MX2009001963A - Inhibidores de metaloproteinasa de matriz. - Google Patents

Inhibidores de metaloproteinasa de matriz.

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MX2009001963A
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pentanoic acid
pentanoic
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MX2009001963A
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Manoj Kumar Khera
Sunanda G Dastidar
Viswajanani J Sattigeri
Vekata P Palle
Ranadheer Reddy
Manoj Kumar Tiwari
Ajay Soni
Abdul Rehman Abdul Rauf
Sony Joseph
Arpita Musib
Punit Kumar Srivastava
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Ranbaxy Lab Ltd
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Abstract

La presente invención se relaciona a ácidos ß-hidroxi y amino-sustituido carboxílicos, que actúan como inhibidores de metaloproteinasa de matriz, particularmente ácidos ß-hidroxi carboxílicos diastereoméricamente puros, a procesos correspondientes para la síntesis de y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias, autoinmunes y alérgicas, tales como métodos de tratamiento de asma, artritis reumatoide, COPD, rinitis, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, fibrosis pulmonar, desórdenes de sanación de heridas, inflamación pulmonar, síndrome de angustia respiratoria aguda, perodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, aterosclerosis, proliferación neointimal, que conduce a restenosis y falla de corazón isquémico, apoplejía, enfermedades renales metástasis de tumor, y otros desórdenes inflamatorios caracterizados por la sobre-expresión y sobre-activación de una metaloproteinasa de matriz, usando los compuestos.

Description

INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA DE MATRIZ C_ampo de .1 a_ I n v c n c i. ón La presente invención se relaciona a ciertos ácidos ß-hidroxi- y ami no-sus t i. t u ido carboxí I icos como inhibidores de meta 1 oproteasa de matriz, particularmente ácidos ß-hid roxi -carboxí J :i eos d.i a s te reomé r .i. camón te puros y a procesos para su sí n te s i s . Esta invención también se relaciona a composiciones farmacológicas que contienen los compuestos de ía presente invención, y métodos para el tratamiento de asma, artritis reuma to i de , COPD, rinitis, os teoa r t r .i t i s , artritis psoriática, psoriasis, fibrosis pulmonar, desórdenes de sa n a c i ó n de heridas, inflamación pulmonar, síndrome de angustia respi ratoria aguda, pe rodon t i t i s , esclerosis múltiple, gingivitis, a te rose 1 c ros i s , proliferación neointimal, que conduce a restenosis y falla de corazón isquémico, apoplejía, enfermedades renales, metástasis de tumor y otros desórdenes inflamatorios caracterizados por la sobre-exp esión y sobre-activación de una meta 1 oproteinasa de matriz, usando los compuestos. ?? teceden tes _de la ^Invención fas meta loproteinasas (M Ps) son una superfamilia de proteinasas (enzimas) que ocurren naturalmente encontradas en la mayoría de los mamí feros. I,a superfamilia está compuesta de por lo menos 26 miembros de enzimas que contienen zinc producidas por muchos Lipos de cé l u la s y comparten características estructurales y funcionales . Basado en las consideraciones estructurales y funcionales las proteinasas han sido clasificadas en diferentes familias y subfamilias (Vartak y colaborado rss, (200 /) , O . D ucj Targeting. 15, 1-20; y Hopper, (1994) , EBS , 354 , 1-6) , tales como colagenasas (MMP-1, -8 y -13) , ge.l.a tinasas (MMP-2 y -9) , metaioeiastasas (MMP-12) las ??-MMPs (MMP-14, -15, -16, -17, -24 y 25) , matrilisinas (MMP-7 y -26) , es t roitiel i s ina s ( MP-3, -10 y -11) y shedasas tales como enzimas que convierten TNF (TACE y ACE) . Las metaloproteinasas se creen que son importantes en procesos de enfermedades fisiológicas que involucran la remodelación tal como el desarrollo embnónico, formación ósea y remodelación uterina durante la menstruación. Una mayor función biológica de las MMPs es para catalizar la descomposición ele tejidos conectivos o matriz extra-celular mediante su habilidad para hidrolizar varios componentes del tejido o matriz. A parte de su función en la degradación del tejido conectivo, las MMPs están involucradas en la activación de (pro) formas de cimógeno de otras MMPs para de esta manera inducir la activación de MMP. También están involucradas en la biosíntesis de TNE-alfa la cual está implicada en muchas condiciones patológicas. MMP-12, también conocida como eiastasa o metaloelastasa de macrófago, se expresa en macrófagos activados y se ha mostrado que es secretada de los macrófagos alveolares de fumadores así como en células espumosas en lesiones a teroescleróticas . Estudios de ratón bloqueados de MMP-12 han mostrado el desarrollo de enfisema significante, apoyando de esta manera su función en COPD. La MP-9 (gelatinasa B, colagenasa tipo IV de 92 kDa) es un miembro de la familia MMP que se libera como una proenzima y subsecuentemente se activa por la vía de una cascada de proteasa in vivo. La concent ación de MMP-9 se incrementa en enfermedades similares a asma, fibrosis pulmonar intersticial (IPF) , síndrome de angustia respiratoria adulta (ARDS) y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Debido a su habilidad p roteoli tica , la MMP-9 se ha implicado en la remodelación del tejido de las vías respiratorias y pulmones en enfermedades inflamatorias crónicas tales como asma severa y COPD. La MMP-9 también es probable que sea fisiológicamente importante debido a su habilidad para regular la digestión de componentes de la matriz extracelular así como la actividad de otras 'proteasas y citoquinas. La MMP-9 se secreta en neutrófilos, macrófagos, os teoc't a s tos , los cuales son fácilmente inducidos por citoquinas y factores de crecimiento, y desempeña una función en varios procesos fisiológicos y patológicos.
La sobre-expresión o sobre-activación de una MMP, o un desequilibrio entre una MMP y un inhibidor de tejido natural (es decir, endógeno) de una me ta lopro einasa de matriz (TIMP) se ha enlazado a una patogénesis de enfermedades caracterizadas por la descomposición del tejido conectivo o matriz, ext racelular . La inhibición de la actividad de una o más MMPs puede ser benéfica en el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias, autoinmunes y alérgicas tales como, inflamación de la articulación, inflamación del tracto GI, inflamación de la piel, remodelación de colágeno, desórdenes de sanación de heridas, etc. El diseño y aplicación terapéutica de los inhibidores de MMP han revelado que el requerimiento de una molécula que es un inhibidor efectivo de la clase de enzimas MMP es un grupo funcional (por ejemplo ácido carboxi lico , ácido hidroxámico o sulfhidrilo) capaz de quelar al ión Zn2+ de sitio activo ( hittaker y colaboradores, Chem . Rev . , (1999) , 99; 2735-76) . El documento WO 2004/110974 divulga compuestos y sus derivados fisiológicamente funcionales descritos como inhibidores de enzimas de metaloproteinasa de matriz. El documento WO 2004/113279 divulga inhibidores supuestos de metaloproteinasa de matriz. El documento WO 2005/026120 divulga compuestos también descritos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz:. La Patente Norteamericana No. 6,350,885 divulga compuestos heteroa roma ticos tricíclicos y sus derivados que se creen que son inhibidores de metaloproteinasas de matriz. El documento WO 98/09940 divulga ácidos bifenil butíricos y sus derivados descritos como inhibidores de metaloproteinasas de matriz. J. Med . Chew., (1968) , volumen. 11(6) , 1139-1144 divulga la síntesis y a c t i. v idad a n t i - i n f1ama toria del ácido 4 - ( p-bi feni 1 i 1 ) - 3 -hidroxibu í rico y compuestos relacionados. El documento WO 96/15096 divulga ácidos -b:i ar i] bu t í ricos o 5-biarilpentanoico sustituidos y derivados supuestos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz. El documento WO 2006/090235 describe derivados de ácido 5-fenil-pentanoico descritos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz para el tratamiento de asma y otras enfermedades. La inves igación se ha llevado a cabo en la identificación de inhibidores que son selectivos, por ejemplo, .para unos cuantos de ios subtipos de IMIMP. Un inhibidor de 1 I P de selectividad mejorada evitaría efectos secundarios potenciales asociados con la inhibición de MMPs que no están involucradas en la patogénesis de la enfermedad que es tratada. Además, el uso de inhibidores de MIMP más selectivos requeriría la administración de una cantidad más baja del inhibidor para el tratamiento de la enfermedad que de otra manera sería requerida y, después de la administración, dividida in vivo entre múltiples MMPs. Aun adiciona Imen e , la adminis ración de una cantidad más baja del compuesto mejoraría 'el margen de seguridad entre la dosis del inhibidor requerida para la actividad terapéutica y la dosis del inhibidor en la cuaJ la toxicidad es observada. Muchos fármacos existen como moléculas tridimensionales asimétricas es deci , qui ral y por lo tanto tendrán varios es tereo i sóme ros dependiendo del número de centros quirales presentes. La importancia de evaluar nuevas entidades químicas que tienen centros quirales como isómeros individuales es para entender su erecto sobre los aspectos farmacológicos y tox'icológ icos . Frecuentemente hay diferencias fa rmacodinámicas , f rmacocinéticas y/o toxicológica s entre ena n t ióme.ros / dias te reómeros . Aun si los mediadores fisiológicos naturales son quirales, basados en su ambiente objetivo, sus receptores/enzimas pueden demostrar una preferencia pa a solamente un ena n t iómero ópticamente puro de agonistas, antagonistas o inhibidores. Desde un punto de vista f armacocmético, quiralidac) puede tener una influencia sobre la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármaco. Los isómeros individuales puros también pueden ofrecer ventajas en términos de estos parámetros farmacocinéticos para de esta manera habilitar mejor la capacidad de desarrollo de tales moléculas como candidatos de fármaco. También se conoce que quiralidad tiene un efecto significante de las propiedades fisicoquímicas y cris talinidad de una molécula quiral que a su vez tiene efectos profundos sobre la farmacoci nética y capacidad de desarrollo de la molécula. Además de aquellos mencionados anteriormente, los principios reguladores guían de preferenci-a a desarrollar isómeros individuales como candidatos de fármaco para evitar cualquiera de los problemas farmacológicos, farmacocinéticos y tox teológicos que pueden surgir debido a las interacciones de un isómero indeseado con objetivos moleculares indeseables. En este contexto, las estrategias sintéticas para producir isómeros individuales puros ofrecen ventajas sobre las técnicas analíticas de separación de isómeros no solamente en términos de costo y eficiencia sino cantidades más grandes del compuesto se pueden proparar' para elaborar la prueba armacéutica. Así, los compuestos de la presente invención, que son isómeros quinales .individuales, tienen potencia mejorada, propiedades farma cocí néticas mejoradas y/o fisicoquímicas mejoradas como son comparados con los compuestos racémicos. La presente invención se dirige a superar los problemas encontrados en la técnica. Breve Descripción de la Invención La presente invención se relaciona a ácidos ß- hidroxi y arnino-sustituido carboxilicos, que actúan como inhibidores de metaloproteasa de matriz, par icularmente ácidos ß-hidroxi carboxilicos dia s te eomér reamente puros, procesos correspondientes para la síntesis de y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención. La presente invención se relaciona a inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles como agentes terapéuticos o profilácticos efectivos en el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias, autoinmunes y alérgicas y otros desórdenes inflamatorios caracte izados por la sobre-expresión y sobre-acti ación de una metaloproteinasa de matriz, usando los compuestos. La presente invención se relaciona a compuestos que actúan como inhibidores dobles de MMP-9/12, que tienen perfiles de actividad deseables y propiedades de potencia, selectividad y/o farmacocinéticas benéficas. La presente invención incluye nuevas entidades químicas que tienen centros qui ales como isómeros individuales. También se proporcionan estrategias sintéticas para producir isómeros individuales puros que ofrecen ventajas sobre las técnicas analíticas de separación de isómeros no solamente en términos de costo y eficiencia sino que también cantidad más grande cleJ compuesto se puede preparar para elaborar la prueba farmacéutica. Otros aspectos serán expuestos en .La descripción que sigue, y en par e serán evidentes a partir de la descripción o se pueden aprender por la práctica de la invención . Deser i pe ón Detallada de la Invención La presente invención se relaciona a compuestos que tienen la estructura de la Fórmula 1: Fórmula I en donde: * indica o representa un centro es tereogénico o asimétrico de configuración definida seleccionada de (R, R) , (S, S) , (R, S) y (S,R) ; n es un número entero de 1 a 5; Ri es hidrógeno, alquilo opciona Imen e sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroariio, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alqueniloxi o alquiniioxi ; R2 es hete ociclilo, heteroariio, NR;,R5, -NHC ( =Y ) R4 , -NHC (=Y) NR5R , -NHC(=0)0R4 -NHSO-R*, C(=Y)NR4R5, C(=0)0R6, en donde: Y es oxigeno o azufre, OR5 5 OC (=0) NR4R 0- aci 1o , S (0)mR4, -S02N (R4) c ;i.ano, amidi no o g ua n id i n a ; R;, es R.| o -S0 N (R..¡ ) ; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo , aralquilo, heteroarilalquilo, he terociclila Iquilo o cicloa 1qu i 1a 1qu .i.1 o en donde: R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociciilo, hete roa rilo , a ra Iqu i J o , hete oarilalquilo, heterociclilalquilo o cicloalquilalquilo; y m es un número entero de 0-2; R5 es hidrógeno o R4; R3 es hidrógeno, flúor, alquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo ; A es OH, ORzi , -OC (=0) NR4R5, 0-acilo, NH2, NR4R5, -NHC (=Y) R4, -NHC (=Y) NR5R,:, -NHC (=0) OR4, -NHS02R4 ; Q es arilo o heteroa ilo opciona Imen e sustituido. Los compuestos de la fórmula 1 tienen propiedades particula men e opiedades, que pueden incluir actividades biológicas, tal como la modelación de neutrofilia de rata inducida por LPS, inhibición selectiva de la actividad de MMP-9 y MMP-12, e inhibición de estas actividades sin selectividad hacia la actividad de MMP-1. Además, estas propiedades ventajosas pueden incluir solubilidades que aumentan la preparación y administración de formas de dosificación, y biodisponibilidad mejorada, como son comparadas con los compuestos conocidos, por ejemplo, aquellos del documento WO 2005/026120. En una modalidad, la invención se relaciona a compuestos de la fórmula general la, (la) en donde : * indica o. representa un centro estereogénico o asimétrico de configuración definida seleccionada de (R, R) , (S, S), (R, S) y (S,R) ; p es un número entero de 1 a 3; Ría es arilo o heteroarilo opcionalmen te sustituido; R2a es heterociclilo que contiene N de 5-6 miembros enlazado a través del átomo de N, que es opcionaimente fusionado a arilo, heteroarilo o espirofusionado a cicloalquilo, que puede ser opcionaimente además sustituido con uno o más grupo oxo, alquilo, cicloalquilo, halo, alcoxi, trif luoroalquiio o arilo; Qa es heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionaimente sustituido que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S. Los compuestos de la fórmula la tienen propiedades ¦ particularmente ventajosas, que pueden incluir actividades biológicas, tales como la modelación de neutrofilia de rata inducida por LPS, inhibición selectiva de la actividad de MMP-9 y MMP-12 e inhibición de estas actividades sin selectividad hacia la actividad de MMP-I. Además, estas propiedades ventajosas pueden incluir solubilidades que aumentan la preparación y adminis ración de formas de dosificación, y biodisponibilidad mejorada, como son comparadas con los compuestos conocidos, por ejemplo, aquellos del documento WO 2005/026120. En otra modalidad, la invención se relaciona a compuestos de la fórmula general Ib, en donde: * indica o representa un centro estereogénico o asimétrico de configuración definida seleccionado de (R, R) , (S, S), (R, S) y (S,R) ; p es un número entero de 1 a 3 ; Rlb es fenilo o he teroa rilo opciona limen te sustituido; en donde sus ti tuyen tes opcionales se pueden seleccionar de uno o más de alquilo', halo, alcoxi, trifluoroaJ quilo o arilo; R2 es he te trocid i lo que contiene N de 5-6 miembros enlazado a través de un átomo de N, que es opc lona Imen te fusionado a arilo, heteroarilo o espirofusionado a cicloalquilo, que puede ser opciona imen te además sustituido con uno o más grupo oxo, alquilo, cicloalquilo, halo, alcoxi, trif luoroalquilo o a r i 1o . Los compuestos de la fórmula Ib tienen propiedades particularmente ventajosas, que pueden incluir actividades biológicas, tales como la modelación de neutrofilia de rata inducida por LPS, inhibición selectiva de la actividad de MMP-9 y MMP-12, e inhibición de estas actividades sin selectividad hacia la actividad de MMP-1. Además, estas propiedades ventajosas pueden incluir solubilidades que aumentan la preparación y adminis ración de formas de dosificación, y biodi spon ibi 1 idad mejorada, como son comparadas con los compuestos conocidos, por ejemplo, aquellos del documento WO 2005/026120. En otra modalidad, la invención se relaciona a compuestos' de la fórmula general Ic, en donde: * indica o representa un centro es tereogénico o asimétrico con guración definida seleccionado de (R, R) , (S, S) , (R, y (S, R) ; p es un número entero de 1 a 3 ; Ríe es fenilo opcionalmente sustituido, piri dilo, pir imidilo, tienilo o pirazol.iJo; en donde el sustituyente opcional se puede seleccionar de uno o más de alquilo, halo, alcoxi, trifluoroaiquilo o arilo; R2c es heterocicl.Llo que contiene N de 5-6 miembros enlazado a través de un átomo de N, que es opc.i ona irnen te fusionado a arilo, heteroa iio o espiro fusionado a cicloa Iquilo , que puede ser opcionalmente además sustituido con uno o más grupo oxo, alquilo, cicloalquiio, halo, alcoxi, trifluoroaiquilo o a ri 1o . En los compuestos de la Fórmula 1c, R?c representa heterociclilo que contiene N de 5-6 miembros enlazado a través de un átomo de N, que es opcionalmente fusionado a arilo, heteroariio o espiro!usionado a cicloalquiio, por ejemplo benzol: ria zinona , isoindoldiona , pirimidindiona , aza-espiro [4.5] decandiona , benzo-oxazindiona , imida zol idindiona o f ta 1a z i nona . Los compuestos de la fórmula 1c tienen particular-mente propiedades ventajosas, que pueden incluir actividades biológicas, tales como la modelación de neutrofilia de rata inducida por LPS, inhibición selectiva de la actividad de M P-9 y MMP-12, e inhibición de estas actividades sin selectividad hacia la' actividad de MMP-1. Además, estas propiedades ventajosas pueden incluir solubilidades que aumentan la preparación y administración de formas de dosificación, y b:i odisponibi 1. idad mejorada, como son comparadas con los compuestos conocidos, por ejemplo, aquellos del documento 2005/026120. También se proporcionan dias tereómeros , isómeros rotacionales, N-óxidos, polimorfos, sal.es farmacéu icamente aceptables y sol va tos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, pro fármacos y metabolitos que tienen el mismo tipo de actividad, asi como composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, sus metabolitos, dias tereómeros , isómeros conformacionales , N-óxidos, polimorfos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un portador fa macéuticamente aceptable y excipientes opciona Imen te incluidos. ?',? una modalidad, la invención abarca compuestos de la Fórmula (I) , que pueden incluir, pero no están limitados a los siguientes, por ejemplo ácido (2S, 3R) -3-hid ro i -2- [2- (4-oxo-l, 2,3-benzotriazin-3 (41-1) - il) etil] -5 - ( 4 -pirimid in-5-iifen i 1 ) -pentanoico (Compuesto No.l), ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 5- fcer-butil-l , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2/-/-isoindol-2-il) etil] -3-hidrox:i -5- [4- (6-metoxi-piridin-3-.il ) fen.il ] pentanoico (Compuesto No. 2) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ? , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2tf-isoindol-2-il ) e t i 11 -3-hid roxi-5 - [ 4 - ( 6 -me t i J.pi idin-3-il ) fenil ] pentanoico (Compuesto No. 3) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dih.id.ro-2i' isoindol-2-il ) etil j -5- ( 4 ' -fluorobifenil-4 -il ) -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 4) , ácido (2S, 3R) -5- (3' , ' -difluo robi fenil-4 -il ) -2- [2 ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-xl ) etil ] -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 5) , cido ( 2 S , 3 R ) - 3 -h i d rox .i. - 5 - [ 4 - ( 6 -me t i 1pi ri di n - 3 il) fenil] -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotri zin-3 (4/7) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 6) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- [2- (5-metil-l, 3-dioxo 1 , 3-dihidro-2l-/-isoindol-2-il ) etil J -5- [ 4 - ( 6-metilpiridin-3-11 ) fenil ] pentanoico (Compuesto No. 7) , ácido (2S, 3/?) -5- (4' - f luo ob i ten 11 - 4 - i 1 ) -3-hidroxi 2- [2- (5-metil-l, 3-dioxo-l, 3-dihid ro-2 /·/- :i soindol-2-il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 8) , ácido (2S, 3R) -5- (4 ' - f luorobi fen .i.1 - 4 - i i ) -3-hidroxi 2- [2 - (4-oxo-l , 2 , 3-ben zo t r i a zin - 3 ( 4 //) - i] ) e t .i.1 | pen tanoico (Compuesto No. 9) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4' -metoxibi fenil- -il ) 2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotria zin-3 (4/7) -.i 1) etil] pentanoico (Compuesto No. 10) , ácido (2S, 3R) -5- (3' , 4 ' -dif luorobifenil-4 -il ) -3 hidroxi - 2- [2 - ( 5 -me t il-1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2 /7-isoindol-2-il ) etil 1 pentanoico (Compuesto No. 11) , ácido (2S, 3/?) -5- (3' , 4 ' -di G 1 uorobi tenil-4-.il) -3 hidroxi-2 - [ 2 - (4-oxo-l, 2 , 3-benzo tria zin - 3 ( 4 /-/) - il ) e t il ] -pentanoíco (Compuesto No. 12) , ácido (2S, 3R) -2- [2 - (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2tf-isoindol-2-il ) e il ] -3-h droxi -5- ( 4 ' -me toxibifeni 1-4 -il ) -pentanoíco (Compuesto No. 13) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2 H-isoindol-2 - il ) e t i 1 ] - 3-h idroxi - 5 - 14' - ( tri f iuo orne toxi ) bi feni 1 -4 -il ] pen tanoico (Compuesto No. 14) , ácido (2S, 3R) -5- (4 ' -cloro-3' - f 1 uorob i feni i - 4 - i 1 ) -3-hidroxi-2 - [2 - (4-oxo-l, 2, 3-ben zo t r i a z i n - 3 (4//) - il) etil] -pentanoíco (Compuesto No. 15) , ácido (2S, 3?) -2- [2- ( 5- er-butil-1 , 3-dioxo-l, 3-d ih id ro- 2 /·/- i so i n do1 -2 - j.1 ) e t i i 1 - 5 - ( 3 ' , 4 ' - d i í: i u orobi £en i 1 - 4 -il) -3-hidroxipen anoico (Compuesto No. 16) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 5- ter-bu 111 - 1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2/7-isoindol-2-il) etil] -3-hid roxi-5- (4 ' -metoxibifenil-4-il ) pentanoíco (Compuesto No. 17) , ácido (2S, 3R) -3-hidrox.L-2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il ) etil ] -5- [ 4 ' - ( t rif luorometil ) bifenil-4 -il ] pentanoíco (Compuesto No. 18) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 5- te r-bu 111- i , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2f/-isoindol-2-ií ) etil ] -5- (4' - f: luo irobi feni 1-4 -il ) -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 19) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (5- ter-butil-l , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-:Íl) etil | -5- (4 ' -clorobifenil-4 -il ) -3- hidroxipen tanoico (Compuesto No. 20) , ácido (2S, 3R) -2- \2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-ii ) e t i i j -3-hidroxi- 5- [ 4 ' - ( t r i flúororne til ) bifenil-4 -il ] pen ta noico (Compuesto No. 21) , acido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol - 2 -i i ) e 111 ] -3-hid trox.i - 5- ( 4 ' -me t i. Ibi fen i 1-4-11 ) pen tanoico (Compuesto No. 22) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2 H-isoindol-2-il ) etil] -5- (3' -fluoro-4' -me toxibi fenil -4 -il ) -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 2.3) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- [4- ( 6-metoxipiridin-3 il) feml 1 - 2- [2 - (5-metil-l, 3-dioxo-l, 3-di idro-2/-/-isoindol-2-11 ) e ti 1 ] pen ta noico (Compuesto No. 2.4) , ácido (2S, 3R) -3-hidtrox.i.-5- (4' -me t i ibi feni 1 - 4 - i 1 ) -2 [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotr.iazin-3 (4/-/) -il) etil ] pentanoico (Compuesto No. 25) , ácido (2S, 3/?) -5- (4 ' -etilbi fenil- -:i.l ) -3-hidroxi-2 [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzot.riaz.in-3 (4/7) -il) eti 11 pentanoico (Compuesto No. 26) , ácido (2S, 3R) -5 - (4 ' - clo.trobi fen 11 - 4 - i ] ) -3-hidroxi-2 [2 - (5-metil-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2 /-/-i so i ndol-2-il ) etil] -pentanoico, (Compuesto No. 27) , ácido (2S, 3«) -5- (4' -c lo trob.i. fe n i .1. - 4 - 1.1. ) -3-hid.roxi-2 [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzot ria zin-3 (4/7) -i.l ) el: i. I '] pentanoico (Compuesto No. 28) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (i , 3-d.i.oxo-l, 3-d.i.hidro-2/7-iso ndol -2 - i 1 ) etil] -3-hidroxi- 5- (4 -pi rimidi ?-5-il fenil ) -pentanoico (Compuesto No. 29), ácido (2S, 3R) -2- [2- (i, 3-d.i.oxo-l, 3-d.ihidro-2H-isoindol-2-il ) etil] -3-h:i.droxi-5- [4- ( 1 -me t il- IH-pira zol-4 -il ) fenil ] pentanoico (Compuesto No. 30) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-d.i.oxo-l, 3-dihidro-2/7-i soi ndo.1 -2 - i 1 ) e t i 1 ] - 3 - hidroxi - 5 - ( - pi rid i n - 3 - 1.1 fe n i 1 ) -pentanoico (Compuesto No. 31), ácido (2S, 3R) -5- [4- (2, 3-d.i. h id i:o- 1 , 4 -benzodioxin-6- .11) fenil] -3-h.idrox.i-2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotr:i.azin-3 (4/7) -il ) etil 1 pentanoico (Compuesto No. 32) , ácido (2S, R) - 3-hid oxi - 5 - [4- ( 6-metox.ipiridin-3- 11) fenil 1 -2- [2- ( 8 -me 111- -oxo- 1 , 2, 3-benzot riazin-3 (4/·/) -il) -e t i 1 ] pen ta noico (Compuesto No. 33) , ácido (2S, 37?) -3-hidroxi-2- [ 2- ( 8 -me ti 1-4 -oxo- 1 , 2 , 3-benz.otriaz.i.n-3 (4/7) -il) etil ] -5- G4- (6-met i.] pi ndin-3-il ) fenil] -pentanoico (Compuesto No. 34), ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- [ - ( l-metil-lH-pirazol-4 -il) fenil] -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benz.otriaz.in-3 (4f/) -11) etil] -pentanoico (Compuesto No. 35), ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- ( 2 - ( 8-metox:i.-4 -oxo-1 , 2,3-benzot riazin-3 (4/7) -il) etil] -5- [ 4- ( 6-meto.xipiridin-3-il ) -fenil] pentanoico (Compuesto No. 36) , ácido (2S, 3/?) -2- | 2- ( 7 -el oro- 4 -oxo- 1 , 2, 3- benzo t ria z in-3 ( 4 /-/) - i 1 ) e til ] -3-hidroxi- 5- [4- ( 6-metoxipiridin-3-il ) fenil ] pen tanoico (Compuesto No. 37) , ácido (2S, 3R) -3-hid trox i -2- { 2- [ 7- ( 6-metoxipiridin-3-i 1 ) -4 -oxo- 1 , 2 , 3-ben zo t r ia z in-3 (4 /-/) -11 ] e 111 } - 5 - [ 4 - ( 6-metoxi-piridin-3-i 1 ) fenil ] pentanoico (Compuesto No. 38) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (6, 7 -di í: iuo co- -oxo- 1 , 2, 3-benzot r la zin- 3 ( 4 /-/) - i 1 ) e 1 i J - 3- hidro i - b- | 4 - ( 6 -me oxipi idin-3-il ) fenil J pen tanoico (Compuesto No. 39) , ácido (2S, 3 ') -2- [ 2- ( 5- fluoro-4 -oxo-1 , 2, 3-benzo tria zin -3 ( 4 /-/) - il ) etii ] -3-hidroxi-S - [ 4 - ( 6-rne toxipiridin-3-il ) fenil] pentanoico (Compuesto No. 40) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- [ 2- ( 8-metox:i.-4 -oxo-1 , 2, 3-benzotriazin-3 (4/-/) -il) etil ) -5- [4 - (6-meti Ipi ridin-3-il) fenil] -pentanoico (Compuesto No. 41), ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- { 2- | 5- ( 6-rnetoxipiridin-3-il) -4-oxo-l, 2, 3-benzotriaz.in-3 (4/-/) -il ] etil } -5- [4- (6-metoxi-piridin-3-il ) fenil ] pentanoico (Compuesto No. 42) , ácido (2S, 3R) -5- (4' -cloro-3' - í: luorobifeni 1 -4 -i 1 ) -2-[2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) etil] -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 43) , ácido (2S, 3R) - 2- ( 2 - (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2f/-isoindol-2-il ) etil ] - 3-hidroxi-5 - [ 4 - ( 1-isobu til-1 /7-pirazol-4 -il ) fenil ] pen tanoico (Compuesto No. 44) , ácido (2S, 3R) -5-bifeni 1-4 - 11 -2- [2- ( 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2W-isoindol-2-il) etil] - 3-hid roxj. pen tanoico (Compuesto No. 45) , ácido (2S,3¿ )-2-[2-(l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2 H-isoindol-2-il ) etil] -5- (3' -fluoro-4' -met i Ibi fen il- -i 1 ) -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 46) , ácido (2S, 3R) -5- (3, 3' -di f 1 uo ro- ' -metoxibi fen:i.l-4 -il) -2- I 2- (i, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2/7- isoi ndol -2 -i 1 ) e t il J -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 47) , ácido (2S, 3R) -5- [4- (2, 3-dih:i dro-1, 4 -benzodioxin-6-il) fenil] -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihid ro-2 /7-isoindol-2-il ) etil] -3-hidroxipenta noico (Compuesto No. 48) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dih:i.dro-2/7-isoindol-2-il ) etil] -3-hidroxi-5- [4- ( 1 /-/- te t t:a zol - 1 -i 1 ) fenil] -pentanoico (Compuesto No. 49) , ácido (2S, 3R) -2- | 2- (] , 3-d Í.oxo-l, 3-cIih:i.dro-2/7-isoindol-2-il ) etil] -5- [2-fluoro-4- ( 6-metoxipir:i.din-3-il ) -fenil ] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 50) , ácido (2S, 3R) -5- (3' -fluoro-4 ' -me 11 Ibi fen i 1 - - il ) -3 hidroxi-2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4/7) -il) etil ] -pentanoico (Compuesto No. 51) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- [4- ( l-isobutil-1/7-pirazol-4-il) fenil] -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotr:i.azin-3 (4/7) -il) -e til ] pen ta noico (Compuesto No. 52) , ácido (2S, 3R) -5-bifenil-4 -i 1-3 -hidroxi-2- [2- (4-oxo 1,2, 3-benzotriazin-3 (4/7) -il) etil] pentanoico (Compuesto No 53) , ácido ( 2 S, 3 R) -3-hid trox i - 5- ( 4 - ( 6-me tox.i.piridin-3-il) fenil] -2- [2- ( 7 -me t i 1 -4 -oxo-1 , 2, 3-benzot tnazxn-3 ( 4 H) -il) -etil ] pen anoico (Compuesto No. 54) , ácido (2S, 3K) -2- [2- (1, 3-d.i.oxo-l, 3-dihidro-2/-/-i soindol-2-i 1 ) etil] -5- [6- ( 3- f luoro-4 -me oxi fen i 1 ) piridin-3-il] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 55) , ácido (2S, 3R) -5- (4 ' -cloro- 3-f 1 uo trobi fen:¡.l-4 -i 1 ) -2-(.2 - ( 1 , 3-dioxo- 1 , 3-dihidro-2 H-isoindol - 2- :i 1 ) e t i 1 ] - 3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 56), ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3 -d i h idro-2 H-isoindol-2 -11 ) e il] -3-hidroxi-5- [ 6- ( -me to i ten il ) p irid i n- 3-il ] pentanoico (Compuesto No. 57), ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-d:i.hidro-2/-/ isoindol-2-il ) e til ] -5 - ( 3-fluoro-4 ' -me trox ib i ten i 1-4 - il ) - 3-hidroxipen anoico (Compuesto No. 58) , ácido (2S, 3R) -5- [ 6- ( 4 -cío rolenil ) piridin-3-il ] -2 [2 - ( 1 , 3-dioxo- 1 , 3-dihiclro-2 /-/-isoindoi-2. - i 1 ) e il] - 3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 59) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2f/ isoindol-2-il ) etil] -3-hidroxi-5- (6' -me oxi -2, 3' -bipi idin-5-il ) pentanoico (Compuesto No. 60) , ácido (2S, 3R) -5- [ - ( 4 -cío rolen 11 ) -2-tienil] -2- [2 ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2 /-/-isoindol-2 - i 1 ) e t i 1 ] - 3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 61) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-d.i.oxo-l, 3-dihidro-2H isoindol-2-il ) eti Lj -3-hidroxi-5- [ - ( 6-met;oxipi ridin-3-il ) -2-thieni 1 ] pen ta noico (Compuesto No. 62) , ácido (2S, 3R) -2- [ 2 - (1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2 /-/-isoindol-2-il ) et:i.I j -3-hidroxi-5- { 4 - (' 4 - ( ri fluorornet.il ) fenil ] -2-tienil } pentanoico (Compuesto No. 63) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) e t il ] -5- [A- ( 3-f luoro-4 -me o i i: en 11 ) -2-tienil J -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 64) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- [2- ( 7 -me il -4 -oxo-1 , 2,3-benzotriazin-3 (4/-/) -il) etil] -5- [4' - ( t ri f luorometil ) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto No. 65) , ácido (25, 3R) -3-hidrox.i.-2- [2- ( 6-me 11 i - -oxo- 1 , 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 fí) - il ) etil J - 5- [ 4 ' - ( triflu oróme til ) bifenil -4-il ] pentanoico (Compuesto No. 66) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 7 -c loro- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 /-/) - il ) etil ] - 3-hidroxi-5 - ( 4 ' -metilbifen i 1-4-il ) pentanoico (Compuesto No. 67) , ácido (2S,3R) -3-hidroxi-2- [2- ( 8 -me toxi -4 -oxo-1 , 2,3-benzot.riazin-3 ( 4 /-/) -il ) etil ] -5- [ 4 ' - ( tri tluoiromet il ) bifenil-4-il ] pentanoico (Compuesto No. 68) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (6, 7 -di f luoro-4 -oxo-1 , 2, 3-benzot ia zin - 3 ( 4 /-/) - i 1 ) etil J -3-hid.rox i - b- | 4 ' - ( trif luorometil ) -bifenil- -il ] pentanoico (Compuesto No. 69) , ácido (2S,3«)-2-[2-(l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) etil ) -5- [2-f luoro-5- ( 6-íiie tox:i.piridin-3-il ) - fenil ] -3-hidroxipen tanoico (Compuesto No. 70) , ácido (2S, 3R) -5- (4' -cloro- - flúorobi fen il- 3- i 1 ) -2 [2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2 W-isoindol-2-il ) et;il ] -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 71), ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-d:i.hidro-2/-/ isoindol-2-il ) etii] -5- [6-f luoro-4 ' - ( ri f luo come t i 1 ) bifenii-3-il ] -3-hid troxipen tanoico (Compuesto No. 72) , ácido (2S\ 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihid t:o-2H isoindol-2-il ) etil ] -5- [ 4 -f luoro-3- ( 6 -me toxipi idin-3-il ) -fenil ]- 3-hidroxipen anoico (Compuesto No. 73) , ácido (2S, 3R) -5- (4 ' -cloro- 6- f: Luo robi feni 1-3- il ) -2 [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2/7-isoindol-2-il ) etil ] -3-hid oxipentanoico (Compuesto No. 74) , ácido (2S, 3R) -5- (3' , 6-di í: luoro-4 ' -metoxibifenil-3 il) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2//-isoj ndol-2-il) etilj -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 75) , ácido (2S, 3R) - 2 - | 2- ( 5 - f i uoro- 4 -oxo- 1 , 2 , 3 benzotriazin-3 (4/7) -il) etil] -3-hidroxi -5- (4 ' -metoxibifenil-4 -i i ) pen anoico (Compuesto No. 76) , ácido (25, 3R) -5- (4' -f luorobi teni i- 4 - il ) - 2 - [2- (5 f luoro- -oxo-1 , 2, 3-benzotria zin-3 (4/ ) -il) etil ] -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 77) , ácido (2S, 3R) -3-hid roxi-2- [2- ( 6-me i 1-4 -oxo-1 , 2, 3 benzotriazin-3 ( 4 H) -il) etil] -5- [4- ( 1 -me 111 - 1 /-/-pira zol-4 -il ) -fenil ] pen tanoico (Compuesto No. 78) , ácido (2S, 3R) -2- [ 2- ( 5-cloro-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) etil J -3-hidroxi-5- [ 4 ' - ( t; irifluoromet.il ) -b.ifenil-4 -il ] pentanoico (Compuesto No. 79) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 4 - f luotro-1 , 3-d oxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-.il) etil] -3-hidtrox:i.-5- ( ' - ( t ri f luo rometil ) -bifenil-4-il ] pentanoico (Compuesto No. 80) , ácido (2.S, 3R) -5- (3' , 4' -cti.f luorobifenil-4-iI) -2- [2-(5-f iuoro-4-oxo-l, 2, 3 -ben zo ria z :i.n - 3 (4/7) -il) etil] -3-hidroxi-pentanoico' (Compuesto No. 81) , ácido (2S, 3R) -3-h:Ldrox.¡.-2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotria z.i.n-3 (4/-/) -il) etil] -5-feni Ipen ta no.i.co (Compuesto No. 82) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-d.i.hidro-2/-/-isoindol-2-il ) etil ] -3-hidroxi-5-fen i Ipen tanoico (Compuesto No. 83) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-d.ihidro-2/-/-isoindol-2-il ) etil] -3-h:i.droxi-5- [4 ( trifluoromet.il) fenil] -pentanoico (Compuesto No. 84) , ácido (2S, 3?') -5- ( 4- ter-bu til fenil ) -2- [2- (i, 3-dioxo-1, 3-dibidro-2/7-isoindol-2-il) etil ) -3-hidroxipen tanoico (Compuesto No.85) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- I 2- ( 7 -me til- -oxo-1 , 2 , 3-benzotria zin-3 (4/7) -il) etil] -5- [4- ( 1 -me 111 - 1 /7-pira zoi - 4 -i 1 ) -fenil ] pentanoico (Compuesto No. 90) , ácido (2S, 3R) -3-hidrox:i.-2- [2 - ( 8 -me tox.i- -oxo- 1 , 2 , 3- benzotriazin-3 ( H) -il) etil ] -5- [4- ( 1 -me l; .i 1- 1 /-/-pira zol- -il ) -feniljpentanoico (Compuesto No. 91) , ácido (2S, 3R) -2- [ 2- ( 7 -cloro- -oxo- 1 , 2 , 3 benzotriazin-3 (4H) -il) etil] -5- (3' , 4' -di f 1 uorobi f enil- -il ) -3-hidroxipen tanoico (Compuesto No. 92) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 7 -cloro- -oxo- 1 , 2, 3-benzotri azin-3 (4H) -il) etil] -3-hidroxi-5- (4' -me toxibi f:enil-4 -i:i ) -pentanoico (Compuesto No. 93), ácido (2S,3R)-2-[2 - ( 7 -cío tro- -oxo- 1 , 2, 3-benzotri azin-3 (4H) -il) etil] -5- (4' - f: luorobi fen i 1 - - 11 ) -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 94) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (7-cl oro-4-???-] , 2, 3-benzotri azin-3 (4H) -il) etil | -3-hidroxi-5- [4- ( 6 -me t i Ipi t: id in- 3 - i 1) -fenil ] pen tanoico (Compuesto No. 95) , ácido (2S, 3R) -5- (2' , ' -dif luorobi nenil-4-il) -2- [2 ( 1, 3-dioxo-i, 3-dihidro-2H-isoindol-2- i.l ) etil J -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 97), ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 6-cio ro- -oxo- 1 , 2, 3-benzotri azin-3 (41-1) -il) etil ] -3-hidroxi-5- [4- ( 1 -me 11 - ll-1-pira zol-4 -il) fenil] pentanoico (Compuesto No. 98) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 5 -cío ro- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotri azin-3 (4H) -il) etil ] -3-hicl roxi-5- [4- (] -met:i l-lH-pirazol-4-il ) fenil ] pen tanoico (Compuesto No. 99) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-clioxo-i, 3-dihidro-2H isoindol-2-il) etil] -3-hidroxi-5- (4 ' -isopropilbi fenil- - il ) pentanoico (Compuesto No. 100) , ácido (2S, 3R) -5- (3' -cloro-4 ' - í 1 uorob:i. feni 1 - -il ) -2 [2- ( 1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H- isoindol -2 - i 1 ) e il ] -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 101), ácido (2S, 3R) -5- (4' -butilbi fenil-4 -il ) -3-hidroxi-2 [2 - ( 4 -oxo- 1 , 2 , 3-ben zo ria zin-3 ( 1-1) - i 1 ) e t i 1 | pen ta noico (Compuesto No. 102) , ácido (2S, 3R) -5- (2' -fluorobi íenil-4-il) -3-hidroxi 2 - [2 - ( 4 -oxo- 1 , 2 , 3-ben zo tria zin-3 ( 1-1) - 1 i ) e 1 i 1 pen tanoico (Compuesto No. 103) , ácido (2S,3R)-2-[2- ( 5-f luo ro-4 -oxo-1 , 2, 3-benzotri a zin-3 (41-1) -11) e ilj - 3-hidroxi -5 - [4 - ( 1 -me 111 - 1 H - pi ra zol- 4 -i 1 ) -fenil ] pentanoico (Compuesto No. 104) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi- 2- | 2- ( 8 -me ti 1-4 -oxo- 1 , 2, 3 benzotria z.in-3 ( 4 H ) -11 ) etil ] - 5- [ 4 - ( 1-me 111 - IH-pira zol -4 - il ) -fenil ] pen a noico (Compuesto No. 105) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H isoindol-2-il ) etil ] - 3-hidroxi- 5 - { 6- [ 4 - ( trifluoromeu.il ) fenil ] -piridin-3-il } pentanoico (Compuesto No. 106) , ácido (2S, 3R) -5- (6- (3, -di f 1 uorofenil) piridin-3 il] -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) etil] -3-hidroxipen tanoico (Compuesto No. 107) , ácido (2S, 3R) -5- [6- ( 4 -cío ro-3- í: luorofen.il) piridin 3-il] -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H- isoi ndol-2- 11 ) e t i 1 ] -3-hidroxipen ta noico (Compuesto No. 108) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-clioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol - 2 - i I ) e t i 1 ] - 5 - [6- ( 4 - f 1 uoro fen 11 ) p.i. ;:idi n - 3 - i 1 ] - 3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 109) , ácido (2S,3R)-2-[2-(l, 3-dioxo- 1 , 3-dihidro-2H-isoindol-2 - i 1 ) e til | - 5 - [ 6 - ( 3-fluo tro- 4 -me t .i. i ten i..1 ) pi tridin-3-il ] -3-hidroxipen a noico (Compuesto No. 110) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 7 -c loro- 4 -oxo- 1 , 2,3-benzotria zin-3 (4H) -11) etilj -3-hidroxi-5- [4- (1-metil-lH-pirazol- -11 ) fenil J pentanoico (Compuesto No. 111) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 8-cloro-4 -oxo-1 , 2, 3-benzotri-azin-3 (4H) - il) etil] -3-hidroxi-5 - [4 - (l-meti 1- 1 H-pira zol -4 -11 ).Cení 11 pen ta noico (Compuesto No. 112) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (6, 7-di í: luoro- -oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) - il) etil] -3- idroxi-5 - ( 4 - (1-metil-ili-pirazol- -il ) fenil ] pen tanoico (Compuesto No. 113) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- [2- ( 7 -me ti 1-4 -oxo-1 , 2,3-benzot.triazin-3 (4H) -11) etil | -5- [4' - ( t ri f luo trome toxi ) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto No. 114), ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4 ' -metilbifenil-4 -il ) -2-[2- ( 7-metil-4 -oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 41! ) -11 ) etil ] pentanoico (Compuesto No. 115) , ácido (2S, 3R) -5- (4' -fluorobi tenil-4 -il ) -3-hidroxi-2- [2- (7-rnetil-4-oxo-l, 2, 3-benzotria zin-3 (41!) -11) etil] -pentanoico (Compuesto No. 116), ácido (2S, 3R) -5- (3' , 4' -di tluorobifenil- -il ) -3- hidroxi-2- [2 - ( 7 -me il- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzo ia zin-3 (4H) -il ) e i 1 ] pentanoico (Compuesto No. 117) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- [ 2 - ( 7 -me 111-4 -oxo- 1 , 2 , 3 benzotriaz n-3 (4H) -il) etilj -5- [4- ( 6-met:U.piridin-3-il ) fenil] -pentanoico (Compuesto No. 118) , ácido (2S, 3R) - 5- [4 - (2, 3-d i h.i d i:o-l , -benzodioxin-6 il)£enil]-3-hidroxi-2-[2- ( 7 -me til- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto o. 119) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 5-clo ro- -oxo- 1 , 2, 3-benzotri azin-3 (4H) -il) etil] -3-hidroxi-5- (6' -metoxi-2, 3' -bipi.ridin-5-il ) pentanoico (Compuesto No. 121) , ácido (2S, 3R) -2- f 2- ( 7 -cloro- -oxo- 1 , 2, 3 benzotriazin-3 (4H) -il) etil | -3-hidroxi-5- (6' -metoxi-2, 3' -bipiridin-5-il) pentanoico (Compuesto o. 122) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (6, 7 -di f: luoro- -oxo- 1 , 2 , 3 benzotriazin-3 (4H) -il) etilj -3-hidroxi-5- (6' -metoxi-2, 3' -bipiridin-5-il ) pentanoico (Compuesto No. .123) , ácido (2S, 3R) -5- (3' -fluoro-4 ' -metilbifenil- -il ) -3 hidroxi-2- [2- ( 7 -me t il-4 -oxo- 1 , 2, 3-benzot r:iazin-3 (4H) -il) -etil] pentanoico (Compuesto No. 124) , ácido (2S, 3R) -3-hid trox.i.- 5- l 4 - ( 1-isobutil-lH pirazoi-4-:i.l) fenil] -2- [2- ( 7 -me t il-4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -11) etil] pentanoico (Compuesto No. 125) , ácido (2S,3R)-2-[2- ( 5- f luoro-4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotri azin-3 (4H) -il) etil] -3-hidroxi-5- (6' -metoxi-2, 3' -bipi idin- 5- ii ) pentanoico (Compuesto No. 126) , ácido (2S, 3R) -5- (4' - f luo rob i. Ten .i J -4-11) -3-hidroxi-2- [2 - ( 8-rne toxi-4 -oxo-1 , 2 , 3-ben zo t r i a z..i n- 3 ( II ) -11) e til ] -pentanoico (Compuesto No. 127) , ácido (2S, 3R) -5- ( 3 ' , 4 ' -d i G Luorob i 1enil-4-il) -3-hidroxi-2 - f 2- ( 8 -me toxi- -oxo- 1 , 2 , 3-ben o t r j a z i n-3 (4 H ) -i 1 ) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 128) , ácido (2S, 3R) -3-hidcoxi-5- ( ' -metoxibi tenil-4-il) -2- [2- (8-metox.i -4-oxo-l, 2, 3-benzotriaz i n-3 (411) - i 1 ) etil] -pentanoico (Compuesto No. 129), ácido (2S,3R)-2-[2- ( 7 -c Lo ro-4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotri-azin-3 (4H) - i] ) e il ] -3-hid roxi-5 - { 6- [ 4- ( r i f I. uo rome t i 1 ) fenil] -piridin-3-il } pentanoico (Compuesto No. 130) , ácido (2S, 3R) - 2 - [2- (6, 7 -d i G 1 uo tro- 4 -oxo- 1 , 2 , 3-benzotr ia zin - 3 (41-1) - i 1 ) etil] - 3-hidroxi - 5- ( 6- [ 4 - ( t r i f luo come t i 1 ) fen i 1 ] p i r idi n- 3- i 1 ) pen t a noico (Compuesto No. 131), ácido (2S, 3R) -2-12- ( 5-cJ o ro- -oxo-] , 2, 3-benzotn-azin-3 (4H) - il ) etil ] -3-h:i droxi-5- { 6- [ 4 - ( t r i C 1 u oróme t il ) fenil] -piridin-3-il } pentanoico (Compuesto No. 132) , ácido (2S, 3R) - 3-hidroxi -2- [2 - (7-me :¡ 1- -oxo-1, 2,3-benzot iazin-3 (4H) -11) e 11 i ] -5 - { 6- [ 4 - ( r i 1 I uorome ti 1) tenil] -piridin-3-ii } pentanoico (Compuesto No. 133) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (5-f ] uoro-4-oxo-l , 2, 3-benzotri-azin-3 (4H) -il) etil] -3-hidroxi-5- { 6- [4- (tr i N uorome ti] ) fenil] -piridin-3-il } pentanoico (Compuesto No. 134) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- [ 2- ( 8 -me toxi-4 -oxo- 1 , 2, 3 benzotriazin-3 (414) -il) etil] -5- (4' -metilbifenil-4-il ) pen ta noí co (Compuesto No. 135), ácido (2S,3R)-5-(3' -f luoro-4' -metiibifenil-4-il) -2 [2 - ( 5-f luoro-4 -oxo- 1 , 2 , 3-benzo t ria zin-3 ( H) -11) e 111 ] -3-hidroxipen tanoico (Compuesto No. 136) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 6, 7 -di iluoro- 4 -oxo- 1 , 2, 3 benzotria z in-3 ( 1-1) - il ) et i 1 ] - 3-hidroxi - 5- ( 4 ' -me t i Ib i fenil-4 -il) pentanoico (Compuesto No. 137) , ácido (2S,3R)-2-[2- ( 5- f 1 uo ro- -oxo- 1 , 2, 3-benzo tri azin-3 (41-1) -il) etil] -3-hidroxi-S- (4' -me 1 Ibi feni 1 -4 -il) pentanoico (Compuesto No. 138) , ácido (2S, 3R) -5- (4' -clorobi fen 11 - - i i ) -2- | 2- (5-f luoro-4 oxo-1, 2, 3-benzotria zin-3 (4H) -il) etil ] -3-hidroxipen anoico (Compuesto No. 139) , ácido (2S, 3R) - 3-hid roxi-5 - (6' -me oxi-2, 3' bipiridin-5-il ) -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzot riazin-3 (4H) -il) -e ti 1 ] pen tanoico (Compuesto No. 140) , ácido (2S, 3R) -3-hiclroxi-5- (6' -metoxi-2, 3' bipiridin-5-i 1 ) -2- [2- ( 6-metil-4 -oxo-] , 2, 3-benzotnazm-3 (4H) -il ) etil j pen tanoico (Compuesto No. 141) , ácido (2S, 3R) -3-hxdroxi-S- (6' -metoxi-2, 3' bipiridin-5-il)-2-[2- ( 7-metil-4 -oxo-1 , 2, 3-ben o ria zin-3 (4H) -i 1 ) e ti 1 ] pen tanoico (Compuesto No. 142) , ácido (2S, 3S) -3-hidroxi-5- [4- ( 6-me toxipiridin- 3 il) fenil] -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzot na zin-3 (4/-/) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 143) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 6, 7 -di f luo ro-4 -oxo- 1 , 2, 3· benzot ria zin-3 ( 4 H ) -i 1 ) etil] -5- ( 3 ' -f Inoro- ' -meti Ibi fenil-4 -il ) -3-hidroxipen tanoico (Compuesto No. 144) , ácido (2S, 3R) -5- (4' -clorobi enil-4 -il ) -2- [2- (6, 7 dif luoro- -oxo- 1 , 2 , 3-ben zo tr ia zin - 3 (411) - i 1 ) etil] -3-hidroxi -pentanoico (Compuesto No. 145) , ácido (2S, 3R) -5- (3' -f luoro-4 ' -me i Ibi feni 1 - -i 1 ) -3 hidroxi-2 - [ 2 - ( 8 -me toxi- 4 -oxo- 1 , 2 , 3-benzot ria zin-3 ( 4 H ) -il ) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 146) , ácido (2S, 3R) -5- [4- (2, 3-dihidro-l, -benzodioxin-6 i 1 ) fenil] - 3 -h idroxi -2 - [ 2 - ( 8 -me toxi - -oxo- 1 , , 3-ben zo t riaz in -3 ( H ) -il ) etil ] pentanoico (Compuesto No. 147) , ácido (2S, 3R) -5- [4- ( 6-clo tropi i:id i n- 3- i 1 ) fenil] -3 hidroxi-2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (41-1) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 148) , ácido ( 2S , 3R) -3-hidroxi-2 - [2- (6-me oxi -4-oxo-l, 2 , 3 benzo tria z in-3 ( 4 H ) - il ) etil] -5- [ 4 ' - ( t r i f luorome ti 1 ) bifenil- -il ] pen tanoico (Compuesto No. 149) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- [ 2 - ( 7 -me toxi-4 -oxo-1 , 2, 3 benzotriaz n-3 ( 4H) -il ) e il ] -5- [ 4 ' - ( riiluo rom il ) bi.fenil- -il ] pentanoico (Compuesto No. 150) , ácido ( 2S , 3R ) -3-hid oxi-2 - | - ( 6 -me oxi - 4 -oxo- 1 , 2 , 3 benzotriazin-3 (4H) -11) etil] -5- (4' -metí Ibi fen i 1- - il ) - pentanoico (Compuesto No. 151) , ácido ( 2S , 3R) -3-hidroxi-5- ( 4 ' -me oxibi fenil- -il ) - 2 - [2 - (6-metoxi-4-oxo-l, 2 , 3-benzo t ria z i. n - 3 ( 4 H ) - il ) e t il ] -pentanoico (Compuesto No. 152) , ácido ( 2S , 3R) -5- [ 2-fluo.ro-4 - ( 6-metoxipir idin-3-il ) fen i 1 J -3-hid roxi-2 - [ 2 - ( 4 -oxo-1 , 2 , 3-ben zo t r i a z in-3 (41-1) -il ) etil ] pen tanoico (Compuesto No. ]53) , ácido ( 2S , 3R) -5- [ 2-f luo.ro-4 - ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] -3-hidroxi-2- [2- ( 7 -me toxi-4 -oxo-1 , 2, 3-ben zotriazin-3 (4H) -11) etil] pentanoico (Compuesto No. 154) ,' ácido (2S, 3R) - 5- [2-f luoro-4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] -2- [2 - ( 5- fluoro- -oxo- 1 , 2, 3-ben zo t ria z in-3 (41-1) - il) -etil] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 155) , ácido (2S, 3R) -5- [2-f] uoro-4 - ( 6-metoxipi.ridin-3-il ) fenil] - 3 -h id rox i -2 - [2- ( 7 -me t i 1 - 4 -oxo- ] , 2 , 3-benzotr ia zin- 3 ( 4H ) -il ) -e til ] pen tanoico (Compuesto No. 156) , ácido (2S, 3R) -5- [2-f luoro- - ( 6-metoxipiridin-3-il ) fen i 1 ] -3-hid.roxi-2- [2- ( 6-met i 1-4 -oxo- 1 , , 3-ben zo t ria z in-3 ( 4 H ) -il ) etil ] pen tanoico (Compuesto No. 157) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4 ' -me toxibi feni 1- -il ) - 2- [2- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriaz i n-3 (41-1) -i 1 ) etil] -pentanoico (Compuesto No. 158) , ácido (2S, 3R) -5- ( 4 ' -clorob.i ten i l.-4-il ) -3-hidroxi-2-[ 2 - ( 6-me toxi-4 -oxo-1 , 2 , 3-ben zo tria z in-3 (411) - il ) etil ] -pentanoico' (Compuesto No. 159) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- [2- ( 7 -me oxi- -oxo- 1 , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] -5- [ 4 - ( 6-me toxipiridin- 3-il ) -fenil ] pentanoico (Compuesto No. 160), ácido (2S,3R)-5-(3',4' -difluorobifenil-4-il ) -3-hidroxi-2 - [2 - (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzot:riazin-3 (4H) -il) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 161), ácido (2S,3R)-3-hidroxi-2-[2-( 6-metoxi-4 -oxo-1 ,2,3 benzotriazin-3 (4H) -il) etil] -5- [4- (6-metoxipiridin-3-il) -feni 1 ] pentanoico (Compuesto No. 162), ácido ( 2S , 3R) -2- [2- ( 5-cloro- -oxo-1 , 2 , 3-benzotri azin-3 (4H) -il) etil] -5- [2-fluoro-4- (6-metoxipiridin-3-il) -fenil ] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 163), ácido (2S, 3R) -2- [2- (6, 7-difluo o-4-oxo-l, 2, 3-benzo triazin-3 (4H) -il) etil] -5- [2-fluoro-4- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -fenil ] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 164), ácido (2S, 3R) -5- [2-fluoro-4- ( 6-metoxipiridin-3 il) fenil] -3-hidroxi-2- [2- ( 5-met i 1-4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H ) -il ) etil ] pentanoico (Compuesto No. 165), ácido (2S, 3R) -5- (4' -fluorobifenil- 4- il) -3-hidroxi 2- [2- ( 5-met il- 4 -oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H ) -il ) et il ] -pentanoico (Compuesto No. 166), ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- [4- ( 6-metoxipiridin-3 il) fenil] -2- [2- ( 5-metil -4 -oxo-1 , 2, 3-benzo triazin-3 ( H ) -il) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 167), ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- ( ' -metoxibifenil-4 -il ) 2- [2- ( 5-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotria zin-3 (4H) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 168), ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4 ' -metilbifenil- -il ) -2-[ 2- ( 5-met il-4 -oxo-1 , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) etil] pentanoico (Compuesto No. 169) , ácido (2S,3R)-5-(4' -clorobifenil-4 -i 1 ) -3-hidroxi-2-[2- (5-metil-4-oxo-l,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -i 1 ) e i 1 ] pentanoico (Compuesto No. 170) , ácido (2S,3R)-5-(4' - fluorobifenil-4 -il) -3-hidroxi-2- [2- (6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotria zin-3 ( 4 H ) -il ) etil ] -pentanoico (Compuesto No. 171), ácido (2S, 3R) -5- (3' , 4 ' -di f luorobi fen i 1 - 4 -i 1 ) -3-hidroxi-2- [2- ( 6-metoxi- -oxo-1 , 2, 3-benzo riazin-3 (4H) -il) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 172), ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- [2- (6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]-5-[4'- ( trif lu orómetoxi ) bifenil-4 -il ] pentanoico (Compuesto No. 173) , ácido (2S,3R)-5- (3' -fluoro-4 ' -metilbifenil-4 -il) -3-hidroxi-2- [2- ( 6-metoxi-4 -oxo-1 , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 174), ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 7 -cloro- 4 -oxo-1 , 2, 3-benzotri-azin-3(4H)-il)etil]-5- [2-fluoro-4- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -fenil] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 175) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-S- [4- ( l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-tienil]-2-[2- (4 -oxo-1, 2, 3-benzo ria zin-3 (4H)-il)etil]- pentanoico. (Compuesto No. 176) , ácido (2S,3R)-5-[2-fluoro-4-(6-me oxipiridin-3-il) fenil] -3-hidroxi-2- [2- (6- metoxi- -oxo- 1 , 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H ) -il ) e ti 1 ] pentanoico (Compuesto No. 177) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (6' -metoxi-2, 3' -bipiridin-5-il ) -2- [2- ( 6-metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotria zin-3 ( H ) -il ) etil ] pentanoico (Compuesto No. 178) , ácido (2S,3R) -3-hidroxi-2- [2-(6-metoxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] -5- [4- ( 6-me i lpiridin-3-il ) fenil ] -pentanoico (Compuesto No. 179) , ácido (2S,3R)-5-[4- (2-cloropiridin-3-il ) fenil] -3-hidroxi-2 - [2 - ( 6 -metoxi - -oxo- 1 , 2 , 3-benzo ria zin-3 ( 1-1) - il ) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 180) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 6-f luoro- -oxo-1 , 2, 3-benzo-triazin-3 (41-1) - il) etil] -3-hidroxi-5 - [ 4 - ( 6-metoxipiridin-3-il ) -fenil ] pen anoico (Compuesto No. 181) , ácido (2S, 3R) -5- (4' -clorobi feni 1-4 -il ) -2- [2- (6-fluoro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] - 3-hidroxipen tanoico (Compuesto No. 182) , ácido (2S,3R)-5-(3' ,4' -dif luorobi fen i 1-4 -il ) -2 - [2- (6-fluoro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 1-1) - il) e il] - 3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 183), ácido ( 2S , 3R) -2- [ 2- ( 6- fJ uoro-4 -oxo- 1 , 2 , 3-benzotria zin-3 ( H ) -il ) etil] -3-hidroxi-5- ( 4 ' -me toxibi fenil- -il ) -pentanoico (Compuesto No. 184) , á cido ( 2 S, 3R) -3-hidroxi -5- f 4 - ( 2 -me toxipirimidin-5 íl) fenil] -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-ben zotr ia zin- 3 ( 4 H) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 185) , ácido (2S, 3R) -5- [2-fluoro-4- ( l-metil-l7-pirazol-4 il)fenil]-3-hidroxi-2-[2- ( 6-metil-4 -oxo-1 , 2, 3-ben zotr iazin-3 ( 4 H ) -il ) e il ] pentanoico (Compuesto No. 186) , ácido (2S, 3R) -5- [2-fluoro-4- ( 1-metil-l tf-pirazol-4 il) fenil] -3-hidroxi -2- [2- ( 7-met il-4 -oxo- 1 , 2, 3-ben zotriazin-3 (4H) -il ) etil] pentanoico (Compuesto No. 187) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 5-cloro- -oxo- 1 , 2, 3-benzotri azin-3(4H)-il)etil]-5 - [2-fluoro-4 - ( 1-metil- 1 /-/-pira zol-4-il) fenil] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 188) , ácido (2S, R) -2- [2- ( 7 -cloro- -oxo-1 , 2, 3-benzotri azin-3( H)-il)etil]-5 - [2-fluoro-4 - (l-rne il-lW-pirazol-4-il ) fenil ] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 189) , ácido (2S, 3R) -5- [2-fluoro- - ( l-me il-ltf-pirazol-4 il) fenil] -2 - [2 - ( 5- f luoro-4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotria zin- 3 (4/7) -il ) etil ] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 190), ácido (2S,3i^)-2-[2-(6,7-difluoro-4-oxo-l,2,3-benzo triazm-3 (4H) -il) etil] -5- [2-fluoro-4- (l-metil-lH-pirazol-4-il ) fenil ] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 191) , ácido (2S, 3R) -5- [ 2-f luoro- - (l-metil-ltt-pirazol-4 il) fenil] -2- [2- ( 6-f luoro-4-oxo-l, 2, 3-benzotria zin-3 (4/7) -il) -etil ] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 192) , ácido (2S, 3R) -5- [2-f luoro-4- (l-metil-l í-pirazol-4 il) fenil] -3-hidroxi-2- [2- ( 8 -meti 1-4 -oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il ) etil ] pentanoico (Compuesto No. 193) , ácido ( 2 S, 3R) -3-hidroxi-2- [2- (6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4 H) -il) etil] -5- [4- (2-metoxipirimidin-5-il) -fenil ] pentanoico (Compuesto No. 194) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2tf-isoindoi-2'-i 1 ) et il ] -3-hidroxi-5- [ 4 - ( 2 -metoxipir imidin-5 - i 1 ) -fenil] pentanoico (Compuesto No. 195) , ácido (2S, 3R) -5- [2-fluoro-4- ( l-metil-lH-pirazol-4 il) fenil] -3-hidroxi-2- [2- ( 1-oxoftala zin-2 (1/-/) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 196) , ácido (2S,3R) -5- [ 2 - f luoro- - ( 1 -me t i 1 - 1 -/-pira zol - 4 il) fenil] -3-hidroxi-2- [2- (3-metil-2, 6-dioxo-3, 6-dihidro-pirimidin-1 (2/7) -il) etil] pentanoico (Compuesto No. 197) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- [ 4- ( 6-metoxipiridin-3 il ) fenil ] - 2- { 2 - [ 4-???-7 - ( trifluororne til )-]. ,2,3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il ] e t il } pentanoico (Compuesto No. 198) , ácido (2S,3jR)-3-hidroxi-5-[4-( 6-me toxipiridin- 3 il ) fenil ] -2- [ 2- ( 1-oxofta la zin-2 ( 1H) -il ) etil ] pentanoico (Compuesto No. 199) , ácido (2S,3í?)-3-hidro i-5-[4-(6-metoxi iridin-3 il) fenil] -2- [2- (3-metil-2, 6-dioxo-3, 6-dihidropirimidin-l {2H) -il) etil] pen anoico (Compuesto No. 200) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (7, 9-dioxo-8-az.aespiro [4.5] dec 8-il) etii] -3-hidroxi-5- [4- ( 6-metoxipiridin-3-il ) fenil] - pentanoico. (Compuesto No. 201) , ácido ( 2 S, 3R) -2- [2- ( 2 , 4 -dioxo-2 H- 1 , 3-benzoxa zin 3 (4H) - il ) e il] - 3-hid.roxi-5 - [4 - ( 6-me toxipiridin- 3-il ) fenil ] -pentanoico (Compuesto No. 202) , ácido ( 2 S, 3R) -3-hidroxi-5- - ( 6 -me toxipiridin- 3 il ) fenil] - 2- [2 - ( 3 , 4 , 4 -t rimet i 1-2 , 5-dioxoirnida zol idin-l-il ) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 203) , ácido (2S, 3R) -5- ( 4 -cloro- 3- f luorofenil ) -2- [2- (1, 3 dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -3-h id troxi pentanoico (Compuesto No. 204) , ácido (2R, 3S) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H isoindol-2-il ) e i i ] -5- ( 3 ' -f luoro-4 ' -me i Ibi fen i 1- -il ) -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 205) , ácido (2R, 3S) -2- [2 - (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2i7 isoindol-2-il) etil] -5- (4' -f luorobifen i 1-4 -il ) -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 206) , ácido (2R, 3S) -5- (3' , ' -dif luorobi fenil-4 -il ) -2- [2 (1, 3-dioxo-i, 3-dihidro-2/-/-isoindol-2-ii) etil] - 3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 207), ácido (2S, 3S) -3-hidroxi-5- (4 ' -metoxibifenii-4 -il ) 2- [2 - ( 4 -o o- 1 , 2 , 3-benzo t r ía zin-3 {A I-I) - i 1 ) e il] pen a no ico (Compuesto No. 208), ácido (2S, 3R) - 3-hidroxi-S- [4- ( 5-metilpiridin-2 il) fenil] -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4/-/) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 209) , ' ácido (2S, 3R) -5- [4- ( 6-f luoropiridin-3-il) fenil] -3-hidroxi-2- [2- ( -oxo-1 , 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 /-/) -il ) etil] -pentanoico (Compuesto No. 210) , ácido (2S,3R)-2-[2- ( 5-f iuoro- -oxo-1 , 2,3-benzotr ia zin-3 ( H ) -il ) etil] -3-hidroxi- 5- [ ' - ( trifluo.come il ) -bifenil-4 -il ] pentanoico (Compuesto No. 211) , ácido (2S,3R)-5-(4' -clorobi fen i 1 - 4 - i 1 ) -3-hidroxi -2-[2 - ( 7 -me t il-4 -oxo- 1 , 2 , 3-benzotriazin - 3 ( 1-1) - il ) et il ] pentanoico (Compuesto No. 212) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- ( 6' -metoxi-2 , 3' -bipiridin-5-il ) -2- [2- ( 8 -met il- -oxo-1 , 2, 3-benzotria zin-3 (4H) -il ) etil ] pentanoico (Compuesto No. 213) , ácido (2S, 3R) -5- (3' -f luoro-4 ' -metilbifenii-4-il ) -3-hidroxi-2- [ ( 4 -oxo- 1 , 2 , 3-benzotria zin-3 ( 4 /-/) - il ) met il ] -pentanoico (Compuesto No. 214), ácido ( 2 S, 3R) -3-hidroxi -2- [ (4-oxo-l, 2, 3-benzotri-azin-3 (4 /) -il)metii] -5- [4' - (trif luorometil ) bifenil-4 -il ] -pentanoico (Compuesto No. 215), ácido (2S, 3R) -5- (2' , ' -d f luorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2- [ (4-oxo-l , 2 , 3-benzotria zin-3 ( 4 /-/) - il ) met il ] -pentanoico (Compuesto No. 216), ácido ( 2 S, 3R) -5- (4' -f iuorobifenil-4 -il ) -3-hidroxi 2- [ (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il) me t i 1 ] pentanoico (Compuesto No. 217) , ácido (2S, 3R) -5- (3' -f iuoro-4 ' -me toxibifenil-4 -il ) 3-hidroxi-2- [ (4-oxo-l , 2, 3-benzot.riazin-3 ( H ) - il) metil] -pentanoico (Compuesto No. 218), ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- [4- (2-metoxipirimidin-5 il) fenil] -2- [ (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (41-!) -il) metil] -pentanoico (Compuesto No. 219) , ácido ( 2 S, 3R) -3-hidroxi-5- [A- (6-metoxipiridin-3 il) fenil] -2- [ (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4/-/) -il) metil] -pentanoico (Compuesto No. 220), ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4 ' -me t ilbi fenil-4 -il ) -2 [ (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) me il] pentanoico (Compuesto No. 221) , ácido (2S, 37^) -3-hidroxi-2- [ (4-oxo-l, 2, 3 benzotria zin-3 ( H) - il ) metil ] -5- [ 4 ' - (tri f luorometoxi ) bifenil- 4 - il ] pentanoico (Compuesto No. 222) , ácido (2S,3i?)-3-hidroxi-5-[4-( 6-me tilpiridin-3 il) fenil] -2- [ (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) metil] -pentanoico (Compuesto No. 223), ácido (2S, 3R) -5- (A' -clorobifenil- -il ) -3-hidroxi-2 [ (4-oxo-l , 2 , 3 -benzotria zin-3 (AH) -il ) me t i i ] pen tanoico (Compuesto No . 224 ) , ácido (2S, 3R) -5- (3' , 4 ' -dif luorobi fenii-4 -il ) -3 hidroxi-2- [ ( -oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin -3 (AH) -il ) metil ] -pentanoico (Compuesto No. 225) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (' 4 - ( 6-hidroxipiridm-3 il) fenil] -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotria zin-3 {AH) -il) etil] - pentanoico' (Compuesto No. 226) , ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4 ' -me t i ibi fen i 1- 4 -i 1 ) -2-{2- [4-OXO-7- ( tri f luorome t i 1 ) -1 , 2 , 3-benzo t r i a zin-3 ( 4 H) -il ] etil } pentanoico (Compuesto No. 227) , ácido (2S , 3R) -2- [2- (2, -dioxo-l, 4 -dihidroquina-zolin-3 (2H) -il) etil] -3-hidroxi-5- [4- ( 6-me toxipiridin-3-il ) -fenil] pentanoico (Compuesto No. 228) , ácido ( 2 S, 3f?) - 3- (acetiloxi) - 5- [4 - (6-metoxipiridin-3-il) fenil] -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benz.otriaz.in-3 (4/-/) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 229) , ácido (2S, 3R) -2- [2- (8 -cloro- 4-oxo-l, 2, 3-benzotri-a zin-3 ( 4 f/) - il ) e il] - 3-hidroxi-5 - [ 4 - ( 6-me o ipir idin- 3-il ) -fenil ] pentanoico (Compuesto No. 230) , ácido (2S, 3R) -5- (4' -cío robifeni 1-4 -il ) -2- [2- (2, -dioxo-2H-l, 3-benzoxa zin-3 (4_fí) - il) etil] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 231) y ácido (2S, 3R) -5- (4' -clorobifen.il -4 -il ) -3-hidroxi-2- ( 2 - { [ (2-hidroxifenil) carbonil] amino } e il ) pentanoico (Compuesto No. 232) . En otra modalidad, la presente invención se relaciona a un auxiliar quiral ( S ) - 4 -benci 1- 1 , 3-t ia zolidin-2-ona el cual seria de utilidad versátil para síntesis asimétrica. Los auxiliares quirales se utilizan en una amplia variedad de transformaciones sintéticas que incluyen, pero no limitadas a, condensación de aidol asimétrico, alquilación estereoseiectiva, reacción de Diels-Alder estereoseiectiva, reacciones de Michael es ereoseiec i vas , diferenciación estereoseiecti a de grupos enantiotópicos en moléculas que llevan centros proquirales. El auxiliar quiral se utiliza en cantidades estequiométricas para inducir la formación estereoseiectiva de centros es tereogén .i eos . En otra modalidad, la presente invención se relaciona a la dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos utilizados para tratar varias enfermedades inflamatorias y alérgicas. Ejemplos de tales agentes terapéuticos incluyen, pero no están limitados a: 1) Agentes anti-inf: lama torios, experimentales o comerciales (i) tales como agentes antiinflamatorios no esferoidales, piroxicam, diclofenac, ácidos propi ónicos, fenamatos, pirazolonas, salicilatos, inhibidores de PDE-4/p38 MAP Quina sa /Ca tepsina , antagonistas de CCR-3, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2, Inhibidores de adhesión celular (especialmente ICAM) , agonistas de adenosina 2a (ii) Inhibidores de leucotrienos LTC /LTD4 /LTM / LTB4 , inhibidores de 5- lipoxigenasa y antagonistas de receptor PAF, (iii) inhibidores de Cox-2 (iv) otros inhibidores de MMP, (v) inhibidores de interleucina-I (vi) corticoesteroides tales como alclometasona, aracinonida, amelometasona , beclometasona , be tameta sona , budesonida, ciclesonida, clobetasol, cloticasona, ciclometasona , def la zacort , deprodona, dexbudesonida , diflorasona, dif luprednato, fluticasona, flunisolida, halometasona , halopredona, hidrocor isona , hidrocortisona , metilprednisolona , mometasona, prednicarbato, prednisolona , rimexolona, tixocortol, triamcinolona, ulobetasol, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-126, dexametasona y sales, solva os farmacéuticamente aceptables de los mismos. Corticoesteroides preferidos incluyen, por ejemplo, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y dexametasona ; 2) Beta-agonistas, experimentales o comerciales (i) ß2-agonistas adecuados incluyen, por ejemplo, uno o más de albuterol, salbutamol, biltolterol, pirbuterol, levosa Ibu amol , tulobuterol, terbutalina, bambuterol, me taproterenol , fenoterol, saimeterol, carmoterol, arformoterol , formoterol y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de uno o más p2-agonistas se pueden seleccionar de aquellos en la técnica o subsecuentemente descubiertos, (ii) Los 2-agonistas pueden incluir uno o más compuestos descritos en, por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 3,705,233; 3,644,353; 3,642,896; 3,700,681; 4,579,985; 3,994,974; 3,937,838; 4,419,364; 5,126,375; 5,243,076; 4, 992, 74; y 4, 011, 258 ; 3) agentes antihiper tensivos , (.i.) inhibidores de ACE, por ejemplo, enalapril, lisinopril, valsartan, telmisartan y quinapril, (ii) antagonistas y agonistas de receptor II de angiotensina , por ejemplo, losarían, candesartan, irbesartan, valsartan y eprosartan, (iii) ß-bloqueadores , y (iv) bioqueadores del canal de calcio; 4) agentes inmunosupresores , por ejemplo, ciciosporina , azatioprina y metotrexato, corticosteroides anti-inf lama torios ; y 5) agentes anti-infecciosos (por ejemplo antibióticos, antivirales) . DEFINICIONES Las siguientes definiciones aplican a los términos como son utilizados en la presente El término "alquilo", a menos de que sea especificado de otra manera, se refriere a una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada monoradical que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser opcionalmente interrumpidos por átomo (s) o grupo (s) independientemen e seleccionados de oxigeno, azufre, un grupo fenileno, sulfinilo, sulfoniio o -NRa-, en donde Ra puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, acilo, aralquilo, C(=0)OR>v, SO,„I¾ o -C(=0)NR;,Rn. Este término se puede ejemplificar por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y los similares. Los grupos alquilo pueden ser sustituidos además con uno o más sustituyen tes seleccionados de alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aci lamino, aciloxi, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, oxo, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, arilo, heterocicli lo , heteroar i lo , ( he terociclii ) alquilo , cicloalcoxi, -CH=N-0 ( alqui lo de Ci-6) , -CH=N-NH (alquilo de C]_ 6) , -CH=N-NH (alquil de C^) -alquilo de Ci_, ariltio, tiol, alquiltio, ariloxi, nitro, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, -NHC(=0)Rx, -NR>R,, -C (=0) NRARK, -NHC (=0) NR,Rn, -C (=0) heteroarilo, C (=0) heterociclilo, -0-C(=0)NR^Rn {en donde R;. y RH son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, he erocicl i lo , heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo o carboxi}, nitro o -SOmR,|, (en donde m es un número entero de 0-2 y R,j, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiniio, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo) . A menos de que sea limitado de otra manera por la definición, los sustituyentes alquilo pueden ser además sustituidos por 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquiniio, carboxi, -NRXR„, -C (=0) NRARn, -0C ( =0 ) N R.\R¡, , - HC ( =0 ) NR.xR, , hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, ciano y -SOml^,; o un grupo alquilo también puede ser interrumpido por 1-5 átomos de grupos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre o -NRQ- (en donde Ra, R;., R„, m y R? son los mismos como se definen previamente) . A menos de que sea limitado de otra manera or la definición, todos los sustituyentes pueden ser sustituidos además por 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquiniio, carboxi, ca rboxia Iqu ilo , -NRxRn, -C(=0) NRARn, -0-C (=0) NRARn, hidrox.i., alcoxi, halógeno, CF3, ciano y -S0mR,tr (en donde R;,, Rn, rn y ¾, son los mismos como se definen pre iamente) ; o un grupo alqui lo como se definió en lo anterior que tiene tanto sustituyen es como se definieron en lo anterior como también es interrumpido por 1-5 átomos o grupos como se definieron en lo anterior. El término "alquenilo", a menos de que sea especificado de otra manera, se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono con geometría cis, trans o geminai. Los grupos alquenilo pueden ser opcionalmente interrumpidos por átomo (s) o grupo (s) independientemente seleccionados de ox.í.geno, azufre, fenileno, sulfinilo, sulfonilo y -NR„- (en donde Ra es el mismo como se definió previamente) . En el evento que alquenilo es unido a un heteroátomo, el enlace doble no puede ser alfa al 'heteroátomo. Los grupos alquenilo pueden ser sustituidos además con uno o más sus ti tuyen es seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aci loxi , ' -NHC ( =0) R>., -NR.\R„, -C(=0)NRARn, -NHC (=0) NRARK, -0-C ( =0 ) R;,Rn , alcoxicarboml-amino, azido, ciano, halógeno, hiciroxi, oxo, ceto, carboxialquilo, tiocarbonilo, carboxi, ariltio, tiol, alquiltio, arilo, aralquilo, ariloxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil alquilo, heteroaril alquilo, aminosul foni lo , aminocarbonilami no, a Icoxiamino, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro o SOmR,), (en donde R?_, R„, m y [?? son como se definieron previamente) . A menos de que sea limitado de otra manera por la definición, los sustituyentes alquenilo opcionalmente pueden ser sustituidos además por 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, hiciroxi, alcoxi, halógeno, -CF3, ciano, -NRp.R^, C(=0)NR>.Rn, -0-C (=0) NI¾R„ y -SOJ^, (en donde Rx, Rn, m y R^, son como se definieron previamente) . Los grupos, tales como etenilo o vinilo (CH=CH2) , 1-propileno o aillo ( -CH2CH=CH2 ) , iso-propileno ( -C ( CH3 ) =CH2 ) , biciclo [ 2.2.1 ] hepteno y los similares, ejemplifican este término. El término "alquinilo", a menos de que sea especificado de otra manera, se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, que tiene de 2 a 20 átomos de carbono. Los grupos alquinilo pueden ser opcionalmente interrumpidos por átomo (s) o grupo (s) independientemente seleccionados de oxigeno, azufre, fenileno, sulfinilo, sulfonilo y -NRa- (en donde Ra es el mismo como se definió previamente) . En el evento que los grupos alquinilo están unidos a un heteroátomo, el enlace triple no puede ser alfa al heteroátomo. Los grupos alquinilo pueden ser sustituidos además con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, alcoxicarboniiamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, oxo, t loca bonilo , carboxi, carboxialquilo, ariltio, tiol, alquiltio, arilo, aralquilo, ariloxi, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, hidroxiamino, alcoxiamin-o, nitro, heterocicl i lo , heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroarilaiquilo, -NHC(=0)R>., -NRAR„, -NHC (=0) NRAR„, -C(=0)NRAR„, -0-C ( =0 ) N R;..R,¡ o -SOniR,|, (en done RA, R„, m y R,ti son los mismos como se definieron previamente) . A menos de que sea limitado de otra manera por la definición, los sustituyentes alquinilo opciona Imente pueden ser sustituidos además por 1-3 sus i uyen es seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, -NR;.R„, -C(=0)NR^Rn, -NHC (=0) NRxR,t, -C(=0)NRARH, ciano o -S0mR,j, (en donde RA, RK, m y R^ son los mismos como se definieron previamente) . El término "cicloaiquiio", a menos de que sea especificado de otra manera, se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un anillo cíclico sencillo o múltiples anillos condensados, que puede opcionalmen te contener uno o más enlaces olefínicos, a menos de que sea limitado de otra manera por la definición. Tales grupos cicloaiquiio pueden incluir, por ejemplo, estructuras de anillo sencillo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclooctilo, ciclopentenilo y los similares o múltiples estructuras de anillo, que incluyen adamantanilo, y biciclo [2.2.1] heptano o grupos alquilo cíclicos a los cuales se fusiona un grupo arrio, por ejemplo, indano y los similares. También se puede incluir estructuras de espiro y anillo fusionado. Los grupos cicloaiquiio pueden ser sustituidos además con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloaiquiio, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, · hidroxi, oxo, tioca rbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariitio, tioi, alquilt:i.o, arilo, aralquilo, ariloxi, ami nosu L torillo, aminocarbonilamino, -NR R„, -NHC (=0) NRARn, -NHC(=0)RÁ, -C(=0)NRARn, -0-C (=0) NRAR„, nitro, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroar ila iqu i lo o SOmR,i, (en donde R;., Rn, m y son los mismos como se definieron previamente) . A menos de que sea limitado de otra manera por la definición, los sustituyentes cicioalquiio opc lona Irnen te pueden ser sustituidos además por 1-3 susti uyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, -NR R„, -C(=0)NRARH, -MHC (=0) R,,Rn, -0C (=0) R>,R„, ciano o -SOmR? (en donde R\, R„, rn y R^ son los mismos como se definieron previamente) . "Cic 1 oa .1 quila Iqu i lo" se refiere al grupo alquilo-cicloalquilo enlazado a través de una porción alquilo, en donde el alquilo y cicioalquiio son los mismos como se definieron previamente. El término "aralquilo", a menos de que sea especificado de otra manera, se refiere a alquilo-arilo enlazado a través de una porción alquilo (en donde alquilo es como se definió en lo anterior) y la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono y arilo es como se define enseguida. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen bencilo, etilfenilo, propilfen.vlo, naftilmetilo y ios similares. El término "arrio", a menos de que sea especificado de otra manera, se refiere a un sistema aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en donde el sistema de anillo puede ser mono-, b - o triciclico y son grupos aromáticos carbocíclicos . Por ejemplo, los grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, anillo fenilo, bifenilo, antrilo o naftilo y lo similares, opciona Imente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I) , hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , alcoxi, acilo, ariloxi, CF3, ciano, nitro, COORv,- NHC(=0)R,\, -NRxR,! , -C(=0)NRÁRn, -NHC ( =0 ) NRAR^ -0-C (=0) RxR„, -SOmR , carboxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilálquilo, heteroarilalquilo o amino carbonil amino, mercapto, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, tioalquilo, -C0NHRn, -0C0R„, -C0Rn , - HSO2 71 o -S02NHR (en donde RA, Rn, m y R,), son los mismos como se definieron previamente) . Los grupos arilo opcionalmente pueden ser fusionados con un grupo cicloalquilo, en donde el _ grupo cicloalquilo puede opcionalmente contener heteroá omos seleccionados de 0, N o S. Los grupos tales como fenilo, naftilo, antrilo, bifenilo, y los similares ejemplifican este término. El término "ariloxi" representa el grupo 0-arilo en donde arilo es el mismo como se definió en lo anterior. El término "heteroarilo", a menos de que sea especificado de otra manera, se refiere a una estructura de anillo aromático que contiene 5 o 6 átomos en el anillo o un grupo aromático biciclico o triciclico que tiene de 8 a 10 átomos en el anillo, con uno o más he teroátomo ( s ) independientemente seleccionado ( s ) de N, 0 o S opcionalmente sustituido con 1 a 4 sus ti uyente ( s ) seleccionado ( s ) de halógeno (por ejemplo, , Cl, Br, I) , hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, acilo, carboxi, arilo, alcoxi, aralquilo, ciano, nitro, heterociclilo, heteroarilo, -NRxR„, CH=N01-I, - ( CH2 ) WC ( =0 ) Rn {en donde w es un número entero de 0-4 y Rn es hidrógeno, hidroxi, 0 R\ , NRAR-, -NHOR,,, o -NHOH } , -C (=0) NR;,R,-NHC (=0) NR;,R„, -S0mR,, -0-C ( =0 ) NRXR„, -0-C(=0)RA o -0-C(=0)0Rx (en donde m, R,j,, l y R„ son como se definieron previamente y R,., es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo) . A menos de que sea limitado de otra manera por la definición, los sustituyen tes están unidos a un átomo en el anillo, es decir, carbono o heteroátomo en el anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen oxazolilo, imidazolilo, pirroiilo, 1 , 2 , 3- t r ia zolilo , 1 , 2 , - 1 riazolilo , tetrazolilo, tiazoliio, oxadiazolilo, benzoimidazolilo, tiadiazolrlo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, triazinilo, furanilo, benzof uranilo, indol lo, benztiazinilo, benztiazinonilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, quinazonilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxa zinilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo, y los s imi lares. El término "heterociclilo", a menos de que sea especi icado de otra manera, se refiere a un grupo cicloalquiio monocicl ico o biciclico no aromático que tiene 5 a 10 átomos en donde 1 a 4 átomos de carbono en un anillo se reemplazan por he eroá omos seleccionados de O, S o N, y opciona Imen te se benzof usionan o heteroarilo fusionado que tienen 5-6 miembros en el anillo y/o opciona lmente son sustituidos, en donde los sus t i tuyentes se seleccionan de halógeno (pot: ejemplo, F, Ci, Br, I) , hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquiio, acilo, arilo opciona Imen te sustituido, alcoxi, alcarilo, ciano, nitro, oxo, ca.rboxi, he te trocid :i.Lo opciona lmente sustituido, heteroc.i el i la Lqui I o opciona Imen te sustituido, heteroarilo opciona.lme.nte sustituido, -0-C(=0)E , -0-0 (=0) 0?¾?, -C (=0) NI'UR , S0mRi|), -0-C ( =0 ) ^ n , -NHC (=0) NR RK, -NR RTT;, mercapto, ha 1 oa 1 qu i..1 o , tioa.lqui Lo, -C00R?, -????? ?, -COR , -NHS02R?, o S02NHR/, (en donde m, R?, R y Rn son como se definieron previamente) o guanidina. Heterociclilo puede opciona Imen te .incluir anillo que tienen uno o más enlaces dobles. Tales sistemas de anillo pueden ser mono-, bi- o tricicl eos . El grupo carbonilo o sulfonilo pueden reemplazar átomo (s) de carbono de heterociclilo. A menos de que sea limitado de otra manera por la definición, los sustituyentes están unidos ai átomo del anillo, es decir, carbono o he teroá omo en el anillo. También, a menos de que sea limitado por la definición, el anillo heterociclilo opcionalrnente puede contener: uno o más enlace (s) olef inico ( s ) . Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen benzo ria zi nona , Ísoindolediona , pirimidindiona , aza-espiro [ 4.SJdecanodiona, benzo-oxazindiona, imida zolidindiona , ftalazinona, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofu rani.1 o, benzoxazinilo, benztiazinilo, imidazolilo, bencimida zo1 i lo , tetrazolilo, carbaxolilo, indolilo, fenoxa zi ni lo , feno t ia z ini lo , dihidropiridinilo , dihidroisoxa zoi i lo, dihidrobenzofurilo, azabiciclohexilo, tia zolidmi lo , dihidroindolilol , piridinilo, isoindol 1,3-diona, pipe ridi n ¡ lo, tetrah ¡xi ropiranilo, pipera zinilo , 3H-imida zo [ , 5-b ] pi r i dina , isoqu inolinilo , lH-pirrolo [ 2 , 3-b]piridina o pipe ra zinilo y los similares. El término " cicloalquilalquilo" se refiere al grupo cicloalqu i lo enlazado a través de una porción alquilo, en donde el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalqullo son los mismos como se definieron previamente. F,i término " /le Le coa i j la Iqui lo" se refiere al grupo heteroarilo enlazado a través de una porción alquilo, en donde el alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilo son los mismos como se definieron previamente. El término " He Lerocic1 i la lqui lo" se refiere al grupo he te roe i c 1 :i 1 o enlazado a través de una porción alquilo, en donde el alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo son los mismos corno se definieron previamente. termino "a/n.ino" se refiere a -NH? El término "acilo" se refiere a -C(=0)R¿¡ en donde R es el mismo como se definió previamente. El término " t loa el lo" se refiere a -C( =S)R4 en donde R4 es el mismo como se definió en lo anterior; El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo; El término "grupo saliente" se refiere a grupos que exhiben o po tencia imen te exhiben las propiedades de que son lábiles ba.jo las condiciones sintéticas y también, de que son fácilmente separadas de productos sintéticos bajo condiciones definidas. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, radicales halógeno {por ejemplo, F, Cl, Br, I) , triflatos, tosilato, mesilatos, alcoxi, tioalcoxi o hidroxi y ios similares. El término "grupos protectores" se refiere a porciones que previenen la reacción química a una ubicación de una molécula propuesta para ser dejada sin afectar durante la modificación química de tal molécula. A menos de que sea especificado de otra manera, ios grupos protectores se pueden utilizar en grupos, tales como hidroxi, amino o carboxi. Ejemplos de grupos protectores se encuentran en T.W. Greene y P.G.M. uts, " Protective Groups in Organic Synthesis", 2-d edición, John Wiley y Sons, Nueva York, N. Y., los cuales se incorporan en la presente por referencia. Las especies de los grupos protectores ca rboxí 1 i eos , grupos protectores amino o grupos protectores hidroxi empleados no son críticos, ya que las porciones/porción de iva izadas/derivatizada es/son estable/estables a condiciones de reacciones subsecuentes y se pueden remover sin afectar el resto de la molécula. Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y así ocurrir: corno d ia s te reórrie ros . Estos compuestos también pueden existir como con fó rmeros /ro táme ros . Todas de tales formas isoméricas de estos compuestos se incluyen en la presente. Cada carborno es te eogénico puede ser de la configuración R o S. Aunque Los compuestos específicos ejemplificados en esta aplicación. se pueden representar en una configuración estereoquímica particular, se contemplan compuestos que tienen ya sea la estereoquímica opuesta en cualquier centro quiral dado o mezclas de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" que forma parte de esta invención incluye las sales de porción de ácido carboxlíjco, que se pueden preparar al hacer reaccionar el compuesto con base apropiada para proporcionar sales de adición de base co respondientes. Ejemplos de tales bases son hidróxido ele metal alcalino que incluyen hidróxido de potasio, hidróxido e sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal a lea 1 ino té r reos taJ.es como hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio. Además las sales de bases orgánicas tales como lisma, argi nina, quanidina, etanolamina, colina y los similares; también se incluyen bases inorgánicas por ejemplo, sales de amonio o amonio sustituido. Si es apropiado, los compuestos de la presente invención también pueden formar las sales de adición de ácido al tratar los compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéu icamen e aceptables, por ejemplo, hidrohaluros tales como clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato; otros ácidos minerales y sus sa Les co respondientes tales como sulfato, nitrato, fosfato etc.; y alquilo y mono-arilsulfonatos tales como etano sui Conato, toluen sulfonato y bencen sulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes tales como acetato, tartarato, maléalo, succinato, citrato etc. Las Cormas de sal difieren del compuesto descrito en la presente en ciertas propiedades físicas tal como solubilida'd , pero las sales son de otra manera equivalentes para el propósito de esta invención. Ivl término "solvatos farmacéuticamente aceptables" se refiere a solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo solvatos con etanol y los similares. Tales solvatos también se contemplan dentro del alcance de la descripción. Además, algunas de Jas Cormas cristalinas para los compuestos descritos en la presente pueden existir como polimorfos y como tal se proponen que estén incluidos en el alcance de la descripción . El término "polimorfos" incluye toda la forma cristalina asi como formas amorfas para los compuestos descritos en la presente y como tal se incluyen en la presente invención. La frase "portadores farmacéuticamente aceptables" se propone incluir sólido inerte, no tóxico, semi-sólido o rellenado.: liquido, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por la agencia reguladora del gobierno o estatal o listado en la Fa macopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos. E emplos de condiciones inflamatorias y desórdenes autoinmunes en los cuales los compuestos de la invención tienen efectos potencialmente benéficos en tratar métodos pueden incluir, pero no están limitados a enfermedades del tracto respiratorio tal como asma (que incluyen reacciones asmáticas inducidas por alérgenos), fibrosis cistica, bronquitis (que incluyen bronquitis crónica) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , síndrome de angustia respiratoria adulta (ARDS), inflamación pulmonar crónica, rinitis y desórdenes inflamatorios del tracto respiratorio superior (UR1D) , lesión el pulmón inducida por ventilador, 00 silicosis, sarcoiclosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiomática , displasla broncopulmonar, artritis, por ejemplo, artritis reurnatoide, osteoartritis, artritis infecciosa, artritis soriática, artritis traumática, artritis de rubéola, síndrome de Reiter, artritis de gota y falla de juntura protésica, gota, sinovitis aguda, espondilitis y condiciones inflamatorias no articulares, por ejemplo, síndrome del disco interver tebra J herniado/ ruptu rado/prolapsado, bursitis, tendonitis, teños i. nov 1 tica , síndrome f ibromiá lgico y otras condiciones inflamatorias asociadas con esguince de ligamento y esguince muscu J.oesque'l ético regional, desórdenes inflama o ios del tracto gast ointestinal, por ejemplo, colitis ulcerativa, diver ticul i tis , enfermedad de Crohn, enfermedades de intestino inflamatorio, síndrome de intestino irritable y gastritis, esclerosas múltiple, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, exocrinopa tía autoinmune, encefalomieli tis autoinmune, diabetes, angiogénesis de tumor y metástasis, cáncer que incluye carcinoma del seno, colon, recto, pulmón, riñon, ovario, estómago, útero, páncreas, hígado, oral, laríngeo y próstata, melanoma, leucemia aguda y crónica, enfermedad periodontal, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, degeneración muscular, hernia inguinal, degeneración retina!, retinopatía diabética, degeneración macular, hernia inguinal, degeneración retinal, retinopatía diabética, degeneración macular, inflamación ocular, enfermedades de resorción ósea, os teoporosis , osteopetrosis , reacción de injerto contra hospedero, rechazos de aloinherto, sepsis, endotoxemi a, síndrome de choque tóxico, tuberculosis, intersticial usual y neumonía de organización criptogénica , meningitis bacteriana, caquexia sistémica, caquexia secundaria, para infección o malignidad, caquexia secundaria para el síndrome de i nmunode G" iciencia adquirida (AIDS), malaria, lepra, ie:i shmaniasi s , enfermedad de Lyme, glomerulonef i tis , g lomeru loescleros is , fibrosis renal, fibrosis del hígado, pancreatitis, hepatitis, endometriosis , dolor, por ejemplo, aquellas asociadas con la inflamación y/o trauma, enfermedades inflamato ias de la piel, por ejemplo, dermatitis, dermatosis, úlceras de la piel, psoriasis, eczema, vascul.i t Is sistémica, demencia vascular, trombosis, ateroscle.ros.is, restenosis, lesión de reperfusión, calcificación de p.l.aca, miocarditis, aneurismo, apoplejía, hipertensión pulmonar, remode.l ación ventricular izquierda y falla del corazón. Será apreciado por aquellos expertos en la técnica que la referencia en la presente para el tratamiento prolonga la profilaxis así como el tratamiento de condiciones establecidas. Los compuestos divulgados en la presente se pueden preparar, por ejemplo, mediante técnicas bien conocidas en la síntesis orgánica y familiares a un profesional ordinariamente experto en la técnica de esta invención. Además, los procesos descritos en la presente pueden permitir la síntesis de los compuestos de la presente invención. Sin embargo, estos no pueden ser solamente los medios por los cuales los compuestos descritos en la invención se pueden sintetizar. Además, las diversas etapas sintéticas descritas en la presente se pueden realizar en secuencias alternativas para proveer los compuestos deseados. Esquema - I Los compuestos de las Fórmulas Villa y VII Ib se pueden preparar al seguir, por ejemplo, las rutas sintéticas como son representadas en el Esquema I. Así, un compuesto de la Fórmula II se puede convertir a un compuesto de la Fórmula III (en donde P1 es un grupo protector sililo por ejemplo, ter-but i Idime i 1 silano, Le r-bu i Idi feni 1 silano o triisopropilsilano) , el cual luego se puede convertir a un compuesto de la Fórmula IV (en donde Px se define como en lo anterior, R' y R" conjuntamente forman un grupo protector acetal, por ejemplo, acetal de isopropilideno o ciclohexí lideno) . El compuesto de la Fórmula IV se puede oxidar para formar un compuesto de la Fórmula V. El compuesto de la Fórmula V luego se puede convertir a un compuesto de la Fórmula VI (en donde E es un grupo alquilo tal como metilo, etilo y los similares) , el cual luego puede ser hidrogenao para formar .los compuestos de las Fórmulas Vlla y Vllb. Los compuestos de Jas Fórmulas Vlla y Vllb se pueden reducir para formar los compuestos de las Fórmulas Villa y VlIIb. La sil ilación de un compuesto de la Fórmula II para formar un compuesto de la Fórmula III se puede llevar a cabo con reactivos de sil i .1. ación taJ.es como, por ejemplo, ter-but i idime t i 1 c 1 o ros i la no , t i feni i cloros i laño , t-butild.i.fen i 1 c I oro si laño en presencia de una base, por ejemplo, imidazol o trietilamina en un solvente orgánico por ejemplo, climetil formamida, sulfóxido de dimetilo o acetonit ri lo . La ace fonación de un compuesto de la Fórmula III para formar un compuesto de la Fórmula IV se puede llevar a cabo con exceso de acetona como un solvente, en la presencia de un catalizador ele ácido suave, por ejemplo, sulfato de cobre anhidro (?) y ác.i.do can forsul fónico, cloruro de zinc anhidro y cantidad pequeña de ácido fosfórico, o cloruro férrico anhidro. Alternativamente, uno puede utilizar trans- acetonación con cl.i motoxipropano en la presencia de catalizadores de ácido tales como ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico o mon tino triloni ta -K . El compuesto de la Fórmula IV se puede oxidar para formar un compuesto de la Fórmula V, por ejemplo, al utilizar la oxidación Swern (Sul óxido de dimetilo y cloruro de oxalilo) u oxidación Corey- im ( -clorosuccinimida y Sulfuro de dimetilo) en presencia de una base, por ejemplo, trie t ilamina , d :i i sop ropi ie t i I am L na en un solvente, por ejemplo, diclorometano o tolueno. Alternativamente, el compuesto de la Fórmula TV se puede oxidar a un compuesto de la Fórmula V en, por ejemplo, diclorometano o cloroformo con un agente oxidante, tai como reactivo Dess-Martin, clorocromato de piridinio (PCC) o dicromato de piridinio (PDC) . La oxidación del compuesto de la Fórmula IV para formar un 'compuesto de la Fórmula V también se puede llevar a cabo catalí icamente utilizando, por ejemplo, N-oxilo de 2 , 2 , 6 , 6 , - te t rame t i ípiper idi na (?????) y los derivados de 4-sustituidos de Jos mismos, que incluyen por ejemplo, 4-metoxi-TEMPO, -etoxi -TEMPO, -acetoxi-TEMPO, 4-acetamino-TEMPO, 4-hidroxi-TEMPO, 4 -benzoiloxi-TEMPO, 4 -amino-TEMPO, N, N-dimetilamino-TEMPO o 4-oxo-TEMPO como un catalizador, en la presencia de un co-ca ta 11 zador , por ejemplo, bromuro de potasio o bromuro de sodio, con un oxidante, por ejemplo, hipoclor i to de sodio, hipoclori o de potasio, hipoclorito de calcio, hipobromuro de sodio o hipobromuro de potasio en un solvente, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetona, éter dietilico, éter ter-butilico de metilo, pentano, hexano o mezclas de tales solventes . El compuesto de la Fórmula V se puede convertir a un compuesto de la Fórmula VI, por ejemplo, por la vía de una reacción l-lo rne r-Wadswo r t h-Emmons , asi un compuesto de la Fórmula V_ se puede hacer reaccionar con carbaniones de fosfonato (producidos in si tu al tratar trimet.il fos fonoaecta to o t r i.e f i.1 tos fono acetato con una base, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, ter-butóxido de potasio, ter-bu tóxido de sodio, carbonato de potasio, t r i et i. lamina en un solvente orgánico, por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietano para dar un compuesto de la Fórmula VI. Alte nativamente, la reacción Wittig se puede llevar a cabo utilizando el reactivo Wittig preformado tal como (carb'oetoximetileno) -tri.feni Ifosforano . La h i.d rogenac i ón de un compuesto de la Fórmula VI para formar los compuestos de .las Fórmulas Vlla y Vllb se pueden llevar a cabo con paladio sobre carbono en la presencia de hidrógeno, en un solvente adecuado, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, te rahidrofurano, acetato de etilo o mezcla (s) de los mismos.
Los compuestos de las Fórmulas Vlla y Vllb se pueden reducir para dar los compuestos de las Fórmulas Villa y VlIIb en la presencia de un agente de reducción, por ejemplo, hidruro de ] itio-aluminio, trietil borohidruro de litio o borohidruro de sodio, en la presencia de un aditivo, por ejemplo, cloruro de litio o cloruro de aluminio, en un solvente orgánico, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietilico o diglyme. Esquem - ?. I Formula XVIII Formula XIX Fórm u|a ? ? Los compuestos de la Fórmula XX se pueden preparar por ejemplo, al segui r las rutas sintéticas como son representadas en e.l Esquema II. Asi, un compuesto de la Fórmula Villa (en donde P;, R' y R" son los mismos como se definieron previamente) , pueden hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula IX (en donde P es un heterociclilo o heteroarilo que contiene N) para dar un compuesto de la Fórmula X. Fi compuesto de la Fórmula X puede someterse a la desprotección pa a formar un compuesto de la Fórmula XI el cual en la oxidación puede dar un compuesto de la Fórmula XII. El compuesto de la Fórmula XII sobre la reacción con un compuesto de la Fórmula XIII (en donde Q es el mismo como se definió previamente, ha .1 es CI, Br o I y Ar es fenilo) puede formar un compuesto de la Fórmula XIV. El compuesto de la Fórmula XIV luego puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula XV (en donde Ri es el mismo como se definió previamente) para formar un compuesto de la Fórmula XVI el cual luego se puede hidrogenar para formar un compuesto de la Fórmula XVII. FJ compuesto de la Fórmula XVII puede someterse a la desproteccion para formar un compuesto de la Fórmula XVIII el cual luego puede ser oxidan temen te segmentado para formar un compuesto de la Fórmula XIX. El compuesto de la Fórmula XIX se puede desformilar para formar un compuesto de la Fórmula XX. La reacción de un compuesto de la Fórmula Villa con un compuesto de La Fórmula IX para dar un compuesto de la Fórmula X se puede Llevar a cabo utilizando trifenilfosfina o tributilfo'sf ina y azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxila to de diisoproilo o 1,1'- a zodicarbonil-dipiperidina en un solvente orgánico, por ejemplo, tetrahidrof urano, dirnet ilformamida o tolueno. El compuesto de la Fórmula X se puede desproteger para formar un compuesto de la Fórmula XI con agentes 'de desprotección, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio o fluoruro de potasio en un solvente orgánico, por ejemplo, tetrahidro fu rano, dimetil formamida , éter dietilico o dioxano, opcionalmente en la presencia de éteres de corona tales como, por ejemplo, 18-corona-6. La oxidación de un compuesto de la Fórmula XI para dar un compuesto de la Fórmula XII se puede llevar a cabo de manera similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula IV para formar un compuesto de la Fórmula V. El compuesto de la Fórmula XII se puede convertir a un compuesto de 'la Fórmula XIV al hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula XIII (reactivo Wittig, es decir, un ylide, preparado al hacer reaccionar una sal de fosfonio, a su vez. preparada de t r i fen i I tos G ina y haluro de alquilo, en un solvente por ejemplo, tet rahidrofurano, sulfóxido de dimetilo o éter dietilico, con una base fuerte, por ejemplo, n-butilitio, hidruro de sodio o fe r-bu tóxido de potasio) . La reacción de un compuesto de la Fórmula XIV con 6') un compuesto de la Fórmula XV se puede llevar a cabo en la presencia de un catalizador de metal, por ejemplo, tetraquis-(trifenilfosfina ) paladio (0), tetraquis (triciclo-hexilfosf ina ) paladio (0) , te t raquis ( t r i- ter-bu ilfosfina ) paladio (0) o acetato de paladio y trifenilfosfina en la presencia de una base por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un solvente orgánico, por ejemplo, tolueno, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o éter dietilico. La niel rogenación de un compuesto de la Fórmula XVI para formar un compuesto de la Fórmula XVII se puede llevar a cabo de manera similar como la conversión de un compuesto de la Fórmula VI a los compuestos de las Fórmulas Vlla y Vllb. II',]. compuesto de la Fórmula XVII se puede desproteger para formar un compuesto de la Fórmula XVIII con ácido perclórico, ácido acético o ácido clorhídrico en solvente (s) , por ejemplo, acetonitrilo, agua, tet rahidro fura no o mezcla (s) de los mismos. La conversión de un compuesto de la Fórmula XVIII para formar un compuesto de la Fórmula XIX se puede llevar a cabo al segmentar diol en presencia de, por ejemplo, metaperyoda to de sodio, tetraacetato princial, clorocromato de piridinio o dióxido de manganeso, en co-solventes , por ejemplo, ter-bu tanoJ -agua , metanol-tet ahidrofurano o ter-butanol-tetrahidrofurano, seguido por la oxidación con, por ejemplo, perma nqa na Lo ele potasio o con una mezcla de dihidrógeno fosfato de sodio, clorita e sodio y peróxido de hidrógeno . El compuesto de la Fórmula XIX se puede desformilar para formar un compuesto de la Fórmula XX en presencia de una base por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio o trietilamina en un solvente, por ejemplo, metanol, tetrahidrof urano o mezcla (s) de los mismos. Esquema - 111 Fórmula XII Fórmula XXVI Fórmula XXV Fórmula XXIV Los compuestos de la Fórmula XXVI se pueden preparar mediante las siguientes rutas sintéticas, por ejemplo, como representadas en el Esquema III. Asi, un compuesto de la Fórmula XII puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula XXI (en donde Q es el mismo como se definió previamente y Ar es fenilo) para formar un compuesto de la Fórmula XXII (en donde R2 es un heterociclilo o heteroarilo que contiene N) , el cual puede ser además hidrogenado para formar un compuesto de la Fórmula XXIII. El compuesto de la Fórmula XXII L se puede desproteger para formar un compuesto de la Fórmula XXIV, el cual luego puede ser oxidantemen te segmentado para dar un compuesto de la Fórmula XXV. K compuesto de la Fórmula XXV luego se puede desformilar pa a formar un compuesto de la Fórmula XXVI. La reacción de un compuesto de la Fórmula XII con un compuesto de la Fórmula XXI para formar un compuesto de la Fórmula XXII se puede llevar a cabo de manera similar como la conversión de un compuesto de la Fórmula XII a un compuesto de la Fórmula X.IV. La hidrogenación de un compuesto de la Fórmula XXII para dar un compuesto de la Fórmula XXIII se puede llevar a cano bajo condiciones similares como aquellas de la conversión de un compuesto de la Fórmula VI a los compuestos de las Fórmulas Vlla y Vllb. La desprotección de un compuesto de la Fórmula XXIII para dar un compuesto de la Fórmula XXIV se puede llevar a cabo de manera similar como la conversión de un compuesto de la Fó mula XVII a un compuesto de la Fórmula XVIII. La segmentac ón oxidante de un compuesto de la Fórmula XXIV para formar un compuesto de la Fórmula XXV se puede llevar a cabo bajo condiciones similares como aquellas de la conversión de un compuesto de la Fórmula XVIII a un compuesto de la Fórmula XIX.
La des formiiación de un compuesto de la Fórmula XXV para formar un compuesto de la Fórmula XXVI se puede llevar a cabo de manera similar como la conversión de un compuesto de la Fórmula XIX para dar un compuesto de la Fórmula XX. Esquema - IV Los compuestos de la Fórmula XXXV se pueden preparar mediante, por ejemplo, las siguientes rutas sintéticas como son represen adas en el Esquema IV. Asi, un compuesto de la Fórmula Vlllb (en donde R' y R" son los mismos cómo se definieron previamente) , puede hacer reaccionar cón un compuesto de la Fórmula IX (en donde R2 es un heterociclilo o heteroarjlo que contiene N para dar un compuesto de la Fórmula XXVII. El compuesto de la Fórmula XXVII se puede desprofeger para formar un compuesto de la Fórmula XXVIII, el cual en la oxidación puede dar un compuesto de la Fórmula XXIX. El compuesto de la Fórmula XXIX sobre la reacción con un compuesto de la Fórmula XIII puede formar un compuesto de la Fórmula XXX el cual luego puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula XV (en donde Ri es el mismo como se definió previamente) para formar un compuesto de la Fórmula XXXI. El compuesto de la Fórmula XXXI luego se puede hidrogenar para formar un compuesto de la Fórmula XXXII el cual luego puede someterse a la desprotección para formar un compuesto de la Fórmula XXXIII. El compuesto de la Fórmula XXXIII puede ser oxidantemente segmentado para formar un compuesto de la Fórmula XXXIV. El compuesto de la Fórmula XXXIV luego se puede desformilar para formar un compuesto de la Fórmula XXXV. La reacción de un compuesto de la Fórmula VlIIb con un compuesto de la Fórmula IX para dar un compuesto de la Fórmula XXVII se puede llevar a cabo de manera similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula Villa para formar un compuesto de la Fórmula X. La desprotección de un compuesto de la Fórmula XXVII para dar un compuesto de. la Fórmula XXVIII se puede llevar a cabo de manera similar como aquella desprotección de un compuesto de la Fórmula X para formar un compuesto de la Fórmula XI. dación de un compuesto de la Fórmula XXVIII para da un compuesto de la Fórmula XXIX se puede llevar a cabo de manera similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula IV para formar un compuesto de la Fórmula V. La reacción de un compuesto de la Fórmula XXIX con un compuesto de la Fórmula XJII para formar un compuesto de la Fórmula XXX se puede llevar a cabo bajo condición similar como aquella de Ja conversión de un compuesto de la Fórmula XII para formar un compuesto de la Fórmula XIV. El acoplamiento de un compuesto de la Fórmula XXX con un compuesto de la Fórmula XV para formar un compuesto de la Fórmula XXXI se puede llevar a cabo de manera similar como la conversión de un compuesto de la Fórmula XIV para formar un compuesto de la Fórmula XVI. La h idrogenación de un compuesto de la Fórmula XXXI para formar un compuesto de la Fórmula XXXII se puede llevar a cabo de manera similar como la conversión de un compuesto de la Fórmula VI pa a formar un compuesto de la Fórmulas Vlla y VI Ib. El compuesto de ia Fórmula XXXII se puede desproteger para formar un compuesto de la Formula XXXIII bajo condición similar como aquella de 1 a conversión de un compuesto de la Fórmula XVII pa a formar un compuesto de la Fórmula XVIII. La segmentación oxidante de un compuesto de la Fórmula XXXIII para formar un compuesto de la Fórmula XXXIV se puede llevar a cabo de manera similar como la conversión de un compuesto de la Fórmula XVIII para dar un compuesto de la Fórmula XIX. La desforma. lación de un compuesto de la Fórmula XXXIV para formar un compuesto de la Fórmula XXXV se puede llevar a cabo bajo condición similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula XIX para formar un compuesto de la Fórmula XX. Esquema -V Los compuestos de la Fórmula LUI se pueden preparar, por ejemplo, mediante las siguientes rutas sintéticas como son representadas en el Esquema V. Asi, un compuesto de la Fórmula XXXVI (en donde R y RB conjuntamente forman un grupo protector acetal, por ejemplo, isopropiliden acetal, R' y R" son los mismos como se describieron previamente) se pueden oxidar para formar un compuesto de la Fórmula XXXVII el cual luego se puede convertir para formar un compuesto de la Fórmula XXXVIII (en donde Ra es alquilo o arilo) . El compuesto de la Fórmula XXXVIII se puede hidrogenar para dar un compuesto de la Fórmula XXXIX el cual luego se puede hidrolizar para dar un compuesto de la Fórmula XL . El compuesto de la Fórmula XL se puede oxidar para dar un compuesto de la Fórmula XLI el cual luego se puede convertir para formar un compuesto de la Fórmula XLII. El compuesto de la Fórmula XLII se puede hidrogenar para formar un compuesto de la Fórmula XLI II el cual luego se puede reducir para formar un compuesto de la Fórmula XLIV. El compuesto de la Fórmula XLIV luego se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula IX (en donde R-? es un he terocicli lo o heteroarilo que contiene N) pa a proporcionar un compuesto de la Fórmula XLV el cual luego se puede desproteger para formar un compuesto de la Fórmula XLVI. El compuesto de la Fórmula XLVI se puede oxidar para .orinar un compuesto de la Fórmula XLVII el cual luego se puede hacer reaccionar con un compuesto de la F'órmuJ a XIII para formar un compuesto de la Fórmula XLVIII. El compuesto de La Fórmula XLVIII luego se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula XV (en donde Ri es el mimo como se definió previamente) para dar un compuesto de a Fórmula XI, IX el cual luego se puede hidrogenar para formar un compuesto de la Fórmula L. El compuesto de la Fórmula L se desprotege para formar un compuesto de la Fórmula LI el cual luego puede ser oxidantemen te segmentado para formar un compuesto de la Fórmula LII. F.l compuesto de la Fórmula LII luego es desformilado para formar un compuesto de la Fórmula LUI. La oxidación de un compuesto de la Fórmula XXXVI para formar un compuesto de la Fórmula XXXVII se puede llevar a cabo bajo condición similar como aquella de la oxidación de un compuesto de la Fórmula IV pa a formar un compuesto de la Fórmula V. El compuesto de la Fórmula XXXVII se puede convertir a un compuesto de la Fórmula XXXVIII en presencia de, por ejemplo, anhídrido acético o anhídrido benzoico en presencia · de la base, tal como por ejemplo, piridina, trieti lamina o morfol ma . Eí compuesto de la Fórmula XXXVIII se puede hidrogenar para formar un compuesto de la Fórmula XXXIX de manera similar como aquella de la hidrogenación de un compuesto de la Fórmula VI parada dar los compuestos de las Fórmulas VI la y VI Ib. La hidrólisis de un compuesto de la 7S Fórmula XXXIX para formar un compuesto de la Fórmula XL se puede llevar a cabo con una base, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o metóxido de sodio en la presencia de un solvente, por ejemplo, metano!, etanol o isopropanol . El compuesto de la Fórmula XL se puede oxidar para formar un compuesto de la Fórmula XLI de manera similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula IV para formar un compuesto de la Fórmula V. La conversión de un compuesto de la Fórmula XLI para formar un compuesto de la Fórmula XLII se puede llevar a cabo bajo condición similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula V para formar un compuesto de la Fórmula VI. El compuesto de la Fórmula XLII se puede hidrogenar para formar un compuesto de la Fórmula XLI II de manera similar como aquella de la conversión del compuesto de la Fórmula VI a los compuestos de las Fórmulas Vlla y Vllb. La reducción de un compuesto de la Fórmula XLII! para formar un compuesto de la Fórmula XLIV se puede llevar a cabo bajo condición similar como aquella de la reducción de los compuestos de las Fórmulas VI la y VI Ib para formar los compuestos' de las Fórmulas Villa y VlIIb. La reacción de un compuesto de la Fórmula XLIV con un compuesto de la Fórmula IX para formar un compuesto de .la Fórmula XLV se puede llevar a cabo de manera similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula Villa paca formar un compuesto de la Fórmula X. La desprotección de acetoni a selectiva de un compuesto de la Fórmula XLV para formar un compuesto de la Fórmula XLVI se puede llevar a cabo con ácido perclórico en un solvente, por ejemplo, tetranidrofurano o éter dietilico o ácido trif luoroacético en diclorometano . La oxidación de un compuesto de la Fórmula XLVI para formar un compuesto de la Fórmula XLVI I se puede llevar a cabo con, por ejemplo, metaperyoda to de sodio, tetraacetato principal, clorocromato de piridinio o dióxido de manganeso en un solvente, por ejemplo, acetona, metanol, etanol o ter-butanol. La reacción de un compuesto de la Fórmula XLVII con un compuesto de la Fórmula XIII para formar un compuesto de la Fórmula XLVI II se puede llevar a cabo de manera similar como aquella de la conversión del compuesto de la Fórmula XII para formar un compuesto de la Fórmula XIV. El acoplamiento de un compuesto de la Fórmula XLVI II con a compuesto de la Fórmula XV para formar un compuesto de la Fórmula XLIX se puede llevar a cabo de manera similar corno la conversión de un compuesto de la Fórmula XIV para formar un compuesto de la Fórmula XVI. El compuesto de la Fórmula XLIX se puede hidrogenar para formar un compuesto de la Fórmula L bajo condición similar como aquella de la conversión del compuesto de la Fórmula VI al compuesto de las Fórmulas Vlla y Vllb. La desprotección de un compuesto de la Fórmula L para dar un compuesto de la Fórmula LI se puede llevar a cabo bajo condición similar corno aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula XVII para formar un compuesto de la Fórmula XVIII. La segmentación oxidante de un compuesto de la Fórmula LI para formar un compuesto de la Fórmula LII se puede hacer de manera similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula XVIII para formar un compuesto de la Fórmula XIX. El compuesto de la Fórmula LII se puede desformilar a un compuesto de la Fórmula LUI bajo condición similar como aquella de la conversión del compuesto de la Fórmula XIX para formar un compuesto de la Fórmula XX. Esquema -VI Los compuestos de la Fórmula LXVI se pueden preparar, por ejempJo, mediante las siguientes rutas sintéticas como son representadas en el Esquema VI. Así, un compuesto .de la Fórmula XXXVII (en donde R7, Rs, R' y R" son los mismos como se describieron previamente) se puede convertí r para formar un compuesto de la Fórmula LIV el cual luego se puede hidrogenar para formar un compuesto de la Fórmula LV. Fl compuesto de la Fórmula LV puede ser selectivamente desproteg do pa a formar un compuesto de la Fórmula LVI el cual en la oxidación, puede formar un compuesto de la Fórmula LVII. Fl compuesto de la Fórmula LVII se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula XIII para formar un compuesto de ia Fórmula LVI II el cual luego se puede acoplar con un compuesto de la Fórmula XV (en donde Rj es el mismo como se definió previamente) para dar un compuesto de Ja Fórmula LIX. El compuesto de la Fórmula LIX se puede hidrogenar para formar un compuesto de la Fórmula LX el cual luego se puede reducir para formar un compuesto de la Fórmula LXI. El compuesto de la Fórmula LXI se puede activar para formar un compuesto de la Fórmula LXII (en donde U es un grupo de activación O, por ejemplo, mesilo, tosilo o triflato), el cual luego se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula IXa (en donde R- es un heterociclilo o heteroari.Jo que contiene M y I es un metal, por ejemplo, potasio, litio o sodio) para formar un compuesto de la Fórmula LXIII. El compuesto de la Fórmula LXIII luego se puede desproteget: para formar un compuesto de la Fórmula LXIV el cual puede ser oxidan temen te segmentado para formar un compuesto de la Fórmula LXV . El compuesto de la Fórmula LXV se puede desforrarlas para formar un compuesto de la Fórmula LXVI . El compuesto de la Fórmula XXXVII se puede convertir para formar un compuesto de la Fórmula LIV bajo condición similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula V para formar un compuesto de la Fórmula VI. La hidrogenación de un compuesto de la Fórmula LIV para formar un compuesto de la Fórmula LV se puede llevar a cabo de manera similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Formula VI para formar los compuestos de las Fórmulas VI la y VI Ib. El compuesto de la Fórmula LV puede ser selectivamente desprotegido para formar un compuesto de la Fórmula LVI bajo condiciones similares como aquellas de la conversión de un compuesto de la Fórmula XLV para dar un compuesto de la Fórmula XLVI . El compuesto de la Fórmula LVI se puede oxidar para formar un compuesto de la Fórmula LVII de manera similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula XLVI para formar un compuesto de la Fórmula XLVI I. La reacción de un compuesto de la Fórmula LVII con un compuesto de la Fórmula ??.G.? para formar un compuesto de la Fórmula LVIIT se puede l levar a cabo bajo condiciones similares como aquellas de la conversión de un compuesto de la Fórmula XII para formar un compuesto de la Fórmula XIV. El compuesto de la Fórmula LVIIJ" se puede acoplar con un compuesto de Ja Fórmula XV para dar un compuesto de la Fórmula LIX bajo condición similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula XIV para formar un compuesto de la Fórmula XVI. -La hidrogenación de un compuesto de la Fórmula LIX pa a formar un compuesto de la Fórmula LX se puede llevar a cabo bajo condición similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula VI para formar los compuestos de las Fórmulas VI.La y Vllb. Fl compuesto de la Fórmula LX se puede reducir para formar un compuesto de la Fórmula LXI bajo condición similar como aquella de la conversión del compuesto de las Fórmulas Vlla y Vllb para formas los compuestos de las Fórmulas Villa y VII Ib. Un compuesto de la Fórmula LXI se puede activar para formar un compuesto de la Fórmula LXII en un solvente, por ejemplo, d:¡ c J.o rome ta no , tolueno o dicloroetano, utilizando una base, por ejemplo, trietilamina , diisopropilamina o N-me t ilmor fol i na , utilizando un cloruro de sulfonilo adecuado, por ejemplo, cloruro de metano sulfonilo o cloruro de p-toluen sulfon.i lo. La reacción de un compuesto de la Fórmula LXl.I" con un compuesto de la Fórmula IXa para producir un compuesto de la Formula LXIII se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo, tetrahidrofurano, sulfóxido _ de dimetilo, dimetilforrnarnida , acetonitrilo, dioxano, dimeti lacetamida . Alterna ivamen e, la reacción de un compuesto de la Fórmula ?,??? con un compuesto de la Fórmula IX para producir un compuesto de la Fórmula LXIII se puede llevar a cabo en la presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio, ter-butóxido de potasio, (m)etóxido de sodio en un solvente orgánico, por ejemplo, tetrahidrofurano, sulfóxido de di metilo, dimetilforrnarnida , acetonitrilo, dioxano o dimetilacetamida . A.1 te rnativamente, un compuesto de la Fórmula LX1 se puede convertir a un compuesto de la Fórmula LXIII siguiendo ios protocolos similares como aquellos de la reacción de un compuesto de la Fórmula Villa con un compuesto de la Fórmula IX para dar un compuesto de la Fórmula X. El compuesto de la Fórmula LXIII se puede desproteger para formar un compuesto de la Fórmula LXIV de manera similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula XVII para formar un compuesto de la Fórmula XVIII . La segmentación oxidante de un compuesto de la Fórmula LXIV pa a ciar un compuesto de la Fórmula LXV se puede hacer de manera similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula XV11I para formar un compuesto de la Fórmula XIX. El compuesto de la Fórmula LXV se puede desformilar para formar un compuesto de la Fórmula LXVI ba j o condición similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula XIX para formar un compuesto de la Fórmula XX. Esquema -VI I O R , -hal ^ (OH)2B-Q-CHO hal -Q ~OH Fórmula LXVI1 Fórmula LXVIII Fórmula LXVIla Ruta B \ Huta A O R , -Q— CHO hal -Q "OE Fórmula LXIX Fórmula LXIXa Formula LXX Fórmula LXX I Los compuestos de la Fórmula XX también se pueden preparar, por ejemplo, mediante las siguientes rutas sintéticas como son represen adas en el Esquema VII. Asi, un compuesto de la Fórmula LXVTl se puede acoplar con un compuesto de la Fórmula LXVII1 para formar un compuesto de la Fórmula LXIX (en donde Ri y Q son los mismos como se definieron previamente) , el cual luego se puede convertir a un compuesto de la Fórmula LXX (Ruta A) (en donde E es el mimo como se definió previamente) . Alternativamente, el compuesto de la Fórmula LXVIIIa puede someterse a la esterificación para dar un compuesto de la Fórmula LXIXa, el cual se puede acoplar con un compuesto de la Fórmula XV para formar un compuesto de la Fórmula LXX (Ruta B) (en donde E es el mismo como se definió previamente) . hil compuesto de la Fórmula LXX se puede hidrogenar para formar un compuesto de la Fórmula LXXI, el cual luego se puede reducir para formar un compuesto de la Fórmula LXXI ? . El compuesto de la Fórmula LXXII se puede oxidar para formar un compuesto de la Fórmula LXXIII, el cual luego se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula LXXTV (en donde, cuando es heterociclilo o heteroarilo que contiene N, Y y W puede ser oxigeno o azufre, R io puede ser aiqui lo, a rilo o a alquiio y n es como se definió previamente) para formar un compuesto de la Fórmula LXXV . El compuesto de la Fórmula LXXII puede ser además hidrolizado para Formar un compuesto de la Fórmula XX. El acoplamiento de un compuesto de la Fórmula LXVII con un compuesto de la Fórmula LXVIII para formar un compuesto de la Fórmula LXIX se puede llevar a cabo de manera similar como la conversión de un compuesto de la Fórmula XIV para formar un compuesto de la Fórmula XVI. La conversión de un compuesto de la Fórmula LXIX para formar un compuesto de la Fórmula LXX se puede llevar a cabo bajo condición similar como aquella de la conversión de un compuesto de la Fórmula V pa a formar un compuesto de la Fórmula VI. La es ter i f icación del compuesto de la Fórmula LXVIIIa para dar un compuesto de la Fórmula LXIXa se puede llevar a cabo en un solvente, por ejemplo, metano!, etanol, ter-butanol o alcohol bencílico con un agente de halogenación, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. F,l acoplamiento de un compuesto de la Fórmula LXIXa con un compuesto de la Fórmula XV para formar un compuesto de la Fórmula LXX se puede llevar a cabo de manera similar como la conversión de un compuesto de la Fórmula XIV para formar un compuesto de la Fórmula XVI. El compuesto de la Fórmula LXX se puede hidrogenar para formar un compuesto de la Fórmula LXXI de manera similar como aquella de la conversión del compuesto de la Fórmula VI a los compuestos de las Fórmulas Vlla y Vllb. La reducción de un compuesto de la Fórmula LXXI para formar un compuesto de la Fórmula LXXII se puede llevar a cabo bajo condición similar como aquella de la reducción de los compuestos de las Fórmulas Vlla y Vllb para formar los compuestos de las Fórmulas Villa y VIIT.b. E',1 compuesto de la Fórmula LXXII se puede oxidar para formar un compuesto de la Fórmula LXXIII de manera similar como aquella de La oxidación de un compuesto de la Fórmula IV para formar un compuesto de la Fórmula V. La adición de aldo] asimétrico de un compuesto de la Fórmula LXXII] con un compuesto de la Fórmula LXXIV para formar el compuesto de la Fórmula LXXIV se puede llevar a cabo al generar los enoiatos con cloruro de titanio, triflato de boro de dibutilo, cloruro de boro de dialquilo o triflato de estañó (II) , en .la presencia de una base, por ejemplo, diisopropileti lam.i na , tet rameti let ilendiamina , tributilamina , N-e t i lpiperid i na , 1 , 4 -dia zabic icio [ 2.2.2 ] oc t ano , 1,8- Dia zabicic lo [ 5.4.0 ] undec-7-eno, te trame t i Ipropilendiamina o (-) esparteina, en un solvente, por ejemplo, diclorometano, o éte d ie t i 1.ico. La hidrólisis de un compuesto de la Fórmula LXXIV para formar un compuesto de la P'órmula XX se puede llevar a cabo con peróxido de hidrógeno e hidróxido de litio, en la presencia de un solvente, por ejemplo, te t rahidrofurano , agua o mezcla (s) de Los mismos. Compuestos Nos. 1. a 81, 86-88, 90-95, 97-119, 121-142, 144-203, 211-2] 3 y 226-232. se prepararon siguiendo los Esquemas I y II. Compuestos Nos. 82 a 85 y 204 se prepararon siguiendo los Esquemas I, II y III. Compuestos Nos. 143 y 208 se prepararon siguiendo el Esquema IV. Compuestos Nos. 120, y 205-207 se prepararon siguiendo el Esquema V. Compuestos Nos. 89 y 96 se prepararon siguiendo el Esquema VI. Compuestos Nos. 86, 209-210 y 214-225 se prepararon siguiendo el Esquema VII . En los esquemas anteriores, donde las bases especificas, ácidos, solventes, agentes de condensación, agente de reducción, agente de desprotección, agentes de hidrolización, catalizadores de metal etc., son mencionados, se va a entender que otros ácidos, bases, solventes, agentes de condensación, agente de reducción, agente de desprotección, agentes de hidrolización, catalizadores de metal etc., conocidos para aquellos expertos en la técnica también se pueden utilizar. De manera similar, la temperatura de reacción y duración de las reacciones se puede a ustar de acuerdo con los requerimientos que surgen durante el proceso. Los siguientes ejemp.los se exponen para demostrar procedimientos sintéticos generales para la preparación de los compuestos representativos de la presente invención. Los ejemplos se proporcionan para ilustrar un aspecto particular de la descripción y no limitar el alcance de la presente invención . EJEMPLOS Síntesis de materiales de partida: Síntesis de 6-metil-l , 2 , 3-benzotriazin-4 (3H) -ona El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento resumido en J. Med. Chem., (1992), 35(14), 2626-2630. Los siguientes análogos de 6-metil-l , 2 , 3-benzotriazin-4 ( 3H ) -ona se prepararon análogamente, 8-met il- 1 , 2 , 3-ben o t r ia z in-4 ( 3H ) -ona; 7 -me 111- 1 , 2 , 3-ben zo t r i a zi n-4 ( 3H ) -ona ; 6-me t i 1-1 , 2 , 3 -benzol: r i a zin-4 ( 3H ) -ona; 8-metoxi-l , 2 , 3-benzotriazin-4 ( 3H ) -ona ; 6-me oxi- 1 , 2 , 3-ben zo t r i a zin-4 ( 3H ) -ona; 8-cloro-l , 2 , 3-benzotriazin-4 ( 3H) -ona ; 7 -cloro- 1 , 2 , 3-benzo tria z i n- 4 ( 311 ) -ona ; 6-c1oro- 1 , 2 , 3-benzot r ia z i n - 4 ( 3 H ) -ona; 5-cloro- 1', 2 , 3-ben zo t r i a zin-4 ( 3H ) - ona; 6 , 7 -di flúoro- i , 2 , 3-benzo la zin- ( 3H ) -ona; 8-fluoro-1 , 2 , 3-ben zo t la zin-4 (3H) -ona; 5- fluo.ro- 1 , 2 , 3-ben zo tria zin-4 ( 3H ) -ona; 6- fluoro- 1 , 2 , 3-ben ot ria zin-4 ( 3H ) -ona; 5- ( 6-me toxipiridin-3-il ) - 1 , 2 , 3-benzo ria zin-4 ( 3H ) -ona; 7- ( 6-metoxipi ridin-3-il ) -1, 2, 3-benzot ia zm-4 (3H) -ona; y 7- (trifluorometil ) -1, 2, 3-benzotriazin-4 (311) -ona . Síntesis de 5-ter-butil-lH-isoindol-l , 3 (2H) -diona El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento descrito en Chem. Ser., (1877) , 10, 1163. Masa (m/z) : 204.12 (M+ +1) Los siguientes análogos de 5-ter-butil-lH-isoindol- 1 , 3 ( 2 H ) -diona se prepararon análogamente: 4 - f1 uoro- 1 H - i soi ndol - 1 , 3 ( 21-1 ) -diona ; y 5 -cloro- 1 H- i soi ndol - 1 , 3 ( 2 H ) -d iona . Síntesis de bromuro de (4-bromobencil) ( trifenil) fosfonio Una mezcla de l-bromo- - (bromometil ) benceno (5 g) y trifenilfosfina (5.24 g) en xileno (20 mL) se calentaron a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, se lavó con hexano y trató bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo (8 g) . Masa (m/z) :433.9 (M+ -i-l) Las siguientes sales de Wittig se prepararon análogamente : bromuro de [ ( 4 -bromo-2- ienil ) me t i 1 j t ri feni 1 fosfonio; bromuro de [ ( 6-bromopirxdin-3-il ) metil ] ( trifenil ) fosfonio; bromuro de ( 4 -bromo-2-f luorobenci! ) ( t:r i feni 1 ) fosfonio ; bromuro de' 4 -ter-bu tilbencil ) ( trifenil ) fosfonio; bromuro de trifenil [ 4 - ( trif iuorometil ) encil ] fosfonio; bromuro de bencil (trifenil) fosfonio; bromuro de ( -bromo-3-fluorobenci 1 ) ( trifenil ) fosfonio; bromuro de ( 4 -bromo-2 - f luorobenci 1 ) ( trifenil ) fosfonio; y bromuro de ( -cloro- 3-f luorobenci 1 ) ( trifenil) fosfonio. Síntesis de ácido 4- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico Etapa a: Síntesis da 4- (4 -o:<o-l ,2 , 3-benzotria z in-3 (4H) -il) bu anoa Lo de e ilo ??',? un matraz. de fondo redondo seco, 1,2,3-benzotriaz.in-4 ( 31-1 ) -ona (50 g) , 4 -brornobutanoa to de etilo (86.2 g) y carbonato de potasio (141 g) se tomaron y se disolvieron en climctí ilormamida (350 mi.) y se calentaron a 60-70°C durante 3-4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se .lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante la cromatografía en col umna con evaporación instantánea de gel de sílice sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20% en hexano como eiuyente para proporcionar el compuesto del titulo (68 g ) . Etapa b: Sin tesj_s da ácido 4 - ( 4 -oso- 1 , 2 , 3 -ben zotria zin-3 (4 H) -il) bu ta noi co A un compuesto de solución agitada (40 g), obtenido de la etapa a en lo anterior, en una mezcla de solvente de tetrahidro'furano/metanol : agua (3:1:1, 400 mL) se adicionó monohid ra to de hidróxido de litio (6.43 g) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta la terminación de la hidrólisis. Los solventes se evaporaron, se diluyeron con agua y se extrajeron con acetato de etilo. Las capas acuosas se acidificaron con solución de sulfato de hidrógeno de sodio acuoso, saturado y se extrajeron con acetato de etilo. Las capas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (28 g) . El siguiente análogo de ácido A - ( 4 -oxo- 1 , 2 , 3-benzot r ia z i n-3 ( 4 H ) -i i ) bu tanoico se preparó análogamente: ácido 3- ( 4 -oxo- 1 , 2 , 3-ben zo tr i a zi n- 3 ( 4 /-/) - i 1 ) propanoico Síntesis de 3- { 4- [ (45) -4-bencil-2-oxo-l , 3- tiazolidin-3-il] -4-oxobutil } -1 , 2 , 3-benzotriazin-4 (3H) -ona Etapa a : Si n tes i s de_ (2S) -2 -ami no -3 -í:'en i Ipropa n - 1 -ol (Ref: J. Org. Chem. 1993, 58, 3568-3571) ? una suspensión de borohidruro de sodio (16.5 g) en tetrahi'drofurano seco (600 rnL) , (L) -fenilalanina (30 g) se adicionó en una porción. El matraz se enfrió a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Solución de yodo (46.18 g) en tetrahidrofura no (150 mi.) se adicionó lentamente de manera de gota a gota durante 40 minutos, dando por resultado la evolución vigorosa de H2. Después de la adición completa de yodo, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con metanol hasta que la mezcla de reacción llega a ser ciara. Además, la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los solventes se removieron mediante la evaporación rotatoria para obtener una pasta blanca i a cual se disolvió mediante hidróxido de potasio acuoso al 20% (450 rtiL) . La solución se agitó du rante ? horas y luego se adicionó diclorometano . Las capas orgánicas se separaron y .la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se levaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para proporcion-a r 32.5 g de ( L) - fenilalaninol como un liquido viscoso. El producto crudo se utilizó como tal para la siguiente etapa. Etapa b : Sí n t esi s cíe (1 S) -1 --benci 1-1 , 3- tlazol ídln-2-t lona (Ref: J. Org. Chew. 1995, 60, 6604-6607) A una solución del compuesto (32.5 g) obtenido en la etapa anterior, en hidróxido de potasio acuoso 1N (1 lit) , se adicionó di sulfuro de carbono (68 mL, 5.0 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó son salmue a, se socó sobre su i ("ato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante la cromatog afía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 15% en hexano para conseguir el compuesto del título (22.5 g) · Etapa c : Síntesis de (IS)-l-ben c11 -1 , 3-t i azol idin-2 -ona A una solución ( S) - 4 -benci 1 - i , 3- 1 la zol idin-2 - 1 iona (38 g) en diclo ome La no (350 mL) , se enfrió a 0°C se adicionó óxido de propileno (12.7 mL) y ácido trif luoroacético (14 mL) . Después de la agj tación de la mezcla de reacción durante 2 horas, los solventes se evaporaron bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo ai 20% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo (0.9 g) . Masa (m/z) : 194.18 Etapa d: Síntesis ele 3~{4-[ (4S) -4 -bencil -2 -oxo- 1 , 3-tiazolidin-3-11 J -4 -o ohu ti 1} -1 ,2 , 3-ben zotria zi n - 4 (3H) -ona A una solución de] compuesto (2.1 g) , obtenido de la etapa c en lo anterior, en diclorometano (25 mL) se enfrió a 0°C, se adicionaron -dimeli laminopridina (0.334 g) y trietilamina (5.7 mL) . Después de ia agitación de la mezcla de reacción durante 10 minutos, clorhidrato de l-(3-dimet i laminop ropi 1 ) - 3-e t i lea rbodimida (3.9 g) y ácido 4- (4-oxo-1 , 2 , 3-benzo tria zin-3 ( 4 /¦/) -i 1 ) bu tanoico (3 g) se adicionaron y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se adicionaron diclorometano y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó mediante la croma ogra ía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo (4.4 g) . Masa ( m / z ) : 409.16 El siguiente análogo de 3- { 4 - [ ( 4 S ) -4 -benci 1-2- o x o -1 , 3- 1 ia zol idin-3-i 1 ] -4 -oxobu t il } - 1 , 2 , 3-benzot ria zin- ( 3H ) -ona se prepa ó análogamente : 3 - { 3 - [ ( 4 S ) -4 -benci 1 -2-oxo- 1 , 3- 1.i. a zol idin-3-? 1 J -3-oxopropil } -1 , 2 , 3-ben zo tria zin- ( 3 H) -ona Ejemplo 1: Síntesis de ácido ( 2S , 3 ) - 3-hidroxi-2- [ 2- ( - o xo -1, 2 , 3-benzot riaz:i.n-3 (41-1) -il) etilJ -5- ( 4 -pi.rimidin-5-ilfenil ) pen ta noico (Compuesto No. 1) Etapa a: Síntesis de 5-0- [ter-butil (difenil) silil] -D-arabinofuranosa D-Arabinosa (200 g) e rmidazol (199 g) se colocaron en un matraz de fondo redondo de tres cuellos y se conectaron al alto vacío durante 30 minutos. El vacio se liberó bajo atmósfera de nitrógeno y se adicionó dimetilformamida (1.8 L) a la mezcla anterior a temperatura- ambiente seguido por la adición de gota a got de t-butildifenilclorosilano (443 mL ) durante 10 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a la misma temperatura. Dimetilformamida se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo la presión reducida para obtener un residuo )7 crudo el cual se purificó medrante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexano como cluyente para proporcionar el compuesto del titulo (273 g) . Masa (m/z) : 389.37(Nf -i- 1 ) Etapa b: Síntesis de 5-0- [ter-butil (difenil) silil] -1 , 2-0-isopropiliden-ß -D-arabinofuranosa A la solución del compuesto (273 g) , obtenido de la etapa a en lo anterior, en acetona (2.5 L) se cargó ácido DL-canforsul fóni co (16 g) y sulfato de cobre anhidro (346 g) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La' mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a la misma temperatura. Una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 L) se adicionó gota a gota hasta gue un pli básico se obtuvo, y la mezcla de reacción se agitó además durante 2 horas a la misma temperatura, ha mezcla resultante se filtró utilizando un embudo- Buchner y el residuo se lavó con acetona. El filtrado se concentró, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. ha capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para terminar el compuesto del titulo (295 g) . Masa (m/z) : 429. 1 (M+ + 1 ) Etapa c: Síntesis de 5-0- [ ter-butil (difenil) silil] -1 , 2-0-isopropiliden-ß -D- treo-pentofuranos -3 -ulosa Cloruro de oxalilo (145 mi) y diclorometano (1 L) se tomaron en un matraz de fondo redondo de tres cuellos y se enfriaron a -75°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Sulfóxido de dimetilo (212 mL) se adicionó gota a gota a la solución anterior manteniendo la temperatura de reacción a -70°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura, luego una solución del compuesto (285 g) obtenido de la etapa b en lo anterior, en diclorometano (1 L) , se adicionó lentamente a la mezcla anterior, manteniendo la temperatura de reacción a -70 °C. Después de 20 minutos de la adición anterior, se adicionó trietilarnina (560 mL) gota a gota a la . misma temperatura. Solución saturada de cloruro de amonio luego se adicionó en agua (1.5 L) después de 30 minutos y la temperatura de reacción se dejó elevar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (285 g) Etapa d: Síntesis de 5-0- [ter-butil (difenil) silil] -3-deoxi-3- (2-etoxi-2-oxoetiliden) -1 , 2-O-isopropiliden-p-D-arabinofuranosa A la suspensión de hidruro de sodio (29.4 g, 60% en aceite) en tetrahidrofurano (IL) a 0°C se cargó fosfonoace ta to de trietilo (200 mL) . Después de 20 min, una solución del compuesto (285 g), obtenido de la etapa c en lo anterior, en t t ra h id ro tura no (2 L) se adicionó gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Una solución saturada de cloruro de amonio en agua (] .5 L) se adicionó a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida pa a producir un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 15% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (275 g) . Masa (m/z) : 497. 3 ( M ' -t-1) Etapa e: Síntesis de 5-0- [ ter-butil (difenil ) silil ] -3-deoxi-3-(2-etoxi-2-oxoetil) -1 , 2-O-isopropiliden-fi-D-lixofuranosa y 5-O- [ter-butil (difenil) silil] -3-deoxi-3- (2-etoxi-2~oxoetil) -1 , 2 -O-isopropiliden-oc-L-ribofuranosa Pal adió sobre carbón vegetal a] 10% (100 g) se adicionó a la solución del compuesto (275 g), obtenido de la etapa d en lo anterior, en tet rahidrofu ano (2 L) y metanol (1 L) a temperatura ambiente e hidrógeno se suministró a 50 psi (aparato Paar) durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para proporcionar una mezcla de 5-0- [. ter-but il (difenil ) silil ] -3-deoxi-3- (2-etoxi-2-oxoet.il ) -1 , 2-0-isopropiliden- -D-lixofu-ranosa y 5-0- | ter-butil (di tenil) silil J -3-deoxi-3- (2-etoxi-2-oxoetil ) -1 , 2-0-ísopropiliden-a-L-ribofuranosa (275 g) . Masa (m/z) : 499.42 (?" +1) Etapa f: Síntesis de 5-0- [ter-butil (difenil) silil] -3-deoxi-3-(2-hidroxietil) -1 , 2-0-isopropiliden- -D-lixofuranosa y 5-0-[ter-butil (difenil) silil] -3-deoxi-3- (2-hidroxietil) -1 ,2-0-isopropiliden- -L-ribofuranosa ?. la suspensión de hidruro litio-aluminio (48 g) en tetrahidrafurano (1 L) se adicionó una solución del compuesto (275 g) , obtenido en la etapa e en lo anterior, en tetrahidrof urano (1.5 L) a -50°C. La mezcla resultante se dejó obtener 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y nuevamente se enfrió a -50°C. Se adicionó acetato de etilo (2 L) lentamente mientras que se mantiene a -50°C. Una solución acuosa de cloruro de amonio (100 g) en agua (2.5 L) se adicionó a la misma temperatura. La mezcla de reacción se dejó lentamente calentar a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el residuo se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró bajo presión reducida y el residuo asi obtenido se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% en hexano como eluyente para proporcionar la 5-0- [ ter-bu i 1 (difenil ) silil ] -3-deoxi-3 - ( 2 -hidroxiet.il ) -1 , 2-0-isop opi liden- -D-lixofu- ranosa (130 q) y 5-0- | ter-bu t i 1 (di feni 1 ) si lil ] -3-deoxi-3- (2-hidroxie il ) - 1 , 2 -O-isopropiliden-a-L-ribo [uranosa (40.0 g) . Masa (m/z) : 457.39 (M+ +1) . Etapa g: Síntesis de 5-0- [ter-butil (difenil) silil] -3-deoxi-1 , 2-0-isopropiliden-3- [2- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -etil] -ß-D-lixo uranosa 5-0- [ ter-butil (difenil) silil] -3-deoxi-3- (2-hidroxi-etil ) -1 , 2-0- isopropi liden- ß-D-lixof uranosa (35 g) , trifenil tos f i na (30.8 g) y 1 , 2 , 3-benz.o t r.i.a z i n- 4 ( 3 H) -ona (12.6 g) se secaron en alto vacio en un matraz de fondo redondo durante 10 minutos. Luego el vacio se liberó bajo una atmósfera de n.itrógeno y tet rah id ro f u ra no (70 mL) se adicionó a la mezcla de reacción anterior. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y a zodica boxi la to de diisopropilo (17mL) se adicionó lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a \a misma temperatura, y luego se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un residuo el cua.l. se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (50 g) . Masa (m/z) :586.05 (?'* +1) Etapa h: Síntesis de 3-deoxi-l , 2-0-isopropiliden-3- [2- (4-oxo-1,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] -ß-D-lixofuranosa A una solución del compuesto (50 g) , obtenido de la etapa g anterior, en tetrahidrofurano seco (400 mL) a 0°C, se adicionó fluoruro de tetra-butil amonio (170 mL) . La mezcla resultante se agitó iniciaiinente a 0°C durante 1 hora, y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se .Lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo asi obtenido se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexano como eluyente para terminar eí compuesto del titulo (22 g) . Masa (m/z) : 369.98 (M+ i-23) Etapa i: Síntesis de (5S) -3-deoxi-4 , 5-0-isopropiliden-3- [2-(4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] -D-arabino-pentodialdo-5 , 2 -furanosa Cloruro de oxalilo (13.7 mL) y diclorometano (300 mL) se tomaron en un matraz de fondo redondo de tres cuellos y se enfriaron a -78°C. Se adicionó sulfóxido de dimetilo (20.2 mL) gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a -35°C durante 5 a 10 minutos y nuevamente se enfrió a -78°C. Una solución del compuesto (22 g), obtenido de la etapa h anterior, en diclorometano (200 mL) se adicionó lentamente mientras que mantiene la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos hasta que la temperatura de reacción alcanzó -35°C. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78°C y se adicionó trietilamina (53 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante unos 30 minutos adicionales, y la temperatura se dejó alcanzar -35°C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se levaron con agua y solución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para terminar el compuesto del titulo (22 g) . Etapa j: Síntesis de 3- (2- { (3aS , 5R, 6S , 6aS) -5- [ (E) -2- (4-bromofenil) vinil] -2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [1,3]-dioxol-6-il } etil) -1,2, 3-benzotriazin- (3H) -ona ? la suspensión de hidruro de sodio (3.3 g, 60% en aceite) en tet rahidrof urano (50 mL) se enfrió a 0°C, se adicionó bromuro de ( -b romobenc i i ) t r i fen i 1 tos fonio (48.8 g) en tetrahidrofurano (100 mL) . Una solución del compuesto (22 g) , obtenido de la etapa i anterior, en tetrahidrofurano (100 mL) se adicionó gota a gota después de 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La lavó la capa orgánica con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo asi obtenido se purificó mediante la cromatografía en columna utili ando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para terminar el compuesto del titulo (24.5 g) . Masa (m/z) : 498.84 (Nf +1) Etapa k: Síntesis de 3- (2- { (3aS , 5R, 6S , 6aS) -2 , 2-dimetil-5-[ (E) -2- (4-pirimidin-5-ilfenil) inil] tetrahidrofuro [2 , 3-d] -[1,3] dioxol-6-il Jetil) -1,2, 3-benzotriazin-4 (3H) -ona Una mezcla del compuesto (0.35 g) , obtenido de la etapa j anterior, ácido pirimidin-5-ilborónico (0.174 g), paladio de te aqu 1 s t r i ten i 1 fos na (0) (0.081 g) y carbonato de potasio (0.291 g) se secó bajo alto vacio durante 10 minutos y dirnetilformamida seca (5 mL) se adicionó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 horas, y luego se en Crió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. E] solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de eti lo al 40% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo (0.3 g) . Masa (m/z) : 498.0 (M+ +1) Etapa 1: Síntesis de 3- (2- { (3aS , 5R, 6S , 6aS) -2 , 2-dimetil-5- [2- (4-pirimidin-5-il enil) etil] tetrahidrofuro [2 , 3-d] [1 , 3] dioxol-6-il}etil) -1,2, 3-benzotriazin-4 (3H) -ona ? la solución del compuesto (0.3 g) , obtenido de la IÜ5 etapa k anterior, en una mezcla de solvente de tetrahidrofu rano : metano! (10 mL, 1:1) se adicionó Paladio sobre carbón vegetal al 10% (0.15 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacc ón se hidrogenó con hidrógeno a la presión de 35 psi durante A horas en un aparato Paar. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el residuo se lavó con metanol. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (0.3 g). Etapa m: Síntesis de 3- (2- { (2R, 3R, 4S , 5R) -4 , 5-dihidroxi-2- [2-(4-pirimidin-5-ilfenil) etil] tetrahidrofuran-3-il } etil) -1,2,3-benzotriazin-4 (3H) -ona Ácido perclórico (0.2 mL) se adicionó a una solución del compuesto (0.3 g), obtenido de la etapa 1 anteirormen te , en acetonitrilo (4 mL) y agua (0.2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción luego se enfrió rápidamente utilizando solución de bicarbonato de sodio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo asi obtenido se tomó en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró bajo presión reducida pa a producir el compuesto del titulo (0.25 g) · Etapa n: Síntesis de ácido (2S , 3R) -3- (formiloxi) -2- [2- (4-oxo-1,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] -5- (4-pirimidin-5-ilfenil) - pentanoico A una solución del compuesto (0.25 g) , obtenido en la etapa m en lo anterior, en Cer-butanol : tetrahidrofurano (5 mL : 5 mL) a 0°C se adicionó una solución de metaperyodato de sodio (0.46b g en 5 mL de agua) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y se adicionó permanganato de potasio (0.017 g) a 0°C. Deppués de agitar la mezcla de reacción durante unas 6 horas adicionales a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó sobre un evaporador rotatorio. El residuo se tomó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución do salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Ei solvente se evaporó bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del titulo (0.25 g) . Etapa o: Síntesis de ácido (2S , 3R) -3-hidroxi-2- [2- (4-oxo-1,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] -5- (4-pirimidin-5-ilfenil) -pentanoico Carbonato de potasio (0.08] g) se adicionó a una solución del compuesto (0.25 g) , obtenido de la etapa n en lo anterior, en metanol (5 mL) y tetrahidro urano (5 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se tomó en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El so.l vente se - evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó mediante la croma ografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 60% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.030 g) . Masa (m/z) : 446.0 (M+ i- 1 ) . 1HNMR (CD3OD) : ó 9.09 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.30 (d, 1H, J = 8Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8Hz), 8.05- 8.03 (m, 1H) , 7.89-7.87 (m, 1H) , 7.6] (d, 2H, J = 8Hz), 7.53- 7.59 (m, 1H) , 7.35 (d, 2H, J = 8Hz) , 4.57- 4.52 (m, 2H) , 3.79-3.77 (m, 1H) , 2.89 - 2.87 ( , 1H) , 2.69 - 2.67 (m, 1H) , 2.47- 2.46 (m, 1H), 2.29- 2.25 (m, 2H) , 1.82- 1.77 (m, 2H) . • Ejemplo 1A: Síntesis de ácido ( 2S , 3R) -3-hidroxi-5- [ - ( 6- metoxipi idin- 3- i 1 ) feni 1 ] -2 - [2- ( 4 -oxo- 1 , 2 , 3-benzotriazin- 3 ( H ) -il ) e t i 1 ] pen ta noico (Compuesto No. 86) Etapa a: Síntesis de 3- (2- { (3aS, 5R, 6S, 6aS) -5- [ (£7) -2- (4- bromofenil) etenil] -2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [1,3]- dioxol-6-il } etil) -1,2, 3-benzotriazin- (3ff) -ona A la suspensión de t-butóxido de potasio (3.3 g, 60% en aceite) en sulfóxido de dimetilo (50 mL) enfriada a 0°C, se adicionó bromuro de 4 -bromobencil trifenil-fosfonio (48.8 g) en sulfóxido de dimetilo (100 mL) . Después de 20 minutos, el compuesto (22 g) obtenido de la etapa i del ejemplo I anterior, se adicionó en sulfóxido de dimetilo (100 mL) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió IOS rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación se realizó sobre la columna de gol de sílice al utilizar acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para conseguir el compuesto del titulo (24.5 g) . Etapa b: Síntesis de 3- {2 - [ (3aS, 5i , 6S, 6aS) -5-{ {E) -2 - [4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] etenil } -2 , 2 -dimetiltetrahidro-furo [2 , 3-d] [1 , 3] dioxol-6-il] etil } -1 , 2 , 3-benzotriazin- (3H) -ona Una mezcla del compuesto (12 gms) , obtenido de la etapa a en Lo anterior, ácido 2-metoxi-5-piridin borónico (7.4 gms) , palad.i.o de tet raquitrifenil fos fina (0) (2.8 gms) y carbonato de potasio (10 gms) se secó bajo alto vacio durante 10 minutos y se adicionó dimetil formamida seca (60 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 horas, y luego se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó mediante la cromatogra ía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 40% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (8.5 gms) .
Etapa c: Síntesis de 3- { 2 - [ (3aS, 5R, 6S, 6aS) -5- { 2- [ - ( 6-metoxipiridin-3-il) enil] etil } -2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2,3-d] [1 , 3] dioxol-6-il] etil } -1 , 2 , 3- benzotriazin-4 (3H) -ona A la solución del compuesto (8.5 g) , obtenido de la etapa b en lo anterior, en una mezcla de solvente de tetrahidrofu rano : inetanol (60 mL:40 mL) se adicionó Paladio sobre carbón vegetal al 10% (4 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se hidrogenó con hidrógeno a la presión de 35 psi durante 4 horas en un aparato Paar. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el residuo se lavó con metanol. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (8.1 g) . Etapa d: Síntesis de 3- {2- [ (2i¾, 3R, 4S, 5R) -4 , 5-dihidroxi-2- {2- [4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] etil } tetrahidrofuran-3-il]etil}-l,2, 3-benzotriazin-4 (3ff) -ona Ácido perclórico (4.8 mi) se adicionó a una solución del compuesto (8.1 gms) , obtenido de la etapa c en lo anterior, en acetonitrilo (50 mi) y agua (8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción luego se enfrió rápidamente utilizando solución de bicarbonato de sodio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo asi obtenido se tomó en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró bajo I 10 presión reducida para producir el compuesto del título (8 gm) . Etapa e: Síntesis de ácido (2S, 3R) -3- (formiloxi) -5- [4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] -2- [2- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico A una solución del compuesto (8 g) , obtenido de la etapa d en Lo anterior, en ter-butanol : tetrahidrofurano (40 mL : 0 mL) a 0°C se adicionó una solución de metaperyodato de sodio (14 g en 40 mL de agua) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y se adicionó permanganato de potasio (518 mg ) a 0°C. Después de la agitación de la mezcla de reacción durante unas 6 horas adicionales a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó sobre un evapoirador rotatorio. El residuo se tomó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, -pa a proporciona el compuesto del titulo (8 g) . Etapa f: Síntesis de ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- [4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] -2- [2- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3(4H) -il)etil] pentanoico Carbonato de potasio (2.3 g) se adicionó a una solución del compuesto (8 g) , obtenido de la etapa e en lo anterior, en metano! (40 mL) y te rahidrofurano (30 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente I I I durante 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se tomó en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 60% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (3 g) . Masa (m/z) : 474.87 (M+ +1) ; XH MR (400 MHz, MeOD) : d 8.32- 8.30 (2H, m) , 8.16- 8.14 (111, m) , 8.04- 8.03 (1H, m) , 7.92- 7.88 (2H, m) , 7.46 (2H, d, J- 8Hz) , 7.24 (2H, m, J= 8Hz) , 6.86 (1H, d, J= 8Hz), 4.57- 4.53 (2H, m) , 3.93 (3H, s) , 3.78-3.83 (1H, m) , 2.83- 2.80 (1H, m) , 2.63- 2.60 (1H, m) , 2.52- 2.49 (1H, m) , 2.32- 2.28 (211, m) , 1.80- 1.76 (2H, m) . Ejemplo IB: Síntesis de ( 2 S, 3/?) -3-hidroxi-5- [ 4 - ( 6-hidroxipi r id in - 3- i 1 ) fen i 11-2- [2- ( -oxo- 1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il ) e 111 jpen ta noico (Compuesto No. 226) A una solución del compuesto (0.2 gm) , obtenido del Ejemplo 1A anteriormente en tolueno seco (5 mi) , enfriada a -78°C, se adicionó tribromuro de boro (0.5 mi) y los contenidos- se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. Acetato de etiJo y agua se adicionaron a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para obtener un residuo el cual se purificó mediante ta cromatografía de capa delgada preparatoria (2 mm de espesor) utilizando metanol al 15% en diclorometano como eluyente para conseguir el compuesto del título (60 mg) . Masa (m/ z ) : 461.23 (M+ +1) ; 1H MR ( CD3OD ) : 8.30 (d, 1H, J - 8Hz) , 8.15 (d, 1H, J = 8Hz), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.88 (t, 111, J = 8Hz) , 7.79-7.76 (m, 1H), 7.43 (d, 2H, J = 12Hz) , 7.25 (d, 2H, J = 12Hz) , 6.75 (d, 1H, J = 12Hz), 4.58- 4.51 (m, 211) , 3.82-3.76 (m, 1H) , 2.88 -2.78 (m, 1H) , 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.54- 2.47 (m, 1H) , 2.33- 2.25 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 211) . E emplo 1C: S 1 n esis de ácido ( 2 S, 3 R) - 3- ( ace t i loxi ) - 5- [ - ( 6-me tox i pi r id i n - 3 - i 1 ) fen i 11 - 2 - [ 2 - ( 4 -oxo- 1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il ) eti 1 ] pentanoico (Compuesto No. 229) Azod Lea rboxila to de diisopropilo (63 mg) se adicionó a una solución del compuesto (100 mg ) obtenido del E emplo ÍA anteriormente, tri-n-butilfosf i na (93 mg) y ácido acético (1 mi) en tetrahidrofurano seco (3 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se concentró. El residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró para conseguir el residuo aceitoso el cual se purificó sobre la cromatografía de capa de gada preparativa (2 mm de espesor) utilizando metanol al 10% en diclorometano para conseguir el compuesto del título (80 mg ) (formado probablemente mediante la estéril icación de ácido acético (utilizado en gran exceso) y I 13 no debido a la reacción Mitsunobu) . Masa (m/z) : 517.06 (M+ + 1) ; 1H MR : d 8.37 (m, 211) , 8.15 (d, 1H, J = 8Hz) , 7.97- 7.93 (m, 1H) , 7.82- 7.80 (m, 1H) , 7.41 (d, 2H, J = 8Hz) , 7.20 (d, 2H, J = 8Hz) , 6.83 (d, 1H, J = 8Hz) , 5.28- 5.27 (m, 1H) , 4.56- 4.58 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 2.85- 2.80 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 2.11) , 2.31- 2.29 (m, 2H), 2.25- 2.10 (m, 2H) , 2.063 (s, 3H) . Ejemplo ID: Síntesis de ácido ( 2S , 3R) -2- [ 2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) etill-3-hidroxi-5- [ 4 - ( 6-metoxi-piridin-3-il ) feni L 1 pentanoico (Compuesto No .88) Etapa a: Síntesis de 5-0- [ er-butil (difenil) silil] -3-deoxi-3-[2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -1 ,2-0- (1-metiletiliden) -ß-D-lixofuranosa 5-0- [ter-bu il (difenil) silil] -3-deoxi- 3- ( 2-hidro-xie til ) - 1 , 2 -0- i. sop ropi liden-p-D- 1 ixofuranosa (14 g) , trifenilfosf ina (12 g) y ftalimida (5 g) se secaron en alto vacío en un matraz de fondo redondo durante 10 minutos. Luego el vacío se liberó bajo una atmósfera de nitrógeno y se adicionó tet rah id ro urano (100 mL) a la mezcla de reacción en lo anterior. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y azodicarboxiía to de dietilo (7.8 mL) se adicionó lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura, y luego se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio I 14 anhidro y s; concentró para obtener un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (11 g) . Etapa b : Síntesis de 3-deoxi-3- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -1 , 2-0- ( 1-metiletiliden) -ß-D-lixofuranosa A una solución del compuesto (11 g) , obtenido de la etapa a en lo anterior, en tetrahid ofu rano seco (50 mL) a 0°C, se adicionó fluoruro de tetra-butil amonio (41.36 mL) . La mezcla resultante se agitó inicia Imen te a 0°C durante 1 hora, y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo así obtenido se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (5 g ) . Etapa c: Síntesis de (5S) -3-deoxi-3- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -4 , 5-0- (1-metiletiliden) -D-araJbino-pentodialdo-5 , 2 -furanosa Cloruro de oxalilo (4.5 mL) y diclorometano (20 mL) se tomaron en un matraz de fondo redondo de tres cuellos y se enfrió a -78°C. Se adicionó sulfóxido de dimetilo (6.6 mL) gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a -35°C durante 5 a 10 minutos y nuevamente se enfrió a -78 °C. Una solución del compuesto (7.2 g), obtenido de la etapa b en lo anterior, en diclorometano (20 mL) se adicionó lentamente mientras que se mantiene la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos hasta que la temperatura de reacción alcanzó -35°C. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78°C y se adicionó trietilamina (17.3 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante unos 30 minutos adicionales y la temperatura se dejó alcanzar a -35°C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se levaron con agua y solución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo (7.3 g) · Etapa d: Síntesis de 2- (2- { (3aS, 5R, 6S, 6aS) -5- [ (E) -2- (4-bromofenil) etenil] -2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [1,3]-dioxol-6-il}etil) -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona A la suspensión de t-butóxido de potasio (2.3g) en sulfóxido de dimetilo (30 mi) se enfrió a 0°C, se adicionó bromuro de ( -b romobenci 1 ) t r i fen il fos fonio (12.2 gm) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) . Después de 20 minutos, una solución del compuesto (4.1 gms) obtenido de la etapa c en lo anterior, en sulfóxido de dimetilo (10 mi) se adicionó gota a gota y la. mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación se realizó sobre la columna de geJ de sílice al utilizar acetato de etilo al 40% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo (4 gms ) . Etapa e: Síntesis de 2- { 2 - [ ( 3aS , 5R, 6S , 6aS) -5- { (E) -2- [ 4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil} etenil } -2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro- [2 , 3-d] [1 , 3] dioxol-6-il] etil} -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona Una mezcla del compuesto (1 g), obtenido de la etapa d en lo anterior, ácido 2-metoxi-5-piridin borónico (0.614 g) , pal adió de te t raqu i s t r i fen .i. i ios f i na (0) (0.115 g) y carbonato ele potasio (0.832 g) se secó bajo alto vacio durante 10 minutos y se adicionó dimetilformamida seca (8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 horas, y luego se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para I 1 7 proporcionar el compuesto del título (0.62 g) . Etapa f: Síntesis de 2- {2- [ (3aS, 5. , 6S, 6aS) -5- {2- [4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] etil } -2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2,3-d] [l,3]dioxol-6-il]etil}-lH-isoindol-l,3 (2H) -diona A la soLución del compuesto (0.6 g) , obtenido de la etapa e en lo anterior, en metanol (10 mL) , se adicionó Paladio sobre carbón vegetal al 10% (0.05 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se hidrogenó con hidrógeno a la presión de 35 psi durante horas en un aparato Paar. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el residuo se lavó con metano!. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (0.56 g) . Etapa g: Síntesis de 2- { 2- [ (2R, 3R, S, 5R) -4 , 5-dihidroxi-2- { 2- [4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] etil} tetrahidrofuran-3-il]etil}-lH-isoindol-l,3 (2ff) -diona Ácido perclórico (0.4 mL) se adicionó a una solución del compuesto (0.5 g) , obtenido de la etapa f en lo anterior, en acetonitrilo {A mL) y agua (0.8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción luego se enfrió rápidamente utilizando solución de bicarbonato de sodio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo así obtenido se tomó en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró bajo I 18 presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (0.51 g) . Etapa h: Síntesis de formiato de (IR, 2S) -4- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) -2-formil-1- {2- [4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] -etiljbutil A una solución del compuesto (0.56 g), obtenido de la etapa 'g en lo anterior, en metano 1 (4 mL) a 0°C se adicionó una soJución de metaperyoda to de sodio (0.736 g en 1 mL de agua) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Después de la agitación de la mezcla de reacción durante 1 hora adicional a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó sobre un cvaporador rotatorio. El residuo se tomó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (0.54 g) . Etapa i: Síntesis de ácido (2S, 3R) -2- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -3- (formiloxi) -5- [4- (6-metoxi-piridin-3-il) fenil] pentanoico El compuesto (0.54 g) obtenido se tomó en acetonitrilo (6 mL) y agua (1 mL) . ? esta solución, se adicionó dihidrógeno fosfato de sodioi (0.054 g) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionaron peróxido de hidrógeno (1 mL) y cloruro de sodio (0.208 g) . Después de agitar la mezcla de reacción durante i hora adicional, los solventes se evaporaron sobre un evaporador rotatorio; el residuo se tomó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, para conseguir el compuesto del titulo (0.5 g) Etapa j: Síntesis de ácido (2S, 3R) -2- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -3-hidroxi-5- [4- (6-metoxi-piridin-3-il) fenil] entanoico Carbonato de potasio (0.165 g) se adicionó a una solución del compuesto (0.4 g) , obtenido de la etapa i en lo anterior, en metano! (6 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Los solventes se evaporaron y el residuo se tomó en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó con la TLC preparatoria utilizando metano! al 7% en acetato de etilo como eluyente para conseguir el compuesto del titulo (0.13 gm) . Masa (m/z) : 474.88 (M+ -i-l) ; 'H MR (CDC13) : - d 8.35 (s, 1H) , 7.83-7.81 (m, 2H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.42 (d, 2H, J = 3Hz) , 7.25 (d, 2H, J = 6Hz) , 6.80 (d, 1H, J = 6Hz) , 3.97 (s, 3H) , 3.87-3.78 (m, 3H), 2.89(m, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 2.57 (m, 1H) , 2.15-1.98 (m, 2H) , 1.84-1.79 (m, 21-1) ; Ejemplo 1E: Síntesis de ácido (2S, 3R) -5- (2' , 4 ' -difluorobi feni .1-4 - i 1 ) - 2- [2 - (1, 3-dioxo-i, 3-dihidro-2H-isoin-dol-2-il ) e till-3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 97) Etapa a: Síntesis de 2- (2- { (3aS, 5R, 6S, 6aS) -5- [ (E) -2- (3' , 5' -difluorobifenil-4-il) etenil] -2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [1 , 3] dioxol-6-il}etil) -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona Una mezcla del compuesto (0.2 g) , obtenido de la d del Ejemplo ID en lo anterior, ácido 3 , 5-difluorofenil borónico (0.135 g) , paladio de tetraquit rifenilfosfina (0) (0.023 g) y carbonato de potasio (0. 2 g) se secó bajo alto vacío durante 10 minutos y se adicionó dimetil formamida seca (3 mL) a - temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 horas, y luego se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna . sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.205 g) . Etapa b: Síntesis de 2- (2- { ( 3aS, 5R, 6S , 6aS) -5- [2- (3 ' , 5 ' -difluorobifenil-4-il) etil] -2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [l,3]dioxol-6-il}etil) -lH-isoindol-1 , 3 (2fí) -diona A la solución del compuesto (0.2 g) , obtenido de la etapa a en lo anterior, en te t rahiel ro furano (10 mL) , se adicionó Paiadio sobre carbón vegetal al 10% (0.1 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se hidrogenó con hidrógeno a i a presión de 35 psi durante A horas en un aparato Paar. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de colite y el residuo se lavó con metanol. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (0.2 g) . Etapa c: Síntesis de 2- (2- { (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [2- (3' , 5' -difluorobifenil-4-il) etil] -4 , 5-dihidroxitetrahidrofuran-3-iljetil) -líí-isoindol-1 , 3 (2H) -diona Ácido perclórico (0.3 mL) se adicionó a una solución del compuesto (0.2 g) , obtenido de la etapa b en lo anterior, en acetonitrilo ·( 6 mL) y agua (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción luego se enfrió rápidamente utilizando solución de bicarbonato de sodio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo asi obtenido se tomó en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua .y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo (0.15 g) · Etapa d: Síntesis de formiato de (IR, 2S) -1- [2- (3' , 5' -difluorobifenil-4-il) etil] -4- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-iso- indol-2-il) -2 -formilbutilo A una solución del compuesto (0.15 g) , obtenido de la etapa c en lo anterior, en metano]. (6 mL) a 0°C se adicionó una solución de metaperyoda to do sodio (0.15 g en 1 mL de agua) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 hora adicional a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó sobre un evaporador rotatorio. El residuo se tomó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (012 g) · Etapa e: Síntesis de ácido (2S, 3R) -5- (3' , 5' -difluorobifenil-4-il) -2- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -3- (formiloxi) pentanoico El compuesto (0.12 g) obtenido de la etapa d en lo anterior se tomó en acetonitrilo (6 mL) y agua (1 mL) , a esta solución se adicionó dihidrógeno fosfato de sodio (0.05 g) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionaron peróxido de hidrógeno (0.5 mL) y cloruro de sodio (0.15 g) . Después de agÍtar la mezcla de reacción durante 1 hora adicional, ios solventes se evaporaron sobre un evaporador rotatorio, el residuo se tomó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, para conseguir el compuesto del titulo (0.12 g) Etapa f: Síntesis de ácido (2S, 3R) -5- (3' , 5 ' -difluorobifenil-4-il) -2- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -3-hidroxipentanoico Carbonato de potasio (0.06 g) se adicionó a una solución del compuesto (0.12 g) , obtenido de la etapa e en lo anterior, en metanol (10 mL) a 0°C. L,a mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se tomó en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera -y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó con la cromatografía de caá delgada preparatoria utilizando metano] al 10% en acetato de etilo como eiuyente para conseguir el compuesto del título (0.025 gm) . Masa (m/z) : 480.13(M! +1) ; 1H MR (CD3OD) : d 7.48-7.76 (m, 41-1) , 7.47-7.37 (m, 3H) , 7.25-7.23 (d, 2H) , 7.03-6.98 (m, 2H) , 3.78-3.72 (m, 3H), 2.85-2.81 (m 1H) , 2.65-2.63 (m, 1H), 2.422.40 (m, 11-1) , 2.10-2.05 (m, 2H) , 1.79-1.75 (m, 2H) ; Ejemplo 2: Síntesis de ácido (2S,3R) - 3 - h idroxi-2- [2- (4-oxo-1 , 2 , 3-benzotria z i n - 3 (41-1) - i 1 ) e t i 11 - 5 - fe n i.1 pe n ta noi co (Compuesto No. 82) Etapa a: Síntesis de 3- { 2- [ (3aS , 5R, 6S , 6aS) -2 , 2-dimetil-5- (2- feniletil) tetrahidrofuro [ 2 , 3-d] t 1 , 3] dioxol-6-il] etil } -1 ,2,3-benzotriazin-4 (3H) -ona A la solución del compuesto (0.3 g) , obtenido de la etapa j del Ejemplo 1, en una mezcla de solvente de te t ra h id ro G u ra no : me ta no I (10 mL:10 m.L) se adicionó paladio/carbono ( 0.2 g, 10%) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se hidrogenó a la presión de 35 psi du cante ? horas en un aparato Paar. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el residuo se lavó con metano!. E] filtrado se concentró para proporcionar el compuesto de.l título (0.3 g) . Masa (m/z) : 21 (M+) Etapa b: Síntesis de 3- { 2- [ (2R, 3R, 4S , 5R) -4 , 5-dihidroxi-2- (2-feniletil) tetrahidrofuran-3-il] etil } -1 , 2 , 3-benzotriazin-4 (3H) -ona Ácido perclórico (0.2 mL) se adicionó a una solución del compuesto (0.3 g) , obtenido de la etapa a en lo anterior, en a ce ton i t rilo M mL) y agua (0.3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción luego se enfrió rá pida me n te u t :i .1 i za ndo u na so1 u c ión de bicarbonato de sod i.o . Los solventes se evaporaron a presión reducida. El residuo asi obtenido se tornó en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se sep ró y se .lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sod.i.o anhidro. El solvente se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del tí Lu lo (0.3 g ) . Etapa c: Síntesis de ácido (2S , 3R) -3- (formiloxi) -2- [2- (4-oxo-1,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] -5-fenilpentanoico ? una solución del compuesto (0.3 g) , obtenido de la etapa b en lo anterior, en un ter-butanol : etrahidrofurano (3 mi,: 3 mi'..,) a 0°C se adicionó una soJución de me taperyoda to de sodio (0.673 q en 3mt de aqua) . l.,a mezcla de reacción se agitó durante ?'. horas a la misma temperatura y se adicionó permanqanaLo de potasio (0.025 g) a 0°C. Después de agitar la mezcla de reacción durante unas 6 horas adicionales a temperatura ambiento, la mezcla de reacción se evaporó, el residuo se tornó en aqua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del tí tu Lo ( 0.3 q ) . Etapa d: Síntesis de ácido (2S , 3R) -3-hidroxi-2 - [2- (4-oxo-1,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] -5-fenilpentanoico Carbonato de potasio (0.1] q) se adicionó a una solución del compuesto (0.3 g) , obtenido de la etapa c en lo anterior, en metano I (? mi',) y te t rah id.ro f: u rano (4 mL) a 0°C. I,a mezcla do reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se tomó en agua y acetato de eti lo. ta capa orgánica se lavó con agua y solución de s lmuera v se secó sobre sulfato de sodio anhidro. f,J soJ.vcn Lo se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando metano! al 30% en di cloróme taño como eluyente para propo cionar el compuesto del título (0.020 g) . Masa (m/z) : 368.0 (NT -!¦ 1 ) ; lHNMR (CD30D) : ó 8.31 (d, 1H, J = 8Hz), 8.15 (d, 11-1, J = 8Hz) , 8.06- 8.02 (m, 1H) , 7.91- 7.89 (m, 21-1) , '7.62 (d, 211, J - 8Hz), 7.36 (el, 1H, J = 8Hz), 7.21-7.07 (m, 11-1) , 4.57- 4.52 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 1H) , 2.76 -2.75 (m, 11-1) , 2.57 - 2.49 (m, 21-1) , 2.29- 2.27 (m, 2H) , 1.74- 1.71 (m, 2H) . Ej ernp1o 3 : _ S 1 n t esis de á cido (2S,3R) - 2- [2 - (1, 3-dioxo-l, 3-d i h idro- 211 - Lsoindo.1 -2- i.1 ) e t i 11 - 3 - h i d rox.i. - 5 - f 4 ( tri fruo.ro-me t i 1 ) fe n i 1 ] perita no ico (Compuesto No.84) Etapa a: Síntesis de 5-0- [ter-butil (difenil) silil] -3-deoxi-3-[2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -1 ,2-0-isopropiliden- ß -D-lixofuranosa Una mezcla del compuesto (0.14 g) , obtenido de la etapa f del empJo 1 , t rx ten 11 tos f i na (0.080 g) y ptalimida (0.045 g) se tomaron en un matraz de fondo redondo y se secaron en algo vacio durante 10 minutos. El vacio se liberó bajo una atmósfera de nitrógeno y se adicionó tetrah:i.d ro fu rano (5 mi.,) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y a zodica boxi la to de dietilo (0.1 mi,) se adicionó lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y luego se enfrió rápidamente con aqua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre sultato de sodio anhidro y se concentró. El residuo asi obtenido se puri ficó mediante la cromatografía en columna sobre gol de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.11 g) . Masa (m/z) : 608 (M+ +23) Etapa b: Síntesis de 3-deoxi-3- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -1 , 2-O-isopropiliden-p-D-lixofuranosa A una solución del compuesto (0.060 g) , obtenido de la etapa a en lo anterior, en te t ra h id ro f: u ra no seco (2 mL) a 0°C, so adicionó fluoruro de te t ra -bu l; i .1. amonio (0.2 mL) . La resultante se agitó inicialmente a 0°C durante 1 hora, y luego a temperatura ambiente durante A horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo así obtenido se purificó mediante la cromatog afía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 60% en hexano como eluyente pa a proporcionar el compuesto del título (0.4 g) . Etapa c: Síntesis de (5S) -3-deoxi-3- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -4 , 5-O-isopropiliden-D-arabino-pentodialdo-5 , 2-furanosa Kn un matraz de fondo redondo de tres cuellos, cloruro de oxa L i lo (0.6 mi,) y d j c .1 o rome tano (20 mL) se colocaron y se enfriaron a -78°C. Se adicionó sulfóxido de dimet.i. lo (1 mi,) qota a gota a la mezcla de reacción. La mezcl do reacción se calentó a -35°C durante 5 a 10 minutos y nuevamente se enfrió a -78°C. Una solución del compuesto (1 g) , obtenido de la etapa b en lo anterior, en diclorometano (5 mí,) se adicionó lentamente mientras que se mantiene la misma temper ura. I,a mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos hasta que la temperatura de reacción alcanzó -35°C. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78°C y se adicionó trie i l mina ( 7.4 mi.,) . ha mezcla de reacción se agitó durante unos 30 minutos adicionales y la temperatura se dejó alcanzar a -3b°C. ha mezcla de reacción se enfrió rápidamen Le con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del tí. tu lo (1.0 q) . Etapa d: Síntesis de 2- { 2- [ (3aS , 5R, 6S , 6aS) -2 , 2-dimetil-5-{ (E) -2- [4- (trifluorometil) fenil ] vinil } tetrahidrofuro [2 , 3-d] [1 , 3] dioxol-6-il] etil} -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona ? la suspensión de bromuro de tr:ifenil[4- (tri G I u romoi i l)benci I | fosfonio (0.795 g) en sulfóxido de dimet.i lo (5 mi,) , se adicionó ter-bu tóx ido de potasio (0.292 g) . Una solución del compuesto (0.5 g) , obtenido de la etapa c en lo anterior, en l.ot rah i d ro furano (7 mL) se adicionó gota a gota después de 20 minutos, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se cnl rió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de et i lo. ta capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. F,l solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo asi obtenido se puri ficó mediante la croma ografía en columna uti 1 izando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente p ra proporcionar el. compuesto del titulo (0.25 g) . Masa (m/z) : 487. (M+) Etapa e: Síntesis de 2 - { 2 - [ ( 3aS , 5R , 6S , 6aS) -2 , 2-dimetil-5- { 2 -[4- (trifluorometil) fenil] etil } tetrahidrofuro [2 , 3-d] [1,3]-dioxol-6-il] etil } -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona Paladio sobre carbón vegetal al 10% (0.2 g) se adicionó a la solución del compuesto (0.25 g), obtenido de la etapa d en lo anterior, en acetato de etilo (20 mL) a temperatura ambiente y l mezcla de reacción se hidrogenó a 50 ps i durante '\ horas en un aparato Paar. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el residuo so lavó con mefanol.. h',1 filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del ti ulo (0.225 g) . Etapa f: Síntesis de 2 - { 2 - [ (2R , 3R, 4S , 5R) -4 , 5-dihidroxi-2- { 2- [4- (trifluorometil) fenil] etil } tetrahidrofuran-3-il] etil}-lH- isoindole-1 , 3 (2H) -diona Ácido pcrciórico (0.2 mL) se adicionó a una solución del compuesto (0.225 g) , obtenido de la etapa e en lo anterior, en ace oni rilo (? mL) , agua (1 mL) y tetrah Ld ro fu rano {O.b m.L) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 30 minutos . La mezcla de reacción luego se enfrió rápidamente utilizando solución de bicarbonato de sodio. Los solventes se evaporaron a presión reducida. 1:11. residuo asi obtenido se tomó en acetato de etilo y agua, ta capa orgánica se separó y se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. F,l sol ven i. e se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo (0.22 g) . Etapa g: Síntesis de formiato de (IR, 2S) -4- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) -2-formil-1- { 2- [4- ( trifluorometil) -fenil] etil } -butilo Una solución de metaperyoda to de sodio (0.313 g en 1 mi, de agua) se adicionó a una solución del compuesto (0.22 g), obtenido de la etapa f en lo anterior, en un me ta no.l : te t ra h id ro f u ra no (3 mL:l mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Después de agitar la mezcla de reacción durante unas 6 horas ad ici.onalcs a t ompe ra t u ra ambie n e , la me c 1a de eacción se evaporó sobre un evaporado t: rotatorio, y el residuo se tomó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. L.l solvente se evaporó bajo presión reducida, p a proporcionar el compuesto del titulo (0.22 g) . Etapa h: Síntesis de ácido (2S , 3R) -2- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -3- (formiloxi) -5- [4- (trifluoro-metil) fenil] pentanoico ? una solución del. compuesto (0.22 g) , obtenido de la etapa q en lo anterior, en una mezcla de solvente de acetoni.tr.i lo:agua (3 mi,: 1. mi,) a 0°C, se adicionaron dihidrogeno Tos ta to de sodio (0.021 g) , cloruro de sodio (0.081 g) y peróxido de hidrógeno (] mL, 30% en agua) . La mezcl do reacción se agi ó durante 2 horas a temperatura ambiente, tos solventes se evaporaron bajo presión reducida para obtener un residuo. Se adicionaron acetato de etilo y agua al residuo resultante, ha capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se socó sobre sulfato de sodio anhidro. F, 1 solvente se evaporó bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del titulo (0.2 g) . Etapa i: Síntesis de ácido (2S , 3R) -2- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -3-hidroxi-5- [4- (trifluoro-metil) fenil] pentanoico Carbonato de potasio (0.178 g) se adicionó a una solución del compuesto (0.2 g) , obtenido de la etapa h en lo anterior, en metano I (7 mh) a 0°C. ha mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se tomó en agua y acetato de etilo. I,a capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y so secó sobre sul fato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo e.1 cual se puri ficó mediante la cromatografía en columna sobre qo I de si 1 ice uti lizando mctanol al 10% en dic J o romo fa no como e luyen te para proporcionar el compuesto del título (0.090 q) . Masa (m/z) : 458.0 (M÷ i 23 ) -INI R (CI )!)) : ó 7.83 (q, 211, J - 3.] Hz) , 7.71 (t, 2H, J = 3.2 II/) , 7.31 (c!, 211, J 7.6 Hz) , 7.28 (d, 211, J = 7.9 Hz), 3.95-3.76 (m, 311) , 2.93-2.55 (m, 3H) , 2.14-1.75 (m, 4H) Ejemplo _: _ Sin tes is de ácido (2R, 3R) -5- (4 ' -clorobifenil-4-±1) -2- [2- (1 , 3-clioxo-i , 3-d h d ro-2ll-isoindol-2-il ) etill-3-hj_d G?x i pon ta noico (Compuesto No. 89) Etapa a: Síntesis de 1 , 2 : 5 , 6-Di-0-isopropiliden- -D-ribo-3-hexulo-furanosa Cloruro de oxa 1.i I o (25.16 mL) y diclorometano (200 mL) se tomaron en un matra do fondo redondo de tres cuellos y se enfrió a -75°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Lueqo se adicionó sul í'ó ido do di metiólo (27.3 mi,) gota a gota lentamente manteniendo la temperatura a -70°C. La mezcla de reacción se aqifó durante 30 minutos a la misma temperatura, y lueqo d ¡ ace on -a- -q I ucosa (50 q) en diclorometano (500 mL) se cargó lentamente manteniendo la temperatura a -70°C. Después de 20 minutos, se adicionó t ietilamina (80 mL) gota a gota a la mezcla anterior a La misma temperatura. Solución saturada de cloruro do amonio en agua (500 mL) se cargó a la mezcla de reacción después de 30 minutos y la temperatura se dejó aJcanzar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con d i c 1 o rometano . La capa orgánica se secó sobre sulfato do SOC:1 i O anhidro. F 1 solvente se evaporó bajo presión reducida para proporciona e.l compuesto del titulo (45 g) . Etapa b: Síntesis de 1 , 2 : 5 , 6-Di-0-isopropiliden-3-deoxi-3- (2-etoxi-2 -oxoe iliden) -x-D-ribo-hexofuranosa ? la suspensión de hidruro de sodio (0.155 g, 60% en aceito) en te t ra h i d ro í: u ra no (5 m.L) a 0°C se cargó fosfonoaceta Lo de LrioLi lo (1.55 mí,) . Después de 20 minutos, una solución del compuesto (1 q), obtenido de la etapa a en lo anterior, en te t ra i d ro Lu ra no (3 mL) se adicionó gota a gota y la mezcla do reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Una solución saturada de cloruro de amonio se adicionó a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sod.io anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para produci r un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente pa a proporcionar- el compuesto del titulo (1.3 g) . Masa (m/z) : 331.1 (M1 i 23) Etapa c : Síntesis de 1 , 2 : 5 , 6-Di-0-isopropiliden-3-deoxi-3- (2- etoxi-2 -oxoetil) - -D-alofuranosa Paiadio sobre carbón vegetal al 10% (0.05 g) se adicionó a la soiución del compuesto (0.15 g) , obtenido de la etapa b en lo anterior, en acetato de etilo (10 mL) a temperatura ambiente y se suministró hidrógeno a 50 psi durante 4 horas. I.,a me /.ela de reacción se filtró a través de una almohadilla de ce! i. te y el residuo se Lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (0.1 g) . Masa (m/z) : 353.2 (M+ +1) . Etapa d: Síntesis de 3-deoxi-3- (2-etoxi-2-oxoetil) -1 , 2-0-isopropiliden-a-D-alofuranosa Ácido pe cló ico ai 30% (4 mL) se adicionó a una solución del compuesto (2.0 g) , obtenido de la etapa c en lo anterior, en te t ra h id ro tura no (20 mL,) a -5°C -0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a -5°C -0°C y luego se enfrió rápidamente con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL,) . Los solventes se evaporaron, se adicionaron acetato de etilo y agua ai residuo resultante. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 1.5 g del compuesto del tí tu Lo. Masa (m/z) : 313.2 (M+ -i-l) Etapa e: Síntesis de 3-deoxi-3- (2-etoxi-2-oxoetil) -1 , 2-0-isopropiliden-oc-D-ribo-pentodialdo-1 , 4-furanosa ? una solución del compuesto (.1.5 g) , obtenido de la etapa d en Lo anterior, en metano! (15 mL) se adicionó solución acuosa de pe ryoda to de sodio (1.65 g en 10 mL de agua) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas de 0°C a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron. Se adicionaron acetato de etilo y agua ai residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sod.io anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (0.9 g) . Masa (m/z) :2S9.2 (M+ +1) Etapa f: Síntesis de { (3aR, 5R, 6R, 6aR) -5- [ (E) -2- (4-bromofenil ) vinil] -2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [1,3]-dioxol-6-il } acetato de etilo ? la suspensión de bromuro de (4-bromobenc ¡ 1 ) t.r i. fen i 1 tos ton i.o (2.67 q) en sulfóxido de dimet.i.lo (15 mi,) , í;o./:-bu tó.x i.do de potasio (0.508 g) se adicionó a 0°C. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente, una solución del compuesto (0.9 g) , obtenido de la etapa e en lo anterior, en te t ra h i d ro fu ra no (5 mi,) se adicionó gota a gota a 0°C. La mezcla de. reacción se agitó durante 2 horas de 0°C a temperatura ambiente, y se enfrió rápidamente con agua enfriada con hielo. Los solventes se evaporaron, y se adicionaron acetato de etilo y agua al residuo resultante. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente so evaporó bajo pres.ión reducida y el residuo asi obtenido se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando acet to de etilo a.l 10% en hexa no como eluyente para proporcionar el. compuesto del titulo (1.0 g) . Masa (m/z) : 413.3 (NT i 1 ) Etapa g: Síntesis de { (3aR, 5R, 6R, 6aR) -5- [ (E) -2- (4' -clorobi-fenil-4-il) inil] -2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro [ 2 , 3-d] [1,3]-dioxol-6-il } acetato de etilo Una mezcla del compuesto (1.0 g) , obtenido de la etapa f en lo anterior, ácido ( 4 -clorofenil ) borónico (0.76 g) , pal adió de tet aquis ( i fenilfosf i na ) (0) (0.14 g) y carbonato de potasio (1.0 g) en dimetilformamida seca (10 mL) se calentó a ]10°C durante 4 horas. Se adicionaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sul fato ele sodio anhidro. £1 solvente se evaporó bajo presión reducida p ra obtener un residuo el cual se purificó mediante la croma ografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 12% en hexano como eluyente para proporcionar l compuesto del título (0.9 g) . Masa (m/z) : 465.2 ( ' +23) Etapa h: Síntesis de { (3aR, 5R, 6R, 6aR) -5- [2- (4 ' -clorobifenil-4-il) etil] -2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [1 , 3] dioxol-6-il } -acetato de etilo ? la solución del compuesto (0.8 g) , obtenido de la etapa g en lo anterior, en acetato de etilo (15 mL) se adicionó Laladio sobre carbón vegetal al 10% (0.25 g) a temperatura ambiente. I sistema se evacuó con hidrógeno y la mezcla de reacción se aq.i ó durante A horas a temperatura ambiento ba jo una atmósfera do hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró para proporcionar ol compuesto del titulo (0.75 g) . Masa (rn/x ) : ?1 b . ? (NT - 28 ) Etapa i: Síntesis de 2 - { (3aR , 5R , 6R , 6aR) -5- [2 - ( 4 ' -clorobifenil-4-il) etil] -2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] -[1,3] dioxol-6-il Jetanol ? una solución del compuesto (0.7b g), obtenido de la etapa h en lo anterior, en te t ra h i d ro fu ra no (15 mL) se adicionó, h idruro de l itio-aluminio (0.096 g) a 0°C. La mezcla resul ante se agitó durante 3 horas a la misma temperatura, y una solución saturada de cloruro de amonio luego se adicionó. La mezcla de reacción luego se filtró a través de gol do sí l ice (100- 200 malla) y se concentró. Acetato do oti lo y agua se adicionó al residuo resultante. La capa orgáni.ca so separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre suifato do sochio anhidro, se filtró, se concentró bajo presión reducida p ra proporcionar el compuesto del titulo (0.6b g) . Masa (rn/z) : /12b. (NT (23) Etapa j: Síntesis de metanosulfonato de 2- { (3aR, 5R, 6R, 6aR) -5-[2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] -2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [1 , 3] dioxol-6-il}etilo T r i of i 1 am i na ( 0. ? 3 mi ) y cloruro de metanosulfonilo (0.21 rnL) se adic i ona ron a una solución el compuesto (0.6 g) obtenido de la etapa ¡ en lo anterior, en diclorometano (15 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionaron diclorometano y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (0.6 g) . Etapa k: Síntesis de 2- (2- { (3aR, 5R, 6R, 6aR) -5- [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] -2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] -[l,3]dioxol-6-il}etil) -lH-isoindol-l , 3 (2H) -diona lita J imi da de potasio (0.051 g) se adicionó en una porción a una solución agitada del compuesto (0.12 g) , obtenido de la etapa j en lo anterior, en dime t i 1 formamida (5 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se calentó a 50°C durante aproximadamente 1 A horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se adicion ron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobro sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo asi. obtenido se pur ficó mediante la cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 30% en exano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.1 g) . Masa (m/z.) : 5? 9.5 (M* i-Nlb' ) Etapa 1: Síntesis de 2- (2- { (2R, 3S , R, 5S) -2- [2- (4' - clorobifenil-4-il) etil] -4 , 5-dihidroxitetrahidrofuran-3-il } -etil) -lH-isoindole-1 , 3 (2H) -diona Ácido l.n í J uoroacól. i co U mL) y agua (0.5 mL) se adicionaren al compucsl.o (0.0'lg), obtenido de la etapa k en lo anterior. La mezcla do reacción se agitó a temperatura atiib cnLc durante 2 ñoras. Los so.1 ventos so evaporaron a presión reducida. KJ residuo así obtenido se tomó en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. L 1 solvente se concentró bajo presión reducida para produci r e! compuesto del título (0.028 g) . Etapa m: Síntesis de ácido (2R, 3R) -5- (4 ' -clorobifenil-4-il) -2- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -3- (formiloxi) pentanoico ? una solución del compuesto (0.028 g) , obtenido de la etapa 1 en lo anterior, en tcr-butanol : agua (2:3; 1.3 mL) se adicionó me a poryod to de sodio (0.051 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y se adicionó permangana to de potasio (0.001 g) a 0°C. Después de agitar, la mezcla de reacción durante 6 horas adicion les a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó sobre un evaporador rotatorio, el residuo so tomó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sul fato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del titulo (0.025 g ) . Etapa n: Síntesis de ácido (2R, 3R) -5- (4 ' -clorobifenil-4-il) -2- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -3-hidroxi-pentanoico Carbonato do potasio (0.007 g) se adicionó a una solución del compuesto (0.07.5 q) , obtenido de la etapa m en lo anterior, en metano! (1 mi.,) a 0°C. L,a mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se tomó en agua y acetato de etilo. l,a capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se ' secó sobre sulfato de sodio anhidro. Ii',1 solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó mediante la croma ogra tía en columna sobre gel, de sílice utilizando metano! al 10% en d i olorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.014 g) . Masa (m/z) : 478.2 ( M'1 -i 1 ) 1H MR (CÍ)3OD) : ó 7.83 (q, 211, J = 4Hz) , 7.77 (q, 2H, J = 4Hz) , 7.56 (d, 2H, J =¦= 8Hz) , 7.48 (d, 2H, J = 8Hz) , 7.40 (d, 2H, J = 8Hz) , 7.26 (el,, III, J - 8Hz) , 3.83-3.70 (m, 3H) , 2.85-2.49 (m, 3H) , 1.92-1.70 (m, 411) . Ejemplo 5 : ___SÍ n tesis_ de ácido ( 2 R, 3S ) -2 - [ 2 - ( 1 , 3-dioxo-l, 3-d . h i.d ro- 2 H - . soi_ndo 1 -2 - i. I ) e t i 1 ] - 5 -_( 3 ' -fruoro- ' -metilbifenil-4 - i.1 ) — 3 h i.d rox i. pe n i. a no .i co ( Compuesto No. 205) Etapa a: Síntesis de 3-0-Acetil-l , 2 : 5 , 6-di-O-isopropiliden-cc-D-eritrohexo uran-3-enosa Anhídrido acó i, ico (6b.77 rnh) se adicionó a una solución del compuesto ( ? b q) , obtenido de la etapa a del Ejemplo 4, en pi ri.d.ina (500 mi,) y la mezcla de reacción se calentó a'60°C durante la noche, ha mezcla de reacción luego se concentró p ra obtener un residuo. Se adicionaron acetato de etilo y aqua al residuo, ha capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico diluido, agua y salmuera. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo asi obtenido se puri. í i có mediante la cromatografía en columna de gel de sílice uti izando acetato de etilo al 8% en hexano como eiuyente pa a proporcionar el compuesto del título (21 g) . Masa (m/z) : 301.1 (?' ? ) Etapa b: Síntesis de 3-O-acetil-l , 2 : 5 , 6-di-O-isopropiliden-a-D-gulo uranosa ? una solución de L compuesto (26 g) , obtenido de la etapa a en lo anterior, en acetato de etilo (250 m.L) , Paladio sobre carbón vegeta.1 al 10% (6 g) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 60 psi durante ? horas sobre un aparato Paar. ha mezcla de reacción se f ltró a través do una almohadilla de celite. Los solventes se evaporaron para obtener un residuo crudo el cual se puri Ti có uLi I izando la cromatografía en columna sobre gel de s'i I ice uti 1 izando acetato de etilo al 15% en hexano como e luye ni e pa ra roporcionar oJ compuesto del tí ulo (17 g) . Masa (m/z) : 32 .9 (M+ ¡Na) Etapa c: Síntesis de 1 , 2 : 5 , 6-di-O-isopropiliden-a-D-gulofuranosa Metóxido de sodio (12.5 g) se adicionó a una solución del compuesto (64 g) , obtenido de la etapa b en lo anterior, en metano 1. (10 mL,) . ta mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0°C. La mezcla de reacción luego se concentró. El residuo asi obtenido se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (31 g) . Masa (m/z) : 261.26 (?+· -11) Etapa d: Síntesis de 1 , 2 : 5 , 6-di-O-isopropiliden-a-D-xilo-hexofuranos-3-ulosa Hipocloruro de sodio (225 mL, solución al 4%) se adicionó gota a gota a ^un compuesto de solución (30 g) , obtenido de la etapa c en lo anterior, seguido por la adición de N-oxilo de 2 , 2 , 6, 6, tetrametilpiperidina (0.18 g), bromuro de potasio (10.62 g) y acetato de sodio (14.19 g) en acetato de etilo (300 mL) y agua (100 mL) . Después de 20 mi n , se adicionó t r Le t i la mi na (3.3 mL,) gota a gota a la mezcla anterior a la misma temperatura. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo después de 30 min. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio antiidr.o. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (10.4 q) . Etapa e: Síntesis de 1 , 2 : 5 , 6-Di-0-isopropiliden-3-deoxi-3- (2 -etoxi-2 -oxoetiliden) -oc-D-xilo-hexofuranosa A la solución del compuesto (10.5 g) , obtenido de la etapa d en lo anterior, en tetrahidrof urano, se adicionó ca rboeLox j mcU 1. en tr.i Con 11- Cosío rano (27 g) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y se concentró para proporcion r o! compuesto crudo, el cual se purificó mediante la croma toq ra ?. a en columna sobre qel de sílice utilizando acetato de otilo al 8% en hexano como eluyente para producir el compuesto del título (5.0 g) . Masa (m/z) : 350.28 (M+ -i-Na) Etapa f: Síntesis de 1 , 2 : 5 , 6-Di-0-isopropiliden-3-deoxi-3- (2-etoxi-2 -oxoetil ) -ct-D-gulofuranosa ¦Palladlo sobre carbón vegetal al 10% (3 g) se adicionó a la solución del compuesto (12 g) , obtenido de la etapa e en lo anterior, en metano] (50 mí,) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 horas. La mezcla de reacción se filtró a t avés de una almohadilla de celite y el residuo se lavó u f i 1 i ando acetato de etilo. El filtrado se concentró para proporci nar el compuesto del título (12 g) . Masa (m/z) : 330.9 (M* -i-l) . Etapa g: Síntesis de 1 , 2 : 5 , 6-Di-0-isopropiliden-3-deoxi-3- (2- hidroxietil) -cx-D-gulofuranosa A la suspensión de hid.ru.ro de litio-aluminio (2.37 g) en te t ra h idrof u ra no (120 ¡ni,) se adicionó una solución del compueslo (12 g) , obtenido de Ja etapa f: en lo anterior, en tetrahidrofurano (100 mL) a -50°C. La mezcla de reacción se dejó mantener a la temperatura 0°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C. l,a mezcla de reacción se enfrió rápidamen e utii izando solución acuosa de cloruro de amonio (25 mi,) . La mezcla de reacción se dejó lentamente mantener a la temperatura ambiente y además se agitó durante 12 horas a la misma temperatu ra . ta me: zeta de reacción se filtró a avés do una almona di I la de ce1.1 te, el residuo se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El. solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (8.5 g) . Etapa h: Síntesis de 1 , 2 : 5 , 6-Di-0-isopropiliden-3-deoxi-3- [2- (1 , 3-dioxol , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -cx-D-gulofuranosa Una mezcla dei compuesto (8.5 g) , obtenido de la etapa g en lo nterior, t r i. fenil fos.fina (21.83 g) y ttalimida (6.73 g) se tomaron en un matraz de fondo redondo y se seca on en a.l.go v cio durante 10 mi. ñutos. El vacio se liberó bajo una atmósfera de nitrógeno y se adicionó tetrahid ofurano (100 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se en Ir i ó a 0°C y se adicionó a zodicarboxilato de diisopropi lo (12.625 g) .lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a J.a misma temperatura y luego se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo . ta capa or ánica se lavó con agua, solución de salmuera, . se secó sobre sul Tato de sodio anhidro y se concentró. Kl res i.dúo as.í obtenido se purificó mediante la croma o rafía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al ?0% en hexano como eluyente para proporcionar e] compuesto del título (8.5 g) . Etapa i: Síntesis de 3-deoxi-3- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -1 , 2-0- (isopropiliden) - -D-gulofuranosa Ácido perclórico ai 30% (8.15 mL) se adicionó a una solución deJ compuesto (0.8 g) obtenido de la etapa h en lo anterior, en tetrah.i drof u rano (200 mL) . La mezcla de reacción se agjtó durante ? horas a 0-5°C y luego se enfrió rápidamente con solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se adicionaron acetato de etilo y agua a la mezcla resultante. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sul fato de sodio anhidro y se concentró. El residuo así obtenido se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 60% en hexano para roporcionar 5.5 g del compuesto del título. Masa (rn/i) : 377.24 (NT ¡ ] ) Etapa j: Síntesis de (5R) -3-deoxi-3- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-xl) etil] -4 , 5-0- (1-metiletiliden) -L-arabino-pentodialdo-5 , 2-furanosa A una solución del compuesto (5.5 g) , obtenido de la etapa i en lo anterior, en acetona (100 mL) se adicionó solución acuosa de poryodato de sodio (9.33 g en 100 mL) a 0°C. La mezcla do reacción se agitó durante 2 horas, luego se filtró y se concentró. El residuo asi obtenido se tomó en agua destriada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar e] compue o de.l ti ulo (5.2 g) . Etapa k: Síntesis de 2- (2- { (3aR, 5S , 6R, 6aR) -5- [ (E) -2- (4-bromofenil) etenil] -2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [1,3]-dioxol-6-il } etil) -lH-isoindol-l , 3 (2H) -diona Una solución ' de bromuro de (4-bromobencil ) tnfenii los fonio (13.3 g) en sulfóxido de dimetilo (10 mL) se adicionó gota a gota a la suspensión e hidruro de sodio (1 g de suspensión al 50%) en sulfóxido de dimetilo (20 mL) a 0°C. Después de 20 minutos, una solución del compuesto (6 g) , obtenido de la etapa j en lo anterior, en sulfóxjo de dimeLi lo (100 mi,) se adicionó gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcJa de reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó mediante la croma ografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo i ?0% en hexano para proporcionar el compuesto del titulo (5.5 g) . Masa (m/z) : 499.10 (M+ +1) Etapa 1: Síntesis de 2- (2- { (3aR, 5S , 6R, 6aR) -5- [ (E) -2- (3' -fluoro-4 ' -metilbifenil-4-il) etenil] -2 , 2 -dimetiltetrahidro-furo [2 , 3-d] [1 , 3] dioxol- 6-il } etil) -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona Una mezcla del compuesto (0.5 g) , obtenido de la etapa k en Jo anterior, ác.i.do 3 - f luo o- 4 -me t i 1 feni Iborónico (0.314 q) , paJadio de tetraqu i trifenilfosfina (0) (0.057 g) y carbonato de potasio (0.414 q) se secó bajo alto vacio durante 10 minutos. I:', 1. vacio se liberó bajo atmósfera de nitrógeno y se adicionó d i me i 1 ormamida seca (5 mL) a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 horas, y luego se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución do salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Li solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de eti.lo al 30% en hexano como eluyente para proporcionar eJ compuesto del título (0.37 g) . Masa (m/z) : 527.23 (M+ -i-'l ) Etapa m: Síntesis de 2- (2- { (3aR, 5S , 6R, 6aR) -5- [2- (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) etil] -2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [l,3]dioxol-6-il}etil) -lH-isoindole-1 , 3 (2H) -diona Paladio sobre carbón vegetal al 10% (100 g) se adicionó a Ja solución del. compuesto (0.37 g) , obtenido de la etapa 1 en Lo anlorLor, en acetato de etilo (10 mL) a temperatura ambiente y 1.a mezcla de reacción se hidrogenó a la presión de 3b os i durante J hora en un aparato Paar. La mezcla de reacción se í i .1 tro a través de una almohadilla de celit.e y el residuo se .lavó con metanol . El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto de.l titulo (0.28 g) . Etapa n: Síntesis de 2- (2- { (2S , 3S , 4R, 5S) -2- [2- (3 ' -fluoro-4 ' -metilbifenil-4-il) etil] -4 , 5-dihidroxitetrahidrofuran-3-il } -etil) -lH-isoindole-l , 3 (2H) -diona ? una solución del compuesto (0.28 g) , obtenido de la etapa m en lo anterior, en acc ton i t r i lo (20 mi.,) y agua (2 mL) se adicionó ácido perclórico al 30% (0.4 mL) a temperatura ambiente, ta mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 30 minutos. l,a mezcla ele reacción luego se enfrió rápidamente uti l izando solución de bicarbonato de sodio. Los solventes se evaporaron a prcs:ión reducida. El residuo asi obtenido se tornó en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sul fato do sodio anhidro. Ll solvente se concentró bajo presión reducida p ra produci r el compuesto del titulo (0.418 g) como 'masa cruda la cual se utilizó sin cualquier pu r i f i cae i ón y ca ra cLor i /.a c i n a d i ciona J . Etapa o: Síntesis de ácido (2R, 3S) -2- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -5- (3' -fluoro-4' -metilbifenil- 4-il) -3- (formiloxi ) pentanoico Una solución de me taperyoda to de sodio (0.489 g en 5 mL de agua) se adicionó a una solución del compuesto (0.4 g) , obtenido de Ja etapa n en lo anterior, en ter-butanoi : etrahidro tu rano (5 mL : 5 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y se adicionó pe m nga na to de potasio (0.033 g) a 0°C. Después de agitar, la mezcla de reacción durante 6 horas adicionales a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó sobre un evaporador rotatorio, el residuo se tomó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del titulo (0.31 g) como masa cruda la cu l. se utilizó sin cualquier purificación y caracte r i. z.a c .i. ón ad i.c iona I.. Etapa p: Síntesis de ácido (2R, 3S) -2- [2- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -5- (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) -3-hidroxipentanoico A una solución del compuesto (0.31 g) , obtenido de la etapa o en lo anterior, en metanol (5 mL) , se adicionó carbonato de potasio (0.094 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se di..luyó con acetato ele etilo (50 mL) , se acidificó con hidrógeno sulfato de sodio y se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica so socó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se purificó mediante la croma ografía de capa delgada preparativa ul.i ? izando me ta noJ. al 10% en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.020 g) . Masa (m/z) : 476.07 (?'!' -?-l ) 1HNMR (CD3OD) : ó 7.72-7.64 (m, 411) , 7.36-7.34 (m, 2H) , 7.18-7.10 (rn, 511) , 3.68-3.61 (m, 311) , 2.75-2.71 (m, 1H) , 2.55-2.49 (s, 111), 2.32-2.30 (m, ] II ) , 2.16 (s, 311), 1.99-1.94 (m, 2H) , 1.70-1.62 (rn, 214) . Ejemplo 6: _ Sin tesis _ de_ ácido (2S, 3S) -3-hidroxi-5- (4 ' -metoxib 1 te n U 74 - i i ) - 2 - [ 2 -_( 4 -ox -j , 2, 3-ben zo t na z. in- 3 ( 4 H) -i 1 ) e t i .1- ] pen ta noico ( Cotnpues to No. 208 ) Etapa a: Síntesis de 5-0- [ter-butil (difenil) silil] -3-deoxi-1 , 2-0-isopropiliden-3- [2- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -etil] -oc-L-ribof ranosa Una mezcla del compuesto (20 g) , obtenido de la etapa í: del Ejemplo 1, trifenil fosfina (17.6 g) y 1,2,3-benzotria z; i.n-4 ( 311 ) -ona (7.2 g) se secaron en alto vacío en un matraz de fondo redondo durante 10 minutos. El vacío se liberó bajo una atmósfera de nitrógeno y se adicionó tetrahidro fu rano (200 mu) a la mezcla de reacción anterior. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionó a zodica rbox.i La to de d 1 isopropi lo (9.8 mL) lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la misma t empe ra t u ra , y .1 ucqo so enf rió ráp i datncnte con agua y se extrajo con acetato do oti lo. ta capa orgánica se lavó con agua, solución do salmuera, so socó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró pa a obtener un residuo el cual se purificó mediante la crom togr f í en columna sobro gol de sílice utilizando acetato do oti lo l 30¾ en hexano como eluyente pa a proporcionar el compuesto del titulo (22 g) . Masa (m/z) : 586.24 ( M " ? 1 ) . Etapa b: Síntesis de 3-deoxi-l , 2 -O-isopropiliden-3- [2- (4-oxo-1,2, 3-benzotriazin-3 (4H)-il)etil] -oc-L-ribofuranosa A una solución del compuesto (22 g) , obtenido de la etapa a en Lo anterior, en f o l. ra h i d ro f u ra no seco (200 mL) a 0°C, se adicionó solución 1 M do í 1 uoruro de tetra-butilamonio (75 mi.) . ta mezcla resultante se agitó inicialmente a 0°C durante i hora y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. La me cl do re cción se enfrió") a 0°C, se enfrió rápidamente con cloruro do amonio saturado y se extrajo con acetato de efi.lo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sul fato do socli.o anhidro y se concentró. El residuo así obtenido se puri ficó mediante la cromatog afía en columna sobro g I do síl ice utilizando acetato ele etilo al 50¾ en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo (6.5 g) . Masa (m/z) : 348.25 (M+ +1 ) Etapa c: Síntesis de (5S) -3-deoxi-4 , 5-0-isopropiliden-3- [2- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4?) -il) etil] -D-ribo-pentodialdo-5 , 2-furanosa A la solución del compuesto (6. g) , obtenido de la etapa b en lo anterior, en diclo come a no seco (100 mL) , se enfrió a 0°C, se adicionó reactivo de peryod i nano Dess-Martin (11.1 g) . La mezcla de reacción se dejó gitar durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con tiosulfa o de sodio e hidrógeno carbonato de sodio. Se adicionó diclorometano a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo. (6.5 g) Etapa d: Síntesis de 3- (2- { (3aS , 5S , 6S , 6aS) -5- [ (E) -2- (4-bromofenil) vinil] -2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro [ 2 , 3-d] [1,3]-dioxol-6-il } etil) -1,2, 3-benzotriazin- (3H) -ona A la suspensión de h.idruro de sodio (0. 979 g, 60% en aceite) en sulfóxido de dime iJo (60 mi.) , se enfrió a 0°C, se adicionó bromuro de ( 4 -bromobenci 1 ) f ri fenil fos onio (14.5 g) . El Compuesto (6.5 g) , obtenido de la etapa c en lo anterior, en tetrahid ro f u rano (60 mL) se adicionó gota a gota después de 20 minutos, y la ¡no /.o I a de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se ext. ra jo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sul fato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión redue i da y el residuo así obtenido se puri ficó mediante la c omatografí en columna utilizando acetato de etilo al 40% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (4 g) . Masa (m/z) : 498.19 (M" -I 1 ) Etapa e: Síntesis de 3- (2 - { ( 3aS , 5S , 6S , 6aS) -5- [ (E) -2 - ( 4 ' -metoxibifenil-4-il) vinil] -2 , 2 -dimetil tetrahidrofuro [2 , 3-d] [1,3] dioxol-6-il } etil) -1,2, 3-benzotriazin-4 (3H) -ona Una mezcla del compuesto (1 q) , obtenido de la etapa d en lo anterior, ácido 4 -mo ox i Ten i 1 borónico (0.61 g), paladio de tetraquistri ten i 1 tos f i na (0) (0.232 g) y carbonato de potasio (0.832 g) se socó b jo alto vacío durante 10 minutos y se adicionó d .i ¡ríe ti l íormumida seca (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 horas, y luego se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de ef i lo. ta capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se puri ficó mediante la c omatografía en columna sobre gol de sí I ice utilizando acetato de etilo al 50% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.62 g) . Masa (m/z) : 526.41 (M" + 1 ) Etapa f: Síntesis de 3- (2- { (3aS , 5S , 6S , 6aS) -5- [2- (4 ' -metoxibifenil-4-il) etil] -2 , 2 -dimetil tetrahidrofuro [2 , 3-d] - I 54 [1,3] dioxol-6-il }etil) -1,2, 3-benzotriazin-4 (3H) -ona A la solución del compuesto (0.62 g) , obtenido de la etapa e en lo anterior, en una mezcla de solvente de acetato de etilo (20 mL) se adicionó Paiadio sobre carbón vegetal al 10% (0.3 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se hidrogenó a la presión de 35 psi durante 4 horas en un aparato Paar. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el residuo se lavó con metanol. El filtrado se concentró p ra proporcionar el compuesto del titulo (0.6 g) . Etapa g: Síntesis de 3- (2- { (2S , 3R, 4S , 5R) -4 , 5-dihidroxi-2- [2-(4' -metoxibi enil-4-il) etil] tetrahidrofuran-3-il } etil) -1,2,3-benzotriazin-4 (3H) -ona Ácido perclórico (0.2 mi.,) se adicionó a una solución del compuesto (0.6 g), obtenido de la etapa f en lo anterior, en a ceton.it rilo (50 mi,) y agua (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 30 minutos, ha mezcla de reacción luego se enfrió rápidamente utilizando solución de hidrógeno carbonato de sodio. Los solventes se evaporaron a presión reducida. El residuo asi obtenido se tomó en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se .lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo (0.6 g) .
Etapa h: Síntesis de ácido (2S , 3S) -3- (formiloxi) -2- [2- (4-oxo-1,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il)etil] -5- ( 4 -pirimidin-5-ilfenil) -pentanoico A una solución del cornpuesLo (0.6 g) , obtenido de la etapa g en Jo anterior, en Le r-bu ta no 1 : t G L r h idro i urano (7 mL : 7 mL) a 0°C se adicionó una solución do me ta peryoda to de sodio (0.973 g en 7 mi, de agua) . ta mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y se adicionó permanganato de potasio (0.036 g) a 0°C. Después de ag tar la mezcla de reacción durante unas 6 horas adicionales a temperatura ambiente, mezcla de reacción se evaporó, el residuo se tornó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se Lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulla to de sodio anhidro, Ll. solvente se evaporó bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del titulo (0.5 g ) . Etapa i: Síntesis de ácido (2S , 3S) -3-hidroxi-5- (4' -metoxibifenil-4-il) -2- [2- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico Carbonato de potasio (0.131 g) se adicionó a una solución del compues o (0.5 g) , obtenido de la etapa h en lo anterior, en metano! (5 mL) y te t ra h ld.ro fu ra no (5 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los solventes se evaporaron y el residuo se tomó en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual so purificó mediante la croma ografía de capa delgada preparativa utilizando metano! al 10% en dic! orornetano como eluyonte p a proporciona el compuesto 'del titulo (0.008 g) . Masa (m/x) : 474.31 ( M" +1) ; 1HNMR (CD3OD) : 6 8.37-7.87 (m, 511) , 7.30-7.42 (m, 411) , 7.24-7.20 (m, 2H) , 6.97-6.94 (rn, 111) , 4.60-4.30 (m, 211) , 3.81 (s, 3H) , 3.59 (br t, III) , 3.0-1.8 (m, 711) . E emplo 7 : S 1 n te s .i. s _ ele ác ielo ( 2 S, 3R) -3-hjd rox 4- (5-me t i 1 pi r id i n - 2 - .i.1 )_fen i_L 1 - 2 - [ 2 - ( 4 -oxo- 1_, 2__3--b_en zqt tria z i n - 3 -( 4 H) - i 1 ) e t i 1 ] pentanoi co ( Compues to No. 209) Etapa a: Síntesis de 4- (5-metilpiridin-2-il) benzaldehido Una mezcla de 2-bromo-3-mof i l.p i r i di na (2 g) , ácido (4-fotrmilfenil ) borónico (3.5 g) , palodi.o de tet raquistri-fenilfosfina (0) (0.672 g) y carbonato de potasio (4.8 g) se secó bajo alto vacío durante 10 minutos y se adicionó dimetilformamida seca (1.5 niL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 6 horas, y luego se enfrió rápidamente con agua y se ex ra o con acetato de etilo. La capa orgánica se Lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sul fato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida p ra obtener a residuo el cual se puri ficó medi n e la c omatografía en columna sobre gel de si. fice uti 1 izando acetato de etilo al 20% en hexano como c I uyente para proporcionar el compuesto del titulo (2.8 g) . Masa (m/z) : 198.20 Etapa b: Síntesis de (2E) -3- [4- (5-metilpiridin-2-il) fenil ] prop-2 -enoato de etilo ? la suspensión de hidruro do sodio (0.682 g, 60% en aceite) en tet ahidrofu rano (20 mi,) a 0°C se cargó fosfonoace ato do tricti lo (3.82 g) . Después de Ib minutos, una solución del compuesto (2.8 g) , obtenido de la etapa a en lo anterior, en te t ah id o fu ra no (h mi,) se adicionó gota a gota y ia mezcla de reacción se ag i [.ó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución saturada de cloruro de amonio en agua se adicionó a la mezcl de reacción. El solvente se evaporó y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo . Los extractos comb i nados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para produci r un residuo el cual se pur ficó mediante la croma ogra ía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 15; en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo (1.8 g) . Etapa c: Síntesis de 3- [4- (5-metilpiridin-2-il) fenil] propanoato de etilo Palaclio sobre carbón vegetal al 10 (0.8 g) se adicionó a la solución del compuesto (1.8 g) , obtenido de la etapa b en lo anterior, en l.eLrahidrofuraon (15 mí,) a temperatura ambiente y so suministró hidrógeno a' la presión I5S de 50 psi (aparato Laar) durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadi Lia de celite y se concentró -para proporcionar el compuesto del título (1.8 g) . Etapa d: Síntesis de 3- [4- (5-metilpiridin-2-il) fenil] ropan-l-ol A la suspensión de hidruro de litio-aluminio (0.424 g) en tetrah i d ro f:u rano (20 mi,) so adicionó una solución del compuesto (2 g) , obtenido de la etapa c en lo anterior, en te trahid rof u ra no (10 m.L) a -20°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -30°C y solución saturada de sulfato de sodio se adicionó a la misma temperatura. La mezcla de reacción luego se filtró a través de una al.mohadil.la de celite y el residuo se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sul fato de sodio anhidro, se filtró, se concentró bajo presión reducida y el residuo asi obtenido se purificó mediante la cromato rafí en columna sobre gel de sili.ee utilizando acetato de eti lo al L0 en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo (1.2 g) . Etapa e: Síntesis de 3- [4- (5-metilpiridin-2-il) fenil] propanal ? una solución agitada ele 1 compuesto (1.4 g) , obtenido de la etapa d en lo anterior, en d i c 1 orometano (20 mL) , N-oxilo de 2 , 2 , 6 , 6 , - te t ramo f i Ipiperidi.na (9.6 mg ) , y se adicionó bromuro de potasio (73.4 mg ) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Hipocloruro de sodio (13.7 mL, solución ai 4%) se adicionó a una voz a pll 8-9 (mantenido l adicionar solución de bicarbonato de sodio acuoso) . La reacción se agitó durante 20 min a 0°C. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorome ano. Las capas orgánicas combinadas se levaron con solución de bicarbonato de sodio acuoso, saturado, agua y salmuera . La capa orgánica se secó sobre sulfato d'e sodio anhidro, se L i.ltró, se concentró ba o presión reducida para proporcionar el aldehido crudo (0.9 g) . Etapa f: Síntesis de 3- { (3S , 4R) -3- { [ (4S) -4-bencil-2-oxo-l , 3-tiazolidin-3-il] carbonil) -4 -hidroxi- 6- [4- (5-metilpiridin-2-il) fenil] hexil } -1 , 2 , 3-benzotriazin-4 (3H) -ona En un ma raz secado con L ama, 3~{4-| ( 4 S ) - -benci 1 -2-oxo-l , 3- ia zolidin-3-i 1 ] -4-oxobu t i I } - 1 , ?. , 3 -loen zo riazin-4 (31-1) -ona (1.18 g) se tomó en el .i c Lo rome ta no (10 ni) y se enfrió a 0°C. Se adicionó tet rac.Loru ro de titanio (3.4 mL) en diclorometano (6 mL) gota a gota y La mezcla de reacción se agitó durante 10-15 minutos. ( - ) -lV,spa r te:'i na (1.7 g) se adicionó lentamente a La mezcla de reacción y se agitó a 0°C durante 45 minutos. Una solución del compuesto (0.65 g) , obtenido de la etapa e en lo anterior, en diclorometano (10 mL) se adicionó lentamente y la agitación se continuó a 0°C. Después de 3 horas, la reacción se' enfrió rápidamente con la adición gota a gota de solución de cloruro de amonio saturado y se adicionó diclorometano. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con el j eil o rome ta no . La e:apa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. !¦_', producto crudo así obtenido se puri ficó mediante Ja c roma oq ra fía en columna con evaporación instantánea de qei de sil ice utiJ izando acetato de etilo al 30% en hexanos como eluyenfe pa a proporcionar el roducto de aidol (0.56 q) . Etapa g: Síntesis de ácido (2S , 3R) - 3-hidroxi-5- [4- (5-metilpiridin-2-il) fenil] -2- [2- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3-(4H) -il) etil] pentanoico A una solución a itada del compuesto (0.2 q) , obtenido de la etapa f en lo anterior, en te t rahid ro í: u ra no : aqua (3:1, 10 ' mi,) a 0°C se adicionó la solución de peróxido de hidróqeno acuoso (30%, 0.16 mi,) , segu ido por la adic ón de monohicir fo de hidróx.ido de litio (0.02 g) en agua (5 in L ) . L,a mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de o t i .1 o . La capa acuosa se acidificó con hidrógeno sulfato de sodi.o y se extrajo con acetato de etilo. Las capas combinadas se levaron con aqua, salmuera y se secaron sobre sul fato de sodio anhidro. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de ge] ele s'i 1 ice uti 1 izando metano! al 3% en di clorometano como eluyenfe para proporcionar el compuesto del título (0.035 g) . Masa (m/z) : 459.21 (Nf +1) ; 1HNMR (CD3OD) : ó 8.40 (s, 111), 8.30 (d, 111, J = 7.88 Hz) , 8.15 (d, 1H, J = 8Hz) , 8.05-7.70 (m, 611) , 7.27 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.40-4.0 (m, 211) , 3.80-3.60 (m, 111) , 2.80-2.40 (m, 5H) , 2.38 (s, 3H.) , 1.80-1.60 (rn, 211) . Ejemplo 7?: Síntesis de ácido (2S_, 3R) -3-h i.droxi-5- [ 4 - ( 6-me toxipi rid i n - 3 - i ,1. ) fen i 11-2- [ 2 - (?-???-1 , 2, 3-bcnzot riazin-3- ( H) - 11 ) e 1: i í 1 pe n taño i co (Compu e s Lo No. 86) Etapa a: Síntesis de (2S , 3R) -3- ( -bromofenil ) prop-2 -enoato de metilo A una solución agitada do ácido 4 -b romoc i námico (16 g) en metano! (150 mi,) se adicionó cloruro de Lionilo (30 m.L) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiento los solventes se evaporaron a sequedad. 1·',! compuesto crudo obtenido se utilizó como tal ara la siguiente etapa. Etapa b: Síntesis de (2E) -3- [4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] prop-2 -enoato de metilo El compuesto (7.5 g) obtenido de la etapa a en lo anterior, ácido pi ri din-2.-metox:i.-5-borónico (9.48 g) , paladio de tetraquist r.i.fenil ios fina (0) (1.79 g) y carbonato de potasio (12.83 g) se tomaron en d i me t i I f o mam i da (60 mL) bajo atmósfera ele nitrógeno, ta mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo atmósfera ele nitrógeno durante 6 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se levaron con agua y salmuera, se secaron sobre sul fato cié sodio anhidro y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. F,\ producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20-30% en .hexano pa a conseguir el compuesto del título (8.09 g) · Etapa c: Síntesis de 3- [ 4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] propanoato de metilo ? la solución del compuesto (8.1 q) , obtenido de la etapa b en lo anterior, en una mezcla de acetato de etilo/metanol/tetrahíclrof urano (-300 mi.,) , Pal adió sobre carbón vegeta! al 10% (1.6 g) se adicionó y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a la presión de 30 ps.i (aparato Paar) durante 2.'5 horas, ha mezcla de reacción se ? I. tró a través de una almohadilla de celite se Lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sól ido blanco el cual, se utilizó como tal para la siguiente etapa. Etapa d: Síntesis de ácido 3- [ 4 - ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] propanoico A una solución agitada de hidruro de l itio-aluminio (2.28 g) en te trahidro fu ano (120 mi,) se adicionó el compuesto (8 g) , obtenido de la etapa c en lo anterior en tetrah:i.d ro fu rano (50 mh) a 0°C. ha mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente de manera cuidadosa con solución de cloruro de amonio saturado, se filtró a través de ce! i te, se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera y se seca on sobre sulfato de sodio anhidro y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se puri fricó mediante .La cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato cié etilo al 20-30% en hexano para conseguir el compuesto del titulo como un sólido cristalino blanco (5.1 g ) . Etapa e: Síntesis de 3- [ 4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] ropanal A una solución agitada del compuesto (9.0 g) obtenido de la etapa d en lo anterior, en diclorornetano (90 mi) , N-oxilo de 2 , 2 , 6 , 6 , - te t rame t i ipiper idi na (58.77 mg ) y bromuro de potasio (447.57 mg ) se adicionó a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Un hipocloruro de sodio acuoso al 4% (3.497 g) se adicionó una vez a pH 8-9 (mantenido al adicionar solución de bicarbonato de sodio acuoso, saturado) . La reacción se agitó durante 20 minutos a 0°C. Luego, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorornetano. Las capas orgánicas combinadas se levaron con solución de bicarbonato de sodio acuoso, saturado, agua y salmuera. Finalmente, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el. aldehido crudo (8.1 g) el cual se utilizó como tal en la siguí ente etapa. Etapa f: Síntesis de 3- { (3S, 4S) -3- { [ (45) -4-bencil-2-oxo-l , 3-tiazolidin-3-il] carbonil } -4-hidroxi- 6- [4- ( 5-metoxipiridin-2 -il) fenil] hexil } -1 , 2 , 3-benzotriazin- 4 (3H) -ona k',n un matraz secado con flama, 3- { 4 - [ ( 4 S) -1 -bencil-2-oxo- 1 , 3- 1 ia zol id i n - 3- i i ] -4 -oxobu ti 1 } - 1 , 2 , 3-ben zo t r ia z i n-4 (3iL/)-ona (2.0 g) se tomó en d i c 1 o rome ta no (10 mL) y se enfrió a 0°C. Tctracloru.ro de titanio (0.619 mL) en diclorornetano (6 mL) se adicionó gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 10-15 minutos. (-) -Lspa r teína (2.7 mL) se adicionó lentamente a Ja mezcla de reacción y se agitó a 0°C durante b minutos. Una solución del compuesto (1.34 g), obtenido de la etapa e en lo anterior, en diclorornetano (10 mL) se adicionó lentamente y la agitación se continuó a 0°C. Después de 3 horas, la reacción se enfrió rápidamente con la adición gota a gota de solución de cloruro de amonio saturado y se adicionó diclorornetano. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorornetano. La capa orgánica se lavó con salmuera, y so secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo así obtenido se puri ficó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de eti lo al 30% en hexanos como eluyentes para proporcionar la adicción do aldol (1.21 g) . Etapa g: Síntesis de ácido (2S, 3j ) -3-hidroxi-5- [4- (5-metoxipiridin-2-il) fenil] -2- [2- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3-(4ff) -il) etil ] pentanoico ? una solución agitada del compuesto (1.21 g) , obtenido . de la etapa f en lo anterior, en te trah:i.d ro f: u rano : agua (3:1, 15 mi,) a 0°C se adicionó soJución de peróxido de hidrógeno acuoso (30÷, 1.02 mi,) , seguido por la adición de monohidrato de hidróxido de litio (114.5 mg ) en agua (5 mi,) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta la terminación de la hidrólisis. l,a mezcla de reacci.ón se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con hidrógeno sulfato de sodio y se extrajo con acetato de etilo, has capas combinadas se levaron con agua,' salmuera y se secaron sobro sul fato de sodio anhidro. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo crudo se puri ficó mediante la cromatografía en columna con evaporación .instantánea de ge! de sílice utilizando metano! al 3% en dlclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.61 g) . Masa (m/z) : 474.87 (M+ +1) ; NMR (400 MHz, MeOD) : 6 8.32- 8.30 (21!, m) , 8.16- 8.14 (1H, m) , 8.04- 8.03 (1H, m) , 7.92- 7.88 (211, m) , 7.46 (211, ci, J = 8Hz) , 7.24 (2H, m, J = 8Hz), 6.86 (ll¡, d, J ¦= 8Hz) , 4.57-4.53 (211, m) , 3.93 (311, s) , 3.78-3.83 (11!, m) , 2.83- 2.80 (1H, m) , 2.63- 2.60 (II!, m) , 2.52- 2. 9 (111, m) , 2.32- 2.28 ( 2 H , m ) , 1.80- 1 / 6 ( 2 H , m ) . E emplo 7B: Sin L es i. s de cido ( S, 3R) - - ( 2 ' ,_4 '_-dif luorobifen i 1-4 - i 1 ) -3-hi d roxi - 2 - i 1. [ (?-???-1 , 2, 3 -be n zo- t r i. a z. i n - 3 -( 4 H) - i 1 ) me t: i 1 ] pen ta no i co_ (Compue sLo No . 216) Etapa a: Síntesis de (2E) -3- (4-bromofenil) prop-2 -enoato de metilo A una solución agitada do ácido ?-bromocinámico (16 g) en metano! (150 raL) se adicionó cloruro ele tioniio (30 mL) a 0°C. La mezcla de reacción so calentó a temperatura ambiente y so calentó a reflujo durante 3 horas. Después del enf iamiento a temperatura ambiente los solventes se evaporaron a sequedad. F,l compuesto crudo obtenido se utilizó como tal pa a la siguiente etapa. Etapa b: Síntesis de (2E) -3- (3 ' , 5 ' -difluorobifenil-4 -il ) prop-2-enoato de metilo til compuesto (0.75 g) obtenido de ia etapa a en lo anterior, -ácido 2 , 4 -d i. t iuo ro ten i. J borónico (0.737 g) , paladio de tetraqui t i terri. L fos G i na (0) (0.07 g) y carbonato de potasio (1.28 g) se tomaron en climoti 1 formamida (6 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se levaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante la c omatog afía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice uti.l izando acetato de etilo al 20-30% en hexano para conseguir el compuesto del título (0.810 g ) . Etapa c: Síntesis de 3- (3' , 5' -difluorobifenil-4-il) propanoato de metilo A la solución del compuesto (0.79 g) , obtenido de la etapa b en lo anterior, en una mezcla de acetato de etilo (-10 mL) , Pal a di o sobre ca bón veget l, al 10% (0.2 g) se adicionó y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a ía presión de 30 psi durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite so .lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0.77 g) corno el sólido blanco el cual se utilizó como tal. pa a la siguiente etapa. Etapa d: Síntesis de ácido 3- (3 ' , 5 ' -difluorobifenil-4-il ) propanoico A una solución agitada de hiclruro de litio-aluminio (0.2 g) en tetrahid ro furanp (15 mL) se adicionó el compuesto (0.77 g) , obtenido de la etapa c en lo anterior en tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente de manera cuidadosa con so.l ución de cloruro de I S amonio saturado, se Mitró a través de ceiite, se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se separaron, se lavaron son salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gol de sílice utilizando acet to de eti lo l 20-30-' en hexa no pa a conseguir el compuesto de] título como un sól i do cristalino blanco (0.70 g ) . Etapa e: Síntesis de 3- (3' , 5' -difluorobifenil- -il ) propanal ? una solución agitada del compuesto (0.7 g) , obtenido de la etapa d en lo anterior, en d i c 1 o rome ta no (10 mL) , N-oxilo de 2 , 2 , 6 , 6 , - te t rame t i 1 p i pe r i d i na (4.36 mg ) y bromuro de potasio (33.32 mg ) se adicionó a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se adicionó hipocloruro de sodio (6.5 mL, solución al A%) una vez a pll 8-9 (mantenida al adicionar solución de bicarbonato de sodio acuoso) . I,a reacción se agitó durante 20 inin a 0°C. ha capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con d icioromclano. has capas orgánicas combinadas se levaron con soJución de b.i carbonato de sodio acuoso, saturado, agua y salmuera, ha capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, so í i Ifró, se concentró bajo presión reducida para proporcionar el aldehido crudo (0.57 g) · Etapa f: Síntesis de 3- [ (2R, 3S) -2- { [ (45) - -bencil-2 -oxo-1 , 3- tiazolidin-3-il ] carbonil } -5- (3 ' , 5 ' -difluorobifenil- -il) -3-hidroxipentil] -1,2, 3-benzotriazin-4 (3H) -ona En un matraz secado con f lama, 3-{3-| ( <\ S) -4 -bencil-2-oxo-l, 3- 1 hia zol i di n-3- i i J - 3-oxoprop i .1 }-] , 2, 3-benzotriazin-4 (3/7) -ona (0.25 g) se Lomó en d i c 1 o romo ta no (10 mb) y se enfrió a 0°C. Se adicionó tcLracl oruro de titanio (0.76 mL, solución 1M) gota a gota y la mezcla do reacción se agitó durante 10-15 minutos. ( - ) -hispa r Le 1 na (0.36 mb) se adicionó lentamente a la mezcla de reacción y se agitó a 0°C durante 20 minutos. Una solución del compuesto (0.187 g) , obtenido de la etapa o en lo anterior, en d i c; 1 o romo ta no (10 mb) se adicionó lentamente y la agitación so continuó a 0°C. Después de 3 horas, la reacción se enfrió rápidamente con la adición gota a gota de solución de cloruro do amonio saturado y se adicionó diciorometano . ba capa orgánica so separó y la capa acuosa se extrajo con diciorometano. ba capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobro suJ faLo de sodio anhidro, y se concentró ¦ bajo presión reducida. 1·', 1 producto crudo asi obtenido se purificó mediante la crom togr fía en columna con evaporación instantánea de ge 1 d si 1 ico útil izando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyentes para proporcionar la adicción de a Ido! (0.2? g) . Etapa g: Síntesis de ácido (2S, 3R) -5- (3 ' , 5 ' -difluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2- [ (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il)metil] -pentanoico A una solución agitada del compuesto (0.2 g) , obtenido de la etapa f en lo anterior, en tetrahidrof urano : agua (3:1, 10 inL) a 0°C se adicionó solución de peróxido de hidrógeno acuoso (30%, 0.16 mi.) , seguido por la adición de monohidrato de hiclróxido de litio (19.53 mg ) en agua (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta la terminación de la hidrólisis. ha mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con hidrógeno sulfato de sodio y se extrajo con acetato de etilo, has capas combinadas se levaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando metano! al 10% en d .i.cío romo ta no como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo (0.090 g) . Masa (m/z) : 466.06 (M+ +1) ; 1HNMR (CD3OD) : ó 8.17-8.8.15 (m, 1H) , 8.05-8.01 (m, 11!) , 7.90-7.88 (m, 11-1) , 7.86-7.84 (m, 1H) , 7.46-7.42 (m, 2H, ), 7.40-7.29 (m, 2H, ) , 7.03-6.98 (m, 2H) , 4.82-4.84 (m, 2H) , 3.94 (s, 1H), 3.22 '- 3.21 (m, 1H) , 2.91-2.89 (m, 1H) , 2.78- 2.75 (m, 1H) , 1.94-1.90 (m, 2H) . Ejemplo 7C: Si n t e s i s de ácido ( 2 S , 3 R ) - 5 - ( 4 ' - f I. uo rob i. fen i 1-4-il) -3-hidroxi-2- [ (4-oxo-l, 2, 3-benzot na zin-3 (4/7) -il)metil] -pentanoico (Compuesto No. 217 ) Etapa a: Síntesis de (2E) -3- (4-bromofenil) prop-2-enoato de metilo A una solución agitada do ácido 4 -b romoci námico (16 g) en metano! (150 mL) se adicionó cloruro de tioniio (30 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiento los solventes se evaporaron a sequedad. 1:11 compuesto crudo obtenido se utilizó como tal para la siguiente etapa. Etapa b: Síntesis de (2E) -3- (4' -fluorobifenil-4-il) prop-2-enoato de metilo 1:11 compuesto (0.75 g) obtenido de la etapa a en lo anterior, ácido 4 - f 1 uo tro fen i 1 borónico (0.65 g) , paladio de tet raquist rl fen i.1 fos G i na (0) (0.07 g) y carbonato de potasio (1.28 g) se tomaron en climeti I formamida (6 mi,) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiento, se adicionó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de et:i lo. Las capas orgánicas combinadas se levaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. 1·', 1 producto crudo se purificó mediante la c omatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice u i 1 izando acetato de etilo al 20-30% en hexano para consegui r el compuesto del titulo (0.720 g ) . Etapa c: Síntesis de 3- (4 ' -fluorobifenil-4-il) propanoato de metilo A Ja solución del compuesto (0.7 g) , obtenido de la etapa b en lo an erior, en una mezcl do acetato de etilo (-20 mL) , Paiadio sobre carbón voqctal al 10% (0.2 g) se adicionó y se agitó bajo una atmósfera do hidrógeno a la presión de 30 ps:i (aparato Paar) durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una lmohadilla de celite se lavó con acetato de etilo y el ¡"i Itrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0.7 g) como un sólido blanco el. cual se uti 1 ¡/.ó como t l para la siguiente etapa. Etapa d: Síntesis de ácido 3- (4 ' -fluorobifenil-4-il) -propanoico A una solución agitada de hiclruro de .Litio-aluminio (0.2 g) en tetrahidrofu rano . (15 mi,) se adicionó el compuesto (0.7 g) , ¦ obtenido de la etapa c en lo anterior en tetrahicl.ro tu rano (50 mi,) a 0°C. ha mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas, ha mezcla de reacción se enfrió rápidamente de manera cuidadosa con solución de cloruro de amonio saturado, se Li.ltró a través de eolito, se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y los solventes se evaporaron bajo presión reducida.
El producto crudo se purificó medi.an'ce la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo ai! 20-30% en hexano para conseguir el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (0.70 g) . Etapa e: Síntesis de 3- (4' -fluorobifenil-4-il) propanal A una solución agitada de! compuesto (0.7 g) , obtenido de la etapa d en lo anterior, en dici orometano (10 inL) , N-oxilo de 2 , 2 , 6 , 6 , - te trame t i Ipiper idina (4.74 mg ) y bromuro de potasio (36.05 mg ) se adicionó a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se adicionó hipocloruro de sodio (0.28 g, .solución ai 4%) una ve?; a pii 8-9 (mantenido al adicionar la solución de bicarbonato de sodio acuoso) . La reacción se agitó durante 20 mm a 0°C. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diciorometano . Las capas orgánicas combinadas se levaron con solución de bicarbonato de sodio acuoso, saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sul fato de sodio anhidro, se filtró, se concentró bajo presión reducida para proporcionar el aldehido crudo (0.55 g) . Etapa f: Síntesis de 3- [ (2í?, 3S) -2- { [ (45) -4-bencil-2-oxo-l , 3-tiazolidin-3-il] carbonil } -5- ( 4 ' -fluorobifenil- 4 -il) -3-hidro-xipentil] -1,2, 3-benzotriazin- (3H) -ona En un matraz secado con flama, 3- { 3- [ (4 S) -4-bencil-2-oxo-l, 3-tiazolidin-3-il ] -3-oxopropj 1 } - 1 , 2, 3-benzotriazin- 4 {3H)-ona (0.25 g) se Lomó en d ¡ c 1 o romo La no (]0 m.L) y se enfrió a 0 ° C . Se adicionó teLracloruro de L .i. La nio (0. 6 mL , solución 1M) gota a gola y La mezcla de reacción se agitó durante 10-15 minutos. ( - ) - hispa r lo 1 na (0.36 mi) se adicionó lentamente a la mezcla de reacción y se agitó a 0°C durante 20 minutos. Una solución del compuesto (0.17 g) , obtenido de la etapa e en Lo anterior, en d i c I o romo ta no (10 mL) se adicionó .lentamente y La agitación se continuó a 0°C. Después de 3 horas, la reacción se enfrió rápidamente con la adición gota a gota de solución de cloruro de amonio saturado y se adicionó di el oróme taño . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre su 1 (ato de sod.io anhidro y se concentró bajo presión reducida. K I producto crudo asi obtenido se purificó mediante la cromato raf ía en columna con evaporación .instantánea de gel. de sí 1 i ce ut.i.l izando acetato de etilo al 30% en hexanos como oluyonlos para proporcionar la adicción de aldol (0.2 g) . Etapa g: Síntesis de ácido (2S, 3R) -5- (4' -fluorobifenil-4-il) -3-hidroxi-2- [ (4-oxo-l , 2 , 3-benzotnazin-3 (4H) -il)metil] -pen añoico A una solución ag i Lad del compuesto (0.18 g) , obtenido de la etapa f en lo anterior, en tetrahidro furano : agua (3:1, 10 mi,) a 0°C se adicionó solución de peróxido ele hidrógeno acuoso (30'·., 0.1b mi,) , seguido por la adición de monoh idrato de h ¡ el róx i.do de litio (17.6 mg ) en agua (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta la terminación de la hidrólisis . ta mezcla de reacción se concentró y el residuo se ex t ra jo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con hidrógeno sulfato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas combinadas se levaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó mediante ia cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando metano.], al 10% en d i.c] oróme Laño como e.l.uyente para propo cionar el compuesto del título (0.075 g) . Masa (m/z) : 448.07 (M+ +1) ; XHNMR (CD3OD) : ó 8.25-8.8.30 (el, 11-1, J = 8Hz) , 8.15-8.12 (d, 1H, J = 8Hz) , 8.05-8.00 (t, 111, J = 8Hz) , 7.89-7.85 (t, 1H, J = 8Hz) , 7.58-7.55 (m, 11-1, ) , 7.47-7.45 (d, 1H, J = 8Hz) , 7.28-7.26 (d, 1H, J = 8Hz) , 7.89-7.87 (¡n, 1H) , 7.61 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 1H) , 7.30-7.25 (d, 211, J - 811/.) , 7.15- 7.11 (t, 21-1, J = 8Hz) , 4.81-4.79 (m, 2H) , 3.92 (s, 1H) , 3.22-3.16 (m, 1H) , 2.92- 2.90 (m, 1H) , 2.75- 2.73 (rn, 1H) , 1.93- 1.87 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se prepararon empleando los procedimientos como se propo cionan en los Ejemplos 1 a 7C descri os e n 1o a n t e r i o r : Compuestos Nos. 1 a 81, 86-88, 90-95, 97-119, 121-142, 144-203, 211-213 y 226-232 se prepararon siguiendo el Ejemplo 1; compuestos Nos. 82-83 se prepararon siguiendo el Ejemplo 2; compuestos Nos. 84-85 y 204 se prepararon siguiendo el Ejemplo 3; compuestos Nos. 89 y 96 se prepararon siguiendo el Ejemplo 4; compuestos Nos. 120 y 205-207 se prepararon siguiendo el Ejemplo 5; compuestos Nos. 143 y 208 se prepararon siguiendo el Ejemplo 6; y compuestos Nos. 86, 209-210 y 214-225 se prepararon siguiendo el Ejemplo 7. Compuestos específicos, adecuados para el uso, preparados en la presente invención, se .Listan enseguida: ácido (2S, 3R) -3-h id rox.i. - - [2 - (4-oxo-l, 2, 3-benzotri-a z i n - 3 (4 H ) - .i.1 ) e t i 1 ] - 5 - ( 4 -pi. r imi d i. n - 5 - i 1 Ge n i..1 ) pen tanoico (Compuesto No. i) , Masa (rn/z) : 446.0 (M" ¦!-]) ; ácido (2S, 3R) - 2- | 2- ( - t e r -bu t i 1 - 1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) etil ] -3-hid r:oxi-5- [ 4 - ( 6-rnetoxi-piridin-3- i i. ) feni 1 ] pen ta no.i. co (Compuesto No. 2) , Masa (rn/z) : 531.09 (?' -i-l) ; ácido (2S, 3R) -2- ( 2- ( 1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -3-hi.drox.i-5- [ 4- (6-rnet.i lpiridin-3-il) fenil'l pentanoico (Compuesto o. 3) , Masa (m/z) : 458.82 (M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- [ 2- ( 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2- i.1 ) et; i 1 ] - 5- ( 4 ' - ?. uo robi ten i 1-4 - i i. ) - 3-hid troxipenanoico (Compuesto No. 4) , ácido (2S, 3R) -5- (3' , 4 ' -di f: 1 uo robi fenii.- -il ) -2- [2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3 -din id ro-2H-.isoindol -2-:i i. ) e il | - 3-hid ro.xipen- tanoico (Compuesto No. 5), Masa (m/z) : 479.70(?" + 1) ; ácido (2S, 3R) -3-hid ro i- 5- i 4- ( 6 -me 11 ipi ridin- 3-il) fenil] -2- [ 2 - (4-oxo-l, 2, 3-benzotr i a zin-3 (41-1) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 6) , Masa (m/z) : 458.94 (M+ -i-l) ; ácido (2S, 3R) -3-hidrox.i. -2- (2- (5-metil-l, 3-dioxo- 1 , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) etil | -5- (.4 - ( 6-meti.l.p.i.ridin-3-il ) fenil 1 pentanoico (Compuesto No. 7) , Masa (m/z) : 472.87 (M+ + 1) ; cido (2S, 3R) -5- ( 4 ' -G.1 uorob i fon .¡21 - -11 ) -3-hidroxi-2- [2- (5-metil-l, 3-dioxo-l, 3-dihid r:o-2H-i soi ndol-2-i 1 ) etil] -pentanoico (Compuesto No. 8), ácido (2S, 3R) -5- (4' - f 1 uo rob i í.'e n i.1 - 4 - 11 ) -3-hidroxi-2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzot riazin-3 (414) -i!) etilj pentanoico (Compuesto No. 9), Masa (m/z) : 461.87 (?' M ) ; ácido (2S, 3R) -3-hidroxi. -5- (4 ' -metoxi bi íenil-4 -il ) -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benz.otriazin-3 (41-1) -1.1 ) etil J pentanoico (Compuesto No. 10), Masa (m/z) : 473.79 (M; -!- 1 ) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' , 4' -di í:iuorob:i. líenil-4 -il ) -3-hidroxi-2- [2- (5-metil-l, 3-dioxo-l, 3-d.i. h id ro-2H- isoindol-2-il ) etil ] pentanoico (Compuesto No. ]]) , Masa (m/z) : 493.81 (M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' , 4 ' -di f luo robi. feni 1-4 - 11 ) -3-hidroxi-2- | 2- (4-oxo-l, 2, 3-benzo riaxi n-3 (4H) -il) etil ] -pentanoico. (Compuesto No. 12) , Masa (m/z) : 479.77 (M" -i-l) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (1 , 3-dioxo-l, 3-d:i.hidro-2H- I7,S isoindol-2·- i 1 ) eti I ] - 3 - h i.d rox j - 3 - (4' -mct. o:¦; i. b i fe n i 1-4- i 1 ) -pentanoico (Compuesto o. 13) , Masa (m/z) : 473.86 (?G +1) ; ácido (2S, 3R) -2- | 2- ( 1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) etil ] -3-hidrox:¡.-5- [ 4 ' - ( ri fluorometoxi ) bi tenil- -il ] pen tanoico (Compuesto No. 14) , Masa (m/z) : 510.66 (M+ -18) ; ácido (2S, 3R) -5- ( 4 ' -cloro-3' - luorobi fen i i - 4 - 11 ) -3-hidroxi-2- [2- (4-oxo-l, 2, 3 -ben zo 11: i a z i n - 3 ( 11) -:i 1) etilj -pentanoico (Compuesto No. 15) , Masa (m/z) : 496.10 (M": +1) ; ácido (2S, 3R) -2- [ 2- ( 5 - t c r-bu 111 - i , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2l-l-isoinc!ol-2-il) etil ] -5- (3' , 4 ' -di f luo robi fenil-4 -il ) -3-hicl rox:i pentanoico (Compuesto o. 16) , Masa (m/z) : 536.11 (M" +1) ; ácido (2S,3R)-2-['2- ( 5- e r-bu til- 1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-. ) etil | -3-hidrox.i -5- (4' -metoxibifenil- -il ) pen tanoico (Compuesto No. 17) , Masa (m/z) : 530.09 (M+ -i-l) ; ácido (2S, 3R) -3-hid roxi-2- \2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotri-a z i n - 3 ( 4 H ) - i 1 ) e t i 1 ] - 5 - | 4 ' - ( t r .i. t 1 u o rorne L i ! ) b.i íe n i..1. - 4 - 11 ] -pentanoico (Compuesto No. 18), Masa (m/x) : 512.04 (M +1) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 5- te r-bu til-] , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil] -5- (4' -? uo robi ten 11 -4 -i 1 ) -3-hidroxipen tanoico (Compuesto No. 19) , Masa (m/z) : 518.14 (M* + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- [ 2- ( 5- te r-bu i 1-1 , 3-dioxo-l, 3- dihidro-2H-isoindol-2-il ) etil ) -5- ( 4 ' -cíorobi eni 1 -4 - i 1 ) - 3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 20) , Masa (m/z) : 534.09 (M+) ; ácido (2S, 3R) -2- [ 2- ( 1, 3-dioxo-l, 3 -di hidro-2 H-isoindol-2-il ) etil ) -3-hidroxi-5- [ 4 ' - ( t ri íluo come til ) bifenil-4 -il ] pentanoico (Compuesto No. 21) , Masa (m/z) : 512.08 .(M* + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- [ 2- ( 1 , -dioxo-l , 3-dihid ro-2H-isoindol-2-il ) etil] -3-hidroxi-5- (4' -metiibifenil-4 -il ) pentanoico (Compuesto No. 22) , Masa (m/z) : 458.14 (M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- | 2- ( 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil | -5- (3' - luoro-4 ' -metox.i i teni 1-4- il) -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 23) , Masa (m/z) : 492.07 (NT -i-l) ; ácido (2S, 3R) -3-hidroxi -5- | 4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenilj -2- [2- (5-metil-l, 3-dioxo-l, 3-d:i hid i:o-2H-isoindol-2-il ) etil ] pentanoico (Compuesto No. 24) , Masa (m/z) : 489.11 (M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -3-hid troxi -5- (4' -me t i Ibi ten il- -i 1 ) -2-[2- (4-oxo-l, 2, 3-benz.ot t:iazin-3 (41-1) -11) etil ] pentanoico (Compuesto. No. 25) , Masa (m/z) : 458.14 (M! -i-l) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' -eti Ib i feni 1-4 -il ) -3-hidroxi-2-[ 2- ( 4 -oxo- 1 , 2 , 3 -ben ol; na z in-3 ( 4 ! i ) - i 1 ) o t ¡ L ) pen tanoico (Compuesto No. 26) , Masa (m/z) : 472.15 ( " +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' -clorobi fenil-4-i] ) -3-hidroxi-2- I 80 [ 2 - ( 5 -me t i 1 - 1 , 3-dioxo-l, 3-di.hi dro-211- 1 so .i. ndol-2-il) etil] pentanoico (Compuesto No. 27) , Masa (m/z) : 492.08 (M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -5- ( 4 ' -clorobifenil-4 -11 ) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotr.i.azin-3 ( 4 H ) - i 1 ) etil J pentanoico (Compuesto No. 28) , Masa (m/z) :478.09 (?G -¡ 1 ) ; ácido (2S, 3R) -2- (2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2- i 1 ) e i 1] - 3 - h id ro i -5- (4-p i r imid L n - 5 - i 1 ten i 1 ) -pentanoico (Compuesto No. 29) , Masa (m/z) : 446.12 ( ' -i- 1 ) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) etil ] -3-hidroxi-5- [4 - ( 1-met il-lH-pirazoi-4-11) fenil] pentanoico (Compuesto No. 30) , Masa (rn/z) : 448.25 (M+ -i-l) ; ácido (2S, 3R) -2- [ 2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) etil ] -3-hid i:oxi-5 - ( 4 -piridin-3-il tenil ) -pentanoico (Compuesto No. 31) , Masa (¡n/z) : 445.23(?'' -i- 1 ) ; ácido ( 2S , 3R) - 5- [ 4 - ( 2 , 3-d:i h.i d ro-1 , 4 -benzodioxin-6-il) fenil] -3-hidroxi-2- [ 2 - (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (41-1) -il) etil] pentanoico (Compuesto No. 32) , Masa (m/z) : 502.19 (M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -3-hid roxi-5- [ 4 - ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] -2- [2- ( 8 -me 111-4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotriazin-3 (41-1) -il ) etil ] pentanoico (Compuesto No. 33) , Masa (m/z) : 489.0(M+ + D iácido (2S, 3R) -3-hidroxj -2- | 2- ( 8 -me 111 -4 -oxo- 1 , 2, 3- benzotria zin-3 ( 4 H ) -il ) et 11 J -5- | 4 - ( 6-mol.i. Ip.i r idin-3-il ) fenil ] -pentanoico (Compuesto No. 34) , Masa (m/z) : 473.0 (?÷ +1 ) ; ácido (2S, 3R) -3-hid roxi-5- | 4- ( i -me t i 1 - IH-pira zol -4 -il) fenil] -2 - [2 - (4-oxo-l, 2, 3-benzoL riazin-3 (41-1) - il) et.il ] -pentanoico (Compuesto o. 35) , Masa (m/x) : 448.0 (?' +1) ; ácido (2S, 3R) - 3-hid roxi -2. - | 2- ( 8 -me tox i - -oxo- 1 , 2, 3-benzo tria zin-3 ( 4 H ) - il ) e il ] -5 - | - ( 6-metoxipir:i.d ??-3-.i.l ) -fenil] pentanoico (Compuesto No. 36) , Masa (m/z) : 505.0 ( M + 1) ; ácido (2S,3R)-2-[2 - ( 7 -cío i:o- -oxo- 1 , 2, 3-benzotri-azin-3 (4H) -il) etil] -3-h.idro.xi-5- [4- ( 6-metoxip:i.ric!in-3-il ) -fenil ] pentanoi co (Compuesto No. 37) , Masa (m/z) : 509.0 (M'T + 1) ; ácido (2S, 3R) -3-hid t:oxr-2- { 2- | 7- ( 6-metoxipiridin-3-il) - 4-oxo-l, 2, 3-benzot tria zin-3 ( 411) - .i LJ e .il } - 5- [ 4 - ( 6 -me tox.i-piridin-3-.il ) fenil ] pentanoico (Compuesto No. 38) , Masa (m/z) : 582.0 (M+ -il ) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 6 , 7 -d i E luo o- 4 -oxo- 1 , 2 , 3-benzo-triazin-3 (4H) -il ) etil ) -3-hidrox i -5- | 4 - ( 6-metoxip.i. ridin-3-il) fenil] pentanoico (Compuesto No. 39) , Masa (m/z) : 511.0 (M" + 1) ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 5-f luoro-4 -oxo-1 , 2, 3-benzotriazin-3 (4/7) -il) etil ] -3-hidroxi -5- [ 4- ( 6-me tox:i.p.i ridin-3-i.l ) fenil ] pentanoico (Compuesto No. 40) , Masa (m/z) : 493.3 (M+ -i-l ) ; I.S2 ácido (2S, 3R) -3-hicl rox.i. -2- [ 2 - (8-metoxi-4-oxo-l, 2,3-benzotria zin-3 (4 H ) - il ) e i 1 J - 5- ( - ( 6-metí l iridin-3-ii ) fenil ] -pentanoico (Compuesto No. 41) , Masa (m/z) : 489.0 (M+ +l) ; ácido (2S, 3R) -3-hid roxi-2- { 2- l 5- ( 6-metoxipiriclin-3-il ) - 4 -oxo - 1 , 2 , 3-benzot: tria zin-3 ( 4 II ) - i. I | el. :¡ .1. ) -5 - |.4 - ( 6-metoxipi-ridin-3- il ) fenil ] en Lanoico (Compuesto No. 42) , Masa (m/z) : 582.0 ( M ' +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' -cioi:o-3' -f I uorobi í: en i i - 4 - i 1 ) -2-[2 - ( 1 , 3 -di oxo - 1 , 3-dihid r:o-2H-isoindo.l -2 - i 1 ) e ?: :i \ ] -3-hidro i-pentanoico (Compuesto No. 43), Masa (m/z) : 519.0 (?;' -i-23 ) ácido (2S, 3R) -2- [2- ( i, 3-clioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-? 1 ) etil ] - 3-hicl t:oxi-5 - f 4 - ( 1 - j obu ti] -IH-pira zol- -il) fenil] entanoico (Compuesto No. 44) , Masa (m/z) : 490.0 (M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -5-b.i. fenil - -i I -2 - | 2 - ( 1 , 3-d:i.oxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-:i.l ) etil J -3-hid i:ox.¡ pentanoico (Compuesto No. 45) , Masa (m/z) : 444.0 (?'' +1) ; ácido (2S, 3R) -2- | 2- ( 1, 3-dioxo-i, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) etil ] -5- (3' -f luot:o-4 ' -metilbi í:enil-4-il) -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 46), Masa (m/z) : 476.0 (M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -5- (3, 3' -di f: l.uot:o-4 ' -metoxibifenil-4 -11) -2- [2- (1, 3-dioxo-i, 3-dihid tro- 11- i soi ndol-2-il) etil] -3-hidroxipen ta noico (Compuesto No. 47) , Masa (m/z) : 510.0 (M+ +1); ácido (2S, 3R) -5- [ - (2, 3 -din i.d co-1 , -ben zodioxin-6-il) fenil ] -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihiclro-2H-isoindol-2-il ) etil ] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 48) , Masa (m/z) : 502.0 (?'' +D ácido (2S, 3R) -2- [ 2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-i 1 ) etil ] -3-hidroxi-5- | 4- ( ].11- te t ra zoi - 1 - 1 ) fenil] -pentanoico. (Compuesto No. 49), Masa (m/z) : 458.0 (M! +23) ; ácido (2S, 3R) -2- ( 2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidco-2H-i soindo 1 -2 - i.1 ) e t i .11 -5- | 2-f iuo tro- 4 - ( 6 -me ox j p.¡ r idin-3-il ) -fenil J -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 50) , Masa (m/z) : 493.0 (M+ +1 ) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' -tiuoro-4' -me i; 11 bi fen i 1 - 4 - 11 ) -3-hidroxi-2- f 2 - ( 4 -oxo-1 , 2 , 3 -ben zot na z i. n - 3 ( 4 H ) - .i. i ) e il ] -pentanoico (Compuesto No. 51) , Masa (m/z) : 498.0 (?'' + 23) ; ácido (2S, 3R) -3-hidrox:¡.-5- [ 4- ( 1- i.sobutii-lH-pirazol-4-Il) fenil | -2- [2- (4 -oxo-1, 2, 3-benzot na zm-3 (4H) -il) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 52) , Masa (m/z) : 490.0 (M! +1) ; ácido (2S, 3R) -5-bifeni3 -4- ¡21 -3-hidroxi-2- [ 2- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil ] pentanoico (Compuesto No. 53) , Masa (m/z) : 444.0 (Mr -i-l) ; ácido (2S, -3-hid ro .i -3- ( 4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] -2- [2- ( 7-me t il-4 -oxo- 1 , 2, 3-benzot riazin-3 (4f/) -il) -etil] entanoico (Compuesto No. 54) , Masa (m/z) : 489.34 (M -M) ; ácido (2.3, 3R) -2- [ 2- ( 1 , 3-clioxo-l, 3-dihid ro-2H- isoinclol-2-il ) etil ] -5- | 6- ( 3-i: .1 uoro-4 -meLoxi CeniJ. ) piridin-3- il ] -3-hidroxipen tanoico (Compuesto No. 55) , Masa (m/z) : 493.16 (M+ -i-l ) ; ácido (2S, 3R) -5- (4 ' -c loro- 3 - 1: luo robi fen i 1 -4 -i 1 ) -2- [2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-i soindo I - 2-i.l. ) etil ] -3- hidroxipentanoico (Compuesto No. 56) , Masa (m/z) : 496.13 (M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- [ 2- ( 1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H- i so i ndo1 -2 - 11 ) e t i 1 ] - 3 - h iclroy. i - 5 - ( 6 - ( 4 -me to:·; i fe n i 1 ) pi. r idin-3- il ] pentanoico (Compuesto No. 57) , Masa (m/z) : 475.13 (M' + 1 ) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H- isoindol-2-i.l) etil] -5- ( 3- luo ro-4 ' -me toxibi tenil- -il ) -3- hidroxipentanoico (Compuesto No. 58) , Masa (m/z) : 492.13 (M+ ¦ -i-l) ; ácido (2S, 3R) -5- [6- ( 4 -cloro Peni 1 ) p.i.ridin-3-il ] -2- [2 - ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-iso.i ncloi - 2- 11 ) etil ] -3- hidroxipentanoico (Compuesto No. 59) , Masa (m/z) : 479.12 (M+ ' +1) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H- isomdol-2-il) etil | -3-hid roxi-5- (6' -metoxi-2, 3' -bipiridin-5- il) pentanoico (Compuesto No. 60) , Masa (m/z) : 476.16 (M+ -M) ; ácido (2S,3R)-5-[4 - ( 4 -cío rol: enil ) -2-tienil] - 2- [2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-i soindo 1-2- i J ) e t i !l ] -3-hid troxi - pentanoico (Compuesto No. 61) , Masa (m/z) : 484.0 (M+ +1) ; ácido (2.S, 3R) -2- (2- (i, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H- IS5 isoindol - 2 - i 1 ) e t i 1 ] - 3-hid trox.i - 5- | 4 - ( 6 -me toxipi r idi n-3 - i 1 ) - 2-thienil ] pentanoico (Compuesto No. 62) , Masa (m/z) : S1.0(M+ + 1 ) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (1., 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol -2-il ) etiJ. ] -3-hidroxi-5- { 4 - i - ( r. ri (rluorometil ) Eenil I -2-tienil } pentanoico (Compuesto No. 63) , Masa (rn/x) : '518.0 (M"f + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- ( 2- (1 , 3-dioxo-l, 3-dihid ro-2H-isoindol-2 - i 1 ) e t i 1 J -5- [ 4 - ( 3- f: luo ro- 4 -me to>: i ten i 1 ) - 2 - t ien i 1 ] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 64) , Masa (m/z) : 498.0 (M+ + 1) ; ácido (23, 3R) -3-hidt:ox ].-?- \ 2- ( 7 -me 111 - 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotria zin-3 ( 4 H ) - il ) e t il ] -5- [ 4 ' - ( t r.¡ ¡1 Lu oróme t .i. L ) bi ten i 1-4 -il ] pentanoico (Compuesto No. 65) , Masa (m/z) : 526.0 (MT +1) ; ácido (2S, 3R) -3-hid roxi-2- [2- ( 6-metil-4 -oxo-1 , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] -5- | 4' - ( t t::i. tiuorometil ) bifenil-4-il] pentanoico (Compuesto No. 66) , Masa (m/z) : 526.0 ( + -l-l) ; ácido (2S, 3R) -2- [ 2- ( -cloro- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotria-zin-3 (4H) -il) etilj -3-hid troxi-5- (4 ' -metilbi fen.i.1-4-il ) pentanoico (Compuesto No. 67), Masa (m/z) : 492.0(M* -i-l) ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- (2- ( 8 -me toxi - -oxo- 1 ,2,3-benzotriazin-3 ( 4H) - il) etil] -5 - [ 4 ' - ( 11: i. f: 1 uo rome t i 1 ) bi ten:i.l-4-il] pentanoico (Compuesto No. 68) , Masa (m/z) : 542.29(M+ +1) ; ¦ ácido (2S, 3R) -2- [2- (6, -di ¡: luo ro- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotriazin-3 (41-1) -il) etil] -3-hidroxj -5- | 4' - ( ri f luoro- IS6 metil) bifenil-4-:i i | pen anoico (Compuesto No. 69) , Masa (m/z) 548.54 (M" -i- 1 ) ; ácido (2S, 3R) -2- [ 2- ( 1 , 3-d.Loxo-l, 3-dihidro-2H isoindol-2-il ) etil] -5- [2-f luoro-5- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 70) , Masa (m/z) 493.30 (M" -i-l) ; ácido (2S, 3R) - 5- ( 4 ' -cloro-4 - f luo irobi fen:LI-3-il ) -2 [2 - ( 1 , 3-dioxo-l , 3-d i hidro-2l-l-.iso indo.1.-2-11 ) e il] - 3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 71) , Masa (m/x) : 495.72 (?''' -?-l) ; ácido (2S, 3R) -2- ( 2- (1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H isoindol-2-il ) etil] -5 - [.6-f luoro-4 ' - ( t ri í: lu o óme til ) bifenil-3-il ] -3-hid oxipen tanoico (Compuesto No. 72) , Masa (m/z) 530.13 (M+ -i-l) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H i soi ndo 1 - 2 - i 1 ) e t i 1 ] - 5 - [ 4 - f 1 uo ro- 3 - ( 6 -me to x i p 11: id i. n - 3 - i 1 ) -fenil] -3-h'idroxipentanoico (Compuesto No. 73) , Masa (m/z) 493.37 (M" -i-l) ; ácido (2S, 3R) -5- (4 ' -cioro-6- G i uo obi feni i- 3- il ) -2 [2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindo L-2-il ) etil ] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 74) , Masa (m/x) : 496.26 (M+ -i-l) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' , 6-el i G 1 uoro-4 ' -me toxibi feni 1-3 il) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2l-l-isoindol-2-.il) etil] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 75) , Masa (m/z) : 509.77 (M + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- |.2- ( 5- iuoro- -oxo-1 , 2, 3-benzotria zin-3 ( 4H) - il ) etil] -3-h i.droxi-5- (4 ' -me oxibi tenil-4-? l) -pentanoico (Compuesto No. 76), Masa (m/z) : 492.56(M+ +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' - t J. uo robi ten i 1 - -i 1 ) -2- [2- (5-fluoro- -oxo-1 , 2, 3-benzot riazm-3 (411) -:? I ) etil] -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 77) , Masa (m/z) : 480.0 (Nf +1) ; ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- | - ( 6-me i 1 - -oxo- 1 , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil ] -5- 1.4- ( 1 -mel; i 1 - IH-pi ra zol -4 -il ) -fenil] entanoico (Compuesto No. 78) , Masa (m/z) : 462.19 ( M ' + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (5-cJoro-l , 3-dioxo-l, 3-dihidro- 2H-isoindol-2-il ) etil ] -3-hidroxi-5- [ 4 ' - ( trif luorometil ) -bifenii-4 -il ] pentanoico (Compuesto No. 79) , Masa (m/z) : 546.32 (M+ +1) ; ácido (2S, 3 ) -2- [2- (4-í:luoro-] , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etilj -3-hid roxi-5- | 4' - ( t i luorometil) -bifenil-4-ill pentanoico (Compuesto No. 80) , Masa (m/z) : 529.25 (M+ -i-l) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' , ' -di fiuorobifenil- -il ) -2- 12-(5-f luoro-4 -oxo-1, 2, 3-ben zo tria zin-3 (411) - il) etil | -3-hiclroxi-pentanoico (Compuesto No. 81) , Masa (m/z) : 498.27 ( M' -i- i ) ; ácido (2S, 3R) -3-hid roxi-2- [ - ( 4 -oxo-1 , 2 , 3-benzotri-azin-3 (4H) -il) etil] -5-fenilpentanoico (Compuesto No. 82) ; Masa (m/z) : 368.0 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) -2- ( 2- (1, 3-clioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) e t i 1 ] -3-hid roxi-5- ten i ipen ta no ico (Compues o ISS No. 83) , Masa (m/z) : 368.07 (M'! il) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H isoindol-2 - 1 i ) etilj -3-hidroxi-5- [ 4 ( L r i. f inoróme til ) fenil] -pentanoico (Compuesto No.84) , Masa (m/z) : 458.0 (M' +23 ) ; ácido (2S, 3R) -5- ( 4 - te r-bu t :i J fenil) -2- | 2- (1, 3-dioxo 1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) etil | -3-h i d roxipentanoico (Compuesto No.85) , Masa (m/z) : 2/1.0 (?' ? ) ; ácido (2S, 3R) -3-hidrox.i -5- | 4- ( 6-met;o.xipiridin-3 il) fenil ] - 2- [2 - ( 4-oxo-l, 2, 3 -benzol; r i az.i n-3 (4H) - il ) etil] -pentanoico (Compuesto No. 86) , Masa (m/z) : 4 '74.87 ( + i i ) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' -cío robi en i 1 - - 11 ) -2- [2- (1, 3 dioxo-1 , 3-dihid ro-2H-isoindol-2-:i 1. ) el;.i..1 ] -3-hidroxipentanoico (Compuesta No. 87) , Masa (m/z) : 478.09(M ti) ; ácido (2S, 3R) -?.- | 2- (1 , 3-dioxo-l, 3-c!ihidro-2H isoindol-2-i.l) etil | -3-h.i.d roxi-5- |' 4 - ( 6-me toxip:i. ridin-3-il) -fenil ] pentanoico (Compuesto No.88) , Masa (m/z) : 474.88 (?" -?) ácido (2R, 3R) -5- (4' -c.lorobi íeni 1 -4-:i 1) -2- [2- (1, 3 dioxo- 1 , 3 -d i h id ro- 214 - i s oi ndo.1 - 2 - i 1 ) o t .i i ] - 3 - h 1d 1:ox ipe ntanoico (Compuesto No. 89) , Masa (m/z) : 478.2 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) -3-hidrox i -2- [ 2- ( 7 -me t; i i -4 -o o- 1 , 2, 3 benzotriazin-3 (4/7) -il) etil ] -5- (.4- ( l-meti J -IH-p i. t:azol-4-il) -fenil ] pentanoico (Compuesto No. 90) , Masa (m/z) : 462.32(M -i-l) ; ácido (2S, 3R) -3-hidrox i -2- [2- ( 8-metox.i.-4 -oxo-1 , 2, 3 ben zo t ri a z i n - 3 ( 41-1 ) - .i.1 ) e 111 | - 5 - [ 4 - ( ] -me 11 i - 1 H -p1 a zo .1 - 4 - i 1 ) - fenil ] pentanoico (Compuesto No. 91) , Masa (;n/z) : 478.38(M"' + 1) ; ácido ( 2S , 3R) -2 - | 2- ( 7-cJ o ro-4 -oxo-1, 2 , 3-benzotri-azin-3 ( 4 H ) -il) etilj -5- (3' , 4' -dif luo trobi fen i 1 -4 -i 1 ) -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 92) , Masa (m/x) : 514.20(M+ -t-1) ; ácido ( 2S , 3R) -2- [ 2- ( 7 -c 1 o ro- -oxo-1 , 2 , 3-benzotria-zin-3 (4H) -il) etil] - 3-h id roxi - 5- (4 ' -mctoxibifenil-' -il ) pentanoico (Compuesto No. 93) , Masa (m/z) : 508.29(M+ -t-1) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (7-c.l oro-4-ox.o-l, 2, 3-benzotri-azin-3 (4H) -il) etil] -5- (4' -fluorob i- tenil- -11 ) -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 94) , ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 7 -c lo tro- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotri-azin-3 (4H) -il) etil] -3-hidroxi -5- [ 4- ( 6-me i Ipi r idin-3- il ) -fenil ] pentanoico (Compuesto No. 9b) , Masa (m/z) : 493.37 (?'' +1) ; á c ido ( 2 R , 3 R ) - 3 - h ic! rox i. - 5 - | 4 - ( 6-me t ox ipi ridi n - 3 -il) fenil 1 -2- [ 2- (4-oxo-l, 2, 3-benzot r i azin-3 (4/7) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 96) , Masa (m/z) : 474.87 (Nf +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (2' , 4 ' -di fluorobifenil-4-il) -2- [2-(1, 3-dioxo-l, 3-clihidro-2H-isoindol-2- 11 ) etil ] -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 97) , Masa (m/z) : 480.13 ( " +1) ; ácido (2S, 3R) -2- [ 2- ( 6-c'l.o i:o- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotri-azin-3 (4H) -il) etil] -3-hidroxi-5- [4- ( 1 -me t .i.1 - 1 H-pira zol -4 -il ) -fenil] pentanoico (Compuesto No. 98) , Masa (m/z) : 482.15 (M+ -1) ; ?'?) ácido (23, 3R) -2- ( 2- (5-cloro-4-oxo-l, 2, 3-benzotri-azin-3 (4H) -11) etil] -3-hidroxi-5- ( 4- ( 1-met; i I- IH-pi raz.o.l.-4-.i.l) -fenil ] pentanoico (Compuesto No. 99) , Masa (rn/z) : 482.15 (M'1' + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- [ 2- ( 1 , 3-dioxo-l, 3-d.ihidro-2H-isoindol-2-il ) etilj -3-h.idrox.L-5- (4 ' -isopropilbi f:enil-4-il ) pentanoico (Compuesto No. TOO) , Masa (m/z) : 486.18(M!' +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' -cloro-4 ' - f luorobi fenil-4 -il ) -2-[ 2- ( 1 , 3-dioxo- 1 , 3-dihidro-2H-i so.indo 1.-2 - i .1. ) e til 1 -3-hidro.xi-pentanoico (Compuesto No. 10.1) , Masa (m/z) : 496.12(?! -t-1) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' -but:i..l.b.i tenil-4 -il ) -3-hidroxi-2-[2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotr.i.azin-3 (41-1) - :i .1. ) etil 1 pentanoico (Compuesto No. 102) , Masa (m/z) : 500.42 (M' M ) ; ácido (2S, 3R) -5- { ?. ' - f_ 1 uo robi í:en i i - 4 - 1.1. ) -3-hidroxi-2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 1-1) -il) etil] pentanoico (Compuesto No. 103) , Masa (m/z) : 462.32 (M; +1) ; ácido (2S, 3R) -2- [ 2 - ( 5- ti uo t:o-4 -oxo- .1. , 2, 3-benzotri-azin-3 (4H) -il) etil] -3-hidrox.i-5- [4- ( l.-meti 1-lH-p.i. razol-4-.il ) -fenil] pent-anoico (Compuesto No. 104) , Masa (m/z) : 466.31(M1' + 1) ; ácido (2S, 3R) -3-h i.drox.i -2- | 2- ( 8 -me .i.1 - -oxo- 1 , 2, 3-benzot.riaz.in-3 (4H) -il) etil] -5- [4- ( 1 -me 111 - ll-l-pira zol-4 -il ) -fenil 1 pentanoico (Compuesto o. 105) , Masa (m/z) : 462.38(M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- (2- (1, 3-cl i.oxo-l, 3-d:i.hidro-2H- i so indo 1-2- i 1 ) et i 1 J - 3 -h id tro i - 5- { 6- [ 4 - ( t r i Eluororneti 1 ) -fenil] pirid.in-3-ii } pentanoico (Compuesto No. 106), Masa (m/z) : 513.35 (NT +1 ) ; ácido ( 2S , 3R) - 5- l 6 - ( , 4 -d:i í..1. uo rol en i 1 ) piridin-3-il] -2 - [2 - (? , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-:Lso:i.ndol-2-il ) etil] - 3-hidroxipen ta noi co (Compuesto No. 107) , Masa [m/z) : 481.32 (M" ¦i-l) ; ácido ( 2S , 3R) - 5- f 6- ( -cío ro-3- f luoro fenil ) piridin-3-il] -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2il-iso.i ndol-2-il) etil .] -3-hidroxipen ta noico (Compuesto No. 1.08) , Masa (m/z) : 497.30(M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihid ro-2H-isoindol-2-il ) e t il ] -5 - [6 - ( ? - luo.ro fen i 1. ) pi r i.din-3-? 1 J -3-hidroxxpentanoico (Compuesto No. 109) , Masa (m/z) : ?63.35(?' -l-l) ; ácido (2S, 3R) -2- i 2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-cühidro-2H-isoindol-2-i 1 ) e t il J -5 - [ 6- ( 3-f luo ro- -me t i i fieni 1 ) pi ridin-3-il ] -3-h.idroxipentanoico (Compuesto No. 110) , Masa (m/z) : 477.34 (M+ -l-l) ; ácido (2S, 3R) -2 - [ 2 - ( 7 -cío o-4 -oxo- 1. , 2, 3-benzot ri-azin-3 (41-1) -il) etilj -3-hidrox:i.-5- (4- (1 -meti.l -IH-pi razol-4-il) -fenil] pent.anoico (Compuesto No. 11.1) , Masa (m/z) : 482.38 (Nf + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- | 2- (8-c I oro-4 -oxo-1 , 2, 3-benzotri-azin-3 (4H) -il) etil] -3-hidroxi-5- I A- [ 1 -mef il -lH-p razol-4-il) - \ i) 2 fenil ] pentanoico (Compuesto No. 112) , ácido (2S, 3 ) - 2 - \ 2- ( 6, 7-dif luoro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriaz.in-3 (4H) -i L) etil] -3-h.i.d ro i-5- | 4- (1-metil-lH-pirazol-4 -il ) fenil ] pentanoico (Compuesto No. 113) , Masa (m/z) : 484.39 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) -3-hidrox i -2- | 2- ( 7 -me t i.1 - 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzo t ria zin - 3 ( 4 H ) - i i ) e t i 1 ] -5- [ 4 ' - ( t r i- t .1. uo rome ox.i. ) b:i. eni 1-4 -il ] pentano'ico (Compuesto No. 114) , Masa (m/z) : 542.36(M'" +1) ; ácido (2S, 3R) -3-hic¡rox:i.-5- (4' -metilbifenil-4 -il ) -2-[2- ( 7-metil-4 -oxo-1 , 2, 3 -benxz.o t r la z i. n - 3 (4!I) -il) etil ] pentanoico (Compuesto No. 115) , Masa (m/z) : 472. i 2 ( i ¡- 1 ) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' -íiuorobi fenil-4-il) -3-hidroxi-2- [2- (7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzot ria z:i n-3 (4H) -il) etil ] -pentanoico (Compuesto No. 116) , Masa (m/z) : 476.23 ( M'' +1 ) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' , 4 ' -di tluo robi feni.L-4 -il ) -3-hidroxi-2- [ 2 - ( 7 -me t il-4 -oxo- 1 , 2, 3-benzot; ria zin- 3 (4H) - il) -etil] pentanoico (Compuesto No. 117) , Masa (m/z) : 494.24(M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -3-hid roxi-2- [2- ( 7 -me 11 i - -oxo- 1 , 2,3-benzotriazin-3 ( 4 H ) -il) etil] -5- [4- ( 6-me t i Ipi idi n- 3 - il ) fenil] -pentanoico (Compuesto No. 118) , Masa (rn/z) : 473.38 (?'' +1) ; ácido (2S, 3R) -5- [4- (2, 3-d i h.i dro-1, 4 -benzodioxin-6-il ) fenil ] -3-hid ro i-2- [2- ( 7 -me ti 1-4 -oxo-1 , 2 , 3-benzo iazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto No. 119) , Masa (m/z) : 516.28 (M+ +1) ; ácido 3S) -3-hid ro i-5- ( 4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] -2- |.2- (4-oxo-l, 2, 3-benzot ría x.i.n-3 (4//) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 120) , Masa (m/z) : 474.87 ( "'' -i- 1 ) ; ácido (2S, 3R) -2- |2- ( 3 -c 1 o ro- -oxo- 1 , 2, 3-benzotri-azin-3 (41-1) -il) etil] -3-hid roxi-5- (6' -metoxi-2, 3' -bipiridin-5-il) pentanoico (Compuesto No. 121) , Masa (m/z) : 510.23 ( " +1) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (7-c Loro-1-oxo-l , 2, 3-benzotri-azin-3 (4H) -il) etil] -3-hid roxi-5- (6' -metoxi-2, 3' -bipiridin-5-il) pentanoico (Compuesto No. 122) , Masa (m/z) : 510.23 (M+ -t-1) ; ácido (2S, 3R) - 2- I 2- ( 6, 7 -di G 1 uo ro- -oxo- 1 , 2,3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil ] -3-hi drox i.-5- ( 6' -metoxi-2, 3' -bipiridin-5-il ) pentanoico (Compuesto No. 123) , Masa (m/z) : 512.31 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' -f luoro- ' -metilbi fenil-4-il) -3-hidroxi-2- [2- ( 7 -me t i 1 - -oxo-1 , 2, 3-benzot riazm-3 (4H) -il) -etil] pentanoico (Compuesto No. 124) , Masa (m/z) : 490.30(M!" + 1) ; ácido (2S, 3R) - 3 - h i d roxi - 5- [ 4- ( 1 - 1 sobu 111 - 1 H -pirazol-4-il) Cenil] -2- [2- ( 7 -me 11- -oxo- 1 , 2, 3-benzot; riazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto No. 125) , Masa (m/z) : 504.33 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) - 2- [ 2- ( 5 - í: 1 uo tro -4 -oxo- 1 , 2 , 3-benzotri-azin-3 (41-1) -il) etil] - 3-h idroxi - 5- (6' -metox.i.-2, 3' -bipi i:idin-5-il) pentanoico (Compuesto No. 126) , Masa (m/z) : 510.23 ( M+ +1 ) ; ácido (2S, 3R) -5- ( 4 ' - f: Luo robi tenil-4 -1.1 ) -3-hidroxi- 2- [2- (8-metoxi-4-oxo-l , 2, 3-ben/.oL r i.azin-3 ( 4 H ) -il ) etil J -pentanoico (Compuesto No. 127) , Masa (m/z) : 492.26 (M+ -i-l) ; ácido (2S, 3R) -5- ( 3' , 4 ' -d.i. í: i uo trobi fen 11 - 4 - i 1 ) -3-hidroxi-2- [2- ( 8 -me toxi - 4 -oxo- .1 , 2, 3 -ben xo 1.1: i a x i n - 3 (4H) -il) -etil] pentanoico (Compuesto No. 128) , Masa (m/z) : 510.30 (M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -3-h i d tro ¡ -b- ( ? ' -me to ibifenil-4 -i 1 ) -2- [2- ( 8-metoxi-4-oxo-l , 2, 3-ben zo r ia x. i n- (411) -i 1) etil] -pentanoico (Compuesto No. 129) , Masa (m/z) : 504.38 (M" + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- [?. - ( 7 -c J o ro- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotri-az.in-3 (411) -il) etil ] -3-hidroxi-5- { 6- | 4- ( 1: i G luorome t :i.1 ) fenil] -piridin-3-il } pentanoico (Compuesto No. 130) , Masa (m/z) : 547.29 (M+ -i-l) ; ácido (2S, 3R) -2 - I 2 - ( 6, 7 -di f: luo ro-4 -oxo- 1 , 2,3-ben zo tria zin-3 ( 4 H ) - il ) e il ] - 3-h id trox, i -5 - { 6- [ 4 - ( t:i í: iuoro-metil ) fenil ] piridin-3-il } pentanoico (Compuesto No. 131) , Masa (m/z) : 549.30 (?;' -i-l) ; ácido (2S, 3R) -2- ( 2- (5-c 1 o ro- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotri-azin-3 (4H) - il) etil J - 3-hidrox.i-5 - { 6- [4 - ( t r .i. f luo ome t il ) fenil] -piridin-3-il } pentanoico (Compuesto No. 132) , Masa (m/z) : 547.29 (M+ -i-l ) ; ácido (2S, 3R) -3-hidro :i -2- (2- (7-met i 1 -4-oxo-l, 2, 3-benzot r la zin- 3 (41-1) - il ) e t :i.1 J - 5 - ·[ 6 - [ 4 - ( t r i f luo come t i 1 ) ten i 1 ] -piridin-3-il } pentanoico (Compuesto No. 133) , Masa (m/z) : 527.40 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- ( - G ]. uoro- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotri-azin-3 ( H) -il ) etil ] -3-hicl roxi-5- { 6- [4- ( t; t:.i. I; luorome t il ) fenil ] -piridin-3-il } pentanoico (Compuesto No. 134) , Masa (m/z) : 531.36 (NT +1) ; ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- [2- ( 8 -me o i - -oxo- 1 , 2,3-benzot riazm-3 ( 4 H ) - il ) etil ) -5 - ( 4 ' -me t i. Ib.i. íen i 1- - il ) -pentanoico (Compuesto No. 135) , Masa (m/z) : 488.34 (M* +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' -f luoro-4 ' -metilbi fenil-4 -il ) -2-[2- (5-f luoro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriaz.¡.n-3 (41-1) -il) etil] -3-hidroxipentano.íco (Compuesto No. 136) , Masa (m/z) : 494.33 (M + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (6, -di ¡: i uo tro- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] -3-hid roxi-5- (4' -metilbifenil-4 -il ) pentanoico (Compuesto No. 137) , Masa (m/z) : 494.33(M' -i-l) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (5-f:.l uoro-4-oxo-l , 2, 3-benzotn-azin-3 (41-1) -il) etil] -3-h:i.droxi-5- (4' -me 11 Ibi üen 11 -4 -il ) pentanoico (Compuesto No. 138) , Masa (m/z) : 476.30 (M + 1) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' -c 1 o rob.i. f: en 11 - 4 - i 1 ) -2- |2- (5-f luoro-4 -oxo- 1 , 2, 3 -benzol; r.iazin-3 (4H) - i] ) etil ] -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 139) , Masa (m/z) : 496.30 (M+ -i-l) ; ácido (2S, 3R) -3-hiclroxi-5 - (6' -me oxi-2, 3' -bipiridin-5-il ) - 2- [2 - (4-oxo-l, 2, 3-benzot t::i.azin-3 (4H) - il) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 140) , Masa (m/z) : 476.35 (M+ -i-l) ; 1% ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (6' -metoxi-2, 3' -bipiridin-5-i 1 ) -2- [2- ( 6-me 111- 4 -oxo- 1 , 2, 3-taenzot: riazin-3 (4H) -il ) et i 11 pen tanoico (Compuesto No. 141) , ácido (2S, 3R) -3-h.¡ drox i.-5 - ( 6' -metoxi-2 , 3' -bipiridin-5-ii ) -2- [2- (7-metii-4-oxo-l , 2 , 3-benzot riazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto No. 142) , Masa (m/z) : 490.34 (M+ + 1) ; acido (2S, 3S) -3-hidro 1-5- [ 4- ( 6-metoxipi.tridin-3-il) fenil] -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzo t tria z i n- 3 (4/1) -11) etil] -pentanoico (Compuesto No. 143) , Masa (m/z) : 47 .21 ( M+ + 1 ) ; ácido (2S, 3R) -2- i 2- (6, 7-di f: 1 uo ro- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotria zin-3 ( 4 H ) - il ) e 111 ] -5- ( 3 ' - 1: ! uo tro- 4 ' -me t ilbifenil-4 -11 ) -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 144) , Masa (m/z) : 512.32 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' -c.lorobi (en:i l-4-il) -2- [2- (6, 7-dif luoro- - oxo-1 , 2 , 3-benzo tria zin-3 ( 4 H ) - i.l ) e il J -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 145) , Masa (m/z) : 51 .37 ( + + 1 ) / ácido (2S, 3R) -5- (3' -ÍMuoro-4' -metilbi í:enil-4-il) -3-hidroxi-2- [ 2- ( 8 -me oxi-4 -oxo- 1 , 2 , 3-ben o ria zin-3 (4H) -il) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 146) , Masa (m/z) : 506.38 (M+ + 1) ; ácido ( 2S, 3R) -5 - | 4 - (2 , 3 -din i d ro-1 , 4 -benzodioxin-6-il) fenilj -3-hidroxi-2- [2- ( 8 -me toxi - -oxo- 1 , 2, 3 -benzol; ría z i n-3 (4H) -11) etil] pentanoico (Compuesto No. 147), Masa (m/z) : 532.38 (M+ +1) ; I')7 ácido (2S, 3R) -5- (4- ( 6-cJ.o ropi ridin-3-il ) fen.il] -3-hidroxi-2 - [2- ( 4 -oxo- 1 , 2 , 3-benzo t r i a zi n - 3 ( 1-1 ) - i 1 ) e t i 1 ] -pentanoico (Compuesto No. 148) , Masa (m/x) : 479.36 (M"" +l) ; ácido (2.3, 3R) - 3-h id roxi - - 12- ( 6-me oxi - 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotria -in-3 ( 4 H ) -il ) e il ] -5 - [ 4 ' - ( i; ¡:i f Inoróme til ) tai fenil-4 -il] pentanoico (Compuesto No. 149) , Masa (m/z) : 542.11 (M -i-l) ; ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- [2- ( 7 -me oxi - 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotr.i.a in-3 ( 4 H ) - il ) etil ] - 5- [ 4 ' - ( t t:i G 1 u oróme til ) bi ten i 1-4-il ] pentanoico (Compuesto No. 150) , Masa (m/z) : 542.11 (?'!' + 1 ) ; ácido (2S, 3R) - 3 -h id ox i -2 - | 2- ( 6-metoxi-4 -oxo-1 , 2, 3-benzot riazin-3 (4H) -il) etil] -5- (4 ' -metilbi tenil-4-il ) pentanoico (Compuesto No. 151) , Masa (m/z) : 488.09 (?'* + 1) ; ácido (2S, 3R) -3-hidrox:i.-5- (4 ' -me toxi.bi fen.i.1 -4 -i 1 ) -2- [2- ( 6-me toxi -4 -oxo-1 , 2, 3-benzotriaz i.n-3 (4¡1) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 152) , Masa (m/z) : 504.06 (M+ -i-l) ; ácido (2S, 3R) -5- [2- tiuoro-4- ( 6-metoxipirid.in-3-il) fenil] -3-hidroxi-2- [2- (4-oxo-l, 2, -taenzotria zin-3 (4H) -il) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 153) , Masa (m/z) : 493.01 (M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -5- [ 2- f: luo ro-4 - ( 6-me toxip.i. ridin-3-il) fenil] - 3 - h id rox i - 2 - f 2 - ( 7 -me tox i - 4 -oxo- 1 , 2 , 3 -ben zo t ría z .i. n -3 ( 4H) -il ) etil ] pentanoico (Compuesto No. 154) , Masa (m/z) : 523.02 (M+ -i-l) ; ácido (2.S, 3R) -5- (2-? uoro-4- ( 6-metoxipirid:i.n-3- I S i 1 ) fenil] - 2 - [2- ( 5- f luo tro- 4 -o o- 1 , 2 , 3-ben zot tia zin-3 ( ·1 H ) ) -etil ] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 155) , Masa (m/z) : 511.04 (M+ -i-l) ; ácido ( 2S , 3R) - 5- [ 2 - í ] uoro-4- ( 6-me toxipiridin-3-il ) fen i 1 ] - 3-hidroxi-2 - [2- ( 7 -me t i 1-4 -oxo- 1 , 2 , 3-ben ot riazin-3 ( 4 H) -il ) etil ] pentanoico (Compuesto No. 156) , Masa (m/z) : 507.05 (M* -i-l ) ; ácido ( 2S , 3R) - 5- [ 2 - f: ] uoro-4 - ( 6-me toxipir idin-3-il) fenil] -3-hidroxi-2- [2- ( 6-me i 1- -oxo- 1 , 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H ) -i 1 ) e i 1 I pen ta noico (Compuesto No. 157) , Masa (m/z) : 507.05 (M+ -i-l) ; ácido (2S, 3R) - 3-h idroxi - - (4' -metoxibi fenil-4 -il ) -2- [2- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-ben zo t ir la z i n - 3 (4H) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 153) , Masa (m/z) : 504.09 (M' +l) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' -clorobi ten i i- - i i ) -3-hidroxi-2- [2 - ( 6-me toxi-4 -oxo-1 , 2 , 3-benzotria zin-3 ( 4 H ) - i], ) etil ) -pentanoico (Compuesto No. 159), Masa (m/z) : 503.03 (M'r +1 ) ; ácido (2S, 3R) -3-hid troxi-2- [2- ( 7-metoxi- -oxo-1 , 2, 3-benzo tria zin-3 (4 H ) - il ) e til ] -5 - f 4 - ( 6-me toxipi.tridin-3-il ) -fenil ] pentanoico (Compuesto No. 360) , Masa (m/z) : 505.11(M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' , 4 ' -d :i f: 1 uorobi fen 11 - 4 - 11 ) - 3 -hidroxi-2- [2- ( 7 -me toxi- -oxo-1 , 2, 3-ben o ¡nazi n-3 (4H) -il) -etil] pentanoico (Compuesto No. 161) , Masa (m/z) : 510.04 (M'" I 1)1) ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-2- [ 2 - ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotria z'in-3 (41-1) - il ) e ti 1 ] -5 - [ 4 - ( 6 -me toxipir idin - 3-il ) -fenil ] pentanoico (Compuesto No. 162) , Masa (m/z) : 505.11(M+ -i-l) ; ácido ( 2S , 3R) - 2- | 2 - ( 5 -cío tro- 4 -oxo- 1 , 2 , 3-ben zotri-azin-3 (4H) -i.1.) etii | -5- | 2-fluoro-4- (6-metoxipi indin-3-il ) feni 1 ] -3-h id rox ipen a noico (Compuesto No. 163) , Masa (m/z) : 526.95 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (6, -di t luo tro- -oxo- 1 , 2, 3-benzo t r i a z in-3 (4 H ) - i 1 ) e t: i 1 J -5 - [ 2- f 1 u o tro- 4 - ( 6 -me toxipi ridin-3-il ) fenil ] -3-hidro.xipentanoico (Compuesto No. 164) , Masa (rn/z) : 529.00 (M+ H) ; ácido (2S, 3R) -5- [ 2- C luo ro-4 - ( 6-metox.ipiridin-3-il) fenil] -3-hidroxi-2- |'2- ( 5 -me ti 1-4 -oxo- 1 , 2, 3-benzot triazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto No. 165) , Masa (m/z) : 507.03 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (4 ' - Irluorobi í:enil-4-ii) -3-hidtroxi-2- [2- (5-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzot riazin-3 (4H) -il) etii ] -pentanoico (Compuesto No. 166) , Masa (m/z) : 4'76.01(M' +1) ; ácido (2S, 3R) - 3-hid roxxi - - ( 4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] -2- [2- ( 5-me t i 1- -oxo- 1 , 2, 3-ben zo L r i. a z i n-3 (4H) -11) -etil ] pen tanoico (Compuesto No. 167) , Masa (m/z) : 489.05 (M* -t-1) ; ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- (4' -metoxibi tenii- -il ) -2- [2 - ( 5-me til - 4 -oxo -1 , 2 , 3-benzot n m - 3 ( 4 li ) -:i J ) etil ] - pentanoico (Compuesto No. 168) , Masa (m/z) : 488.06 (M+ -i-l) ; ácido (2S, 3R) - 3-hidroxi - 5 - (4' -me t .i. Ibi feni 1 - -i 1 ) -2-[2 - ( 5 -me t i 1-4 -oxo- 1 , 2 , 3-benzot tria zin-3 ( 4 H ) - il ) e il ] pentanoico (Compuesto No. 169) , Masa (m/z) : 47?..03(M": +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' -clorobi. fenil- -.i. i ) -3-hidroxi-2-[2- (5-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzot riazin-3 ( 4 H ) -.i..!.) etil J pentanoico (Compuesto No. 170), Masa (m/z) : 491.98 (?'' -i-l) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' - luo trobi Ten i .1. - 4 - i 1 ) -3-hidroxi-2- [2- ( 6-metoxi- -oxo- 1 , 2, 3-benzot ri az.i.n- (4H) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 171) , Masa (m/z) : 492.00 (M +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' , 4' -di tino trobi ten i 1-4 - 11 ) -3-hidroxi-2- [2- ( 6-metoxi-4 -oxo-1 , 2, 3-benzot riazin-3 (41-1) -il) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 172) , Masa (m/z) : 509.98(M" -i-l); ácido (2S, 3R) - 3 - h id trox i - 2 - |2- ( 6-me tox i - 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzo riazin-3 ( 4H ) - il ) e il ] -5 - [ 4 ' - ( t tr.i f luo trome oxi ) bi ten.i.1-4 -il ] pentanoico (Compuesto No. 173) , Masa (m/z) : 557.99 (M+ -M) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' -fluoro-4' -me 11 Ib.i. fíen il -4 - 11 ) -3- idroxi-2- [2 - ( 6-metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzo tria z i n- 3 (41-1) - il) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 174) , Masa (m/z) : 506.0 (M+ -i-l) ; ácido (2S, 3R) -2- [ 2 - (7-c 1 o ro- -oxo- 1. , 2, 3-benzot ri-azin-3 (4H) -i 1.) etil] -5- [ 2- f luo ro-4 - ( 6-metoxipi tridin-3-il) -fenil] -3-hiclroxipentano.i.co (Compuesto No. 175) , Masa (m/z) : 526.91 ( ÷ +1) ; ácido (2S, 3R) -3-hid t:oxi-5- f 4- ( 1 -me t; il- lH-pira zol-4 -il) -2-tienil] -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzot riazin-3 (4H) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 176) , ácido (2S, 3R) -5- [ 2- I:iuoro-4 - ( 6-metoxipirid:i.n-3-il ) fenil] - 3- icl roxi-2- ( 2- (6-me toxi -4 -oxo-3 , 2 , 3 -benzol; riazin-3 (4H) -il) etil ] pentanoico (Compuesto No. 177) , Masa (m/z) : 523.01 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) - 3- h J d rox - 5 - (6' -metoxi-2, 3' -bipiridin-5-il ) -2- [2- ( 6-me oxi- -oxo- 1 , 2, 3-ben zo t na z in-3 ( 4H) -il ) etil ] pentanoico (Compuesto No. 178) , ácido ( 2S , 3R) - 3- h id ro i -2 - | 2 - ( 6-me toxi - 4 -oxo-1 ,2,3-benzotriazin-3 (41-1) -il) etil] -5- [4- (6-metilpi ridin-3-ii) fenil] -pentanoico (Compuesto No. 179) , Masa (m/z) : 489.07 (M'1 +1) ; ácido (2S, 3R) -5- 14- (2-cloropi ri.din-3-il) fenil ] -3-hidroxi-2- [ 2 - ( 6-me toxi -4 -oxo- 1 , 2 , 3-ben zo t ría zin-3 (41-1) -il ) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 180) , Masa (m/z) : 508.99(M+ -i-l) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 6- I uoro-4 -oxo-1 , 2, 3-benzotri-azin-3 (4H) -il) etil] -3-hidroxi-S- 14- ( 6-metox.ipiriclin-3-il ) -fenil ] entanoico (Compuesto No. 183) , Masa (m/z) : 493.19 (M + 1) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' -c lo robi. fen 11 - 4 - i 1 ) -2- [2- (6-fluoro-4 -oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H ) -il ) etil ] -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 182) , Masa (m/z) : 496.17 (M4' +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' , 4' -d i L' 1 uo robi fen i i - 4 - 1 i ) -2- [2 ( 6-fluoro- 4 -oxo- 1 , 2 , 3-benzotr la zin - 3 (41-1) - i 1 ) e t il J - 3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 183), Masa (m/z) : 498.15 (M+ -i-l ) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 6- ? uoro- -oxo-l, 2, 3-benzotr i azin-3 ( 4H) -il ) e t i .1. J - 3-hidroxi -5 - ( 4 ' -mc ox i.bi fenil-4 -il ) -pentanoico (Compuesto No. 184) , Masa (m/z) : 492.16 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) -3-hiclrox i - 5- [4- (2-metoxipirimidin-5 il) fenil ] - 2- [ 2- ( 4-oxo-l , 2 , 3 -benzol: r i azin-3 ( I-I ) - i! ) etil] -pentanoico (Compuesto No. 185) , Masa (ni/?:) : 476.13 (M+ -i-l) ; ácido (2.3, 3R) -5- [ 2 - f 1 uo t:o- 4 - ( 1 -me 111 - 1 H-pi ra zol - 4 il) fenil] -3-hid roxi-2- [ 2 - ( 6-me t i 1 - 4 -oxo- ] , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil J pentanoico (Compuesto No. 186) , Masa (m/z) 480.08 (M" -M) ; ácido (2S, 3R) -5- [ 2 - f luo ro- 4 - ( l-metil-lll-pirazol-4 il) fenil ] - 3-hid roxi-2 - (2 - ( 7 -me t i 1 - 4 -oxo- .1 , 2, 3-benzot riazin-3 (4H) -il) etil ] pentanoico (Compuesto No. 187) , Masa (m/z) 480.15 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (5-c Lo tro- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotri azin-3 (4H) -il) etil] -5- [2-fluoro-4- (1 -metí 1 - 1 il-pi ra zol-4 -i 1 ) -fenil] -3-h'idroxipentanoico (Compuesto No. 188) , Masa (m/z) 500.07 (M÷ +1) ; ácido ( 25 , 3R) -2- [ 2- ( 7-c 1 o ro-?-???-1 , 2 , 3-benzotri azin-3 (41-1) -11) etil | -5- [ 2 -f luo tro- - ( 1 -met:i l-lH-pirazol-4-il ) -fenil] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 189) , Masa (m/z) 500.13 ( + -i-l ) ; ácido (2S, 3R) -5- [ 2- f iuo ro-'! - ( 1 -me t i .1. - 1 H-pira zol-4 -il) fenil] -2- [ 2 - ( 5- luoro- -oxo- 1 , 2, 3-benzotr:i.a z:i.n-3 (4H) -il ) etil ] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 190) , Masa (m/z) : 484.15 (M+ +1 ) ; ácido (2S, 3R) -2- [ 2- (6, 7-cli f 1 uo ;:o- 4 -oxo- 1 , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil] -5- | 2 - f: 1 uo ro- 4 - ( 1 -me 111 - 1 H -pira zol-4 - i 1 ) fenil J -3-hidroxipen ta no.i co (Compuesto No. 191) , Masa (m/z.) : 502.16 (?'' -i- 1 ) ; ácido (2S, 3R) -5- f 2-f luoro-4- ( 1 -met l-lH-pi razol-4-il) fenil] -2- [ 2 - ( 6- f 1 uo tro- 4 -oxo- 1 , 2, 3 -ben zo t na z n - 3 (411) -il ) e t il ] - 3-hidroxipen anoico (Compuesto No. 192) , Masa (m/z) : 507.22 ( J' +23) ; ácido (2S, 3R) -5- [ 2- 1: luo r:o- - ( 1 -me 111- 1 H-pi ra zol - -il) fenil] -3-hidrox.-i.-2- [ 2 - ( 8 -me t i 1 - -oxo- 1., 2 , 3-benzot triazin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto o. 193) , ácido (2.3, 3R) -3-h:i.dt:ox.i.-2- | 2- ( ?-me toxi - -oxo- 1 , 2, 3-benzotriaz in-3 (411) - il ) e 111 ] -5 - [ 4 - ( 2 -me toxipi rimidin- 5-i.l ) -fenil 1 pentanoico (Compuesto No. 194) , Masa (m/z) : 506.12 (M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (1, 3-clioxo-i, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) et i 1 | - 3-h.i.d t:oxi-5 - ( 4 - ( 2 -me to ipi t:.i.midin-5-il) fenil] pentanoico (Compuesto No. ]95) , Masa (rn/z) : 476.18 (M+ -i-l) ; ácido (2S, 3/?) -5- [2-f luoro-4- ( 1 -me t i..1 - 1 H-pi ra zol -4 -i 1 ) fe n i.1 ] - 3 - h id rox i - 2 - [ 2 - ( 1 -oxo í i:a .1.a z i n -2(1 /-/) - i 1 ) e t .i..1. ] - pentanoico (Compuesto No. 196) , Masa (m/z) : 465.26 (M+ -t-1) ; ácido (2S, 3R) -5- [ 2- luo tro- - ( i -me 111 - 1 H-pi a zol - 4 -il) fenil] -3-hidroxi-2- [2- (3-metil-2, 6-dioxo-3, 6-di hid.ro-pirimidin-1 (2H) -:UJ etil] pentanoico (Compuesto No. 197) , Masa (m/z) : 445.25 (?' -i- 1 ) ; ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-5- f 4- ( 6 -me toxipiridin- 3-il ) fenil J -2- { 2- [ 4 -oxo-7 - ( t iri flúororne t i 1 ) - 1 , 2 , 3-ben zo t riazin-3 ( 4 H ) -il J e.tii } pen tanoico (Compuesto No. 198) , Masa (m/z) : 543.22 (Ms" -i-l) ; ácido (2S, 3R) - 3 -h idrox.i - 5 - [ 4 - ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] -2- [2- ( i-oxof ta la z in-2 (1/ ) -11) etil ] pentanoico (Compuesto No. 1.99) , Masa (m/z) : 4"/4.25(?G i 1 ) ; ácido (2S, 3R) -3-hi.droxi.-5- |'4- ( 6-metoxipiridin-3-il ) fenil ] - 2- [2- ( 3 -me ti 1-2 , 6-dioxo-3 , 6-dihid ropi iimidin-1 ( 2H ) -il) etil] pentano ico (Compuesto No. 200) , Masa (m/z) : 454.24 (NT + 1) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- (7, 9-dioxo-8 -a zaespi ro [ 4.5]dec-8 - i 1 ) e t i i ] - 3 - h id rox i - 5 - [ 4 - ( 6 -me to:¦: i pi r id i n - 3 - i 1 ) fe n i 1 ] -pentanoico (Compuesto No. 201), Masa (m/z) : 495.27 (M'" +1) ; ácido (2S, 3R) -2- ( 2- (2, 4 -d ioxo-2 H - 1 , 3-benzoxazin- 3 (4H) -il) etil] -3-hidroxi-5- [4- ( 6-rnetoxipi r.idin-3-il ) fenil] -pentanoico (Compuesto No. 202) , Masa (m/z) : 491.17 (M+ +l) ; ácido (2S, 3R) - 3- h idrox.i - 5 - [4 - ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] -2- [2- (3, 4, A - 1 rime 111-2 , 5-d ioxoirnida zol idi n- 1 -il ) -etil ] pentanoico (Compuesto No. 203) , Masa (m/z) : 470.12(M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -5 - ( 4 -cloro- 3- fl uo tro ten i 1 ) - 2- [2 - (1, 3 dioxo- 1 , 3-dihidro-2H- i sol ndo.1-2- i 1 ) e t i I ] -3-hid irox i pen tanoico (Compuesto No. 204) , Masa (m/z) : 420.06 (?' -i-l) ; ácido (2R, 3S) -2- [ 2- ( 1 , 3-d.i.oxo- 1 , 3-dihidro-2H isoindol-2-il ) e t il ] - 5 - (3' - flúoro- 4 ' -me t; i l'oi f en i 1-4 - ii ) -3-hidroxipen tanoico (Compuesto No. 205) , Masa (m/z) : 476.07 (M + 1) ; ácido (2R, 3S) -2- \ 2- (1, 3-dioxo-l, 3-d:i.hidro-2H isoindol-2-il ) etil] -5- (4 ' -fluorobi ten i.1- - i 1 ) -3-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 206) , Masa (m/z) : 462.03 ( M ' +1) ; ácido ( 2 R , 3 S ) - 5- ( ' , 4 ' -di G 1 uorobi ten .i.1 - 4 - .i.1 ) - 2- [2 (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil ] -3-h.i.droxi-pentanoico (Compuesto No. 207) , Masa (m/z) :480.03 ( H" + 1) ; ácido (2S, 3S) -3-hid.rox.i-5- (4 ' -metox.i.b.i. enil-4-il) 2- 12- (4-oxo-l, 2, 3-benzot riazin-3 (411) -i ] ) et.i.l. J pentanoico (Compuesto No. 208) , Masa (m/z) : 474.31 (NT -i-l) ; ácido (2S,3R) - 3-hid rox.i - 5- [4 - ( 5 -me t i Ipi rid i n-2 il) fenil I -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzot: riazi n-3 ( 4 ? ) -il) et.i.l] -pentanoico (Compuesto No. 209) , Masa (m/z) : 459.2.1 (M'! -i-l) ; ácido (2S, 3R) -5 - [4 - ( 6- .l.uoropir:i.din-3-:i.i) fenil] -3 hidrroxi-2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzot r.i.az i.n-3 (41!) -i] ) et.i.l ] -pentanoico (Compuesto No. 210) , Masa (rn/z) : 463.17 (M" +1) ; ácido (2S, 3R) -2- [2- ( 5- tiuo ro- -oxo- 1 , 2, 3-benzot.ri azin-3 (4H) - il) etil ] - 3-hid roxi-5- [4 ' - ( tri E 1 uo trome t i 1 ) bi fenil- 4-il] pentanoico (Compuesto No. 211 ) , Masa (m/z) : 530.33(M' -i-l) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' -clorrobi f: en i 1 - 4 - 11 ) -3-hidroxi-2-[2 - ( 7-me. il-4 -oxo-1 , 2 , 3-benzot tria zin-3 (411) -j. i ) e til ] pentanoico (Compuesto No. 212) , Masa (m/z) : 492.29 ( I -i- .1 ) ; ácido (2S, 3R) -3-h Ldroxi-5- (6' -metoxi-2 , 3' -bipiridin-5-il) -2- [2- ( 8 -me t il- 4 -oxo- ? , , 3-benzotri azin-3 (4H) -il) etil] pentanoico (Compuesto No. 213)·, Masa (m/z) : 490.34 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' -fluoro-4' -me t .i. Ibi fen .i.1 -4 - 11 ) -3-hidroxi-2- [ (4-oxo-l, 2, 3-benzotr.i.a z i n-3 (4//) -il ) metil] -pentanoico (Compuesto No. 214) , ácido (2S, 3R) -3-hidrox ¡ -2- (. (4-oxo-l, 2, 3-benzot n-azin-3 ( H) -il ) me til ] -5- [ 4 ' - ( r i f 1 uo rome 111 ) bi tenil- -il ] -pentanoico (Compuesto No. 215) , Masa (m/z) : 498.09 (NT +1) ; ácido (2S, 3?) -5- (2' , 4 ' -d i G 1 uorob.i fenil-4-il) -3-hidroxi-2 - [ (4-oxo-l , 2 , 3-ben zo t tria zin - 3 ( 4 /'/) - i 1 ) me t i 1 J -pentanoico (Compuesto No. 216) , Masa (m/z) : 466.06 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (4' -fíuorobi fon i 1,-4-il) -3-hidroxi-2- [ (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4//) -il) motil'] pentanoico (Compuesto No. 217) , Masa (m/z) : 448.07 (NT -i- 1 ) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' -í:iuoro-4' -metoxibifenil-4 -il ) -3-hidrox i -.2- ( 4 -oxo-1 , 2 , 3-ben ot r.i a z i n-3 ( 4 //) - i 1 ) me il ] -pentanoico (Compuesto No. 218) , Masa (m/z) : 478.22 (M+ +1) ; ácido (2S, 3R) - 3-hidro i -5- [ 4- (2-metoxipirimidin-5- il) fenil ) -2- [ (4-oxo-l, 2, 3-benzot ria* i.n-3 (4H) - il) metil] -pentanoico (Compuesto No. 219), Masa (m/x) : ? 62.23 (?'!' +1) ; ácido (2S,3R) -3-hidro>:i-5- ¡ 4 ~ ( 6-metoxipiridin-3 il ) fenil ] -2- [ (4-oxo-l , 2 , 3 -benzol; ria in-3 ( 4 /-/) - il ) metil ] -pentanoico (Compuesto No. 220) , Masa (m/z) : 461.23 ( M 1 +1) ; ácido (2S, 3R) -3-hidroxi-b- (4 ' -metilbi fren :i.l-4 -i 1 ) -2 [ (4-oxo-l, 2, 3-benzot ria zm-3 (4/) -il) metil J pentanoico (Compuesto No. 221) , Masa (m/z) : 444.24 (?':' -i-]) ; ácido (2S, 3K') -3-h.i.drox.i -2- ¡ (4-oxo-l, 2, 3-benzotn azin-3 ( 4/-/) - il ) metil .] - 5- ( 4 ' - ( t; tri.fr Luotrometoxi ) bi fen ri.1 - 4 - i 1 ] -pentanoico (Compuesto No. 222), Masa (m/z) : 514.14 ( M ' -i-l) ; a c ri. do (2S, 3R) -3-hidrox .i. - 5 - | 4 - ( 6 -me t i .1 pj. rri.d i n - 3 .i 1) fenil] -2- [ (4-oxo-l, 2, 3-benzo t r i a z. i n - 3 (4 /-/) - i .1. )me t i .1. ] -pentanoico (Compuesto No. 223) , Masa (m/z) : 445.18 (M+ -M) ; ácido (2S, 3R) -5- (4 ' -clorobri ten i.i- -il ) -3-hidroxi-2 [ (4-oxo-l , 2 , 3-benzot tia z;i.n-3 ( 4 /-/) - ri. L ) metil 1 pen tanoico (Compuesto No. 224), Masa (m/z) : 464.18 (¡vf +1) ; ácido (2S, 3R) -5- (3' , 4 ' -dri. fr luo trob.i feni.1-4 - il ) -3 hidroxi-2- f (4-oxo-l, 2, 3-benzot tria zin-3 ( 4 //) - .i.1 ) metil j -pentanoico (Compuesto No. 225) , Masa (m/x) : 466.20 ( M ' -i-l) ; ácido (2S, 3R) -3-hidrox:i -5- [ 4- ( 6-hid troxipiridin-3 il) fenil 1 -2 - L2 - (4-oxo-l , 2, 3-benzot riazin-3 (4 H) -il) et.i.l] -pentanoico (Compuesto No. 226), Masa (m/z) : 461.23 (?"' +1) ; ácido (2S, 3R) -3-hid roxi-5- (4 ' -me t ri. ibi fren i 1 -4 - i 1 ) -2 {2- [4-OXO-7- (trri.fluorometil) -1,2, 3-benzot riazin-3 (4W) -il] - etil ) pen tano.1 co {Compuesto No. 227) , Masa (m/z) : 526.16 (M+ + 1) ; ácido (2S, 3?) -2- [2- (2, 4-dioxo-l, 4 -dihidroquin-azolin-3 (2H) -il) etil 1 -3-hidroxi-5- | 4- (6-meto.xipiridin-3-il) -fenil .] pentanoico (Compuesto No. 228) , Masa (m/z) : 490.17 (M+ + 1) ; ácido ( 2 S, 3R) -3 - (acetiíox i. ) -5 - 4 - ( 6-me toxipi r idin-3-il) fenil] -2- [2- (4-oxo-l, 2, 3-benzotria zin-3 (4/-/) -il) etil] -pentanoico (Compuesto No. 229) , Masa (m/z) : 517.06 (M+ +1 ) ; ác i.do (2.S, 3R) -2- i 2- ( 3 -cío r:o- -oxo- 1 , 2, 3-benzotri-azin-3 ( 4 /7) -il ) e til '] -3-hidroxi-5- [ 4 - ( 6-metoxipiridin-3-ii ) -fenil] pentanoico (Compuesto No. 230) Masa (m/z) : 509.17 (M+ + 1) ; ácido (2S, 3R) -5- (4 ' -cJ orobi !:enil-4-il) -2- [2- (2,4-dioxo-2/7-1 , 3-benzoxa zin-3 ( 4 /-/) -il ) etil ] -3-hidroxipentanoico (Compuesto No. 231) , Masa (m/z) : 493.93 (M÷ +1) ácido (25, -5- (4' -ció obifenil-4 -il ) -3-hidroxi-2-(2- { [ ( 2 -hid roxi fíe ni ]. ) ca rbonil '] a mi no } e t .i 1 ) pen ta no ico (Compuesto No. 232) , Masa (m/z) : 468.14 (M÷ -l-l) . Ejemplo: Ensayo para Metalo Proteinasas de Matriz (MMPs) Nuevas entidades químicas de la presente invención y estándares correspondientes utilizados en la presente invención se prepararon (extracto 10 mM) en 100% de DMSO y diluciones subsecuentes se hicieron en 50% de DMSO-50% de TCNB (Tris 50 mM, CaCl: 10 mM, NaCl 150 mM, Brij-35 al 0.05%, 2(W pH 7.5) . J µ.1 del compuesto y 88 µ? de TCMB se adicionó a cavidades de placa de 96 cavidades para lograr la concentración fin l deseada de NCF, (la concent ación de DMSO final no debe exceder 0.5%) . J µ? de MMPs recombinantes , activadas, se adicionó a cada cavidad (20-100 ng/100 µ? de mezcla de reacción) excepto Ja "cavidad negativa". (Las enzimas I MP-J, 9 y 1 ? requieren acti ación previa. Para esto, la enzima suministrada se Incubó con ya sea ????, concentración final 1 mM, durante un periodo de tiempo de 1 hr a 37 °C) . l,a incubación se hizo a temperatura ambiente durante ?-b minutos. La reacción se inició con 10 µ? de sustrato 100 µ (ES001: Has lícuotas se diluyeron frescamente en TCNB; extracto: 2 mM) y el incremento en florescencia se moni toreó a longitud de onda de excitación de 320 nm seguido por la omisión a ?05 nm durante 25-30 ciclos. El incremento en florescencia (EEU) se calculó para cavidades positivas, negativas y NCE/es táñela res . El po ciento de inhibición comparado con los contro.l.cs se calculó y los valores IC50 se determinaron utilizando el software Graph-prism . La presente invención se relaciona a compuestos que actúan como inhibidores dobles de MMP-9/1 , los cuales tienen perfiles de actividad deseabJ.e y potencia benéfica, propiedades de selectividad y/o fa macocinéticas . En particular, Los compuestos divulgados en la presente exhibieron actividad en ensayos de MMP9 de < 0.02 nM a aproximadamente 40 µ?, o de < 0.02 nM a aproximadamente 200 nM, o de < 0.02 nM a aproximadamente 20 nM, o de < 0.02 nM a aproximadamente ] .0 nM, o de < 0.02 nM a aproximadamen e 0.3 nM. Los compuestos di ulgados en la presente exhibieron actividad en ensayos de MMP12 de < 0.02 nM a aproximadamente 3.8 µ?, o de < 0.02 nM a apro imadamente 200 nM, o de < 0.02 nM a ap oximadamen e 20 nM, o de < 0.02 nM a aproximadamente 1.0 nM, o de < 0.02 nM a aproximadamente 0.3 nM. Los compuestos particulares probados (Nos. 2-28, 30, 32-43, 46, 50-51, 55-58, 60-61, 63, 65-69, 76, 79-80, 86-89, 93-96, 98, 106-107, 113-122, 126, 130-132, 134, 136-138, 143-144, 148-150, 155, 15'"/, 159, 173-175, 177, 179, 381 -182, 184-186, 190, 192-195, 198 y 210-211) exhibieron actividad en ensayos de MMPl de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 10 µ?, por ejemplo de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 5 µ?, o de aproximadamen e 100 nM a aproximadamente 2 µ?, o de aproximadamen e 100 nM a aproximadamente 1 µ? que indican que los compuestos de Ja presente invención pueden ser selectivos sobre MMP-1 por > 100 veces. Ensayo para el modelo de neutrofilia de rata inducida por LPS in vivo Ratas wisLar macho se trataron con vehículo / NCEs (nuevas entidades químicas) o fármaco estándar y 2 hrs después se estimul ron con Lipopolisacá trido (LPS) en solución 21 I salina regulada con Eosfato (PBS) , por la ruta oro-intra traqueal (400 µ.? de O g/ml) . Animales de control negativo recibieron PBS solo. La instilación in tra traqueal se hizo bajo anestesia de Cetamina y Xilazina. Dos horas de la post-estimulac ón con LPS, las ratas se eutanizaron y se realizó el lavado broncoa.1 veoiar (BAL) . La TLC, DLC se hizo para enumerar el conteo de neutrótilos en el fluido BAL y los resultados se expresaron como por ciento ele inhibición ut i 1 i za ndo 1 a s ig u i en te fórmula NeuLPS - NeuTEST % de Inhibición = x 100 NeuLPS - NeuPBS Donde , NeuLPS = Conteo de neutrótilos en eJ grupo estimulado con LPS tratado con vehículo NeuTEST = Conteo de neutrótilos en e.l. grupo tratado con una dosis dada del compuesto de prueba NeuPBS = Neutrótilos en el grupo tratado con vehículo estimulado con PBS Estimación de Solubilidad Solubilidad de Equilibrio: El perfil de pH-solubilidad de un compuesto se determina a 37 °C en medio acuoso con un pH en el intervalo de 1-7.5. Un número suficiente de condiciones de pH se evalúan para definir p ecisamente el perfil de pH- solubilidad .
