TW200817345A - Matrix metalloproteinase inhibitors - Google Patents

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TW200817345A
TW200817345A TW096131028A TW96131028A TW200817345A TW 200817345 A TW200817345 A TW 200817345A TW 096131028 A TW096131028 A TW 096131028A TW 96131028 A TW96131028 A TW 96131028A TW 200817345 A TW200817345 A TW 200817345A
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ethyl
keto
acid
pentanoic acid
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TW096131028A
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Viswajanani J Sattigeri
Venkata P Palle
Manoj Kumar Khera
Ranadheer Reddy
Manoj Kumar Tiwari
Soni Ajay
Rehman Abdul Rauf Abdul
Joseph Sony
Musib Arpita
G Dastidar Sunanda
Kumar Srivastava Punit
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Ranbaxy Lab Ltd
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Description

200817345 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為基質金屬蛋白酶抑制劑之特定的經 β-羥基-及胺基取代之羧酸，尤其係非鏡像異構性純的卜 羥基羧酸，及其之合成方法。 本發明亦係關於含有本發明之化合物的藥物組成物，及 使用此等化合物治療哮喘、類風濕性關節炎、c〇p卜鼻炎、 骨關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、肺纖維化、傷口癒 合病症、肺部發炎、急性呼吸窘迫症候群、牙周病、多發 性硬化症、齒齦炎、動脈粥樣硬化、新血管内膜 (neointimal)增生（其會導致再狹窄及缺血性心衰竭）、中 風、腎臟疾病、腫瘤轉移、及其他特徵在於基質金屬蛋白 酶之過度表現及過度活化的發炎性病症之方法。 【先前技術】 金屬蛋白酶（匪P)係存在於大多數哺乳動物中之天然產 生之蛋白酶（酵素）的超家族（superfamily)。此超家族由 至少26個由許多細胞類型所產生且共用結構及功能特徵 之含辞酵素的成員所構成。基於結構及功能的考量，蛋白 酶被分類為不同的家族及亞族（subf ami ly)(Vartak等 k，J· Drug Targeting，15 5 1 -20 ;及 Hopper， (1 994) ^ FEBS^ 351J 1-6)，諸如膠原酶（MMP-1、-8 及-13)、 明膠酶（MMP-2、及-9)、金屬彈性蛋白酶（MMP-12)、 MT-MMP(MMP-14、-15、-16、_17、-24 及 25)、間質金屬 蛋白酵素（matrilysin)(MMP-7及-26)、基質溶素 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 6 200817345 (Str〇melySin)(MMP-3、-10 及-11)及脫落酶（sheddase) 諸如TNF—轉化酵素（TACE、及ACE)。 咸信金屬*白酶對於涉及重建的生理疾病過程諸如胚 胎發展、骨質形成及生理期間之子宮重建相當重要。丽p 的一主要生物功能係藉由其之水解各種組織或基質成分 之能力而催化結締組織或細胞外基質之分解。除了其之使 結締組織降解的功能外，MMP亦參與其他MMp之酶原 形式的活化，因而誘發MMP活化作用。其亦參與牽連許多 病理狀況之TNF-α的生物合成。 ΜΜΡ-12亦被稱為巨噬細胞彈性蛋白酶或金屬彈性蛋白 酶，其係表現於活化巨噬細胞中，且經證實係自吸菸者的 肺泡巨噬細胞以及於動脈粥樣硬化病灶中之泡沫細胞中 分泌出。ΜΜΡ-12基因剔除小氣（kn〇ck〇ut m〇use)研究顯 示重度肺氣腫的發展，因而證實其於⑶pD中所扮演之角 色。MMP-9(明膠酶B，92 kDa第IV型膠原酶）係經釋放作 為酶原且接著於活體中經由蛋白酶級聯活化之MMp家族 的一成員。 、 如哮喘、間質性肺纖維化（IPF)、成人呼吸窘迫症候群 (ARDS)之疾病，及於慢性阻塞性肺病（⑶pD)中，mmp_9之 濃度增加。MMP-9由於其之蛋白分解能力而牵連到慢性發 炎性疾病諸如重度哮喘及C0PD中之氣道及肺的組織重 建。MMP-9亦可能由於其之調整細胞外基質成分消化以及 其他蛋白酶及細胞分泌素之活性的能力而在生理上重 要。MMP-9於嗜中性白血球、巨嗤細胞、破骨細胞中分泌， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 7 200817345 其易由細胞分泌素及生長因子所誘發，且於各種 理過程中扮演重要角色。 病 MMP的過度表現或過度活化，$ MMp與基質金屬蛋白酶 (TIMP)之天然（即内因性）組織抑制劑之間之不平衡與特 徵在於結締組織或細胞外基質之分解之疾病的發病有關: 一或多種丽P之活性的抑制可能有益於治療各種發炎 性、自體免疫及過敏性疾病，諸如關節發炎、胃腸道發炎、 f皮膚發炎、膠原重建、傷口癒合病症等等。 f M M P抑制劑的設計及治療應用顯示作為Μ Μ P類酵素之有 效抑制劑之分子的需求為可鉗合至活性部位Ζη2 +離子的官 能基（例如，羧酸、羥肟酸（hydr〇xamic或巯 基）（Whittaker 等人，见心 F·，（1999)，99;2735 —76)。 W0 2004/1 10974揭示經描述為基質金屬蛋白酶酵素之 抑制劑的化合物及其之生理功能衍生物。w〇 2〇〇4/1 13279 揭不所宣稱之基質金屬蛋白酶的抑制劑。w〇 2〇〇5/〇26丨2〇 I揭不亦經描述為基質金屬蛋白酶之抑制劑的化合物。美國 專利第6, 350, 885號揭示咸信為基質金屬蛋白酶之抑制 劑的二裱雜芳族化合物及其衍生物。w〇 98/〇994〇揭示經 描述為基質金屬蛋白酶之抑制劑的聯苯丁酸及其衍生 物。/· 67?己见，（1 968)，第 11(6)卷，1 139-1 144 揭 示4-(對聯笨基）-3-羥丁酸及相關化合物之合成及抗發炎 活性。W0 96/1 5096揭示作為宣稱基質金屬蛋白酶抑制劑 之經取代的4-聯芳基丁酸或5 —聯芳基戊酸及衍生物。w〇 2006/090235說明經描述作為用於治療哮喘及其他疾病之 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 8 200817345 基質金屬蛋白酶抑制劑的5-苯基-戊酸衍生物。 研；對：Γ具有選擇性之抑制劑，例如-些_亞型進行 療疾病之發病之MMP之抑制相關連的可二;f治 、壬粬 用於療疾病的抑制劑量，且於投藥後，於 可： = 多個，中。再者’投與較低量之化合物將 •购量 許多藥物係以不對稱三維分子（即對掌性 將視所存在之對掌中心之數目而具有數種大此 ::異構物評估具有對掌中心之新穎化學實體::要： Π:Γ藥理及毒理方面的作用。在鏡像異構物 =構物之間通常存在藥效動力、藥物動力及八戈毒理的 二ρ使天然的生理調節劑為非對掌性，但基於盆之 勺衣境，其之受體/酵素會僅對促效劑 /、- =光性純的鏡像異構物展現 的會影響藥物吸收、分佈、代謝^ 丄：異構物亦可於此等藥物動力參數方 候選藥物具有更佳的發展性。亦』 与塑甘“旱性分子的物理化學性質及結晶性具有顯著 : 二上；：序對分子的藥物動力及發展性具有重大影響。 物作為候==:!:則係較佳發展單-異構 本物以避免任何會由於不期望異構物與不期 31™__ 書麵：)/96]2/9613刪 9 200817345 望分子標的之交互作用所產生 問題。 市物動力及毒理的 在本文中，製造純單一里 效率方, ”構物之5成朿略不僅在成本及 羊方面挣供超越分離異構物之 可製備鲂士旦々儿人刀W议術的優點，亚且亦 為單 ^ 5物供詳盡進行藥物我用。因此，作 合物且有 1 物之本發明之化合物相較射卜消旋化 化學性質。、改良的藥物動力及/或改良的物理 本發明係關於克服於此技藝中所遭遇到 【發明内容】 备明係關於作為基質金屬蛋白酶抑制劑用之經卜經 :及胺基取代之羧酸，尤其係非鏡像異構性純的β-經基叛 酉夂，用於^合成本發明化合物之相關方法及含有本發明化合 =之醫藥組成物。本發明係關於有用作為使用此等化合: 治療各種發炎性、自體免疫、及過敏性疾病及其他特徵在 於基質金屬蛋白酶之過度表現及過度活化之發炎性病症 之有效治療或預防藥劑的基質金屬蛋白酶抑制劑。 本發明係關於作為ΜΜΡ-9/12雙重抑制劑之化合物，其 具有期望的活性分佈及有益效力、選擇性及/或藥物 性質。 炎本發明包括作為單一異構物之具有對掌中心的新穎化 學實體。亦提供製造純單一異構物之合成策略，其不僅在 成本及效率方面提供超越分離異構物之分析技術的優 ,:、、占並且亦可製備較大堇之化合物供詳盡進行藥物測試 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96_12/96131〇28 10 200817345 用。 其他態樣將記述於隨後之說明中，且部分將由說明而明 瞭或可㈣實施本發明而習得。 【實施方式】 本發明係關於具有式I結構之化合物··
其中： *指示或表示選自（R，R)、（s，S)、（R，S)及（s，R)之定 義組悲的立體中心或不對稱中心； η係1至5之整數； h係氫、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳 【基、雜環基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烯氧基 或炔氧基； R2 係雜環基、雜芳基、NR4R5、—NHC(izY)R4、-NHC( = Y)NR5Rx、 -NHC(=0)0R4、-NHS〇2R4、C( = Y)NR4R5、c(=o)or6， 其中： Y 係氧或硫、〇R5、-〇C(=〇)NR4R5、0-酿基、S(0)mR4、 -S〇2N(R4)2、氰基、曱脉基或胍； IM系 R4 或-S〇2N(R4)2 ; R6係虱、烧基、壤烧基、芳烧基、雜芳烧基、雜環基 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 11 200817345 烷基或環烷基烷基， 其中： R4係烷基 '烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基或環烷基烷基； 及 m係0-2之整數；r5係氫或r4 ;
Rs係氫、氟、烧基、環烧基院基或芳炫基； A 係 〇H、0R4、-〇C(=〇)NR4R5、〇-醯基、丽2、Nr4r5、 -NHC(=Y)R4、-NHC(=Y)NR5RX、-nhc(=o)or4、—NHS〇2R4 ; Q係視情況經取代之芳基或雜芳基。 式I之化合物具有特別有利的性質，其可包括生物活 性，諸如LPS誘發之大鼠中性白血球增多症之模擬、MMp_9 及MMP-12活性之選擇性抑制、及此等活性之抑制而無對 MMP-1活性之選擇性。此外，此等有利性f可包括增進劑 型之製備及給樂的溶解度，及相較於已知化合物（例如， W0 2005/026120之化合物）改良的生物有效度。 在一具體例中，本發明係關於通幻3之=合物，
其中： *指示或表示選自（R，R)、（S，S)、（R，s)及(s，r)之定 發明說明書(補件)/96-12/96131028 12
200817345 義組態的立體t心或不對稱中心； P係1至3之整數；
Rla係視情況經取代之芳基或雜芳基； 係透過N原子連結的5_6員含氮雜環基，其視情況稠合 至方基、雜芳基或螺旋稠合至環縣，其視情況可進一步 :或夕個_基、貌基、環烧基、函基、烧氧基、三氣烧 基或芳基取代； ^係3 1-3個選自〇、N或s之雜原子之視情況經取代的5 或6員雜芳基。 式la之化合物具有特別有利的性質，其可包括生物活 β Μ諸^ ^誘魚之大良中性白血球增多症之模擬、MMP-9 丽ρ Γ 12活性之選擇性抑制、及此等活性之抑制而無對 Μ IM活性之選擇性。此外，此等有 型之製備及給藥的溶解度，及相較於已知 ^ w〇2_/。細之化合物)改良的生物有效度。 在另一具體例中，本發明係關於通式Ib之化合物，
F
OH 其中： (R，S)及（S，R)之定 *指示或表示選自（R，R)、（S，s) 義組態的立體中心或不對稱中心· 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 13 200817345 P係1至3之整數；
Rlb係視情況經取代之苯基或雜芳基；其中視需要之取代基 可選自-或多個烧基、鹵基、烧氧基、三氣烧基或芳基土;
Rn係透過N原子連結的5-6員含氮雜環基，其視情況稠 合至芳基、雜芳基或螺旋稠合至環烷基，其視情況可進一 步經一或多個酮基、烧基、環院基、鹵基、烧氧基、三 烷基或芳基取代。 — 式lb之化合物具有特別有利的性質，其可包括生物活 性，諸如LPS誘發之大鼠中性白血球增多症之模擬、MMp;9 及MMP-12活性之選擇性抑制、及此等活性之抑制而益對 MMP-1活性之選擇性。此外，此等有利性質可包括增進劑 型之製備及給藥的溶解度，及相較於已知化合物（例如， W0 2005/026120之化合物）改良的生物有效度。 在另一具體例中，本發明係關於通式Ic之化合物，
其中： ㈣示或表示選自（R，R)、（S，S)、（R s)及（s R)之定 義組態的立體中心或不對稱中心； p係1至3之整數；
Rlc係視情況經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或吡 唑基；其中視需要之取代基可選自_或多個烷基、鹵基、 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 14 200817345 烷氧基、三氟烷基或芳基； ^係透過_子連結的5—6員含氮雜環基，其視情況祠合 、方土、雜方基或螺旋稠合至環烷基，其視情況可進—步 經一或多個酮基 '烷基、璟焓其 _ ^ ^ 基或芳基取代。 以基、_基、以基、三氣燒 、气1 c之化口物中’ ^表示視情況稠合至芳基、雜芳 螺：合i環炫基之透過n原子連結的5_6員含氮雜 衣基，例如，本弁三畊_、異D引嗓二_、嘧啶二嗣、口丫 — 累[4· 5 ：U 一酮、苯并1啡二嗣"米唾唆二_或吹讲網。 式IC之化合物具有特別有利的性質，其可包括生物活 性，諸如LPS誘發之大鼠巾性白血球增多症之模擬、簡 及MMP-12活性之選擇性抑制、及此等活性之抑制而益對 丽卜1活性之選擇性。此外’此等有利性質可包括增進劑 i之製備及給藥的溶解度’及相較於已知化合物(例如， W0 2005/026120之化合物）改良的生物有效度。 亦提t、此等化合物之非鏡像異構物、轉動異構物、n— 氧化物、多形體、醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受 之洛劑合物、具有相同活性類型之藥物前體及代謝物，以 及包含此等化合物、其之代謝物、非鏡像異構物、構形里 構物、N-氧化物、多形體、其溶劑合物或醫藥學上二 之鹽，醫藥學上可接受之載劑組合且視情況包含賊形= 的醫藥組成物。 在一具體例中，本發明涵蓋式（1)之化合物，其可包括， 但不限於，例如，以下化合物： 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 15 200817345 (2S，3R)-3-羥基 _2-[2-(4_ 酮基-1，2, 3-苯并三畊 -3(4H)-基）乙基]-5_(4-嘧啶-5-基苯基）戊酸（化合物 No· 1)， (251, 37?)-2-[2-（5-第三丁基-1，3-二酮基-1，3-二氫 - 2及-異0引°朵-2-基）乙基]-3 -經基-5-[4-(6 -曱氧。比咬一 3-基）苯基]戊酸（化合物No· 2)， (251，32-[2-(1，3 -二酮基-1，3 -二氫-2及-異叫卜朵 一2-基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6-曱基吡啶—3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 3)， (251，3及)-2-[2-(1，3 - —酮基-1，3 -二氫-2足-異。引。朵一2-基）乙基]-5-(4’ -氟聯苯-4-基）-3〜羥基戊酸（化合物Ν〇· 4)， (251, 3^)-5-(3 ，4 —二氟聯笨-4 -基）-2-[2-(1 3-- 酮基_1，3_二氫-2F異吲哚-2-基）乙基]_3_羥基戊酸（化 合物No· 5)， (251’3^?)-3-經基-5-[4-（6-曱基11比口定—3-基）苯 基]-2-[2-(4-S同基-1，2, 3-苯并三畊—3(4及)—基）乙基]戊 酸（化合物No. 6)， (251,3及)-3-經基-2-[2-(5-曱基—1，3一二酮基-1，3一二氫 -2及-異吲哚-2-基）乙基]-5-[4-(6-甲基吡啶—3 —基）苯基] 戊酸（化合物No· 7)， (251, 3左)-5-（4 —氟聯苯一4-基）-3-經基一2-[2-（5 -甲基 -1，3-二酮基-1，3-二氩-2F異吲哚—2 —基）乙基]戊酸（化 合物No· 8)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 16 200817345 (251, 3们-5-(4’ -氟聯苯-4-基）—3-羥基-2-[2-(4-酮基 -1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）乙基]戊酸（化合物N〇. 9)， (2叉3们-3-羥基-5-（4’ -甲氧聯苯一4一基）-2—[2一（4一酮 基-1，2, 3-苯并三讲-3(4#)-基）乙基]戊酸（化合物Ν〇· 10)， (25； 3们-5-(3’ ，4’ -二氟聯苯-4—基）-3—羥基 -2-[2-（5-甲基-1，3-二酮基-1，3-二氫—2及-異吲哚—2-基） 乙基]戊酸（化合物No· 11)， (25； 3们-5-(3 ，4 '二氟聯苯-4-基）-3-羥基 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊—3(4奶—基）乙基]戊酸 (化合物No· 1 2)， (2父 37?)-2-[2_(1，3-二酮基-1，3_二氫一一異吲哚 _2 — 基）乙基]-3-經基-5-(4’ -甲氧聯笨+基）戊酸（化合物 No. 13)， (2㈣)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3_二氫 | 異十朵—2_ 基）乙基]-3-經基-5-[4,-(三就甲氧）聯苯_4_基]戊酸 (化合物No· 14)， (2父3幻-5-(4，-氯-3’ -氟聯笨—4_基）_3_羥基 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三。井A#) —基）乙基]戊酸 (化合物No· 15)， 二酮基-1，3-二氫 1,〜二氟聯苯-4- 二鲷基-1，3-二氫 (251, 3们-2-[2-(5-第三丁基-1， -2於異吲哚-2-基）乙基]-5-(3，， 基）-3-羥基戊酸（化合物No. 16)， (2夂 3Λ-2-[2-(5-第三丁基-1， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 17 200817345 -2#-異0引°朵-2-基）乙基]-3 -經基- 5_(4’ -曱氧聯苯-4 -基） 戊酸（化合物No. 17)， (25； 3Λ-3-羥基-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊 -3(4#)-基）乙基]-5-[4’ -（三氟甲基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物No· 18)， (251，3及）-2-[2-(5-第三丁基 _1，3-二嗣基-1，3-二氫 -2#-異吲哚-2-基）乙基]-5-(4’ -氟聯苯-4-基）-3-羥基 戊酸（化合物No· 19)， ' (2 51，3及）-2-[2-(5-第三丁基-1，3_二嗣基-1，3-二氮 -2#-異吲哚-2-基）乙基]-5-(4’ -氯聯苯-4-基）-3-羥基 戊酸（化合物No. 20)， (251，3A〇-2-[2-(1，3-二酬基 _1，3 -二氮-2異 ^引 σ朵-2-基）乙基]-3-羥基-5-[4’ -（三氟甲基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物No· 21)， (2iS\ 3A)-2-[2-(1，3 -二嗣基 _1，3 -二氮-2異 ^引 ϋ朵-2-， 基）乙基]-3-羥基-5-(4’ -曱基聯苯-4-基）戊酸（化合物 No· 22)， (2叉 3«-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2万-異吲哚-2-基）乙基]-5-（3’ -氟-4’ -曱氧聯苯-4-基）-3-羥基戊酸 (化合物No· 23)， (2叉3幻-3-羥基-5-[4-（6-曱氧。比啶-3-基）苯 基]-2-[2-（5-甲基-1，3-二酮基-1，3-二氫-2及-異吲哚-2-基）乙基]戊酸（化合物No· 24)， (2iS\ 3A)-3_經基-5~~(4 -曱基聯苯 -4- 基）_2-[2-（4_酉同 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 18 200817345 基-1，2, 3-苯并三啡-3( 4及)-基）乙基]戊酸（化合物ν〇· 25) ， (23^0-5-（4，-乙基聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-(4-酮 基-1，2, 3-苯并三啡-3(4#)-基）乙基]戊酸（化合物ν〇· 26) ， (251,3^〇-5-（4’-氯聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-(5-甲基 -1，3-二酮基-1，3-二氫-2#-異吲哚—2-基）乙基]戊酸（化 合物 No. 27)， ' (2叉 Μ)-5-(4，-氯聯苯—4-基）—3-羥基—2-[2-(4-酮基 -1，2,3-苯并三畊-3(4#)-基）乙基]戊酸（化合物如28)， (2父 37?)-2-[2-(1，3-二酮基—i，3—二氫—2#—異吲哚 一2一 基）乙基]-3-羥基-5-(4-嘧啶—5-基苯基）戊酸（化合物N〇. 29)， (2& 37?)-2-[2-(1，3-二酮基—1，3-二氫-2#-異吲哚 一2一 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(1-曱基-ΐ#—π比唑一4-基）苯基]戊 《 酸（化合物No· 30)， (251, 3幻-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2及-異吲哚—2-基）乙基]-3-羥基-5-(4-吡啶—3-基苯基）戊酸（化合物N〇. 31)， * (251, 5-[4-（2, 3-二氳—1，4-苯并二噚讲-6-基）苯 基]-3-羥基-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4#)-基） 乙基]戊酸（化合物No. 32)， (25\3^?)-3-羥基-5-[4-（6-甲氧吼啶-3-基）苯 基]-2-[2-(8-曱基-4-酮基—1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基） 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 19 200817345 乙基]戊酸（化合物No· 33)， (25； 3无)-3-羥基-2-[2-(8-曱基-4-酮基—1，2, 3-苯并三 畊-3(4万)-基）乙基]-5-[4-(6-曱基π比啶—3 —基）笨基]戊酸 (化合物No· 34)， (2父3i〇-3-羥基-5-[4-（1-曱基一—吡唑—4-基）苯 基]-2-[2-（4-酮基-1，2, 3-苯并三畊—3(4#)-基）乙基]戊 酸（化合物N 〇. 3 5) ’ (251, 37?)-3-羥基-2-[2-(8 -甲氧-4-酮基-i，2,3-苯并二 (畊一3 (4及)一基）乙基]—5一 [4一（6 一甲氧σ比啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 36)， (2叉 3A〇-2-[2_(7-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4及)一 基）乙基]-3-經基-5-[4-（6-甲氧吼啶一3一基）苯基]戊酸 (化合物No· 37)， (251, 3左）-3-經基-2-{2-[7-（6-甲氧吡啶一基）一4一酮基 -1，2,3-本并二讲- 3(4Z〇 -基]乙基}一5-[4-（6-曱氧π比口定 《 -3-基）苯基]戊酸（化合物No. 38)， (251, 3及)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基-1，2, 3-苯并二讲 -3 (4#)-基）乙基]-3-羥基-5 - [4-（ 6-甲氧吼。定—3 —基）苯基] 戊酸（化合物No. 39)， (25*，3i?)-2-[2-(5-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡_3(4刃_ 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧吼啶_3一基）苯基]戊酸 (化合物No· 40)， (2夂3及)-3-羥基-2-[2-（8-甲氧-4-酮基—1，2,3一苯并三 讲-3(4Z〇-基）乙基]-5-[4-(6-甲基吼啶—3一基）苯基]戊酸 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 20 200817345 (化合物No. 41 )， (25\3左)-3-經基-2-{2-[5-(6-甲氧°比〇定-3-基）-4-@同基 -1，2,3_苯并三讲-3(4Z〇 -基]乙基}-5-[4-(6-甲氧吼口定 - 3-基）苯基]戊酸（化合物No· 42)， 5-(4’ -氯-3’ -氟聯苯-4 -基）-2-[2-(1，3 -二 _基-1，3 -二氫-2及-異11引σ朵-2-基）乙基]-3 -經基戊酸（化 合物 No. 43)， (251，3及)-2-[2-(1，3 -二酮基-1，3 -二氳-2及-異。引 π朵-2-基）乙基]-3 -經基- 5_[4-(l -異丁基-比嗤-4-基）苯基] 戊酸（化合物No· 44)， (251，3无)-5 -聯苯-4-基-2_[2-(1，3 -二酮基-1，3 -二氫 -2#-異叫卜朵-2-基）乙基]-3-經基戊酸（化合物N〇. 45)， (2叉 3左)-2-[2_(1，3 -二酮基-1，3~二氳- 2#-異 π引 口朵一2一 基）乙基]-5 -（3 —氟一4 -曱基聯苯—4-基）-3-經基戊酸 (化合物No. 46)， (25\3无)-5-（3，3 —二氟-4，-曱氧聯苯一4-基）-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2及-異吲哚-2-基）乙 基]-3-經基戊酸（化合物No. 47)， (251, 3β)-5-[4-(2, 3 -二氫-1，4 -苯并二 η等讲—6-基）苯 基]-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2万-異吲哚-2-基）乙 基]-3-經基戊酸（化合物No. 48)， (251, 3A〇-2-[2-(1，3-二酮基 ~l，3-二氳-2 及-異吲哚-2 -基）乙基]-3-羥基-5-[4-(1F四唑-1-基）苯基]戊酸（化合 物 No. 49)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 21 200817345 (25\ 3i〇-2-[2-(1，3 -二酮基-1，3-二氳-2F 異，噪一2-基）乙基]-5-[2-氟-4-（6-曱氧吼啶-3-基）苯基]-3-羥基 戊酸（化合物No. 50)， (251, 3们-5 -（3，-氟-4’ -甲基聯苯-4-基）-3-羥基 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊—3(4#)-基）乙基]戊酸 (化合物No. 51)， (25； 3左）-3-羥基-5-[4-(1-異丁基-1#-吡唑—4-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3 (4及)-基）乙基]戊 酸（化合物No· 52)， (251, 3A〇-5-聯苯-4-基-3-羥基-2_[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4及)-基）乙基]戊酸（化合物N〇. 53)， (25； 3^-3-羥基-5-[4-(6-曱氧吡啶-3-基）苯 基]-2-[2-（7-甲基-4-酮基2, 3一苯并三畊一3(4刃一基） 乙基]戊酸（化合物No. 54)， (2及 3们-2-[2-(1，3-二 _ 基 3_二氫 _2及_異吲哚 _2_ 基）乙基]-5-[6-(3ϋ曱氧苯基）吼咬_3_基]_3_經基 戊酸（化合物No. 55)， (25； 3们-5-（4’ -氯-3〜氟聯苯一4一基）—2一[2 —(1，3—二 酮 基一1，3一二氫一2#一異吲哚〜2〜其、7苴U 、>-甘丄^ / λ 基）乙基]-3 -經基戍酸（化合 物Ν〇· 56)， 基）乙基]-3-經基-5-[6、U〜曱氧苯基）吼。定_3_基]戍酸 (化合物No. 57)， (25\ 3Λ〇-2-[2-(1，3-二 _ 基—丨，3—二氫—2#—異2 — 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 22 200817345 基）乙基]-5-(3-氟-4,-尹氧聯苯_4_基）-3-羥基戊酸（化 合物 No. 58)， (25； 3’)-5-[6-(4-氯苯基）吼啶—3—基]—2-[2-（1，3-二 酮基-1，3-二氫-2#-異吲哚—2 —基）乙基]—3-羥基戊酸（化 合物 No. 59)， (2父 3Λ-2-[2-(1，3-二酮基3—二氫異吲哚一2一 基）乙基]- 3-羥基—5-(6，—甲氧一 2,3,—聯吡啶—5 一基）戊 酸（化合物No. 60)， (2叉3及）5 [4-(4~ 氯苯基）—2—噻岭基]-2-[2 -（1，3-二 酮基一1，3 —二氫—2万一異吲哚—2-基）乙基]-3-羥基戊酸（化 合物 No· 61)， 基）乙基]-3-經基-5_[4_(6__f氧^比咬_3_基）_2_嗟吩基] 戊酸（化合物No. ， (2㈣)-2-[2-(1，3-二 _ 基 + 3_二氫 _2#m2_ 基）乙基]基-5-UK三氣甲基）苯基]如塞吩基} 戊酸（化合物No. 63)， A w a ,〇 彳基―丨，3——虱-異吲哚一 2 - 基）乙基]-5-[4-(3-n甲氧苯基）_2_ 戊酸（化合物No. 64)， 土」3 &基 似济3-㈣-2-[2-(7巧基_4__ 口丼-3(4仍-基）乙基]-5 —[4，翁田苴、本开一 L4 (二氣甲基）聯苯一 4 一基]戍酸 (化合物No. 65)， 丞」戌0夂 (2父 3^-3-羥基-2-[2-(6〜 甲基-4-綱基 2, 3-苯并三 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 23 200817345 讲-3(4仍-基）乙基]-5-[4’ -(三敗甲基）聯苯_4_基]戊酸 (化合物No. 66)， (2&3们-2-[2-(7-氯-4-酮基—^3—苯并三讲—3(4刃— 基）乙基]-3-羥基-5-(4 -曱基聯笨-4—基）戊酸（化合物
No. 67) ^ (25\ 3及)-3-輕基-2-[2-（8 -曱氧—4-酮基—1，2 3-苯并二 。井-3(4刃-基）乙基]-5-[4’ -(三氟甲基）聯苯_4_基]戊酸 (化合物No. 68)， (251, 3 及)-2-[2-(6, 7-二氟—4-酮基—贫丑- Α 戊酸（化合物No. 69)， (251，37?)-2-[2-(1，3-二酮基3_二氫_2及_異吲哚-2_ 基）乙基] 戊酸（化合物No· 70)， (2&3及)-5-(4’-氯-4-氟聯苯—3_基）_2_[2_(1，3_二嗣 ( 基—1，3-二氫-2仏異σ弓丨味-2-基）乙其1 Q、， i J G基]―3 —羥基戊酸（化合 物 No· 71)， (25\ 3无）一2-[2-（1，3—二酮基一1 3一 一 土 1 3 —虱-2#-異吲哚-2- 基）乙基]-5-[6 -氟-4’ -（三氟甲其、 氣甲基）聯苯-3-基]-3-羥基 戊酸（化合物No. 72)， (2㈣)-2-[2-(1，3-二綱基 氫 m^2_ 幻乙基]_5_[4_氟娘甲氧基) 戊酸（化合物No. 73)， 酮 (25；3无)-5-(4，_氣-6-氟聯笨_3_基）_2 —[2一u 3_ 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 24 200817345 基-1，3-二氫-2#-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基戊酸（化合 物 No· 74)， (251, 3无)-5-（3，，6_ 二氟-4’ -甲氧聯苯 一3一 基）-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2及-異吲哚-2-基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物No. 75)， (251, 3^)-2-[2-(5-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4及)- 基）乙基]-3-羥基-5-(4’ -曱氧聯苯-4-基）戊酸（化合物 No· 76)， ( (2父 3^?)-5-(4’ -氟聯苯-4-基）-2-[2-(5-氟-4-酮基 -1，2, 3-苯并三讲- 3(4及)-基）乙基]—3-羥基戊酸（化合物 No· 77)， (2 51, 3^0 -3-經基-2 -[2-(6 -甲基-4 -酉同基-1，2, 3 -苯并三 口井-3 (4及)-基）乙基]-5-[4-(1-甲基-1及比唾-4-基）苯基] 戊酸（化合物No. 78)， (251, 37?)-2-[2-(5 -氯-1，3-二顏]基-1，3-二氫—2及-異 口引 | 哚-2-基）乙基]-3-經基-5-[4’ -（三氟曱基）聯苯—4一基] 戊酸（化合物No· 79)， (251, 37?)-2-[2-(4-氣-1，3-二酮基-1，3 -二氫-2#-異 口引 °朵-2-基）乙基]- 3-經基-5 - [4’ -（三氟曱基）聯苯一4一基] 戊酸（化合物N 〇 · 8 0)， (25"，3左)-5-(3 ，4 -·一 氣聯苯-4 -基）-2-[2-(5 -氟- 4- 酮基-1，2, 3 -苯并三讲-3(4Z〇 -基）乙基]-3 -經基戊酸（化 合物 No. 81)， (2S，3R)-3-經基-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三 〇井 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 25 200817345 -3(4H)-基）乙基]-5-苯基戊酸（化合物No. 82)， (251, 3i〇-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氳-2#-異吲哚-2-基）乙基]-3-經基-5-苯基戊酸（化合物No. 83)， (2夂 3A〇-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2及-異吲哚-2-基）乙基]- 3-經基-5-[4(三氟甲基）苯基]戊酸（化合物No. 84) ， (2ι9，3 无)-5-(4 -苐二丁 苯基）- 2 - [2-（1，3 -二酮基-1，3-二氫-2及-異吲哚-2-基）乙基]-3-經基戊酸（化合物No. 85) ， (251，3友）-3-經基-2-[2-（7 -曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三 口丼-3 (4Z〇-基）乙基]-5 - [4-(1-甲基-1及-π比峻一4 一基）苯基] 戊酸（化合物No. 90)， (2叉3们-3-羥基-2-[2-（8-甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 畊-3(4及)_基）乙基]-5 - [4-（1-甲基-1及一。比唑—4-基）苯基] 戊酸（化合物No. 91)， (2S，3R)-2-[2_(7-氯-4-酮基-1，2,3-苯并三畊-3(4H)- 基）乙基]-5-(3’ ，4’ -二氟聯苯-4-基）—3-羥基戊酸（化 合物 No. 92)， (2S，3R)-2-[2-(7-氯-4-酮基-1，2, 3-笨并三讲-3(4H)- 基）乙基]羥基-5_(4’ -曱氧聯苯—4—基）戊酸（化合物 No. 93)， (2S，3R)-2-[2-(7-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)- 基）乙基]-5 -（4’ -氟聯苯-4-基）-3-羥基戊酸（化合物N〇. 94)， 312XP/發明說明書(補件)/96_12/96131028 26 200817345 (2S，3R)-2-[2-(7-氣-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4H)_ 基）乙基]- 3-羥基-5-[4-（6-曱基π比啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 95)， (2S，3R)-5-(2，，4’ -二氟聯苯—4-基）-2-[2-(l，3-二 酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基戊酸（化 合物 No. 97)， (2S，3R)-2-[2-(6-氯-4-酮基-1，2,3-苯并三畊—3(41〇- 广基）乙基]-3-羥基-5-[4-（1-曱基—1H-〇比唑—4 一基）苯基]戊 < 酸（化合物No· 98)， (2S，3R)-2-[2-(5-氣-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡—3(4H)- 基）乙基]-3-羥基-5-[4-（1-甲基— 1H-吼唑一4-基）苯基]戊 酸（化合物No· 99)， (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基—1，3-二氫-2H-異吲哚一2- 基）乙基]-3-羥基-5-(4’ -異丙基聯苯-4 —基）戊酸（化合 物 No. 100)， i (2S，3R) —5 —(3’ —氯—4’ —氟聯苯-4-基）-2-[2-(1, 3-二 晒基-1，3-二氫-2H-異t朵|基）乙基]_3_經基戊酸（化 合物 No· 101)， (2S，3R)-5-(4, -丁基聯苯〜4_基）_3_經基_2_[2_(4一酉同 基-1，2,3-苯并三讲-3(4H)~基）乙基]戊酸（化合物N〇 102)， (2S，3R)-5 -（2 —氣聯苯〜其、q 〇「。 *丞3-經基-2-[2-(4-酮基 -1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）Γ其Ί #於人， 恭乙基」戊酸（化合物Ν〇 103) ， · 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 27 200817345 (2S，3R)-2-[2-(5-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)- 基）乙基]-3-經基-5-[4 -（1-曱基-1H-口比π坐—4-基）苯基]戊 酸（化合物No. 104)， (28,31〇-3-羥基-2-[2-(8-甲基-4-酮基—1，2,3-苯并三 讲-3(4H)-基）乙基]- 5 - [4-(1-甲基-比π坐一 4-基）苯基] 戊酸（化合物No· 105)， (2S，3R)-2-[2-(1，3 -二酮基 _1，3 -二氫—2H-異叫丨 u朵—2- 基）乙基]- 3-經基-5-{6-[4-（三氟曱基）苯基]吼咬—3 一基} 戊酸（化合物No· 106)， (2S，3R)-5-[6-(3,4-二 IL 苯基）吼 ^定—3 — 基]-2-[2-(1，3-二酮基-1，3 -二氫-2H-異叫丨π朵—2 -基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物No· 107)， (2S，3R)-5-[6-(4-氯-3-氟苯基）吼 σ定-3 — 基]-2-[2-（1，3 -二酮基-1，3 -二氫- 2Η-異叫丨。朵—2 -基）乙 基]-3-經基戊酸（化合物No. 108)， (2S，3R)-2-[2-(1，3 -二酉同基-1，3 -二氫-2H-異叫丨。朵一2一 基）乙基]-5-[ 6-(4-氟苯基）吼啶-3-基]-3-羥基戊酸（化 合物 No· 109)， # (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫—2H-異吲哚一2一 基）乙基]-5-[6-（3-氟-4-曱基苯基）0比啶一3一基]一3一羥基 戊酸（化合物No. 110)， ' & (2S，3R)-2-[2-(7-氯-4-酮基-丨，2, 3—苯并三啡—3(4h)一 基）乙基]I經基+[4-(卜曱基―心比以—基）苯基]戊 酸（化合物No. 111)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 28 200817345 (2S，3R)-2-[2-(8-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊—Μ")一 基）乙基]-3-羥基-5-[4 -（1-甲基一1 η—σ比唑一4一基）苯基]戊 酸（化合物No· 112)， (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基-丨，2, 3—苯并三讲 -3(4H)-基）乙基]-3-經基-5-[4-(卜甲基—1H-吼唑一4-基） 苯基]戊酸（化合物No. 113)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(7-曱基-4-酮基一i，2, 3一笨并三 畊—3(4H) —基）乙基]—5-[4,-(三氟曱氧）聯苯—4 —基]戊酸 ((化合物 No· 114)， (2S，3R)-3-羥基-5-（4’ -甲基聯苯一4一基）一2—[2一（7一曱 基-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合 物 No. 115)， (2S，3R)-5-(4 -氟聯苯-4-基）-3 -經基-2 -[2-（7-甲基 - 4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物 No· 116)， (2S，3R)-5-(3 ，4 -二氣聯苯-4-基）-3-經基 -2-[2-(7-曱基-4-酮基-1，2,3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No. 117)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(7-甲基-4-酮基-1，2, 3-苯并三 讲- 3(4H)-基）乙基]- 5-[4-（6-甲基°比咬-3-基）苯基]戊酸 (化合物No. 118)， (2S，3R)-5-[4-(2，3 -二氳-1，4-苯并二 u等啡-6-基）苯 基]-3-羥基-2-[2-(7-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲 -3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物No· 119)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 29 200817345 (2S，3R)-2-[2-(5 -氯-4-酮基 _1，2，3 -苯并三讲-3(4H) -基）乙基]-3-羥基-5-(6’ -甲氧-2,3’ -聯吡啶-5-基）戊 酸（化合物No. 121)， (2S，3R)-2-[2-(7 -氯-4 -酮基-1，2，3 -苯并三 °丼-3(4!1)-基）乙基]- 3-羥基-5-（6’ -曱氧-2,3’ -聯吡啶-5-基）戊 酸（化合物No· 122)， (2S，3R)-2-[2-(6，7-二氟-4-S同基-1，2，3-苯并三讲 -3(4H)-基）乙基]-3-羥基-5-(6’ -甲氧-2,3’ -聯吡啶 -5-基）戊酸（化合物No· 123)， (2S，3R)-5 -（3’ -氟-4’ -曱基聯苯-4-基）-3-羥基 -2-[2-（7 -曱基-4-酮基-1，2，3-苯并三〇丼-3(4H) -基）乙基] 戊酸（化合物No. 124)， (2S，3R)-3-羥基-5-[4-(l-異丁基-1H-吼唑-4-基）苯 基]- 2-[2-(7-曱基-4 -酮基-1，2，3 -苯并三讲-3(4H) -基） 乙基]戊酸（化合物No· 125)， (2S，3R)-2-[2-(5-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]-3 -經基-5 -（6’ -曱氧-2，3’ -聯口比唆-5-基）戊 酸（化合物No· 126)， (23,31〇-5-（4’-氟聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-（8-曱氧 - 4 -酮基-1，2，3 -苯并三讲- 3(4H) -基）乙基]戊酸（化合物 No. 127) ^ (2S，3R)-5-(3’ ，4’ -二氟聯苯-4-基）-3-經基 -2-[2-（8-甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No· 128)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 30 200817345 (2S, 3R)-3-羥基-5-（4’ -曱氧聯苯-4-基）-2-[2-(8-甲 氧-4 -酮基-1，2, 3 -苯并三°井-3(41〇 -基）乙基]戊酸（化合 物 No· 129)， (2S，3R)-2-[2-(7 -氯 _4-酮基-1，2, 3 -苯并三啡- 3(4H)- 基）乙基]-3 -經基-5 - {6-[4-（三氣曱基）苯基]π比唆一3一基} 戊酸（化合物No· 130)， (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三口井 -3(4H)-基）乙基]-3-經基- 5-{6-[4-（三氟甲基）苯基]口比 咬-3-基}戊酸（化合物No· 131)， (2S，3R)-2-[2-(5 -氯-4 - _ 基-1，2，3 -苯并三。并—3(4H)_ 基）乙基]-3_經基-5-{6 - [4 -（三甲基）苯基]σ比咬-3-基} 戊酸（化合物No· 132)， (2S，3R) -3 -經基-2 - [2-(7 -曱基-4-@同基-1，2, 3-苯并三 σ井-3(4H) -基）乙基]-5 - {6 - [4-（三就甲基）苯基]π比。定一3-基}戊酸（化合物No. 133)， (2S，3R)-2-[2-(5 -氟-4-酮基-1，2，3 -苯并三啡- 3(4H) -基）乙基]-3-經基-5-{6-[4-(三說曱基）苯基]。比π定一3-基} 戊酸（化合物No. 134)， (2S，3R)-3-經基-2 -[2-(8 -曱氧-4-酮基-1，2, 3 -苯并三 σ井-3(4H)-基）乙基]-5 -（4’ -曱基聯苯-4-基）戊酸（化合 物 No· 135)， (2S，3R)-5-(3’ -氟-4’ -曱基聯苯-4-基）-2 - [2-（5-氟 -4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]-3-羥基戊酸 (化合物No· 136)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 31 200817345 (2S, 3R)-2-[2-(6, 7-二氟-4_ 酮基-l 2, 3_ 苯并三畊 -3(4H)_基）乙基]-3-羥基-5-(4’ _甲基聯苯_4_基）戊酸 (化合物No· 137)， (2S，3R)-2-[2-(5-氟-4-酮基—1，2, 3—苯并三讲_3(411)_ 基）乙基]-3-羥基-5-(4’ -曱基聯苯-4—基）戊酸（化合物 No· 138)， (2S，3R)-5-(4’ -氯聯苯-4 -基）-2-[2-(5-敦-4-酮基 -1，2，3 -本弁二啡-3 (4 Η)-基）乙基]—3 -备基戊酸（化合物 (No· 139)， (2S，3R)-3-羥基-5-（6，-甲氧—2, 3’ -聯吡啶-5-基）-2-[2-（4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊 酸（化合物No. 140)， (2S，3R)-3- 經基-5 -（6’ -甲氧—2，3 -聯口比咬一5- 基）-2-[2-（6-甲基-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4H)-基） 乙基]戊酸（化合物No. 141)， I (2S，3R) - 3-經基-5 -（6’ -曱氧—2,3 -聯 σ比咬-5-基）-2-[2-（7-甲基-4 -酮基_1，2,3 -苯并三。井—3(4Η)-基） 乙基]戊酸（化合物No. 142)， (25； 350-3-羥基-5-[4-（6-甲氧吡啶-3-基）苯 基]-2-[2 -（4-自同基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）乙基]戊 酸（化合物No· 143)， (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三 口井 -3(4Η)-基）乙基]- 5-（3，-氟-4’ -甲基聯苯-4-基）-3-羥 基戊酸（化合物No. 144)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 32 200817345 (2S，3R)-5-(4’ -氯聯苯 _4_ 基）_2_[2_(6, 7_ 二氣——嗣 基-1，2, 3-苯并三讲_3⑽一基）乙基]_3一經基戊酸（化合 物 No. 145)， (2S，3R)-5-（3’ -氟-4，-曱基聯笨-4一基）一3—羥基 -2-[2-(8-曱氧-4-酮基-^一-苯并三啡^^耵一基）。*] 戊酸（化合物No. 146)， (2S, 3R)-5-[4-(2, 3 -二氳 ~1，4-苯并二 g。井-6 —基）苯 基]-3-羥基-2-[2-(8_甲氧-4-酮基2, 3一苯并三畊 - 3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物Ν〇β 147)， (2S，3R)-5-[4-(6-氯吼啶-3-基）苯基]—3_經基 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸 (化合物No. 148)， (2S，3R)-3-經基-2-[2-(6 -曱氧-4-@同基—1，2, 3-苯并二 讲-3(4H)-基）乙基]-5-[4，-（三氟甲基）聯苯—4—基]戊酸 (化合物No. 149)， (28,31〇-3-經基-2-[2-（7-甲氧-4-酮基—1，2,3-苯并三 讲-3(4H)-基）乙基]-5 - [4’ -（三氟甲基）聯苯—4一基]戊酸 (化合物No· 150)， (2S，3R) - 3 -經基 -2-[2-(6 -曱氧 -4-酸]基-1，2, 3 -苯并三 °井-3(41〇-基）乙基]- 5-(4’ -曱基聯苯-4-基）戊酸（化合 物 No. 151)， (28,31〇-3-經基-5-（4’_曱氧聯苯-4-基）-2-[2-（6-甲 氧-4 -酮基-1，2, 3 -苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 152)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 33 200817345 3(4H)-基）乙基]戊酸 升、开二啡—； (化合物No· 153)， (2S，3R)-5-[2-氟^ -2-[2-(7-曱氧-4-:基 戊酸（化合物No. 154)， 啡-3(4H)-基）乙基] (2S，3R)-5-[2-氟〜4〜（6-甲- 坡1 〇 ro 1 甲乳σ比咬-3-基）苯 基]-2-[2-(5-鼠-4~g同基—ί 9 q , 丞i，2,3-笨并三畊-3(4H)-基） 基]-3-羥基戊酸（化合物Ν〇· 155)， 汁 ； (2S，3R)-5 - [2-氟L ^ 〒乳吼啶-3-基）苯基]—3-羥基 -2-[2-（7-曱基-4-酮基—i 2 q #、， 」+土」J罗工丞 ，' d〜本开三畊-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No· 156)， (2S，3R)-5-[2-貌〜4〜（6—ψ — lL ^ 9 Γ9 ^ ^ , a Vb甲乳吡啶~3-基）苯基]-3-羥基 -2-[2_(6-曱基-4-酮基—1 2 q 忿" ，t d—本开三畊-3(4H)-基）乙基1 戊酸（化合物No. 157)， v v 土 悉」 (2S，3R)-3-經基-5-(4，—田 ^ # 、 甲乳聯苯-4-基）-2-[2-（7-曱 氧-4-酮基-1，2,3-苯并二4 ^ M 1C0, 开—井—3(4H)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 158)， (2S，3R)-5-（4，-氣聯絮」甘、 軋如本~4-基）-3-羥基-2-[2-(6-甲氧 -4 - i同基-1，2，3 -苯并二 α 养—qou、#、 不开一井3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物
