JPH0228579B2

JPH0228579B2 - Menekikinofuzenchiryozai

Info

Publication number: JPH0228579B2
Application number: JP27224885A
Authority: JP
Inventors: Kazuyuki Tomizawa; Kazuya Kameo; Tooru Matsunaga; Hideji Saito; Kaoru Soda
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-12-03
Filing date: 1985-12-03
Publication date: 1990-06-25
Anticipated expiration: 2005-12-03
Also published as: JPS62132825A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、免疫機能不全治療剤に関し、更に詳
しくは２―アシルチオメチル―３―ベンゾイルプ
ロピオン酸誘導体を有効成分とする免疫機能不全
治療剤に関する。従来の技術および発明が解決しようとする問題点従来、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の
治療にはいわゆる免疫抑制剤を用いてきたが、一
般にはその抑制作用は主として細胞毒に基づくも
のであるから、その重篤な副作用のために長期連
続投与を必要とする自己免疫疾患の治療薬として
は適当と言い難かつた。このため、免疫機能が低下している場合はこれ
を賦活し、異常に亢進している場合はこれを抑制
して免疫機能を正常にする作用を有する、いわゆ
る免疫調節剤を、近年、免疫が関与する疾患の治
療に用いるようになつたが、これもその作用効
果、副作用および毒性などの点で必ずしも満足で
きるものではなかつた。問題点を解決するための手段本発明者らは、これらの欠点を解消すべく、鋭
意研究の結果、２―アシルチオメチル―３―ベン
ゾイルプロピオン酸誘導体がすぐれた免疫調節機
能を有し、しかも副作用や毒性が弱いことを見い
出して本発明を完成した。本発明は、一般式（式中、R¹は水素原子、低級アルキル基または
ベンジル基を示し、R²は低級アルキル基または
フエニル基を示す。また、Ｘは水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フ
エノキシ基またはハロゲノフエノキシ基を示し、
Ｙは水素原子または低級アルキル基を示す。）で
表わされるベンゾイルプロピオン酸誘導体（以
下、化合物と称する。）を有効成分とする免疫
機能不全治療剤である。ここにおいて、Ｘが示すハロゲン原子とは、フ
ツ素、塩素、臭素などであり、R¹、R²、Ｘまた
はＹが示す低級アルキル基とは、炭素数が５以下
の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。ま
た、Ｘが示す低級アルコキシ基とは、炭素数が３
以下の低級アルコキシ基であり、ハロゲノフエノ
キシ基とは、クロルフエノキシ基、ブロムフエノ
キシ基などである。化合物は、たとえば次の方法により製造する
ことができる。すなわち、 (1) 一般式（式中、ＸおよびＹは前記と同義である）で表
わされるカルボン酸化合物（以下、化合物と
称する。）を有機溶媒（たとえば、メタノール、
エタノール、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチル
スルホキシドなど）に溶解し、一般式 R²COSH （式中、R²は前記と同義である。）で表わされ
るチオカルボン酸を当量ないし２当量加え、
0.01〜0.1当量の塩基触媒（たとえば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）の存
在下に、−20〜50℃で0.5〜24時間反応させるこ
とにより、カルボン酸タイプの化合物（式
においてR¹が水素原子である化合物）を製造
する。 (2) 有機溶媒（たとえば、アセトン、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
ジメチルスルホキシドなど）中、塩基（たとえ
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムアルコキシドなど）
の存在下、前項(1)で得たカルボン酸タイプの化
合物に、式（）においてR¹が示す低級ア
ルキル基またはベンジル基からなる常用のアル
キル化剤またはベンジル化剤（たとえば、ハロ
ゲン化アルキル、硫酸ジアルキルなど、または
ハロゲン化ベンジルなど）を作用させることに
より、エステルタイプの化合物（式におい
てR¹が低級アルキルまたはベンジル基である
化合物）を製造することができる。出発物質である化合物は、たとえばR.E.
Lutzらの方法〔Journal of American Chemical
Society，第75巻，第5039ページ（1953年）〕また