Soluciones reguladoras estánda es descritas en la USP se consideran apropiadas para o] uso en los estudios de sol ubi 1 iclad . F,i compuesto se pesa y se transfiere a los matraces, bos medios se adicionan a cada matraz cónico, el matraz se sel Ja con un tapón, y película de para.fina. El volumen adicionado es depencl.i ente de.l volumen requerido para el análisis del contenido del compuesto. Kl pli de la solución se mide después de Ja adición del. compuesto. H',1 matraz se observa intermi en emente. Si la sustancia ele fármaco se disuelve compJ ctamcnl.e, la cantidad adicional del compuesto se adiciona hasta la saturación (residuo no di suelto se observa) y el. pll se mi.de. Los matraces se remueven del baño de agua después de que se logra el equ i 1 i brío. La solución saturada so filtra a través de f i 1. tro de membrana de 0.45 pm y las muestras so analizan para estimar eJ contenido del compuesto de prueba. Ensayos de clasificación farmacocinéticos para inhibidores de Metalo Proteinasa de Matriz (MMP 9/12) Evacuación intrínseca: ha evacuación intrínseca (o estabilidad de metabol ¡sino) se determina al estimar la proporción del decaimiento inicial del compuesto de origen en una matriz biológica adecuada similar a raicrosomas de hígado humano. La reacción de estudio consiste del sistema de regeneración de ???3 11 y los microsomas de hígado de las diversas especj.es de interés (humano, rata, perro, ratón) , adicionados en solución regu] adora a una concentración de 0.5 mg/mL. Después de una premcubación corta la reacción metabólica se inicia mediante la adición de 5 µ?, del extracto de sustrato (100 µ? ) para producir una concentración final de 0.5 µ? en la reacción . Alícuotas periódicas se retiran cada tres minutos hasta 30 minutos, se enfrían rápidamente y la concentración del compuesto de prueba se estima mediante la LC1MS . La proporción de desaparición se estima como la pendiente de primer orden de la gráfica de % del compuesto de origen que permanece contra tiempo. La proporción de decaimiento se norma] iza a la concentración unitaria del compuesto de prueba y la proteína y se extrapola a 1 g de hígado al utilizar: factores de escalamiento (52.5 mg de proteína microsomal CYh por gramo de hígado) . Glucuronidacion In vitxo: Un ensayo comparativo en la forma de evacuación intrínseca (ver en lo anterior) con la adición de ácido glucurónico y alametacina para comparar p incipalmente la desaparición del compuesto de origen debido a la glucuronidacion. Expresada como proporción de evacuación y normalizada a por gramo de hígado. Enlace de proteina de plasma: Estimado por el método de diálisis de equilibrio donde se estima el compuesto no enlazado que se difunde a través de una membrana semi-pe nneabie y se equilibra con solución reguladora de fosfato (pl-1 7.4), y se sustrae del fármaco total en el plasma para determinar el porcentaje de enlace. Las membranas de diálisis de equilibrio se empapan durante .La noche y el ensamble se prepara. El fármaco de prueba se salpica en el plasma (100 y 1000 ng/mL) y se incuba a 37°C y se transfiere en el aparato de equilibrio con el plasma adicionado en un compartimiento y solución reguladora en el otro. La unidad se gira a rprn constante a 37°C durante cuatro horas para permitir que el compuesto no enlazado se dial ice y se distribuya con la cámara de solución reguladora. Cuatro horas después el plasma y la solución reguladora se remueven de ios compartimientos respectivos y las concentraciones del compuesto de prueba se estiman. El porcentaje de enlace se estima a partir de las concentraciones del. compuesto de prueba. Métodos alternos incluyen el método de ultra filtración donde el compuesto salpicado en el plasma (100 y 1000 ng/mL) se filtra con filtros Centricon (Millipore) que tienen corte de peso molecular de (30000 DA) para preparar el materia], retenido y el ultra Filtrado. El compuesto de prueba se estima en ambos y se calcula el porcentaje de enlace.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES compuesto la Fórmula ca ráete zado po rque representa un centro asimétrico estereogénico de ción definida seleccionado de y n es un número entero de 1 a Ri es alquilo opciona 1 oa qu i o he roe lo he te roa o a iniloxi R2 es hete N en donde Y es oxigeno o o g ua n id i na es a ra t eroa r a 1q u i 1 o i 1a 1 qu lo o ci c 1 oa 1 qu i 1a 1qu i 1 o es c c 1 oa a 1 o i 1o a o he t e c 1 1 a 1qu i o c c 1 oa 1qu Iqu i 1o y es un entero de es o R3 es cicloalquilalquilo o ara A es N H2 Q es arilo o Lo opciona te Un compuesto de la Formula caracte izado indica o representa un centro eogénreo o asimétrico de configuración definida seleccionado de y p es un número entero de 1 a es o he te opciona R2a es o que N de miembros enlazado a través del átomo que es opciona fusionado a a o trofusionado a que puede ser opciona te además sustituido con uno o más grupos t ri f1 u oroa 1 q u i 1o o a ri 1o Qa es heteroarilo de 5 o 6 miembros opciona te sustituido que contiene seleccionados de N o Un caracterizado porque se selecciona ácido toxi i co ácido 1 isoindol 2 e t i id fen il ta noico ácido A i h pentanoico ácido 2 e ti 1 3 il ácido 2 1 3 3 h 2 ndo i 2 e t i 1 3 h id rox i pentanoico ácido e i A r tienil ácido et i 11 4 luorome o ácido ácido i so indo e til id 4 tri E luorome pi rid i n 3 f pe n no i co Compue s t o ácido 3 id 2 H i so i 2 i e t i 1 tanoico ácido 2S piridin 3 d hidroxipen anoico ácido i e t 6 4 ten pi 1 hidroxipen anoico ácido i soi ndo 1 2 i 1 e t i 1 5 6 3 f u o 4 t e n i ácido 2 ri il pentanoico ácido 4 e 3 ico ácido 2 tria i e t i 1 6 to 3 en ta ácido 3 benzotria etilj pentanoico ácido 7 3 t i 1 i i p i id i n 3 pentanoico ácido 7 4 2 3 j me t il fen i 1 pir di penta no ico ác 5 lo 4 etilj trif co ácido 2 3 etilj trif ácido 3 ben zot r la z 3 i e t i 1 i 4 t r i f me fen i r id i n 3 i 1 pen ta co ácido et i pen ácido ti 2 i a 4 H etil ácido 3 h o pentanoico ácido ra 4 i 1 3 zo t z i 3 pentanoico ácido toxi 2 3 3 4 H e il en noico ácido 3 5 t 3 zo tria il e t 1 en Un compuesto de la indica o un es te o asimétrico de ación definida seleccionado de y p es un número entero de 1 a 3 es fenilo o he fe r i io opc lona fe en donde los sustituyentes opcionales se pueden seleccionar de con uno 0 más de t ri f1 u o roa qu lo o a r i 1 o es lo que contiene de miembros enlazado a través de un átomo que es opciona fusionado a o a que puede ser además sustituido con uno o más grupos ha o Un porque se selecciona de ácido 3 hidroxipen tanoico ácido 2 1 i I e 2 f ácido 1 h i so i i e 1 pentanoico ácido i e t i tox h i pe n t a no o 58 ácido i e noico ácido 3 4 H e t i 1 pen ta noico ácido fenil cia il e roxipen a ácido 2 luo 2 o tria i e t I pe n t a no o 2S f luo 6 il fenil 4 2 riaz 3 4 H e pen ácido il oxipen ácido 2S 7 4 2 t a z i n 3 i e 5 2 f 1 uo 4 6 tox i pi ridi n 3 roxipen tanoico ácido 2 luo 3 etil pentanoico ácido il ta noico ácido i l feni 1 I 2 2 3 H t J ta ácido 2 i t i 1 1 ra 4 il t 2 3 e i a noico ácido t 1 ra fenil I 3 4 e t i i I pe n t a no i co No ácido zo t ri e 1 f luo 1 ra noico ácido feni 11 iclroxipen tanoico ácido t i 1 1 ra zol luo ácido luo 2 ácido t i 1 1 p i ra il e t il ta ácido il t 4 2 3 4 1 e t pen ta noico ácido 2 f 4 a 4 tala pentanoico ácido f I 1 ra zol 4 i etil pentanoico Un compuesto de Fórmula caracterizado indica o representa un centro es te reogénico o asimétrico de seleccionado de S R p es un número entero de 1 a 3 Ríe es e susti tienilo o a lo en donde el sustituyente opcional se puede seleccionar de con uno o más trif o a R2c es he terocic i que contiene N de miembros enlazado a través de un átomo de que es opciona te fusionado a hete o espiro tus onado a cicloa Iquilo que puede ser opciona e además sustituido con uno o más grupo trifluoroal o Un caracterizado porque se selecciona de ácido pentanoico o ácido e t pentanoico ácido 1 noxco ácido i soindol i e t i 1 4 fren i id ácido i 1 uorobi tanoico ácido 3 zo t tr i a zi n 3 pentanoico ácido 1 4 1 pen ta co ácido co ácido 3 zot tria et pentanoico Compuesto No ácido en i l i l pentanoico ácido A 1 i uorobi feni 1 h il pen ácido luo robi i 4 3 pentanoico ácido toxibi pentanoico ácido i 4 t tri líluorometoxi 4 pen ta noico ácido 4 i luorobi 4 e il pentanoico ácido t 1 3 i soi e t i 11 3 4 t ác do 3 etil id pen ta noico ácido e 5 4 bi i 1 pentanoico ácido 3 dih 2 so ndo1 2 i e t i J 5 4 uorobi en i i 4 3 hid roxipen ta co ácido 3 ácido e t ri t il 4 pen ta noico ácido pentanoico ácido e toxibi anoico ácido fen i 1 t i 1 3 il etil pentanoico ácido 4 2 zo t r i a 4 i 1 e pen tanoico ácido t zotr ia pen tanoico ácido til e t il pentanoico ácido zo tria pentanoico ácido i i 1 et i 1 3 idroxi 4 r imidin 5 i pentanoico ácido i i 1 e t il 4 t fenil pentanoico ácido e t i 1 5 feni 1 pentanoico 4 etil pentanoico ácido 4 t i 1 4 1 tria etil ácido 3 4 etil 4 fenil pentanoico ácido 2 4 ti 1 pentanoico ácido 3 ben zotria zin 3 4 i e 4 pentanoico 2 4 2 4 etil 4 fenil pentanoico ácido tria 4 etil pentanoico ácido 2 tria 4 i 1 3 h id roxi 5 6 toxipi r idin 3 il fenil ácido fenil ácido benzot pentanoico S id etil pentanoico ácido 1 h 2 pentanoico ácido isoindol e t i i sobu t i 1 il fenil anoico ácido hidroxipen tanoico ácido isoindol 2 5 3 f luoro 4 fen il 4 il hidroxipentanoico 2 4 2 4 fenil 3 i e til ácido i soi e t i 3 h l i fen i l pentanoico ácido pentanoico ácido Cení J 2 4 1 etil pentanoico ácido 1 2 tria 4 il e til ta no ico to No ácido 3 t 1 etil pen ta noico ácido etil pentanoico ácido 7 i 3 benzotria luorometil 11 pentanoico ácido 2 3 4 etil f 4 1 uoróme il pen tanoico ácido 4 1 fen 4 11 pentanoico ácido 8 2 3 benzo ria e 111 luorometil il pentanoico 2 2 6 1 uo 4 1 2 4 etil J 4 noico ácido 2 toxibi pentanoico ácido f 2 tria 4 e tanoico ácido 3 4 1 2 3 benzotria t i feni 1 ta noico ácido tri f pen tanoico ácido luo f 4 1 pen noico ácido feni pentanoico ácido 2 S 7 2 3 A 1 A i 1 fenil pentanoico ácido R id rox 1 3 A il etil A 1 pentanoico ácido A pentanoico ácido 7 1 4 i pentanoico ácido 2 4 1 luorobi pentanoico ácido 7 4 1 fenil anoico ácido 4 luorobi 1 etil pentanoico ácido 4 fenil pentanoico 3 2 4 1 a t i 1 ra 1 fenil pentanoico ácido e 5 4 pentanoico ácido luorobi 1 1 e pentanoico ácido t i 1 4 1 2 ia i 1 e pentanoico ácido 2S 2 luorobi feni 4 1 2 zo tria 4 H pentanoico ácido a il e t oxi 4 pentanoico ácido 8 3 t fenil pentanoico ácido fenil noico ácido 4 4 fenil ácido 2S il fenil pen ta noico 2S 7 i 2 i e til J 4 tri f luorometoxi il pentanoico ácido 7 t 2 zo t 4 et 1 pentanoico ácido i 1 pentanoico ácido fluorobi 2 7 ti 2 zo ria 4 H pentanoico ácido 7 i zot la H il e t i 1 4 t i fenil pentanoico ácido 2S 4 2 1 il fenil 7 ti 1 2 ria z i 3 4 H e t i J ta noico ácido Ibifeni 7 i 1 1 2 ria 4 H anoico ácido pi ra zol 4 i 1 fen i 4 1 2 3 4 i ácido pentanoico ácido i uo i 1 8 to 4 1 2 t r i a 4 H il pentanoico ácido toxibi zot z 4 pentanoico ácido ox i 1 2 3 4 H il penta noico ácido 3 t r la n 3 hidroxipen tanoico ácido 2S 6 7 2 3 tr i a zin 3 4 i e 5 4 t ilbi en 1 il pentanoico ácido 2S 2 5 eti pentanoico ácido 1 i 1 1 2 o t ria z 3 i 1 e til pentanoico ácido 2 3 3 h i 5 ridi 3 zo t a zi 3 pentanoico ácido etil hidroxipen tanoico ácido fen i 1 4 i 7 1 2 zot ria i 1 pentanoico ácido 2 2 tria 4 H etil pentanoico ácido 2 S 4 2 1 il fenil 3 2 8 3 pentanoico 2S 3R 4 fenil ria pentanoico ácido 2 S 2 3 benzotria il 5 4 t f ome t bi fenil il en tanoico ácido 3 benzo t r ia i 3 i 1 e t 1 J 4 r i f 1 i il pentanoico ácido 2S 2 1 2 il pentanoico 2S toxibi 2 4 etil pentanoico ácido pentanoico ácido i 4 2 3 4 H il e til ta noico ácido 3 benzo tria 4 H 4 fenil pentanoico ácido pentanoico 2S 4 1 2 3 benzotria fenil pen ta noico ácido 2 zo tria pentanoico ácido 5 t 1 3 tria pentanoico ácido pentanoico ácido 2 zo z 4 H pentanoico ácido 5 t i 4 2 3 ria z 4 II i pen ta noico ácido 2 zo t 4 H i 1 e t pentanoico ácido toxi 4 1 2 zo 4 H pentanoico ácido 3 e t 4 tri flúororne toxi pentanoico ácido bi i 1 4 toxi 2 ria 4 H anoico 2 S 3 3 h 2 2 4 1 2 ia et i i 5 4 t feni 1 pentanoico ácido 2 S 3 4 2 c1oropi rid i n 3 i 1 feni 3 2 tox i 4 1 2 tria 4 il et i pen a noico 2S 2 1 2 a z i 3 e i 3 4 i pi 3 1 pentanoico ácido lo 4 i 2 tanoico ácido 2 n 3 i e 111 J pentanoico 2S 2 2 pentanoico ác ido 4 3 tria pentanoico ácido 3 benzo tria z in 3 et i 1 4 2 tox 1 pentanoico ácido 24 I fenil pentanoico ácido 2 S 3 3 4 il fenil 4 2 3 e il pen ta noico ácido 2 3 h idroxi 5 4 i 1 1 2 tala z in 2 i e t i 1 pentanoico ácido 2S 4 il fenil 2 3 t i opi 1 il e il ta noico ácido 2 2 7 za espiro 8 e t 3 oxipi r 1 1 pentanoico ácido 2 3 R 2 2 4 1 zoxa 3 4 H i e t 1 3 id roxi 5 4 6 tox ipi rid i n 3 i 1 feni 1 pentanoico ácido il feni 1 2 3 4 4 1 1 2 zolidin etil pentanoico ácido 1 3 etil ácido e t il 3 t Ibi fen i hidroxipen ta ácido 3 e t i J A 11 tanoico ácido luo 1 e t 1 id tanoico ácido A 1 2 A e t i 1 No 208 á c ido 4 5 t i pentanoico ácido 2 S A pentanoico ácido 11 1 benzotria 4 H i e t i 1 3 id i 5 A t r i f luorómet bi 1 nolco ácido 4 pentanoico ácido t 4 11 hidro 4 me til pentanoico ácido 2 4 me i i 1 pentanoico ácido 4 uorobi 1 4 i 1 2 r i a 3 4 il me ti 1 pentanoico ácido f 1 uo i 1 4 i 1 2 2 zo i a z 4 il me t pen ta noico ácido toxibi fen i 4 i 1 2 z 4 i me til pentanoico ácido 2 3 14 2 pentanoico ácido pentanoico ácido 2 3 tria 4 i me 1 pen ta noico 2 3 2 4 metil 4 t J pentanoico cido f zotria pentanoico ácido 4 1 4 2 z i 3 i me il ácido 4 4 2 t ria z i 3 me t il J pentanoico ácido zo t r i a z i 3 pentanoico ácido t i Ibi i 1 etil pen ácido e til 4 pen ácido 2 etil pentanoico ácido d 2 zoxa i e t i 1 roxipen tanoico Un caracterizado porque se selecciona ácido 2S 4 2 4 H et i ta ácido 1 pentanoico ácido etil J 4 fenil pentanoico ácido t i feni 1 1 3 i 1 e t i 1 ta no ico ácido fenil a noico ácido 1 uo robi feni 2 3 h so i 2 e 3 pentanoico ácido etil rif luorometil il ácido 2 il e t 1 5 4 f 1 uo i 3 1 fen i 3 noico ácido 3 4 1 o h pentanoico ácido hidroxipen 3 4 tox pentanoico ácido 4 1 2 ca rboni no e entanoico Una composición caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 junto con excipientes o diluyentes La composición macéutica de conformidad con la reivindicación porque además comprende uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados del grupo que consiste Agentes an lama seleccionados de agentes lamatorios no diclo ácidos tos inhibidores de Qu sa t eps i antagonistas inhibidores de inhibidores de p t y e 1 a s sa s s de i ri na inhibidores de adhesión celular y agonistas de adenosina 2a inhibidores de 1eu co t r 4 B4 de y de receptor inhibidores de otros inhibidores de inhibidores de inte cor t icoes teroides a ta sona da amelometasona bec sona be tasona budesonida c e son ta sol clot icasona ciclóme ta sona de 1a deprodona dexbude son ida di lora so na di lupredna to tica sona 1 u n i so1 ida ha lometa sona ha lopreclona hidrocortisona mornetasona prednicarba rimexolona tol triamcinolona GW KS dexametasona y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos seleccionados de salbu ol te 1 e vo sa 1 bu t u 1obu te ro te rbuta na me pro fenoterol formoterol y sus sales o solvatos farmacéuticamente acepta s de 1 o s agentes antihipertensivos seleccionados de los inhibidores v a a 1mi sa a n y qu i i i i y agonistas de receptor II de angiotensina valsartan y y bloqueadores del canal de agentes inmunosupresores seleccionados de ciclosporina azatioprina y co r t i coe s roldes a n t i i n y ios agentes antibióticos y a n t i v i Un método para tratamiento o profilaxis de un animal o un humano que sufre de una enfermedad inflamatoria o desorden caracterizado porque comprende adminis rar al animal o humano una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones Un método para el tratamiento o profilaxis de un animal o un humano que sufre de una enfermedad inflamatoria o desorden porque comprende administrar animal o humano una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación Un método para el tratamiento o profilaxis de un animal o un humano que sufre de una enfermedad inflamatoria o desorden caracterizado porque comprende administrar al animal o humano una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación Un auxiliar porque es 4 S 4 c i 1 3 ia zo id i n 2 a Uso de un auxiliar quiral de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es en reacciones de transformación seleccionadas de condensación de aldol alquilación reacción de reacciones de Michael es te reoselec reacciones de diferenciación es te reoselectivas de grupos enantiotópicos en moléculas que llevan centros Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula porque hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula Villa Fórmula Vi l la 25Ü con un compuesto de Fórmula IX Fórmula I X para dar un compuesto de la Fórmula X Formula X 1 0 desproteger el compuesto de la Fórmula X para dar un compuesto de la Fórmula Fórmula XI oxidar el compuesto de la Fórmula XI para dar compuesto cíe la I I d h rea ccionar ues o de 1 a 1a 25 con compuesto de Fó Formula XI I I para dar el compuesto de la Fórmula Formula XIV hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula XIV con un compuesto de la Fórmula XV R Fórmula XV para el compuesto de la Fórmula Formula XVI hidrogenar un compuesto de la Fórmula XVI para dar el compuesto de la Fórmula XVII Fórmula XVI I 25 desproteger compuesto de la Fórmula XVII para dar un compuesto de la Fórmula XVIII Formula XVIII convertir el compuesto de la Fórmula XVIII a un compuesto de la Fórmula y Fórmula X IX desformilar el compuesto de la Fórmula XIX dar compuesto de la Fórmula en es un grupo protector de y con untamen e forman un grupo protector de a es un o heteroarilo que contiene hal es o Ar es Q es arilo o heteroarilo opciona e y es alquilo opciona te alquen a 1q u i n i 1 o c i c 1oa 1 q u i o a ri 1o lio he teroa ri a ra 1qu i 1o a Icoxi a r i i a 1 qu en i o a q u i n i 1 ox i El proceso de conformidad con la reivindicación carac porque los compuestos de la Fórmula XX se seleccionan ácido 2S A a 4 H il e t 4 i pen ta noico Compues to No 1 ácido et i 1 A fenil ta noico ácido etil 4 feniljpentanoico ác ido 2 e il f luorobi i pentanoico ácido il pentanoico ácido et pentanoico ácido 2 5 t i 1 4 t i il 1 ta noico ácido t i 1 3 id etil pentanoico ácido 2 t ta noico ácido 4 t ox fen i 2 zo r ia z i pen ta no ico ácido t i il etil pentanoico ácido 2 r ia i 1 e t i 1 pentanoico ácido etil J toxibi pentanoico ácido tanoico ácido 4 2 zot r ia il e t il pentanoico ácido 3 4 fen i ta noico ácido 5 anoico ácido f trif luorometil bi pentanoico ácido luorobifeni 1 hidroxipen ta noico ácido hidroxipen ta noico ácido etil 4 bifenil pentanoico ácido pentanoico ácido toxibi hidroxipentanoico ácido i 4 il fenil 2 5 t 3 2 il etil J anoico ácido t i ibi 4 4 1 2 3 e pen ta no ico ácido 4 lbi 2 4 1 2 t r i a z i 3 i e t i 1 pen tanoico 2 S 4 fen 11 i e t il pentanoico ácido 4 2 zotria i e pen tanoico ácido pentanoico ácido 1 et il 4 1 ti il pentanoico ácido i e t i id 4 i i 1 pentanoico ácido 2 4 2 1 etil pen tanoico ácido etil pentanoico ácido 2 benzot ría i e t il 4 6 ti Ipir id i n fenil pentanoico ácido pentanoico ácido 2 3 benzo t r ia 3 i e t i 1 4 3 il feni 1 ácido 4 1 3 benzo tria z i e pen tanoico ácido 2 7 f fenil 1 pentanoico ácido 1 benzot ria 4 e il 4 fenil ácido 1 4 a 4 i etil pentanoico ácido benzot ria il e t ti fenil pentanoico ácido 2 3 tria 4 il 4 pentanoico ácido luorobi 3 2 etil pentanoico ácido i soindo1 2 i 1 e t i 1 3 h id roxi 5 4 i sobu t i 1 1 ra zo1 4 il fenil pen tanoico ácido etil ácido hidroxipentanoico ácido 2 4 2 1 zodio il fenil 2 1 tro etil anoico ácido etil 1 t e t ra zol pentanoico ácido i 1 e 12 ácido t i feni 1 1 4 2 3 o tr ia 3 i e t il pentanoico ácido 2 etil pentanoico ácido 3 1 2 ria 3 4 il e t il pen anoico No ácido 7 t 1 tria 3 pentanoico ácido il e 6 toxi pir idin ácido 1 1 pentanoico ácido 4 il pentanoico ácido e t il hidroxipen a noico ácido 4 1 pentanoico ácido i 1 e t il idroxi 3 il pentanoico ácido 4 1 t 1 tanoico ácido etil 4 tienil noico ácido id i 4 4 t r i luorome t i i fenil entanoico ácido 4 toxi tanoico ácido i 1 benzotria il 4 ri flúorome til il pentanoico ácido 2 3 1 2 3 benzotria il etil 4 Inoróme 4 il pentanoico ácido 7 4 1 3 benzotria il e t i 1 4 t i fenil il pentanoico ácido 2 S 2 2 3 benzo ria il 4 t bifen i pentanoico ácido 7 f 1 4 1 2 3 4 etil f 4 trif i 1 pen ácido 2 S 2 1 etil anoico ácido f luorobi feni il 1 etil pentanoico ácido i soi ndo1 2 i e 5 i 6 4 t ri f 1 uo rorne t i bi fen i 1 3 xipentanoico ácido i 1 e t il 5 4 1 to r idin fenil cido 2 3 4 robi enil 2 3 h id tro 2 so i i e t i 1 pentanoico ácido 3 h isoi i ácido 2 S 2 pentanoico luorob ten 4 2 e t i 11 pentanoico ácido 1 3 etil ácido etil 4 r t i 1 pentanoico ácido etil 4 t come til pen tanoico ácido luo i 4 11 2 zot 4 i pentanoico ácido 2 pentanoico ácido 1 3 1 e t i 1 tanoico ácido 6 toxipi fenillpentanoico ácido 2 3 ra ácido 2 3 etil f t i 1 i ra zol ácido 7 pentanoico ácido 7 4H etil pentanoico ácido 2S 2 4 pentanoico ácido i e t i i t i i i fenil pentanoico ácido luorobi 1 etil pentanoico ácido 2 S 2 6 4 2 i pentanoico ácido 2S 2 4 1 2 fenil pen tanoico ácido 1 4 ibi fen i pentanoico ácido 1 uo robi 1 etil pentanoico ácido t 4 2 tria z in 3 i e ti anoico ácido 4 2 ?? t r ia 3 i 1 e ti 1 pen ta noico ácido 2 2 2 t fenil pentanoico ácido t i 2 benzot fenil pentanoico ácido 2 il e t 4 t r luorome t fenil 2 S 3 R 5 6 3 4 i 1 uoroten i rid i 3 il 2 e il hidroxipen anoico ácido 2S 3R 6 4 3 piridin hidroxipen anoico ácido 2 4 luorofenil 1 hidroxipentanoico ácido 2S 3 t i il ácido 2 7 2 206 il feni ta noico ácido 2 4 1 2 3 zo t r i fenil pentanoico ácido etil il fenil I pen ácido 2 S 3 7 t i 1 1 benzotria 4 H 4 luorome il pentanoico ácido h 2 t 3 pentanoico ácido 4 uo zo t r z pentanoico ácido 4 3 t 4 H etil pentanoico ácido ti 4 H 4 fenil pentanoico ácido trox 4 3 etil pentanoico ácido 2 4 2 3 pentanoico 2S 2 2 2 H i e 3 h 5 tox 2 3 penta noico ácido 7 luo tria 3 H e til 3 ácido t i Ibi 1 4 1 7 til 3 etil pentanoico ácido 2 3 ácido 2S 2 2 4 il pentanoico ácido zo r la in 3 pentanoico ácido 4 etil pen tanoico ácido 3 be n n 3 4 H pentanoico ácido 2S 1 2 t r i f 1 uo 111 fenil ác ido 2 S 3 2 2 7 i uo 1 2 3 4 ? e il 4 t r i luo rome t i 1 feni 1 pi r i 1 pen t a noico 2S 3R 1 2 orne pentanoico ácido trox 3 e 4 f come t i i fenil pentanoico ácido b i uo id f pentanoico ácido 8 3 ácido hidroxipentanoico ácido etil 1 pentanoico 2S 2 2 pentanoico ácido 2 zo pentanoico ácido 2S 3 etil pentanoico ácido bipir 2 2 2 zo t H pentanoico ácido 7 t zo tria z 3 il etil pentanoico ácido 7 4 hidroxipentanoico ácido 11 4 1 7 di 1 2 zo tria 3 H i 1 e t il pentanoico ácido Ibi i il pentanoico ácido 2 3 R 4 3 h 4 to 4 3 4H e til pen tanoico ácido 3 3 pentanoico 2S 2 ox 2 3 3 il f luo rorne il pentanoico ácido 7 4 oxo 3 4 H etil 1 4 rif luorometil entanoico ácido tox i 1 3 il pentanoico ácido i i 2 3 H pentanoico ácido o 3 etil pentanoico ácido toxipi 3 2 tria 3 pentanoico ácido 4 3 luo 2 et il roxipen a co ácido 2S 5 2 feni 1 2 t 2 zo ria 3 4 H e t i i pen Lanoico to ácido 2S 5 2 il fenil 2 t zo 3 pentanoico ácido oxibi fenil pentanoico ácido clorobi frena zo tria pentanoico ácido 2 3 benzo t ria 4 H e 1 fenil pentanoico ácido íluorobi 7 pentanoico ácido 1 3 benzot n 3 4 H e t i 5 4 1 pentanoico ácido 4 1 ri fenil noico ácido 2S 3R 2 2 2 fenil á c ido S 3 u o 4 to i pi r id i 3 il 2 5 t 1 2 3 etil pentanoico ácido 2S 4 fen 2 3 pentanoico ácido 4 o ia pentanoico ácido i 1 pentanoico ácido 4 H pentanoico ácido 4 2 5 2 zo t z 3 pentanoico ácido 1 pentanoico ácido 4 2 4 2 r ia z H etil pentanoico ácido 3 benzot zin 3 i 1 4 t r i f 1 il pentanoico ácido hidro 4 2 zo tria 3 4 H i i etil pentanoico ácido 7 a 3 il 2 f 4 6 fenil ácido i a etil pentanoico ácido il fenil 2 3 4 H e t i pen noico ácido bipir i 2 2 3 H i 1 pen tanoico ácido 3 benzot tria 4 H e t j 4 fenil pentanoico ácido hidroxi 3 4 H 1 pentanoico acido 2S 3R a 3 H e 111 4 toxipi ácido feni 1 4 i 1 2 t 3 e t i 1 pentanoico ácido f fieni 1 pentanoico ácido 1 uo 4 1 a z 3 1 pentanoico ácido 3 pentanoico ácido 2 il fen i l 2 3 H e 1 pen noico ácido i 1 1 zol 4 il fenil 1 7 t i 2 t ia 3 4 e t i 1 pen ta noico ácido lo 3 ben zo t ri 2 i feni 1 j idrox ta no ico 3 2 A 2 1 roxipentanoico ácido 2 4 1 etil roxipentanoico ácido uo ra il ácido ra uo A 3 o t ia 3 etil ácido pira i 1 4 3 pentanoico ácido 3 benzo t r ia 3 i 5 fenil tanoico ácido fenil pentanoico ácido 1 ra zol 4 pentanoico i zol 4 il 3 6 1 2 e til pentanoico á c ido S 3 3 h id i 5 4 6 2 7 t 2 3 pentanoico á c ido 3 R 3 h idrox i 5 4 t ox ipi rid i 3 il fenil 2 ta la i 1 e t il pentanoico ácido il fenil 2 3 t i hidropi 2 il e pen tanoico ácido ro 8 il id 4 r id i ten i 1 pentanoico ácido 4 3 pentanoico i 5 4 6 idin 3 4 i 1 etil pentanoico ácido 2 t i ácido r en 4 2 t r ia 4 e il pentanoico ácido bipir 1 1 2 3 zo ria il etil anoico ácido 2 S pentanoico ácido etil pentanoico 2 3 2 2 2 4 i 1 etil 4 1 fenil pentanoico ácido 2 3 ace loxi toxipiridin pentanoico ácido 3 a il 4 pentanoico ácido 4 etil y ácido 2 4 clorobi en i i 1 carbonil pentanoico Un proceso la preparación de un compuesto de la Fórmula XXV ca acterizado porque hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XII con un compuesto de la Fórmula XXI Q PAr3 H Fórmula XXI para da un compuesto de la Fórmula Formula XX I I hidrogenar el compuesto de la Fórmula XXII para dar un compuesto de la Fórmula Formula XX I I I desproteger el compuesto de la Fórmula XXIII para dar un compuesto de la Fórmula Fórmula XX I V convertir el compuesto de Fórmula XXIV compuesto de la Fórmula y Formula XXV destornillar el compuesto de la Fórmula XXV para dar el compuesto de la Fórmula XXVI Fórmula XXVI en donde y con untamente forman un grupo protector de 2SO es un heterociclilo o heteroarilo que contiene es en i y Q es o heteroarilo El proceso de conformidad con la reivindicación ca acterizado porque ios compuestos de la Fórmula XXVI se seleccionan cido 2 4 1 2 3 H e t tanoico ácido Compuesto ácido i i so i i e 111 h ielroxi 4 r i come 11 pentanoico ácido 4 i i 1 3 h 2 i e i rox tanoico y ácido id isoi e t i ox tanoico No 20 Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula acterizado porque hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula Ib Fórmula Vlllb con un compuesto de la Fórmula IX Fórmula IX para dar un compuesto de la Fórmula Formula XXVII desprotege un compuesto de la Fórmula XXVII para dar un compuesto de la Fórmula XXVIII Fórmula XXVIII oxidar el compuesto de la Fórmula XXVIII 20 un compuesto de Fórmula XXIX 25 d hacer reaccionar compuesto de la Fórmula un compuesto de a PAr3 Fórmula XII I para da un compuesto de la Fórmula Fórmula XXX 1 0 hacer reaccionar el de la Fórmula XXX con un compuesto de la Fórmula XV R XV para dar un compuesto de la Fórmula Formula XXXI hidrogenar el compuesto de la Fórmula XXXI para 20 dar un compuesto de la Fórmula 25 Fórmula XXXI I desproteger el compuesto de la Fórmula XXXII para un compuesto de la Fórmula Fórmula XXXI II convertir compuesto de la Fórmula XXXIII a 10 un compuesto de la Fórmula y Fórmula XXXIV destornillar el compuesto de la Fórmula XXXIV ra un compuesto de la Fórmula Fórmula XXXV 25 en donde 2S4 es un grupo protector de y forman un grupo protector de ace ta 1 es o heteroarilo que contiene es Br o A r i o Q es o heteroarilo opciona te y es alquilo opciona Imente cicloa a o alquiniloxi El proceso de conformidad con la reivindicación caracterizado porque los compuestos de la Fórmula XXXV se seleccionan ácido pentanoico ácido 4 1 2 zo t e pentanoico Un proceso para la preparación de un compuesto de la porque convertir un compuesto de la Fórmula XLI a un compuesto de la Fórmula Fórmula mediante la reacción con un hidrogenar el compuesto de la Fórmula XL1I para dar un compuesto de la Fórmula Fórmula XLIII el compuesto de la Fórmula XLIII para dar un compuesto de la Fórmula Fórmula XLIV 20 hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula con compuesto de Fórmula Fórmula IX 25 para dar un compuesto de la Fórmula Fórmula XLV el compuesto de la Fórmula XLV para dar un compuesto de la Fórmula Fórmula XLVI oxidar el compuesto de la Fórmula XLVI para dar de XLV Fórmula 20 hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula con un compuesto de la Fórmula XIII Fórmula XIII 25 da un de Fórmula hacer reaccionar el compuesto de la XLVIII con un compuesto de la Fórmula XV Fórmula XV dar un compuesto de la Fórmula Fórmula XLIX hidrogenar el compuesto de la XLIX compues o de desproteger el compuesto de la Fórmula L para 20 dar un compuesto de la Fórmula 25 Fórmula LI r el compuesto la a un compues o Fó Ll y Fórmula Ll l destornillar el compuesto de la Fórmula para el compuesto de la Fórmula Fórmula en donde R7 y forman un grupo protector de acetal y conjuntamente forman un grupo protector de E es un g upo R es un heterociclilo o hetetroarilo que contiene N ha C o I Ar es i 2X9 Q es o ona y es alquilo te c i 1 qu i lo he teroci el i lo a a 1quen 1o? o n El proceso de conformidad con reivindicación izado porque los compuestos de la Fórmula LUI se seleccionan ácido 4 pentanoico acido iso indo i e ti 1 3 uo 4 ten i 1 hidroxipen ta noico ácido i 1 5 4 i pentanoico y ácido luo etil J pentanoico Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula ca porque convertir un compuesto de la Fórmula XXXVII a un compuesto de la Fórmula Fórmula LIV mediante la reacción con un reactivo hidrogenar el compuesto de la Fórmula LIV para da compues o de la desproteger el compuesto de la Fórmula LV para dar un compuesto de la Fórmula Fórmula LV I oxidar el compuesto de la Fórmula para dar 20 un compuesto de la Fórmula 25 Formula LV I hacer reaccionar compuesto ele la Fórmula con un compuesto de la Fórmula XIII P r3 Fórmula XI I I da compues t o de Fó LV Fórmula LVI II 10 hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula con un compuesto de Fórmula XV R Fórmula XV para dar un compuesto de la Fórmula Fórmula LIX hidrogenar el compuesto de la Fórmula LIX para dar un compuesto de la desproteger compuesto de la Fórmula LX para 25 dar un compuesto de la Fórmula Fórmula activar el compuesto de compuesto de la Fórmula I Fórmula LXI I hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula LXII con un compuesto de la Fórmula Fórmula ra dar un compuesto de la Fórmula Fórmula desproteger el compuesto de la Fórmula LXIII para dar un compuesto de la Fórmula Fórmula LXIV convertir el compuesto de la Fórmula LXIV a un de la Fórmu Fórmula LXV des el compuesto de la Fórmula LXV para dar el compuesto de la Fórmula Fórmula LXVI en do y e forman un grupo protector de acetal y conjuntamente forman un grupo protector de acetal R2 es un ociclllo o heteroarilo que contiene U es un grupo de E es un grupo es 13 r o I es i o es un Q es un arilo o heteroarilo y es Imen cicloa i io alqueniloxi o El proceso de midad con la reivindicación caracterizado porque los compuestos la Fórmula se seleccionan ácido y ácido fenil pentanoico Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula porque hace reaccionar un compuesto de la Fórmula I R Fórmula LXVI I con de Fó Fórmula LXV I I para da un compuesto de la Fórmula R CHO Fórmula LXIX convertir el compuesto de la Fórmula LXIX a un compuesto de La Fórmula LXX hidrogenar el compuesto de la Fórmula LXX para dar un compuesto de la Fórmula Fórmula LXXI reducir el compuesto de la Fórmula LXXI para dar compuesto de Fórmula Fórmula LXXII 15 oxidar el compuesto de la Formula LXXII para dar un compuesto de la Fórmula Fórmula LXX I I 20 t hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula LXXIII con un compuesto de la Fórmula LXXIV Fórmula LXXIV 25 pa a dar un compuesto de la Fórmula e Fórmula LXXV el compuesto de la Fórmula LXXV para dar un compuesto de la en es un hete o he te r i lo que contiene E es un grupo es C o I Q es un o rilo opciona es alquilo opciona luien e a alqueniloxi o alquiniloxi Y y W son oxigeno o y a a 1 o o a 1 qu 1 o El proceso de con la reivindicación caracterizado porque compuestos de la Fórmula XX se selecciónan ácido 2 S 3 h id i 5 4 6 tox ipi rid 3 pentanoico ácido id i 5 f 4 1pi pentanoico ácido pentanoico ácido 4 2 z 4 i me ti 1 pentanoico ácido benzo tria 3 i me t J 4 r i come t i il pentanoico ácido 4 robi 2 t ria zin 3 me til pentanoico ácido luorobi 2 zo t ria 3 me t i 1 pentanoico ácido pentanoico ácido 4 me pentanoico ácido pentanoico ácido 3 2 t 3 4 1 me pen ta no ico ácido 2 2 i 4 4 i 1 pentanoico ácido 2 S 3 4 6 t pentanoico ácido en 1 4 i 2 zo t r ia 3 i me ta no ico y ácido 1 uo trobi i 4 2 4 metil pentanoico RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presen Le invención relaciona a ácidos hidroxi y carboxi lieos que actúan como inhibidores de metaloproteinasa de particularmente ácidos s tereoinér te a procesos correspondientes para la síntesis de y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de varias y tales como métodos de tratamiento de artritis reuma osteoartritis artritis fibrosis desórdenes de sanación de in síndrome de angustia pe esclerosis a teroscle ros s proliferación que a restenosis y falla de corazón apople enfermedades metástasis de y otros desordenis por la y de una metaloproteinasa de usando los insufficientOCRQuality
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