａｔ１阻害剤を使用する組成物及び治療方法

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3182061A (en) * 1961-03-20 1965-05-04 Warner Lambert Pharmaceutical 5-[4-(p-hydroxyphenoxy)phenyl]-5-oxo-3-methylvaleric acid
BE667498A (hu) * 1964-07-28 1965-11-16
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US3707549A (en) * 1967-12-05 1972-12-26 Lilly Co Eli Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof
US3754021A (en) * 1968-05-29 1973-08-21 Merck & Co Inc 4-keto-4-(3-chloro-4'-cyclohexyl)phenylbutyric acid and related compounds
US3876800A (en) * 1969-05-12 1975-04-08 Clin Midy Pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation and pain
FR2104632A1 (en) * 1969-09-03 1972-04-21 Aries Robert Salicyloyloxy substd aralkanoic acids - analgesics, anticonvulsants antiinflammatories antipyretics, antirheumatics
US3917846A (en) * 1970-05-05 1975-11-04 William H Roher Inc Phenylacetic acids in reducing pain, fever and inflammation
US3867434A (en) * 1971-11-04 1975-02-18 Rorer Inc William H Phenyl butyric acids and derivatives thereof
US3784701A (en) * 1970-09-21 1974-01-08 American Cyanamid Co Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain
US4021479A (en) * 1971-03-17 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid
US3997589A (en) * 1971-03-17 1976-12-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 4-(2'-Fluoro-4-biphenylylr-4-oxo-butyric acid and esters and salts thereof
US3749750A (en) * 1971-06-25 1973-07-31 American Home Prod Alkyl esters of substituted phenylsulfonyl alkanoic acids
BE787782A (fr) * 1971-08-20 1973-02-19 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux 4-(4-biphenylyl)-butyramides
CS187460B2 (en) * 1974-03-01 1979-01-31 Merck Patent Gmbh Process for preparing new derivatives of phenylbutanole
US3962228A (en) * 1974-03-18 1976-06-08 American Home Products Corporation 3-benzoylpropionamido cephalosporanic derivatives
US4008323A (en) * 1974-03-25 1977-02-15 Pierre Fabre S.A. Method of reducing cholesterol using certain aromatic keto acids
FR2300551A2 (fr) * 1975-02-17 1976-09-10 Fabre Sa Pierre Nouveaux
AT336589B (de) * 1974-05-20 1977-05-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten
US4151302A (en) * 1975-06-28 1979-04-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use
US4168385A (en) * 1975-09-25 1979-09-18 American Cyanamid Company Hypolipemic phenylacetic acid derivatives
FR2378741A1 (fr) * 1977-02-01 1978-08-25 Fabre Sa Pierre Acides garyl goxo isovaleriques doues de proprietes antiphlogistiques et antalgiques
DE2964097D1 (en) * 1978-09-08 1982-12-30 Ici Plc Anti-arthritic hydroxyacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and processes for their manufacture
DE2854475A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Basf Ag Neue 3,4-diaza-bicyclo eckige klammer auf 4.1.0 eckige klammer zu hepten-(2)- one-(5), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
US4247466A (en) * 1979-07-05 1981-01-27 American Cyanamid Company Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid
US4219668A (en) * 1979-07-05 1980-08-26 American Cyanamid Company 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid
US4271191A (en) * 1979-12-19 1981-06-02 Pierre Fabre S.A. Method of treating hyperuricemia and gout
FR2503140A1 (fr) * 1981-03-31 1982-10-08 Fabre Sa Pierre Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
US4577025A (en) * 1981-12-21 1986-03-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method of preparing α-aromatic propionic acids and intermediates thereof
JPS58150563A (ja) * 1982-03-04 1983-09-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイル−２−メルカプトプロピオン酸誘導体
JPS6054356A (ja) * 1983-09-03 1985-03-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイル−２−メルカプトプロピオン酸誘導体
JPS60209539A (ja) * 1984-04-04 1985-10-22 Hitachi Ltd ネマチツク液晶化合物並びに液晶組成物
CS243570B1 (en) * 1984-08-31 1986-06-12 Miroslav Kuchar Omega-aryloxoalkane acids
JPS61200964A (ja) * 1985-02-28 1986-09-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイル−３−メルカプトプロピオン酸誘導体
JPS61200963A (ja) * 1985-02-28 1986-09-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジフエニルスルフイド誘導体
DE3525284A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPH0228579B2 (ja) * 1985-12-03 1990-06-25 Taisho Pharma Co Ltd Menekikinofuzenchiryozai
JPS6388168A (ja) * 1986-10-01 1988-04-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイルプロピオン酸誘導体
DE3774858D1 (de) * 1986-12-24 1992-01-09 Beecham Group Plc Derivate von n-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-alpha-aminosaeuren und deren verwendung als collagenase-inhibitoren.