はそれに準じた方法により、一般式（式中、ＸおよびＹは前記と同義である）で表わ
されるベンゼン誘導体（以下、化合物と称す
る。）と無水イタコン酸とをフリーデル・クラフ
ツ反応させて製造することができる。化合物は、常法により有効成分を常用の担体
や希釈剤に分散して調製することにより、散剤、
錠剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル
剤、トローチ剤などの経口投与用固体製剤、液
剤、懸濁剤、乳剤などの経口投与液体製剤または
注射剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤などの非経口
投与用製剤として使用に供することができる。経口投与用固体製剤の調製に使用できる担体と
しては、乳糖、ブドウ糖、結晶セルロース、マン
ニトール、コーンスターチ、砂糖などの賦形剤、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビ
アゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、トウモロコシデンプン、バ
レイシヨデンプン、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、硬化油などの滑沢剤があり、この他
必要に応じて界面活性剤、着色剤、矯味剤などを
使用することができる。経口投与用液体製剤の調製に使用できる希釈剤
としては、水、エタノール、グリセリン、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、寒
天、トラガントなどがあり、必要に応じて溶解補
助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤、呈味剤な
どを加えることができる。非経口投与用製剤の調製には、上記の他、カカ
オ脂、ポリエチレングリコール、ウイテプソー
ル、マクロゴール、白色ワセリンなどの基剤を使
用することができる。化合物の投与量は、患者の体重、症状および
その程度、更には投与経路のような各種の因子に
応じて変わるが、通常、10〜1500mg／日を１日１
〜３回に分けて投与することが好ましい。発明の効果化合物は、すぐれた免疫調節機能を有し副作
用や毒性も少ないので、免疫機能不全による疾
患、たとえば関節リウマチ、自己免疫疾患などの
他癌、細菌感染症、喘息、肝疾患などの治療剤と
して有用である。実施例以下、参考例および実施例にて化合物の製造
方法および製剤の調製方法を説明し、試験例にて
化合物のすぐれた作用を詳細に説明する。参考例１トルエン35.0ｇと無水イタコン酸22.4ｇを塩化
メチレン150mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらこ
れに無水塩化アルミニウム50.0ｇを徐々に加えた
後、室温で５時間撹拌して反応させた。反応終了
後反応液を減圧濃縮し、濃塩酸40mlと氷500ｇの
混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。この抽
出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結
晶して３―（４―メチルベンゾイル）―２―メチ
レンプロピオン酸（前記式において、Ｘ＝
CH₃、Ｙ＝Ｈの化合物）21.6ｇ（収率53％）を得
た。 m.p.137〜138℃ 参考例２それぞれ対応する化合物を用い、参考例１に
準じて、前記式においてＸ＝（CH₃）₂CH，Ｙ＝
Ｈ（m.p.144〜146℃，収率51％）；Ｘ＝CH₃O，Ｙ
＝Ｈ（m.p.138〜140℃，収率44％）；Ｘ＝ｐ−
ClC₆H₄O，Ｙ＝Ｈ（m.p.144〜145℃，収率44
％）；Ｘ＝CH₃，Ｙ＝２−CH₃（m.p.108.5〜109.5
℃，収率12％）；Ｘ＝CH₃，Ｙ＝３−CH₃（m.
p.144〜146℃，収率33％）の化合物をそれぞれ得
た。参考例３３―ベンゾイル―２―メチレンプロピオン酸
19.0ｇをジメチルホルムアミド30mlに溶解し、こ
れにチオ酢酸8.0mlを加えて室温で撹拌しながら
30％炭酸カリウム水溶液2.5mlを30分間で滴下し、
更に室温で30分間撹拌して反応させた。反応終了
後、反応液に氷水を加え、希塩酸で中和した後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して硫酸マ
グネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ワコーゲルＣ−200、和光純薬工業(株)製；展開溶
媒：ヘキサン−クロロホルム）で精製した後、ヘ
キサン−酢酸エチルから再結晶して、２―アセチ
ルチオメチル―３―ベンゾイルプロピオン酸の結
晶24.5ｇ（収率92％）を得た。 m.p.100〜101℃ 元素分析値 C₁₃H₁₄O₄Sとして計算値（％）：Ｃ 58.63，Ｈ 5.30 実測値（％）：Ｃ 58.67，Ｈ 5.31 参考例４〜13 それぞれ対応する化合物を用い、参考例３に
準じて以下の化合物を合成した。

〔スプラグ・ダウレイ系ラツトのアジユバント関節炎（慢性リウマチ病態モデル）に対する作用〕

８週齢のスプラグ・ダウレイ系ラツト（体重
160〜190ｇ）10匹を一群として試験に供した。 0.6mgの結核死菌体（ウシ型）を流動パラフイ
ンに懸濁した液を各群のラツトの尾部に皮内注射
して感作した。各種の化合物Ｉを５％アラビアゴ
ム溶液に懸濁し、これを量を変えてそれぞれ別個
の群のラツトに感作日より１日１回経口投与し
た。薬物投与群および対照群（薬物無投与群）の
ラツトについて以後経時的に後肢の浮腫の容積を
測定し、化合物の腫脹抑制作用を調べた。感作後21日目における結果を第１表および第２
表に示す。

【表】

〔ルイス系ラツトのアジユバント関節炎に対する作用（細胞免疫賦活作用）〕

９週齢の雌性ルイス系ラツト（体重180〜190
ｇ）10匹を一群として試験に供した。 0.6mgの結核死菌体（ウシ型）を流動パラフイ
ンに懸濁した液を各群のラツトの尾部に皮内注射
して感作した。各種の化合物Ｉを５％アラビアゴ
ム溶液に懸濁し、これを化合物Ｉとして100mg／
Kg、感作日より１日１回、それぞれ別個の群のラ
ツトに経口投与した。比較薬物としてＤ−ペニシ
ラミンを用い、これを水に溶解し、化合物Ｉの場
合と同様に別個の群に経口投与した。薬物投与群および対照群（薬物無投与群）のラ
ツトについて以後経時的に後肢の浮腫の容積を測
定し、化合物Ｉの腫脹抑制作用を調べた。感作後21日目における結果を第３表に示す。

〔遅延型足蹠反応に対する抑制作用（細胞免疫調節作用）〕

８〜12週齢のBal ｂ／ｃ系雌性マウス（体重
20〜24ｇ）８匹を一群として、試験に供した。抗
原として羊赤血球１×10⁸個を各群のマウスの右
足蹠に皮下注射して感作した。各種の化合物Ｉを0.5％アラビアゴム−生理食
塩水に懸濁し、これを量を変えて、感作の２時間
後にそれぞれ別個の群のマウスに腹腔内投与し
た。感作後４日目に羊赤血球１×10⁸個を各群の
マウスの右足蹠に皮下注射し、Lagrangeらの方
法〔Journal of Experimental Medicine，第
139巻，第528ページ（1974年）〕により浮腫足の
厚みの増加を測定し、遅延型足蹠反応に対する抑
制作用を調べた。その結果を第４表に示す。

〔リンパ球幼若化反応における促進作用（免疫調節賦活作用）〕

RPMI−1640（GIBCO社製）に化合物Ｉのみを
加えたＡ培地並びにRPMI−1640に幼若化剤（リ
ポポリサツカライド0.2μｇ／ml）および化合物Ｉ
を加えたＢ培地を調製した。８〜12週齢の雌性BDF₁マウス（体重20〜22
ｇ）の脾臓リンパ球２×10⁵個をそれぞれ別個の
培地で、５％炭酸ガス培養器を用いて37℃で48時
間培養した後、各培地に0.25μCiの ³H−チミジ
ンを添加して更に22時間培養した。培養終了後リ
ンパ球を採取し、その放射能を測定して、リンパ
球への ³H−チミジンへの取込量より幼若化の程
度を調べた。その結果を対照培地（化合物Ｉを加
えない培地）におけるリンパ球への ³H−チミジ
ンの取込量に対する百分率で表わし、第５表に示
す。

【表】以上の結果より、化合物Ｉはリポポリサツカラ
イドによるマウスの脾臓リンパ球の幼若化を促進
し、免疫調節機能賦活作用を有することが認めら
れた。試験例５〔急性毒性試験〕７週齢のウイスター系雄性ラツト（体重149〜
160ｇ）７匹を一群として試験に供した。参考例３で得た化合物Ｉを５％アラビアゴム溶
液に懸濁した液を前記ラツトに経口投与し、投与
後７日間の経過を観察してそのLD₅₀値を求めた。
このLD₅₀値は1200mg／Kg以上であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹は水素原子、低級アルキル基または
ベンジル基を示し、R²は低級アルキル基または
フエニル基を示す。また、Ｘは水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フ
エノキシ基またはハロゲノフエノキシ基を示し、
Ｙは水素原子または低級アルキル基を示す。）で
表わされるベンゾイルプロピオン酸誘導体を有効
成分とする免疫機能不全治療剤。２請求項１記載のベンゾイルプロピオン酸誘導
体を有効成分とする抗リウマチ剤。