No. 159) ^ (2S，3R)-3-羥基-2-[2-（7-甲氧-4-酮基一1，2, 3-苯并三 口井-3(4H)-基）乙基]j[4—(6—甲氧^定—3 —基）苯基]戍酸 (化合物No· 160)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 34 200817345 (2S，3R)-5-(3，，4’ -二氟聯苯-4-基）-3-羥基 -2 - [2-（7-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No. 161)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(6-曱氧-4-酮基一 1，2, 3-苯并三 讲-3(4H)-基）乙基]-5-[4-(6-甲氧吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 162)， (2S，3R)-2-[2-(5 -氯- 4-S同基-1，2，3 -笨并三讲— 3(4H)-基）乙基]-5-[2 -氟-4_(6-曱氧0比咬-3-基）苯基]—3-羥基 戊酸（化合物No. 163)， (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊 -3(4H)-基）乙基]-5-[2-氟-4-(6-曱氧π比咬—3 —基）苯 基]-3-經基戊酸（化合物No· 164) ’ (2S，3R)-5-[2-氟-4-(6-曱氧吼啶-3-基）苯基]-3-羥基 -2-[2-（5-甲基-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No· 165)， (2S，3R)-5-(4’ -氟聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-（5-甲基 -4-酮基-1，2, 3 -苯并三讲- 3(4H) -基）乙基]戊酸（化合物 No. 166)， (2S，3R)-3-羥基-5-[4-（6-甲氧π比啶—3一基）苯 基]_2_[2-（5-甲基-4-酮基-1，2,3-苯并三口丼-3(4H)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 167)， (2S，3R)-3-羥基-5-(4’ -甲氧聯苯一4 —基）一2-[2-(5 -甲 基-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 168)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 35 200817345 (2S，3R)-3-羥基-5-(4，_ 甲基聯苯_4_基）_2_[2一（5_ 甲 基-4-酮基-1，2,3-苯并三讲_3(4H)_基）乙基]戊酸（化合 物 No. 169)， (2S’3R) 5 (4 -氣聯苯 _4 一基）—3一 經基 _2_[2_(5-甲基 -4-酮基-1’2,3-苯并三讲_3(4H)_基）乙基]戊酸（化合物 No. 170)， (2S’3R)-5-(4’ -氟聯苯一4_ 基）_3_ 羥基 _2_[2_(6_ 甲氧 -4-酮基-1，2,3-苯并三啡_3(41〇_基）乙基]戊酸（化合物 No. 171)， (2S，3R)-5-(3’，4’ -二氟聯苯 _4_ 基）_3_ 羥基 -2-[2-(6-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊一3(4H)_基）乙基] 戊酸（化合物No. 172)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(6-甲氧-酮基-1 2, 3—苯并三 畊-3(4H)-基）乙基]—5—[4,—(三氟甲氧）聯苯—4-基]戊酸 (化合物No· 173)， (2S，3R)-5-（3 ~氟-4，_曱基聯笨—4-基）一3-羥基 -2-[2-(6-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊一3(4H) 一基）乙基] 戊酸（化合物No. 174)， (2S，3R)-2-[2-(7-氣-4-酮基-1，2, 3-苯并三。井—3(4H)- 基）乙基]-5 -[2-氟-4-(6-曱氧口比啶基）苯基]一3一經基 戊酸（化合物No. 175)， (2S，3R)-3-經基-5-[4-(1-曱基-1Η〜π比唾一4一基）一之一口笑 吩基]-2-[2-（4-酮基-1，2, 3-苯并三，—3(4Η)-基）乙基] 戊酸（化合物No. 176)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 36 200817345 (2S，3R)-5-[2-氟-4-(6-曱氧吼啶-3-基）苯基]-3-羥基 -2-[2-(6_甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3 (4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No· 177)， (2S，3R)- 3-超基-5-（6 -甲氧-2，3 -聯口比咬-已-基）_2-[2-（6-甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4H)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 178)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-（6-甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 讲-3(4H)-基）乙基]- 5 - [4-(6-甲基口比17定-3-基）苯基]戊酸 f (化合物 No· 179)， (2S，3R)-5-[4-(2-氣吼啶-3_基）苯基]-3-羥基 -2-[2-(6-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No· 180)， (28,31〇-2-[2-(6-氟-4-酮基-1，2,3-苯并三畊-3(4[〇-基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6 -甲氧°比咬-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 181) ’ I (2S，3R)-5-(4，-氯聯苯-4-基）-2-[2-(6-氟-4-酮基 -1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]-3-羥基戊酸（化合物 No· 182)， (2S，3R)-5-(3’ ，4’ -二氟聯苯—4-基）-2-[2-(6 -氟-4- 酉同基_ 1，2，3 -本弁^ σ井-3 ( 4 Η )-基）乙基]_ 3 -經基戊酸（化 合物 No. 183)， 三讲-3(4H)- (2S，3R)-2-[2-(6 -敦-4 -綱基—1 2 3 -苯并 甲氧聯苯-4-基）戊酸（化合物 基）乙基]-3-羥基-5-(4’ No. 184)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 37 200817345 (2^37?)-3-羥基-5-[4-(2-曱氧嘧啶-5-基）苯 基]-2-[2-(4 -酮基-1，2，3 -苯并三讲-3(4Z〇-基）乙基]戊 酸（化合物No· 185)， (2叉3们-5-[2-氟-4-U-曱基-1#-口比唑-4-基）苯基]-3-羥基-2-[2-(6-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 186)， (25*，3无）-5-[2 -就-4-(1-曱基-°比°坐-4 -基）苯基]-3-經基-2 - [2-（7_曱基- 4-嗣基-1，2，3-苯并三讲-3(4Z〇 -基） 乙基]戊酸（化合物No· 187)， (2ι5\ 3及）-2-[2-(5 -氣-4-S 同基-1，2，3 -苯并三讲-3(4Z〇-基）乙基]-5-[2 -氟-4 -（1-曱基-1 ϋ比σ坐-4-基）苯基]-3-經基戊酸（化合物No. 188)， (251，3A〇-2-[2-(7 -氣-4-S同基-1，2，3 -苯并三讲-3(4/〇-基）乙基]-5-[2-氟-4-(1-甲基-1#-口比唑-4-基）苯基]-3-經基戊酸（化合物No· 189)， (25,3^0- 5 -[2-氣-4-（1-曱基- σ比 σ坐-4- 基）苯 基]-2-[2-(5-氟-4 -酮基-1，2，3 -苯并三。井-3(4^0 -基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物No· 190)， (2ι5\ 3A〇-2-[2-(6，7-二氟-4-酮基-1，2，3-苯并三讲 -3(4Z〇-基）乙基]-5-[2-氟-4-（1-甲基-1 σ比 σ坐-4-基）苯 基]-3-羥基戊酸（化合物No· 191)， (2叉3幻-5-[2-氟-4-（1-曱基--吡唑-4_基）苯 基]-2-[2-(6-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基）乙 基]-3-經基戊酸（化合物No· 192)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 38 200817345 (251,37?)-5-[2-氟-4-(1-甲基-1#-吼嗤—4一基）苯基]一3一 輕基- 2-[2-（8 -曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡一3(4及)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 193)， (2^3^?)-3-經基-2 - [2-(6 -甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 。井-3(4#)-基）乙基]-5 - [4-(2-曱氧嘧咬一5-基）苯基]戊酸 (化合物No· 1 94)， (251, 3A〇-2-[2-(1，3-二酮基-1，3 -二氫-2及-異 口引。朵-2-基）乙基]-3-經基-5- [4-（2-甲氧喷π定—5-基）苯基]戊酸 (化合物No· 1 95)， (251,3^>)-5-[2-氟-4-（1-曱基-1及-吼11坐一4-基）苯基]一3- 經基-2- [ 2-( 1 -酮基吹啡-2( 1及)-基）乙基]戊酸（化合物N〇. 196)， (219,3及）-5-[2-|1-4-（1-曱基-1及-吼口坐一4-基）苯基]一3- 經基 -2-[2-(3_ 曱基-2, 6 -二酮基-3, 6-二氫 口密咬 一 1(2#)-基）乙基]戊酸（化合物No· 197)， (2^37?)-3-經基-5-[4-（6-曱氧π比咬—3一基）苯 基]-2-{2-[4-酮基-7-（三氟曱基）-1，2, 3-苯并三讲 - 3(4«-基]乙基}戊酸（化合物No· 198)， (251,3左)-3-羥基-5-[4-（6-曱氧口比啶—3-基）苯 基]-2-[2-(1-酮基吹讲- 2(1/0 -基）乙基]戊酸（化合物No. 199)， (2^3)?)-3-經基-5_[4-（6-曱氧π比咬-3一基）苯 基]- 2-[2 -（3-曱基-2, 6-二酮基-3, 6-二氫口密咬-1(2及)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 200) 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 39 200817345 (2 51, 3 β) 2 - [2-(7, 9 - 一 酮基-8 -°丫螺[4· 5]癸-8 -基）乙 基]-3-羥基-5-[4-(6-曱氧吡啶—3 —基）苯基]戊酸（化合物 No· 201)， (251, 3^0-2-[2-(2, 4-二酮基—2及-1，3-苯并井一3(4#)- 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧吼啶-3—基）苯基]戊酸 (化合物No· 202)， (25； 3们-3-羥基-5-[4-（6-甲氧。比啶—3一基）苯 『基]-2-[2-（3, 4, 4-三甲基-2, 5-二酮基咪唑啶—！一基）乙基] 1 戊酸（化合物No· 203)， (2S，3R)-5-(4-氯-3-氟苯基）-2-[2-(1，3-二酮基-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]—3一羥基戊酸（化合物Ν〇· 204)， (2R，3S)-2-[2-(1，3-二酮基—1，3-二氫—2Η-異吲哚-2- 基）乙基]-5-（3’ -氟-4，-甲基聯苯—4-基）-3-羥基戊酸 (化合物No· 205)， (2左，3ι9)-2-[2-(1，3 -二酮基-1，3 -二氫-2万-異 °引 口朵-2-基）乙基]-5-(4’ -默聯苯一 基）-3 -經基戊酸（化合物ν〇· 206)， (2无 35〇-5 -（3，，4’ _ 二氟聯苯—4- 基）-2-[2-(1，3 -二 酮基-1，3-二氫-2於異σ弓卜朵_2一基）乙基]一3一經基戍酸（化 合物 No· 207)， (251, 35〇 - 3-經基-5 -（4’ —甲氧聯笨 一4-基）_2 - [2-(4-酮 基-1，2, 3-苯并三讲基）乙基]戍酸（化合物No. 208)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 40 200817345 (25^3^)-3-經基 L4 (5曱基11比咬-2-基）苯 基]-2-[2-（4-酮基2 q贫丑-* ^ 3—本开二啡—3(4刃-基）乙基]戊 酸（化合物No· 209)， °比啶-3-基）苯基]—3-羥基 笨并三讲-3(4刃-基）乙基]戊酸 (251, 3及)-5-[4-(6-氟 -2 -[2-(4 -酮基-1，2, (化合物No· 210)， 酮基-1，2, 3-苯并三畊—3(4H)- -（二氟甲基）聯苯—4-基]戊酸 (2S，3R)-2-[2-(5-氟 __4_ 基）乙基]-3 -經基—5〜[4，
(化合物No· 211)， (2S’3R) 5 (4 '氯聯苯 一基)一3 —羥基一 2 一 [Μ?—甲基 -4-嗣基-1，2，3 -苯并： 开一井~3(4Η)-基）乙基]戊酸（化合物
No. 212) ^ (2S，3R)-3-羥基-5一（6, _ 曱氧 _2, 3, _ 聯吡啶 _5_ 乙基]戊酸（化合物No. 213)， (2叉3^?)-5-（3,-氟—4，-甲基聯苯—4-基）—3-羥基 -2-[(4-酮基-1，2, 3-笨并三畊一3(4及)-基）曱基]戊酸（化 合物 No. 214)， (2父3左)-3-羥基-2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）甲基]-5-[4，-（三氟曱基）聯苯一 4一基]戊酸（化合物N〇. 215) ， (251, 3^)-5-(2 ，4 -二氟聯苯-4 -基）-3 -經基-2-[(4- 嗣基-1，2，3-本弁二讲-3(4Z〇-基）甲基]戍酸（化合物No. 216) ， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 41 200817345 (25^, 3A>)~5-(4, ^ ^ 亂如本—4-基）-3-羥基-2-[(4-酮基 1’2’3苯并—啡〜3(4刃〜基）甲基]戊酸（化合物N〇. 217)， (25,3^0-5-(3’ - 鼠〜4 -甲氧聯苯-4一基）—3一羥基 -2-[(4 -嗣基 -12 3 -贫 # ，ζ，4本开三畊一 3(4刃-基）甲基]戊酸（化 合物 No· 218)， (219，3及）-3-經某〜1^「4 基-5-[4-(2-曱氧嘧啶—5-基）苯 基]-2-[(4-_基—1 ? q #、， 丄，A 3-本开三讲—3(4刃—基）甲基]戊酸 (化合物No· 219)， (21^3^0-3-經某—ς「j 5一[4一（6-曱氧吡啶-3-基）苯 基]-2-[(4-酉同基q #、， i’2,3~本开三讲-3(4刃-基）曱基]戊酸 (化合物No. 220)， (251, 3A〇-3 -經基—5〜广/1， 、I 5 (4 -甲基聯苯-4-基）-2-[(4-酮基 -1，2，3 -苯并三啡—^「4//、好、 (4#)〜基）甲基]戊酸（化合物N〇 221)， (251，3左）-3 -經基— 2 [(4-酮基-12, 3-苯并三啡—3(4#)-基）甲基]-5-[4，-（二 w & λ μ + 、一亂甲乳）聯苯—4 一基]戊酸（化合物Ν〇· 222)’ (2ι9, 3无)-3-經基—m 5一[4-(6-甲基吡啶—3一基）苯 基]-2-[ (4-酉同基-1 2 3贫、/ . ，z’3-本开三畊-3(4刃-基）甲基]戊酸 (化合物No· 223)， (2^3 左）-5-(4’ -氣聪贫 1 一 虱如本-4-基）-3-羥基-2-[(4-酮基 -1’ 2’ 3-苯并三啡-3(導基）甲基]戊酸（化合物N〇 224)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 42 200817345 (2ν9，3Α〇-5-(3’ ，4’ -二就聯苯-4-基）-3-經基- 2-[(4 -酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基）曱基]戊酸（化合物No· 225)， 3-經基-5-[4-(6-經基π比咬-3-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4#)-基）乙基]戊 酸（化合物No· 226)， (251, 3幻-3-羥基-5-（4’ -曱基聯苯-4-基）-2-{2-[4-酮 基-7-(三氟甲基）-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基]乙基}戊酸 (化合物No· 227)， (251, 3A)-2-[2-(2, 4-二 @同基-1，4-二氫啥 π坐琳一3(2#)-基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 228)， (251, 3左)-3-(乙龜氧基）-5-[4-（6-曱氧口比咬―3一基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4及)-基）乙基]戊 酸（化合物No· 229)， (251, 3 左)-2-[2-(8 -氣-4 -酮基-1，2，3 -苯并三 ϋ丼-3(4 及)- 基）乙基]-3-羥基-5-[4-（6-曱氧吼啶—3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 230)， (251, 3们-5-(4，-氯聯苯-4-基）-2-[2-(2, 4-二酮基 - 2及-1，3-苯并噚畊-3(4#)-基）乙基]—羥基戊酸（化合^ No. 231)，及 5-(4’ -氯聯苯-4-基）-3 〜經基—2-(2-{[(2〜_- 苯基）羰基]胺基}乙基）戊酸（化合物No. 232)。 "" 在另一具體例中，本發明係關於一種將可多方面適用於 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 43 200817345 不對稱合成之對掌輔助性（4S)_4_$基'3—嗟唾咬^ 酮。對掌辅助劑被利用於包括，但不限於，帶有原對掌 (proclnral)中心之分子中之雙變性（enanti〇t〇pi幻基 團的不對稱㈣縮合、立體選擇性烧基化、立體選擇性 狄耳士-阿德爾（Diels_Alder)反應、立體選擇性麥可 (Michael)反應、立體選擇性識別之相當多樣的合成 中。 在另一具體例中，本發明係關於將治療有效劑量之式Ϊ 化合物與一或多種用於治療各種發炎性及過敏性疾病的 其他治療藥劑組合。此等治療藥劑的實例包括，但不限於： 1)貫驗或商業的抗發炎劑（i)諸如非類固醇抗發炎劑吼 羅昔康（piroxicam)、雙氯芬酸（dicl〇fenac)、丙酸、芬 那酸（fenamates)、吡唑酮、水揚酸鹽、PDE-4/p38 map 激酶/組織蛋白酶抑制劑、CCR-3拮抗劑、iNOS抑制劑、 類胰蛋白酶（tryptase)及彈性蛋白酶抑制劑、β —2整合素 ((integrin)拮抗劑、細胞黏著抑制劑（尤其為ICAM)、腺 苦2a促效劑，（ii)白三烯LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-抑制 劑、5-脂氧合酶抑制劑及paf-受體拮抗劑，（iii)c〇x —2 抑制劑’（i v )其他MMP抑制劑，（v)介白質-1抑制劑，（v i) 皮質類固醇諸如阿氯米松（alclometasone) '安西奈德 (amcinonide)、阿洛米松（amei〇metasone)、倍氯美松 (beclometasone)、倍他米松（betamethasone)、布地奈德 (budesonide)、環索奈德（ciciesonide)、氣倍他索 (clobetasol)、氯硫卡松（ci〇ticasone)、環美他松 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 44 200817345 (cyclomethasone)、地夫可特（def lazacort)、地潑羅酉同 (deprodone)、右布地奈德（dexbudesonide)、雙氟拉松 (di f lorasone)、二氟潑尼酯（di f luprednate)、氟替卡松 (fluticasone)、氟尼縮松（flunisolide)、鹵美他松 (halometasone)、鹵；發尼松（halopredone)、氫化可的松 (hydrocortisone)、氫化可的松、曱潑尼松龍 (methylprednisolone)、莫美他松（mometasone)、潑尼卡 酉旨（prednicarbate) 、 5發尼松育I* (prednisolone)、禾J 美索 f 、 ' 龍（rimexolone)、替可的松（t ixocortol)、去炎松 (triamcinolone)、烏倍他索（ulobetasol)、羅氟奈德 (rofleponide)、GW 215864、KSR 592、ST-126、地塞米 松（dexamethasone)及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物。較佳的皮質類固醇包括，例如，氟尼縮松、倍氯美松、 去炎松、布地奈德、氟替卡松、莫美他松、環索奈德、及 地塞米松； I 2)實驗或商業的β-促效劑（i)適當的β2-促效劑包括，例 如，舒喘靈（albuterol )、漱必妥（salbutamol )、必托特 羅（bi 1 tol terol)、°比布特羅（pirbuterol )、左沙 丁胺醇 (levosalbutamol)、妥洛特羅（tulobuterol)、特普他林 (terbutaline)、班布特羅（bambuterol)、喘樂克 (metaproterenol)、盼丙喘寧（fenoterol)、沙美特羅 (salmeterol)、卡莫特羅（carmoterol)、阿福特羅 (arformoterol)、福莫特羅（f ormoterol)、及其醫藥學上 可接受之鹽或其溶劑合物之一或多者，一或多種β2-促效 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 45 200817345 劑可選自技藝中或隨後發現者。（Π) β2-促效劑可包括 於’例如，美國專利第 3, 705, 233、3, 644, 353、3, 642, 896、 3, 700, 681、4, 579, 985、3, 994, 974、3, 937, 838、 4,419,364、5，126,375、5,243,076、4,992,474、及 4, 011，258號中所述之一或多種化合物； 3) 抗高血壓藥，（丨）ace抑制劑，例如，依那普利 (enalapril)、賴諾普利（iisin〇prii)、顯沙坦 (valsartan)、替米沙坦（teimisartan)及嗜那普利 (quinapril)，（ii)血管緊張素π受體拮抗劑及促效劑， 例如’氣4坦（losartan)、坎地沙坦（candesartan)、伊 貝炒坦（irbesartan)、顯沙坦、及依普羅沙坦 (eprosartan)，（ϋί)β—阻斷劑，及（iv)鈣通道阻斷劑； 4) 免疫抑制劑，例如，環孢多肽（cycl〇sp〇rine)、硫 唑嘌呤（azathi〇pr ine)及氨甲喋呤（meth〇trexate)、抗發 炎皮質類固醇；及 5) 抗感染劑（例如，抗生素、抗病毒劑）。 定義 以下定義適用於本文中使用之術語。 除非另作明確說明，否則術語「烷基」係指具有丨至 20個碳原子之單價團分支鏈或無分支鍵飽和煙鍵。烧基 視情況可_立選自氧、硫、伸苯基、亞伽基、續醯基 或爲-之原子或基團中斷，其巾&可為氫、燒基、環烧 基、烯基、環烯基、快基、芳基、酿基、芳烧基、-C㈣）0Κλ、 3〇心或-(：(=〇職1^。此術語可舉諸如甲基、乙基、正丙 312ΧΡ/發明說明書(補件)抓12/96131⑽ 200817345 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正 戊基、異戊基、新戊基、正己基、正癸基、十四基、及其 類似基團之基團為例。烧基可進一步經一或多個選自下列 之取代基取代：烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、 醯基、醯基胺基、醯氧基、烷氧羰胺基、疊氮基、氰基、 鹵素、羥基、酮基、酮基、硫羰基、羧基、羧烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、（雜環基）烷基、環烷氧基、_CH = N —〇(Ci 6 「烧基）、—CH=N —丽（Ch 烷基）、-CH=MH(Ch 烷基）-Ch 烷 基、芳硫基、硫醇、烷硫基、芳氧基、硝基、胺基磺醯基、 胺基羰胺基、-ΝΗ(：(=0)Κλ、-NLL、-(：(=0)ΝΚλΚπ、 -ΝΗ(：(>0)·λΚπ、-C( = 〇)雜芳基、以=〇)雜環基、 - 0-(Χ=0)·λΚπ{其中匕及^係獨立地選自氫、鹵素、經 基、烷基、稀基、炔基、烯基、烷氧基、環烷基、環烯基、 芳基、芳烧基、雜環基、雜芳基、雜環基烧基、雜芳基烷 基或羧基}、硝基或-SCLRv(其中m係0-2之整數及‘係 t 氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳烷基、芳基、雜環基、 雜芳基、雜芳基烷基或雜環基烷基）。除非由定義另作限 制，否則烧基取代基可進一步經1 —3個選自下列之取代基 取代：烷基、烯基、炔基、羧基、—ΝΚλΚπ、-c( = 〇) ΝΚλΚπ、 - 0(](-0)·λΗπ、-ΝΗ(](=0)·λΚπ、經基、烧氧基、！I 素、cf3、 氰基、及-S〇mRv ;或烧基亦可經獨立選自氧、硫或—(其 中Ra、Rx、Κπ、m及心係與先前之定義相同）之1 一$個原 子之基團中斷。除非由定義另作限制，否則所有取代基可 進一步經1-3個選自下列之取代基取代：烷基、烯基、炔 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 47 200817345 基、羧基、羧烷基、-腿λΚπ、-C(=〇) ·λΚπ、—〇 —以=〇)腿4冗、 羥基 '烷氧基、鹵素、CF”氰基、及-S〇mRv(其中匕、、 m及係與先鈾之定義相同）；或如以上所定義之烧基既 八有士 X上所疋義之取代基且亦經1 一 5個如以上所定義 之原子或基團中斷。
除非另作明確說明，否則術語「烯基」係指具有順、反 或卵（geminal)幾何形式之具2至2〇個碳原子之單價團分 支鏈或無分支鏈不飽和烴基。烯基視情況可經獨立選自 氧二硫二伸笨基 '亞磺醯基、磺醯基及—NRa—(其中、係與 先丽之定義相同）之原子或基團中斷。在烯基連接至雜原 子的情況中，雙鍵不可對雜原子為a位。烯基可進一步麫 二或多個選自下列之取代基取代：烷基、烯基、炔基 氧基、％烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、 -NHC(:0)Rx、-、-c(=〇)NRi、—職㈣）㈣成、 - 0-(：(=0)ΝΚλΚπ、烷氧羰胺基、疊氮基、氰基、幽素、羚 基、酮基、酮基、㈣基、韻基、㈣、芳硫基、疏醇L 烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、雜環基、雜芳基、雜環 基烷基、雜芳基烷基、胺基磺醯基、胺基羰胺基、烷氧胺 基、經胺基、烷氧胺基、硝基或s〇mR〆其中心、^、爪及 ‘係如先前所定義）。除非由定義另作限制，否則π稀基 代基視情況可進一步經1—3個選自下列之取代基取代二俨 基、烯基、炔基、羧基、羥基、烷氧基、鹵素、〜Cl:二 基、-…(：（=0)ΝΜπ、一〇—C㈣）NRA及—s〇<(其= Ι?λ、Rtt、m及‘係如先前所定義）。此術語的實例為节如乙 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 48 200817345 烯基（CH=CH2)、1-丙烯或烯丙基（_CH2CH=CH2)、異丙烯 (以(^3)-(^2)、雙環[2.2.1]庚烯、及其類似基團的基團。
f非另作明確說明’否則術語「炔基」係指具2至20 個石反原子之單價團的不飽和烴。炔基視情況可經獨立選自 氧二硫、伸苯基、亞磺醯基、磺醯基及_NRa_(其中匕係與 先前之定義相同）之原子或基團中斷。在炔基連接至雜原 子的情況中，参鍵不可對雜原子為以位。炔基可進一步經 :或多個選自下列之取代基取代：烧基、縣、烧氧基二 ，烧基環烯基、酉&基、酸基胺基、酿氧基、烧氧幾胺基、 &鼠基、1基、_素、㈣、_基、喊、硫幾基、叛基、 幾燒基、芳硫基、硫醇、㈣基、芳基、芳燒基、芳氧基、 ，基石黃醯基、胺基M胺基、㈣基、烧氧胺基、硝基、土雜 環基、雜芳基、雜環基烷基、雜芳基烷基、-NHc(=〇)^、 -NRA、-NHC(=〇)NRA、—c(=〇)NRAt、_〇—c(=〇)ni^或 Κψ( 〃、中、m及Κψ係與先前之定義相同）。除非由 ，義另作限制，否則炔基取代基視情況可進—步經id個 選自下狀取代基取代：院基、烯基、炔基、絲、叛烧 基、經基、烧氧基、i 素、CF3、—NRAt、__c(=q)ni^、 ΝΗ(Χ=〇)·λΚπ、-(：(=〇)·λΚπ、氰基或 _s〇mRv(其中 l、l、 111及Κψ係與先前之定義相同）。 -除非另作明確說明，否則術語「環烷基」係指具有單一 環狀環或多個稍環之3至2G個碳原子之環狀燒基，立除 非=義另作限制，否則可視情況包含一或多個烯烴鍵。 此等環絲可包括，例如，單—環結構，包括環丙基、環 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 49 200817345 丁基、環辛基、環戊烯基、及其類似基團，或多個環結構， 包括金剛烷基、及雙環[2. 2.1]庚烷或與芳基（例如，二氫 知）稠合之環烷基、及其類似基團。亦可包括螺環及稠環 結構。環烷基可進一步經一或多個選自下列之取代基取 代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、 醯基胺基、醯氧基、烷氧羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、 羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、硫醇、烷 硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、胺基磺醯基、胺基羰胺基、 -、-ΝΗ(：(=0)ΝΚλΚπ、-ΝΗ(χ=〇)Κλ、_ε(=〇)ΝΚλΚπ、 -〇:(：(=〇)ΟλΚπ '硝基、雜環基、雜芳基、雜環基烷基、 雜芳基烷基或S〇mRv(其中κλ、Κπ、m及％係與先前之定義 相同）。除非由定義另作限制，否則環院基取代基視情況 可進-步經卜3個選自下列之取代基取代：烧基、稀基、 丈、土羧基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、-NRJ 、
-C(.〇)NRA . -NHC(=〇)NRA , -〇C(.〇)NRA 二（其中係與先前之定義相同）。「環炫 透㈣基部分連結的炫基—環烧基，其中燒 基及衣炫基係與先前之定義相同。 除非另作明確說明，否則術扭「 部分“ Μ基」純透過炫基 :人财所定義)連結的炫基-芳基，且烧 基口Ρ刀包έ 1-6個碳原子及芳基係如 的實例包括芊I r ^ ^ 丨7疋我方说基 除非本基、丙苯基、萘甲基及其類似基團。 ’、另作月確玩明，否則術語「芳基」# f且;^ 5 14個碳原子之婪爹多以4 万土」係才日具有6至 ，、之方私糸統，其中該環系統可為單環、雙環 3imv發明說明書(補件露咖犯刪 ^ 200817345 ί:二 芳基。舉例來說’芳基包括，但不限於， 本基、^本、蒽基或萘基環等等，其視情況經i至3個選 自下列之取代基取代素（例如 ，基、烯基、炔基、環燒基、燒氧基、醯基、芳氧基、cFp 氰基肖基⑽‘、ΝΗ(：(=〇)Κλ、—n、_c(=〇)NRa、 :腿（=。鹰λΚπ、«(，Μπ、_SG<、㈣、雜環基、 雜方基、雜環基烧基、雜芳基烧基或胺基隸基、魏基、 齒烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基燒 基、硫烷基、-〇)ΝΗΚπ、_0C0Rm、H、順或 SChNHI^(其巾κλ、、m及‘係與先前之定義相同）。芳 基視情況可與環烧基稠合，其中該環烧基視情況可包含選 自〇、N或s之雜原子。此術語的實例為諸如苯基、萘基、 恩基、聯苯基、及其類似基團之基團。 術語「芳氧基」指示〇-芳基之基團，其中芳基係與以 上之定義相同。 除非另作明確說明，否則術語「雜芳基」係指具有一或 多個獨立選自N、0或S之雜原子之含有5或6個環原子 之芳族環結構或具有8至10個環原子之雙環或三環芳族 基團，其視情況經1至4個選自下列之取代基取代：函素 (例如，F、Cl、Br、I)、羥基、烷基、烯基、炔基、環烷 基、醯基、羧基、芳基、烷氧基、芳烷基、氰基、硝基、 雜環基、雜芳基、-·λβπ、CH=N0H、-（CH2)wC(=〇)Rii{其中 w係0-4之整數及βη係氳、羥基、〇R,、ΝΚλΚπ、—随⑽①或 - ΝΗ0Η} 、 -(：（=0)·λΚπ-ΝΗ(：(=0)·λΚπ 、 —s〇mRv 、 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 51 200817345 «(=〇)ΝΜπ、-〇-☆〇%、或—〇_c(=〇)〇R^(其中 m、反、 ^及IU系如先前所定義，且Rc〇係炫基、環燒基、芳基、ψ、 芳基、雜¥基、雜芳基统基或雜環基炫基）。除非由定 另作限制，否縣代基係連接至環原子，即環中之碳或: 原子。雜芳基的實例包括噚唑基、咪唑基、吡咯基、丨，2, ^ :唑基、1，2, 4，-三唑基、四唑基、噻唑基、噚二唑基、 苯并咪。坐基、嗟二録、DttB定基、㈣基、㈣基、二 基y塞吩基、#十坐基"塞讲基"夫喃基、苯并咬喃基、 °引嗓基、苯并㈣基、苯并嗟相基、苯并啊基、苯并 噚啡酮基、喹唑酮基、咔唑基啡噻啡基、啡哼畊基、苯并 噻唑基或苯并崎唑基、及其類似基團。 除非另作明確說明，否則術語「雜環基」係指具有5至 1 〇個原子之非芳族單環或雙環環烷基，其中環中之丨至4 個碳原子經選自Q、S《N之雜原子取代，且視情況苯并 稠合或稠合具有5-6個環成員之雜芳基及//或視情況經 取代’其中該等取代基係選自鹵素（例如，F、c 1、Br、I)、 羥基、烷基、烯基、炔基、環烷基、醯基、視情況經取代 之芳基、烷氧基、烷芳基、氰基、硝基、酮基、羧基、視 f月況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基、—〇—C(=〇)RX 、-〇_c(=〇)〇la 、 -C(=〇)NfaRTi、SOmRij；、-〇-C(=〇)NiaR7c、-NHC( = 0)NiaR7i、 -NRXRti、魏基、鹵烷基、硫烷基、-C〇〇Ri|/、-C〇〇Nim、 -COFa、-NHS02fa或 S02NHia(其中 m、κψ、肢及 κπ係如先 前所定義）或胍。雜環基視情況可包括具有一或多個雙鍵 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 52 200817345 之環。此等環系統可為 可取代雜環基之碳原或㈣ 基係連接至環片子，s 2非由定義另作限制，否則取代 μ 即環中之礙或雜原子。此外，除非由 疋我另作限制，否g丨1祕进* Μ。1ΛΛ—、雜衣基環視情況可包含一或多個烯烴 鍵。亦隹％基的貫例句枯 ,n v _ a G括本开三啡酮、異吲哚二酮、嘧啶二 酮、吖-螺[4· 5]癸二酉同、絮、，。。 本开口亏啡二酮、咪唑啶二酮、呔 讲酿1、哼唑啶基、四氫 尸+ +甘 L天南基、二氫呋喃基、苯并碍畊基、
开° " 土、味哇基、笨并咪唑基、四唑基、味唑基、口引 嗓基、啡啊基、哪如基、二氫t定基、二氫異十坐基、 -虱本开呋喃基”丫雙環己基、噻唑啶基、二氫叫丨哚基、 疋基異弓| # 1，3一二酮、α辰咬基、四氮派喃基、口辰讲 基3Η #坐并[4, 5-b]口比咬、異啥σ林基、比峻并[2, 3—b] 吼咬或哌畊基及其類似基團。 術^ %烷基烷基」係指透過烷基部分連結的環烷基， 其中烧基具有1至6個碳原子且環烧基係與先前之定義相 同0 術語雜芳基烷基」係指透過烷基部分連結的雜芳基， 其中烷基具有1至6個碳原子且雜芳基係與先前之定義相 同0 術語「雜環基烧基」係指透過烷基部分連結的雜環基， 其中烷基具有1至6個碳原子且雜環基係與先前之定義相 同。 術語「胺基」係指-nh2。 術語「醯基」係指-C(=〇)R4，其中R4係與先前之定義相 53 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 200817345 同。 術語「硫醯基」係指—C(=S)R4，其中R4係與先前之定義 相同； 術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘； 術語「脫離基」係指展現或潛在展現於合成條件下不稃 疋，且亦可容易地於一定條件下自合成產物分離之性質的 基團。脫離基的實例包括，但不限於，鹵素（例如，F、d、
Br、I)、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、曱磺酸根、烷氧基、 硫烧氧基或經基基根及其類似物。 術語「保護基」係指於此分子之化學修改期間防止意欲 保持不文影響之分子位置處之化學反應的基團。除非另作 明確說明，否則保護基可使用於諸如羥基、胺基γ或羧基 的基團上。保護基的實例可見於：T. w. Greene及p G Μ Wuts ’「有機合成中之保護基（Pr〇tective ^叫的· h Orgamc Synthesis)」，第 2 版，J〇hn Wiley and 8〇的， 紐約’ N.Y.，將其併人本文為參考資料。所使用之缓基保 護基、胺基保護基或羥基保護基的種類並不重要，只要衍 生的基團對後續反應之條件穩定，且可經移“不會破壞 其餘的分子即可。 文中所述之化合物可包含一或多個不對稱碳原子，且因 此以非鏡像異構物存在。此等化合物亦可以構像 (⑶―）/旋轉異構體（加a町）存在。此處包含此等 化合物的所有此等異構形式。各立體射组離。 雖然於本中請案中舉例的特定化合物可以特定的立體化 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131〇28 54 200817345 子、、且悲彳田述，但亦可設想具有位於任何指定對掌中心之相 反立體化學或其混合物的化合物。 ，構成本發明之部分的術語「醫藥學上可接受之鹽」包括 幾酸基團之鹽，其可經由使化合物與適當驗反應以提供相 應之釦，成鹽而製備得。此等鹼的實例為鹼金屬氫氧化物 包括氫氧化鉀、氫氧化鈉及氯氧化鐘；驗土金屬氯氧化物 7如虱氧化鎂及氫氧化妈。此外，亦包括有機驗諸如離胺 (酸、精胺酸、胍、乙醇胺、膽鹼及其類似物；無機鹼(例 如’_銨）之鹽或經取代銨鹽。若適當，本發明之化合物亦 可經由利用醫藥學上可接受之有機及無機酸處理該等化 合物而形成酸加成鹽，例如，氯齒化物諸如氯氯化物、氯 溴化物、氫碘化物；其他礦酸及其相應之鹽諸如硫酸趨、 硝酸鹽、磷酸鹽等等；及烧基及單芳基石黃酸鹽諸如乙^ 鹽甲苯嶒酸鹽及苯磺酸鹽；及其他有機酸及其相應之鹽 諸如醋酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽：稗2 (酸鹽等等。 丁 鹽形式與本文所述之化合物在諸如溶解度的某些物性 上不同，但此等鹽在其他方面對於本發明之目的相等。 術語「醫藥學上可接受之溶劑合物」係指與水之溶劑合 物（即水合物）或與醫藥學上可接受之溶劑的溶劑合物，^ 如，與乙醇及其類似物之溶劑合物。此等溶劑合物亦係涵 蓋於本揭示内容之範疇内。再者，文中所述化合物之一些 晶形可以多形體存在，且因此係應包含在本揭示内容的^ 疇内。 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 55 200817345 曰曰 術語「多形體」包括文中所述化合物之所有 开7开/式，且因此係包含於本發明内。 晶形以及非 片語「醫藥學上可接受 固體、半固體或液體填料 的調配辅助劑。 之載劑」係應包括無毒性、惰性 、稀釋劑、包封材料或任何類型 術5吾「醫藥學上可接受」意謂經聯邦或州政府法規機構 所認可’或列於美國藥典（U.S. Pharma⑶p〇eia)或其他用 於動物(及尤其係用於人類)之一般知曉的藥典中。 火本發明之化合物於治療方法中潛在具有有利作用之發 人症狀及自體免疫病症的實例可包括，但不限於，呼吸道 疾病諸如哮喘（包括過敏原誘發的氣喘反應 ，、支氣管炎（包括慢性支氣管炎）、慢性阻塞性肺^ *C0PD)、成人呼吸窘迫症候群（ards)、慢性肺部發炎、鼻 火及上乎吸道發炎病症（URiD)、呼吸器導致之肺損傷、矽 肺症、，類肉瘤症、原發性肺部纖維化、肺支氣管發育不 良二關節炎(例如’類風濕性關節炎）、骨關節炎、感染性 ，即=、牛皮癬性關節炎、創傷性關節炎、德國麻療關節 火^㈣氏（Reitei*’ S)症候群、痛風性關節炎及人工 關即相k、痛風、急性滑膜炎、脊椎炎及非關節發炎症狀 (例如，椎間盤突出/破裂/脫出症候群、黏液囊炎、肌 腱炎、腱勒炎、纖維肌痛症候群及其他與”扭傷和區域 性肌肉骨純傷㈣聯的發炎絲）、胃腸道之發炎病症 (例如’潰瘍性結腸炎、慈室炎、克隆氏(Cr〇hn，s)疾病、 發炎性腸病、腸激躁症及胃炎）、多發性硬化症、全身性 56 312XP/發明說明書(補件)/96]2/96131028 200817345 斑狼瘡、硬皮病、自體免疫系統疾病（aut〇immune ex〇Crinopathy)、自體免疫腦脊髓炎、糖尿病、腫瘤血管 新生及轉移、癌症包括乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、腎 臟癌、卵巢癌、胃癌、子宮癌、胰腺癌、肝癌、口腔癌、 喉癌及前列腺癌、黑色素肉瘤、急性及慢性白血病、牙周 病、神經退化性疾病、阿茲海默氏症（Alzheimer，s disease)、帕金森氏症（parkinson，s disease)、癲癇、
肌肉退化、腹股溝疝氣、視網膜變性、糖尿病視網膜病變、 育斑部變性、腹股溝疝氣、視網膜變性、糖尿病視網膜病 變、黃斑部變性、眼睛發炎、骨質吸收疾病、骨質疏鬆症、
骨骼石化症、移植物抗宿主反應、同種異體移植物排斥、 敗血症、内毒素血整（endotoxemia)、毒性休克症候群、 結核病、普通型間質性及原因不明器質化肺炎、細菌性腦 膜炎、全身性惡病質、感染或惡性腫瘤續發的惡病質、^ 天免疫不全症候群（AIDS)續發的惡病質、瘧疾、痲瘋、利 什曼病（leishmaniasis)、萊姆病（Lyme disease)、腎 絲球腎炎、腎小球硬化症、腎纖維化、肝纖維化、胰腺炎、 肝炎、子宮内膜異位、疼痛（例如，與發炎及/或創傷相 關聯者）、皮膚之發炎性疾病（例如，皮膚炎）、皮膚病、 皮膚潰瘍、牛皮癬、濕疹、全身性血管炎、血管性失智症、 血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、再灌流傷害、斑塊鈣 化、心肌炎、動脈瘤、中風、肺高血壓、左心室重構及心 臟衰竭。熟悉技藝人士當明瞭此處提及之治療可擴展至^ 防以及治療確定的症狀。 ' 312XP/發明說明書(補件 V96-12/96131028 57 200817345 文中揭示之化合物可例如利 習本發明技蓺 名成口成中所熟知且熟 所述之方法；： 技術製備得。此外，文中 斤之方法可合成得本發明之化合物。鈇而.A, :卞本發明中所述化合物的唯—方式。此外 所述之各種合成步驟可以 化合物。 又曰㈣序進仃，以提供期望的
I
HO
Ρ 〇
HO 式 Villa
式 VI la
式 V!lb 述合物可經由依據例如流程I所描 見冬口成述瓜而製備得。因此， ，-之化合物(…係二=物r 丁基二甲基石夕炫、第三丁基二苯 二弟二 烧），其接著可再轉化為式心化合物（其^係 所定義’r及r 一起形成縮醱保護基，例如:、 基或亞環己基縮醛)。式IV之化合物可 ，、丙 合物。式y之化合物可接著轉化為 ^ "之化 係炫基諸如甲基、乙基料)合物（其中e 』接者虱化形成式VHa 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 58 200817345 及Vllb之化合物。式VIIa及VIIb之化合物可還原 式Villa及VII lb之化合物。 、/风 式II化合物之矽烷化形成式ΙΠ化合物可利用諸如， 比方第三丁基二甲基氯矽烷、三苯基氯矽烷、第三丁美二 苯基氯矽烷之矽烷化試劑，在例如咪唑或三乙胺之鹼二^ 在下於例如二甲基甲醯胺、二甲亞颯或乙腈之有機：劑中子 進行。 式III化合物之丙酮化形成式Ιν化合物可利用過量丙 酮作為溶劑，在溫和酸觸媒（例如，無水硫酸酮及樟 腦磺酸、無水氯化辞及少量磷酸、或無水氯化鐵）之存在 :進行。或者，可利用在諸如對甲苯績酸、硫酸或微晶高 領石-Κ之酸觸媒存在下利用=甲氧丙烧的轉丙酉同化反應。 式IV化合物可例如利用斯文（Swern)氧化反應（二甲亞 石風及草酸氯）或柯瑞—金（corey_Kim)氧化反應π氯號拍 醯亞胺及二甲硫)在例如三乙胺、二異丙基乙胺之鹼的存 在下，於例如二氯甲烷或甲苯之溶劑中氧化形成式ν化合 物。或者，式IV化合物可於，例如，二氯甲烷或氯仿中， 利用诸如戴斯馬丁（Dess_Martin)試劑、氯鉻酸吡錠（PCC) 或重鉻酸吡錠（PDC)之氧化劑氧化成式v化合物。式1¥化 合物之氧化形成式V化合物亦可使用，例如，2, 2, 6, 6_ 四甲基哌啶N-氧基（TEMPO)及其之4_經取代衍生物，包括 例如，4-甲氧-TEMPO、4-乙氧—TEMPO、4-乙醯氧-TEMPO、 4乙I胺基-TEMPO、4-羥基-TEMPO、4-苯曱醯氧-TEMPO、 4 月女基-ΤΕΜΡ0、Ν，Ν-二甲胺基 _TEMp〇、或 4一酮基 _TEMp〇 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 59 200817345 漠化卸或漠化鈉之輔觸媒的存在下， 萨钾：㈣鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣、次溴酸鈉或 氧化劑，於(例如)二氯甲燒、氯仿、乙酸乙醋、 一：-曰、乙腈、四氫呋喃、甲苯、丙酮、乙醚、甲基第 戊烷、己院之溶劑或此等溶劑之混合物中以催 化方式進行。 式:化合物可例如經由HGrner_WadswGrth_E_〇nsM :、'、式VI化σ物，因此可使式v化合物與膦酸根碳陰 離子（經由利用（例如）氫化納、氫化鉀、第三丁氧化卸、 弟二y氧化納、碳酸鉀、三乙胺之驗於（例如）四氫咬喃或 二:氧乙烧之有機溶劑中處理膦酸乙酸三甲@旨或麟酸乙 酸二乙酯而於原位產生）反應，而得式VI化合物。或者， 可使用預形成的威悌（Wittig)試劑諸如（乙氧羰基亞甲基） 三苯基磷烷進行威悌反應。 土 式VI化合物之氫化形成式VIIa& VIIb之化合物可利 (用鈀/碳於氫氣存在下，於（例如）甲醇、乙醇、丙醇、四 氫吱喃、乙酸乙酯或其混合物之適當溶劑中進行。 式Vila及VI lb之化合物可在（例如）氳化鋰鋁、三乙基 硼氫化鋰或硼氫化鈉之還原劑的存在下，在（例如）氣化鋰 或氣化銘之添加劑的存在下，在（例如）四氫吱喃、乙自迷或 二甘二曱醚之有機溶劑中還原得式VIIIa& vIIIb之化合 物。 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 60 200817345
hal-Q
>=PAr3 式X丨丨丨
式XX之化合物可例如經由依據如流程II所描述之合成 途徑而製備得。因此，可使式Villa之化合物（其中PrR’ 及R”係與先前之定義相同）與式IX之化合物（其中R2係 含N之雜環基或雜芳基）反應得式X之化合物。式X之化 合物可經歷去保護形成式XI之化合物，其當氧化時可得 式XII之化合物。式XII之化合物當與式XIII之化合物 (其中Q係與先前之定義相同，hal係Cl、Br或I且Ar 係苯基）反應時可形成式XIV之化合物。式XIV之化合物 隨後可與式XV之化合物（其中Ri係與先前之定義相同）反 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 61 200817345 應形成式XVI之化合物，其接著可氫化形成式χνπ之化 合物。式XVII之化合物可經歷去保護形成式χνπι之化 合物，其接著可氧化裂解形成式ΧΙΧ之化合物。式ΧΙΧ之 化合物可去甲醯化形成式χχ之化合物。 式:Ilia化合物與式Ιχ化合物反應得式χ之化合物可 使用三苯膦或三丁膦及偶氮二幾酸二乙醋、偶氮二叛酸二 異丙酯或1，1’ -偶氮二羰基二哌啶於(例如)四氫呋喃、 一甲基甲醯胺或甲苯之有機溶劑中進行。 式X之化合物可利用（例如)氟化四丁銨或氟化鉀之去 保護劑於（例如）四氫吱喃、二甲基甲軸、乙_或二巧燒 之有機溶劑中，視情況於諸如（比方說）18_冠韻之冠趟 形成式ΧΙ之化合物。式ΧΙ化合物之氧化 與式1v化合物轉化形成式v化合物 矢員似的方式進行。 g，二化合物可經由與式χιπ之化合物(威悌試劑， :::::;ide)，經由使鱗鹽(其依序由三 中與強驗(例如)正丁:二I亞鐵或乙_之溶劑 制借rw m “ 或H化鉀反應而 衣備侍）反應而轉化為式XIV之化合物。 式Χΐνκ σ物與式XVK合物之反應可 膦卿)、肆(三環己膦)竭、肆(：―第：j丄肆二， ，瞻及三笨麟之金屬觸媒存在下(，：= :酸铯之驗之存在下，於(例如)甲苯、二甲亞d; 甲-胺、四氫Μ、二料或乙社有機溶劑中奸甲土 312ΧΡ/發明說明書(補件y96.12/9613 Η)% 62 200817345 式XVI化合物之氫化形成式0„化合物可以與式Η化 合物轉化為式Vila及vilb化合物類似的方式進行。 式XVII之化合物可利用過氯酸、醋酸或氫氯酸於（例如） 乙腈、水、四氫呋喃或其混合物之溶劑中去保護形成式 XVIII之化合物。 式XVI11化合物之轉化形成式XIX化合物可經由於（例 如）偏過碘酸鈉、四醋酸鉛、氯鉻酸吡錠或二氧化錳之存 『在下，於（例如）第三丁醇—水、曱醇_四氩呋喃或第三丁醇 t —四氫吱喃之共溶劑中的二醇裂解，隨後再利用（例如）過 猛酸鉀或利用磷酸二氫鈉、亞氯酸鈉及過氧化氩之混合物 氧化而進行。 式XIX之化合物可於（例如）碳酸鉀、碳酸鈉或三乙胺之 驗之存在下於（例如）甲醇、四氫呋喃或其混合物之溶劑中 去甲fc化形成式X X之化合物。 流程-111
312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 63 200817345 式XXVI之化合物可細ώ _ 、、’二由依據，例如，如流程111所据 述之合成途徑而製備得。 , γττ ^ VVT A u此，可使式XII之化合物與式 XX ί之化合物（其中Q係盘务义十 〆、 反應形成式則之化人物二義同且Ar為苯基) i之化口物（其中R2係含N之雜環基或雜芳 基）’其可進—步氫化形成式XXIII之化合物。式XXIn 之化合物可去保護形成式XXIV之化合物，其可接 裂解得式XXV之化合物。式χχν之化合物可： 形成式XXVI之化合物。 ^化 式XII化合物與式XXI化合物之反應形成式ΠΙΙ化合 物可以與4 XII化合物轉化成式XIV化合物類似的方式ς 行。式XXII化合物之氫化得式ΧΧΙΙΙ化合物可在與式w 化合物轉化為式VI 1&及VIIb化合物類似的條件下進"行。 式XXIII化合物之去保護得式XXIV化合物可以與式 XVII化合物轉化為式XVIII化合物類似的方式進行了 ^ XXIV化合物之氧化裂解形成式χχν化合物可在與式χνι ^ 化合物轉化為式XIX化合物類似的條件下進行。 式XXV化合物之去甲醯化形成式XXVI化合物可以與式 XIX化合物轉化得式XX化合物類似的方式進行。 、 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96_ 12/96131028 64 200817345 流程-ιν
r2 r2 r2 k, XXXIil 式 XXXIV 1.. 式XXXV之化合物可經由例如依據如流程IV所描述之合 成途徑而製備得。因此，可使式VII lb之化合物（其中Pi、 f R’及R”係與先前之定義相同）與式IX之化合物（其中R2 係含N之雜環基或雜芳基）反應得式XXVII之化合物。式 XXVII之化合物可經去保護形成式XXVIII之化合物，其 當氧化時可得式XXIX之化合物。式XXIX之化合物當與式 XIII之化合物反應時可形成式XXX之化合物，其隨後可 與式XV之化合物（其中Ri係與先前之定義相同）反應形成 式XXXI之化合物。式XXXI之化合物接著可氫化形成式 XXXII之化合物，其隨後可經歷去保護形成式XXXIII之 化合物。式XXXIII之化合物可氧化裂解形成式XXXIV之 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 65 200817345 化&物式XXXI v之化合物可接著去甲醯化形成式αχv 之化合物。 式Vlllb化合物與式IX化合物之反應得式χχνπ化合 物可以與式Villa化合物轉化形成式乂化合物類似的方 進行。 式XXVII化合物之去保護得式χχνιπ化合物可以與式 X化合物去保護形成式ΧΙ化合物類似的方式進行。 式XXVIII化合物之氧化得式χχιχ化合物可以與式Η 化合物轉化形成式ν化合物類似的方式進行。 式XXIX化合物之與式ΧΙΙΙ化合物反應形成式χχχ化合 物可在與式XII化合物轉化形成式XIV化合物類似的侔 下進行。 ” 式XXX化合物之與式XV化合物偶合形成式χχχι化合物 可以與式XIV化合物轉化形成式XVI化合物類似的方式進 行。 式XXXI化合物之氫化形成式XXXII化合物可以與式VI 化合物轉化形成式VIIa& VIIb化合物類似的方式進行。 式XXXII之化合物可在與式XVII化合物轉化形成式Η 化合物類似的條件下去保護形成式ΧΧΧΙΙΙ之化合物。 式XXXIII化合物之氧化裂解形成式χχχιν化合物可以 與式XVIII化合物轉化得式χιχ化合物類似的方式進行。 式XXXIV化合物之去甲醯化形成式xxxv化合物可在與 式XIX化合物轉化形成式χχ化合物類似的條件下進行厂
流程-V 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 66 200817345
式 XXXVI
式 XXXVII
r9
式 XXXIX
hal-Q
>=PAr3 Η . 式X川
式L111之化合物可例如經由依據如流程V所描述之合 成途徑而製備得。因此，可使式XXXVI之化合物（其中R7 及R8—起形成縮醛保護基，例如，亞異丙基縮醛，R’及 R”係與先前所述相同）氧化形成式XXXVII之化合物，其 接著可再轉化形成式XXXVIII之化合物（其中匕係烷基或 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 67 200817345 芳基）。式XXXV111之化合物可氫化得式XXXIX之化合物， 其可接著水解得式XL之化合物。式XL之化合物可氧化得 式XLI之化合物，其可接著轉化形成式XLII之化合物。 式XLII之化合物可氫化形成式xli π之化合物，其可接 著還原形成式XUV之化合物。式XLIV之化合物隨後可與 式IX之化合物（其中I係含N之雜環基或雜芳基）反應得 式XLV之化合物，其可接著去保護形成式XLVI之化合物。 ( 式XLVI之化合物可氧化形成式XLVn之化合物，其隨後 可與式XIII之化合物反應形成式XLVln之化合物。式 XLvni之化合物接著可與式xv之化合物（其中Ri係與先 钔之疋義相同）反應付式XL IX之化合物，其隨後可氫化形 成式L之化合物。式l之化合物經去保護形成式u之化 合物，其接著可氧化裂解形成式LII之化合物。隨後使式 LII之化合物去甲醯化形成式LIn之化合物。 式xxxvi化合物之氧化形成式χχχνπ化合物可在與式 (IV化合物氧化形成式ν化合物類似的條件下進行。式 XXXVII之化合物可在（例如）醋酸酐或苯甲酸酐之存二 下’在諸如（比方說）吼咬、三乙胺或嗎琳之驗的存在下轉 化為式XXXVIII之化合物。 及之化合物可以與式VI化合物氫化得式仙 t 人繼的方式氣化形成式xxx 1 x之化合物。
Hi物之水解形成式XL化合物可㈣咖m 知〔私或異丙酵之溶劑的存在下進行。式XL之化 312xp/mmmmm/9^i2/96i3i〇28 68 200817345 ^物可以與式IV化合物轉化形成式v化合物類似的方式 氧化形成式XLI之化合物。 工 式xu化合物之轉化形成式XLn化合物可在與式v化 5物轉化形成式v I化合物類似的條件下進行。式紅11之 化合物可以與式VI化合物轉化成式VIIa及viib化合物 類=的方式氫化形成式XLIIIi化合物。式XLIIIK^物 ^逛原形成式XLIV化合物可在與式VIIa及VIIb化合物 逛原形成式Villa及Vlllb化合物類似的條件下進行。式 XLIV化合物之與式Ιχ化合物反應形成式xu化合物可^ 與式VII la化合物轉化形成式χ化合物類似的方式進行。 式XLV化合物之選擇性縮丙酮化物去保護形成式 化合物可利用過氯酸於（例如）四氫呋喃或乙醚或三氟乙 酸溶於二氯甲烷中之溶劑中進行。式XLVI化合物之氧化 形成式XLVII化合物可利用（例如）偏過碘酸鈉、四醋酸 在σ氣絡&L σ比紅或一氧化猛於（例如）丙酮、甲醇、乙醇或 弟二丁醇之溶劑中進行。 式XLVII化合物之與式χιιι化合物反應形成式 化合物可以與式χΠ化合物轉化形成式XR化合物類似的 方式進行。式XLVI II化合物之與式χν化合物偶合形成式 XLIX化合物可以與式χιν化合物轉化形成式χνι化合物 通似的方式進行。式XL I χ之化合物可在與式v I化合物轉 化成式Vila及VI lb化合物類似的條件下氫化形成式[之 化合物。式L化合物之去保護得式L丨化合物可在與式j 化&物轉化形成式〗丨I化合物類似的條件下進行。 312XP/發明說明書(補件，七邮⑶⑽ 200817345 式LI化合物之氧化裂解形成式LI I化合物可以與式 XVIII化合物轉化形成式χΐχ化合物類似的方式進行。式 LII之化合物可在與式χιχ化合物轉化形成式XX化合物 類似的條件下去曱醯化成式LI 11之化合物。
流程- VI
1式丨ν 式UV 式侧 式LXVI之化合物可例如經由依據如流程VI所描述之合 成途徑而製備得。因此，可將式χχχνπ之化合物（其中 R7 Rs、R及R係與先前所述相同）轉化形成式之 化合物，其接著可氫化形成式…之化合物。式lv之化合 物可選擇性地去保護形成式LVI之化合物，其當氧化時可 形成式LVI1之化合物。式LVII之化合物可與式χιπ之 化合物反應形成式LVIII之化合物，其隨後可與式χν之 3UXP/發明說明書(補件)/96·12/96131028 70 200817345 化合物（其中L係與先前之定義相同）偶合得式Lix之化 合物。式LIX之化合物可氫化形成式LX之化合物，其接 著可還原形成式LXI之化合物。式LXI之化合物可經活化 形成式LXII之化合物（其中u係〇-活化基，例如，曱磺 酸基、甲苯石黃酿基或三氟曱磺酸根），其隨後可與式iXa 之化合物（其中R2係含N之雜環基或雜芳基，及μ係金屬， 例如，卸、锂或鈉）反應形成式Lxni之化合物。式[χιπ ( 之化合物可接著去保護形成式Lxiv之化合物，其可氧化 裂解开> 成式LXV之化合物。式lxv之化合物可去甲醯化形 成式LXVI之化合物。 式XXXVII之化合物可在與式v化合物轉化形成式VI化 合物類似的條件下轉化形成式LIV之化合物。式LIV化合 物之氫化形成式LV之化合物可以與式VI化合物轉化形成 式V11 a及V11 b化合物類似的方式進行。 式LV之化合物可在與式XLV化合物轉化得式XLVI化合 (物類似的條件下選擇性地去保護形成式LVI之化合物。式 LVI之化合物可以與式XLVI化合物轉化形成式XLVn化 合物類似的方式氧化形成式LVII之化合物。 式LVII化合物之與式χΙΠ化合物反應形成式化 合物可在與式XII化合物轉化形成式XIV化合物類似的條 件下進打。式LVI II之化合物可在與式χιν化合物轉化形 成式XVI化合物類似的條件下與式χν之化合物偶合得式 LIX之化合物。式LIX化合物之氫化形成式LX之化合物 可在與式vi化合物轉化形成式VIIa& vnb化合物類似 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 200817345 的條件下進行。 式LX之化合物可在與式vna& vnb化合物轉化形成 式Villa及VII lb化合物類似的條件下還原形成式⑶之 化合物。 式m之化合物可於(例如)二氣甲院、甲笨或二氯乙烧 之溶劑中，使用(例如)三乙胺、二異丙胺或"基嗎琳 之驗，使用適當的石普西贫惫γ仏丨丄、m> 斤 〃 0皿虱（例如）甲磺醯氯或對曱苯石备醯 氯，活^成式LXn之化合物。式則化合物之與式 Xa化&物反應產生式LXIn化合物可於（例如）四氯咳 !、二甲亞石風、二甲基甲酸胺、乙腈、二，炫、二甲基乙 ㈣之有機溶劑中進行。或者，式Lxi
化合物反應產生式LXnT几入此 ^ ^ 1A 丁氧化卸、甲醇：=:::7(例如)氫化納、第三 味、二甲亞规'-C，之存在下於(例如)四氫咬 « 基甲醯胺、乙腈、二哼烷 =之有::容劑中進行。或者，式ui化合物可:據： 式VIIIa化合物與式IX化合物反岸得4 γ人。 ，、 方案轉化為式LX⑴之化合物應付式Χ化合物類似的 式LXIII之化合物可以盥 化合物類似的方十化合物轉化形成式 式-心::氧方:;=^ χνίίί化合物轉化形成式m化合物類似的H以與式 LXV之化合物可在盥式 、 方式進仃。式 類似的條件下去㈣形成：二轉之切化合物 312XIV發明晒書(補件)/9&1裏ΐ3ι〇28 200817345
流程-VII
Rrhal + (OH)2B-Q-CHO 式 LXVII 式 LXVlll \路徑A h-Q-CHO 式uax
hal-Q 路徑
OH 式 LXVIla
hal-Q
式 LXIXa
式 LXXI ί
RrQ 式LXX
OH 式 LXXI I
式LXXV 式XX 式XX之化合物亦可例如經由依據如流程VII所描述之 另一合成途徑而製備得。因此，可使式LXVII之化合物與 式LXVIII之化合物偶合形成式LXIX之化合物（其中匕及 Q係與先前之定義相同），其隨後可轉化為式LXX之化合 物（路徑A)(其中E係與先前之定義相同）。或者，式 LXVII la之化合物可經歷酯化反應得式LXIXa之化合物， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 73 200817345 其可與式xv之化合物偶合形成式Lxx之化合物（路徑 其中E係與先前之定義相同）。式Lxx之化合物可氫化 形成式LXXI之化合物，其隨後可還原形成式之化 合物。式LXXII之化合物可氧化形成式LXXln之化合物， 其隨後可與式LXXIVi化合物（其中當係含雜環基 或雜芳基時，Y & W可為氧或硫，“可為炫基、芳基或芳 烷基且η係如先前所定義）反應形成式^以之化合物。式 (LXXI1之化合物可進一步水解形成式xx之化合物。 式LXVII化合物之與式LXVIII化合物偶合形成式 化合物可以與式χΐν化合物轉化形成式χνι化合物類似的 方式進行。 式LXIX化合物之轉化形成式ίχχ化合物可在與式v化 合物轉化形成式vi化合物類似的條件下進行。式uvnia ，合物^酯化得式LXIXa化合物可在（例如）甲醇、乙醇、 f三丁醇或苯甲醇之溶劑中，利用（例如）亞硫醯氯或草酿 氯之鹵化劑進行。式LXIXa化合物之與式化合物偶合 形成式LXX化合物可以與式χιν化合物轉化形成式化 合物類似的方式進行。 式LXX之化合物可以與式π化合物轉化成式Η。及 vnb化合物類似的方式氫化形成式αχι之化合物。式 LXXI化合物之還原形成式LXXII化合物可在盥式VUa& vnb化合物還原形成式VIHa及vnib化合物類似的條 件下進行。式LXXn之化合物可以與式IV化合物氧化形 成式V化合物類似的方式氧化形成式LXXIII之化合物。 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 74 200817345 式LXX111化合物與式[χχ i >(卜人你々 化口物之不對稱醛 形成式LXXIV化合物可經由利用氯化鈦、三氟甲磺萨子加成 基硼、氯化二烷基硼或三氟甲磺酸錫（11)，於（例如丁 丙基乙胺、四曱基乙二胺、三丁胺、N_乙基哌啶0二異 二吖雙環[2.2.2]辛烷、1，8_二吖雙環[5.4〇]十、—1’4 — 烯、四甲基丙二胺、或（~)鷹爪豆鹼之鹼的存在下，於7 如）二氯甲烷、或乙醚之溶劑中產生烯醇鹽而進行。、例 以腦化合物之水解形成式乂乂^匕合物可利用 氫及氫氧化鋰，於（例如）四氫呋喃、水或其混合物 的存在下進行。 化合物 No. 1 至 8卜 86-88、90-95 HU9、12卜142 144-203、211-213及226-232係依據流程I及π製備得。 化合物No· 82至85、及204係依據流程ϊ、π及Ιπ^ 備得。化合物No· 143、及2〇8係依據流程IV製備得， 化合物No· 120、及205-207係依據流程V製備得。:合 (物No· 89、及96係依據流程VI製備得。化合物N〇. 8f、 209-210及214-225係依據流程vii製備得。 在以上流程中，當提及特定的鹼、酸、溶劑、縮合劑、 還原劑、去保護劑、水解劑、金屬觸媒等等時，應明瞭亦 可使用熟悉技藝人士已知之其他的酸、鹼、溶劑、縮合劑、 還原劑、去保護劑、水解劑、金屬觸媒等等。同樣地，可 根據於製程中所產生之需求調整反應溫度及反應期間。 記述以下實施例以展示用於製備本發明之代表性化合 物的一般合成程序。提供此等實施例係用來說明本揭示内 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 75 200817345 谷之特定態樣，而非要限制本發明之範疇。 實施例 之合成·· 6甲基-1,2, 3-苯并三ϋ井一4 (3刃-酮之合成 依據 /· ❻⑽·，（1 992)，21(14)，2626-2630 中 概述之程序製備得標題化合物。 以類似方式製備得以下6-曱基-1，2, 3-苯并三讲 —4(3H)-酮之類似物， {： 8-曱基—1，2, 3-苯并三畊—4(3H)-酮； 7一曱基-1,2, 3-苯并三畊一4(3H)-酮； 6- 曱基-1，2, 3-苯并三讲一4(3H)-酮； 8甲氧1，2，3-本弁三讲—4(3H) -酉同； 6甲氧1，2，3*-苯弁三讲—4(3H)-嗣； 8-氯-1，2,3-苯并三啡-4(3H)-酮； 7- 氯-1，2,3-苯并三畊—4(3H)-酮； I 6-氣-1，2,3-苯并三畊-4(3H)-酮； 5-氯-1，2,3-苯并三畊-4(3H)-酮； 6,7-二氟-1，2,3-苯并三。井-4(3H)-酮； 8- 氟-1，2,3-苯并三讲―4(3H)-酮； 5- 氟-1,2, 3-苯并三讲-4(3H)-酮； 6- 氟-1,2, 3-苯并三讲-4(3H)-酮； 5-(6-甲氧π比啶一3一基）2, 3一苯并三讲_4(3H) —酮； 7- （6-甲氧π比啶一3 一基）—ni苯并三畊一 4(3H)_酮；及 7-（二鼠曱基）-1，2，3 -苯并三讲-4(3H) -酮。 76 312XP/發明說明書(補件)/96_丨2/96131028 200817345 5-第三丁基-1Η-異吲哚-1, 3(2H)-二酮之合成 依據见万er·，（1877)，尬，1163中概述之程序製 備得標題化合物。 質量（m/z) : 204· 12(M+ + 1) 以類似方式製備得以下5-第三丁基-1H〜異叫丨口朵 -1，3(2H)-二_之類似物： 4- 氟-1H-異吲哚-i，3(2H)-二酮；及 5- 氯-1H-異吲哚-i，3(2H)-二酮。 《溴化（4_溴苄基）（三苯基）鱗之合成 將卜溴一4一（溴甲基）苯（5克）及三苯膦（5· 24克）於二曱 苯（20毫升）中之混合物回流加熱18小時。使反應混合物 冷卻，過遽，以己烧洗務且於真空中乾燥而得標題化合物 (8 克）。 質量（m/z) ·· 433· 9(M++1) 以類似方式製備得以下之威悌鹽： (溴化[(4-溴-2-噻吩基）甲基]三苯鱗； 溴化[(6-溴吡啶-3 一基）甲基](三苯基）鱗； 溴化（4-溴-2-氟苄基）（三苯基）鱗； 溴化4-第三丁苄基）（三苯基）鱗； 溴化二苯基[4-(三氟甲基）苄基]鱗； 溴化苄基（三苯基）鱗； 溴化（4-溴-3-氟苄基）（三苯基彡 演化一氣节基)(三苯基及 溴化（4-氯-3-氟苄基）（三苯基）鱗。 312XP/發明說明書(補件 y96-12/96131〇28 77 200817345 4-（4-酮基-1，2, 3-苯并三啡— 3(4^)-基）丁酸之合成 麵！: 4 - (4-酮苯并三啫-3(410-基）丁酸乙酷 之合成 將1，2,3-苯并三讲-4(3#)-酮（50克）、4-溴丁酸乙酯 (86· 2克）及碳酸鉀（141克）放入乾燥的圓底燒瓶中，且溶 解於二甲基曱醯胺（350亳升）中並加熱至60 —7(pc歷時 3-4小時。於冷卻至室溫後，將水加至反應混合物並以乙 酉文乙自曰萃取。將結合的有機層以水、鹽水洗滌，並經無水 硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，且利用矽膠急速管柱 層析術於矽膠上使用於己烷中之2〇%乙酸乙酯作為溶析液 純化粗產物而得標題化合物（β 8克）。
在〇°c於氮大氣下將單水合氫氧化鋰（6·43克）添加至 由以上步驟a所製得之化合物（4〇克）溶於四氫呋喃/甲 { 醇/水（3 ··1 ··1，400毫升）之溶劑混合物中的經攪拌溶液 中。將反應混合物於Ot：下攪拌直至水解完成為止。將溶 劑蒸發，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將水層以飽和硫酸 氫鈉水溶液酸化並以乙酸乙酯萃取。將結合的層以水、鹽 水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發而得 標題化合物（28克）。 以類似方式製備得以下4 - (4 -酮基-1，2，3 -苯并二啡 - 3(4H)-基）丁酸之類似物： 3-(4-S同基-1，2，3-苯并三讲- 3(4#)-基）丙酸 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 78 200817345 3 U-[(450-4-苄基-2-酮基—i，3—噻唑啶—3 —基卜4_酮基 丁基卜1，2, 3-苯并三啡—4(3^)-酮之合成 基丙-卜醇之合 ώ' · J. 〇rg. Chew. 1993, 58, 3568-3571 ) 將（L)-苯基丙胺酸（3〇克）一次加入硼氫化鈉（16·5克） 存於無水四氫呋喃（6〇〇毫升）中之懸浮液中。於氮大氣下 將瓶冷卻至〇 C。將存於四氫呋喃（1 5 〇毫升）中之姨 (46.18克）溶液以逐滴方式於4()分鐘内緩慢添加，以致 ♦J…、放出H2。於蛾的添加完成後，將反應混合物回流加熱 18小打且冷部至室溫。利用甲醇使反應混合物停止反應， 直至反應混合物變澄清為止。此外，將溶液於室溫下攪拌 鐘。利用旋轉蒸發移除溶劑而得白色糊狀物，利用 20/。氫氧化鉀水溶液（450毫升）將其溶解。將溶液攪拌4 J日可然後加入一氯甲烧。將有機層分離，且以二氯甲烧 卒取水層。將結合的有機層以鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉 乾燥。將溶劑於減壓下蒸發而得32·5克之（L)-苯基丙胺 醇的黏性液體。將粗產物就此使用於下一步驟。 免M b · (4S)-q基—1，3-嘍唑啶—2-硫酮之合成 (參考·乂㈣·心见 1995，抑，6604-6607) ’將二硫化碳（68毫升，5· 0當量）添加至於以上步驟a中 製得之化合物（32· 5克）溶於1N氫氧化鉀水溶液（丨公升） 中之溶液中，且使反應混合物回流1 6小時。於冷卻至室 溫後，以二氯甲烷萃取水溶液。將有機層以鹽水洗滌，經 無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。利用矽膠急速管柱層析 312XP/發明說明書(補件)/96· 12/96131028 79 200817345 術使用於己烷中之15%乙酸乙酯純化粗產物而得標題化合 物（22· 5 克）。 口 步驟c · (4S)-4-卡基3-嗟嗤ϋ定-2-酉同之合成 於經冷卻至0°C之溶於二氯曱烷（350毫升）中之 (451)-4-苄基-1，3-噻唑啶-2-硫酮（38克）溶液中加入環氧 丙烧（12.7宅升）及三氟乙酸（14毫升）。於攪拌反應混合 物2小時後，將溶劑於減壓下蒸發而得殘留物，利用管柱 層析術於矽膠上使用於己烷中之20%乙酸乙酯作為溶析液 ^ 將其純化而得標題化合物（0 · 9克）。質量（m/z ) : 1 94 18 堂二驟 d : 3-{4-[(4S)-4-苄基-2-酮基-1, 3-噻唑噔一.q— U-酮基丁基丨-1，2, 3-策并三畊-4(311)-酮之合成 於經冷卻至〇°C之由以上步驟c製得之化合物（2·丨克） 溶於二氯甲烷（25毫升）中之溶液中添加4-二曱胺基吡啶 (〇· 334克）及三乙胺（5. 7毫升）。於攪拌反應混合物1〇分 鐘後，加入1-(3-二曱胺丙基）—3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 ((3·9克）及4-(4-酮基-1，2,3-苯并三讲-3(4^0-基）丁酸 (3克），且將反應混合物於室溫下攪拌14小時。將二氯 曱烧及水加至反應混合物。將有機層分離，以水及鹽水溶 液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發得殘留 物，利用管柱層析術於矽膠上使用於己烷中之25%乙酸乙 酯作為溶析液將其純化而得標題化合物（4. 4克）。質量 (m/z) ： 409. 1 6 以類似方式製備得以下3 —{4—[(4S) —4—苄基—2—酮基 -1，3-噻唑啶-3-基]-4-酮基丁基丨—丨，2, 3—苯并三啡 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 80 200817345 -4(3H)-酮之類似物： 3-{3-[(4«-4-苄基-2—酮基—u —噻唑啶一3 —基]_3—酮基 丙基}-1，2, 3-苯并三啡-4(3#)-酮
Sr成5—〇_[第三丁基(二苯基)矽烷基]—D—阿拉伯吱痛 ，將D-阿拉伯糖（200克）及咪唑（199克）置於三頸圓底燒 瓶中且連接至高真空歷時30分鐘。於氮大氣下釋放直 空，且於室溫下將二甲基甲醯胺（1· 8公升）添加至以上混 合物，隨後再於氮大氣中經10分鐘逐滴添加第三丁基二 苯基氯石夕烧（443耄升）。將所得混合物於相同溫度下攪拌 1 6 ]日^將一甲基1f .胺於減壓下蒸發。將殘留物溶解 於乙酸乙酯中且以水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑於減壓下蒸發得粗製殘留物，利用管柱層析術於矽 膠上使用於己烷中之80%乙酸乙酯作為溶析液將其純化而 得標題化合物（273克）。質量（m/z) ·· 389· 37(M+ + 1) 步驟b: 5-0-[第三丁基（二苯基）矽烷基]-12-卜亞異丙 基-β-D-阿拉伯呋喃糖之合成 於氮大氣中在室溫下於自以上步驟a製得之化合物 (273克）溶於丙酮（2·5公升）之溶液中加入dl—樟腦磺酸 (16克）及無水硫酸銅（346克）。將反應混合物於相同溫度 下棍拌16小時。逐滴添加飽和碳酸氳鈉溶液（2公升）直 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 81 200817345 至達到鹼性pH為止，且將反應混合物於相同溫度下進一 步攪拌2小時。使用布赫納（Buchner)漏斗過濾所得混合 物，且以丙酮洗滌殘留物。將濾液濃縮，溶解於乙酸乙酯 中且以水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減 G下蒸舍而^供標題化合物（295克）。質量（m/z) ·· 429. 41 (M++1) ' 步驟c: 5-0-[第三丁基（二苯基）矽烷基]—1>2—〇—亞異丙 基-β-D-蘇-戊呋喃-3-酮糖之合成 i 將草醯氯（145毫升）及二氯甲烷（1公升）置於三頸圓底 燒瓶中，且於氮大氣下冷卻至—75〇c。將二甲亞砜（212毫 升）逐滴添加至以上溶液，將反應溫度維持於— 7(rc。將反 應混合物於相同溫度下攪拌3〇分鐘，然後將自以上步驟 b製得之化合物（285克）溶於二氯甲烷（1公升）中之溶液 緩慢添加至以上混合物，維持反應溫度於—7〇〇c。於以上 添加之20分鐘後，於相同溫度下逐滴添加三乙胺（56〇毫 (升）。然後於3 〇分鐘後添加氣化銨於水中之飽和溶液（1. 5 公升），且使反應溫度升至室溫。以二氯甲烷萃取反應混 合物。將有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下 蒸發得標題化合物（285克）。 步驟d: 5-0-[第三丁基（二苯基）矽烷基]—3—去氧-3—(2一 乙氧-2-酮基亞乙基）-1，2-0-亞異丙基_p—D—阿拉伯呋喃 糖之合成 在〇 c下於存於四氫呋喃（1公升）中之氳化鈉（29.4 克，60%存於油中）之懸浮液中加入膦酸乙酸三乙酯（2〇〇 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 82 200817345 :(升28)5。Τ'20分鐘後’逐滴添加自以上步驟C製得之化合 人勿於四氫M(2公升）巾之料，且將反應混 =於㈣溫度下髮Η、時。將氯化銨於水中之餘和溶 液（1.5么升）添加至反應混合物。以乙酸乙酯萃取所得混 合物。將結合的萃取物經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓^ 發得殘留物’利用管柱層析術於㈣上使用於己燒中之 15%乙酸乙酯作為溶析液將其純化而得標題化合物 克）。質量（m/z) : 497· 43(Μ++1) 步驟e : 5-0-[第三丁基（二苯基）矽烷基]—3—去氧—3 (2一 乙氧2酮基乙基)—12一〇 一亞異丙基一 β 一 來蘇呋喃糖及 5 一 〇—[第三丁基（二苯基）矽烷基]-3-去氧-3 -（2-乙氧-2-酮基乙基）-1，2-〇_亞異丙基—a—L—核呋喃糖之合成 在室溫下將10%鈀/木炭（100克）添加至自以上步驟d 製得之化合物（275克）溶於四氫呋喃（2公升）及甲醇（1公 升）中之溶液中，且於50 psi(帕爾（Paar)裝置）下供應氫 氣2小日守。將反應混合物過濾通過石夕藻土墊，且以乙酸乙 酯洗滌殘留物。將濾液濃縮得5 — 0-[第三丁基（二苯基）矽 烷基]-3-去氧-3-(2-乙氧-2-酮基乙基）— ;i，2-0-亞異丙基 - β-D-來蘇呋喃糖與5-0—[第三丁基（二苯基）矽烷基]一3一 去氧-3-(2-乙氧-2-酮基乙基）—丨，2—〇—亞異丙基—a—l一核 呋喃糖之混合物（275克）。質量（m/z) ·· wgaw.+ D 步驟f : 5-0-[第三丁基（二苯基）矽烷基]—3-去氧-3-(2一 羥乙基）-1，2-0-亞異丙基-β—D-來蘇呋喃糖及5-0-[第三 丁基（二苯基）發烧基]- 3-去氧—3-(2-經乙基）-1，2-0-亞 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 83 200817345 異丙基-α-L-核呋喃糖之合成 在-50 C下於存於四氫呋喃（1公升）中之氳化鋰鋁（“ 克）之懸浮液中添加自以上步驟e製得之化合物（275克） 溶於四氬呋喃（1·5公升）中之溶液。使所得混合物達到〇 °C。將反應混合物於相同溫度下攪拌3〇分鐘且再次冷卻 至-50 C。邊維持-50°C邊緩慢加入乙酸乙酯（2公升）。於 相同溫度下添加氯化銨（100克）於水（2·5公升）中之水溶 液。使反應混合物緩慢升溫至室溫，且將反應混合物於相 〇同溫度下攪拌12小時。然後將反應混合物過濾通過矽藻 土墊，且以乙酸乙酯洗滌殘留物。將有機層經無水硫酸鈉 乾燥，過濾，於減壓下濃縮且利用管柱層析術於矽膠上使 用於己烷中之50%乙酸乙酯作為溶析液純化如此獲得之殘 留物而得5-0-[第三丁基（二苯基）矽烷基]-3 —去氧—3 — (2一 羥乙基）-1，2-0-亞異丙基-β —d-來蘇呋喃糖（13〇克）及 5 - 〇-[第三丁基（二苯基）矽烷基]—3—去氧-3 —(2—羥乙 ί 基）—丨，2-0-亞異丙基-a-L-核呋喃糖（4〇· 〇克）。質量 "(m/z) : 457·39(Μ++1)。 、 步驟g : 5-0-[第三丁基（二苯基）矽烷基]—3—去氧—12〇一 亞異丙基_3_[2-(4-酮基_1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙 基]-β-D-來蘇吱喃糖之合成 將5-0-[第三丁基（二苯基）矽烷基]—3_去氧-3 —(2 —羥乙 基）-1，2-0-亞異丙基-β-D-來蘇呋喃糖（35克）、三苯膦 (30.8克）及1，2,3-苯并三畊—4(3仍一酮（12·6克）於圓底 燒瓶中在向度真空中乾燥1 〇分鐘。然後於氮大氣下釋放 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 84 200817345 真空，且將四氳呋喃（7 〇毫升）加至以上之反應混合物。 將反應混合物冷卻至〇 X：且緩慢加入偶氮二叛酸二異丙酯 (1 7耄升）。將反應混合物於相同溫度下攪拌3 〇分鐘，然 後以水停止反應且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、鹽水 溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮而得殘留物，利用管 柱層析術於矽膠上使用於己烷中之3〇%乙酸乙酯作為溶析 液將其純化而得標題化合物（5〇克）。質量（m/z): 586. 05(M++1) (步驟h : 3-去氧_1，2-0-亞異丙基-3-[2-(4-酮基-1，2,3- 本并二讲-3(4H)-基）乙基]-β-D—來蘇ϋ夫喃糖之合成 在0°C下於自以上步驟g製得之化合物克）溶於無水 四氫呋喃（400毫升）中之溶液中加入氟化四丁基銨（17〇 毫升）。先將所得混合物於〇°C下攪拌1小時，然後再於 室溫下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至〇它，以飽和氯 化銨停止反應且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水洗 ( 務，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。利用管柱層析術於石夕膠上 使用於己烷中之8 0 %乙酸乙酯作為溶析液純化如此獲得之 殘留物而提供標題化合物（22克）。 質量（m/z) : 369· 98(M++23) 步驟i : (5S)-3-去氧-4,5-0-亞異丙基—3-[2-(4-綱基 -1，2, 3-苯并三讲-3(4H) -基）乙基]-D-阿拉伯-戊二齡 -5, 2-呋喃糖之合成 將草醯氯（13.7毫升）及二氯曱烷（3〇〇毫升）置於三頸 圓底燒瓶中且冷卻至-78°C。將二曱亞砜（20· 2毫升）逐滴 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 85 200817345 添加至反應混合物。將反應混合物升溫至—351歷時5至 1 〇分鐘且再次冷卻至-781：。邊維持相同溫度邊緩慢添加 自以上步驟h製得之化合物（22克）溶於二氯曱烷（2〇〇毫 升）中之溶液。將反應混合物攪拌45分鐘直至反應溫度達 到-35°C為止。將反應混合物再次冷卻至-78^並加入三乙 胺（53毫升）。將反應混合物再多攪拌3〇分鐘，且使溫度 達到-35 C。以飽和氯化銨溶液使反應混合物停止反應且 以二氣甲烷萃取。將結合的有機層以水及鹽水溶液洗滌， 經热水硫酸納乾燥並濃縮而提供標題化合物（22克）。 步驟 j : 3-(2-{(3aS，5R，6S，6aS)-5-[(E)-2-(4-溴苯基） 乙烯基]-2, 2-二甲基四氫呋喃并[2, 3一d][ 13]間二氧雜 環戊烯-6-基}乙基）-1，2, 3-苯并三啡—4(3H)-酮之合成 於經冷卻至〇°c之存於四氫呋喃（50毫升）中之氳化鈉 (3.3克，60%存於油中）之懸浮液中加入存於四氫呋喃（1〇〇 毫升）中之漠化（4-溴节基）三苯鱗（48·8克）。於2〇分鐘 後，逐滴添加自以上步驟i製得之化合物（22克）溶於四 氫呋喃（100毫升）中之溶液，且將反應混合物於相同溫度 下攪拌1小牯。以水使反應混合物停止反應且以乙酸乙酯 進^萃取。將有機層以水及鹽水溶液洗滌且經無水硫酸納 乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，且利用管柱層析術使用於己 烷中之30%乙酸乙酯作為溶析液純化如此獲得之殘留物而 提供標題化合物（24.5克）。質量（m/z) : 498·84(μ++1) 步驟 k ·· 3-(2-{(3aS,5R,6S，6aS)-2,2-:f* 一 5-[(E)_2-(4-嘧啶—5—基苯基）乙烯基]四氫呋喃^ 312XP/發明說明書(補件)/96_12/96131〇28 200817345 [2, 3-d] [1，3]間二氧雜環戊稀-6-基}乙基）— ι，2 3-苯并 三畊-4(3H)-酮之合成 將自以上步驟j製付之化合物（〇 · 3 5克）、。密υ定—5 -基石朋 酸（〇·174克）、肆-三苯膦鈀（〇)(〇·〇81克）及碳酸鉀 (〇·291克）之混合物於高度真空中乾燥ι〇分鐘且於室溫 下加入幾水一曱基曱月女（5宅升）。將反應混合物於12 〇 °C下加熱2小時，然後以水停止反應且以乙酸乙酯進行萃 取。將有機層以水及鹽水溶液洗滌且經無水硫酸納乾燥。 (將溶劑於減壓下蒸發得殘留物，利用管柱層析術於矽膠上 使用於己烧中之40%乙酸乙酯作為溶析液將其純化而得標 題化合物（0·3 克）。質量（m/z) ·· 498·0(Μ++1) 步驟 1 ·· 3-（2-{(3aS，5R，6S，6aS)-2, 2-二甲基-5-[2-（4- 嘧啶-5-基苯基）乙基]四氫呋喃并[2, 3-d] [1, 3]間二氧雜 環戊稀-6-基}乙基）-1，2, 3-苯并三啡-4(3H)-_之合成 在室溫下於自以上步驟k製得之化合物（〇· 3克）溶於四 I 氫呋喃：曱醇之溶劑混合物（10毫升，1:1)中之溶液中加 入10°/◦鈀/木炭（0· 15克），且於帕爾裝置中利用氫在35 psi之壓力下將反應混合物氫化4小時。將反應混合物過 濾通過矽藻土墊，且以曱醇洗滌殘留物。將濾液濃縮得標 題化合物（0· 3克）。 步驟 m: 3-（2-{(21^，3尺，48,51〇-4,5-二羥基-2-[2-(4-, 啶-5-基苯基）乙基]四氫呋喃-3-基}乙基）-1，2, 3-苯并三 讲-4(3H)-酮之合成 在室溫下將過氯酸（〇· 2毫升）加至由以上步驟1製得之 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 87 200817345 化合物（0·3克）>谷於乙腈（4毫升）及水（〇·2毫升）中之溶 液中。將反應混合物加熱至5 5 °C歷時3 0分鐘。然後使用 碳酸氫鈉溶液使反應混合物停止反應。將溶劑於減壓下蒸 發。將如此獲得之殘留物溶解於乙酸乙酯及水中。將有機 層分離且以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑於減壓下濃縮而得標題化合物（〇. 25克）。 步驟11:(23,3尺）-3-（甲醯氧基）一2-[2-(4-酮基-1，2,3-苯 并三畊-3(4H)_基）乙基]-5-(4-嘧啶-5-基苯基）戊酸之合 (成 在0°C下於自以上步驟m製得之化合物（〇· 25克）溶於第 二丁醇·四虱吱喃（5耄升：5毫升）中之溶液中加入偏過 破酸納之溶液（0· 465克於5毫升水中）。將反應混合物於 相同溫度下攪拌2小時且於〇。(：下加入過錳酸鉀（〇〇17 克）。於將反應混合物在室溫下再多攪拌6小時後，將反 應混合物於旋轉蒸發器上蒸發。將殘留物溶解於水中並以 U乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫 酸納乾燥。將溶劑於減壓下蒸發而得標題化合物（〇 · 2 5 克）。 * 步驟〇·· (2S，3R)-3-經基-2-[2-(4-酮基—1，2,3-苯并三讲 -3(4H)-基）乙基]-5-(4-痛咬-5-基苯基）戊酸之合成 在0C下將奴酸钟（0.081克）加至由以上步驟n製得之 化合物（0·25克）溶於甲醇（5宅升）及四氫π夫喃（5毫升）中 之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑 且將殘留物溶解於水及乙酸乙酯中。將有機層以水及鹽水 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 88 200817345 溶液洗滌並經無水硫_乾燥。將溶劑於減壓下蒸發得殘 邊物，利用官柱層析術於矽膠上使用於己烷中之6⑽乙酸 乙酯作為溶析液將其純化而得標題化合物（^.⑽克）。質 量（m/z) : 446· 0(M++1)。
^NMR (CDaOD) · δ Q no r 1TTN 入 5 9·09 (s，IH)，9.03 (s，lH)，8.30 (d, IH, J = 8Hz), 8.14 (d, IH, J . 8Hz), 8.05-8.03 (m, lH)> 7.89-7.87 (m, lH), 7. 61 (d, 2H, J，8Hz) 7.53-7.59 (m, IH), 7.35 (d, 2H, J = 8Hz), 4.57-4.52 (ffl， 2H)， 3*79-3·^ (m, lH), 2.89-2.87 (m, lH), 2.69 2.67 (m, lH), 2.47-2.46 (m, lH), 2.29-2.25 (m, 2H)，l·82-1·77 (m，2H)。
11(化合物No. 86)之厶$ 步驟 a: 3-（2-{(3a5； 5-[⑺-2-(4-溴苯基） 乙烯基]-2, 2-二甲基四氳呋喃并[2, 3一^[1 3]間二氧雜 環戊烯-6-基}乙基）-1，2, 3-苯并三啡-4(3及)-酮之合成 於經冷卻至〇°C之存於二甲亞颯（5〇毫升）中之第三丁 氧化鉀（3· 3克，60%存於油中）之懸浮液中加入存於二曱 亞砜（100毫升）中之溴化4-溴苄基三苯鱗（48· 8克）。於 20分鐘後，逐滴添加存於二曱亞砜（丨〇〇毫升）中之自以上 實施例I之步驟i製得之化合物（22克），且將反應混合 物於相同溫度下攪拌1小時。以水使反應混合物停止反應 且以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及鹽水溶液洗滌且 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 89 200817345 經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發。於矽膠管柱上 利用於己烷中之30%乙酸乙酯作為溶析液進行純化而得標 題化合物（24· 5克）。 步驟 b ·· 3-{2-[(3a5； 5尤 65； 6a5*)-5-{(幻-2-[4-（6-甲氧 啦啶-3-基）苯基]乙烯基卜2, 2_二甲基四氫呋喃并[2, 3_j] [1，3]間二氧雜環戊烯-6-基]乙基卜12, 3_苯并三啡 - 4(3Ζ〇-酮之合成 將自以上步驟a製得之化合物（12克）、2 -甲氧-5 - °比咬 硼酸（7.4克）、肆-三苯膦鈀（〇)(2·8克）及碳酸鉀（1〇克） 之混合物於高度真空中乾燥1 〇分鐘且於室溫下加入無水 二甲基甲醯胺（60毫升）。將反應混合物於12〇。〇下加熱2 小時，然後以水停止反應且以乙酸乙酯進行萃取。將有機 層以水及鹽水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減 壓下蒸發付殘留物，利用管柱層析術於石夕膠上使用於己烧 中之40%乙酸乙酯作為溶析液將其純化而得標題化合物 (8· 5 克）。 步驟 c : 3-{2-[(3a5； 5尤 651，6a«-5-{2-[4-（6-甲氧吡啶 -3-基）苯基]乙基}-2, 2-二曱基四氫呋喃并[2, 3-of] [1, 3] 間一氧雜環戊稀-6-基]乙基}-1，2, 3 -苯并三啡-4(3Ζ〇-_ 之合成 在室溫下於自以上步驟b製得之化合物（8· 5克）溶於四 氳呋喃：曱醇之溶劑混合物（60毫升：40毫升）中之溶液 中加入10%鈀/木炭（4克），且於帕爾裝置中利用氫在35 psi之壓力下將反應混合物氩化4小時。將反應混合物過 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 90 200817345 濾、通過石夕藻土藝，且以曱醇洗滌殘留物。將遽液漠縮得標 題化合物（8· 1克）。 τ 步驟 d : 3-{2-[(2足 3尤 451，5们-4, 5-二羥基-2-{2-[4-(6- 甲氧咕咬-3-基）苯基]乙基丨四氩呋喃—3—基]乙 基}-1，2, 3-苯并三啡—4(3刃-酮之合成 在室溫下將過氣酸（4· 8毫升）加至由以上步驟c製得之 化合物（8· 1克）溶於乙腈（50毫升）及水（8毫升）中之溶液 中。將反應混合物加熱至55它歷時3〇分鐘。然後使用碳 1酸氳鈉溶液使反應混合物停止反應。將溶劑於減壓下蒸 發。將如此獲得之殘留物溶解於乙酸乙酯及水中。將有機 層分離且以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑於減壓下濃縮而得標題化合物（8克）。 步驟e· (25*，3及)-3-（甲醢氧基）-5-[4-（6-曱氧吼咬一3-基） 苯基]-2-[2-（4-酮基_1，2,3-苯并三畊-3(4刃-基）乙基] 戊酸之合成 在0 C下於自以上步驟d製付之化合物（8克）溶於第三 丁醇：四氫呋喃（40毫升：40毫升）中之溶液中加入偏過 碘酸鈉之溶液（14克於40毫升水中）。將反應混合物於相 同溫度下擾拌2小時且於0 °C下加入過猛酸鉀（518毫 克）。於將反應混合物在室溫下再多授拌6小時後，將反 應混合物於旋轉蒸發器上蒸發。將殘留物溶解於水中並以 乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫 酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發而得標題化合物（8克）。 步锁f : (251，3无)_3-經基-5-[4-（6-曱氧啦咬-3-基）苯 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 91 200817345 基]-2-[2-(4-嗣基-1, 2，3-本并三啡-3( 4Z〇-基）乙基]戊 酸之合成 在〇°C下將碳酸鉀（2· 3克）加至由以上步驟e製得之化 合物（8克）溶於曱醇（40毫升）及四氩呋喃（30毫升）中之 溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑且 將殘留物溶解於水及乙酸乙酯中。將有機層以水及鹽水溶 液洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發得殘留 物，利用管柱層析術於矽膠上使用於己烷中之6〇%乙酸乙 ( 酯作為溶析液將其純化而得標題化合物（3克）。質量 (m/z) ： 474.87(M++1) ； NMR (400 MHz, MeOD): δ 8. 32-8· 30 (2H，m)，8· 16-8· 14 (1H，m)，8· 04-8. 03 (1H， m)，7· 92-7· 88 (2H，m)，7. 46 (2H，d，8Hz)，7. 24 (2H， m，8Hz)，6·86 (1H，d，J= 8Hz)，4·57 — 4·53 (2H，m)， U3(3H，S)，3.78-3.83 (lH，m)，2.83-2.80 (lH，m)， 2.63-2.60 (1H, m), 2.52-2.49 (1H, m), 2.32-2.28 (2H, (,m)，1· 80-1. 76 (2H，m)。 只方也例1 β · ( 2 51，3允）- 3 -經基-5 - [ 4 -（ 6 -錄基口比咬—3 一基）装 基(4-酮某-1，2,3-苯并三哄-3(4扪-某）乙某七 合物No· M6)之合成 於經冷卻至-78 °C之由以上實施例1A製得之化合物 (〇. 2克）溶於無水曱苯（5毫升）之溶液中加入三溴化硼 (〇·5毫升），且將内容物於室溫下攪拌4小時。將乙酸乙 酉曰及水加至反應混合物。將有機層分離，以水及鹽水洗蘇 並經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發得殘留物，利用製備薄 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 92 200817345 層層析術（2毫米厚度）使用於二氯甲烷中之15%曱醇作為 >谷析液將其純化而得標題化合物（6〇毫克）。質量（m/z): 461.23CM+1) ； lHNMR (CDsOD): 8.30 (d, 1H, J = 8Hz) 8.15 (d, 1H, J = 8Hz), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.88 (t 1H, J = 8Hz), 7. 79-7. 76 (m, 1H), 7. 43 (d, 2H, J = 12Hz) 7.25 (d, 2H, J . 12Hz), 6.75 (d5 1H) J . i2Hz)5 4· 58-4· 51 (m，2H), 3· 82-3· 76 (m，1H)，2.88-2.78 (m，
1H)，2·66-2·57(ηι，1H)，2·54-2.47 (m，1H)，2·33-2 25 (m， 2H)， 1·84-1· 70 (m， 2H)。
基）苯基]-2-[2-(4-酮暮i 基]戊酸（化合物No· 229)之合成 二？（4刃-基）乙
於〇°C下將偶氮二羧酸二異丙酯（63毫克）加至由以上 實施例1A製得之化合物（100毫克）、三—正丁膦（93毫克） 及乙酸（1毫升）溶於無水四氫呋喃（3亳升）中之溶液中。 將反應混合物攪拌1小時並濃縮。將殘留物溶解於乙酸乙 酯中並以水及鹽水洗滌。將有機層濃縮得油狀殘留物，利 用製備薄層層析術（2毫米厚度）使用於二氯曱烷中之1〇% 曱醇將其純化得標題化合物（80毫克）（可能經由酯化醋酸 (以大it過置使用）而非由於Mitsunobu反應所形成）。質 量（m/z) : 517· 06(M++1) ; WNMR: δ 8· 37 (m，2H)，8· 15 (d， 1H，J = 8Hz)，7.97-7.93 (m，1H)，7· 82-7.80 (m，1H)， 7·41 (d，2H，J = 8Hz)，7.20 (d，2H，J = 8Hz)，6.83(d， 1H，J = 8Hz)，5.28-5.27 (m，1H)，4.56-4.58 (m，2H)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 93 200817345 4·01 (s，3H)，2·85-2·80 (m，1Η)，2·55-2·75 (m，2H)， 2.3h2.29(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，2.063 (s，3H)。 1 施例 ID : (2S，3R)-2-[ 2-(1 · 3-二酮基—i，3 —二氫-2H-異 t朵-2-基）乙皋]-3一羥基一5二[4-(卫一甲氧吡啶—3 —基）笨基·] ii酸（化合物No_ 88)之合成 步驟a : 5[第三丁基（二苯基）矽烷基]—3-去氧 -3-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫 _2f 異吲哚—2-基）乙 基]1，2_0-（1-曱基亞乙基）—β—J)一來蘇吱味糖之合成 ( 將5-0-[第三丁基（二苯基）矽烷基]-3-去氧-3-(2-羥乙 基）-1，2-0-亞異丙基—β—D-來蘇呋喃糖（14克）、三苯膦（12 克）及酞醯亞胺（5克）於圓底燒瓶中在高度真空中乾燥 分鐘。然後於氮大氣下釋放真空，且將四氫呋喃（1〇〇毫 升）加至以上之反應混合物。將反應混合物冷卻至〇且 緩慢加入偶氮二羧酸二乙酯（7·8毫升）。將反應混合物於 相同溫度下攪# 30分鐘，然後以水停止反應且以乙酸乙 (酯萃取。將有機層以水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾 燥且濃縮而得殘留物，利用管柱層析術於矽膠上使用於己 烷中之30%乙酸乙酯作為溶析液將其純化而得標題化合物 (11 克）。 步驟b ·· 3-去氧-3-[2-(1，3 —二酮基一ι 3一二氫一2及一㈣哚 - 2-基）乙基]-甲基亞乙基）—p 一 D—來蘇咬喃糖之 合成 在（TC下於自以上步驟a製得之化合物⑴克）溶於無水 四氫夫南（50毛升）中之溶液中加入氟化四丁基銨（4 n 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 〇ά 200817345 毫升）。先將所得混合物於〇°C下攪拌1小時，然後再於 室溫下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至〇°c，以飽和氣 化銨停止反應且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水洗 I，經热水硫酸納乾燥並濃縮。利用管柱層析術於石夕膠上 使用於己烷中之80%乙酸乙酯作為溶析液純化如此獲得之 殘留物而提供標題化合物（5克）。 步驟 c: (5«-去氧-3-[2-(1，3-二酮基-1，3 —二氫—2及一 異吲哚-2-基）乙基]-4, 5-尖（1-甲基亞乙基）—D—阿拉伯— 戊二醛-5, 2-呋喃糖之合成 將草醯氯（4.5毫升）及二氯甲烷（2〇毫升）置於三頸圓 底燒瓶中且冷卻至-7rc。將二甲亞砜（6·6毫升）逐滴添 加至反應混合物。將反應混合物升溫至—351歷時5至工〇 分鐘且再次冷卻至_78°C。邊維持相同溫度邊緩慢添加自 以上步驟b製得之化合物（7· 2克）溶於二氯甲烷（2〇毫升） 中之溶液。將反應混合物攪拌45分鐘直至反應溫度達到 -35 C為止。將反應混合物再次冷卻至—78π並加入三乙胺 (17.3毫升）。將反應混合物再多攪拌3〇分鐘，且使溫度 達到-35°C。以飽和氯化銨溶液使反應混合物停止反應且 以二氯甲烷萃取。將結合的有機層以水及鹽水溶液洗滌， 經無水硫酸鈉乾燥並濃縮而提供標題化合物（7·3克）。 步驟 d : 2-(2-{(3a5；5尤 65；63«-5-[(幻-2-(4-溴苯基） 乙烯基]-2, 2-二甲基四氫呋喃并[2,33]間二氧雜 環戊烯-6-基}乙基）-1#-異吲哚_丨，3(2灼—二酮之合成 於經冷卻至Ot之存於二甲亞砜（3〇毫升）中之第三丁 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 95 200817345 :化鉀(2.3克)之懸浮液中加入存於二甲亞砜⑽毫升) 中之漠化（4-漠节基）三苯鱗（122克）。於2〇分鐘後，逐 滴添加自以上步驟C製得之化合物（4.1克）溶於二f亞石風 (1〇耄升）中之溶液，且將反應混合物於相同溫度下攪拌ι 小k。以水使反應混合物停止反應且以乙酸乙醋進行萃 取。將有機層以水及鹽水溶液絲且經無水硫酸納乾燥。 將溶劑於減壓下蒸發。於㈣管柱上利用於己烧中之權 乙酸乙目旨作為溶析液進行純化而提供標題化合物（4克）。 步驟 e. 2-{2-[(3&5·，5及，6|9,68|9)-5-{(方)_2-[4-(6-曱氧 比啶-3-基）苯基]乙烯基卜2, 2_二甲基四氯咬喃并 [1，3]間一氧雜環戊烯_6_基]乙基}異吲哚 二酮之合成 ’ 將自以上步驟d製得之化合物（1克）、2_甲氧_5_吡啶 硼酸（0.614克）、肆-三苯膦鈀（〇)(〇.115克）及碳酸鉀 (0.832克）之混合物於高度真空中乾燥1〇分鐘且於室溫 下加入無水二甲基甲醯胺（8毫升）。將反應混合物於12〇 C下加熱2小時，然後以水停止反應且以乙酸乙酯進行萃 取。將有機層以水及鹽水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑於減壓下蒸發得殘留物，利用管柱層析術於矽膠上 使用於己烷中之30%乙酸乙酯作為溶析液將其純化而得標 題化合物（〇·62克）。 步驟 f : 2-{2-[ (SaS，5及，651，6a5")-5-{2-[4-（6- 曱氧口比咬 -3-基）苯基]乙基}-2, 2-二曱基四氫呋喃并[2, 3-¢/] [1，3] 間一氧雜環戊稀-6-基]乙基}-1ΖΓ-異u引鳴一 1，3(2jy) —二_ 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 96 200817345 之合成 在室溫下於自以上步驟e製得之化合物（0·6克）溶於曱 醇（10毫升）中之溶液中加入10%鈀/木炭（〇· 05克），且 於帕爾裝置中利用氫在35 psi之壓力下將反應混合物氫 化* 4小時。將反應混合物過濾通過矽藻土墊，且以甲醇洗 條殘留物。將濾、液濃縮得標題化合物（q . 5 6克）。 步驟 g : 2-{2-[(2尤 3足 4叉 5幻-4, 5-二羥基-2-{2-[4-（6-泰曱氧°比啶—3 一基）苯基]乙基}四氳呋喃-3-基]乙基卜1及-異 1 丨嗓-1，3(2Z〇 -二嗣之合成 在室溫下將過氯酸（〇 · 4毫升）加至由以上步驟f製得之 化合物（0.5克）溶於乙腈（4毫升）及水（〇·8毫升）中之溶 液中。將反應混合物加熱至55°C歷時30分鐘。然後使用 石厌k虱納 >谷液使反應混合物停止反應。將溶劑於減壓下蒸 發。將如此獲得之殘留物溶解於乙酸乙酯及水中。將有機 層分離且以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶 (知彳於減壓下濃縮而得標題化合物（〇 · 5 1克）。 步驟h :甲酸（1尤一4一（1，3一二酮基一u 3一二氫一2及一異吲 哚-2-基）- 2-甲醯基-1 一 {2-[4-（6-曱氧吡啶-3-基）苯基] 乙基} 丁酯之合成 在〇 c下於自以上步驟g製得之化合物（〇· 56克）溶於甲 酉子（4毫升）中之溶液中加入偏過碘酸鈉之溶液（〇·736克 於1毛升水中）。將反應混合物於相同溫度下攪拌2小時。 於將反應混合物在室溫下再多攪拌i小時後，將反應混合 物於旋轉療發裔上蒸發。將殘留物溶解於水中並以乙酸乙 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 97 200817345 酯萃取。將有機層以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑於減壓下蒸發而得標題化合物（〇.54克）。 步驟1 ·· (2夂3妁-2-[2-(1，3-二酮基—1，3-二氫_2笋異吲 哚-2-基）乙基]一3-（甲醯氧基5一[4一（6一甲氧吡啶一3一基） 苯基]戊酸之合成 將製得之化合物（0.54克）溶於乙腈（6毫升）及水（丨毫 升）中。於此溶液中加入磷酸二氫鈉（〇. 〇54克）。將反應 (混合物冷卻至〇1且加入過氧化氫（1毫升）及亞氣酸鈉 (〇. 2 0 8克）。於將反應混合物再多攪拌1小時後，將溶劑 =旋轉蒸發器上蒸發；將殘留物溶解於水中並以乙酸乙酯 萃取。將有機層以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑於減壓下蒸發而得標題化合物（〇 5克）。 步驟 j : (25·，3)Ρ)-2-[2-(1，3-二酮基-L3—二氫_2皮_異吲 哚-2-基）乙基]-3-羥基-5_[4一（6-甲氧吡啶—3_基）苯基] 戊酸之合成 U 在〇 C下將碳酸鉀（〇. 165克）加至由以上步驟丨製得之 化合物（0.4克）溶於曱醇（6毫升）中之溶液中。將反應混 合物於室溫下授拌3小時。蒸發溶劑且將殘留物溶解^水 及乙酸乙醋中。將有機層以水及鹽水溶液洗務並經益水穿 酸納乾、燥。將溶脈減壓下蒸發得殘留物，利用製備^ 使用於乙酸乙醋中之7%曱醇作為溶析液將其純化而得# 題化合物（(M3 克）。質量（m/z): 474 88(m++1) ; i職r (CDCls):- δ 8.35 (s, 1H), 7.83-7.81 (m 2H) 7.77-7.69 (m, 3H), 7.42 (d, 2H, J = 3Hz), 7.25 (d! 312XP/發明說明書(補件)/96·12/96131〇28 200817345 2H，J = 6Ηζ)，6·80 (d，1H，J = 6Ηζ)，3·97 (s，3H), 3·87-3·78 (m，3H)，2·89 (m，1H)，2·69 (m，1H)，2·57 (m，1H)，2· 15-1· 98 (m，2H)，1.84-1.79 (m，2H); 實施例 IE : (2S，3R)-5-(2’，4’ -二氟聯笨—4一 基）-2-[2-(1，3_ 二酮基-1，3-二氫-2H-異口引 p朵 _2 -基）乙 基卜3-羥基成酸（化合物No. 97)之合4 步驟 a:2-（2_{(335； 5^65； 6a5〇-5-[(及)-2-（3’，5’ -二 氟聯苯-4-基）乙烯基]-2, 2-二甲基四氫吱喊并 ([2, 3-ί/][1，3]間二氧雜環戊烯-6-基}乙基）—1#»異吲哚 -1，3(2i〇-二 _ 之合成 將自以上實施例1D之步驟d製得之化合物（〇· 2克）、 3, 5-二氟苯基硼酸（〇· 135克）、肆-三苯膦鈀（〇)(〇· 〇23克） 及碳酸鉀（0·2克）之混合物於高度真空中乾燥1〇分鐘且 於室溫下加入無水二曱基甲醯胺（3毫升）。將反應混合物 於12 0 °C下加熱2小時，然後以水停止反應且以乙酸乙酯 《 進行卒取。將有機層以水及鹽水溶液洗滌且經無水硫酸納 乾燥。將溶劑於減壓下蒸發得殘留物，利用管柱層析術於 矽膠上使用於己烷中之30%乙酸乙酯作為溶析液將其純化 而得標題化合物（〇· 205克）。 步驟 5及，65； 6a5〇-5_[2-(3，，5，-二氟聯 苯-4-基）乙基]-2, 2-二甲基四氫呋喃并[2, 3-ί/][1，3]間 一氧雜環戊烯-6-基}乙基）-1及-異吲哚-1，3(2刃_二酮之 合成 在至溫下於自以上步驟a製得之化合物（〇 · 2克）溶於四 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 99 200817345 氫呋喃（10毫升）中之溶液中加入1 〇%鈀/木炭（〇 · 1克）， 且於帕爾裝置中利用氩在35 psi之壓力下將反應混合物 氫化4小時。將反應混合物過濾通過矽藻土墊，且以甲醇 洗滌殘留物。將濾液濃縮得標題化合物2克）。 步驟 c : 2-(2-{(2足 3疋 45"，5A〇-2-[2-(3，，5，-二氟聯苯 -4-基）乙基]-4, 5-二羥基四氫呋喃-3-基}乙基）-1及-異吲 嗓-1，3(2/〇-二_之合成 在室溫下將過氯酸（〇· 3毫升）加至由以上步驟b製得之 ( 化合物（〇· 2克）溶於乙腈（6毫升）及水（2毫升）中之溶液 中。將反應混合物加熱至5 5 °C歷時3 0分鐘。然後使用碳 酸氳鈉溶液使反應混合物停止反應。將溶劑於減壓下蒸 發。將如此獲得之殘留物溶解於乙酸乙酯及水中。將有機 層分離且以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑於減壓下濃縮而得標題化合物（Q · 1 5克）。 步驟〇1:甲酸（1尤2«一1一[2—(3,，5，_二氟聯苯一4-基）乙 (基]-4-（1，3-二酮基-1，3-二氫一2F異吲哚-2—基）一2-甲醯 基丁酯之合成 在〇c下於自以上步驟c製得之化合物（〇· 15克）溶於曱 醇（6耄升）中之溶液中加入偏過碘酸鈉之溶液（〇15克於 1笔升水中）。將反應混合物於相同溫度下攪拌2小時。 於將反應混合物在室溫下再多授掉i小時後，將反應混合 物於方疋轉蒸發裔上洛發。將殘留物溶解於水中並以乙酸乙 酉日十取冑有枝層以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸納乾 燥。將溶劑於減壓下蒸發而得標題化合物（〇12克）。 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 100 200817345 步驟 6··(25·，3π)-5-(3’，5，-二氟聯苯基）_2_[2_(13 -二酮基-1，3一二氫-2及-異吲哚_2一基)乙基]一3一 (甲醯氧基) 戊酸之合成 將自步驟d製得之化合物（〇·ΐ2克）溶於乙腈（6毫升） 及水（1宅升）中，於此溶液中加入磷酸二氫鈉（〇· 〇5克）。 將反應混合物冷卻至Ot；且加入過氧化氫（〇·5毫升）及亞 氯酸鈉（0.15克）。於將反應混合物再多攪拌丨小時後， 將溶劑於旋轉蒸發器上蒸發，將殘留物溶解於水中並以乙 酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸 鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發而得標題化合物（〇· 12克）。 步驟(3’，5’ -二氟聯苯—4-基）—2一[2一（1，3 -一酮基-1，3-二氫-2及-異吲哚-2-基）乙基]—3-羥基戊酸 之合成 在0 C下將碳酸_ (〇 · 〇 6克）加至由以上步驟e製得之化 &物（0 · 12克）>谷於甲醇（1 〇宅升）中之溶液中。將反鹿混 合物於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑且將殘留物溶解於水 及乙酸乙酯中。將有機層以水及鹽水溶液洗條並經無水硫 酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發得殘留物，利用製備薄層 層析術使用於乙酸乙酯中之10%曱醇作為溶析液將其純化 而得標題化合物（0.025克）。質量（m/z) : 480· 13(M++1); !HNMR (CDaOD): δ 7. 48-7. 76 (m, 4Η), 7. 47-7. 37 (m, 3H) 7.25-7.23 (d, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 3.78-3.72 (m! 3H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.42-2 40 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H); 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 1〇1 200817345 卫方匕例_么·（2S，3R)-3-經基-2-「2-（4 -酉同某〜ι，2,3-笨并-唆-3(4H)-基）乙基]—5 -苯基戍酸（化合物如· 82)之 步驟 a : 3-{2-[(3aS，5R, 6S，6aS)-2, 2-二甲基一5一（2一苯 基乙基）四氫呋喃并[2,3-d] [1,3]間二氧雜環戊烯—6 —基] 乙基卜1，2, 3-苯并三畊-4(3H)-酮之合成 在室溫下於自實施例1之步驟j製得之化合物（〇· 3克） 溶於四氫呋喃：甲醇之溶劑混合物（1〇毫升：毫升）中 之溶液中加入鈀/碳（〇· 2克，10%)，且於帕爾裝置中於 、35 Ps丨之壓力下將反應混合物氫化4小時。將反應混合 物過濾通過矽藻土墊，且以曱醇洗滌殘留物。將濾液濃縮 得標題化合物（〇· 3克）。質量（m/z) : 421(M+) 步驟 b ·· 3-{2-[(2R，3R，4S, 5R)-4, 5-二羥基-2-(2-苯基乙 基）四氫呋喃-3-基]乙基卜1，2, 3-苯并三啡-4(3H)-酮之 合成 在室溫下將過氯酸（〇· 2毫升）加至由以上步驟a製得之 ( 化合物（0.3克）溶於乙腈（4毫升）及水（〇·3毫升）中之溶 液中。將反應混合物加熱至55。〇歷時3〇分鐘。然後使用 碳酸氫納溶液使反應混合物停止反應。將溶劑於減壓下蒸 發。將如此獲得之殘留物溶解於乙酸乙酯及水中。將有機 層分離且以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑於減壓下濃縮而得標題化合物（〇· 3克）。 步称 c : (2S，3R)-3-（甲醯氧基）一2-[2-（4-酮基-1，2, 3-苯 并三讲-3(4H)-基）乙基]—5_苯基戊酸之合成 在〇°C下於自以上步驟b製得之化合物（〇·3克）溶於第 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 102 200817345 三丁醇：四氫吱喃(3毫升：3毫升）中之溶液中加入偏過 蛾酸納之溶液（0.673克於3毫升水中）。將反應混合物於 相同溫度下授# 2 +時且於（TC下加〜過猛酸鉀（〇〇25 克）。於將反應混合物在室溫下再多攪拌6小時後，將反 應混合物蒸發，將殘留物溶解於水中並以乙酸乙酯萃取。 將有機層以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑於減壓下蒸發而得標題化合物（〇· 3克）。 步驟 d ·· (2S，3R)-3-㈣-2-[2-(4,基-丨，2, 3_苯并三讲 -3(4H)-基）乙基]-5-苯基戊酸之合成 由以上步驟c製得之化 四氫呋喃（4毫升）中之 在0 °C下將碳酸鉀（〇 · 11克）加至 合物（〇·3克）溶於甲醇（4毫升）及 溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑且 將殘留物溶解於水及乙酸乙酯中。將有機層以水及鹽水溶
液洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發得殘留 物，利用管柱層析術於矽膠上使用於二氯甲烷中之1〇%甲 醇作為溶析液將其純化而得標題化合物（〇〇2〇克）。質量 (m/z)： 368.0(M++1)； JHNMR (CDaOD)： δ 8.31 (d, 1Η, J -8Hz)，8· 15 (d，1H，J = 8Hz)，8.06-8.02 (m，1H)， 7·91-7.89 (m，2H), 7.62 (d，2H，J = 8Hz)，7·36 (d，’ 2H)，2·29-2·27 (m，2H)，1·74-1.71 (m，2H)。
1H, J ^ 8Hz), 7.21-7.07 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H)! 3.78-3.76 (m5 1H), 2.76-2.75 (m? 1H), 2.57-2.49 (m, 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 103 200817345 合物No. 84)之合忐， 步驟a : 5-0-[第三丁基（二苯基）矽烷基]—3一去氧 -3-[2-（1，3-二 _ 基—1，3一二氫-2H- 異吲哚-2-基）乙 基]-1，2-0-亞異丙基— β—D—來蘇呋喃糖之合成 將自實施例1之步驟f製得之化合物（〇· 14克）、三苯 膦（0.080克）及酞醯亞胺（〇〇45克）之混合物置於圓底燒 瓶中並在高度真空中乾燥1 〇分鐘。於氮大氣下釋放真 空’且將四氫吱喃（5毫升）加至反應混合物。將反應混合 物冷卻至0 C且緩慢加入偶氮二羧酸二乙酯（〇 ·丨毫升）。 將反應混合物於相同溫度下攪拌3〇分鐘，然後以水停止 反應且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、鹽水溶液洗滌， I二無水硫酸鈉乾紐並濃縮。利用管柱層析術於石夕膠上使用 於己烷中之30%乙酸乙酯作為溶析液純化如此獲得之殘留 物而得標題化合物（〇· U克）。質量（m/z) : 6〇8(m++23) 步驟b ·· 3_去氧-3-[2-(l,3-二酮基_i，3—二氳_2H-異吲哚 - 2-基）乙基]-1，2-0-亞異丙基—p—D—來蘇呋喃糖之合成 在〇°C下於自以上步驟a製得之化合物（〇· 〇6〇克）溶於 …、水四氫呋喃（2笔升）中之溶液中加入氟化四丁基銨（〇 · 2 2升）。先將所得混合物於〇t:下攪拌丨小時，然後再於 室溫4小時°將反應混合物冷卻至0°C，以飽和氯 化銨停止反應且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水洗 滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。利用管柱層析術於矽膠上 使用於⑽中之6動酸乙m容析液純化如此獲得之 殘留物而提供標題化合物（0·4克）。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 104 200817345 步驟 c: (5S)-3-去氧-3-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]-4, 5-0-亞異丙基阿拉伯-戊二醛 一5, 2-呋喃糖之合成 將草醢氣（0.6毫升）及二氯曱烷（2〇毫升）置於三頸圓 底燒瓶中且冷卻至-78°C。將二曱亞砜（1毫升）逐滴添加 至反應混合物。將反應混合物升溫至—35歷時5至1 〇分 鐘且再次冷卻至-78°C。邊維持相同溫度邊缓慢添加自以 上步驟b製得之化合物（1克）溶於二氯曱烷毫升）中之 /合液。將反應混合物攪拌45分鐘直至反應溫度達到一35 °c為止。將反應混合物再次冷卻至—78t：並加入三乙胺 (2· 4笔升）。將反應混合物再多攪拌分鐘，且使溫度 達到-35°C。以飽和氣化銨溶液使反應混合物停止反應且 以二氯曱烷萃取。將結合的有機層以水及鹽水溶液洗滌， 、、二無水硫酸鈉乾煉並濃縮而提供標題化合物（1 · 〇克）。 步驟 d · 2-{2-[(3aS，5R，6S，6aS)-2, 2-二曱基-5-KE)-2- [4 (二氟甲基）苯基]乙烯基}四氮咬喃并[2, 3—，湘 二氧雜環戊稀—6 —基]乙基卜1H-異t朵-1,3⑽-二酮之 甲亞硬(5毫升)中之漠化三苯基[4-(三氣甲基) :土。々〇. 795克)之懸洋液中加入第三丁氧化鉀(0.292 克）。於2 0分鐘後，逐滴、夭； rn ς 、滴添加自以上步驟c製得之化合物 〔◦•5克）溶於四氫呋喃（7 Α -^ m ^ 毛升）中之溶液，且將反應混合 物於相同溫度下攪拌1小士 .r ^ j蛉。以水使反應混合物停止反應 且以乙酸乙酯進行萃取。脸+ n 字有機層以水及鹽水溶液洗滌且 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 105 200817345 經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，且利用管柱層 析術使用於己烷中之30%乙酸乙酯作為溶析液純化如此獲 得之殘留物而提供標題化合物（〇· 25克）。質量（m/z): 487(M+) ' 步驟 e ·· 2-{2-[(3aS, 5R, 6S, 6aS)-2, 2-二曱基-5-{2-[4- (三氟甲基）苯基]乙基}四氫呋喃并[2, 3]間二氧 雜環戊烯-6-基]乙基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮之合成 在至溫下將10%把/木炭（〇· 2克）添加至由以上步驟d 製得之化合物（〇·25克）溶於乙酸乙酯（2〇毫升）中之溶液 中’且於帕爾裝置中於50 psi下將反應混合物氳化4小 時。將反應混合物過濾通過矽藻土墊，且以甲醇洗滌殘留 物。將濾液濃縮得標題化合物（〇· 225克）。 步驟 f : 2-{2-[(2R, 3R，4S, 5R)-4, 5-二羥基-2-{2-[4-(三 氟甲基）本基]乙基}四氫π夫喝—3—基]乙基} — 異0弓丨噪 -1，3(2H)_二酮之合成 在室溫下將過氯酸（〇 · 2毫升）加至由以上步驟e製得之 化合物（0.225克）溶於乙腈（4毫升）、水（1毫升）及四氳 咬喃（0· 5毫升）中之溶液中。將反應混合物加熱至55t歷 時30分鐘。然後使用碳酸氳鈉溶液使反應混合物停止反 應。將溶劑於減壓下蒸發。將如此獲得之殘留物溶解於乙 酸乙酯及水中。將有機層分離且以水及鹽水溶液洗條並經 無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下濃縮而得標題化合物 (0. 22 克）。 步驟 g ··甲酸（1R，2S)-4-（1，3-二酮基-1，3-二氫一2H-異, 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 106 200817345 味-2-基）-2-曱醯基- i-{ 2-[4-(三氟曱基）苯基]乙基}丁 醋之合成 在〇°C下將偏過碘酸鈉之溶液（〇· 313克於1毫升水中） 添加至由以上步驟f製得之化合物（〇·22克）溶於甲醇： 四氳呋喃（3毫升：1毫升）中之溶液中。將反應混合物於 相同溫度下擾拌2小時。於將反應混合物在室溫下再多授 拌6小日守後，將反應混合物於旋轉蒸發器上蒸發，且將殘 留物溶解於水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水 ( 洛液洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發而得 標題化合物（〇· 22克）。 步驟 h· (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2Η-異吲 哚-2-基）乙基]一3一（甲醯氧基）一5一[4一（三氟曱基）苯基']戊 酸之合成 在〇°C下於自以上步驟g製得之化合物（〇 22克）溶於乙 腈：水之溶劑混合物（3毫升··丨毫升）中之溶液中加入磷 ί酸二氫鈉（0·021克）、亞氯酸鈉（〇·〇81克）及過氧化氳（1 笔升，30%於水中）。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。 將溶劑於減壓下瘵發而得殘留物。將乙酸乙酯及水加至所 得之殘留物中。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，經無水 硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發而得標題化合物（〇· 2 克）。
步驟 1· (2S，3R)-2-[2-(1,3-二闕基-1,3-二氫一2Η-異口弓I 基）乙基]- 3—羥基—5-[4—(三氟甲基）苯基]戊酸之合 成 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131⑽ 107 200817345 於o°c下將碳酸鉀（0.178克）加至由以上步驟h製得之 化合物（0. 2克）溶於曱醇（7毫升）中之溶液中。將反應混 合物於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑且將殘留物溶解於水 及乙酸乙酯中。將有機層以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫 酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發得殘留物，利用管柱層析 術於矽膠上使用於二氯曱烷中之1〇%甲醇作為溶析液^其 純化而得標題化合物（〇. 09〇克）。質量: 458. 0(M++23)。 ' ·
WNMR (CD3〇D): δ 7.83 (q，2H，J = 3.1 Hz)，7. 71 (t 2H，J = 3.2 Hz)，7.51 (d，2H，卜 7.6 Hz)，7.28 W 2H, J = 7.9Hz), 3.95-3.76 (m, 3H), 2.93-2.55 (m, 3H)! 2·14-1·75 (m， 4H)
步驟a : 之合成 1，2:5, 6-二亞異丙基— α - D-核-3-己酮-呋喃糖 將草醯氯（25. 16毫升）及二氯甲院（⑽毫升）置於三頸 圓底燒瓶中’且於氮大氣下冷卻至_75。。。然後緩慢逐滴 添加二甲亞硬（27. 3毫升）’並將溫度維持於_7代。將反 應混合物於相同溫度下授拌30分鐘，然後將存於二氯曱 烧（500毫升）中之二丙嗣—a_D_葡萄糖（5〇克）緩慢力认， 維持溫度於-7 0 C 〇於？ π八4立你 w , ^ u於a刀釦後，於相同溫度下將三乙胺 (8 0 t升）逐滴添加至以卜、、曰人私 以上扣合物。於30 >鐘後將飽和氯 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 108 200817345 化銨水溶液（500毫升）加至反應混合物，且使溫度升至室 溫。以二氯甲烧萃取反應混合物。將有機層經無水硫酸納 乾燥。於減壓下蒸發溶劑得標題化合物（45克）。 步驟b: 1，2··5,6-二-〇-亞異丙基-3—去氧—3—(2一乙氧一 2一 酮基亞乙基）-α-D-核-己呋喃糖之合成 在〇°C下於存於四氫呋喃（5毫升）中之氫化鈉（〇155 克，60%存於油中）之懸浮液中加入膦酸乙酸三乙醋（1 π 耄升）。於20分鐘後，逐滴添加自以上步驟a製得之化合 (物（1克）溶於四氫呋喃（3毫升）中之溶液，且將反應混合 物於相同溫度下攪拌1小時。將氣化銨之飽和溶液添加至 反應此合物。以乙酸乙酯萃取所得混合物。將結合的萃取 物經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下蒸發得殘留物，利用管 柱層析術於矽膠上使用於己烷中之3⑽乙酸乙酯作為溶析 液將其純化而得標題化合物（1 · 3克）。質量（m/z): 351· 1(Μ++23) (步驟c: 1，2:5,6-二-0-亞異丙基—3-去氧-3-(2-乙氧-2- 酮基乙基）-a-D-別吱喊糖之合成 在室溫下將10%把/木炭（〇·〇5克）添加至由以上步驟乜 製得之化合物（0 · 15克）溶於乙酸乙酯（1 〇毫升）中之溶液 中，且於50 psi下供應氫氣4小時。將反應混合物過濾 通過矽藻土墊，且以乙酸乙酯洗滌殘留物。將濾液濃縮得 標題化合物（0· 12 克）。質量（m/z) : 353· 2(M++1)。 步驟d: 3-去氧-3-(2-乙氧-2-酮基乙基）-1，2-0-亞異丙 基-α-D-別呋喃糖之合成 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 109 200817345 在一 5C-〇C下將30%過氯酸（4毫升）加至由以上步驟c 製得之化合物（2·0克）溶於四氫呋喃（20毫升）中之溶液 中。將反應混合物於-5 C - 0 °C下擾拌5小時，然後利用飽 和石炭酸氫納溶液（2 0毫升）停止反應。將溶劑蒸發，將乙 酸乙酯及水加至所得之殘留物。將有機層分離，以鹽水洗 務’經無水硫酸納乾燥，並濃縮而得1 · 5克之標題化合物。 質量（m/z) : 313. 2(M++1) 步驟e: 3-去氧-3-(2-乙氧-2-酮基乙基）-1，2-〇—亞異丙 ( 基-α-D-核-戊二搭基-1,4-吱喃糖之合成 在〇°C下於自以上步驟d製得之化合物（1· 5克）溶於曱 醇（15毫升）中之溶液中加入過碘酸鈉水溶液（1·65克於 10耄升水中）。將反應混合物於〇至室溫下授拌3小時。 將溶劑蒸發。將乙酸乙酯及水加至殘留物。將有機層分 離，以鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮而得標題化合 物（〇·9 克）。質量（m/z) : 259· 2(M++1) 〔步驟 f : {(3&1^，5匕61?，631〇-5-[(£)-2-（4-溴苯基）乙烯 k基]^-二曱基四氫呋喃并^”一^^’”間二氧雜環戊 烯-6-基}乙酸乙酯之合成 在0 C下於存於二曱亞砜（15毫升）中之溴化（4一溴苄基） 二苯鳞（2. 67克）之懸浮液中加入第三丁氧化鉀5〇8 克）。於將反應混合物在室溫下授拌3 〇分鐘後，於〇艽下 逐滴添加自以上步驟e製得之化合物（〇9克）溶於四氫呋 喃（5毫升）中之溶液。將反應混合物於〇χ：至室溫下攪拌 2小時，且以冰冷水停止反應。將溶劑蒸發，並將乙=乙 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 110 200817345 酉旨及水加至所付之殘留物。將有機層分離，以水及鹽水溶 液洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，且利 用管柱層析術使用於己烧中之1 〇 %乙酸乙酯作為溶析液純 化如此獲得之殘留物而提供標題化合物（丨· 0克）。質量 (m/z) ： 413. 3(M+ + 1) 步驟 g: {(3aR，5R，6R，6aR)-5-[(E)-2-(4’ -氣聯苯-4-基） 乙烯基]-2, 2-二甲基四氫呋喃并[2, 3-d][ 1,3]間二氧雜 環戊烯-6-基}乙酸乙酯之合成 f 將自以上步驟f製得之化合物（1·0克）、（4-氣苯基）硼 酸（0.76克）、肆（三苯膦）把（〇)(〇· μ克）及碳酸卸（1〇 克）於無水二甲基曱酿胺（1 〇毫升）中之混合物於11 〇。〇下 加熱4小時。將乙酸乙酯及水加至反應混合物。將有機層 分離，以水及鹽水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 於減壓下蒸發得殘留物，利用管柱層析術於矽膠上使用於 己烷中之12%乙酸乙酯作為溶析液將其純化而得標題化合 (物（〇· 9 克）。質量（m/z) : 465. 2(Μ++23) 步驟^1:{(3&1{，51^61{，63尺）-5-[2-（4’-氣聯苯-4-基）乙 基]-2, 2-二曱基四氫呋喃并[2, 3 一d][1，3]間二氧雜環戊 烯-6-基}乙酸乙酯之合成 在室溫下於自以上步驟g製得之化合物（0.8克）溶於乙 酸乙醋（15毫升）中之溶液中加入ι〇%鈀/木炭（〇·25 克）°利用氫氣將系統排空，且將反應混合物於室溫於氫 大氣下攪拌4小時。將反應混合物過濾通過矽藻土墊，且 濃縮得標題化合物（0.75克）。質量（m/z) : 415·4(Μ+-28) 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 111 200817345 步驟 i:2-{(3aR，5R，6R,6aR)-5-[2-(4，-氣聯苯-4-基） 乙基]-2, 2-二甲基四氳呋喃并[2, 3-d][l, 3]間二氧雜環 戊烯-6-基}乙醇之合成 在0°C下於自以上步驟h製得之化合物（〇· 75克）溶於四 氫吱喃（15毫升）中之溶液中加入氫化鋰鋁（〇 〇96克）。將 所得混合物於相同溫度下攪拌3小時，然後加入飽和氯化 銨溶液。然後將反應混合物過濾通過矽膠（1〇Q —2〇〇網目） 並濃縮。將乙酸乙酯及水加至所得殘留物。將有機層分 離，以水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，於減壓 下濃縮而得標題化合物（〇· 65克）。質量（m/z) ·· 425. 2(M++23) 步驟】：甲磺酸2-{(3&1{，5尺，6尺，6&1〇-5-[2-（4，-氣聯苯 -4-基）乙基]-2, 2-二甲基四氳呋喃并[2, 3-d][l，3]間二 氧雜環戊烯-6-基}乙酯之合成 於0°C下將三乙胺（0.43毫升）及曱磺醯氯（〇·21毫升） 加至由以上步驟i製得之化合物（〇·6克）溶於二氯甲烧 (15耄升）中之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌2小 時。將二氯甲烷及水加至反應混合物。將有機層分離，以 水洗滌，乾燥，且於減壓下濃縮而提供標題化合物（〇6 克）。 步驟 k:2-(2-{(3aR,5R，6R, 6aR)-5-[2-(4,-氣聯苯一4- 基）乙基]-2, 2-二甲基四氫呋喃并[2, 3-d][l, 3]間二氧雜 環戊烯-6-基}乙基）-1H-異吲哚-1, 3(2H)-二酮之合成 在室溫於氮大氣下將酞醯亞胺鉀（〇· 051克）一次添加至 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 112 200817345 由製得之化合物(0.12克)溶於二甲基甲醯胺 =)中之_拌溶液中。將所得溶液於5(^下加熱約 /、蚪然後冷卻至室溫。將乙酸乙酯及水加至反應浐人 物。將有機層分離’以水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉：燥。 將有機相於減壓下蒸發至乾。湘管㈣析術制於己燒 中之30%乙酸乙g旨作為溶析液純化如此獲得之殘留物而^ 供標題化合物(0.1克）。質量(m/z): 549.5«+職〇 步驟 1 : 2-(2-{(2R，3S，4R，5S)-2-[2-(4,-氣聯苯 + 乙基H，5-二經基四氮…-基)乙基)_1H本異4上) -1，3(2H)-二酮之合成 將三氟乙酸（1毫升）及水（0.5毫升）加至由以上步驟^ 所製得之化合物（0.04克）中。將反應混合物於室溫下攪 拌2小時。將溶劑於減壓下蒸發。將如此獲得之殘留物溶 解於乙酸乙酯及水中。將有機層分離且以水及鹽水溶液洗 滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下濃縮而得標題化 合物（0· 028克）。 ' 步驟 m: (2R，3R)-5-(4,-氣聯苯-4-基）-2-[2-(1，3-二嗣 基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]_3_(甲醯氧基）戊酸 之合成 在室溫下於自以上步驟1製得之化合物（〇· 〇28克）溶於 第三丁醇：水（2:3 ; 1.3毫升）中之溶液中加入偏過碘酸 鈉（0· 051克）。將反應混合物於相同溫度下攪拌2小時且 於0 C下加入過錳酸鉀（〇· 〇〇1克）。於將反應混合物在室 溫下再多攪拌6小時後，將反應混合物於旋轉蒸發器上蒸 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 113 200817345 發’將殘留物溶解於水中並以乙酸乙醋萃取。將有機層以 j及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下 蒸發而得標題化合物（〇· 〇25克）。 步驟 n: (2R，3R)-5一(4’ -氣聯苯-4-基)-2-[2一(i，3-二嗣 基-1，3-二氫-2H-異吲哚_2_基）乙基]_3_羥基戊酸之合成 於〇°C下將碳酸鉀（0.007克）加至由以上步驟m製得之 化合物（0.025克）溶於甲醇（1毫升）中之溶液中。將反應 混合物於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑且將殘留物溶解於 水及乙酸乙酯中。將有機層以水及鹽水溶液洗滌並經無水 硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發得殘留物，利用管柱層 析術於梦膠上使用於二氯甲烧中之醇作為溶析液將 其純化而得標題化合物（〇. 〇14克）。質量: 478. 2(M++1) * (CD3〇D): δ 7.83 (q，2H，J = 4Hz)，7.77 (q，2H J - 4Hz), 7. 56 (d, 2H, J = 8Hz), 7. 48 (d, 2H, J = 8Hz)^ (7. 40 (d, 2H, J = 8Hz), 7. 26 (d, 1H, J = 8Hz), 3. 83-3. 70 (m，3H)，2.85-2.49 (m，3H)，1.92-1.70 (m，4H)。 豈^例 5 : (21^8)-2-「2-(1，3-二酮某-1^^_—211一異 ^£°木-2-棊）乙基]-5-(3」__:氟二4.’_-曱基聯苯)-3-鞀 基戊酸（化合物No. 205)之合成 步驟a : 3-0-乙醯基_1，2:5,6-二-0-亞異丙基—心1)_赤藻 己吱嚼-3-豨糖之合成 ,、 將醋酸酐（6 5 · 7 7毫升）加至由實施例4之步驟a穿』得之 化合物（45克）溶於吡啶（500毫升）中之溶液中，且將反麻 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 114 200817345 混合物於60°C下加熱隔夜。然後將反應混合物濃縮得殘 留物。將乙酸乙酯及水加至殘留物中。將有機層分離，= 稀鹽酸、水及鹽水洗滌。將溶劑於減壓下蒸發，且利用矽 膠管柱層析術使用於己烷中之8%乙酸乙酯作為溶析液純 化如此獲得之殘留物而提供標題化合物（21克）。質量 (m/z) ： 301. 19(M++1) ^ $ 二-0-亞異丙基-α—古洛 步驟b: 3-0-乙醯基-1，2:5，6-口夫味糖（gulofuranose)之合成
於自以上步驟a製得之化合物（26克）溶於乙酸乙酯 (250毫升）中之溶液中加入1〇%鈀/木炭（6克），且將^ 應混合物於帕爾裝置上於60 pSi之氫大氣下振搖4小 時。將反應混合物過濾通過矽藻土墊。將溶劑蒸發得粗萝 殘留物，利用管柱層析術於矽膠上使用於己烷中之15%2 酸乙酯作為溶析液將其純化而提供標題化合物（17克）。 質量（m/z) : 324. 97(M++Na) 步驟c · 1，2:5, 6-二-0-亞異丙基一a_D—古洛呋喃糖之合成 將甲醇鈉（12. 5克）添加至由以上步驟b製得之化合物 (64克）溶於曱醇（1〇毫升）中之溶液中。將反應混合物於 〇 C下攪拌3小時。然後將反應混合物濃縮。利用管柱層 析術於矽膠上使用於己烷中之3 〇 %乙酸乙酯作為溶析液^屯 化如此獲得之殘留物而得標題化合物（31克）。質量 (m/z) ： 261.26(M++1) '里 步驟d: 1，2:5,6-二-0-亞異丙基—a—D—木—己呋喃—3〜_糖 之合成 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 115 200817345 將次氣酸鈉（225毫升，4%溶液）逐滴添加至由以上步驟 c製得之化合物（30克）的溶液中，隨後再添加存於乙酸乙 酯（300毫升）及水（1〇〇毫升）中之2,2,6,6，-四曱基哌啶 N氧基（0.18克）、/臭化_(1〇·62克）及醋酸納（nig 克）。20分鐘後，於相同溫度下將三乙胺（3· 3毫升）逐滴 添加至以上混合物。於30分鐘後以乙酸乙酯萃取反應混 合物。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發 得標題化合物（1 〇 · 4克）。 步驟e· 1，2:5,6-二-0-亞異丙基-3-去氧一3一（2-乙氧一2一 明基亞乙基）-a-D-木-己吱喊糖之合成 將乙氧Ik基亞甲基二本基-礙烧（27克）加至由以上步驟 d製得之化合物（1 〇· 5克）溶於四氫呋喃中的溶液中。使反 應混合物回流2小時並濃縮得粗製化合物，利用管柱層析 術於石夕膠上使用於己烷中之8%乙酸乙酯作為溶析液將其 純化得標題化合物（5· 0克）。質量（m/z) ·· 35〇· 28(M++Na) (步驟f : 1，2:5, 6-二-0-亞異丙基-3-去氧-3-(2-乙氧-2- _基乙基）-a-D-古洛呋喃糖之合成 將10%鈀/木炭（3克）添加至由以上步驟e製得之化合 物（12克）溶於甲醇（5〇毫升）中之溶液中，且將反應混合 物於室溫於氫大氣下攪拌4小時。將反應混合物過濾通過 石夕澡土墊’且使用乙酸乙酯洗滌殘留物。將濾液濃縮而提 供標題化合物（12克）。質量（m/z) ·· 330· 9(Μ++1)。 步驟g·· 1，2:5,6-二-0-亞異丙基—3-去氧-3-（2-羥乙 基）-α-D·古洛呋喃糖之合成 116 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 200817345 在-50°C下於存於四氫呋喃（12〇毫升）中之氫化鋰鋁 (2.37克）之懸浮液中添加自以上步驟f製得之化合物（12 克）溶於四氫呋喃（100毫升）中之溶液。使反應混合物達 到〇°c之溫度，且將混合物於0它下攪拌3〇分鐘。使用氯 化銨水溶液（25毫升）使反應混合物停止反應。使反應混 &物緩忮達到室溫，且於相同溫度下進一步攪拌12小 日寸將反應此合物過濾通過矽藻土墊，以乙酸乙酯洗滌殘 遠物。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發 ( 而得標題化合物（8· 5克）。 、 步驟 h: 1，2:5,6-二-〇一亞異丙基一3一去氧|[2一（13一二 酮基1，3 一氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]—a_D-古洛呋喃糖 之合成 將由以上步驟g製得之化合物（8·5克）、三苯膦（21.83 克）及酞醯亞胺（6· 73克）之混合物置於圓底燒瓶中且於高 度真空中乾燥1 〇分鐘。然後於氮大氣下釋放真空，且將 (，四氫呋喃（100毫升）加至反應混合物。將反應混合物冷卻 至oc且緩慢加入偶氮二羧酸二異丙酯（12·625克）。將反 應混合物於相同溫度下攪拌30分鐘，然後以水停止反應 且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、鹽水溶液洗滌，經無 水石瓜駄鈉乾煉且濃縮。利用管柱層析術於矽膠上使用於己 烷中之40%乙酸乙酯作為溶析液純化如此獲得之殘留物而 得標題化合物（8 · 5克）。 步驟1 : 3-去氧-3-[2-(1，3_二酮基-ΐ，3-二氫-2Η-異吲哚 -2-基）乙基]-1，2-0-(亞異丙基）— a—D-古洛呋喃糖之合成 117 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 200817345 將30%過氣酸（8· 15毫升）加至由以上步驟h製得之化合 物（0· 8克）溶於四氳呋喃（200毫升）中之溶液中。將反應 混合物於0 - 5 C下攪拌2小時，然後利用飽和碳酸氫納溶 液停止反應。將乙酸乙酯及水加至所得之混合物。將有機 層分離，以鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。利用管 柱層析術於矽膠上使用於己烷中之60%乙酸乙酯純化如此 獲得之殘留物得5· 5克之標題化合物。質量（m/z): 377· 24(M+ + 1) ί 步驟 j : (5R)-3-去氧-3-[2-(1, 3-二酮基-1，3-二氫-2H- 異吲哚-2-基）乙基]-4, 5-0-(1-甲基亞乙基）—L—阿拉伯一 戊二搭基-5, 2-11 夫味糖之合成 在0C下於自以上步驟i製得之化合物（5·5克）溶於丙 酿1(100毫升）中之溶液中加入過碘酸鈉水溶液（9·33克於 10 0宅升中）。將反應混合物授摔2小時，然後過濾及濃 縮。將如此獲得之殘留物溶解於蒸顧水中並以乙酸乙酯萃 I取。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮而得標題化合物（52 k克）。 步驟 k: 2-(2-{(3aR，5S，6R，6aR)-5 - [(E)-2-(4-溴苯基） 乙烯基]-2, 2-二曱基四氫呋喃并[2, 3-d] [1，3]間二氧雜 環戊烯-6-基}乙基）-1H_異吲哚-1，3(2H)-二酮之合成 在〇°C下將溴化（4-溴苄基）三苯鱗（13·3克）溶於二曱 亞砜（10毫升）中之溶液逐滴添加至存於二曱亞砜（2〇毫 升）中之氫化納之懸浮液（1克之5〇%懸浮液）中。於2〇分 鐘後，逐滴添加自以上步驟j製得之化合物（6克）溶於二 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 118 200817345 曱亞砜（100毫升）中之溶液，且將反應混合物於相同溫度 下攪拌1小時。以水使反應混合物停止反應且以乙酸乙酯 萃取。將有機層以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸鈉乾 煉。將溶劑於減壓下蒸發得殘留物，利用管柱層析術於矽 膠上使用於己烷中之40%乙酸乙酯將其純化而提供標題化 合物（5· 5 克）。質量（m/z) : 499· 1〇(Μ+ + 1) 步驟 1:2-(2-{(3aR，5S，6R，6aR)-5-[(E)-2-(3，^-4，- 甲基聯苯-4-基）乙烯基]—2, 2-二曱基四氫呋喃并 ([2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊婦—6—基}乙基）-^|一異吲哚 -1, 3(2H)-二酮之合成 將自以上步驟k製得之化合物（〇·5克）、氟—4—曱基 苯基硼酸（0· 314克）、肆-三苯膦鈀（G)(()· 〇57克）及碳酸 鉀（〇·414克）之混合物於高度真空中乾燥1〇分鐘。於氮 大氣下釋放真空，且於室溫下加入無水二甲基曱醯胺（5 毫升）。將反應混合物於12(TC下加熱2小時，然後以水 (如止反應且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水溶液洗 滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發得殘留物， 利用管柱層析術於石夕膠上使用於己烧中之乙酸乙酯作 為溶析液將其純化而得標題化合物（〇 · 3 7克）。質量 (m/z) ： 527. 23(M++1) 步驟 m:2-(2-{(3&155,6尺，6&1〇-5-[2-（3，_氟-4,-甲 基聯苯-4-基）乙基]-2, 2-二甲基四氫呋喃并[2, 3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-6_基}乙基）-in-異吲哚-1，3(2H)-二酮 之合成 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 119 200817345 在至溫下將10%把/木厌（100克）添加至由以上步驟1 製得之化合物（0.37克）溶於乙酸乙酯（10毫升）中之溶液 中’且於帕爾裝置中在35 psi之壓力下將反應混合物氫 化1小時。將反應混合物過濾通過矽藻土墊，且以曱醇洗 滌殘留物。將濾液濃縮得標題化合物（〇· 28克）。 步称 η·2-(2 - {(2S, 3S，4R，5S) - 2 - [2-（3’ -氣-4’ -甲美 聯苯-4-基）乙基]-4, 5-二羥基四氫呋喃—3—基}乙基）4 異吲哚-1，3(2H)-二酮之合成 ( 在至溫下於自以上步驟m製得之化合物（〇 · 2 8克）溶於 乙腈（20毫升）及水（2毫升）中之溶液中加入3〇%過氯酸 (〇·4毫升）。將反應混合物加熱至55。〇歷時3〇分鐘。然 後利用碳酸氫鈉溶液使反應混合物停止反應。將溶劑於減 壓下瘵發。將如此獲得之殘留物溶解於乙酸乙酯及水中。 將有機層分離，及以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑於減壓下濃縮而得標題化合物（〇·418克）之粗 t 物質，其未經任何純化及定性即作進一步使用。 步驟 〇·· (2R，3S)-2-[2-(1，3-二酮基—丨，3 —二氫_2H—異吲 哚-2-基）乙基]-5-（3,-氟-4,-甲基聯苯一 4 一基）一 3-(曱 醯氧基）戊酸之合成 在〇c下將偏過碘酸鈉之溶液（〇·489克於5毫升水中） 加至由以上步驟η製得之化合物（〇·4克）溶於第三丁醇： 四氫口夫喃（5毫升：5毫升）中之溶液中。將反應混合物於 相同溫度下攪拌2小時且於代下加入賴酸卸（〇 〇33 克）。於將反應混合物在室溫下再多擾掉6小時後，將反 312χΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 120 200817345 應混合物於旋轉蒸發器上蒸發，將殘留物溶解於水中並以 乙酸乙醋萃取。將有機層以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫 酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發而得標題化合物（〇·3ΐ克） 之粗物質，其未經任何純化及定性即作進一步使用。 步驟 P: (2R，3S)-2-[2-(l，3-二酮基-!，3_二氫_2Η_異吲 哚-2-基）乙基]一5-(3，_氟-4,-曱基聯苯_4_基）_3一羥基 戊酸之合成 於0 C下將碳酸鉀（〇· 〇94克）加至由以上步驟〇製得之 【化合物（0.31克）溶於甲醇（5毫升）中之溶液中。將反應混 合物於至溫下攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙醋（5 〇 毫升）稀釋’以硫酸氫鈉酸化及以水（2 〇毫升）洗務。將有 機層經無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮得殘留物，利用製 備薄層層析術使用於二氣曱烷中之1 〇%曱醇作為溶析液將 其純化而得標題化合物（〇· 020克）。質量（m/z): 476· 07(M+ + 1) 〔INMR (CD3〇D): δ 7· 72-7· 64 (m, 4H)，7· 36-7· 34 (m，2H)， 7.18-7.10 (m，5H)，3· 68-3· 61 (m，3H)，2.75-2· 71 (m， 1Η)，2· 55-2·49 (s，1Η)，2.32-2.30 (m，1Η)，2·16 (s， 3H)，1·99-1·94 (m，2H)，1·70-1·62 (m，2H)。 t施例 6 : (2叉351)-3-羥基-5-（4，-曱氣聯苯一4-H-2-「2-（4-酮基-1，2· 3-茉并三。井-3(4#)-基）乙某1布 IL(化合物No. 208)之厶成 步驟a : 5-0-[第三丁基（二苯基）矽烷基]-3-去氧-1，2-0-亞異丙基-3_[2-（4-酮基-1, 2, 3_苯并三讲-3(4H)-基）乙 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 121 200817345 基]-α-L-核呋喃糖之合成 將由實施例1之步驟f製得之化合物（2〇克）、三苯膦 (Π· 6克）及1，2, 3-苯并三畊-4(3及)-酮（7· 2克）之混合物 於圓底燒瓶中於高度真空中乾燥1 〇分鐘。於氮大氣下釋 放真空’且將四氫呋喃（2〇〇毫升）添加至以上之反應混合 物。將反應混合物冷卻至〇 並緩慢加入偶氮二敌酸二異 丙酯（9· 8毫升）。將反應混合物於相同溫度下攪拌3〇分 鐘，然後以水停止反應並以乙酸乙酯萃取。將有機層以 水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮而得殘留 物，利用管柱層析術於矽膠上使用於己烷中之3〇%乙酸乙 酯作為溶析液將其純化而得標題化合物（22克）。質量 (m/z) ·· 586· 24(M++1) 〇 步驟b: 3-去氧-1,2-〇-亞異丙基—3 —[2 —(4—_基—123 — 苯并二讲-3(4H)-基）乙基]—a—L—核呋喃糖之合成 在ot下於自以上步驟a製得之化合物（22克）溶於無水 四氣咬痛^200毫升）中之溶液中加入1M之氟化四丁基銨 溶液（75毫升）。先將所得混合物於〇艽下攪拌1小時，然 後再於室溫下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至〇艺，以 飽和氯化銨停止反應且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及 鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。利用管柱^析術於 石夕膠上使用於己烧中之5G%乙酸乙s旨作為溶析液化如此 獲得之殘留物而提供標題化合物（6 5克）。質量 348· 25(3T+1) 、里 m ζ) · 步驟c (5S)-3 -去氧-4, 5-0-亞異 丙基-3-[2-(4-酮基 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 122 200817345 -1，2, 3-苯并三哜-3(4H)-基）乙基]_D一核 -戊二搭-5, 2-咬 喃糖之合成 於紐冷卻至0 C之自以上步驟b製得之化合物（6· 5克） 洛於無水二氯甲烷（1〇〇毫升）中之溶液中加入戴斯-馬丁 過碘烷試劑（11 · 1克）。使所得混合物攪拌2小時。以硫 代硫酸鈉及碳酸氫鈉使反應混合物停止反應。將二氣甲烷 加至反應混合物。將有機層分離，以水及鹽水溶液洗滌， ,經硫酸鈉乾燥並蒸發而得標題化合物（6· 5克）。 '步驟 d : 3-(2-{(3aS，5S，6S，6aS)-5-[(E)-2-(4-溴苯基） 乙烯基]-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3一(1][1，3]間二氧雜 環戊烯-6-基}乙基）-i，2,3—苯并三畊-4(3H) —酮之合成 於經冷卻至0°C之存於二甲亞砜（6()毫升）中之氫化鈉 (0^979克，60%存於油中）之懸浮液中加入溴化（4-溴节基） 二苯鱗（14· 5克）。於20分鐘後，逐滴添加存於四氳呋喃 (60毫升）中之自以上步驟c製得之化合物（6·5克），且將 (反應混合物於相同溫度下攪拌丨小時。以水使反應混合物 停止反應且以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及鹽水溶 液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，且利 用官柱層析術使用於己烷中之4〇%乙酸乙酯作為溶析液純 化如此獲得之殘留物而提供標題化合物（4克）。質量 (ιπ/ζ) ·· 498· 19(Μ++1) 步驟 e ·· 3-（2 - {(3aS，5S，6S，6aS) - 5-[(Ε)-2-(4, _ 甲氧聯 苯-4-基）乙烯基]-2, 2-二甲基四氫呋喃并[2, 3—d][1，3] 間二氧雜環戊烯-6-基}乙基）—苯并三畊—4(3Η)一酮 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 123 200817345 之合成 將自以上步驟d製得之化合物（1克）、4-甲氧苯基朋酸 (〇·61克）、肆-三苯膦鈀（〇)(()·232克）及碳酸鉀（〇·832 克）之混合物於高度真空中乾燥1〇分鐘且於室溫下加入 無水一甲基曱醯胺（20毫升）。將反應混合物於12〇°c下加 熱2小時，然後以水停止反應且以乙酸乙酯進行萃取。將 有機層以水及鹽水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 於減壓下蒸發得殘留物，利用管柱層析術於矽膠上使用於 己烷中之50%乙酸乙酯作為溶析液將其純化而得標題化合 物（0·62 克）。質量（m/z) : 526·41(Μ++1) 步驟 f:3-（2-{(3aS，5S, 6S, 6aS)-5-[2-（4,-甲氧聯苯-4- 基）乙基]-2, 2-二甲基四氫呋喃并[2,3一d][1，3]間二氧雜 環戊烯-6-基}乙基）—1，2, 3-苯并三讲—4(3H)-酮之合成 在室溫下於自以上步驟e製得之化合物（〇·62克）溶於 乙酸乙酯之溶劑混合物（20毫升）中之溶液中加入1〇%鈀 /木炭（0.3克），且於帕爾裝置中在35 psi之壓力下將 反應混合物氫化4小時。將反應混合物過濾通過矽藻土 墊，且以f醇洗滌殘留物。將濾液濃縮得標題化合物（〇 6 克）。 步驟 g· 3-(2-{(2S，3R,4S，5R)-4, 5-二經基-2-[2-（4, - 甲氧聯苯-4-基）乙基]四氫呋喃—3-基}乙基，卜苯并 三讲-4(3H)-_之合成 在室溫下將過氯酸（0.2毫升）加至由以上步驟f製得之 化合物（0.6克）溶於乙腈（5〇毫升）及水（1〇毫升）中之溶 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 124 200817345 液中。將反應混合物加熱至55它歷時3〇分鐘。然後使用 厌酉夂虱鈉’谷液使反應混合物停止反應。將溶劑於減壓下蒸 發。將如此獲得之殘留物溶解於乙酸乙酯及水中。將有機 層刀_且以水及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑於減壓下濃縮而得標題化合物（〇·6克）。 步驟h : (2S，3S) + (甲酿氧基）—2—[2—(4—酮基」，2, 3一苯 并一讲3(4H)-基）乙基]—5-(4-峨咬-5-基苯基）戊酸之合 成 % 一在〇°C下於自以上步驟g製得之化合物（0· 6克）溶於第 三丁醇：四氫呋喃（7毫升·· 7毫升）中之溶液中加入偏過 碘酸鈉之溶液（〇· 973克於7毫升水中）。將反應混合物於 相同溫度下攪拌2小時且於οχ：下加入過錳酸鉀（〇〇36 克）。於將反應混合物在室溫下再多攪拌6小時後，將反 應混合物蒸發，將殘留物溶解於水中並以乙酸乙酯萃取。 將有機層以水及鹽水溶液洗條並經無水硫酸鈉乾燥。將溶 | 劑於減壓下条發而得標題化合物（〇 · 5克）。 步驟i · (2S，3S)-3-經基-5-（4,-甲氧聯苯一4一 基）-2-[2-(4-酮基-1，2,3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊 酸之合成 在0 C下將碳酸鉀（0 · 151克）加至由以上步驟h製得之 化合物（0·5克）溶於甲醇（5毫升）及四氳呋喃（5毫升）中 之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑 且將殘留物溶解於水及乙酸乙酯中。將有機層以水及鹽水 溶液洗滌並經無水硫酸納乾燥。將溶劑於減壓下蒸發得殘 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 125 200817345 留物，利用製備薄層層析術使用於
t，1H)，3·0- 3·〇-1·8 (m， 7H) 〇 於二氯曱烷中之10%曱醇 二合物（0.008克）。質量 D3〇D)·· δ 8·32-7·87 (m， 7· 20 (m，2H)，6· 97-6. 94 3.81 (s, 3H), 3.59 (br
11(化合物No· 209)之合命 步驟a : 4-（5-甲基吼咬—2—基）苯甲搭之合成 將2 /臭5甲基吼咬（2克）、（4—曱酸基苯基）石朋酸（3· 5 克）、肆—三苯膦鈀（〇)(〇· 672克）及碳酸鉀（4· 8克）之混合 物於咼度真空中乾燥10分鐘且於室溫下加入無水二甲基 甲胺（15笔升）。將反應混合物於1丨〇艺下加熱6小時， 然後以水停止反應且以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水 〇及鹽水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸 發得殘留物，利用管柱層析術於矽膠上使用於己烷中之 20%乙酸乙酯作為溶析液將其純化而得標題化合物（2. 8 克）。質量（m/z) : 198· 20 步驟b: (2E) - 3-[4 -（5-甲基吡啶-2-基）苯基]丙-2-烯酸 乙酯之合成 在〇°C下於存於四氫呋喃（20毫升）中之氫化鈉（0^82 克’ 60%存於油中）之懸浮液中加入膦酸乙酸三乙酯（3. 82 克）。於15分鐘後，逐滴添加自以上步驟a製得之化合物 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 126 200817345 (2· 8克)溶於四氫呋喃(5㈣)中之溶液，且將反應混合 物，至溫下攪拌3Q分鐘。將氯化銨之飽和水溶液加至反 j此合物。將溶劑蒸發且以乙酸乙酯萃取所得混合物。將 、、、口 &的卞取物經無水硫酸納乾燥且於減壓下蒸發得殘留 物利用笞柱層析術於石夕膠上使用於己烧中之15%乙酸乙 酯作為溶析液將其純化而得標題化合物（1·8克）。 步驟c : 3-[4-(5-甲基吡啶-2-基）苯基]丙酸乙酯之合成 •在至/里下將1 〇%把/木炭（〇·8克）添加至自以上步驟b 製知之化合物（1 · 8克）溶於四氳呋喃（15毫升）中之溶液 中，且於50 psi之壓力（帕爾裝置）下供應氫氣4小時。 將反應混合物過濾通過矽藻土墊，且濃縮得標題化合物 (1.8 克）。 步驟d : 3-[4-(5-甲基吡啶-2-基）苯基]丙—1 —醇之合成 在-20 C下於存於四氫呋喃（2〇毫升）中之氫化鐘鋁 (〇· 424克）之懸浮液中添加自以上步驟c製得之化合物（2 克）溶於四氫呋喃（1 〇毫升）中之溶液。將反應混合物於一3〇 °C下攪拌2小時且於相同溫度下加入飽和硫酸鈉溶液。然 後將反應混合物過濾通過矽藻土墊，且以乙酸乙酯洗滌殘 留物。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，於減壓下濃縮 且利用管柱層析術於矽膠上使用於己烷中之50%乙酸乙酯 作為溶析液純化如此獲得之殘留物而得標題化合物（丨.2 克）。 步驟e : 3-[4-(5-甲基吡啶-2-基）苯基]丙醛之合成 在〇°C於氮大氣下將2, 2, 6, 6-四曱基哌啶N-氧基（9.6 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 127 200817345 毫克）、及溴化鉀（73.4毫克）添加至由以上步驟d製得之 化合物（1.4克）溶於二氯曱烷（20毫升）中的經攪拌溶液 中。於pH 8-9(經由加入碳酸氫納水溶液而維持）下將次 氣酸鈉（13 · 7毫升，4%溶液）一次加入。將反應於〇。〇下擾 拌20分鐘。將有機層分離且以二氯曱烷萃取水層。將結 合的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗務。將有 機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，於減壓下濃縮而得粗製醛 (〇· 9 克）。 (步驟 f ·· 3一{(3S，4R)-3-{[(4S)-4-苄基-2-酮基-1，3-噻唑 咬-3-基]幾基}-4-經基一6一[4-（5 -甲基吼咬一2一基）苯基] 己基}-1，2, 3-苯并三讲-4(3H)-_之合成 於經火焰乾燥的燒瓶中將3-{4~[(4S)-4-苄基-2-酮基 -1，3-噻唑啶-3-基]-4-酮基丁基} —1，2, 3-苯并三讲 -4(3H)-酮（1·18克）溶解於二氯曱烷（1〇毫升）中並冷卻 至〇°C。逐滴加入存於二氯甲烷（6毫升）中之四氯化鈦 《(3·4毫升），且將反應混合物攪拌1〇 —15分鐘。將（―）一鷹 爪豆如（1 · 7克）緩慢加至反應混合物並於〇下擾拌4 5分 鐘。緩慢加入自以上步驟e製得之化合物（〇·65克）溶於 二氯甲烷（10毫升）中之溶液並於〇。〇下持續攪拌。於3小 時後，藉由逐滴加入飽和氯化銨溶液使反應停止並加入二 氯甲烷。將有機層分離且以二氯甲烷萃取水層。將有機層 以鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。利 用矽膠急速管柱層析術使用於己烷中之3〇%乙酸乙酯作為 溶析液純化如此獲得之粗產物而得醛醇加成物（〇· 56克）。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 128 200817345 步驟g· (2S，3R) - 3-羥基-5 - [4 -（5-甲基π比啶一2-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-ΐ，2,3-苯并三讲—3(4Η) —基）乙基]戊 酸之合成 尸在〇°c下於自以上步驟f製得之化合物（0 2克）溶於四 氫呋喃··水（3:1，10毫升）中之經攪拌溶液中加入過氧化 虱水溶液（30%，〇· 16毫升），隨後再添加存於水（5毫升） 中之單水合氫氧化鋰（〇· 〇2克）。將反應混合物於0°c下攪 ,拌3〇分鐘。將反應混合物濃縮並以乙酸乙酯萃取殘留 1物。將水層以硫酸氫鈉酸化並以乙酸乙酯萃取。將結合的 層以水鹽水洗滌，並經無水硫酸納乾燥。將溶劑於減壓 下瘵發，且利用矽膠急速管柱層析術使用於二氯甲烷中之 3%曱醇作為溶析液純化粗製殘留物而得標題化合物 (〇· 035 克）。質量（m/z) : 459· ;响服（CD3〇D): δ 8· 40 (s，1Η)，8· 30 (d，1Η，J = 7· 88 Hz), 8· 15 (d，1Η， J = 8Hz)，8· 05-7· 70 (m，6H)，7. 27 (d，2H，J = 7· 6 Hz)， ^ 4.40-4.0 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 1H), 2.80-2.40 (m, 5H)，2.38 (s，3H)，1.80-1.60 (m，2H)。 卫方也例7A · (2S，3R) - 3-經基-5_「4-(6 -曱氧口比咬-3 -基）笼 基上^[2-（4-酮基-1，2, 3-笨并三啫-3(4H)-基）乙卷丄^ 毯舍物No. 86)之合成 步驟a : (2幻-3-（4-溴苯基）丙-2-烯酸甲酯之合成 在〇°C下於4-溴桂皮酸（16克）溶於甲醇（150毫升）中之 經攪;摔溶液中加入亞硫酿氣（3 〇愛升）。使反應混合物升 溫至室溫並回流3小時。於冷卻至室溫後，將溶劑蒸發至 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 129 200817345 乾。將所獲得之粗製化合物就此使用於下一步驟。 步驟b: (2幻-3-[4-(6-甲氧吡啶-3-基）苯基]丙-2-烯酸 曱酯之合成 於氮大氣下將自以上步驟a製得之化合物（7· 5克）、吡 啶-2-曱氧-5-硼酸（9· 48克）、肆-三苯膦鈀（〇)(ι· 79克） 及碳酸鉀（12· 83克）溶解於二曱基曱醯胺（6〇毫升）中。將 反應/心合物於氮大氣下回流6小時。於冷卻至室溫後，加 入水且以乙酸乙酯萃取反應混合物。將結合的有機層以水 1及鹽水洗條’經無水硫酸鈉乾燥，且將溶劑於減壓下蒸 發。利用石夕膠急速管柱層析術使用於己烷中之2〇 — 3〇%乙 酸乙醋純化粗產物而得標題化合物（8· 〇9克）。 步驟c : 3-[4-（6-甲氧吡啶一3一基）苯基]丙酸甲酯之合成 於自以上步驟b製得之化合物（8· 1克）溶於乙酸乙酯/ 甲醇/四氫呋喃之混合物（〜3〇〇毫升）中之溶液中加入 10%鈀/木炭（1· 6克），且於氫大氣下於3〇psi之壓力（帕 (爾裝置）下攪拌2· 5小時。將反應混合物過濾通過矽藻土 墊，以乙酸乙酯洗滌且於減壓下濃縮濾液而得標題化合物 之白色固體，將其就此使用於下一步驟。 步驟d : 3-[4-(6-曱氧吼啶-3-基）苯基]丙酸之合成 在0C下於氫化鐘鋁（2·28克）溶於四氳呋喃（120毫升） 中之經攪拌溶液中添加存於四氫呋喃（5〇毫升）中之自以 上步驟c製得之化合物（8克）。將反應混合物於^它下攪 拌3小時。小心地以飽和氯化銨溶液使反應混合物停止反 應’過濾通過矽藻土，以乙酸乙酯洗滌。將有機層分離， 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96·12/96131〇28 13〇 200817345 以鹽水洗滌且經無水硫酸納乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。 利用矽膠急速管柱層析術使用於己烷中之20-30%乙酸乙 酯純化粗產物而得標題化合物之白色結晶固體（51克）。 步驟e : 3-[4-(6-曱氧吼啶-3-基）苯基]丙醛之合成 在0 °C於氮大氣下將2, 2, 6, 6-四甲基旅唆n-氧基 (58.77毫克）及溴化鉀（447· 57毫克）添加至由以上步驟d 製得之化合物（9·0克）溶於二氯甲烷（90毫升）中的經授 拌溶液中。於pH 8-9 (經由加入飽和碳酸氫鈉水溶液而維 持）下將4%次氯酸鈉水溶液（3· 497克）一次加入。將反應 於0 C下攪拌2 0分鐘。然後將有機層分離且以二氯甲烧 萃取水層。將結合的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及 鹽水洗滌。最後’將有機層經無水硫酸納乾燥，並於減壓 下濃縮而得粗製醛（8· 1克），將其就此使用於下一步驟。 步驟 f ·· 3-{(351，450-3-{[(45*)-4-苄基-2-酮基-1, 3-噻唑 啶-3-基]羰基卜4-羥基-6-[4-(5-甲氧吼啶-2-基）苯基] 己基}-1，2，3-苯并三讲-4(3Z〇 -嗣之合成 於經火焰乾燥的燒瓶中將3-{4-[(4S)-4-苄基-2-酮基 -1，3-噻唑啶-3-基]-4-酮基丁基} — 1，2, 3-苯并三畊 - 4(3H)-酮（2·0克）溶解於二氯曱烷（1〇毫升）中並冷卻至 0°C。逐滴加入存於二氯甲烷（6毫升）中之四氯化鈦（〇.619 宅升）’且將反應混合物攪拌1 〇 — 1 5分鐘。將（—）—鷹爪豆 鹼（2 · 7宅升）緩慢加至反應混合物並於〇 t下授拌4 5分 鐘。緩慢加入自以上步驟e製得之化合物（丨· 34克）溶於 二氯甲烷（10毫升）中之溶液並於0°c下持續攪拌。於3小 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 131 200817345 時後，藉由逐滴加入飽和氯化銨溶液使反應停止並加入二 氯曱烷。將有機層分離且以二氯甲烷萃取水層。將有機層 以鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。利 用矽膠急速管柱層析術使用於己烷中之3〇%乙酸乙酯作為 溶析液純化如此獲得之粗產物而得醛醇加成物（丨· 2丨克）。 步驟g · (251，3无)-3-經基-5-[4-（5-甲氧吨咬―2-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1,2, 3-苯并三啡—3(4刃-基）乙基]戊 酸之合成 在0°C下於自以上步驟f製得之化合物（1· 21克）溶於四 氫呋喃：水（3:1，15毫升）中之經攪拌溶液中加入過氧化 氫水溶液（30%，1 · 02毫升），隨後再添加存於水（5毫升） 中之單水合氫氧化鐘（114 · 5毫克）。將反應混合物於〇。〇 下攪拌直至水解完成為止。將反應混合物濃縮並以乙酸乙 酯萃取殘留物。將水層以硫酸氫鈉酸化並以乙酸乙酯萃 取。將結合的層以水、鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑於減壓下蒸發，且利用矽膠急速管柱層析術使用於 一鼠甲炫中之3 %曱醇作為溶析液純化粗製殘留物而得標 題化合物（0· 61 克）。質量（m/z):474· 87^++1):^ NMR (4〇〇 MHz, MeOD): δ 8.32-8.30 (2Η, m), 8.16-8.14 (1Η, m), 8.04-8.03 (lH，m)，7.92-7.88 (2H,m)，7.46(2H，d， J = 8Hz)，7· 24 (2H，m，J = 8Hz)，6· 86 (1H，d，J = 8Hz) 4.57-4.53 (2H，m)，3.93(3H，s)，3.78-3.83 (lH，m)， 2·83 - 2· 80 (1H，m)，2·63-2.60 ( 1H，m)，2.52 - 2.49 (1H， m)，2·32-2·28 (2H, m)，1·80-1·76 (2H，m)。 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 132 200817345 iife例 7B ·· (251, 3j?)-5-(2，，4’ -二氟聯裟-4-基 H錄 基二2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基）甲某1七西会 (化合物No· 216)之合成 步驟a : (2幻-3-(4-溴苯基）丙-2-烯酸甲酯之合成 在0°C下於4-溴桂皮酸（16克）溶於曱醇（150毫升）中之 經授拌溶液中加入亞硫驢氯（3 〇毫升）。使反應混合物升 溫至室溫並回流3小時。於冷卻至室溫後，將溶劑蒸發至 乾。將所獲得之粗製化合物就此使用於下一步驟。 (步驟b ·· (2幻-3-（3’，5’ _二氟聯苯-4-基）丙—2-烯酸甲 酯之合成 於亂大氣下將自以上步驟a製得之化合物（〇·75克）、 2,4-二氟苯基硼酸（〇·737克）、肆-三苯膦鈀（〇)(〇 〇7克） 及碳酸鉀（1· 28克）溶解於二甲基甲醯胺（6毫升）中。將反 應混合物於氮大氣下回流6小時。於冷卻至室溫後，加入 水且以乙酸乙酯萃取反應混合物。將結合的有機層以水及 ς鹽水洗滌’經無水硫酸鈉乾燥，且將溶劑於減壓下蒸發。 利用矽膠急速管柱層析術使用於己烷中之2〇-3〇%乙酸乙 酉旨純化粗產物而得標題化合物（〇 · 81 〇克）。 步驟c: 3 -（3，，5’ -二氟聯苯一 4-基）丙酸甲酯之合成 於自以上步驟b製得之化合物（0·79克）溶於乙酸乙酯 之混合物（〜10耄升）中之溶液中加入把/木炭（〇 2 克），且於氫大氣下於30 psi之壓力下攪拌2· 5小時。將 反應混合物過濾通過矽藻土墊，以乙酸乙酯洗滌且於減壓 下濃縮濾液而得標題化合物（〇· 77克）之白色固體，將其 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 133 200817345 就此使用於下一步驟。 步驟d: 3-(3’，5’ -二氟聯苯一 4 一基）丙酸之合成 在〇C下於氫化鋰鋁（〇·2克）溶於四氫呋喃（15毫升）中 之經攪拌溶液中添加存於四氫呋喃（5〇毫升）中之自以上 步驟c製得之化合物（(^了了克）。將反應混合物於〇它下攪 拌3小時。小心地以飽和氯化銨溶液使反應混合物停止= 應，過濾通過矽藻土，以乙酸乙酯洗滌。將有機層分離， 以鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。 (利用矽膠急速管柱層析術使用於己烧中之20-30%乙酸乙 酯純化粗產物而得標題化合物之白色結晶固體（〇· 7〇克）。 步驟e : 3-(3’，5’ -二氟聯苯-4-基）丙醛之合成 在〇 C於氮大氣下將2, 2, 6, 6-四曱基哌啶N-氧基（4· 36 宅克）及溴化鉀（33· 32毫克）添加至由以上步驟d製得之 化合物（0 · 7克）溶於二氣甲院（1 〇毫升）中的經擾拌溶液 中。於pH 8-9(經由加入碳酸氫鈉水溶液而維持）下將次 ς 氯酸鈉（6· 5毫升，4%溶液）一次加入。將反應於下攪 拌20分鐘。將有機層分離且以二氯甲烷萃取水層。將結 合的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗條。將有 機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，於減壓下濃縮而得粗製輕 (〇· 57 克）。 步驟 f ·· 3-[(2尤 351)-2-{[(4v9)-4-苄基-2-酮基-1，3-售唾 咬—3-基]羰基}-5-(3，，5，-二氟聯苯-4-基）-3-經戊 基]-1，2, 3-苯并三讲-4(3^-酮之合成 於經火焰乾燥的燒瓶中將3-{3-[(45V4-苄基-2-g同基 312XP/發明說明書(補件)/9642/96131028 134 200817345 -1，3-噻唑啶-3-基]-3-酮基丙基}-1，2, 3_苯并三讲 -4(3#)-酮（0.25克）溶解於二氯甲烷（1〇毫升）中並冷卻 至0 C。逐滴加入四鼠化欽（〇 · 7 6宅升，1Μ溶液），且將 反應混合物攪拌10-15分鐘。將（-）-鷹爪豆鹼（〇. 36毫升） 緩慢加至反應混合物並於〇°C下攪拌20分鐘。緩慢加入 自以上步驟e製得之化合物（〇· 187克）溶於二氯曱烷（10 毫升）中之溶液並於〇°C下持續攪拌。於3小時後，藉由 逐滴加入飽和氯化銨溶液使反應停止並加入二氣甲烷。將 有機層分離且以二氣曱烷萃取水層。將有機層以鹽水洗 務’並經無水硫酸納乾燥，且於減壓下濃縮。利用石夕膠急 速管柱層析術使用於己烷中之30%乙酸乙酯作為溶析液純 化如此獲得之粗產物而得醛醇加成物（〇·24克）。 步驟 5-(3’，5，-二氟聯苯-4-基）-3-羥基 -2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4^)-基）曱基]戊酸之合 成 在〇°C下於自以上步驟f製得之化合物（0·2克）溶於四 氫吱喃：水（3 :1，1 〇毫升）中之經攪拌溶液中加入過氧化 氫水溶液（30%，〇· 16毫升），隨後再添加存於水（2毫升） 中之單水合氫氧化鋰（19· 53毫克）。將反應混合物於 下攪拌直至水解完成為止。將反應混合物濃縮並以乙酸乙 醋萃取殘留物。將水層以硫酸氫鈉酸化並以乙酸乙酯萃 取。將結合的層以水、鹽水洗務，並經無水硫酸納乾燥。 將溶劑於減壓下蒸發，且利用矽膠急速管柱層析術使用於 一氯甲烧中之1 〇%曱醇作為溶析液純化粗製殘留物而得梗 312XP/發明說明書(補件)/96·12/96131028 135 200817345 題化合物（0· 090 克）。質量（m/z) : 466· 06(M++1) ; iHNMR (CD3〇D): δ 8·17-8·8· 15 (m, 1H)，8.05-8.01 (m, 1H)， 7.90-7.88 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H)，7.40-7.29 (m，2H)，7·03-6.98 (m，2H)，4·82-4·84 (m. 2H), 3.94 (s, 1H), 3.22-3.21 (m, 1H), 2.91-2.89 (m，1H)，2·78-2·75 (m，1H)，1·94-1·90 (m，2H)。 (2S, 3^V5-C4,-氟聯笨-4-基）-3- 2, 3-苯并三啫-3(4#)-基）甲基1戊酸（化 金1Νο· 217)之乞色 步驟a ·· (2幻-3-(4-溴苯基）丙-2-烯酸甲酯之合成 在〇°C下於4-溴桂皮酸（16克）溶於曱醇（150毫升）中之 經擾拌溶液中加入亞硫醯氯（3〇毫升）。使反應混合物升 溫至室溫並回流3小時。於冷卻至室溫後，將溶劑蒸發至 乾。將所獲得之粗製化合物就此使用於下一步驟。 步驟b: (2幻- 3-(4’ -氟聯苯-4-基）丙-2-烯酸甲酯之合 成 於氮大氣下將自以上步驟a製得之化合物（〇· 75克）、 4-氟苯基硼酸（〇· 65克）、肆—三苯膦鈀（〇)(〇· 〇7克）及碳 酸卸（1.28克）溶解於二曱基曱醯胺（6毫升）中。將反應混 合物於氮大氣下回流6小時。於冷卻至室溫後，加入水且 以乙酸乙酯萃取反應混合物。將結合的有機層以水及鹽水 洗蘇，經無水硫酸鈉乾燥，且將溶劑於減壓下蒸發。利用 矽膠急速管柱層析術使用於己烷中之2〇 —3〇%乙酸乙酯純 化粗產物而得標題化合物（〇· 720克）。 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 136 200817345 步驟c : 3-（4，-氟聯苯一4-基）丙酸甲酯之合成 於自以上步驟b製得之化合物（〇·7克）溶於乙酸乙酯之 混合物（〜20毫升）中之溶液中加入ι〇%鈀/木炭（〇·2 克），且於氫大氣下於30 psi之壓力下（帕爾裝置）攪拌 2 · 5 ]日寸將反應混合物過濾通過石夕藻土塾，以乙酸乙酉旨 洗滌且於減壓下濃縮濾液而得標題化合物（〇· 7克）之白色 固體，將其就此使用於下一步驟。 步驟d: 3-(4，-氟聯苯—4-基）丙酸之合成 在〇C下於氫化鐘鋁（0.2克）溶於四氫呋喃（15毫升）中 之、、、工授摔〉谷液中添加存於四氮咬味（5 Q毫升）中之自以上 步驟c製得之化合物（〇·7克）。將反應混合物於〇艺下攪 拌3小時。小心地以飽和氯化銨溶液使反應混合物停止反 應，過濾通過矽藻土，以乙酸乙酯洗滌。將有機層分離， 以鹽水洗滌且經無水硫酸納乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。 利用矽膠急速管柱層析術使用於己烷中之2〇 — 3〇%乙酸乙 I酉曰純化粗產物而得標題化合物之白色結晶固體（〇 · 7 〇克）。 步驟e: 3-(4’ -氟聯苯-4-基）丙醛之合成 在ot：於氮大氣下將2, 2, 6, 6-四甲基哌啶N-氧基（4. 74 笔克）及溴化鉀（36.05毫克）添加至由以上步驟d製得之 化&物（〇 · 7克）溶於二氯曱烧（1 〇毫升）中的經授拌溶液 中。於pH 8-9(經由加入碳酸氫鈉水溶液而維持）下將次 氣®文納（〇· 28克，4%溶液）一次加入。將反應於〇下授拌 20分鐘。將有機層分離且以二氯甲烷萃取水層。將結合 的有機層以飽和碳酸氳鈉水溶液、水及鹽水洗滌。將有機 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 137 200817345 層經無水硫酸納乾燦’過滤’於減麼下》辰Ifg而得粗製酸 (〇· 55 克）。 步驟f : 3-[(2尤3幻-2-{[(4幻-4-苄基-2-酮基-1，3—嗟唑 啶-3-基]羰基}-5-(4，_氟聯苯-4-基）-3-羥戊 基]-1, 2, 3-苯并三畊-4(3幻-酮之合成 於經火焰乾燥的燒瓶中將3-{3-[(451)-4-苄基-2-酮基 -1，3-噻唑啶-3-基]-3-酮基丙基}-1，2, 3-苯并三讲 - 4(3及)-酮（〇·25克）溶解於二氣曱烷（1〇毫升）中並冷卻 U至0°C。逐滴加入四氯化鈦（〇· 76毫升，1M溶液），且將 反應混合物授拌1 〇-15分鐘。將（-)-鷹爪豆驗（〇· 36毫升） 緩慢加至反應混合物並於下攪拌20分鐘。緩慢加入 自以上步驟e製得之化合物（〇· 17克）溶於二氯甲燒（1〇毫 升）中之溶液並於Ot：下持續攪拌。於3小時後，藉由逐 滴加入飽和氣化銨溶液使反應停止並加入二氯甲烷。將有 機層分離且以二氯甲烷萃取水層。將有機層以鹽水洗滌， ^亚經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。利用矽膠急速管 柱層析術使用於己烷中之3〇%乙酸乙酯作為溶析液純化如 此獲得之粗產物而得醛醇加成物（〇· 2克）。 步驟 g:(25；3iP)-5-(4，-氟聯苯—4-基）—3—羥基—2-[(4一 明基-U3-苯并三啤_3⑽_基）甲基]戊酸之合成 友在（TC下於自以上步驟以得之化合物（〇18克）溶於四 虱呋喃：水(3] ’ 1〇毫升）中之經攪拌溶液中加入過氧化 氯纽液（现，〇. 15毫升），隨後再添加存於水（2毫升） 中之早水合氳氧化鐘（17. 6亳克）。將反應混合物於代下 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 138 200817345 2拌直至水解完成為止。將反應混合物濃縮並以乙酸乙酯 萃取殘留物。將水層以硫酸氫減化並以乙酸乙_萃取。 將結合的層以水、鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑於減壓下蒸發，且利用矽膠急速管柱層析術使用於二氯 曱烷中之10%甲醇作為溶析液純化粗製殘留物而得標題化 合物（0. 075 克）。質量（m/z): 448. 〇7(M++1); 1hnmr (CD3〇D)； δ 8.25-8.8.30 (d，1H，J = 8Hz)，8. 15-8.12 (d，1H，J =8Hz)，8.05-8. 00 (t，1H’ J = 8Hz)，7.89-7. 85 (t，1H， J = 8Hz),7. 58-7.55 (m, 1H), 7.47-7.45 (d, 1H, J = 8Hz), 7.28-7. 26 (d，1H，J = 8Hz)’ 7.89-7.87 (m，1H)，7. 61 (m, 2H), 7. 53-7. 59 (m, 1H), 7. 30-7. 25 (d, 2H, J = 8Hz), 7.15-7.11 (t, 2H, J = 8Hz), 4.81-4.79 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3. 22-3. 16 (m, 1H), 2. 92-2. 90 (m, 1H), 2· 75-2· 73 (m，1H)，1.93-1.87 (m，2H)。 使用如於前述實施例1至7C中所提供之程序製備以下 化合物： 化合物 No· 1 至 81、86-88、90-95、97-119、121-142、 144-203、211-213及226-232係依據實施例1製備；化 合物No· 82-83係依據實施例2製備；化合物No. 84-85、 及204係依據實施例3製備；化合物No. 89及96係依據 實施例4製備；化合物No. 120、及205-207係依據實施 例5製備；化合物No. 143及208係依據實施例6製備； 及化合物No. 86、209-21 0及214-225係依據實施例7製 備0 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 139 200817345 將於本發明中製備之適用的明確化合物列示於下： (2S，3R)-3-經基-2-[2-(4-酮基-1，2，3-苯并三啡 -3(4H)-基）乙基]-5-(4-嘧啶-5-基苯基）戊酸（化合物 No. 1)，質量（m/z) : 446· 0(M+ + 1); (2S，3R)-2-[2-(5-第三丁基-1，3-二酮基-1，3-二氩 -2H-異叫丨口朵-2-基）乙基]-3 -經基-5 -[4-（6 -曱氧〇比°定-3-基）苯基]戊酸（化合物No· 2)，質量（m/z): 531. 09(M++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6-曱基吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 3)，質量（m/z) : 458· 82(M+ + 1); (2S，3R)-2-[2-(l，3-二酮基-1，3-二氬- 2H-異吲哚 - 2-基）乙基]-5-(4 -氣聯本-4 -基）-3 -經基戍酸（化合物No. 4)， (2S，3R)-5-(3’，4’ -二氟聯苯-4-基）-2-[2-(1，3-二 酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基戊酸（化 合物 No· 5)，質量（m/z) : 479· 70(M++1); (2S，3R)-3-經基~5-[4-(6-曱基吼咬-3-基）苯 基]-2-[2-(4 -嗣基-1，2，3 -苯弁三讲-3(4H)-基）乙基]戍 酸（化合物 No· 6)，質量（m/z) : 458· 94(M++1); (2S，3R)-3-羥基-2-[2-（5-甲基-1，3-二酮基-1，3-二氫 -2H-異吲哚-2-基）乙基]-5-[4-（6-曱基吡啶-3-基）苯基] 戊酸（化合物 No· 7)，質量（m/z) : 472·87(Μ++1); (2S，3R)- 5 -（4 氣聯本-4- 基）-3-經基- 2-[2-（5 -曱基 -1，3-二酮基-1，3-一氣-211-異°弓丨口朵-2-基）乙基]戊酸（化 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96_12/96131()28 140 200817345 合物No· 8)， (23,3{〇-5-(4，-氟聯苯-4-基）—3-羥基-2-[2-(4-酮基 -1，2,3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物Ν〇· 9)， 質量（m/z) : 461· 87(Μ+ + 1); (2S，3R)-3-羥基-5-（4，-甲氧聯苯一4一基）-2-[2-（4-酮 基-1，2, 3-苯并三畊-3(4Η)-基）乙基]戊酸（化合物ν〇· 10)，質量（m/z) : 473·79(Μ++1); (2S，3R)-5-(3’ ，4’ -二氟聯苯—4—基）—3-羥基 C——2-[2-（5-曱基-1，3-二酮基-1，3-二氳-2H-異吲哚-2-基） 乙基]戊酸（化合物No· 11)，質量（m/z) : 493· 8KM++1); (2S，3R)-5-(3，，4’ -二氟聯苯—4—基）—3-羥基 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三啡—3(4H)-基）乙基]戊酸 (化合物 No· 12)，質量（m/z) : 479·77(Μ+ + 1); (2S，3R)-2-[2-(1，3 -二酮基-1，3 -二氫-211-異 σ弓卜朵- 2- 基）乙基]-3-羥基-5-(4’ -曱氧聯苯—4-基）戊酸（化合物 ,No· 13)，質量（m/z) : 473·86(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3 -二綱基-1，3 -二氫-2Η-異叫丨 口朵-2-基）乙基]-3-羥基-5-[ 4’ -（三氟甲氧）聯苯—4-基]戊酸 (化合物 No· 14)，質量（m/z) ·· 510· 66(Μ+-18); (2S，3R)-5-(4’ -氯-3’ -敦聯苯-4-基）-3-經基 _2 - [2-（4-酮基-1，2, 3 -苯并三。井- 3(4H) -基）乙基]戊酸 (化合物 No· 15)，質量（m/z) : 496· 10(M+ + 1); (2S，3R)-2-[2-(5-第三丁基-1，3-二酮基-i，3-二氫 -2H-異叫丨11朵-2-基）乙基]-5-(3’ ，4’ -二氟聯苯—4- 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 141 200817345 基）-3-羥基戊酸（化合物 No· 16)，質量（m/z): 536· 11(M++1); (2S，3R)-2-[2-(5-第三丁基-1，3-二蒙J 基-1，3-二氬 -2H-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基-5-（4’ -曱氧聯苯-4-基） 戊酸（化合物 No· 17)，質量（m/z) : 530·09(Μ++1); (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲 -3(4Η)-基）乙基]-5-[4’ -(三氟甲基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物 No· 18)，質量（m/z) : 512·04(Μ+ + 1); (2S，3R)-2-[2-(5-第三丁基-1，3-二 S同基-1，3 -二氮 - 2Η -異ϋ引ϋ朵-2 -基）乙基]-5-(4 -說聯苯-4-基）-3-經基 戊酸（化合物 No· 19)，質量（m/z) : 518· 14(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(5-第三丁基-1，3- 二酮基-1，3-二氫 -2Η-異吲哚-2-基）乙基]-5-(4’ -氯聯苯-4-基）-3-羥基 戊酸（化合物 No· 20)，質量（m/z) : 534·09(Μ+); (2S，3R)-2-[2-(l，3 -二酮基-1，3 -二氫-211-異 σ引口朵-2-基）乙基]-3-羥基-5-[4’ _(三氟曱基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物 No· 21)，質量（m/z) : 512·08(Μ+ + 1); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氳-2Η-異吲哚-2_ 基）乙基]-3-羥基-5-（4’ -曱基聯苯-4-基）戊酸（化合物 No. 22)，質量（m/z) : 458· 14(M++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氳-2H-異吲哚 -2-基）乙基]-5-（3’ -氟-4’ -曱氧聯苯-4-基）-3-羥基戊酸 (化合物 No· 23)，質量（m/z) ·· 492.07OT+1); (2S，3R)-3-羥基-5-[4-(6-曱氧。比啶-3-基）苯 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 142 200817345 基]-2-[2-(5-甲基-1，3-二酸1 基-1，3-二氳-2H-異叫丨 口朵-2 -基）乙基]戊酸（化合物 No· 24)，質量（m/z): 489· 11(M+ + 1); (2S，3R)-3-經基-5-（4’ -曱基聯苯一4-基）-2-[2-（4-酮 基-1，2,3 -苯并三畊- 3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物N〇. 25)，質量（m/z) : 458· 14(M++1); (2S，3R)-5-(4’ -乙基聯苯-4-基）-3-經基-2-[2-(4-酮 基-1，2,3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物N〇. P 26)，質量（m/z) : 472· 15(M++1); (2S，3R)-5-(4’ -氯聯苯-4-基）-3-經基- 2-[2-（5 -曱基 —1，3-二S同基-1，3-二氫-2 H-異叫卜朵-2-基）乙基]戊酸（化 合物 No. 27)，質量（m/z) : 492·08(Μ+ + 1); (2S，3R)-5-(4’ -氯聯苯-4-基）-3-經基-2-[2-(4-i同基 -1，2,3-苯并三口井-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物No. 28) ，質量（m/z) : 478· 09(M++1); f (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚 -2- 基）乙基]-3 -經基-5- 定-5 -基苯基）戊酸（化合物No. 29) ，質量（m/z) : 446· 12(M++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氳-2H-異吲哚-2-基）乙基]-3-經基-5-[4-（1~曱基-1Η-σ比峻-4-基）苯基]戊 酸（化合物 No· 30)，質量（m/z) : 448· 25(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2Η-異吲哚 -2-基）乙基]-3 -經基- 5- (4 -吼17定-3 -基苯基）戍酸（化合物No. 31)，質量（m/z) : 445· 23(M+ + 1); 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 143 200817345 (2S，3R)-5-[4-(2, 3 -二氳-1，4-苯并二 °等讲-6-基）苯 基]-3 -經基- 2-[2-(4 -酮基-1，2，3 -苯并三讲- 3(4H) -基） 乙基]戊酸（化合物 No· 32)，質量（m/z) : 502. 1 9(M++1); (2S，3R)-3-羥基-5-[4-（6-曱氧。比啶-3-基）苯 基]- 2 - [2 -（8 -曱基-4-酬I基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基） 乙基]戊酸（化合物 No· 33)，質量（m/z) ·· 489· 0(M+ + 1); (2S，3R)-3-經基-2-[2-(8 -甲基-4-酮基-1，2, 3-苯并三 讲-3(4H)-基）乙基]- 5-[4-（6-甲基吼唆-3-基）苯基]戊酸 ((化合物 No· 34)，質量（m/z) : 473· 0(M++1); (2S，3R)-3-羥基-5-[4-（1-曱基-1H-吼唑-4-基）苯 基]- 2-[2-(4 -酬基-1，2，3-本弁二σ井-3(4H) -基）乙基]戍 酸（化合物 No· 35)，質量（m/z) : 448·0(Μ++1); (2S，3R)-3-羥基-2-[2-（8_ 曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 讲-3(4H)-基）乙基]-5-[4-(6-曱氧σ比咬-3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 36)，質量（m/z) : 505·0(Μ++1); f , (2S，3R)-2-[2-(7-氯-4-自同基-1，2, 3-苯并三啡- 3(4H)- 基）乙基]- 3-經基-5 - [4-(6 -甲氧°比咬-3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 37)，質量（m/z) : 509·0(Μ+ + 1); (2S，3R) - 3 -經基-2-{2-[7-（6-甲氧 口比°定-3-基）一4 -酮基 -1，2，3-苯并三讲-3(4H)-基]乙基}-5-[4-(6-甲氧σ比口定 -3-基）苯基]戊酸（化合物No· 38)，質量（m/z): 582. 0(M++1)； (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氣-4-酮基-1，2，3-笨并三口并 - 3(4H)-基）乙基]-3-經基-5-[4-（6-曱氧°比咬-3〜基）苯基] 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 144 200817345 戊酸（化合物 No· 39)，質量（m/z) ·· 511. 0(M++1); (25； 3^-2-[2_(5-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4及)-基）乙基]-3-經基-5 - [4 -（6-甲氧°比唆-3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 40)，質量（m/z) : 493· 3(M++1); (2S，3R) -3- 經基-2 - [2-（8 -甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 讲-3(4H)-基）乙基]-5-[4-(6-曱基吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 41)，質量（m/z) : 489· 0(M++1); (2S，3R)-3-羥基-2-{2-[5-（6-曱氧吡啶-3-基）-4-酮基 f -1，2,3 -苯并三°井-3(4H)-基]乙基}-5-[4-（6-曱氧口比咬 -3-基）苯基]戊酸（化合物No· 42)，質量（m/z): 582· 0(M+ + 1); (2S，3R)-5-(4 •氯-3 -氟聯苯-4 -基）-2-[2-(1，3 -二 酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基戊酸（化 合物 No. 43)，質量（m/z) : 519·0(Μ++23); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-r 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(1-異丁基-1 Η-吡唑-4-基）苯基] 戊酸（化合物 No· 44)，質量（m/z) : 490·0(Μ++1); (2S，3R)-5-聯苯-4-基-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫 - 2H-異朵-2-基）乙基]-3-經基戊酸（化合物No· 45)， 質量（m/z) ·· 444· 0(M+ + 1); (2S，3R)-2-[2-(1，3- ^ — 嗣基-1，3 -二氮-2H -異 °引嗓一2-基）乙基]- 5 -（3 -氣- 4 -曱基聯苯-4-基）- 3 -經基戊酸 (化合物 No· 46)，質量（m/z) : 476·0(Μ+ + 1); (2S，3R)-5-(3, 3’ -二敗-4’ -曱氧聯苯一4一 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 145 200817345 基）-2-[2-(1，3 -二酮基-1，3 -二氳- 2H -異叫丨口朵-2-基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物No· 47)，質量（m/z): 510· 0(M++1); (2S’ 3R)-5-[4-(2, 3 -二氫-1，4-笨并二 u号 σ井—6 —基）苯 基]-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基）乙 基]-3-經基戊酸（化合物ν〇· 48)，質量（m/z): 502· 0(M++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氳-2H-異,嗓-2- ( 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(1Η-四唑-1-基）苯基]戊酸（化合 物 No· 49)，質量（m/z) : 458· 0(M++23); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2- 基）乙基]-5-[2-氟-4-(6-曱氧吼啶-3-基）苯基]-3-羥基 戊酸（化合物 No· 50)，質量（m/z) : 493·0(Μ++1); (2S，3R)-5-(3’ -氟-4’ -甲基聯苯-4-基）-3-羥基 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸 ^ (化合物 No· 51)，質量（m/z) : 498· 0(M++23); (2S，3R)-3-羥基-5-[4-(卜異丁基-1H-吼唑-4-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2,3-苯并三讲-3(41〇-基）乙基]戊 酸（化合物 No· 52)，質量（m/z) : 490· 0(M++1); (2S，3R)-5-聯苯-4-基-3-經基-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物No· 53)，質量 (m/z) : 444· 0(M++1); (25, 3左)-3-經基-5-[4-(6-曱氧°比咬-3-基）苯 基]-2-[2-(7-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基） 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 146 200817345 乙基]戊酸（化合物 No· 54)，質量（„1/2):489.34(1^++1); (2S, 3R)-2-[2-(1，3-— _ 基-1，3 -二氳-2H -異叫丨 ϋ朵-2- 基）乙基]-5-[6-（3-氟-4-曱氧苯基）u比啶-3-基]-3-羥基 戊酸（化合物 No· 55)，質量（m/z) : 493· 16(Μ+ + 1); (2S，3R)-5-(4’ -氯-3-氟聯苯-4-基）-2-[2-(1，3-二酮 基^一虱-2Η -異^13木-2 -基）乙基]-3-經基戊酸（化合 物 No· 56)，質量（m/z) : 496· 13(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3_二酮基-1，3-二氫-2Η-異吲哚-2- (基）乙基]-3-羥基-5-[6-(4-甲氧苯基）吡啶-3-基]戊酸 (化合物 No. 57)，質量（m/z) : 475· 13(M++1); (2S，3R)-2-[2-(1，一 S同基-1，3 -二氮-2H-異 口引嗓- 2-基）乙基]- 5 -（3-氟-4 -曱氧聯苯-4-基）- 3-經基戍酸（化 合物 No· 58)，質量（m/z):492.13(M++l); (2S，3R)-5-[6-(4 -氣苯基）ϋ比口定-3 -基]-2-[2-(1，3 -二 酮基-1，3-^ —虱- 2Η -異°引σ朵-2-基）乙基]-3 -經基戊酸（化 …合物 No· 59)，質量（m/z):479.12(M++l); i / (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氳-2H-異吲哚-2-基）乙基]- 3 -羥基-5-(6’ -曱氧-2,3’ -聯吼口定-5 -基）戊 酸（化合物 No. 60)，質量（m/z) : 476· 16(M++1); (2S，3R)-5-[4-(4-氣苯基）-2-ϋ塞吩基]-2-[2-(1，3 -二 酉同基-1，3 -二氫- 2Η -異叫丨π朵-2-基）乙基]-3 -經基戊酸（化 合物 No. 61)，質量（m/z) ·· 484· 0(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二嗣基-1，3 -二氮- 2Η-異 °引 u朵—2一 基）乙基]-3 -經基-5-[4-（6 -曱氧σ比σ定_3 -基）- 2-嗟吩基] 3 UXP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 147 200817345 戊酸（化合物 No. 62)，質量（m/z) : 481·0(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二嗣基 _1，3 -二氮- 2Η -異。引嗓-2-基）乙基]-3-羥基-5-{4-[4-(三氟甲基）苯基]-2-噻吩基} 戊酸（化合物 No· 63)，質量（m/z) : 518·0(Μ+ + 1); (2S，3R)-2-[2-(1，3 -二 S同基-1，3 -二氮-2Η -異 ^引 ϋ朵-2-基）乙基]-5-[4-（3_氟-4-曱氧苯基）-2-噻吩基]-3-羥基 戊酸（化合物 No· 64)，質量（m/z) : 498·0(Μ++1); (2S，3R)-3 -經基-2-[2-(7-曱基-4-酮基 -1，2，3-苯并三 畊-3(4Η)-基）乙基]-5-[4，-（三氟甲基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物 No· 65)，質量（m/z) : 526· 0(Μ++1); (2S, 3R)-3-羥基-2-[2-（6-甲基-4-酮基-1，2, 3-苯并三 〇井-3(4Η)-基）乙基]-5-[4’ -（三氟曱基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物 No· 66)，質量（m/z) : 526. 0(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(7 -氯-4-酮基-1，2，3 -苯并三讲-3(4Η)_ 基）乙基]-3 -經基-5-(4’ -曱基聯苯-4-基）戊酸（化合物 No. 67)，質量（m/z) : 492· 0(Μ+ + 1); (2S，3R)-3-經基-2-[2-（8 -曱氧-4 - 酮基-1，2, 3-苯并三 畊-3(4H)-基）乙基]-5 - [4’ -（三氟曱基）聯苯—4-基]戊酸 (化合物 No· 68)，質量（m/z) : 542·29(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三口井 -3(4H)-基）乙基]-3-羥基-5-[4’ -（三氟曱基）聯苯一4一基] 戊酸（化合物 No· 69)，質量（m/z) : 548·54(Μ+ + 1); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2Η-異,π朵—2- 基）乙基]- 5-[2 -氟-5 -（6 -曱氧吼咬-3-基）苯基]—3-經基 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 148 200817345 戊酸（化合物 No· 70)，質量（m/z) : 493· 30(M++1); (2S，3R)-5-(4’ -氯-4 -氟聯苯-3 -基）-2-[2-(1，3 -二酮 基-1，3-二曼-2 H-異π引11朵-2-基）乙基]-3-經基戊酸（化合 物 No· 71)，質量（m/z) : 495·72(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-（1，3-二酮基-1，3 -二氫-2Η -異叫丨 σ朵-2-基）乙基]- 5 -[6-說-4’ -（三氟甲基）聯苯-3 -基]- 3-經基 戊酸（化合物 No· 72)，質量（m/z) : 530· 13(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3 -二酮基-1，3 -二氫- 2Η -異 σ引喘-2-《 基）乙基]-5-[4-氟-3-（6-甲氧σ比咬-3-基）苯基]- 3-經基 戊酸（化合物 No· 73)，質量（m/z) : 493·37(Μ+ + 1); (2S, 3R)-5-(4’ -氯-6-氟聯苯-3-基）-2-[2-(1，3-二酮 基-1，3-二氫-2H-異σ引σ朵-2-基）乙基]-3-經基戊酸（化合 物 No· 74)，質量（m/z) ·· 496·26(Μ++1); (2S，3R)-5-(3’ ，6-二敗-4’ -曱氧聯苯—3- 基）-2 - [2 -（1，3 -二酮基-1，3 -二氳-2H-異σ弓丨噪-2 -基）乙 I 基]-3-羥基戊酸（化合物 No· 75)，質量（m/z): 509. 77(M++1)； (2S，3R)-2-[2-(5 -氟-4 -酮基-1，2, 3 -苯并三 α 井—3(41〇-基）乙基]-3-經基-5-(4’ -曱氧聯苯-4-基）戊酸（化合物 No· 76)，質量（m/z):492.56(M++l); (2S，3R)-5-(4’ -氟聯苯-4 -基）-2-[2-(5- I -4-酮基 -1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]-3-經基戊酸（化合物 No. 77)，質量（m/z) : 480· 0(M+ + 1); (2S，3R)-3-羥基-2-[ 2-（6-曱基-4-酮基-1，2,3-苯并三 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 149 200817345 畊-3(4H)-基）乙基]-5-[4-(1-曱基-1H-批唑-4-基）苯基] 戊酸（化合物 No· 78)，質量（m/z) : 462· 19(M+ + 1); (2S，3R)-2-[2-(5-氣-1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異口引 哚-2-基）乙基]-3-羥基-5-[4’ -(三氟甲基）聯苯-4-基] 戊酸（化合物 No· 79)，質量（m/z) : 546.32(M++1); (2S，3R)-2-[2-(4-氟-1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲 σ朵-2-基）乙基]-3-經基-5- [4’ -（三氟曱基）聯苯-4-基] 戊酸（化合物 No· 80)，質量（m/z) : 529·25(Μ++1); f (2S，3R)-5-(3’ ，4’ -二氟聯苯-4-基）-2-[2-(5-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]-3-經基戊酸（化 合物 No· 81)，質量（m/z) : 498· 27(M++1); (2S, 3R)-3-羥基-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊 - 3(4H)-基）乙基]-5-苯基戊酸（化合物No· 82)，質量 (m/z) ： 368. 0(M++1)； (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氳-2H-異吲哚-2-( 基）乙基]-3-經基-5-苯基戊酸（化合物No. 83)，質量 (m/z) ： 368. 07(M++1)； (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]-3-經基-5-[4(三氟曱基）苯基]戊酸（化合物No. 84) ，質量（m/z) : 458· 0(M++23); (2S，3R)-5-(4-第三 丁苯基）-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異°引嗓-2-基）乙基]-3-經基戊酸（化合物No. 85) ，質量（m/z) : 424·0(Μ++1); (2S，3R)-3-經基-5-[4-(6-曱氧口比咬-3-基）苯 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 150 200817345 基]-2-[2-(4 -酮基-1，2，3 -苯并三〇井-3(41〇-基）乙基]戊 酸（化合物 No. 86)，質量（m/z) : 474.87(M++1); (2S，3R)-5-(4’ -氯聯苯-4-基）-2-[2-(l，3-二酮基 -1，3 -二氩-2H -異σ弓丨^朵-2 -基）乙基]-3 -經基戊酸（化合物 No· 87)，質量（m/z) : 478· 09(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6-曱氧吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 88)，質量（m/z) : 474·88(Μ+ + 1); (2R，3R)-5-(4，-氯聯苯-4-基）-2-[2-(1，3-二酮基 -1，3 -二氳- 2Η -異°引σ朵-2-基）乙基]-3 -經基戊酸（化合物 No· 89)，質量（m/z) : 478· 2(Μ++1); (2父3们-3-羥基-2-[2-（7-甲基-4-酮基-1，2, 3-苯并三 畊-3 (4#)-基）乙基]-5 - [4-（1-曱基-1及-吼唑-4-基）苯基] 戊酸（化合物 No· 90)，質量（m/z) : 462·32(Μ++1); (2 51, 37?)- 3-經基- 2-[2-(8 -曱氧-4-酮基-1，2，3 -苯并三 畊-3(4刃-基）乙基]-5-[4-（1-甲基-1及-吼唑-4-基）笨基] 戊酸（化合物 No· 91)，質量（m/z) : 478·38(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(7 -氣-4-酮基-1，2, 3 -苯并三啡-3(4Η)-基）乙基]-5-(3’，4’ -二氟聯苯-4 -基）-3 -經基戊酸（化 合物 No· 92)，質量（m/z) ·· 514·20(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(7 -氣-4 -酮基-1，2, 3 -苯并三。井-3(4Η)-基）乙基]-3-經基-5-(4’ -曱氧聯苯-4-基）戊酸（化合物 No. 93)，質量（m/z) : 508·29(Μ+ + 1); (2S，3R)-2-[2-(7 -氯-4 -酮基-1，2，3 -苯并三讲- 3(4Η)_ 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 151 200817345 基）乙基]-5-(4’ -氟聯苯-4-基）-3-羥基戊酸（化合物N〇. 94)， (2S，3R)-2-[2-(7 -氣-4 -酮基-1，2, 3 -苯并三。井- 3(4H)-基）乙基]- 3-經基-5 - [4 -（6-曱基°比唆-3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 95)，質量（m/z) : 493·37(Μ+ + 1); (2尤3友)-3-經基_5-[4-（6-曱氧。比咬-3-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4«-基）乙基]戊 酸（化合物 No· 96)，質量（m/z) : 474· 87(Μ++1); (2S，3R)-5_(2’，4’ -二氟聯笨-4-基）-2-[2-(1，3-二 酮基-1，3 -二氫-2 Η-異°引σ朵-2-基）乙基]-3 -經基戊酸（化 合物 No· 97)，質量（m/z) : 480. 13(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(6-氣-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4Η)-基）乙基]- 3 -經基-5-[4 -（1-曱基-1Η -σ比嗤-4-基）笨基]戊 酸（化合物 No· 98)，質量（m/z) : 482· 15(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(5 -氣-4 -酮基-1，2，3 -苯并三啡-3(4Η)-基）乙基]-3-羥基-5-[4-(1-曱基-1Η-口比唑-4-基）苯基]戊 酸（化合物 No· 99)，質量（m/z) : 482· 15(M++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氬 _2H-異吲哚-2-基）乙基]-3 -經基-5-(4’ -異丙基聯苯-4-基）戊酸（化合 物 No· 100)，質量（m/z) : 486. 18(M++1); (2S，3R)-5-(3，-氯-4’ -氟聯苯-4-基）-2-[2-(1，3-二 酉同基-1，3-二氫- 2H -異^引17朵-2-基）乙基]-3 -經基戊酸（化 合物 No· 101)，質量（m/z) : 496· 12(M+ + 1); (2S，3R)-5-(4 -丁 基聯苯-4 -基）-3 -經基-2-[2-(4-酉同 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 152 200817345 基-1，2, 3-苯并三讲_3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物No. 102) ，質量（m/z) : 500· 42(M++1); (2S，3R)-5-(2，-氟聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-(4-酮基 -1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物No. 103) ，質量（m/z) : 462· 32(M++1); (2S，3R)-2-[2-(5-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]- 3-經基-5-[4 -（1-曱基-1H -σ比峻-4-基）苯基]戊 酸（化合物 No· 104)，質量（m/z) : 466.3KM++1); (2S，3R)-3-經基-2-[2-（8 -曱基-4-酉同基-1，2, 3-苯并三 讲-3(4H)-基）乙基]- 5-[4-（1-甲基-1Η-ϋ比嗤-4-基）苯基] 戊酸（化合物 No· 105)，質量（m/z) : 462·38(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基）乙基]-3 -經基-5-{6-[4-（三氣曱基）苯基]吼咬—3-基} 戊酸（化合物 No. 106)，質量（m/z) : 513·35(Μ++1); (2S，3R)-5-[6-(3,4-二氣苯基）σ比 σ定-3 — 基]-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2Η-異σ弓丨口朵-2 -基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物No· 107)，質量（m/z): 481·32(M++1); (2S，3R)-5-[6-(4-氯-3-氟苯基）π比咬一 3一 基]-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物No· 108)，質量（m/z): 497· 30CM++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3 -二 _ 基-1，3 -二氳-2H-異叫卜朵-2- 基）乙基]-5-[6-(4 -敦苯基）0比咬-3 -基]-3 -經基戊酸（化 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 153 200817345 合物 No· 109)，質量（m/z) : 463·35(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基）乙基]-5-[6-（3 -氟-4-甲基苯基）。比咬-3-基]-3-經基 戊酸（化合物 No· 110)，質量（m/z) : 477·34(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(7 -氯-4 -酮基-1，2，3 -苯并三。井-3(4Η)_ 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(1-曱基-1Η-吼唑-4-基）苯基]戊 酸（化合物 No· 111)，質量（m/z) : 482·38(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(8 -氯-4 -酮基-1，2, 3 -苯并三讲-3(4Η)·~ 、 基）乙基]-3 -經基- 5-[4 -（1-甲基-1Η-σ比嗤-4-基）苯基]戊 酸（化合物No. 112)， (2S，3R)-2-[2-(6，7-二氟-4-酮基-1，2，3-苯并三畊 -3(4H)-基）乙基]-3 -經基-5-[4-（1-曱基-1H-°比峻-4-基） 苯基]戊酸（化合物 No· 113)，質量（m/z) : 484· 39(M++1); (2S, 3R)-3-羥基-2-[2-（7-甲基-4-酮基-1，2, 3-苯并三 畊-3(4Ή)-基）乙基]-5-[4，-(三氟曱氧）聯苯-4-基]戊酸 ((化合物 No· 114)，質量（m/z) : 542·36(Μ++1); (2S，3R)-3-經基-5-（4’ -曱基聯苯-4-基）-2-[2-（7-曱 基-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4Η)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 115)，質量（m/z) : 472· 12(Μ+ + 1); (2S，3R)-5-（4’ -氟聯苯-4-基）-3-經基-2-[2-（7-曱基 - 4-酮基-1，2, 3-苯并三讲- 3(4Η)-基）乙基]戊酸（化合物 No· 116)，質量（m/z) : 476· 23(Μ++1); (2S，3R)-5-(3 ，4 -二亂聯苯-4-基）-3-經基 -2-[2-(7-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基] 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 154 200817345 戊酸（化合物 No· 117)，質量（m/z) : 494· 24(M++1); (2S, 3R) - 3-經基-2 - [2-(7 -曱基-4 -酮基-1，2, 3-苯并三 啡-3(4H)-基）乙基]-5-[4-(6-曱基吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 118)，質量（m/z) : 473·38(Μ++1); (2S，3R)-5-[4-(2, 3-二氳-1，4-苯并二哼畊-6-基）苯 基]-3-經基-2-[2-（7-曱基-4-酮基-1，2，3-苯并三。丼 - 3(4Η)_基）乙基]戊酸（化合物No· 119)，質量（m/z): 516· 28CM++1); (2尤3«-3-羥基-5-[4-（6-甲氧吡啶-3-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4万)-基）乙基]戊 酸（化合物 No· 120)，質量（m/z) : 474·87(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(5-氯-4-酮基-1，2, 3-笨并三 4-3(4Η)-基）乙基]-3-羥基-5 -（6’ -曱氧-2,3’ -聯吡啶-5-基）戊 酸（化合物 No· 121)，質量（m/z) : 510·23(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(7-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4Η)-基）乙基]-3-經基-5-(6’ -曱氧-2, 3’ _聯°比咬-5-基）戊 酸（化合物 No· 122)，質量（m/z) : 510·23(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(6，7-二氟-4- S同基-1，2，3-苯并三口井 - 3(4Η)_基）乙基]- 3 -經基-5-（6’ -甲氧-2，3’ -聯π比唆 -5-基）戊酸（化合物 No· 123)，質量（m/z) : 512· 31 (Μ+ + 1); (2S，3R)_5-（3 -氣-4 -甲基聯苯-4-基）-3-經基 -2-[2-（7-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物 No· 124)，質量（m/z) : 490.30(M++1); (2S，3R)-3-羥基-5-[4-(l-異丁基-1H-吡唑-4-基）苯 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 155 200817345 基]- 2- [2 -（7-曱基-4-酮基-1，2，3 -苯并三讲-3(411)-基） 乙基]戊酸（化合物 No· 125)，質量（m/z) : 504. 33(M++1); (2S，3R)-2-[2-(5 -氟-4-_基-1，2，3 -苯并三讲-3(4H)-基）乙基]- 3 -經基-5 -（6’ -甲氧-2, 3’ -聯°比〇定-5 -基）戊 酸（化合物 No· 126)，質量（m/z) : 510·23(Μ++1); (2S，3R)-5-(4’ -氟聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-（8-甲氧 -4-酮基-1，2，3 -苯并三°井-3(41〇-基）乙基]戊酸（化合物 No. 127)，質量（m/z):492.26(M++l); f (2S，3R)-5-(3’，4’ -二氟聯苯-4-基）-3-羥基 - 2-[2-(8 -曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物 No· 128)，質量（m/z) : 510· 30(M++1); (2S，3R) - 3 -經基-5-（4’ -曱氧聯苯-4-基）-2-[2-（8-曱 氧-4 -酮基-1，2, 3 -苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 129)，質量（m/z) : 504·38(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(7 -氯-4-酮基-1，2, 3 -苯并三讲-3(4Η) - ^ 基）乙基]- 3 -經基-5-{6-[4-（三氟曱基）苯基]ϋ比咬一 3 —基} 戊酸（化合物 No· 130)，質量（m/z) : 547·29(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氣-4-酮基-1，2, 3-苯并三 口井 -3(4Η)-基）乙基]-3-羥基-5-{6-[4-(三氟曱基）苯基]0比 唆-3-基}戊酸（化合物 No· 131)，質量（m/z): 549· 30(M++1); (2S，3R)-2-[2-(5 -氯-4-酮基-1，2, 3 -苯并三 ϋ 井—3(4H)- 基）乙基]-3-經基-5-{6 - [4-（三氟曱基）苯基]口比咬一3一基} 戊酸（化合物 No· 132)，質量（m/z) : 547·29(Μ++1); 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 156 200817345 (2S，3R) -3-經基-2-[2-（7 -曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三 。井- 3(4H)-基）乙基]- 5- {6-[4-(三氟曱基）苯基]π比咬一 3 — 基}戊酸（化合物 No· 133)，質量（m/z) : 527·40(Μ++1); (28,31〇-2-[2-(5-氟-4-酮基-1，2,3-苯并三讲-3(仙）- 基）乙基]-3-羥基-5_{6-[4-(三氟甲基）苯基]π比啶-3-基} 戊酸（化合物 No. 134)，質量（m/z) : 531·36(Μ++1); (2S，3R)-3-羥基-2-[2-（8-甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 畊-3(4Η)-基）乙基]-5-（4’ -甲基聯苯-4-基）戊酸（化合 (物 No· 135)，質量（m/z) : 488· 34(Μ++1); (2S，3R) - 5-（3，-氟-4，-甲基聯苯-4-基）-2-[2-（5-氟 -4-賴1基-1，2, 3 -苯并三啡-3(4H)-基）乙基]-3 -經基戊酸 (化合物 No· 136)，質量（m/z) : 494·33(Μ+ + 1); (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡 -3(4Η)-基）乙基]-3-經基-5-（4’ -曱基聯苯-4-基）戊酸 (化合物 No· 137)，質量（m/z) : 494· 33(Μ++1); I (2S，3R)-2-[2-(5-IL-4 -酮基-1，2, 3 -苯并三讲-3(4Η)- 基）乙基]- 3 -經基-5 -（4’ -曱基聯苯-4-基）戊酸（化合物 No· 138)，質量（m/z) ·· 476·30(Μ++1); (2S，3R)-5-(4 "氯聯苯-4 -基）-2-[2-(5-敦-4-酮基 -1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]-3-羥基戊酸（化合物 No· 139)，質量（m/z) : 496·30(Μ++1); (2S，3R)-3-經基-5-(6’ -甲氧-2, 3’ -聯 σ比口定-5-基）-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4Η)-基）乙基]戊 酸（化合物 No· 140)，質量（m/z) : 476·35(Μ++1); 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 157 200817345 (2S，3R)-3-經基-5-（6’ -甲氧-2, 3’ -聯 σ比咬-5-基）-2 - [2-（6-曱基-4-酮基-1,2, 3-苯并三啡-3(4Η)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 141)， (2S，3R)-3-經基-5-（6’ -甲氧-2, 3’ -聯吼 口定-5-基）-2-[2-（7-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基） 乙基]戊酸（化合物 No. 142)，質量（m/z) : 490· 34(M++1); (251, 350-3-經基-5-[4-（6- 甲氧吼 口定-3-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）乙基]戊 酸（化合物 No· 143)，質量（m/z) : 475·21(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三口井 _3(4H)-基）乙基]- 5-(3’ -氟-4，-曱基聯苯_4-基）-3-經 基戊酸（化合物 No· 144)，質量（m/z) : 512·32(Μ++1); (2S，3R)-5-(4’ -氯聯苯—4-基）-2-[2-(6,7-二氟-4-酮 基-1，2，3 -本弁二ϋ井- 3(4Η) -基）乙基]-3 -經基戊酸（化合 物 No· 145)，質量（m/z) : 514· 37(Μ++1); (2S，3R)-5-(3’ -氟-4’ -甲基聯苯-4-基）-3-經基 -2-[2-(8-甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物 No· 146)，質量（m/z) : 506·38(Μ++1); (2S，3R)-5_[4-(2，3 -二氫-1，4-苯并二 σ等讲-6 -基）苯 基]-3-經基-2-[2-（8-甲氧-4-酮基-1，2,3-苯并三啡 -3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物No· 147)，質量（m/z): 532· 38(M++1); (2S，3R)-5-[4-(6-氣 σ比唆-3-基）苯基]-3*經基 -2-[2-(4-酮基-1, 2, 3-苯并三啡-3(4Η)-基）乙基]戊酸 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 158 200817345 (化合物 No· 148)，質量（m/z) : 479· 36(M++1); (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(6-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 畊-3(4H)-基）乙基]-5-[4’ -(三氟曱基）聯苯—4-基]戊酸 (化合物 No· 149)，質量（m/z) : 542· 11(M+ + 1); (2S, 3R)-3-經基-2 - [2-(7-曱氧-4-酮基-1，2, 3 -苯并三 讲-3(4H) -基）乙基]-5-[4 -（三敦曱基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物 No· 150)，質量（m/z) : 542· 11(M++1); (2S，3R)-3-羥基-2-[2-（6-甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 ( 讲-3(4H)-基）乙基]-5-(4，-曱基聯苯-4-基）戊酸（化合 物 No· 151)，質量（m/z) : 488·09(Μ++1); (2S，3R)-3-羥基-5-（4’ -甲氧聯苯-4-基）-2-[2-（6-曱 氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4Η)-基）乙基]戍酸（化合 物 No· 152)，質量（m/z) : 504·06(Μ++1); (2S，3R)-5-[2-氟-4-（6-甲氧。比啶-3-基）苯基]-3-羥基 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]戊酸 # (化合物 No· 153)，質量（m/z) : 493· 0KM+ + 1); (2S，3R)-5 - [2 -氟-4-(6-甲氧吼17定-3-基）苯基]- 3 -經基 -2-[2-（7-甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物 No· 154)，質量（m/z) : 523·02(Μ++1); (2S，3R)-5-[2-氟-4-(6-曱氧吼啶-3-基）苯 基]-2_[2-（5-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙 基]-3-經基戊酸（化合物 No· 155)，質量（m/z): 511.04(M++1)； (2S，3R)-5-[2-氟-4-(6-甲氧。比啶-3-基）苯基]-3-羥基 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 159 200817345 -2-[2-(7 -甲基-4-嗣基-*1，2，3 -苯弁三 σ__3(4Η) -基）乙基] 戊酸（化合物 No· 156)，質量（m/z) : 507·05(Μ++1); (2S，3R)-5-[2_氟-4-（6-曱氧口比啶-3-基）苯基]-3-羥基 - 2 - [2-（6 -甲基-4 - S同基-1,2，3 -苯弁三啡- 3(4Η)-基）乙基] 戊酸（化合物 No. 157)，質量（m/z) : 507·05(Μ+ + 1); (28,31〇-3-羥基-5-（4’-曱氧聯苯-4-基）-2-[2-（7-曱 氧-4-酮基-1，2，3 -本并三讲—3(4Η)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 158)，質量（m/z) : 504.09(Μ++1); (2S，3R)- 5-（4 "氣聯苯 -4 -基）-3 -經基-2-[2-(6 -甲氧 - 4 -闕基-1，2，3 -本弁二讲-3(4Η) -基）乙基]戊酸（化合物 No. 159)，質量（m/z) : 508· 03(Μ++1); (2S，3R)-3-羥基-2-[2-（7-甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 畊-3(4Η)-基）乙基]-5-[4-(6-曱氧吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 160)，質量（m/z) : 505· 1KM++1); (2S，3R)-5-(3’ ，4’ -二氟聯苯-4-基）-3-羥基 -2-[2-(7-甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物 No· 161)，質量（m/z) : 510· 04(M++1); (28,31〇-3-羥基-2-[2-(6-曱氧-4-酮基-1，2,3-苯并三 讲-3(4H)-基）乙基]- 5 - [4-(6 -曱氧σ比咬- 3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 162)，質量（m/z) : 505· 1UM++1); (2S，3R)-2-[2-(5 -氯-4 -酮基-1，2, 3 -苯并三 α 井-3(4H)-基）乙基]-5-[2-氟-4 -（6-甲氧吼啶-3-基）苯基]-3-羥基 戊酸（化合物 No· 163)，質量（m/z) : 526. 95(M++1); (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 160 200817345 - 3(4H)-基）乙基]-5-[2-氟-4-(6-曱氧°比咬-3-基）苯 基]-3-羥基戊酸（化合物No· 164)，質量（m/z): 529. 00(M++1)； (2S，3R)-5-[2-氟-4-(6-曱氧吼啶-3-基）苯基]-3-羥基 -2-[2-(5-曱基-4-酮基-1，2,3-苯并三畊-3(41〇-基）乙基] 戊酸（化合物 No· 165)，質量（m/z) : 507·03(Μ+ + 1); (2S，3R)-5-（4’ -氟聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-(5-曱基 -4-酮基_1，2，3-苯并三ϋ井-"3(4Η)-基）乙基]戊酸（化合物 (No· 166)，質量（m/z) : 476·01(Μ++1); (2S，3R)-3-經基-5-[4-(6-甲氧 σ比口定-3-基）苯 基]- 2 -[2-（5-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4Η)-基） 乙基]戊酸（化合物 No· 167)，質量（m/z): 489·05(Μ+ + 1); (2S，3R)-3 -經基 -5-（4’ -曱氧聯苯-4~基）-2-[2-（5- 曱 基一 4 -酮基-1，2, 3 -苯并三σ井-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 168)，質量（m/z) : 488·06(Μ++1); I (2S，3R)-3-羥基-5-（4’ -曱基聯苯-4-基）-2-[2-（5-甲 基-4 -酮基-1，2, 3 -苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 169)，質量（m/z) : 472·03(Μ+ + 1); (2S，3R)-5-（4，-氣聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-(5-曱基 -4 -酮基-1，2, 3 -苯并三啡- 3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物 No· 170)，質量（m/z):491.98(M++l); (2S，3R)-5-(4’ -敗聯苯 -4- 基）-3 -經基 -2-[2-（6 -曱氧 -4-嗣基-1，2, 3 -苯并三啡- 3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物 Νο· Π1)，質量（πι/ζ):492·00(Μ++1); 312ΧΡ/發明說明書(補件 V96-12/96131028 161 200817345 (2S，3f〇-5-(3’，4’ -二氟聯苯-4-基）-3-羥基 -2-[ 2-(6-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3 (4H)-基）乙基] 戊酸（化合物 No· 172)，質量（m/z) : 509·98(Μ++1); (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(6-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 畊-3(4H)-基）乙基]—5-[4’ -(三氟曱氧）聯苯-4-基]戊酸 (化合物 No· 173)，質量（m/z) : 557· 99(M+ + 1); (2S，3R)-5-（3 -氟-4’ -甲基聯苯-4-基）-3-經基 - 2-[ 2-（6-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3 (4H)-基）乙基] (戊酸（化合物 No. 174)，質量（m/z) : 506· 04(M++1); (2S，3R)-2-[2-(7-氣-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]-5-[2 -氟-4-(6 -曱氧吼咬-3-基）苯基]- 3-羥基 戊酸（化合物 No· 175)，質量（m/z) : 526.9KM++1); (2S，3R)-3-羥基-5-[4-（1-曱基-1H-吡唑-4-基）-2-噻 吩基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No· 176)， € (23,31〇-5-[2-氟-4-（6-甲氧吼啶-3-基）苯基]-3-羥基 -2 -[2-（ 6-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3 (4H)-基）乙基] 戊酸（化合物 No· 177)，質量（m/z) : 523·01(Μ++1); (28,3尺）-3-經基-5-(6’-甲氧-2，3’-聯°比咬-5-基）- 2 - [2 -（6-曱氧-4 -酉同基-1,2，3 -苯并三啡-3(4Η)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 178)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-（6-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 畊-3(4H)-基）乙基]-5-[4-(6-甲基吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 179)，質量（m/z) ·· 489· 07(M++1); 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 162 200817345 (2S,3R)-5-[4-(2-氣 ϋ比咬-3-基）苯基]-3-經基 -2-[2-（6-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三。井-3(4Η)-基）乙基] 戊酸（化合物 No· 180)，質量（m/z) : 508·99(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(6-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三 η 井-3(4Η) - 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6-曱氧吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 181)，質量（m/z) : 493· 19(Μ++1); (2S，3R)-5-(4 -氣聯苯-4 -基）-2-[2-(6-氟-4-酮基 -1，2, 3-苯并三讲-3 (4Η)-基）乙基]-3-羥基戊酸（化合物 《No· 182)，質量（m/z) : 496· 17(Μ++1); (2S，3R)-5-(3，，4’ -二氟聯苯-4-基）-2-[2-(6-氟-4- 酮基-1，2，3-苯弁三口井-3(4Η)-基）乙基]-3 -經基戊酸（化 合物 No· 183)，質量（m/z) : 498· 15(Μ++1); (2S，3R)-2-[2-(6-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4Η)-基）乙基]-3-羥基-5-(4，-曱氧聯苯-4-基）戊酸（化合物 No· 184)，質量（m/z):492.16(M++l); # (2S，3R)-3-羥基-5-[4-(2-曱氧嘧啶-5-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊 酸（化合物 No. 185)，質量（m/z) : 476· 13(M++1); (2S，3R)-5-[2- 氟-4-(1-曱基 -1H-ϋ比 °坐-4- 基）苯基]-3-羥基_2-[2-（6-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4Η)-基） 乙基]戊酸（化合物 No· 186)，質量（m/z) : 480· 08(Μ+ + 1); (2S，3R)-5-[2-氟-4-（1- 曱基-1Η-口比唑-4-基）苯基]-3-羥基-2-[2-（7-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4Η)-基） 乙基]戊酸（化合物 No· 187)，質量（m/z) : 480· 15(Μ+ + 1); 3 ΠΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 163 200817345 (2S，3R)-2-[2-(5 -氯-4 -酮基-1，2，3 -苯并三讲-3(4H)-基）乙基]-5 - [2-敗-4-(1 - 曱基 -4-基）苯基]一3 -羥基戊酸（化合物 No· 188)，質量（m/z) ·· 500.07ΟΤ+1); (2S，3R)-2-[2-(7 -氯-4 -酮基-1，2，3 -苯并三 σ 井-3(4H) -基）乙基]-5 -[2 -氟- 4 -（1-曱基-1H -°比峻-4-基）苯基]—3-羥基戊酸（化合物 No· 189)，質量（m/z) : 500· 13(M++1); (2S，3R)-5-[2_ 氟-4-(1-曱基-1H- 〇比 σ坐-4-基）苯 基]-2-[2-(5-氣-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4Η)-基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物No· 190)，質量（m/z): 484· 15CM++1); (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三口井 -3(411)-基）乙基]-5-[2-氟-4-（1-曱基-111-〇比唾-4-基）苯 基]-3_羥基戊酸（化合物No· 191)，質量（m/z): 502· 16(M+ + 1); (2S，3R)-5-[2-氟-4-(1- 曱基-1H- 口比唑-4-基）苯 基]-2-[2-(6 -氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物No· 192)，質量（m/z): 507· 22(M++23); (2S，3R)-5-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吼唑-4-基）苯基]一3一 經基-2-[2-（8 -曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三口井-3(4H)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 193)， (2S，3R) - 3 -經基-2 - [2 -（6 -甲氧-4 -酉同基-1，2, 3-苯并三 。井-3(4H)-基）乙基]-5-[4 -（2-曱氧°密°定-5-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 194)，質量（m/z) : 506· 12(M++1); 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 164 200817345 (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基-5-[4-(2-甲氧嘧啶-5-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 195)，質量（m/z) : 476· 18(M+ + 1); (25； 3幻-5-[2-氟-4-(1-甲基-1及-。比唑-4-基）苯基]-3-羥基-2-[2-(1-酮基呔畊-2(1 H)-基）乙基]戊酸（化合物No· 196)，質量（m/z) ·· 465·26(Μ++1); (2ν9, 3 左)-5 - [ 2 -氟-4 -（1-甲基-1及-σ比吐-4-基）苯基]- 3-羥基-2-[2-(3-曱基-2, 6-二酮基-3, 6-二氳嘧啶-1(2#)-( 基）乙基]戊酸（化合物No· 197)，質量（m/z): 445· 25(M+ + 1); (2S，3R)-3-羥基-5-[4-（6-甲氧吼啶-3-基）苯 基]- 2_{2 - [4-嗣基-7-（二氣曱基）-1，2，3-苯并三口并 - 3(4H)-基]乙基}戊酸（化合物No· 198)，質量（m/z): 543· 22(M+ + 1); (2夂3无)-3-羥基-5-[4-(6-曱氧吼啶-3-基）苯 ^ 基]-2_[2-（1-嗣基吹°井- 2(l^〇 -基）乙基]戍酸（化合物No. 199)，質量（m/z) : 474·25(Μ++1); (2S，3R)-3-羥基-5-[4-(6-曱氧啦啶-3-基）苯 基]-2-[2-（3-甲基-2, 6-二酮基-3, 6-二氩嘧啶-1(2H)-基） 乙基]戊酸（化合物 No· 200)，質量（m/z) : 454· 24(M++1); (2S, 3R)-2-[2-(7, 9-二酮基-8-吖螺[4· 5]癸-8-基）乙 基]-3 -經基-5- [4_(6 -甲氧0比咬-3-基）苯基]戊酸（化合物 No· 201)，質量（m/z):495.27(M++l); (2S，3R)-2-[2-(2，4 -二酮基-2H-1，3 -苯并崎α井-3(4H)_ 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 165 200817345 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6-曱氧吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 202)，質量（m/z) : 491. 17(M+ + 1); (2S，3R)-3-羥基-5-[4-（6-曱氧吼啶-3-基）苯 基]-2-[2-（3, 4, 4-三甲基-2, 5-二酮基咪唑啶-1-基）乙基] 戊酸（化合物 No· 203)，質量（m/z) : 470· 12(M++1); (2S，3R)-5-(4 -氯-3 -氣苯基）-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲嗓-2-基）乙基]-3-經基戊酸（化合物No. 204)，質量（m/z) : 420· 06(M++1); (2R，3S)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氬-2H-異吲哚-2-基）乙基]- 5-（3’ -IL-4’ -曱基聯苯-4-基）- 3-經基戊酸 (化合物 No· 205)，質量（m/z) : 476·07(Μ+ + 1); (2R，3S)-2-[2-(1，3-二 @同基-1，3 -二氳-2Η-異叫| ϋ朵- 2-基）乙基]- 5-(4’ -氟聯苯-4-基）-3-經基戊酸（化合物No. 206)，質量（m/z) : 462· 03(M++1); (2R，3S)-5-(3，，4’ -二氟聯苯-4-基）-2-[2-(1，3-二 酮基-1，3-二氳-2 H-異叫丨σ朵-2-基）乙基]-3-經基戊酸（化 合物 No· 207)，質量（m/z) : 480·03(Μ++1); (2S，3S) - 3-經基-5 -（4’ -曱氧聯苯-4-基）-2 - [2-(4-酮 基-1，2, 3 -苯并三讲- 3(4H) -基）乙基]戊酸（化合物No. 208)，質量（m/z) : 474· 3KM++1); (2S，3R)-3-羥基-5-[4-（5-曱基。比咬-2-基）苯 基]- 2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]戊 酸（化合物 No. 209)，質量（m/z) : 459·21(Μ+ + 1); (2S，3R)-5-[4-(6-氟吼 σ定-3-基）苯基]-3-經基 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 166 200817345 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸 (化合物 No· 210)，質量（m/z) : 463· 17(M+ + 1); (2S，3R)-2-[2_(5 -氣-4 -S同基 _1，2，3 -苯弁三讲-3(4H)-基）乙基]-3-羥基-5-[4’ -（三氟曱基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物 No· 211)，質量（m/z) : 530·33(Μ+ + 1); (23,3[〇-5-(4’-氣聯苯一4-基）-3-羥基-2-[2-（7-曱基 -4-酮基-1，2, 3-苯并三畊—3(4Η)-基）乙基]戊酸（化合物 No· 212)，質量（m/z) : 492· 29(Μ+ + 1); (2S，3R)-3~•經基-5-(6 -甲氧 _2，3’ -聯 σ比咬-5-基）-2- [2-（8-曱基-4-酮基-1，2,3-苯并三。井-3(411)-基） 乙基]戊酸（化合物 No· 213)，質量（m/z) : 490· 34(Μ++1); (251, 3及)-5-（3’ -氟-4’ -曱基聯笨-4-基）-3-經基 -2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）曱基]戊酸（化 合物 No. 214)， (251, 3及)-3-羥基-2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基）曱基]-5 - [4 二氟曱基）聯苯-4-基]戊酸（化合物No. 215) ，質量（m/z) : 498· 09(M++1); (25, 3^)-5-(2 ，4 -二敗聯苯-4-基）-3-經基-2-[(4 - 酮基-1，2, 3 -苯并三讲-3(4Z〇 -基）曱基]戊酸（化合物No. 216) ，質量（m/z) : 466· 06(M++1); (251,3及)-5-(4’-氟聯苯-4-基）-3-經基-2-[(4-_基 -1，2,3_苯并三β井-3(4Z〇 -基）曱基]戊酸（化合物No. 217) ，質量（m/z) ·· 448·07(Μ++1); (251, 3Α〇-5-(3’ -氟-4’ -甲氧聯苯-4-基）-3-經基 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 167 200817345 -2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4及)-基）甲基]戊酸（化 合物 No· 218)，質量（m/z) : 478·22(Μ++1); (25； 37?)-3-羥基-5-[4-（2-曱氧嘧啶-5-基）苯 基]-2 - [(4-酮基-1，2, 3 -苯并三。井-3(4#)-基）甲基]戊酸 (化合物 No· 219)，質量（m/z) : 462·23(Μ++1); (251,3幻-3-羥基-5-[4-(6-曱氧。比啶-3-基）苯 基]-2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）甲基]戊酸 (化合物 No· 220)，質量（m/z) : 461·23(Μ+ + 1); (25\ 3β)-3-經基-5 -（4’ -甲基聯苯-4-基）-2-[(4-酮基 -1，2, 3-苯并三。井-3(4#) -基）曱基]戊酸（化合物No· 221) ，質量（m/z) : 444· 24(M++1); (251, 3A0-3-羥基-2-[(4-酮基-1，2, 3-笨并三畊-3(4#)-基）曱基]-5-[4，-（三氟甲氧）聯苯-4-基]戊酸（化合物No· 222) ，質量（m/z) : 514· 14(M++1); (21^3^0-3-經基-5-[4-（6-曱基σ比咬-3-基）苯 基]-2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4及)-基）曱基]戊酸 (化合物 No· 223)，質量（m/z) : 445· 18(Μ++1); (2l9，3及)-5-(4’ -氯聯苯-4 -基）-3 -經基-2-[(4-酮基 -1，2, 3-苯并三。井-3 (4Ζ〇 -基）甲基]戊酸（化合物No· 224) ，質量（m/z) : 464· 18(M++1); (251, 3们-5-(3’ ，4’ -二氟聯苯-4-基）-3-羥基-2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）甲基]戊酸（化合物No· 225) ，質量（m/z) : 466. 20(M++1); (25,3^0-3-經基-5-[4-(6-經基ϋ比咬-3-基）苯 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 168 200817345 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3 (4Z〇-基）乙基]戊 酸（化合物 No· 226)，質量（m/z) : 461·23(Μ++1); (251, 3无)-3-經基-5-（4’ -甲基聯苯-4-基）-2 -{2-[4-酮 基-7-(三氟曱基）—1，2, 3-苯并三畊- 3(4#)-基]乙基}戊酸 (化合物 No· 227)，質量（m/z) : 526· 16(Μ+ + 1); (251, 3^?)-2-[2-(2, 4-二酮基-1，4-二氫喹唑啉-3(2#)-基）乙基]-3-羥基-5-[4-（6-甲氧°比啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 228)，質量（m/z) : 490· 17(Μ++1); ι (25； 3左）-3-(乙醯氧基）一5-[4-（6-曱氧吼啶-3-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4刃-基）乙基]戊 酸（化合物 No· 229)，質量（m/z) : 517·06(Μ++1); (251, -2-[2-(8-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三。丼—3(4#) - 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6_甲氧吡啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物 No· 230)，質量（m/z) ·· 509· 17(Μ++1); (2叉 3们-5-(4’ -氯聯苯-4-基）-2-[2-(2, 4-二酮基 〇 -2F1，3-苯并哼畊-3(4仍—基）乙基]-3 —羥基戊酸（化合物
No· 231)，質量（m/z) : 493· 93(Μ++1) (25； 3幻-5-(4，-氯聯苯-4-基）—3-羥基—2-(2~{ [(2-羥 苯基）羰基]胺基}乙基）戊酸（化合物Ν〇· 232)，質量 (m/z) : 468· 14(Μ++1) 〇 、 f施例：基質金屬蛋白醢 製備存於HmDMSO中之本發明之新穎化學實體及相應 之使用於本發明之標準品（10mM儲備溶液），且接著於50% DMSO-50% TCNB(50 mM Tris、10 mM CaCh、15〇 _ Naci、 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 169 200817345 〇.〇5%BriJ—35，ρΗ7·5)中進行稀釋。们微升化合物及 微升謂添加至96孔盤之孔中’以獲致期望的聽 終濃度（最終的DMS0濃度不應超過0.5%)。^微升婉、、舌 化、重組的MMP添加至除「陰性對照」外的各孔中（2〇_1〇〇 奈克/100微升反應混合物）。（匪卜丨、9及14酵素兩要 預活化。為此，利用終濃度lmM之任一妤财於37。^谇 養經供給的酵幻小時之期間）。培養係於室溫下進行4_口5 分鐘。以iG微升之⑽"基質（ESGG1 :將等份新鮮稀釋 於TCNB中；儲備：2mM)起始反應，及於激發波長㈣奈 米及隨後於405奈米下之發射下監測螢光之增加歷你 25-30個循環。對陽性、陰性及NCE/標準孔計算螢光（叩们 之增加。計算與對照組相比的抑制百分比，且使用
Graph-prism 軟體測定 ic5G 值。 本發明係關於作為MMP-9/12雙重抑制劑之化合物，其 具有期望的活性分佈及有利的效力、選擇性及/或藥物 力性質。 ^ 特定而言’此處揭示之化合物展現自<〇. 〇2 nM至約4〇 #M，或自後〇2nM至約200 nM，或自遗〇2nM至約2〇nM， 或自幺0. 02 nM至約1. 〇 nM，或自s〇. 〇2 nM至約〇 3 nM 之於MMP9檢定中之活性。此處揭示之化合物展現自別 nM 至約 3. 8 # Μ ’ 或自 <〇_ 〇2 nM 至約 200 nM，或自 $〇 〇2 至約20 nM，或自<〇. 02 nM至約1. 〇 nM，或自a. 〇2 nM 至約0.3 nM之於MMP12檢定中之活性。經測試的特定化 合物（No. 2-28、30、32-43、46、50-5；1、55-58、60-61、 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 170 200817345 63 、 65-69 、 76 、 79-80 、 86-89 、 93-96 、 98 、 106-107 、 113-122、126、130-132、134、136-138、143-144、148-150、 155、157、159、173-175、177、179、181 -182、184-186、 190、192-195、198及210-211)於匪P1檢定中展現自約1 〇〇nM 至約10// Μ(例如，自約ΙΟΟηΜ至約5/z Μ，或自約lOOnM至約 2/z M，或自約100 nM至約1# M)之活性，顯示本發明化合物 可對肘^1?-1有2100倍的選擇性。 j舌體内LPS誘發之大鼠中性白血玻增多症槿剞之铪宏 () 以媒劑/NCE(新穎化學實體）或標準藥物治療公的威斯 達（wi star)大鼠，且2小時後經由口-氣管内途徑以存於 填酸鹽緩衝鹽水（PBS)中之脂多醣（LPS) (400微升之50微 克/毫升）攻毒。使陰性對照動物單獨接受PBS。於開他 敏（Ketamine)及曱苯噻嗪（Xylazine)之麻醉下進行氣管 内滴注。LPS攻毒後2小時，使大鼠安樂死且進行支氣管 肺泡灌洗（BAL)。進行TLC、DLC以計算BAL流體中之嗜中 I 性白血球數，且使用下式將結果表示為抑制百分比
NeuLPS - NeuTEST %抑制 其中， X 100
NeuLPS - NeuPBS
NeuLPS=經媒劑治療之LPS攻毒組中之嗜中性白血球數
NeuTEST=經給定劑量之試驗化合物治療之組中的嗜中性 白血球數
NeuPBS=經媒劑治療經PBS攻毒組中之嗜中性白血球 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 171 200817345 溶解彦評仕 土衡溶解唐： 於37°C下於PH在卜7· 5範圍内之水性介質中測定化合 物之pH-溶解度分佈。評估足夠數目的pH條件以準確定 義pH-溶解度分佈。據認為於usp中所述之標準緩衝溶液 適用於溶解度研究。 將化合物稱重並轉移至瓶。將介質加至各錐形瓶，且以 ^基子及蠟膜密封瓶。所添加體積係視分析化合物含量所需 j體積而定。於添加化合物後測量溶液之pH。間歇地觀 祭瓶。若藥物完全溶解，則加入額外量之化合物直至飽和 為止（觀察到未溶解的殘留物）並測量pH。於達到平衡後 將瓶自水浴中移開。將飽和溶液過濾通過〇·45微米薄膜 過濾為’且分析樣品以估計試驗化合物之含量。 基金屬蛋白酶_(MMP 制劑之藥物^^薛選檢定 内在清除率（intrinsic clearance): (經由估計母化合物於適當生物基質像是人類肝臟微粒 體中之起始衰變速率而評估内在清除率（或代謝穩定性）。 研究反應係由以0.5毫克/毫升濃度添加至緩衝液中 之各種相關物種（人類、大氣、犬、小鼠）之NADpH再生系 統及肝臟微粒體所組成。於短暫的預培養後，經由加入5 微升之基質儲備溶液（ΙΟΟνΜ)以於反應中產生〇5#肘之 終濃度而起始代謝反應。每隔3分鐘定期取出等份直至 30分鐘為止，停止反應且利肖LCMS估計試驗化:㈣ 度。以母化合物殘留％對時間圖之一階斜率估計消失速 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 172 200817345
、川…列牺双翏數（每克肝臟52.5 微粒體蛋白質）而外插至〗克肝臟。 物及蛋白質正規
52· 5毫克之CYP 活趙外_酸化仙（glueurQnidati〇n) :
血漿蛋白質結合： ? T7 闺素（alamethacin)之内在 食定以主要比較由於醛糖酸化 以清除率表示且對每克肝臟正 藉由平衡透析方法評估，其中估計擴散通過半透膜且盘 鱗酸鹽緩衝液（pH7 4)平衡之未結合化合物，且將其自血 水十之總藥物中減去以測定結合百分比。 將平衡透析膜浸泡隔夜且製備組件。將試驗藥物摻入血 漿中（100及1 000奈克/毫升）並於37t：下培養，且轉移 至於一隔室中加入血漿及於另一隔室中加入緩衝液的平 衡裝置中。使單元於3rc於恒定rpm下旋轉4小時，以 使未結合的化合物透析且分佈於緩衝液室。於4小時後， 將血漿及緩衝液自各別的隔室中移出，且估計試驗化合物 濃度。由試驗化合物濃度估計結合百分比。 另一方法包括超過濾（ultrafiltration)方法，其中利 用具有（30000 DA)之截留分子量的Centricon過濾器 (Millip0re)過濾經摻入血漿中之化合物（1〇〇及1〇〇〇奈 克/毫升），以製備滯留液及超濾液。於兩者中估計試驗 化合物且計算結合百分比。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 173

Claims (1)

  1. 200817345 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I之化合物：
    其中： *表示選自（R, R)、（S，S)、（R，S)及（S，R)之定義組態 的立體不對稱中心； η係1至5之整數； Ri係氫、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳 基、雜環基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烯氧基 或炔氧基； R2 係雜環基、雜芳基、NR4R5、-NHC(=Y)R4、-NHC(=Y)NR5RX、 -NHC(=0)0R4 、 -NHS〇2R4 、 C(=Y)NR4R5 、 C(=〇)〇R6 ， 其中： Y 係氧或硫、0R5、-0C( = 0)NR4R5、0-醯基、S(0)mR4、 -S〇2N(R4)2、氰基、曱脒基或脈； Rx 係 R4 或-S〇2N(R4)2 ; Re係氫、烧基、環烧基、芳烧基、雜芳烧基、雜環基 烷基或環烷基烷基， 其中： R4係烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基、 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 174 200817345 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基或環烷基烷基； 及 m係0-2之整數；r5係氳或r4 ; R3係氫、氟、烷基、環烷基烷基或芳烷基； A 係 OH、0R4、-〇c(=〇)NR4R5、0-醯基、丽2、NR4R5、 -NHC(=Y)R4 、 -NHC(=Y)NR5RX 、 -nhc(=o)or4 、 -NHS〇2R4 ; Q係視情況經取代之芳基或雜芳基。 2 · —種式I a之化合物，
    其中： *指示或表示選自（r, r)、（s，S)、（R，S)及（S，R)之定 義組態的立體或不對稱中心； ^ P係1至3之整數； 係視情況經取代之芳基或雜芳基； 係透過N原子連結的5-6員含氮雜環基，其視情況稠合 至芳基、雜芳基或螺旋稠合至環烷基，其視情況可進一步 經一或多個酮基、烷基、環烷基、_基、烷氧基、三氟烷 基或芳基取代； Qa係含1-4個選自〇、N或s之雜原子之視情況經取代的5 或6員雜芳基。 3· —種化合物，其係選自： 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 175 200817345 似 3幻-2-[2-(1，3-二 _ 基]，3_二氫 I 異十朵 _2_ 基）乙基]-5-[6-(3-氟-4-甲氧苯基）吼咬基]_芙 戊酸（化合物No. 55)， I & 似 3们-2-[2-(1，3-二酮基 _!，3—二氫 異⑸ π朵 _2_ 基）乙基]-3-羥基-5-[6-(4-甲氧苯基）吡啶_3_基]戊酸 (化合物No. 57)， (2父 3们-5-[6-(4-氣苯基）σ比啶-3-基]—2—[κι 3一二 酮基-1，3-二氳-2及-異，弓卜朵—2 —基）乙基]—3〜經基戊酸（化 合物 No. 59)， 吲哚-2- (2&3们-2-[2-(1，3-二酮基_1，3_二氳_2仏異 -聯％啶-5-基）戊 基）乙基]- 3 -經基-5-(6’ -甲氧一 2 3, 酸（化合物No. 60)， (2叉 3Λ-5-[4-(4-氯苯基）—2_噻吩基]— 2_[2_(i，3—二 酉同基-ι，3-二氳-2及-異，朵_2_基）乙基]u基戊酸（化 合物 No· 61)， 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6-曱氧π比啶_3_基）_2_噻吩基] 戊酸（化合物No. 62)， (2㈣-2-[2-(1，3-二酮基」，3_二氫—2"一 異吲哚 _2_ 基）乙基]-3-經基-5-{4-[4-(三氟曱基）苯基]_2♦分基} 戊酸（化合物No· 63)， (2㈣-2-[2-(1，3-二酮基—ι 3一二氫 _2及_ 異吲哚 _2_ 基）乙基]-5-[4-(3-fe-4-曱氧苯基）_2 一嗟吩基]_3_經基 戊酸（化合物No. 64)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 176 200817345 (2S，3R)-2-[2-(1，3 -二酮基-1，3 -二氫- 2H-異 σ引 π朵- 2-基）乙基]- 3 -經基- 5_{6-[4-(三氟曱基）苯基]σ比σ定-3-基} 戊酸（化合物No· 106)， (2S，3R)-5-[6-(3,4-二氟苯基）吼啶-3-基]-2-[2-（1，3 -二 S同基 _1，3 -二氮-2H-異 σ引 °朵-2-基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物No. 107)， (2S，3R)-5-[6-(4-氯-3-氟苯基）吼咬-3-基]-2-[2-(1，3- 二嗣基-1，3- 二氮-2H-異 17引 π朵-2 -基）乙 ( 基]-3-羥基戊酸（化合物No· 108)， (2S，3R)-2-[2-(1，3 -二嗣基 _1，3 -二氮 _211_異 口引 °朵-2-基）乙基]-5-[6-(4-氟苯基）吼啶-3-基]-3-羥基戊酸（化 合物 No. 109)， (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]-5-[6-(3-氟-4-曱基苯基）吼啶-3-基]-3-羥基 戊酸（化合物No· 110)， r (2S，3R)-2-[2-(5-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]-3-羥基-5-(6’ -曱氧-2,3’ -聯吡啶-5-基）戊 酸（化合物No· 121)， (2S，3R)-2-[2-(7-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]-3-羥基-5-(6’ -曱氧-2,3’ -聯吡啶-5-基）戊 酸（化合物No· 122)， (2S，3R)_2-[2-(6，7-二氟 _4- S同基 _1，2，3_ 苯并三口井 -3(4H)-基）乙基]-3-羥基-5-(6’ -曱氧-2,3’ -聯吡啶 -5-基）戊酸（化合物No· 123)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 177 200817345 (2S，3R)-2-[2-(5 -氟-4-酮基-1，2, 3 -苯并三啡—3(4H) - 基）乙基]-3-羥基-5 -（6’ -甲氧-2,3’ -聯吡咬—5 一基）戊 酸（化合物No· 126)， (2S，3R)-2-[2-(7-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三— 基）乙基]_3-羥基-5-{6-[4-(三氟甲基）苯基]σ比咬—3-基} 戊酸（化合物No. 130)， (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基 2, 3—苯并三 〇井 -3(4H)-基）乙基]-3-羥基-5-{6-[4-(三氟甲基）苯基]口比 ( 啶-3-基}戊酸（化合物No· 131)， (2S，3R)-2-[2-(5 -氣-4 -酮基-1，2, 3 -苯并三啡—3(4H)- 基）乙基]-3-羥基-5-{6-[4-（三氟曱基）苯基]。比啶—3 一基} 戊酸（化合物No. 132)， (2S, 3R)-3-羥基-2-[2-（7-甲基-4-酮基-1，2, 3-苯并三 讲-3(410-基）乙基]-5-{6-[4-（三氟曱基）苯基]〇比啶一3 — 基}戊酸（化合物No· 133)， ( (2S，3R)-2-[2-(5 -氟-4-酮基-1，2, 3 -苯并三讲- 3(4H) - 基）乙基]-3 -經基-5 - {6-[4-(三氟曱基）苯基]π比咬—3-基} 戊酸（化合物No. 134)， (2S，3R)-3-經基-5-(6’ -甲氧-2, 3’ -聯 °比口定-5-基）-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊—3(4H)-基）乙基]戊 酸（化合物No· 140)， (2S，3R)-3-羥基-5-（6’ -甲氧—2, 3，-聯吡啶-5-基）-2- [2-（6-曱基-4-酮基-1，2,3-苯并三讲-3(4H)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 141)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 178 200817345 乙基]戊酸（化合物No. 142)， (2S，3R)-3-羥基-5-(6, 基）-2-[2-（7-曱基-4-酮基 曱氧-2, 3’ _聯吡啶-5- 1，2，3 -苯并三讲-3(4H) -基） 甲基-4 -基）- 2-嗟 〜笨并三畊-3(4Η)-基）乙基] (2S，3R)-3 -羥基-5-[4〜（ι 吩基]-2-[2-(4 -酮基-1，2, 3 戊酸（化合物No· 176)， (2S，3R)-3-經基-5-(6,〜甲氧—^，-聯吼啶+
    基）一2_[2 —(6_f氧-4_酮基苯并三4-3⑽-基） 乙基]戊酸（化合物No· 178)， (2S，3R)-3-經基-5-(6’ 基）-2-[2-（8-曱基-4-酮基〜 乙基]戊酸（化合物No. 213) 4 · 一種式I b之化合物， 〜甲氧-2, 3’ -聯吡啶-5-1，2，3 -苯并三讲-3(4H)_基）
    其中= *指示或表示選自（R，R)、 義組態的立體中心或不對稱中 p係1至3之整數； S)、（R, S)及（S，R)之定 心; Ru係視情況經取代之笨基或雜芳基，其中視需要之取代美 可選自一或多個烷基、環烷基、鹵基、烷氧基、二氣产二 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 179 200817345 或方基； R2b係透過N原子連結的5-6員含氮雜環基，其視情況稠合 至芳基、雜芳基或螺旋稠合至環烧基，其視情況可進一步 經-或多個酮基、烷基、鹵基、烷氧基、三氟烷基或芳基 取代。 5· —種化合物，其係選自：
    似，3们-5-(3,3’-二氟-4，-曱氧聯苯_4_ 基)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫_2"—異吲哚_2_基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物Ν〇β 47)， 基）乙基]-5-[2-氟-4-(6-甲m3一基）苯基]_3_經基 戊酸（化合物No. 50)， ⑽肩-5-(4,-氯-3-a 聯苯-4-基）-242_(1，3_二酉同 基-1，3-二氫-2"-異吲哚基)乙基]_3_羥基 物 No. 56)，
    (2叉 3A〇-2-[2-(1，3-基）乙基]-5-(3 -氟-4’ 合物 No. 58)， —_基-1，3-二氫—異吲哚一2一 甲氣聯笨-4-基）-3-羥基戊酸（化 (2S’3R)-5_[2H(6'甲氧 W-基）苯基]-3-經基 -2-[2-(4,基-U’3-笨并三畊_3(41〇_基）乙基]戊酸 (化合物No. 153)， (2S，3R)-5-[2-氣-4-（6〜曱 -2 -[2-（7 -曱氧 -4-酉同基-1，2, 戊酸（化合物No. 154)， 氧°比啶-3-基）苯基]-3-羥基 苯并三畊-3(4H)-基）乙基] 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 180 200817345 (2S，3R)-5-[2-氟-4-（6-甲氧吼啶 _3一基）苯 基]-2- [2-(5-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三 __3(4H)-基）乙 基]-3-經基戊酸（化合物No. 155)， (2S，3R)-5-[2-|l-4-（6-甲氧吼啶一3一基）苯基]—3一羥基 -2-[2-(7-曱基-4-酮基-1,2, 3-苯并三畊—3(4H) —基）乙基] 戊酸（化合物No· 156)， (2S，3R)-5-[2-氟-4-（6-甲氧π比啶—3 —基）苯基]一3 —羥基 —2-[2-(6-曱基-4-酮基-1，2,3-苯并三哄一3(4H)一基）乙基] ( 戊酸（化合物No· 157)， (2S，3R)-2-[2-(5-氣-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡—3(4H)一 基）乙基]-5-[ 2-氟-4-(6-甲氧口比啶—3—基）苯基]一3一羥基 戊酸（化合物No· 163)， & (2S，3R)-2-[2-（6, 7-二氟-4-酮基一1 2 v 1 放一止 -觸-基)乙™-氣娜甲氧 基]-3-羥基戊酸（化合物No. 164)， ((2S，3R) —5一 [2一氟一 4一（6一曱氧吡啶-3-基）苯基]一3一羥基 - 2-[2 -（5-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡一3(4H) —基）乙基] 戊酸（化合物No· 165)， (2S，3R)-2-[2-(7-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊—3(4H)一 基）乙基]-5-[2-氟-4-(6-曱氧π比啶—3—基）苯基]一3一羥基 戊酸（化合物No· 175) ; (2S，3R)-5-[2-1-4-（6-曱氧π比啶一3一基）苯基]一3一經基 -2-[2-（6-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三啩—3(4H) 一基）乙基] 戊酸（化合物No· 177)， 312XP/發明說明書(補件)/96· 12/96131028 181 200817345 (251, 3们-5-[2-氟-4-(l-曱基-1#-口比唑-4-基）苯基]-3-羥基-2-[2-(6-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4#)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 186)， (2ι9，3 及）-5 - [2 -敦- 4-（1 - 曱基 -1 及-口比口坐-4 -基）苯基]-3-經基_2-[2-（7 -曱基-4-嗣基-1，2，3-苯并三σ井-3(4Z〇-基） 乙基]戊酸（化合物No· 187)， (25^，3 及）-2-[2-(5 -氣-4-酮基-1，2，3 -苯并三讲- 3(4Z〇-基）乙基]-5 - [2 -氟-4-（1 -曱基-1 °比°坐-4-基）苯基]-3- ( 經基戊酸（化合物No· 188)， (2叉 3幻-2-[2-(7-氣-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基）乙基]_5 - [2 -氣-4 -（1-甲基-1及- 口比嗤-4-基）苯基]-3-經基戊酸（化合物No· 189)， (2父 3A〇-5-[2-氟-4-(l-曱基-1#- 口比唑-4-基）苯 基]-2-[2-(5-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基）乙 基]-3-經基戊酸（化合物No. 190)， έ 2-[2-(6，7-二氟-4-S同基-1，2，3-苯并三口井 ί -3(4#)-基）乙基]-5-[2-氟-4-（1-甲基-1#-吼唑-4-基）苯 基]-3-羥基戊酸（化合物No· 191)， (251, 3A〇-5-[2-氟-4-（1-曱基 -1及- 口比唑-4-基）苯 基]-2-[2-(6 -氟-4-酮基-1，2，3-苯并三讲- 3(4Z〇-基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物No· 192)， (251，37?)-5-[2- 氟-4 -（1-甲基 -1 〇比口坐-4- 基）苯基]- 3-羥基-2-[2-(8-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4«-基） 乙基]戊酸（化合物No. 193)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 182 200817345 (23及）-5-[2-氟-4-（1-曱基 -1 及-π比唑一4一基）苯基]—3- 經基-2-[2-(1-酮基呔畊-2(1及)-基）乙基]戊酸（化合物No· 196)， (251,3及)-5-[2-氟-4-(1-曱基-1及-啦唑一4一基）苯基]一3-羥基-2-[2-（3 -曱基-2, 6-二酮基-3, 6-二氫嘧啶-1 (2及)-基）乙基]戊酸（化合物No. 197)。 6 · —種式I c之化合物，
    其中： *指示或表示選自（R，R)、（S，S)、（R，s)及（s，R)之定 義組態的立體中心或不對稱中心； P係1至3之整數； 係視情況經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或吡 嗤基；其中視需要之取代基可選自一或多個烧基、鹵基、 烧氧基、二貌烧基或芳基； ▲維裱基，其視情況稠合 基’其視情況可進一步 由基、烷氧基、三氟烷 R2。係透過N原子連結的5-6員含氮雜環基 至芳基、雜芳基或螺旋稠合至環烷基，其才 經一或多個酮基、烷基、環烷基、_基、文 基或芳基取代。
    7 · —種化合物，其係選自： (2S，3R)-3-經基- 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 183 200817345 -3(4H)-基）乙基]-5-(4-痛。定-5-基苯基）戊酸（化合物 No· 1)， (251, 3A〇-2-[2-(5-第三丁基-1，3-二酮基—1，3-二氫 異口引。朵-2-基）乙基]- 3-經基-5-[4 -（6 -曱氧口比唆-3-基）苯基]戊酸（化合物No· 2)， (251, 37?)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫—2F 異口引。朵-2-基）乙基]-3-羥基-5- [4-（6-甲基吡啶—3 一基）苯基]戊酸 (化合物No· 3)， ( (251, 3友)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氳—2F 異 π弓丨嗓—2- 基）乙基]-5-(4’ -氟聯苯-4-基）-3-羥基戊酸（化合物N〇. 4)， (2^3^0-5-(3’ ，4’ -二 It 聯苯-4 -基）-2-[2 -（1，3-二 酮基-1，3-二氫-2#-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基戊酸（化 合物No· 5)， (251, 3及)-3-經基-5-[4-（6-甲基π比咬—3-基）苯 (基]-2-[2-(4 -酮基-1，2, 3-苯并三啡- 3(4 Z〇 -基）乙基]戊 酸（化合物No· 6)， (251, 3幻-3-羥基-2-[2-(5-甲基-1，3-二酮基-1，3-二氫 -2#-異吲哚-2-基）乙基]-5-[4-（6-曱基π比啶—3 —基）苯基] 戊酸（化合物No· 7)， (251, 3β)-5-（4’ -氟聯苯-4-基）-3-經基-2-[2-（5 -曱基 -1，3-二酮基_1，3-二氫-2#-異吲哚—2-基）乙基]戊酸（化 合物No· 8)， (2叉3们-5-(4’ _氟聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-(4-酮基 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 184 200817345 -1，2,3-苯并三。井-3(4及)-基）乙基]戊酸（化合物No· 9)， (251, 3A)-3-羥基-5-(4’ -甲氧聯苯一4 —基）-2-[2-（4-酮 基-1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基）乙基]戊酸（化合物ν〇· 10)， 5-（3’ ，4’ -二氟聯笨—4—基）_3—羥基 -2-[2-（5-甲基-1，3-二酮基-1，3-二氫一2#-異吲哚-2-基） 乙基]戊酸（化合物No· 11)， (2^3^)-5-(3, ，4’ -二氟聯苯—4—基）—3—羥基 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊_3(4仍_基）乙基]戊酸 (化合物No. 12)， (25；3友）一2-[2 -（1，3-二酮基〜1 3〜—气 ύ —虱-2及-異吲哚-2- 基）乙基]-3-經基-5 -（4，-曱氧脾贫1 τ乳和本〜4〜基）戊酸（化合物 No. 13) ^ (25\37?)-2-[2-(1,3-二酮基〜1 q _ 产 土 It—氫-2及-異吲哚-2- 基）乙基]-3-羥基-5-[4，-（三氟曱氧 (^b^^No. 14) ^ 乳）聯本-4-基]戊酸 (2^3们-5 —(4，—氯-3’ -氟聯贫 ^ 既秘本-4-基）-3-羥基 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三啡—3Γ4 汁及)〜基）乙基]成醅 (化合物No· 15)， &」戍S夂 透同基~1，3-二氫 —氣聯苯-4- (2父3幻-2-[2-(5-第三丁基—l 3〜二 -2及-異°引σ朵-2-基）乙基]-5〜（3， 4， 基）-3-羥基戊酸（化合物No· 16)， 基-1，3 氫 (251, 3及）-2-[2-(5-第三 丁基—；[，_ 甲氧聯笨〜4〜基） •2及-異σ引嗓-2-基）乙基]-3-經基—5 —(4， 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 185 200817345 戊酸（化合物No. 1 7)， (251, 37?)-3-經基-2-[2-(4-酮基—i，2, 3-苯并三口井 -3(4及)-基）乙基]-5-[4’ -（三氟曱基）聯苯一4-基]戊酸 (化合物No. 18)， (2叉3们-2-[2-(5-第三丁基-1，3-二酮基-1，3-二氫 -2F異吲哚-2-基）乙基]-5-(4’ -氟聯苯—4-基）-3-羥基 戊酸（化合物No. 19)， (2 S3 及)-2-[2-(5-第二丁基-1，3 -二酮基-1，3-二氫 - 2及-異吲哚-2-基）乙基]_5-(4’ -氯聯苯—4-基）-3-經基 戊酸（化合物No. 20)， (2夂3友)-2-[2-(1，3 -二酮基-1，3 -二氳-2及-異叫丨ϋ朵-2-基）乙基]-3-羥基-5- [4’ -（三氟甲基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物No. 21)， (251, 3友)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氳-2及-異吲哚-2-基）乙基]-3-經基-5 -（4’ -曱基聯笨—4-基）戊酸（化合物 No. 22) ^ (2父3们-2-[2-(1，3-二酮基〜1，3—二氳—2万_異吲哚-2-基）乙基]-5-(3，-氟-4，-曱氧聯苯一 4 一基）一3 一羥基戊酸 (化合物No. 23)， (25；3们-3-經基-5-[4-(6〜甲氧σ比啶-3-基）苯 基]-2-[2-（5-甲基-1，3-二酮基〜1，3一二氫一2及^異吲哚一2一 基）乙基]戊酸（化合物No· 24)， (251, 3Λ-3-羥基-5-（4’ -甲基聯苯一4 —基）_2一[2一（4—酮 基-1，2, 3-苯并三畊-3(4及)-基）乙基]戊酸（化合物Ν〇· 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 186 200817345 25) ， (2乂 3左）-5-(4’ -乙基聯苯—4 —基）—3 —經基—2 —[2 —(4一酮 基-1，2, 3-苯并三讲-3(纽)—基）乙基]戊酸（化合物Ν〇· 26) ， 似3们-5-(4, -氯聯笨—4 —基）一3 一經基|[2 —(5_甲基 -1，3-—酮基-1，3-二氫異吲哚—2-基）乙基]戊酸（化 合物 No. 27)， (25； 3及)-5-(4，-氣聯苯—4-基）—3 —羥基-2—[2-(4-酮基 -1，2, 3-苯并三併-3(4#)-基）乙基]戊酸（化合物ν〇· 28)， (25； 3们-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫_2及-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基-5-(4-嘧啶-5-基苯基）戊酸（化合物No. 29)， (2父3们-2-[2-(1，3-二酮基—1，3-二氫-2及-異吲哚一2-基）乙基]-3-羥基-5-[4-（1-甲基-比唑一4 —基）苯基]戊 酸（化合物No. 30)， (23A) 2 [2-(1,3 - 一 S同基-1，3_二氮-2異 口引 口朵一2一 基）乙基]-3-羥基-5-(4-吡啶-3-基苯基）戊酸（化合物Ν〇. 31)， (251’ 3左)-5-[4-(2, 3 -二氯-1，4-苯并二 11号哨-6 -基）苯 基]-3-羥基-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4及)-基） 乙基]戊酸（化合物No. 32)， (25"，3无）-3-經基-5-[4-（6-曱氧11比咬-3-基）苯 基]-2-[2-（8-甲基-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基） 乙基]戊酸（化合物No. 33)， 312XP/發明說明書(補件 V96-12/96131028 187 200817345 (251,3幻-3-羥基-2-[2-(8-曱基-4-酮基-1，2,3-苯并三 畊-3(4万)-基）乙基]-5-[4_( 6-曱基吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 34)， 3-經基 -5-[4-（1-曱基比唾-4-基）苯 基]-2-[2-（4 - S同基-1，2，3 -苯并三11井- 3(4^0 -基）乙基]戊 酸（化合物No. 35)， (2叉3幻-3-羥基-2-[2-(8-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 _ -3 (4及)-基）乙基]- 5-[4-(6 -曱氧°比咬-3-基）苯基]戊酸 ((化合物No· 36)， (2ι5\ 3β)-2-[2-(7 -氯- 4-S同基-1，2，3 -苯并三啡—3(4#)-基）乙基]-3 -經基-5_[4-(6 -甲氧。比。定-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 37)， (25^3^)-3-經基-2-{2-[7-（6-甲氧 〇比口定-3-基）一4-酮基 -1，2,3-苯并三。井-3(4Z〇-基]乙基}-5-[4-(6-曱氧口比口定 - 3-基）苯基]戊酸（化合物No· 38)， ( (251, 3无)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三口井 -3(4Z〇-基）乙基]-3-經基-5-[4 -（6 -曱氧。比π定—3-基）苯基] 戊酸（化合物No. 39)， (251, 3 及)-2 - [ 2-(5 -氟-4-酮基-1，2, 3 -苯并三啡—3(4 及)- 基）乙基]-3-羥基-5-[4-（6 -甲氧π比啶—3-基）苯基]戊酸 (化合物No. 40)， (251,3及)-3-經基-2-[2-（8-甲氧-4-酮基一1，2 3-苯并二 讲-3(4及)-基）乙基]-5-[4-(6-曱基吼啶—3-基）苯基]戊酸 (化合物No. 41)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 188 200817345 (251, 3们-3-羥基-2-{2〜[5〜（6一曱氧吼啶一3一基）—4—酮基 -1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基]乙基}一5一 [4一（6—曱氧〇比啶 -3-基）苯基]戊酸（化合物N〇. “）， 酮基-1，3-二氫-2F異吲哚—2_基）乙基]_3_羥基戊酸（化 合物 No. 43)， (251, 3Λ-2-[2-(1，3-二酮基—l 3-二氫 _2及—異吲哚一2_ 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(1~異丁基-u-吡唑—4 —基）笨基] ( 戊酸（化合物No· 44)， (251, 3左)-5-聯苯-4-基-2-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫 - 2及-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基戊酸（化合物No. 45)， (251, 3无)-2-[2-(1，3-二 S同基-1，3-二氫-2及-異。引 口朵-2-基）乙基]- 5 -（3 _氣-4 -曱基聯苯-4-基）- 3-經基戍酸 (化合物No. 46)， (251, 3i〇-5-[4-(2, 3-二氳 _1，4-苯并二崎°井-6 -基）苯 《基]-2-[2-（1，3-二酮基-1，3-二氫-2F異吲哚-2-基）乙 ' 基]-3-羥基戊酸（化合物No. 48)， (251, 3友)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3 -二氫-2及-異 °引口朵-2-基）乙基]-經基-5-[4 -（1及-四口坐-1-基）苯基]戊酸（化合 物 No. 49)， (251, 3无)-5-（3’ -氣-4’ -甲基聯苯-4-基）-3-經基 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基）乙基]戊酸 (化合物No· 51)， (251, 3A0-3-羥基-5-[4-(l-異丁基-IF 吡唑-4-基）苯 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 189 200817345 基]-2-[2-(4-酮基-1，2,3-苯并三讲-3(4及)-基）乙基]戊 酸（化合物No. 52)， (2父 35 -聯苯-4 -基-3-經基-2-[2-(4 -酮基-1，2, 3- 苯并三讲-3(4Z〇-基）乙基]戊酸（化合物No. 53)， (25^3^0-3-經基-5-[4-（6-曱氧 口比 α定—3—基）苯 基]-2-[2-（7-甲基-4-酮基-1，2,3-苯并三ϋ井—3(4#)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 54) ’ (2父 3A0-5-(4，-氯-3-氟聯苯-4-基）-2-[2-(1，3-二酮 ( 基-1，3-二氫-2及-異σ引σ朵_2-基）乙基]-3-經基戊酸（化合 物 No· 56)， (25； 3左)-3-羥基-2-[2-（7—甲基-4-酮基—1，2, 3-苯并三 讲-3(4万)-基）乙基]-5-[4，-（三氟曱基）聯苯—4-基]戊酸 (化合物No. 65)， (2叉3ii〇-3-羥基-2-[2-（6-甲基-4-酮基-1，2, 3-苯并三 畊-3(4及)-基）乙基]-5-[4’ -（三氟曱基）聯苯_4_基]戊酸 , (化合物No· 66)， v ^ (2父 3们-2-[2_(7-氯-4-酮基-1，2, 3-笨并三4-3(4及)一 基）乙基]-3-羥基-5-(4’ -曱基聯苯-4-基）戊酸（化合物 No· 67)， (251, 3们-3-羥基-2-[2-（8_甲氧-4-酉同基—i，2, 3一苯并三 °井-3(4及)-基）乙基]-5 - [4 一（二氟曱基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物No· 68)， (2父3们-2-[2-(6, 7-二氟—4-酮基-1 2, 3_苯并三0井 -3(4及)-基）乙基]-3-羥基-5_[4 ~(三氟曱基）聯苯-4-基] 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 190 200817345 戊酸（化合物No· 69)， (251, 3i?)-2-[2-(5 -氟-4-酮基-1，2, 3 -苯并三 0井—3(4及)- 基）乙基]-3-羥基-5-(4’ -曱氧聯苯一4 —基）戊酸（化合物 No· 76)， (251, 3们-5_(4’ -氟聯苯-4-基）-2-[2-(5-氟-4-酮基 -1，2, 3-苯并三讲-3(4#)-基）乙基]—3 —羥基戊酸（化合物 No· 77)， (251, 3友）-3-羥基-2-[2-（6-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三 (畊-3(4万)-基）乙基]-5-[4-（1-甲基-1及一吡唑-4-基）苯基] 戊酸（化合物No· 78)， (251, 3A0-2-[2-(5-氯-1，3-二酮基-1，3-二氳-2#-異吲 哚-2-基）乙基]-3-羥基-5-[4’ -（三氟曱基）聯苯—4-基] 戊酸（化合物No· 79)， (251, 3们-2-[2-（4-氟-1，3-二酮基-1，3-二氫-2#-異吲 哚-2-基）乙基]-3-羥基-5-[4’ -（三氟甲基）聯苯-4-基] I 戊酸（化合物No. 80)， (25；3幻-5-（3’ ，4’ -二氟聯苯-4-基）-2-[2-(5-氟-4-酮基-1，2，3 -苯并三讲- 3(4^0 -基）乙基]-3 -經基戊酸（化 合物 No. 81)， (251, 3A〇-3-經基-2-[2-(7 -曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三 讲-3(4万)-基）乙基]-5 - [4-（1-甲基-1及-吼唑-4-基）苯基] 戊酸（化合物No. 90)， (251, 3A〇-3-羥基-2-[2-（8-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 σ井-3(4Z〇-基）乙基]-5-[4-(1 -甲基-比唾-4-基）苯基] 31ZXP/發明說明書(補件)/96_12/%131〇28 191 200817345 戊酸（化合物Ν〇· 91)， (2S，3R)-2-[2-(7_ 氯+ 酮基]，2, 3_笨并三 基）乙基]一5-(3，，4，--翁萨贫，坡、0 合物n。. 92)， —心本+基）-3,基戊酸（化 (2S，3R)_2 —[2~(7~ 氯 + 酮基-1，2,3-苯并三畊_3(4}〇_ 基）乙基]-3-經基（4，—氣 u 甲乳耳外本-4-基）戊酸（化合物 No. 93)， (2S, 3R)-2-[2-（7-畜」^ # η ^ w "虱—4—酮基—1,2,3-苯并三讲—3(4H) — 土 土 —氟聯苯—4 一基）—3-羥基戊酸（化合物N〇 94)， β (2S，3R)-2-[2-(7-急」^ , 乳4-酮基-1，2, 3-苯并三啡—3(4H)- 基）乙基]一3-經基—5〜— n田甘 (化合物N。· 95)，基终3-基)苯基]戊酸 (2S’3R)_5-(2 ，4，' 二 IU葬苯-4-基）-2-[2-(13-二 酮基氫責異”_2_基）乙基]_3_經基戊酸（化 合物 No. 97)， (2S, 3R)~2-[2-(6~-^ a ^ 乳〜4-酮基-1，2, 3-苯并三畊—3(4H)- 基）乙基]-3-羥基-5-[4〜μ田盆τ u ,, (1 -曱基-1Η-吼唑-4-基）苯基]戊 酸（化合物No. 98)， (2S,3R)-2-[2-(5-a^4-^^-l,2,3-^#^^-3(4H)- 基）乙基]-3-經基-5-[4〜（卜甲基-^嗤+基）苯基]戊 酸（化合物No· 99)， (2S，3R)-2-[2-(l，3二酮基」，3_二氳 _2H—異,d朵 _2_ 基）乙基]-3-絲-5-(4，_異丙基聯苯_4_基）戊酸（化合 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 200817345 物 No· 100)， (2S，3R)_5-(3 -氯-4 -敦聯苯_4 -基）-2-[2-(1，3 -二 酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基戊酸（化 合物 No. 101)， (2S，3R)-5-(4’ -丁 基聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-(4-酮 基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物No. 102)， (23,31〇-5-(2’-氟聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-(4-酮基 ^ -1，2,3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物No· 103)， (2S，3R)-2-[2-(5-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]-3-羥基-5-[4-(1-曱基-1 Η-吼唑-4-基）苯基]戊 酸（化合物No· 104)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(8-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三 口井-3(4H)-基）乙基]-5-[4-（1-甲基-1H-口比唑-4-基）苯基] f 戊酸（化合物No· 105)， i (2S，3R)-2-[2-(7 -氯-4-嗣基-1，2，3_苯弁三讲-3(4H)-基）乙基]-3-羥基-5-[4-（1-甲基-ΙΗ-口比唑-4-基）苯基]戊 酸（化合物No. 111)， (2S，3R)-2-[2-(8 -氯-4-嗣基-1，2，3 -苯并三讲- 3(4H) -基）乙基]-3-羥基-5-[4-（1-甲基-1Η-吼唑-4-基）苯基]戊 酸（化合物No· 112)， (2S，3R)-2-[2-(6，7_ 二敦 _4-嗣基-1，2，3-苯并三 °井 -3(4H)-基）乙基]-3-羥基-5-[4-(1-甲基-1Η-吼唑-4-基） 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 193 200817345 苯基]戊酸（化合物No. 113)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(7-甲基-4,基 喷-觸-基)乙基]-5-[4,—(三氟 | :二：： 114) 5 飞）〜本-4-基]戊酉文 (2S，3R)-3-羥基-5-(4’ -甲基聯苯 一基）_2_[2_(7_ 甲 基-4-酮基-1，2,3-苯并三啡-3(4H)_基）乙基]戊酸（化合 物 No· 115)， (2S, 3R) - 5 -（4 -貌聯苯 -4- 基）-3-經基一 2-[2-(7-甲基 -4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物 No. 116)， (2S，3R)-5-(3’，4’ -二氟聯苯-4-基）-3-羥基 - 2-[2 -（7 -曱基-4-酉同基-1，2, 3-苯并三口井- 3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No. 117)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(7-甲基-4-酮基-1，2, 3-苯并三 啡-3(4H)-基）乙基]-5 - [4-(6 -甲基°比啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No. 118)， (2S，3R)-5-[4-(2, 3 -二氫-1，4-苯并二碍。井—6 -基）苯 基]-3-經基-2- [2 -（7-曱基-4-酉同基-1，2, 3-苯并三口井 - 3(4Η)-基）乙基]戊酸（化合物No· 119)， (2S，3R)-5-(3’ -氣-4’ -曱基聯苯-4-基）-3- 經基 - 2-[2 -（7 -曱基-4-嗣基-1，2，3 -苯并三〇井-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No· 124)， (2S，3R)-3-羥基-5-[4-(1-異丁基-111-吼峻-4 -基）苯 基]-2-[2-(7-曱基-4-酮基-1，2, 3 -苯并三〇井-3(4H) -基） 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 194 200817345 乙基]戊酸（化合物No. 125)， (2S，3R)-5-(4’ -氟聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-(8-甲氧 -4-酮基-1，2, 3 -苯并三11井-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物 No· 127)， (2S，3R)-5-(3 ，4 -二氟聯苯—4—基）—3-經基 - 2-[2-(8-甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三〇丼—3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No. 128) ’ (2S，3R)-3-羥基-5-（4’ -曱氧聯苯-4-基）-2-[2-（8-曱 ί 氧-4-酮基-1，2, 3 -苯并三畊-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合 物 No. 129)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-（8-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 。井-3(4H)-基）乙基]-5-（4’ -曱基聯苯-4-基）戊酸（化合 物 No. 135)， (2S，3R)-5-(3 -氣 -4 曱基聯苯-4- 基）-2-[2-（5- 氣 -4-酮基-1，2，3_苯并二ϋ井-3(4H) -基）乙基]-3 -經基戊酸 g (化合物 No· 136)， I (2S，3R)-2_[2-(6，7_—氣-4-自同基-1，2，3-苯并三 〇并 - 3(4Η)-基）乙基]- 3-經基-5-（4’ -曱基聯苯-4-基）戊酸 (化合物No· 137)， (2S，3R)-2-[2-(5-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4H)-基）乙基]-3-經基-5-(4’ -曱基聯苯-4-基）戊酸（化合物 No· 138)， (2S，3R)-5-(4’ -氯聯苯-4-基）-2-[2-(5-氟-4-酮基 -1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]-3-羥基戊酸（化合物 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 195 200817345 No. 139) ^ 羥基-U —a i ...、
    酸（化合物Ν ο · 14 3) ’ (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氧—4— |同基 -3(4H)-基）乙基]- 5-（3’ -氟〜4，—甲 同基-1，2, 3-苯并三。井 -曱基聯苯-4-基）-3-羥 基戊酸（化合物No· 144)， (2S，3R)-5_(4’ -氯聯苯—4 —基2—[2 —(6, 7 —二氟_4_ 酮 ( 基-1，2，3 -苯弁二°井-3(41〇 -基）乙基]-"3 -經基戊酸（化合 物 No· 145)， (2S，3R)-5-（3’ -氟-4’ -甲基聯苯_4-基）-3-羥基 -2-[2-(8-甲氧_4-酮基-1，2, 3-苯并三啡_3 (4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No. 146)， (2S，3R)-5-[4-(2, 3-二氫-1，4-苯并二哼啡-6-基）苯 基]- 3-經基-2-[2 -（8-甲氧-4- S同基-1，2，3~~本弁二ϋ井 # -3(4Η)-基）乙基]戊酸（化合物No· 147)， (2S，3R)-5-[4-(6-氯 σ比咬-3-基）苯基]-3-經基 -2 -[2-(4-S同基_1，2，3-苯并三讲-3(4Η)-基）乙基]戍酸 (化合物No· 148)， (23,31〇-3-羥基-2-[2-(6-曱氧-4-酮基-1，2,3-苯并三 畊-3(4H)-基）乙基]-5-[4，-(三氟甲基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物No· 149)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(7-甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 讲-3(4H)-基）乙基]-5-[4，-(三氟甲基）聯苯-4-基]戊酸 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 196 200817345 (化合物No· 150)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-（6-曱氧-4-酮基—1，2, 3-苯并三 畊-3(4H)-基）乙基]一5一（4，—曱基聯苯一4一基）戊酸（化合 物 No· 151)， (2S，3R)-3-羥基-5-（4，-甲氧聯苯—4-基）-2-[2-（6-甲 氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 152)， (2S，3R)-3-羥基-5-（4，-甲氧聯苯一4-基）一2-[2一（7一曱 氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 158)， (2S’ 3R)-5-（4 -氯聯苯一4-基）-3-經基—2-[2-（6 -甲氧 - 4-酮基-1，2, 3-苯并三讲—3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物 No· 159)， (23,31〇-3-羥基-2-[2-(7-曱氧-4-酮基-1，2,3-苯并三 畊-3(4H)-基）乙基]—5 —[4 —(6-甲氧吼啶—3 —基）苯基]戊酸 (化合物No· 160)， (2S，3R)-5-(3,，4’ -二氟聯苯-4-基）—3-羥基 - 2-[2-（7 -甲氧-4-嗣基-1，2,3-苯并三啡-3(41〇-基）乙基] 戊酸（化合物No· 161)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-（6_ 曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 。井-3(4H)-基）乙基]-5-[4-（6-曱氧吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 162)， (2S，3R)-5-(4 -氟聯苯 -4-基）-3 -經基 -2-[2-(5 -甲基 - 4-酮基-1，2, 3-苯并三。井-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物 197 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 200817345 No. 166)，
    乙基]戊酸（化合物No. 167)，
    物 No. 168)，
    基-4-嗣基-1，2，3 -苯并三σ井一 -甲基聯苯-4-基）- 2 - [2-(5-甲 井-3(4Η)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 169)， (2S，3R) 5 (4 —氯聯苯-4-基）-3-經基一2-[2-（5-曱基 -4-酮基-1，2,3-苯并三啡—3(41〇_基）乙基]戊酸（化合物 No. 170)， (2S’3R)-5-(4’ -氟聯苯 _4一基）_3_ 羥基 _2_[2_(6_ 曱氧 -4-酮基-1，2,3-苯并三畊_3(4H)_基）乙基]戊酸（化合物 No. 171)， (2S，3R)-5-(3，，4’ -二氟聯苯 基）_3_ 羥基 -2-[2-(6-曱氧-4-酮基_1，2,3一苯并三啡_3(4H)_基）乙基] 戊酸（化合物No· 172)， (2S,3R)-3-备基 -2-[2 -（6 -曱氧 -4 -g同基—1 2 3-苯并三 畊-3(4H)-基）乙基]-5-[4，-(三氟甲氧）聯苯—4—基]戊酸 (化合物No· 173)， (2S，3R)-5-（3’ -氟-4’ -曱基聯笨-基）-3-經基 -2-[2-(6-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡—3 (4H) 一基）乙基] 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 198 200817345 戊酸（化合物No· 174) ’ (2S，3R) - 3-羥基-2-[2-（6-甲氧-4-酮基-1，2,3-苯并三 讲-3(4H)-基）乙基]一5 - [4-（6-曱基0比咬-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 179)， (2S，3R)-5-[4-(2-氯 σ比咬-3-基）苯基]-3-經基 _2-[2-（6 -曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并二讲- 3(4Η)-基）乙基] 戊酸（化合物No· 180)， (2S，3R)-2-[2-(6-氟-4-酮基-1，2, 3_苯并三讲-3(4H)-(基）乙基]-3-羥基-5-[4-（6-甲氧ϋ比咬-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 181)， (2S，3R)-5-(4，-氯聯苯-4 -基）-2-[2-(6-氟-4-酮基 -1，2，3 -苯并三讲-3(4H) -基）乙基]-3-楚基戊酸（化合物 No· 182)， (2S，3R)-5-(3 ，4 -二氣聯苯-4 -基）~~2-[2-(6-- 4- 酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]-3-羥基戊酸（化 I 合物 No. 183)， (2S，3R)-2-[2-(6-氟-4-酮基—1，2, 3-苯并三啡—3(4H)_ 基）乙基]-3-羥基-5-(4’ -甲氧聯苯_4_基）戊酸（化合物 No. 184)， (2&3Λ-3-經基-5-[4-（2—甲氧嘴咬_5一基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2,3-笨并三__3(4H)_基）乙基]戍 酸（化合物No. 185)， (2&3Λ-3-經基-2-[2 -（6-甲氧酮基苯并三 讲-3(4/0-基）乙基]_5-[4-(2〜甲氧嘧啶_5_基）苯基]戊酸 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 199 200817345 (化合物No. 1 94)， (2及3幻-2-[2-(1’ 3-二酮基-1，3_二氳_2及_異吲哚_2_ 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(2-甲氧嘧啶_5_基）苯基]戊酸 (化合物No. 195)， (2父3iP)-3-羥基-5-[4-(6-甲氧吡啶_3_基）苯 基]-2-{2-[4-酮基-7-(三氟甲基）2, 3_苯并三讲 -3(4#)-基]乙基}戊酸（化合物N〇. 198)， (2乂 3左)-3-髮基-5 -[4-（6-曱氧口比σ定—3一基）苯 基]-2-[2-(1-酮基呔讲-2(1Ζ〇-基）乙基]戊酸（化合物Ν〇· 199)， (25\3β)-3-發基-5-[4-(6-曱氧 〇比 u定—3-基）苯 基]- 2 -[2-（3 -甲基-2, 6 -二酮基-3, 6-二氫口密咬一 1(2及)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 200) (2乂 3A〇-2-[2-（7，9 -二酉同基-8- ^丫 螺[4· 5]癸-8-基）乙 基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧吼啶-3-基）苯基]戊酸（化合物 No. 201) 5 (251, 3无)-2-[2-(2, 4-二酉同基-2#-1，3-苯并 井— 3(4#)- 基）乙基]-3-羥基-5-[4-（6-曱氧。比啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 202)， (25^3无）-3-經基-5-[4-(6-曱氧吼。定—3-基）苯 基]-2-[2-（3, 4, 4-三曱基-2, 5-二酮基咪。坐咬―；[一基）乙基] 戊酸（化合物No· 203)， (2S，3R)-5-(4-氣-3-氟苯基）-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]-3-經基戊酸（化合物No· 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 200 200817345 204)， (2R，3S)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]_5-（ 3’ -4’ -曱基聯苯-4 -基）-3-經基戊酸 (化合物No· 205)， (2尤 3lS〇-2-[2-(1，3 -二嗣基-1，3 -二氮- 2#-異 °引 ϋ朵-2-基）乙基]-5-(4’ -氟聯苯-4-基）-3-羥基戊酸（化合物No. 206)， (2^, 3 vS)- 5- (3 ，4 -二氣聯苯-4 -基）_2-[2-(1，3- 二 ( 酮基-1，3-二氫-2及-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基戊酸（化 合物 No· 207)， (25； 3Λ-3-羥基-5-（4’ -曱氧聯苯-4-基）-2-[2-（4-酮 基-1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基）乙基]戊酸（化合物No· 208)， (2父3«-3-羥基-5-[4-（5-曱基吼啶-2-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4#)-基）乙基]戊 # 酸（化合物No· 209)， % (251, 3Λ-5-[4-(6-氟吼啶-3-基）苯基]-3-羥基 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4#)-基）乙基]戊酸 (化合物No· 210)， (2S，3R)-2-[2-(5_ 氟- 4-S 同基-1，2，3_ 苯弁三讲_3(41〇-基）乙基]-3-羥基-5-[4’ -（三氟曱基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物No· 211)， (28,31〇-5-(4’-氣聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-(7-曱基 -4-嗣基-1，2，3 -苯并三讲- 3(4H) -基）乙基]戊酸（化合物 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 201 200817345 No· 212)， (25；3左)-5 -（3’ -氟-4’ -甲基聯苯-4-基）-3-羥基 -2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3 (4#)-基）曱基]戊酸（化 合物 No. 214)， (2父3们-3-羥基-2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基）曱基]-5-[4’ -(三氟曱基）聯苯-4-基]戊酸（化合物No· 215) ， (219，37?)-5-(2’ ，4’ -二氟聯苯-4 -基）-3 -經基-2-[(4-f 酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4«-基）曱基]戊酸（化合物No· 216) ， (2叉3«-5-(4’ -氟聯苯-4-基）-3-羥基-2-[(4-酮基 -1，2, 3-苯并三讲-3(4#)-基）曱基]戊酸（化合物No· 217)， (25；3«-5-(3’ -氟-4’ -甲氧聯苯-4-基）-3-羥基 -2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3 (4#)-基）曱基]戊酸（化 f 合物 No· 218)， % (251, 3«-3-羥基-5-[4-（2-曱氧嘧啶-5-基）苯 基]-2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基）甲基]戊酸 (化合物No· 219)， (2父3们-3-羥基-5-[4-(6-曱氧吼啶-3-基）苯 基]-2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4及)-基）曱基]戊酸 (化合物No· 220)， (25； 3«-3-羥基-5-(4’ -曱基聯苯-4-基）-2-[(4-酮基 -1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基）曱基]戊酸（化合物No· 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 202 200817345 221)， (25； 3们-3 —羥基—2—[(4,基一，2, 3—苯并三啡—3(济 基）曱基]-5-[4 -(三氟甲氧）聯苯—4 一基]戊酸（化合物Ν〇· 222)， (2叉3们-3-羥基—5 —[4—(6一曱基吼啶_3一基）苯 基]_2-[ (4-酮基-1，2, 3-苯并三讲—3(4仍一基）曱基]戊酸 (化合物No. 223)， 赛 (2父3无)-5-(4 -氯聯苯—4—基）—3 -羥基-2-[ (4-酮基 、-1，2, 3一苯并三啡一3(4及)-基）曱基]戊酸（化合物No· 224) ， (251, 3^?)~5-(3 ，4 -二 II 聯苯-4 -基）-3 -經基-2-[(4- 酮基-1，2, 3-苯并三讲-3 (4及)-基）曱基]戊酸（化合物No. 225) ， (25^3^0-3-經基-5-[4-(6-經基 σ比口定-3-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）乙基]戊 I 酸（化合物No· 226)， (251，3A)- 3-經基-5 -（4’ -曱基聯苯-4-基）- 2 -{2-[4-酮 基-7-(三氟甲基）-1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基]乙基}戊酸 (化合物No. 227)， (2父 3A〇-2-[2-(2, 4-二酮基-1，4-二氳喹唑啉 _3(2#)-基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6-曱氧吡啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 228)， (251，2-[ 2-(8 -氯-4-酮基-1，2, 3 -苯并三畊-3 (4#) - 基）乙基]-3-羥基-5-[4-（6-曱氧吼啶-3-基）苯基]戊酸 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 203 200817345 (化合物No. 230)， (2^ Μ) — 5 —(4’ -氯聯苯-4-基）-2-[2-（2, 4-二酮基 - 2及-1，3-苯并噚畊—3(4奶—基）乙基]—3_羥基戊酸（化合物 No. 23卜 8· —種化合物，其係選自： (2S，3R)-3-羥基—2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲 - 3(4H)-基）乙基]-5-苯基戊酸（化合物No. 82)， (251, 37?)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氩-2万-異吲哚-2-基）乙基]-3-赵基-5-苯基戊酸（化合物No. 83)， (251, 3们-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2及-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基-5-[4(三氟甲基）苯基]戊酸（化合物No- 84) ， (25； 3Λ-5-(4-第三 丁苯基）—2-[2-(1，3-二酮基-1，3- 一虱- 2#-異σ弓|π朵-2 -基）乙基]-3-經基戊酸（化合物No. 85) ， (251，3及)-2-[2-(1，3 -二薩)基-1，3 -二氣-2及-異 °引 π朵一2-基）乙基]-5-[2-氟-5-（6-曱氧吼啶-3-基）苯基]一3一經基 戊酸（化合物Ν 〇. 7 0)， (251，3Α〇-5-(4 -氣-4 -氟聯苯-3-基）-2-[2-(1，3-二酮 基-1，3 -二氫-2#-異^引σ朵-2-基）乙基]-3 -經基戊酸（化合 物 No· 71)， (251, 3友)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3_ 二氫-2#-異吲味 一2-基）乙基]-5-[6-氟-4’ -（三氟曱基）聯苯-3-基]-3-羥基 戊酸（化合物No· 72)， 312XP/發明說明書(補件)/96_12/96131()28 204 200817345 (25； 3们-2-[2-(l，3-二酮基-1，3—二氳—2及—異吲哚—2一 基）乙基]-5-[4-氟-3-（6-甲氧吼啶—3-基）苯基]—3 —羥基 戊酸（化合物N 〇 · 7 3) ’ (2父 3们-5-(4，-氣-6-氟聯苯—3-基）—2-[2-(1，3 —二酉同 基-1，3-二氫-2及_異叫丨嗓-2-基）乙基]—3-經基戊酸（化合 物 No· 74)， (2^3^0-5-(3, ，6-二氟—4’ —甲氧聯苯一3一 基）-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2#-異吲哚-2-基）乙 ( 基]-3-羥基戊酸（化合物No· 75)， (2-3-（乙醯氧基）-5-[4-(6-甲氧吼咬—3 -基）笨 基]- 2-[2-(4-酮基_1，2, 3 -苯并三口丼—3 (4Z〇-基）乙基]戊 酸（化合物No. 229)， (2叉 3左)-5-(4’ -氣聯苯-4-基）-3-羥基-2-(2-{[(2-經 苯基）羰基]胺基}乙基）戊酸（化合物No. 232)。 9· 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之申請專利範圍 ^ 第1項之化合物連同醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀 釋劑。 10·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其進一步包 含一或多種選自由下列所組成之群之額外的活性成分： a·抗發炎劑，選自（i)非類固醇抗發炎劑吼羅昔康 (piroxicam)、雙氯芬酸（dici〇fenac)、丙酸、芬那酸 (fenamates)、吡唑酮、水揚酸鹽、pDE-4/p38 MAp激酶 /組織蛋白酶抑制劑、CCR-3拮抗劑、iNOS抑制劑、類胰 蛋白酶（tryptase)及彈性蛋白酶抑制劑、β-2整合素 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96_12/96131〇28 205 200817345 (i ntegr iη)拮抗劑、細胞黏著抑制劑、及腺苦2a促效劑’ (ii)白三烯LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-抑制劑、5-脂氧合酶 抑制劑及PAF-受體拮抗劑，（iii)Cox-2抑制劑，（iv)其 他MMP抑制劑，（v)介白質-I抑制劑，（vi)皮質類固醇阿 氯米松（alclometasone)、安西奈德（amcinonide)、阿洛 米松（amelometasone)、倍氯美松（beclometasone)、倍他 米松（betamethasone)、布地奈德（budesonide)、環索奈 德（ciclesonide)、氯倍他索（clobetasol)、氯硫卡松 〔（cloticasone)、環美他松（cyclomethasone)、地夫可特 (deflazacort)、地潑羅S同（deprodone)、右布地奈德 (dexbudesonide)、雙氟拉松（di f lorasone)、二 潑尼酯 (difluprednate)、氟替卡松（fluticasone)、氟尼縮松 (f lunisol ide)、函美他松（halometasone)、ii 潑尼松 (halopredone)、氳化可的松（hydrocortisone)、氫化可 的松、甲潑尼松龍（methylprednisolone)、莫美他松 ^ (mometasone)、潑尼卡酯（prednicarbate)、潑尼松龍 (prednisolone)、利美索龍（rimexolone)、替可的松 (tixocortol)、去炎松（triamcinolone)、烏倍他索 (ulobetasol)、羅氟奈德（rofleponide)、GW 215864、KSR 592、ST-126、地塞米松（dexamethasone)及其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物； b)p-促效劑，選自β2-促效劑舒喘靈（albuterol)、漱必 妥（salbutamol)、必托特羅（bi ltolterol)、吼布特羅 (pirbuterol)、左沙 丁胺醇（levosalbutamol)、妥洛特、羅 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 206 200817345 (tulobuterol)、特普他林（terbutaline)、班布特羅 (bambuterol)、喘樂克（metaproterenol)、酚丙喘寧 (fenoterol)、沙美特羅（saimeterol)、卡莫特羅 (carmoterol)、阿福特羅（arform〇ter〇l)、福莫特羅 (formoterol)、及其醫藥學上可接受之鹽或其溶劑合物； c) 抗高血壓藥，選自（i)ACE抑制劑，依那普利 (enalapril)、賴諾普利（iisinopril)、纈沙坦 (valsartan)、替米沙坦（teimisartan)及口奎那普利 (quinapril)，（ii)血管緊張素η受體拮抗劑及促效劑氣 沙坦（losartan)、坎地沙坦（candesartan)、伊貝沙坦 (irbesartan)、_ 沙坦、及依普羅沙坦（epr〇sarfan)， (iii)p-阻斷劑，及（iv)鈣通道阻斷劑； d) 免疫抑制劑’選自環孢多肽（CyCi〇Sp〇rine)、硫唾 不口々（azathioprine)及氨甲嗓呤（meth〇trexate)、抗發炎 皮質類固醇；及 e )抗感染劑抗生素、及抗病毒劑。 11 · 一種用於治療或預防動物或人類罹患發炎性疾病或 自體免疫病症之醫藥組成物，其包括有效量之申請專利範 圍第1 - 8項中任一項之化合物。 12. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係用於治 療或預防動物或人類罹患發炎性疾病或自體免疫病症。 13. 如申請專利範圍第1〇項之醫藥組成物，其係用於治 療或預防動物或人類罹患發炎性疾病或自體免疫病症。 14· 一種對掌性辅助劑，其係為（4s)_4_苄基-丨，3-噻唑 M2XP/發麵明書(補件)/96-12/96131〇28 2〇7 200817345 咬-2 -明。 15· —種申請專利範圍第u 貝之對掌性差者 途，其係用於選自下列之化學合成 辅1劑之用 ( 1 .. 交反應中·帶有原對 手Cprochiral)中心之分子中夕錐料， y T 々刀丁 Τ之雙變性（enantiotopic)基 團的不對稱醛醇縮合、立體選擇性烷基化、立體選擇性狄 耳士-阿德爾（Diels-Alder)反應、立體選擇性麥可 (Michael)反應、立體選擇性識別反應。
    16· —種製備式XX之化合物之方法，包括： a·式Villa之化合物
    式 Villa 與式IX之化合物反應 RrH 式IX 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 208 200817345 得式x之化合物；
    式X b·將式X之化合物去保護得式χ丨之化合物； HO
    c·氧化式XI之化合物得式χΠ之化合物；
    式XII d·式XII之化合物與式χιη之化合物反應 hsl-Q >=PAr3 Μ 式 XIII 得式XIV之化合物； 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 9Π0 200817345
    式XIV e.式XIV之化合物與式XV之化合物反應 RrB(OH)2 式XV 得式XVI之化合物；
    式XVI f.氳化式XVI之化合物得式XVII之化合物
    式 XVII g.將式XVII之化合物去保護得式XVIII之化合物； 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 210 200817345 Η
    式 XVIII h.將式XVIII之化合物轉化為式XIX之化合物；及
    式XIX i.將式XIX之化合物去曱醯化得式XX之化合物；
    式XX 其中： Pi係矽烷基保護基； R’及R” 一起形成縮醛保護基； R2係含N之雜環基或雜芳基； 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 211 200817345 hal 係 Cl 、 Br 或 I ; Ar係苯基； Q係視情況經取代之芳基或雜芳基；及 Ri係氫、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、雜環基、雜芳基、芳烧基、烧氧基、芳氧基、烯氧 基或炔氧基。 17·如申請專利範圍第16項之方法，其中式XX之化合 物係選自： ( (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊 -3(4H)-基）乙基]-5-(4-嘧啶-5-基苯基）戊酸（化合物 No· 1)， (251, 3们-2-[2-(5-第三丁基-1，3-二酮基-1，3-二氫 2#異σ引口木―2-基）乙基]-3-經基-5-[4-（6 -曱氧吼咬_3-基）苯基]戊酸（化合物No· 2)， (25； 3们-2-[2-(1，3-二酮基 _1，3-二氬-2及-異吲哚-2-(基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6-曱基吡啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 3)， (251, 2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚-2- 基）乙基]-5-(4 -氟聯苯-4 -基）-3 -經基戊酸（化合物No· 4)， (2父 3A)-5-(3’ ，4’ -二氟聯苯—4-基）-2-[2-(1，3-二 酮基-1，3-二氳-2及-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基戊酸（化 合物No· 5)， -3-經基-5-[4-（6-甲基口比。定-3-基）苯 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 212 200817345 基]-2-[2-(4-酮基-1，2,3—苯并三啡_3(4刃_基）乙基]戊 酸（化合物No· 6)， (2父3幻-3-羥基-2〜[2__(5_甲基二酮基_U3_二氳 -2F異吲哚-2-基）乙基μ5_[4—(6一甲基吡啶一3一基）苯基] 戊酸（化合物No· 7)， (2父3们-5-(4，-氟聯笨_4_基)_3_羥基_2_[2_(5_曱基 -1，3-二酮基-1，3-二氫_2及_異吲哚_2_基）乙基]戊酸（化 合物No· 8)， (251, 3及）-5-(4 —氟聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-(4-酮基 -1，2, 3-苯并三。井-3(4#)-基）乙基]戊酸（化合物ν〇· 9)， (251, 37?)-3-羥基-5-(4’ -甲氧聯苯一4-基）一2-[2-(4-酮 基-1，2, 3-苯并三畊-3(4及)-基）乙基]戊酸（化合物N〇. 10)， (2父3及)-5-(3，，4’ -二氟聯苯—4—基）—3—羥基 氫-2及-異吲哚-2-基） _2-[2-（5 -曱基-1，3-二酮基-1，3 -二
    乙基]戊酸（化合物No· 11)， (2义3幻-5-(3，，4’ _二氟聯苯_4_基）_3_羥基 -2-[2-(4-酮 A -1’ 2’ 3-苯 # i ^3(切_基）乙基]戊酸 (化合物No. 12)， 酉同基-1，3-二氫_2及_異吲哚_2_ 一甲氧聯苯-4-基）戊酸（化合物 (2夕，3友)-2-[2-（1，3-二 基）乙基]-3-羥基-5-（4’ No. 13) ^ (251，3及)-2-[2-（1，3-二 基）乙基]-3-經基-5_[4 0同基〜1 q 一 I ^一虱-2及-異吲哚-2-(二氣曱氧）聯苯—4-基]戊酸 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 213 200817345 (化合物Ν〇· 1 4)， (25\3A〇-5~(4，-氯 _3’ -氟聯笨-4-基）—3-經基 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）乙基]戊酸 (化合物No· 15)， (2父3们-2-[2-（5-第三丁基-1，3-二酮基〜—二氣 -2及-異叫丨嗓-2-基）乙基]-5-(3, ，4’ —二氟聯苯—一^一 基）-3-經基戊酸（化合物No· 16) ’ (251, 3及)-2-[2-(5-第三丁基—1，3-二酮基 y 3—二氣 Γ -2及-異，哈-2-基）乙基]-3-經基_5-(4’ -甲氧聯苯_4_ =) 戊酸（化合物No. 17)， (251, 3Α)-3-經基-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-笨并二讲 -3(4Λ-基）乙基]-5-[4，-（三氟曱基）聯苯—4一基]戊酸 (化合物No. 18)， (2叉3们-2-[2-(5-第三丁基—1，3-二酮基3—二氯 -2及-異0引°朵-2-基）乙基]- 5-（4 -鼠聯苯—4 -基）-3 -經基 (戊酸 G匕+ # No· 19)， (25； 3们-2-[2-(5-第三丁基-1，3-二酮基 3-二氮 -2及-異吲哚-2-基）乙基]-5-（4，-氯聯苯—4-基）—3 —經基 戊酸（化合物No. 20)， (251, 3Λ-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫—2F 異 π引嗓-2-基）乙基]- 3 -經基-5-[4 -（二氟甲基）聯苯—4 一基]戊酸 (化合物No· 21)， (25； 3Λ-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫—2及-異吲哚一2-基）乙基]-3-羥基-5-(4’ -曱基聯苯-4-基）戊酸（化合物 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 214 200817345 No. 22) ^ (2父 3左)-2-[2-(l，3-二酮基—13—二氫—異吲哚 一2一 基）乙基]- 5-（3，-氟-4，-甲氧聯苯一 4 一基）一3一羥基戊酸 (化合物No. 23)， (2&3A0-3-經基-5-[4-(6-曱氧吼啶—3一基）苯 基]-2-[2-(5-曱基_1，3-二酮基〜1，3〜二氫一2#—異吲哚一2_ 基）乙基]戊酸（化合物No· 24)， (2父3们-3-羥基-5-（4’ -甲基聯苯一4一基）一2一[2-(4一酮 基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）乙基]戊酸（化合物Ν〇· 25) ， (251,3们-5-（4’-乙基聯苯-4-基）-3-羥基_2-[2-(4-酮 基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）乙基]戊酸（化合物Ν〇. 26) ， (25； 3及)-5-(4’ -氯聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-(5-曱基 -1，3-二酮基-1，3-二氫-2及-異吲哚—2-基）乙基]戊酸（化 合物 No. 27)， (251, 37?)-5-(4’ -氯聯苯-4-基）-3-經基-2-[2-(4-酮基 -1，2, 3-苯并三畊-3(4及)-基）乙基]戊酸（化合物ν〇· 28)， (2叉 3A〇-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2 及-異吲哚-2- 基）乙基]-3-羥基-5-(4-嘧啶—5-基苯基）戊酸（化合物N〇. 29)， (25； 37?)-2-[2-(1，3-二酮基—1，3-二氳-2#-異吲哚-2- 基）乙基]-3-羥基-5-[4-（1-曱基一1及一吼唑一4-基）苯基]戊 酸（化合物No. 30)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 215 200817345 (251, 3A〇-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2及-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基-5-(4-吡啶-3-基苯基）戊酸（化合物No. 31)， (251, 3A〇-5-[4-(2, 3-二氳-1，4-苯并二崎讲-6-基）苯 基]-3-羥基-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基） 乙基]戊酸（化合物No. 32)， (2父3们-3-羥基—5-[4-(6-曱氧吡啶-3-基）苯 基]-2-[2-(8-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4及)-基） 《 乙基]戊酸（化合物No. 33)， (25； 3们-3-羥基-2-[2-（8-甲基-4-酮基-1，2, 3-苯并三 畊-3 (4及)-基）乙基]-5 - [4-(6-曱基吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 34)， (251, 3A)-3-經基-5-[4-(1-甲基-1 及- °比 口坐-4-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）乙基]戊 酸（化合物No. 35)， | (2父3无)-3-經基-2 - [2-(8-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 讲-3(4及)-基）乙基]—5-[4-(6-甲氧吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No. 36)， (2叉 3iP)-2-[2-(7-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）乙基]-3-羥基-5-[4-（6-甲氧吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No. 37)， (251, 3无)-3-羥基-2-{2-[7-（6-曱氧吼啶-3-基）-4-酮基 1,2,3本弁二。井-3(4及)-基]乙基}-5-[4 -（6-甲氧°比咬 - 3-基）苯基]戊酸（化合物No. 38)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 216 200817345 (25； 3们-2-[2-(6, 7-二氟—4—酮基―丨，2, 3_笨并三畊 -3⑽-基）乙基]-3-經基_5_[4_(6_甲氧吼咬_3_基）苯基] 戊酸（化合物No. 39)， (25； 3们-2-[2-(5-氟-4·~酮基-1，2, 3_苯并三畊_3(4#)_ 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧吡啶-3—基）苯基]戊酸 (化合物No· 40)， (251, 3左)-3-羥基-2-[2-（8-甲氧-4-酮基-1，2, 3一苯并三 畊-3(4及)-基）乙基]-5 - [4-（6一甲基σ比啶—3一基）笨基]戊酸 ((化合物No· 41)， -1，2’ 3_苯并三〇井-3(4及)-基]乙基} —5_[4一（卜曱氧吼啶 -3-基）苯基]戊酸（化合物Ν〇. 42)， (2父3们-5-(4’ _ 氯-3，〜氟聯苯 _4_ 基）_2_[2_(1，3_ 二 酮基-1，3-二氫-2F異吲哚_2_基）乙基]_3_羥基戊酸（化 合物 No. 43)， (25； 3«-2-[2-(1，3-二 |同基—l 3—二氫—2义異吲哚一2一 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(1〜異丁基―丨及―。比唑—4 —基）苯基] 戊酸（化合物No. 44)， (2义3幻-5-聯笨 。一酮基-1,3-二氫 -2沪異吲哚-2-基）乙基]-3 —羥基戊酸（化合物N〇. 45)， (2义 3们-2-[2-(1，3-二㈣—l 3—: A _2〇 ㈣ | 基)乙基]-5-(3’ _氟_4’ _甲基聯笨+基 (化合物No. 46)， n 氟一 4, (2X3，)-5-(3,3’ - 甲氧聯苯一4一 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 217 200817345 基）-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氳-2f異吲哚_2_基）乙 基]-3-經基戊酸（化合物No. 47)， (2,9, 3iP)-5-[4-(2, 3--=. & -1, 4-^ # ^ of _6_^ ) ^ 基 _1’3_ϋ 異，嗓_2_基）乙 基]-3-經基戊酸（化合物No. 48)， (25； 3们-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫—2f 異吲哚一2一 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(1及-四唑-1 —基）苯基]戊酸（化合 物 No. 49)， (25； 3及）-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫- 2#—異吲哚一2- 基）乙基]-5-[2-氟-4-（6-曱氧吡啶-3-基）苯基]一3一羥基 戊酸（化合物No. 50)， «^^«^-«，-氟-斗’-甲基聯苯—私基^羥基 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三啡—3(4#)-基）乙基]戊酸 (化合物No· 51)， (251, 3A)-3-羥基-5-[4-U-異丁基-1#-吡唑—4-基）苯 基]-2-[2-（4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4及)-基）乙基]戊 酸（化合物No. 52)， (251, 3 及)-5 -聯苯-4 -基-3 -經基-2-[2-(4 - _ 基-1，2 3-苯并三畊-3(4及)-基）乙基]戊酸（化合物ν〇· 53)， (25；3^?)-3-羥基-5-[4-(6-曱氧 π比啶—3—基）苯 基]-2-[2-（7-曱基-4-酮基—；[，2, 3一苯并三畊一3(4刃-基） 乙基]戊酸（化合物No. 54)， (251’ 3i?)-2-[2-(l，3-二 _ 基—i，3_二氫 _2及_ 異吲哚 _2_ 基）乙基]-5-[6-(3-氟-4-甲氧苯基）0比啶_3_基]_3_羥基 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 218 200817345 戊酸（化合物No. 55)， (251，3^0-5〜（4’ -氯—3-氟聯苯—4_基）—2-[2-(1，3-二酮 基-1，3-二氫-2F異吲哚一2-基）乙基卜3—羥基戊酸（化合 物 No· 56)， (251, 3A〇-2〜[2-(1，3-二酮基—1，3-二氫-2及-異吲哚—2- 基）乙基]-3-羥基一5-|；6-(4—曱氧苯基）σ比啶—3一基]戊酸 (化合物No· 57)， (2l9’ —2〜[2 —(1，3-二酮基-1，3_ 二氫-2及-異吲哚—2- 基）乙基]-5-(3-氟—4,-曱氧聯苯_4一基）一3 —羥基戊酸（化 合物 No. 58)， (251, 3们-5-[6-(4-氯苯基）π比啶-3-基]—2~[2-(1，3-二 酮基-1，3-二氫—2及-異吲哚—2 —基）乙基]—3-羥基戊酸（化 合物 N 〇. 5 9 )， (251，3^?)-2-[2-(1，3-二酮基 _；[，3_二氫 _2万-異吲哚—2_ 基）乙基]-3-羥基一5_(6，_曱氧_2,3，_聯吡啶一5一基）戊 酸（化合物No. 6〇)， (2&3们-5-[4-(4-氯苯基）_2_噻吩基]_2_[2_(i，3_二 酮基-1，3-二氫-2f異吲哚_2_基）乙基]_3_羥基戊酸（化 合物 No· 61)， (2父 3τ?)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫 _2及-異吲哚 _2_ 基）乙基]-3-羥基-5 —[4 一（6_甲氧吡啶_3_基）一2 一噻吩基] 戊酸（化合物No. 62)， " (2父3们-2-[2-(1，3-二酮基_1，3—二氫_2及_異吲哚_2_ 基）乙基]-3-羥基-5-{4-[4-(三氟甲基）苯基]__2_噻吩基} 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 219 200817345 戊酸（化合物No. 63)， —氫-2及-異σ引噪-2 - -噻吩基]—3-羥基 (251，3^〇-2-[2-（1，3-二酉同基〜13 — 基）乙基]-5- [4 -（3-獻-4-甲氧苯基） 戊酸（化合物No. 64)， (251, 37?) - 3-經基-2-[2-（7_ 甲基g 同基一 ；[，2, 3_ 苯并三 σ井-3(4万)-基）乙基]-5-[4’ -（三氣甲基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物No· 65)，
    (2父3们-3-羥基-2-[2-（6_甲基一4〜酮基-1，2, 3-苯并三 讲-3(4及)-基）乙基]-5-[4，-（三氟甲基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物No. 66)， 基）乙基]-3-羥基-5-(4，-曱基聯苯〜4 —基）戊酸（化合物 No. 67) ^ (25； 37?)-3-羥基-2-[2-（8-甲氧一4〜酮基-1，2, 3-苯并三 讲-3(4及)-基）乙基]-5-[4，-（三氟曱基）聯苯-4-基]戊酸 (化合物No. 68)， (2父3们-2-[2-(6, 7-二氟_4一 g同基—1，2, 3-苯并三畊 -3(4万)-基）乙基]-3-羥基-5-[4’ 一（三氟曱基）聯苯一4-基] 戊酸（化合物No. 69)， (25； 3们-2-[2-(1，3-二酮基―1，3—二氫異吲哚一2-基）乙基]-5-[2-氟-5-（6-甲氧σ比咬〜3一基）苯基]-3-羥基 戊酸（化合物No. 70)， (25； 3们-5-(4，-氯-4-氟聯苯一3 —基）—2-[2-(1，3-二酮 基-1，3-二氫-2及-異吲哚-2-基）乙基]—3-羥基戊酸（化合 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 220 200817345 物 No. 71) ’ 基）乙基]-5-[6-氟-4，-(三氟甲基）聯苯_3_基]—3_羥基 戊酸（化合物No. 72)， 二氫-2#-異 H π朵—2-3基）本基]—3-經基 (251, 3A〇-2-[2-(1，3 -二酮基—1，3一 基）乙基]- 5 - [4 -氟-3-(6 -甲氧π比σ定一 戊酸（化合物No. 73)，
    (2&3 们-5-(4，-氣-6-氟聯苯—3_ 基）_2_[2_(1，3_ 二嗣 基-1’3-二氳-2"-異吲哚-2-基）乙基]_3_羥基戊酸(化合 物 No· 74)， (2&3^〇-5-（3’，6-二氟—4’ —甲氧聯苯一3一 基）-2-[2-（1，3-二酮基-1，3-二氫-2及—異吲，朵—2一基）乙 基]-3-經基戊酸（化合物No. 75)， (251, 3A〇-2-[2-(5 -敦-4 -酉同基-1，2, 3 -苯并三啡—3(4及)- 基）乙基]-3-羥基-5-(4’ -甲氧聯苯-4—基）戊酸（化合物 No. 76)， (25"，3们-5-(4，-氟聯苯-4 -基）-2〜[2-(5-氟-4-酮基 -1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基）乙基]-3-羥基戊酸（化合物 No. 77) ^ (251, 3及)-3-羥基-2- [2 -（6 -曱基-4-g同基—1，2, 3-苯并三 讲- 3(4Z〇-基）乙基]- 5-[4 -（1-曱基-1及-°比峻-4-基）苯基] 戊酸（化合物No. 78)， (251, 3A〇-2-[2-(5 -氯-1，3-二酮基 ~1，3-二氫-2万-異口引 哚-2-基）乙基]-3 -經基-5 - [4’ -(三氟曱基）聯苯—4—基] 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 221 200817345 戊酸（化合物No. 79)， 口朵-2-基）乙基]一3_經基一 5_「 A Μ吳引 戊酸（化合物Ν。· 8〇)， ~(三氟甲基）聯苯-4-基] (2 ㈣-5-(3,，4,-二氣聯苯+基）_2_[2_(5_ 氣 + 酮基-1，2,3-苯并三__3⑽—基）乙基]_3_㈣戊酸（化 合物 No. 81)， (25；3们-3-羥基一5一[4一（6一甲氧吼啶一3一基）苯 基]2 [2 -（4~酮基—1，2,3-苯并三啡—3(4h) —基）乙基]戊 酸（化合物No. 86)， (25； 3幻-5-(4’ -氯聯苯 + 基）_2_[2_(1，3_ 二酮基 1’3 一氫2#異叫卜朵-2-基）乙基]_3_經基戊酸（化合物 No. 87)， (2⑽)-2-[2-(1，3-二酮基气3—二氫_2於異吲哚_2_ 基）乙基]-3-經基-5—[4_(6m定_3_基）苯基]戍酸 (化合物No· 88)， (2& 3们-3-經基-2—[2 —(7—甲基+s同基—l 2, 3—苯并三 讲-3⑽-基）乙基]—5—[4 —(1—甲基—仏口比唾—彳―基 戊酸（化合物No. 90)， ^ (25； 3们-3-羥基-2-[2-（8-甲氧-4-酮基— ；[，2, 3-苯并三 讲-3(4#)-基）乙基]-5-[4-(1-甲基一仏口比唑一4一基）苯基] 戊酸（化合物No· 91)， (2S, 3R)-2-[2-(7-氯-4-自同基-1，2, 3-苯并三ϋ井—3(4H)- 基）乙基]-5-(3，，4’ _二氟聯苯-4-基）-3-羥基戊酸（化 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 222 200817345 合物 No. 92)， (2S，3R)-2-[2-(7-氣-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)- 基）乙基]-3-羥基-5-(4’ -曱氧聯苯—4—基）戊酸（化合物 No· 93)， (2S，3R)-2-[2-(7-氣-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)- 基）乙基]- 5-（4 —氟聯苯—4-基）-3-經基戊酸（化合物N〇. 94)， (2S，3R)-2-[2-(7-氣-4-酮基-1，2,3-苯并三讲-3(4H)- ( 基）乙基]-3-羥基-5-[4-（6-曱基吡啶—3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 95)， (2S，3R)_5-(2，，4’ -二氟聯苯-4-基）-2-[2-(1，3-二 酮基-1，3 -二氫-2 Η-異叫卜朵-2-基）乙基]-3 -經基戊酸（化 合物 No. 97)， (2S，3R)-2-[2-(6-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)- 基）乙基]- 3-經基- 5 - [4-(1-曱基-ΙΗ-吼峻-4-基）苯基]戊 ^ 酸（化合物No· 98)， (2S，3R)-2-[2-(5-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4H)-基）乙基]- 3-經基-5-[4-(1-曱基-1H-吼。坐-4-基）苯基]戊 酸（化合物No. 99) ’ (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚一2-基）乙基]-3-經基-5- (4’ -異丙基聯苯-4 -基）戊酸（化合 物 No· 100)， (2S，3R)-5-(3，-氣-4’ -氟聯苯-4 -基）-2-[2-(1，3- 二 酮基-1，3 -二氫-2H-異σ引17朵-2 -基）乙基]-3 -經基戊酸（化 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 223 200817345 合物 No. 101)， (2S，3R)-5-(4’ -丁 基聯苯-4-基）-3 —羥基—2—[2 —(4—酮 基-1，2，3-苯并二σ井-3( 4H)-基）乙基]戊酸（化合物n〇 102)， (2S，3R)-5-(2’ _ 氟聯苯-4-基）-3-羥基-2-[ 2-(4~|同基 -1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物N〇. 103)， (2S，3R)-2-[2-(5-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4H)- ( 基）乙基]-3-羥基-5一 [4-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）苯基]戊 酸（化合物Ν ο · 1 〇 4 ) ’ (2S，3R) -3-羥基-2- [2-(8 -曱基-4-酮基-1，2, 3-笨并三 口井-3 (4Η)-基）乙基]-5-[4-U-甲基-1Η-。比唑-4-基）苯基] 戊酸（化合物No· 105)， (2S，3R)-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氳-2H-異吲哚 一2一 基）乙基]-3-羥基-5-{6-[4-(三氟曱基）苯基]吼啶-3-基} g 戊酸（化合物No· 106)， (2S，3R)-5-[6-(3,4-二氟苯基）吼啶一3— 基]_2-[2-(1，3 -二S同基-1，3-二氫-2H-異°弓丨ϋ朵-2-基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物No. 107)， (2S，3R)-5-[6-(4-氯-3-氟苯基）σ比咬-3-基]-2-[2-（1，3 -二酉同基-1，3-二氫-2Η-異σ引11 朵-2 -基）乙 基]-3-經基戊酸（化合物No. 108)， (2S，3R)-2-[2-（1，3 -二 g同基 _1，3 -二氳- 2H-異 ϋ弓卜朵 一2一 基）乙基]-5-[6-(4-氟苯基比咬-3-基]-3-經基戊酸（化 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96·12/96131028 224 200817345 合物 No. 109)， 二氫-2H-異吲哚_2一 比°定-3 -基]-3 -經基 (2呂，31〇-2-[2-(1，3-二酉同基—13 — 基）乙基]-5 -[6-（3-氣-4-甲基苯其） 戊酸（化合物No· 110)， ⑽趵-印介氯—“同基忒以〜苯并三 基）乙基]-3-經基-5-[4-(卜u_1Hn 酸（化合物No· 111)， 土）本暴」戊 (2S，3R)-2-[2-(8-氣-4-酮基-1 2 %贫、，一
    ’ ’ 本并三口丼- 基）乙基]-3-經基-5-[4-(卜甲基一 1Hn4 — 酸（化合物No. 112)， 土）本基]戍 (2S，3R)-2-[2-(6,7-二氟-4-酮基〜I〗3——、，一 -3(4H)-基）乙基]-3-經基-5-[4-（1-甲其】u 弁井 苯基]戊酸（化合物No. 113)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(7-f 基-4-g同基〜l 2 3—苯并二 讲-3(410-基)乙基]-5-[4, _(三氟甲氧)聯苯+基 (化合物No· 114)， (2S，3R)-3-羥基-5-（4’ -甲基聯苯—4-基）一2-[2-(7-曱 基-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 115)， (2S，3R)-5-(4’ -氟聯苯 -4-基）-3-經基-2-[2-（7-曱基 -4-酮基-1，2, 3 -苯并三啡- 3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物 No. 116)， (2S，3R)-5-(3 ，4 -二氣聯苯-4-基）-3-經基 -2-[2-（7-甲基-4-酮基-1，2,3-苯并三啩-3(41〇-基）乙基] 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 225 200817345 戊酸（化合物No. 117)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(7-甲基-4-酮基一l 2, 3_苯并三 讲-3(4H)-基）乙基]-5-(4-(6-甲基吼咬―3_基）苯基]戊^ (化合物No. 118)， (2S, 3R)-5-[4-(2, 3-二氫-1，4-苯并二噚啡 _6_ 基）苯 基]-3-羥基-2-[2-(7-曱基-4-酮基-i，2, 3_苯并三啡 -3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物N〇. 119)， (2S，3R)-2-[2-(5-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊—3(4H)- 基）乙基]-3-經基-5-（6，-甲氧-2,3，-聯吡啶—5-基）戊 酸（化合物No· 121)， (2S，3R)-2-[2-(7-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊—3(4H)- 基）乙基]-3-羥基-5-(6’ -曱氧-2, 3，-聯吡啶—5-基）戊 酸（化合物No· 122)， (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三吨 -3(41〇-基）乙基]-3-經基-5-（6’-曱氧-2,3，-聯。比口定 - 5-基）戊酸（化合物No. 123)， (2S，3R)-5-(3 -氣-4 -甲基聯苯-4-基）- 3-經基 -2-[2-(7-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No· 124)， (2S，3R)-3-羥基-5-[4-(1-異丁基-1H-吼唑-4-基）苯 基]-2-[2-（7-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 125)， (2S，3R)-2-[2-(5 -氟-4-酮基-1，2，3 -苯并三讲-3(4H)-基）乙基]- 3-經基- 5-（6’ -曱氧-2，3 -聯°比°定-5 -基）戊 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 226 200817345 酸（化合物No. 126)， (2S，3R)-5-（4，-氟聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-（8-甲氧 -4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物 No· 127)， (2S，3R)-5-(3’ ，4’ -二氟聯苯-4-基）-3-羥基 _2-[2 -（8 -曱氧-4-酮基-1，2,3-苯并三啡一3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No. 128)， (2S，3R) - 3 -經基 -5 -（4 -曱氧聯苯一 4 一基）一 2 - [2 -（8-甲 Γ 氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 129)， (2S，3R)-2-[2_(7_氯-4 -酮基-1，2, 3 -苯并三啡-3(4H)- 基）乙基]- 3-羥基-5 - {6-[4-(三氟甲基）苯基]σ比啶—基} 戊酸（化合物No. 130)， (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡 -3(4H)-基）乙基]-3-經基-5-{6-[4-(三氟曱基）苯基]吼 啶-3-基}戊酸（化合物No· 131)， 1 (2S，3R)-2-[2-(5_氣-4-酮基〜ι，2,3-苯并三畊—3(4H)- 基）乙基]-3 -輕基-5 - {6 - [4-(二氟甲基）苯基]0比〇定—3 一基} 戊酸（化合物No. 132)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-（7-甲基一4一酮基_；[，2, 3 —苯并三 畊-3(4H)-基）乙基]-5-{6-[4-(三氟甲基）苯基比啶一 3一 基}戊酸（化合物No· 133)， (2S，3R)-2-[2-(5-氟-4-酮基〜1，2, 3—苯并三讲—3(4H)一 基）乙基]-3-羥基-5-{6-[4-(三氟甲基）苯基]吼啶-3-基} 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 227 200817345 戊酸（化合物No. 134)， (2S，3R) -3- 經基-2 - [2 -（8-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 畊-3(4H)-基）乙基]_5-(4’ -曱基聯苯—4-基）戊酸（化合 物 No· 135)， (2S，3R) - 5-(3’ -氟-4’ -曱基聯苯-4-基）-2-[2 -（5-氟 - 4 - S同基-1，2，3-苯弁二0井-3(4[1)-基）乙基]-3 -經基戊酸 (化合物No· 136)， (2S, 3R)-2-[2_(6, 7-二氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊 (-3(4H)-基）乙基]-3-羥基-5-(4’ -曱基聯苯-4-基）戊酸 (化合物No· 137)， (2S，3R)-2-[2-(5-氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]-3-羥基-5-(4’ -曱基聯苯-4-基）戊酸（化合物 No· 138)， (2S，3R)_5-(4，-氯聯苯-4-基）-2-[2-(5-氟-4-酮基 -1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]-3-羥基戊酸（化合物 No· 139)， 赛 K (2S，3R)-3-羥基-5-(6，-甲氧-2, 3’ -聯吡啶—5- 基）-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]戊 酸（化合物No. 140)， (2S，3R)-3-羥基-5-（6，-曱氧—2, 3’ -聯吡啶 一5-基）-2-[2-(6-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 141)， (2S，3R)-3-羥基-5-(6，-曱氧-2, 3’ -聯吡啶-5-基）-2-[2-(7-曱基-4-酮基_1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基） 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 228 200817345 乙基]戊酸（化合物No. 142)， (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氟—4-酮基-1，2, 3-苯并三啡 -3(4H)-基）乙基]-5-(3,-氟-4，_曱基聯苯一 4 一基）一3-羥 基戊酸（化合物No. 144)， (2S，3R)-5-(4’ -氯聯苯—4-基）-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮 基-1，2，3 -本并二啡-3(4H) -基）乙基]-3-經基戊酸（化合 物 No· 145)， (2S，3R)-5-（3，-氟-4’ -曱基聯苯-4-基）-3-經基 (-2-[2-（8-曱氧-4-酮基-1,2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No· 146)， (2S，3R)-5-[4-(2, 3 -二氫-1，4-苯并二崎啡—6 -基）苯 基]-3-經基-2-[2-(8-甲氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三口井 -3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物No· 147)， (2S，3R)-5-[4-(6-氣吼唆-3-基）苯基]—3-經基 -2 - [2-(4 -酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4H)-基）乙基]戊酸 g (化合物 No· 148)， ί ·" (28,3尺）-3-經基-2-[2-(6-甲氧-4-酮基-1，2,3-苯并三 口井-3(4Η)-基）乙基]-5-[4’ -（三氟曱基）聯笨—4-基]戊酸 (化合物No· 149)， (2S，3R)-3 - 經基-2-[2-(7 -曱氧 -4 - g同基-1，2, 3_ 苯并三 畊-3(4H)-基）乙基]-5-[4’ -（三氟甲基）聯笨—4一基]戊酸 (化合物No. 150)， (2S，3R)-3-經基-2-[2-（6 -曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 α丼-3(4H) -基）乙基]-5-（4 -甲基聯苯一 4-基）戊酸（化合 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 229 200817345 物 No· 151)， (2S，3R)-3-羥基-5-(4，_ 曱氧聯苯_4一基）_2_[2_(6_甲 氧-4-酮基-1,2, 3-苯并三啡一3(4H)_基）乙基]戊酸(化合 物 No. 152)， (2S，3R)-5-[2-|l-4-(6-甲氧吼啶-3-基）苯基;|一3一羥基 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊_3(4H)_基）乙基]戊酸 (化合物No. 153)， (2S，3R)-5-[2-氟-4-(6-甲氧吼啶-3-基）苯基]_3一羥基 -2-[2-(7-甲氧-4-酮基— H3 —苯并三啡一3(4H)_基）乙基] 戊酸（化合物No. 154)， (2S，3R)-5-[2-氟-4—(6_ 甲氧吼啶 _3一基）苯 基]-2-[2-(5-氟-4-蜩基苯并三畊_3(41〇_基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物Ν〇· ι55)， (2S，3R)-5-[2-氟-4-(6-曱氧吼啶-3-基）苯基]一3-羥基 -2-[2-（7-曱基-4-酮基—l 2, 3一苯并三畊一3(4Η)一基）乙基] 戊酸（化合物No. 156)， (2S，3R)-5-[2-氟-4-(6-甲氧吼啶-3-基）苯基]—3-羥基 -2-[2-（6-曱基-4-酮基一 1，2,3一苯并三畊—3(41〇一基）乙基] 戊酸（化合物No· 157)， (2S，3R)-3-經基-5〜（4，-甲氧聯苯一4一基）_2一[2_(7一甲 氧-4-酮基-1，2, 3-笨并三啡—3(4H) —基）乙基]戊酸（化合 物 No. 158)， (2S，3R)-5-（4’ -氣聯苯一4一基）一3-羥基一2-[2-(6-曱氧 -4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3 (4H)-基）乙基]戊酸（化合物 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 230 200817345 No. 159)， (2S，3R)- 3-經基-2-[2-（7~ 甲童 4 航甘 w u fiL-4-酮基—ns—苯并三 口丼-3(4H)-基）乙基]—5 — [4 —〔β—甲 a 0 a J J ί4 u甲乳吡啶—3 —基）苯基]戊酸 (化合物No· 160)， (2S’ 3R)-5-(3’ ，4’ -二氟脾贫 1 甘 氣％本-4-基）-3-羥基 一2-[2-(7-甲氧-4-酉同基-1 ? ς 分、， , 孔* w丞υ，3 —本开三啡—3(4η) —基）乙基] 戊酸（化合物No· 161)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(6-Τ 氧-4,基」" 讲-3UH)-基）乙基]_5_[4_(6l比咬_3_基）苯基]戊酸 (化合物No· 1 62)， (2S’3R)-2-[2-(5-氣-4-酮基]，2,3_苯并三畊_3(4H)一 基）乙基]-5-[2-氟-4-(6-甲氧吼咬_3_基）苯基]_3_經基 戊酸（化合物No· 163)， (2S，3R)-2-[2-(6, 7-二氟-4-酮基—1，2, 3—苯并三口井 -3(4H) -基）乙基]-5-[2-氟-4-(6-甲氧σ比啶—3一基）苯 基]-3-經基戊酸（化合物No. 164)， (2S，3R)-5-[2-氟-4-（6-甲氧呢啶一3-基）苯基]一3-羥基 -2-[2-（5-甲基-4-酮基-1，2, 3-苯并三姘一3(4H)一基）乙基] 戊酸（化合物No· 165)， (2S，3R)-5-(4，_氟聯苯-4-基）-3-羥基一2-[2-(5-甲基 -4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物 No. 166) 5 (2S，3R)-3-經基-5-[4-（6-曱氧π比咬—3一基）苯 基]-2 -[2 -（5-甲基-4 -酮基-1,2, 3-苯并三讲—3(4H) -基） 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 231 200817345 乙基]戊酸（化合物No. 167)， (2S，3R)-3-羥基-5-（4’ -甲氧聯苯-4-基）-2-[2-(5-曱 基-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 168)， (2S，3R)-3-經基-5-（4’ -曱基聯苯-4-基）-2 -[2-(5 -曱 基-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合 物 No· 169)， (2S，3R)-5-(4’ -氯聯苯-4-基）-3-羥基-2-[2-（5_ 曱基 (;-4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物 No. 170)， (2S, 3R)-5_(4 - I 聯苯 -4- 基）- 3-經基-2-[2-(6_ 曱氧 -4-酮基-1，2, 3-苯并三讲—3(4H)-基）乙基]戊酸（化合物 No· 171)， (2S，3R)-5-(3,，4’ -二氟聯苯—4-基）-3-羥基 -2-[2-（6-曱氧-4-酮基-1，2,3-苯并三畊—3(41〇-基）乙基] I 戊酸（化合物No. 172)， (2S，3R)-3-每基-2-[2-（6 -曱氧-4-酮基—1，2, 3-苯并三 讲-3(4H)-基）乙基]- 5-[4’ -（三氟甲氧）聯苯—4 一基]戊酸 (化合物No· 173)， (2S，3R)-5-（3 -氟-4’ -曱基聯笨—4-基）-3-經基 -2-[2-（6-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三唯—3(4H)-基）乙基] 戊酸（化合物No. 174)， (2S，3R)-2-[2-(7-氣-4-酮基-1，2, 3-苯并三。丼-3(4H)- 基）乙基]-5- [2-氟-4-（6 -曱氧吼啶-3-基）苯基]—3-經基 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 232 200817345 戊酸（化合物No· 175)， (2S，3R)- 3-經基-5-[4~~(l -曱基-1Η-ϋ比唾-4 -基）-2-口塞 吩基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4Η)-基）乙基] 戊酸（化合物No· 176)， (2S，3R)-5-[2-說- 4-(6 -甲氧〇比淀-3-基）苯基]-3-經基 -2_[2-（6-曱氧-4-酮基-1，2,3-苯并三_-3(411)-基）乙基] 戊酸（化合物No. 177)， (2S，3R)-3-羥基 -5-（6，-曱氧-2, 3，-聯吡啶一5-P基）-2-[2-(6-甲氧-4-酮基-1，2,3-苯并三啡- 3(4H)-基） 乙基]戊酸（化合物No. 178)， (2S，3R)-3-羥基-2-[2-（6-曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三 畊-3 (4H)-基）乙基]—5-[4-（6-甲基吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 179)， (2S，3R)-5-[4-(2-氯 π比咬-3-基）苯基]-3-經基 -2- [2 -（6 -曱氧-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡- 3(4Η)-基）乙基] 戊酸（化合物No· 180)， () (2S，3R)-2-[2-(6_ 氟-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊—3(4H)- 基）乙基]-3-羥基-5-[4-(6-甲氧吼啶-3-基）苯基]戊酸 (化合物No· 1 81)， (2S，3R)-5-(4 -氣聯苯-4 -基）-2-[2-(6-氣-4-自同基 -1，2, 3-苯并三_-3(4Η)-基）乙基]-3-經基戊酸（化合物 No· 182)， (2S，3R)-5-(3，，4’ -二氟聯苯-4-基）-2-[2-(6-氟-4- 酮基-1，2, 3 -苯并三喷-3(4H) -基）乙基]-3 -經基戊酸（化 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 233 200817345 合物 No· 183)， (2S，3R)-2-[2_(6-氟-4-酮基-1, 2, 3-苯并三畊—3(4H)- 基）乙基]-3-羥基-5-（4，-甲氧聯苯—基）戊酸（化合物 No. 184) ^ (251，3左）-3-經基-5-[4-（2-甲氧口密咬—5一基）苯 基]-2 - [2-(4 - g同基-1，2, 3 -苯并三讲-3(4H)-基）乙基]戊 酸（化合物No. 185)， (2父3妁-5-[2-氟-4-(l-甲基-1及_吼唑-4-基）苯基]—3-羥基-2-[2-(6-甲基-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4#)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 186)， (251，3^?)-5-[2-氟-4-（1-曱基-1及-11比11坐-4-基）苯基]一3-羥基-2-[2-（7-曱基-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4及)-基） 乙基]戊酸（化合物No. 187)， (251，3无）-2-[2-(5 -氯-4-_基*~1，2，3 -苯弁三啡-3(4^〇-基）乙基]-5-[ 2-氟-4-(卜曱基-1#-吼唑-4-基）苯基]一3-羥基戊酸（化合物No· 188)， (2叉 3A〇-2-[2-(7-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3(4#)- 基）乙基]-5-[2-氟-4-U-曱基-1及-。比唑-4-基）苯基]— 3-羥基戊酸（化合物No· 189)， (25^,3^0-5-[2-氟-4*~(1-曱基 -1及-吼 ϋ坐-4-基）苯 基]-2-[2-(5 -氟-4 -酉同基-1，2，3 -苯并三讲-3(4及)-基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物No. 190)， (2ι9，3A〇-2-[2-(6，7-二氟-4-酮基-1，2，3~ 苯并三口丼 -3(4Z〇-基）乙基]-5-[2-氟-4-（1 -甲基-1 吼σ坐-4-基）苯 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 234 200817345 基]-3-經基戊酸（化合物No· 191)， (25\3无）-5-[2-說-4-（1-甲基-1及- π比唾—基）苯 基]-2-[2-（6 -氟-4-_ 基-1，2, 3-苯并三讲—3(4#)-基）乙 基]-3-羥基戊酸（化合物No. 192)， (219，3^>)-5-[2-氟-4-(1-甲基-1及-〇比唾—4-基）苯基]_3_ 經基-2-[2 -（8 -曱基-4-酮基-1，2, 3 -苯并三〇誇—3(4及)-基） 乙基]戊酸（化合物No· 193)， (2夂3无）-3-羥基-2 - [2-（6 -甲氧-4-酮基-1，2,3-苯并三 C 讲- 3 (4及)-基）乙基]-5-[4 -（2-甲氧口密唆-5 -基）苯基]戊酸 (化合物No· 194)， (251，3无)-2-[2-(1，3 -二酮基-1，3 -二氫-2及~ 異 π引 ϋ朵一2_ 基）乙基]- 3-經基-5 - [4-(2-曱氧。密咬-5-基）苯基]戊酸 (化合物No· 195)， (251，3^>)-5-[2-氟-4-（1-甲基-1及-°比口坐-4-基）苯基]一3- 羥基-2-[2-(1-酮基呔畊-2(1及)-基）乙基]戊酸（化合物N〇 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96_12/96131028 235 1 196)5 (2父3 -5 - [2-氣-4-(1-曱基-1及-吼tr坐一 4-基）苯基]一3- 經基-2-[2-(3 -甲基-2, 6-二酮基-3, 6-二氫口密。定一 1(2#)-基）乙基]戊酸（化合物No. 197)， (2^3^0-3-經基-5-[4-(6-甲氧吼ϋ定-3-基）苯 基]-2-{2-[4-酮基-7-(三氟甲基）-1，2, 3-苯并三讲 -3(4及)-基]乙基}戊酸（化合物No· 198)， (2叉3左)-3-經基-5-[4-（6-曱氧吼唆—3一基）苯 基]-2-[2-(1-酮基呔讲-2(1及)-基）乙基]戊酸（化合物Ν〇· 200817345 199)， (251, 3及)-3-經基「4-M m 基]-M2-甲基~2’6_二綱其_3甲6氧吼咬-3—基）苯 乙基]戊酸（化合物No. 2〇〇/ 3,6 —二氣0密咬―1⑽-基） (251，3无）一2-[2 —(7, 9—-西同其 Q 其1 3 _芙卩U Μ 一 吖螺[4.5]癸-8_基）乙 基]-3-羥基-5-[4-(6-曱氧吡 Ν〇. 201) > 疋3基）本基]戊酸（化合物 (2^)-2-[2-(2,4_二縣_2 基）乙基]-3-羥基-5 —[私Γβ田长 本开y井3(4刃- (化合物I 202), 甲虱吡啶-3-基）苯基]戊酸 似济3-經基_5一[4_(6一甲氧 基]-2-[2-(3,4,4-三曱 9 ς 一 疋 6 丞 J 本 土 ，5- — g同基口米哇σ定一 I —基）基] 戊酸（化合物No· 203)， 土 承」 (2S，3R)-2-[2-（5〜ϋ 3δπ , 貺4-S同基~1，2,3-苯并三啩-3(4Η)一 基）乙基]-3-爸基-5-[4，a田甘、 (化合物No. 211)， 氣曱基）聯苯—[基]戊酸 (2S，3R)-5-(4’ -氯聯苯_4_基）—3_經基_2_[2_(7-甲基 -4-酮基-1’2’3-苯并三啡_3(41〇_基）乙基]戊酸（化合物 No. 212)， (2S，3R)-3-羥基-5-(6，-甲氧 _2, 3’ _ 聯吡啶 _5_ 基）-2-[2-(8-曱基-4-酮基-l 2, 3一苯并三啡_3(41〇_基） 乙基]戊酸（化合物No· 213)， (2^3^-3-沒基-5-[4-(6-經基吼tr定-3-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三啡—3(4万)-基）乙基]戊 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 236 200817345 酸（化合物No. 226)， (25； 3iP)-3-羥基_5一（4’ _甲基聯苯_4_基）_2_{2_[4_酮 基三氟甲基）-丨，2, 3-苯并三畊-3(4刃-基]乙基丨戊酸 (化合物No. 227)， (251’ 37?) 2 [2-(2, 4-二酮基-1，4-二氳喹唾琳—3(2#)- 基）乙基]-3-羥基_5_[4_(6_甲氧吼啶—3_基）苯基]戊酸 (化合物No· 228)， (251’ 3左)-3-(乙醯氧基）一 5 —[4一（6—甲氧π比咬—3 一基）苯 基]-2-[2-(4-酮基苯并三啡_3(4奶_基）乙基]戊 酸（化合物No. 229)， (2父 2-[2-(8-氯-4-酮基-1，2, 3-苯并三畊-3(4及)- 基）乙基]-3-羥基—5一[4-（6-甲氧π比啶—3一基）苯基]戊酸 (化合物No· 230)， (2父 Μ)-5-(4,-氯聯苯—4—基）-2-[2 —(2, 4—二酮基 - 2及-1，3-苯并噚畊—3(4幻—基）乙基]—3 —羥基戊酸（化合物 No. 231)，及 (2夂3幻-5-(4，-氯聯苯-4-基）-3-羥基-2-(2-{[(2-羥 苯基）獄基]胺基}乙基）戊酸（化合物N〇. 232)。 18· —種製備式χχνι化合物之方法，包括： a·式XII化合物與式χΧΙ化合物反應 Q η>=ρα「3 式XXI 得式X X11化合物； 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 237 200817345
    式 XXII b.氫化式XXII化合物得式XXIII化合物； μ
    式 XXIII c.將式XXIII化合物去保護得式XXIV化合物； Μ
    式 XXIV d.將式XXIV化合物轉化為式XXV化合物；及 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 238 200817345
    .將式XXV化合物去帽化得式XXVI化合物
    式Πνί 其中 R’及R” 一起形成縮醛保護基； R2係含Ν之雜環基或雜芳基； Ar係苯基；及 Q係視情況經取代之芳基或雜芳基。 19·如申請專利範圍第18項之方法，其中式χχνι之化 合物係選自： (2S，3R)-3-羥基-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三啡 - 3(4Η)-基）乙基]-5-苯基戊酸（化合物No. 82)， (2父3无)-2_[2-（1，3-二酮基-1，3-二氫-2及-異π弓卜朵—2一 基）乙基]-3-經基-5-苯基戊酸（化合物No. 83)， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 239 200817345 (25； 3A0-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2及-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基-5-[4(三氟曱基）苯基]戊酸（化合物No· 84) ， (2父3们-5-(4-第三丁笨基）-2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2及-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基戊酸（化合物ν〇· 85) ，及 (2S，3R)-5-(4-氯-3-氟苯基）_2_[2_(1，3_二酮基_丨，3_
    20· —種製備式XXXV化合物之方去 ί 204)。 a.式Vlllb化合物
    式 Vllib 與式IX化合物反應 RrH 式U 得式XXVII化合物； 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 240 200817345
    式mil b.將式XXVII化合物去保護得式XXVIII化合物 HO
    式 XXVIII c.氧化式XXVIII化合物得式XXIX化合物； 〇
    式 XXIX d.式XXIX化合物與式XIII化合物反應 hal-Q >=ΡΑγ3 Ν 式 XIII 得式XXX化合物； 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-12/96131028 241 200817345
    e.式XXX化合物與式XV化合物反應 RrB(OH)2 式XV 得式XXXI化合物；
    式 XXXI f.氫化式XXXI化合物得式XXXII化合物；
    式 XXXII g.將式XXXII化合物去保護得式XXXIII化合物； 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 242 200817345 Η
    式 XXXIII h.將式XXXIII化合物轉化為式XXXIV化合物；及
    式 XXXIV i.將式XXXIV化合物去曱醯化得式XXXV化合物，
    式 XXXV 其中 P1係砍烧基保護基； R’及R” 一起形成縮醛保護基； R2係含N之雜環基或雜芳基； hal 係 Π、Br 或 I ; 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 243 200817345 Ar係苯基； Q係視情況經取代之芳基或雜芳基；及 Ri係虱、視情況經取代之烧基、稀基、快基、環烧基、 芳基、雜環基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烯氧 基或炔氧基。 21 ·如申請專利範圍第2〇項之方法，其中式χχχν之化 合物係選自： (25\ 35〇-3-羥基-5-[4-(6-曱氧吼啶—3-基）苯 (基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）乙基]戊 酸（化合物No. 143)， (251, 361)-3-羥基-5-（4’ -曱氧聯苯一4一基）一2一[2-（4-酮 基-1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）乙基]戊酸（化合物N〇. 208) 〇 22· —種製備式LI II化合物之方法，包括： a·、、、二由與威悌（wittig)試劑反應而將式XLI化合物轉 I 化為式XLII化合物；
    式 XLII b·氫化式XLII化合物得式XLln化合物； 312XP/發明說明書(補件)/96·12/96131028 244 200817345
    式 XLIII c.還原式XLIII化合物得式XLIV化合物；
    式 XLIV d.式XLIV化合物與式IX化合物反應 r2-h 式IX 得式XLV化合物；
    式XLV e.將式XLV化合物去保護得式XLVI化合物； 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 245 200817345
    f.氧化式XLVI化合物得式XLVII化合物；
    式 XLVII g.式XLVII化合物與式XIII化合物反應 ha!-Q
    式 XIII 得式XLVII I化合物；
    式 XLVIII h.式XLVII I化合物與式XV化合物反應 RrB(〇H)2 式XV 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 246 200817345 得式XLIX化合物；
    式 XLIX i.氫化式XLIX化合物得式L化合物；
    式L j.將式L化合物去保護得式LI化合物；
    式LI k.將式LI化合物轉化為式LII化合物；及
    式LII 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 247 200817345 1 ·將式L11化合物去甲 酉篮化得式Lin化合物
    式 LIII 其中 R7及R8 —起形成縮醛保護基； R及R 一起形成縮醛保護基； E係烧基； R2係含N之雜環基或雜芳基； hal 係 Cl 、 Br 或 I ; Ar係苯基； Q係視情況經取代之芳基或雜芳基；及 IM系氫、視情況經取代之烧基、烯基、炔基、環烧基、 芳基、雜環基、雜芳基、K基、絲基、純基、烯氧 基或炔氧基。 23·如申請專利範圍第22項之方法，其中式Lin之化 合物係選自： (2^350-3-羥基-5-[4-(6-甲氧吼啶—3一基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三。井-3(4及)—基）乙基]戊 酸（化合物No· 120)， (2R，3S)-2-[2-(l，3-二酮基-；[，3_二氫 _2H_異吲哚 _2_ 基）乙基]-5-(3，-氟-4，-曱基聯苯_4_基）一3_羥基戊酸 312XP/發明說明書(補件)/9642/96131028 248 200817345 (化合物No. 205)， (2尤 2-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]-5-(4’ -氟聯苯-4-基）-3-羥基戊酸（化合物No. 206)，及 (2尤3幻-5 — (3’，4’-二氟聯苯-4-基）-2-[2-(1，3-二 酮基-1，3-二氫—2万-異吲哚-2-基）乙基]-3-羥基戊酸（化 合物 No. 207)。 24· —種製備式LXVI化合物之方法，包括： a•經由與威悌試劑反應而將式XXXVII化合物轉化為式 LIV化合物；
    0 式LIV b·氳化式LIV化合物得式Lv化合物；
    式LV
    312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 249 200817345
    d.氧化式LVI化合物得式LVII化合物；
    式 LVII e.式LVII化合物與式XIII化合物反應 hal-Q )>=ΡΑγ3 Μ 式 XIII 得式LVI II化合物；
    式 LVIII f.式LVIII化合物與式XV化合物反應 RrB(〇H)2 式XV 得式LIX化合物； 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 250 200817345
    式LIX g.氫化式LIX化合物得式LX化合物；
    式LX h.將式LX化合物去保護得式LXI化合物；
    式LXI i.將式LX I化合物活化為式LX 11化合物；
    式 LXII j.式LXII化合物與式IXa化合物反應 251 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 200817345 RrM 式IXa 得式LXIII化合物；
    式 LXIII k.將式LXIII化合物去保護得式LXIV化合物；
    式 LXIV 1.將式LXIV化合物轉化為式LXV化合物；及
    式LXV m.將式LXV化合物去曱醯化得式LXVI化合物， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 252 200817345
    r2 式 LXVI 其中 R7及Rs —起形成縮搭保護基； R 及R 一起形成縮醛保護基； R2係含N之雜環基或雜芳基； U係0-活化基團； E係烷基； hal 係 Cl 、 Br 或 I ; Ar係苯基； Μ係金屬； Q係視情況經取代之芳基或雜芳基；及 L係氫、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、雜環基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烯氧 基或炔氧基。 25·如申請專利範圍第24項之方法，其中式LXVI之化 合物係選自： (2R，3R)-5-(4’ -氯聯苯-4-基）-2-[2-(1，3-二自同基 1’ 3 一鼠-2H -異σ引嗓—2-基）乙基]-3 -經基戊酸（化合物 No· 89)，及 (2尤3们-3-羥基—5-[4-（6-曱氧吼咬-3-基）苯 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 253 200817345 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4#)-基）乙基]戊 酸（化合物No. 96)。 26. —種製備式XX化合物之方法，包括： a. 式LXVII化合物 Rrhal 式 LXVII 與式LXVII I化合物反應 (0H)2B-Q-CH0 式 LXVIII 得式LXIX化合物； R「Q—CH〇 式 LXIX b. 將式LXIX化合物轉化為式LXX化合物； 〇 式LXX c.氫化式LXX化合物得式LXXI化合物；
    式 LXXI d.還原式LXXI化合物得式LXXII化合物； 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 254 200817345 R1—Q H 式 LXXII e.氧化式LXXII化合物得式LXXIII化合物； Ri—Q H
    H CHO 式 LXXIII 式LXXIII化合物與式LXXIV化合物反應
    Rio
    式 LXXIV 得式LXXV化合物；及
    式 LXXV g.水解式LXXV化合物得式XX化合物， 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 255 200817345
    式xx 其中 R2係含N之雜環基或雜芳基； E係烧基； hal 係 Cl 、 Br 或 I ; Q係視情況經取代之芳基或雜芳基； /係氫:視情況經取代之烧基、；基、炔基、環烧基、 芳基、雜裱基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烯氧 基或快氧基； Y及W係獨立地為氧或硫；及 Ri。係烧基、芳基或芳燒基。 27·如申請專利範圍第26項之方法，其中式xx之化合 物係選自： (23,31〇-3-羥基—5-[4-(6_曱氧11比啶-3-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3—苯并三畊—3(4H)-基）乙基]戊 酸（化合物No. 86)， (25； 3^-3-羥基-5-[4-（5-甲基σ比啶-2-基）苯 基]-2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3 (4刃-基）乙基]戊 酸（化合物No· 209)， (2父3无)-5-[4-(6-氟。比啶-3-基）苯基]-3-羥基 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 256 200817345 -2-[2-(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4#)-基）乙基]戊酸 (化合物No· 21 0)， (25； 3们-5-（3’ -氟一4，—甲基聯苯—4一基）一3-羥基 -2-[ (4-酮基-1，2, 3-苯并三併一3(4刃-基）甲基]戊酸（化 合物 No. 214)， (2叉 3ii〇-3-羥基-2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4#)_ 基）甲基]-5 - [4’ -（三氟甲基）聯苯一 4 一基]戊酸（化合物N〇 215) ， (2ι9，3^〇-5-(2 ，4 -二 it 聯苯-4 -基）-3 -經基-2-[(4- 酮基-1，2, 3-苯并三讲-3 (4及)-基）曱基]戊酸（化合物No. 216) ， (2 lS1, 3A〇-5-(4’ -氟聯苯-4 -基）-3 -經基-2-[(4-酮基 -1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）曱基]戊酸（化合物No. 217)， (251, 3左)-5-(3’ -氟-4’ -曱氧聯苯-4-基）-3-羥基 - 2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三啡-3 (4及)-基）曱基]戊酸（化 合物 No· 218)， (25\3Α)-3-經基 _5-[4-（2-曱氧口密 π定—5一基）苯 基]-2-[ (4-酮基-1，2, 3-苯并三畊—3(4#)-基）甲基]戊酸 (化合物No· 219)， (2父3左)-3_經基-5-[4-（6-曱氧π比0定—3一基）苯 基]-2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三畊一3(4及)-基）曱基]戊酸 (化合物No· 220)， (251, 3A0-3-羥基-5-(4’ -甲基聯苯—4-基）一2-[(4-酮基 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 257 200817345 · -1，2, 3-苯并三讲-3(4及)-基）曱基]戊酸（化合物No· 221)， (2 51，3 A)- 3-經基-2- [(4 -酮基-1，2，3 -苯并三讲- 3(4#)-基）甲基]-5-[4’ -(三氟曱氧）聯苯-4-基]戊酸（化合物No· 222)， (2&3及）-3-羥基-5-[4-(6-曱基口比啶-3-基）苯 基]-2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4#)-基）曱基]戊酸 (化合物No· 223)， ^ (2 4 3^-5-(^ -氯聯苯-4-基）-3-羥基-2-[(4-酮基 》-1，2, 3-苯并三讲-3(4#)-基）甲基]戊酸（化合物No· 224) ，及 (2|51，3及)-5-(3’，4’-二氟聯苯-4-基）-3-經基-2-[(4-酮基-1，2, 3-苯并三讲-3(4奶-基）曱基]戊酸（化合物No. 225) 。 C 312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 258 200817345 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    312XP/發明說明書(補件)/96-12/96131028 5
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