US5098613A (en) * 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
DE3700732A1 (de) * 1987-01-13 1988-07-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
GB8814813D0 (en) * 1988-06-22 1988-07-27 Beecham Group Plc Novel compounds
CS276833B6 (en) * 1990-06-18 1992-08-12 Vyzk Ustav Farm Biochem Sp Functional derivatives of 4-(2,4-difluorobiphenylyl)-2-methyl -4- oxobutanoic acid
JP2602575B2 (ja) * 1990-07-06 1997-04-23 シャープ株式会社 不揮発性半導体記憶装置
JPH0488682A (ja) * 1990-08-01 1992-03-23 Fujitsu Ltd 半導体装置の製造方法
JPH04128262A (ja) * 1990-09-18 1992-04-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ３―ベンゾイルプロピオン酸誘導体
JP3031701B2 (ja) * 1990-11-27 2000-04-10 チッソ株式会社 ラクトン化合物および組成物
FR2679564A1 (fr) * 1991-07-23 1993-01-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
DE69309047T2 (de) * 1992-04-07 1997-09-11 British Biotech Pharm Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
JPH06234754A (ja) * 1993-02-10 1994-08-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 複素環式カルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US5874473A (en) 1999-02-23
AU702317B2 (en) 1999-02-18
AU4197596A (en) 1996-06-06
US5861427A (en) 1999-01-19
SK51197A3 (en) 1997-11-05
IS4480A (is) 1997-05-12
MA26357A1 (fr) 2004-11-01
US5886024A (en) 1999-03-23
DE69527798T2 (de) 2003-01-02
YU71295A (sh) 1998-09-18
US5886043A (en) 1999-03-23
ES2181803T3 (es) 2003-03-01
BR9509686A (pt) 1997-09-30
ATE222230T1 (de) 2002-08-15
RU2159761C2 (ru) 2000-11-27
PL320285A1 (en) 1997-09-15
US5861428A (en) 1999-01-19
EP0790974A1 (en) 1997-08-27
BG62805B1 (bg) 2000-08-31
EE9700210A (et) 1998-02-16
CO4650182A1 (es) 1998-09-03
FI972062A0 (fi) 1997-05-14
FI972062A (fi) 1997-07-14
SV1995000074A (es) 1999-05-24
WO1996015096A1 (en) 1996-05-23
MY114686A (en) 2002-12-31
CZ147797A3 (cs) 1998-02-18
NO972220D0 (no) 1997-05-14
KR970707069A (ko) 1997-12-01
PL183549B1 (pl) 2002-06-28
EE03435B1 (et) 2001-06-15
ZA959647B (en) 1997-08-14
JPH10509146A (ja) 1998-09-08
EP0790974B1 (en) 2002-08-14
HU78083A (hu) 1999-08-30
KR100412971B1 (ko) 2004-06-04
CN1121376C (zh) 2003-09-17
CN1163604A (zh) 1997-10-29
US5789434A (en) 1998-08-04
NZ297174A (en) 2001-04-27
NO972220L (no) 1997-07-14
CA2201863A1 (en) 1996-05-23
CA2201863C (en) 2010-02-09
PT790974E (pt) 2002-11-29
DK0790974T3 (da) 2002-12-16
NO309523B1 (no) 2001-02-12
DE69527798D1 (en) 2002-09-19
TNSN95117A1 (fr) 1996-02-06
US5859047A (en) 1999-01-12
DZ1943A1 (fr) 2002-02-17
BG101482A (en) 1998-01-30
US5854277A (en) 1998-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225939B1 (en) Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
JP4529119B2 (ja) カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
JP5684726B2 (ja) 新規エイコサノイド誘導体
US6323240B1 (en) 4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
GB2440034A (en) Beta-Diketones and their use against conditions modulated by the TRPV1 receptor
EP1695955A1 (en) Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof
JP2002534404A (ja) 呼吸器疾患の治療のためのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としての置換４−ビアリール酪酸および５−ビアリールペンタン酸誘導体の使用
CZ2003964A3 (cs) Deriváty kyseliny propionové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující, jejich použití a meziprodukty pro jejich výrobu
BG63159B1 (bg) Производни на заместени 4-бифенил-4-хидрокси-маслени киселини като инхибитори на матрични металопротеази
US6166082A (en) Substituted 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
US5968795A (en) Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases
JP3090957B2 (ja) アセチレン含有化合物によるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害
JP3354941B2 (ja) マトリックス・メタロプロテアーゼ阻害物質としての置換４―アリール酪酸誘導体
US5863915A (en) Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease
CA2980221C (en) Indole analogs as 5-oxo-ete receptor antagonists and method of use thereof
WO2008044731A1 (fr) Dérivé d&#39;acide n-phényloxamidique
AU702317C (en) Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors
WO2001022951A2 (en) Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives for the treatment of multiple sclerosis
TW413675B (en) Substituted 4-biarylbutyric or 5-blarylpentanoic acids and derivatives matrix metalloprotease inhibitors
IL110013A (en) Phospholipase inhibitors (ALP) (A22 which are the result of alkenoic and alkadianic acids 4 phenyl) 5 substituted (their preparation and pharmaceutical preparations containing or

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees